WO2006090921A1 - Inhibitory effect of sulfonamide compound on lymphocyte activation - Google Patents

Inhibitory effect of sulfonamide compound on lymphocyte activation Download PDF

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WO2006090921A1
WO2006090921A1 PCT/JP2006/304195 JP2006304195W WO2006090921A1 WO 2006090921 A1 WO2006090921 A1 WO 2006090921A1 JP 2006304195 W JP2006304195 W JP 2006304195W WO 2006090921 A1 WO2006090921 A1 WO 2006090921A1
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hydrogen atom
halogen atom
sulfonamide
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PCT/JP2006/304195
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Takashi Owa
Yoichi Ozawa
Naoto Ono
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Eisai R & D Management Co., Ltd.
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    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a lymphocyte activation inhibitor.
  • therapeutic agents for autoimmune diseases more specifically, therapeutic agents for cellular autoimmune diseases, therapeutic agents for rheumatism, therapeutic agents for multiple sclerosis, therapeutic agents for neuroautoimmune diseases, type I (insulin-dependent) diabetes mellitus Therapeutic agent, Ming
  • the present invention relates to a therapeutic agent for systemic lupus erythematosus (SLE), a therapeutic agent for inflammatory bowel disease (IBD), and a therapeutic agent for Scherdalen syndrome.
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • IBD inflammatory bowel disease
  • Scherdalen syndrome a therapeutic agent for Scherdalen syndrome
  • autoimmune diseases self-antigen-specific lymphocyte division and activation have been shown to contribute significantly to the worsening of the pathology. That is, autoantigen-specific lymphocytes are activated and proliferated by recognizing a part of the self as a foreign body, and by activating cells of other immune systems, Trigger. Self-antigen lymphocytes with such a mechanism play a very important role in the development of the pathology of autoimmune diseases. Therefore, the progression of autoimmune disease can be suppressed by suppressing the activation of lymphocytes induced by the antigen.
  • autoimmune diseases include cellular autoimmune diseases, rheumatism, multiple sclerosis, neuroautoimmune diseases (eg Guillain-Parée syndrome, neurobehcet's disease), type I (insulin-dependent) diabetes Systemic erythematosus (SLE), inflammatory bowel disease (IBD), Siedalen syndrome, etc. are known as intractable diseases ( 1) .
  • neuroautoimmune diseases eg Guillain-Parée syndrome, neurobehcet's disease
  • SLE type I (insulin-dependent) diabetes Systemic erythematosus
  • IBD inflammatory bowel disease
  • Siedalen syndrome etc.
  • lymphocyte activation inhibitors based on various mechanisms of action are clinically used for the treatment of the above autoimmune diseases.
  • serious side effects can occur, lymphocyte activation inhibitors have not been used frequently, and the development of less toxic lymphocyte activation inhibitors is hoped for. It is rare.
  • a sulfonamide compound has been reported as a useful antitumor agent.
  • N- (3-chloro-1H-indole-7-yl) 4-1sulfamoylbenzenesulfonamide hereinafter sometimes referred to as “E7070”
  • N-1 (3_Cyanol-4 —Methyl 1 H—Indole 1—yl) _ 3 _Cyanobene zensulfone amide hereinafter sometimes referred to as ⁇ 7820
  • N— [[((4) Black Mole) Amino] Carbonyl] —2, 3 — Dihydro 1 H— ⁇ f Ndene 1 5 — Sulfonamide hereinafter sometimes referred to as “LY186641 J”
  • N-[[((3, 4-jikuguchi mouth Fuenore)) amino] carboni Nole]-2,3—Dihydrobenzofuran 1-sulfone amide hereinafter sometimes referred to as “LY295501”
  • LY295501 N— (2,4-dioc
  • E7070 and E7820 force S have an inhibitory effect on lymphocyte activation and are useful as a therapeutic agent for autoimmune diseases (7) .
  • An object of the present invention is to find a lymphocyte activation inhibitor having an excellent inhibitory effect on lymphocyte activation and an autoimmune disease therapeutic agent based on the inhibitory effect on lymphocyte activation.
  • the present inventors have conducted gene microarray and cancer cell line panel experiments, and found that gene variation caused by E7820, E7070, LY186641, LY295501, LY573636 or CQS or a combination thereof.
  • the pattern and cytostatic activity were found to be highly correlated.
  • the cancer cell lines resistant to E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY'ASAP, LY573636, and CQS showed cross resistance.
  • E7070 and E7820 have been reported to have a lymphocyte activation inhibitory effect and are useful as therapeutic agents for autoimmune diseases (WO03 / 022271). Therefore, based on the above findings, sulfonamide compounds, preferably LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636 or CQS, or a combination thereof, have a lymphocyte activation inhibitory effect and are useful as a therapeutic agent for autoimmune diseases. We found something and came to complete this invention.
  • the present invention relates to the following.
  • a lymphocyte activation inhibitor comprising a sulfonamide compound as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for autoimmune diseases comprising a sulfonamide compound as an active ingredient.
  • a method for treating an autoimmune disease comprising administering a sulfonamide compound to a patient.
  • the present invention also relates to the following.
  • a kit for treating multiple sclerosis comprising the therapeutic agent according to (2) and a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action.
  • a method for treating multiple sclerosis comprising administering to the patient the therapeutic agent according to (2) and a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action.
  • R la means a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 2a means a halogen atom or a trifluoromethyl group, respectively.
  • Rib represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted Ci 1 C 6 alkyl group, or an optionally substituted group.
  • one of b is optionally substituted Ci one C 6 alkyl group der Luke, or R 7b force S, when a halogen atom or a substituent and may have a d-C 6 alkyl group, R Others either the R ⁇ 3b is meant respectively a hydrogen atom).
  • Formula (IV) And at least one compound selected from the group consisting of the compounds represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof. According to the present invention, an excellent inhibitor of lymphocyte activation and a therapeutic agent for Z or autoimmune disease are provided.
  • a sulfonamide compound exhibiting an excellent inhibitory effect on lymphocyte activation and / or a therapeutic effect on autoimmune diseases, preferably LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636 or CQS or a combination thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the above is provided and can be used for the treatment of autoimmune diseases.
  • a kit comprising a therapeutic agent for an autoimmune disease containing a sulfonamide compound as an active ingredient and a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action, and is used for the treatment of autoimmune diseases such as multiple sclerosis. It became possible to use it. Brief Description of Drawings
  • FIG. 1 shows the results of hierarchical clustering analysis on the DNA microarray in Example 1.
  • FIG. 2 shows the correlation coefficient in the DNA microarray in Example 2.
  • FIG. 3 shows the results of hierarchical clustering analysis on the DNA microarray in Example 2.
  • FIG. 4 shows the correlation coefficient in the DNA microarray in Example 2.
  • FIG. 5 shows the results of hierarchical clustering analysis on the DNA microarray in Example 2.
  • Fig. 6 shows HCT116-C9, This shows the growth inhibitory action of E7070, E7820, CQS, LY186641, LY295501 and LY-ASAP against HCT116-C9-C1 and HCT116-C9-C4.
  • FIG. 7 shows the growth inhibitory action of E7070 and LY573636 on HCT116-C9, HCT116-C9-C1 and HCT116-C9-C4 in the assay for measuring cytostatic activity.
  • the sulfonamide compound includes a compound represented by the following general formula (I). .
  • E represents 1 O—, 1 N (CH 3 ) 1, —CH 2 —, 1 CH 2 CH 2 — or 1 CH 2 0
  • D represents 1 CH 2 — or 1 O—
  • R la represents a hydrogen atom or a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a silicon atom)
  • R 2a represents a halogen atom or a trifluoromethyl group
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by a known method. For example, it can be produced by the method described in EP 0222475A1. You can.
  • preferred compounds are LY186641 or LY295501.
  • LY186641 refers to N-[[((4 chlorophenyl) amino] carbonyl] 1 2 3 -dihydro 1 H-indene 5 -sulfonamide, whose structural formula is shown in the following formula (VII).
  • LY186641 can be produced by a known method, for example, by the method described in European Patent Application Publication No. 0222475A1.
  • LY295501 refers to N — [[((3,4-dichlorophenyl) amino] canolepo-nore] 1,2,3-dihydrobenzofuran-5-sulphone,
  • the structural formula is shown in the following formula (VIII).
  • LY295501 can be produced by a known method.
  • LY295501 can be produced by the method described in European Patent Application Publication No. 0222475A1 / "or European Patent Application Publication No. 0555036A2.
  • the sulfonamide compound includes a compound represented by the following general formula (II). '
  • J is 1 O— or 1 NH—
  • R ib is a hydrogen atom, a halogen atom, or a d-C 6 alkyl group which may have a substituent, a substituent
  • the D-C alkoxy group which may have, Ci 1 C 4 alkylthio group which may have a substituent, 1 CF 3 , 1 OCF 3 , 1 S CF 3 , which may have a substituent Good Ci 1 C4 alkoxycarbonyl group, nitro group, azide group, 1 O (S0 2 ) CH 3 , 1 N (CH 3 ) 2, hydroxyl group, phenyl group, substituted phenyl group, pyridinyl group, chenyl group , A furyl group, a quinolinyl group or a triazole group
  • R 2 3 ⁇ 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, one CF 3 , an optionally substituted Ci 1 C 6
  • D-C 4 alkoxycarbo group which may have, Ci-C 4 alkoxy group which may have a substituent, phenyl group which may have a substituent or a substituent.
  • the good quinolinyl group optionally, R 3b is a hydrogen atom or may have a location substituent Ci one C4
  • the alkoxy group, R 4b is, which may have a hydrogen atom or a substituent d-C 6 alkyl group (provided that at least one of R 3 b and R 4 b is hydrogen atom)
  • R 5 b is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted Ci 1 C 6 alkyl group, 1 CF 3 or a nitro group
  • R 6b is a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent.
  • Ci—C 6 alkyl group (where R 6 b is optionally substituted Ci 1 C 6 alkyl group, R 5 b is a hydrogen atom, R 7 b is a halogen atom) R 7 b is a halogen atom, which may have a substituent Ci 1 C 6 alkyl group or one CF 3 (wherein either R 53 ⁇ 4 or R 7b has a substituent) D—C 6 alkyl group, or R 6 -b may have a halogen atom or a substituent d— In the case of a C 6 alkyl group, each of R 5 b and R 6 b is a hydrogen atom).
  • the “halogen atom” is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • C 1 C 6 alkyl group means a straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and is not particularly limited, Methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentinole group (amyl group), isopentyl group, neopentyl group, tert —Pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methyl group Tylptyl group, 1,2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylenopentyl group, 3-methylpentyl group, 1-ethylpropyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1, 2 —Dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl
  • preferred groups are methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropylinole group, n-butyl group, isobutynole group, sec-butynole group, tert-butyl group, n-pentyl group, n- A hexyl group etc. can be mentioned.
  • d—C 4 alkoxy group means an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and is not particularly limited, but preferably a methoxy group, an ethoxy group N-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-ptoxy group and the like.
  • the alkyl group is not particularly limited, but methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl Tert-butyl and the like.
  • examples of the “d—C 4 alkoxycarbonyl group” are not particularly limited, but include a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxy group, and the like. Examples thereof include a carboninole group, an n-butyloxycarbonyl group, an isoptoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, a tert-butoxycarol group, and the like.
  • examples of the substituent to be introduced is not particularly limited, for example, C i_ C 6 alkyl group (e.g., methyl group, Echiru group, n- propyl group, an isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-pentyl group, etc.), d-C 4 alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, Isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, etc.), amino group, hydroxyl group, halogen atom (for example, A fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom) or a substituent such as a silyl group. '
  • the compound represented by the general formula (II) of the present invention can be produced by a known method, for example, by the method described in WO 02/098848 pamphlet (WO02 / 098848).
  • a preferred compound is LY-ASAP.
  • LY-ASAP refers to N— (2,4-dichlorobenzoic) 14-cyclophenyl sulfonamide, and its structural formula is shown in the following formula (XI).
  • LY-ASAP can be produced by a known method, for example, by the method described in International Publication No. 02 09884 8 pamphlet (WO02 / 098848).
  • examples of the sulfonamide compound include LY573636.
  • LY573636 refers to N- (2,4-diethyl benzoyl) 15-bromothiophene-2-sulfonamide, and the structural formula thereof is shown in the following formula (III).
  • LY573636 is preferably a sodium salt.
  • LY573636 can be produced by a known method. For example, in the same manner as described in International Publication No. 02/09884 Panflet (WO02 / 098848), commercially available 5-bu-mochiophene mono-2-sulfo-luculide and It can be produced from 2,4-dichlorobenzoic acid.
  • LY573636 is published in International Publication No. 2003/035629. (WO2003 / 035629) can be produced by the method described in Example 63.
  • examples of the sulfonamide compound include CQS.
  • CQS refers to 2-sulfanilamide 5-clomouth quinoxaline, the structural formula of which is shown in the following formula (IV).
  • CQS can be produced by a known method, for example, by the method of (J. Am. Chem. Soc, 1947, 71, 6 ⁇ 10).
  • Sulfonamide compounds may form pharmacologically acceptable salts with acids or bases.
  • the sulfonamide compound in the present invention includes these pharmacologically acceptable salts.
  • salts with acids include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate, formic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citrate, tartaric acid, Mention may be made of salts with organic acids such as benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate
  • formic acid acetic acid
  • lactic acid succinic acid
  • fumaric acid maleic acid
  • citrate citrate
  • tartaric acid Mention may be made of salts with organic acids such as benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, trifluoroacetic
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • Examples thereof include salts with organic bases such as N′-dibenzylethylenediamine, arginine, and lysine (organic amine salts) and ammonium salts.
  • organic bases such as N′-dibenzylethylenediamine, arginine, and lysine (organic amine salts) and ammonium salts.
  • the sulfonamide compound may be an anhydride or may form a solvate such as a hydrate.
  • the solvate may be either a hydrate or a non-hydrate, but a hydrate is preferred.
  • water, alcohol (for example, methanol, ethanol, ⁇ -propanol), dimethylformamide, or the like can be used.
  • the sulfonamide compounds in the present invention include those solvates and / or optical isomers.
  • the sulfonamide compound in the present invention includes a sulfonamide compound that undergoes metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, and conjugation in vivo.
  • the sulfonamide compound in the present invention also includes a compound that generates a sulfonamide compound by being subjected to metabolism such as oxidation, reduction, and hydrolysis in vivo.
  • composition, kit, method for inhibiting lymphocyte activation, method for treating autoimmune disease The present invention relates to a pharmaceutical composition kit containing a sulfonamide compound as an active ingredient, and lymphocyte activation using these.
  • the present invention relates to a method for suppressing and treating autoimmune diseases.
  • the sulfonamide compound is as described in “1.
  • Sulfonamide Compound For example, from the general formula (I), the general formula ( ⁇ ), the formula (III), and the formula (IV), At least one compound selected from the group consisting of, preferably at least one compound selected from the group consisting of LY186641, LY295501, LY'ASAP, LY573636 and CQS, more preferably selected from the group consisting of LY295501 and LY573636 At least one compound, particularly preferably the sodium salt of LY573636.
  • the sulfonamide compound includes pharmacologically acceptable salts or solvates such as hydrates thereof.
  • the lymphocyte activation inhibitor and the therapeutic agent for no- or autoimmune diseases of the present invention are pharmaceutical compositions comprising a sulfonamide compound as an active ingredient.
  • the inhibitor of lymphocyte activation and the therapeutic agent for autoimmune disease of the present invention are useful as a lymphocyte activation inhibitor and Z or autoimmune disease therapeutic agent.
  • the lymphocyte activation inhibitor is a pharmaceutical composition having an action of reducing the activity of lymphocytes, an action of suppressing activation of lymphocytes, or an action of suppressing the rate of increase in lymphocyte activity.
  • the treatment is to alleviate the symptoms of the disease and suppress the progression of the disease symptoms. Control, removing disease symptoms, improving disease prognosis, and preventing disease. The effect of treatment can be confirmed by biochemical examination, pathological diagnosis, and the like.
  • the autoimmune disease is not particularly limited.
  • cellular autoimmune disease rheumatism, multiple sclerosis, neuroautoimmune disease (Guillain-Barre syndrome, neuro-Behcet's disease, etc.), type I (insulin-dependent type)
  • type I insulin-dependent type
  • lymphocyte activation inhibitor and the z or autoimmune disease therapeutic agent of the present invention are used for mammals (eg, humans, rats, rabbits, hidges, pigs, sushi, cats, dogs, monkeys, etc.). Can be administered.
  • a kit for treating an autoimmune disease of the present invention comprises a pharmaceutical composition comprising a sulfonamide compound as an active ingredient (for example, a therapeutic agent for self-immune disease), and nerve cells.
  • a kit comprising a pharmaceutical composition having a protective action and a combination thereof.
  • the kit of the present invention is useful as a kit for treating an autoimmune disease, preferably multiple sclerosis. _
  • the nerve cell protective action means an action of suppressing pathological changes such as nerve axonal degeneration in autoimmune diseases such as multiple sclerosis by directly acting on nerve cells.
  • Examples of pharmaceutical compositions having a nerve cell protecting action include glutamate antagonists, sodium channel antagonists, calcium channel antagonists, dopamine antagonists, monoamine oxidase B inhibitors and the like. There are no particular limitations on the dosage form of the pharmaceutical composition having neuronal cell protective activity contained in the kit.
  • glutamate antagonists examples include topiramate.
  • Topiramate can be produced by a known method, or can be obtained by purchasing a commercial product.
  • Sodium channel antagonists include, for example, apuridine, quinidine, disovillamide, dibenzoline, flecainide, pilsicainide, pro-force inamide, Propafenone, mexiletine, lidocaine and the like.
  • the sodium channel antagonist can be produced by a known method, or can be obtained by purchasing a commercially available product.
  • Calcium channel antagonists include, Examples include verano minole, funorenalidine, and cinnarizine.
  • the calcium channel antagonist can be produced by a publicly known method, and can be obtained by purchasing a commercial product.
  • Dopamine antagonists include, Can be mentioned. Dopamine antagonist can be produced by a known method, and can be obtained by purchasing a commercial product.
  • Examples of monoamine oxidase B inhibitors include selegiline. Selegiline can be produced by a known method, or can be obtained by purchasing a commercial product.
  • a substance having a nerve cell protecting action contained as an active ingredient of a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action may form a pharmacologically acceptable salt with an acid or a base.
  • the substance having a nerve cell protecting action may be an anhydride or a solvate. Further, it may be an optical isomer, a substance that undergoes metabolism in vivo, or a substance that is produced by metabolism. Examples of pharmacologically acceptable salts, solvates, isomers, metabolized substances, and metabolized substances are as described in “1. Sulfonamide Compounds”.
  • the kit for the treatment of autoimmune disease of the present invention preferably multiple sclerosis, can be applied to mammals (eg, humans, rats, rabbits, hidges, puta, sushi, cats, nu, monkeys, etc.). On the other hand, it can be used.
  • mammals eg, humans, rats, rabbits, hidges, puta, sushi, cats, nu, monkeys, etc.
  • “combined” means a combination for using compounds in combination, and includes both forms in which separate pharmaceutical compositions are used together at the time of administration, and forms as a mixture.
  • a pharmaceutical composition comprising a sulfonamide compound as an active ingredient and a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action are mixed. Or may be stored separately and packaged together, or may be administered simultaneously, or one of them may be administered first.
  • the kit for the treatment of autoimmune disease of the present invention includes a pharmaceutical composition comprising a sulfonamide compound as an active ingredient and a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action, a packaging container, It may contain instruction manuals and attached documents.
  • Packaging containers, instruction manuals, package inserts, etc. can describe combinations for the combined use of compounds, and forms or mixtures as separate pharmaceutical compositions are used at the time of administration The usage, dose, etc. can be described. Usage and dosage can be described with reference to the following.
  • the lymphocyte activation inhibitor, the autoimmune disease therapeutic agent, or the autoimmune disease treatment kit such as multiple sclerosis of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage of the sulfonamide compound depends on the degree of symptoms, It depends on the patient's age, gender, body weight, sensitivity difference, administration method, administration time, administration interval, nature of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited, but normal adult (body weight 6 O Kg ) 10 to 6000 mg per day, preferably 50 to 4000 mg, more preferably 50 to 2000 mg.
  • the dose of the substance having a nerve cell protective action is the degree of symptoms, patient age, sex, body Weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, nature of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc., but not particularly limited, but normal adult (body weight 60 Kg) 10-6000 per day mg, preferably 50 to 4000 mg, more preferably 50 to 2000 m, which can be administered usually in 1 to 3 divided doses per day.
  • the lymphocyte activation inhibitor and / or autoimmune disease therapeutic agent of the present invention can be prepared in various dosage forms, for example, oral solid preparations, or parenteral preparations such as injections, suppositories, ointments, and poultices. And so on.
  • the pharmaceutical thread and composition contained in the kit for the treatment of autoimmune disease of the present invention preferably multiple sclerosis, as long as it contains a sulfonamide compound or a substance having a nerve cell protective action as an active ingredient
  • the shape is not particularly limited.
  • the compound or substance can be made into various dosage forms, for example, oral solid preparations or parenteral preparations such as injections, suppositories, ointments and cataplasms.
  • a solid preparation for oral administration When preparing a solid preparation for oral administration, add excipients, and if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. to the active ingredient. Covered tablets, granules, fine granules, powders, capsules, etc. Oral non-solid preparations such as dip can also be prepared as appropriate.
  • excipients include lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbite, crystalline cellulose, and silicon dioxide.
  • binders include polybuenorenoreconole, ethinoresenorelose, and methinoresenorelose. Gum Arabic, Hydroxypropyl Cellulose, Hydroxyl Pill Methyl Cellulose, etc.
  • Lubricants such as magnesium stearate, talc, silica, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as colorants.
  • a flavoring agent for example, cocoa powder, heartbeat brain, aromatic acid, heart force oil, dragon brain, cinnamon powder and the like are used.
  • these tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary.
  • suspending agent examples include methylcellulose, polysorbate 80, hydroxichetinoresenololose, gum arabic, tragacanth powder, canoleboxymethinorescenole mouth sodium, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, etc. You can.
  • solubilizer examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, macrogol, and castor oil fatty acid ethyl ester.
  • examples of the stabilizer include sodium sulfite and sodium metasulfite
  • examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl parabenzoate, sorbic acid, phenol, cresonole, and black mouth crezo monore. be able to.
  • the present invention also includes the use of a sulfonamide compound for the manufacture of a lymphocyte activation inhibitor, an autoimmune disease therapeutic agent, or a kit for the treatment of autoimmune disease, preferably multiple sclerosis.
  • the present invention includes a method for inhibiting lymphocyte activation or a method for treating autoimmune disease, wherein a pharmaceutical composition containing a sulfonamide compound as an active ingredient is administered to a patient.
  • the present invention also provides a patient with a pharmaceutical composition containing a sulfonamide compound (for example, a therapeutic agent for an autoimmune disease containing the compound as an active ingredient) and a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action.
  • a sulfonamide compound for example, a therapeutic agent for an autoimmune disease containing the compound as an active ingredient
  • a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action includes treatment methods for autoimmune diseases such as multiple sclerosis.
