WO2007003771A2 - Utilisation d'un extrait de levure en tant qu'agent actif inducteur de la synthese des proteines sirt dans les cellules de la peau - Google Patents

Utilisation d'un extrait de levure en tant qu'agent actif inducteur de la synthese des proteines sirt dans les cellules de la peau Download PDF

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Nouha Domloge
Dominique Peyronel
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Definitions

  • the invention relates to the field of cosmetics and pharmaceuticals, particularly the field of dermatology.
  • the present invention relates to the use of a yeast extract as an active agent inducing the endogenous synthesis of SIRT proteins in skin cells, in or for the preparation of a cosmetic or pharmaceutical composition.
  • SIRT proteins are part of the family Sirtuines, they are nuclear proteins, NAD + dependent, playing an important role in the deacylation of histones.
  • SIR Stress Information Regulators
  • SIRT1 protein is the most well-characterized human sirtuin, interacting with many transcriptional regulators.
  • the human SIRT1 protein has been described as being involved in p53 regulation (Cheng HL et al., Proc Natl Acad Sd U S A, 2003); and, more recently, as a modulator of cellular senescence (Langley E and AL, EMBO J. 2002).
  • Other human SIRT proteins have been discovered (SIRT2, SIRT3, SIRT4-7).
  • SIRT2 has been little studied, but some studies have demonstrated its role in the control of mitotic activity (Dryden SC and AL, Mol CeIl Biol 2003) and its involvement in the regulation of the p53 protein (Vaziri H and AL, CeIl 2001).
  • histone deacetylases are considered to be an enzyme family that plays an important role in the regulation of cell cycle and death (Porcu M. and Chiarugi, Trends Pharmacol ScL, 2005).
  • SIRT1 causes fat mobilization in adipocytes (Picard F. et al, Nature, 2004).
  • SIRT proteins are currently considered as potential therapeutic targets for treating dysfunctions or diseases related, among others, to obesity, diabetes or hyperlipidemia (WO 03/061681, US 2005/0164969).
  • SIRT proteins have recently been shown to be significantly expressed in the skin and play a very important role.
  • the SIRT protein and more precisely the SIRT1 protein, is present in the cells of the skin and its expression is modified by the different stresses that affect the cutaneous cells.
  • the induction of the expression of this protein by different agents makes it possible to protect the cells and better help them to fight against stress and intrinsic aging.
  • SIRT1 protein has a very important function in aging and cellular protection. Thus, an increase in its expression allows the skin to better withstand external aggressions. More generally, the induction of the expression of this protein in the cells of the skin makes the cell protection mechanisms more efficient and would increase the cell life.
  • an increase in the synthesis of SIRT proteins will enable the skin to prevent the skin manifestations of aging, to be better protected against external aggressions and against the stresses to which it is subjected.
  • an induction of SIRT will have anti-inflammatory and anti-irritant effects as well as a positive action on tissue regeneration and healing by an action, for example , on the increase of the synthesis of proteins constituting the extracellular matrix.
  • the present invention thus relates to the use of an effective amount of at least one yeast extract as an active agent inducing the endogenous synthesis of SIRT proteins in skin cells.
  • This active agent may be used alone or in combination with at least one other active agent, in or for the preparation of a cosmetic and / or dermopharmaceutical and / or dermatological composition.
  • yeast extracts have specific biological activities that make them directly usable in cosmetic, dermatological or pharmaceutical preparations or compositions.
  • yeast extract in the field of cosmetics, has already been described in numerous patents, in particular at the level of skincare, as for example in patent FR 2 826 576.
  • its use as activating agent of SIRT protein synthesis has not yet been exposed.
  • protein synthesis inducing compounds of the SIRT family in skin cells mention may be made of various molecules including, for example, polyphenols. More particularly, mention may be made of: trans-stilbene derivatives (resveratrol, piceatannol), chalcone derivatives (isoliquiritigenine, butene), flavone derivatives (fisteine, luteoline, quercetin).
  • the main object of the present invention relates to the use of a new compound capable of inducing the synthesis of SIRT proteins.
  • the invention relates to the use of an effective amount of at least one yeast extract, as an active agent inducing the endogenous synthesis of SIRT proteins in skin cells, in or for the preparation of a cosmetic or pharmaceutical composition.
  • the compounds will activate a particular class of SIRT proteins, SIRT1 proteins.
  • active agent inducing or activating the synthesis of SIRT proteins is meant an active agent capable of inducing the synthesis of SIRT proteins in the cells of the skin. That is to say, able to increase the amount of these proteins in the cells, but more particularly, is meant essentially designate all the active agents that can promote the endogenous production of SIRT proteins; and especially the molecules involved in the positive control of precursors such as DNA or RNA.
  • extract refers to any isolated substance obtained from the raw material that yeasts constitute.
  • the active agent can be defined as being a molecule or a set of molecules capable of modifying or modulating the functioning of a biological system.
  • the yeast extract is a yeast extract of the genus Saccharomyces; preferably, the extract according to the invention is prepared from yeasts of the Saccharomyces cerevisiae species.
  • the yeast extract of the genus Saccharomyces must be understood as a yeast extract belonging to the genus Saccharomyces.
  • the extract can be prepared from yeasts of at least one of the many varieties and species belonging to the genus Saccharomyces.
  • the yeast extract is an aqueous extract.
  • aqueous extract is meant any combination of compounds soluble in water or in any solvent consisting wholly or partially of water.
  • the extracts according to the invention are in particular purified aqueous extracts.
  • aqueous solvents may be mentioned.
  • aqueous solvent is meant any solvent consisting wholly or partially of water.
  • water hydroalcoholic solvents in all proportions or solvents consisting of water and a compound such as propylene glycol, butylene glycol or glycerol in all proportions.
  • This extract can be obtained by dissolution in water, alcohol or ether, then by concentration of this solution involving evaporation or distillation.
