WO2006058671A1 - Wässrige dispersionen eines gemisches schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher wirkstoffe und eines einzellerproteinmaterials - Google Patents

Wässrige dispersionen eines gemisches schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher wirkstoffe und eines einzellerproteinmaterials Download PDF

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aqueous
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Jesper Feldthusen Jensen
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Definitions

  • the present invention relates to aqueous dispersions containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient and at least one protein as protective colloid, characterized in that the protein is a fermentatively produced single-cell protein material.
  • the production of finely divided, powdered carotenoid preparations takes place in that, for example ⁇ -carotene in a volatile, water-miscible organic solvent at temperatures between 50 0 C and 200 0 C, optionally under elevated pressure, within a time of less than 10 seconds dissolves.
  • the beta-carotene is precipitated by immediate rapid mixing with an aqueous solution of a protective colloid at from 0 0 C and 5O 0 C from the resulting molecular solution. This gives a colloidally disperse ⁇ -carotene hydrosol with orange-yellow color shade.
  • Subsequent spray-drying of the dispersion provides a free-flowing dry powder which dissolves in water to form a clear, yellow-orange colored dispersion.
  • WO 98/26008 relates to the use of a mixture of low molecular weight and high molecular weight protective colloids for the preparation of redispersible xanthophyll-containing dry powders.
  • the aim of the present invention is now to convert hydrophobic, poorly water-soluble or water-insoluble active and effect substances into stable aqueous dispersions or into stable and readily redispersible dry powders.
  • stable means that the formulations have a duration and temperature range which is adequate for the respective application. oxidation and photostable and sedimentation and Aufrahmstabil are.
  • the object according to the invention has been achieved by aqueous dispersions containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient and at least one protein as protective colloid, characterized in that the protein is a single-cell protein material prepared by fermentation.
  • protozoal protein material in the context of the present invention generally encompasses those proteins which can be prepared by biosynthetic processes, for example by fermentation of unicellular microorganisms.
  • Algae, fungi, yeasts and bacteria are to be mentioned as preferred unicellular microorganisms.
  • all yeasts and bacteria approved for the food and animal feed sector very particularly preferably bacteria.
  • chemoorganotrophic bacteria in particular both methanotrophic and heterotrophic bacteria, or mixtures thereof can be used as suitable bacteria.
  • Further explanations of the various types of bacteria can be found, inter alia, in EP 1 265 982 B1.
  • the bacterial strains disclosed there are mentioned as preferred microorganisms for the production of the protozoan protein material.
  • the protozoan protein material produced by the microbiological process can be used in purified form or as a mixture together with the biomass produced during the fermentation as protective colloid for the aqueous dispersions according to the invention. In this case, it is advantageous if the biomass is free of cell wall material.
  • the single-cell protein material is used as a protective colloid for the aqueous dispersions according to the invention in admixture with a homogenized biomass freed of cell wall material. It is advantageous to use this homogenized mixture as spray-dried granules.
  • the single cell protein material used according to the invention in the form of a homogenized biomass is further characterized in that it contains 50 to 90 wt .-%, preferably 60 to 80 wt .-% protein.
  • aqueous dispersions means both aqueous suspensions and emulsions, depending on the present state of matter of the sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredients. Preference is given to aqueous suspensions in which the dispersed phase contains at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient as nanoparticulate particles.
  • the dry powders or emulsions prepared from the above aqueous dispersions preferably double emulsions, in particular o / w / o emulsions.
  • the term "sparingly water-soluble organic active ingredients” refers to those compounds whose water solubility is ⁇ 5% by weight, preferably ⁇ 1% by weight, more preferably ⁇ 0.1% by weight, very particularly preferably ⁇ 0.01% by weight .-% is.
  • Fat-soluble vitamins such as the K vitamins
  • vitamin A and derivatives such as vitamin A acetate, vitamin A propionate or vitamin A palmitate
  • vitamin D 2 and vitamin D 3 vitamin E and derivatives.
  • vitamin E is natural or synthetic ⁇ -, ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -tocopherol, preferably natural or synthetic ⁇ -tocopherol and tocotrienol.
  • Vitamin E derivatives are, for example, tocopheryl C 1 -C 20 -carboxylic esters, such as tocopheryl acetate or tocopheryl palmitate.
  • Polyunsaturated fatty acids e.g. Linoleic acid, linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid.
  • Food colors such as curcumin, carmine or chlorophyll.
  • Carotenoids both carotenes and xanthophylls, e.g. ⁇ -carotene, lycopene, lutein, astaxanthin, zeaxanthin, capsanthin, capsorubin, cryptoxanthin, citranaxanthin, canthaxanthin, bixin, ⁇ -apo-4-carotenal, ⁇ -apo-8-carotenal and ⁇ -apo-8-carotenoic acid ethyl ester.
  • ⁇ -carotene e.g. ⁇ -carotene, lycopene, lutein, astaxanthin, zeaxanthin, capsanthin, capsorubin, cryptoxanthin, citranaxanthin, canthaxanthin, bixin, ⁇ -apo-4-carotenal, ⁇ -apo-8-carotenal and ⁇ -apo-8-carotenoic acid ethyl ester.
  • Water-insoluble or sparingly water-soluble organic UV filter substances such as e.g. Compounds from the group of triazines, anilides, benzophenones, triazoles, cinnamamides and the sulfonated benzimidazoles.
  • Preferred active ingredients are carotenoids, in particular ⁇ -carotene, lycopene, lutein, astaxanthin and canthaxanthin as well as vitamin A and vitamin E and from the series of UV filter substances the substance class of the triazines, in particular Uvinul T150.
  • a particularly preferred embodiment of the aqueous dispersions according to the invention is characterized in that they are aqueous suspensions containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient selected from the group of carotenoids consisting of ⁇ -carotene, lycopene, lutein, astaxanthin and canthaxanthin as nanoparticulate particles.
  • the average particle size of the nanoparticulate particles in the aqueous dispersion is, depending on the type of formulation method, in the range from 0.01 to 100 .mu.m, preferably in the range from 0.01 to 10 .mu.m, particularly preferably in the range from 0.01 to 2 .mu.m, completely more preferably in the range of 0.02 to 1 micron.
