WO2006003013A2 - NEUE 2-SUBSTITUIERTE ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-17-ONE ALS INHIBITOREN DER 17β-HYDROXYSTEROIDDEHYDROGENASE TYP 1 - Google Patents

NEUE 2-SUBSTITUIERTE ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-17-ONE ALS INHIBITOREN DER 17β-HYDROXYSTEROIDDEHYDROGENASE TYP 1 Download PDF

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  • 17ß-HSD 1 In the case of endometriosis, the balance between 17ß-HSD 1 and 2 plays a role. 17ß-HSD 1 is expressed in eutopic tissue, but the hormone-inactivating enzyme 17ß-HSD 2 is completely missing [SE Bulun et al. J. Mol. Endocrinol. 25 (2000) 35-42. Also in prostate carcinomas, 17 ⁇ -HSD 2 is decreased [JP Elo et al., Endocrinol. Metab. 88 (2003) 705-712]. Among the previously developed 17 ⁇ -HSD 1 inhibitors, a distinction is made between the irreversible and reversible inhibitors.
  • the irreversible inhibitors contain a reactive functional group which inactivates it by forming a covalent bond with an amino acid residue of the enzyme.
  • Known representatives of the group mentioned are 16-methylene-estradiols, acetylene-substituted 16-seco-estradiol [RJ Auchus, DF Covey, Biochemistry 25 (1983) 7295-7300; JL Thomas et al., J. Biol. Chem. 258 (1983) 11500-11504; Chem. 257 (1982) 2783-2786] or also 16 ⁇ -haloalkyl estradiols [KM Sam et al., Drug Des. Discov. 15 (1997) 157-180; MR Tremblay, D. Poirier, J.
  • compositions containing at least one of the compounds of the invention are preferably administered orally.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue 2-substituierte Estra-1,3,5(10)-trien-17-one der allgemeinen Formel (I), worin R2 eine gesättigte oder ungesättigte C1-C8-Alkylgruppe, eine C1-C5-Alkyloxygruppe, ein Aralkyl- oder Alkylarylrest, ein Rest -O-CnFmHo, wobei n = 1,2,3,4,5 oder 6, m≥1 und m = 2n+1 ist, oder eine Gruppe CH2XY, in der X für ein Sauerstoffatom und Y für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sowie ein Halogenatom oder eine Nitrilgruppe, R13 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R16 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom, Z ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom R3 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein α- oder β-ständiges Wasserstoffatom, R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein α- oder β-ständiges Wasserstoffatom, eine C1-C5-Alkyl-, eine C1-C5-Alkyloxy-, eine C1-C5-Acyl- oder eine Hydroxygruppe oder ein Aralkyl- oder Alkylarylrest, R3 und R4 zusammen ein Sauerstoffatom, R5 und R6 zusammen ein Sauerstoffatom, R7 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine CH2-Gruppe bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie estrogen-abhängiger Erkrankungen, die sich durch Hemmung der 17β-Hydroxysteroiddehydro-genase Typ 1 beeinflussen lassen.

Description

Neue 2-substituierte Estra-1 ,3,5(10)-trien-17-one als Inhibitoren der 17ß- Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-substituierte Estra-1 , 3, 5(10)-trien-17-one, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung estrogen- abhängiger Erkrankungen, die sich durch Hemmung der 17ß-Hydroxysteroiddehydro- genase Typ 1 beeinflussen lassen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
Sexualhormone kontrollieren die Proliferation und Funktion von steroidsensitivem normalen sowie malignen Gewebe [E. E. Baulieu, Hormones, a complex communi- cation network. In Hormones, eds. E. E. Baulieu and P.A. Kelly, Herman Publisher Paris and Chapman and Hall New York, 1990, pp. 147-149; D.D. Thomas, Cancer 52 (1984) 595-601].
Estradiol ist das aktivste weibliche Sexualhormon, welches außer den bekannten Effekten auf das Reproduktionssystem weitere Funktionen beim Knochen- und Lipid- metabolismus, im kardiovaskulären System sowie regulatorische Effekte im zentralen Nervensystem ausübt. Es wird bei prämenopausalen Frauen primär in den Ovarien produziert. Ein weiterer großer Teil der aktiven Estrogene wird im peripheren Gewebe aus inaktiven Steroidprecursoren gebildet, die beim Menschen in den Nebennieren in großen Mengen in das Blut ausgeschüttet werden.
Nach der Menopause sinkt der Estradiolspiegel im Blut auf ca. 1/10 des Gehalts von prämenopausalen Frauen [T.Thorsten, M. Tangen, K. F. Stoa, Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 18 (1982) 333-337; A. A. van Landeghem et al., Cancer Res. 45 (1985) 2900- 2906]. Ab diesem Zeitpunkt werden Estrogene hauptsächlich über die Biosynthese im peripheren Gewebe zur Verfügung gestellt [F. Labrie, Intracrinology. Mol. Cell. Endo- crinol. 78(1991) C113-C118].
Estrogene werden über das Blut vom Tumorgewebe aufgenommen und stimulieren dessen Wachstum.
Die Konzentration des intratumoralen Estradiols bleibt jedoch auch nach der Meno¬ pause auf hohem Niveau erhalten, vergleichbar dem bei prämenopausalen Frauen [A. A. van Landeghem et al., Cancer Res. 45 (1985) 2900-2906]. Die hohe Estradiol- konzentration im Tumorgewebe bei postmenopausalen Frauen wird durch Biosynthese von Estrogenen im Tumorgewebe verursacht. Estradiol (E2) wird im Brustkrebsgewebe entweder über den Aromatase- oder den Sulfataseweg gebildet [Y. J. Abul-Hajj, R. Iverson, D. T. Kiang, Steroids 33 (1979) 205- 222; A. Lipton et al., Cancer 59 (1987), 779-782; E. Perel et al., J. Steroid Biochem. 29 (1988) 393-399]. Androstendion wird aus dem Blut vom Tumorgewebe aufgenommen, zu Estron (E1) aromatisiert und anschließend zu Estradiol (E2) reduziert (Aromataseweg). Beim Sulfataseweg wird Estronsulfat durch die Steroidsulfatase in E1 umgewandelt und wiederum zu E2 reduziert.
Der entscheidende letzte Schritt der Steroidsynthese wird von 17ß-Hydroxysteroid- dehydrogenasen (17ß-HSD), zugehörig zur Familie der 17ß-Hydroxysteroiddehydro- genasen/ 17-Ketosteroidreduktasen katalysiert. Diese Enzyme wandeln geringer aktive
17-Ketosteroide in deren aktive 17ß-Hydroxysteroide um und umgekehrt. Sowohl
Estrogene als auch Androgene zeigen die höchste Affinität zu den entsprechenden
Rezeptoren in der 17ß-Hydroxyform, d.h. die 17ß-HSD-Enzyme steuern die biologische Aktivität der Sexualhormone [H. Peltoketo et al., J. Mol. Endocrinol. 23 (1999), 1-11; P.
Vihko et al., Mol. Cell. Endocrinol. 171 (2001) 71-76].
Bestimmte extragonadale Gewebe wie Brust- und Prostatagewebe exprimieren reduktive 17-HSD's und wandeln so die im Blut zirkulierenden Vorstufen mit geringerer Aktivität in den Zielgeweben in die aktiveren Formen um [F. Labrie et al., Steroids 62 (1997) 148-158; H. Peltoketo et al., Horm. 55 (1999) 353-398].
Bis heute sind 11 verschiedene 17ß-HSD's bekannt. Sie unterscheiden sich in ihrer Gewebeverteilung, der katalytischen Aktivität, in ihrer Substratspezifität, der subzel¬ lulären Lokalisation und durch den Regulationsmechanismus. Für eine große Anzahl der Hydroxysteroiddehydrogenasen konnte deren Beteiligung an der Pathogenese von Erkrankungen des Menschen gezeigt werden, bsplw. für Pseudohermaphroditismus [17ß-HSD 3, W. M. Geissler et al., Nat. Genet. 7 (1994) 34-39], bifunktionales Enzym¬ defizit [17ß-HSD 4, E. G. van Grunsven et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95 (1998) 2128-2133], polyzystische Nierenerkrankung [17ß-HSD 8, M. M. Maxwell et al., J. Biol. Chem. 270 (1995) 25213-25219] und die Alzheimer-Erkrankung [17ß-HSD 10, S. D. Yan et al., Nature 389 (1997) 689-695; X. Y. He et al., J. Biol. Chem. 274 (1999) 15014- 15019].
