SUBSTITUIERTE N-HETEROCYCLISCHE VERBINDUNGEN UND IHRE VERWENDUNG ALS DOPAMIN D3 REZEPTORLIGANDEN
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte N-heterocyclische Verbindungen. Diese Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und sind insbe- 5 sondere zur Behandlung von Erkrankungen geeignet, die auf die Modulation des Do- pamin-D3-Rezeptors ansprechen.
Neuronen erhalten ihre Informationen unter anderem über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Es gibt zahlreiche Substanzen, welche ihre Wirkung über diese Rezeptoren 0 ausüben. Eine davon ist Dopamin. Es liegen gesicherte Erkenntnisse über die Anwesenheit von Dopamin und dessen physiologische Funktion als Neurotransmitter vor. Störungen im dopaminergen Transmittersystem resultieren in Erkrankungen des zentralen Nervensystems, zu denen z. B. Schizophrenie, Depression oder Parkinson- Krankheit zählen. Die Behandlung dieser und anderer Erkrankungen erfolgt mit Arz- 5 neimitteln, die mit den Dopaminrezeptoren in Wechselwirkung treten.
Bis 1990 waren zwei Subtypen von Dopaminrezeptoren pharmakologisch klar definiert, nämlich die D1- und D2-Rezeptoren. In jüngerer Zeit wurde ein dritter Subtyp gefunden, nämlich der D3-Rezeptor, der einige Effekte der Antipsychotika und Anti- 0 Parkinsönmittel zu vermitteln scheint (J. C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, Seiten 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J. N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001 , 90, S. 231-59 "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs").
Mittlerweile teilt man die Dopamin-Rezeptoren in zwei Familien ein. Einerseits die D2- Gruppe bestehend aus D2-, D3- und D4-Rezeptoren, andererseits die Di-Gruppe bestehend aus D1- und D5-Rezeptoren. Während D1- und D2-Rezeptoren weit verbreitet sind, scheinen D3-Rezeptoren hingegen regioselektiv exprimiert zu werden. So findet man diese Rezeptoren vorzugsweise im limbischen System, den Projektionsbereichen des mesolimbischen Dopaminsystems, vor allem im Nucleus accumbens, aber auch in anderen Bereichen, wie der Amygdala. Wegen dieser vergleichsweise regioselektiven Expression gelten D3-Rezeptoren als nebenwirkungsarmes Target, und es wird ange- nommen, dass ein selektiver D3-Ligand wohl die Eigenschaften bekannter Antipsychotika, nicht aber ihre Dopamin-D2-Rezeptor-vermittelten neurologischen Nebenwirkungen haben sollte (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neu- roleptics, Nature, 347, 146 (1990)).
Pyrimidinverbindungen mit Dopamin-D3-Rezeptoraffinität sind aus der WO 03/002543 und WO 96/02519 bekannt. Diese Verbindungen weisen teilweise hohe Affinitäten zum D3-Rezeptor auf. Sie werden daher zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems vorgeschlagen. Die Selektivität bezüglich anderer Rezeptoren ist jedoch nicht zufriedenstellend.
Die PCT/EP04/002609 betrifft Pyrimidinone und die frühere Patentanmeldung DE 102004027359.6 betrifft Pyridinone, die jeweils mit hoher Selektivität an den Dopamin- D3-Rezeptor binden.
Es besteht ein Bedarf nach weiteren Verbindungen, die eine hohe Affinität zum D3- Rezeptor aufweisen und dabei mit hoher Selektivität an diesen Rezeptor binden. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zu Grunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als selektive Dopamin-D3-Rezeptor-Liganden wirken.
Diese Aufgabe wird gelöst durch substituierte N-heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Ar für Phenyl, Pyridinon, Pyrimidinon oder einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Rest, der 1 N-Atom als Ringglied und 0, 1 , 2 oder 3 weitere unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählte Heteroatome als Ringglieder aufweist, steht;
wobei Ar gegebenenfalls durch 1 , 2 oder 3 Gruppen Ra substituiert ist, die unabhängig voneinander unter CN1 NO2, Halogen, OR3, NR4R5, C(O)NR4R5, 0-C(O)NR4R5, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR4R5, COOR7, 0-C(O)R8, COR8, C1-C6-
Alkyl, C2-Ce-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl ausgewählt sind; wobei C1- C6-Alkyl und C2-Ce-Alkenyl gegebenenfalls durch 1 , 2 oder 3 Reste substituiert sind, die unabhängig voneinander unter Halogen, OR3, NR4R5, C(O)NR4R5, O- C(O)NR4R5, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR4R5, COOR7, 0-C(O)R8, COR8, C3-C6- Cycloalkyl, Phenyl und 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl mit 1 , 2 oder 3 unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen, ausgewählt sind; wobei Phenyl und Heterocyclyl ihrerseits durch ein oder zwei Reste substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, NR4R5, OH, CN, d-Cj-Fluoralkyl und Halogen; und
wobei Ar auch einen Phenylrest oder einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclylrest, der 1 , 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählte Hete- roatome als Ringglieder aufweist, als Substituent Ra1 tragen kann; wobei der Phenylrest und der Heterocyclylrest gegebenenfalls durch 1 , 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander ausgewählte Gruppen Ra substituiert ist;
A1 für eine 3- bis 6-gliedrige Kohlenwasserstoffkette steht, die eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung und/oder eine Ci-C4-Alkylgruppe und/oder eine Grup- pe Z, die ausgewählt ist unter O, S, C(O), NR3, C(O)NR3, NR3C(O), OC(O) und
C(O)O, aufweisen kann;
X für CH oder N steht;
Y für CH2 oder CH2CH2 steht; oder
X-Y gemeinsam für C=CH, C=CH-CH2 oder CH-CH=CH stehen; und
A2 für eine 1- bis 2-gliedrige Kohlenwasserstoffkette steht, die 1 oder 2 Methylgrup- pen als Substituenten aufweisen kann, worin 1 Kohlenstoffatom durch eine Car- bonylgruppe ersetzt sein kann;
Q für 5- oder 6-gliedriges Carbocyclyl oder Heterocyclyl mit 1 , 2 oder 3 Heteroato- men, ausgewählt unter O, N und S, steht;
wobei Carbocyclyl und Heterocyclyl jeweils vollständig gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann und 1 , 2 oder 3 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter
C1-C6-A^yI, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch OH, Ci-C4-Alkoxy, Halogen oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits 1 , 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt unter C1-C4-AIlCyI, C1-C4-AIkOXy, NR4R5, OH, CN1 CrC2-Fluoralkyl und Halogen, tragen kann;
C2-C6-Alkenyl, C2-Cβ-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C10-Bicycloalkyl, C6-C10-
Tricycloalkyl, wobei die fünf letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch Halogen oder Ci-C4-Alkyl substituiert sein können;
Halogen, CN, OR3, NR4R5, NO2, SR8, SO2R8, SO2NR4R5, COOR7, COR8;
Phenyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter O, S und N, wobei Phenyl und Heterocyclyl gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten tragen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4- Alkyl, C1-C4-AIkOXy, NR4R5, OH, CN, d-C2-Fluoralkyl und Halogen; und wobei 2 an benachbarte C-Atome des 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclyls oder
Heterocyclyls gebundene Substituenten gemeinsam für C3- oder C4-Alkylen stehen können oder gemeinsam mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, für einen anellierten, ungesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus oder für einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt unter O, N und S, als Ringglieder stehen können;
R3, R4, R5, R6, R7, R8 unabhängig voneinander für H, d-Cβ-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, C1-C4-AIkOXy oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits 1 , 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt unter C1-C4-AIkVl, C1-C4-AIkOXy, NR4R5, OH, CN, C1- C2-Fluoralkyl oder Halogen, tragen kann, COR11, d-Cβ-Halogenalkyl oder Phenyl, das seinerseits 1 , 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt unter C1-C4-AIKyI, C1- C4-Alkoxy, NR4R5, OH, CN, CrC2-Fluoralkyl oder Halogen, tragen kann, stehen; wobei
R5 auch eine Gruppe COR9 bedeuten kann; und wobei
R4 mit R5 auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bilden können, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter O, S und NR10 als Ringglied aufweisen kann, wobei der Heterocyclus unsubstituiert ist oder ein oder zwei d-C4-Alkylgruppen trägt;
R9 für Wasserstoff, d-C4-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch 1 , 2 oder 3 Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4- Alkyl, C1-C4-AIkOXy, NR4R5, CN, d-C2-Fluoralkyl oder Halogen, steht;
,10 für Wasserstoff oder CrC4-Alkyl steht, und
R11 für H, d-Ce-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH1 C1-C4-AIkOXy oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits 1 , 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt unter C1- d-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, NR4R5, OH, CN1 CrC2-Fluoralkyl oder Halogen, tragen kann, d-Ce-Halogenalkyl oder Phenyl, das seinerseits 1 , 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt unter CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, NR4R5, OH, CN, CrC2-Fluoralkyl oder Halogen, tragen kann, steht;
sowie durch die Tautomere der Verbindungen I, die physiologisch akzeptablen Salze der Verbindungen I und die physiologisch akzeptablen Salze der Tautomere der Verbindungen I.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher die Verbindungen der allgemeinen Formel I1 ihre Tautomere sowie die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen I und die physiologisch akzeptablen Salze der Tautomere von I.
Gegenstand der vorliegenden Verbindung ist außerdem ein pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Pyri(mi)dinon-Verbindung der Formel I, deren Tautomere, deren physiologisch akzeptable Säureadditionssalze und/oder die physiologisch akzeptablen Säureadditionssalze der Tautomeren und gegebenenfalls einen oder mehrere physiologisch akzeptable Träger.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung einer substituierten N-heterocyclischen Verbindung der Formel I und von deren Tautomeren sowie von deren Salzen oder den Salzen ihrer Tautomeren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen, die auf die Modulation durch Dopa- min-D3-Rezeptorliganden ansprechen.
Zu den Erkrankungen, die auf die Modulation durch Dopamin-D3-Rezeptorliganden ansprechen, zählen beispielsweise Störungen und Erkrankungen des zentralen Nervensystems, insbesondere Schizophrenie und Depression, Parkinson und Epilepsie, weiterhin Suchterkrankungen sowie Nierenfunktionsstörungen.
Erfindungsgemäß verwendet man zur Behandlung der vorstehend genannten Indikationen wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit den eingangs genannten Bedeutungen. Sofern die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren aufweisen, können auch Enantiomerengemische, insbesondere Racemate, Diastereomerengemische, Tautomerengemische, vorzugsweise jedoch die jeweiligen im Wesentlichen reinen Enantiomere, Diastereomere und Tautomere eingesetzt werden.
Ebenfalls brauchbar sind physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der For- mel I1 vor allem Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren. Als physiologisch verträgliche organische und anorganische Säuren kommen beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure in Betracht. Weitere brauchbare Säuren sind in Fortschritte der Arzneimittelfor-
schung, Band 10, Seiten 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, beschrieben.
