WO2006123073A1 - Sustained release solid pharmaceutical composition of 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazine and a method for the preparation thereof - Google Patents

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Abstract

The inventive sustained release solid pharmaceutical composition comprises an 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine active substance or the pharmaceutically acceptable salt thereof combined with at least one type of polyethylene oxide, at least one type of lubricating agent and one or several pharmaceutically acceptable excipients.

Description

Composition pharmaceutique solide à Pharmaceutical composition solid to
Libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, et procédé de préparationProlonged release of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine and method of preparation
La présente invention se rapporte au domaine de la mise au point de compositions pharmaceutiques solides pour la libération prolongée du principe actif 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine.The present invention relates to the field of developing solid pharmaceutical compositions for the sustained release of the active ingredient 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine.
Le principe actif 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine appartient à la classe chimique des dérivés de pipérazine , il possède la formule suivante :The active substance 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine belongs to the chemical class of piperazine derivatives and has the following formula:
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La 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine est une molécule qui, en préservant les métabolismes énergétiques de la cellule exposée à l'hypoxie ou à l'ischémie, évite l'effondrement du taux intracellulaire de l'adénosine triphosphate (ATP). La 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine permet ainsi le fonctionnement des pompes ioniques et des flux transmembranaires sodium-potassium et maintient l'homéostasie cellulaire. Ainsi, la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine possède un effet antianoxique myocardique et cérébrale du fait de son action sur le métabolisme énergétique. Cet effet serait lié à l'inhibition de l'oxydation des lipides et à l'augmentation de l'oxydation du glucose.1- (2,3,4-Trimethoxybenzyl) piperazine is a molecule that, by preserving the energetic metabolism of the cell exposed to hypoxia or ischemia, prevents the collapse of intracellular levels of adenosine triphosphate ( ATP). 1- (2,3,4-Trimethoxybenzyl) piperazine thus allows the operation of ion pumps and sodium-potassium transmembrane fluxes and maintains cellular homeostasis. Thus, 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine has a myocardial and cerebral antianoxic effect due to its action on energy metabolism. This effect would be related to inhibition of lipid oxidation and increased glucose oxidation.
La 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine est aujourd'hui principalement utilisée dans des compositions pharmaceutiques à effet anti-angoreux destinées à traiter des patients affectés d'un angor, y compris un angor d'effort, des vertiges, un syndrome vestibulaire ou encore pour traiter la néphropathie induite par la cyclosporine. En général, la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine est utilisée sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce principe actif, et plus particulièrement le dichlorhydrate de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine.1- (2,3,4-Trimethoxybenzyl) piperazine is today mainly used in pharmaceutical compositions having an anti-anginal effect intended to treat patients suffering from angina, including effort angina, vertigo, vestibular syndrome or to treat cyclosporine-induced nephropathy. In general, 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine is used in the form of a pharmaceutically acceptable salt of this active ingredient, and more particularly 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride. .
Le dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine est rapidement absorbé et éliminé par l'organisme, sa demi-vie plasmatique étant inférieure à 6 heures. C'est la raison pour laquelle diverses formulations de trimétazidine à effet retard ont été proposées dans l'état de la technique.1- (2,3,4-Trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride is rapidly absorbed and eliminated by the body, its plasma half-life being less than 6 hours. This is the reason why various formulations of trimetazidine delayed effect have been proposed in the state of the art.
Ainsi, la demande de brevet européen N0EP 673 649 décrit une composition de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine à effet retard dans laquelle la libération prolongée de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine est rendue possible grâce à la combinaison d'un polymère insoluble dans l'eau, tel que l'éthylcellulose ou un polyméthacrylate, avec un agent plastifiant. Des agents plastifiants ayant une bonne perméabilité à l'eau sont ceux avec lesquels les meilleurs résultats de libération régulière de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine sont obtenus. Selon la demande de brevet européen N0EP 673 649, la combinaison d'un polymère insoluble dans l'eau avec un agent plastifiant permet l'obtention d'un film relativement perméable permettant d'obtenir une libération régulière du principe actif.Thus, European Patent Application No. EP 0 673 649 discloses a composition of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine depot wherein the sustained release of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine is made possible by the combination of a water-insoluble polymer, such as ethylcellulose or a polymethacrylate, with a plasticizer. Plasticizers with good water permeability are those with which the best results of regular release of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine are obtained. According to European Patent Application No. EP 0 673 649, the combination of a polymer insoluble in water with a plasticizer allows obtaining a relatively permeable the film to obtain a regular release of the active principle.
Les exemples illustrent des comprimés comprenant la combinaison du polymère insoluble d'éthylcellulose et de l'agent plastifiant acétyltributylcitrate.The examples illustrate tablets comprising the combination of the insoluble ethylcellulose polymer and the acetyl tributyl citrate plasticizer.
Les comprimés décrits dans la demande de brevet européen N0EP 673 649 sont préparés selon un procédé de granulation par voie humide.The tablets described in European Patent Application No. EP 0 673 649 are prepared by a wet granulation process.
La phase de granulation par voie humide est suivie d'une étape de compression du mélange principe actif et excipient sous la forme de comprimés qui sont lubrifiés avant d'être enrobés au moyen d'une solution ou d'une suspension comprenant la combinaison du polymère insoluble dans l'eau et de l'agent plastifiant choisi, afin de réaliser un bon recouvrement du comprimé par le film polymérique permettant une libération contrôlée de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine.The wet granulation phase is followed by a step of compressing the active ingredient and excipient mixture in the form of tablets which are lubricated before being coated with a solution or suspension comprising the combination of the polymer. insoluble in water and the chosen plasticizer, in order to achieve a good recovery of the tablet by the polymeric film for controlled release of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine.
La demande de brevet français publiée sous le N0FR 2.818.549 décrit des compositions à libération contrôlée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine dans lesquelles le contrôle de la libération du principe actif est obtenu du fait de l'utilisation de polymères du groupe des polyméthacrylates, qui possèdent des propriétés plastiques, sans ajout d'agent plastifiant.French Patent Application published under N 0 FR 2818549 discloses controlled release compositions of 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine in which the control of the release of active substance is obtained due to the use of polymers of the group of polymethacrylates, which have plastic properties, without addition of plasticizer.
Les polyméthacrylates décrits dans cette demande de brevet français sont les polyméthacrylates Eudragit® . Les compositions pharmaceutiques décrites dans la demande de brevet français N0FR 2.818.549 sont préparées en réalisant un mélange thermoformable du principe actif et du ou des polyméthacrylates, suivie d'une étape de co- extrusion ou de co-injection sous pression.The polymethacrylates described in this French patent application are polymethacrylates Eudragit®. The pharmaceutical compositions described in the French patent application N FR 2818549 0 are prepared by producing a thermoformable mixture of the active ingredient and or polymethacrylates, followed by a step of co-extrusion or co-injection pressure.
La demande de brevet européen N0EP 1.108.424 décrit des compositions pharmaceutiques à libération prolongée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine dans lesquelles le principe actif est inclus dans une matrice hydrophile constituée d'un polymère dérivé de cellulose, plus particulièrement un éther de cellulose tel que l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la méthylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose.The European Patent Application EP 0 1108424 discloses pharmaceutical compositions for sustained release of 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine in which the active principle is included in a hydrophilic matrix consisting of a cellulose derivative polymer , more particularly a cellulose ether such as hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, methylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.
Les compositions pharmaceutiques décrites dans la demande de brevet européen N0EP 1.108.424 sont obtenues selon un procédé comprenant une étape de granulation de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine et d'un liant par granulation par voie humide, puis un mélange des granulés ainsi obtenus avec l'hydroxypropylméthylcellulose, préalablement aux étapes de lubrification et de compression.The pharmaceutical compositions described in the European patent application N 0 EP 1.108.424 are obtained according to a process comprising a step of granulation of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine and a binder by wet granulation. then a mixture of the granules thus obtained with the hydroxypropyl methylcellulose, prior to the lubrication and compression steps.
Certaines compositions pharmaceutiques à libération contrôlée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine décrites dans l'état de la technique permettent une libération de ce principe actif de manière régulière dans le temps et possèdent donc des caractéristiques pharmacotechniques, notamment de profil de dissolution in vitro, satisfaisantes.Certain controlled release pharmaceutical compositions of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine described in the state of the art allow a release of this active ingredient on a regular basis in time and therefore have pharmacotechnical characteristics, in particular satisfactory in vitro dissolution profile.
Toutefois, compte-tenu du grand intérêt thérapeutique de la 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, il existe un besoin dans l'état de la technique pour de nouvelles compositions pharmaceutiques à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine possédant de bonnes caractéristiques pharmacotechniques, notamment en terme de profil de dissolution in vitro, au moins aussi satisfaisantes que celles qui ont déjà été proposées.However, in view of the great therapeutic value of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, there is a need in the state of the art for new sustained-release pharmaceutical compositions of 1- (2,3 , 4-trimethoxybenzyl) piperazine having good pharmacotechnical characteristics, particularly in terms of in vitro dissolution profile, at least as satisfactory as those which have already been proposed.
De plus, il existe un besoin dans l'état de la technique pour des compositions pharmaceutiques à libération contrôlée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine susceptibles d'être préparées par des procédés plus simples et moins onéreux que les procédés utilisés pour préparer les compositions connues.In addition, there is a need in the state of the art for controlled release pharmaceutical compositions of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine capable of being prepared by simpler and less expensive methods than used to prepare the known compositions.
La présente invention fournit de nouvelles compositions pharmaceutiques solides pour la libération prolongée de la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine qui possèdent des caractéristiques pharmacotechniques au moins aussi satisfaisantes que certaines des compositions pharmaceutiques à libération contrôlée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine connues et qui peuvent être préparées selon un procédé simple et peu coûteux.The present invention provides novel solid pharmaceutical compositions for sustained release of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine which have at least as good pharmacotechnical characteristics as some of the controlled release pharmaceutical compositions of 1- (2, 3,4-trimethoxybenzyl) piperazine which can be prepared by a simple and inexpensive process.
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique solide à libération prolongée comprenant le principe actif 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazine, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, en association avec au moins un oxyde de polyéthylène et au moins un agent lubrifiant, le cas échéant en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.The present invention relates to a solid sustained-release pharmaceutical composition comprising the active ingredient 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, in combination with at least one polyethylene oxide and at least one lubricating agent, where appropriate in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
De manière surprenante, on a montré selon l'invention qu'une composition pharmaceutique solide à libération prolongée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine pouvait être obtenue lorsque la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine était combinée avec au moins un oxyde de polyéthylène et au moins un agent lubrifiant.Surprisingly, it has been shown according to the invention that a sustained release solid pharmaceutical composition of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine can be obtained when the trimethoxybenzyl) piperazine was combined with at least one polyethylene oxide and at least one lubricating agent.
Plus précisément, on a montré selon l'invention que la combinaison de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, avec au moins un oxyde de polyéthylène et au moins un agent lubrifiant permettait l'obtention d'une composition pharmaceutique solide dont les caractéristiques pharmacotechniques, y compris le profil de libération du principe actif in vitro et le profil pharmacocinétique in vivo, étaient similaires, voire identiques, à certaines compositions pharmaceutiques à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine déjà commercialisées.More specifically, it has been shown according to the invention that the combination of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, with at least one polyethylene oxide and at least one lubricating agent made it possible to obtain a solid pharmaceutical composition whose pharmacotechnical characteristics, including the release profile of the active ingredient in vitro and the pharmacokinetic profile in vivo, were similar, or even identical, certain sustained-release pharmaceutical compositions of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine already marketed.
