WO2006059793A1 - 高強度パルス光照射により誘起される制御された音圧波による血管再狭窄予防治療用装置 - Google Patents

高強度パルス光照射により誘起される制御された音圧波による血管再狭窄予防治療用装置 Download PDF

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WO2006059793A1
WO2006059793A1 PCT/JP2005/022505 JP2005022505W WO2006059793A1 WO 2006059793 A1 WO2006059793 A1 WO 2006059793A1 JP 2005022505 W JP2005022505 W JP 2005022505W WO 2006059793 A1 WO2006059793 A1 WO 2006059793A1
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pulsed light
sound pressure
blood vessel
intensity pulsed
water vapor
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Tsunenori Arai
Eriko Suga
Takashi Kawabata
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Keio University
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    • A61N2005/0602—Apparatus for use inside the body for treatment of blood vessels

Definitions

  • the present invention relates to a device for preventing restenosis after percutaneous coronary angioplasty of a narrowed blood vessel by a sound pressure wave induced by irradiation with high-intensity pulsed light, and further, the sound pressure wave prevents restenosis. It relates to a device controlled to suit. Background art
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • the restenosis rate after 3 months was as high as 30-40%.
  • percutaneous coronary angioplasty by stent placement has been performed. According to this method, although the restenosis rate has decreased to 15 to 35%, there is a problem of in-stent restenosis, and stenting is not possible. If the sputum was in place, subsequent retreatment was difficult.
  • Restenosis is caused by the vascular lumen being forcibly expanded by the balloon, and in the subsequent healing process, smooth muscle cells migrate and proliferate from the vascular media to the damaged site of the intima, or hematopoietic stem cells It has been reported that it is caused by adhesion to damaged blood vessels via adhesion factors, differentiation and proliferation into smooth muscle cells, and hyperplasia of the intima.
  • a method using ultrasonic waves has been tried.
  • smooth muscle cells using one or more anti-cytoskeletal agents such as cytochalasin B or cortisin.
  • a method has also been developed to reduce restenosis by treating cells and irradiating them with an effective amount of ultrasonic energy to reduce smooth muscle cell migration, survival or adhesion (see Japanese Patent Publication No. 2002-502804). Gazette), the administration of an anti-cytoskeletal agent is essential.
  • photodynamic therapy that suppresses neointimal thickening has also been attempted (W000 / 59505) I PDT drugs need to be administered to the patient in advance, and the time required for treatment is also a burden on the patient. Was also big.
  • a method for preventing restenosis using a dispatch catheter having a drug administration means has been reported.
  • a catheter is used, but a radiation source is provided at the distal end of the catheter, a heat generating means is provided in the catheter, or vibration for generating ultrasonic waves in the catheter. Since it was necessary to arrange a means for local administration of the source and drug, the catheter became thick and difficult to handle.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 7-289557
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 9-508038
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-46532
  • Patent Literature 4 Special Table 2002-502804
  • Patent Document 5 W000 / 59505 gazette Disclosure of Invention
  • a high-intensity pulsed light irradiation means irradiates a blood vessel with high-intensity pulsed light to generate water vapor bubbles in the blood vessel, and a blood vessel that causes restenosis due to sound pressure waves generated when the bubbles contract or disappear It is a device that reduces the number of smooth muscle cells proliferating at the site of injury and suppresses the adhesion of hematopoietic stem cells.
  • An object of the present invention is to provide an apparatus capable of controlling a sound pressure wave that can accurately prevent restenosis.
  • restenosis causes damage to the blood vessel wall due to the forced expansion of the blood vessel lumen by the balloon, and cells, such as smooth muscle cells, migrate from the vascular media to the damaged site of the intima during the subsequent healing process.
  • the present inventors have examined whether or not restenosis can be prevented by inhibiting the proliferation of smooth muscle cells and further preventing the adhesion of hematopoietic stem cells, and water vapor bubbles are generated when laser is irradiated in a liquid. Focusing on the phenomenon in which sound pressure waves are generated when the bubbles contract and disappear, a high-intensity pulsed light irradiation site is provided at the tip of the blood vessel catheter, and high-intensity pulsed light such as a laser is irradiated inside the blood vessel.
  • a device capable of generating water vapor bubbles in a blood vessel is a device that requires means for irradiating a high-intensity pulsed light having a certain intensity and wavelength inside the blood vessel, and basically generates a high-intensity pulsed light. Only a device, a fiber for transmitting high-intensity pulsed light, and a means for transporting the fiber to the treatment site in the blood vessel are sufficient, and the maximum diameter portion to be inserted into the blood vessel is very small.
  • the present inventors further examined conditions for generating water vapor bubbles that can generate sound pressure waves that can more reliably prevent restenosis.
  • the present invention is as follows.
  • a device for the prevention and treatment of vascular restenosis that reduces the number of proliferating cells in the treatment area after angioplasty by vascular dilatation due to pressure waves.
  • a water vapor bubble having a size of 1/2 or more of the thickness of the water vapor, and the sound pressure wave induced by the collabs of the water vapor bubble hits the blood vessel wall to generate a water vapor bubble capable of damaging smooth muscle cells.
  • the length of the water vapor bubble in the transverse direction relative to the direction of irradiation with high-intensity pulsed light is the length in the longitudinal direction.
  • the length of the water vapor bubble in the transverse direction with respect to the direction of irradiation with the high-intensity pulsed light is not more than twice the inner diameter of the blood vessel, [1] or [2] Equipment,
  • the lateral length of the water vapor bubbles with respect to the irradiation direction of the high-intensity pulsed light is 10 to 200% of the inner diameter of the blood vessel.
  • the device for preventing and treating vascular restenosis according to any one of [1] to [5], wherein a high-intensity pulsed light transmission fiber including a catheter is disposed in the catheter,
  • the internal structure of the distal end of the catheter is an internal structure that suppresses the rate at which water vapor bubbles are generated by irradiation with high-intensity pulsed light in the lateral direction.
  • a water vapor bubble whose lateral length relative to the light irradiation direction is larger than the vertical length, and has a high sound pressure when a sound pressure wave induced by Collabs hits the blood vessel wall [ 6] to [8]
  • the device for preventing and treating vascular restenosis is an internal structure that suppresses the rate at which water vapor bubbles are generated by irradiation with high-intensity pulsed light in the lateral direction.
  • [2 1] The apparatus for preventing and treating vascular restenosis according to any one of [1] to [20], wherein the diameter of the catheter sheath portion inserted into the blood vessel is 2 mm or less.
  • FIG. 1 shows the apparatus of the present invention.
  • Figure 2 shows the process from the generation to the disappearance of water vapor generated by laser light irradiation.
  • FIG. 3 shows a conceptual diagram of restenosis prevention treatment using the device of the present invention.
  • Figure 4 shows the relationship between the intensity of the irradiation laser (J / pulse), the distance from the center of the bubble (mm), and the peak sound pressure (MPa).
  • Figure 5 shows the sound pressure waveform at a distance of 5 mm from the center of the bubble when a laser intensity of 0.45 J / pulse was used.
  • FIG. 6 is a diagram showing a method of a smooth muscle cell injury experiment using a laser-induced sound pressure wave.
  • FIG. 7 is a diagram showing the results of a smooth muscle cell injury experiment using laser-induced sound pressure waves.
  • FIG. 8 is a diagram and a photograph showing a method for preventing and treating restenosis using a rabbit.
  • Figure 9 is a diagram and photograph showing the results of restenosis prevention treatment using a rabbit.
  • FIG. 10 shows the relationship between laser energy and sound pressure.
  • Fig. 11 is a photograph showing the shape of water vapor bubbles generated when the laser irradiation fiber is not inside the catheter. The shape of bubbles of 450mJ / pu l se is shown.
  • Figure 12 is a photograph showing the shape of water vapor bubbles generated when the laser irradiation fiber is inside the catheter. The shape of bubbles of 450nJ / pulse when 3mm is inserted into the sheath is shown.
  • the present invention is an apparatus for preventing and treating restenosis using high-intensity pulsed light.
  • the apparatus of the present invention includes at least a high-intensity pulsed light irradiation means for irradiating a high-intensity pulsed light into a blood vessel, and further guides the high-intensity pulsed light irradiation part to a percutaneous coronary angioplasty site.
  • a catheter may be included.
  • Figure 1 shows a schematic diagram of the apparatus of the present invention.
  • the high-intensity pulsed light irradiation means includes high-intensity pulsed light generation means (high-intensity pulsed light source), means for transmitting high-intensity pulsed light into the blood vessel, means for irradiating the high-intensity pulsed light into the blood vessel, etc.
  • the portion that transmits the high-intensity pulsed light is an optical transmission fiber.
  • the optical transmission fiber of the present invention may be inserted into a penetration lumen in a catheter used for percutaneous angioplasty (PTCA) by balloon expansion so that high-intensity pulsed light reaches the treatment site. In this case, treatment with the therapeutic apparatus of the present invention is performed immediately after percutaneous angioplasty by balloon expansion.
  • PTCA percutaneous angioplasty
  • an optical fiber for transmitting high-intensity pulsed light is pre-arranged in the balloon catheter used for the percutaneous angioplasty, and after the percutaneous angioplasty is performed, the balloon is deflated and the high-intensity pulse is transmitted.
  • the treatment of the present invention may be carried out by irradiating the light. Therefore, the present invention provides a blood vessel that can prevent vascular restenosis by reducing cells that proliferate in an operation site after angioplasty by vasodilation, for example, smooth muscle cells, by sound pressure waves induced by irradiation with high-intensity pulsed light.
  • the present invention may be a dedicated device for preventing and treating vascular restenosis, which is disposed as a high-intensity pulsed light transmission fiber in a catheter.
  • vascular restenosis prevention treatment is performed.
  • stent placement for example, self It can also be used to prevent restenosis after angioplasty.
  • the means for irradiating the high-intensity pulsed light into the blood vessel is provided as a high-intensity pulsed light irradiation unit at the distal end of the optical transmission fiber.
