WO2007017443A1 - Vorrichtung zum parallelen befüllen von gefässen - Google Patents

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WO2007017443A1
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portioning
plate
holes
outlet openings
filling
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PCT/EP2006/064972
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Bastian Rapp
Dirk Herrmann
Andreas Guber
Anette Jacob
Marc Dauber
Jörg HOHEISEL
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Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Karlsruher Institut fuer Technologie KIT
Original Assignee
Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Forschungszentrum Karlsruhe GmbH
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    • B01L2400/0633—Valves, specific forms thereof with moving parts
    • B01L2400/065—Valves, specific forms thereof with moving parts sliding valves

Definitions

  • the subject of the present invention is an apparatus and a method for filling vessels.
  • the device may also be referred to as a "scoop” or "microbalance”.
  • Resins, granules can be weighed in small quantities only with great inaccuracy or high workload. This happens mostly for each well individually, so can not be spoken of a parallel process. Particularly when working with microtiter plates, the fast and, if possible, parallel loading of the reaction vessels (wells) is important.
  • the bottom plate has openings and is displaced to fill the microtiter plate so that the contents of the holes fall through the openings of the bottom plate in the wells.
  • the bottom plate is pulled away so that the contents of the holes fall into cartridges.
  • the filling of the holes is done manually by gently brushing the resin with a slider.
  • microtiter plates can be filled only consuming.
  • the object of the present invention is to provide a device for filling microtiter plates which does not have these disadvantages of the prior art. Furthermore, the device should allow accurate portioning, regardless of individual steps, such as manual brushing or steps that provide for an even distribution of particles in a suspension. In addition, the device should allow easy handling and thus a fast loading of vessels. In this connection, the device must be usable in an automation process.
  • a frame with outlet openings A frame with outlet openings
  • the frame can also serve as a storage container.
  • the bores of the portioning plate define the volume to be portioned and are accordingly also referred to as filling or portioning volume.
  • the vessels to be filled may, according to the invention, be e.g. Microtiter plates of any size, Eppendorf tubes or cartridges act. Further, planar surfaces (possibly with pits or wells), such as glass slides, e.g. Slides, membranes, wafers or similar in the context of the present invention to be filled as vessels to understand.
  • the subject of the invention is a device for parallel filling of vessels.
  • In one embodiment are in the Portionierplatte per frame outlet openings and bottom plate outlet openings two holes, which are arranged in pairs so that if one hole of the pair is below the frame outlet openings, the other hole of the pair above the floor panels -Agress ports is located. In this way it is possible to carry out a filling operation with each movement of the portioning plate. There are no more vacuums.
  • portioning plate is displaceable not only along an axis but also along the perpendicular to this axis, then a plurality of patterns of portioning volume can be arranged on a portioning plate.
  • a pattern of portioning volume of the portioning plate over the outlet openings of the bottom plate comes to rest. If the portioning plate is now displaced by a small amount along the vertical axis, it is possible to change to another pattern of holes. In this way it is possible to fill a plurality of filling volumes by a portioning plate without retrofitting the device.
  • the arrangement of the different filling volumes and thus the patterns are freely selectable depending on the requirement.
  • it is a device in which the number of holes is equal to the number of outlet openings of the frame and / or the bottom plate and / or in which the number of holes equal to the number of sample containers (wells) on the microtiter plate , Contrary to previously described apparatus, in this embodiment, the portioning plate must be moved back and forth once to perform a filling operation.
  • the device according to the invention can be made larger or smaller than the vessel to be filled.
  • the vessel e.g., a portion of a multi-well plate
  • multiple vessels e.g., multiple multi-well plates
  • all parts of the device are made of teflon (polytetrafluoroethylene, [C 2 F 4 ] n ) or other material (eg brass) having a low coefficient of friction of 0.05.
  • all those parts of the device according to the invention are to be made of materials that must slide on each other during the necessary relative movement of two components of the device and thus subject to effects of friction and abrasion. These materials can have a coefficient of friction of 0.02 to 0.15; preferably from 0.03 to 0.10; from 0.04 to 0.08; particularly preferably from 0.045 to 0.06, preferably 0.05.
  • At least the portioning plate is made of ceramic.
  • all those parts of the device according to the invention are made of ceramic, which come into contact with the material to be filled, since in this way the effect of static charge caused adhesion to the components of the device is reduced.
  • Suitable for this example alumina, zirconia or similar materials.
  • the device according to the invention may include a thrust rail which receives the portioning plate.
  • the frame may be constructed to act as a receiver for the other components.
  • the thrust rail is inserted into the space provided for the frame.
  • the push rail in turn forms the receptacle for the portioning plate.
  • As a last part of the bottom plate is placed on the Portionierplatte and bolted to the frame.
  • Another object of the present invention is a method for parallel filling of vessels with the device according to the invention.
  • the method according to the invention is a method for parallel filling of vessels or settling on or covering of planar surfaces (possibly with wells) in which the device according to the invention is used. This process can also be carried out fully automatically in series.
  • a pulse is triggered which causes a shock, through which the material from the reservoir falls through the outlet openings into the bores and / or out of the bores into the microtiter plate through the outlet openings of the bottom plate.
  • the pulse is caused by the movement of the portioning plate. This can be done manually or in automated form by means of a motor. In the manual version, the user holds with one hand the frame (and thus also the bottom plate screwed therewith) firmly and pushes the push bar (and the portioning plate lying in it) back and forth.
  • the pulse is triggered by a zipper mechanism.
  • a tooth placed in the frame first engages in a groove on the portioning plate.
  • the tooth jumps from this groove to another, parallel groove, wherein the biasing and sudden release of the tooth, a short pulse is generated.
