WO2004103420A1 - Formulaciones acrílicas bioactivas inyectables para aplicación en cirugía mínimamente invasiva. - Google Patents

Formulaciones acrílicas bioactivas inyectables para aplicación en cirugía mínimamente invasiva. Download PDF

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Definitions

  • This invention is framed within the polymeric bone cements used as filler systems in percutaneous vertebroplasties or for fixation of osteoporotic fractures within minimally invasive surgery
  • the bone cements used in orthopedic surgery are predominantly based on pol ⁇ (methyl methacpilate), PMM ⁇ They are obtained by cold curing of the precursor compositions that generally comprise two phases, a solid phase and a liquid phase
  • the solid phase usually comprises particles in the form of pre-polymerized PMM ⁇ beads or their copolymers, together with one or more radical initiators and, optionally, one or more radiopaque agents
  • a radical-type initiator is a compound, for example a peroxide, that is capable of producing free radicals
  • a radiopaque agent is a compound as its name suggests is substantially opaque to radiation, in particular to radiation used in medical diagnostics, such as X-rays.
  • the liquid phase comprises a pohme ⁇ zable monomer, usually methyl methacrylate, MM ⁇ , together with one or more activators Activator is a compound, such as an aromatic tertiary amine, that causes the decomposition initiator ion at room temperature to lead to the formation of free radicals.
  • the liquid phase may also comprise one or more inhibitors and / or stabilizers that are added in order to avoid polymerization of the monomer during storage. Bone cement precursor composition are mixed, the monomer polymerization reaction occurs, obtaining a bone cement consisting of solid powder particles embedded in an interstitial matrix of polymer formed
  • This type of systems have also been used as self-healing composites for dental fillings and fillings, adding finely divided quartz or vine particles and pharmacologically active compounds such as antibiotics.
  • the same methodology is applied in all cases, which consists of hardening pastes of greater or lesser viscosity by radical polymerization, from the moment the two components of the cement are mixed.
  • acrylic bone cements are not designed for application in vertebroplasias, their main deficiencies being fluidity and radiopacity.
  • the solid-liquid ratio recommended by cement manufacturers is frequently altered in order to decrease the viscosity of the resulting mass and increase the working time.
  • the present invention is related to the development of acrylic formulations with bioactive components and carriers of an anti-inflammatory and analgesic drug with phosphate groups, belonging to the family of the so-called non-steroidal anti-inflammatory agents, ⁇ INEs, which present adequate injectability for application in percutaneous vertebroplasties or for the biomechanical fixation of osteoporotic fractures.
  • ⁇ INEs non-steroidal anti-inflammatory agents
  • Commercial pohmenic bone cements have been used for the last decades in this type of application, however, it is necessary to alter the formulation to achieve the necessary characteristics that commercial formulations lack.
  • the present invention is based on the formulation of a fluid and injectable acrylic bone cement precursor composition whose solid phase comprises particles of pol ⁇ (methyl methacrylate), PMM ⁇ or copolymers of methyl ethacrylate with other monomers in an amount comprised between 20-80% -p, a radical-type initiator in an amount of up to 3% -p and a non-steroidal antnniaphoramatous drug carrying phosphate groups of general structure such as that presented in Formula (1), in a amount of up to 30% -p, usable in its acid form or as sodium salt of the phosphoric and carboxyl acid groups
  • Ri is a hydrogen or a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl radical
  • R 2 is a hydrogen or a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl radical
  • R 3 is a hydrogen or a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl radical
  • composition of the solid phase may also contain a certain amount of a bioactive compound such as bioactive glass in the S ⁇ 2 -CaO- system.
  • Na 2 ⁇ -PjOs in amounts between 20-50% -p, preferably 40% -p and / or silica nanoparticles of different sizes and morphology of the aerosil type, in amounts between 5-20% -p, all of these quantities with respect to the total weight of the solid phase
  • the solid phase composition may contain a certain amount of a radiopaque compound such as barium sulfate, zircomo dioxide, tantalum oxide, strontium oxide or organic compounds, in amounts between 20-25% -p with respect to the weight total solid phase
  • a radiopaque compound such as barium sulfate, zircomo dioxide, tantalum oxide, strontium oxide or organic compounds
  • the composition of the liquid phase comprises monomer methyl methacrylate (MM ⁇ ) in an amount ranging from 95-99% -p and an aromatic tertiary amine as activator in an amount ranging from 0 5-2 5% -p, prcfc ⁇ blemcntc 1% - p, with respect to the total weight of the liquid phase
  • MM ⁇ monomer methyl methacrylate
  • an aromatic tertiary amine as activator in an amount ranging from 0 5-2 5% -p, prcfc ⁇ blemcntc 1% - p, with respect to the total weight of the liquid phase
  • acrylic acid will be added to the liquid phase in an amount between 5-10% -p, leaving the MM ⁇ in a proportion between 85-90% -p
  • composition of the liquid phase can include one or more inhibitors in an amount of 0.01% -p and / or one or more stabilizers in an amount of 0.01% -p, where these compounds belong to the family of what
  • a cement is obtained consisting of a fluid material capable of being injected and finally cured "in situ "This feature allows these formulations to be used as precursor bone cement compositions for use in minimally invasive surgery such as percutaneous vertebroplasty or osteoporotic fracture fixation.
  • the cements thus obtained have some advantages over commercial formulations of acrylic bone cements when used for this application.
  • the bone cement precursor compositions comprising this invention have significantly longer setting times than commercial formulations, making them suitable for use as injectable systems in minimally invasive surgery.
  • the bone cement precursor compositions comprising this invention reach temperatures lower than those of commercial compositions in the curing or polymerization process. This reduction in temperature could potentially decrease the damage caused to adjacent tissues during the formation of bone cement "in situ"
  • the cements of the present invention provide beneficial effects in the bone tissue regeneration process, as a consequence of the dissolution of the bioactive component and of the drug, favoring the precipitation of a hydroxyapatite layer and providing intimate union with it.
  • the presence of the drug carrying phosphate groups accelerates the precipitation processes of the hydroxyapatite layer, essential for binding with bone.
  • the cements of the present invention can be considered as sustained dosage systems of non-steroidal antnnflamato ⁇ os drugs ( ⁇ fNEs)
  • the incorporation of an ⁇ INE in the cements of the present invention provides a decrease in the inflammatory response at the local level as observed after intramuscular implantation of rods in rats.
  • Bone cement precursor compositions were formulated using a liquid phase composed of the methyl methaclate monomer and as an activator the compound (4- N, N-d ⁇ met ⁇ lam ⁇ nofen ⁇ l) -methanol (DMOH).
