WO2004085427A1 - Enantioselektive hydrierung von intermediaten bei der tipranavir-synthese - Google Patents

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WO2004085427A1
WO2004085427A1 PCT/EP2004/002894 EP2004002894W WO2004085427A1 WO 2004085427 A1 WO2004085427 A1 WO 2004085427A1 EP 2004002894 W EP2004002894 W EP 2004002894W WO 2004085427 A1 WO2004085427 A1 WO 2004085427A1
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alkyl
ligand
group
aryl
catalyst
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PCT/EP2004/002894
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Franz Dietrich Klingler
Michael Steigerwald
Richard Ehlenz
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of intermediates in tipranavir synthesis, in particular an enantioselective hydrogenation. Intermediates which serve as starting compounds for the production of pharmaceutically active compounds are easily accessible via this process.
  • Chirality plays a crucial role in many biological processes and has also become increasingly important for the pharmaceutical industry, which is shown, for example, by the fact that over 80% of the drugs currently being developed have chiral properties.
  • the different enantiomers can have completely different effects in the organism, so that only one of the enantiomeric forms is effective and is administered.
  • enzymes whose chiral building blocks represent the amino acids can differentiate between the individual enantiomeric forms.
  • the enantiomers of 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyrone are important structural elements in a large number of pharmaceutically active compounds, the class of 5,6-dihydro-4-hydroxy-2-pyrone-sulfonamides being of particular importance are.
  • a non-selective synthesis requires an additional separation step of the optical isomers, for example in the form of a final racemate resolution of the two enantiomers either by chemical or enzymatic means. It is therefore clear that selective syntheses that lead to only one optical isomer (either enantiomer or diastereomer) are advantageous. Thus, so-called asymmetric synthesis is increasingly used, i.e. only one optical isomer is preferably formed during a reaction. Enantio- or diastereoselective reactions are used not only in laboratory-scale syntheses, but also increasingly on an industrial scale.
  • a particularly elegant variant, preferably to synthesize an optical isomer, is enantio- or diastereoselective catalysis with chiral catalysts.
  • the catalysts are transition metal complexes with one or more chiral ligands.
  • the number of possible chiral ligands is almost unmanageable, and a large number of combinations of metal and ligand (s) are therefore opened. This range of variation also makes it difficult to find the best combination for the product to be manufactured in a simple manner.
  • Asymmetric catalysis is important for a number of industrial processes and is used, among other things, for the production of amino acids, chiral amines and for ketone reduction.
  • Degussa has developed the DeguPhos catalyst, which is used for the reductive amination of alpha-keto acids to produce L- and D-amino acids.
  • DuPhos [(l, 5-cyclooctadiene) rhodium (I) -l, 2- bis ((2R, 5R) -dimethyl-phospholano) benzene] tetrafluoroborate).
  • WO 00/55150 describes a process for the asymmetric hydrogenation of double bonds.
  • Various intermediates for tipranavir synthesis are produced, using a rhodium catalyst with a chiral ligand containing at least one phosphorus atom.
  • DuPhos (1,2-bis ((2R, 5R) -dimethylphospholano) benzene) or BPE (1,2-bis ((2R, 5R) -dimethylphospholano) ethane) are preferably used as chiral ligands.
  • transition metal complexes of chiral phosphine ligands usually show an insufficient activity in such catalytic processes, combined with only moderate stereoselectivity, so that the use of stoichiometric amounts of chiral hydride reagents would often be preferable. Accordingly, there remains a need to develop a stereoselective hydrogenation catalyst that avoids these disadvantages.
  • the invention is therefore based on the object in further training of the prior art to provide a process which allows an enantio- or diastereoselective hydrogenation in high yields, with high enantio- or diastereoselectivity, with the least possible technical effort and high space-time yield.
  • This process should also be able to be implemented on an industrial scale, ie inexpensively and therefore be carried out in an economical manner.
  • R 1 and R 2 independently represent hydrogen or a radical which is selected from the group consisting of Ci-C ⁇ alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, and C ⁇ alkylene -Ce-o-aryl, optionally with one, two or three substituents, selected from the group consisting of OH, NH 2 , NH-CO-CH 3 or N (-CO-CH 3 ) 2 , halogen, -Gi- Alkoxy and CF 3 , where R 1 and R 2 do not have the same meaning at the same time;
  • R 3 represents an aryl which is substituted in the meta position and optionally has at least one further substituent, the substituents being selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, O-SO 2 -CF 3 , NO 2 , NH 2 , NH-SO 2 - (4-trifluoromethylpyridin-2-yl), N (-CH 2 -aryl) 2 , NY! Y 2 with Yi and Y 2 selected from H, COO-alkyl, COO- CH 2 aryl, CO alkyl, and CO aryl;
  • R 4 is selected from the group consisting of H and Ca alkyl
  • R 5 is selected from the group consisting of H, Si (CH 3 ) 3 , Li, Na, K, Cs,
  • R ' N (R ') 4 , where all R' may be the same or different and are selected from Ci-C ⁇ -alkyl, and CH 2 - aryl;
  • radicals R 1 to R 5 can have the meanings given above, in
  • Presence of a catalyst which has at least one ligand in the form of a chiral 1,2-bis (phospholano) maleic anhydride Presence of a catalyst which has at least one ligand in the form of a chiral 1,2-bis (phospholano) maleic anhydride.
  • the starting compounds of the general formula I are intermediates in the production of tipranavir and related products which are used as
  • Starting compounds are used for the production of pharmaceutically active compounds.
  • Mixtures of E / Z isomers (based on the double bond to be hydrogenated) can be used, of which surprisingly only one isomer is then hydrogenated.
  • a mixture of about 50% E and about 50% Z isomer is preferably used.
  • R 1 and R 2 can be selected independently of one another from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, benzyl, cyclohexyl, phenylethyl and phenylpropyl, optionally with a Substituents selected from the group consisting of Hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, methoxy, ethoxy and CF 3 .
  • R 1 is particularly preferably phenylethyl and R 2 is propyl or R 1 is propyl and R 2 is phenylethyl.
  • R and R are selected from phenylethyl and propyl, R represents optionally substituted phenyl with an NO 2 group in the meta position, R 4 means methyl and R 5 means hydrogen. If there is a further substituent in addition to the meta substituent in R 3 , it is preferred that this is selected from F, Cl, Br, I, OH or O-SO 2 -CFs s
  • alkyl groups even if they are part of other radicals, unless otherwise defined, are to be understood as meaning branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • the following hydrocarbon radicals are mentioned as examples: methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (Isopropyl), n-butyl, 2-methylpropyl (iso-butyl), 1-methylpropyl (sec-butyl), 1,1-dimethylethyl (tert-butyl).