  • the amounts of the various components of the dispersions according to the invention, in particular suspensions, are selected according to the invention so that the preparations are 0.1 to 90% by weight, preferably 2 to 40% by weight, particularly preferably 3 to 30% by weight, very particularly preferably 5 to 25% by weight of at least one heavy soluble or water-insoluble active ingredient, 0.1 to 99.9% by weight, preferably 5 to 70% by weight, particularly preferably 10 to 60% by weight, of a single-cell protein produced by fermentation.
  • the percentages by weight in each case relate to the dry mass of the formulation.
  • the preparations may also contain low molecular weight stabilizers such as antioxidants and / or preservatives to protect the active ingredients.
  • Suitable antioxidants or preservatives are, for example, ⁇ -tocopherol, ascorbic acid, tert-butyl-hydroxytoluene, tert-butylhydroxyanisole, lecithin, ethoxyquin, methylparaben, propylparaben, sorbic acid or sodium benzoate.
  • the antioxidants or preservatives may be used in amounts of 0.01 to 50 wt .-%, preferably 0.1 to 30 wt .-%, particularly preferably 0.5 to 20 wt .-%, most preferably 1 to 10 wt. -%, based on the dry matter of the formulation.
  • the dispersions may also contain plasticizers for increasing the mechanical stability of a dry powder optionally produced therefrom.
  • plasticizers are, for example, sugars and sugar alcohols such as sucrose, maltose, glucose, lactose, trehalose, invert sugar, sorbitol, mannitol, xylitol, glucose syrup, maltodextrin or glycerol.
  • the plasticizer used is sucrose or lactose.
  • the plasticizers may be present in amounts of from 0.1 to 70% by weight, preferably from 10 to 60% by weight, particularly preferably from 20 to 50% by weight, based on the dry weight of the formulation.
  • the dispersions low molecular weight surface-active compounds in a concentration of 0.01 to 70 wt .-%, preferably 0.1 to 50 wt .-%, particularly preferably 0.5 to 20 wt .-%, based on the Dry matter of the formulation.
  • Particularly suitable as such are amphiphilic compounds or mixtures of such compounds.
  • all surfactants with an HLB value of 5 to 20 come into consideration.
  • Suitable surface-active substances are, for example: esters of long-chain fatty acids with ascorbic acid, mono- and diglycerides of fatty acids and their oxyethylation products, esters of monofatty acid glycerides with acetic acid, citric acid, lactic acid or diacetyltartaric acid, polyglycerol fatty acid esters, such as e.g. the monostearate of triglycerol, sorbitan fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters and lecithin. Ascorbyl palmitate is preferably used.
  • a physiologically approved oil such as, for example, sesame oil, corn oil, cottonseed oil, soybean oil or peanut oil and also cosmetic oils, for example paraffin oil, glyceryl stearate, isopropyl myristate, diisopropyl adipate,
  • the aqueous dispersions according to the invention are characterized in that they are o / w emulsions of vitamin A and / or vitamin E or their derivatives mentioned in an aqueous molecularly disperse or colloidally disperse solution of a fermented protozoan protein material.
  • the invention also provides a process for preparing an aqueous dispersion of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient by dispersing one or more sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredients in an aqueous molecular dispersion or colloidally disperse solution of a protein-containing protective colloid, characterized in that the protein is is a single-celled proteinaceous material produced by fermentation.
  • a preferred embodiment of the method according to the invention is characterized in that the dispersing step is the preparation of a suspension or emulsion of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient in an aqueous molecular-disperse or colloidal-disperse solution of a fermented protozoal protein material.
  • a particularly preferred embodiment of the process is characterized in that the dispersing, in particular suspending, comprises the following steps:
  • the water-miscible solvents used in step a ⁇ are primarily water-miscible, thermally stable, volatile solvents containing only carbon, hydrogen and oxygen, such as alcohols, ethers, esters, ketones and acetals.
  • solvents that are at least 10% water-miscible, have a boiling point below 200 0 C and / or have less than 10 carbon atoms are used.
  • Particular preference is given to using methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, 1, 2-butanediol 1-methyl ether, 1,2-propanediol 1-n-propyl ether, tetrahydrofuran or acetone.
  • a water-immiscible organic solvent in the context of the present invention for an organic solvent having a water solubility at atmospheric pressure of less than 10%.
  • solvents come u.a. halogenated aliphatic hydrocarbons, e.g. Methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, carboxylic esters such as dimethyl carbonate,
  • Preferred water-immiscible organic solvents are the following compounds selected from the group consisting of dimethyl carbonate, propylene carbonate, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate and methyl tert. butyl ether.
  • a particularly preferred solvent for the dispersing / suspending step is used at least one water-miscible organic solvent or a mixture of water and at least one water-miscible organic solvent, most preferably isopropanol or acetone.
  • step a) the molecular disperse solution of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient at temperatures greater than 30 0 C, preferably between 50 0 C and 240 0 C, in particular 100 0 C to 200 0 C, more preferably 14O 0 C to 18O 0 C, optionally under pressure, produces and immediately thereafter added in step b) with the aqueous solution of the protective colloid, wherein a mixture temperature of 35 ° C to 12O 0 C is established.
  • the solvent component is converted into the aqueous phase and the hydrophobic phase of the active substance (s) is formed as a nanodisperse phase.
  • the invention further provides a process for producing a dry powder containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient as nanoparticulate particles, which comprises using the above-described aqueous emulsions, for example aqueous vitamin A and / or vitamin E-containing emulsions or in the case of carotenoid-containing formulations in particular suspensions - freed from water and dried.
  • aqueous emulsions for example aqueous vitamin A and / or vitamin E-containing emulsions or in the case of carotenoid-containing formulations in particular suspensions - freed from water and dried.
  • the transfer into a dry powder can u.a. by spray drying, spray cooling, freeze drying or drying in a fluidized bed, if appropriate also in the presence of a coating material.
  • Suitable coating agents are u.a. Corn starch or silica.
  • a preferred embodiment of the o.g. Process is characterized in that the prepared suspension of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient is ground before being converted into a dry powder.
