WO2005090340A1 - Piperidine-1-carboxamide derivative - Google Patents

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Toshiyuki Takahashi
Akio Kanatani
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention is useful in the field of medicine. More specifically, the piperidine-111-potassium lipoxamide derivative of the present invention can be used as a neuropeptide Y receptor antagonist for various cardiovascular, nervous, metabolic, reproductive, and gastrointestinal disorders. It is useful as an agent for treating respiratory diseases, inflammatory diseases or glaucoma. Background technology
  • NPY Neuropeptide Y
  • NPY Neuropeptide Y
  • NPY is a peptide consisting of 36 amino acids, and was first isolated from pig brain by Tachimoto et al. In 1982 [Nature, Vol. 296, p. 659 (1982)]. .
  • NPY is widely distributed in the central nervous system and the peripheral nervous system, and as one of the most abundant peptides in the nervous system, controls various functions in living organisms. In other words, NPY acts centrally as an appetite-stimulating substance and significantly promotes fat accumulation through secretion of various hormones or nervous system action. Based on these effects, continuous intraventricular administration of NPY is known to induce obesity and insulin resistance [International Journal 1 of Obesity, 19 Vol., Pp.
  • NPY has a wide variety of pharmacological effects via receptors that are partially shared with its analogs, peptide YY and pancreatic polypeptide. It is known that the pharmacological effects of these NPYs are triggered by the interaction of at least five types of receptors alone or by interaction [Trends in Neurosciences, 20: 294]. P. (1997)].
  • NPY Y 2 receptor-mediated action is known to inhibit the release of various neurotransmitters at nerve endings [British Journal of Pharmaceutical Sciences (British Journal of Pharmacy). Chem., 102, 41 (1991); Synapse 2, 299 (1988)].
  • the control or direct action of these neurotransmitters involves the contraction of blood vessels or the vas deferens [The Journal of Pharmaceuticals' And'Experimental'Therapeutics (Th. e J ourna 1 of Pharmacolology and Experimental Therapeutics), Volume 261, p. 863 (1992); British Journal of Pharmacology (British J ournalof Pharmacology) , 100 volumes, 190 pages (1990)].
  • the NPY Y3 receptor is mainly expressed in the brainstem and heart, and has been reported to be involved in the control of blood pressure and heart rate [The Journal of Pharmacy and Pharmacology. Therapeutic Therapeutics (The Journal of Pharmaceuticals and Ex perimental Therapeutics), 258, 633 (1991); Peptides, 11, 545 (1990) Year) ] . In addition, it is known to be involved in the secretion of catecholamines in the adrenal gland [The Journal of Opharma lipotherapy and Thexperimenta ⁇ ] Ex oerl me nta 1 T herapeutics) N 24 vol.4, p.468 (1989); Life Sciences, vol.50, PL, p.7 (1992)].
  • the NPY Y 4 receptor has particularly high affinity for pancreatic polypeptides, and its pharmacological effects have been reported to be extrinsic secretion and suppression of gastrointestinal motility [Gas astroenterology, 8 5th, 1 4 1 1 page. (1 9 '8 3 years)]. Further, it is known that the secretion of sex hormones is promoted at the center [Endocrinology (Endocrinolgoy), Vol. 140, pp. 5171 (1989)].
  • NPY functions are expressed by binding NPY receptors present in the central or peripheral nervous system. Therefore, ⁇ ? ⁇ Inhibiting the binding to the receptor can block the expression of NPY. As a result, substances that antagonize the binding of NPY to NPY receptors.
  • Cardiovascular diseases such as bulimia, depression, anxiety, convulsions, epilepsy, dementia, pain, alcoholism, withdrawal symptoms associated with drug withdrawal, circadian rhythm modulation, schizophrenia, memory impairment, sleep disorders
  • Central nervous system diseases such as cognitive impairment, such as obesity, diabetes, abnormal hormonal secretion, gout, fatty liver, etc., reproductive diseases such as infertility, premature birth, sexual dysfunction, gastrointestinal diseases, P can be expected to be useful in the prevention or treatment of organ-related diseases, inflammatory diseases or glaucoma, etc. (Trendsin Pharmacological Sciences), 15, 153, 19 Life Sciences, Vol.
  • NPY receptor antagonists are useful in the prevention or treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and arteriosclerosis. (WO 99/27965 pamphlet).
  • Patent Document 1 discloses a compound similar to the compound of the present invention. However, the document does not disclose or suggest the NPY receptor antagonism of the compound or the compound of the present invention.
  • Patent Document 1 Disclosure of International Patent Publication No. WO 95/02405 Pamphlet An object of the present invention is to provide a novel drug having NPY antagonism.
  • Ar 1 is a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo lower alkoxy group, a lower alkyl group.
  • RR 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8,! ⁇ ! ⁇ Each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, an aralkyl group or an aryl group; T, U, V and W each independently represent a halogen atom, a lower alkyl group A methine group or a nitrogen atom which may have a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and a lower alkoxy group, at least one of which means the methine group; X is a single bond, methylene Group or an ethylene group; Y is a single bond or one 0—, one C (R 1 ) (R 2 ) one, one O— C (R
  • the compound (I) of the present invention has NPY antagonism, particularly NPY Y5 receptor antagonism, and has excellent pharmacokinetics such as cerebral distribution or cerebrospinal fluid distribution, and is also highly safe Therefore, various diseases involving NPY, such as angina, acute depressive heart failure, myocardial infarction, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, vasospasm, arteriosclerosis, and other cardiovascular diseases, such as bulimia , Depression, anxiety, convulsions, epilepsy, dementia, pain, alcohol dependence, withdrawal symptoms associated with withdrawal of drugs, circadian rhythm modulation, schizophrenia, memory disorders, sleep disorders, cognitive disorders, etc.
  • NPY antagonism particularly NPY Y5 receptor antagonism
  • various diseases involving NPY such as angina, acute depressive heart failure, myocardial infarction, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, vasospasm, arteriosclerosis, and other cardiovascular diseases, such as bul
  • Metabolic diseases such as obesity, diabetes, hormone secretion abnormalities, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, gout, fatty liver, etc.
  • reproductive diseases such as infertility, premature birth, sexual dysfunction, gastrointestinal tract System diseases, respiratory diseases, Symptomatic disease or glaucoma, and also for example atherosclerosis; hypogonadism; hyperandrogenesis; polycystic ovary syndrome; hirsutism; gastrointestinal motility disorders; gastroesophageal reflux associated with obesity; Ventilation syndrome (Pick Wick syndrome); sleep apnea syndrome group; inflammation; systemic vasculitis; osteoarthritis; insulin resistance; bronchoconstriction; alcohol preference; tabolics yn drome; syndrome X); Alzheimer's disease; cardiac hypertrophy; left ventricular hypertrophy; hypertriglyceridemia; low HDL cholesterolemia; eg coronary heart disease (CHD); Cardiovascular diseases such as sexual diseases, strokes, peripheral vascular diseases, sudden death, etc
  • the compound (I) of the present invention is useful as an agent for treating, for example, bulimia, obesity, diabetes, and the like. Useful.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I), a salt or ester thereof, and a production method and use thereof.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutynole group, sec-butyl group. Group, tert-butyl group, pentyl group, isopentynole group, hexyl group, isohexyl group and the like.
  • Halo-lower alkyl group means the lower alkyl group in which any substitutable position is substituted by one or more, preferably 1 to 3 identical or different halogen atoms, such as fluoromethyl group, difluoromethyl Group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1,2-difluoroethyl group, chloromethyl group, 2-chloroethynole group, 1,2-dichloromethyl group, bromomethyl group, and oxymethyl group.
  • halogen atoms such as fluoromethyl group, difluoromethyl Group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1,2-difluoroethyl group, chloromethyl group, 2-chloroethynole group, 1,2-dichloromethyl group, bromomethyl group, and oxymethyl group.
  • “Hydroxy lower alkyl group” means the above lower alkyl group in which any substitutable position is substituted by one or more, preferably one or two hydroxyl groups, such as a hydroxymethyl group, Examples include a hydroxyxetyl group, a 1-hydroxy-11-methylethyl group, a 1,2-dihydroxyethyl group, and a 3-hydroxypropyl group.
  • Cyclo lower alkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • “Lower alkenyl group” means a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a bier group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, an isopropyl group. , 3-butenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, 1-methyl-2-propeninole, 1-methyl-1-propeninole, 1-ethyl-1 1-ethenyl, 2-methyl-2 Propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 3-methyl-2-butene And a 4-pentenyl group.
  • “Lower alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, Examples include an isobutoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group, an isontyloxy group, a hexyloxy group, and an isohexyloxy group.
  • Halo lower alkoxy group means the lower alkoxy group in which any substitutable position is substituted with one or more, preferably 1 to 3 identical or different halogen atoms, such as fluorome. Toxic group, difluoromethyoxy group, trifluoromethyoxy group, 2-fluoroethoxy group, 1,2-diphenoleoethoxy group, chloromethoxy group, 2-chloroethoxy group, 1,2-dichloroethoxy group, promethoxy group, And an odomethoxy group.
  • lower alkylamino group means an amino group mono-substituted with the lower alkyl group, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, a sec-butylamino group, and a tert-butylamino group. And the like.
  • Di-lower alkylamino group means an amino group di-substituted with the same or different lower alkyl group, for example, dimethylamino, getylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, methylpropylamino, diisopropyl And an amino group.
  • “Lower alkylthio group” means a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, Examples include an isoptylthio group, a tert-butylthio group, a pentylthio group, an isopentylthio group, a hexylthio group, and an isohexylthio group.
  • “Lower alkanoyl group” means an alkanoyl group having a lower alkyl group, that is, an alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms. Group, isovaleryl group, pinocylyl group and the like.
  • the term "lower alkoxycarbonyl group” means an alkoxycarbonyl group having a lower alkoxy group, that is, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxy group.
  • Examples include a carbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isoptoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbol group and the like.
  • aryl group for example, a phenyl group, a naphthinole group and the like can be mentioned.
  • Heteroaryl group means a 5- or 6-membered group containing one or more, preferably one to three, heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • a monocyclic aromatic heterocyclic group or a condensed cyclic aromatic heterocyclic ring in which the monocyclic aromatic heterocyclic group and the aryl group are condensed, or in which the same or different monocyclic aromatic heterocyclic groups are condensed with each other A pyrrolyl group, a furyl group, a chenyl group, an imidazolyl group, a virazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, an isoxoxazolyl group, a 1,2,3-triazolyl group, a 1,2,4_ Triazolyl group, tetrazolyl group, oxaziazolyl group, 1,2,3-thiadiazolyl group, 1,2,4-thiadia
  • the “aralkyl group” means the lower alkyl group in which any substitutable position is substituted with one or more, preferably one or two araryl groups, such as a benzyl group, a 2-phenylethyl group, Examples thereof include a 3-phenylethyl group and an 11-phenylethyl group.
  • the “salt” of the compound represented by the general formula (I) means a conventional pharmaceutically acceptable salt, for example, a base addition salt or an amino group or a base at the carboxyl group having a carbonyl group.
  • Basic heterocyclic group having a heterocyclic group Salts of acid addition salts in the ring group can be mentioned.
  • the base addition salt examples include alkaline metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; eg trimethylamine salt and triethylamine Organic amine salts such as salts, dicyclohexylamine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, propylene salts, N, N, dibenzylethylenediamine salts and the like.
  • alkaline metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • ammonium salt eg trimethylamine salt and triethylamine
  • Organic amine salts such as salts, dicyclohexylamine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, propylene salts, N, N, dibenzylethylenediamine salts and the like.
  • the acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, etc .; for example, maleate, fumarate, tartrate, citrate, and ascorbate. And organic salts such as trifluoroacetate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, etc .
  • organic salts such as trifluoroacetate
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • esters of the compound represented by the general formula (I) means, for example, a pharmaceutically acceptable conventional compound having a carboxyl group, such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • Esters with lower alkyl groups such as isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, benzyl, phenethyl
  • An ester with an aralkyl group such as a group, an ester with a lower alkenyl group such as an aryl group or a 2-butenyl group, an ester with a lower alkoxy lower alkyl group such as a methoxymethyl group, a 2-methoxyethyl group, or a 2-ethoxyethyl group; Acetoxymethyl group, piperyloxymethyl group,
  • Treatment agent refers to a drug that is provided for the purpose of treatment, prevention or prevention of various diseases. .
  • Ar 1 is a nitrogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo lower alkynole group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo lower alkoxy group, lower alkylamino group, a di-lower alkylamino amino group, a lower alkylthio group, a carboxyl group, a lower Arukanoiru group, have a substituent selected from the group consisting of groups represented by lower an alkoxy group and a single Q-a r 2 Represents an aryl group or a heteroaryl group.
  • Halogen atom, nitro group, lower alkynole group, halo lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, cyclo lower alkyl group, lower alkenyl group, hydroxyl group, lower alkoxy group, halo lower alkoxy group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, a lower alkylthio group, a carboxyl group, a lower Arukanoiru group may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by lower Arukokishikaru Poniru group and one Q-a r 2, Ariru group or
  • the heteroaryl group J means the unsubstituted aryl group or the heteroaryl group, or the aryl group or the heteroaryl group having a substituent at any substitutable position.
  • Substituents are halogen atom, nitro group, lower alkyl group, halo lower alkyl group, hydroxy lower Lower alkyl group, cyclo-lower alkyl group, lower alkenyl group, hydroxyl group, lower alkoxy group, halo-lower alkoxy group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkylthio group, thioloxyl group, lower alkanol group, lower From the group consisting of the alkoxycarbonyl group and the group represented by Q—Ar 2 , one or two or more, preferably one or two, same or different can be selected.
  • the halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom.
  • the lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group.
  • the halo-lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group.
  • the hydroxy lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy-1-methylethyl group.
  • the lower alkyl group in the mouth is preferably a propyl group in the mouth and a butyl group in the mouth.
  • the lower alkenyl group for the substituent is, for example, preferably a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-methyl-11-propenyl group.
  • the lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a methoxy group, an ethoxy group.
  • the halo-lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a fluoromethyoxy group, a difluoromethyoxy group, a trifluoromethyoxy group.
  • the lower alkylamino group for the substituent for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group and the like are preferable.
  • di-lower alkylamino group for the substituent for example, a dimethylamino group, a methylamino group and the like are preferable.
  • the lower alkylthio group for the substituent is, for example, preferably a methylthio group, an ethylthio group.
  • the lower alkanol group for the substituent is, for example, preferably an acetyl group, a propioyl group.
  • the lower alkoxycarbol group for the substituent for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group and the like are preferable.
  • a r 2 represents a halogen atom, Shiano group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, human Dorokishi lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo-lower Q represents an aryl group or a heteroaryl group, which may have a substituent selected from the group consisting of an alkoxy group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanol group and an aryl group; Represents a single bond, a carbonyl group or a group represented by 1 O—.
  • “An aryl group or a heteroaryl group” refers to the unsubstituted aryl group or the heteroaryl group, or the aryl group or the heteroaryl group having a substituent at any substitutable position.
  • the substituent is a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a hydroxy-lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo-lower alkoxy group, a lower alkylamino group, a di-lower group. 1 or 2 or more, identical or different, preferably from the group consisting of alkylamino group, lower alkyl group and aryl group It is a 1 or 2 selected child.
  • the halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom.
  • the lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group.
  • the halo-lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group.
  • the hydroxy lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy-1-methylethynole group.
  • the lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a methoxy group, an ethoxy group.
  • the halo-lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a fluoromethyoxy group, a difluoromethyoxy group, a trifluoromethyoxy group.
  • the lower alkylamino group for the substituent for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
  • di-lower alkylamino group for the substituent for example, a dimethylamino group, a methylamino group and the like are preferable.
  • the lower alkanoyl group for the substituent for example, an acetyl group, a propionyl group and the like are preferable.
  • the aryl group of the substituent is, for example, preferably a phenyl group.
  • Examples of the substituent of Ar 2 include a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, and a halo.
  • a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxyl group, a halo lower alkoxy group and the like are preferred.
  • the aryl group of Ar 2 is preferably, for example, a phenyl group, and the heteroaryl group is, for example, an imidazolyl group, a pyridyl group, a benzofuranyl group, a quinolyl group, or the like.
  • Q is preferably, for example, a single bond, a carboxy group or the like.
  • the group represented by 1Q—Ar is, for example, a phenyl group, a 2-fluorene phenyl group, a 3-phenyl phenol group, a 4-phenyl phenol group, a 2, 3- Diphtholorenophenyle, 2,4-diphneololophenynole, 3,5-diphneololophenynole, 2-chlorophenynole, 3-chlorophenole, 4-chloro Mouth phenyl group, 2-cyanophenyl group, 3-cyanophenyl group, 4-cyanophenyl group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methynolephenyl group, 2-fluoro-1-methyl-5-methylphenylene group, 3-furyl 2-methylphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl Nore group, 4-
  • Examples of the substituent of Ar 1 include a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoyl group, and a group represented by Q—Ar 2 .
  • group is more preferably is suitable groups represented by one Q-a r 2.
  • Examples of the aryl group of Ar 1 include a phenyl group, and examples of the heteroaryl group include a pyrazolyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, a 1,2,3-triazolyl group, a 1,2,4-thiadiazolyl group, and a 1,3. , 4-thiadiazolyl group, pyradinole group, pyrimidinyl group and the like, and more preferably virazolyl group and the like.
  • a r 1 may be, for example, a 3-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 3,4-difluorophenyl group, a 3-chlorophenol group, a 4-chlorophenyl group, 4-dichlorophenyl, 4-acetylphenyl, 4-acetinol-3-trifluoromethylphenyl, 2-biphenyl, 3-biphenyl, 4-biphenyl, 4-biphenyl — (1-Methyl-2-imidazolyl) phenyl group, 4- (1-ethyl-2-imidazolyl) phenyl group, 4- (2-thiazolyl) phenyl group, 4- (2-ethyl-4-1-thiazolyl) phenyl group, 3 — (2-pyridyl) phenyl, 3- (4-pyridyl) phenyl, 4- (2-pyridyl) phenyl, 4-, 4-
  • 4-benzoylphenyl, 1- (2-fluorophenyl) -13-pyrazolyl, 5- (4-chlorophenyl) 13-pyrazolyl, 11- (4-methylphenyl) 13 —Pyrazolyl group, 5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-13-yl group, 5-phenyl-2-pyrazinyl group, 5- (3-methoxyphenyl) —2-virazinyl group and the like are preferable.
  • T, U, V and W are each independently a methine group or a nitrogen atom which may have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group; Wherein at least one of them means the methine group.
  • a methine group which may have a substituent selected from the group consisting of a nitrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group refers to an unsubstituted methine group or a methine group having a substituent. This means that the substituent can be selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group.
  • the halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom.
  • the lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a methyl group, an ethyl group.
  • the lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a methoxy group, an ethoxy group.
  • a nitrogen atom or the like is preferable.
  • T, U, V and W include, for example, a substitution wherein any one of T, U, V and W is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group.
  • X represents a single bond, a methylene group or an ethylene group
  • Y represents a single bond or one o—, one C (R 1 ) (R 2 ) one, one hundred one C (R 3 ) (R 4 ) one, one C (R 5 ) (R 6 ) one O— or one C (R 7 ) (R 8 ) one C (R 9 ) (R 10 ) — means a group represented by;
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, an aralkyl group or an aryl group.
  • Examples of the lower alkyl group of RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 include, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group and the like, and more preferably a methyl group Etc. are preferred.
  • aralkyl group represented by R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1 ° for example, a benzyl group is preferable.
  • aryl group of RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 for example, a phenyl group and the like are preferable.
  • Each of RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 is preferably a hydrogen atom or the like.
  • Preferred embodiments of X and Y include, for example, when X is a single bond and Y is a group represented by 1 o-; when X is a methylene group and Y is a single bond; or when X is a single bond and And when Y is a group represented by one C (R 1 ) (R 2 ).
  • the group represented by is fisted, and above all, the formula (B-1) A group represented by the formula (B) is particularly preferable.
  • Ra is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group or a lower alkoxy group.
  • Ar 1 has the meaning described above (however, when Ar 1 is a phenyl group, the phenyl group has a substituent represented by 1 Q—Ar 2 )] Are included in the compounds represented by the general formula (I).
  • Ra a hydrogen atom or the like is preferable.
  • the compound of the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers or tautomers, depending on the mode of the substituents. It also includes stereoisomers, tautomers and mixtures thereof. Various crystals, hydrates and solvates of the compound of the present invention also belong to the scope of the present invention. Furthermore, prodrugs of the compounds of the present invention also fall within the scope of the present invention. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds of the present invention which are readily convertible in vivo into the required compound.
  • the term “administration” refers to not only administration of the specified compound but also conversion to the specified compound in vivo after administration to a patient. Including administration of the compound.
  • Conventional methods for selection and production of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugsed. H. Bundgaard, J. lsevier, 1998, and the like. Metabolites of these compounds include the active compounds produced by placing the compounds of the present invention in a biological milieu and fall within the scope of the present invention.
  • the compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following production methods or the methods shown in Examples. However, the production method of the compound (I) of the present invention is not limited to these reaction examples.
  • Ar lp represents a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a halo-lower alkoxy.
  • Ar 2p means a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, an aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkylamino group and a carboxy group; Halo-lower alkyl group, lower alkoxy group, halo-lower alkoxy group, di-lower alkylamino group, lower alkanol group and aryl group, and optionally protected hydroxy lower alkyl group, hydroxyl group and lower alkylamino group A aryl group or a heteroaryl group, which may have a substituent selected from the group; r 3 represents a
  • R lp , R 2p , R 3p , R 4p , R. p , R 6p , R 7p , R 8p , R 9p and R 10p each independently represent a hydrogen atom, an optionally protected hydroxyl group, a lower alkyl group, an aralkyl group or an aryl group;
  • U, V and W each independently have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, and a hydroxyl group which may be protected.
  • a methine group or a nitrogen atom, at least one of which means the methine group; y is a single bond or 1 O 1, 1 C (R lp ) (R 2p ) 1, 1 O — C ( R 3p ) (R 4p ) —, a group represented by -C (R 5p ) (R 6 p ) one O— or one C (R 7p ) (R 8p ) — C (R 9p ) (R 10p ) — X has the meaning described above], and a compound represented by the general formula (IV)
  • the reaction when an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an oxo group, a carbonyl group, or the like which does not participate in the reaction is present in the reaction substance, the amino group, the hydroxyl group, the carboxyl group, the oxo group, and the carboxyl group are If necessary, the reaction may be performed after protecting with an amino group-protecting group, a hydroxyl group-protecting group, a carboxyl group-protecting group, or an oxo group or a carboxyl group, and the protective group may be removed after the reaction. .
  • protecting group for an amino group examples include a benzyl group, a ⁇ -methoxybenzyl group, a 3,4-dimethoxybenzinole group, an ⁇ -nitrobenzinole group, a ⁇ -trobenzinole group, a benzhydryl group, a trityl group
  • Aralkyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, and piperoyl group; lower alkenyl groups; such as benzoyl group; A noyl group; for example, a lower alkoxycarbonyl group such as a methoxycarboyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group; for example, a pendinoreoxycanoleboninole group, a p-ditobenzobenzene group Aralkyloxycarboxy such as xycanole
  • hydroxyl protecting group examples include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower alkyl silyl groups such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group A lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group or a 2-methoxyethoxymethyl group; a tetrahydrovinylyl group; for example, a trimethylsilylethoxymethyl group; for example, a benzylinole group, a ⁇ -methoxybenzyl group, Aralkyl groups such as dimethoxybenzinole group, o-nitrobenzoyl group, p-to-benzyl group, and trityl group; for example, acetyl groups such as formyl group and acetyl group; Toxicmethyl group, tetrahydrovinylyl group, trity
  • Examples of the "protecting group for a carbonyl group” include: lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl group; For example, a lower alkenyl group such as a 2-propenyl group; an aralkyl group such as a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a p-nitrobenzyl group, a benzhydryl group, and a trityl group; Groups, an ethyl group, a tert-butyl group, a 2-propenyl group, a benzinole group, a p-methoxybenzyl group, a benzhydryl group and the like.
  • lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isoprop
  • Examples of the “protecting group for an oxo group or a carbonyl group” include acetal such as ethylene ketal, trimethyl ketanol, and dimethyl ketal, and ketal.
  • the method for removing the protecting group varies depending on the type of the protecting group and the stability of the target compound (I).
  • the method described in the literature [Protective Groups in Organic Synthesis (Protative Gr. up sin Organic Synthesis) s TW Greene (Tw Greene, John Wieey & Sons, Inc. (1981)) or a method analogous thereto, for example, solvolysis using an acid or base.
  • the reaction of the compound represented by the general formula (II) with the compound represented by the general formula (III) is usually performed by reacting the compound represented by the general formula (III) with 1 mol of the compound represented by the general formula (II).
  • the reaction is carried out using an equimolar to excess mole, preferably an equimolar to 1.5 mole of the compound represented.
  • the reaction is usually performed in an inert solvent
  • suitable examples of the inert solvent include, for example, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the above reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • a base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and sodium hydroxide and hydroxide.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and sodium hydroxide and hydroxide.
  • Inorganic bases such as steel rims can be used.
  • the amount of the base to be used is generally equimolar or excess, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (II).
  • the reaction temperature is usually from 130 ° C. to 200 ° C. (preferably from 20 ° C. to 100 ° C.).
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula (I) can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, preparative thin-layer chromatography, and the like.
  • These compounds can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or ester by a conventional method, and conversely, conversion of a salt or ester into a free compound can be performed according to a conventional method.
  • the compound represented by the general formula (II) or (III) may be, for example, a commercially available product, The following method, a known method [Tetrahedron Lett., Vol. 42, No. 39, 6943-6946 (2001); Giannareo Rob 'Medicinal' Chemistry (J. Med. Chem.), 36, No. 14, 201 1-2017 (1993); Journal, 38, 23, 4634-463, 6 (195); Chemical. Pharmaceutical Bulletin (Ch. em. Ph arm. Bull.), Vol. 33, No. 3, 1104-1-1115 (1985); Anoreheaf der Fanorematsui (Arch. Pharm.), 308 vol. 910 — 916 (1975); Dot published patent D ⁇ 2533567; J.
  • This production method is a method for producing a compound represented by the general formula (II).
  • the compound represented by the general formula (II) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (V) with the compound represented by the general formula (V).
  • the reaction between compound (V) and compound 1 is generally carried out using 1 mole of compound (V) in an equimolar to excess mole, preferably equimolar to 1.5 mole.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, and examples of the inert solvent include, for example, methylene chloride, chlorophonolem, tetrahydrofuran, ethynoleatenole, tonolene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like, or a mixed solvent thereof. Is preferred.
  • the above reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine, and sodium hydroxide and water.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine
  • sodium hydroxide and water examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine, and sodium hydroxide and water.
  • Inorganic bases such as oxidizing lime, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate can be used.
  • the base is usually preferably used in an equimolar amount or an excess amount per 1 mol of the general formula (V).
  • the base When the base is a liquid, the base can be used as a solvent and a base.
  • the reaction temperature is usually -78 ° C to 100 ° C, preferably -20 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced by using a commercially available product, or by appropriately combining a known method, a method described in Examples, or a method analogous thereto as needed.
  • the cDNA sequence encoding human NPY Y5 receptor [see International Patent Application WO 96/16542] was converted to expression vector pc DNA3, pRc / RSV (manufactured by Invitrogen) and pCI-neo ( (Promega).
  • the resulting expression vector was converted to the cationic lipid method [Proceedings, Op., The National, Academy, Ob, Sciences, Ob, The United States, State, Ob, United States, Proceedingsofthenation alacademyofsciencesof the unitedstatesof. America), vol. 84, p. 7413 (1987)], and transfected into host cells COS-7, CHO and LM (tk-I) (American 'type' culture 'collection), and NPY Y5 Receptor expressing cells were obtained.
  • Membrane preparations prepared from cells expressing the NPY Y5 receptor were combined with the test compound and 20, Acetate buffer solution (10 mM magnesium chloride, ImM phenylmethylsulfonyl fluoride, [ 125 I] peptide YY (NEN) of OOO cpm)
  • Example 11 As described above, compounds of the present invention potently inhibited the binding of peptide YY (NPY and congeners) to the NPY Y5 receptor.
  • Pharmacological test example 2 (Antagonism test on feeding behavior induced by D-T rp 34 NPY) Under ketamine / xylazine anesthesia (single administration of 74 and 1 lmg / kg intraperitoneally), male SD rat (7-8 weeks old) Insert a chronic guide cannula (26 gauge, length 11 mm) into the third ventricle of 200-300 g) in a stereotaxic manner and fix it with a dental resin. Guide Force-The tip of the tip of Yure should be 2.2 mm behind bregma, on the midline, 8 mm deep from the skull surface.
  • D-T rp 34 NPY (NP / homologous, l / zg / O. 4 ⁇ L / head, 0.05%) was added to artificial cerebrospinal fluid containing 5% serum albumin. Is administered into the third ventricle. The test compound was suspended in 0.5% methylcellulose aqueous solution 2 hours prior to D- T rp 3 NP Y administered orally, measuring the food intake D-T rp 34 NPY administration after 2 hours.
  • Pharmacological test example 3 The test compound is orally or intravenously administered to male SD rats (7-10 weeks old, 200-400 g) that have been fasted overnight, and about 100 ⁇ l from the tail vein at predetermined time using a heparinized capillary capillary. Collect L. Blood is centrifuged (4 ° C, 6000 rpm, 10 minutes) to obtain plasma. Add three times the volume of ethanol (including internal standard) to the plasma, stir, leave at 20 ° C for 20 minutes, then centrifuge (4 ° C, 10,000 rpm,
  • the supernatant is analyzed by LCZMSZMS, and the plasma concentration is determined by the relative calibration curve method.
  • Pharmacological test example 4 (brain Z cerebrospinal fluid migration test)
  • test conjugate was orally or intravenously administered to male SD rats (7-10 weeks old, 200-400 g), and all were given through a heparin-treated syringe from the abdominal aorta at a predetermined time under ether anesthesia. Collect blood. After that, an incision is made on the upper skin, a 30G dental needle is inserted between the cervical vertebrae, and further inserted into the subarachnoid space. Collect 50-100 ⁇ L of cerebrospinal fluid through a tube connected to a dental 30G needle into a 1 mL syringe, and then remove the brain.
  • Centrifuge the blood sample (4 ° C, 6000 rpm, 10 minutes), add 3 volumes of ethanol (including the internal standard) to the plasma, and stir.
  • the compound represented by the general formula (I) can be administered orally or parenterally, and when formulated into a form suitable for such administration, for example, angina pectoris, acute-depressive Cardiovascular diseases such as heart failure, myocardial infarction, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, vasospasm, arteriosclerosis, such as bulimia, depression, anxiety, convulsions, epilepsy, dementia, pain, alcoholism, and drugs Central nervous system disorders such as withdrawal symptoms, circadian rhythm modulation, schizophrenia, memory disorders, sleep disorders, and cognitive disorders associated with withdrawal, such as obesity, diabetes, abnormal hormone secretion, hypercholesterolemia, and high fat Dysfunctional diseases such as hematosis, gout, and fatty liver, such as reproductive diseases such as infertility, premature birth, and sexual dysfunction, gastrointestinal diseases, respiratory diseases, inflammatory diseases or glaucoma, and, for example, Atheromatous Arteriosclerosis; hypogonadism Hyperthyroidism; polycy
  • Diseases related to the nervous system symptoms related to pain or nociception; diseases related to abnormal gastrointestinal motility or secretion such as various forms of intestinal obstruction, urinary incontinence and Crohn's disease; eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia nervosa Symptoms or diseases associated with inflammation; asthma; bronchiole constriction, or a disease associated with abnormal hormone secretion such as luteinizing hormone, growth hormone, insulin, luteinizing hormone and the like.
  • the compound of the present invention can be administered after formulating various formulations by adding pharmaceutically acceptable additives according to the administration form.
  • additives As the additives at that time, various additives commonly used in the field of pharmaceutical preparations can be used, such as gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethyl cenorellose, and canoleboxy.
  • Methynoresenorelose corn starch, micro talistalin wax, white petrolatum, magnesium aluminate metasilicate, calcium phosphate anhydrous, citrate, trisodium citrate, hydroxypropyl cellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid ester, polysorbate, shobit Sugar fatty acid ester, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, Arabic gum, propi Glycol, polyalkylene glycol, cyclodextrin or hydroxycarboxylic cyclodextrin and the like.
  • Dosage forms formulated as a mixture with these additives include, for example, solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and suppositories; or liquids such as syrups, elixirs or injections Preparations and the like can be mentioned, and these can be prepared according to a usual method in the field of preparations.
  • liquid preparations they may be dissolved or suspended in water or another appropriate medium before use.
  • it may be dissolved or suspended in a physiological saline solution or a glucose solution as necessary, and a buffering agent and a preservative may be added.
  • the compound of the present invention is effective for mammals including humans and others, which require treatment with the compound.
  • the mammal is preferably a human, and may be male or female.
  • mammals other than humans include pet animals such as dogs and cats.
  • the compound of the present invention is also effective against obesity or diseases related to obesity such as dogs and cats. Whether or not treatment with the compound is required can be readily determined by a routine physician, veterinarian or clinician.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the patient's sex, age, weight, degree of symptoms, and the type and range of the intended treatment effect.
  • 0.001 to 100 mg / kg in the case of oral administration, 0.01 to 100 mg / kg, preferably 0.03 to lmg / kg, in one or several doses per adult per day, and in the case of parenteral administration, 0.001 to 100 mg / kg. It is preferred to administer 1 OmgZkg, preferably 0.001 to 0.1 mgZkg, more preferably 0.01 to 0.1 mg / kg, in 1 to several divided doses.
  • a routine physician, veterinarian or clinician can readily determine and treat the effective amount of drug required to prevent, counter or arrest the progress of the condition.
  • These preparations may contain the compound of the present invention in a proportion of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight of the whole drug. These formulations may also contain other therapeutically active compounds.
  • the compounds of the present invention can be used in combination with other agents useful for treating metabolic disorders and Z or eating disorders.
  • the individual components of such combinations can be administered in divided or single formulations during the treatment period, at different times or simultaneously.
  • the present invention should be construed to include all simultaneous or different time administrations, The administration according to the invention should be construed accordingly.
  • the range of the combination of the compound of the present invention and other drugs useful for treating metabolic disorders and / or eating disorders is, in principle, a combination with any pharmaceutical preparation useful for treating metabolic disorders and / or eating disorders. Is also included.
  • Type 1 diabetes mellitus IDM
  • Type 2 insulin-independent diabetes (NI DDM)
  • NI DDM insulin-independent diabetes
  • Type 1 diabetes is usually treated by administration of exogenous insulin by injection.
  • type 2 diabetes often exhibits increased insulin resistance, which reduces the action of insulin, which promotes glucose and fat metabolism in the main insulin-sensitive tissues, ie, muscle, liver and adipose tissue.
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • insulin resistance inhibits dalcose uptake in muscle, reduces glucose oxidation, accumulates glycogen, inhibits lipolysis in adipose tissue, and produces glucose in the liver. This leads to abnormal secretion. Leaving hyperglycemia in diabetes is associated with high V, disease morbidity and mortality. Type 2 diabetes has an increased risk of cardiovascular complications such as atherosclerosis, coronary heart disease, stroke, peripheral vascular disease, hypertension, kidney disease, neuropathy and retinopathy I do.
  • Non-insulin-dependent diabetes is also associated with cardiac hypertrophy, especially left ventricular hypertrophy (DeVereu X, RB, Circulation, 101: 2271-2276 (2000)).
  • Cardiac hypertrophy such as left ventricular hypertrophy, is due to a chronic increase in blood pressure or circulating blood volume.
  • Left ventricular hypertrophy (LVH) including increased left ventricular mass Thickening of the ventricular wall is characterized by the exponent represented by left ventricular mass per body surface area, i.e.
  • Left ventricular hypertrophy has been implicated in the increased incidence of cardiovascular diseases such as congestive heart failure, ischemic heart failure, cardiovascular and other deaths, sudden death and stroke. Therefore, regression of left ventricular hypertrophy is associated with reduced cardiovascular disease. Patients with advanced left ventricular hypertrophy have been reported to be at higher risk for severe events than those with regressed left ventricular hypertrophy.
  • metabolic syndrome metabolics yn drome X
  • metabolic disorder syndrome also called polymetabolism disorder syndrome
  • 5 to 10 years before glucose intolerance is associated with many hormonal imbalances, which promotes visceral fat accumulation, hypertension, insulin resistance and hyperlipidemia (B jornstop, P., Current Be, 1 fore, F-, Bergman. RN, and Mo linat h. GM, Front diabetes, Basel, Karger, 12: 182—192 (1993) )).
  • the metabolic syndrome is characterized by visceral fat accumulation, hyperinsulinemia, hyperglycemia, insulin resistance with Syndrome X, hypoHDLemia and VLDLemia.
  • Type 2 diabetes includes, for example, PPAR agonists such as glitazone, biguanides, protein tyrosine kinase 1 BP inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, insulin, insulin mimetics, sulfonylureas, meglitinides, It is treated with a wide variety of therapeutic agents, such as para-darcoside hydrolase inhibitors and 0! -Amylase inhibitors.
  • PPAR agonists such as glitazone, biguanides, protein tyrosine kinase 1 BP inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, insulin, insulin mimetics, sulfonylureas, meglitinides.
  • PPAR agonists such as glitazone, biguanides, protein tyrosine kinase 1 BP inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, insulin, insulin mimetics, sulfon
  • the viscera the administration of sulfonylureas (eg, tolptamide and glipizide) or meglitinides, which stimulate cells to secrete more insulin, and injection of insulin when these drugs become ineffective, resulting in insulin in the plasma. Concentration levels reach high enough to also stimulate insulin-resistant tissue. However, it can cause hypoglycemia, where blood glucose levels can reach dangerously low levels, and further promote insulin resistance. Biguanides increase insulin sensitivity and work to improve hyperglycemia somewhat. ⁇ -Amylase inhibitors inhibit the enzymatic degradation of starch or glycogen to maltose, slow the absorption of sugars in the intestine, and reduce the amount of available sugars.
  • sulfonylureas eg, tolptamide and glipizide
  • meglitinides which stimulate cells to secrete more insulin, and injection of insulin when these drugs become ineffective, resulting in insulin in the plasma. Concentration levels reach high enough to also stimulate insulin-resistant tissue.
  • Methoformin monotherapy is often used to treat obese and / or dyslipidemic type 2 diabetic patients. If metformin does not show adequate efficacy, treatment can be continued with sulfonylurea, thiazolidinediamine, insulin or ⁇ -darcoside inhibitors. However, the two biguanides, phenformin and metformin, also induce lactic acidosis and nausea and diarrhea, respectively. ⁇ - Dal cosidase inhibitors such as acarbose cause intestinal dysfunction.
  • Thiazolidinedione for example, 5-benzylthiozolidine-1,2,4-dione
  • Glitazone also known as one of the most recently reported compounds as a new mode of action, ameliorates many symptoms of type 2 diabetes.
  • These drugs are agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor (P PAR) 7 subtype and essentially enhance insulin sensitivity in muscle, liver and adipose tissue in some animal models of type 2 diabetes. Elevates and partially or completely ameliorates elevated glucose levels in plasma without inducing hypoglycemia.
  • Newer PPAR agonists that are being developed for the treatment of type 2 diabetes and dyslipidemia are agonists of one or more of the PPAR ⁇ , ⁇ and ⁇ subtypes.
  • Type 2 diabetes usually involves weight adjustment through exercise and diet. Exercise and reduced dietary calories dramatically improve the condition of diabetes Diabetes Compliant with this treatment because of the poorly exercised lifestyle and overeating, especially overeating of foods containing saturated lipids Sex is very bad. Furthermore, weight loss due to exercise enhancement is difficult for many diabetics due to the associated medical condition. Aberrant glucose homeostasis is also directly or indirectly associated with obesity, hypertension and lipid metabolism disorders. Obesity also promotes insulin resistance, and the resulting insulin resistance contributes to weight gain. Therefore, the management of glucose homeostasis, dyslipidemia, obesity and hypertension is crucial for the clinical management and treatment of diabetes.
  • Obesity defined as being over 20% above ideal body weight, is a major health concern in Western societies. It is estimated that one in three adults in the United States is overweight or obese. Obesity results from a positive energy balance due to higher caloric intake than energy expenditure. (B. Stae 1 seta 1., J. Biol. Chem. 270 (27), 15958 (1 995); F. Lonn quisteta 1., Nature Medicinal (9), 950 (1 995)). Although some of the molecular factors that regulate food intake and weight balance are not yet fully understood, several genetic factors have been identified.
  • obesity causes or exacerbates many health problems independently or in association with other diseases.
  • Serious and life-threatening obesity-related medical problems include type 2 diabetes, hypertension, high insulin, insulin resistance, dyslipidemia, hyperlipidemia, endometrial cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney Cancer and colorectal cancer, osteoarthritis, respiratory complications, including non-obstructive sleep apnea, gallstones, arteriosclerosis, heart disease, abnormal heart rhythms and arrhythmias (Ko pel ma n, PG, Nature 404, 635—643 (2000)).
  • Obesity can also lead to abnormalities and circulatory disorders such as cardiac hypertrophy, especially left ventricular hypertrophy, premature death and stroke mortality, severely increased morbidity, myocardial infarction, congestive heart failure, coronary heart disease. Related to sudden death.
  • Visceral obesity is associated with coronary artery disease at a high risk rate, and is also linked to three main risk factors: hypertension, diabetes that develops in adulthood, and hyperlipidemia. Weight loss dramatically reduces these risks.
  • visceral obesity is associated with abnormal metabolic syndrome (such as impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia, decreased high density lipoprotein (HDL), and increased very low density lipoprotein (VLDL). It is closely related to other diseases (VLDL) related to the syndrome X) (Montagueeta 1., Diabetes, 2000, 49: 883-888).
  • VLDL diseases related to the syndrome X
  • Treatment methods are recommended that encourage patients to lose weight by reducing dietary intake or increasing exercise to increase energy expenditure. Maintaining weight loss of 5 to 10% can also improve obesity-related diseases such as diabetes, left ventricular hypertrophy, osteoarthritis and cardiopulmonary dysfunction.
  • diabetes refers to insulin-dependent diabetes (ie, IDDM, also known as type 1 diabetes) and non-insulin-dependent diabetes (ie, NIDDM, also known as type 2 diabetes). It includes both.
  • IDDM insulin-dependent diabetes
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes
  • the compositions of the present invention are useful for treating both Type 1 and Type 2 diabetes.
  • the compositions are particularly useful for treating type 2 diabetes.
  • the compositions of the present invention are also particularly useful for treating and preventing or preventing gestational diabetes.
  • the compounds or combination compositions of the present invention are effective for treating diabetes.
  • One outcome of treatment is to reduce elevated glucose levels.
  • Another outcome of treatment is reducing the elevated levels of insulin.
  • Another outcome of treatment is reducing elevated blood triglyceride levels.
  • Another outcome of treatment is reducing the elevated levels of LDL cholesterol.
  • Another outcome of treatment is that it can raise low levels of HD L cholesterol.
  • Another outcome of treatment is increasing insulin sensitivity.
  • Another outcome of treatment is ameliorating impaired glucose tolerance.
  • Another outcome of treatment is that insulin resistance may be reduced.
  • the compounds or combination compositions of the present invention are effective in preventing diabetes.
  • hypertension refers to essential hypertension and its causes, for which the cause is unknown or results in a change in both the heart and the blood vessels, from one or more causes. Including secondary hypertension is known. Causes of secondary hypertension include, but are not limited to, obesity, including those caused by renal disease, hormonal imbalance, and the use of certain medications such as oral contraceptives, corticosteroids, and cyclosporine .
  • hypertension refers to hypertension in which both systolic and diastolic blood pressure are elevated, and diastolic blood This includes the case where the pressure is less than 90 mmHg and the systolic blood pressure is 140 mmHg or more. One outcome of treatment is reducing elevated blood pressure.
  • lipid metabolism or disorders of lipid metabolism include one or more lipids (eg, cholesterol and triglycerides) and no or apolipoproteins (eg, apolipoproteins A, B, C, and E) and Z or lipoproteins (eg, For example, various types of lipids are formed from lipids and lipoproteins that circulate lipids into the blood, and are characterized by abnormal concentrations of macromolecular complexes such as LDL, ⁇ 1 ⁇ 01 ⁇ and 1DL). State. Hyperlipidemia is associated with lipid poor, LDL and VLDL cholesterol and / or triglyceride abnormal elevation.
  • lipids eg, cholesterol and triglycerides
  • Z or lipoproteins eg,
  • various types of lipids are formed from lipids and lipoproteins that circulate lipids into the blood, and are characterized by abnormal concentrations of macromolecular complexe
  • Methodabolic Disorder Syndrome also known as Syndrome X, stands for "Third R eportoftheNational Ch olesterol E ducati on P rogr am Expert Pan anel on De tecti on, Ev aluation and Treat me ntof High Glo Chlo olesterolin (ATP-III) (ES Fordeta 1., JAMA, ol. 287 (3), Jan. 16, 2002, pp 356-359).
  • ATP-III High Glo Chlo olesterolin
  • a person is defined as having a metabolic syndrome if they have three or more symptoms of visceral obesity, hypertriglyceridemia, low HDL cholesterol, high blood pressure, and fasting hyperglycemia . These criteria are defined in ATP-II I.
  • the three types are typical examples of centripetal LVH with a left ventricular mass index of 144 and a relative wall thickness of 0.52, a left ventricular mass index of 136 and a relative wall thickness of 0.38.
  • a deformed afferent left ventricle is typically exemplified when the centrifugal LVH and LVMI are 93 as a typical example and the relative wall thickness is 0.38.
  • a typical value for a normal LVMI is 85 and a typical value for a normal RWT is about 0.36.
  • the risk of progression to cardiovascular disease in patients with deformed afferent left ventricle (LV) is between patients with normal left ventricular structure and those with left ventricular hypertrophy To do.
  • One outcome of diabetes treatment with minimal cardiac or left ventricular hypertrophy is the ability to reduce ventricular mass. Another outcome of treating diabetes with minimizing cardiac or left ventricular hypertrophy is that it can reduce the rate of increase in ventricular mass. Another outcome of treating diabetes with minimizing cardiac or left ventricular hypertrophy is that it can reduce left ventricular wall thickness. Another outcome of diabetes treatment with minimal cardiac or left ventricular hypertrophy is that it can reduce the rate of increase in left ventricular wall thickness.
