WO2005037772A2 - Novel ligand activating receptors rars used for human medicine and cosmetics - Google Patents

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WO2005037772A2
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Thibaud Biadatti
Anne-Pascale Les Hauts de Valbonne LUZY
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Galderma Research & Development, S.N.C.
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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Definitions

  • the invention relates, as new and useful industrial products, to new compounds, ligands activating RAR receptors. It also relates to compositions containing them, and to their use in pharmaceutical compositions intended for use in human or veterinary medicine, or even in cosmetic compositions and in the non-therapeutic use of the latter.
  • vitamin A and its derivatives Compounds with retinoid-like activity (vitamin A and its derivatives) are widely described in the literature as having activities in the processes of cell proliferation and differentiation. These properties give this class of compounds great potential in the treatment or prevention of many pathologies, and more particularly in dermatology and cancers. Many of the biological effects of retinoids are mediated by the modulation of nuclear retinoic acid receptors (RAR).
  • RAR nuclear retinoic acid receptors
  • RAR receptors activate transcription by binding to DNA sequence elements, called the RAR Element response elements (RARE), in the form of a heterodimer with retinoid X receptors (called RXRs).
  • RARE RAR Element response elements
  • RXRs retinoid X receptors
  • the Applicant has now surprisingly and unexpectedly discovered new heterocyclic compounds which are activator ligands for retinoic acid receptors and which find applications in human medicine, especially in dermatology, and in the field of cosmetics.
  • the present invention relates to compounds corresponding to the following general formula:
  • - R1 represents a radical -OH, a radical OR7, or a radical -NR8R9; R7, R8 and R9 having the meanings given below,
  • R2 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, an alkyl radical of 1 to 3 carbon atoms, a radical -OH, a radical -OR10, R10 having the meanings given below,
  • - R3 represents a hydrogen atom, a methyl radical, an ethyl radical, an isopropyl radical, a tert-butyl radical, a -CF3 radical;
  • R4 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a radical -OR11, a methyl radical, an ethyl radical, an isopropyl radical, a tert-butyl radical, or a -CF3 radical; R11 having the meanings given below;
  • R5 represents a hydrogen atom, a methyl radical, an ethyl radical, an n-propyl radical, an isopropyl radical, a tert-butyl radical, a -COR12 radical or can together form a piperidine, pyrrolidine group , morpholine, pyrrolidin-2-one, or piperidin-2-one, substituted or not by one or more methyl, ethyl, fluorine, or chlorine groups; R12 having the meanings given below,
  • - Q represents a radical -OH, a radical -OR13, a radical -NR14R15, or a radical -SO2R16; R13, R14, R15 and R16 having the meanings given below;
  • - X— Y represents a bond with the following structure: o - - " ⁇ ⁇ / ⁇ / H * 17 a) b) c) d) e) f) R7 having the meanings given below,
  • R7 represents an alkyl radical, linear or branched, having from 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl radical, a monohydroxyalkyl radical, a polyhydroxyalkyl radical, an aryl radical, an optionally substituted aralkyl radical, or a sugar residue.
  • R8 and R9 identical or different, represent a hydrogen atom, an -OH radical, an alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, a monohydroxyalkyl radical, a polyhydroxyalkyl radical, an aryl radical optionally substituted, form with nitrogen of the general structure, an amino acid residue or a peptide residue, or else R8 and R9, taken together, form a piperidine, pyrrolidine, morpholine, pyrrolidin-2-one or piperidin-2-one group;
  • R10 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms
  • R11 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, or a mono or polyether radical
  • R12 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or a group -OR18; R18 having the meanings given below,
  • R13 represents an alkyl radical having from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched;
  • - R14, R15 identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or a -COR19 radical; R19 having the meanings given below, - R16 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms;
  • - R17 represents a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, a -CF3 radical;
  • R18 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms
  • R19 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms
  • the compounds according to the invention are in the form of a salt, it is preferably a salt of an alkali or alkaline-earth metal, or alternatively of zinc or an organic amine.
  • alkyl having from 1 to 6 carbon atoms is preferably understood to mean the methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl radicals. , n-pentyl or n-hexyl.
  • alkyl linear or branched, having from 1 to 15 carbon atoms, is meant in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl radicals , 2-ethyl-hexyl, octyl or dodecyl.
  • the alkyl radical is having from 1 to 20 carbon atoms
  • the hexadecyl or octadecyl radicals are also understood.
  • monohydroxyalkyl is meant a radical preferably having 1 to 6 carbon atoms, in particular a hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl or 3-hydroxypropyl radical.
  • polyhydroxyalkyl is meant a radical preferably having 3 to 6 carbon atoms and from 2 to 5 hydroxyl groups such as the 2,3-dihydroxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl, 2,3,4,5-tetrahydroxypentyl radicals or the rest of the pentaerythritol.
  • polyether radical is meant a radical having from 2 to 6 carbon atoms interrupted by at least two oxygen atoms such as the methoxymethoxy, methoxyethoxy or methoxyethoxymethoxy radicals.
  • aryl radical is preferably meant a phenyl radical optionally substituted with at least one halogen, an alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl, a C ⁇ C 3 alkoxy, a nitro function, a polyether radical or an amino function optionally protected by an acetyl group or optionally substituted by at least one alkyl having from 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy having from 1 to 6 carbon atoms.
  • aralkyl radical preferably means the benzyl or phenethyl radical optionally substituted by at least one halogen, an alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl, an alkoxy radical having from 1 to 3 carbon atoms, a nitro function , a polyether radical or an amino function optionally protected by an acetyl group or optionally substituted by at least one alkyl having from 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy radical having from 1 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl radical is meant a radical preferably having 2 to 5 carbon atoms and having one or more ethylenic unsaturations, such as more particularly the allyl radical.
  • sugar residue is meant a residue derived in particular from glucose, galactose or mannose, or alternatively from glucuronic acid such as 6'-mannosyl, 6'-glucosyl, 6'-galactosyl.
  • amino acid residue is understood to mean in particular a residue deriving from lysine, glycine or aspartic acid, and the term “peptide residue” means more particularly a residue of dipeptides or tripeptides resulting from the combination of amino acids .
  • the compounds of formula (I) which are more particularly preferred are those for which at least one, and preferably all of the conditions below are met: - R1 represents the radical -OR7; - R2 represents hydrogen or -OH; - R5, R6, identical or different, represent a methyl radical or an ethyl radical or together form a pyrrolidine group;
  • - Q represents a radical -OR13.
  • the present invention also relates to the processes for preparing the compounds of formula (I), in particular according to the reaction schemes given in FIG. 1.
  • a saponification step is then necessary, by reaction of the ester intermediate with aqueous NaOH for example.
  • the compounds of general structure 7 can be obtained from type 6 compounds via a saponification of the ester function followed by peptide coupling with an aniline derivative, such as ethyl 4-amino benzoate for example .
  • Q OH
  • Ri OH
  • a saponification step is then necessary, by reaction of the ester intermediate with aqueous NaOH for example.
  • the compounds according to the invention exhibit activating properties of receptors of the RAR type. This activating activity of the RAR receptors is measured in a transactivation by the dissociation constant Kdapp (apparent) and I ⁇ C50 (concentration giving 50% of the activity of the reference molecule).
  • activator of the RAR type receptors is meant according to the invention any compound which for at least one of the RAR subtypes has a dissociation constant Kdapp and an AC50, less than or equal to 1 ⁇ , in a transactivation test such as described in Example 7.
  • the preferred compounds of the present invention have, for at least one of the RAR subtypes, a dissociation constant Kdapp of less than or equal to 500 nM, and advantageously less than or equal to 100 nM, and an AC50 ⁇ 100 nM.
  • the present invention also relates to the compounds of formula (I) as described above as a medicament.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable in the following fields of treatment: 1) for treating dermatological conditions linked to a disorder of keratinization relating to differentiation and to cell proliferation in particular for treating common, comedonian, polymorphic acnes, rosacea, nodulocystic acne, conglobata, senile acne, secondary acne such as solar, drug or professional acne; 2) to treat other types of keratinization disorders, in particular ichthyoses, ichthyosiform states, Darrier disease, palmoplantar keratoderma, leukoplakias and leukoplasiform states, cutaneous or mucous (buccal) lichen;
  • pigmentation disorders such as hyperpigmentation, melasma, hypopigmentation or vitiligo
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one compound of formula (I) as defined above.
  • the present invention also relates to a new medicinal composition intended in particular for the treatment of the aforementioned conditions, and which is characterized in that it comprises, in a pharmaceutically acceptable carrier and compatible with the mode of administration chosen for the latter, at minus a compound of formula (I), one of its optical isomers or one of its salts.
  • composition according to the invention can be carried out by oral, enteral, parenteral, topical or ocular route.
  • the pharmaceutical composition is packaged in a form suitable for topical application.
  • the composition can be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microsphere or nanosphere suspensions or lipid vesicles or polymers allowing controlled release.
  • the composition may be in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection.
  • the compounds according to the invention are generally administered at a daily dose of approximately 0.01 mg / kg to 100 mg / kg of body weight, in 1 to 3 doses.
  • the compounds are used systemically at a concentration generally between 0.001% and 10% by weight, preferably between 0.01% and 1% by weight, relative to the weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and can be presented in liquid, pasty or solid form, and more particularly in the form of ointments, creams, milks , ointments, powders, soaked pads, syndets, solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, sticks, shampoos, or washing bases. It can also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or of lipid or polymeric vesicles or of polymeric or gelled patches allowing controlled release.
  • the compounds are used topically at a concentration generally between 0.001% and 10% by weight, preferably between 0.01% and 1% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the compounds of formula (I) according to the invention also find application in the cosmetic field, in particular in body and hair hygiene and in particular for the treatment of acne prone skin, for hair regrowth, fall, to combat the oily appearance of the skin or hair, in protection against the harmful aspects of the sun or in the treatment of physiologically dry skin, to prevent and / or to combat photo-induced or chronological aging.
  • the invention therefore also relates to a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising, in a physiologically acceptable carrier, at least one of the compounds of formula (I).
  • a subject of the invention is also the non-therapeutic use of a cosmetic composition comprising at least one compound of formula (I) for preventing and / or treating the signs of aging and / or dry skin.
  • a subject of the invention is also the non-therapeutic use of a cosmetic composition comprising at least one compound of formula (I) for body or hair hygiene.
  • the cosmetic composition according to the invention containing, in a physiologically acceptable medium, at least one compound of formula (I) or one of its optical or geometric isomers or one of its salts, can be in particular in the form of a cream, a milk, a gel, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles, soaked pads, solutions, sprays, foams, sticks, soaps, washing bases or shampoos .
  • the concentration of compound of formula (I) in the cosmetic composition is preferably between 0.001% and 3% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • a physiologically acceptable medium is meant a medium compatible with the skin and optionally with its integuments (eyelashes, nails, hair) and / or mucous membranes.
  • compositions as described above may also contain inert additives, or even pharmacodynamically active as regards the pharmaceutical compositions, or combinations of these additives, and in particular:
  • antioxidants such as ⁇ -tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene, Super Oxide Dismutase, Ubiquinol or certain metal chelating agents;
  • - depigmenting agents such as hydroquinone, azelaic acid, caffeic acid or kojic acid;
  • - hydrating agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholinone, and its derivatives or urea
  • - antiseborrhoeic or anti-acne agents such as S-carboxymethylcysteine, S-benzyl-cysteamine, their salts or their derivatives, or benzoyl peroxide
  • antibiotics such as erythromycin and its esters, neomycin, clindamycin and its esters, tetracyclines;
  • agents promoting hair regrowth such as Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide) and its derivatives, Diazoxide (7-chloro 3-methyl 1, 2,4-benzothiadiazine 1 , 1-dioxide) and Phenytoin (5,4-diphenyl-imidazolidine 2,4-dione);
  • nonsteroidal anti-inflammatory agents - carotenoids and, in particular, ⁇ -carotene
  • - anti-psoriatic agents such as anthralin and its derivatives
  • - retinoids that is to say ligands of the RXR receptors, natural or synthetic; - corticosteroids or estrogens;
  • - ⁇ -hydroxy acids and ⁇ -keto acids or their derivatives such as lactic, malic, citric, glycolic, mandelic, tartaric, glyceric, ascorbic acids, as well as their salts, amides or esters, or ⁇ -hydroxy acids or their derivatives, such as salicylic acid and its salts, amides or esters; - ion channel blockers such as potassium channels;
  • compositions in combination with drugs known to interfere with the immune system (for example, cyclosporine, FK 506, glucocorticoids, monoclonal antibodies, cytokines or growth factors. .).
  • drugs known to interfere with the immune system for example, cyclosporine, FK 506, glucocorticoids, monoclonal antibodies, cytokines or growth factors. .).
  • Another object of the invention relates to a cosmetic process for beautifying the skin, characterized in that a composition is applied to the skin comprising at least one compound of formula (I) as defined above.
  • Activation of the retinoic acid receptors by the compounds of formula (I) according to the invention makes it possible to obtain a skin whose surface appearance is enhanced.
  • Example 1 4-r2- (3-fert-butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hvdroxyimino-ethoxy1-benzoic acid
  • the residue obtained is purified by chromatography on a silica column (eluent Heptane 80 / heptane 20 then 50/50).
  • the final product is then recrystallized from a heptane / acetone system.
  • Example 1 Analogously to Example 1.g. by reaction of 300 mg (0.7 mmol) of methyl 4- [2- (3-fett-butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-oxo-ethoxy] -2-hydroxy-benzoate in the presence of 0, 3 ml (3.6 mmol) of pyridine and 250 mg (3.6 mmol) of hydroxylamine hydrochloride.
  • Example 1 Analogously to Example 1.g. by reaction of 120 mg (0.3 mmol) of methyl 4- [2- (3-ferf-butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoate with 46 mg (1 , 4 mmol) of sodium hydroxide powder. The final product is then recrystallized from a heptane / ethyl ether system.
  • Example 5 4- ⁇ 2-r4- (acetyl-ethyl-amino) -3-ferf-butyl-phenyll-2-hydroxyimino-ethoxy) -benzoic acid
  • Activation of receptors by an agonist (activator) in HeLa cells leads to the expression of a reporter gene, luciferase, which, in the presence of a substrate, generates light.
  • the activation of the receptors can therefore be measured by quantifying the luminescence produced after incubation of the cells in the presence of a reference antagonist.
  • the activator products will displace the antagonist from its site, thus enabling activation of the receptor.
  • the activity is measured by quantifying the increase in the light produced. This measurement makes it possible to determine the activating activity of the compounds according to the invention.
  • KdApp apparent Kd
  • cross curves of the product to be tested against a reference antagonist 4- (5,5-Dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl acid) -benzoic are produced in a 96-well plate.
  • the test product is used at 10 concentrations and the reference antagonist at 7 concentrations.
  • the cells are in contact with a concentration of the product to be tested and a concentration of the reference antagonist, 4- (5,5-Dimethyl-8-p-tolyl-5,6 acid -dihydro-naphthalen-2-ylethynyl) -benzoic.
  • an agonist in the case of an agonist, we calculate an AC50 (concentration giving 50% of the activity) by plotting the curve of the product at the concentration of the reference ligand giving 80% of activation.
  • the HeLa cell lines used are stable transfectants containing the plasmids ERE- ⁇ Glob-Luc-SV-Neo (reporter gene) and RAR ( ⁇ , ⁇ , y) ER-DBD-puro. These cells are seeded in 96-well plates at the rate of 10,000 cells per well in 100 ⁇ l of DMEM medium without phenol red and supplemented with 10% delipidated calf serum. The plates are then incubated at 37 ° C, 7% CO 2 for 4 hours.
  • the plates are then incubated for 18 hours at 37 ° C, 7% CO 2 .
  • the culture medium is removed by inversion and 100 ⁇ l of a 1: 1 PBS / Luciferine mixture is added to each well. After 5 minutes, the plates are read by the luminescence reader.
  • the results obtained with the compounds according to the invention clearly show Kdapp ⁇ 100 nM and an AC50 100 nM for at least one of the receptor subtypes, this clearly demonstrating an increase in the signal, of luminescence in the presence of the antagonist of reference.
  • the compounds according to the invention are therefore well activators of retinoic acid receptors (RAR).

Abstract

The invention relates to novel compounds of general formula (I), compositions containing said compounds and to the use thereof for producing pharmaceutical compositions used for human medicine or for veterinary science, and also for cosmetic compositions.

Description

Nouveaux ligands activateurs des récepteurs RARs, utilisation en médecine humaine ainsi qu'en cosmétique New activating ligands for RAR receptors, use in human medicine and in cosmetics
L'invention se rapporte, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, à de nouveaux composés, ligands activateurs des récepteurs RARs. Elle se rapporte également à des compositions les contenant, et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques et à l'utilisation non thérapeutique de ces dernières.The invention relates, as new and useful industrial products, to new compounds, ligands activating RAR receptors. It also relates to compositions containing them, and to their use in pharmaceutical compositions intended for use in human or veterinary medicine, or even in cosmetic compositions and in the non-therapeutic use of the latter.