  • the yeast extract is an extract composed for the most part of compounds of peptide nature.
  • the yeast extract contains compounds of peptide nature of low molecular weight.
  • the yeast extract contains a quantity of peptide-like compounds representing between 30 and 70% of the total weight of the dry extract, more particularly this amount is between 40 and 50% of the total weight of the dry extract.
  • the yeasts are cultured in a conventional manner in a medium adapted to their development, preferably in the presence of lactose. They are harvested by centrifugation and then suspended in a buffer solution, preferably a phosphate buffer.
  • these cells are mechanically lysed using a French press or using a ball mill, the majority of the insoluble membrane components being eliminated by centrifugation or by filtration.
  • a high protein filtrate can then be collected and redissolved.
  • a fraction, rich in peptide-like compounds can then be isolated by precipitation in an alcoholic medium or with a saline solution. Soluble components and nucleic acids are thus eliminated.
  • a dialysis step and a hydrolysis step by a cocktail of proteases can be added in order to obtain a fraction rich in peptide-like compounds.
  • An additional purification step by a chromatographic type method can be envisaged.
  • the hydrolysis step may be carried out directly on the yeasts harvested after centrifugation or on the fractions obtained after cell lysis. Filtration and sterilization steps are subsequently performed.
  • SIRT1 in the cells of the skin will preferably be in the form of a composition suitable for external topical administration, mainly on the skin, mucous membranes and / or integuments, comprising a cosmetically or dermatologically acceptable medium.
  • the effective amount of active ingredient is the amount needed to achieve the desired result.
  • the active ingredient cited above is used in the compositions at a concentration of between 0.00001% and 20% approximately, and preferably at a concentration of between 0.001% and 10% by weight relative to the total weight of the final composition.
  • Said extracts according to the invention are also advantageously used in order to fight in a curative and / or preventive manner against the manifestations of skin aging, but also in order to improve the appearance of the skin and / or integuments.
  • care of the skin and / or integuments we mean all the actions intended to maintain or restore a good functioning of the skin and / or superficial body growths or any means which serves to preserve or improve their appearance and / or their appearance. So the care includes hydration, soothing, protection against all types of aggression, including sun protection, fight and prevention of the manifestations of aging.
  • cutaneous manifestations of aging is meant any changes in the external appearance of the skin due to aging, such as, for example, wrinkles and fine lines, wilted skin, soft skin, thinned skin, lack of elasticity and / or skin tone, dull and lackluster skin but also any internal changes in the skin that do not systematically result in a modified external appearance such as, for example, all internal skin damage resulting from exposure to ultraviolet radiation.
  • improved the appearance of the skin means all phenomena that are likely to result in a visual improvement of the condition of the skin. The skin will look better; it will be, for example, much more beautiful, firm and / or smooth. All small imperfections will be diminished or removed.
  • the papery appearance of the skin will, for example, be attenuated.
  • the extract according to the invention may be intended to protect keratinous substrates, and more particularly to protect the skin and / or integuments against all types of external aggression.
  • the use of these extracts, or a composition containing them, will allow the keratinous substrates to be protected and to better withstand the stress that the environment produces on them.
  • the term "external aggression” is understood to mean the aggressions that the environment can produce. These attacks can be of chemical, physical, biological or thermal origin.
  • the extracts according to the invention will advantageously be used in order to reduce and / or prevent inflammatory and / or skin irritant reactions.
  • the extracts according to the invention intended to activate the endogenous synthesis of SIRT proteins, and more particularly SIRT1 proteins, have anti-inflammatory and anti-irritant effects.
  • the use of the properties of these assets therefore makes it possible to have a skin that is more protected and much less sensitive to the various aggressions that it may encounter. The skin is soothed.
  • the extracts according to the invention as defined above stimulate the metabolic functioning of the cells of the skin. They thus make it possible to increase the synthesis of proteins essential to its functioning, in particular by increasing the synthesis of proteins constituting the extracellular matrix.
  • the extracts according to the invention, or the composition containing them thus have a positive action on tissue regeneration.
  • the extracts according to the invention are particularly effective in treating cicatrization disorders.
  • These extracts capable of activating the endogenous synthesis of SIRT proteins 5 may be used in a more general way to treat dermatological conditions.
  • Dermatological conditions are all diseases affecting the skin and having or not visible consequences. As such, there may be mentioned, for example: disorders related to cell differentiation and proliferation problems, problems related to keratinization, inflammatory or allergic disorders, disorders related to sebaceous functions, dermal or epidermal proliferations (benign or malignant); cutaneous disorders due to exposure to UV radiation, pathologies associated with chronological or actinic aging.
  • the compounds according to the invention as described above, intended to activate the endogenous synthesis of SIRT proteins in skin cells, may be used for the manufacture of a medicament for the treatment of dermal conditions. .
  • the subject of the present invention is the use of extracts according to the invention, intended to activate the endogenous synthesis of SIRT proteins in skin cells, alone or in combination with at least one other active agent, to produce a localized thinning effect after application to the skin, and more particularly to reduce, eliminate or prevent subcutaneous fat overloads.
  • hypodermic adipose tissue is the largest energy reservoir in the body. If an imbalance settles in the body between the processes of lipogenesis and lipolysis, volume and number of adipocytes may increase; hypertrophy and adipocyte hyperplasia, which can be accompanied by hyperviscosity of the substance and a slowing of the venous and lymphatic circulation. It is called cellulite, which is manifested by an overload of adipose tissue, especially in women, at the hips, thighs, buttocks, knees and forearms. The skin has a quilted and padded appearance and at the most advanced stage the appearance of "orange peel", which is characterized by a succession of depressions caused by excessive stretching of the connective bays and the attraction of the epidermis to the tissues deep.