De plus, comme cela sera détaillé plus loin dans la description, les nouvelles compositions pharmaceutiques solides à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine selon l'invention peuvent être préparées par un simple procédé de compression directe du mélange du principe actif et des excipients, ne nécessitant aucune étape de granulation, que ce soit par voie sèche ou par voie humide ni aucune étape d'extrusion ou encore d'injection sous pression.In addition, as will be detailed later in the description, the new sustained release solid pharmaceutical compositions of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine according to the invention can be prepared by a simple process of direct compression of the mixture. active ingredient and excipients, requiring no granulation step, whether dry or wet or any extrusion step or injection pressure.
L'oxyde de polyéthylène est un composé possédant la formule suivante :Polyethylene oxide is a compound having the following formula:
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dans laquelle n est un entier qui peut varier considérablement, par exemple de 102 à 106.in which n is an integer which can vary considerably, for example from 10 2 to 10 6 .
Pour la fabrication de compositions pharmaceutiques solides selon l'invention possédant de bonnes caractéristiques de libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, on a montré que les meilleurs résultats étaient obtenus en utilisant un oxyde de polyéthylène de haut poids moléculaire, de préférence un oxyde de polyéthylène dans lequel la valeur de n varie de 104 à 5.105.For the manufacture of solid pharmaceutical compositions according to the invention having good sustained release characteristics of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, it has been shown that the best results are obtained using a polyethylene oxide. of high molecular weight, preferably a polyethylene oxide in which the value of n varies from 10 4 to 5 × 10 5 .
Préférentiellement, on utilise un oxyde de polyéthylène ayant un poids moléculaire allant de 100 000 à 10 000 000, mieux de 1 000 000 à 10.000 000 et encore mieux de 4 000 000 à 10.000 000.Preferably, a polyethylene oxide having a molecular weight ranging from 100,000 to 10,000,000, preferably from 1,000,000 to 10,000,000 and even more preferably from 4,000,000 to 10,000,000, is used.
A titre illustratif, on peut utiliser un oxyde de polyéthylène possédant un poids moléculaire allant de 6 000 000 à 8 000 000, par exemple d'environ 7 000 000. On peut notamment utiliser un oxyde de polyéthylène dont une solution concentrée à 1 % en poids possède une viscosité à 250C comprise entre 7500 mPa/s et 10.000 mPa/s (unité de référence : mPa/s).By way of illustration, it is possible to use a polyethylene oxide having a molecular weight ranging from 6,000,000 to 8,000,000, for example approximately 7,000,000. It is particularly possible to use a polyethylene oxide of which a concentrated solution at 1% by weight. The weight has a viscosity at 25 ° C. of between 7500 mPa / s and 10.000 mPa / sec (reference unit: mPa / s).
Avantageusement, une composition pharmaceutique solide à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine selon l'invention comprend de 5% à 80% en poids d'oxyde de polyéthylène, par rapport au poids total de ladite composition.Advantageously, a solid sustained-release pharmaceutical composition of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine according to the invention comprises from 5% to 80% by weight of polyethylene oxide, relative to the total weight of said composition.
Préférentiellement, une composition pharmaceutique solide selon l'invention comprend de 20 à 50% en poids d'oxyde de polyéthylène, par rapport au poids total de la composition.Preferably, a solid pharmaceutical composition according to the invention comprises from 20 to 50% by weight of polyethylene oxide, relative to the total weight of the composition.
Lorsque la teneur en oxyde de polyéthylène est inférieure à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition, le principe actif 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine est libéré rapidement, ce qui entraîne certains inconvénients du fait de son temps de demi-vie courte dans l'organisme. Lorsque la teneur en oxyde de polyéthylène dépasse 80% en poids, la libération du principe actif 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine est considérablement retardée, ce qui entraîne d'autres inconvénients, du fait que la concentration plasmatique en 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, ou en un sel pharmaceutiquement acceptable de ce principe actif, n'est pas suffisante pour permettre une efficacité thérapeutique optimale.When the content of polyethylene oxide is less than 5% by weight, relative to the total weight of the composition, the active ingredient 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine is released rapidly, which entails certain drawbacks in that of his short half-life time in the body. When the content of polyethylene oxide exceeds 80% by weight, the release of the active ingredient 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine is considerably delayed, which entails other disadvantages, because the plasma concentration in 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of this active ingredient, is not sufficient to allow optimal therapeutic efficacy.
Selon un mode de réalisation préféré d'une composition pharmaceutique solide selon l'invention, cette composition comprend de 33% en poids à 41% en poids d'oxyde de polyéthylène, par rapport au poids total de ladite composition.According to a preferred embodiment of a solid pharmaceutical composition according to the invention, this composition comprises of 33% by weight to 41% by weight of polyethylene oxide, relative to the total weight of said composition.
A titre illustratif, une composition pharmaceutique solide à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine selon l'invention comprend 37% en poids d'oxyde de polyéthylène, par rapport au poids total de ladite composition.By way of illustration, a sustained-release solid pharmaceutical composition of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine according to the invention comprises 37% by weight of polyethylene oxide, relative to the total weight of said composition.
Dans certains modes de réalisation d'une composition selon l'invention, on peut utiliser une combinaison de plusieurs oxydes de polyéthylène, par exemple 2, 3, 4 ou 5 oxydes de polyéthylène possédant des poids moléculaires distincts, dans la gamme de poids moléculaire des oxydes de polyéthylène définis précédemment dans la présente description.In certain embodiments of a composition according to the invention, it is possible to use a combination of several polyethylene oxides, for example 2, 3, 4 or 5 polyethylene oxides having distinct molecular weights, in the molecular weight range of the polyethylene oxides previously defined in the present description.
On a montré que, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique selon l'invention, l'utilisation d'oxyde de polyéthylène était bien supérieure à l'utilisation d'autres polymères solubles dans l'eau, en particulier de polymères dérivés de cellulose tels que l'hydroxypropylcellulose.It has been shown that, for the manufacture of a pharmaceutical composition according to the invention, the use of polyethylene oxide was much greater than the use of other water-soluble polymers, in particular polymers derived from cellulose. such as hydroxypropylcellulose.
De plus, on a montré que la mise en œuvre d'un ou de plusieurs oxydes de polyéthylène ne nécessitait pas l'ajout d'un agent plastifiant.In addition, it has been shown that the use of one or more polyethylene oxides does not require the addition of a plasticizer.
Comme cela a déjà été mentionné, une composition pharmaceutique solide selon l'invention peut comprendre, en plus du principe actif qui est associé avec au moins un oxyde de polyéthylène et au moins un agent lubrifiant, également un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.As already mentioned, a solid pharmaceutical composition according to the invention may comprise, in addition to the active ingredient which is associated with at least one polyethylene oxide and at least one lubricating agent, also one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Préférentiellement, les agents lubrifiants sont choisis parmi le stéarate de magnésium ou de calcium ou de zinc, le talc, le sodium stéaryl fumarate, le silicate de magnésium, le silicate de calcium et le phosphate de calcium tribasique, l'acide stéarique, le benzoate de sodium, les huiles végétales hydrogénées, le glyceryl benehate, les huiles minérales légères, le polyéthylène glycol. Avantageusement, la composition comprend un ou plusieurs agents d'écoulement. Parmi les agents d'écoulement, on peut citer la silice colloïdale, le dioxyde de silice, le silicate de magnésium ou de calcium, le talc, la silice colloïdale et le talc sont choisis préférentiellement.Preferably, the lubricating agents are chosen from magnesium stearate or calcium or zinc stearate, talc, sodium stearyl fumarate, magnesium silicate, calcium silicate and tribasic calcium phosphate, stearic acid, benzoate sodium, hydrogenated vegetable oils, glyceryl benehate, light mineral oils, polyethylene glycol. Advantageously, the composition comprises one or more flow agents. Among the flow agents, mention may be made of colloidal silica, silica dioxide, magnesium or calcium silicate, talc, colloidal silica and talc are preferentially chosen.
Notamment, le ou les agents d'écoulement sont utilisés en combinaison avec la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, pour l'obtention d'un matériau de base solide sous forme de poudre dans lequel la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine est régulièrement répartie et qui possède une bonne fluidité.In particular, the one or more flow agents are used in combination with 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, for obtaining a solid base material in the form of a powder in which 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine is regularly distributed and which has a good fluidity.
Avantageusement, la composition selon l'invention comprend de plus un ou plusieurs agents liants.Advantageously, the composition according to the invention further comprises one or more binding agents.
De préférence, les agents liants sont choisis parmi la polyvinylpyrrolidone, un copolymère polyvinylpyrrolidone-vinyl acétate, l'acacia, la gomme arabique, les hydrocolloïdes, les dextrines, la gélatine, le glucose, la gomme guar, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, le maltose, la maltodextrine, ainsi que leurs mélanges.Preferably, the binding agents are chosen from polyvinylpyrrolidone, a polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, acacia, acacia, hydrocolloids, dextrins, gelatin, glucose, guar gum, starch and starch. pregelatinized, maltose, maltodextrin and mixtures thereof.
Les hydrocolloïdes peuvent être choisis parmi l'acide alginique, un sel de l'acide alginique, tel que l'alginate de sodium, un dérivé de l'acide alginique, un carrageenan ou encore un dérivé de carrageenan.The hydrocolloids may be chosen from alginic acid, a salt of alginic acid, such as sodium alginate, a derivative of alginic acid, a carrageenan or a carrageenan derivative.
Notamment, le ou les agents liants permettent l'obtention d'une composition pharmaceutique finale, notamment sous la forme de comprimés, possédant de bonnes caractéristiques mécaniques, notamment de bonnes caractéristiques de désagrégation.In particular, the binding agent (s) make it possible to obtain a final pharmaceutical composition, especially in the form of tablets, having good mechanical characteristics, in particular good disintegration characteristics.
Avantageusement, la composition selon l'invention comprend de plus un ou plusieurs agents diluants.Advantageously, the composition according to the invention further comprises one or more diluents.
De préférence, les agents diluants sont choisis parmi le lactose, y compris le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, la poudre de cellulose, le phosphate dicalcique, la saccharose, l'amidon ou un dérivé d'amidon, le carbonate, y compris le carbonate de calcium ou de sodium ou de magnésium, le bicarbonate, y compris le bicarbonate de calcium ou de sodium, le mannitol, le sucrose, le xylitol, le sorbitol, le maltose, le glucose, le phosphate de calcium dibasique, le phosphate de calcium tribasique, le sulfate de calcium, le dextrate, la dextrine, le fructose, le kaolin, le lactitol, le dextrose, le glyceryl palmitostéarate, les 'huiles végétales hydrogénées type I, ainsi que leurs mélangesPreferably, the diluents are selected from lactose, including lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, cellulose powder, dicalcium phosphate, sucrose, starch or a starch derivative, carbonate, including calcium carbonate or sodium or magnesium, bicarbonate, including calcium or sodium bicarbonate, mannitol, sucrose, xylitol, sorbitol, maltose, glucose, dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, sulfate calcium, dextrate, dextrin, fructose, kaolin, lactitol, dextrose, glyceryl palmitostearate, hydrogenated vegetable oils type I, and mixtures thereof
Notamment, le ou les agents diluants permettent d'obtenir une composition pharmaceutique finale d'un volume ou d'une taille contrôlée dans laquelle les différents principes actifs et autres excipients sont répartis de manière homogène.In particular, the diluting agent (s) makes it possible to obtain a final pharmaceutical composition of a controlled volume or size in which the various active principles and other excipients are distributed in a homogeneous manner.
