WO2004073698A1 - Utilisation therapeutique de glycerols acyles et de leurs analogues azotes et sulfures - Google Patents

Utilisation therapeutique de glycerols acyles et de leurs analogues azotes et sulfures Download PDF

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WO2004073698A1
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Raphaël Darteil
Karine Caumont-Bertrand
Jamila Najib
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Genfit
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to the use of acylated glycerols and their nitrogen and sulfur analogues in the therapeutic field, in particular for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases. It also relates to pharmaceutical compositions.
  • Neurodegenerative diseases are, together with vascular diseases and brain tumors, the most frequent affections of the central nervous system. They are currently affecting a large and constantly growing population. The damage they cause is most often irreversible and gradually leads to degeneration of all or part of the nervous system.
  • AD Alzheimer's disease
  • Extracellular deposits of amyloid peptide ⁇ A4 leading to the formation of senile plaques and the accumulation of hyperphosphorylated Tau protein forming intracellular neurofibrils are the characteristics of this pathology.
  • the cholinergic neurons of the hippocampus are particularly affected, but other areas of the brain can also be affected by neuronal death.
  • the disappearance of cells is associated with a loss of neurotransmitters, the most important in AD being acetylcholine.
  • the resulting clinical signs are a progressive loss of brain function with the onset of dementia, amnesia and a change in attention and language.
  • Parkinson's disease is the second most common disorder after AD. It is characterized by the loss of dopaminergic neurons from the substantia nigra, which affects, via neural connections, neurons in the striatum. Symptoms resulting from the destruction of the nigrostriatal pathways are stiffness, akinesia and diskinesia, and dementia.
  • MS Multiple sclerosis
  • oligodendrocytes the target being oligodendrocytes
  • demyelination plaques which cause the symptoms of the disease (paralysis, blindness, modification of cognition, pain).
  • the immune reaction observed in MS is characterized by activation phases and remission phases, the frequency and period of which vary enormously from one individual to another.
  • neurodegenerative diseases differ from each other in terms of etiology and pathophysiological mechanism, they all have one thing in common: chronic inflammation that develops and contributes to the progression of the disease and neuronal death via the release of neurotoxic molecules.
  • glial cells astrocytes and especially microglia
  • glial cells play a particularly important role in this process. Under pathological conditions, they acquire a so-called activated phenotype and release oxygenated reagents, nitric oxide (Nitric Oxide or NO), proteases, and proinflammatory molecules (cytokines, prostaglandins ).
  • microglia has been demonstrated at the level of amyloid plaques in AD, in the substantia nigra of brains of patients with PD, and at the level of demyelination plaques in MS.
  • the proinflammatory molecules secreted by activated glia, or by neurons in pathological conditions are associated with the development and progression of neurodegenerative diseases.
  • Cytokines such as interleukin-1 ⁇ (IL-1 ⁇ ), interleukin- ⁇ (IL-6) and "tumor necrosis factor ⁇ " (TNF- ⁇ ) are expressed in amyloid plaques and senile plaques, as well as in the brains of PD patients (Huell et al., 1995); (Griffin et al., 1998); (Boka et al., 1994) and Mogi et al, 1994). High levels of proinflammatory molecules have also been demonstrated during active phases of MS (Hohifeld, 1997) and the expression of cyclooxygenase 2 (GOX-2) has been correlated with amyloid deposits suggesting a role for prostaglandins in AD (Ho et al., 1999).
  • IL-1 ⁇ interleukin-1 ⁇
  • IL-6 interleukin- ⁇
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor ⁇
  • Oxidative stress also seems to play an important role in neuronal apoptosis observed in pathological conditions.
  • increased levels of lipoperoxidation and Superoxide Dismutase (SOD) activity have been observed in the substantia nigra, during the late phases of PD (Dexter et al., 1989) and (Saggu et al. 1989) .
  • SOD Superoxide Dismutase
  • the importance of oxidative stress and inflammatory reactions is also illustrated by the demonstration of an increase in the transcription factor NF? B in the dopaminergic neurons of PD patients (Hunot et al., 1997).
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs such as ibuprofen, aspirin and acetaminophen protect dopaminergic and hippocampal neurons from the toxicity of glutamate and the ⁇ -amyloid peptide (Casper et al., 2000 ) and (Bisaglia et al., 2002).
  • Acetaminophen is also capable of reducing the release of cytokines and prostaglandins by astrocytes previously stimulated by the ⁇ -amyloid peptide (Landolfi et al., 1998).
  • treatment with ibuprofen reduces both microglial activation and amyloid deposits in a transgenic mouse model (Lim et al., 2000).
  • NSAIDs are also able to reduce the loss of cognitive abilities and attenuate the progression of the disease in Alzheimer's patients (Rogers et al., 1993) and (Rich et al., 1995).
  • the main target of NSAID action in the brain although still unknown, appears to be microglia. Indeed, the number of microglial cells associated with plaques in elderly patients decreases by 65% following treatment with NSAIDs (McKenzie & Munoz, 1998). The effect of NSAIDs is therefore positive in the treatment and prevention of neurodegenerative pathologies, but the major problem resides in the serious side effects appearing during chronic use.
  • NSAIDs are cyclooxygenases (COX-1 and COX-2 recently discovered). These enzymes convert acid arachidonic into proinflammatory metabolites like prostaglandins.
  • the active therapeutic doses of NSAIDs have generally been observed at doses much higher than those required for their action on COX, which has led to think that other targets could be modulated by molecules such as indomethacin or ibuprofen.
  • NSAIDs are capable of regulating gene expression via direct interaction with members of the nuclear receptor family such as the Peroxisome Proliferator-Activated Receptors or PPARs (Lehmann et al., 1997).
  • PPARs are transcription factors which, once activated by their ligand, bind to promoters of target genes at the level of specific sequences and regulate their transcription. There are 3 isoforms of PPARs ( ⁇ , ⁇ / ⁇ and ⁇ ).
  • leukotriene LTB4 a potent chemotactic agent, activates the PPAR ⁇ receptor was the first evidence of a role for PPARs in inflammation (Devchland et al., 1996). Since then, it has been shown that PPARs ⁇ and ⁇ can exert an anti-inflammatory action by inhibiting factors AP-1 and NFKB (Delerive et al., 2001).
  • mice deficient in PPAR ⁇ exhibit an exacerbated response to inflammatory stimuli, reinforcing the role of this receptor in the control of inflammatory mechanisms (Devchland et al., 1996).
  • PPAR ⁇ agonists are also capable of inhibiting the expression of cytokines in cultured macrophages (Combs et al., 2001) and the action of fibrates on the expression of IL6 is abolished in mice deficient in PPAR ⁇ ( Delerive et al, 1999).
  • PPAR ⁇ would also intervene by inhibiting COX-2 activity and therefore by decreasing the synthesis of inflammatory prostaglandins (Staels et al., 1998).
  • PPARs Another therapeutic interest of PPARs in the treatment of pathologies with an inflammatory component is their antioxidant potential.
  • activation of PPAR ⁇ in aged mice decreases tissue lipoperoxidation (Poynter & Daynes, 1998).
  • the capacity for inhibition of inflammatory responses by PPARs partly explains the beneficial therapeutic effect of NSAIDs observed in the treatment of inflammatory pathologies.
  • the NFKB and AP-1 factors control most of the early genes involved in inflammatory disorders and NFKB is also involved in the oxidative response to stress. The action of these two factors being antagonized by PPAR ⁇ , it is logical to think that the agonists of this receptor can regulate the expression of a good number of proteins involved in inflammatory reactions and oxidative stress in neurodegenerative pathologies.
  • PPARs The expression of PPARs has mainly been studied in peripheral tissues. The distribution of mRNAs for these receptors has been studied in the rat central nervous system, demonstrating expression of PPAR ⁇ in all cell types of the rat brain. PPAR ⁇ mRNAs are present in most cells but at a lower level (Cullingford et al., 1998). The presence of PPAR ⁇ in oligodendrocytes underlies the role of this receptor in myelination, and an implication in demyelinating pathologies such as multiple sclerosis (Kainu et al., 1994). The expression of PPARs has also been studied under neuropathological conditions. Thus, the expression of PPAR ⁇ is high in pathological brains, suggesting a possible role in neurodegenerative pathologies (Kitamura et al., 1999).
  • PPAR agonists have anti-inflammatory and antioxidant potential, and PPARs are expressed by cells of the central nervous system.
  • the structure of PPAR agonists such as pioglitazone also facilitates their passage through the blood-brain barrier, allowing action at the level of the brain (Maeshiba et al., 1997). Since inflammatory molecules expressed in the brain are harmful to neurons, the effect of PPAR agonists has therefore been studied in neurodegeneration models.
  • PPAR ⁇ agonists are capable of inhibiting the production of proinflammatory cytokines in a dose-dependent manner by monocytes activated by the ⁇ amyloid peptide (Combs et al., 2001).
  • PPAR ⁇ agonists are also capable of inhibiting the production of inflammatory and neurotoxic molecules by microglial cells stimulated by the ⁇ amyloid peptide, thus positioning PPARs agonists as potential therapeutic agents in the treatment of AD ( Combs et al., 2000).
  • PPAR ⁇ agonists are also capable of decreasing the expression of inducible NOS, decreasing neuronal death (Heneka et al., 2000) and inhibiting the development of EAE (experimental allergic encephalitis), an experimental model of sclerosis in plates (Diab et al., 2002) and (Natajaran & Bright, 2002).
  • an orally administered PPAR ⁇ agonist prevents the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra in an experimental model of Parkinson's disease (Breidert et al., 2002).
  • PPAR ⁇ therefore plays a role in the inhibition of inflammatory molecules (decrease in the expression of cytokines, decrease in the expression of COX-2), and in the increase of antioxidant enzymes (catalase, superoxide dismutase) , thereby reducing both oxidative stress and inflammatory reactions.
  • the compounds of the invention have activating properties of the nuclear receptor PPAR ⁇ and advantageous antioxidant and anti-inflammatory pharmacological properties.
  • the inventors have shown that the compounds according to the invention have advantageous properties making it possible to prevent and treat Parkinson's disease.
  • G1 represents an oxygen atom or an NR group
  • G2 and G3 independently represent an oxygen atom, a sulfur atom or an N-R4 group
  • G1, G2 and G3 cannot simultaneously represent an NR group or N-R4,
  • R and R4 independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms, “R1, R2 and R3, identical or different, represent a d atom hydrogen, a group CO-R5 or a group of formula CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, at least one of the groups R1, R2 and R3 being a group of formula CQ- (CH 2 ) 2 n + r -R6, o R5 is a linear or branched alkyl group, saturated or unsaturated, optionally substituted, optionally comprising a cyclic group, the main chain of which contains from 1 to 25 carbon atoms, • R6 is a linear alkyl group or branched, saturated or unsaturated, optionally substituted, optionally comprising a cyclic group, the main chain of which comprises from 3 to 23 carbon atoms, preferably 10 to 23 carbon atoms and optionally one
  • X is a sulfur atom, a selenium atom, an SO group or an SO2 group
  • n is an integer between 0 and 11.
  • the group or groups R5, identical or different preferably represent a linear or branched, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted alkyl group, the main chain of which comprises from 1 to 20 carbon atoms, even more preferably 7 to 17 carbon atoms, even more preferably 14 to 17.
  • the group or groups R5, identical or different may also represent a group lower alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms, such as in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or hexyl radical.
  • the group or groups R6, which are identical or different, preferably represent a linear or branched, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted alkyl group, the main chain of which comprises from 3 to 23 carbon atoms, preferably 13 to 20 carbon atoms, even more preferably 14 to 17 carbon atoms, and even more preferably 14 carbon atoms
  • saturated long chain alkyl groups for R5 or R6 are in particular the groups C7H15, C10H21, C11H23, G13H27, Ci4H 2 9, CH 3 ⁇ , C 1 6H3 3 " C 1 7H 35 .
  • unsaturated long chain alkyl groups for R5 or R6 are in particular the groups C14H27, C14H25, C ⁇ 5 H 9 , C 1 7H29, C1 7 H 3 1, C17H33, C ⁇ gH2 9 ) C1 9 H 31 , C 2 1H31 , C2 1 H3 5 , C2 1 H 37 , C21H39, C23H 45 OR the alkyl chains of eicosapentaenoic acid (EPA) Caors (5, 8, 11, 14, 17) and docosahexaenoic acid (DHA) C 22: 6 (4, 7 , 10, 13, 16, 19).
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • DHA docosahexaenoic acid
  • branched long chain alkyl groups are in particular the groups (CH 2 ) n-CH (CH 3 ) C2H5, or (CH 2 ) 2x + r
  • alkyl groups R5 or R6 may optionally include a cyclic group.
  • cyclic groups are especially cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the alkyl groups R5 or R6 may be optionally substituted by one or more substituents, identical or different.
  • This invention also relates to the optical and geometric isomers of these compounds, their racemates, their salts, their hydrates and their mixtures.
  • R4 groups can be identical or different.
  • Preferred compounds within the meaning of the invention are compounds of general formula (I) in which (i) G1 represents an N-R group and (ii) the groups G2R2 and G3R3 are not simultaneously hydroxyl groups.
  • the compounds of formula (IA) are the compounds of formula (I) according to the invention in which G1 and G3 represent oxygen atoms.
  • the compounds of formula (IB) are the compounds of formula (I) according to the invention in which G1 represents an N-R group as defined above.
  • the compounds of formula (IA and IBa) are respectively the compounds of formula (I) according to the invention in which only one of the groups R1, R2 or R3 represents a hydrogen atom.
  • the compounds of formula (1Ab and IBb) are respectively the compounds of formula (I) according to the invention in which two of the groups R1, R2 or R3 represent a hydrogen atom.
  • the present invention also includes the prodrugs of the compounds of formula (I), which, after administration in a subject, will transform into compounds of formula (I) and / or the metabolites of the compounds according to the invention (I) which have therapeutic activities comparable to the compounds of formula (I).
  • X most preferably represents a sulfur or selenium atom and advantageously a sulfur atom.
  • n is preferably between 0 and 3, more specifically between 0 and 2 and is in particular equal to 0.
  • R6 may comprise one or more heterogroups, preferably 0, 1 or 2, more preferably 0 or 1, chosen from an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, an SO group and an SO 2 group.
  • a specific example of group CO- (GH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 according to the invention is the group CO-CH2-S-C14H29.
  • Preferred compounds within the meaning of the invention are therefore compounds of general formula (I) above in which at least one of the groups R1, R2 and R3 represents a group CO- (CH 2 ) 2 n + rX-R6 in which X represents a sulfur or selenium atom and preferably a sulfur atom and or R6 is a saturated and linear alkyl group preferably comprising from 13 to 20 atoms carbon, preferably 14 to 17, more preferably 14 to 16, and even more preferably 14 carbon atoms.
  • R1, R2 and R3 are groups CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6> identical or different, in which X represents a sulfur atom or selenium and preferably a sulfur atom.
  • R2 advantageously represents an oxygen atom or an N-R4 group, preferably an oxygen atom.
  • R2 advantageously represents a CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group as defined above.
  • R4 preferably represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R2 advantageously represents a group of formula CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 as defined above.
  • Particularly preferred compounds are the compounds of general formula (IA) above in which:
  • ® G2 is an oxygen atom, and / or • R2 represents a CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group as defined above.
  • Particularly preferred compounds are the compounds of general formula (IB) above in which:
  • G3 is an N-R4 group in which R4 is a hydrogen atom or a methyl group, and G2 is an oxygen atom, and / or
  • R2 represents a group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 as defined above.
  • Other preferred compounds are the compounds of general formula (I) above in which R1, R2 and R3, identical or different, preferably identical, represent (i) a group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 as defined above, in which X represents a sulfur or selenium atom and preferably a sulfur atom and / or R6 is a saturated and linear alkyl group comprising from 13 to 17 carbon atoms, preferably 14 to 16 carbon atoms, even more preferably 14 carbon atoms, in which n is preferably between 0 and 3, and in particular equal to 0. More specifically, preferred compounds are the compounds of general formula (I) in which R1, R2 and R3 represent CO-CH 2 -SC 1 4H 2 9 groups.
  • the present invention also relates to the use of a compound of formula (I) for the preparation of a pharmaceutical composition intended for treating a
  • neurogenerative pathology such as in particular Parkinson's disease or AI ⁇ heimer's disease.
  • composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, a compound of general formula (I) as described above, optionally in combination with another therapeutic active.
  • the present invention relates more specifically to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound of formula (I) as described above intended for the treatment or prophylaxis of neurodegenerative pathologies and more particularly of the Parkinson's disease, Alzheimer's disease, or multiple sclerosis.
  • the compounds of formula (I) have both PPAR activator, antioxidant and anti-inflammatory properties and have prophylactic and curative neuroprotective activity.
  • the invention also relates to the use of a compound as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the implementation of a method of treatment or prophylaxis of neurogenerative pathologies in humans or in the animal, and more particularly Parkinson's disease, Alzheimer's disease drunk with multiple sclerosis
  • the invention also relates to a method for treating neurodegenerative pathologies and more particularly Parkinson's disease, Alzheimer's disease or multiple sclerosis, comprising the administration to a subject, in particular animal or in particular human, of an effective dose of a compound of formula (I) or of a pharmaceutical composition as defined above.
  • compositions according to the invention advantageously comprise one or more excipients or vehicles, acceptable from the pharmaceutical point of view. Mention may be made, for example, of saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art.
  • the compositions may contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, surfactants, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles usable in formulations are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, Castor oil polyoxyl hydrogenated (reaction product of 45 moles of ethylene glycol with 1 mole hydrogenated castor oil, which is sold and marketed by BASF under the brand name "Cremophor ® RH40"), polyoxyl 35 Castor oil (reaction product of 35 moles of ethylene glycol with 1 mole of castor oil, which is sold and marketed by BASF under the brand Cremophor ® EL), polyethylene glycol 660 12-hydroxystearate (sold and marketed by BASF under the brand "Solutol ® HS15”), polysorbate 60 (sold and marketed by Croda under the brand Crillet ® 3, polysorbate 80 (sold and marketed in particular by Croda under the brand Crillet ® 4), mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia,
  • compositions can be formulated as an injectable suspension, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, etc., optionally using dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches.
  • the present also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound of formula (I) as defined above in combination with at least one compound chosen from: Castor oil polyoxyl hydrogenated, polyoxyl 35 Castor oil, polyethylene glycol 660 12-hydroxystearate and polysorbate 60.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms.
  • they can for example be administered systemically, orally, parenterally, by inhalation or by injection, such as for example by intravenous, intramuscular, subcutaneous, trans-dermal, intra-arterial, etc.
  • the compounds are generally packaged in the form of liquid suspensions, which can be injected using syringes or infusions, for example.
  • the compounds are generally dissolved in saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art.
  • compositions can contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, emulsifiers, stabilizers, surfactants, preservatives, buffers, etc.
  • Agents or vehicles used in liquid formulations or injectable are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, Cremophor ® RH40, Cremophor ® EL, Solutol ® HS15, Crillet ® 3, Crillet ® 4, polysorbate 60, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, liposomes, etc.
  • the compounds can thus be administered in the form of gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, aerosols, etc., optionally by means of dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the compounds can be administered orally in which case the agents or vehicles used are preferably chosen from water, gelatin, gums, lactose, starch, magnesium stearate, talc, an oil, polyalkylene glycol, etc. .
  • the compounds are preferably administered in the form of solutions, suspensions or emulsions with in particular water, oil or polyalkylene glycols to which it is possible to add, in addition to preserving agents, stabilizers, emulsifier , etc., salts to adjust the osmotic pressure, buffers, etc.
  • the flow rate and / or the dose injected can be adapted by a person skilled in the art depending on the patient, the pathology concerned, the mode of administration, etc.
  • the compounds are administered in doses which can vary between 1 ⁇ g and 2 g per administration, preferably from 0.1 mg to 1 g per administration.
  • the administrations can be daily or repeated several times a day, if necessary.
  • the compositions according to the invention can also comprise other agents or active principles.
  • the compounds of the invention can be prepared from commercial products, using a combination of chemical reactions known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (IA) in which G2 is an oxygen or sulfur atom, R1, R2 and R3 identical or different, represent a group CO-R5 or a group CO- ( CH 2 ) 2n + rX-R6, are obtained from a compound of formula (IA) in which G2 is respectively an oxygen or sulfur atom, R2 is a hydrogen atom and R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, and of a compound of formula A ° -CO-A in which A is a reactive group chosen for example from OH, Cl, O -CO-A ° and OR ", R" being an alkyl group, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of known coupling agents or activators of the skilled person.
  • a glycerol molecule is reacted with a compound of formula A ° -CO-A1 in which A1 is a reactive group chosen, for example, from OH, Cl and OR ", R" being an alkyl group, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • A1 is a reactive group chosen, for example, from OH, Cl and OR ", R” being an alkyl group
  • a ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • This reaction allows the synthesis of so-called symmetrical compounds, in which R1 and R3 have the same meaning.
  • This reaction can be implemented by adapting the protocols described for example in (Feuge, Gros et al. 1953), (Gangadhar, Subbarao
  • the compounds of formula (IA) according to the invention in which G2 is an oxygen atom, R2 is a hydrogen atom and R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, can also be obtained from a compound of formula (IA) according to the invention in which G2 is an oxygen atom, R2 and R3 represent a hydrogen atom and R1 is a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 (this particular form of compounds of formula (IA) being called compounds (IV)), and of a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (IA) in which G2 is an oxygen atom, R3 is a hydrogen atom and R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO - (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, can be obtained from a compound of formula (IA) according to the invention in which G2 is an oxygen atom, R2 and R3 represent a hydrogen atom and R1 is a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2 n + rX-R6 (compounds IV), according to the following steps (scheme 2):
  • reaction can advantageously be carried out by adapting the protocol described by (Gaffney and Reese 1997) in which PxE can represent the compound 9-phenylxanthene-9-ol or 9-chloro-9-phenylxanthene;
  • a ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6.
  • a ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6.
  • R1 and R2 identical or different, represent a group CO-R5 or CO- ( CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 and Px is a protective group;
  • the compounds of general formula (IA) in which G2 is an oxygen atom, R1 and R3 represent a hydrogen atom and R2 represents a group CO-R5 or CO- (CH2 ) 2n * ⁇ -X- ⁇ , are obtained by a process comprising (diagram 3):
  • A3 is a reactive group chosen for example between OH, O-CO-A ° and Cl
  • a 0 is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, then of a second compound of formula A ° -CO-A3 in which, independently of the first compound, A3 is a reactive group chosen for example from OH, O-CO- A 0 and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 1 -X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art; b) deprotection of the thiol group with mercuric acetate.
  • A3 is a reactive group chosen for example between OH, O-CO-A ° and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n -nX-R ⁇ in stoichiometric quantity, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art;
  • the compound of formula (IX) can be prepared by a process comprising:
  • the compounds of formula (IA) according to the invention in which G2 is a sulfur atom, and R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, can also be obtained by the following process:
  • the compounds of formula (IA) in which G2 is an N-R4 group and in which R1, R2 and R3 which are identical or different, represent a CO-R5 group or a CO- (CH2) 2n + rX-R6 group, are obtained from a compound of formula (IA) in which G2 is an N-R4 group, R1 and R3 are hydrogen atoms, R2 a CO-R5 group or a CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ - group X-R6 (compound (XVI)) according to the following process: reaction of a compound (XVI) and of a first compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen for example between OH and Cl , and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, then of a second compound of formula A ° -CO-A2 in which, independently of the first compound, A2 is a reactive group chosen by example between OH and Cl
  • the compounds of formula (IA) according to the invention in which G2 is an N-R4 group and in which R1 and R2 represent a CO-R5 or CO- (CH2) 2n + ⁇ -X-R6 group, and R3 is a hydrogen atom can be obtained by reaction of a compound (XVI) and a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH) 2n + rX-R6 in stoichiometric quantity, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • a molecule of 2-aminopropane-1, 3-diol is reacted with a compound of formula A ° -CO-A in which A is a reactive group chosen for example from OH, O-CO-A ° , OR "and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 in the optional presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • This reaction can be implemented by adapting the protocols described for example in (Shaban 1977), (Kurf ⁇ rst, Roig et al. 1993), (Harada, Morie et al. 1996), (Khanolkar, Abadji et al. 1996), (Daniher and Bashkin 1998) or (Putnam and Bashkin 2000).
  • the compounds of formula (IB) in which (i) G2 and G3 are oxygen or sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical, represent a group CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, are obtained from a compound of formula (IB) in which (i) G2 or G3 are oxygen atoms, sulfur or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms and of a compound of formula A ° -CO-A in which A is a group reagent chosen for example from OH, Cl, O-CO-A 0 and O-R7, R7 being an alkyl group, and A ° is the group (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, optionally in the presence of agents coupling or activators known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or represent a CO-R5 or GO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 group can be obtained according to different methods which allow the synthesis of compounds in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or oxygen) have the same meaning.
  • a molecule of 1-aminoglyceroI, 1, 3-diaminoglycerol or 1, 2-diaminoglycerol (obtained by adapting the protocol described by (Morris, Atassi et al. 1997) is reacted with a compound of formula A ° -CO-A1 in which A1 is a reactive group chosen, for example, from OH, Cl and OR7,
  • R7 being an alkyl group
  • a ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2 n + ⁇ -X-R6 in the optional presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • This reaction makes it possible to obtain respective particular forms of compounds of formula (IB), called compounds (XXa-c), and can be implemented by adapting the protocols described by (Urakami and Kakeda
  • R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO-
  • (CH 2 ) 2 ⁇ + ⁇ -X-R6 can be obtained from a compound of formula (XXa-c) and a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen by example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) n + r X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • This reaction allows the synthesis of compounds in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or oxygen), respectively (R1 and R2), (R1 and R3) or (R2 and R3) have the same meaning.
  • R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH2) 2 n + rX-R6, can be obtained according to the following steps (diagram 7 ):
  • reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Nazih, Cordier et al. 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) in which (PG) O represents di-tert-butyl dicarbonate; b) reaction of the compound of formula (XXIa-c) with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to a person skilled in the art to give a compound of general formula (XXIIa-c), in which R2 and R3 represent a CO-R5 group or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 and PG is a protective group;
  • a 0 is the group R5 or the group (GH 2 ) 2n + - 6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • a compound of formula (IB) according to the invention is reacted, in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R and R2 are hydrogen atoms and (iii ) R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH2) 2 n + ⁇ -X-R6, with a compound of formula A ° -CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen by example between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + rX-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (IB) in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R and R2 are hydrogen atoms and (iii) R1 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or GO- (GH 2 ) 2 n + rX-R6, can be obtained from a compound of formula (XXa) as defined above with a compound of formula A ° - CO-A2 in which A2 is a reactive group chosen, for example, from OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2 n + ⁇ -X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (IB) in which (i) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (GH 2 ) 2 n + ⁇ -X-R6, can be obtained from a compound of formula (IB) according to the invention in which (i ) G2 and G3 are oxygen atoms, (ii) R, R2 and R3 represent a hydrogen atom and (iii) R1 is a CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group (compound of formula (XXa)) according to the following steps (diagram 8):
  • PG-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9-ol or also 9-chloro-9-phenylxanthene;
  • A2 is a reactive group chosen, for example, between OH and Cl, and A ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known from l tradesman.
  • the compounds of formula (IB) in which (i) G2 or G3 represent an oxygen atom or an N-R4 group, (ii) at least one of the groups G2 or G3 represents a group N-R4, (iii) R and R4 independently represent linear or branched alkyl groups, saturated or unsaturated, optionally substituted, having from 1 to 5 carbon atoms and (iv) R1, R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 group or a CO- (GH2) 2n + ⁇ -X-R6 ⁇ group are obtained by reaction of a compound of formula (IB) in which (i) one of the groups G2R2 or G3R3 represents a hydroxyl group and the other group G2R2 or G3R3 respectively represents a group NR4R2 or NR4R3 with R2 or R3 representing a group CO-R5 or a group CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, (ii) R
  • reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Nazih, Cordier et al. 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) in which (PG) 2 O represents di-tert-butyl dicarbonate;
  • LG-E in which E represents a halogen and LG a reactive group chosen for example from mesyl, tosyle, etc., to give a compound of general formula (XXVII) by adapting the procedure described by (Kitchin, Bethell et al. 1994) ;
  • the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G3 is an oxygen atom, (ii) G2 represents an N-R4 group, (iii) R and R4 represent alkyl groups linear or branched different, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 5 carbon atoms, (iv) R1 and R3 are hydrogen atoms and (v) R2 represents a CO-R5 group or a CO- ( CH 2 ) 2n + rX-R6 are obtained in the following way (diagram 10):
  • the reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG'-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9- oi or 9-chloro-9-phenylxanthene;
  • the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 and G3 are sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and (iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6, R1, R2 and / or R3 having the same meaning if they are carried by the same heteroatom (sulfur or nitrogen), can be obtained as follows (diagram 11 A):
  • This reaction scheme allows the synthesis of compounds of general formula (IB) in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or sulfur) respectively (R2 and R3), (R1 and R3) and (R1 and R2) have the same meaning .
  • the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 and G3 are sulfur atoms or an NH group, (ii) R is a hydrogen atom and ( iii) R1, R2 and R3 are hydrogen atoms or represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 can be prepared from the compounds of formula (XXIa-c) by a process comprising (diagram 12):
  • This reaction scheme allows the synthesis of compounds of general formula (IB) in which the groups carried by the same heteroatom (nitrogen or sulfur) respectively (R2 and R3), (R1 and R3) and (R1 and R2) have the same meaning .
  • the compounds of general formula (IB) in which (i) the groups G2 or G3 represent a sulfur atom or an N-R4 group, (ii) R and R4 independently represent groups as defined above, (iii) R1 is a hydrogen atom and (iv) R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 group or a CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6 group, can be obtained according to the following methods:
  • the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 represents an N-R4 group, (ii) G3 is a sulfur atom, (iii) R and R4 independently represent groups linear or branched different alkyls, saturated or unsaturated, optionally substituted, containing from 1 to 5 carbon atoms, (iv) R1 is a hydrogen atom and (v) R2 and R3, identical or different, represent a CO-R5 group or a group CO- CH 2 1 - -R are obtained in the following way (diagram 14):
  • R6 optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art to obtain a compound of general formula (LUI) in which R1 and R2, identical or different, represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + rX-R6;
  • the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 is a sulfur atom, (ii) G3 is an oxygen atom, (iii) R is an atom hydrogen, (iv) R1 and R2 represent a group CO-R5 or CO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 and (v) R3 is a hydrogen atom or represents a group CO-R5 or CO- ( CH 2 ) 2n + rX-R6, can be prepared from the compounds of formula (XXIII) by the following process (scheme 15B):
  • the reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9-ol or 9-chloro-9-phenylxanthene;
  • the reaction can advantageously be implemented by adapting the protocols described by (Nazih, Cordier et al. 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) in which (PG) 2 O represents di-tert-butyl diearbonate;
  • a ° is the group R5 or the group (GH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • the reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al. 1988) and (Gaffney and Reese 1997) in which PG-E can represent triphenylmethyl chloride or 9-phenylxanthene-9-ol or the
  • a ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • the reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Marx, Piantadosi et al.
  • the reaction can advantageously be carried out by adapting the protocols described by (Na ⁇ ih, Cordier et al. 2000) and (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) in which (PG) 2 O represents di-tert-dicarbonate butyl;
  • a ° is the group R5 or the group (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6, optionally in the presence of coupling agents or activators known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (IB) according to the invention in which (i) G2 is an oxygen atom, (ii) G3 is a sulfur atom, (iii) R is a hydrogen atom, (iv) R2 and R3, identical, are hydrogen atoms or represent a CO-R5 or GO- (CH 2 ) 2n + ⁇ -X-R6 group and (v) R1 represents a CO-R5 or GO- (CH 2 ) 2n group + rX-R6, can be prepared from the compounds of formula (IIIa) according to the following process (scheme 19):
  • FIG. 1 Structure of compounds according to the invention.
  • FIG. 1B Structure of particular compounds according to the invention, the preparation of which is described in Examples 5a, 5b, 6c, 7, 9, 10, 11, 13, 15, 16 18, 19,
  • Figure 2A determination of total plasma cholesterol.
  • Figure 2B determination of plasma triglycerides.
  • Figure 3 Evaluation of the properties of PPAR ⁇ agonists of compounds according to the invention with the Gal4 / PPAR ⁇ transactivation system.
  • Figure 4A Formation of conjugated dienes as a function of time or Lag-Phase.
  • Figure 4B speed of formation of dienes.
  • Figure 4C maximum quantity of conjugated dienes formed.
  • Figure 5 number of rotations performed by the animals after injection of apomorphine.
  • Figure 5B number of neurons labeled by anti-isine hydroxylase immunohistochemistry.
  • Example 2 the compounds according to the invention used in the examples for measuring or evaluating activity will be abbreviated as "Ex 2" to denote the compound according to the invention, the preparation of which is described in example 2.
  • Thin layer chromatographies were carried out on MERCOF 6OF 254 silica gel plates 0.2 mm thick.
  • the abbreviation Rf is used to denote the retention factor.
  • the column chromatographies were carried out on silica gel 60 with a particle size 40-63 ⁇ m (reference 9385-5000 MERCK).
  • the melting points (PF) were measured using a BUCHI B 540 device by the capillary method.
  • the infrared (IR) spectra were performed on a Fourier transform spectrometer BRUKER (Vector 22).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • Mass spectra were performed on a PERKIN- ELMER SCIEX AP1 1 spectrometer (ESI-MS for Electrospray lonization Mass Spectrometry) or on an APPLIED BIOSYSTEMS Voyager DE-STR spectrometer of the MALDI-TOF type (Matrix-Assisted Laser Desorption / lonization - Time Of Flight).