  • the term "obesity" as used herein refers to a condition in which there is an excess of body fat. Based on the body mass index definition of obesity which is calculated by dividing the weight by the square of height (BMI) (kg / m 2 ) Iteiru. In Europe, refers to a BMI of 3 O k gZm health of a person who has two or more healthy individuals or B Ml is 27 kg / m 2 or more at least one complications and obesity. Healthy person BMI of less than 25 kg / m 2 or more 30 kgm 2 and subject at risk of obesity, or a BMI those with 25 kg / m 2 or more 27 k gZm 2 less than at least one of the complications Say that.
  • Asians the risks associated with obesity derive from lower BMI than in Westerners.
  • obesity is defined as at least one obesity-induced force that requires or will be reduced by weight loss, or a complication associated with obesity, of 25 kg gm
  • a subject at risk of obesity 23 kg / m 2 or more refers to a person with a 25 kg / m 2 less than BMI.
  • obesity includes all obesity as defined above.
  • Complications caused by or associated with obesity include, but are not limited to, diabetes, impaired glucose tolerance, insulin resistance syndrome, dyslipidemia, hypertension, hyperuricemia, gout, Coronary artery disease, myocardial infarction, angina, sleep apnea syndrome, Pick Wick syndrome, fatty liver, cerebral infarction, cerebral thrombosis, transient ischemic attack, orthopedic disease, osteoarthritis, low back pain, menstruation Includes abnormalities and infertility.
  • the comorbidities include hypertension, hyperlipidemia, dyslipidemia, impaired glucose tolerance, cardiovascular disease, sleep apnea syndrome, diabetes mellitus and other obesity-related conditions.
  • Treatment of obesity and obesity-related disorders means administering a compound or combination composition of the present invention to reduce or maintain the weight of obese patients.
  • One outcome of treatment is that the weight of the obese patient may begin to decrease as compared to the patient's weight prior to administration of the compound or combination composition of the present invention.
  • Another outcome of treatment is the ability to maintain weight loss as a result of diet, exercise, or pharmacotherapy.
  • Another outcome of treatment may be reducing the incidence and / or severity of obesity-related diseases.
  • the outcome of treatment is a reduction in food intake and food intake. That is, a reduction in the total amount of food intake or a reduction in the intake of special food components such as carbohydrates or fats, and an inhibition of the absorption of nutrients, and an inhibition of the rate of metabolism or metabolism.
  • the outcome of treatment is a change in metabolic rate. That is, changes in metabolic rate, such as preventing a decrease in metabolic rate or increasing metabolic rate, and minimizing metabolic resistance, which usually results from weight loss.
  • Prevention of obesity and obesity-related disorders means administering a compound or mixed composition of the present invention to reduce or maintain the weight of those at risk of developing obesity.
  • the result of prophylaxis is that the weight of a subject at risk of developing obesity may begin to decrease compared to the weight of the patient prior to administration of a compound or combination composition of the present invention.
  • Another outcome of prevention is the ability to maintain weight loss as a result of diet, exercise, or pharmacotherapy.
  • Another outcome of prevention is that if treatment is initiated before obesity at risk for obesity, obesity may be prevented.
  • Another outcome of prevention is that if treatment is initiated before obesity at risk for obesity, obesity-related illness may be reduced and the Z or severity reduced.
  • treatment of obese individuals may prevent or reduce the onset or progression of fertility-related diseases.
  • Such obesity-related diseases include arteriosclerosis, type 2 diabetes, polycystic ovary syndrome, cardiovascular disease, osteoarthritis, skin disease, high blood pressure, insulin resistance, hypercholesterolemia, and high triglycerides. But are not limited to blood and cholelithiasis.
  • Atherosclerosis includes vascular diseases and conditions that are identified and understood by a physician through experience gained through the administration of drugs in the art.
  • Atherosclerosis, coronary heart disease (also known as coronary artery disease or ischemic heart failure), cerebrovascular disease and peripheral vasodilator disease are all clinical symptoms of atherosclerosis.
  • a potentially present combination composition of a therapeutically effective amount of an anti-diabetic agent and a therapeutically effective amount of an anti-obesity agent, coronary heart disease, Can be administered to prevent or reduce the risk of developing or recurring cerebrovascular disease or intermittent claudication
  • Coronary heart disease events include CHD death, myocardial infarction (eg, heart attack) and revascularization
  • Cerebral vascular disease events are meant to include ischemic or hemorrhagic stroke (also known as cerebral vascular accidents) and transient ischemic attacks.
  • the term "atherosclerotic disease event" as used herein is meant to encompass coronary heart disease events, cerebrovascular disease events and intermittent claudication. Or more non-fatal attacks
  • a person suffering from a somatic arterial schizophrenia event is one who has the potential for recurrence of that event.
  • Circadian rhythm affects physiological parameters.
  • Physiological parameters include rest and activity, sleep and wake cycles, body temperature, rhythms of hormone levels, and fluctuations in general physiological functions. When these parameters deviate from synchrony with daily time courses, circadian rhythms that affect physiology, ability to perform various tasks, and emotional health are modulated.
  • the present invention is useful in preventing or treating circadian rhythm-related symptoms as well as mental and physical disorders related to, for example, travel across time zones and shift work.
  • the present invention provides prevention of circadian rhythm disorders in mammals, including mammal groups, shift work disorders, sleep phase depression syndrome, sleep phase progression syndrome, and non-24 hour sleep-wake disorders.
  • a method of treatment is provided.
  • the present invention provides a method for re-entraining a patient having an abnormal sleep-wake cycle (returning to a normal circadian rhythm, meaning synchronizing to an environmental light-dark cycle). Provide a way to shorten.
  • the present invention provides a method for mitigating a traveler's jet lag.
  • the purpose of this embodiment is to assist the body in physiologically adapting to changes in sleep and eating patterns when crossing time zones many times.
  • a preferred embodiment is to provide a method of resetting a patient's biological clock to the patient's current activity / sleep cycle. For example, if the shift worker is It is effective when working hours are changed from night to night.
  • the present invention provides methods for increasing sleep efficiency and enhancing or improving sleep quality by increasing sleep persistence. Further, the present invention provides a method for preventing and treating sleep disorders and sleep disturbances. The present invention further provides pharmaceutical compositions for enhancing or improving sleep quality and for increasing sleep efficiency and sleep continuity.
  • the present invention may be based on psychophysiological causes as a result of psychopathological disorders (especially related to anxiety), drug use and alcohol overdose (especially during the withdrawal and abstinence phases), early childhood DIMS, It is useful in treating sleep disorders, including nocturnal myoclonus, leg restlessness found in the elderly and non-specific REM (eye movement) disorders and sleep onset disorders and persistent sleep disorders ("DIMS").
  • the following results on the patient's body brought about by the present invention may be related to improving sleep quality.
  • Increased value obtained by dividing the patient's sleep time by the time they try to sleep, sleep latency (time to fall asleep), reduced number of wake-ups during sleep, complete after first sleep Decreased time to wake up, increased total sleep time, increased amount and percentage of REM sleep, increased duration and incidence of REM sleep, decreased disruption of REM sleep, slow wave sleep (eg Increasing the amount and proportion of stage 3 or 4), increasing the amount and proportion of stage 2 sleep, especially reducing the number of wakefulnesses in the early morning, improving consciousness and arousal during daylight, and increasing sleep sustainability Can be.
  • Secondary outcomes provided by the present invention include enhanced cognitive function and increased memory retention.
  • a "method of enhancing sleep quality" includes, but is not limited to, an outcome related to sleep quality enhancement as described above, a method of producing a patient-related outcome related to sleep quality enhancement. Means
  • the invention further includes insomnia, hypersomnia, sleep apnea, narcolepsy, night myoclonus, REM sleep disturbance, jet lag, shift work sleep disturbance, dysomnias, night phobia, night Eating and drinking syndrome, depression associated with sleep (abnormal sleep behavior), emotional / mood disorders, insomnia related to dysfunction, sleep disorders associated with dysuria, aging It is useful for the prevention and treatment of sleep disorders and sleep disturbances, including sleep problems with sleep. Sleep disorders and sleep disturbances generally have difficulty starting or sustaining sleep, or having difficulty resting or getting enough sleep. In addition, certain drugs may cause reduced REM sleep as a side effect, and the present invention may be used to correct these types of sleep disorders.
  • the present invention will also be useful in the treatment of apnea sleep associated with non-restorative sleep and fibromyalgia exhibiting muscle pain or breathing disorders during sleep. It is clear that the present invention is not limited to sleep disorders and sleep disturbances, but can be applied to a wide range of conditions resulting from reduced sleep quality.
  • the combination of the compound of the present invention and its composition or a combination thereof with another agent is useful for treating and preventing these conditions.
  • the target mammal is preferably a human.
  • the invention is applicable to older and younger men and women, but may have greater applicability to older men and women. Further, while the present invention is applied to improve the sleep quality of healthy people, it may be particularly effective in improving the sleep quality of people suffering from sleep disorders or sleep disturbances.
  • composition of the present invention is useful for treating, preventing or managing hypertension, hypertension associated with obesity, hypertension-related disorders, cardiac hypertrophy, left ventricular hypertrophy, and disorders such as metabolic disorder syndrome, obesity and obesity-related disorders.
  • Such other drugs can be administered in a conventional manner, in an amount and a route commonly used, simultaneously or sequentially with the composition of the present invention.
  • a composition of the present invention is administered contemporaneously with one or more other drugs, it is preferably a dosage unit form of the pharmaceutical composition containing such other drugs and the composition of the present invention.
  • combination therapy also includes therapies in which the combination drug of the drug of the present invention and one or more other drugs is administered on various overlapping dosing schedules.
  • compositions and other active ingredients of the present invention may require lower dosages than if they were taken alone. Expected. Accordingly, the drug compositions of the present invention include those that contain one or more other active ingredients, in addition to the compositions of the present invention.
  • compositions according to the invention examples include, but are not limited to:
  • glitazones eg, ciglitazone, darglitazone, englita Zon, isaglitazone (MCC-555), pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone, BRL49 653, CLX-0921, 5-BTZD, etc.), and GW-0207, LG-100641, And PAR-3 ⁇ agonists such as LY-3005 12 and the like;
  • biguanides such as pformin, metformin, fenformin and the like; and
  • protein tyrosine phosphorylase 1B PTP-1B
  • Inhibitors (iv) acetate hexamide, chronorepronomide, diabinase, gliben clamide, glipizide, glyburide, glimepiride, daliclazide, glipentide, glyquidone, glisolamide, tolazamide, and tolptamide urine And meglitinides such as (V) repaglinide and nateglinide, (V i) acarbose, adiposin, and force miglipose Emiglitate, Migiri tall, Bog ribose, pradimicin one Q, Saruposutachin, CKD- 7 1 1, MDL - 2 5,
  • ⁇ -darcoside hydrolytic enzyme inhibitors such as 637, MDL-73, 945, and M ⁇ R14;
  • V ii ⁇ -amylase inhibitors such as tendamistat, trestatin, and A1-36888
  • Viii linoglylide, and insulin secretagogues such as A-416
  • chromoxyl and fatty acid oxidation inhibitors such as etemoxil,
  • x midaglizole, isaglidol, delidaridol, A2 antagonists such as idazoxan, aeroxane and fluparoxane;
  • Non-thiazolidinedione such as (xiii) MK-076 7, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-1796449 PPAR ⁇ / ⁇ dual agonists, such as LR-90 and SB219994, (xi ⁇ ) other insulin sensitizing drugs and (XV) VP AC2 receptor agonists, etc.
  • Antidiabetic drugs such as (xiii) MK-076 7, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-1796449 PPAR ⁇ / ⁇ dual agonists, such as LR-90 and SB219994, (xi ⁇ ) other insulin sensitizing drugs and (XV) VP AC2 receptor agonists, etc.
  • Antidiabetic drugs such as (xiii) MK-076 7, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433,
  • Bile acid absorption inhibitors such as Cholest (R) and Questran (R), (ii) atorpastatin, itapastatin, flupastatin, lovastatin, pravastatin, linocstatin, rosuvastatin, simpastatin Statins and HMG-CoA reductase inhibitors such as ZD-4522, (iii) HMG-CoA synthase inhibitors, (iv) sterol glycosides such as stanol esters, j3-sitosterol, and ticqueside Cholesterol absorption inhibitors such as azetidinones such as zetimibe, etc .; (V) acetyl acyl coenzymes such as apasimibe, F ⁇ / simibe, KY505, SMP797, etc.
  • ⁇ -cholesterol acyl transferase (ACAT) inhibitors ⁇ -cholesterol acyl transferase (ACAT) inhibitors;
  • CETP inhibitors such as J TT705, torcetraviv, CP 532, 632, BAY 63-2149, SC 591, SC 795, etc.
  • squalene synthase Inhibitors squalene synthase Inhibitors
  • antioxidants such as propriol, etc.
  • fibric acid derivatives such as Gemfibrodinole, GW7647, BM170744, LY518674, and Atromid (registered trademark '), Lopid (registered trademark), and Tricor (registered trademark).
  • FXR receptor modulators such as (X) GW4064, SR 103912, LXR receptors such as (Xi) GW3965, T901 3137, and XTCO 179628, and (xii) liposomes such as niacin Protein synthesis inhibitor, (xiii) renin 'angiotensin system inhibitor, (X i V) PPARS partial agonist, (xv) bile such as BAR1 1453, SC435, PH A384640, S 8921, AZD 7706 Acid reabsorption inhibitor, (xV i) GW 501516, And PPAR ⁇ agonists such as GW590735, ( ⁇ vii)
  • X i V transcription modulator
  • XX squalene epoxidase inhibitor
  • XX i low density lipoprotein (LDL) receptor inducer
  • XX iii platelet aggregation inhibitor
  • XX iii 5— A lipid-lowering drug such as a LO or FLAP inhibitor
  • a niacin receptor agonist and
  • Drugs aldosterone antagonists such as spironolactone, epilenone, etc .
  • Calcium channel blockers such as Nicanorepine, Nifedipine, Ninorevadipine, Nimodipine, Nisonorepipine, Nitrendipine, Manidipine, Pranidipine, Verapamil, etc.
  • ACE angiotensin-converting enzyme
  • V omapatrilat, cadoxatril and ekadotril, fosidotril, sampatrilat, AVE 768
  • a neutral endopeptidase inhibitor such as ER4030, an endothelin antagonist such as (Vi) tezosentan, A308816, and YM62889, etc.
  • Vasodilators such as hydralazine, clonidine, minoxidil, nicotinyl alcohol, etc.
  • A1 blockers such as NO10, etc., (xi) a2 agonists such as lofexidine, thiamenidine, moxonidine, rilmenidine, and guanobenz, etc., ii) antihypertensives such as aldosterone inhibitors, and
  • EP-6658546 CB-1 cannabinoid indone 1 receptor antagonists / antagonists, such as the compounds disclosed in US Pat. Antagonists, (v) thioperamide, 3- (1H-imidazole-41-yl) propyl N- (4-pentenyl) potambamate, clobenpropit, iodofenpropit, imoproxyxifan, GT 23 94 (glial Tech), ⁇ Pi A3 3 1440, ⁇ Pi WO 02 Bruno 1 590 5 disclosed drug in, ⁇ Pi O- [3- (1H-imidazol - 4 - Inore) Purono ⁇ 0 Nonore] Kanorebameto compound ( Eta 1., Pharma zie, 55: 349-55 (2000)), piperidine-containing histamine H3-receptor Anti-drug (Lazewska, D.
  • H3 histamine H3 antagonists
  • proxy proxy derivatives Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000).
  • Anti-agonists (vi) T-226296 (Takeda), SN P-7941 (Synaptic), and WO 01/82924, WO 01/878 34, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929 , WOO 2/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, and Japanese Patent Application No.
  • JP 13226269 Formone 1 receptor (MCH1R) antagonist, (vii) MCH2R (melanin-enriched honolemon 2R) agonist, (viii) BI BP 3226 2— [1— (5-chloro-1-3-isopropyloxycarbonyla) Minofenino) etinoleamino] 1 6— [2— (5-ethinole 4-methinole 1,3-thiazonole 1-innole) etinole] 14 1 morpholinopyridine, BI BO3304 LY-357897, CP-671906, and G1-264879A, and U.S. Patent Nos. 6, 001, 836, and WO96 / 14307, WO01 / 23387, WO99 / 51600, WO01 85690, WO 01/85098, WO 01 no 85173, and WO 01/8
  • NPY1 neuropeptide YY1
  • NPY1 neuropeptide YY1 antagonist, such as the drug disclosed in 9528, (ix)
  • NPY5 neuropeptide YY5
  • Amdin methioninoleph leptin
  • Leptin derivatives such as 3515, WO 96/23516, WO 96/2351 7, WO 96/235 18, WO 96/23519, and WO 96/23520;
  • nalmefene (Revex®), 3-methoxalnaltrexone, naloxone, and naltrexone, and opioid antagonists such as the compounds disclosed in WO 00/21509; (xiii) SB-334867-A; And olexin antagonists such as the compounds disclosed in WOO 1 96302, WOO 1/68609, WO 02/51232, WOO 2/51838, and WOO 3/023561, (xiv) BR S 3 (Bombesin Receptor subtype 3) agonist, (XV) compounds disclosed in AR-R1 5849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623, and SR 146131, and U.S.
  • Revex® 3-methoxalnaltrexone, naloxone, and naltrexone
  • opioid antagonists such as the compounds disclosed in WO 00/21509;
  • olexin antagonists such as the
  • CCK-A cholecystokinin-A
  • GI-181 771 Grama Source Smith Kline
  • SR 146 131 Sporab
  • Puta Vinzide and PD 1 70292
  • CN TF ciliary neurotrophic factor
  • PD 149164 Faiza
  • CNTF derivatives such as the compounds disclosed in WO 94/09134, WO 98/221 28, and WO 99/4381 3; (xviii) NN703, hexarelin, MK-0677, SM-1 30686, CP-424, 391, L-692, 429 and L-163, 255, and U.S. Patent No. 6, 358,951, U.S. Patent Application No. 2002Z049196 and 2002-022637, and WO 01/5
  • GHS growth hormone secretagogue receptor
  • Mc4r (melanocortin 4 receptor) agonist, such as the compounds disclosed in 7949 and WO 03-009847, (XXii) siptratomin (Meridia)
  • Acylestrogens such as oleoyl-estrone disclosed in 202-9 (2001), (XXXV i) darcocorticoid antagonists, (XXXV ii) B VT 3498, BVT 2733, and WO 01/90091, WO 01/90090 11 J3HSD-1 (11-1) 3 hydroxysteroid dehydrogenase type 1) inhibitor, such as the compounds disclosed in WO 01/90092, (XXXV iii) SCD-1 (stearoyl-CoA desaturase 1) 1) Inhibitors, (xx xix) isocyanate thiazolidide, valine pyrrolidide, NVP—DPP728, LAF237, T / JP2005 / 004871
  • WO 03/004496 EP 1258476, WO 02/0831 28, WO 02/062764, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03 / 000180, and dipeptidyl peptidase IV (DP-IV) inhibitors such as the compounds disclosed in WO 03/000181, (xXXx) tetrahydroribstatin (Orlista tZXenical (registered trademark)), Triton WR
  • Melanocortin agonists such as those compounds described, (XXXXV i) melanin-concentrating hormone antagonists, (XXXXV ii) galanin ⁇ antagonists, (XXXXV iii) CCK agonists, (xxxxix) corticotropin-releasing hormone agonists, (XXXXX) phosphodiesterase-1 3B (PDE3B) inhibitor, etc.
  • Anti-obesity drugs like.
  • combinations of the present invention include combinations of the present invention not only with one other active substance, but also with two or more other active substances.
  • combinations of the compositions of the present invention with one, two or more activators selected from lipid lowering agents and antihypertensive agents.
  • the combination of the composition of the present invention with one, two or more activators selected from lipid-lowering drugs and antidiabetic drugs is useful for the treatment, management or prevention of metabolic syndrome.
  • a composition comprising an anti-obesity drug and an anti-hypertensive drug in addition to an anti-diabetic drug and / or a lipid-lowering drug may be useful for treating, managing or treating the syndrome.
  • Example 2 The compound of Example 1 (20.0 g), lactose (417 g), crystalline cellulose (80 g) and partially graphitized starch (80 g) were mixed using a V-type mixer, and then magnesium stearate (3.0 g) was added. I do.
  • the mixed powder is tableted according to the usual method, and the diameter is 7.0mm, 1 tablet Tablets weighing 150 mg to obtain 3000 tablets. Content per 1 tablet (150 mg)
  • Titanium dioxide 0.7mg Industrial applicability
  • the compound of the present invention has an NPY antagonistic action, particularly an antagonistic action at the NPY Y5 receptor, and has excellent pharmacokinetics such as cerebral distribution or cerebrospinal fluid distribution, and is also highly safe.
  • Circulatory diseases such as angina pectoris, acute 'depressive heart failure, myocardial infarction, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, vasospasm, arteriosclerosis, etc., eg bulimia, depression , Anxiety, convulsions, epilepsy, dementia, pain, alcoholism, withdrawal symptoms associated with withdrawal of drugs, circadian rhythm modulation, schizophrenia, memory impairment, sleep
  • Central nervous system disorders such as disorders and cognitive disorders, such as obesity, diabetes, abnormal hormone secretion, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, gout, fatty liver, etc.
  • Reproductive system diseases Reproductive system diseases, gastrointestinal system diseases, respiratory system diseases, inflammatory diseases, glaucoma, etc., and, for example, atherosclerosis; hypogonadism; hyperandrogensia; polycystic ovary syndrome Hirsutism; gastrointestinal motility disorder; gastroesophageal reflux associated with obesity; obesity hypoventilation syndrome (Pickwick syndrome); sleep apnea syndrome group; inflammation; systemic vasculitis; osteoarthritis; insulin resistance Bronchoconstriction; alcohol preference, metabolic disorder (syndrome X); Alzheimer's disease; cardiac hypertrophy; left ventricular hypertrophy; hypertriglyceridemia; low HDL cholesterolemia ;
  • Example coronary heart disease (CHD); cerebrovascular disease, circulatory disease such as stroke, peripheral vascular disease, sudden death; gallbladder disease; cancer (breast cancer, endometrial cancer, colon cancer); shortness of breath; Hyperuricemia; reproductive disorders; low back pain; anes

Abstract

Disclosed is a compound represented by the following general formula (I): (I) [wherein Ar1 represents an optionally substituted aryl group or heteroaryl group; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 and R10 independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, an aralkyl group or an aryl group; T, U, V and W independently represent an optionally substituted methine group or a nitrogen atom and at least one of them represents a methine group; X represents a single bond, a methylene group or an ethylene group; and Y represents a single bond or a group expressed as -O-, -C(R1)(R2)-, -O-C(R3)(R4)-, -C(R5)(R6)-O- or -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-]. This compound is useful as an agent for the treatment of various diseases associated with NPY.

Description

明 細 書 ピぺリジン一 1一カルボキサミ ド誘導体 技 術 分 野  SPECIFICATIONS PIPERIDIN-111 CARBOXAMIDE DERIVATIVES TECHNICAL FIELD
本発明は医薬の分野において有用である。 更に詳しくは、 本発明のピぺリジン一 1一力ルポキサミド誘導体は、 神経ペプチド Y受容体拮抗物質として、 各種の循環 器系疾患、 神経系疾患、 代謝性疾患、 生殖系疾患、 消化管系疾患、 呼吸器系疾患、 炎症性疾患又は緑内障等の処置剤として有用である。 背 景 技 術  The present invention is useful in the field of medicine. More specifically, the piperidine-111-potassium lipoxamide derivative of the present invention can be used as a neuropeptide Y receptor antagonist for various cardiovascular, nervous, metabolic, reproductive, and gastrointestinal disorders. It is useful as an agent for treating respiratory diseases, inflammatory diseases or glaucoma. Background technology
神経ペプチド Y (以下 NPYと称す） は 36アミノ酸からなるペプチドであり、 1982年、立元らにより豚脳より初めて単離された [ネイチヤー（Na t u r e) , 296卷、 659頁 （1982年） ] 。 N P Yは中枢神経系及び末梢神経系に広く 分布し、 神経系における最も多量に存在するペプチドの一つとして、 生体において 多様な機能を司っている。 すなわち、 NPYは中枢において食欲促進物質として働 くとともに、 各種ホルモンの分泌又は神経系の作用を介して脂肪蓄積を顕著に促進 する。 NPYの脳室内連続投与はこれらの作用に基づき、 肥満及びインスリン抵抗 性を誘発することが知られている [インターナショナノレ · ジャーナル ·ォブ ·オペ シティー (I n t e r n a t i o n a l J o u n a 1 o f Ob e s i t y) 、 19巻、 51 7頁 （1 995年） ；エンドクリノロジー （En d o c r i n o l o g y) 、 1 33卷、 1 753頁 （1 993年） ] 。 また、 その他、 うつ病、 不安、 統合失調症、 痛み、 痴呆及ぴ概日リズムの調節などの中枢作用を持つことが知られ ている [ドラッグス （D r u g s) 、 52卷、 371頁 （1996) ；ザ'ジャー ナノレ ·ォブ ·二ユウ口サイエンス （Th e J o u r n a l o f Ne u r o s c i e n c e) 、 18卷、 3014頁 （1 998年） ] 。 更に、 末梢では、 N P Y は交感神経終末にノルェビネフリンと共存し、交感神経系の緊張性と関係している。 NPYの末梢投 は血管収縮を引き起こし、 またノルェピネフリンを初めとする他 の血管収縮物質の作用を増強することが知られている [プリティシュ ·ジャーナル' ォプ ·ファーマコ口ジー (B r i t i s h J o u r n a l o f P h a r m a c o l o g y) 、 95卷、 41 9頁 （1988年） ] 。 更に交感神経系の亢進にと もなう心肥大を助長することも報告されている [プロシーディンダス ·ォブ ·ザ · ナショナル 'アカデミー 'ォプ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイテッド'ステー ッ ·ォブ 'アメリカ （P r o c e e d i n g s o f t h e Na t i o n a l Ac a d emy o f S c i e n c e s o f t h e LJ n ι t e d S t a t e s o f Am e r i c a) 、 97卷、 1 595頁 （2000) ] 。 Neuropeptide Y (hereinafter referred to as NPY) is a peptide consisting of 36 amino acids, and was first isolated from pig brain by Tachimoto et al. In 1982 [Nature, Vol. 296, p. 659 (1982)]. . NPY is widely distributed in the central nervous system and the peripheral nervous system, and as one of the most abundant peptides in the nervous system, controls various functions in living organisms. In other words, NPY acts centrally as an appetite-stimulating substance and significantly promotes fat accumulation through secretion of various hormones or nervous system action. Based on these effects, continuous intraventricular administration of NPY is known to induce obesity and insulin resistance [International Journal 1 of Obesity, 19 Vol., Pp. 517 (1995); End docrinology, 133, 1753 (1993)]. It is also known to have central effects such as depression, anxiety, schizophrenia, pain, dementia and regulation of circadian rhythms [Drugs, 52, 371 (1996) The The Jar Nanoleof Neuroscience, Vol. 18, p. 3014 (1998)]. Furthermore, in the periphery, NPY coexists with norepinephrine at sympathetic nerve endings and is associated with sympathetic tone. Peripheral administration of NPY causes vasoconstriction, and also includes norepinephrine and other It is known to enhance the action of vasoconstrictors on the skin [British Journal of Pharmacology, Vol. 95, p. 419 (1988)]. It has also been reported to promote cardiac hypertrophy associated with increased sympathetic nervous system. * Above America (ProceedingsoftheNationalAccounty of SciencesoftheLJnittedStatesofAmerica), Vol. 97, p. 595 (2000)].
その他、 性ホルモン及ぴ成長ホルモンの分泌能、 性及ぴ生殖機能、 消化管運動、 気管支収縮、 炎症及びアルコールに対する嗜好性への関与も報告されている [ライ フ .サイェンシズ （L i f e S c i e n c e s) 、 55卷、 551頁 （1994 年） ；ザ'ジャーナル ·ォブ ·ァレルギ一 'アンド 'タリ二カル .ィムノロジー（T h e J o u r n a l o f A l l e r g y a n d C l i n i c a l I m mun o l o g y) 、 101巻、 S 345頁 （1998年） ；ネイチヤー （Na t u r e) 、 396巻、 366頁 （1998年） ] 。  In addition, it has been reported that sex hormones and growth hormones are involved in secretion, sexual and reproductive functions, gastrointestinal motility, bronchoconstriction, inflammation, and preference for alcohol [Life Sciences]. , 55, 551 (1994); The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 101, S345 1998); Nature, 396, 366 (1998)].
NPYば、 その類縁体であるぺプタイド YY及ぴパンクレアティック ·ポリぺプ タイドと一部共通の受容体を介して、 多種多様な薬理作用を有する。 これら NPY による薬理作用は少なくとも 5種類の受容体の単独あるいは相互作用を介して惹起 されることが知られている [トレンヅ ·イン 'ニューロサイェンシス、 (Tr e n d s i n Ne u r o s c i e n c e s) 、 20卷、 294頁 （1 997年） ] 。  NPY has a wide variety of pharmacological effects via receptors that are partially shared with its analogs, peptide YY and pancreatic polypeptide. It is known that the pharmacological effects of these NPYs are triggered by the interaction of at least five types of receptors alone or by interaction [Trends in Neurosciences, 20: 294]. P. (1997)].
NPY Y1受容体を介する中枢作用としては、 顕著な食欲促進作用が報告され ている [ェンドクリノロジー （En d o c r i n o l o g y) 、 1 37巻、 31 7 7頁 （1996年） ；ェンドクリノロジー （En d o c r i n o l o g y) 、 14 1卷、 101 1頁 （2000年） ] 。 更に不安感ゃ痛みへの関与も報告されている [ネイチヤー （Na t u r e) 、 259巻、 528頁 （1 993年） ；ブレイン · リサーチ（B r a i n Re s e a r c h)、 859卷、 361頁（2000年） ]。 また、 末梢においては強力な血管収縮作用を介した血圧上昇作用が報告されている [フエブス · レターズ （FEBS L e t t e r s) 、 362卷、 192頁、 （1 995年） ；ネイチヤー 'メディスン （N a t u r e Me d i c i n e) 、 4卷、 722頁 （1998年） ] 。 As a central effect via the NPY Y1 receptor, a remarkable appetite-promoting effect has been reported [End docrinology, 137, 3177 (1996); docrinology), Volume 141, Page 101 (2000)]. Involvement in anxiety-pain has also been reported [Nature, 259, 528 (1993); Brain Research, 859, 361 (2000)] ]. In the periphery, it has been reported that the blood pressure is increased through a strong vasoconstriction effect [FEBS Letters, 362, 192 (1995); dicine), 4 rolls, 722 pages (1998)].
NPY Y 2受容体を介する作用としては、 神経終末において各種神経伝達物質 の放出を阻害することが知られている [プリティシュ ·ジャーナル'ォブ ·ファー マコ口シー (B r i t i s h J o u r n a l o f Ph a rma c o l o g y)、 102卷、 41頁 （1 991年） ； シナプス （Syn a p s e) 2卷、 299頁 （1 988年） ] 。 また、 末梢においては、 これら神経伝達物質の制御あるいは直接の 作用として、 血管又は輸精管の収縮に関与する [ザ ·ジャーナル ·ォプ ·フアルマ コロジ一 'アンド 'ェクスペリメンタル 'セラピューテイクス （Th e J o u r n a 1 o f Pha rma c o l o gy a n d Exp e r imen t a l T h e r a p e u t i c s) 、 26 1卷、 863頁 （1992年） ；プリティシュ ·· ジャーナル ·ォプ ·ファーマコロジー (B r i t i s h J o u r n a l o f P h a rma c o l o g y) , 100卷、 190頁 （1 990年） ] 。 また、 脂肪組 織においては、 脂肪分解作用の抑制が知られている [ェンドクリノロジー （En d o c r i n o l o g y) 、 131卷、 1970頁 （1992年） ] 。 更に消化管に おいては、 イオン分泌を阻害することが報告されている [プリティシュ 'ジャーナ ノレ ·ォブ ·■ファーマコロジー (B r i t i s h J o u r n a l o f P h a r ma c o l o g y) 、 101卷、 247頁 （1990年） ] 。 一方、 記憶及ぴ不安 感等の中枢作用も知られている [プレイン · リサーチ （B r a i n Re s e a r c h) 、 503卷、 73頁 （1989年） ；ぺプタイヅ （P e p t i d e s) 、 1 9卷、 359頁 （1998年） ] 。  NPY Y 2 receptor-mediated action is known to inhibit the release of various neurotransmitters at nerve endings [British Journal of Pharmaceutical Sciences (British Journal of Pharmacy). Chem., 102, 41 (1991); Synapse 2, 299 (1988)]. In the periphery, the control or direct action of these neurotransmitters involves the contraction of blood vessels or the vas deferens [The Journal of Pharmaceuticals' And'Experimental'Therapeutics (Th. e J ourna 1 of Pharmacolology and Experimental Therapeutics), Volume 261, p. 863 (1992); British Journal of Pharmacology (British J ournalof Pharmacology) , 100 volumes, 190 pages (1990)]. In fat tissues, suppression of lipolysis is known [Endocrinology (Endocrinology), vol. 131, p. 1970 (1992)]. In addition, it has been reported that it inhibits ion secretion in the gastrointestinal tract [British Journal of Pharmacology, 101, 247 (1990). Year) ] . On the other hand, central actions such as memory and anxiety are also known [Brain Research, 503, 73 (1989); Peptides, 19, 359 (1998)].
NPY Y 3受容体は、 主に脳幹及ぴ心臓に発現しており、 血圧、 心拍数の制御 に関与していることが報告されている [ザ ·ジャーナノレ ·ォブ ·フアルマコロジー . アンド .ェクスペリメンタル .セラピューテイクス （Th e J o u r n a l o f Ph a rma c o l o g y a n d Ex p e r i me n t a l Th e r a p e u t i c s) 、 258卷、 633頁 （1991年） ；ぺプタイド （P e p t i d e s) 、 1 1卷、 545頁 （1990年） ] 。 更に、 副腎においてはカテコール ァミンの分泌に関与することが知られている [ザ'ジャーナル'ォプ'フアルマコ 口ジー 'アンド 'ェクスペリメンタ^^'セラピューテイクス （Th e J o u r n a 1 o f Ph a rma c o l o g y a n d Ex o e r l me n t a 1 T h e r a p e u t i c s ) N 24 4卷、 4 6 8頁 （1 9 8 8年） ； ライフ .サイエ ンシズ （L i f e S c i e n c e s ) 、 5 0卷、 P L 7頁 （1 9 9 2年） ] 。 The NPY Y3 receptor is mainly expressed in the brainstem and heart, and has been reported to be involved in the control of blood pressure and heart rate [The Journal of Pharmacy and Pharmacology. Therapeutic Therapeutics (The Journal of Pharmaceuticals and Ex perimental Therapeutics), 258, 633 (1991); Peptides, 11, 545 (1990) Year) ] . In addition, it is known to be involved in the secretion of catecholamines in the adrenal gland [The Journal of Opharma lipotherapy and Thexperimenta ^^] Ex oerl me nta 1 T herapeutics) N 24 vol.4, p.468 (1989); Life Sciences, vol.50, PL, p.7 (1992)].
NPY Y 4受容体は特にパンクレアティック ·ポリぺプタイドとの親和性が髙 く、 薬理作用としては、 脖外分泌及ぴ消化管運動の抑制が報告されている [ガス ト ロェンテロロジー (G a s t r o e n t e r o l o g y) , 8 5卷、 1 4 1 1頁. (1 9 '8 3年） ] 。 更に中枢においては、 性ホルモンの分泌を促進することが知られて いる [ェンドクリノロジー （E n d o c r i n o l o g y) 1 4 0卷、 5 1 7 1 頁 （ 1 9 9 9年） ] 。  The NPY Y 4 receptor has particularly high affinity for pancreatic polypeptides, and its pharmacological effects have been reported to be extrinsic secretion and suppression of gastrointestinal motility [Gas astroenterology, 8 5th, 1 4 1 1 page. (1 9 '8 3 years)]. Further, it is known that the secretion of sex hormones is promoted at the center [Endocrinology (Endocrinolgoy), Vol. 140, pp. 5171 (1989)].
NPY Y 5受容体を介する作用としては、 食欲促進効果を含む脂肪蓄積作用が 顕著である [ネイチヤー （N a t u r e) 、 3 8 2卷、 1 6 8頁 （1 9 9 6年） ； ァメリカン 'ジャーナノレ ·ォブ ·フィジォロジー (Am e r i c a n J o u r n a 1 o f P h y s i o l o g y)、 2 7 7卷、 R 1 4 2 8頁 （1 9 9 9年） ]。 また、 痙攣及ぴてんかんへの関与又は痛み及びモルヒネ投与の中止に伴う禁断症状 への関与更に概日リズムの調節等の中枢作用が報告されている [ネイチヤー ·メディ スン （N a t u r e Me d i c i n e) 、 3卷、 7 6 1頁 （1 9 9 7年） ；プロ シーディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシズ ·ォブ · ザ.ユナイテッド.ステーッ ·ォブ.アメリカ（p r o c e e d i n g s o f t h e N a t i o n a l A c a d emy o f S c i e n c e s o f t h e Un i t e d S t a t e s o f Am e r i c a ) ^ 9 6卷、 1 3 5 1 8 頁 （1 9 9 9年） ；ザ 'ジャーナル'ォブ 'フアルマコロジ一'アンド 'エタスぺ リメンタノレ ·セラピューテイクス （Th e J o u r n a l o f P h a r m a c o l o g y a n d E x p e r i me n t a l Th e r a p e u t i c s)、 2 84巻、 6 3 3頁 （1 9 9 8年） ；ザ'ジャーナル'ォブ ·二ユウ口サイエンス (Th e J o u r n a l o f N e u r o s c i e n c e) 、 2 1巻、 5 3 6 7頁 （2 0 0 1年） ] 。 更に末梢においては、 利尿作用及び血糖降下作用が報告さ れている [プリティシュ ·ジャーナノレ ·ォブ ·ファーマコロジー （B r i t i s h J o u r n a l o f P h a r ma c o l o g y) 、 1 2 0卷、 1 3 3 5頁 ( 1 9 9 8年） ； ェンドクリノロジー (E n d o c r i n o l o g y) 、 1 3 9巻、 3 0 1 8頁 （1 9 9 8年） ] 。 更に交感神経系の亢進にともなう心肥大を助長するこ とも報告されている [プロシーディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー · ォブ .サイェンシズ .ォブ ·ザ ·ユナイテッド ·ステーッ ·ォブ 'アメリカ （P r o c e e d i ng s o f t h e Na t i o n a l Ac a d emy o f S c i e n c e s o f t h e Un i t e d S t a t e s o f Am e r i c a) 、 97卷、 1595頁 （2000) ]。 As an effect via the NPY Y5 receptor, a fat accumulating effect including an appetite-promoting effect is remarkable [Nature, 382, 168, pp. 196 (1996);ォ ob Physiology (American Journa 1 of Physiology), vol. 277, R 1428 (page 199)]. In addition, involvement in convulsions and epilepsy or involvement in pain and withdrawal symptoms associated with discontinuation of morphine administration, and central effects such as regulation of circadian rhythm have been reported [Nature Medicine, 3 Certificates, 7 6 1 page (1 9 9 7 years);... Proceedings O blanking the National Academy O Breakfast, Saienshizu, O blanking THE UNITED Sute', O blanking the United States (p r oceedingsofthe National A cad emy of Sciences of Uniquely States of América) ^ 966, 13 5 18 (1992); The 'Journal' of 'Falmacologie' and 'Etas ぺ Limentanore · Therapeutics (The Journal of Pharmaceuticals and Experimental Therapeutics), Volume 284, pp. 633 (1998); The Journal of Ob Niuguchi Science N euroscience), Vol. 21, p. 537 (page 201)]. Furthermore, diuretic and hypoglycemic effects have been reported in the periphery [British journal of Pharmacology, British Journal of Pharmacology, Vol. Endocrinology, Vol. 139, pp. 310 (1989)]. In addition, it may promote cardiac hypertrophy associated with increased sympathetic nervous system. Both have been reported [Proceedings O blanking the National Academy O drive. Saienshizu. O blanking the United Sute'-O Breakfast 'America (P r oceedi ng softhe Na tional Ac ad emy of S ciencesofthe Un ited States of America, Vol. 97, p. 1595 (2000)].
N P Yの機能は中枢又は末梢神経系に存在する N P Y受容体を結合することによ り発現される。 したがって、 卩丫の ？丫受容体との結合を阻害すれば、 NPY の作用発現を阻止することができる。 その結果、 NPYのNPY受容体結合に拮抗. する物質は NPYが関与する各種疾患、 例えば狭心症、 急性' うつ血性心不全、 心 筋梗塞、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常、 血管れん縮等の循環器系疾患、 例えば過食 症、 うつ病、 不安、 痙攣、 てんかん、 痴呆、 痛み、 アルコール依存症、 薬物の断薬 に伴う禁断症状、 概日リズムの変調、 統合失調症、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害 等の中枢神経系疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 痛風、 脂肪肝等 の代謝性疾患、 例えば不妊、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患、 消化管系疾患、 呼 P及器系疾患、 炎症性疾患又は緑内障等の予防又は治療における有用性が期待できる [トレンヅ 'イン 'ファーマコロジカノレ ·サイェンシズ (T r e n d s i n P h a rma c o l o g i c a l S c i e n c e s) 、 1 5 、 1 53 、199 4年) ；ライフ ·サイェンシズ (L i f e S c i e n c e s) ゝ 55巻、 551 頁（1994年） ； ドラッグス （D r u g s)、 52卷、 371頁 （1996年） ； ザ ·ジャーナル ·ォプ ·ァレルギ一 'アンド 'タリ二カル 'ィムノロジー （Th e J o u r n a l o f A l l e r g y a n d C l i n i c a l I mm u n o 1 o g y)、 101巻、 S 345頁（1998年） ；ネイチヤー （N a t u r e )、 396卷、 366頁 （1 998年） ；ザ'ジャーナル'ォブ 'フアルマコロジ一' アンド .ェクスペリメンタル.セラピューテイクス （Th e J o u r n a l o f Ph a rma c o l o g y a n d Ex p e r ime n t a l Tn e r a p e u t i c s ) 、 284巻、 633頁 （1998年） ； トレンヅ 'イン 'ファー マコロジカノレ ·サイェンシズ (Tr e n d s i n Ph a rma c o l o g i c a 1 S c i e n c e s) 、 20卷、 104頁 （1999年） ；プロシーディング ス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイ テッド 'ステーッ 'ォブ 'アメリカ （P r o c e e d i n g s o f t h e N a t l o n a 1 Ac a d emy o f s c i e n c e s o f t h e U n i t e d S t a t e s o f Am e r i c a) 、 97卷、 1 595頁 （200 0) ；ザ ·ジャーナノレ 'ォプ '二ユウ口サイエンス （Th e J o u r n a l o f Ne u r o s c i e n c e) 、 21卷、 5367頁 （2001年） ；フアルマ コロジ一.アンド .セラピューテイクス （Ph a rma c o l o g y & Th e r a p e u t i c s) 、 65卷、 397頁（1 995年） ；ェンドクリノロジー （E n d o c r i n o l o gy) 140巻、 4046頁 （1999年） ；アメリカン ' ジャーナル ·ォプ ·フィジォロシー (Am e r i c a n J o u n a r 1 o f P h y s i o l o g y)、 280巻、 R1061頁（2001年） ；アメリカン 'ジャー ナノレ ·ォブ ·フィジォロシ一 ^A e r i c a n J o u n a r 1 o f P h y s i o l o g y) 、 278卷、 R 1627頁 （2000年） ；カレント 'オビニォ ン ·イン ·クリニ力ノレ · 二ユウトリシヨン ' アンド ·メタボリック ·ケア (Cu r r e n t Op i n i o n i n C l i n i c a l Nu t r i t i o n a n d Me t a b o l i c C a r e) 2卷、 425頁 （1999年） ；カレント リュゥマト.口ジー · レポーッ (Cu r r e n t Rh e uma t o l o g y Re p o r t s) 3卷、 101頁 （2001年） 、 アメリカン 'ジャーナノレ ·ォブ · レ スピレイ トリー . アンド ·タリティカノレ♦ケア ·メディスン（Am e r i c a n J o u r n a 1 o f Re s p i r a t o r y a n d C r i t i c a l C a r e Me d i c i n e) 165巻、 121 7頁 （2002年） ] 。 NPY functions are expressed by binding NPY receptors present in the central or peripheral nervous system. Therefore, 丫?丫 Inhibiting the binding to the receptor can block the expression of NPY. As a result, substances that antagonize the binding of NPY to NPY receptors. Cardiovascular diseases such as bulimia, depression, anxiety, convulsions, epilepsy, dementia, pain, alcoholism, withdrawal symptoms associated with drug withdrawal, circadian rhythm modulation, schizophrenia, memory impairment, sleep disorders Central nervous system diseases such as cognitive impairment, such as obesity, diabetes, abnormal hormonal secretion, gout, fatty liver, etc., reproductive diseases such as infertility, premature birth, sexual dysfunction, gastrointestinal diseases, P can be expected to be useful in the prevention or treatment of organ-related diseases, inflammatory diseases or glaucoma, etc. (Trendsin Pharmacological Sciences), 15, 153, 19 Life Sciences, Vol. 55, 551 (1994); Drugs, 52, 371 (1996); The Journal of Allergie I and And Tarinical Immunology (The Journal of Alliance and Clinical Immunol 1 ogy), Vol. 101, S345 (1998); Nature, 396, 366 (1998) Year); The Journal of the Halmacologie and Therapeutic Therapeutics (Ex J. e perimental Tn erapeutics), 284, 633 (1998); Trends 'In' fur ends in Pharma cologica 1 S ciences, 20 volumes, 104 pages (1999); Proceedings of the National Academy of Sciences · The Zenai Ted 'Stay' of the Americas (ProceedingsoftheN atlona 1 Acedy of sciences of United States States of America), Vol. 97, pp. 595 (2000); e J ournalof Neuroscience), Volume 21, 5367 (2001); Pharmacology & Therapeutics, Volume 65, 397 (195); Endocrinology 140, 4046 (1999); American's Journal of Physiology, 280, R1061 (2001); American's Jar Nanoleブ vi ロ i ォ i ロ ro シ i ^ A erican Jounar 1 of Physiology), vol. 278, R 1627 (2000); inionin C linical Nu tritionand Me tabolic C are) Volume 2, p. 425 (1999); Current rheumato. Report (Vol. 3), p. 101 (2001), American 'Giannano reb respiratory. And Tarikanore ◆ Care Medicine (American Journa 1 of Respiratory and Critical Care Medicine) 165, 121 7 (2002)].
