WO2004058742A1 - Benzocycloheptapyridine compounds - Google Patents

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WO2004058742A1
WO2004058742A1 PCT/JP2003/016871 JP0316871W WO2004058742A1 WO 2004058742 A1 WO2004058742 A1 WO 2004058742A1 JP 0316871 W JP0316871 W JP 0316871W WO 2004058742 A1 WO2004058742 A1 WO 2004058742A1
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chloro
fluoroquinoline
benzothiazolyl
compound
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PCT/JP2003/016871
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Masahiko Hagihara
Masayuki Tanaka
Tetsushi Katsube
Masakazu Okada
Hitoshi Ueno
Eiji Okanari
Tetsuo Kawaguchi
Atsushi Hamazaki
Hirofumi Matsunaga
Junichiro Kita
Original Assignee
Ube Industries, Ltd.
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Publication date
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention has a potent leukotriene D 4 antagonistic action, a leukotriene C 4 antagonistic action and a lycotriene £ 4 antagonistic action, and is useful as an anti-allergic drug and an anti-inflammatory drug.
  • a potent leukotriene D 4 antagonistic action a leukotriene C 4 antagonistic action and a lycotriene £ 4 antagonistic action, and is useful as an anti-allergic drug and an anti-inflammatory drug.
  • dihydrodibenz [b, e] oxepin compounds are known as compounds having the same leukotriene D 4 antagonistic activity as the present invention and having a structure similar to the compound of the present invention.
  • the compounds described in WO 94/19345 and WO 01/47889 are compounds having a 6,11 dihydrobenz [b, e] oxepin-11-yl group, and the compounds of the present invention 5H-Venzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] pyridine-1-5-yl group and 11H— [5,6] cyclohep [1,2-b] pyridine No compound having an 11-yl group is described. Disclosure of the invention
  • the present invention has a strong leukotriene D 4 antagonistic activity, and also has a long-term study on the synthesis and pharmacological effects of compounds having antagonistic activity on leukotriene C 4 and leukotriene E 4 , and as a result, a novel Benzocycloheptanyl pyridine compounds have excellent leukotriene D 4 antagonism, good balance of leukotriene C 4 and leukotriene E 4 antagonism, and also have excellent oral absorption and sustained action.
  • the present invention was completed.
  • the present invention provides a compound of the general formula (I):
  • A is a 5- or 6-membered heteroaromatic ring group containing 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or a heteroaromatic group thereof.
  • o and p each represent an integer of 0 to 2
  • q represents an integer of 1 to 4
  • Z represents an optionally protected carbonyl group; 1H-tetrazoyl 5 r group; formula - NH- S0 2 - R 1; or the formula - CO- NH- S0 2 - R 1
  • R 1 - C 4 alkyl group, a halogen atom as a C 4 alkyl group or a substituted group Furuoro, - C 4 alkyl group, Furuoro one C 4 alkyl group, d -C 4 alkoxy group, Furuoro one C 4 alkoxy Represents a phenyl group which may have a nitro group, a nitro group or a cyano group
  • the "fused heteroaromatic fused ring group” include, for example, a 5-membered heteroaromatic ring group such as furan, thiophene, oxazolyl, thiazole, imidazolyl, pyrazole or thiadiazolyl group; 6-membered heteroaromatic groups such as pyridazine or pyrazine groups; or condensed heteroaromatic groups such as benzofuran, benzothiophene, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, quinoline, quinazoline or quinoxaline groups.
  • Heteroaromatic ring group or heteroaromatic fused ring groups may have a substituent, the substituent, For example, a halogen atom; C 1 - C 4 alkyl group; Furuoro d - c 4 alkyl group; c 1 - c 4 ⁇ alkoxy group; Furuoro - C 4 alkoxy groups; d - C 4 alkylthio groups, nitro groups, shea Anomoto; or C 3 - C 4 alkylene group and the like.
  • a substituent for example, a halogen atom; C 1 - C 4 alkyl group; Furuoro d - c 4 alkyl group; c 1 - c 4 ⁇ alkoxy group; Furuoro - C 4 alkoxy groups; d - C 4 alkylthio groups, nitro groups, shea Anomoto; or C 3 - C 4 alkylene group and the like.
  • halogen atom as a substituent of the heteroaromatic ring group or the condensed heteroaromatic ring group include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and a chlorine atom, and preferably a fluorine atom, a chlorine atom or It is a bromine atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the —c 4 alkyl group as a substituent of the heteroaromatic ring group or the condensed heteroaromatic ring group includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl. linear or branched d such - C 4 alkyl group, and preferably methyl, Edjiru, propyl or isopropyl group, more preferably a methylation or Echiru group, particularly preferably methyl Group.
  • a linear or branched mono-C 4 alkyl group substituted by 1 to 3 fluorine atoms such as 1-fluoroisopropyl or 4-fluorobutyl group, is preferred, and preferably, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl It is a fluoromethyl or 2-fluoroethyl group, more preferably a fluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl group, particularly preferably a difluoromethyl or trifluoromethyl group.
  • Examples of the C 4 alkoxy group as a substituent of a heteroaromatic ring group or a heteroaromatic condensed ring group include a straight chain such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy. Or a branched C 1 -C 4 alkoxy group, preferably methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy group, more preferably methoxy or ethoxy group, particularly preferably methoxy group. is there.
  • fluoro-C 4 alkoxy group as a substituent of the heteroaromatic ring group or the condensed heteroaromatic ring group include, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2,2 A straight or branched chain substituted by 1 to 3 fluorine atoms such as trifluoroethoxy, 2-fluoropropoxy, 3-fluoropropoxy, 1-fluoroisopropoxy or 4-fluorobutoxy; A branched C 4 alkoxy group, preferably a fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 2-fluoroethoxy group, more preferably a fluoromethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy group; Yes, particularly preferably difluoromethoxy or trifluoromethoxy. It is a group.
  • Examples of the —C 4 alkylthio group as a substituent of a heteroaromatic ring group or a heteroaromatic condensed ring group include, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio and tert-butylthio groups.
  • a straight-chain or branched —C 4 alkylthio group preferably a methylthio, ethylthio, propylthio or isopropylthio group, more preferably a methylthio or ethylthio group, particularly preferably a methylthio group It is.
  • Examples of the C 3 -C 4 alkylene group as a substituent of a heteroaromatic ring group or a heteroaromatic condensed ring group include trimethylene, 1-methylethylene, tetramethylene, 1,1-dimethylethylene and 2-methylethylene groups.
  • Such a linear or branched C 3 -C 4 alkylene group is exemplified, preferably a trimethylene or tetramethylene group, and particularly preferably a tetramethylene group.
  • the alkylene group may be bonded to an adjacent carbon atom on the heteroaromatic ring to form a 5- or 6-membered ring.
  • the substituent for the heteroaromatic ring group or the condensed heteroaromatic ring group is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, nitro, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, Fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, trimethylene Or a tetramethylene group, more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, nitro, cyano, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluoromethyl
  • the number of substituents on the heteroaromatic ring group or the condensed heteroaromatic ring group is from 1 to 4, and preferably from 1 to 2.
  • a in the general formula (I) specifically, preferably 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 2- or 4-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl , 2-pyridyl, 2- or 4-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzoimidazolyl, quinolin-2-yl, quinazoline-2 —Yl, quinoxaline-1-yl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4-ethyl-2-thiazolyl, 4-isopropyl-12-thiazolyl, 4-tert- Butyl-2-thiazolyl, 4-trifluoromethyl-2-thiazolyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl, 5-ethyl-1,3,4-thiadiazoyl-2-yl, 5 —Isopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-
  • 6-difluoro-2-pyridyl 5,6-dichroic-2-pyridyl, 5,6-dimethyl-21-pyridyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl
  • 6-fluoro-2-benzothiazolyl 5-Fluoro-2-benzothiazolyl, 5,6-difluoro-2-benzothiazolyl, 6-chloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-2-benzothiazolyl, 5,6-dichloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-6 —Fluoro-2-benzothiazolyl, 5-methyl-2-benzothiazolyl, 5-cyano 2-benzothiazolyl, 5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl, 5-methylthio-2-benzothiazolyl, 5-fluoroquinoline 1-2 6-Fluoroquinoline 1-2-yl, 7-Fluoroquinoline 1-2-yl
  • D or E independently represents a carbon atom or a nitrogen atom. However, D and E do not indicate the same atom at the same time. Specifically, the ring containing D and E is a pyridine ring.
  • Y examples of the -C jo alkylene group represented by Y in the general formula (I) include a linear group such as a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, or decamethylene group. -C x .
  • Examples include an alkylene group, preferably a C 6 alkylene group, more preferably a methylene, ethylene, trimethylene or tetramethylene group, and particularly preferably a methylene, ethylene or trimethylene group.
  • the alkylene group may have a substituent, and examples of the substituent include a halogen atom, a c-C 4 alkyl group and a —c 4 alkoxy group, and the above-described heteroaromatic ring group or heteroaromatic condensed ring, respectively. It has the same meaning as the halogen atom, c x- c 4 alkyl group and C i -c 4 alkoxy group of the substituent of the group.
  • the halogen atom as a substituent of the alkylene group is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a fluorine atom.
  • the C 4 alkyl group which is a substituent of the alkylene group is preferably a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group, more preferably a methyl or ethyl group, and particularly preferably a methyl group. .
  • Y indicates —.
  • An alkylene group substituent — the C 4 alkoxy group is preferably a methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy group, more preferably a methoxy or ethoxy group, particularly preferably a methoxy group; is there.
  • the substituent of the alkylene group for Y is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy or propoxy group, more preferably a fluorine atom, methyl, ethyl or methoxy group. And particularly preferably a fluorine atom or a methyl group.
  • Y in the general formula (I) specifically, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1- Difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, 1-ethylethylene, 2-ethylethylene, 1-methoxy Ethylene, 2-methoxyethylene, 1-fluorotrimethylene, 2-fluorotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1-difluorotrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3-difluorotrimethylene , 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1, 1-dimethyl Trimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, 2,2-getyltrimethylene, 2-methoxytrimethylene, 3-methoxytrimethylene
  • Z represents wherein one NH-S0 2 -R 1 or Formula - CO- in NH-S0 2 -R 1 group, shown by R 1 - C 4 alkyl group; Furuoro C, - C 4 alkyl group; or on phenyl group With a substituent of There halogen atom, d - c 4 alkyl group, Furuoro -c 4 alkyl group, - c 4 ⁇ alkoxy group or Furuoro d -c 4 alkoxy group, respectively, wherein the heteroaromatic ring group or substituent heterocyclic aromatic fused ring group as the halogen atom, Ci - C 4 alkyl group, Furuoro (: ⁇ - c 4 alkyl group, c, is as defined -c 4 alkoxy groups or Furuoro one c 4 alkoxy group.
  • the d—C 4 alkyl group represented by R 1 is preferably a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group, more preferably a methyl or ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • the fluoro-C 4 alkyl group represented by R 1 is preferably a fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl or 2-fluoroethyl group, more preferably a fluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl group, Particularly preferred is a difluoromethyl or trifluoromethyl group.
  • the halogen atom as a substituent on the phenyl group represented by R 1 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably fluorine. Is an atom.
  • An C 4 alkyl group is a substituent on the phenyl group represented by R 1, preferably a methyltransferase, Echiru, propyl or isopropyl group, more preferably methyl or Echiru group, particularly preferably, It is a methyl group.
  • the fluoro-C 4 alkyl group as a substituent on the phenyl group represented by R 1 is preferably a fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl or 2-fluoroethyl group, and more preferably a fluoromethyl, difluoromethyl or It is a trifluoromethyl group, particularly preferably a difluoromethyl or trifluoromethyl group.
  • the C 4 alkoxy group is preferably a methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy group, more preferably a methoxy or ethoxy group, particularly preferably It is a methoxy group.
  • the fluoro-C 4 alkoxy group as a substituent on the phenyl group represented by R 1 is preferably a fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 2-fluoroethoxy group, more preferably It is a fluoromethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy group, particularly preferably a difluoromethoxy or trifluoromethoxy group.
  • R 1 is preferably methyl, ethyl, propyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, phenyl, (o, m or p— ) Fluorophenyl, (o, m or p—) chlorophenyl, (o, m or p—) methylphenyl, (o, m or p—) ethylphenyl, (o, m or p—) (trifluoromethyl) Phenyl, (o, m or p-) methoxyphenyl, (o, m or p—) ethoxyphenyl, (o, m or p -) (Difluoromethoxy) phenyl, (o, m or p—) (trifluoromethyl) phenyl: cnyl, (o, m or p—) nitro
  • Z in the general formula (I) include carboxyl, 1H-tetrazole-15-yl, methanesulfonylamino, benzenesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, and phenyl.
  • the lipoxyl group may be protected with a protecting group.
  • the protective group is not particularly limited as long as it can be easily deprotected in vivo and converted into a lipoxyl group.For example, it is defined as a substituent of the heteroaromatic ring group or the heteroaromatic condensed ring group.
  • C 4 -C 4 alkyl group as defined above; a C 7 -C 1 Q aralkyl group such as a benzyl, phenylethyl or phenylpropyl group; acetoxmethyl, 1-acetoxethyl, 1-acetoxypropyl, 1 —Acetoxybutyl, propanoyloxymethyl, 1-propanolyloxymethyl, butylyloxymethyl, 1-butanoloxymethyl, piperoyloxymethyl, 1-pipalyloxymethyl, 1- c 2 such as pivaloyl I Ruo propyl young properly 1- Viva Roy Ruo carboxybutyl group - c 5 Arca noisy Ruo carboxymethyl one C 4 alkyl group substituted with a group; methemoglobin Cicarponyloxymethyl, 1- (methoxycarponyloxy) ethyl, ethoxycarponyloxymethyl, 11- (ethoxycarponyloxy)
  • the protecting group for the carbonyl group is preferably —C 4 alkyl group; benzyl group; C 1 -C 2 alkyl group substituted by C 2 -c 5 alkanoyloxy group; (C 1 -c 4 alkoxy) C) a C 2 alkyl group substituted with a carbonyloxy group; or a (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-141-yl) methyl group, more preferably methyl or ethyl.
  • Compound (I) of the present invention includes optical isomers (diastereomers) based on asymmetric carbon atoms in the molecule. Or a geometric isomer based on a double bond may exist, and each of these isomers is also included in the present invention.
  • the compound (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt, if necessary.
  • Such salts include, for example, acid addition salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate or phosphate; trifluoroacetate, methanesulfonate, ethane Acid addition salts of organic acids such as sulphonate, benzenesulphonate, p-toluenesulphonate, oxalate, maleate, fumarate, tartrate or citrate; sodium salts, potassium salts Metal salts of rubonic acid such as calcium, magnesium, manganese, iron or aluminum salts; or with organic bases such as ammonium, triethylamine, guanidine, hydrazine, quinine or cinchonine salts.
  • Pharmacologically acceptable salts such as salts.
  • the compound (I) of the present invention can exist as a hydrate or a solvate, and these are included in the present invention.
  • A is 2-thiazolyl, 1,3,4-thiadiazol-12-yl, 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-benzoxazolyl , 2-Benzothia zolyl, quinoline-2-yl, quinazoline-1-yl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4-isopropyl-12-thiazolyl, 4-ter-1-butyl-2-thiazolyl, 4-trifluoro 2-methylthiazolyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl, 5-isopropyl-1,3,4-thiadiazoyl-2-yl, 5-tert-butyl-1,3,4 Thiocyanoyl 2-yl, 5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole diol, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro-2-pyridyl, 5, 6- Dimethyl-1-pyridyl, 5H-6,
  • A is 2-pyridyl, 2-benzothiazolyl, quinolin-2-yl, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro-2-pyridyl, 5,6-Dimethyl-1-pyridyl, 5,6,7,8-Tetrahydroquinoline-12-yl, 6-Fluoro-2-benzothiazolyl, 5-Fluoro-2-benzothiazolyl, 5,6-Difluoro2- Benzothiazolyl, 6-chloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-2-benzothiazolyl, 5,6-dichloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-methyl-2-benzothiazolyl, 5 —Cyanol 2—Venzothiazolyl, 5-Trifluoromethyl-2-benzothiazolyl, 5-Methy
  • A is 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-12-yl, 7-fluoroquinoline-12-yl, 7-cloquinoline-12-yl Selected from the group consisting of 6,7-difluoroquinoline-12-yl, 6,7-dichloroquinoline-12-yl and 7-chloro-6-fluoroquinoline-12-yl.
  • Nzocycloheptan pyridine compound
  • the compound represented by the formula (I) is a sulfur atom benzocyclohepnopyridine compound
  • Y is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoro.
  • Polyethylene 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, 1-ethylethylene, 2-ethylethylene, 1-methoxyethylene , 2-methoxyethylene, 1-fluorotrimethylene, 2-fluorotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1-difluorotrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3 —Difluorotrimethylene, 1-methyl J-retrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2, 2— Dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, 2,2-getyltrimethylene, 2-methoxytrimethylene, 3-methoxytrimethylene, 2,2-dimethoxytrimethylene, 3,3-dimethoxytrimethylene, (a- Benzocyclohep which is selected from the group consisting of 1) group, (a-2) group, (a-3) group, (a-4) group, (
  • Y is methylene, ethylene, trimethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1- Difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1-fluorotrimethylene, 2-fluorotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1 difur Orotrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, a benzocyclohexene pyridine compound selected from the group consisting of groups (a-4), (a-5) and (a-6);
  • Y is methylene, ethylene, trimethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2_fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, Ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, A benzocycloheptan pyridine compound selected from the group consisting of 3,3-dimethyltrimethylene and the group (a-5);
  • Z is carboxyl, 1H-tetrazole-5-yl, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, trifluorosulfonylamino, phenylsulfonylamino, p —Fluorophenylsulfonylamino, p-chlorophenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, p-methylphenylsulfonylamino, p-trifluoromethylphenylsulfonylamino, o-methoxyphenylsulfonyl Amino, p-methoxyphenylsulfonylamino, p-difluoromethoxyphenylsulfonylamino, p-trifluoromethoxyphenylsulfonylamino, p-d
  • Z is carboxyl, 1H-tetrazole-5- M, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, phenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, p-methylphenylsulfonylamino, methylsulfonylaminoamino, trifluoromethanesulfonyl Benzocyclohexane pyridine compound which is selected from the group consisting of aminoaminopropyl, phenylsulfonylaminoamino, o-methylphenylsulfonylaminocarbonyl and p-methylphenylsulfonylaminocarbonyl ,
  • Z is a group consisting of carboxyl, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, methanesulfonylaminocarbonyl, and trifluoromethanesulfonylaminocarbonyl.
  • Z is a C 4 alkyl group; a benzyl group; a C 2 alkyl group substituted with a C 2 -C 5 alkanoyloxy group; (d—C 4 C t one C 2 alkyl group substituted with an alkoxy) Karuponiruokishi groups; and (5-methyl-2-year old Kiso - 1, 3-Jiokisoren one 4-I le) protecting group selected from the group consisting of methyl group Benzocycline heptapyridine compound which is a protected carboxyl group,
  • Z of the compound represented by the formula (I) is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, acetoxmethyl, 1-acetoxityl, pivaloyloxymethyl and 1-pivaloylo.
  • a benzocycloheptane pyridine compound which is a carboxyl group protected with a protecting group selected from the group consisting of a xicetyl group,
  • the compound represented by the formula (I) is a benzocycloheppyridine compound in which D is a carbon atom and E is a nitrogen atom, and the preferred order of A is (1) to (3).
  • Examples of the benzocycloheptan pyridine compound having the general formula ⁇ include the following (1).
  • ⁇ is 2-thiazolyl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-benzozoxazolyl, 2-benzothiazolyl, quinolin-1-yl, quinazoline 1-2-yl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4-isopropyl-2-thiazolyl, 4-tert-butyl-2-thiazolyl, 4-trifluoromethyl-2-thiazolyl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl, 5-isopropyl-1, 3,4—thiadiazol-2-yl, 5-tert-butyl—1,3,4-thiadiazole -2-yl, 5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole-1-yl, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro-2-pyridyl, 5,6-dimethyl-2 —Pyridyl, 5 H—6,7-dihydro
  • B is a formula C CH-CH— or a formula CH 2 O—
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1 difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1 —Methylethylene, 2-methylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, 1-ethylethylene, 21-ethylethylene, 1-methoxyethylene, 2-methoxyethylene, 1-fluorotrimethylene, 2-fluoro Rotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1-difluorotrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1 -Dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3 3-dimethyltrimethylene, 2,2-getyltrimethylene, 2-methoxytrimethylene, 3-methoxytrimethylene, 2,2-dimethoxy
  • Z is carboxyl, 1H-tetrazol-5-yl, methanesulfonylamino, sulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, phenylsulfonylamino, p-fluorosulfonylamino P-chlorophenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, p-methylphenylsulfonylamino, p-trifluoromethylsulfenylsulfonylamino, o-methoxyphenylsulfonylamino, p-methoxyphenyl Nylsulfonylamino, ⁇ -difluoromethoxyphenylsulfonylamino, p-trifluoromethoxyphenylsulfonylamino, p-ditrophenylsulfonylamino, p
  • D is a nitrogen atom
  • E is a carbon atom
  • ⁇ A is 2-thiazolyl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, quinoline 2-yl, quinazoline-1-yl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4-isopropyl-12-thiazolyl, 4-tert-butyl-2-thiazolyl, 4-trifluoromethyl-2-thiazolyl, 5- Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5_isopropyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl, 5-tert-butyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5 _trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro-1-pyridyl, 5,6-dimethyl-2-pyridyl, 5H-6,7-dihydro
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene , 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, 1-ethylethylene, 2-ethylethylene, 1-methoxyethylene, 2-methoxyethylene, 1-fluorotrimethylene, 2- Fluorotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1-difluorotrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3-difluorotrimethylene,
  • Z is carboxyl, 1 H-tetrazol-5-yl, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, phenylsulfonylamino, p-fluorophenyl Sulfonylamino, p-chlorophenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, ⁇ -methylphenylsulfonylamino, p-trifluoromethylsulfenylamino, o
  • A is 2-pyridyl, 2-benzothiazolyl, quinoline-2-yl, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro-2-pyridyl, 5,6-dimethyl-1-2- Pyridyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl, 6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-fluoro-2-benzothiazolyl, 5,6-difluoro-2-benzothiazolyl, 6-chloro- 2-benzothiazolyl, 5-chloro-2-benzothiazolyl, 5,6-dichloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-methyl-2-benzothiazolyl, 5-cyano 2- Benzothiazolyl, 5-trifluoromethylyl-2-benzothiazolyl, 5-methylthio-2-benzothiazolyl, 5-fluoroquinoline-1-
  • X is a sulfur atom
  • Y is methylene, ethylene, trimethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methyl Ethylene, 1-fluorotrimethylene, 2-fluorotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1-difluorotrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3-difluorotrimethylene, 1-1 Methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, (a-4) group, (a-5) group and (a — 6) is selected from the group consisting of
  • Z is carboxyl, 1 H-tetrazole-5-yl, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, phenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, p-methylphenylsulfonylamino, Mesulfonylaminocarbonyl, 1, trifluoromethanesulfonylaminocarbonyl, phenylsulfonylaminocarbonyl, o-methylphenylsulfonylaminocarbonyl and p-methylphenylsulfonylaminocarbonyl group from the group consisting of luponyl groups Selected,
  • A is 2-pyridyl, 2-benzothiazolyl, quinolin-1-yl, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro-1--2-pyridyl, 5,6-dimethyl- 2-pyridyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl, 6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-fluoro-2-benzothiazolyl, 5,6-difluoro-2-benzothiazolyl, 6 —Chloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-2-benzothiazolyl, 5,6-dichloro-1,2-benzothiazolyl, 5-chloro—6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-methyl-2-benzothiazolyl, 5-cyano 2 —Venzothiazolyl, 5—trifluoromethyl—2—Benzothiazolyl, 5-methylthio-12-benzothiazolyl,
  • X is a sulfur atom
  • Y is methylene, ethylene, trimethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methyl Ethylene, 1-fluorotrimethylene, 2-fluorotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1-difluoro Trimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3, 3 — Dimethyltrimethylene, selected from the group consisting of groups (a-4), (a-5) and (a-6);
  • Z is carboxyl, 1H-tetrazole-5-yl, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, phenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, P-methylphenylsulfonylamino, Sulfonylaminoaminopropyl, trifluoromethanesulfonylaminocarbonyl, phenylsulfonylaminocarbonyl, o-methylphenylsulfonylaminocarbonyl and p-methylphenylsulfonylaminocarbonyl selected from the group consisting of luponizole groups It was done,
  • (23) .A is 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl, 7-fluoroquinolin-2-yl, 7-chloroquinoline_2-yl, 6,7-difluoroquinoline _ 2, which is selected from the group consisting of 6,7 dicycloquinoline-2-yl and 7-chloro-6-fluoroquinoline-2-yl groups;
  • X is a sulfur atom
  • Y is methylene, ethylene, trimethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene Methylethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene and ( a— is selected from the group consisting of:
  • Z is selected from the group consisting of carboxyl, methanesulfonylamino, 1, trifluoromethanesulfonylamino, methanesulfonylaminocarbonyl and trifluoromethanesulfonylaminocarbonyl;
  • D is a nitrogen atom
  • E is a carbon atom
  • A is 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline-2-yl, 7-fluoroquinolin-2-yl, 7-chloroquinoline-12-yl, 6,7-difluoro Quinoline-12-yl, 6,7-dichroquinone-12-yl and 7-chloro-16-fluoroquinoline-12-yl group, which is selected from the group consisting of:
  • X is a sulfur atom
  • Y is methylene, ethylene, trimethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene Methyl ethylene, 2,2-difluorotrimethylene Selected from the group consisting of 1,1-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene and the (a-5) group It was done,
  • Z is selected from the group consisting of carboxyl, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, mesulfonylaminocarbonyl, and trifluoromethanesulfonylaminocarbonyl;
  • A is 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline 1-2-yl, 7-fluoroquinoline 1-2-yl, 7-cloquinoline 1-2-yl, 6, 7-diflu Selected from the group consisting of 1,2-fluoroquinoline, 6,7-dichroquinoline-12-yl and 7-chloro- mouth-6-fluoroquinoline-12-yl groups,
  • X is a sulfur atom
  • Y is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene and the group (a-5);
  • Z is a lipoxyl group
  • D is a nitrogen atom
  • E is a carbon atom
  • A is 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline-2-yl, 7_fluoroquinolin-2-yl, 7-chloroquinoline-1-2- ⁇ ⁇ , 6,7-difluo Roquinoline-1-yl, 6,7-dichroquinoline-2-yl and 7-chloro-6-fluoroquinolin-12-yl radicals, selected from the group consisting of:
  • X is a sulfur atom
  • Y is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene and the group (a-5);
  • Z is a lipoxyl group
  • A is 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline 1-2-yl, 7-fluoroquinoline 1-2- ⁇ T, 7-chloroquinoline 1-2-yl, 6, 7- Difluoroquinoline-1-yl, 6,7-dichroquinoline-2-yl and 7-chloro-6-fluoroquinolin-12-yl group,
  • B is a formula — CH—CH— or a formula — CH 2 O—
  • Y is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene and the group (a-5);
  • Z is substituted by C 1 -C 4 alkyl group; benzyl group; C 2 -C 5 alkanoyloxy group And from (5-methyl-2 Okiso one 1, 3-Jiokisoren one 4- Irire) methylation group; the (C 1 one C 4 alkoxy) Karuponiruokishi one C 2 alkyl group substituted with a group; single C 2 alkyl groups A hydroxyl group protected by a protecting group selected from the group consisting of
  • D is a nitrogen atom
  • E is a carbon atom
  • A is 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline-1-yl, 7-fluoroquinolin-2-yl, 7-chloroquinoline-12-yl, 6,7-difluoro Quinoline-12-yl, 6,7-dichroquinone-12-yl and 7-chloro-6-fluoroquinoline-21-yl, selected from the group consisting of:
  • X is a sulfur atom
  • Y is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene and the group (a-5);
  • Z is — C 4 alkyl group; benzyl group; substituted with C 2 —C 5 alkanoyloxy group — C 2 alkyl group; (Ci—C 4 alkoxy) one C 2 alkyl group substituted with carbonylyloxy group And (5_methyl-2-oxo-l, 3-dioxolen-l-yl) methyl-protected lipoxyl group protected by a protecting group selected from the group consisting of:
  • X is a sulfur atom
  • Y is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene and the group (a-5);
  • Z is a protecting group selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, acetoxmethyl, 1-acetoxityl, bivaloyloxymethyl, and 1-bivaloyloxethyl Protected by a lipoxyl group,
  • D is a nitrogen atom
  • E is a carbon atom
  • A is 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline 1-2-yl, 7-fluoroquinoline 1-2-yl, 7-chloroquinoline 1-2-yl, 6, 7-difluo Selected from the group consisting of loquinoline 1-2-yl, 6,7-dichroquinone-12-yl and 7-chloro-6-fluoro ⁇ quinoline-12-yl group,
  • X is a sulfur atom
  • Y is methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methyl Selected from the group consisting of ethylene and the (a-5) group;
  • 6-FQ -CH GH- c N -SCH 2 CH 2 -Tet
  • TQ -CH CH- CN -SCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
  • TQ -CH CH- CN -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
  • TQ -CH CH- c N -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CH 3
  • t-Bu tert-butyl group
  • BT 2-benzothiazolyl group
  • Te t lH-tetrazol-5-yl group
  • Ph phenyl group
  • Py 2-pyridyl group
  • Q quinoline-2-y
  • T 2-thiazolyl group
  • TQ 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline 1-2-J
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following production methods A, B, C, D, E or F.
  • R 1 , A, B, E, D, X, Y and Z have the same meaning as described above, and L is a halogen atom, d-C 4 alkylsulfonyloxy group, Furuoro one C 4 alkynyl Le sulfonyl O alkoxy group, or an optionally substituted phenylpropyl sulfonyl O carboxymethyl group (the substituent, a is one C 4 alkyl group or a halogen atom) indicates, R 2 is - C 4 represents an alkyl group or an optionally substituted phenyl group (the substituent is a C 4 alkyl group or a halogen atom), and Tet represents a 1H-tetrazo-1-yl 5-yl group; Ha represents a halogen atom, and T f represents a trifluoromethanesulfonyl group.
  • Production method A is a method for obtaining compound (I).
  • Step A1 of Production Method A is a step of synthesizing compound (III) by halogenating or sulfonylating compound (II).
  • the halogenation of the compound (II) is carried out by reacting the compound (II) with a halogenating agent in a solvent or without a solvent (preferably in a solvent).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples thereof include halogens such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloromethane.
  • Hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and aliphatic hydrocarbons such as heptane, hexane and cyclohexane. Halogenated hydrocarbons are preferred.
  • halogenating agent examples include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus pentachloride and the like, and preferably, thionyl chloride or phosphorus oxychloride.
  • the amount of the halogenating agent to be used is generally 1 to 10 moles, preferably 1 to 2 moles, per 1 mole of compound UI).
  • the reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of 120 to 100 ° C, preferably in the range of -10 to 30.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
  • the sulfonylation of the compound (II) is carried out by subjecting the compound (II) to a sulfonylating agent in the presence of a base in a solvent or without a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • the solvent include tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and those used in the halogenation reaction. And the like (for example, benzene, hydrogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons or aliphatic hydrocarbons). Tetrahydrofuran is preferable.
  • the sulfonylating agent examples include methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, benzenesulfonyl chloride, toluenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl bromide, and toluenesulfonyl bromide. And preferably methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride or toluenesulfonyl chloride.
  • the amount of the sulfonylating agent to be used is generally 1 to 10 moles, preferably 1 to 3 moles, per 1 mole of compound (II).
  • the base examples include amines such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine and 4-dimethylaminopyridine, and preferably, triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine.
  • the amount of the base to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 2-fold molar amount, per 1 mol of sulfonylating agent.
  • the base can also be used as a solvent when used in a large excess.
  • the reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of ⁇ 10 to 100, preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • Step A2 is a step of reacting compound (III) with compound (IV) to synthesize compound (I).
  • This step is performed by subjecting compound (III) and compound (IV) in the presence or absence of a base in a solvent.
  • the amount of compound (IV) to be used is generally 1 to 10-fold molar amount, preferably 1- to 5-fold molar amount, per 1 mol of compound (III).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • Examples thereof include N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyls Aprotic polar solvents such as rufoxide, N, N-dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroethane; acetone, methylethyl ketone Or ketones such as methylisobutyl ketone; nitriles such as acetonitrile; esters such as ethyl acetate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; or a mixed solvent thereof.
  • aprotic polar solvents, ethers or a mixed solvent thereof preferably aprotic polar solvents, ethers or
  • Examples of the base used include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; alkali metal amides such as sodium amide; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine. Or amines such as 4-dimethylaminopyridine; or alkali metal carbonates such as sodium carbonate, carbonated sodium carbonate or sodium hydrogencarbonate, preferably amines or alkali metal hydrides.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, per 1 mole of compound (IV). In this reaction, the use of a base is not essential, but is preferably used.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of ⁇ 50 to 150, preferably in the range of 110 to 100.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • Step A3 is a step for separately obtaining compound (I), and is suitably employed particularly when X is a sulfur atom.
  • This step is carried out by reacting compound (II) with compound (IV) in a solvent or without solvent in the presence of an acid catalyst.
  • the amount of compound (IV) to be used is generally 1 to 5 moles, preferably 1 to 2 moles, per 1 mole of compound (II).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples thereof include octogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and 1,2-dichloroethane; Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol; aprotic polar such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylacetamide or hexamethylphosphate triamide Solvents; or ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, and preferably halogenated hydrocarbons.
  • octogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and 1,2-dichloroethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, iso
  • Examples of the acid catalyst used include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; organic acids such as methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid; or boron trifluoride-ethyl ether complex, zinc chloride, and tin tetrachloride.
  • Lewis acids such as aluminum chloride may be mentioned, and preferred are organic acids or boron trifluoride-ethyl ether complex.