  • the grinding can be carried out in a manner known per se, e.g. done with a ball mill. Depending on the type of mill used, it is ground until the particles have a mean particle size D [4,3] of 0.1 to 100 ⁇ m, preferably 0.2 to 50 ⁇ m, particularly preferably 0.2 to 20 ⁇ m, determined by Fraunhofer diffraction , very particularly preferably 0.2 to 5 .mu.m, in particular 0.2 to 0.8 microns have.
  • D [4,3] denotes the volume-weighted mean diameter (see Malvern Mastersizer S manual, Malvern Instruments Ltd., UK).
  • a) dissolves at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient in a water-miscible organic solvent or a mixture of water and a water-miscible organic solvent at temperatures greater than 30 ° C.
  • the invention also pujverförmige preparations of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient, obtainable by one of the above methods.
  • the invention likewise provides a process for preparing an oil-miscible preparation in the form of a double dispersion containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient, which comprises emulsifying the aqueous dispersions described above in oil.
  • An emulsifier is used to form a water-in-oil emulsion in which the water phase contains protective colloid-stabilized nanoparticles of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble organic UV filter substance.
  • Suitable emulsifiers are known W / O emulsifiers having an HLB value of less than 10, in particular from 2 to 6 into consideration (see H. P. Fiedler, Lexicon of adjuvants for pharmacy, cosmetics and adjacent areas, 1996, pages 753 ff).
  • Typical representatives of this emulsifier class are partial fatty acid esters of polyhydric alcohols, e.g.
  • the dispersant may be of synthetic, mineral, vegetable or animal origin. Typical representatives are u.a. Sesame oil, corn oil, cotton seed oil, soybean oil or peanut oil, esters of medium-chain fatty acids and paraffin oil, glyceryl stearate, isopropyl myristate, diisopropyl adipate, 2-
  • the amount of the dispersing agent is generally 30 to 95, preferably 50 to 80 wt .-%, based on the total mass of the final emulsion.
  • the emulsification can be carried out continuously or batchwise.
  • the physical stability of the double dispersion system is achieved by a very good dispersion of the water phase in the oil phase, for example by intensive treatment with a rotor / stator disperser at temperatures of 20 to 80, preferably 40 to 70 c C or with a high-pressure homogenizer such as an APV Gaulin or with a high pressure homogenizer like the Microfluidizer in the pressure range from 700 to 1000 bar.
  • the achievable mean diameters of the aqueous-disperse phase are less than 500 microns, preferably less than 100 microns, more preferably less than 10 microns, especially less than 1 micron.
  • the invention also provides liquid, oil-miscible preparations of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient, obtainable by the above-mentioned process, characterized in that it comprises, as double dispersion systems, an aqueous-disperse phase having a particle diameter of less than 500 ⁇ m in the protective colloid-stabilized Particles of one or more poorly water-soluble or water-insoluble active ingredients dispersed, contained in an oil as a dispersant.
  • the invention also relates to the use of the o.g. aqueous dispersions as an additive to foods, food supplements, animal feeds, pharmaceutical and cosmetic preparations.
  • the invention also relates to the use of the o.g. powdered preparations as an additive to foods, food supplements, animal feeds, pharmaceutical and cosmetic preparations.
  • the invention also relates to the use of the o.g. liquid, oil-miscible preparations as an adjunct to foods, food supplements, animal feeds, pharmaceutical and cosmetic preparations.
  • a heatable receiver will be at a temperature of 3O 0 C 20 g of astaxanthin, 10 g Ethoxyquin (EQ) and 2 g of ascorbyl palmitate in 294 g Isopropanol ⁇ / ater (88/12, w / w) suspended.
  • This suspension is mixed in a mixing chamber at a mixing temperature of 170 ° C. with 536 g of isopropanol / water (88/12, w / w) at a residence time of 0.2 seconds.
  • the resulting molecularly disperse astaxanthin solution immediately enters a further mixing chamber in which 6.5 kg of an aqueous solution adjusted to pH 8 and containing 60 g of a fermentatively prepared solution are mixed at an angle of 90 ° via a high-pressure pump Single-celled protein material and additionally 110 g of sucrose, wherein the astaxanthin is precipitated in a colloidally disperse form having an average particle size of 100 to 300 nm at a temperature of 45 0 C. 52
  • the dispersion is concentrated and converted in a manner known per se into a free-flowing 10% strength astaxanthin dry powder having an average particle size of 50 to 200 ⁇ m.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige Dispersionen enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und mindestens ein Protein als Schutzkolloid, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Protein um ein fermentativ hergestelltes Einzellerproteinmaterial handelt.

Description

WÄSSRIGE DISPERSIONEN EINES GEMISCHES SCHWER WASSERLÖSLICHER ODER WASSERUNLÖSLICHER WIRKSTOFFE UND EINES EINZELLERPROTEINMATERIALS
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige Dispersionen enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und mindestens ein Protein als Schutzkolloid, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Protein um ein fer- mentativ hergestelltes Einzellerproteinmaterial handelt.
Zahlreiche für den Tierfuttermittel- und Lebensmittelbereich oder für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen geeignete Wirkstoffe, beispielsweise fettlösliche Vitamine, Carotinoide aber auch die natürlichen Farbstoffe Curcumin oder Carmin sowie zahlreiche UV-Filter sind aufgrund ihrer Wasserunlöslichkeit und/oder ihrer Oxidations- empfindlichkeit nur in Form speziell stabilisierter Zubereitungen einsetzbar. Eine direkte Verwendung der kristallinen Materialien u.a. zum Färben von wässrigen Lebensmitteln, als Futterzusätze oder als Wirk- und Effektstoffe in kosmetischen Zubereitungen ist in der Regel nicht möglich. Die hohen Anforderungen hinsichtlich Bioverfügbarkeit, Färbungseigenschaften sowie Dispergierbarkeit insbesondere in wässrigen aber auch in lipophilen Medien sind nur mittels spezieller Formulierungen zu erfüllen.
Nur durch Zubereitungen, in denen die Wirkstoffe, beispielsweise Carotinoide in fein verteilter Form und durch Schutzkolloide oxidationsgeschützt vorliegen, lassen sich bei der direkten Einfärbung von Lebensmitteln zufriedenstellende Farbausbeuten erzielen. Diese in Tierfuttermitteln verwendeten Formulierungen führen zu einer höheren Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe und damit indirekt zu besseren Färbungseffekten z.B. bei der Eidotter- oder Fischpigmentierung.