Die humanen plazentalen 17ß-Hydroxysteroiddehydrogenasen Typ 1 und Typ 2 ge- hören derselben Steroiddehydrogenase-Reduktase-Proteinfamilie (SDR) an. Sie unter¬ scheiden sich voneinander unter anderem durch die Reaktionsrichtung, die von den Enzymen katalysiert wird. 17ß-HSD 1 steuert vor allem die Reduktion von Estron zu Estradiol [T. Puranen et al., Endocrinology 138 (1997) 3532-3539] unter Beteiligung von NADPH als Co-Faktor [J. Z. Jin, S. X. Lin, Biochem. Biophys. Res. Commun. 259 (1999) 489-493]. In kultivierten Zellen unterstützt die HSD 1 teilweise die Reduktion von Androstendion und Androstandion. Es konnte aber eindeutig gezeigt werden, dass phenolische Substrate bevorzugt werden [M. Poutanen et al., Endocrinology 133 (1993) 2639-2644]. Im Vergleich mit 17ß-HSD 1 katalysiert die 17ß-HSD 2 dagegen die entgegengesetzte Reaktion, nämlich die Umwandlung von Estradiol zu Estron und von Androstendion und Dihydrotestosteron zu Androstandion [L. Wu et al., J. Biol. Chem. 268 (1993) 12964- 12969] und agiert bevorzugt in Anwesenheit der nicht-phosphorylierten Form des Co- Faktors NAD [F. Labrie et al., Steroids 62 (1997) 148-158].
17ß-HSD 1 und 2 werden in normalem Brustdrüsengewebe exprimiert [G. Söderqvist, J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 (1998) 1190-1193; M. Miettinen, Breast Cancer Res, Treat. 57(1999) 175-182].
Im Gegensatz zu normalem Brustgewebe findet man in malignen Brustepithelzellen die reduktive Aktivität (durch 17ß-HSD 1) gegenüber der oxidativen (durch 17ß-HSD 2) erhöht [M. M. Miettinen et al., Biochem. J. 314 (1996) 839-845; V. Speirs, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 67 (1998) 267-274]. Es wurde beobachtet, dass Estradiol in malignen Brustzellen akkumuliert wird, was ebenfalls auf eine Aktivität der 17ß-HSD 1 hinweist [A. Vermeulen et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 22 (1986) 515-525]. Außerdem wurde gefunden, dass in Anwesenheit von 17ß-HSD 1 die Verabreichung von Estron in gleicher Weise zu einem Wachstum von Brustkrebszellen führt wie die Verabreichung von Estradiol allein. Im Gegensatz dazu bewirkt die Verabreichung von Estron allein ohne 17ß-HSD 1 diesen Effekt nicht [M. M. Miettinen et al., Int. J. Cancer 68 (1996) 600-604].
Die Dominanz der 17ß-HSD 1 in malignem Gewebe führt zu einem verstärkten Estro¬ gen-abhängigen Wachstum und Fortschritt von Tumoren, während die oxidative 17ß- HSD 2 normale Brustgewebezellen vor einem exzessiven Estradioleffekt schützen [P. Vihko et al. Mol. Cell. Endocrinol. 171 (2000) 71-76].
Im Falle der Endometriose spielt das Gleichgewicht zwischen der 17ß-HSD 1 und 2 eine Rolle. 17ß-HSD 1 wird in eutopischem Gewebe exprimiert, das Hormon¬ inaktivierende Enzym 17ß-HSD 2 fehlt jedoch völlig [S. E. Bulun et al. J. Mol. Endocrinol. 25 (2000) 35-42. Auch bei Prostatacarcinomen ist 17ß-HSD 2 erniedrigt [J. P. EIo et al., Endocrinol. Metab. 88 (2003) 705-712]. Unter den bisher entwickelten 17ß-HSD 1 -Inhibitoren unterscheidet man die irrever¬ siblen von den reversiblen Inhibitoren. Die irreversiblen Inhibitoren enthalten eine reaktive funktionelle Gruppe, welche durch Bildung einer kovalenten Bindung mit einem Aminosäurerest des Enzyms dieses inaktiviert. Bekannte Vertreter der genannten Gruppe sind 16-Methylen-estradiole, Acetylen-substituiertes 16-Seco-estradiol [R. J. Auchus, D. F. Covey, Biochemistry 25 (1983) 7295-7300; J. L. Thomas et al., J. Biol. Chem. 258 (1983) 11500-11504; B. Tobias et al., J. Biol. Chem. 257 (1982) 2783-2786] oder auch 16α-Halogenalkyl-estradiole [K. M. Sam et al., Drug Des. Discov. 15 (1997) 157-180; M. R. Tremblay, D. Poirier, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 66 (1998) 179-191]. Zu den reversiblen Inhibitoren gehören 16,17-Pyrazol- oder 16,17-lsoxazol-estron- derivate [F. Sweet et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 180 (1991), 1057-1063], Estradiolderivate mit einer langen 7α-Undecanamid- [C. Labrie et al. Cancer Res. 52 (1992), 610-615; S. J. Santner, R. J. Santen, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 45 (1993) 383-390] oder mit einer 6ß-Thiaheptanamid-Seitenkette [D. Poirier, P. Dionne, S. Auger, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 64 (1998), 83-90].
Ein Spezialfall als 17ß-HSD 1 -Hemmer ist das 16-Oxoestron: es zählt bei neutralem pH-Wert 7.2 zu den reversiblen, unter basischen Bedingungen bei pH 8.5 zu den irreversiblen Inhibitoren [H. Inano, B. Tamaoki, Eur. J. Biochem. 129 (1983) 691-695].
Die bisher bekannten sowohl reversiblen als auch die irreversiblen Inhibitoren besitzen nur eine mäßige Aktivität als 17ß-HSD 1 - Hemmer.
Kürzlich wurde durch Modelling-Untersuchungen der erste Hybrid-Inhibitor gefunden [M. Tremblay, D. Poirier et al., FASEB 13 (2002) 1829-1831]. Der Hybrid-Inhibitor, bei dem Estradiol mit Adenosin über eine Spacer aus 8 Methylengruppen an 16-Stellung verknüpft ist, hemmt die 17ß-HSD 1 als bisher bester Inhibitor mit einem IC50-Wert von 52 nM.
Aufgrund der Größe dieses Moleküls dürfte diese Verbindung nur schwer oral bio¬ verfügbar sein. Es ist nicht unwahrscheinlich, dass das Molekül mit anderen NAD(P)(H)-abhängigen Enzymen eine Kreuzreaktion eingeht.
Die 17ß-HSD 1 ist vor dem bekannten Stand der Technik ein Target für die lokale Hemmung der Estradiol-Biosynthese. Begleitend zur Behandlung mit Antihormonen, die die Bindung des aktiven Steroids am entsprechenden Rezeptor unterbinden sollen, können 17ß-HSD 1 - Hemmer unterstützend zur Behandlung von Estrogen-abhängigen Erkrankungen eingesetzt werden. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, weitere Verbindungen bereitzustellen, die eine selektive Hemmung der 17ß-HSD 1 bewirken. Diese Verbindungen sollen zur Behandlung Estrogen-abhängiger Erkrankungen sowie hormonabhängiger Tumor¬ erkrankungen geeignet sein, die sich durch Hemmung der 17ß-Hydroxysteroiddehydro- genäse Typ 1 beeinflussen lassen.
Weitere Gegenstände vorliegender Erfindung sind die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel zur Behandlung Estrogen-abhängiger Erkran¬ kungen sowie hormonabhängiger Tumorerkrankungen, die sich durch Hemmung der 17ß-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1 beeinflussen lassen.
Die Aufgabe wird gemäß vorliegender Erfindung durch die Bereitstellung neuer 2- substituierter Estra-1 ,3,5(10)-trien-17-one der allgemeinen Formel I gelöst
Figure imgf000007_0001
(I) worin
R2 eine gesättigte oder ungesättigte CrC8-Alkylgruppe, eine C1-C5-
Alkyloxygruppe, ein Aralkyl- oder Alkylarylrest, ein Rest -0-CnF171H0, wobei n=1,2,3,4,5 oder 6, m>1 und m+o=2n+1 ist, oder eine Gruppe CH2XY, in der X für ein Sauerstoffatom und Y für einen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sowie ein Halogenatom oder eine Nitrilgruppe R13 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
R16 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom Z ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom
R3 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein α- oder ß-ständiges Wasserstoff¬ atom
R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein α- oder ß-ständiges Wasserstoff¬ atom, eine CrC5-Alkyl-, eine CrC5-Alkyloxy-, eine C1-C5-ACyI- oder eine Hydroxygruppe oder ein Aralkyl- oder Alkylarylrest,
R3 und R4 zusammen ein Sauerstoffatom R5 und R6 zusammen ein Sauerstoffatom
R7 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine CH2-Gruppe
bedeuten, wobei die gestrichelten Linien im B-, C- und D-Ring des Steroidgerüstes zusätzlich bis zu zwei Doppelbindungen sein können, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen als pharma- zeutische Wirkstoffe, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung und pharma¬ zeutische Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharma¬ zeutisch annehmbare Salze können für die Herstellung eines Arzneimittels, ins- besondere zur Behandlung estrogen-abhängiger Erkrankungen sowie hormon¬ abhängiger Tumorerkrankungen, die sich durch Hemmung der 17ß-Hydroxysteroid- dehydrogenase Typ 1 beeinflussen lassen, verwendet werden.