  • the amount of catalyst used depends on the compound (II) The amount is usually 0.1 to 50 times, preferably 1 to 10 times, the mole of 1 mole. When organic acids are used, they can be used as a solvent by using them in a large excess.
  • the reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of 10 to 100 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
  • the compound in which Z is a lipoxyl group (the compound Ic described later) is directly produced using the compound (IV) in which Z is a lipoxyl group, or Z is protected.
  • Compound (IV), which is a carbonyl group, (the protecting group is preferably -C 4 alkyl group) was used to lead to Compound (I), wherein Z is a protected carbonyl group. Thereafter, it is also synthesized by hydrolyzing the protecting group under acidic or alkaline conditions by a conventional method.
  • the compound (Ic) in which Z is a propyloxyl group can easily introduce a desired protecting group by a known method (for example, see Protective Group in, by Green and Urut).
  • Process B is a process for obtaining a compound (la) in which X in compound (I) is a sulfur atom.
  • the reaction for obtaining the compound (VI) from the compound (II) or the compound (III) and the thiocarboxylic acid (V) in the step B1 is the same as the above-mentioned method except that the thiocarboxylic acid (V) is used instead of the compound (IV) It is performed in the same manner as in the method described in Step A2 or Step A3 of A.
  • step B2 compound (VI) is synthesized by hydrolyzing compound (VI) in a conventional manner under alkaline conditions.
  • step B3 The reaction of compound (VII) with compound (VIII) in step B3 is carried out in a solvent in the presence of a base. This reaction was carried out in the same manner as in the method described in Step A2 except that Compound (VII) was used instead of Compound (II) and Compound (VIII) was used instead of Compound (IV). Be done.
  • Production method C is a method for obtaining compound (Ib) in which Z in compound (I) is a 1H-tetrazole group.
  • the reaction for obtaining the compound (X) from the compound (II) or the compound (III) and the compound (IX) is the same as the method of the above-mentioned method A except that the compound (IX) is used instead of the compound (IV). It is performed in the same manner as in the method described in Step A2 or Step A3.
  • step C2 compound (Ib) is synthesized by reacting compound (X) with an azide compound in a solvent.
  • azide compound used examples include: alkali metal azides such as sodium azide, potassium azide and lithium azide; calcium azide or magnesium azide And organotin azides such as trimethyltin azide, tributyltin azide and triphenyltin azide.
  • the amount of the azide compound to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 5-fold molar amount, per 1 mol of compound (X).
  • the azide compound may be used alone, for example, Lewis acids such as aluminum chloride, stannic chloride, zinc chloride, titanium chloride or boron trifluoride-ethyl ether complex; ammonium chloride or tetrachloride; Ammonium salts such as lamethylammonium; sulfonic acids such as methyl sulfonic acid or ethane sulfonic acid; alkaline metal chlorides such as lithium chloride; and amine salts such as triethylamine hydrochloride.
  • Lewis acids such as aluminum chloride, stannic chloride, zinc chloride, titanium chloride or boron trifluoride-ethyl ether complex
  • ammonium chloride or tetrachloride Ammonium salts such as lamethylammonium
  • sulfonic acids such as methyl sulfonic acid or ethane sulfonic acid
  • alkaline metal chlorides such as lithium chloride
  • amine salts such as trieth
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone or N, N- Aprotic polar solvents such as dimethylacetamide; ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethoxyethane or 1,4-dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; Examples include aliphatic hydrocarbons such as hexane or petroleum ether.
  • the reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually 0 to 200, preferably 50 to 150 ⁇ .
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 72 hours, preferably 3 hours to 48 hours.
  • the production method D is a method for obtaining a compound (Id) in which Z is -C ⁇ —NH—S ⁇ 2 —R 1 group in the compound (I).
  • Step D1 is a method of reacting compound (Ic) with compound (XI) in a solvent in the presence of a condensing agent (step Dla) or reacting compound (Ic) once in a solvent. After the conversion to the reactive derivative (Step Dlb), the reactive derivative is reacted with the compound (XI) in a solvent in the presence of a base (Step Die).
  • Examples of the condensing agent used in the step D1a include N, N'-dicyclohexyl carbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC), N, N'-Liponyldiimidazole (CD I), azide diphenyl phosphate, benzotriazole hexafluorophosphate 1-yloxystris-1 (dimethylamino) phosphonium (BOP), benzotriazolo hexafluorophosphate 1 1-yloxystris-pyrrolidinophosphonium (PyBOP), hexafluorophosphoric acid 2- (1H monobenzotriazole-1-yl) 1,1,1,3,3-tetramethylperonium (HBT U ) Or tetrafluoroboronic acid 2- (1H-benzotriazo-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylperon
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the solvent include getyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, Ethers such as dietoxetane or 1,4-dioxane; nitriles such as acetonitrile; non-protons such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone or N, N-dimethylacetamide A polar solvent; or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane, and these can be used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of 20 to 100T, preferably in the range of 0 to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
  • Examples of the reactive derivative of the compound (Ic) in the step Dlb include an acid halide derivative of the compound (I'c) such as an acid bromide or an acid chloride of the compound (Ic); or a compound (Ic). ) And a reactive amide derivative of the compound (Ic) obtained from imidazole, 3,5-dimethylpyrazole or triazole, and the like, and is preferably an acid halide derivative.
  • the acid halide of the compound (Ic) can be produced according to a conventional method.
  • the compound (Ic) can be prepared by dissolving the compound (Ic) in a solvent (for example, methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroethane, etc.).
  • a solvent for example, methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroethane, etc.
  • a halogenating agent eg, thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus pentachloride, etc.
  • an activated amide derivative of the compound (Ic) can also be produced according to a conventional method.
  • the compound (Ic) is converted into a solvent (for example, methyl ether) Ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dietoxetane or 1,4-dioxane; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone or N, N-dimethylacetate Aprotic polar solvents such as amides; or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane), and react with 1,1 ' Can be synthesized.
  • a solvent for example, methyl ether
  • Ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dietoxetane or 1,4-dioxane
  • nitriles such as
  • the reactive derivative of compound (Ic) can be directly used in the next step D1c without being concentrated and purified.
  • the amount of the compound (XI) used in the reaction between the reactive derivative of the compound (Ic) and the compound (XI) in the step Di is usually 1 to 10 relative to 1 mol of the compound (Ic).
  • the molar amount is twice as much, preferably 1 to 5 times.
  • the base used for example, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] 17-pinedecene or 1,5 Amines such as —diazabicyclo [4.3.0] -1-nonene; and the like, preferably, triethylamine, triptylamine or diisopropylethylamine.
  • the amount of the base to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 5-fold molar amount, per 1 mol of compound (Ic).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples thereof include dimethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dietoxetane, and 1,4-dioxane.
  • the reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of 0 to 150, preferably 10 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (Id) can also be produced by a method involving compound (XII).
  • Step D2 is a step of obtaining a compound (XII) by amidating the carbonyl group of the compound (Ic) to obtain a compound (XII), which is carried out by appropriately employing a known method.
  • compound (XII) can be easily produced by reacting the reactive derivative of compound (Ic) with ammonia.
  • step D3 The reaction of compound (XIII) with compound (XIII) in step D3 is performed in a solvent in the presence of a base. .
  • the amount of compound (XIII) to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 5-fold molar amount, per 1 mol of compound (XII).
  • step D1c The solvent and the base to be used are the same as those described in the above step D1c, and the reaction is carried out under the same conditions as in step D1c.
  • Process E is a compound wherein Z gar NH- S_ ⁇ 2 -R 1 group in the compound (I) and (I e) a resulting Ru process.
  • reaction for obtaining the compound (XV) from the compound (II) or the compound (III) and the compound (XIV) in the step E1 is the same as the method A except that the compound (XIV) is used instead of the compound (IV). This is performed in the same manner as described above.
  • step E2 The reaction between compound (XV) and compound (XIII) in step E2 is performed in the presence of a base, in a solvent, or without solvent.
  • the amount of compound (XIII) to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 5-fold molar amount, per 1 mol of compound (XV).
  • Examples of the solvent to be used include the same solvents as described in the above-mentioned step Dlc, preferably halogenated hydrocarbons or aprotic polar solvents.
  • Examples of the base to be used include the same bases as described in the above step D1c. In this reaction, the base can be used in a large excess also as a solvent.
  • the reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent, etc., and the amount used, but it is usually 20 to 10 O t, preferably in the range of 0 to 50.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • Step F1 is a step of synthesizing a compound (XVI I) by triflating the compound (XVI).
  • the compound (XVI) is triflated with the compound (XVI) and a triflating agent in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples thereof include methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloromethane.
  • halogenated hydrocarbons such as benzene and toluene; and aliphatic hydrocarbons such as heptane, hexane and cyclohexane, and are preferably halogenated hydrocarbons.
  • triflating agent examples include trifluoromethanesulfonyl chloride and trifluoromethanesulfonic anhydride, and preferably trifluoromethanesulfonic anhydride.
  • the amount of triflating agent used is usually 1 mole of compound (XVI)
  • the molar amount is 1 to 10 times, preferably 1 to 2 times.
  • Examples of the base include amines such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine, and 4-dimethylaminopyridine, and preferably triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine. .
  • the amount of the base used is usually 1 to 10 moles, preferably 1 mole, per mole of the triflating agent.
  • the reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually from 120 to 100 ° C, preferably from 110 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • the reaction of the compound (XVII) with the compound (XVIII) in Step F2 is carried out in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen, helium or argon, in the presence of a catalyst (palladium catalyst) and a base in a solvent. Done.
  • an inert gas such as nitrogen, helium or argon
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • Examples thereof include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-- Examples thereof include polar solvents such as methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide and nitrile solvents such as acetonitrile, and N, N-dimethylformamide is preferable.
  • Examples of the base include amines such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine and 4-dimethylaminopyridine, and preferably triethylamine.
  • the amount of base used is 1 mole of compound (XV II)
  • the molar amount is usually 1 to 10 times, preferably 1 to 2 times the molar amount.
  • quaternary amines eg, tetrabutylammonium chloride or tetrabutylammonium bromide
  • alkali metal carbonates eg, potassium carbonate, sodium carbonate, or hydrogencarbonate
  • the amount of the mixture to be used is generally 1 to 10 moles, preferably 1 to 2 moles, per 1 mole of compound (XVI I).
  • the palladium catalyst examples include palladium acetate, palladium acetate-triphenylphosphine, dichloropistrifenylphosphinepalladium, and tetrakistriphenylphosphinepalladium, and preferably, palladium acetate-triphenylphosphine or tetrakistriphenyl.
  • Elf phosphine is palladium.
  • the amount of the palladium catalyst to be used is generally 0.01 to 1-fold molar amount, preferably 0.01 to 0.3-fold molar amount, per 1 mol of compound (XVI I).
  • Lithium chloride or lithium bromide may coexist in the reaction.
  • the reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of 0 ° C to 200 ° C, preferably 50 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step F3 is carried out by reacting the compound (XVI) with the compound (XIX) in a solvent in the presence or absence of a base, and using the compound (XVI) instead of the compound (III). And using the compound (XIX) instead of the compound (IV), in the same manner as in the method described in the above step A2.
  • the produced target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are removed by appropriate filtration and then the solvent is distilled off, or the solvent is distilled off and water is added to the residue, and the residue is mixed with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate. It can be obtained by extraction and, if necessary, drying over anhydrous sodium sulfate etc., and then distilling off the solvent.If necessary, further purification can be carried out by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography, etc. be able to.
  • a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate
  • the compound of the general formula (I) of the present invention can be converted to a pharmacologically acceptable salt by treating with an acid or a base according to a conventional method.
  • inert solvents preferably ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, jetoxetane or 1,4-dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or bushanol; methylene chloride, Reaction with a desired acid or base in a halogenated hydrocarbon such as chloroform, or water) and distilling off the solvent, or collecting the precipitated crystals by filtration to obtain the desired salt. Can be obtained. It can also be separated directly from the reaction mixture in the final reaction step as a salt.
  • the compounds of the general formula (I) include optical isomers (including diastereomers) based on asymmetric carbon and geometric (E, Z) isomers based on Z or unsaturated carbon.
  • optical isomers including diastereomers
  • geometric (E, Z) isomers based on Z or unsaturated carbon can be used to convert the corresponding racemic or geometric isomer mixture into the usual optical resolution methods (fractional crystallization, optical separation column chromatography or diastereomer method, etc.) or separation methods (recrystallization method, column chromatography, etc.) Can be separated by treating according to For example, when separating an optically active substance, the racemic compound (I) is replaced with an optically active sulfonic acid compound.
  • the compounds used as starting materials in the above-mentioned production methods A, B, C, D, E or F and other auxiliary materials are all known compounds or are easily produced according to known methods.
  • Compounds (II) and (XVI) are produced by appropriately selecting from the following production methods G, H, I, J, K, L and ⁇ , or by combining them.
  • R 3 represents —C 4 alkyl group.
  • Step G1 is a step of synthesizing compound (XVI I) by triflating compound (XVI).
  • the compound (XVI) in the step G1 is triflated in a solvent in the presence of a base with the compound (XVI) and a triflating agent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • Halogenated hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and aliphatic hydrocarbons such as heptane, hexane and cyclohexane, and are preferably halogenated hydrocarbons.
  • the triflating agent include trifluoromethanesulfonyl chloride and trifluoromethanesulfonic anhydride, and preferably trifluoromethanesulfonic anhydride.
  • the amount of the triflating agent to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 2-fold molar amount, per 1 mol of compound (XVI).
  • Examples of the base include amines such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine, and 4-dimethylaminopyridine, and are preferably triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine. .
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 moles, preferably 1 to 2 moles, per 1 mole of the triflating agent.
  • the reaction temperature varies depending on the type of raw material, solvent, etc., the amount used, and the like.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • Step G2 is a step of reacting the compound (XVIII) with the compound (XVIII) to synthesize the compound (XIX).
  • the reaction between compound (XVII) and compound (XVIII) is carried out under an inert gas atmosphere such as nitrogen, helium or argon, in the presence of a catalyst (palladium catalyst) and a base, and in a solvent.
  • a catalyst palladium catalyst
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • Examples thereof include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-- Examples thereof include polar solvents such as methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide and nitrile solvents such as acetonitrile, and N, N-dimethylformamide is preferable.
  • Examples of the base include amines such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine and 4-dimethylaminopyridine, and preferably triethylamine.
  • the amount of the base to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 2-fold molar amount, relative to 1 mol of compound (XVI I).
  • quaternary amines eg, tetrabutylammonium chloride or tetrabutylammonium bromide
  • alkali metal carbonates eg, potassium carbonate, sodium carbonate or sodium hydrogencarbonate
  • the amount of the mixture to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 2-fold molar amount, relative to 1 mol of compound (XVI I).
  • the palladium catalyst examples include palladium acetate, palladium acetate-triphenylphosphine, dic! ⁇ Opening bistriphenyl phosphine palladium or tetrakis triphenyl phosphine palladium, etc., preferably, palladium acetate monotriphenyl phosphine or tetrakis triphenyl phosphine palladium.
  • the amount of the palladium catalyst to be used is generally 0.01 to 1-fold molar amount, preferably 0.01 to 0.3-fold molar amount, per 1 mol of compound (XVI I).

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Abstract

A benzocycloheptapyridine compound represented by the following general formula (I), which has an excellent antagonism to leukotriene D4, as well as an antagonism to leukotriene C4 and an antagonism to leukotriene E4 and is useful as an antiallergic agent and an antiinflammatory agent, and its pharmacologically acceptable salt: (I) wherein A represents a heterocyclic aromatic group, etc.; B represents -CH=CH-, etc.; D and E represent each carbon, etc.; X represents oxygen, etc.; Y represents optionally substituted alkylene, etc.; and Z represents optionally protected carboxyl, etc.

Description

明 細 ベンゾシクロへプタピリジン化合物 技術分野  Meihon Benzocycloheptapyridine compound Technical field
本発明は、 強力なロイコトリェン D4 拮抗作用の他にロイコトリェン C4 拮抗作用及び口 ィコトリエン£4 拮抗作用を有し、 抗アレルギー薬及び抗炎症薬として有用なベンゾシクロ ヘプ夕ピリジン化合物又はその薬理上許容される塩に関する。 背景技術 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention has a potent leukotriene D 4 antagonistic action, a leukotriene C 4 antagonistic action and a lycotriene £ 4 antagonistic action, and is useful as an anti-allergic drug and an anti-inflammatory drug. Related to the salt to be produced Background art
本発明と同じくロイコ卜リエン D4 拮抗作用を有し、 本発明の化合物と類似した構造を有 する化合物として、 幾つかのジヒドロジべンズ [b, e]ォキセピン化合物が知られているSeveral dihydrodibenz [b, e] oxepin compounds are known as compounds having the same leukotriene D 4 antagonistic activity as the present invention and having a structure similar to the compound of the present invention.
(例えば、 W094Z19345号乃至 W〇01/47889号参照） 。 しかしながら、 W O 94/19345号及び WO01/47889号に記載された化合物は、 いずれも 6 , 1 1ージヒドロべンズ [b, e] ォキセピン— 11—ィル基を有する化合物であり、 本発明の 化合物のように、 5 H—べンゾ [4， 5] シク Πヘプタ [1， 2— b] ピリジン一 5—ィル 基及び 11H— [5, 6] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 11—ィル基を有する化 合物は記載されていない。 発明の開示 (See, for example, W094Z19345 to W01 / 47889). However, the compounds described in WO 94/19345 and WO 01/47889 are compounds having a 6,11 dihydrobenz [b, e] oxepin-11-yl group, and the compounds of the present invention 5H-Venzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] pyridine-1-5-yl group and 11H— [5,6] cyclohep [1,2-b] pyridine No compound having an 11-yl group is described. Disclosure of the invention
本発明は強力なロイコトリェン D4 拮抗作用を有するとともに、 ロイコトリェン C4 及び ロイコトリェン E4 に対しても拮抗作用を有する化合物の合成とその薬理作用について、 長 年に亘り研究を行った結果、 新規なベンゾシクロヘプ夕ピリジン化合物が、 優れたロイコト リエン D4 拮抗作用を有し、 かつロイコトリェン C4 及びロイコ卜リエン E4 拮抗作用をも バランス良く有するとともに、 優れた経口吸収性及び作用の持続性を有することを見出し本 発明を完成した。 The present invention has a strong leukotriene D 4 antagonistic activity, and also has a long-term study on the synthesis and pharmacological effects of compounds having antagonistic activity on leukotriene C 4 and leukotriene E 4 , and as a result, a novel Benzocycloheptanyl pyridine compounds have excellent leukotriene D 4 antagonism, good balance of leukotriene C 4 and leukotriene E 4 antagonism, and also have excellent oral absorption and sustained action. The present invention was completed.
本発明は一般式 （I) ：  The present invention provides a compound of the general formula (I):
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
(I) 式中、 Aは、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から成る群より選択されるへテロ原 子を 1乃至 3個を含む 5員若しくは 6員の複素芳香環基又はこれらの複素芳香環基 とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基を示し、 該複素芳香環基又は複素芳香 縮合環基は置換基として、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 -C4 アルキ ル基、 フルォロ 一 C4 アルキル基、 C1 -C4 アルコキシ基、 フルォロ d - C4 アルコキシ基、 — c4 アルキルチオ基又は c3 — c4 アルキレン基を有し ていてもよく、 Bは式一 CH = CH—、 式一 CH2 〇一、 式一 CH2 CH2 一、 式 -CH2 S—、 式一 OCH2 —又は式一 S CH2 —を示し、 D又は Eは、 互いに独 立であり、 炭素原子若しくは窒素原子を示し、 但し、 D、 Eは、 同時に同一原子は 示さない、 Xは酸素原子、 硫黄原子、 メチレン基又は式 =CH—を示し、 Yは、 置 換基としてハロゲン原子、 -C4 アルキル基若しくは 一 C4 アルコキシ基 を有していてもよい Ci 一 。 アルキレン基又は式 （a) 基
Figure imgf000004_0001
(I) In the formula, A is a 5- or 6-membered heteroaromatic ring group containing 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or a heteroaromatic group thereof. Ring group It indicates a heteroaromatic fused ring group of a benzene ring are condensed, as complex-aromatic ring group or heteroaromatic Chijimigowamoto the substituent, a halogen atom, a nitro group, Shiano group, -C 4 alkyl group, Furuoro one C It may have a 4- alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a fluoro d-C 4 alkoxy group, a —c 4 alkylthio group or a c 3 —c 4 alkylene group, and B is a compound of the formula CH = CH—, Formula 1 CH 2 , Formula 1 CH 2 CH 2 , Formula -CH 2 S—, Formula 1 OCH 2 — or Formula 1 S CH 2 —, wherein D or E are independent of each other and represent a carbon atom Or a nitrogen atom, wherein D and E do not represent the same atom at the same time, X represents an oxygen atom, a sulfur atom, a methylene group or a formula = CH—, Y represents a halogen atom as a substituent, -C Ci 1 which may have a 4 alkyl group or a 1 C 4 alkoxy group. Alkylene group or group of formula (a)
Figure imgf000004_0001
. 式中、 o, pは各々 0乃至 2の整数を示し、 qは 1乃至 4の整数を示す、 を示し、 Zは保護されていてもよい力ルポキシル基； 1H—テトラゾ一ルー 5 r ル基；式— NH— S02 — R1 ；又は式— CO— NH— S02 — R1 In the formula, o and p each represent an integer of 0 to 2, q represents an integer of 1 to 4, and Z represents an optionally protected carbonyl group; 1H-tetrazoyl 5 r group; formula - NH- S0 2 - R 1; or the formula - CO- NH- S0 2 - R 1
式中、 R1 は — C4 アルキル基、 フルォロ 一 C4 アルキル基又は置換 基としてハロゲン原子、 — C4 アルキル基、 フルォロ 一 C4 アルキル 基、 d -C4 アルコキシ基、 フルォロ 一 C4 アルコキシ基、 ニトロ基若 しくはシァノ基を有していてもよいフエ二ル基を示す In the formula, R 1 - C 4 alkyl group, a halogen atom as a C 4 alkyl group or a substituted group Furuoro, - C 4 alkyl group, Furuoro one C 4 alkyl group, d -C 4 alkoxy group, Furuoro one C 4 alkoxy Represents a phenyl group which may have a nitro group, a nitro group or a cyano group
を示レ、  Show,
は、 単結合又は二重結合を示す、  Represents a single bond or a double bond,
で表されるベンゾシクロヘプ夕ピリジン化合物又はその薬理上許容される塩に関する。 発明を実施するための最良の形態 And a pharmacologically acceptable salt thereof. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
前記一般式 （I) で示される化合物において、  In the compound represented by the general formula (I),
Aの 「窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から成る群より選択されるへテロ原子を 1乃至 3 個を含む 5員若しくは 6員の複素芳香環基又はこれらの複素芳香環基とベンゼン環とが縮合 した複素芳香縮合環基」 としては、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾ一ル、 チアゾー ル、 イミダゾ一ル、 ピラゾール若しくはチアジアゾ一ル基のような 5員の複素芳香環基； ピ リジン、 ピリミジン、 ピリダジン若しくはピラジン基のような 6員の複素芳香環基；又はべ ンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾール、 ベンゾイミダゾ ール、 キノリン、 キナゾリン若しくはキノキサリン基のような複素芳香縮合環基が挙げら れ、 好ましくは、 ォキサゾール、 チアゾール、 イミダゾール、 ピラゾール、 チアジアゾー ル、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピラジン、 ベンゾォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾー ル、 ベンゾイミダゾール、 キノリン、 キナゾリン又はキノキサリン基であり、 更に好ましく は、 チアゾール、 チアジアゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチ ァゾール、 キノリン又はキナゾリン基であり、 特に好ましくは、 ピリジン、 ベンゾチアゾー ル又はキノリン基である。 A: A 5- or 6-membered heteroaromatic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, Examples of the "fused heteroaromatic fused ring group" include, for example, a 5-membered heteroaromatic ring group such as furan, thiophene, oxazolyl, thiazole, imidazolyl, pyrazole or thiadiazolyl group; 6-membered heteroaromatic groups such as pyridazine or pyrazine groups; or condensed heteroaromatic groups such as benzofuran, benzothiophene, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, quinoline, quinazoline or quinoxaline groups. Oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole, thiadiazole Pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, quinoline, quinazoline or quinoxaline group, more preferably thiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, benzoxazole, benzothiazole. It is a azole, quinoline or quinazoline group, particularly preferably a pyridine, benzothiazole or quinoline group.
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基は置換基を有していてもよく、 置換基としては、 例え ば、 ハロゲン原子； C 1 - C 4 アルキル基；フルォロ d — c 4 アルキル基； c 1 — c 4 ァ ルコキシ基；フルォロ — C 4 アルコキシ基； d - C 4 アルキルチオ基；ニトロ基；シ ァノ基；又は C 3 — C 4 アルキレン基等が挙げられる。 Heteroaromatic ring group or heteroaromatic fused ring groups may have a substituent, the substituent, For example, a halogen atom; C 1 - C 4 alkyl group; Furuoro d - c 4 alkyl group; c 1 - c 4 § alkoxy group; Furuoro - C 4 alkoxy groups; d - C 4 alkylthio groups, nitro groups, shea Anomoto; or C 3 - C 4 alkylene group and the like.
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基としてのハロゲン原子としては、 例えば、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はョ一ド原子が挙げられ、 好ましくは、 フッ素原子、 塩素 原子又は臭素原子であり、 更に好ましくは、 フッ素原子又は塩素原子である。  Examples of the halogen atom as a substituent of the heteroaromatic ring group or the condensed heteroaromatic ring group include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and a chlorine atom, and preferably a fluorine atom, a chlorine atom or It is a bromine atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基としての — c 4 アルキル基としては、 例 えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s e c—プチル若 しくは t e r t—ブチル基のような直鎖状又は分枝状の d — C 4 アルキル基が挙げられ、 好ましくは、 メチル、 エヂル、 プロピル又はイソプロピル基であり、 更に好ましくは、 メチ ル又はェチル基であり、 特に好ましくは、 メチル基である。 The —c 4 alkyl group as a substituent of the heteroaromatic ring group or the condensed heteroaromatic ring group includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl. linear or branched d such - C 4 alkyl group, and preferably methyl, Edjiru, propyl or isopropyl group, more preferably a methylation or Echiru group, particularly preferably methyl Group.
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基としてのフルォロ — C 4 アルキル基とし ては、 例えば、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2—フルォロェ チル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル、 2—フルォロプロピル、 3—フルォロプロピル、Examples of the fluoro-C 4 alkyl group as a substituent of a heteroaromatic ring group or a heteroaromatic condensed ring group include, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl Chill, 2-fluoropropyl, 3-fluoropropyl,
1—フルォロイソプロピル若しくは 4—フルォロブチル基のようなフッ素原子で 1乃至 3個 置換された直鎖状又は分枝状の 一 C 4 アルキル基が挙げられ、 好ましくは、 フルォロメ チル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル又は 2—フルォロェチル基であり、 更に好ま しくは、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル又はトリフルォロメチル基であり、 特に好まし くは、 ジフルォロメチル又はトリフルォロメチル基である。 A linear or branched mono-C 4 alkyl group substituted by 1 to 3 fluorine atoms, such as 1-fluoroisopropyl or 4-fluorobutyl group, is preferred, and preferably, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl It is a fluoromethyl or 2-fluoroethyl group, more preferably a fluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl group, particularly preferably a difluoromethyl or trifluoromethyl group.
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基としての 一 C 4 アルコキシ基としては、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c一ブトキシ若しくは t e r t—ブトキシ基のような直鎖状又は分枝状の 一 C 4 アル コキシ基が挙げられ、 好ましくは、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ又はイソプロポキシ基 ,であり、 更に好ましくは、 メトキシ又はエトキシ基であり、 特に好ましくは、 メトキシ基で ある。 Examples of the C 4 alkoxy group as a substituent of a heteroaromatic ring group or a heteroaromatic condensed ring group include a straight chain such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy. Or a branched C 1 -C 4 alkoxy group, preferably methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy group, more preferably methoxy or ethoxy group, particularly preferably methoxy group. is there.
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基としてのフルォロ — C 4 アルコキシ基と しては、 例えば、 フルォロメトキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 2—フ ルォロエトキシ、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ、 2—フルォロプロポキシ、 3—フル ォロプロボキシ、 1一フルォロイソプロポキシ若しくは 4—フルォロブトキシ基のようなフ ッ素原子で 1乃至 3個置換された直鎖状又は分枝状の — C 4 アルコキシ基が挙げられ、 好ましくは、 フルォロメトキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ又は 2—フル ォロエトキシ基であり、 更に好ましくは、 フルォロメトキシ、 ジフルォロメトキシ又はトリ フルォロメトキシ基であり、 特に好ましくは、 ジフルォロメトキシ又はトリフルォロメトキ シ基である。 Examples of the fluoro-C 4 alkoxy group as a substituent of the heteroaromatic ring group or the condensed heteroaromatic ring group include, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2,2 A straight or branched chain substituted by 1 to 3 fluorine atoms such as trifluoroethoxy, 2-fluoropropoxy, 3-fluoropropoxy, 1-fluoroisopropoxy or 4-fluorobutoxy; A branched C 4 alkoxy group, preferably a fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 2-fluoroethoxy group, more preferably a fluoromethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy group; Yes, particularly preferably difluoromethoxy or trifluoromethoxy. It is a group.
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基としての — C 4 アルキルチオ基として は、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 ィ ソプチルチオ、 s e c一プチルチオ若しくは t e r t—プチルチオ基のような直鎖状又は分 枝状の — C 4 アルキルチオ基が挙げられ、 好ましくは、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロ ピルチオ又はイソプロピルチオ基であり、 更に好ましくは、 メチルチオ又はェチルチオ基で あり、 特に好ましくは、 メチルチオ基である。 Examples of the —C 4 alkylthio group as a substituent of a heteroaromatic ring group or a heteroaromatic condensed ring group include, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio and tert-butylthio groups. A straight-chain or branched —C 4 alkylthio group, preferably a methylthio, ethylthio, propylthio or isopropylthio group, more preferably a methylthio or ethylthio group, particularly preferably a methylthio group It is.
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基としての C 3 — C 4 アルキレン基としては、 例えば、 トリメチレン、 1 一メチルエチレン、 テトラメチレン、 1 , 1ージメチルエチレン 又は 2—メチルエチレン基のような直鎖状又は分枝状の C 3 — C 4 アルキレン基が挙げら れ、 好ましくは、 トリメチレン又はテトラメチレン基であり、 特に好ましくは、 テトラメチ レン基である。 該アルキレン基は複素芳香環上の隣接した炭素原子と結合し、 5員環若しく は 6員環を形成することもある。 Examples of the C 3 -C 4 alkylene group as a substituent of a heteroaromatic ring group or a heteroaromatic condensed ring group include trimethylene, 1-methylethylene, tetramethylene, 1,1-dimethylethylene and 2-methylethylene groups. Such a linear or branched C 3 -C 4 alkylene group is exemplified, preferably a trimethylene or tetramethylene group, and particularly preferably a tetramethylene group. The alkylene group may be bonded to an adjacent carbon atom on the heteroaromatic ring to form a 5- or 6-membered ring.
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基としては、 好ましくは、 フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 ニトロ、 シァノ、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソ ブチル、 t e r t—ブチル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2 一フルォロェチル、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 フルォロメトキ シ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 2—フルォロエトキシ、 メチルチオ、 ェ チルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 トリメチレン又はテトラメチレン基であり、 更に好ましくは、 フッ素原子、 塩素原子、 ニトロ、 シァノ、 メチル、 ェチル、 イソプロピ ル、 t e r t—プチル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 メトキ シ、 エトキシ、 フルォロメトキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 メチルチ ォ、 ェチルチオ、 トリメチレン又はテトラメチレン基であり、 更により好ましくは、 フッ素 原子、 塩素原子、 ニトロ、 シァノ、 メチル、 イソプロピル、 t e r t—プチル、 ジフルォロ メチル、 トリフルォロメチル、 メトキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 メ チルチオ又はテトラメチレン基であり、  The substituent for the heteroaromatic ring group or the condensed heteroaromatic ring group is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, nitro, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, Fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, trimethylene Or a tetramethylene group, more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, nitro, cyano, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, A methoxy, ethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methylthio, ethylthio, trimethylene or tetramethylene group, even more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, nitro, cyano, methyl, isopropyl, tert. —Butyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methylthio or tetramethylene;
特に好ましくは、 フッ素原子、 塩素原子、 トリフルォロメチル又はテトラメチレン基であ る。  Particularly preferred are a fluorine atom, a chlorine atom, a trifluoromethyl or a tetramethylene group.
複素芳香環基又は複素芳香縮合環基上の置換基の数は、 1乃至 4であり、 好ましくは、 1 乃至 2である。  The number of substituents on the heteroaromatic ring group or the condensed heteroaromatic ring group is from 1 to 4, and preferably from 1 to 2.