Aus der Literatur sind bereits eine Reihe verschiedenster Formulierverfahren bekannt, die alle das Ziel haben, die Kristallitgröße der Wirkstoffe zu verkleinern und auf einen Teilchengrößenbereich von kleiner 10 μm zu bringen.
Zahlreiche Methoden, u.a. beschrieben in Chimia 21 , 329 (1967), WO 91/06292 sowie in WO 94/19411 , bedienen sich dabei der Vermahlung von Carotinoiden mittels einer Kolloidmühle und erzielen damit Partikelgrößen von 2 bis 10 μm.
Daneben existieren kombinierte Emulgier-/Sprühtrocknungsverfahren, wie sie z.B. in DE-A-12 11 911 oder in EP-A-O 410 236 beschrieben sind.
Gemäß der europäischen Patentschrift EP-B-O 065 193 erfolgt die Herstellung von feinverteilten, pulverförmigen Carotinoidpräparaten dadurch, dass man beispielsweise ß-Carotin in einem flüchtigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 500C und 2000C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, innerhalb einer Zeit von weniger als 10 Sekunden löst. Aus der erhaltenen molekulardispersen Lösung wird das ß-Carotin durch sofortiges schnelles Mischen mit einer wässrigen Lösung eines Schutzkolloids bei Temperaturen zwischen 00C und 5O0C ausgefällt. Man erhält so ein kolloid-disperses ß-Carotin-Hydrosol mit orange-gelber Farbnuance. Anschließende Sprühtrocknung der Dispersion liefert ein freifließendes Trockenpulver, das sich in Wasser unter Bildung einer klaren, gelborange gefärbten Dispersion löst.
Ein analoges Verfahren zur Herstellung von feinverteilten, pulverförmigen Caroti- noidpräparaten wird in EP-A-O 937 412 unter Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln beschrieben.
WO 98/26008 betrifft die Verwendung eines Gemisches aus niedermolekularen und hochmolekularen Schutzkolloiden zur Herstellung redispergierbarer Xanthophyll- haltige Trockenpulver.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es nunmehr, hydrophobe, schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche Wirk- und Effektstoffe in stabile wässrige Dispersionen bzw. in stabile und gut redispergierbare Trockenpulver zu überführen.
Stabil bedeutet im Sinne der Erfindung, dass die Formulierungen über einen für die jeweilige Anwendung hinreichenden Zeitraum und Temperaturbereich u.a. oxidations- und photostabil sowie sedimentations- und aufrahmstabil sind.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, natürliche Polymere zur Verfügung zu stellen, welche als Schutzkolloide insbesondere bei Futtermitteln, Arzneimitteln, Nahrungsmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln und Kosmetika einsetzbar sind.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wurde gelöst durch wässrige Dispersionen enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und mindestens ein Protein als Schutzkolloid, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Protein um ein fermentativ hergestelltes Einzellerproteinmaterial handelt.
Der Begriff Einzellerproteinmaterial umfasst im Rahmen der vorliegenden Erfindung generell solche Proteine, die sich durch biosynthetische Verfahren, beispielsweise durch Fermentation einzelliger Mikroorganismen herstellen lassen. Als bevorzugte einzellige Mikroorganismen sind dabei Algen, Pilze, Hefen und Bakterien zu nennen. Be- sonders bevorzugt sind alle für den Lebensmittel- und Tierfuttermittelbereich zugelassenen Hefen und Bakterien, ganz besonders bevorzugt Bakterien. Als geeignete Bakterien lassen sich beispielsweise chemoorganotrophe Bakterien insbesondere sowohl methanotrophe als auch heterotrophe Bakterien oder Mischungen davon verwenden. Nähere Erläuterungen zu den verschiedenen Bakterienarten finden sich u.a. in EP 1 265 982 B1. Die dort offenbarten Bakterienstämme seien als bevor- zugte Mikroorganismen zur Herstellung des Einzellerproteinmaterials genannt.
Das nach den mikrobiologischen Verfahren hergestellte Einzellerproteinmaterial kann in aufgereinigter Form oder als Gemisch zusammen mit der bei der Fermentation anfallenden Biomasse als Schutzkolloid für die erfindungsgemäßen wässrigen Dispersionen verwendet werden. In diesem Fall ist es von Vorteil, wenn die Biomasse frei von Zellwandmaterial ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Einzellerproteinmaterial im Gemisch mit einer homogenisierten und von Zellwandmaterial befreiten Biomasse als Schutzkol- loid für die erfindungsgemäßen wässrigen Dispersionen verwendet. Dabei ist es vorteilhaft, diese homogenisierte Mischung als sprühgetrocknetes Granulat einzusetzen.
Einzelheiten zur Homogenisierung der Biomasse finden sich ebenfalls in EP 1 265 982 B1.
Das erfindungsgemäß verwendete Einzellerproteinmaterial in Form einer homogenisierten Biomasse ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass es 50 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 60 bis 80 Gew.-% Protein enthält.
Unter der Bezeichnung wässrige Dispersionen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung je nach vorliegendem Aggregatzustand der schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffe sowohl wässrige Suspensionen als auch Emulsionen zu verstehen. Bevorzugt sind wässrigen Suspensionen zu nennen, bei denen die dispergierte Phase mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre Teilchen enthält. Im Vordergrund der Erfindung stehen darüber hinaus auch die aus den obigen wässrigen Dispersionen hergestellten Trockenpulver oder Emulsionen, bevorzugt Doppelemulsionen, insbesondere o/w/o-Emulsionen.
Unter schwer wasserlösliche organische Wirkstoffe sind in diesem Zusammenhang solche Verbindungen zu verstehen, deren Wasserlöslichkeit < 5 Gew.-%, bevorzugt < 1 Gew.-%, besonders bevorzugt < 0,1 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt < 0,01 Gew.-% ist.