  • the definitions of propyl and butyl include the respective isomeric forms. If necessary, the common abbreviations Me for methyl, Et for ethyl, prop for propyl and but for butyl are also used for the alkyl groups mentioned above.
  • branched and unbranched alkylene bridges with 1 to 4 carbon atoms are regarded as alkylene groups.
  • alkylene groups include: methylene, ethylene, propylene and butylene.
  • propylene and butylene encompass all of the possible isomeric forms. Accordingly, the term propylene includes the isomeric bridges n-propylene, methylethylene and dimethylmethylene and the term butylene the isomeric bridges n-butylene, 1-methylpropylene, 2-methylpropylene, 1,1-dimethylethylene and 1,2-dimethylethylene.
  • the cycloalkyl group is intended to represent a saturated cyclic hydrocarbon radical having 3 to 8 carbon atoms.
  • Cyclic hydrocarbons having 3 to 6 carbon atoms are preferred. Examples are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Alk loxy which may also be referred to as alkoxy, means within the scope of the invention a straight-chain or bonded via an oxygen atom branched alkyl group with 1 to 4 carbon atoms.
  • the methoxy group is particularly preferred.
  • aryl stands for an aromatic ring system with 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are naphthyl and phenyl, with the phenyl radical being particularly preferred. Abbreviations may be used for naphthyl and for phenyl Ph.
  • aryl-alkylene or alkylene-aryl are understood to mean aryl groups which are linked via an alkylene bridge, the definitions given above applying to alkylene groups and aryl groups.
  • alkylene aryl groups preferred according to the invention are benzyl, 2-phenylethyl and 3-phenylpropyl.
  • Halogen in the context of the present invention represents fluorine, chlorine, bromine or iodine, with fluorine, chlorine and bromine being preferred, unless otherwise defined.
  • the starting compounds of the general formula I shown above are selectively hydrogenated enantio in the presence of a catalyst. It is known that the hydrogenation of a molecule is influenced by other centers of chirality present in the molecule. However, this is not the case with the present compounds of formula I. According to the invention, the catalyst is therefore of major importance in this enantioselective hydrogenation. This enables the synthesis of the compounds of the above formula I directly from the compounds of the formula II, without further intermediate steps or a complicated separation of the isomeric forms.
  • enantioselective hydrogenation should also include diastereoselective hydrogenation, since a further chiral center can be located in the compounds of general formula I.
  • a further chiral center can be located in the compounds of general formula I.
  • the catalyst of the invention contains a transition metal ion such as rhodium (I), ruthenium (I), iridium (I) or another suitable transition metal, with rhodium (I) preferably being present.
  • This transition metal is coordinated with at least one ligand in the form of a chiral 1,2-bis ( ⁇ hospholano) maleic anhydride.
  • this 1,2-bis (phospholano) maleic anhydride should particularly preferably be understood to mean the system of the general formula III
  • R L1 and R L2 are identical or different branched ess ooddeerr and branched C 1 -C 8 alkyl, preferably C 1 -C 4 alkyl, particularly preferably methyl, ethyl or isopropyl.
  • R L1 and R L2 have the same meanings, particularly preferably both methyl.
  • the last preferred compound of the formula III, in which ' R L1 and R 2 both denote methyl, is also known under the name MalPhos in the prior art.
  • the chiral 1,2-bis (phospholano) maleic anhydride presented above represents an optionally substituted bidentate bisphospholane system, i.e. Two five-membered saturated rings, each with a phosphorus atom in the ring - the so-called phospholane systems - are bonded to the double bond of a maleic anhydride via the two phosphorus atoms.
  • ligands are known under the trade name MalPhos.
  • the transition metal forms a complex with the ligand, which can be used as a hydrogenation catalyst.
  • the catalyst has the following structure:
  • Ligand 1 means the chiral 1,2-bis (phospholano) maleic anhydride of the formula EU shown above.
  • Ligand 2 is preferably an unsaturated cyclic hydrocarbon having 3 to 12 carbon atoms, cyclopentadiene, benzene, cyccloheptatriene or cyclooctadiene systems being preferably used. 2 cyclopentadiene or 1,5-cyclooctadiene (COD) is particularly preferably used as a ligand.
  • Ligand 2 can be substituted with one or more organic groups. In a preferred embodiment according to the invention, ligand 2 is unsubstituted.
  • Ci-C ⁇ -alkyl groups in particular C 1 -C 4 -alkyl groups, are suitable as substituents.
  • an anion as counterion to the transition metal cation complex such as BF 4 " , CF3-CO-O “ , Cl “ , Br “ or I “ , of which the BF 4 " adduct is preferred.
  • the hydrogenation catalyst which is particularly preferred in the process according to the invention, the MalPhos-Rhodium-l, 5-cycclooctadiene-tetrafluoroborane adduct, is shown below:
  • Catalyst influenced, but predictions about structure-activity relationships in such complex systems are only possible in a few individual cases.
  • the steric conditions play a role, such as a certain conformational rigidity of the complex.
  • the electronic properties of the donor atoms are a second parameter, which significantly determines the properties of catalytically active transition metal complexes determine.
  • the overall electronic character of the ligand appears to be important. It is indeed possible to fine-tune the conformational, steric and electronic properties of the ligands with considerable effort, but due to the numerous different influences, it is not easy to draw a systematic conclusion about the effectiveness and usefulness of a particular catalyst.
  • the starting compounds according to the general formula I above are intermediates on the way to tipranavir synthesis, which can be processed further after the enantioselective hydrogenation has taken place.
  • the starting compound of the formula I can be used either in the form of an isomer or as a mixture of E and Z isomers.
  • the base is preferably selected from the group consisting of a hydroxide, C 1 -C 5 alkoxide, bicarbonate, carbonate, di- and tribasic phosphate, borate, fluoride, optionally amine substituted with C 1 -C 4 alkyl or aryl, optionally with C 1 -C 3 alkyl substituted silane.
  • the base is particularly preferably an alkali or alkaline earth metal methanolate, ethanolate or carbonate, particularly preferably a carbonate.
  • alkali or alkaline earth alcoholates or carbonates are those of sodium, potassium, calcium or magnesium, those of sodium and potassium, in particular sodium, being of outstanding importance according to the invention.
  • the base is used in an amount of about 1 mol% to about 20 mol%, preferably about 5 mol% to about 15 mol%.
  • Nitrogen gas or a noble gas such as argon are suitable for this, nitrogen being preferred for cost reasons.
  • the hydrogenation according to the invention is advantageously carried out in a solvent.
  • the solvents conventionally used for hydrogenation reactions can be used as solvents. Examples include: methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, ethyl acetate, toluene, xylene and acetonitrile. Methanol and ethanol are particularly preferably used as solvents.