また、 最近、 本発明者らの研究により、 ある種の NPY受容体拮抗物質が、 高コ レステロール血症、 高脂血症、 動脈硬化症の予防又は治療において有用であること が見出された （国際公開第 99/27965号パンフレツト） 。  Recently, the present inventors have found that certain NPY receptor antagonists are useful in the prevention or treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and arteriosclerosis. (WO 99/27965 pamphlet).
国際公開第 95 02405号パンフレット （特許文献 1) には、 本発明化合物 に類似の化合物が開示されている。 し力 しながら、 該文献には当該化合物の NPY 受容体拮抗作用及び本発明化合物について何ら開示も示唆もされていない。  WO 95 02405 pamphlet (Patent Document 1) discloses a compound similar to the compound of the present invention. However, the document does not disclose or suggest the NPY receptor antagonism of the compound or the compound of the present invention.
[特許文献 1 ] 国際公開第 95/02405号パンフレッ ト 発 明 の 開 示 本発明の目的は、 N P Y拮抗作用を有する新規な薬剤を提供すること ί 本発明者らは、 一般式 （I) [Patent Document 1] Disclosure of International Patent Publication No. WO 95/02405 Pamphlet An object of the present invention is to provide a novel drug having NPY antagonism.
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[式中、 A r 1はハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ノレアミノ基、 低級アルキルチオ基、 力ルポキシル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基及ぴー Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、ァリール基又はへテロアリーノレ基を意味し； A r 2はハロゲ ン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ノヽロ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキ ル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級アル力ノィル基及ぴァリ一ル基からなる群より選択 される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Q は単結合、 カルボニル基又は一 O—で表される基を意味し； R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 ！^及ぴ！^ ま、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低 級アルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を意味し； T、 U、 V及ぴ Wは、 それ ぞれ独立して、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及び低級アルコキシ基から なる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、 それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味し； Xは単結合、 メチレン基又は エチレン基を意味し； Yは単結合又は一 0—、 一C (R1) (R2) 一、 一 O— C (R[Wherein, Ar 1 is a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo lower alkoxy group, a lower alkyl group. amino group, a di-lower alkyl Noreamino group, a lower alkylthio group, a force Rupokishiru group, a lower Arukanoiru group, have a substituent selected from the group consisting of groups represented by lower § alkoxycarbonyl Moto及Phi Q-a r 2 Ar 2 represents a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, Halo-lower alkoxy group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkyl group A aryl group or a heteroaryl group, which may have a substituent selected from the group consisting of a aryl group; and Q represents a single bond, a carbonyl group or a group represented by 1 O—. ; RR 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8,! ^^! ^ Each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, an aralkyl group or an aryl group; T, U, V and W each independently represent a halogen atom, a lower alkyl group A methine group or a nitrogen atom which may have a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and a lower alkoxy group, at least one of which means the methine group; X is a single bond, methylene Group or an ethylene group; Y is a single bond or one 0—, one C (R 1 ) (R 2 ) one, one O— C (R
3) (R4) 一、 一 C (R5) (R6) 一 O—若しくは一 C (R7) (R8) — C (R9) (R10) 一で表される基を意味する （ただし、 Ar 1がフエニル基のとき、 該フヱ ニル基は一 Q— A r 2で表される置換基を有する） ]で表される化合物が NPY拮抗 作用、 特に NPY Y 5受容体における拮抗作用を有し、 また、 例えば脳内移行性 又は脳脊髄液移行性等の体内動態に優れること、 更には当該ィ匕合物が極めて優れた 安全性を示すことを見出し、 本発明を完成した。 3 ) (R 4 ) a group represented by one, one C (R 5 ) (R 6 ) one O— or one C (R 7 ) (R 8 ) — C (R 9 ) (R 10 ) (However, when Ar 1 is a phenyl group, the phenyl group has a substituent represented by one Q—Ar 2 ).] The NPY antagonistic action, particularly the NPY Y 5 receptor And has excellent pharmacokinetics such as, for example, cerebral transfer or cerebrospinal fluid transfer. The present inventors have found that the present invention exhibits safety and completed the present invention.
本発明化合物 （I) は、 NPY拮抗作用、 特に NPY Y 5受容体における拮抗 作用を有し、 例えば脳内移行性又は脳脊髄液移行性等の体内動態に優れ、 また、 安 全性も高いため、 NPYが関与する各種の疾患、 例えば狭心症、 急性' うつ血性心 不全、 心筋梗塞、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常、 血管れん縮、 動脈硬化症等の循環 器系疾患、 例えば過食症、 うつ病、 不安、 痙攣、 てんかん、 痴呆、 痛み、 アルコー ル依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状、概日リズムの変調、 統合失調症、記憶障害、 睡眠障害、 認知障害等の中枢神経系疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異 常、 高コレステロール血症、 高脂血症、 痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、 例えば不妊、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患、 消化管系疾患、 呼吸器系疾患、 炎症性疾患又は 緑内障等、 また、 例えばァテローム性動脈硬化症；性腺機能低下症；高アンド ロゲン症；多嚢胞性卵巣症候群；多毛症；消化管運動障害；肥満に関連した 胃食道逆流；肥満低換気症候群 （ピックウイック症候群） ；睡眠時無呼吸症 候群；炎症；全身性脈管炎 ；変形性関節症； インス リ ン抵抗性；気管支収 縮； アルコール嗜好性、 代鶴 ί異常症候群 （me t a b o l i c s yn d r om e ； s yn d r ome X) ；ァルツハイマー病；心肥大；左心室肥大；高トリグ リセリ ド血症；低 H D Lコレステロ一ル血症；例えば冠動脈性心疾患 （ C H D ) ； 脳血管性疾患、脳卒中、末梢脈管疾患、突然死等の循環器系疾患；胆嚢疾患；癌（乳 癌、 子宮内膜癌、 結腸癌） ；息切れ；高尿酸血症；生殖能障害；腰痛；麻酔薬過敏 症；腎臓系に付随する疾患;例えば体液の流動障害、物質輸送の異常、腎不全等の腎 異常；ショック；不整脈;例えば冠状動脈若しくは胃腸管の手術中若しくは手術後等 の交感神経活性の昂進に関わる症状;例えば脳梗塞、神経変性、若しくは脳卒中、脳 血管攣縮若しくは脳出血に関与する症状等の脳若しくは中枢神経系に関わる疾患； 痛み若しくは侵害受容に関わる症状；例えば様々な形態の腸閉塞、 尿失禁、 クロー ン病等の消化管運動若しくは分泌の異常に関わる疾患；例えば拒食症、 過食症等の 摂食障害；炎症に関わる症状若しくは疾患；喘息；細気管支収縮、 又は例えば黄体 形成ホルモン、 成長ホルモン、 インスリン、 黄体刺激ホルモン等のホルモン分泌異 常に関わる疾患等の処置剤として有用である。  The compound (I) of the present invention has NPY antagonism, particularly NPY Y5 receptor antagonism, and has excellent pharmacokinetics such as cerebral distribution or cerebrospinal fluid distribution, and is also highly safe Therefore, various diseases involving NPY, such as angina, acute depressive heart failure, myocardial infarction, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, vasospasm, arteriosclerosis, and other cardiovascular diseases, such as bulimia , Depression, anxiety, convulsions, epilepsy, dementia, pain, alcohol dependence, withdrawal symptoms associated with withdrawal of drugs, circadian rhythm modulation, schizophrenia, memory disorders, sleep disorders, cognitive disorders, etc. Metabolic diseases such as obesity, diabetes, hormone secretion abnormalities, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, gout, fatty liver, etc., reproductive diseases such as infertility, premature birth, sexual dysfunction, gastrointestinal tract System diseases, respiratory diseases, Symptomatic disease or glaucoma, and also for example atherosclerosis; hypogonadism; hyperandrogenesis; polycystic ovary syndrome; hirsutism; gastrointestinal motility disorders; gastroesophageal reflux associated with obesity; Ventilation syndrome (Pick Wick syndrome); sleep apnea syndrome group; inflammation; systemic vasculitis; osteoarthritis; insulin resistance; bronchoconstriction; alcohol preference; tabolics yn drome; syndrome X); Alzheimer's disease; cardiac hypertrophy; left ventricular hypertrophy; hypertriglyceridemia; low HDL cholesterolemia; eg coronary heart disease (CHD); Cardiovascular diseases such as sexual diseases, strokes, peripheral vascular diseases, sudden death, etc .; gallbladder diseases; cancer (breast cancer, endometrial cancer, colon cancer); shortness of breath; hyperuricemia; reproductive disorders; Drug hypersensitivity; diseases associated with the renal system Renal abnormalities such as impaired fluid flow, mass transport abnormalities, renal failure, etc .; shock; arrhythmias; symptoms associated with increased sympathetic activity during or after coronary or gastrointestinal surgery, for example, cerebral infarction, Diseases related to the brain or central nervous system, such as neurodegeneration or stroke, cerebral vasospasm or cerebral hemorrhage; symptoms related to pain or nociception; digestion of various forms of intestinal obstruction, urinary incontinence, Crohn's disease, etc. Diseases related to abnormalities of ductal motility or secretion; eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia; symptoms or diseases related to inflammation; asthma; bronchiolar constriction or, for example, luteinizing hormone, growth hormone, insulin, luteinizing hormone, etc. It is useful as an agent for treating diseases related to abnormal hormone secretion.
特に、 本発明化合物 （I) は、 例えば過食症、 肥満症、 糖尿病等の処置剤として 有用である。 In particular, the compound (I) of the present invention is useful as an agent for treating, for example, bulimia, obesity, diabetes, and the like. Useful.
本発明は、 一般式 （I ) で表される化合物、 その塩又はエステル並びにそれらの 製造法及び用途に関する。  The present invention relates to a compound represented by the general formula (I), a salt or ester thereof, and a production method and use thereof.
以下に、 本明細書において用いられる用語の意味を記載し、 本発明について更に 詳細に説明する。  Hereinafter, the meaning of the terms used in the present specification will be described, and the present invention will be described in more detail.
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味す る。  “Halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を 意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ィ ソブチノレ基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチノレ 基、 へキシル基、 イソへキシル基等が挙げられる。  “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutynole group, sec-butyl group. Group, tert-butyl group, pentyl group, isopentynole group, hexyl group, isohexyl group and the like.
「ハロ低級アルキル基」 とは、 置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好ましく は 1ないし 3の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基 を意味し、例えばフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 1 , 2—ジフルォロェチル基、 クロロメチル基、 2—クロ ロェチノレ基、 1 , 2—ジクロ口ェチル基、 ブロモメチル基、 ョ一ドメチル基等が挙 げられる。  "Halo-lower alkyl group" means the lower alkyl group in which any substitutable position is substituted by one or more, preferably 1 to 3 identical or different halogen atoms, such as fluoromethyl group, difluoromethyl Group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1,2-difluoroethyl group, chloromethyl group, 2-chloroethynole group, 1,2-dichloromethyl group, bromomethyl group, and oxymethyl group. Can be
「ヒドロキシ低級アルキル基」 とは、 置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好 ましくは 1又は 2の水酸基で置換された前記低級アルキル基を意味し、 例えばヒド 口キシメチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 1—ヒ ドロキシ一 1一メチルェチル基、 1 , 2—ジヒドロキシェチル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基等が挙げられる。  “Hydroxy lower alkyl group” means the above lower alkyl group in which any substitutable position is substituted by one or more, preferably one or two hydroxyl groups, such as a hydroxymethyl group, Examples include a hydroxyxetyl group, a 1-hydroxy-11-methylethyl group, a 1,2-dihydroxyethyl group, and a 3-hydroxypropyl group.
「シクロ低級アルキル基」 とは、炭素数 3ないし 6のシクロアルキル基を意味し、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が挙げ られる。  “Cyclo lower alkyl group” means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
「低級アルケニル基」 とは、 炭素数 2ないし 6の直鎖又は分岐状のアルケニル基 を意味し、 例えばビエル基、 1一プロぺニル基、 2—プロべ-ノレ基、 イソプロぺニ ル基、 3―ブテニル基、 2—ブテニル基、 1―プテニル基、 1—メチルー 2—プロ ぺニノレ基、 1ーメチルー 1 _プロぺニノレ基、 1一ェチル一 1ーェテニル基、 2—メ チル— 2—プロぺニル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基、 3—メチル—2—ブテ -ル基、 4一ペンテニル基等が挙げられる。 “Lower alkenyl group” means a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a bier group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, an isopropyl group. , 3-butenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, 1-methyl-2-propeninole, 1-methyl-1-propeninole, 1-ethyl-1 1-ethenyl, 2-methyl-2 Propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 3-methyl-2-butene And a 4-pentenyl group.
「低級アルコキシ基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ 基を意味し、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 s e c —ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ペン チルォキシ基、 イソ ンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 ィソへキシルォキシ基 等が挙げられる。  “Lower alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, Examples include an isobutoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group, an isontyloxy group, a hexyloxy group, and an isohexyloxy group.
「ハロ低級アルコキシ基」 とは、 置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好まし くは 1ないし 3の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルコキ シ基を意味し、 例えばフルォロメ トキシ基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロ メ トキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 1 , 2—ジフノレオ口エトキシ基、 クロロメ トキシ基、 2—クロ口エトキシ基、 1， 2—ジクロ口エトキシ基、 プロモメ トキシ 基、 ョードメ トキシ基等が挙げられる。  "Halo lower alkoxy group" means the lower alkoxy group in which any substitutable position is substituted with one or more, preferably 1 to 3 identical or different halogen atoms, such as fluorome. Toxic group, difluoromethyoxy group, trifluoromethyoxy group, 2-fluoroethoxy group, 1,2-diphenoleoethoxy group, chloromethoxy group, 2-chloroethoxy group, 1,2-dichloroethoxy group, promethoxy group, And an odomethoxy group.
「低級アルキルァミノ基」 とは、 前記低級アルキル基でモノ置換されたァミノ基 を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロ ピルァミノ基、 ブチルァミノ基、 s e c—プチルァミノ基、 t e r t —プチルァミ ノ基等が挙げられる。  The term "lower alkylamino group" means an amino group mono-substituted with the lower alkyl group, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, a sec-butylamino group, and a tert-butylamino group. And the like.
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基でジ置換 されたアミノ基を意味し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルメ チルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジイソプロピルァ ミノ基等が挙げられる。  "Di-lower alkylamino group" means an amino group di-substituted with the same or different lower alkyl group, for example, dimethylamino, getylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, methylpropylamino, diisopropyl And an amino group.
「低級アルキルチオ基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキル チォ基を意味し、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロ ピルチオ基、 ブチルチオ基、 s e c—ブチルチオ基、 イソプチルチオ基、 t e r t ーブチルチオ基、 ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 へキシルチオ基、 イソへ キシルチオ基等が挙げられる。  “Lower alkylthio group” means a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, Examples include an isoptylthio group, a tert-butylthio group, a pentylthio group, an isopentylthio group, a hexylthio group, and an isohexylthio group.
「低級アルカノィル基」 とは、 前記低級アルキル基を有するアルカノィル基、 す なわち、 炭素数 2ないし 7のアルカノィル基を意味し、 例えばァセチル基、 プロピ ォニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ノくレリル基、 イソバレリル基、 ピノくロイ ル基等が挙げられる。 「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 前記低級アルコキシ基を有するアル.コキ シカルボニル基、すなわち、炭素数 2ないし 7のアルコキシカルボ二ル基を意味し、 例えばメ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、イソプトキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。 “Lower alkanoyl group” means an alkanoyl group having a lower alkyl group, that is, an alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms. Group, isovaleryl group, pinocylyl group and the like. The term "lower alkoxycarbonyl group" means an alkoxycarbonyl group having a lower alkoxy group, that is, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxy group. Examples include a carbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isoptoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbol group and the like.
「ァリール基」 としては、 例えばフエニル基、 ナフチノレ基等が挙げられる。  As the "aryl group", for example, a phenyl group, a naphthinole group and the like can be mentioned.
「ヘテロァリール基」 とは、 酸素原子、 窒素原子及ぴ硫黄原子からなる群より、 同一若しくは異なつて選ばれる 1若しくは 2以上、 好ましくは 1ないし 3の複素原 子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環 基と前記ァリール基が縮合した、 若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素 環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、 例えばピロリル基、 フリ ル基、 チェニル基、 ィミダゾリル基、 ビラゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリ ル基、 ォキサゾリル基、 ィソォキサゾリル基、 1， 2 , 3—トリアゾリル基、 1， 2 , 4 _トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 1 , 2 , 3—チ アジアゾリル基、 1， 2， 4ーチアジアゾリル基、 1， 2， 5—チアジアゾリル基、 1 , 3 , 4ーチアジアゾリル基、 ピリジル基、 ピラジュル基、 ピリミジニル基、 ピ リダジ-ル基、 1 , 2， 4—トリアジニル基、 1， 3， 5—トリアジニル基、 イン ドリノレ基、 ベンゾフラ二ノレ基、 ベンゾチェ二ノレ基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾ ォキサゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイソチ 了ゾリル基、 ィンダゾリル基、 プリニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 フタラ. ジニル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル 基、 プテリジニル基、 1， 5—ナフチリジニル基等が挙げられる。  “Heteroaryl group” means a 5- or 6-membered group containing one or more, preferably one to three, heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms. A monocyclic aromatic heterocyclic group or a condensed cyclic aromatic heterocyclic ring in which the monocyclic aromatic heterocyclic group and the aryl group are condensed, or in which the same or different monocyclic aromatic heterocyclic groups are condensed with each other A pyrrolyl group, a furyl group, a chenyl group, an imidazolyl group, a virazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, an isoxoxazolyl group, a 1,2,3-triazolyl group, a 1,2,4_ Triazolyl group, tetrazolyl group, oxaziazolyl group, 1,2,3-thiadiazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, 1,2,5-thiadiazolyl group, 3,4-thiadiazolyl group, pyridyl group, pyrazuryl group, pyrimidinyl group, pyridazyl group, 1,2,4-triazinyl group, 1,3,5-triazinyl group, indolinole group, benzofuraninole group, benzochenii Nore, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, indazolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, phthala.dinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl Group, cinnolinyl group, pteridinyl group, 1,5-naphthyridinyl group and the like.
「ァラルキル基」 とは、 置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好ましくは 1又 は 2のァリール基で置換された前記低級アルキル基を意味し、 例えばべンジル基、 2—フエニルェチル基、 3—フエニルェチル基、 1一フエニルェチル基等が挙げら れる。  The “aralkyl group” means the lower alkyl group in which any substitutable position is substituted with one or more, preferably one or two araryl groups, such as a benzyl group, a 2-phenylethyl group, Examples thereof include a 3-phenylethyl group and an 11-phenylethyl group.
一般式 （I ) で表される化合物の 「塩」 とは、 医薬として許容されうる慣用的な ものを意味し、 例えば力ルポキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における 塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該塩基性複素 環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。 The “salt” of the compound represented by the general formula (I) means a conventional pharmaceutically acceptable salt, for example, a base addition salt or an amino group or a base at the carboxyl group having a carbonyl group. Basic heterocyclic group having a heterocyclic group Salts of acid addition salts in the ring group can be mentioned.
該塩基付加塩としては、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアル力リ金属塩； 例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等のアル力リ土類金属塩；例えばアンモニゥ ム塩；例えばトリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン 塩、 エタノールアミン塩、 ジエタノールアミン塩、 トリエタノールアミン塩、 プロ 力イン塩、 N， N， 一ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機アミン塩等が挙げら れる。  Examples of the base addition salt include alkaline metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; eg trimethylamine salt and triethylamine Organic amine salts such as salts, dicyclohexylamine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, propylene salts, N, N, dibenzylethylenediamine salts and the like.
該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 過塩素酸塩等 の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 くえん酸塩、 ァスコ ルビン酸塩、 トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、 イセ チオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩 等が挙げられる。  Examples of the acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, etc .; for example, maleate, fumarate, tartrate, citrate, and ascorbate. And organic salts such as trifluoroacetate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
—般式 （I ) で表される化合物の 「エステル」 としては、 例えばカルボキシル基 を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的なもの を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 s e c一プチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 ィソペンチル基、 ネオペン チル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基等の低級アルキル 基とのエステル、 ベンジル基、 フエネチル基等のァラルキル基とのエステル、 ァリ ル基、 2—ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、 メ トキシメチル基、 2 ーメトキシェチル基、 2—エトキシェチル基等の低級アルコキシ低級アルキル基と のエステル、 ァセトキシメチル基、 ピパロィルォキシメチル基、 1—ビバロイルォ キシェチル基等の低級アルカノィルォキシ低級アルキル基とのエステル、 メ トキシ カルボニルメチル基、 ィソプロポキシカルボ-ルメチル基等の低級アルコキシカル ボニル低級アルキル基とのエステル、 カルボキシメチル基等のカルボキシ低級アル キル基とのエステル、 1一 （エトキシカルボニルォキシ） ェチル基、 1一 （シクロ へキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル基等の低級アルコキシカルボニルォキシ 低級アルキル基とのエステル、 力ルバモイルォキシメチル基等のカルパモイルォキ シ低級アルキル基とのエステル、 フタリジル基とのエステル、 （5—メチルー 2— ォキソ一 1， 3—ジォキソールー 4—ィル） メチル基等の （5—置換一 2—ォキソ 一 1 , 3—ジォキソールー 4一^ fル） メチル基とのエステル等が挙げられる。 — The “ester” of the compound represented by the general formula (I) means, for example, a pharmaceutically acceptable conventional compound having a carboxyl group, such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Esters with lower alkyl groups such as isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, benzyl, phenethyl An ester with an aralkyl group such as a group, an ester with a lower alkenyl group such as an aryl group or a 2-butenyl group, an ester with a lower alkoxy lower alkyl group such as a methoxymethyl group, a 2-methoxyethyl group, or a 2-ethoxyethyl group; Acetoxymethyl group, piperyloxymethyl group, 1-Vivalo Esters with lower alkanoyloxy lower alkyl groups such as roxitytyl group, esters with lower alkoxycarbonyl lower alkyl groups such as methoxycarbonylmethyl group and isopropoxycarbylmethyl group, and carboxy lower groups such as carboxymethyl group Ester with alkyl group, lower alkoxycarbonyloxy such as 11- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group and 11- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl group, ester with lower alkyl group, Ester with carpamoyloxy lower alkyl group such as xylmethyl group, ester with phthalidyl group, (5-substituted 1-2-oxo) methyl group and the like (5-methyl-2-oxo-1-1,3-dioxol-4-yl) 1,1,3-dioxol-4- (1-fluoro) methyl ester and the like.
「処置剤」 とは、 各種疾患に対して治療及ぴ Z又は予防の目的で供せられる薬剤 を意味する。 .  “Treatment agent” refers to a drug that is provided for the purpose of treatment, prevention or prevention of various diseases. .
前記一般式（ I )で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（ I ) において用いられる各種記号につき、 その好適な具体例を拳げて更に詳細に説明す る。  In order to more specifically disclose the compound of the present invention represented by the above general formula (I), various symbols used in the formula (I) will be described in more detail with preferred specific examples.
A r 1はノヽロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキノレ基、 ヒ ドロ キシ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級ァルケ-ル基、 水酸基、 低級ァ ルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 低級アルキルチオ基、 カルボキシル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキ シカルボニル基及び一 Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換基を有 していてもよい、 ァリール基又はへテロアリ一ル基を意味する。 Ar 1 is a nitrogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo lower alkynole group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo lower alkoxy group, lower alkylamino group, a di-lower alkylamino amino group, a lower alkylthio group, a carboxyl group, a lower Arukanoiru group, have a substituent selected from the group consisting of groups represented by lower an alkoxy group and a single Q-a r 2 Represents an aryl group or a heteroaryl group.
「ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキノレ基、 ハロ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコ キシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級アルキルチオ基、 カルボキシル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカル ポニル基及び一 Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換基を有してい てもよい、 ァリール基又はへテロアリール基 J とは、 無置換の前記ァリール基若し くは前記へテロアリール基、 又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記ァリ —ル基若しくは前記へテロアリール基を意味し、 該置換基はハロゲン原子、 ニトロ 基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 シクロ低 級アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキ シ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 力 ルポキシル基、低級アルカノィル基、低級アルコキシカルボニル基及ぴ一 Q— A r 2 で表される基からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選択することができる。 `` Halogen atom, nitro group, lower alkynole group, halo lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, cyclo lower alkyl group, lower alkenyl group, hydroxyl group, lower alkoxy group, halo lower alkoxy group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, a lower alkylthio group, a carboxyl group, a lower Arukanoiru group may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by lower Arukokishikaru Poniru group and one Q-a r 2, Ariru group or The heteroaryl group J means the unsubstituted aryl group or the heteroaryl group, or the aryl group or the heteroaryl group having a substituent at any substitutable position. Substituents are halogen atom, nitro group, lower alkyl group, halo lower alkyl group, hydroxy lower Lower alkyl group, cyclo-lower alkyl group, lower alkenyl group, hydroxyl group, lower alkoxy group, halo-lower alkoxy group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkylthio group, thioloxyl group, lower alkanol group, lower From the group consisting of the alkoxycarbonyl group and the group represented by Q—Ar 2 , one or two or more, preferably one or two, same or different can be selected.
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。 該置換基の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基等が好適である。 該置換基のハロ低級アルキル基としては、 例えばジフルォロメチル基、 トリフル ォロメチル基等が好適である。 The halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom. The lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group. The halo-lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group.
該置換基のヒ ドロキシ低級アルキル基としては、 例えばヒ ドロキシメチル基、 2 ーヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシー 1—メチルェチル基等が好適である。 該置換基のシク口低級アルキル基としては、 例えばシク口プロピル基、 シク口ブ チル基等が好適である。  The hydroxy lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy-1-methylethyl group. The lower alkyl group in the mouth is preferably a propyl group in the mouth and a butyl group in the mouth.
該置換基の低級アルケニル基としては、 例えばビニル基、 1一プロぺニル基、 2 ーメチルー 1一プロぺニル基等が好適である。 r The lower alkenyl group for the substituent is, for example, preferably a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-methyl-11-propenyl group. r
該置換基の低級アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基等が好適 である。  The lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a methoxy group, an ethoxy group.
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、 例えばフルォロメ トキシ基、 ジフル ォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基等が好適である。  The halo-lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a fluoromethyoxy group, a difluoromethyoxy group, a trifluoromethyoxy group.
該置換基の低級アルキルァミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミ ノ基、 プロピルァミノ基等が好適である。  As the lower alkylamino group for the substituent, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチ ルァミノ基等が好適である。  As the di-lower alkylamino group for the substituent, for example, a dimethylamino group, a methylamino group and the like are preferable.
該置換基の低級アルキルチオ基としては、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基等 が好適である。  The lower alkylthio group for the substituent is, for example, preferably a methylthio group, an ethylthio group.
該置換基の低級アルカノィル基としては、 例えばァセチル基、 プロピオ-ル基等 が好適である。  The lower alkanol group for the substituent is, for example, preferably an acetyl group, a propioyl group.
該置換基の低級アルコキシカルボ-ル基としては、例えばメ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基等が好適である。  As the lower alkoxycarbol group for the substituent, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group and the like are preferable.
該置換基の一 Q— A r 2で表される基において、 A r 2はハロゲン原子、シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 水酸基、 低級 アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァ ミノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基からなる群より選択される置換基を有 していてもよレ、、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Qは単結合、 カルボ ニル基又は一 O—で表される基を意味する。 In the group represented by a Q-A r 2 of said substituents, A r 2 represents a halogen atom, Shiano group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, human Dorokishi lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo-lower Q represents an aryl group or a heteroaryl group, which may have a substituent selected from the group consisting of an alkoxy group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanol group and an aryl group; Represents a single bond, a carbonyl group or a group represented by 1 O—.
「ハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキ ルァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及ぴァリール基からな る群より選択される置換基を有していてもよい、了リール基又はへテロアリール基」 とは、 無置換の前記ァリ一ル基若しくは前記へテロアリール基、 又は置換可能な任 意の位置に置換基を有する前記ァリ一ル基若しくは前記へテロアリ一ル基を意味し、 該置換基はハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒ ド ロキシ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級 アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級アル力ノィル基及びァリール基 からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選択するこ とができる。 "Halogen atom, cyano group, lower alkyl group, halo-lower alkyl group, hydroxy It may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo-lower alkoxy group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanol group and a aryl group. "An aryl group or a heteroaryl group" refers to the unsubstituted aryl group or the heteroaryl group, or the aryl group or the heteroaryl group having a substituent at any substitutable position. And the substituent is a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a hydroxy-lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo-lower alkoxy group, a lower alkylamino group, a di-lower group. 1 or 2 or more, identical or different, preferably from the group consisting of alkylamino group, lower alkyl group and aryl group It is a 1 or 2 selected child.
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。 該置換基の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基等が好適である。  The halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom. The lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group.
該置換基のハロ低級アルキル基としては、 例えばジフルォロメチル基、 トリフル ォロメチル基等が好適である。  The halo-lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group.
該置換基のヒ ドロキシ低級アルキル基としては、 例えばヒ ドロキシメチル基、 2 -ヒドロキシェチル基、 1ーヒ ドロキシー 1ーメチルェチノレ基等が好適である。 該置換基の低級アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基等が好適 である。  The hydroxy lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy-1-methylethynole group. The lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a methoxy group, an ethoxy group.
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、 例えばフルォロメ トキシ基、 ジフル ォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基等が好適である。  The halo-lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a fluoromethyoxy group, a difluoromethyoxy group, a trifluoromethyoxy group.
該置換基の低級アルキルァミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミ ノ基等が好適である。  As the lower alkylamino group for the substituent, for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキルァミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチ ルァミノ基等が好適である。  As the di-lower alkylamino group for the substituent, for example, a dimethylamino group, a methylamino group and the like are preferable.
該置換基の低級アルカノィル基としては、 例えばァセチル基、 プロピオ二ル基等 が好適である。  As the lower alkanoyl group for the substituent, for example, an acetyl group, a propionyl group and the like are preferable.
該置換基のァリール基としては、 例えばフエニル基等が好適である。  The aryl group of the substituent is, for example, preferably a phenyl group.
A r 2の置換基としては、 例えばハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 水酸基、 ハロ低級アルコキシ基等が 好適である。 Examples of the substituent of Ar 2 include a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, and a halo. A lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxyl group, a halo lower alkoxy group and the like are preferred.
A r 2のァリール基としては、例えばフエニル基等が、ヘテロァリール基としては、 例えばイミダゾリル基、 ピリジル基、 ベンゾフラニル基、 キノリル基等が好適であ る。 The aryl group of Ar 2 is preferably, for example, a phenyl group, and the heteroaryl group is, for example, an imidazolyl group, a pyridyl group, a benzofuranyl group, a quinolyl group, or the like.
Qとしては、 例えば単結合、 カルボ-ル基等が好適である。  Q is preferably, for example, a single bond, a carboxy group or the like.
したがって、 一Q— A r で表される基としては、例えばフエニル基、 2—フルォ 口フエ二ノレ基、 3—フノレ才ロフエ二ノレ基、 4—フノレ才ロフエ二ノレ基、 2 , 3—ジフ ノレオロフェ二/レ基、 2， 4ージフノレオロフェニノレ基、 3， 5—ジフノレオロフェニノレ 基、 2—クロ口フエ二ノレ基、 3—クロ口フエ-ノレ基、 4—クロ口フエ二ノレ基、 2— シァノフエニル基、 3—シァノフエニル基、 4—シァノフエニル基、 2—メチルフエ ニル基、 3—メチルフエニル基、 4—メチノレフェニル基、 2—フルォロ一 5—メチ ノレフエニル基、 3—フルォロメチルフエニル基、 2—トリフルォロメチノレフェニノレ 基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 2 ーメ トキシフエ-ル基、 3—メ トキシフエ二ノレ基、 4ーメ トキシフエ二ノレ基、 3— フルオロー 5—メトキシフヱニル基、 3—フルォロメ トキシフエ二ル基、 3—ジフ ルォロメ トキシフエ二ル基、 3— （2—ヒ ドロキシェチル） フエニル基、 3—ヒ ド 口キシメチノレフェニル基、 3— ( 1—ヒドロキシー 1—メチルェチル） フエニル基、 3—ヒ ドロキシフエ二ノレ基、 4—ヒ ドロキシフエ-ノレ基、 2—イ ミダゾリノレ基、 1 一ェチル一 2 ミダゾリル基、 1， 2 , 4—チアジアゾーノレ一 5—イノレ基、 1 , 3， 4—チアジアゾールー 2—ィル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4ーピ リジル基、 2ーェチルー 4一ピリジル基、 4—ピリミジ-ル基、 5—ピリミジニル 基、 4—ベンゾ [ b ] フラ-ル基、 5—べンゾ [ b ] フラニル基、 7—ベンゾ [ b ] フラニル基、 2—キノリル基、 3—キノリノレ基、 4一キノリル基、 5—キノリル基、 6—キノリル基、 8—キノリル基、ベンゾィル基、 2—ピリジルカルポニル基、 フヱ ノキシ基等が挙げられ、 中でもフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルォ 口フエ-ノレ基、 4ーフノレオロフェニノレ基、 3， 5—ジフノレオロフェニノレ基、 3—ク ロロフエ-ノレ基、 4—クロ口フエ二ノレ基、 3 _シァノフエ二ノレ基、 2—メチノレフエ -ル基、 4一メチルフエニル基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 3—メ トキ シフエ二ル基、 4—メ トキシフエニル基、 3—ジフルォロメ トキシフエ二ル基、 3 一 （2—ヒ ドロキシェチノレ） フエ二ノレ基、 3—ヒ ドロキシフエ二ノレ基、 4—ヒ ドロ キシフエニル基、 1—ェチルー 2—イミダゾリル基、 2—ピリジル基、 7—ベンゾ [ b ] フラニノレ基、 2—キノリル基、 3—キノリル基、 ベンゾィル基、 2—ピリジ ルカルボ-ル基等が好適であり、 更にはフヱニル基、 2—フルオロフェニル基、. 4 —クロ口フエ-ル基、 4一メチルフエニル基、 3—メ トキシフエニル基等がより好 ましい。 Therefore, the group represented by 1Q—Ar is, for example, a phenyl group, a 2-fluorene phenyl group, a 3-phenyl phenol group, a 4-phenyl phenol group, a 2, 3- Diphtholorenophenyle, 2,4-diphneololophenynole, 3,5-diphneololophenynole, 2-chlorophenynole, 3-chlorophenole, 4-chloro Mouth phenyl group, 2-cyanophenyl group, 3-cyanophenyl group, 4-cyanophenyl group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methynolephenyl group, 2-fluoro-1-methyl-5-methylphenylene group, 3-furyl 2-methylphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl Nore group, 4-me Xypheninole group, 3-fluoro-5-methoxyphenyl group, 3-fluoromethoxyphenyl group, 3-difluoromethoxyphenyl group, 3- (2-hydroxyxethyl) phenyl group, 3-hydroxymethylinolephenyl Group, 3- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl group, 3-hydroxyphenyl group, 4-hydroxy-phenol group, 2-imidazolinole group, 1-ethyl-2-midazolyl group, 1,2,4 —Thiadiazonol-5-inole, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-ethyl-4-pyridyl, 4-pyrimidyl Group, 5-pyrimidinyl group, 4-benzo [b] furanyl group, 5-benzo [b] furanyl group, 7-benzo [b] furanyl group, 2-quinolyl group, 3-quinolinole group, Quinolyl group, 5 —Quinolyl group, 6-quinolyl group, 8-quinolyl group, benzoyl group, 2-pyridylcarbonyl group, phenoxy group, etc., among which phenyl group, 2-fluorophenyl group, and 3-fluorophenol group , 4-Funoleolopheninole group, 3,5-Diphnoleolopheninole group, 3-chlorophene group, 4-chloropheninole group, 3_cyanopheninole group, 2-methinorefle Group, 4-methylphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 3-methoxy Siphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-difluoromethoxyphenyl group, 31- (2-hydroxyphenyl) phenyl group, 3-hydroxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 1-ethylyl group 2-imidazolyl group, 2-pyridyl group, 7-benzo [b] furaninole group, 2-quinolyl group, 3-quinolyl group, benzoyl group, 2-pyridylcarboyl group and the like are preferable. A 2-fluorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 4-methylphenyl group, a 3-methoxyphenyl group and the like are more preferred.
A r 1の置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 低級アルコキシ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アル カノィル基、 一 Q— A r 2で表される基等、 より好ましくは一Q— A r 2で表される 基等が好適である。 Examples of the substituent of Ar 1 include a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoyl group, and a group represented by Q—Ar 2 . group is more preferably is suitable groups represented by one Q-a r 2.
A r 1のァリール基としては、例えばフエニル基等が、ヘテロァリール基としては、 例えばピラゾリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 1， 2 , 3—トリァゾリル 基、 1， 2， 4ーチアジアゾリル基、 1， 3， 4ーチアジアゾリル基、 ピラジ二ノレ 基、 ピリミジニル基等、 より好ましくはビラゾリル基等が好適である。 Examples of the aryl group of Ar 1 include a phenyl group, and examples of the heteroaryl group include a pyrazolyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, a 1,2,3-triazolyl group, a 1,2,4-thiadiazolyl group, and a 1,3. , 4-thiadiazolyl group, pyradinole group, pyrimidinyl group and the like, and more preferably virazolyl group and the like.