  • the aforementioned active agent is first solubilized in one or more cosmetically or pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, propanol or isopropanol, propylene glycol, butylene glycol, dipropylene glycol, ethoxylated or propoxylated diglycols, glycerol or any mixture of these solvents.
  • one or more cosmetically or pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, propanol or isopropanol, propylene glycol, butylene glycol, dipropylene glycol, ethoxylated or propoxylated diglycols, glycerol or any mixture of these solvents.
  • the aforesaid active agent is previously solubilized in a cosmetic or pharmaceutical vector such as liposomes or adsorbed on powdery organic polymers, mineral supports such as talcs and bentonites, and more generally solubilized in or attached to any cosmetically or pharmaceutically acceptable carrier.
  • the composition according to the invention can be ingested, injected or applied to the skin (on any cutaneous area of the body), hair, nails or mucous membranes.
  • the composition according to the invention may be in any of the galenical forms normally used.
  • the compositions according to the present invention will be in a dosage form suitable for topical administration to the skin. They cover all cosmetic or dermatological forms. These compositions must therefore contain a cosmetically acceptable medium, that is to say, compatible with the skin, hair or hair.
  • the present invention relates to a cosmetic treatment method for skin care intended to increase the endogenous synthesis of SIRT proteins in the cells of the skin, characterized in that it is applied on the skin.
  • skin a composition containing the active agent as defined above, in order to obtain the desired action.
  • the cosmetic treatment method of the invention can be implemented in particular by applying the cosmetic compositions as defined above, according to the usual technique of use of these compositions, for example: application of creams, gels, serrans , lotions, milks, shampoos or sunscreen compositions, on the skin or on the hair, or application of toothpaste on the gums.
  • the aim of the study is to determine the influence of yeast extract on the synthesis of SIRT1 proteins by fibroblasts, by the immunofluorescence technique and by the western-blot technique.
  • the immunofluorescence and western-blot techniques are semi-quantitative techniques that make it possible to assess the level of proteins present in the cells.
  • Human fibroblasts are maintained in culture at 37 ° C in a humidified atmosphere containing 5% CO 2 .
  • fibroblasts were grown on 8-well slides; for the western blot, the cells were grown in boxes 100 mm in diameter. The cells are then incubated for 24 or 48 hours with the extract according to the invention dissolved in 0.5%; a control condition containing no extract is carried out.
  • the incubation lasts 3 hours at room temperature; the supernatants are then eliminated and the cells are rinsed with PBS. Then a secondary antibody (anti-rabbit, Molecular Probes), coupled to a fluorescent marker (Alexa 488) is added. After 1 hour of incubation at room temperature, the supernatants are removed and the cells are rinsed with PBS. The slides are then mounted and examined under an Epi-fluorescence microscope (Nikon Eclipse E600 microscope).
  • the amount of SIRT1 proteins, synthesized by the cells is proportional to the intensity of the fluorescence.
  • the results thus obtained demonstrate a significant increase in the expression of SIRT1 proteins in the nucleus of the cell after application of the extract according to the invention for 24 and 48 hours.
  • the cells are washed and harvested in extraction buffer (20mM Tris, 15OmM NaCl, 10mM EDTA, 0.2% Triton X100) enriched with a protease inhibitor cocktail (Sigma).
  • the proteins thus extracted are centrifuged at 4 ° C. at 10,000 rpm for 10 minutes and the samples thus obtained are stored at -80 ° C.
  • BCA protein assay kit, Pierce the Cell lysates are separated by electrophoresis on a 4-12% NuPAGE gel (mvitrogen) and transferred to a nitrocellulose membrane (PAL corporation).
  • the membranes are incubated overnight with an anti-human SIRT1 rabbit antibody (Santa Cruz Biotechnology), diluted to 1/200, followed by incubation with an anti-rabbit IgG-peroxidase antibody, diluted to 1/5000, (Beckman Coulter). The revelation is carried out with a chemiluminescent substrate.
  • the luminescent signals emitted by the isolated bands present in the gel are quantified using Chimilmager software (Alpha Innotech Corporation, USA).
  • the amount of protein is expressed as a percentage of light intensity, compared to the control condition, that is to say compared to cells that have not received the extract according to the invention.
  • results presented in the table above show that when the cells are incubated in the presence of the extract according to the invention, a significant increase in the luminous intensity is observed after 24 and 48 hours of treatment compared with the non-cells. processed.
  • the results allow to conclude that the addition of the extract according to the invention in the fibroblast culture medium has the effect of increasing the synthesis of SIRT1 proteins by the cells.
  • Human skin samples are cultured at the air / liquid interface.
  • the extract according to the invention is applied topically to these samples, at the level of the epithelium, then the samples are incubated for 24 hours.
  • These skin samples are then fixed with formaldehyde and then embedded in paraffin. Sections 2 to 3 ⁇ m thick are then made. Immunostaining is performed after several steps of deparaffinization and unmasking of the antigenic sites.
  • the results obtained demonstrate that the skins treated with the extract according to the invention express a much higher amount of SIRT1 proteins than the skins not treated with the extract.
  • the extract according to the invention allows, at the cutaneous level, to increase the expression of SIRT1 proteins.
  • phase A and phase B are heated separately at a temperature between 65 ° C and 70 ° C, phase C is incorporated, then phase A is emulsified in phase B.
  • the Carbomer is neutralized with the phase D at a temperature around 45 ° C.
  • Phase E is then added with stirring and cooling is continued to 25 ° C. 3
  • phase A and phase B are weighed and heated separately at 60 ° C. When phase B reaches 60 ° C, introduce phase C. Then emulsify phase B in phase A.
  • the Carbopol is neutralized with phase D at a temperature around 45 ° C. Cooling is continued to below 40 ° C. Phase E is then added with stirring.