  • the amount of catalyst used is preferably about 0.001 mol% to about 5 mol%, preferably about 0.01 mol% to about 0.5 mol%, in particular about 0.05 mol% to about 0.15 mol%. This results in the ratio (in moles) of substrate / catalyst of about 200/1 to 5000/1, preferably about 500/1 to about 3000/1, in particular about 1000/1 to about 2000/1.
  • the catalyst is first dispersed or dissolved in a solvent and then added to the reaction mixture containing the compound to be hydrogenated, solvent and optionally a base. The same is then preferred for the catalyst and the reaction mixture Solvent used.
  • the catalyst can also be added without a solvent.
  • the hydrogenation according to the process of the invention is preferably carried out in one
  • Temperature interval from about 20 ° C to about 100 ° C, preferably about 40 ° C to about 80 ° C, particularly preferably between about 50 ° C and about 70 ° C, most preferably at about 60 ° C. It is recommended to ' ⁇ sbesondere when delicate Retechnischs phenomenon in the molecule, that the temperature is about 100 ° C, in some cases, about 80 ° C does not exceed. For example, a nitro group present in the molecule is reduced to the amino group at temperatures above about 80 ° C, which can be undesirable. Temperatures below about 20 ° C slow the reaction so that this is no longer of economic interest.
  • the level of the set pressure is not particularly limited. This essentially serves to increase the reaction rate. However, it is expedient to set the hydrogen pressure in the hydrogenation in the range from approximately 2 bar to approximately 200 bar, preferably approximately 10 bar to approximately 50 bar, particularly preferably between approximately 15 bar and approximately 40 bar.
  • the hydrogenation according to the invention is preferably carried out for a reaction time of about 1h to about 100h, particularly preferably about 5h to about 40h, particularly preferably about 10h to about 30h. According to the invention, it is therefore possible, with a relatively short reaction time of about 24 hours, to achieve an enantioselectivity of over about 90%, preferably over about 95%, in particular even over 98%. This shows the clear superiority over the systems known to date in the prior art, which do not show this selectivity to this extent.
  • the hydrogenated product obtained can be subjected to an additional purification, for example one or more washing steps and / or recrystallization in the solvent used, and can be separated off and worked up in a conventional manner.
  • the process according to the invention enables easy access to isomers which have hitherto been relatively difficult to access, which is also possible on an industrial scale with excellent productivity.
  • the process according to the invention makes it possible to provide the desired product not only in high yields but also with very high enantioselectivity. No additional cleaning steps are required, the products can be processed directly as they are.
  • the hydrogenation catalyst used according to the invention has a high performance, in particular in the form of excellent activity and stability, and is highly enantioselective, so that the desired products can be obtained in a simple manner. According to the method according to the invention, a
  • a complex separation into the two isomers can thus be avoided; rather, only the desired isomer is obtained in hydrogenated form, this not only working on a laboratory scale, but also in large-scale industrial plants.
  • the catalyst according to the invention are thus largely met by the catalyst according to the invention.
  • the catalysts used in the hydrogenation process of the invention are inexpensive to manufacture.
  • the starting products for the production of MalPhos are significantly cheaper compared to the starting materials for DuPhos, so that the production of the catalyst is much cheaper.
  • the efficiency of the catalyst system used according to the invention is also clearly superior to that of the prior art.
  • reactions catalyzed with rhodium-malphos systems run faster and with higher enantioselectivity compared to the corresponding DuPhos systems.
  • the non-peptide HJV protease inhibitors such as tipranavir, so that the technical teaching of the invention is a valuable enrichment for the pharmaceutical sector.
  • the hydrogenation solution was rinsed with 14 ml of methanol in a glass reactor, warmed to about 50 ° C. and adjusted to a pH of about 1.4 with hydrochloric acid (32%). 61 ml of water were added dropwise at about 50 ° C. over 2 hours. The mixture was then at 20 ° C for 3 h cooled, stirred at this temperature for 1.5 h and finally the crystalline product was suction filtered. It was washed with 133 ml of methanol / water (2: 1) and dried at about 45 ° C. i.vac, which gave about 50.5 g (about 80%) of the hydrogenated compound 1.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch enantioselektive Hydrierung der Verbindungen der Formel (II) in Gegenwart von speziellen Hydrierungskatalysatoren. Die Erfindung zeichnet sich durch eine hohe Enantioselektivität aus, wodurch der einfache Zugang zu einer Substanzklasse wichtiger Arzneimittel möglich wird.

Description

ENANTIOSELEKTIVE HYDRIERUNG VON INTERMEDIATEN BEI DER
TIPRANAVIR-SYNTHESE
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Intermediaten bei der Tipranavir-Synthese, insbesondere eine enantioselektive Hydrierung. Über dieses Verfahren werden Zwischenprodukte in einfacher Weise zugänglich, die als Ausgangsverbindungen für die Herstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen dienen.
Hintergrund der Erfindung
Die Chiralität spielt eine entscheidende Rolle in vielen biologischen Prozessen und hat auch für die pharmazeutische Industrie wachsende Bedeutung erlangt, was sich beispielsweise darin zeigt, dass von den derzeit entwickelten Arzneistoffen über 80% chirale Eigenschaften haben. Die verschiedenen Enantiomeren können im Organismus völlig unterschiedliche Wirkungen entfalten, so dass nur eine der enantiomeren Formen wirksam ist und verabreicht wird. Im Organismus können beispielsweise Enzyme, deren chirale Bausteine die Aminosäuren darstellen, zwischen den einzelnen enantiomeren Formen unterscheiden.
Insbesondere stellen die Enantiomeren der 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyrone wichtige Strukturelemente bei einer Vielzahl pharmazeutisch wirksamer Verbindungen dar, wobei die Klasse der 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyron-sulfonamide von besonderer Bedeutung sind. So handelt es sich bei [R-(R*,R=!:)]-N-[3-[l-[5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-phe- nylethyl) -6-propyl -2H-pyran-3-yl]propyl]phenyl]-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid, bekannt als Tipranavir (PNU-140690), um einen Protease-Inhibitor, der zur Behandlung der HIV-Erkrankung eingesetzt wird und die folgende Struktur aufweist:
Figure imgf000003_0001
Diese wie auch andere strukturell ähnliche Verbindungen sind aus dem Stand der Technik bekannt (siehe beispielsweise /. Med. Chem. 1998, 41, 3467-3476). Um daher, insbesondere auch im Hinblick auf obige Verbindungsgruppe, möglichst optisch isomerenreine Wirkstoffe bereitzustellen, ist die Entwicklung selektiver Synthesen unerläßlich. Hieraus resultiert eine große Reihe an Verfahren zur Herstellung chiraler Verbindungen, zum Beispiel Trennungsverfahren, wie Kristallisations- oder chromatographische Verfahren.