  • a member for changing the pulse light irradiation angle such as a prism may be arranged in the high-intensity pulsed light irradiation unit, but usually no special member is required and the distal end of the optical fiber has a high intensity. Can act as a pulsed light irradiator.
  • the sound pressure wave refers to a wave accompanied by pressure fluctuation in a medium.
  • the sound pressure wave is also referred to as an acoustic wave, but in the present invention, the generated acoustic wave may become an impact wave due to the nonlinearity of the medium.
  • the sound pressure wave includes an ultrasonic wave having an audio frequency, an ultrasonic wave having an audio frequency higher than that, and an ultra-low frequency having an audio frequency lower than the audio frequency.
  • the vascular catheter optionally included in the apparatus of the present invention is a tube for inserting a part of the apparatus of the present invention into a blood vessel, and is used as a guide when moving a part of the apparatus to a target site.
  • a commonly used catheter can be used, and its diameter and the like are not limited, and can be appropriately designed according to the thickness of the blood vessel to be treated.
  • the device of the present invention requires only one optical fiber for transmitting high-intensity pulsed light in the catheter, so that the diameter of the catheter can be reduced.
  • the diameter of the catheter sheath portion is 2 mm or less. .
  • High-intensity pulsed light includes pulsed light generated by a laser and an optical parametric oscillator (0P0; Optical Parametric Oscillator).
  • the laser generation means an ordinary laser generator can be used, and the laser type is not limited as long as it is a laser having a wavelength band in which the absorption coefficient of water is lO lOOOcnf 1 , preferably lO lOOcm- 1 , and rare earth ions are used.
  • a solid state laser using XeCl or an XeCl excimer laser can be used.
  • the oscillation wavelength of the laser is 0.3 to 3 mm, preferably 1.5 to 32 mm, more preferably 1.5 to 2.5 / zm, and more preferably a wavelength near the maximum absorption wavelength of water (1.9 m).
  • the laser is expressed by the ion of the element that generates the laser and the kind of the base material that holds the ion. Ho (holonium), Tm (thulium), Er (erbium), Nd (neodymium) and the like, and Ho and Tm are preferable.
  • base materials include YAG, YSGG, and YV0.
  • Ho YAG laser, Tm: YAG laser, Ho: YSGG laser, Tm: YSGG laser, Ho: YV0 laser, Tm: YV0 laser, and XeCl excimer laser (oscillation wavelength 308 ⁇ ) may be used. It can.
  • the laser oscillation wavelength is preferably a water absorption wavelength maximum (1.
  • Ho YAG laser (oscillation wavelength 2. l ⁇ m), TD YAG laser (oscillation wavelength 2.01 m) existing in the vicinity.
  • Examples of the laser generator include LASER1-2-3 SCHWARTZ (manufactured by ELECTRO-OPTICS).
  • Optical Parametric Oscillator (0P0) can continuously change the wavelength of pulsed light, and can select pulsed light in the wavelength band whose water absorption coefficient is 10 to 1 OOOcnr 1. For example, 0.3 to 3 ffl, preferably 1.5 to 3 mm, more preferably 1.5 to 2.5 / m, and even more preferably a wavelength near the absorption maximum of water (1.9 ⁇ m) may be selected.
  • the means for transmitting the high-intensity pulsed light into the blood vessel are the means for irradiating the high-intensity pulsed light (high-intensity pulsed light irradiation part) and the high-intensity pulsed light with high intensity. It includes a stone fiber (one optical fiber) (high-intensity pulsed light transmission fiber) that is transmitted from a pulsed light generator to the high-intensity pulsed light irradiation means.
  • near the distal end means a portion near the end opposite to the end (proximal end) connected to the high-intensity pulsed light generator, and the distal end and This refers to a part of several tens of centimeters from the distal end.
  • the quartz fiber is connected at one end to a high-intensity pulsed light generator and at the other end. It is connected to high-intensity pulsed light irradiation means (high-intensity pulsed light irradiation part).
  • the quartz fiber used in the present invention can be inserted into a blood vessel as it is, from a very thin fiber having a diameter of about 0.05 to 0.3 mm to a visible thickness, or inside a catheter. As long as it can be inserted into a blood vessel and transmit high-intensity pulsed light energy, a wide variety of diameters can be used.
  • the high-intensity pulsed light irradiation means is a means for irradiating the blood vessel with high-intensity pulsed light, which is generated by an external high-intensity pulsed light generator (high-intensity pulsed light source) High-intensity pulsed light transmitted along the blood vessel through the transmission fiber) is irradiated into the blood vessel so that water vapor bubbles are formed in the blood.
  • the direction of irradiation with high-intensity pulsed light is not limited.
  • a plurality of high-intensity pulse light transmission fibers may be dispersed. The diameter of the fiber is preferably! ⁇ Between ⁇ ⁇ ⁇ .
  • the distal end of the optical fiber for transmitting high-intensity pulsed light that is, the high-intensity pulsed light irradiation part at the tip of the optical fiber is more powerful than the tip of the catheter to prevent injury to the blood vessel wall by the tip. It is desirable to retract inside.
  • the pulse width of the high-intensity pulsed light is not limited, but is 10 ns to 1 ms, preferably 100 / A S to 400 S.
  • the pulse width is shown in full width at half maximum.
  • the repetition frequency of the high intensity pulse light is not limited.
  • FIG. 1 shows a conceptual diagram of restenosis prevention treatment using the device of the present invention.
  • Water vapor bubbles are particularly effective in preventing restenosis when the shape and size of water vapor bubbles just before collaborating are constant.
  • the shape of the water vapor bubbles is such that when the size of the direction in which the blood vessel advances is vertical and the direction perpendicular to the direction in which the blood vessel advances is horizontal, the shape of the water vapor bubble that expands in the horizontal direction is more horizontal.
  • a large sound pressure wave can be generated in the direction. Therefore, the sound pressure wave conducts laterally from the water vapor generation point, and more reliably reduces the medial smooth muscle cells present laterally with respect to the water vapor bubbles.
  • the sound pressure wave is large After that, normal cells in normal tissues are also damaged. Therefore, there is a certain range of sound pressure waves suitable for stenosis prevention.
  • the device of the present invention produces a laterally spreading mushroom-shaped or western-less water vapor bubble that is effective in reducing medial smooth muscle cells but does not significantly damage vascular function. It is a device that can generate water vapor bubbles that generate sound pressure waves and do not expand the blood vessel wall to the extent that the blood vessel wall is damaged. Furthermore, since the peak sound pressure decreases as the distance from the center of the generated bubble increases, it is necessary to generate water vapor bubbles so that a thicker blood vessel induces a stronger sound pressure.
  • the larger the arteriosclerotic treatment section the more smooth muscle cells that proliferate after treatment and the greater the severity of restenosis that is expected.
  • the device of the present invention can appropriately adjust the sound pressure strongly or gently depending on the expected severity of restenosis.
  • the generated steam bubble is preferably a steam bubble having a length in the transverse direction with respect to the direction of irradiation with the high-intensity pulsed light that is 1/2 or more of the length in the longitudinal direction, and is the same as or longer than the length in the longitudinal direction. Large steam bubbles are preferred. Furthermore, a water vapor bubble having a size that does not excessively expand the blood vessel wall and damage the blood vessel wall is preferable. For this purpose, the lateral length with respect to the high-intensity pulsed light irradiation direction is A water vapor bubble having a size not more than twice the inner diameter is preferred, and a water vapor bubble smaller than the inner diameter of the blood vessel is preferred.
  • the generated steam bubbles have a length in the horizontal direction as defined above of 50% to 500%, preferably 75% to 500%, more preferably 100% to 500% of the length in the vertical direction. It is desirable to be.
  • the lateral length varies depending on the thickness of the blood vessel to be treated, but is preferably 10% to 200%, preferably 10% to 150%, more preferably 10% to 100% of the inner diameter of the blood vessel. . For example, in the case of the coronary aorta, since the inner diameter of the blood vessel is about 3 mm, the lateral length of the water vapor bubble is reduced from about 0.3.
  • the positional relationship between the position of the high-intensity pulsed light irradiation means at the distal end of the high-intensity pulsed light transmission means and the distal end of the catheter is adjusted. do it.
  • water vapor bubbles are generated inside the catheter immediately in front of the high-intensity pulsed light irradiation means, and the inside of the catheter proceeds outward while being expanded and removed from the catheter. Get out.
  • the shape of water vapor bubbles generated inside the blood vessel outside the catheter can also be adjusted by changing the shape inside the distal end of the catheter.
  • the sound pressure wave generated in the transverse direction that is, the sound pressure wave applied to the smooth muscle cells can be adjusted.
  • the high-intensity pulsed light irradiation part at the tip of the optical fiber within several nun from the distal end part of the catheter, it is possible to generate a water vapor bubble having a more appropriate shape.
  • a higher sound pressure wave can be applied to the blood vessel wall.
  • the high-intensity pulsed light irradiating part at the tip of the optical fiber is located within 0.5 to 5 mm, preferably 1 to 3 mnu, more preferably 1 to 2 mm inside the catheter with respect to the catheter tip. Is desirable. Also, the shape of the water vapor bubble can be adjusted by the shape inside the distal end of the catheter, and as a result, the sound pressure wave can be adjusted. When the high-intensity pulsed light irradiation part is present inside the catheter, water vapor bubbles are generated inside the catheter, and it goes out from the inside of the catheter while being expanded. At this time, the water vapor bubbles go outside inside the catheter.
  • a convex portion that can suppress the expansion of water vapor bubbles in the longitudinal direction, a groove, or a continuous concave and convex portion may be provided inside the distal end of the catheter. Further, the structure may be changed so that the inner diameter of the distal end portion of the catheter becomes wider at the distal end portion.
  • the magnitude of the sound pressure of the induced sound pressure wave differs by changing the position of the high-intensity pulse light irradiation part of the optical transmission fiber and the catheter tip. come.
