WO2006053637A1 - Zubereitung enthaltend oxidierte flavonoid-derivate - Google Patents

Zubereitung enthaltend oxidierte flavonoid-derivate Download PDF

Info

Publication number
WO2006053637A1
WO2006053637A1 PCT/EP2005/011687 EP2005011687W WO2006053637A1 WO 2006053637 A1 WO2006053637 A1 WO 2006053637A1 EP 2005011687 W EP2005011687 W EP 2005011687W WO 2006053637 A1 WO2006053637 A1 WO 2006053637A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
preparation
skin
formula
compound
polyethylene glycol
Prior art date
Application number
PCT/EP2005/011687
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christophe Carola
Sylvia Huber
Herwig Buchholz
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Priority to JP2007541729A priority Critical patent/JP2008520597A/ja
Priority to EP05801751A priority patent/EP1811989B1/de
Priority to AT05801751T priority patent/ATE464896T1/de
Priority to US11/719,712 priority patent/US7867993B2/en
Priority to DE502005009469T priority patent/DE502005009469D1/de
Publication of WO2006053637A1 publication Critical patent/WO2006053637A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Definitions

  • the invention relates to novel preparations, in particular cosmetic and / or pharmaceutical preparations or
  • Nutritional supplement containing at least one oxidized flavonoid derivative of the formula I, new oxidized flavonoid derivatives and new uses of the oxidized flavonoid derivatives are provided.
  • Human skin is subject to aging processes that are partly due to intrinsic processes (chrono-aging) and partly due to exogenous factors (environmental, such as photo-aging).
  • temporary or permanent changes in the appearance of the skin may occur, such as: As acne, active or dry skin, keratoses, rosaceae, such as sensitive, inflammatory, erythematous, allergic or autoimmune reactive reaction such as dermatoses and photodermatoses.
  • the exogenous factors include, in particular, sunlight or artificial radiation sources with a comparable spectrum, as well as compounds which can be formed by radiation, such as undefined reactive photoproducts, which can also be free-radical or ionic. These factors include cigarette smoke and the reactive compounds it contains, such as ozone, free radicals, such as the hydroxyl radical, sigulinating oxygen and other reactive oxygen and nitrogen compounds that interfere with the natural physiology or morphology of the skin.
  • Skin aging is associated with a reduction in layer thicknesses of the two superficial epidermis and dermis layers, and it is believed that this is at least partially responsible for the formation of wrinkles in the aging skin. While the upper epidermis gives the skin above all resistance and the Main barrier forms, the underlying dermis gives the skin strength, elasticity and thickness.
  • the epidermis consists mainly of keratinocytes, which can be divided into four different stages of differentiation.
  • Epidermal differentiation is very important for the formation of essential skin functions, namely as a protective barrier to the environment and to prevent water loss from the body.
  • the cornified cell envelope is formed.
  • transglutaminase cross-linking of the proteins Loricrin, small proline-rich proteins and involucrin occurs.
  • Activation of the transglutaminase is therefore also a promising approach for improving the skin structure and for combating skin aging (anti-aging).
  • UV filters may be used.
  • active ingredients which, in addition to UV protection, also have an antioxidant action and thus counteract the skin both by reducing the light exposure and by inactivating free radicals induced or otherwise formed by radiation exposure, are advantageous.
  • flavonoids which are often used in dermatological preparations. Due to their low water solubility, however, the flavonoids can disadvantageously be incorporated in aqueous formulations only in comparatively small amounts into antioxidative preparations.
  • quercetin cyanidanol, cyanidolone 1522, meletin, sophoretine, ericin, 3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxyflavone
  • quercetin cyanidanol, cyanidolone 1522, meletin, sophoretine, ericin, 3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxyflavone
  • quercetin cyanidanol, cyanidolone 1522, meletin, sophoretine, ericin, 3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxyflavone
  • CA Rice-Evans NJ. Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2 (4), 152-159
  • antioxidants are more easily oxidized than the substances to be protected. If antioxidants are present, they are oxidized under oxidative stress in place of the substances to be protected, so that the substances to be protected are not oxidized and thereby protected. However, the antioxidants are "consumed” as a result of their oxidation, which should deprive them of the preparation with its (protective) function as antioxidants.
  • the object of the invention is to provide an antioxidant effective preparation containing at least one antioxidant active ingredient with high antioxidant activity, wherein the active ingredient has a sufficiently good solubility that this be contained in the preparation in required for the respective desired potency concentration can and / or which has a protective effect against UV rays and / or counteracts aging of the skin.
  • the compounds of the general formula I strongly antioxidant act, although these are oxidation products of flavonoid derivatives and can be regarded, for example, as the oxidation products of quercetin. Due to their antioxidant effect, the compounds of the general formula I are outstandingly suitable as active ingredients for antioxidative preparations, for example those which counteract skin aging.
  • the present invention therefore provides an antioxidant preparation comprising at least one compound of general formula I.
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 are each independently H or alkyl and R 2 , R 8 , each independently H, OH or
  • Alkyl is in each case straight-chain or branched C 1 -C 10 -alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms and therefore preferably denotes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1, 2 -, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1, 1, 2-, 1, 3, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl 1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2 or 1, 2,2-trimethylpropyl, heptyl, octyl, Nonyl or decyl. Particularly preferred is Ci-C alkyl
  • the preparation contains at least one compound of the formula I, which is characterized in that R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 are each independently H, branched or straight-chain Ci-C 6 alkyl, preferably methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, and R 2 and R 8 is independently H or OH.
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 are each independently H, branched or straight-chain Ci-C 6 alkyl, preferably methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, and R 2 and R 8 is independently H or OH.
  • IR 4 R 5 .
  • the preparation comprises at least one compound of the formula I which is characterized in that R 1 to R 8 are each H and R 9 is H or C 1-6 -alkyl, in particular methyl, ethyl, n- Propyl or n-butyl.
  • Oxidized flavonoid derivatives of the formula I in which R 1 to R 8 are each H and R 9 is methyl or ethyl are known from Agric Biol. Chem. 54 (8), 2143-2444 (1990), where they are derived from sun-dried red Clovers were isolated.
  • the oxidized flavonoid derivatives correspond to oxidized quercetin, which apparently is converted to the corresponding 2-O-methyl derivative, for example as a result of its work-up with methanol as extractant.
  • the compounds of the general formula I have a significantly higher solubility than the flavonoids known as antioxidants, such as, for example, quercetin, in polar solvents, in particular in water, and can therefore be incorporated into the preparation according to the invention in a simple manner and in a large amount.
  • the solubilities of quercetin in water or in ethanol are only 0.04 g / l and 15.8 g / l, respectively.
  • the compounds of the formula I absorb ultraviolet radiation in a very broad range.
  • the compounds are therefore also particularly suitable for use as UV filters.
  • compositions according to the invention are, in particular, their antioxidative action and good skin tolerance.
  • preferred compounds described herein are colorless or only slightly colored and thus do not or only to a slight extent discolorations of the preparations.
  • the particular profile of action of the compounds used according to the invention which in the DPPH assay in a high capacity to catch radicals (EC 50 ), a time-delayed action (TECS O > 120 min) and thus a medium to high antiradical efficiency (AE ).
  • the compounds of the formula I in the molecule combine antioxidant properties with UV absorption in the UV-A and / or B range.
  • 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl is a solution-stable free radical.
  • the unpaired electron leads to a strong absorption band at 515 nm, the solution is dark purple colored.
  • the electron is paired, the absorption disappears, and the staining proceeds stoichiometrically, taking into account the absorbed electrons. The extinction is measured in the photometer.
  • the antiradical property of the substance to be tested is determined by determining the concentration at which 50% of the 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl used reacted with the radical scavenger.
  • This concentration is expressed as EC 50 , a value which under the given measurement conditions is to be regarded as a substance property.
  • the examined substance is compared with a standard (eg tocopherol).
  • the ECso value is a measure of the capacity of each compound to catch radicals. The lower the EC 5 o value, the higher the capacity to catch radicals. For the purposes of this invention is said to catch from a large or high capacity radicals when the ECso value is lower than that of tocopherol.
  • the 7 ⁇ c 5 o value results from the time at which the EC 5 o value is reached, thus describing the rate at which these antioxidants trap radicals.
  • antioxidants which reach this value within less than 60 minutes are considered to be fast, those which reach the EC 50 value only after more than 120 minutes are considered to be time-delayed.
  • AE Antiradical Efficiency
  • a low AE (x10 "3 ) is in the range up to about 10 1 of a mean AE is spoken in the range of 10 to 20 and a high AE is inventively at values above 20 before.
  • An object of the present invention is therefore also the use of the compounds of formula I, as indicated above, as antioxidants having a long-lasting effect or for producing a preparation having antioxidant properties.
  • formulation a formulation containing the compound of formula I and intended for human or animal use, for example by application to the skin, oral ingestion, inhalation, infusion or injection.
  • the preparation may contain, in addition to a compound of formula I, excipients and / or adjuvants, but it may also consist exclusively of the compound of formula I itself, for example in the form of a powder, e.g. can be taken orally or inhaled directly.
  • the preparation may also contain other active ingredients.
  • the preparations are usually pharmaceutical and / or cosmetic preparations, in particular topically applicable preparations, for example cosmetic or dermatological formulations, or foods or dietary supplements.
  • the preparations contain a carrier suitable for the respective type of preparation and, depending on the desired property profile, optionally further suitable ingredients.
  • the preparation according to the invention is characterized in that it is a pharmaceutical preparation.
  • at least one compound of formula I together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or Excipient and optionally in combination with one or more other active ingredients in a suitable dosage form.
  • the preparation according to the invention is characterized in that it is a drug.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (eg oral), parenteral or topical administration and which do not react with the compounds of the formula I, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, Vaseline.
  • suppositories for parenteral use solutions, preferably oily or aqueous solutions, further suspensions, emulsions or implants, for topical application Ointments, creams or powders.
  • the plant extracts may also be lyophilized and the resulting lyophilisates e.g. used for the preparation of injection preparations.
  • the preparations indicated can be sterilized and / or contain adjuvants such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colorants, flavorings and / or several further active ingredients. eg one or more vitamins.
  • adjuvants such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colorants, flavorings and / or several further active ingredients. eg one or more vitamins.
  • the compounds of formula I are preferably administered in dosages of between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a variety of factors, such as the effectiveness of the used special connection, on the age, body weight, general health, sex, of the diet, on the date and route of administration, on the excretion rate, drug combination and severity of the particular disease to which the therapy applies.
  • compositions containing at least one compound of formula I can be prepared by techniques well known to those skilled in the art.
  • Particularly preferred is a preparation which is characterized in that it is a skin treatment agent.
  • a skin treatment agent is a cosmetic, dermatological or pharmaceutical preparation suitable for topical use.
  • the preparation contains conventional, skin-compatible and tested according to the purpose of use carriers and optionally other auxiliaries and agents.
  • the compounds of the formula I increase the resistance of the skin to environmental influences, such as dehydration, counteract skin aging, lead to an improvement of the skin structure, in particular to the formation of smooth skin and are anti-inflammatory effect.
  • the invention therefore also relates to the use of the compounds of the formula I for the preparation of a pharmaceutical and / or cosmetic preparation for increasing the resistance of the skin to environmental influences, in particular dehydration, to avoid skin aging, to improve the skin structure, in particular to form smooth skin.
  • the compounds of the formula I also act as radical scavengers and thus counteract oxidative stress. Furthermore, they have an anti-allergic and anti-irritant effect and can thus be used for the treatment or preventive treatment of allergies, inflammations and irritations, in particular of the skin.
  • the invention therefore also relates to the use of the compounds of the formula I for the preparation of a pharmaceutical and / or cosmetic preparation for protection against oxidative stress and for combating allergies, inflammations and / or irritations. Preference is given to preparations for topical application to the skin.
  • the compounds of the formula I can develop their positive action as radical scavengers on the skin particularly well, it may be preferable to allow the compounds of the formula I to penetrate into deeper skin layers. As far as the depth of penetration into epidermal layers is not sufficient, this can be increased by suitable means of transport, for example liposomes, which allow a transport of the compound through the outer skin layers. Finally, a systemic transport of the compounds of formula I is conceivable.
  • the preparation is then, for example, designed to be suitable for oral administration.
  • radical scavengers act as radical scavengers.
  • radicals are not only generated by sunlight but are formed under different conditions. Examples are anoxia which blocks the flow of electrons upstream of the cytochrome oxidases and causes the formation of superoxide radical ions; Inflammation associated, inter alia, with the formation of superoxide anions by the membrane NADPH oxidase of leucocytes, but also with the formation (by disproportionation in the presence of ferrous ion) of the hydroxy radicals and other reactive species normally found in the human body Phenomenon of phagocytosis are involved; and lipid autooxidation, which is generally initiated by a hydroxyl radical and provides lipidic alkoxy radicals and hydroperoxides.
  • the compounds of the formula I are also suitable for the production of preparations for immune protection and for the protection of DNA and RNA.
  • the resulting preparations are particularly suitable for the protection of DNA and RNA from oxidative attack, from radicals and from damage by radiation, in particular UV radiation.
  • UV radiation in particular UV radiation.
  • the compound is used in the form of preparations for application to the skin, there is a double protective effect against UV radiation: through the absorption of UV radiation, which prevents its action on the skin, as well as by the action as radical scavenger, which inhibits the counteracted by non-penetrating UV radiation-induced radicals.
  • preferred compounds of formula I also act as an enzyme inhibitor. They are believed to inhibit histidine decarboxylase, protein kinases, elastase, aldose reductase, and hyaluronidase, thus allowing the integrity of the matrix of vascular sheaths to be maintained. Furthermore, they are believed not to specifically inhibit catechol O-methyltransferase, thereby increasing the amount of catecholamines available and, thereby, vascular resistance. Further, they inhibit AMP phosphodiesterase, whereby the substances have a potential to inhibit platelet aggregation.
  • the preparations according to the invention are generally suitable for immune protection and for the protection of DNA and RNA.
  • the preparations are suitable for the protection of DNA and RNA from oxidative attacks, from radicals and from damage by radiation, in particular UV radiation.
  • Another advantage of the preparations according to the invention is the cell protection, in particular the protection of Langerhans cells from damage by the above-mentioned influences. All these uses or the use of the compounds of the formula I for the preparation of correspondingly usable preparations are expressly the subject of the present invention.
  • preferred formulations of the present invention are also useful in the treatment of skin diseases associated with a keratinization disorder involving differentiation and cell proliferation, in particular for the treatment of acne vulgaris, acne comedonica, polymorphic acne, rosaceae acne, nodular acne, acne conglobata, age-related acne, acne, such as acne solaris, acne-induced acne, or acne professionalis, for the treatment of other disorders of keratinization, especially ichthyoses, ichtyosiform conditions, Darrier's disease, acne Keratosis palmoplantaris, leukopenia, leukoplastic conditions, dermal and mucosal lichen (buccal) (Liehen), for the treatment of other skin diseases related to keratinization disorders and having an inflammatory and / or immunoallergic component, and in particular all forms of psoria and the psoriatic rheumatism and skin atopy, such as eczema or respiratory atopy, or even gum hypert
  • Another object of the present application is therefore a preparation for topical application comprising
  • the preparation is therefore a preparation for protecting body cells against oxidative stress, in particular for reducing skin aging, characterized in that it preferably contains one or more further anti-oxidants in addition to one or more compounds according to formula I. contains.
  • antioxidants eg amino acids (eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles, (eg urocaninic acid) and their derivatives, peptides such as D, L- Camosine, D-camosine, L-carnosine and their derivatives (eg anserine), carotenoids, carotenes (eg ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene) and their derivatives, chlorogenic acid and its derivatives, lipoic acid and its derivatives (eg dihydrolipoic acid), Aurothioglucose, propylthiouracil and other thiols (eg thioredoxin, glutathione, cysteine, cystine, cystamine and their glycosyl, N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, buty
  • antioxidants are also suitable for use in the topical preparations of the invention.
  • Known and commercial mixtures are, for example, mixtures comprising, as active ingredients, lecithin, L - (+) - ascorbyl palmitate and citric acid (for example (for example Oxynex ® AP), natural tocopherols, L - (+) - ascorbyl palmitate, _- (+) - ascorbic acid and citric acid (for example Oxynex ® K LIQUID), tocopherol extracts from natural sources, L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and citric acid (for example Oxynex ® L LIQUID), DL- ⁇ -tocopherol, L - (+) - ascorbyl palmitate, citric acid and lecithin (for example Oxynex ® LM) or butylhydroxytoluene (BHT), L - ascorbyl palmitate and citric acid (for example Ox
  • Typical weight ratios of the fast-acting antioxidants to delayed-acting antioxidants are in the range from 10: 1 to 1:10, preferably in the range from 10: 1 to 1: 1, and for skin-protecting preparations particularly preferably in the range from 5: 1 to 2: 1.
  • Typical compositions show weight ratios of the fast-acting antioxidants to time-delayed antioxidants in the range 1: 1 to 1:10, preferably in the range 1: 2 to 1: 8.