Eine nicht-selektive Synthese erfordert einen zusätzlichen Trennungsschritt der optischen Isomeren, beispielsweise in Form einer abschließenden Racematspaltung der beiden Enantiomere entweder auf chemischem oder enzymatischem Wege. Es liegt damit auf der Hand, dass selektive Synthesen, die nur zu einem optischen Isomer (entweder Enantiomer oder Diastereomer) führen, von Vorteil sind. Somit bedient man sich zunehmend der sogenannten asymmetrischen Synthese, d.h. es wird bei einer Umsetzung bevorzugt nur ein optisches Isomer gebildet. Enantio- oder diastereoselektive Reaktionen finden hierbei nicht nur bei Synthesen im Labormaßstab Verwendung, sondern auch zunehmend in großtechnischem Maßstab.
Eine besonders elegante Variante, bevorzugt ein optisches Isomer zu synthetisieren, stellt die enantio- oder diastereoselektive Katalyse mit chiralen Katalysatoren dar. Bei den Katalysatoren handelt es sich um Übergangsmetall-Komplexe mit einem oder mehreren chiralen Liganden. Die Zahl der möglichen chiralen Liganden ist fast unüberschaubar groß, und es wird daher eine Vielzahl an Kombinationen von Metall und Ligand(en) eröffnet. Diese Variationsbreite erschwert es aber auch, die beste Kombination für das herzustellende Produkt in einfacher Weise aufzufinden.
Die Entwicklung neuer Liganden-Systeme ist insbesondere im Hinblick auf den großtechnischen Maßstab von enormem Interesse, wonach die wirtschaftlichen Anforderungen, wie effiziente, kostengünstige Verfügbarkeit und hohe Leistungsfähigkeit hinsichtlich Selektivität, Ausbeute und Variabilität, erfüllt sein sollten.
Die asymmetrische Katalyse ist für eine Reihe industrieller Verfahren von Bedeutung, und wird unter anderem zur Herstellung von Aminosäuren, chiralen Aminen und zur Ketonreduktion eingesetzt. Beispielsweise hat die Firma Degussa den Katalysator DeguPhos entwickelt, der für die reduktive Aminierung von alpha-Ketosäuren, umL- und D-Aminosäuren herzustellen, Verwendung findet. Für die asymmetrische Hydrolyse von Aminosäuren wird bekanntermaßen DuPhos ([(l,5-Cyclooctadien)rhodium(I)-l,2- bis((2R,5R)-dimethyl-phospholano)benzol]tetrafluoroborat) eingesetzt.
Darüber hinaus gewinnt insbesondere die asymmetrische Hydrierung als chirale Reaktion zunehmend an Bedeutung. Einige asymmetrische Hydrierungen sind im Labormaßstab zur Darstellung kleiner Mengen bekannt, jedoch gibt es kaum großindustrielle Verfahren, die eingesetzt werden. Für die Übertragung solcher Reaktionen in den industriellen Maßstab, ist es erförderlich, dass die Hydrierungskatalysatoren, insbesondere deren Liganden, neben der Verfügbarkeit eine hohe Selektivität und Aktivität aufweisen.
Aus dem Stand der Technik sind einige Vorschläge zur enantioselektiven Hydrierung bekannt: So wird in der Offenbarung der WO 00/55150 ein Verfahren zur asymmetrischen Hydrierung von Doppelbindungen beschrieben. Es werden verschiedene Zwischenprodukte für die Tipranavir-Synthese hergestellt, wobei ein Rhodium-Katalysator mit einem mindestens ein Phosphoratom enthaltenden chiralen Liganden eingesetzt wird. Bevorzugt kommen als chirale Liganden DuPhos (l,2-Bis((2R,5R)-dimethyl- phospholano)benzol) oder BPE (l,2-Bis((2R,5R)-dimethyl-phospholano)ethan) zum Einsatz.
In den US-Patenten 5 171 892, 5 532 395 oder 5 559 267 wird die Verwendung eines enantioselektiven Rhodium-Katalysators mit DuPhos-Ligand beschrieben, wobei dieser eine enantioselektive Hydrierung im Bereich von 70 bis 89% liefern soll.
Ferner beschreibt die Lehre der WO 99/12919 ein Verfahren zur Herstellung von 4- Hydroxy-2-oxo-pyran-Derivaten, wobei unter anderem auch eine enantioselektive
Hydrierung mit einem DuPhos als Ligand enthaltenden Katalysator durchgeführt wird.
Jedoch zeigen die oben genannten Übergangsmetall-Komplexe chiraler Phosphanliganden bei derartigen katalytischen Prozessen zumeist eine unzureichende Aktivität, verbunden mit nur mäßiger Stereoselektivität, so dass häufig der Einsatz stöchiometrischer Mengen chiraler Hydrid-Reagentien zu bevorzugen wäre. Demnach besteht nach wie vor ein Bedarf für die Entwicklung eines stereoselektiven Hydrierungskatalysators, der diese Nachteile vermeidet.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, in Fortbildung des Standes der Technik ein Verfahren bereitzustellen, welches eine enantio- oder diastereoselektive Hydrierung in hohen Ausbeuten, mit hoher Enantio- bzw. Diastereoselektivität, unter geringst möglichem technischen Aufwand und hoher Raum-Zeit-Ausbeute erlaubt. Dieses Verfahren soll auch in großtechnischem Maßstab umsetzbar, d.h. kostengünstig und daher in wirtschaftlicher Weise durchführbar sein. Ferner soll bei den erfindungsgemäß zur Verfügung gestellten Verbindungen, denen eine zentrale Bedeutung bei der Synthese der vorstehend genannten pharmazeutisch wirksamen Verbindungen zukommt, die in den Ausgangverbindungen enthaltene chirale Information bei der Hydrierung nicht verloren gehen und andere vorhandene Gruppen im Molekül nicht durch die Hydrierung angegriffen werden. Es soll somit ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Verfügung gestellt werden, womit selektiv nur eine bestimmte Doppelbindung selektiv zu möglichst nur einem optischen Isomer hydriert wird.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, dass die vorstehend genannte Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst wird:
Figure imgf000006_0001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Rest darstellen, der ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Ci-Cό-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, und C^-Alkylen-Ce- o-Aryl, gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus OH, NH2, NH-CO-CH3 oder N(-CO-CH3)2, Halogen, -Gi-Alkoxy und CF3, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung haben;
R3 ein in der meta-Position substituiertes Aryl darstellt, das gegebenenfalls mindestens einen weiteren Substituenten aufweist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, O-SO2-CF3, NO2, NH2, NH-SO2-(4-trifluormethylpyridin-2-yl), N(-CH2-Aryl)2, NY!Y2 mit Yi und Y2 ausgewählt aus H, COO-Alkyl, COO-CH2-Aryl, CO-Alkyl, und CO- Aryl;
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und -Ca-Alkyl; und
R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Si(CH3)3, Li, Na, K, Cs,
* N(R')4, wobei alle R' gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus Ci-Cβ-Alkyl, und CH2- Aryl;
durch Hydrieren der Verbindungen der allgemeinen Formel II:
Figure imgf000007_0001
R2 Formel n
worin die Reste R1 bis R5 die oben genannten Bedeutungen aufweisen können, in
Gegenwart eines Katalysators, der mindestens einen Liganden in Form eines chiralen 1,2- Bis(phospholano)maleinsäureanhydrids aufweist.