したがって、 A r 1としては、例えば 3—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェ -ル基、 3， 4ージフルオロフェニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4—クロ口フエ 二ノレ基、 3， 4—ジクロロフェニル基、 4ーァセチルフエニル基、 4—ァセチノレ一 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ基、 2—ビフエ-リル基、 3—ビフエ二リル基、 4—ビフエ-リル基、 4— ( 1—メチルー 2—イミダゾリル） フエニル基、 4— ( 1 一ェチル一 2—イミダゾリル） フエニル基、 4— ( 2—チアゾリル） フエニル基、 4一 （2—ェチルー 4一チアゾリル） フエニル基、 3— （2—ピリジル） フエニル 基、 3— ( 4—ピリジル） フエニル基、 4一 （2—ピリジル） フエニル基、 4— ( 3 一ピリジル） フエ-ル基、 4— ( 4一ピリジル） フエ-ル基、 4— ( 2—ェチルー 4—ピリジル） フエニル基、 4一 （4一ピリミジ -ル） フエ-ル基、 4—ベンゾィ ルフエ二ル基、 4— ( 2—ピリジルカルボニル） フエニル基、 1一ナフチル基、 1 —メチルー 2—イミダゾリル基、 1一フエ二ルー 4—イミダゾリル基、 1一 （2— フノレオロフェニノレ） 一 4一イミダゾリノレ基、 1— ( 3—フ /レオ口フエ二ノレ） 一4一 イミダゾリル基、 1— ( 4一フルオロフェニル） _ 4一イミダゾリル基、 1一 （2 , 3—ジフルオロフェニル） 一4—イミダゾリル基、 1一 （2, 4—ジフルオロフェ ニル） 一4一イミダゾリル基、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 4一イミダ ゾリル基、 1— (3—クロ口フエニル） 一4一イミダゾリル基、 1一 （2—シァノ フエニル） 一 4ーィミダゾリノレ基、 1一 (3—シァノフエニル) 一 4 ミダゾリ ル基、 1一 （4一シァノフエニル） 一 4—イミダゾリル基、 1一 （3—トリフルォ ロメチルフエニル） 一 4—イミダゾリル基、 1一 [3— （2—ヒ ドロキシェチノレ） フエニル] 一 4一イミダゾリル基、 1— [3— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチ ノレ） フェニル] — 4 _イミダゾリル基、 1一 (3—メ トキシフエ二ノレ) 一 4一イミ ダゾリル基、 1一 （2—ジフル;^ロメ トキシフエニル） 一4一^ f ミダゾリル基、 1 ― (3—ジフノレオロメ トキシフエ二ノレ) —4一イミダゾリル基、 1― (4ージフル ォロメ トキシフエ二ル) 一 4一イミダゾリル基、 1一 (2—ピリジル） 一4一イミ ダゾリル基、 1一 （4—ベンゾ [b] フラ二/レ） 一4一イミダゾリル基、 1一 （5 —ベンゾ [b] フラニル） 一4—イミダゾリノレ基、 1一 （7—ベンゾ [b] フラニ ル） 一 4—イミダゾリル基、 1一 （2—キノリル） 一4—イミダゾリル基、 1- (3 一キノリル） 一4一イミダゾリル基、 1一 （4—キノリル） 一4—イミダゾリル基、 1— (5—キノリル） 一 4一イミダゾリル基、 1— (6—キノリル） 一4一イミダ ゾリル基、 1— (8—キノリル） ー4一イミダゾリル基、 1—フエ二ルー 3—ビラ ゾリル基、 1— (2—フルオロフェニル） 一3—ピラゾリル基、 1— (3—クロ口 フエ-ル） 一3—ピラゾリル基、 1一 （4一フルオロフェニル） 一3—ピラゾリル 基、 5—フエ二ルー 3—ピラゾリル基、 5— （2—フルオロフェニル） _3—ピラ ゾリル基、 5— (3—フルオロフェニル） 一3—ピラゾリル基、 5— (4—フルォ 口フエニル） 一3—ピラゾリル基、 5— （2—クロ口フエ-ル） _3—ピラゾリル 基、 5— (3—クロ口フエ二ル） 一3—ピラゾリル基、 5— (4—クロ口フエ二ノレ） 一 3—ピラゾリル基、 1一 （4一メチルフエニル） 一 3—ピラゾリル基、 5— (3 —メ トキシフエニル） 一 3—ピラゾリル基、 5— (4—メ トキシフエ二ル） 一 3— ピラゾリル基、 5— (2—ジフルォロメ トキシフエニル） 一 3—ピラゾリル基、 5 ― (3—ジフルォロメ トキシフエニル)一 3—ピラゾリル基、 2—メチル一5—フエ 二ルー 3—ピラゾリル基、 5— （2—ピリジル） 一3—ピラゾリル基、 5— （5— メ トキシー 3—ピリジル） 一 3—ピラゾリル基、 5— （2—キノリル） 一 3—ビラ ゾリル基、 5— （3—キノリル） 一 3—ピラゾリル基、 2—ェチルー 4一チアゾリ ル基、 4一フエ二ルー 2—チアゾリル基、 5—フエ二ルー 2—チアゾリル基、 5— (3—クロ口フエニル） 一 2—チアゾリル基、 5— （4一クロ口フエニル） - 2 - チアゾリル基、 5— （4ーメ トキシフエニル） 一 2—チアゾリル基、 5— （2—ピ リジル） 一 2—チアゾリル基、 4一フエ-ルー 2—ォキサゾリル基、 5—フエ-ル ー2—ォキサゾリル基、 4_ (3—メ トキシフエニル） 一 2—ォキサゾリル基、 4 一 (2—フノレ才ロメ トキシフエ二ノレ) 一 2—ォキサゾリノレ基、 4― (3 _フルォロ メ トキシフエニル) —2—ォキサゾリノレ基、 3一フエ二ルー 5 f ソォキサゾリノレ 基、 3— （2—クロ口フエニル） 一 5 f ソォキサゾリル基、 3— (3—クロ口フエ ニル） 一 5一^ {ソォキサゾリル基、 3― (4—クロ口フエニル) 一 5—イソォキサ ゾリル基、 3— （2—ピリジル） 一 5—イソォキサゾリル基、 2—フエ-ルー 1, 2, 3—トリァゾールー 4ーィル基、 2 - (2—メチノレフエ二ノレ） 一1， 2, 3— トリァゾールー 4一^ fル基、 5—フエニル一 1, 2, 4ーチアジアゾールー 3—ィ ノレ基、 5—フエ二ルー 1， 3, 4ーチアジアゾール一 2—ィル基、 5— （3—クロ 口フエニル） 一1, 3, 4—チアジアゾール一 2—ィル基、 5— (2—ピリジル） —1, 3， 4ーチアジアゾール一 2—ィル基、 5— （2—ェチノレー 4一ピリジノレ） —1, 3， 4ーチアジアゾールー 2—ィル基、 5—フエ二ルー 2—ピリジル基、 5 一フエ-ノレ一 3—ピリジノレ基、 6—フエ-ノレ一 3—ピリジノレ基、 2—フエ二ノレ一 4 —ピリジル基、 5— （2—ピリジノレ） 一2—ピリジノレ基、 5—ベンゾィノレ一 2—ピ リジル基、 6—べンゾィルー 3—ピリジル基、 5—クロロー 2—ビラジニル基、 5 一 （1一メチルビュル） 一 2—ビラジニル基、 5— (2—メチル一 1—プロぺニル） 一 2—ビラジニル基、 5—ァセチルー 2—ビラジニル基、 5—プロピオ二ルー 2— ビラジニル基、 5—フエニル一 2—ビラジニル基、 5— （3—フルオロフェニル） 一 2—ピラジニル基、 5— （4—フルオロフェニル） 一 2—ピラジュル基、 5— (2 —クロ口フエニル） 一 2—ビラジニル基、 5— (3—ヒ ドロキシフエニル） 一2— ビラジニル基、 5— （4ーヒ ドロキシフエニル） 一2—ピラジュル基、 5 - (2 - メ トキシフエニル） 一 2—ビラジニル基、 5 - (3—メ トキシフエニル） 一 2—ピ ラジニル基、 5— （1， .2, 4ーチアジアゾールー 5—^ fル） 一 2—ビラジニル基、 5— （1， 3， 4ーチアジアゾール一2—ィル） 一 2—ビラジニル基、 5— （2— ピリジル） 一2—ビラジニル基、 5— （3—ピリジル） 一 2—ビラジニル基、 5— ( 5—ピリミジニル） 一 2—ピラジュル基、 5— （3—キノリル） 一 2—ピラジ二 ル基、 5—べンゾィルー 2―ピラジュル基、 5— （ 2—ピリジルカルボニル） 一 2 一ピラジ二ノレ基、 5—ァセチル一 2—ピリミジニル基、 5—ァセチルー 3—メチノレ 一 2—ピリミジニル基、 4一フエ二ルー 2—ピリミジニル基、 5—フエ二ルー 2— ピリミジニル基、 2—フヱ-ルー 4一ピリミジニル基、 6—フエ二ルー 4—ピリミ ジニル基、 2—フエ二ルー 5—ピリミジニル基、 5— （2—フルオロフェニル） ― 2—ピリミジニル基、 5— （3—フルオロフェニル） 一 2—ピリミジニル基、 5— ( 4一フルオロフェニル） _ 2—ピリミジニル基、 5— ( 2—クロ口フエニル） 一 2—ピリミジニル基、 5— ( 3—クロ口フエニル） 一2—ピリミジニル基、 5— （4 —クロ口フエニル） 一 2—ピリミジェル基、 5— （2—メチルフエニル） 一 2—ピ リミジ-ル基、 5— （ 3—メチルフエニル） 一 2—ピリミジ -ル基、 5— （2—フ ルォロメチルフエニル) 一 2—ピリミジニノレ基、 5一 ( 3—フルォロメチルフエ- ル） 一 2—ピリミジニル基、 5— （2—トリフノレオロメチノレフェニル) — 2—ピリ ミジ-ル基、 5— （ 3—トリフルォロメチルフエニル） 一 2—ピリミジニル基、 5 一 （4一トリフルォロメチルフエニル） 一 2—ピリミジ -ル基、 5— （2—ヒ ドロ キシメチルフエニル） 一 2—ピリミジニル基、 5— （ 3—ヒ ドロキシメチルフエ二 ノレ） 一 2—ピリミジェル基、 5— （2—ヒ ドロキシフエ-ル） 一 2—ピリミジェノレ 基、 5— ( 3—ヒ ドロキシフエ-ル） 一 2—ピリミジェル基、 5— ( 2—メ トキシ フエ-ル） 一2—ピリミジニル基、 5— （ 3—メ トキシフエニル） 一2—ピリミジ ニル基、 5 - ( 4ーメ トキシフエ二ノレ） 一 2—ピリミジ-ノレ基、 5— （2—フルォ ロメ トキシフエニル） 一2—ピリミジニル基、 5— ( 3—フルォロメ トキシフエ二 ル） 一 2—ピリミジェル基、 5— （2—フルオロー 5—メチルフエニル） 一 2—ピ リミジ-ノレ基、 5— （ 3—フルオロー 5—メ トキシフエニル） 一 2—ピリミジェノレ 基、 6—フエ二ルー 3—ピリダジニル基、 6—フエ二ルー 1 , 2 , 4—トリアジン 一 3—ィル基、 5—クロロー 2—ベンゾォキサゾリル基、 4ーメ トキシ一 2—ベン ゾォキサゾリル基、 2—ベンゾチアゾリル基、 5—フルオロー 2—ベンゾチアゾリ ル基、 4一クロロー 2—べンゾチアゾリル基、 6—クロロー 2—べンゾチアゾリ/レ 基、 4—メチル一 2—べンゾチアゾリル基、 2—メチルー 5—べンゾチアゾリル基、 4ーメ トキシー 2—べンゾチアゾリル基、 5—メ トキシー 2—べンゾチアゾリル基、 6—メ トキシピリ ド [ 3 , 2— d ] チアゾール一2—ィル基、 3—キノリル基、 6 一キノリル基、 6—クロ口一 2—キノリル基、 6—メチルー 2—キノリル基、 7— メチルー 2—キノリル基、 8—メチル一2—キノリル基、 2—メチル一6—キノリ ル基、 6—クロロー 2—キノキサリニル基、 7—クロロー 2—キノキサリニル基、 6—メチルー 2—キノキサリニル基、 1， 5—ナフチリジン一 2—ィル基、 7—ク ロロ一 1 , 5—ナフチリジン一 2—ィル基、 7—メチルー 1， 5—ナフチリジン一 2—ィル基、 7—トリフルォロメチル一 1， 5—ナフチリジン一 2—ィル基、 7— ジフルォロメ トキシ一 1 , 5—ナフチリジン一 2—ィ/レ基、 7—ァセチノレ一 1， 5 —ナフチリジン一 2—ィル基等が挙げられ、 中でも 3—クロ口フエ二ノレ基、 4ーク ロロフエ-ル基、 3 , 4—ジクロロフエ二ノレ基、 4—ァセチルフエニル基、 5—ォ キソー 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロー 2—ナフチル基、 4—ァセチノレー 3—トリ フルォロメチルフエ二ノレ基、 2—ビフエニリノレ基、 3—ビフエユリノレ基、 4—ビフエ -リノレ基、 4 - ( 1ーェチノレ一 2—イミダゾリノレ） フエ二ノレ基、 4一べンゾィノレフエ ニル基、 4一 （2—ピリジルカノレボニル） フエニル基、 1—ナフチル基、 9ーォキ ソ一 3—フルォレニル基、 1一フエ二ノレ一 4一イミダゾリノレ基、 1― ( 2—フルォ 口フエ二/レ） 一 4一イミダゾリノレ基、 1— ( 3， 5—ジフノレオロフェニノレ） 一4— ィミダゾリル基、 1 - ( 3—クロ口フエ二ノレ） 一 4一イミダゾリル基、 1— ( 3— シァノフエニル) 一 4ーィミダゾリル基、 1― [ 3— （2—ヒドロキシェチル) フエ -ル] —4—イミダゾリル基、 1— ( 3—ジフルォロメ トキシフエ-ル） 一4 { ミダゾリル基、 1一 （7—べンゾ [ b ] フラニル） 一4—イミダゾリル基、 1— ( 2 —キノリル） _ 4一^ f ミダゾリル基、 1一 （3—キノリル） 一4—イミダゾリル基、 1一フエニル一 3—ピラゾリル基、 1— ( 2—フルオロフェニル） 一3—ビラゾリ ル基、 1— ( 3—クロ口フエニル） 一 3—ピラゾリル基、 1— ( 4一フルオロフェ ニル） 一 3—ピラゾリル基、 5—フエニル一 3—ピラゾリル基、 5— ( 3—フルォ 口フエニル） 一3—ピラゾリル基、 5— （4一フルオロフェニル） 一 3—ビラゾリ ル基、 5— ( 4—クロ口フエェノレ） ー 3—ピラゾリル基、 1一 （4一メチルフエ二 ル） 一 3—ピラゾリル基、 5— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一3—ピラゾリル基、 5 一 （3—キノリル） 一 3—ピラゾリル基、 4一フエニル一2—チアゾリル基、 5— フエニル一 2 _チアゾリル基、 4—フエ二ルー 2—ォキサゾリル基、 3—フエニル 一 5—ィソォキサゾリル基、 2—フエ二ルー 1 , 2 , 3—トリァゾ一ノレ一 4ーィノレ 基、 2— ( 2—メチルフエニル) - 1 , 2 , 3—トリアゾールー 4ーィル基、 5― フエ二ルー 1 , 2， 4ーチアジアゾ一ノレ一 3ーィル基、 5—フエ二ルー 1 , 3， 4 ーチアジアゾールー 2一^ fノレ基、 5—フエニノレー 3—ピリジノレ基、 2—フエニノレー 4一ピリジル基、 5—ベンゾィル一 2—ピリジル基、 5— （2—メチノレー 1一プロ ぺニル） 一 2—ビラジ-ル基、 5—フエ二/レー 2—ピラジェノレ基、 5 - ( 4ーフノレ オロフェニノレ） ー 2—ピラジ二ノレ基、 5— ( 3—ヒ ドロキシフエニル） 一 2—ビラ ジニノレ基、 5— ( 4—ヒドロキシフエニル） 一2—ピラジュル基、 5— （3—メ ト キシフエニル） _ 2—ビラジニル基、 5— ( 2—ピリジル） 一2—ピラジュル基、 5一べンゾィルー 2—ピラジ二ノレ基、 4一フエ二ルー 2—ピリミジニル基、 5—フエ 二ルー 2—ピリミジニル基、 2—フエニル一 4—ピリミジニル基、 5— ( 2—フル オロフェニル） 一2—ピリミジェル基、 5— （3—フルオロフェニル） 一 2—ピリ ミジニル基、 5— （ 3—クロ口フエニル） 一 2—ピリミジ-ル基、 5— ( 3—トリ フルォロメチルフエニル） 一 2—ピリミジニル基、 5—クロロー 2—^ ンゾォキサ ゾリノレ基、 2—ベンゾチアゾリノレ基、 4一クロ口一2—ベンゾチアゾリル基、 6— クロロー 2—べンゾチアゾリノレ基、 4—メチノレー 2—べンゾチアゾリノレ基、 6—メ トキシピリ ド [ 3 , 2 - d ] チアゾーノレ一 2—^ ル基、 6—クロロー 2—キノ リノレ 基、 6—メチル一2—キノリル基、 7—メチルー 2—キノリル基、 7—トリフルォ ロメチル一 1， 5 _ナフチリジン一 2 fル基等が好適であり、 更には 4一べンゾ ィルフエニル基、 1—フエニル一 3—ピラゾリル基、 1一 （2—フルオロフェニル） —3—ピラゾリル基、 1一 （3—クロ口フエ-ル） 一 3—ピラゾリル基、 1一 （4 —フノレオロフェニル） 一 3—ピラゾリル基、 5—フエニル一 3—ピラゾリル基、 5 ― ( 3—フルオロフェ -ル） 一 3—ピラゾリル基、 5— ( 4—フルオロフェニル） —3—ピラゾリル基、 5— （4一クロ口フエニル） 一 3—ピラゾリル基、 1— ( 4 一メチルフエニル） 一3—ピラゾリル基、 5— ( 4—メ トキシフエ-ル） 一 3—ピ ラゾリル基、 4—フエ二ルー 2—チアゾリル基、 5—フエ二ルー 2—チアゾリル基、 4一フエ二ルー 2—ォキサゾリル基、 2—フエ二ルー 1， 2， 3—トリァゾールー 4ーィル基、 2― ( 2—メチルフエ二ノレ) 一 1， 2 , 3—トリァゾーノレ一 4ーィル 基、 5—フエ-ルー 1， 2 , 4—チアジアゾールー 3—ィル基、 5—フエ-ル一 1， 3 , 4ーチアジアゾール一2—ィル基、 5—フエ二ルー 2—ピラジュル基、 5— （4 一フルオロフェニル） 一 2—ビラジニル基、 5— （3—メ トキシフエニル） 一2— ピラジュル基、 5—フエ二ルー 2—ピリミジニル基、 6—クロ口一 2—キノリノレ基 等がより好ましく、 特に 4一ベンゾィルフエニル基、 1— ( 2—フルオロフェニル） 一 3—ピラゾリル基、 5 - ( 4一クロ口フエニル） 一3—ピラゾリル基、 1一 （4 一メチルフエニル） 一3—ピラゾリル基、 5—フエ-ルー 1， 2 , 4ーチアジアゾー ル一 3—ィル基、 5—フエ二ルー 2—ピラジニル基、 5 - ( 3—メ トキシフエニル） — 2—ビラジニル基等が好ましい。 Accordingly, A r 1 may be, for example, a 3-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 3,4-difluorophenyl group, a 3-chlorophenol group, a 4-chlorophenyl group, 4-dichlorophenyl, 4-acetylphenyl, 4-acetinol-3-trifluoromethylphenyl, 2-biphenyl, 3-biphenyl, 4-biphenyl, 4-biphenyl — (1-Methyl-2-imidazolyl) phenyl group, 4- (1-ethyl-2-imidazolyl) phenyl group, 4- (2-thiazolyl) phenyl group, 4- (2-ethyl-4-1-thiazolyl) phenyl group, 3 — (2-pyridyl) phenyl, 3- (4-pyridyl) phenyl, 4- (2-pyridyl) phenyl, 4- (3-pyridyl) phenyl, 4- (4-pyridyl) phenyl Group, 4- (2-ethyl 4-pyridyl) Hue 4-, 4- (4-pyrimidyl) phenyl, 4-benzoylphenyl, 4- (2-pyridylcarbonyl) phenyl, 1-naphthyl, 1-methyl-2-imidazolyl, 1 1-2-imidazolyl group, 1-1 (2-funorolenophenylene) 1-4-1 imidazolinole group, 1-(3-fu / leo mouth feninole) 14-1 imidazolyl group, 1-(4-1 Fluorophenyl) _ 4 1 imidazolyl group, 1 1 (2, 3-difluorophenyl) 1,4-imidazolyl group, 1- (2,4-difluorophenyl) 4-imidazolyl group, 1- (3,5-difluorophenyl) 14-imidazolyl group, 1- (3— 1,4-imidazolyl group, 1- (2-cyanophenyl) -1,4-imidazolinole group, 1- (3-cyanophenyl) 1-4 4-midazolyl group, 1-1 (4-cyanophenyl) 1-4-imidazolyl group, 1 1- (3-trifluoromethylphenyl) 1-4-imidazolyl group, 1- [3- (2-hydroxishethynole) phenyl] 1-4-imidazolyl group, 1- [3- (1-hydroxy-11-methylethynole) phenyl] — 4-Imidazolyl group, 1- (3-methoxyphenolene) 1-41-imidazolyl group, 1- (2-difur; ^ rometoxyphenyl) 1-4-1 ^ f Midazolyl group, 1- (3-diphnoleolomethoxy (Feninole) 4-Imidazolyl group, 1- (4-difluoromethoxyphenyl) 1-41-imidazolyl group, 1-1 (2-pyridyl) 14-Imidazolyl group, 1-1 (4-benzo [b] fura 14-imidazolyl group, 11- (5-benzo [b] furanyl) 14-imidazolinole group, 1-1- (7-benzo [b] furanyl) 1-4-imidazolyl group, 1-1 (2-) Quinolyl) 1-4-imidazolyl group, 1- (3-quinolinyl) 14-imidazolyl group, 1-1 (4-quinolyl) 14-imidazolyl group, 1- (5-quinolyl) 14-imidazolyl group, 1— ( 6-quinolyl) 4-imidazolyl group, 1- (8-quinolyl) -4-imidazolyl group, 1-phenyl 3-birazolyl group, 1- (2-fluorophenyl) 1-3-pyrazolyl group, 1 — (3-—Fuor) 13-Pyrazolyl group, 1-1 (4-fluorophenyl) 13— Pyrazolyl group, 5-phenyl 3-pyrazolyl group, 5- (2-fluorophenyl) _3-pyrazolyl group, 5- (3-fluorophenyl) 1,3-pyrazolyl group, 5- (4-fluorophenyl) 1,3-pyrazolyl group, 5— (2-chlorophenol) _3-pyrazolyl group, 5— (3-chlorophenol) 1,3-pyrazolyl group, 5- (4-chlorophenol) 1-3-pyrazolyl group, 1- (4-methylphenyl) 1-3-pyrazolyl group, 5- (3-methoxyphenyl) 1-3-pyrazolyl group, 5- (4-methoxyphenyl) 1-3-pyrazolyl group, 5 — (2-Difluoromethoxyphenyl) 1-3-pyrazolyl group, 5- (3-difluoromethoxyphenyl) -13-pyrazolyl group, 2-methyl-15-phenyl 2-pyrazolyl group, 5- (2-pyridyl) 13 —Pyrazolyl group, 5— (5— methoxy-3-pyri Jil) 1-3-pyrazolyl group, 5- (2-quinolyl) 1-3-villa Zolyl group, 5- (3-quinolyl) -1,3-pyrazolyl group, 2-ethyl-4,1-thiazolyl group, 4-phenyl-2, thiazolyl group, 5-phenyl-2, thiazolyl group, 5- (3- 1,2-thiazolyl group, 5- (4-chlorophenyl) -2-thiazolyl group, 5- (4-methoxyphenyl) -1,2-thiazolyl group, 5- (2-pyridyl) 1-2- Thiazolyl group, 4-fluoro-2-oxazolyl group, 5-phenyl-2-oxazolyl group, 4_ (3-methoxyphenyl) -1- 2-oxazolyl group, 4-1-1 (2-methoxyphenol) 2-oxazolinole group, 4- (3-fluoromethoxyphenyl) —2-oxazolinole group, 3-phenyl-2-f 5 soxazolinole group, 3- (2-chlorophenyl) 15-f soxazolyl group, 3 -— (3-— One-half-one ^ Ryl group, 3- (4-chlorophenyl) -1-5-isoxazolyl group, 3- (2-pyridyl) -1,5-isoxazolyl group, 2-phenyl-1,2,3-triazol-4-yl group, 2-- (2-methynolepheninole) 1,1,3-triazole-4,1-fru, 5-phenyl-1,2,4-thiadiazole-3-inole, 5-phenyl-1,3,4 -Thiadiazole-1-yl group, 5- (3-chlorophenyl) -1,3,4-thiadiazole-1-yl group, 5- (2-pyridyl) -1,3,4-thiadiazole-1 —Yl group, 5— (2-ethinolay 4-pyridinole) —1,3,4-thiadiazol-2-yl group, 5-phenyl-2-pyridyl group, 5-phenyl-pyridinole group , 6-fue-nore-3-pyridinole, 2-fuenore-1 4-pyridyl, 5- (2-pyridinole) 1-2-pyridinole, 5— 2-pyridyl group, 6-benzoyl 3-pyridyl group, 5-chloro-2-virazinyl group, 5- (1-methylbutyl) 1-2-birazinyl group, 5- (2-methyl-1-propidinyl) 1) -birazinyl group, 5-acetyl-2-birazinyl group, 5-propionyl-2-virazinyl group, 5-phenyl-12-birazinyl group, 5- (3-fluorophenyl) 1-2-pyrazinyl group, 5- (4-fluorophenyl) 1-2-pyrazulyl group, 5- (2-chlorophenyl) 1-2-birazinyl group, 5- (3-hydroxyphenyl) 1-2-birazinyl group, 5- (4-hydroxyphenyl) one 2-pyrazul group, 5- (2-methoxyphenyl) -1-birazinyl group, 5- (3-methoxyphenyl) -1-pyrazinyl group, 5- (1, .2,4-thiadiazole-5- ^ f 1) 2-birazinyl group, 5 (1, 3, 4-thiadiazole one 2-I le) one 2-Birajiniru group, 5- (2- Pyridyl) 1-birazinyl group, 5- (3-pyridyl) 1-2-birazinyl group, 5- (5-pyrimidinyl) 1-2-pyrazul group, 5- (3-quinolyl) 1-2-pyrazinyl group, 5 —Benzoyl 2-pyrazuryl group, 5— (2-pyridylcarbonyl) 1-2 monopyrazinole group, 5-acetyl-12-pyrimidinyl group, 5-acetyl-3--3-methynole 1-2-pyrimidinyl group, 4-phenyl-2-yl 2-pyrimidinyl group, 5-phenyl-2-pyrimidinyl group, 2-phenyl-4-pyrimidinyl group, 6-phenyl-2-pyrimidinyl group, 2-phenyl-5-pyrimidinyl group, 5- ( 2-fluorophenyl) ― 2-pyrimidinyl group, 5- (3-fluorophenyl) -1-pyrimidinyl group, 5- (4-fluorophenyl) _2-pyrimidinyl group, 5- (2-chlorophenyl) 1-2 —Pyrimidinyl group, 5- (3-chlorophenyl) 1-2-pyrimidinyl group, 5- (4-chlorophenyl) 1-2-pyrimidyl group, 5- (2-methylphenyl) 1-2-pyrimidyl group, 5- (3 —Methylphenyl) 1-2-pyrimidinyl group, 5— (2-Fluoromethylphenyl) 1-2-pyrimidinole group, 5-1- (3-fluoromethylphenyl) 1-2-pyrimidinyl group, 5— (2-Triphnorelomethynolephenyl) — 2-pyrimidyl group, 5- (3-trifluoromethylphenyl) 1 2-pyrimidinyl group, 5- (4-trifluoromethylphenyl) 1 2-pyrimidyl group, 5- (2-hydroxymethylphenyl) -1-pyrimidinyl group, 5- (3-hydroxymethylphenyl) 1-2-pyrimidyl group, 5- (2-h (Droxyfile) 1-Pyrimigenole group, 5- (3-Hydroxyfif) 1-pyrimidenyl group, 5- (2-methoxyphenyl) 1-2-pyrimidinyl group, 5- (3-methoxyphenyl) 1-2-pyrimidinyl group, 5- (4-methoxyphenyl) 1) 2-pyrimidi-nore group, 5- (2-fluoromethoxyphenyl) 1-2-pyrimidinyl group, 5- (3-fluoromethoxyphenyl) 1-2-pyrimidyl group, 5- (2-fluoro-5-methylphenyl) 1-2-pyrimidi-nore, 5- (3-fluoro-5-methoxyphenyl) 1-2-pyrimigenole, 6-phenyl 3-pyridazinyl, 6-phenyl 1,2,4-triazine 13 —Yl group, 5-chloro-2-benzoxazolyl group, 4-methoxy-2-benzozoazolyl group, 2-benzothiazolyl group, 5-fluoro-2-benzothiazolyl group, 4-chloro-2-benzothiazolyl group 6- chloro 2-base Nzochiazori / Les group, 4-methyl-one 2-base Nzochiazoriru group, 2-methyl-5-base Nzochiazoriru group, 4-methoxy-2-benzothiazolyl group, 5-methoxy-2-benzothiazolyl group, 6-methoxypyrido [3,2-d] thiazol-2-yl group, 3-quinolyl group, 61-quinolyl group, 6-chloro-2-quinolyl group, 6-methyl-2-quinolyl group, 7-methyl-2-quinolyl group, 8-methyl-12-quinolyl group, 2-methyl-1-quinolyl group, 6-chloro-2- group Quinoxalinyl group, 7-chloro-2-quinoxalinyl group, 6-methyl-2-quinoxalinyl group, 1,5-naphthyridin-2-yl group, 7-chloro-11,5-naphthyridin-12-yl group, 7- Methyl-1,5-naphthyridine-12-yl group, 7-trifluoromethyl-1,5-naphthyridine-12-yl group, 7-difluoromethoxy-1 1,5-naphthyridine-12-yl group, 7—Acetinole 1, 5—Naphthyridine 1 2—yl group Of which, among them, 3-chlorophenol group, 4-chlorophenol group, 3,4-dichlorophenyl group, 4-acetylphenyl group, 5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-2 —Naphthyl group, 4-acetinolate 3—trifluoromethylpheninole group, 2-biphenylenole group, 3-biphenylinole group, 4-bihue-linole group, 4-biphen-linole group, 4- (1-ethynole-1-imidazolinole) feninole group , 4-1-benzoinolephenyl group, 4-(2-pyridylcanolevonyl) phenyl group, 1-naphthyl group, 9-oxo-1-fluorenyl group, 1-phenyl-2-1- imidazolinole group, 1-(2 1- (3,5-diphnoleolopheninole) 1-4-imidazolyl group, 1- (3-clofenorinole) 1-4-imidazolyl group 1— (3— Cyanofeni 1) 4-imidazolyl group, 1- [3- (2-hydroxyethyl) phenyl] -4-imidazolyl group, 1- (3-difluoromethoxyphenyl) 1 4- {midazolyl group, 1- (7-base Benzo [b] furanyl) 1-4-imidazolyl group, 1- (2-quinolyl) _4 ^^ midazolyl group, 1- (3-quinolyl) 14-imidazolyl group, 1-phenyl-13-pyrazolyl group, 1- (2-Fluorophenyl) 13-birazolyl group, 1- (3-chlorophenyl) 13-pyrazolyl group, 1- (4-fluorophenyl) 13-pyrazolyl group, 5-phenyl-13- Pyrazolyl group, 5- (3-fluorophenyl) 1-3-pyrazolyl group, 5- (4-fluorophenyl) -13-birazolyl group, 5- (4-chlorophenyl) -3-pyrazolyl group, 1-1 (4-Methylphenyl) 1-3-Pyrazolyl group, 5- (4-methoxy) 3-phenylazolyl group, 5- (3-quinolyl) -13-pyrazolyl group, 4-phenyl-12-thiazolyl group, 5- Phenyl-1-2-thiazolyl group, 4-phenyl-2-oxazolyl group, 3-phenyl-15-isoxazolyl group, 2-phenyl-1,2,3-triazo-1-one-4-inole group, 2- (2- Methylphenyl)-1,2,3-triazol-4-yl group, 5-phenyl-1,2,4-thiadiazo-1-ol 3-yl group, 5-phenyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl Group, 5-phenylenoleyl 3-pyridinole group, 2-phenylenoleyl 4-pyridyl group, 5-benzoyl-1-pyridyl group, 5- (2-methynoleyl-1-propenyl) 1-2-vinylazyl group, 5-phenyl 2- / pyregenole group, 5- (4-funolenoropheninole) -2-pyrazinole group, 5- (3-hydroxyphenyl) 1-2-villadininole group, 5- (4-hydroxyphenyl) 1-2- Pyrazul group, 5— (3—methoxy Le) _ 2-virazinyl group, 5- (2-pyridyl) 1-2-pyrazul group, 5-benziruyl 2-pyrazinole group, 4-phenyl-2-yl pyrimidinyl group, 5-phenyl-2-yl pyrimidinyl Group, 2-phenyl-1-pyrimidinyl group, 5- (2-fluorophenyl) -1,2-pyrimidyl group, 5- (3-fluorophenyl) -1,2-pyrimidinyl group, 5- (3-chlorophenyl) -1- 2-pyrimidyl group, 5- (3-trifluoromethylphenyl) -1-pyrimidinyl group, 5-chloro-2- ^ noxaoxazolinolene group, 2-benzothiazolinole group, 4-cyclobutane1-2 —Benzothiazolyl group, 6—Chloro-2-benzothiazolinole group, 4-Methylenol-2-benzothiazolinole group, 6-Methoxypyrido [3,2-d] thiazonole-2-^-yl group, 6-Chloro-2-quinolinole group , 6-methyl-1 A quinolyl group, a 7-methyl-2-quinolyl group, a 7-trifluoromethyl-1,5-naphthyridine-12f group, and the like are preferable, and a 4-benzyloxyphenyl group, a 1-phenyl-1-pyrazolyl group and the like are more preferable. , 1- (2-fluorophenyl) -3-pyrazolyl group, 1- (3-chlorophenol) 13-pyrazolyl group, 11- (4-funolelophenyl) 1-3-pyrazolyl group, 5- Phenyl-1,3-pyrazolyl group, 5- (3-fluorophenyl) -1,3-pyrazolyl group, 5- (4-fluorophenyl) -3-pyrazolyl group, 5- (4-phenylphenyl) -1,3-pyrazolyl group , 1- (4-Methylphenyl) 1,3-pyrazolyl group, 5- (4-Methoxyphenyl) -1,3-pyrazolyl group, 4-phenyl-2-thiazolyl group, 5-phenyl-2-thiazolyl group , 4-phenyl-2-oxazolyl group, 2-phenyl Lou 1, 2, 3 Toriazoru 4 Iru group, 2- (2-Mechirufue two Honoré) one 1, 2, 3 Toriazonore one 4 Iru Group, 5-phenyl-1,2,4-thiadiazole-3-yl group, 5-phenyl-1,3,4-thiadiazole-1-yl group, 5-phenyl-2-pyrazul group , 5- (4-fluorophenyl) -12-birazinyl, 5- (3-methoxyphenyl) 1-2-pyrazul, 5-phenyl-2-pyrimidinyl, 6-chloro-12-quinolinole, etc. More preferred, especially 4-benzoylphenyl, 1- (2-fluorophenyl) -13-pyrazolyl, 5- (4-chlorophenyl) 13-pyrazolyl, 11- (4-methylphenyl) 13 —Pyrazolyl group, 5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-13-yl group, 5-phenyl-2-pyrazinyl group, 5- (3-methoxyphenyl) —2-virazinyl group and the like are preferable.
T、 U、 V及び Wは、 それぞれ独立して、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸 基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチ ン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味する。  T, U, V and W are each independently a methine group or a nitrogen atom which may have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group; Wherein at least one of them means the methine group.
「ノヽ口ゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より 選択される置換基を有していてもよいメチン基」 とは、 無置換のメチン基又は置換 基を有するメチン基を意味し、 該置換基はハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基 及ぴ低級アルコキシ基からなる群より選択することができる。  "A methine group which may have a substituent selected from the group consisting of a nitrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group" refers to an unsubstituted methine group or a methine group having a substituent. This means that the substituent can be selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group.
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。 該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。 該置換基の低級アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ基、 ェトキシ基等が好適 である。  The halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom. The lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a methyl group, an ethyl group. The lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a methoxy group, an ethoxy group.
該置換基としては、 例えばノヽロゲン原子等が好適である。  As the substituent, for example, a nitrogen atom or the like is preferable.
T、 U、 V及ぴ Wの好ましい態様としては、 例えば、 T、 U、 V及び Wの任意の 1つがハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及ぴ低級アルコキシ基からなる群よ り選択される置換基を有していてもよいメチン基であり、 その他の 3つが、 それぞ れ独立して、 無置換のメチン基又は窒素原子であるとき ； T、 U、 V及び Wの任意 の 1つがハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及ぴ低級アルコキシ基からなる群 より選択される置換基を有していてもよいメチン基であり、 その他の 3つのうち、 任意の 1つが窒素原子であり、 その他の 2つが無置換のメチン基であるとき ；又は T、 U、 V及ぴ Wの任意の 1つが窒素原子であり、 その他の 3つが無置換のメチン 基であるとき等が挙げられる。 Preferred embodiments of T, U, V and W include, for example, a substitution wherein any one of T, U, V and W is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group. A methine group which may have a group, and the other three are each independently an unsubstituted methine group or a nitrogen atom; and any one of T, U, V and W is halogen A methine group which may have a substituent selected from the group consisting of an atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group; and any one of the other three is a nitrogen atom; When two are unsubstituted methine groups; or any one of T, U, V and W is a nitrogen atom, and the other three are unsubstituted methine groups And the like.
Xは単結合、 メチレン基又はエチレン基を意味し； Yは単結合又は一 o—、 一 C (R1) (R2) 一、 一〇一 C (R3) (R4) 一、 一 C (R5) (R6) 一 O—若しく は一 C (R7) (R8) 一 C (R9) (R10) —で表される基を意味し； R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9及び R10は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を意味する。 X represents a single bond, a methylene group or an ethylene group; Y represents a single bond or one o—, one C (R 1 ) (R 2 ) one, one hundred one C (R 3 ) (R 4 ) one, one C (R 5 ) (R 6 ) one O— or one C (R 7 ) (R 8 ) one C (R 9 ) (R 10 ) — means a group represented by; RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, an aralkyl group or an aryl group.
R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R 9及び R 10の低級アルキル基とし ては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基等、 より好ましくはメチル基等が好 適である。 Examples of the lower alkyl group of RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 include, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group and the like, and more preferably a methyl group Etc. are preferred.
R\ R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R 9及ぴ R 1 °のァラルキル基として は、 例えばベンジル基等が好適である。 As the aralkyl group represented by R \ R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1 °, for example, a benzyl group is preferable.
R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R 9及び R 10のァリール基としては、 例えばフエニル基等が好適である。 As the aryl group of RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 , for example, a phenyl group and the like are preferable.
R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9及び R10は、 それぞれ水素原子 等が好適である。 Each of RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 is preferably a hydrogen atom or the like.
X及ぴ Yの好ましい態様としては、 例えば、 Xが単結合かつ Yが一 o—で表され る基であるとき； Xがメチレン基かつ Yが単結合であるとき；又は Xが単結合かつ Yが一 C (R1) (R2) 一で表される基であるとき等が挙げられる。 Preferred embodiments of X and Y include, for example, when X is a single bond and Y is a group represented by 1 o-; when X is a methylene group and Y is a single bond; or when X is a single bond and And when Y is a group represented by one C (R 1 ) (R 2 ).
より具体的には、 一般式 （A)
Figure imgf000026_0001
More specifically, the general formula (A)
Figure imgf000026_0001
[式中、 T、 u、 V、 W、 X及ぴ Yは前記の意味を有する] で表される基としては、 例えば、 次の式 （A—1)  [Wherein T, u, V, W, X and Y have the above-mentioned meaning], for example, the following formula (A-1)
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0002
[式中、 T、 u、 V、 W、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される基等が挙げ られ、 更に具体的には、 次の式 （B )
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
[Wherein T, u, V, W, X and Y have the above-mentioned meanings] More specifically, the following equation (B)
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
で表される基等が拳げられ、 中でも式 （B— 1 )
Figure imgf000027_0003
で表される基等が好適であり、 特に式 （B— 2 )The group represented by is fisted, and above all, the formula (B-1)
Figure imgf000027_0003
A group represented by the formula (B) is particularly preferable.
Figure imgf000027_0004
Figure imgf000027_0004
で表される基等が好ましレ' The group represented by is preferred.
一般式 （ I— a )  General formula (I—a)
Figure imgf000027_0005
Figure imgf000027_0005
[式中、 R aは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、 水酸基又は低級アルコキ シ基を意味し、 Ar 1は前記の意味を有する （ただし、 Ar 1がフエニル基のとき、 該フヱ二ル基は一 Q— A r 2で表される置換基を有する） ]で表される化合物は一般 式 （I) で表される化合物に包含される。 [Wherein Ra is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group or a lower alkoxy group. Ar 1 has the meaning described above (however, when Ar 1 is a phenyl group, the phenyl group has a substituent represented by 1 Q—Ar 2 )] Are included in the compounds represented by the general formula (I).
R aとしては、 それぞれ水素原子等が好適である。 As Ra, a hydrogen atom or the like is preferable.
本発明の化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァステレオ異性 体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、 本発明の 化合物はこれら全ての立体異性体、 互変異性体及ぴそれらの混合物をも包含する。 本発明化合物の種々の結晶、 水和物及ぴ溶媒和物も本発明の範囲に属する。 更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。 一般的に、 その ようなプロドラッグは、 生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本発明 化合物の機能的誘導体である。 したがって、 本発明に係る各種疾患の処置方法にお いては、 「投与」 という言葉は、 特定した化合物の投与のみならず、 患者に投与し た後、 生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。 適当なプロ ドラッグ誘導体の選択及ぴ製造のための常套手段は、 例えば "D e s i g n o f P r o d r u g s e d . H. B u n d g a a r d, Ji l s e v i e r, 1 98 5等に記載され、 ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。 こ れらの化合物の代謝物は、 本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生さ れる活性化合物を含み、 本発明の範囲に属する。  The compound of the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers or tautomers, depending on the mode of the substituents. It also includes stereoisomers, tautomers and mixtures thereof. Various crystals, hydrates and solvates of the compound of the present invention also belong to the scope of the present invention. Furthermore, prodrugs of the compounds of the present invention also fall within the scope of the present invention. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds of the present invention which are readily convertible in vivo into the required compound. Therefore, in the method for treating various diseases according to the present invention, the term “administration” refers to not only administration of the specified compound but also conversion to the specified compound in vivo after administration to a patient. Including administration of the compound. Conventional methods for selection and production of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugsed. H. Bundgaard, J. lsevier, 1998, and the like. Metabolites of these compounds include the active compounds produced by placing the compounds of the present invention in a biological milieu and fall within the scope of the present invention.
一般式 （I) で表される化合物の具体例としては、 例えば、  Specific examples of the compound represented by the general formula (I) include, for example,
N— [1一 （2—フルオロフェニノレ） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル] ー4一 （2 一ォキソベンゾォキサゾールー 3—ィル） ピぺリジン一 1—カルボキサミ ド、  N— [11- (2-fluoropheninole) -1-H-pyrazole-3-yl] -4-1- (2-oxobenzoxazol-3-yl) piperidine-11-carboxamide,
4一 （2—ォキソベンゾォキサゾーノレ一 3—ィル） -N- (5—フエ二ノレピラジ ン一2—ィル） ピぺリジン一 1一力ルポキサミ ド、  4- (2-oxobenzoxazonole-1-yl) -N- (5-pheninolepyrazin-12-yl) piperidine-1-1
4一 （2—ォキソベンゾォキサゾールー 3—ィル） 一 N— (1— ρ—トリルー1 H—ピラゾールー 3 _ィル） ピぺリジン一 1—カルボキサミド、  4-1- (2-oxobenzoxazole-3-yl) 1-N- (1-ρ-tolyl-1H-pyrazole-3-yl) piperidine-1 1-carboxamide,
N— [5— （4一フルオロフェニル） ピラジンー2—ィル] —4一 （2—ォキソ ベンゾォキサゾールー 3 fル） ピペリジン一 1—カルボキサミ ド、  N— [5— (4-Fluorophenyl) pyrazin-2-yl] —4- (2-oxobenzoxazole-3 f) piperidine-1 1-carboxamide,
N— [5- (3—メ トキシフエエル） ピラジン一 2—ィル] -4- (2—ォキソ ベンゾォキサゾーノレ一 3ーィノレ） ピペリジン一 1—力 ボキサミ ド、 N— [5— （4ーメ トキシフエニル） 一 2 H—ピラゾールー 3—ィル] 一 4一 （2 一ォキソベンゾォキサゾーノレ一 3ーィノレ） ピペリジン一 1一力ノレボキサミ ド、 N— [5- (3-Methoxyethoxy) pyrazine-1-yl] -4- (2-oxobenzoxazonole-3-inole) Piperidine-1 1-forceboxamid, N— [5— (4-Methoxyphenyl) 1-2H-pyrazol-3-yl] 141 (2-oxobenzoxazonole-1-inore) Piperidine-11-norevoxamide,
N— [5— (4—クロ口フエ二ル） 一 2H—ピラゾールー 3—ィル] —4— (2 一ォキソベンゾォキサゾール _ 3—ィル） ピぺリジン一 1一力ルポキサミ ド、  N— [5— (4-chlorophenol) 1 2H—pyrazole-3-yl] —4— (2 oxobenzoxoxazole -3--3-yl) piperidine ,
N—.（4—ベンゾイスレフエニル） 一4一 （2—ォキソベンゾォキサゾーノレ一 3.— ィル） ピぺリジン一 1一カルボキサミ ド、  N—. (4-benzisrefenyl) 1-4-1 (2-oxobenzoxazonore-3-yl) piperidine 11-carboxamide,
4— (2—ォキソベンゾォキサゾール一 3—ィル） 一 N— (5—フエ二ルー 1， 3, 4ーチアジアゾーノレ一 2—ィル） ピぺリジン一 1一カルボキサミ ド、  4- (2-oxobenzoxazole-1-3-yl) 1 N— (5-phenyl-1,3,4-thiazone 1-2-yl) piperidine-11-carboxamide ,
4— (2—ォキソベンゾォキサゾールー 3一ィル)一 N— (4—フエ二ルチアゾー ルー 2—ィル） ピぺリジン一 1 _カルボキサミ ド、  4- (2-oxobenzoxazole-3-yl) -1-N- (4-phenylthiazol-2-yl) piperidine-1 1 _carboxamide,
4一 （2—ォキソベンゾォキサゾール一 3—ィル） 一 N— (5—フエ二ルー 1， 2， 4—チアジアゾーノレ一 3—ィル） ピペリジン一 1一カルボキサミ ド、  4- (2-oxobenzoxazole-1-3-yl) 1-N- (5-phenyl-1,2,4-thiadiazonol-1-yl) piperidine-11-carboxamide,
N— （6—クロロー 2—キノリノレ） 一 4一 （2—ォキソベンゾォキサゾールー 3 一ィル） ピぺリジン一 1—カルボキサミ ド  N— (6-chloro-2-quinolinole) 1-41 (2-oxobenzoxazole-3-yl) piperidine-1 1-carboxamide
又は  Or
N— [1 - (4ーフノレオロフェニル） 一 1 H—ピラゾーノレ一 3—ィル] —4— (2 —ォキソベンゾォキサゾー^^一 3一ィル） ピぺリジン一 1一カルボキサミ ド等が好 適である。  N— [1-(4-Funoleolophenyl) 1 1 H—Pyrazono 1-3-yl] —4— (2—oxobenzoxazozol ^^ 1 3-yl) Carboxamide and the like are preferred.
次に、 本発明に係る化合物の製造法について説明する。  Next, a method for producing the compound according to the present invention will be described.
本発明化合物 （I) は、 例えば下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造 することができる。 ただし、 本発明化合物 （I) の製造法はこれら反応例に限定さ れるものではない。  The compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following production methods or the methods shown in Examples. However, the production method of the compound (I) of the present invention is not limited to these reaction examples.
製造法 1  Manufacturing method 1
一般式 （I I)
Figure imgf000029_0001
General formula (II)
Figure imgf000029_0001
[式中、 Ar lpはハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキ シ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルカノィル基、 低級 アルコキシカルボ: ル基及ぴー QP— A r 2pで表される基並びに保護されていても よい、 ヒドロキシ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルキルアミノ基及ぴカルポキシ ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロ ァリール基を意味し； Ar 2pはハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 ジ低級アルキルアミノ 基、 低級アルカノィル基及ぴァリール基並びに保護されていてもよい、 ヒ ドロキシ 低級アルキル基、 水酸基及ぴ低級アルキルァミノ基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Ar 3はハロゲ ン原子又は-トロ基で置換されていてもよいフエ二ル基を意味し； QPは単結合、保 護されていてもよいカルボニル基又は一O—で表される基を意味する （ただし、 A r lpがフエニル基のとき、 該フエ二ル基は一 Qp— Ar 2 pで表される置換基を有す る） ] で表される化合物と、 一般式 （I I I) [In the formula, Ar lp represents a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a halo-lower alkoxy. A di-lower alkylamino group, a lower alkylthio group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxycarboyl group and a group represented by QP—Ar 2p and a hydroxy lower alkyl group, a hydroxyl group, which may be protected; Ar 2p means a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, an aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkylamino group and a carboxy group; Halo-lower alkyl group, lower alkoxy group, halo-lower alkoxy group, di-lower alkylamino group, lower alkanol group and aryl group, and optionally protected hydroxy lower alkyl group, hydroxyl group and lower alkylamino group A aryl group or a heteroaryl group, which may have a substituent selected from the group; r 3 represents a halogen atom or a phenyl group which may be substituted with a -toro group; Q P represents a single bond, a carbonyl group which may be protected or a group represented by 1 O- (However, when Ar lp is a phenyl group, the phenyl group has a substituent represented by one Q p —Ar 2 p )] and a compound represented by the general formula (III )
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
[式中、 Rlp、 R2p、 R3p、 R4p、 R。p、 R6p、 R7p、 R8p、 R9p及び R10pは、 それぞれ独立して、 水素原子、 保護されていてもよい水酸基、 低級アルキル基、 了 ラルキル基又はァリール基を意味し； t、 U、 V及ぴ Wは、 それぞれ独立して、 ハ 口ゲン原子、 低級アルキル基及ぴ低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい水 酸基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子で あって、 それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味し； yは単結合又は一 O 一、 一 C (Rlp) (R2p) 一、 一 O— C (R3p) (R4p) ―、 -C (R5p) (R6 p) 一 O—若しくは一 C (R7p) (R8p) — C (R9p) (R10p) —で表される基 を意味し； Xは前記の意味を有する] で表される化合物を反応させ、一般式 （ I V)
Figure imgf000031_0001
[ Where R lp , R 2p , R 3p , R 4p , R. p , R 6p , R 7p , R 8p , R 9p and R 10p each independently represent a hydrogen atom, an optionally protected hydroxyl group, a lower alkyl group, an aralkyl group or an aryl group; U, V and W each independently have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, and a hydroxyl group which may be protected. A methine group or a nitrogen atom, at least one of which means the methine group; y is a single bond or 1 O 1, 1 C (R lp ) (R 2p ) 1, 1 O — C ( R 3p ) (R 4p ) —, a group represented by -C (R 5p ) (R 6 p ) one O— or one C (R 7p ) (R 8p ) — C (R 9p ) (R 10p ) — X has the meaning described above], and a compound represented by the general formula (IV)
Figure imgf000031_0001
[式中、 A r l p、 t、 u、 v、 w、 X及ぴ yは前記の意味を有する] で表される化 合物とし、 所望により保護基を除去することにより、 一般式 （I ) [Wherein, Ar lp , t, u, v, w, X and y have the above-mentioned meanings]. )
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
[式中、 A r T、 U、 V、 W、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される化合 物を製造することができる。  [Wherein, Ar T, U, V, W, X and Y have the above-mentioned meaning].
上記反応において、 反応物質中に反応に関与しないアミノ基、 水酸基、 カルボキ シル基、 ォキソ基、 カルボニル基等が存在する場合、 当該アミノ基、 水酸基、 カル ボキシル基、 ォキソ基、 カルボ-ル基は、 適宜、 ァミノ基の保護基、 水酸基の保護 基、 カルボキシル基の保護基又はォキソ基若しくはカルボ-ル基の保護基で保護し た後に反応を行い、 反応後に当該保護基を除去することができる。  In the above reaction, when an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an oxo group, a carbonyl group, or the like which does not participate in the reaction is present in the reaction substance, the amino group, the hydroxyl group, the carboxyl group, the oxo group, and the carboxyl group are If necessary, the reaction may be performed after protecting with an amino group-protecting group, a hydroxyl group-protecting group, a carboxyl group-protecting group, or an oxo group or a carboxyl group, and the protective group may be removed after the reaction. .
「ァミノ基の保護基」 としては、 例えばべンジル基、 ρ—メ トキシベンジル基、 3 , 4—ジメ トキシベンジノレ基、 ο—ニトロべンジノレ基、 ρ—-トロべンジノレ基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 ピパロィル基等の低級アル力ノィル基；例えばベン ゾィル基；例えばフエ-ルァセチル基、 フエノキシァセチル基等のァリ一ルアルカ ノィル基；例えばメ トキシカルボエル基、 エトキシカルボニル基、 プロピルォキシ カルボ二ル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基； 例えばペンジノレオキシカノレボニノレ基、 p—二ト口べンジノレォキシカノレボニノレ基、フエ ネチルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基；例えばトリメチル シリル基、 t e r t—ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げ られ、 特にァセチル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 エトキシカルボニル基、 t e r t一ブトキシカノレボニノレ基等が好ましい。 Examples of the "protecting group for an amino group" include a benzyl group, a ρ-methoxybenzyl group, a 3,4-dimethoxybenzinole group, an ο-nitrobenzinole group, a ρ-trobenzinole group, a benzhydryl group, a trityl group Aralkyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, and piperoyl group; lower alkenyl groups; such as benzoyl group; A noyl group; for example, a lower alkoxycarbonyl group such as a methoxycarboyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group; for example, a pendinoreoxycanoleboninole group, a p-ditobenzobenzene group Aralkyloxycarboxy such as xycanoleboninole and phenethyloxycarbonyl A lower alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group and a tert-butyldimethylsilyl group; Particularly, an acetyl group, a bivaloyl group, a benzoyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycanoleboninole group and the like are preferable.