L'invention a encore pour objet une composition pharmaceutique solide à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) de 10 à 20 pour cent en poids de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; b) de 5 à 80 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène ; c) de 0,5 à 5 pour cent en poids d'un ou plusieurs agents lubrifiants ; et d) de 0 à 85 pour cent en poids d'excipient(s) additionnel(s), les pourcentages en poids étant calculés par rapport au poids total de la composition.The invention further relates to a sustained-release solid pharmaceutical composition of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, characterized in that it comprises: a) from 10 to 20 percent by weight of 2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; b) from 5 to 80 percent by weight of polyethylene oxide (s); c) from 0.5 to 5 percent by weight of one or more lubricating agents; and d) from 0 to 85 percent by weight of additional excipient (s), the percentages by weight being calculated based on the total weight of the composition.
L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique solide à libération prolongée de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) de 15 à 20 pour cent en poids de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; b) de 20 à 50 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène ; c) de 0,5 à 5 pour cent en poids d'un ou plusieurs agents lubrifiants ; et d) de 30 à 65 pour cent en poids d'excipient(s) additionnel(s), les pourcentages en poids étant calculés par rapport au poids total de la composition.The subject of the invention is also a solid pharmaceutical composition with sustained release of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, characterized in that it comprises: a) from 15 to 20 percent by weight of (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; b) from 20 to 50 percent by weight of polyethylene oxide (s); c) from 0.5 to 5 percent by weight of one or more lubricating agents; and d) from 30 to 65 percent by weight of additional excipient (s), the percentages by weight being calculated with respect to the total weight of the composition.
L'invention est également relative à une composition pharmaceutique solide pour la libération prolongée de la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) 17,5 pour cent en poids de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; b) 37 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène ; c) 1 pour cent en poids d'un ou plusieurs agents lubrifiants ; et d) 44,5 pour cent en poids d'excipient(s) additionnel(s), les pourcentages en poids étant calculés par rapport au poids total de la composition.The invention also relates to a solid pharmaceutical composition for the sustained release of 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, characterized in that it comprises: a) 17.5 percent by weight of 1 (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; b) 37 percent by weight of polyethylene oxide (s); c) 1 percent by weight of one or more lubricating agents; and d) 44.5 percent by weight of additional excipient (s), the percentages by weight being calculated based on the total weight of the composition.
Comme cela a déjà été mentionné précédemment, la présence d'oxyde de polyéthylène en combinaison avec la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ne nécessite pas, pour l'obtention des caractéristiques pharmacotechniques désirées, la présence d'un agent plastifiant.As already mentioned above, the presence of polyethylene oxide in combination with 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine does not require, in order to obtain the desired pharmacotechnical characteristics, the presence of a plasticizer.
De plus, comme cela est illustré dans les exemples, l'utilisation d'un polymère dérivé de cellulose, notamment l'hydroxypropylcellulose, ne permet pas la fabrication d'une composition pharmaceutique solide à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine possédant les caractéristiques pharmacotechniques, notamment un profil de libération in vitro de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, conforme à celui recherché. Avec l'hydroxypropylcellulose, la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine est libérée de manière trop rapide.In addition, as illustrated in the examples, the use of a cellulose-derived polymer, especially hydroxypropylcellulose, does not allow the manufacture of a sustained-release solid pharmaceutical composition of 1- (2,3,4) -trimethoxybenzyl) piperazine having the pharmacotechnical characteristics, in particular an in vitro release profile of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, in accordance with the desired one. With hydroxypropylcellulose, 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine is released too rapidly.
D'ailleurs, de préférence, une composition pharmaceutique selon l'invention ne comprend pas de polymère dérivé de cellulose.Moreover, preferably, a pharmaceutical composition according to the invention does not comprise a polymer derived from cellulose.
En général, la composition pharmaceutique solide selon l'invention comprend (i) le principe actif 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, (N) au moins un oxyde de polyéthylène, (Ni) au moins un agent d'écoulement, (iv) au moins un agent liant, (v) au moins un agent diluant et (vii) au moins un agent lubrifiant.In general, the solid pharmaceutical composition according to the invention comprises (i) the active ingredient 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, (N) at least one polyethylene oxide, (Ni) at least one flow agent, (iv) at least one binder, (v) at least one diluent and (vii) at least one lubricating agent.
Selon un mode de réalisation préféré, une composition pharmaceutique solide selon l'invention comprend, en tant qu'excipients autres que l'oxyde de polyéthylène, respectivement de 2 à 10% en poids d'un ou plusieurs agents d'écoulement, de 50 à 97% en poids d'un ou plusieurs agents diluants, de 0,5 à 5% en poids d'un ou plusieurs agents liants, et de 0,5 à 5% en poids d'un ou plusieurs agents lubrifiants, les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total des excipients autres que l'oxyde de polyéthylène.According to a preferred embodiment, a solid pharmaceutical composition according to the invention comprises, as excipients other than polyethylene oxide, respectively from 2 to 10% by weight of one or more flow agents, at 97% by weight of one or more diluents, from 0.5 to 5% by weight of one or more binding agents, and from 0.5 to 5% by weight of one or more lubricating agents, the percentages by weight being expressed relative to the total weight of excipients other than polyethylene oxide.
Une composition pharmaceutique solide conforme à l'invention peut également comprendre un ou plusieurs agents colorants dont la teneur n'excède pas, en général, 1% en poids par rapport au poids total de ladite composition, et dont la teneur est souvent inférieure à 0,5% en poids par rapport au poids total de ladite composition.A solid pharmaceutical composition according to the invention may also comprise one or more coloring agents whose content does not exceed, in general, 1% by weight relative to the total weight of said composition, and whose content is often less than 0. , 5% by weight relative to the total weight of said composition.
Comme agent d'écoulement, on utilise de préférence de la silice colloïdale et/ou du talc.As the flow agent, colloidal silica and / or talc are preferably used.
Comme agent diluant, on utilise de préférence du lactose monohydraté.As the diluting agent, lactose monohydrate is preferably used.
Comme agent liant, on utilise de préférence de la polyvinylpyrrolidone, encore désignée povidone.As the binding agent, polyvinylpyrrolidone, also known as povidone, is preferably used.
Comme agent lubrifiant, on utilise de préférence le stéarate de magnésium.As a lubricating agent, magnesium stearate is preferably used.
Dans un mode de réalisation particulier d'une composition pharmaceutique solide conforme à l'invention, on utilise une formulation combinant un agent diluant et un agent liant, comme la formulation commercialisée sous la dénomination LUDIPRESS® par la Société BASF PHARMA, qui contient 96,5% en poids de lactose monohydraté et 3,5% en poids de povidone, par rapport au poids total de ladite formulation combinant l'agent diluant et l'agent liant.In a particular embodiment of a solid pharmaceutical composition according to the invention, a formulation combining a diluent and a binding agent, such as the formulation marketed under the name LUDIPRESS® by the company BASF PHARMA, which contains 96, is used. 5% by weight of lactose monohydrate and 3.5% by weight of povidone, based on the total weight of said formulation combining the diluent and the binding agent.
Selon un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique solide pour la libération prolongée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine est caractérisée en ce qu'elle comprend : a) 17,5 pour cent en poids de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; b) 37 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène ; et c) 0,2 pour cent en poids de silice colloïdale anhydre, d) 40,63 pour cent en poids de lactose monohydraté ; e) 1 ,47 pour cent en poids de polyvinyl pyrrolidone ; f) 1 pour cent en poids de stéarate de magnésium ; g) 2 pour cent en poids de talc ; et h) 0,2 pour cent en poids d'un agent colorant. les pourcentages en poids étant calculés par rapport au poids total de la composition.According to a preferred embodiment, the solid pharmaceutical composition for the sustained release of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine is characterized in that it comprises: a) 17.5 percent by weight of 2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; b) 37 percent by weight of polyethylene oxide (s); and c) 0.2 percent by weight anhydrous colloidal silica, d) 40.63 percent by weight lactose monohydrate; e) 1.47 percent by weight of polyvinyl pyrrolidone; f) 1 percent by weight of magnesium stearate; g) 2 percent by weight of talc; and h) 0.2 percent by weight of a coloring agent. the percentages by weight being calculated with respect to the total weight of the composition.
La 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine utilisée dans la composition pharmaceutique selon l'invention se trouve préférentiellement sous la forme de dichlorhydrate .The 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine used in the pharmaceutical composition according to the invention is preferably in the form of dihydrochloride.
Préférentiellement, on utilise une poudre de dichlorhydrate de 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de faible granulométrie, afin que le principe actif soit réparti de manière homogène dans la composition pharmaceutique finale. De préférence, on utilise une poudre de dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine dont le diamètre moyen de particules varie de 5μm à 30 μm, mieux de 10 μm à 20μm, tel que mesuré par granulométrie en voie sèche, comme cela est décrit dans les exemples.Preferentially, a powder of dihydrochloride of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine small particle size, so that the active ingredient is homogeneously distributed in the final pharmaceutical composition. Preferably, a powder of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride is used, the mean particle diameter of which varies from 5 μm to 30 μm, better still from 10 μm to 20 μm, as measured by dry particle size distribution. as described in the examples.
La composition pharmaceutique solide selon l'invention se présente préférentiellement sous la forme de comprimés. En effet, grâce à la combinaison de principe actif et d'excipients que la composition pharmaceutique de l'invention comprend, une formulation finale sous forme de comprimés peut être aisément préparée par un simple procédé de compression directe du mélange du principe actif et des excipients, dont les caractéristiques pharmacotechniques sont optimales.The solid pharmaceutical composition according to the invention is preferably in the form of tablets. Indeed, thanks to the combination of active ingredient and excipients that the pharmaceutical composition of the invention comprises, a final formulation in tablet form can be easily prepared by a simple process of direct compression of the mixture of the active ingredient and excipients , whose pharmacotechnical characteristics are optimal.
De préférence, chaque comprimé comprend de 31 ,5 mg à 38,5 mg de dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, mieux de 34 mg à 36 mg.Preferably, each tablet comprises 31.5 mg to 38.5 mg of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride, more preferably 34 mg to 36 mg.
Préférentiellement, chaque comprimé a une masse allant de 180 mg à 220 mg, mieux de 195 mg à 205 mg.Preferably, each tablet has a mass ranging from 180 mg to 220 mg, better from 195 mg to 205 mg.
De tels comprimés sont adaptés à une bonne compliance vis-à-vis des patients.Such tablets are adapted to good compliance with patients.
De plus, grâce à la combinaison originale de principe actif et d'excipients d'une composition pharmaceutique solide de l'invention, on peut préparer des comprimés ayant un temps de désagrégation du comprimé supérieur à 60 minutes.In addition, by virtue of the original combination of active ingredient and excipients of a solid pharmaceutical composition of the invention, tablets having a tablet disintegration time greater than 60 minutes can be prepared.
Egalement, grâce à la mise en œuvre d'une composition pharmaceutique solide de l'invention, on peut préparer des comprimés ayant une résistance à la rupture allant de 30 à 120 newtons, mieux de 60 à 90 newtons.Also, by using a solid pharmaceutical composition of the invention, tablets having a breaking strength of from 30 to 120 newtons, more preferably 60 to 90 newtons, can be prepared.
De plus, les comprimés susceptibles d'être préparés avec la composition pharmaceutique solide de l'invention peuvent posséder un profil de dissolution in vitro ainsi qu'un profil pharmacocinétique in vivo de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou du sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, qui sont très satisfaisants, compte tenu des objectifs de libération prolongée du principe actif poursuivis, et justifiant une bonne efficacité thérapeutique.In addition, the tablets which may be prepared with the solid pharmaceutical composition of the invention may possess an in vitro dissolution profile as well as an in vivo pharmacokinetic profile of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or the pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, which are very satisfactory, given the sustained release objectives of the active ingredient pursued, and justifying a good therapeutic efficacy.