Als Wirkstoffe, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung für den Lebensmittel- und Tierernährungsbereich sowie für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen geeignet sind, seien beispielhaft die folgenden Verbindungen genannt: Fettlösliche Vitamine, wie z.B. die K-Vitamine, Vitamin A und Derivate wie Vitamin A- Acetat, Vitamin A-Propionat oder Vitamin A-Palmitat, Vitamin D2 und Vitamin D3 sowie Vitamin E und Derivate. Vitamin E steht in diesem Zusammenhang für natürliches oder synthetisches α-, ß-, γ- oder δ-Tocopherol, bevorzugt für natürliches oder synthetisches α-Tocopherol sowie für Tocotrienol. Vitamin E-Derivate sind z.B. Tocopheryl-Ci-C2o- Carbonsäureester wie Tocopherylacetat oder Tocopherylpalmitat.
Mehrfach ungesättigte Fettsäuren, wie z.B. Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure.
Lebensmittelfarbstoffe wie Curcumin, Carmin oder Chlorophyll.
Carotinoide, sowohl Carotine als auch Xanthophylle, wie z.B. ß-Carotin, Lycopin, Lu- tein, Astaxanthin, Zeaxanthin, Capsanthin, Capsorubin, Cryptoxanthin, Citranaxanthin, Canthaxanthin, Bixin, ß-Apo-4-carotinal, ß-Apo-8-carotinal und ß-Apo-8- carotinsäureethylester.
Phytosterole, Coenzym Q10.
Wasserunlösliche oder schwer wasserlösliche organische UV-Filtersubstanzen, wie z.B. Verbindungen aus der Gruppe der Triazine, Anilide, Benzophenone, Triazole, Zimtsäureamide sowie der sulfonierten Benzimidazole.
Bevorzugte Wirkstoffe sind Carotinoide, insbesondere ß-Carotin, Lycopin, Lutein, Asta- xanthin und Canthaxanthin sowie Vitamin A und Vitamin E und aus der Reihe der UV- Filtersubstanzen die Stoffklasse der Triazine, insbesondere Uvinul T150.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen wässrigen Dispersionen ist dadurch gekennzeichnet, dass es sich hierbei um wässrige Suspensio- nen handelt, die mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffe, ausgewählt aus der Gruppe der Carotinoide, bestehend aus ß-Carotin, Lycopin, Lutein, Astaxanthin und Canthaxanthin als nanopartikuläre Teilchen enthalten.
Die mittlere Teilchengröße der nanopartikulären Teilchen in der wässrigen Dispersion liegt je nach Art der Formulierungsmethode im Bereich von 0,01 bis 100 μm, bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 10 μm, besonders bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 2 μm, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0,02 bis 1 μm.
Die Mengen der verschiedenen Komponenten der erfindungsgemäßen Dispersionen, insbesondere Suspensionen werden erfindungsgemäß so gewählt, dass die Zubereitungen 0,1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 30 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 5 bis 25 Gew.-% mindestens eines schwer was- serlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, 0,1 bis 99,9 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 70 Gew.-% besonders bevorzugt 10 bis 60 Gew.-% eines fermentativ hergestellten Einzellerproteins. Die Gewichtsprozentangaben beziehen sich jeweils auf die Trockenmasse der Formulierung.
Zusätzlich können die Zubereitungen noch niedermolekulare Stabilisatoren wie Antio- xidantien und/oder Konservierungsmittel zum Schutz der Wirkstoffe enthalten. Geeignete Antioxidantien oder Konservierungsmittel sind beispielsweise α-Tocopherol, As- corbinsäure, tert.-Butyl-hydroxytoluol, tert.-Butylhydroxyanisol, Lecithin, Ethoxyquin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbinsäure oder Natriumbenzoat. Die Antioxidantien bzw. Konservierungsstoffe können in Mengen von 0,01 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung.
Weiterhin können die Dispersionen noch Weichmacher zur Erhöhung der mechanischen Stabilität eines gegebenenfalls daraus hergestellten Trockenpulvers enthalten. Geeignete Weichmacher sind beispielsweise Zucker und Zuckeralkohole wie Saccharose, Maltose, Glucose, Lactose, Trehalose, Invertzucker, Sorbit, Mannit, Xylit, Gluco- sesirup, Maltodextrin oder Glycerin. Bevorzugt werden als Weichmacher Saccharose oder Lactose eingesetzt. Die Weichmacher können in Mengen von 0,1 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung enthalten sein.
Weiterhin können die Dispersionen niedermolekulare oberflächenaktive Verbindungen (Emulgatoren) in einer Konzentration von 0,01 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung enthalten. Als solche eignen sich vor allem amphiphile Verbindungen oder Gemische solcher Verbindungen. Grundsätzlich kommen alle Tenside mit einem HLB-Wert von 5 bis 20 in Betracht. Als entsprechende oberflächenaktive Substanzen kommen beispielsweise in Betracht: Ester langkettiger Fettsäuren mit Ascorbinsäure, Mono- und Diglyceride von Fettsäuren und deren Oxyethylierungsprodukte, Ester von Monofettsäureglyceriden mit Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure oder Diacetylwein- säure, Polyglycerinfettsäureester wie z.B. das Monostearat des Triglycerins, Sorbitan- fettsäureester, Propylenglykolfettsäureester und Lecithin. Bevorzugt wird Ascorbylpal- mitat eingesetzt.
Zur Herstellung Carotinoid-haltiger Emulsionen kann es auch vorteilhaft sein, zusätzlich ein physiologisch zugelassenes Öl wie beispielsweise Sesamöl, Maiskeimöl, Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl oder Erdnußöl sowie kosmetische Öle, beispielsweise Paraffinöl, Glycerylstearat, Isopropylmyristat, Diisopropyladipat, 2-
Ethylhexansäurecetylstearylester, hydriertes Polyisobuten, Vaseline, Caprylsäu- re/Caprinsäure-Triglyceride, mikrokristallines Wachs, Lanolin und Stearinsäure in einer Konzentration von 0,1 bis 500 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 300 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 100 Gew.-%, bezogen auf den oder die eingesetzten schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffe zu verwenden.