  • the higher the distance between the high-intensity pulsed light irradiation part of the optical transmission fiber and the distal end of the catheter The more the high-intensity pulsed light irradiation unit is retracted into the catheter, the higher the sound pressure of the induced sound pressure wave, even when the high-intensity pulsed light of the same energy is irradiated.
  • the relationship between laser energy and sound pressure in the case of changing the position of the light irradiator in FIG. 10 is an example.
  • the position of the light irradiator is appropriately adjusted according to the thickness of the catheter or optical transmission fiber, etc. Appropriate sound pressure waves can be generated.
  • the sound pressure wave changes not only by the positional relationship between the catheter tip and the high-intensity pulsed light irradiation unit but also by the combination of the positional relationship and the intensity of the high-intensity pulsed light to be irradiated.
  • the intensity of the high-intensity pulsed light to be irradiated is changed, the position of the irradiation part of the high-intensity pulsed light and the tip of the catheter is changed, or the internal structure of the distal end of the catheter is changed. It is a device that can adjust the size and / or shape of the water vapor bubbles to be generated and adjust the generation of sound pressure waves suitable for restenosis prevention.
  • the sound pressure of the sound pressure wave can be adjusted as appropriate by changing the wavelength and pulse width of the high-intensity pulsed light.
  • the number of irradiations of high-intensity pulsed light is increased, sound pressure waves are also induced many times, which is more effective in damaging smooth muscle cells.
  • the number of irradiations can be appropriately selected depending on the expected severity of restenosis, the thickness of the blood vessel, etc. For example, 1 to 200 times, 1 to 100 times, 1 to 50 times, or 1 to 10 times It is.
  • the sound pressure of the sound pressure wave inhibits the proliferation of smooth muscle cells in the arteriosclerosis treatment part, but is not damaged to the normal part of the treatment part and the surrounding normal tissue, and varies depending on the blood vessel used.
  • 0.1 to 100 MPa preferably 0.1 to 50 MPa, more preferably 0.1 to 20 MPa, particularly preferably 0.1 to 10 MPa, and most preferably 0.1 to 4 MPa. If the expected severity of restenosis is low and avoid damage to normal cells, the sound pressure should be lowered, for example, 0.1 to 5 MPa, 0.1 to 4 MPa, 0.1 A sound pressure of ⁇ 2.5 MPa or 0.1 to I MPa may be applied to the arteriosclerosis treatment part.
  • a liquid feeding means is incorporated in the catheter of the treatment apparatus of the present invention, and the liquid feeding means is used to perform the production.
  • a saline solution or the like may be injected into the portion of the blood vessel where the high-intensity pulse light is irradiated, that is, in the vicinity of the irradiation portion of the high-intensity pulse light irradiation portion.
  • the liquid feeding means is composed of a liquid feeding channel provided in the catheter, an inlet provided at the distal end of the liquid feeding channel, a liquid reservoir connected to the channel, a pump for feeding, and the like.
  • a lumen may be provided in the catheter and the lumen may be used as the liquid supply channel, or a separate tube may be provided in the catheter.
  • the high-intensity pulsed light from the high-intensity pulsed light irradiation means is introduced into the blood vessel in order to replace the local blood part where the high-intensity pulsed light is irradiated into the blood vessel and water vapor bubbles start to be generated with physiological saline.
  • the part to be irradiated and the inlet of the liquid delivery means must be located close to each other.
  • a lumen may be provided in the catheter, and a high-intensity pulse light transmission fiber may be passed through the lumen, and physiological saline or the like may be sent through the lumen.
  • physiological saline to be delivered is not limited, but it is sufficient to use about 1/10 to 1/1000 of the amount of fluid delivered when using an endoscope that injects flash fluid and observes the lumen of blood vessels. .
  • Blood flow is a pulsatile flow.
  • the kinetic energy (dynamic pressure) of the blood flow is large, the generation of water vapor bubbles affects not only blood pressure (static pressure) but also dynamic pressure. Receive.
  • the blood flow stops completely the blood is a non-Newtonian fluid, so the viscosity increases and water vapor bubbles are hardly generated.
  • the timing can be detected by setting a delay time specific to the observation blood vessel in the heart rate information from the electrocardiogram.
  • an electrocardiograph and a laser generator are connected electronically, and an electrocardiogram signal is generated through a delay generator so that high-intensity pulsed light is emitted when the pulsatile blood flow decreases. What is necessary is just to transmit to an apparatus. How much time delay is applied can be appropriately determined by a combination of an electrocardiograph, a delay generator, and a high-intensity pulsed light generator.
  • the timing for transmitting a signal that emits high-intensity pulsed light when the pulsatile blood flow drops from the ECG is also appropriate.
  • a person skilled in the art can easily determine the relationship from the known cardiac cycle, aortic blood flow velocity, and electrocardiogram. For example, in the case of coronary arteries, little blood flows during systole when the aortic blood flow rate is high, and blood flows during diastole when the aortic blood flow rate is low. Therefore, the blood flow velocity in the coronary artery is maximized during the appearance of the P wave after the appearance of the T wave in the electrocardiogram, and the irradiation intensity of the high intensity pulse light is between the appearance of the P wave and the disappearance of the QRS wave. desirable.
  • a pressure sensor or the like is disposed on the catheter of the treatment apparatus of the present invention, and the pulsation of the blood flow is monitored by the sensor so that the high-intensity pulsed light is emitted when the pulsatile blood flow is reduced. May be. Also in this case, the pressure sensor and the high-intensity pulsed light generator are electronically connected, and the signal from the pressure sensor is transmitted to the high-intensity pulsed light generator with a delay.
  • the device of the present invention is a device for preventing vascular restenosis after percutaneous angioplasty, and guides the high-intensity pulsed light irradiation unit of the present invention to the site where the percutaneous angioplasty is performed.
  • the target blood vessel of the device of the present invention is not limited, and can be applied to any coronary artery or other smaller blood vessels.
  • the angioplasty is usually performed in the common carotid artery and coronary artery.
  • the device of the present invention can also be suitably used for treatment of these arteries after angioplasty.
  • the high-intensity pulsed light irradiation part of the device of the present invention is inserted into the penetrating lumen, and treatment is performed. Treatment can be performed by transporting to the site.
  • the device of the present invention is a dedicated device for preventing restenosis disposed in a dedicated catheter
  • the device of the present invention A force taper is inserted into the blood vessel, and the treatment is performed with the high-intensity pulsed light irradiation part reaching the treatment site.
  • the portion to be inserted into the blood vessel may be a small-diameter catheter containing one optical fiber for transmitting high-intensity pulsed light, so it is not from a large blood vessel such as a femoral artery blood vessel, but a radial artery. It can also be inserted from a thin blood vessel.
  • the high-intensity pulsed light irradiation part of the device of the present invention is guided to the percutaneous angioplasty site, What is necessary is just to irradiate high-intensity pulsed light without closing the blood flow in the blood.
  • high-intensity pulse light irradiation water vapor bubbles are generated at the irradiated end of the whole blood, and sound pressure waves are generated when the bubbles contract and disappear.
  • the sound pressure wave propagates in the whole blood, propagates to the blood vessel wall, and reduces the smooth muscle cells of the media.
  • a small amount of physiological saline or the like may be injected into the portion of the blood vessel irradiated with high-intensity pulsed light as described above.
  • the optical transmission fiber within the catheter by moving the optical transmission fiber within the catheter and adjusting the position of the high-intensity pulsed light at the fiber tip with respect to the catheter tip, or changing the structure inside the catheter distal tip,
  • the shape and size can be adjusted, and the size of the sound pressure wave that is induced by the water vapor bubble collabs and applied to the arteriosclerosis treatment part of the blood vessel wall can be adjusted.
  • a sound pressure wave may be generated by irradiating a high-intensity pulsed light in advance at a site where an angioplasty is to be performed before angioplasty. Even if a sound pressure wave is generated before angioplasty is performed, smooth muscle cells in that portion can be reduced, and migration and colonization of smooth muscle cells at the site of vascular injury after angioplasty can be prevented. .
  • Ho YAG laser generator 21 (LASER1-2-3SCHWARTZ (ELECTRO-OPTICS (USA)))
  • the sound pressure was measured with a needle-type Hyde Mouth Phone (Model No. 7020, manufactured by Toray Techno Co., Ltd.) with the laser output and the distance from one end of the optical fiber as a parameter.
  • the first was an outer diameter of 600 im and a core diameter of 400 im, which was irradiated with an intensity of 0.13 J / pulse, 0.27 J / pulse or 0.45 J / pulse,
  • the sound pressure was measured at 5IM, 10mm and 15mm from the center
  • Figure 4 shows the intensity of the irradiated laser (J / pulse), the distance from the bubble center (mm) and the peak sound pressure.
  • proliferating smooth muscle cells (mouse-derived aortic smooth muscle cells P53LMAC01) were cultured in 96-well plates, and the sound pressure wave was peaked (approximately 1.20, 1.25, 1.46 MPa ) And the number of times (10, 20, 160 times) were changed.
  • the laser light generator used for generating the sound pressure wave and the laser irradiation conditions were the same as in Example 1. The laser was applied at a distance of 6 mm from the bottom of the 96-well plate. The dead cell rate was measured by MTT assay 48 hours after application of the sound pressure wave. About 1.20 Mpa, 10 times, about 4%, 1.46 Mpa, about 20% dead cell rate at 20 times, and it was possible to give controllable damage to smooth muscle cells by laser irradiation conditions (Figure 7).
  • a restenosis model was created in which a 2Fr. Balloon catheter was inserted from the femoral artery of a Japanese white rabbit under full anesthesia and the aorta was scratched. An optical fiber was inserted retrogradely from a 4Fr. Sheath placed in the femoral artery, and the aorta was irradiated with laser.
  • Figure 8 shows the system used in this example. Six weeks later, they were sacrificed, and vascular tissue specimens were prepared by 11 ⁇ 1 ( ⁇ 11 ⁇ -£ 03 ⁇ (13 ⁇ 4) staining, and the therapeutic effect was evaluated.