  • the protective action against oxidative stress or against the action of free radicals can therefore be further improved if the preparations contain one or more additional antioxidants, without the skilled person experiencing any difficulties, either rapidly or with a time delay to select effective antioxidants.
  • the preparations according to the invention may contain vitamins as further ingredients.
  • vitamins and vitamin derivatives selected from vitamin A, vitamin A propionate, vitamin A palmitate, vitamin A acetate, retinol, vitamin B, thiamin chloride hydrochloride (vitamin Bi), riboflavin (vitamin B 2 ), Nicotinic acid amide, vitamin C (ascorbic acid), vitamin D, ergocalciferol (vitamin D 2 ), vitamin E, DL- ⁇ -tocopherol, tocopherol-E-acetate, tocopherol hydrogen succinate, vitamin Ki, esculin (vitamin P active ingredient), thiamine (vitamin Bi ), Nicotinic acid (niacin), pyridoxine, pyridoxal, pyridoxamine, (vitamin B 6 ), pantothenic acid, biotin, folic acid and cobalamin (vitamin B 12 ) in the cosmetic preparations according to the invention, particularly preferably vitamin A palmitate, Vitamin C and its derivatives
  • Vitamins are usually used with compounds of the formula I in ratios in the range from 1000: 1 to 1: 1000, preferably in amounts of 100: 1 to 1: 100. Due in part to the antioxidant activity of the compounds of the formula I, they are also suitable for protecting human skin or for protecting body cells against oxidative stress, ie, for example, against damage caused by solar radiation. The protection against ultraviolet radiation by the preparation according to the invention can be further enhanced by incorporation of one or more further UV filters.
  • the compounds of general formula I may also be present in the preparation matrix in excess of their solubility.
  • the compounds are preferably dispersed in finely divided form in the preparation.
  • compositions according to the invention contain, in addition to the compounds of the formula I, also pure UV filters.
  • the invention therefore furthermore relates to a preparation containing one or more compounds of the formula I 1 which is characterized is characterized in that it further contains one or more UV filters.
  • UV filters are suitable for combination with the compounds of the formula I according to the invention. Particularly preferred are those UV filters whose physiological harmlessness has already been demonstrated.
  • UVA and UVB filters there are many known and proven substances in the literature, e.g.
  • methoxycinnamate eg Eusolex ® 2292
  • 4-methoxycinnamate for example as a mixture of isomers (for example Neo Heliopan E 1000 ®)
  • Salicylate derivatives such as
  • organic UV filters are usually incorporated in an amount of from 0.5 to 10% by weight, preferably from 1 to 8% by weight, into cosmetic formulations.
  • UV filters are also Methoxyflavone en Schemeend the older German patent application DE 10232595.2.
  • Organic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.5 to 20 wt .-%, preferably 1 to 15 wt .-%, in cosmetic formulations.
  • inorganic UV filters are those from the group of titanium dioxides such as coated titanium dioxide (eg Eusolex® T-2000, Eusolex ® T-AQUA), zinc oxides (eg Sachtotec®), iron oxides or cerium oxides conceivable. These inorganic UV filters are on the move! in an amount of 0.5 to 20 wt .-%, preferably 2 to 10 wt .-%, incorporated into cosmetic preparations.
  • coated titanium dioxide eg Eusolex® T-2000, Eusolex ® T-AQUA
  • zinc oxides eg Sachtotec®
  • iron oxides or cerium oxides conceivable.
  • These inorganic UV filters are on the move! in an amount of 0.5 to 20 wt .-%, preferably 2 to 10 wt .-%, incorporated into cosmetic preparations.
  • UV-A and UV-B filters are used, it is advantageous for most applications if the proportion of UV-B filters outweighs and the ratio of UV-A filters: UV-B filters in the range 1: 1 to 1:10.
  • Preferred compounds with UV-filtering properties which may preferably be present in the preparation according to the invention, especially if this is a cosmetic preparation, are 3- (4'-methylbenzylidene) dl-camphor, 1- (4-tert-butylphenyl) - 3- (4-methoxyphenyl) propane-1,3-dione, 4-isopropyldibenzoylmethane, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, octyl methoxycinnamate, 3,3,5-trimethylcyclohexylsalicylate, 4- (dimethylamino) benzoic acid 2 ⁇ ethylhexyl ester, 2-cyano-3,3-diphenylacrylic acid 2-ethylhexyl ester, 2-phenyl-benzimidazole-5-sulfonic acid and their potassium, sodium and triethanolamine salts.
  • Optimized compositions may be, for example, the combination of the organic UV filters 4'-methoxy-6-hydroxyflavone with 1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propane-1,3-dione and 3- (4 ' -
  • Methylbenzylidene) -dl camphor With this combination arises a broadband protection that can be supplemented by the addition of inorganic UV filters, such as titanium dioxide microparticles.
  • UV filters can also be used in encapsulated form.
  • organic UV filters in encapsulated form.
  • hydrophilicity of the capsule wall can be adjusted independently of the solubility of the UV filter.
  • hydrophobic UV filters can also be incorporated into purely aqueous preparations.
  • the often perceived as unpleasant oily impression when applying the hydrophobic UV filter containing preparation is suppressed.
  • Certain UV filters in particular dibenzoylmethane derivatives, show only reduced photostability in cosmetic preparations.
  • these filters or compounds that affect the photostability of these filters such as cinnamic acid derivatives, the photostability of the entire formulation can be increased.
  • UV filters it is preferred according to the invention if one or more of the abovementioned UV filters are present in encapsulated form. It is advantageous if the capsules are so small that they are not visible to the naked eye can be observed. In order to achieve the above-mentioned effects, it is furthermore necessary for the capsules to be sufficiently stable and not or only to release the encapsulated active ingredient (UV filter) to the environment to a limited extent.
  • Suitable capsules may have walls of inorganic or organic polymers.
  • US Pat. No. 6,242,099 B1 describes the preparation of suitable capsules having walls of chitin, chitin derivatives or polyhydroxylated polyamines.
  • Capsules which are particularly preferred for use in accordance with the invention have walls which can be obtained by a SolGel process, as described in applications WO 00/09652, WO 00/72806 and WO 00/71084.
  • capsules whose walls are made up of silica gel (silica, undefined silicon oxide hydroxide) are preferred.
  • the production of such capsules is known to the skilled worker, for example, from the cited patent applications, whose contents are expressly also part of the subject of the present application.
  • the capsules in preparations according to the invention are preferably present in amounts which ensure that the encapsulated UV filters are present in the preparation in the amounts indicated above.
  • the invention therefore also relates to a preparation which is characterized in that it also contains one or more UV filters.
  • the preparations according to the invention may additionally contain further customary skin-sparing or skin-care active substances.
  • these can be all active ingredients known to the person skilled in the art.
  • Particularly preferred active ingredients are pyrimidinecarboxylic acids and / or aryloximes.
  • Pyrimidinecarboxylic acids occur in halophilic microorganisms and play a role in the osmoregulation of these organisms (EA Galinski et al, Eur. J. Biochem., 149 (1985) page 135-139).
  • ectoine (S) -1, 4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid) and hydroxyectoine ((S 1 S) -1,5,6-tetrahydro-5 are among the pyrimidinecarboxylic acids.
  • hydroxyectoine ((S 1 S) -1,5,6-tetrahydro-5)
  • pyrimidinecarboxylic acids These compounds stabilize enzymes and other biomolecules in aqueous solutions and organic solvents, and in particular stabilize enzymes against denaturing conditions such as salts, extreme pH, surfactants, urea , Guanidinium chloride and other compounds.
  • Ectoin and ectoine derivatives such as hydroxyectoine can be advantageously used in medicaments.
  • hydroxyectoine can be used for the manufacture of a medicament for the treatment of skin diseases.
  • Other uses of hydroxyectoine and other ectoine derivatives are typically in areas where e.g. Trehalose is used as an additive.
  • ectoine derivatives, such as hydroxyectoine can be used as a protective substance in dried yeast and bacterial cells.
  • pharmaceutical products such as non-glycosylated, pharmaceutically active peptides and proteins e.g. t-PA can be protected with Ectoin or its derivatives.
  • European Patent Application EP-A-0 671 161 describes in particular that ectoine and hydroxy ectoine are used in cosmetic preparations, such as powders, soaps, surfactant-containing Cleaning products, lipsticks, blushes, make-ups, skin care creams and sunscreen preparations.
  • R 1 is a radical H or C 1-8 -alkyl
  • R 2 is a radical H or C 1-4 -alkyl
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently a radical from the group H, OH, NH 2 and Ci -4 alkyl.
  • Preference is given to using pyrimidinecarboxylic acids in which R 2 is a methyl or an ethyl group and R 1 or R 5 and R 6 are H.
  • pyrimidine carboxylic acids ectoine ((S) -I AS. ⁇ -tetrahydro-methyl-pyrimidinecarboxylic acid) and hydroxyectoine ((S, S) -1, 4,5,6-tetrahydro-5-hydroxy- 2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid).
  • the preparations according to the invention contain such pyrimidinecarboxylic acids, preferably in amounts of up to 15% by weight.
  • the pyrimidinecarboxylic acids are preferably used in ratios of 100: 1 to 1: 100 to give the compounds of the formula I, with ratios in the range from 1:10 to 10: 1 being particularly preferred.
  • 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime which is also referred to as HMLO, LPO or F5
  • HMLO 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime
  • LPO 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime
  • Preparations containing 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime are accordingly suitable for the treatment of skin diseases associated with inflammation. It is known that Such preparations can be used for example for the treatment of psoriasis, different types of eczema, irritative and toxic dermatitis, UV dermatitis and other allergic and / or inflammatory diseases of the skin and the skin appendages.
  • compositions according to the invention which, in addition to the compound of the formula I, additionally contain an aryloxime, preferably 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime, exhibit surprising anti-inflammatory suitability.
  • the preparations preferably contain from 0.01 to 10% by weight of aryloxime, and it is particularly preferred if the preparation contains from 0.05 to 5% by weight of aryloxime.
  • compositions are either known and commercially available or may be synthesized by known methods.
  • the one or more compounds of the formula I can be incorporated in the usual way into cosmetic or dermatological preparations.
  • Suitable preparations for external use for example as a cream, lotion, gel, or as a solution that can be sprayed on the skin.
  • dosage forms such as capsules, dragees, powders, tablet solutions or solutions are suitable.
  • Examples of applications of the preparations according to the invention are: solutions, suspensions, emulsions, PIT emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleaning preparations, oils, aerosols and sprays.
  • Other forms of application include sticks, shampoos and shower baths.
  • Any customary carrier substances, adjuvants and optionally further active ingredients can be added to the preparation.
  • Preferable excipients come from the group of preservatives, antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, coloring agents, odor improvers, film formers and humectants.
  • Ointments, pastes, creams and gels may contain the usual excipients, e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • excipients e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • Powders and sprays may contain the usual carriers, e.g. Milk sugar, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays may additionally contain the usual propellants, e.g. Chlorofluorocarbons, propane / butane or dimethyl ether.
  • Solutions and emulsions may contain the customary carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. Water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butyl glycol, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, Glycerinfett- acid esters, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitol or mixtures of these substances contain.
  • solvents e.g. Water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butyl glycol, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, Glycerinfett- acid est
  • Suspensions may be the customary carriers such as liquid diluents, e.g. Water, ethanol or propylene glycol, suspending agents, e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • liquid diluents e.g. Water, ethanol or propylene glycol
  • suspending agents e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • Soaps may contain the usual excipients such as alkali salts of fatty acids, salts of fatty acid monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, Lanolin, fatty alcohol, vegetable oils, plant extracts, glycerol, sugar or mixtures of these substances.
  • excipients such as alkali salts of fatty acids, salts of fatty acid monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, Lanolin, fatty alcohol, vegetable oils, plant extracts, glycerol, sugar or mixtures of these substances.
  • Surfactant-containing cleaning products may include the usual excipients such as salts of fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, sulfosuccinic acid esters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, imidazolinium derivatives, methyltaurates, sarcosinates, fatty acid amide ether sulfates, alkyl amidobetaines, fatty alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable and synthetic oils, lanolin derivatives, ethoxylated glycerol - Contain fatty acid esters or mixtures of these substances.
  • excipients such as salts of fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, sulfosuccinic acid esters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, imidazolinium derivatives, methyltaurates, sarco
  • Facial and body oils may contain the usual excipients such as synthetic oils such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural oils such as vegetable oils and oily vegetable extracts, paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • synthetic oils such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural oils such as vegetable oils and oily vegetable extracts, paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • the preferred preparation forms according to the invention include in particular emulsions.
  • Emulsions of the invention are advantageous and contain z.
  • the lipid phase can advantageously be selected from the following substance group: - mineral oils, mineral waxes
  • Oils such as triglycerides of capric or Caprylsä ⁇ re, also natural oils such. Castor oil;
  • Fats, waxes and other natural and synthetic fats preferably esters of fatty acids with lower C-number alcohols, e.g. with isopropanol, propylene glycol or glycerol, or esters of fatty alcohols with low C-alkanoic acids or with fatty acids;
  • Silicone oils such as dimethylpolysiloxanes, diethylpolysiloxanes, diphenylpolysiloxanes and mixed forms thereof.
  • the oil phase of the emulsions, oleogels or hydrodispersions or lipodispersions in the context of the present invention is advantageously selected from the group of esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids of a chain length of 3 to 30 carbon atoms and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of from 3 to 30 carbon atoms, from the group of esters of aromatic carboxylic acid and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of from 3 to 30 C-atoms.
  • ester oils can then advantageously be selected from the group consisting of isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, isopropyl oleate, n-butyl stearate, n-hexyl laurate, n-decyl oleate, isooctyl stearate, isononyl stearate, isononyl isononanoate, 2-ethylhexyl palmitate, 2-ethylhexyl laurate, 2-hexadecyl stearate, 2-octyldodecyl palmitate, oleyl oleate, oleyl erucate, acyl oleate, erucyl erucate and synthetic, semi-synthetic and natural mixtures of such esters, eg. B. jojoba oil.
  • the oil phase can advantageously be selected from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, silicone oils, dialkyl ethers, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, and the fatty acid triglycerides, namely the triglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids of a chain length of 8 to 24, in particular 12-18 C-atoms.
  • the fatty acid triglycerides can be selected, for example, advantageously from the group of synthetic, semi-synthetic and natural oils, for. For example, olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil and the like.
  • any mixtures of such oil and wax components are also advantageous to use in the context of the present invention. It may also be advantageous, if appropriate, to use waxes, for example cetyl palmitate, as the sole lipid component of the oil phase.
  • the oil phase selected from the group 2-Ethylhexyliso- stearate, octyldodecanol, isotridecyl isononanoate, isoeicosane, 2-ethylhexyl cocoate, C 2 -i 5 alkyl benzoate, caprylic capric triglyceride, dicapryl ether.
  • Particularly advantageous are mixtures of C 2-15 alkyl benzoate and 2-ethylhexyl isostearate, mixtures of C 5 -alkyl and i cylisononanoat 2- Isotride ⁇ and mixtures of C 12-15 -alkyl benzoate, 2-ethylhexyl isostearate and isotridecyl isononanoate.
  • hydrocarbons paraffin oil, squalane and squalene are to be used advantageously in the context of the present invention.
  • the oil phase can also have a content of cyclic or linear silicone oils or consist entirely of such oils, although it is preferred to use an additional content of other oil phase components in addition to the silicone oil or silicone oils.
  • cyclomethicone (Octamethylcyclotetrasiloxan) is inventively Siiikonö! used.
  • other silicone oils are also advantageous for the purposes of the present invention, for example hexamethylcyclotrisiloxane, polydimethylsiloxane, poly (methylphenylsiloxane).
  • mixtures of cyclomethicone and Iso tridecylisononanoat from cyclomethicone and 2-Ethylhexylisostearat.
  • the aqueous phase of the preparations according to the invention advantageously contains alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene - Glykolmonomethyl- or -monoethylether and analogous products, also low C-number alcohols, z.
  • alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene - Glykolmonomethyl- or -monoeth
  • isopropanol, 1, 2-propanediol, glycerol and in particular one or more thickening agents which or which can be advantageously selected from the group of silica, aluminum silicates, polysaccharides or their derivatives, e.g. Hyaluronic acid, xanthan gum, hydroxypropylmethylcellulose, particularly advantageous from the group of polyacrylates, preferably a polyacrylate from the group of so-called Carbopols, for example Carbopols types 980, 981, 1382, 2984, 5984, each individually or in combination.
  • Carbopols for example Carbopols types 980, 981, 1382, 2984, 5984, each individually or in combination.
  • mixtures of the abovementioned solvents are used.
  • alcoholic solvents water can be another ingredient.
  • Emulsions of the invention are advantageous and contain z.
  • the preparations according to the invention contain hydrophilic surfactants.
  • hydrophilic surfactants are preferably selected from the group of alkylglucosides, acyl lactylates, betaines and cocoamphoacetates.
  • alkylglucosides in turn are advantageously selected from the group of alkylglucosides, which are represented by the structural formula
  • R is a branched or unbranched alkyl radical
  • the value DP represents the degree of glucosidation of the alkylglucosides used in the invention and is defined as
  • P 1 , P 2 , P 3 ... Or pj represent the proportion of single, double, triple ... glucosylated products in weight percentages.
  • products having degrees of glucosylation of 1-2 are advantageous advantageous from 1, 1 to 1.5, most preferably from 1, 2 to 1, 4, in particular selected from 1, 3.
  • the value DP takes into account the fact that alkylglucosides, as a rule, are mixtures of mono- and oligoglucosides. According to the invention, a relatively high content of monoglucosides, typically of the order of 40-70% by weight, is advantageous.
  • Alkylglylcosides used particularly advantageously according to the invention are selected from the group octylglucopyranoside, nonylglucopyranoside, decylglucopyranoside, undecylglucopyranoside, dodecylglucopyranoside, tetradecylglucopyranoside and hexadecylglucopyranoside.
  • acyl lactylates are advantageously selected from the group of substances which are defined by the structural formula
  • R 1 denotes a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 30 carbon atoms and M + is selected from the group of the alkali metal ions and the group of the ammonium ions substituted by one or more alkyl and / or by one or more hydroxyalkyl radicals or corresponds to half the equivalent of an alkaline earth metal ion.
  • sodium is advantageous, for example the product Pathionic ® ISL from the American Ingredients Company.