  • a sequential pulse is impressed. This can be caused by resonant vibration by, for example, acoustic sounder or resonant vibration by means of a piezoelectric element.
  • the holes of the portioning plate are mechanically emptied. This can be done by flushing the holes by means of compressed air or liquid or the emptying can be done by inserting pins into the holes.
  • At least two or more arrays of vessels may be positioned, for example, over a conveyor line below the devices of the invention and filled in sequence.
  • the device according to the invention is used for filling vessels with flowable materials.
  • flowable materials means liquids, liquids containing solids, dispersions, as well as solids, for example, bulk material.
  • Bulk solids are powders, granules, capsules, resins, preferably beads, particularly preferably beads, as used in the solid-phase synthesis of, for example, peptides. These include beads or resins or solid phases based on polystyrene. All commercial resins (resins) used for peptide synthesis can be used. These are offered for example in the catalog Novabiochem, Sigma or glschina, matrix-innovation.com or company Rapp.
  • beads according to the invention are to be understood as bulk material for oligonucleotide synthesis, for example Controlled Pore Glass (CPG) (from, for example, purebiotech or Proligo or glenresearch).
  • CPG Controlled Pore Glass
  • Dynabeads Dynabeads (Dynal, Hamburg) which are magnetically and surface modified and carry streptavidin on the surface, as well as any other commercially available type of surface modified and unmodified beads used, inter alia, for the selective binding of reagents. The latter are used, for example, in affinity chromatography or affinity separation and purification.
  • further beads are to be classified which are based on silica particles, surface-modified or unmodified (modifications: for example C 2 -C 18, linkers, linkers with functional groups such as -NH 2 , -OH, -COOH, epoxy, maleimides, etc. ).
  • this includes all materials which are available for separation and chromatography, including HPLC (column material, for example from Gram Analytik + HPLC GmbH, Merck, Fluka, Sigma, etc.).
  • cryobeads that are used to freeze cells.
  • the cells coated with cryobeads, cells or encapsulated, for example encapsulated in beads according to the invention are to be understood as bulk material. It also includes resins to which nucleic acids, oligonucleotides, peptides, proteins and similar biomolecules are attached. Since the individual components of the system are always connected to each other during use and no conversion of plates is necessary, the individual components can be coated with commercial sealants and sealed against each other. The device can now be used efficiently for the microdosing of liquids. The liquid can be stored in the storage container and portioned in the same manner.
  • the device according to the invention makes it possible to introduce defined quantities of flowable materials in parallel directly into suitable vessels, e.g. Portion wells from multi-well plates.
  • suitable vessels e.g. Portion wells from multi-well plates.
  • carrier media such as liquids or gas streams
  • other handling steps such as redeployment of the plates, coating of the resins, etc.
  • the portioning, for example, of beads in one step can be carried out in parallel for all wells of a microtiter plate.
  • the portioning plate removes the beads from a storage container, weighs them to a required volume and then makes them ready for distribution.
  • the devices are designed to weigh the amount of beads through a given volume.
  • the loading of the microtiter plates does not take place sequentially for each well but for, for example, 384 wells in a parallel step.
  • the device can be used to fill only individual rows, whereby the entire device can either be made smaller, or the storage container is equipped with an additional module. This module only covers individual rows.
  • the device consists of
  • a displaceable portioning plate 2 which determines the portioning quantity to be weighed via defined bores 3
  • Fig. 2 Embodiment of the device as in Fig. 1 with the difference that in the Portionierplatte 2 next to the holes 3 further holes 3 a, which are arranged in pairs so that if holes 3 are below the outlet openings 1 a, the Holes 3a are located above the outlet openings 4a and if holes 3a are located below the outlet openings 1a, then the holes 3 are above the outlet openings 4a. In this way, during the emptying of the portioning volume, the filling of the volumes for the next portioning can already take place.
  • the scoop consists of four components.
  • the frame plate 1 which provides the reservoir for the beads available (see also Fig. 1-
  • the thrust rail which receives the required for the portioning plate (not shown in the sketch, see also Fig. 3), the portioning plate 2, the ceramic component, which performs the actual portioning of the beads and the bottom plate 4, which sits directly on the microtiter plate (or slightly above it) and ensures that the beads are filled in the correct wells.
  • the uniform filling and emptying of the beads is ensured by the imposition of a pulse (red arrows, for example Fang mechanism).
  • Fig. 7 filling of vessels with different Portioniervolumina in a Portionierplatte.
  • the portioning plate comprises two patterns each with different holes (see a), small and large circles). These are arranged in a line pattern.
  • the portioning plate is inserted so that one of the two patterns comes to lie over the outlet openings during the filling process for emptying the filling volumes, but the other pattern remains permanently concealed and closed (see b).
  • Will the Portionierplatte now by one shifted small amount in the XXX direction here referred to as x), so you can change to another pattern of holes.
  • the other pattern of portioning volume (small circles) of the portioning plate comes to rest over the exit openings of the bottom plate (indicated as large circles) during operation. Now the other pattern is permanently closed (see c).
  • the frame 1 is designed to act as a receiver for the other components.
  • the thrust rail V is inserted in the space provided for the frame.
  • the push rail V in turn forms the receptacle for the portioning plate 2.
  • the bottom plate 4 is placed on the portioning plate 2 and screwed to the frame. The user now holds with one hand the frame 1 (and thus also screwed with her bottom plate 4) and pushes the push rail V (and lying in her portioning plate 2) back and forth.
  • the test series was carried out with a ceramic portioning plate.
  • the filling volume is shown with 1000 microns diameter.
  • the holes were made with a laser. It can be seen clearly that for a filling volume in ceramic with a diameter of 1000 microns, a sufficiently accurate and almost complete emptying can be achieved.