  • Carbopol gel is prepared at 2%. The ingredients are added in the order listed above with stirring. The mixture is then neutralized with the TEA. The perfume and the dyes are added if necessary.

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Abstract

La présente invention a pour objet l'utilisation d'un extrait de levures en tant qu'agent actif inducteur de la synthèse endogène des protéines SIRT dans les cellules de la peau, dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique.

Description

UTILISATION D'UN EXTRAIT DE LEVURE EN TANT QU'AGENT ACTIF INDUCTEUR DE LA SYNTHESE DES PROTEINES SIRT DANS LES CELLULES DE LA PEAU.
L'invention concerne le domaine de la cosmétique et de la pharmaceutique, notamment le domaine de la dermatologie. La présente invention a pour objet l'utilisation d'un extrait de levures en tant qu'agent actif inducteur de la synthèse endogène des protéines SIRT dans les cellules de la peau, dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique.
Les protéines SIRT font partie de la famille des Sirtuines, ce sont des protéines nucléaires, NAD+ dépendantes, jouant un rôle important dans la désacérylation des histones. Les gènes SIR (Silent Information Régulators), codant pour les protéines SIR, ont, pour la première fois, été décrits chez S. cerevisiae en 1979 (Rine J et AL, Genetics 1979). Plus tard, il a été démontré qu'une surexpression de la protéine SIR2P, chez C. elegans, permettait d'augmenter la durée de vie de cet organisme (Tissenbaum et AL, Nature 2001), suggérant que ces protéines seraient liées à la longévité.
La protéine SIRTl est la sirtuine humaine la mieux caractérisée, interagissant avec de nombreux régulateurs de la transcription. La protéine humaine SIRTl a été décrite comme étant impliquée dans la régulation de p53 (Cheng HL et Al. Proc Natl Acad Sd U S A. 2003) ; et, plus récemment, comme un modulateur de la sénescence cellulaire (Langley E et AL, EMBO J. 2002). D'autres protéines humaines SIRT ont été découvertes (SIRT2, SIRT3, SIRT4-7). La protéine humaine SIRT2 a été peu étudiée, quelques études ont cependant démontré son rôle dans le contrôle de l'activité mitotique (Dryden SC et AL, Mol CeIl Biol. 2003) ainsi que son implication dans la régulation de la protéine p53 (Vaziri H et AL, CeIl. 2001). A ce jour, les histones désacétylases sont considérées comme une famille d'enzymes occupant un rôle important dans la régulation du cycle et de la mort cellulaire (Porcu M. and Chiarugi A., Trends Pharmacol ScL, 2005).
Plusieurs études chez des organismes aussi divers que C. Elegans ou les mammifères ont montré qu'il existait une relation entre l'apport énergétique et la durée de vie et que la protéine SIRT était responsable de ce couplage. Ainsi une réduction de l'apport calorique augmente la durée de vie de la levure {Tissenbaum et Al, Nature, 2001). Par ailleurs, des études récentes ont montré que SIRTl provoque la mobilisation des graisses dans les adipocytes (Picard F. et al, Nature, 2004). Les protéines SIRT sont considérées à ce jour comme des cibles thérapeutiques potentielles pour traiter des dysfonctionnements ou des maladies liées, entre autres, à l'obésité, au diabète ou encore à l'hyperlipidémie (WO 03/061681, US 2005/0164969).
II a récemment été démontré que les protéines SIRT sont exprimées de manière significative dans la peau et qu'elles y jouent un rôle très important. En effet la protéine SIRT, et plus précisément la protéine SIRTl, est présente dans les cellules de la peau et que son expression est modifiée par les différents stress qui affectent les cellules cutanées. II a notamment été mis en évidence que l'induction de l'expression de cette protéine par différents agents, permettait de protéger les cellules et de mieux les aider à lutter contre le stress et le vieillissement intrinsèque.
La protéine SIRTl occupe une fonction très importante dans le vieillissement et la protection cellulaire. Ainsi, une augmentation de son expression permet à la peau de mieux résister aux agressions extérieures. Plus généralement, l'induction de l'expression de cette protéine dans les cellules de la peau rend les mécanismes de protection cellulaire plus efficients et permettrait d'augmenter la durée de vie cellulaire.
La présence de cette protéine au niveau de la peau, ainsi que les bénéfices de sa surexpression, offre la perspective de nouveaux modes d'action et de nouveaux moyens d'améliorer la survie cellulaire, notamment la survie cellulaire des cellules cutanées ; mais aussi, plus généralement des moyens d'améliorer les propriétés de la peau. Par améliorer les propriétés de la peau, on entend tous les moyens destinés à conserver ou à rétablir un bon fonctionnement de la peau ou encore tout moyen qui sert à préserver ou à améliorer son apparence et/ou son aspect.
Ainsi une augmentation de la synthèse des protéines SIRT permettra à la peau de prévenir les manifestations cutanées du vieillissement, d'être mieux protéger contre les agressions extérieures et contre les stress auxquels elle est soumise. Par ailleurs, et selon une vision plus globale de l'invention, une induction de SIRT permettra d'avoir des effets anti-inflammatoires et anti-irritants tout comme une action positive sur la régénération tissulaire et sur la cicatrisation par une action, par exemple, sur l'augmentation de la synthèse de protéines constitutives de la matrice extra-cellulaire. La présente invention se rapporte ainsi à l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un extrait de levures, en tant qu'agent actif inducteur de la synthèse endogène des protéines SIRT dans les cellules de la peau. Cet actif pourra être utilisé seul ou en association avec au moins un autre agent actif, dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique et/ou dermo-pharmaceutique et/ou dermatologique.
En effet, par leur activité inductrice de la synthèse des protéines SIRT, ces extraits de levures présentent des activités biologiques spécifiques qui les rendent directement utilisables dans des préparations ou compositions cosmétiques, dermatologiques ou pharmaceutiques.