「水酸基の保護基」 としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基、 t e r t一ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、 t e r t一プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメ トキシメ チル基、 2—メ トキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテト ラヒドロビラ二ル基；例えばトリメチルシリルェトキシメチル基；例えばべンジノレ 基、 ρ—メ トキシベンジル基、 2, 3—ジメ トキシベンジノレ基、 o—二トロべンジ ル基、 p—-ト口べンジル基、 トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセチル基等のァシル基等が挙げられ、 特にメチル基、 メ トキシメチル基、 テトラ ヒドロビラ二ル基、 トリチル基、 トリメチルシリルェトキシメチル基、 t e r t— プチルジメチルシリル基、 ァセチル基等が好ましい。  Examples of the “hydroxyl protecting group” include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower alkyl silyl groups such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group A lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group or a 2-methoxyethoxymethyl group; a tetrahydrovinylyl group; for example, a trimethylsilylethoxymethyl group; for example, a benzylinole group, a ρ-methoxybenzyl group, Aralkyl groups such as dimethoxybenzinole group, o-nitrobenzoyl group, p-to-benzyl group, and trityl group; for example, acetyl groups such as formyl group and acetyl group; Toxicmethyl group, tetrahydrovinylyl group, trityl group, trimethylsilylethoxymethyl group, ter A t-butyldimethylsilyl group and an acetyl group are preferred.
「力ルポキシル基の保護基」 としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィソプロピル基、 t e r t—ブチル基等の低級アルキル基；例えば 2， 2, 2—ト リクロロェチル基等の低級ハロアルキル基；例えば 2—プロぺニル基等の低級アル ケニル基；例えばべンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 p—二トロべンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基等が挙げられ、 特にメチル基、 ェ チル基、 t e r t—ブチル基、 2—プロぺニル基、 ベンジノレ基、 p—メ トキシベン ジル基、 ベンズヒドリル基等が好ましい。  Examples of the "protecting group for a carbonyl group" include: lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl group; For example, a lower alkenyl group such as a 2-propenyl group; an aralkyl group such as a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a p-nitrobenzyl group, a benzhydryl group, and a trityl group; Groups, an ethyl group, a tert-butyl group, a 2-propenyl group, a benzinole group, a p-methoxybenzyl group, a benzhydryl group and the like.
「ォキソ基又はカルボニル基の保護基」 としては、 エチレンケタール、 トリメチ レンケターノレ、 ジメチルケタール等のァセタール、 ケタール等が挙げられる。  Examples of the “protecting group for an oxo group or a carbonyl group” include acetal such as ethylene ketal, trimethyl ketanol, and dimethyl ketal, and ketal.
保護基の除去法は、 当該保護基の種類及ぴ目的化合物 （I) の安定性等により異 なるが、 例えば文献記載の方法 [プロテクティブ ·グループス ·イン 'オーガニッ ク ·シンセシス (P r o t e c t i v e Gr o up s i n Or g a n i c S yn t h e s i s) s T. W. グリーン （T. W. G r e e n e ) 著、 J o h n W i 1 e y & S o n s社 （1 981年） 参照] 又はそれに準じる方法に従って、 例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、 すなわち、 例えば◦. 01モルないし大過 剰の酸、 好ましくはトリフルォロ酢酸、 ギ酸、 塩酸等、 又は等モルないし大過剰の 塩基、 好ましくは水酸化カリウム、 水酸ィヒカルシウム等を作用させる方法；水素化 金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム一炭素触媒、 ラネーニッケル触媒等 を用いる接触還元等により行われる。 The method for removing the protecting group varies depending on the type of the protecting group and the stability of the target compound (I). For example, the method described in the literature [Protective Groups in Organic Synthesis (Protative Gr. up sin Organic Synthesis) s TW Greene (Tw Greene, John Wieey & Sons, Inc. (1981)) or a method analogous thereto, for example, solvolysis using an acid or base. That is, for example, a method of reacting 01 mol to a large excess of an acid, preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid or the like, or an equimolar to a large excess of a base, preferably potassium hydroxide, calcium hydroxide, etc .; hydrogen Conversion It is performed by chemical reduction using a metal complex or the like or catalytic reduction using a palladium-carbon catalyst, Raney nickel catalyst or the like.
一般式 （I I ) で表される化合物と一般式 （I I I ) で表される化合物との反応 は、 通常、 一般式 （I I ) で表される化合物 1モルに対して、 一般式 （I I I ) で 表される化合物を等モルないし過剰モル、 好ましくは等モルないし 1 . 5モル用い て行われる。  The reaction of the compound represented by the general formula (II) with the compound represented by the general formula (III) is usually performed by reacting the compound represented by the general formula (III) with 1 mol of the compound represented by the general formula (II). The reaction is carried out using an equimolar to excess mole, preferably an equimolar to 1.5 mole of the compound represented.
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば塩化メ チレン、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルス ルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。  The reaction is usually performed in an inert solvent, and suitable examples of the inert solvent include, for example, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like, or a mixed solvent thereof.
また、 上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、 当該塩基としては、 例え ばトリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4ージメチルァミ ノピリジン等の有機塩基又は水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化力リゥム等の無機塩基を使 用することができる。  The above reaction is preferably carried out in the presence of a base. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and sodium hydroxide and hydroxide. Inorganic bases such as steel rims can be used.
当該塩基の使用量は、 通常、 一般式 （I I ) で表される化合物 1モルに対して、 等モルないし過剰モル用、 好ましくは 1ないしは 5モルである。  The amount of the base to be used is generally equimolar or excess, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (II).
反応温度は、 通常、 一 3 0 °Cないし 2 0 0 ° (、 好ましくは 2 0 °Cないし 1 0 0 °C である。  The reaction temperature is usually from 130 ° C. to 200 ° C. (preferably from 20 ° C. to 100 ° C.).
反応時間は、 通常、 5分間ないし 7日間、 好ましくは 3 0分間ないし 2 4時間で ある。  The reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
反応終了後、 生成物に保護基が存在する場合、 当該保護基を除去した後に、 又は 生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、 一般式 （I ) の化 合物を製造することができる。  After completion of the reaction, if a protecting group is present in the product, after removing the protecting group, or if the protecting group is not present in the product, the usual treatment is carried out, and the compound of general formula (I) Can be manufactured.
一般式 （I ) の化合物は、 通常の分離手段により容易に単離精製できる。 かかる 手段としては、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 分取薄層ク ロマトグラフィ一等を例示できる。  The compound of the general formula (I) can be easily isolated and purified by ordinary separation means. Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, preparative thin-layer chromatography, and the like.
これらの化合物は、 常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとするこ とができ、 また逆に塩又はエステルから遊離ィヒ合物への変換も常法に従って行うこ とができる。  These compounds can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or ester by a conventional method, and conversely, conversion of a salt or ester into a free compound can be performed according to a conventional method.
—般式 （I I ) 又は （I I I ) で表される化合物は、 例えば市販品を用いるか、 以下の方法、公知の方法 [テトラへドロン' レターズ（Te t r a h e d r o n L e t t . ) , 42卷、 39号， 6943— 6946頁 （2001年） ； ジャーナノレ · ォブ 'メディシナル 'ケミストリー （J. Me d. Ch em. ) , 36卷、 14号， 201 1— 2017頁 （1 993年） ；同誌， 38卷、 23号， 4634— 463 6頁（1 995年） ；ケミカル . ファーマシューティカル ·ブレティン（Ch em. Ph a rm. Bu l l . ) , 33卷、 3号， 1 104— 1 1 15頁 （1 985年） ； ァノレヒーフ ·デァ ·ファノレマツイ （Ar c h. Ph a rm. ) , 308卷， 910 — 916頁 （ 1 975年） ； ドィッ公開特許 D Ε2533567号公報； ジャーナ ノレ ·ォブ ·へテ口サイクリック 'ケミストリー（J.He t e r o c y c 1 i c C h em. ) , 32卷、 1号， 73— 77頁 （1 995年） ；国際公開第 2001/ 060796号パンフレツト等の文献参照] 、 実施例記載の方法又はそれらに準ず る方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。 — The compound represented by the general formula (II) or (III) may be, for example, a commercially available product, The following method, a known method [Tetrahedron Lett., Vol. 42, No. 39, 6943-6946 (2001); Giannareo Rob 'Medicinal' Chemistry (J. Med. Chem.), 36, No. 14, 201 1-2017 (1993); Journal, 38, 23, 4634-463, 6 (195); Chemical. Pharmaceutical Bulletin (Ch. em. Ph arm. Bull.), Vol. 33, No. 3, 1104-1-1115 (1985); Anoreheaf der Fanorematsui (Arch. Pharm.), 308 vol. 910 — 916 (1975); Dot published patent D Ε2533567; J. Nore ブ ob Hete-Cyclic 'Chemistry (J. Heterocyc 1 ic Chem.), 32 vol. 73-77 (1 995); see WO 2001/060796 pamphlet and other documents], and appropriately combine the methods described in the examples or methods equivalent thereto as necessary. It can be produced by so I.
製造法 A Manufacturing method A
Ar1P-NH2 (V) Ar 1 P-NH 2 (V)
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[式中、 L1はハロゲン原子を意味し、 Ar lp及び Ar 3は前記の意味を有する] 本製造法は一般式（I I)で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、 一般式 （I I) で表される化合物は、 一般式 （V) で表される化合物に一般式丄で 表される化合物を作用させることにより製造することができる。 [In the formula, L 1 represents a halogen atom, and Ar lp and Ar 3 have the above-mentioned meanings.] This production method is a method for producing a compound represented by the general formula (II). According to this production method, the compound represented by the general formula (II) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (V) with the compound represented by the general formula (V).
化合物 （V) と化合物 1との反応は通常、 化合物 （V) 1モルに対して、 化合物 丄を等モルないし過剰モル、 好ましくは等モルないし 1. 5モル用いて行われる。 反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば塩化メ チレン、 クロロホノレム、 テトラヒ ドロフラン、 ェチノレエーテノレ、 トノレェン、 ジメチ ルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。 また、 上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、 当該塩基としては、 例え ばトリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4 -ジメチルァミ ノピリジン等の有機塩基又は水酸ィ匕ナトリゥム、水酸化力リゥム、炭酸ナトリゥム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。 The reaction between compound (V) and compound 1 is generally carried out using 1 mole of compound (V) in an equimolar to excess mole, preferably equimolar to 1.5 mole. The reaction is usually carried out in an inert solvent, and examples of the inert solvent include, for example, methylene chloride, chlorophonolem, tetrahydrofuran, ethynoleatenole, tonolene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like, or a mixed solvent thereof. Is preferred. The above reaction is preferably performed in the presence of a base. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine, and sodium hydroxide and water. Inorganic bases such as oxidizing lime, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate can be used.
当該塩基は、 通常、 一般式 （V) 1モルに対して、 等モルないし過剰モル用いる のが好適である。  The base is usually preferably used in an equimolar amount or an excess amount per 1 mol of the general formula (V).
また当該塩基が液体である場合には、 当該塩基を溶媒兼塩基として用いることが できる。  When the base is a liquid, the base can be used as a solvent and a base.
反応温度は、 通常、 — 78°Cないし 100°C、 好ましくは— 20°Cないし 50°C である。  The reaction temperature is usually -78 ° C to 100 ° C, preferably -20 ° C to 50 ° C.
反応時間は、 通常、 5分間ないし 7日間、 好ましくは 30分間ないし 24時間で The reaction time is usually 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
¾ do ¾ do
一般式丄で表される化合物は、 市販品を用いるか、 公知の方法、 実施例記載の方 法又はそれらに準ずる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造すること ができる。  The compound represented by the general formula (1) can be produced by using a commercially available product, or by appropriately combining a known method, a method described in Examples, or a method analogous thereto as needed.
本発明の化合物の医薬としての有用性は、 例えば下記の薬理試験例において証明 される。  The usefulness of the compound of the present invention as a medicine is demonstrated, for example, in the following pharmacological test examples.
薬理試験例 1 (NPY結合阻害試験）  Pharmacological test example 1 (NPY binding inhibition test)
ヒ ト NPY Y5受容体をコードする c DNA配列 [国際特許出願 WO 96ノ 1 6542号明細書参照] を、 発現ベクター p c DNA3、 p R c/RSV (インビ トロジェン社製） 及び p C I—n e o (プロメガ社製） にクローユングした。 得ら れた発現ベクターをカチオン性脂質法 [プロシーディングス ·ォプ ·ザ ·ナショナ ル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイテツド ·ステーッ ·ォブ · アメリカ 、 P r o c e e d i n g s o f t h e n a t i o n a l a c a d e m y o f s c i e n c e s o f t h e un i t e d s t a t e s o f Ame r i c a) 、 84卷、 7413頁 （1987年） 参照] を用いて宿主細 胞 COS— 7、 CHO及び LM ( t k一） （ァメリカン'タイプ'カルチャー 'コ レクシヨン） にトランスフエタトし、 NPY Y5受容体発現細胞を得た。  The cDNA sequence encoding human NPY Y5 receptor [see International Patent Application WO 96/16542] was converted to expression vector pc DNA3, pRc / RSV (manufactured by Invitrogen) and pCI-neo ( (Promega). The resulting expression vector was converted to the cationic lipid method [Proceedings, Op., The National, Academy, Ob, Sciences, Ob, The United States, State, Ob, United States, Proceedingsofthenation alacademyofsciencesof the unitedstatesof. America), vol. 84, p. 7413 (1987)], and transfected into host cells COS-7, CHO and LM (tk-I) (American 'type' culture 'collection), and NPY Y5 Receptor expressing cells were obtained.
NPY Y 5受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検ィヒ合物及び 20， O O O c pmの [125 I ] ぺプタイド YY (NEN社製） とともに、 アツセィ緩衝 液（1 0mM 塩化マグネシウム、 ImM フエ二ルメチルスルホニルフルオリ ド、Membrane preparations prepared from cells expressing the NPY Y5 receptor were combined with the test compound and 20, Acetate buffer solution (10 mM magnesium chloride, ImM phenylmethylsulfonyl fluoride, [ 125 I] peptide YY (NEN) of OOO cpm)
0. 1 %バシトラシン及ぴ 0. 5 %ゥシ血清アルブミンを含む 2 5 mM T r i s 緩衝液、 pH7. 4) 中で 2 5°C、 2時間インキュベーションした後、 グラスフィ ルター GFZCにて濾過した。 0. 3%B SAを含む 5mM T r i s緩衝液、 . p H7. 4にて洗浄後、 グラスフィルター上の放射活性を求めた。 非特異的結合は 1 μΜ ぺプタイド YY存在下で測定し、 特異的ぺプタイド YY結合に対する被験化 合物の 50 %阻害濃度 （ I C 50値） を求めた [ェンドクリノロジー （E n d o c r i n o l o g y) 、 1 3 1卷、 2090頁 （1 99 2年） 参照] 。 その結果を表 1 に示す。 After incubation at 25 ° C for 2 hours in a 25 mM Tris buffer solution (pH 7.4) containing 0.1% bacitracin and 0.5% serum albumin, the mixture was filtered through a glass filter GFZC. After washing with 5 mM Tris buffer containing 0.3% BSA, pH 7.4, the radioactivity on the glass filter was determined. Non-specific binding was measured in the presence of 1 μΜ peptide YY, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of the test compound for specific peptide YY binding was determined [Enddocrinology, See Volume 131, p. 2090 (1992)]. The results are shown in Table 1.
表 1 化合物 IC50(nM) Table 1 Compound IC 50 (nM)
実施例 1 2.8 Example 1 2.8
実施例 3 1.4 Example 3 1.4
実施例 7 3.05 Example 7 3.05
実施例 8 3.05 Example 8 3.05
実施例 11 2.9 上記のとおり、 本発明の化合物は NPY Y 5受容体に対するぺプタイド YY (NPYと同族物質） の結合を強力に阻害した。 Example 11 2.9 As described above, compounds of the present invention potently inhibited the binding of peptide YY (NPY and congeners) to the NPY Y5 receptor.
薬理試験例 2 (D— T r p 34NPYにより誘発される摂食行動に対する拮抗試験） ケタミン ·キシラジン麻酔下 （74及び 1 lmg/k g腹腔内単回投与） 、 雄性 SDラット （7— 8週齢、 200— 300 g) の第 3脳室に脳定位固定的に慢性ガ ィ ドカニューレ （26ゲージ、 長さ 1 1mm) を挿入、 歯科用レジンで固定する。 ガイド力-ユーレの先端の位置は b r e gmaより後方 2. 2mm、 正中線上、 頭 蓋骨表面より深さ 8mmとする。 約 1週間の回復期間の後、 D— T r p 34NPY (NPYと同族物質、 l /z g/O. 4 μ L/h e a d, 0. 0 5%ゥシ血清アルプ ミンを含む人工脳脊髄液に溶解） を第 3脳室内に投与する。 被験化合物は D— T r p 3 NP Y投与の 2時間前に 0. 5 %メチルセルロース水溶液に懸濁して経口投与 し、 D— T r p 34NPY投与後 2時間の摂餌量を測定する。 Pharmacological test example 2 (Antagonism test on feeding behavior induced by D-T rp 34 NPY) Under ketamine / xylazine anesthesia (single administration of 74 and 1 lmg / kg intraperitoneally), male SD rat (7-8 weeks old) Insert a chronic guide cannula (26 gauge, length 11 mm) into the third ventricle of 200-300 g) in a stereotaxic manner and fix it with a dental resin. Guide Force-The tip of the tip of Yure should be 2.2 mm behind bregma, on the midline, 8 mm deep from the skull surface. After a recovery period of about 1 week, D-T rp 34 NPY (NP / homologous, l / zg / O. 4 μL / head, 0.05%) was added to artificial cerebrospinal fluid containing 5% serum albumin. Is administered into the third ventricle. The test compound was suspended in 0.5% methylcellulose aqueous solution 2 hours prior to D- T rp 3 NP Y administered orally, measuring the food intake D-T rp 34 NPY administration after 2 hours.
薬理試験例 3 (体内動態試験） 一晩絶食した S D系雄性ラット （7— 10週齢、 200— 400 g) に被験化合 物を経口又は静脈内投与し、 所定の時間にへパリナイズドキヤピラリーを用い、 尾 静脈から約 100 μ Lを採血する。 血液を遠心分離 （4°C、 6000回転、 10分 間） して血漿を得る。 血漿に 3倍量のエタノール （内部標準物質を含む） を添加、 攪拌し、 一 20°Cにて 20分間放置した後、 遠心分離 （4°C、 10, 000回転、Pharmacological test example 3 (Pharmacokinetic test) The test compound is orally or intravenously administered to male SD rats (7-10 weeks old, 200-400 g) that have been fasted overnight, and about 100 μl from the tail vein at predetermined time using a heparinized capillary capillary. Collect L. Blood is centrifuged (4 ° C, 6000 rpm, 10 minutes) to obtain plasma. Add three times the volume of ethanol (including internal standard) to the plasma, stir, leave at 20 ° C for 20 minutes, then centrifuge (4 ° C, 10,000 rpm,
10分間） する。 上清を LCZMSZMSにて分析し、 相対検量線法により血漿中 濃度を定量する。 10 minutes). The supernatant is analyzed by LCZMSZMS, and the plasma concentration is determined by the relative calibration curve method.
薬理試験例 4 (脳 Z脳脊髄液移行性試験）  Pharmacological test example 4 (brain Z cerebrospinal fluid migration test)
SD系雄性ラット （7— 10週齢、 200-400 g) に被験ィ匕合物を経口又は 静脈内投与し、 所定の時間にエーテル麻酔下、 腹部大動脈よりへパリン処理注射筒 を用いて全採血する。 その後 ¾部皮膚を切開し、 歯科用 30G針を頸椎間に刺し入 れ、 更にくも膜下腔まで挿入する。 歯科用 30G針に接続されたチューブを通し 1 mL注射筒に 50— 10 0 μ Lの脳脊髄液を採取した後、 脳を摘出する。 血液試料 を遠心分離 （4°C、 6000回転、 10分間） して得た血漿に 3倍量のエタノール (内部標準物質を含む） を加えて攪拌する。 脳試料は 2 mLの水を加えホモジナイ ズし、 その一部をとり 3倍量のエタノール（内部標準物質を含む） を加え攪拌する。 脳脊髄液は 3倍量のエタノール （内部標準物質を含む） を加え攪拌する。 以上のサ ンプルを— 20°Cにて 20分間放置した後、 遠心分離 （4°C、 12, 000 g、 1 0分間） し、 上清を LC/MSZMSにて分析し、 相対検量線法により血漿中、 脳 内、 及ぴ脳脊髄液内濃度を定量する。  The test conjugate was orally or intravenously administered to male SD rats (7-10 weeks old, 200-400 g), and all were given through a heparin-treated syringe from the abdominal aorta at a predetermined time under ether anesthesia. Collect blood. After that, an incision is made on the upper skin, a 30G dental needle is inserted between the cervical vertebrae, and further inserted into the subarachnoid space. Collect 50-100 μL of cerebrospinal fluid through a tube connected to a dental 30G needle into a 1 mL syringe, and then remove the brain. Centrifuge the blood sample (4 ° C, 6000 rpm, 10 minutes), add 3 volumes of ethanol (including the internal standard) to the plasma, and stir. Add 2 mL of water to the brain sample, homogenize, take a part of it, add 3 volumes of ethanol (including internal standard substance) and stir. Add 3 volumes of ethanol (including internal standard) to the cerebrospinal fluid and stir. Leave the above sample at -20 ° C for 20 minutes, centrifuge (4 ° C, 12,000 g, 10 minutes), analyze the supernatant by LC / MSZMS, and use the relative calibration method. Quantifies plasma, brain, and cerebrospinal fluid concentrations.
一般式 （I) で表される化合物は、 経口又は非経口的に投与することができ、 そ してそのような投与に適する形態に製剤化することにより、 例えば狭心症、 急性- うつ血性心不全、 心筋梗塞、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常、 血管れん縮、 動脈硬化 症等の循環器系疾患、 例えば過食症、 うつ病、 不安、 痙攣、 てんかん、 痴呆、 痛み、 アルコール依存症、 薬物の断薬に伴う禁断症状、 概日リズムの変調、 統合失調症、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害等の中枢神経系疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホル モン分泌異常、 高コレステロール血症、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝等の代霞 ί性疾患、 例えば不妊、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患、 消化管系疾患、 呼吸器系疾患、 炎 症性疾患又は緑内障等、 また、 例えばァテローム性動脈硬化症；性腺機能低下 症；高アンドロゲン症；多嚢胞性卵巣症候群；多毛症；消化管運動障害；肥 満に関連した胃食道逆流；肥満低換気症候群 （ピックウィック症候群） ；睡 眠時無呼吸症候群；炎症；全身性脈管炎 ；変形性関節症； インスリン抵抗 性；.気管支収縮； アルコール嗜好性、 代謝異常症候群 （m e t a b o l i c s y n d r o m e ； s y n d r o m e X) ； ァノレツハイマー病；心肥大；左心室月巴 大；高トリグリセリ ド血症；低 HD Lコレステロール血症；例えば冠動脈性心疾患 ( C H D) ；脳血管性疾患、 脳卒中、 末梢脈管疾患、 突然死等の循環器系疾患；胆 嚢疾患；癌 （乳癌、 子宫内膜癌、 結腸癌） ；息切れ；高尿酸血症；生殖能障害；腰 痛；麻酔薬過敏症；腎臓系に付随する疾患;例えば体液の流動障害、物質輸送の異常、 腎不全等の腎異常；ショック；不整脈;例えば冠状動脈若しくは胃腸管の手術中若し くは手術後等の交感神経活性の昂進に関わる症状;例えば脳梗塞、神経変性、若しく は脳卒中、 脳血管攣縮若しくは脳出血に関与する症状等の脳若しくは中枢神経系に 関わる疾患；痛み若しくは侵害受容に関わる症状；例えば様々な形態の腸閉塞、 尿 失禁、クローン病等の消化管運動若しくは分泌の異常に関わる疾患；例えば拒食症、 過食症等の摂食障害；炎症に闋わる症状若しくは疾患；喘息；細気管支収縮、 又は 例えば黄体形成ホルモン、 成長ホルモン、 インスリン、 黄体刺激ホルモン等のホル モン分泌異常に関わる疾患等の処置剤として供することができる。 本発明の化合物 を臨床的に用いるにあたり、 その投与形態に合わせ、 薬剤学的に許容される添加剤 を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。 その際の添加剤としては、 製 剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、 例えばゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチル セノレロース、 カノレボキシメチノレセノレロース、 トウモロコシデンプン、 マイクロタリ スタリンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 無水りん 酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリソルベート、 ショ糖脂肪酸エステ ル、 ポリオキシエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリビニルピロリ ドン、 ステアリン酸マ グネシゥム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコール、 アラビアゴ ム、 プロピレングリコール、 ポリアルキレングリコール、 シクロデキストリン又は ヒ ドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。 これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、 例えば錠剤、 カプ セル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、 エリキ シル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは、 製剤分野における通 常の方法に従って調製することができる。 なお、 液体製剤にあっては、 用時に水又 は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。 また、 特に注射剤の場 合、 必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、 更に緩 衝剤ゃ保存剤を添加してもよい。 The compound represented by the general formula (I) can be administered orally or parenterally, and when formulated into a form suitable for such administration, for example, angina pectoris, acute-depressive Cardiovascular diseases such as heart failure, myocardial infarction, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, vasospasm, arteriosclerosis, such as bulimia, depression, anxiety, convulsions, epilepsy, dementia, pain, alcoholism, and drugs Central nervous system disorders such as withdrawal symptoms, circadian rhythm modulation, schizophrenia, memory disorders, sleep disorders, and cognitive disorders associated with withdrawal, such as obesity, diabetes, abnormal hormone secretion, hypercholesterolemia, and high fat Dysfunctional diseases such as hematosis, gout, and fatty liver, such as reproductive diseases such as infertility, premature birth, and sexual dysfunction, gastrointestinal diseases, respiratory diseases, inflammatory diseases or glaucoma, and, for example, Atheromatous Arteriosclerosis; hypogonadism Hyperthyroidism; polycystic ovary syndrome; hirsutism; gastrointestinal motility disorder; gastroesophageal reflux associated with obesity; obesity hypoventilation syndrome (Pickwick syndrome); sleep apnea syndrome; inflammation; Vasculitis; osteoarthritis; insulin resistance; bronchoconstriction; alcohol preference, metabolic syndrome (metabolicsyndrome; syndrome X); Panoletzheimer disease; cardiac hypertrophy; left ventricular lupus large; hypertriglyceridemia; low HD L cholesterol; for example, coronary heart disease (CHD); cerebrovascular disease, stroke, peripheral vascular disease, cardiovascular disease such as sudden death; gallbladder disease; cancer (breast cancer, childhood endometrial cancer, colon) Shortness of breath; hyperuricemia; reproductive dysfunction; low back pain; anesthetic hypersensitivity; diseases associated with the renal system; for example, impaired fluid flow, abnormal mass transport, renal failure such as renal failure; shock; arrhythmia ; For example, coronal Symptoms associated with increased sympathetic activity during or after arterial or gastrointestinal tract surgery; for example, cerebral infarction, neurodegeneration, or stroke, symptoms associated with cerebral vasospasm or cerebral hemorrhage, etc. Diseases related to the nervous system; symptoms related to pain or nociception; diseases related to abnormal gastrointestinal motility or secretion such as various forms of intestinal obstruction, urinary incontinence and Crohn's disease; eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia nervosa Symptoms or diseases associated with inflammation; asthma; bronchiole constriction, or a disease associated with abnormal hormone secretion such as luteinizing hormone, growth hormone, insulin, luteinizing hormone and the like. When the compound of the present invention is used clinically, it can be administered after formulating various formulations by adding pharmaceutically acceptable additives according to the administration form. As the additives at that time, various additives commonly used in the field of pharmaceutical preparations can be used, such as gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethyl cenorellose, and canoleboxy. Methynoresenorelose, corn starch, micro talistalin wax, white petrolatum, magnesium aluminate metasilicate, calcium phosphate anhydrous, citrate, trisodium citrate, hydroxypropyl cellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid ester, polysorbate, shobit Sugar fatty acid ester, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, Arabic gum, propi Glycol, polyalkylene glycol, cyclodextrin or hydroxycarboxylic cyclodextrin and the like. Dosage forms formulated as a mixture with these additives include, for example, solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and suppositories; or liquids such as syrups, elixirs or injections Preparations and the like can be mentioned, and these can be prepared according to a usual method in the field of preparations. In the case of liquid preparations, they may be dissolved or suspended in water or another appropriate medium before use. In addition, particularly in the case of an injection, it may be dissolved or suspended in a physiological saline solution or a glucose solution as necessary, and a buffering agent and a preservative may be added.
本発明化合物はヒト又はそれ以外を含む哺乳動物であって、 当該化合物による処 置を必要とするものに対して有効である。 当該哺乳動物としてはヒトが好ましく、 男性であっても女性であってもよい。 ヒト以外の哺乳動物としては、 例えばィヌ、 ネコ等の愛玩動物等が挙げられる。 本発明化合物は、 これらィヌ、 ネコ等の肥満又 は肥満に関係する疾患に対しても有効である。 当該化合物による処置を必要とする か否かは、通常の内科医、獣医又は臨床医によって、容易に決定することができる。 本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、 その投与量及び投与回数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等によ り異なるが、 一般に経口投与の場合、 成人 1日あたり、 0. 01〜100mg/k g、 好ましくは 0. 03〜lmg/k gを 1〜数回に分けて、 また非経口投与の場 合は、 0. 001〜1 OmgZk g、 好ましくは 0. 001〜0. lmgZk g、 より好ましくは 0. 01〜0. lmg/k gを 1〜数回に分けて投与するのが好ま しい。  The compound of the present invention is effective for mammals including humans and others, which require treatment with the compound. The mammal is preferably a human, and may be male or female. Examples of mammals other than humans include pet animals such as dogs and cats. The compound of the present invention is also effective against obesity or diseases related to obesity such as dogs and cats. Whether or not treatment with the compound is required can be readily determined by a routine physician, veterinarian or clinician. When the compound of the present invention is used, for example, in a clinical setting, the dose and frequency of administration vary depending on the patient's sex, age, weight, degree of symptoms, and the type and range of the intended treatment effect. Generally, in the case of oral administration, 0.01 to 100 mg / kg, preferably 0.03 to lmg / kg, in one or several doses per adult per day, and in the case of parenteral administration, 0.001 to 100 mg / kg. It is preferred to administer 1 OmgZkg, preferably 0.001 to 0.1 mgZkg, more preferably 0.01 to 0.1 mg / kg, in 1 to several divided doses.
通常の内科医、 獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、 抑制し又は停止させるに必 要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。  A routine physician, veterinarian or clinician can readily determine and treat the effective amount of drug required to prevent, counter or arrest the progress of the condition.
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤 1. 0〜100重量％、好ましくは 1. 0〜60重量％の割合で含有することができる。 これらの製剤は、 また、 治療上有 効な他の化合物を含んでいてもよい。  These preparations may contain the compound of the present invention in a proportion of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight of the whole drug. These formulations may also contain other therapeutically active compounds.
本発明化合物は代謝障害及ぴ Z又は摂食障害の処置に有用な他剤と組み合わせて 使用することができる。 そのような組み合わせの個々の成分は、 処置期間中、 別々 の異なる時に又は同時に、 分割された又は単一の製剤で投与することができる。 し たがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、 本発明における投与はそのように解釈すべきである。 本発明化合物と代謝障害及ぴ ノ又は摂食障害の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、 原則として代謝障 害及び/又は摂食障害の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含され る。 The compounds of the present invention can be used in combination with other agents useful for treating metabolic disorders and Z or eating disorders. The individual components of such combinations can be administered in divided or single formulations during the treatment period, at different times or simultaneously. Thus, the present invention should be construed to include all simultaneous or different time administrations, The administration according to the invention should be construed accordingly. The range of the combination of the compound of the present invention and other drugs useful for treating metabolic disorders and / or eating disorders is, in principle, a combination with any pharmaceutical preparation useful for treating metabolic disorders and / or eating disorders. Is also included.
糖尿病は複合因子によって引き起こされ、 絶食状態における血漿中のグルコース 濃度の上昇 （高血糖症） によって特徴付けられる。 糖尿病には一般に認知された二 つの型がある。 1型は、 グルコースの活用を制御するホルモンであるインスリンの 分泌不全によるインスリン依存性糖尿病 （I DDM) で、 2型は、 高血糖症を呈す るィンスリン非依存性糖尿病 （N I DDM) であり、 高インスリン血症 （血漿中の インスリン濃度が糖尿病でない患者と比較して同等若しくはむしろ高い）を呈する。 1型の糖尿病は、 通常注射による外来性インスリンの投与により治療される。 しか しながら、 2型の糖尿病は、 主たるインスリン感受性組織、 すなわち筋肉、 肝臓及 び脂肪組織におけるグルコース及び脂肪の代謝を促進するィンスリンの作用が低減 するィンスリン抵抗性が亢進する現象をしばしば示す。 すなわち、 インスリン非依 存性糖尿病 （N IDDM) 患者において、 血漿中のインスリン濃度は、 その濃度が 上昇時でざえ、 顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分で、 結果として患者 が高血糖症に陥る。 そのため、 外来性インスリン単独投与による治療は困難を呈す る。  Diabetes is caused by a complex factor and is characterized by elevated plasma glucose levels (hyperglycemia) in the fasted state. There are two generally recognized forms of diabetes. Type 1 is insulin-dependent diabetes mellitus (IDM) due to insufficiency of insulin, a hormone that controls glucose utilization. Type 2 is insulin-independent diabetes (NI DDM), which presents with hyperglycemia. It presents with hyperinsulinemia (plasma insulin levels are equal or even higher than in non-diabetic patients). Type 1 diabetes is usually treated by administration of exogenous insulin by injection. However, type 2 diabetes often exhibits increased insulin resistance, which reduces the action of insulin, which promotes glucose and fat metabolism in the main insulin-sensitive tissues, ie, muscle, liver and adipose tissue. That is, in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM), plasma insulin levels are not sufficient to overcome significant insulin resistance when the levels are elevated, resulting in hyperglycemia in patients. Fall into illness. Therefore, treatment with exogenous insulin alone is difficult.
インスリン抵抗性は、未だ完全には理解されていないが、筋肉中におけるダルコ一 ス取り込み阻害、 グルコースの酸化減退、 グリコーゲンの蓄積、 脂肪組織中におけ る脂肪分解阻害並びに肝臓におけるグルコースの産生及ぴ分泌の異常を来たす。 糖 尿病における高血糖の放置は高 V、疾病への羅患率及ぴ死亡率と関係がある。 2型の 糖尿病では、循環器系の合併症、例えばァテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、 脳卒中、 末梢脈管疾患、 高血圧、 腎臓病、 神経障害及び網膜症の亢進の危険性が増 加する。  Although insulin resistance is not yet fully understood, it inhibits dalcose uptake in muscle, reduces glucose oxidation, accumulates glycogen, inhibits lipolysis in adipose tissue, and produces glucose in the liver. This leads to abnormal secretion. Leaving hyperglycemia in diabetes is associated with high V, disease morbidity and mortality. Type 2 diabetes has an increased risk of cardiovascular complications such as atherosclerosis, coronary heart disease, stroke, peripheral vascular disease, hypertension, kidney disease, neuropathy and retinopathy I do.
インスリン非依存性糖尿病は、 また心肥大、 特に左心室肥大と関係がある （De V e r e u X, R. B. , C i r c u l a t i on, 101 ： 2271-2276 (2000) ) 。 左心室肥大の如き心肥大は慢性的な血圧上昇あるいは循環血液量 の増加に起因するものである。 左心室肥大 （LVH) は左心室質量の増加を含む左 心室壁の肥厚化を特徴としており、 体表面積あたりの左心室質量で表される指数、 すなわち男性の場合 1 31 gZm2を超える数値、 女性の場合 100 g/m2を超え る数値によって左心室肥大が定義づけられている （サヴェイジら、 Th e F r a m i n g h am S t u d y, C i r c u l a t i o n, 75 ( 1 P t 2 : 26 — 33 (1987) ) 。 Non-insulin-dependent diabetes is also associated with cardiac hypertrophy, especially left ventricular hypertrophy (DeVereu X, RB, Circulation, 101: 2271-2276 (2000)). Cardiac hypertrophy, such as left ventricular hypertrophy, is due to a chronic increase in blood pressure or circulating blood volume. Left ventricular hypertrophy (LVH) including increased left ventricular mass Thickening of the ventricular wall is characterized by the exponent represented by left ventricular mass per body surface area, i.e. value outside the case 1 31 gZm 2 men, left ventricle by a number if exceeds the 100 g / m 2 Female Hypertrophy has been defined (Savage et al., The Framingh am Study, Circulation, 75 (1 Pt 2: 26-33 (1987))).
左心室肥大はうつ血性心不全、 虚血性心不全、 循環器及ぴその他に起因する死、 突然死及び脳卒中の如き循環器系疾患の発生率の増加に関与している。 そのため、 左心室肥大の退縮は循環器系疾患の低減と関係している。 左心室肥大が進行した患 者は、 左心室肥大が退縮した患者よりも重篤な事態におちいる危険性が高いことが 報告されている。  Left ventricular hypertrophy has been implicated in the increased incidence of cardiovascular diseases such as congestive heart failure, ischemic heart failure, cardiovascular and other deaths, sudden death and stroke. Therefore, regression of left ventricular hypertrophy is associated with reduced cardiovascular disease. Patients with advanced left ventricular hypertrophy have been reported to be at higher risk for severe events than those with regressed left ventricular hypertrophy.
減量、 ナトリゥム摂取制限及ぴ有酸素運動の如き非薬理的手法を含む現行の心肥 大症に対する治療は、 左心室の質量を減少させることができる （ガリ、 J. Kら、 Am e r i c a n J o u r n a l o f Ge r i a t r i c Ca r d i o l o g y, 6 ： 38-49 (1 997) ) 。  Current treatments for cardiac hypertrophy, including non-pharmacological techniques such as weight loss, limited sodium intake and aerobic exercise, can reduce left ventricular mass (Gali, JK et al., American Journal Geriatric Cardiology, 6: 38-49 (1997)).
インスリン抵抗性を示すが 2型糖尿病にまでは進行していない多くの患者でも症 候群 X (s yn d r ome X) 、 又は多代謝異常症候群とも呼称される代謝異常 症候群 （me t a b o l i c s yn d r ome) に進行する危険性にも曝されて いる。 耐糖能異常に到るまでの 5〜10年の期間も多くのホルモン失調症を伴い、 内臓脂肪の蓄積、 高血圧、 インスリン抵抗性及び高脂血症を助長する （B j o r n s t o p, P. , Cu r r e n t To i c s i n D i a b e t e s Re s e a r c h, e d s . B e, 1 f o r e, F - ， B e r gma n. R. N. , a n d Mo l i n a t h. G. M. , F r o n t D i a b e t e s, B a s e l , Ka r g e r, 12 : 182— 192 (1993) ) 。 また、 代謝異常症候群は内 臓脂肪の蓄積、 高インスリン血症、 高血糖、 症候群 X、 低 HDL血症及ぴ髙 VLD L血症を伴うインスリン抵抗性で特徴付けられる。そのため、代謝異常症候群の種々 の構成因子間の因果関係については不明な点もあるが、 インスリン抵抗性が重要な 役割を演じていると考えられる （R e q u e n， G. M. , e t a 1. , N. E n g. J . Me d. 334. 374 : 381 (1996) ； D e s p r e s , J— P. , e t a 1. ， N. En g l . J - Me d. 334 : 952— 957 (19 96) ； Wa } c h e n b e r g, B . L. , e t a 1. , D i a b e t e s/ Me t a b o l i sm Re v. 10 : 19— 29 (1 994) ) 。 代謝異常症候 群患者は、 糖尿病に進行するしないに拘わらず上記した循環器系の合併症に進行す る危険性に曝されている。 左心室肥大と代謝異常症候群との間の関連性についても 近年報告されている （Ma r c u s, R. e t a 1. C i r c u l a t i o n, 90 ： 928-936 (1994) ) ； L i n d, L. e t a 1. , J Hy p e r t e n s. 13 : 433— 38 (1995) ; P a o l i s s o， G e t a 1. , Am J Hy p e r t e n s . ， 10 : 1250— 1256 (1 997) )。 Even in many patients who have insulin resistance but have not progressed to type 2 diabetes, metabolic syndrome (metabolics yn drome X) or metabolic disorder syndrome also called polymetabolism disorder syndrome ). 5 to 10 years before glucose intolerance is associated with many hormonal imbalances, which promotes visceral fat accumulation, hypertension, insulin resistance and hyperlipidemia (B jornstop, P., Current Be, 1 fore, F-, Bergman. RN, and Mo linat h. GM, Front diabetes, Basel, Karger, 12: 182—192 (1993) )). The metabolic syndrome is characterized by visceral fat accumulation, hyperinsulinemia, hyperglycemia, insulin resistance with Syndrome X, hypoHDLemia and VLDLemia. Therefore, although the causal relationship between the various components of the metabolic syndrome is unknown, it is thought that insulin resistance plays an important role (Requen, GM, eta 1., N.E. 334. 374: 381 (1996); Despres, J—P., eta 1., N. En gl. J-Med. 334: 952—957 (19) 96); Wa} chenberg, B.L., eta 1., Diabetes / Me taboli sm Rev. 10: 19-29 (1994)). Patients in the metabolic syndrome group are at risk for developing the above-mentioned cardiovascular complications, whether or not they progress to diabetes. The link between left ventricular hypertrophy and metabolic syndrome has also been reported recently (Marcus, R. eta 1. Circulation, 90: 928-936 (1994)); Lind, L. eta 1. 13: 433-38 (1995); Paolisso, Geta 1., Am J Hy pertens., 10: 1250-1256 (1997).
2型糖尿病は例えばグリタゾン等の P P AR作動薬、 ビグアナィド剤、 タンパク 質チロシンリン酸化酵素 1 BP且害剤、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤、 イン スリン、 インスリン模倣剤、 スルホニル尿素、 メグリティナイ ド、 ひ -ダルコシド 加水分解酵素阻害剤、 及ぴ 0!—アミラーゼ阻害剤等の多種多様の治療薬を用いて治 療される。  Type 2 diabetes includes, for example, PPAR agonists such as glitazone, biguanides, protein tyrosine kinase 1 BP inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, insulin, insulin mimetics, sulfonylureas, meglitinides, It is treated with a wide variety of therapeutic agents, such as para-darcoside hydrolase inhibitors and 0! -Amylase inhibitors.
勝臓 —細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素 （例 えば、 トルプタミド及ぴグリピジド） 又はメグリティナイドの投与及ぴこれら薬剤 の効果がなくなる場合にはインスリンの注射により、 血漿中のインスリン濃度レべ ルをィンスリン抵抗性組織をも刺激するに充分な高い濃度に達する。しかしながら、 血糖値が危険なほど低濃度に達する低血糖症を引き起こす可能性があるとともに、 更にィンスリン抵抗性を助長する。ビグアナィド剤はィンスリンの感度を上昇させ、 高血糖症を幾分改善する方向に働く。 α—アミラーゼ阻害剤は澱粉又はグリコーゲ ンのマルトースへの酵素的分解を阻害し、 腸内での糖吸収を遅らせる働きをすると ともに利用可能な糖類の量を低下させる。 メ トフオルミンによる単独療法は肥満体 及び/又は脂肪異常症のタイプ 2型糖尿病患者の治療にしばしば用いられる。 メ ト フオルミンがしかるべき効能を示さない場合はスルホニル尿素、 チアゾリジンジ才 ン、 インスリン又は α—ダルコシド阻害剤を用いて引き続き治療が続けられる。 し かしながら、 二つのビグアナイ ド剤、 フェンフオルミン及びメ トフオルミンは乳酸 ァシドーシス及ぴ吐き気ノ下痢をもそれぞれ誘発する。 ァカルボース等の α_ダル コシダーゼ阻害剤は、 腸管の機能障害をひきおこす。 The viscera—the administration of sulfonylureas (eg, tolptamide and glipizide) or meglitinides, which stimulate cells to secrete more insulin, and injection of insulin when these drugs become ineffective, resulting in insulin in the plasma. Concentration levels reach high enough to also stimulate insulin-resistant tissue. However, it can cause hypoglycemia, where blood glucose levels can reach dangerously low levels, and further promote insulin resistance. Biguanides increase insulin sensitivity and work to improve hyperglycemia somewhat. α-Amylase inhibitors inhibit the enzymatic degradation of starch or glycogen to maltose, slow the absorption of sugars in the intestine, and reduce the amount of available sugars. Methoformin monotherapy is often used to treat obese and / or dyslipidemic type 2 diabetic patients. If metformin does not show adequate efficacy, treatment can be continued with sulfonylurea, thiazolidinediamine, insulin or α-darcoside inhibitors. However, the two biguanides, phenformin and metformin, also induce lactic acidosis and nausea and diarrhea, respectively. Α- Dal cosidase inhibitors such as acarbose cause intestinal dysfunction.
チアゾリジンジオン （例えば、 5一べンジルチゾリジン一 2， 4ージオン） とし ても知られるグリタゾンは、 2型の糖尿病の多くの症状を改善するための新しい作 用様式の薬剤としてごく最近報告された化合物類の一つである。 これらの薬剤はぺ ルォキシソーム増殖活性化レセプター（P PAR) 7一サブタイプの作動薬であり、 2型糖尿病のいくつかの動物モデル中の筋肉、 肝臓及び脂肪組織におけるィンスリ ン感度を本質的に'上昇させ、 低血糖を誘発することなく血漿中の上昇した糖濃度を 部分的又は完全に改善する。 2型糖尿病及びノ又は脂質異常症の治療のために開発 されつつあるより新しい P PAR作動薬は P PAR α、 γ及ぴ δサブタイプのうち の 1又はそれ以上の作動薬である。 Thiazolidinedione (for example, 5-benzylthiozolidine-1,2,4-dione) Glitazone, also known as one of the most recently reported compounds as a new mode of action, ameliorates many symptoms of type 2 diabetes. These drugs are agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor (P PAR) 7 subtype and essentially enhance insulin sensitivity in muscle, liver and adipose tissue in some animal models of type 2 diabetes. Elevates and partially or completely ameliorates elevated glucose levels in plasma without inducing hypoglycemia. Newer PPAR agonists that are being developed for the treatment of type 2 diabetes and dyslipidemia are agonists of one or more of the PPAR α, γ and δ subtypes.