Ainsi, grâce à la composition pharmaceutique solide de l'invention, on peut préparer des comprimés qui possèdent le profil de dissolution in vitro de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine dans une solution tampon à pH 1 ,2 suivant :Thus, by virtue of the solid pharmaceutical composition of the invention, tablets which have the dissolution profile can be prepared. 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine in a buffer solution at pH 1, 2 according to:
- libération de 35 à 65 pour cent de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 120 minutes après le début de l'essai ; etrelease of 35 to 65 percent of the total 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, at the time 120 minutes after the start of the test; and
- libération de 65 à 85 pour cent de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 240 minutes après le début de l'essai.release of 65 to 85 percent of the total 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, at the time 240 minutes after the start of the test.
- libération supérieure ou égale à 85 pour cent de la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 600 minutes après le début de l'essai..- release greater than or equal to 85 per cent of the total 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, at the time 600 minutes after the start of the test.
Grâce à la composition pharmaceutique solide de l'invention, on peut préparer des comprimés de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine qui possèdent un profil pharmacocinétique in vivo suivant :With the solid pharmaceutical composition of the invention, 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine tablets which have the following in vivo pharmacokinetic profile can be prepared:
-de préférence, le comprimé de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de l'invention possède un profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par une aire sous la courbe de concentration plasmatique de 0 itio à l'infini (AUCo-∞ ), comprise entre 600 et 1170 ng.h/mlpreferably, the 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine tablet of the invention has an in vivo pharmacokinetic profile characterized by an area under the plasma concentration curve from 0 itio to infinity (AUCo-∞ ), between 600 and 1170 ng.h / ml
-de préférence, le comprimé 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de l'invention possède un profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par une valeur de concentration plasmatique maximum (Cmax) comprise entre 40 et 110 ng/ml)preferably, the 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine tablet of the invention has an in vivo pharmacokinetic profile characterized by a maximum plasma concentration (C max ) value of between 40 and 110 ng / ml)
-de préférence, le comprimé de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de l'invention possède un profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par une valeur de Tmax comprise entre 2 et 6h. Par « valeur depreferably, the 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine tablet of the invention has an in vivo pharmacokinetic profile characterized by a Tmax value of between 2 and 6 hours. By "value of
Tmax », l'homme du métier comprendra le temps nécessaire à l'obtention de la concentration plasmatique maximum du principe actif.Tmax ", the skilled person will understand the time required to obtain the maximum plasma concentration of the active ingredient.
-de préférence, le comprimé de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de l'invention possède un profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par une demi-vie plasmatique (tι/2) comprise entre 4,5 et 10h.-from Preferably, the tablet of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine of the invention possesses an in vivo pharmacokinetic profile characterized by a plasma half-life (tι / 2) between 4.5 and 10.
L'invention a également pour objet un procédé pour la fabrication de comprimés à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine comprenant une étape de réalisation d'un mélange de 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, avec au moins un oxyde de polyéthylène, au moins un agent lubrifiant, et le cas échéant un ou plusieurs autres excipients pharmaceutiquement acceptables, puis une étape d'obtention de comprimés par compression directe du mélange obtenu à l'étape précédente.The invention also relates to a process for the manufacture of sustained-release tablets of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine comprising a step of producing a mixture of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, with at least one oxide polyethylene, at least one lubricant, and optionally one or more other pharmaceutically acceptable excipients, then a step of obtaining tablets by direct compression of the mixture obtained in the previous step.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet un procédé pour la fabrication de comprimés à libération prolongée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine comprenant les étapes suivantes : a) réaliser un mélange des constituants suivants :More particularly, the subject of the invention is a process for the manufacture of sustained-release tablets of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine comprising the following steps: a) forming a mixture of the following constituents:
- au moins une partie de la quantité finale de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine ; etat least a part of the final amount of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; and
- au moins un agent d'écoulement ; b) ajouter au mélange obtenu à l'étape a) :at least one flow agent; b) adding to the mixture obtained in step a):
- le cas échéant, la quantité nécessaire de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine ; pour atteindre la quantité finale désirée du principe actif ;where appropriate, the necessary amount of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; to reach the desired final amount of the active ingredient;
- au moins un oxyde de polyéthylène ;at least one polyethylene oxide;
- au moins un agent liant ;at least one binding agent;
- au moins un agent diluant ;at least one diluent agent;
- le cas échéant, au moins un agent colorant ; afin d'obtenir un mélange de ces différents constituants ; c) ajouter au mélange obtenu à l'étape b) :where appropriate, at least one coloring agent; to obtain a mixture of these different constituents; c) adding to the mixture obtained in step b):
- au moins un agent lubrifiant ;at least one lubricating agent;
- au moins un agent antistatique ; d) réaliser les comprimés, par compression directe du mélange obtenu à l'étape c). L'invention est également relative à un procédé pour la fabrication de comprimés à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine comprenant les étapes suivantes : a) réaliser un mélange des constituants suivants :at least one antistatic agent; d) making the tablets, by direct compression of the mixture obtained in step c). The invention also relates to a process for the manufacture of sustained-release tablets of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine comprising the steps of: a) providing a mixture of the following constituents:
- au moins une partie de la quantité finale de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine ; etat least a part of the final amount of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; and
- la silice colloïdale anhydre ; b) ajouter au mélange obtenu à l'étape a) :- anhydrous colloidal silica; b) adding to the mixture obtained in step a):
- le cas échéant, la quantité nécessaire de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine ; pour atteindre la quantité finale désirée du principe actif ;where appropriate, the necessary amount of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; to reach the desired final amount of the active ingredient;
- au moins un oxyde de polyéthylène ;at least one polyethylene oxide;
- de la polyvinylpyrrolidone ;polyvinylpyrrolidone;
- du lactose monohydraté ;lactose monohydrate;
- le cas échéant, au moins un agent colorant ; afin d'obtenir un mélange de ces différents constituants ; c) ajouter au mélange obtenu à l'étape b) :where appropriate, at least one coloring agent; to obtain a mixture of these different constituents; c) adding to the mixture obtained in step b):
- du talc ;- talc;
- du stéarate de magnésium ; d) réaliser les comprimés, par compression directe du mélange obtenu à l'étape c).magnesium stearate; d) making the tablets, by direct compression of the mixture obtained in step c).
Dans certains modes de réalisation des procédés définis ci- dessus, on incorpore, à l'étape a), un tiers de la quantité finale de 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, puis on incorpore, à l'étape b), les deux tiers restant de la quantité finale de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine. La 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine utilisée dans les procédés ci-dessus, se trouve préférentiellement sous la forme de dichlorhydrate.In certain embodiments of the methods defined above, in step a), one third of the final amount of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, and then, in step b), the remaining two-thirds of the final amount of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine. The 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine used in the above processes is preferably in the form of dihydrochloride.
L'invention a également pour objet un comprimé à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine susceptible d'être obtenu par l'un quelconque des procédés définis ci-dessus, ledit comprimé étant caractérisé en ce qu'il possède les caractéristiques suivantes :The subject of the invention is also a sustained release tablet of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine which can be obtained by any of the methods defined above, said tablet being characterized in that it has the following characteristics:
- il comprend de 31 ,5 mg à 38,5 mg de dichlorhydrate de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, mieux de 34 à 36 mg ;it comprises 31.5 mg to 38.5 mg of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride, more preferably 34 to 36 mg;
- il a une masse allant de 180 mg à 220 mg, mieux de 195 mg à 205 mg ;it has a mass ranging from 180 mg to 220 mg, better from 195 mg to 205 mg;
- il possède un temps de désagrégation supérieur à 60 minutes ;- it has a disintegration time greater than 60 minutes;
- il possède une résistance à la rupture allant de 30 à 120 N, mieux de 60 à 90 N ;it has a breaking strength ranging from 30 to 120 N, better still from 60 to 90 N;
Notamment, un comprimé à libération prolongée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine susceptible d'être obtenu par l'un des procédés définis ci-dessus est caractérisé en ce qu'il possède le profil de dissolution in vitro de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine dans une solution tampon à pH 1 , 2 suivant :In particular, a sustained-release 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine tablet obtainable by one of the processes defined above is characterized in that it has the in vitro dissolution profile of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine in a buffer solution at pH 1, 2 according to:
- libération de 35 à 65 pour cent de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 120 minutes après le début de l'essai ; etrelease of 35 to 65 percent of the total 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, at the time 120 minutes after the start of the test; and
- libération de 65 à 85 pour cent de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 240 minutes après le début de l'essai ;release of 65 to 85 percent of the total 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, at the time 240 minutes after the start of the test;
- libération supérieure ou égale à 85 pour cent de la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 600 minutes après le début de l'essai..- release greater than or equal to 85 per cent of the total 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, at the time 600 minutes after the start of the test.
Notamment, un comprimé à libération prolongée de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine susceptible d'être obtenu par l'un des procédés définis ci-dessus est caractérisé en ce qu'il possède un profil pharmacocinétique in vivo défini par au moins l'un des paramètres suivants, ou une combinaison de ces paramètres :In particular, a sustained release tablet of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine obtainable by one of the methods defined above is characterized in that it has an in vivo pharmacokinetic profile defined by at least one of the following parameters, or a combination of these parameters:
-de préférence, le comprimé de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de l'invention possède un profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par une aire sous la courbe de concentration plasmatique de 0 itio à l'infini (AUCo-∞ ), comprise entre 600 et 1170 ng.h/mlpreferably, the 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine tablet of the invention has an in vivo pharmacokinetic profile characterized by an area under the plasma concentration curve from 0 itio to infinity (AUCo-∞ ), between 600 and 1170 ng.h / ml
-de préférence, le comprimé 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de l'invention possède un profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par une valeur de concentration plasmatique maximum (Cmax) comprise entre 40 et 110 ng/ml)preferably, the 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine tablet of the invention has an in vivo pharmacokinetic profile characterized by a maximum plasma concentration (C max ) value of between 40 and 110 ng / ml)
-de préférence, le comprimé de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de l'invention possède un profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par une valeur de Tmax comprise entre 2 et 6h. Par « valeur depreferably, the 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine tablet of the invention has an in vivo pharmacokinetic profile characterized by a Tmax value of between 2 and 6 hours. By "value of
Tmax », l'homme du métier comprendra le temps nécessaire à l'obtention de la concentration plasmatique maximum du principe actif.Tmax ", the skilled person will understand the time required to obtain the maximum plasma concentration of the active ingredient.
-de préférence, le comprimé de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine de l'invention possède un profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par une demi-vie plasmatique (ti/2) comprise entre 4,5 et 10h.preferably, the tablet of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine of the invention has an in vivo pharmacokinetic profile characterized by a plasma half-life (ti / 2 ) of between 4.5 and 10 h.
En général, les comprimés selon l'invention consistent en des comprimés non pellicules.In general, the tablets according to the invention consist of non-dandruff tablets.
Toutefois, dans certains modes de réalisation, un pelliculage peut être prévu sans que ce pelliculage ne modifie les caractéristiques pharmacotechniques, notamment le profil de dissolution in vitro de 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, par rapport aux comprimés non pellicules.However, in certain embodiments, a film-coating may be provided without this film-coating modifying the pharmacotechnical characteristics, in particular the in vitro dissolution profile of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, as compared with non-dandruff tablets. .
L'invention est en outre illustrée par les figures et les exemples qui suivent.The invention is further illustrated by the following figures and examples.
FIGURES La figure 1 illustre les courbes de dissolution in vitro de la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine obtenue avec des comprimés à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine conforme à l'invention provenant de trois lots de fabrication distincts.FIGURES FIG. 1 illustrates the in vitro dissolution curves of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine obtained with sustained release tablets of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine according to the invention from three separate manufacturing batches.
En ordonnée, le pourcentage de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine libéré dans la solution, par rapport à la quantité initiale de 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine contenue dans les comprimés ;On the ordinate, the percentage of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine released in the solution, relative to the initial amount of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine contained in the tablets;
En abscisse, le temps de dissolution, exprimé en minute.On the abscissa, the dissolution time, expressed in minutes.
