WO2005049570A1 - Method for synthesising optically active piperidines by the hydrogenation of optically active pyridines - Google Patents

Method for synthesising optically active piperidines by the hydrogenation of optically active pyridines Download PDF

Info

Publication number
WO2005049570A1
WO2005049570A1 PCT/DE2004/002523 DE2004002523W WO2005049570A1 WO 2005049570 A1 WO2005049570 A1 WO 2005049570A1 DE 2004002523 W DE2004002523 W DE 2004002523W WO 2005049570 A1 WO2005049570 A1 WO 2005049570A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
amides
acid derivatives
hydrogen
esters
Prior art date
Application number
PCT/DE2004/002523
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Frank Glorius
Original Assignee
Studiengesellschaft Kohle Mbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Studiengesellschaft Kohle Mbh filed Critical Studiengesellschaft Kohle Mbh
Publication of WO2005049570A1 publication Critical patent/WO2005049570A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a novel synthetic method for the preparation of optically active piperidines by hydrogenation of pyridine derivatives.
  • Piperidine ring system is one of the most common structural elements of natural products. Piperidine derivatives, in particular optically active ones, are found in a large number of biologically active natural products and are of great economic importance as pharmaceuticals, crop protection agents or even repellents.
  • the invention was therefore based on the object of developing an efficient and widely applicable process for the synthesis of optically active piperidines by asymmetric hydrogenation of pyridines.
  • the present invention accordingly relates to a process for the preparation of optically active piperidines of the general formula 1,
  • R 2 , R 3 and R 4 can be the same or different and represent hydrogen, saturated or unsaturated, straight-chain, branched or cyclic, unsubstituted or substituted CrC 22 alkyl, in particular CrCs alkyl, aryl, halogen, amino, nitro , Nitrile, isonitrile, ether, thioether, alcohol, aldehyde or keto groups, carboxylic acid derivatives, in particular esters, thioesters or amides, carbohydrate, aliphatic or aromatic sulfonic acid derivatives, their salts, esters or amides, silyl functions or heterocyclic substituents which by one or more, the same or different halogens, amine, nitro, nitrile, isonitrile, ether, alcohol, aldehyde or keto groups, carboxylic acid derivatives, especially esters or amides, halogenated, especially fluorinated or perfluorinated hydrocarbon radicals, Carbohydrate,
  • R 5 is hydrogen, CC 22 alkyl, in particular CC 8 alkyl, -CC 8 alkanoyl and
  • a ' is hydrogen or a chiral substituent which has a nitrogen, oxygen or
  • R 1 ', R 2 ', R 3 'and R 4 ' have the meanings given above for R 1 , R 2 , R 3 and R 4 and A is a chiral substituent which has a nitrogen, oxygen or sulfur atom the pyridine ring is attached, are hydrogenated in the presence of a catalyst and optionally an additive.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 1 ', R 2 ', R 3 'and R 4 ' and A are as defined above. It is possible to adjust the reaction conditions in such a way that group A is split off to form a compound AH, or that A remains unchanged as a substituent on the ring.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 or R 1 ', R 2 ', R 3 'and R 4 ' are preferably identical or different and are hydrogen, saturated or unsaturated, straight-chain, branched or cyclic, unsubstituted or substituted, in particular CrC 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or
  • fluorine in particular esters or amides, fluorinated or perfluorinated hydrocarbon radicals, carbohydrate groups, silyl functions or heterocyclic substituents which are substituted by one or more, identical or different amine, ether or alcohol groups, carboxylic acid derivatives, in particular esters or amides, fluorinated or perfluorinated hydrocarbon radicals, carbohydrate , Silyl functions or hetero
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 or R 1 ', R 2 ', R 3 'and R 4 ' can also be connected and together form a saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted ring having 3 to 7 carbon atoms.
  • R 1 ', R 2 ', R 3 'and R 4 ' these remain unchanged during the reaction or can be reduced if necessary.
  • R 6 R 7 R 8 R 9 , R 10 , R 11 and R 12 can be the same or different and hydrogen, saturated or unsaturated, straight-chain, branched or cyclic, unsubstituted or substituted C 1 -C 22 alkyl, in particular CC 8 -Alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, aryl or halogens, amine, nitro, nitrile, isonitrile, ether, alcohol, aldehyde or keto groups, carboxylic acid derivatives, especially esters or amides, carbohydrate residues, aliphatic or aromatic sulfonic acid derivatives, their salts, esters or amides, silyl functions or heterocyclic substituents, which are substituted by one or more, identical or different halogens, amine, nitro, nitrile, isonitrile, ether, alcohol -, Aldehyde or keto groups, carboxy
  • A corresponds to the general formula 3, in which X and Y are oxygen, R 10 and R 11 being eliminated, R 8 and R 9 being hydrogen and exactly one of the two radicals R 6 and R 7 being hydrogen and the other stands for CrC 8 , in particular isopropyl, tert-butyl, phenyl or benzyl.
  • radicals R mentioned in the general formulas can mean dC 22 -alkyl, in particular CC 8 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl which may in each case have suitable substituents.
  • CC 22 alkyl can mean: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl,
  • C 1 -C 8 -alkanoyl can mean: ethanoyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, where these radicals can also be branched.
  • Aryl can mean: phenyl, naphthyl, biphenyl, indenyl, fluorenyl, anthracenyl, phenanthryl, pyrenyl, arylalkyl, heteroaryl, which can be derived from heterocycles such as furan, thiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, pyrazole, imidazole , Oxazole, isothiazole, isoxazole, triazole, oxadiazole, thiadiazole, tetrazole, pyran, etc., which may each have suitable substituents, and may be fused to one or more cycloalkyl radicals or aryl radicals;
  • Suitable substituents can be: H, CC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, aryl, C Ce perfluoroalkyl, perfluoroaryl, -F, -Cl, -Br, -I, - OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CHO, -COOH, -COOLi, -COONa, -COOK, RO-, RS-, -COOR, -CSOR -COSR, -CONH 2 , - CONHR,
  • reaction conditions for example by selecting the solvent, the type of acid used and / or the reaction temperature, it is possible to prevent the splitting off of auxiliary A during the hydrogenation of pyridine 2, so that piperidine 6 is obtained.
  • connection 6 is new.
  • the present invention accordingly furthermore relates to a compound of the general formula 6
  • R 1 , R, R, RR and A are as defined above.
  • the catalyst or pre-catalyst used according to the invention can be any metal compound suitable for the hydrogenation of pyridines, regardless of whether it is homogeneous or heterogeneous in the reaction medium.
  • the catalysts can be used in isolated form or generated in situ in the reaction medium from suitable precursors.
  • the amount of catalyst used is not critical, preferred amounts of catalyst being in the range from 0.01-10%, based on the substrate used.
  • these catalysts contain at least one element from groups 8 (iron, ruthenium, osmium), 9 (cobalt, rhodium, iridium) and 10 (nickel, palladium, platinum) of the periodic table or one of their compounds, optionally on a suitable catalyst support system.
  • Preferred catalysts or pre-catalysts contain one of the elements ruthenium, rhodium, iridium, nickel, palladium or platinum or one of their compounds, optionally on a suitable catalyst support system.
  • Raney nickel, Rh / C, Pt / C, PtO 2 , Pd / C, Pd (OH) 2 / C and rhodium / palladium mixed catalysts on carbon are particularly preferably used as catalysts.
  • Suitable catalyst support systems can be a wide variety of activated carbon types, carbonates such as calcium, barium or strontium carbonate, sulfates such as barium sulfate, zeolites or an oxidic catalyst support, such as. As silicon oxide (silica), aluminum oxide (alumina), titanium oxide or zirconium dioxide. Activated carbon is particularly preferably used as a catalyst support.
  • the reactions are carried out in such a way that the respective substrates are brought into contact with the heterogeneous or homogeneous catalyst. As a rule, this is done by mixing a solution or suspension of the substrate with a solution or suspension of the catalyst.
  • the reaction temperature can fluctuate, preferably at 0 ° C. to 100 ° C. and particularly preferably at room temperature to 50 ° C.
  • the reactions can be carried out both isothermally and at different temperatures.
  • the response time is not critical and can range from a few minutes to a few days.
  • the reactions are usually carried out under a hydrogen atmosphere of 1 to 400 bar, preferably at a hydrogen pressure of 10 to 150 bar.
  • the hydrogen pressure can vary depending on the substrate and catalyst used. It is also possible to generate hydrogen in situ, e.g. B. by cyclohexadiene, formic acid, formates or isopropanol.
  • reaction can be carried out in any solvent suitable for the hydrogenation of pyridines.
  • solvent suitable for the hydrogenation of pyridines for. B. water, pentane, hexane, heptane, octane, petroleum ether, toluene, xylenes, ethyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 4-dioxane or carboxylic acids such as formic acid, acetic acid,
  • Trifluoroacetic acid, chloroacetic acid, trichloroacetic acid, propionic acid, butyric acid, or alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or phenol can be used as the solvent, preferably carboxylic acids or alcohols, particularly preferably acetic acid. Mixtures of these solvents can also be used.
  • the group R 5 can be introduced into the molecule by the choice of the solvent or the addition of suitable additives. If an inert solvent is used, which during R 5 does not interfere with the hydrogenation in the reaction and, moreover, no additive is added.
  • the addition of additives or the appropriate choice of solvent means that group R 5 can be introduced.
  • the additives can be in an equimolar amount or in excess, e.g. B. can be used as a solvent.
  • Suitable additives are carbonyl compounds, especially ketones, aldehydes, carboxylic acid derivatives such as carboxylic acid anhydrides and carboxylic acid halides, such as the carboxylic acid chlorides, di-tert-butyl dicarbonate (Boc 2 O), trialkylsilyl chloride. These compounds can be bonded to the N atom of the ring via reductive amination to form a CrCs-alkyl, C Cs-alkanoyl group.
  • carboxylic acids formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • inorganic acids such as HCl, HBr, Hl, H 2 SO 4 , HBF or H 3 PO 4 .
  • the acid also protonates the piperidines, which can act as a catalyst poison without protonation. Protonation also makes cleaning the products easier, since the unprotonated piperidines are generally relatively volatile and sensitive.
  • the processing of the reaction mixtures and the cleaning of the products are not critical and depend on the respective physical properties of the products and by-products produced.
  • Preferred workup and purification methods are distillation, sublimation, crystallization, chromatography, filtration and extraction.
  • the reaction product obtained is, if appropriate, derivatized before workup or purification. It can e.g. B. after the hydrogenation, the piperidine formed can be converted into the corresponding f-butyloxycarbonyl-protected piperidine and then isolated by standard methods (for example chromatography, crystallization). Furthermore, a corresponding derivatization, as described above, can be obtained during the hydrogenation by adding suitable compounds to the reaction mixture (e.g.
  • acetic anhydride di-tert-butyl dicarbonate (Boc 2 O), trialkylsilyl chloride, ketones such as acetone, aldehydes such as acetaldehyde)
  • the piperdines can be in the form of their sparingly soluble salts (e.g. hydrochlorides or bromides)
  • the process according to the invention enables a large number of differently substituted piperidines of the general formula 1 to be prepared in high optical purity and yield. It should be emphasized that, advantageously, no additional reaction step is necessary to split off the auxiliary, since this can be split off under the reaction conditions of the hydrogenation. This auxiliary can be isolated and reused after the reaction by standard procedures. Because of the simple reaction procedure, the process is also suitable for industrial use; it can be used to synthesize piperidines in both milligram and multigram quantities.
  • the optically active piperidine derivatives accessible according to the present invention can be used for the synthesis of numerous secondary products which, for. B. Importance as a repellent, pharmaceuticals for human and veterinary medicine or as crop protection agents.

Abstract

The invention relates to a method for preparing optically active piperidines by the hydrogenation of pyridines using a suitable catalyst. Said method enables the preparation of a plurality of piperidine derivatives with high optical purity and in high yields.

Description

VERFAHREN ZUR SYNTHESE OPTISCH AKTIVER PIPERIDINE DURCH HYDRIERUNG OPTISCH AKTIVER PYRIDINEMETHOD FOR SYNTHESIS OF OPTICALLY ACTIVE PIPERIDINE BY HYDRATING OPTICALLY ACTIVE PYRIDINE
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Syntheseverfahren zur Darstellung von optisch aktiven Piperidinen durch Hydrierung von Pyridinderivaten.The present invention relates to a novel synthetic method for the preparation of optically active piperidines by hydrogenation of pyridine derivatives.