  • human colon cancer-derived cell line HCT116 American IVpe Culture Collection, Manassas, VA, USA
  • human leukemia-derived cell line MOLT-4 American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA
  • HCT116 cells and MOLT-4 cells were seeded at a rate of 2.0 ⁇ 10 6 cells / dish in a 10 cm diameter cell culture dish, and the following compound treatment was performed after 24 hours of culture.
  • E7820 (0.8 ⁇ ), ⁇ 7070 (0.8 ⁇ M), LY295501 (30 ⁇ ), CQS (8 ⁇ ), adriamycin (0.2 ⁇ ), daunomycin (0.2 ⁇ ), ICRF154 (80 ⁇ ⁇ ) 12 compounds, i.e., ICRF159 (80 ⁇ ), kenpaullone (10 ⁇ ), alsterpullone (10 ⁇ ), trichostatin ⁇ (0.1 ⁇ ), and rapamycin (80 / ⁇ ) were evaluated. On the other hand, for MOLT-4 cells, ⁇ 7070 (0.8 ⁇ ) was evaluated.
  • adriamycin and daunomycin are DNA topoisomerase II inhibitors that interfer with DNA
  • ICRF154 and ICRF159 are catalytic type DNA topoisomerase II inhibitors (J ⁇ kenpaullone and alsterpullone are cyciin-dependent kinases (CDKs) inhibitor
  • trichostatin A is nistone deacetylase
  • Harmful agent, rapamycin ' is a known compound as mTOR / FRAP inhibitor, respectively. Based on the 50% growth inhibition concentration for HCT116 cells (based on the 3-day cytostatic activity using WST-8), the concentration was set to 3 to 5 times that shown in parentheses following the above compound name.
  • RNA is dissolved in 100 il of diethylpyrocarbonate (DEPC) -sterilized water and further purified using an RNeasy column (QIAGEN), Superscript Choice System (Invitrogen) and T7'd (T ) Double-stranded cDNA was synthesized using 24 primers.
  • DEPC diethylpyrocarbonate
  • T7'd (T ) Double-stranded cDNA was synthesized using 24 primers.
  • the obtained cDNA was purified with phenol / chloroform, and labeled with biotinylated UTP and CTP using UNA Transcript Labeling Kit (Enzo Diagnostics) according to the attached operation method.
  • the reaction product was purified with an RNeasy column, and then cRNA was fragmented by heating at 94 ° C for 35 minutes in 200 mM trisacetic acid pH8.1, 150 mM magnesium acetate, 50 mM acetic acid.
  • the fragmented cRNA was hybridized to GeneChip (Affymetrix) Human Focus array in 100 mM MES, 1 M sodium salt, 20 mM EDTA, 0.01% Tween 20 at 45 ° C. for 16 hours. Hi: After re-generation, GeneChip was washed and stained according to the protocol Midi-euk2 attached to the Affymetrix fluidics station. For the staining, streptavidin-phycoerythrin and piotinylated anti-streptavidin antibody were used. The stained GeneChip was scanned using an HP argon ion laser confocal microscope (Hewlett Packard), and the fluorescence intensity was measured. The measurement is performed at a wavelength of 488 nm and at a wavelength of 570 nm. I went with emission.
  • GeneChip Affymetrix Human Focus array in 100 mM MES, 1 M sodium salt, 20 mM EDTA, 0.01% Tween 20 at 45 ° C.
  • HCT116 cells were cultured in RPMI-1640 medium supplemented with 10% fetal bovine serum, 100 units / ml penicillin, 100 g / ml streptomycin. The culture and compound treatment were performed in an incubator adjusted to 5% CO 2 and 37 ° C. HCT116 cells were seeded in a 10 cm diameter cell culture dish at a ratio of 2.0 ⁇ 10 6 cells Z dish, and the following compound treatment was performed after 24 hours of culture.
  • MST16 is a catalytic type of DNA topoisomerase II inhibitor, and etoposide is responsible for the formation of a cleavable complex.
  • Ethoxzolamide is a carbonic anhydrase inhibitor (J, capsaicin is a tumor-specific plasma membrane NADH oxidase inhibitor [
  • CDKs cyclin-dependent kinases
  • the compound treatment concentration was set to twice the concentration based on the 50% growth inhibitory concentration of each compound on HCT116 cells (based on the 3-day cytostatic activity using MTT). Cells were collected after treatment for 24 hours at the set concentration indicated in parentheses following the compound name. Similarly, cells cultured for 24 hours without the addition of the compound were also collected.
  • RNA extraction of total RNA from the collected cells was performed using TRIZOL reagent (manufactured by Invitrogen) according to the attached operation method.
  • this example was performed in duplicate for each sample (for convenience of experiments, branch numbers were assigned in the manner of control-1, control-2, E7820_l, and E7820-2 so that each sample could be distinguished. ) Then, gene expression change induced by each compound was analyzed using Gene Chip (Affymetri) system (Human Focus array). Of the 26 samples (13 samples X2 of control + 12 compounds) obtained in this example, “.cel” fa / recos, J ”and Ri method (.robust muiti” arrav average method (Biostatistics (2003), 4 , 249-264)), and after normalizing at the probe level, the log value of the signal intensity at the gene level was calculated.
  • Gene Chip Gene Chip
  • LY1 is LY186641
  • LY2 is LY295501
  • LY5J is LY573636,“ CAI ”is ethoxzolamide,“ Cap ”is capsaicin,“ MST ”is MST16
  • Etop indicates etoposide
  • TSA indicates trichostatin A
  • Kenp indicates kenpaullone.
  • de hclust (*," average ") is a command used for statistical analysis, and clustering analysis by R is performed using the average value of dupulicate experimental data. Indicates that it has been done.
  • the cancer cell lines used were DLD-1, HCT15, HCT116, HT29, SW480, SW620, WiDr (above human colon cancer cell line), A427, A549, LX-1, NCI-H460, NCI-H522, PC -9, PC-10 (above human lung cancer cell lines), GT3TKB, HGC27, MKNl, MKN7, MKN28, MKN74 (above human gastric cancer cell lines), AsPC-1, KP-1, KP-4, MiaPaCall , PANC-1, SUIT-2 (above, human cancer cell line), BSY-1, HBC5, MCF-7, MDA-MB-231, MDA-MB-435, MDA-MB- 468 (above, human breast cancer cell line), CCRF-CEM, HL60, K
  • DLD-1 (1250 / welI, 16.8 h) GT3TKB (2000 / well, 21.1 h) BSY-l (2000 / well, 46.1 h)
  • HCT15 (1500 / well, 14.5 h)
  • HGC27 (1500 / well, 14.6 h)
  • HBC5 2000 / well, 31.8 h)
  • HCT116 (1250 / well, 13.4 h) MKN1 (4000 / well, 35.9 h) MCF-7 (3000 / weII, 29.5 h) HT29 (2500 / well, 19.8 h) MKN7 (3000 / weII, 37.4 h) MDA-MB231 (2000 / well, 21.6 h) SW480 (3000 / weIl, 19.5 h) MKN28 (2000 / well, 22.7 h) MDA-MB-435 (3000 / well, 24.4 h) SW620 (2500 / well, 17.3 h) MK 74 (4000 / well, 24.8 h) MDA-MB-468 (3000 / well, 34.2 h) WiDr (2000 / weIl, 18.9 h)
  • Table 1 shows the types of human cancer cell lines, the number of cells and the doubling time in human cancer cell line panels.
  • the number of cells listed in Table 1 was added to a 96-well microplate (flat bottom) (50 1 / well), and a compound of a 3-fold dilution series was added 24 hours later (50 ⁇ 1 ⁇ 11). Further 72 hours later, WST-8 (10 ⁇ 1 / well) was added, and the absorbance at 450 nm was measured. The 50% growth inhibitory inhibitory concentration for all 36 cancer cells was determined by the least square method, and the patterns were compared among the compounds. As a correlation index, we used Pearson's correlation coefficients (Paull, KD et al. Display and analysis oi patterns of differential activity of drugs against human tumor cell lines: development of mean graph and COMPARE algorithm.J. Natl. Cancer Inst.
  • Table 2 shows the correlation coefficients between compounds (E7070, E7820, CQS, LY186641 and LY295501) in a human cancer cell line panel.
  • Example 4 Cross resistance in E7070 resistant strains
  • HCT116-C9 is a sub-strain isolated from human colorectal cancer-derived HCT116 (American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA) .HCT116-C9 is cultured in the presence of E7070, and the E7070 concentration is gradually increased.
  • the E7070 resistant substrains obtained by raising are HCT116-C9-C1 and HCT116-C9-C4 (Molecular Cancer Therapeutics, 2002, 1, 275-286).
  • HCT116-C9, HCT116-C9-C1, and HCT116-C9-C4 were spread at 3000 cells / well on a 96-well microphone mouthplate (flat bottom) (50 zl / well) and diluted 3 times after 24 hours. A series of compounds was added (50 ⁇ 1 ⁇ 11). In addition, after 72 hours Cell growth inhibitory activity was evaluated by the MTT method (Mossinann IV, J. Immunol. Methods, 1983, 65, 55-63). The 50% growth inhibitory inhibitory concentration for each cancer cell was determined by the least square method.
  • the cytostatic activity of E7070 was 0.127 M with respect to HCT116-C9 (C9).
  • E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY-ASAP and CQS are considered to have the same or similar mechanism of action, strongly suggesting that they produce the same or similar genetic changes and effects.
  • Example 5 Cross resistance in E7070 resistant strains
  • Example 4 the cell growth inhibitory activity of LY573636 was evaluated simultaneously with E7070 using an E7070 resistant strain.
  • a sulfonamide compound preferably LY186641, LY295501, LY_ASAP, LY573636 or CQS, or a combination thereof has a lymphocyte activation inhibitory action, and is a therapeutic agent for autoimmune diseases. It became clear that it was useful as. Industrial applicability
  • an excellent inhibitor of lymphocyte activation and a therapeutic agent for neuro- or autoimmune disease are provided.
  • sulfonamide compounds exhibiting excellent lymphocyte activation-inhibiting action and therapeutic effects on Z or autoimmune diseases, preferably LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636 or CQS or a combination thereof is effective.
  • a pharmaceutical composition containing it as an ingredient has been provided and can be used for the treatment of autoimmune diseases.
  • a kit comprising a therapeutic agent for an autoimmune disease containing a sulfonamide compound as an active ingredient and a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action, and is used for the treatment of autoimmune diseases such as multiple sclerosis. It became possible to use.

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Abstract

A lymphocyte activation inhibitor and a remedy for an autoimmune disease comprising a sulfonamide compound as an active ingredient.

Description

スルホンアミ ド化合物のリンパ球活性化抑制作用  Inhibition of lymphocyte activation by sulfonamide compounds
技術分野 Technical field
本発明は、 リンパ球活性化抑制剤に関する。 また、 自己免疫疾患の治療剤に関 し、 さらに詳しくは、 細胞性自己免疫疾患治療剤、 リウマチ治療剤、 多発性硬化 症治療剤、 神経自己免疫疾患治療剤、 I型 (ィンスリン依存型) 糖尿病治療剤、 明  The present invention relates to a lymphocyte activation inhibitor. In addition, regarding therapeutic agents for autoimmune diseases, more specifically, therapeutic agents for cellular autoimmune diseases, therapeutic agents for rheumatism, therapeutic agents for multiple sclerosis, therapeutic agents for neuroautoimmune diseases, type I (insulin-dependent) diabetes mellitus Therapeutic agent, Ming
全身エリテマトーデス （SLE) 治療剤、 炎症性腸疾患 （IBD) 治療剤およびシェ 一ダレン症候群治療剤に関する。 書 背景技術 The present invention relates to a therapeutic agent for systemic lupus erythematosus (SLE), a therapeutic agent for inflammatory bowel disease (IBD), and a therapeutic agent for Scherdalen syndrome. Background art
自己免疫疾患において、 自己抗原特異的なリンパ球の分裂および活性化は、 そ の病態の悪化に非常に大きく寄与することが明らかになつている。 すなわち、 自 己抗原特異的なリンパ球は、 自己の一部分を異物として認識するこ,とにより活性 化おょぴ増殖し、 そして、 他の免疫系の細胞を活性化することにより、 組織障害 を誘発する。 このような機序を有する自己抗原 異的なリンパ球は、 自己免疫疾 患の病態の進展に対して非常に重要な働きを担っている。 したがって、 抗原によ り誘発されるリンパ球の活性化を抑制することにより、 自己免疫疾患の進行を抑 制することができる。 具体的な自己免疫疾患の例として、 細胞性自己免疫疾患、 リウマチ、 多発性硬化症、 神経自己免疫疾患 （ギランパレー症候群、 神経べーチ ェッ ト病等） 、 I 型 （インスリン依存型） 糖尿病、 全身ェリテマトーデス (SLE) 、 炎症性腸疾患 （IBD) 、 シエーダレン症候群等が難治性疾患として知 られている （1 )。 In autoimmune diseases, self-antigen-specific lymphocyte division and activation have been shown to contribute significantly to the worsening of the pathology. That is, autoantigen-specific lymphocytes are activated and proliferated by recognizing a part of the self as a foreign body, and by activating cells of other immune systems, Trigger. Self-antigen lymphocytes with such a mechanism play a very important role in the development of the pathology of autoimmune diseases. Therefore, the progression of autoimmune disease can be suppressed by suppressing the activation of lymphocytes induced by the antigen. Specific examples of autoimmune diseases include cellular autoimmune diseases, rheumatism, multiple sclerosis, neuroautoimmune diseases (eg Guillain-Parée syndrome, neurobehcet's disease), type I (insulin-dependent) diabetes Systemic erythematosus (SLE), inflammatory bowel disease (IBD), Siedalen syndrome, etc. are known as intractable diseases ( 1) .
現在、 様々な作用機序に基づくリンパ球活性化抑制剤が上記自己免疫疾患の治 療のために臨床上使用されている。 しかし、 効果は認められるものの、 一方で重 篤な副作用が起きうるために、 リンパ球活性化抑制剤は繁用されるに至っておら ず、 より低毒性のリンパ球活性化抑制剤の開発が望まれている。 ところで、 有用な抗腫瘍剤として、 スルホンアミ ド化合物が報告されているCurrently, lymphocyte activation inhibitors based on various mechanisms of action are clinically used for the treatment of the above autoimmune diseases. However, although effective, on the other hand, serious side effects can occur, lymphocyte activation inhibitors have not been used frequently, and the development of less toxic lymphocyte activation inhibitors is hoped for. It is rare. By the way, a sulfonamide compound has been reported as a useful antitumor agent.
( 2一6 )。 特に、 N - ( 3—クロロー 1 H—インドール一 7—ィル) 一 4一スルフ ァモイルベンゼンスルホンァミ ド (以下、 「E7070」 と称する場合がある) 、 N 一 （3 _シァノ一4—メチル一 1 H—インドール一 7—ィル） _ 3 _シァノベン ゼンスルホンアミ ド (以下、 ΓΕ7820] と称する場合がある) 、 N— [ [ ( 4一 クロ口フエ-ル） ァミノ] カルボニル] —2 , 3—ジヒ ドロー 1 H— ^ f ンデン一 5 —スルホンアミ ド (以下、 「LY186641 J と称する場合がある） 、 N - [ [ ( 3 , 4ージク口口フエ二ノレ) ァミノ] カルボ二ノレ] - 2 , 3—ジヒ ドロべ ンゾフラン一 5—スルホンアミ ド (以下、 「LY295501」 と称する場合がある) 、 N— （2， 4—ジク口口べンゾィル) — 4一クロ口フエニノレスノレホンアミ ド （以 下、 rLY-ASAPj と称する場合がある) 、 N— ( 2 , 4—ジクロロべンゾィル) — 5—プロモチォフェン一 2—スルホンアミ ド （以下、 「LY573636」 と称する 場合がある) 、 2 —スルファニルァミ ド一 5—クロ口キノキサリン (以下、 「CQS」 と称する場合がある） などは、 種々のタイプの腫瘍に活性を示し非常 に有用である。 ( 2 1-6 ). In particular, N- (3-chloro-1H-indole-7-yl) 4-1sulfamoylbenzenesulfonamide (hereinafter sometimes referred to as “E7070”), N-1 (3_Cyanol-4 —Methyl 1 H—Indole 1—yl) _ 3 _Cyanobene zensulfone amide (hereinafter sometimes referred to as ΓΕ7820), N— [[((4) Black Mole) Amino] Carbonyl] —2, 3 — Dihydro 1 H— ^ f Ndene 1 5 — Sulfonamide (hereinafter sometimes referred to as “LY186641 J”), N-[[((3, 4-jikuguchi mouth Fuenore)) amino] carboni Nole]-2,3—Dihydrobenzofuran 1-sulfone amide (hereinafter sometimes referred to as “LY295501”), N— (2,4-dioctole benzoyl) — 4 1 Honamide (hereinafter sometimes referred to as rLY-ASAPj), N— (2, 4-dichlorobenzoyl) — 5-Promothiophene 2-sulfone amide (hereinafter sometimes referred to as “LY573636”), 2-Sulfanilamide 1-Black mouth quinoxaline (hereinafter sometimes referred to as “CQS”), etc. It is very useful because it shows activity in various types of tumors.
近年、 E7070および E7820力 S、 リンパ球活性化抑制作用を有し、 自己免疫疾 患治療剤として有用であることが報告されている ( 7 )。 In recent years, it has been reported that E7070 and E7820 force S have an inhibitory effect on lymphocyte activation and are useful as a therapeutic agent for autoimmune diseases (7) .
近年、 種々の DNAマイクロアレイを用い、 多数の遺伝子の発現量を同時に検 出する方法が確立され、 DNAマイクロアレイは、 幅広い目的に応用されている ( 8および 9)。 また、 DNAマイクロアレイ （一部メンブランフィルターを用いたマ クロアレイ） を用いて、 腫瘍細胞に抗癌剤を作用させた際に起こる遺伝子発現変 化を検討した報告もいくつか成されている （1 °一 1 2 ) 。 これらの報告は、 遺伝子 発現の変動解析が、 複数の細胞集団の特性比較や'、 薬剤の処理等により細胞に引 き起こされる生物学的な変化を、 分子レベルで包括的に研究するために極めて有 用であることを示している。 In recent years, methods have been established to detect the expression level of many genes simultaneously using various DNA microarrays, and DNA microarrays have been applied to a wide range of purposes (8 and 9). In addition, several reports have been made on the changes in gene expression that occur when anticancer drugs are applied to tumor cells using DNA microarrays (some of which use membrane filters) ( 1 ° 1). 2) . These reports show that gene expression variability analysis can be used to comprehensively study the biological changes caused by cells by comparing the characteristics of multiple cell populations and by treating drugs at the molecular level. It is extremely useful.
また、 米国 National Cancer Institute の 60種類の癌細胞株パネルについて 遺伝子発現プロファイルを解析することにより、 これら細胞株を再分類し、 その 特性を検討した報告（1 3 )、 さらに、 この 60種類の癌細胞株パネルの遺伝子発現 プロファイルと、 各細胞株の各種抗癌剤に対する感受性との間の関連について考 察した報告（14)等がなされている。 In addition, by analyzing the gene expression profiles of a panel of 60 cancer cell lines from the US National Cancer Institute, we reclassified these cell lines and examined their characteristics ( 13) . Cell line panel gene expression There have been reports ( 14) that considered the relationship between profiles and susceptibility of each cell line to various anticancer agents.
参考文献  References
( I ) Denise LJ, Stephen JG, Noel RR， Neil MHG, Clinical Immunology and Immunopathology, 1997, 84, 223-243.  (I) Denise LJ, Stephen JG, Noel RR, Neil MHG, Clinical Immunology and Immunopathology, 1997, 84, 223-243.
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(3) 国際公開第 00Z50 3 9 5号パンフレッ ト  (3) International Publication No. 00Z50 3 9 5 Pamphlet
(4) 欧州特許出願公開第 0 2 224 7 5号明細書  (4) European Patent Application Publication No. 0 2 224 7 5
(5) 国際公開第 02Z09 8 84 8号パンフレッ ト  (5) International Publication No. 02Z09 8 84 No. 8 pamphlet
(6) 国際公開第 20 0 3Z0 3 5 6 29号パンフレッ ト  (6) International Publication No. 20 0 3Z0 3 5 6 29 Pamphlet
(7) 国際公開第 0 3/0 2 2 2 7 1号パンスレツ ト  (7) International Publication No. 0 3/0 2 2 2 7 Panthlet
( 8 ) Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO. Science, 1995， 270, 467- 70.  (8) Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO. Science, 1995, 270, 467-70.
( 9 ) Lockhart, D.J., Dong, H., Byrne, M.C., Follettie, M.T., Gallo, M.V., Chee, M.S., Mittmann, M., Wang C, Kobayas i, M.， Horton, H. Brown, E丄.， Nature Biotechnology, 1996, 14, 1675-1680.  (9) Lockhart, DJ, Dong, H., Byrne, MC, Follettie, MT, Gallo, MV, Chee, MS, Mittmann, M., Wang C, Kobayas i, M., Horton, H. Brown, E 丄., Nature Biotechnology, 1996, 14, 1675-1680.
(1 0) Rhee CH, Ruan S, Chen S, Chenchik A, Levin VA， Yung AW, Fuller GN, Zhang W, Oncol Rep, 1999， 6, 393-401.  (1 0) Rhee CH, Ruan S, Chen S, Chenchik A, Levin VA, Yung AW, Fuller GN, Zhang W, Oncol Rep, 1999, 6, 393-401.
(I I) Zimmermann J, Erdmann D， Lalande I, Grossenbacher R, Noorani M, Furst P, Oncogene, 2000, 19, 2913-20.  (I I) Zimmermann J, Erdmann D, Lalande I, Grossenbacher R, Noorani M, Furst P, Oncogene, 2000, 19, 2913-20.
(1 2) Kudoh K, Ramanna M， Ravatn R, Elkahloun AG, Bittner ML, Meltzer PS, Trent JM, Dalton WS， Chin KV' Cancer Res, 2000， 4161- 6.  (1 2) Kudoh K, Ramanna M, Ravatn R, Elkahloun AG, Bittner ML, Meltzer PS, Trent JM, Dalton WS, Chin KV 'Cancer Res, 2000, 4161-6.
(1 3) Ross DT， Scherf U， Eisen MB, Perou CM, Rees C, Spellman P, Iyer V， Jeffrey SS, Van de Rijn M, Waltham M, Pergamenschikov A, Lee JC, Las kari D, Shalon D， Myers TG, Weinstein JN, Botstein D, Brown PO, Nat Genet, 2000， 24, 227-35.  (1 3) Ross DT, Scherf U, Eisen MB, Perou CM, Rees C, Spellman P, Iyer V, Jeffrey SS, Van de Rijn M, Waltham M, Pergamenschikov A, Lee JC, Las kari D, Shalon D, Myers TG, Weinstein JN, Botstein D, Brown PO, Nat Genet, 2000, 24, 227-35.