Es wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäßen niedermolekularen 2-substituierten Estra-1 , 3,5(10)-trien-17-one stärker als bisher bekannte 17ß-HSD 1 -Inhibitoren eine selektive Hemmung der 17ß-HSD 1 -Enzymaktivität in vitro bewirken.
Wenn nicht näher definiert, handelt es sich im Sinne der vorliegenden Erfindung bei einem Arylrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, um einen Phenyl-, 1- oder 2- Naphthylrest, wobei der Phenylrest bevorzugt ist. Wenn nicht ausdrücklich erwähnt, schließt Aryl immer auch einen Heteroarylrest mit ein. Beispiele für einen Heteroarylrest sind der 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, der 2- oder 3-Furyl, der 2- oder 3-Thienyl, der 2- oder 3-Pyrrolyl-, der 2-, 4- oder 5-lmidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl- oder 3- oder 4-Pyridazinylrest.
Als Substituenten für einen Aryl- oder Heteroarylrest seien zum Beispiel ein Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl- Pentafluorethyl-, Trifluormethylthio-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen- (Fluor, Chlor, Brom, lod), Hydroxy-, Amino-, Mono(C1-8-alkyl)- oder Di(C1-8-alkyl)amino, wobei beide Alkylgruppen identisch oder verschieden sind, Di(aralkyl)amino, wobei beide Aralkylgruppen identisch oder verschieden sind, erwähnt.
Die Cj-C8-Alkylgruppen für R2 können gesättigt oder ungesättigt und teilweise oder vollständig substituiert sein. Als Vertreter der gesättigten Alkylreste sind Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso-, oder tert.-Butyl, n-, iso- oder neo-Pentylgruppe oder auch n-Hexyl sowie n-Heptyl zu nennen. Methyl-, Ethyl- und Propyl sind bevorzugt. Als Vertreter für ungesättigte Alkylreste stehen AIIyI, Vinyl und Ethinyl. Für den teilweise oder vollständig fluorierten Alkylrest im Substituenten R3 kommt beispielsweise ein Trifluormethyl-, Pentafluorethyl- oder 2,2,2-Trifluorethylrest in Frage.
Für den C-ι-C5-Alkoxyrest R2 kann eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-, iso-, oder tert.-Butoxy, n-, iso- oder neo-Pentoxygruppe stehen.
Für ein Halogen kann im Fall von R2 ein Chlor-, lod- oder Bromatom stehen.
Unter einem d-C5-Acylrest werden ein Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Pentanoylrest verstanden.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 ein C1-C5-AIkOXy, CrC5-Alkyl oder C2-C3-Alkenyl oder C2-C3-Alkinyl bzw. Brom, lod oder Chlor oder ein Nitrilrest und R13 ein Wasserstoffatom sind.
Die nachstehend genannten Verbindungen sowie deren Verwendung sind erfindungsgemäß bevorzugt:
1 ) 2-Chlor-3-hydroxy-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 1
2) 3-Hydroxy-2-pentanoyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on 2
3) 2-Chlor-16α-fluor-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 3 4) 2-Chlor-16ß-fluor-3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on 4
5) 3-Hydroxy-2-methoxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-17-on 5
6) 3-Hydroxy-2-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-thion 6
7) 3-Hydroxy-2-methoxymethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 7
8) 3-Hydroxy-2-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 8 9) 2-Ethyl-3-hydroxy -estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on 23
10) 3-Hydroxy-2-propyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on 9
11 ) 3-Hydroxy-2-(prop-2'-enyl)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 10
12) 2-Chlor-3-hydroxy-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on 1l
13) 2-Brom-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 14) 2-Cyano-3-hydroxy-estra-1, 3,5(10)-trien-17-on 12 15) 3-Hydroxy-2-iod-estra-1 ,3,5(10)-trien-7, 17-dion 13 16) 3-Hydroxy-2-methoxy-estra-1 , 3,5(10)-trien-6,17-dion 14
17) 3,7ß-Dihydroxy-2-iod-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on 15
18) 7ß-Acetoxy-3-hydroxy-2-iod-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 16
19) 2-Chlor-3-hydroxy-7α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 17 20) 3-Hydroxy-2-methoxy-estra-1 ,3,5(10),6-tetraen-17-on 18
21) 3-Hydroxy-2-phenylethinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on 19
22) 2-Hexyl-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 20
23) 3-Hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 21
24) 3-Hydroxy-2-(3'-phenyl-propyl)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 22 25) 3-Hydroxy-2-pentanoyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
26) 2-Brom-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-6,17-dion
27) 2-Chlor-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-6, 17-dion
28) 2-Brom-3-hydroxy-estra-1 , 3,5(10)-trien-7,17-dion
29) 2-Chlor-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-7, 17-dion 30) 2-Cyano-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-6,17-dion
31 ) 2-Cyano-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-7, 17-dion
32) 2-Brom-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-thion
33) 2-Chlor-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-thion
34) 2-Cyano-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-thion 35) 3-Hydroxy-2-iod-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-thion
36) 3-Hydroxy-2-iod-estra-1 , 3,5(10)-trien-6,17-dion 24 37) 2-Chlor-3-hydroxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-17-on 38) 3-Hydroxy-2-iod-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-17-on 39) 2-Brom-3-hydroxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on 40) 2-Cyano-3-hydroxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-17-on
41 ) 3-Hydroxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-17-on
42) 3-Hydroxy-2-propyl-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-17-on
43) 7ß-Acetoxy-2-chlor-3-hydroxy -estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
44) 7ß-Acetoxy-2-cyano-3-hydroxy -estra-1, 3, 5(10)-trien-17-on 45) 7ß-Acetoxy-2-brom-3-hydroxy -estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
46) 3-Hydroxy-2-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-6, 17-dion
47) 3-Hydroxy-2-propyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-6,17-dion
48) 3-Hydroxy-2-(prop-2'-enyl)-estra-1 ,3,5(10)-trien-6, 17-dion
49) 3-Hydroxy-2-methyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-7,17-dion 50) 3-Hydroxy-2-propyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-7, 17-dion
51) 3-Hydroxy-2-(prop-2'-enyl)-estra-1 ,3,5(10)-trien-7,17-dion 52) 7ß-Acetoxy-3-hydroxy-2-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
53) 7ß-Acetoxy-3-hydroxy-2-propyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
54) 7ß-Acetoxy-3-hydroxy-2-(prop-2'-enyl)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
55) 2-Brom-3-hydroxy-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 56) 3-Hydroxy-2-iod-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
57) 2-Cyano-3-hydroxy-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
58) 2-Brom-3-hydroxy-7α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
59) 2-Cyano-3-hydroxy-7α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
60) 3-Hydroxy-2-iod-7α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 61 ) 3-Hydroxy-2-iod-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
62) 3-Hydroxy-2-methoxy-estra-1 , 3,5(10),14-tetraen-17-on
63) 16α-Fluor-3-hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on 64) 16ß-Fluor-3-hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 65) 3-Hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 66) 16α-Fluor-3-hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
67) 16ß-Fluor-3-hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
68) 16α-FIuor-3-hydroxy-2-phenylethinyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on
69) 16ß-Fluor-3-hydroxy-2-phenylethinyl-estra-1, 3,5(10)-trien-17-on
70) 2-ChIoM 6α-fluor-3-hydroxy-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 71) 2-Chlor-16ß-fluor-3-hydroxy-18a-homoestra-1 , 3,5(10)-trien-17-on
72) 2-Cyano-16α-fluor-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
73) 2-Cyano-16ß-fluor-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
74) 2-Cyano-16α-fluor-3-hydroxy-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
75) 2-Cyano-16ß-fluor-3-hydroxy-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 76) 2-Chlor-16α-fluor-3-hydroxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-17-on
77) 2-Chlor-16ß-fluor-3-hydroxy-14α, 15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-17-on
78) 2-Cyano-16α-fluor-3-hydroxy-14α, 15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-17-on
79) 2-Cyano-16ß-fluor-3-hydroxy-14α, 15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-17-on
80) 3-Hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 , 3,5(10),8-tetraen-17-on 81) 16α-Fluor-3-hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8- tetraen-17-on 82) 16ß-Fluor-3-hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-14a,15a-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8- tetraen-17-on
83) 2-Chlor-3-hydroxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 84) 2-ChIoM 6ß-f luor-3-hydroxy-14α, 15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 85) 2-Cyano-3-hydroxy~14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on
86) 2-Cyano-16ß-fluoro-3-hydroxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on
87) 3-Hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
88) 16ß-Fluor-3-hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(1 O)-trien- 17-on
Pharmakologische Daten Hemmung der Aktivität der humanen 17ß-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1
Das Testverfahren ist in der Literatur gut beschrieben [Adamski J, Sierralta WD, Jungblut PW, Acta Endocrinol (Copenh.) 121(2) (1989), 161-7] und wird im Folgenden dargestellt.
Humane 17ß-Hydroxysteroiddehydrogenasen (17ß-HSDs) werden in E. coli Bakterien als His-Tag-Proteine oder als GST-Fusionsproteine überexprimiert. Die Suspensionen der Bakterienpellets in isotoner Kochsalzlösung werden für die Ermittlung der Enzymaktivitäten der 17ß-HSD's bzw. zur Untersuchung deren Beeinflussung durch potentielle Inhibitoren (Estrogenderivate) eingesetzt.
Die Messungen erfolgen in Doppelbestimmung und bei Bedarf bei verschiedenen Konzentrationen an potentiellen Inhibitoren (z.B. bei Bestimmung der IC50-Werte). Neben dem Zielenzym 17ß-HSD1 werden andere Steroid-metabolisierende Enzyme in den Test einbezogen, um Kreuzreaktivitäten der Estrogenderivate zu untersuchen.
Zu einem definierten Volumen 100 mM Natriumphosphat-Puffer werden 3H-markiertes Substrat, Bakteriensuspension, DMSO (im Kontrollansatz; final 1%) oder die potentiellen Inhibitoren (Estronderivate in DMSO) sowie geeigneter Cofaktor (NADP(H) oder NAD(H); 5 mg/ml in H2O) gegeben. Die Inkubation der Proben erfolgt bei 370C im Wasserbad unter Schütteln, so dass in der Kontrolle (ohne zu testende Substanzen) ein Umsatz von etwa 30% erreicht wird.
Die Trennung von radioaktiv markiertem Substrat und Produkt erfolgt anschließend, nach Extraktion über 1 ml reversed phase-(RP-18)-Kartuschen, mittels HPLC auf einer RP18-Säule mit Acetonitril:Wasser 1 :1 (v/v) als mobiler Phase. Die Radioaktivität wird mit Hilfe eines Durchfluss-Szintillationszählers detektiert.
Die Auswertung des Substratumsatzes mit und ohne zu testende Substanzen wird durch die Integration der Substrat- und Produkt-Peaks durchgeführt. Der Umsatz der Kontrolle wird auf 100% Umsatz normalisiert.
Tab. 1 Hemmung der humanen 17ß-Hydroxysteroiddehydrogenase
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Dosierung
Im allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate bei der Behandlung estrogen- abhängiger Erkrankungen sowie hormonabhängiger Tumorerkrankungen zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 5 μg bis 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 10 μg bis 30 mg pro kg Körpergewicht.
Geeignete Dosierungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen betragen von 0,005 bis 50 mg pro Tag pro kg Körpergewicht, je nach Alter und Konstitution des Patienten, wobei die notwendige Tagesdosis durch Einmal- oder Mehrfachabgabe appliziert werden kann.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw. verarbeitet und in die gewünschte
Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15*n ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
Für die intraartikuläre Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden. Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0,01% - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung von estrogenabhängigen Erkrankungen, die sich durch die Hemmung der 17ß- Hydroxysteroiddehydrogenase positiv beeinflussen lassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bevorzugt zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von hormonabhängigen Tumorerkrankungen der männlichen und weiblichen Keimdrüsen, männlichen und weiblichen Sexualorgane einschließlich der Brustdrüsen, insbesondere von Prostatakarzinomen oder Mammakarzinomen verwendet.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arznei¬ mittels zur Behandlung der Endometriose bevorzugt.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch/ pharmakologisch verträglichen Salzes, ohne oder zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subkutanen, perkutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/ oder Verdün¬ nungsmitteln mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Träger- Stoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch¬ technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden bevorzugt oral appliziert.
Es kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose,
Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Algin- säure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder
Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen,
Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylactat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten herge¬ stellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Prophylaxe und zur Therapie von Mamma- oder Prostatakarzinomen bzw. Endometriose mit einem oder mehreren der folgenden Wirkstoffe kombiniert verabreicht werden:
1) Antiandrogene wie Cyproteronacetat, Flutamid, Casodex etc.
2) Gonadrotropinhormon (GnRH) Agonisten wie Synarel, Lupron, Busrelin
3) Aromatasehemmer wie Anastrozol, Formestan, Letrozol, Exemestan
4) 5α-Reduktase Hemmer wie Finasterid 5) Zytostatika wie Vinblastin, Daunorubicin
6) VEGF-Kinase-Inhibitoren
7) Antigestagene wie Onapristone, Mifepristone
8) Antiestrogene wie Tamoxifen
9) Antisense Oligonukleotide 10) EGF-Antikörper
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheits- zustände eingesetzt werden. Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegen¬ standes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Die Funktionalisierung des C-Atoms 2 eines Estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on-derivates erfolgt vorzugsweise durch Friedel-Crafts-Acylierung wie in der Literatur beschrieben (T. Nambara et al., Chem. Pharm. Bull. 1979, 18, 474). Nach Wechsel der Schutzgruppe in Position 3 wird durch Baeyer-Villiger-Oxidation ein 2-Carboxy-estra- 1,3,5(10)-trien-17-on generiert (M.B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5. Edition, Wiley Sons 2001 , 1417-1418 und dort zit. LJt). Der Ester wird verseift und mit dem entsprechenden Alkylhalogenid unter basischen Bedingungen in einen 2-Alkylether überführt. Die Spaltung der Schutzgruppe in Position 3 erfolgt wie in der Literatur beschrieben (T.W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, 1999, 249-275).
Die durch die Friedel-Crafts-Acylierung dargestellten 2-Acylderivate können aber auch durch Reduktion mit Natriumborhydrid und anschließende Hydrierung zu 2-Alkyl- estradiolderivaten umgesetzt und mittels Oppenauer-Oxidation an C-17 (C. Djerassi, Org. Read. 1951 , 6, 207) in die entsprechenden 2-Alkylestronderivate überführt werden.
Bei Verbindungen, die zusätzliche Doppelbindungen im Steroidgerüst und/oder eine Methylenbrücke zwischen C-14 und C-15 enthalten, wird die 2-Hydroxylierung durch OA#?o-Metallierung realisiert, wobei als orf/?o-dirigierende Schutzgruppe vorzugsweise eine Ether- (H.E. Paaren, S.R. Duff, US 6 448 419; P.S. Kiuru, K. Wähälä, Steroids 2003, 68, 373) oder Carbamatschutzgruppe (V. Snieckus, Chem. Rev. 1990, 90, 879- 933) verwendet wird. Die elektrophile Substitution erfolgt nach 2-Lithiierung mit Trialkylborat und anschließender basischer Oxidation mit Wasserstoffperoxid. Die selektiv erhaltene 2-Hydroxygruppe wird anschließend in bekannter Weise (Z. Wang, M. Cushman, Synth. Commun. 1998, 28, 4431) zur 2-Alkoxyverbindung umgewandelt und am C-3-Atom entschützt. Anschließende Oppenauer-Oxidation (C. Djerassi, Org. Read. 1951, 6, 207, S. Schwarz et al. Pharmazie 2001, 56, 843-849) liefert die 17- Ketoverbindungen. 2-Halogenverbindungen werden durch Orthothallierung von 3-Acetyl-estron und an¬ schließende Umsetzung mit einem Kupferhalogenid dargestellt (P. C. Bulman Page, F. Hussain, J. L. Maggs, P. Morgan, B. K. Park, Tetrahedron, 1990, 46, 2059 - 2068). 2-Alkinylverbindungen werden ausgehend von 3-Acetyl-2-iod-estron mittels einer Sonogashira-Kupplung dargestellt. Durch partielle bzw. vollständige katalytische Hydrierung und anschließende Deacetylierung gelangt man zu den entsprechenden 2- Alkenyl- bzw. 2-Alkylverbindungen.