  • selenium (1.19 g; 15 mmol) is introduced into a tetrahydrofuran / water mixture (1/1) (50 ml).
  • the reaction mixture is cooled in an ice bath before slowly adding sodium tetraborohydride (1,325 g; 35 mmol).
  • a second fraction of selenium (1.19 g; 15 mmol) is added.
  • the reaction mixture is stirred at room temperature for 15 min and then heated to reflux to dissolve all the reagents.
  • Bromotetradecane (9 ml; 30 mmol) dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran is added.
  • the reaction mixture is left under stirring at room temperature for 3 hours.
  • the reaction medium is then extracted with dichloromethane.
  • the organic phases are grouped, dried over magnesium sulfate, filtered and brought to dryness. The product is used without further purification.
  • the dissetradécyldisélénure (8.5 g; 17 mmol) is dissolved in a tetrahydrofuran / water mixture (150 ml / 50 ml) and cooled in an ice bath.
  • Sodium tetraborohydride (2.9 g; 61 mmol) is added slowly (the solution discolours) and then bromoacetic acid (8.5 g; 61 mmol) dissolved in a tetrahydrofuran / water mixture (25 ml / 25 ml) is added.
  • the reaction mixture is stirred at room temperature for 6 hours.
  • the reaction mixture is extracted with ether then the aqueous phase is acidified: The precipitate obtained is filtered, washed several times with water and dried.
  • the tetradecylthioacetic acid (Example 1a) (5 g; 17.4 mmol) is dissolved in a methanol / dichloromethane mixture (160 ml / 80 ml). The reaction mixture was stirred and cooled in an ice bath before adding slowly the pxone ® (12.8 g; 21 mmol) dissolved in water (160 ml). The reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The solvents are evaporated in vacuo. The precipitate formed in the residual aqueous phase is drained, washed several times with water and dried. Yield 90%
  • EXAMPLE 1f Preparation of 6- (decylsulfoxy) hexanoic acid The product is prepared according to the procedure described above (Example 1e) from 6- (decylthio) hexanoic acid (Example 1c). Yield 94%.
  • Rf (dichloromethane-methanol 9-1): 0.18
  • EXAMPLE 1g Preparation of tetradecylsulfonylacetic acid
  • the tetradecylthioacetic acid (Example 1a) (5 g; 17.4 mmol) is dissolved in a methanol / dichloromethane mixture (160 ml / 80 ml).
  • the reaction mixture is stirred and cooled in an ice bath before adding slowly oxone ® (21.8 g; 35 mmol) dissolved in water (160 ml).
  • the reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours.
  • the solvents are evaporated in vacuo.
  • the precipitate formed in the residual aqueous phase is drained, washed several times with water and dried (yield 89%).
  • EXAMPLE 1h Preparation of 6- (decy [sulfonvPhexanoic acid) The product is obtained according to the procedure described above (example 1g) from 6- (decylthio) hexanoic acid (example 1c). Yield 87%.
  • Rf dichloromethane-methanol 9-1): 0.15
  • IR vCO acid 1689 cm "1
  • tetradecylthioacetic acid (example 1a) (4 g, 13.86 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) before adding EDCI (1- (3-dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbodiimide hydrochloride) (2,658 g, 13.86 mmol), dimethylaminopyridine (1,694 g, 13.86 mmol) then the solketal (1.72 ml, 13.86 mmol) in this order.
  • EDCI 3- (3-dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbodiimide hydrochloride)
  • dimethylaminopyridine (1,694 g, 13.86 mmol
  • solketal (1.72 ml, 13.86 mmol
  • the 1-tetradecylthioacetyl-2,3-isopropylidene glycerol (4.163 g, 10.356 mmol) is dissolved in acetic acid (60 ml) and allowed to stir at room temperature. After 1 week of reaction, the reaction mixture is diluted in water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is evaporated. The white powder obtained is recrystallized from heptane. Efficiency: 90%
  • the tetradecylthioacetic acid (0.800 g, 2.774 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (75 ml) before adding the EDCI (0.532 g, 2.774 mmol), the dimethylaminopyridine (0.339 g, 2,774 mmol) then 1,3-benzylidene glycerol (0.5 g, 2,774 mmol) in this order.
  • the mixture is left under stirring at ambient temperature for 16 hours.
  • the solvent is evaporated.
  • EXAMPLE 3b Preparation of 1,3-linoleoylglycerol This compound is obtained according to the procedure described above (Example 3a) from glycerol and linoleic acid. The product is obtained in the form of a colorless oil.
  • EXAMPLE 3c Preparation of 1,3-distearoylglvcerol This compound is obtained according to the procedure described above (Example 3a) from glycerol and stearic acid. The product is obtained in the form of a white powder. Yield 21% Rf (dichloromethane): 0.30 IR: vCO ester 1735 and 1716 cm '1
  • This compound is obtained according to the procedure previously described (Example 3a) from glycerol and tetradecanoic acid.
  • the product is obtained in the form of a white powder.
  • EXAMPLE 3f Preparation of 1.3-ditetradecylthioacetylqlvcerol This compound is obtained according to the procedure described above (Example 3a) from glycerol and tetradecylthioacetic acid (Example 1a). The product is obtained in the form of a white powder. Yield 37% Rf (dichloromethane): 0.27 PF: 71-73 ° C
  • 1-palmitoyl glycerol (example 2b) (5.516 g; 17 mmol) is dissolved in dichloromethane (500 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (5.165 g; 25 mmol), dimethylaminopyridine (3.058 g; 25 mmol) and l oleic acid (4.714 g; 17 mmol).
  • the reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours.
  • the precipitate of dicyclohexylurea is filtered, rinsed with dichloromethane and the filtrate is evaporated in vacuo.
  • the glycerol (30 g; 0.326 mol) is dissolved in dichloromethane (300 ml) before adding the pyridine (79 ml; 0.977 mol) then dropwise the acetic anhydride (61.5 ml; 0.651 mol).
  • the reaction mixture is kept under stirring at ambient temperature for 48 hours.
  • the medium is taken up in dichloromethane.
  • the organic phase is washed with 1N hydrochloric acid and then with a 10% potassium carbonate solution, then with water saturated with sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and brought to dryness to provide an oil. colorless which is used without further purification. Yield 34% IR: vCO ester 1742 cm "1
  • EXAMPLE 4a Preparation of 1,2,3-tritetradecylthioacetylglvcerol
  • the glycerol (1 g, 10.86 mmol) is dissolved in dichloromethane (200 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (7.84 g, 38.01 mmol), dimethylaminopyridine (4.64 g, 38.01 mmol) and tetradecylthioacetic acid (Example 1a) (9.40 g, 32.58 mmol). The mixture is left stirring at room temperature.
  • EXAMPLE 4e Preparation of 1,2,3-tri- (tetradecylsulfonvacetylglycerol This compound is obtained according to the procedure described above (example 4a) from tetradecylsulfonylacetic acid (example 1g) and glycerol.
  • EXAMPLE 4g Preparation of 1,3-dipalmitoyl-2-tetradecylthioacetylglvcerol
  • the 1,3-dipalmitoylglycerol (example 3a) (5.64 g; 9.9 mmol; 1eq)
  • tetradecylthioacetic acid (example 1a) (5.74 g; 19.8 mmol; 2eq)
  • dicyclohexylcarbodiimide 4.1 g; 19.8 mmol; 2eq
  • dimethylaminopyridine 2.42 g; 19.8 mmol; 2eq
  • the reaction mixture is left under stirring at room temperature for 3 days.
  • the dicyclohexylurea formed is filtered and washed several times with dichloromethane. The filtrate is brought to dryness. The residual product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / cyclohexane 4/6) (yield: 80%).
  • the 3-oleoyl-1-palmitoylglycerol (example 3g) (2 g; 3 mmol) is dissolved in dichloromethane (150 ml) before adding the dicyclohexylcarbodiimide (1.040 g; 5 mmol), dimethylaminopyridine (0.616 g; 5 mmol ) and tetradecylthioacetic acid (Example 1 a) (1.455 g; 5 mmol).
  • the mixture is left stirring at room temperature for 24 hours, the precipitate of dicyclohexylurea is filtered, rinsed with dichloromethane and the filtrate is concentrated.
  • the product is prepared according to the procedure described (example 4g) from 1, 3-dipalmitoylglycerol (example 3a) and docosylthioacetic acid (example 11). Yield: 77%
  • EXAMPLE 4q Preparation of 1, 3-dioctanoy 2-tetradecylthioacetylglvcerol
  • the product is prepared according to the procedure described (example 4g) from 1, 3-dioctanoylglycerol (example 3i) and tetradecylthioacetic acid (example 1a).
  • Efficiency 88%
  • EI ⁇ PLE 5a Preparation cS 2 "tétra ⁇ déc ⁇ ll hiQacé ylami os3ro83a @, 3-dîol Tetradecylthioacetic acid (example 1a) (2.878 g; 0.010 mol) and 2-amino-propane-1, 3-diol (1 g; 0.011 mol) are placed in a flask and heated to 190 ° C. for 1 hour After cooling to room temperature, the medium is taken up in chloroform and washed with water The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then evaporated to give an ocher solid residue. This residue is stirred in diethyl ether for 12 hours. The product is isolated by filtration and gives a white powder. Yield: 6%
  • the 2-tetradecylthioacetylaminopropane-1,3-diol (example 5a) (1 g; 2.77 mmol) is dissolved in dichloromethane (180 ml) before adding the dicyclohexycarbodiimide (1.427 g; 6.91 mmol), dimethylaminopyridine (0.845 g; 6.91 mmol) and tetradecylthioacetic acid (Example 1a) (1.995 g; 6.91 mmol).
  • the reaction mixture is left under stirring at room temperature for 48 hours.
  • the precipitate of dicyclohexylurea is filtered and washed with dichloromethane and the filtrate is concentrated.
  • the oleic acid (5.698 g; 20 mmol) and the 1, 3-diaminopropan-2-ol (1 g; 11 mmol) are placed in a flask and heated at 190 ° C for 2 hours.
  • the reaction medium is brought to ambient temperature then taken up in chloroform and washed with water.
  • the aqueous phase is extracted with chloroform and the organic phases are grouped, dried over magnesium sulphate then filtered and evaporated to dryness to give a black oily residue (6.64 g) which is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-methanol 99-1).
  • the product obtained is then washed with ether and filtered. Yield: 23%
  • This compound is synthesized according to the procedure described above (Example 12) from 1, 3-diaminopropan-2-ol and stearic acid.
  • the 1, 3-diaminopropan-2 ⁇ ol (3 g; 0.033 mol) is dissolved in methanol (300 ml) before adding the triethylamine (33 ml and drop by drop) and the di-tert-butyl dicarbonate [(BOC) 2 0] (where BOC corresponds to tert-butyloxycarbonyl) (21,793 g; 0.100 mol).
  • BOC di-tert-butyl dicarbonate
  • the reaction medium is heated to 40-50 ° C for 20 min and then left with stirring at room temperature for one hour. After evaporation of the solvent, the residual colorless oil is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-methanol 95-5).
  • 1,8- (di-feff-buto ⁇ ycarbonylamino) -propan-2-ol (example 15a) (1 g; 3.45 mmol), tetradecylthioacetic acid (example 1a) (0.991 g; 3.45 mmol) and dimethylaminopyridine (0.042 g; 0.34 mmol) are dissolved in dichloromethane (40 ml) at 0 ° C before adding dropwise the dicyclohexylcarbodiimide (0.709 g; 3.45 mmol), diluted in dichloromethane.
  • reaction medium is left stirring at 0 ° G for 30 min and then brought to room temperature. After 20 hours of reaction, the precipitate of dicyclohexylurea is filtered. The filtrate is brought to dryness. The oily residue is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-cyclohexane 5-5 then dichloromethane-ethyl acetate 98-2).
  • Methyl 2,3-diaminopropanoate dihydrochloride (example 18a) (0.500 g; 2.62 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1a) (1.51 g; 5.23 mmol) are dissolved in dichloromethane (80 ml) at 0 ° C before adding triethylamine (0.79 ml), dicyclohexylcarbodiimide (1.62 g; 7.85 mmol) and hydroxybenzotriazole (0.707 g; 5.23 mmol).
  • the reaction medium is left with stirring at 0 ° C for 1 hour and then brought to room temperature for 48 hours.
  • 2,3-ditetradecylthioacetylaminopropan-1-ol (0.200 g; 0.32 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (40 ml) before adding dicyclohexylcarbodiimide (65 mg; 0.32 mmol), dimethylaminopyridine (39 mg;
  • 1-amino-2,3-ditetradecylthioacetylthiopropane hydrochloride (example 22) (100 mg; 0.140 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1a) (62 mg; 0.210 mmol) are dissolved in dichloromethane (40 ml) at 0 ° C before adding triethylamine (43ml), dicyclohexylcarbodiimide (59 mg 0.28 mmol) and hydroxybenzotriazole (29 mg; 0.210 mmol).
  • the reactional medium is left under stirring at 0 ° G for 1 hour and then at room temperature; nte for 24 hours.
  • 3-tetradecylthioacetylamino-1-triphenylmethyloxypropan-2-ol (2 g; 3.31 mmol) is dissolved in toluene (100 ml) before adding imidazole (0.564 g; 8.28 mmol), triphenylphosphine ( 2.171 g; 8.28 mmol) and iodine (1.681 g; 6.62 mmol) in this order.
  • the reaction medium is left under stirring at room temperature for 20 hours.
  • a saturated solution of sodium bisulfite is added until complete discoloration of the reaction medium.
  • Hydrated sodium hydrogen sulfate 38 mg; 0.68 mmol is suspended in ethanol (20 ml) before adding 2-iodo-3-tetradecylthioacetylamino-1-triphenylmethyloxypropane (example 25b) (200 mg; 0.28 mmol).
  • the reaction medium is heated to 70 ° G. 238 mg of hydrated sodium hydrogen sulfate are added over several days. After 6.5 days, the solvent is evaporated, the residue taken up in dichloromethane and washed with water. The aqueous phase is reextracted and the combined organic phases are washed with a 0.5N hydrochloric acid solution and then with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate.
  • reaction medium is left under stirring at room temperature for 17 hours and 0.5 equivalents of imidazole, triphenylphosphine and iodine are added. After 21 hours of reaction, a saturated solution of sodium sulfite is added until the reaction medium is completely discolored.
  • the phases are decanted and the aqueous phase is extracted twice with toluene.
  • the combined organic phases are washed with a saturated aqueous NaCl solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent evaporated.
  • the residue obtained (11.02 g) is purified by chromatography on silica gel (eluent dichloromethane-ethyl acetate 95-5) to give the desired compound in the form of a yellow paste which is rapidly reacted.
  • the 1-amino-2-tetradecylthioacetyloxy-3-tetradecylthioacetylthiopropane hydrochloride (example 27) (100 mg; 0.15 mmol) and tetradecylthioacetic acid (example 1a) (63 mg; 0.22 mmol) are dissolved in dichloromethane (30 ml) at 0 ° C before adding triethylamine (0.044 ml), dicyclohexylcarbodiimide (60 mg; 0.29 mmol) and Hydroxybenzotriazole (30 mg; 0.22 mmol).
  • the reaction medium is left stirring at 0 ° C for 1 hour and then brought to room temperature for 48 hours.
  • Example 29 Methods of preparing the compounds according to the invention for in vivo studies and search for the most effective preparation.
  • the carboxymethylcellulose (CMC) used is a sodium salt of carboxymethylcellulose of medium viscosity (Ref. C4888, Sigma-aldrich, France).
  • the Tween used is Polyoxyethylenesorbitan Monooleate (Tween 80, Ref. P8074, Sigma-aldrich, France).
  • a 0.5% CMC solution (w / v) is prepared in water and mixed with 0.1% Twee ⁇ 80 (v / v) and then stirred overnight. The compounds according to the invention are then dissolved by stirring and by ultrasound for 30 minutes at 60 ° C.
  • the emulsion comprising a compound according to the invention and a surfactant, Cremophor ® RH40 (Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil) or Solutol ® HS15 (polyethylene glycol 660 12-hydroxystearate) is prepared according to the following protocol: the compound according to invention is dissolved in a solution of Cremophor ® RH40 or Solutol ® HS15 previously heated in a water bath at 60 ° C in a ratio for example of 6/1 (w / w). The mixture is placed in a water bath at 60 ° C until a homogeneous mixture is obtained. This mixture is then dispersed by ultrasound for 20 minutes at 60 ° C. The solution then becomes translucent.
  • Cremophor ® RH40 Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil
  • Solutol ® HS15 polyethylene glycol 660 12-hydroxystearate
  • the solution With stirring, the solution is completed with water (MilliQ) previously heated to 60 ° C according to the concentration of the desired compound.
  • the solution is then mixed with Vortex ® then returned to a water bath (60 ° C) and optionally dispersed with ultrasound for 30 minutes.
  • Cremophor ® RH40 and Solutol ® HS15 are supplied by BASF (Ludwigshasen, Germany).
  • the compounds according to the invention were thus prepared as an emulsion prepared with Cremophor ® RH40 as described hereinabove.
  • EXAMPLE 30 Method for preparing the compounds according to the invention for in vitro studies.
  • the compounds according to the invention were prepared in the form of an emulsion as described below.
  • the emulsion comprising a compound according to the invention and phosphatidylcholine (PC) is prepared according to the protocol of Spooner et al. (Spooner, Clark et al. 1988).
  • the compound according to the invention is mixed with the PC in a 4: 1 ratio (w / w) in chloroform, the mixture is dried under nitrogen, then evaporated overnight under vacuum, the resulting powder is taken up by 0 , 16 M of potassium chloride containing 0.01 M of EDTA then the lipid particles are dispersed by ultrasound for 30 minutes at 37 ° C.
  • the liposomes formed are then separated by ultracentrifugation (ultracentrifuge XL 80, Beckman Coulter, Villepinte, France) at 25,000 rpm for 45 minutes to recover the liposomes whose size is greater than 100 nm and approaches that of chylomicrons.
  • Ultracentrifugation ultracentrifuge XL 80, Beckman Coulter, Villepinte, France
  • Liposomes consisting solely of PC are prepared in parallel to serve as a negative control.
  • composition of the liposomes in compounds according to the invention is estimated using the enzymocolorimetric assay kit for triglycerides.
  • the assay is carried out against a standard range, prepared using the CFAS lipid calibrator Ref. No. 759350 (Boehringer Mannheim GmbH, Germany).
  • the standard range was built from 16 to 500 ⁇ g / ml.
  • 100 ⁇ l of each sample or standard range dilution are deposited per well of a titration plate (96 wells).
  • 200 ⁇ l of triglyceride reagents Ref. 701912, Boehringer Mannheim GmbH, Germany
  • the optical densities (OD) are read at 492 nm on the spectrophotometer.
  • liposomes containing the compounds according to the invention, thus prepared are used in the in vitro experiments described in the following examples.
  • Example 31 Evaluation of the activation of PPARs in vitro by the compounds according to the invention
  • the nuclear receptors members of the PPAR subfamily which are activated by two major classes of pharmaceutical compounds, fibrates and glitazones, which are widely used in human clinics for the treatment dyslipidemia and diabetes play an important role in lipid and carbohydrate homeostasis.
  • the following experimental data show that the compounds according to the invention activate PPAR ⁇ in vitro.
  • PPARs The activation of PPARs is evaluated in vitro in lines of fibroblastic type RK13 or in a hepatocyte line HepG2, by measuring the transcriptional activity of chimeras consisting of the DNA binding domain of the yeast transcription factor Gal4 and of the ligand binding domain of the different PPARs.
  • the example presented below is given for HepG2 cells.
  • the HepG2 cells come from ECACC (Porton Down, UK) and are cultured in DMEM medium supplemented with 10% (v / v) fetal calf serum, 100 U / ml penicillin (Gibco, Paisley, UK) and 2 m L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK).
  • the culture medium is changed every two days.
  • the cells are stored at 37 ° G in a humid atmosphere containing 5% of carbon dioxide and 95% of air.
  • the HepG2 cells are seeded in 24-well culture dishes at the rate of 5 ⁇ 10 4 cells / well, are transfected for 2 hours with the reporter plasmid pG5TkpGL3 (50 ng / well), the expression vectors pGal4-f, pGaW- PPAR ⁇ , pGal4-hPPAR ⁇ ,. , pGal4-hPPAR ⁇ or pGal4-hPPAR ⁇ (100 ng / well) and the vector for controlling the transfection efficiency pRL-CMV (1 ng / well) according to the protocol described above (Raspe, Madsen et al. 1999) and incubated for 36 hours with the test compounds.
  • the reporter plasmid pG5TkpGL3 50 ng / well
  • the cells are lysed (Gibco, Paisley, UK) and the luciferase activities are determined using the Dual-Luciferase TM Reporter Assay System assay kit (Promega, Madison, Wl, USA) according to the supplier's instructions.
  • the protein content of the cell extracts is then evaluated using the Bio-Rad Protein Assay assay kit (Bio-Rad, M ⁇ nchen, Germany) according to the supplier's instructions.
  • the inventors demonstrate an increase in luciferase activity in cells treated with the compounds according to the invention and transfected with the plasmid pGal4-hPPAR ⁇ . This induction of luciferase activity indicates that the compounds according to the invention are activators of PPAR ⁇ .
  • An example of results obtained with compounds according to the invention is presented in FIG.
  • FIG. 3 HepG2 cells, transfected with the plasmids of the Gal4 / PPAR ⁇ system, are incubated with different concentrations (5, 15, 50 and 100 ⁇ M) of the compounds according to the invention (Ex 2a, Ex 4a, Ex 4p, Ex 5a Ex 7 and Ex 11) for 24 hours as well as with different vehicle concentrations (PG) - noted 1, 2, 3, 4 as controls respectively for the concentrations 5, 15, 50 and 100 ⁇ M of the compounds according to the invention (according to the 4: 1 w / w ratio described in Example 2 (Method for preparing the compounds according to the invention for in vitro studies)).
  • PG vehicle concentrations
  • the results are represented by the induction factor (luminescent signal of the treated cells divided by the luminescent signal of the untreated cells) according to the different treatments.
  • the results show that the compound according to the invention Ex 2a promotes the induction of the luminescent signal by a maximum factor of 62 to 100 ⁇ M, from 41 to 50 ⁇ M, from 31 to 15 ⁇ M and from 17 to 5 ⁇ M.
  • the compound according to the invention Ex 4a also induces an increase in the induction factor with a dose effect of 33 to 100 ⁇ M, 23 to 50 ⁇ M, 15 to 15 ⁇ M and 6 to 5 ⁇ M.
  • the compound according to the invention Ex 4p also induces an increase in the luminescent signal, revealing an activity on the nuclear receptor PPAR ⁇ .
  • the induction factors for the compound Ex 4p are 35 to 100 ⁇ M, 44 to 50 ⁇ M, 36 to 15 ⁇ M and 24 to 5 ⁇ M.
  • the induction factors for the compound Ex 5a are from 32 to 100 ⁇ M, 34 to 50 ⁇ M, 15 to 15 ⁇ M and 4 to 5 ⁇ M
  • the compound according to the invention Ex 7 induces an increase in the luminescent signal by a factor from 19 to 100 ⁇ M, from 19 to 50 ⁇ M, from 7 to 15 ⁇ M and from 1.5 to 5 ⁇ M.
  • cytokines and free radicals The inflammatory response appears in many neurological disorders, such as cerebral ischemia.
  • inflammation is one of the important factors of neurodegeneration.
  • One of the first reactions of glia cells to stroke is to release cytokines and free radicals.
  • cytokines and free radicals The consequence of this release of cytokines and free radicals is an inflammatory response in the brain and which can lead to the death of neurons (Rothwell 1997).
  • LPS lipopolysaccharide
  • Escherichia coli 0111: B4; Sigma, France bacterial endotoxin
  • the cells are treated with an LPS concentration of 1 ⁇ g / ml for 24 hours.
  • the cell culture medium is completely changed.
  • TNF-D is an important factor in the inflammatory response to stress (oxidant for example).
  • the cell culture medium stimulated is taken and the amount of TNF- ⁇ is evaluated with an ELISA-TNF- ⁇ kit (Immunotech, France).
  • the samples are diluted 50 times in order to be in line with the standard range (Chang, Hudson et al. 2000).
  • the anti-inflammatory property of the compounds is characterized in the following way: the culture medium of the cells is completely changed and the cells are incubated with the compounds to be tested for 2 hours. After this incubation, LPS is added to the culture medium at a final concentration of 1 ⁇ g / ml. After 24 hours of incubation, the cell supernatant is recovered and stored at -80 ° C when it is not treated directly. The cells are lysed and the amount of protein is measured, using the Bio-Rad Protein Assay assay kit (Bio-Rad, M ⁇ nchen, Germany) according to the supplier's instructions.
  • the measurement of the decrease in TNF ⁇ ⁇ secretion favored by the treatment with the test compounds is expressed in pg / ml / ⁇ g of protein and reported as a percentage compared to the control. This shows that the compounds according to the invention have anti-inflammatory properties.
  • the LDLs are prepared according to the method described by Lebeau et al. (Lebeau, Furman et al. 2000).
  • the solutions of compounds to be tested are prepared at 10 "2 M in ethanol and diluted in PBS to have final concentrations ranging from 0.1 to 100 ⁇ M for a total ethanol concentration of 1% (v / v ).
  • EDTA is removed from the LDL preparation by dialysis.
  • the oxidation then takes place at 30 ° C by adding 100 ⁇ l of a 16.6 ⁇ M solution of copper sulphate at 800 ⁇ L of LDL (125 ⁇ g of protein / ml) and 100 ⁇ l of a solution of the test compound.
  • the formation of dienes, the species to be observed, is measured by optical density at 234 nm in the samples treated with the compounds in the presence or absence of copper.
  • the optical density at 234 nm is measured every 10 minutes for 8 hours using a thermostated spectrophotometer (Kontron Uvikon 930). The analyzes are carried out in triplicate.
  • FIG. 4A An example of results obtained with compounds according to the invention is presented in FIG. 4.
  • FIG. 4A it can be observed that the incubation of LDL with the compounds according to the invention, delays the formation of conjugated dienes.
  • the lag-phase is 104 minutes for copper alone while the time for the appearance of conjugated dienes reaches 282 minutes when the LDLs are incubated with the compound according to the invention Ex 4g (compound according to the invention described in the example 4g above) at 10 "4 M.
  • the compound according to the invention Ex 4a also shifts the lag phase to 270 minutes. These two compounds induce an increase in lag phase of 170 and 160% respectively.
  • the Ex compounds 4h, 4o, 2a and 9 allow a lag-phase shift, corresponding respectively to 43, 37, 67 and 33% increase.
  • the delay in the formation of conjugated dienes is characteristic of antioxidant products.
  • FIG. 4C shows that the incubation of LDL with copper results in the formation of 496 nmol / mg of LDL from conjugated dienes.
  • Incubation with compound Ex 4a (10 "4 M) results in a reduction of 60% of the maximum amount of conjugated dienes formed.
  • Compounds Ex 4g and 4h (lO ⁇ M) also limit the formation of conjugated dienes. The incubation of LDL with these compounds decreases the maximum amount of dienes formed by 31 and 24% respectively.

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Abstract

La présente invention se rapporte à l'utilisation de glycérols acylés et de leurs analogues azotés et sulfurés dans le domaine thérapeutique, notamment en santé humaine. Les composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques avantageuses et sont notamment utilisables pour prévenir ou traiter les maladies neurodégénératives.

Description

UTILISATION THERAPEUTIQUE DE GLYCEROLS ACYLES ET DE LEURS ANALOGUES AZOTES ET SULFURES
La présente invention a pour objet l'utilisation de glycérols acylés et de leurs analogues azotés et sulfurés dans le domaine thérapeutique, notamment pour la prévention et le traitement de maladies neurodégénératives. Elle a également pour objet des compositions pharmaceutiques.
Les maladies neurodégénératives constituent, avec les maladies vasculaires et les tumeurs cérébrales, les affections les plus fréquentes du système nerveux central. Elles affectent actuellement une population importante qui ne cesse de s'accroître. Les dommages qu'elles engendrent sont le plus souvent irréversibles et aboutissent progressivement à une dégénérescence de tout ou partie du système nerveux.
Une connaissance du fonctionnement et des dysfonctionnements du système nerveux central permet la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les maladies neurologiques. Malgré les efforts réalisés depuis plus de dix ans dans ce domaine, le traitement des maladies neurodégénératives comme la sclérose en plaques, la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson reste un défi majeur à relever et un véritable souci de santé publique.
L'épidémiologie des maladies neurodégénératives annonce aujourd'hui des chiffres alarmants. En effet, en France plus de 300 000 personnes souffrent de la maladie d'Alzheimer et ce nombre ne fera que grandir avec l'allongement de la durée de vie. Les maladies liées au vieillissement sont d'autant plus présentes que l'espérance de vie augmente, or celle-ci atteint aujourd'hui 83 ans pour les femmes et 74 ans pour les hommes. La maladie de Parkinson touche quant à elle environ 100 000 personnes en France et 4 millions dans le monde. 60 000 cas de sclérose en plaques sont déclarés en France.
Les stratégies thérapeutiques actuelles se situent dans les domaines de la régénération tissulaire ou de la thérapie génique, ou concernent des méthodes médicamenteuses avec le développement de molécules capables de réguler l'expression de gènes impliqués dans le développement de la maladie.
La maladie d'Alzheimer (MA) est le plus fréquent des désordres neurodegénératifs. Les dépôts extracellulaires de peptide amyloïde βA4 aboutissant à la formation de plaques séniles et l'accumulation de protéine Tau hyperphosphorylée formant les neurofibrilles intracellulaires sont les caractéristiques de cette pathologie. Les neurones cholinergiques de l'hippocampe sont particulièrement touchés mais d'autres aires cérébrales peuvent également être affectées par la mort neuronale. La disparition des cellules est associée à une perte en neurotransmetteurs, le plus important dans la MA étant l'acétylcholine. Les signes cliniques en résultant sont une perte progressive des fonctions cérébrales avec apparition d'une démence, une amnésie et une modification de l'attention et du langage.
La maladie de Parkinson (MP) est le deuxième désordre le plus fréquent après la MA. Elle se caractérise par la perte des neurones dopaminergiques de la substance noire, qui affecte, via des connections neuronales, des neurones du striatum. Les symptômes résultant de la destruction des voies nigrostriatales sont la rigidité, l'akinésie et la diskinésie, et la démence.
La sclérose en plaques (SEP) est le désordre affectant le plus les jeunes adultes. Elle peut être considérée comme une pathologie autoimmune (la cible étant les oligodendrocytes) et se caractérise par la formation de plaques de démyélinisation à l'origine des symptômes de la maladie (paralysie, cécité, modification de la cognition, douleurs). La réaction immune observée dans la SEP est caractérisée par des phases d'activation et des phases de rémission dont la fréquence et la période varient énormément d'un individu à l'autre.
Même si les maladies neurodégénératives diffèrent entre elles en terme d'étiologie et de mécanisme physiopathologique, elles ont toutes un point commun : l'inflammation chronique qui se développe et qui contribue à la progression de la maladie et à la mort neuronale via la libération de molécules neurotoxiques. Même si les neurones sont capables de sécréter des molécules inflammatoires, les cellules gliales (astrocytes et surtout microglie) jouent un rôle particulièrement important dans ce processus. En conditions pathologiques, elles acquièrent un phénotype dit activé et libèrent des réactifs oxygénés, de l'oxyde nitrique (Nitric Oxide ou NO), des protéases, et des molécules proinflammatoires (cytokines, prostaglandines...).
Ainsi, l'activation de la microglie a été mise en évidence au niveau des plaques amyloïdes dans la MA, dans la substance noire de cerveaux de patients atteints de MP, et au niveau des plaques de démyélinisation dans la SEP. Les molécules proinflammatoires sécrétées par la glie activée, ou par les neurones en conditions pathologiques sont associées au développement et à la progression des maladies neurodégénératives. Les cytokines comme l'interleukine-1α (IL-1α), l'interleukine-β (IL-6) et le « tumor necrosis factor α » (TNF-α) sont exprimées dans les plaques amyloïdes et les plaques séniles, ainsi que dans les cerveaux de patients atteints de la MP (Huell et al., 1995); (Griffin et al., 1998 ); (Boka et al., 1994) et Mogi et al, 1994). Des niveaux élevés de molécules proinflammatoires ont également été mis en évidence lors de phases actives de la SEP (Hohifeld, 1997) et l'expression de la cyclooxygenase 2 (GOX- 2) a été corrélée avec les dépôts amyloïdes suggérant un rôle des prostaglandines dans la MA (Ho et al., 1999).
Le stress oxydatif semble jouer également un rôle important dans l'apoptose neuronale observée en conditions pathologiques. Ainsi, des niveaux augmentés de lipoperoxydation et de l'activité Superoxyde Dismutase (SOD) ont été observés au niveau de la substance noire, lors des phases tardives de la MP (Dexter et al., 1989) et (Saggu et al.1989). L'importance du stress oxydatif et des réactions inflammatoires est également illustrée par la mise en évidence d'une augmentation du facteur de transcription NF?B dans les neurones dopaminergiques des patients MP (Hunot et al., 1997).
Même si les recherches se sont longtemps focalisées sur les cytokines et les réponses cellulaires gliales, neuronales ou lymphocytaires pour la SEP, des inhibiteurs de protéases, de la Nitric Oxide Synthase (NOS) inductible, de la COX-2, et des antagonistes des leucotriènes ont également été proposés comme outils thérapeutiques, illustrant l'étendue de la réponse inflammatoire dans les pathologies neurodégénératives.