L'utilisation d'un extrait de levures, dans le domaine de la cosmétique, a déjà été décrit dans de nombreux brevets, notamment au niveau des soins de la peau, comme par exemple dans le brevet FR 2 826 576. Toutefois, son utilisation en tant qu'agent activateur de la synthèse des protéines SIRT n'a pas encore été exposée. A ce jour, très peu d'utilisations de composés inducteurs de synthèse de protéines de la famille des SIRT, dans les cellules de la peau, ont été décrites. Parmi ces composés susceptibles d'activer la synthèse des protéines SIRT de la peau, on peut citer différentes molécules dont, par exemple, les polyphénols. Plus particulièrement, on peut citer : des dérivés de trans-stilbène (resveratrol, piceatannol), des dérivés des chalcones (isoliquiritigenine, butéine), des dérivés de flavones (fisteine, luteoline, quercetine).
Ainsi, le principal objet de la présente invention concerne l'utilisation d'un nouveau composé capable d'induire la synthèse des protéines SIRT. L'invention concerne l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un extrait de levures, en tant qu'agent actif inducteur de la synthèse endogène des protéines SIRT dans les cellules de la peau, dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique. Préférentiellement selon l'invention, les composés activeront une classe de protéines SIRT particulière, les protéines SIRTl.
Par agent actif inducteur ou activateur de la synthèse des protéines SIRT, on entend un agent actif apte à induire la synthèse des protéines SIRT dans les cellules de la peau. C'est à dire apte à augmenter la quantité de ces protéines dans les cellules, mais plus particulièrement, on entend essentiellement désigner tous les agents actifs susceptibles de favoriser la production endogène des protéines SIRT ; et tout particulièrement les molécules impliquées dans le contrôle positif des précurseurs tels que l'ADN ou PARN. Le terme "extrait" désigne toute substance isolée, obtenue à partir de la matière première que constituent les levures. L'agent actif peut se définir comme étant une molécule ou un ensemble de molécules susceptibles d'apporter des modifications ou des modulations au fonctionnement d'un système biologique.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'extrait de levures est un extrait de levures du genre Saccharomyces ; d'un manière préférentielle l'extrait selon l'invention est préparé à partir de levures de l'espèce Saccharomyces cerevisiae.
L'extrait de levures du genre Saccharomyces doit s'entendre comme un extrait de levures appartenant au genre Saccharomyces . Bien entendu l'extrait peut être préparé à partir de levures d'au moins l'une quelconque des nombreuses variétés et espèces appartenant au genre Saccharomyces.
Selon une méthode de réalisation de l'invention actuellement préférée, l'extrait de levures est un extrait aqueux. Par extrait aqueux, on entend tout ensemble de composés soluble dans l'eau ou dans tout solvant constitué totalement ou partiellement d'eau. Les extraits selon l'invention sont notamment des extraits aqueux purifiés. On peut en particulier citer des solvants aqueux. Par solvant aqueux on entend tout solvant constitué totalement ou partiellement d'eau. On peut citer l'eau elle-même, les solvants hydroalcooliques en toutes proportions ou encore les solvants constitués d'eau et d'un composé comme le propylène glycol, le butylène glycol ou le glycérol en toutes proportions. Cet extrait peut être obtenu par dissolution dans l'eau, l'alcool ou l'éther, puis par concentration de cette solution en faisant intervenir l'évaporation ou la distillation.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'extrait de levures est un extrait composé en grande partie de composés de nature peptidique.
Par composés de nature peptidique, on entend désigner tous composés de nature protéique, tels que les fragments de protéines, les peptides mais aussi les acides aminés libres. Les peptides, acides aminés et fragments de protéines sont dosés selon les techniques classiques, bien connues de l'homme du métier. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'extrait de levures contient des composés de nature peptidique de faible poids moléculaire.
Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, l'extrait de levures contient une quantité de composés de nature peptidique représentant entre 30 et 70 % du poids total de l'extrait sec, plus particulièrement cette quantité est comprise entre 40 et 50 % du poids total de l'extrait sec.
Toute méthode d'extraction ou de purification connue de l'homme du métier peut être utilisée pour préparer l'extrait selon l'invention.
Ainsi, dans une première étape, les levures sont mises en culture de manière classique dans un milieu adapté à leur développement, de préférence en présence de lactose. Elles sont récoltées par centrifugation puis mises en suspension dans une solution tampon, préféremiellement un tampon phosphate. Dans une seconde étape, ces cellules sont lysées mécaniquement à l'aide d'une presse de french ou à l'aide d'un broyeur à bille, la majorité des composants membranaires insolubles étant éliminés par centrifugation ou par filtration.
Un filtrat riche en protéines peut être alors recueilli et remis en solution. Une fraction, riche en composés de nature peptidique, peut alors être isolée par précipitation en milieu alcoolique ou par une solution saline. Les composants solubles et les acides nucléiques sont ainsi éliminés. Selon une variante du procédé d'obtention de l'extrait selon l'invention, une étape de dialyse ainsi qu'une étape d'hydrolyse par un cocktail de protéases peuvent être ajoutées afin d'obtenir une fraction riche en composés de nature peptidique. Une étape supplémentaire de purification par un procédé de type chromatographique peut être envisagée.
Selon un autre mode de réalisation de l'extrait de levure selon l'invention, l'étape d'hydrolyse peut être réalisée directement sur les levures récoltées après centrifugation ou sur les fractions obtenues après lyse cellulaire. Des étapes de filtrations et de stérilisation sont par la suite réalisées.
L'utilisation de l'extrait selon l'invention, apte à activer la synthèse des protéines
SIRTl dans les cellules de la peau, se fera préférentiellement sous la forme d'une composition adaptée à l' administration par voie topique externe, principalement sur la peau, les muqueuses et/ou les phanères, comprenant un milieu cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable.