  • R 2 is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 30 carbon atoms.
  • R 2 is a branched or unbranched alkyl radical having 6 to 12 carbon atoms.
  • Capramidopropylbetaine for example the product Tego ® Betaine is advantageous, for example 810 from Th. Goldschmidt AG.
  • compositions according to the invention are advantageously characterized in that the hydrophilic surfactant or surfactants are used in concentrations of 0.01-20% by weight, preferably 0.05-10% by weight, particularly preferably 0.1-5% by weight. , in each case based on the total weight of the composition, is present or present.
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention are applied to the skin and / or the hair in a sufficient amount in the manner customary for cosmetics.
  • Cosmetic and dermatological preparations according to the invention can be present in various forms. So they can z.
  • Oil in water (W / O / W) a gel, a solid stick, an ointment or even an aerosol represent.
  • Ectoine in encapsulated form e.g. In collagen matrices and other common encapsulating materials, e.g.
  • wax matrices As encapsulated cellulose, in gelatin, wax matrices or liposomally encapsulated. In particular wax matrices as described in DE-OS 43 08 282, have been found to be favorable. Preference is given to emulsions. O / W emulsins are especially preferred. Emulsions, W / O emulsions and O / W emulsions are available in the usual way.
  • emulsifiers for example, the known W / O and O / W emulsifiers can be used. It is advantageous to use further customary co-emulsifiers in the preferred O / W emulsions according to the invention.
  • coemulsifiers are, for example, O / W emulsifiers, primarily from the group of substances with HLB values of 11-16, very particularly advantageous with HLB values of 14.5-15.5, if the O / W emulsifiers have saturated radicals R and R 1 . If the O / W emulsifiers have unsaturated radicals R and / or R ', or if isoalkyl derivatives are present, then the preferred HLB value of such emulsifiers may also be lower or higher.
  • fatty alcohol ethoxylates from the group of the ethoxylated stearyl alcohols, cetyl alcohols, cetylstearyl alcohols (cetearyl alcohols).
  • Particularly preferred are: polyethylene glycol (13) stearyl ether (steareth-13), polyethylene glycol (14) stearyl ether (steareth-14), polyethylene glycol (15) stearyl ether (steareth-15),
  • cetyl stearyl ether ceteareth-15
  • alkyl ether sulfate sodium laureth-4 sulfate can be advantageously used.
  • polyethylene glycol (30) cholesteryl ether can be advantageously used.
  • polyethylene glycol (25) soybean oil has been proven.
  • polyethylene glycol glycerol fatty acid esters from the group consisting of polyethylene glycol (20) glyceryl laurate, polyethylene glycol (21) glyceryl laurate, polyethylene glycol (22) glyceryl laurate, polyethylene glycol (23) glyceryl laurate, polyethylene glycol (6) glyceryl caprate / citrate, polyethylene glycol (20) glyceryl oleate, polyethylene glycol (20) glyceryl isostearate, polyethylene glycol (18) glyceryl oleate (cocoate).
  • polyethylene glycol (20) glyceryl laurate polyethylene glycol (21) glyceryl laurate
  • polyethylene glycol (22) glyceryl laurate polyethylene glycol (23) glyceryl laurate
  • polyethylene glycol (6) glyceryl caprate / citrate polyethylene glycol (20) glyceryl oleate
  • sorbitan esters from the group of polyethylene glycol (20) sorbitan monolaurate, polyethylene glycol (20) sorbitan monostearate, polyethylene glycol (20) sorbitan monoisostearate, polyethylene glycol (20) sorbitan monopalmitate, polyethylene glycol (20) sorbitan monooleate.
  • W / O emulsifiers can be used:
  • W / O emulsifiers are glyceryl monostearate, glyceryl, glyceryl monomyristate, glyceryl monostearate, diglyceryl monostearate, Diglycerylmonoisostearat, propylene glycol, propylene glycol monoisostearate, propylene glycol monocaprylate, propylene glycol, sorbitan, sorbitan, sorbitan, Sorbitanmonoisooleat, sucrose, cetyl alcohol, stearyl alcohol, arachidyl, behenyl, Isobehenyl alcohol, selachyl alcohol, chimyl alcohol, polyethylene glycol (2) stearyl ether (steareth-2), glyceryl monolaurate, glyceryl monocaprinate, glyceryl mono- caprylate.
  • Preparations preferred according to the invention are particularly suitable for protecting human skin against aging processes as well as against oxidative stress, i. against damage by radicals, as e.g. be generated by sunlight, heat or other influences. It is present in various dosage forms commonly used for this application. Thus, it can be used in particular as a lotion or emulsion, such as cream or milk (O / W, W / O, O / W / O, W / O / W), in the form of oily-alcoholic, oily-aqueous or aqueous-alcoholic gels or solutions, be present as solid pins or formulated as an aerosol.
  • a lotion or emulsion such as cream or milk (O / W, W / O, O / W / O, W / O / W)
  • oily-alcoholic, oily-aqueous or aqueous-alcoholic gels or solutions be present as solid pins or formulated as an aerosol.
  • the preparation may contain cosmetic adjuvants which are commonly used in this type of preparations, such as Thickening agents, softening agents), humectants, surfactants, emulsifiers, preservatives, antifoaming agents, perfumes, waxes, lanolin, propellants, dyes and / or pigments which color the agent itself or the skin, and others in cosmetics used ingredients.
  • cosmetic adjuvants which are commonly used in this type of preparations, such as Thickening agents, softening agents), humectants, surfactants, emulsifiers, preservatives, antifoaming agents, perfumes, waxes, lanolin, propellants, dyes and / or pigments which color the agent itself or the skin, and others in cosmetics used ingredients.
  • dispersion or solubilizing agent an oil, wax or other fatty substance, a low monoalcohol or a low polyol or mixtures thereof.
  • Particularly preferred monoalcohols or polyols include ethanol, i-propanol, propylene glycol, glycerine and sorbitol.
  • a preferred embodiment of the invention is an emulsion which is present as a protective cream or milk and except the Verbin ⁇ compounds of the formula I, for example fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, especially triglycerides of fatty acids, lanolin, natural and synthetic oils or waxes and Contains emulsifiers in the presence of water.
  • Verbin ⁇ compounds of the formula I for example fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, especially triglycerides of fatty acids, lanolin, natural and synthetic oils or waxes and Contains emulsifiers in the presence of water.
  • oily lotions based on natural or synthetic oils and waxes, lanolin, fatty acid esters, in particular triglycerides of fatty acids, or oily alcoholic lotions based on a lower alcohol, such as ethanol, or a glycerol, such as propylene glycol, and / or a polyol such as glycerine, and oils, waxes and fatty acid esters, such as triglycerides of fatty acids.
  • a lower alcohol such as ethanol, or a glycerol, such as propylene glycol, and / or a polyol such as glycerine
  • oils, waxes and fatty acid esters such as triglycerides of fatty acids.
  • the preparation of the invention may also be in the form of an alcoholic gel comprising one or more lower alcohols or polyols, such as ethanol, propylene glycol or glycerol, and a thickener, such as silica.
  • the oily-alcoholic gels also contain natural or synthetic oil or wax.
  • the solid sticks consist of natural or synthetic waxes and oils, fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, lanolin and other fatty substances.
  • the customary propellants such as alkanes, fluoroalkanes and chlorofluoroalkanes, are generally used.
  • the cosmetic preparation may also be used to protect the hair against photochemical damage to prevent changes in hues, discoloration or damage of a mechanical nature.
  • it is suitably carried out as a shampoo, lotion, gel or emulsion for rinsing, wherein the respective preparation is applied before or after shampooing, before or after dyeing or decolouring or before or after perming.
  • a preparation as a lotion or gel for hairdressing and treatment, as a lotion or gel for brushing or laying a wave of water, as hair lacquer, perming agent, dyeing or decolorizing the hair.
  • composition having photoprotective properties may contain, in addition to the one or more compounds of formula I, various adjuvants used in this type of agent, such as surfactants, thickening agents, polymers, emollients, preservatives, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents, silicone derivatives, oils, waxes, antifatting agents , Dyes and / or pigments which dye the agent itself or the hair or other ingredients commonly used for hair care.
  • adjuvants used in this type of agent such as surfactants, thickening agents, polymers, emollients, preservatives, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents, silicone derivatives, oils, waxes, antifatting agents , Dyes and / or pigments which dye the agent itself or the hair or other ingredients commonly used for hair care.
  • a cosmetic preparation containing at least one compound of the formula I is applied to the skin or the hair.
  • Sensitized hair is understood to mean hair, which have been subjected to a chemical treatment such as a permanent wave treatment, a dyeing or a decolorizing process.
  • the compounds of the formula (1) 1 also have a stabilizing effect on the formulation. When used in corresponding products, they therefore remain stable for longer and do not change their appearance. In particular, even with prolonged use or prolonged storage, the effectiveness of the ingredients, e.g. Vitamins, received. This is particularly advantageous in the compositions for protecting the skin against the action of UV rays, since these cosmetics are exposed to particularly high levels of exposure to UV radiation.
  • the compounds of formula I can e.g. be exploited in their use in food or as a dietary supplement or as a "functional food".
  • the compounds of the formula I can protect the compounds which are furthermore contained in the food, the dietary supplement or the "functional food” or also the organism from oxidation or from the action of free radicals.
  • An object of the invention is therefore also a food which is enriched with at least one compound of the formula I.
  • Another object of the invention is a dietary supplement containing at least one compound of formula I.
  • Dietary supplements are preferably preparations as defined in the above general definition and are preferably administered orally.
  • the other explanations on food apply mutatis mutandis to dietary supplements and functional food.
  • the foods according to the present invention with at least of a compound of the formula J include all materials which are suitable for consumption by animals or for human consumption, for example vitamins and provitamins thereof, fats, minerals or amino acids.
  • Foodstuffs which may be fortified with compounds of formula I according to the present invention are, for example, foods derived from a single natural source such as sugar, unsweetened juice, nectar or puree from a single plant species such as unsweetened apple juice (eg also a mixture of different types of apple juice), grapefruit juice, orange juice, apple compote, apricot nectar, tomato juice, tomato sauce, tomato puree, etc.
  • foods that can be enriched with compounds of the formula I according to the present invention are grain or cereal of a single Plant species and materials prepared from such plant species, such as corn syrup, rye flour, wheat flour or oat bran. Also, mixtures of such foods are suitable for enriching the extract containing compounds of the formula I according to the present invention, for example multi-vitamin preparations, mineral mixtures or sweetened juice. Further examples of foods which can be enriched with compounds of the formula I according to the present invention are food preparations, for example prepared cereals, biscuits, mixed drinks, foods specially prepared for children, such as yoghurt, dietetic foods, low-calorie foods or animal feeds.
  • the foods that can be enriched with compounds of formula I according to the present invention thus include all edible combinations of carbohydrates, lipids, proteins, inorganic elements, trace elements, vitamins, water and active metabolites of plants and animals.
  • the foods which can be enriched with compounds of the formula I according to the present invention and the dietary supplements which contain at least one compound of the formula I are preferably used orally, for example in the form of foods, pills, tablets, capsules, powders, syrups, Solutions or suspensions.
  • the invention therefore expressly also relates to the use of the compounds of the formula I for the preparation of a cosmetic preparation, a pharmaceutical preparation, a food and / or a dietary supplement.
  • the preparation according to the invention contains compounds of the formula I
  • these compounds are / are contained in the following amounts, based on the entire preparation: in the case where the preparation is a cosmetic and / or pharmaceutical formulation, in an amount of 0.001 to 100 wt .-%, preferably in an amount of 0.01 to 30 wt .-%, particularly preferably in an amount of 0.1 to 10 wt .-% in the case that the preparation is a food, in an amount of 0.00001 to 20 wt .-%, preferably in an amount of 0.001 to 10 wt .-%, and in the case that the preparation is a dietary supplement, preferably from 0.1 to 80 wt .-% based on the entire dietary supplement.
  • the foods fortified with compounds of formula I can be prepared by techniques well known to those skilled in the art.
  • Further objects of the present invention are a process for the preparation of a preparation, which is characterized in that at least one compound of the formula I is mixed with residues as described above with a cosmetically or dermatologically or food-suitable carrier, and the use of a compound of the formula I for the preparation of a preparation with antioxidant properties.
  • preparations according to the invention can be prepared by techniques which are well known to the person skilled in the art.
  • the mixing may result in dissolution, emulsification or dispersion of the compound according to formula I in the carrier.
  • the compounds of the formula I contained in the preparation according to the invention have, as described above, very advantageous properties. As far as the compounds as R 9 branched or straight-chain C 3 -C 10 alkyl, they are also new. Especially preferred are compounds in which R 9 is branched or straight-chain C3-Cio-alkyl.
  • the invention therefore also provides a compound of general formula I 1 wherein R 9 is branched or straight chain C3-Ci o alkyl, preferably branched or straight chain C 3 -C 6 alkyl.
  • R 1, R 3, R 4, R 5, R 6, R r are each independently H, branched or straight chain Ci-C 6 -A! Kyl, preferably Methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, and R 2 and R 8 are independently H or OH.
  • R 9 is n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl, n-pentyl, preferably n-propyl or n-butyl, is.
  • the compounds of the formula I can be prepared by reacting a compound of the general formula II
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 , R 8 have the same meanings as in the general formula I in a monohydric alcohol R 9 -OH, wherein R 9 has the same meanings as in the general formula I, dissolved or is dispersed, if necessary, a catalyst is added, the compound of formula II and the alcohol R 9 -OH are reacted with mixing and oxygen supply with each other and the resulting product is then isolated
  • the reaction of the compound of formula II is preferably carried out in solution of the respective alcohol and in the presence of a catalyst such as. B. copper (II) chloride.
  • the mixing is preferably carried out by stirring.
  • the required reaction time is between 3 and 48 hours, depending on the substituents of formula II and the particular alcohol, typically between 12 and 24 hours.
  • the product is depending on the chain length of the alcohol by distillation, preferably at reduced pressure, and optionally crystallizing with an acid such as. Hydrochloric acid, preferably 10% (w / w) hydrochloric acid, or obtained by extraction.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compound of general formula I, which is characterized by the steps described above.
  • Carbopol ETD 2050 Carbomer Cetiol V Decyl Oleate Cetyl alcohol Cetyl Alcohol Cetylisononanoat Cetyl Isononanoate Cutina HR Hydrogenated Castor OiI Dimeticon Dimethicone Eusolex ® 232 Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid Eusolex ® 2292 Octyl Methoxycinnamate, BHT Eusolex ® 6300 4-Methylbenzylidene Camphor Eusolex 8300 4-Methylbenzylidene Eusolex ® 9020 butyl paraben Methoxydibenzoylmethane Eusolex ® HMS Homosalate Eusolex T-Aqua Aqua (Water), Titanium Dioxide, Alumina, Sodium metaphosphate, phenoxyethanol, Sodium Methyl ⁇ Eutanol G Octyldodecanol Germaben II Propylene Glycol, Diazolidinyl
  • Glycerol Glycerin Glycerin (87%) Glycerin Glycerin (87% pure) Glycerin Glycerin, anhydrous Glycerin Hetester PHA Propylene Glycol Isoceteth-3
  • Jojoba oil Buxus chinensis (Jojoba OiI)
  • Pemulen ® TR-2 Acrylates / Cio-3o alkyl acrylates
  • Prisorine 2021 Isopropyl Isostearate Propanediol 1, 2 Propylene Glycol Propyl 4-hydroxybenzoate Propylparaben Rhodicare S Xanthan Gum RonaCare TM ASC III Aqua, lecithin, dipalmitoyl
  • the antioxidant activity of the compounds of the formula I is investigated using the example of 2-butoxy-2- (3,4-dihydroxyphenyl) -3,3,5,7-tetrahydroxychroman-4-one in the DPPH assay.
  • Comparative substance is quercetin, which has a very high antioxidant activity.
  • 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl is a solution free radical.
  • the unpaired electron leads to a strong absorption band at 515 nm, the solution is dark violet in color.
  • the electron is paired, the absorption disappears, and the staining proceeds stoichiometrically, taking into account the absorbed electrons. The extinction is measured in the photometer.
  • the EC 5 o value is determined, determined as the Concentration of the test substance in which 50% of the 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl used reacted with it.
  • the DPPH assay is carried out by reacting various concentrations of the test substances in ethanolic solution. Since the test substances react relatively slowly and the states of equilibrium are only set relatively late, the (extinction) measured values are taken as the basis for the determination of the EC 50 values 600 minutes after the start of the reaction. The determination of the EC 50 values is made graphically.
  • the oxidized flavonoid according to the invention has a higher antioxidant activity than quercetin, which is considered to be a very powerful antioxidant.
  • reaction solution was concentrated on a rotary evaporator to dryness. Hydrochloric acid (10% w / w) was added to the distillation residue. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate and concentrated on
  • the oily residue was purified by column chromatography.
  • Keratinocyte monolayer PGE 2 model To induce inflammation, keratinocytes are incubated for 24 hours in 96-well plates (15,000 cells / well) with the pro-inflammatory substance (for example phorbol myristate acetate (PMA)). The preincubated cells (0.1 ⁇ g / ml final concentration PMA) are incubated for 24 hours with 10 "6 M indomethacin (positive control) or 0.2 mM test substance The negative control is a control culture containing no PMA all three samples of the prostaglandin E 2 (PGE 2 ) content determined by ELISA kits expression of the transglutaminase gene
  • Phase A is heated to 75 0 C and phase B to 8O 0 C. While stirring, phase B is added slowly to phase A. After homogenization is cooled with stirring. At a temperature of 4O 0 C perfumes are added.
  • Preservatives used are: 0.05% propyl 4-hydroxybenzoate 0.15% methyl 4-hydroxybenzoate
  • Phase A is heated to 75 ° C and phase B to 80 0 C. While stirring, phase B is added slowly to phase A. After homogenization is cooled with stirring. At a temperature of 4O 0 C perfumes are added.
  • Preservatives used are: 0.05% propyl 4-hydroxybenzoate 0.15% methyl 4-hydroxybenzoate
  • Phase A is heated to 75 ° C and phase B to 80 0 C. While stirring, phase B is added slowly to phase A. After homogenization is cooled with stirring. At a temperature of 4O 0 C perfumes are added.
  • Preservatives used are: 0.05% propyl 4-hydroxybenzoate 0.15% methyl 4-hydroxybenzoate
  • Example 7 The following components are used to prepare a cream (O / W) containing ectoin:
  • a Paraffin, fluid (1) 8.0 Isopropyl myristate (1) 4.0 Mirasil CM5 (2) 3.0 Stearic acid (1) 3.0 ArlaceM65 V (3) 5.0
  • phase A is slowly added with stirring to phase B and stirred until a homogeneous mixture is formed.
  • phase B is slowly added with stirring to phase B and stirred until a homogeneous mixture is formed.
  • homogenization of the emulsion is cooled with stirring to 30 0 C.
  • the mixture is then warmed to 35 0 C, added the phase C and stirred until homogeneous.
  • Phases A and B are heated to 75 ° C. Phase B is added to phase A with stirring. The mixture is then homogenized at 9000 rpm for 2 minutes with the Turrax. The resulting mixture is cooled to 30 to 35 0 C, and C is stirred.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Zubereitungen, insbesondere kosmetische und/oder pharmazeutische Zubereitungen oder Nahrungsergänzungsmittel, enthaltend mindestens ein oxidiertes Flavonoid-Derivat der Formel (I), neue oxidierte Flavonoid-Derivate sowie neue Verwendungen der oxidierten Flavonoid-Derivate.