Bei den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich um Intermediate bei der Herstellung von Tipranavir und verwandten Produkten, die als
Ausgangsverbindungen für die Herstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen dienen. Es können Gemische von E-/Z-Isomeren (bezogen auf die zu hydrierende Doppelbindung) eingesetzt werden, wovon dann überraschenderweise selektiv nur ein Isomer hydriert wird. Vorzugsweise wird ein Gemisch aus etwa 50% E- und etwa 50% Z- Isomer eingesetzt.
Nach einer bevorzugten Variante der Erfindung können in der allgemeinen Formel I und TJ R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, Cyclohexyl, Phenylethyl und Phenylpropyl, gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethyoxy und CF3. Insbesondere bevorzugt stellen R1 Phenylethyl und R2 Propyl oder R1 Propyl und R2 Phenylethyl dar.
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Nach einer erfindungsgemäß besonders bevorzugten Ausführungsform werden R und R ausgewählt aus Phenylethyl und Propyl, R stellt gegebenenfalls substituiertes Phenyl mit einer NO2-Gruppe in meta-Position dar, R4 bedeutet Methyl und R5 bedeutet Wasserstoff. Liegt bei R3 neben dem Meta-Substituenten ein weiterer Substituent vor, ist es bevorzugt, dass dieser ausgewählt wird aus F, Cl, Br, I, OH oder O-SO2-CFss
In der vorliegenden Erfindung sollen unter Alkylgruppen, auch sofern sie Bestandteil anderer Reste sind, wenn nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden.. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 2-Methylpropyl (iso-Butyl), 1-Methylpropyl (sec-Butyl), 1,1- Dimethylethyl (tert.-Butyl). Dabei sind von den Definitionen Propyl und Butyl die jeweiligen isomeren Formen mitumfaßt. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Alkylgruppen auch die gängigen Abkürzungen Me für Methyl, Et für Ethyl, Prop für Propyl und But für Butyl verwendet.
Als Alkylengruppen werden vorliegend verzweigte und unverzweigte Alkylenbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen angesehen. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, Propylen und Butylen. Sofern nicht anders angegeben, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propylen und Butylen sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Dementsprechend umfaßt die Bezeichnung Propylen die isomeren Brücken n-Propylen, Methylethylen und Dimethylmethylen und die Bezeichnung Butylen die isomeren Brücken n-Butylen, 1-Methylpropylen, 2-Methylpropylen, 1,1-Dimethylethylen und 1,2-Dimethyl- ethylen.
Die Cycloalkyl-Gruppe soll erfindungsgemäß für einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen. Bevorzugt sind cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Alk loxy, welches gegebenenfalls auch als Alkoxy bezeichnet werden kann, bedeutet im Rahmen der Erfindung eine über ein Sauer stoffatom gebundene, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe.
Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Naphthyl und Phenyl, wobei der Phenylrest besonders bevorzugt ist. Gegebenenfalls werden für Naphthyl Naph und für Phenyl Ph als Abkürzungen verwendet. Unter Aryl-Alkylen oder Alkylen-Aryl werden im Sinne der Erfindung Arylgruppen verstanden, die über eineΑlkylenbrücke verknüpft sind, wobei die vorstehend genannten Definitionen für Alkylengruppen und Arylgruppen gelten. Erfindungsgemäß bevorzugte Alkylen-Aryl-Gruppen sind, soweit nicht anders definiert, Benzyl, 2-Phenylethyl und 3 -Phenylpropyl.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor, Chlor und Brom, soweit nicht anders definiert, bevorzugt sind.
Die oben dargestellten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I werden in Gegenwart eines Katalysators enantio selektiv hydriert. Bekanntermaßen wird die Hydrierung eines Moleküls von anderen im Molekül vorhandenen Chiralitätszentren beeinflußt. Dies ist bei den vorliegenden Verbindungen der Formel I jedoch nicht der Fall. Erfindungsgemäß kommt somit dem Katalysator bei dieser enantioselektiven Hydrierung eine wesentliche Bedeutung zu. Dieser ermöglicht die Synthese der Verbindungen der obigen Formel I direkt aus den Verbindungen der Formel II, ohne weitere Zwischenschritte oder eine aufwendige Trennung der isomeren Formen.
Enantioselektive Hydrierung soll in diesem Zusammenhang auch die diastereoselektive Hydrierung mitumfassen, da sich in den Verbindungen der allgemeinen Formel I ein weiteres chirales Zentrum befinden kann. Der Fachmann weiß jedoch was im vorliegenden Fall hierunter verstanden werden soll.
Der Katalysator der Erfindung enthält, wie vorstehend erläutert, ein Übergangsmetallion, wie Rhodium-(I), Ruthenium-(I), Iridium-(I) oder ein anderes geeignetes Übergangsmetall, wobei Rhodium-(I) bevorzugt vorliegt. Dieses Übergangsmetall ist mit zumindest einem Liganden in Form eines chiralen l,2-Bis(ρhospholano)maleinsäureanhydrids koordiniert. Unter diesem l,2-Bis(phospholano)maleinsäureanhydrid soll gemäß der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt das System der allgemeinen Formel III verstanden werden
Figure imgf000010_0001
worin RL1 und RL2 gleich oder verschieden verzweigte ess ooddeerr uunnvveerzweigtes Cι-C8-alkyl, bevorzugt C1-C4-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl oder iso-Propyl bedeuten.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist ein System der Formel III, in dem RL1 und RL2 die gleichen Bedeutungen aufweisen, besonders bevorzugt beide Methyl. Die als besonders bevorzugt letztgenannte Verbindung der Formel III, in der'RL1 und R 2 beide Methyl bedeuten, ist auch unter der Bezeichnung MalPhos im Stand der Technik bekannt.