しかしながら、 P P AR y作動薬による糖尿病の治療は心肥大又は心重量増大を きたすことがある。 P PAR Y作動薬であるァパンディア （Av a n d i a) (口 シグリタゾン （r o s i g l i t a z o n e) のマレイン酸塩） の最近のラベノレ改 定は患者が浮腫及ぴうつ血性心不全の如き体液貯留及び質量増加に関連した症状を 呈する可能性を示唆している。 P P AR T/作動薬による治療に関連した心肥大は薬 剤投与を中止することが典型的な治療方法であると言える。  However, treatment of diabetes with PPARy agonists can lead to cardiac hypertrophy or increased cardiac weight. Recent revision of the PPAR Y agonist Avandia (maleate of rosiglitazone) has shown that patients may experience symptoms related to fluid retention and weight gain such as edema and congestive heart failure. Suggests the possibility of presenting. For cardiac hypertrophy associated with PPART / agonist treatment, discontinuing drug administration is a typical treatment.
2型糖尿病の治療方法の中には通常、 運動及ぴ食餌療法による体重調整が含まれ る。 運動、 及ぴ食事摂取カロリーの低減により糖尿病としての病態は劇的に改善さ れる力 身に付いたほとんど運動しない生活習慣及び過食、 特に飽和脂質を含む食 物の過食ゆえに、 この治療方法に対する順守性は非常に悪い。 更に、 運動強化によ る体重減少は関連の病状のため、多くの糖尿病患者にとって行うことが困難である。 異常なグルコース恒常性 （ホメォスタシス） はまた肥満、 高血圧及ぴ脂質代謝異' 常と直接あるいは間接的に関連している。また、肥満はィンスリン抵抗性を助長し、 及び結果として発症するインスリン抵抗性が体重増加を助長する。 それゆえに、 グ ルコース恒常性、 脂質代謝異常、 肥満及び高血圧の治療管理は糖尿病の臨床管理及 ぴ治療にとって極めて重要である。  Treatment of type 2 diabetes usually involves weight adjustment through exercise and diet. Exercise and reduced dietary calories dramatically improve the condition of diabetes Diabetes Compliant with this treatment because of the poorly exercised lifestyle and overeating, especially overeating of foods containing saturated lipids Sex is very bad. Furthermore, weight loss due to exercise enhancement is difficult for many diabetics due to the associated medical condition. Aberrant glucose homeostasis is also directly or indirectly associated with obesity, hypertension and lipid metabolism disorders. Obesity also promotes insulin resistance, and the resulting insulin resistance contributes to weight gain. Therefore, the management of glucose homeostasis, dyslipidemia, obesity and hypertension is crucial for the clinical management and treatment of diabetes.
理想体重の 2 0%以上高い体重を以つて定義される肥満は西洋社会における主要 な健康に関する関心事である。 米国民の 3人に一人の成人が過体重又は肥満である と推定されている。 肥満はエネルギー消費量よりも摂取カロリー量が上回ることに よりエネルギーバランスがプラス側になった結果起こる。 （B. S t a e 1 s e t a 1. , J. B i o l . Ch em. 270 (27) , 15958 (1 995) ； F. Lo nn q u i s t e t a 1. , Na t u r e Me d i c i n e l (9), 950 (1 995) ) 。 食物摂取及び体重バランスを規制する分子レベルの要因に 関しては未だ完全に理解されていない部分もあるが、 いくつかの遺伝子的因子が特 定されている。 Obesity, defined as being over 20% above ideal body weight, is a major health concern in Western societies. It is estimated that one in three adults in the United States is overweight or obese. Obesity results from a positive energy balance due to higher caloric intake than energy expenditure. (B. Stae 1 seta 1., J. Biol. Chem. 270 (27), 15958 (1 995); F. Lonn quisteta 1., Nature Medicinal (9), 950 (1 995)). Although some of the molecular factors that regulate food intake and weight balance are not yet fully understood, several genetic factors have been identified.
疫学的研究により過体重及び肥満の進行度が寿命短縮の重要な因子であることが 明らかにされた。 肥満は他の疾患とは独立して又は関連して多くの健康問題を惹起 又は悪化させる。深刻力つ生命を脅力す肥満と関係する医学上の問題は 2型糖尿病、 高血圧、高ィンスリン、 インスリン抵抗性、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、 乳癌、 前立腺癌、 腎臓癌及び大腸癌、 変形性関節症、 呼吸器系合併症、 具体的には 不閉塞型睡眠時無呼吸症候群、 胆石、 動脈硬化症、 心疾患、 心拍リズムの異常及び 不整脈を含む （Ko p e l ma n, P. G. , Na t u r e 404, 635— 6 43 (2000) ) 。 肥満はまた代鶴す異常症及び循環器障害、 例えば、 心肥大、 特 に左心室肥大、若年死亡及び脳卒中による死亡率、羅患率の深刻な増加、心筋梗塞、 うつ血性心不全、 冠動脈性心疾患及ぴ突然死と関連性がある。  Epidemiological studies have shown that overweight and the degree of obesity are important factors in shortening life expectancy. Obesity causes or exacerbates many health problems independently or in association with other diseases. Serious and life-threatening obesity-related medical problems include type 2 diabetes, hypertension, high insulin, insulin resistance, dyslipidemia, hyperlipidemia, endometrial cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney Cancer and colorectal cancer, osteoarthritis, respiratory complications, including non-obstructive sleep apnea, gallstones, arteriosclerosis, heart disease, abnormal heart rhythms and arrhythmias (Ko pel ma n, PG, Nature 404, 635—643 (2000)). Obesity can also lead to abnormalities and circulatory disorders such as cardiac hypertrophy, especially left ventricular hypertrophy, premature death and stroke mortality, severely increased morbidity, myocardial infarction, congestive heart failure, coronary heart disease. Related to sudden death.
内蔵型肥満は高い危険率で冠動脈疾患との関連性があり、 また、 主たる三つの危 険因子として高血圧、 成人期に発症する糖尿病、 高脂血症との関連もある。 体重減 少は、 劇的にこれらのリスクを軽減する。 更に、 内蔵型肥満は、 耐糖能異常、 高ィ ンスリン血症、 高トリグリセリ ド血症及ぴ高比重リポタンパク質 (HDL) の低下 及び極低比重リポタンパク質（VLDL) の上昇の如き代謝異常症候群 （症候群 X) と関連性のある他の疾患 （VLDL) と密接な関連性を有している （Mo n t a g u e e t a 1. , D i a b e t e s, 2000, 49 : 883— 888) 。 肥満及び肥満に関連する糖尿病の如き疾患に対して、 食事摂取量を減らすか又は エネルギー消費量を増加するために運動量を増すことによって減量するよう患者に 勧める治療方法が取られる。 体重の 5〜10%の減量の維持を行うことにより糖尿 病、 左心室肥大、 変形性関節症及ぴ心肺機能障害の如き肥満関連疾患をも改善する ことができる。  Visceral obesity is associated with coronary artery disease at a high risk rate, and is also linked to three main risk factors: hypertension, diabetes that develops in adulthood, and hyperlipidemia. Weight loss dramatically reduces these risks. In addition, visceral obesity is associated with abnormal metabolic syndrome (such as impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia, decreased high density lipoprotein (HDL), and increased very low density lipoprotein (VLDL). It is closely related to other diseases (VLDL) related to the syndrome X) (Montagueeta 1., Diabetes, 2000, 49: 883-888). For diseases such as obesity and obesity-related diabetes, treatment methods are recommended that encourage patients to lose weight by reducing dietary intake or increasing exercise to increase energy expenditure. Maintaining weight loss of 5 to 10% can also improve obesity-related diseases such as diabetes, left ventricular hypertrophy, osteoarthritis and cardiopulmonary dysfunction.
肥満症の治療に用いられる減量用薬としてオルリスタツト （Da v i d s o n, M. H. e t a 1. (1 999) JAMA 281 ： 235— 42) 、デタスフエ ンフノレラミン （Guy Gr a n d, B. e t a 1. (1 989) L a n c e t 2 : 1 142— 5) 、 シブトラミン （B r a y, G. A. e t a 1. (1999) Ob e s. Re s. & : 1 89— 98)及ぴフエンテルミン （D o u g 1 a s， A. e t a 1. (1 983) I n t. J. Ob e s. 7 : 591-5) が挙げられる。 しかしながら、 これらの抗肥満症薬には副作用があり、 その使用が制限を受ける。 デクスフェンフルラミンは心臓弁膜症という副作用を惹起する疑いのために巿場か ら撤退された。 オルリスタツトは胃腸への副作用のためにその投与が制限される。 シブトラミンは心臓への副作用による死亡報告のためイタリァ巿場から撤退されて おり、 その投与が制限されている。 Orlistat (Davidson, MHeta 1. (1999) JAMA 281: 235-42), Detasphenenoleramine (Guy Gr and, B. eta 1. (1 989) Lancet 2: 1 142—5), sibutramine (B ray, GA eta 1. (1999) Obes s. Res. &: 189—98) and fuentermine (Doug 1 as, A. eta 1. ( 1 983) Int. J. Obes. 7: 591-5). However, these anti-obesity drugs have side effects and their use is limited. Dexfenfluramine was withdrawn from the field on suspicion of causing a side effect of valvular heart disease. Orlistat is limited in its administration due to gastrointestinal side effects. Sibutramine has been withdrawn from Italy due to reports of death due to side effects on the heart, and its administration has been restricted.
ここで用いられる "糖尿病" の用語はインスリン依存性糖尿病 （すなわち、 I D DM、 1型糖尿病としても知られている） 及びインスリン非依存性糖尿病 （すなわ ち、 N IDDM、 2型糖尿病としても知られている） 両者を含む。 本発明の組成物 はタイプ 1及ぴタイプ 2の糖尿病の両者の治療にとって有用である。 本組成物は特 に 2型糖尿病の治療に対して有用である。 本発明の組成物はまた妊娠糖尿病の治療 及び Z又は予防に対して特に有用である。  As used herein, the term "diabetes" refers to insulin-dependent diabetes (ie, IDDM, also known as type 1 diabetes) and non-insulin-dependent diabetes (ie, NIDDM, also known as type 2 diabetes). It includes both. The compositions of the present invention are useful for treating both Type 1 and Type 2 diabetes. The compositions are particularly useful for treating type 2 diabetes. The compositions of the present invention are also particularly useful for treating and preventing or preventing gestational diabetes.
本発明の化合物又は組み合わせ組成物は糖尿病治療に有効である。 治療の一成果 は上昇したグルコース濃度を低減させることにある。 治療の別の成果は上昇したィ ンスリン濃度を低減させることにある。 治療の別の成果は上昇した血中トリグリセ リ ド濃度を低減させることにある。 治療の別の成果は上昇した LDLコレステロ一 ル濃度を低減させることにある。 治療の別の成果は低濃度の HD Lコレステロール を上昇させうることにある。治療の別の成果はィンスリン感度を上げることにある。 治療の別の成果は耐糖能異常を改善することにある。 治療の別の成果はィンスリン 抵抗性を低減させうることにある。  The compounds or combination compositions of the present invention are effective for treating diabetes. One outcome of treatment is to reduce elevated glucose levels. Another outcome of treatment is reducing the elevated levels of insulin. Another outcome of treatment is reducing elevated blood triglyceride levels. Another outcome of treatment is reducing the elevated levels of LDL cholesterol. Another outcome of treatment is that it can raise low levels of HD L cholesterol. Another outcome of treatment is increasing insulin sensitivity. Another outcome of treatment is ameliorating impaired glucose tolerance. Another outcome of treatment is that insulin resistance may be reduced.
本発明の化合物又は組み合わせ組成物は糖尿病予防に有効である。  The compounds or combination compositions of the present invention are effective in preventing diabetes.
ここで用いられている用語 "高血圧" はその原因が知られていないか、 又は心臓 及ぴ血管の両方に変化を来たすような、 その原因が一つ以上から起こる本態性高血 圧及びその原因が知られている二次性高血圧を含む。 二次性高血圧の原因は肥満症 を含むがそれに限られておらず、 腎疾患、 ホルモン失調及ぴ経口避妊薬、 副腎皮質 ステロイド、 サイクロスポリン等のある種の薬の服用による原因を包含する。 用語 "高血圧" は収縮期血圧及び拡張期血圧共に上昇した高血圧の場合、 及び拡張期血 圧は 9 OmmHg未満であるのに、 収縮期血圧が 140 mmH g以上である場合を 包含する。 治療の一成果は上昇した血圧を低減させることにある。 As used herein, the term "hypertension" refers to essential hypertension and its causes, for which the cause is unknown or results in a change in both the heart and the blood vessels, from one or more causes. Including secondary hypertension is known. Causes of secondary hypertension include, but are not limited to, obesity, including those caused by renal disease, hormonal imbalance, and the use of certain medications such as oral contraceptives, corticosteroids, and cyclosporine . The term "hypertension" refers to hypertension in which both systolic and diastolic blood pressure are elevated, and diastolic blood This includes the case where the pressure is less than 90 mmHg and the systolic blood pressure is 140 mmHg or more. One outcome of treatment is reducing elevated blood pressure.
脂質代謝異常又は脂質代謝疾患は一つあるいはそれ以上の脂質 （例えばコレステ ロール及ぴトリグリセリ ド） 及びノ又はアポリポタンパク質 （例えばアポリポタン パク質 A、 B、 C及ぴ E) 及ぴ Z又はリポタンパク質 （例えば脂質を血中に循環.さ せる脂質及ぴァポリポタンパク質から形成される、 例えば LDL、 ¥1^01^及ぴ1 DLの如き高分子複合体） の異常濃度で特徴付けられる種々の状態を包含する。 高 脂血症は脂貧、 LDL及び VLDLコレステロール及び/又はトリグリセライド異 常な上昇を伴う。  Disorders of lipid metabolism or disorders of lipid metabolism include one or more lipids (eg, cholesterol and triglycerides) and no or apolipoproteins (eg, apolipoproteins A, B, C, and E) and Z or lipoproteins (eg, For example, various types of lipids are formed from lipids and lipoproteins that circulate lipids into the blood, and are characterized by abnormal concentrations of macromolecular complexes such as LDL, ¥ 1 ^ 01 ^ and 1DL). State. Hyperlipidemia is associated with lipid poor, LDL and VLDL cholesterol and / or triglyceride abnormal elevation.
症候群 Xとしても知られている用語 "代謝異常症候群" は Th i r d R e p o r t o f t h e Na t i o n a l Ch o l e s t e r o l E d u c a t i on P r o g r am Exp e r t P a n e l on De t e c t i on, Ev a l u a t i o n a n d Tr e a tme n t o f H i g h B l o o d Ch o l e s t e r o l i n Ad u l t sの中で定義されている （ATP - I I I) (E. S. F o r d e t a 1. , J AMA， o l . 287 (3) ， J a n. 16， 2002, p p 356— 359) 。 例えば、 内蔵型肥満、 高トリグ リセリド血症、 低 HDLコレステロール、 高血圧及ぴ空腹時高血糖のうち、 三つ又 はそれ以上の症状を有する場合に、 その人は代謝異常症候群を有すると定義されて いる。 これらの基準は ATP— I I Iに定義されている。  The term "Metabolic Disorder Syndrome", also known as Syndrome X, stands for "Third R eportoftheNational Ch olesterol E ducati on P rogr am Expert Pan anel on De tecti on, Ev aluation and Treat me ntof High Glo Chlo olesterolin (ATP-III) (ES Fordeta 1., JAMA, ol. 287 (3), Jan. 16, 2002, pp 356-359). For example, a person is defined as having a metabolic syndrome if they have three or more symptoms of visceral obesity, hypertriglyceridemia, low HDL cholesterol, high blood pressure, and fasting hyperglycemia . These criteria are defined in ATP-II I.
ここで用いられている "左心室肥大" （LVH) は左心室質 4指数 (LVMI = 左心室質量 （g) を体表面領域 (m2) で除した値） 及び相対的壁厚さ （RWT=2 X後壁厚さ Z心臓拡張終点時の左心室直径） に基づいて定義された左心室肥大症の 三つの型を包含する。 三つの型は左心室質量指数が 144及び相対壁厚みが 0. 5 2の場合を典型例として挙げられる求心性 LVH、 左心室質量指数が 136及ぴ相 対壁厚みが 0. 38の場合を典型例として挙げられる遠心性 L VH及び L VM Iが 93、 相対的壁厚みが 0. 38の場合を典型的な例として挙げられる変形求心性左 心室を意味する。 正常な LVMIの典型的な数値は 85及び正常な RWTの典型的 な数値は約 0. 36である。 変形求心性左心室 （LV) を持つ患者の心血管系疾患 への進行危険率は正常な左心室構造を有する患者と左心室肥大症患者の中間に位置 する。 As used herein, the "left ventricular hypertrophy" (LVH) is (the value obtained by dividing the LVMI = left ventricular mass (g) of body surface area (m 2)) Left ventricle protein 4 index and relative wall thickness (RWT = 2 X posterior wall thickness Z left ventricular end diastolic diameter), including three types of left ventricular hypertrophy. The three types are typical examples of centripetal LVH with a left ventricular mass index of 144 and a relative wall thickness of 0.52, a left ventricular mass index of 136 and a relative wall thickness of 0.38. A deformed afferent left ventricle is typically exemplified when the centrifugal LVH and LVMI are 93 as a typical example and the relative wall thickness is 0.38. A typical value for a normal LVMI is 85 and a typical value for a normal RWT is about 0.36. The risk of progression to cardiovascular disease in patients with deformed afferent left ventricle (LV) is between patients with normal left ventricular structure and those with left ventricular hypertrophy To do.
心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の一成果は心室質量 を低減させうることである。 心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿 病治療の他の一成果は心室質量の増 ¾率を低下させうることである。 心肥大又は左 心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の他の一成果は左心室壁の厚さを低 減させうることである。 心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治 療の他の一成果は左心室壁の厚さの増加率を低下させうることである。  One outcome of diabetes treatment with minimal cardiac or left ventricular hypertrophy is the ability to reduce ventricular mass. Another outcome of treating diabetes with minimizing cardiac or left ventricular hypertrophy is that it can reduce the rate of increase in ventricular mass. Another outcome of treating diabetes with minimizing cardiac or left ventricular hypertrophy is that it can reduce left ventricular wall thickness. Another outcome of diabetes treatment with minimal cardiac or left ventricular hypertrophy is that it can reduce the rate of increase in left ventricular wall thickness.
ここで用いられる用語 "肥満" は体脂肪が過剰にある状態を言う。 肥満の定義は 体重を身長の二乗で除して計算される身体質量指数（BMI) (k g/m2) に基づ いている。欧米においては、肥満症とは BMIが 3 O k gZm2以上の健常者又は B Mlが 27 k g/m2以上の少なくとも一つの合併症を有する者の健康状態のことを 言う。 肥満症になる危険性のある者とは BMIが 25 k g/m2以上 30 k g m2 未満の健常者、 又は BMIが 25 k g/m2以上 27 k gZm2未満の少なくとも一 つの合併症を有する者のことを言う。 The term "obesity" as used herein refers to a condition in which there is an excess of body fat. Based on the body mass index definition of obesity which is calculated by dividing the weight by the square of height (BMI) (kg / m 2 ) Iteiru. In Europe, refers to a BMI of 3 O k gZm health of a person who has two or more healthy individuals or B Ml is 27 kg / m 2 or more at least one complications and obesity. Healthy person BMI of less than 25 kg / m 2 or more 30 kgm 2 and subject at risk of obesity, or a BMI those with 25 kg / m 2 or more 27 k gZm 2 less than at least one of the complications Say that.
アジア人においては、 肥満に関連するリスクは、 欧米人に比してより低い BMI から発生する。 日本を含むアジア諸国においては、 肥満症とは、 減量を必要とする 又は減量によって改善するであろう少なくとも一つの肥満に誘発された力、又は肥満 に関連した合併疾患に罹患し、 25 k gZm2以上の BMIを有する者の健康状態の ことを言う。アジア諸国において、肥満症になる危険性のある者とは 23 k g/m2 以上、 25 k g/m2未満の BMIを有する者のことを言う。 In Asians, the risks associated with obesity derive from lower BMI than in Westerners. In Asian countries, including Japan, obesity is defined as at least one obesity-induced force that requires or will be reduced by weight loss, or a complication associated with obesity, of 25 kg gm Refers to the health of a person with a BMI of 2 or more. In Asian countries, a subject at risk of obesity 23 kg / m 2 or more, refers to a person with a 25 kg / m 2 less than BMI.
ここで用いられているように、 用語 "肥満" は上記に定義したすべての肥満を包 含する。  As used herein, the term "obesity" includes all obesity as defined above.
肥満によつて誘発するか又は肥満に関連した合併疾患は、 これらに制限されるこ とはないが、 糖尿病、 耐糖能異常、 インスリン抵抗性症候群、 脂質異常、 高血圧、 高尿酸血症、 通風、 冠動脈疾患、 心筋梗塞、 狭心症、 睡眠時無呼吸症候群、 ピック ウィック症候群、 脂肪肝、 脳梗塞、 脳血栓症、 一過性脳虚血発作、 整形外科疾患、 変形性関節症、 腰痛症、 月経異常及ぴ不妊症を包含する。 特に合併疾患として、 高 血圧、 高脂血症、 脂質異常、 耐糖能異常、 循環器系疾患、 睡眠時無呼吸症候群、 糖 尿病及び他の肥満関連病状を包含する。 肥満及び肥満関連疾患の治療は肥満患者の体重を低減又は維持するために本発明 の化合物又は混合剤組成物を投与することを意味する。 治療の一成果は肥満患者の 体重が、 本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少 し始めうることにある。 他の治療の成果は食餌療法、 運動又は薬物療法の結果減量 した体重を維持しうることにある。 他の治療の成果は肥満関連疾患の発症及ぴ Z又 は重症度を低減させうることにある。 治療の成果は食物摂取量及ぴノ又は力口リー 摂取量の低減にある。 すなわち、 食物摂取の総量の減少又は炭水化物若しくは脂肪 の如き特別な食物成分の摂取量の減少及ぴノ又は栄養素の吸収阻害及ぴノ又は代調す 率の低下阻害にある。 また治療の成果は代謝率の変化にある。 すなわち、 代 ナ率減 少の阻止又は代謝率の増大の如き代謝率の変化及ぴ Z又は通常、 減量から来る代謝 抵抗の最小化にある。 Complications caused by or associated with obesity include, but are not limited to, diabetes, impaired glucose tolerance, insulin resistance syndrome, dyslipidemia, hypertension, hyperuricemia, gout, Coronary artery disease, myocardial infarction, angina, sleep apnea syndrome, Pick Wick syndrome, fatty liver, cerebral infarction, cerebral thrombosis, transient ischemic attack, orthopedic disease, osteoarthritis, low back pain, menstruation Includes abnormalities and infertility. In particular, the comorbidities include hypertension, hyperlipidemia, dyslipidemia, impaired glucose tolerance, cardiovascular disease, sleep apnea syndrome, diabetes mellitus and other obesity-related conditions. Treatment of obesity and obesity-related disorders means administering a compound or combination composition of the present invention to reduce or maintain the weight of obese patients. One outcome of treatment is that the weight of the obese patient may begin to decrease as compared to the patient's weight prior to administration of the compound or combination composition of the present invention. Another outcome of treatment is the ability to maintain weight loss as a result of diet, exercise, or pharmacotherapy. Another outcome of treatment may be reducing the incidence and / or severity of obesity-related diseases. The outcome of treatment is a reduction in food intake and food intake. That is, a reduction in the total amount of food intake or a reduction in the intake of special food components such as carbohydrates or fats, and an inhibition of the absorption of nutrients, and an inhibition of the rate of metabolism or metabolism. The outcome of treatment is a change in metabolic rate. That is, changes in metabolic rate, such as preventing a decrease in metabolic rate or increasing metabolic rate, and minimizing metabolic resistance, which usually results from weight loss.
肥満及ぴ肥満関連疾患の予防は肥満に進行する危険性のある者の体重を低減又は 維持するために本発明の化合物又は混合組成物を投与することを意味する。 予防の —成果は肥満に進行する危険性のある者の体重が、 本発明に係る化合物又は混合組 成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。 他の予防の成果 は食餌療法、 運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。 他の 予防の成果は、 肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば 肥満の発症が予防されうることにある。 他の予防の成果は、 肥満になる危険性のあ る者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満症関連疾患の発症及び Z又は重症 度を低減させうることにある。 更に、 肥満者に治療が行われれば、 それによつて肥 満関連疾患の発症、 進行が予防され又は重症度が低減さることにある。 そのような 肥満関連疾患として、 動脈硬化症、 2型糖尿病、 多嚢胞性卵巣症候群、 循環器系疾 患、変形性関節症、皮膚疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、 高トリグリセリ ド血症及び胆石症が挙げられるが、 これらに制限されない。  Prevention of obesity and obesity-related disorders means administering a compound or mixed composition of the present invention to reduce or maintain the weight of those at risk of developing obesity. The result of prophylaxis is that the weight of a subject at risk of developing obesity may begin to decrease compared to the weight of the patient prior to administration of a compound or combination composition of the present invention. Another outcome of prevention is the ability to maintain weight loss as a result of diet, exercise, or pharmacotherapy. Another outcome of prevention is that if treatment is initiated before obesity at risk for obesity, obesity may be prevented. Another outcome of prevention is that if treatment is initiated before obesity at risk for obesity, obesity-related illness may be reduced and the Z or severity reduced. In addition, treatment of obese individuals may prevent or reduce the onset or progression of fertility-related diseases. Such obesity-related diseases include arteriosclerosis, type 2 diabetes, polycystic ovary syndrome, cardiovascular disease, osteoarthritis, skin disease, high blood pressure, insulin resistance, hypercholesterolemia, and high triglycerides. But are not limited to blood and cholelithiasis.
ここで用いられる" ァテローム性動脈硬化症" は医師が当該分野の薬剤の投薬を 通じて得た経験によって確認され、 理解される血管疾患及ぴ病態を包含する。 ァテ ローム性動脈硬化症、 冠動脈性心疾患 （冠動脈疾患又は虚血性心不全としても知ら れている） 、 脳血管疾患及び末梢血管拡張性疾患はすべてァテローム性動脈硬ィ匕症 の臨床症状であり、 それ故に用語 "ァテローム性動脈硬化症"及び "ァテローム性 動脈硬化性疾患" に包含される。 治療的に効果のある量の抗糖尿病薬剤と治療的に 効果のある量の抗肥満症薬剤との組合せ組成物を潜在的に存在する冠動脈性心疾患、 脳血管疾患又は間欠性跛行の発症又は再発の危険性を防止、 低減するために投与す ることができる。 冠動脈性心疾患事象は C HD死、 心筋梗塞 （例えば心臓発作） 及 ぴ血管再開通術処置を包含する。 脳血管疾患事象は虚血性又は出血性脳卒中 （脳血 管偶発事故としても知られている） 及び一過性虚血性発作を包含することを意味す る。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床症状である。ここで用いられる用語"ァテロー ム性動脈硬化性疾患事象" は冠動脈性心疾患事象、 脳血管疾患事象及び間欠性跛行 を包含することを意味する。 以前に 1度又はそれ以上の非致命的ァテローム性動脈 硬ィヒ症事象に罹患した者はその事象の再発の潜在性を有している者であることを意 味する。 As used herein, "atherosclerosis" includes vascular diseases and conditions that are identified and understood by a physician through experience gained through the administration of drugs in the art. Atherosclerosis, coronary heart disease (also known as coronary artery disease or ischemic heart failure), cerebrovascular disease and peripheral vasodilator disease are all clinical symptoms of atherosclerosis. The terms "atherosclerosis" and "atherosclerosis" Atherosclerotic disease ". A potentially present combination composition of a therapeutically effective amount of an anti-diabetic agent and a therapeutically effective amount of an anti-obesity agent, coronary heart disease, Can be administered to prevent or reduce the risk of developing or recurring cerebrovascular disease or intermittent claudication Coronary heart disease events include CHD death, myocardial infarction (eg, heart attack) and revascularization Cerebral vascular disease events are meant to include ischemic or hemorrhagic stroke (also known as cerebral vascular accidents) and transient ischemic attacks. A clinical manifestation of peripheral vascular disease.The term "atherosclerotic disease event" as used herein is meant to encompass coronary heart disease events, cerebrovascular disease events and intermittent claudication. Or more non-fatal attacks A person suffering from a somatic arterial schizophrenia event is one who has the potential for recurrence of that event.
概日リズムが生理学的パラメーターに影響を与える。 生理学的パラメーターとし て休息と活動、 睡眠と覚醒のサイクル、 体温、 ホルモン濃度のリズム、 一般生理機 能の変動等を挙げることができる。 これらのパラメ一ターが日常の時間推移との共 時性にずれを生じると、 生理機能、 多種の仕事の遂行能力及び情緒面の健康に影響 を及ぼす概日リズムが変調をきたす。 本発明は、 概日リズムに関連した症状のみな らず例えば時間帯を横切る旅行及び交代勤務制に関連した精神的、 肉体的障害の予 防又は治療に有益である。  Circadian rhythm affects physiological parameters. Physiological parameters include rest and activity, sleep and wake cycles, body temperature, rhythms of hormone levels, and fluctuations in general physiological functions. When these parameters deviate from synchrony with daily time courses, circadian rhythms that affect physiology, ability to perform various tasks, and emotional health are modulated. The present invention is useful in preventing or treating circadian rhythm-related symptoms as well as mental and physical disorders related to, for example, travel across time zones and shift work.
他の実施態様において、 本発明は、 哺乳動物候群、 交替勤務制による障害、 睡眠 相後退症候群、 睡眠相進行症候群及び非 2 4時間睡眠一覚醒障害を含む哺乳動物の 概日リズム障害の予防又は治療方法を提供する。  In another embodiment, the present invention provides prevention of circadian rhythm disorders in mammals, including mammal groups, shift work disorders, sleep phase depression syndrome, sleep phase progression syndrome, and non-24 hour sleep-wake disorders. Alternatively, a method of treatment is provided.
他の実施態様において、 本発明は、 睡眠一覚醒サイクルに異常をきたした患者の 再同調 （正常な概日リズムへの回復であり、 環境的明一暗サイクルへの同調を意味 する） 時間を短縮する方法を提供する。  In another embodiment, the present invention provides a method for re-entraining a patient having an abnormal sleep-wake cycle (returning to a normal circadian rhythm, meaning synchronizing to an environmental light-dark cycle). Provide a way to shorten.
他の実施態様において、 本発明は、 旅行者のジェット一ラグを緩和する方法を提 供する。 この態様の目的は時間帯を何度も横切る場合の睡眠及び摂食のパターンの 変化に対して生理機能的に身体を順応させるよう支援することである。  In another embodiment, the present invention provides a method for mitigating a traveler's jet lag. The purpose of this embodiment is to assist the body in physiologically adapting to changes in sleep and eating patterns when crossing time zones many times.
好ましい実施の態様は、 患者の体内時計を患者の現時点の活動/睡眠サイクルに リセットする方法を提供することである。 例えば、 交代勤務者が夜から昼又は昼か ら夜へ勤務時間交代するときに有効である。 A preferred embodiment is to provide a method of resetting a patient's biological clock to the patient's current activity / sleep cycle. For example, if the shift worker is It is effective when working hours are changed from night to night.
本発明は、 睡眠効率を上げ、 睡眠持続性を増大することによる睡眠の質を高め又 は改善するための方法を提供する。 更に、 本発明は睡眠障害及ぴ睡眠妨害の予防及 ぴ治療のための方法を提供する。 本発明は、 更に睡眠の質を高め又は改善するため の、及び睡眠効率や睡眠持続性を増大するための医薬組成物を提供する。本発明は、 精神病理学的障害 （特に不安に関連した） の結果として心理生理的原因から生じた り、 薬物使用及ぴアルコール過剰摂取 （特に断薬及び禁酒の段階における） 、 幼児 期開始 D I M S、 夜間ミオクロヌス、 老齢者に見られる脚不穏症及び非特異性 R E M (眼球運動） 障害から発生する睡眠開始障害及び持続性睡眠障害 （ "D I M S " ) を含む睡眠障害の治療に有益である。  The present invention provides methods for increasing sleep efficiency and enhancing or improving sleep quality by increasing sleep persistence. Further, the present invention provides a method for preventing and treating sleep disorders and sleep disturbances. The present invention further provides pharmaceutical compositions for enhancing or improving sleep quality and for increasing sleep efficiency and sleep continuity. The present invention may be based on psychophysiological causes as a result of psychopathological disorders (especially related to anxiety), drug use and alcohol overdose (especially during the withdrawal and abstinence phases), early childhood DIMS, It is useful in treating sleep disorders, including nocturnal myoclonus, leg restlessness found in the elderly and non-specific REM (eye movement) disorders and sleep onset disorders and persistent sleep disorders ("DIMS").
本発明によってもたらされる患者の身の上に起こる次のような成果は睡眠の質向 上に関係しうる。 患者の睡眠時間を睡眠を試みようとする時間で除することにより 得られる値の増加、 睡眠潜時 （眠りに落ちるまでの時間） 、 睡眠中における目覚め る回数の減少、 最初の睡眠開始後に完全に目覚めるまでにかかる時間の減少、 全睡 眠時間の増大、 R EM睡眠の量と割合の増大、 R EM睡眠の継続時間及ぴ発生増大、 R EM睡眠寸断化の減少、 徐波睡眠 （例えばステージ 3又は 4 ) の量及び割合の増 大、 ステージ 2睡眠の量及ぴ割合の増大、 特に早朝時の覚醒回数の減少、 白昼時の 意識 ·覚醒の向上及び睡眠持続性の増大を挙げることができる。 本発明によっても たらされる二次的成果として認知機能の強化及び記憶保持力増大が含まれる。 "睡 眠の質を強化する方法" は、 上記したように睡眠の質強化に関係する成果を含む、 しかしこれに限定されないが、 睡眠の質強化に関係する患者の身の上に起こる成果 をもたらす方法を意味する。  The following results on the patient's body brought about by the present invention may be related to improving sleep quality. Increased value obtained by dividing the patient's sleep time by the time they try to sleep, sleep latency (time to fall asleep), reduced number of wake-ups during sleep, complete after first sleep Decreased time to wake up, increased total sleep time, increased amount and percentage of REM sleep, increased duration and incidence of REM sleep, decreased disruption of REM sleep, slow wave sleep (eg Increasing the amount and proportion of stage 3 or 4), increasing the amount and proportion of stage 2 sleep, especially reducing the number of wakefulnesses in the early morning, improving consciousness and arousal during daylight, and increasing sleep sustainability Can be. Secondary outcomes provided by the present invention include enhanced cognitive function and increased memory retention. A "method of enhancing sleep quality" includes, but is not limited to, an outcome related to sleep quality enhancement as described above, a method of producing a patient-related outcome related to sleep quality enhancement. Means
本発明は、 更に不眠症、 睡眠過剰、 睡眠時無呼吸症候群、 ナルコレプシ一、夜間 ミオクロヌス、 R EM睡眠妨害、 ジェット一ラグ、 交替勤務者の睡眠妨害、 ダイソ ムニァ （d y s o m n i a s ) 、 夜間恐怖症、 夜間飲食症候群、 睡眠 （睡眠時異常 行動） と関連性のあるうつ病、 情緒的/気分的障害、 機能障害に関連した不眠症夢 遊、 遺尿症、 老齢ィヒに伴って起こる睡眠障害に関連性のある睡眠問題を含む睡眠障 害及び睡眠妨害の予防及び治療に有益である。 睡眠障害及ぴ睡眠妨害は一般に睡眠 の開始又は持続に困難があり、又は安らかな又は充分な睡眠を得るのが困難である。 更に、 ある薬物は副作用としても R EM睡眠の減少が発症し、 そして本発明がこ れらのタイプの睡眠障害を是正するのにも使用されう.る。 本発明は、 非回復性睡眠 及び筋肉痛を示す線維筋痛症又は睡眠中の呼吸障害と関連性のある無呼吸睡眠の治 療にも有効であろう。 本発明は睡眠障害及び睡眠妨害に限定されることなく、 睡眠 の質が減退することにより生来する広範な病態に適用可能であることが明らかであ る。 The invention further includes insomnia, hypersomnia, sleep apnea, narcolepsy, night myoclonus, REM sleep disturbance, jet lag, shift work sleep disturbance, dysomnias, night phobia, night Eating and drinking syndrome, depression associated with sleep (abnormal sleep behavior), emotional / mood disorders, insomnia related to dysfunction, sleep disorders associated with dysuria, aging It is useful for the prevention and treatment of sleep disorders and sleep disturbances, including sleep problems with sleep. Sleep disorders and sleep disturbances generally have difficulty starting or sustaining sleep, or having difficulty resting or getting enough sleep. In addition, certain drugs may cause reduced REM sleep as a side effect, and the present invention may be used to correct these types of sleep disorders. The present invention will also be useful in the treatment of apnea sleep associated with non-restorative sleep and fibromyalgia exhibiting muscle pain or breathing disorders during sleep. It is clear that the present invention is not limited to sleep disorders and sleep disturbances, but can be applied to a wide range of conditions resulting from reduced sleep quality.
本発明の化合物及びその組成物又はこれらを用いた他剤との併用は、 これらの病 態の治療及ぴ予防に有益である。  The combination of the compound of the present invention and its composition or a combination thereof with another agent is useful for treating and preventing these conditions.
本発明において、 対象の哺乳動物が人間であることが好ましい。 本発明は老若男 女に適用可能であるが、 年配の男女に対してより大きな適用性がありうる。 更に、 本発明は健康な人々の睡眠の質を向上するのに適用されるが、 睡眠障害又は睡眠妨 害に罹っている人々の睡眠の質を向上する方に特に効果がありうる。  In the present invention, the target mammal is preferably a human. The invention is applicable to older and younger men and women, but may have greater applicability to older men and women. Further, while the present invention is applied to improve the sleep quality of healthy people, it may be particularly effective in improving the sleep quality of people suffering from sleep disorders or sleep disturbances.
本発明に係る組成物は、 高血圧、 肥満と関連性のある高血圧、 高血圧関連障害、 心肥大、 左心室肥大、 及び代謝異常症候群、 肥満及び肥満関連障害の如き障害の治 療、 予防又は管理にも有益な他の薬物と組み合わせて使用されることが出来る。 そ のような他の薬物は常法に従い、 通常一般に用いられる量とルートで、 本発明に係 る組成物と同時に又は順次投与出来る。 本発明の組成物が 1又はそれ以上の他の薬 物と同時に投与される場合、 そのような他の薬物及び本発明の組成物を含む服用単 位形態の薬剤組成物であることが好ましい。 しかしながら、 併用療法は本発明に係 る薬物と 1又はそれ以上の他の薬物との組み合わせ薬物が種々の重複服用計画に基 づいて投与される療法をも包含する。 また、 1又はそれ以上の他の活性成分と組み 合わされる場合、 本発明に係る組成物と他の活性成分はそれらが各単独で服用され る場合に比較してより少ない服用量でよいことが予期される。 したがって、 本発明 の薬物組成物は本発明の組成物に加えて、 1又はそれ以上の他の活性成分を含む組 成物を包含する。  The composition of the present invention is useful for treating, preventing or managing hypertension, hypertension associated with obesity, hypertension-related disorders, cardiac hypertrophy, left ventricular hypertrophy, and disorders such as metabolic disorder syndrome, obesity and obesity-related disorders. Can also be used in combination with other beneficial drugs. Such other drugs can be administered in a conventional manner, in an amount and a route commonly used, simultaneously or sequentially with the composition of the present invention. When a composition of the present invention is administered contemporaneously with one or more other drugs, it is preferably a dosage unit form of the pharmaceutical composition containing such other drugs and the composition of the present invention. However, combination therapy also includes therapies in which the combination drug of the drug of the present invention and one or more other drugs is administered on various overlapping dosing schedules. Also, when combined with one or more other active ingredients, the compositions and other active ingredients of the present invention may require lower dosages than if they were taken alone. Expected. Accordingly, the drug compositions of the present invention include those that contain one or more other active ingredients, in addition to the compositions of the present invention.