La quantité efficace de principe actif correspond à la quantité nécessaire pour obtenir le résultat désiré. Ainsi, selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le principe actif précité est utilisé, dans les compositions, à une concentration comprise entre 0,00001 % et 20 % environ, et préférentiellement à une concentration comprise entre 0,001 % et 10 % environ en poids par rapport au poids total de la composition finale.
Lesdits extraits selon l'invention sont aussi avantageusement utilisés afin de lutter de manière curative et/ou préventive contre les manifestations du vieillissement cutané, mais aussi afin d'améliorer l'aspect de la peau et/ou des phanères. Par les soins de la peau et/ou des phanères, on entend toutes les actions destinées à conserver ou à rétablir un bon fonctionnement de la peau et/ou des phanères ou encore tout moyen qui sert à préserver ou à améliorer leur apparence et/ou leur aspect. Ainsi le soin inclut l'hydratation, l'apaisement, la protection contre tous types d'agressions, notamment la protection solaire, la lutte et la prévention des manifestations du vieillissement. Par manifestations cutanées du vieillissement on entend toutes modifications de l'aspect extérieur de la peau dues au vieillissement comme, par exemple, les rides et ridules, la peau flétrie, la peau molle, la peau amincie, le manque d'élasticité et/ou de tonus de la peau, la peau terne et sans éclat mais également toutes modifications internes de la peau qui ne se traduisent pas systématiquement par un aspect extérieur modifié comme, par exemple, toutes dégradations internes de la peau consécutives à une exposition aux rayonnements ultraviolets. Par l'expression "améliorer l'aspect de la peau", on entend tous les phénomènes qui sont susceptibles d'avoir pour conséquence une amélioration visuelle de l'état de la peau. La peau présentera une meilleure apparence ; elle sera, par exemple, beaucoup plus belle, ferme et/ou lisse. Toutes les petites imperfections seront diminuées ou supprimées. L'aspect papyracé de la peau sera, par exemple, atténué.
De plus, l'extrait selon l'invention, ou la composition le contenant, peut être destiné à protéger les substrats kératiniques, et plus particulièrement à protéger la peau et/ou les phanères contre tous les types d'agressions extérieures. L'utilisation de ces extraits, ou d'une composition les contenant, va permettre aux substrats kératiniques d'être protégés et de mieux résister au stress que produit sur eux l'environnement. On entend par le terme "agression extérieure" les agressions que peut produire l'environnement. Ces agressions peuvent être d'origine chimique, physique, biologique ou thermique.
Selon un autre aspect, les extraits selon l'invention seront avantageusement utilisés afin de diminuer et/ou de prévenir les réactions inflammatoires et/ou irritantes cutanées. En effet, les extraits selon l'invention, destinés à activer la synthèse endogène des protéines SIRT, et plus particulièrement des protéines SIRTl, ont des effets anti- inflammatoires et anti-irritants. L'utilisation des propriétés de ces actifs permet donc d'avoir une peau plus protégée et nettement moins sensible aux diverses agressions qu'elle peut rencontrer. La peau est ainsi apaisée. Par ailleurs, les extraits selon l'invention tels que définis précédemment, stimulent le fonctionnement métabolique des cellules de la peau. Ils permettent ainsi d'augmenter la synthèse de protéines essentielles à son fonctionnement, notamment en augmentant la synthèse de protéines constitutives de la matrice extra-cellulaire. Les extraits selon l'invention, ou la composition les contenant, possèdent ainsi une action positive sur la régénération tissulaire. Les extraits selon l'invention sont tout particulièrement efficaces afin de traiter les troubles de la cicatrisation.
Ces extraits, aptes à activer la synthèse endogène des protéines SIRT5 pourront être utilisés, d'une manière plus générale afin de traiter des affections dermatologiques. Par affections dermatologiques, on entend toutes les maladies affectant la peau et ayant ou non des conséquences visibles. A ce titre, on peut citer par exemple : des désordres liés à des problèmes de différenciations et de proliférations cellulaires, des problèmes liés à la kératinisation, des troubles inflammatoires ou allergiques, des troubles liés aux fonctions sébacées, des proliférations dermiques ou épidermiques (bénignes ou malignes) ; des désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V., des pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique.
Ainsi selon un autre aspect, les composés selon l'invention, tels que décrit précédemment, destinée à activer la synthèse endogène des protéines SIRT dans les cellules de la peau, pourront être utilisés pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des affections dermiques.
Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet l'utilisation d'extraits selon l'invention, destinés à activer la synthèse endogène des protéines SIRT dans les cellules de la peau, seuls ou en association avec au moins un autre agent actif, pour produire un effet amincissement localisé après application sur la peau, et plus particulièrement pour réduire, éliminer ou prévenir les surcharges graisseuses sous-cutanées.
Le tissu adipeux hypodermique constitue le plus grand réservoir énergétique de l'organisme. Si un déséquilibre s'installe dans l'organisme entre les processus de lipogénèse et de lipolyse, le volume et le nombre des adipocytes peut augmenter ; on parle d'hypertrophie et d'hyperplasie adipocytaire, qui peut s'accompagner d'une hyperviscosité de la substance fondamentale et d'un ralentissement de la circulation veineuse et lymphatique. On parle alors de cellulite, qui se manifeste par une surcharge de tissus adipeux, en particulier chez la femme, au niveau des hanches, des cuisses, des fesses, des genoux et des avants-bras. La peau prend un aspect matelassé et capitonné et au stade le plus avancé l'aspect de « peau d'orange », qui se caractérise par une succession de dépressions provoquées par un étirement excessif des travées conjonctives et l'attraction de Pépiderme vers les tissus profonds.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'agent actif précité est préalablement solubilisé dans un ou plusieurs solvants cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables comme l'eau, l'éthanol, le propanol ou Pisopropanol, le propylène glycol, le butylène glycol, le dipropylène glycol, les diglycols éthoxylés ou propoxylés, le glycérol ou tout mélange de ces solvants.