Das oben dargestellte chirale l,2-Bis(phospholano)maleinsäureanhydrid stellt ein optional substituiertes zweizähniges Bisphospholan-System dar, d.h. zwei fünfgliedrige gesättigte Ringe mit jeweils einem Phosphoratom im Ring - die sogenannten Phospholan-Systeme - sind über die beiden Phosphoratome an die Doppelbindung eines Maleinsäureanhydrids gebunden. Derartige Liganden sind unter dem Handelsnamen MalPhos bekannt. Das Übergangsmetall bildet mit dem Liganden einen Komplex, der als Hydrierungskatalysator eingesetzt werden kann.
Nach einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform weist der Katalysator folgenden Aufbau auf:
[Ligand^Übergangsmetall-Ligand2] Anion,
worin der Ligand1 das oben dargestellte, chirale l,2-Bis(phospholano)maleinsäureanhydrid der Formel EU bedeutet. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Ligand2 um einen ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei Cyclopentadien, Benzol, Cyccloheptatrien oder Cyclooctadien-Systeme bevorzugt eingesetzt werden. Insbesondere bevorzugt wird als Ligand2 Cyclopentadien oder 1,5- Cyclooctadien (COD) herangezogen. Der Ligand2 kann mit einer oder mehreren organischen Gruppen substituiert sein. In einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform ist der Ligand2 unsubstituiert. Ist der Ligand2 dagegen substituiert, kommen als Substituenten lineare oder verzweigte Ci-Cβ- Alkylgruppen, insbesondere C1-C4- Alkylgruppen in Betracht. Im erfindungsgemäß eingesetzten Katalysator liegt vorzugsweise ein Anion als Gegenion zum Übergangsmetall-Kation-Komplex vor, wie beispielsweise BF4 ", CF3-CO-O", Cl", Br" oder I", wovon das BF4 "-Addukt bevorzugt ist.
Nachfolgend ist der im erfindungsgemäßen Verfahren besonders bevorzugte Hydrierungskatalysator, das MalPhos-Rhodium-l,5-Cycclooctadien-Tetrafluorboran- Addukt dargestellt:
Figure imgf000011_0001
Bekanntermaßen wird die Enantioselektivität der Hydrierung durch den eingesetzten
Katalysator beeinflußt, jedoch sind Voraussagen über Struktur- Wirkungs-Zusammenhänge bei derartig komplexen Systemen nur in wenigen Einzelfällen möglich. Bei der Entwicklung chiraler Liganden, die in derartigen Komplexen zum Einsatz kommen können, spielen die sterischen Gegebenheiten eine Rolle, wie beispielsweise eine bestimmte Konformationssteifigkeit des Komplexes. Neben den sterischen Parametern der Phospholane, die zusammen mit dem Ligandenrückgrat die Gesamtstruktur mitbestimmen und die Geometrie der Metallbindungsstelle festlegen, sind die elektronischen Eigenschaften der Donoratome (σ-/π-Donor-/Akzeptorvermögen) eine zweite Größe, welche maßgeblich die Eigenschaften katalytisch aktiver Übergangsmetallkomplexe bestimmen. Ferner scheint der elektronische Gesamtcharakter des Liganden von Bedeutung zu sein. Eine Feinabstimmung der Konformations-, sterischen und elektronischen Eigenschaften der Liganden ist zwar unter erheblichem Aufwand möglich, aber aufgrund der zahlreichen unterschiedlichen Einflüsse kann nicht ohne weiteres ein systematischer Rückschluß auf die Wirksamkeit und Brauchbarkeit eines bestimmten Katalysators gezogen werden.
Außer den chemischen und physikalischen Eigenschaften der Liganden spielen auch die Kosten für das Übergangsmetall und die Liganden und die Aktivität und Stabilität des Katalysators eine Rolle, sowie die Möglichkeit diesen zurückzugewinnen utßd nach entsprechender Aufarbeitung erneut zu verwenden. Auch sind Katalysatoren nicht ohne weiteres kommerziell erhältlich und müssen mit aufwendigen Verfahren zunächst hergestellt werden. Diese Erwägungen kommen insbesondere bei Verfahren in großtechnischem Maßstab zum Tragen.
Aufgrund der obigen Erkenntnisse wurde eine sehr große Anzahl an Versuchen unternommen, um ein katalytisches System aufzufinden, welches die gewünschten Anforderungen in hohem Maße erfüllt. Es ist erfindungsgemäß gelungen in dem bereitgestellten Verfahren einen Hydrierungskatalysator einzusetzen, der nicht nur eine ausgezeichnete Aktivität und Stabilität hat und kostengünstig herstellbar ist, sondern auch hochenantioselektiv zu den gewünschten Produkten führt. So wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine enantioselektive Hydrierung im Bereich von über etwa 90 %, bevorzugt über etwa 95%, besonders bevorzugt über etwa 98% erreicht.
Nachfolgend soll das erfindungsgemäße Verfahren im Einzelnen erläutert werden:
Bei den Ausgangsverbindungen nach der obigen allgemeinen Formel I handelt es sich um Intermediate auf dem Weg zur Tipranavir-Synthese, die nach erfolgter enantioselektiver Hydrierung weiterverarbeitet werden können. Die Ausgangsverbindung nach der Formel I kann entweder in Form eines Isomers oder als Mischung aus E- und Z-Isomeren eingesetzt werden.
Es ist bei einigen Substituenten erforderlich, dass die Hydrierung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird. Dies ist zum Beispiel der Fall, wenn R5 ein Wasserstoffatom oder eine Si(CH3)3 gruppe darstellt. Dies stellt allgemeines Wissen des Fachmanns dar, der weiß, wann der Einsatz einer entsprechenden Base erforderlich ist. Vorzugsweise wird die Base ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Hydroxid, C1-C5- Alkoxid, Bicarbonat, Carbonat, di- und tribasischem Phosphat, Borat, Fluorid, gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituiertem Amin, gegebenenfalls mit C1-C3- Alkyl substituiertem Silan. Besonders bevorzugt ist die Base ein Alkali- oder Erdalkali- Methanolat, -Ethanolat oder -Carbonat, besonders bevorzugt ein Carbonat. Besonders bevorzugte Alkali- oder Erdalkali- Alkoholate oder -Carbonate sind diejenigen des Natriums, Kaliums, Calciums oder Magnesiums, wobei denjenigen des Natriums und Kaliums, insbesondere des Natriums, erfindungsgemäß herausragende Bedeutung zukommt.
Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, wenn die Base in einer Menge von etwa lmol% bis etwa 20mol%, bevorzugt etwa 5 mol% bis etwa 15 mol% eingesetzt wird.
Es ist zweckmäßig, die Hydrierung unter Inertgasatmosphäre durchzuführen. Hierfür geeignet sind Stickstoffgas oder ein Edelgas, wie Argon, wobei Stickstoff aus Kostengründen bevorzugt eingesetzt wird.