Alternativ können kurzkettige 2-Alkyl- oder 2-Alkenylsubstituenten auch über eine ort/70-Lithiierung dargestellt werden. Ausgehend von Estron müssen hierzu zunächst Schutzgruppen an C-3 und C-17 des Steroidgerüsts eingeführt werden. Die 17- Carbonylgruppe wird mit Ethylenglykol und Orthoameisensäuretrimethylester in Gegenwart katalytischer Mengen von p-Toluolsulfonsäure in das entsprechende Ethylenacetal überführt (Caserio Jr., F. F., Roberts, J. D., J. Am. Chem. Soc, 80, 1958, 5837). Anschließend wird die 3-Hydroxygruppe mit einer ort/jo-dirigierenden Schutzgruppe geschützt. Vorzugsweise wird unter Standardbedingungen mit Hünig- Base und Methoxymethylchlorid zum Methoxymethylether umgesetzt (G. Stork, T. Takahashi, J. Am. Chem. Soc, 1975, 99, 1275). Die anschließende orfΛo-Lithiierung erfolgt mit sec-Butyllithium wahlweise in Gegenwart von Kupfer-(l)-iodid. Das intermediäre 2-Metallat wird mit Alkyl- bzw. Alkenyliodiden oder -bromiden zum entsprechenden 2-Alkyl- bzw. 2-Alkenylderivat umgesetzt. Nach Entfernung der Schutzgruppen im sauren Milieu gelangt man zu den gewünschten 2-Alkyl- und Alkenylestronderivaten.
Zur Funktionalisierung des C-6-Atoms müssen zunächst Schutzgruppen für die 3- Hydroxy-Funktion sowie die 17-Keto-Gruppe eingeführt werden. Wie oben beschrieben wird die 17-Keto-Gruppe vorzugsweise als Ethylenacetal und die 3-Hydroxygruppe in den entsprechenden Methoxymethylether überführt (G. Stork, T. Takahashi, J. Am. Chem. Soc, 1975, 99, 1275). Die anschließende Oxidation der benzylischen 6- Methylengruppe zum Keton erfolgt vorzugsweise mit Chromtrioxid und 3,5- Dimethylpyrazol (G. Weber, J. Schaumann, C: Carl, S. Schwarz, J. Prakt. Chem. 1989, 331, 223).
Die entsprechenden 6-Oxoderivate können dann unter Wittig- oder Wadsworth-Horner- Bedingungen (M.B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5. Edition,
Wiley Sons 2001, 1231 ff und dort angegebene Zitate) zu den entsprechenden 6- Alkylidenverbindungen umgesetzt werden. Die entsprechenden 6-Alkylderivaten können vorzugsweise durch katalytische Hydrierung dargestellt werden.
6-Alkylether und -ester können nach voheriger Reduktion der 6-Oxo-Gruppe mit Natriumborhydrid unter Standardbedingungen synthetisiert werden. (Ohno, K., Nishiyama, H., Nagase, H., Tetrahedron Lett, 1979, 4405 und Weber, H. Khorana, H. G., J. Mol. Biol., 72, 1972, 219)
Ausgangssubstanz für die Funktionalisierung des C-Atoms 7 eines Estra-1, 3,5(1 O)- trien-17-on-derivates ist 7ß-Hydroxyestron, welches durch mikrobiologische 7ß-
Hydroxylierung von 19-Nor-androsten-3,17-dion und anschließende Aromatisierung hergestellt werden kann (Squibb and Sons Inc., US 3401180, 1968). Durch Oppenauer-
Oxidation gelangt man zum entsprechenden 7-Oxo-Derivat. Die weitere Derivatisierung der 7-Position kann wie beschrieben analog zur Funktionalisierung der 6-Position erfolgen.
Die Synthese von 14,15-Dehydro- oder 15,16-Dehydro-Derivaten kann analog bekannter Verfahren (siehe z.B. P.N. Rao et al., Steroids 2002, 67, 1079) durchgeführt werden.
16-fluorierte Estronderivate können wie von A.C. Stalford et al. (Steroids 1997, 62, 750) oder auch S. Stavber et al. (Synthesis 2002, 2609) beschrieben hergestellt werden.
Die genannten Verfahren sind entsprechend auch auf 18a-Homo-Estronderivate anwendbar (P.N. Rao, J.W. Cessac, Steroids 2002, 67, 1065 und dort zitierte LJt.).
Herstellungsverfahren
Allgemeine Synthesevorschrift A:
Eintopf-Hydrolyse des 3-Methoxymethylethers sowie des 17-Ethylenactals eines 3-Methoxmethoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on-17-ethylenacetal-Derivats
Zu einer Lösung von 100 mg eines 3-Methoxymethoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on-17- ethylenacetal-Derivats in 5 ml_ Dichlormethan/Aceton wurden 100 mg p- Toluolsulfonsäure hinzugefügt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, danach mit 5 mL einer ges. Natriumhydrogen-carbonatlösung versetzt und die organische von der wässrigen Phase getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 x 5 ml_). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Reinigung erfolgte durch Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigester).
Allgemeine Synthesevorschrift B:
Darstellung von 2-Alkinyl- und 2-Alkylestronderivaten
0.5 mmol (219 mg) 3-Acetoxy-2-iod-estra-1 ,3,5(10)-trien wurden in 16 mL Triethylamin/THF (3:1) gelöst, mit 10 mg Palladium-ll-acetat, 8 mg Kupfer-l-iodid, 10 mg Triphenylphosphin und 1 mmol einer Alkinylverbindung versetzt und 45 min bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Anschließend wurde mit Essigester verdünnt, mit 1 N Salzsäure, ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und ges. Natriumchloridlösung gewaschen und über Natiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die Reinigung erfolgte flashchromatographisch (Cyclohexan/Essigester).
Zur Darstellung der 2-Alkinylestronderivate wurden 0.2 mmol des Kupplungsproduktes in 6 ml_ MeOH/THF (1 :1) gelöst und mit 0.5 ml_ HCl (konz.) versetzt. Die Lösung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit 20 mL Essigester verdünnt. Nach Trennung der organischen Phase von der wäßrigen wurde die organische Phase mit Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und ges. Natriumchloridlösung gewaschen und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natiumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und flashchromatographisch gereinigt (Cyclohexan/Essigester). Zur Darstellung der 2-Alkylestronderivate wurden 0.2 mmol des Kupplungsproduktes in 20 mL Essigester gelöst, mit 100 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt und drei Stunden hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand in 20 mL Methanol, mit 100 mg Natriummethanolat versetzt und 12 Stunden gerührt. Dann wurde mit Amberlite IR-120 (H+) neutralisiert, gefiltert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Reinigung erfolgte durch Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigester). Allgemeine Synthesevorschrift C: 2-Alkylierung durch orffto-Lithierung
Unter einer Argon-Schutzgasatmosphäre wurden bei -78 0C zu einer Lösung von 502 mg (1.4 mmol) 3-Methoxmethoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on-17-ethylenacetal in 10 mL THF 5.4 mL einer 1.3 M Lösung sec- Butyllithium (7.0 mmol) langsam hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde dann zwei Stunden bei -78 0C gerührt und mit 9.8 mmol eines Alkyl- oder Alkenyliodids versetzt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht gerührt wobei die Temperatur auf Raumtemperatur anstieg. Die Aufarbeitung erfolgte durch Zugabe von 10 mL einer ges. Natriumhydrogen-carbonatlösung und anschließende Extraktion der wässrigen Phase mit Essigester (3 x 30 mL). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Reinigung erfolgte durch Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigester). Die Hydrolyse des 3-Methoxymethylethers sowie des 17-Ethylenacetals erfolgte nach der allgemeinen Synthesevorschrift A.
Allgemeine Synthesevorschrift D: 2-Halogenierung von Estronderivaten (P. C. Bulman Page, F. Hussain, J. L. Maggs, P. Morgan, B. K. Park, Tetrahedron, 1990, 46, 2059).
Beispiele und Herstellungsverfahren
Die folgenden Beispiele 1-4 wurden nach der genannten Synthesevorschrift B hergestellt.
Beispiel 1
3-Hydroxy-2-phenylethinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 19
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.92 (S, 3H; 13-CH3), 6.71 (s, 1 H, 1-H), 7.35 (m, 4H, arom.), 7.51 (m, 2H, arom.)
13C-NMR (CDCI3): δ = 220.5 (q, C=O), 154.0, 139.5, 131.9, 131.3 (2C), 128.4 (2C),128.3, 128.2, 122.4, 114.4, 106.8 (12C, arom.) 95.4, 83.4 (2C, -C≡C-), 50.3, 47.9, 43.6, 38.1 , 35.8, 31.4, 29.5, 26.3, 25.8, 21.5, 13.8 Beispiel 2 2-Hexyl-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 20
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.88 (s, 3H; 2-C6H13), 0.91 (s, 3H; 13-CH3), 4.69 (br. s, 1 H, OH), 6.51 , 7.02 (s, 2H, 1-H, 4-H)
Beispiel 3 3-Hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on 21
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.91 (s, 3H; 13-CH3), 4.74 (br. s, 1 H, OH), 6.50, 7.01 (s, 2H, 1-H, 4-H), 7.19-7.30 (m, 5H, arom.)