Selon encore un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, l'agent actif précité est préalablement solubilisé dans un vecteur cosmétique ou pharmaceutique comme les liposomes ou adsorbés sur des polymères organiques poudreux, des supports minéraux comme les talcs et bentonites, et plus généralement solubilisés dans ou fixés sur, tout vecteur cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable.
Quelle que soit la forme de l'invention, la composition selon l'invention peut être ingérée, injectée ou appliquée sur la peau (sur toute zone cutanée du corps), les cheveux, les ongles ou les muqueuses. Selon le mode d'administration, la composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées. Préférentiellement, les compositions selon la présente invention se présenteront sous une forme galénique adaptée à l'administration par voie topique cutanée. Elles couvrent toutes les formes cosmétiques ou dermatologiques. Ces compositions doivent donc contenir un milieu cosmétiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau, les poils ou les cheveux.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne un procédé de traitement cosmétique pour les soins de la peau destiné à augmenter la synthèse endogène des protéines SIRT dans les cellules de la peau, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition contenant l'agent actif tel que défini précédemment, afin d'obtenir l'action désirée.
Des modes de réalisation particuliers de ce procédé de traitement cosmétique résultent également de la description précédente. Le procédé de traitement cosmétique de l'invention peut être mis en œuvre notamment en appliquant les compositions cosmétiques telles que définies ci-dessus, selon la technique d'utilisation habituelle de ces compositions, par exemple : application de crèmes, de gels, de serrans, de lotions, de laits, de shampooings ou de compositions antisolaires, sur la peau ou sur les cheveux, ou encore application de dentifrice sur les gencives.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples donnés à titre illustratif et non limitatif.
Exemple 1 : Mise en évidence de l'effet de l'extrait selon l'invention sur les fibroblastes.
Le but de l'étude est de déterminer l'influence de l'extrait de levure sur la synthèse des protéines SIRTl par les fibroblastes, par la technique d'immunofluorescence et par la technique de western-blot. Les techniques d'immunofluorescence et de western-blot sont des techniques semi-quantitatives qui permettent d'apprécier le taux des protéines présentes dans les cellules.
Des fibroblastes humains sont maintenus en culture à 37°C dans une atmosphère humidifiée contenant 5 % de CO2. Pour les études d'immunofluorescence, les fibroblastes ont été cultivés sur des lames 8 puits ; pour le western-blot, les cellules ont été cultivées dans boîtes de 100 mm de diamètre. Les cellules sont ensuite incubées durant 24 ou 48 heures avec l'extrait selon l'invention mis en solution à 0,5 %; une condition contrôle ne contenant pas d'extrait est réalisée.
• Etudes par immunofluorescence Après élimination des surnageants et rinçage des cultures, les cellules sont fixées avec du méthanol pendant 4 minutes à 4°C puis rincées avec du tampon PBS. Des anticorps de lapin anti-SIRTl humaine, dilués à 1/100, sont alors ajoutés (Santa Cruz Biotechnology).
L'incubation dure 3 heures à température ambiante ; les surnageants sont ensuite éliminés et les cellules sont rincées au PBS. Puis un anticorps secondaire (anti-lapin, Molecular Probes), couplé à un marqueur fluorescent (Alexa 488) est additionné. Après 1 heure d'incubation à température ambiante, les surnageants sont éliminés et les cellules sont rincées au PBS. Les lames sont alors montées puis examinées au microscope à Epi- fluorescence (Nikon Eclipse E600 microscope).
La quantité de protéines SIRTl, synthétisées par les cellules, est proportionnelle à l'intensité de la fluorescence. Les résultats ainsi obtenus démontrent une augmentation significative de l'expression des protéines SIRTl au niveau du noyau de la cellule après application de l'extrait selon l'invention durant 24 et 48 heures. - Etudes par Western-blot
Les cellules sont lavées et récoltées dans un tampon d'extraction (2OmM Tris, 15OmM NaCl, 1OmM EDTA, 0,2 % Triton XlOO) enrichi d'un cocktail d'inhibiteur de protéases (Sigma). Les protéines ainsi extraites sont centrifugées à 4°C à 10000 rpm durant 10 minutes et les échantillons ainsi obtenus sont stockés à -8O0C. Après standardisation des échantillons selon leur charge en protéines (kit de dosage de protéines BCA, Pierce), les lysats cellulaires sont séparés par électrophorèse sur un gel NuPAGE 4-12% (mvitrogen) et transférés sur une membrane de nitrocellulose (PAL corporation). Les membranes sont incubées toute une nuit avec un anticorps de lapin anti- SIRTl humaine (Santa Cruz Biotechnology), dilué à 1/200, suivi par une incubation avec un anticorps anti-lapin IgG-peroxydase, dilué à 1/5000, (Beckman Coulter). La révélation est effectuée avec un substrat chimioluminescent.
Afin de doser les protéines SIRTl présentes dans les cellules, les signaux luminescents émis par les bandes isolées présentes dans le gel sont quantifiés en utilisant un logiciel Chimilmager (Alpha Innotech Corporation, USA). La quantité des protéines est exprimée en pourcentage d'intensité lumineuse, comparée à la condition contrôle, c'est-à-dire comparée aux cellules qui n'ont pas reçu l'extrait selon l'invention.
Figure imgf000011_0001
Les résultats présentés dans le tableau ci-dessus montrent que lorsque les cellules sont incubées en présence de l'extrait selon l'invention, on observe une augmentation importante de l'intensité lumineuse, après 24 et 48 heures de traitement par rapport aux cellules non traitées. Les résultats permettent de conclure que l'ajout de l'extrait selon l'invention dans le milieu de culture des fibroblastes a pour effet d'augmenter la synthèse des protéines SIRTl par les cellules.