  • FIG. 9 shows a cross section of a blood vessel wall obtained by cutting and expanding a part of a blood vessel as shown in the figure, with the upper part on the inner membrane side and the lower part on the outer membrane side.
  • the arrow in the figure indicates the inner elastic plate, and the smooth muscle cells proliferate on the intima side of the inner elastic plate.
  • Each photo shows a normal blood vessel, a stenosis model blood vessel, and a laser beam of 0.06 J / pulse irradiated 20 times clockwise from the upper left.
  • Ho: YAG laser (wavelength 2.10 m, pulse width 250 s, frequency 2 Hz) is irradiated in water.
  • the sound pressure was measured using a needle-type hydrophone (Model No. NH7020, manufactured by Toray Techno Co., Ltd.) from two ends of the optical fiber in front of the thigh and three dishes in the horizontal direction.
  • the outer diameter was 600 m and the core diameter was 400 m.
  • Laser output was 85 to 570 mJ / pulse when irradiated using only one optical fiber (it is free in Fig. 10).
  • the optical fiber was placed in the catheter (sheath), and the distance from the optical fiber tip to the catheter tip was set to lmm, 2mm, and 3mm
  • Figure 10 shows the relationship between the position of the optical fiber, laser output, and sound pressure.
  • the tip of the optical fiber is When the distance between the tip of the optical fiber and the catheter tip was 2 mm or less, a decrease in the sound pressure wave was observed when the laser output was increased, but it was 3 min.
  • the maximum sound pressure measured was about 4 MPa When laser was irradiated in a blood vessel with an inner diameter of about 3 mm, the distance from the laser irradiation point to the blood vessel wall was not observed.
  • Figures 1 and 12 show the shape of water vapor bubbles generated when a 450 mJ / pulse laser is irradiated.
  • Fig. 11 shows the case where the laser irradiation fiber was irradiated without being put in the sheath (catheter), and
  • Fig. 12 shows the case where the laser irradiation fiber was put in the sheath, and the tip of the fiber was the sheath.
  • the generated bubble is larger in length in the transverse direction to the laser irradiation direction than in the longitudinal direction, and resembles a mashroom.
  • the ratio of the vertical and horizontal lengths of the water vapor bubbles shown in Fig. 1 is 1: 0.8, and the vertical and horizontal lengths of the water vapor bubbles shown in Fig. 1 2 are as follows. The ratio is 1: 2.
  • water vapor bubbles are generated by irradiating high-intensity pulsed light in the liquid.
  • the sound pressure wave generated when bubbles are contracted and extinguished can inhibit the growth of smooth muscle cells.
  • the sound pressure group The magnitude of the sound pressure in the blood vessel wall can be adjusted.
  • the apparatus of the present invention is such that the length of the water vapor bubbles in the transverse direction with respect to the direction of irradiation with high-intensity pulsed light is at least half the length in the longitudinal direction (in the direction of irradiation with high-intensity pulsed light).
  • the apparatus of the present invention irradiates high-intensity pulsed light at a blood vessel site where an angioplasty has been performed, and generates a sound pressure wave. By this sound pressure wave, proliferation of smooth muscle cells that migrate and settle in the blood vessel forming part is achieved. It can inhibit and prevent vascular restenosis.

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Description

明 細 書 高強度パルス光照射により誘起される制御された音圧波による 血管再狭窄予防治療用装置 技術分野
本発明は、 狭窄化した血管の経皮的冠状動脈形成術後の再狭窄を高強度パルス 光照射により誘起される音圧波により予防するための装置に関し、 さらに、 音圧 波が再狭窄予防に適するように制御された装置に関する。 背景技術
従来より、 狭心症や心筋梗塞の患者に対してバルーンカテーテルによるバル一 ン拡張を用いて経皮的冠状動脈形成術 （PTCA) が広く行われていた。 しかし、 バ ルーンカテーテルを用いた血管拡張術においては、 3 ヶ月後の再狭窄率が 30〜 40%と高かった。 また、 ステント留置による経皮的冠状動脈形成術も行われてお り、 この方法によれば再狭窄率は、 15〜35%と低下したものの、 ステント内再狭 窄の問題があり、またステン卜が留置してあるとその後の再治療が困難であった。 再狭窄は、 バルーンによる血管内腔の強制拡張により血管壁が損傷を受け、 その 後の治癒過程において、 血管中膜から内膜の損傷部位へ平滑筋細胞が遊走 ·増殖 し、 あるいは造血幹細胞が接着因子を介して傷害血管に接着し、 平滑筋細胞へ分 化 ·増殖し内膜が過形成を起こすことにより発生することが報告されている。
これに対して、 バルーン拡張後に病変部位に適切な線量の放射線を照射し、 洽 癒過程における細胞増殖を抑止するという、 血管内放射線照射治療法 （ブラキテ ラピー、 特表平 9-508038号公報、 特開 2001- 46532号公報） が開発されている。 しかし、 放射線照射治療方法は、 平滑筋細胞の増殖を抑止するという点で再狭 窄の予防に適していると考えられるが、 血管壁おょぴ周囲組織の損傷による副作 用ならびに放射線を扱うための設備の必要性という問題があつた。
また、 超音波を利用する方法 （ソノテラピー） も試みられていた。 例えば、 サ ィトカラシン Bまたはコルチシンなどの 1以上の抗細胞骨格剤を用いて平滑筋細 胞を処置し、 超音波エネルギーを有効な量で照射することにより、 平滑筋細胞の 移行、生存または接着を弱め再狭窄を抑制するための方法も開発されている力 （特 表 2002-502804号公報）、 抗細胞骨格剤の投与が必須であるという難点があった。 さらに、 新生内膜肥厚を抑制する光力学的治療 （Photodynamic Therapy) も試み られていた （W000/59505号公報） I PDT薬剤をあらかじめ患者に投与する必要 があり、 治療にかかる時間も患者の負担も大きかった。 さらに、 薬剤投与手段を 有するディスパッチカテーテルを用いて再狭窄を防止する方法も報告されている。 また、 これらの再狭窄予防法においては、 カテーテルが用いられるが、 カテー テル先端に放射線源を設け、 カテーテル内に熱発生手段を配設し、 あるいはカテ 一テルに超音波を発生させるための振動源や薬剤を局所投与するための手段を配 設する必要があるため、 カテーテルが太くなり、 取り扱いが困難であった。