Les composés ayant une activité de type rétinoïde (vitamine A et ses dérivés) sont largement décrits dans la littérature, comme ayant des activités dans les processus de prolifération et différentiation cellulaire. Ces propriétés confèrent à cette classe de composés, un fort potentiel dans le traitement ou la prévention de nombreuses pathologies, et plus particulièrement en dermatologie et les cancers. Beaucoup d'effets biologiques des rétinoïdes sont médiés par la modulation des récepteurs nucléaires de l'acide rétinoique (RAR).Compounds with retinoid-like activity (vitamin A and its derivatives) are widely described in the literature as having activities in the processes of cell proliferation and differentiation. These properties give this class of compounds great potential in the treatment or prevention of many pathologies, and more particularly in dermatology and cancers. Many of the biological effects of retinoids are mediated by the modulation of nuclear retinoic acid receptors (RAR).
Les récepteurs RARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des RAR Elément (RARE), sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (appelés les RXRs). Trois sous-types de RARs humains ont été identifiés et décrits : les RARα, RARβ et RARγ.RAR receptors activate transcription by binding to DNA sequence elements, called the RAR Element response elements (RARE), in the form of a heterodimer with retinoid X receptors (called RXRs). Three subtypes of human RARs have been identified and described: RARα, RARβ and RARγ.
Il est connu de l'art antérieur des composés chimiques ayant une activité activatrice des récepteurs de type RAR. On peut citer notamment les composés biaryl hétérocycliques aromatiques décrits dans le brevet EP 0 816 352 B1 qui trouvent des applications dans le traitement des affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires et ophtalmologiques ainsi que dans le domaine cosmétique.It is known from the prior art chemical compounds having an activity activating receptors of the RAR type. Mention may in particular be made of the aromatic heterocyclic biaryl compounds described in patent EP 0 816 352 B1 which find applications in the treatment of dermatological, rheumatic, respiratory and ophthalmological conditions as well as in the cosmetic field.
Il n'en demeure pas moins que le désir de traiter des affections humaines, notamment dermatologiques, ou d'embellir cosmetiquement la peau conduit toujours à la recherche incessante de nouveaux agents actifs.The fact remains that the desire to treat human ailments, especially dermatological ones, or to cosmetically beautify the skin always leads to the incessant search for new active agents.
La demanderesse a maintenant découvert, de manière surprenante et inattendue de nouveaux composés hétérocycliques qui sont des ligands activateurs des récepteurs de l'acide rétinoique et qui trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique. Ainsi, la présente invention concerne des composés répondant à la formule générale suivante :The Applicant has now surprisingly and unexpectedly discovered new heterocyclic compounds which are activator ligands for retinoic acid receptors and which find applications in human medicine, especially in dermatology, and in the field of cosmetics. Thus, the present invention relates to compounds corresponding to the following general formula:
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
Figure imgf000003_0001
in which :
- R1 représente un radical -OH, un radical OR7, ou un radical -NR8R9 ; R7, R8 et R9 ayant les significations données ci-après,- R1 represents a radical -OH, a radical OR7, or a radical -NR8R9; R7, R8 and R9 having the meanings given below,
- R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore, un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, un radical -OH, un radical -OR10, R10 ayant les significations données ci-après,R2 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, an alkyl radical of 1 to 3 carbon atoms, a radical -OH, a radical -OR10, R10 having the meanings given below,
- R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle, un radical isopropyle, un radical tertiobutyle, un radical -CF3 ;- R3 represents a hydrogen atom, a methyl radical, an ethyl radical, an isopropyl radical, a tert-butyl radical, a -CF3 radical;
- R4 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore, un radical -OR11, un radical méthyle, un radical éthyle, un radical isopropyle, un radical tertiobutyle, ou un radical -CF3 ; R11 ayant les significations données ci-après ;- R4 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a radical -OR11, a methyl radical, an ethyl radical, an isopropyl radical, a tert-butyl radical, or a -CF3 radical; R11 having the meanings given below;
- R5, R6 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle, un radical n-propyle, un radical isopropyle, un radical tertiobutyle, un radical -COR12 ou peuvent former ensemble un groupement piperidine, pyrrolidine, morpholine, pyrrolidin-2-one, ou piperidin-2-one, substitué ou non par un ou plusieurs groupements méthyle, éthyle, fluor, ou chlore ; R12 ayant les significations données ci-après,- R5, R6, identical or different, represent a hydrogen atom, a methyl radical, an ethyl radical, an n-propyl radical, an isopropyl radical, a tert-butyl radical, a -COR12 radical or can together form a piperidine, pyrrolidine group , morpholine, pyrrolidin-2-one, or piperidin-2-one, substituted or not by one or more methyl, ethyl, fluorine, or chlorine groups; R12 having the meanings given below,
- Q représente un radical -OH, un radical -OR13, un radical -NR14R15, ou un radical -SO2R16 ; R13, R14, R15 et R16 ayant les significations données ci-après ; - X— Y représente une liaison de structure suivante : o - -" ^ ^ /^/ H *17 a) b) c) d) e) f) R7 ayant les significations données ci-après,- Q represents a radical -OH, a radical -OR13, a radical -NR14R15, or a radical -SO2R16; R13, R14, R15 and R16 having the meanings given below; - X— Y represents a bond with the following structure: o - - "^ ^ / ^ / H * 17 a) b) c) d) e) f) R7 having the meanings given below,
- R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényle, un radical monohydroxyalkyle, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle, un radical aralkyle éventuellement substitué, ou un reste de sucre.- R7 represents an alkyl radical, linear or branched, having from 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl radical, a monohydroxyalkyl radical, a polyhydroxyalkyl radical, an aryl radical, an optionally substituted aralkyl radical, or a sugar residue.
- R8, R9 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical -OH, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué, forment avec l'azote de la structure générale un reste d'aminoacide ou un reste de peptide, ou bien R8 et R9, pris ensemble, forment un groupement piperidine, pyrrolidine, morpholine, pyrrolidin-2-one ou piperidin-2-one;- R8, R9 identical or different, represent a hydrogen atom, an -OH radical, an alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, a monohydroxyalkyl radical, a polyhydroxyalkyl radical, an aryl radical optionally substituted, form with nitrogen of the general structure, an amino acid residue or a peptide residue, or else R8 and R9, taken together, form a piperidine, pyrrolidine, morpholine, pyrrolidin-2-one or piperidin-2-one group;
- R10 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone;- R10 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms;
- R11 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical mono ou polyéther ;- R11 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, or a mono or polyether radical;
- R12 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement -OR18 ; R18 ayant les significations données ci-après,- R12 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or a group -OR18; R18 having the meanings given below,
- R13 représente un radical alkyle ayant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaire ou ramifié ;- R13 represents an alkyl radical having from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched;
- R14, R15 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -COR19 ; R19 ayant les significations données ci-après, - R16 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone;- R14, R15 identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or a -COR19 radical; R19 having the meanings given below, - R16 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms;
- R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical -CF3 ;- R17 represents a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, a -CF3 radical;
- R18 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;- R18 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms;
- R19 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;- R19 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms;
et les sels des composés de formule (I) lorsque Ri représente une fonction OH ainsi que les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I).and the salts of the compounds of formula (I) when R 1 represents an OH function as well as the optical and geometric isomers of said compounds of formula (I).
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une aminé organique.When the compounds according to the invention are in the form of a salt, it is preferably a salt of an alkali or alkaline-earth metal, or alternatively of zinc or an organic amine.
Selon la présente invention, on entend par alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone de préférence les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, c-propyle, isopropyle, n- butyle, i-butyle, t-butyle, n-pentyle ou n-hexyle.According to the present invention, the term “alkyl having from 1 to 6 carbon atoms” is preferably understood to mean the methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl radicals. , n-pentyl or n-hexyl.
Par alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-éthyl-hexyle, octyle ou dodécyle. Lorsque le radical alkyle est en ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on entend en outre les radicaux hexadecyle ou octadécyle.By alkyl, linear or branched, having from 1 to 15 carbon atoms, is meant in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl radicals , 2-ethyl-hexyl, octyl or dodecyl. When the alkyl radical is having from 1 to 20 carbon atoms, the hexadecyl or octadecyl radicals are also understood.
Par monohydroxyalkyle, on entend un radical ayant de préférence 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle.By monohydroxyalkyl is meant a radical preferably having 1 to 6 carbon atoms, in particular a hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl or 3-hydroxypropyl radical.
Par polyhydroxyalkyle, on entend un radical ayant de préférence 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol. Par radical polyether, on entend un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone interrompu par au moins deux atomes d'oxygène tel que les radicaux méthoxyméthoxy, méthoxyéthoxy ou méthoxyéthoxyméthoxy.By polyhydroxyalkyl is meant a radical preferably having 3 to 6 carbon atoms and from 2 to 5 hydroxyl groups such as the 2,3-dihydroxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl, 2,3,4,5-tetrahydroxypentyl radicals or the rest of the pentaerythritol. By polyether radical is meant a radical having from 2 to 6 carbon atoms interrupted by at least two oxygen atoms such as the methoxymethoxy, methoxyethoxy or methoxyethoxymethoxy radicals.
Par radical aryle, on entend de préférence un radical phényle éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un hydroxyle, un alkoxy en CτC3, une fonction nitro, un radical polyether ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle ou éventuellement substitué par au moins un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone.By aryl radical is preferably meant a phenyl radical optionally substituted with at least one halogen, an alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl, a CτC 3 alkoxy, a nitro function, a polyether radical or an amino function optionally protected by an acetyl group or optionally substituted by at least one alkyl having from 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy having from 1 to 6 carbon atoms.
Par radical aralkyle, on entend de préférence le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyether ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle ou éventuellement substitué par au moins un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone.The term “aralkyl radical” preferably means the benzyl or phenethyl radical optionally substituted by at least one halogen, an alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl, an alkoxy radical having from 1 to 3 carbon atoms, a nitro function , a polyether radical or an amino function optionally protected by an acetyl group or optionally substituted by at least one alkyl having from 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy radical having from 1 to 6 carbon atoms.
Par radical alkényle, on entend un radical ayant de préférence 2 à 5 atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insaturations ethyleniques, tel que plus particulièrement le radical allyle.By alkenyl radical is meant a radical preferably having 2 to 5 carbon atoms and having one or more ethylenic unsaturations, such as more particularly the allyl radical.
Par reste de sucre, on entend un reste dérivant notamment du glucose, du galactose ou du mannose, ou bien encore de l'acide glucuronique tel que 6'-mannosyl, 6'-glucosyl, 6'- galactosyl.By sugar residue is meant a residue derived in particular from glucose, galactose or mannose, or alternatively from glucuronic acid such as 6'-mannosyl, 6'-glucosyl, 6'-galactosyl.
Par reste d'aminoacide, on entend notamment un reste dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique, et par reste de peptide on entend plus particulièrement un reste de dipeptides ou de tripeptides résultant de la combinaison d'acides aminés.The term “amino acid residue” is understood to mean in particular a residue deriving from lysine, glycine or aspartic acid, and the term “peptide residue” means more particularly a residue of dipeptides or tripeptides resulting from the combination of amino acids .
Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins, et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées : - R1 représente le radical -OR7 ; - R2 représente un hydrogène ou un -OH ; - R5, R6 identiques ou différents représentent un radical méthyle ou un radical éthyle ou forment ensemble un groupement pyrrolidine ;According to the present invention, the compounds of formula (I) which are more particularly preferred are those for which at least one, and preferably all of the conditions below are met: - R1 represents the radical -OR7; - R2 represents hydrogen or -OH; - R5, R6, identical or different, represent a methyl radical or an ethyl radical or together form a pyrrolidine group;
- Q représente un radical -OR13.- Q represents a radical -OR13.
Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants : 1. Acide 4-[2-(3-tett-butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-benzoïque ; 2. Acide 4-[2-(3- et -butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ; 3. Acide 4-[2-(3-tetf-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-benzoïque ; 4. Acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-pyrrolidin-1 -yl~phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ; 5. Acide 4-{2-[4-(acetyl-ethyl-amino)-3-terf-butyl-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}- benzoïque ; 6. Acide 4-{2-[4-(acetyl-ethyl-amino)-3-fetf-butyl-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}-2- hydroxy-benzoïque ; 7. 4-[2-(3- ert.-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoate d'éthyle ; 8. 4-[2-(3-fett-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoate d'isopropyle ; 9. 4-[2-(3-tert-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoate d'isobutyle ; 10. 4-[2-(3-tert-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoate d'octyle ; 11. 4-[2-(3-tett-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoate de dodecyle ; 12. 1-(3-tetιf-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-[3-hydroxy-4-(morpholine-4-carbonyl)- phenoxyj-ethanone oxime ; 13. 4-[2-(3- ert.-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-N-ethyl-2-hydroxy-N- methyl-benzamide ; 14. Acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethylsulfanyl]-2- hydroxy-benzoïque ; 15. Acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethylsulfanyl]- benzoïque ; 16. Acide 4-[2-(3-tetτf-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethylamino]-2-hydroxy- benzoïque ;Among the compounds of formula (I) falling within the scope of the present invention, mention may in particular be made of the following compounds: 1. 4- [2- (3-tett-butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino acid -ethoxy] -benzoic; 2. 4- [2- (3- and -butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid; 3. 4- [2- (3-tetf-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -benzoic acid; 4. 4- [2- (3-Tert-butyl-4-pyrrolidin-1-yl ~ phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid; 5. 4- {2- [4- (acetyl-ethyl-amino) -3-terf-butyl-phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} - benzoic acid; 6. 4- {2- [4- (acetyl-ethyl-amino) -3-fetf-butyl-phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid; 7. 4- [2- (3- ert.-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoate; 8. 4- [2- (3-fett-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-isopropyl benzoate; 9. 4- [2- (3-tert-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoate isobutyl; 10. 4- [2- (3-tert-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-octyl hydroxy benzoate; 11. 4- [2- (3-tett-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoate dodecyl; 12. 1- (3-tetιf-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2- [3-hydroxy-4- (morpholine-4-carbonyl) - phenoxyj-ethanone oxime; 13. 4- [2- (3- ert.-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -N-ethyl-2-hydroxy-N-methyl-benzamide; 14. 4- [2- (3-tert-butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethylsulfanyl] -2-hydroxy-benzoic acid; 15. 4- [2- (3-tert-butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethylsulfanyl] - benzoic acid; 16. 4- [2- (3-tetτf-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethylamino] -2-hydroxy-benzoic acid;
17. Acide 4-{[2-(3-tet -Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethyl]-methyl-amino}-2- hydroxy- benzoïque ; 18. Acide 4-[3-(3-tert-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-3-hydroxyimino-propyl]-2-hydroxy- benzoïque ;17. 4 - {[2- (3-tet -Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethyl] -methyl-amino} -2-hydroxy-benzoic acid; 18. 4- [3- (3-tert-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -3-hydroxyimino-propyl] -2-hydroxy-benzoic acid;
19. Acide 4-[2-(3-tetιf-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-2-hydroxy- benzoïque ;19. 4- [2- (3-tetιf-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -2-hydroxy-benzoic acid;
20. Acide 4-[2-(3-tetιf-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-acetylamino]- benzoïque ;20. 4- [2- (3-Tetιf-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-acetylamino] - benzoic acid;
21. Acide 4-[2-(3-terf-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-methoxyimino-acetylamino]-2- hydroxy- benzoïque ;21. 4- [2- (3-Terf-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-methoxyimino-acetylamino] -2-hydroxy-benzoic acid;
22. Acide 4-[2-(3-tet -Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-methoxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ; 23. Acide 4-[2-(3-tet -Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-(methyl-hydrazono)-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ;22. 4- [2- (3-tet -Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-methoxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid; 23. 4- [2- (3-tet -Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2- (methyl-hydrazono) -ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
24. Acide 4-[2-(3-tett-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-(pentyl-hydrazono)-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ;24. 4- [2- (3-tett-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2- (pentyl-hydrazono) -ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
25. Acide 4-[2-(3-t.ett-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-methanesulfonylimino-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ;25. 4- [2- (3-t.ett-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-methanesulfonylimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
26. Acide 4-[2-(3-fert-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-(pentane-1 -sulfonylimino)-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ;26. 4- [2- (3-fert-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2- (pentane-1 -sulfonylimino) -ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
27. Acide 4-[2-(3-tert-Butyl-5-chloro-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ; 28. Acide 4-[2-(3-tert-Butyl -4-diethylamino-5-fluoro -phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ;27. 4- [2- (3-tert-Butyl-5-chloro-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid; 28. 4- [2- (3-tert-Butyl -4-diethylamino-5-fluoro -phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
29. Acide 4-[2-(3-tert-Butyl-4-diethylamino-5-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxyimino- ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ;29. 4- [2- (3-tert-Butyl-4-diethylamino-5-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
30. Acide 4-[2-(3-tert-Butyl -4-diethylamino-5-methyl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ;30. 4- [2- (3-tert-Butyl -4-diethylamino-5-methyl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
31. Acide 4-[2-(3-tert-Butyl -4-diethylamino-5-ethyl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ;31. 4- [2- (3-tert-Butyl -4-diethylamino-5-ethyl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
32. Acide 4-{2-[3-tert-Butyl-4-diethylamino-5-(2-ethoxy-ethoxy)-phenyl]-2-hydroxyimino- ethoxy}-2-hydroxy- benzoïque ; 33. Acide 4-[2-(3-tert-Butyl -4-diethylamino-5-propoxy-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ;32. 4- {2- [3-tert-Butyl-4-diethylamino-5- (2-ethoxy-ethoxy) -phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid; 33. 4- [2- (3-tert-Butyl -4-diethylamino-5-propoxy-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
34. Acide 4-[2-(4-diethylamino-3-/so-propyl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ; 35. Acide 4-[2-(4-diethylamino-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ;34. 4- [2- (4-Diethylamino-3- / so-propyl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid; 35. 4- [2- (4-Diethylamino-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
36. Acide 4-[2-(4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoïque ;36. 4- [2- (4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
37. Acide 4-{2-[3-tert-butyl-4-(ethyl-methyl-amino)-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}-2- hydroxy-benzoïque ; 38. Acide 4-[2-(3- etf-butyl-4-dimethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ;37. 4- {2- [3-tert-butyl-4- (ethyl-methyl-amino) -phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid; 38. 4- [2- (3- etf-butyl-4-dimethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
39. Acide 4-{2-[3-tert-butyI-4-(ethyl-/'so-butyl-amino)-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}-2- hydroxy-benzoïque ;39. 4- {2- [3-tert-butyl-4- (ethyl- / ' so-butyl-amino) -phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid;
40. Acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ;40. 4- [2- (3-tert-butyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
41. Acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-piperidin-1-yl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ;41. 4- [2- (3-tert-butyl-4-piperidin-1-yl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
42. Acide 4~{2-[3-tert-butyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}- benzoïque ; 43. Acide 4-{2-[3-tert-butyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}- benzoïque ;42. Acid 4 ~ {2- [3-tert-butyl-4- (2-oxo-piperidin-1-yl) -phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} - benzoic; 43. 4- {2- [3-tert-butyl-4- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} - benzoic acid;
44. Acide 4-[2-(3-tef-butyl-4-ethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ;44. 4- [2- (3-Tef-butyl-4-ethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
45. Acide 4-{2-[4-(ethyl-propionyl-amino)-3-tert.-butyl-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}-2- hydroxy-benzoïque ;45. 4- {2- [4- (ethyl-propionyl-amino) -3-tert.-butyl-phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid;
46. Acide 4-{2-[3-tert-butyl-4-(ethoxycarbonyl-ethyl-amino)-phenyl]-2-hydroxyimino- ethoxy}-2-hydroxy-benzoïque ;46. 4- {2- [3-tert-butyl-4- (ethoxycarbonyl-ethyl-amino) -phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid;
47. Acide 4-{2-[3-tert-butyl-4-(ethyl-methoxycarbonyl-amino)-phenyl]-2-hydroxyimino- ethoxy}-2-hydroxy-benzoïque ; 48. Acide 4-{2-[4-(ethyl-trifluoroacetyl-amino)-3-fe/t-butyl-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}- 2-hydroxy-benzoïque ;47. 4- {2- [3-tert-butyl-4- (ethyl-methoxycarbonyl-amino) -phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid; 48. 4- {2- [4- (ethyl-trifluoroacetyl-amino) -3-fe / t-butyl-phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} - 2-hydroxy-benzoic acid;
49. Acide 4-{2-[4-(trifluoroacetyl-amino)-3-tet -butyl-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}-2- hydroxy-benzoïque ;49. 4- {2- [4- (trifluoroacetyl-amino) -3-tet -butyl-phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid;
50. Acide 4-{2-[3-tert-butyl-4-(ethyl-isopropyl-amino)-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}-2- hydroxy-benzoïque. La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), en particulier selon les schémas réactionnels donnés à la Figure 1.50. 4- {2- [3-Tert-butyl-4- (ethyl-isopropyl-amino) -phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid. The present invention also relates to the processes for preparing the compounds of formula (I), in particular according to the reaction schemes given in FIG. 1.