L'ensemble de ces observations a conduit à étudier l'efficacité d'anti- inflammatoires dans des modèles in vitro et chez l'homme dans la prévention ou le traitement de pathologies neurodégénératives.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comme l'ibuprofène, l'aspirine et l'acétaminophène protègent les neurones dopaminergiques et les neurones de l'hippocampe contre la toxicité du glutamate et du peptide β-amyloïde (Casper et al., 2000) et (Bisaglia et al., 2002). L'acétaminophène est également capable de diminuer la libération de cytokines et de prostaglandines par les astrocytes préalablement stimulés par le peptide β-amyloïde (Landolfi et al., 1998). Enfin, un traitement à l'ibuprofène réduit à la fois l'activation microgliale et les dépôts amyloïdes dans un modèle de souris transgénique (Lim et al., 2000).
Des études chez l'homme ont également mis en évidence un rôle neuroprotecteur des AINS. Ainsi le risque de développer une MA est considérablement réduit chez des patients traités par des AINS pendant de longues périodes (McGeer et al. 1996) et (Stewart ©t al., 1997). Les AINS sont aussi capables de réduire la perte des capacités cognitives et d'atténuer la progression de la maladie chez des patients atteints d'Alzheimer (Rogers et al., 1993) et (Rich et al., 1995). La cible principale de l'action des AINS dans le cerveau, bien qu'encore inconnue, semble être la microglie. En effet, le nombre de cellules microgliales associées aux plaques chez des patients âgés diminue de 65% suite à un traitement par les AINS (McKenzie & Munoz, 1998). L'effet des AINS s'avère donc positif dans le traitement et la prévention de pathologies neurodégénératives, mais le problème majeur réside dans les effets secondaires sérieux apparaissant lors d'une utilisation chronique.
Les cibles principales des AINS sont les cyclooxygénases (la COX-1 et la COX-2 récemment découverte). Ces enzymes convertissent l'acide arachidonique en métabolites proinflammatoires comme les prostaglandines. Les doses thérapeutiques actives des AINS ont généralement été observées à des doses bien supérieures à celles requises pour leur action sur les COX, ce qui a conduit à penser que d'autres cibles pouvaient être modulées par des molécules telles que l'indométhacine ou l'ibuprofène. Récemment, des auteurs ont montré que les AINS étaient capables de réguler l'expression génique via une interaction directe avec des membres de la famille des récepteurs nucléaires tels les Peroxisome Proliferator-Activated Receptors ou PPARs (Lehmann et al., 1997).
Les PPARs sont des facteurs de transcription qui, une fois activés par leur ligand, se lient sur les promoteurs de gènes cibles au niveau de séquences spécifiques et en régulent la transcription. On distingue 3 isoformes de PPARs (α, β/δ et γ). La découverte selon laquelle le leucotriène LTB4, agent chimiotactique puissant, active le récepteur PPARα a constitué la première évidence d'un rôle des PPARs dans l'inflammation (Devchland et al., 1996). Depuis, il a été montré que les PPARs α et γ pouvaient exercer une action antiinflammatoire en inhibant les facteurs AP-1 et NFKB (Delerive et al., 2001). Ainsi, des souris déficientes en PPARα exhibent une réponse exacerbée aux stimuli inflammatoires, renforçant le rôle de ce récepteur dans le contrôle des mécanismes inflammatoires (Devchland et al., 1996). Les agonistes des PPARα sont aussi capables d'inhiber l'expression de cytokines dans des macrophages en culture (Combs et al., 2001) et l'action des fibrates sur l'expression d'IL6 est abolie chez des souris déficientes en PPARα (Delerive et al, 1999). PPARα interviendrait également en inhibant l'activité COX-2 et donc en diminuant la synthèse de prostaglandines inflammatoires (Staels et al., 1998). Un autre intérêt thérapeutique des PPARs dans le traitement de pathologies à composante inflammatoire est leur potentiel anti-oxydant. Ainsi, l'activation des PPARα chez la souris âgée diminue la lipoperoxydation tissulaire (Poynter & Daynes, 1998). Ainsi, la capacité d'inhibition de réponses inflammatoires par les PPARs explique en partie l'effet thérapeutique bénéfique des AINS observé dans le traitement de pathologies inflammatoires. Les facteurs NFKB et AP-1 contrôlent la plupart des gènes précoces impliqués dans les désordres inflammatoires et NFKB est également impliqué dans la réponse oxydative au stress. L'action de ces deux facteurs étant antagonisée par PPARα, il est logique de penser que les agonistes de ce récepteur peuvent réguler l'expression d'un bon nombre de protéines impliquées dans les réactions inflammatoires et le stress oxydatif dans les pathologies neurodégénératives.
L'expression des PPARs a surtout été étudiée au niveau des tissus périphériques. La distribution des ARNm de ces récepteurs a été étudiée dans le système nerveux central de rat, démontrant une expression de PPARα dans tous les types cellulaires du cerveau de rat. Les ARNm du PPARγ sont présents dans la plupart des cellules mais à un niveau moindre (Cullingford et al., 1998). La présence de PPARα dans les oligodendrocytes laisse sous-eηtendre un rôle de ce récepteur dans la myélinisation, et une implication dans des pathologies démyélinisantes telles la sclérose en plaques (Kainu et al., 1994). L'expression des PPARs a également été étudiée en conditions neuropathologiques. Ainsi, l'expression de PPARγ est élevée dans les cerveaux pathologiques, laissant entrevoir un rôle possible dans les pathologies neurodégénératives (Kitamura et al., 1999).
Les agonistes des PPARs possèdent un potentiel anti-inflammatoire et antioxydant, et les PPARs sont exprimés par les cellules du système nerveux central. La structure des agonistes PPAR telle la pioglitazone facilite de plus leur passage au travers de la barrière hémato-encéphalique, permettant une action au niveau du cerveau (Maeshiba et al., 1997). Les molécules inflammatoires exprimées dans le cerveau étant néfastes pour les neurones, l'effet d'agonistes des PPARs a donc été étudié dans des modèles de neurodegenération. Ainsi, les agonistes de PPARα sont capables d'inhiber la production de cytokines proinflammatoires de façon dose-dépendante par des monocytes activés par le peptide βamyloïde (Combs et al., 2001). Les mêmes auteurs ont également démontré que les agonistes de PPARγ sont aussi capables d'inhiber la production de molécules inflammatoires et neurotoxiques par des cellules microgliales stimulées par le peptide βamyloïde, positionnant ainsi les agonistes des PPARs comme des agents thérapeutiques potentiels dans le traitement de la MA (Combs et al., 2000). Les agonistes de PPARγ sont aussi capables de diminuer l'expression de la NOS inductible, de diminuer la mort neuronale (Heneka et al., 2000) et d'inhiber le développement de l'EAE (encéphalite allergique expérimentale), modèle expérimental de sclérose en plaques (Diab et al., 2002 ) et (Natajaran & Bright, 2002). Enfin, un agoniste PPARγ administré oralement prévient la perte de neurones dopaminergiques au niveau de la substance noire dans un modèle expérimental de maladie de Parkinson (Breidert et al., 2002).
Le PPARα joue donc un rôle dans l'inhibition de molécules inflammatoires (diminution de l'expression des cytokines, diminution de l'expression de COX-2), et dans l'augmentation d'enzymes anti-oxydantes (catalase, superoxyde dismutase), diminuant ainsi à la fois le stress oxydatif et les réactions inflammatoires.
Les composés de l'invention possèdent des propriétés activatrices du récepteur nucléaire PPARα et des propriétés pharmacologiques anti-oxydantes et anti-inflammatoires avantageuses. Les inventeurs ont montré que les composés selon l'invention ont des propriétés avantageuses permettant de prévenir et de traiter la maladie de Parkinson.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle :
• G1 représente un atome d'oxygène ou un groupe N-R, G2 et G3 représentent indépendamment un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N-R4, G1 , G2 et G3 ne pouvant représenter de façon simultanée un groupe N-R ou N-R4,
• R et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, « R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou un groupe de formule CO- (CH2)2n+ι-X-R6, l'un au moins des groupes R1 , R2 et R3 étant un groupe de formule CQ-(CH2)2n+r -R6, o R5 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupement cyclique, dont la chaîne principale comporte de 1 à 25 atomes de carbone, • R6 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupe cyclique, dont la chaîne principale comporte de 3 à 23 atomes de carbone, de préférence 10 à 23 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétérogroupes, choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe
SO2,
• X est un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO ou un groupe SO2, • n est un nombre entier compris entre 0 et 11.
Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R5, identiques ou différents, représentent préférentiellement un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non, dont la chaîne principale comporte de 1 à 20 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 7 à 17 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 14 à 17. Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R5, identiques ou différents, peuvent aussi représenter un groupe alkyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que notamment le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle ou hexyle.
Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R6, identiques ou différents, représentent préférentiellement un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non, dont la chaîne principale comporte de 3 à 23 atomes de carbone, de préférence 13 à 20 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 14 à 17 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone
Des exemples particuliers de groupes alkyle à chaîne longue saturée pour R5 ou R6 sont notamment les groupes C7H15, C10H21, C11H23, G13H27, Ci4H29,C H3ι, C16H33» C17H35. Des exemples particuliers de groupes alkyle à chaîne longue insaturée pour R5 ou R6 sont notamment les groupes C14H27, C14H25, Cι5H 9, C17H29, C17H31, C17H33, CιgH29) C19H31, C21H31, C21H35, C21H37, C21H39, C23H45 OU les chaînes alkyle des acides eicosapentaènoïque (EPA) Caors (5, 8, 11, 14, 17) et docosahexaènoïque (DHA) C22:6 (4, 7, 10, 13, 16, 19).
Des exemples de groupes alkyle à chaîne longue ramifiée sont notamment les groupes (CH2)n-CH(CH3)C2H5,
Figure imgf000010_0001
ou (CH2)2x+r
C(CH3)2-(CH2)n""CH3 (x étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 11 , n' étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 22, n" étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 5, n'" étant un nombre entier égal à ou compris entre 0 et 22, et (2x+n'") étant inférieur ou égal à 22, de préférence inférieur ou égal à 20).
Comme indiqué ci-avant, les groupes alkyle R5 ou R6 peuvent éventuellement comprendre un groupe cyclique. Des exemples de groupes cycliques sont notamment le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle et le cyclohexyle.
Comme indiqué ci-avant, les groupes alkyle R5 ou R6 peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents. Les substituants sont choisis de préférence parmi un atome d'halogène (iode, chlore, fluor, brome) et un groupe -OH, =O, -NO2, -NH2, -CN, -CH2-OH, -O-CH3, -CH2OCH3, -CF3 et -COOZ (Z étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, de préférence comportant de 1 à 5 atomes de carbone).
Cette invention concerne également les isomères optiques et géométriques de ces composés, leurs racémates, leurs sels, leurs hydrates et leurs mélanges.
Dans le cas où G2 et G3 représentent un groupe N-R4, les groupes R4 peuvent être identiques ou différents.
Des composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule générale (I) dans lesquels (i) G1 représente un groupe N-R et (ii) les groupes G2R2 et G3R3 ne sont pas simultanément des groupes hydroxyles.
Les composés de formule (IA) sont les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle G1 et G3 représentent des atomes d'oxygène.
Les composés de formule (IB) sont les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle G1 représente un groupe N-R tel que défini ci-avant.
Les composés de formule (lAa et IBa) sont respectivement les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle un seul des groupes R1, R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène. Les composés de formule (lAb et IBb) sont respectivement les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle deux des groupes R1, R2 ou R3 représentent un atome d'hydrogène.
La présente invention inclut également les prodrogues des composés de formule (I), qui, après administration chez un sujet, vont se transformer en composés de formule (I) et/ou les métabolites des composés selon l'invention (I) qui présentent des activités thérapeutiques comparables aux composés de formule (I).
Par ailleurs, dans le groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, X représente tout préférentiellement un atome de soufre ou de sélénium et avantageusement un atome de soufre.
Par ailleurs, dans le groupe CO-(CH2)2n+ -R6, n est de préférence compris entre 0 et 3, plus spécifiquement compris entre 0 et 2 et est en particulier égal à 0.
Dans les composés de formule générale (I), R6 peut comporter un ou plusieurs hétérogroupes, de préférence 0, 1 ou 2, plus préférentiellement 0 ou 1 , choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe SO2.
Un exemple spécifique de groupe CO-(GH2)2n+ι-X-R6 selon l'invention est le groupe CO-CH2-S-C14H29.
Des composés préférés au sens de l'invention sont donc des composés de formule générale (I) ci-dessus dans laquelle au moins un des groupes R1, R2 et R3 représente un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 dans lequel X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de préférence de 13 à 20 atomes de carbone, de préférence 14 à 17, plus préférentiellement 14 à 16, et encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone.
D'autres composés particuliers selon l'invention sont ceux dans lesquels au moins deux des groupes R1, R2 et R3 sont des groupes CO-(CH2)2n+rX-R6> identiques ou différents, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre.
D'autres composés particuliers selon l'invention sont des composés de formule (IA) dans laquelle le groupe G2 représente avantageusement un atome d'oxygène ou un groupe N-R4, de préférence un atome d'oxygène. Dans ces composés, R2 représente avantageusement un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 tel que défini ci-avant. D'autre part, lorsque G2 est un groupe N-R4, R4 représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
D'autres composés particuliers selon l'invention sont des composés de formule (IB) dans laquelle G2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, et de préférence un atome d'oxygène. Dans ces composés, R2 représente avantageusement un groupe de formule CO-(CH2)2n+ι-X-R6 tel que défini ci- avant.
Des composés particulièrement préférés sont les composés de formule générale (IA) ci-dessus dans laquelle :
® G2 est un atome d'oxygène, et/ou • R2 représente un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 tel que défini ci avant.
Des composés particulièrement préférés sont les composés de formule générale (IB) ci-dessus dans laquelle :
• G3 est un groupe N-R4 dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et G2 est un atome d'oxygène, et/ou
• R2 représente un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 tel que défini ci-avant. D'autres composés préférés sont les composés de formule générale (I) ci- dessus dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent (i) un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 tel que défini ci-avant, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et/ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 13 à 17 atomes de carbone, de préférence 14 à 16 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone, dans lesquels n est de préférence compris entre 0 et 3, et en particulier égal à 0. De manière plus spécifique, des composés préférés sont les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 , R2 et R3 représentent des groupes CO-CH2-S-C14H29.
Des exemples de composés préférés selon l'invention sont représentés sur les Figures 1A et 1B.
Ainsi, la présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de composés de formule (I) choisis parmi :
- 1-tétradécylthioacétylglycérol ;
- 2-tétradécylthioacétylglycérol ;
- 1 ,2,3-tritétradécylthioacétylglycérol ;
- 1 , 2,3-îri-(4-dodée glycérol ;
- 1 s 2,3-tri-(6-décylthio)h anoylglycérol ;
- 1,2,3-tritétradécylsuIfoxyacétylglycérol ;
- 1,2,3-tri-(tétradêcylsulfonyl)acétylglycérol ;
- 1,2,3-tri-tétradécylsélénoacétylglycérol ;
- 1 ,3-dipalmitoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;
- 1 ,3-dilinoléyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;
- 1 ,3-distérayl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;
- 1 ,3-oléyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;
- 1 ,3-ditétradécanoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ; - 1-palmitoyl-2,3-ditétradécylthioacétylglycérol ;
- 1-oléyl-3-palmitoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;
- 1 ,3-dipalmitoyl-2-docosylthioacétylglycérol ;
- 2-tétradécylthioacétamidopropane-1 ,3-diol ; 2-tétradécylthioacétamido-1 ,3-ditétradécylthioacétyloxypropane ;
1 ,3-ditétradécylthioacétyl-2-palmitoylglycérol ;
1 ,3-diacétyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;
1 ,3-dioctanoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;
1 ,3-diundécanoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;
1,3-ditétradécylthioacétoxy-2-(tétradécylthiométhyl)carbonylthiopropane ;
3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1 ,2-diol ;
1-tétradécylthioacétylamino-2,3-(dipalmitoyloxy)propane ;
3-tétradécylthioacétylamino-1,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ;
3-palmitoylamino-1 ,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ;
3-d (tétradécylthioacétylamino)propan-2-ol ; 3-d amino-2-(tétradécylthioacétyloxy) propane; 3-d itétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ; 3-d oléoylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ; 3-d tétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétylthio)propane ; et
-tétradécylthioacétylamino-2,3-di(tétradécylthioacétylthio)propane
La présente invention concerne aussi l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter une
• pathologie neurogégénérative, telle que notamment la maladie de Parkinson ou la maladie d'AI∑heimer.
Elle a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, un composé de formule générale (I) tel que décrit ci-dessus, éventuellement en association avec un autre actif thérapeutique.
La présente invention concerne plus spécifiquement une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé de formule (I) tel que décrit ci-dessus destinée au traitement ou à la prophylaxie des pathologies neurodégénératives et plus particulièrement de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer, ou de la sclérose en plaques. Il a en effet été trouvé de manière surprenante que les composés de formule (I) possèdent à la fois des propriétés d'activateurs PPAR, d'antioxydants et d'anti-inflammatoires et possèdent une activité neuroprotectrice prophylactique et curative.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci- avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en œuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie de pathologies neurogénératives chez l'Homme ou chez l'animal, et plus particulièrement de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer bu de la sclérose en plaques
L'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies neurodégénératives et plus particulièrement de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer ou de la sclérose en plaques, comprenant l'administration à un sujet, notamment animal ou en particulier humain, d'une dose efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci- avant.
Avantageusement, les composés de formule (I) utilisés sont tels que définis ci-
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, surfactants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxymethylcellulose, le Castor oil polyoxyl hydrogenated (produit de réaction de 45 moles d'éthylène glycol avec 1 mole d'hydrogenated castor oil, qui est vendu et commercialisé par BASF sous la marque « Cremophor® RH40 »), le polyoxyl 35 Castor oil (produit de réaction de 35 moles d'éthylène glycol avec 1 mole de castor oil, qui est vendu et commercialisé par BASF sous la marque Cremophor® EL), le polyethylene glycol 660 12-hydroxystéarate (vendu et commercialisé par BASF sous la marque « Solutol® HS15 »), le polysorbate 60 (vendu et commercialisé par Croda sous la marque Crillet® 3, le polysorbate 80 (vendu et commercialisé notamment par Croda sous la marque Crillet® 4), le mannitol, la gélatine, le lactose, les huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
A ce titre, la présente concerne également une composition pharmaceutique comprenant, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus en association avec au moins un composé choisi parmi : le Castor oil polyoxyl hydrogenated, le polyoxyl 35 Castor oil, le polyethylene glycol 660 12-hydroxystéarate et le polysorbate 60.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, émulsifiants, stabilisants, surfactants, conservateurs, tampons, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et ou injectables sont notamment la méthylcellulose, Phydroxyméthylcellulose, la carboxymethylcellulose, le Cremophor® RH40, le Cremophor® EL, le Solutol® HS15, le Crillet® 3, le Crillet® 4, le polysorbate 60, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, les huiles végétales, l'acacia, les liposomes, etc.
Les composés peuvent ainsi être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Les composés peuvent être administrés oralement auquel cas les agents ou véhicules utilisés sont choisis préférentiellement parmi l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, une huile, le polyalkylène glycol, etc.
Pour une administration parentérale, les composés sont préférentiellement administrés sous la forme de solutions, suspensions ou emulsions avec notamment de l'eau, de l'huile ou des polyalkylènes glycols auxquels il est possible d'ajouter, outre des agents conservateurs, stabilisants, émulsifiant, etc., des sels permettant d'ajuster la pression osmotique, des tampons, etc.
Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 μg et 2 g par administration, préférentiellement de 0,1 mg à 1 g par administration. Les administrations peuvent être quotidiennes ou répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs. Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en œuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier.
Selon un premier procédé de l'invention, les composés de formule (IA) dans lesquels G2 est un atome d'oxygène ou de soufre, R1 , R2 et R3 identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, sont obtenus à partir d'un composé de formule (IA) dans laquelle G2 est respectivement un atome d'oxygène ou de soufre, R2 est un atome d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+rX-R6, et d'un composé de formule A°-CO-A dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, Cl, O-CO-A° et OR", R" étant un groupe alkyle, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Les composés de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, R2 est un atome d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(GH2)2n+ι-X-^6, peuvent être obtenus de différentes façons.
Selon un premier mode, on fait réagir une molécule de glycérol avec un composé de formule A°-CO-A1 dans laquelle A1 est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, Cl et OR", R" étant un groupe alkyle, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction permet la synthèse de composés dits symétriques, dans lesquels R1 et R3 ont la même signification. Cette réaction peut être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par exemple dans (Feuge, Gros et al. 1953), (Gangadhar, Subbarao et al. 1989), (Han, Cho et al. 1999) ou (Robinson 1960).
Les composés de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, R2 est un atome d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, peuvent également être obtenus à partir d'un composé de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R1 est un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 (cette forme particulière de composés de formule (IA) étant nommée composés (IV)), et d'un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction est avantageusement réalisée selon le protocole décrit par exemple dans (Daubert, SpiegI et al. 1943), (Feuge and Lovegren 1956), (Katoch, Trivedi et al. 1999) ou (Strawn, Martell et al. 1989).
Les composés (IV) décrits ci-dessus peuvent être préparés par un procédé comprenant (schéma 1) :
a) réaction d'un composé de formule générale (II) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (C^ X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (III) dans laquelle R1 représente un groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+ι- -R6 ;
b) déprotection du composé (III) par un acide (acide acétique, acide trifluoroacétique, acide borique, acide sulfurique, etc.) pour donner un composé de formule générale (IV) tel que défini ci-avant.
Figure imgf000021_0001
(II) (m) (IV) a : estérification; b : déprotection schéma 1
Selon un autre procédé particulier de l'invention les composés de formule (IA) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, R3 est un atome d'hydrogène et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R1 est un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 (composés IV), selon les étapes suivantes (schéma 2) :
a) réaction du composé (IV) avec un composé PxE dans lequel Px est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi
OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (V) dans laquelle R1 est un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι- -RB. La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gaffney and Reese 1997) dans lequel PxE peut représenter le composé 9-phénylxanthène-9-ol ou le 9-chloro-9-phénylxanthène ;
b) réaction du composé de formule (V) avec un composé de formule
A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6. en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (VI), dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 et Px est un groupement protecteur ; c) déprotection du composé (VI), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (IA) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, R3 est un atome d'hydrogène et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6.
Figure imgf000022_0001
a : protection ; b : estérification ; c : déprotection schéma 2
Selon un autre procédé particulier de l'invention, les composés de formule générale (IA) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n*ι-X- δ, sont obtenus par un procédé comprenant (schéma 3) :
a) la réaction d'un composé de formule (VII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (GH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (VIII) dans laquelle R2 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 ;
b) déprotection du composé de formule (VIII) en milieu acide ou par hydrogénation catalytique pour donner un composé de formule générale
(IA) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ X-R6.
Figure imgf000023_0001
a : estérification ; b : déprotection schéma 3
Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Bodai, Novak et al. 1999), (Paris, Garmaise et al. 1980), (Scriba 1993) ou (Seltzman, Fleming et al. 2000).
Les composés de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un atome de soufre, R2 est un atome d'hydrogène et, R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, peuvent être obtenus à partir du composé de formule (IX) par le procédé suivant :
Figure imgf000023_0002
a) réaction du composé (IX) et d'un premier composé de formule A°-CO-A3 dans laquelle A3 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH, O-CO-A° et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, puis d'un second composé de formule A°-CO-A3 dans laquelle, indépendamment du premier composé, A3 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH, O-CO-A0 et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2 1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier ; b) déprotection du groupement thiol par l'acétate mercurique.
Ce procédé est avantageusement réalisé selon le protocole décrit dans (Aveta, Brandt et al. 1986).
Les composés de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un atome de soufre, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène et, R1 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6. peuvent être obtenus à partir du composé de formule (IX) par le procédé suivant :
a) réaction du composé (IX) et d'un premier composé de formule A°-CO-A3 dans laquelle A3 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH, O-CO-A° et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n-n-X-Rδ en quantité stoechiométrique, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier ;
b) déprotection du groupement thiol par l'acétate mercurique.
Le composé de formule (IX) peut être préparé par un procédé comprenant :
a) réaction d'un 2-halogénomalonate de diméthyle avec le tritylthiol pour donner le composé de formule (X) ;
Figure imgf000024_0001
00
b) réduction des fonctions acétate par un agent réducteur connu de l'homme de métier. Les composés de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un atome de soufre, et R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO- R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, peuvent également être obtenus par le procédé suivant (schéma 4) :
a) réaction d'un composé de formule (V) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XI) dans laquelle Px représente un groupement protecteur ;
b) réaction d'un composé de formule (XI) avec un composé de formule Ac-S" B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XII). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf ét al. 1978) ;
c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XII) dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (XIII) ;
d) réaction d'un composé de formule générale (XIII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XIV) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 ; e) déprotection d'un composé de formule (XIV) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour obtenir un composé de formule (IA) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome dé soufre, (ii) R3 est un atome d'hydrogène et (iii) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 ;
f) réaction d'un composé de formule (IA) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) R3 est un atome d'hydrogène et (iii) R1 et R2 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, identiques ou différents, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CHa -Rβ, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
a : activation ; b : substitution ; c : déprotection sélective ; d : acylation ; e : déprotection ; f : acylation schéma 4
Selon un autre mode, les composés de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un atome de soufre, et R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, peuvent également être obtenus par le procédé suivant :
a) réaction d'un composé de formule générale (IA) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène (ii) R2 représente un atome d'hydrogène et (iii) R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 tels que définis ci-avant, avec de l'iode en présence d'agents activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule (XV) dans laquelle R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;
Figure imgf000027_0001
(XV)
b) réaction d'un composé de formule (XV) avec un acide thiocarboxylique en présence d'agents de couplage ou d'agents activateurs connus de l'homme de métier.
Les composés de formule (IA) dans lesquels G2 est un groupe N-R4 et dans laquelle R1 , R2 et R3 identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, sont obtenus à partir d'un composé de formule (IA) dans laquelle G2 est un groupe N-R4, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R2 un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6 (composé (XVI)) selon le procédé suivant : réaction d'un composé (XVI) et d'un premier composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, puis d'un second composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle, indépendamment du premier composé, A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Ce procédé est avantageusement réalisé selon le protocole décrit dans (Terradas 1993).
Les composés de formule (IA) selon l'invention dans laquelle G2 est un groupe N-R4 et dans laquelle R1 et R2 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, et R3 est un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par réaction d'un composé (XVI) et d'un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH )2n+rX-R6 en quantité stœchiométrique, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Les composés de formule (IA) selon l'invention dans lesquels G2 est un groupe NH, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R2 un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 (composé XVIa) peuvent être obtenus de différentes façons.
Selon un premier procédé, on fait réagir une molécule de 2-aminopropane- 1 ,3-diol avec un composé de formule A°-CO-A dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple entre OH, O-CO-A°, OR" et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6 en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Cette réaction peut être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par exemple dans (Shaban 1977), (Kurfϋrst, Roig et al. 1993), (Harada, Morie et al. 1996), (Khanolkar, Abadji et al. 1996), (Daniher and Bashkin 1998) ou (Putnam and Bashkin 2000).
Les composés de formule (IA) selon l'invention dans lesquels G2 est un groupe NH, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R2 un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6 (composé XVla) peuvent également être obtenus selon le procédé suivant (schéma 5) :
a) réaction du composé de formule (XVII) avec un composé de formule A°-CO-A dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple entre OH, O-CO-A0, OR" et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX- R6 en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XVIII) ;
b) déprotection du composé XVIII.
Figure imgf000029_0001
(XVII) (XVIII) (XVla) a : amidification ; b : déprotβction schéma 5
Ce procédé peut avantageusement être mis en œuvre selon le protocole décrit dans (Harada, ivlorie et al. 1996).
Les composés de formule (IA) selon l'invention dans lesquels G2 est un groupe N-R4 dans lequel R4 n'est pas un atome d'hydrogène, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R2 un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 (composé XVIb) peuvent être obtenus selon le procédé suivant (schéma 6) :
a) réaction d'un composé de formule (XVII) avec un composé de formule A°-CO-A dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple entre
OH, O-CO-A°, OR" et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6 en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XVIII) ; b) réaction du composé (XVIII) soit avec un composé de type R4-A4 dans lequel A4 est un groupe réactif choisi par exemple entre Cl ou Br, en milieu basique, soit avec un groupe R4CHO dans lequel CHO est la fonction aldéhyde en présence d'agents réducteurs connus de l'homme de métier, pour obtenir un composé (XIX) ;
c) déprotection du composé (XIX).
Figure imgf000030_0001
(XVII) OWIII) (XIX) (XVla) a : amidification ; b : al ylaHon ; c : déprotecUon schéma 6
Selon un autre procédé de l'invention, les composés de formule (IB) dans lesquels (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe I -R4, (ii) R et, le cas échéant R4, représentent de façon identique, un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, sont obtenus à partir d'un composé de formule (IB) dans laquelle (i) G2 ou G3 sont des atomes d'oxygène de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 et d'un composé de formule A1-LG dans laquelle A1 représente le groupe R ou le cas échéant, R4 et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi Cl, Br mésyl, tosyl, etc., en présence éventuellement d'agents de couplage bu d'activateurs connus de l'homme de métier. Selon un premier mode, les composés de formule (IB) dans lesquels (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques, représentent un groupe CO- (CH2)2n+rX-R6, sont obtenus à partir d'un composé de formule (IB) dans laquelle (i) G2 ou G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène et d'un composé de formule A°-CO-A dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, Cl, O-CO-A0 et O-R7, R7 étant un groupe alkyle, et A° est le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1 , R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou GO-(CH2)2n+ι-X-R6 peuvent être obtenus selon différentes méthodes qui permettent la synthèse de composés dans lesquels les groupes portés par un même hétéroatome (azote ou oxygène) ont la même signification.
Selon un premier mode, on fait réagir une molécule de 1-aminoglycéroI, de 1 ,3-diaminoglycérol ou de 1 ,2-diaminoglycérol (obtenu en adaptant le protocole décrit par (Morris, Atassi et al. 1997) avec un composé de formule A°-CO-A1 dans laquelle A1 est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, Cl et OR7,
R7 étant un groupe alkyle, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6 en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction permet l'obtention respective de formes particulières de composés de formule (IB), nommées composés (XXa-c), et peut être mise en œuvre en adaptant des protocoles décrits par (Urakami and Kakeda
1953), (Shealy, Frye et al. 1984), (Marx, Piantadosi et al. 1988), (Rahman,
Ziering et al. 1988) et (Nazih, Cordier et al. 1999). Dans les composés (XXb-c), les groupements portés par un même hétéroatome, respectivement (R1 et R3) et
(R1 et R2) ont la même signification.
Figure imgf000032_0001
(XXa) (XXb) (XXc)
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii)
R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-
(CH2)2π+ι-X-R6, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (XXa-c) et d'un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) n+r X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction permet la synthèse de composés dans lesquels les groupements portés par un même hétéroatome (azote ou oxygène), respectivement (R1 et R2), (R1 et R3) ou (R2 et R3) ont la même signification.
Cette réaction est avantageusement réalisée selon le protocole décrit par exemple dans (Urakami and Kakeda 1953) et (Nazih, Cordier et al. 1999).
Selon un autre procédé particulier de l'invention , les composés de formule
(IB) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ii)
R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, peuvent être obtenus selon les étapes suivantes (schéma 7) :
a) réaction du 1-aminoglycérol, du 1,3-diaminoglycérol ou du 1,2- diaminoglycérol avec un composé (PG)2O dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale
(XXIa-c). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG) O représente le dicarbonate de di-tert-butyle ; b) réaction du composé de formule (XXIa-c) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XXIIa-c), dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 et PG est un groupement protecteur ;
c) déprotection du composé (XXIIa-c), selon des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-
Figure imgf000033_0001
d) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre
OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (GH2)2n+ - 6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Figure imgf000034_0001
a
Figure imgf000034_0002
(XXIa) (XXIb) (XXIc)
Figure imgf000034_0003
0 XIIa) (XXIIb) ooαic)
Figure imgf000034_0004
Figure imgf000034_0005
a. protection ; b. acylation ; c. déprotection ; d. amidification. schéma 7
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, peuvent être obtenus de différentes façons.
Selon une première méthode, on fait réagir un composé de formule (IB) selon l'invention, dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R2 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Selon ce mode de préparation, les composés de formule (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R2 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou GO-(GH2)2n+rX-R6, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (XXa) tel que défini ci-avant avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Selon un autre procédé particulier de l'invention, les composés de formule (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(GH2)2n+ι-X-R6, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et (iii) R1 est un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 (composé de formule (XXa)) selon les étapes suivantes (schéma 8) :
a) réaction du composé de formule (XXa) avec un composé PG-E dans lequel PG est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (XXIII) dans laquelle R1 est un groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+ι-X-R6- La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le 9- chloro-9-phénylxanthène ;
b) réaction du composé de formule (XXIII) avec un composé de formule À°- CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6. en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XXIV), dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(GH2)2n+rX-R6 et PG est un groupement protecteur ;
c) déprotection du composé (XXIV), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou GO-(GH2)2n+ -R6 ;
d) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle
A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Figure imgf000037_0001
(XXa) (XXtlI) (XXIV)
Figure imgf000037_0002
a : protection ; b : estérification ; c : déprotection ; d : estérification schéma 8
Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988).