  • the solid phase consisted of particles of pol ⁇ (methyl methacrylate) ) (QL pearls), whose morphological characteristics are given in table I.
  • QL pearls are commercial pearls and were supplied by Industrias Quir ⁇ rgicas de Levante
  • BVCP Bioactive glass with phosphorous content
  • BVSP Bioactive vine without phosphorus content
  • DMOH (4-N, N-D ⁇ mct ⁇ lam ⁇ nofcn ⁇ l) -mctanol
  • T mdx The peak or maximum temperature (T mdx ) is defined as the maximum temperature reached during the polymerization reaction and was recorded in accordance with ISO 5833
  • the two components of the bone cement precursor composition were mixed and the resulting paste was placed in a teflon mold.
  • a thermocouple was placed in the center of the mold at a height of 3 mm in the internal cavity. Time was taken from the beginning of the mixture of the two components and the temperature were recorded An average of two measurements was made for each formulation
  • the pasty state time (t pasl0so ) represents the time in which the cement mass does not adhere to the surgical glove. At this moment the cement is implanted in the body, for example, in the femoral cavity
  • the setting time (t f r AGUATE ) was determined in accordance with ISO 5833 as the time in which the temperature of the cement mass is the ametic mean of the maximum temperature in "C and the ambient temperature, 23 ⁇ 1 ° C
  • the curing parameter values for the formulations with compositions listed in Table III are shown in Table IV.
  • the setting time values of the compositions prepared in the presence of bioactive and "phosphosal" glass were higher than those obtained with the formulation.
  • control prepared with PMM ⁇ exclusively This increase in setting time offers the possibility of using these formulations as injectable systems.
  • the peak temperatures of the precursor compositions containing "phosphosal” were approximately 10 ° C lower than those obtained with the control formulation of PMMA, while that those of the precursor compositions containing both "phosphosal" and 40% -p of any of the bioactive glasses were approximately 20 ° C lower than those of the control, representing a significant and significant benefit from a biological point of view
  • CMR residual monomer content
  • ⁇ -NMR proton nuclear magnetic resonance spectroscopy
  • T 8 glass transition temperature
  • Bone cement precursor compositions were formulated under the same conditions as in Table III where the bioactive vine was replaced by silica nanoparticles of average particle size 0.2-0 3 ⁇ m (Cab-o-sil® TS-610). The compositions of these formulations are listed in Table VI
  • the solid and liquid components of the precursor compositions were conditioned at room temperature for 2 h prior to testing. 5 g doses of cement were prepared and loaded into 2.5 ml disposable syringes (Plastipak, Becton Dickinson) .8 gauge needles were used. (BoneMarrow Biopsy / pispiration Needle, Surecut BMB) 150 m long and 2 mm in diameter, which were attached to the syringe and through which the cement was injected into a previously tared container.
  • FIG 1 shows the release profiles of "fosfosal” from cements prepared with PMM ⁇ -containing precursor compositions and “fosfosal” and from cements prepared with bioactive vine-containing precursor compositions and “fosfosal” They contain bioactive vine, they showed a sustained release of the drug, quasi-linear with time, reaching 80% -p of "phosphosal" in a period of 150 h.
  • W h is the weight of the hydrated sample at time t
  • W s is the weight of the oven-dried sample at time t
  • W 0 is the weight of the initial dry sample.
  • the surface of the cements prepared from the bioactive and "phosphosal" vine-containing precursor compositions after immersion in SBF was studied through spectroscopic and microscopic techniques.
  • cements were peeled from precursor compositions containing bioactive vine in the absence of the drug.
  • the surface of the samples was analyzed by FTIR- ⁇ TR spectroscopy (Total Reflection Attenuated) (Perk ⁇ n Elmer, Spectrum One) and by environmental scanning electron microscopy (ESEM XL30, Philips) mismothe HTI FTIR spectrum was recorded as reference
  • FIG 4 shows the FTIR spectrum of hydroxyapatite, where the characteristic tension bands of phosphate groups can be seen at 1030 cm '
  • Rods of cured cement were implanted from the precursor compositions shown in Table III. Rods of commercial CMW3 cement were implanted as a control.
  • the cement pads (3 mm diameter x 15 mm length) were inserted through a cannula into the dorsal muscle of medium weight 300 ⁇ 10 g female Wistar rats.
  • the hay was sutured with a 3/0 silk stitch and Betadine® was applied.
  • Three groups corresponding to 2, 2 and 3 animals respectively were made, which were sacrificed at 2, 4 and 8 weeks after the operation
  • FIG 8 shows the histological images of the response of the muscle to the control cement after 4 and 8 weeks after implantation.
  • the cross section of surrounding tissue showed the formation of a fibrous membrane along with the presence of polymorphonuclear leukocytes, macrophages, and eosinophils.
  • the thickness of the fibrous membrane increased with time of implantation. However, no signs of necrosis were detected as expected due to the implantation of an in vitro cured cement
  • FIG 9 ⁇ , 9B and 9C reflect the tissue response after 2, 4 and 8 weeks of implantation, respectively, to the cement stick prepared with PMM ⁇ and “fosfosal” Fl PMM ⁇ cement loaded with the drug “fosfosal” did not give place to the formation of a well differentiated fibrotic capsule during the implantation time, as it was found after implantation of va ⁇ llas of the commercial cement CMW3 (FIG 8) Fstc phenomenon is due to the anti-inflammatory character of the "fosfosal" that, acting "in situ” gives As a result, the decrease in the inflammation and foreign body processes that take place in every implantation process. TI muscular tissue was not affected by the introduction of male ⁇ al, with which it can be affirmed that the cement loaded with "fosfosal" is perfectly tolerated by the body
  • FIG 10 shows the tissue response to cements prepared with bioactive and "phosphosal" glass at 2 weeks after implantation.
  • the inflammatory response was independent of the type of bioactive glass used (FIG 10A and 10B).
  • FIG 10A and 10B At this time period it was observed the appearance of a fibrotic capsule characterized by the existence of an area with high cell proliferation next to the implanted mate ⁇ al, consisting mainly of macrophages
  • the area of the capsule furthest from the implant was looser, presenting a lower density, and increasing the amount of edema and vasculature
  • this first period of time there was also the appearance of a reaction to a foreign body, characterized by the existence of giant polynucleated cells, macrophages, lymphocytes, and fibroblasts.
  • FIG 1 1 shows the response to a cement prepared with the bioactive glass BVCP and "fosfosal"
  • FIG. 12 shows the response to a cement prepared with the bioactive glass BVCP and "fosfosal"
  • FIG. 1 "Phosphosal" release profiles over time, from cements prepared with the precursor compositions detailed in Table III.