Halogen steht hier und im folgenden für Fluor, Chlor, Brom oder lod, insbesondere Fluor oder Chlor.
Cn-Cm-Alkyl (auch in Resten wie Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino etc.) bedeutet eine ge- radkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit n bis m Kohlenstoffatomen, z.B. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für eine Alkylgruppe sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, 2-Butyl, iso-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl und dergleichen.
Die Alkylgruppe kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, OR3, NR4R5, C(O)NR4R5, 0-C(O)NR4R5, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR4R5, COOR7, 0-C(O)R8, COR8, C3-C6-Cycloalkyl, 4-, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter O, S und N, und Phenyl, wobei Phenyl und Heterocyclyl durch ein oder zwei Reste substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-AKyI, C1-C4-AIkOXy, NR4R5, CN, OH, d-Cz-Fluoralkyl oder Halogen.
Im Falle eines Halogensubstituenten kann die Alkylgruppe insbesondere 1 , 2, 3 oder 4 Halogenatome, speziell Fluor oder Chlor, umfassen, die sich an einem oder mehreren C-Atomen befinden können, vorzugsweise in α- oder ω-Position. Derartige Gruppen werden im Folgenden auch als Halogenalkyl bezeichnet. Bevorzugtes Halogenalkyl ist d-C2-Fluoralkyl oder CrC∑-Fluorchloralkyl, insbesondere CF3, CHF2, CF2CI1 CH2F, CH2CF3.
Im Falle von Hydroxy-substituiertem Alkyl weist die Alkylgruppe insbesondere eine Hydroxy-Gruppe auf, z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyeth-1-yl, 2-Hydroxyprop-1-yl, 3- Hydroxyprop-1-yl, 1-Hydroxyprop-2-yl, 2-Hydroxybut-1-yl, 3-Hydroxybut-1-yl, 4-
Hydroxybut-1-yl, 1-Hydroxybut-2-yl, 1-Hydroxybut-3-yl, 2-Hydroxybut-3-yl, 1-Hydroxy- 2-methylprop-3-yl, 2-Hydroxy-2-methylprop-3-yl oder 2-Hydroxymethylprop-2-yl, insbesondere 2-Hydroxyethyl.
Im Falle von Alkoxy-substituiertem Alkyl weist die Alkylgruppe insbesondere einen Al- koxysubstituenten auf. Diese Reste werden, abhängig von der Anzahl der Kohlenstoffatome, auch als Cn-Cm-Alkoxy-Cn-Cm-alkyl bezeichnet und stehen z.B. für Methoxy- methyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, n-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl, (I-Methylpropoxy)methyl, (2- Methylpropoxy)methyl, CH2-OC(CHa)3, 2-(Methoxy)ethyl, 2-(Ethoxy)ethyl, 2-(n-Prop-
oxy)ethyl, 2-(1-Methylethoxy)ethyl, 2-(n-Butoxy)ethyl, 2-(1-Methylpropoxy)ethyl, 2-(2- Methylpropoxy)ethyl, 2-(1 ,1-Dimethylethoxy)ethyl, 2-(Methoxy)propyl, 2-(Ethoxy)propyl, 2-(n-Propoxy)propyl, 2-(1-Methylethoxy)propyl, 2-(n-Butoxy)propyl, 2-(1-Methyl- propoxy)propyl, 2-(2-Methylpropoxy)propyl, 2-(1 ,1-Dimethylethoxy)propyl, 3-(Methoxy)- propyl, 3-(Ethoxy)propyl, 3-(n-Propoxy)propyl, 3-(1-Methylethoxy)propyl, 3-(n-Butoxy)/- propyl, 3-(1-Methylpropoxy)propyl, 3-(2-Methylpropoxy)propyl, 3-(1 ,1-Dimethylethoxy)- propyl, 2-(Methoxy)butyl, 2-(Ethoxy)butyl, 2-(n-Propoxy)butyl, 2-(1-Methylethoxy)butyl, 2-(n-Butoxy)butyl, 2-(1-Methylpropoxy)butyl, 2-(2-Methylpropoxy)butyl, 2-(1 ,1-Dimethyl- ethoxy)butyl, 3-(Methoxy)butyl, 3-(Ethoxy)butyl, 3-(n-Propoxy)butyl, 3-(1- Methylethoxy)butyl, 3-(n-Butoxy)butyl, 3-(1-Methylpropoxy)butyl, 3-(2-
Methylpropoxy)butyl, 3-(1 ,1-Dimethylethoxy)butyl, 4-(Methoxy)butyl, 4-(Ethoxy)butyl, 4- (n-Propoxy)butyl, 4-(1-Methylethoxy)butyl, 4-(n-Butoxy)butyl, 4-(1-Methylpropoxy)butyl, 4-(2-Methylpropoxy)butyl oder 4-(1 ,1-Dimethylethoxy)butyl, vorzugsweise Methoxy- methyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-(Methoxy)propyl, 2- (Ethoxy)propyl oder 3-(Methoxy)propyl, 3-(Ethoxy)propyl.
Cycloalkyl steht insbesondere für C3-Cβ-Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl und Cyclohexyl.
Der Begriff „Alkylen" umfasst grundsätzlich geradkettige oder verzweigte Reste mit vorzugsweise mit 3 bis 10 und besonders bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Prop-1,2-ylen, Prop-1,3-ylen, But-1 ,2-ylen, But-1,3-ylen, But-1 ,4-ylen, 2-Methylprop- 1 ,3-ylen, Pent-1 ,2-ylen, Pent-1 ,3-ylen, Pent-1 ,4-ylen, Pent-1 ,5-ylen, Pent-2,3-ylen, Pent-2,4-ylen, 1-Methylbut-1 ,4-ylen, 2-Methylbut-1 ,4-ylen, Hex-1 ,3-ylen, Hex-2,4-ylen, Hex-1 ,4-ylen, Hex-1 ,5-ylen, Hex-1 ,6-ylen und dergleichen. C0-Alkylen steht für eine Einfachbindung, d-Alkylen für Methylen und C2-Alkylen für 1 ,1-Ethylen oder 1 ,2- Ethylen.
Der Begriff „1- bis 2-gliedrige Kohlenwasserstoffkette" umfasst eine Kette mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen mit je einer freien Valenz an den endständigen Atomen der Kohlenwasserstoffkette. Wenn in der 1-bis 2-gliedrigen Kohlenwasserstoffkette ein Kohlenstoffatom durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, so sind Beispiele hierfür -C(O)-, -CH2C(O)- oder -C(O)CH2-. Die Kohlenwasserstoffkette kann außerdem ein oder zwei Methylgruppen tragen. Beispiele hierfür sind -C(CH3)H-, -CH(CH3)CH2-, -CH2C(CH3)H-, -CH(CH3)CH(CHa)2-, -CH(CH3)C(O)-, -C(O)CH(CH3)- und dergleichen.
Der Begriff „3- bis 6-gliedrige Kohlenwasserstoffkette" umfasst eine Kette mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wobei die beiden endständigen Atome der Kohlenwasserstoffkette jeweils eine freie Valenz aufweisen. Wenn die 3- bis 6-gliedrige Kohlenwas- serstoffkette keine Gruppe Z oder eine nicht-endständige Gruppe Z enthält, so weisen
die zwei endständigen Kohlenstoffatome der Kohlenwasserstoffkette jeweils eine freie Valenz auf. Wenn die 3- bis 6-gliedrige Kohlenwasserstoffkette eine endständige Gruppe Z enthält, so befindet sich eine freie Valenz an der Gruppe Z und die zweite freie Valenz an dem endständigen Kohlenstoffatom der Kette. Außerdem kann die 3- bis 6-gliedrige Kohlenwasserstoffkette eine Doppelbindung oder Dreifachbindung an beliebiger Position aufweisen und/oder eine CrC4-Alkylgruppe tragen. Beispiele hierfür sind -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH2-CH(CH3)-, -CH2C(H)=C(H)CH2-, -CH2C(CHa)=C(H)CH2- und dergleichen.
4-, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl umfasst sowohl aromatisches Heterocyclyl (Heta- ryl bzw. Heteroaryl) als auch vollständig gesättigte oder teilweise ungesättigte hetero- cyclische Reste. Heterocyclyl weist 1 , 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt unter O, S und N auf, z. B. 1 , 2 oder 3 Stickstoffatome, 1 oder 2 Sauerstoffatome, oder 1 Sauerstoffatom und 1 oder 2 Stickstoffatome oder 1 Schwefelatom und 1 oder 2 Stickstoff- atome.
Heterocyclyl kann unsubstituiert sein oder 1 oder 2 Substituenten ausgewählt unter Ci- C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, OH, CN, NR4R5, CrC2-Fluoralkyl und Halogen aufweisen. Außerdem kann Heterocyclyl einen anellierten (kondensierten) 5- oder 6-gliedrigen Car- bocyclus, z. B. ein Benzol-, Cyclopentan- oder Cyclohexen-Ring oder einen anellierten Heterocyclus aufweisen, z. B. einen anellierten Pyrrolyl-, Furan-, Thiophen-, Thiazol-, Pyridin-, Pyrimidin- oder Pyridazin-Ring.
Beispiele für gesättigtes Heterocyclyl sind Azetidin-1-yl, Azetidin-2-yl, Azetidin-3-yl, Oxetan-2-yl, Oxetan-3-yl, Thietan-2-yl, Thietan-3-yl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Oxolanyl, 1 ,3-Dioxolanyl, 1 ,3- und 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Oxothiolanyl, Oxazo- lidinyl und dergleichen.
Beispiele für 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Reste (5- oder 6- gliedriges aromatisches Heterocyclyl), die 1 , 2 oder 3 Heteroatome aufweisen, die ausgewählt sind unter O, S und N, sind vor allem Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Tria- zinyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl und Triazolyl. Diese können an den Stickstoffatomen sowie an den Kohlenstoffatomen 1 oder 2 der vorgenannten Substituenten aufweisen. Sofern einer der Substituenten Hydroxy ist, können die Reste auch in einer tautomeren Form mit Carbonylgruppe vorliegen. Beispiele für 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Reste, die einen anellierten Carbocyclus aufweisen, bzw. mit diesem kondensiert sind, umfassen Benzofuranyl, Benzthienyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzopyrazolyl, 1 ,3-Benzodioxolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, sowie entsprechende teilhydrierte Gruppen.
Beispiele für einen anellierten 5 oder 6-gliedrigen Carbocyclus sind Cyclopenten, Cyc- lopentadien, Cyclohexen, Cyclohexadien und Benzol. Beispiele für einen anellierten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Ringglieder sind Pyri- din, 1,2,3,4-und 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, 1,2- und 1 ,4-Dihydropyridin, Pyrimidin, Py- razin und Pyridazin.