(1 4) Scherf U, Ross DT, Waltham M, Smith LH, Lee JK, Tanabe L, Kohn KW, Reinhold. WC, Myers TG, Andrews DT, Scudiero DA, Eisen MB, Sausville EA， Pommier Y， Botstein D, Brown PO, Weinstein JN, Nat Genet, 2000, 24, 236-44. 発明の開示 (1 4) Scherf U, Ross DT, Waltham M, Smith LH, Lee JK, Tanabe L, Kohn KW, Reinhold. WC, Myers TG, Andrews DT, Scudiero DA, Eisen MB, Sausville EA, Pommier Y, Botstein D, Brown PO, Weinstein JN, Nat Genet, 2000, 24, 236-44.
本発明の課題は、 優れたリンパ球活性化抑制作用を有するリンパ球活性化抑制 剤およびリンパ球活性化抑制作用に基づく自己免疫疾患治療剤を見出すことにあ る。  An object of the present invention is to find a lymphocyte activation inhibitor having an excellent inhibitory effect on lymphocyte activation and an autoimmune disease therapeutic agent based on the inhibitory effect on lymphocyte activation.
本発明者らは、 上記課題を解決するため、 鋭意検討を重ねた結果、 DNAマイ クロアレイおよび癌細胞株パネルの実験において、 E7820、 E7070、 LY186641, LY295501、 LY573636 もしくは CQS またはこれらの組み合わせによる遺伝子 変動パターンおよび細胞増殖抑制活性が、 高い相関を示すことを見出した。 また、 細胞増殖抑制活性を測定するアツセィにおいて、 E7070 に耐性を示す癌細胞株 、 E7820、 LY186641、 LY295501, LY'ASAP、 LY573636および CQSに交叉 耐性を示すことを見出した。 本発明者は、 これらの結果から、 E7070、 E7820, LY186641、 LY295501, LY-ASAP、 LY573636もしくは CQSまたはこれらの組 み合わせは、 同一または類似の作用機序を有し、 _同一または類似の遺伝子変化お よび効果をもたらすという知見を得た。  As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted gene microarray and cancer cell line panel experiments, and found that gene variation caused by E7820, E7070, LY186641, LY295501, LY573636 or CQS or a combination thereof. The pattern and cytostatic activity were found to be highly correlated. In addition, in an assay for measuring cytostatic activity, it was found that the cancer cell lines resistant to E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY'ASAP, LY573636, and CQS showed cross resistance. From these results, the present inventor found that E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636 or CQS or a combination thereof has the same or similar mechanism of action, and _the same or similar gene We gained knowledge that it will bring about changes and effects.
また、 E7070および E7820は、 リンパ球活性化抑制作用を有し、 自己免疫疾 患治療剤として有用であることが報告されている （WO03/022271) 。 よって、 上記の知見により、 スルホンアミ ド化合物、 好ましくは LY186641、 LY295501, LY-ASAP、 LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせは、 リンパ球活 性化抑制作用を有し、 自己免疫疾患治療剤としで有用であることを見出し、 本発 明を完成するに至った。  E7070 and E7820 have been reported to have a lymphocyte activation inhibitory effect and are useful as therapeutic agents for autoimmune diseases (WO03 / 022271). Therefore, based on the above findings, sulfonamide compounds, preferably LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636 or CQS, or a combination thereof, have a lymphocyte activation inhibitory effect and are useful as a therapeutic agent for autoimmune diseases. We found something and came to complete this invention.
すなわち、 本発明は以下に関する。  That is, the present invention relates to the following.
( 1 ) スルホンァミ ド化合物を有効成分として含むリンパ球活性化抑制剤。  (1) A lymphocyte activation inhibitor comprising a sulfonamide compound as an active ingredient.
( 2 ) スルホンアミ ド化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の治療剤。  (2) A therapeutic agent for autoimmune diseases comprising a sulfonamide compound as an active ingredient.
( 3 ) スルホンアミ ド化合物を患者に投与することを特徴とするリンパ球活性化 抑制方法。 (3) Lymphocyte activation characterized by administering sulfonamide compounds to patients Suppression method.
(4) スルホンアミ ド化合物を患者に投与することを特徴とする自己免疫疾患の 治療方法。  (4) A method for treating an autoimmune disease, comprising administering a sulfonamide compound to a patient.
(5) リンパ球活性化抑制剤の製造のためのスルホンアミ ド化合物の使用。 (5) Use of a sulfonamide compound for the production of a lymphocyte activation inhibitor.
(6) 自己免疫疾患の治療剤の製造のためのスルホンアミ ド化合物の使用。 また、 本発明は以下に関する。 (6) Use of a sulfonamide compound for the manufacture of a therapeutic agent for autoimmune diseases. The present invention also relates to the following.
(7) (2) に記載の治療剤と、 神経細胞保護作用を有する医薬組成物とを含有 してなる多発性硬化症治療用キット。  (7) A kit for treating multiple sclerosis comprising the therapeutic agent according to (2) and a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action.
(8) (2) に記載の治療剤と、 神経細胞保護作用を有する医薬組成物とを患者 に投与することを特徴とする多発性硬化症の治療方法。  (8) A method for treating multiple sclerosis, comprising administering to the patient the therapeutic agent according to (2) and a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action.
(9) (7) に記載のキットの製造のためのスルホンアミ ド化合物の使用。 上記 （1) 〜 （9) において、 前記スルホンアミド化合物は、  (9) Use of a sulfonamide compound for the production of the kit according to (7). In the above (1) to (9), the sulfonamide compound is
一般式 （I)  Formula (I)
Figure imgf000006_0001
[式中、 Eは、 一 O—、 一 N (CH3) 一、 一 CH2—、 一 CH2CH2—または一 CH20—を、 Dは、 一 CH2—または一 O—を、 Rlaは、 水素原子またはハロ ゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意 味する。 ]
Figure imgf000006_0001
[Wherein E represents 1 O—, 1 N (CH 3 ) 1, 1 CH 2 —, 1 CH 2 CH 2 — or 1 CH 2 0—, D represents 1 CH 2 — or 1 O— And R la means a hydrogen atom or a halogen atom, and R 2a means a halogen atom or a trifluoromethyl group, respectively. ]
で表わされる化合物、  A compound represented by
一般式 （II) '  General formula (II) '
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
[式中、 Jは、 一 O—または一 NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい Ci一 C6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 1—C4アルコキシ基、 置換基を有していてもよい d—C4アルキルチオ基、 一 CF3、 _OC F3、 '一 S C F3、 置換基を有していてもよい Ci一 C4アルコキ シカルボニル基、 ニトロ基、 アジド基、 一 O (S02) CH3、 一 N (CH3) 2、 水酸基、 フ ニル基、 置換基を有するフエ-ル基、 ピリジニル基、 チエ-ル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリァゾール基を、 R は、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 一 C F3、 置換基を有していてもよい d— C6アルキル基、 置換基を有していてもよい C1—C4アルコキシカルボニル基、 置換基を有して いてもよい d— C4アルコキシ基、 置換基を有していてもよいフエニル基また は置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R は、 水素原子または置換基 を有していてもよい d— C4アルコキシ基を、 R4bは、 水素原子または置換基 を有していてもよい Ci一 C6アルキル基 （伹し、 R3bおよび R4bの少なくとも 一つは、 水素原子である） を、 R5bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有 していてもよい Ci一 C6アルキル基、 一 C F3またはニトロ基を、 R6bは、 水 素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい 一 C6アルキル基 (伹し、 R6bが置換基を有していてもよい d— C6アルキル基のとき、 R5bは 水素原子であり、 R7bはハロゲン原子である） を、 R7bは、 ハロゲン原子、 置 換基を有していてもよい Ci一 C6アルキル基または一 CF3 (但し、 R5bまた は R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい Ci一 C6アルキル基であ るか、 あるいは R7b力 S、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d— C6アルキル基である場合には、 R または R<3bのいずれか一方が、 水素原子 である） をそれぞれ意味する。 ] [Wherein, J represents 1 O— or 1 NH—, Rib represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted Ci 1 C 6 alkyl group, or an optionally substituted group. C 1—C4 alkoxy group, optionally substituted d—C 4 alkylthio group, 1 CF 3 , —OCF 3 , 1 SCF 3 , optionally substituted Ci 1 C 4 alkoxy Carbonyl group, nitro group, azide group, 1 O (S0 2 ) CH 3 , 1 N (CH 3 ) 2, hydroxyl group, phenyl group, substituted phenyl group, pyridinyl group, thiyl group, furyl A group, a quinolinyl group or a triazole group, R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, 1 CF 3 , an optionally substituted d-C 6 alkyl group, or an optionally substituted group A good C1-C4 alkoxycarbonyl group, an optionally substituted d-C4 alkoxy group, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted quinolinyl group, R Is a hydrogen atom or a d—C 4 alkoxy group which may have a substituent, R 4 b is water Ci 1 C 6 alkyl group which may have an elementary atom or a substituent (wherein at least one of R 3b and R 4b is a hydrogen atom), R 5 b is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituent Ci 1 C 6 alkyl group, which may have a group, 1 CF 3 or nitro group, R 6b may have a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent 1 C 6 alkyl group (which R 6b may have a substituent d—C 6 alkyl group, R 5 b is a hydrogen atom, R 7b is a halogen atom), R 7b is a halogen atom, good Ci may have a group one C 6 alkyl group or a CF 3 (proviso, R 5 b or R? one of b is optionally substituted Ci one C 6 alkyl group der Luke, or R 7b force S, when a halogen atom or a substituent and may have a d-C 6 alkyl group, R Others either the R <3b is meant respectively a hydrogen atom). ]
で表わされる化合物、 A compound represented by
式 (III) Formula (III)
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
で表わされる化合物および A compound represented by
式 （IV)
Figure imgf000008_0001
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もし くはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を挙げることができ る。 本発明により、 すぐれたリンパ球活性化抑制剤および Zまたは自己免疫疾患の 治療剤が提供される。 Formula (IV)
Figure imgf000008_0001
And at least one compound selected from the group consisting of the compounds represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof. According to the present invention, an excellent inhibitor of lymphocyte activation and a therapeutic agent for Z or autoimmune disease are provided.
より具体的には、 すぐれたリンパ球活性化抑制作用および/または自己免疫疾 患治療効果を示すスルホンアミ ド化合物、 好ましくは LY186641、 LY295501, LY-ASAP, LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせを有効成分とし て含む医薬組成物が提供され、 自己免疫疾患の治療に用いることが可能となった。 また、 スルホンアミ ド化合物を有効成分として含有する自己免疫疾患の治療剤と、 神経細胞保護作用を有する医薬組成物とを含有するキットが提供され、 多発性硬 化症などの自己免疫疾患の治療に用いることが可能となつた。 図面の簡単な説明  More specifically, a sulfonamide compound exhibiting an excellent inhibitory effect on lymphocyte activation and / or a therapeutic effect on autoimmune diseases, preferably LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636 or CQS or a combination thereof as an active ingredient. A pharmaceutical composition comprising the above is provided and can be used for the treatment of autoimmune diseases. Also provided is a kit comprising a therapeutic agent for an autoimmune disease containing a sulfonamide compound as an active ingredient and a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action, and is used for the treatment of autoimmune diseases such as multiple sclerosis. It became possible to use it. Brief Description of Drawings
図 1は、 実施例 1における DNAマイクロアレイにおける階層的クラスター リング解析の結果を示す。  FIG. 1 shows the results of hierarchical clustering analysis on the DNA microarray in Example 1.
図 2は、 実施例 2における DNAマイクロアレイにおける相関係数を示す。 図 3は、 実施例 2における DNAマイクロアレイにおける階層的クラスター リング解析の結果を示す。  FIG. 2 shows the correlation coefficient in the DNA microarray in Example 2. FIG. 3 shows the results of hierarchical clustering analysis on the DNA microarray in Example 2.
図 4は、 実施例 2における DNAマイクロアレイにおける相関係数を示す。 図 5は、 実施例 2における DNAマイクロアレイにおける階層的クラスター リング解析の結果を示す。  FIG. 4 shows the correlation coefficient in the DNA microarray in Example 2. FIG. 5 shows the results of hierarchical clustering analysis on the DNA microarray in Example 2.
図 6は、 細胞増殖抑制活性を測定するアツセィにおける、 HCT116-C9、 HCT116-C9-C1 および HCT116-C9-C4 に対する E7070、 E7820、 CQS、 LY186641、 LY295501および LY-ASAPの増殖抑制作用を示したものである。 Fig. 6 shows HCT116-C9, This shows the growth inhibitory action of E7070, E7820, CQS, LY186641, LY295501 and LY-ASAP against HCT116-C9-C1 and HCT116-C9-C4.
図 7は、 細胞増殖抑制活性を測定するアツセィにおける、 HCT116-C9、 HCT116-C9-C1および HCT116-C9-C4に対する E7070および LY573636の增 殖抑制作用を示したものである。 発明を実施するための最良の形態  FIG. 7 shows the growth inhibitory action of E7070 and LY573636 on HCT116-C9, HCT116-C9-C1 and HCT116-C9-C4 in the assay for measuring cytostatic activity. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に本発明の実施の形態について説明する。 以下の実施の形態は、 本発明を 説明するための例示であり、 本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではな い。 本発明は、 その要旨を逸脱しない限り、 さまざまな形態で実施をすることが できる。  Embodiments of the present invention will be described below. The following embodiment is an example for explaining the present invention, and is not intended to limit the present invention only to this embodiment. The present invention can be implemented in various forms without departing from the gist thereof.
なお、 本明細書において引用した文献、 および公開公報、 特許公報その他の特 許文献は、 参照として本明細書に組み込むものとする。  Documents cited in the present specification, as well as patent publications, patent gazettes and other patent documents are incorporated herein by reference.
1 . スルホンアミ ド化合物 1. Sulfonamide compounds
本発明において、 スルホンアミ ド化合物は、 下記の一般式 （I) で表される化 合物を含む。 .  In the present invention, the sulfonamide compound includes a compound represented by the following general formula (I). .
Figure imgf000009_0001
上記一般式 （I) において、 式中、 Eは、 一 O—、 一 N ( C H3) 一、 - C H2 —、 一 C H2 C H2—または一 C H2〇一を、 Dは、'一 C H2—または一 O—を、 R laは、 水素原子またはハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョゥ素原子) を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ 意味する。
Figure imgf000009_0001
In the above general formula (I), in the formula, E represents 1 O—, 1 N (CH 3 ) 1, —CH 2 —, 1 CH 2 CH 2 — or 1 CH 2 0 1, D represents 1 CH 2 — or 1 O—, R la represents a hydrogen atom or a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a silicon atom), R 2a represents a halogen atom or a trifluoromethyl group Each means.
本発明の一般式 （I) で表される化合物は、 公知の方法により製造でき、 例え ば、 欧州特許出願公開第 0222475A1号明細書に記載の方法によって製造するこ とができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by a known method. For example, it can be produced by the method described in EP 0222475A1. You can.
一般式 （I) において、 好ましい化合物は、 LY186641 または LY295501 であ る。  In general formula (I), preferred compounds are LY186641 or LY295501.
LY186641 とは、 N— [ [ ( 4一クロ口フエニル) ァミノ] カルボニル] 一 2 3—ジヒ ドロ一 1 H—インデンー 5—スルホンアミ ドをいい、 その構造式を以下 の式 （VII) に示す。
Figure imgf000010_0001
LY186641 refers to N-[[((4 chlorophenyl) amino] carbonyl] 1 2 3 -dihydro 1 H-indene 5 -sulfonamide, whose structural formula is shown in the following formula (VII).
Figure imgf000010_0001
LY186641  LY186641
LY186641 は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 欧州特許出願公開第 0222475A1号明細書に記載の方法で製造することができる。  LY186641 can be produced by a known method, for example, by the method described in European Patent Application Publication No. 0222475A1.
本発明において、 LY295501 とは、 N— [ [ ( 3 , 4—ジクロロフエニル） ァ ミノ] カノレポ-ノレ] 一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スル'ホンアミ ドをレ、 い、 その構造式を以下の式 （VIII) に示す。  In the present invention, LY295501 refers to N — [[((3,4-dichlorophenyl) amino] canolepo-nore] 1,2,3-dihydrobenzofuran-5-sulphone, The structural formula is shown in the following formula (VIII).
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0002
LY295501  LY295501
LY295501 は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 欧州特許出願公開第 0222475A1 号明細書おょぴ /"または欧州特許出願.公開第 0555036A2 号明細書 に記載の方法で製造することができる。  LY295501 can be produced by a known method. For example, LY295501 can be produced by the method described in European Patent Application Publication No. 0222475A1 / "or European Patent Application Publication No. 0555036A2.
また、 本発明において、 スルホンアミ ド化合物は、 下記の一般式 （II) で表さ れる化合物を含む。 '  In the present invention, the sulfonamide compound includes a compound represented by the following general formula (II). '
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000010_0003
一般式 （II) において、 式中、 Jは、 一 O—または一NH—を、 R ibは、 水素 原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい d— C6アルキル基、 置換基を 有していてもよい d—C アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Ci一 C4ァ ルキルチオ基、 一CF3、 一 OCF3、 一 S CF3、 置換基を有していてもよい Ci 一 C4アルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 アジド基、 一 O (S02) CH3、 一 N (CH3) 2、 水酸基、 フ ニル基、 置換基を有するフ ニル基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリァゾール基を、 R2¾は、 水素原 子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 一 CF3、 置換基を有していてもよい Ci一 C6ァ ルキル基、 置換基を有していてもよい d— C4アルコキシカルボ-ル基、 置換基 を有していてもよい Ci—C4アルコキシ基、 置換基を有していてもよいフヱニル 基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素原子または置 換基を有していてもよい Ci一 C4アルコキシ基を、 R4bは、 水素原子または置換 基を有していてもよい d— C6アルキル基 （但し、 R3bおよび R4bの少なくとも 一つは、 水素原子である） を、 R5bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有し ていてもよい Ci一 C6アルキル基、 一 CF3またはニトロ基を、 R6bは、 水素原 子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい Ci—C6アルキル基 （但し、 R6bが置換基を有していてもよい Ci一 C6アルキル基のとき、 R5bは水素原子で あり、 R7bはハロゲン原子である） を、 R7bは、 ハロゲン原子、 置換基を有して いてもよい Ci一 C6アルキル基または一 C F3 〔但し、 R5¾または R7bのいずれ か一方が、 置換基を有していてもよい d— C6アルキル基であるか、 あるいは R ?bが、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d— C6アルキル基である 場合には、 R5bまたは R6bのいずれか一方が、 水素原子である） をそれぞれ意味 する。 In the general formula (II), J is 1 O— or 1 NH—, R ib is a hydrogen atom, a halogen atom, or a d-C 6 alkyl group which may have a substituent, a substituent The D-C alkoxy group which may have, Ci 1 C 4 alkylthio group which may have a substituent, 1 CF 3 , 1 OCF 3 , 1 S CF 3 , which may have a substituent Good Ci 1 C4 alkoxycarbonyl group, nitro group, azide group, 1 O (S0 2 ) CH 3 , 1 N (CH 3 ) 2, hydroxyl group, phenyl group, substituted phenyl group, pyridinyl group, chenyl group , A furyl group, a quinolinyl group or a triazole group, R 2 ¾ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, one CF 3 , an optionally substituted Ci 1 C 6 alkyl group, or a substituent. D-C 4 alkoxycarbo group which may have, Ci-C 4 alkoxy group which may have a substituent, phenyl group which may have a substituent or a substituent. the good quinolinyl group optionally, R 3b is a hydrogen atom or may have a location substituent Ci one C4 The alkoxy group, R 4b is, which may have a hydrogen atom or a substituent d-C 6 alkyl group (provided that at least one of R 3 b and R 4 b is hydrogen atom), R 5 b is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted Ci 1 C 6 alkyl group, 1 CF 3 or a nitro group, R 6b is a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent. Ci—C 6 alkyl group (where R 6 b is optionally substituted Ci 1 C 6 alkyl group, R 5 b is a hydrogen atom, R 7 b is a halogen atom) R 7 b is a halogen atom, which may have a substituent Ci 1 C 6 alkyl group or one CF 3 ( wherein either R 5¾ or R 7b has a substituent) D—C 6 alkyl group, or R 6 -b may have a halogen atom or a substituent d— In the case of a C 6 alkyl group, each of R 5 b and R 6 b is a hydrogen atom).
一般式 （Π) において、 「ハロゲン原子」 は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子であることが好ましい。 '  In the general formula (Π), the “halogen atom” is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. '
一般式 （Π) において、 「C 一 C6アルキル基」 は、 炭素数が 1〜6の直鎖も しくは分枝状のアルキル基を意味し、 例えば、 特に限定されるわけではないが、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 イソプ チル基、 sec —プチル基、 tert—プチル基、 n—ペンチノレ基 （ァミル基） 、 イソ ペンチル基、 ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2—メ チルプチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 n—へキシル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチノレペンチル基、 3ーメチルペンチル基、 1ーェ チルプロピル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチ/レブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 1一ェチルプチル基、 2一ェチルブチル基、 1 , 1， 2—トリメチルプロピル基、 1， 2， 2—トリメチルプロピル基、 1ーェチルー 1一メチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基などを意味する。 こ れらのうち好ましい基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプ ロピノレ基、 n—プチル基、 イソブチノレ基、 sec—ブチノレ基、 tert—プチル基、 n 一ペンチル基、 n—へキシル基等を挙げることができる。 In the general formula (Π), “C 1 C 6 alkyl group” means a straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and is not particularly limited, Methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentinole group (amyl group), isopentyl group, neopentyl group, tert —Pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methyl group Tylptyl group, 1,2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylenopentyl group, 3-methylpentyl group, 1-ethylpropyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1, 2 —Dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethyl / rebutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1, It means 1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, etc. Among these, preferred groups are methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropylinole group, n-butyl group, isobutynole group, sec-butynole group, tert-butyl group, n-pentyl group, n- A hexyl group etc. can be mentioned.
—般式 （II) において、 「d— C 4アルコキシ基」 は、 炭素数が 1〜4のアル コキシ基を意味し、 特に限定されるわけではないが、 好ましくは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 イソブト キシ基、 sec—ブトキシ基、 tert—プトキシ基等が拳げられる。  —In the general formula (II), “d—C 4 alkoxy group” means an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and is not particularly limited, but preferably a methoxy group, an ethoxy group N-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-ptoxy group and the like.
—般式 （II) において、 「C i一 C 4アルキルチオ基」 において、 アルキル基は 特に限定されるわけではないが、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソブチル、 sec—プチル、 tert—ブチル等を挙げることができる。 一般式 （II) において、 「d— C 4アルコキシカルボ-ル基」 の例としては、 特に限定されるわけではないが、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 n—プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボ二ノレ基、 n—プトキシカノレ ボニル基、 イソプトキシカルポ二ル基、 sec—ブトキシカルボ-ル基、 tert—ブ トキシカル.ボ-ル基等を挙げることができる。 — In the general formula (II), in the “Ci 1 C 4 alkylthio group”, the alkyl group is not particularly limited, but methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl Tert-butyl and the like. In the general formula (II), examples of the “d—C 4 alkoxycarbonyl group” are not particularly limited, but include a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxy group, and the like. Examples thereof include a carboninole group, an n-butyloxycarbonyl group, an isoptoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, a tert-butoxycarol group, and the like.