Les composés revendiqués peuvent être obtenus à partir de produits de départ de type 1. Après une étape de di-substitution de la fonction aniline (R5=R6) ou bien deux étapes de substitution de cette fonction, par exemple par acétylation (AcCI, Et3N) puis alkylation (par exemple NaH, Alkyl-I), ou bien encore une unique étape de substitution (Rs=H), par exemple une alkylation (NaH, Alkyl-I), les composés de structure générale de type 2 sont obtenus.The claimed compounds can be obtained from type 1 starting materials. After a step of di-substitution of the aniline function (R 5 = R 6 ) or else two steps of substitution of this function, for example by acetylation (AcCI , Et 3 N) then alkylation (for example NaH, Alkyl-I), or even a single substitution step (Rs = H), for example an alkylation (NaH, Alkyl-I), the compounds of general structure of type 2 are obtained.
Une acylation de type Friedel & Crafts permet d'obtenir les composés de structure 3 et 6, respectivement par réaction de chlorure d'acétyle ou de chlorure d'éthyloxalyle en présence d'acide de Lewis comme AICI3 par exemple. Une α-Halogénation de 3, suivie d'une substitution nucléophile avec la fonction chimique phénol, thiophénol ou aniline du partenaire correspondant au produit d'arrivée permet d'obtenir les composés de structure 4, quand Y = O, S, N-R17, respectivement. Pour obtenir les produits pour lesquels Y = CH2, la fonction acétyle de 3 peut être mise en réaction avec une fonction benzaldéhyde en présence de base, comme par exemple en utilisant 4-carboxybenzaldéhyde et NaOH. La fonction chalcone est alors réduite par hydrogénation catalytique.Acylation of the Friedel & Crafts type makes it possible to obtain the compounds of structure 3 and 6, respectively by reaction of acetyl chloride or ethyloxalyl chloride in the presence of Lewis acid such as AICI 3 for example. An α-halogenation of 3, followed by a nucleophilic substitution with the chemical function phenol, thiophenol or aniline of the partner corresponding to the arrival product makes it possible to obtain the compounds of structure 4, when Y = O, S, NR 17 , respectively. To obtain the products for which Y = CH 2 , the acetyl function of 3 can be reacted with a benzaldehyde function in the presence of base, such as for example using 4-carboxybenzaldehyde and NaOH. The chalcone function is then reduced by catalytic hydrogenation.
Enfin, les composés de structure 5 peuvent être obtenus par réaction de la fonction cétone avec des dérivés de type Q-NH2 dans l'éthanol, comme par exemple l'hydroxylamine (Q= OH). Dans le cas où R^ = OH, une étape de saponification est ensuite nécessaire, par réaction de l'intermédiaire ester avec NaOH aqueux par exemple. Les composés de structure générale 7 peuvent être obtenus à partir des composés de type 6 par l'intermédiaire d'une saponification de la fonction ester suivie d'un couplage peptidique avec un dérivé aniline, comme le 4-amino benzoate d'éthyle par exemple. De même que pour la transition 4-5, les composés de structure générale 8 peuvent être obtenus par réaction de la fonction cétone avec des dérivés de type Q-NH2 dans l'éthanol, comme par exemple l'hydroxylamine (Q= OH). Dans le cas où R-i = OH, une étape de saponification est ensuite nécessaire, par réaction de l'intermédiaire ester avec NaOH aqueux par exemple.Finally, the compounds of structure 5 can be obtained by reaction of the ketone function with derivatives of the Q-NH 2 type in ethanol, such as, for example, hydroxylamine (Q = OH). In the case where R ^ = OH, a saponification step is then necessary, by reaction of the ester intermediate with aqueous NaOH for example. The compounds of general structure 7 can be obtained from type 6 compounds via a saponification of the ester function followed by peptide coupling with an aniline derivative, such as ethyl 4-amino benzoate for example . As for transition 4-5, the compounds of general structure 8 can be obtained by reaction of the ketone function with derivatives of type Q-NH 2 in ethanol, such as for example hydroxylamine (Q = OH) . In the case where Ri = OH, a saponification step is then necessary, by reaction of the ester intermediate with aqueous NaOH for example.
Les composés selon l'invention présentent des propriétés activatrices des récepteurs de type RARs. Cette activité activatrice des récepteurs RAR est mesurée dans un test de transactivation par la constante de dissociation Kdapp (apparent) et IΑC50 (concentration donnant 50% de l'activité de la molécule de référence). Par activateur des récepteurs de type RARs, on entend selon l'invention tout composé qui pour au moins un des sous-types RARs présente une constante de dissociation Kdapp et une AC50, inférieures ou égales à 1 μ , dans un test de transactivation tel que décrit dans l'exemple 7.The compounds according to the invention exhibit activating properties of receptors of the RAR type. This activating activity of the RAR receptors is measured in a transactivation by the dissociation constant Kdapp (apparent) and IΑC50 (concentration giving 50% of the activity of the reference molecule). By activator of the RAR type receptors is meant according to the invention any compound which for at least one of the RAR subtypes has a dissociation constant Kdapp and an AC50, less than or equal to 1 μ, in a transactivation test such as described in Example 7.
Les composés préférés de la présente invention présentent pour au moins un des sous- types RARs, une constante de dissociation Kdapp inférieure ou égale à 500 nM, et avantageusement inférieure ou égale à 100 nM, et une AC50 ≤ 100 nM. La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus à titre de médicament.The preferred compounds of the present invention have, for at least one of the RAR subtypes, a dissociation constant Kdapp of less than or equal to 500 nM, and advantageously less than or equal to 100 nM, and an AC50 ≤ 100 nM. The present invention also relates to the compounds of formula (I) as described above as a medicament.
Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants : 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle ; 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ;The compounds according to the invention are particularly suitable in the following fields of treatment: 1) for treating dermatological conditions linked to a disorder of keratinization relating to differentiation and to cell proliferation in particular for treating common, comedonian, polymorphic acnes, rosacea, nodulocystic acne, conglobata, senile acne, secondary acne such as solar, drug or professional acne; 2) to treat other types of keratinization disorders, in particular ichthyoses, ichthyosiform states, Darrier disease, palmoplantar keratoderma, leukoplakias and leukoplasiform states, cutaneous or mucous (buccal) lichen;
3) pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immuno- allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ;3) to treat other dermatological conditions with an inflammatory immuno-allergic component, with or without cell proliferation disorder, and in particular all forms of psoriasis, whether it is cutaneous, mucous or nail, and even psoriatic arthritis, or cutaneous atopy, such as eczema or respiratory atopy or gingival hypertrophy;
4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanée telle que les kératoacanthomes ; 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie ;4) to treat all dermal or epidermal proliferation, whether benign or malignant, whether or not of viral origin such as common warts, flat warts and epidermodysplasia verruciformis, oral or florid papillomatosis, lymphoma T, and the proliferations which can be induced by ultraviolet rays, in particular in the case of baso and spinocellular epithelioma, as well as any precancerous skin lesion such as keratoacanthomas; 5) to treat other dermatological disorders such as immune dermatoses such as lupus erythematosus, bullous immune diseases and collagen diseases, such as scleroderma;
6) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique ;6) in the treatment of dermatological or general conditions with an immunological component;
7) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies,7) to treat certain ophthalmological disorders, in particular corneopathies,
8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée,8) to prevent or cure the stigma of epidermal and / or dermal atrophy induced by local or systemic corticosteroids, or any other form of skin atrophy,
9) dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général, 10) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements UN. ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose ; 11) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperseborrhée de l'acné ou la séborrhée simple ;9) in the treatment of any condition of viral origin at the cutaneous or general level, 10) in the treatment of skin disorders due to exposure to UN radiation. as well as to repair or combat aging of the skin, whether photoinduced or chronological or to reduce pigmentations and actinic keratoses, or any pathologies associated with chronological or actinic aging, such as xerosis; 11) to fight against sebaceous function disorders such as hyperseborrhea of acne or simple seborrhea;
12) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation,12) to prevent or treat scarring disorders, or to prevent or repair stretch marks, or to promote scarring,
13) dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo ;13) in the treatment of pigmentation disorders, such as hyperpigmentation, melasma, hypopigmentation or vitiligo;
14) dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, rhyperlipidémie, ou le diabète non insulino-dépendant ;14) in the treatment of disorders of lipid metabolism, such as obesity, hyperlipidemia, or non-insulin dependent diabetes;
15) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite ;15) in the treatment of inflammatory conditions such as arthritis;
16) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux ; 17) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements ;16) in the treatment or prevention of cancerous or precancerous conditions; 17) in the prevention or treatment of alopecia of different origins, in particular alopecia due to chemotherapy or radiation;
18) dans le traitement des troubles du système immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire ; et 19) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension.18) in the treatment of immune system disorders, such as asthma, type I diabetes mellitus, multiple sclerosis, or other selective dysfunctions of the immune system; and 19) in the treatment of diseases of the cardiovascular system such as arteriosclerosis or hypertension.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères optiques ou un de ses sels.The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one compound of formula (I) as defined above. The present invention also relates to a new medicinal composition intended in particular for the treatment of the aforementioned conditions, and which is characterized in that it comprises, in a pharmaceutically acceptable carrier and compatible with the mode of administration chosen for the latter, at minus a compound of formula (I), one of its optical isomers or one of its salts.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, entérale, parenterale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.The administration of the composition according to the invention can be carried out by oral, enteral, parenteral, topical or ocular route. Preferably, the pharmaceutical composition is packaged in a form suitable for topical application.
Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymeriques permettant une libération contrôlée. Par voie parenterale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.Orally, the composition can be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microsphere or nanosphere suspensions or lipid vesicles or polymers allowing controlled release. By the parenteral route, the composition may be in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises.The compounds according to the invention are generally administered at a daily dose of approximately 0.01 mg / kg to 100 mg / kg of body weight, in 1 to 3 doses.
Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids de la composition.The compounds are used systemically at a concentration generally between 0.001% and 10% by weight, preferably between 0.01% and 1% by weight, relative to the weight of the composition.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymeriques ou de patches polymeriques ou gélifiés permettant une libération contrôlée. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition.By topical route, the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and can be presented in liquid, pasty or solid form, and more particularly in the form of ointments, creams, milks , ointments, powders, soaked pads, syndets, solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, sticks, shampoos, or washing bases. It can also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or of lipid or polymeric vesicles or of polymeric or gelled patches allowing controlled release. The compounds are used topically at a concentration generally between 0.001% and 10% by weight, preferably between 0.01% and 1% by weight, relative to the total weight of the composition.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti- chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.The compounds of formula (I) according to the invention also find application in the cosmetic field, in particular in body and hair hygiene and in particular for the treatment of acne prone skin, for hair regrowth, fall, to combat the oily appearance of the skin or hair, in protection against the harmful aspects of the sun or in the treatment of physiologically dry skin, to prevent and / or to combat photo-induced or chronological aging.
L'invention a donc également pour objet une composition cosmétique comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I).The invention therefore also relates to a cosmetic composition comprising, in a physiologically acceptable carrier, at least one of the compounds of formula (I).
L'invention a également pour objet l'utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique comprenant au moins un composé de formule (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche.A subject of the invention is also the non-therapeutic use of a cosmetic composition comprising at least one compound of formula (I) for preventing and / or treating the signs of aging and / or dry skin.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique comprenant au moins un composé de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire.A subject of the invention is also the non-therapeutic use of a cosmetic composition comprising at least one compound of formula (I) for body or hair hygiene.
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymeriques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings.The cosmetic composition according to the invention containing, in a physiologically acceptable medium, at least one compound of formula (I) or one of its optical or geometric isomers or one of its salts, can be in particular in the form of a cream, a milk, a gel, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles, soaked pads, solutions, sprays, foams, sticks, soaps, washing bases or shampoos .
La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. Par un milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses.The concentration of compound of formula (I) in the cosmetic composition is preferably between 0.001% and 3% by weight, relative to the total weight of the composition. By a physiologically acceptable medium is meant a medium compatible with the skin and optionally with its integuments (eyelashes, nails, hair) and / or mucous membranes.