In der Gruppe A1 bilden die Kohlenstoffatome der Kette , gegebenenfalls zusammen mit der Gruppe Z, eine wenigstens drei- und vorzugsweise wenigstens viergliedrige Kette, die den Ring der Gruppe Ar von dem Stickstoffatom des zentralen
(teil)gesättigten N-Heterocyclus der Formel (I) durch mindestens 4 und vorzugsweise durch mindestens 5 Bindungen voneinander trennt. Wenn A1 keine Gruppe Z aufweist, umfasst A1 3 bis 6 und vorzugsweise 4 oder 5 und speziell 4 Kohlenstoffatome. Wenn A1 wenigstens eine der genannten Gruppen Z aufweist, umfasst A1 3 bis 6, insbeson- dere 3 oder 4 Kohlenstoffatome und die Gruppe Z. Bevorzugte Gruppen Z sind O, S und NR3. Die Heteroatome der Gruppe Z sind in der Regel nicht mit dem Stickstoffatom des die Gruppe A2-Q tragenden N-Heterocyclus verbunden. Die Heteroatome der Gruppe Z sind, wenn Ar über ein Heteroatom an A1 gebunden ist, vorzugsweise weder an das Atom des Rings der Gruppe Ar noch an das Stickstoffatom des zentralen (teil- )gesättigten Heterocyclus gebunden. Die Kohlenwasserstoffkette kann eine CVC4-
Alkylgruppe tragen. Die gesättigten Bindungen in der Kohlenstoffkette (Alkylen) können durch ungesättigte Bindungen (Alkenylen; Alkinylen) ersetzt sein. So können sich ge- radkettige oder verzweigte ungesättigte Gruppen A1 ergeben, deren Anzahl und Anordnung der Kohlenstoffatome derjenigen der zuvor genannten Alkylenreste entspricht, wobei jedoch eine Einfachbindung durch eine ungesättigte Doppel- bzw. Dreifachbindung ersetzt ist.
Sofern es sich bei der Gruppe A2 um Ethylen handelt, befinden sich die Bindungsstellen nicht an dem gleichen Atom, sondern bildeneine zweigliedrige Kette, die den Ring der Gruppe Q von dem Atom X des zentralen (teil)gesättigten N-Heterocyclus der Formel (I) durch 3 Bindungen voneinander trennt.
Im Hinblick auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Dopamin- D
3-Rezeptor-Liganden steht Ar vorzugsweise für einen Rest der Formeln (a) bis (m)
(a) (b) (C) (d)
(e) (f) (g) (h)
(i) (k) (m)
worin
* die Position markiert, an der Ar mit A1 verbunden ist;
n in den Formeln a und b für 0 oder 1 steht;
R für H, OH oder Halogen steht;
Ra2 die für Ra oder Ra1 zuvor genannten Bedeutungen aufweist;
Rb, Rθ, Rf, R1, Rk jeweils unabhängig voneinander für H oder einen Substituenten Ra oder Ra1, wie zuvor definiert, stehen;
Rc, Rd, R9, Rh jeweils unabhängig voneinander für H, CrC4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1- C4-Alkoxymethyl oder CrCa-Fluoralkyl stehen;
W für CH oder N steht;
R1 für Wasserstoff oder eine Gruppe Ra oder Ra1, wie zuvor definiert, steht; und
R2 für Wasserstoff oder eine Gruppe Ra, wie zuvor definiert, steht.
Es versteht sich für den Fachmann von selbst, dass bei den substituierten N- heterocyclischen Verbindungen der Formel I1 in denen Ar für einen Rest der Formel (m) steht, für den Fall W = CH einer der Substituenten R1 oder R2 auch mit dem C- Atom, das sich an der Position W befindet, verknüpft sein kann.
Die Variablen Ar, W, A1, X, Y, A2, R1, R2 und Q weisen unabhängig voneinander vor- zugsweise die nachstehend angegebenen Bedeutungen auf:
Ar steht für einen Pyridinon- oder Pyrimidinonrest der Formel (m), besonders bevorzugt für Pyrimidinon (d.h. W = N), wobei der Pyri(mi)dinonring gegebenenfalls durch 1 , 2 oder 3 Gruppen Ra, wie zuvor definiert, und/oder eine Gruppe Ra1, wie zuvor definiert, substituiert ist, wobei die Anzahl der Gruppen Ra und Ra1 maximal 3 beträgt.
A1 steht für eine 3- bis 6-gliedrige, insbesondere 4- bis 6-gliedrige Kohlenwasserstoffkette, die keine Gruppe Z umfasst, wobei die Kohlenwasserstoffkette eine Doppelbindung und/oder eine Methylgruppe aufweisen kann. In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I steht A1 für -(CH2)ai. worin a1 für 4, 5 oder 6 und insbesondere für 4 steht oder A1 steht für ^aOS-CH2-CH=CH-CH2-, trans- CH2-C(CHa)=CH-CH2-, -CH2-CH(CHg)-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-. Besonders bevorzugt steht A1 für -(CH2J4-;
X steht für CH oder N, insbesondere für N; und
Y steht für CH2; oder
X-Y stehen gemeinsam für C=CH; insbesondere steht X für N und Y für CH2;
A2 steht für CH2, CH2CH2, CO, CH2CO oder COCH2, insbesondere für CH2.
R1 steht für eine Gruppe Halogen, OR3, NR4R5, SR6, C3-Cβ-Cycloalkyl, CrCβ-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 , 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander ausgewählte
Reste OH, C1-C4-AIkOXy, Halogen oder Phenyl substituiert ist, für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges aromatisches Heterocyclyl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter O, S und N, wobei Heterocyclyl und Phenyl durch ein oder zwei Reste substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind un- ter C1-C4-AIk^, C1-C4-AIkOXy, NR4R5, OH, CN, d-Cz-Fluoralkyl oder Halogen.
Insbesondere steht R1 für Ci-Cβ-Alkyl, speziell C1-C4-AIKyI, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder 2-Furyl, CrC2-Fluoralkyl, insbesondere Trifluor- methyl, C4-Ce-Cycloalkyl, eine Gruppe OR3, eine Gruppe SR6 oder einen Rest NR4R5. Hierbei steht R3 insbesondere für Wasserstoff, CrC4-Alkyl, Phenyl oder
Benzyl und speziell für Wasserstoff. R4 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Alkyl. R5 steht vorzugsweise für Wasserstoff, C1-C4-AIKyI, Phenyl oder Benzyl oder bildet zusammen mit dem Stickstoffatom und dem Rest R4 einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus wie Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl. R6 steht hierbei vorzugsweise für Wasserstoff, C1-
C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl und insbesondere für Wasserstoff. Substituiertes Phenyl bedeutet hier, dass der Phenylrest durch ein oder zwei Reste substituiert sein kann, z.B. durch C1-C4-AIk^, C1-C4-AIkOXy, NR4R5, OH, CN, d-Cz-Fluoralkyl und/oder Halogen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R1 für C1- Ce-Alkyl, insbesondere Ci-C4-Alkyl und speziell Methyl, iso-Propyl oder tert-Butyl, C1-C2-Fluoralkyl, insbesondere CF3, C4-C6-Cycloalkyl, insbesondere Cyclobutyl oder Cyclohexyl, 2-Furyl, Phenyl, das durch ein oder zwei Reste substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Ci-C4-Alkyl, C1-C4-
Alkoxy, NR4R5, OH, CN, d-Ca-Fluoralkyl oder Halogen, insbesondere für p- Fluorphenyl, m-Fluorphenyl, o-Fluorphenyl, p-Methylphenyl, m-Methylphenyl, o- Methylphenyl, oder für einen Rest OR3. Hierin hat R3 die zuvor genannten Bedeutungen und steht insbesondere für H1 C1-C4-A^yI, Phenyl oder Benzyl und speziell für H. Hierbei kann der Phenylring in Phenyl sowie in Benzyl durch ein oder zwei Reste substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C4-A^yI, C1-C4-AIkOXy, NR4R5, OH, CN, C1-C2-Fluoralkyl oder Halogen.
R2 ist vorzugsweise in der 5-Position des Pyri(mi)din-2-on-rings angeordnet. R2 ist vorzugsweise ausgewählt unter H, Ci-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, C1-C2-
Fluoralkyl, insbesondere Trifluormethyl, Halogen, insbesondere Fluor, und CN. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht R2 für C1-C4-AIKyI, speziell für Methyl. In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform steht R2 für Wasserstoff.
Eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R1 für OR3 und insbesondere für OH, oder für Methyl, iso-Propyl, tert-Butyl, CF3, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Phenyl, p-Fluorphenyl, m-Fluorphenyl, o- Fluorphenyl, p-Methylphenyl, m-Methylphenyl, o-Methylphenyl oder 2-Furyl steht und
R2 insbesondere ausgewählt ist unter H, Halogen, CN, CF3 und C1-C4-AIkYl und speziell Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor.
Eine weitere ganz besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Ver- bindungen der Formel I, worin R1 für OH, Phenyl, p-Fluorphenyl, m-Fluorphenyl, o- Fluorphenyl, p-Methylphenyl, m-Methylphenyl, o-Methylphenyl, insbesondere OH steht und R2 insbesondere ausgewählt ist unter H, Fluor, Chlor und C1-C4-AIkYl und speziell für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht.
Q steht vorzugsweise für Phenyl, das gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten RQ aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter OH, d-Cβ-Alkyl, das gegebenenfalls vollständig oder teilweise durch Halogen substituiert ist, Halogen, Cyano, C1-C4-AIkOXy, CrC2-Halogenalkoxy, NR4R5, C3-C6-Cycloalkyl, oder wobei 2 an benachbarte C-Atome des Phenyls gebundene Substituenten gemeinsam mit den C- Atomen, an die sie gebunden sind, für einen anellierten, ungesättigten 4-, 5- oder 6- gliedrigen Carbocyclus oder für einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt unter O, N und S, als Ringglieder stehen. RQ kann auch für COOR7 stehen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht Q für Phenyl, das 1 , 2 oder 3 Substituenten RQ aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxyl, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, OCF3, OCHF2, CN, Dimethylamino, Methoxy oder Ethoxy.
In dieser Ausführungsform steht Q z.B. für 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-
Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2- Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3- Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4- Methoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 2- Methoxycarbonylphenyl, 3-Methoxycarbonylphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 2- Ethylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 4- Ethoxyphenyl, 2-n-Propylphenyl, 3-n-Propylphenyl, 4-n-Propylphenyl, 2- Isopropylphenyl, 3-lsopropylphenyl, 4-lsopropylphenyl, 2-Cyclopropylphenyl, 3- Cyclopropylphenyl, 4-Cyclopropylphenyl, 2-Cyclobutylphenyl, 3-Cyclobutylphenyl, 4- Cyclobutylphenyl, 2-tert-Butylphenyl, 3-tert-Butylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 4- Trifluormethoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2- Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Dimethylaminophenyl, 3- Dimethylaminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,3,4- Trimethoxyphenyl, 2,4,5-Trimethoxyphenyl,.