La figure 2 illustre une comparaison des courbes de dissolution d'un comprimé comprenant de l'hydroxypropylcellulose (formulation N°1 ) et d'un comprimé de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine selon l'invention (formulation N°2).FIG. 2 illustrates a comparison of the dissolution curves of a tablet comprising hydroxypropylcellulose (formulation No. 1) and a tablet of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine according to the invention (formulation N 2).
En ordonnée, le pourcentage de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine libéré dans la solution, par rapport à la quantité initiale de 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine contenue dans les comprimés ;On the ordinate, the percentage of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine released in the solution, relative to the initial amount of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine contained in the tablets;
En abscisse, le temps de dissolution.On the abscissa, the dissolution time.
La figure 3 illustre le profil pharmacocinétique in vivo du 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine.Figure 3 illustrates the in vivo pharmacokinetic profile of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine.
En ordonnée, la concentration plasmatique de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, exprimée en ng/ml ;On the ordinate, the plasma concentration of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, expressed in ng / ml;
En abscisse, le temps de libération de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine.On the abscissa, the release time of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine.
EXEMPLESEXAMPLES
Exemple 1 : Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique à libération prolongée comprenant du dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazineExample 1 Process for the manufacture of a sustained-release pharmaceutical composition comprising 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
A. ProduitsA. Products
Dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine : Dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine commercialisé par la Société ORGASYNTH ou par la Société CHEMI. Le principe actif se présente sous la forme de petits cristaux ayant un diamètre moyen de particules, selon les lots de fabrication, allant de 11 ,828 μm à 16,056 μm selon une distribution monomodale, après analyse par granulométrie laser en voie sèche à l'aide d'un appareil de mesure MASTERIZER® 2000 commercialisé par la Société MALVERN, équipé d'un dispositif SCIROCCO 2000 et chargé avec le logiciel MASTERIZER® 2000, version 3.01 , selon la méthode suivante :1- (2,3,4-Trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride: 1- (2,3,4-Trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride marketed by ORGASYNTH or by CHEMI. The active ingredient is in the form of small crystals having an average particle diameter, according to the batches of manufacture, ranging from 11.828 μm to 16.056 μm according to a monomodal distribution, after analysis by dry laser particle granulometry using a MASTERIZER® 2000 measuring device marketed by the company MALVERN, equipped with a SCIROCCO 2000 device and loaded with MASTERIZER® 2000 software, version 3.01, according to the following method:
- Diffraction/diffusion statique de la lumière.- Diffraction / static scattering of light.
- Paramètres : - Etendue de mesure : 0.020 à 2000 μm- Parameters: - Measuring range: 0.020 to 2000 μm
- Masse d'échantillon nécessaire de 20 mg à 100 mg- Sample mass required from 20 mg to 100 mg
- Dispersion : la poudre est dispersée par un venturi à une pression de 2 bars.- Dispersion: the powder is dispersed by a venturi at a pressure of 2 bar.
- Pourcentage de vibration du SCIROCCO 2000 : 70 %- Percentage of vibration of SCIROCCO 2000: 70%
Silice colloïdale anhydre [Ph. Eur. (0434)1Anhydrous colloidal silica [Ph. Eur. (0434) 1
Cet excipient est utilisé dans les formules étudiées comme agent d'écoulement afin de permettre une bonne répartition du principe actif dans le mélange destiné à la compression.This excipient is used in the formulas studied as flow agent in order to allow a good distribution of the active ingredient in the mixture intended for compression.
La silice colloïdale anhydre utilisée est commercialisée par la SociétéThe anhydrous colloidal silica used is marketed by the Company
DEGUSSA sous la dénomination commerciale d'Aérosil® 200.DEGUSSA under the trade name Aerosil ® 200.
Tout autre approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.Any other supply of equivalent quality may be substituted for this one.
Oxyde de oolvéthylène :Oolvethylene oxide:
Ce composant est un polymère non ionique soluble dans l'eau commercialisé sous la dénomination POLYOX™ par la société DOW. Il joue le rôle d'agent retard. Cet excipient possède également de bonnes propriétés pour la compression directe. Il est conforme aux spécifications de monographie USP (Polyethylene oxide).This component is a water-soluble nonionic polymer sold under the name POLYOX ™ by the company DOW. He plays the role of delay agent. This excipient also has good properties for direct compression. It complies with USP (Polyethylene oxide) monograph specifications.
Le POLYOX™ WSR 303 utilisé est un excipient de haut poids moléculaire (# 7 000 000). Sa viscosité 25 0C en solution à 1 % est comprise entre 7 500 mPa/s et 10 000 mPa/s.The POLYOX ™ WSR 303 used is a high molecular weight excipient (# 7,000,000). Its viscosity 25 0 C in 1% solution is between 7500 mPa / s and 10 000 mPa / s.
Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui- ci.Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
Povidone [Ph. Eur. (0685)1 :Povidone [Ph. Eur. (0685) 1:
La povidone entrant dans la composition du produit fini à hauteur de 1 ,47 % est incorporée sous forme de Ludipress® LCE (voir ci-après) où elle joue le rôle de liant.The povidone used in the composition of the finished product to 1.47% is incorporated in the form of Ludipress ® LCE (see below) where it acts as a binder.
La povidone utilisée est commercialisée par la société BASF (Ludipress® LCE). Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.The povidone used is marketed by BASF (Ludipress ® LCE). Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
Lactose monohvdraté [Ph. Eur. (0187)1 :Lactose monohvdraté [Ph. Eur. (0187) 1:
Cet excipient joue le rôle de diluant dans la composition à hauteur de 40,63%.This excipient acts as a diluent in the composition up to 40.63%.
Il est incorporé sous forme de Ludipress® LCE (voir ci-après). Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui- ci.It is incorporated as Ludipress ® LCE (see below). Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
Ludioress® LCE :Ludioress ® LCE:
Cet excipient commercialisé par la société BASF est un agent de compression directe. Il se compose à 96,5 % de lactose monohydraté et à 3,5 % de povidone respectivement conformes à la Pharmacopée Européenne. Il permet d'associer le rôle de diluant et d'agent liant. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui- ci. Stéarate de magnésium [Ph. Eur. (0229)1 :This excipient marketed by BASF is a direct compression agent. It consists of 96.5% lactose monohydrate and 3.5% povidone respectively compliant with the European Pharmacopoeia. It allows to associate the role of diluent and binding agent. Any supply of equivalent quality may be substituted for this one. Magnesium stearate [Ph. Eur. (0229) 1:
Cet excipient d'origine végétale est utilisé comme lubrifiant à hauteur de 1 % dans le mélange final.This excipient of vegetable origin is used as a lubricant at a level of 1% in the final mixture.
Le stéarate de magnésium utilisé au cours du développement est fourni par la société Quarrechim. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.The magnesium stearate used during development is provided by the company Quarrechim. Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
Talc [Ph. Eur. (0438)1 :Talc [Ph. Eur. (0438) 1:
Cet excipient est utilisé comme anti-adhérent et comme agent d'écoulement à hauteur de 2 % dans le mélange final. Le talc utilisé au cours du développement est commercialisé par la société Luzenac. Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.This excipient is used as an anti-adherent and as a flow agent up to 2% in the final mixture. The talc used during development is marketed by Luzenac. Any supply of equivalent quality may be substituted for this one.
Colorant :Coloring:
Le colorant retenu est le « Pigment blend PB 23028 orange » commercialisé par la société COLORCON :The dye retained is the "Pigment Blend PB 23028 orange" marketed by the company COLORCON:
- Lactose monohydraté [Ph. Eur. (0187)]- Lactose monohydrate [Ph. Eur. (0187)]
- Jaune de quinoléine (E104)- Quinoline yellow (E104)
- Rouge cochenille A (E124)- Cochineal Red A (E124)
- Jaune orange S (E110)- Yellow orange S (E110)
Tout autre approvisionnement de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.Any other supply of equivalent quality may be substituted for this one.
B. MatérielB. Hardware
Tous les matériels sont mis à disposition selon les procédures en vigueur sur le site de fabrication, conformément aux Bonnes Pratiques de Fabrication :All materials are made available according to the procedures in force at the manufacturing site, in accordance with Good Manufacturing Practices:
- Cuve CMA ROBOTAINER de capacité adaptée (ou équivalent)- CMA ROBOTAINER tank with adapted capacity (or equivalent)
- Mélangeur CMA ROBOTAINER de capacité adaptée (ou équivalent) - Machine à comprimer rotative FETTE (ou équivalent)- CMA ROBOTAINER mixer of adapted capacity (or equivalent) - FETTE rotary compression machine (or equivalent)
- Poinçons : rond 8R8- Punches: round 8R8
- Tamis inox d'ouverture de maille 0.800 mm- Stainless steel mesh sieve 0.800 mm
C. Description du procédé de fabricationC. Description of the manufacturing process
Toutes les étapes intervenant au cours de la fabrication sont menées en conformité avec les Bonnes Pratiques de Fabrication.All steps during the manufacturing process are conducted in accordance with Good Manufacturing Practices.
Etape préliminaire : EQUIPEMENT - MATIERES PREMIERES - DOCUMENTATIONPreliminary stage: EQUIPMENT - RAW MATERIALS - DOCUMENTATION
Vérifier :Check:
- la propreté du matériel et de la zone de travail,- the cleanliness of the equipment and the work area,
- la conformité des documents de fabrication,- the conformity of the manufacturing documents,
- la conformité des matières premières. Effectuer les pesées.- the conformity of the raw materials. Perform the weighings.
Etape a) : PREMELANGEStep a): PREMIX
- Prémélanger environ un tiers de la quantité de dichlorhydrate de 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine avec un volume équivalent de silice colloïdale anhydre dans une cuve par retournement (ou équivalent). Agiter jusqu'à homogénéisation du mélange.- Premixing about one third of the amount of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride with an equivalent volume of anhydrous colloidal silica in a tank by inversion (or equivalent). Stir until homogenization of the mixture.
- Tamiser le prémélange sur une grille d'ouverture de maille 0,8 mm. Vérifier l'absence de mottes.- Sift the premix on a mesh opening grid of 0.8 mm. Check the absence of clumps.
Etape b) : MELANGEStep b): MIXING
- Dans le mélangeur, introduire le Ludipress® (ou équivalent) (mélange de lactose monohydraté et povidone K30), le solde de dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine et le colorant, préalablement tamisés sur grille d'ouverture de maille 0,8 mm si nécessaire.- In the mixer, introduce Ludipress ® (or equivalent) (mixture of lactose monohydrate and povidone K30), the balance of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride and the dye, previously sieved on a grid of mesh opening 0,8 mm if necessary.
- Ajouter le prémélange principe actif/silice colloïdale anhydre.- Add premix active ingredient / anhydrous colloidal silica.
- Introduire la totalité de l'oxyde de polyéthylène. - Mélanger l'ensemble pendant environ 15 min à environ 10 tr.min"1.- Introduce all the polyethylene oxide. - Mix together for about 15 min to about 10 tr.min "1.
Etape c) : MELANGE FINALStep c): FINAL MIXTURE
- Ajouter le stéarate de magnésium et le talc préalablement tamisés sur une grille d'ouverture de maille 0,8 mm dans le mélangeur.- Add the magnesium stearate and the talc previously sieved on a grid opening 0.8 mm mesh in the mixer.
- Mélanger pendant environ 5 min à une vitesse de 10 tr.min"1.- Mix for about 5 minutes at a rate of 10 rpm "1 .
Etape d): COMPRESSIONStep d): COMPRESSION
- Equiper la machine à comprimer avec les poinçons adéquats, de forme ronde et de diamètre 8 mm.- Equip the compression machine with the appropriate punches, round and 8 mm in diameter.