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment :The pharmaceutical and cosmetic compositions as described above may also contain inert additives, or even pharmacodynamically active as regards the pharmaceutical compositions, or combinations of these additives, and in particular:
- des agents mouillants ;- wetting agents;
- des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ;- flavor enhancers; - preservatives such as esters of parahydroxybenzoic acid;
- des agents stabilisants ;- stabilizing agents;
- des agents régulateurs d'humidité ;- humidity regulating agents;
- des agents régulateurs de pH ;- pH regulating agents;
- des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ;- osmotic pressure modifying agents; - emulsifying agents;
- des filtres UV-A et UV-B ;- UV-A and UV-B filters;
- des antioxydants, tels que l'α-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluene, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chelatants de métaux ; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique ;- antioxidants, such as α-tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene, Super Oxide Dismutase, Ubiquinol or certain metal chelating agents; - depigmenting agents such as hydroquinone, azelaic acid, caffeic acid or kojic acid;
- des émollients ;- emollients;
- des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ;- hydrating agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholinone, and its derivatives or urea; - antiseborrhoeic or anti-acne agents, such as S-carboxymethylcysteine, S-benzyl-cysteamine, their salts or their derivatives, or benzoyl peroxide;
- des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ;- antibiotics such as erythromycin and its esters, neomycin, clindamycin and its esters, tetracyclines;
- des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3 ;- antifungal agents such as ketoconazole or polymethylene-4,5 isothiazolidones-3;
- des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6- pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1 ,2,4- benzothiadiazine 1 ,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ;- agents promoting hair regrowth, such as Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide) and its derivatives, Diazoxide (7-chloro 3-methyl 1, 2,4-benzothiadiazine 1 , 1-dioxide) and Phenytoin (5,4-diphenyl-imidazolidine 2,4-dione);
- des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; - des caroténoïdes et, notamment, le β-carotène ; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés;- nonsteroidal anti-inflammatory agents; - carotenoids and, in particular, β-carotene; - anti-psoriatic agents such as anthralin and its derivatives;
- des acides eicosa-5,8,11 ,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides ;- eicosa-5,8,11, 14-tetraynoic and eicosa-5,8,11-triynoic acids, their esters and amides;
- des rétinoïdes, c'est à dire des ligands des récepteurs RXR, naturels ou synthétiques ; - des corticostéroïdes ou des œstrogènes ;- retinoids, that is to say ligands of the RXR receptors, natural or synthetic; - corticosteroids or estrogens;
- des α-hydroxy acides et des α-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des β-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ;- α-hydroxy acids and α-keto acids or their derivatives, such as lactic, malic, citric, glycolic, mandelic, tartaric, glyceric, ascorbic acids, as well as their salts, amides or esters, or β-hydroxy acids or their derivatives, such as salicylic acid and its salts, amides or esters; - ion channel blockers such as potassium channels;
- ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...).- Or, more particularly for pharmaceutical compositions, in combination with drugs known to interfere with the immune system (for example, cyclosporine, FK 506, glucocorticoids, monoclonal antibodies, cytokines or growth factors. .).
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.Of course, those skilled in the art will take care to choose the optional compound (s) to be added to these compositions in such a way that the advantageous properties intrinsically attached to the present invention are not or substantially not altered by the addition envisaged.
Un autre objet de l'invention se rapporte à un procédé cosmétique d'embellissement de la peau, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment.Another object of the invention relates to a cosmetic process for beautifying the skin, characterized in that a composition is applied to the skin comprising at least one compound of formula (I) as defined above.
L'activation des récepteurs de l'acide rétinoique par les composés de formule (I) suivant l'invention permet d'obtenir une peau dont l'aspect de surface est embelli.Activation of the retinoic acid receptors by the compounds of formula (I) according to the invention makes it possible to obtain a skin whose surface appearance is enhanced.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, des résultats d'activité biologique ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés. EXEMPLESWe will now give, by way of illustration and without any limiting character, several examples of obtaining active compounds of formula (I) according to the invention, results of biological activity as well as various concrete formulations based on such compounds. . EXAMPLES
Exemple 1 : Acide 4-r2-(3-fert-butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hvdroxyimino-ethoxy1- benzoïqueExample 1: 4-r2- (3-fert-butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hvdroxyimino-ethoxy1-benzoic acid
a. 4-Bromo-2-terf-butylanilineat. 4-Bromo-2-tert-butylaniline
51 ,8 g (347 mol) de 2-tert-butyl-aniline (produit commercial vendu notamment par la société Aldrich) sont dissous dans 600 ml d'acide acétique glacial. 900 ml d'acide hydrobromique aqueux 48% sont alors ajoutés, puis le milieu réactionnel est refroidi à 0°C. 300 ml de DMSO sont alors ajoutés goutte à goutte, puis le milieu réactionnel est ramené à température ambiante. Après 4 heures d'agitation, 250 ml d'acétate d'ethyle sont ajoutés, suivis de 400 ml de soude 5N, puis 1 ,75 I de soude 10N, pour ramener le pH à 8. 250 ml d'acétate d'ethyle sont ajoutés, et le milieu est décanté. La phase aqueuse est ensuite ré-extraite avec 500 ml d'acétate d'ethyle. Les phases organiques combinées sont alors rincées avec 1 I d'eau, puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 95 / acétate d'ethyle 5). Une huile orangée est obtenue (m = 56.2 g, Rendement = 71%)51.8 g (347 mol) of 2-tert-butyl-aniline (commercial product sold in particular by the company Aldrich) are dissolved in 600 ml of glacial acetic acid. 900 ml of 48% aqueous hydrobromic acid are then added, then the reaction medium is cooled to 0 ° C. 300 ml of DMSO are then added dropwise, then the reaction medium is brought to room temperature. After 4 hours of stirring, 250 ml of ethyl acetate are added, followed by 400 ml of 5N sodium hydroxide, then 1.75 I of 10N sodium hydroxide, to bring the pH to 8. 250 ml of ethyl acetate are added, and the medium is decanted. The aqueous phase is then re-extracted with 500 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are then rinsed with 1 l of water, then concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography (eluent heptane 95 / ethyl acetate 5). An orange oil is obtained (m = 56.2 g, Yield = 71%)
b. (4-Bromo-2-terf-butyl-phenyl)-diethyl-amineb. (4-Bromo-2-tert-butyl-phenyl) -diethyl-amine
20 g (88 mmol) de 4-bromo-2-tetf-butylaniline sont dissous dans 200 ml de DMSO sous atmosphère d'azote. 7,7 g (190 mmol) d'hydrure de sodium sont ajoutés par portions. Après 30 minutes d'agitation, 15,4 ml (190 mmol) d'iodure d'ethyle sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité pendant 12 heures, puis versée sur une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après extraction avec de l'acétate d'ethyle, la séquence réactionnelle est répétée, puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant Heptane 98 / acétate d'ethyle 2). Une huile incolore est obtenue (m = 16,7 g, Rendement = 67%).20 g (88 mmol) of 4-bromo-2-tetf-butylaniline are dissolved in 200 ml of DMSO under a nitrogen atmosphere. 7.7 g (190 mmol) of sodium hydride are added in portions. After 30 minutes of stirring, 15.4 ml (190 mmol) of ethyl iodide are added dropwise. The reaction medium is stirred for 12 hours, then poured onto a saturated solution of ammonium chloride. After extraction with ethyl acetate, the reaction sequence is repeated, then the residue is purified by chromatography on a silica column (eluent Heptane 98 / ethyl acetate 2). A colorless oil is obtained (m = 16.7 g, Yield = 67%).
3-tert-Butyl-4-diethylamino-benzaldehyde3-tert-Butyl-4-diethylamino-benzaldehyde
16,7 g (58 mmol) de (4-bromo-2-ferf-butyl-phenyl)-diethyl-amine sont dissous dans 250 ml de THF anhydre, et le mélange est refroidi à -78°C. 35 ml (88 mmol) d'une solution de butyiïithium 2,5 M sont ajoutés goutte à goutte, puis le milieu est agité pendant 30 minutes. 6,9 ml (88 mmol) de diméthylformamide sont additionnés goutte à goutte, puis le milieu réactionnel est lentement ramené à température ambiante. Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est traité par une solution saturée de chlorure d'ammonium, et extrait avec de l'acétate d'ethyle. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice. Une huile jaune est obtenue (m = 11,5 g, Rendement = 85%).16.7 g (58 mmol) of (4-bromo-2-ferf-butyl-phenyl) -diethyl-amine are dissolved in 250 ml of anhydrous THF, and the mixture is cooled to -78 ° C. 35 ml (88 mmol) of a 2.5 M butyithium solution are added dropwise, then the medium is stirred for 30 minutes. 6.9 ml (88 mmol) of dimethylformamide are added dropwise, then the reaction medium is slowly brought to room temperature. After 1 hour of stirring, the reaction medium is treated with a saturated solution of ammonium chloride, and extracted with ethyl acetate. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column. A yellow oil is obtained (m = 11.5 g, Yield = 85%).
d. 3-ferf-Butyl-4-diethylamino-acétophenoned. 3-tert-Butyl-4-diethylamino-acetophenone
11,5 g (49 mmol) de 3-terî-butyl-4-diethylamino-benzaldehyde sont dissous dans 200 ml de THF. Une solution 3 M de bromure de méthylmagnesium (21 ml, 63 mmol) est additionnée puis le milieu est agité pendant 2 heures. Après traitement par une solution saturée de chlorure d'ammonium puis extraction avec de l'acétate d'ethyle, le résidu brut obtenu est dissous dans 200 ml de dichloromethane, et 10 g (120 mmol) de dioxyde de manganèse sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures, puis 10 g de MnO2 sont de nouveau ajoutés. Après 12 heures d'agitation, le milieu réactionnel est filtré, et le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant heptane 9/ acétate d'ethyle 10). Une huile jaune est obtenue (m = 5,6 g, Rendement = 46%).11.5 g (49 mmol) of 3-tert-butyl-4-diethylamino-benzaldehyde are dissolved in 200 ml of THF. A 3M solution of methylmagnesium bromide (21 ml, 63 mmol) is added and then the medium is stirred for 2 hours. After treatment with a saturated solution of ammonium chloride and then extraction with ethyl acetate, the crude residue obtained is dissolved in 200 ml of dichloromethane, and 10 g (120 mmol) of manganese dioxide are added. The reaction medium is stirred for 24 hours, then 10 g of MnO2 are again added. After 12 hours of stirring, the reaction medium is filtered, and the filtrate concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column (eluent heptane 9 / ethyl acetate 10). A yellow oil is obtained (m = 5.6 g, Yield = 46%).
2-Bromo-1-(3-terf-butyl-4-diethylamino-phenyl)-ethanone2-Bromo-1- (3-tert-butyl-4-diethylamino-phenyl) -ethanone
2,1 g (8 mmol) de 3-te/f-butyl-4-diethylamino-acétophenone sont dissous dans 250ml d'éther éthylique et 25 ml de dioxanne. Une solution de dibrome (0,43 ml dans 50 ml de dichloromethane, 8 mmol) est rajoutée goutte à goutte pendant 1 h 30 à 0°C. La solution obtenue est alors versée sur de l'eau glacée et la phase organique est lavée par une solution saturée de thiosulfate de sodium. Le résidu obtenu après concentration est purifié par chromatographie (éluant heptane 99 / acétate d'ethyle 1). Une huile jaune est obtenue (m = 2g, Rendement = 73%).2.1 g (8 mmol) of 3-te / f-butyl-4-diethylamino-acetophenone are dissolved in 250 ml of ethyl ether and 25 ml of dioxane. A dibroma solution (0.43 ml in 50 ml of dichloromethane, 8 mmol) is added dropwise for 1 h 30 min at 0 ° C. The solution obtained is then poured onto ice water and the organic phase is washed with a saturated solution of sodium thiosulfate. The residue obtained after concentration is purified by chromatography (eluent heptane 99 / ethyl acetate 1). A yellow oil is obtained (m = 2g, Yield = 73%).
4-[2-(3-tert.-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-oxo-ethoxy]-benzoate de méthyleMethyl 4- [2- (3-tert.-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-oxo-ethoxy] -benzoate
1 g (3 mmol) de 2-bromo-1-(3-te/f-butyl-4-diethylamino-phenyl)-ethanone et 444 mg (3 mmol) de 4-hydroxybenzoate de méthyle sont dissous dans 50 ml de 2-butanone. 440 mg (3 mmol) de carbonate de potassium et une quantité catalytique de 18-crown-6 sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures, puis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant Heptane 9 / acétate d'ethyle 1). Un solide blanc est obtenu (pf = 92°C, m = 620 mg, Rendement = 54%).1 g (3 mmol) of 2-bromo-1- (3-te / f-butyl-4-diethylamino-phenyl) -ethanone and 444 mg (3 mmol) of methyl 4-hydroxybenzoate are dissolved in 50 ml of 2 butanone. 440 mg (3 mmol) of potassium carbonate and a catalytic amount of 18-crown-6 are added. The reaction medium is heated at reflux for 12 hours, then filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography (eluent Heptane 9 / ethyl acetate 1). A white solid is obtained (mp = 92 ° C, m = 620 mg, Yield = 54%).
g. 4-[2-(3-tetf-Butyl-4~diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-benzoate de méthyleg. Methyl 4- [2- (3-tetf-Butyl-4 ~ diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -benzoate
620 mg (1,6 mmol) de 4-[2-(3-fe/Y-butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-oxo-ethoxy]-benzoate de méthyle sont dissous dans 30 ml de THF et 30 ml de méthanol. 0,63 ml (7,8 mmol) de pyridine et 540 mg (7,8 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 h30 puis, après refroidissement, est versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après extraction avec de l'acétate d'ethyle et concentration, le résidu est purifié par chromatographie (éluant Heptane 9 / acétate d'ethyle 1). Les deux isomères sont isolés séparément : l'isomère syn est le produit majoritaire (m = 550 mg, Rendement = 83%), l'isomère anti est minoritaire (m = 90 mg, Rendement = 13%).620 mg (1.6 mmol) of 4- [2- (3-fe / Y-butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-oxo-ethoxy] -benzoate are dissolved in 30 ml of THF and 30 ml methanol. 0.63 ml (7.8 mmol) of pyridine and 540 mg (7.8 mmol) of hydroxylamine hydrochloride are added. The reaction medium is heated at reflux for 1 h 30 min then, after cooling, is poured into a saturated solution of ammonium chloride. After extraction with ethyl acetate and concentration, the residue is purified by chromatography (eluent Heptane 9 / ethyl acetate 1). The two isomers are isolated separately: the syn isomer is the majority product (m = 550 mg, Yield = 83%), the anti isomer is in the minority (m = 90 mg, Yield = 13%).
h. Acide 4-[2-(3-tet -butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-benzoïqueh. 4- [2- (3-tet -butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -benzoic acid
550 mg (1,4 mmol) de 4-[2-(3-terf-butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]- benzoate de méthyle sont dissous dans 10 ml de THF. 1 ml de méthanol est ajouté, suivi de 164 mg (4 mmol) d'hydroxyde de sodium en poudre et 100 μL d'eau. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures, puis traité par une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est ramenée à pH 5 par ajout d'acide chlorhydrique 1N, et deux extractions avec de l'acétate d'ethyle sont réalisées. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant Heptane 80 / heptane 20 puis 50/50). Le produit final est ensuite recristallisé dans un système heptane / acétone. Un solide cristallin blanc est obtenu (pf = 185°C, m = 245 mg, Rendement = 44%) ; (RMN 1H (CDCI3): 1,04- 1,07 (t, 6H); 1,45 (s, 9H); 2,89 (m, 4H); 5,36 (s, 2H); 7,00-7,02 (d, J=8,8 Hz, 2H); 7,22- 7,25 (d, J=8,3 Hz, 1H); 7,44- 7,46 (dd, J= 6,2 Hz, J'= 2,06 Hz, 1H); 7,72 (d, J=2,0 Hz, 1H); 8,03- 8,05 (d, J= 8,74 Hz, 2H)). Exemple 2. Acide 4-r2-(3-fe/f-butyl-4-diethylamino-phenvπ-2-hvdroxyimino-ethoxy]- 2-h vd roxy-benzoïq ue550 mg (1.4 mmol) of 4- [2- (3-terf-butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] - methyl benzoate are dissolved in 10 ml of THF. 1 ml of methanol is added, followed by 164 mg (4 mmol) of sodium hydroxide powder and 100 μL of water. The reaction medium is stirred at room temperature for 12 hours, then treated with a saturated solution of ammonium chloride. The aqueous phase is brought back to pH 5 by adding 1N hydrochloric acid, and two extractions with ethyl acetate are carried out. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column (eluent Heptane 80 / heptane 20 then 50/50). The final product is then recrystallized from a heptane / acetone system. A white crystalline solid is obtained (mp = 185 ° C, m = 245 mg, Yield = 44%); ( 1 H NMR (CDCI 3 ): 1.04-1.07 (t, 6H); 1.45 (s, 9H); 2.89 (m, 4H); 5.36 (s, 2H); 7 , 00-7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.22- 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.44- 7.46 (dd, J = 6.2 Hz, J '= 2.06 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.03- 8.05 (d, J = 8.74 Hz, 2H)). Example 2. Acid 4-r2- (3-fe / f-butyl-4-diethylamino-phenvπ-2-hvdroxyimino-ethoxy] - 2-h vd roxy-benzoïq ue
a. 4-[2-(3-te/ï-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-oxo-ethoxy]-2-hydroxy-benzoate de méthyleat. 4- [2- (3-te / ï-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-oxo-ethoxy] -2-hydroxy-benzoate
De manière analogue à l'exemple 1.f. par réaction de 800 mg (2,5 mmol) de 2-bromo-1- (3-tert-butyl-4-diethylamino-phenyl)-ethanone (exemple 1.e) et 386 mg (2,3 mmol) de 2,4- dihydroxybenzoate de méthyle en présence de 350 mg (2,5 mmol) de carbonate de potassium et une quantité catalytique de 18-crown-6. Une huile brune est obtenue (m = 600 mg, Rendement = 63%).Analogously to example 1.f. by reaction of 800 mg (2.5 mmol) of 2-bromo-1- (3-tert-butyl-4-diethylamino-phenyl) -ethanone (example 1.e) and 386 mg (2.3 mmol) of 2 , Methyl 4-dihydroxybenzoate in the presence of 350 mg (2.5 mmol) of potassium carbonate and a catalytic amount of 18-crown-6. A brown oil is obtained (m = 600 mg, Yield = 63%).