Wenn Q für Phenyl steht, weist es insbesondere zwei Substituenten RQ auf. Die zwei Substituenten RQ befinden sich dann besonders bevorzugt in 2,3-; 2,4- oder 3,4- Position am Phenylring. Beispiele hierfür sind 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-3- fluorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 3-Chlor-2-fluorphenyl, 4- Chlor-2-fIuorphenyl, 4-Chlor-3-fluorphenyl, 2-Chlor-3-methylphenyl, 2-Chlor-4- methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3-Chlor-2-methylphenyl, 4-Chlor-2- methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 2-Chlor-3-methoxyphenyl, 2-Chlor-4- methoxyphenyl, 3-Chlor-4-methoxyphenyl, 3-Chlor-2-methoxyphenyl, 4-Chlor-2- methoxyphenyl, 4-Chlor-3-methoxyphenyl, 2-Chlor-3-trifluormethoxyphenyl, 2-Chlor-4- trifluormethoxyphenyl, 3-Chlor-4-trifluormethoxyphenyl, 3-Chlor-2- trifluormethoxyphenyl, 4-Chlor-2-trifluormethoxyphenyl, 4-Chlor-3- trifluormethoxyphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl und 3,4-Dimethoxyphenyl.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform steht Q für Phenyl, das 1 oder insbesondere 2 unter Halogen, speziell Fluor und Chlor, ausgewählte Substituenten aufweist, wobei vorzugsweise 1 Halogenatom in der para-Position zur Bindungsstelle an A2 angeordnet ist. Insbesondere steht Q bevorzugt für 2,4-Dichlorphenyl oder 3,4-Dichlorphenyl.
In einer anderen Ausführungsform steht Q für Naphthyl oder Phenyl, das einen anel- lierten 5-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 O-Atomen als Ringglieder trägt. In dieser Ausführungsform steht Q z.B. für Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, 2-Methyl-σ-naphthyl, 1 ,3- Benzodioxol-4-yl oder 1 ,3-Benzodioxol-5-yl.
In einer anderen Ausführungsform steht Q für 5- oder 6-gliedriges aromatisches Hete- rocyclyl mit 1 oder 2 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, das 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann. Die Substituenten sind vorzugsweise unter Chlor und Methyl ausgewählt. In dieser Ausführungsform steht Q z.B. für 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4- Pyridinyl, 4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 4-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 4-Furyl, 2-Chlorthiazol-5-yl, 6-Chlorpyridin-2-yl,1-Methylimidazol-2-yl, 2-Methylthiazol- 5-yl.
In einer anderen Ausführungsform steht Q für 5- oder 6-gliedriges aromatisches Hete- rocyclyl mit 1 oder 2 unter O, N und S ausgewählten Heteroatomen, das einen anellier- ten, ungesättigten sechsgliedrigen Carbocyclus und insbesondere einen anellierten
Benzolring trägt. In dieser Ausführungsform steht Q z. B. für Benzimidazol-2-yl, Benzo- xazol-2-yl oder Benzothiazol-2-yl.
Im übrigen weisen die Gruppen R3, R4, R5, Rβ, R7 und R8 vorzugsweise die nachfol- gend angegebenen Bedeutungen auf:
R3 steht vorzugsweise für H, Ci-C4-Alkyl, phenylsubstituiertes C1-C4-AIkYl oder COR11. Hierin weist R11 die für R8 angegebenen Bedeutungen auf und steht insbesondere für C1-C4-AIkVl. In Gruppen NR3 steht R3 vorzugsweise für H1 C1-C4-AIKyI1 phenylsubstitu- iertes C1-C4-AIKyI oder COR11. Insbesondere bevorzugt steht NR3 für NH, NCH3, NCOCH3 oder NCH2-Phenyl. In den Gruppen C(O)NR3 und NR3C(O) steht R3 vorzugsweise für H, C1-C4-AIKyI1 phenylsubstituiertes C1-C4-AIKyI oder COR11. Insbesondere bevorzugt steht C(O)NR3 für CONH, CONCH3 oder CONCH2-Phenyl. Insbesondere bevorzugt steht NR3C(O) für NHCO, NCH3CO oder N(CH2-Phenyl)CO.
R3 steht vorzugsweise für H, C1-C4-AIkYl, CF3, CHF2 oder Phenyl. Insbesondere bevorzugt steht OR3 für Methoxy, Trifluormethoxy oder Phenoxy.
R4 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder C1-C4-AIKyI. R5 steht vorzugsweise für Wasserstoff, C1-C4-AIKyI, Phenyl, Benzyl oder eine Gruppe COR11. In Substituenten CONR4R5 steht R4 vorzugsweise für H oder CrC4-Alkyl und R5 vorzugsweise für H, C1- C4-AIKyI oder COR11. Insbesondere bevorzugt steht CONR4R5 für CONH2, CONHCH3, CON(CH3J2 oder C(O)NHC(O)CH3. In Substituenten NR4R5 steht R4 vorzugsweise für H, C1-C4-AIKyI oder phenylsubstituiertes C1-C4-AIKyI und R5 für H, C1-C4-AIKyI oder COR11. Insbesondere bevorzugt steht NR4R5 für NH2, NHCH3, N(CH3J2, NH-Benzyl oder NHCOCH3. In Substituenten SO2NR4R5 steht R4 vorzugsweise für H oder C1-C4-AIKyI und R5 vorzugsweise für H, C1-C4-AIKyI oder COR11. Insbesondere bevorzugt steht SO2NR4R5 für Sulfamoyl. In den vorgenannten Gruppen Können R4 und R5 auch gemeinsam mit dem SticKstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen, vorzugsweise gesättigten SticKstoffheterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom wie N, S oder O aufweisen Kann und der durch 1 , 2, 3 oder 4 AlKylgruppen substituiert sein Kann. Beispiele für derartige Heterocyclen sind Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, 4-Methylpiperazinyl und 4-Methylpiperidinyl.
R6 steht vorzugsweise für H, C1-C4-AIKyI1 Phenyl oder Benzyl. In Substituenten SR6 steht Rβ vorzugsweise für H, C1-C4-AIKyI, Phenyl oder Benzyl. In Substituenten SOR6 steht Rs vorzugsweise für Phenyl oder C1-C4-AIKyI. In Substituenten SO2R6 steht R8 vorzugsweise für H oder C1-C4-AIKyI. Insbesondere bevorzugt steht SO2R6 für Methyl- sulfonyl.
In Substituenten COOR7 steht R7 für H oder C1-C4-AIKyI. Insbesondere bevorzugt steht COOR7 für d-C^AIKoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxy- carbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl.
In den Substituenten COR8 und OC(O)R8 steht R8 vorzugsweise für H, C1-C4-AIKyI oder Phenyl. Insbesondere bevorzugt steht COR8 für Formyl, Acetyl oder Benzoyl.
Unter den erfindungsgemäßen substituierten N-heterocyclischen Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I.A
bevorzugt, worin W, R
1, R
2, A
2 und Q die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen und n für 4, 5 oder 6, insbesondere für 4 steht; sowie die Tautomere der Verbindungen I.A, die physiologisch akzeptablen Salze der Verbindungen I.A und die physiologisch akzeptablen Salze der Tautomere der Verbindungen I.A.
Als Tautomere können insbesondere Verbindungen der Formel I.A vorliegen, worin einer oder beide Reste R1 oder R2 für OH oder NHR4 stehen, worin R4 die zuvor ge- nannten Bedeutungen aufweist.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I.A sind insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel I.A-1 bevorzugt
worin R1 und R2 die zuvor angegebenen Bedeutungen, insbesondere die als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen; und Q für Phenyl steht, das durch 1 oder 2 Gruppen Ra, wie zuvor definiert, die jeweils gleich oder verschieden und auch mitein- ander verbunden sein können, substituiert ist.
Beispiele für derartige Verbindungen sind die in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen I.A-1.1 bis I.A-1.1386, wobei die Variablen R1, R2 und Q jeweils gemeinsam die in einer Zeile der Tabelle 1 angegebene Bedeutung aufweisen, sowie für R1 = OH die Tautomere dieser Verbindungen.
Tabelle 1:
Beispiele für weitere Verbindungen der allgemeinen Formel LA sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln I.A-1a, I.A-2, 1.A-2a, I.A-3, I.A-3a, I.A-4, 1.A-4a, I.A-5 und LA- 5a:
worin R1, R2 und Q die zuvor angegebenen Bedeutungen, insbesondere die als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen. Beispiele für derartige Verbindungen sind die Verbindungen I.A-1a.1 bis I.A-1a.1386, I.A-2.1 bis I.A-2.1386, 1.A-2a.1 bis I.A-2a.1386, .A-3.1 bis I.A-3.1386, I.A-3a. bis I.A-3a.1386, A-4.1 bis I.A-4.1386, I.A- 4a1. bis I.A-4a.1386, A-5.1 bis I.A-5.1386, I.A-5a.1 bis I.A-5a.1386, wobei die Variablen R1, R2 und Q jeweils gemeinsam die in einer Zeile der Tabelle 1 angegebene Bedeutung aufweisen, sowie für R1 = OH die Tautomere dieser Verbindungen. In den Formeln I.A-3, 1.A-3a, I.A-4 und I.A-4a zeigt * ein Asymmetriezentrum an. Hierbei umfassen diese Formeln sowohl das R- als auch das S-Enantiomer sowie deren Mischungen, z.B. die Racemate.
Weitere Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I.A sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I.A-6
worin R1 und Ra die zuvor angegebenen Bedeutungen, insbesondere die als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen, und p für 1 , 2 oder 3 steht. Die Gruppen RQ können jeweils gleich oder verschieden und auch miteinander verbunden sein. Beispiele für derartige Verbindungen sind die Verbindungen I.A-6.1 bis I.A-6.225, wobei die Variablen R1 und Ra jeweils gemeinsam die in einer Zeile der Tabelle 2 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Tabelle 2
Die Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten N-heterocyclischen Verbindungen I erfolgt analog zu literaturbekannten Methoden. Ein wichtiger Zugang zu den er- findungsgemäßen Verbindungen I. A ist in Schema 1 dargestellt.
(II) (III)
In Schema 1 haben W, R1, R2, A1, X, Y und Q die zuvor genannten Bedeutungen. L1 und L2 stehen für nucleophil verdrängbare Abgangsgruppen. Beispiele für geeignete nucleophil verdrängbare Abgangsgruppen sind Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder lod, Alkyl- und Arylsulfonat wie Mesylat, Tosylat. L1 und L2 sind vorzugsweise voneinander verschieden sind und weisen eine unterschiedliche Reaktivität auf. Beispielsweise steht L1 für Brom oder lod und L2 für Chlor. Die für die Umsetzung erforder- liehen Reaktionsbedingungen entsprechen den für nucleophile Substitutionen üblichen Reaktionsbedingungen.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind z.T. kommerziell erhältlich und/oder literaturbekannt, z.B. aus Chem. Pharm. Bull. 1987, 35 (7), 2782-91 ; Bioorganical and Medicinal Chemistry Letters (BOMCL) 2002, 12 (8), 1149-52; J. Med. Chem. 1998, 33 (5), 339-47; J. Med. Chem. 1989, 32 (3), 593-7; JCS. Perkin Trans 1 : Org. and Bioorg. Chem. 1998, 15, 2239-42; Chem. Pharm. Bull. 1988, 36 (12), 4825-33.