  • a ceramic plate with holes of diameter 1000 ⁇ m was thus selected as a portioning unit. The filling volume can thus be varied over the height of the ceramic plate.
  • FIGS. 1 and 3 a test series for the examination of the fitness was carried out.
  • the scoop was filled with beads, placed on a microtiter plate, the pusher was manually operated.
  • the portioner was placed on a microtiter plate and filled 5 times 5 wells (25).
  • beads were used which are used for the solid phase synthesis of peptides, and a Fmoc protective group (9-Fluorenylmethoxycarbonyl) wear. Since the concentration of the cleaved Fmoc groups can be detected by extinction in the UV spectrum, it was possible to determine the amount of beads weighed in via this.
  • the scoop was operated 10 times. Per actuation, approximately 0.1 mg of beads per well should be dispensed with the portioning plate used, which means that after 10 actuations the amount should be exactly 1 mg per well. As shown in FIG. 6, the mean value determined by the cleavage of the Fmoc group is 0.97 mg per well, the standard deviation being 0.13 mg.

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrichtung zum parallelen Befüllen von Gefäßen (z.B. Mikrotiterplatten jeglicher Größe, Eppendorf- Reaktionsgefäße oder Kartuschen) oder zur Belegung planarer Oberflächen (eventuell mit Vertiefungen oder Wells), wie Glasträger z.B. Objektträger, Membrane, Wafer oder ähnliche, welche: einen Rahmen (1) mit Austrittsöffnungen (1a), eine verschiebbare Portionierplatte (2) mit Bohrungen (3) und einer Bodenplatte (4) mit Austrittsöffnungen (4a) aufweist und ein Verfahren zum Befüllen von Gefäßen.

Description

Vorrichtung zum parallelen Befüllen von Gefäßen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Befüllen von Gefäßen. Die Vorrichtung kann auch als "Portionierer" oder "Mikrowaage" bezeichnet werden.
Im letzten Jahrzehnt ist in der Biotechnologie, Gentechnik oder organischen Synthese eine Miniaturisierung der Reaktionsvolumina und das Bestreben zu beobachten, die im Laborbereich eingesetzten Chemikalien- und Substanzmengen zu reduzieren. Die Handhabung kleiner Volumina, zum Beispiel im Bereich von 0,1 μl bis 1000 μl, ist in der Zellkultur, bei Arbeiten mit DNA, Proteinen oder der Peptidsynthese von großer Bedeutung. So werden zum Beispiel parallele Festphasensynthese, Aufreinigungen oder auch enzymatische Reaktionen häufig an Beads in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Bei diesen Arbeiten müssen feste Substanzen in Form von Pulvern oder ähnlichem Schüttzustand in Kleinstmengen portioniert und in geeignete Gefäße abgefüllt werden. Dabei ergibt sich das Problem, daß die verwendeten Feststoffe (z.B. Beads,
Harze, Granulate) nur mit großer Ungenauigkeit oder unter hohem Arbeitsaufwand in kleinen Mengen eingewogen werden können. Dies geschieht meistes für jedes Well einzeln, somit kann nicht von einem parallelen Prozeß gesprochen werden. Besonders bei Arbeiten mit Mikrotiterplatten ist das schnelle und nach Möglichkeit parallele Beladen der Reaktionsgefäße (Wells) wichtig.
Bisher wurde die Handhabung kleinster Mengen fester Stoffe dadurch ermöglicht, daß zunächst eine Suspension des zu portionierenden Materials hergestellt wird, die anschließend mit handelsüblichen Pipetten in Mikrotiterplatten transferiert wurde. Ein weiterführender Ansatz, Harze als Suspension parallel mittels einer Spritze zu portionieren, beschreibt Lebl et al. (J. Comb. Chem, 7, 42-45, 2005).
Nachteil dieser Verfahren ist das Suspendieren, wobei zusätzlich darauf geachtet werden muß, daß die Verteilung in der Suspension über die Zeit der Portionierung konstant bleibt. Außerdem kann es beim Pipettieren der Suspension leicht zur Verstopfung der Pipettenspitze durch Partikel kommen. Ferner werden von verschiedenen Firmen, wie zum Beispiel Radleys Discovery Technologies, Essex, UK oder aappTec (advanced automated peptide protein technologies, Louisville, USA,) Vorrichtungen zum Portionieren von Harzen in Mikrotiterplatten oder Kartuschen angeboten. Wesentlicher Bestandteil dieser Vorrichtungen ist eine Platte mit Bohrungen, die das abzumessende Volumen vorgeben. Zwischen dieser Platte und der Mikrotiterplatte befindet sich eine Bodenplatte, welche die Bohrungen von unten abschließt. Bei dem Fabrikat von Radleys Discovery Technologies besitzt die Bodenplatte Öffnungen und wird zum Befüllen der Mikrotiterplatte so verschoben, daß der Inhalt der Bohrungen durch die Öffnungen der Bodenplatte in den Wells fällt. Bei dem Fabrikat von aappTec wird die Bodenplatte weggezogen, so daß der Inhalt der Bohrungen in Kartuschen fällt. Gemeinsam ist beiden Produkten das Befüllen der Bohrungen, das durch vorsichtiges Einstreichen des Harzes mittels eines Schiebers manuell erfolgt.
=> Diese beiden Vorrichtungen verfügen über keinen integrierten Vorratsbehälter und werden nach wie vor manuell befüllt, das heißt zum Umsetzen der
Platten, Einstreichen der Beads, etc. ist manuelle Arbeit notwendig. Somit können damit Mikrotiterplatten nur aufwendig befüllt werden.