  • FIG. 2. Variation of the degree of hydration over time of the cements prepared with the precursor compositions in Table III.
  • FIG. 2A Cements containing BVCP bioactive glass.
  • FIG. 2B Cements containing BVSP bioactive glass.
  • FIG. 3. Weight loss experienced by the cements comprising the present invention formulated with bioactive glass and "phosphosal”.
  • FIG 3 ⁇ Cements containing BVCP bioactive glass.
  • FIG. 3B Cements containing BVSP bioactive glass.
  • FIG. 4. FTIR spectrum of hydroxyapatite.
  • FIG. 6 FTIR- ⁇ TR spectra of the surface of cements prepared with the BVSP bioactive glass in the absence of "phosphosal" at different times of immersion in SBF.
  • FIG. 6. FTIR- ⁇ TR spectra of the surface of the cements prepared with the BVSP bioactive glass in the presence of "phosphosal” at different times of immersion in SBF.
  • FIG. 7. ESEM micrographs of the surface of the cements repaired with the BVSP bioactive glass in the presence of "phosphosal" at 15 days of immersion in SBF.
  • FIG. 7 ⁇ x 1000.
  • FIG. 7B x 8000.
  • FIG. 8 Micrographs showing the histological response to intramuscular implantation in CMW 3 commercial cement rod rats.
  • FIG. 8 ⁇ ⁇ 4 weeks after implantation.
  • FIG. 8B ⁇ 8 weeks after implantation.
  • FIG. 9 Micrographs showing the histological response to the formulation prepared with PMM ⁇ and "fosfosal".
  • FIG. 9 ⁇ After 2 weeks of implant (x 20).
  • FIG. 9B After 4 weeks of implantation (x 20).
  • FIG. 9C After 8 weeks of implantation (x 20).
  • FIG 10 Micrographs showing tissue response to cements prepared with precursor compositions containing 40% -p of bioactive vine and 30% -p of "phosphosal", 2 weeks after implantation
  • FIG 10A Cements containing BVCP bioactive glass ( x 20)
  • FIG 10B Cements containing BVSP bioactive vine (x 10)
  • FIG 11 Tissue response to a cement prepared with precursor compositions containing 40% -p of BVCP bioactive vine and 30% -p of "phosphosal", 4 weeks after implantation (x 20)
  • FIG 12 Tissue response to cement prepared with precursor compositions containing 40% -p of BVSP bioactive glass and 30% -p of "phosphosal", 8 weeks after implantation (x 20)

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Abstract

El Objeto de esta invenci6n es el desarrollo de formulaciones acrilicas portadoras de un componente bioactivo, vidrios bioactivos o nanoparticulas de silice con diferentes tamaxos y morfologias tales como aerosil, y de un farmaco antiinflamatorio portador de gmpos fosfato, que Sean inyectables y de curado 'in situ'. Este tipo de formulaciones estan disenadas para su aplicaci6n en vertebroplastias percutaneas, defectos 6seos producidos tras recesi6n de tumores o de hipertrofias, y estabilizaci6n biomecanica en cuadros de osteoporosis con p6rdida de masa 6sea. Actualmente las formulaciones que se utilian para esta aplicaci6n son ]as formulaciones comerciales de cementos 6seos acrilicos que no presentan las caracterisiticas de adecuada fluidez y radiopacidad.

Description

Título
FORMULACIONES ACRÍLICAS BIOACTIVAS INYECTABLES PARA APLICACIÓN EN CIRUGÍA MÍNIMAMENTE INVASIVA
Sector de la técnica
Esta invención se enmarca dentro de los cementos óseos poliméncos utilizados como sistemas de relleno en vertebroplastias percutáneas o para fijación de fracturas osteoporóticas dentro de la cirugía mínimamente invasiva
Estado de la técnica
Los cementos óseos utilizados en cirugía ortopédica están basados predominantemente en polι(metacπlato de metilo), PMMΛ Se obtienen por curado en frío de las composiciones precursoras que generalmente comprenden dos fases una fase solida y una fase liquida La fase sólida normalmente comprende partículas en forma de perlas de PMMΛ prepolimcnzadas o sus copolimeros, junto con uno o mas iniciadores radicales y, opcionalmentc, uno o mas agentes radiopacos Un iniciador de tipo radical es un compuesto, por ejemplo un peróxido, que es capaz de producir radicales libres Un agente radiopaco es un compuesto que como su nombre indica es sustancialmente opaco a la radiación, en particular a la radiación que se utiliza en el diagnostico medico, tal como los rayos X La fase liquida comprende un monomero pohmeπzable, normalmente metacπlato de metilo, MMΛ, junto con uno o más activadores El activador es un compuesto, tal como una amina terciana aromática, que produce la descomposición del iniciador a temperatura ambiente para dar lugar a la formación de radicales libres La fase liquida también puede comprender uno o mas inhibidores y/o estabilizadores que se añaden con el fin de evitar la polimerización del monomero durante el almacenamiento Cuando las dos fases de la composición precursora de cemento oseo se mezclan se produce la reacción de polimerización del monomero obteniéndose un cemento óseo que consiste en partículas del polvo sólido embebidas en una matriz intersticial de polímero formado
Fste tipo de sistemas se vienen utilizando también como composites autocurables para empastes y obturaciones dentales adicionando partículas de cuarzo o de vidπo finamente divididas y compuestos farmacológicamente activos como antibióticos En todos los casos se aplica la misma metodología que consiste en el endurecimiento de pastas de mayor o menor viscosidad por polimerización radical, a partir del momento en que se mezclan los dos componentes del cemento.
En la actualidad existe un gran interés en la aplicación de formulaciones de cementos óseos poco viscosas en vertebroplastias percutáneas (PVP) (Cortón Λ, Boutry N, Cortet B, Λssaker R, Demondion X, Leblond D, Chastanet P, Duquesnoy B, Deramond H. "Percutaneous vertebroplasty: State of the art", Radiographics 1998, 18, 31 1-323). Esta técnica fue introducida por primera vez para el tratamiento de angiomas vertebrales por Galibert y Deramond en 1987 (Galibert P, Deramond R. "Preliminary note on the treatment of vertebral angioma by percutaneous acrylic vertebroplasty", Neurochirurgie 1987, 33, 166-168; Galibert P, Deramond R. "Percutaneous acrylic vertebroplasty as a treatment of vertebral angioma as well as painful and debilitating disease", Chirurgie 1990, 116, 326-334). Los resultados clínicos fueron muy prometedores ya que la técnica proporcionaba alivio del dolor, y su aplicación se ha extendido a otros casos como son el tratamiento de metástasis osteolítica del hueso (Weill A, Chiras J, Simón JM, Rose M, Sola-Martínez T, Enkaoua E. "Spinal metastases: Indications for and results of percutaneous injection of acrylic surgical cement", Radiology 1996, 199, 241-247), mielomas y, más recientemente se aplica en la fijación biomecánica de fracturas osteoporóticas. El efecto antálgico del PMMA probablemente está basado en su efecto mecánico a través del aumento de la densidad ósea del hueso trabecular en el lugar de la fractura, lo que conlleva una estabilización de las vértebras afectadas con respecto a fuerzas compresivas, pero también se relaciona con la inducción de necrosis tumoral y la destrucción térmica o química de terminaciones nerviosas, como consecuencia de la liberación de calor producida durante la reacción de polimerización de MMΛ.