Beispiel 4 3-Hydroxy-2-(3'-phenyl-propyl)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 22
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.91 (s, 3H; 13-CH3), 2.60 (t, 2H, 3J = 7.8 Hz, CH2CH2CH2-Ph), 2.69 (t, 2H, 3J = 7.8 Hz, CH2CH2CH2-Ph), 4.83 (br. s, 1 H, OH), 6.50, 7.01 (s, 2H, 1-H, 4- H), 7.15-7.29 (m, 5H, arom.)
Die folgenden Beispiele 5-7 wurden nach der genannten Synthesevorschrift C hergestellt.
Beispiel 5
3-Hydroxy-2-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 8
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.91 (s, 3H; 13-CH3), 2.21 (s, 3H; 2-CH3), 5.05 (br. s, 1 H, OH), 6.52, 7.02 (s, 2H, 1-H, 4-H)
Beispiel 6
3-Hydroxy-2-propyl-estra-1,3,5(10)-trien-17-on 9
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.91 (s, 3H; 13-CH3), 0.98 (t, 3H, 3J = 7.2 Hz, 2-Pr), 6.51 , 7.02 (s, 2H, 1-H, 4-H)
Beispiel 7 3-Hydroxy-2-(prop-2'-enyl)-estra-1 ,3,5(10)-tιϊen-17-on 10
Die Darstellung erfolgte nach der allgemeinen Synthesevorschrift C. Vor der Zugabe des Allyliodids wurde die Lösung des 2-Metallats jedoch zunächst unter Argon in ein Lösung von 8.4 mmol Kupfer(l)iodid in 5 mL THF übergeführt und die resultierende Reaktionsmischung eine weitere Stunde gerührt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0.91 (s, 3H; 13-CH3), 2.21 (s, 3H; 13-CH3), 3.37 (dd, 2H, 3J = 6.3 Hz, 4J = 1.2 Hz, CH2CH=CH2), 4.99 (br. s, 1 H, OH), 5.16 (m, 2H, CH2CH=CH2), 5.99 (m, 1 H, CH2CH=CH2), 6.56, 7.01 (s, 2H, 1-H1 4-H)
Beispiel 8 3-Hydroxy-2-pentanoyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 2
( nach T. Nambara et al., Chem. Pharm. Bull. 1979, 18, 474)
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.93 (s, 3H; 18-CH3), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H; CH2CH3), 2.90-2.98 (m, 4H; 6-CH2, CH2CO), 6.71 , 7.63 (2 s, 2H; 1-H, 4-H), 12.19 (s, 1H; 3-OH).
Beispiel 9 3-Hydroxy-2-methoxymethyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 7
262 mg (828 μmol) 2-Methoxymethyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-3,17ß-diol wurden in Aceton gelöst, auf -700C gekühlt und portionsweise mit Jones-Reagenz (1.6 mmol) versetzt.
Nach 45 min wurde mit Methanol gequencht, mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer ges.
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natiumsulfat getrocknet und am
Rotationsverdampfer eingeengt. Flashchromatographie (/7-Hexan/Essigester) lieferte 97 mg (37%) des gewünschten Produkts als farblose Kristalle.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.91 (s, 3H; 18-CH3), 2.84-2.44 (m, 2H; 6-CH2), 3.42 (s, 3H;
OCH3), 4.57-4.65 (m, 2H; OCH2), 5.44 (s, 1 H; OH), 6.63, 6.92 (2 s, 2H; 1-H, 4-H), 7.24
(s, 1 H; 3-OH)
13C-NMR (CDCI3): δ = 220.63 (C=O).
Die folgenden Beispiele 10-12 wurden nach der genannten Synthesevorschrift D hergestellt.
Beispiel 10
2-Chlor-3-hydroxy-estra-1, 3,5(10)-trien-17-on 11
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.91 (s, 3H; 13-CH3), 5.35 (br. s, 1H, OH), 6.74, 7.20 (s, 2H, 1-H, 4-H) Beispiel 11 2-Chloro-3-hydroxy-1 δa-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 1
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H; 18a-CH3), 2.82-2.84 (m, 2H; 6-CH2), 6.69, 7.18 (2 s, 2H; 1-H, 4-H).
Beispiel 12
2-Cyano-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 12 1H-NMR (CDCI3): δ = 0.92 (s, 3H; 13-CH3), 6.64, 7.35 (s, 2H, 1-H, 4-H)
Beispiel 13
3-Hydroxy-2-methoxy-estra-1, 3,5(10)-tιϊen-6,17-dion 14
Eine bei -35 0C gekühlte Lösung von 22.2 g (222 mmol) Chrom(VI)oxid in 230 mL Dichlormethan wurde 22.2 g (236 mmol) 3,5-Dimethylpyrolidinon versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei -35 0C gerührt, bevor eine Lösung von 5.74 g (14.79 mmol) 2- Methoxy-3-methoxmethoxy-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on-17-ethylenacetal in 10 mL Dichlor-methan hinzugefügt wurde. Nach weiteren zwei Stunden wurde das Reaktions¬ gemisch mit 96 mL einer 5 N Natriumhydroxidlösung versetzt und die organische von der wässrigen Phase getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert (3 x 50 mL). Anschließend wurden die vereinigten Phasen filtriert, mit Wasser (3 x 50 mL) und einer ges. NaCI-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Flashchromatographie lieferte 1.94 g (33 %) 2-Methoxy~3-methoxy-methoxy-estra- 1 , 3,5(10)-trien-6,17-dion-17-ethylen-acetal als farblosen Feststoff. Hiervon wurden 100 mg (0.25 mmol) nach der allgemeinen Synthesevorschrift A umgesetzt, wobei 62 mg (80 %) des gewünschten Produkts als farblose Kristalle erhalten wurden.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.93 (s, 3H; 13-CH3), 3.97 (s, 3 H, 2-OCH3), 5.74 (br. s, 1 H, OH), 6.84, 7.60 (S, 2H, 1-H, 4-H),
13C-NMR (CDCI3): δ = 219.5 (17-C), 195.8.(6-C), 151.1 , 144.2, 140.2, 126.2, 112.6, 106.5 (6C, arom.), 55.9 (OCH3), 50.2, 47.6, 43.1 , 42.9, 39.6, 35.7, 31.2, 25.3, 21.3, 13,7
Beispiel 14
3,7ß-Dihydroxy-2-iod-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 15
1.86 g (6.5 mmol) 7ß-Hydroxy-estron wurden in 25 mL Pyridin gelöst und mit 7 mL Acetanhydrid versetzt. Die Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingeengt und der ölige Rückstand in Eiswasser kristallisiert. Anschließend wurde der Feststoff mit Wasser und danach mit n-Hexan gewaschen.
Es wurden 2.3 g eines farblosen Feststoffs erhalten, die ohne weitere Reinigung zur Darstellung von 3,7ß-Diacetoxy-2-iod-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on nach P. C. Bulman Page, F. Hussain, J. L. Maggs, P. Morgan, B. K. Park, Tetrahedron, 1990, 46, 2059 umgesetzt wurden.
Zur Entfernung beider Acetylschutzgruppen wurden 700 mg (1.4 mmol) 3,7ß-Diacetoxy- 2-iod-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on gelöst in 20 ml_ Methanol mit 200 mg Natriummethanolat versetzt und die Lösung über Nacht gerührt. Dann wurde mit 2.5 g Amberlite IR-120 versetzt, 30 Minuten gerührt, filtriert und die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigester) lieferte 396 mg (68 %) farblose Kristalle.