Vorteilhafterweise wird die erfindungsgemäße Hydrierung in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel können erfindungsgemäß die üblicherweise für Hydrierungsreaktionen verwendeten herangezogen werden. Beispielhaft seien genannt: Methanol, Ethanol, Aceton, Methylenchlorid, Ethylacetat, Toluol, Xylol und Acetonitril. Besonders bevorzugt kommen Methanol und Ethanol als Lösungsmittel zum Einsatz.
Es hat sich als besonders vorteilhaft ergeben, wenn der Katalysator zuletzt zur Reaktionsmischung zugegeben wird. Dies ist aber nicht in jedem Fall erforderlich. Die Menge an eingesetztem Katalysator beträgt vorzugsweise etwa 0,001 mol% bis etwa 5 mol%, bevorzugt etwa 0,01 mol% bis etwa 0,5 mol%, insbesondere etwa 0,05 mol% bis etwa 0,15 mol%. Hieraus resultiert das Verhältnis (in Mol) von Substrat/Katalysator von etwa 200/1 bis 5000/1, bevorzugt etwa 500/1 bis etwa 3000/1, insbesondere etwa 1000/1 bis etwa 2000/1.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird der Katalysator zunächst in einem Lösungsmittel dispergiert oder gelöst und dann der Reaktionsmischung, enthaltend die zu hydrierende Verbindung, Lösungsmittel und gegebenenfalls eine Base, zugegeben. Vorzugsweise wird dann für den Katalysator und die Reaktionsmischung dasselbe Lösungsmittel verwendet. Der Katalysator kann aber auch ohne Lösungsmittel zugesetzt werden.
Nach oder während Zugabe des Katalysators wird die Hydrierung begonnen. Die Hydrierung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise in einem
Temperaturintervall von etwa 20°C bis etwa 100 °C, bevorzugt etwa 40°C bis etwa 80°C, insbesondere bevorzugt zwischen etwa 50°C und etwa 70°C, ganz besonders bevorzugt bei etwa 60°C durchgeführt. Es empfiehlt sich,'ώιsbesondere, wenn empfindliche Rektionsgruppen im Molekül vorhanden sind, dass die Temperatur etwa 100°C, in Einzelfällen etwa 80°C nicht überschreitet. Zum Beispiel wird eine im Molekül vorhandene Nitrogruppe bei Temperaturen über etwa 80°C zur Aminogruppe reduziert, was unerwünscht sein kann. Temperaturen unterhalb von etwa 20°C verlangsamen die Reaktion derart, dass dies aus wirtschaftlicher Sicht nicht mehr von Interesse ist.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Hydrierung ist die Höhe des eingestellten Drucks nicht besonders beschränkt. Dieser dient im wesentlichen dazu, die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Jedoch ist es zweckmäßig, den Wasserstoffdruck bei der Hydrierung im Bereich von etwa 2 bar bis etwa 200 bar, bevorzugt etwa 10 bar bis etwa 50 bar, besonders bevorzugt zwischen etwa 15 bar und etwa 40 bar einzustellen.
Die erfindungsgemäße Hydrierung wird bevorzugt für eine Umsetzungsdauer von etwa lh bis etwa 100h, besonders bevorzugt etwa 5h bis etwa 40h, insbesondere bevorzugt etwa 10h bis etwa 30h durchgeführt. Erfindungegmäß ist es daher mit relativ kurzer Umsetzungsdauer von etwa 24 h möglich, eine Enantioselektivität von über etwa 90%, bevorzugt über etwa 95%, insbesondere sogar über etwa 98% zu erreichen. Dies zeigt die deutliche Überlegenheit gegenüber den bislang im Stand der Technik bekannten Systemen, welche diese Selektivität nicht in diesem Maße zeigen.
Das erhaltene hydrierte Produkt kann einer zusätzlichen Reinigung, beispielsweise ein oder mehreren Waschschritten und/oder einem Umkristallisieren in dem verwendeten Lösungsmittel, unterzogen werden, und kann in üblicher Weise abgetrennt und aufgearbeitet werden.
Es ist für den betrauten Fachmann ohne weiteres möglich, die geeignetsten Reaktionsbedingungen, wie Temperatur, Druck, Lösungsmittel, Umsetzungsdauer und dergleichen für die jeweilige Hydrierung auszuwählen und einzustellen und diese anhand weniger orientierender Versuche entsprechend zu optimieren.
Die mit der Erfindung verbundenen Vorteile sind vielschichtig: Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht den einfachen Zugang zu bislang nur relativ schwer zugänglichen Isomeren, wobei dies auch in großtechnischem Maßstab mit ausgezeichneter Produktivität möglich ist. Das erfmdungsgemäße Verfahren erlaubt es, das gewünschte Produkt nicht nur in hohen Ausbeuten, sondern auch mit sehr hoher Enantioselektivität bereitzustellen. Es sind keine zusätzlichen Reinigungsschritte erforderlich, die Produkte können so wie sie anfallen direkt weiterverarbeitet werden.
Der erfmdungsgemäß eingesetzte Hydrierungskatalysator zeigt eine hohe Leistungsfähigkeit, insbesondere in Form einer ausgezeichneten Aktivität und Stabilität und ist hochenantioselektiv, so dass man in einfacher Weise zu den gewünschten Produkten gelangt. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird hierbei eine
Enantioselektivität im Bereich von über etwa 90 %, bevorzugt über etwa 95%, besonders bevorzugt über etwa 98% erreicht. Ausgehend vom E-/Z-Isomerengemisch kann somit eine aufwendige Trennung in die beiden Isomeren vermieden werden, man erhält vielmehr nur das gewünschte Isomer in hydrierter Form, wobei dies nicht nur im Labormaßstab, sondern auch bei großindustriellen Anlagen funktioniert.
Die für den großtechnischen Einsatz vorhandenen wirtschaftlichen Anforderungen, wie hohe Leistungsfähigkeit hinsichtlich Selektivität, Ausbeute und Variabilität werden somit durch den erfindungsgemäßen Katalysator in hohem Maße erfüllt. Darüber hinaus sind die im Hydrierungsverfahren der Erfindung eingesetzten Katalysatoren kostengünstig herstellbar. So sind die Ausgangsprodukte für die Herstellung von MalPhos deutlich billiger, verglichen mit den Ausgangsmaterialien für DuPhos, so dass bereits die Herstellung des Katalysators viel kostengünstiger ist.