Las formulaciones comerciales de cementos óseos acríbeos no están diseñadas para su aplicación en vertebroplaslias siendo sus principales carencias la fluidez y radiopacidad. Con frecuencia se altera la relación sólidoilíquido recomendada por los fabricantes del cemento con el fin de disminuir la viscosidad de la masa resultante y aumentar el tiempo de trabajo. Esta modificación en la formulación puede conducir a una reducción del módulo elástico y de la tensión a rotura hasta en un 24% (Jasper LE, Deramond H, Mathis JM, Belkoff SM "The effect of monomer-to-powder ratw on the material properties of cramoplastic to the material properties of cramoplastic", Bone 1999, 25, 27S-29S) Con relación a la insuficiente radiopacidad, el cirujano suele añadir una cantidad adicional de un agente radiopaco en el momento de la aplicación Este recurso presenta el inconveniente de que proporciona una vaπación en las propiedades Teológicas del cemento y acorta el tiempo de trabajo disponible
Breve descripción de la invención
La presente invención está relacionada con el desarrollo de formulaciones acríhcas con componentes bioactivos y portadoras de un fármaco antnnflamatoπo y analgésico con grupos fosfato, perteneciente a la familia de los denominados agentes antnnflamatoπos no esteroidicos, ΛINEs, que presenten adecuada inyectabilidad para su aplicación en vertebroplastias percutáneas o para la fijación biomecánica de fracturas osteoporoticas Los cementos óseos pohméncos comerciales se vienen empleando durante las ultimas décadas en este tipo de aplicación, sin embargo, se hace necesaπa la alteración de la formulación para conseguir las características necesarias de las que adolecen las formulaciones comerciales
Descripción detallada de la invención La presente invención se basa en la formulación de una composición precursora de cemento óseo acπlico fluido e inyectable cuya fase sólida comprende partículas de polι(metacπlato de metilo), PMMΛ o copolímeros de etacπlato de metilo con otros monomeros en una cantidad comprendida entre el 20-80%-p, un iniciador de tipo radical en una cantidad de hasta 3 %-p y un fármaco antnnfiamatoπo no esteroídico portador de grupos fosfato de estructura general como la que se presenta en la Fórmula (1), en una cantidad de hasta 30%-p, que pueda utilizarse en su forma acida o como sal de tipo sódica de los grupos ácidos fosfórico y carboxilo
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donde
Ri es un hidrogeno o un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o tert- butilo
R2 es un hidrogeno o un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o tert- butilo
R3 es un hidrógeno o un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o tert- butilo
R» es un hidrógeno o un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o tert- butilo
La composición de la fase sólida puede contener además una cierta cantidad de un compuesto de carácter bioactivo tal como vidrio bioactivo en el sistema Sιθ2-CaO-
Na2θ-PjOs, en cantidades comprendidas entre 20-50%-p, preferiblemente 40%-p y/o nanoparticulas de sílice de diferente tamaño y morfología del tipo aerosil, en cantidades comprendidas entre el 5-20%-p, todas estas cantidades respecto al peso total de la fase sólida
La composición de la fase solida puede contener una cierta cantidad de un compuesto radiopaco tal como sulfato de bario, dióxido de zircomo, oxido de tántalo, oxido de estroncio o compuestos orgánicos, en cantidades comprendidas entre el 20-25 %-p respecto al peso total de la fase solida
La composición de la fase liquida comprende metacπlato de metilo monomero (MMΛ) en una cantidad que oscila entre 95-99%-p y una amina terciaria aromática como activador en una cantidad comprendida entre 0 5-2 5%-p, prcfcπblemcntc 1 %-p, con respecto al peso total de fase liquida Fn aquellos casos en donde sea deseable conseguir efectos de hipcrtcrmia locales (p ej rccesioncs tumorales oseas) se agregará acido acπlico a la fase liquida en una cantidad comprendida entre 5-10 %-p quedando el MMΛ en una proporción entre 85-90%-p
La composición de la fase liquida puede incluir uno o más inhibidores en una cantidad de un 0,01 %-p y/o uno o más estabilizadores en una cantidad de un 0,01 %-p, donde estos compuestos pertenecen a la familia de las qumonas
Mediante el mezclado de las diferentes fases, sólida y líquida, de cualquiera de las formulaciones descritas arriba, y la consiguiente polimerización vía radical de la fase líquida, se obtiene un cemento consistente en un material fluido susceptible de ser inyectado y finalmente curado "ín situ" Esta característica permite a estas formulaciones emplearse como composiciones precursoras de cemento óseo para aphcación en cirugía mínimamente invasiva tal como vertebroplastias percutáneas o fijación de fracturas osteoporóticas Los cementos así obtenidos presentan algunas ventajas sobre las formulaciones comerciales de cementos óseos acríbeos cuando se utilizan para esta aplicación
Las composiciones precursoras de cemento óseo que comprende esta invención presentan tiempos de fraguado notablemente superiores a los de las formulaciones comerciales, lo que los hace adecuados para su utilización como sistemas inyectables en cirugía mínimamente invasiva.
Las composiciones precursoras de cemento oseo que comprende esta invención alcanzan temperaturas infeπores a las de las composiciones comerciales en el proceso de curado o polimerización Esta reducción en la temperatura podría disminuir potencialmente el perjuicio ocasionado en los tejidos adyacentes durante la formación del cemento óseo "ín situ"
Los cementos de la presente invención proporcionan efectos beneficiosos en el proceso de regeneración del tejido óseo, como consecuencia de la disolución del componente bioactivo y del fármaco, favoreciendo la precipitación de una capa de hidroxiapatita y proporcionando la unión íntima con el mismo
La presencia del fármaco portador de grupos fosfato acelera los procesos de precipitación de la capa de hidroxiapatita, fundamental para realizar la unión con el hueso
Los cementos de la presente invención pueden considerarse como sistemas de dosificación sostenida de fármacos antnnflamatoπos no esteroídicos (ΛfNEs)
La incorporación de un ΛINE en los cementos de la presente invención proporciona una disminución de la respuesta inflamatoria a nivel local como se ha observado tras la implantación intramuscular de varillas en ratas.