一般式 （II) において、 導入される置換基としては、 特に限定されるわけでは ないが、 例えば、 C i_ C 6アルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 sec—プチル基、 tert 一プチル基等） 、 d— C 4アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n 一プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec— ブトキシ基、 tert—ブトキシ基等） 、 アミノ基、 水酸基、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） またはシリル基などの置換基を 挙げることができる。' In the general formula (II), examples of the substituent to be introduced, is not particularly limited, for example, C i_ C 6 alkyl group (e.g., methyl group, Echiru group, n- propyl group, an isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-pentyl group, etc.), d-C 4 alkoxy group (eg, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, Isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, etc.), amino group, hydroxyl group, halogen atom (for example, A fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom) or a substituent such as a silyl group. '
本発明の一般式 (II)で表される化合物は、 公知の方法により製造でき、 例えば、 国際公開第 02/098848号パンフレット '（WO02/098848) に記載の方法 によって製造することができる。  The compound represented by the general formula (II) of the present invention can be produced by a known method, for example, by the method described in WO 02/098848 pamphlet (WO02 / 098848).
一般式 （Π) において、 好ましい化合物は LY- ASAPである。  In the general formula (Π), a preferred compound is LY-ASAP.
LY-ASAP とは、 N— (2， 4ージクロ口べンゾィル） 一4一クロ口フエニル スルホンアミ ドをいい、 その構造式を以下の式 （XI) に示す。
Figure imgf000013_0001
LY-ASAP refers to N— (2,4-dichlorobenzoic) 14-cyclophenyl sulfonamide, and its structural formula is shown in the following formula (XI).
Figure imgf000013_0001
LY-ASAP  LY-ASAP
LY-ASAP は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公開第 02 09884 8号パンフレッ ト （WO02/098848) に記載の方法で製造することができる。  LY-ASAP can be produced by a known method, for example, by the method described in International Publication No. 02 09884 8 pamphlet (WO02 / 098848).
本発明において、 スルホンァミ ド化合物には、 LY573636 を挙げることができ る。 本発明において、 LY573636 とは、 N— (2,4—ジク口口べンゾィル) 一 5—ブロモチォフェン一 2—スルホンアミ ドをいい、 その構造式を以下の式 (III) に示す。  In the present invention, examples of the sulfonamide compound include LY573636. In the present invention, LY573636 refers to N- (2,4-diethyl benzoyl) 15-bromothiophene-2-sulfonamide, and the structural formula thereof is shown in the following formula (III).
Figure imgf000013_0002
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LY573636  LY573636
LY573636は、 ナトリウム塩であることが好ま'しい。  LY573636 is preferably a sodium salt.
LY573636は、 公知の方法で製造でき、 例えば、 国際公開第 02/09884 8号パンフレッ ト （WO02/098848) に記載の方法と同様にして、 市販の 5—ブ 口モチォフェン一 2—スルホユルク口ライドと 2, 4—ジクロロ安息香酸より製 造することができる。  LY573636 can be produced by a known method. For example, in the same manner as described in International Publication No. 02/09884 Panflet (WO02 / 098848), commercially available 5-bu-mochiophene mono-2-sulfo-luculide and It can be produced from 2,4-dichlorobenzoic acid.
ま た、 LY573636 は、 国際公開第 2003/035629 号パ ン フ レ ツ ト (WO2003/035629) における実施例 6 3に記載の方法で製造することができる。 本発明において、 スルホンアミ ド化合物には、 CQS を挙げることができる。 本発明において、 CQS とは、 2 —スルファニルアミ ドー 5 —クロ口キノキサリ ンをいい、 その構造式を以下の式 （IV) に示す。 In addition, LY573636 is published in International Publication No. 2003/035629. (WO2003 / 035629) can be produced by the method described in Example 63. In the present invention, examples of the sulfonamide compound include CQS. In the present invention, CQS refers to 2-sulfanilamide 5-clomouth quinoxaline, the structural formula of which is shown in the following formula (IV).
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CQSは、 公知の方法で製造でき、 例えば、 （J. Am. Chem. Soc, 1947, 71, 6· 10) の方法で製造することができる。 スルホンアミ ド化合物は、 酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する 場合もある。 本発明におけるスルホンアミ ド化合物は、 これらの薬理学的に許容 される塩をも包含する。 酸との塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫 酸塩、 燐酸塩等の無機酸塩や蟻酸、 酢酸、 乳酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン 酸、 クェン酸、 酒石酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ρ 一トルエンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸などの有機酸との塩を挙げることがで きる。 また、 塩基との塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金 属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、 トリメチル ァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ジシク口へキシルァミン、 Ν， CQS can be produced by a known method, for example, by the method of (J. Am. Chem. Soc, 1947, 71, 6 · 10). Sulfonamide compounds may form pharmacologically acceptable salts with acids or bases. The sulfonamide compound in the present invention includes these pharmacologically acceptable salts. Examples of salts with acids include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate, formic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citrate, tartaric acid, Mention may be made of salts with organic acids such as benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ρ-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid. In addition, as a salt with a base, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, dihexylhexylamine, Ν ,
N'—ジベンジルエチレンジァミン、 アルギニン、 リジン等の有機塩基との塩 (有機アミン塩） 、 アンモユウム塩を挙げることができる。 Examples thereof include salts with organic bases such as N′-dibenzylethylenediamine, arginine, and lysine (organic amine salts) and ammonium salts.
また、 スルホンアミ ド化合物は、 無水物であってもよく、 水和物などの溶媒和 物を形成していてもよい。 溶媒和物は水和物または非水和物のいずれであっても よいが、 水和物が好ましい。 溶媒は水、 アルコール （例えば、 メタノール、 エタ ノール、 η—プロパノール） 、 ジメチルホルムアミ ドなどを使用することができ る。  The sulfonamide compound may be an anhydride or may form a solvate such as a hydrate. The solvate may be either a hydrate or a non-hydrate, but a hydrate is preferred. As the solvent, water, alcohol (for example, methanol, ethanol, η-propanol), dimethylformamide, or the like can be used.
また、 これら化合物の溶媒和物および/または光学異性体が存在する場合には、 本発明におけるスルホンアミ ド化合物は、 それらの溶媒和物および/または光学 異性体が含まれる。 また、 本発明におけるスルホンアミド化合物は、 生体内で酸 ィ匕、 還元、 加水分解、 抱合などの代謝を受けるスルホンアミ ド化合物をも包含す る。 またさらに、 本発明におけるスルホンアミ ド化合物は、 生体内で酸化、 還元、 加水分解などの代謝を受けてスルホンァミ ド化合物を生成する化合物をも包含す る。 In addition, when solvates and / or optical isomers of these compounds exist, The sulfonamide compounds in the present invention include those solvates and / or optical isomers. In addition, the sulfonamide compound in the present invention includes a sulfonamide compound that undergoes metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, and conjugation in vivo. Furthermore, the sulfonamide compound in the present invention also includes a compound that generates a sulfonamide compound by being subjected to metabolism such as oxidation, reduction, and hydrolysis in vivo.
2 . 医薬組成物、 キット、 リンパ球活性化抑制方法、 自己免疫疾患の治療方法 本発明は、 スルホンアミ ド化合物を有効成分として含有する医薬組成物おょぴ キット、 並びにこれらを用いるリンパ球活性化抑制方法および自己免疫疾患の治 療方法に関するものである。 2. Pharmaceutical composition, kit, method for inhibiting lymphocyte activation, method for treating autoimmune disease The present invention relates to a pharmaceutical composition kit containing a sulfonamide compound as an active ingredient, and lymphocyte activation using these. The present invention relates to a method for suppressing and treating autoimmune diseases.
本発明において、 スルホンアミ ド化合物は、 「1 . スルホンアミ ド化合物」 で 記載したとおりであるが、 例えば、 一般式 （I) 、 一般式 （Π) 、 式 （III) およ び式 （IV) からなる群から選択される少なく とも一つの化合物、 好ましくは LY186641, LY295501, LY'ASAP、 LY573636および CQSからなる群から選択 される少なくとも一つの化合物、 より好ましくは LY295501 および LY573636 からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 特に好ましくは LY573636 のナトリゥム塩である。  In the present invention, the sulfonamide compound is as described in “1. Sulfonamide Compound”. For example, from the general formula (I), the general formula (Π), the formula (III), and the formula (IV), At least one compound selected from the group consisting of, preferably at least one compound selected from the group consisting of LY186641, LY295501, LY'ASAP, LY573636 and CQS, more preferably selected from the group consisting of LY295501 and LY573636 At least one compound, particularly preferably the sodium salt of LY573636.
本発明において、 上記スルホンアミ ド化合物には、 その薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの水和物などの溶媒和物も包含される。  In the present invention, the sulfonamide compound includes pharmacologically acceptable salts or solvates such as hydrates thereof.
本発明のリンパ球活性化抑制剤およびノまたは自己免疫疾患の治療剤は、 スル ホンアミ ド化合物を有効成分として含有してなる医薬組成物である。  The lymphocyte activation inhibitor and the therapeutic agent for no- or autoimmune diseases of the present invention are pharmaceutical compositions comprising a sulfonamide compound as an active ingredient.
本発明のリンパ球活性化抑制剤およぴノまたは自己免疫疾患の治療剤は、 リン パ球活性化抑制剤および Zまたは自己免疫疾患治療剤として有用である。  The inhibitor of lymphocyte activation and the therapeutic agent for autoimmune disease of the present invention are useful as a lymphocyte activation inhibitor and Z or autoimmune disease therapeutic agent.
本発明において、 リンパ球活性化抑制剤は、 リンパ球の活性を減少させる作用、 リンパ球の活性化を抑制する作用、 またはリンパ球の活性上昇率を抑制する作用 を有する医薬組成物である。  In the present invention, the lymphocyte activation inhibitor is a pharmaceutical composition having an action of reducing the activity of lymphocytes, an action of suppressing activation of lymphocytes, or an action of suppressing the rate of increase in lymphocyte activity.
本発明において、 治療は、 疾患の症状を軽減すること、 疾患の症状の進行を抑 制すること、 疾患の症状を除去すること、 疾患の予後を改善すること、 疾患の予 防をすることも包含する。 治療の効果は、 生化学的検査、 病理診断などにより確 認することができる。 In the present invention, the treatment is to alleviate the symptoms of the disease and suppress the progression of the disease symptoms. Control, removing disease symptoms, improving disease prognosis, and preventing disease. The effect of treatment can be confirmed by biochemical examination, pathological diagnosis, and the like.
本発明において、 自己免疫疾患は、 特に限定されず、 例えば、 細胞性自己免疫 疾患、 リウマチ、 多発性硬化症、 神経自己免疫疾患 （ギランバレー症候群、 神経 ベーチェット病等） 、 I 型 （インスリン依存型） 糖尿病、 全身エリテマトーデス (SLE) 、 炎症性腸疾患 （IBD) およぴシ ーグレン症候群からなる群から選択 される少なくとも一つなどが挙げられる。  In the present invention, the autoimmune disease is not particularly limited. For example, cellular autoimmune disease, rheumatism, multiple sclerosis, neuroautoimmune disease (Guillain-Barre syndrome, neuro-Behcet's disease, etc.), type I (insulin-dependent type) And at least one selected from the group consisting of diabetes, systemic lupus erythematosus (SLE), inflammatory bowel disease (IBD) and Sigren's syndrome.
本発明のリンパ球活性化抑制剤および zまたは自己免疫疾患の治療剤は、 哺乳 動物 （例、 ヒ ト、 ラット、 ゥサギ、 ヒッジ、 ブタ、 ゥシ、 ネコ、 ィヌ、 サルな ど） に対して、 投与することができる。  The lymphocyte activation inhibitor and the z or autoimmune disease therapeutic agent of the present invention are used for mammals (eg, humans, rats, rabbits, hidges, pigs, sushi, cats, dogs, monkeys, etc.). Can be administered.
また、 本発明の自己免疫疾患、 好ましくは多発性硬化症治療用キットは、 スル ホンアミ ド化合物を有効成分として含有してなる医薬組成物 （たとえば、 自己免 疫疾患の治療剤） と、 神経細胞保護作用を有する医薬組成物とを含み、 これらを 組み合わせてなるキットである。  A kit for treating an autoimmune disease of the present invention, preferably multiple sclerosis, comprises a pharmaceutical composition comprising a sulfonamide compound as an active ingredient (for example, a therapeutic agent for self-immune disease), and nerve cells. A kit comprising a pharmaceutical composition having a protective action and a combination thereof.
本発明のキットは、 自己免疫疾患、 好ましくは多発性硬化症治療用キットとし て有用である。 _  The kit of the present invention is useful as a kit for treating an autoimmune disease, preferably multiple sclerosis. _
神経細胞保護作用とは、 神経細胞に直接作用することにより多発性硬化症など の自己免疫疾患における神経軸索変性等の病的な変化を抑制する作用を意味する。 神経細胞保護作用を有する医薬組成物の例としては、 グルタミン酸拮抗剤、 ナ トリウムチャネル拮抗剤、 カルシウムチャネル拮抗剤、 ドパミンアンタゴニスト、 モノアミン酸化酵素 B 阻害剤等が挙げられる。 キットに含まれる神経細胞保護 作用を有する医薬組成物の剤形は特に限定されな'い。  The nerve cell protective action means an action of suppressing pathological changes such as nerve axonal degeneration in autoimmune diseases such as multiple sclerosis by directly acting on nerve cells. Examples of pharmaceutical compositions having a nerve cell protecting action include glutamate antagonists, sodium channel antagonists, calcium channel antagonists, dopamine antagonists, monoamine oxidase B inhibitors and the like. There are no particular limitations on the dosage form of the pharmaceutical composition having neuronal cell protective activity contained in the kit.
グルタミン酸拮抗剤としては、 例えば、 トピラメートなどを挙げることができ る。 トピラメートは、 公知の方法で製造でき、 また、 市販品を購入することによ つて入手することができる。  Examples of glutamate antagonists include topiramate. Topiramate can be produced by a known method, or can be obtained by purchasing a commercial product.
ナトリウムチャネル拮抗剤としては、 例えば、 ァプリンジン、 キニジン、 ジソ ビラミ ド、 ジベンゾリン、 フレカイニド、 ピルジカイニド、 プロ力インアミ ド、 プロパフェノン、 メキシレチン、 リ ドカインなどを挙げることができる。 ナトリ ゥムチャネル拮抗剤は、 公知の方法で製造でき、 また、 市販品を購入することに よって入手することができる。 Sodium channel antagonists include, for example, apuridine, quinidine, disovillamide, dibenzoline, flecainide, pilsicainide, pro-force inamide, Propafenone, mexiletine, lidocaine and the like. The sodium channel antagonist can be produced by a known method, or can be obtained by purchasing a commercially available product.
カルシウムチャネル拮抗剤としては、 例えば、 二フエジピン、 ニモジピン、 二 ソルジピン、 ニトレンジピン、 フエ口ジピン、 イスラジピン、 二カルジピン、 二 ノレノ ジピン、 アムロジピン、 ァゼノレニジピン、 マニジピン、 ベニジピン、 エホ二 ジピン、 パノレニジピン、 シノレニジピン、 ジノレチアゼム、 ベラノ ミノレ、 フノレナリジ ン、 シンナリジンなどを挙げることができる。 カルシウムチヤネル拮抗剤は、 公 知の方法で製造でき、 また、 市販品を購入することによって入手することができ る。  Calcium channel antagonists include, Examples include verano minole, funorenalidine, and cinnarizine. The calcium channel antagonist can be produced by a publicly known method, and can be obtained by purchasing a commercial product.
ドパミンアンタゴニストとしては、 例えば、 クロルプロマジン、 チオリダジン、 プロペリシァジン、 ぺノレフエナジン、 フノレフヱナジン、 レボメプロマジン、 スピ ペロン、 チミペロン、 ノヽロペリ ドーノレ、 ブロムペリ ドーノレ、 クロカプラミン、 ス ルピリ ド、 ゾテピン、 ピモジド、 モサプラミン、 リスペリ ドン、 オランザピンな どを挙げることができる。 ドパミンアンタゴ-ストは、 公知の方法で製造でき、 また、 市販品を購入することによって入手することができる。  Dopamine antagonists include, Can be mentioned. Dopamine antagonist can be produced by a known method, and can be obtained by purchasing a commercial product.
モノアミン酸化酵素 B 阻害剤としては、 例えば、 セレギリンなどを挙げるこ とができる。 セレギリンは、 公知の方法で製造でき、 また、 市販品を購入するこ とによって入手することができる。  Examples of monoamine oxidase B inhibitors include selegiline. Selegiline can be produced by a known method, or can be obtained by purchasing a commercial product.
神経細胞保護作用を有する医薬組成物の有効成分として含まれる神経細胞保護 作用を有する物質は、 酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する場合も ある。 また、 神経細胞保護作用を有する物質は、 無水物であってもよく、 溶媒和 物であってもよい。 また、 光学異性体、 または生体内で代謝を受ける物質もしく は代謝により生成する物質であってもよい。 薬理学的に許容される塩、 溶媒和物、 異性体、 代謝を受ける物質、 代謝により生成する物質の例は、 「1 . スルホンァ ミ ド化合物」 で述べた通りである。  A substance having a nerve cell protecting action contained as an active ingredient of a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action may form a pharmacologically acceptable salt with an acid or a base. In addition, the substance having a nerve cell protecting action may be an anhydride or a solvate. Further, it may be an optical isomer, a substance that undergoes metabolism in vivo, or a substance that is produced by metabolism. Examples of pharmacologically acceptable salts, solvates, isomers, metabolized substances, and metabolized substances are as described in “1. Sulfonamide Compounds”.
本発明の自己免疫疾患、 好ましくは多発性硬化症治療用キットは、 哺乳動物 (例、 ヒ ト、 ラット、 ゥサギ、 ヒッジ、 プタ、 ゥシ、 ネコ、 ィヌ、 サルなど) に 対して、 用いることができる。 The kit for the treatment of autoimmune disease of the present invention, preferably multiple sclerosis, can be applied to mammals (eg, humans, rats, rabbits, hidges, puta, sushi, cats, nu, monkeys, etc.). On the other hand, it can be used.
本発明において、 「組み合わせてなる」 とは、 化合物を併用して用いるための 組み合わせを意味し、 別々の医薬組成物を投与時に併用する形態、 および混合物 としての形態の両方を含む。  In the present invention, “combined” means a combination for using compounds in combination, and includes both forms in which separate pharmaceutical compositions are used together at the time of administration, and forms as a mixture.
本発明の自己免疫疾患、 好ましくは多発性硬化症治療用キットにおいて、 スル ホンアミ ド化合物を有効成分として含有してなる医薬組成物と、 神経細胞保護作 用を有する医薬組成物とは、 混合されていてもよいし、 あるいは、 別個に収納さ れて一体に包装されていてもよく、 また、 同時に投与されてもよいし、 いずれか 一方を先に投与してもよい。  In the kit for the treatment of autoimmune disease of the present invention, preferably multiple sclerosis, a pharmaceutical composition comprising a sulfonamide compound as an active ingredient and a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action are mixed. Or may be stored separately and packaged together, or may be administered simultaneously, or one of them may be administered first.
本発明の自己免疫疾患、 好ましくは多発性硬化症治療用キットは、 スルホンァ ミ ド化合物を有効成分として含有してなる医薬組成物および神経細胞保護作用を 有する医薬組成物の他に、 包装容器、 取扱説明書、 添付文書等を含んでいてもよ レ、。 包装容器、 取扱説明書、 添付文書等には、 化合物を併用して用いるための組 み合わせを記載することができ、 また、 別々の医薬組成物を投与時に併用する形 態または混合物としての形態について、 用法、 用量などを記載することができる。 用法、 用量は、 下記を参照して記載することができる。  The kit for the treatment of autoimmune disease of the present invention, preferably multiple sclerosis, includes a pharmaceutical composition comprising a sulfonamide compound as an active ingredient and a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action, a packaging container, It may contain instruction manuals and attached documents. Packaging containers, instruction manuals, package inserts, etc. can describe combinations for the combined use of compounds, and forms or mixtures as separate pharmaceutical compositions are used at the time of administration The usage, dose, etc. can be described. Usage and dosage can be described with reference to the following.
本発明のリンパ球活性化抑制剤、 自己免疫疾患の治療剤、 または多発性硬化症 などの自己免疫疾患治療用キットを使用する場合には、 経口もしくは非経口的に 投与することができる。  When the lymphocyte activation inhibitor, the autoimmune disease therapeutic agent, or the autoimmune disease treatment kit such as multiple sclerosis of the present invention is used, it can be administered orally or parenterally.
本発明のリンパ球活性化抑制剤、 自.己免疫疾患の治療剤、 または多発性硬化症 など.の自己免疫疾患治療用キットを使用する場合、 スルホンアミ ド化合物の投与 量は、 症状の程度、 患者の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与方法、 投与時期、 投与間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類等によって異なり、 特 に限定されないが、 通常成人 （体重 6 O Kg) 1日あたり 10〜6000 mg、 好まし くは 50〜4000 mg、 さらに好ましくは 50〜2000 mgであり、 これを通常 1日 1 When using the lymphocyte activation inhibitor of the present invention, an autoimmune disease therapeutic agent, or an autoimmune disease treatment kit such as multiple sclerosis, the dosage of the sulfonamide compound depends on the degree of symptoms, It depends on the patient's age, gender, body weight, sensitivity difference, administration method, administration time, administration interval, nature of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited, but normal adult (body weight 6 O Kg ) 10 to 6000 mg per day, preferably 50 to 4000 mg, more preferably 50 to 2000 mg.
〜 3回に分けて投与することができる。 Can be administered in 3 divided doses.
本発明の自己免疫疾患、 好ましくは多発性硬化症治療用キットを使用する場合、 神経細胞保護作用を有する物質の投与量は、 症状の程度、 患者の年齢、 性別、 体 重、 感受性差、 投与方法、 投与時期、 投与間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類等によって異なり、 特に限定されないが、 通常成人 （体重 6 0 Kg) 1日あたり 10〜6000 mg、 好ましくは 50〜4000 mg、 さらに好ましくは 50〜2000 m であり、 これを通常 1日 1〜 3回に分けて投与することができる。 本発明のリンパ球活性化抑制剤および/または自己免疫疾患の治療剤は、 種々 の剤形、 例えば、 経口用固形製剤、 または注射剤、 坐剤、 軟膏剤、 パップ剤など の非経口用製剤などにすることができる。 When using the kit for the treatment of autoimmune disease of the present invention, preferably multiple sclerosis, the dose of the substance having a nerve cell protective action is the degree of symptoms, patient age, sex, body Weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, nature of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc., but not particularly limited, but normal adult (body weight 60 Kg) 10-6000 per day mg, preferably 50 to 4000 mg, more preferably 50 to 2000 m, which can be administered usually in 1 to 3 divided doses per day. The lymphocyte activation inhibitor and / or autoimmune disease therapeutic agent of the present invention can be prepared in various dosage forms, for example, oral solid preparations, or parenteral preparations such as injections, suppositories, ointments, and poultices. And so on.