特許文献 1 特開平 7-289557号公報
特許文献 2 特表平 9-508038号公報
特許文献 3 特開 2001-46532号公報
特許文献 4 特表 2002-502804号公報
特許文献 5 W000/59505号公報 発明の開示
本発明者らは、 先に上記従来技術の欠点を克服した、 再狭窄予防治療用装置を 開発した。 すなわち、 高強度パルス光照射手段により血管内に高強度パルス光を 照射し、 血管内で水蒸気泡を発生させ、 気泡が収縮 ·消滅するときに発生する音 圧波により、再狭窄の原因となる血管損傷部位で増殖する平滑筋細胞を減少させ、 造血幹細胞の接着を抑止し得る装置であり、 血流を閉止することなく血流中で用 いることができ、 血管内に挿入する部分の径が細いこと、 等を特徴とする侵襲性 が低い装置を開発した （特願 2003-157074号、 特開 2004- 357792号公報）。
しかしながら、 水蒸気泡の大きさや形状と再狭窄を予防し得る音圧波との関係 は不明確であり、再狭窄を的確に予防するには、水蒸気泡をどのように発生させ、 どの程度の音圧波を発生させればよいかについては未知であった。 本発明は、 再 狭窄を的確に予防し得る音圧波を制御し得る装置の提供を目的とする。 上述のように、 再狭窄はバルーンによる血管内腔の強制拡張により血管壁が損 傷を受け、 その後の治癒過程において、 血管中膜から内膜の損傷部位へ細胞、 例 えば平滑筋細胞が遊走 ·増殖し、 あるいは造血幹細胞が接着因子を介して傷害血 管に接着し、 平滑筋細胞へ分化 ·増殖し内膜が過形成を起こすことにより発生す る。 本発明者等は、 平滑筋細胞の増殖を抑止し、 さらに造血幹細胞の接着を抑止 して、 再狭窄を防止できないかについて検討を行い、 液体中でレーザを照射した 場合に、 水蒸気泡が発生し、 該気泡の収縮および消滅の際に音圧波が発生する現 象に着目し、 血管カテーテルの先端に高強度パルス光照射部位を設け、 血管内で レーザ等の高強度パルス光を照射し、 音圧波を発生させ該音圧波により平滑筋細 胞の増殖および造血幹細胞の接着を抑止し、再狭窄を予防できることを見出した。 血管内で水蒸気泡を発生させ得る装置は、 一定の強度および波長を有する高強度 パルス光を血管内で照射する手段を必要とする装置であり、 基本的には高強度パ ルス光を発生する装置、 高強度パルス光を伝送するためのファイバ一およびファ ィバーを血管内の治療部位まで運ぶ手段のみがあれば足り、 血管内に挿入する最 大径部分は極めて小径で足りる。 このため、 例えば冠状動脈に対して施術する場 合、 従来のように冠状動脈から離れた大腿動脈血管等の太い血管から挿入する必 要はなく、 冠状動脈に近い腕の細い血管から挿入することもできる。 本発明者ら は、 さらに、 より確実に再狭窄を予防し得る音圧波を発生することができる水蒸 気泡を発生させる条件について検討を行った。
すなわち、 本発明は以下の通りである。
[ 1 ] 血管内で音圧波を誘起しうる高強度パルス光照射手段を含み、 高強度パル ス光照射により血管内で水蒸気泡を発生させ、 該水蒸気泡がコラブスする際に誘 起される音圧波により血管拡張による血管形成術施術後に施術部において増殖す る細胞を減少させる血管再狭窄予防治療用装置であって、 高強度パルス光照射方 向に対する横方向の長さが、 縦方向の長さに対して 1/2以上の大きさの水蒸気泡 であって、 該水蒸気泡のコラブスにより誘起される音圧波が血管壁に当たる際の 音圧が平滑筋細胞に傷害を与え得る水蒸気泡を発生させる、 血管再狭窄予防治療 用装置、
[ 2 ] 水蒸気泡の高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、 縦方向の長 さに対して 50〜500%である、 [1]の血管再狭窄予防治療用装.置、
[3] さらに、 水蒸気泡の高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、 血 管の内径の 2倍以下の大きさである、 [1]または [2]の血管再狭窄予防治療用装 置、
[4] 水蒸気泡の高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、 血管の内径 の 10〜200%である、 [3〗の血管再狭窄予防治療用装置、
[5] 水蒸気泡のコラブスにより誘起される音圧波の音圧が血管壁において 0. 1 〜10MPaである、 [1]の血管再狭窄予防治療用装置、
[6] さらに、 カテーテルを含み高強度パルス光伝送用ファイバーがカテーテル の中に配置されている、 [1]から [5]のいずれかの血管再狭窄予防洽療用装置、
[7] 高強度パルス光照射手段をバルーン拡張により経皮的血管形成を行い得る バルーンカテーテルの貫通ル一メンに揷入し得る、 [6]の血管再狭窄予防治療用 装置、
[8] カテーテルがバルーン拡張により経皮的血管形成を行い得るバルーンカテ 一テルである、 [7]の血管再狭窄予防治療用装置、
[9] カテーテル先端部と高強度パルス光照射手段の高強度パルス光照射部の高 強度パルス光照射方向の距離を変化させることにより、 水蒸気泡の形状を変化さ せ、 水蒸気泡のコラブスにより誘起される音圧波が血管壁に当たる際の音圧を調 節することができる、 [6]から [8]のいずれかの血管再狭窄予防治療用装置、
[1 0] カテーテル先端部と高強度パルス光照射手段の高強度パルス光照射部の 距離が 1〜3讓である、 [9]の血管再狭窄予防治療用装置、
[1 1] カテーテルの遠位端部の内部構造が高強度パルス光照射により発生する 水蒸気泡が高強度パルス光照射方向に対する横方向へ拡張する速度を抑制する内 部構造であり、 高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、 縦方向の長さ よりも大きい水蒸気泡であって、 コラブスにより誘起される音圧波が血管壁に当 たる際の音圧が高い水蒸気泡を発生させる [6]から [8]のいずれかの血管再狭窄 予防治療用装置、
[1 2] カテーテル遠位端部の内部構造が、 遠位端部の内部に凹凸部を有する構 造である、 [1 1]の血管再狭窄予防治療用装置、 [1 3] 高強度パルス光の波長が、 水の吸収係数が lO lOOOcm—1である範囲にあ る、 [1]から [12]のいずれかの血管再狭窄予防治療用装置、
[14] 高強度パルス光の波長が 0.3〜 3 mの範囲にある、 [1]から [1 3]のい ずれかの血管再狭窄予防治療用装置、
[1 5] 高強度パルス光の波長が 1.5〜2.5 zmの範囲にある、 [14]の血管再狭 窄予防治療用装置、
[1 6] 高強度パルス光が、 パルスレーザである [1]から [1 5]のいずれかの血 管再狭窄予防治療用装置、
[17] 高強度パルス光が、 オプティカルパラメトリックォッシレーター (0P0) により発生するパルス光である [ 1 ]から [ 1 5 ]のいずれかの血管再狭窄予防治療 用装置、
[1 8] レーザが希土類イオンを用いた固体レーザである [16]の血管再狭窄予 防治療用装置、
[1 9] レーザ媒質が Hoまたは Tmであり、 レーザ母材が YAG、 YSGGおよび YV0 からなる群から選択される、 [18]の血管再狭窄予防治療用装置、
[20] レーザが Ho:YAGレーザまたは Tm:YAGレーザである [1 9]の血管再狭窄 予防治療用装置、 ならびに
[2 1] 血管内に揷入するカテーテルシース部分の直径が 2匪以下である、 [1] から [20]のいずれかの血管再狭窄予防治療用装置。
本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2004-348961号の明細書 およぴノまたは図面に記載される内容を包含する。 図面の簡単な説明
図 1は、 本発明の装置を示した図である。
図 2は、 レーザ光照射により発生する水蒸気の発生から消滅までの過程を表す 図を示す。
図 3は、 本発明の装置による再狭窄予防治療の概念図を示す。
図 4は、 照射レ一ザの強度（J/パルス）、 気泡の中心からの距離（mm)とピーク音 圧（MPa)との関係を示す図である。 図 5は、 レ一ザ強度 0. 45J/パルスを用いた場合の気泡の中心からの距離 5mmの 点での音圧波形を示す。
図 6は、レーザ誘起音圧波による平滑筋細胞の傷害実験の方法を示す図である。 図 7は、レーザ誘起音圧波による平滑筋細胞の傷害実験の結果を示す図である。 図 8は、 ゥサギを用いた再狭窄予防治療の方法を示す図および写真である。 図 9は、 ゥサギを用いた再狭窄予防治療の結果を示す図および写真である。 図 1 0は、 レーザエネルギーと音圧の関係を示す図である。
図 1 1は、 レーザ照射ファイバーがカテーテル内に入っていない場合に発生す る水蒸気泡の形状を示す写真である。 450mJ/pu l seの気泡の形状を示す。
図 1 2は、 レーザ照射ファイバーがカテーテル内に入っている場合に発生する 水蒸気泡の形状を示す写真である。シース内に 3mm揷入した場合の、 450nJ/pul se の気泡の形状を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明は高強度パルス光を利用した再狭窄予防治療用装置である。
本発明の装置は、 少なくとも、 血管内に高強度パルス光を照射する高強度パル ス光照射手段を含み、 さらに高強度パルス光照射部を経皮的冠状動脈形成術施術 部位まで誘導するためのカテーテルを含んでいてもよい。 図 1に本発明の装置の 概略図を示す。