EJEMPLO 1
Formulación de cementos óseos portadores de vidrio bioactivo y de "fosfosal"
Se formularon composiciones precursoras de cemento óseo utilizando una fase líquida compuesta por el monómero metacnlato de metilo y como activador el compuesto (4- N,N-dιmetιlamιnofenιl)-metanol (DMOH) La fase sólida se constituía de partículas de polι(metacπlato de metilo) (Perlas QL), cuyas características morfológicas vienen dadas en la tabla I Las perlas QL son perlas comerciales y fueron suministradas por Industrias Quirúrgicas de Levante
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Tabla I. Características morfológicas de las perlas QL
En diferentes experimentos se sustituyó una cierta cantidad de las perlas QL por vidπo bioactivo y "fosfosal" (sal sódica del ácido 2-fosfonoxι-benzoιco) como fármaco antnnflamatoπo La composición de los vidπos bioaclivos utilizados se presenta en la tabla II
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Tabla II Composición de los vidrios bioactivos empleados La relación sólido líquido fue de 1,7 1 en todos los casos Λsí mismo, se ensayó una composición precursora de cemento óseo en base a PMMA en las mismas condiciones como ejemplo comparativo Las composiciones de los cementos expeπmentales ensayadas se recogen en la tabla III donde se utilizan las siguientes abreviaturas
BPO = Peróxido de benzoilo
PMMΛ = Polι(metacπlato de metilo)
FOS = Tosfosal
BVCP = Vidrio bioactivo con contenido en fósforo
BVSP = Vidπo bioactivo sin contenido en fósforo
MMΛ = Mctacπlato de metilo
DMOH = (4-N,N-Dιmctιlamιnofcnιl)-mctanol
S L = Relación sólido líquido
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Tabla III Composiciones precursoras de cemento óseo formuladas con vidrio bioactivo y el fármaco "fosfosal"
Para cada ejemplo se utilizó un total de 40 g de fase sólida y 23,5 mi de la fase liquida Estas composiciones precursoras de cemento óseo se mezclaron para formar la pasta de cemento que en unos minutos fragua para dar lugar al cemento curado
La temperatura pico o máxima (Tmdx) se define como la temperatura máxima alcanzada durante la reacción de polimcπzación y se registró de acuerdo con la norma ISO 5833 Los dos componentes de la composición precursora de cemento óseo se mezclaron y la pasta resultante se introdujo en un molde de teflon Se colocó un termopar en el centro del molde a una altura de 3 mm en la cavidad interna Se tomó el tiempo desde el comienzo de la mezcla de los dos componentes y se registró la temperatura Se realizo un promedio de dos medidas para cada formulación
El tiempo del estado pastoso (tpasl0so) representa el tiempo en el que la masa de cemento no se adhiere al guante quirúrgico Fn este momento el cemento se implanta en el organismo por ejemplo, en la cavidad femoral
Fl tiempo de fraguado (tfragUado) se determino de acuerdo con la norma ISO 5833 como el tiempo en el que la temperatura de la masa de cemento es la media aπtmetica de la temperatura máxima en "C y la temperatura ambiente, 23±1°C
Los valores de los parámetros de curado para las formulaciones con composiciones recogidas en la tabla III se muestran en la tabla IV Los valores de tiempo de fraguado de las composiciones preparadas en presencia de vidrio bioactivo y "fosfosal" fueron superiores a los obtenidos con la formulación control preparada con PMMΛ exclusivamente Este aumento del tiempo de fraguado ofrece la posibilidad de utilizar estas formulaciones como sistemas inyectables Las temperaturas pico de las composiciones precursoras que contienen "fosfosal" fueron aproximadamente 10°C infeπores a las obtenidas con la formulación control de PMMA, mientras que aquellas de las composiciones precursoras que contienen tanto "fosfosal" como un 40 %-p de cualquiera de los vidrios bioactivos fueron aproximadamente 20°C infeπores a las del control, lo que representa un beneficio importante y significativo desde un punto de vista biológico
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Tabla rv Valores de los parámetros de curado obtenidos con las composiciones precursoras que se especifican en la tabla III [d s ] desviación estándar
Fl contenido en monómero residual (CMR) se determino por espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protón (Η-NMR) Las muestras se almacenaron a temperatura ambiente en aire durante siete días antes de ser analizadas Tres muestras de cada composición se disolvieron en cloroformo deuterado y los espectros se registraron en un espectrofotometτo Vanan 300MIIz
Las medidas de temperatura de transición vitrea (T8) se realizaron en un calorímetro diferencial DSC7 (Perkín Elmer) conectado a un sistema de análisis de datos térmicos TΛC 7 DX Las muestras secas se colocaron en forma de finas películas (15 20 mg) en capsulas de aluminio y se calentaron a una velocidad constante de 10°C x in ' en el intervalo de temperaturas 50-200°C La Tt se tomo como el punto medio de la transición de la capacidad caloπfica observada en el termograma correspondiente al segundo barπdo
Los valores del contenido de monomero residual y temperatura de transición vitrea de los cementos preparados con las composiciones precursoras recogidas en la tabla de la FIG 3 se muestran en la tabla V Fl contenido en monόmcro residual de las formulaciones que contenían "fosfosal" fue del mismo orden que el obtenido en las formulaciones de PMMΛ, mientras que las formulaciones que contenían vidπo bioactivo y "fosfosal" presentaron contenidos ligeramente superiores, pero siempre inferiores al 5%-p, indicando que la conversión de la reacción de pohmeπzacion realizada en presencia de un componente bioactivo y del fármaco "fosfosal" es comparable a la que se alcanza en las formulaciones de PMMA. Igualmente, los valores de temperatura de transición vitrea de las composiciones precursoras no sufrieron cambios notables con relación a la del control de PMMΛ
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Tabla V Valores de contenido en mónomero residual y temperatura de transición vitrea de los cementos óseos obtenidos con las composiciones precursoras que se muestran en la tabla III
EJEMPLO 2
Inyectabilidad de cementos óseos portadores de vidrio bioactivo o nanopartículas de sílice y de "fosfosal"
Se formularon composiciones precursoras de cemento óseo en las mismas condiciones que se dcscπben en la tabla III donde se sustituyó el vidπo bioactivo por nanopartículas de sílice de tamaño medio de partícula 0.2-0 3 μm (Cab-o-sil® TS-610). Las composiciones de estas formulaciones se recogen en la tabla VI