Die Pyrimidinon-Verbindungen der Formeln Il (mit W = N) sind bekannt und teilweise kommerziell erhältlich oder können nach bekannten Verfahren zur Pyrimidinonsynthe- se hergestellt werden, wie z. B. beschrieben in Austr. J. Chem. 1968, 221, S. 243-255; J. Med. Chem. 1978, 21 , S. 623-628; Tetrahedron Lett. 1986, 27, S. 2611-2612; Chemiker Ztg. 1977, 6, S. 305.
Die Pyridinon-Verbindungen der Formeln Il (mit W = CH bzw. CR1) sind bekannt und teilweise kommerziell erhältlich oder können nach bekannten Verfahren zur Pyridinon- synthese hergestellt werden, wie z. B. beschrieben in J. Med. Chem. 16(5), 1973, S. 524-528, J. Org. Chem., 67, 2002, S. 4304-4308, Bioorg. Med. Chem. Lett, 12, 2002, S. 3537-3541.
Die Verbindungen Il können auch nach den in den Schemata 2, 3 und 4 angegebenen Methoden hergestellt werden.
So können die Verbindungen der Formel II, sofern R1 für gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes, C-
gebundenes Heteroaryl steht, gemäß der in Schema 2 gezeigten Route via Suzuki- Kupplung hergestellt werden.
Schema 2:
(V) (VI) (II)
In Schema 2 hat W die zuvor angegebenen Bedeutungen. R1' steht für gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls sub- stituiertes, C-gebundenes Heteroaryl. X' steht für eine Gruppe B(OH)2, B(OR)2 oder für den von dem entsprechenden Boronsäureanhydrid abgeleiteten Rest {Bθy3. "Pd" steht für einen Palladium(0)komplex, der vorzugsweise 4 Trialkylphosphin- oder Tria- rylphosphin-Liganden aufweist. R2 hat die zuvor angegebenen Bedeutungen und steht insbesondere für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl.
Die Kupplung von V mit der Verbindung R1 -X1 erfolgt unter den Bedingungen einer Suzuki-Kupplung (Übersicht siehe A. Suzuki et al. in Chem. Rev. 1995, 95, S. 2457- 2483). Die für die Suzuki-Kupplung von 2,4-Dichlorpyrimidinen V mit R1 -X1 erforderlichen Reaktionsbedingungen sind aus der Literatur bekannt, z.B. aus J. Org. Chem. 66(21) (2001), S. 7124-7128. Das dabei erhaltene 2-Chlorpyrimidin VI kann in an sich bekannter Weise, z.B. unter den in Acta Chem. Scand. B, 1984, 38, S. 505-508 angegebenen Bedingungen, in das entsprechende 2-Pyrimidinon Il umgewandelt werden.
Ferner können die Verbindungen der Formel II, worin W = N und R1 für gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, insbesondere für Ethyl, Isopropyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, steht, und R2 für H steht, beispielsweise nach dem im Schema 3 gezeigten Verfahren hergestellt werden.
Schema 3:
(VII) (VIII) (IX) {II: W = N)
In Schema 3 steht R1 beispielsweise für C1-C4-AIKyI. In Schema 3 wird man zunächst ein Keton VII mit einem Ameisensäureester VIII1 z. B. Ameisensäuremethylester, in an sich bekannter Weise in das Ketal IX überführen (siehe HeIv. Chim. Acta 2002, 85, 2926-2929, Bsp. 6). Üblicherweise führt man die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie einem Alkoholat in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether durch. Die Umsetzung des erhaltenen Ketals IX mit Harnstoff X unter Bildung des entsprechenden 2- Pyrimidinons Il erfolgt unter literaturbekannten Bedingungen, z. B. gemäß Aust. J. Chem. 1968, 21 , 243-55 (insbesondere S. 252).
Die Herstellung der 2-Pyri(mi)dinone II, worin R1 für Wasserstoff steht und R2 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, kann beispielsweise nach dem im Schema 4 gezeigten Verfahren erfolgen.
Schema 4:
In Schema 4 hat W die zuvor angegebenen Bedeutungen. HaI steht für Halogen, ins- besondere für Brom oder Chlor. Die Kupplung des Halogenpyrimidinons Xl mit dem Borat XII erfolgt unter Suzuki-Bedingungen (siehe Tetrahedron 1997, 53, 14437-50). Die modifizierte Suzuki-Kreuzkupplung zwischen dem Pyridinon Xl und dem Borat XII erfolgt üblicherweise in wässrigen Lösungsmitteln in Gegenwart eines phosphinfreien Pd-Katalysators wie Palladium(ll)-chlorid und in Gegenwart einer Base. Geeignete Ba- sen sind beispielsweise Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid. Die Pyridinone Xl und die Borate XII sind literaturbekannt und kommerziell erhältlich.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Pyri(mi)dinonverbindungen LA, worin R1 für NR4R5 steht, kann beispielsweise nach dem im Schema 5 gezeigten Verfahren erfol- gen.
I: {R2 = H, CH3} I: {R2 = H, CH3}
In Schema 5 haben W, A1, B, A2 und Q die zuvor genannten Bedeutungen. Gemäß Schema 5 wird man zunächst die Verbindung LA, worin R1 für OH steht, in das ent- sprechende Thiol I mit R1 = SH überführen. Beispiele für geeignete Schwefelungsmittel sind Organophosphorsulfide wie das Lawesson-Reagenz, Organozinnsulfide oder Phosphor(V)-sulfid. Ein bevorzugtes Schwefelungsmittel ist Phosphorpentasulfid (P4S10). Die für die Thionierung erforderlichen Bedingungen sind dem Fachmann bekannt, z. B. aus J. Med. Chem. 1984, 27, 1470-80 (insbesondere S. 1478, Beispiel 8b). Das hierbei erhaltene Thiol I mit R1 = SH kann dann durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel HNR4R5, worin R4 und R5 die zuvor genannten Bedeutungen aufweisen, in andere Verbindungen LA mit R1 = NR4R5 überführt werden. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel. Die zur Umsetzung erforderliche Aktivierungsenergie kann mittels Mikrowellen in die Reaktionsmischung eingetragen werden (zur Umsetzung unter Einsatz von Mikrowellen, siehe Tetrahedron 2001, 57, S. 9199 ff, S. 9225 ff sowie allgemein "Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy (Hrsg.), Wiley-VCH 2002).
In den Verbindungen LA mit R1 = SH kann die Thiolgruppe nach Standardverfahren der organischen Chemie in andere Reste R1 umgewandelt werden. Eine Übersicht gibt das Schema 6.
Schema 6:
I: {R1 = SH} ^, I: {R1 = SR6, S(O)Re, S(O)2Re, S(O)2NR^1
OH, OR3a, OC(O)NR4R5, OC(O)R8)
I: {R1 = SCN} - I: {* = NR*R», OR*)
Verfahren hierzu sind dem Fachmann bekannt und umfassen die Umwandlung von SH in SR6 via Alkylierung, die Oxidation von SR6 zu den korrespondierenden Gruppen SOR6 und SO2R6, den oxidativen Abbau von SH zu OH, mit gegebenenfalls sich an-
schließender Alkylierung oder Veresterung zu den Gruppen OR3a, OC(O)NR4R5 oder OC(O)R8.
Die Herstellung der Pyrimidinonverbindungen II, worin W = N und R1 für NR4R5 steht, kann beispielsweise in Analogie zu obigem Schema 5 erfolgen. Die Herstellung ist in Schema 7 skizziert.
Schema 7:
II: {R2 = H, CH3) II: {R2 = H, CH3) II: {R1 = NR4R5; R2 = H, CH3)
Die Herstellung von Tautomeren der Formel I. A kann in analoger Weise wie die hier beschriebene Herstellung der Verbindung LA erfolgen. Beispielsweise kann man die tautomeren Derivate I.A-a
worin R' für H oder d-C4-Alkyl steht, in Analogie zu dem in Schema 1 gezeigten Syntheseweg herstellen.
Darüber hinaus sind Tautomere der Formel I.A-a mit R' = Methyl auch durch mehrstündige Behandlung der H-analogen Verbindung mit einem Überschuss von z.B. 5 molaren Äquivalenten Mel/KOH in DMSO bei Raumtemperatur zugänglich, wie in Schema 8 dargestellt.
{R2 - H, CH3 ; n = 3-6} {R2 = H, CH3 ; n = 3-6}
Außerdem kann man die Verbindung LA in ihre Tautomere I.A-b
worin HaI für Halogen steht, umwandeln, indem man sie mit einem geeigneten Haloge- nierungsmittel wie PCI3 oder POCI3 behandelt.
Sofern nichts anderes angegeben wird, erfolgen die oben beschriebenen Umsetzungen im Allgemeinen in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Brauchbare Lösungsmittel sind beispielsweise Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.- butylether oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethoxyethan, Toluol, XyIoI, Acetonitril, Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon, oder Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Butanol.
Die zur Umsetzung erforderliche Aktivierungsenergie kann mittels Mikrowellen in die Reaktionsmischung eingetragen werden (zur Umsetzung unter Einsatz von Mikrowel- len, siehe Tetrahedron 2001 , 57, S. 9199 ff, S. 9225 ff sowie allgemein „Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy (Hrsg.), Wiley-VCH 2002).
Gewünschtenfalls arbeitet man in Gegenwart einer Base zur Neutralisation von bei den Umsetzungen freiwerdenden Protonen. Geeignete Basen umfassen anorganische Ba- sen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, weiterhin Alkoholate wie Natriummethylat, Natriumethylat, Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, metallorganische Verbindungen, wie Butyllithium- oder Alkylmagnesium-
Verbindungen, oder organische Stickstoffbasen, wie Triethylamin oder Pyridin. Letztere können gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Die Isolierung des Rohprodukts erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Filtrati- on, Abdestillieren des Lösungsmittels oder Extraktion aus dem Reaktionsgemisch etc. Die Reinigung der erhaltenen Verbindungen kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, Chromatographie oder durch Überführen in eine Säureadditionssalz.
Die Säureadditionssalze werden in üblicher Weise durch Mischen der freien Base mit der entsprechenden Säure, gegebenenfalls in Lösung in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedermolekularen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, einem Ether, wie Methyl-tert-butylether, Diisopropylether, einem Keton, wie Aceton oder Methylethylketon oder einem Ester, wie Essigsäureethylester, hergestellt.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I handelt es sich um hochselektive Dopamin-D3-Rezeptor-Liganden, die auf Grund ihrer geringen Affinität gegenüber anderen Rezeptoren, insbesondere gegenüber Dopamin-D2-Rezeptoren, nebenwirkungsärmer als die klassischen Neuroleptika sind, bei denen es sich um D2-Rezeptor- Antagonisten handelt.