Description

Zubereitung enthaltend oxidierte Flavonoid-Derivate
Die Erfindung betrifft neue Zubereitungen, insbesondere kosmetische und/oder pharmazeutische Zubereitungen oder
Nahrungsergänzungsmittel, enthaltend mindestens ein oxidiertes Flavonoid-Derivat der Formel I, neue oxidierte Flavonoid-Derivate sowie neue Verwendungen der oxidierten Flavonoid-Derivate.
Die menschliche Haut unterliegt Alterungsprozessen, die teilweise auf intrinsische Prozesse (chrono-ageing) und teilweise auf exogene Faktoren (environmental, z.B. photo-ageing) zurückzuführen sind. Zusätzlich können vorübergehende oder auch andauernde Veränderungen des Hautbildes auftreten wie z. B. Akne, tätige oder trockene Haut, Keratosen, Rosaceae, wie empfindliche, entzündliche, erythematöse, allergische oder autoimmunreaktive Reaktion wie Dermatosen und Photodermatosen.
Zu den exogenen Faktoren zählen insbesondere das Sonnenlicht oder künstliche Strahlenquellen mit vergleichbarem Spektrum sowie Verbindungen, die durch Strahlung entstehen können, wie Undefinierte reaktive Photoprodukte, die auch radikalisch oder ionisch sein können. Zu diesen Faktoren zählen auch Zigarettenrauch und die darin enthaltenen reaktiven Verbindungen wie Ozon, freie Radikale, beispielsweise das Hydroxyl radikal, Sigulettsauerstoff und andere reaktive Sauerstoff- und Stickstoffverbindungen, die die natürliche Physiologie oder Morphologie der Haut stören.
Hautalterung geht mit einer Verringerung der Schichtdicken der beiden aufeinander liegenden Hautschichten Epidermis und Dermis einher und es wird angenommen, dass dies zumindest teilweise für die Bildung von Falten in der alternden Haut verantwortlich ist. Während die oben liegende Epidermis der Haut vor allem Widerstandsfähigkeit verleiht und die Hauptbarriere ausbildet, verleiht die darunter liegende Dermis der Haut Stärke, Elastizität und Dicke.
Die Epidermis besteht hauptsächlich aus Keratinozyten, die in vier unterschiedliche Differenzierungsstadien unterteilt werden können. Die epidermale Differenzierung ist sehr wichtig für die Ausbildung der essenziellen Hautfunktionen, nämlich als Schutzbarriere gegenüber der Umwelt sowie zur Verhinderung von Wasserverlust vom Körper. In der letzten Stufe der epidermale Differenzierung werden die verhornten Zellhüllen (cornified cell envelope) ausgebildet. Dabei kommt es unter Einwirkung der Transglutaminase zu einer Quervernetzung der Proteine Loricrin, kleiner Prolin-reicher Proteine und Involucrin. Aktivierung der Transglutaminase ist daher auch ein vielversprechenden Ansatz zur Verbesserung der Hautstruktur und zur Bekämpfung der Hautalterung (anti-aging).
Zum Schutz der Haut gegenüber Lichtexposition können kosmetische und/oder pharmazeutische Produkte verwendet werden, die UV-Filter enthalten. Vorteilhaft sind dabei insbesondere Wirkstoffe, die neben einem UV-Schutz auch antioxidativ wirken und die Haut somit sowohl durch Verminderung der Lichtexposition als auch durch Inaktivierung von durch Strahlenexposition induzierten oder in sonstiger Weise gebildeten freien Radikalen entgegenwirken.
Bekannte Antioxidantien sind Flavonoide, die vielfach auch in dermatologischen Zubereitungen Verwendung finden. Nachteilhaft können die Flavonoide auf Grund ihrer geringen Wasserlöslichkeit jedoch in wässrige Formulierungen nur in vergleichsweise geringen Mengen in antioxidativ wirksame Zubereitungen eingearbeitet werden. So weist beispielsweise Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meletin, Sophoretin, Ericin, 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon), das häufig als besonders wirksames Antioxidantien genannt wird (z.B. CA. Rice-Evans, NJ. Miller, G. Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152-159), eine Löslichkeit in Wasser von nur 0,04 g/l auf.
K. Lemanska, H. Szymusiak, B. Tyrakowska, R. Zielinski, A.E. M. F. Soffers, I.M.C.M. Rietjens; Free Radical Biology&Medicine 2001 , 31 (7), 869-881 untersuchen die pH-Abhängigkeit der antioxidativen Wirkung von Hydoxyflavonen. Über den gesamten pH-Bereich zeigt Quercetin die höchste Aktivität der untersuchten Strukturen.
Die Wirkung von Antioxidantien wird darauf zurückgeführt, dass sie leichter oxidierbar sind als die zu schützenden Substanzen. Sind Antioxidantien anwesend, werden diese bei oxidativem Stress an Stelle der zu schützenden Substanzen oxidiert, sodass die zu schützenden Substanzen nicht oxidiert und hierdurch geschützt werden. Jedoch werden die Antioxidantien in Folge ihrer Oxidation „verbraucht", wodurch sie der Zubereitung mit ihrer (Schutz)-Funktion als Antioxidantien entzogen werden sollten.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine antioxidativ wirksame Zubereitung zur Verfügung zu stellen, enthaltend mindestens einen antioxidativ wirksamen Wirkstoff mit hoher antioxidativer Wirksamkeit, worin der Wirkstoff eine hinreichend gute Löslichkeit aufweist, dass dieser in der Zubereitung in für die jeweils gewünschte Wirkungsstärke erforderlicher Konzentration enthalten sein kann und/oder welche eine schützende Wirkung gegen UV- Strahlen aufweist und/oder einer Alterung der Haut entgegenwirkt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I, stark antioxidativ wirken, obwohl diese Oxidationsprodukte von Flavonoid-Derivaten sind und beispielsweise als Oxidationsprodukte von Quercetin angesehen werden können. Auf Grund ihrer antioxidativen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I hervorragend als Wirkstoffe für antioxidativ wirksame Zubereitungen geeignet, beispielsweise für solche, die der Hautalterung entgegenwirken. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine antioxidativ wirksame Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000005_0001
worin
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R9 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl und R2, R8, jeweils unabhängig voneinander H, OH oder
-O-Alkyl ist,
sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Alkyl bedeutet jeweils geradkettiges oder verzweigtes Ci-C-io-Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen und bedeutet daher bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1- Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl. Besonders bevorzugt ist Ci-Cδ-Alkyl und hierbei insbesondere Butyl.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthält die Zubereitung zumindest eine Verbindung der Formel I, die dadurch gekennzeichnet ist, dass R1, R3, R4, R5, R6, R7, R9 jeweils unabhängig voneinander H, verzweigtes oder gradkettiges Ci-C6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl ist, und R2 und R8 unabhängig voneinander H oder OH ist. Bevorzugt ist in der in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltenen Verbindung der Formel I R4 = R5.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthält die Zubereitung zumindest eine Verbindung der Formel I, die dadurch gekennzeichnet ist, dass R1 bis R8 jeweils H ist und R9 H oder C1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl ist.
Oxidierte Flavonoid-Derivate der Formel I, in denen R1 bis R8 jeweils H und R9 Methyl oder Ethyl ist, sind bekannt aus Agric Biol. Chem. 54 (8), 2143- 2144 (1990), wo sie aus sonnengetrocknetem roten Klee isoliert wurden. Die oxidierten Flavonoid-Derivate entsprechen oxidiertem Quercetin, wobei dieses anscheinend z.B. infolge seiner Aufarbeitung mit Methanol als Extraktionsmittel zu dem entsprechenden 2-O-Methylderivat umgesetzt wird.
Die Publikation untersucht den Abbau von einem ernährungsphysiologisch wertvollen Protein-Isolat in rotem Klee, der sich durch andauernde Sonneneinstrahlung ergibt. Die Autoren vermuten, dass die mit dem Proteinabbau einhergehende Schädigung der Aminosäurereste durch die gefundenen oxidierten Flavonoid-Derivate bewirkt wird. Somit lässt sich dieser Arbeit keinerlei Lehre entnehmen, dass die Verbindungen antioxidative Eigenschaften aufweisen und daher als Antioxidantien verwendet werden könnten. Im Gegenteil, die Vermutung, die Oxidationsprodukte von Quercetin trügen zum Proteinabbau bei, führt geradewegs weg von ihrer Verwendung als Antioxidantien. Denn Antioxidantien sollten derartige Schädigungen ja gerade verhindern.
Vorteilhaft weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber den als Antioxidantien bekannten Flavonoiden, wie beispielsweise Quercetin, in polaren Lösungsmitteln, insbesondere in Wasser, eine deutlich höhere Löslichkeit auf und können daher in einfacher Weise und in großer Menge in die erfindungsgemäße Zubereitung eingearbeitet werden. Beispielhaft erwähnt sei hier die Löslichkeit der Verbindung 2-Butoxy-2- (3,4-dihydroxy-phenyl)-3,3,5,7-tetrahydroxy-chroman-4-on bei 25°C in Wasser (2,9 g/l) sowie in Ethanol (855 g/l). Die Löslichkeiten von Quercetin in Wasser bzw. in Ethanol liegen dagegen bei nur 0,04 g/l bzw. 15,8 g/l.
Weiterhin absorbieren die Verbindungen der Formel I in einem sehr breiten Bereich ultraviolette Strahlung. Die Verbindungen sind daher auch besonders geeignet zur Verwendung als UV-Filter.
Vorteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind insbesondere ihre antioxidative Wirkung und die gute Hautverträglichkeit. Zusätzlich sind bevorzugte der hier beschriebenen Verbindungen farblos oder nur schwach gefärbt und führen so nicht oder nur in geringer Weise zu Verfärbungen der Zubereitungen. Von Vorteil ist insbesondere das besondere Wirkprofil der erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen, welches sich im DPPH-Assay in einer hohen Kapazität Radikale zu fangen (EC50), einer zeitverzögerten Wirkung (TECSO > 120 min) und damit einer mittleren bis hohen antiradikalischen Effizienz (AE) äußert. Zudem vereinigen die Verbindungen nach Formel I im Molekül antioxidative Eigenschaften mit UV-Absorption im UV-A- und/oder -B-Bereich.
2,2-Diphenyl-1 -picrylhydrazyl(DPPH)-Assay: 2,2-DiphenyM -picrylhydrazyl ist ein in Lösung stabiles freies Radikal. Das ungepaarte Elektron führt zu einer starken Absorptionsbande bei 515 nm, die Lösung ist dunkel-violett gefärbt. In Gegenwart eines Radikalfängers wird das Elektron gepaart, die Absorption verschwindet und die Entfärbung verläuft stöchiometrisch unter Berücksichtigung der aufgenommenen Elektronen. Gemessen wird die Extinktion im Photometer. Die antiradikalische Eigenschaft der zu testenden Substanz wird bestimmt, indem man die Konzentration ermittelt, bei der 50 % des eingesetzten 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyls mit dem Radikalfänger reagiert haben. Ausgedrückt wird diese Konzentration als EC50, ein Wert, der unter den gegebenen Messbedingungen als Substanzeigenschaft zu betrachten ist. Verglichen wird die untersuchte Substanz mit einem Standard (z.B. Tocopherol). Der ECso-Wert ist dabei ein Maß für die Kapazität der jeweiligen Verbindung Radikale zu fangen. Je niedriger der EC5o-Wert ist, desto höher ist die Kapazität Radikale zu fangen. Im Sinne dieser Erfindung wird von einer großen oder hohen Kapazität Radikale zu fangen gesprochen, wenn der ECso-Wert niedriger als der von Tocopherol.
Der 7Εc5o-Wert (gemessen in Minuten) ergibt sich aus der Zeit, in der der EC5o-Wert erreicht wird, und beschreibt somit die Geschwindigkeit, mit der diese Antioxidantien Radikale fangen. Im Sinne dieser Erfindungen gelten Antioxidantien, die diesen Wert innerhalb von weniger als 60 Minuten erreichen, als schnell, solche, die den EC50-Wert erst nach mehr als 120 Minuten erreichen, als zeitverzögert wirkend.
Die antiradikalische Effizienz (AE) (beschrieben bei C. Sanchez-Moreno, J.A. Larrauri und F. Saura-Calixto in J. Sei. Food Agric. 1998, 76(2), 270- 276.) ergibt sich aus den oben genannten Größen nach folgender Beziehung:
AE =
EC 5™0TΕf C50 Eine niedrige AE (x10"3) liegt im Bereich bis etwa 101 von einer mittleren AE wird im Bereich von 10 bis 20 gesprochen und eine hohe AE liegt erfindungsgemäß bei Werten oberhalb 20 vor.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch die Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I, wie oben angegeben, als Antioxidationsmittel mit lang anhaltender Wirkung bzw. zur Herstellung einer Zubereitung mit antioxidativen Eigenschaften.
Unter Zubereitung wird eine Formulierung verstanden, die die Verbindung der Formel I enthält und zur Anwendung am Mensch oder Tier bestimmt ist, beispielsweise durch Auftragen auf die Haut, zur oralen Einnahme, Inhalation, Infusion oder Injektion. Je nach Art der Zubereitung kann die Zubereitung neben einer Verbindung der Formel I Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten, sie kann aber auch ausschließlich aus der Verbindung der Formel I selbst bestehen, beispielsweise in Form eines Pulvers, das z.B. direkt oral eingenommen oder inhaliert werden kann. Neben den Verbindungen der Formel I kann die Zubereitung auch weitere Wirkstoffe enthalten.
Bei den Zubereitungen handelt es sich dabei üblicherweise um pharmazeutische und/oder kosmetische Zubereitungen, insbesondere um topisch anwendbare Zubereitungen, beispielsweise kosmetische oder dermatologische Formulierungen, oder um Nahrungsmittel bzw. Nahrungsergänzungsmittel. Die Zubereitungen enthalten einen für die jeweilige Art der Zubereitung geeigneten Träger und, je nach gewünschtem Eigenschaftsprofil, optional weitere geeignete Inhaltsstoffe.
Nach einer Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Zubereitung dadurch gekennzeichnet, dass diese eine pharmazeutische Zubereitung ist. Hierbei mindestens eine Verbindung der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Zubereitung dadurch gekennzeichnet, dass diese ein Arzneimittel ist.
Die Arzneimittel können in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den Verbindungen der Formel I nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die Pflanzenextrakte können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Hersteilung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo¬ tischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der für Formel I werden in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei¬ chungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.
Die pharmazeutischen Formulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I können mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Besonders bevorzugt ist eine Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie ein Hautbehandlungsmittel ist.
Ein Hautbehandlungsmittel ist eine kosmetische, dermatologische oder pharmazeutische Zubereitung, die sich zur topischen Anwendung eignet. Typischerweise enthält die Zubereitung dabei übliche, hautvertragliche und entsprechend des Verwendungszweckes getestete Träger und ggf. weitere Hilfsmittel und Wirkstoffe.
Besonders bevorzugt ist daher weiterhin eine Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet, dass diese ein kosmetisches Mittel ist.
Die Verbindungen der Formel I erhöhen die Widerstandskraft der Haut gegenüber Umwelteinflüssen, wie beispielsweise Austrocknung, wirken der Hautalterung entgegen, führen zu einer Verbesserung der Hautstruktur, insbesondere zur Bildung von glatter Haut und sind antientzündlich wirksam. Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen und/oder kosmetischen Zubereitung zur Erhöhung der Widerstandskraft der Haut gegenüber Umwelteinflüssen, insbesondere Austrocknung, zur Vermeidung der Hautalterung, zur Verbesserung der Hautstruktur, insbesondere zur Bildung glatter Haut. Die Verbindungen der Formel I wirken auch als Radikalfänger und damit oxidativem Stress entgegen. Weiterhin weisen Sie eine anti-allergische und anti-irritative Wirkung auf und können somit zur Behandlung oder vorbeugenden Behandlung von Allergien, Entzündungen und Irritationen, insbesondere der Haut, verwendet werden. Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen und/oder kosmetischen Zubereitung zum Schutz gegen oxidativen Stress sowie zur Bekämpfung von Allergien, Entzündungen und/oder Irritationen. Bevorzugt sind Zubereitungen zur topischen Anwendung auf der Haut.
Damit die Verbindungen der Formel I ihre positive Wirkung als Radikalfänger auf die Haut besonders gut entwickeln können, kann es bevorzugt sein die Verbindungen der Formel I in tiefere Hautschichten eindringen zu lassen. Soweit die Eindringtiefe in epidermale Schichten nicht ausreichend ist, kann diese durch geeignete Transportmittel, beispielsweise Liposomen, erhöht werden, die einen Transport der der Verbindung durch die äußeren Hautschichten ermöglichen. Schließlich ist auch ein systemischer Transport der Verbindungen der Formel I denkbar. Die Zubereitung wird dann beispielsweise so gestaltet, dass sie für eine orale Gabe geeignet ist.
Allgemein wirken die Substanzen der Formel I als Radikalfänger. Solche Radikale werden nicht nur durch Sonnenlicht erzeugt, sondern werden unter verschiedenen Bedingungen gebildet. Beispiele sind Anoxie, die den Elektronenfluß stromauf der Cytochromoxidasen blockiert und die Bildung von Superoxidradikalarionen bedingt; Entzündungen, die unter anderem mit der Bildung von Superoxidanionen durch die Membran-NADPH- Oxidase der Leukozyten einhergehen, die jedoch auch mit der Bildung (durch Disproportionierung in Gegenwart von Eisen (ll)-ionen) der Hydroxyradikale und anderer reaktiver Spezies, die normalerweise beim Phänomen einer Phagocytose beteiligt sind, einhergehen; sowie Lipidautooxidation die im Allgemeinen durch ein Hydroxylradikal initiiert wird und lipidische Alkoxyradikale und Hydroperoxide liefert.
Aufgrund ihrer Wirkungen eignen sich die Verbindungen der Formel I auch zur Herstellung von Zubereitungen zur Immunprotektion und zum Schutz der DNA und RNA. Die erhaltenen Zubereitungen eignen sich insbesondere zum Schutz von DNA und RNA vor oxidativen Angriffen, vor Radikalen und vor Schädigung durch Strahlung, insbesondere UV- Strahlung. Soweit die Verbindung in Form von Zubereitungen zur Anwendung auf der Haut verwendet werden, ergibt sich gegenüber UV- Strahlung eine doppelte Schutzwirkung: durch die Absorption von UV- Strahlung, die deren Einwirkung auf die Haut verhindert, sowie durch die Wirkung als Radikalfänger, die den durch dennoch eindringende UV- Strahlung induzierten Radikalen entgegengewirkt.
Es wird vermutet, dass bevorzugte Verbindungen der Formel I auch als Enzymhemmer wirken. Sie hemmen vermutlich Histidindecarboxylase, Proteinkinasen, Elastase, Aldosereduktase sowie Hyaluronidase, und ermöglichen daher, die Unversehrtheit der Grundsubstanz vaskulärer Hüllen aufrecht zu erhalten. Ferner hemmen sie vermutlich nicht spezifisch Katechol-O-methyltransferase, wodurch die Menge der verfügbaren Katecholamine und dadurch die Gefäßfestigkeit erhöht wird. Weiter hemmen sie AMP-Phosphodiesterase, wodurch die Substanzen ein Potential zur Hemmung der Thrombozytenaggregation aufweisen.