Das Piperidin-Ringsystem stellt eines der häufigsten Strukturelemente von Naturstoffen dar. Piperidinderivate, insbesondere optisch aktive, finden sich in einer Vielzahl von biologisch aktiven Naturstoffen und besitzen als Pharmazeutika, Pflanzenschutzwirkstoffe oder auch Repellents große wirtschaftliche Bedeutung.The piperidine ring system is one of the most common structural elements of natural products. Piperidine derivatives, in particular optically active ones, are found in a large number of biologically active natural products and are of great economic importance as pharmaceuticals, crop protection agents or even repellents.
Es sind zahlreiche Synthesemethoden von optisch aktiven Piperidinen bekannt. Dabei erscheint die Piperidinsynthese durch die Hydrierung der entsprechenden Pyridine allerdings als besonders attraktiv, da hierbei in einem Reaktionsschritt potenziell mehrere Stereozentren kontrolliert aufgebaut werden können. Zudem zeichnen sich Hydrierungen meist durch eine relativ einfache Reaktionsführung aus, verlaufen sauber und sind industriell durchführbar. Zum Erhalt optisch aktiver Piperidine bietet sich dabei zum einen die enantioselektive Hydrierung mittels asymmetrischer Katalysatoren und zum anderen die diastereoselektive Hydrierung mit abspaltbaren chiralen Auxiliaren an.Numerous methods of synthesis of optically active piperidines are known. However, piperidine synthesis through the hydrogenation of the corresponding pyridines appears to be particularly attractive, since it is possible that several stereo centers can be set up in a controlled manner in one reaction step. In addition, hydrogenations are usually characterized by a relatively simple reaction procedure, run cleanly and can be carried out industrially. To obtain optically active piperidines, enantioselective hydrogenation using asymmetric catalysts and diastereoselective hydrogenation with removable chiral auxiliaries are possible.
In Monatshefte für Chemie (2002), 131 (12), 1335-1343 wird ein Verfahren zur enantioselektiven homogenen Hydrierung von Pyridinen und Furan offenbart. Als Katalysatoren werden Übergangsmetallkomplexe mit chiralen Liganden eingesetzt.A monthly method for enantioselective, homogeneous hydrogenation of pyridines and furan is disclosed in Monthly Bulletin for Chemistry (2002), 131 (12), 1335-1343. Transition metal complexes with chiral ligands are used as catalysts.
Der Einsatz von chiralen, enantiomerenreinen Metallkatalysatoren bei der Hydrierung von substituierten Pyridinen führte zu nur sehr geringen Enantiomerenüberschüssen von bis zu 27% bei zum Teil geringen Umsätzen. Lediglich die enantioselektive Hydrierung von strukturell verwandten Quinolinen unter Verwendung von [(lr(COD)CI]2 und eines chiralen Bisphophinliganden führt zu akzeptablen Ergebnissen.The use of chiral, enantiomerically pure metal catalysts in the hydrogenation of substituted pyridines led to only very small enantiomeric excesses of up to 27% with partly low conversions. Only the enantioselective hydrogenation of structurally related quinolines using [(lr (COD) CI] 2 and a chiral bisphophine ligand leads to acceptable results.
Über diastereoselektive Hydrierungen von Pyridinderivaten ist nur wenig bekannt. So ergaben diastereoselektive Hydrierungen von Auxiliar-substituierten Pyridinen, wobei das Auxiliar nach der Reaktion abgespalten werden kann, nur geringe Diastereoselektivitäten. Bei der Hydrierung von 2-Methylnicotinsäurederivaten, an deren Carbonylgruppe chirale Auxiliare kovalent gebunden waren, wurden die entsprechenden Piperidine mit einem Diastereomerenüberschuß von bis zu 35% erhalten.Little is known about diastereoselective hydrogenations of pyridine derivatives. Thus, diastereoselective hydrogenations of auxiliary-substituted pyridines, whereby the auxiliary can be split off after the reaction, gave only slight diastereoselectivities. In the hydrogenation of 2-methylnicotinic acid derivatives with chiral auxiliaries on their carbonyl group were covalently bound, the corresponding piperidines were obtained with an excess of diastereomers of up to 35%.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein effizientes und breit anwendbares Verfahren zur Synthese optisch aktiver Piperidine durch asymmetrische Hydrierung von Pyridinen zu entwickeln.The invention was therefore based on the object of developing an efficient and widely applicable process for the synthesis of optically active piperidines by asymmetric hydrogenation of pyridines.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Piperidine der allgemeinen Formel 1,The present invention accordingly relates to a process for the preparation of optically active piperidines of the general formula 1,
Figure imgf000003_0001
in der
Figure imgf000003_0001
in the
R\ R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, gesättigtes oder ungesättigtes, geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches, unsubstituiertes oder substituiertes CrC22-Alkyl, insbesondere CrCs-Alkyl, Aryl, Halogen, Amino-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Thioether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester, Thioester oder Amide, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten bedeuten, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, halogenierte, insbesondere fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoffreste, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten substituiert sein können, wobei R1, R2, R3 und R4 auch verbunden und gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden können,R 2 , R 3 and R 4 can be the same or different and represent hydrogen, saturated or unsaturated, straight-chain, branched or cyclic, unsubstituted or substituted CrC 22 alkyl, in particular CrCs alkyl, aryl, halogen, amino, nitro , Nitrile, isonitrile, ether, thioether, alcohol, aldehyde or keto groups, carboxylic acid derivatives, in particular esters, thioesters or amides, carbohydrate, aliphatic or aromatic sulfonic acid derivatives, their salts, esters or amides, silyl functions or heterocyclic substituents which by one or more, the same or different halogens, amine, nitro, nitrile, isonitrile, ether, alcohol, aldehyde or keto groups, carboxylic acid derivatives, especially esters or amides, halogenated, especially fluorinated or perfluorinated hydrocarbon radicals, Carbohydrate, aliphatic or aromatic sulfonic acid derivatives, their salts, esters or amides, silyl functions or heterocyclic substituents can be, wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 can also be joined and together form a saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted ring having 3 to 7 carbon atoms,
R5 Wasserstoff, C C22-Alkyl, insbesondere C C8-Alkyl, Cι-C8-Alkanoyl bedeutet undR 5 is hydrogen, CC 22 alkyl, in particular CC 8 alkyl, -CC 8 alkanoyl and
A' Wasserstoff oder ein chiraler Substituent ist, welcher über ein Stickstoff-, Sauerstoff- oderA 'is hydrogen or a chiral substituent which has a nitrogen, oxygen or
Schwefelatom an den Piperidinring angeknüpft ist, dadurch gekennzeichnet, dass Pyridine der allgemeinen Formel 2
Figure imgf000004_0001
Sulfur atom is attached to the piperidine ring, characterized in that pyridines of the general formula 2
Figure imgf000004_0001
2 in der2 in
R1', R2', R3' und R4' die oben für R1, R2, R3 und R4 angegebene Bedeutung haben und A ein chiraler Substituent ist, welcher über ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom an den Pyridinring angeknüpft ist, in Gegenwart eines Katalysators und ggf. eines Additivs hydriert werden.R 1 ', R 2 ', R 3 'and R 4 ' have the meanings given above for R 1 , R 2 , R 3 and R 4 and A is a chiral substituent which has a nitrogen, oxygen or sulfur atom the pyridine ring is attached, are hydrogenated in the presence of a catalyst and optionally an additive.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich Pyridine der allgemeinen Formel 2 unter Verwendung eines Katalysators zu den optisch aktiven Piperidinen der allgemeinen Formel 1 umsetzen lassen,Surprisingly, it was found that pyridines of the general formula 2 can be converted to the optically active piperidines of the general formula 1 using a catalyst,
Figure imgf000004_0002
2 1
Figure imgf000004_0002
2 1
Figure imgf000004_0003
2 1
Figure imgf000004_0003
2 1
worin R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3' und R4' und A wie voranstehend definiert sind. Es ist möglich, die Reaktionsbedingungen derart einzustellen, dass die Gruppe A unter Bildung einer Verbindung AH abgespalten wird, oder dass A unverändert als Substituent am Ring bleibt.wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 1 ', R 2 ', R 3 'and R 4 ' and A are as defined above. It is possible to adjust the reaction conditions in such a way that group A is split off to form a compound AH, or that A remains unchanged as a substituent on the ring.
Bevorzugt sind R1, R2, R3, R4 und R5 bzw. R1', R2', R3' und R4' gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, gesättigtes oder ungesättigtes, geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches, unsubstituiertes oder substituiertes insbesondere CrC8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oderR 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 or R 1 ', R 2 ', R 3 'and R 4 ' are preferably identical or different and are hydrogen, saturated or unsaturated, straight-chain, branched or cyclic, unsubstituted or substituted, in particular CrC 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or
C2-C8-Alkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, Halogen, insbesondere Fluor, insbesondere Ester oder Amide, fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoffreste, Kohlenhydratgruppen, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Amin-, Ether-, Alkoholgruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoff-Reste, Kohlenhydrat-, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten substituiert sein können. R1, R2, R3 und R4 bzw. R1', R2', R3' und R4' können auch verbunden sein und gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden. Je nach Struktur und Stabilität der Reste R1', R2', R3' und R4' bleiben diese während der Reaktion unverändert oder können ggf. reduziert werden.C 2 -C 8 alkynyl, unsubstituted or substituted aryl, halogen, especially fluorine, in particular esters or amides, fluorinated or perfluorinated hydrocarbon radicals, carbohydrate groups, silyl functions or heterocyclic substituents which are substituted by one or more, identical or different amine, ether or alcohol groups, carboxylic acid derivatives, in particular esters or amides, fluorinated or perfluorinated hydrocarbon radicals, carbohydrate , Silyl functions or heterocyclic substituents can be substituted. R 1 , R 2 , R 3 and R 4 or R 1 ', R 2 ', R 3 'and R 4 ' can also be connected and together form a saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted ring having 3 to 7 carbon atoms. Depending on the structure and stability of the radicals R 1 ', R 2 ', R 3 'and R 4 ', these remain unchanged during the reaction or can be reduced if necessary.
Besonders gute Verfahrensergebnisse werden erhalten, wenn A einem Substituenten der allgemeinen Formel 3, 4 oder 5 entspricht,Particularly good process results are obtained if A corresponds to a substituent of the general formula 3, 4 or 5,
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
worin R6 R7 R8 R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, gesättigtes oder ungesättigtes, geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C22-Alkyl, insbesondere C C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl oder Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, Kohlenhydratreste, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten bedeuten, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, halogenierte, insbesondere fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoff-Reste, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten substituiert sein können, bedeuten, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, Y für Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Kohlenstoff steht, wobei R10 und R11 entfallen, wenn Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und R10 entfällt, wenn Y Stickstoff bedeutet, Z für Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel steht, wobei R12 entfällt, wenn Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und D für Sauerstoff stehen oder entfallen kann. In einer bevorzugten Ausführungsform entspricht A der allgemeinen Formel 3, in der X und Y für Sauerstoff stehen, wobei R10 und R11 entfallen, R8 und R9 für Wasserstoff stehen und genau einer der beiden Reste R6 und R7 für Wasserstoff und der andere für CrC8, insbesondere Isopropyl, tert-Butyl, Phenyl oder Benzyl steht.wherein R 6 R 7 R 8 R 9 , R 10 , R 11 and R 12 can be the same or different and hydrogen, saturated or unsaturated, straight-chain, branched or cyclic, unsubstituted or substituted C 1 -C 22 alkyl, in particular CC 8 -Alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl, C 2 -C 8 -alkynyl, aryl or halogens, amine, nitro, nitrile, isonitrile, ether, alcohol, aldehyde or keto groups, carboxylic acid derivatives, especially esters or amides, carbohydrate residues, aliphatic or aromatic sulfonic acid derivatives, their salts, esters or amides, silyl functions or heterocyclic substituents, which are substituted by one or more, identical or different halogens, amine, nitro, nitrile, isonitrile, ether, alcohol -, Aldehyde or keto groups, carboxylic acid derivatives, especially esters or amides, halogenated, especially fluorinated or perfluorinated hydrocarbon radicals, carbohydrate, aliphatic or aromatic sulfonic acid derivatives, their salts, esters or amides, silyl fu nations or heterocyclic substituents may be substituted, mean X is oxygen or sulfur, Y is oxygen, sulfur, nitrogen or carbon, where R 10 and R 11 are omitted if Y is oxygen or sulfur, and R 10 is absent if Y Nitrogen means Z is nitrogen, oxygen or sulfur, where R 12 is omitted if Z is oxygen or sulfur and D is or can be omitted. In a preferred embodiment, A corresponds to the general formula 3, in which X and Y are oxygen, R 10 and R 11 being eliminated, R 8 and R 9 being hydrogen and exactly one of the two radicals R 6 and R 7 being hydrogen and the other stands for CrC 8 , in particular isopropyl, tert-butyl, phenyl or benzyl.