本発明に係る組成物と組み合わせて、 及び別々又は同一の薬物組成物として服用 される他の活性成分の例として、 以下のものが挙げられるが、 これらに制約されな レ、。  Examples of other active ingredients which may be taken in combination with the composition according to the invention and as separate or identical drug compositions include, but are not limited to:
( a ) ( i ) グリタゾン類 （例えばシグリタゾン、 ダルグリタゾン、 エングリタ ゾン、 ィサグリタゾン (MCC - 5 5 5) 、 ピオグリタゾン、 ロシグリタゾン、 ト ログリタゾン、 BRL49 6 5 3、 CLX— 09 2 1、 5— BTZD等） 、 及ぴ G W- 020 7、 LG— 1 0064 1、 及び LY— 3005 1 2等の如き P P AR γ 作動薬、 （ i i ) プフォルミン、 メ トフオルミン、 フェンフオルミン等の如きビグ アナイド類、 （ i i i ) タンパク質チロシンリン酸ィ匕酵素一 1 B (PTP— 1 B) 阻害剤、 ( i v ) ァセトへキサミ ド、 クロノレプロノ ミ ド、 ジアビネーゼ、 グリベン クラミ ド、 グリピジド、 グリブリ ド、 グリメピリ ド、 ダリクラジド、 グリペンチド、 グリキドン、 グリソラミ ド、 トラザミ ド、 及びトルプタミ ド等の如きスルホニル尿 素類、 （ V ) レパグリニド及ぴナテグリニド等の如きメグリチニド類、 （ V i ) ァ カルボース、 アジポシン、 力ミグリポース、 エミグリテート、 ミギリ トール、 ボグ リボース、 プラジミシン一 Q、 サルポスタチン、 CKD- 7 1 1、 MDL - 2 5，(a) (i) glitazones (eg, ciglitazone, darglitazone, englita Zon, isaglitazone (MCC-555), pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone, BRL49 653, CLX-0921, 5-BTZD, etc.), and GW-0207, LG-100641, And PAR-3γ agonists such as LY-3005 12 and the like; (ii) biguanides such as pformin, metformin, fenformin and the like; and (iii) protein tyrosine phosphorylase 1B (PTP-1B). Inhibitors, (iv) acetate hexamide, chronorepronomide, diabinase, gliben clamide, glipizide, glyburide, glimepiride, daliclazide, glipentide, glyquidone, glisolamide, tolazamide, and tolptamide urine And meglitinides such as (V) repaglinide and nateglinide, (V i) acarbose, adiposin, and force miglipose Emiglitate, Migiri tall, Bog ribose, pradimicin one Q, Saruposutachin, CKD- 7 1 1, MDL - 2 5,
637、 MD L— 7 3 , 945、 及び M〇 R 14等の如き α—ダルコシド加水分角 酵素阻害剤、 (V i i ) テンダミスタツト、 トレスタチン及び A 1— 36 8 8等の 如き α—アミラーゼ阻害剤、 （V i i i ) リノグリリ ド、 及ぴ A— 4 1 66等の如 きインスリン分泌促進物質、 （ i X ) クロモキシル及ぴェトモキシルの如き脂肪酸 酸化阻害剤、 (x) ミダグリゾール、 ィサグリ ドール、 デリダリ ドール、 イダゾキ サン、 エアロキサン及びフルパロキサン等の如き A 2拮抗薬、 （x i ) バイオタ、 LP— 1 00、 ノパラピド、 インスリン デテミー Λ インスリン リスプ口、 ィ ンスリン グラルジン、 インスリン亜鉛懸濁液 （レンテ及びウルトラレンテ） 、 L y s— P r oインスリン、 GLP— 1 (73— 7) (インスリント口ピン） 、 及び GLP- 1 (7— 36) —NH2) 等の如きインスリン又はインスリン類似薬、 （x i i ) J T— 50 1、 及ぴファルグリタザール (GW- 2 5 70/G 1 -26 2 5Α-darcoside hydrolytic enzyme inhibitors such as 637, MDL-73, 945, and M〇R14; (V ii) α-amylase inhibitors such as tendamistat, trestatin, and A1-36888 (Viii) linoglylide, and insulin secretagogues such as A-416, (ix) chromoxyl and fatty acid oxidation inhibitors such as etemoxil, (x) midaglizole, isaglidol, delidaridol, A2 antagonists such as idazoxan, aeroxane and fluparoxane; (xi) biota, LP-100, noparapide, insulin detemy Λ insulin lip mouth, insulin glargine, insulin zinc suspension (lente and ultralente), L YS P ro insulin, GLP- 1 (73- 7) (insulin preparative port pins), and GLP- 1 (7- 36) -NH 2 ) such as such as insulin or insulin Analogues, (xii) JT-501, and Falglitazar (GW-250 70 / G 1-226 25)
79) 等の如き非チアゾリジンジオン類、 （x i i i ) MK—076 7、 CLX— 0940、 GW— 1 5 36、 GW— 1 92 9、 GW— 24 3 3、 KRP— 2 9 7、 L一 7 96449、 L R— 90及び S B 2 1 9 9 94等の如き P P AR α/^二重 作動薬、 （x i ν) 他のインスリン感作薬物及ぴ、 （X V ) VP AC 2レセプター 作動薬、 のような抗糖尿病薬 79) Non-thiazolidinedione such as (xiii) MK-076 7, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-1796449 PPAR α / ^ dual agonists, such as LR-90 and SB219994, (xi ν) other insulin sensitizing drugs and (XV) VP AC2 receptor agonists, etc. Antidiabetic drugs
(b) ( i ) コレスチラミン、 コレセベレム、 コレスチポール、 交差結合デキス トランのジアルキルアミノアルキル誘導体、 C o 1 e s t i d (登録商標） 、 L o T/JP2005/004871 (b) (i) cholestyramine, colesevelem, colestipol, dialkylaminoalkyl derivatives of cross-linked dextran, Co 1 estid®, Lo T / JP2005 / 004871
51  51
Ch o 1 e s t (登録商標） 、 及び Qu e s t r a n (登録商標） 等の如き胆汁酸 吸収抑制薬、 （i i) ァトルパスタチン、 イタパスタチン、 フルパスタチン、 ロバ スタチン、 プラバスタチン、 リノくスタチン、 ロスバスタチン、 シンパスタチン及ぴ ZD— 4522等の如き HMG— C o A還元酵素阻害剤、 （i i i ) HMG— C o Aシンターゼ阻害剤、 ( i v) スタノールエステル類、 j3—シトステロール、 チク ェシドの如きステロールグリコシド類及ぴェゼチミべ等の如きァゼチジノン類等の 如きコレステロール吸収阻害剤、 （V ) ァパシミベ、 エフ^/シミベ、 KY505、 SMP 797等の如きァシル補酵素 Α—コレステロールァシル転移酵素（A CAT) 阻害剤、 (v i ) J TT705、 トルセトラビブ、 CP 532, 632、 BAY 6 3— 2149、 S C 591、 S C 795等の如き CETP阻害剤、 （v i i) スク アレン合成酵素阻害剤、 （V i i i ) プロプコール等の如き抗酸ィヒ剤、 （i x) ベ クロフイブレート、ベンザフィブレート、シプロフイブレート、 クロフイブレート、 ェトフイブレート、フエノフイブレート、ジェム力ベン、及ぴジェムフイブロジノレ、 GW7647、 BM 170744、 LY518674、 及び A t r o m i d (登録 商標'） 、 Lo p i d (登録商標） 、 及ぴ T r i c o r (登録商標） 等の他のフイブ ル酸誘導体、 の如き P PAR α作動薬、 （X) GW4064, SR 103912等 の如き FXRレセプターモデュレータ、 （X i ) GW3965、 T901 3137、 及び XT CO 179628等の如き LXRレセプター、 （x i i ) ナイァシンの如 きリポタンパク質合成阻害剤、 （x i i i) レニン 'アンジォテンシン系阻害剤、 (X i V) P PAR S部分作動薬、 （x v) BAR 1 1453、 SC435、 PH A384640, S 8921、 AZD 7706等の如き胆汁酸再吸収阻害剤、 (x V i ) GW 501516、 及ぴ GW590735等の如き P P AR δ作動薬、 （χ v i i) トリダルセリ ド合成阻害剤、 （X V i i i ) ィンプリタピド、 LAB 68 7、 及ぴ CP 346086等の如きミクロソームトリグリセリ ド輸送 （MTTP) P且害剤、 （X i V)転写モデュレータ、 （X X) スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、 (X X i) 低比重リポタンパク質 （LDL) レセプター誘発剤、 （x x i i) 血小 板凝集阻害剤、 （X X i i i) 5— LO又は FLAP阻害剤、 及び （x x i v) ナ ィァシンレセプター作動薬、 のような脂質低減薬、 及び Bile acid absorption inhibitors such as Cholest (R) and Questran (R), (ii) atorpastatin, itapastatin, flupastatin, lovastatin, pravastatin, linocstatin, rosuvastatin, simpastatin Statins and HMG-CoA reductase inhibitors such as ZD-4522, (iii) HMG-CoA synthase inhibitors, (iv) sterol glycosides such as stanol esters, j3-sitosterol, and ticqueside Cholesterol absorption inhibitors such as azetidinones such as zetimibe, etc .; (V) acetyl acyl coenzymes such as apasimibe, F ^ / simibe, KY505, SMP797, etc. Α-cholesterol acyl transferase (ACAT) inhibitors; (vi) CETP inhibitors such as J TT705, torcetraviv, CP 532, 632, BAY 63-2149, SC 591, SC 795, etc., (vii) squalene synthase Inhibitors, (V iii) antioxidants such as propriol, etc., (ix) veclofibrate, benzafibrate, ciprofibrate, clofibrate, ethofibrate, fenofibrate, gem forceben. And other fibric acid derivatives, such as Gemfibrodinole, GW7647, BM170744, LY518674, and Atromid (registered trademark '), Lopid (registered trademark), and Tricor (registered trademark). PPARα agonists, FXR receptor modulators such as (X) GW4064, SR 103912, LXR receptors such as (Xi) GW3965, T901 3137, and XTCO 179628, and (xii) liposomes such as niacin Protein synthesis inhibitor, (xiii) renin 'angiotensin system inhibitor, (X i V) PPARS partial agonist, (xv) bile such as BAR1 1453, SC435, PH A384640, S 8921, AZD 7706 Acid reabsorption inhibitor, (xV i) GW 501516, And PPAR δ agonists such as GW590735, (χ vii) tridarceride synthesis inhibitor, (XV iii) implitapide, LAB 687, and microsomal triglyceride transport (MTTP) such as CP 346086. Agent, (X i V) transcription modulator, (XX) squalene epoxidase inhibitor, (XX i) low density lipoprotein (LDL) receptor inducer, (xxii) platelet aggregation inhibitor, (XX iii) 5— A lipid-lowering drug such as a LO or FLAP inhibitor, and (xxiv) a niacin receptor agonist, and
( c ) ( i ) クロルタリ ドン、 クロルチアジド、 ジクロロフエナミ ド、 ハイ ド口 フルメチアジド、 インダパミ ド、 及びハイドロクロ口チアジドを含むチアジド類の 如き利尿薬、 ブメタニド、 エタクリン酸、 フロセミ ド、 及ぴトルセミ ドの如きルー プ利尿薬、 アミ口リ ド、 及びトリアムテレンの如きカリウム保持性薬、 及ぴスピロ ノラクトン、ェピレノン等の如きアルドステロン拮抗薬、 （ i i ) ァセブトロール、 ァテノロール、 ベタクソローノレ、 べノ ントローノレ、 ビソプロローノレ、 ポピンドロー ノレ、 力ノレテオローノレ、 力ノレべディローノレ、 セリプロロー/レ、 エスモローノレ、 ィンデ ノ口一ノレ、 メタプロ口一ノレ、 ナドロ一ノレ、 ネビボ口一ノレ、 ペンブト口一ノレ、 ピン ·ド ロール、 プロノ ノロ一ノレ、 ソタローノレ、 テノレタトロ一ノレ、 チリソローノレ、 及ぴチモ ロール等の如き —アドレナリン遮断薬、 ( i i i )アムロジピン、ァラ-ジピン、 ァゼルニジピン、 バルニジピン、 ベニジピン、 ベプリジ /レ、 シナノレジピン、 タレビ ジピン、 ジノレチアゼム、 エフォニジピン、 フエロジピン、 ガロパミノレ、 イスラジピ ン、 ラシジピン、 レミノレジピン、 レノレカニジピン、 二カノレジピン、 二フエジピン、 ニノレバジピン、 ニモジピン、 ニソノレジピン、 ニトレンジピン、 マニジピン、 プラニ ジピン、 及ぴベラパミル等の如きカルシウムチャネル遮断薬、 ( i v ) べナゼプリ ル、 カプトプリル、 シラザプリル、 デラプリル、 ェナラプリル、 フオシノプリル、 イミダプリル、 ロシノプリル、 モエキシプリル、 キナプリル、 キナプリラット、 ラ ミプリル、 ぺリンドプリル、 ペリンドロプリル、 クァニプリル、 スピラプリル、 テ ノカプリル、 トランドラプリル、 及びゾフヱノプリル等の如きアンジォテンシン転 換酵素 （A C E) 阻害剤、 （V ) ォマパトリラット、 カドクサトリル及ぴェカドト リル、 フオシドトリル、 サムパトリラット、 A V E 7 6 8 8、 E R 4 0 3 0等の如 き中生エンドぺプチダーゼ阻害剤、 （V i ) テゾセンタン、 A 3 0 8 1 6 5、 及ぴ YM 6 2 8 9 9等の如きエンドセリン拮抗薬、 （v i i ) ヒドララジン、 クロニジ ン、 ミノキシジル、 及びニコチニルアルコール等の如き血管拡張薬 （V i i i ) 力 ンデサ /レタン、 ェプロサルタン、 ィノレべサルタン、 ロサ /レタン、 プラトサノレタン、 タソサルタン、 テルミサルタン、 バルサルタン、 及ぴ E X P— 3 1 3 7、 F I 6 8 2 8 K、及ぴ RNH 6 2 7 0等の如きアンジォテンシン I Iレセプター拮抗薬、 ( i x ) 二プラジロール、 ァロチノロール及ぴァモスラロール等の如き、 α Ζ ァドレ ナリン遮断薬、 （X ) テラゾシン、 ゥラピジル、 プラゾシン、 ブナゾシン、 トリマ ゾシン、 ドクサゾシン、 ナフトビジル、 インドラミン、 WH I Ρ 1 6 4、 及び Χ Ε 4871 (c) (i) Chlortalidone, chlorthiazide, dichlorophenamide, hide mouth Diuretics such as thiazides, including flumethiazide, indapamide, and hydroclothiazide; loop diuretics such as bumetanide, ethacrynic acid, furosemide, and torsemide; and potassium-retentive, such as amide mouth and triamterene. Drugs, aldosterone antagonists such as spironolactone, epilenone, etc .; One-note, Metapro-one-note, Nadro-one-note, Nebibo-one-note, Penbuto-note, Pin-Droll, Prono-no-note, Sotarono-note, Tenoreta-Tone-note, Chiri-Solo-no-note, Oi-chi-No-law Such as —adrenergic blockers; Calcium channel blockers such as Nicanorepine, Nifedipine, Ninorevadipine, Nimodipine, Nisonorepipine, Nitrendipine, Manidipine, Pranidipine, Verapamil, etc. , Moexipril, quinapril, quinaprilat, lamipril, perindopril, perindropril Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors such as guanipril, spirapril, tenocapril, trandolapril, and zofunopril, etc., (V) omapatrilat, cadoxatril and ekadotril, fosidotril, sampatrilat, AVE 768 A neutral endopeptidase inhibitor such as ER4030, an endothelin antagonist such as (Vi) tezosentan, A308816, and YM62889, etc., (vii) Vasodilators such as hydralazine, clonidine, minoxidil, nicotinyl alcohol, etc. (Viii) Capsules / letan, eprosartan, inolebesartan, rosa / letan, platosanoretan, tasosartan, telmisartan, valsartan, and EXP-3 1 Angiotensin II receptor antagonists, such as 37, FI 6828 K, and RNH 6270, etc. i x) two Purajiroru, such as such as Arochinororu及Pi Amosuraroru, alpha Zeta Adore Narin blockers, (X) terazosin, Urapijiru, prazosin, bunazosin, trimmer Zosyn, Dokusazoshin, Nafutobijiru, indoramin, WH I Ρ 1 6 4 and, Χ Ε 4871
53  53
NO 1 0等の如き a 1遮断薬、 (x i ) ロフエキシジン、 チアメニジン、 モクソニ ジン、 リルメニジン、 及ぴグアノベンツ等の如き a 2作動薬、 i i ) アルドス テロン阻害剤等、 のような抗高血圧薬、 及び A1 blockers such as NO10, etc., (xi) a2 agonists such as lofexidine, thiamenidine, moxonidine, rilmenidine, and guanobenz, etc., ii) antihypertensives such as aldosterone inhibitors, and
(d) ( i ) パロキセチン、 フルォキセチン、 フェンフルラミン、 フノレボキサミ ン、 セルトラリン、 及ぴイミブラミンの如き 5 HT (セロトニン） 輸送体阻害剤、 ( i i ) GW3206 5 9、 デスピラミン、 タルスプラム、 及びノミフェンシンの 如き NE (ノルェピネフリン） 輸送体阻害剤、 （i i i ) リモナバント （サノフィ シンセラポ社） 、 SR- 14 7 7 78 (サノフイシンセラボ社） 、 BAY 6 5— 2 5 20 (パイエル社） 、及ぴ S LV3 1 9 (ソルベー社） 、及ぴ米国特許 N o . 5, 5 32, 2 3 7、 4, 9 73, 58 7、 5, 0 1 3， 8 3 7、 5， 08 1， 1 2 2、 5, 1 1 2, 8 20、 5, 292, 736、 5, 6 24, 94 1及び 6， 028, 084、 及ぴ WO 96/33 1 5 9、 WO 9 8/3 3 76 5、 WO 98/43 6 3 6、 WO 9 8/43 6 3 5, WO 0 1/0 9 1 20、 WO 0 1/9 6 3 30、 WO 98/3 1 227、 WO 98/4 1 5 1 9、 WO 98,3 706 1、 WO00/1 096 7、 WOO 0/1 096 8、 WO 97/29079、 WO 99/0 249 9、 WO 0 1/5 886 9、 WO 02/076 949、 WO 0 1/646 32、 WO 0 1/646 3 3, WO 0 3/006007、 及び WO 0 3/00 7 88 7, 及ぴ E PO出願 N o. EP— 6 58546に開示された化合物の如き CB— 1 (カンナビ ノインドー 1レセプター） 拮抗薬/反作動薬、 ( i v) WOO 1/87 3 3 5、 及 ぴ WOO 2ノ08 25 0において開示された薬物の如きグレリン拮抗薬、 （v) チ オペラミド、 3— （1 H—イミダゾール一 4一ィル） プロピル N— (4—ペンテ ニル） 力ルバメート、 クローベンプロピット、 ィォドフェンプロピット、 ィモプロ キシファン、 GT 23 94 (グリアテック） 、 及ぴ A3 3 1440、 及ぴ WO 02 ノ1 590 5において開示された薬物、 及ぴ O— 〔3— （1H—イミダゾールー 4 —ィノレ） プロノヽ0ノーノレ〕 カノレバメート類 (K i e c— Ko η ο η ο w i c ζ, Κ. e t a 1. , Ph a rma z i e, 55 ： 349-5 5 (2000) ) 、 ピペリ ジン含有ヒスタミン H 3—レセプター拮抗剤（L a z e w s k a, D. e t a 1 Ph a rma z i e, 56 : 92 7— 3 2 (200 1) ) 、 ベンゾフエノン誘導体 及ぴ関連化合物 （S a s s e， A. e t a l . , Ar c h. Ph a rm. (We i nh e i m) 334 ： 45-52 (2001) ) 、 置換 N〜フヱ二ルカルバメー ト類 (Re i d eme i s t e r, S . e t a 1. , Ph a rma z i e, 55 :(d) (i) 5 HT (serotonin) transport inhibitors such as paroxetine, fluoxetine, fenfluramine, furenolexamine, sertraline, and imibramine; (Norepinephrine) Transporter inhibitor, (iii) Rimonabant (Sanofi Syntherapo), SR-147778 (Sanofu Synthelabo), BAY 65-250 (Paier), and SLV3 19 (Solvay), and U.S. Patent Nos. 5,532,237,4,973,587,5,013,837,5,081,1,22,5. 1 1 2, 8 20, 5, 292, 736, 5, 6 24, 94 1 and 6, 028, 084, and WO 96/33 159, WO 98/3/3 765, WO 98/43 6 3 6, WO 9 8/43 6 3 5, WO 0 1/0 9 1 20, WO 0 1/9 6 3 30, WO 98/3 1 227, WO 98/4 1 5 19, WO 98, 3 706 1, WO00 / 1 096 7, WOO 0/1 096 8, WO 97/29079, WO 99/0 249 9, WO 0 1/5 886 9 , WO 02/076 949, WO 01/646 32, WO 01/646 33, WO 03/006007, and WO 03/0077888, and EPO application No. EP-6658546 CB-1 (cannabinoid indone 1 receptor) antagonists / antagonists, such as the compounds disclosed in US Pat. Antagonists, (v) thioperamide, 3- (1H-imidazole-41-yl) propyl N- (4-pentenyl) potambamate, clobenpropit, iodofenpropit, imoproxyxifan, GT 23 94 (glial Tech),及Pi A3 3 1440,及Pi WO 02 Bruno 1 590 5 disclosed drug in,及Pi O- [3- (1H-imidazol - 4 - Inore) Puronoヽ0 Nonore] Kanorebameto compound ( Eta 1., Pharma zie, 55: 349-55 (2000)), piperidine-containing histamine H3-receptor Anti-drug (Lazewska, D. eta 1 Pharma zie, 56: 927-32 (2001)), benzophenone derivatives and related compounds (Sasse, A. etal., Arch. Pharm (We i nh eim) 334: 45-52 (2001)), substituted N-phenyl carbamates (Reid eme ister, S. eta 1., Pharma zie, 55:
83-6 (2000) ) 、 及ぴプロキシファン誘導体 （S a s s e, A. e t a l . ， J. Me d. Ch em. , 43 : 3335— 43 (2000) ) の如き H3 (ヒスタミン H 3) 拮抗薬ノ反作動薬、 （v i) T— 226296 (武田） 、 S.N P— 7941 (シナプチック社） 、 及び WO 01/82924、 WO 01/878 34、 WO 02/051809、 WO 02/06245、 WO 02/076929, WOO 2/076947、 WO 02/04433、 WO 02/51809、 WO 0 2/083134、 WO 02/094799, WO 03/004027, 及ぴ日本 特許出願番号 J P 13226269に開示された薬物の如きメラニン一濃縮ホルモ ン 1レセプター （MCH1R) 拮抗薬、 (v i i ) MCH2R (メラニン濃縮ホノレ モン 2R) 作動薬 拮抗薬、 （v i i i) B I BP 3226 2— 〔1— (5—ク ロロ一 3—イソプロピルォキシカルボニルァミノフエ二ノレ) ェチノレアミノ〕 一 6— 〔2— （5—ェチノレ一 4—メチノレー 1, 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ） ェチノレ〕 一 4 一モルホリノピリジン、 B I BO3304、 LY—357897、 CP-6719 06、 及ぴ G 1 -264879 A, 及び米国特許 N o. 6, 001, 836、 及ぴ WO 96/14307、 WO 01/23387、 WO 99/51600, WO 01 ノ 85690、 WO 01/85098、 WO 01ノ 85173、 及び WO 01/883-3 (2000)), and H3 (histamine H3) antagonists such as proxy proxy derivatives (Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000)). Anti-agonists, (vi) T-226296 (Takeda), SN P-7941 (Synaptic), and WO 01/82924, WO 01/878 34, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929 , WOO 2/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, and Japanese Patent Application No. JP 13226269 Formone 1 receptor (MCH1R) antagonist, (vii) MCH2R (melanin-enriched honolemon 2R) agonist, (viii) BI BP 3226 2— [1— (5-chloro-1-3-isopropyloxycarbonyla) Minofenino) etinoleamino] 1 6— [2— (5-ethinole 4-methinole 1,3-thiazonole 1-innole) etinole] 14 1 morpholinopyridine, BI BO3304 LY-357897, CP-671906, and G1-264879A, and U.S. Patent Nos. 6, 001, 836, and WO96 / 14307, WO01 / 23387, WO99 / 51600, WO01 85690, WO 01/85098, WO 01 no 85173, and WO 01/8
9528で開示された薬物の如き NPY1 (神経ペプチド YY 1) 拮抗薬、 ( i x)NPY1 (neuropeptide YY1) antagonist, such as the drug disclosed in 9528, (ix)
L一 152， 804、 GW- 5691 8 OA 、 GW— 5 94 884 A、 GW- 58L-152, 804, GW-5691 8 OA, GW- 5 94 884 A, GW-58
7081 X、 GW- 5481 18 X、 FR 2 35， 2 0 8、 FR— 2 26928、7081 X, GW-5481 18 X, FR 235, 208, FR—2 26928,
FR 240662, FR252384 、 12 29U9 1 、 G 1 -26 4879 A、FR 240662, FR252384, 12 29U91, G 1 -26 4879 A,
CGP 71683A、 LY- 3778 9 Ί LY 36 6 37 7、 PD -1601 7CGP 71683A, LY-3778 9 Ί LY 36 6 37 7, PD -1601 7
0、 SR- 120562 A, SR— 1 208 19 A、 J CF -104 、 及ぴ H 400, SR-120562 A, SR—1 208 19 A, J CF-104, and H 40
9/22、 及ぴ米国特許 N o. 6, 1 40, 354、 6 ， 1 91， 1 60、 6， 29/22, and US Patent Nos. 6, 140, 354, 6, 191, 160, 6, 2
58， 837、 6， 313， 298、 6， 3 37， 3 3 2、 6, 32 9， 395、 及ぴ 6, 340， 683、 米国特許 N o . 6 , 326 ， 37 5、 6, 329, 3958, 837, 6, 313, 298, 6, 337, 3332, 6, 329, 395, and 6,340, 683, U.S. Patent Nos. 6, 326, 375, 6, 329, 39
5、 6， 337, 332、 6， 335， 34 5、 欧州特許 N o. E P -010105, 6, 337, 332, 6, 335, 345, European Patent No. EP-01010
691、 及ぴ EP— 01044970、 及び P C T国際特許出願公開 N o . WO 9 7/19682、 WO 97,20820、 WO 97/20821, WO 97/20 822, WO 97/20823、 WO 98/27063、 WO 00/107409、 WO 00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68 197、 WO 00/69849、 WO 01/09120, WO 01/1 4376、 WO 01/85714, WO 01/85730、 WO 01/07409、 WO 01/02379, WO 01/23388、 WO 01/23389、 WO 01 /A 420 1、 WO 01/62737、 WO 01/62738、 WO 01/091691, and EP-01044970, and PCT International Patent Application Publication No. WO 9 7/19682, WO 97,20820, WO 97/20821, WO 97/20 822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO 00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68 197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/1 4376, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01 / 23389, WO 01 / A 420 1, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/091
20、 WO 02/20488、 WO 02/22592、 WO 02/48152、 W20, WO 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152, W
002/49648及 OTOO 2Z094789、及ぴ No r ma n e t a 1., J. Me d. Ch e m. 43 : 4288— 4312 (2000) に記載された化合 物の如き NPY5 (神経ペプチド YY 5)拮抗薬、 （X)組み換えヒ トレプチン （P EG-OB Ho f f ma n L a R o c h e ) 及び組み換えメチォニノレヒ トレ プチン （アムジヱン社） の如きレプチン類、 (X i ) 米国特許 No. 5, 552, 524、 5, 552, 523、 5， 552, 522、 5, 521, 283、 及ぴ P CT国際特許 No. WO 96/23513, WO 96/23514、 WO 96/2002/49648 and OTOO 2Z094789, and Norma neta 1., J. Med.Chem. 43: 4288—4312 (2000) NPY5 (neuropeptide YY5) antagonists such as the compounds described in (2000) , (X) recombinant leptins (PEG-OB Hoffman La Roche) and recombinant methioninoleph leptin (Amdin), (Xi) US Patent Nos. 5,552,524,5. , 552, 523, 5, 552, 522, 5, 521, 283, and PCT International Patent Nos. WO 96/23513, WO 96/23514, WO 96/2
3515、 WO 96/23516, WO 96/2351 7、 WO 96/235 18、 WO 96/23519, 及び WO 96/23520の如きレプチン誘導体、 （χ iLeptin derivatives such as 3515, WO 96/23516, WO 96/2351 7, WO 96/235 18, WO 96/23519, and WO 96/23520;
1 ) ナルメフェン （Re v e x (登録商標） ） 、 3—メ トキシナルトレキソン、 ナ ロキソン、 及びナルトレキソン、 及び WO 00ノ21 509に開示された化合物の 如きォピオイド拮抗薬、 （x i i i) SB— 334867—A、 及ぴ WOO 1ノ9 6302、 WOO 1/68609、 WO 02/51232、 WOO 2/51838、 及ぴ WOO 3/023561に開示された化合物の如きォレキシン拮抗薬、 （x i v) BR S 3 (ボムべシンレセプターサブタイプ 3) 作動薬、 （X V) AR-R 1 5849、 G I 181771、 JMV- 180、 A— 71378、 A— 71623、 及び SR 146131、 及ぴ米国特許 5, 739, 106に開示された化合物の如 き CCK— A (コレシストキニン一 A)拮抗薬、 (x V i ) G I— 181 771 (グ ラタソースミスクライン社） 、 SR 146 131 (サノフイシンセラボ社） 、 プタ ビンジド、 及び PD 1 70292、 PD 149164 (フアイザ一社） の如き CN TF (毛様体神経栄養因子） 、 （X V i i) ァクソ力イン （レジ-ネロン） 、 及び 2005/004871 1) nalmefene (Revex®), 3-methoxalnaltrexone, naloxone, and naltrexone, and opioid antagonists such as the compounds disclosed in WO 00/21509; (xiii) SB-334867-A; And olexin antagonists such as the compounds disclosed in WOO 1 96302, WOO 1/68609, WO 02/51232, WOO 2/51838, and WOO 3/023561, (xiv) BR S 3 (Bombesin Receptor subtype 3) agonist, (XV) compounds disclosed in AR-R1 5849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623, and SR 146131, and U.S. Pat. No. 5,739,106 CCK-A (cholecystokinin-A) antagonists such as: (xVi) GI-181 771 (Grata Source Smith Kline), SR 146 131 (Sanofucinselab), Puta Vinzide, and PD 1 70292, CN TF (ciliary neurotrophic factor) such as PD 149164 (Faiza), (XV ii) - Neron), and 2005/004871
56  56
WO 94/09134, WO 98ノ 221 28、 及び WO 99/4381 3で開示 された化合物の如き C NT F誘導体、 （x v i i i ) NN703、 へキサレリン、 MK— 0677、 SM— 1 30686、 CP— 424， 391、 L一 692, 42 9及び L— 163, 255、 及ぴ米国特許 N o . 6, 358， 951、 米国特許出 願 No. 2002Z049196及ぴ 2002ノ022637、 及び WO 01/5CNTF derivatives such as the compounds disclosed in WO 94/09134, WO 98/221 28, and WO 99/4381 3; (xviii) NN703, hexarelin, MK-0677, SM-1 30686, CP-424, 391, L-692, 429 and L-163, 255, and U.S. Patent No. 6, 358,951, U.S. Patent Application No. 2002Z049196 and 2002-022637, and WO 01/5
6592、及ぴ WO 02/32888に開示されたそれらの化合物の如き GH S (成 長ホルモン分泌促進レセプター） 作動薬、 （X i X) B VT 933、 DPCA37GHS (growth hormone secretagogue receptor) agonists, such as those compounds disclosed in US Pat. No. 6,592, and WO 02/32888, (Xix) BVTVT933, DPCA37
21 5、 I K264、 PNU 22394、 WAY 161503、 R— 1065、 及 ぴ YM348、 及びで米国特許 No. 3， 914， 250、 及ぴ WO 02ノ 365 96、 WO02/48 124, WO 02/10169、 WO 01/66548、 W 002/441 52、 WO 02/51844、 WO 02/40456、 及び WO 0 2/ 0457で開示された化合物の如き 5HT 2 c (セロトニンレセプター 2 c) 作動薬、 （x x) Mc 3 r (メラノコルチン 3レセプター） 作動薬、 （xx i) C H I R 86036 (Ch i r o n社） 、 ME— 10142、 及ぴ ME— 10145 (メラキュア） 、 及び WO 99/64002、 WO00/74679、 WO 01 / 991752、 WO 01/74844、 WO 01/70708、 WO 01/703215, I K264, PNU 22394, WAY 161503, R-1065, and YM348, and U.S. Patent Nos. 3,914,250, and WO 02/36596, WO 02/48 124, WO 02/10169, ( Xx ) Mc, a 5HT2c (serotonin receptor 2c) agonist such as the compounds disclosed in WO 01/66548, W 002/441 52, WO 02/51844, WO 02/40456, and WO 02/0457 3r (melanocortin 3 receptor) agonist, (xx i) CHIR 86036 (Ch iron), ME-10142, and ME-10145 (meracure), and WO 99/64002, WO00 / 74679, WO 01/991752, WO 01/74844, WO 01/70708, WO 01/703
37、 WO 01,91752、 WO 02/059095、 WO 02ノ 059107、 WO 02/059108、 WOO 2/0591 1 7, WO 02/12166、 WO 02/1 1 71 5, WO 02ノ 12178、 WO 02/15909, WOO 2/0 68387、 WO 02/068388、 WO 02/067869, WO 03/0037, WO 01,91752, WO 02/059095, WO 02no 059107, WO 02/059108, WOO 2/0591 17, WO 02/12166, WO 02/1 1 715, WO 02no 12178, WO 02 / 15909, WOO 2/0 68387, WO 02/068388, WO 02/067869, WO 03/00
7949、 及ぴ WO 03ノ 009847に開示された化合物の如き Mc 4 r (メラ ノコルチン 4レセプター） 作動薬、 （X X i i ) シプトラトミン （Me r i d i aMc4r (melanocortin 4 receptor) agonist, such as the compounds disclosed in 7949 and WO 03-009847, (XXii) siptratomin (Meridia)
(登録商標） ZRe du e t i 1 (登録商標） ） 及ぴその塩， 及ぴ米国特許 No. 4, 746， 680、 4, 806， 570、 及び 5， 436， 272、 及ぴ米国特 許公開 No. 2002/0006964、 及ぴ WO 01 27068、 及ぴ WO 0 1ノ62341に開示された化合物の如きモノアミン再摂取阻害剤、 (x x i i i) デキスフェンフルラミン、 フルォキセチン、 及ぴ米国特許 No. 6， 365, 63 3、 及ぴ WO 01/27060、 及び WO 01/1 62341に開示された化合物 の如きセロトニン再摂取阻害剤、 (x X i v) GLP-1 (グルカゴン様ぺプチド 1) 作動薬、 （x x v) トピラメート （To p i ma x (登録商標） ） 、 （X X v i ) フィ トフアーム化合物 57 (CP 644, 673) 、 (x x v i i ) ACC 2 (ァセチルー C o Aカルボキシラーゼ一 2) P且害剤、 （x x v i i i ) AD 967 7/TAK677 (大日本/武田） 、 CL一 316， 243、 SB418790、 BRL— 37344、 L一 796568、 BMS- 196085, BRL- 35 1 35 A、 CGP 121 77A、 BTA— 243、 GW427353、 トレカドリン、 ゼネカ D 71 14、 及び S R 591 1 9 A、 及び米国特許出願 N o. 5, 705， 515、 米国特許 5， 451， 677、 及ぴ WO 01/74782、 WO 02/3 2897に開示された化合物の如き 3 アドレナリン受容体 3) 作動薬、 （χ X i x) DGAT 1 (ジァシルグリセロールァシルトランスフェラーゼ 1 )阻害剤、 (X X X) DGAT 2 (ジァシルグリセ口ールァシルトランスフェラーゼ 2 ) 阻害 剤、 （X X X i ) セルレニン及ぴ C 75の如き F A S (脂肪酸シンターゼ）阻害剤、 (x X X i i ) テオフィリン、 ペントキシフィリン、 ザプリナスト、 シリデナフィ ル、 アムリノン、 ミルリノオン、 シロスタミド、 ロリプラム、 及ぴシロミラストの 如き PDE (ホスホジエステラーゼ） 阻害剤、 (x xx i i i) KB-261 1 (K a r oB i o BMS社） 、 及び WO 02/1 5845及ぴ日本特許出願番号 J P 2 000256190に開示された化合物の如き甲状腺ホルモン i3作動薬、 （xx x(Registered trademark) ZRe du eti 1 (registered trademark)) and its salts, and U.S. Patent Nos. 4,746,680, 4,806,570, and 5,436,272, and U.S. Patent Publication No. 2002/0006964, and WO 01 27068, and monoamine reuptake inhibitors such as the compounds disclosed in WO 01/62341, (xxiii) dexfenfluramine, fluoxetine, and US Patent No. 6,365. , 633, and WO 01/27060, and serotonin reuptake inhibitors such as the compounds disclosed in WO 01/1 62341; (xXiv) GLP-1 (glucagon-like peptide 1) Agonist, ( xxv ) topiramate (Topimax®), ( XX vi) phytopham compound 57 (CP 644, 673), (xxvii) ACC 2 (acetyl-CoA carboxylase-1) P (Xxviii) AD 967 7 / TAK677 (Dainippon / Takeda), CL-316, 243, SB418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35 135 A, CGP 121 77A, BTA-243, GW427353, Trecadrin, Zeneca D7114, and SR59119A, and U.S. Patent Application No. 5,705,515, U.S. Patent 5,451,677, and WO 01/74782, WO 02 / 3 Adrenergic receptor such as the compound disclosed in 2897 3) Agonist, (χ X ix) DGAT 1 (diacylglycerol acsyltransferase 1) inhibitor, (XXX) DGAT 2 (diacylglycerol alasyl) Transferase 2) inhibitors, (XXXi) cerulenin and FAS (fatty acid synthase) inhibitors such as C75, (xXXii) theophylline PDE (phosphodiesterase) inhibitors, such as pentoxifylline, pentoxifylline, zaprinast, silidenafil, amrinone, milrinone, cilostamide, rolipram, and cilomilast, (x xx iii) KB-2611 (KaroBio BMS), and Thyroid hormone i3 agonists such as the compounds disclosed in WO 02/1 5845 and Japanese Patent Application No. JP 2000000190, (xx x
1 v) フィタン酸、 4一 [ (E) — 2— (5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 5, 5, 8, 8—テトラメチルー 2—ナフタレニル） 一 1—プロぺニノレ] 安息香酸 （TTN PB) 、 及ぴレチノイン酸、 及ぴ W099/00123に開示された化合物の如き UCP— 1 (脱共役タンパク質 1) 、 2又は 3活性物質、 （X X X V) d e l M a r— Gr a s a, M. e t a l . , Ob e s i t y Re s e a r c n, 9 ：1 v) Phytanic acid, 4-[(E) —2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl) -1-1-propininole] benzoic acid ( UCP-1 (uncoupling protein 1), 2 or 3 active substances, such as the compounds disclosed in TTN PB), retinoic acid, and W099 / 00123, (XXXV) del Mar—Grasa, M. etal , Ob esity Re searcn, 9:
202-9 (2001) に開示されたォレオイル一エストロンの如きァシルーエス トロゲン、 （X X X V i) ダルココルチコイ ド拮抗薬、 （X X X V i i) B VT 3 498、 BVT 2733、 及ぴ WO 01/90091、 WO 01/90090、 W O 01/90092に開示された化合物の如き 1 1 J3HSD— 1 (1 1一 ]3ヒドロ キシステロイ ドデヒドロゲナーゼタイプ 1) 阻害剤、 （X X X V i i i ) SCD— 1 (ステアロイルー C o A不飽和化酵素一 1) 阻害剤、 （xx x i x) イソ口イシ ン チアゾリジド、 バリン ピロリジド、 NVP— DPP 728、 LAF 237、 T/JP2005/004871 Acylestrogens such as oleoyl-estrone disclosed in 202-9 (2001), (XXXV i) darcocorticoid antagonists, (XXXV ii) B VT 3498, BVT 2733, and WO 01/90091, WO 01/90090 11 J3HSD-1 (11-1) 3 hydroxysteroid dehydrogenase type 1) inhibitor, such as the compounds disclosed in WO 01/90092, (XXXV iii) SCD-1 (stearoyl-CoA desaturase 1) 1) Inhibitors, (xx xix) isocyanate thiazolidide, valine pyrrolidide, NVP—DPP728, LAF237, T / JP2005 / 004871
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P 93/01 , TS L 225、 TMC - 2 A/ 2 B/ 2 C FE 99901 1, P 9310 /K 364、 V I P 01 77、 SDZ 274-444, 及び WO 03/0P 93/01, TS L 225, TMC-2 A / 2 B / 2 C FE 99901 1, P 9310 / K 364, VI P 01 77, SDZ 274-444, and WO 03/0
04498、 WO 03/004496、 EP 1258476、 WO 02/0831 28、 WO 02/062764、 WO 03/000250、 WO 03/00253 0、 WO 03/002531、 WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03/000180、 及ぴ WO 03/000181に開示された化合物の如き ジぺプチジルぺプチダーゼ IV (DP - I V) 阻害剤、 (x X X x) テトラヒドロ リブスタチン （Or l i s t a tZXe n i c a l (登録商標） ） 、 トリ トン WR04498, WO 03/004496, EP 1258476, WO 02/0831 28, WO 02/062764, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03 / 000180, and dipeptidyl peptidase IV (DP-IV) inhibitors such as the compounds disclosed in WO 03/000181, (xXXx) tetrahydroribstatin (Orlista tZXenical (registered trademark)), Triton WR
1 339、 RHC80267、 リブスクチン、 テアサポニン、 及びジェチ^^ウムべ リフエリノレリン酸塩、 FL— 386、 WAY- 121 898、 B a y— N— 31 71 339, RHC80267, ribscutin, theasaponin, and gethi ^^ umberif erynorel phosphate, FL-386, WAY-121 898, Bay-N-317
6、 ノ リラタトン、 エステラシン、 エベラクトン A、 エベラタトン B、 及ぴ RHC 80267、及び WO 01/77094、及ぴ米国特許 N o. 4， 598, 089、 4， 452, 813、 5， 512, 565、 5, 391, 571、 5, 602, 1 51、 4, 405, 644、 4, 189, 438、 及ぴ 4 , 242, 453に開示 された化合物の如きリパーゼ阻害剤、 (x x x x i) 脂肪酸輸送阻害剤、 (x x x X i i ) ジカルボキシレート輸送阻害剤、 (x X X i i i ) グルコース輸送阻害 剤、 （x x x x i v) リン酸塩輸送阻害剤、 (x X X X v) メラノタン I I又は W O 99/64002及び WO00/746799に記載されたそれらの化合物の如 きメラノコルチン作動薬、 （X X X X V i ) メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、 （X X X X V i i ) ガラニン掊抗薬、 （X X X X V i i i ) CCK作動薬、 (x x x x i x) コルチコトロピン一放出ホルモン作動薬、 及ぴ （X X X X X) ホスホジエステ ラーゼ一 3B (PDE3B) 阻害剤等、 のような抗肥満薬。 6, Norirataton, Estelacin, Ebelactone A, Evelataton B, and RHC 80267, and WO 01/77094, and U.S. Patent Nos. 4,598,089, 4,452,813,5,512,565, Lipase inhibitors such as the compounds disclosed in 5, 391, 571, 5, 602, 151, 4, 405, 644, 4, 189, 438, and 4, 242, 453; (xxxxi) fatty acid transport inhibitors (XxxXii) a dicarboxylate transport inhibitor, (xXXiii) a glucose transport inhibitor, (xxxxiv) a phosphate transport inhibitor, (xXXXv) melanotan II or WO 99/64002 and WO00 / 746799. Melanocortin agonists such as those compounds described, (XXXXV i) melanin-concentrating hormone antagonists, (XXXXV ii) galanin 掊 antagonists, (XXXXV iii) CCK agonists, (xxxxix) corticotropin-releasing hormone agonists, (XXXXX) phosphodiesterase-1 3B (PDE3B) inhibitor, etc. Anti-obesity drugs like.
上記組み合わせは、 本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、 2又はそ れ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。 本発明の組成物と、 脂質低 減薬剤及び抗高血圧薬剤から選ばれた 1、 2又はそれ以上の活性化物質との組み合 わせには多くの例が存在する。 本発明の組成物と脂質低減薬剤及ぴ抗糖尿病薬剤か ら選ばれた 1、 2又はそれ以上の活性化物質との組み合わせは代謝異常症候群の治 療、 管理又は予防に有益である。 特に、 抗糖尿病薬剤及び/又は脂質低減剤に加え て、 抗肥満薬剤、 抗高血圧薬剤を包含する組成物は代 異常症候群の治療、 管理又 5004871 The above combinations include combinations of the present invention not only with one other active substance, but also with two or more other active substances. There are many examples of combinations of the compositions of the present invention with one, two or more activators selected from lipid lowering agents and antihypertensive agents. The combination of the composition of the present invention with one, two or more activators selected from lipid-lowering drugs and antidiabetic drugs is useful for the treatment, management or prevention of metabolic syndrome. In particular, a composition comprising an anti-obesity drug and an anti-hypertensive drug in addition to an anti-diabetic drug and / or a lipid-lowering drug may be useful for treating, managing or treating the syndrome. 5004871
は予防に相乗的な効果を発揮する 発明を実施するための最良の形態 Has a synergistic effect on prevention.
実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらによって何ら 限定されるものではない。  The present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例 1 Example 1
N— [1一 （2—フノレオロフェニノレ） 一 1H—ピラゾーノレ一 3—^ i ] — 4一 （2 —ォキソベンゾォキサゾーノレ一 3—ィノレ） ピぺリジン一 1—力/レポキサミ ドの製造 (1) 1— (2—フルオロフェニル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィルカルバミン酸 フエニルエステルの製造  N— [1—1— (2—Funoleolopheninole) 1 1H—Pyrazono 1—3— ^ i] — 4—1 (2—oxobenzoxazono 1—3—inole) Pyridine 1 1—force / Manufacture of repoxamide (1) Manufacture of 1- (2-fluorophenyl) -1-1H-pyrazole-3-ylcarbamic acid phenyl ester
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Figure imgf000061_0001
ピリジン（10ml) に溶解した 1— (2—フルオロフェニル） 一 1H—ピラゾー ノレ一 3—ィルァミン （25 Omg) に 0°Cでクロ口炭酸フエニル （ 1 77 μ 1 ) を 加えた。室温で 2時間攪拌し、反応混合物に水（10ml)及ぴェチルエーテル（1 Oml) を加えて攪拌したところ目的物の結晶が析出し懸濁液となった。 析出晶を 濾取し、 ェチルエーテル （5m l) にて洗浄した後、 減圧乾燥し、 表題化合物 （3 36mg) を無色結晶として得た。  To 1- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazolone-3-ylamine (25 Omg) dissolved in pyridine (10 ml) was added phenyl phenyl carbonate (177 μl) at 0 ° C. After stirring at room temperature for 2 hours, water (10 ml) and diethyl ether (1 Oml) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred. As a result, crystals of the target product were precipitated to form a suspension. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl ether (5 ml), and dried under reduced pressure to give the title compound (336 mg) as colorless crystals.
(2) N- [1一 （2—フルオロフェニル） 一 1 H—ピラゾール一 3—ィル] —4 - (2—ォキソベンゾォキサゾールー 3—ィル） ピぺリジン一 1—カノレボキサミ ド の製造  (2) N- [11- (2-fluorophenyl) -1-H-pyrazole-3-yl] —4- (2-oxobenzoxazole-3-yl) piperidine-1 1-canoleboxami Manufacturing
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バイオオーガニック ·アンド ·メディシナル 'ケミストリー ' レターズ （B i o o r g a n i c & e d i c i n a l Ch emi s t r y Le t t e r s 、 2005/004871 Bioorganic & Medicinal 'Chemistry' Letters (Bioorganic & edicinal Chemistry Le tters, 2005/004871
60 第 8卷、 第 2467— 2472頁 （1998年） に記載の方法により得られた 3— ピぺリジン一 4ーィルー 3 H—ベンゾォキサゾーノレ一 2—オン塩酸塩（288mg) のクロ口ホルム （3ml) 溶液に、 トリェチルァミン （780 μ 1) 及ぴ 1一 （2 —フルオロフェ -ル） 一 1 Η—ピラゾールー 3—ィルカルバミン酸フエニルエステ ル （ 336 m g ) を加え、 60。 こて 3時間攪拌した。 反応液を水と酢酸ェチルで 分配し、 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 1/1) にて精製し、 表題化合物 60 Cloth of 3-piperidin-1-yl-3H-benzoxazonole-2-one hydrochloride (288 mg) obtained by the method described in Vol. 8, Vol. 2467-2472 (1998). To the solution of form (3 ml) was added triethylamine (780 μl) and phenylester (11- (2-fluorophenyl) -11-pyrazole-3-ylcarbamate) (336 mg). The mixture was stirred for 3 hours. The reaction solution was partitioned between water and ethyl acetate, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane ethyl acetate = 1/1) to give the title compound.
(236mg) を白色固体として得た。 (236 mg) was obtained as a white solid.