b. 4-[2-(3-tert-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoate de méthyleb. 4- [2- (3-tert-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoate
De manière analogue à l'exemple 1.g. par réaction de 300 mg (0,7 mmol) de 4-[2-(3-fett- butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-oxo-ethoxy]-2-hydroxy-benzoate de méthyle en présence de 0, 3 ml (3,6 mmol) de pyridine et 250 mg (3,6 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine. Les deux isomères sont isolés séparément : l'isomère syn est le produit majoritaire (m ≈ 120 mg, Rendement = 39%), l'isomère anti est minoritaire (m = 50 mg, Rendement = 16%).Analogously to Example 1.g. by reaction of 300 mg (0.7 mmol) of methyl 4- [2- (3-fett-butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-oxo-ethoxy] -2-hydroxy-benzoate in the presence of 0, 3 ml (3.6 mmol) of pyridine and 250 mg (3.6 mmol) of hydroxylamine hydrochloride. The two isomers are isolated separately: the syn isomer is the majority product (m ≈ 120 mg, Yield = 39%), the anti isomer is in the minority (m = 50 mg, Yield = 16%).
c. Acide 4-[2-(3-ferf-butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïquevs. 4- [2- (3-ferf-butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid
De manière analogue à l'exemple 1.g. par réaction de 120 mg (0,3 mmol) de 4-[2-(3-ferf- butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoate de méthyle avec 46 mg (1 ,4 mmol) d'hydroxyde de sodium en poudre. Le produit final est ensuite recristallisé dans un système heptane / éther éthylique. Un solide cristallin blanc est obtenu (pf = 210°C, m = 60 mg, Rendement = 48%); (RMN 1H(DMSO): 0,96-1 ,00 (t, 6H) ; 1,38 (s, 9H) ; 2,7-3 (m, 4H) ; 5,26 (s, 2H) ; 6,46- 6,49 (dd, J=6,4 Hz, J'= 2,4 Hz, 1H) ; 6,55 (d, J=2,4 Hz, 1H) ; 7,26- 7,28 (d, J= 8,3 Hz, 1H) ; 7,46- 7,48 (dd, J= 6,2 Hz, J'= 2,03 Hz, 1H) ; 7,65- 7,67 (d, J= 8,8 Hz, 1H) ; 7,69 (d, J= 2,03 Hz, 1 H) ; 11,9 (s, 1 H) ; 13-14 (s, 1H)). Exemple 3. Acide 4-r2-(3-feι -butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenvπ-2-hydroxyîmino-ethoxy1- benzoïqueAnalogously to Example 1.g. by reaction of 120 mg (0.3 mmol) of methyl 4- [2- (3-ferf-butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoate with 46 mg (1 , 4 mmol) of sodium hydroxide powder. The final product is then recrystallized from a heptane / ethyl ether system. A white crystalline solid is obtained (mp = 210 ° C, m = 60 mg, Yield = 48%); ( 1 H NMR (DMSO): 0.96-1.00 (t, 6H); 1.38 (s, 9H); 2.7-3 (m, 4H); 5.26 (s, 2H); 6.46-6.49 (dd, J = 6.4 Hz, J '= 2.4 Hz, 1H); 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.26-7, 28 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.46- 7.48 (dd, J = 6.2 Hz, J '= 2.03 Hz, 1H); 7.65- 7.67 ( d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 2.03 Hz, 1H); 11.9 (s, 1H); 13-14 (s, 1H)). Example 3. 4-r2- (3-feι -butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenvπ-2-hydroxyîmino-ethoxy1- benzoic acid
a. 1 -(4-Bromo-2-tetf-butyl-phenyl)-pyrrolidineat. 1 - (4-Bromo-2-tetf-butyl-phenyl) -pyrrolidine
De manière analogue à l'exemple 1.b, par réaction de 20 g (88 mmol) de 4-bromo-2-ferf- butylaniline avec 7,6 g (194 mmol) d'hydrure de sodium et 22,2 ml (194 mmol) de dibromobutane. Une huile jaune est obtenue (m = 18g, Rendement = 73%).Analogously to Example 1.b, by reaction of 20 g (88 mmol) of 4-bromo-2-ferf-butylaniline with 7.6 g (194 mmol) of sodium hydride and 22.2 ml ( 194 mmol) of dibromobutane. A yellow oil is obtained (m = 18g, Yield = 73%).
b. 3-?ert-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-benzaldehydeb. 3-? Ert-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-benzaldehyde
De manière analogue à l'exemple le, par réaction de 10 g (35 mmol) de 1-(4-bromo-2- fert-butyl-phenyl)-pyrrolidine avec 21 ml de butyiïithium 2,5 M et 4 ml (53 mmol) de diméthylformamide. Une huile jaune est obtenue (m = 4,3 g, Rendement = 53%).Analogously to example le, by reaction of 10 g (35 mmol) of 1- (4-bromo-2-fert-butyl-phenyl) -pyrrolidine with 21 ml of 2.5 M butyithithium and 4 ml (53 mmol) of dimethylformamide. A yellow oil is obtained (m = 4.3 g, Yield = 53%).
3-tert-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-acetophenone3-tert-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-acetophenone
De manière analogue à l'exemple 1.d, par réaction de 4,3 g (19 mmol) de 3-tetf-butyl-4- pyrrolidin-1-yl-benzaldehyde avec 8,2 ml d'une solution 3M de bromure de methylmagnesium, puis avec 15,3 g (180 mmol) de dioxyde de manganèse. Une huile orangée est obtenue (m = 2,3 g, Rendement = 52%).Analogously to Example 1.d, by reaction of 4.3 g (19 mmol) of 3-tetf-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-benzaldehyde with 8.2 ml of a 3M bromide solution of methylmagnesium, then with 15.3 g (180 mmol) of manganese dioxide. An orange oil is obtained (m = 2.3 g, Yield = 52%).
d. 2-Bromo-1-(3-fe t-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-ethanoned. 2-Bromo-1- (3-fe t-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -ethanone
De manière analogue à l'exemple Le, par réaction de 2,3 g (9,4 mmol) de 3-tert-butyl-4- pyrrolidin-1-yl-acetophenone avec 240 μL de dibrome. Une huile jaune est obtenue ( m = 2,3 g, Rendement = 76%).Analogously to Example Le, by reaction of 2.3 g (9.4 mmol) of 3-tert-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-acetophenone with 240 μL of dibroma. A yellow oil is obtained (m = 2.3 g, Yield = 76%).
4-[2-(3-tert-Butyl-4-pyrrolidin-1 -yl-phenyl)-2-oxo-ethoxy]-benzoate de méthyleMethyl 4- [2- (3-tert-Butyl-4-pyrrolidin-1 -yl-phenyl) -2-oxo-ethoxy] -benzoate
De manière analogue à l'exemple 1.f, par réaction de 600 mg (1,9 mmol) de 2-bromo-1- (3-fert-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-ethanone et 268 mg (1 ,8 mmol) de 4- hydroxybenzoate de méthyle, puis 248 mg (2 mmol) de carbonate de potassium et une quantité catalytique de 18-crown-6. Une huile orangée est obtenue (m = 400 mg, Rendement = 53%). f. 4-[2-(3-terî-Butyl-4-pyrrolidin-1 -yl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-benzoate de méthyleAnalogously to Example 1.f, by reaction of 600 mg (1.9 mmol) of 2-bromo-1- (3-fert-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -ethanone and 268 mg (1.8 mmol) of methyl 4-hydroxybenzoate, then 248 mg (2 mmol) of potassium carbonate and a catalytic amount of 18-crown-6. An orange oil is obtained (m = 400 mg, Yield = 53%). f. Methyl 4- [2- (3-tert-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -benzoate
De manière analogue à l'exemple 1.g, par réaction de 400 mg (1 mmol) de 4-[2-(Z-tert- butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-2-oxo-ethoxy]-benzoate de méthyle avec 0,4 ml (5 mmol) de pyridine et 352 mg (5 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine. Un solide rosâtre est obtenu (pf = 170°C, m = 210 mg, Rendement = 51 %).Analogously to Example 1.g, by reaction of 400 mg (1 mmol) of 4- [2- (Z-tert-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -2-oxo-ethoxy] -methyl benzoate with 0.4 ml (5 mmol) of pyridine and 352 mg (5 mmol) of hydroxylamine hydrochloride. A pinkish solid is obtained (mp = 170 ° C, m = 210 mg, Yield = 51%).
g. Acide 4-[2-(3-tert-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]- benzoïqueg. 4- [2- (3-tert-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] - benzoic acid
De manière analogue à l'exemple 1.h, par réaction de 210 mg (0,5 mmol) de 4-[2-(3-tert- butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-benzoate de méthyle avec 100 mg (2,5 mmol) d'hydroxyde de sodium. Un solide blanc est obtenu après recristallisation (pf ≈ 235°C, m = 44 mg, Rendement = 22%) ; (RMN 1H (DMSO): 1 ,35 (s, 9H) ; 1 ,86 (s, 4H) 2,89 (s, 4H) ; 5,29 (s, 2H); 7,04- 7,06 (d, J= 7,65 Hz, 2H) ; 7,40- 7,42 (d, J= 7,4 Hz, 1H) 7,49- 7,51 (d, J= 7,4 Hz, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,86- 7,88 (d, J= 7,4 Hz, 2H) ; 11 ,9 (s, 1 H) 12,6 (s, 1 H)).Analogously to Example 1.h, by reaction of 210 mg (0.5 mmol) of 4- [2- (3-tert-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -2-hydroxyimino- ethoxy] -methyl benzoate with 100 mg (2.5 mmol) sodium hydroxide. A white solid is obtained after recrystallization (mp ≈ 235 ° C, m = 44 mg, Yield = 22%); ( 1 H NMR (DMSO): 1.35 (s, 9H); 1.86 (s, 4H) 2.89 (s, 4H); 5.29 (s, 2H); 7.04- 7.06 (d, J = 7.65 Hz, 2H); 7.40- 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 7.49- 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H ); 7.65 (s, 1H); 7.86- 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 2H); 11.9 (s, 1H) 12.6 (s, 1H)) .
Exemple 4 : Acide 4-r2-(3-ferf-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-2-hydroxyimino- ethoxyl-2-hydroχy-benzoî'queExample 4 Acid 4-r2- (3-ferf-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxyl-2-hydroχy-benzoî '
a. 4-[2-(3-terf-Butyl-4-pyrrolidin-1 -yl-phenyl)-2-oxo-ethoxy]-2-hydroxy-benzoate de méthyleat. Methyl 4- [2- (3-terf-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -2-oxo-ethoxy] -2-hydroxy-benzoate
De manière analogue à l'exemple 1.f. par réaction de 600 mg (1 ,9 mmol) de 2-bromo-1- (3-fetf-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-ethanone (exemple Le) et 302 mg (1 ,8 mmol) de 2,4-dihydroxybenzoate de méthyle en présence de 250 mg (2 mmol) de carbonate de potassium et une quantité catalytique de 18-crown-6. Une huile brune est obtenue (m = 350 mg, Rendement = 47%).Analogously to example 1.f. by reaction of 600 mg (1.9 mmol) of 2-bromo-1- (3-fetf-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -ethanone (example Le) and 302 mg (1.8 mmol) of methyl 2,4-dihydroxybenzoate in the presence of 250 mg (2 mmol) of potassium carbonate and a catalytic amount of 18-crown-6. A brown oil is obtained (m = 350 mg, Yield = 47%).
b. 4-[2-(3-tetιf-Butyl-4- pyrrolidin-1 -yl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoate de méthyle De manière analogue à l'exemple 1.g. par réaction de 350 mg (0,85 mmol) de 4-[2-(3- fetf-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-2-oxo-ethoxy]-2-hydroxy-benzoate de méthyle en présence de 0, 35 ml (4,3 mmol) de pyridine et 300 mg (4,3 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine. Les deux isomères sont isolés séparément : l'isomère syn est le produit majoritaire, sous forme de solide rosâtre (pf = 149°C, m = 193 mg, Rendement = 53%).b. 4- [2- (3-tetιf-Butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoate Analogously to Example 1.g. by reaction of 350 mg (0.85 mmol) of methyl 4- [2- (3- fetf-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -2-oxo-ethoxy] -2-hydroxy-benzoate in presence of 0.35 ml (4.3 mmol) of pyridine and 300 mg (4.3 mmol) of hydroxylamine hydrochloride. The two isomers are isolated separately: the syn isomer is the majority product, in the form of a pinkish solid (mp = 149 ° C, m = 193 mg, Yield = 53%).
c. Acide 4-[2-(3-terf-butyl-4- pyrrolidin-1-yl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2- hydroxy-benzoïquevs. 4- [2- (3-Terf-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2- hydroxy-benzoic acid
De manière analogue à l'exemple 1.g. par réaction de 193 mg (0,45 mmol) de 4-[2-(3- tert-butyl-4- pyrrolidin-1 -yl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoate de méthyle avec 90 mg (2,3 mmol) d'hydroxyde de sodium en poudre. Le produit final est ensuite recristallisé dans un système heptane / éther éthylique. Un solide cristallin beige est obtenu (pf = 234°C, m = 25 mg, Rendement = 13%) ; (RMN 1H (DMSO): 1,35 (s, 9H); 1 ,86 (s, 4H); 2,89 (s, 4H); 5,26 (s, 2H); 6,46- 6,49 (d, J= 8,6 Hz, 1H); 6,55 (s, 1H); 7,40- 7,42 (d, J= 8,2 Hz, 1H); 7,49- 7,51 (d, J= 7,9 Hz, 1H); 7,66- 7,68 (d, J= 8,5 Hz, 2H); 11,9 (s, 1H)).Analogously to Example 1.g. by reaction of 193 mg (0.45 mmol) of methyl 4- [2- (3- tert-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy benzoate with 90 mg (2.3 mmol) sodium hydroxide powder. The final product is then recrystallized from a heptane / ethyl ether system. A beige crystalline solid is obtained (mp = 234 ° C, m = 25 mg, Yield = 13%); ( 1 H NMR (DMSO): 1.35 (s, 9H); 1.86 (s, 4H); 2.89 (s, 4H); 5.26 (s, 2H); 6.46-6, 49 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.55 (s, 1H); 7.40- 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.49- 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.66- 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 11.9 (s, 1H)).