Die in den allgemeinen Formeln genannten Reste R können bedeuten d-C22-Alkyl, insbesondere C C8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-AIkinyl, Aryl die jeweils geeignete Substituenten aufweisen können.The radicals R mentioned in the general formulas can mean dC 22 -alkyl, in particular CC 8 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl which may in each case have suitable substituents.
C C22-Alkyl kann bedeuten: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl,CC 22 alkyl can mean: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl,
Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosanyl, Heneicosanyl, Docosanyl, wobei die Reste mit geeigneten Substituenten substituiert sein können, gesättigt oder ungesättigt sein können, und in linearer oder verzweigter Form oder als Cyclus (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl etc.) vorliegen können. Als Alkylgruppe ist eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe, die ggf. substituiert sein kann mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt.Decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosanyl, heneicosanyl, docosanyl, where the radicals can be substituted with suitable substituents, can be saturated or unsaturated, and can be in linear or branched form Cyclus (cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl etc.) may be present. A linear, branched or cyclic alkyl group, which may optionally be substituted with 1 to 8 carbon atoms, is preferred as the alkyl group.
Cι-C8-Alkanoyl kann bedeuten: Ethanoyl, Propanoyl, Butanoyl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, wobei diese Reste auch verzweigt sein können.C 1 -C 8 -alkanoyl can mean: ethanoyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, where these radicals can also be branched.
Aryl kann bedeuten: Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Indenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Phenanthryl, Pyrenyl, Arylalkyl, Heteroaryl, der sich ableiten kann von Heterocyclen wie Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Isothiazol, Isoxazol, Triazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Tetrazol, Pyran, usw., die jeweils geeignete Substituenten aufweisen können, sowie an einen oder mehrere Cycloalkylreste oder Arylreste anelliert sein können;Aryl can mean: phenyl, naphthyl, biphenyl, indenyl, fluorenyl, anthracenyl, phenanthryl, pyrenyl, arylalkyl, heteroaryl, which can be derived from heterocycles such as furan, thiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, pyrazole, imidazole , Oxazole, isothiazole, isoxazole, triazole, oxadiazole, thiadiazole, tetrazole, pyran, etc., which may each have suitable substituents, and may be fused to one or more cycloalkyl radicals or aryl radicals;
Geeignete Substitutenten können sein: H, C C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, C Ce-Perfluoralkyl, Perfluoraryl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -CN, -CHO, -COOH, -COOLi, -COONa, -COOK, RO-, RS-, -COOR, -CSOR -COSR, -CONH2, -CONHR,Suitable substituents can be: H, CC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, aryl, C Ce perfluoroalkyl, perfluoroaryl, -F, -Cl, -Br, -I, - OH, -SH, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CHO, -COOH, -COOLi, -COONa, -COOK, RO-, RS-, -COOR, -CSOR -COSR, -CONH 2 , - CONHR,
-CSNHR, -CONR2, -CSNR2, -CH(OR)2, -COR, -NHR, -NR2, -NHC(O)R, -NHC(O)OR, -NHC(S)OR, -NHC(O)NHR, -NHC(O)NR2, -OC(O)NHR, -OC(O)OR, -SC(O)OR, -SC(O)NHR, -SC(O)NHR2, -SC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -SO3R, -SO2NH2, -SO2NHR, -SO2NR2, -SO3Na, -SO3K, -OS(O)R, -NHS(O)R, -NRS(O)R, -OS(O)2R, -NHS(O)2R, -NRS(O)2R, -SiR3, in denen die Reste R gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert sein können, wobei sie vorzugsweise H, C C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, CrC6-Perfluoralkyl, Aryl, Perfluoraryl bedeuten.-CSNHR, -CONR 2 , -CSNR 2 , -CH (OR) 2 , -COR, -NHR, -NR 2 , -NHC (O) R, -NHC (O) OR, -NHC (S) OR, - NHC (O) NHR, -NHC (O) NR 2 , -OC (O) NHR, -OC (O) OR, -SC (O) OR, -SC (O) NHR, -SC (O) NHR 2 , -SC (O) R, -S (O) R, -SO 2 R, -SO 3 R, -SO 2 NH 2 , -SO 2 NHR, -SO 2 NR 2 , -SO 3 Na, -SO 3 K , -OS (O) R, -NHS (O) R, -NRS (O) R, -OS (O) 2 R, -NHS (O) 2 R, -NRS (O) 2 R, -SiR 3 , in which the radicals R can be identical or different and can be as defined above, where they are preferably H, CC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C r C 6 perfluoroalkyl, aryl, Perfluoroaryl mean.
Durch die Wahl geeigneter Reaktionsbedingungen, beispielsweise durch Auswahl von Lösungsmittel, Art der verwendeten Säure und/oder Reaktionstemperatur, ist es möglich, die Abspaltung des Auxiliars A bei der Hydrierung des Pyridins 2 zu verhindern, so dass Piperidin 6 erhalten wird.By selecting suitable reaction conditions, for example by selecting the solvent, the type of acid used and / or the reaction temperature, it is possible to prevent the splitting off of auxiliary A during the hydrogenation of pyridine 2, so that piperidine 6 is obtained.
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
Die Verbindung 6 ist neu. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung mit der allgemeinen Formel 6Connection 6 is new. The present invention accordingly furthermore relates to a compound of the general formula 6
Figure imgf000007_0002
6
Figure imgf000007_0002
6
in der R1, R , R , R R und A wie oben definiert sind.in which R 1 , R, R, RR and A are as defined above.
Der erfindungsgemäß verwendete Katalysator oder Prä-Katalysator kann jede für die Hydrierung von Pyridinen geeignete Metallverbindung sein, unabhängig davon, ob sie im Reaktionsmedium homogen oder heterogen vorliegt. Die Katalysatoren können in isolierter Form eingesetzt oder in situ im Reaktionsmedium aus geeigneten Vorläufern erzeugt werden. Die eingesetzte Katalysatormenge ist nicht kritisch, wobei bevorzugte Katalysatormengen im Bereich von 0.01-10%) bezogen auf das eingesetzte Substrat liegen. Im allgemeinen enthalten diese Katalysatoren mindestens ein Element der Gruppen 8 (Eisen, Ruthenium, Osmium), 9 (Kobalt, Rhodium, Iridium) und 10 (Nickel, Palladium, Platin) des Periodensystems oder eine ihrer Verbindungen gegebenenfalls auf einem geeigneten Katalysatorträgersystem. Bevorzugte Katalysatoren oder Prä-Katalysatoren enthalten eines der Elemente Ruthenium, Rhodium, Iridium, Nickel, Palladium oder Platin oder eine ihrer Verbindungen, gegebenenfalls auf einem geeigneten Katalysatorträgersystem. Besonders bevorzugt dienen Raney-Nickel, Rh/C, Pt/C, PtO2, Pd/C, Pd(OH)2/C sowie Rhodium/Palladium-Mischkatalysatoren auf Kohle als Katalysatoren.The catalyst or pre-catalyst used according to the invention can be any metal compound suitable for the hydrogenation of pyridines, regardless of whether it is homogeneous or heterogeneous in the reaction medium. The catalysts can be used in isolated form or generated in situ in the reaction medium from suitable precursors. The amount of catalyst used is not critical, preferred amounts of catalyst being in the range from 0.01-10%, based on the substrate used. In general, these catalysts contain at least one element from groups 8 (iron, ruthenium, osmium), 9 (cobalt, rhodium, iridium) and 10 (nickel, palladium, platinum) of the periodic table or one of their compounds, optionally on a suitable catalyst support system. Preferred catalysts or pre-catalysts contain one of the elements ruthenium, rhodium, iridium, nickel, palladium or platinum or one of their compounds, optionally on a suitable catalyst support system. Raney nickel, Rh / C, Pt / C, PtO 2 , Pd / C, Pd (OH) 2 / C and rhodium / palladium mixed catalysts on carbon are particularly preferably used as catalysts.
Geeignete Katalysatorträgersysteme können verschiedenste aktivierte Kohlearten, Carbonate wie Calcium-, Barium- oder Strontiumcarbonat, Sulfate wie Bariumsulfat, Zeolithe oder ein oxidischer Katalysatorträger, wie z. B. Siliziumoxid (Silica), Aluminiumoxid (Alumina), Titanoxid oder Zirkondioxid sein. Besonders bevorzugt dient aktivierte Kohle als Katalysatorträger.Suitable catalyst support systems can be a wide variety of activated carbon types, carbonates such as calcium, barium or strontium carbonate, sulfates such as barium sulfate, zeolites or an oxidic catalyst support, such as. As silicon oxide (silica), aluminum oxide (alumina), titanium oxide or zirconium dioxide. Activated carbon is particularly preferably used as a catalyst support.
Die Reaktionen werden so durchgeführt, dass die jeweiligen Substrate mit dem heterogenen oder homogenen Katalysator in Kontakt gebracht werden. In der Regel geschieht dies durch Vermischen einer Lösung oder Suspension des Substrats mit einer Lösung oder Suspension des Katalysators. Je nach verwendetem Katalysator und Substrat kann die Reaktionstemperatur schwanken, wobei bevorzugt bei 0°C bis 100°C und besonders bevorzugt bei Raumtemperatur bis 50°C gearbeitet wird. Zudem können die Reaktionen sowohl isotherm als auch bei verschiedenen Temperaturen durchgeführt werden. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann zwischen wenigen Minuten und einigen Tagen liegen. Die Reaktionen werden üblicherweise unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bis 400 bar, vorzugsweise bei einem Wasserstoffdruck von 10 bis 150 bar, durchgeführt. Der Wasserstoffdruck kann in Abhängigkeit von verwendetem Substrat und Katalysator variieren. Es ist auch möglich, Wasserstoff in situ zu generieren, z. B. durch Cyclohexadien, Ameisensäure, Formiate oder Isopropanol.The reactions are carried out in such a way that the respective substrates are brought into contact with the heterogeneous or homogeneous catalyst. As a rule, this is done by mixing a solution or suspension of the substrate with a solution or suspension of the catalyst. Depending on the catalyst and substrate used, the reaction temperature can fluctuate, preferably at 0 ° C. to 100 ° C. and particularly preferably at room temperature to 50 ° C. In addition, the reactions can be carried out both isothermally and at different temperatures. The response time is not critical and can range from a few minutes to a few days. The reactions are usually carried out under a hydrogen atmosphere of 1 to 400 bar, preferably at a hydrogen pressure of 10 to 150 bar. The hydrogen pressure can vary depending on the substrate and catalyst used. It is also possible to generate hydrogen in situ, e.g. B. by cyclohexadiene, formic acid, formates or isopropanol.
Im Allgemeinen kann die Reaktion in jedem für die Hydrierung von Pyridinen geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Hierbei können z. B. Wasser, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Petrolether, Toluol, Xylole, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Diethylether, Methyltertbutylether, 1 ,4-Dioxan oder Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure,In general, the reaction can be carried out in any solvent suitable for the hydrogenation of pyridines. Here, for. B. water, pentane, hexane, heptane, octane, petroleum ether, toluene, xylenes, ethyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 4-dioxane or carboxylic acids such as formic acid, acetic acid,
Trifluoressigsäure, Chloressigsäure, Trichloressigsäure, Propionsäure, Buttersäure, oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Phenol als Lösungsmittel verwendet werden, bevorzugt Carbonsäuren oder Alkohole, besonders bevorzugt Essigsäure. Auch Mischungen dieser Lösungsmittel können verwendet werden.Trifluoroacetic acid, chloroacetic acid, trichloroacetic acid, propionic acid, butyric acid, or alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or phenol can be used as the solvent, preferably carboxylic acids or alcohols, particularly preferably acetic acid. Mixtures of these solvents can also be used.