- Procéder au réglage de la machine de manière à obtenir des comprimés conformes aux spécifications désirées.- Adjust the machine to obtain tablets that meet the desired specifications.
- Réaliser la compression du mélange final.- Perform the compression of the final mixture.
Etape additionnelle: CONDITIONNEMENTAdditional step: PACKAGING
Conditionner les comprimés en blister thermoformé PVC/PVDC/Aluminium.Condition the tablets in PVC / PVDC / Aluminum thermoformed blister.
D. Composition qualitative et quantitative de la composition finaleD. Qualitative and quantitative composition of the final composition
La composition qualitative et quantitative en principe actif et excipient de la formulation finale est détaillée dans le Tableau 1 ci-dessous. The qualitative and quantitative composition of the active ingredient and excipient of the final formulation is detailed in Table 1 below.
Tableau 1Table 1
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Figure imgf000026_0001
-Lactose monohydraté 96,5% +1-2%-Lactose monohydrate 96.5% + 1-2%
-Povidone 3,5% +/-0,5%-Povidone 3.5% +/- 0.5%
Exemple 2 : Caractéristiques pharmacotechniques d'une composition sous forme de comprimés selon l l''iinnvveennttiioonn..Example 2: Pharmacotechnical characteristics of a composition in tablet form according to the invention.
A. MéthodesA. Methods
Les différentes méthodes d'analyse des caractéristiques pharmacotechniques d'une composition sous forme de comprimés conforme à l'invention sont détaillées dans le Tableau 2 ci-dessous. Tableau 2The various methods for analyzing the pharmacotechnical characteristics of a composition in tablet form according to the invention are detailed in Table 2 below. Table 2
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Figure imgf000027_0001
* déterminée sur une prise d'essai de 3 g ± 5 % à l'aide d'un analyseur électronique d'humidité de type MA 30 (ou équivalent) à 100 0C pendant 15 min ;* determined on a sample of 3 g ± 5% using an electronic moisture analyzer type MA 30 (or equivalent) at 100 0 C for 15 min;
**cet essai n'est pas exigé par la Pharmacopée Européenne car la quantité de substance active par comprimé est supérieure à 2 mg et supérieure à 2% de la masse du comprimé. Cependant, cet essai est réalisé sur les lots pilotes afin de vérifier que la répartition de la substance active dans les comprimés prélevés à différents moments est conforme.** this test is not required by the European Pharmacopoeia because the quantity of active substance per tablet is greater than 2 mg and greater than 2% of the mass of the tablet. However, this test is carried out on the pilot batches to verify that the distribution of the active substance in the tablets taken at different times is consistent.
Méthode de dissolution in vitroIn vitro dissolution method
Appareils :Devices:
-Sotax AT7 à palette tournante-Sotax AT7 with rotating paddle
-Spectrophotomètre type Perkin Elmer Lambda 20-Spectrophotometer type Perkin Elmer Lambda 20
Conditions opératoires :Operating conditions:
- Milieu de dissolution : Tampon pH 1 ,2 (Pharmeuropa) - Quantité de milieu de dissolution par cuve : 1000 ml- Dissolution medium: Buffer pH 1, 2 (Pharmeuropa) - Quantity of dissolution medium per tank: 1000 ml
- Vitesse de rotation des palettes: 50 rpm- Rotation speed of the pallets: 50 rpm
- Température du bain : 37° C ± 0,5° C- Bath temperature: 37 ° C ± 0.5 ° C
- Nombre de cuves : 6- Number of tanks: 6
- Nombre d'unité par cuve : 1- Number of units per tank: 1
- Cuve de circulation quartz de trajet optique : 1 cm -Longueur d'onde :233 nm- Optical path quartz circulation vessel: 1 cm - Wavelength: 233 nm
-Temps de prélèvement : 15, 30, 60, 120, 180, 240, 360, 480, 600, 720,Sampling time: 15, 30, 60, 120, 180, 240, 360, 480, 600, 720,
840 min840 min
-Vitesse pompe péristaltique : 30 trs/min-Speed peristaltic pump: 30 rpm
Solution TémoinWitness Solution
Dans une fiole jaugée de 500 ml (classe A), dissoudre 17,5 mg 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine exactement pesés, dans le milieu de dissolution et compléter au trait de jauge à l'aide de ce même solvant.In a 500 ml volumetric flask (class A), dissolve exactly weighed 17.5 mg 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine in the dissolution medium and make up to the mark with the aid of the same. solvent.
Méthode d'identification et de dosage du principe actifMethod of identification and dosage of the active ingredient
Appareils :Devices:
-Chaîne HPLC : HP1100, Agilent-Channel HPLC: HP1100, Agilent
-Logiciel d'acquisition : HPChem, Agilent-Acquisition software: HPChem, Agilent
Conditions opératoires :Operating conditions:
-Type colonne : Kromasil 100 C18 5μm, 150x4,6 mm, maintenue à 4O0CColumn type: Kromasil 100 C18 5 μm, 150 × 4.6 mm, maintained at 40 ° C.
- Longueur d'onde : 240 nm- Wavelength: 240 nm
- Volume injecté : 20 μl- Volume injected: 20 μl
-Temps de rétention : 10 min environ -Temps d'analyse : 15 min -Débit : 1 ,2 ml/min -Phase mobile :Retention time: about 10 minutes Analysis time: 15 minutes Flow rate: 1, 2 ml / min Mobile phase:
-solution d'heptanesulfonate de sodium à 2,87 g/l 500ml-Sodium heptanesulfonate solution at 2.87 g / l 500ml
Ajusté à pH3,0 avec H3PO4 dilué RAdjusted at pH 3.0 with H 3 PO 4 diluted R
-Méthanol 500ml Solution témoin :-Methanol 500ml Sample solution:
Dans une fiole jaugée de 50 ml (classe A), dissoudre 35 mg de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine exactement pesés dans de l'eau R et compléter au trait de jauge à l'aide du même solvant.In a 50 ml volumetric flask (class A), dissolve 35 mg of 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine exactly weighed in water R and make up to the mark with the same solvent.
Prélever 1 ,0 ml de la solution obtenue, les introduire dans une fiole jaugée de 10 ml (classe A) et compléter au trait de jauge avec la phase mobile.Take 1.0 ml of the solution obtained, place them in a 10 ml volumetric flask (class A) and make up to the mark with the mobile phase.
B. RESULTATSB. RESULTS
Les résultats d'analyse des caractéristiques pharmacotechniques d'une composition préparée conformément à l'exemple 1 sont détaillées dans le Tableau 3 ci-dessous.The results of analysis of the pharmacotechnical characteristics of a composition prepared according to Example 1 are detailed in Table 3 below.
Tableau 3Table 3
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Les résultats des contrôles effectués sur les comprimés prélevés sur le vrac de chacun des 3 lots de validation sont satisfaisants : - la masse moyenne et l'uniformité de masse sont conformes ; - la désagrégation s'effectue en plus de 60 min ;The results of the checks carried out on the tablets taken from the bulk of each of the 3 validation batches are satisfactory: the average mass and the uniformity of mass are in conformity; - the disintegration takes place in more than 60 min;
- la friabilité est largement inférieure à 1 % ;- the friability is well below 1%;
- la résistance à la rupture des comprimés est conforme (le lot 4003 ne s'écarte que de 1 N par rapport aux spécifications attendues) ;- the breaking strength of the tablets is in conformity (lot 4003 deviates only 1N from the expected specifications);
- l'uniformité de teneur en principe actif est conforme avec un coefficient de variation inférieur à 5 % ;- the uniformity of the content of the active ingredient is consistent with a coefficient of variation of less than 5%;
- la dissolution in vitro dans un tampon pH 1 ,2 est conforme pour chaque intervalle de temps ;the dissolution in vitro in a pH 1, 2 buffer is consistent for each time interval;
- la teneur moyenne en principe actif est conforme.- The average content of active ingredient is consistent.
De plus ces résultats sont reproductibles entre les 3 lots de validation.Moreover these results are reproducible between the 3 validation lots.
Une comparaison des profils de dissolution in vitro des lots N0 1 , 2 et 3 décrits dans le Tableau 3 ci-dessus sont représentés sur la Figure 1. Les résultats de la comparaison montrent une très grande reproductibilité des caractéristiques de dissolution in vitro d'un lot de fabrication à un autre.A comparison of the in vitro dissolution profiles of batches N 0 1, 2 and 3 described in Table 3 above are shown in FIG. 1. The results of the comparison show a very high reproducibility of the in vitro dissolution characteristics of one manufacturing batch to another.
Exemple 3 : Etude comparative des profils de dissolution in vitro.Example 3 Comparative Study of In Vitro Dissolution Profiles.
Dans cet exemple, on a comparé les profils de dissolution in vitro de deux formulations, respectivement la formulation n° 1 comprenant de l'hydroxypropylcellulose et la formulation n° 2, qui consiste en une formulation selon l'invention.In this example, the in vitro dissolution profiles of two formulations were compared, respectively formulation No. 1 comprising hydroxypropylcellulose and formulation No. 2, which consists of a formulation according to the invention.
Les formulations n°1 et n° 2 ont les compositions détaillées dans le Tableau 4 ci-dessous. Tableau 4Formulations # 1 and # 2 have the compositions detailed in Table 4 below. Table 4
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Seule la formulation N0 2 consiste en une formulation conforme à l'invention. La formulation N0 1 consiste en une formulation qui comprend de l'hydroxypropylcellulose et qui ne comprend pas d'oxyde de polyéthylène.Only the formulation N 0 2 consists of a formulation according to the invention. Formulation N 0 1 consists of a formulation which comprises hydroxypropylcellulose and which does not comprise polyethylene oxide.
La figure 2 illustre une comparaison du profil de dissolution in vitro entre la formulation N°1 comprenant de l'hydroxypropylcellulose et la formulation N0 2 selon l'invention.FIG. 2 illustrates a comparison of the dissolution profile in vitro between the formulation No. 1 comprising hydroxypropylcellulose and the formulation N 0 2 according to the invention.
Les résultats des essais comparatifs montrent que :The results of the comparative tests show that:
- la formulation N°1 comprenant de l'hydroxypropylméthylcellulose possède un profil de dissolution in vitro qui est distinct de celui de la formulation N0 2 selon l'invention.- Formulation No. 1 comprising hydroxypropyl methylcellulose has an in vitro dissolution profile which is distinct from that of the formulation N 0 2 according to the invention.
- la formulation n° 2, qui est conforme à l'invention, possède un profil de dissolution in vitro permettant d'obtenir un profil pharmacocinétique in vivo (Cmax, AUC, Tmax et tι/2) tel que décrit à l'exemple 4. Exemple 4 : Etude des profils de dissolution in vitro de comprimés d'une composition pharamaceutique selon l'invention..- the formulation # 2, which is according to the invention has an in vitro dissolution profile for obtaining an in vivo pharmacokinetic profile (C m ax, AUC, and T max tι / 2) as described in Example 4 EXAMPLE 4 Study of In Vitro Dissolution Profiles of Tablets of a Pharmaceutical Composition According to the Invention
Dans cet exemple, on a étudié les caractéristiques de pharmacocinétique in vivo de comprimés de dichlorhydrate de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine préparés conformément à l'exemple 1.In this example, the in vivo pharmacokinetic characteristics of 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride tablets prepared in accordance with Example 1 were investigated.