Aufgrund dieser Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Zubereitungen allgemein zur Immunprotektion und zum Schutz der DNA und RNA. Insbesondere eignen sich die Zubereitungen dabei zum Schutz von DNA und RNA vor oxidativen Angriffen, vor Radikalen und vor Schädigung durch Strahlung, insbesondere UV-Strahlung. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist der Zellschutz, insbesondere der Schutz von Langerhans-Zellen vor Schäden durch die oben genannten Einflüsse. Alle diese Verwendungen bzw. die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung entsprechend einsetzbarer Zubereitungen sind ausdrücklich auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Insbesondere eignen sich bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen auch zur Behandlung von Hautkrankheiten, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, die die Differenzierung und Zeilproliferation betrifft, insbesondere zur Behandlung der Akne vulgaris, Akne comedonica, der polymorphen Akne, der Akne rosaceae, der nodulären Akne, der Akne conglobata, der altersbedingten Aknen, der als Nebenwirkung auftretenden Aknen, wie der Akne solaris, der medikamenten-bedingten Akne oder der Akne professionalis, zur Behandlung anderer Störungen der Keratinisierung, insbesondere der Ichtyosen, der ichtyosiformen Zustände, der Darrier-Krankheit, der Keratosis palmoplantaris, der Leukopiasien, der leukoplasiformen Zustände, der Haut- und Schleimhautflechten (Buccal) (Liehen), zur Behandlung anderer Hauterkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen und eine entzündliche und/oder immunoallergische Komponente haben und insbesondere aller Formen der Psoriasis, die die Haut, die Schleimhäute und die Finger und Zehennägel betreffen, und des psoriatischen Rheumas und der Hautatopien, wie Ekzemen oder der respiratorischen Atopie oder auch der Hypertrophie des Zahnfleisches, wobei die Verbindungen ferner bei einigen Entzündungen verwendet werden können, die nicht mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen, zur Behandlung aller gutartigen oder bösartigen Wucherungen der Dermis oder Epidermis, die gegebenenfalls viralen Ursprungs sind, wie Verruca vulgaris. Veruca plana, Epidermodysplasia verruciformis, orale Papillomatose, Papillomatosis florida, und der Wucherungen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere des Epithelioma basocellulare und Epithelioma spinocellulare, zur Behandlung anderer Hautkrankheiten, wie der Dermatitis bullosa und der das Kollagen betreffenden Krankheiten, zur Behandlung bestimmter Augenkrankheiten, insbesondere der Hornhaut¬ erkrankungen, zur Behebung oder Bekämpfung der lichtbedingten und der mit dem Älterwerden zusammenhängenden Hautalterung, zur Vermin¬ derung der Pigmentierungen und der Keratosis actinica und zur Behand¬ lung aller Krankheiten, die mit der normalen Alterung oder der licht¬ bedingten Alterung zusammenhängen, zur Vorbeugung vor oder der Heilung von Wunden/Narben der Atrophien der Epidermis und/oder Dermis, die durch lokal oder systemisch angewendete Corticosteroide hervorgerufen werden und aller sonstigen Arten der Hautatrophie, zur Vorbeugung vor oder Behandlung von Störungen der Wundheilung, zur Vermeidung oder Behebung von Schwangerschaftsstreifen oder auch zur Förderung der Wundheilung, zur Bekämpfung von Störungen der Taig¬ produktion, wie Hyperseborrhö bei Akne oder der einfachen Seborrhö, zur Bekämpfung von oder Vorbeugung von krebsartigen Zuständen oder vor präkanzerogenen Zuständen, insbesondere der promyelozytären Leukämien, zur Behandlung von Entzündungserkrankungen, wie Arthritis, zur Behandlung aller virusbedingten Erkrankungen der Haut oder anderer Bereiche des Körpers, zur Vorbeugung vor oder Behandlung der Alopecie, zur Behandlung von Hautkrankheiten oder Krankheiten anderer Körper¬ bereiche mit einer immunologischen Komponente, zur Behandlung von Herz-/Kreislauf-Erkrankungen, wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck, sowie des Insulin-unabhängigen Diabetes, zur Behandlung von Haut¬ problemen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist daher eine Zubereitung zur topischen Anwendung umfassend
a) mindestens eine Verbindung der Formel I, wie oben beschrieben, b) einen hautverträglichen Träger, und c) optional einen oder mehrere weitere Wirkstoffe mit hautpflegender und/oder entzündungshemmender Wirkung.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindungen handelt es sich bei der Zubereitung daher um eine Zubereitung zum Schutz von Körperzellen gegen oxidativen Stress, insbesondere zur Verringerung der Hautalterung, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben einer oder mehrerer Verbindungen nach Formel I vorzugsweise ein oder mehrere weitere Anttoxidantien enthält.
Es gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die als Antioxidantien verwendet werden können, z.B. Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Camosin, D- Camosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathionin- sulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall-) Chelatoren, (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmi- tinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bili¬ rubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat), Vitamin A und Derivate (z.B. Vitamin-A-palmitat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordohydroguajaretsäure, Tri- hydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).
Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen topischen Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. (z.B. Oxynex® AP), natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, !_-(+)- Ascorbinsäure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherol- extrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbin- säure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)-Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z.B. Oxynex® LM) oder Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. Oxynex® 2004). Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der Formel I in solchen Zusammensetzungen überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.
Es kann erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sein, schnell wirkende Antioxidantien mit solchen mit langsamer oder zeitverzögerter Wirkung zu kombinieren. Dabei sind typische Gewichtsverhältnisse der schnell wirkenden Antioxidantien zu zeitverzögert wirkenden Antioxidantien im Bereich 10:1 bis 1 :10, vorzugsweise im Bereich 10:1 bis 1 :1 und für hautschützende Zubereitungen insbesondere bevorzugt im Bereich 5:1 bis 2:1. In anderen erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugten Zubereitungen kann es im Sinne einer Wirkungsoptimierung allerdings von Vorteil sein, mehr zeitverzögert wirkende Antioxidantien als schnell wirkende Antioxidanten vorliegen. Typische Zusammensetzungen zeigen dann Gewichtsverhältnisse der schnell wirkenden Antioxidantien zu zeitverzögert wirkenden Antioxidantien im Bereich 1 :1 bis 1 :10, vorzugsweise im Bereich 1 :2 bis 1 :8.
Die schützende Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwir¬ kung von Radikalen kann also weiter verbessert werden, wenn die Zubereitungen ein oder mehrere weitere/s Antioxidan/s/tien enthält/enthalten, wobei es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereitet geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende Antioxidantien auszuwählen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als weitere Inhaltsstoffe Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine und Vitamin-Derivate aus¬ gewählt aus Vitamin A, Vitamin-A-Propionat, Vitamin-A-Palmitat, Vitamin- A-Acetat, Retinol, Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin B-i), Riboflavin (Vitamin B2), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Ergocalciferol (Vitamin D2), Vitamin E, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin Ki, Esculin (Vitamin P-Wirkstoff), Thiamin (Vitamin B-i), Nicotinsäure (Niacin), Pyri- doxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B6), Panthothensäure, Biotin, Fol¬ säure und Cobalamin (Vitamin B12) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Vitamin- A-Palmitat, Vitamin C und dessen Derivaten, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin. Vitamine werden dabei mit Verbindungen der Formel I üblicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt. Unter anderem auf Grund der antioxidativen Wirkung der Verbindungen der Formel I eignen sich eine diese auch zum Schutz menschlicher Haut bzw. zum Schutz von Körperzellen gegen oxidativen Stress, d.h. z.B. gegen Schädigungen durch Radikale, wie sie durch Sonneneinstrahlung erzeugt werden. Der Schutz gegenüber ultraviolette Strahlung durch die erfindungsgemäße Zubereitung kann durch Einarbeitung eines oder mehrerer weiterer UV-Filter/s noch verstärkt werden.
Zusätzlich haben solche bevorzugte Verbindungen Vorteile bei der Einarbeitung in die Zubereitungen:
- sind R1, R3, R4, R5, R6, R7 und/oder R9 = H und/oder sind R2 und/oder R8 = OH verbessert dies die Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen;
- sind R1, R3, R4, R5, R6, R7 und/oder R9 geradkettige oder verzweigte Cr bis C-io-Alkylgruppen, insbesondere eine langkettige Alkylgruppe, und/oder sind R2 und/oder R8 = H erhöht dies die Öllöslichkeit der Verbindungen; d.h. über die geeignete Auswahl der Substituenten kann die Hydrophilie bzw. Lipophilie der erfindungsgemäßen Verbindungen gesteuert werden.
In ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in über ihre Löslichkeit hinausgehender Menge in der Zubereitungs-Matrix enthalten sein. In diesem Fall liegen die Verbindungen vorzugsweise in feinteiliger Form in der Zubereitung dispergiert vor.
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugte Zubereitungen enthalten neben den Verbindungen der Formel I auch reine UV-Filter.
Gegenstand der Erfindung ist daher weiterhin eine Zubereitung enthaltend eine oder mehrere Verbindung/en der Formel I1 die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie weiterhin einen oder mehrere UV-Filter enthält.
Prinzipiell kommen alle UV-Filter für eine Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Frage. Besonders bevorzugt sind solche UV-Filter, deren physiologische Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA wie auch UVB-Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z.B.
Benzylidenkampferderivate wie
- 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z.B. Eusolex® 6300),
- 3-Benzylidenkampfer (z.B. Mexoryl® SD),
- Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxobom-3-yliden)methyl]benzyl}- acrylamid (z.B. Mexoryl® SW),
N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxobom-3-ylidenmethyl)anilinium methylsulfat (z.B. Mexoryl® SK) oder
- α-(2-Oxoborn-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z.B. Mexoryl® SL),
Benzoyl- oder Dibenzoylmethane wie
- 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion (z.B. Eusolex® 9020) oder
- 4-lsopropyldibenzoylmethan (z.B. Eusolex® 8020),
Benzophenone wie
- 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z.B. Eusolex® 4360) oder
- 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z.B. Uvinul® MS-40),
Methoxyzimtsäureester wie
- Methoxyzimtsäureoctylester (z.B. Eusolex® 2292), - 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, z.B. als Gemisch der Isomere (z.B. Neo Heliopan® E 1000),
Salicylatderivate wie
- 2-Ethylhexylsalicylat (z.B. Eusolex® OS),
- 4-lsopropylbenzylsalicylat (z.B. Megasol®) oder
- ß^^-Trimethylcyclohexylsalicylat (z.B. Eusolex® HMS),
4-Aminobenzoesäure und Derivate wie
- 4-Aminobenzoesäure,
- 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® 6007),
- ethoxylierter 4-Aminobenzoesäureethylester (z.B. Uvinul® P25),
Benzimidazolderivate wie
- 2-Phenylbenzimidazol-5~sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze (z.B. Eusolex® 232),
- 2,2 '-(1 ,4-Phenylen)bis-(1 H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz) (CAS-Nr. 180 898-37-7),
- 2,2 '-(1 ,4-Phenylen)bis-(1 H-benzimidazol-5-sulfonsäure) sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze,
und weitere Substanzen wie
- 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2~ethy!hexy!ester (z.B. Eusolex® OCR),
- 3,3'-(1,4-Phenylendimethylen)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo- [2.2.1]hept-1-ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z.B. Mexoryl® SX),
- 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1 '-oxi)-1 ,3,5-triazin ( z.B. Uvinul® T 150),
- 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1 ,3,3,3-tetramethyM - (trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (z.B. Silatrizole®), 4,4'-[(6-[4-((1 ,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5- triazin-2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z.B. Uvasorb® HEB), α-(Trimθthylsily))-ω-[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyI [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca. 1 ,5 % methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyI)vinyl)phenoxy)- propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogen]si!ylen]] (n » 60) (CAS-Nr. 207 574-74-1),
- 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1 ,1 ,3,3-tetramethyl- butyl)phenol) (CAS-Nr. 103 597-45-1),
2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)- 1 ,3,5-triazin (CAS-Nr. 103 597-45-, 187 393-00-6).
Die in der Liste aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele auf¬ zufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 - 8 Gew.-%, in kosmetische Formulierun¬ gen eingearbeitet.
Weitere geeignete UV-Filter sind auch Methoxyflavone ensprechend der älteren Deutschen Patentanmeldung DE 10232595.2.
Organische UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 15 Gew.-%, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide wie z.B. gecoatetes Titandioxid (z.B. Eusolex® T-2000, Eusolex®T- AQUA), Zinkoxide (z.B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Rege! in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 10 Gew.-%, in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet.
Werden verschiedene anorganische oder organische UV-Filter eingesetzt, so können diese in nahezu beliebigen Verhältnissen zueinander verwendet werden. Üblicherweise liegen die Verhältnisse der einzelnen Substanzen zueinander im Bereich 1 :10 - 10:1 , vorzugsweise im Bereich 1 :5 - 5:1 und insbesondere bevorzugt im Bereich 1 :2 - 2:1. Werden UV-A- und UV-B- Filter eingesetzt, so ist es für die meisten Anwendungen von Vorteil, wenn der Anteil an UV-B-Filtern überwiegt und das Verhältnis von UV-A¬ Filtern : UV-B-Filtern im Bereich 1 :1 bis 1:10 liegt.
Bevorzugte Verbindungen mit UV-filternden Eigenschaften, die in der erfindungsgemäßen Zubereitung bevorzugt enthalten sein können, insbesondere wenn diese eine kosmetische Zubereitung ist, sind 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxy- phenyl)propan-1 ,3-dion, 4-lsopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4- methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethyl- cyclohexylsalicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2~ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenyl-benzimidazol- 5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze.
Durch Kombination von einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I mit weiteren UV-Filtern kann die Schutzwirkung gegen schädliche Einwir¬ kungen der UV-Strahlung optimiert werden.
Optimierte Zusammensetzungen können beispielsweise die Kombination der organischen UV-Filter 4'-Methoxy-6-hydroxyflavon mit 1 -(4-tert- Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion und 3-(4'-
Methylbenzyliden)-dl-kampfer enthalten. Mit dieser Kombination ergibt sich ein Breitbandschutz, der durch Zusatz von anorganischen UV-Filtern, wie Titandioxid-Mikropartikeln noch ergänzt werden kann.
Alle genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Im Einzelnen ergeben sich die folgende Vorteile:
- Die Hydrophilie der Kapselwand kann unabhängig von der Löslichkeit des UV-Filters eingestellt werden. So können beispielsweise auch hydrophobe UV-Filter in rein wässrige Zubereitungen eingearbeitet werden. Zudem wird der häufig als unangenehm empfundene ölige Eindruck beim Auftragen der hydrophobe UV-Filter enthaltenden Zubereitung unterbunden.
- Bestimmte UV-Filter, insbesondere Dibenzoylmethanderivate, zeigen in kosmetischen Zubereitungen nur eine verminderte Photostabilität. Durch Verkapselung dieser Filter oder von Verbindungen, die die Photostabilität dieser Filter beeinträchtigen, wie beispielsweise Zimtsäurederivate, kann die Photostabilität der gesamten Zubereitung erhöht werden.
- In der Literatur wird immer wieder die Hautpenetration durch organische UV-Filter und das damit verbundene Reizpotential beim direkten Auftragen auf die menschliche Haut diskutiert. Durch die hier vorgeschlagene Verkapselung der entsprechenden Substanzen wird dieser Effekt unterbunden.
- Allgemein können durch Verkapselung einzelner UV-Filter oder anderer Inhaltstoffe Zubereitungsprobleme, die durch Wechselwirkung einzelner Zubereitungsbestandteile untereinander entstehen, wie Kristallisations¬ vorgänge, Ausfällungen und Agglomeratbildung vermieden werden, da die Wechselwirkung unterbunden wird.
Daher ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn ein oder mehrere der oben genannten UV-Filter in verkapselter Form vorliegen. Vorteilhaft ist es dabei, wenn die Kapseln so klein sind, dass sie mit dem bloßen Auge nicht beobachtet werden können. Zur Erzielung der o.g. Effekte ist es weiterhin erforderlich, dass die Kapseln hinreichend stabil sind und den verkapselten Wirkstoff (UV-Filter) nicht oder nur in geringem Umfang an die Umgebung abgeben.
Geeignete Kapseln können Wände aus anorganischen oder organischen Polymeren aufweisen. Beispielsweise wird in US 6,242,099 B1 die Herstellung geeigneter Kapseln mit Wänden aus Chitin, Chitin-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen beschrieben. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt einzusetzende Kapseln weisen Wände auf, die durch einen SolGel-Prozeß, wie er in den Anmeldungen WO 00/09652, WO 00/72806 und WO 00/71084 beschrieben ist, erhalten werden können. Bevorzugt sind hier wiederum Kapseln, deren Wände aus Kieselgel (Silica; Undefiniertes Silicium-oxid-hydroxid) aufgebaut sind. Die Herstellung entsprechender Kapseln ist dem Fachmann beispielsweise aus den zitierten Patentanmeldungen bekannt, deren Inhalt ausdrücklich auch zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gehört.
Dabei sind die Kapseln in erfindungsgemäßen Zubereitungen vorzugsweise in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV-Filter in den oben angegebenen Mengen in der Zubereitung vorliegen.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch eine Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie weiterhin einen oder mehrere UV-Filter enthält.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können darüber hinaus weitere übliche hautschonende oder hautpflegende Wirkstoffe enthalten. Dies können prinzipiell alle den Fachmann bekannten Wirkstoffe sein. Besonders bevorzugte Wirkstoffe sind Pyrimidincarbonsäuren und/oder Aryloxime.
Pyrimidincarbonsäuren kommen in halophilen Mikroorganismen vor und spielen bei der Osmoregulation dieser Organismen eine Rolle (E. A. Galinski et ai, Eur. J. Biochem., 149 (1985) Seite 135-139). Dabei sind unter den Pyrimidincarbonsäuren insbesondere Ectoin ((S)-1 ,4,5,6- Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und Hydroxyectoin ((S1S)- 1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure und deren Derivate zu nennen. Diese Verbindungen stabilisieren Enzyme und andere Biomoleküle in wässrigen Lösungen und organischen Lösungsmitteln. Weiter stabilisieren sie insbesondere Enzyme gegen denaturierende Bedingungen, wie Salze, extreme pH-Werte, Tenside, Harnstoff, Guanidiniumchlorid und andere Verbindungen.
Ectoin und Ectoin-Derivate wie Hydroxyectoin können vorteilhaft in Arznei¬ mitteln verwendet werden. Insbesondere kann Hydroxyectoin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hauterkrankungen eingesetzt werden. Andere Einsatzgebiete des Hydroxyectoins und anderer Ectoin-Derivate liegen typischerweise in Gebieten in denen z.B. Trehalose als Zusatzstoff verwendet wird. So können Ectoin-Derivate, wie Hydroxyectoin, als Schutzstoff in getrockneten Hefe- und Bakterienzellen Verwendung finden. Auch pharmazeutische Produkte wie nicht glyko- sylierte, pharmazeutische wirksame Peptide und Proteine z.B. t-PA können mit Ectoin oder seinen Derivaten geschützt werden.
Unter den kosmetischen Anwendungen ist insbesondere die Verwendung von Ectoin und Ectoin-Derivaten zur Pflege von gealterter, trockener oder gereizter Haut zu nennen. So wird in der europäischen Patentanmeldung EP-A-O 671 161 insbesondere beschrieben, dass Ectoin und Hydroxy¬ ectoin in kosmetischen Zubereitungen wie Pudern, Seifen, tensidhaltigen Reinigungsprodukten, Lippenstiften, Rouge, Make-Ups, Pflegecremes und Sonnenschutzpräparaten eingesetzt werden.
Dabei wird vorzugsweise eine Pyrimidincarbonsäure gemäß Formel
Figure imgf000027_0001
eingesetzt,
worin R1 ein Rest H oder C1-8-Alkyl, R2 ein Rest H oder C1-4-Alkyl und R3, R4, R5 sowie R6 jeweils unabhängig voneinander ein Rest aus der Gruppe H, OH, NH2 und Ci-4-Alkyl sind. Bevorzugt werden Pyrimidincarbonsäuren eingesetzt, bei denen R2 eine Methyl- oder eine Ethylgruppe ist und R1 bzw. R5 und R6 H sind. Insbesondere bevorzugt werden die Pyrimidin¬ carbonsäuren Ectoin ((S)-I AS.δ-Tetrahydro^-methyM-pyrimidincarbon- säure) und Hydroxyectoin ((S, S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4- pyrimidincarbonsäure) eingesetzt. Dabei enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen derartige Pyrimidincarbonsäuren vorzugsweise in Mengen bis zu 15 Gew.-%. Vorzugsweise werden die Pyrimidincarbonsäuren dabei in Verhältnissen von 100:1 bis 1 :100 zu den Verbindungen der Formel I eingesetzt, wobei Verhältnisse im Bereich 1 :10 bis 10:1 besonders bevorzugt sind. Unter den Aryloximen wird vorzugsweise 2-Hydroxy-5- methyllaurophenonoxim, welches auch als HMLO, LPO oder F5 bezeichnet wird, eingesetzt. Seine Eignung zum Einsatz in kosmetischen Mitteln ist beispielsweise aus der Deutschen Offen leg ungsschrift DE-A- 41 16 123 bekannt. Zubereitungen, die 2-Hydroxy-5-methyllauro- phenonoxim enthalten, sind demnach zur Behandlung von Hauterkran¬ kungen, die mit Entzündungen einhergehen, geeignet. Es ist bekannt, dass derartige Zubereitungen z.B. zur Therapie der Psioriasis, unterschiedlicher Ekzemformen, irritativer und toxischer Dermatitis, UV-Dermatitis sowie weiterer allergischer und/oder entzündlicher Erkrankungen der Haut und der Hautanhangsgebilde verwendet werden können. Erfindungsgemäße Zubereitungen, die neben der Verbindung der Formel I zusätzlich eine Aryloxim, vorzugsweise 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim enthalten, zeigen überraschende anti-inflammatorische Eignung. Dabei enthalten die Zubereitungen vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% Aryloxim, wobei es insbesondere bevorzugt ist, wenn die Zubereitung 0,05 bis 5 Gew.-% Aryloxim enthält.
Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden.
Die eine oder die mehreren Verbindungen der Formel I können in der üblichen Weise in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden. Geeignet sind Zubereitungen für eine äußerliche Anwendung, beispielsweise als Creme, Lotion, Gel, oder als Lösung, die auf die Haut aufgesprüht werden kann. Für eine innerliche Anwendung sind Darreichungsformeln wie Kapseln, Dragees, Pulver, Tabletten- Lösungen oder Lösungen geeignet.
Als Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen seien z.B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungs¬ präparate, Öle, Aerosole und Sprays. Weitere Anwendungsformen sind z.B. Sticks, Shampoos und Duschbäder. Der Zubereitung können beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden. Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungs¬ stoffe, Antioxidantien, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Vitamine, Färbe¬ mittel, Geruchsverbesserer, Filmbildner und Feuchthaltemittel.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milch¬ zucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie Lösungs¬ mittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Ethylcarbonat, Ethlyacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylglykol, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfett- säureester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungs¬ mittel, z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxy- ethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Seifen können die üblichen Trägerstoffe wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Tensidhaltige Reinigungsprodukte können die üblichen Trägerstoffe wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobemstein- säurehalbestem, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Imidazolinium- derivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidethersulfate, Alkyl- amidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerin- fettsäureester oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Gesichts- und Körperöle können die üblichen Trägerstoffe wie synthetische Öle wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Weitere typische kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflegestifte, Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungsformen gehören insbesondere Emulsionen.
Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Zubereitung verwendet wird.
Die Lipidphase kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanz¬ gruppe: - Mineralöle, Mineralwachse
- Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäυre, ferner natürliche Öle wie z. B. Rizinusöl;
- Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fett- Ikoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;
- Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus.
Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigtem und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Ketten¬ länge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbon¬ säure und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononyl- stearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexaldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Em- cyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z. B. Jojobaöl.
Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silikonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr.
Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen.
Vorteilhaft wird die Ölphase gewählt aus der Gruppe 2-Ethylhexyliso- stearat, Octyldodecanol, Isotridecylisononanoat, Isoeicosan, 2-Ethylhexyl- cocoat, C-i2-i5-Alkylbenzoat, Capryl-Caprinsäure-triglycerid, Dicaprylether.
Besonders vorteilhaft sind Mischungen aus Ci2-15-Alkylbenzoat und 2- Ethylhexylisostearat, Mischungen aus Ci2-i5-Alkylbenzoat und Isotride¬ cylisononanoat sowie Mischungen aus C12-15-Alkylbenzoat, 2-Ethylhexyl- isostearat und Isotridecylisononanoat.
Von den Kohlenwasserstoffen sind Paraffinöl, Squalan und Squalen vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden.
Vorteilhaft kann auch die Ölphase ferner einen Gehalt an cyclischen oder linearan Silikonölen aufweisen oder vollständig aus solchen Ölen bestehen, wobei allerdings bevorzugt wird, außer dem Silikonöl oder den Silikonölen einen zusätzlichen Gehalt an anderen Ölphasenkomponenten zu verwenden. Vorteilhaft wird Cyclomethicon (Octamethylcyclotetrasiloxan) als erfindungsgemäß zu verwendendes Siiikonö! eingesetzt. Aber auch andere Silikonöle sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden, beispielsweise Hexamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan, Poly(methylphenylsiloxan).
Besonders vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Iso- tridecylisononanoat, aus Cyclomethicon und 2-Ethylhexylisostearat.
Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylen- glykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1 ,2-Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der Typen 980, 981 , 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination.
Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen Lösemitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen der Formulierungs-Typ verwendet wird. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen hydrophile Tenside.
Die hydrophilen Tenside werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, der Acyllactylate, der Betaine sowie der Cocoampho- acetate.
Die Alkylglucoside werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, welche sich durch die Strukturformel
Figure imgf000034_0001
auszeichnen, wobei R einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit
4 bis 24 Kohlenstoffatomen darstellt und wobei DP einen mittleren Glucosylierungsgrad von bis zu 2 bedeutet.
Der Wert DP repräsentiert den Glucosidierungsgrad der erfindungsgemäß verwendeten Alkylglucoside und ist definiert als
Figure imgf000034_0002
DP = 1 + 2 + 3 + ... = ∑-
100 100 100 100 Dabei stellen P1, P2, P3 ... bzw. pj den Anteil der einfach, zweifach, dreifach ... i-fach glucosylierten Produkte in Gewichtsprozenten dar. Erfindungs¬ gemäß vorteilhaft werden Produkte mit Glucosylierungsgraden von 1-2, insbesondere vorteilhaft von 1 , 1 bis 1,5, ganz besonders vorteilhaft von 1 ,2 bis 1 ,4, insbesondere von 1 ,3 gewählt.
Der Wert DP trägt den Umstände Rechnung, dass Alkylglucoside herstellungsedingt in der Regel Gemische aus Mono- und Oligoglucosiden darstellen. Erfindungsgemäß vorteilhaft ist ein relativ hoher Gehalt an Monoglucosiden, typischerweise in der Größenordnung von 40- 70 Gew.-%.
Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft verwendete Alkylglylcoside werden gewählt aus der Gruppe Octylglucopyranosid, Nonylglucopyranosid, Decyl- glucopyranosid, Undecylglucopyranosid, Dodecylglucopyranosid, Tetra- decylglucopyranosid und Hexadecylglucopyranosid.
Es ist ebenfalls von Vorteil, natürliche oder synthetische Roh- und Hilfs- stoffe bzw. Gemische einzusetzen, welche sich durch einen wirksamen Gehalt an den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen auszeichnen, beispielsweise Plantaren® 1200 (Henkel KGaA), Oramix® NS 10 (Seppic).
Die Acyllactylate werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Substanzen, welche sich durch die Strukturformel
Figure imgf000035_0001
O O
M® auszeichnen, wobei R1 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet und M+ aus der Gruppe der Alkali¬ ionen sowie der Gruppe der mit einer oder mehreren Alkyl- und/oder mit einer oder mehreren Hydroxyalkylresten substituierten Ammoniumionen gewählt wird bzw. dem halben Äquivalent eines Erdalkalions entspricht.
Vorteilhaft ist beispielsweise Natriumisostearyllactylat, beispielsweise das Produkt Pathionic® ISL von der Gesellschaft American Ingredients Company.
Die Betaine werden vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Substanzen, welche sich durch die Strukturformel
Figure imgf000036_0001
auszeichnen, wobei R2 einen verzweigten oder unverzeigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Insbesondere vorteilhaft bedeutet R2 einen verzweigten oder unver¬ zweigten Alkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Vorteilhaft ist beispielsweise Capramidopropylbetain, beispielsweise das Produkt Tego® Betain 810 von der Gesellschaft Th. Goldschmidt AG.
Als erfindungsgemäß vorteilhaftes Cocoamphoacetat wird beispielsweise Natriumcoeoamphoacetat gewählt, wie es unter der Bezeichnung Miranol® Ultra C32 von der Gesellschaft Miranol Chemical Corp. erhältlich ist. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind vorteilhaft dadurch gekenn¬ zeichnet, dass das oder die hydrophilen Tenside in Konzentrationen von 0,01-20 Gew.-% bevorzugt 0,05-10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1-5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt oder vorliegen.
Zu Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht.
Erfindungsgemäße kosmetische und dermatologische Zubereitungen können in verschiedenen Formen vorliegen. So können sie z. B. eine Lösung, eine wasserfreie Zubereitung, eine Emulsion oder Mikroemulsion vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Wasser-in-ÖI-in-Wasser (W/O/W), ein Gel, einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol dar¬ stellen. Es ist auch vorteilhaft, Ectoine in verkapselter Form darzureichen, z. B. in Kollagenmatrices und anderen üblichen Verkapselungsmaterialien, z. B. als Celluloseverkapselungen, in Gelatine, Wachsmatrices oder liposomal verkapselt. Insbesondere Wachsmatrices wie sie in der DE- OS 43 08 282 beschrieben werden, haben sich als günstig herausgestellt. Bevorzugt werden Emulsionen. O/W-Emulsinen werden besonders bevorzugt. Emulsionen, W/O-Emulsionen und O/W-Emulsionen sind in üblicher weise erhältlich.
Als Emulgatoren können beispielsweise die bekannten W/O- und O/W- Emulgatoren verwendet werden. Es ist vorteilhaft, weitere übliche Co- Emulgatoren in den erfindungsgemäßen bevorzugten O/W-Emulsionen zu verwenden.
Erfindungsgemäß vorteilhaft werden als Co-Emulgatoren beispielsweise O/W-Emulgatoren gewählt, vornehmlich aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11-16, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5-15,5, sofern die O/W-Emulgatoren gesättigte Reste R und R1 aufweisen. Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R' auf, oder liegen lsoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxy- lierten Stearylalkhole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearylalko- hole) zu wählen. Insbesondere bevorzugt sind: Polyethylen- glycol(13)stearylether (Steareth-13), Polyethylenglycol(14)stearylether (Steareth-14), Polyethylenglycol(15)stearylether (Steareth-15),
Polyethylenglycol(16)stearylether (Steareth-16), Polyethylenglycol(17)- stearylether (Steareth-17),Polyethylenglycol(18)stearylether (Steareth-18), Polyethylenglycol(19)stearylether (Steareth-19), Polyethylenglycol(20)- stearylether (Steareth-20), Polyethylenglycol(12)isostearylether
(lsosteareth-12), Polyethylenglycol(13)isostearylether (lsosteareth~13), Polyethylenglycol(14)isostearylether (lsosteareth-14), Polyethylen- glycol(15)isostearylether (lsosteareth-15), Polyethylenglycol(16)- isostearylether (lsosteareth-16), Polyethylenglycol(17)isostearylether (lsosteareth-17), Polyethylenglycol(18)isostearylether (lsosteareth-18), Polyethylenglycol(19)isostearylether (lsosteareth-19), Polyethylen- glycol(20)isostearylether (lsosteareth-20), Polyethylenglycol(13)cetylether (Ceteth-13), Polyethylenglycol(14)cetylether (Ceteth-14), Polyethylen- glycol(15)cetylether (Ceteth-15), Polyethylenglycol(16)cetylether (Ceteth- 16), Polyethylenglycol(17)cetylether (Ceteth-17), Polyethylenglycol(18)- cetylether (Ceteth-18), Polyethylenglycol(19)cetylether (Ceteth-19), Polyethylenglycol(20)cetylether (Ceteth-20), Polyethylenglycol(13)- isocetylether (lsoceteth-13), Polyethylenglycol(14)isocetylether (Isoceteth- 14), Polyethylenglycol(15)isocetylether (lsoceteth-15), Polyethylen- glycol(16)isocetylether (lsoceteth-16), Polyethylenglycol(17)isocetylether (lsoceteth-17), Polyethylenglycol(18)isocetylether (lsoceteth-18), PoIy- ethylenglycol(19)isocetylether (lsoceteth-19), Polyethylenglycol(20)- isocetylether (lsoceteth-20), Polyethylenglycol(12)oleylether (Oleth-12), Polyethylenglycol(13)oleylether (Oleth-13), Polyethylenglycol(14)oleylether (Oleth-14), Polyethylenglycol(15)oleylether (Oleth-15), Polyethylen- glycol(12)laurylether (Laureth-12), Polyethylenglycol(12)isolaury!ether (lsolaureth-12), Polyethylenglycol(13)cetylstearylether (Ceteareth-13), Polyethylenglycol(14)cetylstearylether (Cθteareth-14), Polyethylen- g!ycol(15)cetylstearylether (Ceteareth-15), Polyethylenglycol(16)cetyl~ stearylether (Ceteareth-16), Polyethylenglycol(17)cetylstearylether (Ceteareth-17), Polyethylenglycol(18)cetylstearylether (Ceteareth-18), Polyethylenglycol(19)cetylstearylether (Ceteareth-19), Polyethylen- glycol(20)cetylsteary!ether (Ceteareth-20).
Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate aus folgender Gruppe zu wählen:
Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21)stearat, Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat, Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat, Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat, Polyethylenglycol(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat, Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat, Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat, Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21)isostearat, Polyethylenglycol(22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat, Polyethylenglycol(24)isostearat, Polyethylenglycol(25)isostearat, Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat, Polyethylenglycol(14)oleat, Polyethyleng!ycol(15)oleat, Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat, Polyethylenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat, Polyethylenglycol(20)oleat, AIs ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth1-4sulfat vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxyl- iertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol(30)Chole- sterylether verwendet werden. Auch Polyethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt. Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die PoIy- ethylenglycol(δθ) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze).
Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat, Polyethyleng!ycol(21)gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(6)glycerylcaprat/cprinat, Polyethylenglycol- (20)glyceryloleat, Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat, Polyethylengly- col(18)glyceryloleat(cocoat zu wählen.
Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe Polyethylen- glycol(20)sorbitanmonolaurat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat, Polyethylenglycol(20)sorbi- tanmonopalmitat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen.
Als fakultative, dennoch erfindungsgemäß gegebenenfalls vorteilhafte W/O-Emulgatoren können eingesetzt werden:
Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbon- säuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atome, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkhole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancar¬ bonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen.
Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmonostearat, Diglycerylmonoisostearat, Propylenglycol- monostearat, Propylenglycolmonoisostearat, Propylenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat, Saccharosedistearat, Cetyl- alkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, Isobehenyl- alkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol(2)stearylether (Steareth-2), Glycerylmonolaurat, Glycerylmonocaprinat, Glycerylmono- caprylat.
Erfindungsgemäß bevorzugte Zubereitungen eignen sich besonders zum Schutz menschlicher Haut gegen Alterungsprozesse sowie vor oxidativem Stress, d.h. gegen Schädigungen durch Radikale, wie sie z.B. durch Sonneneinstrahlung, Wärme oder andere Einflüsse erzeugt werden. Dabei liegt sie in verschiedenen, für diese Anwendung üblicherweise verwendeten Darreichungsformen vor. So kann sie insbesondere als Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch (O/W, W/O, O/W/O, W/O/W), in Form ölig-alkoholischer, ölig-wässriger oder wässrig- alkoholischer Gele bzw. Lösungen, als feste Stifte vorliegen oder als Aerosol konfektioniert sein.
Die Zubereitung kann kosmetische Adjuvanten enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z.B. Verdickungsmittel, weichmachende Mitte), Befeuchtungsmittel, grenz¬ flächenaktive Mittel, Emulatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfüms, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.
Man kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs oder sonstigen Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol, Propylenglykol, Glycerin und Sorbit.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Schutzcreme oder -milch vorliegt und außer der oder den Verbin¬ dungen der Formel I beispielsweise Fettalkohole, Fettsäuren, Fett- säureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche und synthetische Öle oder Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser enthält.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder ölig¬ alkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycerols, wie Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von Fettsäuren, dar.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde umfasst. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs. Die festen Stifte bestehen aus natürlichen oder synthetischen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Lanolin und anderen Fettkörpern.
Ist eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man in der Regel die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Fluoralkane und Chlorfluoralkane.
Die kosmetische Zubereitung kann auch zum Schutz der Haare gegen fotochemische Schäden verwendet werden, um Veränderungen von Farbnuancen, ein Entfärben oder Schäden mechanischer Art zu verhindern. In diesem Fall erfolgt geeignet eine Konfektionierung als Shampoo, Lotion, Gel oder Emulsion zum Ausspülen, wobei die jeweilige Zubereitung vor oder nach dem Shampoonieren, vor oder nach dem Färben oder Entfärben bzw. vor oder nach der Dauerwelle aufgetragen wird. Es kann auch eine Zubereitung als Lotion oder Gel zum Frisieren und Behandeln, als Lotion oder Gel zum Bürsten oder Legen einer Wasserwelle, als Haarlack, Dauerwellenmittel, Färbe- oder Entfärbemittel der Haare gewählt werden. Die Zubereitung mit Lichtschutzeigenschaften kann außer der oder den Verbindungen der Formel I verschiedene, in diesem Mitteltyp verwendete Adjuvantien enthalten, wie Grenzflächen aktive Mittel, Verdickungsmittel, Polymere, weichmachende Mittel, Konservierungsmittel, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel, Silikonderivate, Öle, Wachse, Antifettmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, die das Mittel selbst oder die Haare färben oder andere für die Haarpflege üblicherweise verwendete Ingredienzien.
Zum Schutz der Haut und/oder natürlicher oder sensibilisierter Haare vor Sonnenstrahlen wird auf die Haut oder die Haare eine kosmetische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I aufgetragen. Als sensibilisierte Haare werden dabei Haare verstanden, welche einer chemischen Behandlung, wie einer Dauerwellenbehandlung, einem Färbe- oder Entfärbeprozeß unterzogen worden sind.
Ferner wirken die Verbindungen der Forme) 1 auch stabilisierend auf die Formulierung. Bei der Verwendung in entsprechenden Produkten bleiben diese daher auch länger stabil und verändern ihr Aussehen nicht. Insbesondere bleibt auch bei längerdauernder Anwendung bzw. längerer Lagerung die Wirksamkeit der Inhaltsstoffe, z.B. Vitamine, erhalten. Dies ist besonders vorteilhaft bei der Zusammensetzungen zum Schutz der Haut gegen die Einwirkung von UV-Strahlen, da diese Kosmetika besonders hohen Belastungen durch die UV-Strahlung ausgesetzt sind.