また、 本発明の自己免疫疾患、 好ましくは多発性硬化症治療用キットに含まれ る医薬糸且成物は、 スルホンアミ ド化合物または神経細胞保護作用を有する物質を 有効成分として含有する限り、 その剤形は特に限定されない。 当該化合物または 物質は、 種々の剤形、 例えば、 経口用固形製剤、 または注射剤、 坐剤、 軟膏剤、 パップ剤などの非経口用製剤などの製剤にすることができる。  In addition, the pharmaceutical thread and composition contained in the kit for the treatment of autoimmune disease of the present invention, preferably multiple sclerosis, as long as it contains a sulfonamide compound or a substance having a nerve cell protective action as an active ingredient The shape is not particularly limited. The compound or substance can be made into various dosage forms, for example, oral solid preparations or parenteral preparations such as injections, suppositories, ointments and cataplasms.
経口用固形製剤を調製する場合には、 主薬に賦形剤、 さらに必要に応じて結合 剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により錠剤、 被 覆錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤等とすることができる。 また、 ジロ ップ剤等の経口用非固形製剤も適宜調製することができる。  When preparing a solid preparation for oral administration, add excipients, and if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. to the active ingredient. Covered tablets, granules, fine granules, powders, capsules, etc. Oral non-solid preparations such as dip can also be prepared as appropriate.
賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ぶどう糖、 ソルビッ ト、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤としては、 例えば、 ポリビュ ノレアノレコーノレ、 ェチノレセノレロース、 メチノレセノレロース、 アラビアゴム、 ヒ ドロキ シプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプ.口ピルメチルセルロース等が、 滑沢剤とし ては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 シリカ等が、 着色剤として は医薬品に添加することが許可されているものが、 矯味矯臭剤としては、 例えば、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 龍脳、 桂皮末等が用いられる。 これら の錠剤、 顆粒剤には糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティングする ことは勿論差し支えない。  Examples of excipients include lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbite, crystalline cellulose, and silicon dioxide. Examples of binders include polybuenorenoreconole, ethinoresenorelose, and methinoresenorelose. Gum Arabic, Hydroxypropyl Cellulose, Hydroxyl Pill Methyl Cellulose, etc. Lubricants such as magnesium stearate, talc, silica, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as colorants. However, as a flavoring agent, for example, cocoa powder, heartbeat brain, aromatic acid, heart force oil, dragon brain, cinnamon powder and the like are used. Of course, these tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary.
注射剤を調製する場合には、 必要により主薬に pH調整剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤などを添加し、 常法により静脈、 皮下、 筋肉内注射剤、 点滴静注剤とすることができる。 その際必要により、 常法により 凍結乾燥物とすることもできる。 When preparing injections, add pH adjusters, buffers, suspending agents, solubilizing agents, solubilizers, tonicity agents, preservatives, etc. to the active ingredient as necessary. Subcutaneous, intramuscular injection, and intravenous infusion. At that time, if necessary, by conventional methods It can also be a lyophilized product.
懸濁化剤としては、 例えば、 メチルセルロース、 ポリソルベート 80、 ヒ ドロ キシェチノレセノレロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 カノレボキシメチノレセノレ口 ースナトリ ウム、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げるこ とができる。  Examples of the suspending agent include methylcellulose, polysorbate 80, hydroxichetinoresenololose, gum arabic, tragacanth powder, canoleboxymethinorescenole mouth sodium, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, etc. You can.
溶解補助剤としては、 例えば、 ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルべ ート 80、 ニコチン酸ァミ ド、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、 マクロゴール、 ヒマシ油脂肪酸ェチルェステルなどを挙げることができる。  Examples of the solubilizer include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, macrogol, and castor oil fatty acid ethyl ester.
また安定化剤としては、 例えば、 亜硫酸ナトリウム、 メタ亜硫酸ナトリウム等 を、 保存剤としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸 ェチル、 ソルビン酸、 フエノール、 クレゾーノレ、 クロ口クレゾ一ノレなどを挙げる ことができる。  Examples of the stabilizer include sodium sulfite and sodium metasulfite, and examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl parabenzoate, sorbic acid, phenol, cresonole, and black mouth crezo monore. be able to.
また、 本発明には、 リンパ球活性化抑制剤、 自己免疫疾患治療剤、 または自己 免疫疾患、 好ましくは多発性硬化症治療用キットの製造のためのスルホンアミ ド 化合物の使用も含まれる。  The present invention also includes the use of a sulfonamide compound for the manufacture of a lymphocyte activation inhibitor, an autoimmune disease therapeutic agent, or a kit for the treatment of autoimmune disease, preferably multiple sclerosis.
さらに、 本発明は、 スルホンアミド化合物を有効成分として含有する医薬組成 物を、 患者に投与するリンパ球活性化抑制方法または自己免疫疾患の治療方法を も含むものである。  Furthermore, the present invention includes a method for inhibiting lymphocyte activation or a method for treating autoimmune disease, wherein a pharmaceutical composition containing a sulfonamide compound as an active ingredient is administered to a patient.
また、 本発明は、 スルホンアミ ド化合物を含有する医薬組成物 （例えば、 当該 化合物を有効成分として含有する自己免疫疾患の治療剤） と、 神経細胞保護作用 を有する医薬組成物とを、 患者に投与する多発性硬化症などの自己免疫疾患の治 療方法をも含むものである。  The present invention also provides a patient with a pharmaceutical composition containing a sulfonamide compound (for example, a therapeutic agent for an autoimmune disease containing the compound as an active ingredient) and a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action. This includes treatment methods for autoimmune diseases such as multiple sclerosis.
本発明のリンパ球活性化抑制方法、 自己免疫疾患の治療方法、 または多発性硬 化症の治療方法において、 スルホンアミ ド化合物を含有する医薬組成物または神 経細胞保護作用を有する医薬組成物の投与経路および投与方法は特に限定されな いが、 上記抑制剤、 治療剤またはキットの記載を参照することができる。 以下に、 具体的な例をもって本発明を示すが、 本発明はこれに限られるもので はない。 実施例 1 DNAマイクロアレイ解析 Administration of a pharmaceutical composition containing a sulfonamide compound or a pharmaceutical composition having a neuronal cell protective action in the method for inhibiting lymphocyte activation, the method for treating an autoimmune disease, or the method for treating multiple sclerosis according to the present invention. The route and administration method are not particularly limited, but the description of the inhibitor, therapeutic agent or kit can be referred to. Hereinafter, the present invention will be described with specific examples, but the present invention is not limited thereto. There is no. Example 1 DNA microarray analysis
( 1 ) 細胞培養、 化合物処理、 および RNAの抽出  (1) Cell culture, compound treatment, and RNA extraction
化合物により誘導される遺伝子発現変化を DNAマイクロアレイ解析によって 調べる目的で、 ヒ ト大腸癌由来細胞株 HCT116 ( American IVpe Culture Collection, Manassas, VA, U.S.A. ) およぴヒ ト白血病由来細胞株 MOLT-4 (American Type Culture Collection, Manassas, VA, U.S.A.) を、 10 %の胎児 牛血清、 100 units/ml のぺニシリ ン、 100 μ g/ml のストレプトマイシンを添加 した RPMI- 1640培地中で培養した。 以下、 培養および化合物処理は 5%C02、 37°Cに調整されたインキュベーター内で行った。 10 cm径の細胞培養ディッシ ュに 2.0X106細胞/ディッシュの割合で HCT116細胞おょぴ MOLT-4細胞を蒔 き、 24時間培養後に以下の化合物処理を行った。 For the purpose of examining gene expression changes induced by compounds by DNA microarray analysis, human colon cancer-derived cell line HCT116 (American IVpe Culture Collection, Manassas, VA, USA) and human leukemia-derived cell line MOLT-4 ( American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA) was cultured in RPMI-1640 medium supplemented with 10% fetal bovine serum, 100 units / ml penicillin, 100 μg / ml streptomycin. Thereafter, the culture and compound treatment were performed in an incubator adjusted to 5% C02 and 37 ° C. HCT116 cells and MOLT-4 cells were seeded at a rate of 2.0 × 10 6 cells / dish in a 10 cm diameter cell culture dish, and the following compound treatment was performed after 24 hours of culture.
HCT116細胞に関しては、 E7820 (0.8 μ Μ)、 Ε7070 (0.8 μ M)、 LY295501 (30 μ Μ) , CQS (8 μ Μ)、 adriamycin (0.2 μ Μ), daunomycin (0.2 Μ)、 ICRF154 (80 μ Μ)、 ICRF159 (80 μ Μ)、 kenpaullone (10 μ Μ)、 alsterpullone (10 μ Μ)、 trichostatin Α (0.1 μ Μ)、 rapamycin (80 / Μ)の 12化合物を評価した。 一方、 MOLT-4細胞に関しては、 Ε7070 (0.8 μ Μ)を評価した。 ここで、 adriamycinお よぴ daunomycin は、 DNA にィ ンタ一力 レーショ ンする型の DNA topoisomerase II 阻害剤、 ICRF154 および ICRF159 は、 catalytic type の DNA topoisomerase II阻害斉 (Jヽ kenpaulloneおよひ alsterpulloneは、 cyciin- dependent kinases (CDKs)阻害剤、 trichostatin Aは、 nistone deacetylase |¾. 害剤、 rapamycin 'は、 mTOR/FRAP 阻害剤として、 それぞれ公知の化合物であ る。 化合物処理濃度は、 各々の化合物の HCT116細胞に対する 50%増殖阻害濃 度 （WST-8 を用いた 3日間の細胞増殖抑制活性に基づく） を基準にその 3〜 5 倍の濃度として設定し、 上記化合物名に続く括弧内に示した設定濃度で 24時間 処理後に細胞を回収した。 また、 化合物を加えずに 24時間培養した細胞も同様 に回収した。 回収した細胞からの全 UNA の抽出は、 TRIZOL試薬 （インビトロジェン社 製） を用いて添付の操作法に従って行った。 For HCT116 cells, E7820 (0.8 μΜ), Ε7070 (0.8 μM), LY295501 (30 μΜ), CQS (8 μΜ), adriamycin (0.2 μΜ), daunomycin (0.2 Μ), ICRF154 (80 μ μ) 12 compounds, i.e., ICRF159 (80 μΜ), kenpaullone (10 μΜ), alsterpullone (10 μΜ), trichostatin Α (0.1 μΜ), and rapamycin (80 / Μ) were evaluated. On the other hand, for MOLT-4 cells, Ε7070 (0.8 μΜ) was evaluated. Here, adriamycin and daunomycin are DNA topoisomerase II inhibitors that interfer with DNA, ICRF154 and ICRF159 are catalytic type DNA topoisomerase II inhibitors (J ヽ kenpaullone and alsterpullone are cyciin-dependent kinases (CDKs) inhibitor, trichostatin A is nistone deacetylase | ¾. Harmful agent, rapamycin 'is a known compound as mTOR / FRAP inhibitor, respectively. Based on the 50% growth inhibition concentration for HCT116 cells (based on the 3-day cytostatic activity using WST-8), the concentration was set to 3 to 5 times that shown in parentheses following the above compound name. Cells were collected after treatment at the set concentration for 24 hours, and cells cultured for 24 hours without addition of compounds were also collected. Total UNA was extracted from the collected cells using TRIZOL reagent (manufactured by Invitrogen) according to the attached operation method.
( 2 ) DNAマイクロアレイによる遺伝子発現解析  (2) Gene expression analysis by DNA microarray
得られた RNAを 100 i l の diethylpyrocarbonate (DEPC) 処理をした滅菌 水に溶解し、 さらに： RNeasyカラム （QIAGEN) を用いて精製し、 Superscript Choice System (インビトロジェン社製） およぴ T7'd(T)24プライマーを用いて 2本鎖の cDNAを合成した。 The resulting RNA is dissolved in 100 il of diethylpyrocarbonate (DEPC) -sterilized water and further purified using an RNeasy column (QIAGEN), Superscript Choice System (Invitrogen) and T7'd (T ) Double-stranded cDNA was synthesized using 24 primers.
まず 10 // gの RNAに 5 Mの T7-d(T)24プライマー、 lx First strand buffer, 10 mM DTT、 500 μ Μ の dNTP mix, および 20 units/ μ ΐの Superscript II Reverse Transcriptaseを加え、 42°Cにて 1時間反応させ、 1本鎖 DNAを合成 した。 続いて、 lx Second strand buffer, 200 μ M の dNTP mix, 67 U/ml DNA ligase, 270 U/ml DNA polymerase I、 およぴ 13 U/ml RNase Hを添加し て、 16°Cにて 2時間反応させ 2本鎖 cDNA ,を合成した。 さらに、 67 U/ml T4 DNA polymerase Iを添加して、 16°Cにて 5分間反応させた後、 10 z lの 0.5 M . EDTAを加え反応を停止した。 First, add 5 M T7-d (T) 24 primer, lx First strand buffer, 10 mM DTT, 500 μΜ dNTP mix, and 20 units / μΐ Superscript II Reverse Transcriptase to 10 // g RNA. The reaction was carried out at 42 ° C for 1 hour to synthesize single-stranded DNA. Then add lx Second strand buffer, 200 μM dNTP mix, 67 U / ml DNA ligase, 270 U / ml DNA polymerase I, and 13 U / ml RNase H, 2 at 16 ° C. Double-stranded cDNA was synthesized by reacting for a period of time. Further, 67 U / ml T4 DNA polymerase I was added and reacted at 16 ° C for 5 minutes, and then 10 zl of 0.5 M EDTA was added to stop the reaction.
得られた cDNA をフエノール/クロ口ホルムにて精製し、 UNA Transcript Labeling Kit (Enzo Diagnostics) を用い、 添付の操作法に従って、 ビォチン化 UTPならびに CTPによるラベル化反応を行った。 反応生成物を RNeasyカラム にて精製後、 200 mM トリス酢酸 pH8.1、 150 mM酢酸マグネシウム、 50 mM 酢酸力リウム中で 94°Cにて 35分間加熱して cRNAを断片化した。  The obtained cDNA was purified with phenol / chloroform, and labeled with biotinylated UTP and CTP using UNA Transcript Labeling Kit (Enzo Diagnostics) according to the attached operation method. The reaction product was purified with an RNeasy column, and then cRNA was fragmented by heating at 94 ° C for 35 minutes in 200 mM trisacetic acid pH8.1, 150 mM magnesium acetate, 50 mM acetic acid.
断片化した cRNAを、 100 mM MES、 1 M sodium salt, 20 mM EDTA, 0.01% Tween 20 中、 45 °Cにて 16 時間、 GeneChip (Affymetrix) Human Focus array にハイブリダィズさせた。 ハイ： リダイズ後、 GeneChip は Affymetrix fluidics stationに添付のプロトコール Midi— euk2に従い洗浄および 染色した。 染色にはストレプトアビジン-フィコエリ トリンとピオチン化抗スト レプトアビジンャギ抗体を用いた。 染色後の GeneChip を HP アルゴンイオン レーザー共焦点顕微鏡 （Hewlett Packard) を用いてスキャンし、 蛍光強度を測 定した。 測定は、 488 nm の波長で excitation を行い、 570 nm の波長の emissionで行つた。 The fragmented cRNA was hybridized to GeneChip (Affymetrix) Human Focus array in 100 mM MES, 1 M sodium salt, 20 mM EDTA, 0.01% Tween 20 at 45 ° C. for 16 hours. Hi: After re-generation, GeneChip was washed and stained according to the protocol Midi-euk2 attached to the Affymetrix fluidics station. For the staining, streptavidin-phycoerythrin and piotinylated anti-streptavidin antibody were used. The stained GeneChip was scanned using an HP argon ion laser confocal microscope (Hewlett Packard), and the fluorescence intensity was measured. The measurement is performed at a wavelength of 488 nm and at a wavelength of 570 nm. I went with emission.
定量的データ解析は全て GeneChip software (Affymetrix) ならびに Gene Spring (Silicongenetics) を用レヽて行った。 GeneChip software ^用いてィ匕合 物による遺伝子発現変化を評価する際には、 化合物処理群と未処理群の 2つの条 件間で RNAの定量値が 2倍以上解離している場合につき、 その遺伝子の発現が 有意に 「増加」 あるいは 「減少」 したと判断した。 Gene Spring を用いて、 各 化合物が誘導する遺伝子発現変化の類似性を評価する際には、 Human Focus Arrayに載っている全遺伝子の発現変化をもとに階層的クラスターリング解析を 行った。  All quantitative data analysis was performed using GeneChip software (Affymetrix) and Gene Spring (Silicongenetics). When using GeneChip software ^ to evaluate gene expression changes due to compounds, the RNA quantification value is dissociated more than twice between the two conditions of the compound-treated group and the untreated group. It was judged that gene expression was significantly “increased” or “decreased”. When evaluating the similarity of gene expression changes induced by each compound using Gene Spring, hierarchical clustering analysis was performed based on the expression changes of all genes on the Human Focus Array.
HCT116細胞の階層的クラスターリング解析の結果を図 1に示した。  The results of hierarchical clustering analysis of HCT116 cells are shown in FIG.
角军析の結果、 同一の作用機序を有する adriamycin および daunomycin、 ICRF154および ICRF159、 KenpauUoneおよび alsterpulloneは、 それぞれ類 似の遺伝子変化を引き起こした （図 1 ) 。 よって、 同一の作用機序を有する化合 物が、 互いに類似の遺伝子変化を引き起こすことが確認された。  As a result of angular analysis, adriamycin and daunomycin, ICRF154 and ICRF159, KenpauUone and alsterpullone, which have the same mechanism of action, each caused similar genetic changes (Fig. 1). Therefore, it was confirmed that compounds having the same mechanism of action cause similar genetic changes.
E7070、 E7820、 LY295501 および CQS は、 類似の遺伝子変化を引き起ごし た （図 1 ) 。 よって、 本解析により、 E7070、 E7820, LY295501 および CQS は、 同一または類似の作用機序を有すると考えられ、 同一または類似の遺伝子変 化および効果をもたらすことが強く示唆された。 実施例 2 DNAマイクロアレイ解析  E7070, E7820, LY295501 and CQS caused similar genetic changes (Figure 1). Therefore, this analysis strongly suggests that E7070, E7820, LY295501 and CQS have the same or similar mechanism of action and bring about the same or similar genetic alterations and effects. Example 2 DNA microarray analysis
HCT116 細胞を、 10 %の胎児牛血清、 100 units/ml のペニシリン、 100 g/ml のス トレプトマイシンを添加した RPMI-1640培地中で培養した。 以下、 培養および化合物処理は、 5%CO2、 37°Cに調整きれたインキュベーター内で行 つた。 10 cm 径の細胞培養ディッシュに 2.0X106細胞 Zディッシュの割合で HCT116細胞を蒔き、 24時間培養後に以下の化合物処理を行った。 HCT116 cells were cultured in RPMI-1640 medium supplemented with 10% fetal bovine serum, 100 units / ml penicillin, 100 g / ml streptomycin. The culture and compound treatment were performed in an incubator adjusted to 5% CO 2 and 37 ° C. HCT116 cells were seeded in a 10 cm diameter cell culture dish at a ratio of 2.0 × 10 6 cells Z dish, and the following compound treatment was performed after 24 hours of culture.
本実施例では HCT116細胞を用いて、 E7820 (0.16 ^ Μ)、 Ε7070 (0.26 Μ)、 LY186641 (59 M)、 LY295501 (24 μ Μ)、 LY573636 (9.6 μ Μ)、 CQS (4.0 μ Μ)、 MST16 (Ιθθ Μ) etoposide (3.6 μ Μ)、 ethoxzolamide (410 μ Μ)、 capsaicin 4195In this example, using HCT116 cells, E7820 (0.16 ^ Μ), Ε7070 (0.26 Μ), LY186641 (59 M), LY295501 (24 μΜ), LY573636 (9.6 μΜ), CQS (4.0 μΜ), MST16 (Ιθθ Μ) etoposide (3.6 μ Μ), ethoxzolamide (410 μ Μ), capsaicin 4195
(28θ ί Μ)、 trichostatin A (0.16 _ί Μ)、 kenpaullone (7.1 M)の 12化合物で処 理したときの遺伝子発現変化を調べた。 Changes in gene expression when treated with 12 compounds (28θ ί Μ), trichostatin A (0.16 _ί Μ), and kenpaullone (7.1 M) were examined.
ここで、 MST16 は catalytic type の DNA topoisomerase II 阻害剤、 etoposideは cleavable complexの形成を誘 ¾Ί ·る DNA topoisomerase II阻 斉！]、 ethoxzolamideは carbonic anhydrase阻害斉 (J、 capsaicinは tumor-specific plasma membrane NADH oxidase 阻害斉 [|、 trichostatin A は histone deacetylase阻害斉 U、 kenpaullone は cyclin- dependent kinases (CDKs)阻告: ^lj として、 それぞれ公知の化合物である。  Here, MST16 is a catalytic type of DNA topoisomerase II inhibitor, and etoposide is responsible for the formation of a cleavable complex. ], Ethoxzolamide is a carbonic anhydrase inhibitor (J, capsaicin is a tumor-specific plasma membrane NADH oxidase inhibitor [|, trichostatin A is histone deacetylase inhibitor U, kenpaullone is a cyclin-dependent kinases (CDKs) inhibitor: ^ lj Each is a known compound.
化合物処理濃度は、 各々の化合物の HCT116細胞に対する 50%増殖阻害濃度 (MTTを用いた 3日間の細胞増殖抑制活性に基づく） を基準に、 その 2倍の濃 度を設定した。 上記化合物名に続く括弧内に示した設定濃度で 24時間処理後に 細胞を回収した。 また、 化合物を加えずに 24時間培養した細胞も同様に回収し た。  The compound treatment concentration was set to twice the concentration based on the 50% growth inhibitory concentration of each compound on HCT116 cells (based on the 3-day cytostatic activity using MTT). Cells were collected after treatment for 24 hours at the set concentration indicated in parentheses following the compound name. Similarly, cells cultured for 24 hours without the addition of the compound were also collected.
回収した細胞からの全 RNA の抽出は、 TRIZOL試薬 （インビトロジェン社 製） を用いて添付の操作法に従って行った。  Extraction of total RNA from the collected cells was performed using TRIZOL reagent (manufactured by Invitrogen) according to the attached operation method.
DNA マイクロアレイによる遺伝子発現解析は、 実施例 1中の 「 （ 2 ) DNA マイクロアレイによる遺伝子発現解析」 と同様に行った。  Gene expression analysis using a DNA microarray was performed in the same manner as “(2) Gene expression analysis using DNA microarray” in Example 1.