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Tabla VT Composiciones precursoras de cemento óseo formuladas con nanopartículas de sílice y el fármaco "fosfosal"
Los componentes sólido y liquido de las composiciones precursoras se acondicionaron a temperatura ambiente durante 2 h previamente al ensayo Se prepararon dosis de cemento de 5 g y se cargaron en jeπngas desechables de 2,5 mi (Plastipak, Becton Dickinson) Se utilizaron agujas de calibre 8 (BoneMarrow Biopsy/Λspiration Needle, Surecut BMB) de 150 m de longitud y 2 mm de diámetro, que se acoplaron a la jeπnga y a través de la cual se inyecto el cemento en un recipiente previamente tarado El porcentaje de inyectabilidad se determino a partir de la relación entre el peso del cemento inyectado y el peso de cemento total cargado en la jeringa Igualmente, se realizo este mismo ensayo con formulaciones de PMMΛ Los resultados de inyectabilidad de las formulaciones precursoras que se muestran en las tablas III y VI aparecen en la tabla VII
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es de cementos óseos que se recogen en las tablas III y VI Los valores de inyectabilidad de las composiciones precursoras preparadas en presencia de "fosfosal" fueron muy elevados, del orden del 85%, asi como los valores de inyectabilidad de las composiciones precursoras que contienen vidπo bioactivo y "fosfosal", o nanopartículas de sílice y "fosfosal", del orden del 80% Sin embargo, la realización del ensayo con formulaciones acrílicas de PMMΛ dio lugar a un 0% de masa de cemento inyectada, lo que pone de manifiesto el aumento de la fluidez de la masa de cemento en sus estadios iniciales con la incorporación de "fosfosal" y vidno bioactivo o nanoparlículas de sílice, lo que permite la inyección del cemento
EJEMPLO 3
Estudio de liberación de "fosfosal" y comportamiento "in vitro" de los cementos óseos portadores de vidπo bioactivo y "fosfosal"
Para el estudio de la liberación del fármaco "fosfosal" se prepararon placas rectangulares de dimensiones 10 cm x 1 cm y 1 mm de espesor Las muestras se sumergieron en 10 mi de una solución de tampon de fosfato (pH=7,0) y se mantuvieron a 37°C durante todo el tiempo del expeπmento Se tomaron muestras del medio a diferentes intervalos de tiempo reemplazándose en todos los tiempos la totalidad de la solución salina La concentración de fosfosal liberada al medio salino se determino por espectroscopia ultravioleta visible analizando la señal a 275 nm correspondiente al fosfosal
La figura FIG 1 muestra los perfiles de liberación de "fosfosal" a partir de cementos preparados con las composiciones precursoras que contienen PMMΛ y "fosfosal" y a partir de cementos preparados con las composiciones precursoras que contienen vidπo bioactivo y "fosfosal" Los cementos que no contienen vidπo bioactivo presentaron una liberación sostenida del fármaco cuasi lineal con el tiempo, llegando a liberar un 80%-p de "fosfosal" en un periodo de 150 h Cuando los cementos han sido preparados a partir de composiciones precursoras que contienen vidno bioactivo se produjo una liberación rápida durante las pπmeras 24 horas de inmersión Los cementos que contienen el vidrio bioactivo BVCP presentaron liberación total a las 30 horas de inmersión mientras que para esc mismo peπodo de tiempo los cementos que contienen BVSP produjeron liberaciones cercanas al 80%-p El hinchamiento de los cementos en solución de fluido fisiológico simulado (SBF) (pH=7 4) se estudio a partir de discos de 1 cm de diámetro y 1 mm de espesor Las muestras se sumergieron en SBF y se mantuvieron a 37°C durante todo el tiempo del experimento Λ diferentes intervalos de tiempo, se saco la muestra de cemento correspondiente, se secó superficialmente y se pesó Λ continuación se introdujo en estufa a 50°C y se mantuvo hasta pesada constante El grado de hidratación (H) se determino gravimetπcamente a partir de la expresión
% H= [(Wh-Ws)/Wo] x l00
donde Wh es el peso de la muestra hidratada a tiempo t, Ws es el peso de la muestra seca en estufa a tiempo t y W0 es el peso de la muestra seca inicial Los experimentos se realizaron por triplicado
La variación del grado de hidratación con el tiempo que tiene lugar al sumergir los cementos preparados con vidrio bioactivo y "fosfosal" en un medio hidratado se presentan en las figuras FIG 2Λ y 2B para los cementos que contienen los vidπos bioactivos BVCP y BVSP respectivamente Los cementos preparados con las composiciones precursoras que contienen vidrio bioactivo y "fosfosal" presentaron grados de hidralacion del orden de 12-16 %-p, sustancialmente supeπores al de la formulación control de PMMΛ, que oscila alrededor del 2 % p, como consecuencia de la presencia de componentes hidrofihcos en la fase sólida
La vaπacion de peso en solución de fluido fisiológico simulado (SBF) (pH=7,4) se estudio a partir de discos de 1 cm de diámetro y 1 mm de espesor Las muestras se sumergieron y se mantuvieron a 37°C durante todo el tiempo del expcπmento Λ diferentes intervalos de tiempo, se saco la muestra de cemento correspondiente y se introdujo en estufa a 50°C, manteniéndose hasta pesada constante La perdida de peso se determinó a partir de la expresión % Pérdida de peso = f(W0-Ws)/W„] x 100
donde W„ es el peso de la muestra seca inicial y Ws es el peso de la muestra seca a un tiempo t de inmersión Los expeπmentos se realizaron por tπphcado Los resultados de la variación de peso que experimentan los cementos que comprende la presente invención se muestran en las figuras FIG 3A y 3B para los cementos que contienen vidrios bioactivos BVCP y BVSP respectivamente Independientemente del tipo de vidπo utilizado, los cementos de esta invención presentaron una pérdida de peso en medio hidratado del orden del 18-26 %-p, debido a la presencia de componentes solubles en el medio como son los vidπos bioactivos y el propio fármaco "fosfosal"
La superficie de los cementos preparados a partir de las composiciones precursoras que contienen vidπo bioactivo y "fosfosal" después de su inmersión en SBF se estudió a través de técnicas cspectroscópicas y microscópicas. Con el fin de estudiar la influencia del "fosfosal" en la formación de la capa de hidroxiapatita se pepararon cementos a partir de composiciones precursoras que contienen vidπo bioactivo en ausencia del fármaco La superficie de las muestras se analizó por espectroscopia FTIR-ΛTR (Reflexión Total Atenuada) (Perkín Elmer, Spectrum One) y por microscopía electrónica de barπdo ambiental (ESEM XL30, Philips) Λsí mismo se registró el espectro FTIR de HΛ como referencia