Als weitere bevorzugte Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen wässrigen Dispersionen dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei um o/w-Emulsionen von Vitamin A und/oder Vitamin E oder deren eingangs genannten Derivaten in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines fermentativ hergestellten Einzellerproteinmaterials handelt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Dispersion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs durch Dispergieren eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines proteinhaltigen Schutzkolloids, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Protein um ein fermentativ hergestelltes Einzellerproteinmaterial handelt.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim Dispergierschritt um die Herstellung einer Suspen- sion oder Emulsion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines fermentativ hergestellten Einzellerproteinmaterials handelt.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens ist dadurch gekenn- zeichnet, dass das Dispergieren, insbesondere Suspendieren folgende Schritte um- fasst:
B\ ) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmit- teln oder in einer Mischung aus Wasser und einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder
a2) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lö- sungsmitteln,
b) Mischen der nach a-i) oder a2) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines fermentativ hergestellten Einzellerproteinmaterials, wobei die hydrophobe Phase des schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs als nanodisperse Phase entsteht und
c) Abtrennen des organischen Lösungsmittels. Die in der Stufe a^ verwendeten wassermischbaren Lösungsmittel sind vor allem wassermischbare, thermisch stabile, flüchtige, nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff enthaltenene Lösungsmittel wie Alkohole, Ether, Ester, Ketone und Acetale zu nennen. Zweckmäßig verwendet man solche Lösungsmittel, die mindestens zu 10% wassermischbar sind, einen Siedepunkt unter 2000C aufweisen und/oder weniger als 10 Kohlenstoffe haben. Besonders bevorzugt werden Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopro- panol, 1 ,2-Butandiol-1-methylether, 1,2-Propandiol-1-n-propylether, Tetrahydrofuran oder Aceton verwendet.
Der Begriff "ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für ein organisches Lösungsmittel mit einer Wasserlöslichkeit bei Normaldruck von weniger als 10%. Als mögliche Lösungsmittel kommen dabei u.a. halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Carbonsäureester wie Dimethylcarbonat,
Diethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylformiat, Methyl-, Ethyl- oder Isopropylacetat sowie Ether wie Methyl-tert. butylether in Frage.
Als ein mit Wasser nicht mischbares organisches organisches Lösungsmittel sind er- findungsgemäß auch die eingangs genannten Öle zu nennen.
Bevorzugte, mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel sind die folgenden Verbindungen aus der Gruppe, bestehend aus Dimethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylformiat, Ethylacetat, Isopropylacetat und Methyl-tert. butylether.
Als besonders bevorzugtes Lösungsmittel für den Dispergier/Suspendierschritt verwendet man mindestens ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus Wasser und mindestens einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, ganz besonders bevorzugt Isopropanol oder Aceton.
Eine vorteilhafte Ausführungsform des o.g. erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt a) die molekulardisperse Lösung von mindestens einem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff bei Temperaturen größer 300C, vorzugsweise zwischen 5O0C und 2400C, insbesondere 1000C bis 2000C, besonders bevorzugt 14O0C bis 18O0C, gegebenenfalls unter Druck, herstellt und unmittelbar anschließend im Schritt b) mit der wässrigen Lösung des Schutzkolloids versetzt, wobei sich eine Mischungstemperatur von 35°C bis 12O0C einstellt.
Dabei wird die Lösungsmittelkomponente in die wässrige Phase überführt und die hyd- rophobe Phase des bzw. der Wirkstoffe entsteht als nanodisperse Phase. Hinsichtlich einer näheren Verfahrens- und Apparatebeschreibung zur oben genannten Dispergierung wird an dieser Stelle auf EP-B-O 065 193 Bezug genommen.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines Trocken- pulvers, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre Teilchen, dadurch gekennzeichnet, dass man die oben beschriebenen wässrigen Emulsionen, beispielsweise wässrige Vitamin A und/oder Vitamin E haltige Emulsionen oder - im Falle von Carotinoid-haltigen Formulierungen insbesondere Suspensionen - vom Wasser befreit und trocknet.
Die Überführung in ein Trockenpulver kann dabei u.a. durch Sprühtrocknung, Sprühkühlung, Gefriertrocknung oder Trocknung im Wirbelbett, gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Überzugsmaterials erfolgen. Als Überzugsmittel eignen sich u.a. Maisstärke oder Kieselsäure.
Eine bevorzugte Ausführungsform des o.g. Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man die hergestellte Suspension mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs vor der Überführung in ein Trockenpulver mahlt.
Die Mahlung kann dabei in an sich bekannter Weise z.B. mit einer Kugelmühle erfolgen. Dabei wird je nach verwendetem Mühlentyp so lange gemahlen, bis die Teilchen eine über Fraunhofer Beugung ermittelte mittlere Partikelgröße D[4,3] von 0,1 bis 100 μm, bevorzugt 0,2 bis 50 μm, besonders bevorzugt 0,2 bis 20 μm, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 5 μm, insbesondere 0,2 bis 0,8 μm aufweisen. Der Begriff D[4,3] be- zeichnet den volumengewichteten mittleren Durchmesser (siehe Handbuch zu Malvern Mastersizer S, Malvern Instruments Ltd., UK).
Nähere Einzelheiten zur Mahlung und den dafür verwendeten Apparaturen finden sich u.a. in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition, 2000, Electronic Release, Size Reduction, Kapitel 3.6.: Wet Grinding sowie in EP-A-O 498 824.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung eines der oben genannten Trockenpulver ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen größer 300C löst,
b) die erhaltene Lösung mit einer wäßrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines fermentativ hergestellten Einzellerproteinmaterials mischt und c) die gebildete Dispersion in ein Trockenpulver überführt.
Gegenstand der Erfindung sind auch pujverförmige Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem der oben genannten Verfahren.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer mit Öl mischbaren Zubereitung in Form einer doppelten Dispersion, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass man die eingangs beschriebenen wässrigen Dispersionen in Öl emul- giert.
Dabei wird unter Verwendung eines Emulgators eine Wasser-in-ÖI-Emulsion gebildet, in der die Wasserphase schutzkolloidstabilisierte Nanoteilchen mindestens einer schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen UV-Filtersubstanz enthält. Als Emulgatoren kommen an sich bekannte W/O-Emulgatoren mit einem HLB- Wert kleiner 10, insbesondere von 2 bis 6 in Betracht (vgl. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1996, Seiten 753 ff). Typische Vertreter dieser Emulgatorklasse sind Partialfettsäureester mehrwertiger Alkohole z.B. Glycerolmonostearat oder Mischungen aus Mono-, Di- und Triglyceriden, Partialfettsäureester des Sorbitans und/oder bevorzugt Fettsäureester des Polyglyce- rols wie beispielsweise Polyglycerol Polyricinoleat, die in einer Konzentration von 10 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise 100 bis 900 Gew.-%, besonders bevorzugt 400 bis 800 Gew.-%, bezogen auf den oder die Wirksttoffe, verwendet werden.