一般式 （I ) における Aとして、 具体的には、 好ましくは、 2—才キサゾリル、 2—チア ゾリル、 2—若しくは 4一イミダゾリル、 3—ピラゾリル、 1 , 3 , 4—チアジアゾールー 2—ィル、 2—ピリジル、 2—若しくは 4—ピリミジニル、 3—ピリダジニル、 2—ピラジ ニル、 2—ベンゾォキサゾリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—べンゾイミダゾリル、 キノリ ンー 2—ィル、 キナゾリン— 2—ィル、 キノキサリン一 2—ィル、 4—メチルー 2—チアゾ リル、 4ーェチルー 2—チアゾリル、 4—イソプロピル一 2—チアゾリル、 4一 t e r t— ブチル—2—チアゾリル、 4—トリフルォロメチルー 2—チアゾリル、 5—メチルー 1， 3 , 4—チアジアゾール—2—ィル、 5—ェチルー 1， 3 , 4—チアジアゾ一ルー 2—ィ ル、 5—イソプロピル一 1 , 3 , 4—チアジアゾ一ル—2—ィル、 5— t e r t—プチル— 1 , 3 , 4—チアジアゾールー 2—ィル、 5—トリフルォロメチルー 1， 3 , 4—チアジア ゾ一ル—2—ィル、 5 , 6—ジフルオロー 2—ピリジル、 5， 6—ジクロ口— 2—ピリジ ル、 5 , 6—ジメチル— 2—ピリジル、 5 , 6—ジェチルー 2—ピリジル、 6—トリフルォ ロメチルー 2—ピリジル、 6—メチルチオ一 2—ピリジル、 5 H— 6 , 7—ジヒドロシクロ ペン夕 [ b ]ピリジン一 2—ィル、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 5， 6—ジフルオロー 2—ピリミジニル、 5 , 6—ジクロロー 2—ピリミジニル、 5， 6—ジメ チル— 2—ピリミジニル、 6—トリフルォロメチルー 2—ピリミジニル、 5 H— 6 , 7—ジ ヒドロシクロペン夕 [ d ]ピリミジン一 2 _ィル、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロキナゾリン 一 2—ィル、 6—フルオロー 2—べンゾォキサゾリル、 5—フルオロー 2—べンゾォキサゾ リル、 5， 6—ジフルオロー 2—べンゾォキサゾリル、 6 _クロロー 2—ベンゾォキサゾリ ル、 5—クロ口一 2—べンゾォキサゾリル、 5 , 6—ジクロロ— 2—べンゾォキサゾリル、 5—クロロー 6—フルオロー 2—べンゾォキサゾリル、 5—メチルー 2—ベンゾォキサゾリ ル、 5—シァノー 2—ベンゾォキサゾリル、 5—トリフルォロメチルー 2—べンゾォキサゾ リル、 5—メチルチオ— 2—べンゾォキサゾリル、 6—フルオロー 2 _ベンゾチアゾリル、 5—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5 , 6—ジフルオロー 2—べンゾチアゾリル、 6— クロロー 2—べンゾチアゾリル、 5—クロ口一 2—べンゾチアゾリル、 5， 6—ジクロロー 2—ベンゾチアゾリル、 5—クロロー 6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル、 5—メチルー 2—ベンゾチアゾリル、 5—シァノー 2—べンゾチアゾリル、 5—トリフルォロメチル一 2 一べンゾチアゾリル、 5—メチルチオ一 2—べンゾチアゾリル、 5—フルォロキノリン一 2 一ィル、 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリン一 2—ィル、 5—クロ口 キノリン一 2—ィル、 6—クロ口キノリン一 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 7 ーメチルキノリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメチルキノリン一 2—ィル、 7—メトキシ キノリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキノリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメト キシキノリン一 2—ィル、 5 , 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6 , 7—ジフルォロキ ノリン一 2—ィル、 5 , 7—ジクロロキノリン一 2—^ fル、 6 , 7—ジクロロキノリン一 2 一ィル、 5—クロロー 7—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—クロロー 7—フルォロキノリ ンー 2—ィル、 7—クロ口一 5—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロロー 6—フルォロ キノリン一 2—ィル、 7—クロロー 6—シァノキノリン一 2—ィル、 7—シァノ一 6—フル ォロキノリンー 2—ィル、 6—フルオロー 7—トリフルォロメチルキノリンー 2一ィル、 5 , 6， 7—トリフルォロキノリン一 2—ィル、 5—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 6— フルォロキナゾリン— 2—ィル、 7—フルォロキナゾリン— 2—ィル、 5—クロロキナゾリ ン一 2—ィル、 6—クロ口キナゾリン一 2—ィル、 7—クロ口キナゾリン一 2—ィル、 7— メチルキナゾリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメチルキナゾリン一 2—ィル、 7—メ卜キ シキナゾリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキナゾリン一 2—ィル、 7—トリフルォ ロメトキシキナゾリン一 2—ィル、 5 , 7—ジフルォロキナゾリン一 2—ィル、 6 , 7—ジ フルォロキナゾリン一 2—ィル、 5 , 7—ジクロロキナゾリン一 2—ィル、 6， 7—ジクロ 口キナゾリン一 2—ィル、 5—クロロー 7—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 6—クロロー 7—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 7—クロロー 5—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 7 一クロロー 6—フルォロキナゾリンー 2一ィル、 7—クロロー 6—シァノキナゾリンー 2— ィル、 7—シァノー 6—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 6—フルオロー 7—トリフルォロ メチルキナゾリン一 2—ィル又は 5 , 6 , 7—トリフルォロキナゾリン一 2—ィル基であ り、 As A in the general formula (I), specifically, preferably 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 2- or 4-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl , 2-pyridyl, 2- or 4-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzoimidazolyl, quinolin-2-yl, quinazoline-2 —Yl, quinoxaline-1-yl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4-ethyl-2-thiazolyl, 4-isopropyl-12-thiazolyl, 4-tert- Butyl-2-thiazolyl, 4-trifluoromethyl-2-thiazolyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl, 5-ethyl-1,3,4-thiadiazoyl-2-yl, 5 —Isopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-tert-butyl—1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadia Zol-2-yl, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichroic-2-pyridyl, 5,6-dimethyl-2-pyridyl, 5,6-diethyl-2-pyridyl, 6 —Trifluoromethyl-2-pyridyl, 6-methylthio-12-pyridyl, 5 H—6,7-dihydrocyclopentene [b] pyridine-12-yl, 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-12- , 5,6-difluoro-2-pyrimidinyl, 5,6-dichloro-2-pyrimidinyl, 5,6-dimethyl-2-pyrimidinyl, 6-trifluoromethyl-2-pyrimidinyl, 5H-6,7-dihydrocyclopentene [d] pyrimidin-2-yl, 5,6,7,8 —Tetrahydroquinazoline-12-yl, 6-Fluoro-2-benzobenzozolyl, 5-Fluoro-2-benzobenzozolyl, 5,6-Difluoro-2-benzobenzozolyl, 6-Chloro-2-benzobenzozolyl, 5-Chloro 1-2 —Benzoxazolyl, 5, 6-dichloro—2-Benzoxazolyl, 5-chloro-6-fluoro-2-benzoxazolyl, 5-methyl-2-benzozoxazolyl, 5-cyano 2-benzoxazolyl, 5-trifluorome Cyl-2-benzoxazolyl, 5-methylthio-2-benzoxazolyl, 6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-fluoro-2-benzozothia Ryl, 5,6-difluoro-2-benzothiazolyl, 6-chloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-2-benzothiazolyl, 5,6-dichloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5 —Methyl-2-benzothiazolyl, 5-cyano 2-benzothiazolyl, 5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl, 5-methylthio-12-benzothiazolyl, 5-fluoroquinoline 1-2yl, 6-fluoroquinoline 1-2 7-Fluoroquinoline 1-2-yl, 5-Black quinoline 1-2-yl, 6-Black quinoline 1-2-yl, 7-Chloroquinoline 1-2-yl, 7-Methylquinoline 1-2 7-Trifluoromethylquinoline 1-2-yl, 7-Methoxyquinoline 1-2-yl, 7-Difluoromethoxyquinoline-12-yl, 7 Trifluoromethyoxyquinoline-1-yl, 5,7-difluoroquinoline-1-yl, 6,7-difluoroquinoline-1-yl, 5,7-dichloroquinoline-2-yl, 6,7 —Dichloroquinoline 121-yl, 5-chloro-7-fluoroquinoline 1-2-yl, 6-chloro-7-fluoroquinolin-2-yl, 7-chloro mouth 5-fluoroquinoline 1-2-yl, 7-chloro- 6-Fluoroquinoline-1-yl, 7-chloro-6-cyanoquinoline-2-yl, 7-cyano-6-fluoroquinoline-2-yl, 6-Fluoro-7-trifluoromethylquinoline-21-yl , 5,6,7-Trifluoroquinoline-1-yl, 5-Fluoroquinazoline-1-yl, 6-Fluoroquinazoline-2-yl, 7-Fluoroquinazoline-2 Yl, 5-chloroquinazoline 1-yl, 6-black mouth Nazorin one 2-I le, 7-Clos port quinazoline one 2-I le, 7- methylquinazolin one 2-I le, 7-triflate Ruo Russia methyl quinazolinamine one 2-I le, 7- main Bokuki Shiquinazoline-1-yl, 7-difluoromethoxyquinazoline-12-yl, 7-trifluoromethoxyquinazoline-12-yl, 5,7-difluoroquinazoline-12-yl, 6, 7- Difluoroquinazoline-1-yl, 5,7-Dichloroquinazoline-1-yl, 6,7-Dichloro mouth quinazoline-1-yl, 5-Chloro-7-fluoroquinazoline-1-yl , 6-chloro-7-fluoroquinazoline-1-yl, 7-chloro-5-fluoroquinazoline-1-yl, 7-chloro-6-fluoroquinazoline-21-yl, 7-chloro-6 —Cyanoquinazoline-2-yl, 7—cyano 6—fluoroquinazoline-1-yl, 6-fluoro-7-trifluoromethylquinazoline-1-yl or 5,6,7-trifluoroquinazoline 2-yl group,
更に好ましくは、 2 _チアゾリル、 1 , 3 , 4—チアジアゾールー 2—ィル、 2—ピリジ ル、 2—ピリミジニル、 2—べンゾォキサゾリル、 2—べンゾチアゾリル、 キノリン一 2— ィル、 キナゾリン一 2 _ィル、 4一メチル—2—チアゾリル、 4 Γソプロピル— 2—チア ゾリル、 4一 t e r t -プチルー 2—チアゾリル、 4一トリフルォロメチル— 2—チアゾリ ル、 5—メチル— 1， 3 , 4—チアジアゾールー 2—ィル、 5—イソプロピル一 1 , 3， 4 ーチアジアゾール— 2 -ィル、 5— t e r t—プチルー 1 , 3 , 4ーチアジアゾール—2— ィル、 5—トリフルォロメチル一 1， 3， 4—チアジアゾ一ル— 2—ィル、 5， 6—ジフル オロー 2—ピリジル、 5 , 6—ジクロロー 2—ピリジル、 5 , 6—ジメチルー 2—ピリジ ル、 5 H— 6， 7—ジヒドロシクロペン夕 [b ]ピリジン一 2—ィル、 5 , 6 , 7 , 8—テト ラヒドロキノリン一 2—ィル、 5， 6—ジフルオロー 2—ピリミジニル、 5 , 6—ジクロロ 一 2—ピリミジニル、 5， 6—ジメチルー 2—ピリミジニル、 6—トリフルォロメチルー 2 一ピリミジニル、 5 H—6 , 7—ジヒドロシクロペン夕 [ d]ピリミジン一 2—ィル、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロキナゾリン一 2—ィル、 6—フルオロー 2—べンゾォキサゾリ ル、 5—フルオロー 2—べンゾォキサゾリル、 5， 6—ジフルオロー 2—べンゾォキサゾリ ル、 6—クロロー 2—べンゾォキサゾリル、 5—クロ口一 2—べンゾォキサゾリル、 5， 6 ージクロロー 2—べンゾォキサゾリル、 5—クロ口一 6—フルオロー 2—べンゾォキサゾリ ル、 5—メチルー 2—べンゾォキサゾリル、 5—シァノー 2—べンゾォキサゾリル、 5—ト リフルォロメチルー 2—べンゾォキサゾリル、 5—メチルチオ— 2—べンゾォキサゾリル、 6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5 , 6—ジ フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 6—クロロー 2—べンゾチアゾリル、 5—クロ口— 2— ベンゾチアゾリル、 5 , 6—ジクロロー 2—ベンゾチアゾリル、 5—クロロー 6—フルォロ 一 2—ベンゾチアゾリル、 5—メチルー 2—ベンゾチアゾリル、 5—シァノー 2—べンゾチ ァゾリル、 5—トリフルォロメチル— 2—べンゾチアゾリル、 5—メチルチオ一 2—ベンゾ チアゾリル、 5—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 1一つ ルォロキノリン— 2—ィル、 5—クロ口キノリン一 2—ィル、 6—クロ口キノリン一 2—ィ ル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 7—メチルキノリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメ チルキノリン一 2 _ィル、 7—メトキシキノリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキノ リン一 2—ィル、 7—トリフルォロメトキシキノリン一 2—ィル、 5， 7—ジフルォロキノ リン一 2—ィル、 6 , 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 5 , 7—ジクロ口キノリン一 2 一ィル、 6， 7—ジクロ口キノリンー 2一ィル、 5—クロロー 7—フルォロキノリン一 2— ィル、 6—ク Dロー 7—フルォロキノリンー 2—ィル、 7—クロ口一 5—フルォロキノリン —2—ィル、 7—クロロー 6—フルォロキノリンー2—ィル、 7—クロロー 6—シァノキノ リン一 2—ィル、 7—シァノー 6—フルォロキノリン一 2 rル、 6—フルオロー 7—トリ フルォロメチルキノリンー 2—ィル、 5 , 6， 7—トリフルォロキノリン一 2—ィル、 5— フルォロキナゾリン一 2—^ Γル、 6—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 7—フルォロキナゾ リン一 2—ィル、 5—クロ口キナゾリン一 2—^ rル、 6—クロ口キナゾリン一 2一^ rル、 7 一クロ口キナゾリン一 2—ィル、 7—メチルキナゾリン一 2—ィル、 7—トリフソレオロメチ ルキナゾリン一 2—ィル、 7—メトキシキナゾリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキ ナゾリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメトキシキナゾリン一 2一^ rル、 5， 7ージフルォ 口キナゾリン一 2—^ Tル、 6， 7ージフルォロキナゾリンー 2—ィル、 5， 7—ジクロロキ ナゾリン一 2—ィル、 6， 7—ジクロ口キナゾリン— 2—ィル、 5—クロロー 7—フルォロ キナゾリン— 2—ィル、 6—クロロー 7—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 7—クロ口一 5 一フルォロキナゾリン一 2—ィル、 7—クロロー 6—フルォロキナゾリン一 2 _ィル、 7 - クロロー 6—シァノキナゾリンー 2—ィル、 7—シァノ一 6—フルォロキナゾリン一 2—ィ ル、 6—フルオロー 7—トリフルォロメチルキナゾリン— 2—ィル又は 5， 6 , 7—卜リフ ルォロキナゾリン— 2—ィル基であり、 More preferably, 2_thiazolyl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-benzozoxazolyl, 2-benzothiazolyl, quinolin-1-yl, and quinazoline-1 2 _Yl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4-sopropyl-2-thiazolyl, 4-tert-butyl-2-thiazolyl, 4-trifluoromethyl-2-thiazolyl, 5-methyl-1,3, 4-thiadiazole-2-yl, 5-isopropyl-l, 3,4-thiadiazole-2-yl, 5-tert-butyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl, 5-trifluoromethyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro-2-pyridyl, 5,6-dimethyl-2-pyridyl, 5H-6, 7-dihydrocyclopentene [b] pyridine-1-yl, 5, 6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl, 5,6-difluoro-2-pyrimidinyl, 5,6-dichloro-12-pyrimidinyl, 5,6-dimethyl-2-pyrimidinyl, 6-trifluoromethyl 2 monopyrimidinyl, 5 H-6,7-dihydrocyclopentene [d] pyrimidine-12-yl, 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-12-yl, 6-fluoro-2-benzozoxazolyl, 5-Fluoro-2-benzozoxazolyl, 5,6-difluoro-2-benzozoxazolyl, 6-chloro-2-benzoxazolyl, 5-chloro-1,2-benzozozolyl, 5,6-dichloro-2-benzozoxazolyl, 5-chloro 1 6-Fluoro-2-benzoxazolyl, 5-methyl-2-benzoxazolyl, 5-cyano 2-benzoxazolyl, 5-trifluoromethyl-2-benzo Sazolyl, 5-methylthio-2-benzozoazolyl, 6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-fluoro-2-benzothiazolyl, 5,6-difluoro-2-benzothiazolyl, 6-chloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro mouth — 2— benzothiazolyl, 5, 6-dichloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-6-fluoro-1-2-benzothiazolyl, 5-methyl-2-benzothiazolyl, 5-cyano 2-benzothiazolyl, 5-trifluoromethyl— 2— Benzothiazolyl, 5-methylthio-1-benzothiazolyl, 5-fluoroquinoline-12-yl, 6-fluoroquinoline-12-yl, 1-fluoroquinoline-2-yl, 5-cloquinoline-12-yl , 6-quinoline 1-2-yl, 7-quinoline 1-2-yl, 7-methylquinoline 1-2-yl, 7 Torifuruorome Chirukinorin one 2 _ I Le, 7-methoxyquinoline one 2-I le, 7-difluoromethyl O b methoxy Keno Phosphorus 2-yl, 7-Trifluoromethoxyquinoline 1-2-yl, 5,7-Difluoroquinoline Phosphorus 1-2-yl, 6,7-Difluoroquinoline 1-2-yl, 5, 7- Dichroquinoline 121-yl, 6, 7-Dichroquinoline 21-yl, 5-chloro-7-fluoroquinoline 1-2-yl, 6-c D-row 7-Fluoroquinoline-2-yl, 7-Chloro-1-5-yl, 7-Chloro-6-Fluoroquinoline-2-yl, 7-Chloro-6-Cyanokinoline 1-2-yl, 7-Ciano-6-Fluoroquinoline-1 2 6-Fluoro-7-trifluoromethylquinoline-2-yl, 5,6,7-Trifluoroquinoline-1-yl, 5-Fluoroquinazoline-1-2- ^, 6 —Fluoroquinazoline-1-yl, 7—Fluoroquinazoline-2-yl, 5-chloroquinazoline-1— ^ r, 6-chloroquinazoline-l-l-l, 7-chloroquinazoline-l-yl, 7-methylquinazoline-l-yl, 7-trifsololeolomethylylquinazoline-l-yl, 7 -Methoxyquinazoline-1-yl, 7-difluoromethoxyquinazoline-1-yl, 7-Trifluoromethoxyquinazoline-1-2 ^ r, 5,7-Difluoro mouth quinazoline-1-2- ^ T, 6,7-difluoroquinazoline-2-yl, 5,7-dichloroquinazoline-1-yl, 6,7-dichloroquinazoline-2-yl, 5-chloro-7-fluoroquinazoline-2-yl 6-chloro-7-fluoroquinazoline-1-yl, 7-chloro-5-1fluoroquinazoline-1-yl, 7-chloro-6-fluoroquinazoline-1-yl, 7 -Chloro-6-cyanoquinazoline-2-yl, 7-cyano 6-fluoroquinazoline 2-yl, 6-fluoro-7-trifluoromethylquinazoline—2-yl or 5,6,7—trifluoroquinazoline—2-yl group,
更により好ましくは、 2—ピリジル、 2—ベンゾチアゾリル、 キノリン一 2—ィル、 5 , Even more preferably, 2-pyridyl, 2-benzothiazolyl, quinolin-1-yl, 5,
6—ジフルオロー 2—ピリジル、 5 , 6—ジクロ口— 2—ピリジル、 5， 6—ジメチルー 2 一ピリジル、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 6—フルオロー 2—ベン ゾチアゾリル、 5—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル、 5， 6—ジフルオロー 2—べンゾチ ァゾリル、 6—クロ口一 2—べンゾチアゾリル、 5—クロロー 2—べンゾチアゾリル、 5 , 6—ジクロロー 2—ベンゾチアゾリル、 5—クロロー 6—フルオロー 2—べンゾチアゾリ ル、 5—メチルー 2—べンゾチアゾリル、 5—シァノー 2—べンゾチアゾリル、 5—トリフ ルォロメチルー 2—べンゾチアゾリル、 5—メチルチオ一 2—べンゾチアゾリル、 5—フル ォロキノリン一 2—ィル、 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリン一 2— ィル、 5—クロ口キノリン一 2—ィル、 6—クロ口キノリン一 2—ィル、 7—クロロキノリ ン一 2—ィル、 7—メチルキノリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメチルキノリン一 2—ィ ル、 7—メトキシキノリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキノリン一 2—ィル、 7— トリフルォロメ卜キシキノリン一 2—ィル、 5 , 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6 ,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichroic-2-pyridyl, 5,6-dimethyl-21-pyridyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl, 6-fluoro-2-benzothiazolyl , 5-Fluoro-2-benzothiazolyl, 5,6-difluoro-2-benzothiazolyl, 6-chloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-2-benzothiazolyl, 5,6-dichloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-6 —Fluoro-2-benzothiazolyl, 5-methyl-2-benzothiazolyl, 5-cyano 2-benzothiazolyl, 5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl, 5-methylthio-2-benzothiazolyl, 5-fluoroquinoline 1-2 6-Fluoroquinoline 1-2-yl, 7-Fluoroquinoline 1-2-yl, 5-Black quinoline 1-2-yl, 6-k Mouth quinoline 1-2-yl, 7-chloroquinoline 1-2-yl, 7-methylquinoline 1-2-yl, 7-trifluoromethylquinoline 1-2-yl, 7-methoxyquinoline 1-2-yl , 7-difluoromethoxyquinoline-1-yl, 7-trifluoromethyloxyquinoline-2-yl, 5,7-difluoroquinoline-1-yl, 6,
7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 5， 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル、 6， 7—ジク ロロキノリン一 2—ィル、 5—クロ口一 7—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—クロロー 7 一フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロ口一 5—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロ 口一 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロロー 6—シァノキノリン一 2—ィル、 7— シァノー 6—フルォ口キノリンー 2—ィル、 6—フルオロー 7—トリフルォロメチルキノリ ンー 2—ィル又は 5 , 6， 7—トリフルォロキノリン一 2—ィル基であり、 7-Difluoroquinoline-1-yl, 5,7-Dichloroquinoline-1-yl, 6,7-Dichloroquinoline-1-yl, 5-Chloro7-Fluoroquinoline-1-2-yl , 6-Chloro-7-Fluoroquinoline 1-2-yl, 7-Chloro-5-Fluoroquinoline-12-yl, 7-Chloro-6-Fluoroquinoline 1-2-yl, 7-Chloro-6-cyanoquinoline 1-2 Ill, 7— A cyano 6-fluoroquinoline-2-yl, 6-fluoro-7-trifluoromethylquinolin-2-yl or 5,6,7-trifluoroquinoline-12-yl group,
特に好ましくは、 5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノ リン一 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 6 , 7—ジフルォロキノリン一 2—ィ ル、 6 , 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル又は 7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィ ルである。  Particularly preferred are 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl, 7-fluoroquinoline-1-yl, 7-chloroquinoline-12-yl, and 6,7-difluoroquinoline-1 2-yl, 6,7-dichroquinone-12-yl or 7-chloro-6-fluoroquinoline-12-yl.
一般式 （I ) において、 Bとしては、 例えば、 式一 CH = CH—、 式— CH2 0—、 式— CH2 CH2 一、 式一 CH 2 S—、 式一 O CH 2 —又は式一 S CH2' —が挙げられ、 好まし くは、 式一 C H= CH—又は式— CH 2 0—である。 In the general formula (I), of B, for example, the formula one CH = CH-, wherein - CH 2 0-, wherein - CH 2 CH 2 one, wherein one CH 2 S-, wherein one O CH 2 - or formula one S CH 2 '- and the like, rather preferably has the formula one CH = CH- or of formula - is a CH 2 0-.
一般式 （I ) において、 D又は Eとしては、 独立して、 炭素原子若しくは窒素原子を示 す。 但し、 D、 Eは、 同時に同一原子は示さない。 具体的には D及び Eを含む環はピリジン 環である。  In the general formula (I), D or E independently represents a carbon atom or a nitrogen atom. However, D and E do not indicate the same atom at the same time. Specifically, the ring containing D and E is a pyridine ring.
一般式 （I ) において、 Xとしては、 酸素原子、 硫黄原子、 メチレン基又は式 = CH—で あり、 好ましくは、 酸素原子又は硫黄原子であり、 特に好ましくは、 硫黄原子である。 一般式 （I ) における Yの示す - C j o アルキレン基としては、 例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチ レン、 ォクタメチレン、 ノナメチレン若しくはデカメチレン基のような直鎖状の - C x 。 アルキレン基が挙げられ、 好ましくは、 ェ 一 c 6 アルキレン基であり、 更に好ましく は、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン又はテトラメチレン基であり、 特に好ましくは、 メ チレン、 エチレン又はトリメチレン基である。 アルキレン基は置換基を有していてもよく、 置換基としては、 ハロゲン原子、 cェ — C 4 アルキル基及び — c 4 アルコキシ基が挙げ られ、 それぞれ、 前記複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基の、 ハロゲン原子、 c x 一 c 4 アルキル基及び C i 一 c 4 アルコキシ基と同意義である。 In the general formula (I), X is an oxygen atom, a sulfur atom, a methylene group or the formula = CH-, preferably an oxygen atom or a sulfur atom, and particularly preferably a sulfur atom. Examples of the -C jo alkylene group represented by Y in the general formula (I) include a linear group such as a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, or decamethylene group. -C x . Examples include an alkylene group, preferably a C 6 alkylene group, more preferably a methylene, ethylene, trimethylene or tetramethylene group, and particularly preferably a methylene, ethylene or trimethylene group. The alkylene group may have a substituent, and examples of the substituent include a halogen atom, a c-C 4 alkyl group and a —c 4 alkoxy group, and the above-described heteroaromatic ring group or heteroaromatic condensed ring, respectively. It has the same meaning as the halogen atom, c x- c 4 alkyl group and C i -c 4 alkoxy group of the substituent of the group.
Yの示す 一 c 。 アルキレン基の置換基であるハロゲン原子としては、 好ましくは、 フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子であり、 更に好ましくは、 フッ素原子又は塩素原子であ り、 特に好ましくは、 フッ素原子である。  Y indicates one c. The halogen atom as a substituent of the alkylene group is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a fluorine atom.
Yの示す C i — 。 アルキレン基の置換基である 一 C 4 アルキル基としては、 好ま しくは、 メチル、 ェチル、 プロピル又はイソプロピル基であり、 更に好ましくは、 メチル又 はェチル基であり、 特に好ましくは、 メチル基である。 C i shown by Y —. The C 4 alkyl group which is a substituent of the alkylene group is preferably a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group, more preferably a methyl or ethyl group, and particularly preferably a methyl group. .
Yの示す — 。 アルキレン基の置換基である — C 4 アルコキシ基としては、 好 ましくは、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ又はイソプロポキシ基であり、 更に好ましく は、 メトキシ又はエトキシ基であり、 特に好ましくは、 メトキシ基である。 Y indicates —. An alkylene group substituent — the C 4 alkoxy group is preferably a methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy group, more preferably a methoxy or ethoxy group, particularly preferably a methoxy group; is there.
Yのアルキレン基の置換基としては、 好ましくは、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 メトキシ、 エトキシ又はプロポキシ基であり、 更に好ましくは、 フッ素原 子、 メチル、 ェチル又はメトキシ基であり、 特に好ましくは、 フッ素原子又はメチル基であ る。 Yの式 （a) で示される基としては、 好ましくは、 o=0， p = 0, α=1である基 （以 下 （a— 1) 基と言う） 、 o = 0, p = l, d =lである基 （以下 （a— 2) 基と言う） 、 o = 0, p= 1, q = 2である基 （以下 （a— 3) 基と言う） 、 o=l， P = 0, q=lで ある基 （以下 （a— 4) 基と言う） 、 o = l, p=l, q =lである基 （以下 （a— 5) 基 と言う） 、 o = l, p = l, Q = 2である基 （以下 （a— 6) 基と言う） 又は o=l, p = 1， q = 3である基 （以下 （a— 7) 基と言う） であり、 更に好ましくは、 （a— 4) 基、 (a-5) 基又は （a— 6) 基であり、 特に更に好ましくは、 （a— 5) 基である。 The substituent of the alkylene group for Y is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy or propoxy group, more preferably a fluorine atom, methyl, ethyl or methoxy group. And particularly preferably a fluorine atom or a methyl group. The group represented by the formula (a) of Y is preferably a group in which o = 0, p = 0, α = 1 (hereinafter referred to as (a-1) group), and o = 0, p = l , d = l (hereinafter referred to as (a-2) group), o = 0, p = 1, q = 2 (hereinafter referred to as (a-3) group), o = l, P = 0, q = l (hereinafter referred to as (a-4) group), o = l, p = l, q = l (hereinafter referred to as (a-5) group), o = l , p = l, Q = 2 (hereinafter referred to as (a-6) group) or o = l, p = 1, q = 3 (hereinafter referred to as (a-7) group) More preferably, it is a group (a-4), a group (a-5) or a group (a-6), and particularly preferably a group (a-5).
一般式 （I) における Yの好ましい基としては、 具体的には、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 フルォロメチレン、 ジフルォロメチレン、 1 一フルォロエチレン、 2—フルォロエチレン、 1 , 1—ジフルォロエチレン、 2, 2—ジフ ルォロエチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 1, 1—ジメチ ルエチレン、 2, 2ージメチリレエチレン、 1一ェチルエチレン、 2一ェチルエチレン、 1一 メトキシエチレン、 2—メトキシエチレン、 1一フルォロトリメチレン、 2—フルォロトリ メチレン、 3—フルォロトリメチレン、 1, 1ージフルォロトリメチレン、 2, 2—ジフル ォロトリメチレン、 3, 3—ジフルォロトリメチレン、 1—メチルトリメチレン、 2—メチ ルトリメチレン、 1, 1—ジメチルトリメチレン、 2, 2—ジメチルトリメチレン、 3, 3 ージメチルトリメチレン、 2, 2—ジェチルトリメチレン、 2—メトキシトリメチレン、 3 ーメトキシトリメチレン、 2， 2—ジメトキシトリメチレン、 3, 3—ジメトキシトリメチ レン、 （a— 1) 基、 （a— 2) 基、 （a— 3) 基、 （a— 4) 基、 （a— 5) 基又は （a 一 6) 基であり、 更に好ましくは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 フルォロメチレ ン、 ジフルォロメチレン、 1一フルォロエチレン、 2—フルォロエチレン、 1， 1—ジフル ォロエチレン、 2, 2—ジフルォロエチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチ ルエチレン、 1一フルォロトリメチレン、 2—フルォロトリメチレン、 3—フルォロトリメ チレン、 1， 1ージフルォロトリメチレン、 2, 2—ジフルォロトリメチレン、 3, 3—ジ フルォロトリメチレン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1, 1ージメ チルトリメチレン、 2, 2—ジメチルトリメチレン、 3, 3—ジメチルトリメチレン、 （a -4) 基、 （a— 5) 基又は （a— 6) 基であり、 更により好ましくは、 メチレン、 ェチレ ン、 トリメチレン、 ジフルォロメチレン、 1一フルォロエチレン、 2—フルォロエチレン、 1, 1ージフルォロエチレン、 2, 2—ジフルォロエチレン、 ェチリデン、 1—メチルェチ レン、 2—メチルエチレン、 2， 2—ジフルォロトリメチレン、 1—メチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1, 1—ジメチルトリメチレン、 2， 2—ジメチルトリメチレ ン、 3， 3—ジメチルトリメチレン又は （a— 5) 基であり、 特に好ましくは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチルエチレン又は （a 一 5) 基である。  As preferred groups for Y in the general formula (I), specifically, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1- Difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, 1-ethylethylene, 2-ethylethylene, 1-methoxy Ethylene, 2-methoxyethylene, 1-fluorotrimethylene, 2-fluorotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1-difluorotrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3-difluorotrimethylene , 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1, 1-dimethyl Trimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, 2,2-getyltrimethylene, 2-methoxytrimethylene, 3-methoxytrimethylene, 2,2-dimethoxytrimethylene, 3,3 —Dimethoxytrimethylene, (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) or (a-16), More preferably, methylene, ethylene, trimethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2 —Methylethylene, 1-Fluorotrimethylene, 2-Fluorotrimethylene, 3-Fluorotrimethylene, 1,1-Difluorotrimethylene, 2,2-Difluorotrimethylene 3,3-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, (a -4 ) Group, (a-5) group or (a-6) group, and still more preferably, methylene, ethylene, trimethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoro. Ethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyl Trimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene or (a-5) group, particularly preferably methylene, ethylene, trimethylene, ethyl Den, 1 one methylethylene, 2-methylethylene or (a one 5) group.
Zが示す式一 NH—S02 -R1 又は式— CO— NH—S02 -R1 基において、 R1 の 示す — C4 アルキル基； フルォロ C， — C4 アルキル基；又はフエニル基上の置換基で あるハロゲン原子、 d — c4 アルキル基、 フルォロ -c4 アルキル基、 — c4 ァ ルコキシ基若しくはフルォロ d -c4 アルコキシ基は、 それぞれ、 前記複素芳香環基又は 複素芳香縮合環基の置換基としての、 ハロゲン原子、 Ci — C4 アルキル基、 フルォロ（：丄 — c4 アルキル基、 c, -c4 アルコキシ基又はフルォロ 一 c4 アルコキシ基と同意義 である。 Z represents wherein one NH-S0 2 -R 1 or Formula - CO- in NH-S0 2 -R 1 group, shown by R 1 - C 4 alkyl group; Furuoro C, - C 4 alkyl group; or on phenyl group With a substituent of There halogen atom, d - c 4 alkyl group, Furuoro -c 4 alkyl group, - c 4 § alkoxy group or Furuoro d -c 4 alkoxy group, respectively, wherein the heteroaromatic ring group or substituent heterocyclic aromatic fused ring group as the halogen atom, Ci - C 4 alkyl group, Furuoro (:丄- c 4 alkyl group, c, is as defined -c 4 alkoxy groups or Furuoro one c 4 alkoxy group.
R1 の示す d — C4 アルキル基としては、 好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル又は イソプロピル基であり、 更に好ましくは、 メチル又はェチル基であり、 特に好ましくは、 メ チル基である。 The d—C 4 alkyl group represented by R 1 is preferably a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group, more preferably a methyl or ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
R1 の示すフルォロ — C4 アルキル基としては、 好ましくは、 フルォロメチル、 ジフ ルォロメチル、 トリフルォロメチル又は 2—フルォロェチル基であり、 更に好ましくは、 フ ルォロメチル、 ジフルォロメチル又はトリフルォロメチル基であり、 特に好ましくは、 ジフ ルォ口メチル又はトリフルォロメチル基である。 The fluoro-C 4 alkyl group represented by R 1 is preferably a fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl or 2-fluoroethyl group, more preferably a fluoromethyl, difluoromethyl or trifluoromethyl group, Particularly preferred is a difluoromethyl or trifluoromethyl group.