また、 本実施例は各サンプルについて duplicateで行った （実験の便宜上、 そ れぞれのサンプルは区別できるように control- 1, control- 2, E7820_l、 E7820- 2 の要領で枝番号を付した） 。 そして、 Gene Chip ( Affymetri ) system (Human Focus array)を用いて各化合物の誘導する遺伝子発現変化を解析した。 本実施例で得られた 26個 （control+ 12化合物の 13サンプル X2) の 「.cel」 ファ /レこス、 J"し R i法 (.robust muiti"arrav average法 (Biostatistics(2003), 4, 249-264)) を適用し、 プローブレベルでの正規分布化を行った後、 遺伝子レべ ルでのシグナル強度のログ値を算出した。 続いて、 各遺伝子の化合物処理群にお けるシグナル強度のログ値から化合物未処理群 （control-1) におけるシグナル 強度のログ値を引き、 control-l に対する化合物処理群のシグナル比のログ値を 得た。 そして、 コサイン相関係数を計算し、 実験間の相関係数とした (図 2 )。 こ の相関係数をもとに、 UPGMA 法 （Unweighted Pair Group Method with Arithmetic mean法） 'により階層的クラスターリング解析した（図 3 )0 control-2 についても、 同様の計算を行った (図 4および図 5 )。 使用したソフトウェアは R 2.0.l(httpV/www.r-project.org/) 、 affy package 1.5.8 (http：// www. bioconductor.org)で、ある。 In addition, this example was performed in duplicate for each sample (for convenience of experiments, branch numbers were assigned in the manner of control-1, control-2, E7820_l, and E7820-2 so that each sample could be distinguished. ) Then, gene expression change induced by each compound was analyzed using Gene Chip (Affymetri) system (Human Focus array). Of the 26 samples (13 samples X2 of control + 12 compounds) obtained in this example, “.cel” fa / recos, J ”and Ri method (.robust muiti” arrav average method (Biostatistics (2003), 4 , 249-264)), and after normalizing at the probe level, the log value of the signal intensity at the gene level was calculated. Next, subtract the log value of the signal intensity in the compound-untreated group (control-1) from the log value of the signal intensity in the compound-treated group for each gene to obtain the log value of the signal ratio of the compound-treated group to control-l. Obtained. The cosine correlation coefficient was calculated and used as the correlation coefficient between experiments (Fig. 2). This Using the UPGMA method (Unweighted Pair Group Method with Arithmetic mean method) ', a similar clustering analysis was performed (Fig. 3). The same calculation was performed for 0 control-2 (Fig. 4 and Figure 5). The software used was R 2.0.l (httpV / www.r-project.org /) and affy package 1.5.8 (http://www.bioconductor.org).
図 2〜図 5において、 「LY1」 は LY186641 を、 「： LY2」 は LY295501 を、 「： LY5J は LY573636を、 「CAI」 は ethoxzolamide を、 「Cap」 は capsaicin を、 「MST」 は MST16を、 「Etop」 は etoposideを、 「TSA」 は trichostatin Aを、 「Kenp」 は kenpaulloneを示す。 図 3およぴ図 5において、 「de hclust (*, "average")」 は、 統計解析を行う時のコマンドであり、 dupulicate の実験デ ータの平均値を用いて Rによるクラスターリング分析を行ったことを示す。  2 to 5, “LY1” is LY186641, “: LY2” is LY295501, “: LY5J is LY573636,“ CAI ”is ethoxzolamide,“ Cap ”is capsaicin,“ MST ”is MST16, “Etop” indicates etoposide, “TSA” indicates trichostatin A, and “Kenp” indicates kenpaullone. In Fig. 3 and Fig. 5, "de hclust (*," average ")" is a command used for statistical analysis, and clustering analysis by R is performed using the average value of dupulicate experimental data. Indicates that it has been done.
解析の結果、 E7070、 E7820、 LY186641、 LY295501 , LY573636 および CQS 、 HCT116 細胞に対して引き起こす遺伝子変化は非常に高い類似性を示 し、 他のどのィ匕合物 ( MST16、 etoposide、 ethoxzolamide、 capsaicin、 trichostatin A、 kenpaullone) のプロファイルとも異なることが明らかとなつ た （図 2〜図 5 ) 。 よって、 本解析により、 E7070、 E7820、 LY186641、 LY295501、 LY573636 および CQS は、 同一または類似の作用機序を有すると 考えられ、 同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆さ れた。 実施例 3 癌細胞株パネル実験  As a result of analysis, the gene changes caused by E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY573636 and CQS, HCT116 cells showed very high similarity, and any other compound (MST16, etoposide, ethoxzolamide, capsaicin, trichostatin A and kenpaullone) were also found to be different (Figs. 2 to 5). Therefore, this analysis strongly suggests that E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY573636, and CQS are considered to have the same or similar mechanism of action and bring about the same or similar genetic changes and effects. Example 3 Cancer Cell Line Panel Experiment
36 株のヒ ト癌細胞パネルを用いて、 E7820、 E7070、 CQS、 LY186641、 LY295501 の細胞増殖抑制活性の相関を調べた。 用いた癌細胞株は、 DLD-1, HCT15, HCT116, HT29, SW480, SW620, WiDr (以上、 ヒ ト大腸癌細胞株） 、 A427, A549, LX-1, NCI-H460, NCI-H522, PC-9, PC-10 (以上、 ヒト肺癌細胞 株） 、 GT3TKB, HGC27, MKNl, MKN7, MKN28, MKN74 (以上、 ヒ ト胃癌細 胞株） 、 AsPC-1, KP-1, KP-4, MiaPaCall, PANC-1, SUIT-2 (以上、 ヒ ト鸱臓 癌細胞株） 、 BSY-1, HBC5, MCF-7, MDA-MB-231, MDA-MB-435, MDA-MB- 468 (以上、 ヒト乳癌細胞株） 、 CCRF-CEM, HL60, K562, MOLT-4 (以上、 ヒ ト白血病細胞株） の 3 6種類であり、 全ての細胞は 10%の胎児牛血清、 100 units/ml のペニシリン、 100 μ g/ml のス トレプトマイシンを添加した RPMI- 1640培地を用いて 5% C02条件下 37°Cにて培養した （表 1 ) 。 Using a panel of 36 human cancer cells, the correlation of the cell growth inhibitory activity of E7820, E7070, CQS, LY186641, and LY295501 was examined. The cancer cell lines used were DLD-1, HCT15, HCT116, HT29, SW480, SW620, WiDr (above human colon cancer cell line), A427, A549, LX-1, NCI-H460, NCI-H522, PC -9, PC-10 (above human lung cancer cell lines), GT3TKB, HGC27, MKNl, MKN7, MKN28, MKN74 (above human gastric cancer cell lines), AsPC-1, KP-1, KP-4, MiaPaCall , PANC-1, SUIT-2 (above, human cancer cell line), BSY-1, HBC5, MCF-7, MDA-MB-231, MDA-MB-435, MDA-MB- 468 (above, human breast cancer cell line), CCRF-CEM, HL60, K562, MOLT-4 (above, human leukemia cell line), 6 types, all cells are 10% fetal bovine serum, 100 units The cells were cultured in RPMI-1640 medium supplemented with / ml penicillin and 100 μg / ml streptomycin at 37 ° C. under 5% CO 2 conditions (Table 1).
表 1 table 1
36 human cancer cell lines tested m 3-dav MTT assays 36 human cancer cell lines tested m 3-dav MTT assays
Colon Stomach Breast Colon Stomach Breast
DLD-1 (1250/welI, 16.8 h) GT3TKB (2000/well, 21.1 h) BSY-l (2000/well, 46.1 h)  DLD-1 (1250 / welI, 16.8 h) GT3TKB (2000 / well, 21.1 h) BSY-l (2000 / well, 46.1 h)
HCT15 (1500/well, 14.5 h) HGC27 (1500/well, 14.6 h) HBC5 (2000/well, 31.8 h)  HCT15 (1500 / well, 14.5 h) HGC27 (1500 / well, 14.6 h) HBC5 (2000 / well, 31.8 h)
HCT116 (1250/well, 13.4 h) MKN1 (4000/well, 35.9 h) MCF-7 (3000/weII, 29.5 h) HT29 (2500/well, 19.8 h) MKN7 (3000/weII, 37.4 h) MDA-MB231 (2000/well, 21.6 h) SW480 (3000/weIl, 19.5 h) MKN28 (2000/well, 22.7 h) MDA-MB-435 (3000/well, 24.4 h) SW620 (2500/well, 17.3 h) MK 74 (4000/well, 24.8 h) MDA-MB-468 (3000/well, 34.2 h) WiDr (2000/weIl, 18.9 h)  HCT116 (1250 / well, 13.4 h) MKN1 (4000 / well, 35.9 h) MCF-7 (3000 / weII, 29.5 h) HT29 (2500 / well, 19.8 h) MKN7 (3000 / weII, 37.4 h) MDA-MB231 (2000 / well, 21.6 h) SW480 (3000 / weIl, 19.5 h) MKN28 (2000 / well, 22.7 h) MDA-MB-435 (3000 / well, 24.4 h) SW620 (2500 / well, 17.3 h) MK 74 (4000 / well, 24.8 h) MDA-MB-468 (3000 / well, 34.2 h) WiDr (2000 / weIl, 18.9 h)
Pancreas Leukemia  Pancreas leukemia
Lung AsPC-1 (2500/well, 28.4 h) CCRF-CEM (1500/well, 27.2 h) Lung AsPC-1 (2500 / well, 28.4 h) CCRF-CEM (1500 / well, 27.2 h)
A427 (2500/well, 32.4 h) KP-1 (2000/well, 24.8 h) HL60 (1500/well, 29.5 h) A427 (2500 / well, 32.4 h) KP-1 (2000 / well, 24.8 h) HL60 (1500 / well, 29.5 h)
A549 (1250/well, 18.9 h) KP-4 (2000/well, 16.7 h) K562 (1500/well, 20.6 h)  A549 (1250 / well, 18.9 h) KP-4 (2000 / well, 16.7 h) K562 (1500 / well, 20.6 h)
LX-1 (2000/well, 17.2 h) MiaPaCall (2500/well, 19.1 h) MOLT-4 (1500/well, 22.3 h) NCI-H460 (1000/well, 13.6 h) PANC-1 (2500/well, 27.9 h)  LX-1 (2000 / well, 17.2 h) MiaPaCall (2500 / well, 19.1 h) MOLT-4 (1500 / well, 22.3 h) NCI-H460 (1000 / well, 13.6 h) PANC-1 (2500 / well, 27.9 h)
NCI-H522 (4000/well, 80.4 h) SUIT-2 (2000/well, 15.6 h)  NCI-H522 (4000 / well, 80.4 h) SUIT-2 (2000 / well, 15.6 h)
PC-9 (2000/well, 23.7 h)  PC-9 (2000 / well, 23.7 h)
PC-10 (2000/well, 24.0 h)  PC-10 (2000 / well, 24.0 h)
Cell line (initial cell number, doubling time) Cell line (initial cell number, doubling time)
表 1は、 ヒト癌細胞株パネルにおけるヒ ト癌細胞株の種類、 蒔きこみ細胞数お よび倍化時間を示す。 Table 1 shows the types of human cancer cell lines, the number of cells and the doubling time in human cancer cell line panels.
表 1に記載の細胞数で 96 ゥヱルマイクロプレート （平底） に蒔き （50 1/well) 、 24時間後に 3倍希釈系列の化合物を添加した （50 μ 1Λνβ11) 。 さらに 72時間後に WST-8 ( 10 μ 1/well) を添加し、 450 nmの吸光度を測定した。 最小 二乗法により全 36株の癌細胞に対する 50 %増殖抑制阻害濃度を求め、 そのパ ターンを各化合物間で比較した。 相関の指標としては、 Pearson's correlation coefficientsを用レヽた (Paull, K. D. et al. Display and analysis oi patterns of differential activity of drugs against human tumor cell lines: development of mean graph and COMPARE algorithm. J. Natl. Cancer Inst. 1989, 81, 1088- 1092; Monks, A. et al. Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. J. Natl. Cancer Inst. 1991， 83， 757-766.) 。 The number of cells listed in Table 1 was added to a 96-well microplate (flat bottom) (50 1 / well), and a compound of a 3-fold dilution series was added 24 hours later (50 μ1Λνβ11). Further 72 hours later, WST-8 (10 μ 1 / well) was added, and the absorbance at 450 nm was measured. The 50% growth inhibitory inhibitory concentration for all 36 cancer cells was determined by the least square method, and the patterns were compared among the compounds. As a correlation index, we used Pearson's correlation coefficients (Paull, KD et al. Display and analysis oi patterns of differential activity of drugs against human tumor cell lines: development of mean graph and COMPARE algorithm.J. Natl. Cancer Inst. 1989, 81, 1088- 1092; Monks, A. et al. Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a. A diverse panel of cultured human tumor cell lines. J. Natl. Cancer Inst. 1991, 83, 757-766.).
その結果、 E7070、 E7820、 LY186641, LY295501および CQSは、 各癌細胞 株に対する増殖抑制活性において、 高い相関係数を示した （表 2 ) 。 よって、 本 解析により、 E7070、 E7820、 LY186641、 LY295501および CQSは、 同一また は類似の作用機序を有すると考えられ、 同一または類似の遺伝子変化おょぴ効果 をもたらすことが強く示唆された。 表 2  As a result, E7070, E7820, LY186641, LY295501 and CQS showed a high correlation coefficient in the growth inhibitory activity against each cancer cell line (Table 2). Therefore, this analysis strongly suggests that E7070, E7820, LY186641, LY295501 and CQS have the same or similar mechanism of action, and bring about the same or similar gene change effect. Table 2
E7070 E7820 CQS LY186641 LY295501  E7070 E7820 CQS LY186641 LY295501
E7070 1.00 0.98 0.97 0.93 0.80  E7070 1.00 0.98 0.97 0.93 0.80
E7820 0.98 1.00 0.96 0.95 0.82  E7820 0.98 1.00 0.96 0.95 0.82
CQS 0.97 0.96 1.00 0.92 0.82  CQS 0.97 0.96 1.00 0.92 0.82
LY186641 0.93 0.95 0.92 1.00 0.81  LY186641 0.93 0.95 0.92 1.00 0.81
LY295501 0.80 0.82 0.82 0.81 1.00  LY295501 0.80 0.82 0.82 0.81 1.00
表 2は、 ヒ ト癌細胞株パネルにおける化合物間 （E7070、 E7820、 CQS , LY186641および LY295501) の相関係数を示す。 実施例 4 E7070耐性株における交差耐性  Table 2 shows the correlation coefficients between compounds (E7070, E7820, CQS, LY186641 and LY295501) in a human cancer cell line panel. Example 4 Cross resistance in E7070 resistant strains
E7070 耐性株を用いて、 E7820、 LY186641、 LY295501、 LY-ASAP および CQS の細胞増殖抑制活性を評価した。 HCT116-C9 は、 ヒ ト大腸癌由来 HCT116 (American Type Culture Collection, Manassas, VA, U.S.A.) カ ら分 離した亜株であり、 この HCT116-C9を E7070 在下で培養し、 E7070濃度を 漸次的に上昇させることにより得た E7070 耐性亜株が HCT116-C9-C1 および HCT116-C9-C4である （Molecular Cancer Therapeutics, 2002, 1, 275-286) 。  The cell growth inhibitory activity of E7820, LY186641, LY295501, LY-ASAP and CQS was evaluated using E7070 resistant strains. HCT116-C9 is a sub-strain isolated from human colorectal cancer-derived HCT116 (American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA) .HCT116-C9 is cultured in the presence of E7070, and the E7070 concentration is gradually increased. The E7070 resistant substrains obtained by raising are HCT116-C9-C1 and HCT116-C9-C4 (Molecular Cancer Therapeutics, 2002, 1, 275-286).
HCT116-C9 , HCT116-C9-C1、 HCT116-C9-C4 の 3 細胞株を各々 3000 cells/wellで 96 ウェルマイク口プレート （平底） に蒔き （50 z l/well) 、 24時 間後に 3 倍希釈系列の化合物を添加した （50 μ 1Ανβ11) 。 さらに、 72 時間後に MTT法 （Mossinann Τ·, J. Immunol. Methods, 1983， 65, 55-63) により細胞増 殖抑制活性を評価した。 最小二乗法により各癌細胞に対する 50 %増殖抑制阻害 濃度を求めた。 Three cell lines HCT116-C9, HCT116-C9-C1, and HCT116-C9-C4 were spread at 3000 cells / well on a 96-well microphone mouthplate (flat bottom) (50 zl / well) and diluted 3 times after 24 hours. A series of compounds was added (50 μ1Ανβ11). In addition, after 72 hours Cell growth inhibitory activity was evaluated by the MTT method (Mossinann IV, J. Immunol. Methods, 1983, 65, 55-63). The 50% growth inhibitory inhibitory concentration for each cancer cell was determined by the least square method.
その結果、 E7070 の細胞増殖抑制活性は、 HCT116-C9 (C9) に対して IC50 は 0.127 Mであった。 これに対し、 HCT116-C9-C1 (C9C1) および HCT116- C9-C4 (C9C4) に対する活性はそれぞれ IC50 = 31.9 μ Μおよび 26.9 μ Μであ り、 Ε7070の C9C1および C9C4に対する細胞増殖抑制活性が顕著に低下する ことが確認された （図 6) 。 また、 E7820、 CQS, LY186641、 LY295501、 LY- ASAP の細胞増殖抑制活性については、 HCT116-C9 に対する活性がそれぞれ IC50 = 0.080 Μ、 1·73μΜ、 33·6μΜ、 10.9 Μ、 1·63μΜであったのに対し、 HCT116-C9-C1 および HCT116-C9-C4 に対する活性は、 HCT116-C9-C1 につ いて、 それぞれ IC50 = 51.2 ; Μ、 634/ζΜ、 134/ Μ、 111μΜ、 113^Μであり、 HCT116-C9-C4について、 それぞれ IC50 = 52·8 ;ζ Μ、 517/ζΜ, 138/ζΜ、 110 //Μ、 90.3 であった。 したがって、 Ε7820、 CQS, LY186641, LY295501, LY- ASAPの細胞増殖抑制活性については、 C9に対する活性に比べ、 C9C1およ び C9C4に対する活性が顕著に低下していた （図 6) 。 よって、 E7070、 E7820、 LY186641、 LY295501、 LY-ASAP および CQS は、 同一または類似の作用機序 を有すると考えられ、 同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが 強く示唆された。 実施例 5 E7070耐性株における交差耐性  As a result, the cytostatic activity of E7070 was 0.127 M with respect to HCT116-C9 (C9). In contrast, the activity against HCT116-C9-C1 (C9C1) and HCT116-C9-C4 (C9C4) is IC50 = 31.9 μΜ and 26.9 μΜ, respectively, and the cell growth inhibitory activity of Ε7070 against C9C1 and C9C4 is remarkable. (Fig. 6). In addition, for E7820, CQS, LY186641, LY295501, and LY-ASAP, the activity against HCT116-C9 was IC50 = 0.080 Μ, 1 · 73μΜ, 33.6μΜ, 10.9Μ, and 1.63μΜ, respectively. In contrast, the activity against HCT116-C9-C1 and HCT116-C9-C4 is IC50 = 51.2 for HCT116-C9-C1, respectively, Μ, 634 / ζΜ, 134 / Μ, 111μΜ, 113 ^ 113 HCT116-C9-C4 were IC50 = 52 · 8; ζ Μ, 517 / ζΜ, 138 / ζΜ, 110 // Μ, 90.3, respectively. Therefore, the cell growth inhibitory activity of Ε7820, CQS, LY186641, LY295501, and LY-ASAP was significantly reduced in the activity against C9C1 and C9C4 compared to the activity against C9 (FIG. 6). Therefore, E7070, E7820, LY186641, LY295501, LY-ASAP and CQS are considered to have the same or similar mechanism of action, strongly suggesting that they produce the same or similar genetic changes and effects. Example 5 Cross resistance in E7070 resistant strains
実施例 4と全く同様にして、 E7070耐性株を用いて LY573636 の細胞増殖抑 制活性を E7070と同時に評価した。  In exactly the same manner as in Example 4, the cell growth inhibitory activity of LY573636 was evaluated simultaneously with E7070 using an E7070 resistant strain.
その結果、 E7070 の細胞増殖抑制活性は、 HCT116-C9 に対する活性に比べ (IC50 = 0.127 μΜ) 、 HCT116-C9-C1 および HCT116-C9-C4 に対する活性 (それぞれ IC50 = 32.7μΜ、 28.0 μΜ) が顕著に低下することが再度確認され た （図 7) 。 また、 LY573636 の細胞増殖抑制活性も、 HCT116-C9 に対する活 性に比べ （IC50 = 5.11 ^M) 、 HCT116-C9-C1および HCT116-C9-C4 に対す る活性 （それぞれ IC50 = 264 Μ、 240 μ Μ) が顕著に低下していた （図 7 ) 。 よって、 LY573636 は、 Ε7070 と同一または類似の作用機序を有すると考えら れ、 同一または類似の遺伝子変化およぴ効果をもたらすことが強く示唆された。 As a result, the cytostatic activity of E7070 was significantly higher than that of HCT116-C9 (IC50 = 0.127 μΜ) and HCT116-C9-C1 and HCT116-C9-C4 (IC50 = 32.7 μΜ and 28.0 μΜ, respectively). Again, it was confirmed that it decreased (Fig. 7). In addition, the cytostatic activity of LY573636 was higher than that of HCT116-C9 (IC50 = 5.11 ^ M), compared with that of HCT116-C9-C1 and HCT116-C9-C4. Activity (IC50 = 264 Μ and 240 μΜ, respectively) was significantly reduced (Fig. 7). Therefore, LY573636 was considered to have the same or similar mechanism of action as Ε7070, and strongly suggested that LY573636 produces the same or similar genetic changes and effects.
これらの結果 （実施例 1 〜 5 ) 力 ら、 Ε7070、 Ε7820、 LY186641、 LY295501, LY-ASAP, LY573636 もしくは CQS またはこれらの組み合わせ力 同一または類似の遺伝子変化ならびに同一または類似の作用およぴ効果をもたら すことが明らかとなった。  These results (Examples 1 to 5) force, ら 7070, Ε7820, LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636 or CQS or their combination force The same or similar genetic change and the same or similar action and effect It became clear that it would bring about.
よって、 Ε7070 および Ε7820 と同様に （WO03/022271) 、 スルホンアミ ド 化合物、 好ましくは LY186641、 LY295501, LY_ASAP、 LY573636 もしくは CQS またはこれらの組み合わせは、 リンパ球活性化抑制作用を有し、 自己免疫 疾患治療剤として有用であることが明らかになった。 産業上の利用の可能性  Therefore, as in Ε7070 and Ε7820 (WO03 / 022271), a sulfonamide compound, preferably LY186641, LY295501, LY_ASAP, LY573636 or CQS, or a combination thereof has a lymphocyte activation inhibitory action, and is a therapeutic agent for autoimmune diseases. It became clear that it was useful as. Industrial applicability
本発明により、 すぐれたリンパ球活性化抑制剤およびノまたは自己免疫疾患の 治療剤が提供される。  According to the present invention, an excellent inhibitor of lymphocyte activation and a therapeutic agent for neuro- or autoimmune disease are provided.