Exemple 5 : Acide 4-{2-r4-(acetyl-ethyl-amino)-3-ferf-butyl-phenyll-2-hydroxyimino- ethoxy)-benzoïqueExample 5: 4- {2-r4- (acetyl-ethyl-amino) -3-ferf-butyl-phenyll-2-hydroxyimino-ethoxy) -benzoic acid
a. N-(2-fetf-Butyl-phenyl)-acetamideat. N- (2-fetf-Butyl-phenyl) -acetamide
40 g (268 mmol) de 2-tetï-butylaniline (produit commercial vendu notamment par la société AIdrich) sont dissous dans 700 ml de THF. 32,5 g (320 mmol) de triethylamine sont ajoutés, et le milieu est refroidi à 5°C. 21 ml (295 mmol) de chlorure d'acétyle sont additionnés et la réaction est agitée pendant 2 heures puis versée dans de l'eau. Après extraction avec de l'acétate d'ethyle et rinçage à l'eau, puis concentration, un solide cotonneux est obtenu (pf = 163°C, m = 49,4 g, Rendement = 97%).40 g (268 mmol) of 2-teti-butylaniline (commercial product sold in particular by the company Aldrich) are dissolved in 700 ml of THF. 32.5 g (320 mmol) of triethylamine are added, and the medium is cooled to 5 ° C. 21 ml (295 mmol) of acetyl chloride are added and the reaction is stirred for 2 hours then poured into water. After extraction with ethyl acetate and rinsing with water, then concentration, a cottony solid is obtained (mp = 163 ° C, m = 49.4 g, Yield = 97%).
b. N-(4-Bromo-2-ferf-butyl-phenyl)-acetamideb. N- (4-Bromo-2-tert-butyl-phenyl) -acetamide
45 g (235 mmol) de N-(2-terf-butyl-phenyl)-acetamide sont dissous dans 450 ml de dichloromethane. 27,7 g (235 mmol) de N-bromosuccinimide sont alors ajoutés, et le milieu réactionnel est agité pendant 48 heures, puis filtré. Le résidu obtenu après concentration du filtrat est dissous dans un mélange acétate d'ethyle / eau, et la phase organique est lavée à l'eau. Le résidu obtenu est remis en réaction en présence de 15 g de N-bromosuccinimide, puis traité de la même manière après 48 heures. Le résidu finalement obtenu est repris dans de l'acétate d'ethyle, rincé avec une solution de thiosulfate de sodium puis par de l'eau et concentré sous pression réduite. Un solide orange pâle est obtenu (m = 63 g, Rendement = 100%).45 g (235 mmol) of N- (2-terf-butyl-phenyl) -acetamide are dissolved in 450 ml of dichloromethane. 27.7 g (235 mmol) of N-bromosuccinimide are then added, and the reaction medium is stirred for 48 hours, then filtered. The residue obtained after concentration of the filtrate is dissolved in an ethyl acetate / water mixture, and the organic phase is washed with water. The residue obtained is reacted in the presence of 15 g of N-bromosuccinimide, then treated in the same way after 48 hours. The residue finally obtained is taken up in ethyl acetate, rinsed with a sodium thiosulfate solution then with water and concentrated under reduced pressure. A pale orange solid is obtained (m = 63 g, Yield = 100%).
c. N-(4-Bromo-2-terf-butyl-phenyl)-N-ethyl-acetamidevs. N- (4-Bromo-2-tert-butyl-phenyl) -N-ethyl-acetamide
2,7 g (10 mmol) de N-(4-bromo-2-ten'-butyl-phenyl)-acetamide sont dissous dans 30 ml de DMSO. 420 mg (10,5 mmol) d'hydrure de sodium sont ajoutés par portions, et le milieu est agité pendant 20 minutes à température ambiante. 1,13 ml (11 mmol) d'iodure d'ethyle sont alors ajoutés, et le milieu réactionnel est agité pendant 14 heures. Après traitement par une solution de chlorure d'ammonium et extraction avec de l'acétate d'ethyle, le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 9/ acétate d'ethyle 1 , puis 75/25). Une huile orange épaisse est obtenue (m = 2,45 g, Rendement = 82%).2.7 g (10 mmol) of N- (4-bromo-2-ten'-butyl-phenyl) -acetamide are dissolved in 30 ml of DMSO. 420 mg (10.5 mmol) of sodium hydride are added in portions, and the medium is stirred for 20 minutes at room temperature. 1.13 ml (11 mmol) of ethyl iodide are then added, and the reaction medium is stirred for 14 hours. After treatment with an ammonium chloride solution and extraction with ethyl acetate, the residue obtained is purified by chromatography (eluent heptane 9 / ethyl acetate 1, then 75/25). A thick orange oil is obtained (m = 2.45 g, Yield = 82%).
N-(4-Acetyl-2-tert-butyl-phenyl)-N-ethyl-acetamideN- (4-Acetyl-2-tert-butyl-phenyl) -N-ethyl-acetamide
2 g (6,7 mmol) de N-(4-bromo-2-terf-butyl-phenyl)-N-ethyl-acetamide, 1,34 g (13,4 mmol) de butylvinyl ether, 3,73 ml (26,8 mmol) de triethylamine, 60 mg (0,27 mmol) d'acétate de palladium, 122 mg (0,4 mmol) de tri-o-tolylphosphine sont dissous dans 20 ml d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures, puis laissé à température ambiante pendant 12 heures. Après traitement par une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extraction avec de l'acétate d'ethyle, le résidu obtenu est purifié par chromatographie (éluant heptane 90 / acétate d'ethyle 1). Une huile orange est obtenue (m = 620 mg, Rendement = 35%).2 g (6.7 mmol) of N- (4-bromo-2-terf-butyl-phenyl) -N-ethyl-acetamide, 1.34 g (13.4 mmol) of butylvinyl ether, 3.73 ml ( 26.8 mmol) of triethylamine, 60 mg (0.27 mmol) of palladium acetate, 122 mg (0.4 mmol) of tri-o-tolylphosphine are dissolved in 20 ml of acetonitrile. The reaction medium is heated at reflux for 6 hours, then left at room temperature for 12 hours. After treatment with a 1N hydrochloric acid solution and extraction with ethyl acetate, the residue obtained is purified by chromatography (eluent heptane 90 / ethyl acetate 1). An orange oil is obtained (m = 620 mg, Yield = 35%).
e. N-[4-(2-Bromo-acetyl)-2-tetιf-butyl-phenyl]-N-ethyl-acetamidee. N- [4- (2-Bromo-acetyl) -2-tetιf-butyl-phenyl] -N-ethyl-acetamide
600 mg (2,3 mmol) de N-(4-acetyl-2-fe/ï-butyl-phenyl)-N-ethyl-acetamide sont dissous dans 20 ml de THF, et le milieu réactionnel est refroidi à 0°C. 860 mg (2,3 mmol) de tribromure de phenyltrimethylammonium sont ajoutés, et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 14 heures. Après traitement par une solution d'acide chlorhydrique 1N et extraction avec de l'acétate d'ethyle, le résidu obtenu est purifié par chromatographie. Une huile jaune est obtenue (m = 600 mg, Rendement = 77%).600 mg (2.3 mmol) of N- (4-acetyl-2-fe / ï-butyl-phenyl) -N-ethyl-acetamide are dissolved in 20 ml of THF, and the reaction medium is cooled to 0 ° C. . 860 mg (2.3 mmol) of phenyltrimethylammonium tribromide are added, and the reaction medium is stirred at room temperature for 14 hours. After treatment with an acid solution 1N hydrochloric acid and extraction with ethyl acetate, the residue obtained is purified by chromatography. A yellow oil is obtained (m = 600 mg, Yield = 77%).
f . 4-{2-[4-(Acetyl-ethyl-am ino)-3-fetf-butyl-phenyl]-2-oxo-ethoxy}-benzoate d'allylef. 4- {2- [4- (Acetyl-ethyl-am ino) -3-fetf-butyl-phenyl] -2-oxo-ethoxy} -allyl benzoate
De manière analogue à l'exemple 1.f, par réaction de 300 mg (0,9 mmol) de N-[4-(2- bromo-acetyl)-2-fetf-butyl-phenyl]-N-ethyl-acetamide avec 157 mg (0,9 mmol) de 4- hydroxybenzoate d'allyle et 134 mg (0.97 mmol) de carbonate de potassium. Une huile orange est obtenue (m = 360 mg, Rendement = 94%).Analogously to Example 1.f, by reaction of 300 mg (0.9 mmol) of N- [4- (2- bromo-acetyl) -2-fetf-butyl-phenyl] -N-ethyl-acetamide with 157 mg (0.9 mmol) of allyl 4-hydroxybenzoate and 134 mg (0.97 mmol) of potassium carbonate. An orange oil is obtained (m = 360 mg, Yield = 94%).
g. 4-{2-[4-(Acetyl-ethyl-amino)-3-tert-butyl-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}-benzoate d'allyleg. 4- {2- [Acetyl-ethyl-amino) -3-tert-butyl-phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -allyl benzoate
De manière analogue à l'exemple 1.g, par réaction de 360 mg (0.8 mmol) de 4-{2-[4- (acetyl-ethyl-amino)-3-tetf-butyl-phenyl]-2-oxo-ethoxy}-benzoate d'allyle avec 284 mg (4 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 320μL de pyridine. Une pâte jaunâtre est obtenue (m = 360 mg, Rendement = 96%).Analogously to Example 1.g, by reaction of 360 mg (0.8 mmol) of 4- {2- [4- (acetyl-ethyl-amino) -3-tetf-butyl-phenyl] -2-oxo- ethoxy} -allyl benzoate with 284 mg (4 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and 320 μL of pyridine. A yellowish paste is obtained (m = 360 mg, Yield = 96%).
Acide 4-{2-[4-(acetyl-ethyl-amino)-3-terf-butyl-phenyl]-2-oxo-ethoxy}-benzoïque4- {2- [4- (acetyl-ethyl-amino) -3-terf-butyl-phenyl] -2-oxo-ethoxy} -benzoic acid
360 mg (0,8 mmol) de 4-{2-[4-(acetyl-ethyl-amino)-3-tert-butyl-phenyl]-2-hydroxyimino- ethoxyj-benzoate d'allyle sont dissous dans 10 ml de THF. 48 mg (0,04 mmol) de tetrakis-triphenylphosphinopalladium sont additionnés, et la milieu est agité pendant 5 minutes. 73μl (0,8 mmol) de morpholine sont alors additionnés, et le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures. Après traitement par une solution d'acide chlorhydrique 1N et extraction avec de l'acétate d'ethyle, le résidu est purifié par chromatographie (éluant heptane 5/ acétate d'ethyle 5). Une poudre blanche est obtenue (pf = 192°C, m = 200 mg, Rendement = 60%); (RMN 1H (DMSO): 1,05- 1,07 (t, 3H); 1,29 (s, 9H); 1,64 (s, 3H); 2,73 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 5,33 (s, 2H); 6,46 (1H); 6,6 (1H); 7,07- 7,09 (d, J= 8,1 Hz, 1H); 7,51- 7,53 (d, J= 8 Hz, 1 H); 7,54- 7,64 (m, 2H); 7,86 (s, 1H); 12,1 (s, 1H)). Exemple 6 : Acide 4-f2-r4-(acetyl-ethyl-amino)-3-fe -butyl-phenvπ-2-hvdroxyimino- ethoxy>-2-hvdroxy-benzoïque360 mg (0.8 mmol) of 4- {2- [4- (acetyl-ethyl-amino) -3-tert-butyl-phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxyj-benzoate of allyl are dissolved in 10 ml of THF. 48 mg (0.04 mmol) of tetrakis-triphenylphosphinopalladium are added, and the medium is stirred for 5 minutes. 73 μl (0.8 mmol) of morpholine are then added, and the reaction medium is stirred for 15 hours. After treatment with a 1N hydrochloric acid solution and extraction with ethyl acetate, the residue is purified by chromatography (eluent heptane 5 / ethyl acetate 5). A white powder is obtained (mp = 192 ° C, m = 200 mg, Yield = 60%); ( 1 H NMR (DMSO): 1.05-1.07 (t, 3H); 1.29 (s, 9H); 1.64 (s, 3H); 2.73 (m, 1H); 4, 13 (m, 1H); 5.33 (s, 2H); 6.46 (1H); 6.6 (1H); 7.07- 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.51- 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H); 7.54- 7.64 (m, 2H); 7.86 (s, 1H); 12.1 (s, 1H)) . Example 6: 4-f2-r4- (acetyl-ethyl-amino) -3-fe -butyl-phenvπ-2-hvdroxyimino- ethoxy> -2-hvdroxy-benzoic acid
a. 4-{2-[4-(Acetyl-ethyl-amino)-3-te/f-butyl-phenyl]-2-oxo-ethoxy}-2-hydroxy- benzoate d'allyleat. 4- {2- [Acetyl-ethyl-amino) -3-te / f-butyl-phenyl] -2-oxo-ethoxy} -2-hydroxy-allyl benzoate
De manière analogue à l'exemple 1.f, par réaction de 300 mg (0,9 mmol) de N-[4-(2- bromo-acetyl)-2-terf-butyl-phenyl]-N-ethyl-acetamide avec 157 mg (0,9 mmol) de 2,4- dihydroxybenzoate d'allyle et 134 mg (0.97 mmol) de carbonate de potassium. Une huile orange est obtenue (m = 370 mg, Rendement = 93%).Analogously to Example 1.f, by reaction of 300 mg (0.9 mmol) of N- [4- (2- bromo-acetyl) -2-terf-butyl-phenyl] -N-ethyl-acetamide with 157 mg (0.9 mmol) of allyl 2,4-dihydroxybenzoate and 134 mg (0.97 mmol) of potassium carbonate. An orange oil is obtained (m = 370 mg, Yield = 93%).
b. 4-{2-[4-(Acetyl-ethyl-amino)-3-tert-butyl-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}-2- hydroxy-benzoate d'allyleb. 4- {2- [4- (Acetyl-ethyl-amino) -3-tert-butyl-phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2- allyl hydroxy benzoate
De manière analogue à l'exemple 1.g, par réaction de 370 mg (0,8 mmol) de 4-{2-[4- (acetyl-ethyl-amino)-3-fert-butyl-phenyl]-2-oxo-ethoxy}-2-hydroxy-benzoate d'allyle avec 284 mg (4 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 320μL de pyridine. Une pâte jaunâtre est obtenue (m = 380 mg, Rendement = 99%).Analogously to Example 1.g, by reaction of 370 mg (0.8 mmol) of 4- {2- [4- (acetyl-ethyl-amino) -3-fert-butyl-phenyl] -2- allyl oxo-ethoxy} -2-hydroxy benzoate with 284 mg (4 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and 320 μL of pyridine. A yellowish paste is obtained (m = 380 mg, Yield = 99%).
c. Acide 4-{2-[4-(acetyl-ethyl-amino)-3-tet -butyl-phenyl]-2-oxo-ethoxy}-2-hydroxy- benzoïquevs. 4- {2- [4- (acetyl-ethyl-amino) -3-tet -butyl-phenyl] -2-oxo-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid
De manière analogue à l'exemple 5.h, par réaction de 380 mg (0,8 mmol) de 4-{2-[4- (acetyl-ethyl-amino)-3-tert-butyl-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}-2-hydroxy-benzoate d'allyle avec 48 mg (0,04 mmol) de tetrakis-triphenylphosphinopalladium et 73μL (0,8 mmol) de morpholine. Une poudre blanche est obtenue (pf = 199°C, m = 200 mg, Rendement = 59%) ; (RMN 1H (DMSO): 1 ,05- 1,08 (t, 3H); 1,29 (s, 9H); 1 ,64 (s, 3H); 2,7- 2,8 (m, 1 H); 4,1- 4,2 (m, 1 H); 5,34 (s, 2H); 6,44- 6,47 (dd, J= 6,8 Hz, J'= 2,2 Hz, 1H); 6,53 (d, J= 2 Hz, 1 H); 7,07- 7,09 (d, J= 8,2 Hz, 1 H); 7,51- 7,53 (dd, J= 6,3 Hz, J'= 1 ,86 Hz, 1H); 7,65- 7,67 (d, J= 8,8 Hz, 1 H); 7,86 (d, J= 1 ,78 Hz, 1 H); 12,2 (s, 1 H)). EXEMPLE 7 : TEST DE TRANSACTIVATIONAnalogously to Example 5.h, by reaction of 380 mg (0.8 mmol) of 4- {2- [4- (acetyl-ethyl-amino) -3-tert-butyl-phenyl] -2- hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy allyl benzoate with 48 mg (0.04 mmol) of tetrakis-triphenylphosphinopalladium and 73 μL (0.8 mmol) of morpholine. A white powder is obtained (mp = 199 ° C, m = 200 mg, Yield = 59%); ( 1 H NMR (DMSO): 1.05 - 1.08 (t, 3H); 1.29 (s, 9H); 1.64 (s, 3H); 2.7 - 2.8 (m, 1 H); 4.1-4.2 (m, 1H); 5.34 (s, 2H); 6.44-6.47 (dd, J = 6.8 Hz, J '= 2.2 Hz , 1H); 6.53 (d, J = 2 Hz, 1 H); 7.07- 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.51- 7.53 (dd, J = 6.3 Hz, J '= 1.86 Hz, 1H); 7.65- 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.86 (d, J = 1.78 Hz, 1H); 12.2 (s, 1H)). EXAMPLE 7: TRANSACTIVATION TEST
L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLa conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. On peut donc mesurer l'activation des récepteurs en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un antagoniste de référence. Les produits activateurs vont déplacer l'antagoniste de son site permettant ainsi l'activation du récepteur. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la hausse de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité activatrice des composés selon l'invention.Activation of receptors by an agonist (activator) in HeLa cells leads to the expression of a reporter gene, luciferase, which, in the presence of a substrate, generates light. The activation of the receptors can therefore be measured by quantifying the luminescence produced after incubation of the cells in the presence of a reference antagonist. The activator products will displace the antagonist from its site, thus enabling activation of the receptor. The activity is measured by quantifying the increase in the light produced. This measurement makes it possible to determine the activating activity of the compounds according to the invention.