Die hohe Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber D3-Rezeptoren spiegelt sich in sehr geringen in vitro KrWerte von in der Regel weniger als 100 nM (nmol/l) und vor allem von weniger als 50 nM wieder. Beispielsweise können Bin- dungsaffinitäten zu D3-Rezeptoren in Rezeptorbindungsstudien über die Verdrängung von [125l]-lodosulprid bestimmt werden.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind Verbindungen deren Selektivität Ki(D2VKi(D3) vorzugsweise wenigstens 10, besser noch wenigstens 30 und besonders vorteilhaft wenigstens 50 beträgt. Rezeptorbindungsstudien an D1-, D2- und D4- Rezeptoren können beispielsweise über die Verdrängung von [3H]SCH23390, [125l]lodosulprid bzw. [125l]Spiperon vorgenommen werden.
Die Verbindungen sind aufgrund ihres Bindungsprofils zur Behandlung von Erkrankun- gen brauchbar, die auf Dopamin-D3-Liganden ansprechen, d. h. sie sind zur Behandlung von solchen Störungen bzw. Erkrankungen wirksam, bei denen eine Beeinflussung (Modulation) der Dopamin-D3-Rezeptoren zur Verbesserung des Krankheitsbilds oder zum Ausheilen der Krankheit führt. Derartige Erkrankungen sind z. B. Störungen oder Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
Unter Störungen bzw. Erkrankungen des zentralen Nervensystems versteht man Störungen, die Rückenmark und vor allem das Gehirn betreffen. Der Begriff "Störung" im erfindungsgemäßen Sinne bezeichnet Anomalien, die in der Regel als krankhafte Zustände bzw. Funktionen angesehen werden und sich in Form bestimmter Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen zu erkennen geben können. Die erfindungsgemäße Behandlung kann auf einzelne Störungen, d. h. Anomalien bzw. krankhafte Zustände gerichtet sein, es können aber auch mehrere, gegebenenfalls ursächlich miteinander verbundene Anomalien zu Mustern, d.h. Syndromen, zusammengefaßt sein, die erfindungsgemäß behandelt werden können.
Zu den erfindungsgemäß behandelbaren Störungen gehören vor allem psychiatrische und neurologische Störungen. Hierzu zählen insbesondere organische Störungen, symptomatische Störungen eingeschlossen, wie Psychosen vom akuten exogenen Reaktionstyp oder Begleit-Psychosen organischer bzw. exogener Ursache, z. B. bei Stoffwechselstörungen, Infektionen und Endokrinopathien; endogene Psychosen, wie Schizophrenie sowie schizotype und wahnhafte Störungen; affektive Störungen, wie Depressionen, Manie bzw. manisch-depressive Zustände; sowie Mischformen der zuvor geschilderten Störungen; neurotische und somatoforme Störungen sowie Störungen bei Belastung; dissoziative Störungen, z.B. Bewußtseinsausfälle, -eintrübungen und -Spaltungen und Persönlichkeitsstörungen; Störungen von Aufmerksamkeit und Wach/Schlafverhalten, wie Verhaltensstörungen und emotionale Störungen, deren Beginn in der Kindheit und Jugend liegt, z.B. Hyperaktivität bei Kindern, intellektuelle Defizite, insbesondere Aufmerksamkeitsstörungen (attention deficit disorders), Gedächtnis- und kognitive Störungen, z.B. Lern- und Gedächtnisschwäche (impaired cognitive function), Demenz, Narkolepsie und Schlafstörungen, z.B. restless legs Syndrome; Entwicklungsstörungen; Angstzustände; Delirium; Störungen des Sexuallebens, z.B. Impotenz des Mannes; Eßstörungen, z.B. Anorexie oder Bulimie; Sucht; und weitere nicht näher bezeichnete psychiatrische Störungen.
Zu den erfindungsgemäß behandelbaren Störungen gehören auch Parkinson und Epilepsie und insbesondere die damit in Zusammenhang stehenden affektiven Störungen. Zu Suchterkrankungen gehören die durch den Missbrauch von psychotropen Substanzen, wie Arzneimittel oder Drogen, verursachte psychische Störungen und Verhaltensstörungen sowie andere Suchterkrankungen, wie beispielsweise die Spielsucht (Impul- se Control Disorders not elsewhere classified). Suchterzeugende Substanzen sind beispielsweise: Opioide (z. B. Morphin, Heroin, Codein); Kokain; Nikotin; Alkohol; Substanzen, die mit dem GABA-Chlorid-Kanal-Komplex interagieren, Sedativa, Hypnotika oder Tranquilizer, beispielsweise Benzodiazepine; LSD; Cannabinoide; psychomotorische Stimulanzien, wie 3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin (Ecstasy); Ampheta- min und amphetaminartigen Substanzen wie Methylphenidat oder sonstige Stimulan-
zien einschließlich Koffein. Als suchterzeugende Substanzen kommen insbesondere Opioide, Kokain, Amphetamin oder amphetaminartige Substanzen, Nikotin und Alkohol in Betracht.
Im Hinblick auf die Behandlung von Suchterkrankungen sind unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I solche besonders bevorzugt, die selbst keine psy- chotrope Wirkung besitzen. Dies kann im Test auch an Ratten beobachtet werden, die nach Verabreichung erfindungsgemäß brauchbarer Verbindungen die Selbstverabreichung von psychotropen Substanzen, beispielsweise Kokain, drosseln.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Störungen geeignet, deren Ursachen zumindest zum Teil auf eine anomale Aktivität von Dopamin-D3-Rezeptoren zurückzuführen sind.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung richtet sich die Behandlung vor allem auf diejenigen Störungen, die sich über eine Bindung von vorzugsweise exogen zugesetzten Bindungspartnern (Liganden) an Dopamin-D3-Rezeptoren im Sinne einer zweckmäßigen medizinischen Behandlung beeinflussen lassen.
Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelbaren Erkrankungen sind häufig gekennzeichnet durch eine progressive Entwicklung, d.h. die vorstehend beschriebenen Zustände verändern sich im Laufe der Zeit, in der Regel nimmt der Schweregrad zu und gegebenenfalls können Zustände ineinander übergehen oder weitere Zu- stände zu bereits bestehenden Zuständen hinzutreten.
Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich eine Vielzahl von Anzeichen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen behandeln, die mit den Störungen des zentralen Nervensystems und insbesondere den vorstehend genannten Zuständen zusammen- hängen. Hierzu gehören beispielsweise ein gestörter Realitätsbezug, mangelnde Einsicht und Fähigkeit, üblichen sozialen Normen bzw. Lebensanforderungen zu genügen, Wesensveränderungen, Veränderungen der Einzeltriebe, wie Hunger, Schlaf, Durst, etc., und der Stimmungslage, Störungen der Merk- und Kombinationsfähigkeit, Persönlichkeitsveränderungen, insbesondere Affektlabilität, Halluzinationen, Ich-Störungen, Zerfahrenheit, Ambivalenz, Autismus, Depersonalisation bzw. Sinnestäuschungen, Wahnideen, skandierende Sprache, fehlende Mitbewegung, kleinschrittiger Gang, Beugehaltung von Rumpf und Gliedern, Tremor, Mimikarmut, monotone Sprache, Depressionen, Apathie, erschwerte Spontanität und Entschlusskraft, verarmte Assoziationsfähigkeit, Angst, nervöse Unruhe, Stottern, soziale Phobie, Panikstörungen, Ent- zugssyndrome bei Abhängigkeit, maniforme Syndrome, Erregungs- und Verwirrtheits-
zustände, Dysphorie, dyskinetische Syndrome und Tic-Störungen, z.B. Chorea- Huntington, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Schwindelsyndrome, z.B. peripherer Lage-, Dreh- und Schwankschwindel, Melancholie, Hysterie, Hypochondrie und ähnliches. Eine Behandlung im erfindungsgemäßen Sinne umfasst nicht nur die Behandlung aku- ter oder chronischer Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen sondern auch eine vorbeugende Behandlung (Prophylaxe) insbesondere als Rezidiv- oder Phasen- Prophylaxe. Die Behandlung kann symptomatisch, beispielsweise als Symptomsup- pression ausgerichtet sein. Sie kann kurzzeitig erfolgen, mittelfristig ausgerichtet sein, öder es kann sich auch um eine Langzeitbehandlung, beispielsweise im Rahmen einer Erhaltungstherapie, handeln.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, insbesondere zur Behandlung von affektiven Störungen; neurotischen, Belastungs- und somatoformen Störungen und Psycho- sen und speziell zur Behandlung der Schizophrenie und der Depression. Aufgrund ihrer hohen Selektivität bezüglich des D3-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen I auch zur Behandlung von Nierenfunktionsstörungen, insbesondere von Nierenfunktionsstörungen, die durch Diabetes-Mellitus hervorgerufen wird (siehe WO 00/67847).
Die erfindungsgemäße Verwendung der beschriebenen Verbindungen beinhaltet im Rahmen der Behandlung ein Verfahren. Dabei wird dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen, Nutz- oder Haustier, eine wirksame Menge eines oder mehrerer Verbindungen, in der Regel der pharma- zeutischen und tierarzneilichen Praxis entsprechend formuliert, verabreicht. Ob eine solche Behandlung angezeigt ist und in welcher Form sie zu erfolgen hat, hängt vom Einzelfall ab und unterliegt einer medizinischen Beurteilung (Diagnose), die vorhandene Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen, Risiken, bestimmte Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen zu entwickeln, und weitere Faktoren miteinbezieht. Die Behandlung erfolgt in der Regel durch einmalige oder mehrmalige tägliche Verabfolgung, gegebenenfalls zusammen oder im Wechsel mit anderen Wirkstoffen oder wirkstoffhaltigen Präparaten, so dass einem zu behandelnden Individuum eine Tagesdosis von vorzugsweise etwa 0,1 bis 1000 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe bzw. von etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe zugeführt wird. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung pharmazeutischer Mittel zur Behandlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere eines Menschen, Nutzoder Haustieres. So werden die Liganden gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten mit wenigstens einem erfindungsgemäßen Liganden und gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen umfassen. Diese Zusammensetzungen können beispielsweise auf oralem,
rektalem, transdermalem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem oder intranasalem Weg verabreicht werden.
Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydrogele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere öl-in-Wasser-Emulsionen, Suspensionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszubereitungen, Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Inhibitoren verwendet werden. Femer können auch Liposomen oder Mikrosphären zur Anwendung kommen. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen werden erfindungsgemäße Inhibitoren gewöhnlich mit einem Exzipienten vermischt oder verdünnt. Exzipienten können feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen.
Geeignete Exzipienten sind in den einschlägigen Arzneimonographien gelistet. Ferner können die Formulierungen pharmazeutisch akzeptable Träger oder übliche Hilfsstoffe, wie Gleitmittel; Netzmittel; emulgierende und suspendierende Mittel; konservierende Mittel; Antioxidantien; Antireizstoffe; Chelatbildner; Dragierhilfsmittel; Emulsionsstabilisatoren; Filmbildner; Gelbildner; Geruchsmaskierungsmittel; Geschmackskorrigentien; Harze; Hydrokolloide; Lösemittel; Lösungsvermittler; Neutralisierungsmittel; Permeati- onsbeschleuniger; Pigmente; quatemäre Ammoniumverbindungen; Rückfettungs- und Überfettungsmittel; Salben-, Creme- oder Öl-Grundstoffe; Silikon-Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisatoren; Sterilanzien; Suppositoriengrundlagen; Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge; Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Verdickungsmittel; Wachse; Weichmacher; Weißöle umfassen. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie beispielsweise in Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996, dargestellt ist.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie zu begren- zen.