より具体的には、 すぐれたリンパ球活性化抑制作用および Zまたは自己免疫疾 患治療効果を示すスルホンアミ ド化合物、 好ま Lくは LY186641、 LY295501, LY-ASAP、 LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせを有効成分とし て含む医薬組成物が提供され、 自己免疫疾患の治療に用いることが可能となった。 また、 スルホンアミ ド化合物を有効成分として含有する自己免疫疾患の治療剤と、 神経細胞保護作用を有する医薬組成物とを含有するキットが提供され、 多発性硬 化症などの自己免疫疾患の治療に用いることが可能となった。  More specifically, sulfonamide compounds exhibiting excellent lymphocyte activation-inhibiting action and therapeutic effects on Z or autoimmune diseases, preferably LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636 or CQS or a combination thereof is effective. A pharmaceutical composition containing it as an ingredient has been provided and can be used for the treatment of autoimmune diseases. Also provided is a kit comprising a therapeutic agent for an autoimmune disease containing a sulfonamide compound as an active ingredient and a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action, and is used for the treatment of autoimmune diseases such as multiple sclerosis. It became possible to use.

Claims

請 求 の 範 囲  The scope of the claims
1. スルホンアミ ド化合物を有効成分として含むリンパ球活性化抑制剤であって、 前記スルホンアミ ド化合物が、 1. A lymphocyte activation inhibitor comprising a sulfonamide compound as an active ingredient, wherein the sulfonamide compound comprises:
一般式 （I)  Formula (I)
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
[式中、 Eは、 一〇一、 一 N (CH3) 一、 一 CH2—、 一 CH2CH2—または一 CH2〇一を、 Dは、 一 CH2—または一 O—を、 は、 水素原子またはハロ ゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意 味する。 ] [Wherein E is 101, 1 N (CH 3 ) 1, 1 CH 2 —, 1 CH 2 CH 2 — or 1 CH 2 0 1, D is 1 CH 2 — or 1 O— , Represents a hydrogen atom or a halogen atom, and R 2a represents a halogen atom or a trifluoromethyl group. ]
で表わされる化合物、  A compound represented by
一般式 （II)  General formula (II)
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0002
[式中、 Jは、 一 O—または一 NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい d— C6.アルキル基、 置換基を有していてもよい C ェー〇4アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Ci_C4アルキルチオ基、 ― CF3、 一 OCF3、 一 S CF3、 置換基を有していてもよい Ci_C4アルコキ シカルボニル基、 ニトロ基、 アジド基、 一 O (S02) CH3、 -N (CH3) .2、 水酸基、 フエ二ル基、 置換基を有するフヱニル基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリァゾール基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 一 CF3、 置換基を有していてもよい Ci—C6アルキル基、 置換基を有していてもよい Ci一 C4アルコキシカルボニル基、 置換基を有して いてもよい d— C4アルコキシ基、 置換基を有していてもよいフエニル基また は置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素原子または置換基 を有していてもよい Ci—C4アルコキシ基を、 R4bは、 水素原子または置換基 を有していてもよい Ci一 C6アルキル基 （但し、 R3bおよび R4bの少なくとも 一つは、 水素原子である） を、 R5bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有 していてもよい Ci_C6アルキル基、 一 C F3またはニトロ基を、 R6bは、 水 素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい 一 c6アルキル基 (但し、 R6bが置換基を有していてもよい Ci一 C6アルキル基のとき、 R5bは 水素原子であり、 R7bはハロゲン原子である） を、 R7bは、 ハロゲン原子、 置 換基を有していてもよい C —CGアルキル基または一 CF3 (但し、 R5bまた は R7bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい d— C6アルキル基であ るか、 あるいは R?b力 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい Ci一[Wherein J represents 1 O— or 1 NH—, Rib may have a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituent d—C 6. May have an alkyl group or a substituent. Good C 〇 4 Alkoxy group, Ci_C 4 alkylthio group which may have a substituent,-CF 3 , 1 OCF 3 , 1 S CF 3 , Ci_C 4 alkoxycarbonyl which may have a substituent Group, nitro group, azide group, 1 O (S0 2 ) CH 3 , -N (CH 3 ). 2 , hydroxyl group, phenyl group, substituted phenyl group, pyridinyl group, chenyl group, furyl group, quinolinyl R 2b is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, one CF 3 , an optionally substituted Ci-C 6 alkyl group, or an optionally substituted Ci group 1 C4 alkoxycarbonyl group, which may have a substituent d-C4 alkoxy group, which has a substituent Optional phenyl group or Represents an optionally substituted quinolinyl group, R 3 b represents a hydrogen atom or an optionally substituted Ci—C 4 alkoxy group, R 4 b represents a hydrogen atom or a substituent Ci 1 C 6 alkyl group which may have (provided that at least one of R 3b and R 4b is a hydrogen atom), R 5 b has a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent. Ci_C 6 alkyl group, 1 CF 3 or nitro group, R 6b may have a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent 1 c 6 alkyl group (provided that R 6b has a substituent) In the case of Ci 1 C 6 alkyl group, R 5b is a hydrogen atom and R 7b is a halogen atom), and R 7b may have a halogen atom or a substituent. —CG alkyl group or one CF 3 (wherein either R 5b or R 7 b may have a substituent d — C 6 alkyl group, or R? B force may have halogen atom or substituent
C6アルキル基である場合には、 R5bまたは RSbのいずれか一方が、 水素原子 である） をそれぞれ意味する。 ] In the case of a C 6 alkyl group, each of R 5 b and RSb is a hydrogen atom). ]
で表わされる化合物、  A compound represented by
式 （III) '  Formula (III) '
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
で表わされる化合物おょぴ  The compound represented by
式 （IV)  Formula (IV)
Figure imgf000031_0002
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もし くはその薬理学的に許容'される塩またはそれらの溶媒和物である、 前記抑制剤。 2. スルホンアミ ド化合物が、 N— [ [ (4一クロ口フエニル) ァミノ] カルボ エル] 一 2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—ィンデン一 5—スルホンァミ ド、 N— [ [ (3， 4ージクロ口フエニル) ァミノ] カルボニル] - 2, 3—ジヒ ドロ ベンゾフラン一 5—スノレホンアミ ド、 N— (2, 4ージク口口べンゾィノレ) 一 4 _クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— （2,4—ジクロ口べンゾィノレ） - 5ーブロモチォフェン一 2—スルホンァミ ドおよび 2—スルファニルアミ ド一 5 _クロ口キノキサリンからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1に記載の抑制剤。
Figure imgf000031_0002
The inhibitor, which is at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof. 2. The sulfonamide compound is N — [[(4-Chronophenyl) amino] Carboel] 1,2,3-dihydro_ 1 H-indene 1-5-sulfonamide, N— [[(3,4-diphenyl) amino] carbonyl]-2, 3-dihydro benzofuran 1-sunorehonamide, N— (2,4-dienol benzoinole) 1 4 _ N- (2,4-Dichlorodibenzobenole) -5-bromothiophene 2-sulfonamide and 2-sulfanilamide 5 _ at least one compound selected from the group consisting of quinoxaline, or The inhibitor according to claim 1, which is a pharmacologically acceptable salt or a solvate thereof.
3. スルホンアミ ド化合物が、 N— [ [ (3, 4—ジクロ口フエニル) ァミノ] カノレボニ ^ /レ] 一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スノレホンアミ ドおよび N 一 （ 2，4ージクロ口べンゾィノレ） 一 5 _プロモチォフェン一 2—スノレホンァ ミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学 的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1に記載の抑制剤。 3. The sulfonamide compound is N — [[((3,4-Dichlorophenyl) amino] canoleboni ^ / le] 1,2,3-dihydrobenzofuran-5-snorefone amide and N-one (2,4-dichroic mouth. The benzoinole) is at least one compound selected from the group consisting of 1_promothiophene and 2-snolehonamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Inhibitors.
4. スルホンアミ ド化合物が、 N— （2,4—ジクロロべンゾィル） 一 5—ブロ モチォフェン一 2—スルホンァミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 1に記載の 抑制剤。 4. The inhibitor according to claim 1, wherein the sulfonamide compound is a sodium salt of N- (2,4-dichlorobenzoyl) 15-bromothiophene 1-2-sulfonamide.
5. スルホンアミ ド化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の治療剤であって、 前記スルホンアミ ド化合物が、  5. A therapeutic agent for an autoimmune disease comprising a sulfonamide compound as an active ingredient, wherein the sulfonamide compound comprises:
一般式 (I)  Formula (I)
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
[式中、 Eは、 _·0—、 一 N (CH3) ―、 一 CH2—、 一 CH2CH2—または一 CH2〇一を、 Dは、 一 CH2—または一〇一を、 Rlaは、 水素原子またはハロ ゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意 味する。 ] [Where E is _ · 0—, 1 N (CH 3 ) —, 1 CH 2 —, 1 CH 2 CH 2 — or 1 CH 2 O1, D is 1 CH 2 — or 10 1 R la represents a hydrogen atom or a halogen atom, and R 2a represents a halogen atom or a trifluoromethyl group, respectively. ]
で表わされる化合物、  A compound represented by
一般式 (II) (II)Formula (II) (II)
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
[式中、 Jは、 一 O—または一 NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい d—C6アルキル基、 置換基を有していてもよい C i—C4アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Ci_ C4アルキルチオ基、 一 CF3、 一 OCF3、 _S CF3、 置換基を有していてもよい Ci— C4アルコキ シカルボ二ル基、 ニトロ基、 アジド基、 一 O (S02) CH3、 -N (CH3) 2、 水酸基、 フエ二ル基、 置換基を有するフ ニル基、 ピリジ-ル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリァゾール基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 _CF3、 置換基を有していてもよい d— C6アルキル基、 置換基を有していてもよい C1— C4アルコキシカルボニル基、 置換基を有して いてもよい Ci— C4アルコキシ基、 置換基を有していてもよいフエニル基また は置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素原子または置換基 を有していてもよい C1—C4アルコキシ基を、 R4bは、 水素原子または置換基 を有していてもよい Ci— C6アルキル基 （但し、 R3bおよび R4bの少なく とも 一つは、 水素原子である） を、 R5bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有 していてもよい Ci一 C6アルキル基、 一 C F3またはニトロ基を、 R6b.は、 水 素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい C]L一 C6アルキル基[Wherein J represents 1 O— or 1 NH—, Rib may have a hydrogen atom, a halogen atom, a substituent, or a d—C 6 alkyl group, which may have a substituent. C i-C 4 alkoxy groups may have a substituent CI_ C4 alkylthio, one CF 3, one OCF 3, _S CF 3 may have a substituent CI- C4 alkoxy Shikarubo sulfonyl Group, nitro group, azide group, 1 O (S0 2 ) CH 3 , -N (CH 3 ) 2, hydroxyl group, phenyl group, substituted phenyl group, pyridyl group, chenyl group, furyl group , A quinolinyl group or a triazole group, R 2b may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, _CF 3 , an optionally substituted d-C 6 alkyl group, or an optionally substituted group C1- C4 alkoxycarbonyl group, which may have a substituent CI- C 4 alkoxy group, which may have a substituent Enyl group or optionally quinolinyl group which may have a substituent group, R 3b is a hydrogen atom or a substituent group may C1-C4 alkoxy group optionally having, R 4b is a hydrogen atom or a substituent Ci—C 6 alkyl group (provided that at least one of R 3b and R 4b is a hydrogen atom), and R 5b may have a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent. good Ci one C 6 alkyl group, an CF 3 or nitro group, R6b., the water atom, a halogen atom or an optionally substituted C] L one C 6 alkyl group
(但し、 R6bが置換基を有していてもよい d— C6アルキル基のとき、 R5bは 水素原子であり、 R7bはハロゲン原子である） を、 R7bは、 ハロゲン原子、 置 換基を有していてもよい Ci一 C6アルキル基または一 CF3 (但し、 R5bまた は R?bのいずれか一方が、 置換基を有していて'もよい Ci一 C6アルキル基であ るか、 あるいは R?b力 S、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい Ci一 C6アルキル基である場合には、 R または Rebのいずれか一方が、 水素原子 である） をそれぞれ意味する。 ] (However, when R 6b is an optionally substituted d—C 6 alkyl group, R 5 b is a hydrogen atom and R 7b is a halogen atom), R 7b is a halogen atom, Ci 1 C 6 alkyl group which may have a substituent or 1 CF 3 (wherein either R 5b or R? B may have a substituent Ci 1 C 6 alkyl which may have a substituent) Motodea Luke, or R? b force S, when a halogen atom or a substituent have good Ci one be C 6 alkyl group, either R or Reb is, are hydrogen atoms ) Respectively. ]
で表わされる化合物、 A compound represented by
式 (III)
Figure imgf000034_0001
Formula (III)
Figure imgf000034_0001
で表わされる化合物およぴ And compounds represented by
式 （IV) Formula (IV)
(IV)
Figure imgf000034_0002
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もし くはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 前記治療剤。 . スルホンアミ ド化合物が、 N - [ [ ( 4一クロ口フエニル) ァミノ] カルボ ニル] 一 2 , 3—ジヒ ドロ一 1 H—インデン一 5—スルホンアミ ド、 N— [ [ ( 3， 4—ジクロ口フエニル) ァミノ] カルボニル] - 2 , 3—ジヒ ドロ ベンゾフラン一 5—スノレホンアミ ド、 N— ( 2， 4ージクロ口べンゾィノレ) 一(IV)
Figure imgf000034_0002
The therapeutic agent, which is at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof. Sulfonamide compounds are N-[[((4 chlorophenyl) amino] carbonyl] 1 2,3-dihydro 1 H-indene 1-5-sulfonamide, N— [[((3,4-dichloro Mouth phenyl) amino] carbonyl]-2, 3-dihydrobenzofuran 1-snorehonamide, N- (2,4-dichloro-benzophenol) 1
4 _クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— ( 2 , 4—ジクロ口べンゾィノレ） -4_Black-and-white feninoles horn amide, N— (2, 4-Dichloro-mouthed benzoinole)-
5—ブロモチォフェン一 2—スノレホンアミ ドおよび 2—スノレファニノレアミ ドー 5—クロ口キノキサリンからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 請求項 5に記載の治療剤。 .At least one compound selected from the group consisting of 5-bromothiophene 2-snorephone amide and 2-snorephanino rare amide 5-black mouth quinoxaline, or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof. The therapeutic agent according to claim 5. .
. スルホンアミ ド化合物が、 N— [ [ ( 3 , 4—ジクロロフエニル） ァミノ] カルボニル] 一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スルホンアミ ドおよび N - ( 2 , 4—ジクロ口べンゾィノレ) 一 5—プロモチォフェン一 2—スノレホンァ ミ ドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学 的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 請求項 5に記載の治療剤。 . スルホンアミ ド化合物が、 N— ( 2，4ージクロ口べンゾィル) 一 5—プロ モチォフェン一 2—スルホンァミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 5に記載の 治療剤。 Sulfonamide compounds are N — [[((3,4-dichlorophenyl) amino] carbonyl] 1,2,3-dihydrobenzofuran 1-sulfonamide and N- (2,4-dichlorobenzobenole) The treatment according to claim 5, which is at least one compound selected from the group consisting of 1-promothiophene 1-snorephoneamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Agent. 6. The therapeutic agent according to claim 5, wherein the sulfonamide compound is a sodium salt of N— (2,4-dichlorodibenzo) 1-5-promothiophene 1-2-sulfonamide.
9. 自己免疫疾患が、 細胞性自己免疫疾患、 リウマチ、 多発性硬化症、 神経自己 免疫疾患、 インスリン依存型糖尿病、 全身エリテマトーデス、 炎症性腸疾患お よびシエーダレン症候群からなる群から選択される少なくとも一つの疾患であ .る、 請求項 5〜 8のいずれか 1項に記載の治療剤。 9. The autoimmune disease is at least one selected from the group consisting of cellular autoimmune disease, rheumatism, multiple sclerosis, neuroautoimmune disease, insulin-dependent diabetes mellitus, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease and siedallen syndrome. The therapeutic agent according to any one of claims 5 to 8, which is one disease.
10. 請求項 5〜 8のいずれか 1項に記載の治療剤と、 神経細胞保護作用を有す る医薬組成物とを含有してなる多発性硬化症治療用キット。  10. A kit for treating multiple sclerosis comprising the therapeutic agent according to any one of claims 5 to 8 and a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action.
11. スルホンアミ ド化合物を患者に投与することを特徴とするリンパ球活性化 抑制方法であって、 11. A method for inhibiting lymphocyte activation, comprising administering a sulfonamide compound to a patient, comprising:
前記スルホンアミ ド化合物が、  The sulfonamide compound is
一般式 （I)  Formula (I)
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
[式中、 Eは、 一 O—、 一 N (CH3) 一、 一 CH2—、 一 CH2CH2—またば一 CH20—を、 Dは、 一 CH2—または一 O—を、 Rlaは、 水素原子またはハロ ゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリ-フルォロメチル基をそれぞれ意 味する。 ] [Wherein E is 1 O—, 1 N (CH 3 ) 1, 1 CH 2 —, 1 CH 2 CH 2 — or 1 CH 2 0—, D is 1 CH 2 — or 1 O— R la represents a hydrogen atom or a halogen atom, and R 2a represents a halogen atom or a tri-fluoromethyl group, respectively. ]
で表わされる化合物、  A compound represented by
一般式 （Π)  General formula (Π)
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0002
[式中、 Jは、 一 O—または一 NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい Ci_C6アルキル基、 置換基を有していてもよい C i—C アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Ci一 C4アルキルチオ基、 一 CF3、 一 OCF3、 一 S CF3、 置換基を有していてもよい Ci_ C4アルコキ シカルボニル基、 ニトロ基、 アジド基、 一 O (S02) CH3、 一 N (CH3) 2、 水酸基、 フヱニル基、 置換基を有するフエ二ル基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリ-ル基またはトリァゾール基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 _CF3、 置換基を有していてもよい Ci一 C6アルキル基、 置換基を有していてもよい Ci— C4アルコキシカルボニル基、 置換基を有して いてもよい Ci一 C4アルコキシ基、 置換基を有していてもよいフエニル基また は置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素原子または置換基 を有していてもよい Ci—C4アルコキシ基を、 R4bは、 水素原子または置換基 を有していてもよい Ci— C6アルキル基 （但し、 R3bおよび R4bの少なくとも 一つは、 水素原子である） を、 R5bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有 していてもよい Ci一 C6アルキル基、 一 C F3またはニトロ基を、 R6bは、 水 素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい Ci—C6アルキル基 (伹し、 R6bが置換基を有していてもよい d—Ceアルキル基のとき、 R5bは 水素原子であり、 R7bはハロゲン原子である） を、 R7bは、 ハロゲン原子、 置 換基を有していてもよい C —Ceアルキル基または一 C F3 (但し、 R5bまた は R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい Ci一 C6アルキル基であ る力 、 あるいは R7b力 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d— C6アルキル基である場合には、 R5bまたは R のいずれか一方が、 水素原子 である） をそれぞれ意味する。 ] [Wherein J represents 1 O— or 1 NH—, Rib represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted Ci_C 6 alkyl group, or an optionally substituted Ci —C alkoxy group, optionally substituted Ci 1 C4 alkylthio group, 1 CF 3 , 1 OCF 3 , 1 S CF 3 , optionally substituted Ci_C4 alkoxycarbonyl group, nitro Group, azido group, 1 O (S0 2 ) CH 3 , 1 N (CH 3 ) 2, Hydroxyl group, phenyl group, substituted phenyl group, pyridinyl group, chenyl group, furyl group, quinolyl group or triazole group, R 2b is a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, _CF 3 , substituted Ci 1 C 6 alkyl group which may have a group, Ci—C 4 alkoxycarbonyl group which may have a substituent, Ci 1 C4 alkoxy group which may have a substituent, An optionally substituted phenyl group or an optionally substituted quinolinyl group, R 3b is a hydrogen atom or a Ci-C4 alkoxy group optionally having a substituent, R 4b is Ci—C 6 alkyl group (provided that at least one of R 3b and R 4b is a hydrogen atom) which may have a hydrogen atom or a substituent, R 5b represents a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent. Ci-C 6 alkyl group, which may have 1 CF 3 or a nitro group, R 6b is a hydrogen atom, a halogen atom, or a Ci-C 6 alkyl group which may have a substituent (note that R 6 b may have a substituent). A good d-Ce alkyl group, R 5b is a hydrogen atom and R 7b is a halogen atom), R 7b is a halogen atom, a C 1 -Ce alkyl group optionally having a substituent or CF 3 (wherein either R 5 b or R? B is an optionally substituted Ci 1 C 6 alkyl group, or R 7b force is a halogen atom or substituent. In the case of a d—C 6 alkyl group which may be present, each of R 5 b and R is a hydrogen atom). ]
で表わされる化合物、 A compound represented by
式 (III) Formula (III)
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
で表わされる化合物おょぴ The compound represented by
式 （IV)
Figure imgf000037_0001
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もし くはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 前記方法。Formula (IV)
Figure imgf000037_0001
Or at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
1 2. スルホンアミ ド化合物が、 N— [ [ (4ークロロフヱ-ル） ァミノ] カル ボニル] — 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—インデン一 5—スルホンアミ ド、 N—1 2. The sulfonamide compound is N — [[(4-chlorophenol) amino] carbonyl] — 2,3-dihydro 1 H—indene 1-5-sulfonamide, N—
[ [ (3, 4—ジクロロフエニル） ァミノ] カルボニル] 一 2， 3—ジヒ ドロ ベンゾフラン一 5—スノレホンアミ ド、 N— （2, 4—ジクロ口べンゾィノレ） 一 4一クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— (2,4—ジク口口べンゾィノレ) 一 5—ブロモチォフェン一 2—スルホンァミ ドおよぴ 2—スルファニルアミ ドー 5—クロ口キノキサリンからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 請求項 1 1に記載の方法。 [[(3,4-Dichlorophenyl) amino] carbonyl] 1,2,3-dihydrobenzofuran, 5-snorehon amide, N— (2,4-dichlorophenobenzo) At least one compound selected from the group consisting of an amide, N— (2,4-dioctylbenzo), 5-bromothiophene, 2-sulfonamide, and 2-sulfanyl amide, 5-cloquinoquinoline, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
1 3. スルホンアミ ド化合物が、 N— [ [ (3， 4—ジクロロフヱニル） アミ ノ] カルボニル] 一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スノレホンアミ ドおよ ぴ N— ( 2, 4—ジクロ口べンゾィノレ） 一 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホ ンアミ ドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬 理学的に許容される塩またはそれら.の溶媒和物である、 請求項 1 1に記載の方 法 ώ 1 3. Sulfonamide compounds are N-[[((3,4-dichlorophenyl) amino] carbonyl] -1,3-dihydrobenzofuran 5-Snorephone amide and N- (2,4-Dichloro Benzoinole) is at least one compound selected from the group consisting of 1-bromothiophene 2-sunorephonamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. how ώ described
14. スルホンアミ ド化合物が、 Ν— ( 2,4—ジクロ口べンゾィル） 一 5—ブ 口モチォフェン一 2—スルホンアミ ドのナトリウム塩である、 請求項 1 1に記 載の方法。  14. The method according to claim 11, wherein the sulfonamide compound is a sodium salt of (— (2,4-diclonal benzoyl) 15-bucc motifene-2-sulfonamide.