Die vorteilhaften Eigenschaften der Verbindungen der Formel I können z.B. auch bei ihrer Verwendung in Nahrungsmitteln oder als Nahrungsergänzungsmittel oder als "functional food" ausgenutzt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel I die weiterhin in dem Nahrungsmittel, dem Nahrungsergänzungsmittel oder dem "functional food" enthaltenen Verbindungen oder auch den Organismus vor Oxidation bzw. vor der Einwirkung von Radikalen schützen.
Ein Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Nahrungsmittel, das mit mindestens einer Verbindung der Formel I angereichert ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Nahrungsergänzungsmittel, das mindestens eine Verbindung der Formel I enthält. Nahrungsergänzungsmittel sind vorzugsweise Zubereitungen im Sinne der oben stehenden allgemeinen Definition und werden vorzugsweise oral verabreicht.
Die weiteren zu Nahrungsmitteln ausgeführten Erläuterungen gelten sinngemäß auch für Nahrungsergänzungsmittel und für "functional food". Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit mindestens einer Verbindung der Formel J angereichert werden können, umfassen alle Materialien, die für den Verzehr durch Tiere oder für den Verzehr durch Menschen geeignet sind, beispielsweise Vitamine und Provitamine davon, Fette, Mineralien oder Aminosäuren. Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit Verbindungen der Formel I angereichert werden können, sind beispielsweise auch Nahrungsmittel, die aus einer einzigen natürlichen Quelle stammen, wie z.B. Zucker, ungesüßter Saft, Nektar oder Püree von einer einzigen Pflanzenspezies, wie z.B. ungesüßter Apfelsaft (z.B. auch eine Mischung verschiedener Sorten Apfelsaft), Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelkompott, Aprikosennektar, Tomatensaft, Tomatensauce, Tomatenpüree, usw.. Weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit Verbindungen der Formel I angereichert werden können, sind Korn oder Getreide einer einzigen Pflanzenspezies und Materialien, die aus derartigen Pflan¬ zenspezies hergestellt werden, wie z.B. Getreidesirup, Roggenmehl, Weizenmehl oder Haferkleie. Auch Mischungen von derartigen Nahrungsmitteln sind geeignet, um nach der vorliegenden Erfindung mit Verbindungen der Formel I enthaltenden Extrakt angereichert zu werden, beispielsweise MultiVitaminpräparate, Mineralstoffmischungen oder gezuckerter Saft. Als weitere Beispiele für Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit Verbindungen der Formel I angereichert werden können, seien Nahrungsmittelzubereitungen, beispielsweise zubereitete Zerealien, Gebäck, Mischgetränke, speziell für Kinder zubereitete Nahrungsmittel wie Joghurt, Diätnahrungsmittel, kalorienarme Nahrungsmittel oder Tierfutter genannt.
Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit Verbindungen der Formel I angereichert werden können, umfassen somit alle genießbaren Kombinationen von Kohlehydraten, Lipiden, Proteinen, anorganischen Elementen, Spurenelementen, Vitaminen, Wasser und aktiven Metaboliten von Pflanzen und Tieren. Die Nahrungsmittel, die nach der vorliegenden Erfindung mit Verbindungen der Formel I angereichert werden können sowie die Nahrungsergänzungsmittel, die mindestens eine Verbindung der Formel I enthalten, werden vorzugsweise oral angewendet, z.B. in Form von Essen, Pillen, Tabletten, Kapseln, Pulver, Syrups, Lösungen oder Suspensionen.
Wie dargestellt können durch Verwendung/Einarbeitung von Verbindungen der Formel I in pharmazeutische und/oder kosmetische Zubereitungen, Nahrungsmittel und/oder Nahrungsergänzungsmittel wertvolle kosmetische Zubereitungen, pharmazeutische Zubereitungen, Nahrungsmittel und/oder Nahrungsergänzungsmittel hergestellt werden können. Gegenstand der Erfindung ist daher auch ausdrücklich die Verwendung der Verbindungen der Form I zur Herstellung einer kosmetischen Zubereitung, einer pharmazeutischen Zubereitung, eines Nahrungsmittels und/oder eines Nahrungsergänzungsmittels.
Soweit die erfindungsgemäße Zubereitung Verbindungen der Formel I enthält, ist/sind diese Verbindung/en, bezogen auf die gesamte Zubereitung, in folgenden Mengen enthalten: im Fall, dass die Zubereitung einer kosmetische und/oder pharmazeutische Formulierung ist, in einer Menge von 0.001 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von 0.01 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt in einer Menge von 0.1 bis 10 Gew.-% im Fall, dass die Zubereitung ein Nahrungsmittel ist, in einer Menge von 0.00001 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von 0,001 bis 10 Gew.-%, und im Fall, dass die Zubereitung ein Nahrungsergänzungsmittel ist, vorzugsweise von 0.1 bis 80 Gew.-% bezogen auf das gesamte Nahrungsergänzungsmittel. Die mit Verbindungen der Formel I angereicherten Nahrungsmittel können mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreiben¬ de, keinesfalls als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzu¬ fassen.
Die vollständige Offenbarung aller vor- und nachstehend aufgeführten Anmeldungen und Veröffentlichungen sind durch Bezugnahme in diese Anmeldung eingeführt.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens eine Verbindung der Formel I mit Resten wie oben beschrieben mit einem kosmetisch oder dermatologisch oder für nahrungsmittel geeigneten Träger vermischt wird, und die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer Zubereitung mit antioxidativen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dabei mit Hilfe von Tech¬ niken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Das Vermischen kann ein Lösen, Emulgieren oder Dispergieren der Verbindung gemäß Formel I in dem Träger zur Folge haben.
Die in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltenen Verbindungen der Formel I weisen, wie vorstehend beschrieben, sehr vorteilhafte Eigenschaften auf. Soweit die Verbindungen als R9 verzweigtes oder gradkettiges C3-C10-Alkyl aufweisen, sind sie auch neu. Insbesondere bevorzugt sind dabei Verbindungen, in denen R9 verzweigtes oder gradkettiges C3-Cio-Alkyl ist. Gegenstand der Erfindung ist daher auch eine Verbindung der allgemeinen Formel I1 worin R9 verzweigtes oder gradkettiges C3-CiO-Alkyl ist, vorzugsweise verzweigtes oder gradkettiges C3-C6-Alkyl, ist.
Bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel I1 die dadurch gekennzeichnet sind, dass R1, R3, R4, R5, R6, Rr, jeweils unabhängig voneinander H, verzweigtes oder gradkettiges Ci-C6-A!kyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl ist, und R2 und R8 unabhängig voneinander H oder OH ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, dass R1 bis R8 jeweils H ist.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I1 wie vorstehend beschrieben, die dadurch gekennzeichnet sind, dass R9 n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, n-Pentyl, vorzugsweise n-Propyl oder n-Butyl, ist.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden indem eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
Il
Figure imgf000048_0001
worin R1, R2, R3, R6, R7, R8 dieselben Bedeutungen haben wie in der allgemeinen Formel I in einem einwertigen Alkohol R9-OH, worin R9 dieselben Bedeutungen hat wie in der allgemeinen Formel I, gelöst oder dispergiert wird, gegebenenfalls ein Katalysator zugefügt wird, die Verbindung der Formel Il und der Alkohol R9-OH unter Durchmischung und Sauerstoffzufuhr miteinander zur Reaktion gebracht werden und das entstandene Produkt anschließend isoliert wird
Die Umsetzung der Verbindung der Formel Il erfolgt vorzugsweise in Lösung des jeweiligen Alkohols und in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Kupfer(ll)chlorid. Die Durchmischung erfolgt bevorzugt durch Rühren. Die erforderlichen Reaktionszeit liegt in Abhängigkeit von den Substituenten der Formel Il sowie dem jeweiligen Alkohol zwischen 3 bis 48 Stunden, typischerweise liegt sie zwischen 12 und 24 Stunden. Nach erfolgter Reaktion wird das Produkt wird je nach Kettenlänge des Alkohols durch Abdestillation, vorzugsweise bei Unterdruck, und gegebenenfalls Auskristallisieren mit einer Säure wie z. B. Salzsäure, vorzugsweise 10%ige (w/w) Salzsäure, oder durch Extraktion erhalten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, das durch die oben beschriebenen Schritte gekennzeichnet ist.
Die INCI-Namen der verwendeten Rohstoffe sind wie folgt (die INCl- Namen werden definitionsgemäß in Englischer Sprache angegeben):
Rohstoff INCI-Name
Abil WE 09 Polyglyceryl-4-lsostearate, Cetyl Dimethicone Copolyol, Hexyl Lau rate
Antaron V-220 PVP/Eicosene Copolymer Arlacel 80 Sorbitan Oleate ArlaceM65 V Glyceryl Stearate, PEG-100 Stearate
Avocadoöl Persea Gratissima Bienenwachs Beeswax Biobase™ EP Glyceryl Stearate, Cetearyl Alcohol, Sodium Stearoyl Lactylate, Lecithin
Carbopol ETD 2050 Carbomer Cetiol V Decyl Oleate Cetylalkohol Cetyl Alcohol Cetylisononanoat Cetyl Isononanoate Cutina HR Hydrogenated Castor OiI Dimeticon Dimethicone Eusolex®232 Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid Eusolex® 2292 Octyl Methoxycinnamate, BHT Eusolex® 6300 4-Methylbenzylidene Camphor Eusolex 8300 4-Methylbenzylidene Eusolex® 9020 Butyl Methoxydibenzoylmethane Eusolex®HMS Homosalate Eusolex T-Aqua Aqua (Water), Titanium Dioxide, Alumina, Sodium Metaphosphate, Phenoxyethanol, Sodium Methyl¬ paraben Eutanol G Octyldodecanol Germaben Il Propylene Glycol, Diazolidinyl
Urea, Methylparaben,
Propylparaben
Germaben H-E Propylene Glycol, Diazolidinyl
Urea, Methylparaben,
Propylparaben
Glycerin Glycerin Glycerin (87%) Glycerin Glycerin (87% reinst) Glycerin Glycerin, wasserfrei Glycerin Hetester PHA Propylene Glycol lsoceteth-3
Acetate
Hexyllaurat Hexyl Laurate
Imwitor 960 K Schuppen Glyceryl Stearate SE lsolan PDI Diisostearoyl Polyglyceryl-3-
Diisostearat
Isopropylmyristat Isopropyl Myristate
Isopropylpaimitat lsopropyl Palmitate
Jojobaöl Buxus Chinensis (Jojoba OiI)
Karion F flüssig Sorbitol
Keltrol RD Xanthan Gum
Magnesiumsulfat Magnesium Sulfate
Magnesiumsulfat-Heptahydrat Magnesium Sulfate
Methyl-4-hydroxybenzoat Methylparaben
Miglyol 812 Caprylic/Capric Triglyceride
Miglyol 812 N Caprylic/Capric Triglyceride
Miglyol 812, Neutralöl Caprylic/Capric Triglyceride
Mirasil CM5 Cyclomethicone
Mirasil DM 350 Dimethicone
Montanov 68 Cetearyl Alcohol, Cetearyl
Glucoside Natriumchlorid Sodium Chloride Natronlauge, 10%ig Sodium Hydroxide Oxynex®K PEG-8, Tocopherol, Ascorbyl
Palmitate, Ascorbic Acid, Citric Acid
Panthenol-D Panthenol Paracera M Microwax Paraffinöt, fl. Mineral OiI Parfümöl TND-2417 Parfüm Pemulen TR-1 Acrylates/C-ιo-30 Alkyl Acrylate
Crosspolymer
Pemulen® TR-2 Acrylates/Cio-3o Alkyl Acrylate
Crosspolymer
Performa® V 825 Synthetic Wax Polyglyceryl-2-Dipo)yhydroxy- Polyglyceryl-2 Dipolyhydroxystearate stearat
Prisorine 2021 Isopropyl Isostearate Propandiol-1 ,2 Propylene Glycol Propyl-4-hydroxybenzoat Propylparaben Rhodicare S Xanthan Gum RonaCare™ ASC III Aqua, Lecithin, Dipalmitoyl
Hydroxyproline, Phenoxyethanol,
TaII OiI Sterol, Linoleic Acid,
Tocopherol, Sodium Ascorbate,
Mannitol, Methylparaben,
Ethylparaben, Propylparaben,
Butylparaben
RonaCare™ Bisabolol Bisabolol RonaCare™ Ectoin Ectoin RonaCare™ LPO Lauryl p-Cresol Ketoxime RonaCare™ Tocopherolacetat Tocopheryl Acetate Sepigel 305 Polyacrylamide, Ci3-i4 Isoparaffin,
Laureth-7 SFE 839 Cyclopentasiloxane, Dimethicone/
Vinyldimethicone Crosspolymer
Shea Butter Shea Butter
Steareth-2 Steareth-2
Steareth-10 Steareth-10
Stearinsäure Stearic Acid
DL-α-Tocopherolacetat Tocopherol Acetate
Triethanolamin Triethanolamine
Triethanolamin reinst Triethanolamine
Wasser, demineralisiert Aqua (Water)
Zinkstearat Zinc Stearate
Die Beispiele, ohne hierauf beschränkt zu sein, erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Nachweis der antioxidativen Wirkung.
Die antioxidative Wirkung der Verbindungen der Formel I wird am Beispiel von 2-Butoxy-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-3,3,5,7-tetrahydroxy-chroman-4-on im DPPH - Assay untersucht. Vergleichssubstanz ist Quercetin, das eine sehr hohe antioxidativen Aktivität aufweist.
2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl(DPPH)-Assay: 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl ist ein in Lösung stabiles freies Radikal. Das ungepaarte Elektron führt zu einer starken Absorptionsbande bei 515 nm, die Lösung ist dunkel-violett gefärbt. In Gegenwart eines Radikalfängers wird das Elektron gepaart, die Absorption verschwindet und die Entfärbung verläuft stöchiometrisch unter Berücksichtigung der aufgenommenen Elektronen. Gemessen wird die Extinktion im Photometer. Zur Quantifizierung der antioxidativen Wirkung der Testsubstanzen wird der EC5o-Wert bestimmt, ermittelt als die Konzentration der Testsubstanz, bei der 50 % des eingesetzten 2,2- Diphenyl-1-picrylhydrazyls mit dieser reagiert haben. Je niedriger der EC50- Wert ist, desto höher ist die Kapazität Radikale zu fangen. Die Durchführung des DPPH-Assays erfolgt durch Umsetzung verschiedener Konzentrationen der Testsubstanzen in ethanolischer Lösung. Da die Testsubstanzen relativ langsam reagieren und die Gleichgewichtszustände sich erst relativ spät einstellen, werden zur Bestimmung der ECso-Werte jeweils die (Extinktions)-Messwerte 600 Minuten nach Start der Reaktion zu Grunde gelegt. Die Bestimmung der EC-50-Werte erfolgt grafisch.
Für 2-Butoxy-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-3,3,5,7-tetrahydroxy-chroman-4-on ergibt sich ein EC5o-Wert von 0,08, für Quercetin ein EC50-Wert von 0,089. Überraschenderweise weist das erfindungsgemäße oxidierte Flavonoid eine höhere antioxidative Aktivität auf als Quercetin, das als sehr starkes Antioxidans gilt.
Beispiel 2
Darstellung von 2-Ethoxy-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-3,3s5,7- tetrahydroxy-chroman-4-on
3,0 g Quercetin (9,9 mmol) wurden in 320 mL Ethanol gelöst und 0,7g Kupfer(ll)chlorid (5,2 mmol) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 12 Stunden unter Sauerstoffeinfluss stark gerührt. Die Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der schwarze ölige Rückstand wurde mit 70 mL Salzsäure (10 %-ig, w/w) versetzt. Der ausgefallene beigefarbene Feststoff wurde abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank bei 400C getrocknet.
Ausbeute: 2,6 g beigefarbenes Pulver; 73% der Theorie 13C NMR Daten: (250MHz) in DMSO δ (ppm): 14, 39, 58, 90, 95, 99, 106, 114, 116, 120, 124, 143, 145, 158, 163, 166, 195
1HNMR Daten: (250MHz) in DMSO δ (ppm): 0.9 (t, 3H), 3.15 (1 H versteckt), 3.3 (1H versteckt), 5.95 (s, 2H), 6.26 (s, 1OH), 6.51 (s, 1OH), 6.73 (d, 1H), 6.88 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 9.87 (d, 2OH), 10.76 (s, 1OH), 11.35 (s, 1OH)
Massenspektrum: El (m/z): 346 (M+-H2O)
UV-Absorbtionsspektum Konzentration: 1 ,2 mg/10OmL Methanol
Figure imgf000055_0001
wavelength in nm Beispiel 3
Darstellung von 2-Butoxy-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-3,3,5,7- tetrahydroxy-chroman-4-one
Figure imgf000056_0001
2,0 g Quercetin (6,6mmol) und 0,45 g Kupfer(ll)chlorid (3,3mmol) wurden in 100 ml_ 1-Butanol suspendiert. Die Suspension wurde bei RT 1 Tag unter Sauerstoffeinfluss stark gerührt.
Die Reaktionslösung wurde am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der Destillationsrückstand wurde mit Salzsäure (10 %-ig, w/w) versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und am
Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt.
Der ölige Rückstand wurde säulenchromatographisch aufgereinigt.
Ausbeute: 150 mg gelber kristalliner Feststoff, 6% der Theorie
1HNMR Daten: (250MHz) in DMSO δ (ppm): 0.65 (m, 3H), 1.05 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 3.1 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 6.25 (s, 1OH), 6.51 (s, 1OH), 6.72 (d, 1H), 6.88 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1H), 8.86 (s, 1OH), 8.89 (s, 1OH), 10.75 (s, 1OH), 11.35 (s, 1OH)
Massenspektrum: ESI (m/z): 391 (M-H)" UV-Absorbtionsspβktum Konzentration: 1 ,7 mg/10OmL Methanol
Figure imgf000057_0001
wavelength in nm
Assays
Bestimmung der antientzündlichen Aktivität
Keratinozyten-Monoschicht-PGE2-Modell. Zur Induktion der Entzündung werden Keratinozyten 24 Stunden in 96-Well-Platten (15.000 Zellen/Well) mit der pro-inflammatorisch wirkender Substanz (zum Beispiel Phorbolmyristatacetat (PMA)) inkubiert. Die vorinkubierten Zellen (0,1 μg/ml Endkonzentration PMA) werden 24 Stunden mit 10"6 M Indometacin (Positivkontrolle) bzw. 0,2 mM Testsubstanz inkubiert. Als Negativkontrolle dient eine Kontrollkultur, die kein PMA enthält. Nach Inkubation wird in allen drei Proben der Gehalt an Prostaglandin E2 (PGE2) durch ELISA Kits bestimmtExpression des Tansglutaminase-Gens
Beispiel 4
Lotion (W/O) zum Auftragen auf die Haut
Gew.-%
A Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat 5,0
Bienenwachs 0,5
Zinkstearat 0,5
Hexyllaurat 9,0
Cetylisononanoat 6,0
Shea Butter 0,5
DL-α-Tocopherolacetat 1 ,0 2-Butoxy-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-
3,3,5,7-tetrahydroxy-chroman-4-on 0,5
B Glycerin 5,0
Magnesiumsulfat-Heptahydrat 1 ,0
Konservierungsmittel q.s.
Wasser, demineralisiert ad 100
Herstellung
Phase A wird auf 750C und Phase B auf 8O0C erwärmt. Unter Rühren wird Phase B langsam zu Phase A gegeben. Nach dem Homogenisieren wird unter Rühren abgekühlt. Bei einer Temperatur von 4O0C werden Parfümstoffe zugegeben.
Als Konservierungsmittel werden verwendet: 0,05 % Propyl-4-hydroxybenzoat 0,15 % Methyl-4-hydroxybenzoat
Beispiel 5
Lotion (W/O) zum Auftragen auf die Haut
Gew.%
A Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat 5,0
Bienenwachs 0,5
Zinkstearat 0,5
Hexyllaurat 9,0
Cetylisononanoat 6,0
Shea Butter 0,5
DL-α-Tocopherolacetat 1 ,0
B 2-Butoxy-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-
3,3,5,7-tetrahydroxy-chroman-4-on 1 ,0
Glycerin 5,0
Magnesiumsulfat-Heptahydrat 1 ,0
Konservierungsmittel q.s.
Wasser, demineralisiert ad 100
Herstellung
Phase A wird auf 75°C und Phase B auf 800C erwärmt. Unter Rühren wird Phase B langsam zu Phase A gegeben. Nach dem Homogenisieren wird unter Rühren abgekühlt. Bei einer Temperatur von 4O0C werden Parfümstoffe zugegeben.
Als Konservierungsmittel werden verwendet: 0,05 % Propyl-4-hydroxybenzoat 0,15 % Methyl-4-hydroxybenzoat
Beispiel 6 Lotion (W/O) zum Auftragen auf die Haut
Gew.%
A 4,6,3',4'-Tetrahydroxybenzylcoumaranon-3 1 ,0
2-Butoxy-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-
3,3,5,7-tetrahydroxy-chroman-4-on 1 ,0
Polyglyceryl-2-Dipolyhydroxystearat 5,0
Bienenwachs 0,5
Zinkstearat 0,5
Hexyllaurat 9,0
Cetylisononanoat 6,0
Shea Butter 0,5
DL-α-Tocopherolacetat 1 ,0
B Glycerin 5,0
Magnesiumsulfat-Heptahydrat 1 ,0
Konservierungsmittel q.s.
Wasser, demineralisiert ad 100
Herstellung
Phase A wird auf 75°C und Phase B auf 800C erwärmt. Unter Rühren wird Phase B langsam zu Phase A gegeben. Nach dem Homogenisieren wird unter Rühren abgekühlt. Bei einer Temperatur von 4O0C werden Parfümstoffe zugegeben.
Als Konservierungsmittel werden verwendet: 0,05 % Propyl-4-hydroxybenzoat 0,15 % Methyl-4-hydroxybenzoat
Beispiel 7 Aus folgenden Komponenten wird eine Creme (O/W), enthaltend Ectoin, hergestellt:
Gew.%
A Paraffin, dünnflüssig (1) 8,0 Isopropylmyristat (1) 4,0 Mirasil CM5 (2) 3,0 Stearinsäure (1) 3,0 ArlaceM65 V (3) 5,0
2-Butoxy-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)- 3,3,5,7-tetrahydroxy-chroman-4-on 1 ,0
B Glycerin (87%) (1) 3,0 Germaben Il (4) 0,5 Wasser, demineralisiert ad 100
C RonaCare™ Ectoin (1) 1 ,0
Herstellung
Zunächst werden die Phasen A und B getrennt auf 750C erwärmt. Danach wird Phase A unter Rühren langsam zu Phase B gegeben und solange gerührt, bis eine homogene Mischung entsteht. Nach Homogenisierung der Emulsion wird unter Rühren auf 300C abgekühlt. Anschließend wird auf 350C erwärmt, die Phase C zugegeben und bis zur Homogenität gerührt.
Bezugsquellen
(1) Merck KGaA
(2) Rhodia
(3) Uniqema
(4) ISP Beispiel 8
Topische Zusammensetzung als W/O-Emulsion
Gew.%
A Isolan PDI (2) 3,0
Paraffinöl, fl. (1) 17,0
Isopropylmyristat 5,0
Bienenwachs 0,2
Cutina HR (2) 0,3 2-Butoxy-2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-
3,3,5,7~tetrahydroxy-chroman-4-on 1 ,0
B Wasser, demineralisiert ad 100 Glycerin (87%) 4,0 Magnesiumsulfat 1 ,0 Germaben H-E (3) 1,0
C RonaCare™ LPO (D 2,0
Herstellung
Die Phasen A und B werden auf 75°C erwärmt. Phase B wird unter Rühren zu Phase A gegeben. Anschließend wird das Gemisch bei 9000upm 2 Min. mit dem Turrax homogenisiert. Das erhaltene Gemisch wird auf 30 bis 350C abgekühlt, und C wird eingerührt.
Bezugsquellen
(1) Merck KGaA
(2) Goldschmidt AG
(3) ISP