Die magnetischen Kernresonanzspektraleigenschaften (NMR) beziehen sich auf chemische Verschiebungen (<5), ausgedrückt in Teile pro Million (ppm). Die relative Fläche für die Verschiebungen in dem 1H-NMR-Spektrum entspricht der Anzahl der Wasser- stoffatome für einen bestimmten funktionalen Typ in dem Molekül. Die Art der Ver-
Schiebung hinsichtlich der Multiplizität ist angegeben als Singulett (s), breites Singulett (s. br), Dublett (d), breites Dublett (d br.), Triplett (t), breites Triplett (t br.), Quartett (q), Quintett (quint.), Multiple« (m).
Herstellungsbeispiele:
Vorstufen:
a. 1 -(4-Chlorbutyl)-5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion
10,1 g (80,0 mmol) 4-Hydroxy-5-methylpyrimidin-2(1H)-on (Thymin) in 300 ml Di- methylsulfoxid (DMSO) und 11 ,1 g (80,0 mmol) K2CO3 wurden 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach tropfte man zu dem Gemisch 13,7 g (80,0 mmol) 1-Brom- 4-chlorbutan und rührte das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man versetzte das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahierte anschließend mit Essigsäureethylester. Danach neutralisierte man die wässrige Phase und extrahierte mit Methylenchlorid. Nach Trocknen der organischen Phase, Abfiltrieren des Trockenmittels und Einengen des Lösungsmittels im Vakuum bis zur Trockne erhielt man 7,1 g der Titelverbindung
ESI-MS: 219,1 , [M+H+] = 217,1 ;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) <J(ppm): 9,97 (1 H, s.), 7,02 (1 H, s.), 3,74 (2H, t), 3,55 (2H, t), 1 ,93 (3H, s), 2,02-1 ,75 (4H1 m).
b. 1-(4-Chlorbutyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion
Man stellte die Titelverbindung analog zu der in J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7636 beschriebenen Vorschrift zur Herstellung von 1-(4-Brombutyl)pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion her.
c. 1 -(4-Chlorbutyl)-4-phenyl-1 H-pyrimidin-2-on
c.1 2-Chlor-4-phenylpyrimidin
Zu 1 ,00 g (6,71 mmol) 2,4-Dichlorpyrimidin und 0,82 g (6,71 mmol) Benzolboronsäure in 29 ml Toluol und 7 ml Methanol gab man 2,78 g (20,14 mmol) K2CO3, 0,21g (0,18 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)Pd(0) und rührte das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Einengen des Reaktionsgemisches nahm man den Rückstand in Wasser/Methyl-tert.-butylether auf. Anschließend extrahierte man die wässrige Phase zweimal mit Methyl-tert.-butylether. Danach wusch man die vereinte organische
Phase mit Wasser und mit einer gesättigten, wässrigen NaCI-Lösung, trocknete die organische Phase, filtrierte das Trockenmittel ab und engte ein. Man reinigte den festen, braunen Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essig- säureethylester/Cyclohexan: 10:90); Ausbeute: 0,90 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,64 (1H, d), 8,10 (2H, d), 7,650 (1 H, d), 7,58-7,48 (3H, m).
c.2 4-Phenylpyrimidin-2-ol
Man erhitzte 0,80 g (4,20 mmol) 2-Chlor-4-phenylpyrimidin aus c.1 in 3,20 ml konz. HCl 1 Stunde auf 100 0C. Anschließend engte man den Ansatz ein, suspendierte ihn in Methylenchlorid und engte erneut ein. Ausbeute: 0,83 g.
ESI-MS: 174,3, [M+H+] = 173,2.
c.3 1-(4-Chlorbutyl)-4-phenylpyrimidin-2(1H)-on
Man rührte 0,84 g (4,20 mmol) 4-Phenylpyrimidin-2-ol aus Beispiel c.2 in 8,4 ml N1N- Dimethylformamid (DMF) und 0,58 g (4,20 mmol) K2CO3 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend tropfte man 0,72 g (4,20 mmol) 1-Brom-4-chlorbutan zu, rührte das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur, filtrierte das Reaktionsgemisch und engte ein. Danach nahm man den Rückstand in Toluol auf, engte ein, nahm erneut den Rückstand in Toluol auf und engte ein. Den erhaltenen Rückstand verrührte man mit Pentan und filtrierte. Ausbeute: 0,74 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,10 (2H, d), 7,71 (1 H, d), 7,63-7,40 (3H, m), 6,82 (1 H1 d). 3,98 (2H, t), 3,58 (2H, t), 2,00 (2H, quint), 1 ,90 (2H, quint.).
d. 1-(4-Chlorbutyl)-4-methyl-1H-pyrimidin-2-on
d.1 4-Methylpyrimidin-2(1H)-on (Analog zu Aust. J. Chem. 1968, 21 , 243-55)
Zu 26,4 g (0,2 mol) 4,4-Dimethoxybutan-2-on in 40 ml Ethanol und 12,0 g (0,2 mol) Harnstoff tropfte man 20,0 ml konz. HCl. Nach kurzer Zeit entstand eine klare braune Lösung und nach weiteren 10 Minuten fiel ein gelber Niederschlag aus. Man erhitzte das Reaktionsgemisch 1 ,5 Stunden am Rückfluss erhitzt und ließ dann abkühlen (Eiswasserbad). Danach saugte man die ausgefallenen Kristalle ab, wusch mit Ethanol und trocknete die Kristalle bei 40 0C im Vakuum; Ausbeute: 22,0 g.
d.2 1-(4-Chlorbutyl)-4-methyl-1 H-pyrimidin-2-on
Man rührte 0,1 mol 4-Methylpyrimidin-2(1/-/)-on aus d.1 , 0,1 mol 1-Brom-4-chlorbutan und 0,3 mol K2CO3 in 200 ml Dimethylsulfoxid 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man gab das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und extrahierte das wässrige Gemisch zweimal mit Diethylether. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknete die Methylenchloridphase über Na2SO4, filtrierte das Trockenmittel ab und engte das Lösungsmittel bis zur Trockne im Vakuum ein. Man verrührte den erhaltenen festen Rückstand mit Diethylether, saugte den Niederschlag ab, wusch mit Diethylether und trocknete.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,46 (1 H, d), 7,46 (1 H, d), 3,90 (2H, t), 3,57 (2H, t), 2,11 (3H, s.), 1 ,95 (2H, quint.), 1 ,88-1 ,78 (2H, quint.).
e. 1-(4-Chlorbutyl)-5-fluor-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Zu einer Lösung von 1 ,95 g (15,0 mmol) 2,4-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin in 50 ml Dimethylsulfoxid und 20,0 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) tropfte man bei 0 0C 2,6 g (15,0 mmol) 1-Brom-4-chlorbutan zu. Portionsweise gab man über 1 Stunde 2,07 g (15,0 mmol) K2CO3 zu und rührte das Gemisch 1 Stunde bei 20 0C (dialkyliertes Produkt ist bereits erkennbar). Anschließend gab man zum Reaktionsgemisch Wasser und extrahierte das wässrige Gemisch zweimal mit Diethylether und zweimal mit Methylenchlorid. Man stellte die wässrige Phase mit Salzsäure auf pH 3-4 und extrahierte danach die wässrige Phase mit Methylenchlorid. Anschließend trocknete man die or- ganische Phase, filtrierte das Trockenmittel ab und engte das Lösungsmittel bis zur Trockne im Vakuum ein; Ausbeute: 0,6 g.
Beispiel 1 :
1 -{4-[4-(2,4-Dichlorbenzyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Man erhitzte 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion (0,69 mmol, 0,15 g), 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-piperazin (0,62 mmol, 0,15 g), Natriumbromid (3,46 mmol, 0,36 g) und Diisopropylethylamin (6,92 mmol, 0,89 g) in N-Methylpyrrolidinon (0,6 ml) 5 Stunden auf 120 0C. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen, saugte die Suspension ab und engte das Filtrat ein. Danach nahm man den Rückstand in Essigsäureethylester auf und wusch mit gesättigter Kochsalzlösung. Man trocknete die organische Schicht, filtrierte das Trockenmittel ab und dampfte im Vakuum ein. Den erhaltenen Rückstand reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel
(Eluierungsmittel: Methyl-tert-butylether/Methanol (0-100%), wobei man 88,0 mg der Titelverbindung erhielt.
ESI-MS: [M+H+] = 425,0; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 11 ,19 (1 H, s br.), 7,60-7,36 (4H, m), 3,59 (2H, t), 3,52 (2H, s), 2,41 (8H1 s br.), 2,33 (2H, t), 1 ,74 (3H, s), 1 ,55 (2H, quint.), 1 ,38 (2H, quint.).
Anschließend wurde die freie Base in ihr Fumarsäuresalz überführt.
Beispiel 2:
1-{4-[4-(2,4-Dichlorbenzyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man aus 1-(4-Chlorbutyl)-1 H-pyrimidin-2,4-dion (0,49 mmol, 0,10 g) und 1 -(2,4-Dichlorbenzyl)-piperazin (0,44 mmol, 0,1 1g) 0,17 g der Titelverbindung.
ESI-MS: 413,05, 411 ,15; 1H-NMR (500 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 11 ,18 (1 H, s br.), 7,63 (1 H, d), 7,57 ( 1 H , s), 7,48 (1H, m), 7,41 (1H, m), 5,52 (1 H, d), 3,64 (2H, t), 3,55 (2H, s), 2,46 (8H, s br.), 2,38 (2H, t), 1 ,55 (2H, quint.), 1 ,41 (2H, quint.) .
Anschließend wurde die freie Base in ihr Fumarsäuresalz überführt.
Beispiel 3:
1-{4-[4-(2,4-Dichlorbenzyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-4-phenyl-1 H-pyrimidin-2-on
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-4-phenyl-1 H- pyrimidin-2-on (0,76 mmol, 0,20 g) mit 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-piperazin (0,69 mmol, 0,17 g) 0,20 g der Titelverbindung.
ESI-MS: [M+Na+] = 493,1 , 473,15, 471 ,15, 236,1.
Anschließend wurde die freie Base in ihr Fumarsäuresalz überführt.
Beispiel 4:
1 -{4-[4-(2,4-Dichlorbenzyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-4-methyl-1 H-pyrimidin-2-on
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-4-methyl-1 H- pyrimidin-2-on (0,37 mmol, 75,0 mg) mit 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-piperazin (0,36 mmol, 87,0 mg) 21 ,0 mg der Titelverbindung.
ESI-MS: 411 ,15, 409,15, 205,1.