Durch die Wahl des Lösungsmittels bzw. den Zusatz geeigneter Additive kann die Gruppe R5 in das Molekül eingeführt werden. Wird ein inertes Lösungsmittel verwendet, das während der Hydrierung nicht in die Reaktion eingreift, und zudem kein Additiv zugesetzt, steht R5 für H. Durch den Zusatz von Additiven bzw. die entsprechende Auswahl des Lösungsmittels kann die Gruppe R5 eingeführt werden. Die Additive können in äquimolarer Menge oder im Überschuß, z. B. als Lösungsmittel eingesetzt werden. Geeignete Additive sind Carbonylverbindungen, insbesondere Ketone, Aldehyde, Carbonsäurederivate wie Carbonsäureanhydride und Carbonsäurehalogenide, wie die Carbonsäurechloride, Di-tert- butyldicarbonat (Boc2O), Trialkylsilylchlorid. Diese Verbindungen können über eine reduktive Aminierung an das N-Atom des Ringes unter Bildung einer CrCs-Alkyl-, C Cs-Alkanoyl- Gruppe gebunden.The group R 5 can be introduced into the molecule by the choice of the solvent or the addition of suitable additives. If an inert solvent is used, which during R 5 does not interfere with the hydrogenation in the reaction and, moreover, no additive is added. The addition of additives or the appropriate choice of solvent means that group R 5 can be introduced. The additives can be in an equimolar amount or in excess, e.g. B. can be used as a solvent. Suitable additives are carbonyl compounds, especially ketones, aldehydes, carboxylic acid derivatives such as carboxylic acid anhydrides and carboxylic acid halides, such as the carboxylic acid chlorides, di-tert-butyl dicarbonate (Boc 2 O), trialkylsilyl chloride. These compounds can be bonded to the N atom of the ring via reductive amination to form a CrCs-alkyl, C Cs-alkanoyl group.
Werden keine sauren Lösungsmittel wie Carbonsäuren verwendet, so wird bevorzugt ein bis 20, mindestens jedoch ein Äquivalent Säure bezogen auf das eingesetzte Substrat zugesetzt, wie z. B. Carbonsäuren (Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, etc.) oder anorganische Säuren wie HCI, HBr, Hl, H2SO4, HBF oder H3PO4. Es wird vermutet, dass durch den Zusatz der Säure das Pyridin für die Hydrierung aktiviert und dabei auch den Dipol des Pyridinfragmentes festgelegt wird. Ferner protoniert die Säure die Piperidine, welche unprotoniert als Katalysatorgift fungieren können. Auch wird durch die Protonierung die Reinigung der Produkte erleichtert, da die unprotonierten Piperidine in der Regel relativ flüchtig und empfindlich sind.If no acidic solvents such as carboxylic acids are used, then preferably one to 20, but at least one equivalent of acid, based on the substrate used, is added, such as. B. carboxylic acids (formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.) or inorganic acids such as HCl, HBr, Hl, H 2 SO 4 , HBF or H 3 PO 4 . It is believed that the addition of the acid activates the pyridine for the hydrogenation and thereby also fixes the dipole of the pyridine fragment. The acid also protonates the piperidines, which can act as a catalyst poison without protonation. Protonation also makes cleaning the products easier, since the unprotonated piperidines are generally relatively volatile and sensitive.
Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische und die Reinigung der Produkte sind nicht kritisch und richten sich nach den jeweiligen physikalischen Eigenschaften der erzeugten Produkte und Nebenprodukte. Bevorzugte Aufarbeitungs- und Reinigungsmethoden sind Destillation, Sublimation, Kristallisation, Chromatographie, Filtration und Extraktion.The processing of the reaction mixtures and the cleaning of the products are not critical and depend on the respective physical properties of the products and by-products produced. Preferred workup and purification methods are distillation, sublimation, crystallization, chromatography, filtration and extraction.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erhaltene Reaktionsprodukt ggf. vor der Aufarbeitung oder Reinigung, derivatisiert. Es kann z. B. kann nach der Hydrierung das gebildete Piperidin in das entsprechende f-Butyloxycarbonyl-geschützte Piperidin überführt und anschließend durch Standardverfahren (z. B. Chromatographie, Kristallisation) isoliert. Weiterhin kann eine entsprechende Derivatisierung bereits, wie oben beschrieben, während der Hydrierung durch Zusatz geeigneter Verbindungen zur Reaktionsmischung (z. B. Essigsäureanhydrid, Di-tert-butyldicarbonat (Boc2O), Trialkylsilylchlorid, Ketone wie Aceton, Aldehyde wie Acetaldehyd) erhalten werden. Diese können entweder mit dem Pyridin oder aber mit dem durch Hydrierung gebildeten Piperidin reagieren. Alternativ können die Piperdine in Form ihrer schwerlöslichen Salze (z. B. Hydrochloride oder -bromide) durchIn a preferred embodiment, the reaction product obtained is, if appropriate, derivatized before workup or purification. It can e.g. B. after the hydrogenation, the piperidine formed can be converted into the corresponding f-butyloxycarbonyl-protected piperidine and then isolated by standard methods (for example chromatography, crystallization). Furthermore, a corresponding derivatization, as described above, can be obtained during the hydrogenation by adding suitable compounds to the reaction mixture (e.g. acetic anhydride, di-tert-butyl dicarbonate (Boc 2 O), trialkylsilyl chloride, ketones such as acetone, aldehydes such as acetaldehyde) , These can react either with the pyridine or with the piperidine formed by hydrogenation. Alternatively, the piperdines can be in the form of their sparingly soluble salts (e.g. hydrochlorides or bromides)
Extraktion des abgespaltenen, löslichen Auxiliars mit geeigneten Lösungsmitteln gereinigt werden. Es besteht weiterhin die Möglichkeit, die Enantiomerenreinheit der Piperidine 2 oder 6 durch Kristallisation zu erhöhen.Extraction of the separated, soluble auxiliary cleaned with suitable solvents become. There is also the possibility of increasing the enantiomeric purity of piperidines 2 or 6 by crystallization.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Darstellung einer Vielzahl unterschiedlich substituierter Piperidine der allgemeinen Formel 1 in hoher optischer Reinheit und Ausbeute. Hervorzuheben ist, dass günstigerweise für die Abspaltung des Auxiliars kein zusätzlicher Reaktionsschritt nötig ist, da dieses unter den Reaktionsbedingungen der Hydrierung abgespalten werden kann. Dieses Auxiliar kann nach der Reaktion durch Standardverfahren isoliert und wiederverwendet werden. Aufgrund der einfachen Reaktionsführung eignet sich das Verfahren auch für eine technische Anwendung, es kann zur Synthese von Piperidinen sowohl in Milligramm- als auch in Multigramm-Mengen dienen. Die gemäß der vorliegenden Erfindung zugänglichen optisch aktiven Piperidinderivate können für die Synthese zahlreicher Folgeprodukte genutzt werden, die z. B. Bedeutung als Repellent, Pharmaka für die Human- und Veterinärmedizin oder als Pflanzenschutzwirkstoffe besitzen.The process according to the invention enables a large number of differently substituted piperidines of the general formula 1 to be prepared in high optical purity and yield. It should be emphasized that, advantageously, no additional reaction step is necessary to split off the auxiliary, since this can be split off under the reaction conditions of the hydrogenation. This auxiliary can be isolated and reused after the reaction by standard procedures. Because of the simple reaction procedure, the process is also suitable for industrial use; it can be used to synthesize piperidines in both milligram and multigram quantities. The optically active piperidine derivatives accessible according to the present invention can be used for the synthesis of numerous secondary products which, for. B. Importance as a repellent, pharmaceuticals for human and veterinary medicine or as crop protection agents.
Die im folgenden angeführten Beispiele beschreiben prototypische Hydrierungen von Pyridinderivaten zu optisch aktiven Piperidinderivaten mit Hilfe von Katalysatoren unter bevorzugten Bedingungen, sollen jedoch in keiner Weise den Umfang, die Anwendungsbreite oder die Vorteile der vorliegenden Erfindung einschränken. The examples given below describe prototypical hydrogenations of pyridine derivatives to optically active piperidine derivatives with the aid of catalysts under preferred conditions, but are in no way intended to limit the scope, the scope or the advantages of the present invention.
BeispieleExamples
Hydrierung von Pyridinen 2 unter Erhalt der entsprechenden Piperidinderivate 1. Der Enantiomerenüberschuß kann dabei durch HPLC oder Gaschromatographie an chiralen Säulen bestimmt werden.Hydrogenation of pyridines 2 to give the corresponding piperidine derivatives 1. The enantiomeric excess can be determined by HPLC or gas chromatography on chiral columns.
Beispiel 1 Hydrierung von 2aExample 1 Hydrogenation of 2a
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
Pd(OH)2/C (60 mg, 20 Gew.-% Pd auf Trockenbasis, angefeuchtet; „Pearlmans Katalysator") und das Substrat 2a (220.1 mg, 1.0 mmol) wurden zusammen mit Essigsäure (10 ml) in einem Autoklaven für 20 Stunden unter 100 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung in vacuo bis auf 1 ml Volumen eingeengt. 5N Natronlauge wurde zugegeben, bis ein pH-Wert von 10 erreicht war. Die Wasserphase wurde daraufhin mit MTBE (3 x 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet. Zur Darstellung des f-Butyloxycarbonyl- substituierten Piperidins 1b wurde nach Zugabe von Boc2O (240 mg, 1.1 mmol) und NEt3 (202 mg, 2.0 mmol) für 14h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration in vacuo und Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie (2x15 cm, Hexan/EtOAc 4:1 bis 1 :1) wurde 1b (136 mg, 68%) als farbloses Öl mit einem Enantiomerenüberschuß von 97.6% erhalten. Zudem konnte das Auxiliar 3a (112 mg, 87%, [a]20 D = -17.5 (c 5.6, EtOH)) isoliert werden.Pd (OH) 2 / C (60 mg, 20 wt .-% Pd on a dry basis, moistened; "Pearlman's catalyst") and the substrate 2a (220.1 mg, 1.0 mmol) together with acetic acid (10 ml) in an autoclave for The mixture was filtered off and the solution was concentrated in vacuo to a volume of 1 ml. 5N sodium hydroxide solution was added until a pH of 10. The water phase was then washed with MTBE (3 x 20 ml) and the combined organic phases were dried over Na 2 SO 4. To prepare the f-butyloxycarbonyl-substituted piperidine 1b, Boc 2 O (240 mg, 1.1 mmol) and NEt 3 (202 mg, 2.0 mmol ) for 14 h at room temperature After concentration in vacuo and purification of the residue by column chromatography (2x15 cm, hexane / EtOAc 4: 1 to 1: 1), 1b (136 mg, 68%) was obtained as a colorless oil with an enantiomeric excess of 97.6% In addition, the auxiliary 3a (112 mg, 87%, [a] 20 D = -17.5 (c 5.6, EtOH)) were isolated.
Daten für 1b: [a]20 D = +22.9 (c 1.0, CH2CI2); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.95-3.87 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 11.6 Hz, 1 H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.63-1.35 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.07-0.97 (m, 1 H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 154.9, 79.1, 51.2, 44.1 , 33.0, 30.9, 28.4, 25.1 , 18.9. Die Verwendung anderer Katalysatoren anstatt von Pd(OH)2/C ergab unter vergleichbaren Reaktionsbedingungen bei vollständigem Umsatz die folgenden Enantiomerenüberschüsse: PtO2 (85% ee), Pt/C (85% ee), Rh/C (86% ee), Rh(0.5%)/Pd(4.5%)-Mischkatalysator auf Kohle (94% ee) sowie Pd/C (97.4% ee).Data for 1b: [a] 20 D = +22.9 (c 1.0, CH 2 CI 2 ); 1 H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 3.95-3.87 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 11.6 Hz, 1 H), 1.78- 1.71 (m, 1H), 1.63-1.35 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.07-0.97 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 154.9, 79.1, 51.2, 44.1, 33.0, 30.9, 28.4, 25.1, 18.9. The use of other catalysts instead of Pd (OH) 2 / C gave the following enantiomeric excesses under comparable reaction conditions with complete conversion: PtO 2 (85% ee), Pt / C (85% ee), Rh / C (86% ee), Rh (0.5%) / Pd (4.5%) - mixed catalyst on carbon (94% ee) and Pd / C (97.4% ee).
Die Hydrierung des Substrats 2a (110.1 mg, 0.5 mmol) mit Hilfe von PtO2 (10 mg) als Katalysator in Ethanol (2.5 ml) mit 4 Äquivalenten konz. Salzsäure (bezogen auf das Substrat 2a, 0.17 ml) bei 100 bar H2 ergab bei vollständigen Umsatz das Piperidin 1a in einem Enantiomerenüberschuß von 80%.The hydrogenation of the substrate 2a (110.1 mg, 0.5 mmol) using PtO 2 (10 mg) as a catalyst in ethanol (2.5 ml) with 4 equivalents conc. Hydrochloric acid (based on the substrate 2a, 0.17 ml) at 100 bar H 2 gave, with complete conversion, the piperidine 1a in an enantiomeric excess of 80%.
