WO2005092833A1 - Process for producing 1,2-ethanediamine derivative - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/36—Amides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Definitions
- the present invention is useful in the field of a method for producing a chemical substance. More specifically, the present invention relates to a novel and efficient method for producing pharmaceuticals and other chemicals, and to novel intermediates that pass through the production process.
- Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
- Non-Patent Document 2 Non-Patent Document 3
- the substituents (4-methoxyphenyl group in the above case) that can be introduced into the carbon to which one amino group is bonded are limited to the same substituents. In other words, this is a production method having a limited application range in that different substituents cannot be introduced stereospecifically. In some cases, there is a restriction that L does not cause a force response.
- Patent Document 1 discloses a drug for treating bulimia, obesity, diabetes, and the like. It is disclosed that an imidazoline derivative for use is synthesized using a 1,2-ethanediamine derivative as a raw material and that the 1,2-ethanediamine derivative is produced by a reduction reaction of an azide group or a cyano group.
- Patent Document 2 discloses that a 1,2-ethanediamine derivative which is a raw material of an imidazoline derivative useful as an agent for treating bulimia, obesity, diabetes and the like can be produced using an N-sulfinamide derivative. It has been disclosed. For example, a production method using an N-sulfinamide derivative represented by the following reaction formula is disclosed.
- N-sulfinamide derivative is an expensive reagent, a method for producing a 1,2-ethanediamine derivative using the N-sulfinamide derivative is not suitable as an industrial production method.
- Non-Patent Document 4 discloses that a secondary amine compound can be stereospecifically produced from an N- (diphenylphosphinoyl) imine derivative, for example, as shown by the following reaction pathway. Have been. [0012] [Formula 5]
- Non-Patent Documents 4 and 5 disclose that diphenylphosphinoyl group used as a protecting group for an amino group can be removed by acidification with hydrochloric acid.
- Patent Document 1 International Patent Publication WO01Z62738
- Patent Document 2 Published Patent Gazette JP 2003-48875
- Non-Patent Document 1 Takeshi Ohkuma, et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 120, 13529-13530 (1998), Journal of the American Chemical Society.
- Non-Patent Document 2 Shiow—Jyi Wey et al., Te trahedron Letters, Vol. 34, pp. 1905-1908 (1993)
- Non-Patent Document 3 Takeshi Ohkuma et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 117, No. 10417-10418 (1995)
- Non-Patent Document 4 David Guijarro et al., Journal of Oranic Chemistry, Vol. 63, pp. 2530-2535 (1998)
- Non-Patent Document 5 B. Krzyzanowska et al., Synthesis (Synt hesis), 521-524 (1978)
- An object of the present invention is to provide a raw material for producing useful chemical substances such as pharmaceuticals. It is an object of the present invention to provide a production method capable of industrially and inexpensively producing a useful 1,2-ethanediamine derivative. It is also an object of the present invention to provide a novel compound useful as an intermediate for the production.
- the present inventors have conducted intensive studies on an industrially advantageous production method of the 1,2-ethanediamine derivative, and as a result, the reaction formulas shown in the outlines (1) and (2) of the production method of the present invention described later.
- the reaction formulas shown in the outlines (1) and (2) of the production method of the present invention described later In order to establish a method for inexpensively producing the 1,2-ethanediamine derivative from an industrially used oxime derivative based on the findings (a) to (e) below, Reached.
- Compound [VII] can be easily produced from oxime compound [VIII].
- a substituent (R 6 ) can be introduced into the carbon atom to which the phosphylimino group is attached to make the carbon atom a tetrasubstituted carbon;
- the direction in which the substituent (R 6 ) is substituted is controlled by the configuration of the carbon atom substituted by R 2 .
- the phosphine group can be easily removed as a protecting group for one of the amino groups in the 1,2-ethanediamine derivative.
- the present invention relates to the following (1)-(24).
- R 2 represents an alkyl group having 16 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl alkyl group having 414 carbon atoms, or an alkoxy group having 116 carbon atoms;
- Groups include a halogen atom, an alkylamino group having 16 carbon atoms, a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms, an alkanoylamino group having 2 to 7 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkoxy group having 16 carbon atoms, A formyl group, an alkoxycarbol group having 2 to 7 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 7 carbon atoms, a rubamoyl group, and a dialkyl group having 3 to 13 carbon atoms, which are substituted with a substituent selected from the group consisting of May be
- R 3 represents a C 4-10 aryl group, a C 4-10 heteroaryl group, or a C 16 alkyl group; these groups include a halogen atom, a nitro group, and a C 1-11 alkyl group; 6 alkyl groups, haloalkyl group having 16 carbon atoms, hydroxyalkyl group protected with hydroxyl group having 16 carbon atoms, cycloalkyl group having 3-8 carbon atoms, cycloalkylalkyl having 4-14 carbon atoms Group, C2-6 alkenyl group, C16 alkylamino group, C12-12 dialkylamino group, C2-7 alkanoylamino group, C16-C Rukylsulfo-amino, C 4-10 arylsulfo-amino, protected carboxy, protected hydroxyl, C 16 alkoxy, C 16 haloalkoxy, C 41 10 aryloxy groups, 4-10 carbon atoms Heteroaryloxy group, C1-
- R 4 and R 5 may be the same or different and each may be an alkyl group having 16 carbon atoms, an alkoxy group having 16 carbon atoms, an aryl group having 4-10 carbon atoms, or an aryloxy group having 4-10 carbon atoms.
- R 6 represents a C 4-10 aryl group, a C 4-10 heteroaryl group, or a C 16 alkyl group; these groups include a halogen atom, a nitro group, and a C 1-11 alkyl group; 6 alkyl groups, haloalkyl groups having 1-6 carbon atoms, cycloalkyl groups having 3-8 carbon atoms, cycloalkylalkyl groups having 4-14 carbon atoms, alkenyl groups having 2-6 carbon atoms, 1-6 carbon atoms Alkylamino group, dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms, alkanoylamino group having 2 to 7 carbon atoms, alkylsulfo-amino group having 1 to 6 carbon atoms, arylsulfonylamino group having 4 to 10 carbon atoms, protection Carboxyl group,
- R 12 and R 13 may be the same or different and represent an alkyl group having 1-16 carbon atoms, an aryl group having 4-10 carbon atoms, or a heteroaryl group having 4-10 carbon atoms. Two or three of the forces, R 11 , R 12 and R 13 may combine to form a ring structure with the adjacent nitrogen atom.
- a base represented by the general formula [ ⁇ ]:
- R 9 and R 1C> are the same or different and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a C 16 alkyl group or a C 4-10 aryl group, and X 4 is a halogen atom. Indicates an atom. [I], characterized in that it is reacted with a silane conjugate represented by the formula:
- R 2 , R 3 and R 6 have the above-mentioned meanings.
- 1, 2- A method for producing a derivative or a salt thereof.
- R and R 1 are, one of an amino-protecting group of a hydrogen atom or a monovalent, the other or a protecting group for valent amino groups, by bonding both R and R 1 two A protecting group for a valent amino group is shown, and R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above (1).
- R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above (1).
- R 7 represents an alkyl group having 16 carbon atoms.
- R, R, R, R 5 and R are each as defined above.
- the phosphinylamine derivative represented by the general formula [IV] or a salt thereof is then obtained by converting the obtained phosphinylamine derivative represented by the general formula [IV] or a salt thereof into a general formula [ ⁇ ]:
- optically active amine derivative represented by the general formula [IV-a] or the salt thereof is obtained by obtaining the optically active amine derivative represented by the general formula [IV-a]:
- Silane bonding compound represented by the general formula [ ⁇ ] Methylethylchlorosilane, isopropyldichlorosilane, propyldichlorosilane, butyldichlorosilane, isobutyldichlorosilane, propylchlorosilane, getylbromosilane, bromodimethylsilane, methylbromosilane, ethinolevumosilane, methylbromofluorosilane, methyl
- the production method according to any one of (1) to (4), wherein the production method is characterized by: norethynolebromosilane, isopropyldibumosilane, propyldibumosilane, butinoresibmosilane.
- R and R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent amino group protecting group and the other represents a monovalent amino group protecting group, or both R and R 1 are It represents a divalent amino protecting group, and R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above (1).
- R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above (1).
- R 7 represents an alkyl group having 16 carbon atoms.
- R 6 is the same as defined in the above (1), and X 1 represents a halogen atom.
- a method for producing an amine derivative or salt thereof is a method for producing an amine derivative or salt thereof.
- R, R ⁇ R, R, R, R 5 and R are each as defined above.
- R 7 is the same as defined in the above (3).
- R, R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above (3).
- R 7 is the same as defined in the above (3).
- R 7 is the same as defined in the above (3).
- R and R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent amino group protecting group and the other represents a monovalent amino group protecting group, or both R and R 1 are A protecting group for a divalent amino group;
- R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group having 4 to 14 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 16 carbon atoms, and these groups are A halogen atom, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms, an alkanoylamino group having 2 to 7 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkoxy group having 16 carbon atoms, a formyl group, Substituted with a substituent selected from the group consisting of an alkoxycarbol group having 2 to 7 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 7 carbon atoms, and a dialkyl group having 3 to 13 carbon atoms.
- R 3 represents a C 4-10 aryl group, a C 4-10 heteroaryl group, or a C 16 alkyl group; these groups include a halogen atom, a nitro group, and a C 1-11 6 alkyl groups, haloalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms protected by hydroxyl groups, cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, cycloalkylalkyl groups having 4 to 14 carbon atoms, C 2-6 alkyl group, C 16 alkylamino group, C 2-12 dialkylamino group, C 2-7 alkanolamino group, C 16 alkyl Sulfo-lamino group, C4-10 arylsulfo-amino group, protected carboxy group, protected hydroxyl group, C16 alkoxy group, C16 haloalkoxy group, C4 One 10 aryloxy groups, 41 carbon atoms 10 heteroaryloxy groups, an
- RR 4 and 5 and R 5 may be the same or different and each may be an alkyl group having 16 carbon atoms, an alOOM RPMI oxy group having 16 carbon atoms, an aryl group having 4-10 carbon atoms, and 4 carbon atoms.
- R 14 and R 15 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a monovalent amino-protecting group, or R 14 and R 15 are combined to form a divalent amino group.
- R 2 represents an alkyl group having 16 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3-8 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group having 414 carbon atoms or an alkoxy group having 116 carbon atoms. These groups include halogen atoms, alkylamino groups having 16 carbon atoms, dialkylamino groups having 2 to 12 carbon atoms, alkanoylamino groups having 2 to 7 carbon atoms, hydroxyl groups, and alkoxy groups having 16 carbon atoms. Group, formyl group, C2-C7 alkoxycarbol group, C2-C7 alkyl group Or a dialkyl group having 3 to 13 carbon atoms, which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of
- R 3 represents a C 4-10 aryl group, a C 4-10 heteroaryl group, or a C 16 alkyl group; these groups include a halogen atom, a nitro group, and a C 1-11 alkyl group; 6 alkyl groups, haloalkyl group having 16 carbon atoms, hydroxyalkyl group protected with hydroxyl group having 16 carbon atoms, cycloalkyl group having 3-8 carbon atoms, cycloalkylalkyl having 4-14 carbon atoms Group, C2-6 alkenyl group, C16 alkylamino group, C12-12 dialkylamino group, C2-7 alkanoylamino group, C16-C Rukylsulfo-amino, C 4-10 arylsulfo-amino, protected carboxy, protected hydroxyl, C 16 alkoxy, C 16 haloalkoxy, C 41 10 aryloxy groups, 4-10 carbon atoms Heteroaryloxy group, C1-
- R 4 and R 5 may be the same or different and each may be an alkyl group having 16 carbon atoms, an alkoxy group having 16 carbon atoms, an aryl group having 4-10 carbon atoms, or an aryloxy group having 4-10 carbon atoms.
- R 6 represents a C 4-10 aryl group or a C 4-10 heteroaryl group;
- 6 represents an alkyl group, such as a halogen atom, a nitro group, an alkyl group having 16 carbon atoms, a haloalkyl group having 16 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, 14 cycloalkylalkyl groups, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, alkylamino groups having 16 carbon atoms, dialkylamino groups having 2 to 12 carbon atoms, alkanoylamino groups having 2 to 7 carbon atoms, 11 carbon atoms 6 alkylsulfo-amino groups, carbon number 4-10 Arylsulfonylamino group, protected carboxy group, C16 alkoxy group, C16 haloalkoxy
- R and R 1 are the same as defined in the above (3), and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as the definitions in the above (1). is there. And removing the Hosuhoriruamin derivative or R and R 1 is a protecting group of the amino group of the formula (4), the general formula [IV]: [of 97]
- R 2 R 3 R 4 R 5 and R 6 are the same as defined in the above (1).
- R and R 1 are the same as the definitions described in the above (3), and R 2 R 3 R 4 R 5 and R 6 are the same as the definitions described in the above (1).
- R and R 1 which are protecting groups for the amino group of the phosphorylamine derivative represented by the formula or a salt thereof are removed.
- R 2 R 3 R 4 R 5 and R 6 are the same as defined in the above (1).
- a 1,2-ethanediamine derivative useful as a raw material for producing a useful chemical substance such as a pharmaceutical can be produced industrially advantageously and at low cost.
- the novel compound of the present invention is useful as an intermediate for producing the 1,2-ethanediamine derivative.
- Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
- alkyl group having 1 to 6 carbon atoms means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, Examples include ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec butyl group, tert butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group and isohexyl group.
- haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms means the lower alkyl group substituted with 1 or 2 or more, preferably 1 to 3 identical or different halogen atoms, such as fluoromethyl.
- hydroxyalkyl group having 1-16 carbon atoms in which a hydroxyl group is protected means that the hydroxyl group of the lower alkyl group substituted with 1 or 2 or more, preferably 1 or 2 hydroxyl groups is a protecting group.
- a protected hydroxyalkyl group means a hydroxyl group of a hydroxyalkyl group such as a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy-1-methylethyl group, a 1,2-dihydroxyethyl group or a 3-hydroxypropyl group. Examples include a known protecting group, for example, a hydroxyalkyl group protected by a methyl group, a benzyl group or a t-butoxycarbol group.
- the "cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms” means a cycloalkyl group having 3 or 8 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
- the "cycloalkylalkyl group having 414 carbon atoms” refers to the lower alkyl group substituted with one or more, preferably one, cycloalkyl group, for example, a cyclopropylmethyl group.
- alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms means a linear or branched alkenyl group having 2 or 6 carbon atoms, for example, a butyl group, 1 probel Group, 2-propyl group, isopropyl group, 3-butyl group, 2-butenyl group, 1-buturyl group, 1-methyl-2-probel group, 1-methyl-1-propyl group, Examples thereof include a 1-ethyl-1-ethyl group, a 2-methyl-2-propyl group, a 2-methyl-1 probel group, a 3-methyl-2-buturyl group and a 4-pentyl group.
- alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms means an amino group monosubstituted with the lower alkyl group, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group. , Sec-butylamino group or tert-butylamino group.
- dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms means an amino group di-substituted by the same or different lower alkyl groups, such as a dimethylamino group, a getylamino group, an ethylmethylamino group, a dipropylamino group. , A methylpropylamino group or a diisopropylamino group.
- alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms hereinafter also simply referred to as" lower alkanoyl group " means a carboxy group substituted by the lower alkyl group, for example, an acetyl group or a propioyl group.
- alkanoylamino group having 2 to 7 carbon atoms means an amino group mono-substituted by the lower alkanoyl group, for example, an acetylamino group, a propionylamino group, a butyrylamino group, an isobutyryl group. Amino group, valerylamino group, isovalerylamino group or bivaloylamino And the like.
- alkylsulfoyl group having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter, also simply referred to as" lower alkylsulfonyl group ”)" means a sulfoyl group substituted with the lower alkyl group.
- ethynolenorethole-norpe, propinolesnorethole-norle, isopropinolesnorethole-norle, butylsulfole, sec-butylsulfole and tert-butylsulfole groups are examples of the alkylsulfoyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- alkylsulfo-lamino group having 1 to 6 carbon atoms means an amino group monosubstituted with the lower alkylsulfonyl group, for example, a methylsulfo-lamino group, an ethylsulfol-lamino group, a propylsulfo- group.
- examples thereof include a lumino group, an isopropylsulfo-amino group, a butylsulfo-amino group, a sec-butylsulfo-amino group and a tert-butylsulfo-amino group.
- Examples of the "aryl group having 4 to 10 carbon atoms" include a phenyl group and a naphthyl group.
- a diarylamino group having 8 to 20 carbon atoms means an amino group di-substituted by the same or different aryl group having 4 to 10 carbon atoms, and is, for example, a diphenylamino group, a ditolylamino group or a dinaphthylamino group. And the like.
- C4-10 arylaryl group means a sulfol group substituted by the above-mentioned C4-10 aryl group, for example, a phenylsulfol group or a 1-naphthylsulfol group. Or a 2-naphthylsulfol group.
- arylsulfo-amino group having 4 to 10 carbon atoms means an amino group mono-substituted by the arylsulfoyl group having 4 to 10 carbon atoms.
- alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter also simply referred to as” lower alkoxy group ")" means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy group, ethoxy group and the like.
- haloalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms means the lower alkoxy group substituted with 1 or 2 or more, preferably 1 to 3 identical or different halogen atoms.
- C 4-10 aryloxy group means an oxy group substituted by the above-mentioned C 4-10 aryloxy group, and examples thereof include a phenoxy group, a 1-naphthoxy group and a 2-naphthoxy group.
- C1-C6 alkylthio group means a C1-C6 linear or branched alkylthio group, such as methylthio group, ethylthio group, propylthio group, Examples include a propylthio group, a butylthio group, a sec-butylthio group, an isobutylthio group, a tert-butylthio group, a pentylthio group, an isopentylthio group, a hexylthio group, and an isohexylthio group.
- alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms refers to a hydroxyl group substituted with the above-mentioned alkoxy group, such as a methoxycarbyl group, an ethoxycarbol group, or a propoxy group. Examples thereof include a carbonyl group, an isopropoxycarbol group, a butoxycarbol group, an isobutoxycarbonyl group, a tertbutoxycarbol group and a pentyloxycarbol group.
- alkyl rubamoyl group having 2 to 7 carbon atoms refers to a carbamoyl group mono-substituted with the lower alkyl group, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propyl rubamoyl group, an isopropyl group.
- dialkyl carbamoyl group having 3 to 13 carbon atoms refers to a carbamoyl group di-substituted with the same or different lower alkyl group, and includes, for example, a dimethylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, and a dimethylcarbamoyl group.
- Examples include a tylmethylcarbamoyl group, a dipropyl-powered rubamoyl group, a methylpropyl-powered rubamoyl group, and a diisopropyl-powered rubamoyl group.
- the "heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms” is one or more, preferably one to three or more selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which are the same or different.
- Tetrazolyl group Tetrazolyl group, oxadiazolyl group, 1,2,3-thiadiazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, 1,2,5 thiadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, pyridyl group, pyrazuryl group, pyrimidinyl group , Pyridazyl, 1,2,4 triazyl, 1,3,5-triazyl, indolyl, benzofural, benzochel, benzimidazo Benzoxazolyl group, benzoisoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, indazolyl group, puryl group, quinolyl group, isoquinolyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl Group, quinazolinyl group, cinnolyl group, pteridyl group, 1,5 naphthyridin
- C4-C10 heteroaryloxy group refers to an oxy group substituted by the C4-C10 heteroaryl group, for example, a 2 phenyloxy group, a 3 phenyloxy group.
- Examples of the "monovalent amino-protecting group” include a benzyl group, a t-butoxycarbol group, a benzyloxycarbonyl group and the like.
- Examples of the "protecting group for a divalent amino group” include an o-phthaloyl group.
- the "salt” is specifically a salt with an acid, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, or a salt such as acetic acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid. It means a salt with an organic acid.
- protected carboxy group means a carboxy group protected by a known carboxy group-protecting group, such as a carboxy group converted to an oxazoline group.
- protected hydroxyl group refers to a known protecting group such as a methyl group, a benzyl group or a t-butanol. It means a hydroxyl group protected by a xycarponyl group or the like.
- the oxime derivative or the salt thereof is represented by the general formula [VIII] IX] at -50 ° C-20 ° C, preferably 40 ° C-30 ° C for 2 hours to 10 hours, preferably 2 hours, in the presence of the phosphine conjugate represented by the formula [IX].
- the reaction can be carried out by reacting for 14 hours.
- the amount of the phosphine conjugate represented by the general formula [IX] to be used is 1 equivalent to 12 equivalents, preferably 1.1 equivalent, relative to the oxime derivative represented by the general formula [VIII] or a salt thereof.
- the equivalent is 1.3 equivalents.
- Examples of the acid remover include bases such as triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylmethylamine, pyridine and the like, and the preferred use amount thereof is 1 to 12 equivalents to the oxime derivative [VIII] or a salt thereof, Preferably 1.2 equivalents to 1.4 equivalents.
- Examples of the inert solvent used in this step include dichloromethane, tetrahydrofuran, or a mixed solvent of dichloromethane and heptane or petroleum ether.
- the step of producing the phosphinoylamine derivative or a salt thereof represented by the formula [1] can be carried out in an inert solvent.
- any of the above steps i) and iii) in a nitrogen atmosphere in the presence of an additive or without added carbon, 80 ° C to 40 ° C, preferably 80 ° C to 0 ° C.
- the reaction can be carried out by reacting for 1 hour to 10 hours, preferably 2 hours to 4 hours.
- the inert solvent used includes, for example, toluene, benzene, xylene, mesitylene, 1,4 dioxane, dimethoxyethane, dimethyl ether, tert-butyl methyl Examples thereof include ether, diisopropyl ether, dichloromethane, tetrahydrofuran, and 2-methyltetrahydrofuran.
- any of the above steps i) and iii) in order to promote the reaction or to introduce the substituent (R 6 ) in a stereospecific manner, for example, boron trifluoride 'getyl ethere
- Use complexes as additives such as cesium chloride, cesium chloride, lithium bromide, trimethylaluminum, titanium tetraisopropoxide, magnesium bromide or trifluoromethanesulfonate.
- the phosphine imide derivative represented by the general formula [VII] or 1 equivalent to 10 equivalents, preferably 2 equivalents to 5 equivalents, of the lithium compound represented by the general formula [VI-b] and the magnesium compound represented by the general formula [VI-c] is used based on the salt. Then, the compound represented by the general formula [VI-a] is used in an amount of 3 to 16 equivalents, preferably 3 to 15 equivalents.
- the phosphineimide derivative represented by the general formula [VII] or a salt thereof is mixed with the lithium compound represented by the general formula [VI-d] in an amount of 2 equivalents.
- the compound represented by [VI-d] is commercially available, or is produced by reacting the compound represented by [VI-b] with the compound represented by [VI-b]. Is done.
- step iii) When the step iii) is carried out, two equivalents of the magnesium compound represented by the general formula [VI-e] are added to the phosphine imide derivative represented by the general formula [VII] or a salt thereof. 6 equivalents
- Removing the R and / or R 1 is a protective group for the amino group of the phosphine Ino I Rua amine derivative or its salt represented by, R and Z or R 1 is a coercive Mamorumoto of the amino group Known removal methods depending on the protecting group used as described in, for example, "Theodora W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, p. 454 ( 1999) ”) and the method for removing the protecting group for an amino group and a method analogous thereto.
- the step of producing a 1,2-ethanediamine derivative or a salt thereof represented by the general formula [IV] is performed by adding a phosphinylamine derivative or a salt thereof represented by the general formula [IV] to a general formula [III]
- the base is added in an amount of 10 equivalents to 50 equivalents, preferably 15 equivalents to 30 equivalents, and 5 equivalents to 20 equivalents, preferably 8 equivalents to 15 equivalents of the silani conjugate represented by the general formula [ ⁇ ].
- the reaction can be carried out by reacting at 100 ° C to 100 ° C, preferably 70 ° C to 80 ° C for 2 hours to 10 hours, preferably 2 hours to 4 hours.
- Examples of the inert solvent used in this step include toluene, benzene, xylene, and mesitylene.
- Examples of the silani conjugate represented by the general formula [ ⁇ ] include, for example, trichlorosilane, tribromosilane, dibromophenylsilane, getylchlorosilane, chlorodimethylsilane, methylchlorosilane, ethynolechlorosilane, and methinolechlorof.
- Examples of the base represented by the general formula [III] include triethylamine, triptylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] noner 5-ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ] Den-force-7-ene, ethyldiisopropylamine or getylmethylamine.
- the product obtained in the above steps can be purified and isolated by using a separation and purification means known per se.
- the separation and purification means include common separation and purification means such as column chromatography using silica gel or adsorbed resin, liquid chromatography, thin layer chromatography, solvent extraction or recrystallization and reprecipitation. These separation and purification means are used alone or in an appropriate combination as needed.
- the starting compound [VIII] of the production method of the present invention can be a commercially available product, or can be produced by a known method or a method known per se.
- the 1,2 ethanediamine derivative or a salt thereof obtained by the production method of the present invention can be used as a raw material for producing an imidazoline derivative useful as an asymmetric catalyst or a therapeutic agent for bulimia, obesity, diabetes, and the like.
- THF is tetrahydrofuran
- Boc is t-butoxycarbol group
- Ph is phenyl group
- n-Bu is n-butyl group
- i Pr is isopropyl group
- TMSOTf is Et means a trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate
- Et means an ethyl group.
- Example 1-2-1-7 The compound of Example 1-2-1-7 was prepared from the corresponding amide according to the production method of Example 1-1. However, the reaction of the corresponding amide with the Grignard reagent [Step (I)] was carried out in Example 1-2 at 40 ° C using a mixture of dichloromethane and n-heptane as a solvent, and the reaction was carried out in Example 1-3-3-17. In the same manner as in Example 11, tetrahydrofuran was used as a solvent at 130 ° C.
- Example 2-1 According to the production method of Example 2-1 and the corresponding imines (Examples 11 to 13), the compound of Example 2-2-2-7 was produced.
- the obtained organic layer was dried with anhydrous magnesium sulfate.
- the magnesium sulfate was removed by filtration, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (956 mg, yield 79%).
- the obtained organic layer was dried with anhydrous magnesium sulfate.
- the magnesium sulfate was removed by filtration, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (355 mg, yield 59%).
- Example 2-10 According to the production method of Example 2-10, the corresponding imine (Examples 16 and 17) was reacted with the corresponding aryl magnesium bromide, respectively, to give Examples 2-11 and 2- Twelve compounds were prepared.
- Example 2-2, 2-4, 2-5, and 2-7 was treated with hydrochloric acid according to the production method of Example 3-1 to give the compound of Example 3-2-3-5.
- Example 3-1 was manufactured.
- a title compound was prepared from the compound of Example 2-3 according to the production method of Example 3-6.
- Trifluoroacetic acid (5. OmL) was added to the compound of Example 2-8 (912 mg, 1.6 mmol) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the excess trifluoroacetic acid was distilled off under reduced pressure, the residue was basified with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL), and extracted with ethyl acetate (30 mL) in three portions. The obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The magnesium sulfate was removed by filtration, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (805 mg, yield: 107%).
- Example 3-8 the compounds of Examples 3-10 and 3-11 were produced from the corresponding t-butoxycarbonyl compounds (compounds of Examples 2-11 and 2-12).
- a 5N aqueous solution of sodium hydroxide (5. OmL) was slowly added dropwise to the reaction solution at 0 ° C. while paying attention to foaming. The reaction was then heated to 70 ° C. and stirred vigorously for 10 minutes. After the solution was cooled to room temperature, the organic layer was separated. After the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate (5 mL), the combined organic layers were back-extracted three times with 1 N hydrochloric acid (5 mL). The aqueous layer was washed twice with ethyl acetate (5 mL), neutralized with 5N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 mL), and extracted three times with ethyl acetate (5 mL).
- Example 41 According to the production method of Example 41, the compound of Example 3-2-3-11 was treated with trichlorosilane to produce the compound of Example 42-4-4-11.
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Abstract
A production process by which a 1,2-ethanediamine derivative for use as a raw material in producing useful chemical substances including medicines can be industrially advantageously produced at low cost. The process, which is for producing a 1,2-ethanediamine derivative represented by the general formula [I]: (wherein R2 means alkyl, etc.; R3 means aryl, etc.; and R6 means aryl, etc.) or a salt thereof, is characterized by reacting either a phosphinoylamine derivative represented by the general formula [IV]: (wherein R2, R3, and R6 have the same meanings as defined above; and R4 and R5 each means alkyl, aryl, etc.) or a salt thereof with a silane compound represented by the general formula [II]: (wherein R9 and R10 each means hydrogen, halogeno, alkyl, etc.; and X4 means halogeno) in the presence of a base.
Description
1， 2—エタンジァミン誘導体の製造方法 Method for producing 1,2-ethanediamine derivative
技術分野 Technical field
[0001] 本発明は、化学物質の製造方法の分野で有用な発明である。さらに詳しくは、本発 明は、医薬品を始めとする化学物質の効率的な新規な製造方法、及び当該製造ェ 程で経由する新規な中間体に関するものである。 The present invention is useful in the field of a method for producing a chemical substance. More specifically, the present invention relates to a novel and efficient method for producing pharmaceuticals and other chemicals, and to novel intermediates that pass through the production process.
背景技術 Background art
[0002] 化学物質の立体異性体を選択的に効率よく製造するための触媒が開発され、実用 化されている。例えば、以下の化学構造式で示されるノヨリ触媒が挙げられる。（非特 許文献 1) [0002] Catalysts for selectively and efficiently producing stereoisomers of chemical substances have been developed and put into practical use. For example, a noyori catalyst represented by the following chemical structural formula can be mentioned. (Non-Patent Document 1)
[化 1] [Chemical 1]
ノヨリ触媒 Noyori catalyst
[0003] さらに、以下の触媒も研究されている。（非特許文献 2)
[0003] Further, the following catalysts have been studied. (Non-Patent Document 2)
[0004] いずれの触媒も、以下の製造方法により製造される 1, 2—エタンジァミン誘導体を、 原料としている。（非特許文献 2及び非特許文献 3) [0004] All of the catalysts use a 1,2-ethanediamine derivative produced by the following production method as a raw material. (Non-Patent Document 2 and Non-Patent Document 3)
[0005] [化 3] [0005] [Formula 3]
[0006] 当該製造方法の場合、一方のァミノ基が結合した炭素に導入できる置換基 (上記 の場合、 4ーメトキシフヱニル基）は、同じ置換基に限られる。すなわち、異なる置換基 を立体特異的に導入することができない点で、適用範囲が限られた製造方法である また、当該製造法の場合、フ -ル基にメトキシ基のような電子供与基がある場合 にし力反応が起こらな L、と 、う制約がある。 [0006] In the case of the production method, the substituents (4-methoxyphenyl group in the above case) that can be introduced into the carbon to which one amino group is bonded are limited to the same substituents. In other words, this is a production method having a limited application range in that different substituents cannot be introduced stereospecifically. In some cases, there is a restriction that L does not cause a force response.
[0007] 医薬品の分野では、特許文献 1に、過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として有
用なイミダゾリン誘導体が、 1, 2—エタンジァミン誘導体を原料として合成されること及 び当該 1, 2—エタンジァミン誘導体がアジド基又はシァノ基の還元反応によって製造 されることが開示されて 、る。 [0007] In the field of pharmaceuticals, Patent Document 1 discloses a drug for treating bulimia, obesity, diabetes, and the like. It is disclosed that an imidazoline derivative for use is synthesized using a 1,2-ethanediamine derivative as a raw material and that the 1,2-ethanediamine derivative is produced by a reduction reaction of an azide group or a cyano group.
[0008] さらに、特許文献 2には、過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として有用なイミダゾ リン誘導体の原料である 1, 2—エタンジァミン誘導体力 N—スルフィンアミド誘導体を 用いて製造できることが開示されている。例えば、以下の反応式で示される N—スルフ インアミド誘導体を用いる製造方法が開示されている。 [0008] Further, Patent Document 2 discloses that a 1,2-ethanediamine derivative which is a raw material of an imidazoline derivative useful as an agent for treating bulimia, obesity, diabetes and the like can be produced using an N-sulfinamide derivative. It has been disclosed. For example, a production method using an N-sulfinamide derivative represented by the following reaction formula is disclosed.
[0009] [化 4] [0009] [Formula 4]
[0010] 当該 N—スルフィンアミド誘導体は、高価な試薬であるため、当該 N—スルフィンアミ ド誘導体を使用する 1, 2 -エタンジァミン誘導体の製造方法は、工業的な製造方法 として不適である。 [0010] Since the N-sulfinamide derivative is an expensive reagent, a method for producing a 1,2-ethanediamine derivative using the N-sulfinamide derivative is not suitable as an industrial production method.