R1 の示すフエニル基上の置換基であるハロゲン原子としては、 好ましくは、 フッ素原 子、 塩素原子又は臭素原子であり、 更に好ましくは、 フッ素原子又は塩素原子であり、 特に' 好ましくは、 フッ素原子である。 The halogen atom as a substituent on the phenyl group represented by R 1 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably fluorine. Is an atom.
R1 の示すフエニル基上の置換基である 一 C4 アルキル基としては、 好ましくは、 メ チル、 ェチル、 プロピル又はイソプロピル基であり、 更に好ましくは、 メチル又はェチル基 であり、 特に好ましくは、 メチル基である。 An C 4 alkyl group is a substituent on the phenyl group represented by R 1, preferably a methyltransferase, Echiru, propyl or isopropyl group, more preferably methyl or Echiru group, particularly preferably, It is a methyl group.
R1 の示すフエニル基上の置換基であるフルォロ -C4 アルキル基としては、 好まし くは、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル又は 2—フルォロェチル基 であり、 更に好ましくは、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル又はトリフルォロメチル基で あり、 特に好ましくは、 ジフルォロメチル又はトリフルォロメチル基である。 The fluoro-C 4 alkyl group as a substituent on the phenyl group represented by R 1 is preferably a fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl or 2-fluoroethyl group, and more preferably a fluoromethyl, difluoromethyl or It is a trifluoromethyl group, particularly preferably a difluoromethyl or trifluoromethyl group.
R1 の示すフエニル基上の置換基である — C4 アルコキシ基としては、 好ましくは、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ又はイソプロポキシ基であり、 更に好ましくは、 メトキシ 又はエトキシ基であり、 特に好ましくは、 メトキシ基である。 It is a substituent on the phenyl group represented by R 1 — The C 4 alkoxy group is preferably a methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy group, more preferably a methoxy or ethoxy group, particularly preferably It is a methoxy group.
R1 の示すフエニル基上の置換基であるフルォロ〇 — C4 アルコキシ基としては、 好ま しくは、 フルォロメトキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ又は 2—フルォロ エトキシ基であり、 更に好ましくは、 フルォロメトキシ、 ジフルォロメトキシ又はトリフル ォロメトキシ基であり、 特に好ましくは、 ジフルォロメトキシ又はトリフルォロメトキシ基 である。 The fluoro-C 4 alkoxy group as a substituent on the phenyl group represented by R 1 is preferably a fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 2-fluoroethoxy group, more preferably It is a fluoromethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy group, particularly preferably a difluoromethoxy or trifluoromethoxy group.
R1 としては、 具体的には、 好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2， 2, 2—トリフルォロ ェチル、 フエニル、 （o, m若しくは p—） フルオロフェニル、 （o, m若しくは p—) ク ロロフエニル、 （o, m若しくは p—） メチルフエニル、 （o, m若しくは p—) ェチルフ ェニル、 （o, m若しくは p—） （トリフルォロメチル） フエニル、 （o, m若しくは p -) メトキシフエニル、 （o, m若しくは p—） エトキシフエニル、 （o， m若しくは p -) (ジフルォロメトキシ） フエニル、 （o , m若しくは p—） （トリフルォロメトキシ） フ: cニル、 （o , m若しくは p—) ニトロフエニル又は （o， m若しくは p—） シァノフエ ニル基であり、 更に好ましくは、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチル、 2—フルォロェチ ル、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル、 フエニル、 （o若しくは p— ) フルオロフェニル、 ( o若しくは p—） クロ口フエニル、 （o若しくは p—） メチルフエニル、 （0若しくは p 一） （トリフルォロメチル） フエニル、 （o若しくは p—） メトキシフエニル、 （o若しく は p—） （ジフルォロメトキシ） フエニル、 （o若しくは p— ) (トリフルォロメトキシ） フエニル、 （o若しくは p—） ニトロフエニル又は （o若しくは p—） シァノフエニル基で あり、 更により好ましくは、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチル、 フエニル、 p—フルォ 口フエニル、 p—クロ口フエニル、 （o若しくは p— ) メチルフエニル、 p— (トリフ レオ ロメチル） フエニル、 （o若しくは p— ) メトキシフエ二ル、 p— （ジフルォロメトキシ） フエニル、 p— （トリフルォロメトキシ） フエニル、 p—ニトロフエニル又は p—シァノフ ェニル基であり、 特に好ましくは、 メチル、 トリフルォロメチル、 フエニル、 o—メチルフ ェニル又は P—メチルフエニル基である。 Specifically, R 1 is preferably methyl, ethyl, propyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, phenyl, (o, m or p— ) Fluorophenyl, (o, m or p—) chlorophenyl, (o, m or p—) methylphenyl, (o, m or p—) ethylphenyl, (o, m or p—) (trifluoromethyl) Phenyl, (o, m or p-) methoxyphenyl, (o, m or p—) ethoxyphenyl, (o, m or p -) (Difluoromethoxy) phenyl, (o, m or p—) (trifluoromethyl) phenyl: cnyl, (o, m or p—) nitrophenyl or (o, m or p—) cyanophenyl group More preferably, methyl, ethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, phenyl, (o or p—) fluorophenyl, (o or p—) chloro Mouth phenyl, (o or p—) methylphenyl, (0 or p-) (trifluoromethyl) phenyl, (o or p—) methoxyphenyl, (o or p—) (difluoromethoxy) phenyl , (O or p—) (trifluoromethoxy) phenyl, (o or p—) nitrophenyl or (o or p—) cyanophenyl group, still more preferably , Methyl, ethyl, trifluoromethyl, phenyl, p-fluorophenyl, p-chlorophenyl, (o or p-) methylphenyl, p- (trifluoromethyl) phenyl, (o or p-) methoxyphenyl , P- (difluoromethoxy) phenyl, p- (trifluoromethoxy) phenyl, p-nitrophenyl or p-cyanophenyl group, particularly preferably methyl, trifluoromethyl, phenyl, o-methylphenyl. Or a P-methylphenyl group.
一般式 （I ) における Zの好ましい基として、 具体的には、 カルポキシル、 1 H—テトラ ゾール一 5—ィル、 メタンスルホニルァミノ、 ェ夕ンスルホニルァミノ、 トリフルォロメタ ンスルホニルァミノ、 フエニルスルホニルァミノ、 p一フルォ口フエニルスルホニルァミ ノ、 p—クロ口フエニルスルホニルァミノ、 o—メチルフエニルスルホニルァミノ、 p—メ チルフエニルスルホニルァミノ、 p—トリフルォロメチルフエニルスルホニルァミノ、 o— メトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—メトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—ジフル ォロメトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—トリフルォロメトキシフエニルスルホニルァ ミノ、 p—二トロフエニルスルホニルァミノ、 p—シァノフエニルスルホニルァミノ、 メタ ンスルホニルァミノ力ルポニル、 エタンスルホニルァミノ力ルポニル、 トリフルォロメタン スルホニルァミノカルボニル、 フエニルスルホニルァミノカルポニル、 p—フルオロフェニ ルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—クロ口フエニルスルホニルァミノカルボニル、 o—メ チルフエニルスルホニルァミノカルポニル、 p—メチルフエニルスルホニルァミノ力ルポ二 ル、 p—トリフルォロメチルフエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 o—メトキシフエニル スルホニルァミノ力ルポニル、 p—メトキシフエニルスルホニルァミノカルボニル、 p—ジ フルォロメトキシフエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—トリフルォロメトキシフエ二 ルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—二トロフエニルスルホニルァミノカルポニル又は p— シァノフエニルスルホニルァミノカルポニル基であり、  Preferred examples of Z in the general formula (I) include carboxyl, 1H-tetrazole-15-yl, methanesulfonylamino, benzenesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, and phenyl. Sulfonylamino, p-fluorophenylsulfonylamino, p-chlorophenylphenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, p-methylphenylsulfonylamino, p-trifluoromethyl Phenylsulfonylamino, o-methoxyphenylsulfonylamino, p-methoxyphenylsulfonylamino, p-difluoromethoxyphenylsulfonylamino, p-trifluoromethoxyphenylsulfonylamino, p— Ditrophenylsulfonylamino, p-cyanophenylsulfonylamino, methanesulfonylamino Chlorosulfonylamino, ethanesulfonylaminocarbonyl, trifluoromethanesulfonylaminocarbonyl, phenylsulfonylaminocarbonyl, p-fluorophenylsulfonylaminocarbonyl, o-phenylphenylsulfonylaminocarbonyl, o— Methylphenylsulfonylaminocarponyl, p-methylphenylsulfonylaminocarboxyl, p-trifluoromethylphenylsulfonylaminocarboxyl, o-methoxyphenylsulfonylaminocarboxyl, p-methoxy Phenylsulfonylaminocarbonyl, p-difluoromethoxyphenylsulfonylaminocarbonyl, p-trifluoromethoxyphenylsulfonylaminocarbonyl, p-ditrophenylsulfonylaminocarbonyl or p-sia Nophenylsulfonyla A minocarbonyl group,
更に好ましくは、 カルボキシル、 1 H—テトラゾールー 5—ィル、 メタンスルホニルアミ ノ、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ、 フエニルスルホニルァミノ、 o—メチルフエ二 ルスルホニルァミノ、 p—メチルフエニルスルホニルァミノ、 メタンスルホニルァミノカル ポニル、 トリフルォロメタンスルホニルァミノカルボニル、 フエニルスルホニルァミノカル ポニル、 o—メチルフエニルスルホニルァミノカルポニル又は p—メチルフエニルスルホニ ルァミノカルポニル基であり、 更により好ましくは、 カルボキシル、 メタンスルホニルアミ ノ、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ、 メタンスルホニルァミノカルポニル又はトリフ ルォ口メタンスルホニルァミノカルボニル基であり、 特に好ましくは、 カルボキシル基であ る。 More preferably, carboxyl, 1 H-tetrazole-5-yl, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, phenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, p-methylphenylsulfonylamino , Methanesulfonylaminocarbonyl, trifluoromethanesulfonylaminocarbonyl, phenylsulfonylaminocarbonyl, o-methylphenylsulfonylaminocarbonyl or p-methylphenylsulfonyl A carboxyl group, a methanesulfonylamino group, a trifluoromethanesulfonylamino group, a methanesulfonylaminocarbonyl group, or a trifluorosulfonyl methanesulfonylaminocarbonyl group. It is.
なお、 Zが力ルポキシル基である場合、 その力ルポキシル基が、 保護基で保護されていて もよい。 保護基としては、 生体内で容易に脱保護されて力ルポキシル基に変換されるもので あれば特に限定されず、 例えば、 前記複素芳香環基又は複素芳香縮合環基の置換基として定 義したものと同意義の無置換の C — C 4 アルキル基；ベンジル、 フエニルェチル若しくは フエニルプロピル基のような C 7 - C l Q ァラルキル基；ァセトキシメチル、 1—ァセトキ シェチル、 1ーァセトキシプロピル、 1—ァセトキシブチル、 プロパノィルォキシメチル、 1一プロパノィルォキシェチル、 ブ夕ノィルォキシメチル、 1—ブタノィルォキシメチル、 ピパロイルォキシメチル、 1ーピパロィルォキシェチル、 1ーピバロィルォキシプロピル若 しくは 1—ビバロイルォキシブチル基のような c 2— c 5 アルカノィルォキシ基で置換され た 一 C 4 アルキル基；メトキシカルポニルォキシメチル、 1— (メトキシカルポニルォ キシ） ェチル、 エトキシカルポニルォキシメチル、 1一 （エトキシカルポニルォキシ） ェチ ル、 プロポキシ力ルポニルォキシメチル、 ォキシメチルカルポニルォキシメチル、 1一 （ィ ソプロポキシ力ルポニルォキシ） ェチル、 ブトキシカルボニルォキシメチル、 1一 （ブトキ シカ レポニルォキシ） ェチル、 t e r t一ブトキシカルポニルォキシメチル若しくは 1— ( t e r t一ブトキシカルポニルォキシ） ェチル基のような （d — C 4 アルコキシ） カル ポニルォキシ基で置換された 一 C 4 アルキル基； N， N—ジメチルァミノ力ルポニルメ チル、 2— (N , N—ジメチルァミノ力ルポニル） ェチル若しくは N, N—ジェチルァミノ カルポニルメチル基のような N , N—ジ （C i 一 C 4 アルキル） ァミノカルポニル基で置換 された 一 C 4 アルキル基； 2— （N, N—ジメチルァミノ） ェチル、 2— （N， N—ジ ェチルァミノ） ェチル若しくは 3— (N , N—ジメチルァミノ） プロピル基のような N， N ージ （ ^ 一 C 4 アルキル） ァミノ基で置換された 一 C 4 アルキル基； 2—ピペリジノ ェチル、 2— （4—メチル） ピベリジノエチル、 3—ピペリジノプロピル若しくは 2—モル ホリノエチル基のような酸素原子を含んでいてもよい 5乃至 6員の環状アミノ基で置換され た 一 C 4 アルキル基；又は （5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィ ル） メチル基等が挙げられる。 When Z is a propyloxyl group, the lipoxyl group may be protected with a protecting group. The protective group is not particularly limited as long as it can be easily deprotected in vivo and converted into a lipoxyl group.For example, it is defined as a substituent of the heteroaromatic ring group or the heteroaromatic condensed ring group. An unsubstituted C 4 -C 4 alkyl group as defined above; a C 7 -C 1 Q aralkyl group such as a benzyl, phenylethyl or phenylpropyl group; acetoxmethyl, 1-acetoxethyl, 1-acetoxypropyl, 1 —Acetoxybutyl, propanoyloxymethyl, 1-propanolyloxymethyl, butylyloxymethyl, 1-butanoloxymethyl, piperoyloxymethyl, 1-pipalyloxymethyl, 1- c 2 such as pivaloyl I Ruo propyl young properly 1- Viva Roy Ruo carboxybutyl group - c 5 Arca Noi Ruo carboxymethyl one C 4 alkyl group substituted with a group; methemoglobin Cicarponyloxymethyl, 1- (methoxycarponyloxy) ethyl, ethoxycarponyloxymethyl, 11- (ethoxycarponyloxy) ethyl, propoxyl-propoxyloxymethyl, oxymethylcarponyloxymethyl, (D) such as 1- (bis-propoxyl-ponyloxy) ethyl, butoxycarbonyloxymethyl, 1- (butoxyleponyloxy) ethyl, tert-butoxycarponyloxymethyl or 1- (tert-butoxycarponyloxy) ethyl group - C 4 alkoxy) one C 4 alkyl group substituted with Cal Poniruokishi group; N, N- Jimechiruamino force Ruponirume chill, 2-(N, N- Jimechiruamino force Ruponiru) Echiru or N, as N- Jechiruamino Karuponirumechiru group a N, N-di (C i one C 4 alkyl) § One C 4 alkyl group substituted with Nokaruponiru group; 2- (N, N- Jimechiruamino) Echiru, 2- (N, N- di Echiruamino) Echiru or 3- (N, N-Jimechiruamino) such as propyl N , N over-di (^ one C 4 alkyl) Amino one C 4 alkyl group substituted with a group: 2-piperidino Echiru, 2- (4-methyl) Piberijinoechiru, 3-piperidinopropyl or 2-mole Horinoechiru group A C 4 alkyl group substituted by a 5- or 6-membered cyclic amino group optionally containing an oxygen atom; or a (5-methyl-2-oxo-11,3-dioxolen-14-yl) methyl group And the like.
力ルポキシル基の保護基としては、 好ましくは、 — C 4 アルキル基；ベンジル基； C 2 一 c 5 アルカノィルォキシ基で置換された C i 一 C 2 アルキル基； ( C i 一 c 4 アルコキ シ） カルボニルォキシ基で置換された — C 2 アルキル基；又は （5—メチルー 2—ォキ ソー 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル基であり、 更に好ましくは、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 ァセトキシメチル、 1ーァセトキシェ チル、 ビバロイルォキシメチル又は 1一ビバロイルォキシェチル基である。 The protecting group for the carbonyl group is preferably —C 4 alkyl group; benzyl group; C 1 -C 2 alkyl group substituted by C 2 -c 5 alkanoyloxy group; (C 1 -c 4 alkoxy) C) a C 2 alkyl group substituted with a carbonyloxy group; or a (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-141-yl) methyl group, more preferably methyl or ethyl. Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, acetoxmethyl, 1-acetoxethyl, bivaloyloxymethyl or 1-bivaloyloxethyl group.
本発明の化合物 （I ) には、 分子中の不斉炭素原子に基づく光学異性体 （ジァステレオマ 一を含む） が存在し、 又は、 二重結合に基づく幾何異性体が存在する場合があるが、 これら の各異性体も本発明に含まれる。 Compound (I) of the present invention includes optical isomers (diastereomers) based on asymmetric carbon atoms in the molecule. Or a geometric isomer based on a double bond may exist, and each of these isomers is also included in the present invention.
また本発明の化合物 （I ) は必要に応じて薬理上許容される塩にする事ができる。 そのよ うな塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩若しくはリン酸 塩のような鉱酸の酸付加塩； トリフルォロ酢酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸 塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フマ ル酸塩、 酒石酸塩若しくはクェン酸塩のような有機酸の酸付加塩；ナトリウム塩、 カリウム 塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 マンガン塩、 鉄塩若しくはアルミニウム塩のような力 ルボン酸の金属塩；又はアンモニゥム塩、 トリェチルァミン塩、 グァニジン塩、 ヒドラジン 塩、 キニーネ塩若しくはシンコニン塩のような有機塩基との塩等の薬理上許容される塩が挙 げられる。  The compound (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt, if necessary. Such salts include, for example, acid addition salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate or phosphate; trifluoroacetate, methanesulfonate, ethane Acid addition salts of organic acids such as sulphonate, benzenesulphonate, p-toluenesulphonate, oxalate, maleate, fumarate, tartrate or citrate; sodium salts, potassium salts Metal salts of rubonic acid such as calcium, magnesium, manganese, iron or aluminum salts; or with organic bases such as ammonium, triethylamine, guanidine, hydrazine, quinine or cinchonine salts. Pharmacologically acceptable salts such as salts.
なお、 本発明の化合物 （I ) は、 水和物又は溶媒和物としても存在することができ、 それ らも本発明に含まれる。  The compound (I) of the present invention can exist as a hydrate or a solvate, and these are included in the present invention.
本発明の前記一般式 （I ) を有するベンゾシクロヘプ夕ピリジン化合物において、 好まし くは、  In the benzocycloheptan pyridine compound having the general formula (I) according to the present invention,
( 1 ) . 式 ( I ) で示される化合物の Aが、 2—チアゾリル、 1 , 3， 4—チアジアゾ一ル 一 2—ィル、 2—ピリジル、 2—ピリミジニル、 2—ベンゾォキサゾリル、 2—べンゾチア ゾリル、 キノリン— 2—ィル、 キナゾリン一 2 _ィル、 4—メチルー 2—チアゾリル、 4一 イソプロピル一 2—チアゾリル、 4 - t e r 1-—プチルー 2—チアゾリル、 4—トリフルォ ロメチルー 2—チアゾリル、 5—メチル一 1， 3 , 4—チアジアゾールー 2—ィル、 5—ィ ソプロピル一 1 , 3， 4ーチアジアゾ一ルー 2—ィル、 5— t e r t—プチルー 1 , 3， 4 ーチアジアゾ一ルー 2—ィル、 5—トリフルォロメチルー 1 , 3 , 4—チアジアゾールー 2 Γル、 5 , 6—ジフルオロー 2—ピリジル、 5 , 6—ジクロ口一 2—ピリジル、 5 , 6— ジメチル一 2—ピリジル、 5 H—6 , 7—ジヒドロシクロペン夕 [b ]ピリジン一 2—ィル、 5 , 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 5， 6—ジフルオロー 2—ピリミジニ ル、 5 , 6—ジクロロー 2—ピリミジニル、 5， 6—ジメチルー 2—ピリミジニル、 6—ト リフルォロメチル一 2—ピリミジェル、 5 H— 6 , 7 -ジヒドロシクロペン夕 [d ]ピリミジ ンー 2—ィル、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロキナゾリン一 2—ィル、 6—フルオロー 2— ベンゾォキサゾリル、 5—フルオロー 2—ベンゾォキサゾリル、 5， 6—ジフルオロー 2— ベンゾォキサゾリル、 6—クロロー 2—べンゾォキサゾリル、 5—クロロー 2—ベンゾォキ サゾリル、 5 , 6—ジクロロー 2—べンゾォキサゾリル、 5—クロロー 6—フルオロー 2— ベンゾォキサゾリル、 5—メチルー 2—べンゾォキサゾリル、 5—シァノー 2—ベンゾォキ サゾリル、 5—トリフルォロメチル— 2—ベンゾォキサゾリル、 5—メチルチオ一 2—ベン ゾォキサゾリル、 6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル、 5—フルオロー 2—べンゾチアゾ リル、 5， 6—ジフルオロー 2—べンゾチアゾリル、 6—クロロー 2—べンゾチアゾリル、 5—クロロー 2—ベンゾチアゾリル、 5 , 6—ジクロロ一 2—べンゾチアゾリル、 5—クロ ロー 6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5—メチル—2—ベンゾチアゾリル、 5—シァ ノー 2—ベンゾチアゾリル、 5—トリフルォロメチルー 2—べンゾチアゾリル、 5—メチル チォー 2—ベンゾチアゾリル、 5—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリン一 2—ィル、 5—クロ口キノリン一 2—ィル、 6—クロ口 キノリン一 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 7—メチルキノリン一 2—ィル、 7 一トリフルォロメチルキノリンー 2—ィル、 7—メトキシキノリン一 2—ィル、 7ージフル ォロメトキシキノリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメトキシキノリン一 2—ィル、 5 , 7 ージフルォロキノリン一 2—ィル、 6， 7ージフルォロキノリン— 2—ィル、 5 , 7—ジク ロロキノリン一 2 Γル、 6 , 7—ジクロ口キノリン— 2—ィル、 5—クロ口一 7—フルォ 口キノリン一 2—ィル、 6—クロ口一 7—フルォロキノリンー 2—ィル、 7—クロロー 5— フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロ口一 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロ口 —6—シァノキノリン一 2—ィル、 7—シァノー 6—フルォロキノリンー 2—ィル、 6—フ ルオロー 7—トリフルォロメチルキノリン一 2—ィル、 5 , 6 , 7—トリフルォロキノリン 一 2—ィル、 5—フルォロキナゾリン— 2—ィル、 6—フルォロキナゾリン一 2一^ fル、 7 一フルォロキナゾリン一 2 _ィル、 5—クロロキナゾリン— 2—ィル、 6—クロロキナゾリ ン一 2—ィル、 7—クロ口キナゾリン一 2—ィル、 7—メチルキナゾリン一 2 Γル、 7— トリフルォロメチルキナゾリン一 2—ィル、 7—メトキシキナゾリン一 2—ィル、 7—ジフ ルォロメトキシキナゾリン— 2—ィル、 7—トリフルォロメトキシキナゾリン一 2一ィル、 5 , 7—ジフルォロキナゾリン一 2—^ Γル、 6， 7—ジフルォロキナゾリン一 2—^ Γル、 5， 7—ジクロロキナゾリン一 2—ィル、 6， 7—ジクロロキナゾリン一 2—ィル、 5—ク ロロ一 7—フルォロキナゾリン一 2 fル、 6一クロロー 7—フルォロキナゾリンー 2—ィ ル、 7—クロ口— 5—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 7—クロロー 6—フルォロキナゾリ ンー 2—ィル、 7—クロロー 6—シァノキナゾリン一 2—ィル、 7—シァノー 6—フルォロ キナゾリン一 2—ィル、 6—フルオロー 7—トリフルォロメチルキナゾリン— 2—ィル及び 5 , 6 , 7—トリフルォロキナゾリン一 2—ィル基から成る群より選択されたものであるべ ンゾシク口ヘプ夕ピリジン化合物、 (1). In the compound represented by the formula (I), A is 2-thiazolyl, 1,3,4-thiadiazol-12-yl, 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-benzoxazolyl , 2-Benzothia zolyl, quinoline-2-yl, quinazoline-1-yl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4-isopropyl-12-thiazolyl, 4-ter-1-butyl-2-thiazolyl, 4-trifluoro 2-methylthiazolyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl, 5-isopropyl-1,3,4-thiadiazoyl-2-yl, 5-tert-butyl-1,3,4 Thiocyanoyl 2-yl, 5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole diol, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro-2-pyridyl, 5, 6- Dimethyl-1-pyridyl, 5H-6,7-dihydrocyclopentene [b] Lysine-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-12-yl, 5,6-difluoro-2-pyrimidinyl, 5,6-dichloro-2-pyrimidinyl, 5,6-dimethyl-2-pyrimidinyl , 6-Trifluoromethyl-1-pyrimidel, 5H-6,7-dihydrocyclopentene [d] pyrimidin-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-12-yl, 6-fluoro- 2-benzoxazolyl, 5-fluoro-2-benzoxazolyl, 5,6-difluoro-2-benzoxazolyl, 6-chloro-2-benzozoxazolyl, 5-chloro-2-benzoxazolyl, 5, 6-Dichloro-2-benzoxazolyl, 5-chloro-6-fluoro-2-benzoxazolyl, 5-methyl-2-benzoxazolyl, 5-cyano 2-benzoxazolyl, 5-trifluoro Methyl-2-benzoxazolyl, 5-methylthio-1-benzobenzoxazolyl, 6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-fluoro-2-benzothiazolyl, 5,6-difluoro-2-benzothiazolyl, 6-chloro-2- Benzothiazolyl, 5-chloro-2-benzothiazolyl, 5, 6-dichloro-1-2-benzothiazolyl, 5-chloro Rho 6-Fluoro-2-benzothiazolyl, 5-methyl-2-benzothiazolyl, 5-cyano 2-benzothiazolyl, 5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl, 5-methylthio-2-benzothiazolyl, 5-fluoroquinoline 1-2 6-Fluoroquinoline 1-2-yl, 7-Fluoroquinoline 1-2-yl, 5-Black quinoline 2-yl, 6-Black quinoline 1-2-yl, 7-Black quinoline 1-2 —Yl, 7—methylquinoline-1-yl, 7-trifluoromethylquinoline-2-yl, 7-methoxyquinoline-2-yl, 7-difluoromethoxyquinoline-2-yl, 7 —Trifluoromethoxyquinoline-1-yl, 5,7 difluoroquinoline-1-yl, 6,7 difluoroquinoline-2-yl, 5,7-dichloroquinoline-12 μl , 6, 7—Dichro Quinoline—2—yl, 5—Black mouth 7—Fluoro mouth Quinoline 1—2-yl, 6—Black mouth 7—Fluoroquinoline-2-yl, 7—Chloro-5—Fluoroquinoline 1—2 7—Black mouth 6—Fluoroquinoline 1-2—yl, 7—Black mouth—6—Cyanokinoline 1-2—yl, 7—Cyanaw 6—Fluoroquinoline-2-yl, 6—Fluorolow 7 —Trifluoromethylquinoline 1-2-yl, 5, 6, 7—Trifluoroquinoline 1-2-yl, 5-Fluoroquinazoline—2-yl, 6—Fluoroquinazoline 1-2-1 ^ 7-Fluoroquinazoline-12-yl, 5-Chloroquinazoline-2-yl, 6-Chloroquinazoline-12-yl, 7-Chloroquinazoline-12-yl, 7-Methylquinazoline 12 2, 7— trifluoromethylquinazoline 12 一, 7—methoxyquinazoline 12 2, 7 、 Fluoromethoxyquinazoline-2-yl, 7-Trifluoromethoxyquinazoline-l-yl, 5,7-Difluoroquinazoline-l 2-^^, 6,7-Difluoroquinazoline-l 2- ^ Γ, 5,7-dichloroquinazoline 1-2-yl, 6,7-dichloroquinazoline 1-2-yl, 5-chloro-1 7-fluoroquinazoline 1-2 f, 6-chloro-7-fur Oroloquinazoline-2-yl, 7-clo mouth-5-Fluoroquinazoline-1-yl, 7-chloro-6-fluoroquinazolin-2-yl, 7-chloro-6-cyanoquinazoline1-2 A group consisting of 7-cyano 6-fluoroquinazoline-1-yl, 6-fluoro-7-trifluoromethylquinazoline-2-yl and 5,6,7-trifluoroquinazoline-12-yl group Benzoic hepatic pyridine compound, which is selected from
( 2 ) . 式 （I ) で示される化合物の Aが、 2—ピリジル、 2—べンゾチアゾリル、 キノリ ンー 2—ィル、 5 , 6—ジフルオロー 2—ピリジル、 5 , 6—ジクロロー 2—ピリジル、 5 , 6—ジメチル一 2—ピリジル、 5 , 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 6 —フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5 , 6—ジフ ルオロー 2—べンゾチアゾリル、 6—クロ口一 2—べンゾチアゾリル、 5—クロロー 2—ベ ンゾチアゾリル、 5 , 6—ジクロロー 2—ベンゾチアゾリル、 5—クロロー 6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5—メチルー 2—べンゾチアゾリル、 5—シァノー 2—べンゾチア ゾリル、 5—トリフルォロメチルー 2—べンゾチアゾリル、 5—メチルチオ一 2—べンゾチ ァゾリル、 5—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—フルォロキノリン一 2—ィ.ル、 7—フル ォロキノリン一 2—ィル、 5—クロ口キノリン一 2—ィル、 6—クロ口キノリン一 2—ィ ル、 7—クロ口キノリン一 2_ィル、 7—メチルキノリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメ チルキノリン一 2—ィル、 7—メトキシキノリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキノ リン一 2—ィル、 7—トリフルォロメトキシキノリン一 2—ィル、 5， 7—ジフルォロキノ リン一 2—ィル、 6, 7—ジフルォロキノリンー 2—ィル、 5, 7—ジクロ口キノリン一 2 一ィル、 6, 7ージクロ口キノリンー 2 _ィル、 5—クロロー 7—フルォロキノリン一 2— ィル、 6—クロ口 _ 7—フルォロキノリンー 2—ィル、 7—クロロー 5—フルォロキノリン —2—ィル、 7—クロ口一 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロロー 6—シァノキノ リン一 2—ィル、 7—シァノー 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—フルオロー 7—トリ フルォロメチルキノリン一 2—ィル及び 5, 6, 7—トリフルォロキノリンー 2—ィル基か ら成る群より選択されたものであるべンゾシクロヘプ夕ピリジン化合物、 (2). In the compound represented by the formula (I), A is 2-pyridyl, 2-benzothiazolyl, quinolin-2-yl, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro-2-pyridyl, 5,6-Dimethyl-1-pyridyl, 5,6,7,8-Tetrahydroquinoline-12-yl, 6-Fluoro-2-benzothiazolyl, 5-Fluoro-2-benzothiazolyl, 5,6-Difluoro2- Benzothiazolyl, 6-chloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-2-benzothiazolyl, 5,6-dichloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-methyl-2-benzothiazolyl, 5 —Cyanol 2—Venzothiazolyl, 5-Trifluoromethyl-2-benzothiazolyl, 5-Methylthio-1-benzobenzoyl, 5-Fluoroquinoline 2-yl, 6— Fluoroquinoline 1-2-yl, 7-Fluoroquinoline 1-2-yl, 5- Black quinoline 1-2-yl, 6-Black quinoline 1-2- 7-methylquinoline 1-2-yl, 7-methylquinoline 1-2-yl, 7-trifluoroquinoline 1-2-yl, 7-methoxyquinoline 1-2-yl, 7-difluoromethoxyquino Phosphorus 1-yl, 7-Trifluoromethoxyquinoline 1-yl, 5,7-Difluoroquinoline 1-yl, 6, 7-Difluoroquinoline-2-yl, 5, 7— 1,2-dichloro mouth quinoline, 6,7 dichloro mouth quinoline-2-yl, 5-chloro-7-fluoroquinoline 1-2-yl, 6-chloro mouth_7-fluoroquinoline-2-yl, 7 —Chloro-5—Fluoroquinoline —2—yl, 7—Chloro 6—Fluoroquinoline 1-2—yl, 7—Chloro 6—Cyanokinoline 1-2—yl, 7—Ciano 6—Fluoroquinoline 1-2—yl, 6-Fluoro-7-trifluoromethylquinoline-2-yl and 5, 6, 7 Triflate Ruo b quinoline-2-I le group or al made base Nzoshikurohepu evening pyridine compounds are those selected from the group,
(3) . 式 （I) で示される化合物の Aが、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2— ィル、 7—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 6， 7—ジフル ォロキノリン一 2—ィル、 6， 7—ジクロロキノリン一 2—ィル及び 7—クロロー 6—フル ォロキノリン一 2—ィル基から成る群より選択されたものであるべンゾシクロヘプ夕ピリジ ン化合物、  (3). In the compound represented by the formula (I), A is 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-12-yl, 7-fluoroquinoline-12-yl, 7-cloquinoline-12-yl Selected from the group consisting of 6,7-difluoroquinoline-12-yl, 6,7-dichloroquinoline-12-yl and 7-chloro-6-fluoroquinoline-12-yl. Nzocycloheptan pyridine compound,
(4) . 式 （I) で示される化合物の Bが、 式— CH=CH—又は式一 CH2 O—であるべ ンゾシク口ヘプ夕ピリジン化合物、 (4). A benzocyclohexylpyridine compound wherein B of the compound represented by the formula (I) is a formula —CH CHCH— or a formula —CH 2 O—
(5) . 式 （I) で示される化合物の X力 酸素原子又は硫黄原子であるべンゾシクロヘプ タピリジン化合物、  (5). X-force of the compound represented by the formula (I): a benzocycloheptapyridine compound which is an oxygen atom or a sulfur atom,
(6) . 式 （I) で示される化合物の が、 硫黄原子であるべンゾシクロヘプ夕ピリジン化 合物、  (6). The compound represented by the formula (I) is a sulfur atom benzocyclohepnopyridine compound,