Beispiel 2 Hydrierung von 2bExample 2 Hydrogenation of 2b
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
Pd(OH)2/C (100 mg, 20 Gew.-% Pd auf Trockenbasis, angefeuchtet; „Pearlmans Katalysator") und das Substrat 2b (536.4 mg, 2.0 mmol) wurden zusammen mit Essigsäure (15 ml) in einem Autoklaven für 20 Stunden unter 100 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung in vacuo bis auf 1.5 ml Volumen eingeengt. Zur Darstellung des f-Butyloxycarbonyl-substituierten Piperidins 1 wurde der Rückstand in Dichlormethan (15 ml) gelöst, bei 0°C mit NEt3 (2.0 g, 20 mmol) und Boc2O (480 mg, 2.2 mmol) versetzt und anschließend für 20h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration in vacuo und Lösen in THF (10 ml) wurde zusammen mit 5N aq. NaOH (4 ml) 20 h gerührt. Anschließend wurde mit MTBE (3 x 30 ml) extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet. Nach Konzentration in vacuo und Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie (2x15 cm, Hexan/EtOAc 4:1) wurde 1b (272 mg, 68%) als farbloses Öl mit einem Enantiomerenüberschuß von 98% erhalten. Beispiel 3 Hydrierung von 2cPd (OH) 2 / C (100 mg, 20% by weight Pd on a dry basis, moistened; "Pearlman's catalyst") and the substrate 2b (536.4 mg, 2.0 mmol) together with acetic acid (15 ml) in an autoclave for The catalyst was filtered off and the solution was concentrated in vacuo to a volume of 1.5 ml for 20 hours under 100 bar hydrogen pressure at room temperature. To prepare the f-butyloxycarbonyl-substituted piperidine 1, the residue was dissolved in dichloromethane (15 ml) at 0 ° C. with NEt 3 (2.0 g, 20 mmol) and Boc 2 O (480 mg, 2.2 mmol) and then stirred for 20 h at room temperature After concentration in vacuo and dissolving in THF (10 ml) together with 5N aq. NaOH (4 ml) was stirred for 20 h, then extracted with MTBE (3 x 30 ml) and the combined organic phases dried over Na 2 SO 4. After concentration in vacuo and purification of the residue by column chromatography (2x15 cm, hexane / EtOAc 4 : 1) 1b (272 mg, 68%) became colorless it obtained oil with an enantiomeric excess of 98%. Example 3 Hydrogenation of 2c
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
Pd(OH)2/C (100 mg, 20 Gew.-% Pd auf Trockenbasis, angefeuchtet; „Pearlmans Katalysator") und das Substrat 2c (468.4 mg, 2.0 mmol) wurden zusammen mit Essigsäure (20 ml) in einem Autoklaven für 20 Stunden unter 100 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung in vacuo bis auf 1.5 ml Volumen eingeengt. Zur Darstellung des f-Butyloxycarbonyl-substituiertenPd (OH) 2 / C (100 mg, 20 wt .-% Pd on a dry basis, moistened; "Pearlman's catalyst") and the substrate 2c (468.4 mg, 2.0 mmol) together with acetic acid (20 ml) in an autoclave for The catalyst was filtered off and the solution was concentrated in vacuo to a volume of 1.5 ml for 20 hours under a hydrogen pressure of 100 bar at room temperature to show the f-butyloxycarbonyl-substituted
Piperidins 1d wurde der Rückstand in Dichlormethan (30 ml) gelöst, bei 0°C mit NEt3 (1.4 g, 14 mmol) und Boc2O (480 mg, 2.2 mmol) versetzt und anschließend für 3h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration in vacuo und Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie (2x15 cm, Hexan/EtOAc 3:1) wurde 1d (285 mg, 66%) als weißer Feststoff mit einem Enantiomerenüberschuß von 94% erhalten.Piperidine 1d, the residue was dissolved in dichloromethane (30 ml), NEt 3 (1.4 g, 14 mmol) and Boc 2 O (480 mg, 2.2 mmol) were added at 0 ° C. and the mixture was then stirred at room temperature for 3 h. After concentration in vacuo and purification of the residue by column chromatography (2x15 cm, hexane / EtOAc 3: 1), 1d (285 mg, 66%) was obtained as a white solid with an enantiomeric excess of 94%.
Daten für 1d: [a]20 D = +37.4 (c = 1.56, CHCI3); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4.29-4.24 (m, 1 H), 3.92 (br d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.78 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 10.8, 5.9 Hz, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.37 (br, 1 H), 1.69-1.34 (m, 6H), 1.44 (s, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 156.2, 79.8, 61.6, 52.4, 39.9, 28.4, 25.2, 25.2, 19.6.Data for 1d: [a] 20 D = +37.4 (c = 1.56, CHCI 3 ); 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 4.29-4.24 (m, 1 H), 3.92 (br d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.78 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 10.8 , 5.9 Hz, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 2.37 (br, 1 H), 1.69-1.34 (m, 6H), 1.44 (s, 9H); 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 156.2, 79.8, 61.6, 52.4, 39.9, 28.4, 25.2, 25.2, 19.6.
Die Verwendung des terf-Butyl-substituierten Oxazolidinons als Auxiliar ergab bei vollständigem Umsatz Piperidin 1c mit einem Enantiomerenüberschuß von 97%.The use of the tert-butyl-substituted oxazolidinone as auxiliary resulted in complete conversion of piperidine 1c with an enantiomeric excess of 97%.
Beispiel 4 Hydrierung von 2dExample 4 Hydrogenation of 2d
Figure imgf000013_0002
2d 3a 1e 7a Ein Rhodium/Palladium-Mischkatalysator auf Kohle (40 mg, 0.5 Gew.-% Rh und 4.5 Gew.-% Pd auf Trockenbasis, angefeuchtet) und das Substrat 2d (130.1 mg, 0.5 mmol) wurden zusammen mit Essigsäure (5 ml) in einem Autoklaven für 21 Stunden unter 100 bar Wasserstoffdruck bei 50°C gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert, mit MeOH (5 ml) nachgewaschen und die Lösung mit konz. Salzsäure versetzt (0.08 ml, 1 mmol) und anschließend in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan (5 x 10 ml) gewaschen (Rühren mit heißem Hexan, Filtration bei RT). Nach Trocknung in vacuo verblieb das schwerlösliche Piperidinium Hydrochlorid 7a (70 mg, 80%) als weißer Feststoff mit einem Enantiomerenüberschuß von 94% (cis:trans > 120:1). Daten für 7a: [a]20 D = -5.3 (c = 1.06, CHCI3); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9.58 (bs, 1 H), 9.02
Figure imgf000013_0002
2d 3a 1e 7a A mixed rhodium / palladium catalyst on carbon (40 mg, 0.5% by weight Rh and 4.5% by weight Pd on a dry basis, moistened) and the substrate 2d (130.1 mg, 0.5 mmol) were mixed in with acetic acid (5 ml) an autoclave for 21 hours under 100 bar hydrogen pressure at 50 ° C. The catalyst was then filtered off, washed with MeOH (5 ml) and the solution with conc. Hydrochloric acid added (0.08 ml, 1 mmol) and then concentrated in vacuo. The residue was washed with hexane (5 x 10 ml) (stirring with hot hexane, filtration at RT). After drying in vacuo, the sparingly soluble piperidinium hydrochloride 7a (70 mg, 80%) remained as a white solid with an enantiomeric excess of 94% (cis: trans> 120: 1). Data for 7a: [a] 20 D = -5.3 (c = 1.06, CHCI 3 ); 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 9.58 (bs, 1 H), 9.02
(bs, 1 H), 3.34 (bs, 1 H), 3.23 (bs, 1 H), 2.95 (bs, 1H), 2.02-1.32 (m, 13H).(bs, 1H), 3.34 (bs, 1H), 3.23 (bs, 1H), 2.95 (bs, 1H), 2.02-1.32 (m, 13H).
Beispiel 5 Hydrierung von 2a unter Zusatz von EssigsäureanhydridExample 5 Hydrogenation of 2a with the addition of acetic anhydride
Figure imgf000014_0001
2a 3a 1f 7b
Figure imgf000014_0001
2a 3a 1f 7b
Pd(OH)2/C (125 mg, 20 Gew.-% Pd auf Trockenbasis, angefeuchtet; „Pearlmans Katalysator") und das Substrat 2a (440.6 mg, 2.0 mmol) wurden zusammen mit Essigsäure (15 ml) und Essigsäureanhydrid (0.76 ml, 8 mmol; alternativ kann auch Acetaldehyd mit vergleichbarem Ergebnis eingesetzt werden) in einem Autoklaven für 20 Stunden unter 100 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert, mit MeOH (15 ml) nachgewaschen und die Lösung mit konz. Salzsäure versetzt (0.34 ml, 4 mmol) und anschließend in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde mit EssigesterPd (OH) 2 / C (125 mg, 20% by weight Pd on dry basis, moistened; "Pearlman's catalyst") and the substrate 2a (440.6 mg, 2.0 mmol) were combined with acetic acid (15 ml) and acetic anhydride (0.76 ml, 8 mmol; alternatively, acetaldehyde can also be used with comparable results) stirred in an autoclave for 20 hours under 100 bar hydrogen pressure at room temperature, the catalyst was then filtered off, washed with MeOH (15 ml) and the solution was treated with concentrated hydrochloric acid (0.34 ml, 4 mmol) and then concentrated in vacuo. The residue was treated with ethyl acetate
(2 x 20 ml) gewaschen (Rühren mit heißem Essigester, Filtration bei RT). Nach Trocknung in vacuo verblieb das schwerlösliche Piperidinium Hydrochlorid 7b (266 mg, 81%) als weißer Feststoff mit einem Enantiomerenüberschuß von 94.6%.(2 x 20 ml) washed (stirring with hot ethyl acetate, filtration at RT). After drying in vacuo, the sparingly soluble piperidinium hydrochloride 7b (266 mg, 81%) remained as a white solid with an enantiomeric excess of 94.6%.
Daten für 7b: [a]20 D = +1.9 (c = 1.0, CHCI3); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11.88 (bs, 1H), 3.46 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.00 (dq, J = 7^3, 5.4 Hz, 2H), 2.53-2.12 (m, 4H), 1.89-1.79 (m, 2H),Data for 7b: [a] 20 D = +1.9 (c = 1.0, CHCI 3 ); 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 11.88 (bs, 1H), 3.46 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.00 (dq, J = 7 ^ 3, 5.4 Hz, 2H) , 2.53-2.12 (m, 4H), 1.89-1.79 (m, 2H),
1.42 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.07-0.97 (m, 1 H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 58.3, 52.4, 52.0, 30.7, 28.6, 22.4, 18.8, 18.2, 9.0. Beispiel 6 Hydrierung von 2e ohne Abspaltung des Auxiliars unter Erhalt des entsprechenden Piperidin Hydrochlorids 6a.1.42 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.07-0.97 (m, 1 H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 58.3, 52.4, 52.0, 30.7, 28.6, 22.4, 18.8, 18.2, 9.0. Example 6 Hydrogenation of 2e without Elimination of the Auxiliary to Obtain the Corresponding Piperidine Hydrochloride 6a.
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
PtO2 (20 mg) und das Substrat 2e (110.1 mg, 0.5 mmol) wurden zusammen mit Methanol (5 ml) und konz. Salzsäure (0.25 ml, 3 mmol) in einem Autoklaven für 20 Stunden unter 150 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Katalysator abfiltriert, mit MeOH (5 ml) nachgewaschen und anschließend in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigester (10 ml) gewaschen (Rühren mit heißem Essigester, Filtration bei RT). Nach Trocknung in vacuo verblieb das schwerlösliche Piperidinium Hydrochlorid 6a (98 mg, 75%) als weißer Feststoff.PtO 2 (20 mg) and the substrate 2e (110.1 mg, 0.5 mmol) were combined with methanol (5 ml) and conc. Hydrochloric acid (0.25 ml, 3 mmol) was stirred in an autoclave for 20 hours under 150 bar hydrogen pressure at room temperature. The catalyst was then filtered off, washed with MeOH (5 ml) and then concentrated in vacuo. The residue was washed with ethyl acetate (10 ml) (stirring with hot ethyl acetate, filtration at RT). After drying in vacuo, the sparingly soluble piperidinium hydrochloride 6a (98 mg, 75%) remained as a white solid.