A. Méthode d'analyse des données de pharmacocinétique in vivoA. Method for analysis of in vivo pharmacokinetic data
Le taux et l'étendue de l'absorption de dichlorhydrate de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine après administration d'une formulation de comprimés conforme à l'invention et dosée à 35 mg ont été évalués. On a déterminé les variables pharmacocinétiques suivantes :The rate and extent of absorption of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride after administration of a tablet formulation according to the invention and assayed at 35 mg were evaluated. The following pharmacokinetic variables were determined:
- la valeur d'aire sous la courbe de concentration plasmatique de 0 itio à l'infini (AUCo- ) ;- the area value under the plasma concentration curve from 0 itio to infinity (AUCo-);
- la valeur de concentration plasmatique maximum (Cmax) ;the maximum plasma concentration value (C max );
- le profil pharmacocinétique in vivo caractérisé par la valeur de Tmax ;the in vivo pharmacokinetic profile characterized by the value of Tmax;
- le temps de demi-vie plasmatique (ti/2).- the plasma half-life time (ti / 2 ).
Cette étude a été réalisée en duo double aveugle et a consisté en deux phases de traitement de 48 heures chacune. Les répartis ont été répartis de manière aléatoire dans les différents groupes.This study was performed in double blind duo and consisted of two treatment phases of 48 hours each. Distributions were randomly distributed among the different groups.
Pour cette étude, les administrations consécutives de la formulation selon l'invention ont été séparées d'au moins 7 et d'au plus 14 jours.For this study, the consecutive administrations of the formulation according to the invention were separated by at least 7 and at most 14 days.
Les individus soumis à l'étude étaient présents au moins 11 heures avant l'administration de l'une des formulations et sont restés pendant les 24 heures suivantes.The subjects under study were present at least 11 hours before the administration of one of the formulations and remained for the next 24 hours.
L'étude a été réalisée sur 26 individus mâles et femelles sains, de manière à réaliser l'étude avec au moins 24 sujets susceptibles d'être évalués. Le produit test a été des comprimés à libération modifiée dosés à 35 mg de dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine tels que décrits dans la présente demande de brevet, et plus spécifiquement à l'exemple 1.The study was conducted on 26 healthy male and female specimens, in order to conduct the study with at least 24 subjects that could be evaluated. The test product was modified-release tablets assayed with 35 mg of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride as described in the present patent application, and more specifically in Example 1.
Les sujets ont reçus une dose orale unique de 35 mg de dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine (1 comprimé à libération modifiée) par phase de traitement.The subjects received a single oral dose of 35 mg 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride (1 modified release tablet) per treatment phase.
Pour la réalisation de l'étude, on a prélevé 18 échantillons d'un volume de 10 ml de sang veineux dans des tubes de verre héparinés, prélevés sur une durée de 48 heures. Le volume de sang total prélevé chez un sujet n'a pas excédé 380 ml, ce qui a exclu la répétition des investigations en laboratoire (180 ml de sang prélevé pendant la phase de traitement et 21 ml de sang prélevé pour les investigations de laboratoire avant et après l'étude.To carry out the study, 18 samples of a volume of 10 ml of venous blood were collected in heparinized glass tubes, taken over a period of 48 hours. The volume of whole blood collected from a subject did not exceed 380 ml, which precluded the repetition of laboratory investigations (180 ml of blood taken during the treatment phase and 21 ml of blood taken for laboratory investigations before and after the study.
Des échantillons d'un volume de 10 ml de sang veineux ont été recueillis sur chaque individu dans des tubes de verre héparinés, respectivement avant la prise orale du comprimé de la formulation de test selon l'invention, et aux temps 1 , 2, 3, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24, 30, 36 et 48 heures après la prise orale du comprimé.Samples of a volume of 10 ml of venous blood were collected on each individual in heparinized glass tubes, respectively before oral administration of the tablet of the test formulation according to the invention, and at times 1, 2, 3 , 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24, 30, 36 and 48 hours after oral administration of the tablet.
La concentration de dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, exprimée en ng/ml , a été mesurée dans chacun des échantillons de sang prélevé.The concentration of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride, expressed in ng / ml, was measured in each of the blood samples taken.
Les analyses statistiques des paramètres Cmax, AUC (0-°°) et t1/2 ont inclus l'analyse de variance, après transformation logarithmique des données. On a aussi calculé des intervalles de confiance à 90 % pour chaque point de donnée.Statistical analyzes of the parameters Cmax, AUC (0- °°) and t1 / 2 included analysis of variance, after logarithmic transformation of the data. 90% confidence intervals for each data point were also calculated.
B. RésutatsB. Results
Les données recueillies pendant l'étude montrent que les comprimés de dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine préparés conformément à l'exemple 1 possèdent les caractéristiques de pharmacocinétique in vivo suivantes :Data collected during the study show that 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride tablets prepared in accordance with Example 1 have the following in vivo pharmacokinetic characteristics:
- une valeur d'aire sous la courbe de concentration plasmatique de 0 itio à l'infini (AUCo-∞ ), comprise entre 600 et 1170 ng.h/ml ;an area value under the plasma concentration curve from 0 itio to infinity (AUCo-∞) of between 600 and 1170 ng.h / ml;
- une valeur de concentration plasmatique maximum (Cmax) comprise entre 40 et 110 ng/ml) ;a maximum plasma concentration value (C max ) of between 40 and 110 ng / ml);
- une valeur de Tmax comprise entre 2 et 6h ;a value of Tmax of between 2 and 6 hours;
- un temps de demi-vie plasmatique (tι/2) comprise entre 4,5 et 10h.- A plasma half-life time (tι / 2) between 4.5 and 10h.
Le profil de libération in vivo de dichlorhydrate de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine est illustré dans la figure 3. The in vivo release profile of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride is shown in Figure 3.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique solide à libération prolongée comprenant le principe actif 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl)pipérazine, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, en association avec au moins un oxyde de polyéthylène et au moins un agent lubrifiant, le cas échéant en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.A solid sustained release pharmaceutical composition comprising the active ingredient 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, in combination with at least one polyethylene oxide and at least one lubricating agent, optionally in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le ou les oxydes de polyéthylène possède(nt) un poids moléculaire allant de 1 000 00 à 10 000 000.2. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the polyethylene oxide (s) has (s) a molecular weight ranging from 1,000 to 10,000,000.
3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle comprend de 5 à 80 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène, par rapport au poids total de la composition.3. Composition according to one of claims 1 and 2, characterized in that it comprises from 5 to 80 percent by weight of polyethylene oxide (s), relative to the total weight of the composition.
4. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle comprend de 20 à 50 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène, par rapport au poids total de la composition.4. Composition according to one of claims 1 and 2, characterized in that it comprises from 20 to 50 percent by weight of polyethylene oxide (s), relative to the total weight of the composition.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les agents lubrifiants sont choisis parmi le stéarate de magnésium ou de calcium ou de zinc, le talc, le sodium stéaryl fumarate, le silicate de magnésium, le silicate de calcium et le phosphate de calcium tribasique, l'acide stéarique, le benzoate de sodium, les huiles végétales hydrogénées, le glyceryl benehate, les huiles minérales légères, le polyéthylène glycol.5. Composition according to one of claims 1 to 4, characterized in that the lubricating agents are selected from magnesium stearate or calcium or zinc, talc, sodium stearyl fumarate, magnesium silicate, silicate calcium and tribasic calcium phosphate, stearic acid, sodium benzoate, hydrogenated vegetable oils, glyceryl bene- thate, light mineral oils, polyethylene glycol.
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend de plus un ou plusieurs agents d'écoulement. 6. Composition according to one of claims 1 to 5, characterized in that it further comprises one or more flow agents.
7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que les agents d'écoulement sont choisis parmi la silice colloïdale, le talc, le dioxyde de silice, le silicate de magnésium ou de calcium7. Composition according to Claim 6, characterized in that the flow agents are chosen from colloidal silica, talc, silica dioxide, magnesium or calcium silicate.
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend de plus un ou plusieurs agents liants.8. Composition according to one of claims 1 to 7, characterized in that it further comprises one or more binding agents.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que les agents liants sont choisis parmi la polyvinyl pyrrolidone, un copolymère polyvinylpyrrolidone-vinyl acétate, la gomme arabique, un hydrocolloïde, la cellulose microcristalline, les dextrines, la gélatine, le glucose, la gomme guar, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, le maltose, la maltodextrine, ainsi que leurs mélanges.9. Composition according to Claim 8, characterized in that the binding agents are chosen from polyvinyl pyrrolidone, a polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, gum arabic, a hydrocolloid, microcrystalline cellulose, dextrins, gelatin, glucose, guar gum, starch, pregelatinized starch, maltose, maltodextrin, and mixtures thereof.
10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend de plus un ou plusieurs agents diluants.10. Composition according to one of claims 1 to 9, characterized in that it further comprises one or more diluents.
11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que les agents diluants sont choisis parmi le lactose, y compris le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, la poudre de cellulose, le phosphate dicalcique, la saccharose, l'amidon ou un dérivé d'amidon, le carbonate, y compris le carbonate de calcium ou de sodium ou de magnésium, le bicarbonate, y compris le bicarbonate de calcium ou de sodium, le mannitol, le sucrose, le xylitol, le sorbitol, le maltose, le glucose, le phosphate de calcium dibasique, le phosphate de calcium tribasique, le sulfate de calcium, le dextrate, la dextrine, le fructose, le kaolin, le lactitol, le dextrose, le glyceryl palmitostéarate, leshuiles végétales hydrogénées type I, ainsi que leurs mélanges. 11. Composition according to Claim 10, characterized in that the diluents are chosen from lactose, including lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, cellulose powder, dicalcium phosphate, sucrose, starch or a dicarboxylic acid derivative. starch, carbonate, including calcium carbonate or sodium or magnesium carbonate, bicarbonate, including calcium or sodium bicarbonate, mannitol, sucrose, xylitol, sorbitol, maltose, glucose, dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, calcium sulfate, dextrate, dextrin, fructose, kaolin, lactitol, dextrose, glyceryl palmitostearate, hydrogenated vegetable oils type I, and mixtures thereof.
12. Composition selon l'une des revendications 1 à 11 , caractérisée en ce qu'elle comprend : a) de 10 à 20 pour cent en poids de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; b) de 5 à 80 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène ; c) de 0,5 à 5 pour cent en poids d'un ou plusieurs agents lubrifiants ; et d) de 0 à 85 pour cent en poids d'excipient(s) additionnel(s), les pourcentages en poids étant calculés par rapport au poids total de la composition.12. Composition according to one of claims 1 to 11, characterized in that it comprises: a) from 10 to 20 percent by weight of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a salt pharmaceutically acceptable 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; b) from 5 to 80 percent by weight of polyethylene oxide (s); c) from 0.5 to 5 percent by weight of one or more lubricating agents; and d) from 0 to 85 percent by weight of additional excipient (s), the percentages by weight being calculated based on the total weight of the composition.
13. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) de 15 à 20 pour cent en poids de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; b) de 20 à 50 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène ; c) de 0,5 à 5 pour cent en poids d'un ou plusieurs agents lubrifiants ; et d) de 30 à 65 pour cent en poids d'excipient(s) additionnel(s), les pourcentages en poids étant calculés par rapport au poids total de la composition.13. Composition according to one of claims 1 to 12, characterized in that it comprises: a) from 15 to 20 percent by weight of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a salt pharmaceutically acceptable 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; b) from 20 to 50 percent by weight of polyethylene oxide (s); c) from 0.5 to 5 percent by weight of one or more lubricating agents; and d) from 30 to 65 percent by weight of additional excipient (s), the percentages by weight being calculated based on the total weight of the composition.
14. Composition selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) 17,5 pour cent en poids de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine ; b) 37 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène ; c) de 0,5 à 5 pour cent en poids d'un ou plusieurs agents lubrifiants ; et d) 44,5 pour cent en poids d'excipient(s) additionnel(s), les pourcentages en poids étant calculés par rapport au poids total de la composition.14. Composition according to one of claims 1 to 13, characterized in that it comprises: a) 17.5 percent by weight of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt acceptable 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; b) 37 percent by weight of polyethylene oxide (s); c) from 0.5 to 5 percent by weight of one or more lubricating agents; and (d) 44.5 per cent by weight of additional excipient (s), the percentages by weight being calculated with respect to the total weight of the composition.