(7) . 式 （I) で示される化合物の Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメ チレン、 ペンタメチレン、 フルォロメチレン、 ジフルォロメチレン、 1一フルォロェチレ . ン、 2—フルォロエチレン、 1, 1ージフルォロエチレン、 2, 2—ジフルォロエチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2一メチルエチレン、 1, 1ージメチルエチレン、 2， 2—ジメチルエチレン、 1一ェチルエチレン、 2—ェチルエチレン、 1ーメトキシェチレ ン、 2—メトキシェチレン、 1一フルォロトリメチレン、 2—フルォロトリメチレン、 3— フルォロトリメチレン、 1, 1ージフルォロトリメチレン、 2, 2—ジフルォロトリメチレ ン、 3, 3—ジフルォロトリメチレン、 1ーメチ Jレトリメチレン、 2—メチルトリメチレ ン、 1, 1—ジメチルトリメチレン、 2, 2—ジメチルトリメチレン、 3, 3—ジメチルト リメチレン、 2, 2—ジェチルトリメチレン、 2—メトキシトリメチレン、 3—メトキシト リメチレン、 2, 2—ジメトキシトリメチレン、 3, 3—ジメトキシトリメチレン、 （a— 1) 基、 （a— 2) 基、 （a— 3) 基、 （a— 4) 基、 （ a— 5 ) 基及び （ a— 6 ) 基から 成る群より選択されたものであるべンゾシクロヘプ夕ピリジン化合物、  (7). In the compound of the formula (I), Y is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoro. Polyethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, 1-ethylethylene, 2-ethylethylene, 1-methoxyethylene , 2-methoxyethylene, 1-fluorotrimethylene, 2-fluorotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1-difluorotrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3 —Difluorotrimethylene, 1-methyl J-retrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2, 2— Dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, 2,2-getyltrimethylene, 2-methoxytrimethylene, 3-methoxytrimethylene, 2,2-dimethoxytrimethylene, 3,3-dimethoxytrimethylene, (a- Benzocyclohep which is selected from the group consisting of 1) group, (a-2) group, (a-3) group, (a-4) group, (a-5) group and (a-6) group Even pyridine compound,
(8) . 式 （I) で示される化合物の Yが、 メチレン、 エチレン、 卜リメチレン、 フルォロ メチレン、 ジフルォロメチレン、 1一フルォロエチレン、 2—フルォロエチレン、 1， 1— ジフルォロエチレン、 2 , 2—ジフルォロエチレン、 ェチリデン、 1—メチルエチレン、 2 —メチルエチレン、 1—フルォロトリメチレン、 2—フルォロトリメチレン、 3—フルォロ トリメチレン、 1 , 1ージフルォロトリメチレン、 2 , 2—ジフルォロトリメチレン、 3 , 3—ジフルォロトリメチレン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチル卜リメチレン、 1， 1 ージメチルトリメチレン、 2 , 2—ジメチルトリメチレン、 3 , 3—ジメチルトリメチレ ン、 （a— 4) 基、 （a— 5 ) 基及び （a— 6 ) 基から成る群より選択されたものであるべ ンゾシク口ヘプ夕ピリジン化合物、 (8). In the compound represented by the formula (I), Y is methylene, ethylene, trimethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1- Difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1-fluorotrimethylene, 2-fluorotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1 difur Orotrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, a benzocyclohexene pyridine compound selected from the group consisting of groups (a-4), (a-5) and (a-6);
( 9 ) . 式 ( I ) で示される化合物の Yが、 メチレン、 エチレン、 卜リメチレン、 ジフルォ ロメチレン、 1一フルォロエチレン、 2 _フルォロエチレン、 1 , 1—ジフルォロェチレ ン、 2 , 2—ジフルォロエチレン、 ェチリデン、 1—メチルエチレン、 2—メチルェチレ ン、 2， 2—ジフルォロトリメチレン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレ ン、 1， 1ージメチルトリメチレン、 2 , 2—ジメチルトリメチレン、 3， 3—ジメチルト リメチレン及び （a— 5 ) 基から成る群より選択されたものであるべンゾシクロヘプ夕ピリ ジン化合物、  (9). In the compound represented by the formula (I), Y is methylene, ethylene, trimethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2_fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, Ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, A benzocycloheptan pyridine compound selected from the group consisting of 3,3-dimethyltrimethylene and the group (a-5);
( 1 0 ) . 式 ( I ) で示される化合物の Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ェチリ デン、 1一メチルエチレン、 2—メチルエチレン及び （a— 5 ) 基から成る群より選択され たものであるべンゾシクロへプ夕ピリジン化合物、  (10) A compound represented by the formula (I) wherein Y is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, and the group (a-5) A benzocycloheptan pyridine compound,
( 1 1 ) . 式 （I ) で示される化合物の Zが、 カルポキシル、 1 H—テトラゾールー 5—ィ ル、 メタンスルホニルァミノ、 エタンスルホニルァミノ、 トリフルォロメ夕ンスルホニルァ ミノ、 フエニルスルホニルァミノ、 p—フルオロフェニルスルホニルァミノ、 p—クロロフ ェニルスルホニルァミノ、 o—メチルフエニルスルホニルァミノ、 p—メチルフエニルスル ホニルァミノ、 p—トリフルォロメチルフエニルスルホニルァミノ、 o—メトキシフエ二ル スルホニルァミノ、 p—メトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—ジフルォロメトキシフエ ニルスルホニルァミノ、 p—トリフルォロメトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—二トロ フエニルスルホニルァミノ、 p—シァノフエニルスルホニルァミノ、 メタンスルホニルアミ ノカルボニル、 エタンスルホニルァミノカルボニル、 トリフルォロメ夕ンスルホニルァミノ 力ルポニル、 フエニルスルホニルァミノカルボニル、 p—フルオロフェニルスルホニルアミ ノカルボニル、 p—クロ口フエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 o—メチルフエニルスル ホニルァミノ力ルポニル、 p—メチルフエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—トリフル ォロメチルフエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 o—メトキシフエニルスルホニルァミノ 力ルポニル、 p—メトキシフエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—ジフルォロメトキシ フェニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—トリフルォロメトキシフエニルスルホニルァミ ノカルポニル、 p—二トロフエニルスルホニルァミノカルポニル及び p一シァノフエニルス ルホニルァミノカルポニル基から成る群より選択されたものであるべンゾシクロヘプ夕ピリ ジン化合物、  (11). In the compound of the formula (I), Z is carboxyl, 1H-tetrazole-5-yl, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, trifluorosulfonylamino, phenylsulfonylamino, p —Fluorophenylsulfonylamino, p-chlorophenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, p-methylphenylsulfonylamino, p-trifluoromethylphenylsulfonylamino, o-methoxyphenylsulfonyl Amino, p-methoxyphenylsulfonylamino, p-difluoromethoxyphenylsulfonylamino, p-trifluoromethoxyphenylsulfonylamino, p-ditrophenylsulfonylamino, p-cyanofu Enylsulfonylamino, methanesulfonylaminocarbonyl, Tansulfonylaminocarbonyl, trifluoromethanesulfonylaminocarbonyl, phenylsulfonylaminocarbonyl, p-fluorophenylsulfonylaminocarbonyl, p-fluorophenylsulfonylaminocarbonyl, o-methylphenylsulfonylamino N-phenyl, p-methylphenylsulfonylamino l-onyl, p-trifluoromethylphenylsulfonylamino l-onyl, o-methoxyphenylsulfonylamino l-onyl, p-methoxyphenylsulfonylamino l-onyl, p-Difluoromethoxyphenylsulfonylaminocarbonyl, p-trifluoromethoxyphenylsulfonylaminocarbonyl, p-ditrophenylsulfonylaminocarbonyl and p-cyanophenylsulfonylaminocarbonyl A benzocycloheptan pyrimidine compound selected from the group consisting of:
( 1 2 ) . 式 （I ) で示される化合物の Zが、 カルポキシル、 1 H—テトラゾールー 5—ィ ル、 メタンスルホニルァミノ、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ、 フエニルスルホニル ァミノ、 o—メチルフエニルスルホニルァミノ、 p—メチルフエニルスルホニルァミノ、 メ 夕ンスルホニルァミノ力ルポニル、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ力ルポニル、 フエ ニルスルホニルァミノ力ルポニル、 o—メチルフエニルスルホニルァミノカルポニル及び p 一メチルフエニルスルホニルァミノカルポニル基から成る群より選択されたものであるベン ゾシク口ヘプ夕ピリジン化合物、 (12). In the compound represented by the formula (I), Z is carboxyl, 1H-tetrazole-5- M, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, phenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, p-methylphenylsulfonylamino, methylsulfonylaminoamino, trifluoromethanesulfonyl Benzocyclohexane pyridine compound which is selected from the group consisting of aminoaminopropyl, phenylsulfonylaminoamino, o-methylphenylsulfonylaminocarbonyl and p-methylphenylsulfonylaminocarbonyl ,
(13) . 式 （I) で示される化合物の Zが、 カルボキシル、 メタンスルホニルァミノ、 ト リフルォロメタンスルホニルァミノ、 メタンスルホニルァミノカルポニル及びトリフルォロ メタンスルホニルァミノ力ルポ二ル基から成る群より選択されたものであるべンゾシクロへ プ夕ピリジン化合物、  (13). In the compound represented by the formula (I), Z is a group consisting of carboxyl, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, methanesulfonylaminocarbonyl, and trifluoromethanesulfonylaminocarbonyl. Benzocyclohexane, a pyridine compound,
(14) . 式 (I) で示される化合物の Zが、 力ルポキシル基であるべンゾシクロへプタピ リジン化合物、  (14). A benzocycloheptapyridine compound in which Z of the compound represented by the formula (I) is a propyloxyl group,
(15) . 式 （I) で示される化合物の Zが、 一 C4 アルキル基；ベンジル基； C2 — C5 アルカノィルォキシ基で置換された 一 C2 アルキル基； （d — C4 アルコキシ） カルポニルォキシ基で置換された Ct 一 C2 アルキル基；及び （5—メチル—2—才キソ— 1, 3—ジォキソレン一 4—ィル) メチル基から成る群より選択された保護基で保護された カルボキシル基であるベンゾシク口へプタピリジン化合物、 (15). In the compound represented by the formula (I), Z is a C 4 alkyl group; a benzyl group; a C 2 alkyl group substituted with a C 2 -C 5 alkanoyloxy group; (d—C 4 C t one C 2 alkyl group substituted with an alkoxy) Karuponiruokishi groups; and (5-methyl-2-year old Kiso - 1, 3-Jiokisoren one 4-I le) protecting group selected from the group consisting of methyl group Benzocycline heptapyridine compound which is a protected carboxyl group,
(16) . 式 （I) で示される化合物の Zが、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 ァセトキシメチル、 1ーァセトキシェチル、 ピバロィルォキシメチル 及び 1ーピバロィルォキシェチル基から成る群より選択された保護基で保護されたカルポキ シル基であるべンゾシクロヘプ夕ピリジン化合物、  (16). Z of the compound represented by the formula (I) is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, acetoxmethyl, 1-acetoxityl, pivaloyloxymethyl and 1-pivaloylo. A benzocycloheptane pyridine compound which is a carboxyl group protected with a protecting group selected from the group consisting of a xicetyl group,
(17) . 式 （I) で示される化合物の Dが窒素原子、 Eが炭素原子であるべンゾシクロへ プ夕ピリジン化合物、  (17). A benzocyclohexane pyridine compound in which D is a nitrogen atom and E is a carbon atom in the compound represented by the formula (I),
(18) . 式 (I) で示される化合物の Dが炭素原子、 Eが窒素原子であるべンゾシクロへ プ夕ピリジン化合物であり、 Aに関しては （1) から （3) の順で好ましい順位が上がり、 (18). The compound represented by the formula (I) is a benzocycloheppyridine compound in which D is a carbon atom and E is a nitrogen atom, and the preferred order of A is (1) to (3). Rise,
Xに関しては （5) から （6) の順で好ましい順位が上がり、 Yに関しては （7) から （1 0 ) の順で好ましい順位が上がり、 Zに関しては （11) から （14) の順で好ましい順位 が上がり、 Zが力ルポキシル基である場合の保護基に関しては （15) から （16) の順で 好ましい順位が上がる。 For X, the order of preference increases from (5) to (6), for Y, the order of preference increases from (7) to (10), and for Z, the order increases from (11) to (14). The preferred order increases, and the protecting order when Z is a hepoxyl group increases in the order of (15) to (16).
また、 前記一般式 ω を有するベンゾシクロヘプ夕ピリジン化合物としては、 上記 （1) か く、 例えば、 下記のものが挙げられる。 Examples of the benzocycloheptan pyridine compound having the general formula ω include the following (1).
(19) . Αが、 2—チアゾリル、 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィル、 2—ピリジ ル、 2—ピリミジニル、 2—べンゾォキサゾリル、 2—ベンゾチアゾリル、 キノリン一 2— ィル、 キナゾリン一 2—ィル、 4一メチル—2—チアゾリル、 4一イソプロピル— 2—チア ゾリル、 4— t e r t—プチルー 2 -チアゾリル、 4一トリフルォロメチルー 2—チアゾリ ル、 5—メチル— 1 , 3， 4ーチアジアゾールー 2—ィル、 5—イソプロピル— 1 , 3 , 4 —チアジアゾ一ルー 2—ィル、 5— t e r t—ブチル— 1， 3 , 4—チアジアゾールー 2— ィル、 5—トリフルォロメチルー 1， 3， 4ーチアジアゾール一 2—ィル、 5 , 6—ジフル オロー 2—ピリジル、 5 , 6—ジクロロー 2—ピリジル、 5， 6—ジメチルー 2—ピリジ ル、 5 H— 6， 7—ジヒドロシクロペン夕 [b ]ピリジン一 2—ィル、 5 , 6 , 7 , 8—テト ラヒドロキノリン一 2—ィル、 5 , 6—ジフルオロー 2—ピリミジニル、 5， 6—ジクロロ —2—ピリミジニル、 5 , 6—ジメチル一 2—ピリミジニル、 6—トリフルォロメチル一 2 一ピリミジニル、 5 H— 6 , 7—ジヒドロシクロペン夕 [ d]ピリミジン一 2—ィル、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロキナゾリン一 2—ィル、 6—フルオロー 2—ベンゾォキサゾリ ル、 5—フルオロー 2—べンゾォキサゾリル、 5 , 6—ジフルオロー 2—べンゾォキサゾリ ル、 6—クロロー 2—べンゾォキサゾリル、 5—クロ口一 2—ベンゾォキサゾリル、 5 , 6 ージクロロー 2—べンゾォキサゾリル、 5—クロ口一 6—フルオロー 2—べンゾォキサゾリ ル、 5—メチルー 2—べンゾォキサゾリル、 5—シァノー 2—べンゾォキサゾリル、 5—ト リフルォロメチルー 2一べンゾォキサゾリル、 5—メチルチオ一 2一べンゾォキサゾリル、 6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5， 6—ジ フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 6一クロ口 _ 2—ベンゾチアゾリル、 5—クロロー 2— ベンゾチアゾリル、 5 , 6—ジクロロー 2—べンゾチアゾリル、 5—クロロー 6—フルォロ —2—ベンゾチアゾリル、 5—メチル—2—ベンゾチアゾリル、 5—シァノー 2—べンゾチ ァゾリル、 5—トリフルォロメチルー 2—ベンゾチアゾリル、 5—メチルチオ一 2—ベンゾ チアゾリル、 5—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—フ ルォロキノリン一 2—ィル、 5—クロ口キノリン一 2—ィル、 6—クロ口キノリン一 2—ィ ル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 7—メチルキノリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメ チルキノリン一 2—ィル、 7—メトキシキノリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメ卜キシキノ リン一 2—^ Γル、 7—トリフルォロメトキシキノリン一 2—ィル、 5 , 7—ジフルォロキノ リン一 2—ィル、 6， 7ージフルォロキノリンー 2—ィル、 5 , 7—ジクロ口キノリン一 2 一ィル、 6 , 7—ジクロロキノリン一 2—ィル、 5—クロ口一 7—フルォロキノリン一 2— ィル、 6—クロ口一 . 7—フルォロキノリンー2—ィル、 7—クロ口一 5—フルォロキノリン 一 2—ィル、 7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロ口一 6—シァノキノ リン一 2—ィル、 7—シァノー 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—フルオロー 7—トリ フルォロメチルキノリン一 2—ィル、 5 , 6 , 7—トリフルォロキノリン一 2—ィル、 5— フルォロキナゾリン— 2—ィル、 6—フルォロキナゾリン— 2—ィル、 7—フルォロキナゾ リン一 2—ィル、 5—クロ口キナゾリン一 2—ィル、 6—クロ口キナゾリン一 2—ィル、 7 一クロ口キナゾリン一 2—ィル、 7—メチルキナゾリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメチ ルキナゾリン一 2—ィル、 7—メトキシキナゾリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキ ナゾリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメトキシキナゾリン一 2—ィル、 5 , 7—ジフルォ 口キナゾリン一 2—ィル、 6 , 7—ジフルォロキナゾリン一 2—ィル、 5 , 7—ジクロロキ ナゾリン一 2—ィル、 6， 7—ジクロロキナゾリン一 2—ィル、 5—クロロー 7—フルォロ キナゾリン一 2 fル、 6—クロロー 7—フルォロキナゾリン一 2—^ Γル、 7—クロロー 5 一フルォロキナゾリン一 2—ィル、 7—クロ口— 6—フルォロキナゾリン— 2—ィル、 7— クロ口一 6—シァノキナゾリンー 2—ィル、 7—シァノー 6—フルォロキナゾリンー 2ーィ ル、 6—フルオロー 7—トリフルォロメチルキナゾリン一 2—ィル及び 5 , 6 , 7—トリフ ルォロキナゾリン一 2—ィル基から成る群より選択されたものであり、 (19). Α is 2-thiazolyl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-benzozoxazolyl, 2-benzothiazolyl, quinolin-1-yl, quinazoline 1-2-yl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4-isopropyl-2-thiazolyl, 4-tert-butyl-2-thiazolyl, 4-trifluoromethyl-2-thiazolyl 5-Methyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl, 5-isopropyl-1, 3,4—thiadiazol-2-yl, 5-tert-butyl—1,3,4-thiadiazole -2-yl, 5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole-1-yl, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro-2-pyridyl, 5,6-dimethyl-2 —Pyridyl, 5 H—6,7-dihydrocyclopentene [b] pyridine-12-yl, 5,6,7,8—tetrahydroquinoline-12-yl, 5,6-difluoro-2- Pyrimidinyl, 5,6-dichloro-2-pyrimidinyl, 5,6-dimethyl-12-pyrimidinyl, 6-trifluoromethyl-12-pyrimidinyl, 5H-6,7-dihydrocyclopentene [d] pyrimidine-12 —Yl, 5, 6, 7, 8, 8-tetrahydroquinazoline-1-yl, 6-fluoro-2-ben Zoxoxazolyl, 5-fluoro-2-benzozoxazolyl, 5,6-difluoro-2-benzozoxazolyl, 6-chloro-2-benzobenzoxazolyl, 5-chloro-1-benzobenzoxazolyl, 5,6-dichloro-2-beta 6-Fluoro-2-benzobenzozolyl, 5-methyl-2-benzobenzozolyl, 5-cyano 2-benzobenzoxazolyl, 5-trifluoromethyl-2-benzoxazolyl, 5-methylthio-1-oxone Benzoxazolyl, 6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-fluoro-2-benzothiazolyl, 5,6-difluoro-2-benzothiazolyl, 6-chloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-2-benzothiazolyl, 5,6- Dichloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-6-fluoro-2-benzothiazolyl 5-Methyl-2-benzothiazolyl, 5-cyano 2-benzothiazolyl, 5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl, 5-methylthio-1-benzothiazolyl, 5-fluoroquinoline 1-2-yl, 6-fluoroquinoline 1-2 —Yl, 7—fluoroquinoline-2-yl, 5—black quinoline 1-2—yl, 6—black quinoline 1-2—yl, 7—chloroquinoline 1-2—yl, 7—methyl Quinoline-1-yl, 7-trifluoroquinoline-1-yl, 7-methoxyquinoline-12-yl, 7-difluoromethoxyquinoline 1-2- ^ Γ, 7-trifluoromethoxyquinoline-12 2,5,7-difluoroquinoline-2-yl, 6,7-difluoroquinoline-2-yl, 5,7-dichloroquinoline-1-yl, 6,7-dichloroquinoline-1 2 —Ill, 5—Black mouth 7— Fluoroquinoline 1-2-yl, 6-Black 1 .7-Fluoroquinoline 2 -yl, 7-Black 1-Fluoroquinoline 1-2 -yl, 7-Chloro 6-Fluoroquinoline 1-2-yl , 7-black mouth 6-cyanoquinoline 1-2-yl, 7-cyano 6-fluoroquinoline-1-2-yl, 6-fluoro-7-trifluoromethylquinoline-1-2-yl, 5, 6, 6 and 7 —Trifluoroquinoline-1-yl, 5—Fluoroquinazoline—2-yl, 6—Fluoroquinazoline—2-yl, 7—Fluoroquinazoline-1-yl, 5-Black quinazoline 1- 2-yl, 6- quinazoline 1-2-yl, 7 1-quinazoline 1-2-yl, 7-methylquinazoline 1-2-yl, 7-trifluoromethylquinazoline 1-2-yl, 7- Methoxyquinazoline-1-yl, 7-difluoromethoxyquinazoline-1 —Yl, 7—Trifluoromethoxyquinazoline-1-yl, 5,7—Difluoro Mouth quinazoline-1-yl, 6,7-Difluoroquinazoline-1-yl, 5,7-Dichloroquine Nazoline-1-2-yl, 6,7-dichloroquinazoline-12-yl, 5-chloro-7-fluoroquinazoline-1 2 f, 6-chloro-7-fluoroquinazoline-12- ^ Γ, 7-chloro- 5 Fluoroquinazoline 1-2-yl, 7-Black mouth 6-Fluoroquinazoline 2-yl, 7—Black mouth 6-Cyanokinazoline-2-yl, 7-Ciano 6— Selected from the group consisting of fluoroquinazoline-2-yl, 6-fluoro-7-trifluoromethylquinazoline-12-yl and 5,6,7-trifluorofluoroquinazoline-12-yl groups ,
Bが、 式一 C H- C H—又は式一 C H 2 O—であり、 B is a formula C CH-CH— or a formula CH 2 O—,
Xが、 酸素原子又は硫黄原子であり、  X is an oxygen atom or a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 フルォロ メチレン、 ジフ レオロメチレン、 1一フルォロエチレン、 2—フルォロエチレン、 1 , 1一 ジフルォロェチレン、 2， 2—ジフルォロエチレン、 ェチリデン、 1—メチルエチレン、 2 一メチルエチレン、 1 , 1—ジメチルエチレン、 2， 2—ジメチルエチレン、 1ーェチルェ チレン、 2一ェチルエチレン、 1—メトキシエチレン、 2—メトキシエチレン、 1—フルォ ロトリメチレン、 2—フルォロトリメチレン、 3—フルォロトリメチレン、 1 , 1—ジフル ォロトリメチレン、 2， 2—ジフルォロトリメチレン、 3 , 3ージフルォロトリメチレン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1， 1ージメチルトリメチレン、 2 , 2—ジメチル卜リメチレン、 3， 3—ジメチル卜リメチレン、 2 , 2—ジェチル卜リメチレ ン、 2—メトキシトリメチレン、 3—メトキシトリメチレン、 2 , 2—ジメトキシトリメチ レン、 3 , 3—ジメトキシトリメチレン、 （a— 1 ) 基、 （a— 2 ) 基、 （a— 3 ) 基、 ( a— 4 ) 基、 （a— 5 ) 基及び （a— 6 ) 基から成る群より選択されたものであり、 Y is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1 difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1 —Methylethylene, 2-methylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, 1-ethylethylene, 21-ethylethylene, 1-methoxyethylene, 2-methoxyethylene, 1-fluorotrimethylene, 2-fluoro Rotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1-difluorotrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1 -Dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3 3-dimethyltrimethylene, 2,2-getyltrimethylene, 2-methoxytrimethylene, 3-methoxytrimethylene, 2,2-dimethoxytrimethylene, 3,3-dimethoxytrimethylene, (a-1) group , (A-2) groups, (a-3) groups, (a-4) groups, (a-5) groups and (a-6) groups,
Zが、 カルポキシル、 1 H—テ卜ラゾールー 5—ィル、 メタンスルホニルァミノ、 ェ夕ン スルホニルァミノ、 トリフルォロメ夕ンスルホニルァミノ、 フエニルスルホニルァミノ、 p -フルォ口フエニルスルホニルァミノ、 p—クロ口フエニルスルホニルァミノ、 o—メチル フエニルスルホニルァミノ、 p—メチルフエニルスルホニルァミノ、 p—トリフルォロメチ ルフエニルスルホニルァミノ、 o—メトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—メトキシフエ ニルスルホニルァミノ、 ρ—ジフルォロメトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—トリフル ォロメトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—二トロフエニルスルホニルァミノ、 p—シァ ノフエニルスルホニルァミノ、 メタンスルホニルァミノ力ルポニル、 エタンスルホニルアミ ノカルポニル、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ力ルポニル、 フエニルスルホニルアミ ノカルポニル、 p—フルオロフェニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—クロ口フエニルス ルホニルァミノ力ルポニル、 o—メチルフエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—メチル フエニルスルホニルァミノカルポニル、 p—トリフルォロメチルフェニルスルホニルァミノ 力ルポニル、 o—メトキシフエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—メトキシフエニルス ルホニルァミノ力ルポニル、 p—ジフルォロメトキシフエニルスルホニルァミノカルポ二 ル、 ρ—トリフルォロメトキシフエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—二トロフエニル スルホニルァミノカルポニル及び p—シァノフエニルスルホニルァミノカルポニル基から成 る群より選択されたものであり、 Z is carboxyl, 1H-tetrazol-5-yl, methanesulfonylamino, sulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, phenylsulfonylamino, p-fluorosulfonylamino P-chlorophenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, p-methylphenylsulfonylamino, p-trifluoromethylsulfenylsulfonylamino, o-methoxyphenylsulfonylamino, p-methoxyphenyl Nylsulfonylamino, ρ-difluoromethoxyphenylsulfonylamino, p-trifluoromethoxyphenylsulfonylamino, p-ditrophenylsulfonylamino, p-cyanophenylsulfonylamino, methanesulfonylam MINOLUPONYL, ethanesulfonylaminocarbonyl, Trifluoromethanesulfonylaminocaprolyl, phenylsulfonylaminocarbonyl, p-fluorophenylsulfonylaminopropyl, p-chlorophenylsulfonylaminopropyl, o-methylphenylsulfonylaminopropyl, p-methylphenyl Sulfonylaminocarbonyl, p-trifluoromethylphenylsulfonylaminocarbonyl, o-methoxyphenylsulfonylaminocarbonyl, p-methoxyphenylsulfonylaminocarbonyl, p-difluoromethoxyphenylsulfonylaminocarbo N-, ρ-trifluoromethoxyphenylsulfonylaminocarbonyl, p-ditrophenylsulfonylaminocarbonyl and p-cyanophenylsulfonylaminocarbonyl groups Selected from the group
Dが窒素原子、 Eが炭素原子である  D is a nitrogen atom, E is a carbon atom
ベンゾシク口ヘプ夕ピリジン化合物、 Benzosik mouth pyridine compound,
( 2 0 ) · Aが、 2—チアゾリル、 1 , 3 , 4ーチアジアゾ一ル— 2—ィル、 2—ピリジ ル、 2—ピリミジニル、 2—ベンゾォキサゾリル、 2—べンゾチアゾリル、 キノリン一 2— ィル、 キナゾリン一 2—ィル、 4ーメチルー 2—チアゾリル、 4—イソプロピル一 2—チア ゾリル、 4— t e r t —ブチル— 2—チアゾリル、 4一トリフルォロメチルー 2—チアゾリ ル、 5—メチルー 1 , 3 , 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル、 5 _イソプロピル一 1 , 3 , 4 ーチアジアゾール—2—ィル、 5— t e r t—プチルー 1 , 3， 4ーチアジアゾールー 2— ィル、 5 _トリフルォロメチルー 1， 3 , 4—チアジアゾール—2—ィル、 5 , 6—ジフル オロー 2—ピリジル、 5， 6—ジクロ口一 2—ピリジル、 5， 6—ジメチルー 2—ピリジ ル、 5 H- 6 , 7—ジヒドロシクロペン夕 [b ]ピリジン一 2—ィル、 5， 6， 7， 8—テト ラヒドロキノリン一 2—ィル、 5， 6—ジフルオロー 2—ピリミジニル、 5， 6—ジクロロ —2—ピリミジニル、 5 , 6—ジメチルー 2—ピリミジニル、 6—トリフルォロメチル一 2 —ピリミジニル、 5 H— 6， 7—ジヒドロシクロペン夕 [ d]ピリミジン一 2—ィル、 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロキナゾリン一 2—^ Γル、 6—フルオロー 2—べンゾォキサゾリ ル、 5—フルオロー 2—べンゾォキサゾリル、 5， 6—ジフルオロー 2—ベンゾォキサゾリ ル、 6—クロロー 2—べンゾォキサゾリル、 5—クロ口一 2—べンゾォキサゾリル、 5， 6 ージクロロー 2—べンゾォキサゾリル、 5—クロ口— 6—フルオロー 2—べンゾォキサゾリ ル、 5—メチルー 2—べンゾォキサゾリル、 5 _シァノ _ 2—べンゾォキサゾリル、 5—ト リフルォロメチルー 2—ベンゾォキサゾリル、 5—メチルチオ一 2一べンゾォキサゾリル、 6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5 , 6—ジ フルオロー 2—ベンゾチアゾリル、 6 _クロロー 2—べンゾチアゾリル、 5—クロロー 2— ベンゾチアゾリル、 5 , 6—ジクロロー 2—べンゾチアゾリル、 5—クロロー 6—フルォロ 一 2—べンゾチアゾリル、 5—メチル—2—ベンゾチアゾリル、 5—シァノー 2—べンゾチ ァゾリル、 5—トリフルォロメチルー 2—べンゾチアゾリル、 5—メチルチオ— 2—べンゾ チアゾリル、 5—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—フ ルォロキノリン一 2—ィル、 5—クロ口キノリン一 2—ィル、 6—クロ口キノリン一 2—ィ ル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 7—メチルキノリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメ チルキノリン一 2—ィル、 7—メトキシキノリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキノ リン一 2—ィル、 7—トリフルォロメトキシキノリン一 2—ィル、 5 , 7—ジフルォロキノ リン一 2—ィル、 6 , 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 5 , 7—ジクロロキノリン一 2 一ィル、 6， 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル、 5—クロ口一 7—フルォロキノリン一 2— ィル、 6—クロロー 7—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロロー 5—フルォロキノリン 一 2—ィル、 7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロロー 6—シァノキノ リン一 2—ィル、 7—シァノー 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—フルオロー 7—トリ フルォロメチルキノリン一 2—ィル、 5 , 6 , 7—トリフルォロキノリン一 2—ィル、 5— フルォロキナゾリン一 2—ィル、 6—フルォロキナゾリン— 2—ィル、 7—フルォロキナゾ リン一 2—ィル、 5—クロ口キナゾリン一 2—ィル、 6—クロ口キナゾリン一 2—ィル、 7 一クロ口キナゾリン一 2—ィル、 7—メチルキナゾリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメチ ルキナゾリン一 2—ィル、 7—メトキシキナゾリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキ ナゾリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメトキシキナゾリン一 2—ィル、 5 , 7—ジフルォ 口キナゾリン一 2—ィル、 6 , 7—ジフルォロキナゾリン— 2—ィル、 5 , 7—ジクロロキ ナゾリン一 2—ィル、 6 , 7—ジクロ口キナゾリン一 2—ィル、 5—クロロー 7—フルォロ キナゾリン一 2—ィル、 6—クロロー 7—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 7—クロ口一 5 一フルォロキナゾリン一 2—ィル、 7—クロロー 6—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 7— クロ口— 6—シァノキナゾリン— 2—ィル、 7—シァノー 6—フルォロキナゾリン一 2—ィ ル、 6—フルオロー 7—トリフルォロメチルキナゾリン一 2—ィル及び 5 , 6， 7—トリフ ルォロキナゾリンー 2—ィル基から成る群より選択されたものであり、 (20) · A is 2-thiazolyl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, quinoline 2-yl, quinazoline-1-yl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4-isopropyl-12-thiazolyl, 4-tert-butyl-2-thiazolyl, 4-trifluoromethyl-2-thiazolyl, 5- Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5_isopropyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl, 5-tert-butyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5 _trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro-1-pyridyl, 5,6-dimethyl-2-pyridyl, 5H-6,7-dihydrocyclopentene [b] pyridine-12-yl, 5, 6 7,8-tetrahydroquinoline-1-yl, 5,6-difluoro-2-pyrimidinyl, 5,6-dichloro-2-pyrimidinyl, 5,6-dimethyl-2-pyrimidinyl, 6-trifluoromethyl-1-2 —Pyrimidinyl, 5H—6,7-dihydrocyclopentene [d] pyrimidine-12-yl, 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-12- ^ Γ, 6-fluoro-2-benzozoxazolyl, 5-Fluoro-2-benzoxazolyl, 5,6-difluoro-2-benzoxazolyl, 6-chloro-2-benzoxazolyl, 5-chloro-1,2-benzozoazolyl, 5,6-dichloro-2-benzobenzoxazolyl, 5-chloro- 6-Fluoro-2-benzoxazolyl, 5-methyl-2-benzoxazolyl, 5-cyano_2-benzoxazolyl, 5-trifluoromethyl-2-benzo Sazolyl, 5-methylthio-1-benzobenzoxazolyl, 6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-fluoro-2-benzothiazolyl, 5,6-difluoro-2-benzothiazolyl, 6-chloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-2- Benzothiazolyl, 5, 6-dichloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-6-fluoro-12-benzothiazolyl, 5-methyl-2-benzothiazolyl, 5-cyano-2-benzothiazolyl, 5-trifluoromethyl-2-benzyl Nzothiazolyl, 5-methylthio-2-benzothiazolyl, 5-fluoroquinoline-1-yl, 6-fluoroquinoline-1-yl, 7-fluoroquinoline-1-yl, 5-chloroquinoline-12- 7-methylquinoline 1-2-yl, 7-methylquinoline 1-2-yl, 7-methylquinoline-2-yl, 7- Trifluoromethyl-2-quinyl, 7-methoxyquinoline-2-yl, 7-difluoromethoxyquinoline-2-yl, 7-trifluoromethoxyquinoline-1-yl, 5,7-difluoroquino Phosphorus 2-yl, 6, 7-Difluoroquinoline 1-2-yl, 5,7-Dichloroquinoline 121-yl, 6,7-Dichloro mouth Quinoline 1-2-yl, 5-Chrome mouth 7-Fluoroquinoline 1-2-yl, 6-Chloro-7-Fluoroquinoline 1-2-yl, 7-Chloro-5-Fluoroquinoline 1-2-yl, 7-Chloro-6-Fluoroquinoline 1-2-yl, 7-Chloro-6 —Cyanokinoline 1-yl, 7—Cyanaw 6—Fluoroquinoline 1-yl, 6-fluoro-7-tri Fluoromethylquinoline 1-2-yl, 5, 6, 7-Trifluoroquinoline 1-2-yl, 5-Fluoroquinazoline 1-2-yl, 6-Fluoroquinazoline-2-yl 7-Fluoroquinazoline 1-2-yl, 5-Black mouth quinazoline 1-2-yl, 6-Black mouth quinazoline 1-2-yl, 7 Black-mouth quinazoline 1-2-yl, 7-Methylquinazoline 1-2 -Yl, 7-trifluoromethylquinazoline-l-yl, 7-methoxyquinazoline-l-yl, 7-difluoromethoxyquinazoline-l-yl, 7-trifluoromethylquinazoline-l-yl , 5,7-Difluoro quinazoline-1-yl, 6,7-Difluoroquinazoline-2-yl, 5,7-Dichloroquinazoline-1-yl, 6,7-Dichloroquinazoline-1-2- 5-yl-7-fluoroquinazoline-1-yl, 6-chloro-7- Fluoroquinazoline-1 2-yl, 7-Black mouth 5 1 Fluoroquinazoline 1-2-yl, 7-Chloro-6-Fluoroquinazoline 1-2-yl, 7-Black mouth 6-Cyanokinazoline- 2-yl, 7-cyano 6-fluoroquinazoline-1-yl, 6-fluoro-7-trifluoromethylquinazoline-1-yl and 5,6,7-trifluoroquinazoline-2- Selected from the group consisting of