Claims

Patentansprüche
1. Zubereitung mit antioxidativen Eigenschaften, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I
R8
Figure imgf000063_0001
worin
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R9 jeweils unabhängig voneinander H oder
Alkyl und R2, R8, jeweils unabhängig voneinander H, OH oder -O-Alkyl ist,
sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
2. Zubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1, R3, R4, R5, R6, R7, R9 jeweils unabhängig voneinander H, verzweigtes oder gradkettiges Ci-C6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl ist, und R2 und R8 unabhängig voneinander H oder OH ist.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 = R5 ist.
4. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 bis R8 jeweils H ist und R9 H oder C-i-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl ist.
5. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung ein Arzneimittel ist.
6. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung ein kosmetisches Mittel ist.
7. Zubereitung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass diese ein Hautbehandlungsmittel ist.
8. Zubereitung zur topischen Anwendung umfassend
a) die Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, b) einen hautverträglichen Träger, und c) optional einen oder mehrere weitere Wirkstoffe mit hautpflegender und/oder entzündungshemmender Wirkung.
9. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein oder mehrere weitere/s Antioxidans/Antioxidantien enthält.
10. Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin einen oder mehrere UV- Filter enthält.
11. Nahrungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass dieses mit mindestens einer Verbindung der Formel I nach gemäß Anspruch 1 angereichert ist.
12. Nahrungsergänzungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass dieses mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 enthält.
13. Verwendung der Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung einer pharmazeutischen und/oder kosmetischen Zubereitung zur Erhöhung der Widerstandskraft der Haut gegenüber Umwelteinflüssen, insbesondere Austrocknung, zur Vermeidung der Hautalterung, zur Verbesserung der Hautstruktur, insbesondere zur Bildung glatter Haut.
14. Verwendung der Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung einer pharmazeutischen und/oder kosmetischen Zubereitung zum Schutz gegen oxidativen Stress sowie zur Bekämpfung von Allergien, Entzündungen und/oder Irritationen.
15. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 worin R9 verzweigtes oder unverzweigtes C3-C-ιo-Alkyl, vorzugsweise verzweigtes oder unverzweigtes C3-C6-Alkyl, ist.
16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R3, R4, R5, R6, R7, jeweils unabhängig voneinander H, verzweigtes oder unverzweigtes C-i-Cβ-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n- Butyl ist, und R2 und R8 unabhängig voneinander H oder OH ist.
17. Verbindung nach Anspruch 16, R1 bis R8 jeweils H ist.
18. Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass R9 n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.- Butyl oder tert.-Butyl, n-Pentyl, vorzugsweise n-Propyl oder n-Butyl, ist.
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000066_0001
worin R1, R2, R3, R6, R7, R8 dieselben Bedeutungen haben wie in der allgemeinen Formel I in einem einwertigen Alkohol R9-OH, worin R9 dieselben
Bedeutungen hat wie in der allgemeinen Formel I, gelöst oder dispergiert wird, gegebenenfalls ein Katalysator zugefügt wird, die Verbindung der Formel Il und der Alkohol R9-OH unter
Durchmischung und Sauerstoffzufuhr miteinander zur Reaktion gebracht werden, und das entstandene Produkt anschließend isoliert wird.
PCT/EP2005/011687 2004-11-19 2005-11-02 Zubereitung enthaltend oxidierte flavonoid-derivate WO2006053637A1 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007541729A JP2008520597A (ja) 2004-11-19 2005-11-02 酸化されたフラボノイド誘導体を含む組成物
EP05801751A EP1811989B1 (de) 2004-11-19 2005-11-02 Zubereitung enthaltend oxidierte flavonoid-derivate
AT05801751T ATE464896T1 (de) 2004-11-19 2005-11-02 Zubereitung enthaltend oxidierte flavonoid- derivate
US11/719,712 US7867993B2 (en) 2004-11-19 2005-11-02 Preparation containing oxidized flavonoid derivatives
DE502005009469T DE502005009469D1 (de) 2004-11-19 2005-11-02 Zubereitung enthaltend oxidierte flavonoid-derivate

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004055932.5 2004-11-19
DE102004055932A DE102004055932A1 (de) 2004-11-19 2004-11-19 Zubereitung enthaltend oxidierte Flavonoid-Derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006053637A1 true WO2006053637A1 (de) 2006-05-26

Family

ID=35510967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2005/011687 WO2006053637A1 (de) 2004-11-19 2005-11-02 Zubereitung enthaltend oxidierte flavonoid-derivate

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7867993B2 (de)
EP (1) EP1811989B1 (de)
JP (1) JP2008520597A (de)
CN (1) CN101060837A (de)
AT (1) ATE464896T1 (de)
DE (2) DE102004055932A1 (de)
WO (1) WO2006053637A1 (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220226090A1 (en) * 2019-05-07 2022-07-21 Optimed Technology, Inc. Materials and methods for drug-induced gingival overgrowth
CN111035583A (zh) * 2019-12-23 2020-04-21 广州市拉凯尔干细胞研究所 一种改善真表皮连接层的护肤品组合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3601414A1 (de) * 1986-01-20 1987-07-23 Nattermann A & Cie Neue flavonoide aus pflanzenzellkulturen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
NZ299379A (en) * 1995-10-27 1997-04-24 Unilever Plc Topical flavanone-containing composition

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IGARASHI, K. ET AL.: "Aerial Oxidation Products of Quercetin in Acidic Solution", AGRIC. BIOL. CHEM., vol. 42, no. 8, 1978, pages 1617 - 1719, XP008058316 *
IGARASHI, K. ET AL.: "An Oxidation Product of Quercetin Catalyzed by a Crude Enzyme Preperation from Red Clover (Trifolium pratense L.); Its Isolation and Identification", AGRIC. BIOL. CHEM, vol. 54, no. 8, 1990, pages 2143 - 2144, XP008058315 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE502005009469D1 (de) 2010-06-02
US20080319050A1 (en) 2008-12-25
DE102004055932A1 (de) 2006-06-08
CN101060837A (zh) 2007-10-24
EP1811989B1 (de) 2010-04-21
EP1811989A1 (de) 2007-08-01
JP2008520597A (ja) 2008-06-19
US7867993B2 (en) 2011-01-11
ATE464896T1 (de) 2010-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1871735B1 (de) Antioxidantien
EP2010294B1 (de) Antioxidantien
EP1508327B1 (de) Verwendung von 5,7-Dihydroxy-2-methylchromen-4-on zur Hautpflege
EP1400579A2 (de) Zubereitung mit antioxidanten Eigenschaften
EP1250331B1 (de) Benzofuranonderivate enthaltende formulierung zum schutz vor oxidativem stress
EP1382329A1 (de) Lichtschutzmittel enthaltend ein Flavonoid
EP1979337B1 (de) Chromen-4-on-derivate als selbstbräunungssubstanz
EP2134732B1 (de) [(4-oxo-4h-chromen-3-yl)-hydroxymethyl]- oder [(4-oxo-4h-chromen-3-yl)-methyl]-phosphonsäurederivate
WO2007121818A1 (de) Antioxidantien
EP1811989B1 (de) Zubereitung enthaltend oxidierte flavonoid-derivate
WO2006094601A1 (de) Chromen-4-on-derivate
DE102007013366A1 (de) Verwendung von Chroman-4-on-Derivaten
DE10337862A1 (de) Chromen-4-on-Derivate
EP1846429A2 (de) Flavonoid-komplexe mit cyclodextrinen
EP1948632A1 (de) Flavonsulfate und ihre verwendung als antioxidantien
DE102005018184A1 (de) Antioxidantien

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KN KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005801751

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580039358.4

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11719712

Country of ref document: US

Ref document number: 2007541729

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005801751

Country of ref document: EP