前記高強度パルス光照射手段は、高強度パルス光発生手段（高強度パルス光源）、 高強度パルス光を血管中に伝送する手段、 高強度パルス光を血管内に照射する手 段等を含み、 高強度パルス光を伝送する部分は光伝送用ファイバーである。 本発 明の光伝送用ファイバ一はバルーン拡張による経皮的血管形成術 （PTCA) に用い るカテーテル中の貫通ルーメンに挿入し高強度パルス光を治療部位に到達させる ようにしてもよい。 この場合は、 バル一ン拡張による経皮的血管形成術施行後直 ぐに本発明の治療用装置による治療を行うことになる。 また、 上記経皮的血管形 成術に用いるバルーンカテーテル中に高強度パルス光伝送用光ファイバ一をあら かじめ配設しておき、 経皮的血管形成術施行後にバルーンを収縮させ高強度パル ス光を照射して本発明の治療を行ってもよい。 従って、 本発明は、 高強度パルス 光照射により誘起される音圧波により血管拡張による血管形成術施行後に施術部 において増殖する細胞、 例えば平滑筋細胞を減少させることにより血管再狭窄を 予防し得る血管内で音圧波を誘起しうる高強度パルス光照射手段を含む、 血管拡 張用バルーンカテーテルをも包含する。 さらに、 本発明はカテーテル内に高強度 パルス光伝送用ファイバ一として配置されている、 血管再狭窄予防治療のための 専用装置であってもよい。 この場合は、 血管拡張用バルーンカテーテルにより血 管形成術施行後、 該血管拡張用バルーンカテーテルを体内から除いた後に血管再 狭窄予防治療を行う。 また、 専用装置の場合は、 ステント留置 （例えば、 セルフ
Figure imgf000009_0001
による血管形成術施行後の再狭窄の予防にも用いる ことができる。 高強度パルス光を血管内に照射する手段は、 光伝送用ファイバー の遠位端に高強度パルス光照射部として設けられる。高強度パルス光照射部には、 プリズム等のパルス光照射角度を変化させるための部材を配設してもよいが、 通 常は特別な部材は必要なく光ファイバ一の遠位端が高強度パルス光照射部として 作用し得る。
本発明において、 音圧波とは媒質において圧力変動を伴う波をいう。 音圧波は 音響波ともいうが、 本発明においては発生する音響波が媒質の非線形性により衝 撃波となる場合もあるのでこれを総称して音圧波と称している。 本発明において 音圧波は、 周波数が可聴周波のものも可聴周波以上の超音波や可聴周波以下の超 低周波も含む。
本発明の装置が任意に含む血管カテーテルは本発明の装置の一部を血管内に挿 入するための筒であり、 装置の一部を目的の部位に移動させるときのガイドとし て用いられる。 カテーテルは、 通常用いられているものを使用することができ、 その径等は限定されず、 治療しょうとする血管の太さに応じて適宜設計すること ができる。 本発明の装置は、 カテーテル内に高強度パルス光伝送用の光ファイバ 一が 1本あれば、 足りるのでカテーテルの径も細くでき、 例えば、 カテーテルシ ース部分の直径は、 2廳以下である。
高強度パルス光には、 レーザおよびオプティカルパラメトリックオッシレ一夕 一 (0P0 ; Opt ical Parametr ic Osc i l lator) により発生するパルス光が含まれる。 レーザ発生手段は、 通常のレーザ発生装置を用いることができ、 レーザ種は水 の吸収係数が lO lOOOcnf1、好ましくは lO lOOcm—1である波長帯のレ一ザならば 限定されず、希土類イオンを用いた固体レーザまたは XeClエキシマーレーザ等を 用いることができる。 また、 レーザの発振波長は、 0.3〜3 ΠΙ、 好ましくは 1.5 〜 3 2ΐιι、 さらに好ましくは 1.5〜2.5/zm、 さらに好ましくは水の吸収波長極大 (1.9 m)近傍の波長である。 レーザは、 レーザを発生させる元素のイオンと該ィ オンを保持する母材の種類で表されるが、 元素として希土類に属する Ho (ホロ二 ゥム）、 Tm (ツリウム）、 Er (エルビウム）、 Nd (ネオジム） 等が挙げられ、 このう ち Hoおよび Tmが好ましい。母材としては YAG、 YSGG、 YV0等が挙げられる。 例え ば、 Ho:YAGレーザ、 Tm:YAGレーザ、 Ho:YSGGレーザ、 Tm:YSGGレーザ、 Ho:YV0レ —ザ、 Tm:YV0レーザおよび XeClエキシマ一レーザ（発振波長 308ΜΙ)等を用いるこ とができる。 この中でもレーザの発振波長が水の吸収波長極大（1. 近傍に存 在する Ho:YAGレーザ （発振波長 2. l ^m)、 TD YAGレーザ （発振波長 2.01 m) 等 が好ましい。
レーザ発生装置として、 例えば、 LASER1-2-3 SCHWARTZ (ELECTRO-OPTICS 社製） 等が挙げられる。
オプティカルパラメ トリックオッシレーター (0P0; Optical Parametric Oscillator) は、 連続的にパルス光の波長を変化させることができ、 水の吸収係 数が 10〜 1 OOOcnr1である波長帯のパルス光を選択すればよレ^例えば 0.3〜 3 ffl、 好ましくは 1.5〜3 ΠΚ さらに好ましくは 1.5〜2.5/ m、 さらに好ましくは水の 吸収波長極大（1.9 ^m)近傍の波長を選択すればよい。
高強度パルス光を血管内へ伝送する手段には、 カテーテルの遠位端部付近に位 置する、 高強度パルス光を照射する手段 （高強度パルス光照射部） および高強度 パルス光を高強度パルス光発生装置から該高強度パルス光照射手段に伝送する石 英ファイバー （光ファイバ一） （高強度パルス光伝送用ファイバー） が含まれる。 本明細書において 「遠位端部付近」 とは、 高強度パルス光発生装置と連結された 端部 （近位端部） の反対側の端部に近い部分を意味し、 遠位端部および遠位端部 から数十 cm程度の部分を指す。
石英ファイバ一は、 その一端で高強度パルス光発生装置と連結し、 もう一端で 高強度パルス光照射手段 （高強度パルス光照射部） と連結している。 本発明で用 いられる石英ファイバ一は、 直径 0. 05〜0. 3mm程度のきわめて細いものから、 可 視的な太さのものまで、 そのままで血管中に挿入されるか、 あるいはカテーテル の中に収めて血管中に挿入され、 高強度パルス光エネルギーを伝送できる限り、 広く種々の径のものを用いることができる。
高強度パルス光照射手段は、 血管内に高強度パルス光を照射するための手段で あり、 体外の高強度パルス光発生装置 （高強度パルス光源） で発生し、 石英ファ ィバー （高強度パルス光伝送用ファイバー） 内を血管に沿って伝送されてきた高 強度パルス光が血管内に照射され血液中に水蒸気泡が形成されるように照射する。 この際、 高強度パルス光照射の方向は限定されない。 また、 上述のように高強度 パルス光伝送用フアイバーは複数本分散して存在してもよい。 ファイバ一の直径 は、 好ましくは ！〜 Ι ΟΟΟ ΠΙの間である。
なお、 高強度パルス光伝送用光ファイバ一の遠位端部、 すなわち光ファイバ一 先端の高強度パルス光照射部は、 先端部による血管壁への傷害を避けるために力 テーテルの先端よりもカテーテル内に引っ込んでいるのが望ましい。
高強度パルス光のパルス幅も限定されないが、 10ns〜l ms、 好ましくは 100 /A S 〜400 Sである。 なお、 パルス幅は半値全幅で示される。
高強度パルス光の繰り返し周波数は限定されない。
高強度パルス光を血管内に照射するととにより、 高強度パルス光の照射部の前 面においてエネルギー密度が高くなり、 その領域で水蒸気泡が発生し拡大し （ェ クスパンド）、 該気泡が収縮 ·消滅 （コラブス） するときに音圧波が発生し、 発生 点から伝播していく。 図 2にレ一ザ光照射により発生する水蒸気の発生から消滅 までの過程を表す図を示す。 図 3に本発明の装置による再狭窄予防治療の概念図 を示す。 水蒸気泡は、 水蒸気泡がコラブスする直前の形状および大きさが一定の 場合に特に再狭窄予防に効果がある。 すなわち、 水蒸気泡の形状は、 血管の進む 方向の大きさを縦、 血管の進む方向に垂直な方向を横とした場合に、 横方向によ り広がった形状の水蒸気泡の方がより、 横方向に大きな音圧波を発生することが できる。 従って、 音圧波は水蒸気発生点から横方向に伝導し水蒸気泡に対して横 方向に存在する中膜の平滑筋細胞をより確実に減少させる。 一方、 音圧波が大き 過ぎると正常組織の正常細胞も傷害を受けてしまう。 従って、 狭窄予防に適切な 音圧波には一定の幅がある。 また、 余り横方向に広がり過ぎても血管壁を過度に 拡張させてしまい、 血管壁を形成するコラーゲン繊維等のタンパク質繊維を復元 不可能なほど伸長させてしまい、血管壁の損傷の原因となることがある。従って、 本発明の装置は、 横方向に広がったマッシュルーム形状または西洋なし形状の水 蒸気泡を発生させ、 中膜の平滑筋細胞を減少させるに効果的であるが血管機能に 重大な損傷を与えない音圧波を発生させるとともに、 血管壁の損傷をもたらすほ ど血管壁を拡張させることがない水蒸気泡を発生し得る装置である。 さらに、 発 生した気泡の中心からの距離が大きいほど、 ピーク音圧は低下するので、 太い血 管ほど、 強い音圧が誘起されるように水蒸気泡を発生させる必要がある。
さらに、 動脈硬化治療部が大きいほど、 治療後に増殖する平滑筋細胞が多く、 予測される再狭窄の重篤度も大きくなる。 再狭窄の重篤度によって、 音圧波の音 庄を調節することにより、 平滑筋細胞を的確に傷害しつつ、 正常細胞の傷害を避 けることができる。 本発明の装置は、 予測される再狭窄の重篤度によって、 音圧 を強くまたは穏和に適宜調節することができる。
発生させる水蒸気泡は、 高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、 縦 方向の長さに対して 1/2以上の大きさの水蒸気泡が好ましく、 さらに縦方向の長 さと同じかまたは大きい水蒸気泡が好ましい。 さらに、 血管壁を過大に拡張させ て血管壁に損傷を与えることのない程度の大きさの水蒸気泡が好ましく、 このた めには高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、 血管の内径の 2倍以下 の大きさである水蒸気泡が好ましく、 さらに血管の内径よりも小さい水蒸気泡が 好ましい。
具体的には、 発生させる水蒸気泡は、 上記定義による横方向の長さが縦方向の 長さの 50%から 500%、 好ましくは 75%から 500%、 さらに好ましくは 100%か ら 500%であることが望ましい。 さらに、 横方向の長さは治療しょうとする血管 の太さにより異なるが、好ましくは血管の内径の 10%から 200%、好ましくは 10% から 150%、 さらに好ましくは 10%から 100%である。 例えば、 冠状大動脈の場 合、 血管の内径は、 約 3 mmであるので、 水蒸気泡の横方向の長さを、 約 0. 3から