La figura FIG 4 muestra el espectro FTIR de la hidroxiapatita, donde se pueden ver las bandas de tensión características de los grupos fosfato a 1030 cm '
Los cementos preparados con el vidπo bioactivo que no contiene óxido de fósforo (BVSP) y en ausencia de "fosfosal" no mostraron crecimiento superficial como se confirmó a través del análisis de los espectros FTIR-ΛTR de la superficie del cemento a diferentes intervalos de tiempo (FIG 5) Sin embargo los cementos preparados en las mismas condiciones pero en presencia de "fosfosal" mostraron modificación superficial a los 4 días de inmersión. El espectro FTIR-ΛTR de la superficie del cemento a este tiempo de inmersión muestra la desapaπción de las bandas propias del polímero PMMΛ y la aparición de una banda ancha centrada en 1025 cm ' asignada al modo normal de vibración de los grupos fosfato de la hidroxiapatita (FIG. 6) Este hecho pone de manifiesto la participación de la molécula de "fosfosal" a través de los grupos fosfato, en los procesos de precipitación de la capa de hidroxiapatita Finalmente la morfología de la capa depositada se analizó a través de microscopía de barπdo ambiental Las imágenes ESEM se muestran en las figuras FIG 7Λ y 7B y reflejaron la típica morfología de los cristales de hidroxiapatita
Los cementos preparados con el vidrio bioactivo que contiene oxido de fosforo (BVCP) y en ausencia de "fosfosal" mostraron crecimiento superficial a los 10 días de la inmersión como se confirmó a través de espectroscopia FTTR-ΛTR, obteniéndose un espectro a este tiempo similar al que presenta la hidroxiapatita Λsi mismo para este intervalo de tiempo la morfología de la superficie analizada por ESEM mostró imágenes similares a las que se presentan en la figura FIG 7 Los cementos preparados con el vidrio BVCP en presencia de "fosfosal" presentaron modificación superficial a los 4 días de la inmersión, lo que indica que la molécula de "fosfosal" acelera los procesos de precipitación de la sal de fosfato
FJFMPLO 4
Implantación intramuscular de varillas de cementos curados a partir de composiciones precursoras formuladas con vidπo bioactivo y "fosfosal"
Se implantaron varillas de cementos curados a partir de las composiciones precursoras que se muestran en la tabla III Se implantaron como control varillas del cemento comercial CMW3
Las vanllas de cemento (3 mm diámetro x 15 mm longitud) se introdujeron mediante una cánula en el músculo dorsal de ratas hembra Wistar de peso medio 300±10 g La henda se suturo con un punto de seda 3/0 y se aplicó Betadine® Se hicieron tres grupos correspondientes a 2, 2 y 3 animales respectivamente, que se sacπficaron a las 2, 4 y 8 semanas de la operación
Las muestras se fijaron en una disolución tamponada de formol al 10% (tampón fosfato, pll=7,6) y se embebieron en parafina Se prepararon secciones histológicas que fueron teñidas según la técnica de hcmatoxihna-cosina Las muestras se examinaron en un microscopio óptico Nikon Microphot FXΛ
La figura FIG 8 muestTa las imágenes histológicas de la respuesta del músculo al cemento control después de 4 y 8 semanas de la implantación La sección transversal de tejido circundante mostró la formación de una membrana fibrosa junto con la presencia de leucocitos polimorfonucleares, macrofagos y eosinofilos El espesor de la membrana fibrosa aumento con el tiempo de implantación Sin embargo, no se detectaron signos de necrosis como era de esperar debido a la implantación de un cemento curado "in vitro"
Las figuras FIG 9Λ , 9B y 9C reflejan la respuesta tisular después de 2, 4 y 8 semanas de la implantación respectivamente, a la varilla de cemento preparado con PMMΛ y "fosfosal" Fl cemento de PMMΛ cargado con el fármaco "fosfosal" no dio lugar a la formación de una capsula fibrótica bien diferenciada durante el tiempo de implante, como se encontró tras implantación de vaπllas del cemento comercial CMW3 (FIG 8) Fstc fenómeno se atπbuyc al carácter antiinflamatoπo del "fosfosal" que, actuando "in situ" da como resultado la disminución de los procesos inflámatenos y de cuerpo extraño que tienen lugar en todo proceso de implantación TI tejido muscular estπado no se vio afectado con la introducción del maleπal, con lo que se puede afirmar que el cemento cargado con "fosfosal" es perfectamente tolerado por el organismo
La figura FIG 10 muestra la respuesta tisular a los cementos preparados con vidrio bioactivo y "fosfosal" a las 2 semanas de la implantación La respuesta inflamatoria fue independiente del tipo de vidrio bioactivo empleado (FIG 10A y 10B) A este peπodo de tiempo se observo la aparición de una capsula fibrotica caractcπzada por la existencia de una zona con alta proliferación celular próxima al mateπal implantado, formada fundamentalmente por macrofagos La zona de la cápsula más alejada del implante fue más laxa, presentando una densidad menor, y aumentando la cantidad de edema y vasculaπzacion En este pπmer penodo de tiempo también se produjo la apanción de reacción a cuerpo extraño, caractcπzada por la existencia de células gigantes polinucleadas, macrófagos, hnfocitos y fibroblastos
Transcurπdas 4 semanas de la implantación la zona laxa de la cápsula fibrotica presentó una mayor proliferación vascular, existiendo aun macrofagos y hnfocitos caractensticos de la respuesta inflamatoria Fsta zona de menor densidad que la zona más próxima al implante dio lugar a la apaπción de mayor cantidad de edema La figura FIG 1 1 muestra la respuesta a un cemento preparado con el vidrio bioactivo BVCP y "fosfosal" Se obtuvo una respuesta similar cuando se empleó el vidπo BVSP Transcurridas 8 semanas de la implantación (FIG. 12) se detectó un mayor contenido en fibroblastos y fibras de colágeno y menor contenido en edema, con abundante proliferación vascular. La cápsula fϊbrótica se encontró bien constituida y los elementos inflamatorios disminuyeron. Como en los casos anteriores, la respuesta fue independiente del tipo de vidrio bioactivo empleado. La figura FIG. 19 muestra la respuesta para este tiempo de implantación a un cemento preparado con el vidrio bioactivo BVSP.