Daten für 6a: [a]20 D = +49.3 (c = 1.1 , MeOH); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10.91 (bd, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 4.55-4.44 (m, 3H), 4.07 (dd, J - 4.3, 8.4 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.09 (q, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.43 (q, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.07-1.99 (m, 1 H), 1.84-1.70 (m, 3H), 1.64-1.54 (m, 1 H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 157.4, 66.2, 64.6, 61.0, 44.9, 35.3, 30.1 , 29.6, 29.0, 21.1 ,Data for 6a: [a] 20 D = +49.3 (c = 1.1, MeOH); 1 H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 10.91 (bd, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 4.55-4.44 (m, 3H), 4.07 (dd, J - 4.3, 8.4 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 3.09 (q, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.43 (q, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.07-1.99 ( m, 1 H), 1.84-1.70 (m, 3H), 1.64-1.54 (m, 1 H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 157.4, 66.2, 64.6, 61.0, 44.9, 35.3, 30.1, 29.6, 29.0, 21.1,
17.6, 14.7.17.6, 14.7.
Beispiel 7Example 7
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002
Auf den Ausschluß von Feuchtigkeit oder Luft wurde nicht geachtet. Ein Gemisch aus feuchtem 20% Pd(OH)2/C (von Aldrich gekauft, Nr. 21 ,291-1 , w/w, 140 mg), Substrat 2f (524 mg, 2 mmol), und Essigsäure (15 mL) wurde in einem Autoklaven unter Wasserstoffdruck (100 bar) bei 40°C für 22 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine kurze Celiteschicht filtriert, welche mit MeOH (15 mL) nachgewaschen wurde. Salzsäure (333 μL, 4.0 mmol) wurde zur Lösung gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt, bis keine Essigsäure mehr vorhanden war. Die GC-Analyse des N- Trifluoracetamidderivats dieses Rohprodukts ergab für 1g einen ee von 95%. Wiederholtes Waschen des verbleibendenden Feststoffs mit MTBE/Hexan ergab Hydrochlorid 7c (310 mg, 95%, 96% ee) als weißen Feststoff. Das Einengen der Waschphasen zur Trockne hinterließ (S)-π3u-oxazoIidinon (3c, 251 mg, 88%) als weißen Feststoff.No attention was paid to the exclusion of moisture or air. A mixture of moist 20% Pd (OH) 2 / C (purchased from Aldrich, No. 21, 291-1, w / w, 140 mg), substrate 2f (524 mg, 2 mmol), and acetic acid (15 mL) was in an autoclave under hydrogen pressure (100 bar) at 40 ° C for 22 h. The reaction mixture was filtered through a short layer of Celite, which was washed with MeOH (15 mL). Hydrochloric acid (333 μL, 4.0 mmol) was added to the solution and the solvent was removed on a rotary evaporator until there was no more acetic acid. The GC analysis of the N-trifluoroacetamide derivative of this crude product showed an ee of 95% for 1 g. Repeated washing of the remaining solid with MTBE / hexane gave hydrochloride 7c (310 mg, 95%, 96% ee) as a white solid. Concentrating the wash phases to dryness left (S) -π3u-oxazolidinone (3c, 251 mg, 88%) as a white solid.
Daten für 7c: [a]20 D = +6.6 (c 1.8, EtOH), [a]26 D = +6.4 (c 0.4, EtOH); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9.47 (bs, 1H), 9.18 (bs, 1 H), 3.44-3.40 (m, 1 H), 2.92-2.78 (m, 2H), 1.97-1.60 (m,Data for 7c: [a] 20 D = +6.6 (c 1.8, EtOH), [a] 26 D = +6.4 (c 0.4, EtOH); 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 9.47 (bs, 1H), 9.18 (bs, 1 H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 1.97-1.60 ( m,
7H), 1.46-1.39 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 3C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 57.1 , 44.7, 35.3, 28.1 , 22.4, 22.2, 18.6, 13.7.7H), 1.46-1.39 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 3 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 57.1, 44.7, 35.3, 28.1, 22.4, 22.2, 18.6, 13.7.
Beispiel 8Example 8
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
Auf den Ausschluß von Feuchtigkeit oder Luft wurde nicht geachtet. Ein Gemisch aus feuchtem 20% Pd(OH)2/C (von Aldrich gekauft, Nr. 21 ,291-1 , w/w, 150 mg), Substrat 2g (440 mg, 2 mmol), und Essigsäure (15 mL) wurde in einem Autoklaven unter Wasserstoffdruck (100 bar) bei 50°C für 22 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine kurze Celiteschicht filtriert, welche mit MeOH (15 mL) nachgewaschen wurde. Salzsäure (333 μL, 4.0 mmol) wurde zur Lösung gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt, bis keine Essigsäure mehr vorhanden war. Wiederholtes Waschen des verbleibendenden Feststoffs mit MTBE/Hexan ergab Hydrochlorid 7d (251 mg, 93%, 91 % ee) als weißen Feststoff. Das Einengen der Waschphasen zur Trockne hinterließ (S)-/Pr- oxazolidinon (3a, 236 mg, 91%) als weißen Feststoff.No attention was paid to the exclusion of moisture or air. A mixture of moist 20% Pd (OH) 2 / C (purchased from Aldrich, No. 21, 291-1, w / w, 150 mg), substrate 2g (440 mg, 2 mmol), and acetic acid (15 mL) was stirred in an autoclave under hydrogen pressure (100 bar) at 50 ° C for 22 h. The reaction mixture was filtered through a short layer of Celite, which was washed with MeOH (15 mL). Hydrochloric acid (333 μL, 4.0 mmol) was added to the solution and the solvent was removed on a rotary evaporator until there was no more acetic acid. Repeated washing of the remaining solid with MTBE / hexane gave hydrochloride 7d (251 mg, 93%, 91% ee) as a white solid. Concentrating the wash phases to dryness left (S) - / proxazolidinone (3a, 236 mg, 91%) as a white solid.
Daten für 7d: [a]23 D = -3.7 (c 0.5, EtOH). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9.61 (bs, 1 H), 9.20 (bs, 1 H), 3.41-3.39 (m, 1 H), 3.07 (s, 1H), 2.81-2.79 (m, 1 H), 1.98-1.66 (m, 5H), 1.49-1.39 (m, 4H);Data for 7d: [a] 23 D = -3.7 (c 0.5, EtOH). 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 9.61 (bs, 1 H), 9.20 (bs, 1 H), 3.41-3.39 (m, 1 H), 3.07 (s, 1H), 2.81-2.79 (m , 1H), 1.98-1.66 (m, 5H), 1.49-1.39 (m, 4H);
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 53.1, 44.4, 30.5, 22.4, 21.9, 19.3. Beispiel 9 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 53.1, 44.4, 30.5, 22.4, 21.9, 19.3. Example 9
Figure imgf000017_0001
Auf den Ausschluß von Feuchtigkeit oder Luft wurde nicht geachtet. Ein Gemisch aus feuchtem 20% Pd(OH)2/C (von Aldrich gekauft, Nr. 21 ,291-1 , w/w, 150 mg), Substrat 2a (440 mg, 2 mmol), und Essigsäure (15 mL) wurde in einem Autoklaven unter Wasserstoffdruck (100 bar) bei 25°C für 24 h und anschließend für weitere 3h bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine kurze Celiteschicht filtriert, welche mit MeOH (15 mL) nachgewaschen wurde. Salzsäure (333 μL, 4.0 mmol) wurde zur Lösung gegeben und das
Figure imgf000017_0001
No attention was paid to the exclusion of moisture or air. A mixture of moist 20% Pd (OH) 2 / C (purchased from Aldrich, No. 21, 291-1, w / w, 150 mg), substrate 2a (440 mg, 2 mmol), and acetic acid (15 mL) was stirred in an autoclave under hydrogen pressure (100 bar) at 25 ° C for 24 h and then for a further 3 h at 65 ° C. The reaction mixture was filtered through a short layer of Celite, which was washed with MeOH (15 mL). Hydrochloric acid (333 μL, 4.0 mmol) was added to the solution and that
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt, bis keine Essigsäure mehr vorhanden war. Wiederholtes Waschen des verbleibendenden Feststoffs mit MTBE/Hexan ergab Hydrochlorid 7e (243 mg, 90%, 98% ee) als weißen Feststoff. Das Einengen der Waschphasen zur Trockne hinterließ (S)-/Pr-oxazolidinon (3a, 241 mg, 93%) als weißen Feststoff.Solvent was removed on a rotary evaporator until there was no more acetic acid. Repeated washing of the remaining solid with MTBE / hexane gave hydrochloride 7e (243 mg, 90%, 98% ee) as a white solid. Concentrating the wash phases to dryness left (S) - / Pr-oxazolidinone (3a, 241 mg, 93%) as a white solid.
Daten für 7e: [a]20 D = -3.2 (c 1.2, MeOH). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9.50 (bs, 1 H), 9.33 (bs, 1 H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 1 H), 2.43-2.41 (m, 1 H), 2.10-1.82 (m, 4H), 1.14- 1.03 (m, 1 H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 52.2, 43.9, 30.9, 28.3, 22.0, 18.8.Data for 7e: [a] 20 D = -3.2 (c 1.2, MeOH). 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 9.50 (bs, 1 H), 9.33 (bs, 1 H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 1 H), 2.43-2.41 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 4H), 1.14-1.03 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 52.2, 43.9, 30.9, 28.3, 22.0, 18.8.
Beispiel 10Example 10
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0002
Auf den Ausschluß von Feuchtigkeit oder Luft wurde nicht geachtet. Ein Gemisch aus feuchtem 20% Pd(OH)2/C (von Aldrich gekauft, Nr. 21 ,291-1, w/w, 140 mg), Substrat 2h (576 mg, 2 mmol), und Essigsäure (15 mL) wurde in einem Autoklaven unter Wasserstoffdruck (100 bar) bei 25°C für 26 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine kurze Celiteschicht filtriert, welche mit MeOH (15 mL) nachgewaschen wurde. Salzsäure (333 μL, 4.0 mmol) wurde zur Lösung gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt, bis keine Essigsäure mehr vorhanden war. Wiederholtes Waschen des verbleibendenden Feststoffs mit MTBE/Hexan ergab Hydrochlorid 7f (353 mg, 93%, 95% ee) als weißen Feststoff. Das Einengen der Waschphasen zur Trockne hinterließ (S)-Bu- oxazolidinon (3c, 260 mg, 91%) als weißen Feststoff.No attention was paid to the exclusion of moisture or air. A mixture of moist 20% Pd (OH) 2 / C (purchased from Aldrich, No. 21, 291-1, w / w, 140 mg), substrate 2h (576 mg, 2 mmol), and acetic acid (15 mL) was stirred in an autoclave under hydrogen pressure (100 bar) at 25 ° C for 26 h. The reaction mixture was filtered through a short layer of Celite, which was washed with MeOH (15 mL). Hydrochloric acid (333 μL, 4.0 mmol) was added to the solution and the solvent was removed on a rotary evaporator until there was no more acetic acid. Repeated washing of the remaining solid with MTBE / hexane gave hydrochloride 7f (353 mg, 93%, 95% ee) as a white solid. Concentrating the wash phases to dryness left (S) -Buoxazolidinone (3c, 260 mg, 91%) as a white solid.
Daten für 7f: [a]20 D = -1.2 (c 1.0, CHCI3); 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9.98-9.78 (m, 2H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 3H), 2.14-1.95 (m, 3H), 1.55-1.47 (m, 1 H); 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 125.3 (q, JCF = 278 Hz), 43.7, 42.3, 37.7 (q, JCF = 29 Hz), 21.7, 20.6; 19F-NMR (282 MHz, CDCI3) δ -73.2.Data for 7f: [a] 20 D = -1.2 (c 1.0, CHCI 3 ); 1 H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 9.98-9.78 (m, 2H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 3H), 2.14-1.95 (m, 3H), 1.55- 1.47 (m, 1H); 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 125.3 (q, J CF = 278 Hz), 43.7, 42.3, 37.7 (q, J CF = 29 Hz), 21.7, 20.6; 19 F NMR (282 MHz, CDCI 3 ) δ -73.2.