Selon un autre procédé de l'invention, les composés de formule (IB) dans lesquels (i) G2 ou G3 représentent un atome d'oxygène ou un groupe N-R4, (ii) au moins un des groupes G2 ou G3 représente un groupe N-R4, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iv) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(GH2)2n+ι-X-R6ι sont obtenus par réaction d'un composé de formule (IB) dans laquelle (i) l'un des groupes G2R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autre groupe G2R2 ou G3R3 représente respectivement un groupe NR4R2 ou NR4R3 avec R2 ou R3 représentant un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6, (ii) R et R4 représentent indépendamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbone et (iii) R1 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH2)2n+rX-R6, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage où d'activateurs connus de l'homme de métier. Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) l'un des groupes G2R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autre groupe G2R2 ou G3R3 représente respectivement un groupé NR4R2 ou NR4R3 avec R2 ou R3 représentant un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6, (ii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iii) R1 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6 sont obtenus à partir d'un composé de formule (IB) selon l'invention dans laquelle l'un des groupes G2R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autre groupe G2R2 ou G3R3 représente respectivement un groupe NR4R2 ou NR4R3 avec R2 ou R3 représentant un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, (ii) R et R4 représentent indépendamment un groupe tel que défini ci-avant et (iii) R1 est un atome d'hydrogène avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (GH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Dans un premier mode, les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 représente un groupe N-R4, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène et (v) R3 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 9) :
a) réaction du 1-aminoglycérol avec un composé de formule R-CHO dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et CHO est la fonction aldéhyde en présence d'agents réducteurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (XXV) dans laquelle R est un groupe tel que défini plus avant. Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Antoniadou-Vyzas, Foscolos et al. 1986) ; b) réaction d'un composé de formule (XXV) avec un composé (PG)2O dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (XXVI). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG)2O représente le dicarbonate de di-tert- butyle ;
c) réaction d'un composé de formule (XXVI) avec un composé de formule
LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXVII) en adaptant la procédure décrite par (Kitchin, Bethell et al. 1994) ;
d) réaction d'un composé composé de formule (XXVII) avec un composé de formule R4-NH2 dans laquelle R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et NH2 représente la fonction amin , selon la méthode décrite par (Ramalingan, Raju et al. 1995), pour obtenir un composé de formule (XXVIII) dans laquelle R et R4, éventuellement différents, sont tels que définis ci-avant ;
e) réaction d'un composé de formule (XXVIII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (XXIX) dans laquelle R et R4 représentent des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, R3 représente le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6 et PG est un groupement protecteur ; f) déprotection du composé (XXIX) selon des conditions connues de l'homme de métier.
Figure imgf000040_0001
(XXV) (XXVI)
Figure imgf000040_0002
(XXVII) (xxvπi)
Figure imgf000040_0003
(XXIX) a. amination réductrice ; b. protection ; c. activation ; d. substitution ; e. amidification ; f. déprotection
Schéma 9
Selon un second mode, les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G3 est un atome d'oxygène, (ii) G2 représente un groupe N-R4, (iii) R et R4 représentent des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et (v) R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 10) :
a) réaction d'un composé de formule (XXVI) avec un composé PG'-E dans lequel PG' est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (XXX) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et PG un autre groupement protecteur tel que défini plus avant. La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG'-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-oi ou encore le 9-chloro-9-phénylxanthène ;
b) réaction d'un composé de formule (XXX) tel que défini ci-avant avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXXI) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et PG et PG' sont des groupements protecteurs, en adaptant la procédure décrite par (Kitchin, Bethell et al. 1994) ;
c) réaction d'un composé de formule (XXXI) tel que défini ci-avant avec un composé de formule R4-NH2 dans laquelle R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et NH2 représente la fonction aminé, selon la méthode décrite par (Ramalingan, Raju et al. 1995), pour obtenir un composé de formule (XXXII) dans laquelle R et R4 sont indépendamment tels que définis ci-avant ;
d) réaction d'un composé de formule (XXXÏII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (XXXIII) dans laquelle R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH2)2n+ι-X-R6, PG et PG' sont des groupements protecteurs ;
e) déprotection d'un composé de formule (XXXIII) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier pour obtenir un composé de formule générale (IB) selon l'invention dans laquelle (i) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (ii) R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH )2n+rX-R6.
Figure imgf000042_0001
(XXVI) (XXX) (XXXI)
Figure imgf000042_0002
(XXXII) (xxxπi) a. protection ; b. activation ; c. substitution ; d. amidification ; e. déprotection
Schéma 10
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1 , R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 peuvent être obtenus selon différents procédés. Selon un premier mode, les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1 , R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, R1 , R2 et/ou R3 ayant la même signification s'ils sont portés par un même hétéroatome (soufre ou azote), peuvent être obtenus de la façon suivante (schéma 11 A) :
a) réaction d'un composé de formule (XXa-c) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXXIVa-c) ;
b) réaction d'un composé de formule (XXXIVa-c) avec un composé de formule Ac-S"B* dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XXXVa-c). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Grono itz, Herslôf ét al. 1978) ;
c) déprotection d'un composé de formule (XXXVa-c), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, et par exemple en milieu basique, pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (ii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;
d) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (ii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe
CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entré OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Figure imgf000044_0001
(XXa) (XXc)
(XXb)
Figure imgf000044_0002
(XXXIVa) (XXXIVb) Oooαvc)
Figure imgf000044_0003
(XXXVa) ρoocvb) ÇOOCVc)
c c c
' ' ' ' ' '
Figure imgf000044_0004
Figure imgf000044_0005
a. acb'vation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation schéma 11A Selon un mode de synthèse similaire, les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6. R1, R2 et/ou R3 ayant la même signification s'ils sont portés par un même hétéroatome (soufre ou azote), peuvent être obtenus de la façon suivante (schéma 11 B) :
a) réaction d'un composé de formule (XXa-c) avec un composé de formule (LG)2 dans laquelle LG un groupe réactif choisi par exemple parmi iode, brome, etc., en présence d'éventuels activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XXXIVd-f) ;
b) réaction d'un composé de formule (XXXIVd-f) avec un composé de formule HS"B+ dans laquelle B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le sodium pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (ii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou GO-(CH2)2n+rX-R6 ;
c) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (ii) R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(GH2)2n+rX-R6, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Figure imgf000046_0001
(XXa) (XXb) (XXc)
Figure imgf000046_0002
pooαvd) (XXXIVe) Oooαv b b i ' ' '
Figure imgf000046_0003
a. activation ; b. substitution ; c. acylation schéma 11B
Ce schéma réactionnel permet la synthèse de composés de formule générale (IB) dans laquelle les groupements portés par un même hétéroatome (azote ou soufre) respectivement (R2 et R3), (R1 et R3) et (R1 et R2) ont la même signification.
Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Adams, Doyle et al. 1960) et (Gronowitz, Herslof et al. 1978). Selon un autre procédé de l'invention , les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 peuvent être préparés à partir des composés de formule (XXIa-c) par un procédé comprenant (schéma 12) :
a) la réaction d'un composé de formule (XXIa-c) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXXVIa-c) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ;
b) la réaction d'un composé de formule (XXXVIa-c) avec un composé de formule Ac-S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XXXVlla-c). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslof et al. 1 78) ;
c) La déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XXXVlla-c) dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (XXXVI lla-c) ;
d) la réaction d'un composé de formule générale (XXXVIIla-c) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXXIXa-c) dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ; e) la déprotection d'un composé de formule (XXXIXa-c) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour obtenir un composé de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou
CO-(CH2)2n+rX-R6 ;
f) la réaction d'un composé de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou CO-(CH2) n+ι-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Ce schéma réactionnel permet la synthèse de composés de formule générale (IB) dans laquelle les groupements portés par un même hétéroatome (azote ou soufre) respectivement (R2 et R3), (R1 et R3) et (R1 et R2) ont la même signification.
Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Adams, Doyle et al. 1960), (Gronowitz, Herslof et al. 1978), (Bhatia and Hajdu 1987) et (Murata, Ikoma et al. 1991).
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0003
Figure imgf000049_0004
Figure imgf000049_0005
Figure imgf000049_0006
a. activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection ; f. amidification schéma 12 Les composés de formule générale (IB) dans lesquels (i) G2 ou G3 représentent un atome de soufre ou un groupe N-R4, (ii) R et R4 représentent indépendamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6, sont obtenus par réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) les groupes G2 ou G3 représentent un atome de soufre ou un groupe N-R4, (ii) R et R4 représentent indépendamment des groupes tels que définis ci-avant, (iii) R1 est un atome d'hydrogène et (iv) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Les composés de formule générale (IB) dans laquelle (i) les groupes G2 ou G3 représentent un atome de soufre ou un groupe N-R4, (ii) R et R4 représentent indépendamment des groupes tels que définis ci-avant, (iii) R1 est un atome d'hydrogène et (iv) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, peuvent être obtenus selon les méthodes suivantes :
Dans un premier mode , les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) le groupe G2 est un atome de soufre, (ii) G3 représente un groupe N- R4, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 est un atome d'hydrogène et (v) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH2)2n+rX-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 13) :
a) réaction d'un composé de formule (XXIX) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XL) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ;
b) réaction d'un composé de formule (XL) avec un composé de formule Ac-
S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XLl). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par
(Gronowitz, Herslof et al. 1978) ;
c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé de formule (XLl) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XLII) ;
d) réaction d'un composé de formule générale (XLII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XLIIl) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 ;
e) déprotection du composé de formule (XLIIl) dans des conditions connues de l'homme de métier.
Figure imgf000052_0001
(XXIX) (XL) (XLl)
Figure imgf000052_0002
(XUI)
(XUII) a. activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection schéma 13
Selon une autre méthode, les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 représente un groupe N-R4, (ii) G3 est un atome de soufre, , (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 est un atome d'hydrogène et (v) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO- CH2 1- -R sont obtenus de la façon suivante (schéma 14) :
a) réaction du composé de formule (XXVII) avec un composé de formule Ac- S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XLIV). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslof et al. 1978) ;
b) réaction d'un composé de formule (XLIV) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XLV) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ;
c) réaction du composé (XLV) avec un composé de formule R4-NH2 dans laquelle R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et NH2 représente la fonction aminé, selon la méthode décrite par (Ramalingan, Raju et al. 1995), pour obtenir un composé de formule (XL VI) dans laquelle R et R4, indépendants, représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbone ;
d) réaction d'un composé de formule générale (XLVI) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (GH2)2n+ι-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XLVII) ;
e) déprotection de l'atome de soufre d'un composé de formule (XLVII) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XLVIII) ;
f) réaction d'un composé de formule générale (XLVIII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2 1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XLIX) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ; g) déprotection d'un composé de formule (XLIX) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier.
Figure imgf000054_0001
(XXVII) (XLIV) (XLV)
Figure imgf000054_0002
(XLVI) (XLVII)
Figure imgf000054_0003
(XLVUI) (XUX) a. substitution ; b. activation ; c. substitution ; d. amidification ; e. déprotection ; f. acylation ; g. déprotection schéma 14
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R2 représentent un groupe CO-R5 ou GO-(GH2)2n+ι-X-R6 et (v) R3 est un atome d'hydrogène ou représente un groupe CO-R5 ou CO- (GH2)2n+rX-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (XXIII) par le procédé suivant (schéma 15A):
a) réaction du composé (XXIII) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (L) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ; b) réaction d'un composé de formule (L) avec un composé de formule Ac-S" B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (Ll). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslof ét al. 1978) ;
c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (Ll), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (LU) ;
d) réaction d'un composé de formule générale (LU) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-
R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (LUI) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;
e) dêprotection d'un composé (LUI) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et R3 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou GO-(GH2)2n+ι-X-R6 ;
f) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iv) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Figure imgf000056_0001
(LU) (LUI)
Figure imgf000056_0002
a. activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection ; f. acylation schéma 15A
Selon une méthode de synthèse similaire, les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R2 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 et (v) R3 est un atome d'hydrogène ou représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (XXIII) par le procédé suivant (schéma 15B):
a) réaction du composé (XXIII) avec un composé de formule (LG)2 dans laquelle LG un groupe réactif choisi par exemple parmi iode, brome, etc., pour donner un composé de formule générale (La) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ;
b) réaction d'un composé de formule (La) avec un composé de formule HS"
B+ dans laquelle B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le sodium pour donner un composé de formule générale (LU) ;
c) réaction d'un composé de formule générale (LU) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (LUI) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;
d) déprotection d'un composé (LUI) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et R3 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe GO-R5 ou CO-(GH2)2n+rX-R6 ;
e) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iv) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Figure imgf000058_0001
(XXIII)
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0003
(LIII)
a. activation ; b. substitution ; c. acylation ; d. déprotection ; e. acylation
schéma 15B
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6, identiques ou différents, et (v) R2 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2π+ι-X-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (XXIa) par le procédé suivant (schéma 16) :
a) réaction d'un composé de formule (XXIa) avec un composé PG'-E dans lequel PG' est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (LIV) dans laquelle PG est un autre groupe protecteur tel que défini plus avant. La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le 9-chIoro-9-phénylxanthène ;
b) réaction du composé (LIV) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formulé générale (LV) dans laquelle PG et PG' représentent des groupements protecteurs judicieusement choisis tels que définis plus avant ;
c) réaction d'un composé de formule (LV) avec un composé de formule Ac-S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (LVI). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslof et al. 1978) ;
d) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (LVI), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (LVII) ;
e) réaction d'un composé de formule générale (LVII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+rX-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (LVIII) dans laquelle R2 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ -X-R6
f) déprotection d'un composé (LVIII) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et R2 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 (composé LIX) ;
g) réaction d'un composé de formule (LIX) avec un composé (PG)2O dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (LX). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG)2O représente le diearbonate de di-tert-butyle ;
h) réaction d'un composé de formule générale (LX) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (LXI) ;
i) déprotection d'un composé (LXI) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(GH2)2n+ι-X-R6 ;
j) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(GH2)2n+rX-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (GH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Figure imgf000061_0001
(XXIa) (UV) (LV)
Figure imgf000061_0002
(LVI) (LVII) (LVIII)
Figure imgf000061_0003
a. protection ; b. a ivation ; c subsitution ; d. déprotection ; e. acylation ; f. déprotection ; g : protection ; h : acylation ; i : déprotection ; j : amidification schéma 16
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 est un atome de soufre, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R2 est un atome d'hydrogène ou représentent un groupe GO- R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 et (v) R1 et R3 représentent un groupe CO-R5 ou GO- (CH2)2n+ι-X-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (XXa) selon le procédé suivant (schéma 17) :
a) réaction d'un composé de formule (XXa) tel que défini ci-avant, avec un composé de formule LG-E (en quantité stoechiométrique) dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (LXII) ; b) réaction d'un composé de formule (LXII) avec un composé de formule Ac- S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (LXIII). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslof et al. 1978) ;
c) réaction d'un composé de formule (LXIII) avec un composé PG-E dans lequel PG est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (LXIV). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le
9-chloro-9-phénylxanthène ;
d) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (LXIV), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (LXV) ;
e) réaction d'un composé de formule générale (LXV) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A0 est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (LXVI) dans laquelle R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 ;
f) déprotection d'un composé de formule (LXVI), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;
g) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Figure imgf000063_0001
(XXa)
(LXII) (LXIII)
Figure imgf000063_0002
(LXIV) (LXV)
Figure imgf000063_0003
(LXVI)
a. activation ; b. substitution; c. protection; d. déprotection sélective ; e. acylation ; f. déprotection ; g. acylation schéma 17
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 est un atome de soufre, (iii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène, (iv) R2 est un atome d'hydrogène ou représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 et (v) R1 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X- R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (LXV) par déprotection de l'oxygène selon des conditions classiques connues de l'homme de métier.
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 est un atome de soufre, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ X-R6, identiques ou différents, et (v) R3 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (XXIa) selon le procédé suivant (schéma 18) :
a) réaction d'un composé de formule (XXIa) tel que défini ci-avant, avec un composé de formule LG-E (en quantité stoechiométrique) dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale
(LXVII) ;
b) réaction d'un composé de formule (LXVII) avec un composé de formule Ac-S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (LXVIII). Cette réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslof et al. 1978) ;
c) réaction d'un composé de formule (LXVIII) avec un composé PG'-E dans lequel PG' est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (LXIX). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al.
1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG'-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le 9-chIoro-9-phénylxanthène ; d) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (LXIX), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (LXX) ;
e) réaction d'un composé de formule générale (LXX) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (LXXI) dans laquelle R3 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;
f) déprotection d'un composé de formule (LXXI), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R3 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 (composé LXXU) ;
g) réaction d'un composé de formule (LXXII) avec un composé (PG)2G dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (LXXIll). La réaction peut avantageusement être mise en œuvre en adaptant les protocoles décrits par (Na∑ih, Cordier et al. 2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG)2O représente le dicarbonate de di-tert-butyle ;
h) réaction d'un composé de formule générale (LXXIll) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (LXXIV) ; i) déprotection d'un composé (LXXIV) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle G3 est un atome de soufre, G2 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+ι-X-R6 ;
j) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle G3 est un atome de soufre, G2 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Figure imgf000067_0001
(XXIa) (LXVII) (LXVIII)
Figure imgf000067_0002
(LXIX) (LXX) (LXXI)
Figure imgf000067_0003
(LXXII) (LXXIll)
Figure imgf000067_0004
a. activation ; b. substitution ; c. protection ; d. déprotection ; e. acylation ; f. déprotection ; g : protection ; h : acylation ; i : déprotection ; j : amidification schéma 18
Les composés de formule (IB) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 est un atome de soufre, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R2 et R3, identiques, sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou GO-(CH2)2n+ι-X-R6 et (v) R1 représente un groupe CO-R5 ou GO- (CH2)2n+rX-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (llla) selon le procédé suivant (schéma 19) :
a) réaction d'un composé de formule (XXIa) tel que défini ci-avant, avec un composé de formule (LG)2 (en quantité stoechiométrique) dans laquelle LG un groupe réactif choisi par exemple parmi iode, brome, etc., pour donner un composé de formule générale (LXVI la) ; b) réaction d'un composé de formule (LXVIla) avec un composé de formule Ac-S"B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (LXVIII) ;
c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (LXVIII), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (LXXV) ;
d) réaction d'un composé de formule générale (LXXV) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ι-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (LXXIV) dans laquelle R2 et R3 représentent un même groupe GO-R5 ou CO-(CH2)2n+rX-R6 ;
e) déprotection d'un composé de formule (LXXIV), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3 représentent un même groupe CO-R5 ou GO-(GH2)2n+rX-R6 ;
f) réaction d'un composé de formule générale (IB) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3 représentent un même groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+ι-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2)2n+ X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.
Figure imgf000069_0001
(LXXIV
a. activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection ; f : amidification
schéma 19 La faisabilité, la réalisation et d'autres avantages de l'invention sont illustrés plus en détails dans les exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
LEGENDES DES FIGURES :
Figure 1 : Structure de composés selon l'invention.
Figur© 1Â : Structure de glycérols acylés selon l'invention dont la préparation est décrite aux exemples 2a et 2c et 4a à 4r et notés sur la figure respectivement
1 A.2a, 1A.2c, 1 A.4a à 1 A.4r.
Figure 1B : Structure de composés particuliers selon l'invention dont la préparation est décrite aux exemples 5a, 5b, 6c, 7, 9, 10, 11, 13, 15, 16 18, 19,
21 , 23, 24, 26 et 28 et notés sur la figure respectivement 1B.5a, 1B.5b, 1B.6c,
1B.7, 1B.9, 1B.10, 1B.11 , 1B.13, 1B.15, 1B.16, 1B.18, 1B.19, 1B.21, 1B.23,
1B.24, 1B.26 et 1B.28.
Figure 2 : Evaluation de l'activité des composés selon l'invention selon la formulation utilisée (carboxymethylcellulose (CMC), Cremophor® RH40 et Solutol® HS15)
Figure 2A : dosage du cholestérol total plasmatique.
Figure 2B : dosage des triglycérides plasmatiques. Figure 3 : Evaluation des propriétés d'agonistes PPARα de composés selon l'invention avec le système de transactivation Gal4/PPARα.
Figure 4 : Evaluation des propriétés antioxydantes de composés selon l'invention sur l'oxydation des LDL par le cuivre (Cu).
Figure 4A : formation de diènes conjugués en fonction du temps ou Lag-Phase.
Figure 4B : vitesse de formation des diènes. Figure 4C : quantité maximum de diènes conjugués formés.
Figure 5 : Evaluation des propriétés neuroprotectrices du composé selon l'invention Ex 4a sur un modèle de maladie de Parkinson :
Figure 5Â : nombre de rotations effectuées par les animaux après injection d'apomorphine.
Figure 5B : nombre de neurones marqués par immunohistochimie anti- îsine Hydroxylase.
EXEMPLES :
Pour faciliter la lecture du texte, les composés selon l'invention utilisés dans les exemples de mesure ou d'évaluation d'activité seront notés de manière abrégée telle que « Ex 2 » pour désigner le composé selon l'invention dont la préparation est décrite à l'exemple 2.
Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été effectuées sur des plaques de gel de silice 6OF254 MERCK d'épaisseur 0.2 mm. On utilise l'abréviation Rf pour désigner le facteur de rétention (rétention factor). Les chromatographies sur colonne ont été réalisées sur gel de silice 60 de granulométrie 40-63 μm (référence 9385-5000 MERCK).
Les points de fusion (PF) ont été mesurés à l'aide d'un appareil BUCHI B 540 par la méthode des capillaires. Les spectres infra-rouge (IR) ont été réalisés sur un spectromètre à transformée de Fourier BRUKER (Vector 22).
Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été enregistrés sur un spectromètre BRUKER AC 300 (300 MHz). Chaque signal est repéré par son déplacement chimique, son intensité, sa multiplicité (notée s pour singulet, si pour singulet large, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, t pour triplet, td pour triplet dédoublé, quint pour quintuplet et m pour multiplet) et sa constante de couplage (J).
Les spectres de masse (SM) ont été réalisés sur un spectromètre PERKIN- ELMER SCIEX AP1 1 (ESI-MS pour Electrospray lonization Mass Spectrometry) ou sur un spectromètre APPLIED BIOSYSTEMS Voyager DE-STR de type MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption/lonization - Time Of Flight).
EXEMPLE 1 : Préparation de dérivés d'acides gras
• EXEMPLE 1a : Préparation de l'acide télradécylthioacétique L'hydroxyde de potassium (34.30 g, 0.611 mol), l'acide mercaptoacétique (20.9 ml, 0.294 mol) et le 1-bromotétradécane (50 ml, 0.184 mol) sont ajoutés dans l'ordre au méthanol (400 ml). Ce mélange est placé sous agitation pendant une nuit à température ambiante. Au mélange réactionnel précédent est alors ajoutée une solution d'acide chlorhydrique concentré (60 ml) dissous dans l'eau (800 ml). L'acide tétradécylthioacétique précipite. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. Le précipité est ensuite filtré, lavé cinq fois à l'eau puis séché au dessiccateur. Le produit est recristallisé dans le méthanol.Rendement 94%
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1 ) : 0.60
PF : 67-68°C
IR : vCO acide 1726 et 1684 cm*1
RMN (1H, CDCI3) : 0.84-0.95 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.20-1.45 (massif, 22H, -CH2-) ; 1.55-1.69 (quint, 2H, -CH2-CH2-S-, J=7Hz) ; 2.63-2.72 (t, 2H, CH2-CH2- S-, J=7Hz) ; 3.27 (s, 2H, S-CH2-COOH). SM (ESI-MS): M-1 = 287 EXEMPLE 1b: Préparation de l'acide 4-(dodécylthio)butanoïαue
Le dodécanethiol (2.01 g ; 10 mmol) et le bromobutyrate d'ethyle (1.971 g ; 10 mmol) sont placés sous agitation à température ambiante sous atmosphère inerte. L'hydroxyde de potassium (1.36 g ; 21 mmol) dissous dans 50 ml d'ethanol est ajouté lentement. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 3 heures. L'éthanol est évaporé sous vide. Le résidu est repris par l'eau et acidifié. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. Rendement 90% Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1 ) : 0.46 IR : vCO acide 1689 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.86-0.91 (t, 3H, -CH3, J=6.2Hz) ; 1.25-1.45 (massif, 18H, -CH2-) ; 1.53-1.63 (quint, 2H, -CH2-CH2-S-, J=6.7Hz) ; 1.87-2.00 (quint, 2H, -CH2- S-CH2-CH2-CH2-COOH, J=7.2Hz) ; 2.47-2.55 (m, 4H, -CH2-S-CH2-CH2-CH2- COOH) ; 2.55-2.62 (t, 2H, -CH2-S-CH2-CH2-CH2-COOH, J=7.2Hz). SM (ESI-MS) : îvl-1 = 287
EXE PLE 1c : Préparation de l'acide β-fcSécylthio)heιsanoïqu©
Le décanethiol (4.57 g ; 25 mmol) et l'acide 4-bromobutyrique (5 g ; 25 mmol) sont placés sous agitation à température ambiante sous atmosphère inerte. L'hydroxyde de potassium dissous dans 50 ml d'ethanol est ajouté lentement. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 3 heures. L'éthanol est évaporé sous vide. Le résidu est repris par l'eau et acidifié. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. Rendement 95% Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.37 IR : vCO acide 1690 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.86-0.91 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.22-1.41 (massif, 14H, -CH2-) ; 1.42-1.50 (m, 2H, CH2-S-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH) ; 1.53-1.75 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH) ; 2.35-2.42 (t, 2H, -CH2-S-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH, J=7Hz) ; 2.48-2.55 (massif, 4H, -CH -S- CH2-). SM (ESI-MS) : M-1 = 287
EXEMPLE 1d : Préparation de l'acide tétradécylsélénoacétiαue
Préparation du tétradécyldisêlénure
Sous atmosphère inerte, du sélénium (1.19 g ; 15 mmol) est introduit dans un mélange tétrahydrofuranne/eau (1/1) (50 ml). Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter lentement le tétraborohydrure de sodium (1.325 g ; 35 mmol). Une seconde fraction de sélénium (1.19 g ; 15 mmol) est ajoutée. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 15 min puis chauffé à reflux pour dissoudre tous les réactifs. Le bromotétradécane (9 ml ; 30 mmol) dissous dans 25 ml de tétrahydrofuranne est ajouté. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est alors extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont groupées, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et portées à sec. Le produit est utilisé sans autre purification.
Rf (éther de pétrole) : 0.77 PF : 43°C IR : vGH 2960-2850 cm"1
RÎWïN (1H, GDGI3) : 0.87-0.93 (t, 6H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.20-1.48 (massif, 44H, -CH2-) ; 1.62-1.80 (m, 4H, -CH2-CH2-Se-) ; 2.88-2.96 (t, 4H, -CH2-CH2-Se-, J=7Hz).
Préparation de l'acide tétradécylsélénoacétique
Sous atmosphère inerte, le ditétradécyldisélénure (8.5 g ; 17 mmol) est dissous dans un mélange tétrahydrofuranne/eau (150 ml/50 ml) et refroidi dans un bain de glace. Le tétraborohydrure de sodium (2.9 g ; 61 mmol) est ajouté lentement (la solution se décolore) puis est ajouté l'acide bromoacétique (8.5 g ; 61 mmol) dissous dans un mélange tétrahydrofuranne/eau (25 ml / 25 ml). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est extrait à l'éther puis la phase aqueuse est acidifiée: Le précipité obtenu est filtré, lavé plusieurs fois à l'eau et séché.
Rendement 29%
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.60 PF: 68°C
IR : vCO acide 1719 et 1680 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.85-0.95 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.25-1.48 (massif, 22H,
-CH2-) ; 1.65-1.78 (quint, 2H, -CH2-CH2-Se-, J=6.5Hz) ; 2.78-2.84 (t, 2H, CH2-
CH2-Se-, J=7Hz) ; 3.18 (s, 2H, Se-CH2-COOH). SM (ESI-MS) : M-1 = 335
EXEMPLE 1e : Préparation de l'acide tétradécylsulfoxyacétique
L'acide tétradécylthioacétique (exemple 1a) (5 g ; 17.4 mmol) est dissous dans un mélange méthanol/dichlorométhane (160 ml / 80 ml). Le mélange réactionnel est mis sous agitation et refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter lentement l'pxone®(12.8 g ; 21 mmol) dissous dans l'eau (160 ml). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. Les solvants sont évaporés sous vide. Le précipité formé dans la phase aqueuse résiduelle est essoré, lavé plusieurs fois à l'eau et séché. Rendement 90%
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.27
IR : vCO acide 1723 et 1690 cm"1
RMN (1H, DMSO) : 0.80-0.92 (t, 3H, -CH3, J=6.4Hz) ; 1.19-1.50 (massif, 22H,
-CH2-) ; 1.55-1.71 (quint, 2H, -CH2-CH2-SO-) ; 2.70-2.89 (t, 2H, -CH2-CH2-SO- GH2-COOH, J=6.7Hz) ; 3.52-3.70 (d, 1H, -CH2-SO-CH2-COOH, J=14.5Hz) ; 3.80-3.95 (d, 1H, -CH2-SO-CH2-COOH, J=14.1Hz). SM (ESI-MS) : M+1 = 305 ; M+23 ≈ 327 (M+Na+) ; M+39 = 343 (M+K+)
EXEMPLE 1f: Préparation de l'acide 6-(décylsulfoxy)hexanoïαue Le produit est préparé selon la procédure précédemment décrite (exemple 1e) à partir de l'acide 6-(décylthio)hexanoïque(exemple 1c). Rendement 94%. Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.18
RMN (1H, CDCIs) : 0.86-0.91 (t, 3H, -CH3, J=6.8Hz) ; 1.20-1.40 (massif, 14H, -CH2-) ; 1.40-1.60 (m, 2H, CH2-SO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH) ; 1.63-1.95 (massif, 6H, -CH2-CH2-SO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH) ; 2.35-2.42 (m, 3H, -CH2-SO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH et -CH2-SO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- COOH) ; 2.60-2.71 (m, 1H, -CH2-SO-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH) ; 2.75-2.85 (m, 1H, -CH2-SO-(CH2)5-COOH) ; 2.80-3.01 (m, 1H, -CH2-SO-(CH2)5-COOH).
EXEMPLE 1g : Préparation de l'acide tétradécylsulfonylacétique L'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (5 g ; 17.4 mmol) est dissous dans un mélange méthanol/dichlorométhane (160 ml / 80 ml). Le mélange réactionnel est placé sous agitation et refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter lentement l'oxone® (21.8 g ; 35 mmol) dissous dans l'eau (160 ml). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. Les solvants sont évaporés sous vide. Le précipité formé dans la phase aqueuse résiduelle est essoré, lavé plusieurs fois à l'eau et séché (rendement 89%).
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.21 IR : vGO acide 1701 cm"1 RMN (1H, DMSO) : 0.85-0.96 (t, 3H, -CH3, J=6H∑) ; 1.20-1.40 (massif, 20H, -CH2-) ; 1.40-1.55 (m, 2H, -CH2-GH2-GH2-SO2-) ; 1.80-1.96 (m, 2H, -CH2-GH2- SO2-) ; 3.22-3.34 (t, 2H, -CH2-CH2-SO2-CH2-COOH, J=8Hz) ; 4.01 (s, 2H, -CH2- SO2-CH2-COOH).
SM (ESI-MS) : M-1 = 319
EXEMPLE 1h : Préparation de l'acide 6-(décy[sulfonvPhexanoïque Le produit est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 1g) à partir de l'acide 6-(décylthio)hexanoïque (exemple 1c). Rendement 87%. Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.15 IR : vCO acide 1689 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.85-0.96 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.22-1.40 (massif, 14H, -CH2-) ; 1.40-1.61 (m, 2H, -SO2-CH2-CH2-CH2-) ; 1.65-1.95 (massif, 6H, -CH2- CH2-Sθ2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH) ; 2.35-2.46 (m, 2H, -CH2-COOH); 2.60- 2.84 (m, 2H, -CH2-SO2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH) ; 2.90-3.02 (m, 2H, -CH2- SO2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH).
EXEMPLE 1i : Préparation de l'acide docosylthioacétiαue
Le produit est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 1a) à partir de l'acide mercaptoacétique et du bromodocosane. Rendement 90%
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.62 IR : vCO acide 1728 et 1685 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.83-0.94 (t, 3H, -CH3, J=6.6Hz) ; 1.18-1.48 (massif, 38H, -CH2-) ; 1.55-1.69 (quint, 2H, -CH2-CH2-S-, J=7Hz) ; 2.63-2.72 (t, 2H, CH2-CH2- S-, J=7Hz) ; 3.26 (s, 2H, S-CH2-COOH)
EXEWiPLE 2 1 Préparation de mortoac¥lc§lvcérols
EXEMPLE 2a : Préparation du 1-tétradécylth.ioacétylglycérol
Préparation du 1-téiradêcylthioacéiaie-2.3-isopropylidèneQilycérol
Dans un ballon immergé dans un bain de glace, l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (4 g, 13.86 mmol) est dissous dans le tétrahydrofuranne (100 ml) avant d'ajouter l'EDCI (1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide chlorhydrate) (2.658 g, 13.86 mmol), la diméthylaminopyridine (1.694 g, 13.86 mmol) puis le solketal (1.72 ml, 13.86 mmol) dans cet ordre. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 4 jours. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris par le dichlorométhane, lavé par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N puis par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et enfin par une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide. L'huile résiduelle obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle-cyclohexane 1-9). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune. Rendement 80%
Rf (cyclohexane-acétate d'ethyle 8-2) : 0.65
IR : vCO ester 1736 cm"1
RMN (1H, CDCl3) : 0.86 (t, 3H, -CH3, J=7.8Hz) ; 1.25 (massif, 20H, -CH2-) ; 1.33 (s, 3H, CH3 isopropylidène) ; 1.37 (s, 3H, CH3 isopropylidène) ; 1.59 (m, 4H,
OCO-CH2-S-CH2-CH2-CH2-) ; 2.62 (t, 2H, -O-CO-CH2-S-CH2-, J=7.4Hz) ; 3.25 (s,
2H, -O-CO-CH2-S-CH2-) ; 3.75 (m, 1H, -CO-O-CH2-CH(O)-CH2(O)
(isopropylidène)) ; 4.08 (m, 2H, -CO-O-CH2-CH(O)-CH2(O)- (isopropylidène)) ;
4.18 (m, 1H, -CO-O-CH2-CH(O)-CH2(O)- (isopropylidène) ; 4.35 (m, 1H, -CO-O- CH2-CH(O)-CH2(O)- (isopropylidène) ).