Deshalb sind diese Vorrichtungen für einen Einsatz in der vollautomatisierten Serienproduktion ungeeignet.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es eine Vorrichtung zum Befüllen von Mikrotiterplatten zur Verfügung zu stellen, die diese Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist. Ferner soll die Vorrichtung ein genaues Portionieren ermöglichen, unabhängig von einzelnen Arbeitsschritten, wie zum Beispiel manuelles Einstreichen oder Arbeitsschritten die für eine Gleichverteilung von Partikeln in einer Suspension sorgen. Außerdem soll die Vorrichtung eine einfache Handhabung und somit ein schnelles Beladen von Gefäßen erlauben. In diesem Zusammenhang muß die Vorrichtung in einem Automations-Prozeß einsetzbar sein.
Demgemäß wurde eine neue Vorrichtung zum Befüllen von Gefäßen gefunden, aufweisend
• einen Rahmen mit Austrittsöffnungen,
• eine verschiebbare Portionierplatte mit Bohrungen
• und einer Bodenplatte mit Austrittsöffnungen. Der Rahmen kann gleichzeitig als Vorratsbehälter dienen.
Die Bohrungen der Portionierplatte definieren das zu portionierende Volumen und werden demgemäß auch als Füll- oder Portioniervolumen bezeichnet. Bei den zu befüllenden Gefäßen kann es sich erfindungsgemäß um z.B. Mikrotiterplatten jeglicher Größe, Eppendorf-Reaktionsgefäße oder Kartuschen handeln. Ferner sind planare Oberflächen (eventuell mit Vertiefungen oder Wells), wie Glasträger z.B. Objektträger, Membrane, Wafer oder ähnliche im Sinne der vorliegenden Erfindung als zu befüllende Gefäße zu verstehen. In einer bevorzugten Ausführung ist der Gegenstand der Erfindung eine Vorrichtung zum parallelen Befüllen von Gefäßen.
In einer Ausführung befinden sich in der Portionierplatte pro Rahmen- Austrittsöffnungen und Bodenplatten-Austrittsöffnungen je zwei Bohrungen, die paarweise so angeordnet sind, daß falls sich eine Bohrung des Paares unterhalb der Rahmen-Austrittsöffnungen befindet, sich die jeweils andere Bohrung des Paares oberhalb der Bodenplatten-Austrittsöffnungen befindet. Auf diese Weise ist es möglich, bei jeder Bewegung der Portionierplatte einen Füllvorgang durchzuführen. Es fallen dadurch keine Leerbewegungen mehr an.
Ist die Portionierplatte nicht nur entlang einer Achse, sondern auch entlang der senkrechten zu dieser Achse verschiebbar, so können auf einer Portionierplatte mehrere Muster von Portioniervolumen angeordnet werden. Somit ist es möglich, zwischen verschiedenen Portioniervolumen zu wählen. Zunächst kommt dabei ein Muster von Portioniervolumen der Portionierplatte über den Austrittsöffnungen der Bodenplatte (in Fig.7 als Kreise angedeutet) zum Liegen. Wird die Portionierplatte nun um einen kleinen Betrag entlang der senkrechten Achse verschoben, so kann auf ein anderes Lochmuster gewechselt werden. Auf diese Weise ist es möglich, ohne Umrüstung der Vorrichtung mehrere Füllvolumina durch eine Portionierplatte zu befüllen. Die Anordnung der unterschiedlichen Fülvolumina und somit die Muster sind je nach Anforderung frei wählbar. In einer weiteren Ausführung handelt es sich um eine Vorrichtung bei welcher die Anzahl der Bohrungen gleich der Anzahl der Austrittsöffnungen des Rahmen und/oder der Bodenplatte ist und/oder bei welcher die Anzahl der Bohrungen gleich der Anzahl der Probenbehältnisse (Wells) auf der Mikrotiterplatte ist. Entgegen zur vorher beschriebenen Vorrichtung, muß bei dieser Ausführung die Portionierplatte einmal hin und wieder zurückbewegt werden, um einen Abfüllvorgang durchzuführen.
Bevorzugt kann die erfindungsgemäße Vorrichtung größer oder kleiner ausgeführt sein, als das zu befüllende Gefäß. Somit kann entweder nur ein Teil des Gefäßes (z.B. ein Teil einer Multititerplatte) oder mehrere Gefäße (z.B. mehrere Multititerplatten) befüllt werden.
In einer bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung bestehen alle Teile der Vorrichtung aus Teflon (Polytetrafluorethylen, [C2F4]n) oder einem anderen Material (z.B. Messing), das einen geringen Reibkoeffizient von 0,05 aufweist. Bevorzugt sind all jene Teile der erfindungsgemäßen Vorrichtung aus Materialien auszuführen, die bei der notwendigen Relativbewegung zweier Komponenten der Vorrichtung aufeinander abgleiten müssen und damit Effekten der Reibung und Abrasion unterliegen. Diese Materialien können einen Reibkoeffizienten von 0,02 bis 0,15; bevorzugt 0,03 bis 0,10; von 0,04 bis 0,08; besonders bevorzugt von 0,045 bis 0,06, bevorzugt 0,05.
In einer besonders bevorzugten Ausführung besteht mindestens die Portionierplatte aus Keramik. Bevorzugt sind aber all jene Teile der erfindungsgemäßen Vorrichtung aus Keramik auszuführen, die mit dem zu befüllenden Material in Kontakt kommen, da auf diese Weise der Effekt der durch statische Aufladung verursachten Anhaftung an die Komponenten der Vorrichtung verringert wird. Geeignet sind hierfür z.B. Aluminiumoxid, Zirkoniumoxid oder ähnliche Materialien. Außer Keramik können auch alle oberflächenderivatisierte Materialien verwendet werden, die ein Anhaften des zu befüllenden Materials, zum Beispiel des Schüttguts verringern. Dies kann z.B. durch Ausnutzung des Lotuseffekts oder ähnlichem geschehen. Prinzipiell können für den Aufbau der erfindungsgemäßen Vorrichtung alle Materialien verwendet werden, die bei der Herstellung den mechanischen Anforderungen gerecht werden. Es ist jedoch darauf zu achten, daß es für reproduzierbare Ergebnisse zu keiner Wechselwirkung zwischen zu portionierendem Material und Vorrichtung kommen darf. Solche Wechselwirkungen können mechanischer, zum Beispiel durch Verzahnung der Partikel ineinander oder Reibung, oder elektrostatischer Natur sein, wie zum Beispiel elektrostatische Aufladung. Ferner kann die erfindungsgemäße Vorrichtung eine Schubschiene enthalten, welche die Portionierplatte aufnimmt.