[0011] 一方、非特許文献 4において、例えば以下の反応経路で示されるように、 N— (ジフ ェニルホスフイノィル)ィミン誘導体から二級アミン化合物を立体特異的に製造するこ とが開示されている。
[0012] [化 5] On the other hand, Non-Patent Document 4 discloses that a secondary amine compound can be stereospecifically produced from an N- (diphenylphosphinoyl) imine derivative, for example, as shown by the following reaction pathway. Have been. [0012] [Formula 5]
[0013] なお、ァミノ基の保護基として使用されたジフエ-ルホスフイノィル基の除去は、非 特許文献 4及び非特許文献 5にお 、て、塩酸酸性で除去できることが開示されて!ヽ る。 [0013] Non-Patent Documents 4 and 5 disclose that diphenylphosphinoyl group used as a protecting group for an amino group can be removed by acidification with hydrochloric acid.
特許文献 1：国際公開特許公報 WO01Z62738 Patent Document 1: International Patent Publication WO01Z62738
特許文献 2：公開特許公報特開 2003— 48875 Patent Document 2: Published Patent Gazette JP 2003-48875
非特許文献 1 :タケシ オークマ（Takeshi Ohkuma)ら、ジャーナル ォブ ザ ァメ リカン ケミカノレ ソサイティ (Journal of the American Chemical Society八 第 120卷、第 13529— 13530頁（1998年） Non-Patent Document 1: Takeshi Ohkuma, et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 120, 13529-13530 (1998), Journal of the American Chemical Society.
非特許文献 2 :ショウ—ジ ウェイ（Shiow— Jyi Wey)ら、テトラへドロン レターズ (Te trahedron Letters)、第 34卷、第 1905— 1908頁（1993年） Non-Patent Document 2: Shiow—Jyi Wey et al., Te trahedron Letters, Vol. 34, pp. 1905-1908 (1993)
非特許文献 3 :タケシ オークマ（Takeshi Ohkuma)ら、ジャーナル ォブ ザ ァメ リカン ケミカノレ ソサイティ (Journal of the American Chemical Society八 第 117卷、第 10417— 10418頁（1995年） Non-Patent Document 3: Takeshi Ohkuma et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 117, No. 10417-10418 (1995)
非特許文献 4:デビッド グイジャロ（David Guijarro)ら、ジャーナル ォブ オーガ ニック ケミストリー（Journal of Oranic Chemistry)、第 63卷、第 2530— 2535 頁（1998年） Non-Patent Document 4: David Guijarro et al., Journal of Oranic Chemistry, Vol. 63, pp. 2530-2535 (1998)
非特許文献 5 :ビー クリジィザノブス力（B. Krzyzanowska)ら、 シンセシス（Synt hesis)、第 521— 524頁（1978年） Non-Patent Document 5: B. Krzyzanowska et al., Synthesis (Synt hesis), 521-524 (1978)
発明の開示 Disclosure of the invention
発明が解決しょうとする課題 Problems to be solved by the invention
[0014] 本発明の課題は、医薬品を始めとする有用な化学物質を製造するための原料とし
て有用な 1, 2—エタンジァミン誘導体を、工業的有利に、かつ安価に製造することが できる、製造方法を提供することである。また、その製造中間体として有用な新規ィ匕 合物を提供することも本発明の課題である。 An object of the present invention is to provide a raw material for producing useful chemical substances such as pharmaceuticals. It is an object of the present invention to provide a production method capable of industrially and inexpensively producing a useful 1,2-ethanediamine derivative. It is also an object of the present invention to provide a novel compound useful as an intermediate for the production.
課題を解決するための手段 Means for solving the problem
本発明者らは、当該 1, 2—エタンジァミン誘導体の工業的有利な製造方法につい て鋭意検討を重ねた結果、後記する本発明の製造方法の概略（1)および (2)に示 す反応式において、下記 (a)—（e)の知見を見出し、力かる知見に基づいて、工業的 に汎用されているォキシム誘導体から当該 1, 2—エタンジァミン誘導体を安価に製造 しうる方法を確立するに至った。 The present inventors have conducted intensive studies on an industrially advantageous production method of the 1,2-ethanediamine derivative, and as a result, the reaction formulas shown in the outlines (1) and (2) of the production method of the present invention described later. In order to establish a method for inexpensively producing the 1,2-ethanediamine derivative from an industrially used oxime derivative based on the findings (a) to (e) below, Reached.
(a)化合物 [VIII]から化合物 [VII]を製造する工程： (a) Step of producing compound [VII] from compound [VIII]:
ォキシム化合物 [VIII]から容易に化合物 [VII]を製造しうること。 Compound [VII] can be easily produced from oxime compound [VIII].
(b)化合物 [VII]から化合物 [V]を製造する工程： (b) Step of producing compound [V] from compound [VII]:
ホスフィ-ルイミノ基が結合する炭素原子に、置換基 (R6)を導入して、該炭素原子を 四置換炭素とすることができること、および A substituent (R 6 ) can be introduced into the carbon atom to which the phosphylimino group is attached to make the carbon atom a tetrasubstituted carbon; and
当該置換基 (R6)が置換する方向を、 R2が置換する炭素原子の立体配置により制御 でさること。 The direction in which the substituent (R 6 ) is substituted is controlled by the configuration of the carbon atom substituted by R 2 .
(c)化合物 [IV]から化合物 [I]を製造する工程： (c) Step of producing compound [I] from compound [IV]:
当該 1, 2—エタンジァミン誘導体における一方のァミノ基の保護基となってホスフィ- ル基を容易に除去できること。 The phosphine group can be easily removed as a protecting group for one of the amino groups in the 1,2-ethanediamine derivative.
(d)化合物 [V]から化合物 [IV]を製造する工程： (d) Step of producing compound [IV] from compound [V]:
新規物質である化合物 [V]のァミノ基を、公知の方法により除去できること。 The ability to remove the amino group of compound [V], which is a novel substance, by a known method.
(e)上記 (a)— (d)の知見は対応する光学活性体の製造工程にも当てはまること。 したがって、本発明の 1, 2—エタンジァミン誘導体の製造方法を反応式で示すと次 の通りとなる。
本発明の製造法の概略 （1)
(e) The findings in (a)-(d) above also apply to the production process of the corresponding optically active substance. Therefore, the method for producing the 1,2-ethanediamine derivative of the present invention is represented by the following reaction formula. Outline of the production method of the present invention (1)
-a -a
[0018] すなわち、本発明は、下記（1)一（24)に関するものである。 That is, the present invention relates to the following (1)-(24).
[0019] (1) 一般式 [IV]:
[0019] (1) General formula [IV]:
[式中、 R2は、炭素数 1一 6のアルキル基、炭素数 3— 8のシクロアルキル基、炭素数 4一 14のシクロアルキルアルキル基又は炭素数 1一 6のアルコキシ基を示し、これら の基は、ハロゲン原子、炭素数 1一 6のアルキルアミノ基、炭素数 2— 12のジアルキ ルァミノ基、炭素数 2— 7のアルカノィルァミノ基、水酸基、炭素数 1一 6のアルコキシ 基、ホルミル基、炭素数 2— 7のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2— 7のアルキル力 ルバモイル基及び炭素数 3— 13のジアルキル力ルバモイル基力 なる群より選択さ れる置換基で置換されて 、てもよく、 [Wherein, R 2 represents an alkyl group having 16 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl alkyl group having 414 carbon atoms, or an alkoxy group having 116 carbon atoms; Groups include a halogen atom, an alkylamino group having 16 carbon atoms, a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms, an alkanoylamino group having 2 to 7 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkoxy group having 16 carbon atoms, A formyl group, an alkoxycarbol group having 2 to 7 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 7 carbon atoms, a rubamoyl group, and a dialkyl group having 3 to 13 carbon atoms, which are substituted with a substituent selected from the group consisting of May be
R3は、炭素数 4一 10のァリール基、炭素数 4一 10のへテロァリール基、又は炭素数 1 一 6のアルキル基を示し、これらの基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数 1一 6のアル キル基、炭素数 1一 6のハロアルキル基、水酸基が保護された炭素数 1一 6のヒドロキ シアルキル基、炭素数 3— 8のシクロアルキル基、炭素数 4一 14のシクロアルキルァ ルキル基、炭素数 2— 6のアルケニル基、炭素数 1一 6のアルキルアミノ基、炭素数 2 一 12のジアルキルアミノ基、炭素数 2— 7のアルカノィルァミノ基、炭素数 1一 6のァ ルキルスルホ -ルァミノ基、炭素数 4一 10のァリールスルホ -ルァミノ基、保護された カルボキシ基、保護された水酸基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、炭素数 1一 6のハロ アルコキシ基、炭素数 4一 10のァリールォキシ基、炭素数 4一 10のへテロァリールォ キシ基、炭素数 1一 6のアルキルチオ基、炭素数 2— 7のアルカノィル基、力ルバモイ ル基、炭素数 2— 7のアルキル力ルバモイル基、炭素数 3— 13のジアルキル力ルバ モイル基、炭素数 1一 6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 4一 10のァリールスルホ- ル基、炭素数 4一 10のァリール基及び炭素数 4一 10のへテロァリール基からなる群 より選択される置換基で置換されていてもよぐ R 3 represents a C 4-10 aryl group, a C 4-10 heteroaryl group, or a C 16 alkyl group; these groups include a halogen atom, a nitro group, and a C 1-11 alkyl group; 6 alkyl groups, haloalkyl group having 16 carbon atoms, hydroxyalkyl group protected with hydroxyl group having 16 carbon atoms, cycloalkyl group having 3-8 carbon atoms, cycloalkylalkyl having 4-14 carbon atoms Group, C2-6 alkenyl group, C16 alkylamino group, C12-12 dialkylamino group, C2-7 alkanoylamino group, C16-C Rukylsulfo-amino, C 4-10 arylsulfo-amino, protected carboxy, protected hydroxyl, C 16 alkoxy, C 16 haloalkoxy, C 41 10 aryloxy groups, 4-10 carbon atoms Heteroaryloxy group, C1-C6 alkylthio group, C2-C7 alkanoyl group, C7-C7 alkyl group, C2-C7 alkyl group, and C3-C13 dialkyl group. , A substitution selected from the group consisting of alkylsulfuric groups having 1 to 6 carbon atoms, arylsulfur groups having 4 to 10 carbon atoms, aryl groups having 4 to 10 carbon atoms, and heteroaryl groups having 4 to 10 carbon atoms. May be substituted with a group
R4及び R5は、同一又は異なっていてもよぐ炭素数 1一 6のアルキル基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、炭素数 4一 10のァリール基、炭素数 4一 10のァリールォキシ基、 炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基又は炭素数 8— 20のジァリールアミノ基を示し、
R6は、炭素数 4一 10のァリール基若しくは炭素数 4一 10のへテロァリール基、又は 炭素数 1一 6のアルキル基を示し、これらの基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数 1 一 6のアルキル基、炭素数 1一 6のハロアルキル基、炭素数 3— 8のシクロアルキル基 、炭素数 4一 14のシクロアルキルアルキル基、炭素数 2— 6のアルケニル基、炭素数 1一 6のアルキルアミノ基、炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基、炭素数 2— 7のアル カノィルァミノ基、炭素数 1一 6のアルキルスルホ -ルァミノ基、炭素数 4一 10のァリー ルスルホニルァミノ基、保護されたカルボキシ基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、炭素 数 1一 6のハロアルコキシ基、炭素数 4一 10のァリールォキシ基、炭素数 4一 10のへ テロアリールォキシ基、炭素数 1一 6のアルキルチオ基、炭素数 2— 7のアルカノィル 基、力ルバモイル基、炭素数 2— 7のアルキル力ルバモイル基、炭素数 3— 13のジァ ルキルカルバモイル基、炭素数 1一 6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 4一 10のァリ 一ルスルホ -ル基、炭素数 4一 10のァリール基及び炭素数 4一 10のへテロァリール 基力 なる群より選択される置換基で置換されて 、てもよ 、。 ]で表されるホスフイノィ ルァミン誘導体又はその塩を、一般式 [ΠΙ]： R 4 and R 5 may be the same or different and each may be an alkyl group having 16 carbon atoms, an alkoxy group having 16 carbon atoms, an aryl group having 4-10 carbon atoms, or an aryloxy group having 4-10 carbon atoms. A dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms or a diarylamino group having 8 to 20 carbon atoms, R 6 represents a C 4-10 aryl group, a C 4-10 heteroaryl group, or a C 16 alkyl group; these groups include a halogen atom, a nitro group, and a C 1-11 alkyl group; 6 alkyl groups, haloalkyl groups having 1-6 carbon atoms, cycloalkyl groups having 3-8 carbon atoms, cycloalkylalkyl groups having 4-14 carbon atoms, alkenyl groups having 2-6 carbon atoms, 1-6 carbon atoms Alkylamino group, dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms, alkanoylamino group having 2 to 7 carbon atoms, alkylsulfo-amino group having 1 to 6 carbon atoms, arylsulfonylamino group having 4 to 10 carbon atoms, protection Carboxyl group, C16 alkoxy group, C16 haloalkoxy group, C4-10 aryloxy group, C4-10 heteroaryloxy group, C11 6 alkylthio groups, 2-7 carbon atoms Alkanoyl group, carbamoyl group, alkyl group having 2 to 7 carbon atoms, alkamoyl group having 3 to 13 carbon atoms, alkylcarbamoyl group having 3 to 13 carbon atoms, alkylsulfol group having 1 to 6 carbon atoms, aryl having 4 to 10 carbon atoms It may be substituted with a substituent selected from the group consisting of an arylsulfur group, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms and a heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms. A phosphinoylamine derivative represented by the general formula [ΠΙ]:
[化 9] [Formula 9]
[ III ] [III]
R1 1 R 1 1
N— R12 N—R 12
、R13 , R 13
[式中、 1、 R12及び R13は、同一又は異なっていてもよぐ炭素数 1一 6のアルキル 基、炭素数 4一 10のァリール基又は炭素数 4一 10のへテロァリール基を示す力、 R11 、 R12及び R13のうちの 2者又は 3者が結合して、隣接する窒素原子とともに環構造を 形成してもよい。 ]で表される塩基の存在下で、一般式 [Π]：
[In the formula, 1 , R 12 and R 13 may be the same or different and represent an alkyl group having 1-16 carbon atoms, an aryl group having 4-10 carbon atoms, or a heteroaryl group having 4-10 carbon atoms. Two or three of the forces, R 11 , R 12 and R 13 may combine to form a ring structure with the adjacent nitrogen atom. In the presence of a base represented by the general formula [Π]:
[式中、 R9及び R1C>は、同一又は異なっていてもよぐ水素原子、ハロゲン原子、炭素 数 1一 6のアルキル基又は炭素数 4一 10のァリール基を、 X4は、ハロゲン原子を示す 。 ]で表されるシランィ匕合物と反応させることを特徴とする、一般式 [I]： [Wherein, R 9 and R 1C> are the same or different and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a C 16 alkyl group or a C 4-10 aryl group, and X 4 is a halogen atom. Indicates an atom. [I], characterized in that it is reacted with a silane conjugate represented by the formula:
[化 11] [Formula 11]
H
H
[式中、 R2、 R3及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表される 1, 2- ：ン誘 導体又はその塩の製造方法。 [Wherein, R 2 , R 3 and R 6 have the above-mentioned meanings. 1, 2-: A method for producing a derivative or a salt thereof.
(2) 一般式 [IV— a] : (2) General formula [IV—a]:
[化 12] [Formula 12]
[式中、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、前記（1)に記載の定義と同一である。 ]で表される 光学活性アミン誘導体又はその塩を、一般式 [ΠΙ]： [Wherein, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as defined in the above (1). An optically active amine derivative or a salt thereof represented by the general formula [ΠΙ]:
[化 13]
[Ml] [Formula 13] [Ml]
R11 R 11
N-R12 NR 12
R13 R 13
[式中、 1、 R12及び R13は、前記（1)に記載の定義と同一である。 ]で表される塩基 の存在下で、一般式 [Π]: Wherein, 1, R 12 and R 13 are defined as described in (1). In the presence of a base represented by the general formula [Π]:
[化 14] [Formula 14]
[ » ] [»]
R9
R 9
[式中、 R9、 R1G及び X4は、前記（1)に記載の定義と同一である。 ]で表されるシラン 化合物と反応させることを特徴とする、一般式 [I - a]： [Wherein, R 9 , R 1G and X 4 are the same as defined in the above (1). [Ia], characterized by reacting with a silane compound represented by the formula:
[化 15] [Formula 15]
ΝΗ2 ΝΗ 2
[式中、 R2、 R3及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表される光学活性 1, 2-ェタン ジァミン誘導体又はその塩の製造方法。 [Wherein, R 2 , R 3 and R 6 have the above-mentioned meanings. A method for producing an optically active 1,2-ethanediamine derivative or a salt thereof represented by the formula:
(3) 一般式 [VII]: (3) General formula [VII]:
[化 16]
[Formula 16]
[式中、 R及び R1は、一方が水素原子又は一価のアミノ基の保護基を示し、他方が 価のアミノ基の保護基を示すか、 R及び R1の両者が結合して二価のァミノ基の保護 基を示し、 R2、 R3、 R4及び R5は、前記（1)に記載の定義と同一である。 ]で表される ホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を、 Wherein, R and R 1 are, one of an amino-protecting group of a hydrogen atom or a monovalent, the other or a protecting group for valent amino groups, by bonding both R and R 1 two A protecting group for a valent amino group is shown, and R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above (1). Represented by a phosphinoylimine derivative or a salt thereof,
(i)一般式 [VI - b] : (i) General formula [VI-b] :
[化 17]
[Formula 17]
R7 ~ Li R 7 ~ Li
[式中、 R7は、炭素数 1一 6のアルキル基を示す。 ]で表されるリチウム化合物、及び 一般式 [VI - c] : [Wherein, R 7 represents an alkyl group having 16 carbon atoms. And a general formula [VI-c]:
[化 18]
[Formula 18]
， X2 , X 2
[式中、 R8は、炭素数 1一 6のアルキル基を、 X2は、ハロゲン原子を示す。 ]で表され るマグネシウム化合物の存在下で、一般式 [VI— a]： [Wherein, R 8 represents an alkyl group having 16 carbon atoms, and X 2 represents a halogen atom. In the presence of a magnesium compound represented by the general formula [VI-a]:
[化 19] [Formula 19]
[Vl-a ] [Vl-a]
R— X1
[式中、 R6は前記（1)に記載の定義と同一であり、 X1は、ハロゲン原子を示す。 ]で表 される化合物と反応させるか、 R—X 1 [Wherein, R 6 is the same as defined in the above (1), and X 1 represents a halogen atom. With the compound represented by
(ii)一般式 [VI - d] : (ii) General formula [VI-d]:
[化 20] [Formula 20]
[ vi-dl [vi-dl
R6-Li R 6 -Li
[式中、 R6は、前記の意味を有する。 ]で表されるリチウム化合物と反応させる力、又 は [Wherein, R 6 has the meaning described above. ] To react with the lithium compound represented by
(iii)一般式 [VI-e] : (iii) General formula [VI-e]:
[化 21] v3 [Vl-e] [Formula 21] v3 [Vl-e]
Mg Mg
R6 R 6
[式中、 R6は、前記の意味を、 X3は、ハロゲン原子を示す。 ]で表されるマグネシウム 化合物と反応させて、一般式 [V]： [Wherein, R 6 has the meaning described above, and X 3 represents a halogen atom. ] With a magnesium compound represented by the general formula [V]:
[化 22] [Formula 22]
[式中、 R、
R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表されるホスフィ ノィルァミン誘導体又はその塩を得、ついで得られた一般式 [V]で表されるホスフイノ ィルァミン誘導体又はその塩のアミノ基の保護基である R及び Z又は R1を除去するこ とにより、一般式 [IV] : [Where R, R 5 and R 6 have the meaning described above. Give the phosphine Noiruamin derivative or a salt thereof], and then a protecting group of the amino group of the resulting formula [Hosufuino Iruamin derivative represented by V] to remove the R and Z or R 1 Thus, the general formula [IV]:
[化 23]
[Formula 23]
[式中、 R、 R、 R、 R5及び Rは、前記の意味を有する。 ]で表されるホスフイノィル ァミン誘導体又はその塩を得、ついで得られた一般式 [IV]で表されるホスフイノィル ァミン誘導体又はその塩を、一般式 [ΠΙ]： Wherein, R, R, R, R 5 and R are each as defined above. The phosphinylamine derivative represented by the general formula [IV] or a salt thereof is then obtained by converting the obtained phosphinylamine derivative represented by the general formula [IV] or a salt thereof into a general formula [ΠΙ]:
[化 24] [Formula 24]
[III] [III]
R11 R 11
N— R12 N—R 12
R13 R 13
[式中、 1、 R12及び R13は、前記（1)に記載の定義と同一である。 ]で表される塩基 の存在下で、一般式 [Π]: Wherein, 1, R 12 and R 13 are defined as described in (1). In the presence of a base represented by the general formula [Π]:
[化 25] [Formula 25]
R 10 R 10
[式中、 R9、 R1G及び X4は、前記（1)に記載の定義と同一である。 ]で表されるシラン 化合物と反応させることを特徴とする、一般式 [I]： [Wherein, R 9 , R 1G and X 4 are the same as defined in the above (1). And a silane compound represented by the general formula [I]:
[化 26] [Formula 26]
[II [II
R 2
R 2
H2N NH2
[式中、 R2、 R3及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表される 1, 2 ：ン誘 導体又はその塩の製造方法。 H 2 N NH 2 [Wherein, R 2 , R 3 and R 6 have the above-mentioned meanings. 1, 2: A method for producing a derivative or a salt thereof.
(4) 一般式 [VII - a] : (4) General formula [VII-a]:
[化 27] [Formula 27]
[式中、 R、
R2、 R3、 R4及び R5は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表さ れる光学活性ホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を、 [Where R, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above (3). ] Represented by the optically active phosphinoylimine derivative or a salt thereof,
(i)一般式 [VI - b] : (i) General formula [VI-b] :
[化 28] [Formula 28]
[Vl-b][Vl-b]
[式中、 R7は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化合物、及 び一般式 [VI - c] : [Wherein, R 7 is the same as defined in the above (3). And a general formula [VI-c]:
[化 29] [Formula 29]
[式中、 R8及び X2は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるマグネシウム 化合物の存在下で、一般式 [VI - a]： [Wherein, R 8 and X 2 are the same as defined in the above (3). In the presence of a magnesium compound represented by the general formula [VI-a]:
[化 30]
Vl-a l [Formula 30] Vl-a l
R6—o = X1 R 6 —o = X 1
[式中、 R6及び X1は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表される化合物と反 応させるか、 [Wherein, R 6 and X 1 are the same as defined in the above (3). Or react with the compound represented by
(ii)一般式 [VI - d] : (ii) General formula [VI-d]:
[化 31] [Formula 31]
R6- U R 6 -U
[式中、 R6は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化合物と反 応させるか、又は [Wherein, R 6 is the same as defined in the above (3). ] Or a lithium compound represented by
(iii)一般式 [VI-e] : (iii) General formula [VI-e]:
[化 32] [Formula 32]
[式中、 R6及び X3は、前記（3)に記載の定義に同一である。 ]で表されるマグネシゥ ム化合物と反応させて、一般式 [V - a]： [Wherein, R 6 and X 3 are the same as defined in the above (3). ] With a magnesium compound represented by the general formula [V-a]:
[化 33] [Formula 33]
[式中、 R、
R2、 R"、 R4、 R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表されるホスフィ
ノィルァミン誘導体又はその塩を得、ついで得られた一般式 [V— a]で表されるホスフ イノィルァミン誘導体又はその塩のアミノ基の保護基である R及び Z又は R1を除去す ることにOより、一般式 [IV— a] : [Where R, R 2 , R ″, R 4 , R 5 and R 6 have the above-mentioned meanings. To obtain the neuramin derivative or its salt, and to remove R, Z or R 1 which is the amino-protecting group of the phosphinoylamine derivative represented by the general formula [Va] or the salt thereof, From the general formula [IV—a]:
[化 34] [Formula 34]
[式中、 R2 R3 R4 R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表される光学活性アミン 誘導体又はその塩を得、ついで得られた一般式 [IV— a]で表される光学活性アミン 誘導体又はその塩を、一般式 [ΠΙ]： [Wherein, R 2 R 3 R 4 R 5 and R 6 have the meaning described above. The optically active amine derivative represented by the general formula [IV-a] or the salt thereof is obtained by obtaining the optically active amine derivative represented by the general formula [IV-a]:
[化 35]
[Formula 35]
N-R 2 NR 2
R13 R 13
[式中、 1、 R12及び R13は、前記（1)に記載の定義と同一である。 ]で表される塩基 の存在下で、一般式 [Π] : Wherein, 1, R 12 and R 13 are defined as described in (1). In the presence of a base represented by the general formula [Π]:
[化 36] [Formula 36]
[式中、 R9 R1G及び X4は、前記（1)に記載の定義と同一である。 ]で表されるシラン
化合物と反応させることを特徴とする、一般式 [I - a]： [Wherein, R 9 R 1G and X 4 are the same as defined in the above (1). Silane represented by General formula [I-a] characterized by reacting with a compound:
[化 37] [Formula 37]
[式中、 R2、 R3及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表される光学活性 1, 2-ェタン ジァミン誘導体又はその塩の製造方法。 [Wherein, R 2 , R 3 and R 6 have the above-mentioned meanings. A method for producing an optically active 1,2-ethanediamine derivative or a salt thereof represented by the formula:
[0023] (5) 一般式 [Π]で表されるシランィ匕合物力 トリクロロシラン、トリブロモシラン、ジブ ロモフエニルシラン、ジェチルクロロシラン、クロロジメチルシラン、メチルクロロシラン、 ェチルクロロシラン、メチルクロ口フルォロシラン、メチルェチルクロロシラン、イソプロ ピルジクロロシラン、プロピルジクロロシラン、ブチルジクロロシラン、イソブチルジクロ ロシラン、プロピルクロロシラン、ジェチルブロモシラン、ブロモジメチルシラン、メチル ブロモシラン、ェチノレブ口モシラン、メチルブロモフルォロシラン、メチノレエチノレブロモ シラン、イソプロピルジブ口モシラン、プロピルジブ口モシラン、ブチノレジブ口モシラン とを特徴とする前記（1)一 (4)の 、ずれかに記載の製造方法。 (5) Silane bonding compound represented by the general formula [Π] , Methylethylchlorosilane, isopropyldichlorosilane, propyldichlorosilane, butyldichlorosilane, isobutyldichlorosilane, propylchlorosilane, getylbromosilane, bromodimethylsilane, methylbromosilane, ethinolevumosilane, methylbromofluorosilane, methyl The production method according to any one of (1) to (4), wherein the production method is characterized by: norethynolebromosilane, isopropyldibumosilane, propyldibumosilane, butinoresibmosilane.
[0024] (6) 一般式 [III]で表される塩基力 トリェチルァミン、トリブチルァミン、 1, 5-ジァ ザビシクロ [4. 3. 0]ノナー 5 ェン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7—ェン[0024] (6) Basic power represented by the general formula [III]: triethylamine, tributylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonane, 1,8-diazabicyclo [5. 4. 0]
、ェチルジイソプロピルアミン又はジェチルメチルァミンであることを特徴とする前記（, Ethiyldiisopropylamine or getylmethylamine.
1)一（4)の 、ずれかに記載の製造方法。 1) The production method according to (4) above.
[0025] (7) 一般式 [VI— b]で表されるリチウム化合物力 n ブチルリチウムであることを特 徴とする前記（3)又は (4)に記載の製造方法。 (7) The production method according to the above (3) or (4), wherein the lithium compound represented by the general formula [VI-b] is n-butyllithium.
[0026] (8) 一般式 [VI— c]で表されるマグネシウム化合物力 n ブチルマグネシウムブロミ 徴とする前記（3)又は (4)に記載の製造方法。 (8) The production method according to the above (3) or (4), wherein the magnesium compound represented by the general formula [VI-c] is characterized by n-butylmagnesium bromide.
[0027] (9) 一般式 [VI— d]で表されるリチウム化合物力 フ -ルリチウム、 4 フルオロフェ 二ルリチウム又は 4ーメトキシフエ二ルリチウムであることを特徴とする前記（3)又は (4)
に記載の製造方法。 (9) The above-mentioned (3) or (4), wherein the lithium compound represented by the general formula [VI-d] is full lithium, 4-fluorophenyl lithium or 4-methoxyphenyl lithium. The method according to 1.
[0028] (10) 一般式 [VI— e]で表されるマグネシウム化合物力 フエ-ルマグネシウムブロミ ド、 4 ルオロフェ-ルマグネシウムブロミド又は 4ーメトキシフエ-ルマグネシウムブロ ミドであることを特徴とする前記（3)又は (4)に記載の製造方法。 [0028] (10) The magnesium compound represented by the general formula [VI-e], which is characterized in that it is phenol magnesium bromide, 4-fluoromagnesium bromide or 4-methoxyphenylmagnesium bromide. The production method according to (3) or (4).
[0029] (11) 一般式 [VII] : (11) General formula [VII]:
[化 38] [Formula 38]
[式中、 R及び R1は、一方が水素原子又は一価のアミノ基の保護基を示し、他方が一 価のアミノ基の保護基を示すか、 R及び R1の両者が結合して二価のァミノ基の保護 基を示し、 R2、 R3、 R4及び R5は、前記（1)に記載の定義と同一である。 ]で表される ホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を、 [In the formula, one of R and R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent amino group protecting group and the other represents a monovalent amino group protecting group, or both R and R 1 are It represents a divalent amino protecting group, and R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above (1). Represented by a phosphinoylimine derivative or a salt thereof,
(i)一般式 [VI - b] : (i) General formula [VI-b] :
[化 39] [Formula 39]
[Vl-b] [Vl-b]
R7 ~ Li R 7 ~ Li
[式中、 R7は、炭素数 1一 6のアルキル基を示す。 ]で表されるリチウム化合物、及び 一般式 [VI - c] : [Wherein, R 7 represents an alkyl group having 16 carbon atoms. And a general formula [VI-c]:
[化 40] [Formula 40]
[ Vl-c] [Vl-c]
V
[式中、 R8は、炭素数 1一 6のアルキル基を、 X2は、ハロゲン原子を示す。 ]で表され るマグネシウム化合物の存在下で、一般式 [VI— a]： V [Wherein, R 8 represents an alkyl group having 16 carbon atoms, and X 2 represents a halogen atom. In the presence of a magnesium compound represented by the general formula [VI-a]:
[化 41] [Formula 41]
[Vl-al [Vl-al
R6-X1 R 6 -X 1
[式中、 R6は前記（1)に記載の定義と同一であり、 X1は、ハロゲン原子を示す。 ]で表 される化合物と反応させるか、 [Wherein, R 6 is the same as defined in the above (1), and X 1 represents a halogen atom. With the compound represented by
(ii)一般式 [VI - d] : (ii) General formula [VI-d]:
[化 42]
[Formula 42]
R6- Li R 6 -Li
[式中、 R6は、前記の意味を有する。 ]で表されるリチウム化合物と反応させる力、又 は [Wherein, R 6 has the meaning described above. ] To react with the lithium compound represented by
(iii)一般式 [VI-e] : (iii) General formula [VI-e]:
[化 43] [Formula 43]
[式中、 R6は、前記の意味を、 X3は、ハロゲン原子を示す。 ]で表されるマグネシウム 化合物と反応させて、一般式 [V]： [Wherein, R 6 has the meaning described above, and X 3 represents a halogen atom. ] With a magnesium compound represented by the general formula [V]:
[化 44] [Formula 44]
[化 45] [Formula 45]
[式中、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表されるホ [Wherein, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the above-mentioned meanings. E represented by
ァミン誘導体又はその塩の製造方法。 A method for producing an amine derivative or salt thereof.
(12) 一般式 [VII - a] : (12) General formula [VII-a]:
[化 46] [Formula 46]
[式中、 R、 R\ R2、 R3、 R4及び R5は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表さ れる光学活性ホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を、 [Wherein, R, R \ R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above (3). ] Represented by the optically active phosphinoylimine derivative or a salt thereof,
(i)一般式 [VI - b] : (i) General formula [VI-b] :
[化 47] [Formula 47]
[Vl-b][Vl-b]
[式中、 R7は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化合物、及 び一般式 [VI - c] :
[化 48] [Wherein, R 7 is the same as defined in the above (3). And a general formula [VI-c]: [Formula 48]
[式中、 R8及び X2は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるマグネシウム 化合物の存在下で、一般式 [VI-a]： [Wherein, R 8 and X 2 are the same as defined in the above (3). In the presence of a magnesium compound represented by the general formula [VI-a]:
[化 49] [Formula 49]
[Vl-a ] [Vl-a]
R— X1 R—X 1
[式中、 R6及び X1は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表される化合物と反 応させるか、 [Wherein, R 6 and X 1 are the same as defined in the above (3). Or react with the compound represented by
(ii)一般式 [VI - d] : (ii) General formula [VI-d]:
[化 50] [Formula 50]
R6-Li R 6 -Li
[式中、 R6は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化合物と反 応させるか、又は [Wherein, R 6 is the same as defined in the above (3). ] Or a lithium compound represented by
(iii)一般式 [VI - e] : (iii) General formula [VI-e]:
[化 51] [Formula 51]
[式中、 R6及び X3は、前記（3)に記載の定義に同一である。 ]で表されるマグネシゥ ム化合物と反応させて、一般式 [V - a]：
[化 52] O[Wherein, R 6 and X 3 are the same as defined in the above (3). ] With a magnesium compound represented by the general formula [V-a]: [Formula 52] O
[式中、 R、
R2、 R。、 R4、 R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表されるホスフィ ノィルァミン誘導体又はその塩を得、ついで得られた一般式 [V— a]で表されるホスフ イノィルァミン誘導体又はその塩のアミノ基の保護基である R及び Z又は R1を除去す ることを特徴とする、一般式 [IV-a]： [Where R, R 2, R. , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above. And a salt thereof, and R and Z or R 1 which are amino group-protecting groups of the phosphinoylamine derivative represented by the general formula [Va] or a salt thereof are obtained. General formula [IV-a] characterized by being removed:
[化 53] [Formula 53]
[式中、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表される光学活性アミン 誘導体又はその塩の製造方法。 [Wherein, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the above-mentioned meanings. A method for producing an optically active amine derivative or a salt thereof represented by the formula:
(13) 一般式 [VII] : (13) General formula [VII]:
[化 54]
[式中、 R、 R\ R2、 R3、 R4及び R5は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表さ れるホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を、 [Formula 54] [Wherein, R, R \ R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above (3). A phosphinoylimine derivative or a salt thereof represented by
(i)一般式 [VI - b] : (i) General formula [VI-b] :
[化 55] [Formula 55]
[Vl-b] [Vl-b]
R7― Li R 7 ― Li
[式中、 R7は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化合物、及 び一般式 [VI - c] : [Wherein, R 7 is the same as defined in the above (3). And a general formula [VI-c]:
[化 56] [Formula 56]
[Vl-c] [Vl-c]
MgZ MgZ
X2 X 2
[式中、 R8及び X2は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるマグネシウム 化合物の存在下で、一般式 [VI - a]： [Wherein, R 8 and X 2 are the same as defined in the above (3). In the presence of a magnesium compound represented by the general formula [VI-a]:
[化 57] [Formula 57]
[Vl-a l [Vl-a l
R— X1 R—X 1
[式中、 R6及び X1は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表される化合物と反 応させるか、 [Wherein, R 6 and X 1 are the same as defined in the above (3). Or react with the compound represented by
(ii)一般式 [VI - d] : (ii) General formula [VI-d]:
[化 58] [Formula 58]
【v^dl [V ^ dl
R6-Li
[式中、 R6は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化合物と反 応させるか、又は R 6 -Li [Wherein, R 6 is the same as defined in the above (3). ] Or a lithium compound represented by
(iii)一 式 [VI-e] : (iii) Complete [VI-e]:
[化 59] [Formula 59]
[Vl-e] [Vl-e]
X3 X 3
Mgて Mg
R6 R 6
[式中、 R6及び X3は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるマグネシウム 化合物と反応させることを特徴とする、一般式 [V]： [Wherein, R 6 and X 3 are the same as defined in the above (3). [V], characterized by reacting with a magnesium compound represented by the following formula:
[化 60] [Formula 60]
[式中、 R、 R\ R、 R、 R、 R5及び Rは、前記の意味を有する。 ]で表されるホスフィ ノィルァミン誘導体又はその塩の製造方法。 Wherein, R, R \ R, R, R, R 5 and R are each as defined above. A method for producing a phosphinoylamine derivative or a salt thereof represented by the formula:
(14) 一般式 [VII - a] : (14) General formula [VII-a]:
[化 61] [Formula 61]
R R
[式中、 R、 R\ R2、 R3、 R4及び R5は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表さ れる光学活性ホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を、 [Wherein, R, R \ R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above (3). ] Represented by the optically active phosphinoylimine derivative or a salt thereof,
(i)一般式 [VI - b] :
[化 62] (i) General formula [VI-b] : [Formula 62]
|vi-b] | vi-b]
FT― Li FT-Li
[式中、 R7は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化合物、及 び [Wherein, R 7 is the same as defined in the above (3). A lithium compound represented by
一般式 [VI - c] : General formula [VI-c]:
[化 63] [Formula 63]
[式中、 R8及び X2は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるマグネシウム 化合物の存在下で、一般式 [VI - a]： [Wherein, R 8 and X 2 are the same as defined in the above (3). In the presence of a magnesium compound represented by the general formula [VI-a]:
[化 64] [Formula 64]
[Vl-a ] [Vl-a]
R— X1 R—X 1
[式中、 R6及び X1は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表される化合物と反 応させるか、 [Wherein, R 6 and X 1 are the same as defined in the above (3). Or react with the compound represented by
(ii)一般式 [VI - d] : (ii) General formula [VI-d]:
[化 65]
[Formula 65]
R6-U R 6 -U
[式中、 R6は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化合物と反 応させるか、又は
(iii)一般式 [VI - e] [Wherein, R 6 is the same as defined in the above (3). ] Or a lithium compound represented by (iii) General formula [VI-e]
[化 66][Formula 66]
O
O
[式中、 R6及び X3は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるマグネシウム 化合物と反応させることを特徴とする、一般式 [V - a]： [Wherein, R 6 and X 3 are the same as defined in the above (3). [V-a] characterized by reacting with a magnesium compound represented by the following formula:
[化 67] [Formula 67]
R1
R 1
[式中、 R
R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表される光学活 性ホスフイノィルァミン誘導体又はその塩の製造方法。 [Where R R 5 and R 6 have the meaning described above. ] The method for producing an optically active phosphinoylamine derivative or a salt thereof represented by the formula:
(15) 一般式 [VIII] : (15) General formula [VIII]:
[化 68] [Formula 68]
[式中、 R
R2及び R3は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるォキ シム誘導体又はその塩を、酸除去剤の存在下で、一般式 [IX]：
[化 69] [Where R R 2 and R 3 are the same as defined in the above (3). An oxime derivative represented by the general formula [IX]: [Formula 69]
[式中、 R4及び R5は、前記（3)に記載の定義を、 X5は、ハロゲン原子を示す。 ]で表 されるホスフィンィ匕合物と反応させることにより、一般式 [VII]： [Wherein, R 4 and R 5 are the same as those defined in the above (3), and X 5 is a halogen atom. By reacting with a phosphine compound represented by the general formula [VII]:
[化 70] [Formula 70]
[式中、 R、 R\ R2、 R3、 R4及び R5は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表さ れるホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を得、ついで得られた一般式 [VII]で表さ れるホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を、 [Wherein, R, R \ R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above (3). A phosphinoylimine derivative represented by the general formula [VII] or a salt thereof,
(i)一般式 [VI - b] : (i) General formula [VI-b] :
[化 71] [Formula 71]
|VI-b] | VI-b]
FT一 Li FT-I Li
[式中、 R7は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化合物、及 び [Wherein, R 7 is the same as defined in the above (3). A lithium compound represented by
一般式 [VI - c] : General formula [VI-c]:
[化 72]
【VI- cl
[Formula 72] [VI-cl
[式中、 R8及び X2は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるマグネシウム 化合物の存在下で、一般式 [VI - a]： [Wherein, R 8 and X 2 are the same as defined in the above (3). In the presence of a magnesium compound represented by the general formula [VI-a]:
[化 73] [Formula 73]
[Vl-a l [Vl-a l
R— X1 R—X 1
[式中、 R6及び X1は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表される化合物と反 応させるか、 [Wherein, R 6 and X 1 are the same as defined in the above (3). Or react with the compound represented by
(ii)一般式 [VI - d] : (ii) General formula [VI-d]:
[化 74] [Formula 74]
[ Vl-d] [Vl-d]
R6-Li R 6 -Li
[式中、 R6は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化合物と反 応させるか、又は [Wherein, R 6 is the same as defined in the above (3). ] Or a lithium compound represented by
(iii)一般式 [VI-e] : (iii) General formula [VI-e]:
[化 75] v3 [Vl-e] [Form 75] v3 [Vl-e]
Mgて R6 Mg R6
[式中、 R6及び X3は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるマグネシウム 化合物と反応させることを特徴とする、一般式 [V]： [Wherein, R 6 and X 3 are the same as defined in the above (3). [V], characterized by reacting with a magnesium compound represented by the following formula:
[化 76]
[式中、 R、
R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表されるホスフィ ノィルァミン誘導体又はその塩の製造方法。 [Formula 76] [Where R, R 5 and R 6 have the meaning described above. A method for producing a phosphinoylamine derivative or a salt thereof represented by the formula:
(16) 一般式 [VIII— a] : (16) General formula [VIII—a]:
[化 77] [Formula 77]
[式中、 R、 R\ R2及び R3は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表される光学 活性ォキシム誘導体又はその塩を、酸除去剤の存在下で [Wherein, R, R \ R 2 and R 3 are the same as defined in the above (3). The optically active oxime derivative represented by the formula or a salt thereof in the presence of an acid remover
一般式 [IX] : General formula [IX]:
[化 78] [Formula 78]
R5 R 5
[式中、 R4及び R5は、前記（3)に記載の定義と同一であり、 X5は、ハロゲン原子を示 す。 ]で表されるホスフィンィ匕合物と反応させることにより、一般式 [VII— a]： [Wherein, R 4 and R 5 are the same as defined in the above (3), and X 5 represents a halogen atom. By reacting with the phosphine compound represented by the general formula [VII-a]:
[化 79]
ROPMI [Formula 79] ROPMI
R5 R 5
[式中、 R、
R2、 R3、 R4及び R5は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表さ れる光学活性ホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を得、っ 、で得られた一般式 [V Il-a]で表される光学活性ホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を、 [Where R, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above (3). An optically active phosphinoylimine derivative represented by the general formula [V Il-a] or a salt thereof is obtained,
(i)一般式 [VI - b] : (i) General formula [VI-b] :
[化 80] [Formula 80]
[Vl-b] [Vl-b]
R7 ~ Li R 7 ~ Li
[式中、 R7は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化合物、及 び [Wherein, R 7 is the same as defined in the above (3). A lithium compound represented by
一般式 [VI - c] : General formula [VI-c]:
[化 81]
[Formula 81]
Mg Mg
X2 X 2
[式中、 R8及び X2は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるマグネシウム 化合物の存在下で、一般式 [VI— a]： [Wherein, R 8 and X 2 are the same as defined in the above (3). In the presence of a magnesium compound represented by the general formula [VI—a]:
[化 82] [Formula 82]
[Vl-a ] [Vl-a]
R6— X1 R 6 — X 1
[式中、 R。及び X1は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表される化合物と反
応させるか、 [Where R. And X 1 are the same as defined in the above (3). And a compound represented by Respond or
(ii一般式 [VI - d] (ii General formula [VI-d]
[化 83] [Formula 83]
[ vi-d] [vi-d]
R6-Li R 6 -Li
[式中、 R6は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化合物と反 応させるか、又は [Wherein, R 6 is the same as defined in the above (3). ] Or a lithium compound represented by
(iii)一般式 [VI-e] : (iii) General formula [VI-e]:
[化 84] [Formula 84]
[式中、 R6及び X3は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるマグネシウム 化合物と反応させることを特徴とする、一般式 [V - a]： [Wherein, R 6 and X 3 are the same as defined in the above (3). [V-a] characterized by reacting with a magnesium compound represented by the following formula:
[化 85] [Formula 85]
[式中、 R、 R\ R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表される光学活 性ホスフイノィルァミン誘導体又はその塩の製造方法。 [Wherein, R, R \ R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the above-mentioned meanings. ] The method for producing an optically active phosphinoylamine derivative or a salt thereof represented by the formula:
(17) 一般式 [VIII] : (17) General formula [VIII]:
[化 86]
[Formula 86]
[式中、 R、 R\ R2及び R3は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表されるォキ シム誘導体又はその塩を、酸除去剤の存在下で、一般式 [IX]： [Wherein, R, R \ R 2 and R 3 are the same as defined in the above (3). An oxime derivative represented by the general formula [IX]:
[化 87] [Formula 87]
[式中、 R4及び R5は、前記（3)に記載の定義を、 X5は、ハロゲン原子を示す。 ]で表 されるホスフィンィ匕合物と反応させることを特徴とする、一般式 [VII]： [Wherein, R 4 and R 5 are the same as those defined in the above (3), and X 5 is a halogen atom. [VII], characterized by reacting with a phosphine compound represented by the formula:
[化 88] [Formula 88]
[式中、 R、
R3、 R4及び R5は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表さ れるホスフイノィルイミン誘導体又はその塩の製造方法。 [Where R, R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above (3). A method for producing a phosphinoylimine derivative or a salt thereof represented by the formula:
(18) 一般式 [VIII— a] : (18) General formula [VIII—a]:
[化 89]
[式
中、 R、 R2及び R3は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表される光学 活性ォキシム誘導体又はその塩を、酸除去剤の存在下で [Formula 89] [formula Wherein R, R 2 and R 3 are the same as defined in the above (3). The optically active oxime derivative or a salt thereof represented by the formula
一般式 [IX] : General formula [IX]:
[化 90] [90]
、P— X5 , P- X 5
/ /
R5 R 5
[式中、 R4及び R5は、前記（3)に記載の定義と同一であり、 X5は、ハロゲン原子を示 す。 ]で表されるホスフィンィ匕合物と反応させることを特徴とする、一般式 [Vll-a]： [化 91] [Wherein, R 4 and R 5 are the same as defined in the above (3), and X 5 represents a halogen atom. [Vll-a], characterized by reacting with a phosphine compound represented by the formula:
[式中、 R、 R\ R2、 R3、 R4及び R5は、前記（3)に記載の定義と同一である。 ]で表さ れる光学活性ホスフイノィルイミン誘導体又はその塩の製造方法。 [Wherein, R, R \ R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in the above (3). ] The method for producing an optically active phosphinoylimine derivative represented by the formula:
(19) 一般式 [VII] : (19) General formula [VII]:
[化 92]
[Formula 92]
[式中、 R及び R1は、一方が水素原子又は一価のアミノ基の保護基を示し、他方が一 価のアミノ基の保護基を示すか、 R及び R1の両者が結合して二価のァミノ基の保護 基を示し、 [In the formula, one of R and R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent amino group protecting group and the other represents a monovalent amino group protecting group, or both R and R 1 are A protecting group for a divalent amino group;
R2は、炭素数 1一 6のアルキル基、炭素数 3— 8のシクロアルキル基、炭素数 4一 14 のシクロアルキルアルキル基又は炭素数 1一 6のアルコキシ基を示し、これらの基は、 ハロゲン原子、炭素数 1一 6のアルキルアミノ基、炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基 、炭素数 2— 7のアルカノィルァミノ基、水酸基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、ホルミ ル基、炭素数 2— 7のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2— 7のアルキル力ルバモイ ル基及び炭素数 3— 13のジアルキル力ルバモイル基カゝらなる群より選択される置換 基で置換されていてもよぐ R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group having 4 to 14 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 16 carbon atoms, and these groups are A halogen atom, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms, an alkanoylamino group having 2 to 7 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkoxy group having 16 carbon atoms, a formyl group, Substituted with a substituent selected from the group consisting of an alkoxycarbol group having 2 to 7 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 7 carbon atoms, and a dialkyl group having 3 to 13 carbon atoms. Moyogu
R3は、炭素数 4一 10のァリール基若しくは炭素数 4一 10のへテロァリール基、又は 炭素数 1一 6のアルキル基を示し、これらの基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数 1 一 6のアルキル基、炭素数 1一 6のハロアルキル基、水酸基が保護された炭素数 1一 6のヒドロキシアルキル基、炭素数 3— 8のシクロアルキル基、炭素数 4一 14のシクロ アルキルアルキル基、炭素数 2— 6のァルケ-ル基、炭素数 1一 6のアルキルアミノ基 、炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基、炭素数 2— 7のアルカノィルァミノ基、炭素数 1 一 6のアルキルスルホ -ルァミノ基、炭素数 4一 10のァリールスルホ -ルァミノ基、保 護されたカルボキシ基、保護された水酸基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、炭素数 1 一 6のハロアルコキシ基、炭素数 4一 10のァリールォキシ基、炭素数 4一 10のへテロ ァリールォキシ基、炭素数 1一 6のアルキルチオ基、炭素数 2— 7のアルカノィル基、 力ルバモイル基、炭素数 2— 7のアルキル力ルバモイル基、炭素数 3— 13のジアルキ ルカルバモイル基、炭素数 1一 6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 4一 10のァリール スルホ-ル基、炭素数 4一 10のァリール基及び炭素数 4一 10のへテロァリール基か
らなる群より選択される置換基で置換されていてもよぐ R 3 represents a C 4-10 aryl group, a C 4-10 heteroaryl group, or a C 16 alkyl group; these groups include a halogen atom, a nitro group, and a C 1-11 6 alkyl groups, haloalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms protected by hydroxyl groups, cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, cycloalkylalkyl groups having 4 to 14 carbon atoms, C 2-6 alkyl group, C 16 alkylamino group, C 2-12 dialkylamino group, C 2-7 alkanolamino group, C 16 alkyl Sulfo-lamino group, C4-10 arylsulfo-amino group, protected carboxy group, protected hydroxyl group, C16 alkoxy group, C16 haloalkoxy group, C4 One 10 aryloxy groups, 41 carbon atoms 10 heteroaryloxy groups, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, a rubamoyl group, an alkyl rubamoyl group having 2 to 7 carbon atoms, a dialkylcarbamoyl group having 3 to 13 carbon atoms, Alkyl sulfol group having 1 to 6 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms and heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms May be substituted with a substituent selected from the group consisting of
R R4及 5び R5は、同一又は異なっていてもよぐ炭素数 1一 6のアルキル基、炭素数 1一 6のアルOOM RPMIコキシ基、炭素数 4一 10のァリール基、炭素数 4一 10のァリールォキシ基、 炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基又は炭素数 8— 20のジァリールアミノ基を示す。 ]で表されるホスフイノィルイミン誘導体又はその塩。 RR 4 and 5 and R 5 may be the same or different and each may be an alkyl group having 16 carbon atoms, an alOOM RPMI oxy group having 16 carbon atoms, an aryl group having 4-10 carbon atoms, and 4 carbon atoms. One represents an aryloxy group having 10 carbon atoms, a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms, or a diarylamino group having 8 to 20 carbon atoms. ] Or a salt thereof.
[0038] (20) 一般式 [VII— a] : [0038] (20) The general formula [VII—a]:
[化 93] [Formula 93]
[式中、 R
、 R4及び R5は、前記 9)に記載の定義と同一である。 ]で表さ れる光学活性ホスフイノィルイミン誘導体又はその塩。 [Where R , R 4 and R 5 are the same as defined in the above 9 ). ] An optically active phosphinoylimine derivative or a salt thereof represented by the formula:
[0039] (21) 一般式 [X] : [0039] (21) General formula [X]:
[化 94] [Formula 94]
R15 R 15
[式中、 R14及び R15は、同一又は異なっていてもよぐ水素原子又は一価のアミノ基 の保護基を示すか、 R14及び R15の両者が結合して二価のァミノ基の保護基を示し、 R2は、炭素数 1一 6のアルキル基、炭素数 3— 8のシクロアルキル基、炭素数 4一 14 のシクロアルキルアルキル基又は炭素数 1一 6のアルコキシ基を示し、これらの基は、 ハロゲン原子、炭素数 1一 6のアルキルアミノ基、炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基 、炭素数 2— 7のアルカノィルァミノ基、水酸基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、ホルミ ル基、炭素数 2— 7のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2— 7のアルキル力ルバモイ
ル基及び炭素数 3— 13のジアルキル力ルバモイル基カゝらなる群より選択される置換 基で置換されていてもよぐ [In the formula, R 14 and R 15 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a monovalent amino-protecting group, or R 14 and R 15 are combined to form a divalent amino group. R 2 represents an alkyl group having 16 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3-8 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group having 414 carbon atoms or an alkoxy group having 116 carbon atoms. These groups include halogen atoms, alkylamino groups having 16 carbon atoms, dialkylamino groups having 2 to 12 carbon atoms, alkanoylamino groups having 2 to 7 carbon atoms, hydroxyl groups, and alkoxy groups having 16 carbon atoms. Group, formyl group, C2-C7 alkoxycarbol group, C2-C7 alkyl group Or a dialkyl group having 3 to 13 carbon atoms, which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of
R3は、炭素数 4一 10のァリール基、炭素数 4一 10のへテロァリール基、又は炭素数 1 一 6のアルキル基を示し、これらの基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数 1一 6のアル キル基、炭素数 1一 6のハロアルキル基、水酸基が保護された炭素数 1一 6のヒドロキ シアルキル基、炭素数 3— 8のシクロアルキル基、炭素数 4一 14のシクロアルキルァ ルキル基、炭素数 2— 6のアルケニル基、炭素数 1一 6のアルキルアミノ基、炭素数 2 一 12のジアルキルアミノ基、炭素数 2— 7のアルカノィルァミノ基、炭素数 1一 6のァ ルキルスルホ -ルァミノ基、炭素数 4一 10のァリールスルホ -ルァミノ基、保護された カルボキシ基、保護された水酸基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、炭素数 1一 6のハロ アルコキシ基、炭素数 4一 10のァリールォキシ基、炭素数 4一 10のへテロァリールォ キシ基、炭素数 1一 6のアルキルチオ基、炭素数 2— 7のアルカノィル基、力ルバモイ ル基、炭素数 2— 7のアルキル力ルバモイル基、炭素数 3— 13のジアルキル力ルバ モイル基、炭素数 1一 6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 4一 10のァリールスルホ- ル基、炭素数 4一 10のァリール基及び炭素数 4一 10のへテロァリール基からなる群 より選択される置換基で置換されていてもよぐ R 3 represents a C 4-10 aryl group, a C 4-10 heteroaryl group, or a C 16 alkyl group; these groups include a halogen atom, a nitro group, and a C 1-11 alkyl group; 6 alkyl groups, haloalkyl group having 16 carbon atoms, hydroxyalkyl group protected with hydroxyl group having 16 carbon atoms, cycloalkyl group having 3-8 carbon atoms, cycloalkylalkyl having 4-14 carbon atoms Group, C2-6 alkenyl group, C16 alkylamino group, C12-12 dialkylamino group, C2-7 alkanoylamino group, C16-C Rukylsulfo-amino, C 4-10 arylsulfo-amino, protected carboxy, protected hydroxyl, C 16 alkoxy, C 16 haloalkoxy, C 41 10 aryloxy groups, 4-10 carbon atoms Heteroaryloxy group, C1-C6 alkylthio group, C2-C7 alkanoyl group, C7-C7 alkyl group, C2-C7 alkyl group, and C3-C13 dialkyl group. , A substitution selected from the group consisting of alkylsulfuric groups having 1 to 6 carbon atoms, arylsulfur groups having 4 to 10 carbon atoms, aryl groups having 4 to 10 carbon atoms, and heteroaryl groups having 4 to 10 carbon atoms. May be substituted with a group
R4及び R5は、同一又は異なっていてもよぐ炭素数 1一 6のアルキル基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、炭素数 4一 10のァリール基、炭素数 4一 10のァリールォキシ基、 炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基又は炭素数 8— 20のジァリールアミノ基を示し、 R6は、炭素数 4一 10のァリール基若しくは炭素数 4一 10のへテロァリール基、又は 炭素数 1一 6のアルキル基を示し、これらの基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数 1 一 6のアルキル基、炭素数 1一 6のハロアルキル基、炭素数 3— 8のシクロアルキル基 、炭素数 4一 14のシクロアルキルアルキル基、炭素数 2— 6のアルケニル基、炭素数 1一 6のアルキルアミノ基、炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基、炭素数 2— 7のアル カノィルァミノ基、炭素数 1一 6のアルキルスルホ -ルァミノ基、炭素数 4一 10のァリー ルスルホニルァミノ基、保護されたカルボキシ基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、炭素 数 1一 6のハロアルコキシ基、炭素数 4一 10のァリールォキシ基、炭素数 4一 10のへ テロアリールォキシ基、炭素数 1一 6のアルキルチオ基、炭素数 2— 7のアルカノィル
基、力ルバモイル基、炭素数 2— 7のアルキル力ルバモイル基、炭素数 3— 13のジァ ルキルカルバモイル基、炭素数 1一 6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 4一 10のァリ 一ルスルホ -ル基、炭素数 4一 10のァリール基及び炭素数 4一 10のへテロァリール 基力 なる群より選択される置換基で置換されて 、てもよ 、。 ]で表されるホスフイノィ ルァミン誘導体又はその塩。 R 4 and R 5 may be the same or different and each may be an alkyl group having 16 carbon atoms, an alkoxy group having 16 carbon atoms, an aryl group having 4-10 carbon atoms, or an aryloxy group having 4-10 carbon atoms. A dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms or a diarylamino group having 8 to 20 carbon atoms; R 6 represents a C 4-10 aryl group or a C 4-10 heteroaryl group; 6 represents an alkyl group, such as a halogen atom, a nitro group, an alkyl group having 16 carbon atoms, a haloalkyl group having 16 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, 14 cycloalkylalkyl groups, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, alkylamino groups having 16 carbon atoms, dialkylamino groups having 2 to 12 carbon atoms, alkanoylamino groups having 2 to 7 carbon atoms, 11 carbon atoms 6 alkylsulfo-amino groups, carbon number 4-10 Arylsulfonylamino group, protected carboxy group, C16 alkoxy group, C16 haloalkoxy group, C4-10 aryloxy group, C4-10 heteroatom Aryloxy group, C1-C6 alkylthio group, C2-C7 alkanol Group, carbamoyl group, alkyl carbamoyl group having 2 to 7 carbon atoms, alkylcarbamoyl group having 3 to 13 carbon atoms, alkylsulfol group having 1 to 6 carbon atoms, aryl having 4 to 10 carbon atoms A sulfolyl group, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, and a heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms. ] Or a salt thereof.
(22) 一般式 [XI] : (22) General formula [XI]:
[化 95] [Formula 95]
[式中、 R14、 R15、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、前記 (21)に記載の定義と同一である。 ]で表される光学活性ホスフイノィルァミン誘導体又はその塩。 [Wherein, R 14 , R 15 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as defined in the above (21). ] An optically active phosphinoylamine derivative represented by the formula: or a salt thereof.
(23) 一般式 [V] : (23) General formula [V]:
[化 96] [Formula 96]
[式中、 R及び R1は、前記（3)に記載の定義と同一であり、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6は 、前記（1)に記載の定義と同一である。 ]で表されるホスホリルアミン誘導体又はその 塩のアミノ基の保護基である R及び R1を除去することを特徴とする、一般式 [IV]： [化 97]
[Wherein, R and R 1 are the same as defined in the above (3), and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as the definitions in the above (1). is there. And removing the Hosuhoriruamin derivative or R and R 1 is a protecting group of the amino group of the formula (4), the general formula [IV]: [of 97]
[式中、 R2 R3 R4 R5及び R6は、前記（1)に記載の定義と同一である。 ]で表される ホスホリルアミン誘導体又はその塩の製造法。 [Wherein, R 2 R 3 R 4 R 5 and R 6 are the same as defined in the above (1). A method for producing a phosphorylamine derivative or a salt thereof represented by the formula:
(24) 一般式 [V - a] : (24) General formula [V-a]:
[化 98] [Formula 98]
[式中、 R及び R1は、前記（3)に記載の定義と同一であり、 R2 R3 R4 R5及び R6は 、前記（1)に記載の定義と同一である。 ]で表されるホスホリルアミン誘導体又はその 塩のアミノ基の保護基である R及び R1を除去することを特徴とする、一般式 [IV— a]： [化 99] [Wherein, R and R 1 are the same as the definitions described in the above (3), and R 2 R 3 R 4 R 5 and R 6 are the same as the definitions described in the above (1). Wherein R and R 1 which are protecting groups for the amino group of the phosphorylamine derivative represented by the formula or a salt thereof are removed. [IV-a]:
[式中、 R2 R3 R4 R5及び R6は、前記（1)に記載の定義と同一である。 ]で表される ホスホリルアミン誘導体又はその塩の製造法。
発明の効果 [Wherein, R 2 R 3 R 4 R 5 and R 6 are the same as defined in the above (1). A method for producing a phosphorylamine derivative or a salt thereof represented by the formula: The invention's effect
[0043] 本発明の製造方法によれば、医薬品を始めとする有用な化学物質の製造原料とし て有用な 1, 2—エタンジァミン誘導体を、工業的有利に、かつ安価に製造することが できる。また、本発明の新規化合物は、前記 1, 2—エタンジァミン誘導体の製造中間 体として有用である。 According to the production method of the present invention, a 1,2-ethanediamine derivative useful as a raw material for producing a useful chemical substance such as a pharmaceutical can be produced industrially advantageously and at low cost. Further, the novel compound of the present invention is useful as an intermediate for producing the 1,2-ethanediamine derivative.
発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0044] 以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に 詳細に説明する。 Hereinafter, the meanings of the terms used in the present specification will be described, and the present invention will be described in more detail.
[0045] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。 [0045] "Halogen atom" means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
[0046] 「炭素数 1一 6のアルキル基 (以下、単に低級アルキル基ともいう）」とは、炭素数 1な いし 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロ ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、 ペンチル基、イソペンチル基、へキシル基又はイソへキシル基等が挙げられる。 The “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter, also referred to simply as a lower alkyl group)” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methyl group, Examples include ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec butyl group, tert butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group and isohexyl group.
[0047] 「炭素数 1一 6のハロアルキル基」とは、 1又は 2個以上、好ましくは 1ないし 3個の同 一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えば フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基 、 1, 2—ジフルォロェチル基、クロロメチル基、 2—クロ口ェチル基、 1, 2—ジクロロェチ ル基、ブロモメチル基又はョードメチル基等が挙げられる。 [0047] The term "haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms" means the lower alkyl group substituted with 1 or 2 or more, preferably 1 to 3 identical or different halogen atoms, such as fluoromethyl. Group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1,2-difluoroethyl group, chloromethyl group, 2-chloroethyl group, 1,2-dichloroethyl group, bromomethyl group, or odomethyl group. Can be
[0048] 「水酸基が保護された炭素数 1一 6のヒドロキシアルキル基」とは、 1又は 2個以上、 好ましくは 1又は 2個の水酸基で置換された前記低級アルキル基の水酸基が保護基 で保護されたヒドロキシアルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシ ェチル基、 1ーヒドロキシー 1 メチルェチル基、 1, 2—ジヒドロキシェチル基又は 3—ヒド ロキシプロピル基等のヒドロキシアルキル基の水酸基が公知の保護基、例えばメチル 基、ベンジル基又は t ブトキシカルボ-ル基等で保護されたヒドロキシアルキル基が 挙げられる。 [0048] The term "hydroxyalkyl group having 1-16 carbon atoms in which a hydroxyl group is protected" means that the hydroxyl group of the lower alkyl group substituted with 1 or 2 or more, preferably 1 or 2 hydroxyl groups is a protecting group. A protected hydroxyalkyl group means a hydroxyl group of a hydroxyalkyl group such as a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy-1-methylethyl group, a 1,2-dihydroxyethyl group or a 3-hydroxypropyl group. Examples include a known protecting group, for example, a hydroxyalkyl group protected by a methyl group, a benzyl group or a t-butoxycarbol group.
[0049] 「炭素数 3— 8のシクロアルキル基」とは、炭素数 3な!、し 8のシクロアルキル基を意 味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロへキシル基等 が挙げられる。
[0050] 「炭素数 4一 14のシクロアルキルアルキル基」とは、 1又は 2個以上、好ましくは 1個 の前記シクロアルキル基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばシクロ プロピルメチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 3—シクロプロピルプロピル基、シクロ ブチルメチル基、 2—シクロブチルェチル基、 3—シクロブチルプロピル基、シクロペン チルメチル基、 2—シクロペンチルェチル基、 3—シクロペンチルプロピル基、シクロへ キシルメチル基、 2—シクロへキシルェチル基又は 3—シクロへキシルプロピル基等が 挙げられる。 [0049] The "cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms" means a cycloalkyl group having 3 or 8 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group. No. [0050] The "cycloalkylalkyl group having 414 carbon atoms" refers to the lower alkyl group substituted with one or more, preferably one, cycloalkyl group, for example, a cyclopropylmethyl group. , 2-cyclopropylethyl, 3-cyclopropylpropyl, cyclobutylmethyl, 2-cyclobutylethyl, 3-cyclobutylpropyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentylethyl, 3-cyclopentylpropyl Group, cyclohexylmethyl group, 2-cyclohexylethyl group or 3-cyclohexylpropyl group.