Breve descripción de las figuras FIG. 1. Perfiles de liberación de "fosfosal" con el tiempo, a partir de cementos preparados con las composiciones precursoras que se detallan en la tabla III. FIG. 2. Variación del grado de hidratación con el tiempo, de los cementos preparados con las composiciones precursoras de la tabla III. FIG. 2A: Cementos que contienen el vidrio bioactivo BVCP. FIG. 2B: Cementos que contienen vidrio bioactivo BVSP. FIG. 3. Pérdida de peso que experimentan los cementos que comprende la presente invención formulados con vidrio bioactivo y "fosfosal". FIG 3Λ: Cementos que contienen vidrio bioactivo BVCP. FIG. 3B: Cementos que contienen vidrio bioactivo BVSP. FIG. 4. Espectro FTIR de la hidroxiapatita. FIG. 5. Espectros FTIR-ΛTR de la superficie de los cementos preparados con el vidrio bioactivo BVSP en ausencia de "fosfosal" a diferentes tiempos de inmersión en SBF. FIG. 6. Espectros FTIR-ΛTR de la superficie de los cementos preparados con el vidrio bioactivo BVSP en presencia de "fosfosal" a diferentes tiempos de inmersión en SBF. FIG. 7. Micrografías ESEM de la superficie de los cementos reparados con el vidrio bioactivo BVSP en presencia de "fosfosal" a los 15 días de inmersión en SBF. FIG. 7Λ: x 1000. FIG. 7B: x 8000.
FIG. 8. Micrografías que muestran la respuesta histológica a la implantación intramuscular en ratas de varillas de cemento comercial CMW 3. FIG. 8Λ: Λ las 4 semanas de la implantación. FIG. 8B: Λ las 8 semanas de la implantación.
FIG. 9. Micrografias que muestran la respuesta histológica a la formulación preparada con PMMΛ y "fosfosal". FIG. 9Λ: Tras 2 semanas de implante (x 20). FIG. 9B: Tras 4 semanas de implante (x 20). FIG. 9C: Tras 8 semanas de implante (x 20). FIG 10 Micrografías que muestran la respuesta tisular a los cementos preparados con composiciones precursoras que contienen 40%-p de vidπo bioactivo y 30%-p de "fosfosal", a las 2 semanas de la implantación FIG 10A Cementos que contienen vidrio bioactivo BVCP (x 20) FIG 10B Cementos que contienen vidπo bioactivo BVSP (x 10)
FIG 11 Respuesta tisular a un cemento preparado con composiciones precursoras que contienen 40%-p de vidπo bioactivo BVCP y 30%-p de "fosfosal", a las 4 semanas de la implantación (x 20)
FIG 12 Respuesta tisular a un cemento preparado con composiciones precursoras que contienen 40%-p de vidrio bioactivo BVSP y 30%-p de "fosfosal", a las 8 semanas de la implantación (x 20)

Claims

REIVINDICACIONES
1 Una composición para su uso como composición precursora de cemento óseo acrílico fluido e inyectable caracteπzada porque la fase sólida comprende un fármaco antnnflamatono no csteroídico portador de grupos fosfato, en una cantidad comprendida entre un 20-30 %-p, prefeπblemente 20-25 %-p con respecto al peso total de fase sólida y con estructura
Figure imgf000020_0001
que puede utilizarse en su forma acida o como sal de tipo sódica de los grupos ácidos fosfóπco y carboxilo donde
Ri puede ser hidrógeno o un radical metilo, etilo, propilo isopropilo, butilo, isobutilo o tert-butilo,
R? puede ser hidrogeno o un radical metilo, etilo, propilo isopropilo, butilo, isobutilo o tert-butilo,
R3 puede ser hidrógeno o un radical metilo, etilo, propilo isopropilo, butilo, isobutilo o tert-butilo,
R4 puede ser hidrógeno o un radical metilo, etilo, propilo isopropilo, butilo, isobutilo o tert-butilo
2 Una composición según la reivindicación 1 caracteπzada porque la fase sólida también incluye vidrio bioactivo en el sistema Sιθ2-CaO-Na2θ-P2θ5, en una cantidad comprendida entre 20-50 %-p, prefcπblemente 40%-p con respecto al peso total de la fase sólida
3 Una composición según la reivindicación 1 caractcπzada porque la fase sólida también incluye nanopartículas de sílice de diferente tamaño y morfología del tipo aerosil en una cantidad comprendida entre el 5-20%-p con respecto al peso total de la fase sólida
4 Una composición según la reivindicación 1 caracteπzada porque la fase sólida también incluye partículas de poh(metacπlato de metilo) prepolimeπzado, PMMA, o copolímeros de MMΛ con otros monómeros, y porque las partículas están presentes en una cantidad comprendida entre el 20-80 %-p con respecto al peso total de la fase 5 sólida
5. Una composición precursora de cemento óseo según las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, caracterizada porque la fase sólida comprende uno o más iniciadores en una cantidad de hasta un 3 %-p y/o uno o más agentes radiopacos en una cantidad comprendida entre 10 20-25%-p con respecto al peso total de la fase sólida
6 Una composición precursora de cemento óseo según la reivindicación 5 caracteπzada porque el iniciador es peróxido de benzoilo y/o el/los agentes radiopacos es/son seleccionados entre sulfato de baπo, dióxido de zirconio u oxido de tántalo, óxido de
15 estroncio y/ compuestos orgánicos
7 Una composición precursora según las reivindicaciones 1 a 6 caracterizada porque la fase liquida comprende metacπlato de metilo, MMA, en una cantidad de 95-99 %-p o MMΛ en una cantidad de 85-90 %-p y acido acπlico en una cantidad de 5-10 %-p
20
8 Una composición precursora según la reivindicación 7 caractenzada porque la fase líquida también incluye un activador basado en aminas terciarias aromáticas en cantidades de 0,5-2,5 %-p, prefeπblemente 1%-p, y uno o más inhibidores en una cantidad de hasta un 0,01 %-p y/o uno o más estabilizadores en una cantidad de hasta un
25 0,01 %-p
9 Una composición precursora según la reivindicación 8 caracteπzada porque el inhibidor y/o el estabilizador es un compuesto de la familia de las quinonas
30 10 Una composición para su uso como composición precursora de cemento óseo inyectable caracteπzada porque contiene una fase sólida y una fase líquida, donde la fase sólida comprende una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y la fase líquida comprende una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9
11 Un proceso de obtención de un cemento a partir de una composición según reivindicaciones 1 a 10 que comprende una fase sólida y una fase líquida, el mezclado de ambas fases y la consiguiente polimcπzación de la fase líquida para dar lugar a un mateπal fluido susceptible de ser inyectado y finalmente curado "ín situ"
12 Uso del cemento óseo obtenido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , entre otros, en cirugía mínimamente invasiva para fijación de vértebras en vcrtcbroplastia percutánea o para fijación biomecánica de fracturas osteoporóticas
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