Dans cette étude, nous déterminons une constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomine Kd apparent (KdApp).In this study, we determine a constant that represents the affinity of the molecule for the receptor. This value can fluctuate depending on the basal activity and the expression of the receptor, it is called apparent Kd (KdApp).
Pour déterminer cette constante, des « courbes croisées » du produit à tester contre un antagoniste de référence, l'acide 4-(5,5-Dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2- ylethynyl)-benzoïque sont réalisées en plaque 96 puits. Le produit à tester est utilisé à 10 concentrations et l'antagoniste de référence à 7 concentrations. Dans chaque puit, les cellules sont en contact d'une concentration du produit à tester et d'une concentration de l'antagoniste de référence, l'acide 4-(5,5-Dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2- ylethynyl)-benzoique. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]- benzoique) et agoniste inverse, l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoïque.To determine this constant, “cross curves” of the product to be tested against a reference antagonist, 4- (5,5-Dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl acid) -benzoic are produced in a 96-well plate. The test product is used at 10 concentrations and the reference antagonist at 7 concentrations. In each well, the cells are in contact with a concentration of the product to be tested and a concentration of the reference antagonist, 4- (5,5-Dimethyl-8-p-tolyl-5,6 acid -dihydro-naphthalen-2-ylethynyl) -benzoic. Measurements are also carried out for the total agonist (4- (2- (5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphthalene-2-yl) propenyl] - benzoic acid) and reverse agonist controls. , acid 4 - {(E) -3- [4- (4-tert-Butyl-phenyl) -5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl] -3-oxo-propenyl} -benzoic acid.
Ces courbes croisées nous permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC50 sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild (« quantitation in receptor pharmacology » Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385).These crossed curves allow us to determine the AC50 (concentration at which 50% activation is observed) of the reference ligand at different concentrations of product to be tested. These AC50s are used to calculate the Schild regression by plotting a line corresponding to the Schild equation (“quantitation in receptor pharmacology” Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385).
Dans le cas d'un agoniste, nous calculons une AC50 (concentration donnant 50% de l'activité) en traçant la courbe du produit à la concentration du ligand de référence donnant 80% d'activation. Les lignées cellulaires HeLa utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et RAR (α, β, y) ER-DBD-puro. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100μl de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37°C, 7% CO2 pour 4 H. Les différentes dilutions des produits à tester, du ligand de référence (l'acide 4-(5,5- Dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl)-benzoique), du témoin 100% (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-benzoïque 100 nM) et du témoin 0% (l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoïque 500 nM) sont rajoutées à raison de 5 μl par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37°C, 7% CO2. Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 μl d'un mélange 1 :1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence.In the case of an agonist, we calculate an AC50 (concentration giving 50% of the activity) by plotting the curve of the product at the concentration of the reference ligand giving 80% of activation. The HeLa cell lines used are stable transfectants containing the plasmids ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (reporter gene) and RAR (α, β, y) ER-DBD-puro. These cells are seeded in 96-well plates at the rate of 10,000 cells per well in 100 μl of DMEM medium without phenol red and supplemented with 10% delipidated calf serum. The plates are then incubated at 37 ° C, 7% CO 2 for 4 hours. The different dilutions of the products to be tested, of the reference ligand (4- (5,5- Dimethyl-8-p-tolyl-5 acid , 6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl) -benzoic), 100% control (4- [2- (5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl acid ) propenyl] -benzoic 100 nM) and of the control 0% (4 - {(E) -3- [4- (4-tert-Butyl-phenyl) -5,5,8,8-tetramethyl- 5 acid , 6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl] -3-oxo-propenyl} -benzoic 500 nM) are added at a rate of 5 μl per well. The plates are then incubated for 18 hours at 37 ° C, 7% CO 2 . The culture medium is removed by inversion and 100 μl of a 1: 1 PBS / Luciferine mixture is added to each well. After 5 minutes, the plates are read by the luminescence reader.
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
Les résultats obtenus avec les composés selon l'invention montrent bien des Kdapp ≤ 100 nM et une AC50 100 nM pour au moins un des sous-types de récepteur ceci démontrant bien une augmentation du signal, de la luminescence en présence de l'antagoniste de référence. Les composés selon l'invention sont donc bien activateurs des récepteurs de l'acide rétinoique (RAR).The results obtained with the compounds according to the invention clearly show Kdapp ≤ 100 nM and an AC50 100 nM for at least one of the receptor subtypes, this clearly demonstrating an increase in the signal, of luminescence in the presence of the antagonist of reference. The compounds according to the invention are therefore well activators of retinoic acid receptors (RAR).
EXEMPLE 8 : EXEMPLES DE FORMULATIONEXAMPLE 8: EXAMPLES OF FORMULATION
Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention. ORALEIn this example, various concrete formulations based on the compounds according to the invention have been illustrated. ORAL
(a) Comprimé de 0,2 g(a) 0.2 g tablet
- Composé de l'exemple 6 0,001 g - Amidon 0,114 g- Compound of Example 6 0.001 g - Starch 0.114 g
- Phosphate bicalcique 0,020 g- Dicalcium phosphate 0.020 g
- Silice 0,020 g- Silica 0.020 g
- Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g- Lactose 0.030 g - Talc 0.010 g - Magnesium stearate 0.005 g
(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml(b) Oral suspension in 5 ml ampoules
- Composé de l'exemple 3 0,001 g- Compound of Example 3 0.001 g
- Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0,500 g- Glycerin 0.500 g - Sorbitol 70% 0.500 g
- Saccharinate de sodium 0,010 g- Sodium saccharinate 0.010 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g- Methyl parahydroxybenzoate 0.040 g
- Arôme qs- Aroma qs
- Eau purifiée qsp 5 ml- Purified water qs 5 ml
(c) Comprimé de 0,8 g(c) 0.8 g tablet
- Composé de l'exemple 4 0,500 g- Compound of Example 4 0.500 g
- Amidon prégélatinisé 0, 100 g- pregelatinized starch 0, 100 g
- Cellulose microcristalline 0,115 g - Lactose 0,075 g- Microcrystalline cellulose 0.115 g - Lactose 0.075 g
- Stéarate de magnésium 0,010 g- Magnesium stearate 0.010 g
(d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml(d) Oral suspension in 10 ml ampoules
- Composé de l'exemple 2 0,200 g - Glycérine 1,000 g- Compound of Example 2 0.200 g - Glycerin 1.000 g
- Sorbitol à 70% 1 ,000 g- Sorbitol at 70% 1, 000 g
- Saccharinate de sodium 0,010 g- Sodium saccharinate 0.010 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g- Methyl parahydroxybenzoate 0.080 g
- Arôme qs - Eau purifiée qsp 10 ml B- VOIE PARENTERALE- Aroma qs - Purified water qs 10 ml B- PARENTERAL ROUTE
(a) Composition Composé de l'exemple 3 0,002 g Oléate d'ethyle qs 10 g(a) Composition Compound of Example 3 0.002 g Ethyl oleate qs 10 g
(b) Composition Composé de l'exemple 1 0.05 % Polyéthylène glycol 20% Solution de NaCI à 0.9% qs 100(b) Composition Compound of Example 1 0.05% Polyethylene glycol 20% NaCl solution at 0.9% qs 100
(c) Composition Composé de l'exemple 3 2.5 % Polyéthylène glycol 400 20% Solution de NaCI à 0.9% qs 100(c) Composition Compound of Example 3 2.5% Polyethylene glycol 400 20% NaCl solution at 0.9% qs 100
(d) Composition de cyclodextrine injectable Composé de l'exemple 3 0,1 mg β- cyclodextrine 0,10 g Eau pour injectable q.s.p.10,00 g(d) Composition of injectable cyclodextrin Compound of Example 3 0.1 mg β- cyclodextrin 0.10 g Water for injectable q.s.p. 10.00 g
C- VOIE TOPIQUEC- TOPICAL ROUTE
(a) Onguent Composé de l'exemple 2 0,020 g Myristate d'isopropyle 81 ,700 g Huile de vaseline fluide 9,100 g Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g(a) Ointment Compound of Example 2 0.020 g Isopropyl Myristate 81.700 g Fluid Vaseline Oil 9.100 g Silica ("Aerosil 200" sold by DEGUSSA) 9.180 g
(b) Onguent Composé de l'exemple 5 0,300 g Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique(b) Ointment Compound of Example 5 0.300 g Vaseline white codex qs 100 g (c) Non-ionic Water-in-Oil Cream
- Composé de l'exemple 4 0, 100 g- Compound of Example 4 0, 100 g
- Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g- Mixture of lanolin emulsifying alcohols, waxes and oils ("anhydrous Eucerin" sold by BDF) 39,900 g - Methyl parahydroxybenzoate 0,075 g
- Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g- Propyl parahydroxybenzoate 0.075 g
- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g- Sterile demineralized water qs 100 g
(d) Lotion - Composé de l'exemple 2 0,100 g(d) Lotion - Compound of Example 2 0.100 g
- Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g- Polyethylene glycol (PEG 400) 69,900 g
- Ethanol à 95% 30,000 g- 95% ethanol 30,000 g
(e) Onguent hydrophobe - Composé de l'exemple 4 0,300 g(e) Hydrophobic ointment - Compound of Example 4 0.300 g
- Miristate d'isopropyle 36,400 g- Isopropyl miristate 36,400 g
- Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g- Silicone oil ("Rhodorsil 47 V 300" sold by RHONE-POULENC) 36,400 g
- Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 est" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g- Beeswax 13,600 g - Silicone oil ("Abil 300,000 is" sold by GOLDSCHMIDT) qs 100 g
(f) Crème Huile-dans-Eau non ionique(f) Non-ionic Oil-in-Water Cream
- Composé de l'exemple 6 1 ,000 g - Alcool cétylique 4,000 g- Compound of Example 6 1,000 g - Cetyl alcohol 4,000 g
- Monostéarate de glycérole 2,500 g- Glycerol monostearate 2,500 g
- Stéarate de PEG 50 2,500 g- PEG 50 stearate 2,500 g
- Beurre de karité 9,200 g- Shea butter 9,200 g
- Propylène glycol 2,000 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g- Propylene glycol 2,000 g - Methyl parahydroxybenzoate 0.075 g
- Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g- Propyl parahydroxybenzoate 0.075 g
- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g - Sterile demineralized water qs 100 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule (I) suivante :1. Compounds characterized by the fact that they correspond to the following formula (I):
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
dans laquelle :in which :
- R1 représente un radical -OH, un radical OR7, ou un radical -NR8R9 ; R7, R8 et R9 ayant les significations données ci-après,- R1 represents a radical -OH, a radical OR7, or a radical -NR8R9; R7, R8 and R9 having the meanings given below,
- R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore, un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, un radical -OH, un radical -OR10, R10 ayant les significations données ci-après,R2 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, an alkyl radical of 1 to 3 carbon atoms, a radical -OH, a radical -OR10, R10 having the meanings given below,
- R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle, un radical isopropyle, un radical tertiobutyle, un radical -CF3 ;- R3 represents a hydrogen atom, a methyl radical, an ethyl radical, an isopropyl radical, a tert-butyl radical, a -CF3 radical;
- R4 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore, un radical -OR11 , un radical méthyle, un radical éthyle, un radical isopropyle, un radical tertiobutyle, ou un radical -CF3 ; R11 ayant les significations données ci-après ;- R4 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a radical -OR11, a methyl radical, an ethyl radical, an isopropyl radical, a tert-butyl radical, or a -CF3 radical; R11 having the meanings given below;
- R5, R6 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle, un radical n-propyle, un radical isopropyle, un radical tertiobutyle, un radical -COR12 ou peuvent former ensemble un groupement piperidine, pyrrolidine, morpholine, pyrrolidin-2-one, ou piperidin-2-one, substitué ou non par un ou plusieurs groupements méthyle, éthyle, fluor, ou chlore ; R12 ayant les significations données ci-après, - Q représente un radical -OH, un radical -OR13, un radical -NR14R15, ou un radical SO2R16 ; R13, R14, R15 et R16 ayant les significations données ci-après ;- R5, R6 identical or different, represent a hydrogen atom, a methyl radical, an ethyl radical, an n-propyl radical, an isopropyl radical, a tert-butyl radical, a -COR12 radical or can together form a piperidine, pyrrolidine group , morpholine, pyrrolidin-2-one, or piperidin-2-one, substituted or not by one or more methyl, ethyl, fluorine, or chlorine groups; R12 having the meanings given below, - Q represents a radical -OH, a radical -OR13, a radical -NR14R15, or a radical SO2R16; R13, R14, R15 and R16 having the meanings given below;
/ —Y représente une liaison de structure suivante :/ —Y represents a following structural bond:
Figure imgf000033_0001
a) b) c) d) e) f) R7 ayant les significations données ci-après,
Figure imgf000033_0001
a) b) c) d) e) f) R7 having the meanings given below,
- R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényle, un radical monohydroxyalkyle, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle, un radical aralkyle éventuellement substitué, ou un reste de sucre.- R7 represents an alkyl radical, linear or branched, having from 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl radical, a monohydroxyalkyl radical, a polyhydroxyalkyl radical, an aryl radical, an optionally substituted aralkyl radical, or a sugar residue.
- R8, R9 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical -OH, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué, forment avec l'azote de la structure générale un reste d'aminoacide ou un reste de peptide, ou bien R8 et R9, pris ensemble, forment un groupement piperidine, pyrrolidine, morpholine, pyrrolidin-2-one ou piperidin-2-one;- R8, R9 identical or different, represent a hydrogen atom, an -OH radical, an alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, a monohydroxyalkyl radical, a polyhydroxyalkyl radical, an aryl radical optionally substituted, form with nitrogen of the general structure, an amino acid residue or a peptide residue, or else R8 and R9, taken together, form a piperidine, pyrrolidine, morpholine, pyrrolidin-2-one or piperidin-2-one group;
- R10 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone;- R10 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms;
- R11 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical mono ou polyether ;- R11 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, or a mono or polyether radical;
- R12 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement -OR18 ; R18 ayant les significations données ci-après, - R13 représente un radical alkyle ayant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaire ou ramifié ;- R12 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or a group -OR18; R18 having the meanings given below, - R13 represents an alkyl radical having from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched;
- R14, R15 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -COR19 ; R19 ayant les significations données ci-après,- R14, R15 identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or a -COR19 radical; R19 having the meanings given below,
- R16 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;- R16 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms;
- R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical -CF3 ;- R1 represents a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, a -CF3 radical;
- R18 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;- R18 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms;
- R19 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;- R19 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms;
et les sels des composés de formule (I) lorsque R^ représente une fonction OH ainsi que les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I).and the salts of the compounds of formula (I) when R ^ represents an OH function as well as the optical and geometric isomers of said compounds of formula (I).
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de sels de zinc, ou de sels d'une aminé organique.2. Compounds according to claim 1, characterized in that they are in the form of salts of an alkali or alkaline earth metal, zinc salts, or salts of an organic amine.
3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, c-propyle isopropyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, n- pentyle, et n-hexyle.3. Compounds according to one of claims 1 or 2, characterized in that the alkyl radicals having from 1 to 6 carbon atoms are chosen from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl isopropyl radicals , n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, and n-hexyl.
4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 15 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, n-pentyle, n- hexyle, 2-éthyl-hexyle, octyle et dodécyle.4. Compounds according to one of claims 1 to 3, characterized in that the alkyl radicals having from 1 to 15 carbon atoms are chosen from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, i- butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-ethyl-hexyl, octyl and dodecyl.
5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 20 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, n-pentyle, n- hexyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle, hexadecyle ou octadécyle.5. Compounds according to one of claims 1 to 4, characterized in that the alkyl radicals having from 1 to 20 carbon atoms are chosen from the radicals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-ethyl-hexyl, octyl, dodecyl, hexadecyl or octadecyl.
6. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés par le fait que les radicaux monohydroxyalkyles sont choisis parmi les radicaux hydroxyméthyle,6. Compounds according to one of claims 1 to 5, characterized in that the monohydroxyalkyl radicals are chosen from hydroxymethyl radicals,
2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle.2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl or 3-hydroxypropyl.
7. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés par le fait que les radicaux polyhydroxyalkyles sont choisis parmi les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol.7. Compounds according to one of claims 1 to 6, characterized in that the polyhydroxyalkyl radicals are chosen from the 2,3-dihydroxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl, 2,3,4,5-tetrahydroxypentyl radicals or the rest of the pentaerythritol.
8. Composés selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisés par le fait que les radicaux polyéthers sont choisis parmi les radicaux méthoxyméthoxy, méthoxyéthoxy ou méthoxyéthoxyméthoxy.8. Compounds according to one of claims 1 to 7, characterized in that the polyether radicals are chosen from methoxymethoxy, methoxyethoxy or methoxyethoxymethoxy radicals.
9. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux aryles sont choisis parmi les radicaux phényle éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone (inférieur), un hydroxyle, un alkoxy en Cι-C3, une fonction nitro, un radical polyether ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle ou éventuellement substitué par au moins un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone.9. Compounds according to any one of the preceding claims, characterized in that the aryl radicals are chosen from phenyl radicals optionally substituted by at least one halogen, an alkyl having from 1 to 6 carbon atoms (lower), a hydroxyl , a Cι-C 3 alkoxy, a nitro function, a polyether radical or an amino function optionally protected by an acetyl group or optionally substituted by at least one alkyl having from 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy having from 1 to 6 carbon atoms.
10. Composés l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux aralkyles sont choisis parmi les radicaux benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical polyether ou une fonction amino éventuellement protégée par un groupe acétyle ou éventuellement substitué par au moins un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone.10. Compounds any one of the preceding claims, characterized in that the aralkyl radicals are chosen from benzyl or phenethyl radicals optionally substituted by at least one halogen, an alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl, a alkoxy radical having from 1 to 3 carbon atoms, a nitro function, a polyether radical or an amino function optionally protected by an acetyl group or optionally substituted by at least one alkyl having from 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
11. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que les radicaux alkényles sont choisis parmi les radicaux ayant de préférence 2 à 5 atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insaturations ethyleniques. 11. Compounds according to any one of the preceding claims, characterized in that the alkenyl radicals are chosen from the radicals preferably having 2 to 5 carbon atoms and having one or more ethylenic unsaturations.
12. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le reste de sucre est choisi dans le groupe constitué par le reste dérivant du glucose, du galactose ou du mannose, ou bien encore de l'acide glucuronique.12. Compounds according to any one of the preceding claims, characterized in that the sugar residue is chosen from the group consisting of the residue derived from glucose, galactose or mannose, or alternatively from glucuronic acid.
13. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le reste d'aminoacide est choisi dans le groupe constitué par un reste dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique.13. Compounds according to any one of the preceding claims, characterized in that the amino acid residue is chosen from the group consisting of a residue derived from lysine, glycine or aspartic acid.
14. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que le reste d'aminoacide est choisi dans le groupe constitué par un reste de dipeptides ou de tripeptides résultant de la combinaison d'acides aminés.14. Compounds according to any one of the preceding claims, characterized in that the amino acid residue is chosen from the group consisting of a residue of dipeptides or tripeptides resulting from the combination of amino acids.
15. Composés de formule (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes choisis parmi: 1. Acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-benzoïque ; 2. Acide 4-[2-(3- ert-butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ; 3. Acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-benzoïque ; 4. Acide 4-[2-(3-terf-butyl-4-pyrrolidin-1 -yI-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ; 5. Acide 4-{2-[4-(acetyl-ethyl-amino)-3-tetf-butyl-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}- benzoïque ; 6. Acide 4-{2-[4-(acetyl-ethyl-amino)-3-fert.-butyl-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}-2- hydroxy-benzoïque ; 7. 4-[2-(3-te/t-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoate d'ethyle ; 8. 4-[2-(3-tet -Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoate d'isopropyle ; 9. 4-[2-(3-tett-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoate d'isobutyle ; 10. 4-[2-(3- etιf-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoate d'octyle ; 11. 4-[2-(3-fetιf-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoate de dodecyle ; 15. Compounds of formula (1) according to any one of the preceding claims chosen from: 1. 4- [2- (3-tert-butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -benzoic acid; 2. 4- [2- (3- ert-butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid; 3. 4- [2- (3-tert-butyl-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -benzoic acid; 4. 4- [2- (3-Terf-butyl-4-pyrrolidin-1 -yI-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid; 5. 4- {2- [4- (acetyl-ethyl-amino) -3-tetf-butyl-phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} - benzoic acid; 6. 4- {2- [4- (acetyl-ethyl-amino) -3-fert.-butyl-phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid; 7. 4- [2- (3-te / t-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy hydroxy benzoate; 8. 4- [2- (3-tet -Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-isopropyl benzoate; 9. 4- [2- (3-tett-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoate isobutyl; 10. 4- [2- (3- etιf-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-octyl hydroxy benzoate; 11. 4- [2- (3-fetιf-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoate dodecyl;
12. 1 -(3-t.etf-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-[3-hydroxy-4-(morpholine-4-carbonyl)- phenoxyj-ethanone oxime ;12. 1 - (3-t.etf-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2- [3-hydroxy-4- (morpholine-4-carbonyl) - phenoxyj-ethanone oxime;
13. 4-[2-(3-tetf-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-N-ethyl-2-hydroxy-N- methyl-benzamide ;13. 4- [2- (3-tetf-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -N-ethyl-2-hydroxy-N-methyl-benzamide;
14. Acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethylsulfanyl]-2- hydroxy-benzoïque ;14. 4- [2- (3-tert-butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethylsulfanyl] -2-hydroxy-benzoic acid;
15. Acide 4-[2-(3-t.ert-butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethylsulfanyl]- benzoïque ;15. 4- [2- (3-t.ert-butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethylsulfanyl] - benzoic acid;
16. Acide 4-[2-(3-terf-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethylamino]-2-hydroxy- benzoïque ;16. 4- [2- (3-Terf-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethylamino] -2-hydroxy-benzoic acid;
17. Acide 4-{[2-(3-t.etf-ButyI-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethyl]-methyl-amino}-2- hydroxy- benzoïque ;17. Acid 4 - {[2- (3-t.etf-ButyI-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethyl] -methyl-amino} -2-hydroxy-benzoic;
18. Acide 4-[3-(3-fett-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-3-hydroxyimino-propyl]-2-hydroxy- benzoïque ; 19. Acide 4-[2-(3-terf-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-acetylamino]-2-hydroxy- benzoïque ;18. 4- [3- (3-Fett-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -3-hydroxyimino-propyl] -2-hydroxy-benzoic acid; 19. 4- [2- (3-Terf-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-acetylamino] -2-hydroxy-benzoic acid;
20. Acide 4-[2-(3-terî-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-acetylamino3- benzoïque ;20. 4- [2- (3-tert-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-acetylamino3-benzoic acid;
21. Acide 4-[2-(3-tetï-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-methoxyimino-acetylamino]-2- hydroxy- benzoïque ;21. 4- [2- (3-Teti-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-methoxyimino-acetylamino] -2-hydroxy-benzoic acid;
22. Acide 4-[2-(3-tert-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-methoxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ;22. 4- [2- (3-tert-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-methoxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
23. Acide 4-[2-(3-fert-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-(methyl-hydrazono)-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ; 24. Acide 4-[2-(3-tetf-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-(pentyl-hydrazono)-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ;23. 4- [2- (3-Fert-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2- (methyl-hydrazono) -ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid; 24. 4- [2- (3-tetf-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2- (pentyl-hydrazono) -ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
25. Acide 4-[2-(3-tetf-Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-methanesulfonylimino-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ;25. 4- [2- (3-Tetf-Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2-methanesulfonylimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
26. Acide 4-[2-(3-te/ -Butyl-4-diethylamino-phenyl)-2-(pentane-1-sulfonylimino)-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ;26. 4- [2- (3-te / -Butyl-4-diethylamino-phenyl) -2- (pentane-1-sulfonylimino) -ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
27. Acide 4-[2-(3-tert-Butyl-5-chloro-4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ;27. 4- [2- (3-tert-Butyl-5-chloro-4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
28. Acide 4-[2-(3-tert-Butyl -4-diethylamino-5~fluoro -phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ; 28. 4- [2- (3-tert-Butyl -4-diethylamino-5 ~ fluoro -phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
29. Acide 4-[2-(3-tert-ButyI-4-diethylamino-5-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxyimino- ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ;29. 4- [2- (3-tert-ButyI-4-diethylamino-5-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
30. Acide 4-[2-(3-tert-Butyl -4-diethylamino-5-methyl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ; 31. Acide 4-[2-(3-tert-Butyl -4-diethylamino-5-ethyI-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ;30. 4- [2- (3-tert-Butyl -4-diethylamino-5-methyl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid; 31. 4- [2- (3-tert-Butyl -4-diethylamino-5-ethyI-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
32. Acide 4-{2-[3-tert-Butyl-4-diethylamino-5-(2-ethoxy-ethoxy)-phenyl]-2-hydroxyimino- ethoxy}-2-hydroxy- benzoïque ;32. 4- {2- [3-tert-Butyl-4-diethylamino-5- (2-ethoxy-ethoxy) -phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid;
33. Acide 4-[2-(3-tert-Butyl -4-diethylamino-5-propoxy-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2- hydroxy- benzoïque ;33. 4- [2- (3-tert-Butyl -4-diethylamino-5-propoxy-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
34. Acide 4-[2-(4-diethylamino-3-/so-propyl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ;34. 4- [2- (4-Diethylamino-3- / so-propyl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
35. Acide 4-[2-(4-diethylamino-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ; 36. Acide 4-[2-(4-diethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoïque ;35. 4- [2- (4-Diethylamino-3-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid; 36. 4- [2- (4-diethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
37. Acide 4-{2-[3-tert-butyl-4-(ethyl-methyl-amino)-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}-2- hydroxy-benzoïque ;37. 4- {2- [3-tert-butyl-4- (ethyl-methyl-amino) -phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid;
38. Acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-dimethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxyj-2-hydroxy- benzoïque ; 39. Acide 4-{2-[3-tert-butyl-4-(ethyl- so-butyl-amino)-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}-2- hydroxy-benzoïque ;38. 4- [2- (3-tert-butyl-4-dimethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy-2-hydroxy-benzoic acid; 39. 4- {2- [3-tert-butyl-4- (ethyl-so-butyl-amino) -phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid;
40. Acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ;40. 4- [2- (3-tert-butyl-4-morpholin-4-yl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
41. Acide 4-[2-(3-tert-butyl-4-piperidin-1-yl-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ;41. 4- [2- (3-tert-butyl-4-piperidin-1-yl-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
42. Acide 4-{2-[3-tert-butyl-4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}- benzoïque ;42. 4- {2- [3-tert-butyl-4- (2-oxo-piperidin-1-yl) -phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -benzoic acid;
43. Acide 4-{2-[3-tert-butyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}- benzoïque ; 44. Acide 4-[2-(3-tetf-butyl-4-ethylamino-phenyl)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy- benzoïque ;43. 4- {2- [3-tert-butyl-4- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} - benzoic acid; 44. 4- [2- (3-Tetf-butyl-4-ethylamino-phenyl) -2-hydroxyimino-ethoxy] -2-hydroxy-benzoic acid;
45. Acide 4-{2-[4-(ethyl-propionyl-amino)-3-f.etιf-butyl-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}-2- hydroxy-benzoïque ;45. 4- {2- [4- (ethyl-propionyl-amino) -3-f.etιf-butyl-phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid;
46. Acide 4-{2-[3-tert-butyl-4-(ethoxycarbonyl-ethyl-amino)-phenyl]-2-hydroxyimino- ethoxy}-2-hydroxy-benzoïque ; 46. 4- {2- [3-tert-butyl-4- (ethoxycarbonyl-ethyl-amino) -phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid;
47. Acide 4-{2-[3-tert-butyl-4-(ethyl-methoxycarbonyl-amino)-phenyl]-2-hydroxyimino- ethoxy}-2-hydroxy-benzoïque ; 48. Acide 4-{2-[4-(ethyl-trifluoroacetyl-amino)-3-fett-butyl-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}- 2-hydroxy-benzoïque ; 49. Acide 4-{2-[4-(trifluoroacetyl-amino)-3-fett-butyl-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}-2- hydroxy-benzoïque ; 50. Acide 4-{2-[3-tert-butyl-4-(ethyl-isopropyl-amino)-phenyl]-2-hydroxyimino-ethoxy}-2- hy droxy-benzoïq ue .47. 4- {2- [3-tert-butyl-4- (ethyl-methoxycarbonyl-amino) -phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid; 48. 4- {2- [4- (ethyl-trifluoroacetyl-amino) -3-fett-butyl-phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} - 2-hydroxy-benzoic acid; 49. 4- {2- [4- (trifluoroacetyl-amino) -3-fett-butyl-phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hydroxy-benzoic acid; 50. 4- {2- [3-Tert-butyl-4- (ethyl-isopropyl-amino) -phenyl] -2-hydroxyimino-ethoxy} -2-hy droxy-benzoic acid.
16. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait qu'ils présentent une des caractéristiques suivantes : - R1 représente le radical -OR7 ; - R2 représente un hydrogène ou un -OH ; - R5, R6 identiques ou différents représentent un radical méthyle ou un radical éthyle ou forment ensemble un groupement pyrrolidine ; - Q représente un radical -OR13.16. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that they have one of the following characteristics: - R1 represents the radical -OR7; - R2 represents hydrogen or -OH; - R5, R6, identical or different, represent a methyl radical or an ethyl radical or together form a pyrrolidine group; - Q represents a radical -OR13.
17. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 à titre de médicament.17. Compounds according to any one of claims 1 to 16 as a medicament.
18. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 dans la fabrication d'une composition destinée au traitement : - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire ; - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal) ; - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire ; - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non ; - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets ; - des lésions précancéreuses cutanées ; - des dermatoses immunes ; - des maladies immunes huileuses ; - des maladies du collagène ; - des affections dermatologiques à composante immunologique ; - des troubles ophtalmologiques; - des stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée; - des affections d'origine virale au niveau cutané; - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements UN, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques ; - des pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique de la peau ; - des troubles de la fonction sébacée ; - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures ; ou - des désordres de la pigmentation.18. Use of a compound according to any one of claims 1 to 16 in the manufacture of a composition intended for the treatment: - dermatological conditions linked to a disorder of keratinization relating to differentiation and to cell proliferation; - ichthyoses, ichthyosiform states, Darrier disease, palmoplantar keratoderma, leukoplakias and leukoplasiform states, cutaneous or mucous (buccal) lichen; - dermatological conditions with an inflammatory immuno-allergic component, with or without cell proliferation disorder; - benign or malignant dermal or epidermal proliferation, of viral origin or not; - proliferation that can be induced by ultraviolet light; - precancerous skin lesions; - immune dermatoses; - oily immune diseases; - collagen diseases; - dermatological conditions with an immunological component; - ophthalmological disorders; - stigmata of epidermal and / or dermal atrophy induced by local or systemic corticosteroids, or any other form of skin atrophy; - viral diseases of the skin; - skin disorders due to exposure to UN radiation, aging of the skin, photo-induced or chronological or pigmentations and actinic keratoses; - pathologies associated with chronological or actinic aging of the skin; - disorders of the sebaceous function; - disorders of scarring or stretch marks; or - pigmentation disorders.
19. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 16.19. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises, in a physiologically acceptable carrier, at least one of the compounds as defined in any one of claims 1 to 16.
20. Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 16 est comprise entre 0,001 % et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.20. Composition according to Claim 19, characterized in that the concentration of compound (s) according to one of Claims 1 to 16 is between 0.001% and 10% by weight relative to the total weight of the composition.
21. Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 16 est comprise entre 0, 01 % et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.21. Composition according to Claim 20, characterized in that the concentration of compound (s) according to one of Claims 1 to 16 is between 0.01% and 1% by weight relative to the total weight of the composition.
22. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 16.22. Cosmetic composition, characterized in that it comprises, in a physiologically acceptable medium, at least one of the compounds as defined in any one of claims 1 to 16.
23. Composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 16 est comprise entre 0,001%) et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. 23. Composition according to claim 22, characterized in that the concentration of compound (s) according to one of claims 1 to 16 is between 0.001%) and 3% by weight relative to the total weight of the composition.
24. Utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique telle que définie dans l'une des revendications 22 ou 23 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche.24. Non-therapeutic use of a cosmetic composition as defined in one of claims 22 or 23 for preventing and / or treating signs of aging and / or dry skin.
25. Utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique telle que définie à l'une des revendications 22 ou 23 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.25. Non-therapeutic use of a cosmetic composition as defined in one of claims 22 or 23 for personal or hair hygiene.
26. Procédé cosmétique d'embellissement de la peau, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 22 à 23. 26. Cosmetic method for beautifying the skin, characterized in that a composition as defined in any one of claims 22 to 23 is applied to the skin.
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