Exemple 2 : Mise en évidence ex vivo de l'effet selon l'extrait selon l'invention.
Des études ex vivo par immunomarquage ont permis de mettre en évidence l'expression des protéines SIRTl sur des échantillons de peau.
Des échantillons de peau humaine sont mis en culture à l'interface air/liquide. L'extrait selon l'invention est appliqué topiquement sur ces échantillons, au niveau de l'épithélium, puis les échantillons sont incubés durant 24 heures. Ces échantillons de peau sont ensuite fixés avec du formaldéhyde puis inclus dans la paraffine. Des coupes de 2 à 3. μm d'épaisseur sont alors réalisées. L' immunomarquage est effectué après plusieurs étapes de déparaffïnage et démasquage des sites antigéniques.
L "immunomarquage proprement dit est réalisé avec un anticorps polyclonal de lapin anti-
SIRTl humaine (IBL Co), dilué au 1/50, puis avec un anticorps secondaire (anti-lapin, Molecular Probes), couplé à un marqueur fluorescent. Les coupes de peau sont alors examinées au microscope à à Epi-fluorescence (Nikon Eclipse E600 microscope).
Les résultats obtenus démontrent que les peaux traitées avec l'extrait selon l'invention expriment une quantité de protéines SIRTl nettement supérieure aux peaux non traitées avec l'extrait. Ainsi, l'extrait selon l'invention permet, au niveau cutané, d'augmenter l'expression des protéines SIRTl .
Exemple 3 : Préparation de compositions cosmétiques. Les quantités indiquées sont données en pourcentage de poids. 2
1 - Crème de soin anti-rides
Figure imgf000013_0001
Les constituants de la phase A et de la phase B sont chauffés séparément à une température comprise entre 65°C et 70°C, la phase C est incorporée, puis la phase A est émulsionnée dans la phase B. Le Carbomer est neutralisé avec la phase D à une température aux alentours de 45°C. La phase E est ensuite additionnée sous agitation et le refroidissement est poursuivi jusqu'à 25°C. 3
2 -Crème apaisante
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Les ingrédients de la phase A et de la phase B sont pesés et chauffés séparément à 60°C. Lorsque la phase B atteint 60°C, y introduire la phase C . Emulsionner ensuite la phase B dans la phase A. Le Carbopol est neutralisé avec la phase D à une température aux alentours de 45°C. Le refroidissement est poursuivi jusqu'en dessous de 400C. La phase E est alors additionnée sous agitation.
3 - Gel Raffermissant — Amincissant — anti-cellulite :
Figure imgf000015_0002
Le gel de Carbopol est préparé à 2 %. Les ingrédients sont ajoutés dans l'ordre énuméré ci-dessus, sous agitation. Le mélange est ensuite neutralisé avec la TEA. Le parfum et les colorants sont ajoutés si nécessaire.

Claims

REVENDICATIONS
1. Extrait de levures de l'espèce Saccharomyces cerevisiae dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée à une administration topique externe, ledit extrait formant agent actif inducteur de la synthèse endogène des protéines SIRT dans les cellules de la peau, caractérisé en ce qu'il contient une quantité de composés de nature peptidique représentant entre 30 et 70% du poids total de l'extrait sec, et en ce qu'il est préparé selon un procédé comprenant des étapes de mise en culture, de récolte et de lyse des levures ; d'hydrolyse enzymatique ; et selon lequel on recueille une fraction riche en composés peptidiques, des acides nucléiques et des composants membranaires étant éliminés.
2. Extrait selon la revendication 1, caractérisé en ce que les levures sont récoltées par centrifugation puis mises en suspension dans une solution tampon.
3. Extrait selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'une majorité des composants membranaires insolubles sont éliminés par centrifugation ou par filtration.
4. Extrait selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que les acides nucléiques sont éliminés par précipitation en milieu alcoolique ou par une solution saline.
5. Extrait selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les protéines SIRT sont les protéines SIRTl.
6. Composition cosmétique ou pharmaceutique pour administration topique externe, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace entre 0,001% et 10% en poids d'un extrait selon l'une des revendications 1 à 5.
7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un autre agent actif. Λ ,
Io
8. Utilisation d'une quantité efficace d'un extrait selon l'une des revendications 1 à 5, dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique selon l'une des revendications 6 ou 7.
9. Utilisation d'une quantité efficace d'un extrait selon l'une des revendications 1 à 5, dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique selon l'une des revendications 6 ou 7, la composition étant destinée à lutter de manière curative et/ou préventive contre les manifestations du vieillissement cutané.
10. Utilisation d'une quantité efficace d'un extrait selon l'une des revendications 1 à 5, dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique selon l'une des revendications 6 ou 7, la composition étant destinée à protéger la peau et/ou les phanères contre tous les types d'agressions extérieures.
11. Utilisation d'une quantité efficace d'un extrait selon l'une des revendications 1 à 5, dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique selon l'une des revendications 6 ou 7 pour produire un effet amincissement localisé après application sur la peau, et plus particulièrement pour réduire, éliminer ou prévenir les surcharges graisseuses sous-cutanées.
12. Procédé de traitement cosmétique de la peau destiné à augmenter la synthèse endogène de protéines SIRT dans les cellules de la peau, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition contenant comme principe actif, au moins un extrait de levure tel que défini selon l'une des revendications 1 à 5.
13. Procédé de soin cosmétique destiné à réduire, éliminer et/ou prévenir les surcharges graisseuses sous-cutanées ; et/ou destiné à lutter contre la cellulite ; et/ou à lutter contre le phénomène de peau d'orange, caractérisé en ce que l'on applique sur la peau une composition contenant, comme principe actif, au moins un extrait de levure tel que défini selon l'une des revendications 1 à 5.
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