1H-NMR (DMSOd6): δ = 0.81 (s, 3H; 13-CH3), 2.58 (dd, 2H, 2J - 16.0 Hz, 3J = 7.4 Hz, 6-H)1 2.82 (dd, 2H, 2J = 16.0 Hz, 3J = 5.9 Hz, 6-H), 3.76 (br. s, 1 H, OH), 4.59 (m,1 H, 7- H)1 6.60, 7.41 (s, 2H, 1-H, 4-H), 9.95 (br. s, 1 H, OH)
Beispiel 15 7ß-Acetoxy-3-hydroxy-2-iod-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 1j>
700 mg (1.4 mmol) 3,7ß-Diacetoxy-2-iod-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on wurden in 30 mL Methanol gelöst, mit 1.0 g Natriumhydrogencarbonat versetzt und das
Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Dann wurde filtriert und die Lösung am
Rotationsverdampfer eingeengt. Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigester) lieferte
402 mg (63 %) farblose Kristalle.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.82 (s, 3H; 13-CH3), 2.64 (dd, 2H, 2J = 16.6 Hz, 3J = 6.2 Hz, 6-H), 2.99 (dd, 2H, 2J = 16.6 Hz, 3J = 5.8 Hz, 6-H), 5.01 (m,1 H, 7-H), 6.60, 7.45 (s, 2H,
1-H, 4-H), 10.06 (br. s, 1 H1 OH)
Beispiel 16 3-Hydroxy-2-iod-estra-1, 3,5(10)-trien-7,17-dion 13 Eine Lösung von 206 mg (0.5 mmol) 3,7ß-Dihydroxy-2-iod-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 14 in 15 mL Toluol und 4 mL Cyclohexanon wurde auf 140 0C (Ölbadtemperatur) erhitzt und eine Lösung von 400 mg Aluminiumisopropylat in 10 mL Toluol tropfenweise hinzugefügt. Währenddessen wurde ein Teil des Reaktionsgemischs abdestilliert. Nach vollständiger Zugabe des Aluminiumisopropylats wurde noch weitere 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danch wurde die Reaktionslösung abgekühlt und mit 80 mL Dichlormethan und 30 mL Kalium/Natriumtartratlösung verdünnt und das resultierende Gemisch zunächst 30 Minuten kräftig gerührt, bevor die organische Phase von der wässrigen Phase getrennt wurde. Die wässrige Phase wurde schließlich mit Dichlormethan extrahiert (3 x 30 ml_) und die vereinigten organischen Phasen mit einer ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigester) lieferte 129 mg (63 %) farblose Kristalle.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.90 (s, 3H; 13-CH3), 3.58 (s, 2H, 6-H)1 5.62 (br. s, 1H, OH), 6.77, 7.56 (s, 2H, 1-H, 4-H)
13C-NMR (CDCI3): δ = 219.5 (17-C)1 208.9 (6-C)1 153.7, 135.4, 133.9, 133.6, 114.2, 83.4 (6C1 arom.), 50.1 , 47.8, 45.3, 44.9, 40.7, 35.5, 30.5, 25.1 , 23.0, 13.7
Beispiel 17 2-Chlor-3-hydroxy-7α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 17 (Darstellung analog zu Ali, H., Lier, J. E. van, J. Chem.Soc. Perkin Trans 1, 10, 1991, 2485)
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.87 (d, 3H, 3J = 7.1 Hz, 7α-CH3) 0.91 (s, 3H; 13-CH3), 3.03 (dd, 1 H, 2J = 16.5 Hz, 3J = 6.2, 6-H)1 5.44 (br. s, 1 H, OH)1 6.73, 7.21 (s, 2H, 1-H, 4-H)
Beispiel 18
3-Hydroxy-2-methoxy-estra-1 ,3,5(10),6-tetraen-17-on 18
Zu einer Lösung von 1060 mg (2.57 mmol) 2-Methoxy-3-methoxymethoxy-estra- 1 , 3,5(10)-trien-6,17-dion-17-ethylen-acetal in 40 ml_ THF/Methanol (1 :1) wurden 300 mg (7.94 mmol) Natriumborhydrid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 20 ml_ Wasser und 40 ml_ Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde von der wässrigen Phase getrennt. Anschließend wurde die wässrige Phase mit Essigester (3 x 15 ml_). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Rohprodukt: 1040 mg farbloser Feststoff.
700 mg des Rohprodukts wurden nach Synthesevorschrift A umgesetzt, wobei 434 mg (84 %) des gewünschten Produkts als farblose Kristalle erhalten wurden. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0.92 (s, 3H; 13-CH3), 3.90 (s, 3H, OCH3) 5.49 (s, 1 H, OH),5.92 (dd, 1 H, 3J = 9.8 Hz, 3J = 9.7 Hz, 7-H) 6.44 (dd, 1 H, 3J = 9.8 Hz, 4J = 2.7 Hz, 6-H) 6.70, 6.80 (s, 2H, 1-H, 4-H) 13C-NMR (CDCI3): δ = 219.9 (17-C)1 145.2, 143.5, 130.6, 128.1 , 127.8, 127.5, 112.5, 106.7, 56.0 (OCH3), 48.8, 48.3, 42.2, 37.9, 35.7, 31.0, 23.9, 21.5, 13.6
Beispiel 19 3-Hydroxy-2-methoxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-17-on 5
(nach P.N. Rao et al., Steroids 2002, 67, 1079)
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.15-0.17 (m, 1H; 14α,15α -CH2), 0.83-0.87 (m, 1H1 14α,15α- CH2), 1.17 (s, 3H; 18-CH3), 3.89 (s, 3H; OCH3), 5.53 (s, 1 H; OH), 6.70, 6.75 (2 s, 2H; 1- H, 4-H).
Beispiel 20
2-Chloro-16-fluoro-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
Eine Lösung von 58 mg (188 μmol) 2-Chloro-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on in 10 mL Methanol wurde mit 190 mg i-Fluor^-hydroxy-i ^-diazonia-bicycloP^^-octan- bis(tetrafluoroborat) auf Alu-miniumoxid versetzt und fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1 N Salzsäure versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Reinigung mittels HPLC (Chiracel OJ-H, n-Heptan/2-Propanol ) lieferte je etwa 10 mg der beiden Stereoisomere.
2-Chloro-16α-fluoro-3-hydroxy-estra-1, 3,5(10)-trien-17-on 3 1H-NMR (CDCI3): δ = 0.96 (s, 3H; 18-CH3), 5.32 (dd, JHF = 50.8, JHH = 7.2 Hz, 1 H; 16ß-H), 5.37 (s, 1 H; OH), 6.75, 7.19 (2 s, 2H; 1-H, 4-H) — 19F-NMR (CDCI3): δ = - 192.228 - -192.56 (m). 2-Chloro-16ß-fluoro-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 4
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.04 (s, 3H; 18-CH3), 2.84-2.88 (m, 2H; 6-CH2), 4.76 (ddd, JHF = 50.0, JHH = 8.2, 8.6 Hz, 1 H; 16α-H), 5.36 (s, 1 H; OH), 6.75, 7.19 (2 s, 2H; 1-H, 4-H) — 19F-NMR (CDCI3): δ = - 192.20 (dd, J = 50.1 , 21.5 Hz).
Beispiel 21
3-Hydroxy-2-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-thion 6
Eine Lösung von 1.09 g (3.63 mmol) 3-Hydroxy-2-methoxy-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on in 60 mL Toluol (abs.) wurde mit 3.7 g Lawessons-Reagenz versetzt und vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wurde mit Dichlormethan extrahiert (3x) und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Flashchromato¬ graphie (n-Hexan/Essigester) lieferte 412 mg (36%) des gewünschten Produkts als gelbe Kristalle.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.95 (s, 3H; 18-CH3), 2.70 (ddd, J = 8.6, 8.6, 21.9 Hz, 1 H, 16-H), 2.76-2.90 (m, 2H; 6-CH2), 3.02 (ddd, J = 1.2, 8.6, 21.9 Hz, 1 H; 16-H1), 3.87 (s, 3H; OCH3), 5.44 (s, 1H; OH), 6.66, 6.79 (2 s, 2H; 1-H, 4-H), 12.19 (s, 1 H; 3-OH).

Claims

Patentansprüche
1. 2-substituierte Estra-1 ,3,5(10)-trien-17-one der allgemeinen Formel I
Figure imgf000030_0001
(I) worin
R2 eine gesättigte oder ungesättigte CrC8-Alkylgruppe, eine C1-C5-
Alkyloxygruppe, ein Aralkyl- oder Alkylarylrest, ein Rest -O-CnFmH0, wobei n=1 , 2,3,4,5 oder 6, m>1 und m+o=2n+1 ist, oder eine Gruppe CH2XY, in der X für ein Sauerstoffatom und Y für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sowie ein Halogenatom oder eine Nitrilgruppe
R13 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe R16 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom Z ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom
R3 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein α- oder ß-ständiges Wasserstoff¬ atom
R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein α- oder ß-ständiges Wasserstoff¬ atom, eine CrCs-Alkyl-, eine CrC5-Alkyloxy-, eine Ci-C5-Acyl- oder eine Hydroxygruppe oder ein Aralkyl- oder Alkylarylrest,
R3 und R4 zusammen ein Sauerstoffatom
R5 und R6 zusammen ein Sauerstoffatom
R7 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine CH2-Gruppe
bedeuten, wobei die gestrichelten Linien im B-, C- und D-Ring des Steroidgerüstes zusätzlich bis zu zwei Doppelbindungen sein können, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. 2.
2-substituierte Estra-1 ,3,5(10)-trien-17-one nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein CrC5-Alkoxy, Ci-C5-Alkyl oder C2-C3-Alkenyl bzw. Brom, lod oder Chlor oder ein Nitrilrest ist.
3. 2-substituierte Estra-1 ,3,5(10)-trien-17-one nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Methoxy- oder Pentanoylrest, eine Methyl- oder eine Propylgruppe, ein Allylrest, Methoxymethyl- sowie eine Phenyl-, eine Phenylethyl- eine Phenylpropyl- oder Phenylethinylgruppe ist.