Auch die Effizienz des erfmdungsgemäß eingesetzten Katalysator-Systems ist dem des Standes der Technik deutlich überlegen. So laufen beispielsweise mit Rhodium-Malphos- Systemen katalysierte Umsetzungen schneller und mit höherem Enantioselektivität ab, verglichen mit den entsprechenden DuPhos-Systemen. Erfmdungsgemäß wird demnach der einfache Zugang zu einer Substanzklasse wichtiger Arzneimittel möglich, den nicht-peptidischen HJV-Protease-lnhibitoren, wie Tipranavir, so dass die technische Lehre der Erfindung eine wertvolle Bereicherung für den Pharmaziesektor bedeutet.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand eines Beispiels, welches die erfindungsgemäße Lehre nicht beschränken soll, im einzelnen beschrieben. Dem Fachmann sind im Rahmen der erfindungsgemäßen Offenbarung weitere Ausführungsbeispiele offensichtlich. is-
Beispiel 1:
Es wurde eine erfindungsgemäße enantioselektive Hydrierung ausgehend von der nachfolgenden Verbindung 1 durchgeführt:
Figure imgf000016_0001
Verbindung 1 distereoselektiv hydrierte Verbindung 1 MW = 421,50 MW = 423,51 Summenformel C sH2 NOs Summenformel: C25H29NO5
Die Hydrierung wurde wie folgt durchgeführt:
In einem 500 ml -Autoklav wurden 67 g der Verbindung 1, 270 ml Methanol und 1,7 g Natriumcarbonat vorgelegt. Nach vollständiger Inertisierung wurde unter Stickstoff eine Lösung von 96,8 mg Malphos-[Rh(COD)]-BF4 in 10 ml entgastem Methanol zugegeben. Anschließend wurde bei ca. 60°C und ca. 10 bar Wasserstoffdruck für ca. 24 h gerührt.
Die Hydrierlösung wurde mit 14 ml Methanol in einen Glasreaktor überspült, auf ca. 50°C erwärmt und mit Salzsäure (32%) auf einen pH- Wert von ca. 1,4 eingestellt. Während 2 h wurden bei ca. 50°C 61 ml Wasser zugetropft. Anschließend wurde während 3 h auf 20°C abgekühlt, 1,5 h bei dieser Temperatur nachgerührt und schließlich das kristalline Produkt abgesaugt. Es erfolgte ein Nachwaschen mit 133 ml Methanol/Wasser (2:1) und Trocknen bei ca. 45°C i.vac, wodurch ca. 50,5g (ca. 80%) der hydrierten Verbindung 1 erhalten wurden.
Chemische und optische Reinheit:> 98% (1H-NMR).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I:
Figure imgf000018_0001
R2 Formel I
1 worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Rest darstellen, der ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus d-Cό-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Cό- o- Aryl, und -CVAlkylen-Ce- o-Aryl, gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus OH, NH2, NH-CO-CH3 oder N(- CO-CH3)2, Halogen, d-C -Alkoxy und CF3, wobei R und R nicht gleichzeitig dieselbe Bedeutung haben;
R3 ein in der meta-Position substituiertes Aryl darstellt, das gegebenenfalls mindestens einen weiteren Substituenten aufweist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, OH, O-SO2-CF3, NO2, NH2, NH-SO2-(4- trifluormethylpyridin-2-yl), N(-CH2-Aryl)2, NY1Y2 mit Yi und Y2 ausgewählt aus H, COO-Alkyl, COO-CH2-Aryl, CO-Alkyl und CO-Aryl,;
R )4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H und -Cs-Alkyl; und
R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Si(CH3)3, Li, Na, K, Cs, N(R') , wobei alle R' gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus d-Cs-Alkyl und CH2-Aryl;
durch Hydrieren der Verbindungen der allgemeinen Formel II:
Figure imgf000019_0001
R2 Formel n worin die Reste R1 bis R5 die oben genannten Bedeutungen haben können, in Gegenwart eines Katalysators, der mindestens einen Liganden in Form eines chiralen 1 ,2-Bis(phospholano)maleinsäureanhydrids aufweist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R 1 und R 9 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, Cyclohexyl, Phenylethyl und Phenylpropyl, gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy und CF3.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Phenylethyl und R2 Propyl oder R1 Propyl und R2 Phenylethyl bedeuten.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R ausgewählt werden aus Phenylethyl und Propyl, R gegebenenfalls substituiertes Phenyl mit einer Nθ2-Gruppe in meta-Position ist, R4 Methyl und R5 Wasserstoff darstellen.
5. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I in Form eines Z-/E-Gemischs eingesetzt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein etwa 50:50 Gemisch aus E- und Z-Isomer eingesetzt wird.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator folgenden Aufbau hat:
(Ligand1 -Übergangsmetall-Ligand2] Anion,
worin der Ligand1 ein chirales l,2-Bis(phospholano)maleinsäureanhydrid der Formel III
Figure imgf000020_0001
worin RL1 und RL2 gleich oder verschieden verzweigtes oder un verzweigtes Ci-Q-alkyl bedeuten, darstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand2 einen ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand2 ein Cyclopentadien, Benzol, Cycloheptatrien oder Cyclooctadien-System darstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand Cyclopentadien oder 1,5-Cyclooctadien darstellt.
11. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass im Ligand1 der Formel IQ, R 1 und R 2 verzweigtes oder unverzweigtes C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl oder iso-Propyl bedeuten.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass RL1 und RL2 beide Methyl bedeuten.
13. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Übergangsmetall im Katalysator Rhodium-(I), Ruthenium-(I) oder Iridium-(I) darstellt.
14. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Anion im Katalysator BF4 ", CF3-CO-O", Cl", Br" oder I" darstellt.
15. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart des folgenden Katalysators durchgeführt wird:
Figure imgf000021_0001
16. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus einem Hydroxid, Q-Cs-Alkoxid, Bicarbonat, Carbonat, di- und tribasischem Phosphat, Borat, Fluorid, gegebenenfalls mit Cι-C4-Alkyl oder Aryl substituiertem Amin, gegebenenfalls mit Cι-C3-Alkyl substituiertem Silan.
18. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt ist aus Alkali- oder Erdalkali-Methanolat, -Ethanolat oder -Carbonat.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in einer Menge von etwa lmol% bis etwa 20mol%, bevorzugt etwa 5 mol% bis etwa 15 mol% eingesetzt wird.
20. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis (in Mol) Substrat/Katalysator etwa 200/1 bis 5000/1, bevorzugt etwa 500/1 bis etwa 3000/1 beträgt.
21. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur bei der Hydrierung etwa 20°C bis etwa 100°C, bevorzugt etwa 50°C bis etwa 70°C beträgt.
22. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wasserstoffdruck bei der Hydrierung etwa 2 bar bis etwa 100 bar, bevorzugt etwa 10 bar bis etwa 50 bar beträgt.
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