[0051] 「炭素数 2— 6のァルケ-ル基」とは、炭素数 2な!、し 6の直鎖又は分岐状のアルケ -ル基を意味し、例えばビュル基、 1 プロべ-ル基、 2—プロべ-ル基、イソプロべ- ル基、 3 -ブテュル基、 2 -ブテュル基、 1ーブテュル基、 1ーメチルー 2—プロべ-ル基、 1ーメチルー 1—プロぺ-ル基、 1—ェチルー 1—エテュル基、 2—メチルー 2—プロぺ-ル 基、 2—メチルー 1 プロべ-ル基、 3—メチルー 2—ブテュル基又は 4 ペンテ-ル基等 が挙げられる。 [0051] The "alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms" means a linear or branched alkenyl group having 2 or 6 carbon atoms, for example, a butyl group, 1 probel Group, 2-propyl group, isopropyl group, 3-butyl group, 2-butenyl group, 1-buturyl group, 1-methyl-2-probel group, 1-methyl-1-propyl group, Examples thereof include a 1-ethyl-1-ethyl group, a 2-methyl-2-propyl group, a 2-methyl-1 probel group, a 3-methyl-2-buturyl group and a 4-pentyl group.
[0052] 「炭素数 1一 6のアルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたアミ ノ基を意味し、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピル アミノ基、ブチルァミノ基、 sec—ブチルァミノ基又は tert—ブチルァミノ基等が挙げら れる。 [0052] The term "alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms" means an amino group monosubstituted with the lower alkyl group, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group. , Sec-butylamino group or tert-butylamino group.
[0053] 「炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基」とは、同一又は異なる前記低級アルキル基 でジ置換されたアミノ基を意味し、例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチル メチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基又はジイソプロピルアミノ 基等が挙げられる。 [0053] The "dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms" means an amino group di-substituted by the same or different lower alkyl groups, such as a dimethylamino group, a getylamino group, an ethylmethylamino group, a dipropylamino group. , A methylpropylamino group or a diisopropylamino group.
[0054] 「炭素数 2— 7のアルカノィル基（以下、単に低級アルカノィル基ともいう）」とは、前 記低級アルキル基が置換したカルボ-ル基を意味し、例えばァセチル基、プロピオ -ル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバレリル基又はビバロイル基等 が挙げられる。 [0054] The term "alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms (hereinafter also simply referred to as" lower alkanoyl group ")" means a carboxy group substituted by the lower alkyl group, for example, an acetyl group or a propioyl group. , Butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, or bivaloyl groups.
[0055] 「炭素数 2— 7のアルカノィルァミノ基」とは、前記低級アルカノィル基でモノ置換さ れたァミノ基を意味し、例えばァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、プチリルアミノ 基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基又はビバロイルァミノ
基等が挙げられる。 [0055] The "alkanoylamino group having 2 to 7 carbon atoms" means an amino group mono-substituted by the lower alkanoyl group, for example, an acetylamino group, a propionylamino group, a butyrylamino group, an isobutyryl group. Amino group, valerylamino group, isovalerylamino group or bivaloylamino And the like.
[0056] 「炭素数 1一 6のアルキルスルホ -ル基（以下、単に低級アルキルスルホニル基とも いう）」とは、前記低級アルキル基で置換されたスルホ -ル基を意味し、例えばメチル スノレホニノレ基、ェチノレスノレホ-ノレ基、プロピノレスノレホ-ノレ基、イソプロピノレスノレホ-ノレ 基、ブチルスルホ -ル基、 sec—ブチルスルホ -ル基又は tert—ブチルスルホ -ル基 等が挙げられる。 [0056] The "alkylsulfoyl group having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter, also simply referred to as" lower alkylsulfonyl group ")" means a sulfoyl group substituted with the lower alkyl group. And ethynolenorethole-norpe, propinolesnorethole-norle, isopropinolesnorethole-norle, butylsulfole, sec-butylsulfole and tert-butylsulfole groups.
[0057] 「炭素数 1一 6のアルキルスルホ -ルァミノ基」とは、前記低級アルキルスルホニル 基でモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルスルホ -ルァミノ基、ェチルスル ホ-ルァミノ基、プロピルスルホ -ルァミノ基、イソプロピルスルホ -ルァミノ基、ブチ ルスルホ -ルァミノ基、 sec—ブチルスルホ -ルァミノ基又は tert—ブチルスルホ -ル アミノ基等が挙げられる。 [0057] The "alkylsulfo-lamino group having 1 to 6 carbon atoms" means an amino group monosubstituted with the lower alkylsulfonyl group, for example, a methylsulfo-lamino group, an ethylsulfol-lamino group, a propylsulfo- group. Examples thereof include a lumino group, an isopropylsulfo-amino group, a butylsulfo-amino group, a sec-butylsulfo-amino group and a tert-butylsulfo-amino group.
[0058] 「炭素数 4一 10のァリール基」としては、例えばフエ-ル基又はナフチル基等が挙 げられる。 [0058] Examples of the "aryl group having 4 to 10 carbon atoms" include a phenyl group and a naphthyl group.
[0059] 「炭素数 8— 20のジァリールアミノ基」とは、同一又は異なる前記炭素数 4一 10のァ リール基でジ置換されたアミノ基を意味し、例えばジフエ二ルァミノ基、ジトリルァミノ 基又はジナフチルァミノ基等が挙げられる。 “A diarylamino group having 8 to 20 carbon atoms” means an amino group di-substituted by the same or different aryl group having 4 to 10 carbon atoms, and is, for example, a diphenylamino group, a ditolylamino group or a dinaphthylamino group. And the like.
[0060] 「炭素数 4一 10のァリールスルホ-ル基」とは、前記炭素数 4一 10のァリール基で 置換されたスルホ -ル基を意味し、例えばフエ-ルスルホ-ル基、 1 ナフチルスルホ -ル基又は 2—ナフチルスルホ -ル基等が挙げられる。 [0060] The term "C4-10 arylaryl group" means a sulfol group substituted by the above-mentioned C4-10 aryl group, for example, a phenylsulfol group or a 1-naphthylsulfol group. Or a 2-naphthylsulfol group.
[0061] 「炭素数 4一 10のァリールスルホ -ルァミノ基」とは、前記炭素数 4一 10のァリール スルホ-ル基でモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばフエ-ルスルホ -ルァミノ基 、 1 ナフチルスルホ -ルァミノ基又は 2—ナフチルスルホ -ルァミノ基等が挙げられる [0061] The "arylsulfo-amino group having 4 to 10 carbon atoms" means an amino group mono-substituted by the arylsulfoyl group having 4 to 10 carbon atoms. A naphthylsulfo-lamino group or a 2-naphthylsulfo-lamino group
[0062] 「炭素数 1一 6のアルコキシ基 (以下、単に低級アルコキシ基ともいう）」とは、炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ 基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 sec ブトキシ基、イソブトキシ基、 t ert ブトキシ基、ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、へキシルォキシ基又は イソへキシルォキシ基等が挙げられる。
[0063] 「炭素数 1一 6のハロアルコキシ基」とは、 1又は 2個以上、好ましくは 1ないし 3個の 同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルコキシ基を意味し、例 えばフルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、 2—フルォロェ トキシ基、 1, 2—ジフルォロエトキシ基、クロロメトキシ基、 2—クロ口エトキシ基、 1, 2- ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ基又はョードメトキシ基等が挙げられる。 [0062] The "alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter also simply referred to as" lower alkoxy group ")" means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy group, ethoxy group and the like. Group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, sec butoxy group, isobutoxy group, t ert butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, hexyloxy group or isohexyloxy group. [0063] The "haloalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms" means the lower alkoxy group substituted with 1 or 2 or more, preferably 1 to 3 identical or different halogen atoms. For example, Fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 1,2-difluoroethoxy group, chloromethoxy group, 2-chloroethoxy group, 1,2-dichloroethoxy group, Examples thereof include a bromomethoxy group and an odomethoxy group.
[0064] 「炭素数 4一 10のァリールォキシ基」とは、前記炭素数 4一 10のァリール基で置換 されたォキシ基を意味し、フエノキシ基、 1 ナフトキシ基又は 2—ナフトキシ基が挙げ られる。 The “C 4-10 aryloxy group” means an oxy group substituted by the above-mentioned C 4-10 aryloxy group, and examples thereof include a phenoxy group, a 1-naphthoxy group and a 2-naphthoxy group.
[0065] 「炭素数 1一 6のアルキルチオ基」とは、炭素数 1な!、し 6の直鎖状又は分岐状のァ ルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、イソ プロピルチオ基、ブチルチオ基、 sec—ブチルチオ基、イソブチルチオ基、 tert—ブチ ルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、へキシルチオ基又はイソへキシル チォ基等が挙げられる。 [0065] "C1-C6 alkylthio group" means a C1-C6 linear or branched alkylthio group, such as methylthio group, ethylthio group, propylthio group, Examples include a propylthio group, a butylthio group, a sec-butylthio group, an isobutylthio group, a tert-butylthio group, a pentylthio group, an isopentylthio group, a hexylthio group, and an isohexylthio group.
[0066] 「炭素数 2— 7のアルコキシカルボ-ル基」とは、前記アルコキシ基で置換された力 ルポ-ル基を意味し、例えばメトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキ シカルボニル基、イソプロポキシカルボ-ル基、ブトキシカルボ-ル基、イソブトキシカ ルボニル基、 tert ブトキシカルボ-ル基又はペンチルォキシカルボ-ル基等が挙 げられる。 [0066] The "alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms" refers to a hydroxyl group substituted with the above-mentioned alkoxy group, such as a methoxycarbyl group, an ethoxycarbol group, or a propoxy group. Examples thereof include a carbonyl group, an isopropoxycarbol group, a butoxycarbol group, an isobutoxycarbonyl group, a tertbutoxycarbol group and a pentyloxycarbol group.
[0067] 「炭素数 2— 7のアルキル力ルバモイル基」とは、前記低級アルキル基でモノ置換さ れたカルバモイル基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基 、プロピル力ルバモイル基、イソプロピル力ルバモイル基、ブチルカルバモイル基、 se cーブチルカルバモイル基又は tert—ブチルカルバモイル基等が挙げられる。 [0067] The "alkyl rubamoyl group having 2 to 7 carbon atoms" refers to a carbamoyl group mono-substituted with the lower alkyl group, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propyl rubamoyl group, an isopropyl group. A carbamoyl group, a butylcarbamoyl group, a sec-butylcarbamoyl group or a tert-butylcarbamoyl group.
[0068] 「炭素数 3— 13のジアルキル力ルバモイル基」とは、同一又は異なる前記低級アル キル基でジ置換された力ルバモイル基を意味し、例えばジメチルカルバモイル基、ジ ェチルカルバモイル基、ェチルメチルカルバモイル基、ジプロピル力ルバモイル基、 メチルプロピル力ルバモイル基又はジイソプロピル力ルバモイル基等が挙げられる。 [0068] The "dialkyl carbamoyl group having 3 to 13 carbon atoms" refers to a carbamoyl group di-substituted with the same or different lower alkyl group, and includes, for example, a dimethylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, and a dimethylcarbamoyl group. Examples include a tylmethylcarbamoyl group, a dipropyl-powered rubamoyl group, a methylpropyl-powered rubamoyl group, and a diisopropyl-powered rubamoyl group.
[0069] 「炭素数 4一 10のへテロァリール基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から なる群より、同一若しくは異なって選ばれる 1若しくは 2個以上、好ましくは 1ないし 3
個の複素原子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式 芳香族複素環基と前記ァリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式 芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えばピロ リル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチア ゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、ォキサ ジァゾリル基、 1, 2, 3—チアジアゾリル基、 1, 2, 4ーチアジアゾリル基、 1, 2, 5 チア ジァゾリル基、 1, 3, 4ーチアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジュル基、ピリミジニル基 、ピリダジ -ル基、 1, 2, 4 トリアジ-ル基、 1, 3, 5—トリアジ-ル基、インドリル基、ベ ンゾフラ-ル基、ベンゾチェ-ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベ ンゾイソォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル 基、プリ-ル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノ キサリニル基、キナゾリニル基、シンノリ-ル基、プテリジ-ル基又は 1, 5 ナフチリジ ニル基等が挙げられる。 [0069] The "heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms" is one or more, preferably one to three or more selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which are the same or different. 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom or the monocyclic aromatic heterocyclic group fused to the aryl group or the same or different monocyclic aromatic heterocyclic group A condensed cyclic aromatic heterocyclic group in which ring groups are fused to each other, such as a pyrrolyl group, a furyl group, a phenyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, and a triazolyl group. , Tetrazolyl group, oxadiazolyl group, 1,2,3-thiadiazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, 1,2,5 thiadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, pyridyl group, pyrazuryl group, pyrimidinyl group , Pyridazyl, 1,2,4 triazyl, 1,3,5-triazyl, indolyl, benzofural, benzochel, benzimidazo Benzoxazolyl group, benzoisoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, indazolyl group, puryl group, quinolyl group, isoquinolyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl Group, quinazolinyl group, cinnolyl group, pteridyl group, 1,5 naphthyridinyl group and the like.
[0070] 「炭素数 4一 10のへテロァリールォキシ基」とは、前記炭素数 4一 10のへテロァリー ル基で置換されたォキシ基を意味し、例えば 2 チェニルォキシ基、 3 チェ二ルォキ シ基、 2 ピリジルォキシ基、 3 ピリジルォキシ基、 4 ピリジルォキシ基、 3 インドリル ォキシ基、 4 インドリルォキシ基、 5—インドリルォキシ基又は 6—インドリルォキシ基等 が挙げられる。 [0070] The "C4-C10 heteroaryloxy group" refers to an oxy group substituted by the C4-C10 heteroaryl group, for example, a 2 phenyloxy group, a 3 phenyloxy group. And a pyridyl group, a 2-pyridyloxy group, a 3-pyridyloxy group, a 4-pyridyloxy group, a 3-indoloxy group, a 4-indoloxy group, a 5-indoloxy group and a 6-indoloxy group.
[0071] 「一価のアミノ基の保護基」としては、例えばべンジル基、 t ブトキシカルボ-ル基 又はべンジルォキシカルボニル基等が挙げられる。 [0071] Examples of the "monovalent amino-protecting group" include a benzyl group, a t-butoxycarbol group, a benzyloxycarbonyl group and the like.
[0072] 「二価のァミノ基の保護基」としては、例えば o フタロイル基等が挙げられる。 [0072] Examples of the "protecting group for a divalent amino group" include an o-phthaloyl group.
[0073] 「塩」とは、具体的には酸との塩であって、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸との 塩、又は、例えば酢酸、メタンスルホン酸又は p トルエンスルホン酸等の有機酸との 塩を意味する。 [0073] The "salt" is specifically a salt with an acid, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, or a salt such as acetic acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid. It means a salt with an organic acid.
[0074] 「保護されたカルボキシ基」とは、公知のカルボキシ基の保護基で保護されたカル ボキシ基を意味し、例えば、ォキサゾリン基に変換されたカルボキシ基が挙げられる [0074] The term "protected carboxy group" means a carboxy group protected by a known carboxy group-protecting group, such as a carboxy group converted to an oxazoline group.
[0075] 「保護された水酸基」とは、公知の保護基、例えばメチル基、ベンジル基又は t ブト
キシカルポニル基等で保護された水酸基を意味する。 [0075] The term "protected hydroxyl group" refers to a known protecting group such as a methyl group, a benzyl group or a t-butanol. It means a hydroxyl group protected by a xycarponyl group or the like.
[0076] 次 Rぎに、本発明の各工程ついて説明する。 Next, each step of the present invention will be described.
[0077] 化合物 化合物「VIII Compounds Compound “VIII
一般式 [VIII] : General formula [VIII]:
[化 100] [100]
H
H
[式中、記号は前記の意味を有する。 ]で表されるォキシム誘導体又はその塩を、酸 除去剤の存在下で、一般式 [IX]： Wherein the symbols have the above-mentioned meanings. The oxime derivative or a salt thereof represented by the general formula [IX] in the presence of an acid scavenger:
[化 101] [Formula 101]
[式中、記号は前記の意味を有する。 ]で表されるホスフィンィ匕合物と反応させること により、一般式 [VII] : Wherein the symbols have the above-mentioned meanings. By reacting with the phosphine compound represented by the general formula [VII]:
[化 102] [Formula 102]
R
[式中、記号は前記の意味を有する。 ]で表されるホスフイノィルイミン誘導体又はそ の塩を製造する工程は、一般式 [VIII]で表されるォキシム誘導体又はその塩を、不 活性溶 中で窒素雰囲気下において、一般式 [IX]で表されるホスフィンィ匕合物及 び酸除去剤の存在下、 -50°C一— 20°C、好ましくは 40°C—— 30°Cで 2時間一 10時 間、好ましくは 2時間一 4時間反応させることにより、実施することができる。 R Wherein the symbols have the above-mentioned meanings. In the step of producing the phosphinoylimine derivative or a salt thereof represented by the general formula [VIII], the oxime derivative or the salt thereof is represented by the general formula [VIII] IX] at -50 ° C-20 ° C, preferably 40 ° C-30 ° C for 2 hours to 10 hours, preferably 2 hours, in the presence of the phosphine conjugate represented by the formula [IX]. The reaction can be carried out by reacting for 14 hours.
[0078] 一般式 [IX]で表されるホスフィンィ匕合物の使用量は、一般式 [VIII]で表されるォ キシム誘導体又はその塩に対して 1当量一 2当量、好ましくは 1. 1当量一 1. 3当量 である。 [0078] The amount of the phosphine conjugate represented by the general formula [IX] to be used is 1 equivalent to 12 equivalents, preferably 1.1 equivalent, relative to the oxime derivative represented by the general formula [VIII] or a salt thereof. The equivalent is 1.3 equivalents.
酸除去剤としては、例えば、トリエチルァミン、 N メチルモルホリン、ジイソプロピル メチルァミン、ピリジン等の塩基が挙げられ、その好ましい使用量は、ォキシム誘導体 [VIII]又はその塩に対して 1当量一 2当量、好ましくは 1. 2当量一 1. 4当量である。 本工程で使用される不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、 又はジクロロメタンとヘプタン若しくは石油エーテルとの混合溶媒などが挙げられる。 Examples of the acid remover include bases such as triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylmethylamine, pyridine and the like, and the preferred use amount thereof is 1 to 12 equivalents to the oxime derivative [VIII] or a salt thereof, Preferably 1.2 equivalents to 1.4 equivalents. Examples of the inert solvent used in this step include dichloromethane, tetrahydrofuran, or a mixed solvent of dichloromethane and heptane or petroleum ether.
[0079] 化合物「VIIl→化合物「VI Compound “VIIl → Compound“ VI
一般式 [VII] : General formula [VII]:
[化 103] [Formula 103]
[式中、記号は前記の意味を有する。 ]で表されるホスフイノィルイミン誘導体又はそ の塩を、 Wherein the symbols have the above-mentioned meanings. A phosphinoylimine derivative or a salt thereof represented by
(i)一般式 [VI - b] : (i) General formula [VI-b] :
[化 104]
[Vl-b] [Formula 104] [Vl-b]
R7 ~ Li R 7 ~ Li
[式中、記号は前記の意味を有する。 ]で表されるリチウム化合物、及び一般式 [VI - cWherein the symbols have the above-mentioned meanings. A lithium compound represented by the general formula [VI-c:
] : ]:
[化 105] [Formula 105]
[Vl-c] [Vl-c]
、X2 , X 2
[式中、記号は前記の意味を有する。 ]で表されるマグネシウム化合物の存在下で、一 般式 [VI- a] : Wherein the symbols have the above-mentioned meanings. In the presence of a magnesium compound represented by the general formula [VI-a] :
[化 106] [Formula 106]
[Vl-a ] [Vl-a]
R6-X1 R 6 -X 1
[式中、記号は前記の意味を有する。 ]で表される化合物と反応させる力 Wherein the symbols have the above-mentioned meanings. ] To react with the compound represented by
(ii)一般式 [VI - d] : (ii) General formula [VI-d]:
[化 107] [Formula 107]
I VI-dl I VI-dl
R6- Li R 6 -Li
[式中、記号は前記の意味を有する。 ]で表されるリチウム化合物と反応させる力、又 は Wherein the symbols have the above-mentioned meanings. ] To react with the lithium compound represented by
(iii)一般式 [VI-e] :
[化 108] 【VI-el(iii) General formula [VI-e]: [VI-el] [VI-el
[式中、記号は前記の意味を有する。 ]で表されるマグネシウム化合物と反応させて、 一般式 [V] : Wherein the symbols have the above-mentioned meanings. ] With a magnesium compound represented by the general formula [V]:
[化 109] [Formula 109]
[式中、記号は前記の意味を有する。 ]で表されるホスフイノィルァミン誘導体又はそ の塩を製造する工程は、不活性溶媒中で、実施することができる。 Wherein the symbols have the above-mentioned meanings. The step of producing the phosphinoylamine derivative or a salt thereof represented by the formula [1] can be carried out in an inert solvent.
[0080] 前記 i)一 iii)のいずれの工程も、窒素雰囲気下に、添加剤の存在下もしくは無添カロ で、 80°C— 40°C、好ましくは 80°C— 0°Cで 2時間一 10時間、好ましくは 2時間一 4時間反応させることにより、実施することができる。 [0080] In any of the above steps i) and iii), in a nitrogen atmosphere in the presence of an additive or without added carbon, 80 ° C to 40 ° C, preferably 80 ° C to 0 ° C. The reaction can be carried out by reacting for 1 hour to 10 hours, preferably 2 hours to 4 hours.
[0081] 前記 i)一 iii)のいずれの工程においても、使用される不活性溶媒としては、例えばト ルェン、ベンゼン、キシレン、メシチレン、 1, 4 ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチ ノレエーテノレ、 tert ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン又は 2—メチルテトラヒドロフランなどが挙げられる。 [0081] In any of the above steps i) and iii), the inert solvent used includes, for example, toluene, benzene, xylene, mesitylene, 1,4 dioxane, dimethoxyethane, dimethyl ether, tert-butyl methyl Examples thereof include ether, diisopropyl ether, dichloromethane, tetrahydrofuran, and 2-methyltetrahydrofuran.
[0082] さらに、前記 i)一 iii)のいずれの工程においても、反応を促進するために、又は立 体特異的に置換基 (R6)を導入するために、例えば三フッ化ホウ素 'ジェチルエーテ ル錯体、塩化セシウム、臭化リチウム、トリメチルアルミニウム、チタンテトライソプロボ キシド、臭化マグネシウム又はトリフルォロメタンスルホン酸イツトリビゥムを、添加剤と して使用してちょい。 Further, in any of the above steps i) and iii), in order to promote the reaction or to introduce the substituent (R 6 ) in a stereospecific manner, for example, boron trifluoride 'getyl ethere Use complexes as additives, such as cesium chloride, cesium chloride, lithium bromide, trimethylaluminum, titanium tetraisopropoxide, magnesium bromide or trifluoromethanesulfonate.
[0083] 前記 i)の工程を実施する場合、一般式 [VII]で表されるホスフィンイミド誘導体又は
その塩に対して、一般式 [VI— b]で表されるリチウム化合物及び一般式 [VI— c]で表 されるマグネシウム化合物をそれぞれ 1当量一 10当量、好ましくは 2当量一 5当量を 使用し、一般式 [VI— a]で表される化合物を 3当量一 6当量、好ましくは 3当量一 5当 量使用する。 [0083] When performing the step i), the phosphine imide derivative represented by the general formula [VII] or 1 equivalent to 10 equivalents, preferably 2 equivalents to 5 equivalents, of the lithium compound represented by the general formula [VI-b] and the magnesium compound represented by the general formula [VI-c] is used based on the salt. Then, the compound represented by the general formula [VI-a] is used in an amount of 3 to 16 equivalents, preferably 3 to 15 equivalents.
[0084] 前記 ii)の工程を実施する場合、一般式 [VII]で表されるホスフィンイミド誘導体又 はその塩に対して、一般式 [VI— d]で表されるリチウム化合物を 2当量一 7当量、好ま しくは 3当量一 5当量を使用する。 [0084] When the step ii) is carried out, the phosphineimide derivative represented by the general formula [VII] or a salt thereof is mixed with the lithium compound represented by the general formula [VI-d] in an amount of 2 equivalents. Use 7 equivalents, preferably 3 equivalents to 5 equivalents.
なお、 [VI— d]で表される化合物は、市販品を利用するか、又は [VI— a]で表される 化合物に、 [VI— b]で表される化合物を反応させることにより製造される。 The compound represented by [VI-d] is commercially available, or is produced by reacting the compound represented by [VI-b] with the compound represented by [VI-b]. Is done.
[0085] 前記 iii)の工程を実施する場合、一般式 [VII]で表されるホスフィンイミド誘導体又 はその塩に対して、一般式 [VI— e]で表されるマグネシウム化合物を 2当量一 6当量[0085] When the step iii) is carried out, two equivalents of the magnesium compound represented by the general formula [VI-e] are added to the phosphine imide derivative represented by the general formula [VII] or a salt thereof. 6 equivalents
、好ましくは 3当量一 5当量を使用する。 Preferably, 3 to 5 equivalents are used.
[0086] 化合物「Vl→化合物「IVl [0086] Compound "Vl → Compound" IVl
一般式 [V] : General formula [V]:
[化 110] [Formula 110]
[式中、記号は前記の意味を有する。 ]で表されるホスフイノィルァミン誘導体又はそ の塩のアミノ基の保護基である R及び/又は R1を除去する工程は、当該アミノ基の保 護基である R及び Z又は R1として使用した保護基に応じた公知の除去法、例えば「 セォドラ ダブリュー.グリーン（Theodora W. Greene)ら著、プロテクティブ グ ノレープス イン オノレガニック シンセシス (Protective Groups in Organic Sy nthesis)第 3版、 454ページ（1999年)」に開示されたァミノ基の保護基の除去法及 びそれに準じた方法により実施することができる。 Wherein the symbols have the above-mentioned meanings. ] Removing the R and / or R 1 is a protective group for the amino group of the phosphine Ino I Rua amine derivative or its salt represented by, R and Z or R 1 is a coercive Mamorumoto of the amino group Known removal methods depending on the protecting group used as described in, for example, "Theodora W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, p. 454 ( 1999) ”) and the method for removing the protecting group for an amino group and a method analogous thereto.
[0087] 化 ·「ΐν1→ィ ·「Ι1
一般式 [IV]: [0087] Conversion · “ΐν1 →→ ·“ Ι1 General formula [IV]:
[化 111] [Formula 111]
[式中、記号は前記の意味を有する]で表されるホスフイノィルァミン誘導体又はその 塩を、一般式 [III]: [Wherein the symbols have the same meanings as above], or a phosphinoylamine derivative represented by the general formula [III]:
[化 112] [Formula 112]
[ml [ml
R11 R 11
N-R12 NR 12
R13 R 13
[式中、記号は前記の意味を有する。 ]で表される塩基の存在下で、一般式 [Π]：Wherein the symbols have the above-mentioned meanings. In the presence of a base represented by the general formula [Π]:
[化 113] [Formula 113]
[ '< ] ['<]
R9 R 9
H—
H—
[式中、記号は前記の意味を有する。 ]で表されるシランィ匕合物と反応させて、一般式Wherein the symbols have the above-mentioned meanings. ] And reacted with the silane ligated product represented by the general formula
[1]： [1]:
[化 114]
【 i l [Formula 114] [Il
H
H
[式中、記号は前記の意味を有する。 ]で表される 1, 2—エタンジァミン誘導体又はそ の塩を製造する工程は、一般式 [IV]で表されるホスフイノィルァミン誘導体又はその 塩に、一般式 [III]で表される塩基を 10当量一 50当量、好ましくは 15当量一 30当量 、一般式 [Π]で表されるシランィ匕合物を 5当量一 20当量、好ましくは 8当量一 15当量 加え、窒素雰囲気下に 60°C— 100°C、好ましくは 70°C— 80°Cで 2時間一 10時間、 好ましくは 2時間一 4時間反応させることにより、実施することができる。 Wherein the symbols have the above-mentioned meanings. The step of producing a 1,2-ethanediamine derivative or a salt thereof represented by the general formula [IV] is performed by adding a phosphinylamine derivative or a salt thereof represented by the general formula [IV] to a general formula [III] The base is added in an amount of 10 equivalents to 50 equivalents, preferably 15 equivalents to 30 equivalents, and 5 equivalents to 20 equivalents, preferably 8 equivalents to 15 equivalents of the silani conjugate represented by the general formula [Π]. The reaction can be carried out by reacting at 100 ° C to 100 ° C, preferably 70 ° C to 80 ° C for 2 hours to 10 hours, preferably 2 hours to 4 hours.
本工程で使用される不活性溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン又は メシチレン等が挙げられる。 Examples of the inert solvent used in this step include toluene, benzene, xylene, and mesitylene.
[0088] 一般式 [Π]で表されるシランィ匕合物としては、例えばトリクロロシラン、トリプロモシラ ン、ジブロモフエニルシラン、ジェチルクロロシラン、クロロジメチルシラン、メチルクロ ロシラン、ェチノレクロロシラン、メチノレクロロフノレォロシラン、メチノレエチノレクロロシラン 、イソプロピルジクロロシラン、プロピルジクロロシラン、ブチルジクロロシラン、イソブチ ルジクロロシラン、プロピルクロロシラン、ジェチルブロモシラン、ブロモジメチルシラン 、メチルブロモシラン、ェチルブロモシラン、メチルブロモフルォロシラン、メチルェチ ルブロモシラン、イソプロピルジブ口モシラン、プロピルジブ口モシラン、ブチノレジブ口 モシラン、イソブチルジブ口モシラン、プロピルブロモシラン又はジブロモメチルシラン 等があげられる。 [0088] Examples of the silani conjugate represented by the general formula [Π] include, for example, trichlorosilane, tribromosilane, dibromophenylsilane, getylchlorosilane, chlorodimethylsilane, methylchlorosilane, ethynolechlorosilane, and methinolechlorof. Norerosilane, Methynorethinolechlorosilane, isopropyldichlorosilane, propyldichlorosilane, butyldichlorosilane, isobutyldichlorosilane, propylchlorosilane, getylbromosilane, bromodimethylsilane, methylbromosilane, ethylbromosilane, methylbromo Fluorosilane, methyl ethyl bromosilane, isopropyl dibumosilane, propyl dibumosilane, butinoresib mosilane, isobutyl dibumosilane, propylbromosilane or dibromomethyl Silane and the like.
[0089] 一般式 [III]で表される塩基としては、例えばトリェチルァミン、トリプチルァミン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー 5—ェン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力— 7—ェン、ェチルジイソプロピルアミン又はジェチルメチルァミン等があげられる。 [0089] Examples of the base represented by the general formula [III] include triethylamine, triptylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] noner 5-ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ] Den-force-7-ene, ethyldiisopropylamine or getylmethylamine.
[0090] 本発明にお ヽては、以上の工程で得られる生成物を、それ自体既知の分離精製手 段を用いることにより、精製 ·単離することができる。分離精製手段としては、例えばシ リカゲル又は吸着榭脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶'再沈殿等の常用の分離精製手段が
挙げられ、これらの分離精製手段は、必要に応じて、単独又は適宜組み合わせて用 いられる。 [0090] In the present invention, the product obtained in the above steps can be purified and isolated by using a separation and purification means known per se. Examples of the separation and purification means include common separation and purification means such as column chromatography using silica gel or adsorbed resin, liquid chromatography, thin layer chromatography, solvent extraction or recrystallization and reprecipitation. These separation and purification means are used alone or in an appropriate combination as needed.
[0091] 上記の 1, 2 エタンジァミン誘導体 [I]又はその塩の製造方法の説明は、対応する 光学活性 1, 2—エタンジァミン誘導体 [I a]の製造方法にもあてはまる。 [0091] The above description of the method for producing the 1,2 ethanediamine derivative [I] or a salt thereof also applies to the method for producing the corresponding optically active 1,2-ethanediamine derivative [Ia].
[0092] なお、本発明の製造方法の原料化合物 [VIII]は、市販品を利用するか、又は、公 知方法又は自体公知の方法を用いて製造することができる。例えば、「アイ.マウダラ ス（I. Maugras)ら、テトラへドロン（Tetrahedron)、第 46卷、第 8号、 2807ページ 一 2816ページ（1990年）」に記載の方法により、 N t ブトキシカルボ-ルー Lーァラ ニン N' -メトキシー N' -メチルアミドを製造し、ついで、得られた化合物を実施例 1— 1と同様にして化合物 [VIII] (R = H、 R1 = t ブトキシカルボ-ル基、 R2 = CH [0092] The starting compound [VIII] of the production method of the present invention can be a commercially available product, or can be produced by a known method or a method known per se. For example, according to the method described in “I. Maugras et al., Tetrahedron, Vol. 46, No. 8, pp. 2807-2816 (1990)”, N t butoxycarbo- L-alanine N'-methoxy-N'-methylamide was produced, and the resulting compound was treated with the compound [VIII] (R = H, R 1 = t butoxycarbol group in the same manner as in Example 1-1). , R 2 = CH
3、 R3 3, R 3
=フ ニル基）が得られ、その他の化合物 [VIII]も同様にして得られる。 = Phenyl group), and other compounds [VIII] can be obtained in the same manner.
[0093] 本発明の製造方法によって得られる 1, 2 エタンジァミン誘導体又はその塩は、不 斉触媒や過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として有用なイミダゾリン誘導体の製 造原料に用いられ得る。 [0093] The 1,2 ethanediamine derivative or a salt thereof obtained by the production method of the present invention can be used as a raw material for producing an imidazoline derivative useful as an asymmetric catalyst or a therapeutic agent for bulimia, obesity, diabetes, and the like.
実施例 Example
[0094] 以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明する力 本発明は、これらにより何 ら限定されるものではない。なお、以下の実施例中、 THFはテトラヒドロフランを、 Bo cは t ブトキシカルボ-ル基を、 Phはフエ-ル基を、 n— Buは n ブチル基を、 i Prは イソプロピル基を、 TMSOTfはトリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリルを、 Etは ェチル基を意味する。 [0094] The present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. In the following examples, THF is tetrahydrofuran, Boc is t-butoxycarbol group, Ph is phenyl group, n-Bu is n-butyl group, i Pr is isopropyl group, and TMSOTf is Et means a trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, and Et means an ethyl group.
[0095] 実施例 1 1 [0095] Example 11
t ブチル N-[ (2S)-l-[ (ジフエ-ルホスフイノィル）ィミノ]— 1 フエ-ルー 2—プロ ピル]力ルバメートの製造： Preparation of t-butyl N-[(2S) -l-[(diphenylphosphinoyl) imino] — 1 phenyl 2-propyl] caprate
[化 115]
、CT [Formula 115] , CT
[0096] (1) N tープトキシカルポ-ルー Lーァラニン N，ーメトキシー N，一メチルアミド（5. 00 g、 22mmol)に THF (50mL)をカ卩えた溶液を 0°Cに冷却した後、 1規定のフ -ル マグネシウムブロミド THF溶液（52mL、 54mmol)を 0°Cで滴下した。反応溶液を 0 °Cで 13. 5時間攪拌した後、硫酸水素ナトリウム（8. 79g、 65mmol)を水（75mL)に 溶かした溶液を滴下した。反応溶液を室温に昇温し、さらに 30分攪拌をした。反応 液に t ブチルメチルエーテル（50mL)を加え抽出を行った。同様にもう 1回抽出した 。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下濃縮することにより、粗ケト ン（5. 58g)を得た。 [0096] (1) A solution prepared by adding THF (50 mL) to Nt-butoxycarbol-L-alanine N, -methoxy-N, monomethylamide (5.00 g, 22 mmol) was cooled to 0 ° C, and then subjected to 1N A solution of fluormagnesium bromide in THF (52 mL, 54 mmol) was added dropwise at 0 ° C. After stirring the reaction solution at 0 ° C. for 13.5 hours, a solution of sodium hydrogen sulfate (8.79 g, 65 mmol) dissolved in water (75 mL) was added dropwise. The reaction solution was warmed to room temperature and further stirred for 30 minutes. To the reaction solution was added t-butyl methyl ether (50 mL) for extraction. Similarly extracted once more. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain crude ketone (5.58 g).
[0097] (2) 粗ケトン（5. 37g、 22mmol)、ヒドロキシルァミン塩酸塩（3. 74g、 54mmol)、 酢酸ナトリウム（4. 41g、 54mmol)の混合物にエタノール（107mL)、水（21mL)を 加え、還流下 1. 5時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 (27mL)で中和して減圧濃縮しエタノールを留去した。残渣を酢酸ェチル ( 27mL)で 3回に分けて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を 減圧下留去した。残渣を n ヘプタン Z酢酸ェチル（20： 1→4： 1)を展開溶媒とした ショートカラムを通すことにより粗ォキシム（5. 82g、 22mmol)を得た。 (2) Ethanol (107 mL), water (21 mL) in a mixture of crude ketone (5.37 g, 22 mmol), hydroxylamine hydrochloride (3.74 g, 54 mmol), sodium acetate (4.41 g, 54 mmol) And stirred under reflux for 1.5 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, it was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (27 mL), concentrated under reduced pressure, and ethanol was distilled off. The residue was extracted three times with ethyl acetate (27 mL), the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was passed through a short column using n-heptane Z-ethyl acetate (20: 1 → 4: 1) as a developing solvent to obtain crude oxime (5.82 g, 22 mmol).
[0098] (3) 粗ォキシム（5. 82g、 22mmol)を THFに（57mL)溶解し、トリェチルァミン（3 . 6mL、 26mmol)をカロえ— 30°Cに冷却した。クロロジフエ-ルホスフィン（4. lmL、 2 3mmol)を 30°Cで滴下してカ卩えた。反応混合物を 30°Cで 3時間撹拌した後、 30 分で室温に昇温し、水（57mL)を加えた。有機層を分けた後、水層を t プチルメチ
ルエーテル (57mL)で 2回に分けて抽出した。併せた有機層を飽和食塩水（ 13mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機溶媒を減圧下留去した。得られた 油状物を n-ヘプタン Zt—ブチルメチルエーテル (4： 1→2： 1)を展開溶媒とし、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（7.21g、収率 75 %)を得た。 [0098] (3) The crude oxime (5.82 g, 22 mmol) was dissolved in THF (57 mL), and triethylamine (3.6 mL, 26 mmol) was dissolved in water and cooled to 30 ° C. Chlorodiphenylphosphine (4.1 mL, 23 mmol) was added dropwise at 30 ° C, and the mixture was dried. After the reaction mixture was stirred at 30 ° C. for 3 hours, the temperature was raised to room temperature in 30 minutes, and water (57 mL) was added. After separating the organic layer, the aqueous layer is The mixture was extracted with two portions of toluene (57 mL). The combined organic layers were washed with saturated saline (13 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained oil was purified by silica gel column chromatography using n-heptane Zt-butyl methyl ether (4: 1 → 2: 1) as a developing solvent to give the title compound (7.21 g, yield 75%). ).
[0099] XH NMR (500MHZ, CDCl , δ ppm) :8. 10—8. 03 (m, 4H), 7. 90 (m, 2H) [0099] X H NMR (500MHZ, CDCl, δ ppm): 8.10-8.03 (m, 4H), 7.90 (m, 2H)
3 Three
, 7.69(d, J = 9.5Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 7.3Hz, 1H), 7.51—7.43 ( m, 6H), 7.39 (m, 2H), 5.43(dq, J = 9.5, 7.2Hz, 1H), 1.48(d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22(s, 9H) , 7.69 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 7.3Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 6H), 7.39 (m, 2H), 5.43 (dq, J = 9.5 , 7.2Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H)
[0100] 実施例 1 2— 1 7 [0100] Example 1 2— 1 7
実施例 1 - 1の製造方法に準じて、対応するアミドから実施例 1 - 2— 1 - 7の化合物 を製造した。ただし、対応するアミドとグリニャール (Grignard)試薬との反応 [工程 (I) ]は、実施例 1—2ではジクロロメタンと n ヘプタンの混液を溶媒に 40°Cで、実施例 1 —3— 1 7では実施例 1 1と同様テトラヒドロフランを溶媒に一 30°Cで実施した。 The compound of Example 1-2-1-7 was prepared from the corresponding amide according to the production method of Example 1-1. However, the reaction of the corresponding amide with the Grignard reagent [Step (I)] was carried out in Example 1-2 at 40 ° C using a mixture of dichloromethane and n-heptane as a solvent, and the reaction was carried out in Example 1-3-3-17. In the same manner as in Example 11, tetrahydrofuran was used as a solvent at 130 ° C.
[0101] 実施例 1 2 [0101] Example 1 2
t ブチル N-[ (2S)-l-[ (ジフエ-ルホスフイノィル）ィミノ]— 1— (4 フルオロフェ- ル）ー2—プロピル]力ルバメート： t-Butyl N-[(2S) -l-[(diphenylphosphinoyl) imino] — 1- (4fluorophenyl) -2-propyl]
[化 116] [Formula 116]
H NMR (500MHz, CDCl , δ ppm) :8. ll(dd, J = 8.8, 5.4Hz, 2H), 8.0 H NMR (500MHz, CDCl, δ ppm): 8.ll (dd, J = 8.8, 5.4Hz, 2H), 8.0
3 Three
3(m, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.65(d, J=9.5Hz, 1H), 7.50—7.38 (m, 6H) , 7.15(dd, J = 8.6, 8.5Hz, 2H), 5.37(dq, J = 9.4, 7.3Hz, 1H), 1.48 (d , J = 7.2Hz, 3H), 1.21 (s, 9H)
3 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 6H), 7.15 (dd, J = 8.6, 8.5Hz, 2H), 5.37 (dq, J = 9.4, 7.3Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.21 (s, 9H)
I '(Η6 'S)S Ί '(Ηε 'ΖΗ6 ·Ι=Γ'Ρ)09 'Ζ '(ΗΙ Ά)ΐε ' '(ΗΤ '^)09 '9 ' (Η9 'm)0 - -09 Ί '(Η ¾)88 ' （radd 9
'ZH 009)H N Ηχ I '(Η6' S) S Ί '(Ηε' Ζ Η6 · Ι = Γ'Ρ) 09 'Ζ' (ΗΙ Ά) ΐε '' (ΗΤ '^) 09' 9 '(Η9' m) 0 - - 09 Ί '(Η ¾) 88' (radd 9 'ZH 009) HN Η χ
[8Π¾] [8Π¾]
/ / [ ^ :— ε—[ ^ ( / , ェ ο ]-s-(ss) ]-Ν ^-Ί- —ΐ圏第 [εοιο]/ / [^: — Ε— [^ (/, ο] -s- (ss)] -Ν ^ -Ί- —ΐ sphere [εοιο]
(Η6 'S)IZ ·Ι '(Ηε Ί = ί '(Η6 ' S ) IZ · Ι' (Ηε Ί = ί '
Ρ)8 Ί '(HS 's)88 Έ '(ΗΙ 'ΖΗε ' L 'g ·6 = Γ¾ρ) -Q '(Η3 'ΖΗΟ ·6 = ΓΡ Ρ) 8 Ί '(HS' s) 88 Έ '(ΗΙ' ΖΗε 'L' g6 = Γ¾ρ) -Q '(Η3' ΖΗΟ6 = ΓΡ
)Ζ6 ·9 '(Η9 ¾)9ε ·Ζ— 6 ' L '(ΗΙ 'ΖΗ9 '6 = Γ'Ρ)ΖΖ ' L ' (UZ '^)68 ·1 '(Η ) Ζ6 · 9 '(Η9 ¾) 9ε · Ζ— 6' L '(ΗΙ' ΖΗ9 '6 = Γ'Ρ) ΖΖ' L '(UZ' ^) 68
Ζ 'm) 0 ·8 '(ΗΖ 'ΖΗ6 ·8 = Γ'Ρ)ΙΙ '8： (uidd ρ ' τοαθ 'ZHPV009)HPVN Ηχ Ζ 'm) 0 · 8' (ΗΖ 'ΖΗ6 · 8 = Γ'Ρ) ΙΙ' 8: (uidd ρ 'τοαθ' ZHPV009) HPVN Η χ
：
:
-ェ — )— ΐ—[ ^ ( / ^ l/ ェ ） ]-I-(SS) ]-N — -E —) — ΐ— [^ (/ ^ l /)] -I- (SS)] -N —
ε— ΐ圏第 [画] ε—ΐ-zone [Picture]
LZ6 00/S00Zdr/∑3d 8Z60觸 Z OAV
ε 'ΖΗ9 '9 = Γ 'Ρ)ΖΟ Ί '(Η6 '^)ΙΖ Ί '(ΗΙ ) ε 'Ζ '(ΗΙ 'ΖΗ ·6 '9 ·6 = Γ'ΡΡ)εθ '9 '(ΗΟΙ ¾) ε ·Ζ-Ι9 ' L '(HZ 'ΖΗΖ ' L Ό ·2Ι=Γ 'ΡΡ)06 Ί '(Η Ζ 'm) 0 ·8 '(Η2 'ΖΗ9 ·Ζ = Γ'Ρ)ΟΙ '8： (mdd 9 Λθαつ 'ZH 009)H1^N Hx LZ6 00 / S00Zdr / ∑3d 8Z60 Touch Z OAV ε ' Ζ Η9' 9 = Γ 'Ρ) ΖΟ Ί' (Η6 '^) ΙΖ Ί' (ΗΙ) ε 'Ζ' (ΗΙ 'ΖΗ · 6' 9 · 6 = Γ'ΡΡ) εθ '9' (ΗΟΙ ¾) ε-Ζ9 'L' (HZ ' Ζ ΗΖ' L Ό 2Ι = Γ 'ΡΡ) 06 Ί' (Η Ζ 'm) 0 · 8' (Η2 'ΖΗ9 · Ζ = Γ'Ρ) ΟΙ '8: (mdd 9 Λθα' ZH 009) H1 ^ NH x
m m
： 4— [ ^ :一 S - /
]-x-(sz) ]-N ^ ー: 4 — [^: one S- / ] -x- (sz)] -N ^ ー
(H6 's)OS ·χ '(Ηε 'ζΗε ·ζ = Γ'ρ)ο(H6 's) OS · χ' (Ηε ' ζ Ηε · ζ = Γ'ρ) ο
9 Ί '(HI 'ZHS Ί 'Ζ ·6 = Γ'¾Ρ)32 '9 '(ΗΙ 'ΖΗ6 ' '8 = Γ 'PP)SO Ί '(Η L 'υι)9ε - -SS ' L '(HZ '^)ZS - -68 ' L ' (UZ '^)96 ' L—ZQ ·8 '(ΗΙ ' 9 Ί '(HI' ZHS Ί 'Ζ6 = Γ'¾Ρ) 32' 9 '(ΗΙ' ΖΗ6 '' 8 = Γ 'PP) SO Ί' (Η L 'υι) 9ε--SS' L '( HZ '^) ZS--68' L '(UZ' ^) 96 'L--ZQ8' (ΗΙ '
-8-09 ·8 '(HI 'ΖΗ9 'Ζ = ί 'Ρ)08 "8： (mdd 9 χ -8-09 · 8 '(HI' Ζ Η9 'Ζ = ί' Ρ) 08 "8: (mdd 9 χ
[6ΐ™[6ΐ ™
：
:
ε— ΰ / ー 9)— ΐ—[ ^ ( / / ^ / ェ ） ]-I-(SS) ]-Ν ε—ΰ / ー 9) —ΐ — [^ (// ^ / e)]-I- (SS)]-Ν
闘第 6簡 SOOidf/IDd 99 f f 8Z60/S00Z OAV
H), 0.67(d, J = 6.8Hz, 3H) 6th SOOidf / IDd 99 ff 8Z60 / S00Z OAV H), 0.67 (d, J = 6.8Hz, 3H)
[0106] 実施例 1—7 [0106] Example 1-7
t一ブチル N-[ (2S)-l-[ (ジフエニルホスフイノィル)ィミノ]一 1— (4一フルオロフェ- ル)ー3—メチルー 2—ブチル]力ルバメート： t-Butyl N-[(2S) -l-[(diphenylphosphinoyl) imino] 1-1 (4-fluorophenyl) -3-methyl-2-butyl!
[化 121] [Formula 121]
¾ NMR (500MHZ, CDCl , δ ppm) :8.13(dd, J = 8.6， 5.5Hz, 2H), 8.0 ¾ NMR (500MHZ, CDCl, δ ppm): 8.13 (dd, J = 8.6, 5.5Hz, 2H), 8.0
3 Three
Km, 2H)， 7.89 (dd, J=12.0， 7.3Hz, 2H), 7.56—7.37 (m, 7H), 7.15 ( dd, J = 8.6, 8.5Hz, 2H)， 4.95(dd, J = 9.6, 9.4Hz， 1H), 2.35 (m, 1H)， 1.25 (s, 9H), 1.03(d, J = 6.5Hz, 3H), 0.66(d, J = 6.8Hz, 3H) Km, 2H), 7.89 (dd, J = 12.0, 7.3Hz, 2H), 7.56-7.37 (m, 7H), 7.15 (dd, J = 8.6, 8.5Hz, 2H), 4.95 (dd, J = 9.6, 9.4Hz, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.5Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.8Hz, 3H)
[0107] 実施例 2— 1 Example 2-1
t一ブチル N— [(2S)— 1— [(ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]一 1, 1—ジフエ-ルー 2— プロピル]カルパメートの製造： Preparation of t-butyl N — [(2S) —1 -— [(diphenylphosphinoyl) amino] -1-1,1-diphenyl-2-propyl] carbamate:
[化 122] [Formula 122]
窒素気流下、 t一ブチル N— [(2S)— 1— [(ジフエ-ルホスフイノィル)ィミノ]— 1ーフ ェ-ルー 2—プロピル]力ルバメート（実施例 1—1の化合物）（500mg、 1. llmmol)を
トルエン（lOmL)に溶かし溶液とした。この溶液を 0°Cに冷却した後に 1規定のフエ- ルマグネシウムブロミドーテトラヒドロフラン溶液（3.3mL、3.34mmol)を 0°Cで滴下 した。反応溶液を 0°Cで 3時間攪拌した後、反応液に硫酸水素ナトリウム（607mg、 4 .46mmol)を水（lOmL)に溶カゝした溶液を滴下し室温にまで昇温し、さらに 30分攪 拌をした。反応液に酢酸ェチル（lOmL)を加え抽出を行った。同様に 2回抽出した。 得られた酢酸ェチル溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。酢酸ェチル溶液を減圧 下、濃縮した後に、残渣を n ヘプタン Z酢酸ェチル (7 :3— 1:1)を展開溶媒とし、シ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。フラクションを減圧濃縮、乾燥し、表題 化合物（390mg、収率 66%)を無色固体として得た。 In a nitrogen stream, t-butyl N — [(2S) —1 — [(diphenylphosphinoyl) imino] —1-phenyl-2-propyl] potambamate (compound of Example 1-1) (500 mg, 1 llmmol) The solution was dissolved in toluene (10 mL). After the solution was cooled to 0 ° C, a 1 N solution of ferromagnesium bromide-tetrahydrofuran (3.3 mL, 3.34 mmol) was added dropwise at 0 ° C. After the reaction solution was stirred at 0 ° C. for 3 hours, a solution of sodium hydrogen sulfate (607 mg, 4.46 mmol) dissolved in water (10 mL) was added dropwise to the reaction solution, and the temperature was raised to room temperature. It was agitated. Ethyl acetate (10 mL) was added to the reaction solution to perform extraction. Similarly, it was extracted twice. The obtained ethyl acetate solution was dehydrated with anhydrous sodium sulfate. After the ethyl acetate solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography using n-heptane Z-ethyl acetate (7: 3-1: 1) as a developing solvent. The fraction was concentrated under reduced pressure and dried to give the title compound (390 mg, yield 66%) as a colorless solid.
[0108] ¾ NMR (500MHZ, CDCl , Sppm) :7.76 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.39 [0108] ¾ NMR (500MHZ, CDCl, Sppm): 7.76 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.39
3 Three
—7.24 (m, 14H), 6.88—6.83 (m, 3H), 5.03 (m, 1H), 4.52 (br, 1H), 1. 45 (s, 9H), 1.04(d, J = 6.5Hz, 3H) —7.24 (m, 14H), 6.88—6.83 (m, 3H), 5.03 (m, 1H), 4.52 (br, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.5Hz, 3H )
[0109] 実施例 2— 2— 2— 7 Example 2—2—2—7
実施例 2— 1の製造方法に準じて、対応するィミン (実施例 1 1一 1 3)にそれぞれ ることにより、実施例 2— 2— 2— 7の化合物を製造した。 According to the production method of Example 2-1 and the corresponding imines (Examples 11 to 13), the compound of Example 2-2-2-7 was produced.
[0110] 実施例 2— 2 Example 2-2
t ブチル N— [(IS, 2S)—1— [(ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 1— (4—フルォロ フエ-ル）— 1 フエ-ルー 2—プロピル]力ルバメート： t-Butyl N— [(IS, 2S) —1 — [(diphenylphosphinoyl) amino] —1— (4-fluorophenyl) —1 phenyl 2-propylpropylbamate:
[化 123] [Formula 123]
H NMR (500MHz, CDCl , Sppm) :7.76 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.41
： (uicJdg ' Iつ αつ 'ZH OOS)丽 Ν Η H NMR (500MHz, CDCl, Sppm): 7.76 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.41 : (UicJdg 'I' α 'ZH OOS) 丽 Ν Η
： 4— / [ / cl l— / -ェ : 4— / [/ cl l— / -e
{^y ^ ^—^^) ]-x-(ss ¾Ι)]-Ν {^ y ^ ^ — ^^)] -x- (ss ¾Ι)]-Ν
(Ηε 'z (Ηε 'z
HO '9 = Γ 'Ρ)εθ Ί '(Η6 's)9 Ί '(HS 's) 9 Έ '(HI '^) 99 ' '(HI ¾)6 HO '9 = Γ' Ρ) εθ Ί '(Η6' s ) 9 Ί '(HS' s ) 9 Έ '(HI' ^) 99 '' (HI ¾) 6
6 ' '(ΗΖ <ΖΗΖ ·8 = ΓΡ) ε ·9 ' (UZ <ΖΗ9 ·8 = ΓΡ)εΐ ' L '(HSI ¾)ε2 ' L— 6 '' (ΗΖ <Ζ ΗΖ · 8 = ΓΡ) ε · 9 '(UZ <Ζ Η9 · 8 = ΓΡ) εΐ' L '(HSI ¾) ε2' L—
OV ' L '(UZ 'ra)X9 ' L '(UZ
'ZH OOS) N Ητ OV 'L' (UZ 'ra) X9' L '(UZ 'ZH OOS) N τ τ
/ [ / cl l— / ェ — ϋ— ( / ェ/ [/ cl l— / — — ϋ— (/ ェ
^^ — )— τ—[ ^ （ -ェ τ— (ss 'SI)]-N — ^^ —) — τ— [^ (-e τ— (ss' SI)]-N —
z-z¾ [τπο] z-z¾ [τπο]
(HS 'ΖΗ9 '9 = Γ 'Ρ)ΖΟ Ί '(Η6 's)9 Ί '(ΗΙ '^)99 ' '(ΗΙ 'ΖΗ 8 ·9 '9 '6 = Γ '¾Ρ)86 ' ' (UZ <ΖΗΖ ·8 Ί ·8 = ΓΡΡ)6 ·9 '(Η ΐ '^)61 ' L— 6簡 SOOZdf/ェ:) d 69 CC8Z60/S00Z OAV
(HS ' Ζ Η9' 9 = Γ 'Ρ) ΖΟ Ί' (Η6 ' s ) 9 Ί' (ΗΙ '^) 99''(ΗΙ' ΖΗ 8 9 '9' 6 = Γ '¾Ρ) 86'' (UZ <Ζ ΗΖ8 Ί8 = ΓΡΡ) 6 9 '(Η ΐ' ^) 61 'L—6 simple SOOZdf / ェ d 69 CC8Z60 / S00Z OAV
/ [ / cl l— / ェ — ϋ— ( / ェ/ [/ cl l— / — — ϋ— (/ ェ
^^ — )— τ—[ ^ （ -ェ τ— (ss ¾χ)]-Ν — ^^ —) — τ— [^ (-e τ— (ss ¾χ)]-Ν —
9— s圏第 [ πο] 9—s-zone [πο]
(HS 'ΖΗ9 ·9 = ΓΡ) 0 'I '(Η6 <S)I9 Ί '( HI 'Jq)I9 ' '(HI 'ZH8 ·9 '9 '6 = Γ '¾P)SO '9 '(HS '^)06 ·9 ' (UZ 'ΖΗ9 · 8 '9 ·8 = Γ'ΡΡ)86 ·9 '(ΗΙΙ '^)61 ' L-I ' L ' (UZ '^)£ ' L ' (UZ '^)9 ' L (HS ' Ζ Η9 9 = ΓΡ) 0' I '(Η6 <S ) I9 Ί' (HI 'Jq) I9''(HI' ZH8 9 '9' 6 = Γ '¾P) SO' 9 '( HS '^) 06 · 9' (UZ 'Ζ Η9 · 8' 9 · 8 = Γ'ΡΡ) 86 · 9 '(ΗΙΙ' ^) 61 'LI' L '(UZ' ^) £ 'L' (UZ '^) 9' L
： (uicJdg ' Iつ αつ 'ZH 00S)丽 Ν Η : (UicJdg 'I' α '' ZH 00S) 丽 Ν Η
/ [ / / ェ — ϋ— ( / ェ / [/ / —— ϋ— (/ ェ
(HS <ZHZ ·9 = Γ'Ρ)68 Ό '(HS <S)6S Ί '(H6 's)6 Ί '(HI 'ΖΗ · =Γ (HS <Z HZ9 = Γ'Ρ) 68 Ό '(HS <S ) 6S Ί' (H6 ' s ) 6 Ί' (HI 'ΖΗ
Ρ)ε Έ '(HI 'ZH8 ·9 Ί ·6 = Γ'¾Ρ)62 ' '(HI 'ΖΗ6 ·8 = ΓΡ)60 ' L '(ΗΙ ' ΖΗ2 ·Ζ = Γ'Ρ)82 ' L '(Η0Ι '^)1£ Ί- ' L ' (UZ '^)£6 ' L ' (UZ '^)10 ·8 6簡 SOOZdf/ェ:) d 09 CC8Z60/S00Z OAV
Ρ) ε Έ '(HI' ZH8 99 Ί6 = Γ'62) 62 '' (HI '· 6 88 = ΓΡ) 60' L '(ΗΙ' ΖΗ2 Ζ = Γ'Ρ) 82 'L' (Η0Ι '^) 1 £ Ί-' L '(UZ' ^) £ 6 'L' (UZ '^) 10 ・ 8 6 Simple SOOZdf / e :) d 09 CC8Z60 / S00Z OAV
H NMR (500MHz, CDCl , Sppm) :7.75 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.39 H NMR (500MHz, CDCl, Sppm): 7.75 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.39
3 Three
-7.21 (m, 11H), 6.87 (m, 3H), 6.82(d, J = 8.7Hz, 2H), 5.01 (m, IH) , 4.51 (br, IH), 3.80 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.04(d, J = 6.0Hz, 3H) 実施例 2— 7 -7.21 (m, 11H), 6.87 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.7Hz, 2H), 5.01 (m, IH), 4.51 (br, IH), 3.80 (s, 3H), 1.44 ( s, 9H), 1.04 (d, J = 6.0Hz, 3H) Example 2-7
t ブチル N— [(2S)— 1— [(ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 1, 1—ビス（4 フルォ 口フエ-ル）— 2—プロピル]力ルバメート： t-Butyl N — [(2S) — 1 — [(diphenylphosphinoyl) amino] —1,1-bis (4-fluorophenol) —2-propyl] baubamate:
[化 128] [Formula 128]
Ή NMR (500MHz, CDCl , Sppm) :7.77 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.43 Ή NMR (500MHz, CDCl, Sppm): 7.77 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.43
3 Three
—7.32 (m, 6H), 7.31—7.20 (m, 5H), 7.02(dd, J = 8.8, 8.6Hz, 2H), 6. 52(dd, J = 8.7, 8.7Hz, 2H), 4.97 (m, IH), 4.67 (br, IH), 1.44 (s, 9H) , 1.02(d, J = 6.7Hz, 3H) —7.32 (m, 6H), 7.31—7.20 (m, 5H), 7.02 (dd, J = 8.8, 8.6Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 8.7, 8.7Hz, 2H), 4.97 (m , IH), 4.67 (br, IH), 1.44 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.7Hz, 3H)
実施例 2— 8 Example 2-8
t ブチル N— [(IS, 2S)—1— [(ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 1— (4—フルォロ
フエ二ル；) (6 フルオロー 3 ピリジル)ー2 プロピル]力ルバメートの製造： t-Butyl N — [(IS, 2S) —1 — [(diphenylphosphinoyl) amino] —1— (4-fluoro Preparation of (phenyl;) (6fluoro-3-pyridyl) -2-propyl] caprate
[化 129] [Formula 129]
NHBoc NHBoc
[0117] トルエン（lOmL)、テトラヒドロフラン（15mL)の混合溶液を脱気後、 2. 0Mイソプロ ピルマグネシウムクロリドーテトラヒドロフラン溶液（2. 2mL、 4. 4mmol)を加え、— 7°C に冷却し、 1. 59Mブチルリチウム一へキサン溶液（5. 4mL、 8. 6mmol)を 10分か けて加えた。この溶液を- 15°Cで 1. 5時間攪拌した後、 2-フルォロ— 5-ブロモピリジ ン（1. 35mL、 13. lmmol)を 12°Cで 5分かけて加えた。— 10°Cで 1. 5時間攪拌し た後、 t ブチル N— [ (2S)— 1— [ (ジフエ-ルホスフイノィル)ィミノ]— 1— (4 フルォロ フエ-ル) 2 プロピル]力ルバメート（実施例 1 2の化合物）（999mg、 2. 14mmol )のトルエン溶液 (6mL)を 0°Cで 10分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を 0°Cで 4時間攪拌した。飽和塩化アンモ -ゥム水溶液（10mL)をカ卩えた後室温まで昇温し、 酢酸ェチル（30mL)で 3回に分けて抽出した。得られた有機層は、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（956 mg、収率 79%)を得た。 [0117] After a mixed solution of toluene (10 mL) and tetrahydrofuran (15 mL) was degassed, 2.0 M isopropylmagnesium chloride chloride in tetrahydrofuran (2.2 mL, 4.4 mmol) was added, and the mixture was cooled to -7 ° C. 1. A 59M butyllithium-hexane solution (5.4 mL, 8.6 mmol) was added over 10 minutes. After stirring this solution at -15 ° C for 1.5 hours, 2-fluoro-5-bromopyridin (1.35 mL, 13.1 mmol) was added at 12 ° C over 5 minutes. — After stirring at 10 ° C for 1.5 hours, t-butyl N — [(2S) —1 — [(diphenylphosphinoyl) imino] —1— (4fluorophenyl) 2propyl] caprolumamate (implementation A toluene solution (6 mL) of the compound of Example 12 (999 mg, 2.14 mmol) was added dropwise at 0 ° C. over 10 minutes. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was stirred at 0 ° C for 4 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride (10 mL) was collected, heated to room temperature, and extracted three times with ethyl acetate (30 mL). The obtained organic layer was dried with anhydrous magnesium sulfate. The magnesium sulfate was removed by filtration, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (956 mg, yield 79%).
[0118] ¾ NMR (400MHZ, CDCl , δ ppm) : 8. 06 (s, 1H) , 7. 82—7. 55 (m, 5H) , [0118] ¾ NMR (400MHZ, CDCl, δ ppm): 8.06 (s, 1H), 7.82-7.55 (m, 5H),
3 Three
7. 44—7. 23 (m, 9H) , 7. 06—7. 01 (m, 2H) , 6. 38 (dd, J = 8. 8, 2. 9Hz, 1 H) , 4. 97 (dq, J = 9. 3, 6. 8Hz, 1H) , 4. 95—4. 65 (br, 1H) , 1. 44 (s, 9H) , 1. 03 (d, J = 6. 3Hz, 3H) 7.44—7.23 (m, 9H), 7.06—7.01 (m, 2H), 6.38 (dd, J = 8.8, 2.9Hz, 1H), 4.97 ( dq, J = 9.3, 6.8Hz, 1H), 4.95—4.65 (br, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.3Hz, 3H) )
[0119] 実施例 2— 9 Example 2-9
t ブチル N-[ (1R, 2S)—1— [ (ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 1— (4—フルォロ
フエ二ル；) (6 フルオロー 3 ピリジル)ー2 プロピル]力ルバメートの製造： t-Butyl N- [(1R, 2S) —1— [(diphenylphosphinoyl) amino] — 1— (4-fluoro Preparation of (phenyl;) (6fluoro-3-pyridyl) -2-propyl] caprate
[化 130] [CS 130]
NHBoc
NHBoc
トルエン（5mL)、テトラヒドロフラン（15mL)の混合溶液を脱気後、 2. 0Mイソプロ ピルマグネシウムクロリドーテトラヒドロフラン溶液（1. lmL、 2. 2mmol)を加え、 一 15 °Cに冷却し、 1. 59Mブチルリチウム一へキサン溶液（2. 7mL、 4. 3mmol)を 10分 かけて加えた。この溶液を 15°Cで 1. 5時間攪拌した後、 1ーブロモー 4 フルォ口べ ンゼン（0. 7mL、 6. 4mmol)を- 10°Cでカ卩えた。 8°Cで 1. 5時間攪拌した後、 t- ブチル N— [ (2S)-l-[ (ジフエ-ルホスフイノィル)ィミノ]— 1— (6 フルォロ— 3 ピリ ジル) 2 プロピル]力ルバメート（実施例 1 5の化合物）（499mg、 1. 06mmol)の トルエン溶液（2. 5mL)を 0°Cで 10分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を 0°Cで 2時間攪拌した。飽和塩化アンモ -ゥム水溶液（10mL)をカ卩えた後室温まで昇温し、 酢酸ェチル（30mL)で 3回に分けて抽出した。得られた有機層は、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（355 mg、収率 59%)を得た。 After degassing a mixed solution of toluene (5 mL) and tetrahydrofuran (15 mL), add 2.0 M isopropylmagnesium chloride chloride in tetrahydrofuran (1.1 mL, 2.2 mmol), cool to 15 ° C, and cool to 1.59 M Butyllithium-hexane solution (2.7 mL, 4.3 mmol) was added over 10 minutes. After the solution was stirred at 15 ° C for 1.5 hours, 1-bromo-4fluorene benzene (0.7 mL, 6.4 mmol) was added at -10 ° C. After stirring at 8 ° C for 1.5 hours, t-butyl N — [(2S) -l-[(diphenylphosphinoyl) imino] —1— (6fluoro-3pyridyl) 2propyl] propylamine (implemented A toluene solution (2.5 mL) of Example 15 compound (499 mg, 1.06 mmol) was added dropwise at 0 ° C. over 10 minutes. After the addition was completed, the reaction solution was stirred at 0 ° C for 2 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride (10 mL) was collected, heated to room temperature, and extracted three times with ethyl acetate (30 mL). The obtained organic layer was dried with anhydrous magnesium sulfate. The magnesium sulfate was removed by filtration, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (355 mg, yield 59%).
[0120] ¾ NMR (400MHZ, CDCl , δ ppm) : 8. 29 (s, 1H) , 7. 87 (td, J = 7. 7, 2. 9 [0120] ¾ NMR (400MHZ, CDCl, δ ppm): 8.29 (s, 1H), 7.87 (td, J = 7.7, 2.9
3 Three
Hz, 1H) , 7. 77-7. 68 (m, 2H) , 7. 48—7. 14 (m, 10H) , 6. 90 (dd, J=8. 4, 2. 6Hz, 1H) , 6. 57 (t, J = 8. 6Hz, 2H) , 5. 08—4. 95 (br, 2H) , 4. 38—4. 24 (br, 1H) , 1. 39 (s, 9H) , 1. 02 (d, J = 7. 0Hz, 3H) Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.48-7.14 (m, 10H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 8.6Hz, 2H), 5.08—4.95 (br, 2H), 4.38—4.24 (br, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.02 (d, J = 7.0Hz, 3H)
[0121] 実施例 2— 10 Example 2—10
t ブチル N— [ (2S)—1— [ (ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 3—メチルー 1, 1—ジフ
ェ-ルー 2—ブチル]力ルバメートの製造： t-Butyl N — [(2S) —1 — [(diphenylphosphinoyl) amino] —3-methyl-1,1-diph Preparation of yellow 2-butyl] caprate
[化 131] [Formula 131]
[0122] ¾ NMR (500MHZ, CDCl , 6ppm) :7. 74(dd, J=ll.5, 7.7Hz, 2H), 7. [0122] ¾ NMR (500MHZ, CDCl, 6ppm): 7.74 (dd, J = ll.5, 7.7Hz, 2H), 7.
3 Three
60(dd, J=12.0, 7.4Hz, 2H), 7.41—7.21 (m, 13H), 6.88 (m, 3H), 5.2 60 (dd, J = 12.0, 7.4Hz, 2H), 7.41-7.21 (m, 13H), 6.88 (m, 3H), 5.2
0(br, 1H), 4.85 (d, J=10.6Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.4Hz, 1H), 1.91 (m0 (br, 1H), 4.85 (d, J = 10.6Hz, 1H), 4.46 (d, J = 7.4Hz, 1H), 1.91 (m
, 1H), 1.47(s, 9H), 0.98(d, J = 6.7Hz, 3H), 0.22(d, J = 6.3Hz, 3H) [0123] 実施例 2— 11及び 2— 12 , 1H), 1.47 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H) [0123] Examples 2-11 and 2-12
実施例 2— 10の製造方法に準じて、対応するィミン (実施例 1 6及び 1 7)にそれ ぞれ対応するァリールマグネシウムプロミドを作用させることにより、実施例 2— 11及 び 2— 12の化合物を製造した。 According to the production method of Example 2-10, the corresponding imine (Examples 16 and 17) was reacted with the corresponding aryl magnesium bromide, respectively, to give Examples 2-11 and 2- Twelve compounds were prepared.
[0124] 実施例 2— 11 Example 2—11
t ブチル N-[(1S, 2S)—1— [(ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 1— (4—フルォロ フエ-ル）—3—メチルー 1 フエ-ルー 2—ブチル]力ルバメート： t-Butyl N-[(1S, 2S) -1-[(diphenylphosphinoyl) amino] -1- (4-fluorophenyl) -3-methyl-1-phenyl-2-butyl] bamate:
[化 132] [Change 132]
H NMR (500MHz, CDCl , Sppm) :7.74 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.37 H NMR (500MHz, CDCl, Sppm): 7.74 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.37
3 Three
—7.26 (m, 13H), 6.51(dd, J = 8.6, 8.5Hz, 2H), 5.28 (br, 1H), 4.79 (d , J=10.4Hz, 1H), 4.49 (d, J = 7.5Hz, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.48 (s, 9H) , 0.95(d, J = 6.6Hz, 3H), 0.26(d, J = 6.2Hz, 3H)
-7.26 (m, 13H), 6.51 (dd, J = 8.6, 8.5Hz, 2H), 5.28 (br, 1H), 4.79 (d, J = 10.4Hz, 1H), 4.49 (d, J = 7.5Hz, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.26 (d, J = 6.2Hz, 3H)
-Ζ- /—·^Δ^-Ι Ί-[ ^^ {^y ^ ^—^^) ]-x-(ss) ]-Ν — Ϊ -Ζ- / — · ^ Δ ^ -Ι Ί- [^^ {^ y ^ ^ — ^^)] -x- (ss)] -Ν — Ϊ
£1-Ζ\ Μ [92 TO] (HS <ΖΗ9 ·9 = Γ'Ρ)ΖΙ Ό '(Ηε <ΖΗΖ ·9 = ΓΡ £ 1-Ζ \ Μ [92 TO] (HS <Ζ Η9 · 9 = Γ'Ρ) ΖΙ Ό '(Ηε <Ζ 9 · 9 = ΓΡ
)10 Ί '(Η6 ' Ί '(HI 'ra) 6 Ί '(ΗΙ 'ΖΗΙ ·8 = ΓΡ)Ζ '(HS )g ) 10 Ί '(Η6' Ί '(HI' ra) 6 Ί '(ΗΙ' ΖΗΙ8 = ΓΡ) Ζ '(HS) g
8 ' '(Η9 '^)16 ·9一 6 ·9 '(HS ¾)8Ι ' L '(Η8 '^) Z ' L- ' L '(HS 'ΖΗ ε ' L Ί 'ζι 'ζ
'ρρρ)ε9 ' L '(ΗΖ <ΖΗΟ ·8 Ί ·8 'ζ ' L 8 '' (Η9 '^) 16 9 1 6 9' (HS ¾) 8Ι 'L' (Η8 '^) Z' L- 'L' (HS 'ΖΗ ε' L Ί 'ζι' ζ 'ρρρ) ε9' L '(ΗΖ <Ζ ΗΟ8 Ί8' ζ 'L
： (ιι Μρ ' ΐつ αθ 'ZH OOS)丽 Ν Ητ ： (Ιι Μρ 'ΐ つ αθ' ZH OOS) 丽 Ν Η τ
6簡 SOOZdf/ェ:) d 99 CC8Z60/S00Z OAV
窒素気流下、 t プチル N— [ (2S)— 1— [ (ジフエ-ルホスフイノィル)ィミノ]— 1ーフ ェ-ルー 2 プロピル]力ルバメート（実施例 1 1の化合物）（100mg、 0. 223mmol) をトルエン（2mL)に溶かし溶液とした。この溶液を 78°Cに冷却した後に 1. 04規定 のフエ-ルリチウム溶液（0. 64mL、 0. 669mmol)を 78°Cで滴下した。反応溶液 を 78°Cで 3時間攪拌した後、反応液に硫酸水素ナトリウム（121mg、 0. 892mmol )を水（2mL)に溶かした溶液を滴下し室温にまで昇温し、さらに 30分攪拌をした。反 応液に酢酸ェチル（2mL)を加え抽出を行った。同様に 2回抽出した。得られた酢酸 ェチル溶液を HPLCでアツセィした（20. 7mg、収率 18%)。 6 simple SOOZdf / e :) d 99 CC8Z60 / S00Z OAV Under a stream of nitrogen, t-butyl N — [(2S) —1 -— [(diphenylphosphinoyl) imino] —1-phenyl-2-propyl] potambamate (compound of Example 11) (100 mg, 0.223 mmol) Was dissolved in toluene (2 mL) to obtain a solution. After the solution was cooled to 78 ° C, a 1.04 normal ferric lithium solution (0.64 mL, 0.669 mmol) was added dropwise at 78 ° C. After stirring the reaction solution at 78 ° C for 3 hours, a solution prepared by dissolving sodium hydrogen sulfate (121 mg, 0.892 mmol) in water (2 mL) was added dropwise to the reaction solution, and the temperature was raised to room temperature, followed by stirring for 30 minutes. did. Ethyl acetate (2 mL) was added to the reaction solution for extraction. Similarly, it was extracted twice. The obtained ethyl acetate solution was subjected to HPLC (20.7 mg, yield 18%).
[0127] ¾ NMR (500MHZ, CDCl , S ppm) : 7. 76 (m, 2H) , 7. 62 (m, 2H) , 7. 39 [0127] ¾ NMR (500MHZ, CDCl, S ppm): 7.76 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.39
3 Three
—7. 24 (m, 14H) , 6. 88—6. 83 (m, 3H) , 5. 03 (m, 1H) , 4. 52 (br, 1H) , 1. 45 (s, 9H) , 1. 04 (d, J = 6. 5Hz, 3H) —7. 24 (m, 14H), 6.88—6.83 (m, 3H), 5.03 (m, 1H), 4.52 (br, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.5Hz, 3H)
[0128] 実施例 2— 14 Example 2—14
t ブチル N— [ (2S)— 1— [ (ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 1, 1—ジフエ-ルー 2— プロピル]力ルバメートの製造： t-Butyl N — [(2S) —1 -— [(diphenylphosphinoyl) amino] —1,1-diphenyl-2-propyl]
[化 135] [Formula 135]
NHBoc NHBoc
[0129] ¾ NMR (500MHZ, CDCl , Sppm) :7. 76 (m, 2H), 7. 62 (m, 2H), 7. 39 [0129] ¾ NMR (500MHZ, CDCl, Sppm): 7.76 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.39
3 Three
-7.24 (m, 14H), 6.88—6.83 (m, 3H), 5.03 (m, 1H), 4.52 (br, 1H), 1. 45 (s, 9H), 1.04(d, J = 6.5Hz, 3H) -7.24 (m, 14H), 6.88-6.83 (m, 3H), 5.03 (m, 1H), 4.52 (br, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.5Hz, 3H )
[0130] 実施例 3—1 Example 3-1
(2S)-l-[ (ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 1, 1ージフエ-ルー 2—プロピルアミン の製造： Preparation of (2S) -l-[(diphenylphosphinoyl) amino] — 1,1-diphenyl-2-propylamine:
[化 136] [Formula 136]
[0131] ¾ NMR (500MHZ, CDCl , Sppm) :7. 74 (m, 2H), 7. 49 (m, 2H), 7.42 [0131] ¾ NMR (500MHZ, CDCl, Sppm): 7.74 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.42
3 Three
-7.26 (m, 9H), 7. 19(ddd, J = 7.6, 7.6, 3.3Hz, 2H), 7.15(dd, J = 7.4 , 1.3Hz, 2H), 6.99(dd, J = 7.3, 7.3Hz, 1H), 6.93(dd, J = 7.8, 7.2Hz , 2H), 5.21 (br, 1H), 4.31(q, J = 6.6Hz, 1H), 2.84 (br, 2H), 1. 12 (d, J =6.5Hz, 3H)
[0132] 実施例 3— 2— 3— 5 -7.26 (m, 9H), 7.19 (ddd, J = 7.6, 7.6, 3.3Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 7.4, 1.3Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 7.3, 7.3Hz , 1H), 6.93 (dd, J = 7.8, 7.2Hz, 2H), 5.21 (br, 1H), 4.31 (q, J = 6.6Hz, 1H), 2.84 (br, 2H), 1.12 (d, (J = 6.5Hz, 3H) Example 3—2—3—5
実施例 3— 1の製造方法に準じて、実施例 2— 2、 2— 4、 2— 5、 2— 7の化合物を塩酸 で処理することにより、実施例 3—2— 3—5の化合物を製造した。 The compound of Example 2-2, 2-4, 2-5, and 2-7 was treated with hydrochloric acid according to the production method of Example 3-1 to give the compound of Example 3-2-3-5. Was manufactured.
[0133] 実施例 3— 2 Example 3-2
( 1 S , 2S)— 1 [ (ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 1— (4 フルオロフェ -ル)— 1—フ ェニル—2—プロピルァミン： (1 S, 2S) — 1 [(diphenylphosphinoyl) amino] — 1— (4 fluorophenyl) — 1-phenyl-2-propylamine:
[化 137] [Formula 137]
H NMR (500MHz, CDCl , Sppm) :7.75 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.39 H NMR (500MHz, CDCl, Sppm): 7.75 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.39
3 Three
—7.28 (m, 9H), 7.22—7.15 (m, 4H), 6.53(dd, J = 8.7, 8.6Hz, 2H), 5. 80 (br, 1H), 4. 14(q, J = 6.4Hz, 1H), 1.55 (br, 2H), 1.06(d, J = 6.5Hz , 3H) —7.28 (m, 9H), 7.22—7.15 (m, 4H), 6.53 (dd, J = 8.7, 8.6Hz, 2H), 5.80 (br, 1H), 4.14 (q, J = 6.4Hz , 1H), 1.55 (br, 2H), 1.06 (d, J = 6.5Hz, 3H)
実施例 3— 3 Example 3-3
(2R, 3S)— 2— [ (ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 2—フエ-ルー 3—ブチルァミン： [化 138] (2R, 3S) — 2-[(diphenylphosphinoyl) amino] —2-phenyl-3-butylamine:
H NMR (500MHz, CDCl , Sppm) :7.92 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.50
-7.43 (m, 5H), 7.39—7.33 (m, 3H), 7.30—7.25 (m, 3H), 4.82(d, J = 7 . 1Hz, IH), 3.13(q, J = 6.5Hz, IH) , 1.61 (s, 3H) , 1.58 (br, 2H), 0.89 (d, J = 6.5Hz, 3H) H NMR (500MHz, CDCl, Sppm): 7.92 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.50 -7.43 (m, 5H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 3H), 4.82 (d, J = 7.1Hz, IH), 3.13 (q, J = 6.5Hz, IH) , 1.61 (s, 3H), 1.58 (br, 2H), 0.89 (d, J = 6.5Hz, 3H)
実施例 3— 4 Example 3-4
( 1R, 2S)— 1— [ (ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 1— (4 フルオロフェ -ル） 1—フ ェニル—2—プロピルァミン： (1R, 2S) — 1— [(diphenylphosphinoyl) amino] — 1— (4 fluorophenyl) 1-phenyl-2-propylamine:
[化 139] [Formula 139]
Ή NMR (500MHz, CDCl , Sppm) :7.68 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.34 Ή NMR (500MHz, CDCl, Sppm): 7.68 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.34
3 Three
—7.21 (m, 10H), 6.99—6.92 (m, 5H), 5.52 (br, IH), 4.18(q, J = 6.4H z, IH), 1.56 (br, 2H), 1.05(d, J = 6.5Hz, 3H) —7.21 (m, 10H), 6.99—6.92 (m, 5H), 5.52 (br, IH), 4.18 (q, J = 6.4H z, IH), 1.56 (br, 2H), 1.05 (d, J = (6.5Hz, 3H)
実施例 3— 5 Example 3-5
(2S)— 1— [ (ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 1, 1 ビス（4—フルオロフェ-ル )—2— プロピルァミン： (2S) — 1— [(diphenylphosphinoyl) amino] — 1,1 bis (4-fluorophenyl) —2—propylamine:
[化 140]
[Change 140]
Ή NMR (500MHz, CDCl , Sppm) :7.70 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.38 Ή NMR (500MHz, CDCl, Sppm): 7.70 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.38
3 Three
-7.29 (m, 6H), 7.23 (ddd, J = 7.8, 7.4, 3.3Hz, 2H), 7.17(dd, J = 8.8 , 5.4Hz, 2H), 6.99(dd, J = 8.8, 8.6Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 8.8, 8.7Hz , 2H), 5.80 (br, IH), 4. ll(q, J = 6.5Hz, IH), 1.55 (br, 2H), 1.05 (d, J =6.5Hz, 3H) -7.29 (m, 6H), 7.23 (ddd, J = 7.8, 7.4, 3.3Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.8, 5.4Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.8, 8.6Hz, 2H ), 6.56 (dd, J = 8.8, 8.7Hz, 2H), 5.80 (br, IH), 4.ll (q, J = 6.5Hz, IH), 1.55 (br, 2H), 1.05 (d, J = (6.5Hz, 3H)
実施例 3— 6 Example 3-6
( 1R, 2S)— 1— [ (ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 1— (4ーメトキシフエ-ル)— 1—フ ェ-ルー 2—プロピルァミンの製造： (1R, 2S) — 1— [(Diphenylphosphinoyl) amino] — 1— (4-Methoxyphenyl) — 1-Feryl 2-Propamine:
[化 141] [Form 141]
[0138] ¾ NMR (500MHZ, CDCl , Sppm) :7.70 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.37 ( [0138] ¾ NMR (500MHZ, CDCl, Sppm): 7.70 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.37 (
3 Three
dd, J = 7.3, 7.3Hz, 1H), 7.32—7.28 (m, 5H), 7.22—7. 19 (m, 4H), 7. 02-6.95 (m, 3H), 6.79(d, J = 8.7Hz, 2H), 5.21 (br, 1H), 4.23(q, J = 6 .5Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.69 (br, 2H), 1.05(d, J = 6.5Hz, 3H) dd, J = 7.3, 7.3Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 5H), 7.22-7.19 (m, 4H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.21 (br, 1H), 4.23 (q, J = 6.5Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.69 (br, 2H), 1.05 (d, J = 6.5Hz, 3H)
[0139] 実施例 3— 7 [0139] Example 3-7
(IS, 2S)—1— [(ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 1— (4ーメトキシフエ-ル)— 1—フ ェニル 2—プロピルァミン： (IS, 2S) -1 — [(diphenylphosphinoyl) amino] —1— (4-methoxyphenyl) -1-phenyl-2-propylamine:
[化 142] [Form 142]
H NMR (500MHz, CDCl , 6ppm) :7.76(dd, J=ll.6, 7.2Hz, 2H), 7. H NMR (500 MHz, CDCl, 6 ppm): 7.76 (dd, J = ll.6, 7.2 Hz, 2H), 7.
3 Three
53(dd, J=12.1, 7.2Hz, 2H), 7.41(d, J = 7.3Hz, 2H), 7.38(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36—7.27 (m, 6H), 7.21—7.16 (m, 2H), 7.08(d, J = 8.7Hz , 2H), 6.38(d, J = 8.8Hz, 2H), 5.71 (br, 1H), 4.16(q, J = 6.5Hz, 1H)
, 3.67(s, 3H), 1.58 (br, 2H), 1.06(d, J = 6.5Hz, 3H) 53 (dd, J = 12.1, 7.2Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.3Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.38 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.71 (br, 1H), 4.16 (q, J = 6.5Hz, 1H) , 3.67 (s, 3H), 1.58 (br, 2H), 1.06 (d, J = 6.5Hz, 3H)
実施例 3— 8 Example 3-8
(IS, 2S)-l-[ (ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 1— (4 フルオロフ (IS, 2S) -l-[(diphenylphosphinoyl) amino] — 1— (4
—フルオロー 3—ピリジル)—2—プロピルァミンの製造： Preparation of —Fluoro-3-pyridyl) -2-propylamine:
[化 143] [Formula 143]
[0141] ¾ NMR (400MHZ, CDCl , 6ppm) :7.93 (s, 1H), 7.71—7.65 (m, 3H), [0141] ¾ NMR (400MHZ, CDCl, 6ppm): 7.93 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 3H),
3 Three
7.56(dd, J=12.1, 8.8Hz, 2H), 7.40—7.22 (m, 8H), 7.10—6.97 (m, 2 H), 6.43 (dd, J = 8.8, 3.3Hz, 1H), 5.95—5.82 (br, 1H), 4.20—4.13 ( m, 1H), 1.70—1.30 (br, 2H), 1.04(d, J = 6.2Hz, 3H) 7.56 (dd, J = 12.1, 8.8Hz, 2H), 7.40-7.22 (m, 8H), 7.10-6.97 (m, 2H), 6.43 (dd, J = 8.8, 3.3Hz, 1H), 5.95-5.82 (br, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 1.70-1.30 (br, 2H), 1.04 (d, J = 6.2Hz, 3H)
[0142] 実施例 3— 9 [0142] Example 3-9
(2S)— 1— [ (ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 3—メチルー 1, 1ージフエ-ルー 2—ブチ ルァミン： (2S) — 1 — [(diphenylphosphinoyl) amino] —3—methyl-1,1-diphenyl-2-butyramine:
[化 144]
[CS 144]
XH NMR (500MHZ, CDCl , 6ppm) :7. 69 (m, 2H), 7. 54(dd, J=12. 0, 7 X H NMR (500MHZ, CDCl, 6ppm):.. 7 69 (m, 2H), 7. 54 (dd, J = 12 0, 7
3 Three
.3Hz, 2H), 7.41(d, J = 6.3Hz, 2H), 7.35—7.18 (m, 11H), 6.98—6.91 .3Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.3Hz, 2H), 7.35-7.18 (m, 11H), 6.98-6.91
(m, 3H), 5.95 (br, IH), 3.87(s, IH), 1.98 (m, IH), 1.62 (br, 2H), 1.(m, 3H), 5.95 (br, IH), 3.87 (s, IH), 1.98 (m, IH), 1.62 (br, 2H), 1.
04(d, J = 6.8Hz, 3H),—0.02(d, J = 6.5Hz, 3H) 04 (d, J = 6.8Hz, 3H), -0.02 (d, J = 6.5Hz, 3H)
[0143] 実施例 3 - 10及び 3 - 11 [0143] Examples 3-10 and 3-11
実施例 3— 8の製造方法に準じて、対応する t ブトキシカルボニル体 (実施例 2— 11 及び 2 - 12の化合物）から実施例 3— 10及び 3— 11の化合物を製造した。 According to the production method of Example 3-8, the compounds of Examples 3-10 and 3-11 were produced from the corresponding t-butoxycarbonyl compounds (compounds of Examples 2-11 and 2-12).
[0144] 実施例 3— 10 Example 3—10
( 1 S , 2S)— 1 [ (ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 1— (4 フルオロフェ -ル)—3—メ チルー 1—フエ-ルー 2—ブチルァミン： (1 S, 2S) — 1 [(diphenylphosphinoyl) amino] — 1— (4 fluorophenyl) -3-methyl-2-phenyl-2-butylamine:
[化 145] [Change 145]
3 Three
-7.20 (m, 13H), 6.55(dd, J = 8.6, 8.2Hz, 2H), 5.95 (br, IH), 3.86 (s , IH), 1.93 (m, IH), 1.65 (br, 2H), 1.04(d, J = 6.7Hz, 3H), 0.04 (d, J =6.2Hz, 3H) -7.20 (m, 13H), 6.55 (dd, J = 8.6, 8.2Hz, 2H), 5.95 (br, IH), 3.86 (s, IH), 1.93 (m, IH), 1.65 (br, 2H), 1.04 (d, J = 6.7Hz, 3H), 0.04 (d, J = 6.2Hz, 3H)
実施例 3— 11 Example 3-11
( 1R, 2S)— 1— [ (ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 1— (4 フルオロフェ -ル)—3—メ チルー 1—フエ-ルー 2—ブチルァミン： (1R, 2S) — 1— [(Diphenylphosphinoyl) amino] — 1— (4 Fluorophenyl) —3—methyl 1-phenyl-2-butylamine:
[化 146] [Formula 146]
H NMR (500MHz, CDCl , Sppm) :7.68 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.41 H NMR (500MHz, CDCl, Sppm): 7.68 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.41
3 Three
—7.19 (m, 11H), 7.00—6.94 (m, 5H), 3.97(s, IH), 1.95 (m, IH), 1.6 8(br, 2H), 1. ll(d, J = 6.6Hz, 3H), 0. 10(d, J = 6.1Hz, 3H) —7.19 (m, 11H), 7.00—6.94 (m, 5H), 3.97 (s, IH), 1.95 (m, IH), 1.6 8 (br, 2H), 1. ll (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.10 (d, J = 6.1Hz, 3H)
実施例 4—1 Example 4-1
(2S)— 1, 1ージフエ-ルー 1, 2—プロパンジァミンの製造： (2S) —Production of 1,1-diphenyl-1,2-propanediamine:
[化 147] [Formula 147]
[0147] ¾ NMR (500MHZ, CDCl , S ppm) : 7. 53 (dd, J = 8. 6, 1. 2Hz, 2H) , 7. 4 [0147] ¾ NMR (500MHZ, CDCl, S ppm): 7.53 (dd, J = 8.6, 1.2Hz, 2H), 7.4
3 Three
7 (dd, J = 8. 6, 1. 2Hz, 2H) , 7. 29 (dd, J = 7. 9, 7. 3Hz, 4H) , 7. 18 (dd, J 7 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 7.9, 7.3 Hz, 4H), 7.18 (dd, J
= 7. 6, 7. OHz, 2H) , 4. 05 (q, J = 6. 4Hz, 1H) , 1. 55 (br, 4H) , 1. 01 (d, J= 7. 6, 7. OHz, 2H), 4.05 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.55 (br, 4H), 1.01 (d, J
=6. 4, 3H) = 6, 4, 3H)
[0148] 実施例 4— 2— 4— 11 Example 4—2—4—11
実施例 4 1の製造方法に準じて、実施例 3— 2— 3— 11の化合物をトリクロロシラン で処理することにより、実施例 4 2— 4—11の化合物を製造した。 According to the production method of Example 41, the compound of Example 3-2-3-11 was treated with trichlorosilane to produce the compound of Example 42-4-4-11.
[0149] 実施例 4 2 [0149] Example 4 2
(IS, 2S)— 1— (4—フルオロフェ-ル）— 1 フエ-ルー 1, 2 プロパンジァミン： (IS, 2S) — 1— (4-fluorophenyl) — 1 Feru 1,2 Propandiamin:
[化 148] [Change 148]
(HS ' '9 = Γ 'Ρ)Ζ8 Ό '(HS 's)8 Ί '(Η 'jq) s Ί '(ΗΙ ' ΖΗ9 ·9 = Γ 80 Έ '(ΗΙ 'ΖΗΟ ' L 'Ζ Ί = ί 'PP)SS ' L '(HS 'ΖΗ9 ' L '6 Ί =(HS '' 9 = Γ 'Ρ) Ζ8 Ό' (HS ' s ) 8 Ί' (Η 'jq) s Ί' (ΗΙ 'ΖΗ9 · 9 = Γ80 Έ' (ΗΙ 'L' L 'Ζ Ί = ί 'PP) SS' L '(HS' ΖΗ9 'L' 6 Ί =
Γρρ) ε ' L '(ηζ 'ΖΗ ·Ζ=ΓΡ)9 ' （U W§ 'ειつ αつ 'ZH OO9)H N ΗΤ
Γρρ) ε 'L' (ηζ 'ΖΗ · Ζ = ΓΡ) 9' (UW§ ' ε ιαα' ZH OO9) HN Η Τ
[oei ] [oei]
' -,、 W,、 、 — — ェ 一 (SS 'Ή.Ζ)'-,, W ,,, — — 一一 (SS' Ή.Ζ)
— 圏第 — Sphere number
(HS ' ·9 =(HS '9 =
Γ 'Ρ)66 Ό '(Η 'Jq)89 Ί '(HS <S)ZZ Έ '(ΗΙ 'ΖΗ ·9 = Γ 00 ' '(HS ' ΖΗ8 '8 = Γ 'P)S8 ·9 '(ΗΙ '^ΗΖ ' L 'ε ·Ζ = Γ'ΡΡ)ΖΙ ' L ' (UZ 'ΖΗ ·Ζ = ΓΡ)6 Ζ ' L '(Η 'ZH8 ·8 'ε ·6 = ΓΡΡ) ' （U W ρ
'ZH 009)H N ΗΤ
Γ 'Ρ) 66 Ό' (Η 'Jq) 89 Ί' (HS <S ) ZZ Έ '(ΗΙ' ΖΗ9 = Γ 00 '' (HS 'ΖΗ8' 8 = Γ 'P) S89' ( ΗΙ '^ ΗΖ' L 'ε · Ζ = Γ'ΡΡ) ΖΙ' L '(UZ' Ζ Η · Ζ = ΓΡ) 6 Ζ 'L' (Η 'ZH8 · 8' ε · 6 = ΓΡΡ) '(UW ρ 'ZH 009) HN Η Τ
ε— 圏第 ε—Category No.
(Ηε 'ε ·9=Γ'ρ)οο ·χ '(Η 'jq) s ·(Ηε 'ε · 9 = Γ'ρ) οο · χ' (Η 'jq) s
I '(HI 'ζΗε ·9 = Γ εθ '(HZ 'ΖΗ9 ·8 Ί ·8 = Γ'ΡΡ)Ζ6 ·9 '(HI 'ZH6 ·9 I '(HI' ζΗε9 = Γεθ '(HZ' Ζ Η9 · 8 Ί8 = Γ'ΡΡ) ΡΡ6 · 9 '(HI' ZH6
Ί ·Ζ = Γ'ΡΡ)6Ι ' L '(ΗΖ <ΖΗ9 ' L '6 ·Ζ = Γ'ΡΡ)62 ' L ' (UZ <ΖΗ9 ·Ζ = ΓΡ)9 Ί Ζ = Γ'ΡΡ) 6Ι 'L' (ΗΖ <Ζ Η9 'L '66 Ζ = Γ'ΡΡ) 62' L '(UZ <Ζ Η9Ζ Ζ = ΓΡ) 9
' L '(UZ 'ΖΗ '9 Ί ·8 = Γ'ΡΡ)Ι9 ' （U W ρ
'ZH 009)H N ΗΤ 'L' (UZ 'ΖΗ' 9 Ί · 8 = Γ'ΡΡ) Ι9 '(UW ρ 'ZH 009) HN Η Τ
6簡 SOOZdf/ェ:) d LL CC8Z60/S00Z OAV
6 SOOZdf / e :) d LL CC8Z60 / S00Z OAV
(HS ' ·9 = Γ'Ρ)Ι0 Ί '(Η 'Jq) 99 Ί '(HS <S)ZZ Έ '(HI 'ΖΗ ·9 = Γ 00 ' '(ΗΖ 'ΖΗ6 ·8 = ΓΡ)Ζ8 ·9 '(ΗΙ ' ZHS ' L ' ·Ζ = Γ'ΡΡ)ΖΙ ' L '(ΗΖ <ΖΗ9 ' L Ό ·8 = ΓΡΡ)6Ζ ' L ' (UZ 'ΖΗ6 ·8 = f'P)8S ' L '(UZ 'ΖΗ ·Ζ = Γ'Ρ)Ι9 ' （π ¾ρ ' τοαο 'ZH 009)H N ΗΤ
(HS '· 9 = Γ'Ρ) Ι0 Ί' (Η 'Jq) 99 Ί' (HS <S) ZZ Έ '(HI' ΖΗ · 9 = Γ 00 '' (ΗΖ 'Ζ Η6 · 8 = ΓΡ) Ζ8 · 9 '(ΗΙ' Z HS 'L' · Ζ = Γ'ΡΡ) ΖΙ 'L' (ΗΖ <Ζ Η9 'L Ό · 8 = ΓΡΡ) 6Ζ' L '(UZ' Ζ Η6 · 8 = f ' P) 8S 'L' (UZ 'ΖΗ · Ζ = Γ'Ρ) Ι9' (π ¾ρ 'τοαο' ZH 009) HN Η Τ
9— 圏第 9—zone number
(HS 'ζΗε '9 = Γ 'Ρ)ΙΟ Ί '(Η '^) £9 'I '(HI 'ZHS ·9 = Γ 0 ' '(HS 'ΖΗ ·8 'Ζ ·8 = ΓΡΡ)96 ·9 '(ΗΙ '^ΗΖ · L ' ·Ζ = Γ'ΡΡ)6Ι ' L '(ΗΖ <ΖΗ9 ' L '8 Ί = ί 'PP)0S ' L ' (UZ 'ΖΗ '9 Ί ·8 = Γ 'ΡΡ) ' L '(UZ 'ZH9 ·Ζ = Γ'Ρ)09 ' （π Μρ
'ZH 009)H N Ητ (HS ' ζ Ηε' 9 = Γ 'Ρ) ΙΟ Ί' (Η '^) £ 9' I '(HI' ZHS9 = Γ 0 '' (HS 'ΖΗ8' Ζ8 = ΓΡΡ) 96・ 9 '(ΗΙ' ^ ΗΖ · L '· Ζ = Γ'ΡΡ) 6Ι' L '(ΗΖ <Ζ Η9' L '8 Ί = ί' PP) 0S 'L' (UZ ' Ζ Η' 9 Ί 8 = Γ 'ΡΡ)' L '(UZ' ZH9 · Ζ = Γ'Ρ) 09 '(π Μρ 'ZH 009) HN Η τ
6— 薦第 [93 TO] 6—Recommendation [93 TO]
(HS 'ΖΗΖ ·9 = Γ'Ρ)00 Ί '(HI ·9 = Γ¾) 0 (HS ' Ζ ΗΖ9 = Γ'Ρ) 00 Ί' (HI9 = Γ¾) 0
' '(ΗΙ 'ΖΗΖΗ Έ '8 '8 = Γ 'ΡΡ)98 ·9 ' (UZ '^)Ζ0 ' L ' (UZ '^) £ ' L '(Η '' (ΗΙ 'ΖΗΖΗ Έ' 8 '8 = Γ' ΡΡ) 989 '(UZ' ^) Ζ0 'L' (UZ '^) £' L '(Η
¾)96 ' L '(HI 'ΖΗΟ ·2 = Γ'Ρ)6ε '8： (mdd 9 τ ¾) 96 'L' (HI 'ΖΗΟ · 2 = Γ'Ρ) 6ε' 8: (mdd 9 τ
：ベ^^べ ： Be ^^ be
^ l-Z 'ΐ— ( fi — ε— ci / — 9)—"[—( / ェ ΰ / — )— ΐ— (SS 'SI) ^ l-Z 'ΐ— (fi — ε— ci / — 9) — "[— (/ ΰ ΰ / —) — ΐ— (SS' SI)
8— 圏第 8—zone number
(HS 'ζΗε '9=Γ 'Ρ)66 Ό '(Η '^)£9 Ί '(HI 'ZHS ·9 = Γ¾ (HS ' ζ Ηε' 9 = Γ 'Ρ) 66 Ό' (Η '^) £ 9 Ί' (HI 'ZHS9 = Γ¾
)10 ' '(Η 'ΖΗΟ '9 '9 ·8 '8 ·8 = ΓΡΡΡ)86 ·9 ' (UZ 'ΖΗ '9 '6 '2 = ΓΡΡ)Ζ ) 10 '' (Η 'ΖΗΟ' 9 '9 · 8' 8 · 8 = ΓΡΡΡ) 86 · 9 '(UZ' Ζ Η '9' 6 '2 = ΓΡΡ) Ζ
' L '(UZ 'ΖΗε '9 '6 ·8 = ΓΡΡ)6 ' （π Μρ ' ΐθαθ 'ZH 00S)丽 Ν Ητ 'L' (UZ 'ΖΗε' 9 '6 · 8 = ΓΡΡ) 6' (π Μρ 'ΐθαθ' ZH 00S) 丽 Ν Η τ
(HS '8 ·9 = Γ'Ρ)9Ζ Ό '(HS '6 ·9 = ΓΡ)66 Ό '(Η '^)Ζ Ί '(HI '^)LS · I '(HI 'ΖΗ ·ΐ=ΓΡ) 9 Έ '(ΗΖ <ΖΗΖ ·8 Ί ·8 = ΓΡΡ)Ζ6 ·9 '(HI 'ZHS ' L (HS '8 9 = Γ'Ρ) 9Ζ Ό' (HS '6 9 = ΓΡ) 66 Ό' (Η '^) Ζ Ί' (HI '^) LS · I' (HI 'ΖΗ ΓΡ) 9 Έ '(ΗΖ <Ζ ΗΖ8 Ί8 = ΓΡΡ) Ζ6 99' (HI 'ZHS' L
'ε ·Ζ = Γ'ΡΡ)6Ι ' L '(ΗΖ 'ΖΗ9 ' L Ό ·8 = ΓΡΡ)0ε ' L ' (UZ <ΖΗ0 ·8 = Γρ)ε ' L '(UZ 'ΖΗ '9 '8 ·8 = ΓΡΡ)8 ' （U W ρ
'ZH 009)H N ΗΤ
'ε · Ζ = Γ'ΡΡ) 6Ι ' L '(ΗΖ' Ζ Η9 'L Ό · 8 = ΓΡΡ) 0ε' L '(UZ <Ζ Η0 · 8 = Γρ) ε' L '(UZ' ΖΗ '9 '8 · 8 = ΓΡΡ) 8' (UW ρ 'ZH 009) HN Η Τ
[93ΐ^ ] [93ΐ ^]
,、 ,、^ —Z ' 1- /—^Δ-1- /^-£- {^—^ J^ - ) -I- (SZ 'SI) ,, ,, ^ —Z '1- / — ^ Δ-1- / ^-£-{^ — ^ J ^-) -I- (SZ' SI)
(HS '8 ·9 = Γ'Ρ)9Ζ Ό '(HS '6 ·9 = ΓΡ)66 Ό '(Η 'Jq) S 'I '(HI 'ZH9 Ί '8 ·9 '6 '9 = Γ ¾Ρ) 8 Ί '(ΗΙ 'ΖΗ Ί = (HS '8 9 = Γ'Ρ) 9 Ζ Ό' (HS '6 9 = ΓΡ) 66 Ό' (Η 'Jq) S' I '(HI' ZH9 Ί '8 9' 6 '9 = Γ ¾Ρ) 8 Ί '(ΗΙ' ΖΗ Ί =
Γ'Ρ)Ζ9 Έ '(Η2 ¾) ΐ ' L '(Η 'ΖΗ ' L Ό ·8 = ΓΡΡ)6Ζ ' L ' (UZ <ΖΗ9 ·8 = ΓΡ)9 ' L '(UZ 'ZH9 ·8 = ΓΡ)6 ' （U W ρ
'ZH OOS)丽 Ν ΗΤ Γ'Ρ) Ζ9 Έ '(Η2 ¾) ΐ' L '(Η' ΖΗ 'L Ό8 = ΓΡΡ) 6Ζ' L '(UZ <Ζ Η98 = ΓΡ) 9' L '(UZ' ZH9 8 = ΓΡ) 6 '(UW ρ 'ZH OOS) 丽 Ν Η Τ
6簡 SOOZdf/ェ:) d 08 CC8Z60/S00Z OAV
=8.8, 5.4Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.9, 7.6Hz, 2H), 7.18(dd, J = 7.5, 7 .2Hz, 1H), 6.96(dd, J = 8.7, 8.6Hz, 2H), 3.65(d, J=l.7Hz, 1H), 1. 83 (m, 1H), 1.54 (br, 4H), 0.98(d, J = 6.9, 3H), 0.76(d, J = 6.8, 3H) 相対立体配置の確認は、実施例 4 2及び 4 5の化合物をカルボ-ル化し、 NOE を比較することにより行った。 6 simple SOOZdf / e :) d 08 CC8Z60 / S00Z OAV = 8.8, 5.4Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.9, 7.6Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 7.5, 7.2Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7, 8.6Hz, 2H ), 3.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.54 (br, 4H), 0.98 (d, J = 6.9, 3H), 0.76 (d, J = 6.8, 3H) The relative configuration was confirmed by carbolating the compounds of Examples 42 and 45 and comparing the NOE.
[化 158] [Formula 158]
[0160] 参考例 1一 13 [0160] Reference Example 1-113
以下の構造式で表される（2S)— 1— [ (ジフエ-ルホスフイノィル）ァミノ]— 1, 1—ビス (4—フルオロフェ-ル )—1, 2 プロパンジァミンを用いて、以下の表 1に示す様々な 条件下で、ジフエ-ルホスフイノィル基の除去を試みた力 いずれも当該ジフエ-ル ホスフイノィル基の除去はできなかつた。 Using (2S) — 1 — [(diphenylphosphinoyl) amino] —1,1-bis (4-fluorophenyl) —1,2propanediamine represented by the following structural formula, as shown in Table 1 below Under various conditions, any attempt to remove the diphenylphosphinoyl group failed to remove the diphenylphosphinoyl group.
[0161] [化 159] [0161] [Formula 159]
[0162] [表 1]
参考例 [0162] [Table 1] Reference example
Βϊ (薬 溶媒 条件 Βϊ (Drug solvent condition
1 4 Ν _塩酸 酢酸ェチル 室温1 4 _ _ Hydrochloric acid ethyl acetate Room temperature
2 4 Ν -塩酸 ジォキサン 室温2 4 Ν-dioxane hydrochloride room temperature
3 三塩化チタン 希塩酸 室温3 Titanium trichloride Dilute hydrochloric acid Room temperature
4 三塩化アルミニウム クロ口ホルム 室温4 Aluminum trichloride
5 1 . 0 Μ四塩化チタン トルエン一クロ口ホルム 室温5 1.0 titanium tetrachloride toluene
6 1 . 0 Μ塩化トリメチルシリル テトラヒドロフラン 室温61.0 Trimethylsilyl chloride tetrahydrofuran room temperature
7 0 . 5 Μ塩化第一亜鉛 テトラヒドロフラン 室温70.5 zinc tetrachloride tetrahydrofuran room temperature
8 三フッ化ボロンジェチルエーテル錯体 テトラヒドロフラン 室温8 Boron trifluoride getyl ether complex Tetrahydrofuran Room temperature
9 4 Ν—塩酸 ジォキサン 還流9 4-Dioxane hydrochloride reflux
1 0 トリフルォロ酢酸 還流1 0 trifluoroacetic acid reflux
1 1 4 7〜 4 9 %臭素酸水 メタノール 室温1 1 4 7 to 49% aqueous bromic acid methanol room temperature
1 2 ヨウ素酸 メタノ一ル 室温1 2 Methanol iodate Room temperature
1 3 メタンスルホン酸 メ夕ノール 室温 産業上の利用可能性 1 3 Methanesulfonic acid Methanol Room temperature Industrial applicability
本発明の製造方法により、医薬品や触媒などの有用な化学物質の製造中間体を 工業的に安価に製造できる。
By the production method of the present invention, intermediates for producing useful chemical substances such as pharmaceuticals and catalysts can be produced industrially at low cost.
Claims
請求の範囲 The scope of the claims
一般式 [IV] : General formula [IV]:
[化 1] [Chemical 1]
[式中、 R2は、炭素数 1一 6のアルキル基、炭素数 3— 8のシクロアルキル基、炭素数 4一 14のシクロアルキルアルキル基又は炭素数 1一 6のアルコキシ基を示し、これら の基は、ハロゲン原子、炭素数 1一 6のアルキルアミノ基、炭素数 2— 12のジアルキ ルァミノ基、炭素数 2— 7のアルカノィルァミノ基、水酸基、炭素数 1一 6のアルコキシ 基、ホルミル基、炭素数 2— 7のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2— 7のアルキル力 ルバモイル基及び炭素数 3— 13のジアルキル力ルバモイル基力 なる群より選択さ れる置換基で置換されて 、てもよく、 [Wherein, R 2 represents an alkyl group having 16 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl alkyl group having 414 carbon atoms, or an alkoxy group having 116 carbon atoms; Groups include a halogen atom, an alkylamino group having 16 carbon atoms, a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms, an alkanoylamino group having 2 to 7 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkoxy group having 16 carbon atoms, A formyl group, an alkoxycarbol group having 2 to 7 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 7 carbon atoms, a rubamoyl group, and a dialkyl group having 3 to 13 carbon atoms, which are substituted with a substituent selected from the group consisting of May be
R3は、炭素数 4一 10のァリール基、炭素数 4一 10のへテロァリール基、又は炭素数 1 一 6のアルキル基を示し、これらの基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数 1一 6のアル キル基、炭素数 1一 6のハロアルキル基、水酸基が保護された炭素数 1一 6のヒドロキ シアルキル基、炭素数 3— 8のシクロアルキル基、炭素数 4一 14のシクロアルキルァ ルキル基、炭素数 2— 6のアルケニル基、炭素数 1一 6のアルキルアミノ基、炭素数 2 一 12のジアルキルアミノ基、炭素数 2— 7のアルカノィルァミノ基、炭素数 1一 6のァ ルキルスルホ -ルァミノ基、炭素数 4一 10のァリールスルホ -ルァミノ基、保護された カルボキシ基、保護された水酸基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、炭素数 1一 6のハロ アルコキシ基、炭素数 4一 10のァリールォキシ基、炭素数 4一 10のへテロァリールォ キシ基、炭素数 1一 6のアルキルチオ基、炭素数 2— 7のアルカノィル基、力ルバモイ ル基、炭素数 2— 7のアルキル力ルバモイル基、炭素数 3— 13のジアルキル力ルバ モイル基、炭素数 1一 6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 4一 10のァリールスルホ- ル基、炭素数 4一 10のァリール基及び炭素数 4一 10のへテロァリール基からなる群
より選択される置換基で置換されていてもよぐ R 3 represents a C 4-10 aryl group, a C 4-10 heteroaryl group, or a C 16 alkyl group; these groups include a halogen atom, a nitro group, and a C 1-11 alkyl group; 6 alkyl groups, haloalkyl group having 16 carbon atoms, hydroxyalkyl group protected with hydroxyl group having 16 carbon atoms, cycloalkyl group having 3-8 carbon atoms, cycloalkylalkyl having 4-14 carbon atoms Group, C2-6 alkenyl group, C16 alkylamino group, C12-12 dialkylamino group, C2-7 alkanoylamino group, C16-C Rukylsulfo-amino, C 4-10 arylsulfo-amino, protected carboxy, protected hydroxyl, C 16 alkoxy, C 16 haloalkoxy, C 41 10 aryloxy groups, 4-10 carbon atoms Heteroaryloxy group, C1-C6 alkylthio group, C2-C7 alkanoyl group, C7-C7 alkyl group, C2-C7 alkyl group, and C3-C13 dialkyl group. A group consisting of an alkylsulfur group having 1 to 6 carbon atoms, an arylsulfur group having 4 to 10 carbon atoms, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, and a heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms. May be substituted with a substituent selected from
R4及び R5は、同一又は異なっていてもよぐ炭素数 1一 6のアルキル基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、炭素数 4一 10のァリール基、炭素数 4一 10のァリールォキシ基、 炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基又は炭素数 8— 20のジァリールアミノ基を示し、 R6は、炭素数 4一 10のァリール基若しくは炭素数 4一 10のへテロァリール基、又は 炭素数 1一 6のアルキル基を示し、これらの基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数 1 一 6のアルキル基、炭素数 1一 6のハロアルキル基、炭素数 3— 8のシクロアルキル基 、炭素数 4一 14のシクロアルキルアルキル基、炭素数 2— 6のアルケニル基、炭素数 1一 6のアルキルアミノ基、炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基、炭素数 2— 7のアル カノィルァミノ基、炭素数 1一 6のアルキルスルホ -ルァミノ基、炭素数 4一 10のァリー ルスルホニルァミノ基、保護されたカルボキシ基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、炭素 数 1一 6のハロアルコキシ基、炭素数 4一 10のァリールォキシ基、炭素数 4一 10のへ テロアリールォキシ基、炭素数 1一 6のアルキルチオ基、炭素数 2— 7のアルカノィル 基、力ルバモイル基、炭素数 2— 7のアルキル力ルバモイル基、炭素数 3— 13のジァ ルキルカルバモイル基、炭素数 1一 6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 4一 10のァリ 一ルスルホ -ル基、炭素数 4一 10のァリール基及び炭素数 4一 10のへテロァリール 基力 なる群より選択される置換基で置換されて 、てもよ 、。 ]で表されるホスフイノィ ルァミン誘導体又はその塩を、一般式 [ΠΙ]： R 4 and R 5 may be the same or different and each may be an alkyl group having 16 carbon atoms, an alkoxy group having 16 carbon atoms, an aryl group having 4-10 carbon atoms, or an aryloxy group having 4-10 carbon atoms. A dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms or a diarylamino group having 8 to 20 carbon atoms; R 6 represents a C 4-10 aryl group or a C 4-10 heteroaryl group; 6 represents an alkyl group, such as a halogen atom, a nitro group, an alkyl group having 16 carbon atoms, a haloalkyl group having 16 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, 14 cycloalkylalkyl groups, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, alkylamino groups having 16 carbon atoms, dialkylamino groups having 2 to 12 carbon atoms, alkanoylamino groups having 2 to 7 carbon atoms, 11 carbon atoms 6 alkylsulfo-amino groups, carbon number 4-10 Arylsulfonylamino group, protected carboxy group, C16 alkoxy group, C16 haloalkoxy group, C4-10 aryloxy group, C4-10 heteroatom Aryloxy group, C1-C6 alkylthio group, C2-C7 alkanoyl group, C1-C7 alkamoyl group, C2-C7 alkyl-capable Rubamoyl group, C3-C13 dialkylcarbamoyl group, Selected from the group consisting of alkylsulfur groups having 1 to 6 carbon atoms, arylsulfur groups having 4 to 10 carbon atoms, aryl groups having 4 to 10 carbon atoms, and heteroaryl groups having 4 to 10 carbon atoms. May be substituted with a substituent. A phosphinoylamine derivative represented by the general formula [ΠΙ]:
[化 2] [Formula 2]
[ III ] [III]
R1 1 R 1 1
N— R12 N—R 12
、R13 , R 13
[式中、 1、 R12及び R13は、同一又は異なっていてもよぐ炭素数 1一 6のアルキル 基、炭素数 4一 10のァリール基又は炭素数 4一 10のへテロァリール基を示す力、 R11 、 R12及び R13のうちの 2者又は 3者が結合して、隣接する窒素原子とともに環構造を 形成してもよい。 ]で表される塩基の存在下で、一般式 [Π]： [In the formula, 1 , R 12 and R 13 may be the same or different and represent an alkyl group having 1-16 carbon atoms, an aryl group having 4-10 carbon atoms, or a heteroaryl group having 4-10 carbon atoms. Two or three of the forces, R 11 , R 12 and R 13 may combine to form a ring structure with the adjacent nitrogen atom. In the presence of a base represented by the general formula [Π]:
[化 3]
9
[Formula 3] 9
[式中、 R9及び R1C>は、同一又は異なっていてもよぐ水素原子、ハロゲン原子、炭素 数 1一 6のアルキル基又は炭素数 4一 10のァリール基を、 X4は、ハロゲン原子を示す 。 ]で表されるシランィ匕合物と反応させることを特徴とする、一般式 [I]： [Wherein, R 9 and R 1C> are the same or different and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a C 16 alkyl group or a C 4-10 aryl group, and X 4 is a halogen atom. Indicates an atom. [I], characterized in that it is reacted with a silane conjugate represented by the formula:
[化 4] [Formula 4]
I I I I I I
R° R3 R2 H2N NH2 R ° R 3 R 2 H 2 N NH 2
[式中、 R2、 R3及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表される 1, 2- ：ン誘 導体又はその塩の製造方法。 [Wherein, R 2 , R 3 and R 6 have the above-mentioned meanings. 1, 2-: A method for producing a derivative or a salt thereof.
[2] 一般式 [IV - a] : [2] General formula [IV-a]:
[化 5] [Formula 5]
[式中、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、請求の範囲第 1項に記載の定義と同一である。 ] で表される光学活性アミン誘導体又はその塩を、一般式 [ΠΙ]： [Wherein, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as defined in claim 1. ], Or an optically active amine derivative represented by the general formula [ΠΙ]:
[化 6]
]で表さ [Formula 6] ]
[式中、 R9、 R1G及び X4は、請求の範囲第 1項に記載の定義と同一である。 ]で表され るシラン化合物と反応させることを特徴とする、一般式 [I a]： [Wherein R 9 , R 1G and X 4 are the same as defined in claim 1]. And a silane compound represented by the general formula [Ia]:
[化 8][Formula 8]
NH2 NH 2
[式中、 R2、 R3及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表される光学活性 1, 2-ェタン ジァミン誘導体又はその塩の製造方法。 [Wherein, R 2 , R 3 and R 6 have the above-mentioned meanings. A method for producing an optically active 1,2-ethanediamine derivative or a salt thereof represented by the formula:
一般式 [VII] : General formula [VII]:
[化 9]
[Formula 9]
[式中、 R及び R1は、一方が水素原子又は一価のアミノ基の保護基を示し、他方が一 価のアミノ基の保護基を示すか、 R及び R1の両者が結合して二価のァミノ基の保護 基を示し、 R2、 R3、 R4及び R5は、請求の範囲第 1項に記載の定義と同一である。 ]で 表されるホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を、 [In the formula, one of R and R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent amino group protecting group and the other represents a monovalent amino group protecting group, or both R and R 1 are It represents a divalent amino protecting group, and R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in claim 1. A phosphinoylimine derivative or a salt thereof represented by
(i)一般式 [VI - b] : (i) General formula [VI-b] :
[化 10]
[Formula 10]
R7 ~ Li R 7 ~ Li
[式中、 R7は、炭素数 1一 6のアルキル基を示す。 ]で表されるリチウム化合物、及び 一般式 [VI - c] : [Wherein, R 7 represents an alkyl group having 16 carbon atoms. And a general formula [VI-c]:
[化 11] [Formula 11]
[式中、 R8は、炭素数 1一 6のアルキル基を、 X2は、ハロゲン原子を示す。 ]で表され るマグネシウム化合物の存在下で、一般式 [VI— a]： [Wherein, R 8 represents an alkyl group having 16 carbon atoms, and X 2 represents a halogen atom. In the presence of a magnesium compound represented by the general formula [VI-a]:
[化 12] [Formula 12]
[Vl-a ] [Vl-a]
R— X1
[式中、 R6は請求の範囲第 1項に記載の定義と同一であり、 X1は、ハロゲン原子を示 す。 ]で表される化合物と反応させるか、 R—X 1 [Wherein, R 6 is the same as defined in claim 1, and X 1 represents a halogen atom. ] Or a compound represented by
(ii)一般式 [VI - d] : (ii) General formula [VI-d]:
[化 13] [Formula 13]
[ vi-dl [vi-dl
R6-Li R 6 -Li
[式中、 R6は、前記の意味を有する。 ]で表されるリチウム化合物と反応させる力、又 は [Wherein, R 6 has the meaning described above. ] To react with the lithium compound represented by
(iii)一般式 [VI-e] : (iii) General formula [VI-e]:
[化 14] v3 [Vl-e] [Formula 14] v3 [Vl-e]
Mg Mg
R6 R 6
[式中、 R6は、前記の意味を、 X3は、ハロゲン原子を示す。 ]で表されるマグネシウム 化合物と反応させて、一般式 [V]： [Wherein, R 6 has the meaning described above, and X 3 represents a halogen atom. ] With a magnesium compound represented by the general formula [V]:
[化 15] [Formula 15]
[式中、 R、
R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表されるホスフィ ノィルァミン誘導体又はその塩を得、ついで得られた一般式 [V]で表されるホスフイノ ィルァミン誘導体又はその塩のアミノ基の保護基である R及び Z又は R1を除去するこ とにより、一般式 [IV] : [Where R, R 5 and R 6 have the meaning described above. Give the phosphine Noiruamin derivative or a salt thereof], and then a protecting group of the amino group of the resulting formula [Hosufuino Iruamin derivative represented by V] to remove the R and Z or R 1 Thus, the general formula [IV]:
[化 16]
【 IVl
[Formula 16] 【 IVl
[式中、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表されるホスフイノィル ァミン誘導体又はその塩を得、ついで得られた一般式 [IV]で表されるホスフイノィル ァミン誘導体又はその塩を、一般式 [ΠΙ]： [Wherein, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the above-mentioned meanings. The phosphinylamine derivative represented by the general formula [IV] or a salt thereof is then obtained by converting the obtained phosphinylamine derivative represented by the general formula [IV] or a salt thereof into a general formula [ΠΙ]:
[化 17] [Formula 17]
[III] [III]
R11 R 11
N— R12 N—R 12
R13 R 13
[式中、 1、 R12及び R13は、請求の範囲第 1項に記載の定義と同一である。 ]で表さ れる塩基の存在下で、一般式 [Π]： Wherein, 1, R 12 and R 13 are defined as described in claim 1, wherein. In the presence of a base represented by the general formula [Π]:
[化 18] [Formula 18]
[ » ] [»]
R9 R 9
_ / _ /
H— Sト χ4 H—S Toχ4
[式中、 R9、 R1G及び X4は、請求の範囲第 1項に記載の定義と同一である。 ]で表され るシラン化合物と反応させることを特徴とする、一般式 [I]： [Wherein R 9 , R 1G and X 4 are the same as defined in claim 1]. And a silane compound represented by the general formula [I]:
[化 19] [Formula 19]
[II [II
R6 R3 R2 R 6 R 3 R 2
H N y- NH2
[式中、 R2、 R3及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表される 1, 2- ：ン誘 導体又はその塩の製造方法。 HN y- NH 2 [Wherein, R 2 , R 3 and R 6 have the above-mentioned meanings. 1, 2-: A method for producing a derivative or a salt thereof.
[4] 一般式 [VII - a] : [4] General formula [VII-a]:
[化 20] [Formula 20]
[式中、 R、
R2、 R3、 R4及び R5は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である 。 ]で表される光学活性ホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を、 [Where R, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in claim 3. ] Represented by an optically active phosphinoylimine derivative or a salt thereof,
(i)一般式 [VI - b] : (i) General formula [VI-b] :
[化 21] [Formula 21]
[Vl-b][Vl-b]
[式中、 R7は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化 合物、及び一般式 [VI - c] : [Wherein, R 7 is the same as the definition described in claim 3. And a general formula [VI-c]:
[化 22] [Formula 22]
[式中、 R8及び X2は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるマ グネシゥム化合物の存在下で、一般式 [VI— a]： [Wherein, R 8 and X 2 are the same as defined in Claim 3. In the presence of a magnesium compound represented by the general formula [VI—a]:
[化 23]
Vl-a l [Formula 23] Vl-a l
R6—o = X1 R 6 —o = X 1
[式中、 R6及び X1は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表される化 合物と反応させるか、 [Wherein, R 6 and X 1 are the same as defined in Claim 3. Or react with the compound represented by
(ii)一般式 [VI - d] : (ii) General formula [VI-d] :
[化 24]
[Formula 24]
[式中、 R6は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化 合物と反応させるか、又は [Wherein, R 6 is the same as defined in claim 3 of the appended claims. Or with a lithium compound represented by
(iii)一般式 [VI-e] : (iii) General formula [VI-e]:
[化 25] [Formula 25]
[式中、 R6及び X3は、請求の範囲第 3項に記載の定義に同一である。 ]で表されるマ グネシゥム化合物と反応させて、一般式 [V— a]： [Wherein, R 6 and X 3 are the same as defined in Claim 3. ] With a magnesium compound represented by the general formula [Va]:
[化 26] [Formula 26]
[式中、 R、 R\ R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表されるホスフィ
ノィルァミン誘導体又はその塩を得、ついで得られた一般式 [V— a]で表されるホスフ イノィルァミン誘導体又はその塩のアミノ基の保護基である R及び Z又は R1を除去す ることにOより、一般式 [IV— a] : [Wherein, R, R \ R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the above-mentioned meanings. Phosphi represented by] To obtain the neuramin derivative or its salt, and to remove R, Z or R 1 which is the amino-protecting group of the phosphinoylamine derivative represented by the general formula [Va] or the salt thereof, From the general formula [IV—a]:
[化 27]
[Formula 27]
[式中、 R2 R3 R4 R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表される光学活性アミン 誘導体又はその塩を得、ついで得られた一般式 [IV— a]で表される光学活性アミン 誘導体又はその塩を、一般式 [ΠΙ]： [Wherein, R 2 R 3 R 4 R 5 and R 6 have the meaning described above. The optically active amine derivative represented by the general formula [IV-a] or the salt thereof is obtained by obtaining the optically active amine derivative represented by the general formula [IV-a]:
[化 28][Formula 28]
N-R 2 NR 2
R13 R 13
[式中、 1、 R12及び R13は、請求の範囲第 1項に記載の定義と同一である。 ]で表さ れる塩基の存在下で、一般式 [Π]： Wherein, 1, R 12 and R 13 are defined as described in claim 1, wherein. In the presence of a base represented by the general formula [Π]:
[化 29]
[Formula 29]
[式中、 R R1C>及び X4は、請求の範囲第 1項に記載の定義と同一である。 ]で表され
るシラン化合物と反応させることを特徴とする、一般式 [I a]： [Wherein, RR 1C> and X 4 are the same as defined in claim 1. ] Reacting with a silane compound represented by the general formula [Ia]:
[化 30] [Formula 30]
[式中、 R2、 R3及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表される光学活性 1, 2-ェタン ジァミン誘導体又はその塩の製造方法。 [Wherein, R 2 , R 3 and R 6 have the above-mentioned meanings. A method for producing an optically active 1,2-ethanediamine derivative or a salt thereof represented by the formula:
[5] 一般式 [Π]で表されるシランィ匕合物力 トリクロロシラン、トリプロモシラン、ジブロモ フエニルシラン、ジェチルクロロシラン、クロロジメチルシラン、メチルクロロシラン、ェ チルクロロシラン、メチルクロ口フルォロシラン、メチルェチルクロロシラン、イソプロピ ルジクロロシラン、プロピルジクロロシラン、ブチルジクロロシラン、イソブチルジクロ口 シラン、プロピルクロロシラン、ジェチルブロモシラン、ブロモジメチルシラン、メチルブ 口モシラン、ェチノレブ口モシラン、メチルブロモフルォロシラン、メチノレエチノレブ口モシ ラン、イソプロピルジブ口モシラン、プロピルジブ口モシラン、ブチルジブ口モシラン、ィ 特徴とする請求の範囲第 1項一第 4項のいずれかに記載の製造方法。 [5] Silane bond represented by the general formula [Π] Trichlorosilane, tripromosilane, dibromophenylsilane, getylchlorosilane, chlorodimethylsilane, methylchlorosilane, ethylchlorosilane, methylchlorofluorosilane, methylethylchlorosilane, Isopropyldichlorosilane, propyldichlorosilane, butyldichlorosilane, isobutyldichlorosilane, propylchlorosilane, getylbromosilane, bromodimethylsilane, methylbenzenemosilane, etinolevmosilane, methylbromofluorosilane, methinoleethinolev The production method according to any one of claims 1 to 4, wherein orchid, isopropyl dibuty mosilane, propyl dibuty mosilane, butyl dibuty mosilane.
[6] 一般式 [III]で表される塩基力 トリェチルァミン、トリブチルァミン、 1, 5-ジァザビ シクロ [4. 3. 0]ノナー 5 ェン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力— 7—ェン、ェ チルジイソプロピルアミン又はジェチルメチルァミンであることを特徴とする請求の範 囲第 1項一第 4項のいずれかに記載の製造方法。 [6] Basic power represented by the general formula [III]: Triethylamine, tributylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] 5. The production method according to claim 1, wherein the production method is 7-ene, ethyldiisopropylamine or getylmethylamine.
[7] 一般式 [VI— b]で表されるリチウム化合物が、 n ブチルリチウムであることを特徴と する請求の範囲第 3項又は第 4項に記載の製造方法。 [7] The production method according to claim 3 or 4, wherein the lithium compound represented by the general formula [VI-b] is n-butyllithium.
[8] 一般式 [VI— c]で表されるマグネシウム化合物力 n ブチルマグネシウムプロミド、 とする請求の範囲第 3項又は第 4項に記載の製造方法。 [8] The production method according to claim 3, wherein the magnesium compound represented by the general formula [VI-c] is n-butylmagnesium bromide.
[9] 一般式 [VI— d]で表されるリチウム化合物力 フエ-ルリチウム、 4 フルオロフェ- ルリチウム又は 4ーメトキシフエ-ルリチウムであることを特徴とする請求の範囲第 3項
又は第 4項に記載の製造方法。 [9] The lithium compound represented by the general formula [VI-d], wherein the compound is phenyllithium, 4fluorophenyllithium or 4-methoxyphenyllithium. Or the production method according to item 4.
[10] 一般式 [VI e]で表されるマグネシウム化合物力 フエ-ルマグネシウムブロミド、 4 フル ロフェ-ルマグネシウムブロミド又は 4ーメトキシフエ-ルマグネシウムブロミド であることを特徴とする請求の範囲第 3項又は第 4項に記載の製造方法。 [10] The magnesium compound represented by the general formula [VI e], wherein the compound is phenol magnesium bromide, 4 fluorophenyl magnesium bromide or 4-methoxyphenyl magnesium bromide. The manufacturing method according to item 4.
[11] 一般式 [VII] : [11] General formula [VII]:
[化 31] [Formula 31]
[式中、 R及び R1は、一方が水素原子又は一価のアミノ基の保護基を示し、他方が一 価のアミノ基の保護基を示すか、 R及び R1の両者が結合して二価のァミノ基の保護 基を示し、 R2、 R3、 R4及び R5は、請求の範囲第 1項に記載の定義と同一である。 ]で 表されるホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を、 [In the formula, one of R and R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent amino group protecting group and the other represents a monovalent amino group protecting group, or both R and R 1 are It represents a divalent amino protecting group, and R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in claim 1. A phosphinoylimine derivative or a salt thereof represented by
(i)一般式 [VI - b] : (i) General formula [VI-b] :
[化 32] [Formula 32]
[Vl-b] [Vl-b]
R7 ~ Li R 7 ~ Li
[式中、 R7は、炭素数 1一 6のアルキル基を示す。 ]で表されるリチウム化合物、及び 一般式 [VI - c] : [Wherein, R 7 represents an alkyl group having 16 carbon atoms. And a general formula [VI-c]:
[化 33] [Formula 33]
[ Vl-c] [Vl-c]
V
[式中、 R8は、炭素数 1一 6のアルキル基を、 X2は、ハロゲン原子を示す。 ]で表され るマグネシウム化合物の存在下で、一般式 [VI— a]： V [Wherein, R 8 represents an alkyl group having 16 carbon atoms, and X 2 represents a halogen atom. In the presence of a magnesium compound represented by the general formula [VI-a]:
[化 34] [Formula 34]
[Vl-al [Vl-al
R6-X1 R 6 -X 1
[式中、 R6は請求の範囲第 1項に記載の定義と同一であり、 X1は、ハロゲン原子を示 す。 ]で表される化合物と反応させるか、 [Wherein, R 6 is the same as defined in claim 1, and X 1 represents a halogen atom. ] Or a compound represented by
(ii)一般式 [VI - d] : (ii) General formula [VI-d]:
[化 35]
[Formula 35]
R6- Li R 6 -Li
[式中、 R6は、前記の意味を有する。 ]で表されるリチウム化合物と反応させる力、又 は [Wherein, R 6 has the meaning described above. ] To react with the lithium compound represented by
(iii)一般式 [VI-e] : (iii) General formula [VI-e]:
[化 36] [Formula 36]
[式中、 R6は、前記の意味を、 X3は、ハロゲン原子を示す。 ]で表されるマグネシウム 化合物と反応させて、一般式 [V]： [Wherein, R 6 has the meaning described above, and X 3 represents a halogen atom. ] With a magnesium compound represented by the general formula [V]:
[化 37] [Formula 37]
[化 38] [Formula 38]
[式中、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表されるホ [Wherein, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the above-mentioned meanings. E represented by
ァミン誘導体又はその塩の製造方法。 A method for producing an amine derivative or salt thereof.
[12] 一般式 [VII - a] : [12] General formula [VII-a]:
[化 39] [Formula 39]
[式中、 R、 R\ R2、 R3、 R4及び R5は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である 。 ]で表される光学活性ホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を、 [Wherein, R, R \ R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in claim 3]. ] Represented by an optically active phosphinoylimine derivative or a salt thereof,
(i)一般式 [VI - b] : (i) General formula [VI-b] :
[化 40] [Formula 40]
[Vl-b] [Vl-b]
R7 ~ Li R 7 ~ Li
[式中、 R7は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化 合物、及び一般式 [VI - c] :
[化 41] [Wherein, R 7 is the same as the definition described in claim 3. And a general formula [VI-c]: [Formula 41]
[式中、 R8及び X2は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるマ グネシゥム化合物の存在下で、一般式 [VI— a]： [Wherein, R 8 and X 2 are the same as defined in Claim 3. In the presence of a magnesium compound represented by the general formula [VI—a]:
[化 42] [Formula 42]
IVI-a ] IVI-a]
R6— X1 R 6 — X 1
[式中、 R6及び X1は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表される化 合物と反応させるか、 [Wherein, R 6 and X 1 are the same as defined in Claim 3. Or react with the compound represented by
(ii)一般式 [VI - d] : (ii) General formula [VI-d]:
[化 43] [Formula 43]
R6 - U R 6 -U
[式中、 R6は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化 合物と反応させるか、又は [Wherein, R 6 is the same as defined in claim 3 of the appended claims. Or with a lithium compound represented by
(iii)一般式 [VI - e] : (iii) General formula [VI-e]:
[化 44] [Formula 44]
[式中、 R6及び X3は、請求の範囲第 3項に記載の定義に同一である。 ]で表されるマ グネシゥム化合物と反応させて、一般式 [V— a]：
[化 45] O[Wherein, R 6 and X 3 are the same as defined in Claim 3. ] With a magnesium compound represented by the general formula [Va]: [Formula 45] O
[式中、 R、
R2、 R。、 R4、 R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表されるホスフィ ノィルァミン誘導体又はその塩を得、ついで得られた一般式 [V— a]で表されるホスフ イノィルァミン誘導体又はその塩のアミノ基の保護基である R及び Z又は R1を除去す ることを特徴とする、一般式 [IV-a]： [Where R, R 2, R. , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above. And a salt thereof, and R and Z or R 1 which are amino group-protecting groups of the phosphinoylamine derivative represented by the general formula [Va] or a salt thereof are obtained. General formula [IV-a] characterized by being removed:
[化 46] [Formula 46]
[式中、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表される光学活性アミン 誘導体又はその塩の製造方法。 [Wherein, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the above-mentioned meanings. A method for producing an optically active amine derivative or a salt thereof represented by the formula:
[13] 一般式 [VII] : [13] General formula [VII]:
[化 47]
[式中、 R、 R\ R2、 R3、 R4及び R5は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である 。 ]で表されるホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を、 [Formula 47] [Wherein, R, R \ R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in claim 3]. A phosphinoylimine derivative or a salt thereof represented by
(i)一般式 [VI - b] : (i) General formula [VI-b] :
[化 48] [Formula 48]
[Vl-b] [Vl-b]
R7― Li R 7 ― Li
[式中、 R7は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化 合物、及び一般式 [VI - c]： [Wherein, R 7 is the same as the definition described in claim 3. And a general formula [VI-c]:
[化 49] [Formula 49]
[Vl-c] [Vl-c]
Mg Z Mg Z
X2 X 2
[式中、 R8及び X2は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるマ グネシゥム化合物の存在下で、一般式 [VI— a]： [Wherein, R 8 and X 2 are the same as defined in Claim 3. In the presence of a magnesium compound represented by the general formula [VI—a]:
[化 50] [Formula 50]
[Vl-a ] [Vl-a]
R6-X1 R 6 -X 1
[式中、 R6及び X1は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表される化 合物と反応させるか、 [Wherein, R 6 and X 1 are the same as defined in Claim 3. Or react with the compound represented by
(ii)一般式 [VI - d] : (ii) General formula [VI-d]:
[化 51] [Formula 51]
[ vi-dl [vi-dl
R6-Li
[式中、 R6は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化 合物と反応させるか、又は R 6 -Li [Wherein, R 6 is the same as defined in claim 3 of the appended claims. Or with a lithium compound represented by
(iii)一般式 [VI-e] : (iii) General formula [VI-e]:
[化 52] [Formula 52]
[式中、 R6及び X3は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるマ グネシゥム化合物と反応させることを特徴とする、一般式 [V]： [Wherein, R 6 and X 3 are the same as defined in Claim 3. [V] characterized by reacting with a magnesium compound represented by the following formula:
[化 53] [Formula 53]
[式中、 R、
R2、 R。、 R4、 R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表されるホスフィ ノィルァミン誘導体又はその塩の製造方法。 [Where R, R 2, R. , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given above. A method for producing a phosphinoylamine derivative or a salt thereof represented by the formula:
一般式 [VII - a] : General formula [VII-a]:
[化 54] [Formula 54]
[式中、 R、
R3、 R4及び R5は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である ]で表される光学活性ホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を、 [Where R, R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in claim 3], an optically active phosphinoylimine derivative or a salt thereof,
(i)一般式 [VI - b] :
[化 55] (i) General formula [VI-b] : [Formula 55]
|vi-b] | vi-b]
R7― Li R 7 ― Li
[式中、 R7は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化 合物、及び [Wherein, R 7 is the same as the definition described in claim 3. A lithium compound represented by
一般式 [VI - c] : General formula [VI-c]:
[化 56] [Formula 56]
[式中、 R8及び X2は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるマ グネシゥム化合物の存在下で、一般式 [VI— a]： [Wherein, R 8 and X 2 are the same as defined in Claim 3. In the presence of a magnesium compound represented by the general formula [VI—a]:
[化 57] [Formula 57]
【VI-a l [VI-a l
R— X1 R—X 1
[式中、 R6及び X1は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表される化 合物と反応させるか、 [Wherein, R 6 and X 1 are the same as defined in Claim 3. Or react with the compound represented by
(ii)一般式 [VI - d] : (ii) General formula [VI-d]:
[化 58] [Formula 58]
R6- Li R 6 -Li
[式中、 R6は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化 合物と反応させるか、又は
(iii)一般式 [VI - e] [Wherein, R 6 is the same as defined in claim 3 of the appended claims. Or with a lithium compound represented by (iii) General formula [VI-e]
[化 59] [Formula 59]
[式中、 R6及び X3は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるマ グネシゥム化合物と反応させることを特徴とする、一般式 [V— a] [Wherein, R 6 and X 3 are the same as defined in Claim 3. [V—a] characterized by reacting with a magnesium compound represented by the formula:
[化 60] [Formula 60]
[式
中、 R R3 R4 R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表される光学活 性ホスフイノィルァミン誘導体又はその塩の製造方法。 [formula Wherein RR 3 R 4 R 5 and R 6 have the above-mentioned meaning. ] The method for producing an optically active phosphinoylamine derivative or a salt thereof represented by the formula:
[15] 一般式 [VIII] : [15] General formula [VIII]:
[化 61] [Formula 61]
[式中、 R
IT及び R3は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表さ れるォキシム誘導体又はその塩を、酸除去剤の存在下で、一般式 [IX]
[化 62] [Where R IT and R 3 are defined as described in claim 3. The oxime derivative or a salt thereof represented by the general formula [IX] [Formula 62]
[式中、 R4及び R5は、請求の範囲第 3項に記載の定義を、 X5は、ハロゲン原子を示 す。 ]で表されるホスフィンィ匕合物と反応させることにより、一般式 [VII]： [Wherein, R 4 and R 5 represent the definitions described in claim 3, and X 5 represents a halogen atom. By reacting with a phosphine compound represented by the general formula [VII]:
[化 63] [Formula 63]
[式中、 R、 R\ R2、 R3、 R4及び R5は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である 。 ]で表されるホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を得、ついで得られた一般式 [V II]で表されるホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を、 [Wherein, R, R \ R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in claim 3]. A phosphinoylimine derivative or a salt thereof represented by the general formula [V II],
(i)一般式 [VI - b] : (i) General formula [VI-b] :
[化 64] [Formula 64]
|VI-b] | VI-b]
R,— Li R, — Li
[式中、 R7は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化 合物、及び [Wherein, R 7 is the same as the definition described in claim 3. A lithium compound represented by
一般式 [VI - c] : General formula [VI-c]:
[化 65]
【VI- cl
[Formula 65] [VI-cl
[式中、 R8及び X2は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるマ グネシゥム化合物の存在下で、一般式 [VI— a]： [Wherein, R 8 and X 2 are the same as defined in Claim 3. In the presence of a magnesium compound represented by the general formula [VI—a]:
[化 66] [Formula 66]
[Vl-a ] [Vl-a]
R— X1 R—X 1
[式中、 R6及び X1は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表される化 合物と反応させるか、 [Wherein, R 6 and X 1 are the same as defined in Claim 3. Or react with the compound represented by
(ii)一般式 [VI - d] : (ii) General formula [VI-d]:
[化 67] [Formula 67]
[ Vl-d] [Vl-d]
R6-Li R 6 -Li
[式中、 R6は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化 合物と反応させるか、又は [Wherein, R 6 is the same as defined in claim 3 of the appended claims. Or with a lithium compound represented by
(iii)一般式 [VI-e] : (iii) General formula [VI-e]:
[化 68] [Formula 68]
[式中、 R6及び X3は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるマ グネシゥム化合物と反応させることを特徴とする、一般式 [V]： [Wherein, R 6 and X 3 are the same as defined in claim 3]. And reacting with a magnesium compound represented by the general formula [V]:
[化 69]
[式中、 R、
R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表されるホスフィ ノィルァミン誘導体又はその塩の製造方法。 [Formula 69] [Where R, R 5 and R 6 have the meaning described above. A method for producing a phosphinoylamine derivative or a salt thereof represented by the formula:
一般式 [VIII - a] : General formula [VIII-a]:
[化 70] [ Vlll-a] [Formula 70] [Vlll-a]
ノ
No
HO HO
[式中、 R、 R R2及び R3は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表さ れる光学活性ォキシム誘導体又はその塩を、酸除去剤の存在下で Wherein, R, RR 2 and R 3 are defined as described in claim 3. The optically active oxime derivative or a salt thereof represented by the formula
一般式 [IX] : General formula [IX]:
[化 71][Formula 71]
R5 R 5
[式中、 R4及び R5は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一であり、 X5は、ハロゲン 原子を示す。 ]で表されるホスフィンィ匕合物と反応させることにより、一般式 [VII— a]： [化 72]
ROPMI [Wherein, R 4 and R 5 are the same as defined in claim 3, and X 5 represents a halogen atom. By reacting with a phosphine compound represented by the general formula [VII-a]: ROPMI
R5 R 5
[式中、 R、
R2、 R3、 R4及び R5は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である o ]で表される光学活性ホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を得、ついで得られた 一般式 [VII— a]で表される光学活性ホスフイノィルイミン誘導体又はその塩を、 (i)一般式 [VI - b] : [Where R, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in claim 3), and the optically active phosphinoylimine derivative represented by o] or a salt thereof is obtained. An optically active phosphinoylimine derivative represented by the general formula [VII-a] or a salt thereof is represented by (i) a general formula [VI-b] :
[化 73] [Formula 73]
[Vl-b] [Vl-b]
R7 ~ Li R 7 ~ Li
[式中、 R7は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化 合物、及び [Wherein, R 7 is the same as the definition described in claim 3. A lithium compound represented by
一般式 [VI - c] : General formula [VI-c]:
[化 74]
[Formula 74]
Mg Mg
X2 X 2
[式中、 R8及び X2は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるマ グネシゥム化合物の存在下で、一般式 [VI— a]： [Wherein, R 8 and X 2 are the same as defined in Claim 3. In the presence of a magnesium compound represented by the general formula [VI—a]:
[化 75] [Formula 75]
[Vl-a ] [Vl-a]
R6— X1 R 6 — X 1
[式中、 R6及び X1は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表される化
合物と反応させるか、 [Wherein, R 6 and X 1 are the same as defined in Claim 3. Represented by] React with the compound or
(ii一般式 [VI - d] : (ii General formula [VI-d]:
[化 76] [Formula 76]
[ vi-d] [vi-d]
R6-Li R 6 -Li
[式中、 R6は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるリチウム化 合物と反応させるか、又は [Wherein, R 6 is the same as defined in claim 3 of the appended claims. Or with a lithium compound represented by
(iii)一般式 [VI-e] : (iii) General formula [VI-e]:
[化 77] [Formula 77]
[式中、 R6及び X3は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表されるマ グネシゥム化合物と反応させることを特徴とする、一般式 [V— a]： [Wherein, R 6 and X 3 are the same as defined in claim 3]. And reacting with a magnesium compound represented by the general formula [Va]:
[化 78] [Formula 78]
[式中、 R、 R\ R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、前記の意味を有する。 ]で表される光学活 性ホスフイノィルァミン誘導体又はその塩の製造方法。 [Wherein, R, R \ R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the above-mentioned meanings. ] The method for producing an optically active phosphinoylamine derivative or a salt thereof represented by the formula:
[17] 一般式 [VIII] : [17] General formula [VIII]:
[化 79]
[Formula 79]
[式中、 R、 R\ R2及び R3は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表さ れるォキシム誘導体又はその塩を、酸除去剤の存在下で、一般式 [IX]： Wherein, R, R \ R 2 and R 3 are defined as described in claim 3. The oxime derivative or a salt thereof represented by the general formula [IX]:
[化 80] [Formula 80]
[式中、 R4及び R5は、請求の範囲第 3項に記載の定義を、 X5は、ハロゲン原子を示 す。 ]で表されるホスフィンィ匕合物と反応させることを特徴とする、一般式 [VII]： [化 81] [Wherein, R 4 and R 5 represent the definitions described in claim 3, and X 5 represents a halogen atom. Wherein the compound is reacted with a phosphine compound represented by the general formula [VII]:
[式中、 R、
R3、 R4及び R5は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である 。 ]で表されるホスフイノィルイミン誘導体又はその塩の製造方法。 [Where R, R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in claim 3. A method for producing a phosphinoylimine derivative or a salt thereof represented by the formula:
[18] 一般式 [VIII - a] : [18] General formula [VIII-a]:
[化 82]
R3 R2 一 R [Formula 82] R 3 R 2 One R
[式
中、 R、 R2及び R3は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である。 ]で表さ れる光学活性ォキシム誘導体又はその塩を、酸除去剤の存在下で [formula In the formula, R, R 2 and R 3 are the same as defined in claim 3. The optically active oxime derivative or a salt thereof represented by the formula
一般式 [IX] : General formula [IX]:
[化 83] [Formula 83]
[式中、 R4及び R5は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一であり、 X5は、ハロゲン 原子を示す。 ]で表されるホスフィンィ匕合物と反応させることを特徴とする、一般式 [VI I-a] : [Wherein, R 4 and R 5 are the same as defined in claim 3, and X 5 represents a halogen atom. [VI Ia], characterized by reacting with a phosphine compound represented by the formula:
[化 84] [Formula 84]
[式中、 R、 R\ R2、 R3、 R4及び R5は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一である 。 ]で表される光学活性ホスフイノィルイミン誘導体又はその塩の製造方法。 [Wherein, R, R \ R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in claim 3]. ] The method for producing an optically active phosphinoylimine derivative or a salt thereof represented by the formula:
[19] 一般式 [VII] : [19] General formula [VII]:
[化 85]
[Formula 85]
[式中、 R及び R1は、一方が水素原子又は一価のアミノ基の保護基を示し、他方が一 価のアミノ基の保護基を示すか、 R及び R1の両者が結合して二価のァミノ基の保護 基を示し、 [In the formula, one of R and R 1 represents a hydrogen atom or a monovalent amino group protecting group and the other represents a monovalent amino group protecting group, or both R and R 1 are A protecting group for a divalent amino group;
R2は、炭素数 1一 6のアルキル基、炭素数 3— 8のシクロアルキル基、炭素数 4一 14 のシクロアルキルアルキル基又は炭素数 1一 6のアルコキシ基を示し、これらの基は、 ハロゲン原子、炭素数 1一 6のアルキルアミノ基、炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基 、炭素数 2— 7のアルカノィルァミノ基、水酸基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、ホルミ ル基、炭素数 2— 7のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2— 7のアルキル力ルバモイ ル基及び炭素数 3— 13のジアルキル力ルバモイル基カゝらなる群より選択される置換 基で置換されていてもよぐ R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group having 4 to 14 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 16 carbon atoms, and these groups are A halogen atom, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms, an alkanoylamino group having 2 to 7 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkoxy group having 16 carbon atoms, a formyl group, Substituted with a substituent selected from the group consisting of an alkoxycarbol group having 2 to 7 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 7 carbon atoms, and a dialkyl group having 3 to 13 carbon atoms. Moyogu
R3は、炭素数 4一 10のァリール基若しくは炭素数 4一 10のへテロァリール基、又は 炭素数 1一 6のアルキル基を示し、これらの基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数 1 一 6のアルキル基、炭素数 1一 6のハロアルキル基、水酸基が保護された炭素数 1一 6のヒドロキシアルキル基、炭素数 3— 8のシクロアルキル基、炭素数 4一 14のシクロ アルキルアルキル基、炭素数 2— 6のァルケ-ル基、炭素数 1一 6のアルキルアミノ基 、炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基、炭素数 2— 7のアルカノィルァミノ基、炭素数 1 一 6のアルキルスルホ -ルァミノ基、炭素数 4一 10のァリールスルホ -ルァミノ基、保 護されたカルボキシ基、保護された水酸基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、炭素数 1 一 6のハロアルコキシ基、炭素数 4一 10のァリールォキシ基、炭素数 4一 10のへテロ ァリールォキシ基、炭素数 1一 6のアルキルチオ基、炭素数 2— 7のアルカノィル基、 力ルバモイル基、炭素数 2— 7のアルキル力ルバモイル基、炭素数 3— 13のジアルキ ルカルバモイル基、炭素数 1一 6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 4一 10のァリール スルホ-ル基、炭素数 4一 10のァリール基及び炭素数 4一 10のへテロァリール基か
らなる群より選択される置換基で置換されていてもよぐ R 3 represents a C 4-10 aryl group, a C 4-10 heteroaryl group, or a C 16 alkyl group; these groups include a halogen atom, a nitro group, and a C 1-11 6 alkyl groups, haloalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms protected by hydroxyl groups, cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, cycloalkylalkyl groups having 4 to 14 carbon atoms, C 2-6 alkyl group, C 16 alkylamino group, C 2-12 dialkylamino group, C 2-7 alkanolamino group, C 16 alkyl Sulfo-lamino group, C4-10 arylsulfo-amino group, protected carboxy group, protected hydroxyl group, C16 alkoxy group, C16 haloalkoxy group, C4 One 10 aryloxy groups, 41 carbon atoms 10 heteroaryloxy groups, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, a rubamoyl group, an alkyl rubamoyl group having 2 to 7 carbon atoms, a dialkylcarbamoyl group having 3 to 13 carbon atoms, Alkyl sulfol group having 1 to 6 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms, aryl group having 4 to 10 carbon atoms and heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms May be substituted with a substituent selected from the group consisting of
R R4及 5び R5は、同一又は異なっていてもよぐ炭素数 1一 6のアルキル基、炭素数 1一 6のアルO RPMIコキシ基、炭素数 4一 10のァリール基、炭素数 4一 10のァリールォキシ基、 炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基又は炭素数 8— 20のジァリールアミノ基を示す。 ]で表されるホスフイノィルイミン誘導体又はその塩。 RR 4 and 5 and R 5 may be the same or different and each may be an alkyl group having 16 carbon atoms, an alkoxy group having 16 carbon atoms, an aryl group having 4-10 carbon atoms, and 4 carbon atoms. One represents an aryloxy group having 10 carbon atoms, a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms or a dialkylamino group having 8 to 20 carbon atoms. ] Or a salt thereof.
[20] 一般式 [VII - a] : [20] General formula [VII-a]:
[化 86] [Formula 86]
[式中、 R、
R2、 R3、 R4及び R5は、請求の範囲第 19項に記載の定義と同一であ る。 ]で表される光学活性ホスフイノィルイミン誘導体又はその塩。 [Where R, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined in claim 19. ] An optically active phosphinoylimine derivative represented by the formula: or a salt thereof.
[21] 一般式 [X] : [21] General formula [X]:
[化 87] [Formula 87]
[式中、 R14及び は、同一又は異なっていてもよぐ水素原子又は一価のアミノ基 の保護基を示すか、 R14及び R15の両者が結合して二価のァミノ基の保護基を示し、 R2は、炭素数 1一 6のアルキル基、炭素数 3— 8のシクロアルキル基、炭素数 4一 14 のシクロアルキルアルキル基又は炭素数 1一 6のアルコキシ基を示し、これらの基は、 ハロゲン原子、炭素数 1一 6のアルキルアミノ基、炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基 、炭素数 2— 7のアルカノィルァミノ基、水酸基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、ホルミ ル基、炭素数 2— 7のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2— 7のアルキル力ルバモイ
ル基及び炭素数 3— 13のジアルキル力ルバモイル基カゝらなる群より選択される置換 基で置換されていてもよぐ [Wherein R 14 and R 14 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a monovalent amino-protecting group, or R 14 and R 15 are bonded to protect a divalent amino group. R 2 represents an alkyl group having 16 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl alkyl group having 414 carbon atoms or an alkoxy group having 116 carbon atoms; Groups include a halogen atom, an alkylamino group having 16 carbon atoms, a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms, an alkanoylamino group having 2 to 7 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkoxy group having 16 carbon atoms, Formyl group, C2-C7 alkoxycarbol group, C2-C7 alkyl group Or a dialkyl group having 3 to 13 carbon atoms, which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of
R3は、炭素数 4一 10のァリール基若しくは炭素数 4一 10のへテロァリール基、又は 炭素数 1一 6のアルキル基を示し、これらの基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数 1 一 6のアルキル基、炭素数 1一 6のハロアルキル基、水酸基が保護された炭素数 1一 6のヒドロキシアルキル基、炭素数 3— 8のシクロアルキル基、炭素数 4一 14のシクロ アルキルアルキル基、炭素数 2— 6のァルケ-ル基、炭素数 1一 6のアルキルアミノ基 、炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基、炭素数 2— 7のアルカノィルァミノ基、炭素数 1 一 6のアルキルスルホ -ルァミノ基、炭素数 4一 10のァリールスルホ -ルァミノ基、保 護されたカルボキシ基、保護された水酸基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、炭素数 1 一 6のハロアルコキシ基、炭素数 4一 10のァリールォキシ基、炭素数 4一 10のへテロ ァリールォキシ基、炭素数 1一 6のアルキルチオ基、炭素数 2— 7のアルカノィル基、 力ルバモイル基、炭素数 2— 7のアルキル力ルバモイル基、炭素数 3— 13のジアルキ ルカルバモイル基、炭素数 1一 6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 4一 10のァリール スルホ-ル基、炭素数 4一 10のァリール基及び炭素数 4一 10のへテロァリール基か らなる群より選択される置換基で置換されていてもよぐ R 3 represents a C 4-10 aryl group, a C 4-10 heteroaryl group, or a C 16 alkyl group; these groups include a halogen atom, a nitro group, and a C 1-11 6 alkyl groups, haloalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms protected by hydroxyl groups, cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms, cycloalkylalkyl groups having 4 to 14 carbon atoms, C 2-6 alkyl group, C 16 alkylamino group, C 2-12 dialkylamino group, C 2-7 alkanolamino group, C 16 alkyl Sulfo-lamino group, C4-10 arylsulfo-amino group, protected carboxy group, protected hydroxyl group, C16 alkoxy group, C16 haloalkoxy group, C4 One 10 aryloxy groups, 41 carbon atoms 10 heteroaryloxy groups, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, a rubamoyl group, an alkyl rubamoyl group having 2 to 7 carbon atoms, a dialkylcarbamoyl group having 3 to 13 carbon atoms, It is selected from the group consisting of C1-C6 alkylsulfol groups, C4-C10 arylaryl groups, C4-C10 aryl groups and C4-10 heteroaryl groups. May be substituted with a substituent
R4及び R5は、同一又は異なっていてもよぐ炭素数 1一 6のアルキル基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、炭素数 4一 10のァリール基、炭素数 4一 10のァリールォキシ基、 炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基又は炭素数 8— 20のジァリールアミノ基を示し、 R6は、炭素数 4一 10のァリール基若しくは炭素数 4一 10のへテロァリール基、又は 炭素数 1一 6のアルキル基を示し、これらの基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数 1 一 6のアルキル基、炭素数 1一 6のハロアルキル基、炭素数 3— 8のシクロアルキル基 、炭素数 4一 14のシクロアルキルアルキル基、炭素数 2— 6のアルケニル基、炭素数 1一 6のアルキルアミノ基、炭素数 2— 12のジアルキルアミノ基、炭素数 2— 7のアル カノィルァミノ基、炭素数 1一 6のアルキルスルホ -ルァミノ基、炭素数 4一 10のァリー ルスルホニルァミノ基、保護されたカルボキシ基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、炭素 数 1一 6のハロアルコキシ基、炭素数 4一 10のァリールォキシ基、炭素数 4一 10のへ テロアリールォキシ基、炭素数 1一 6のアルキルチオ基、炭素数 2— 7のアルカノィル
基、力ルバモイル基、炭素数 2— 7のアルキル力ルバモイル基、炭素数 3— 13のジァ ルキルカルバモイル基、炭素数 1一 6のアルキルスルホ-ル基、炭素数 4一 10のァリ 一ルスルホ -ル基、炭素数 4一 10のァリール基及び炭素数 4一 10のへテロァリール 基力 なる群より選択される置換基で置換されて 、てもよ 、。 ]で表されるホスフイノィ ルァミン誘導体又はその塩。 R 4 and R 5 may be the same or different and each may be an alkyl group having 16 carbon atoms, an alkoxy group having 16 carbon atoms, an aryl group having 4-10 carbon atoms, or an aryloxy group having 4-10 carbon atoms. A dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms or a diarylamino group having 8 to 20 carbon atoms; R 6 represents a C 4-10 aryl group or a C 4-10 heteroaryl group; 6 represents an alkyl group, such as a halogen atom, a nitro group, an alkyl group having 16 carbon atoms, a haloalkyl group having 16 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, 14 cycloalkylalkyl groups, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, alkylamino groups having 16 carbon atoms, dialkylamino groups having 2 to 12 carbon atoms, alkanoylamino groups having 2 to 7 carbon atoms, 11 carbon atoms 6 alkylsulfo-amino groups, carbon number 4-10 Arylsulfonylamino group, protected carboxy group, C16 alkoxy group, C16 haloalkoxy group, C4-10 aryloxy group, C4-10 heteroatom Aryloxy group, C1-C6 alkylthio group, C2-C7 alkanol Group, carbamoyl group, alkyl carbamoyl group having 2 to 7 carbon atoms, alkylcarbamoyl group having 3 to 13 carbon atoms, alkylsulfol group having 1 to 6 carbon atoms, aryl having 4 to 10 carbon atoms A sulfolyl group, an aryl group having 4 to 10 carbon atoms, and a heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms. ] Or a salt thereof.
[22] 一般式 [XI] : [22] General formula [XI]:
[化 88] [Formula 88]
[式中、 R14、 R15、 R R3、 R4、 R5及び R6は、請求の範囲第 21項に記載の定義と同 一である。 ]で表される光学活性ホスフイノィルァミン誘導体又はその塩。 [Wherein, R 14 , R 15 , RR 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as defined in claim 21. ] An optically active phosphinoylamine derivative represented by the formula: or a salt thereof.
[23] 一般式 [V] : [23] General formula [V]:
[化 89] [Formula 89]
[式中、 R及び R1は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一であり、 R2、 R3、 R4、 R5 及び R6は、請求の範囲第 1項に記載の定義と同一である。 ]で表されるホスホリルアミ ン誘導体又はその塩のアミノ基の保護基である R及び R1を除去することを特徴とするWherein R and R 1 are the same as defined in claim 3, and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as defined in claim 1. Same as the definition. And removing the Hosuhoriruami emissions derivatives or R and R 1 is a protecting group of the amino group of the formula (4)
、一般式 [IV] : , The general formula [IV]:
[化 90]
[90]
[式中、 R R R R5及び R6は、請求の範囲第 1項に記載の定義と同一である。 ] で表されるホスホリルアミン誘導体又はその塩の製造法。 [Wherein, RRRR 5 and R 6 are the same as defined in claim 1. ] The manufacturing method of the phosphorylamine derivative represented by these, or its salt.
[24] 一般式 [V - a] : [24] General formula [V-a]:
[化 91] [Formula 91]
[式中、 R及び R1は、請求の範囲第 3項に記載の定義と同一であり、 R2 R3 R4 R5 及び R6は、請求の範囲第 1項に記載の定義と同一である。 ]で表されるホスホリルアミ ン誘導体又はその塩のアミノ基の保護基である R及び R1を除去することを特徴とする[Wherein, R and R 1 are the same as those defined in claim 3, and R 2 R 3 R 4 R 5 and R 6 are the same as those defined in claim 1] It is. And removing the Hosuhoriruami emissions derivatives or R and R 1 is a protecting group of the amino group of the formula (4)
、一般式 [IV - a] : , The general formula [IV-a]:
[化 92] [Formula 92]
[式中、 R2 R° R 及び は、請求の範囲第 1項に記載の定義と同一である。 ]
で表されるホスホリルアミン誘導体又はその塩の製造法。
[Wherein, R 2 R ° R and are the same as defined in claim 1. ] A method for producing a phosphorylamine derivative or a salt thereof represented by the formula:
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