Bが、 式一 C H= C H—又は式— C H 2 O—であり、 B is the formula CH = CH— or the formula—CH 2 O—,
Xが、 酸素原子又は硫黄原子であり、  X is an oxygen atom or a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 フルォロ メチレン、 ジフルォロメチレン、 1—フルォロエチレン、 2—フルォロエチレン、 1 , 1一 ジフルォロエチレン、 2， 2—ジフルォロエチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2 —メチルエチレン、 1 , 1—ジメチルエチレン、 2 , 2—ジメチルエチレン、 1ーェチルェ チレン、 2—ェチルエチレン、 1—メトキシエチレン、 2—メトキシエチレン、 1—フルォ ロトリメチレン、 2—フルォロトリメチレン、 3—フルォロトリメチレン、 1， 1—ジフル ォロトリメチレン、 2， 2—ジフルォロトリメチレン、 3 , 3—ジフルォロトリメチレン、 Y is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene , 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, 1-ethylethylene, 2-ethylethylene, 1-methoxyethylene, 2-methoxyethylene, 1-fluorotrimethylene, 2- Fluorotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1-difluorotrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3-difluorotrimethylene,
1—メチルトリメチレン、 2一メチルトリメチレン、 1， 1—ジメチルトリメチレン、 2 ,1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,
2—ジメチルトリメチレン、 3 , 3—ジメチルトリメチレン、 2， 2—ジェチルトリメチレ ン、 2—メトキシトリメチレン、 3—メトキシトリメチレン、 2 , 2—ジメトキシトリメチ レン、 3 , 3—ジメトキシトリメチレン、 （a— 1 ) 基、 （a— 2 ) 基、 （a— 3 ) 基、 ( a— 4 ) 基、 （a— 5 ) 基及び （a— 6 ) 基から成る群より選択されたものであり、 Zが、 カルポキシル、 1 H—テトラゾ一ル— 5—ィル、 メタンスルホニルァミノ、 ェタン スルホニルァミノ、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ、 フエニルスルホニルァミノ、 ： p —フルオロフェニルスルホニルァミノ、 p—クロ口フエニルスルホニルァミノ、 o—メチル フエニルスルホニルァミノ、 ρ—メチルフエニルスルホニルァミノ、 p—トリフルォロメチ ルフエニルスルホニルァミノ、 o—メトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—メトキシフエ ニルスルホニルァミノ、 p—ジフルォロメトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—トリフル ォロメトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—二トロフエニルスルホニルァミノ、 p—シァ ノフエニルスルホニルァミノ、 メタンスルホニルァミノ力ルポニル、 エタンスルホニルアミ ノカルポニル、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ力ルポニル、 フエニルスルホニルアミ ノカルポニル、 p—フルオロフェニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—クロ口フエニルス ルホニルァミノ力ルポニル、 o—メチルフエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—メチル フエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—トリフルォロメチルフエニルスルホニルァミノ 力ルポニル、 o—メトキシフエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—メトキシフエニルス ルホニルァミノ力ルポニル、 p—ジフルォロメトキシフエニルスルホニルァミノ力ルポ二 ル、 p—トリフルォロメトキシフエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 ρ—ニトロフエニル スルホニルァミノカルボニル及び p—シァノフエニルスルホニルァミノ力ルポ二ル基から成 る群より選択されたものであり、 2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, 2,2-getyltrimethylene, 2-methoxytrimethylene, 3-methoxytrimethylene, 2,2-dimethoxytrimethylene, 3,3-dimethoxy Trimethylene, selected from the group consisting of (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) and (a-6) Wherein Z is carboxyl, 1 H-tetrazol-5-yl, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, phenylsulfonylamino, p-fluorophenyl Sulfonylamino, p-chlorophenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, ρ-methylphenylsulfonylamino, p-trifluoromethylsulfenylamino, o— Toxiphenylsulfonylamino, p-methoxyphenylsulfonylamino, p-difluoromethoxyphenylsulfonylamino, p-trifluoromethoxyphenylsulfonylamino, p-ditrophenylsulfonylamino, p— Cyanophenylsulfonylamino, methanesulfonylaminopropyl, ethanesulfonylaminocarbonyl, trifluoromethanesulfonylaminocarbonyl, phenylsulfonylamino Nocarponyl, p-Fluorophenylsulfonylaminopropyl, p-chlorophenylsulfonylaminopropyl, o-methylphenylsulfonylaminopropyl, p-methylphenylsulfonylaminopropyl, p-trifluoromethyl Enylsulfonylaminopropyl, o-methoxyphenylsulfonylaminopropyl, p-methoxyphenylsulfonylaminopropyl, p-difluoromethoxyphenylsulfonylaminopropyl, p-trifluoromethoxypropyl Selected from the group consisting of enylsulfonylaminocarbonyl, ρ-nitrophenylsulfonylaminocarbonyl and p-cyanophenylsulfonylaminocarbonyl,
Dが炭素原子、 Eが窒素原子であるベンゾシク口ヘプ夕ピリジン化合物、  A benzocyclohexylpyridine compound wherein D is a carbon atom and E is a nitrogen atom,
( 2 1 ) . Aが、 2—ピリジル、 2—ベンゾチアゾリル、 キノリン— 2—ィル、 5 , 6—ジ フルオロー 2—ピリジル、 5 , 6—ジクロロー 2—ピリジル、 5， 6—ジメチル一 2—ピリ ジル、 5， 6 , 7， 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 6—フルオロー 2—べンゾチア ゾリル、 5—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5 , 6—ジフルオロー 2—べンゾチアゾリ ル、 6—クロロー 2—べンゾチアゾリル、 5—クロ口一 2—ベンゾチアゾリル、 5 , 6—ジ クロロー 2—べンゾチアゾリル、 5—クロ口一 6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル、 5— メチルー 2—べンゾチアゾリル、 5—シァノー 2—ベンゾチアゾリル、 5—トリフルォロメ チルー 2—べンゾチアゾリル、 5—メチルチオ一 2—べンゾチアゾリル、 5—フルォロキノ リン一 2—ィル、 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリン一 2—^ Γル、 5 一クロ口キノリン一 2—ィル、 6—クロ口キノリン一 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2— ィル、 7—メチルキノリン— 2—ィル、 7—トリフルォロメチルキノリン一 2—ィル、 7— メトキシキノリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキノリン一 2—ィル、 7—トリフル ォロメトキシキノリン一 2—ィル、 5， 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6， 7—ジフ ルォロキノリン一 2—ィル、 5， 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル、 6 , 7—ジクロ口キノ リン一 2—ィル、 5—クロロー 7—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—クロロー 7—フルォ 口キノリン一 2—ィル、 7—クロ口一 5—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロロー 6— フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロロー 6—シァノキノリン一 2—ィル、 7—シァノー 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—フルオロー 7—トリフルォロメチルキノリン一 2— ィル及び 5 , 6 , 7—トリフルォロキノリン一 2—ィル基から成る群より選択されたもので あり、  (2 1). A is 2-pyridyl, 2-benzothiazolyl, quinoline-2-yl, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro-2-pyridyl, 5,6-dimethyl-1-2- Pyridyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl, 6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-fluoro-2-benzothiazolyl, 5,6-difluoro-2-benzothiazolyl, 6-chloro- 2-benzothiazolyl, 5-chloro-2-benzothiazolyl, 5,6-dichloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-methyl-2-benzothiazolyl, 5-cyano 2- Benzothiazolyl, 5-trifluoromethylyl-2-benzothiazolyl, 5-methylthio-2-benzothiazolyl, 5-fluoroquinoline-1-yl, 6-fluoroquinoline-1 2- 7-Fluoroquinoline 1-2- ^ Γ, 5-chloroquinoline 1-2-yl, 6-chloroquinoline 1-2-yl, 7-chloroquinoline 1-2-yl, 7-methylquinoline 2-yl, 7-trifluoromethylquinoline 1-2-yl, 7-methoxyquinoline 1-2-yl, 7-difluoromethoxyquinoline 1-2-yl, 7-trifluoromethoxyquinoline 1-2 —Yl, 5,7—difluoroquinoline-1-yl, 6,7—difluoroquinoline-1-yl, 5,7—dichroquinoline 1-2—yl, 6,7—dichroquinoquino Phosphorus 2-yl, 5-chloro-7-fluoroquinoline 1-2-yl, 6-chloro-7-fluoro mouth quinoline 1-2-yl, 7-chloro mouth one 5-fluoroquinoline 1-2-yl, 7-chloro- 6—Fluoroquinoline 1-2—yl, 7—Chloro 6—Cyanokinoline 1-2—yl, 7—Shia -Selected from the group consisting of 6-fluoroquinoline-12-yl, 6-fluoro-7-trifluoromethylquinoline-12-yl and 5,6,7-trifluoroquinoline-12-yl group And
Bが、 式— C H = C H—又は式一 C H 2 〇一であり、 B is of the formula — CH = CH— or the formula CH 2 〇
Xが、 硫黄原子であり、  X is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 フルォロメチレン、 ジフルォロメチレン、 1 一フルォロエチレン、 2—フルォロエチレン、 1 , 1—ジフルォロェチレン、 2， 2—ジフ ルォロエチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 1一フルォロト リメチレン、 2—フルォロトリメチレン、 3—フルォロトリメチレン、 1 , 1—ジフルォロ トリメチレン、 2 , 2—ジフルォロトリメチレン、 3 , 3—ジフルォロトリメチレン、 1一 メチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1 , 1ージメチルトリメチレン、 2 , 2 - ジメチルトリメチレン、 3 , 3—ジメチルトリメチレン、 （a— 4 ) 基、 （a— 5 ) 基及び ( a— 6 ) 基から成る群より選択されたものであり、 Y is methylene, ethylene, trimethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methyl Ethylene, 1-fluorotrimethylene, 2-fluorotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1-difluorotrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3-difluorotrimethylene, 1-1 Methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, (a-4) group, (a-5) group and (a — 6) is selected from the group consisting of
Zが、 カルポキシル、 1 H—テトラゾールー 5—ィル、 メタンスルホニルァミノ、 トリフ ルォロメタンスルホニルァミノ、 フエニルスルホニルァミノ、 o—メチルフエニルスルホニ ルァミノ、 p—メチルフエニルスルホニルァミノ、 メ夕ンスルホニルァミノカルポニル、 1、 リフルォロメタンスルホニルァミノカルボニル、 フエニルスルホニルァミノカルボニル、 o 一メチルフエニルスルホニルァミノカルボニル及び p—メチルフエニルスルホニルァミノ力 ルポニル基から成る群より選択されたものであり、  Z is carboxyl, 1 H-tetrazole-5-yl, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, phenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, p-methylphenylsulfonylamino, Mesulfonylaminocarbonyl, 1, trifluoromethanesulfonylaminocarbonyl, phenylsulfonylaminocarbonyl, o-methylphenylsulfonylaminocarbonyl and p-methylphenylsulfonylaminocarbonyl group from the group consisting of luponyl groups Selected,
Dが窒素原子、 Eが炭素原子であるべンゾシクロへプタピリジン化合物、  A benzocycloheptapyridine compound wherein D is a nitrogen atom and E is a carbon atom,
( 2 2 ) . Aが、 2—ピリジル、 2—べンゾチアゾリル、 キノリン一 2—ィル、 5 , 6—ジ フルオロー 2—ピリジル、 5 , 6—ジクロ口一 2—ピリジル、 5， 6—ジメチルー 2—ピリ ジル、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 6—フルオロー 2—べンゾチア ゾリル、 5—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5， 6—ジフルオロー 2—べンゾチアゾリ ル、 6—クロロー 2 _ベンゾチアゾリル、 5—クロロー 2—べンゾチアゾリル、 5 , 6—ジ クロ口一 2—べンゾチアゾリル、 5—クロ口— 6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル、 5― メチルー 2—ベンゾチアゾリル、 5—シァノー 2—べンゾチアゾリル、 5—トリフルォロメ チル— 2—ベンゾチアゾリル、 5—メチルチオ一 2—べンゾチアゾリル、 5—フルォロキノ リン一 2—ィル、 6 _フルォロキノリンー 2一ィル、 7—フルォロキノリンー 2—ィル、 5 —クロ口キノリン一 2—ィル、 6—クロ口キノリン一 2—ィル、 7一クロ口キノリン一 2— ィル、 7—メチルキノリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメチルキノリン一 2—ィル、 Ί -- メトキシキノリン— 2—ィル、 7ージフルォロメトキシキノリンー 2—ィル、 7—トリフル ォロメトキシキノリン一 2 fル、 5， 7—ジフルォロキノリン一 2—^ Γル、 6 , 7—ジフ ルォロキノリン一 2—ィル、 5 , 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル、 6 , 7—ジクロ口キノ リン一 2—ィル、 5—クロロー 7—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—クロ口一 7—フルォ 口キノリンー2—ィル、 7—クロロー 5—フルォロキノリンー 2一^ rル、 7—クロロー 6— フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロロー 6—シァノキノリン一 2—ィル、 7—シァノー 6—フルォロキノリン一 2一ィル、 6—フルオロー 7—トリフルォロメチルキノリン一 2— ィル及び 5 , 6 , 7—トリフルォロキノリン— 2—ィル基から成る群より選択されたもので あり、  (2 2). A is 2-pyridyl, 2-benzothiazolyl, quinolin-1-yl, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro-1--2-pyridyl, 5,6-dimethyl- 2-pyridyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl, 6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-fluoro-2-benzothiazolyl, 5,6-difluoro-2-benzothiazolyl, 6 —Chloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-2-benzothiazolyl, 5,6-dichloro-1,2-benzothiazolyl, 5-chloro—6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-methyl-2-benzothiazolyl, 5-cyano 2 —Venzothiazolyl, 5—trifluoromethyl—2—Benzothiazolyl, 5-methylthio-12-benzothiazolyl, 5-fluoroquinoline-1-yl, 6 _fluoroquinoline-21 7-Fluoroquinoline-2-yl, 5—Chloroquinoline 1-2-yl, 6-Chloroquinoline 1-2-yl, 7-Chloroquinoline 1-2-yl, 7-Methylquinoline 1-2-yl, 7-trifluoromethylquinoline 1-2-yl, Ί-methoxyquinoline-2-yl, 7-difluoromethoxyquinoline-2-yl, 7-trifluoromethoxyquinoline 1,2 f, 5,7-difluoroquinoline-1 2 ^^, 6,7-difluoroquinoline-12-yl, 5,7-dichroquinoline quinoline-12-yl, 6,7-dichro Mouth quinoline 1-2-yl, 5-chloro-7-fluoroquinoline 1-2-yl, 6-chloro mouth 1 7-fluoro mouth quinoline-2-yl, 7-chloro-5-fluoroquinoline-2 ^ r 7-chloro-6-fluoroquinoline 1-2-yl, 7-chloro-6-cyanoquinoline 1-2-yl, 7-cyano 6- Selected from the group consisting of fluoroquinoline-121-yl, 6-fluoro-7-trifluoromethylquinoline-1-2-yl and 5,6,7-trifluoroquinoline-2-yl group,
Bが、 式一 C H = C H—又は式—C H 2 O—であり、 B is of the formula CH = CH— or the formula —CH 2 O—,
Xが、 硫黄原子であり、  X is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 フルォロメチレン、 ジフルォロメチレン、 1 一フルォロエチレン、 2—フルォロエチレン、 1 , 1ージフルォロエチレン、 2， 2—ジフ ルォロエチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 1一フルォロト リメチレン、 2—フルォロトリメチレン、 3—フルォロトリメチレン、 1 , 1—ジフルォロ トリメチレン、 2, 2—ジフルォロトリメチレン、 3, 3—ジフルォロトリメチレン、 1一 メチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1， 1ージメチル卜リメチレン、 2, 2— ジメチルトリメチレン、 3， 3—ジメチルトリメチレン、 (a— 4) 基、 (a- 5) 基及び (a— 6) 基から成る群より選択されたものであり、 Y is methylene, ethylene, trimethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methyl Ethylene, 1-fluorotrimethylene, 2-fluorotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1-difluoro Trimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3, 3 — Dimethyltrimethylene, selected from the group consisting of groups (a-4), (a-5) and (a-6);
Zが、 カルポキシル、 1H—テトラゾールー 5—ィル、 メタンスルホニルァミノ、 トリフ ルォロメタンスルホニルァミノ、 フエニルスルホニルァミノ、 o—メチルフエニルスルホニ ルァミノ、 P—メチルフエニルスルホニルァミノ、 メ夕ンスルホニルァミノ力ルポニル、 ト リフルォロメタンスルホニルァミノカルボニル、 フエニルスルホニルァミノカルボニル、 o 一メチルフエニルスルホニルァミノカルポニル及び p—メチルフエニルスルホニルァミノ力 ルポニゾレ基から成る群より選択されたものであり、  Z is carboxyl, 1H-tetrazole-5-yl, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, phenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, P-methylphenylsulfonylamino, Sulfonylaminoaminopropyl, trifluoromethanesulfonylaminocarbonyl, phenylsulfonylaminocarbonyl, o-methylphenylsulfonylaminocarbonyl and p-methylphenylsulfonylaminocarbonyl selected from the group consisting of luponizole groups It was done,
Dが炭素原子、 Eが窒素原子であるベンゾシク口へプタピリジン化合物、  A benzocyclene heptapyridine compound in which D is a carbon atom and E is a nitrogen atom,
(23) . Aが、 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリ ンー 2—ィル、 7—クロ口キノリン _2—ィル、 6, 7—ジフルォロキノリン _ 2 「ル、 6 , 7ージクロ口キノリンー 2—ィル及び 7—クロ口一 6—フルォロキノリンー 2—ィル基 から成る群より選択されたものであり、  (23) .A is 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl, 7-fluoroquinolin-2-yl, 7-chloroquinoline_2-yl, 6,7-difluoroquinoline _ 2, which is selected from the group consisting of 6,7 dicycloquinoline-2-yl and 7-chloro-6-fluoroquinoline-2-yl groups;
Bが、 式一 CH=CH—又は式— CH2 〇一であり、 B is the formula CH = CH— or the formula—CH 2 〇1,
Xが、 硫黄原子であり、  X is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ジフルォロメチレン、 1一フルォロェチレ ン、 2—フルォロエチレン、 1, 1—ジフルォロエチレン、 2, 2ージフルォロエチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 2， 2—ジフルォロトリメチレ ン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1, 1ージメチルトリメチレン、 2, 2—ジメチルトリメチレン、 3, 3—ジメチル卜リメチレン及び (a— 5) 基から成る 群より選択され ものであり、  Y is methylene, ethylene, trimethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene Methylethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene and ( a— is selected from the group consisting of:
Zが、 カルポキシル、 メタンスルホニルァミノ、 1、リフルォロメタンスルホニルァミノ、 メタンスルホニルァミノカルポニル及びトリフルォロメ夕ンスルホニルァミノカルポニル基 から成る群より選択されたものであり、  Z is selected from the group consisting of carboxyl, methanesulfonylamino, 1, trifluoromethanesulfonylamino, methanesulfonylaminocarbonyl and trifluoromethanesulfonylaminocarbonyl; and
Dが窒素原子、 Eが炭素原子であるベンゾシク口ヘプ夕ピリジン化合物、  D is a nitrogen atom, and E is a carbon atom.
(24) . Aが、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリ ンー 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 6， 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6， 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル及び 7—クロ口一 6—フルォロキノリン一 2—ィル基 力 ^成る群より選択されたものであり、  (24). A is 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline-2-yl, 7-fluoroquinolin-2-yl, 7-chloroquinoline-12-yl, 6,7-difluoro Quinoline-12-yl, 6,7-dichroquinone-12-yl and 7-chloro-16-fluoroquinoline-12-yl group, which is selected from the group consisting of:
Bが、 式一 CH=CH—又は式—CH2 O—であり、 B is the formula CH = CH— or the formula —CH 2 O—,
Xが、 硫黄原子であり、  X is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ジフルォロメチレン、 1一フルォロェチレ ン、 2—フルォロエチレン、 1, 1ージフルォロエチレン、 2, 2—ジフルォロエチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 2， 2—ジフルォロトリメチレ ン、 1ーメチレトリメチレン、 2ーメチルトリメチレン、 1, 1ージメチリレトリメチレン、 2, 2—ジメチルトリメチレン、 3, 3—ジメチルトリメチレン及び （a— 5) 基から成る 群より選択されたものであり、 Y is methylene, ethylene, trimethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene Methyl ethylene, 2,2-difluorotrimethylene Selected from the group consisting of 1,1-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene and the (a-5) group It was done,
Zが、 カルポキシル、 メタンスルホニルァミノ、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ、 メ夕ンスルホニルァミノカルポニル及びトリフルォロメ夕ンスルホニルァミノ力ルポニル基 力 ^ら成る群より選択されたものであり、  Z is selected from the group consisting of carboxyl, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, mesulfonylaminocarbonyl, and trifluoromethanesulfonylaminocarbonyl;
Dが窒素原子、 Eが窒素原子であるベンゾシク口ヘプ夕ピリジン化合物、  A benzocyclohexylpyridine compound wherein D is a nitrogen atom and E is a nitrogen atom,
(2 5) . Aが、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリ ン一 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 6, 7—ジフルォロキノリン一 2 fル、 6, 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル及び 7—クロ口一 6—フルォロキノリン一 2—ィル基 から成る群より選択されたものであり、  (2 5). A is 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline 1-2-yl, 7-fluoroquinoline 1-2-yl, 7-cloquinoline 1-2-yl, 6, 7-diflu Selected from the group consisting of 1,2-fluoroquinoline, 6,7-dichroquinoline-12-yl and 7-chloro- mouth-6-fluoroquinoline-12-yl groups,
Bが、 式一 CH=CH—又は式一 CH2 〇—であり、 B is a formula of CH = CH— or a formula of CH 2 、 —,
Xが、 硫黄原子であり、  X is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 卜リメチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチ ルエチレン及び （a— 5) 基から成る群より選択されたものであり、  Y is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene and the group (a-5);
Zが、 力ルポキシル基であり、  Z is a lipoxyl group,
Dが窒素原子、 Eが炭素原子であるベンゾシク口ヘプ夕ピリジン化合物、  D is a nitrogen atom, and E is a carbon atom.
(26) . Aが、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7 _フルォロキノリ ンー 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2—^ Γル、 6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6， 7—ジクロ口キノリンー 2—ィル及び 7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィル基 力、ら成る群より選択されたものであり、  (26). A is 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline-2-yl, 7_fluoroquinolin-2-yl, 7-chloroquinoline-1-2- ^ Γ, 6,7-difluo Roquinoline-1-yl, 6,7-dichroquinoline-2-yl and 7-chloro-6-fluoroquinolin-12-yl radicals, selected from the group consisting of:
Bが、 式—CH=CH—又は式一 CH2 O—であり、 B is a formula —CH = CH— or a formula —CH 2 O—,
Xが、 硫黄原子であり、  X is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチ ルエチレン及び （a— 5) 基から成る群より選択されたものであり、  Y is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene and the group (a-5);
Zが、 力ルポキシル基であり、  Z is a lipoxyl group,
Dが炭素原子、 Eが窒素原子であるベンゾシク口ヘプ夕ピリジン化合物、  A benzocyclohexylpyridine compound wherein D is a carbon atom and E is a nitrogen atom,
(2 7) . Aが、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリ ン一 2—^ Tル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 6， 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6, 7—ジクロ口キノリンー2—ィル及び 7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィル基 から成る群より選択されたものであり、  (2 7). A is 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline 1-2-yl, 7-fluoroquinoline 1-2- ^ T, 7-chloroquinoline 1-2-yl, 6, 7- Difluoroquinoline-1-yl, 6,7-dichroquinoline-2-yl and 7-chloro-6-fluoroquinolin-12-yl group,
Bが、 式— CH-CH—又は式— CH2 O—であり、 B is a formula — CH—CH— or a formula — CH 2 O—,
が、 硫黄原子であり、  Is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ェチリデン、 1—メチルエチレン、 2—メチ ルエチレン及び （a— 5) 基から成る群より選択されたものであり、  Y is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene and the group (a-5);
Zカ^ C1 一 C4 アルキル基；ベンジル基； C2 — C5 アルカノィルォキシ基で置換され た 一 C2 アルキル基； (C1 一 C4 アルコキシ） カルポニルォキシ基で置換された 一 C2 アルキル基；及び （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—イリレ) メ チル基から成る群より選択された保護基で保護ざれた力ルポキシル基であり、 Z is substituted by C 1 -C 4 alkyl group; benzyl group; C 2 -C 5 alkanoyloxy group And from (5-methyl-2 Okiso one 1, 3-Jiokisoren one 4- Irire) methylation group; the (C 1 one C 4 alkoxy) Karuponiruokishi one C 2 alkyl group substituted with a group; single C 2 alkyl groups A hydroxyl group protected by a protecting group selected from the group consisting of
Dが窒素原子、 Eが炭素原子であるベンゾシク口ヘプ夕ピリジン化合物、  D is a nitrogen atom, and E is a carbon atom.
(28) . Aが、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリ ンー 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6， 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル及び 7—クロロー 6—フルォロキノリンー 2一ィル基 から成る群より選択されたものであり、  (28). A is 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline-1-yl, 7-fluoroquinolin-2-yl, 7-chloroquinoline-12-yl, 6,7-difluoro Quinoline-12-yl, 6,7-dichroquinone-12-yl and 7-chloro-6-fluoroquinoline-21-yl, selected from the group consisting of:
Bが、 式一 CH=CH—又は式— CH2 O—であり、 B is of the formula CH = CH— or the formula — CH 2 O—,
Xが、 硫黄原子であり、  X is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチ ルエチレン及び （a— 5) 基から成る群より選択されたものであり、  Y is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene and the group (a-5);
Zが、 — C4 アルキル基；ベンジル基； C2 — C5 アルカノィルォキシ基で置換され た — C2 アルキル基； （Ci — C4 アルコキシ） カルポニルォキシ基で置換された 一 C2 アルキル基；及び （ 5 _メチル—2—ォキソ一 1, 3—ジォキソレン一 4- -ィル） メ チル基から成る群より選択された保護基で保護ざれた力ルポキシル基であり、 Z is — C 4 alkyl group; benzyl group; substituted with C 2 —C 5 alkanoyloxy group — C 2 alkyl group; (Ci—C 4 alkoxy) one C 2 alkyl group substituted with carbonylyloxy group And (5_methyl-2-oxo-l, 3-dioxolen-l-yl) methyl-protected lipoxyl group protected by a protecting group selected from the group consisting of:
Dが炭素原子、 Eが窒素原子であるべンゾシクロヘプ夕ピリジン化合物，  A benzocycloheptanylpyridine compound in which D is a carbon atom and E is a nitrogen atom,
(29) . A力 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリ ンー 2—ィル、 7 _クロ口キノリン一 2—ィル、 6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6， 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル及び 7—クロ口一 6—フルォロキノリン一 2—ィル基 から成る群より選択されたものであり、  (29). A force 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline-1-yl, 7-fluoroquinoline-2-yl, 7_chloroquinoline-12-yl, 6,7-difluoroquinoline Selected from the group consisting of 1-2-yl, 6,7-dichroquinoline-12-yl and 7-chloro-6-fluoroquinoline-12-yl groups,
Bが、 式一 CH = CH—又は式一 CH2 O—であり、 B is formula CH = CH— or formula CH 2 O—,
Xが、 硫黄原子であり、  X is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチ ルエチレン及び （a— 5) 基から成る群より選択されたものであり、  Y is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene and the group (a-5);
Zが、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 ァセトキシメチ ル、 1ーァセトキシェチル、 ビバロイルォキシメチル及び 1一ビバロイルォキシェチル基か ら成る群より選択された保護基で保護ざれた力ルポキシル基であり、  Z is a protecting group selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, acetoxmethyl, 1-acetoxityl, bivaloyloxymethyl, and 1-bivaloyloxethyl Protected by a lipoxyl group,
Dが窒素原子、 Eが炭素原子であるベンゾシク口ヘプ夕ピリジン化合物、  D is a nitrogen atom, and E is a carbon atom.
(30) . Aが、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリ ン一 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6, 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル及び 7—クロロー 6—フルォ□キノリン一 2—ィル基 から成る群より選択されたものであり、  (30). A is 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline 1-2-yl, 7-fluoroquinoline 1-2-yl, 7-chloroquinoline 1-2-yl, 6, 7-difluo Selected from the group consisting of loquinoline 1-2-yl, 6,7-dichroquinone-12-yl and 7-chloro-6-fluoro □ quinoline-12-yl group,
Bが、 式— CH=CH—又は式— CH2 〇一であり、 B is the formula—CH = CH—or the formula—CH 2
Xが、 硫黄原子であり、  X is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ェチリデン、 1—メチルエチレン、 2—メチ ルエチレン及び （a— 5 ) 基から成る群より選択されたものであり、 Y is methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methyl Selected from the group consisting of ethylene and the (a-5) group;
が、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 ァセトキシメチ ル、 1ーァセトキシェチル、 ビバロイルォキシメチル及ぴ 1—ピバロイルォキシェチル基か ら成る群より選択された保護基で保護ざれた力ルポキシル基であり、  Is a protecting group selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, acetoxmethyl, 1-acetoxityl, bivaloyloxymethyl and 1-pivaloyloxethyl Protected by a lipoxyl group,
Dが炭素原子、 Eが窒素原子であるべンゾシクロヘプ夕ピリジン化合物。  Benzocycloheptane pyridine compound in which D is a carbon atom and E is a nitrogen atom.