6匪、好ましくは 0. 3から 4. 5讓、さらに好ましくは 0. 1から 3丽にすればよい。 上記のように適切な音圧波を発生させ得る水蒸気泡を発生させるには、 高強度 パルス光伝送手段の遠位端にある高強度パルス光照射手段の位置とカテーテル遠 位端の位置関係を調節すればよい。 また、 高強度パルス光照射手段がカテーテル 中に引っ込んでいた場合、 高強度パルス光照射手段の直ぐ前方カテーテル内部で 水蒸気泡が発生し、 ェクスパンドしながらカテーテル内部を外部に向かって進み かつカテーテルから外に出る。 この際、 カテーテル遠位端の内部の形状等を変え ることによつても、 カテーテル外部であって血管内で発生する水蒸気泡の形状を 調節することができる。 水蒸気泡の形状を調節することにより、 横方向に発生す る音圧波、 すなわち平滑筋細胞に当てる音圧波の音圧を調節することができる。 例えば、 光ファイバ一先端の高強度パルス光照射部をカテーテル遠位端部より 数 nun内部に位置するようにすることにより、より適切な形状の水蒸気泡を発生さ せることができ、その結果、より高い音圧波を血管壁に作用させることができる。 光ファイバ一先端の高強度パルス光照射部は、 カテーテル先端部に対して、 0. 5 から 5 mm, 好ましくは 1から 3 mnu さらに好ましくは、 1から 2 mmカテーテル内 部に位置していることが望ましい。 また、 カテーテル遠位端内部の形状によって も、 水蒸気泡の形状を調節することができ、 結果的に音圧波を調節することがで きる。 高強度パルス光照射部がカテーテル内部に存在する場合、 水蒸気泡はカテ 一テル内部で発生し、 ェクスパンドしながらカテーテル内部から外部に出て行く が、 この際、 カテーテル内部に水蒸気泡が外部に向かうときに水蒸気泡のカテー テル進行方向へェクスパンドする速度を抑えることにより、 水蒸気泡が力テーテ ル進行方向へェクスパンドするのを抑制し、 その結果横方向へよりェクスパンド した水蒸気泡を発生させることができる。 このためには、 例えばカテーテル遠位 端内部に水蒸気泡の縦方向へのェクスパンドを抑制し得る凸部を設けたり、 溝を 設けたり、 また連続する凹凸部を設ければよい。 また、 カテーテル遠位端部にお いて、 先端部ほど内径が広がるように構造を変化させてもよい。
また、 同じ強度の高強度パルス光を照射しても、 光伝送ファイバーの高強度パ ルス光照射部とカテーテル先端部の位置を変えることにより、 誘起される音圧波 の音圧の大きさも異なってくる。 例えば、 図 1 0に示すように、 光伝送用フアイ バーの高強度パルス光照射部とカテーテル先端部の位置が離れるほど、 すなわち 高強度パルス光照射部がカテーテル内部に引っ込んでいるほど、 同じエネルギー の高強度パルス光を照射しても、 誘起される音圧波の音圧は高くなる。
図 1 0の、 光照射部の位置を変えた場合のレーザエネルギーと音圧との関係は 一例であり、 カテーテルや光伝送ファイバーの太さ等により、 適宜光照射部の位 置を調整し、 適切な音圧波を発生させることができる。
また、 カテーテル先端部と高強度パルス光照射部の位置関係だけではなく、 該 位置関係と照射する高強度パルス光の強度の組み合わせによっても、 音圧波は変 化する。
従って、 本発明は照射する高強度パルス光の強度を変えるとともに、 高強度パ ルス光の照射部とカテーテル先端部の位置を変え、 またはカテーテル遠位端部の 内部の構造を変えることにより、 発生する水蒸気泡の大きさおよび/または形状 を調節し、 再狭窄予防に適切な音圧波の発生を調節し得る装置である。 また、 音 圧波の音圧は、 高強度パルス光の波長、 パルス幅を変えることによつても、 適宜 調節することができる。
また、 高強度パルス光の照射回数を多くすれば、 音圧波も多数回誘起され、 よ り平滑筋細胞の傷害に効果がある。 照射回数は、 予測される再狭窄の重篤度、 血 管の太さ等により適宜選択することができるが、 例えば、 1〜200 回、 1〜100 回、 1〜50回または 1〜10回である。
音圧波の音圧は、 動脈硬化治療部において平滑筋細胞の増殖を阻害するが、 治 療部および周辺の正常組織の正常細胞に傷害を与えない程度であり、 用いる血管 により異なるが、 好ましくは 0. l〜100MPa、 好ましくは 0. l〜50MPa、 さらに好ま しくは 0. l〜20MPa、 特に好ましくは、 0. l〜10MPa、 最も好ましくは 0. l〜4 MPa である。 予測される再狭窄の重篤度が低く、 また正常細胞の傷害を避ける場合に は、 音圧を低くすればよく、 例えば、 0. l〜5 MPa、 0. l〜4 MPa、 0. 1〜2. 5MPa、 あ るいは 0. 1〜 I MPaの音圧を動脈硬化治療部に施せばよい。
血液に直接高強度パルス光が照射されると、 その部分の赤血球破壊などが生じ ることからその部分の血液を生理食塩水等で置換しておくのが望ましい。 このよ うな液体として、生理食塩水の他、透析液などの輸液等が用いられる。この場合、 本発明の治療用装置のカテーテル内に送液手段を組込み、 該送液手段を用いて生 理食塩水等を血管内の高強度パルス光が照射される部分、 すなわち高強度パルス 光照射部分の照射部近傍に注入すればよい。 送液手段は、 カテーテル内に設けら れた送液流路、 送液流路の遠位端に設けられた注入口、 流路とつながった液リザ 一バー、 送液用ポンプ等から構成される。 送液流路は、 例えばカテーテル内にル 一メンを設け該ル一メンを送液流路としてもよいし、 またカテーテル内に別途流 路用チューブを設けてもよい。 この場合、 血管内に高強度パルス光が照射され水 蒸気泡が発生し始める局所的な血液部分を生理食塩水等で置換するため、 高強度 パルス光照射手段の高強度パルス光を血管内に照射する部分と送液手段の注入口 は互いに近接した位置に存在する必要がある。 例えば、 カテーテル内にルーメン を設けその中に高強度パルス光伝送用ファイバーを通すと共に、 ルーメン内を通 つて生理食塩水等が送液されるようにすればよい。 送液する生理食塩水等の量は 限定されないが、 フラッシュ液を注入して血管内腔を観察する内視鏡を使用する ときの送液量の 1/10〜1/1000程度の量で足りる。例えば、内視鏡で血管内腔を観 察するときにフラッシュ液を注入する方法では、 1〜 2 mL/秒のフラッシュ液を注 入する必要があるが、本発明で注入する量は l mL/分程度で足りる。 この程度の送 液ならば、 血液の流れを阻害することもなく末梢への酸素供給は確保できる。 なお、 高強度パルス光照射は、 血流の拍動、 すなわち拍動血流に遅延同期する のが望ましい。 血流は拍動流であり、 血流が流れている、 すなわち血流の運動ェ ネルギー （動圧） が大きいときは、 水蒸気泡の発生は血圧 （静圧） に加えて動圧 にも影響をうける。 一方、 血流が完全に止まってしまうと、 血液は非ニュートン 性流体であるので、 粘性が大きくなりやはり水蒸気泡が発生しにくくなる。 従つ て、 拍動血流速が低下してきた時点で （血流が止まる前） に、 最適なタイミング がある。 これは、 心電図からの心拍情報に観察血管に固有の遅延時間を設定する ことでタイミングを検出できる。 この場合、 心電図計とレーザ発生装置を電子的 に接続し、 拍動血流が低下した時点に高強度パルス光が照射されるように、 心電 図信号を遅延ジェネレータを通して、高強度パルス光発生装置に伝達すればよい。 どれくらいの時間遅延をかけるかは、 心電図計、 遅延ジェネレータおよび高強度 パルス光発生装置の組合わせにより適宜決定できる。 心電図計から拍動血流が低 下した時点に高強度パルス光が照射されるような信号を伝達するタイミングも当 業者ならば公知の心周期、 大動脈血流速および心電図の関係から容易に決定でき る。 例えば、 冠状動脈の場合大動脈血流速が大きい収縮期には血液はほとんど流 れず、 大動脈血流速が小さい拡張期に血液が流れる。 従って、 冠状動脈の血流速 が最大になるのは、 心電図における T波出現後 P波出現の間にあり、 高強度パル ス光の照射夕イミングは P波出現から QRS波消失までの間が望ましい。 さらに、 本発明の治療用装置のカテーテルに圧覚センサ等を配設し、 該センサにより血流 の拍動をモニタし、 拍動血流が低下した時点に高強度パルス光が照射されるよう にしてもよい。 この場合も、 圧覚センサと高強度パルス光発生装置が電子的に接 続され圧覚センサからの信号が遅延を設けて高強度パルス光発生装置に伝えられ る。
本発明の装置の使用方法
本発明の装置は、 経皮的血管形成術後の血管の再狭窄を予防するための装置で あり、 本発明の高強度パルス光照射部を該経皮的血管形成術施行部位に導く。 本 発明の装置が対象とする血管は限定されず、 冠状動脈その他これよりも細い血管 いずれに対しても適用することができるが、 通常血管形成術が行われるのは、 総 頸動脈、 冠状動脈、 腸骨動脈、 浅大腿動脈、 膝下動脈であり、 本発明の装置も血 管形成術施行後のこれらの動脈の治療に好適に用いることができる。 この際、 貫 通ルーメンを有するバル一ンカテーテルを用いたバル一ン拡張により血管形成術 が施行されたときは、 本発明の装置の高強度パルス光照射部を貫通ルーメンに揷 入し、 治療部位まで運ぶことにより治療を行うことができる。 また、 本発明の装 置が、専用のカテーテル内に配設された、再狭窄予防用の専用装置である場合は、 血管形成術が施行されるバルーンカテーテルが抜かれた後に、 本発明の装置の力 テーテルを血管内に挿入し、 高強度パルス光照射部を治療部位に到達させ治療を 行えばよい。 また、 ステント留置により血管形成術を施行した場合も、 再狭窄予 防用の専用装置を用いて再狭窄予防治療を行うことができる。 本発明の装置中、 血管に挿入する部分は、 高強度パルス光伝送用光ファイバ一 1本を中に含む細径 カテーテルであれば足りるので、 大腿動脈血管等の太い血管からではなく、 橈骨 動脈等細い血管から挿入することもできる。
本発明の装置の高強度パルス光照射部を経皮的血管形成術施術部位に導き、 全 血中で血流を閉止することなく、 高強度パルス光を照射すればよい。 高強度パル ス光照射により、 全血中の照射部端で水蒸気泡が発生し、 該泡が収縮 ·消滅する ときに音圧波が発生する。 該音圧波は全血中を伝播し、 血管壁に伝わり、 中膜の 平滑筋細胞を減少させる。 この際、 上述のように必要に応じ生理食塩水等を血管 中の高強度パルス光を照射する部分に少量注入してもよい。
このとき、 カテーテル内で光伝送用ファイバ一を移動させ、 カテーテル先端部 に対するファイバー先端の高強度パルス光の位置を調節するかカテーテル遠位端 部内部の構造を変えることにより、 発生する水蒸気泡の形状や大きさを調節する ことができ、 水蒸気泡のコラブスにより誘起され、 血管壁の動脈硬化治療部に施 される音圧波の大きさを調節することができる。