JHNMR (300MHz , CDC 13, δ p p m) ： 1. 70- 1. 88 (4H， m) ， 2. 19-2. 33 (2H, m) ， 2. 53-2. 74 (3H， m) , 4. 26-4. 40 (1H, m) ， 7. 03— 7. 31 (6H, m) , 7. 39 ( 1 H, d, J = 7. 6H z) ， 7. 72-7. 83 (1 H, m) ， 7. 97 (1H, t， J =4. 5Hz) , 8. 11 (1 H, s) JHNMR (300MHz, CDC 1 3, δ ppm):.. 1. 70- 1. 88 (4H, m), 2. 19-2 33 (2H, m), 2. 53-2 74 (3H, m) , 4.26-4. 40 (1H, m), 7.03—7.31 (6H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.72-7. 83 (1 H, m), 7.97 (1H, t, J = 4.5 Hz), 8.11 (1 H, s)
E S I -MS (m/ e) : 422 [M+H] + 実施例 1で用いた 1一 （2—フルオロフェニル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル カルバミン酸フエニルエステルを、 それぞれ所望の化合物に対応する原料である N —置換力ルバミン酸フエニルエステル誘導体に替え、 他は実施例 1と同様にして実 施例 2〜 13の化合物を得た。 実施例 2 ESI-MS (m / e): 422 [M + H] + 1- (2-fluorophenyl) 1-1H-pyrazole-3-ylcarbamic acid phenyl ester used in Example 1 was converted to a desired compound Compounds of Examples 2 to 13 were obtained in the same manner as in Example 1, except that the N-substituent phenyl rubinate derivative was used as a raw material corresponding to the above. Example 2
4 - (2—ォキソベンゾォキサゾールー 3—ィノレ） 一 N— （5—フエ二ルビラジ ン一 2—ィル） ピぺリジン一 1 _カルボキサミ ド  4- (2-oxobenzoxazole-3-inole) 1 N— (5-phenylvirazine 1-2-yl) piperidine 1 1 _carboxamide
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XHNMR (40 OMH z， CDC 13， δ p p m) : 2. 03 (2H， d， J = 1 1. 6Hz) ， 2. 34-2. 45 (2H, m) , 3. 12 (2H， t， J = 11. 6Hz) , 4. 30-4. 45 (3H, m) , 7. 10- 7. 1 5 (5H, m) , 7. 39-7. 50 (3H， m) , 7. 96 (2H， d， J = 9. 6Hz) , 8. 59 (1 H, d, J = 1. 2Hz) ， 9. 41 ( 1 H， d， J = 1. 6H z) E S I—MS (m/ e) : 41 6 [M+H] + 実施例 3 X HNMR (40 OMH z, CDC 1 3, δ ppm):. 2. 03 (2H, d, J = 1 1. 6Hz), 2. 34-2 45 (2H, m), 3. 12 (2H, t, J = 11. 6Hz), 4.30-4.45 (3H, m), 7.10-7.15 (5H, m), 7.39-7.50 (3H, m), 7.96 (2H, d , J = 9.6 Hz), 8.59 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 9.41 (1 H, d, J = 1.6 Hz) ESI-MS (m / e): 41 6 [M + H] + Example 3
4 - (2—ォキソベンゾォキサゾール一 3—^ル） 一 N— —トリル一 1 H—ピラゾールー 3一ィル） _ピペリジン一 1—カルボキサミ ド  4- (2-oxobenzoxazole-1-3-^-yl) -1-N-—tolyl-1H-pyrazole-3-yl) _piperidine-1 1-carboxamide
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'HNMR (400MHz, CDC 13， δ p p m) ： 1. 95 (2H， d, J = 1 0. 4Hz) , 2. 26-2. 35 (2H, m) , 2. 37 (3H， s) ， 3. 0 1 (2H, t, J = 12. 8Hz) , 4. 30 (2H, d, J = 13. 6Hz) , 4. 31-4. 42 (1H, m) , 6. 82 ( 1 H, d, J = 2. 4 OH z) , 7. 05-7. 27 (7H， m) , 7. 44 (2H, d, J = 8. 4 OH z) , 7. 7 7 (2H, d, J = 2. 4Hz) 'HNMR (400MHz, CDC 1 3 , δ ppm):. 1. 95 (2H, d, J = 1 0. 4Hz), 2. 26-2 35 (2H, m), 2. 37 (3H, s) , 3.0 1 (2H, t, J = 12.8Hz), 4.30 (2H, d, J = 13.6Hz), 4.31-4.42 (1H, m), 6.82 (1 H, d, J = 2.4 OH z), 7.05-7.27 (7H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.4 OH z), 7.77 (2H, d, J = 2.4 Hz)
E S I -MS (m/e) : 41 8 [M + H] + 実施例 4  E S I -MS (m / e): 41 8 [M + H] + Example 4
N— [5— (4一フルオロフェニル) ピラジン一 2_ィル] —4— (2—ォキソ ベンゾォキサゾールー 3—ィル） ピペリジン一 1—カルボキサミ ド  N— [5— (4-Fluorophenyl) pyrazine-1-yl] —4 -— (2-oxobenzoxazole-3-yl) piperidine-1-carboxamide
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HNMR (40 OMH z , CDC 13， δ ρ Ό m) ： 2. 03 2H, d, J = 1 2. 0Hz) , 2. 35-2. 46 (2H, m) , 3. 1 2 (2H, t , J = 1 2. 4Hz) , 4. 36-4. 4 5 ( 3 H, m) , 7. 09- 7. 30 (7H， m) , 7. 9 3- 7. 96 (3H, m) ， 8. 5 5 ( 1 H, d, J = 1. 2Hz) , 9. 3 9 (1 H, d, J = 1. 6H z) HNMR (40 OMH z, CDC 1 3, δ ρ Ό m): 2. 03 2H, d, J = 1 2.0 Hz), 2.35-2.46 (2H, m), 3.12 (2H, t, J = 12.4 Hz), 4.36-4.45 (3 H, m), 7.09- 7.30 (7H, m), 7.9 3-7.96 (3H, m), 8.55 (1H, d, J = 1.2Hz), 9.39 (1 (H, d, J = 1.6Hz)
E S I— MS (m/e) : 4 34 [M+H] + 実施例 5 E S I— MS (m / e): 4 34 [M + H] + Example 5
N— [5——(3—メ トキシフエ二ノレ） ピラジン一 2—ィル] _— 4一 _( 2—ォキ ベンゾォキサゾールー 3 fル） ピぺリジン- •カルボキサミ ド  N— [5 —— (3-Methoxy ethoxy) pyrazine-1-yl] _—41- (2-oxobenzoxazole-3 f) piperidine- • carboxamide
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'HNMR (400MHz, CDC 1 3， δ p p m) ： 2. 03 (2H, d J = l Θ. 8H z) , 2. 35-2. 46 (2H， m) , 3. 1 1 (2H, t, J = 1 2. 4H z) , 3. 90 (3H, s) , 4. 37— 4. 44 (3H, m) , 6, 9 5 - 6. 98 (1H, m) , 7. 08— 7. 40 (7H， m) , 7. 4 1— 7. 54 (2 H， m) , 8. 58 (1 H, d, J = 1. 2H z) , 9. 41 (1 H， d, 'HNMR (400MHz, CDC 1 3 , δ ppm):. 2. 03 (. 2H, d J = l Θ 8H z), 2. 35-2 46 (2H, m), 3. 1 1 (2H, t , J = 12.4Hz), 3.90 (3H, s), 4.37—4.44 (3H, m), 6, 95-6.98 (1H, m), 7.08— 7.40 (7H, m), 7.41—7.54 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 1.2Hz), 9.41 (1H, d,
2H z) 2H z)
E S I -MS (m/e) : 446 [M+H] + 実施例 6  E S I -MS (m / e): 446 [M + H] + Example 6
N- [5 - (4—メ トキシフエ二ノレ） 一 2 H—ピラゾールー 3—ィル] 一 4一 （2 一ォキソベンゾォキサゾールー 3—ィル） ピペリジン一 1—カルボキサミ ド  N- [5-(4-Methoxyphenyl) 1 2 H-pyrazol-3-yl] 1-41 (2-oxobenzoxazol-3-yl) piperidine-1 1-carboxamide
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^NMR (400MHz, CDC 13, 5 p p m) ： 1. 84 ( 2 H, d, J = 1 2. 0Hz) ， 2. 20-2. 40 (2H, m) , 2. 89 (2H， t , J = 1 1. 6Hz) , 3. 78 (3H， s) , 4. 20-4. 36 (3H, m) , 6. 80— 7. 00 (1H, m) , 7. 10— 7. 25 (7H， m) ， 7. 51 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 13 (1H, s)
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^ NMR (400MHz, CDC 1 3 , 5 ppm):. 1. 84 (2 H, d, J = 1 2. 0Hz), 2. 20-2 40 (2H, m), 2. 89 (2H, t , J = 11.6 Hz), 3.78 (3H, s), 4.20-4.36 (3H, m), 6.80—7.00 (1H, m), 7.10—7 25 (7H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.13 (1H, s)
E S I -MS (m/e) : 434 [M+H] + 実施例 7  E S I -MS (m / e): 434 [M + H] + Example 7
N- [5 - (4一クロ口フエ二ノレ） 一2H—ピラゾーノレ一 3—ィノレ] — 4一 （2 ォキソベンゾォキサゾール一 3—ィル） ピペリジン一 1一カルボキサミ ド  N- [5-(4 1-mouth) 2-H-pyrazono-l 3-inole]-41- (2-oxobenzoxazol-l 3-yl) piperidine-11-carboxamide
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XHNMR (400MHz, CDC 13， δ p p m) ： 1. 99 (2 H, d， J = 1 0. 8Hz) ， 2. 25-2. 32 (2H, m) , 3. 05 (2H， t, J = 12. 4Hz) ， 3. 90 (3H, s) ， 4. 21—4. 44 (3H， m) , 7. 05- 7. 60 (11 H, m) X HNMR (400MHz, CDC 1 3 , δ ppm):. 1. 99 (2 H, d, J = 1 0. 8Hz), 2. 25-2 32 (2H, m), 3. 05 (2H, t , J = 12.4 Hz), 3.90 (3H, s), 4.21-4.44 (3H, m), 7.05-7.60 (11 H, m)
E S I -MS (m/e) : 438 [M+H] + 実施例 8  E S I -MS (m / e): 438 [M + H] + Example 8
N— (4一べンゾィノレフエ二ノレ） 一 4一 （2—ォキソベンゾォキサゾーノレ一 3— ィル） ピぺリジン一 1一カルボキサミ ド  N— (4-benzobenzoxazonone) 4- (2-oxobenzoxazonole-3-yl) piperidine-11-carboxamide
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5004871
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5004871
64  64
XHNMR (40 OMH z , CDC 13, 5 p p m) ： 2. 02 (2H, d, J = 3. 6Hz) ， 2. 30-2. 50 (2H， m) , 3. 12 (2H, t , J = 13. 2Hz) , 4. 30-4. 45 (3H, m) , 7. 10— 7. 50 (10 H， m) , 7. 96 (1H， d， J = 8. OHz) ， 8. 59 ( 1 H， s) ， 9. 42 (1H, d, J = 1. 6 H z) X HNMR (40 OMH z, CDC 1 3, 5 ppm):. 2. 02 (2H, d, J = 3. 6Hz), 2. 30-2 50 (2H, m), 3. 12 (2H, t , J = 13.2Hz), 4.30-4.45 (3H, m), 7.10—7.50 (10H, m), 7.96 (1H, d, J = 8. OHz), 8.59 (1H, s), 9.42 (1H, d, J = 1.6 Hz)
E S I一 MS (m/e) : 442 [M+H] + 実施例 9  E S I-I MS (m / e): 442 [M + H] + Example 9
4一 （2—ォキソベンゾォキサゾールー 3—ィノレ） _—N— （5—フエ二ノレ一 1, 4-one (2-oxobenzoxazole-3-inole) _—N— (5-feninole-1,
3, _4—チアジアゾー^/— 2—ィル） ピぺリジン一 1一力^/ポキサミ ド3, _4—thiadiazo ^ / — 2-yl) piperidine
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^NMR (40 OMH z , CDC 13, δ ρ ρ m) ： 2. 05 (2Η， d, J = 1 1. 2Η ζ) , 2. 24-2. 62 (2H， m) , 3. 17 (2Η， t, J = 13. 2Ηζ) ， 4. 41-4. 55 ( 1 Η, m) , 4. 75 (2Η, d, J = 13. 2 Hz) , 7. 05-7. 40 (9H, m) , 7. 78 (1H, d， J = 8. OHz) E S I一 MS (m/ e) : 422 [M+H] + 実施例 10 ^ NMR (40 OMH z, CDC 1 3, δ ρ ρ m):. 2. 05 (2Η, d, J = 1 1. 2Η ζ), 2. 24-2 62 (2H, m), 3. 17 (2Η, t, J = 13.2Ηζ), 4.41-4.55 (1Η, m), 4.75 (2Η, d, J = 13.2 Hz), 7.05-7.40 ( 9H, m), 7.78 (1H, d, J = 8. OHz) ESI-MS (m / e): 422 [M + H] + Example 10
4— (2—ォキソベンゾォキサゾーノレ一 3—^ ル） -N- (4一フエ二ノレチアゾー ルー 2—ィル） ピぺリジン一 1一カルボキサミ ド 4- (2-oxobenzoxazonole-1-yl) -N- (4-phenyl-2-olethiazole 2--2-yl) piperidine-11-carboxamide
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'HNMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) ： 1. 80 (2H, 'HNMR (40 OMH z, CDC 1 3, δ ppm): 1. 80 (2H,
〇. OHz) ， 2. 00-2. 10 (2H， m) ， 2. 78 (2H, t , OHz), 2.00-2.10 (2H, m), 2.78 (2H, t,
6Hz) , 3. 90 (3H， s) ， 4. 1 8-4. 30 (3H, m) , 6Hz), 3.90 (3H, s), 4.18-4.30 (3H, m),
7. 42 (1 OH, m) , 7. 75 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) 7.42 (1 OH, m), 7.75 (1 H, d, J = 8.8 Hz)
E S I—MS (mZ e) : 421 [M+H] + 実施例 1 1 E S I—MS (mZ e): 421 [M + H] + Example 1 1
4一 (2—ォキソベンゾォキサゾーノレ一 3ーィノレ) 一 N— （5—フエニノレー 1 2, 4ーチアジアゾールー 3一^ ル） ピぺリジン一 1—カルボキサミド  4-1- (2-oxobenzoxazonole-1-inole) 1-N- (5-pheninolae 1,2,4-thiadiazole-3-1-yl) piperidine-1 1-carboxamide
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^NMR (400 MH z , CDC 13, δ p p m) ： 1. 98 (2H, d, J ] 0. 0Hz) , 2. 32-2. 42 (2H， m) ， 3. 09 (2H, t， J = 1 2. 4Hz) ， 4. 36-4. 45 (3H, m) ， 7. 08— 7. 24 (6H， m) ， 7. 43-7. 52 (2H， m) ， 7. 86— 7. 94 (2H, m) ^ NMR (400 MH z, CDC 1 3, δ ppm):. 1. 98 (2H, d, J] 0. 0Hz), 2. 32-2 42 (2H, m), 3. 09 (2H, t , J = 12.4 Hz), 4.36-4.45 (3H, m), 7.08—7.24 (6H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7. 86— 7. 94 (2H, m)
E S I一 MS (rn/e) : 422 [M+H] + 実施例 12 E S I-I MS (rn / e): 422 [M + H] + Example 12
N— (6—クロロー 2—キノリル） _-4- (2—ォキソベンゾォキサゾーノレ一 3 一ィル） ピぺリジン一 1一カルボキサミ ド N— (6-Chloro-2-quinolyl) _-4- (2-oxobenzoxazonoone 3 1-yl) piperidine 1-carboxamide
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'HNMR (40 OMH z , CDC 13, δ p p m) : 2. 01 (2Η, d， J = 1 3. 2Hz) ， 2. 25-2. 41 (2H, m) , 3. 10 (2H, t , J = 1 3. 6 H z) , 4. 37— 4. 42 (3H, m) ， 7. 09— 7. 25 (4H， m) , 7. 50-7. 72 (4H, m) ， 8. 03 (2H, d, J = 9. 2Hz) , 8. 26 (2H, d, J = 9. 2Hz) 'HNMR (40 OMH z, CDC 1 3, δ ppm):. 2. 01 (2Η, d, J = 1 3. 2Hz), 2. 25-2 41 (2H, m), 3. 10 (2H, t, J = 13.6 Hz), 4.37—4.42 (3H, m), 7.09—7.25 (4H, m), 7.50-7.72 (4H, m) , 8.03 (2H, d, J = 9.2Hz), 8.26 (2H, d, J = 9.2Hz)
E S I -MS (mZe) : 423 [M+H] + 実施例 13 E S I -MS (mZe): 423 [M + H] + Example 13
N— [1 - (4—フルオロフェニル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル Ί—4— (2 一ォキソベンゾォキサゾール一 3—ィル) ピぺリジン一 1一カルボキサミ ド  N— [1- (4-Fluorophenyl) -1-H-pyrazole-3-yl Ί-4 -— (2-oxobenzoxazole-13-yl) piperidine-11-carboxamide
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HNMR (400MHz, CDC 1。， δ p p m) ： 1. 96 (2H, d, J = 1 1. 6Hz) ， 2. 20-2. 40 (2H, m) , 3. 03 (2H, t, J = 1 2. 4Hz) , 4. 30— 4. 42 (3H， m) , 7. 00—7. 30 (9H， m) , 7. 35-7. 55 (9H, m)  HNMR (400 MHz, CDC 1, δ ppm): 1.96 (2H, d, J = 1 1.6 Hz), 2.20-2.40 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 12.4 Hz), 4.30—4.42 (3H, m), 7.00—7.30 (9H, m), 7.35-7.55 (9H, m)
E S I一 MS (m/e) : 422 [M+H] + 製剤例 1 E S I-I MS (m / e): 422 [M + H] + Formulation Example 1
実施例 1の化合物 20. 0 g、 乳糖 417 g、 結晶セルロース 80 g及ぴ部分ァ ルファー化デンプン 80 gを V型混合機を用いて混合した後、 ステアリン酸マグネ シゥム 3. 0 gを加え混合する。 混合末を常法に従い打錠し直径 7. 0mm、 1錠 の重量 150 m gの錠剤 3000錠を得る。 一錠 （ 150 m g ) あたりの含有量 The compound of Example 1 (20.0 g), lactose (417 g), crystalline cellulose (80 g) and partially graphitized starch (80 g) were mixed using a V-type mixer, and then magnesium stearate (3.0 g) was added. I do. The mixed powder is tableted according to the usual method, and the diameter is 7.0mm, 1 tablet Tablets weighing 150 mg to obtain 3000 tablets. Content per 1 tablet (150 mg)
実施例 1の化合物 5. Omg  Compound of Example 1 5.Omg
乳糖 104. 25 m g  Lactose 104.25 mg
結晶セノレロース 20. Omg  Crystalline Senorelose 20.Omg
部分アルファ一化デンプン 20. Omg  Partial alpha mono starch 20.Omg
ステアリン酸マグネシウム 0. 75mg 製剤例 2  Magnesium stearate 0.75 mg Formulation Example 2
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 2910 10. 8 g及ぴポリエチレングリコー ル 6000 2. l gを精製水 172. 5 gに溶解した後、 二酸ィ匕チタン 2. .1 g を分散し、 コーティング液を調製する。 別に調製した製剤例 1の定剤 2500錠に ハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、 重量 1 55 mgのフィルムコート錠を得る。 一錠 （ 155 m g ) あたりの含有量  After dissolving 10.8 g of hydroxypropinoresenolerose 2910 and 2.lg of polyethylene glycol 6000 in 172.5 g of purified water, 2.1 g of titanium dioxide was dispersed, and the coating solution was dispersed. Prepare. Spray-coat the coating solution onto 2500 tablets of Formulation Example 1 prepared separately using Hicoater Mini to obtain film-coated tablets weighing 155 mg. Content per tablet (155 mg)
製剤例 1の錠剤 1 5 Omg  Tablet of Formulation Example 1 15 Omg
ヒ ドロキシプロピルセノレロース 2910 3. 6mg  Hydroxypropyl senorelose 2910 3.6 mg
ポリエチレングリ コーノレ 6000 0. 7m g  Polyethylene glycol Cornole 6000 0.7 mg
二酸化チタン 0. 7m g 産業上の利用可能性  Titanium dioxide 0.7mg Industrial applicability
本発明の化合物は、 NPY拮抗作用、 特に NPY Y 5受容体における拮抗作用 を有し、 例えば脳内移行性又は脳脊髄液移行性等の体内動態に優れ、 また、 安全性 も高いため、 NPYが関与する各種の疾患、例えば狭心症、急性' うつ血性心不全、 心筋梗塞、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常、 血管れん縮、 動脈硬化症等の循環器系疾 患、 例えば過食症、 うつ病、 不安、 痙攣、 てんかん、 痴呆、 痛み、 アルコール依存 症、 薬物の断薬に伴う禁断症状、 概日リズムの変調、 統合失調症、 記憶障害、 睡眠 障害、 認知障害等の中枢神経系疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高コレステロール血症、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝等の代謝性疾患、 例えば不妊、 早 産、 性機能障害等の生殖系疾患、 消化管系疾患、 呼吸器系疾患、 炎症性疾患又は緑 内障等、 また、 例えばァテローム性動脈硬化症；性腺機能低下症；高アンド口 ゲン症；多嚢胞性卵巣症候群；多毛症；消化管運動障害；肥満に関連した胃 食道逆流；肥満低換気症候群 （ピックウィック症候群） ；睡眠時無呼吸症候 群；炎症；全身性脈管炎；変形性関節症； インスリン抵抗性；気管支収縮； アルコール嗜好性、 代謝異常症候群 （me t a b o l i c s yn d r ome ； s yn d r ome X) ；ァルツハイマー病；心肥大；左心室肥大；高トリグリセ リ ド血症；低 HDLコレステロ一ル血症；例えば冠動脈性心疾患 （ C H D ) ；脳血 管性疾患、.脳卒中、 末梢脈管疾患、突然死等の循環器系疾患；胆嚢疾患；癌 （乳癌、 子宮内膜癌、 結腸癌） ；息切れ；高尿酸血症；生殖能障害；腰痛；麻酔薬過敏症； 腎臓系に付随する疾患；例えば体液の流動障害、物質輸送の異常、腎不全等の腎異常； ショック；不整脈;例えば冠状動脈若しくは胃腸管の手術中若しくは手術後等の交感 神経活性の昂進に関わる症状;例えば脳梗塞、神経変性、若しくは脳卒中、脳血管攣 縮若しくは脳出血に関与する症状等の脳若しくは中枢神経系に関わる疾患；痛み若 しくは侵害受容に関わる症状；例えば様々な形態の腸閉塞、 尿失禁、 クローン病等 の消化管運動若しくは分泌の異常に関わる疾患；例えば拒食症、 過食症等の摂食障 害；炎症に関わる症状若しくは疾患；喘息；細気管支収縮、 又は例えば黄体形成ホ ルモン、 成長ホルモン、 インスリン、 黄体刺激ホルモン等のホルモン分泌異常に関 わる疾患等の処置剤として有用である。 The compound of the present invention has an NPY antagonistic action, particularly an antagonistic action at the NPY Y5 receptor, and has excellent pharmacokinetics such as cerebral distribution or cerebrospinal fluid distribution, and is also highly safe. Circulatory diseases such as angina pectoris, acute 'depressive heart failure, myocardial infarction, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, vasospasm, arteriosclerosis, etc., eg bulimia, depression , Anxiety, convulsions, epilepsy, dementia, pain, alcoholism, withdrawal symptoms associated with withdrawal of drugs, circadian rhythm modulation, schizophrenia, memory impairment, sleep Central nervous system disorders such as disorders and cognitive disorders, such as obesity, diabetes, abnormal hormone secretion, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, gout, fatty liver, etc. Reproductive system diseases, gastrointestinal system diseases, respiratory system diseases, inflammatory diseases, glaucoma, etc., and, for example, atherosclerosis; hypogonadism; hyperandrogensia; polycystic ovary syndrome Hirsutism; gastrointestinal motility disorder; gastroesophageal reflux associated with obesity; obesity hypoventilation syndrome (Pickwick syndrome); sleep apnea syndrome group; inflammation; systemic vasculitis; osteoarthritis; insulin resistance Bronchoconstriction; alcohol preference, metabolic disorder (syndrome X); Alzheimer's disease; cardiac hypertrophy; left ventricular hypertrophy; hypertriglyceridemia; low HDL cholesterolemia ; Example For example, coronary heart disease (CHD); cerebrovascular disease, circulatory disease such as stroke, peripheral vascular disease, sudden death; gallbladder disease; cancer (breast cancer, endometrial cancer, colon cancer); shortness of breath; Hyperuricemia; reproductive disorders; low back pain; anesthetic hypersensitivity; diseases associated with the renal system; renal abnormalities such as impaired fluid flow, abnormal transport of substances, renal failure; shock; arrhythmias; Symptoms related to increased sympathetic nervous activity during or after vascular surgery; diseases related to the brain or central nervous system, such as cerebral infarction, neurodegeneration, or symptoms related to stroke, cerebral vasospasm or cerebral hemorrhage; Symptoms related to nociception or nociception; diseases related to abnormal gastrointestinal motility or secretion such as various forms of intestinal obstruction, urinary incontinence, Crohn's disease; eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia; Symptoms young It is useful as an agent for treating diseases; asthma; bronchiole constriction, or diseases related to abnormal secretion of hormones such as luteinizing hormone, growth hormone, insulin, and luteinizing hormone.

Claims

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[式中、 A r 1はハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ノヽロ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 低級アルキルチオ基、 力ルポキシル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基及ぴー Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、ァリール基又はへテロアリール基を意味し； A r 2はハロゲ ン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキ ル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級アル力ノィル基及ぴァリ一ル基からなる群より選択 される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Q は単結合、 カルボ-ル基又は一 O—で表される基を意味し； R1 R2、 R3、 R R5、 R6、 R7、 R8、 R 9及ぴ R1Gは、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低 級アルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を意味し； T、 U、 V及び Wは、 それ ぞれ独立して、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及び低級アルコキシ基から なる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、 それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味し； Xは単結合、 メチレン基又は エチレン基を意味し； Yは単結合又は一 O—、 一 C (R1) (R2) 一、 一 O— C (R 3) (R4) 一、 一 C (R5) (R6) 一 O—若しくは一 C (R7) (R8) 一 C (R9) (R10) 一で表される基を意味する （ただし、 A r 1がフエニル基のとき、 該フエ 二ル基は一 Q— A r 2で表される置換基を有する） ] で表される化合物、 その塩又は エステル。 [In the formula, Ar 1 represents a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a lower lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo lower alkoxy group, lower alkylamino group, a di-lower alkyl Ruamino group, a lower alkylthio group, a force Rupokishiru group, a lower Arukanoiru group, a lower § alkoxycarbonyl Moto及Phi Q-A r 2 with substituents selected from the group consisting of groups represented Ar 2 represents a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group which may have , Halo-lower alkoxy, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkyl group A aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent selected from the group consisting of R 1 R 2 , R 3 , RR 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1G each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, an aralkyl group or an aryl group. T, U, V and W each independently represent a methine group which may have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group; A nitrogen atom, at least one of which represents the methine group; X represents a single bond, a methylene group or an ethylene group; Y is a single bond or one O—, one C (R 1 ) (R 2 ) One, one O—C (R 3 ) (R 4 ) one, one C (R 5 ) (R 6 ) one O— or one C (R 7 ) (R 8 ) one C (R 9 ) (R 10 ) means a group represented by one (however, when Ar 1 is a phenyl group, the phenyl group has a substituent represented by one Q—Ar 2 )] The compound represented, its salt or ester.
(2) A r 1のァリール基がフェニル基であり、 ヘテロァリール基がピラゾリノレ基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 1， 2， 3—トリァゾリル基、 1， 2, 4一チア ジァゾリル基、 1, 3， 4ーチアジアゾリル基、 ピラジニル基又はピリミジニル基 である請求項 1記載の化合物、 その塩又はエステル。 (2) The aryl group of Ar 1 is a phenyl group, and the heteroaryl group is a pyrazolinole group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, a 1,2,3-triazolyl group, a 1,2,4-thiadiazolyl group, The compound according to claim 1, which is a 4-thiadiazolyl group, a pyrazinyl group or a pyrimidinyl group, a salt or ester thereof.
(3) T、 U、 V及ぴ Wの任意の 1つがハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及 ぴ低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基 であり、 その他の 3つが、 それぞれ独立して、 無置換のメチン基又は窒素原子であ る請求項 1記載の化合物、 その塩又はエステル。  (3) Any one of T, U, V and W is a methine group which may have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group, 2. The compound according to claim 1, wherein the other three are each independently an unsubstituted methine group or a nitrogen atom, or a salt or ester thereof.
(4) T、 U、 V及び Wの任意の 1つがハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及 び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基 であり、 その他の 3つのうち、 任意の 1つが窒素原子であり、 その他の 2つが無置 換のメチン基である請求項 1記載の化合物、 その塩又はエステル。  (4) Any one of T, U, V and W is a methine group which may have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group; and 2. The compound according to claim 1, wherein any one of the three is a nitrogen atom, and the other two are non-substituted methine groups.
(5) T、 U、 V及ぴ Wの任意の 1つが窒素原子であり、 その他の 3つが無置換の メチン基である請求項 1記載の化合物、 その塩又はエステル。  (5) The compound according to claim 1, wherein any one of T, U, V and W is a nitrogen atom, and the other three are unsubstituted methine groups.
(6) Xが単結合かつ Yがー O—で表される基である力、 Xがメチレン基かつ Yが 単結合であるか、 又は Xが単結合かつ Yがー C (R1) (R2) 一で表される基であ る請求項 1記載の化合物、 その塩又はエステノレ。 (6) A force in which X is a single bond and Y is a group represented by —O—, X is a methylene group and Y is a single bond, or X is a single bond and Y is —C (R 1 ) ( The compound according to claim 1, which is a group represented by R 2 ), a salt thereof, or estenole.
(7) 一般式 （I一 a) .  (7) General formula (I-a).
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Figure imgf000072_0001
[式中、 A r 1はハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 低級アルキルチオ基、 カルボキシル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ 'ルコキシカルボニル基及ぴー Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Ar 2はハロゲ ン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級アル力ノィル基及びァリ一ル基からなる群より選択 される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Q は単結合、カルボニル基又は一 O—で表される基を意味し； Raは水素原子、ハロゲ ン原子、 低級アルキル基、 水酸基又は低級アルコキシ基を意味する （ただし、 Ar 1 がフエニル基のとき、該フエ二ル基は一 Q— A r 2で表される置換基を有する） ] で 表される化合物である請求項 1記載の化合物、 その塩又はエステル。 [Wherein, Ar 1 is a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo lower alkoxy group, a lower Alkylamino group, lower dialkyl Ruamino group, a lower alkylthio group, a carboxyl group, a lower Arukanoiru group may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by lower § 'alkoxycarbonyl Moto及Phi Q-A r 2, Ar 2 represents a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo lower alkoxy group, a lower alkyl amino group. An aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent selected from the group consisting of a di-lower alkylamino group, a lower alkenyl group and an aryl group; Q is a single bond, carbonyl R a represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group or a lower alkoxy group; (However, when Ar 1 is a phenyl group, the phenyl group has a substituent represented by 1 Q—Ar 2 )]. Or esters.
(8) N- [1— (2—フルオロフェニル） 一1H—ピラゾールー 3—ィル] —4 一 （2—ォキソベン,ゾォキサゾール一 3—ィル） ピぺリジン一 1—カルボキサミ ド、 4 - (2—ォキソベンゾォキサゾールー 3—ィル） -N- (5—フエ二ノレピラジ ン一 2—ィル） ピぺリジン一 1—カルボキサミ ド、  (8) N- [1- (2-Fluorophenyl) -1-H-pyrazole-3-yl] —4- (2-oxoben, zoxazol-3-yl) piperidine-1-carboxamide, 4-( 2-oxobenzoxazol-3-yl) -N- (5-pheninolepyrazin-1-yl) piperidine-1 1-carboxamide,
4 - (2—ォキソベンゾォキサゾール一 3—ィル） 一N— (1— p—トリルー1 H—ビラゾーノレ一 3—ィル） ピぺリジン一 1一力ルボキサミ ド、  4- (2-oxobenzoxazole-1-3-yl) 1N— (1—p—tolyl 1 H—birazone 1-3-yl) piperidine 1
N— [5— （4—フノレオロフェニル） ピラジン一 2 fノレ] -4- (2—ォキソ ベンゾォキサゾールー 3一^ ル） ピペリジン一 1—カルボキサミ ド、  N— [5— (4-Funoleolophenyl) pyrazine-1-f)]-4- (2-oxobenzoxazole-3-yl) piperidine-11-carboxamide,
N— [5 - (3—メ トキシフエ二ル) ピラジン一 2—ィル] 一 4— (2—ォキソ ベンゾォキサゾールー 3—ィル） ピペリジン一 1—カルボキサミ ド、  N— [5- (3-Methoxyphenyl) pyrazine-1-yl] -1-4- (2-oxobenzoxazole-3-yl) piperidine-11-carboxamide,
N— [5— （4—メ トキシフエニル） 一 2 H—ピラゾールー 3—ィル] 一 4一 (2 —ォキソベンゾォキサゾールー 3—ィル） ピぺリジン一 1—カルボキサミ ド、  N— [5— (4-Methoxyphenyl) 1-2H-pyrazole-3-yl] 141 (2-oxobenzoxazol-3-yl) piperidine-11-carboxamide,
N- [5— （4—クロ口フエニル） 一 2 H—ピラゾール一 3—ィル] ー4一 (2 一ォキソベンゾォキサゾールー 3—ィル） ピぺリジン一 1—カルボキサミ ド、  N- [5- (4-chlorophenyl) 1-2H-pyrazole-3-yl] -4- (2-oxobenzoxazole-3-yl) piperidine-11-carboxamide,
N— （4一ベンゾィルフエニル） 一 4— (2—ォキソベンゾォキサゾールー 3— ィル） ピぺリジン一 1—カルボキサミ ド、  N— (4-benzoylphenyl) -1-4- (2-oxobenzoxazole-3-yl) piperidine-11-carboxamide,
4一 （2—ォキソベンゾォキサゾール一 3 _ィル） 一 N— (5—フエ二ルー 1， 3, 4—チアジアゾールー 2—ィル） ピぺリジン一 1—カルボキサミ ド、 4一 （2—ォキソベンゾォキサゾーノレ一 3—ィノレ） 一 N—（4一フエ二ノレチアゾー ルー 2—ィル） ピぺリジン一 1一カルボキサミ ド、 4-1- (2-oxobenzoxazole-13-yl) 1-N- (5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) piperidine-1 1-carboxamide, 4- (2-oxobenzoxazono-le-3-inole) 1-N- (4-fluoro-2-norethiazole 2-yl) piperidine-11-carboxamide,
4— (2—ォキソベンゾォキサゾールー 3—ィル） 一N— （5—フエニル一 1, 2, 4—チアジアゾール一 3—ィル） ピぺリジン一 1 _カルボキサミ ド、  4- (2-oxobenzoxazole-3-yl) 1N— (5-phenyl-1,2,4-thiadiazole-3-yl) piperidine 1 1 _carboxamide,
N— （6—クロ口一 2—キノリル） 一4一 （2—ォキソベンゾォキサゾールー ·3 一ィル） ピぺリジン一 1一力ノレボキサミ ド  N— (6-chloro-1--2-quinolyl) 1-4-1 (2-oxobenzoxazole-31-yl)
又は Or
Ν— [ 1 - (4一フルオロフェニノレ） 一 1 Η—ピラゾーノレ一 3—ィル] —4— (2 一ォキソベンゾォキサゾーノレ一 3ーィノレ） ピペリジン一 1一力ルポキサミ ドである 請求項 1記載の化合物、 又はその塩。  Ν— [1- (4-fluoropheninole) 1 1 Η—pyrazonole 3-yl] —4— (2 oxobenzoxoxazonole 1-3-inole) piperidine Item 7. The compound according to item 1, or a salt thereof.
(9) 一般式 （I I)
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(9) General formula (II)
Figure imgf000074_0001
[式中、 A r lpはハロゲン原子、二トロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキ シ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アル ルチオ基、.低級アルカノィル基、 低級 アルコキシカルボニル基及ぴ一 Q P— A r 2pで表される基並びに保護されていても よい、 ヒドロキシ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルキルアミノ基及びカルボキシ ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロ ァリール基を意味し； Ar 2pはハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 ジ低級アルキルアミノ 基、 低級アルカノィル基及びァリール基並びに保護されていてもよい、 ヒ ドロキシ 低級アルキル基、 水酸基及ぴ低級アルキルアミノ基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Ar 3はハロゲ ン原子又は-トロ基で置換されていてもよいフエ二ル基を意味し； Q pは単結合、保 護されていてもよいカルボニル基又は一 O—で表される基を意味する （ただし、 A r がフヱニル基のとき、 該フエ二ル基は一 Q P— A r 2pで表される置換基を有す る） ] で表される化合物と、 一般式 （I I I)
Figure imgf000075_0001
[ Wherein, Arlp is a halogen atom, a dinitro group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a halo-lower alkoxy group, a di-lower alkylamino group, a lower Al group, a heteroarylthio group,. a lower Arukanoiru group, a lower alkoxycarbonyl Moto及Pi one QP-A r groups and may be protected represented by 2p, hydroxy-lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkylamino group and a carboxyl group Ar 2p means a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, which may have a substituent selected from the group consisting of A halo-lower alkoxy group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanol group and an aryl group, and optionally protected Hydroxy represents an aryl or heteroaryl group which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkylamino group; Ar 3 represents a halogen atom or a -tro group in means optionally substituted phenylene be the Le group; Q p has the meaning of a single bond, protected which may carbonyl be the group or a group represented by a O- (However, a r is Fuweniru group when, the Hue alkenyl groups one QP-a r that having a substituent represented by 2p) and a compound represented by, general formula (III)
Figure imgf000075_0001
[式中、 R 、 R2p、 R3p、 R4p、 R5p、 R6p、 R7p、 R8p、 R9p及ぴ R10pは、 それぞれ独立して、 水素原子、 保護されていてもよい水酸基、 低級アルキル基、 ァ ラルキル基又はァリール基を意味し； t、 u、 v及ぴ wは、 それぞれ独立して、 ハ ロゲン原子、 低級アルキル基及ぴ低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい水 酸基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子で あって、 それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味し； Xは単結合、 メチレ ン基又はエチレン基を意味し； yは単結合又は一 O—、 一 C (Rlp) (R2p) ―、 -O-C (R3p) (R4p) 一、 一 C (R5p) (R6p) 一 O—若しくは一 C (R7p)[Wherein, R, R 2p , R 3p , R 4p , R 5p , R 6p , R 7p , R 8p , R 9p and R 10p are each independently a hydrogen atom, an optionally protected hydroxyl group T, u, v and w each independently represent a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, and optionally protected water. A methine group or a nitrogen atom which may have a substituent selected from the group consisting of an acid group, at least one of which means the methine group; X is a single bond, a methylene group or an ethylene group Y represents a single bond or one O—, one C (R lp ) (R 2p ) —, -OC (R 3p ) (R 4p ) one, one C (R 5p ) (R 6p ) one O —Or one C (R 7p )
(R8p) 一 C (R9p) (R10p) —で表される基を意味する] で表される化合物を 反応させ、 一般式 （IV) (R 8p ) -C (R 9p ) (R 10p ) — means a group represented by the general formula (IV)
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000075_0002
[式中、 Ar lp、 t、 u、 v、 w, X及ぴ yは前記の意味を有する] で表される化 合物とし、 所望により保護基を除去することを特徴とする、 一般式 （I) Wherein Ar lp , t, u, v, w, X and y have the above-mentioned meanings, wherein a protecting group is removed as required. (I)
Figure imgf000075_0003
Figure imgf000075_0003
[式中、 A r 1はハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 低級アルキルチオ基、 カルボキシル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基及び一 Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Ar 2はハロゲ ン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキ ル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級アルカノィル基及ぴァリール基からなる群より選択 される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Q は単結合、 力ルポニル基又は一 O—で表される基を意味し； R R2、 R3、 R\ R5、 R6、 R7、 R8、 R 9及ぴ R 10は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低 級アルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を意味し； τ、 U、 V及び Wは、 それ ぞれ独立して、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及び低級アルコキシ基から なる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、 それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味し； Yは単結合又は一 O—、 一 C (R1) (R2) 一、 一 O— C (R3) (R4) 一、 一 C (R5) (R6) 一 O—若しく は一 C (R7) (R8) -C (R9) (R10) 一で表される基を意味し； Xは前記の 意味を有する （ただし、 A r 1がフエニル基のとき、 該フエニル基は一 Q— A r 2で 表される置換基を有する） ] で表される化合物、 その塩又はエステルの製造法。 [In the formula, Ar 1 is a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo lower alkoxy group, a lower alkyl group. Amino group, lower alkyl Ruamino group, a lower alkylthio group, a carboxyl group, a lower Arukanoiru group may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by lower § alkoxycarbonyl group and a single Q-A r 2, Ariru Ar 2 represents a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a lower haloalkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo lower alkoxy group, a lower alkylamino group. Q represents a aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent selected from the group consisting of a di-lower alkylamino group, a lower alkanoyl group and a aryl group; means a group represented by O-; RR 2, R 3, R \ R 5, R 6, R 7, R 8, R 9及Pi R 10 are each independently a hydrogen atom, An acid group, a lower alkyl group, an aralkyl group or an aryl group; τ, U, V and W are each independently selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group; A methine group or a nitrogen atom which may have a substituent, and at least one of them represents the methine group; Y is a single bond or one O—, one C (R 1 ) (R 2 ) one, one O—C (R 3 ) (R 4 ) one, one C (R 5 ) (R 6 ) one O or one C (R 7 ) (R 8 ) -C (R 9 ) (R 10 ) means a group represented by one; X has the above-mentioned meaning (provided that when Ar 1 is a phenyl group, the phenyl group is a substituent represented by one Q—Ar 2) A method for producing a compound represented by the formula:
(10) 一般式 （I)  (10) General formula (I)
Figure imgf000076_0001
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[式中、 A r 1はハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 低級アルキルチォ基、 カルボキシル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルポニル基及び一 Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Ar 2はハロゲ 75 ン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキ ル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級アル力ノィル基及ぴァリ一ル基からなる群より選択 される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Q は単結合、 力ルポニル基又は一 O—で表される基を意味し； 1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9及ぴ R1()は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低 級アルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を意味し； T、 U、 V及ぴ Wは、 それ ぞれ独立して、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及ぴ低級アルコキシ基から なる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子.であって、 それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味し； Xは単結合、 メチレン基又は エチレン基を意味し； Yは単結合又は一 O—、 一 C (R1) (R2) ―、 -O-C (R 3) (R4) 一、 一 C (R5) (R6) 一 O—若しくは一 C (R7) (R8) — C (R9) (R10) 一で表される基を意味する （ただし、 A r 1がフエニル基のとき、 該フエ 二ル基は一 Q— A r 2で表される置換基を有する） ] で表されるィ匕合物、 その塩又は エステルを有効成分とする神経ぺプチド Y受容体拮抗剤。 [In the formula, Ar 1 is a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo lower alkoxy group, a lower alkyl group. amino group, a di-lower alkyl Ruamino group, a lower Arukiruchio group having a carboxyl group, a lower Arukanoiru group, a substituent selected from the group consisting of groups represented by lower § Le Koki deer Lupo alkylsulfonyl group and a single Q-a r 2 may be, means Ariru or heteroaryl group; Ar 2 is halogen 75 atoms, cyano groups, lower alkyl groups, halo lower alkyl groups, hydroxy lower alkyl groups, hydroxyl groups, lower alkoxy groups, halo lower alkoxy groups, lower alkylamino groups, di-lower alkylamino groups, lower alkanol groups and A aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent selected from the group consisting of a aryl group; Q represents a single bond, a carbonyl group or a group represented by 1 O— 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1 () each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl T, U, V and W each independently represent a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group; A methine group which may have A nitrogen atom, at least one of which represents the methine group; X represents a single bond, a methylene group or an ethylene group; Y is a single bond or one O—, one C (R 1 ) ( R 2 )-, -OC (R 3 ) (R 4 ) one, one C (R 5 ) (R 6 ) one O— or one C (R 7 ) (R 8 ) — C (R 9 ) (R 10 ) Means a group represented by 1 (however, when Ar 1 is a phenyl group, the phenyl group has a substituent represented by 1 Q—Ar 2 ) A neuropeptide Y receptor antagonist comprising a compound, a salt or an ester thereof as an active ingredient.
(1 1) 一般式 （ I )  (1 1) General formula (I)
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[式中、 A r 1はハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 低級アルキルチオ基、 カルボキシル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基及ぴ一 Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、ァリール基又はへテロアリール基を意味し； A r 2はハロゲ ン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキ ル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級アル力ノィル基及ぴァリ一ル基からなる群より選択 される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Q は単結合、 カルボニル基又は一 O—で表される基を意味し； R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R R8、 ！^及び尺^は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低 級アルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を意味し； T、 U、 V及び Wは、 それ ぞれ独立して、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及ぴ低級アルコキシ基から なる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、 それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味し； Xは単結合、 メチレン基又は エチレン基を意味し； Yは単結合又は一O—、 一 C (R1) (R2) 一、 -O-C (R 3) (R4) ―、 一 C (R5) (R6) 一 O—若しくは一 C (R7) (R8) -C (R9)[In the formula, Ar 1 is a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo lower alkoxy group, a lower alkyl group. amino group, a di-lower alkyl Ruamino group, a lower alkylthio group, a carboxyl group, a lower Arukanoiru group, have a substituent selected from the group consisting of groups represented by lower § alkoxycarbonyl Moto及Pi one Q-a r 2 Ar 2 represents a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a hydroxy-lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo group, which may be an aryl group or a heteroaryl group. Lower alkoxy group, lower alkylamino group, Q represents a single bond, carbonyl, or an aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent selected from the group consisting of a di-lower alkylamino group, a lower alkenyl group and a aryl group; RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , RR 8 ,! ^ And shaku ^ independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, an aralkyl group or an aryl group; T, U, V and W each independently represent a halogen atom, a lower A methine group or a nitrogen atom which may have a substituent selected from the group consisting of an alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group, at least one of which means the methine group; A bond, a methylene group or an ethylene group; Y is a single bond or one O—, one C (R 1 ) (R 2 ) one, -OC (R 3) (R 4 ) —, one C (R 5 ) (R 6 ) one O— or one C (R 7 ) (R 8 ) -C (R 9 )
(R10) 一で表される基を意味する （ただし、 A r 1がフエ二ノレ基のとき、 該フエ 二ル基は一 Q— A r 2で表される置換基を有する） ] で表される化合物、 その塩 は エステルを有効成分とする医薬組成物。 (R 10 ) means a group represented by one (however, when A r 1 is a phenyl group, the phenyl group has a substituent represented by 1 Q—A r 2 )] A compound represented by the following formula or a salt thereof is a pharmaceutical composition containing an ester as an active ingredient.
(12) 一般式 （I)  (12) General formula (I)
Figure imgf000078_0001
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[式中、 A r 1はハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロ低 アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ノレアミノ基、 低級アルキルチオ基、 カルボキシル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基及ぴ一Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Ar 2はハロゲ ン原子、 シァノ基、 低級アルキノレ基、 ハロ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキ ル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低級アル力ノィル基及びァリ一ル基からなる群より選択 される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Q は単結合、 カルボニル基又は一 O—で表される基を意味し； R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 ！^及ぴ！^ ま、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低 級アルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を意味し； T、 U、 V及び Wは、 それ ぞれ独立して、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及ぴ低級アルコキシ基から なる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって、 それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味し； Xは単結合、 メチレン基又は エチレン基を意味し； Yは単結合又は一 O—、 一 C (R1) (R2) 一、 -O-C (R 3) (R4) 一、 一 C (R5) (R6) 一 O—若しくは一 C (R7) (R8) 一 C (R9) (R10) 一で表される基を意味する （ただし、 A r 1がフエニル基のとき、 該フエ 二ル基は一 Q— A r 2で表される置換基を有する） ]で表される化合物、 その塩又は エステルを有効成分とする過食症、 肥満症又は糖尿病の処置剤。 [Wherein, Ar 1 is a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo lower alkoxy group, a lower alkyl group amino group, a di-lower alkyl Noreamino group, a lower alkylthio group, a carboxyl group, a lower Arukanoiru group, have a substituent selected from the group consisting of groups represented by lower § alkoxycarbonyl Moto及Pi one Q-a r 2 Ar 2 represents a halogen atom, a cyano group, a lower alkynole group, a halo-lower alkyl group, a hydroxy-lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo-lower group, which may be Alkoxy group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkyl group, aryl group It may have a substituent group selected from the group consisting of group means a Ariru or heteroaryl group; Q Represents a single bond, a carbonyl group or a group represented by 1 O—; RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 ,! ^^! ^ Each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, an aralkyl group or an aryl group; T, U, V and W each independently represent a halogen atom, a lower alkyl group, A methine group or a nitrogen atom which may have a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group and a lower alkoxy group, at least one of which means the methine group; X is a single bond, methylene Y represents a single bond or one O—, one C (R 1 ) (R 2 ) one, -OC (R 3 ) (R 4 ) one, one C (R 5 ) (R 6 ) One O— or one C (R 7 ) (R 8 ) one C (R 9 ) (R 10 ) means a group represented by one (however, when Ar 1 is a phenyl group, group one Q-a r has the substituent represented by 2) a compound represented by bulimia to a salt or ester thereof effective ingredient, obesity or diabetes置剤.
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