Beispiel 5:
1 -{4-[4-(2,4-Dichlorbenzyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-5-fluor-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-fluor-1 H- pyrimidin-2,4-dion (0,45 mmol, 0,10 g) mit 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-piperazin (0,41 mmol, 0,10 mg) 22,0 mg der Titelverbindung.
ESI-MS: 431 ,15, 429,15, 243,1.
Anschließend wurde die freie Base in ihr Fumarsäuresalz überführt.
Beispiel 6:
1 -{4-[4-(2-Fluorbenzyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1-(2-Fluorbenzyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M + H+] = 375,0.
Beispiel 7:
1-{4-[4-(2-Methoxybenzyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-5-methyl-1H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1 -(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1-(2-Methoxybenzyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+Na+] = 409,0, [M+H+] = 387,2, 264,9, 120,9.
Beispiel 8:
1 -{4-[4-(2-Chlorbenzyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1 -(2-Chlorbenzyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+H+] = 390,9.
Beispiel 9:
5-Methyl-1-{4-[4-(2-methylbenzyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1 H-pyrimidin-2, 4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1 -(2-Methylbenzyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: 371 ,6, [M+H+] = 371 ,0.
Beispiel 10:
i^.μ^S^-DichlorbenzyO-piperazin-i-yll-butylJ-S-methyl-IH-pyrimidin^^-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1 -(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+H+] = 425,0.
Beispiel 11 :
1 -{4-[4-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+H+] = 409,0.
Beispiel 12:
1 -[4-(4-Benzylpiperazin-1 -yl)-butyl]-5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit N-Benzylpiperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+H+] = 357,2.
Beispiel 13:
5-Methyl-1 -{4-[4-(4-methylbenzyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1-(4-Methylbenzyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+H+] = 371 ,2.
Beispiel 14:
5-Methyl-1 -{4-[4-(3-methylbenzyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-1 H-pyhmidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1 -(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1 -(3-Methylbenzyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: 551 ,2, [M+H+] = 371 ,1.
Beispiel 15:
1 -{4-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1 -(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1-(4-Fluorbenzyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+H+] = 375,1.
Beispiel 16:
1 -{4-[4-(3,4-Dimethylbenzyl)-piperazin-1 -yl]-butyl} -5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1 -(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1-(3,4-Dimethylbenzyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+H+] = 385,3.
Beispiel 17:
1 -{4-[4-(4-Methoxybenzyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1-(4-Methoxybenzyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+H+] = 387,1 , 120,9.
Beispiel 18:
5-Methyl-1 -{4-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1 -(2,4,6-Trimethylbenzyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+H+] = 399,3, 133,0.
Beispiel 19:
1 -[4-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-piperazin-1 -yl)-butyl]-5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4- dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1 -(Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+H+] = 401 ,1 , 134,9.
Beispiel 20:
5-Methyl-1 -[4-(4-naphthalin-2-ylmethyl-piperazin-1 -yl)-butyl]-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1 -(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1-(Naphthalin-2-ylmethyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [2M+H+] = 813,4, 587,3, [M+H+] = 407,1 , 140,9.
Beispiel 21 :
1-{4-[4-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1 -(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+H+] = 409,0.
Beispiel 22:
1 -{4-[4-(4-tert-Butylbenzyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1 -(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1-(4-tert-Butylbenzyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: 593,2, [M+H+] = 413,1.
Beispiel 23:
5-Methyl-1- [4-(4-pyridin-4-ylmethyl-piperazin-1-yl)-butyl]-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1-(Pyridin-4-ylmethyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+H+] = 357,7, 130,0.
Beispiel 24:
5-Methyl-1 -[4-(4-pyridin-2-ylmethyl-piperazin-1 -yl)-butyl]-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1-(Pyridin-2-ylmethyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [2M+H+] = 715,3, [M+H+] = 358,1 , 130,0.
Beispiel 25:
5-Methyl-1-[4-(4-pyridin-3-ylmethyl-piperazin-1-yl)-butyl]-1H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1 -(Pyridin-3-ylmethyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [2M+H+] = 715,2, [M+H+] = 358,0, 264,8, 130,0.
Beispiel 26:
1 -[4-(4-Benzylpiperidin-1 -yl)-butyl]-5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1 -(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 4-Benzylpiperidin die Titelverbindung.
ESI-MS: 536,5, [M+H+] = 356,1.
Beispiel 27:
5-Methyl-1-{4-[4-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1 H-pyrimidin-2,4- dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1-(Tetrahydrofuran-2-yl-methyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+H+] = 351 ,1 , 130,0.
Beispiel 28:
5-Methyl-1-{4-[4-(2-pyrrol-1-yl-ethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1 -(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1-(2-Pyrrol-1-yl-ethyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+H+] = 360,2.
Beispiel 29:
1 -{4-[4-(Furan-2-carbonyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1 -(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit Furan-2-yl-piperazin-1 -ylmethanon die Titelverbindung.
Beispiel 30:
1 -{4-[4-(2-lmidazol-1 -yl-ethyl)-piperazin-1 -yl]-butyl-5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1 -(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1-(2-lmidazol-1 -yl-ethyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [2M+H+] = 721 ,3, [M+H+] = 361 ,3, 293,0, 130,0.
Beispiel 31 :
1 -[4-(4-Cyclohexylmethyl-piperazin-1 -yl)-butyl]-5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1-(Cyclohexylmethyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+H+] = 363,3.
Beispiel 32:
5-Methyl-1 -{4-[4-(tetrahydrofuran-2-carbonyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-1 H-pyrimidin-2,4- dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1 -(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit Piperazin-1-yl-tetrahydrofuran-2-yl-methanon die Titelverbindung.
ESI-MS: [2M+H+] = 729,3, [M+H+] = 365,4, 267,0, 130,0.
Beispiel 33:
5-Methyl-1 -{4-[4-(2-thiophen-2-yl-ethyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1 -(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1-(2-Thiophen-2-yl-ethyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+H+] = 377,0.
Beispiel 34:
1 -{ 4-[4-(2-Cyclohexylethyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-5-methyl-1 H-pyrimidin-2,4-dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 1 -(2-Cyclohexyl)-piperazin die Titelverbindung.
ESI-MS: 557,5, [M+H+] = 377, 1 .
Beispiel 35:
5-Methyl-1 -{4-[4-(2-oxo-2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-1 H-pyrimidin-2,4- dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1-(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 2-Piperazin-1-yl-1-pyrrolidin-1 -yl-ethanon die Titelverbindung.
ESI-MS: [2M+H+] = 755,3, [M+H+] = 378,5, 130,0.
Beispiel 36:
5-Methyl-1 -{4-[4-(2-oxo-2-piperidin-1 -yl-ethyl)-piperazin-1 -yl]-butyl}-1 H-pyrimidin-2,4- dion
Analog zu Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von 1 -(4-Chlorbutyl)-5-methyl- 1 H-pyrimidin-2,4-dion mit 2-Piperazin-1-yl-1-piperidin-1-yl-ethanon die Titelverbindung.
ESI-MS: [M+H+] = 392,2.
Beispiele für galenische Applikationsformen
A) Tabletten
Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung gepresst:
40 mg Substanz des Beispiels 1
120 mg Maisstärke
13,5 mg Gelatine
45 mg Milchzucker
2,25 mg Aerosil® (chemisch reine Kieselsäure in submikroskopisch feiner Verteilung)
6,75 mg Kartoffelstärke (als 6%iger Kleister)
B) Dragees
20 mg Substanz des Beispiels 1
60 mg Kernmasse
70 mg Verzuckerungsmasse
Die Kernmasse besteht aus 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milchzucker und 1 Teil Vinyl- pyrrolidon-Vinylacetat-Mischpolymerisat 60:40. Die Verzuckerungsmasse besteht aus 5 Teilen Rohrzucker, 2 Teilen Maisstärke, 2 Teilen Calciumcarbonat und 1 Teil Talk. Die so hergestellten Dragees werden anschließend mit einem magensaftresistenten Überzug versehen.
Biologische Untersuchungen - Rezeptorbindungsstudien:
Die zu testende Substanz wurde entweder in Methanol/Chremophor® (BASF-AG) oder in Dimethylsulfoxid gelöst und anschließend mit Wasser auf die gewünschte Konzentration verdünnt.
Dopamin-D3-Rezeptor
Der Ansatz (0,250 ml) setzte sich zusammen aus Membranen von ~ 106 HEK-293 Zellen mit stabil exprimierten humanen Dopamin-D3-Rezeptoren, 0,1 nM [125I]- Jodosulprid und Inkubationspuffer (totale Bindung) oder zusätzlich Testsubstanz (Hemmkurve) oder 1 μM Spiperon (unspezifische Bindung). Dreifach-Ansätze wurden durchgeführt.
Der Inkubationspuffer enthielt 50 mM Tris, 120 mM NaCI, 5 mM KCl, 2 mM CaCI2, 2 mM MgCI2 und 0,1% Rinderserumalbumin, 10 μM Quinolone, 0.1 % Ascorbinsäure (täglich frisch hergestellt). Der Puffer wurde mit HCl auf pH 7.4 eingestellt.
Dopamin-D2L-Rezeptor
Der Ansatz (1 ml) setzte sich zusammen aus Membranen von ~ 10β HEK-293 Zellen mit stabil exprimierten humanen Dopamin-D2L Rezeptoren (lange Isoform) sowie 0,01 nM [125l]-Jodospiperon und Inkubationspuffer (totale Bindung) oder zusätzlich Testsubstanz (Hemmkurve) oder 1μM Haloperidol (unspezifische Bindung). Dreifach-Ansätze wurden durchgeführt.
Der Inkubationspuffer enthielt 50 mM Tris, 120 mM NaCI1 5 mM KCl, 2 mM CaCI2, 2 mM MgCI2 und 0,1% Rinderserumalbumin. Der Puffer wurde mit HCl auf pH 7.4 eingestellt.
Messung und Auswertung:
Nach Inkubation für 60 Minuten bei 25 0C wurden die Ansätze mit einem Zellsammel- gerät über Whatman GF/B Glasfaserfilter unter Vakuum filtriert. Die Filter wurden mit einem Filter-Transfer-System in Szintillationsgläser überführt. Nach Zugabe von 4 ml Ultima Gold® (Packard) wurden die Proben eine Stunde geschüttelt und anschließend die Radioaktivität im Beta-Counter (Packard, Tricarb 2000 oder 2200CA) gezählt. Die cp-Werte wurden anhand einer Standard-Quenchreihe mit Hilfe des geräteeigenen Programms in dpm umgerechnet.
Die Auswertung der Hemmkurven erfolgte durch iterative nichtlineare Regressionsanalyse mit dem Statistical Analysis System (SAS), ähnlich dem von Munson und Rodbard beschriebenen Programm „LIGAND".
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in diesen Tests sehr gute Affinitäten am D3-Rezeptor (< 100 nM häufig < 50 nM) und binden selektiv an den D3-Rezeptor. Die Ergebnisse der Bindungstests sind in der nachfolgenden Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3:
* K1(D3VK1(D2L)