Das Dispersionsmittel kann sowohl synthetischen, mineralischen, pflanzlichen als auch tierischen Ursprungs sein. Typische Vertreter sind u.a. Sesamöl, Maiskeimöl, Baum- wollsaatöl, Sojabohnenöl oder Erdnußöl, Ester mittelkettiger pflanzlicher Fettsäuren sowie Paraffinöl, Glycerylstearat, Isopropylmyristat, Diisopropyladipat, 2-
Ethylhexansäurecetylstearylester, hydriertes Polyisobuten, Vaseline, Caprylsäu- re/Caprinsäure-Triglyceride, mikrokristallines Wachs, Lanolin und Stearinsäure. Die Menge des Dispersionsmittels beträgt im allgemeinen 30 bis 95, vorzugsweise 50 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der fertigen Emulsion.
Man kann das Emulgieren kontinuierlich oder diskontinuierlich durchführen.
Die physikalische Stabilität des doppelten Dispersionssystems, wie etwa die Sedimentationsstabilität, wird erreicht durch eine sehr gute Feinverteilung der Wasserphase in der Ölphase, z.B. durch intensive Behandlung mit einem Rotor/Stator-Dispergator bei Temperaturen von 20 bis 80, bevorzugt 40 bis 70cC oder mit einem Hochdruckhomogenisator wie einem APV Gaulin bzw. mit einem Höchstdruckhomogenisator wie dem Microfluidizer im Druckbereich von 700 bis 1000 bar. Die damit erreichbaren mittleren Durchmesser der wässrig-dispersen Phase sind kleiner 500 μm, bevorzugt kleiner 100 μm, besonders bevorzugt kleiner 10 μm, insbesondere kleiner 1 μm.
Gegenstand der Erfindung sind auch flüssige, mit Öl mischbare Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach oben genanntem Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass sie als doppelte Dispersionssysteme eine wässrig-disperse Phase mit einem Partikeldurchmesser kleiner 500 μm, in der schutzkolloid-stabilisierte Teilchen eines oder mehrerer schwer wasserlösli- eher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe dispergiert vorliegen, in einem Öl als Dispersionsmittel enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. wässrigen Dispersionen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharma- zeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. pulverförmigen Zubereitungen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. flüssigen, mit Öl mischbaren Zubereitungen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand des Beispiels näher beschrieben.
Beispiel 1 :
Herstellung einer wässrigen Astaxanthin Suspension und anschließende Überführung in ein Trockenpulver
In einer beheizbaren Vorlage werden bei einer Temperatur von 3O0C 20 g Astaxanthin, 10 g Ethoxyquin (EQ) und 2 g Ascorbylpalmitat in 294 g IsopropanolΛΛ/asser (88/12, w/w) suspendiert. Diese Suspension wird in einer Mischkammer bei einer Mischungs- temperatur von 170°C mit 536 g Isopropanol/W asser (88/12, w/w) bei einer Verweilzeit von 0,2 Sekunden gemischt. Nach der genannten Verweilzeit tritt die entstandene molekulardisperse Astaxanthin-Lösung unmittelbar anschließend in eine weitere Mischkammer ein, in der unter einem Mischungswinkel von 90° über eine Hochdruckpumpe 6,5 kg einer wässrigen auf pH 8 eingestellten Lösung, enthaltend 60 g eines fermenta- tiv hergestellten Einzellerproteinmaterials und zusätzlich 110 g Saccharose, zugemischt werden, wobei das Astaxanthin in kolloiddisperser Form mit einer mittleren Teilchengröße von 100 bis 300 nm bei einer Temperatur von 450C ausgefällt wird. 52
11
Anschließend wird die Dispersion aufkonzentriert und in an sich bekannter Weise in ein freifließendes 10 %iges Astaxanthin-Trockenpulver mit einer mittleren Teilchengröße von 50 bis 200 μm überführt.
Beispiel 2:
Herstellung einer wässrigen Vitamin A Acetat Emulsion und anschließende Überführung in ein Trockenpulver
In einem Rührkolben werden 80 g Lactose in 500 g Wasser vorgelegt und mit 100 g eines fermentativ hergestellten Einzellerproteinmaterials versetzt. Das Gemisch wird kurz ca. 1 min aufgerührt, 20 min bei 600C quellen lassen und anschließend 5 min bei 400 U/min gerührt. Die Wasserphase wird in ein Becherglas überführt. Das Vitamin-A Acetat (50 g) und Ethoxyquin (EQ, 10 g) Gemisch wird der Wasserphase zugegeben und 1 Min bei 5000 U/min in der Wasserphase einemulgiert. Anschließend wird die Emulsion in einen Autoklaven überführt und mit Puderungsmittel sprühformuliert.

Claims

5212Patentansprüche
1. Wässrige Dispersionen enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und mindestens ein Protein als Schutzkolloid, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Protein um ein fermentativ hergestelltes Einzellerproteinmaterial handelt.
2. Wässrige Dispersionen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Einzellerproteinmaterial um ein von mindestens einem Mikroorganismus, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pilzen, Hefen und Bakterien fermentativ hergestelltes Proteinmaterial handelt.
3. Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Einzellerproteinmaterial in aufgereinigter Form oder als Gemisch mit der bei der Fermentation anfallenden Biomasse enthalten.
4. Wässrige Dispersionen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Einzellerproteinmaterial in Form einer homogenisierten Biomasse enthalten.
5. Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Einzellerproteinmaterial 50 bis 90 Gew.-% Protein enthält.
6. Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Emulsionen oder Suspensionen handelt.
7. Wässrige Suspsionen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als na- nopartikuläre Teilchen enthalten.
8. Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend 0,1 bis 90 Gew.-% mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs und 0,1 bis 99,9 Gew.-% fermentativ hergestelltes Einzellerproteinmaterial, wobei sich alle Prozentangaben auf die Trockenmasse der wässrigen Dispersion beziehen.