Beispiel 11Example 11
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
Auf den Ausschluß von Feuchtigkeit oder Luft wurde nicht geachtet. Ein Gemisch aus feuchtem 20% Pd(OH)2/C (von Aldrich gekauft, Nr. 21 ,291-1 , w/w, 150 mg), Substrat 2i (583 mg, 2 mmol), und Essigsäure (15 mL) wurde in einem Autoklaven unter Wasserstoffdruck (100 bar) bei 45°C für 22 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine kurze Celiteschicht filtriert, welche mit MeOH (15 mL) nachgewaschen wurde. Salzsäure (333 μL, 4.0 mmol) wurde zur Lösung gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt, bis keine Essigsäure mehr vorhanden war. Wiederholtes Waschen des verbleibendenden Feststoffs mit MTBE/Hexan ergab Hydrochlorid 7g (353 mg, 92%, 85% ee) als weißen Feststoff. Das Einengen der Waschphasen zur Trockne hinterließ (S)-fl3u- oxazolidinon (3c, 261 mg, 91%) als weißen Feststoff.No attention was paid to the exclusion of moisture or air. A mixture of moist 20% Pd (OH) 2 / C (purchased from Aldrich, No. 21, 291-1, w / w, 150 mg), substrate 2i (583 mg, 2 mmol), and acetic acid (15 mL) was stirred in an autoclave under hydrogen pressure (100 bar) at 45 ° C for 22 h. The reaction mixture was filtered through a short layer of Celite, which was washed with MeOH (15 mL). Hydrochloric acid (333 μL, 4.0 mmol) was added to the solution and the solvent was removed on a rotary evaporator until there was no more acetic acid. Repeated washing of the remaining solid with MTBE / hexane gave hydrochloride 7g (353 mg, 92%, 85% ee) as a white solid. Concentrating the wash phases to dryness left (S) -fl3u-oxazolidinone (3c, 261 mg, 91%) as a white solid.
Daten für 7g: [a]20 D = +4.2 (c 1.9, MeOH). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 3.43-2.90 (m, 12H), 2.02-1.90 (m, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 171.7, 46.1,Data for 7g: [a] 20 D = +4.2 (c 1.9, MeOH). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.73 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 3.43-2.90 (m, 12H), 2.02-1.90 (m, 3H); 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 171.7, 46.1,
44.0, 37.5, 35.6, 35.2, 25.4, 21.1.44.0, 37.5, 35.6, 35.2, 25.4, 21.1.
Beispiel 12Example 12
Figure imgf000018_0002
Auf den Ausschluß von Feuchtigkeit oder Luft wurde nicht geachtet. Ein Gemisch aus 5% Rh/C (von Heraeus, w/w, 160 mg), Substrat 2j (548 mg, 2 mmol), und Essigsäure (15 mL) wurde in einem Autoklaven unter Wasserstoffdruck (150 bar) bei 40°C für 24 h und anschließend für weitere 18h bei 75°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine kurze Celiteschicht filtriert, welche mit MeOH (15 mL) nachgewaschen wurde. Salzsäure (333 μL, 4.0 mmol) wurde zur Lösung gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt, bis keine Essigsäure mehr vorhanden war. Wiederholtes Waschen des verbleibendenden Feststoffs mit MTBE/Hexan ergab Hydrochlorid 7h (349 mg, 92%, 94% ee) als weißen Feststoff. Das Einengen der Waschphasen zur Trockne hinterließ (S)-/Pr- oxazolidinon (3a, 246 mg, 95%, >99% ee) als weißen Feststoff.
Figure imgf000018_0002
No attention was paid to the exclusion of moisture or air. A mixture of 5% Rh / C (from Heraeus, w / w, 160 mg), substrate 2j (548 mg, 2 mmol), and acetic acid (15 mL) was in an autoclave under hydrogen pressure (150 bar) at 40 ° C stirred for 24 h and then for a further 18 h at 75 ° C. The reaction mixture was filtered through a short layer of Celite, which was washed with MeOH (15 mL). Hydrochloric acid (333 μL, 4.0 mmol) was added to the solution and the solvent was removed on a rotary evaporator until there was no more acetic acid. Repeated washing of the remaining solid with MTBE / hexane gave hydrochloride for 7h (349 mg, 92%, 94% ee) as a white solid. Concentrating the wash phases to dryness left (S) - / proxazolidinone (3a, 246 mg, 95%,> 99% ee) as a white solid.
Daten für 7h: [a]20 D = -13.3 (c 1.1 , MeOH). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9.67 (bs, 1 H), 8.69 (bs, 1H), 3.49 (bs, 1H), 3.24 (bs, 1H), 2.83 (bs, 1H), 2.32-2.29 (m, 1H), 1.93-1.48 (m, 10H), 1.20 (bs, 1 H), 0.93 (bs, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 56.7, 45.1 , 39.4, 33.3, 29.2, 25.1 , 25.1 , 19.7, 18.7, 18.3.Data for 7h: [a] 20 D = -13.3 (c 1.1, MeOH). 1 H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 9.67 (bs, 1H), 8.69 (bs, 1H), 3.49 (bs, 1H), 3.24 (bs, 1H), 2.83 (bs, 1H), 2.32- 2.29 (m, 1H), 1.93-1.48 (m, 10H), 1.20 (bs, 1H), 0.93 (bs, 3H); 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 56.7, 45.1, 39.4, 33.3, 29.2, 25.1, 25.1, 19.7, 18.7, 18.3.
Beispiel 13Example 13
Figure imgf000019_0001
6b
Figure imgf000019_0001
6b
Auf den Ausschluß von Feuchtigkeit oder Luft wurde nicht geachtet. Ein Gemisch aus feuchtem 0.5% Rh/4.5% Pd/C (Rh-Pd-Mischkatalysator mit 50% H2O, von Heraeus, K-0237, w/w, 160 mg), Substrat 2j (548 mg, 2 mmol), und Essigsäure (15 mL) wurde in einem Autoklaven unter Wasserstoffdruck (100 bar) bei 40°C für 40 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine kurze Celiteschicht filtriert, welche mit MeOH (15 mL) nachgewaschen wurde. Salzsäure (333 μL, 4.0 mmol) wurde zur Lösung gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt, bis keine Essigsäure mehr vorhanden war. Wiederholtes Waschen des verbleibendenden Feststoffs mit MTBE/Hexan ergab Hydrochlorid 6b (399 mg, 63%, >95:5 dr) als weißen Feststoff. Daten für 6b: [a]20 D = +43.0 (c 0.9, MeOH). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 12.18 (bs, 1 H), 6.65No attention was paid to the exclusion of moisture or air. A mixture of moist 0.5% Rh / 4.5% Pd / C (Rh-Pd mixed catalyst with 50% H 2 O, from Heraeus, K-0237, w / w, 160 mg), substrate 2j (548 mg, 2 mmol) , and acetic acid (15 mL) was stirred in an autoclave under hydrogen pressure (100 bar) at 40 ° C for 40 h. The reaction mixture was filtered through a short layer of Celite, which was washed with MeOH (15 mL). Hydrochloric acid (333 μL, 4.0 mmol) was added to the solution and the solvent was removed on a rotary evaporator until there was no more acetic acid. Repeated washing of the remaining solid with MTBE / hexane gave hydrochloride 6b (399 mg, 63%,> 95: 5 dr) as a white solid. Data for 6b: [a] 20 D = +43.0 (c 0.9, MeOH). 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 ) δ 12.18 (bs, 1 H), 6.65
(bs, 1H), 4.75-4.45 (m, 3H), 4.14 (bs, 1 H), 3.49 (bs, 1 H), 2.48-2.36 (m, 2H), 1.97-1.27 (m, 12H), 1.00-0.91 (m, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 158.4, 66.6, 65.3, 61.4, 56.5, 37.6, 32.8, 30.0, 29.3, 28.2, 24.5, 19.8, 18.8, 17.9, 17.6, 14.6. (bs, 1H), 4.75-4.45 (m, 3H), 4.14 (bs, 1 H), 3.49 (bs, 1 H), 2.48-2.36 (m, 2H), 1.97-1.27 (m, 12H), 1.00 -0.91 (m, 9H); 13 C-NMR (100 MHz, CDCI 3 ) δ 158.4, 66.6, 65.3, 61.4, 56.5, 37.6, 32.8, 30.0, 29.3, 28.2, 24.5, 19.8, 18.8, 17.9, 17.6, 14.6.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Piperidine der allgemeinen Formel 1,1. Process for the preparation of optically active piperidines of the general formula 1,
Figure imgf000020_0001
in der R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, gesättigtes oder ungesättigtes, geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches, unsubstituiertes oder substituiertes Cι-C22-Alkyl, insbesondere Cι-C8-Alkyl, Aryl, Halogen, Amino-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Thioether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester, Thioester oder Amide, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten bedeuten, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, halogenierte, insbesondere fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoffreste, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten substituiert sein können, wobei R1, R2, R3 und R4 auch verbunden und gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden können, R5 Wasserstoff, C^Cas-Alky!, insbesondere CrC-β-Alkyl, C C8-Alkanoyl bedeutet und A' Wasserstoff oder ein chiraler Substituent ist, welcher über ein Stickstoff-, Sauerstoffoder Schwefelatom an den Piperidinring angeknüpft ist, dadurch gekennzeichnet, dass Pyridine der allgemeinen Formel 2
Figure imgf000020_0001
in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different and are hydrogen, saturated or unsaturated, straight-chain, branched or cyclic, unsubstituted or substituted C 1 -C 22 -alkyl, in particular C 1 -C 8 -alkyl, aryl , Halogen, amino, nitro, nitrile, isonitrile, ether, thioether, alcohol, aldehyde or keto groups, carboxylic acid derivatives, in particular esters, thioesters or amides, carbohydrate, aliphatic or aromatic sulfonic acid derivatives, their salts, esters or amides, silyl functions or heterocyclic substituents which are substituted by one or more, identical or different halogens, amine, nitro, nitrile, isonitrile, ether, alcohol, aldehyde or keto groups, carboxylic acid derivatives, in particular esters or amides, halogenated, especially fluorinated or perfluorinated hydrocarbon radicals, carbohydrate, aliphatic or aromatic sulfonic acid derivatives, their salts, esters or amides, silyl functions or heterocyclic substituents tuenten may be substituted, where R 1 , R 2 , R 3 and R 4 can also be joined and together form a saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted ring having 3 to 7 carbon atoms, R 5 is hydrogen, C 1 -C 4 -alky !, in particular CrC-β-alkyl, CC 8 -alkanoyl and A 'is hydrogen or a chiral substituent which is linked to the piperidine ring via a nitrogen, oxygen or sulfur atom, characterized in that pyridines of the general formula 2
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0002
2 in der R1', R2', R3' und R4' die oben für R1, R2, R3 und R4 angegebene Bedeutung haben und A ein chiraler Substituent ist, welcher über ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom an den Pyridinring angeknüpft ist, in Gegenwart eines Katalysators und ggf. eines Additivs hydriert werden.2 in which R 1 ', R 2 ', R 3 'and R 4 ' have the meaning given above for R 1 , R 2 , R 3 and R 4 and A is a chiral substituent, which is attached to the pyridine ring via a nitrogen, oxygen or sulfur atom, can be hydrogenated in the presence of a catalyst and, if appropriate, an additive.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass A ausgewählt ist aus Substituenten mit den allgemeinen Formeln 3, 4 oder 52. The method according to claim 1, characterized in that A is selected from substituents with the general formulas 3, 4 or 5
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
in denen R6 R7 R8, R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, gesättigtes oder ungesättigtes, geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches, unsubstituiertes oder substituiertes C C22-Alkyl, insbesondere Cι-C8-Alkyl, C2-C8- Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl oder Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril-, Isonitril-, Ether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, Kohlenhydratreste, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten bedeuten, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogene, Amin-, Nitro-, Nitril- , Isonitril-, Ether-, Alkohol-, Aldehyd- oder Ketogruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, halogenierte, insbesondere fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoff-Reste, Kohlenhydrat-, aliphatische oder aromatische Sulfonsäurederivate, deren Salze, Ester oder Amide, Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten substituiert sein können, bedeuten, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, Y für Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Kohlenstoff steht, wobei R10 und R11 entfallen, wenn Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und R10 entfällt, wenn Y Stickstoff bedeutet, Z für Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel steht, wobei R12 entfällt, wenn Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und D für Sauerstoff stehen oder entfallen kann.in which R 6 R 7 R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 may be the same or different and hydrogen, saturated or unsaturated, straight-chain, branched or cyclic, unsubstituted or substituted CC 2 2-alkyl, in particular Cι- C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, aryl or halogens, amine, nitro, nitrile, isonitrile, ether, alcohol, aldehyde or keto groups, carboxylic acid derivatives, in particular esters or amides, carbohydrate residues, aliphatic or aromatic sulfonic acid derivatives, their salts, esters or amides, silyl functions or heterocyclic substituents which are substituted by one or more, identical or different halogens, amine, nitro, nitrile, isonitrile, ether , Alcohol, aldehyde or keto groups, carboxylic acid derivatives, in particular esters or amides, halogenated, in particular fluorinated or perfluorinated hydrocarbon radicals, carbohydrate, aliphatic or aromatic sulfonic acid derivatives, their salts, esters or amides, p Ilyl functions or heterocyclic substituents can be substituted, mean X is oxygen or sulfur, Y is oxygen, sulfur, nitrogen or carbon, where R 10 and R 11 are omitted if Y is oxygen or sulfur, and R 10 is absent if Y Nitrogen means Z is nitrogen, oxygen or sulfur, where R 12 is omitted if Z is oxygen or sulfur and D is or can be omitted.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass A einem Rest mit der allgemeinen Formel 3 entspricht, in welchem X und Y für Sauerstoff stehen, wobei R10 und R11 entfallen, R8 und R9 für Wasserstoff stehen und einer der beiden Reste R6 und R8 für Wasserstoff und der andere für C C8, insbesondere Isopropyl oder tert-Butyl, Phenyl oder Benzyl steht.3. The method according to claim 2, characterized in that A corresponds to a radical having the general formula 3, in which X and Y are oxygen, R 10 and R 11 being eliminated, R 8 and R 9 being hydrogen and one of the two Residues R 6 and R 8 represents hydrogen and the other CC 8 , in particular isopropyl or tert-butyl, phenyl or benzyl.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und gesättigte oder ungesättigte, geradkettige, verzweigte oder zyklische, unsubstituierte oder substituierte C C22-Alkyl, insbesondere CτC8-Alkyl, Aryl oder Fluoride, Amin-, Ether- oder Alkoholgruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoff-Reste, Kohlenhydrat- und Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten bedeuten, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Amin-, Ether-, Alkoholgruppen, Carbonsäurederivate, insbesondere Ester oder Amide, fluorierte oder perfluorierte Kohlenwasserstoff-Reste, Kohlenhydrat- und Silylfunktionen oder heterozyklische Substituenten substituiert sein können, und auch für Wasserstoff stehen können oder gemeinsam anellierte, substituierte oder unsubstituierte Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden.4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and saturated or unsaturated, straight-chain, branched or cyclic, unsubstituted or substituted CC 22 - Alkyl, in particular CτC 8 -alkyl, aryl or fluorides, amine, ether or alcohol groups, carboxylic acid derivatives, in particular esters or amides, fluorinated or perfluorinated hydrocarbon radicals, carbohydrate and silyl functions or heterocyclic substituents which are the same as one or more or various amine, ether, alcohol groups, carboxylic acid derivatives, in particular esters or amides, fluorinated or perfluorinated hydrocarbon radicals, carbohydrate and silyl functions or heterocyclic substituents, and may also be hydrogen or may be fused together, substituted or unsubstituted radicals Form 3 to 7 carbon atoms.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ausgewählt ist aus Übergangsmetallkatalysatoren auf der Basis von Ruthenium, Rhodium, Iridium, Nickel, Palladium oder Platin, Verbindungen dieser Elemente und/oder beliebigen Gemischen.5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the catalyst is selected from transition metal catalysts based on ruthenium, rhodium, iridium, nickel, palladium or platinum, compounds of these elements and / or any mixtures.
6. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ausgewählt ist aus Raney-Nickel, Rh/C, Pt/C, PtO2, Pd/C, Pd(OH)2/C sowie Rhodium/Palladium-Mischkatalysatoren auf Kohle.6. The method according to claim 7, characterized in that the catalyst is selected from Raney nickel, Rh / C, Pt / C, PtO 2 , Pd / C, Pd (OH) 2 / C and rhodium / palladium mixed catalysts on carbon ,
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bis 400 bar, insbesondere unter einer Wasserstoffatmosphäre von 10 bis 150 bar, durchgeführt wird.7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the reaction is carried out under a hydrogen atmosphere of 1 to 400 bar, in particular under a hydrogen atmosphere of 10 to 150 bar.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Wasserstoff in situ generiert wird.8. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that hydrogen is generated in situ.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen von 0 bis 100°C, insbesondere von Raumtemperatur bis 50°C, durchgeführt wird. 9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the reaction is carried out at temperatures from 0 to 100 ° C, in particular from room temperature to 50 ° C.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel oder Wasser durchgeführt wird, insbesondere in einer Carbonsäure, einem Alkohol oder einem beliebigen Gemisch der voranstehenden.10. The method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the reaction is carried out in an organic solvent or water, in particular in a carboxylic acid, an alcohol or any mixture of the foregoing.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Additivs ausgewählt aus Carbonylverbindungen, insbesondere Ketonen, Aldehyden, Carbonsäuren und Carbonsäurederivaten wie Carbonsäureanhydriden und Carbonsäurehalogniden, wie Chloriden, durchgeführt wird.11. The method according to claim 10, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an additive selected from carbonyl compounds, in particular ketones, aldehydes, carboxylic acids and carboxylic acid derivatives such as carboxylic anhydrides and carboxylic acid halides, such as chlorides.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Essigsäure durchgeführt wird.12. The method according to claim 10 or 11, characterized in that the reaction is carried out in acetic acid.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass dem Reaktionsgemisch mindestens ein Äquivalent einer Protonensäure zugefügt wird.13. The method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that at least one equivalent of a protonic acid is added to the reaction mixture.
14. Substituiertes Piperidin mit der allgemeinen Formel 614. Substituted piperidine with the general formula 6
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
in der R\ R , R , R4, R° und A wie in Anspruch 1 definiert sind. in which R \ R, R, R 4 , R ° and A are as defined in claim 1.
PCT/DE2004/002523 2003-11-18 2004-11-16 Method for synthesising optically active piperidines by the hydrogenation of optically active pyridines WO2005049570A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10353910.7 2003-11-18
DE2003153910 DE10353910A1 (en) 2003-11-18 2003-11-18 Process for the synthesis of optically active piperidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005049570A1 true WO2005049570A1 (en) 2005-06-02

Family

ID=34559685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/DE2004/002523 WO2005049570A1 (en) 2003-11-18 2004-11-16 Method for synthesising optically active piperidines by the hydrogenation of optically active pyridines

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE10353910A1 (en)
WO (1) WO2005049570A1 (en)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111732572A (en) * 2020-07-31 2020-10-02 苏州国匡医药科技有限公司 Preparation method of chiral antitumor drug FLX475 and intermediate thereof
US11001588B2 (en) 2018-09-19 2021-05-11 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R and mutants thereof
US11014927B2 (en) 2017-03-20 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators
US11071725B2 (en) 2018-09-19 2021-07-27 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19616949C2 (en) * 1996-04-27 1998-04-09 Wagner Gmbh J Electromotically driven cutting tool, in particular pruning shears

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; DEFOIN, ALBERT ET AL: "Syntheses of diaminodideoxylyxose derivatives using acylnitroso dienophiles", XP002322957, retrieved from STN Database accession no. 1988:204939 *
DOUJA N ET AL: "Diastereoselective heterogeneous catalytic hydrogenation of 2-methyl nicotinic acid using pyroglutamate chiral auxiliary", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 44, no. 37, 8 September 2003 (2003-09-08), pages 6991 - 6993, XP004447069, ISSN: 0040-4039 *
DOUJA N; BESSON M; GALLEZOT P; PINEL C: "Diastereoselective hydrogenation of 2-methylnicotinic acid derivatives with supported metallic catalysts", JOURNAL OF MOLECULAR CATALYSIS. A, CHEMICAL., vol. 186, 2002, ELSEVIER, AMSTERDAM., pages 145 - 151, XP002322956 *
GLORIUS, FRANK ET AL: "Efficient asymmetric hydrogenation of pyridines", ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION , 43(21), 2850-2852 CODEN: ACIEF5; ISSN: 1433-7851, 2004, XP002322955 *
HEGEDUS L ET AL: "Diastereoselective heterogeneous catalytic hydrogenation of N-heterocycles. Part I. Hydrogenation of pyridines", APPLIED CATALYSIS A: GENERAL, ELSEVIER SCIENCE, AMSTERDAM, NL, vol. 201, no. 1, 26 June 2000 (2000-06-26), pages 107 - 114, XP004272394, ISSN: 0926-860X *
HELVETICA CHIMICA ACTA , 70(3), 554-69 CODEN: HCACAV; ISSN: 0018-019X, 1987 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11014927B2 (en) 2017-03-20 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators
US11396513B2 (en) 2017-03-20 2022-07-26 Forma Therapeutics, Inc. Compositions for activating pyruvate kinase
US11649242B2 (en) 2017-03-20 2023-05-16 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators
US11001588B2 (en) 2018-09-19 2021-05-11 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R and mutants thereof
US11071725B2 (en) 2018-09-19 2021-07-27 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase R
US11844787B2 (en) 2018-09-19 2023-12-19 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
CN111732572A (en) * 2020-07-31 2020-10-02 苏州国匡医药科技有限公司 Preparation method of chiral antitumor drug FLX475 and intermediate thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE10353910A1 (en) 2005-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2649040B1 (en) Process for homogeneously catalyzed, highly selective direct amination of primary alcohols with ammonia to primary amines with a high volume ratio of liquid phase to gas phase and/or high pressures
DE69728730T2 (en) Process for the separation of an enantiomer mixture
WO2010081865A1 (en) Separation of an enantiomer mixture of (r)- and (s)-3-amino-1-butanol
DE112014001645T5 (en) zinc complex
EP0785198B1 (en) Method for the preparation of optically active 3-hydroxyquinuclidine
WO2005049570A1 (en) Method for synthesising optically active piperidines by the hydrogenation of optically active pyridines
WO2005077871A1 (en) Method for producing optically active alcohols or carboxylic acids
EP1073634B1 (en) Method for producing enantiomerically pure n-methyl-n- (1s)-1-phenyl- 2-((3s)- 3-hydroxypyrrolidine- 1-yl)ethyl]- 2,2-diphenyl acetamide
EP0678502A1 (en) Process for preparing glycoloylanilides
DE112011101112T5 (en) A process for producing 1- [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] -4- [4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinyl] -1-butanone and acid addition salts thereof
DE2946545A1 (en) METHOD FOR OBTAINING THE ENANTIOMER FORMS OF 4-CYAN-1- (N-METHYL-N- (2 '- ((3' ', 4' ', - DIMETHOXYPHENYL)) - AETHYL) -AMINO) -5-METHYL-4 - (3 ', 4', 5'-TRIMETHOXYPHENYL) -HEXANE AND ITS SALTS
DE602005004834T2 (en) An improved process for the synthesis of methylphenidates and intermediates
EP0744401B1 (en) Process for the preparation of optically active 2-piperazine carboxylic acid derivatives
EP0512415B1 (en) Process for the enantioselective synthesis of 2(R)-benzyl succanamide derivatives
DE102008033165A1 (en) Process for producing an optically active β-hydroxycarboxylic acid derivative
DE60009518T2 (en) SUBSTITUTED CYCLOPENTENES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE ALSO CHIRAL EQUIPMENT
DE10219987A1 (en) Optically active β-amino ketones, optically active 1,3-amino alcohols and process for their preparation
EP1778627B1 (en) Method for producing enantiomeric form of 2, 3-diaminopropionic acid derivatives
EP0367205B1 (en) 2-Aminocarboxylic acids and their derivatives, methods for their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2008003761A1 (en) Method for producing optically active 3-aminocarboxylic acid esters
DE69929808T2 (en) PROCESS FOR PREPARING 2-PIPERIDINETHANOL DERIVATIVES
WO2001025215A2 (en) Method for selectively dissociating cyclic carboxylic acid anhydrides
DE69914889T2 (en) ASYMMETRIC HYDRATION
DE102005012408A1 (en) Preparation of optically active 3-phenylpropionic acid derivative, useful to prepare halo-phenyl compound, comprises hydrogenating cis-isomer mixture of phenyl compound; crystallizing the enantiomer mixture and isolating the solid material
DE60127805T2 (en) Process for the preparation of optically active 3-aminopyrrolidine-2,5-dione derivatives and optically active 3-aminopyrrolidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase