WO2004106269A1 - Method for producing substituted shiral diols and diol-analogous derivatives - Google Patents

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WO2004106269A1
WO2004106269A1 PCT/EP2004/004941 EP2004004941W WO2004106269A1 WO 2004106269 A1 WO2004106269 A1 WO 2004106269A1 EP 2004004941 W EP2004004941 W EP 2004004941W WO 2004106269 A1 WO2004106269 A1 WO 2004106269A1
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alkyl
formula
group
aryl
compound
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PCT/EP2004/004941
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German (de)
French (fr)
Inventor
Thomas Dax
Michael Stanek
Peter Pojarliev
Original Assignee
Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/002—Nitriles (-CN)
    • C12P13/004—Cyanohydrins

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of chiral substituted diols and analog derivatives in high optical purity and high yield.
  • Optically active diols and their derivatives are used as structure-determining building blocks in various active pharmaceutical ingredients such as.
  • the object of the invention was to find a suitable process for the preparation of chiral substituted diols and their derivatives which provides the desired end compounds in a simple manner in high chemical and optical yield.
  • the invention accordingly relates to a process for the preparation of chiral substituted diols and their derivatives of the formula (I)
  • halogen Ci-C ⁇ -alkyl, halo -CC-C 6 alkyl, CrC 6 alkoxy, halo-C C 6 alkoxy, aryloxy, acylamino, optionally substituted phenyl or Benzyl substituted C 5 -C 2 o-aryl, C 5 -C 2 o-heterocycle or CrC 2 o-alkyl radical,
  • R1 is a C 5 - which is optionally mono- or polysubstituted by halogen, CC 6 -alkyl, halo-d- C 6 -alkyl, CC 6 -alkoxy, halo-CrC 6 -alkoxy, aryloxy, acylamino, optionally substituted phenyl or benzyl Is C 2 o-aryl, C 5 -C 2 o heterocycle or CrC 2 o -alkyl,
  • R2 for H, CrC 2 o-alkyl-, C 5 -C 2 o-aryl or an optionally one or more times by halogen, CrCe-alkyl, halo-C C 6 -alkyl, CC 6 -alkoxy, halo-d- Ce-alkoxy, aryloxy, acylamino, phenyl or benzyl-substituted -CC 20 alkyl, C 3 -C 7 heterocycle, silyl, C 5 -C 20 aryl, C 5 -C 2 o-arylsulfonyl or CrC 20 alkylsulfonyl radical,
  • R3 can be H or an O-protecting group and X means oxygen, sulfur, nitrogen or phosphorus, which is characterized in that a) a chiral hydroxycarboxylic acid or a chiral hydroxycarboxylic acid ester of the formula (II)
  • R1 and R are as defined above and RH or d-C ⁇ -alkyl in an organic, aprotic solvent with an O-protecting group compound at a temperature of -20 ° C to + 90 ° C to the compound of the formula ( III) o ' R3
  • R and R1 are as defined above and R3 is the O-protecting group, is reduced, in which then c) optionally either the oxygen atom at a temperature of -20 ° C to + 100 ° C first by reaction with a sulfonic acid compound in the presence a base is activated and then replaced by a residue containing sulfur, nitrogen or phosphorus, so that a compound of the formula (I) is obtained in which XS, N or P means R, R1 and R2 are as defined above and R3 is Is O-protecting group or d) optionally by reaction with an alkylating or arylating reagent from the group of alkyl or aryl halides, sulfates or sulfonates, acyl halides, silyl halides or aryl diazonium salts at a temperature of from -20 ° C. to + 100 ° C into a compound of formula (V)
  • R and R1 are as defined above, R 2 'C ⁇ -C 2u alkyl, C 5 -C 20 aryl or an optionally mono- or polysubstituted by halogen, CrC ⁇ -alky !, halo-Ci-C ⁇ -alkyl , CC 6 alkoxy, halo-Ci-C ⁇ -alkoxy, aryloxy, phenyl or benzyl substituted CC 20 alkyl, C 3 -C 7 heterocycle, acyl, silyl, C -C 20 aryl, C 5 -C 20 arylsulfonyl or CrC 2 o-alkylsulfonyl and R3 is the O-protecting group, is transferred and e) after step b), c) or d), the O-protecting group is optionally removed at a temperature of from -20 ° C. to + 70 ° C. with an alcohol in the presence of an acid, or by means of H 2 / Pd
  • R1 is a C 5 which is optionally mono- or polysubstituted by halogen, CrC 6 -alkyl, halo-d-C ⁇ - alkyl, CrC ⁇ -alkoxy, halo-Ci-Ce-alkoxy, aryloxy, acylamino, optionally substituted phenyl or benzyl -C 20 aryl, Cs-do heterocycle or -CC 20 alkyl radical.
  • C 5 -C 20 aryl is understood to mean aromatic radicals, such as, for example, phenyl, biphenyl, naphthyl, indenyl, fluorenyl etc. Preferred aryl radicals are phenyl or naphthyl.
  • C 5 -C 20 heterocycle is to be understood as meaning cyclic radicals which contain at least one S, O or N atom in the ring.
  • furyl pyridyl, pyrimidyl, thienyl, isothiazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolyl, isoquinolyl, benzothienyl, isobenzofuryl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, benzylimidazolyl, benzoimidazolyl, benzoimidazolyl, benzoimidazolyl , 2,4-thiadiazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, pyridazinyl, phthalazinyl, morpholinyl, triazolyl, imidazolidinyl, quinoxalinyl, piperazinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, etc.
  • heterocycle radicals are Cs-Ce heterocycles with a heteroatom from the group O, S or N.
  • C 1 -C 2 -alkyl are understood to mean saturated or mono- or polyunsaturated, linear, branched or cyclic, polycyclic, bridged, primary, secondary or tertiary hydrocarbon radicals, such as methyl, ethyl, propyl, i-propyl, pro - penyl, butyl, i-butyl, t-butyl, butenyl, butinyl, pentyl, cyclopentyl, i-pentyl, neopentyl, pentenyl, hexyl, i-hexyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl , 2,3-dimethylbutyl, octyl, cycl
  • R1 Ci-Ce-alkyl, a phenyl or naphthyl radical or a C 5 -C 6 heterocycle with a hetero atom from the group O, S or N.
  • R H and R1 are particularly preferably a phenyl or naphthyl radical.
  • the radicals can be mono- or polysubstituted by halogen, CC 6 alkyl, halo-dC 6 - alkyl, -C 6 alkoxy, halo-CrC 6 alkoxy, aryloxy, acylamino, optionally substituted phenyl or benzyl substituted.
  • Halo-Ci-C ⁇ - alkyl and halo-dC 6 -alkoxy radicals are substituted one or more times by halogen, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably by fluorine, alkyl or alkoxy radicals.
  • Preferred substituents are halogen, -CC alkyl, halo-CrC 4 alkyl or optionally substituted phenyl. Fluorine, chlorine, trifluoromethyl or phenyl are particularly preferred.
  • R2 in the formula (I) denotes H, dC 2u -alkyl-, C 5 -C 20 -aryl or an optionally one or more times by halogen, Ci-Ce-alkyl, halo -CC-C 6 alkyl, CrC 6 -Alkoxy, halo-Ci-C ⁇ -alkoxy, aryloxy, phenyl or benzyl-substituted -CC 20 alkyl, C 3 -C 7 - heterocycle, silyl, C 5 -C 2 o-aryl, C -C 2 o-arylsulfonyl or dC 2 o-alkylsulfonyl
  • R2 is preferably H, a -CC alkyl, phenyl, naphthyl, C 5 -C 6 heterocycle, silyl, C ⁇ -Cio-arylsulfonyl or CC 6 alkylsulfonyl radical,
  • R 2 is particularly preferably H, dC 2 -alkyl, phenyl, phenylsulfonyl or d-C 4 -alkylsulfonyl, where the radicals can be mono- or disubstituted by fluorine, chlorine, CC 2 -alkyl, trifluoromethyl or phenyl.
  • R3 in formula (I) represents H or an O-protecting group.
  • All common acidic, basic or hydrogenolytically removable O-protecting groups such as those of the ketal or ether type or silyl protecting groups, are suitable as the O-protecting group.
  • Preferred O-protecting groups are tetrahydropyranyl, dimethylmethoxymethyl, dimethylethoxymethyl, methylethoxymethyl, benzyl ether, allyl ether, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl and so on.
  • X in the formula (I) denotes a heteroatom from the group O, S, N or P.
  • X is preferably O, N or S, particularly preferably O.
  • the N and the S atom can optionally be substituted by Ci-Ce alkyl.
  • Examples of compounds of the formula (I) which can be prepared according to the invention are (S) - or (R) -2-methoxy-1- (4 ' -trifluoromethylphenyl) ethanol, (S) - or (R) -2-methoxy-1-phenylethanol , (S) - or (R) -2-methoxy-1- (2-tetrahydropyranyloxy) -1- (4'-trifluoromethylphenyl) ethane, (S) - or (R) -2- (2-tetra- hydropyranyloxy) -2- (4 ' -trifluoromethylphenyl) ethanol, (S) - or (R) -2-methylthio-1-phenylethanol, (S) - or (R) -2- methylthio-1- (4 ' -trifluoromethylphenyl) ethanol, S) - or (R) -2- (N, N-dimethylamino) -1- pheny
  • a chiral hydroxycarboxylic acid or a chiral hydroxycarboxylic acid ester of the formula (II) in which R and R1 are as defined in the formula (I) and R 4 is H or CrC 6 alkyl is the starting compound for the preparation of the desired end compounds of the formula (I) ,
  • the chiral hydroxycarboxylic acids and esters can be used in their (S) or (R) form.
  • R and R1 are as defined above, and a) subsequent enzyme-catalyzed hydrolysis or by hydrolysis with HCl at temperatures of 10-100 ° C. to give the corresponding chiral hydroxycarboxylic acids or b) with a CrC ⁇ alcohol in the presence of an acid, such as about HCI or H 2 SO, etc. at 40 ° C to the reflux temperature, optionally under pressure, to the corresponding chiral hydroxycarboxylic acid ester without loss of optical purity.
  • an acid such as about HCI or H 2 SO, etc. at 40 ° C to the reflux temperature, optionally under pressure
  • the hydroxycarboxylic acid or the ester of formula (II) does not have to be isolated from the reaction mixture, but can be used as a solution in the process according to the invention without isolation and purification.
  • the present invention accordingly furthermore relates to an overall process for the preparation of compounds of the formula (I), which is characterized in that an aldehyde or ketone of the formula (VI)
  • the aldehydes and ketones of the formula (VI) are converted into the corresponding (S) - or (R) -cyanohydrin by enzymatic addition of a cyanide group.
  • the enzymatic addition can be carried out analogously to the prior art, for example analogously to EP 0 951 561, EP 0 927 766, EP 0 632 130, EP 0547 655, EP 0 326 063 etc.
  • the corresponding (R) - and (S) - cyanohydrin of the formula (VII) is then, for example after extraction or after filtering off the enzyme and distilling off the solvent, without further purification analogously to the prior art, for example as described in Angew. Chem.
  • hydrolysis can also be carried out enzymatically, as described in J. org. Chem. 2002, 67, pp 6542- 6545 or in J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, pp 9024-9025.
  • step a) can be used as a solution.
  • step a) the compound of the formula (II) is reacted with a suitable O-protecting group compound to give the compound of the formula (III).
  • O-protecting groups All common acid, basic, or hydrogenolytically removable O-protecting groups are suitable as O-protecting groups.
  • the protective group compound is used in an amount of 1.0 to 2 equivalents, preferably from 1.05 to 1.5 equivalents.
  • the reaction takes place in an organic, aprotic solvent. Those from the group of ethers, such as methyl tert-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), etc. or from the group of hydrocarbons, such as toluene, etc., are preferred.
  • the reaction temperature is from -20 ° C to + 90 ° C, preferably from -10 to + 30 ° C and particularly preferably from 0 to 20 ° C.
  • a suitable catalyst is added to the reaction mixture.
  • Suitable catalysts are anhydrous mineral acids, preferably sulfuric acid, or sulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acid (pTSA).
  • pTSA p-toluenesulfonic acid
  • the catalyst is added in an amount of about 0.001 to 0.05 equivalents, preferably from 0.01 to 0.03 equivalents.
  • a suitable base such as triethylamine, is added in an amount of at least 1 mol equivalent to 3 mol equivalents.
  • step b The compound of formula (III) does not have to be removed from the reaction mixture, but the reaction mixture is used directly in the next step, step b).
  • step b) the compound of formula (III) in an organic solvent from the group of ethers, alcohols or hydrocarbons with a reducing agent from the group alkali boron or aluminum hydrides at a temperature of -20 ° C to + 100 ° C. reduced to the compound of formula (IV).
  • Suitable organic solvents are aliphatic or cyclic ethers, such as tetrahydrofuran (THF), MTBE, etc. or hydrocarbons such as toluene, heptane, etc. and in the case of alkali borohydrides, alcohols such as isopropanol, polyethylene glycols, etc.
  • Suitable reducing agents are alkali boron or aluminum hydrides, such as Na, K or Li boron hydrides or Na, K or Li aluminum hydrides.
  • Aluminum hydrides are preferably used, particularly preferably lithium aluminum hydride.
  • the reducing agent is added in an amount of 0.5 to 4 equivalents, preferably 0.6 to 2.5 equivalents, preferably as a suspension in the solvent used for the reaction.
  • the reaction temperature for step b) is from -20 ° C to + 100 ° C, preferably from -20 ° C to + 25 ° C and particularly preferably from -10 ° C to + 10 ° C.
  • step b) can also be carried out under pressure.
  • a salt of the reducing agent which can be filtered easily is preferably prepared by adding water and dilute sodium hydroxide solution or by acidic extraction with citric acid.
  • the organic phase is then separated off, optionally washed with water and optionally, for example azeotropically, dried.
  • the compound of formula (IV) in which R and R1 are as defined above and R3 is the O-protecting group may optionally already have the desired end product of formula (I) in which R and R1 are as defined above, R2 is H. and R3 is the O-protecting group.
  • the O-protecting group can optionally also be removed (step e)), so that the desired end compounds of the formula (I) in which R3 is H, R and R1 are as defined above and R2 is H, be preserved.
  • the protective group is split off depending on the type of protective group according to the prior art, for example with an alcohol, such as methanol or ethanol in the presence of an acid, with H 2 / Pd or basic with a suitable base in an alcohol.
  • an alcohol such as methanol or ethanol in the presence of an acid
  • H 2 / Pd or basic with a suitable base in an alcohol.
  • Suitable acids are preferably mineral acids, such as sulfuric acid, sulfonic acids, and trifluoroacetic acid or a fluoride donor, such as tetrabutylammonium fluoride, etc., for the elimination of the silyl groups.
  • the alcohol is used in an amount of 2 to 10 equivalents, preferably 2.5 to 4 equivalents, and the acid in an amount of 0.005 to 0.5, preferably 0.001 to 0.1.
  • the reaction temperature is again from -20 ° C to + 70 ° C, preferably from 0 to 30 ° C.
  • the cleavage with H 2 / Pd is carried out in a solvent from the group of alcohols, ethers, carboxylic acids or hydrocarbons at a temperature of 20 to 100 ° C., H 2 being used in an excess pressure of up to 5 bar.
  • the basic cleavage takes place by means of a suitable base, such as an alkali carbonate, for example with K 2 CO 3 , in an alcohol, such as methanol.
  • a suitable base such as an alkali carbonate, for example with K 2 CO 3
  • an alcohol such as methanol.
  • the reaction temperature is 20 to 50 ° C.
  • the compound of the formula (IV) thus obtained can also be processed further either in step c) or in step d).
  • the oxygen atom in the compound of the formula (IV) is optionally activated by first reaction with a sulfonic acid compound in the presence of a base and then replaced by a residue containing sulfur atom, nitrogen atom or phosphorus atom, so that a compound of the formula ( I) in which XS, N or P means R, R1 and R2 are as defined above and R3 is the O-protecting group is obtained.
  • Suitable sulfonic acid compounds are, for example, tosyl chloride or anhydride, methanesulfonic acid chloride or anhydride, trifluoromethanesulfonic acid chloride or anhydride, etc.
  • the sulfonic acid compound is added in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents.
  • Nitrogen bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane, etc. in question.
  • the reaction is then carried out with 1 to 2 equivalents of a corresponding S-, N- or P-containing compound from the group of the secondary amines, the phosphine derivatives, thiols, such as, for example, alkali metal alkyl thiolates, thiophenolates, etc., or the sulfides or a corresponding salt.
  • the compounds contain the structural element X-R2, where X is N, S or P and R2 is as defined above.
  • the N and the S atom can optionally be substituted by Ci-C ⁇ -alkyl.
  • the reaction temperature is again -20 to + 100 ° C, preferably 0 to 20 ° C.
  • the O-protecting group can optionally be removed as described above, so that the desired end compounds of the formula (I) in which R3 is H, X is S, N or P and R, R1 and R2 are like are defined above.
  • step d) the compound of the formula (IV) is converted into a compound of the formula (if appropriate by reaction with an alkylating or arylating reagent from the group of the alkyl or aryl halides, sulfates or sulfonates, acyl halides, silyl halides or aryldiazonium salts) V)
  • R and R1 are as defined above, R 2 ' -C 2 -C alkyl, Cs do aryl or an optionally one or more times by halogen, C 6 alkyl, halo-dC 6 alkyl, d- C ⁇ -alkoxy, halo -CC 6 alkoxy, aryloxy, phenyl or benzyl substituted CrC 20 - alkyl, C 3 -C 7 heterocycle, silyl, C 5 -C 20 aryl, C 5 -C 2 o-arylsulfonyl or CC 20 - alkylsulfonyl radical and R3 is the O-protecting group, transferred.
  • Suitable compounds are, for example, dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate, benzene diazonium salts such as benzene diazonium chloride, trimethylsilyl chloride, tert-butyldimethylsilyl chloride, etc
  • the alkylation or arylation reagent is added in an amount of 1.0 to 4.0 equivalents, preferably 1.4 to 2.5 equivalents.
  • reaction takes place in the presence of 1.0 to 4.0 equivalents, preferably 1.4 to 2.5 equivalents, of a non-nucleophilic base, such as sodium hydride, etc. or aqueous NaOH with phase transfer catalysis.
  • a non-nucleophilic base such as sodium hydride, etc. or aqueous NaOH with phase transfer catalysis.
  • the reaction temperature is from -20 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to 80 ° C.
  • Aliphatic or cyclic ethers such as tetrahydrofuran (THF), MTBE, etc. are again suitable as solvents. or hydrocarbons such as toluene, heptane, etc.
  • the reaction mixture is worked up by adding water and
  • the compound of formula (V) does not have to be isolated, but the organic one
  • Phase can be directly after washing with water and azeotropic
  • Drying can be used in the next stage.
  • the O-protecting group can optionally be removed as described above, so that the desired end compounds of the formula (I) in which R3 is H, R, R1 is as defined above and R2 is R 2 ' , be preserved.
  • the O-protecting group can also be removed before step d), so that the OH group formed optionally reacts simultaneously with the alkylating or arylating reagent, as a result of which compounds of the formula (VIII) are obtained in which R and R1 are as defined above and R 2 ' and R 3 ' are the same dC 20 alkyl, C 5 -C 20 aryl or one optionally one or more times by halogen, Ci-Ce alkyl , Halo -CC-Ce-alkyl, CC 6 -alkoxy, halo-Ci-Ce-alkoxy, aryloxy, phenyl or benzyl-substituted -CC 20 alkyl, C 3 -C 7 heterocycle, silyl, C 5 -C 2 o-aryl, C 5 - C 2 o-arylsulfonyl or CrC 20 alkylsulfonyl radical.
  • reaction is carried out as described above, but double the amount of base and alkylation or arylation reagent are added.
  • the isolation and processing of the desired end product can be carried out by conventional methods, such as distillation, extraction, crystallization, etc., depending on the state of matter. respectively.
  • the desired end products of the formula (I) are compared with the prior art in high chemical yields of up to over 65%, calculated from the aldehyde of the formula (VI) or from up to over 80%, calculated from the process according to the invention Get hydroxycarboxylic acid or ester of formula (II) and high optical purities up to 99.9%. It is advantageous here that no or at most one intermediate product has to be isolated in the process according to the invention and that it is a one-pot process which also starts from inexpensive starting materials. Another advantage is that the optical purity of the hydroxycarboxylic acid or the carboxylic acid ester of the formula (II) does not decrease during the reaction until the desired end product is obtained.
  • Example 1 (S) -2-Hydroxy-2- (4'-trifluoromethylphenyl) acetonitrile
  • the organic phase was separated, the aqueous phase was extracted twice with 80 ml of diisopropyl ether each.
  • the organic phases were dried over sodium sulfate and a) evaporated to dryness on a Rotavapor or b) further reacted in solution.

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Abstract

The invention relates to a method for producing substituted shiral diols and the derivatives thereof of formula (I), wherein R is H or possibly substituted C5-C20-aryl-, C5-C20-heterocycle or C1-C20 alkyl radical or R1 is possibly substituted C5-C20-aryl, C5-C20-heterocycle or C1-C20 alkyl; R2 is H or C1-C20 alkyl, C3-C7-heterocycle, silyl, C5-C20-aryl, C5-C20-arylsulphonyl or C1-C20-alkylsulphonyl; R3 is H or an O protection group; and X is oxygen, sulphur, nitrogen or phosphorus. The inventive method consists a) in transforming hydroxycarboxylic acid of formula (II), wherein R4 id H or C1-C6 alkyl provided with a link of the O protection group into a component of formula (III), wherein R3 is the O protection group; b) in reducing said acid into a compound of formula (IV) with alkali boron-or aluminium hydride; c) possibly activating and exchanging one oxygen atom against a radical containing one sulphur, nitrogen or phosphorus atom; or d) possibly transforming said acid with alkylation or arylation reagents into a compound of formula (V), wherein R′2 is possibly substituted C1-C20 alkyl-, C3-C7-heterocyclic-, silyl-, C5-C20-aryl-, C5-C20-arylsulphonyl or C1-C20- alkylsulphonyl and R3 is O protection group,

Description

Verfahren zur Herstellung chiraler substituierter Diole und Diolanaloger DerivateProcess for the preparation of chiral substituted diols and diol analogs
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von chiralen substituierten Diolen und analogen Derivaten in hoher optischer Reinheit und hoher Ausbeute. Optisch aktive Diole und deren Derivate finden als strukturbestimmende Bausteine Anwendung in verschiedenen pharmazeutischen Wirkstoffen wie z. B. CCR5 Antagonisten zur Behandlung von HIV, Arthritis, Dermatitis, Organabstoßung, Asthma und multiple Sklerose.The invention relates to a process for the preparation of chiral substituted diols and analog derivatives in high optical purity and high yield. Optically active diols and their derivatives are used as structure-determining building blocks in various active pharmaceutical ingredients such as. B. CCR5 antagonists used to treat HIV, arthritis, dermatitis, organ rejection, asthma and multiple sclerosis.
Aus WO 00/66558 ist beispielsweise die Herstellung von racemischen 2-Methoxy-1- (4'-trifluormethylphenyl)ethanol aus p-Trifiuormethylstyrol über das entsprechende Epoxid bekannt. Der Nachteil bei diesem Verfahren liegt einerseits darin, dass das Produkt in racemischer Form und andererseits in geringer Ausbeute von lediglich 55% erhalten wird. Ein weiterer Nachteil ist die schlechte Verfügbarkeit des Styrolde- rivates.From WO 00/66558 the preparation of racemic 2-methoxy-1- (4 'trifluoromethylphenyl) ethanol from p-Trifiuormethylstyrol over the corresponding epoxide is known for example. The disadvantage of this process is on the one hand that the product is obtained in racemic form and on the other hand in a low yield of only 55%. Another disadvantage is the poor availability of the styrene derivative.
Aufgabe der Erfindung war es, ein geeignetes Verfahren zur Herstellung von chiralen substituierten Diole und deren Derivaten zu finden, das die gewünschten Endverbindungen auf einfache Weise in hoher chemischer und optischer Ausbeute liefert.The object of the invention was to find a suitable process for the preparation of chiral substituted diols and their derivatives which provides the desired end compounds in a simple manner in high chemical and optical yield.
Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch ein einfaches Eintopfverfahren ausgehend von kostengünstigen Rohstoffen gelöst werden.Unexpectedly, this task was solved using a simple one-pot process based on inexpensive raw materials.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von chiralen substituierten Diolen und deren Derivaten der Formel (I)The invention accordingly relates to a process for the preparation of chiral substituted diols and their derivatives of the formula (I)
Figure imgf000003_0001
in der R H oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Ci-Cβ- Alkyl-, Halo-Cι-C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Halo-C C6-Alkoxy, Aryloxy, Acylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl substituierten C5-C2o-Aryl-, C5-C2o- Heterocyclus- oder CrC2o-Alkylrest bedeutet,
Figure imgf000003_0001
in the RH or an optionally substituted one or more times by halogen, Ci-Cβ-alkyl, halo -CC-C 6 alkyl, CrC 6 alkoxy, halo-C C 6 alkoxy, aryloxy, acylamino, optionally substituted phenyl or Benzyl substituted C 5 -C 2 o-aryl, C 5 -C 2 o-heterocycle or CrC 2 o-alkyl radical,
R1 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, C C6-Alkyl-, Halo-d- C6-Alkyl, C C6-Alkoxy, Halo-CrC6-Alkoxy, Aryloxy, Acylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl substituierten C5-C2o-Aryl-, C5-C2o-Heterocyclus- oder CrC2o-Alkylrest bedeutet,R1 is a C 5 - which is optionally mono- or polysubstituted by halogen, CC 6 -alkyl, halo-d- C 6 -alkyl, CC 6 -alkoxy, halo-CrC 6 -alkoxy, aryloxy, acylamino, optionally substituted phenyl or benzyl Is C 2 o-aryl, C 5 -C 2 o heterocycle or CrC 2 o -alkyl,
R2 für H, CrC2o-Alkyl-, C5-C2o-Aryl oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, CrCe-Alkyl, Halo-C C6-Alkyl, C C6-Alkoxy, Halo-d-Ce-Alkoxy, Aryloxy, Acylamino, Phenyl oder Benzyl substituierten Cι-C20-Alkyl-, C3-C7- Heterocyclus-, Silyl-, C5-C20-Aryl-, C5-C2o-Arylsulfonyl- oder CrC20-Alkylsulfonylrest steht,R2 for H, CrC 2 o-alkyl-, C 5 -C 2 o-aryl or an optionally one or more times by halogen, CrCe-alkyl, halo-C C 6 -alkyl, CC 6 -alkoxy, halo-d- Ce-alkoxy, aryloxy, acylamino, phenyl or benzyl-substituted -CC 20 alkyl, C 3 -C 7 heterocycle, silyl, C 5 -C 20 aryl, C 5 -C 2 o-arylsulfonyl or CrC 20 alkylsulfonyl radical,
R3 H oder eine O-Schutzgruppe sein kann und X Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Phosphor bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass a) eine chirale Hydroxycarbonsäure oder ein chiraler Hydroxycarbonsäureester der Formel (II)R3 can be H or an O-protecting group and X means oxygen, sulfur, nitrogen or phosphorus, which is characterized in that a) a chiral hydroxycarboxylic acid or a chiral hydroxycarboxylic acid ester of the formula (II)
Figure imgf000004_0001
in der R1 und R wie oben definiert sind und R H oder d-Cβ-Alkyl bedeutet in einem organischen, aprotischen Lösungsmittel mit einer O-Schutzgruppen- verbindung bei einer Temperatur von -20°C bis +90°C zu der Verbindung der Formel (III) o'R3
Figure imgf000004_0001
in which R1 and R are as defined above and RH or d-Cβ-alkyl in an organic, aprotic solvent with an O-protecting group compound at a temperature of -20 ° C to + 90 ° C to the compound of the formula ( III) o ' R3
RI X COOR4 RI X COOR 4
in der R, R1 und R4 wie oben definiert sind und R3 die O-Schutzgruppe bedeutet umgesetzt wird, worauf b) die Verbindung der Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether, Alkohole oder der Kohlenwasserstoffe mit einem Reduktionsmittel aus der Gruppe der Alkalibor- oder -aluminiumhydride bei einer Temperatur von - 20°C bis +100°C zu der Verbindung der Formel (IV)in which R, R1 and R4 are as defined above and R3 means the O-protecting group, whereupon b) the compound of formula (III) in an organic solvent from the group of ethers, alcohols or hydrocarbons with a reducing agent from the group of alkali boron or aluminum hydrides at a temperature from - 20 ° C to + 100 ° C to the Compound of formula (IV)
Figure imgf000005_0001
in der R und R1 wie oben definiert sind und R3 die O-Schutzgruppe bedeutet, reduziert wird, bei der sodann c) gegebenenfalls entweder das Sauerstoffatom bei einer Temperatur von -20°C bis +100°C zuerst durch Umsetzung mit einer Sulfonsäureverbindung in Gegenwart einer Base aktiviert und anschließend durch einen Schwefelatom, Stickstoffatom oder Phosphoratom-hältigen Rest ausgetauscht wird, sodass eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der X S, N oder P bedeutet, R, R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 die O-Schutzgruppe ist oder d) gegebenenfalls durch Umsetzung mit einem Alkylierungs- oder Arylierungsrea- gens aus der Gruppe der Alkyl- oder Arylhalogenide, -sulfate oder -sulfonate, Acylhalogenide, Silylhalogenide oder Aryldiazoniumsalze bei einer Temperatur von -20°C bis +100°C in eine Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000005_0001
in which R and R1 are as defined above and R3 is the O-protecting group, is reduced, in which then c) optionally either the oxygen atom at a temperature of -20 ° C to + 100 ° C first by reaction with a sulfonic acid compound in the presence a base is activated and then replaced by a residue containing sulfur, nitrogen or phosphorus, so that a compound of the formula (I) is obtained in which XS, N or P means R, R1 and R2 are as defined above and R3 is Is O-protecting group or d) optionally by reaction with an alkylating or arylating reagent from the group of alkyl or aryl halides, sulfates or sulfonates, acyl halides, silyl halides or aryl diazonium salts at a temperature of from -20 ° C. to + 100 ° C into a compound of formula (V)
Figure imgf000005_0002
in der R und R1 wie oben definiert sind, R2 ' Cι-C2u-Alkyl-, C5-C20-Aryl oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, CrCβ-Alky!, Halo-Ci-Cβ-Alkyl, C C6-Alkoxy, Halo-Ci-Cβ-Alkoxy, Aryloxy, Phenyl oder Benzyl substituierten C C20-Alkyl-, C3-C7-Heterocyclus-, Acyl-, Silyl-, C -C20-Aryl-, C5-C20-Arylsulfonyl- oder CrC2o-Alkylsulfonylrest und R3 die O-Schutzgruppe bedeuten, überführt wird und e) im Anschluss an Schritt b), c) oder d) gegebenenfalls die O-Schutzgruppe bei einer Temperatur von -20°C bis +70°C mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, oder mittels H2/Pd oder basisch entfernt wird, sodass die gewünschten Endverbindungen der Formel (I), in der R3 H bedeutet, erhalten werden.
Figure imgf000005_0002
in which R and R1 are as defined above, R 2 'Cι-C 2u alkyl, C 5 -C 20 aryl or an optionally mono- or polysubstituted by halogen, CrCβ-alky !, halo-Ci-Cβ-alkyl , CC 6 alkoxy, halo-Ci-Cβ-alkoxy, aryloxy, phenyl or benzyl substituted CC 20 alkyl, C 3 -C 7 heterocycle, acyl, silyl, C -C 20 aryl, C 5 -C 20 arylsulfonyl or CrC 2 o-alkylsulfonyl and R3 is the O-protecting group, is transferred and e) after step b), c) or d), the O-protecting group is optionally removed at a temperature of from -20 ° C. to + 70 ° C. with an alcohol in the presence of an acid, or by means of H 2 / Pd or basic , so that the desired end compounds of the formula (I) in which R3 is H are obtained.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt.According to the process of the invention, compounds of formula (I) are prepared.
In der Formel (I) bedeutenIn formula (I) mean
R H oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Ci-Ce-Alkyl, Halo- C C6-Alkyl, d-C6-Alkoxy, Halo-Ci-Ce-Alkoxy, Aryloxy, Acyl-amino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl substituierten C5-C2o-Aryl-, Cs-do-Heterocyclus- oder d-C2o-Alkylrest undRH or a C which is optionally mono- or polysubstituted by halogen, Ci-Ce-alkyl, halo-CC 6 -alkyl, dC 6 -alkoxy, halo-Ci-Ce-alkoxy, aryloxy, acylamino, optionally substituted phenyl or benzyl 5 -C 2 o-aryl, Cs-do heterocycle or dC 2 o-alkyl radical and
R1 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, CrC6-AlkyI, Halo-d- Cδ-Alkyl, CrCβ-Alkoxy, Halo-Ci-Ce-Alkoxy, Aryloxy, Acyl-amino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl substituierten C5-C20-Aryl-, Cs-do-Heterocyclus- oder Cι-C20-Alkylrest.R1 is a C 5 which is optionally mono- or polysubstituted by halogen, CrC 6 -alkyl, halo-d-C δ- alkyl, CrCβ-alkoxy, halo-Ci-Ce-alkoxy, aryloxy, acylamino, optionally substituted phenyl or benzyl -C 20 aryl, Cs-do heterocycle or -CC 20 alkyl radical.
Unter C5-C20-Aryl sind aromatische Reste zu verstehen, wie etwa Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Indenyl, Fluorenyl u.s.w.. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl oder Naphthyl. Unter C5-C20-Heterocyclus sind cyclische Reste zu verstehen, die mindestens ein S-, O- oder N-Atom im Ring enthalten. Dies sind beispielsweise Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothiophe- nyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Isobenzofuryl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoimidazolyl, Purinyl, Carbazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, Isoxazo- lyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Pyridazinyl, Phthalazinyl, Morpholinyl, Triazolyl, Imidazoli- dinyl, Chinoxalinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl u.s.w. Funktionelle O- oder N-Gruppen können dabei nötigenfalls geschützt werden. Bevorzugt Heterocyclusreste sind dabei Cs-Ce-Heterocyclen mit einem Heteroatom aus der Gruppe O, S oder N. Unter Cι-C2o-Alkyl sind dabei gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte, lineare, verzweigte oder cyclische, polycyclische, überbrückte, primäre, sekundäre oder tertiäre Hydrocarbonreste zu verstehen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Pro- penyl, Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Butenyl, Butinyl, Pentyl, Cyclopentyl, i-Pentyl, neo- Pentyl, Pentenyl, Hexyl, i-Hexyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 3-Methylpentyl, 2,2- Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, Octyl, Cyclooctyl, Decyl, Cyclodecyl, Dodecyl, Cyc- lododecyl, 4-lsopropyl-1-methyl-cyclohexyl, Norbomyl, Cholestan u.s.w.. Bevorzugt sind dabei lineare, verzweigte oder cyclische, gesättigte d-Cι2-Alkylreste und besonders bevorzugt Ci-Ce-Alkylreste.C 5 -C 20 aryl is understood to mean aromatic radicals, such as, for example, phenyl, biphenyl, naphthyl, indenyl, fluorenyl etc. Preferred aryl radicals are phenyl or naphthyl. C 5 -C 20 heterocycle is to be understood as meaning cyclic radicals which contain at least one S, O or N atom in the ring. These are, for example, furyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, isothiazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolyl, isoquinolyl, benzothienyl, isobenzofuryl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, benzylimidazolyl, benzoimidazolyl, benzoimidazolyl, benzoimidazolyl , 2,4-thiadiazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, pyridazinyl, phthalazinyl, morpholinyl, triazolyl, imidazolidinyl, quinoxalinyl, piperazinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, etc. Functional O or N groups can be protected if necessary. Preferred heterocycle radicals are Cs-Ce heterocycles with a heteroatom from the group O, S or N. C 1 -C 2 -alkyl are understood to mean saturated or mono- or polyunsaturated, linear, branched or cyclic, polycyclic, bridged, primary, secondary or tertiary hydrocarbon radicals, such as methyl, ethyl, propyl, i-propyl, pro - penyl, butyl, i-butyl, t-butyl, butenyl, butinyl, pentyl, cyclopentyl, i-pentyl, neopentyl, pentenyl, hexyl, i-hexyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl , 2,3-dimethylbutyl, octyl, cyclooctyl, decyl, cyclodecyl, dodecyl, cycodododecyl, 4-isopropyl-1-methyl-cyclohexyl, norbomyl, cholestane, etc. Linear, branched or cyclic, saturated d-C 1 are preferred Alkyl residues and particularly preferably Ci-Ce alkyl residues.
Bevorzugt bedeutet in der Formel (I) der Rest R H oder CrC8-Alkyl, einen Phenyl- oder Naphthylrest undIn the formula (I), the radical RH or CrC 8 alkyl, a phenyl or naphthyl radical and
R1 Ci-Ce-Alkyl, einen Phenyl- oder Naphthylrest oder einen C5-C6-Heterocyclus mit einem Heteroatom aus der Gruppe O, S oder N.R1 Ci-Ce-alkyl, a phenyl or naphthyl radical or a C 5 -C 6 heterocycle with a hetero atom from the group O, S or N.
Besonders bevorzugt bedeutet R H und R1 einen Phenyl- oder Naphthylrest.R H and R1 are particularly preferably a phenyl or naphthyl radical.
Die Reste können dabei ein- oder mehrfach durch Halogen, C C6-Alkyl, Halo-d-C6- Alkyl, CrC6-Alkoxy, Halo-CrC6-Alkoxy, Aryloxy, Acylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl substituiert sein.The radicals can be mono- or polysubstituted by halogen, CC 6 alkyl, halo-dC 6 - alkyl, -C 6 alkoxy, halo-CrC 6 alkoxy, aryloxy, acylamino, optionally substituted phenyl or benzyl substituted.
Halo-Ci-Cθ-Alkyl- und Halo-d-C6-Alkoxyreste sind dabei ein- oder mehrfach durch Halogen, wie etwa Fluor, Chlor Brom oder lod, bevorzugt durch Fluor, substituierte Alkyl- oder Alkoxyreste.Halo-Ci-C θ- alkyl and halo-dC 6 -alkoxy radicals are substituted one or more times by halogen, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably by fluorine, alkyl or alkoxy radicals.
Bevorzugte Substituenten sind dabei Halogen, Cι-C -Alkyl, Halo-CrC4-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl. Besonders bevorzugt sind Fluor, Chlor, Tri- fluormethyl oder Phenyl.Preferred substituents are halogen, -CC alkyl, halo-CrC 4 alkyl or optionally substituted phenyl. Fluorine, chlorine, trifluoromethyl or phenyl are particularly preferred.
R2 bedeutet in der Formel (I) H, d-C2u-Alkyl-, C5-C20-Aryl oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Ci-Ce-Alkyl, Halo-Cι-C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Ha- lo-Ci-Cβ-Alkoxy, Aryloxy, Phenyl oder Benzyl substituierten Cι-C20-Alkyl-, C3-C7- Heterocyclus-, Silyl-, C5-C2o-Aryl-, C -C2o-Arylsulfonyl- oder d-C2o-Alkylsulfonylrest Bevorzugt bedeutet R2 H, einen Cι-C -Alkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, C5-C6- Heterocyclus-, Silyl-, Cβ-Cio-Arylsulfonyl- oder C C6-Alkylsulfonylrest, wobei die Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, bevorzugt durch Fluor oder Chlor, C C4-Alkyl, Halo-C C4-Alkyl, C C4-Alkoxy, Halo-C C4-Alkoxy oder Phenyl substituiert sein können.R2 in the formula (I) denotes H, dC 2u -alkyl-, C 5 -C 20 -aryl or an optionally one or more times by halogen, Ci-Ce-alkyl, halo -CC-C 6 alkyl, CrC 6 -Alkoxy, halo-Ci-Cβ-alkoxy, aryloxy, phenyl or benzyl-substituted -CC 20 alkyl, C 3 -C 7 - heterocycle, silyl, C 5 -C 2 o-aryl, C -C 2 o-arylsulfonyl or dC 2 o-alkylsulfonyl R2 is preferably H, a -CC alkyl, phenyl, naphthyl, C 5 -C 6 heterocycle, silyl, Cβ-Cio-arylsulfonyl or CC 6 alkylsulfonyl radical, the radicals optionally one or can be substituted several times by halogen, preferably by fluorine or chlorine, CC 4 -alkyl, halo-C C 4 -alkyl, CC 4 -alkoxy, halo-C C 4 -alkoxy or phenyl.
Besonders bevorzugt bedeutet R2 H, d-C2-Alkyl, Phenyl, Phenylsulfonyl, oder d- C4-Alkylsulfonyl, wobei die Reste ein- oder zweifach durch Fluor, Chlor, C C2-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein können.R 2 is particularly preferably H, dC 2 -alkyl, phenyl, phenylsulfonyl or d-C 4 -alkylsulfonyl, where the radicals can be mono- or disubstituted by fluorine, chlorine, CC 2 -alkyl, trifluoromethyl or phenyl.
R3 steht in der Formel (I) für H oder eine O-Schutzgruppe. Als O-Schutzgruppe eignen sich alle gängigen sauer, basisch oder hydrogenolytisch abspaltbaren O- Schutzgruppen, wie etwa solche vom Ketal- oder Ethertyp oder Silylschutzgruppen. Bevorzugte O-Schutzgruppen sind dabei Tetrahydropyranyl, Dimethylmethoxy- methyl, Dimethylethoxymethyl, Methylethoxymethyl, Benzylether, Allylether, Tri- methylsilyl, tert.Butyl-dimethylsilyl u.s.w..R3 in formula (I) represents H or an O-protecting group. All common acidic, basic or hydrogenolytically removable O-protecting groups, such as those of the ketal or ether type or silyl protecting groups, are suitable as the O-protecting group. Preferred O-protecting groups are tetrahydropyranyl, dimethylmethoxymethyl, dimethylethoxymethyl, methylethoxymethyl, benzyl ether, allyl ether, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl and so on.
X bedeutet in der Formel (I) ein Heteroatom aus der Gruppe O, S, N oder P. Bevorzugt steht X für O, N oder S, besonders bevorzugt für O.X in the formula (I) denotes a heteroatom from the group O, S, N or P. X is preferably O, N or S, particularly preferably O.
Das N- und das S-Atom können dabei gegebenenfalls durch Ci-Ce-Alkyl substituiert sein.The N and the S atom can optionally be substituted by Ci-Ce alkyl.
Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der Formel (I) sind (S)- oder (R)-2-Methoxy-1-(4'-trifluormethylphenyl)ethanol, (S)- oder (R)-2-Methoxy-1- phenylethanol, (S)- oder (R)-2-Methoxy-1-(2-Tetrahydropyranyloxy)-1-(4'-trifluor- methylphenyl)ethan, (S)- oder (R)-2-(2-Tetra-hydropyranyloxy)-2-(4'-trifluormethyl- phenyl)ethanol, (S)- oder (R)-2-Methylthio-1-phenylethanol, (S)- oder (R)-2- Methylthio-1-(4'-trifluormethylphenyl)ethanol, S)- oder (R)-2-(N,N-dimethylamino)-1- phenylethanol u.s.w.. Als Ausgangsverbindung zur Herstellung der gewünschten Endverbindungen der Formel (I) wird erfindungsgemäß eine chirale Hydroxycarbonsäure oder ein chiraler Hydroxycarbonsäureester der Formel (II) in der R und R1 wie in der Formel (I) definiert sind und R4 H oder CrC6-Alkyl bedeutet.Examples of compounds of the formula (I) which can be prepared according to the invention are (S) - or (R) -2-methoxy-1- (4 ' -trifluoromethylphenyl) ethanol, (S) - or (R) -2-methoxy-1-phenylethanol , (S) - or (R) -2-methoxy-1- (2-tetrahydropyranyloxy) -1- (4'-trifluoromethylphenyl) ethane, (S) - or (R) -2- (2-tetra- hydropyranyloxy) -2- (4 ' -trifluoromethylphenyl) ethanol, (S) - or (R) -2-methylthio-1-phenylethanol, (S) - or (R) -2- methylthio-1- (4 ' -trifluoromethylphenyl) ethanol, S) - or (R) -2- (N, N-dimethylamino) -1- phenylethanol etc. According to the invention, a chiral hydroxycarboxylic acid or a chiral hydroxycarboxylic acid ester of the formula (II) in which R and R1 are as defined in the formula (I) and R 4 is H or CrC 6 alkyl is the starting compound for the preparation of the desired end compounds of the formula (I) ,
Die chiralen Hydroxycarbonsäuren und -ester können dabei in ihrer (S)- oder (R)- Form eingesetzt werden.The chiral hydroxycarboxylic acids and esters can be used in their (S) or (R) form.
Die Verbindungen der Formel (II) sind käuflich erwerbbar. Sie können jedoch auch durch Umsetzung von einem Aldehyd oder Keton der Formel (VI)The compounds of formula (II) are commercially available. However, you can also by reacting an aldehyde or ketone of the formula (VI)
Figure imgf000009_0001
in der R und R1 wie oben definiert sind, in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether, Ketone oder der aromatischen Kohlenwasserstoffe bei einer Temperatur von -10 bis +50°C in Gegenwart eines Cyanidgruppendonors und einer (S)- oder (R)-Hydroxynitrillyase (HNL) zu der Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000009_0001
in which R and R1 are as defined above, in an organic solvent from the group of ethers, ketones or aromatic hydrocarbons at a temperature of from -10 to + 50 ° C. in the presence of a cyanide group donor and an (S) - or (R) Hydroxynitrile lyase (HNL) to the compound of formula (VII)
Figure imgf000009_0002
in der R und R1 wie oben definiert sind, und a) anschließender enzym-katalysierter Hydrolyse oder durch Hydrolyse mit HCI bei Temperaturen von 10-100°C zu den entsprechenden chiralen Hydroxycarbonsäuren oder b) mit einem CrCβ-Alkohol in Gegenwart einer Säure, wie etwa HCI oder H2SO u.s.w. bei 40°C bis zur Rückflusstemperatur, gegebenenfalls unter Druck, zu dem entsprechenden chiralen Hydroxycarbonsäureester ohne Verlust an optischer Reinheit hergestellt werden.
Figure imgf000009_0002
in which R and R1 are as defined above, and a) subsequent enzyme-catalyzed hydrolysis or by hydrolysis with HCl at temperatures of 10-100 ° C. to give the corresponding chiral hydroxycarboxylic acids or b) with a CrCβ alcohol in the presence of an acid, such as about HCI or H 2 SO, etc. at 40 ° C to the reflux temperature, optionally under pressure, to the corresponding chiral hydroxycarboxylic acid ester without loss of optical purity.
Die Hydroxycarbonsäure bzw. der Ester der Formel (II) muss dabei nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, sondern kann ohne Isolierung und Aufreinigung als Lösung in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Gesamtverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Aldehyd oder Keton der Formel (VI)The hydroxycarboxylic acid or the ester of formula (II) does not have to be isolated from the reaction mixture, but can be used as a solution in the process according to the invention without isolation and purification. The present invention accordingly furthermore relates to an overall process for the preparation of compounds of the formula (I), which is characterized in that an aldehyde or ketone of the formula (VI)
Figure imgf000010_0001
in der R und R1 wie oben definiert sind, in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether, Ketone oder der aromatischen Kohlenwasserstoffe bei einer Temperatur von -10 bis +50°C in Gegenwart eines Cyanidgruppendonors und einer (S)- oder (R)-Hydroxynitrillyase zu der Verbindung der (VII)
Figure imgf000010_0001
in which R and R1 are as defined above, in an organic solvent from the group of ethers, ketones or aromatic hydrocarbons at a temperature of from -10 to + 50 ° C. in the presence of a cyanide group donor and an (S) - or (R) Hydroxynitrile lyase to the compound of (VII)
Figure imgf000010_0002
in der R und R1 wie oben definiert sind, umgesetzt wird, die anschließend durch enzym-katalysierte Hydrolyse oder durch Hydrolyse mit HCI bei Temperaturen von 10-100°C in die entsprechende chirale Hydroxycarbonsäure der Formel (II) oder durch Umsetzung mit einem CrCe-Alkohol in Gegenwart einer Säure bei 40°C bis zur Rückflusstemperatur, gegebenenfalls unter Druck, in den entsprechenden chiralen Hydroxycarbonsäureester der Formel (II) überführt wird, worauf die Schritte a) bis e) zur Herstellung der gewünschten Verbindung der Formel (I) durchgeführt werden.
Figure imgf000010_0002
in which R and R1 are as defined above, which is then reacted by enzyme-catalyzed hydrolysis or by hydrolysis with HCl at temperatures of 10-100 ° C. into the corresponding chiral hydroxycarboxylic acid of the formula (II) or by reaction with a CrCe Alcohol in the presence of an acid at 40 ° C. to the reflux temperature, if appropriate under pressure, is converted into the corresponding chiral hydroxycarboxylic acid ester of the formula (II), whereupon steps a) to e) are carried out to prepare the desired compound of the formula (I) ,
Die Aldehyde und Ketone der Formel (VI) werden dabei durch enzymatische Addition einer Cyanidgruppe in das entsprechende (S)- oder (R)-Cyanhydrin überführt. Die enzymatische Addition kann dabei analog dem Stand der Technik, beispielsweise analog EP 0 951 561 , EP 0 927 766, EP 0 632 130, EP 0547 655, EP 0 326 063 u.s.w., erfolgen. Das entsprechende (R)- und (S)- Cyanhydrin der Formel (VII) wird sodann, beispielsweise nach Extraktion oder nach Abfiltrieren des Enzyms und Abdestillieren des Lösungsmittels, ohne weitere Reinigung analog dem Stand der Technik, beispielsweise wie in Angew. Chem. 1994, 106, S 1615 oder in Tetrahedron Letters, Vol. 31 , No. 9, pp1249-1252, 1990 beschrieben, mit Salzsäure hydrolysiert. Die Hydrolyse kann jedoch auch enzymatisch, wie etwa in J. org. Chem. 2002, 67, pp 6542- 6545 oder in J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, pp 9024-9025 beschrieben, erfolgen.The aldehydes and ketones of the formula (VI) are converted into the corresponding (S) - or (R) -cyanohydrin by enzymatic addition of a cyanide group. The enzymatic addition can be carried out analogously to the prior art, for example analogously to EP 0 951 561, EP 0 927 766, EP 0 632 130, EP 0547 655, EP 0 326 063 etc. The corresponding (R) - and (S) - cyanohydrin of the formula (VII) is then, for example after extraction or after filtering off the enzyme and distilling off the solvent, without further purification analogously to the prior art, for example as described in Angew. Chem. 1994, 106, S 1615 or in Tetrahedron Letters, Vol. 31, No. 9, pp1249-1252, 1990, hydrolyzed with hydrochloric acid. However, the hydrolysis can also be carried out enzymatically, as described in J. org. Chem. 2002, 67, pp 6542- 6545 or in J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, pp 9024-9025.
Die so erhaltenen rohen (R)- und (S -α-Hydroxycarbonsäuren oder -carbonsäure- ester der Formel (II), die in etwa die gleiche optische Reinheit wie die korrespondierenden (R)- und (S)- Cyanhydrine aufweisen, können erfindungsgemäß ohne Isolierung und Aufreinigung in die nächste Stufe, Schritt a) als Lösung eingesetzt werden.The crude (R) - and (S-α-hydroxycarboxylic acids or carboxylic acid esters of the formula (II) thus obtained, which have approximately the same optical purity as the corresponding (R) - and (S) - cyanohydrins, can be used according to the invention without isolation and purification in the next step, step a) can be used as a solution.
In Schritt a) wird die Verbindung der Formel (II) mit einer geeigneten O- Schutzgruppenverbindung zu der Verbindung der Formel (III) umgesetzt. Als O-Schutzgruppe eignen sich alle gängigen, sauer, basisch oder hydrogenolytisch abspaltbaren O-Schutzgruppen. Bevorzugt sind solche vom Ketal- oder Ethertyp oder Silylschutzgruppen, wie etwa Tetrahydropyranyl, Dimethylmethoxymethyl, Di- methylethoxymethyl, Methylethoxymethyl, Benzylether, Allylether, Trimethylsilyl, teil. Butyl-dimethylsilyl u.s.w..In step a), the compound of the formula (II) is reacted with a suitable O-protecting group compound to give the compound of the formula (III). All common acid, basic, or hydrogenolytically removable O-protecting groups are suitable as O-protecting groups. Those of the ketal or ether type or silyl protecting groups, such as tetrahydropyranyl, dimethylmethoxymethyl, dimethylethoxymethyl, methylethoxymethyl, benzyl ether, allyl ether, trimethylsilyl, are preferred. Butyldimethylsilyl, etc.
Als bevorzugte Schutzgruppenverbindungen werden demnach 3,4-Dihydro-2H- pyran, Ethylvinyether, Isopropenylethylether, Isopropenylmethylether, Trimethylsilyl- chlorid , teil. Butyl-dimethylsilylchlorid u.s.w. eingesetzt.Accordingly, 3,4-dihydro-2H-pyran, ethyl vinyl ether, isopropenyl ethyl ether, isopropenyl methyl ether, trimethylsilyl chloride are used as preferred protecting group compounds. Butyl-dimethylsilyl chloride etc. used.
Die Schutzgruppenverbindung wir dabei in einer Menge von 1.0 bis 2 Äquivalenten, bevorzugt von 1.05 bis 1.5 Äquivalenten eingesetzt.The protective group compound is used in an amount of 1.0 to 2 equivalents, preferably from 1.05 to 1.5 equivalents.
Die Umsetzung erfolgt dabei in einem organischen, aprotischen Lösungsmittel. Bevorzugt werden solche aus der Gruppe der Ether, wie etwa Methyl-tert.butyl-Ether (MTBE), Tetrahydrofuran (THF), u.s.w. oder aus der Gruppe der Kohlenwasserstoffe, wie etwa Toluol u.s.w.. Die Reaktionstemperatur liegt bei -20°C bis +90°C, bevorzugt bei -10 bis +30°C und besonders bevorzugt bei 0 bis 20°C.The reaction takes place in an organic, aprotic solvent. Those from the group of ethers, such as methyl tert-butyl ether (MTBE), tetrahydrofuran (THF), etc. or from the group of hydrocarbons, such as toluene, etc., are preferred. The reaction temperature is from -20 ° C to + 90 ° C, preferably from -10 to + 30 ° C and particularly preferably from 0 to 20 ° C.
Um die Umsetzung zu beschleunigen, wird dem Reaktionsgemisch ein geeigneter Katalysator zugegeben. Geeignete Katalysatoren sind dabei wasserfreie Mineralsäuren, bevorzugt Schwefelsäure, oder Sulfonsäuren, wie etwa p-Toluolsulfonsäure (pTSA). Der Katalysator wird in einer Menge von etwa 0.001 bis 0.05 Äquivalenten, bevorzugt von 0.01 bis 0.03 Äquivalenten zugesetzt.In order to accelerate the reaction, a suitable catalyst is added to the reaction mixture. Suitable catalysts are anhydrous mineral acids, preferably sulfuric acid, or sulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acid (pTSA). The catalyst is added in an amount of about 0.001 to 0.05 equivalents, preferably from 0.01 to 0.03 equivalents.
Im Falle von Silylschutzgruppen wird hingegen eine geeignete Base, wie etwa Triethylamin, in einer Menge von mindestens 1 Moläquivalent bis zu 3 Moläquivalenten zugesetzt.In the case of silyl protecting groups, on the other hand, a suitable base, such as triethylamine, is added in an amount of at least 1 mol equivalent to 3 mol equivalents.
Die Verbindung der Formel (III) muss nicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden, sondern das Reaktionsgemisch wird direkt in der nächsten Stufe, Schritt b), eingesetzt.The compound of formula (III) does not have to be removed from the reaction mixture, but the reaction mixture is used directly in the next step, step b).
In Schritt b) wird die Verbindung der Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether, Alkohole oder der Kohlenwasserstoffe mit einem Reduktionsmittel aus der Gruppe Alkalibor- oder -aluminiumhydride bei einer Temperatur von -20°C bis +100°C zu der Verbindung der Formel (IV) reduziert. Als organische Lösungsmittel eignen sich hier aliphatische oder cyclische Ether, wie etwa Tetrahydrofuran (THF), MTBE, u.s.w. oder Kohlenwasserstoffe, wie etwa Tolu- ol, Heptan, u.s.w. und im Falle von Alkaliborhydriden Alkohole, wie etwa Isopropanol, Polyethylenglkole, u.s.w..In step b) the compound of formula (III) in an organic solvent from the group of ethers, alcohols or hydrocarbons with a reducing agent from the group alkali boron or aluminum hydrides at a temperature of -20 ° C to + 100 ° C. reduced to the compound of formula (IV). Suitable organic solvents here are aliphatic or cyclic ethers, such as tetrahydrofuran (THF), MTBE, etc. or hydrocarbons such as toluene, heptane, etc. and in the case of alkali borohydrides, alcohols such as isopropanol, polyethylene glycols, etc.
Geeignete Reduktionsmittel sind Alkalibor- oder -aluminiumhydride, wie etwa Na-, K- oder Li-Borhydride oder Na-, K- oder Li-Aluminiumhydride. Bevorzugt werden Aluminiumhydride, besonders bevorzugt Li-Aluminiumhydrid eingesetzt. Das Reduktionsmittel wird dabei in einer Menge von 0.5 bis 4 Äquivalenten, bevorzugt von 0.6 bis 2.5 Äquivalenten, bevorzugt als Suspension in dem zur Umsetzung eingesetzten Lösungsmittel, zugesetzt.Suitable reducing agents are alkali boron or aluminum hydrides, such as Na, K or Li boron hydrides or Na, K or Li aluminum hydrides. Aluminum hydrides are preferably used, particularly preferably lithium aluminum hydride. The reducing agent is added in an amount of 0.5 to 4 equivalents, preferably 0.6 to 2.5 equivalents, preferably as a suspension in the solvent used for the reaction.
Die Reaktionstemperatur liegt für Schritt b) bei -20°C bis +100°C, bevorzugt bei -20°C bis +25°C und besonders bevorzugt bei -10°C bis +10°C. Gegebenenfalls kann Schritt b) auch unter Druck durchgeführt werden. Nach erfolgter Umsetzung - der Reaktionsfortschritt kann beispielsweise über Dünnschichtchromatographie verfolgt werden - wird bevorzugt durch Zugabe von Wasser und verdünnter Natronlauge oder durch saure Extraktion mit Zitronensäure ein gut filtrierbares Salz des Reduktionsmittels hergestellt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt, gegebenenfalls mit Wasser gewaschen und gegebenenfalls, beispielsweise azeotrop, getrocknet.The reaction temperature for step b) is from -20 ° C to + 100 ° C, preferably from -20 ° C to + 25 ° C and particularly preferably from -10 ° C to + 10 ° C. Optionally, step b) can also be carried out under pressure. After the reaction has taken place - the progress of the reaction can be monitored, for example, by thin layer chromatography - a salt of the reducing agent which can be filtered easily is preferably prepared by adding water and dilute sodium hydroxide solution or by acidic extraction with citric acid. The organic phase is then separated off, optionally washed with water and optionally, for example azeotropically, dried.
Die Verbindung der Formel (IV), in der R und R1 wie oben definiert sind und R3 die O-Schutzgruppe ist, kann gegebenenfalls bereits dem gewünschten Endprodukt der Formel (I), in der R und R1 wie oben definiert sind, R2 gleich H ist und R3 die O- Schutzgruppe ist, entsprechen.The compound of formula (IV) in which R and R1 are as defined above and R3 is the O-protecting group may optionally already have the desired end product of formula (I) in which R and R1 are as defined above, R2 is H. and R3 is the O-protecting group.
Im Anschluss an Schritt b) kann gegebenenfalls noch die O-Schutzgruppe entfernt werden (Schritt e)), sodass die gewünschten Endverbindungen der Formel (I), in der R3 H bedeutet, R und R1 wie oben definiert sind und R2 gleich H ist, erhalten werden.Following step b), the O-protecting group can optionally also be removed (step e)), so that the desired end compounds of the formula (I) in which R3 is H, R and R1 are as defined above and R2 is H, be preserved.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe gemäß dem Stand der Technik, beispielsweise mit einem Alkohol, wie etwa Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Säure, mit H2/Pd oder basisch mit einer geeigneten Base in einem Alkohol.The protective group is split off depending on the type of protective group according to the prior art, for example with an alcohol, such as methanol or ethanol in the presence of an acid, with H 2 / Pd or basic with a suitable base in an alcohol.
Als Säuren eignen sich bevorzugt Mineralsäuren, wie etwa Schwefelsäure, Sulfonsäuren und für die Abspaltung der Silylgruppen Trifluoressigsäure oder ein Fluorid- donor, wie etwa Tetrabutylammoniumfluorid u.s.w.Suitable acids are preferably mineral acids, such as sulfuric acid, sulfonic acids, and trifluoroacetic acid or a fluoride donor, such as tetrabutylammonium fluoride, etc., for the elimination of the silyl groups.
Der Alkohol wird dabei in einer Menge von 2 Bis 10 Äquivalenten, bevorzugt von 2.5 bis 4 Äquivalenten und die Säure in einer Menge von 0.005 bis 0.5, bevorzugt von 0.001 bis 0.1 eingesetzt.The alcohol is used in an amount of 2 to 10 equivalents, preferably 2.5 to 4 equivalents, and the acid in an amount of 0.005 to 0.5, preferably 0.001 to 0.1.
Die Reaktionstemperatur liegt wiederum bei -20°C bis +70°C, bevorzugt bei 0 bis 30°C. Die Abspaltung mit H2/Pd erfolgt in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der Alkohole, Ether, Carbonsäuren oder Kohlenwasserstoffe bei einer Temperatur von 20 bis 100°C, wobei H2 in bis zu 5 bar Überdruck verwendet wird.The reaction temperature is again from -20 ° C to + 70 ° C, preferably from 0 to 30 ° C. The cleavage with H 2 / Pd is carried out in a solvent from the group of alcohols, ethers, carboxylic acids or hydrocarbons at a temperature of 20 to 100 ° C., H 2 being used in an excess pressure of up to 5 bar.
Die basische Abspaltung erfolgt mittels einer geeigneten Base, wie etwa einem Alka- licarbonat, beispielsweise mit K2CO3, in einem Alkohol, wie etwa Methanol. Die Reaktionstemperatur liegt dabei bei 20 bis 50°C.The basic cleavage takes place by means of a suitable base, such as an alkali carbonate, for example with K 2 CO 3 , in an alcohol, such as methanol. The reaction temperature is 20 to 50 ° C.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (IV) kann aber auch entweder gemäß Schritt c) oder gemäß Schritt d) weiterverarbeitet werden.The compound of the formula (IV) thus obtained can also be processed further either in step c) or in step d).
Gemäß Schritt c) wird bei der Verbindung der Formel (IV) gegebenenfalls das Sauerstoffatom durch zuerst durch Umsetzung mit einer Sulfonsäureverbindung in Gegenwart einer Base aktiviert und anschließend durch einen Schwefelatom-, Stickstoffatom- oder Phosphoratom-hältigen Rest ausgetauscht, sodass eine Verbindung der Formel (I) in der X S, N oder P bedeutet, R, R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 die O-Schutzgruppe ist, erhalten wird.According to step c), the oxygen atom in the compound of the formula (IV) is optionally activated by first reaction with a sulfonic acid compound in the presence of a base and then replaced by a residue containing sulfur atom, nitrogen atom or phosphorus atom, so that a compound of the formula ( I) in which XS, N or P means R, R1 and R2 are as defined above and R3 is the O-protecting group is obtained.
Als Sulfonsäureverbindung eignen sich beispielsweise Tosylchlorid oder -anhydrid, Methansulfonsäurechlorid oder -anhydrid, Trifluormethansulfonsäurechlorid oder -anhydrid u.s.w. Die Sulfonsäureverbindung wird dabei in einer Menge von 1.0 bis 2.0 Äquivalenten zugesetzt.Suitable sulfonic acid compounds are, for example, tosyl chloride or anhydride, methanesulfonic acid chloride or anhydride, trifluoromethanesulfonic acid chloride or anhydride, etc. The sulfonic acid compound is added in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents.
Als Säurefänger wird zudem eine Base in der Menge von 1.0 bis 2.0 Äquivalenten, bevorzugt von 1.0 bis 1.3 Äquivalenten zugegeben. Als Base kommen org. Stickstoffbasen, wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1 ,4-Diazabicyclo-[2,2,2]- octan u.s.w. in Frage.A base in the amount of 1.0 to 2.0 equivalents, preferably from 1.0 to 1.3 equivalents, is also added as the acid scavenger. As a base come org. Nitrogen bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane, etc. in question.
Anschließend erfolgt die Umsetzung mit 1 bis 2 Äquivalenten einer entsprechenden S-, N- oder P-haltigen Verbindung aus der Gruppe der sekundären Amine, der Phosphinderivate, Thiole, wie etwa Alkalialkylthiolate, Thiophenolate, u.s.w., oder der Sulfide oder einem entsprechenden Salz. Die Verbindungen enthalten dabei das Strukturelement X-R2, wobei X N, S oder P bedeutet und R2 wie oben definiert ist. Das N- und das S-Atom können dabei gegebenenfalls durch Ci-Cβ-Alkyl substituiert sein.The reaction is then carried out with 1 to 2 equivalents of a corresponding S-, N- or P-containing compound from the group of the secondary amines, the phosphine derivatives, thiols, such as, for example, alkali metal alkyl thiolates, thiophenolates, etc., or the sulfides or a corresponding salt. The compounds contain the structural element X-R2, where X is N, S or P and R2 is as defined above. The N and the S atom can optionally be substituted by Ci-Cβ-alkyl.
Die Reaktionstemperatur liegt wiederum bei -20 bis +100°C, bevorzugt bei 0 bis 20°C.The reaction temperature is again -20 to + 100 ° C, preferably 0 to 20 ° C.
Im Anschluss an Schritt c) kann gegebenenfalls noch wie oben beschrieben die O- Schutzgruppe entfernt werden, sodass die gewünschten Endverbindungen der Formel (I), in der R3 H bedeutet, X für S, N oder P steht und R, R1 und R2 wie oben definiert sind, erhalten werden.Following step c), the O-protecting group can optionally be removed as described above, so that the desired end compounds of the formula (I) in which R3 is H, X is S, N or P and R, R1 and R2 are like are defined above.
Gemäß Schritt d) wird die Verbindung der Formel (IV) gegebenenfalls durch Umsetzung mit einem Alkylierungs- oder Arylierungsreagens aus der Gruppe der Alkyl- o- der Arylhalogenide, -sulfate oder sulfonate, Acylhalogenide, Silylhalogenide oder A- ryldiazoniumsalze in eine Verbindung der Formel (V)According to step d), the compound of the formula (IV) is converted into a compound of the formula (if appropriate by reaction with an alkylating or arylating reagent from the group of the alkyl or aryl halides, sulfates or sulfonates, acyl halides, silyl halides or aryldiazonium salts) V)
Figure imgf000015_0001
in der R und R1 wie oben definiert sind, R2 ' Cι-C2ü-Alkyl-, Cs-do-Aryl oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Cι-C6-Alkyl, Halo-d-C6-Alkyl, d- Cβ-Alkoxy, Halo-Cι-C6-Alkoxy, Aryloxy, Phenyl oder Benzyl substituierten CrC20- Alkyl-, C3-C7-Heterocyclus-, Silyl-, C5-C20-Aryl-, C5-C2o-Arylsulfonyl- oder C C20- Alkylsulfonylrest und R3 die O-Schutzgruppe bedeuten, überführt. Als Alkylierungs- oder Arylierungsreagens werden Verbindungen aus der Gruppe der Alkyl- oder Arylhalogenide, -sulfate oder sulfonate, Acylhalogenide, Silylhalogenide oder Aryldiazoniumsalze eingesetzt. Geeignete Verbindungen sind beispielsweise Dialkylsulfate, wie etwa Dimethylsulfat, Benzoldiazoniumsalze, wie etwa Benzoldiazoniumchlorid, Trimethylsilylchlorid, tert.Butyl-dimethylsilylchlorid u.s.w.
Figure imgf000015_0001
in which R and R1 are as defined above, R 2 ' -C 2 -C alkyl, Cs do aryl or an optionally one or more times by halogen, C 6 alkyl, halo-dC 6 alkyl, d- Cβ-alkoxy, halo -CC 6 alkoxy, aryloxy, phenyl or benzyl substituted CrC 20 - alkyl, C 3 -C 7 heterocycle, silyl, C 5 -C 20 aryl, C 5 -C 2 o-arylsulfonyl or CC 20 - alkylsulfonyl radical and R3 is the O-protecting group, transferred. Compounds from the group of alkyl or aryl halides, sulfates or sulfonates, acyl halides, silyl halides or aryl diazonium salts are used as the alkylating or arylating reagent. Suitable compounds are, for example, dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate, benzene diazonium salts such as benzene diazonium chloride, trimethylsilyl chloride, tert-butyldimethylsilyl chloride, etc
Das Alkylierungs- bzw. Arylierungsreagens wird dabei in einer Menge von 1.0 bis 4.0 Äuqivalenten, bevorzugt von 1.4 bis 2.5 Äqivalenten zugesetzt.The alkylation or arylation reagent is added in an amount of 1.0 to 4.0 equivalents, preferably 1.4 to 2.5 equivalents.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von 1.0 bis 4.0 Aquvivalenten, bevorzugt von 1.4 bis 2.5 Äqivalenten einer nicht nukleophilen Base, wie etwa Natriumhydrid u.s.w. oder wässrige NaOH unter Phasentransferkatalyse.The reaction takes place in the presence of 1.0 to 4.0 equivalents, preferably 1.4 to 2.5 equivalents, of a non-nucleophilic base, such as sodium hydride, etc. or aqueous NaOH with phase transfer catalysis.
Die Reaktionstemperatur liegt bei -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis 80°C Als Lösungsmittel eignen sich wiederum aliphatische oder cyclische Ether, wie etwa Tetrahydrofuran (THF), MTBE, u.s.w. oder Kohlenwasserstoffe, wie etwa Toluol, Heptan, u.s.w..The reaction temperature is from -20 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to 80 ° C. Aliphatic or cyclic ethers such as tetrahydrofuran (THF), MTBE, etc. are again suitable as solvents. or hydrocarbons such as toluene, heptane, etc.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt durch Zugabe von Wasser undThe reaction mixture is worked up by adding water and
Phasentrennung.Phase separation.
Die Verbindung der Formel (V) muss nicht isoliert werden, sondern die organischeThe compound of formula (V) does not have to be isolated, but the organic one
Phase kann direkt gegebenenfalls nach Waschen mit Wasser und azeotropenPhase can be directly after washing with water and azeotropic
Trocknen in die nächste Stufe eingesetzt werden.Drying can be used in the next stage.
Im Anschluss an Schritt d) kann gegebenenfalls noch wie oben beschrieben die O- Schutzgruppe entfernt werden, sodass die gewünschten Endverbindungen der Formel (I), in der R3 H bedeutet, R, R1 wie oben definiert ist und R2 gleich R2 'ist, erhalten werden.Following step d), the O-protecting group can optionally be removed as described above, so that the desired end compounds of the formula (I) in which R3 is H, R, R1 is as defined above and R2 is R 2 ' , be preserved.
Die O-Schutzgruppe kann aber auch bereits vor Schritt d) entfernt werden, sodass die gebildete OH-Gruppe gegebenenfalls gleichzeitig mit dem Alkylierungs- oder Arylierungsreagens reagiert, wodurch Verbindungen der Formel (VIII)
Figure imgf000017_0001
erhalten werden, in der R und R1 wie oben definiert sind und R2 'und R3 ' gleich sind d-C20-Alkyl-, C5-C20-Aryl oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Ci-Ce-Alkyl, Halo-Cι-Ce-Alkyl, C C6-Alkoxy, Halo-Ci-Ce-Alkoxy, Aryloxy, Phenyl oder Benzyl substituierten Cι-C20-Alkyl-, C3-C7-Heterocyclus-, Silyl-, C5-C2o-Aryl-, C5- C2o-Arylsulfonyl- oder CrC20-Alkylsulfonylrest bedeuten.However, the O-protecting group can also be removed before step d), so that the OH group formed optionally reacts simultaneously with the alkylating or arylating reagent, as a result of which compounds of the formula (VIII)
Figure imgf000017_0001
are obtained in which R and R1 are as defined above and R 2 ' and R 3 ' are the same dC 20 alkyl, C 5 -C 20 aryl or one optionally one or more times by halogen, Ci-Ce alkyl , Halo -CC-Ce-alkyl, CC 6 -alkoxy, halo-Ci-Ce-alkoxy, aryloxy, phenyl or benzyl-substituted -CC 20 alkyl, C 3 -C 7 heterocycle, silyl, C 5 -C 2 o-aryl, C 5 - C 2 o-arylsulfonyl or CrC 20 alkylsulfonyl radical.
Die Umsetzung erfolgt wie oben beschrieben, wobei jedoch die doppelte Menge an Base und Alkylierungs- oder Arylierungsreagens zugegeben werden.The reaction is carried out as described above, but double the amount of base and alkylation or arylation reagent are added.
Die Isolierung und Aufarbeitung des jeweiligen gewünschten Endproduktes kann durch in Abhängigkeit vom Aggregatzustand durch übliche Methoden, wie etwa Destillation, Extraktion, Kristallisation u.s.w. erfolgen.The isolation and processing of the desired end product can be carried out by conventional methods, such as distillation, extraction, crystallization, etc., depending on the state of matter. respectively.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden die gewünschten Endprodukte der Formel (I) im Vergleich zum Stand der Technik in hohen chemischen Ausbeuten von bis zu über 65%, berechnet vom Aldehyd der Formel (VI) bzw. von bis zu über 80%, berechnet von der Hydroxycarbonsäure bzw. -ester der Formel (II) und hohen optischen Reinheiten bis zu 99.9% erhalten. Vorteilhaft dabei ist, dass bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kein bis höchstens ein Zwischenprodukt isoliert werden muss und dass es sich um ein Eintopfverfahren handelt, das zudem von kostengünstigen Edukten ausgeht. Ein weiterer Vorteil ist, dass sich die optische Reinheit der Hydroxycarbonsäure oder des Carbonsäureesters der Formel (II) während der Umsetzung bis zum gewünschten Endprodukt nicht verringert. Beispiel 1 : (S)-2-Hydroxy-2-(4'-trifluormethylphenyl)acetonitrilThe desired end products of the formula (I) are compared with the prior art in high chemical yields of up to over 65%, calculated from the aldehyde of the formula (VI) or from up to over 80%, calculated from the process according to the invention Get hydroxycarboxylic acid or ester of formula (II) and high optical purities up to 99.9%. It is advantageous here that no or at most one intermediate product has to be isolated in the process according to the invention and that it is a one-pot process which also starts from inexpensive starting materials. Another advantage is that the optical purity of the hydroxycarboxylic acid or the carboxylic acid ester of the formula (II) does not decrease during the reaction until the desired end product is obtained. Example 1: (S) -2-Hydroxy-2- (4'-trifluoromethylphenyl) acetonitrile
38.3g 4'-Trifluormethylbenzaldehyd wurden in 55ml Diisopropylether gelöst und auf 5°C gekühlt. S-Hydroxynitrillyase (2000 lU/g Aldehyd) wurde mit 54ml Citratpuffer (pH 5.5, 0.01 M) vereint und zum Aldehyd gegeben. Unter starkem Rühren wurden 17,2ml HCN (2 Äquivalente) während einer Stunde chargiert. Nach 3h Reaktionszeit bei 5°C wurden 120ml Diisopropylether zugegeben, 5 Minuten gerührt und Phasen getrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase wurde noch zweimal mit je 80ml Diisopropylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und a) am Rotavapor zur Trockene eingedampft oder b) in Lösung weiter umgesetzt.38.3 g of 4'-trifluoromethylbenzaldehyde were dissolved in 55 ml of diisopropyl ether and cooled to 5 ° C. S-hydroxynitrile lyase (2000 lU / g aldehyde) was combined with 54 ml citrate buffer (pH 5.5, 0.01 M) and added to the aldehyde. 17.2 ml of HCN (2 equivalents) were charged with vigorous stirring over an hour. After a reaction time of 3 h at 5 ° C., 120 ml of diisopropyl ether were added, the mixture was stirred for 5 minutes and phases were separated. The organic phase was separated, the aqueous phase was extracted twice with 80 ml of diisopropyl ether each. The organic phases were dried over sodium sulfate and a) evaporated to dryness on a Rotavapor or b) further reacted in solution.
Umsatz 99%; Ausbeute a) 95% (S)-2-Hydroxy-2-(4'-trifluormethylphenyl)acetonitril Optische Reinheit: 96% eeSales 99%; Yield a) 95% (S) -2-hydroxy-2- (4'-trifluoromethylphenyl) acetonitrile Optical purity: 96% ee
Beispiel 2: (S)-2-Hydroxy-2-(4'-trifluormethylphenyl)essigsäureExample 2: (S) -2-Hydroxy-2- (4'-trifluoromethylphenyl) acetic acid
Zu einer Lösung von 5g (S)-2-Hydroxy-2-(4'-trifluormethylphenyl)acetonitril in 30ml Diispropylether wurde 1 ml HCI conc gegeben, auf 70°C erwärmt und 3h bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend wurde mit 100ml Wasser versetzt, Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI Lösung geschüttelt. Umsatz: 95%. Das Lösungsmittel wurde auf MTBE getauscht, das Produkt wurde nicht isoliert, sondern in Lösung weiter umgesetzt.1 ml of HCl conc was added to a solution of 5 g of (S) -2-hydroxy-2- (4'-trifluoromethylphenyl) acetonitrile in 30 ml of diispropyl ether, heated to 70 ° C. and held at this temperature for 3 hours. 100 ml of water were then added, phases were separated and the organic phase was shaken with water and saturated NaCl solution. Turnover: 95%. The solvent was changed to MTBE, the product was not isolated, but was further reacted in solution.
Beispiel 3: (S)-2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(4'-trifluormethylphenyl)essigsäureExample 3: (S) -2- (2-tetrahydropyranyloxy) -2- (4'-trifluoromethylphenyl) acetic acid
Zu einer Lösung von (S)-2-Hydroxy-2-(4'-trifluormethylphenyl)essigsäure in MTBE wurden 0.02 Äquivalente pTSA gegeben und auf 15°C gekühlt. 1.1 Äquivalente 3,4- Dihydro-2H-pyran wurden langsam zugegeben und die Temperatur dabei auf 15°C gehalten. Nach vollendeter Zugabe wird noch 3h bei Raumtemperatur gerührt. Reak- tionskontrolle erfolgte über Dünnschichtchromatographie. Umsatz: 95%. Die Reaktionsmischung wurde direkt weiter umgesetzt.0.02 equivalents of pTSA were added to a solution of (S) -2-hydroxy-2- (4'-trifluoromethylphenyl) acetic acid in MTBE and the mixture was cooled to 15 ° C. 1.1 equivalents of 3,4-dihydro-2H-pyran were slowly added and the temperature was kept at 15.degree. After the addition is complete, the mixture is stirred at room temperature for 3 h. reaction tion control was carried out by thin layer chromatography. Turnover: 95%. The reaction mixture was directly implemented further.
Beispiel 4: (S)-2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(4,-trifIuormethylphenyl)ethanolExample 4: (S) -2- (2-tetrahydropyranyloxy) -2- (4 , -trifIuormethylphenyl) ethanol
Eine Lösung von (S)-2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(4'-trifluormethylphenyl)essig- säure in MTBE wurde zwischen -10 und 0° zu einer Suspension von 1.2 Äquivalenten Lithiumaluminiumhydrid in MTBE getropft. Der Reaktionsfortschritt wurde über Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach erfolgter Umsetzung wurde durch se- quenzielle Zugabe von Wasser, 15%iger NaOH und wiederum Wasser gequencht und ein gut filtrierbares Salz erzeugt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und gegebenenfalls azeotrop getrocknet. Umsatz: 95%.A solution of (S) -2- (2-tetrahydropyranyloxy) -2- (4'-trifluoromethylphenyl) acetic acid in MTBE was added dropwise between -10 and 0 ° to a suspension of 1.2 equivalents of lithium aluminum hydride in MTBE. The progress of the reaction was followed by thin layer chromatography. After the reaction had taken place, the reaction was quenched by sequential addition of water, 15% NaOH and again water, and a readily filterable salt was produced. The organic phase was separated off, washed with water and optionally azeotropically dried. Turnover: 95%.
Beispiel 5: (S)-2-Methoxy-1 -(2-Tetrahydropyranyloxy)-1 -(4'-trifluormethylphenyl)- ethanExample 5: (S) -2-methoxy-1 - (2-tetrahydropyranyloxy) -1 - (4'-trifluoromethylphenyl) ethane
a)a)
(S)-2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(4'-trifluormethylphenyl)ethanol gelöst in MTBE wurde zusammen mit 50%iger NaOH, 2 Äquivalenten an Dimethylsulfat und 3% Adogen® 464 kräftig gerührt. Der Umsatz wurde über Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach erfolgter Reaktion wurde noch eine Stunde auf 70°C erwärmt um restliches Dimethylsulfat zu vernichten. Anschließend wurde Wasser zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und azeotrop getrocknet. Umsatz 95%. Das Produkt wurde nicht isoliert, sondern gleich weiter umgesetzt.(S) -2- (2-Tetrahydropyranyloxy) -2- (4'-trifluoromethylphenyl) ethanol dissolved in MTBE was stirred vigorously together with 50% NaOH, 2 equivalents of dimethyl sulfate and 3% Adogen ® 464. Sales were followed by thin layer chromatography. After the reaction, the mixture was heated at 70 ° C. for one hour in order to destroy residual dimethyl sulfate. Water was then added and the phases were separated. The organic phase was washed with water and dried azeotropically. Sales 95%. The product was not isolated, but immediately implemented.
b)b)
Eine azeotrop getrocknete Lösung von (S)-2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(4'-trifluor- methylphenyl)ethanol in MTBE wurde auf 10°C gekühlt und mit 2 Äquivalenten Natriumhydrid versetzt. Im Anschluss daran wurden 2 Äquivalente Dimethylsulfat langsam zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsfortschritt wurde über Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach vollständiger Umsetzung wurde Wasser zugegeben und 1h lang auf 80°C erhitzt um restliches Dimethylsulfat zu zerstören. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen und azeotrop getrocknet und aufkonzentriert. Umsatz: 98%. Das Produkt wurde nicht isoliert, sondern direkt weiter umgesetzt.An azeotropically dried solution of (S) -2- (2-tetrahydropyranyloxy) -2- (4'-trifluoromethylphenyl) ethanol in MTBE was cooled to 10 ° C. and 2 equivalents of sodium hydride were added. Following this, 2 equivalents of dimethyl sulfate became slow added. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for one hour. The progress of the reaction was followed by thin layer chromatography. After the reaction was complete, water was added and the mixture was heated at 80 ° C. for 1 hour in order to destroy residual dimethyl sulfate. The phases were separated and the organic phase washed with water and dried azeotropically and concentrated. Turnover: 98%. The product was not isolated, but immediately implemented.
c)c)
Eine azeotrop getrocknete Lösung von (S)-2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(4'-trifluor- methylphenyl)ethanol und Triethylamin in MTBE wurde auf 10°C gekühlt und mit 1.2 Äquivalenten Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Anschließend wurden 1.5 Äquivalente Natriummethylat langsam zugegeben. Nach vollständigem Umsatz wurde Wasser verdünnt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, azeotrop getrocknet und aufkonzentriert. Umsatz: 97%. Das Produkt wurde nicht isoliert, sondern direkt weiter umgesetzt.An azeotropically dried solution of (S) -2- (2-tetrahydropyranyloxy) -2- (4'-trifluoromethylphenyl) ethanol and triethylamine in MTBE was cooled to 10 ° C. and 1.2 equivalents of toluenesulfonic acid chloride were added. Then 1.5 equivalents of sodium methylate were slowly added. After conversion was complete, water was diluted and the phases were separated. The organic phase was washed with water, dried azeotropically and concentrated. Turnover: 97%. The product was not isolated, but immediately implemented.
Beispiel 6: (S)-2-Methylthio-1 -(2-Tetrahydropyranyloxy)-1 -(4'-trifluormethylphenyl)- ethanExample 6: (S) -2-methylthio-1 - (2-tetrahydropyranyloxy) -1 - (4 'trifluoromethylphenyl) - ethane
Eine azeotrop getrocknete Lösung von (S)-2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(4'-trifluor- methylphenyl)ethanol und Triethylamin in MTBE wurde auf 10°C gekühlt und mit 1.2 Äquivalenten Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Anschließend wurden 1.5 Äquivalente Natriummethanthiolat langsam zugegeben. Nachdem die Reaktion vervollständigt war wurde mit reichlich Wasser verdünnt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Umsatz: 99%. Das Produkt wurde nicht isoliert, sondern direkt weiter umgesetzt. Beispiel 7: (S)-2-Methoxy-1-(4'-trifluormethylphenyl)ethanolAn azeotropically dried solution of (S) -2- (2-tetrahydropyranyloxy) -2- (4'-trifluoromethylphenyl) ethanol and triethylamine in MTBE was cooled to 10 ° C. and 1.2 equivalents of toluenesulfonic acid chloride were added. Then 1.5 equivalents of sodium methanethiolate were slowly added. After the reaction was complete, the mixture was diluted with plenty of water and the phases were separated. The organic phase was washed several times with water and dried over sodium sulfate. Turnover: 99%. The product was not isolated, but immediately implemented. Example 7: (S) -2-methoxy-1- (4'-trifluoromethylphenyl) ethanol
Eine Lösung von (S)-2-Methoxy-1-(2-Tetrahydropyranyloxy)-1-(4'-trifluormethyl- phenyl)ethan in MTBE wurde mit 3 Äquivalenten Methanol und 0.01 Äquivalent an pTSA versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird über Dünnschichtchromatographie verfolgt. Methanol und MTBE werden gegen Toluol getauscht und die erhaltene Lösung mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Das Produkt wurde als Lösung in Toluol erhalten. Die Quantifizierung erfolgte über 1 H-NMR. Umsatz: 95%. Die Gesamtausbeute belief sich (berechnet vom Aldehyd) auf 65%. Optische Reinheit: 96% ee. A solution of (S) -2-methoxy-1- (2-tetrahydropyranyloxy) -1- (4'-trifluoromethylphenyl) ethane in MTBE was mixed with 3 equivalents of methanol and 0.01 equivalent of pTSA and stirred for 3 hours at room temperature. The reaction is followed by thin layer chromatography. Methanol and MTBE are exchanged for toluene and the solution obtained is washed with sodium hydrogen carbonate and water. The product was obtained as a solution in toluene. The quantification was carried out by 1 H-NMR. Turnover: 95%. The overall yield (calculated from the aldehyde) was 65%. Optical purity: 96% ee.

Claims

Patentansprüche: claims:
1. Verfahren zur Herstellung von chiralen substituierten Diolen und deren Derivaten der Formel (I)1. Process for the preparation of chiral substituted diols and their derivatives of the formula (I)
^R3 O^ R3 O
R1 \ ^ R2 R in derR1 \ ^ R2 R in the
R H oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, C C6-Alkyl-, Halo-CrC6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Halo-Cι-C6-Alkoxy, Aryloxy, Acylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl substituierten C5-C2o-Aryl-, C5-C2u- Heterocyclus- oder Cι-C20-Alkylrest bedeutet,RH or an optionally substituted one or more times by halogen, CC 6 alkyl, halo-CrC 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halo C 6 -C 6 alkoxy, aryloxy, acylamino, optionally substituted phenyl or benzyl C 5 -C 2 o-aryl, C 5 -C 2u - heterocycle or -CC 20 alkyl means,
R1 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, d-C6-Alkyl-, Halo- Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Halo-CrC6-Alkoxy, Aryloxy, Acylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl substituierten C5-C2u-Aryl-, C5-C2u-Heterocyclus- oder Cι-C2o-Alkylrest bedeutet,R1 is a C5 which is optionally mono- or polysubstituted by halogen, dC 6 -alkyl, halo -CC 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halo-CrC 6 -alkoxy, aryloxy, acylamino, optionally substituted phenyl or benzyl -C 2u aryl, C 5 -C 2u heterocycle or -CC 2 o -alkyl radical,
R2 für H, Cι-C2o-Alkyl-, C5-C20-Aryl oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, d-Ce-Alkyl, Halo-Cι-C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Halo-Ci-Ce-Alkoxy, Aryloxy, Phenyl oder Benzyl substituierten d-C20-Alkyl-, C3-C7-Heterocyclus-, Silyl-, C5-C20-Aryl-, C5-C 0-Arylsulfonyl- oder Cι-C20-Alkylsulfonylrest steht, R3 H oder eine O-Schutzgruppe sein kann und X Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Phosphor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine chirale Hydroxycarbonsäure oder ein chiraler Hydroxycarbonsäureester der Formel (II)R2 for H, -CC 2 o-alkyl, C 5 -C 20 aryl or an optionally one or more times by halogen, d-Ce alkyl, halo -CC 6 alkyl, C r C 6 - Alkoxy, halo-Ci-Ce-alkoxy, aryloxy, phenyl or benzyl-substituted dC 20 alkyl, C 3 -C 7 heterocycle, silyl, C 5 -C 20 aryl, C 5 -C 0 arylsulfonyl - or -CC 20 alkylsulfonyl radical, R3 can be H or an O-protecting group and X is oxygen, sulfur, nitrogen or phosphorus, characterized in that a) a chiral hydroxycarboxylic acid or a chiral hydroxycarboxylic acid ester of the formula (II)
Figure imgf000022_0001
in der R und R1 wie oben definiert sind und R H oder eine Cι-C6-Alkyl bedeutet, in einem organischen, aprotischen Lösungsmittel mit einer O- Schutzgruppenverbindung bei einer Temperatur von -20°C bis +90°C zu der Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000022_0001
in which R and R1 are as defined above and is RH or a -CC 6 alkyl, in an organic, aprotic solvent with an O-protecting group compound at a temperature of -20 ° C to + 90 ° C to the compound of formula (III)
Figure imgf000023_0001
in der R, R1 und R4 wie oben definiert sind und R3 die O-Schutzgruppe bedeutet umgesetzt wird, worauf b) die Verbindung der Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether, Alkohole oder der Kohlenwasserstoffe mit einem Reduktionsmittel aus der Gruppe der Alkalibor- oder -aluminiumhydride bei einer Temperatur von -20°C bis +100°C zu der Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000023_0001
in which R, R1 and R 4 are as defined above and R3 is the O-protecting group is reacted, whereupon b) the compound of the formula (III) in an organic solvent from the group of ethers, alcohols or hydrocarbons with a reducing agent the group of alkali boron or aluminum hydrides at a temperature of -20 ° C to + 100 ° C to the compound of formula (IV)
Figure imgf000023_0002
in der R und R1 wie oben definiert sind und R3 die O-Schutzgruppe bedeutet, reduziert wird, bei der sodann c) gegebenenfalls entweder das Sauerstoffatom bei einer Temperatur von -20°C bis +100°C zuerst durch Umsetzung mit einer Sulfonsäureverbindung in Gegenwart einer Base aktiviert und anschließend durch einen Schwefelatom-, Stickstoffatom- oder Phosphoratom-hältigen Rest ausgetauscht wird, sodass eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der X S, N oder P bedeutet, R, R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 die O-Schutzgruppe ist oder d) gegebenenfalls durch Umsetzung mit einem Alkylierungs- oder Arylierungsreagens aus der Gruppe der Alkyl- oder Arylhalogenide, -sulfate oder sulfonate, Acylhalogenide, Silylhalogenide oder Aryldiazoniumsalze bei einer Temperatur von -20°C bis +100X in eine Verbindung der Formel (V) ^R3 0
Figure imgf000023_0002
in which R and R1 are as defined above and R3 is the O-protecting group, is reduced, in which then c) optionally either the oxygen atom at a temperature of -20 ° C to + 100 ° C first by reaction with a sulfonic acid compound in the presence a base is activated and then replaced by a residue containing sulfur atom, nitrogen atom or phosphorus atom, so that a compound of the formula (I) is obtained in which XS, N or P means R, R1 and R2 are as defined above and R3 is the O-protecting group or d) optionally by reaction with an alkylating or arylating reagent from the group of alkyl or aryl halides, sulfates or sulfonates, acyl halides, silyl halides or aryl diazonium salts at a temperature of from -20 ° C. to + 100X into one Compound of formula (V) ^ R3 0
in der R und R1 wie oben definiert sind, R2 ' CrC2o-Alkyl-, C5-C20-Aryl oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Ci-Cβ-Alkyl, Halo-Cr C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Halo-CrC6-Alkoxy, Aryloxy, Phenyl oder Benzyl substituierten C C20-Alkyl-, C3-C7-Heterocyclus-, Silyl-, C5-C20-Aryl-, C5-C20- Arylsulfonyl- oder Cι-C2o-Alkylsulfonylrest und R3 die O-Schutzgruppe bedeuten, überführt wird und e) im Anschluss an Schritt b), c) oder d) gegebenenfalls die O-Schutzgruppe bei einer Temperatur von -20°C bis +70°C mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, oder mittels H2/Pd oder basisch entfernt wird, sodass die gewünschten Endverbindungen der Formel (I), in der R3 H bedeutet, erhalten werden.in which R and R1 are as defined above, R 2 ' CrC 2 o-alkyl, C 5 -C 20 aryl or an optionally one or more times by halogen, Ci-Cβ-alkyl, halo-Cr C 6 alkyl , CrC6 alkoxy, halo-CrC 6 alkoxy, aryloxy, phenyl or benzyl substituted CC 20 alkyl, C 3 -C 7 heterocycle, silyl, C 5 -C 20 aryl, C 5 -C 20 - Arylsulfonyl or -CC 2 o-alkylsulfonyl and R3 is the O-protecting group, is transferred and e) following step b), c) or d) optionally the O-protecting group at a temperature of -20 ° C to + 70 ° C with an alcohol in the presence of an acid, or by means of H 2 / Pd or basic, so that the desired end compounds of formula (I), in which R3 is H, are obtained.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass ein Aldehyd oder Keton der Formel (VI)2. A process for the preparation of compounds of the formula (I) according to claim 1, characterized in that an aldehyde or ketone of the formula (VI)
Figure imgf000024_0001
in der R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether, Ketone oder der aromatischen Kohlenwasserstoffe bei einer Temperatur von -10 bis +50°C in Gegenwart eines Cyanidgruppendo- nors und einer (S)- oder (R)-Hydroxynitrillyase zu der Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000024_0001
in which R and R1 are as defined in claim 1, in an organic solvent from the group of ethers, ketones or aromatic hydrocarbons at a temperature of -10 to + 50 ° C in the presence of a cyanide group donor and a (S) - or (R) -hydroxynitrile lyase to the compound of formula (VII)
Figure imgf000024_0002
in der R und R1 wie oben definiert sind, umgesetzt wird, die anschließend mittels enzym-katalysierter Hydrolyse oder durch Hydrolyse mit HCI bei Temperaturen von 10-100°C in die entsprechende chirale Hydroxycarbonsäure der Formel (II) oder durch Umsetzung mit einem d-C6-Alkohol in Gegenwart einer Säure bei einer
Figure imgf000024_0002
in which R and R1 are as defined above, which is then implemented by means of enzyme-catalyzed hydrolysis or by hydrolysis with HCl at temperatures from 10-100 ° C in the corresponding chiral hydroxycarboxylic acid of formula (II) or by reaction with a dC 6 alcohol in the presence of an acid in a
Temperatur von 40°C bis zur Rückflusstemperatur, gegebenenfalls unter Druck, in den chiralen Hydroxycarbonsäureester der Formel (II) überführt wird, worauf dieTemperature from 40 ° C to the reflux temperature, optionally under pressure, is converted into the chiral hydroxycarboxylic acid ester of the formula (II), whereupon the
Schritte a) bis e) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung der gewünschten Verbindung der Formel (I) durchgeführt werden.Steps a) to e) according to claim 1 for the preparation of the desired compound of formula (I) are carried out.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die O-Schutzgruppe gegebenenfalls bereits vor Schritt d) entfernt wird, sodass die gebildete OH- Gruppe in Schritt d) gleichzeitig mit dem Alkylierungs- oder Arylierungsreagens reagiert, wodurch Verbindungen der Formel (VIII)3. The method according to claim 1, characterized in that the O-protecting group is optionally removed before step d), so that the OH group formed in step d) reacts simultaneously with the alkylating or arylating reagent, whereby compounds of the formula (VIII)
Figure imgf000025_0001
erhalten werden, in der R und R1 wie oben definiert sind und R2 'und R3 ' gleich sind und Cι-C2u-Alkyl-, C5-C2u-Aryl oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Ci-Ce-Alkyl, Halo-C C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkoxy, Halo-Ci-Ce-Alkoxy, Aryloxy, Phenyl oder Benzyl substituierten Cι-C20-Alkyl-, C3-C -Heterocyclus-, Silyl-, C5-C2o-Aryl-, C -C2o-Arylsulfonyl- oder d-C2o-Alkylsulfonylrest bedeuten.
Figure imgf000025_0001
are obtained in which R and R1 are as defined above and R 2 ' and R 3 ' are the same and -CC 2u -alkyl-, C 5 -C 2u -aryl or an optionally one or more times by halogen, Ci Ce-alkyl, halo-C C 6 alkyl, Ci-Ce alkoxy, halo-Ci-Ce alkoxy, aryloxy, phenyl or benzyl-substituted -CC 20 alkyl, C 3 -C heterocycle, silyl , C 5 -C 2 o-aryl, C -C 2 o-arylsulfonyl or dC 2 o-alkylsulfonyl radical.
4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) als Schutzgruppen Schutzgruppen vom Ketal- oder Ethertyp oder Silylschutzgruppen in einer Menge von 1.0 bis 2 Äquivalenten eingesetzt werden.4. The method according to claim 1, characterized in that in step a) protective groups of the ketal or ether type or silyl protective groups are used in an amount of 1.0 to 2 equivalents.
δ.Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) zur Beschleunigung der Umsetzung eine wasserfreie Mineralsäure oder eine Sulfonsäu- re als Katalysator in einer Menge von etwa 0.001 bis 0.05 Äquivalenten zugesetzt wird und im Falle von Silylschutzgruppen eine Base in einer Menge von 1 bis 3 Moläquivalenten zugesetzt wird .δ.Verfahren according to claim 1, characterized in that in step a) to accelerate the reaction, an anhydrous mineral acid or a sulfonic acid as a catalyst in an amount of about 0.001 to 0.05 equivalents added is and in the case of silyl protecting groups, a base is added in an amount of 1 to 3 molar equivalents.
6. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) als Lösungsmittel Ether aus der Gruppe Tetrahydrofuran oder Methyl-tert.butylether oder Kohlenwasserstoffe aus der Gruppe Toluol oder Heptan und im Falle von Alkaliborhydriden auch Alkohole aus der Gruppe Isopropanol oder Polyethylenglykole eingesetzt werden.6. The method according to claim 1, characterized in that in step b) used as solvent ether from the group tetrahydrofuran or methyl tert-butyl ether or hydrocarbons from the group toluene or heptane and in the case of alkali borohydrides also alcohols from the group isopropanol or polyethylene glycols become.
7. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Aktivierung in Schritt c) mittels 1.0 bis 2.0 Äquivalenten an einer Sulfonsäureverbindung aus der Gruppe Tosylchlorid oder -anhydrid, Methansulfonsäurechlorid oder -anhydrid, oder Trifluormethansulfonsäurechlorid oder -anhydrid in Gegenwart von 1.0 bis 2.0 Äquivalenten an einer organischen Stickstoffbase aus der Gruppe Triethylamin, Diisopropylethylamin oder 1 ,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-octan erfolgt.7. The method according to claim 1, characterized in that the activation in step c) by means of 1.0 to 2.0 equivalents of a sulfonic acid compound from the group tosyl chloride or anhydride, methanesulfonic acid chloride or anhydride, or trifluoromethanesulfonic acid chloride or anhydride in the presence of 1.0 to 2.0 equivalents is carried out on an organic nitrogen base from the group triethylamine, diisopropylethylamine or 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane.
8Nerfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) im Anschluss an die Aktivierung die Umsetzung mit 1 bis 2 Äquivalenten einer S-, Ν- oder P-haltigen Verbindung aus der Gruppe der Sulfide, Thiole, sekundäre Amine oder Phosphinderivate oder deren Salze, die das Strukturelement X-R2 enthalten, erfolgt.8Nerfahren according to claim 1, characterized in that in step c) after the activation, the reaction with 1 to 2 equivalents of an S-, Ν- or P-containing compound from the group of sulfides, thiols, secondary amines or phosphine derivatives or their Salts containing the structural element X-R2 takes place.
9. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt d) 1.0 bis 4.0 Äquivalente an Alkylierungs- oder Arylierungsreagens aus der Gruppe der der Alkyl- oder Arylhalogenide, -sulfate oder sulfonate eingesetzt werden.9. The method according to claim 1, characterized in that in step d) 1.0 to 4.0 equivalents of alkylating or arylating reagent from the group of the alkyl or aryl halides, sulfates or sulfonates are used.
10. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Schritt d) in Gegenwart von 1.0 bis 4.0 Äquivalenten an einer nicht nukleophilen Base oder von wäss- riger ΝaOH unter Phasentransferkatalyse erfolgt. 10. The method according to claim 1, characterized in that step d) is carried out in the presence of 1.0 to 4.0 equivalents of a non-nucleophilic base or of aqueous ΝaOH with phase transfer catalysis.
1. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die saure O- Schutzgruppenentfernung mittels 2 bis 10 Äquivalenten an Cι-C6-Alkohol in Gegenwart von 0.005 bis 0.5 Äquivalenten einer Säure aus der Gruppe Schwefelsäure, oder Sulfonsäure erfolgt. 1. The method according to claim 1, characterized in that the acidic O-protecting group removal by means of 2 to 10 equivalents of -C-C 6 alcohol in the presence of 0.005 to 0.5 equivalents of an acid from the group sulfuric acid, or sulfonic acid.
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