Préparation du 1-tétradécylthioacétylαlvoérol
Le 1-tétradécylthioacétyl-2,3-isopropylidèneglycérol (4.163 g, 10.356 mmol) est dissous dans l'acide acétique (60 ml) et laissé sous agitation à température ambiante. Après 1 semaine de réaction, le mélange réactionnel est dilué dans l'eau puis extrait par de l'acétate d'ethyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est évaporé. La poudre blanche obtenue est recristallisée dans l'heptane. Rendement : 90%
Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 5-5) : 0.30
PF : 63-65°C
IR : vCO ester 1720 cm"1
RMN (1H, CDCl3) : 0.89 (t, 3H, -CH3, J=6.6Hz) ; 1.28 (massif, 20H, -CH2-) ; 1.59 (massif, 4H, -CH2-CH2-CH2-S-) ; 2.64 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7. 2Hz) ; 3.26 (s, 2H,
S-CH2-COO) ; 3.64 (m, 2H, -COO-CH2-CHOH-CH2OH) ; 3.97 (m, 1H, -COO-
CH2-CHOH-CH2OH) ; 4.27 (m, 2H, -COO-CH2-CHOH-CH2OH).
SM (MALDI-TOF) : M+23 = 385 (M+Na+)
EXEMPLE 2b : Préparation du 1-palmitoylglvcérol
Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 2a) à partir du solketal et de l'acide palmitique. Préparation du 1-Palmitoyl-(2,3-isooropylidène)αlvcérol
Rendement 55%
Rf (dichlorométhane): 0.35
PF : 32-33°C I R : vCO ester 1733 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, -CH3, J=6.6Hz) ; 1.27 (massif, 24H, -CH2-) ; 1.39
(s, 3H, CH3 isopropylidène) ; 1.45 (s, 3H, CH3 isopropylidène) ; 1.62 (m, 2H,
OCO-CH2-CH2-CH2-) ; 2.32 (t, 2H, -O-CO-CH2-CH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 3.75 (dd,
1H, CO-O-CH2-CH(O)-CH2(O) (isopropylidène), J=8.3Hz et J=2.1Hz) ; 4.10 (m, 2H, -CO-O-CH2-CH(O)-CH2(O)- (isopropylidène)); 4.18 (dd, 1 H, -CO-O-CH2-
CH(O)-CH2(O)- (isopropylidène), J=11.6Hz et J=4.6Hz) ; 4.33 (m, 1H, -CO-O-
CH2-CH(O)-CH2(O)- (isopropylidène)).
Préparation du 1-palmiiovIαlvcérolRendement 84% Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 5-5) : 0.30
PF : 72-74αC
IR : vCO ester 1730 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 24H, -CH2-) ; 1.64
(m, 2H, OGO-GH2-CH2-GH2-) ; 2.36 (t, 2H, -O-GO-CH2-CH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 3.60 (dd, 1 H, -CO-G-CH2-CHOH-CH2OH, J=11.8Hz et J=6.1 Hz) ; 3.71 (dd, 1 H, -
CO-O-CH2-CHOH-CH2OH, J=11.8Hz et J=3.9Hz) ; 3.94 (m, 1H, -GO-O-GH2-
CHOH-CH2OH) ; 4.19 (m, 2H, -CO-O-CH2-CHOH-CH2OH).
EXEMPLE 2c : Préparation du 2-tétradécylthtoacétylqlvcérol
Préparation du 1 ,3-benzylidèneglvcérol
Le glycérol (30 g ; 0.326 mol), le benzaldéhyde (34.5 g ; 0.326 mol) et l'acide p- toluène sulfonique (50 mg) sont dissous dans 350 ml de toluène et placés à reflux dans un appareil de Dean-Stark pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est porté à sec. Le produit résiduel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'ethyle 8/2 puis 7/3) puis recristallisé. Rendement : 20%
Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 5-5) : 0.34 IR : vOH 3286 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 3.19 (si, 1H échangeable, -OH) ; 3.64 (si, 1H, -O-CH2-CHOH- CH2O-) ; 3.99-4.16 (dd, 2H, -O-CHaHb-CHOH-CHaHbO-, J=1.1Hz et J=10.4Hz); 4.17-4.23 (dd, 2H, -O-CHaHb-CHOH-CHaHbO-, J=1.6Hz et J=11.5Hz) ; 5.57 (s, 1H, F-CH-) ; 7.34-7.45 (m, 3H, H aromatiques) ; 7.49-7.55 (m, 2H, H aromatiques).
Préparation du 2- tétradécylthioacétyl-1.3-benzylidèneαlvcérol
Dans un ballon immergé dans un bain de glace, l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (0.800 g, 2.774 mmol) est dissous dans le tétrahydrofuranne (75 ml) avant d'ajouter l'EDCI (0.532 g, 2.774 mmol), la diméthylaminopyridine (0.339 g, 2.774 mmol) puis le 1 ,3-benzylidèneglycérol (0.5 g, 2.774 mmol) dans cet ordre. Le mélange est laissé sous agitation à température ambiant pendant 16 heures. Le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est repris par le dichlorométhane, lavé par une solution d'acide chlorhydrique 1N puis par une solution de carbonate de potassium à 10% et enfin par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnés um, filtrée et portée à sec. Le résidu est repris dans l'êther de pétrole, Le préci pité formé est filtré puis purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle-cyclohexane 2-8) et permet d'obtenir le produit souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement 50% Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 2-8) : 0.53 PF : 51-53°C IR : vCO ester 1723 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.85-0.96 (t, 3H, CH3, J=6.8Hz) ; 1.19-1.44 (massif, 20H, -CH2) ; 1.52-1.69 (massif, 4H, -CH2-CH2-CH2-S-) ; 2.62-2.80 (t, 2H, -CH2-CH2- CH2-S-, J=7.2Hz) ; 3.34 (s, 2H, -CH2-S-CH2-COO-) ; 4.12-4.29 (dd, 2H, -O-CHaHb-CH(OCO)-CHaHbO-, J=1.7Hz et J=13.1Hz) ; 4.30-4.41 (dd, 2H, -O-CHaHb-CH(OCO)-CHaHbO-, J=1.3Hz et J=13.1Hz) ; 4.75-4.79 (t, 1H, -O- CH2-CH(OCO)-CH2O-, J=1.7Hz) ; 5.59 (s, 1H, F-CH-) ; 7.35-7.45 (m, 3H, H aromatiques) ; 7.48-7.57 (m, 2H, H aromatiques).
Préparation du 2-tétradécylthioacétylαlvcérol Le 2-tétradécylthioacétyl-1,3-benzylidèneglycérol (0.576 g, 1.278 mmol) est dissous dans un mélange de dioxanne et de triéthylborate (50-50 v/v) avant d'ajouter l'acide borique (0.317 g, 5.112 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 4 heures. Sont encore ajoutés 2 équivalents d'acide borique (0.158 g, 2.556 mmol) puis 2 équivalents après 5.5 heures et 7 heures de réaction. Après 24 heures de réaction, le triéthylborate est évaporé. Le résidu est repris par de l'acétate d'ethyle et lavé par l'eau. La phase aqueuse est neutralisée avec du bicarbonate de sodium puis extraite avec le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et portée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle- cyclohexane 5-5). Rendement 62%
Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 7-3) : 0.51 !R : vCO ester 1739 cm"1 RMH (1H, CDCls) : 0.82-0.95 (t, 3H, -GH3, J=6.9H∑) ; 1.15-1.35 (massif, 22H, -GH2-) ; 1.55-1.68 (m, 2H, -CH2-GH2-S-) ; 2.23 (si, 2H, OH) ; 2.65 (m, 2H, GH2- CH2-S-) ; 3.26 (s, 2H, S-CH2-COO) ; 3.64-3.73 (m, 4H, HOCH2-GH(QGO-R)- CH2OH) ; 3.97 (m, 1H, HOCH2-CH(OCO-R)-CH2OH).
EXEMPLE 3 : Préparation de .3-diacylqlvcérols
EXEMPLE 3a : Préparation du 1.3-dipalmitoylglvcérol
Le glycérol (10 g ; 0.109 mol ; 1eq), l'acide palmitique (55.69 g ; 0.217 mol ; 2 eq), la dicyclohexylcarbodiimide (44.77 g ; 0.217 mol ; 2eq) et la diméthylaminopyridine (26.51 g ; 0.217 mol ; 2eq) sont dissous dans le dichlorométhane. Le mélange réactionnel est placé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. La dicyclohexylurée formée est filtrée et lavée plusieurs fois au dichlorométhane. Le filtrat est porté à sec. Le produit résiduel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane). Rendement : 45% Rf (dichlorométhane) : 0.30 PF : 70-73°C
IR : vCO ester 1735 et 1716 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.86-91 (t, 6H, -CH3, J=6.5 Hz) ; 1.27 (massif, 48H, -CH2-) ; 1.60-1.65 (quint, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 2.32-2.38 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.6Hz) ; 2.51-2.52 (d, 1H, OH (échangeable)) ; 4.06-4.21 (massif, 5H, -CH2- CH-CH2-). SM (MALDI-TOF) : M+23 = 591 (M+Na+) ; M+39 = 607 (M+K+)
EXEMPLE 3b : Préparation du 1,3-dîlînoléoylglycérol Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 3a) à partir du glycérol et de l'acide linoléique. Le produit est obtenu sous forme d'huile incolore.
Rendement 26%
Rf (dichlorométhane) : 0.30 IR : vGO ester 1 43 et 1 1 cm"1
RMN (1H, CDGI3) : 0.83-0.93 (t, 6H, -GH3, J=6.5Hz) ; 1.15-1.44 (massif, 28H,
-CH2-) ; 1.55-1.70 (quint, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 1.90-2.15 (massif, 8H,
-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-) ; 2.30-2.41 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.6Hz) ;
2.48-2.52 (d, 1H, OH (échangeable)) ; 2.70-2.83 (t, 4H, -CH2-CH=CH-CH2- CH=CH-GH2-) ; 4.05-4.25 (massif, 5H, -CHaHb-CH-CHaHb-) ; 5.25-5.46 (m, 8H,
-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-).
SM : M+23 = 639 (M+Na+) ; M+39 = 655 (M+K+)
EXEMPLE 3c : Préparation du 1.3-distéaroylglvcérol Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 3a) à partir du glycérol et de l'acide stéarique. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement 21% Rf (dichlorométhane) : 0.30 IR : vCO ester 1735 et 1716 cm'1
RMN (1H, CDCI3) : 0.83-0.91 (t, 6H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.27 (massif, 56H, -CH2-); 1.59-1.66 (quint, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 2.33-2.38 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.5Hz) ; 2.45-2.47 (d, 1H, OH (échangeable), J=4.3Hz) ; 4.08-4.23 (massif, 5H, -CHaHb-CH-CHaHb-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 647 (M+Na+)
EXEMPLE 3d : Préparation du 1.3-dioléoylgl vcérol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 3a) à partir du glycérol et de l'acide oléique. Le produit est obtenu sous forme d'huile incolore. Rendement 15% Rf (dichlorométhane) : 0.23
IR : vCO ester 1743 et 1720 cm"1
RMN (1H, CDCIs) : 0.89 (t, 6H, -CH3, J=7.2Hz) ; 1.30 (massif, 40H, -CH2-) ; 1.64 (quint, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 2.02 (massif, 8H, -CH2-CH=CH-CH ); 2.36 (t, 4H, OGQOT2-GH2-, J=7.2H∑) ; 2.45 (d, 1H, OH (échangeable), J=4.2Hz); 4.18 (massif, 5H, -GH®Hfo-G§-f-CHaHfo-) ; 5.35 (m, 4H, -CH2-CH=CH-GH2-). SM (MALDl-TOF) : M+23 ≈ 643 (M+Na+)
EXEMPLE 3e : Préparation du 1.3-ditétradécanoylglvcérol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 3a) à partir du glycérol et de l'acide tétradécanoïque. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement 30%
Rf (dichlorométhane) : 0.30
IR: vCO ester 1733 et 1707 cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 089 (t, 6H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 40H, -CH2-) ; 1.62
(quint, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 2.36 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.5Hz) ; 2.45 (d, 1H, OH (échangeable), J=4.3Hz) ; 4.15 (massif, 5H, -CHaHb-CH- CHaHb-).
EXEMPLE 3f : Préparation de 1.3-ditétradécylthioacétylqlvcérol Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 3a) à partir du glycérol et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement 37% Rf (dichlorométhane) : 0.27 PF : 71-73°C
IR: vCO ester 1704 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 089 (t, 6H, -CH3, J=6.3Hz) ; 1.27 (massif, 44H, -CH2-) ; 1.58- 1.63 (m, 4H, -OCO-CH2-S-CH2-CH2-) ; 2.64 (t, 4H, -OCO-CH2-S-CH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 3.26 (s, 4H, -OCO-CH2-S-GH2-) ; 4.16-4.29 (massif, 5H, -GHaHb-GH- CHaH -).
EXEMPLE 3g : Préparation de l-oiéoyl-3-palmitoylglvcérol
Le 1-palmitoyl glycérol (exemple 2b) ( 5.516 g ; 17 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (500 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (5.165 g ; 25 mmol), la diméthylaminopyridine (3.058 g ; 25 mmol) et l'acide oléique (4.714 g ; 17 mmol). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré, rincé au dichlorométhane et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de solide blanc. Rendement : 23% Rf (dichlorométhane) : 0.24 PF : 30°C IR: vCO ester 1731 et 1710 cm"1 RMN (1H, CDCl3) : 087 (t, 6H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 44H, -CH2-) ; 1.62 (quint, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 2.01 (massif, 4H, -CH2-CH=CH-CH2-) ; 2.36 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.3Hz) ; 2.465 (d, 1H, OH (échangeable), J=4.3Hz) ; 4.17 (massif, 5H, -CHaHb-CH-CHaHb-) ; 5.34 (m, 4H, -CH2-CH==CH-
CHr).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 617 (M+Na+)
EXEMPLE 3h : Préparation du 1.3-diacétylglvcérol
Le glycérol (30 g ; 0.326 mol) est dissous dans le dichlorométhane (300 ml) avant d'ajouter la pyridine (79 ml ; 0.977 mol) puis goutte à goutte l'anhydride acétique (61.5 ml ; 0.651 mol). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le milieu est repris par le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'acide chlorhydrique 1 N puis par une solution de carbonate de potassium à 10% puis par l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et portée à sec pour fournir une huile incolore qui est utilisée sans autre purification . Rendement 34% IR: vCO ester 1742 cm"1
EXEMPLE 3i : Préparation du 1.3-dioctanoylqlveérol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 3a) à partir du glycérol et de l'acide octanoïque. Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement 10%
Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 3-7) : 0.55
PF < 4°G
IR : vCO ester 1742 et 1719 cm"1 RMN ( H, CDCIs) : 0.89 (t, 6H, -CH3, J=6.9Hz) ; 1.29 (massif, 16H, -CH2-) ; 1.62
(massif, 4H, OCOCH2-CH2-) ; 2.36 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 2.52 (si, 1H,
OH (échangeable)) ; 4.14 (massif, 5H, -CH2-CH-CH2-).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 591 (M+Na+) ; M+39 = 607 (M+K+) EXEMPLE 3i : Préparation du 1.3-diundécanoylqlvcérol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 3a) à partir du glycérol et de l'acide undécanoïque. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement 28%
Rf (dichlorométhane) : 0.20
IR : vCO ester 1730 et 1705 cm"1
RMN (1H, CDCl3) : 0.89 (t, 6H, -CH3, J=6.7Hz) ; 1.27 (massif, 28H, -CH2-) ; 1.64
(m, 4H, OCOCH2-CH2-) ; 2.36 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 4.18 (massif, 5H, -CH2-CH-CH2-).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 451 (M+Na+) ; M+39 = 467 (M+K+)
EXEMPLE 4 : Préparation de 1 ,2.3-trîacylglycérols
EXEMPLE 4a : Préparation du 1 ,2,3-tritétradécylthioacétylglvcérol Le glycérol (1 g, 10.86 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (200 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (7.84 g, 38.01 mmol), la diméthylaminopyridine (4.64 g, 38.01 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (9.40 g, 32.58 mmol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante. Après 48 heures de réaction, le précipité de dicyclohexylurée est filtré, lavé plusieurs fois au dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane-cyclohexane 4-6). Le 1,2,3-tritétradécylthioacétyl-glycérol est obtenu sous forme de poudre blanche (rendement 65%). Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.47 PF : 57°C
IR : vCO ester 1738 et 1722 cm"1 RMN (1H, CDCIs) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.62 (m, 6H, -CH2-CH2-CH2-S-) ; 2.63 (t, 6H, CH2-CH2-S-, J=7.3Hz) ; 3.23 (s, 6H, S- CH2-COO) ; 4.27 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=6Hz) ; 4.39 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=4.3Hz) ; 5.34 (m, 1H, -CHaHb-CH- CHaHb-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 925 (M+Na+) ; M+39 = 941 (M+K+)
EXEMPLE 4b : Préparation du 1,2.3-tri-(4-dodécylthio)butanoylglvcérol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4a) à partir de l'acide 4-(dodécylthio)butanoïque (exemple 1b) et du glycérol. Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.43 IR : vCO ester 1738 et 1727 cm'1 RMN (1H, CDCIs) : 0.84-0.92 (t, 9H, -CH3, J=6.3Hz) ; 1.22-1.44 (massif, 54H, -CH2-) ; 1.50-1.64 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-CH2-COO-) ; 1.83-1.97 (massif, 6H, -CH2-S-CH2-CH2-CH2-COO-) ; 2.42-2.59 (massif, 18H, -CH2-CH2- CH2-S-CH2-CH2-CH2-COO-) ; 4.11-4.20 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=5.9Hz) ; 4.29-4.36 (dd, 2H, -GHaHfe-CH-GHaHb-, J=12Hz et J=4.5Hz) ; 5.22-5.32 (m, 1 H, -GHaHb-GH-CHaHb-).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 925 (M+Na+) ; M+39 = 941 (M+K+)
EXEMPLE 4c : Préparation du 1,2.3-tri-(6-décylthio)hexanoylg[ycérol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4a) à partir de l'acide 6-(décylthio)hexanoïque (exemple 1 c) et du glycérol.
Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.43
IR : vCO ester 1730 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.85-0.92 (t, 9H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.21-1.50 (massif, 48H,
-CH2-) ; 1.51-1.72 (massif, 18H, -CH2-GH2-S-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COO-) ; 2.28-2.40 (massif, 6H, -CH2-S-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COO-) ; 2.45-2.57
(massif, 12H, -CH2-S-CH2-) ; 4.10-4.20 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et
J=6Hz) ; 4.25-4.38 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=4.3Hz) ; 5.22-
5.32 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 925 (M+Na+) ; M+39 = 941 (M+K+) EXEMPLE 4d : Préparation du 1.2.3-tritétradécylsulfoxyacétylqlvcérol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4a) à partir de l'acide tétradécylsulfoxyacétique (exemple 1 e) et du glycérol. Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.33 IR : vCO ester 1730 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.80-0.92 (t, 9H, -CH3, J=6.4Hz) ; 1.20-1.39 (massif, 60H, - CH2-) ; 1.40-1.55 (massif, 6H, CH2-) ; 1.70-1.90 (quint, 6H, -CH2-CH2-SO-) ; 2.82- 2.89 (m, 6H, -CH2-CH2-SO-CH2-COO-) ; 3.49-3.90 (m, 6H, -CH2-SO-CH2-COO) ; 4.10-4.30 (m, 2H, -CH2-CH-CH2-) ; 4.30-4.60 (m, 2H, -CH2-CH-CH2-) ; 5.45 (m, 1H, -CH -CH-CH -). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 951 ; M+23 = 974 (M+Na+) ; M+39 = 990 (M+K+)
EXEMPLE 4e : Préparation du 1 ,2.3-tri-(tétradécylsulfonvDacétylglycérol Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4a) à partir de l'acide tétradécylsulfonylacétique (exemple 1g) et du glycérol.
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 9-1) : 0.51
PF : 107.0 à 110.6°C
IR : vCO ester 1 69, 1754 et 1 35 cm"1 ; vSO 1120 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.87 (t, 9H, -GH3, J=6.5Hz) ; 1.19-1.35 (massif, 60H, -CH2-) ;
1.44-1.49 (m, 6H, -CH2-CH2-CH2-SO2-) ; 1.81-1.92 (m, 6H, -CH2-CH2-SO2-) ;
3.23 (t, 6H, -CH2-CH2-SO2-GH2-COO-, J=7.5Hz) ; 4.01 (s, 4H, -CH2-SO2-CH2-
COO) ; 4.03 (s, 2H, -CH2-SO2-CH2-COO-) ; 4,67 (m, 4H, -CH2-CH-CH2-) ; 5.49 (m, 1H, -CH2-CH-CH2-).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 1021 (M+Na+) ; M+39 = 1037 (M + K+).
EXEMPLE 4f : Préparation du 1.2.3-tri-tétradécylsélénoacétylglvcérol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4a) à partir de l'acide tétradécylsélénoacétique (exemple 1d) et du glycérol. Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.74 IR : vCO ester 1737 et 1721 cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 0.85-0.92 (t, 9H, -CH3, J=6.2Hz) ; 1.23-1.46 (massif, 66H, - CH2-) ; 1.62-1.76 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-Se-) ; 2.72-2.79 (t, 6H, CH2-CH2- Se-, J=7.4Hz) ; 3.15 (s, 6H, Se-CH2-COO-) ; 4!10-4.30 (m, 2H, -CH2-CH-CH2-) ; 4.30-4.60 (m, 2H, -CH2-CH-CH2-) ; 5.37 (m, 1H, -CH2-CH-CH2-).
EXEMPLE 4g : Préparation du 1.3-dipalmitoyl-2-tétradécylthioacétylglvcérol Le 1 ,3-dipalmitoylglycérol (exemple 3a) (5.64 g ; 9.9 mmol ; 1eq), l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (5.74 g ; 19.8 mmol ; 2eq), la dicyclohexylcarbodiimide (4.1 g ; 19.8 mmol ; 2eq) et la diméthylaminopyridine (2.42 g ; 19.8 mmol ; 2eq) sont mis en solution dans le dichlorométhane. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 3 jours. La dicyclohexylurée formée est filtrée et lavée plusieurs fois au dichlorométhane. Le filtrat est porté à sec. Le produit résiduel est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/cyclohexane 4/6) (rendement : 80%).
Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.32
PF : 60-62°C
IR : vCO ester 1744 et 1730 cm"1
PMU (1H, GDGI3) : 0.86-0.91 (t, 9H, -CH3, J=6.6 Hz) ; 1.10-1.45 (massif, 70H, -GH2-) ; 1.57-1.64 (massif, 6H, -G^-CH -CHa- - et OCOGH2-CH2) ; 2.30-2.35 (t, 4H, OGOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 2.60-2.66 (t, 2H, GH2-CH2-S-, J=7.4Hz) ; 3.23 (s, 2H, S-CH2-COO) ; 4.14-4.21 (dd, 2H, -GHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=5.8Hz) ; 4.30-4.36 (dd, 2H, -GHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=4Hz) ; 5.26- 5.33 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 861 (M+Na+) ; M+39 = 877 (M+K+)
EXEMPLE 4h : Préparation du 1.3-dilinoléoyl-2-tétradécylthioacétylglvcérol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4g) à partir du 1 ,3-dilinoléoylglycérol (exemple 3b) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a). Le produit est obtenu sous forme d'huile visqueuse incolore (rendement : 56%). Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.32 IR : vCO ester 1745 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.82-0.93 (t, 9H, -CH3, J=6.6Hz) ; 1.15-1.45 (massif, 50H, -CH2-) ; 1.52-1.70 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2) ; 1.93-2.14 (massif, 8H, -CH2-CH==CH-CH2-) ; 2.28-2.37 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.5Hz) ; 2.59-2.67 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.4Hz) ; 2.70-2.83 (t, 4H, -CH2-CH=CH-CH2- CH=CH-CH2-) ; 3.22 (s, 2H, S-CH2-COO-) ; 4.12-4.23 (dd, 2H, -CHaHb-CH- CHaHb-, J=12Hz et J=6.2Hz) ; 4.28-4.37 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=4Hz) ; 5.24-5.45 (m, 1 H, -CHaHb-CH-CHaHb-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 909 (M+Na+) ; M+39 = 925 (M+K+)
EXEMPLE 4i : Préparation du 1,3-distéaroyl-2-tétradécylthioacétylglvcérol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4g) à partir du 1 ,3-distéaroylglycérol (exemple 3c) et de l'acide tetradecylthioacetique
(exemple 1a). rendement 41%
Rf (dichlorométhane) : 0.32
IR : vCO ester 1744 et 1731 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.86-0.91 (t, 9H, -CH3, J=6.6Hz) ; 1.10-1.45 (massif, 78H,
-CH2-) ; 1.57-1.64 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et OGOCH2-CH2) ; 2.29-2.35 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4H∑) ; 2.60-2.66 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.4H∑) ; 3.23 (s,
2H, S-CH2-COOH) ; 4.14-4.21 (dd, 2H, -GHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et
J=5.8Hz) ; 4.30-4.36 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=4Hz) ; 5.26-
5.32 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-).
EXEMPLE 4i : Préparation du 1.3-oléoyl-2 étradécylthioacétylglycérol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4g) à partir du 1 ,3-dioléoylglycérol (exemple 3d) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a).
Le produit est obtenu sous forme d'huile visqueuse incolore (rendement : 32%) Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.50 IR : vCO ester 1746 cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.4Hz) ; 1.31 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.60 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2-) ; 2.02 (massif, 8H, -CH2- CH=CH-CH2-) ; 2.33 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.3Hz) ; 2.63 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.7Hz) ; 3.23 (s, 2H, S-CH2-COO-) ; 4.18 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12.4Hz et J=6.4Hz) ; 4.33 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12.4Hz et J=4.5Hz) ; 5.33 (massif, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb- et -CH2-CH=CH-CH2-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 913 (M+Na+) ; M+39 = 929 (M+K+)
EXEMPLE 4k : Préparation du 1.3-ditétradécanoyl-2-tétradécylthioacétyl- glycérol
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 4g) à partir du 1 ,3-ditétradécanoylglycérol (exemple 3e) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a). (rendement : 28%).
Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.30 PF : 60-62°C
IR : vGO ester 1744 et 1730 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.87 (t, 9H, -CH3, J=7.2Hz) ; 1.27 (massif, 62H, -CH2-) ; 1.60
(massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2) ; 2.33 (t, 4H, OCOCH2-CH2-,
J=7.7H∑) ; 2.63 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.2H∑) ; 3.23 (s, 2H, S-CH2-GOO); 4.18 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=5.8H∑) ; 4.33 (dd, 2H, -GHaHb-GH-
CHaHb-, J=11.5Hz et J=5.8Hz) ; 5.30 (m, 1H, -GHaHb-CH-CHaHb-).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 805 (M+Na+)
EXEMPLE 41 : Préparation du 1-palmitoyl-2.3-ditétradécylthioacétylglycérol Le 1-palmitoylglycérol (exemple 2b) (4.804 g ; 14 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (300 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (7.498 g ; 36 mmol), la diméthylaminopyridine (4.439 g ; 36 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (8.386 g ; 29 mmol). Le mélange réactionnel est placé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré, lavé au dichlorométhane. Le filtrat est porté à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 4-6) et donne le composé souhaité sous forme de poudre blanche (rendement 42%). Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.31
PF : 57-59°C
IR : vCO ester 1736 et 1722 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.6Hz) ; 1.27 (massif, 68H, -CH2-) ; 1.60
(massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et -OCOCH2-CH2) ; 2.33 (t, 2H, OCOCH2-CH2-,
J=7Hz) ; 2.63 (t, 4H, CH2-CH2-S-, J=8.9Hz) ; 3.23 (s, 4H, S-CH2-COO-) ; 4.23
(m, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-) ; 4.37 (m, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb) ; 5. 31 (m, 1H,
-CHaHb-CH-CHaHb-)
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 893 (M+Na+) ; M+39 = 909 (M+K+)
EXEMPLE 4m : Préparation du 1-oléoyl-3-palmitoyl-2- tétradécylthioacétylglvcérol
Le 3-oléoyl-1-palmitoylglycérol (exemple 3g) (2 g ; 3 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (150 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (1.040 g ; 5 mmol), la diméthylaminopyridine (0.616 g ; 5 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1 a) (1.455 g ; 5 mmol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 24 heures, Le précipité de dicyclohexylurée est filtré, rincé au dichlorométhane et le filtrat est concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 4-6) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme d'huile (rendement 49%). Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.45 PF < 4°C IR : vCO ester 1742cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.60 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2) ; 2.03 (massif, 4H, -CH2- CH=CH-CH2-) ; 2.33 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.4Hz) ; 2.63 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.4Hz) ; 3.23 (s, 2H, S-CH2-COO) ; 4.18 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12.2Hz et J=6.1Hz) ; 4.33 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12.2Hz et J=4.4Hz) ; 5.32 (massif, 3H, -CHaHb-CH-CHaHb- et -CH2-CH=CH-CH2-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 887 (M+Na+) ; M+39 = 903 (M+K+) EXEMPLE 4n : Préparation du 1 ,3-dipalmitoyl-2-docosylthioacétylglvcérol
Le produit est préparé selon la procédure décrite (exemple 4g) à partir du 1 ,3-dipalmitoylglycérol (exemple 3a) et de l'acide docosylthioacétique (exemple 11). Rendement : 77%
Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.32 IR : vCO ester 1745 et 1730 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.86-0.91 (t, 9H, -CH3> J=6.6Hz) ; 1.10-1.45 (massif, 86H, -CH2-) ; 1.57-1.64 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2) ; 2.29-2.34 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.5Hz) ; 2.60-2.66 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.4Hz) ; 3.23 (s, 2H, S-CH2-COO-) ; 4.13-4.22 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=5.8Hz) ; 4.30-4.36 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=4Hz) ; 5.27- 5.34 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-).
EXEMPLE 4o : Préparation du 1,3-ditétradécylthioacétyl-2-palmitoylglycérol
Le produit est préparé selon la procédure décrite (exemple 4g) à partir du
1 ,3-ditétradécyIthioacétylglycérol (exemple 3f) et de l'acide palmitique.
Rendement : 36%
PF : 59-61 °C Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.35
IR : vCO ester 1740 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.56Hz) ; 1.26 (massif, 68H, -CH2-) ;
1.55-1.65 (massif, 6H, -GH2-CH2-CH2-S- et -OCOCH2-CH2-) ; 2.34 (td, 2H,
OCOCH2-CH2-, J=7.7Hz et J=1.9Hz) ; 2.63 (td, 4H, CH2-CH2-S-, J=7.3Hz et J=1.9Hz) ; 3.23 (s, 4H, S-CH2-GOOr) ; 3.68 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-,
J=10.4Hz et J=4.6Hz) ; 4.36 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=11.9Hz et
J=4.2Hz) ; 5.31 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 893 (M+Na+) ; M+39 = 909 (M+K+) EXEMPLE 4p : Préparation du 1.3-diacétyl-2-tétradécylthîoacétylqlvcérol
Le produit est préparé selon la procédure décrite (exemple 4g) à partir du 1 ,3-diacétylglycérol (exemple 3h) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a). Rendement : 10%
Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 3-7) : 0.47
PF < 4°C
IR : vCO ester 1748 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.9 Hz) ; 1.26 (massif, 20H, -CH2-) ; 1.60 (massif, 4H, -CH2-CH2-CH2-S-) ; 2.09 (s, 6H, -OCOCH3) ; 2.64 (t, 2H, CH2-CH2- S-, J=7.4Hz) ; 3.24 (s, 2H, S-CH2-COO) ; 4.17 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=5.8Hz) ; 4.34 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12Hz et J=4Hz) ; 5.28 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 469 (M+Na+) ; M+39 = 485 (M+K+)
EXEMPLE 4q : Préparation du 1 ,3-dîoctanoy 2-tétradécylthioacétylglvcérol Le produit est préparé selon la procédure décrite (exemple 4g) à partir du 1 ,3-dioctanoylglycérol (exemple 3i) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a). Rendement : 88%
Rf (dichlorométhane) : 0.52
PF < 4°C
IR : vGO ester 1745 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=7.0Hz) ; 1.27 (massif, 38H, -CH2-) ; 1.60 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2) ; 2.32 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.3Hz) ; 2.63 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.3Hz) ; 3.23 (s, 2H, S-CH2-COO); 4.17 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=11.9Hz et J=5.8Hz) ; 4.33 (dd, 2H, -CHaHb- CH-CHaHb-, J=11.9Hz et J=4.3Hz) ; 5.30 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 637 (M+Na+) ; M+39 = 653 (M+K+) EXEMPLE 4r Préparation du 1.3-diundécanoyl-2- tétradécylthioacétylglvcérol
Le produit est préparé selon la procédure décrite (exemple 4g) à partir du 1 ,3-diundécanoylglycérol (exemple 3j) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a). Rendement : 28%
Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.16 IR : vCO ester 1738 et 1725 cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.9Hz) ; 1.26 (massif, 50H, -CH2-) ; 1.62 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2) ; 2.33 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.7Hz) ; 2.63 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.3Hz) ; 3.23 (s, 2H, S-CH2-COO); 4.20 (dd, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-, J=12.1Hz et J=6.1Hz) ; 4.35 (dd, 2H, -CHaHb- CH-CHaHb-, J=12.1Hz et J=4.5Hz) ; 5.29 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-). SM (MALDl-TOF) : M+23 ≈ 722 (M+Na+) ; M+39 = 738 (M+K+)
EXEMPLE 5 : Préparation des dérivés 2-aminoqlvcérol
EIŒϋPLE 5a : Préparation cS 2"tétraιdéc^ll hiQacé ylami os3ro83a @ ,3-dîol L'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (2.878 g ; 0.010 mol) et le 2- amino-propane-1 ,3-diol (1 g ; 0.011 mol) sont placés dans un ballon et chauffés 190°C pendant 1 heure. Après refroidissement à température ambiante, le milieu est repris par du chloroforme et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée pour fournir un résidu solide ocre. Ce résidu est placé sous agitation dans l'éther diéthylique pendant 12 heures. Le produit est isolé par filtration et fournit une poudre blanche. Rendement : 6%
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.60 PF : 95-97°C IR : vCO amide 1640 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.84-0.93 (t, 3H, -CH3, J=6.4Hz) ; 1.21-1.45 (massif, 22H, -CH2-) ; 1.54-1.72 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-S-) ; 2.52-2.59 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.1Hz) ; 2.63 (si, 2H, OH) ; 3.27 (s, 2H, S-CH2-COO) ; 3.77-3.96 (massif, 4H, -CH2-CH-CH2-) ; 3.97-4.04 (m, 1H, - CH2-CH-CH2-) ; 7.55 (d, 1H, -CONH-, J=6.7Hz).
SM (MALDl-TOF) : M+1=362 ; M+23 = 384 (M+Na+) ; M+39 = 400 (M+K+)
EXEMPLE 5b : Préparation du 2-tétradécylthioacétylamino-1.3- ditétradécylthioacétyloxypropane
Le 2-tétradécylthioacétylaminopropane-1 ,3-diol (exemple 5a) (1 g ; 2.77 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (180 ml) avant d'ajouter la dicyclohexycarbodiimide (1.427 g ; 6.91 mmol), la diméthylaminopyridine (0.845 g ; 6.91 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (1.995 g ; 6.91 mmol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et lavé par du dichlorométhane et le filtrat est concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 7-3). Le composé souhaité est obtenu sous forme de poudre blanche. Rendement : 66% Rf (dichlorométhane) : 0.18 PF : 82-84°C IR : vCO ester 1 15 et 1 30 cm"1 ; vGG amide 1648 cm"1
RMN (1H, GDCI3) : 0.84-0.95 (t, 9H, -GH3, J=6.6Hz) ; 1.22-1.45 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.54-1.69 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S-) ; 2.48-2.55 (t, 2H, CH2-CH2-S- CH2-CONH-, J=7.5Hz) ; 2.59-2.70 (t, 4H, CH2-CH2-S-CH2-GOO-, J=7.2Hz) ; 3.24 (s, 6H, S-CH2-CO-) ; 4.18-4.35 (massif, 4H, -CH^CH-CHr) ; 4.47-4.60 (m, 1H, - CH2-CH-CH2-) ; 7.23 (d, 1 H, -CONH-, J=8.5Hz). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 924 (M+Na+)
EXEMPLE 6 : Préparation des dérivés 2-thioglycérol EXEMPLE βa : Préparation de l'acide 2-(tétradécylthio)thiolacétique
Préparation du 2-(tétradécylthio)thioacétate de S-triphénvIméthvIe Le triphénylméthylthiol (9.58 g ; 35 mmol) est dissous dans le dichlorométhane avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (7.15 g ; 35 mmol), la dimethylaminopyridine (4.24 g ; 35 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (10 g ; 35 mmol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. La dicyclohexylurée est filtrée et rincée au dichlorométhane. Le filtrat est porté à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/cyclohexane 1/9). Rendement : 30%
Rf (dichlorométhane-cyclohexane 2-8) : 0.43
PF : 45-50°C
IR : vCO ester 1689 cm"1
RMN (1H, GDCI3) : 0.89 (t, 3H, -CH3, J=6.4Hz) ; 1.26 (massif, 22H, -GH2-) ; 1.51- 1.54 (m, 2H, -GH2-CH2-GH2-S-) ; 2.47 (t, 2H, CH2-CH2-S-CH2-GOS-, J=7.1Hz) ; 3.30 (s, 2H, S-CH2-GOS-) ; 7.23 (massif, 15H, H aromatiques).
Préparation de acide2-(tétradécylthio)thiolacétique
Le 2-(tétradécylthio)thioacétate de S-triphénylméthyle (4.715 g ; 9 mmol) est ajouté à froid à une suspension d'acétate mercurique (5.495 g ; 17 mmol) dans du dichlorométhane (150 ml). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 18 heures. Le milieu est filtré sur Célite® et rincé par du dichlorométhane chaud. Le filtrat est évaporé et fournit un résidu poudreux qui est repris par de l'éthanol absolu et filtré. La concentration du filtrat conduit à une huile jaune qui est utilisée sans autre purification. Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.58
EXEMPLE 6b : Préparation du 1.3-ditétradécylthioacétoxy-2-iodopropane
Le 1 ,3-ditétradécylthioacétylglycérol (exemple 3f) (2 g ; 3 mmol) est dissous dans le toluène (180 ml) avant d'ajouter l'imidazole (0.538 g ; 8 mmol), la triphénylphosphine (2.072 g ; 8 mmol) et l'iode (1.604 g ; 6 mmol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante. Après 20 heures de réaction, une solution saturée en sulfite de sodium est ajoutée jusqu'à décoloration totale du milieu. Le milieu est décanté et la phase aqueuse extraite par du toluène. Les phases organiques sont groupées et lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est évaporé. Le résidu obtenu (4.4 g) est purifié par chromatographie sur colonne Puriflash (éluant dichlorométhane- cyclohexane 1-9 puis 3-7). Rendement : 95% Rf (dichlorométhane-cyclohexane 6-4) : 0.62 PF : 51-53°C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, -CH3, J=6.6Hz) ; 1.27 (massif, 44H, -CH2-) ; 1.63 (massif, 4H, -CH2-CH2-CH2-S-) ; 2.66 (t, 4H, CH2-CH2-S-CH2-COO-, J≈7.4Hz) ; 3.26 (s, 4H, S-CH2-CO-) ; 4.42 (massif, 5H- CH2-CH-CH2-)). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 765 (M+SS!a+) ; 781 (M+K+)
EXEMPLE 6c : Préparation du . 1.3-ditétradécylthioacétoxy-2-
(tétradécylthiométhyl)carbonylthiopropane
Le 1 ,3-ditétradécylthioacétoxy-2-iodopropane (exemple 6b) (200 mg ; 0.27 mmol) et l'acide 2-(tétradécylthio)thiolacéfique (exemple 6a) (82 mg ; 0.27 mmol) sont dissous dans du tétrahydrofuranne distillé (30 ml). Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter l'hydrure de sodium (22 mg ; 0.54 mmol). Le milieu est laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. L'hydrure de sodium est hydrolyse et le tétrahydrofuranne évaporé. Le milieu est extrait par de l'acétate d'ethyle ; la phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu huileux jaune obtenu (164 mg) est purifié par chromatographie courte sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 5-5) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme d'huile jaune. Rf (dichlorométhane-cyclohexane 5-5) : 0.20 IR : vCO ester 1737 cm"1
RMN (1H, CDCI3) : 0.87 (t, 9H, -CH3> J=6.7Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.56- 1.63 (massif, 6H, -CH2-CH2-CH2-S-) ; 2.19 (s, 2H, S-CH2-COS-) ; 2.65 (t, 4H, CH2-CH2-S-CH2-COO-, J=7.5Hz) ; 2.87 (t, 2H, CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=4.6Hz) ; 3.22-3.26 (m, 1H, - CH2-CH-CH2-) ; 3.27 (s, 4H, S-CH2-COO-) ; 3.97-4.02 (m, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-) ; 4.46-4.51 (m, 2H, -CHaHb-CH-CHaHb-). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 919 (M+H+)
EXEMPLE 7 : Préparation du 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1.2-diol
L'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (14.393 g ; 50 mmol) et le 3-amino- propane-1 ,2-diol (5 g ; 55 mmol) sont placés dans un ballon et chauffés à 190°C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante puis repris par du chloroforme et lavé une fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et portée à sec. Le résidu est placé sous agitation dans l'éther. Le produit est isolé par filtration.
Rendement : 22%. Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.60
PF : 89-92°C
IR : vNH et OH 3282 cm"1 ; vCO amide 1640 cm"1
RMN (1H, CDCIs) : 0.89 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 22H, -CH2-) ; 1.57
(m, 2H, -CH2-GH2-S-) ; 2.54 (t, 2H, -GH2-CH2-S-, J=7.6Hz) ; 3.27 (s, 2H, S-CH2- GONH-) ; 3.47 (m, 2H, -CONH-CH2-CHOH-CH2GH) ; 3.58 (m, 1H, -GQNH-GH2-
CHOH-CH2OH) ;3.81 (m, 2H, -CONH-GH2-CHOH-CH2OH) ; 7.33 (si, 1H, -
CONH-).
SM (MALDl-TOF) : M+1 = 362 (M+H) ; M+23 ≈ 385 (M+Na+) ; M+39 = 400
(M+K+)
EXEMPLE 8 : 3-(palιnitoylamino)propane-1.2-diol
Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 7) à partir du 3-aminopropane-1 ,2-diol et de l'acide palmitique. Rendement : 86%
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.50
IR : vNH et OH 3312 cm"1 ; vCO amide 1633 cm"1 PF : 104-108°C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.28 (massif, 24H, -CH2-) ; 1.64
(m, 2H, -CH2-CH2-CO-) ; 2.24 (m, 2H, -CH2-CH2-CO-) ; 3.43 (m, 2H, -CONH-
CH2-CHOH-CH2OH) ; 3.55 (m, 2H, -CONH-CH2-CHOH-CH2OH) ; 3.78 (m, 1H, -
CONH-CH2-CHOH-CH2OH) ; 5.82 (si, 1H, -CONH-).
SM (MALDl-TOF) : M+1 = 330 (M+H)
EXEMPLE 9j Préparation du 1.2-( dipalmitoyloxy)-3- tétradécylthioacétylaminopropane
Le 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1,2-diol (exemple 7) (1 g ; 2.77 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (200 ml) puis la dicyclohexylcarbodiimide (1.426 g ; 6.91 mmol), la dimethylaminopyridine (0.845 g ; 6.91 mmol) et l'acide palmitique (1.773 g ; 6.91 mmol) sont ajoutés. Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et lavé au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 6-4) (rendement : 28%). Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.28 PF : 73-75°C
IR : vNH 3295 cm"1 ; vCO ester 1730 cm"1 ; vCO amide 1663 cm"1 RMN (1H, CDGI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 70H, -CH2-) ; 1.57 (massif, 6H, -CH2-CH2-S- et OCOGH2-CH2) ; 2.33 (t, 4H, OGOCH2-CH2-, J=7.3Hz) ; 2.51 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.3Hz) ; 3.22 (s, 2H, S-CH2-CONH-) ; 3.47 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 3.62 (m, 1H, -GONH-CHaHb-CH-GHcHd- ) ; 4.12 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J=12.1Hz et J=5.7Hz) ; 4.36 (dd, 1H, - CHaHb-CH-CHcHd-, J=12.1Hz et J=4.4Hz) ; 5.15 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb- ) ; 7.20 (m, 1H. -NHCO-). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 838 (M+H) ; M+23 = 860 (M+Na+) ; M+39 = 876 (M+K+) EXEMPLE 10 : Préparation du 1.2-(ditétradécylthioacétyloxy 3- tétradécylthioacétylaminopropane
Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple
9) à partir du 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1,2-diol (exemple 7) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a).
Rendement : 41 %
Rf (dichlorométhane) : 0.23
IR : vNH 3308 cm"1 ; vCO ester 1722 et 1730 cm"1 ; vCO amide 1672 cm"1
PF : 65-67°C RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.4Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.59
(massif, 6H, -CH2-CH2-S-) ; 2.53 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.3Hz) ;
2.64 (t, 4H, CH2-CH2- S-CH2-COO-, J=7.3Hz) ; 3.23 (s, 4H, S-CH2-COO-) ; 3.24
(s, 2H, S-CH2-CONH-) ; 3.52 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 3.67 (m, 1H,
-CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 4.22 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J=12.2Hz et J=5.4Hz) ; 4.36 (dd, 1H, -GHaHb-CH-GHcHd-, J=12.2Hz et J=3.9Hz) ; 5.19 (m,
1H, -CHaHb-CH-CHaHb-) ; 7.18 (m, 1H, -NHCO-).
SM (MALDl-TOF) : M+1 = 902 (M+H) ; M+23 = 924 (M+Na+) ; M+39 = 940
(M+K+)
EXEMPLE 11 : Préparation du 1.2-fditétradécylthloacétyloxyV-3- palmitoylannïnopropane
Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple
9) à partir du 3-(palmitoylamino)propane-1,2-diol (exemple 8) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a).
Rendement : 8%
Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 2-8) : 0.33
IR : vNH 3319 cm"1 ; vCO ester 1735 cm"1 ; vCO amide 1649 cm"1
PF : 82-83°C RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J=6.4Hz) ; 1.26 (massif, 68H, -CH2-) ; 1.60
(massif, 6H, -CH2-CH2-S- et -CH2-CH2-CONH-) ; 2.18 (t, 2H, -CH2-CH2-CONH-,
J=6.8Hz) ; 2.64 (massif, 4H, CH2-CH2- S-CH2-COO-) ; 3.22 (s, 2H, -S-CH2-COO- ) ; 3.24 (s, 2H, -S-CH2-COO-) ; 3.47 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 3.62 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 4.23 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J=11.9Hz et J=5.6Hz) ; 4.36 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J= 12.2Hz et J=4Hz) ; 5.15 (m, 1H, -CHaHb-CH-CHaHb-) ; 5.85 (m, 1H, -NHCO-). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 870 (M+H)
EXEMPLE 12 : Préparation du 1.3-dι(oléoylaminotoropan-2-ol
L'acide oléique (5.698 g ; 20 mmol) et le 1 ,3-diaminopropan-2-ol (1 g ; 11 mmol) sont placés dans un ballon et chauffés à 190°C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante puis repris par du chloroforme et lavé par de l'eau. La phase aqueuse est extraite par du chloroforme et les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées à sec pour fournir un résidu huileux noir (6.64 g) qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-méthanol 99-1 ). Le produit obtenu est ensuite lavé par de l'éther et filtré. Rendement : 23%
Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.43 IR : vNH 3306 cm"1 ; vCO amide 1646 et 1 30 cm"1 PF : 88-92X
RMN (1H, GDGIs) : 0.89 (t, 6H, -CH3, J=6.2Hz) ; 1.28 (massif, 68H, -CH2-) ; 1.61- 1.66 (massif, 4H, -CH2-CH2-CONH-) ; 1.98-2.02 (massif, 8H, -CH2-CH=CH-CH2-) ; 2.23 (t, 4H, -CH2-CH2-CONH-, J=7.0Hz) ; 3.25-3.42 (massif, 4H, -GONH-CH2- CH-CH2-) ; 3.73-3.80 (m, 1H, -CONH-GH2-CH-CH2-) ; 5.30-5.41 (massif, 4H, - CH2-CH=CH-CH2-) ; 6.36 (massif, 2H, -NHCO-).
SM (MALDl-TOF) : M+1 = 619 (M+H+) ; M+23 = 641 (M+Na+) ; M+39 = 657 (M+K+) EXEMPLE 13 : Préparation du 1.3-di(tétradécylthioacétylamino)propan-2-ol
Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple
12) à partir du 1 ,3-diaminopropan-2-ol et de l'acide tetradecylthioacetique
(exemple 1a). Rendement : 94%
Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.44
IR : vNH 3275 cm"1; vCO amide 1660 et 1633 cm"1
PF : 101-104°C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, -CH3, J=6.3 Hz) ; 1.28 (massif, 44H, -CH2-) ; 1.57- 1.62 (massif, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-) ; 2.55 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-
CONH-, J=7.2Hz) ; 3.26 (s, 4H,-S-CH2-CONH-) , 3.32-3.36 (massif, 2H, -CONH-
CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.43-3.49 (massif, 2H, -CONH-CHaHb-CH- CHaHb-
NHCO-) ; 3.82-3.84 (m, 1H, -CONH-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 7.44 (si, 2H, -
NHCO-). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 653 (M+Na+) ; M+39 = 669 (M+K+)
EXEMPLE 14 : Préparation du 1.3-di(stéaroylamino)propan-2-ol
Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 12) à partir du 1 ,3-diaminopropan-2-ol et de l'acide stéarique.
Rendement : 73%
Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.28
IR : vNH 3306 cm"1 ; vGO amide 1647 et 1630 cm"1
PF : 123-130°C SM (MALDl-TOF) : M+23 = 645 (M+Na+)
EXEMPLE 15 : Préparation du dichlorhvdrate de 1.3-diamino-2- (tétradécylthioacétyloχy)propane Préparation du 1.3-di(tert-butyloxycarbonylamino)propan-2-ol (exemple 15a)
Le 1 ,3-diaminopropan-2~ol (3 g ; 0.033 mol) est dissous dans du méthanol (300 ml) avant d'ajouter la triéthylamine (33 ml et goutte à goutte) et le dicarbonate de di-tert-butyle [(BOC)20] (où BOC correspond à tertbutyloxycarbonyle) (21.793 g ; 0.100 mol). Le milieu réactionnel est chauffé à 40-50°C pendant 20 min puis laissé sous agitation à température ambiante pendant une heure. Après évaporation du solvant, l'huile incolore résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-méthanol 95-5). Le produit est obtenu sous forme d'huile incolore qui cristallise lentement. Rendement : quantitatif Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.70 IR : vNH 3368 cm"1 ; vCO carbamate 1690 cm"1 PF : 98-100°C
RMN (1H, CDCI3) : 1.45 (massif, 18H, -CH3- (BOC)) ; 3.02 (si, 1H, OH) ; 3.15- 3.29 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 3.75 (m, 1H, BOCNH-CH2- CH-CH2-NHBOC) ; 5.16 (massif, 2H, -NHBOC). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 291 (M+H+) ; M+23 = 313 (M+Na+) ; M+39 = 329 (M+K+)
Préparation du 1,3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-(tétradécylthioacétyloxy)- propane (exemple 15b)
Le 1,8-(di-feff-butoκycarbonylamino)-propan-2-ol (exemple 15a) (1 g ; 3.45 mmol), l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (0.991 g ; 3.45 mmol) et la dimethylaminopyridine (0.042 g ; 0.34 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (40 ml) à 0°C avant d'ajouter goutte à goutte la dicyclohexylcarbodiimide (0.709 g ; 3.45 mmol), diluée dans le dichlorométhane.
Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°G pendant 30 min puis ramené à température ambiante. Après 20 heures de réaction, le précipité de dicyclohexylurée est filtré. Le filtrat est porté à sec. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 5-5 puis dichlorométhane-acétate déthyle 98-2).
Rendement : 52% Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5) : 0.43
IR : vNH 3369 cm"1 ; vCO carbamate 1690 cm"1; vCO ester 1719 cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, CH3, J=6.3Hz) ; 1.26 (massif, 22 H, -CH2-) ; 1.45 (massif, 18H, -CH3- (BOC)) ; 1.56-1.66 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 2.64 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CO, J=7.5Hz) ; 3.20 (s, 2H, CH2-S-CH2-CO ) ; 3.35 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 4.89 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH- CH2-NHBOC) ; 5.04 (massif, 2H, -NHBOC).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 583 (M+Na+) ; M+39 = 599 (M+K+)
Préparation du dichlorhvdrate de 1.3-diamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)orooane
(exemple 15) Le 1,3-(difert-butoxycarbonylamino)-2-tétradécylthioacétyloxypropane (exemple
15b) (0.800 g ; 1.43 mmol) est dissous dans de l'éther diéthylique (50 ml) saturé en acide chlorhydrique gaz. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité formé est ensuite filtré et lavé par de l'éther. Le produit est obtenu sous forme de dichlorhydrate. Rendement : 88%
Rf (dichlorométhane-méthanol 7-3) : 0.37
IR : vNH2 3049 et 3099cm"1; vCO ester 1724 cm"1
PF : 224°C (décomposition)
RMN (1H, CDGI3) : 0.86 (t, 3H, GH3, J = 6.3 Hz) ; 1.24 (massif, 22 H, -GH2-) ; 1.48-1.55 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-GO) ; 2.57 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-GO,
J=7.2Hz) ; 3.16 (massif, 4H, BOGNH-CH2-GH-CH2-NH) ; 3.56 (s, 2H, CH2-S-
CH2-CO) ; 5.16 (m, 1H, BOCNH-GH2-CH-CH2-NH) ; 8.43 (massif, 6H, -NH2.HCI).
SM (MALDl-TOF) : M+1 = 361 (M+H+) ; M+23 = 383 (M+Na+) ; M+39 = 399
(M+K+)
EXEMPLE 16 : Préparation du 1.3-ditétradécylthioacétylamino-2- (tétradécylthioacétyloxy)propane
Le dichlorhydrate de 1 ,3-diamino-2-tétradécylthioacétyloxypropane (exemple 15) (0.400 g ; 0.92 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (0.532 g ;
1.84 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (50 ml) à 0°C avant d'ajouter la triéthylamine (0.3 ml ; 2.1 mmol), la dicyclohexylcarbodiimide (0.571 g ; 2.77 mmol) et l'hydroxybenzotriazole (HOBT) (0.249 g ; 1.84 mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis ramené à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et rincé par du dichlorométhane. Le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu (1.40 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane 10 puis dichlorométhane-acétate d'ethyle 9-1).
Rendement : 74%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 8-2) : 0.25
IR : vNH 3279 et 3325 cm"1 ; vCO ester 1731 cm"1 ; vCO amide 1647 et 1624 cm'
PF : 87-89°C
RMN (1H, CDCI3) : 089 (t, 9H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.55- 1.60 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 2.55 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.2Hz) ; 2.65 (t, 2H, -GH2-CH2-S-GH2-COO-, J=7.2Hz) ; 3.21 (s, 2H, -GH2-S- CH2-COO-) ; 3.25 (s, 4H, -CH2-S-CH2-GONH-) ; 3.40-3.49 (m, 2H, -GONH- CHaHb-GH-CHaHb-NHGO-) ; 3.52-3.61 (m, 2H, -GONH-GHaHb-GH-CHaHb- NHCO-) ; 4.96 (m, 1H, -CONH-CH2-CH-CH2-NHCO-); 7.42 (massif, 2H, -NHCO-). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 901 (M+H+) ; M+23 = 923 (M+Na+) ; M+39 = 939 (WH
EXEMPLE 1 _j Préparation u 1 ,3-dioféoylamino-2-
(tétradécylthioacétyloxy prQpane Le produit est obtenu selon la procédure décrite (exemple 16) à partir du dichlorhydrate de 1,3-diamino-2-tétradécylthioacétyloxypropane (exemple 15) et de l'acide oléique.
Rendement : 15%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 8-2) : 0.38 IR : vNH 3325 cm"1 ; vCO ester 1729 cm'1 ; vCO amide 1640 et 1624 cm"1
PF : 57-59°C RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26 (massif, 62H, -CH2-) ; 1.59- 1.74 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 1.92-2.03 (massif, 8H, -CH2-CH=CH- CH2-) ; 2.22 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.2Hz) ; 2.65 (t, 2H, -CH2-CH2-S- CH2-COO-, J=7.4Hz) ; 3.19 (s, 2H, -CH2-S-CH2-COO-) ; 3.25-3.34 (m, 2H, - CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.56-3.65 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CH- CHaHb-NHCO-) ; 4.87 (m, 1H, -CONH-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 5.34 (massif, 4H, - CH2-CH=CH-CHr) ; 6.27 (massif, 2H, -NHCO-). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 889 (M+H+) ; M+23 = 912 (M+Na+)
EXEMPLE 18 : Préparation du 2.3-ditétradécylthioacétylaminopropan-1-ol
Préparation du dichlorhydrate de 2,3-diaminopropanoate de méthyle (exemple
18a)
Le chlorhydrate d'acide 2,3-diaminopropionique (1g ; 7 mmol) est dissous dans le méthanol (40 ml). Le milieu est refroidi par un bain de glace avant d'ajouter goutte à goutte le chlorure de thionyle (2.08 ml ; 28 mmol) puis le milieu est ramené à température ambiante et porté à reflux pendant 20 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est trituré dans de l'heptane. Le précipité résultant est filtré, rincé et séché pour donner un solide jaunâtre. Rendement : 94%
RF : (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.03
IR : vNH2 2811 cm"1 ; vCO ester 1756 cm"1
PF : 170-180°C (décomp.)
RMN (1H, CDCI3) : 3.78 (s, 3H, -GH3) ; 4.33 (m, 3H, -CH2- et -GH-) ; 8.77 (m, 3H, -NH2.HGI) ; 9.12 (m, 3H, -NH2.HCI)
Préparation du 2.3-ditétradêcylthioacétylaminopropanoate de méthyle (exemple 18b)
Le dichlorhydrate de 2,3-diaminopropanoate de méthyle (exemple 18a) (0.500 g ; 2.62 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (1.51 g ; 5.23 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (80 ml) à 0°C avant d'ajouter la triéthylamine (0.79 ml), la dicyclohexylcarbodiimide (1.62 g ; 7.85 mmol) et l'hydroxybenzotriazole (0.707 g ; 5.23 mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis ramené à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et rincé par du dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (3.68 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5) pour fournir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 96%
Rf : (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.63
IR : vNH amide 3276 cm"1 ; vCO ester 1745 cm"1 ; vCO amide 1649 cm"1 PF : 81.5-82.5°C RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26-1.37 (massif, 44H, -CH2-) ; 1.56-1.61 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH) ; 2.50-2.60 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2- CONH-) ; 3.22 (s, 2H, -CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.25 (s, 2H, -CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.74 (m, 2H, -OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 3.79 (s, 3H, -COOCH3) ; 4.64-4.70 (m, 1H, -OCO-CH2-CH-GH2-NHGO-) ; 7.79 (d, 2H, -NHGO-, J=7.3Hz). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 659 (M+H+) ; M+23 = 681 (M+Na+) ; M+39 = 697 (M+K+)
Préparation du 2.3-ditêtradécvlthioacétvlaminopropan-1-ol (exemple 18) Le borohydrure de sodium (316 mg ; 8.4 mmol) est dissous dans le tétrahydrofuranne (40 ml). Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter le 2,3-ditêtradécylthioacétylaminopropanoate de méthyle (exemple 18b) (500 mg ; 0.76 mmol) par petites portions. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et laissé sous agitation. Après 4 jours de réaction, 20 ml d'eau sont ajoutés. Le produit, qui précipite, est filtré, rincé par de l'eau puis séché au dessiccateur pour fournir une poudre blanche. Rendement : 76%
Rf : (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.53
IR : vOH alcool 3436 cm"1 ; vNH amide 3313 et 3273 cm"1 ; vCO amide 1648 et
1622 cm"1
PF : 100.2 à 102.2°C RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, CH3, J=6.2Hz) ; 1.26 (massif, 44H, -CH2-) ; 1.59 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH) ; 2.50-2.56 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.23 (s, 2H, -CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.27 (s, 2H, -CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.50-3.91
(massif, 5H, -OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 7.38 (d, 2H, -NHCO-, J=7.1Hz).
SM (MALDl-TOF) : M+1 = 631 (M+H+) ; M+23 = 653 (M+Na+) ; M+39 = 669
(M+K+)
EXEMPLE 19 : Préparation du 2.3-ditétradécylthioacétylamino-1- tétradécylthioacétyloxypropane
Le 2,3-ditétradécylthioacétylaminopropan-1-ol (exemple 18) (0.200 g ; 0.32 mmol) est dissous dans le tétrahydrofuranne (40 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (65 mg ; 0.32 mmol), la dimethylaminopyridine (39 mg ;
0.32 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (91 mg ; 0.32 mmol).
Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré, rincé au tétrahydrofuranne et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (1 g) est purifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane 10) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche.
Rendement : 59%
Rf : (dichlorométhane-acétate d'ethyle 8-2) : 0.49
IR : vNH amide 3281 cm"1 ; vCO ester 1736 cm"1 ; vCO amide 1641 cm"1 PF : 95.4 à 97.3°C
RMN (1H, GDGIs) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.4H∑) ; 1.27-1.34 (massif, 66H, -CH2-) ;
1.54-163 (m, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-GO-) ; 2.53 (t, 4H, -GH2-CH2-S-CH2-GONH-,
J=7.2Hz) ; 2.65 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-GOO-, J=7.2Hz) ; 3.21 (s, 2H, -CH2-S-
CH2-CONH-) ; 3.23 (s, 2H, -CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.25 (s, 2H, -CH2-S-CH2-COO- ) ; 3.46-3.56 (m, 2H, -OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 4.22-4.25 (m, 2H, -OCO-CH2-
CH-CH2-NHCO-) ; 4.29-4.39 (m, 2H, -OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 7.29 (t, 1H, -
NHCO-) ; 7.38 (d, 1H, -NHCO-, J=7.6Hz).
SM (MALDl-TOF) : M+1 = 901 (M+H+)
EXEMPLE 20 : Préparation du dichlorhydrate de 1.3-diamino-2- (tétradécylthioacétylthioïpropane Préparation du 1.3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-(p-toluènesulfonyloxy) propane (exemple 20a)
Le 1 ,3-di(tert-butyloxycarbonylamino)propan-2-ol (exemple 15a) (2.89 g ; 10 mmol) et la triéthylamine (2.22 ml ; 16 mmol) sont dissous dans du dichlorométhane anhydre (100 ml). Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace avant d'ajouter goutte à goutte le chlorure de tosyle (2.272 g ; 12 mmol) dissous dans du dichlorométhane (30 ml). Après addition, le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. 1 équivalent de chlorure et 1.6 de triéthylamine (TEA) sont ajoutés au bout de 48 heures. De l'eau est ajoutée pour stopper la réaction et le milieu est décanté. Le phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau. Les phases aqueuses sont groupées et réextraites par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium , filtrée et le solvant évaporé. Le résidu obtenu (6.44 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane puis dichlrométhane-méthanol 99-1) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de solide blanc. Rendement : 48%
Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.70 IR : vNH 3400 cm"1 ; vCO ester 1716 cm"1 ; vCO carbamate 1 89 cm"1 PF : 104-111°C
RMN (1H, CDCI3) : 1.42 (s, 18H, CH3 (BOC)) ; 2.46 (s, 3H, CH3) ; 3.22 et 3.41 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOG) ; 4.56 (m, 1H, BOCNH-GH2-CH- CH2-NHBOG) ; 5.04-5.11 (massif, 2H, -NHBOC) ; 7.36 (d, 2H, aromatiques, J=8.5Hz) ; 7.36 (d, 2H, aromatiques, J=8.5Hz). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 467 (M+Na+) ; M+39 = 483 (M+K+)
Préparation du 1.3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-acétylthiopropane (exemple 20b) Le 1 ,3-(difert-butoxycarbonylamino)-2-(p-toluènesulfonyloxy)propane (exemple 20a) (0.500 g ; 1.12 mmol) et le thioacétate de potassium (0.161 g ; 1.41 mmol) sont dissous dans l'acétone et le milieu est porté à reflux pendant 48 heures. Un équivalent de thioacétate de potassium est ajouté après 24 heures de reflux. La réaction est ramenée à température ambiante puis le solvant est évaporé. Le résidu est repris par de l'éther diéthylique et filtré sur Célite®. Le filtrat est évaporé. Le produit obtenu (0.48 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'ethyle 98-2) ce qui permet d'obtenir le produit souhaité sous forme de solide ocre. Rendement : 84%
Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.45 IR : vNH 3350 cm"1 ; vCO ester 1719 cm"1 ; vCO carbamate 1691 cm"1 PF : 93-96°C
RMN (1H, CDCI3) : 1.45 (s, 18H, CH3 (BOC)) ; 2.34 (s, 3H, CH3) ; 3.23-3.32 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.38-3.43 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH- CHaHb-NHBOC) ; 3.58-3.66 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-CH -NHBOC) ; 5.22 (massif, 2H, -NHBOC). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 371 (M+Na+).
Préparation du 1.3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-mercaptopropane (exemple 20c) A une solution de hydroxyde de potassium à 20% dans le méthanol (2.14 ml ; 12.4 mmol), désoxygénée par un courant d'azote, est ajouté le 1,3-di(ferf- butoxycarbonylamino)-2-(acétylthio)propane (exemple 20b) (0.380 g ; 1.2 mmol) dilué dans du méthanol (10 ml). Le mélange réactionnel est maintenu sous azote et sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu est alors acidifié (pH=6) par de l'acide acétique puis les solvants sont évaporés sous vide. Le résidu est repris par de l'eau et extrait par du chloroforme. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées pour donner le produit souhaité sous forme de solide blanc qui est rapidement remis en réaction. Rendement : 90%
Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.56 IR : vNH 3370 cm"1 ; vCO carbamate 1680 cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 1.46 (s, 18H, CH3 (BOC)) ; 2.98-3.12 (massif, 3H, BOCNH- CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC et BOCNH-CH2-ÇH-CH2-NHBOC) ; 3.46-3.50 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 5.27 (massif, 2H, -NHBOC).
Préparation du 1,3-di(tert-butyloχycarbonylamino)-2-(tétradécylthioacétylthio) propane (exemple 20d)
Le 1 ,3-[di(fert-butoxycarbonylamino)]-2-mercaptopropane (exemple 20c) (0.295 g ; 0.963 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (40 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (0.199 g ; 0.963 mmol), la dimethylaminopyridine (0.118 g ; 0.963 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (0.278 g ; 0.963mmol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante. Après 20 heures de réaction, le précipité de dicyclohexylurée est filtré, rincé au dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (0.73 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche.
Rendement : 72%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 95/5) : 0.29 IR : vMH 3328 cm"1 ; vGO thioester 171 cm"1 ; vCO carbamate 1687 cm"1 PF : 47-51 °G
RMN (1H, GDCIs) : 0.88 (t, 9H, GH3, J=6.1Hz) ; 1.26 (massif, 22H, -GH2-) ; 1.44 (s, 18H, GH3 (BOC)) ; 1.53-1.65 (m, 2H, -CH2-CH2-S-GH2-CO) ; 2.59 (t, 2H, -CH2-CH S-CH2-COS-, J=7.8Hz) ; 3.21-3.30 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-GH- CHaHb-NHBOC) ; 3.40 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.42-3.49 (m, 2H, BOCNH- CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.62-3.65 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 5.24 (massif, 2H, -NHBOC). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 599 (M+Na+) ; M+39 = 615 (M+K+)
Préparation du dichlorhydrate de 1,3-diamino-2-(tétradécylthioacétylthio)propane (exemple 20)
Le 1 ,3-[di(ferf-butoxycarbonylamino)]-2-tétradécylthioacétylthiopropane (exemple 20d) (0.300 g ; 0.52 mmol) est dissous dans l'éther saturé en acide chlorhydrique gaz (55 ml). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante. Après 96 heures de réaction, le précipité formé est filtré, rincé plusieurs fois à l'éther diéthylique et séché pour donner le composé souhaité sous forme de dichlorhydrate (poudre blanche). Rendement : 59%
Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1 ) : 0.11
IR : vNH.HCI 2700-3250 cm"1 ; vCO thioester 1701 cm"1
PF : 181 °C (décomposition)
RMN (1H, CDCI3) : 0.86 (t, 3H, CH3, J=6Hz) ; 1.24 (massif, 22H, -CH2-) ; 1.49- 1.54 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 2.59 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.80-2.84 (m, 1H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.03-3.09 (m, 1H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.14 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.27-3.38 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.86-3.90 (m, 1H, BOCNH-CH2- CH-CH2-NHBOC) ; 8.21 et 8.52 (2m, 2H+4H, NH2.HGI).
EXEMPLE 21 : Préparation du 1.3-ditétradécylthioacétylamino-2- ftétradécylthioacétylthio) propane
Le dichlorhydrate de 1 ,3-diamino-2-tétradécylthioacétylthiopropane (exemple 20) (100 mg ; 0.225 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (130 mg ; 0.45 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (30 ml) à 0°G avant d'ajouter la triéthylamine (68 μl), la dicyclohexylcarbodiimide (139 mg ; 0.675 mmol) et hydroxybenzotriazole (61 mg ; 0.450 mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et rincé par du dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (430 mg) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 82% Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.54
IR : vCO thioester 1660 cm"1 ; vCO amide 1651 cm"1 PF : 83-85°C RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.56- 1.62 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO) ; 2.56 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.5Hz) ; 2.61 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=7Hz) ; 3.26 (s, 4H, CH2-S-CH2- CONH-) ; 3.42 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.44-3.49 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CH- CHaHb-NH-CO) ; 3.55-3.61 (m, 2H, -CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.70- 3.71 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 7.58-7.62 (m, 2H, NHCO). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 917 (M+H+) ; M+23 = 939 (M+Na+ )
EXEMPLE 22 : Préparation du chlorhydrate de 1-amino-2.3- dictétradécylthioacétylthîoîpropane
Préparation du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-prooane-2.3-diol (exemple 22a) Le 1-aminopropane-2,3-diol (5 g ; 55 mmol) est dissous dans le méthanol (200 ml) avant d'ajouter goutte à goutte la triéthylamine (0.5 ml par mmol d'aminé) et le dicarbonate de di-tert-butyle [(BOG)20] (où BOC correspond à tertbutyloxycarbonyle) (17.97 g ; 82 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé à 40-50°C pendant 20 min puis laissé sous agitation à température ambiante pendant une heure. Après évaporation du solvant, l'huile incolore résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-méthanol 95-5) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme d'huile incolore qui cristallise lentement. Rendement : 99% Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.39 IR : vNH 3350 cm"1 ; vCO ester 1746 cm"1 ; vCO amide 1682 cm"1 PF < 15°C
RMN (1H, CDCIs) : 1.44 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 3.16-3.31 (m, 2H, BOCNH-CH2- CH-CH2-OH) ; 3.44 (massif, 2H, OH) ; 3.16-3.31 (m, 2H, BOCNH-CH2-CH-CH2- OH) ; 3.71-3.78 (m, 1 H, BOCNH-CH2-CH-CH2-OH) ; 5.24 (m, 1 H, -NHBOC). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 214 (M+Na+)
Préparation du 1 -(tert-butyloxycarbonylamino)-2, 3-di(p-toluènesulfonyloxy) propane (exemple 22b) Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple
20a) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-propane-2,3-diol (exemple 22a) et du chlorure de p-toluènesulfonyle. Le produit est obtenu sous formé d'une poudre blanche. Rendement : 45%
Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.49
IR : vNH 3430 cm"1 ; vCO ester et carbamate 1709 cm"1
PF : 112-116°C
RMN (1H, CDCI3) : 1.40 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 2.46 (s, 6H, CH3) ; 3.26-3.45 (m, 2H, BOCNH-CH2-CH-CH2-OTs) ; 4.04-4.14 (m, 2H, BOCNH-CH2-CH-CH2-OTs) ;
4.68 (m, 1H, BOCNH-CH2-CH-CH2-OTs) ; 4.71 (s, 1H, -NHBOC) ; 7.34 (d, 4H, aromatiques, J=8.5Hz) ; 7.69 (d, 2H, aromatiques, J=8.1Hz) ; 7.76 (d, 2H, aromatiques, J=8.1Hz).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 522 (M+Na+) ; M+39 = 538 (M+K+) .
Préparation du 1 -(tert-butyloxycaώonylamino)-2, 3-di(acétylthio) propane
(exemple 22c)
Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple
20b) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-di(p-toluènesulfonyloxy)- propane (exemple 22b) et du thioacétate de potassium. Le produit, est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 59%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5) : 0.55
IR : vNH 3430 cm"1 ; vCO thioester 1 18 cm'1 ; vCO carbamate 1690 cm"1 PF : 62-63°C
RMN (1H, CDCIs) : 1.45 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 2.35 (s, 3H, CH3) ; 2.37 (s, 3H,
CH3) ; 3.12-3.38 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-SCO-) ; 3.69-3.78 (m, 1H,
BOCNH-CH2-CH-CH2-SCO-) ; 5.02 (s, 1H, -NHBOC).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 330 (M+Na+)
Préparation du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-dimercaptopropane (exemple 22d) Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple
20c) par saponification du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3- di(acétylthio)propane (exemple 22c). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc qui est rapidement remis en réaction. Rendement : 95%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5) : 0.45
IR : vNH 3368 cm"1 ; vCO carbamate 1688 cm"1
PF : 62-63°C
RMN (1H, CDCI3) : 1.46 (s, 9H, CH3 (BOC)) ; 3.04-3.11 (m, 1H, BOCNH-CH2- CHSH-CH2-SH) ; 3.26-3.35 (m, 2H, BOCNH-CH2-CHSH-CH2-SH) ; 3.43-3.52 (m,
2H, BOCNH-CH2-CH-CH2-SH) ; 4.91 (m, 2H, SH) ; 5.08 (s, 1H, -NHBOC).
Préparation du 1-(tert-butyloχycarbonylamino)-2.3-di(tétradécylthioacétylthio) propane (exemple 22e) Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple
20d) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-dimercaptopropane (exemple
22d) et de l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 50% Rf (dichlorométhane) : 0.38
IR : vNH 3421 cm"1 ; vCO thioester 1721 cm"1 ; vCO carbamate 1683 cm"1
PF : 60-62°C
RMN (1H, GDGI3) : 0.87 (t, 6H, GH3, J=6.3Hz) ; 1.26 (massif, 44H, -GH2-) ; 1,45
(s, 9H, CH3 (BOC)) ; 1.57-1.62 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.60 (t, 4H, -CH2-CH2-S-GH2-COS-, J=6.9Hz) ; 3.17-3.29 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-
CHaHb-NHBOC) ; 3.29-3.38 (m, 2H, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC) ; 3.41
(s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.43 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.76-3.80 (m, 1H,
BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 5.03 (s, 1H, -NHBOC).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 786 (M+Na+)
Préparation du chlorhydrate de 1-amino-2,3-di(tétradécylthioacétylthio)propane (exemple 22) Ce composé est obtenu selon la procédure précédemment décrite (exemple 20) à partir du 1-(tert-butyloxycarbonylamino)-2,3-ditétradécylthioacétylthiopropane
(exemple 22e). Le produit est obtenu sous forme de chlorhydrate (solide blanc).
Rendement : 43% Rf (dichlorométhane) : 0.19
IR : vNH.HCI 2700-3250 cm"1 ; vCO thioester 1701 et 1676 cm"1
PF : 117-128°C
RMN (1H, CDCI3) : 0.86 (t, 6H, CH3, J=6Hz) ; 1.24 (massif, 44H, -CH2) ; 1.51 (m,
4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.61 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.93-3.04 (m, 2H, -S-CHaHb-CH-CHaHb-NH2.HCI) ; 3.11-3.20 (m, 2H, -S-CHaHb-CH-CHaHb-
NH2.HCI) ; 3.59-3.63 (massif, 4H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.72-3.84 (m, 1H, -S-CH2-
CH-CH2-NH2.HCI) ; 8.12 (m, 3H, NH2.HCI).
EXEMPLE 23 : Préparation du 1-tétradécylthioacétylamino-2.3- di(tétradécylthioacétylthio)propane
Le chlorhydrate de 1-amino-2,3-ditétradécylthioacétylthiopropane (exemple 22) (100 mg ; 0.140 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (62 mg ; 0.210 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (40 ml) à 0°C avant d'ajouter la triéthylamine (43ml), la dicyclohexylcarbodiimide (59 mg 0.28 mmol) et l'hydroxybenzotriazole (29 mg ; 0.210 mmol). Le milieu réacti o» nnel est laissé sous agitation à 0°G pendant 1 heure puis à température ambi a; nte pendant 24 heures. Le milieu est ensuite chauffé à reflux léger pendant 48 heures puis porté à sec. Le résidu obtenu (310 mg) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 8-2) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 96% Rf (dichlorométhane) : 0.20 IR : vNH amide 3306 cm"1 ; vCO thioester 1674 cm"1 ; vCO amide 1648 cm'1 PF : 78-80°C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2) ; 1.58- 1.62 (massif, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.56 (t, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=7.5Hz) ; 2.61 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7Hz) ; 3.26 (s, 4H, CH2-S- CH2-COS-) ; 3.42 (s, 2H, CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.44-3.49 (m, 2H, BOCNH- CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.55-3.61 (m, 2H, -S-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.70-3.71 (m, 1H, -S-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 7.58-7.62 (m, 1H, NHCO). SM (MALDl-TOF) : M+1 = 934 (M+H+) ; M+23 = 956 (M+Na+); M+39 = 972 (M+K+ )
EXEMPLE 24 : Préparation de 1-tétradécylthioacétylthio-2,3- di(tétradécylthioacétylamino)propane
Préparation du 2,3-di(tétradécylthioacétylamino)-1-iodooropane (exemple 24a) Le 2,3-ditétradécyIthioacétylaminopropan-1-ol (exemple 18) (0.200 g ; 0.317 mmol) est dissous dans le toluène (30 ml) avant d'ajouter l'imidazole (0.054 g ; 0.792 mmol), la triphénylphosphine (0.208 g ; 0.792 mmol) et l'iode (0.161 g ; 0.634 mmol) dans cet ordre. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation et chauffé à 75-80°G. Après 6 heures de réaction, le solvant est évaporé et le produit résiduel obtenu est utilisé sans autre purification. Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.55
• Préparation du 2,3-di(iêtradécylthioacêtvtammo)-1-mercaptopropane (exemple 24b)
L'hydrogénosulfure de sodium (0.089 g ; 1.59 mmol) est ajouté au 2,3- ditétradécylthioacétylamino-1-iodopropane (exemple 24a) (0.235 g ; 0.32 mmol) dissous dans de l'acétone (80 ml). Le milieu réactionnel est porté à 70°C pendant 16 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est repris par de l'eau et extrait par du chloroforme. La phase aqueuse est acidifiée à pH6 par de l'acide acétique puis réextraite par du chloroforme. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est utilisé sans autre purification Préparation du 1-tétradécylthioacétylthio~2.3-di(têtradécylthioacétylamino) propane (exemple 24)
Le 2,3-ditétradécylthioacétylamino-1-mercaptopropane (exemple 24b) (0.205 g ;
0.32 mmol) est dissous dans le tétrahydrofuranne (50 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (98 mg ; 0.47 mmol), la dimethylaminopyridine (58 mg ;
0.47 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (137 mg ; 0.47 mmol).
Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré, rincé au tétrahydrofuranne et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (1.14 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane) pour obtenir le composé souhaité sous forme de poudre ocre.
Rendement : 10%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 98-2) : 0.19
IR : vGO thioester 1 11-1745 cm"1 ; vCO amide 1651 cm'1 PF : 48.8 à 49.8°G
RMN (1H, GDGIs) : 0.89 (t, 9H, GH3, J=6.3Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -GH2) ; 1.58
(m, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-) ; 2.46-55 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH) ;
2.65 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=7.4Hz) ; 3.24 (s, 2H, CH2-S-CH2-CONH-) ;
3.26 (s, 2H, GH2-S-CH2-GONH-) ; 3.66 (t, 2H, -GOS-GH2-CH-GH2-NHGO) ; 3.79 (t, 2H, CH2-S-CH2-COS-, J=6.3Hz) ; 4.31-4.41 (m, 2H, -GOS-GH2-GH-GH2-
NHGO) ; 5.00-5.05 (m, 1H, -COS-CH2-GH-CH2-NHGO) ; 7.33 (si, 1H, NHCO) ;
9.27 (d, 1H, NHCO, J=8.6Hz).
SM (MALDl-TOF) : M+1 = 917 (M+H+) ; M+23 = 939 (M+Na+) ; M+39 = 955 (M+K+ )
EXEMPLE 25 : Préparation de 3-tétradécylthioacétylamino-2- tétradécylthioacétylthiopropan-1-ol
Préparation du 3-tétradécylthioacétylamino-1-tnphénylméthyloxypropan-2rθl (exemple 25a)
Le chlorotriphénylméthane (2.833 g ; 10.16 mmol) est ajouté à une solution de 3- tétradécylthioacétyIaminopropane-1 ,2-diol (exemple 7) (3 g ; 8.3 mmol) dans la pyridine (2.5 ml). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 50°C pendant 24 heures. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est repris par de l'eau et extrait par du dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis par une solution aqueuse d'eau saturée en chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le solvant est évaporé. Le résidu obtenu (6.36 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlrométhan-acétate d'ethyle 98-2) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 69% Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 8-2 ) : 0.61 IR : vNH amide 3225 cm"1 ; vCO amide1654 cm"1 PF : 62.6 à 65.4°C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, CH3, J=6.7Hz) ; 1.26 (massif, 22H, -CH2) ; 1.50- 1.57 (m, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-) ; 2.48 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH, J=7.2Hz) ; 3.01 (m, 1H, OH) ; 3.17 (s, 2H, CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.19 (m, 2H, -O- GH2-CH-GH2-NHGO ou trityl-0-GH2-CH-GH2-NHCO) ; 3.27-3.36 (m, 1 H, -0-CH2- CH-CH2-NHGO ou trityl-0-CH2-GH-GH2-NHG0) ; 3.54-3.62 (m, 1H, -0-GH -CH- CH2-NHCO ou trityl-0-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 3.93 (m, 1H, -0-CH2-CH-GH2- NHCO) ; 7.16 (t, 1H, NHCO, J=5.7Hz) ; 7.23-7.35 (massif, 9H, H aromatiques) ; 7.41-7.45 (massif, 6H, H aromatiques). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 626 (M+Na+).
Préparation du 2~iodo-3-tétradécylthioacêtylamino-1-triphénylmêthyloχypropane
(exemple 25b)
Le 3-tétradécylthioacétylamino-1-triphénylméthyloxypropan-2-ol (exemple 25a) (2 g ; 3.31 mmol) est dissous dans le toluène (100 ml) avant d'ajouter l'imidazole (0.564 g ; 8.28 mmol), la triphénylphosphine (2.171 g ; 8.28 mmol) et l'iode (1.681 g ; 6.62 mmol) dans cet ordre. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Une solution saturée en bisulfite de sodium est ajoutée jusqu'à décoloration complète du milieu réactionnel. Les phases sont séparées ; la phase aqueuse est extraite par du toluène, les phases organiques sont groupées, lavées par une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu (4.65 g) est purifié par chromatographie sur gel de (éluant dichlrométhane) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme d'huile jaune. Rendement : 21% Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5) : 0.58
IR : vCO amide 1668 cm"1 ; vCHarom. monosubstitué 748 et 698 cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H, CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 20H, -CH2) ; 1.53- 1.63 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-S-CH2-CONH-) ; 2.63 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-S-CH2- CONH) ; 3.13-3.30 (m, 2H, -CH2-S-CH2-CONH) ; 3.34 (s, 2H, CH2-S-CH2- CONH-) ; 3.67-3.71 (m, 2H, -0-CH2-CH-CH2-NHCO ou trityl-0-GH2-CH-CH2- NHCO) ; 3.88-3.94 (m, 2H, -0-CH2-CH-CH2-NHCO ou trityl-0-CH2-CH-CH2- NHCO) ; 4.76 (m, 1H, -0-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 7.25-7.36 (massif, 9H, H aromatiques) ; 7.45-7.49 (massif, 6H, H aromatiques). SM (MALDl-TOF) : M-127 = 586 (M-l)
Préparation du 2-mercapto-3-tétradécylthioacétylamino-1- triphénylméthyloxypropane (exemple 25c)
L'hydrogénosulfate de sodium hydraté (38 mg ; 0.68 mmol) est mis en suspension dans l'éthanol (20 ml) avant d'ajouter le 2-iodo-3- tétradécylthioacétylamino-1-triphénylméthyloxypropane (exemple 25b) (200 mg ; 0.28 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé à 70°G. 238 mg d'hydrogénosulfate de sodium hydraté sont ajoutés sur plusieurs jours. Après 6.5 jours, le solvant est évaporé, le résidu repris dans du dichlorométhane et lavé par de l'eau. La phase aqueuse est réextraite et les phases organiques regroupées sont lavées par une solution d'acide chlorhydrique 0.5N puis par une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium. Le sel est filtré et le solvant évaporé. Le résidu obtenu est utilisé sans autre purification. Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5 ) : 0.33 Préparation du 3-tétradécylthioacétylamino-2-têtradécylthioacêtylthio-1- triphénylméthyloxypropane (exemple 25d)
Le 2-mercapto-3-tétradécylthioacétylamino-1 -triphénylméthyloxypropane
(exemple 25c) (174 mg ; 0.28 mmol) est dissous dans le tétrahydrofuranne (20 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (88 mg ; 0.42 mmol), la dimethylaminopyridine (51 mg ; 0.42 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (121 mg ; 0.42 mmol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante. Après 20 heures de réaction, le solvant est évaporé. Le résidu obtenu (450 mg) est purifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane-cyclohexane 3-7 à 5-5) et permet d'obtenir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 76% Rf (dichlorométhane 10 ) : 0.39 IR : vCO thioester et amide 1745 à 1640 cm"1 PF : 48.5 à 51.9°C
RMN (1H, GDCI3) : 0.89 (t, 6H, CH3, J=6.3Hz) ; 1.26 (massif, 44H, -GH2) ; 1.62 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.42 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.5Hz) ; 2.68 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=7.5Hz) ; 3.14 (s, 2H, CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.25 (s, 2H, CH2-S-OH2-GOS-) ; 3.50-3.59 (m, 1H, -Q-GH2-GH-GH2-NHCO ou trityl-0-CM -CH-GH2-NHGO) ; 3.66-3.72 (m, 2H, -0-GH2-GH-GH2-NHGO ou trityl- O-GH2-GH-CH2-NHCO) ; 3.96 (m, 1H, -0-CH2-GH-GH2-NHCO ou trityl-O-CH2- CH-CH2-NHCO) ; 3.54-3.62 (m, 1H, -0-GH2-CH-GH2-NHCO ou trityl-0-GH2-CH- GH2-NHCO) ; 5.16 (m, 1H, -O-GH2-CH-GH2-NHCO) ; 7.04 (m, 1H, NHCO, J=5.7Hz) ; 7.25-7.34 (massif, 9H, H aromatiques) ; 7.42-7.45 (massif, 9H, H aromatiques).
SM (MALDl-TOF) : M + 23 = 889 (M+Na+)
Préparation du 3-tétradécylthioacétylamino-2-tétradécylthioacétylthioorooan-1-ol (exemple 25) Le 3-tétradécyIthioacétylamino-2-tétradécylthioacétylthio-1 -triphénylméthyloxypropane (exemple 25d) (187 mg ; 0.21 mmol) est dissous dans l'éther saturé en acide chlorhydrique gaz (12 ml). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité formé est filtré et rincé par de l'éther diéthylique pour donner le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 52% Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2 ) : 0.48 IR : vCO thioester 1704 ; vCO amide 1646 cm"1 PF : 88.4 à 94.1°C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, CH3, J=6.4Hz) ; 1.26-1.37 (massif, 44H, -CH2) ; 1.55-1.61 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.55 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH -CONH-, J=7Hz) ; 2.65 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=7Hz) ; 3.26 (s, 2H, CH2-S-CH2- CONH-) ; 3.27 (s, 2H, CH2-S-CH COS-) ; 3.36-3.38 (m, 1H, -0-CH2-CH-CH2- NHCO) ; 3.58-3.64 (m, 1H, -O-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 4.02 (m, 1H, -O-CH2-CH- CH2-NHCO) ; 4.11-4.25 (m, 2H, HO-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 7.34 (m, 1H, NHCO). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 670 (M+Na+)
EXEMPLE 26 : Préparation de 3-tétradécvfthîoacétylamino-l- tétradécylthiacétyloxy-2-tétradécylthioacétylthiopropane
Le 3-tétradécylthioacétylamino-2-tétradécylthioacétylthiopropan-1 -ol (exemple
25) (64 g ; 0.10 rnmol) est dissous dans le tétrahydrofuranne (7 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (31 g ; 0.15 mmol), la dimethylaminopyridine (18 mg ; 0.15 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (43 mg ; 0.15 mmol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (140 mg) est purifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane) pour donner le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 17%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 98-2 ) : 0.23 IR : vCO ester 1730 cm"1 ; vCO thioester 1671 cm"1 ; vCO amide 1645 cm"1 PF : 59.0 à 63.4°C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3) J=6.5Hz) ; 1.26-1.37 (massif, 66H, -CH2) ; 1.58-1.63 (m, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.53 (t, 2H, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7.6Hz) ; 2.61-2.67 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-COS- et -CH2-CH2-S-CH2-COO-) ;
3.23 (s, 4H, CH2-S-CH2-CONH- et CH2-S-CH2-COO-) ; 3.24 (s, 2H, CH2-S-CH2-
COS-) ; 3.50-3.57 (m, 1H, -0-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 3.63-3.72 (m, 1H, -0-CH2-
CH-CH2-NHCO-) ; 4.19-4.25 (m, 1H, -0-CH2-CH-CH2-OCO-) ; 3.63-3.72 (m, 1H,
-O-CH2-CH-CH2-OCO-) ; 5.19 (m, 1H, -0-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 7.20 (m, 1H,
NHCO).
SM (MALDl-TOF) : M+23 = 940 (M+Na+)
EXEMPLE 27 : Préparation du chlorhydrate de 1-amino-2- tétradécylthtoacétyloxy-3-tétradécylthioacétylthiopropane
Préparation du 1-tert-butyloxycarbonylamino-3-iodopropan-2-ol (exemple 27a) Le 1-[(fert-butyloxycarbonyl)amino]-propane-2,3-diol (exemple 22a) (3.88 g ; 20 mmol) est dissous dans le toluène (250 ml) avant d'ajouter l'imidazole (1.73 g ; 25 mmol), la triphénylphosphine (6.65 g ; 25 mmol) et l'iode (5.15 g ; 20 mmol) dans cet ordre. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 17 heures et 0.5 équivalents d'imidazole, de triphénylphosphine et d'iode sont ajoutés. Après 21 heures de réaction, une solution saturée en sulfite de sodium est ajoutée jusqu'à décoloration totale du milieu réactionnel. Les phases sont décantées et la phase aqueuse est extraite 2 fois par du toluène. Les phases organiques regroupées sont lavées par une solution aqueuse saturée en NaCl , séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant évaporé. Le résidu obtenu (11.02 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5) pour donner le composé souhaité sous forme de pâte jaune qui est rapidement remis en réaction.
Rendement : 41% Rf (dichlorométhane-méthanol 98-2) : 0.24 IR : vNH amide 3387 cm"1 ; vCO carbamate 1678 cm"1 Préparation du 3-acétylthio-1-tert-butyloxycarbonylaminoorooan-2-ol (exemple 27b)
Le 1-(ferf-butyloxycarbonylamino)-3-iodopropan-2-ol (exemple 27a) (2 g ; 6.64 mmol) et le thioacétate de potassium (0.948 g ; 8.30 mmol) sont dissous dans l'acétone (30 ml) et le milieu est porté à reflux pendant 16 heures. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est repris par de l'éther diéthylique puis filtré sur Célite® et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (1.69 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlrométhane-acétate d'ethyle 98-2) puis repurifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane) pour donner le composé souhaité sous forme d'huile jaune. Rendement : 27%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5) : 0.31
IR : vNH amide 3367 cm"1 ; vCO thioester 1744 cm"1 ; vCO carbamate 1697 cm"1 RMN (1H, CDGI3) : 1.26 (m, 9H, CH3 (BOG)) ; 2.37 (s, 3H, GOCH3) ; 3.04 (m, 1H, -NH-CH2-CH-GH2-S- ou -NHGH2-GH-CH2-S-) ; 3.24 (m, 1 H, -NH-GH2-CH-GH2-S- ou -NHCH2-CH-CH2-S-) ; 3.30-3.41 (m, 2H, -NH-GH2-CH-GH2-S- ou -NHCH2- CH-CH2-S-) ; 4.86 (si, 1H, OH) ; 4.96 (m, 1H, -NH-CH2-CH-CH2-S-).
Préparation du 1-ieri-butyloκvcaώonviamino-3-mercapiθDropan-2-Ql (exemple 27c)
A une solution de hydroxyde de potassium à 20% (3.49 ml ; 12.31 mmol) dans le méthanol, désoxygénée par un courant d'azote, est ajouté le 3-acétylthio-1-tert- butyloxycarbonylaminopropan-2-ol (exemple 27b) (0.307 g ; 1.23 mmol) dilué dans un minimum de méthanol (7 ml). Le milieu est maintenu sous azote et laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est acidifié à pH6 par de l'acide acétique puis concentré à sec. Le résidu obtenu est repris par de l'eau est extrait par du dichlorométhane puis la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu huileux obtenu est utilisé sans autre purification et immédiatement remis en réaction.
Rendement : 78% Rf (dichlorométhane-actétate d'ethyle) : 0.07
Préparation du 1-tert-butyloχycarbonylamino-2-tétradécylthioacétyloxy-3- tétradécylthioacétylthiopropane (exemple 27d) Le 1-tert-butyloxycarbonylamino-3-mercaptopropan-2-ol (exemple 27c) (0.200 g ; 96 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (50 ml) avant d'ajouter la dicyclohexylcarbodiimide (0.398 g ; 1.93 mmol), la dimethylaminopyridine (0.236 g ; 1.93 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (0.557 g ; 1.93 mmol). Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré, rincé au dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (1.2 g) est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane) pour donner le composé souhaité sous forme de pâte blanche. Rendement : 47% Rf (dichlorométhane 10) : 0.26
IR : vNH amide 3314 cm"1 ; vCO ester, amide et thioester 1682 à 1744 cm"1 RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H, CH3, J=6.5Hz) ; 1.27 (massif, 40H, CH2) ; 1.45 (massif, 9H, CH3 (BOC)) ; 1.56-1.63 (m, 4H, -CH2-CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.65 (m, 4H, -eH2-CH2-S-GH2-CO-) ; 2.92 (s, 4H, -CH2-S-CH GO-) ; 2.96 (m, 4H, - CH2-S-CH2-CO-) ; 3.24-3.40 (m, 2H, -NH-GH2-GH-CH2-S- ou -NHCHrCH-CHr S-) ; 3.44-3.51 (m, 2H, -NH-CH2-CH-CH2-S- ou -NHCH2-GH-GH2-S-) ; 4.91 (m, 1H, -NH-GH2-GH-GH2-S-) ; 5.19 (m, 1H, NHCO). SM (MALDl-TOF) : M+23 = 770 (M+Na+)
Préparation du chlorhydrate de 1-amino-2-tétradêcylthioacêtyloxy-3- tétradécylthioacétylthiopropane (exemple 27)
Le 1 -tert-butyloxycarbonylamino-2-tétradécylthioacétyloxy-3- tétradécylthioacétylthiopropane (exemple 27d) (300 mg ; 0.40 mmol) est dissous dans de l'éther diéthylique saturé en acide chlorhydrique gaz (70 ml) et le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. Le précipité formé est filtré, rincé par de l'éther diéthylique puis séché pour fournir le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 42%
Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 90-10) 0
IR : vCO ester 1733 cm"1 ; vCO thioester 1692 cm"1
PF : 82°C (décomp)
RMN (1H, CDCI3) : 0.86 (t, 6H, CH3, J=6.6Hz) ; 1.24 (massif, 44H, -CH2) ; 1.52
(m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.52-2.62 (m, 4H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 3.07-
3.15 (massif, 4H, -S-CH2-CH-CH2-NH2) ; 3.40 (s, 2H, CH2-S-CH2-COO-) ; 3.61
(s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 5.12 (m, 1H, -S-CH2-CH-CH2-NH2) ; 8.01 (m, 3H, -
NH2.HCI)
EXEMPLE 28 : Préparation de 1-tétradécylthioacétylamino-2- tétradécylthiacétyloxy-3-tétradécylthioacétylthiopropane
Le chlorhydrate de 1-amino-2-tétradécylthioacétyloxy-3-tétradécylthioacétyl- thiopropane (exemple 27) (100 mg ; 0.15 mmol) et l'acide tetradecylthioacetique (exemple 1a) (63 mg ; 0.22 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (30 ml) à 0°C avant d'ajouter la triéthylamine (0.044 ml), la dicyclohexylcarbodiimide (60 mg ; 0.29 mmol) et Phydroxybenzotriazole (30 mg ; 0.22 mmol). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 1 heure puis ramené à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et rincé par du dichlorométhane et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu (263 mg) est purifié par flash chromatographie (éluant dichlorométhane-acétate d'ethyle 98-2) pour donner le composé souhaité sous forme de poudre blanche. Rendement : 98% Rf (dichlorométhane-acétate d'ethyle 95-5 ) : 0.38 IR : vNH amide 3340 cm"1 ; vCO ester 1727 cm"1 ; vGO amide et thioester 1655 et 1669 cm"1 PF : 63.9 à 67.1°C
RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, CH3, J=6.2Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2) ; 1.54- 1.66 (m, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 2.52-2.67 (m, 6H, -CH2-CH2-S-CH2-CO-) ; 3.08 (m, 1H, -S-CH2-CH-CH2-NHCO ou -S-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 3.21 (s, 2H, CH2-S-CH2-CONH-) ; 3.23 (s, 2H, CH2-S-CH2-COO-) ; 3.27 (m, 1H, -S-CH2-CH- CH2-NHCO ou -S-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 3.43 (s, 2H, CH2-S-CH2-COS-) ; 3.50 (m, 1H, -S-CH2-CH-CH2-NHCO ou -S-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 3.62 (m, 1H, -S- CH2-CH-CH2-NHCO ou -S-CH2-CH-CH2-NHCO) ; 5.06 (m, 1H, -COS-CH2-CH- CH2-NHCO) ; 7.24 (t, 1H, -NHCO, J=6.7Hz) SM (MALDl-TOF) : M+1 = 918 (M+H+) ; M+23 = 940 (M+Na+)
Exemple 29 : Méthodes de préparation des composés selon l'invention pour les études in vivo et recherche de la préparation la plus efficace.
A / Préparation des composés avec la carboxymethylcellulose
La carboxymethylcellulose (CMC) utilisée est un sel de sodium de carboxymethylcellulose de viscosité moyenne (Réf. C4888, Sigma-aldrich, France). Le Tween utilisé est le Polyoxyethylenesorbitan Monooleate (Tween 80, Réf. P8074, Sigma-aldrich, France). Une solution de CMC 0,5% (w/v) est préparée dans de l'eau et mélangée avec du Tweeή 80 à 0,1% (v/v) puis placée sous agitation toute une nuit. Les composés selon l'invention sont alors dissous par agitation et grâce aux ultrasons pendant 30 minutes à 60°C.
B / Préparation des composés dans différents surfactants (Cremophor® RH40 et Solutol® HS15)
L'émulsion comprenant un composé selon l'invention et un surfactant, le Cremophor® RH40 (Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil) ou le Solutol® HS15 (polyethylene glycol 660 12-hydroxystearate) est préparée selon le protocole suivant : le composé selon l'invention est dissous dans une solution de Cremophor® RH40 ou le Solutol® HS15 préalablement chauffée au bain-marie à 60°C selon un rapport par exemple de 6/1 (w/w). Le mélange est placé dans un bain-marie à 60°C jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène. Ce mélange est alors dispersé par ultra-sons pendant 20 minutes à 60°C. La solution devient alors translucide. Sous agitation, la solution est complétée par de l'eau (MilliQ) préalablement chauffée à 60°C selon la concentration en composé désirée. La solution est alors mélangée au Vortex® puis remise au bain-marie (60°C) et éventuellement dispersée aux ultra-sons pendant 30 minutes. Le Cremophor® RH40 et le Solutol® HS15 sont fournis par BASF (Ludwigshasen, Allemagne).
C/ Recherche de la préparation la plus efficace Les inventeurs ont montré que l'efficacité des composés selon l'invention est meilleure lorsque ceux-ci sont administrés en solution avec un surfactant. Pour cela, les composés ont été administrés quotidiennement à des rats Sprague Dawley pendant une période de 15 jours par gavage. Les lipides plasmatiques (cholestérol total et triglycérides) ont été dosés après un prélèvement sanguin réalisé 4 jours avant l'administration du composé selon l'invention Ex 4a (J-4), 8 jours après (J+8) et 15 jours après (J+15) en utilisant respectivement les kits de dosage colorimétriques « Cholestérol RTU » et « Triglycérides enzymatiques PAP1000 » selon les indications du fournisseur (Bio-Mérieux, Marcy l'Etoile, France). Les résultats (Figure 2) obtenus montrent que le composé selon l'invention Ex 4a induit une diminution plus importante de la concentration plasmatique en cholestérol total (figure 2A) et en triglycérides (figure 2B) lorsqu'il est administré avec du Cremophor® RH40.
Pour conduire les expériences in vivo décrites dans les exemples suivants (sauf indication contraire), les composés selon l'invention ont donc été préparés sous forme d'une émulsion préparée avec du Cremophor® RH40 telle que décrite ci- avant.
EXEMPLE 30 : Méthode de préparation des composés selon l'invention pour les études in vitro.
Pour conduire les expériences in vitro décrites dans les exemples suivants, les composés selon l'invention ont été préparés sous forme d'une émulsion telle que décrite ci-après.
L'émulsion comprenant un composé selon l'invention et de la phosphatidylcholine (PC) est préparée selon le protocole de Spooner et al. (Spooner, Clark et al. 1988). Le composé selon l'invention est mélangé à la PC selon un rapport 4:1 (w/w) dans du chloroforme, la mixture est séchée sous azote, puis évaporée toute la nuit sous vide, la poudre qui en résulté est reprise par 0,16 M de chlorure de potassium contenant 0,01 M d'EDTA puis les particules lipidiques sont dispersées par ultra-sons pendant 30 minutes à 37°C. Les liposomes formés sont ensuite séparés par ultracentrifugation (ultracentrifugeuse XL 80, Beckman Coulter, Villepinte, France) à 25000 tr/min pendant 45 minutes pour récupérer les liposomes dont la taille est supérieure à 100 nm et se rapproche de celle des chylomicrons. Des liposomes constitués uniquement de PC sont préparés en parallèle pour servir de témoin négatif.
La composition des liposomes en composés selon l'invention est estimée en utilisant le kit de dosage enzymocolorimétrique des triglycérides. Le dosage est effectué contre une gamme standard, préparée grâce au calibrateur des lipides CFAS Réf. N° 759350 (Boehringer Mannheim GmbH, Allemagne). La gamme standard a été construite de 16 à 500 μg/ml. 100 μl de chaque dilution d'échantillon ou de gamme étalon sont déposés par puits d'une plaque de titration (96 puits). Ensuite 200 μl de réactifs triglycérides (Réf. 701912, Boehringer Mannheim GmbH, Allemagne) sont rajoutés dans chaque puits, et l'ensemble de la plaque est incubé pendant 30 min à 37°G. La lecture des Densités Optiques (DO) est effectuée à 492 nm sur le spectrophotometre. Les concentrations en triglycérides de chaque échantillon sont calculées après construction de la courbe étalon selon une fonction linéaire y=ax+b, où y représente les DO et x les concentrations en triglycérides.
Les liposomes contenant les composés selon l'invention, ainsi préparés sont utilisés dans les expériences in vitro décrites dans les exemples suivants.
Exemple 31 : Evaluation de l'activation des PPARs in vitro par les composés selon l'invention
Les récepteurs nucléaires membres de la sous-famille des PPARs qui sont activés par deux classes majeures de composés pharmaceutiques, les fibrates et les glitazones, abondamment utilisés en clinique humaine pour le traitement des dyslipidémies et du diabète, jouent un rôle important dans l'homéostasie lipidique et glucidique. Les données expérimentales suivantes montrent que les composés selon l'invention activent PPARα in vitro.
L'activation des PPARs est évaluée in vitro dans des lignées de type fibroblastique RK13 ou dans une lignée hépatocytaire HepG2, par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de levure et du domaine de liaison du ligand des différents PPARs. L'exemple présenté ci-dessous est donné pour les cellules HepG2.
A-/Protocoles de culture
Les cellules HepG2 proviennent de l'ECACC (Porton Down, UK) et sont cultivées dans du milieu DMEM supplémenté de 10% (v/v) sérum de veau fœtal, 100 U/ml pénicilline (Gibco, Paisley, UK) et 2 m L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK). Le milieu de culture est changé tous les deux jours. Les cellules sont conservées à 37°G dans une atmosphère humide contenant 5% du gaz carbonique et 95% d'air.
B-/Description des plasmides utilisés en transfection Les plasmides pΘ5TkpGL3, pRL-GMV, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ et pGal4-f ont été décrits par Raspé et al. (Raspe, Madsen et al. 1999). Les constructions pGal4-mPPARα et pGal4-hPPARβ ont été obtenues par clonage dans le vecteur pGal4-f de fragments d'ADN amplifiés par PGR correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARα de souris et PPARα humain respectivement.
C-/Transfection
Les cellules HepG2 sont ensemencées dans des boîtes de culture de 24 puits à raison de 5x104 cellules/puits, sont transfectées pendant 2 heures avec le plasmide rapporteur pG5TkpGL3 (50 ng/puits), les vecteurs d'expression pGal4-f , pGaW- PPARα, pGal4-hPPAR α,. ,pGal4-hPPAR γ ou pGal4-hPPAR β (100 ng/puits) et le vecteur de contrôle de l'efficacité de transfection pRL-CMV (1 ng/puits) suivant le protocole décrit précédemment (Raspe, Madsen et al. 1999) et incubées pendant 36 heures avec les composés testés. A l'issue de l'expérience, les cellules sont lysées (Gibco, Paisley, UK) et les activités luciférase sont déterminées à l'aide du kit de dosage Dual-Luciferase™ Reporter Assay System (Promega, Madison, Wl, USA) selon la notice du fournisseur. Le contenu en protéines des extraits cellulaires est ensuite évalué à l'aide du kit de dosage Bio-Rad Protein Assay (Bio-Rad, Mϋnchen, Allemagne) selon la notice du fournisseur.
Les inventeurs mettent en évidence une augmentation de l'activité luciférase dans les cellules traitées avec les composés selon l'invention et transfectées avec le plasmide pGal4-hPPARα. Cette induction de l'activité luciférase indique que les composés selon l'invention, sont des activateurs de PPARα. Un exemple de résultats obtenus avec des composés selon l'invention est présenté dans la figure s.
Figure 3 : les cellules HepG2, transfectées avec les plasmides du système Gal4/PPARα, sont incubées avec différentes concentrations (5, 15, 50 et 100 μM) des composés selon l'invention (Ex 2a, Ex 4a, Ex 4p, Ex 5a Ex 7 et Ex 11) pendant 24h ainsi qu'avec différentes concentrations de véhicule (PG) - notées 1, 2, 3, 4 à titre de contrôles respectivement pour les concentrations 5, 15, 50 et 100 μM des composés selon l'invention (suivant le rapport 4 :1 w/w décrit dans l'exemple 2 (Méthode de préparation des composés selon l'invention pour les études in vitro)). Les résultats sont représentés par le facteur d'induction (signal luminescent des cellules traitées divisé par le signal luminescent des cellules non traitées) en fonction des différents traitements. Plus le facteur d'induction est élevé, meilleure est la propriété d'agoniste pour PPARα. Les résultats montrent que le composé selon l'invention Ex 2a favorise l'induction du signal luminescent d'un facteur maximal de 62 à 100 μM, de 41 à 50 μM, de 31 à 15 μM et de 17 à 5 μM. Le composé selon l'invention Ex 4a induit également une augmentation du facteur d'induction avec un effet dose de 33 à 100 μM, 23 à 50 μM, 15 à 15 μM et 6 à 5 μM. Le composé selon l'invention Ex 4p induit aussi une augmentation du signal luminescent, révélateur d'une activité sur le récepteur nucléaire PPARα. Les facteurs d'induction pour le composé Ex 4p sont de 35 à 100 μM, 44 à 50 μM, 36 à 15 μM et 24 à 5 μM. Les facteurs d'induction pour le composé Ex 5a sont de 32 à 100 μM, 34 à 50 μM, 15 à 15 μM et 4 à 5 μM Enfin, le composé selon l'invention Ex 7 induit une augmentation du signal luminescent d'un facteur de 19 à 100 μM, de 19 à 50 μM, de 7 à 15 μM et de 1 ,5 à 5 μM. En revanche lorsque les cellules sont incubées avec le véhicule (liposome de PC) aucune induction significative n'est observée. Ces résultats montrent que les composés selon l'invention testés possèdent, de manière significative, la propriété de ligand vis à vis de PPARα et permettent aussi son activation au niveau transcriptionnel.
Exemple 32 : Evaluation des propriétés anti-inflammatoires des composés selon l'invention
La réponse inflammatoire apparaît dans de nombreux désordres neurologiques, comme les ischémies cérébrales. De plus l'inflammation est l'un des facteurs importants de la neurodégénérescence. Lors d'accidents cérébraux, une des premières réactions des cellules de la glie est de libérer des cytokines et des radicaux libres. La conséquence de cette libération de cytokines et de radicaux libres est une réponse inflammatoire au niveau cérébral et qui peut mener à la mort des neurones (Rothwell 1997).
Les lignées cellulaires et les cellules primaires sont cultivées comme décrit précédemment. Le lipopolysaccharide (LPS), endotoxine bactérienne (Escherichia coli 0111 :B4 ; Sigma, France) est reconstitué dans de l'eau distillée et conservé à 4°C. Les cellules sont traitées avec une concentration de LPS de 1 μg/ml pendant 24 heures. Pour éviter toutes interférences avec d'autres facteurs, le milieu de culture des cellules est totalement changé. Le TNF-D est un facteur important de la réponse inflammatoire à un stress (oxydant par exemple). Pour évaluer la sécrétion de TNF-α en réponse à une stimulation par des doses croissantes de LPS, le milieu de culture des cellules stimulées est prélevé et la quantité de TNF-α est évaluée avec un kit ELISA- TNF-α (Immunotech, France). Les échantillons sont dilués 50 fois afin d'être en adéquation avec la gamme étalon (Chang, Hudson et al. 2000). La propriété anti-inflammatoire des composés est caractérisée de la manière suivante : le milieu de culture des cellules est totalement changé et les cellules sont incubées avec les composés à tester pendant 2 heures. Après cette incubation, du LPS est rajouté au milieu de culture à une concentration finale de 1 μg/ml. Après 24 heures d'incubation, le surnageant des cellules est récupéré et stocké à -80°C lorsqu'il n'est pas traité directement. Les cellules sont lysées et la quantité de protéines est mesurée, à l'aide du kit de dosage Bio-Rad Protein Assay (Bio-Rad, Mϋnchen, Allemagne) selon la notice du fournisseur. La mesure de la diminution de sécrétion de TNF~α favorisée par le traitement avec les composés testés est exprimée en pg/ml/μg de protéine et rapportée en pourcentage par rapport au témoin. Ceci montre que les composés selon l'invention possèdent des propriétés anti-inflammatoires.
Exemple 33 : Evaluation des propriétés antioxydantes des composés selon l'invention
Â-/Protection de l'oxydation des LDL par le cuivre :
L'oxydation des LDL est une modification importante et joue un rôle prépondérant dans la mise en place et le développement de l'athérosclérose (Jurgens, Hoff et al. 1987). Le protocole suivant permet la mise en évidence des propriétés antioxydantes des composés. Sauf mention différente, les réactifs proviennent de chez Sigma (St Quentin, France).
Les LDL sont préparés suivant la méthode décrite par Lebeau et al. (Lebeau, Furman et al. 2000).
Les solutions de composés à tester sont préparées à 10"2 M dans de l'éthanol et diluées dans du PBS pour avoir des concentrations finales allant de 0,1 à 100 μM pour une concentration totale d'ethanol de 1% (v/v).
Avant l'oxydation, l'EDTA est retiré de la préparation de LDL par dialyse. L'oxydation a ensuite lieu à 30°C en ajoutant 100 μl d'une solution à 16,6 μM de sulfate de cuivre à 800 μL de LDL (125 μg de protéines/ml) et 100 μl d'une solution du composé à tester. La formation de diènes, l'espèce à observer, se mesure par densité optique à 234 nm dans les échantillons traités avec les composés en présence ou en absence de cuivre . La mesure de la densité optique à 234 nm est réalisée toutes les 10 minutes pendant 8 heures à l'aide d'un spectrophotometre thermostaté (Kontron Uvikon 930). Les analyses sont réalisées en triplicata. Nous considérons que les composés ont une activité antioxydante lorsqu'ils induisent un décalage de phase par rapport à l'échantillon témoin. Les inventeurs mettent en évidence que les composés selon l'invention retardent l'oxydation des LDL (induite par le cuivre), ceci indiquant que les composés selon l'invention possèdent un caractère antioxydant intrinsèque. Un exemple de résultats obtenus avec des composés selon l'invention est présenté dans la figure 4. Sur la figure 4A, on peut observer que l'incubation des LDL avec les composés selon l'invention, retarde la formation de diènes conjugués. La lag-phase est de 104 minutes pour le cuivre seul alors que le délais d'apparition des diènes conjugués atteint 282 minutes lorsque les LDL sont incubés avec le composé selon l'invention Ex 4g (composé selon l'invention décrit à l'exemple 4g ci- dessus) à 10"4 M. Le composé selon l'invention Ex 4a décale également la lag- phase à 270 minutes. Ces deux composés induisent une augmentation de la lag- phase de 170 et 160% respectivement. Les composés Ex 4h, 4o, 2a et 9 permettent un décalage de la lag-phase, correspondant respectivement à 43, 37, 67 et 33% d'augmentation. Le retard de formation de diènes conjugués est caractéristique de produits antioxydants. La figure 4B montre que l'incubation des composés selon l'invention avec les LDL en présence de cuivre ralentit la vitesse de formation des diènes conjugués. La vitesse de formation des diènes conjugués est de 3 nmol/min/mg de LDL avec le cuivre seul, cette vitesse est réduite à 1 nmol/min/mg de LDL avec le composé Ex 4a à lO^ M, ce qui correspond à une diminution de 66% de la vitesse d'oxydation. Les composés selon l'invention Ex 4g et 4h ralentissent également la vitesse d'oxydation des LDL qui est alors respectivement de 1 ,8 et de 2,5 nmol/min/mg de LDL. L'incubation des LDL avec les composés selon l'invention Ex 4o, 2a et 9 ne modifie pas de manière significative la vitesse d'oxydation des LDL par le cuivre.
La figure 4C montre que l'incubation des LDL avec le cuivre entraîne la formation de 496 nmol/mg de LDL de diènes conjugués. L'incubation avec le composé Ex 4a (10"4 M) entraîne une diminution de 60% de la quantité maximale de diènes conjugués formés. Les composés Ex 4g et 4h (lO^M) limitent également la formation de diènes conjugués. L'incubation des LDL avec ces composés diminue de respectivement de 31 et de 24 % la quantité maximum de diènes formés.
B-/Evaluation de la protection conférée par les composés selon l'invention vis-à- vis de la peroxydation lipidique :
Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples décrits ci-dessus. La mesure de l'oxydation des LDL est réalisée par la méthode des TBARS (Thiobarbituric Acid Reactive Substances).
Selon le même principe que celui décrit précédemment, les LDL sont oxydés avec du sulfate de cuivre et la peroxydation lipidique est déterminée de la manière suivante : Les TBARS sont mesurés à l'aide d'une méthode spectrophotometrique, l'hydroperoxydation lipidique est mesurée en utilisant l'oxydation peroxyde-lipide dépendante de l'iodure en iode. Les résultats sont exprimés en nmol de malonodialdéhyde (MDA) ou en nmol d'hydroperoxyde/mg de protéines. Les résultats obtenus en mesurant l'inhibition de la formation de diènes conjugués, sont confirmés par les expériences de mesure de peroxydation lipidique des LDL. Les composés selon l'invention, protègent donc également de manière efficace les LDL contre la peroxydation lipidique induite par le cuivre (agent oxydant).
Exemple 34 : Mesure des propriétés antioxydantes des composés selon l'invention sur des cultures de cellules A-/Protocole de culture :
Les lignées cellulaires utilisées pour ce . type d'expériences sont de type neuronales, neuroblastomes (humains) et cellules PC12 (rat). Les cellules PC12 ont été préparées à partir d'un pheochromocytome de rat et sont caractérisées par Greene et Tischler (Greene and Tischler 1976). Ces cellules sont couramment utilisées pour des études de différenciation neuronale, transduction du signal et mort neuronale. Les cellules PC12 sont cultivées comme précédemment décrit (Farinelli, Park et al. 1996), dans du milieu complet RPMI (Invitrogen) complémenté avec 10% de sérum de cheval et 5% de sérum de veau fœtal.
Des cultures (primaires) de cellules endothéliales et de muscles lisses sont également utilisées. Les cellules sont commandées chez Promocell (Promocell GmBH, Heidelberg, Allemagne) et sont cultivées selon les indications du fournisseur. Les cellules sont traitées avec différentes doses de composés de 5 à 100 μM pendant 24 heures. Les cellules sont alors récupérées et l'augmentation de l'expression des gènes d'intérêt est évaluée par PGR semi-quantitative.
B-/Mesure des ARMm : Les ARNm sont extraits des cellules en culture traitées ou non avec les composés selon l'invention. L'extraction est réalisée à l'aide des réactifs du kit Absolutely RNA RT-PCR miniprep Kit (Stratagene, France) selon les indications du fournisseur. Les ARNm sont ensuite dosés par spectrométrie et quantifiés par RT-PCR semi-quantitative sur un appareil GeneAmp® PGR System 9700 (Applied Biosystems, USA). Des paires d'amorces spécifiques des gènes de la Super Oxyde Dismutase (SOD), de la Gatalase et de la Glutathion Peroxydase (GPx), enzymes anti-oxydantes, sont utilisées comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes β-actine et cyclophiline sont utilisées comme sondes témoin (voir tableau l). L'augmentation de l'expression des ARNm, mesurée par RT-PCR semi- quantitative, des gènes des enzymes antioxydantes est mise en évidence dans les différents types cellulaires utilisés, lorsque les cellules sont traitées avec les composés selon l'invention.
Figure imgf000137_0001
G-/Contrôle du stress oxydatif :
Mesure des espèces oxydantes dans les cellules en culture :
Les propriétés antioxydantes des composés sont également évaluées à l'aide d'un indicateur fluorescent dont l'oxydation est suivie par l'apparition d'un signal fluorescent. La diminution d'intensité du signal fluorescent émis est mesurée dans les cellules traitées avec les composés de la manière suivante : les cellules PC12 cultivées comme précédemment décrit (plaque noire 96 puits fond transparent, Falcon) sont incubées avec des doses croissantes de peroxyde d'hydrogène (0,25 mM - 1 mM) dans du milieu sans sérum pendant 2 et 24 heures. Après l'incubation, le milieu est enlevé et les cellules sont incubées avec une solution de diacétate de dichlorodihydrofluorescéine (DCFDA, Molecular Probes, Eugène, USA) 10 μM dans du PBS pendant 30 min à 37°C et dans une atmosphère contenant 5% du gaz carbonique. Lès cellules sont ensuite rincées avec du PBS. La détection de la fluorescence émise par l'indicateur de l'oxydation est mesurée à l'aide d'un fluorimètre (Tecan Ultra 384) à une longueur d'onde d'excitation de 495 nm et une longueur d'onde d'émission de 535 nm. Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection par rapport au témoin oxydé. L'intensité de fluorescence est plus faible dans les cellules incubées avec les composés selon l'invention que dans les cellules non traitées. Ces résultats indiquent que les composés selon l'invention favorisent l'inhibition de la production d'espèces oxydantes dans des cellules soumises à un stress oxydatif. Les propriétés antioxydantes décrites précédemment sont également efficaces pour induire une protection antiradicalaire dans des cellules en culture.
D-/Mesure de la peroxydation lipidique :
Les différentes lignées cellulaires (modèles cellulaires cités précédemment) ainsi que les cellules en culture primaire sont traitées comme précédemment. Le surnageant des cellules est récupéré après le traitement et les cellules sont lysées et récupérées pour la détermination de la concentration proteique. La détection de la peroxydation lipidique est déterminée de la manière suivante : la peroxydation lipidique est mesurée à l'aide d'acide thiobarbiturique (TBA) qui réagit avec la lipoperoxydation des aldéhydes tel que le malonodialdéhyde (MDA). Après les traitements, le surnageant des cellules est collecté (900 μl) et 90 μl d'hydroxytoluène butyle y sont ajoutés (Moriiere, Moysan et al. 1991). 1 ml d'une solution de TBA à 0,375% dans l'acide chlorhydrique 0.25M contenant 15% d'acide trichloroacétique est également ajouté aux milieux réactionnels. Le mélange est chauffé à 80°C pendant 15 min, refroidi sur glace et la phase organique est extraite avec du butanol. L'analyse de la phase organique se fait par spectrofluorométrie (?exc=515 nm et ?em=550 nm) à l'aide du spectrofluorimètre Shimazu 1501 (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japon). Les TBARS sont exprimés en équivalents MDA en utilisant comme standard le tétraéthoxypropane. Les résultats sont normalisés par rapport au contenu en protéines.
La diminution de la peroxydation lipidique observée dans les cellules traitées avec les composés selon l'invention confirme les résultats obtenus précédemment.
Les composés selon l'invention présentent avantageusement des propriétés antioxydantes intrinsèques qui permettent de ralentir et/ou d'inhiber les effets d'un stress oxydatif. Les inventeurs montrent également que les composés selon l'invention sont capables d'induirent l'expression des gènes d'enzymes antioxydantes. Ces caractéristiques particulières des composés selon l'invention permettent aux cellules de lutter plus efficacement contre le stress oxydatif et donc d'être protégées vis à vis des dommages induits par les radicaux libres.
Exemple 35 : Evaluation des effets des composés selon l'invention dans un modèle de Parkinson développé chez le rat
A-/ Traitement des animaux
1-/ Animaux et administration des composés
Les rats Wistar mâles adultes (280-300g) sont maintenus sous un cycle de lumière-obscurité de 12h à une température constante de 20±3°G. L'accès à la nourriture et à l'eau est libre et les prises de poids sont enregistrées. Les animaux reçoivent une alimentation normale ou enrichie avec les composés selon l'invention (300 mg/kg et par jour) pendant 7 jours avant l'induction de la lésion dopaminergique et pendant 15 jours après l'induction de la lésion dopaminergique.
2-1 Modèle animal de maladie de Parkinson par lésion sélective des neurones dopaminergiques
La 6-hydfoxydopamine (6-OHDA) est une neurotoxine captée par les neurones dopaminergiques via un transporteur de la dopamine. Son injection dans les projections striatonigrales induit une destruction sélective des neurones dopaminergiques, et permet de créer de nombreux modèles de maladie de Parkinson (Bordet et al., 2000). Sept jours après le début du traitement avec les composés selon l'invention, les rats reçoivent une injection stéréotaxique dans la partie gauche du faisceau médian du télencéphale de 6-OHDA (4μg pendant 8 min) ou de tampon (rats sham) afin d'induire une dénervation de la voie nigrostriatale.
B-/ Mesure de l'effet des composés selon l'invention sur la lésion dopaminergique
1 -/Sensibilisation comportementale à l'apomorphine
1 -1 -/ Test de sensibilisation L'apomorphine est un agoniste dopaminergique qui stimule les récepteurs D1 et D2. L'intensité du comportement de rotation est un indice qui permet de mesurer l'intensité de la lésion nigrostriatale. A la fin du traitement, les rats reçoivent une injection intrapéritonéale d'apomorphine afin de mesurer le comportement de rotation 15 minutes après la sensibilisation et pendant 10 minutes.
1-2-/ Résultats
Suite à une lésion provoquée par la 6-OHDA la fréquence des rotations est augmentée. L'activité neuroprotectrice d'un composé se traduit donc par une diminution du nombre de rotations. Les composés de l'invention permettent de diminuer le nombre de rotations effectuées par l'animal après injection d'apomorphine. En effet, moins l'animal tourne, moins la lésion est importante. Ces résultats montrent donc que le composé Ex 4a a des propriétés prophylactiques et curatives dans le modèle de maladie de Parkinson (voir figure 5A).
2-/ Immunohistochimie à l'aide d'un anticorps anti-TH
La tyrosine hydroxylase (TH) est une enzyme qui catalyse la transformation de la tyrosine en dopamine. Elle est utilisée comme marqueur des neurones dopaminergiques. Après le test de sensibilisation à l'apomorphine, les animaux sont sacrifiés et les cerveaux sont prélevés. Les coupes sont incubées en présence de l'anticorps anti-TH (SCBT, Santa Cruz, Californie) puis sont traitées par un anticorps secondaire biotinylé. La révélation est réalisée à l'aide du kit ABC staining System (Tebu) suivant les instructions du fournisseur. Les cellules viables marquées par l'anticorps anti-TH (cellules TH+) sont comptées.
L'injection de 6-OHDA induit une perte neuronale sélective dans la région de l'aire tegmentale ventrale (ATV) et de la substance noire (comparaison du nombre de neurones TH+ entre la zone ipsilatérale et controlatérale chez les rats ayant reçu l'injection de 6-OHDA et entre les zones ipsilatérales des rats sham et des rats ayant reçu l'injection de 6-OHDA (voir figure 5B)).
Les rats traités par le composé selon l'invention Ex 4a ont un nombre de neurones plus important que les rats recevant une alimentation normale.
L'efficacité des composés selon l'invention sur la survie des neurones dopaminergiques est démontrée.
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Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prophylaxie d'une pathologie neurodegenerative, d'au moins un composé répondant à la formule générale (I) :
Figure imgf000147_0001
dans laquelle :
• G1 représente un atome d'oxygène ou un groupe N-R, G2 et G3 représentent indépendamment un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N-R4, G1, G2 et G3 ne pouvant représenter de façon simultanée un groupe N-R ou N-R4,
® R et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, • R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou un groupe de formule CO- (CH )2n+rX-R6, l'un au moins des groupes R1, R2 et R3 étant un groupe de formule CO-(CH2)2n+ι-X-R6,
• R5 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupement cyclique, dont la chaîne principale comporte de 1 à 25 atomes de carbone, • R6 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupe cyclique, dont la chaîne principale comporte de 3 à 23 atomes de carbone, de préférence 10 à 23 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétérogroupes, choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe so2,
• X est un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO ou un groupe S02, • n est un nombre entier compris entre 0 et 11 ,
ainsi que ses isomères optiques et géométriques, ses racémates, ses sels, ses hydrates et leurs mélanges.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que G1 représente un groupe N-R.
3. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que G2R2 et
G3R3 ne sont pas simultanément des groupes hydroxyles.
4. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que 1 et G3 représentent des atomes d'oxygène.
5. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'un seul des groupes R1 , R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène.
6. Utilisation selon l'une des revendications précédentes 1 à 4, caractérisée en ce que deux des groupes R1 , R2 ou R3 représentent un atome d'hydrogène.
7. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que, dans le groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, X représente tout préférentiellement un atome de soufre ou de sélénium et avantageusement un atome de soufre.
8. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que, dans le groupe CO-(CH2)2n+rX-R6, n est de préférence compris entre 0 et 3, plus spécifiquement compris entre 0 et 2 et est en particulier égal à 0.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que R6 comporte un ou plusieurs hétérogroupes, de préférence 0, 1 ou 2, plus préférentiellement 0 ou 1, choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe S02.
10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 est le groupe CO-CH2-S-
11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'au moins un des groupes R1, R2 et R3 représente un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6 dans lequel X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre etou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de préférence de 13 à 20 atomes de carbone, de préférence 14 à 17, plus préférentiellement 14 à 16, et encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone,
12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 5 et 7 à 11 , caractérisée en ce qu'au moins deux des groupes R1 , R2 et R3 sont des groupes CO-(CH2)2n+rX-R6, identiques ou différents, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre,
13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 4 à 12, caractérisée en ce que le groupe G2 représente un atome d'oxygène ou un groupe N-R4, de préférence un atome d'oxygène.
14. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que R2 représente un groupe CO-(CH2)2n+rX-R6.
15. Utilisation selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que, lorsque G2 est un groupe N-R4, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
16. Utilisation selon l'une des revendications 2, 3, 5 l à 15, caractérisée en ce que G2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, et de préférence un atome d'oxygène, avec R2 représentant avantageusement un groupe de formule CO-
Figure imgf000150_0001
17. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que G2 est un atome d'oxygène et/ou R2 représente un groupe GO-(CH2)2n+rX-R6.
18. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que G3 est un groupe N-R4 dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, G2 est un atome d'oxygène, et ou R2 représente un groupe CO-(CH2)2n+ι-X-R6-
19. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que R1, R2 et R3, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent (i) un groupe GO-(CH2)2n+rX-R6, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et/ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 13 à 17 atomes de carbone, de préférence 14 à 16 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone, dans lesquels n est de préférence compris entre 0 et 3, et en particulier égal à 0.
20. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que les composés de formule (I) sont choisis parmi :
- 1-tétradécylthioacétylglycérol ;
- 2-tétradécylthioacétylglycérol ; .
- 1 ,2,3-tritétradécylthioacétylglycérol ; - 1 ,2,3-tri-(4-dodécylthio)butanoylglycérol ;
- 1 ,2,3-tri-(6-décylthio)hexanoylglycérol ;
- 1 ,2,3-tritétradécylsulfoxyacétylglycérol ;
- 1,2,3-tri-(tétradécylsulfonyl)acétylglycérol ; - 1 ,2,3-tri-tétradécylsélénoacétylglycérol ;
- 1,3-dipalmitoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;
- 1,3-dilinoléyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;
- 1 ,3-distérayl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;
- 1 ,3-oléyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ; - 1 ,3-ditétradécanoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;
- 1-palmitoyl-2,3-ditétradécylthioacétylglycérol ;
- 1-oléyl-3-palmitoyI-2-tétradécylthioacétylglycérol ;
- 1 ,3-dipalmitoyl-2-docosylthioacétylglycérol ;
- 2-tétradécyIthioacétamidopropane-1 ,3-diol ; - 2 étradécylthioacétamido-1,3-ditétradécylthioacétyloxypropane ;
- 1 ,3-ditétradécylthioacétyl-2-palmitoylglycérol ;
- 1 ,3-diacétyl-2-tétradêcylthioacétylglycérol ;
- 1 ,3-dioctanoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ;
- 1 ,3-diundécanoyl-2-tétradécylthioacétylglycérol ; - 1 ,3-ditétradécylthioacétoxy-2-(tétradécyIthiométhyl)carbonylthiopropane.
- 3-(tétradécylthioacétylamino)propane-1 ,2-diol
- 1-tétradécylthioacétylamino-2,3-(dipalmitoyloxy)propane ;
- 3-tétradécylthioacétylamino-1 ,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ;
- 3-palmitoylamino-1 ,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ; - 1 ,3-di(tétradécylthioacétylamino)propan-2-ol ;
- 1 ,3-diamino-2-(tétradécylthioacétyloxy) propane;
- 1 ,3-ditétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ;
- 1 ,3-dioléoylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane ;
- 1 ,3-ditétradécylthioacétylamino-2-(tétradécylthioacétylthio)propane ; et - 1 -tétradécylthioacétylamino-2,3-di(tétradécylthioacétylthio)propane.
21. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la pathologie neurodegenerative est la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer ou la sclérose en plaques.
22. Composition pharmaceutique comprenant, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus en association avec au moins un composé choisi parmi : le Castor oil polyoxyl hydrogenated, le polyoxyl 35 Castor oil, le polyethylene glycol 660 12-hydroxystéarate et le polysorbate 60.
23. Composition pharmaceutique selon la revendication précédente, caractérisée en ce elle est destinée à traiter une pathologie neurodegenerative.
24. Composition phaπnaceufique selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la pathologie neurodegenerative est la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer ou la sclérose en plaques.
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