なお、 平滑筋細胞を減少させ血管形成術後の再狭窄を予防するためには、 実際 に血管形成術を行った後に高強度パルス光を照射し、 音圧波を発生させるのが一 般的であるが、 血管形成術の前に血管形成術を施そうとする部位で、 あらかじめ 高強度パルス光を照射し、 音圧波を発生させてもよい。 血管形成術が施される前 に音圧波を発生させても、 その部分の平滑筋細胞を減少させ、 血管形成術後の平 滑筋細胞の血管損傷部位における遊走 ·定着を予防することができる。
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例 によって限定されるものではない。
〔実施例 1〕 レーザ照射により誘起される音圧波の音圧測定
Ho : YAGレーザ発生装置 21 (LASER1-2-3SCHWARTZ (ELECTRO-OPTICS社（米国） ) を用いて Ho : YAGレーザ（波長 2. Ι Ο ΠΚ パルス幅 250 X S、 周波数 2HZ)を水中 '血 液中で照射し、 レーザ出力 ·光ファイバ一端からの距離をパラメ一夕としてニー ドル型ハイド口フォン （型番腿7020、 東レテクノ株式会社製） により、 音圧の測 定を行った。 用いた光ファイバ一は、 外径 600 i mでコア径が 400 i mであった。 この際、 0. 13J/パルス、 0. 27J/パルスまたは 0. 45 J/パルスの強度で照射し、 発 生した水蒸気泡の中心から 5IM、 10讓および 15讓の位置での音圧を測定した。 図 4に照射レーザの強度（J/パルス）、 気泡の中心からの距離 (mm)とピーク音圧
(MP a)との関係を示した。 図に示すように、 発生する音圧波のピーク音圧は、 主に 気泡の中心からの距離により決まり、 ある点における音圧は気泡の中心からの距 離の 2乗に反比例すると考えられた。
光ファイバ一端で 0. 45J/パルス、気泡の中心からの距離 5腿のとき、 1. 5MPa (約 l lOOOmmHg)以上のピーク音圧が得られた、 図 5に 0. 45 J/パルス、 気泡の中心から の距離 5匪のときの音圧波形を示す。 血液中での音圧は粘性の影響で水中の 3割 程度になることが分かった。 実施例 1から、 Ho :YAGレーザ誘起音圧波は平滑筋細 胞に制御性のよい傷害を与えることが判明した。
〔実施例 2〕 レーザ誘起音圧波による平滑筋細胞の傷害
図 6に示すようにように、 増殖型平滑筋細胞（マウス由来大動脈平滑筋細胞 P53LMAC01)を 96 ゥエルプレート培養し、 音圧波をピーク音圧（約 1. 20、 1. 25、 1. 46MPa)および回数（10、 20、 160 回）を変えて印加した。 音圧波発生に用いたレ 一ザ光発生装置、 レーザ照射条件は実施例 1と同じであった。 レーザは 96ゥエル プレートの底から 6匪の位置で照射した。音圧波印加 48時間後に MTTァッセィに より、 死細胞率を測定した。 約 1. 20Mpa、 10回のとき約 4%、 1. 46Mpa、 20回のと き約 42%の死細胞率となり、 レーザ照射条件によって平滑筋細胞に制御性のよい 傷害を与えることができた （図 7 )。
〔実施例 3〕 ゥサギを用いた再狭窄予防治療
全麻酔下においた日本白色種家兎の大腿動脈より 2Fr.バルーンカテーテルを 挿入し大動脈を擦過傷害した再狭窄モデルを作成した。 光ファイバ一.を大腿動脈 に留置した 4Fr.シースより、 逆行性に挿入し大動脈でレーザ照射した。 図 8に、 本実施例で用いたシステムを示す。 6週間後に犠牲死させ、 血管組織標本を 11^1(^11 ^-£03 ^ (1¾)染色にょり作成し、 治療効果を評価した。
図 9に結果を示す。 図 9は、 図上に示すように、 血管の一部を切断し展開した 血管壁の断面を示し、 図上部が内膜側であり下部が外膜側である。 また、 図中の 矢印は内弾性板を示し、 平滑筋細胞は該内弾性板より内膜側で増殖する。 それぞ れの写真は左上から時計回りに、 正常（normal)血管、 狭窄モデル血管ならぴに 0. 06 J/パルスのレーザ光を 20回照射したものを示す。
図に示すように、何ら処理を施していない Normalに対して、狭窄モデルでは内 膜が厚くなつており平滑筋細胞の増殖が認められる。 0. 06； [/パルスのレーザ光を
20回照射したものでは、 増殖が抑制されていた。 この結果は、 小さい照射エネル ギ一で平滑筋細胞の増殖を抑制することができることを示す。
〔実施例 4〕
Ho.-YAGレーザ発生装置 21 (LASER1-2-3SCHWARTZ (ELECTRO-OPTICS社（米国） ) を用いて Ho : YAGレーザ（波長 2. 10 m, パルス幅 250 s、 周波数 2Hz)を水中で照 射し、 光ファイバ一端から前方 2腿、 横方向に 3皿点で、 ニードル型ハイドロフ オン （型番 NH7020、 東レテクノ株式会社製） を用いて、 音圧の測定を行った。 用 いた光ファイバ一は、 外径 600 mでコア径が 400 mであった。 レーザ出力は 85 から 570mJ/パルスであった。この際、光ファイバ一のみを用いて照射した場合（図 1 0ではフリーとしてある）、 光ファイバ一をカテーテル （シース） 中に入れ、 光 ファイバ先端からカテーテル先端の距離を lmm、 2mm, 3mmとした場合について行 つた。 図 1 0に光ファイバ一の位置とレーザ出力と音圧の関係を示す。 図に示す ように、光ファイバ一先端を数 mmカテーテル内に引っ込めたほうが高い音圧波が 得られた。また、光ファイバ一先端とカテーテル先端の距離が 2mm以下の場合は、 レ一ザ出力を増加すると音圧波の低下が認められたが 3minの塲合は、 600mVパル スまで認められなかった。 測定された最大音圧は、 約 4 MPa であった。 内径 3 mm 程度の血管内でレーザを照射した場合、 レーザ照射点から血管壁までの距離は約 1. 5mmなので、 発生する音圧波の最大音圧は lOMPa程度であると予測される。 図 1 1および 1 2に、 450mJ/パルスのレーザを照射した場合に発生する水蒸気 泡の形状を示す。 図 1 1は、 レ一ザ照射ファイバーをシース (カテーテル) 内に 入れずに照射した場合で、 図 1 2はレーザ照射ファイバーをシース内に入れた場 合で、 ファイバー先端部がシース先端部に対して 3匪シース内に入っている場合 である。 図に示すように、 ファイバ一先端がシース内に入った場合、 発生する気 泡はレーザ照射方向に対する横方向の長さが、 縦方向の長さよりも大きく、 マツ シュルームに似た形状をしている。 図 1 1に示す水蒸気泡の縦の長さと横の長さ の比は 1 : 0. 8であり、 図 1 2に示す水蒸気泡の縦の長さと横の長さの比は 1 : 2で ある。 産業上の利用可能性
実施例に示すように、 高強度パルス光を液体内で照射することにより水蒸気泡 を発生させ、 気泡が収縮 ·消滅 （コラブス） するときに発生する音圧波で平滑筋 細胞の増殖を阻害することができ、 このときに水蒸気泡の形状および大きさを変 えることにより音圧派の血管壁における音圧の大きさを調節することができる。 特に、 本発明の装置は、 水蒸気泡の高強度パルス光照射方向に対する横方向の長 さが、 縦方向 （高強度パルス光照射方向） の長さの 1/2以上の大きさであること を特徴とし、 このような水蒸気泡がコラブスするときに横方向へ伝播する音圧波 の音圧が大きくなるので、 血管壁に平滑筋細胞を傷害するのに充分な大きさの音 圧を施すことができる。 また、 本発明の装置においては、 水蒸気泡の形状や大き さを調節し、 誘起される音圧の大きさも調節することができる。 従って、 動脈硬 化治療部において予測される再狭窄の重篤度により、 過激な音圧から温和な音圧 を適時誘起することができる。 本発明の装置により、 血管形成術を行った血管部 位で高強度パルス光を照射し、 音圧波を発生させることにより該音圧波で、 血管 形成部に遊走し定着する平滑筋細胞の増殖を阻害し、 血管再狭窄を予防すること ができる。
本明細書で引用した全ての刊行物、 特許および特許出願をそのまま参考として 本明細書にとり入れるものとする。

Claims

請求の範囲
1 . 血管内で音圧波を誘起しうる高強度パルス光照射手段を含み、 高強度パ ルス光照射により血管内で水蒸気泡を発生させ、 該水蒸気泡がコラブスする際に 誘起される音圧波により血管拡張による血管形成術施術後に施術部において増殖 する細胞を減少させる血管再狭窄予防治療用装置であって、 高強度パルス光照射 方向に対する横方向の長さが、 縦方向の長さに対して 50〜500%の大きさである 血管再狭窄予防治療用装置。
2 . さらに、 水蒸気泡の高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、 血管の内径の 10〜200 %の大きさである、 請求項 1記載の血管再狭窄予防治療用 装置。
3 . 水蒸気泡のコラブスにより誘起される音圧波の音圧が血管壁において 0. l〜10MPaである、 請求項 1記載の血管再狭窄予防治療用装置。
4 . さらに、 カテーテルを含み高強度パルス光伝送用ファイバーが力テーテ ルの中に配置されている、 請求項 1から 3のいずれか 1項に記載の血管再狭窄予 防治療用装置。
5 . カテーテル先端部と高強度パルス光照射手段の高強度パルス光照射部の 高強度パルス光照射方向の距離を変化させることにより、 水蒸気泡の形状を変化 させ、 水蒸気泡のコラブスにより誘起される音圧波が血管壁に当たる際の音圧を 調節することができる、 請求項 4記載の血管再狭窄予防治療用装置。
6 . カテーテル先端部と高強度パルス光照射手段の高強度パルス光照射部の 距離が 1〜 3 mmである、 請求項 5記載の血管再狭窄予防治療用装置。
7 . カテーテルの遠位端部の内部構造が高強度パルス光照射により発生する 水蒸気泡が高強度パルス光照射方向に対する横方向へ拡張する速度を抑制する内 部構造であり、 高強度パルス光照射方向に対する横方向の長さが、 縦方向の長さ よりも大きい水蒸気泡であって、 コラブスにより誘起される音圧波が血管壁に当 たる際の音圧が高い水蒸気泡を発生させる請求項 4記載の血管再狭窄予防治療用 装置。
8 . カテーテル遠位端部の内部構造が、 遠位端部の内部に凹凸部を有する構 造である、 請求項 7記載の血管再狭窄予防治療用装置。
9. 高強度パルス光の波長が、 水の吸収係数が 10〜1000cm— 1である範囲にあ る、 請求項 1から 8のいずれか 1項に記載の血管再狭窄予防治療用装置。
10. 高強度パルス光の波長が 0.3〜3 imの範囲にある、請求項 1から 9の いずれか 1項に記載の血管再狭窄予防治療用装置。
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