In einer bevorzugten Ausführung kann der Rahmen so konstruiert sein, daß er als Aufnehmer für die anderen Komponenten fungiert. Zunächst wird die Schubschiene in die dafür vorgesehene Aussparung des Rahmens eingelegt. Die Schubschiene bildet wiederum die Aufnahme für die Portionierplatte. Als letztes Teil wird die Bodenplatte auf die Portionierplatte aufgelegt und mit dem Rahmen verschraubt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum parallelen Befüllen von Gefäßen mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in folgenden Schritten durchgeführt:
(a) Befüllen des Vorratsbehälters mit Material
(b) Verschieben der Portionierplatte, so daß sich die Bohrungen unterhalb der Austrittsöffnungen des Vorratsraumes befinden, (c) Befüllen der Bohrungen,
(d) Verschieben der Portionierplatte, so daß sich die Bohrungen über den Austrittsöffnungen der Bodenplatte befinden.
In einer bevorzugten Ausführung handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren um ein Verfahren zum parallelen Befüllen von Gefäßen oder Absetzen auf beziehungsweise Belegen von planaren Oberflächen (eventuell mit Wells) bei dem die erfindungsgemäße Vorrichtung eingesetzt wir. Dieser Vorgang kann auch vollautomatisch in Serie durchgeführt werden.
In einer Ausführung wird bei dem Verschieben der Portionierplatte ein Impuls ausgelöst, der eine Erschütterung verursacht, durch welche das Material aus dem Vorratsbehälter durch die Austrittsöffnungen in die Bohrungen und/oder aus den Bohrungen in die Mikrotiterplatte durch die Austrittsöffnungen der Bodenplatte fällt.
Im einfachsten Fall wird der Impuls durch das Verschieben der Portionierplatte hervorgerufen. Dies kann manuell oder in automatisierter Form mittels eines Motors durchgeführt werden. In der manuellen Ausführung hält der Benutzer mit einer Hand den Rahmen (und somit auch die damit verschraubte Bodenplatte) fest und schiebt die Schubschiene (und die in ihr liegende Portionierplatte) hin und her.
Bevorzugt wird der Impuls durch einen Reißzahnmechanismus ausgelöst. Bei dem durch einen Reißzahnmechanismus verursachten Impuls im System greift ein in den Rahmen eingebrachter Zahn zunächst in eine Nut auf der Portionierplatte ein. Wenn nun die Portionierplatte relativ zum Rahmen bewegt wird, so springt der Zahn von dieser Nut in eine andere, parallel dazu verlaufende Nut um, wobei durch das Vorspannen und schlagartige Freigeben des Zahns ein kurzer Impuls erzeugt wird. In einer anderen Ausführung wird ein sequentieller Impuls aufgeprägt. Dieser kann über Resonanzschwingung durch zum Beispiel akustische Schallgeber hervorgerufen werden oder über Resonanzschwingung mittels eines Piezo-Elements.
In einer alternativen Ausführung werden die Bohrungen der Portionierplatte mechanisch entleert. Dies kann durch Ausspülen der Bohrungen mittels Druckluft oder Flüssigkeit durchführt werden oder die Entleerung kann durch Einführen von Stiften in die Bohrungen durchgeführt werden.
Selbstverständlich ist auch eine automatisierte Ausführung der vorliegenden Erfindung möglich, in der die einzelnen Schritte ohne manuelles Eingreifen vollzogen werden, durch Anschließen der erfindungsgemäßen Vorrichtung an eine entsprechende Apparatur, die für den Fachmann leicht herstellbar ist.
In einer anderen Ausführung dieses automatisierten Verfahrens können mindestens 2 oder mehrere Anordnungen von Gefäßen (z. B. Mikrotiterplatten ) zum Beispiel über ein Fließband unterhalb der erfindungsgemäßen Vorrichtungen positioniert und nacheinander befüllt werden.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird zum Befüllen von Gefäßen mit fließfähigen Materialien verwendet. Unter dem Begriff "fließfähige Materialien" sind erfindungsgemäß sowohl Flüssigkeiten, Flüssigkeiten enthaltende Feststoffe, Dispersionen, als auch Feststoffe, zum Beispiel Schüttgut zu verstehen. Als Schüttgut sind Pulver, Granulate, Kapseln, Harze, bevorzugt Beads, besonders bevorzugt Beads, wie sie bei der Festphasensynthese z.B. von Peptiden verwendet werden, zu verstehen. Hierzu zählen Beads bzw. Harze oder auch feste Phasen, die auf Polystyrolbasis beruhen. Es können sämtliche, handelsüblichen Harze (resins) eingesetzt werden, die für die Peptidsynthese verwendet werden. Diese werden zum Beispiel im Katalog Novabiochem, Sigma oder von glschina, matrix-innovation.com oder Firma Rapp angeboten. Außerdem Harze für "solid phase organic synthesis" (ebenfalls Novabiochem), worunter auch die kombinatorische organische Synthese fällt. Generell gibt es Harze mit unterschiedlichen Oberflächenmodifikationen, also unterschiedlichen Linkermolekülen und unterschiedlichen abspaltbaren Linkermolekülen auf der Oberfläche. Ferner sind erfindungsgemäß als Schüttgut auch Beads für die Olgonucleotidsynthese zu verstehen, wie z.B. Controlled Pore Glass (CPG) (von z.B. purebiotech oder Proligo oder glenresearch). Sogenannte Dynabeads (Fa. Dynal, Hamburg) die magnetisch und oberflächenmodifiziert sind und Streptavidin an der Oberfläche tragen, sowie jede andere handelsübliche Art von oberflächenmodifizierten und nicht modifizierten Beads die unter anderem für selektives Binden von Reagenzien verwendet werden. Letztere werden zum Beispiel in der Affinitätschromatographie bzw. Affinitätstrennung und -aufreinigung eingesetzt.
Als Schüttgut sind weiterhin Beads einzuordnen, die auf Silica-Partikeln basieren, oberflächenmodifiziert oder nicht modifiziert sind, (Modifizierungen: Z.B. C2-C18, Linker, Linker mit funktionellen Gruppen wie -NH2, -OH, -COOH, Epoxy, Maleimide etc. ). Generell zählen dazu alle Materialien welche für die Auftrennung und Chromatographie, einschließlich HPLC (Säulenmaterial z.B. der Firma Gram Analytik + HPLC GmbH, Fa. Merck, Fluka, Sigma etc.) erhältlich sind.
Als Schüttgut werden erfindungsgemäß auch alle Harze und/oder Beads bezeichnet, die als Kationenaustauscher, Anionenaustauscher dienen, sowie alle pulverförmigen Materialien zur Anreicherung, Auftrennung und auch "Filtern" (Größenausschlußchromatographie) von Stoffen.
Ferner gehören Kryobeads dazu, die zum Einfrieren von Zellen verwendet werden.
Des Weiteren sind die mit Zellen beschichteten Kryobeads, Zellen oder verkapselte, zum Beispiel in Beads verkapselte Zellen erfindungsgemäß als Schüttgut zu verstehen. Ferner gehören dazu auch Harze, an denen Nukleinsäuren, Oligonukleotide, Peptide, Proteine und ähnliche Biomoleküle angebunden sind. Da die einzelnen Komponenten des Systems während der Benutzung immer miteinander verbunden sind und kein Umsetzen von Platten notwendig ist, können die einzelnen Komponenten mit handelsüblichen Dichtmassen beschichtet und so gegeneinander abgedichtet werden. Die Vorrichtung kann nun effizient zur Mikrodosierung von Flüssigkeiten verwendet werden. Die Flüssigkeit kann im Vorratsbehälter vorgelagert werden und auf die gleiche Art und Weise portioniert werden.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ermöglicht es, definierte Mengen von fließfähigen Materialien parallel direkt in geeignete Gefäße, z.B. Wells von Multititerplatten zu portionieren. Im Gegensatz zu herkömmlichen, kommerziell verfügbaren Systemen sind hierbei weder Trägermedien (wie z.B. Flüssigkeiten oder Gasströmungen) noch weitere Handhabungsschritte (wie z.B. Umschichten der Platten, Einstreichen der Harze etc.) notwendig.
Mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann die Portionierung zum Beispiel von Beads in einem Schritt für alle Wells einer Mikrotiterplatte parallel durchgeführt werden. Die Portionierplatte entnimmt die Beads einem Vorratsbehältnis, wiegt sie auf ein verlangtes Volumen ab und stellt sie dann für die Verteilung bereit. Dabei sind die Vorrichtungen so konstruiert, daß sie durch ein vorgegebenes Volumen, die Menge an Beads abwiegt. Die Beladung der Mikrotiterplatten erfolgt nicht für jedes Well sequentiell, sondern für zum Beispiel 384 Wells in einem parallelen Schritt.
In einer alternativen Ausführung kann die Vorrichtung dazu verwendet werden, lediglich einzelne Reihen zu befüllen, wodurch die gesamte Vorrichtung entweder kleiner ausgeführt werden kann, oder aber der Vorratsbehälter mit einem zusätzlichen Modul ausgestattet wird. Dieses Modul deckt nur einzelne Reihen ab.
Im Folgenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die Figuren näher erläutert:
Beschreibung der Figuren:
Fiq. 1 : Die Vorrichtung besteht aus
• einem Rahmen 1 , welcher als Vorratsbehälter für das verwendete Schüttgut dient
• einer verschiebbaren Portionierplatte 2, welche über definierte Bohrungen 3 die abzuwiegende Portioniermenge bestimmt
• und einer Bodenplatte 4, welche auf der eigentlichen Mikrotiterplatte aufsitzt (oder wenig über ihr angeordnet ist).
Fig. 2: Ausführung der Vorrichtung wie in Fig. 1 mit dem Unterschied, daß sich in der Portionierplatte 2 neben den Bohrungen 3 weitere Bohrungen 3a befinden, die paarweise so angeordnet sind, daß falls sich Bohrungen 3 unterhalb der Austrittsöffnungen 1a befinden, sich die Bohrungen 3a oberhalb der Austrittsöffnungen 4a befinden und falls sich Bohrungen 3a unterhalb der Austrittsöffnungen 1a befinden, so sind die Bohrungen 3 oberhalb der Austrittsöffnungen 4a. Auf diese Art kann während der Entleerung der Portioniervolumen bereits die Befüllung der Volumen für die nächste Portionierung erfolgen.
Fig. 3:
Komponenten des Portionierers: oben - Rahmenplatte 1 mit Austrittöffnung 1a, zweite Zeile - Schubschiene 11, dritte Zeile - Bodenplatte mit Austrittöffnung 4a, unten - Portionierplatte 2 mit Bohrungen 3 jeweils Ansicht von oben (linke Spalte) und unten (rechte Spalte)
Fig.: 4
Skizze der erfindungsgemäßen Vorrichtung mit Reißzahnmechanismus.
Der Portionierer besteht insgesamt aus vier Komponenten. Der Rahmenplatte 1 , welche den Vorratsraum für die Beads zur Verfügung stellt (siehe hierzu auch Fig. 1-
3), der Schubschiene, welche die für die Portionierung erforderliche Platte aufnimmt (in der Skizze nicht gezeigt, siehe hierzu auch Fig. 3), der Portionierplatte 2, die keramische Komponente, welche die eigentliche Portionierung der Beads durchführt und der Bodenplatte 4, welche direkt auf der Mikrotiterplatte aufsitzt (oder wenig über ihr angeordnet ist) und sicherstellt, daß die Beads in die richtigen Wells gefüllt werden.
Die gleichmäßige Befüllung und Entleerung der Beads wird durch das Aufprägen eines Impulses (rote Pfeile, z.B. Reißzahn-Mechanismus) sichergestellt.
Fig. 5: Vorversuch (Mikroskopische Aufnahme der Bohrung vor, während und nach der Befüllung)
Bohrungen 3 in der Portionierplatte 2 aus Keramik, Portionierbohrung 1000 μm Durchmesser somit Füllvolumen 100 μg oben - Volumen vor der Befüllung, mitte - Befüllung mit Beads, unten - Entleerung nach Aufprägen eines Impulses.,
Fig. 6:
Mengenverteilung der Beads nach Beispiel 4 auf 25 Wells in quadratischer Anordnung.
Fig. 7: Befüllen von Gefäßen mit unterschiedlichen Portioniervolumina in einer Portionierplatte. Die Portionierplatte umfaßt dabei zwei Muster mit je unterschiedlichen Bohrungen (siehe a), kleine und große Kreise). Diese sind im Zeilenmuster angeordnet. Die Portionierplatte wird so eingelegt, daß eines der beiden Muster während des Befüllvorgangs zur Entleerung der Füllvolumina über den Austrittsöffnungen zu liegen kommt, das andere Muster jedoch permanent verdeckt und verschlossen bleibt (siehe b). Wird die Portionierplatte nun um einen geringen Betrag in die XXX Richtung verschoben (hier als x bezeichnet), so kann auf ein anderes Lochmuster gewechselt werden. Anschließend kommt das andere Muster von Portioniervolumen (kleine Kreise) der Portionierplatte während des Betriebs über den Austrittsöffnungen der Bodenplatte (als große Kreise angedeutet) zum Liegen. Nun ist das andere Muster permanent verschlossen (siehe c).
Im Folgenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die Beispiele näher erläutert:
Beispiele:
1. Aufbau der erfindungsgemäßen Vorrichtung
Der Rahmen 1 ist so konstruiert, daß er als Aufnehmer für die anderen Komponenten fungiert. Zunächst wird die Schubschiene V in die dafür vorgesehene Aussparung des Rahmens eingelegt. Die Schubschiene V bildet wiederum die Aufnahme für die Portionierplatte 2. Als letztes Teil wird die Bodenplatte 4 auf die Portionierplatte 2 aufgelegt und mit dem Rahmen verschraubt. Der Benutzer hält nun mit einer Hand den Rahmen 1 (und somit auch die mit ihr verschraubte Bodenplatte 4) fest und schiebt die Schubschiene V (und die in ihr liegende Portionierplatte 2) hin und her.
Eine beispielhafte Ausführung der Komponenten wird in Fig. 3 beschrieben. Eine beispielhafte Ausführung mit Reißzahnmechanismus wird in Fig. 4 beschrieben.
2. Voruntersuchung
Im vorliegenden Prototyp wurde eine parallele Befüllung von fünfmal fünf (25) Wells zur Demonstration der Prinziptauglichkeit angestrebt. Der Füllgrad entspricht dabei dem Teiler aus Füllvolumen und tatsächlich durch Beads eingefülltem Volumen. Er entspricht bei Annahme einer kubisch dichtesten Packung exakt 74%. Dieser Wert wird aber in der Realität nicht erreicht werden können, da es für die Beads keinen Grund gibt, sich in dichtester Packung anzuordnen. Im oben skizzierten Versuch betrug der Füllgrad 19,25%. 3. Versuche zur Reproduzierbarkeit der Be- und Entleerungsvorganges Das Hauptproblem dabei stellt die Anhaftung der Beads an die Oberfläche der Bohrung in Folge von elektrostatischer Wechselwirkung dar. Deshalb ist es wichtig, die Oberfläche der Bohrung entsprechend anzupassen.
3.a) Untersuchung mit dem Lichtmikroskop Zunächst wurde untersucht, ob und wenn ja wie gut sich Beads in den Bohrungen anlagern und ob sie sich wieder entfernen lassen. Hierfür wurden Beads auf die Bohrungen aufgestreut, die Platte durch kurzes Antippen mit einem Impuls beaufschlagt und die Volumenfüllung im Anschluß im Lichtmikroskop untersucht. Die im Vorversuch verwendeten Bohrungen hatten einen Durchmesser von 1000 μm, 500 μm und 150 μm.
Die Versuchsreihe wurde mit einer Portionierplatte aus Keramik durchgeführt. In Fig. 5 ist das Füllvolumen mit 1000 μm Durchmesser gezeigt. Die Bohrungen wurden mit einem Laser gefertigt. Man kann deutlich sehen, daß für ein Füllvolumen in Keramik mit einem Durchmesser von 1000 μm eine genügend genaue und nahezu vollständige Entleerung erreicht werden kann. Im folgenden System wurde als Portioniereinheit somit eine Keramikplatte mit Bohrungen des Durchmessers 1000 μm gewählt. Das Füllvolumen kann somit über die Höhe der Keramikplatte variiert werden.