1 5. スルホンアミ ド化合物を患者に投与することを特徴とする自己免疫疾患の 治療方法であって、  1 5. A method of treating an autoimmune disease characterized by administering a sulfonamide compound to a patient,
前記スルホンアミ ド化合物が、  The sulfonamide compound is
一般式 （I)
Figure imgf000038_0001
Formula (I)
Figure imgf000038_0001
[式中、 Eは、 一 O—、 一N (CH3) 一、 一CH2—、 _CH2CH2—または一 CH2〇一を、 Dは、 一 CH2_または一〇一を、 Rlaは、 水素原子またはハロ ゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意 味する。 ] [Wherein E is 1 O—, 1 N (CH 3 ) 1, 1 CH 2 —, _CH 2 CH 2 — or 1 CH 2 O1, D is 1 CH 2 _ or 11 R la means a hydrogen atom or a halogen atom, and R 2a means a halogen atom or a trifluoromethyl group. ]
で表わされる化合物、 A compound represented by
一般式 （Π) General formula (Π)
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0002
[式中、 Jは、 一 0_または一 NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい d—Ceアルキル基、 置換基を有していてもよい C 1— C4アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Ci一 C4アルキルチオ基、 一 CF3、 一 OCF3、 一 S CF3、 置換基を有していてもよい Ci一 C4アルコキ シカルボニル基、 ニトロ基、 アジド基、 一〇 （S〇2) CH3、 -N (CH3) 2、 水酸基、 フヱニル基、 置換基を有するフエ二ル基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリ.ァゾール基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 一 CF3、 置換基を有していてもよい d— C6 アルキル基、 置換基を有していてもよい 一 C4アルコキシカルボニル基、 置換基を有して いてもよい Ci_C4アルコキシ基、 置換基を有'していてもよいフエニル基また は置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素原子または置換基 を有していてもよい d— C4アルコキシ基を、 R4bは、 水素原子または置換基 を有していてもよい d—Ceアルキル基 （但し、 R3bおよび R4bの少なく とも 一つは、 水素原子である） を、 R5bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有 していてもよい Ci—Ceアルキル基、 _C F3またはニトロ基を、 R6bは、 水 素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d— c6アルキル基[Wherein, J is 1__ or 1 NH—, Rib is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted d-Ce alkyl group, or an optionally substituted C 1—C4 alkoxy group, Ci 1 C 4 alkylthio group which may have a substituent, 1 CF 3 , 1 OCF 3 , 1 S CF 3 , Ci 1 C4 alkoxycarbonyl which may have a substituent group, a nitro group, azido group, ten (S_〇 2) CH 3, -N (CH 3) 2, hydroxyl, Fuweniru group, Hue alkenyl group having a substituent, a pyridinyl group, thienyl group, furyl group, quinolinyl A group or a triazole group, R 2b is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, 1 CF 3 , an optionally substituted d-C 6 alkyl group, or an optionally substituted group good one C4 alkoxycarbonyl group, an optionally substituted Ci_C 4 alkoxy group, have chromatic 'substituents Also good phenyl group or optionally quinolinyl group which may have a substituent group, R 3b is a hydrogen atom or a substituent and may have a d-C4 alkoxy group, R 4b is a hydrogen atom or a substituent good d-Ce alkyl group which may have a group (provided that one at least of R3b and R4b represents a hydrogen atom) and, R 5b is a hydrogen atom, a halogen atom, optionally have a substituent May be Ci-Ce alkyl group, _C F 3 or nitro group, R6b is water D—c 6 alkyl group which may have an elementary atom, a halogen atom or a substituent
(但し、 R6bが置換基を有していてもよい Cl一 C6アルキル基のとき、 R5bは 水素原子であり、 R7bはハ tiゲン原子である） を、 R7bは、 ハロゲン原子、 置 換基を有していてもよい d— C6アルキル基または一 CF3 (但し、 R また は R7bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい Ci— C6アルキル基であ る力、 あるいは R?b力 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい Ci_ C6アルキル基である場合には、 R5bまたは R6bのいずれか一方が、 水素原子 である） をそれぞれ意味する。 ] (However, when R 6 b is an optionally substituted Cl-C 6 alkyl group, R 5 b is a hydrogen atom, R 7b is a hydrogen atom), R 7b is A halogen atom, which may have a substituent d—C 6 alkyl group or one CF 3 (wherein either R or R 7 b may have a substituent Ci—C Force that is 6 alkyl group, or R? B force In the case of a Ci_C 6 alkyl group that may have a halogen atom or a substituent, either R 5b or R 6b is a hydrogen atom Means). ]
で表わされる化合物、 A compound represented by
式 (III)
Figure imgf000039_0001
Formula (III)
Figure imgf000039_0001
で表わされる化合物および A compound represented by
式 （IV) Formula (IV)
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0002
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もし くはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 前記方法。 6. スルホンアミ ド化合物が、 N— [ [ (4一クロ口フエニル) ァミノ] カル ボニル] 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インデン一 5—スルホンアミ ド、 N— [ [ (3, 4—ジクロ口フエ-ル） ァミノ] カルボニル] —2, 3—ジヒ ドロ ベンゾフラン一 5—スノレホンアミ ド、 N— （2， 4ージクロ口べンゾィノレ） 一 4 _クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— （ 2,4—ジクロ口べンゾィノレ） 一 5—ブロモチォフェン一 2—スルホンァミ ドおよび 2—スルファニルアミ ドー 5—クロ口キノキサリンからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 請求項Or at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof. 6. The sulfonamide compound is N — [[((4 monophenyl) amino) carbonyl] 1,2,3-dihydrol 1 H-indene 1-5-sulfonamide, N— [[(3, 4— Diclonal Methyl) Amino] Carbonyl] —2, 3—Dihydrobenzofuran 1-Snorephone Amid, N— (2, 4-Dichlorobenzene Benzoinore) 1 4 _Kuroguchi Pheninores Norephone Amid, N— ( 2,4-dicyclophenobenzene) at least one compound selected from the group consisting of 1-bromothiophene 2-sulfonamide and 2-sulfanilamide 5-cloquinoquinoline, Or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
15に記載の方法。 . 15. The method according to 15. .
1 7. スルホンアミ ド化合物が、 N— [ [ (3, 4—ジクロ口フエニル） アミ ノ] カルボ二ノレ] 一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スノレホンアミ ドおよ ぴ N— (2，4—ジクロロべンゾィノレ） 一 5—プロモチォフェン一 2—スノレホ ンアミ ドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬 理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 請求項 15に記載の方 法。  1 7. Sulfonamide compounds are N-[[((3,4-Dichlorophenyl) amino] carboninole] 1,3-Dihydrobenzofuran 5-Snorephone amide and N— (2, (4) -dichlorobenzoinole) (1) 5-promothiophene (1) 2-snolehonamide, or at least one compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, The method described in Item 15.
1 8. スルホンアミ ド化合物が、 N— (2,4—ジクロ口べンゾィル） 一5—ブ 口モチォフェン一 2—スルホンアミ ドのナトリウム塩である、 請求項 15に記 載の方法。  1 8. The method according to claim 15, wherein the sulfonamide compound is a sodium salt of N- (2,4-dichlorodibenzo) 1-5-bumochiophene 2-sulfonamide.
19. 自己免疫疾患が、 細胞性自己免疫疾患、 リウマチ、 多発性硬化症、 神経自 己免疫疾患、 インスリン依存型糖尿病、 全身ェリテマトーデス、 炎症性腸疾患 およびシエーダレン症候群からなる群から選択される少なくとも一つの疾患で ある、 請求項 15〜18のいずれか 1項に記載の方法。  19. The autoimmune disease is at least one selected from the group consisting of cellular autoimmune disease, rheumatism, multiple sclerosis, neuroautoimmune disease, insulin-dependent diabetes mellitus, systemic erythematosus, inflammatory bowel disease and siedallen syndrome. The method according to any one of claims 15 to 18, wherein the disease is one disease.
20. 請求項 5〜 8のいずれか 1項に記載の治療剤と、 神経細胞保護作用を有す る医薬組成物とを患者に投与することを特徴とする多発性硬化症の治療方法。 21. リンパ球活性化抑制剤の製造のためのスルホンァミ ド化合物の使用であつ て、  20. A method for treating multiple sclerosis, comprising administering to the patient the therapeutic agent according to any one of claims 5 to 8 and a pharmaceutical composition having a nerve cell protecting action. 21. Use of a sulfonamide compound for the manufacture of a lymphocyte activation inhibitor,
前記スルホンアミ ド化合物が、 .  The sulfonamide compound is:
一般式 （I)  Formula (I)
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
[式中、 Eは、 一 O—、 一 N (CH3) 一、 _CH2—、 一 CH2CH2—または一 CH20—を、 Dは、 一 CH2—または一 O—を、 Riaは、 水素原子またはハロ ゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意 味する。 ] [Wherein E is 1 O—, 1 N (CH 3 ) 1, _CH 2 —, 1 CH 2 CH 2 — or 1 CH 2 0—, D is 1 CH 2 — or 1 O—, Ria represents a hydrogen atom or a halogen atom, and R 2 a represents a halogen atom or a trifluoromethyl group. Taste. ]
で表わされる化合物、 A compound represented by
一般式 (II) Formula (II)
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
[式中、 Jは、 一〇一または一 NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい Ci— C6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 1一 C4アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Ci一 C4アルキルチオ基、 一 CF3、 一 OCF3、 _S CF3、 置換基を有していてもよい C1— C4アルコキ シカルボニル基、 ニトロ基、 アジド基、 _0 (S〇2) CH3、 一 N (CH3) 2、 水酸基、 フエニル基、 置換基を有するフエ-ル基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリァゾール基を、 R は、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 一 CF3、 置換基を有していてもよい d—Ceアルキル基、 置換基を有していてもよい Ci— C4アルコキシカルボニル基、 置換基を有して いてもよい Ci—C4アルコキシ基、 置換基を有していてもよいフエニル基また は置換基を有していてもよいキノリニル基を、— R は、 水素原子または置換基 を有していてもよい d— C4アルコキシ基を、 R4bは、 水素原子または置換基 を有していてもよい Cl— C6アルキル基 （但し、 R3bおよび R4bの少なくとも —つは、 水素原子である） を、 R5bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有 していてもよい Ci_C6アルキル基、 _C F3またはニトロ基を、 R6bは、 水 素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d— C6アルキル基 (但し、 R6bが '置換基を有していてもよい Ci一 C6アルキル基のとき、 R5bは 水素原子であり、 R7bはハロゲン原子である） を、 R7bは、 ハロゲン原子、 置 換基を有していてもよい Ci一 C6アルキル基または _CF3 (伹し、 R5bまた は R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい Ci_C6アルキル基であ るか、 あるいは R7b力 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d— C6アルキル基である場合には、 R5bまたは R6bのいずれか一方が、 水素原子 である） をそれぞれ意味する。 ] [Wherein J represents 101 or NH, Rib represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted Ci—C 6 alkyl group, or an optionally substituted group. C 1 C 4 alkoxy group, optionally substituted Ci 1 C 4 alkylthio group, 1 CF 3 , 1 OCF 3 , _S CF 3 , optionally substituted C 1 — C 4 alkoxycarbonyl group , Nitro group, azide group, _0 (S0 2 ) CH 3 , 1 N (CH 3 ) 2, hydroxyl group, phenyl group, substituted phenyl group, pyridinyl group, chenyl group, furyl group, quinolinyl group or A triazole group, R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, one CF 3 , an optionally substituted d-Ce alkyl group, an optionally substituted Ci—C4 alkoxycarbonyl Group, Ci-C4 alkoxy group which may have a substituent, Gastric phenyl group or optionally quinolinyl group which may have a substituent, - R is a hydrogen atom or may have a substituent group d-C4 alkoxy group, R 4b is a hydrogen atom or a substituent Cl—C 6 alkyl group (provided that at least one of R 3b and R 4b is a hydrogen atom), R 5 b has a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituent. Ci_C 6 alkyl group, _C F 3 or nitro group, R6b may have a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent d—C 6 alkyl group (provided that R 6b has a substituent when good Ci one C 6 alkyl group which may have, R 5 b is a hydrogen atom, a R 7b is a halogen atom), R 7b represents a halogen atom, which may have a location substituent a good Ci one C 6 alkyl group or _cf 3 (伹, one of R 5 b or R? b is a substituent If a good Ci_C 6 alkyl der even if Luke, or a R 7 b force halogen atom or a substituent and may have a d-C 6 alkyl group, one of R 5 b or R6b Either one is a hydrogen atom Each means. ]
で表わされる化合物、  A compound represented by
式 (III)
Figure imgf000042_0001
Formula (III)
Figure imgf000042_0001
で表わされる化合物おょぴ  The compound represented by
式 （IV)  Formula (IV)
Figure imgf000042_0002
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もし くはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 前記使用。 2 2 . スルホンァミ ド化合物が、 N— [ [ ( 4一クロ口フエニル） ァミノ] カル ボニル] — 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インデン一 5—スルホンアミ ド、 N— [ [ ( 3 , 4ージクロロフエニル) ァミノ] 力-ルポニル] —2， 3—ジヒ ドロ ベンゾフラン一 5—スノレホンアミ ド、 N— ( 2 , 4—ジクロ口べンゾィノレ） 一 4一クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— （ 2 , 4—ジクロ口べンゾィノレ） 一 5—プロモチォフェン一 2—スルホンアミ ドおよび 2—スルファニノレアミ ドー 5 ·—クロ口キノキサリンからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 1に記載の使用。 '
Figure imgf000042_0002
Or at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by: or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof. 2 2. The sulfonamide compound is N — [[((4 chlorophenyl) amino] carbonyl] — 2,3-dihydryl 1 H—indene 1-5-sulfonamide, N— [[((3, 4 -Dichlorophenyl) amino] force-luponyl] —2, 3-dihydrobenzofuran 1-snorehonamide, N— (2, 4-dichlorophenobenzene) 1-4 monophenylenolenolenoamide, N — (2,4-Diclomento Benzoinore) 1-5-Promothiophene 1-Sulfonamide and 2-Sulfaninoreamide 5 · —At least one compound selected from the group consisting of: The use according to claim 21, which is a pharmacologically acceptable salt or a solvate thereof. '
2 3 . スルホンァミ ド化合物が、 N— [ [ ( 3 , 4ージクロ口フエニル） 了ミ ノ] カルボニル] - 2 , 3ージヒ ドロべンゾフラン一 5—スルホンァミ ドおよ ぴ N— ( 2 , 4—ジクロ口べンゾィノレ) 一 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホ ンアミ ドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬 理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 1に記載の使 用。 2 3. The sulfonamide compound is N — [[((3,4-diphenyl) phenyl) carbonyl] -2,3-dihydrobenzofuran 5—sulfonamide and N— (2,4-dichloro 2) At least one compound selected from the group consisting of 1-bromothiophene 2-sunorephonamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Use of description for.
24. スルホンァミ ド化合物が、 N— ( 2,4—ジクロ口べンゾィル) 一 5—ブ 口モチォフェン一 2—スルホンアミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 2 1に記 載の使用。  24. Use according to claim 21, wherein the sulfonamide compound is a sodium salt of N— (2,4-dichlorodibenzo) 15-bu mochiofen-2-sulfonamide.
25. 自己免疫疾患の治療剤の製造のためのスルホンアミ ド化合物の使用であつ て、  25. Use of a sulfonamide compound for the manufacture of a therapeutic agent for an autoimmune disease,
前記スルホンアミ ド化合物が、  The sulfonamide compound is
一般式 （I)  Formula (I)
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
[式中、 Eは、 _〇_、 -N (CH3) 一、 一 CH2—、 一CH2CH2—または一 CH20_を、 Dは、 - - CH2—または _0—を、 Riaは、 水素原子またはハロ ゲン原子を、 R2aは、 ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意 味する。 ] [Where E is _〇_, -N (CH 3 ) one, one CH 2 —, one CH 2 CH 2 — or one CH 2 0_, D is — — CH 2 — or _0— Ria means a hydrogen atom or a halogen atom, and R 2a means a halogen atom or a trifluoromethyl group. ]
で表わされる化合物、  A compound represented by
一般式 (II)  Formula (II)
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0002
[式中、 Jは、 一 O—または一 NH—を、 Ribは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有して'いてもよい Ci— C6アルキル基'、 置換基を有していてもよい C ェ一 C4アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Ci—C4アルキルチオ基、 ― CF3、 _OCF3、 一 S CF3、 置換基を有していてもよい C1— C4アルコキ シカルボ-ル基、 ニトロ基、 アジド基、 一O (S02) CH3、 一N (CH3) 2、 水酸基、 フ ニル基、 置換基を有するフエニル基、 ピリジニル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリニル基またはトリァゾール基を、 R2bは、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 一 C F3、 置換基を有していてもよい d— C6アルキル基、 置換基を有していてもよい Ci一 C4アルコキシカルボニル基、 置換基を有して いてもよい Ci— C4アルコキシ基、 置換基を有していてもよいフエニル基また は置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R3bは、 水素原子または置換基 を有していてもよい d_ C4アルコキシ基を、 R4bは、 水素原子または置換基 を有していてもよい Ci— C6アルキル基 （但し、 R3bおよび R4bの少なくとも 一つは、 水素原子である） を、 R5bは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有 していてもよい Ci一 C6アルキル基、 一 C F3またはニトロ基を、 R6bは、 水 素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい C]_一 C6アルキル基 (伹し、 RGbが置換基を有していてもよい Ci_C6アルキル基のとき、 R5bは 水素原子であり、 R7bはハロゲン原子である） を、 R7bは、 ハロゲン原子、 置 換基を有していてもよい Ci_ C6アルキル基または一C F3 (伹し、 R5bまた は R?bのいずれか一方が、 置換基を有していてもよい Ci— C6アルキル基であ るか、 あるいは R7b力 ハロゲン原子または置換基を有していてもよい Ci— C6アルキル基である場合には、 R5bまたは R6bのいずれか一方が、 水素原子 である） をそれぞれ意味する。 ] [In the formula, J represents 1 O— or 1 NH—, Rib has a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted Ci—C 6 alkyl group, and has a substituent. also a C E one C4 alkoxy group which may have a substituent Ci-C 4 alkylthio group, - CF 3, _OCF 3, one S CF 3, may have a substituent C1- C4 alkoxy Cicarbol group, Nitro group, Azide group, O (S0 2 ) CH 3 , 1N (CH 3 ) 2, Hydroxyl group, Phenyl group, Substitued phenyl group, Pyridinyl group, Chenyl group, Furyl group, A quinolinyl group or a triazole group, R 2 b is a hydrogen atom, a halogen C atom, cyano group, mono CF 3 , optionally substituted d—C 6 alkyl group, optionally substituted Ci mono C4 alkoxycarbonyl group, optionally substituted A good Ci—C4 alkoxy group, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted quinolinyl group, R 3b may have a hydrogen atom or a substituent d_ A C4 alkoxy group, R 4b is a hydrogen atom or a Ci—C 6 alkyl group optionally having a substituent (wherein at least one of R 3b and R 4b is a hydrogen atom), R 5b is A hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted Ci 1 C 6 alkyl group, an CF 3 or a nitro group, R 6b may have a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent C] _ to one C 6 alkyl group (伹, RGb is optionally substituted Ci_C 6 a When kill group, R 5 b is a hydrogen atom, a R 7b is a halogen atom), R 7b represents a halogen atom, CI_ may have a location substituent C 6 alkyl group or a CF 3 (Note that either R 5 b or R? B is an optionally substituted Ci—C 6 alkyl group, or R 7b force has a halogen atom or a substituent. Each of R 5b and R 6b is a hydrogen atom in the case of an optional Ci—C 6 alkyl group. ]
で表わされる化合物、 - 式 (III) A compound represented by the formula:-Formula (III)
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
で表わされる化合物およぴ And compounds represented by
式 （IV) Formula (IV)
Figure imgf000044_0002
で表わされる化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もし くはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 前記使用。
Figure imgf000044_0002
At least one compound selected from the group consisting of compounds represented by: Or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
2 6 . スルホンアミ ド化合物が、 N— [ [ ( 4一クロ口フエニル) ァミノ] カル ボニノレ] - 2 , 3—ジヒ ドロー 1 H—インデン一 5—スノレホンアミ ド、 N— [ [ ( 3 , 4ージク口口フエニル) ァミノ] カノレポ二ノレ] 一 2， 3—ジヒ ドロ ベンゾフラン一 5—スノレホンアミ ド、 N - ( 2， 4ージク口口べンゾィノレ) -2 6. The sulfonamide compound is N — [[((4 monophenyl) amino) carboninole] -2,3—dihydr 1 H—indene 1-5—snorephone amide, N — [[((3,4 Mouth-and-mouth phenyl) Amino] Canolepo Ninore] 1, 2, 3-dihydro benzofuran 5-Snorephone amide, N-(2, 4-jikuguchi Benzoinore)-
4—クロ口フエニノレスノレホンアミ ド、 N— ( 2， 4ージクロ口べンゾィノレ) 一4—Black-headed Fennino Reshonone Amid, N— (2,4-Dichroin Benzoinole)
5—ブロモチォフェン一 2—スルホンァミ ドおよび 2—スルファニルアミ ド一 5—クロ口キノキサリンからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 5に記載の使用。 It is at least one compound selected from the group consisting of 5-bromothiophene 2-sulfonamide and 2-sulfanylamide 5-chloroquinoxaline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Use according to claim 25.
2 7 . スルホンァミ ド化合物が、 N— [ [ ( 3 , 4—ジクロ口フエニル） ァミ ノ] カルボニル] —2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—スノレホンァミ ドおよ び N— （2 , 4—ジクロロべンゾィノレ） 一 5—プロモチォフェン一 2—スノレホ ンアミ ドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、 もしくはその薬 理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 請求項 2 5に記載の使 用。  2 7. Sulfonamide compounds are N — [[((3,4-Dichlorophenyl) amino] carbonyl] —2,3-Dihydrobenzofuran 5-Snorephoneamide and N— (2,4 (1) dichlorobenzoinole) 1) 5-promothiophene 1) 2-snolehonamide, or at least one compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof. 2 Use as described in 5.
2 8 . スルホンアミ ド化合物が、 N— ( 2，4—ジクロ口べンゾィル) 一 5—プ 口モチォフェン一 2—スルホンアミ ドのナトリゥム塩である、 請求項 2 5に記 載の使用。  28. The use according to claim 25, wherein the sulfonamide compound is a sodium salt of N— (2,4-dichlorodibenzo) 15-propyl mothiophene 2-sulfonamide.
2 9 . 自己免疫疾患が、 細胞性自己免疫疾患、 リウマチ、 多発性硬化症、 神経自 己免疫疾患、 インスリ ン依存型糖尿病、 全身エリテマトーデス、 炎症性腸疾患 およびシエーダレン症候群からなる群から選択される少なくとも一つの疾患で ある、 請求項 2 5〜2 8のいずれか 1項に記載の使用。 2 9. The autoimmune disease is selected from the group consisting of cellular autoimmune disease, rheumatism, multiple sclerosis, neuroautoimmune disease, insulin-dependent diabetes mellitus, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease and Siedalen syndrome. The use according to any one of claims 25 to 28, which is at least one disease.
3 0 . 請求項 1 0に記載のキットの製造のためのスルホンアミ ド化合物の使用。  30. Use of a sulfonamide compound for the manufacture of a kit according to claim 10.
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