4. 2-substituierte Estra-1 , 3, 5(10)-trien-17-one nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R13 ein Wasserstoffatom ist.
5. 2-substituierte Estra-1 ,3,5(10)-trien-17-one nach Anspruch 1 , nämlich
I) 2-Chlor-3-hydroxy-18a-homoestra-1, 3,5(10)-trien-17-on i 2) 3-Hydroxy-2-pentanoyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on 2
3) 2-Chlor-16α-fluor-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 3
4) 2-Chlor-16ß-fluor-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 4
5) 3-Hydroxy-2-methoxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-17-on 5
6) 3-Hydroxy-2-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-thion 6 7) 3-Hydroxy-2-methoxymethyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on 7
8) 3-Hydroxy-2-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 8
9) 2-Ethyl-3-hydroxy -estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 23
10) 3-Hydroxy-2-propyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 9
I 1 ) 3-Hydroxy-2-(prop-2'-enyl)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 10 12) 2-Chlor-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on H
13) 2-Brom-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
14) 2-Cyano-3-hydroxy-estra-1, 3,5(10)-trien-17-on 12
15) 3-Hydroxy-2-iod-estra-1 ,3,5(10)-trien-7,17-dion 13
16) 3-Hydroxy-2-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-6, 17-dion 14 17) 3,7ß-Dihydroxy-2-iod-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 15
18) 7ß-Acetoxy-3-hydroxy-2-iod-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 16
19) 2-Chlor-3-hydroxy-7α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 17
20) 3-Hydroxy-2-methoxy-estra-1 ,3,5(10),6-tetraen-17-on 18
21) 3-Hydroxy-2-phenylethinyl-estra-1, 3,5(10)-trien-17-on 19 22) 2-Hexyl-3-hydroxy-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on 20
23) 3-Hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 21 24) 3-Hydroxy-2-(3'-phenyl-propyl)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 22
25) 3-Hydroxy-2-pentanoyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on
26) 2-Brom-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-6, 17-dion
27) 2-Chlor-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-6, 17-dion 28) 2-Brom-3-hydroxy-estra-1 , 3,5(10)-trien-7,17-dion
29) 2-Chlor-3-hydroxy-estra-1 , 3,5(10)-trien-7,17-dion
30) 2-Cyano-3-hydroxy-estra-1 , 3,5(10)-trien-6,17-dion
31 ) 2-Cyano-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-7, 17-dion
32) 2-Brom-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-thion 33) 2-Chlor-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-thion
34) 2-Cyano-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-thion
35) 3-Hydroxy-2-iod-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-thion
36) 3-Hydroxy-2-iod-estra-1 ,3,5(10)-trien-6, 17-dion 24
37) 2-Chlor-3-hydroxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-17-on 38) 3-Hydroxy-2-iod-14α, 15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-17-on
39) 2-Brom-3-hydroxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-17-on
40) 2-Cyano-3-hydroxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 , 3,5(10),8-tetraen-17-on
41 ) 3-Hydroxy-14α, 15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-17-on
42) 3-Hydroxy-2-propyl-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 , 3,5(10),8-tetraen-17-on 43) 7ß-Acetoxy-2-chlor-3-hydroxy -estra-1, 3,5(10)-trien-17-on
44) 7ß-Acetoxy-2-cyano-3-hydroxy -estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
45) 7ß-Acetoxy-2-brom-3-hydroxy -estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
46) 3-Hydroxy-2-methyl-estra-1 , 3, 5(10)-trien-6,17-dion
47) 3-Hydroxy-2-propyl-estra-1, 3,5(10)-trien-6,17-dion 48) 3-Hydroxy-2-(prop-2'-enyl)-estra-1 , 3,5(10)-trien-6,17-dion
49) 3-Hydroxy-2-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-7, 17-dion
50) 3-Hydroxy-2-propyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-7, 17-dion
51) 3-Hydroxy-2-(prop-2'-enyl)-estra-1 , 3, 5(10)-trien-7,17-dion
52) 7ß-Acetoxy-3-hydroxy-2-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 53) 7ß-Acetoxy-3-hydroxy-2-propyl-estra-1 , 3,5(10)-trien-17-on
54) 7ß-Acetoxy-3-hydroxy-2-(prop-2'-enyl)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
55) 2-Brom-3-hydroxy-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
56) 3-Hydroxy-2-iod-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
57) 2-Cyano-3-hydroxy-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 58) 2-Brom-3-hydroxy-7α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
59) 2-Cyano-3-hydroxy-7α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 60) 3-Hydroxy-2-iod-7α-methyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
61 ) 3-Hydroxy-2-iod-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
62) 3-Hydroxy-2-methoxy-estra-1 , 3,5(10),14-tetraen-17-on
63) 16α-Fluor-3-hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 64) 16ß-Fluor-3-hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
65) 3-Hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-18a-homoestra-1 , 3,5(10)-trien-17-on
66) 16α-Fluor-3-hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
67) 16ß-Fluor-3-hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
68) 16α-FIuor-3-hydroxy-2-phenylethinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 69) 16ß-Fluor-3-hydroxy-2-phenylethinyl-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
70) 2-Chlor-16α-fluor-3-hydroxy-18a-homoestra-1 , 3,5(10)-trien-17-on
71) 2-Chlor-16ß-fluor-3-hydroxy-18a-homoestra-1, 3,5(10)-trien-17-on
72) 2-Cyano-16α-fluor-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
73) 2-Cyano-16ß-fluor-3-hydroxy-estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on 74) 2-Cyano-16α-fluor-3-hydroxy-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
75) 2-Cyano-16ß-fluor-3-hydroxy-18a-homoestra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
76) 2-Chlor-16α-fluor-3-hydroxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 , 3,5(10),8-tetraen- 17-on
77) 2-Chlor-16ß-fluor-3-hydroxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen- 17-on
78) 2-Cyano-16α-fluor-3-hydroxy-14α, 15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen- 17-on
79) 2-Cyano-16ß-fluor-3-hydroxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen- 17-on 80) 3-Hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10),8-tetraen-
17-on
81) 16α-Fluor-3-hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-14α, 15α-cyclopropa[a]estra- 1 , 3,5(10),8-tetraen-17-on
82) 16ß-Fluor-3-hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-14α, 15α-cyclopropa[a]estra- 1 ,3,5(10),8-tetraen-17-on
83) 2-Chlor-3-hydroxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
84) 2-ChIoM 6ß-fluor-3-hydroxy-14α, 15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10)-trien-17-on
85) 2-Cyano-3-hydroxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1, 3,5(10)-trien-17-on
86) 2-Cyano-16ß-fluoro-3-hydroxy-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10)-trien-17- on 87) 3-Hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-14α,15α-cyclopropa[a]estra-1 ,3,5(10)-tιϊen-17-on
88) 16ß-Fluor-3-hydroxy-2-(2'-phenyl-ethyl)-14α,15α-cycIopropa[a]estra-1 , 3,5(10)- trien-17-on
6. Verwendung von 2-substituierten Estra-1 ,3,5(10)-trien-17-onen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels.
7. Verwendung von 2-substituierten Estra-1 ,3,5(10)-trien-17-onen nach Anspruch 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von estrogen- abhängigen Erkrankungen, die sich durch die Hemmung der 17ß-Hydroxysteroidde- hydrogenasen positiv beeinflussen lassen.
8. Verwendung von 2-substituierten Estra-1 ,3,5(10)-trien-17-onen nach Anspruch 6 oder 7, wobei zumindest ein weiterer Wirkstoff in Kombination zur Herstellung eines Arzneimittels verwendet wird.
9. Verwendung von 2-substituierten Estra-1 , 3,5(10)-trien-17-onen nach Anspruch 8, wobei der weitere Wirkstoff ein Antiandrogen, Antigestagen, Aromatasehemmer oder ein Antiestrogen ist.
10. Verwendung von 2-substituierten Estra-1 ,3,5(10)-trien-17-onen nach einem der Ansprüche 6 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von hormonabhängigen Tumorerkrankungen der männlichen und weiblichen Keimdrüsen, männlichen und weiblichen Sexualorgane einschließlich der Brustdrüsen.
11. Verwendung von 2-substituierten Estra-1 ,3,5(10)-trien-17-onen nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie des Mamma¬ karzinoms.
12. Verwendung von 2-substituierten Estra-1 ,3,5(10)-trien-17-onen nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie des Prostata¬ karzinoms.
13. Verwendung von 2-substituierten Estra-1 ,3,5(10)-trien-17-onen nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose.
14. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und ggf. zumindest einem weiteren Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen, wobei der weitere Wirkstoff ein Antiandrogen, Antigestagen,
Aromatasehemmer oder ein Antiestrogen ist.
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