In einem Laborversuch wurde an einer 1000 μm-Bohrung in einem ZrO2-Wafer die Prinziptauglichkeit überprüft. Dabei wurde untersucht, ob die Beads über eine geeignete Bohrung portioniert und durch einen Impuls aus dieser Bohrung auch wieder entfernt werden können. Zunächst wurden Beads des Durchmessers 100 μm auf die Bohrung aufgestreut und im Lichtmikroskop die Befüllung untersucht. Im
Anschluß wurde der Wafer angehoben und angetippt, um einen Impuls aufzuprägen. Die Entleerung der Bohrung wurde im Lichtmikroskop überprüft und erfolgte quantitativ (siehe Fig. 5).
3.b) Reproduzierbarkeit der Befüllung bei Mikrotiterplatten
Mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung wie in Fig. 1 und 3 gezeigt wurde eine Testreihe zur Untersuchung der Tauglichkeit durchgeführt. Der Portionierer wurde mit Beads befüllt, auf eine Mikrotiterplatte aufgesetzt, die Schiebevorrichtung wurde manuell betätigt. Um die Reproduzierbarkeit der Portionierung von Well zu Well zu untersuchen, wurde der Portionierer auf eine Mikrotiterplatte aufgesetzt und 5 mal 5 Wells (25) befüllt. Hierfür wurden Beads verwendet, die für die Festphasensynthese von Peptiden zum Einsatz kommen, und eine Fmoc-Schutzgruppe (9- Fluorenylmethoxycarbonyl) tragen. Da die Konzentration der abgespaltenen Fmoc- Gruppen durch Extinktion im UV-Spektrum nachgewiesen werden kann, konnte darüber die Menge an eingewogenen Beads bestimmt werden. Um eine ausreichende Menge an Fmoc-Gruppen nachweisen zu können, wurde der Portionierer 10 mal betätigt. Pro Betätigung sollten mit der eingesetzten Portionierplatte circa 0,1 mg Beads pro Well abgegeben werden, was bedeutet, daß nach 10 Betätigungen die Menge bei genau 1 mg pro Well liegen sollte. Wie Fig. 6 zeigt liegt der Mittelwert, der über die Abspaltung der Fmoc-Gruppe bestimmt wurde bei 0,97 mg pro Well, die Standardabweichung beträgt 0,13 mg.

Claims

Patentansprüche:
1. Vorrichtung zum Befüllen von Gefäßen welche
• einen Rahmen (1 ) mit Austrittsöffnungen (1a), • eine verschiebbare Portionierplatte (2) mit Bohrungen (3)
• und einer Bodenplatte (4) mit Austrittsöffnungen (4a) aufweist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß der Rahmen (1) als Vorratsbehälter (1 ) dient.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß ein zusätzliches Modul innerhalb des Rahmens als Vorratsbehälter dient.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bei der alle Teile aus Teflon (Polytetrafluorethylen, [C2F4]n) oder einem anderen Material mit niedrigem
Reibwert ÜIZAHLENWERT!!! (Z.B. Messing, etc.) bestehen.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1 bei der mindestens die Portionierplatte (2) aus Keramik besteht.
6. Vorrichtung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet daß die Portionierplatte pro Austrittsöffnungen (1a) und/oder (4a) jeweils paarweise zwei Bohrungen (3) und (3a) aufweist.
7. Vorrichtung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet daß die
Portionierplatte pro Austrittsöffnungen (1a) und/oder (4a) jeweils mindestens paarweise zwei Bohrungen unterschiedlichen Durchmessers (3) und (3a) aufweist
8. Verfahren zum Befüllen von Gefäßen bei dem eine Vorrichtung nach
Anspruch 1 eingesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8 das in folgenden Schritten durchgeführt wird: (a) Befüllen des Vorratsraumes (1 ) mit Material
(b) Verschieben der Portionierplatte (2), so daß sich die Bohrungen (3) unterhalb den Austrittsöffnungen (1a) des Vorratsraumes (1 ) befinden,
(c) Befüllen der Bohrungen (3) (d) Verschieben der Portionierplatte (2), so daß sich die Bohrungen (3) über den Austrittsöffnungen (4a) der Bodenplatte befinden.
10. Verfahren nach Anspruch 9 bei dem das Verschieben der Portionierplatte (2) einen Impuls ausgelöst, der eine Erschütterung verursacht, durch welche das Material aus dem Vorratsraumes (1 ) durch die Austrittsöffnungen (1a) in die
Bohrungen (3) oder (3a) und/oder aus den Bohrungen (3) oder (3a) in die Mikrotiterplatte durch die Austrittsöffnungen (4a) fällt.
11. Verfahren nach Anspruch 10 bei dem der Impuls durch einen Reißzahnmechanismus ausgelöst wird.
12. Verfahren nach Anspruch 10 bei dem ein sequentieller Impuls aufgeprägt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 9 bei dem das die Bohrungen (3) und/oder (3a) mechanisch entleert werden.
14. Verfahren nach Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Gefäßeinheiten nacheinander befüllt werden, indem die jeweils folgende Gefäßeinheit unterhalb der Vorrichtung nach Anspruch 1 positioniert wird.
Dies kann manuell oder vollautomatisch erfolgen (Serienfertigung).
15. Verwendung der Vorrichtung nach Anspruch 1 zum Befüllen von Gefäßeinheiten mit fließfähigen Materialien.
16. Verwendung der Vorrichtung nach Anspruch 1 zum Portionieren von Flüssigkeiten
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