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
( I ) 第 1表 (I) Table 1
A B D E X-Y-Z A B D E X-Y-Z
6,7-diF-Q -CH=CH- N C - OCH2COOH 6,7-diF-Q -CH = CH- NC-OCH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH=CH- N C -OCH(CH3)COOH 6,7-diF-Q -CH = CH- NC -OCH (CH 3 ) COOH
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -OCH2CH2COOH 6,7-diF-Q -CH = CH- N c -OCH 2 CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -OCH2CH(CH3)COOH6,7-diF-Q -CH = CH- N c -OCH 2 CH (CH 3 ) COOH
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -OCH2C(CH2CH2)CH2COOH6,7-diF-Q -CH = CH- N c -OCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH2COOH 6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH(CH3)COOH 6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH (CH 3 ) COOH
6,7-diF-Q ~CH=CH- N c -SCH2CH2COOH 6,7-diF-Q ~ CH = CH- N c -SCH 2 CH 2 COOH
6,7-diF-Q - CH=CH - N c -SCH2CH(CH3)COOH6,7-diF-Q-CH = CH-N c -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH2C(CH3)2COOH6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH 2 C (CH 3 ) 2 COOH
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH2CH(CH2CH3)COOH6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH 2 CH (CH 2 CH 3 ) COOH
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH(CH3)CH2COOH6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH (CH 3 ) CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SC(CH3)2CH2COOH6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SC (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH2CH2CH2COOH6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH 2 CH 2 CH 2 COOH
6,7-diF-Q - CH=CH - N c -SCH2CH(CH3)CH2COOH6,7-diF-Q-CH = CH-N c -SCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH2C(CH3)2CH2COOH6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH2CF2COOH 6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH 2 CF 2 COOH
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH2CF2CH2COOH6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH 2 CF 2 CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH2-Tet 6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH 2 -Tet
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH2CH2-Tet 6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH 2 CH 2 -Tet
6,7-diF-Q - CH=CH- N c -SCH2NHS02CF3 6,7-diF-Q-CH = CH- N c -SCH 2 NHS0 2 CF 3
6,7-diF-Q - CH-CH- N c -SCH2CONHS02CH3 6,7-diF-Q-CH-CH- N c -SCH 2 CONHS0 2 CH 3
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH2CONHS02CF 6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH 2 CONHS0 2 CF
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH2CONHS02Ph 6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH 2 CONHS0 2 Ph
6,7-diF-Q - CH=CH - N c -SCH2CONHS02(2-CH3-Ph)6,7-diF-Q - CH = CH - N c -SCH 2 CONHS0 2 (2-CH 3 -Ph)
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH2CH2NHS02CF3 6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH 2 CH 2 NHS0 2 CF 3
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH2CH2CONHS02CH3 6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CH 3
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH2CH2CONHS02CF3 6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CF 3
6,7-diF-Q -CH=CH- N c -SCH2CH2CONHS02Ph 6,7-diF-Q -CH=CH- N C -SCH2CH2CONHS02(2-CH3-l6,7-diF-Q -CH = CH- N c -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 Ph 6,7-diF-Q -CH = CH- NC -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 (2-CH 3 -l
6,7-diF-Q -CH=CH- N C -CH2COOH 6,7-diF-Q -CH = CH- NC -CH 2 COOH
6,7-diF-GJ - CH=CH - N C -CH2CH2COOH 6,7-diF-GJ-CH = CH-NC -CH 2 CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH=CH- N C -CH2CH2CH2COOH 6,7-diF-Q -CH = CH- NC -CH 2 CH 2 CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH20- N C -OCH2COOH 6,7-diF-Q -CH 2 0- NC -OCH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH20- N C -OCH(CH3)COOH 6,7-diF-Q -CH 2 0- NC -OCH (CH 3 ) COOH
6,7-diF-Q -CH20- N C -OCHzCH2COOH 6,7-diF-Q -CH 2 0- NC -OCH z CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH20- N C -OCH2CH(CH3)COOH6,7-diF-Q -CH 2 0- NC -OCH 2 CH (CH 3 ) COOH
6,7-diF-Q - CH20_ N C -OCH2C(CH2CH2)CH2COOH6,7-diF-Q-CH 2 0_ NC -OCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH20- N C -SCH2COOH 6,7-diF-Q -CH 2 0- NC -SCH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH20- N c -SCH(CH3)COOH 6,7-diF-Q -CH 2 0- N c -SCH (CH 3 ) COOH
6,7-diF-Q - CH20 - N C -SCH2CH2COOH 6,7-diF-Q-CH 2 0-NC -SCH 2 CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH20- N C -SCH2CH(CH3)COOH6,7-diF-Q -CH 2 0- NC -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
6,7-diF-Q -CH20- N C -SCH2C(CH3)2COOH 6,7-diF-Q -CH 2 0- NC -SCH 2 C (CH 3 ) 2 COOH
6,7-diF-Q -CH20- N C -SCH2CH(CH2CH3)COOH6,7-diF-Q -CH 2 0- NC -SCH 2 CH (CH 2 CH 3 ) COOH
6,7-diF-Q - GH20 - N C -SCH(CH3)CH2COOH6,7-diF-Q-GH 20- NC -SCH (CH 3 ) CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH20- N C -SC(CH3)2CH2COOH 6,7-diF-Q -CH 2 0- NC -SC (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH,0- N C -SCH2CH2CH2COOH 6,7-diF-Q -CH, 0- NC -SCH 2 CH 2 CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CHzO- N C -SCH2CH(CH3)CH2COOH6,7-diF-Q -CH z O- NC -SCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 COOH
6,7-diF-Q -GH20- N C -SCH2C(CH3)2CH2COOH6,7-diF-Q -GH 2 0- NC -SCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CHzO- N C -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH6,7-diF-Q -CH z O- NC -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH20- N C -SCH2CF2COOH 6,7-diF-Q -CH 2 0- NC -SCH 2 CF 2 COOH
6,7-diF-Q -CH20- N c -SCH2CF2CH2COOH 6,7-diF-Q -CH 2 0- N c -SCH 2 CF 2 CH 2 COOH
6,7-diF-Q -CH20- N C -SCH2-Tet 6,7-diF-Q -CH 2 0- NC -SCH 2 -Tet
6,7-diF-Q -CH20- N C -SCH2CH2-Tet 6,7-diF-Q -CH 2 0- NC -SCH 2 CH 2 -Tet
6,7-diF-Q -CHzO- N c -SCH2NHS02CF3 6,7-diF-Q -CH z O- N c -SCH 2 NHS0 2 CF 3
6,7-diF-Q -CH20- N c -SCH2CONHS02CH3 6,7-diF-Q -CH 2 0- N c -SCH 2 CONHS0 2 CH 3
6,7-diF-Q -CH20- N c -SCH2CONHS02CF3 6,7-diF-Q -CH 2 0- N c -SCH 2 CONHS0 2 CF 3
6,7-diF-Q -CH20- N c -SCH2CONHS02Ph 6,7-diF-Q -CH 2 0- N c -SCH 2 CONHS0 2 Ph
6,7-diF-Q -CH20- N c -SCH2CONHS02(2-CH3-Ph) 6,7-diF-Q -CH 2 0- N c -SCH 2 CONHS0 2 (2-CH 3 -Ph)
丄 o
Figure imgf000032_0001
2Qdi HF0- r— W 丄 o
Figure imgf000032_0001
2Qdi HF0- r— W
31 31
91 7-CI.6-F-Q -CH=CH- N C -SCH2CONHS02CH3 91 7-CI.6-FQ -CH = CH- NC -SCH 2 CONHS0 2 CH 3
92 7-CI.6-F-Q -CH=CH- N C -SCH2CONHS02CF3 92 7-CI.6-FQ -CH = CH- NC -SCH 2 CONHS0 2 CF 3
93 7-CI.6-F-Q -CH=CH- N C -SCH2CONHS02Ph 93 7-CI.6-FQ -CH = CH- NC -SCH 2 CONHS0 2 Ph
94 7-CI.6-F-Q -CH=CH- N C -SCH2CONHS02(2-CH3-Ph)94 7-CI.6-FQ -CH = CH- NC -SCH 2 CONHS0 2 (2-CH 3 -Ph)
95 7-CI.6-F-Q -CH=CH- N C -SCH2CH2NHS02CF3 95 7-CI.6-FQ -CH = CH- NC -SCH 2 CH 2 NHS0 2 CF 3
96 7-CI.6-F-Q -CH=CH- N C -SCH2CH2CONHS02CH3 96 7-CI.6-FQ -CH = CH- NC -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CH 3
97 7-CI.6-F-Q -CH=CH- N C -SCH2CH2CONHS02CF3 97 7-CI.6-FQ -CH = CH- NC -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CF 3
98 7-01,6-F-Q -CH=CH- N C -SCH2CH2CONHS02Ph 98 7-01,6-FQ -CH = CH- NC -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 Ph
99 7-CI.6-F-Q -CH=CH- N C -SCH2CH2CONHS02(2-CH3-Ph)99 7-CI.6-FQ -CH = CH- NC -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 (2-CH 3 -Ph)
100 7-CI,6-F-Q -CH=CH- N C -CHJJCOOH 100 7-CI, 6-F-Q -CH = CH- N C -CHJJCOOH
101 7-CI.6-F-Q -CH=CH- N C -CH2CH2COOH 101 7-CI.6-FQ -CH = CH- NC -CH 2 CH 2 COOH
102 7-CI.6-F-Q -CH=CH- N C -CH2CH2CH2COOH 102 7-CI.6-FQ -CH = CH- NC -CH 2 CH 2 CH 2 COOH
103 7-CI.6-F-Q - CH20 - N C -OCH2COOH 103 7-CI.6-FQ-CH 20- NC -OCH 2 COOH
104 7-CI.6-F-Q -CH20- N C -OCH(CH3)COOH 104 7-CI.6-FQ -CH 2 0- NC -OCH (CH 3 ) COOH
105 7-CI.6-F-Q - CH20 - N C -OCH2CH2COOH 105 7-CI.6-FQ-CH 20- NC -OCH 2 CH 2 COOH
106 7-CI.6-F-Q -CH20- N C -OCH2CH(CH3)COOH 106 7-CI.6-FQ -CH 2 0- NC -OCH 2 CH (CH 3 ) COOH
107 7-CI.6-F-Q -CH20- N C -OGH2G(CH2CH2)CH2COOH107 7-CI.6-FQ -CH 2 0- NC -OGH 2 G (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
108 7-CI.6-F-Q - CH20 - N C -SCH2COOH 108 7-CI.6-FQ-CH 2 0-NC -SCH 2 COOH
109 7-Clr6-F-Q - GH20 - N C -SCH(CH3)COOH 109 7-Cl r 6-FQ-GH 20- NC -SCH (CH 3 ) COOH
110 7-CI.6-F-Q -CH20- N C -SCH∑CH2COOH 110 7-CI.6-FQ -CH 2 0- NC -SCH ∑ CH 2 COOH
111 7-CI.6-F-Q - CH20 - N C -SCH2CH(CH3)COOH 111 7-CI.6-FQ-CH 20- NC -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
112 7-CI.6-F-Q -CH20- N C -SCH2C(CH3)2COOH 112 7-CI.6-FQ -CH 2 0- NC -SCH 2 C (CH 3 ) 2 COOH
113 7-CI,6-F-Q -CH20- N C -SCH2CH(CH2CH3)COOH113 7-CI, 6-FQ -CH 2 0- NC -SCH 2 CH (CH 2 CH 3 ) COOH
114 7-CI.6-F-Q -CH20- N C -SCH(CH3)CH2COOH 114 7-CI.6-FQ -CH 2 0- NC -SCH (CH 3 ) CH 2 COOH
115 7-CI.6-F-Q -CH20- N C -SC(CH3)2CH2COOH 115 7-CI.6-FQ -CH 2 0- NC -SC (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
116 7-CI.6-F-Q - CH20- N c -SCH2CH2CH2COOH 116 7-CI.6-FQ-CH 2 0- N c -SCH 2 CH 2 CH 2 COOH
117 7-CI.6-F-Q - CH20 - N c -SCH2CH(CH3)CH2COOH117 7-CI.6-FQ-CH 20- N c -SCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 COOH
118 7-CI,6-F-Q - CH20 - N c -SCH2C(CH3)2CH2COOH118 7-CI, 6-FQ-CH 20- N c -SCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
119 7-CI.6-F-Q - CH20 - N c -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH119 7-CI.6-FQ-CH 20- N c -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
120 7-CI.6-F-Q -CH20- N c -SCH2CF2COOH 121 7-CI.6-F-Q - CH20 - N C -SCH2CF2CH2COOH 120 7-CI.6-FQ -CH 2 0- N c -SCH 2 CF 2 COOH 121 7-CI.6-FQ-CH 20- NC -SCH 2 CF 2 CH 2 COOH
122 7-CI.6-F-Q -CH20- N C -SCH2-Tet 122 7-CI.6-FQ -CH 2 0- NC -SCH 2 -Tet
123 7-CI.6-F-Q - GH20 - N C -SCH2CH2-Tet 123 7-CI.6-FQ-GH 2 0-NC -SCH 2 CH 2 -Tet
124 7-CI.6-F-Q -CH20- N C -SCH2NHS02CF3 124 7-CI.6-FQ -CH 2 0- NC -SCH 2 NHS0 2 CF 3
125 7- C 6 - F-Q -CH20- N C -SCH2CONHS02CH3 125 7- C 6-FQ -CH 2 0- NC -SCH 2 CONHS0 2 CH 3
126 7-CI.6-F-Q -CH,0- N C -SCH2CONHS02CF3 126 7-CI.6-FQ -CH, 0- NC -SCH 2 CONHS0 2 CF 3
127 7-CIF6-F-Q -CH20- N C -SGH2CONHS02Ph 127 7-CI F 6-FQ -CH 2 0- NC -SGH 2 CONHS0 2 Ph
128 7-CI.6-F-Q -CH20- N C -SCH2CONHS02(2-CH3-Ph) 128 7-CI.6-FQ -CH 2 0- NC -SCH 2 CONHS0 2 (2-CH 3 -Ph)
129 7-CI.6-F-Q 一 GH20 - N C -SCH2CH2NHS02CF3 129 7-CI.6-FQ GH 2 0-NC -SCH 2 CH 2 NHS0 2 CF 3
130 7-CI.6-F-Q -CH20- N c -SCH2CH2CONHS02CH3 130 7-CI.6-FQ -CH 2 0- N c -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CH 3
131 7-CI.6-F-Q -CH20- N C -SCH2CH2CONHS02CF3 131 7-CI.6-FQ -CH 2 0- NC -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CF 3
132 7-CI.6-F-Q - CH20- N C -SCH2CH2CONHS02Ph 132 7-CI.6-FQ-CH 2 0- NC -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 Ph
133 7-CI.6-F-Q -CH20- N C -SCH2CH2CONHS02(2-CH3-Ph) 133 7-CI.6-FQ -CH 2 0- NC -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 (2-CH 3 -Ph)
134 7-CI.6-F-Q -CH20- N C -CHjCOOH 134 7-CI.6-FQ -CH 2 0- NC -CHjCOOH
135 7-CI.6-F-Q 一 CH20 - N C -CH2CH2COOH 135 7-CI.6-FQ i CH 20- NC -CH 2 CH 2 COOH
136 7-CI.6-F-Q -CH20- N C -CH2CH2CH2COOH 136 7-CI.6-FQ -CH 2 0- NC -CH 2 CH 2 CH 2 COOH
137 7-F-Q -CH=CH- N C -OCH2COOH 137 7-FQ -CH = CH- NC -OCH 2 COOH
138 7-F-Q -CH=CH- N C -OCH(CH3)COOH 138 7-FQ -CH = CH- NC -OCH (CH 3 ) COOH
139 7-F-Q -CH=CH- N C -OCH2CH2COOH 139 7-FQ -CH = CH- NC -OCH 2 CH 2 COOH
140 7-F-Q -CH=CH- N C -OCH2CH(CH3)COOH 140 7-FQ -CH = CH- NC -OCH 2 CH (CH 3 ) COOH
141 7-F-Q 一 CH=CH— N C -OCHzC(CH2CH2)CH2COOH141 7-FQ i CH = CH— NC -OCH z C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
142 7-F-Q -CH=CH- N C -SCHjCOOH 142 7-F-Q -CH = CH- N C -SCHjCOOH
143 7一 F-Q -CH=CH- N c -SCH(CH3)COOH 143 71 FQ -CH = CH- N c -SCH (CH 3 ) COOH
144 7-F-Q -CH=CH- N c -SCH2CH2COOH 144 7-FQ -CH = CH- N c -SCH 2 CH 2 COOH
145 7-F-Q -CH=CH- N c -SCHzCH(CH3)COOH 145 7-FQ -CH = CH- N c -SCH z CH (CH 3 ) COOH
146 7-F-Q -CH=CH- N c -SCHzC(CH3)2COOH 146 7-FQ -CH = CH- N c -SCH z C (CH 3 ) 2 COOH
147 7-F-Q - CH=CH - N c -SCH2CH(CH2CH3)COOH147 7-FQ-CH = CH-N c -SCH 2 CH (CH 2 CH 3 ) COOH
148 7-F-Q - CH-CH - N c -SCH(CH3)CH2COOH 148 7-FQ-CH-CH-N c -SCH (CH 3 ) CH 2 COOH
149 7-F-Q -CH=CH- N c -SC(CH3)2CH2COOH 149 7-FQ -CH = CH- N c -SC (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
150 7-F-Q -CH=CH- N c -SCH2CH2CH2COOH 150 7-FQ -CH = CH- N c -SCH 2 CH 2 CH 2 COOH
2232()QCH?FHC0SCCHC - r- - 223()C0HHCSCCHC( OHOH -I - 22QHFSCCHCOHO— r - 2 eS(QCH0HFSCcoHo - r-- - 22QCFH0HSCCOHO- --- I2232 () QCH? FHC0SCCHC-r--223 () C0HHCSCCHC (OHOH -I-22QHFSCCHCOHO- r-2 eS (QCH0HFSCcoHo-r---22QCFH0HSCCOHO- --- I
2222()QGH0CFCHHHHcCCHOO - r—- - 223()QC0FHCCCHOCHHHOO - r—- - 222QCH0HCF0GCHH8 r- -— - 23)(QCH0COHFOHHCOC - r-- - z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z 2222 () QGH0CFCHHHHcCCHOO-r ----223 () QC0FHCCCHOCHHHOO-r ----222QCH0HCF0GCHH8 r----23) (QCH0COHFOHHCOC-r---z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
22QCFH0OHCOHCO r- -- I  22QCFH0OHCOHCO r--I
o o o o o o o o 222QCHoFC干CCHOHHHCCO=— - r I o o o o o o o o o oo o o o o o o o 222QCHoFC dried CCHOHHHCCO = —-r I o o o o o o o o o o o
22QCFC干HCHCHCOOH= r- - -  22QCFC HCHCHCOOH = r---
o o
Figure imgf000035_0001
223QFCCH干SCHCNHOSC0F=- - I Ioo
Figure imgf000035_0001
223QFCCH dried SCHCNHOSC0F =--II
223QCHFCHHCSCNHSCHO0=- I -- — 223QCHFCHHCSCNHSCHO0 =-I-—
232干CSCHNS0HCF I I 232 dried CSCHNS0HCF I I
22QCCFH干SHCGHTte=- — - I- 2QFCCH干SGHT-= I- - I- 222QOXOXFCSHCCCFHOM I --I — 22QCCFH dried SHCGHTte =-—-I- 2QFCCH dried SGHT- = I--I- 222QOXOXFCSHCCCFHOM I --I —
22 Qo十xxSHCCFCOHOn ll I 22 Qo10xxSHCCFCOHOn ll I
2222Q(OX)FOXHC8CCCHHSHCH CM I --I I 2222Q (OX) FOXHC8CCCHHSHCH CM I --I I
2322Q)F(OHCHGHHC COSCG- - , QFHGC干OOH C= , -- Q2T CΟΧΟΧH8SHCCΠ ΙΙ - 丄 丄 丄 I 丄 丄 丄 丄 J 丄 ' 2322Q) F (OHCHGHHC COSCG--, QFHGC dried OOH C =,- Q2T CΟΧΟΧH8SHCCΠ ΙΙ-丄 丄 丄 I 丄 丄 丄 丄 J 丄 '
z Z Z Z Z Z Z Z Z 2 Z Z o o o o o o o o o o o z Z Z Z Z Z Z Z Z 2 Z Z o o o o o o o o o o o o
2V2Q F0GHHCQetST- -— -
Figure imgf000036_0001
2Q FCH0etHSGT- -- I2V2Q F0GHHCQetST- -----
Figure imgf000036_0001
2Q FCH0etHSGT--I
22J2Q FC0HFCSHCH80HC- -- - 2"2Q FC0HCHOHSCCFO- I- - 22222Q FCH0()CHcCHCHCSHOCOH- I- - 23Q2 FCH0 ()CH，CH一C OOHSC- I- I 22J2Q FC0HFCSHCH80HC---2 "2Q FC0HCHOHSCCFO- I--22222Q FCH0 () CHcCHCHCSHOCOH- I--23Q2 FCH0 () CH, CH-COOHSC- I- I
2232Q FC0H()GHHCC OSHCHOHG- -- - 222Q2 FCH0HCOHHCHCOSC- -- I 2232Q FC0H () GHHCC OSHCHOHG---222Q2 FCH0HCOHHCHCOSC--I
22Q32 FCH0()CH80HSCGH- -- - 23Q2 FCH0)(GCHHCHOOSHC— -- - 2Q232 FCH0()HCHCCOCHOSHHG- I- — 211 7-CI-Q -CH=CH- N C -SCH(CH3)GOOH 22Q32 FCH0 () CH80HSCGH---23Q2 FCH0) (GCHHCHOOSHC----2Q232 FCH0 () HCHCCOCHOSHHG- I-- 211 7-CI-Q -CH = CH- NC -SCH (CH 3 ) GOOH
212 7-CI-Q -CH=CH- N C -SCH2CH2COOH 212 7-CI-Q -CH = CH- NC -SCH 2 CH 2 COOH
213 7-CI-Q -CH=CH- N C -SCH2CH(CH3)COOH 213 7-CI-Q -CH = CH- NC -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
214 7-CI-Q -CH=CH- N C -SCH2C(CH3)2COOH 214 7-CI-Q -CH = CH- NC -SCH 2 C (CH 3 ) 2 COOH
215 7- C卜 Q -CH=CH- N C -SCHzCH(CH2CH3)COOH215 7- C Q -CH = CH- NC -SCH z CH (CH 2 CH 3 ) COOH
216 7-CI-Q -CH=CH- N C -SCH(CH3)CH2COOH 216 7-CI-Q -CH = CH- NC -SCH (CH 3 ) CH 2 COOH
217 7-CI-Q -CH=CH- N C -SC(CH3)2CH2COOH 217 7-CI-Q -CH = CH- NC -SC (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
218 7-C卜 Q -CH=CH- N C -SCH2CH2CH2COOH 218 7-C Q -CH = CH- NC -SCH 2 CH 2 CH 2 COOH
219 7-CI-Q -CH=CH- N C -SCH2CH(CH3)CH2COOH219 7-CI-Q -CH = CH- NC -SCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 COOH
220 7-C卜 Q -CH=CH- N C -SCH2C(CH3)2CH2COOH220 7-C Q -CH = CH- NC -SCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
221 7-CI-Q -CH=CH- N C -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH221 7-CI-Q -CH = CH- NC -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
222 7-C卜 Q -CH=CH- N C -SCH2CF2COOH 222 7-C Q -CH = CH- NC -SCH 2 CF 2 COOH
223 7-CI-Q - CH=CH - N C -SCH2CF2CH2COOH 223 7-CI-Q-CH = CH-NC -SCH 2 CF 2 CH 2 COOH
224 7-CI-Q -CH=CH- N C -SCH2-Tet 224 7-CI-Q -CH = CH- NC -SCH 2 -Tet
225 7-C卜 Q -CH=CH- N C -SCH2CH2-Tet 225 7-C Q -CH = CH- NC -SCH 2 CH 2 -Tet
226 7-CI-Q -CH=CH- N C -SCH2NHS02CF3 226 7-CI-Q -CH = CH- NC -SCH 2 NHS0 2 CF 3
227 7-CI-Q -CH=CH- N C -SCH2CONHS02CH3 227 7-CI-Q -CH = CH- NC -SCH 2 CONHS0 2 CH 3
228 7-CI-Q -CH=CH- N C -SCH2CONHS02CF3 228 7-CI-Q -CH = CH- NC -SCH 2 CONHS0 2 CF 3
229 7-C卜 Q -CH=CH- N G -SCH2CONHS02Ph 229 7-C Q -CH = CH-NG -SCH 2 CONHS0 2 Ph
230 7-C卜 Q -CH=CH- N C -SCH2CONHS02(2-CH3-Ph)230 7-C Bok Q -CH = CH- NC -SCH 2 CONHS0 2 (2-CH 3 -Ph)
231 7-C卜 Q -CH=CH- N C -SCH2CH2NHS02CF3 231 7-C Q -CH = CH- NC -SCH 2 CH 2 NHS0 2 CF 3
232 7-CI-Q -CH=CH- N C -SCH2CHzCONHS02CH3 232 7-CI-Q -CH = CH- NC -SCH 2 CH z CONHS0 2 CH 3
233 7-CI-Q -CH=CH- N C -SCHzCH2CONHS02CF3 233 7-CI-Q -CH = CH- NC -SCH z CH 2 CONHS0 2 CF 3
234 7-CI-Q -CH=CH- N C -SCH2CH2CONHS02Ph 234 7-CI-Q -CH = CH- NC -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 Ph
235 7-CI-Q -CH=CH- N C -SCH2CH2CONHS02(2-CH3-Ph)235 7-CI-Q -CH = CH- NC -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 (2-CH 3 -Ph)
236 7-CI-Q -CH=CH- N C - CH2COOH 236 7-CI-Q -CH = CH- NC-CH 2 COOH
237 7-Ci-Q -CH=CH- N C -CH2CH2COOH 237 7-Ci-Q -CH = CH- NC -CH 2 CH 2 COOH
238 7-CI-Q -CH=CH- N C -CH2CH2CH2COOH 238 7-CI-Q -CH = CH- NC -CH 2 CH 2 CH 2 COOH
239 7-CI-Q - CH20 - N C - OCH2COOH 239 7-CI-Q-CH 20- NC-OCH 2 COOH
240 7-CI-Q 一 CH20 - N C -OCH(CH3)COOH 241 7-CI-Q -CH20- N C - OCH2CH2COOH 240 7-CI-Q i CH 20- NC -OCH (CH 3 ) COOH 241 7-CI-Q -CH 2 0- NC-OCH 2 CH 2 COOH
242 7-CI-Q -CH20- N C -OCH2CH(CH3)COOH242 7-CI-Q -CH 2 0- NC -OCH 2 CH (CH 3 ) COOH
243 7-CI-Q - CH20 - N C -OCH2C(CH2CH2)CH2COOH243 7-CI-Q-CH 20- NC -OCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
244 7-CI-Q - CH20 - N C -SCH2COOH 244 7-CI-Q-CH 20- NC -SCH 2 COOH
245 7-C卜 Q - CH20- N C -SCH(CH3)COOH 245 7-C Bok Q - CH 2 0- NC -SCH ( CH 3) COOH
246 7-CI-Q -CH20- N C -SCH2CH2COOH 246 7-CI-Q -CH 2 0- NC -SCH 2 CH 2 COOH
247 7-CI-Q -CH20- N C -SCH2CH(CH3)COOH247 7-CI-Q -CH 2 0- NC -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
248 7-CI-Q - CH20 - N C -SCH2C(CH3)2COOH 248 7-CI-Q-CH 20- NC -SCH 2 C (CH 3 ) 2 COOH
249 7-CI-Q -CH20- N C -SCH2CH(CH2CH3)COOH249 7-CI-Q -CH 2 0- NC -SCH 2 CH (CH 2 CH 3 ) COOH
250 7- C卜 Q -CH20- N C -SCH(CH3)CH2COOH250 7- C Q -CH 2 0- NC -SCH (CH 3 ) CH 2 COOH
251 7-CI-Q -CH20- N C -SC(CH3)2CH2COOH 251 7-CI-Q -CH 2 0- NC -SC (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
252 7-CI-Q - CH20 - N C -SCH2CH2CH2COOH 252 7-CI-Q-CH 20- NC -SCH 2 CH 2 CH 2 COOH
253 7-CI-Q - CH20 - N C -SCH2CH(CH3)CH2COOH253 7-CI-Q-CH 20- NC -SCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 COOH
254 7-CI-Q -CH20- N C -SCH2C(CH3)2CHzCOOH254 7-CI-Q -CH 2 0- NC -SCH 2 C (CH 3 ) 2 CH z COOH
255 7-CI-Q -CHjO- N C -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH255 7-CI-Q -CHjO- NC -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
256 7-C卜 Q - CH20- N C -SCH2CF2COOH 256 7-C Q-CH 2 0- NC -SCH 2 CF 2 COOH
257 7-CI-Q - CH20 - N C -SCH2CF2CH2COOH 257 7-CI-Q-CH 20- NC -SCH 2 CF 2 CH 2 COOH
258 7-CI-Q -CH20- N C -SCH2-Tet 258 7-CI-Q -CH 2 0- NC -SCH 2 -Tet
259 7- C卜 Q - CH20 - N C -SCH2CH2-Tet 259 7- C Q-CH 2 0-NC -SCH 2 CH 2 -Tet
260 7-CI-Q -CH20- N C -SCH2NHS02CF3 260 7-CI-Q -CH 2 0- NC -SCH 2 NHS0 2 CF 3
261 7-C卜 Q -CH20- N C -SCH2CONHS02CH3 261 7-C Q -CH 2 0- NC -SCH 2 CONHS0 2 CH 3
262 7-C卜 Q -CH20- N C -SCH2CONHS02CF3 262 7-C Q -CH 2 0- NC -SCH 2 CONHS0 2 CF 3
263 7-CI-Q -CH20- N C -SCH2CONHS02Ph 263 7-CI-Q -CH 2 0- NC -SCH 2 CONHS0 2 Ph
264 7-G卜 Q -CH20- N C -SCH2CONHS02(2-CH3-Ph)264 7-G Bok Q -CH 2 0- NC -SCH 2 CONHS0 2 (2-CH 3 -Ph)
265 7-CI-Q -CH20- N C -SCH2CH2NHS02CF3 265 7-CI-Q -CH 2 0- NC -SCH 2 CH 2 NHS0 2 CF 3
266 7-CI-Q -CH20- N c -SGH2CH2CONHS02CH3 266 7-CI-Q -CH 2 0- N c -SGH 2 CH 2 CONHS0 2 CH 3
267 7-CI-Q -CH20- N G -SCH2CH2CONHS02CF3 267 7-CI-Q -CH 2 0- NG -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CF 3
268 7-CI-Q -CH20- N C -SCH2CH2CONHS02Ph268 7-CI-Q -CH 2 0- NC -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 Ph
269 7-CI-Q - CH20 - N C -SCH2CH2CONHSOz(2-CH3-l269 7-CI-Q-CH 20- NC -SCH 2 CH 2 CONHSO z (2-CH 3 -l
270 7-ChQ -CH20- N C -CH2COOH 271 7-CI-Q -CH20- N C - CH2CH2COOH 270 7-ChQ -CH 2 0- NC -CH 2 COOH 271 7-CI-Q -CH 2 0- NC-CH 2 CH 2 COOH
272 7-CI-Q - CH20 - N C -CH2CH2CH2COOH272 7-CI-Q-CH 20- NC -CH 2 CH 2 CH 2 COOH
273 TQ -CH=CH- N C - OCH2COOH 273 TQ -CH = CH- NC-OCH 2 COOH
274 TQ - CH=CH - N C -OCH2CH2COOH 274 TQ-CH = CH-NC -OCH 2 CH 2 COOH
275 TQ -CH=CH- N C -OCH2CH(CH3)COOH275 TQ -CH = CH- NC -OCH 2 CH (CH 3 ) COOH
276 TQ -CH=CH- N C -SCH2COOH 276 TQ -CH = CH- NC -SCH 2 COOH
277 TQ -CH=CH- N C -SCH2CH2COOH 277 TQ -CH = CH- NC -SCH 2 CH 2 COOH
278 TQ -CH=CH- N C -SCH2CH(CH3)COOH278 TQ -CH = CH- NC -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
279 TQ -CH=CH- N C -SCH2C(CH3)2COOH279 TQ -CH = CH- NC -SCH 2 C (CH 3 ) 2 COOH
280 TQ -CH=CH- N C -SCH2CH(CH2CH3)COOH280 TQ -CH = CH- NC -SCH 2 CH (CH 2 CH 3 ) COOH
281 TQ -CH=CH- N C -SCH(CH3)CH2COOH281 TQ -CH = CH- NC -SCH (CH 3 ) CH 2 COOH
282 TQ - CH=CH- N C -SC(CH3)2CH2COOH282 TQ-CH = CH- NC -SC (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
283 TQ -CH=CH- N C -SCH2CH2CH2COOH283 TQ -CH = CH- NC -SCH 2 CH 2 CH 2 COOH
284 TQ -CH=CH- N C -SCH2CH(CH3)CH2COOH284 TQ -CH = CH- NC -SCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 COOH
285 TQ -CH=CH- N C -SCH2C(CH3)2CH2COOH285 TQ -CH = CH- NC -SCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
286 TQ -CH=CH- N C -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH286 TQ -CH = CH- NC -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
287 TQ -CH=CH- N C -SCH2CF2COOH 287 TQ -CH = CH- NC -SCH 2 CF 2 COOH
288 TQ -CH=CH- N C -SCH2CF2CHzCOOH288 TQ -CH = CH- NC -SCH 2 CF 2 CH z COOH
289 TQ -CH=CH- N C -SCH2CONHS02CH3 289 TQ -CH = CH- NC -SCH 2 CONHS0 2 CH 3
290 TQ -CH=CH- N C -SCH2CONHS02CF3 290 TQ -CH = CH- NC -SCH 2 CONHS0 2 CF 3
291 TQ -CH=CH- N C -SCH2CH2NHS02CF3 291 TQ -CH = CH- NC -SCH 2 CH 2 NHS0 2 CF 3
292 TQ - CH=CH - N C -SCH2CH2CONHS02CH3 292 TQ-CH = CH-NC -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CH 3
293 TQ - CH=CH - N C -SCH2CH2CONHS02CF3 293 TQ-CH = CH-NC -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CF 3
294 TQ -CH=CH- N C -CH2CH2COOH 294 TQ -CH = CH- NC -CH 2 CH 2 COOH
295 TQ -CH=CH- N C -CH2CH2CH2COOH295 TQ -CH = CH- NC -CH 2 CH 2 CH 2 COOH
296 TQ -CH20- N C -OCH2COOH 296 TQ -CH 2 0- NC -OCH 2 COOH
297 TQ - CH20 - N c -OCH2CH2COOH 297 TQ-CH 2 0-N c -OCH 2 CH 2 COOH
298 TQ -CH20- N c -OCH2CH(CH3)COOH298 TQ -CH 2 0- N c -OCH 2 CH (CH 3 ) COOH
299 TQ - CH20- N c -SCH2COOH 299 TQ-CH 2 0- N c -SCH 2 COOH
300 TQ -CH20- N c -SCH2CH2COOH 301 O o TQ - CH20 - N C -SCH2CH(CH3)COOH t i 300 TQ -CH 2 0- N c -SCH 2 CH 2 COOH 301 O o TQ-CH 20- NC -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH ti
302 TQ 1 -CH20- N C -SCH2C(CH3)2COOH302 TQ 1 -CH 2 0- NC -SCH 2 C (CH 3 ) 2 COOH
303 TQ - GH20 - N C ~SCH2CH(CH2CH3)COOH303 TQ-GH 2 0-NC ~ SCH 2 CH (CH 2 CH 3 ) COOH
304 TQ -CHzO- N C -SCH(CH3)CH2COOH304 TQ -CH z O- NC -SCH (CH 3 ) CH 2 COOH
305 TQ - CH20- N C -SC(CH3)2CH2COOH305 TQ-CH 2 0- NC -SC (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
306 TQ - CH20 - N C -SCH2CH2CH2COOH306 TQ-CH 2 0-NC -SCH 2 CH 2 CH 2 COOH
307 TQ - CH20 - N C -SCH2CH(CH3)CH2COOH307 TQ-CH 2 0-NC -SCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 COOH
308 TQ -CH20- N C -SCH2C(CH3)2CH2COOH308 TQ -CH 2 0- NC -SCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
309 TQ - CH20 - N C -SCH2C(CHzCH2)CH2COOH309 TQ-CH 2 0-NC -SCH 2 C (CH z CH 2 ) CH 2 COOH
310 TQ - CH20 - N C -SCH2CF2COOH 310 TQ-CH 2 0-NC -SCH 2 CF 2 COOH
311 TQ - GH20 - N C -SCH2CF2CH2COOH311 TQ-GH 20- NC -SCH 2 CF 2 CH 2 COOH
312 TQ -CH20- N C -SCHzCONHS02CH3 312 TQ -CH 2 0- NC -SCH z CONHS0 2 CH 3
313 TQ - CH20- N C -SCH2CONHS02CF3 313 TQ-CH 2 0- NC -SCH 2 CONHS0 2 CF 3
314 TQ -CH20- N C -SCH2CH2NHS02CF3 314 TQ -CH 2 0- NC -SCH 2 CH 2 NHS0 2 CF 3
315 TQ - CH20 - N C -SCH2CH2CONHSOzCH3 315 TQ-CH 2 0-NC -SCH 2 CH 2 CONHSO z CH 3
316 TQ -CH20- N C -SCH2CH2CONHS02CF3 316 TQ -CH 2 0- NC -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CF 3
317 TQ - CH20 - N C - CH2CH2COOH 317 TQ-CH 2 0-NC-CH 2 CH 2 COOH
318 TQ - CH20 - N C -CH2CH2CH2COOH318 TQ-CH 2 0-NC -CH 2 CH 2 CH 2 COOH
319 7- -CF3-Q -CH=CH- N C -OCH2COOH 319 7- -CF 3 -Q -CH = CH- NC -OCH 2 COOH
320 7- - CH=GH - N C -OCH2CH2COOH 320 7--CH = GH-NC -OCH 2 CH 2 COOH
321 7- -CF3-Q -CH=CH- N C - SCH2COOH 321 7- -CF 3 -Q -CH = CH- NC-SCH 2 COOH
322 7- -CF3 - Q 一 CH=CH - N C -SCH2CH2COOH 322 7- -CF 3 -Q-I CH = CH-NC -SCH 2 CH 2 COOH
323 7- - CH=CH - N C -SCH2CH(CH3)COOH323 7--CH = CH-NC -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
324 7- -CF3-Q -CH=CH- N C -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH324 7- -CF 3 -Q -CH = CH- NC -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
325 7- -CF3-Q - CH20 - N C -OCHjCOOH 325 7- -CF 3 -Q-CH 2 0-NC -OCHjCOOH
326 7- -CF3-Q - CH20 - N C -OCH2CH2COOH 326 7- -CF 3 -Q-CH 20- NC -OCH 2 CH 2 COOH
327 7- -CF3-Q - CH20 - N C -SCH2COOH 327 7- -CF 3 -Q-CH 2 0-NC -SCH 2 COOH
328 7- -CF3-Q - CH20 - N C -SCH2CH2COOH 328 7- -CF 3 -Q-CH 2 0-NC -SCH 2 CH 2 COOH
329 7- -CF3-Q -CH20- N C -SCH2CH(CH3)COOH329 7- -CF 3 -Q -CH 2 0- NC -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
330 7- -CF3-Q - CH20— N C -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH 331 6-F,7-CF3-Q -CH=CH- N C -OCH2COOH 330 7- -CF 3 -Q-CH 20- NC -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH 331 6-F, 7-CF 3 -Q -CH = CH- NC -OCH 2 COOH
332 6 - F,7-CF3-Q -CH-CH - N C -OCH2CH2COOH 332 6-F, 7-CF 3 -Q -CH-CH-NC -OCH 2 CH 2 COOH
333 6-F,7-CF3-Q - CH=CH - N C -SCH2COOH 333 6-F, 7-CF 3 -Q-CH = CH-NC -SCH 2 COOH
334 6-F,7-CF3-Q -CH=CH- N C -SCH2CH2COOH 334 6-F, 7-CF 3 -Q -CH = CH- NC -SCH 2 CH 2 COOH
335 6-F,7-CF3-Q -CH=CH- N C -SCHzCH(CH3)COOH335 6-F, 7-CF 3 -Q -CH = CH- NC -SCH z CH (CH 3 ) COOH
336 6-F,7-CF3-Q -CH=CH - N C ~SCH2C(CH2CH2)CH2COOH336 6-F, 7-CF 3 -Q -CH = CH-NC to SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
337 6-F,7-CF3-Q -CH20- N C -OCH2COOH 337 6-F, 7-CF 3 -Q -CH 2 0- NC -OCH 2 COOH
338 6-F,7-CF3-Q -CHzO- N C -OCH2CHzCOOH 338 6-F, 7-CF 3 -Q -CH z O- NC -OCH 2 CH z COOH
339 6-F,7-CF3-Q -CH20- N C -SCH2COOH 339 6-F, 7-CF 3 -Q -CH 2 0- NC -SCH 2 COOH
340 6-F,7-CF3-Q -CH20- N C -SCH2CH2COOH 340 6-F, 7-CF 3 -Q -CH 2 0- NC -SCH 2 CH 2 COOH
341 6-F,7-CF3-Q -CH20- N C -SCH2CH(CH3)COOH341 6-F, 7-CF 3 -Q -CH 2 0- NC -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
342 6-F.7-CF3-Q -CH20- N C -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH342 6-F.7-CF3-Q -CH 2 0- NC -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
343 6,7-diCI-Q -CH=CH- N C - OCH2COOH 343 6,7-diCI-Q -CH = CH- NC-OCH 2 COOH
344 6,7-diC卜 Q -CH=CH- N C -OCH2CH2COOH 344 6,7-diC Q -CH = CH- NC -OCH 2 CH 2 COOH
345 6,7-diCI-Q -CH=CH- N C -SCH2COOH 345 6,7-diCI-Q -CH = CH- NC -SCH 2 COOH
346 6,7-diC卜 Q -CH=CH- N C -SCH2CH2COOH 346 6,7-diC Q -CH = CH- NC -SCH 2 CH 2 COOH
347 6,7-diC卜 Q - CH=CH - N C -SCH2CH(CH3)COOH347 6,7-diC Q-CH = CH-NC -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
348 6,7-diCI-Q - CH=CH - N C -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH348 6,7-diCI-Q-CH = CH-NC -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
349 6,7-diC卜 Q -CH20- N C -OCH2COOH 349 6,7-diQ Q -CH 2 0- NC -OCH 2 COOH
350 6,7-diCト Q -CH20- N C -OCH2CH2COOH 350 6,7-diC to Q -CH 2 0- NC -OCH 2 CH 2 COOH
351 6,7-diC卜 Q -CH20- N C -SCH2COOH 351 6,7-diC Q -CH 2 0- NC -SCH 2 COOH
352 6,7- diC卜 Q - CH20 - N C - SCH2CH2COOH 352 6,7- diCt Q-CH 2 0-NC-SCH 2 CH 2 COOH
353 6,7-diCI-Q - CH20 - N C -SCH2CH(CH3)COOH353 6,7-diCI-Q-CH 2 0-NC -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
354 6,7-diC卜 Q -CH20- N C - SCH2C(CH2CH2)CH2COOH354 6,7-diC Q -CH 2 0- NC-SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
355 6- Cl,7 - F-Q - CH=CH - N C -OCH2COOH 355 6- Cl, 7-FQ-CH = CH-NC -OCH 2 COOH
356 6-CI.7-F-Q -CH=CH- N C -OCH2CH2COOH 356 6-CI.7-FQ -CH = CH- NC -OCH 2 CH 2 COOH
357 6-CIJ-F-Q - GH=CH - N C -SCHjCOOH  357 6-CIJ-F-Q-GH = CH-N C -SCHjCOOH
358 6-CIJ-F-Q -CH=CH- N c -SCH2CH2COOH 358 6-CIJ-FQ -CH = CH- N c -SCH 2 CH 2 COOH
359 6-CI.7-F-Q -CH=CH- N c -SCH2CH(CH3)COOH359 6-CI.7-FQ -CH = CH- N c -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
360 6-CI.7-F-Q -CH=CH- N c -SCH2C(CH2CH2)CHjCOOH 360 6-CI.7-FQ -CH = CH- N c -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CHjCOOH
22CCHCH0HO0O co w c c ca c c c c c c,9 30diFroT 56 -- 1-- 22，CCCSCHHOOIHC 89Tro干= - I-.22CCHCH0HO0O co w c c ca c c c c c c, 9 30diFroT 56-1-- 22, CCCSCHHOOIHC 89Tro =-I-.