15. Composition selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas d'agent plastifiant .15. Composition according to one of claims 1 to 14, characterized in that it does not comprise plasticizer.
16 . Composition selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas de polymère dérivé de cellulose.16. Composition according to one of Claims 1 to 15, characterized in that it does not comprise a polymer derived from cellulose.
17. Composition selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) 17,5 pour cent en poids de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine ; b) 37 pour cent en poids d'oxyde(s) de polyéthylène ; et c) 0,2 pour cent en poids de silice colloïdale anhydre, d) 40,63 pour cent en poids de lactose monohydraté ; e) 1 ,47 pour cent en poids de polyvinyl pyrrolidone ; f) 1 pour cent en poids de stéarate de magnésium ; g) 2 pour cent en poids de talc ; et h) 0,2 pour cent en poids d'un agent colorant. les pourcentages en poids étant calculés par rapport au poids total de la composition.17. Composition according to one of claims 1 to 16, characterized in that it comprises: a) 17.5 percent by weight of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt acceptable 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; b) 37 percent by weight of polyethylene oxide (s); and c) 0.2 percent by weight anhydrous colloidal silica, d) 40.63 percent by weight lactose monohydrate; e) 1.47 percent by weight of polyvinyl pyrrolidone; f) 1 percent by weight of magnesium stearate; g) 2 percent by weight of talc; and h) 0.2 percent by weight of a coloring agent. the percentages by weight being calculated with respect to the total weight of the composition.
18. Composition selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de comprimés.18. Composition according to one of claims 1 to 17, characterized in that it is in the form of tablets.
19. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que chaque comprimé comprend de 31 ,5 mg à 38,5 mg de dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, mieux de 34 à 36 mg. 19. A composition according to claim 18, characterized in that each tablet comprises from 31.5 mg to 38.5 mg of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride, more preferably from 34 to 36 mg.
20. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que chaque comprimé a une masse allant de 180 mg à 220 mg, mieux de 195 mg à 205 mg.20. Composition according to claim 18, characterized in that each tablet has a mass ranging from 180 mg to 220 mg, more preferably from 195 mg to 205 mg.
21. Composition selon l'une des revendications 18 à 20, caractérisée en ce que le temps de désintégration du comprimé est supérieur à 60 minutes.21. Composition according to one of claims 18 to 20, characterized in that the disintegration time of the tablet is greater than 60 minutes.
22. Composition selon l'une des revendications 18 à 21 , caractérisée en ce que la résistance à la rupture du comprimé est 30 à 120 Newtons, mieux de 60 à 90 Newtons.22. Composition according to one of claims 18 to 21, characterized in that the breaking strength of the tablet is 30 to 120 Newtons, better 60 to 90 Newtons.
23. Composition selon l'une des revendications 18 à 22, caractérisée en ce que les comprimés possèdent le profil de dissolution in vitro de la 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine dans une solution tampon à pH 1 ,2 suivant :23. Composition according to one of claims 18 to 22, characterized in that the tablets have the in vitro dissolution profile of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine in a buffer solution at pH 1, 2 following :
- libération de 35 à 65 pour cent de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 120 minutes après le début de l'essai ; etrelease of 35 to 65 percent of the total 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, at the time 120 minutes after the start of the test; and
- libération de 65 à 85 pour cent de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 240 minutes après le début de l'essai ;release of 65 to 85 percent of the total 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, at the time 240 minutes after the start of the test;
- libération supérieure ou égale à 85 pour cent de la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 600 minutes après le début de l'essai..- release greater than or equal to 85 per cent of the total 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, at the time 600 minutes after the start of the test.
24. Composition selon l'une des revendications 18 à 23, caractérisée en ce que les comprimés possèdent un profil pharmacocinétique in vivo défini par au moins l'un des paramètres suivants, ou une combinaison de ces paramètres :24. Composition according to one of claims 18 to 23, characterized in that the tablets have an in vivo pharmacokinetic profile defined by at least one of the following parameters, or a combination of these parameters:
- une aire sous la courbe de concentration plasmatique de 0 itio à l'infini (AUCo-∞ ), comprise entre 600 et 1170 ng.h/ml ; - une valeur de concentration plasmatique maximum (Cmax) comprise entre 40 et 110 ng/ml) ;an area under the plasma concentration curve from 0 to infinity (AUCo-∞), between 600 and 1170 ng.h / ml; a maximum plasma concentration value (C max ) of between 40 and 110 ng / ml);
- une valeur de Tmax comprise entre 2 et 6h ; eta value of Tmax of between 2 and 6 hours; and
- une demi-vie plasmatique (ti/2) comprise entre 4,5 et 1Oh.- a plasma half-life (ti / 2) between 4.5 and 1OH.
25. Procédé pour la fabrication de comprimés à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine comprenant une étape de réalisation d'un mélange de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, avec au moins un oxyde de polyéthylène, au moins un agent lubrifiant, et le cas échéant un ou plusieurs autres excipients pharmaceutiquement acceptables, puis une étape d'obtention de comprimés par compression directe du mélange obtenu à l'étape précédente.25. A process for producing sustained-release tablets of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine comprising a step of producing a mixture of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or of a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, with at least one polyethylene oxide, at least one lubricating agent, and optionally one or more other pharmaceutically acceptable excipients, then a step of obtaining of tablets by direct compression of the mixture obtained in the previous step.
26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) réaliser un mélange des constituants suivants :26. The method of claim 25, characterized in that it comprises the following steps: a) achieve a mixture of the following constituents:
- au moins une partie de la quantité finale de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; etat least a part of the final amount of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; and
- au moins un agent d'écoulement ; b) ajouter au mélange obtenu à l'étape a) :at least one flow agent; b) adding to the mixture obtained in step a):
- le cas échéant, la quantité nécessaire de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; pour atteindre la quantité finale désirée du principe actif ;where appropriate, the necessary amount of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; to reach the desired final amount of the active ingredient;
- au moins un oxyde de polyéthylène ;at least one polyethylene oxide;
- au moins un agent liant ;at least one binding agent;
- au moins un agent diluant ;at least one diluent agent;
- le cas échéant, au moins un agent colorant ; afin d'obtenir un mélange de ces différents constituants ; c) ajouter au mélange obtenu à l'étape b) :where appropriate, at least one coloring agent; to obtain a mixture of these different constituents; c) adding to the mixture obtained in step b):
- au moins un agent lubrifiant ;at least one lubricating agent;
- au moins un agent antistatique ; d) réaliser les comprimés, par compression directe du mélange obtenu à l'étape c).at least one antistatic agent; d) making the tablets, by direct compression of the mixture obtained in step c).
27. Procédé selon l'une des revendications 25 et 26, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) réaliser un mélange des constituants suivants :27. Method according to one of claims 25 and 26, characterized in that it comprises the following steps: a) achieve a mixture of the following constituents:
- au moins une partie de la quantité finale de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; etat least a part of the final amount of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; and
- une silice colloïdale anhydre ; b) ajouter au mélange obtenu à l'étape a) :an anhydrous colloidal silica; b) adding to the mixture obtained in step a):
- le cas échéant, la quantité nécessaire de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine ; pour atteindre la quantité finale désirée du principe actif ;where appropriate, the necessary amount of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine; to reach the desired final amount of the active ingredient;
- au moins un oxyde de polyéthylène ;at least one polyethylene oxide;
- de la polyvinyl pyrrolidone ;polyvinyl pyrrolidone;
- du lactose monohydraté ;lactose monohydrate;
- le cas échéant, au moins un agent colorant ; afin d'obtenir un mélange de ces différents constituants ; c) ajouter au mélange obtenu à l'étape b) :where appropriate, at least one coloring agent; to obtain a mixture of these different constituents; c) adding to the mixture obtained in step b):
- du talc ;- talc;
- du stéarate de magnésium ; d) réaliser les comprimés, par compression directe du mélange obtenu à l'étape c). magnesium stearate; d) making the tablets, by direct compression of the mixture obtained in step c).
28. Procédé selon l'une des revendications 26 et 27, caractérisé en ce qu'à l'étape a) on incorpore un tiers de la quantité finale de 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, et en ce qu'à l'étape b) on incorpore les deux tiers restants de la quantité finale de 1- (2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine.28. Method according to one of claims 26 and 27, characterized in that in step a) incorporates a third of the final amount of 1 - (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, and in that in step b) the remaining two-thirds of the final amount of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) is incorporated piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine.
29. Procédé selon l'une des revendications 26 à 28, caractérisé en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine consiste en dichlorhydrate de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine.29. Method according to one of claims 26 to 28, characterized in that the pharmaceutically acceptable salt of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine consists of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride .
30. Comprimé à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 26 à 29, caractérisé en ce qu'il possède les caractéristiques suivantes :30. A sustained release tablet of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine obtainable by the method according to one of claims 26 to 29, characterized in that it has the following characteristics:
- il comprend de 31 ,5 mg à 38,5 mg de dichlorhydrate de 1-(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine, mieux de 34 mg à 36 mg.it comprises 31.5 mg to 38.5 mg of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine dihydrochloride, more preferably 34 mg to 36 mg.
- il a une masse allant de 180 mg à 220 mg, mieux de 195 mg à 205 mg ;it has a mass ranging from 180 mg to 220 mg, better from 195 mg to 205 mg;
- il possède un temps de désagrégation supérieur à 60 minutes ;- it has a disintegration time greater than 60 minutes;
- il possède une résistance à la rupture allant de 30 à 120 Newtons, mieux de 60 à 90 Newtons;- It has a breaking strength ranging from 30 to 120 Newtons, better 60 to 90 Newtons;
31. Comprimé à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 26 à 30, caractérisé en ce qu'il possède le profil de dissolution in vitro de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine dans une solution tampon à pH 1 ,2 suivant :31. A sustained release tablet of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine obtainable by the method according to one of claims 26 to 30, characterized in that it has the in vitro dissolution profile 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine in a buffer solution at pH 1, 2 according to:
- libération de 35 à 65 pour cent de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 120 minutes après le début de l'essai ; et - libération de 65 à 85 pour vent de la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 240 minutes après le début de l'essai ;release of 35 to 65 percent of the total 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, at the time 120 minutes after the start of the test; and release of 65 to 85% of the total 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine at 240 minutes after the start of the test;
- libération supérieure ou égale à 85 pour cent de la 1 -(2,3,4- triméthoxybenzyl) pipérazine totale, au temps 600 minutes après le début de l'essai..- release greater than or equal to 85 per cent of the total 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, at the time 600 minutes after the start of the test.
32. Comprimé à libération prolongée de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl) pipérazine susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 30 à 31 , caractérisé en ce qu'il possède un profil pharmacocinétique in vivo défini par au moins l'un des paramètres suivants, ou une combinaison de ces paramètres :32. A sustained release tablet of 1- (2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine obtainable by the process according to one of claims 30 to 31, characterized in that it has a defined in vivo pharmacokinetic profile. by at least one of the following parameters, or a combination of these parameters:
- une aire sous la courbe de concentration plasmatique de 0 itio à l'infini (AUCo-∞ ), comprise entre 600 et 1170 ng.h/ml ;an area under the plasma concentration curve from 0 to infinity (AUCo-∞), between 600 and 1170 ng.h / ml;
- une valeur de concentration plasmatique maximum (Cmax) comprise entre 40 et 110 ng/ml) ;a maximum plasma concentration value (C max ) of between 40 and 110 ng / ml);
- une valeur de Tmax comprise entre 2 et 6h ; eta value of Tmax of between 2 and 6 hours; and
- une demi-vie plasmatique (ti/2) comprise entre 4,5 et 10h. - a plasma half-life (ti / 2 ) between 4.5 and 10h.
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