9. Wässrige Dispersionen nach Anspruch 8, enthaltend zusätzlich 0,1 bis 70 Gew.- % mindestens eines Weichmachers, 0,01 bis 70 Gew.-% mindestens eines E- mulgators, und/oder 0,01 bis 50 Gew.-% mindestens eines Antioxidants und/oder Konservierungsmittels. P2005/012652
13
10. Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Dispersion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs durch Dispergieren eines o- der mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines proteinhalti- gen Schutzkolloids, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Protein um ein fermentativ hergestelltes Einzellerproteinmaterial handelt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim Dispergierschritt um die Herstellung einer Suspension oder Emulsion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines fermentativ hergestellten Einzellerproteinmaterials handelt.
12. Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Suspension nach Anspruch 11 , da- durch gekennzeichnet, dass das Dispergieren folgende Schritte umfasst:
a-i) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln oder in einer Mischung aus Wasser und einem oder mehre- ren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln oder
a2) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmitteln,
b) Mischen der nach a^ ) oder a2) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines fermentativ hergestellten Einzellerproteinmaterials, wobei die hydrophobe Phase des schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs als nanodisperse Phase entsteht und
c) Abtrennen des organischen Lösungsmittels.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als organi- sches Lösungsmittel für den Dispergierschritt mindestens ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus Wasser und mindestens einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel verwendet.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt a) die molekulardisperse Lösung von mindestens einem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff bei Temperaturen größer 300C herstellt und unmittelbar anschließend im Schritt b) mit der wässrigen Lösung des 52
14
Schutzkolloids versetzt, wobei sich eine Mischungstemperatur von 350C bis 1200C einstellt.
15. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulvers, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre
Teilchen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Dispersion, definiert gemäß Anspruch 1 , vom Wasser befreit und, gegebenenfalls in Gegenwart eines Überzugsmaterials, trocknet.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der wässrigen Dispersion um eine wässrige Suspension oder Emulsion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs handelt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man im Falle einer Suspension die suspendierten Partikel vor der Überführung in ein Trockenpulver mahlt.
18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen größer 300C löst,
b) die erhaltene Lösung mit einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines fermentativ hergestellten Einzellerproteinmaterials mischt und
c) die gebildete Dispersion in ein Trockenpulver überführt.
19. Pulverförmige Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem Verfahren definiert gemäß einem der Ansprüche 15 bis 18.
20. Verfahren zur Herstellung einer mit Öl mischbaren Zubereitung mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Dispersion, definiert gemäß Anspruch 1 in Gegenwart eines Emulgators in Öl emulgiert.
21. Flüssige, mit Öl mischbare Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem Verfahren definiert gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie als doppelte Dispersi- onssysteme eine wässrig-disperse Phase mit einem Partikeldurchmesser kleiner 500 μm, in der schutzkolloid-stabilisierte Teilchen eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe dispergiert vorliegen, in einem Öl als Dispersionsmittel enthalten.-
22. Verwendung der wässrigen Dispersionen, definiert gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
23. Verwendung der pulverförmige Zubereitungen, definiert gemäß Anspruch 19 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
24. Verwendung der flüssigen, mit Öl mischbaren Zubereitungen, definiert gemäß Anspruch 21 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
PCT/EP2005/012652 2004-11-29 2005-11-26 Wässrige dispersionen eines gemisches schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher wirkstoffe und eines einzellerproteinmaterials WO2006058671A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007082923A2 (de) 2006-01-20 2007-07-26 Basf Se Verwendung von protein-microbeads in der kosmetik
US20180185294A1 (en) * 2017-01-05 2018-07-05 Connor Francis Leach MYCO Capsule
US11529307B2 (en) * 2017-11-15 2022-12-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Insoluble and dispersible protein and dye-containing particles for use as colorants

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2311091A1 (fr) * 1975-05-14 1976-12-10 British Petroleum Co Procede de production d'une matiere a base de proteines en utilisant du methane comme source de carbone
US4935245A (en) * 1987-01-24 1990-06-19 Basf Aktiengesellschaft Pulverulent, water-dispersible preparation of a sparingly water-soluble pharmaceutical active compound and its preparation
WO1998026008A1 (de) * 1996-12-12 1998-06-18 Basf Aktiengesellschaft Stabile, wässrige dispersionen und stabile, wasserdispergierbare trockenpulver von xanthophyllen, deren herstellung und verwendung
DE19919751A1 (de) * 1999-04-29 2000-11-09 Basf Ag Stabile, wäßrige Dispersionen und stabile, wasserdispergierbare Trockenpulver von Xanthophyllen, deren Herstellung und Verwendung
EP1265982A2 (de) * 2000-02-16 2002-12-18 Norferm DA Methode um proteine aus einem einzeller zu extrahieren

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3110598A (en) * 1959-09-08 1963-11-12 Hoffmann La Roche Process of making a carotenoid preparation
DE3119383A1 (de) * 1981-05-15 1982-12-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von feinverteilten, pulverfoermigen carotinodpraeparaten
DK0410236T3 (da) * 1989-07-25 1993-12-13 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af caratenoidpræparater
US6673384B1 (en) * 1998-01-30 2004-01-06 The Procter & Gamble Co. Creamy mouthfeel agent for foods and beverages

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2311091A1 (fr) * 1975-05-14 1976-12-10 British Petroleum Co Procede de production d'une matiere a base de proteines en utilisant du methane comme source de carbone
US4935245A (en) * 1987-01-24 1990-06-19 Basf Aktiengesellschaft Pulverulent, water-dispersible preparation of a sparingly water-soluble pharmaceutical active compound and its preparation
WO1998026008A1 (de) * 1996-12-12 1998-06-18 Basf Aktiengesellschaft Stabile, wässrige dispersionen und stabile, wasserdispergierbare trockenpulver von xanthophyllen, deren herstellung und verwendung
DE19919751A1 (de) * 1999-04-29 2000-11-09 Basf Ag Stabile, wäßrige Dispersionen und stabile, wasserdispergierbare Trockenpulver von Xanthophyllen, deren Herstellung und Verwendung
EP1265982A2 (de) * 2000-02-16 2002-12-18 Norferm DA Methode um proteine aus einem einzeller zu extrahieren

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