2,SCCOHCHHO88 5dC 36iFT干ro= Ill - 2,H0CHCHOO7 5dCC 386iFT干ro= - I-- w  2, SCCOHCHHO88 5dC 36iFT dry ro = Ill-2, H0CHCHOO7 5dCC 386iFT dry ro =-I-- w
c c
222SCCCHOOI 8FHH6 5BT0C -- I-- H H 222SCCCHOOI 8FHH6 5BT0C-I-- H H
O O O O O OO O O O O O
22SCCHCHOOH0 385F 5B1 - ----. 22SCCHCHOOH0 385F 5B1-----.
22COCHCH 384十8 5 BTH0 I -I 22COCHCH 384 18 5 BTH0 I -I
2"SCCCooi 33FCHHc8 5B1H干= - ---. 2 "SCCCooi 33FCHHc8 5B1H dried =----.
2S2GHCOOH 8FCHGBT干 5= I- —I 2S2GHCOOH 8FCHGBT 5 = I- -I
2COCH81FHHCO 3 5BC干OT= --- - 80  2COCH81FHHCO 3 5BC dried OT = ----80
z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z zz z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
29SCHCH 37OO I 29SCHCH 37OO I
2288HCH 7 iBuHOOC0- Il- -"  2288HCH 7 iBuHOOC0- Il--"
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o oo o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
22SCHCHOO 4ΛΒυτCHC干C=,- - — 20CHCHCHCOHO=1 I I 22SCHCHOO 4ΛΒυτCHC dried C =,--— 20CHCHCHCOHO = 1 I I
222,,SCHCH 5iHC867FC0 - ---
Figure imgf000042_0001
22,,SCHCiFCOOH 567H0 I --222,, SCHCH 5iHC867FC0----
Figure imgf000042_0001
22,, SCHCiFCOOH 567H0 I-
O o O 222,,OOtCHCHO x 56H0C7HFC -(.- I X x 228HHCOH0OC -- - 22,,SCCQHC8triFCC干H 56H7= I- -- 2,SCHGO 5QOHtriF7 —l- 22,,CCOHCH8iTC 567H干C= I - 2-,OCHC 5干8H6iFCHC7= - -- 2¾222(SCCC)HQHO 6IFCHH HCHCOC0 - -I --- 223(H)SCHG 6QHCGFC0H CHIO<O -- -- —- 222SQCCHHFCH0C8 6CI I - ---1O o O 222,, OOtCHCHO x 56H0C7HFC-(.- IX x 228HHCOH0OC--22,, SCCQHC8triFCC dry H 56H7 = I--2, SCHGO 5QOHtriF7 —l- 22,, CCOHCH8iTC 567H dry C = I-2- , OCHC 5D 8H6iFCHC7 =--2¾222 (SCCC) HQHO 6IFCHH HCHCOC0--I --- 223 (H) SCHG 6QHCGFC0H CHIO <O----- 222SQCCHHFCH0C8 6CI I---- 1
22SO QCHC1十CO0H0H - -- — 22SO QCHC1 CO0H0H---
222CHQOGH 6IH0CCFCOO- -- -- — 22,OQOCHCO 6IFCCH0H- I --- - 222CHQOGH 6IH0CCFCOO----22, OQOCHCO 6IFCCH0H- I ----
2,2Q CI 640F2SCHCHC00H0—- I- - ,222Q CI6F9 410CHCHCHCOHSO—I -- - .22IQ6F 418 C0CHCH00SCH-1 -- - ,22Q6F17 。 4CH0CH00C0H-I -- I2,2Q CI 640F2SCHCHC00H0 --- I--, 222Q CI6F9 410CHCHCHCOHSO-I--.22IQ6F 418 C0CHCH00SCH-1 ---, 22Q6F17. 4CH0CH00C0H-I-I
,226Q ClFCHCSCHOHO—- I , 226Q ClFCHCSCHOHO --- I
,22QI5 C 6F 41 AHSC0SHC0H—-I - 2.2IQ G6FCHSCCH00H0-- -- - ，226Q 。一 413FCCCHHS8H-— - 2-22IQ 41 C6FCHCH/CH8HSC-I I I - r-22Q C6 411IFHCHCCH8H0C-- - - 2220 41SCHCHHCHSCOO I- I z z z z z z z z z z z z z , 22QI5 C 6F 41 AHSC0SHC0H—-I-2.2IQ G6FCHSCCH00H0----, 226Q. One 413FCCCHHS8H---2-22IQ 41 C6FCHCH / CH8HSC-I I I-r-22Q C6 411IFHCHCCH8H0C----2220 41SCHCHHCHSCOO I- I z z z z z z z z z z z z z
2,2Q 67diF 40CSHCSHC0H0-- -1 I 2,2Q 67diF 40CSHCSHC0H0-- -1 I
2,2Q 408 67diFSCHGH80H0—- I- - 2,2Q 408 67diFSCHGH80H0 --- I--
Ω Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ω Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο
Figure imgf000043_0001
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32v()QCHCOH eHCCHCHOd干OiFC= -I— ^ 32v () QCHCOH eHCCHCHOd dried OiFC = -I— ^
U1 4^ cd C u ^ c c r r h r^ Nd ro r r r O 22J C 6QHCdiFHCCHCOHC干OO=Dl— - I U1 4 ^ cd C u ^ c c r r h r ^ Nd ro r r r O 22J C 6QHCdiFHCCHCOHC OO = Dl---I
3,()QHοCHCOOH 6C7diF ΪΗ!O= --- 2, 6QCCH7diFHOOOl I- 22CCHGHH SSCCOH 7TO- I  3, () QHοCHCOOH 6C7diF ΪΗ! O = --- 2,6QCCH7diFHOOOl I- 22CCHGHH SSCCOH 7TO- I
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451 6,7-diF-Q -CH=CH- C N -OCH2C(CH2CH2)CH2COOH451 6,7-diF-Q -CH = CH- CN -OCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
452 6,7-diF-Q -CH=CH- C N -SCH2COOH 452 6,7-diF-Q -CH = CH- CN -SCH 2 COOH
453 6,7-diF-Q -CH=CH- C N -SCH(CH3)COOH 453 6,7-diF-Q -CH = CH- CN -SCH (CH 3 ) COOH
454 6.7-diF-Q -CH=CH- C N -SCH2CH2COOH 454 6.7-diF-Q -CH = CH- CN -SCH 2 CH 2 COOH
455 6,7-diF-Q ~CH=CH- C N -SCH2CH(CH3)COOH 455 6,7-diF-Q ~ CH = CH- CN -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
456 6.7-diF-Q -CH=CH- C N -SCH2C(CH3)2COOH 456 6.7-diF-Q -CH = CH- CN -SCH 2 C (CH 3 ) 2 COOH
457 6,7-diF-Q - CH=CH- C N -SCH2CH(CH2CH3)COOH457 6,7-diF-Q-CH = CH- CN -SCH 2 CH (CH 2 CH 3 ) COOH
458 6,7-diF-Q -CH=CH- C N -SCH(CH3)CH2COOH 458 6,7-diF-Q -CH = CH- CN -SCH (CH 3 ) CH 2 COOH
459 6,7-diF-Q •>CH=CH- C N -SC(CH3)2CH2COOH 459 6,7-diF-Q •> CH = CH- CN -SC (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
460 6,7-diF-Q -CH=CH- C N -SCH2CH2CH2COOH 460 6,7-diF-Q -CH = CH- CN -SCH 2 CH 2 CH 2 COOH
461 6,7-diF-Q - CH=CH - C N -SCH2CH(CH3)CH2COOH461 6,7-diF-Q-CH = CH-CN -SCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 COOH
462 6,7-diF-Q -CH=CH- C N -SCH2C(CH3)2CH2COOH462 6,7-diF-Q -CH = CH- CN -SCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
463 6,7-diF-Q -CH=CH- C N -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH463 6,7-diF-Q -CH = CH- CN -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
464 6,7-diF-Q -CH=CH- C N -SCH2CF2COOH 464 6,7-diF-Q -CH = CH- CN -SCH 2 CF 2 COOH
465 6,7-diF-Q -CH=CH- C N -SCH2CFzCH2COOH 465 6,7-diF-Q -CH = CH- CN -SCH 2 CF z CH 2 COOH
466 6,7-diF-Q -CH=CH- C N -SCH2-Tet 466 6,7-diF-Q -CH = CH- CN -SCH 2 -Tet
467 6,7-diF-Q -CH=CH- C N -SCH2CH2-Tet 467 6,7-diF-Q -CH = CH- CN -SCH 2 CH 2 -Tet
468 6,7-diF-Q -CH=CH- C N -SCH2NHS02CF3 468 6,7-diF-Q -CH = CH- CN -SCH 2 NHS0 2 CF 3
469 6,7-diF-Q -CH=CH- C N -SCH2CONHS02CH3 469 6,7-diF-Q -CH = CH- CN -SCH 2 CONHS0 2 CH 3
470 6,7-diF-Q -CH=CH- C N -SCH2CONHS02CF3 470 6,7-diF-Q -CH = CH- CN -SCH 2 CONHS0 2 CF 3
471 6,7-diF-Q - CH=CH - C N -SCH2CONHS02Ph 471 6,7-diF-Q-CH = CH-CN -SCH 2 CONHS0 2 Ph
472 6,7-diF-Q ~CH=CH- C N -SCH2CONHS02(2-CH3-Ph)472 6,7-diF-Q ~ CH = CH- CN -SCH 2 CONHS0 2 (2-CH 3 -Ph)
473 6,7-diF-Q -CH=CH- c N -SCH2CH2NHSOzCF3 473 6,7-diF-Q -CH = CH- c N -SCH 2 CH 2 NHSO z CF 3
474 6,7-diF-Q -CH=CH- c N -SCH2CH2CONHS02CH3 474 6,7-diF-Q -CH = CH- c N -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CH 3
475 6,7-diF-Q - GH=CH - c N -SCH2CH2CONHS02CF3 475 6,7-diF-Q-GH = CH-c N -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CF 3
476 6,7-diF-Q -CH=CH- c N -SCH2CH2CONHS02Ph 476 6,7-diF-Q -CH = CH- c N -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 Ph
477 6,7-diF-Q - GH=CH - c N -SCH2CH2CONHS02(2-CH3-Ph)477 6,7-diF-Q - GH = CH - c N -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 (2-CH 3 -Ph)
478 6,7-diF-Q - CH=CH - c N -CH2COOH 478 6,7-diF-Q-CH = CH-c N -CH 2 COOH
479 6,7-diF-Q -CH=CH- c N -CH2CH2COOH 479 6,7-diF-Q -CH = CH- c N -CH 2 CH 2 COOH
480 6,7-diF-Q -CH=CH- c N -CH2CH2CH2COOH 481 6,7-diF-Q -CH20- C N - OCH2COOH 480 6,7-diF-Q -CH = CH- c N -CH 2 CH 2 CH 2 COOH 481 6,7-diF-Q -CH 2 0- CN-OCH 2 COOH
482 6,7-diF-Q -CH20- C N -OCH(CH3)COOH 482 6,7-diF-Q -CH 2 0- CN -OCH (CH 3 ) COOH
483 6,7-diF-Q -CH20- C N -OCH2CH2COOH 483 6,7-diF-Q -CH 2 0- CN -OCH 2 CH 2 COOH
484 6,7-diF-Q -CH20- C N -OCH2CH(CH3)COOH484 6,7-diF-Q -CH 2 0- CN -OCH 2 CH (CH 3 ) COOH
485 6,7-diF-Q -CH20- C N -OCH2C(CH2CH2)CH2COOH485 6,7-diF-Q -CH 2 0- CN -OCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
486 6,7-diF-Q -CH20- C N -SCH2COOH 486 6,7-diF-Q -CH 2 0- CN -SCH 2 COOH
487 6,7-diF-Q -CH20- C N -SCH(CH3)COOH 487 6,7-diF-Q -CH 2 0- CN -SCH (CH 3 ) COOH
488 6,7-diF-Q - CH20 - C N -SCH2CH2COOH 488 6,7-diF-Q-CH 20- CN -SCH 2 CH 2 COOH
489 6,7-diF-Q -CH20- C N -SCH2CH(CH3)COOH489 6,7-diF-Q -CH 2 0- CN -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
490 6,7-diF-Q - CH20 - C N - SCH2C(CH3)2COOH490 6,7-diF-Q-CH 20- CN-SCH 2 C (CH 3 ) 2 COOH
491 6,7-diF-Q - CH20- C N -SCH2CH(CHzCH3)COOH491 6,7-diF-Q-CH 2 0- CN -SCH 2 CH (CH z CH 3 ) COOH
492 6,7-diF-Q - CH20 - C N -SCH(CH3)CH2COOH492 6,7-diF-Q-CH 2 0-CN -SCH (CH 3 ) CH 2 COOH
493 6,7-diF-Q -CH20- C N -SC(CH3)2CH2COOH493 6,7-diF-Q -CH 2 0- CN -SC (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
494 6,7-diF-Q -GH20- C N -SCH2CH2CH2COOH494 6,7-diF-Q -GH 2 0- CN -SCH 2 CH 2 CH 2 COOH
495 6,7-diF-Q -CH20- C N -SCH2CH(CH3)CH2COOH495 6,7-diF-Q -CH 2 0- CN -SCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 COOH
496 6,7-diF-Q -CH20- C N -SCH2C(CH3)2CH2COOH496 6,7-diF-Q -CH 2 0- CN -SCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
497 6,7-diF-Q -CH20- C N -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH497 6,7-diF-Q -CH 2 0- CN -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
498 6,7-diF-Q - CH20 - c N -SCH2CF2COOH 498 6,7-diF-Q-CH 20- c N -SCH 2 CF 2 COOH
499 6,7-diF-Q - CH20 - c N -SCH2CF2CH2COOH499 6,7-diF-Q-CH 2 0-c N -SCH 2 CF 2 CH 2 COOH
500 6,7-diF-Q -CH20- c N -SCH2-Tet 500 6,7-diF-Q -CH 2 0- c N -SCH 2 -Tet
501 6,7-diF-Q -CH20- c N -SCH2CH2-Tet 501 6,7-diF-Q -CH 2 0- c N -SCH 2 CH 2 -Tet
502 6,7-diF-Q -CH20- c N -SCH2NHS02CF3 502 6,7-diF-Q -CH 2 0- c N -SCH 2 NHS0 2 CF 3
503 6,7-diF-Q -CH20- c N -SCH2CONHS02CH3 503 6,7-diF-Q -CH 2 0- c N -SCH 2 CONHS0 2 CH 3
504 6,7-diF-Q - CH20 - c N -SCH2CONHS02CF3 504 6,7-diF-Q-CH 2 0-c N -SCH 2 CONHS0 2 CF 3
505 6,7-diF-Q -CH20- c N -SCH2CONHS02Ph 505 6,7-diF-Q -CH 2 0- c N -SCH 2 CONHS0 2 Ph
506 6,7-diF-Q - CH20 - c N -SCH2CONHS02(2-CH3-Ph)506 6,7-diF-Q - CH 2 0 - c N -SCH 2 CONHS0 2 (2-CH 3 -Ph)
507 6,7-diF-Q - CH20- c N -SCH2CH2NHS02CF3 507 6,7-diF-Q-CH 2 0- c N -SCH 2 CH 2 NHS0 2 CF 3
508 6,7-diF-Q -CHzO- c N -SCH2CHzCONHS02CH3 508 6,7-diF-Q -CH z O- c N -SCH 2 CH z CONHS0 2 CH 3
509 6,7-diF-Q - CH20 - c N -SCH2CH2CONHS02CF3 509 6,7-diF-Q-CH 2 0-c N -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CF 3
510 6,7-diF-Q 一 CH20 - c N -SCH2CH2CONHS02Ph 01 1 Ό, / air vj り j O i，2 "2レリ I n U2" 门3 1510 6,7-diF-Q 1 CH 2 0-c N -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 Ph 01 1 Ό, / air vj ri j O i, 2 "2 rel I n U2" 门 3 1
01 o, / air Kt 01 o, / air Kt
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514 t), /一 CJlJ U 一 h2U一 し N 一し JJし M2し H2し514 t), / one CJlJ U one h 2 U one N one JJ one M two one two
*\|，一八 1  * \ | 、 18
515 7— Gl'6-F - GJ C N — ϋし H2し UDH 515 7— Gl'6-F-GJ CN — Long H 2 then UDH
516 7 - Cl，6—F - Q -CH-CH- c N 一 OGH(GH3し ϋΟΗ 516 7-Cl, 6-F-Q -CH-CH- c N mono OGH (GH 3し
-| 八 1 「  -|
517 7-GI'6— F - Q -CH-ϋπ- c N 一 OGH2GHゥ GOOH 517 7-GI'6— F-Q -CH-ϋπ- c N one OGH 2 GH ゥ GOOH
518 7- Cl,6 - F- Q —CH-GH— c N "-UCn2CH(CH3 COOH518 7- Cl, 6-F- Q —CH-GH— c N "-UCn 2 CH (CH 3 COOH
519 7-C1.6-F-Q -CH=CH- c N - OGH2G(CH2GH2)GH2GOOH519 7-C1.6-FQ -CH = CH- c N-OGH 2 G (CH 2 GH 2 ) GH 2 GOOH
520 7— Cl'6— F - Q — CH— GH— c N -SCH2COOn 520 7— Cl'6— F-Q — CH— GH— c N -SCH 2 COOn
521 7 - Gl,6—F - Q 一 GH=GH - c N -SCH(Cn3 COOn 521 7-Gl, 6—F-Q-I GH = GH-c N -SCH (Cn 3 COOn
1 1— ，  1 1—,
522 7 - Cl,6 - F- Q 一 1  522 7-Cl, 6-F- Q 1 1
GH - CH— c N 一 SGH2GH2GQOH GH-CH— c N one SGH 2 GH 2 GQOH
523 7 - G 6— F - Q -CH-CH- c N 一 Ϊ5し H2じ Hし H3JGUUH523 7-G 6— F-Q -CH-CH- c N 1Ϊ5 H 2 H H 3 JGUUH
524 /—Gl,6—F—Q — GH - GH— し 一 bUHgし、し H 2し UUM 524 / -Gl, 6-F- Q - GH - GH- teeth one BUHg, Mr and H 2 uum
1  1
525 7 - Gl，6—F—Q — GH一/ *vi 1  525 7-Gl, 6—F—Q — GH-1 / * vi 1
- GH— C N — )OH -GH— C N —) OH
526 7—G 6 - F - Q 一 GH - GH— C N
Figure imgf000047_0001
526 7—G 6-F-Q-GH-GH-CN
Figure imgf000047_0001
527 7 - Gl,6— F - Q 一 GH - GH— C N  527 7-Gl, 6— F-Q one GH-GH— C N
c o /一し， ー！ "― U —レ H—し M— し Kl c o / one, ー! "-U—L H—L M—L Kl
Vi  Vi
529 7— Gl，6—F— Q 一 GH - GH— し 一 bO ^ Htし H3 GH2UUUM529 7— Gl, 6—F— Q-one GH-GH- one bO ^ Ht and H 3 GH 2 UUUM
530 7 - Gl，6 - F - Q -GH— GH— し M 530 7-Gl, 6-F-Q-GH— GH— M
N 一 S JH2tHし H3)2GH2し UOHN one S JH 2 tH then H 3 ) 2 GH 2 then UOH
531 /-Cl.o-F-Q 一 GH - GH— し し Η20 し H2UH2Jし H2し UUn531 /-Cl.oFQ 1 GH-GH— 2 0 0 H 2 UH 2 J し H 2 U UUn
532 7— G，'6 - F— Q 一じ H— H— し 一 bし fi2し卜2し UUH 532 7— G, '6-F— Q all H— H— one b and fi 2 two UUH
533 7-CI.6-F-Q — CH=CH- c N -SCH2CF2CH2COOH 533 7-CI.6-FQ — CH = CH- c N -SCH 2 CF 2 CH 2 COOH
534 7-CI.6-F-Q - CH=CH- c N -SCH2-Tet 534 7-CI.6-FQ-CH = CH- c N -SCH 2 -Tet
535 7-CI,6-F-Q -CH=GH- c N -SCH2CH2-Tet 535 7-CI, 6-FQ -CH = GH- c N -SCH 2 CH 2 -Tet
536 7-CI.6-F-Q - CH=CH - c N -SCH2NHS02CF3 536 7-CI.6-FQ-CH = CH-c N -SCH 2 NHS0 2 CF 3
537 7-01,6-F-Q CH-GH- c N -SCH2CONHS02CH3 537 7-01,6-FQ CH-GH- c N -SCH 2 CONHS0 2 CH 3
538 7-CI.6-F-Q -CH=CH- c N -SCH2CONHS02CF3 538 7-CI.6-FQ -CH = CH- c N -SCH 2 CONHS0 2 CF 3
539 7-CI.6-F-Q - CH=CH - c N -SCH2CONHS02Ph 539 7-CI.6-FQ-CH = CH-c N -SCH 2 CONHS0 2 Ph
540 7-CI,6— F - Q — CH=GH - c N -SCH2CONHS02(2-CH3-Ph) 541 7-CI.6-F-Q -CH=CH- C N -SCH2CH2NHS02CF3 540 7-CI, 6- F - Q - CH = GH - c N -SCH 2 CONHS0 2 (2-CH 3 -Ph) 541 7-CI.6-FQ -CH = CH- CN -SCH 2 CH 2 NHS0 2 CF 3
542 7-CI.6-F-Q -CH=CH- C N -SCH2CH2CONHS02CH3 542 7-CI.6-FQ -CH = CH- CN -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CH 3
543 7-CI.6-F-Q -CH=CH- C N -SCH2CH2CONHS02CF3 543 7-CI.6-FQ -CH = CH- CN -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CF 3
544 7-CI.6-F-Q -CH=CH- C N -SCH2CH2CONHS02Ph 544 7-CI.6-FQ -CH = CH- CN -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 Ph
545 7-CI.6-F-Q -CH=CH- C N -SCH2CH2CONHSOz(2-CH3-Ph)545 7-CI.6-FQ -CH = CH- CN -SCH 2 CH 2 CONHSO z (2-CH 3 -Ph)
546 7-CI.6-F-Q -CH=CH- C N -CH2COOH 546 7-CI.6-FQ -CH = CH- CN -CH 2 COOH
547 7-CI.6-F-Q -CH=CH- C N -CH2CH2COOH 547 7-CI.6-FQ -CH = CH- CN -CH 2 CH 2 COOH
548 7-CI.6-F-Q - CH-CH- C N -CH2CH2CH2COOH 548 7-CI.6-FQ-CH-CH- CN -CH 2 CH 2 CH 2 COOH
549 7-CI.6-F-Q -CH20- C N -OCH2COOH 549 7-CI.6-FQ -CH 2 0- CN -OCH 2 COOH
550 7-CI.6-F-Q -CH20- C N -OCH(CH3)COOH 550 7-CI.6-FQ -CH 2 0- CN -OCH (CH 3 ) COOH
551 7-CI.6-F-Q - GH20 - C N -OCH2CH2COOH 551 7-CI.6-FQ-GH 20- CN -OCH 2 CH 2 COOH
552 7-CI,6-F-Q -CH20- C N -OCHzCH(CH3)COOH 552 7-CI, 6-FQ -CH 2 0- CN -OCH z CH (CH 3 ) COOH
553 7-CI.6-F-Q -CH20- C N -OCH2C(CH2CH2)CH2COOH553 7-CI.6-FQ -CH 2 0- CN -OCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
554 7-C1.6-F-Q -CH20- C N -SCH2COOH 554 7-C1.6-FQ -CH 2 0- CN -SCH 2 COOH
555 7-CI.6-F-Q -CH20- C N -SCH(CH3)COOH 555 7-CI.6-FQ -CH 2 0- CN -SCH (CH 3 ) COOH
556 7-CI.6-F-Q - CH20 - c N -SCH2CH2COOH 556 7-CI.6-FQ-CH 2 0-c N -SCH 2 CH 2 COOH
557 7-CI,6-F-Q -CH20- c N -SCH2CH(CH3)COOH 557 7-CI, 6-FQ -CH 2 0- c N -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
558 7-CI.6-F-Q - CH20 - c N -SCH2C(CH3)2COOH 558 7-CI.6-FQ-CH 20- c N -SCH 2 C (CH 3 ) 2 COOH
559 7-CI,6-F-Q - CH20 - c N -SGH2CH(CH2CH3)GOOH559 7-CI, 6-FQ-CH 2 0-c N -SGH 2 CH (CH 2 CH 3 ) GOOH
560 7-CI.6-F-Q -CH20- c N -SCH(CH3)CH2COOH 560 7-CI.6-FQ -CH 2 0- c N -SCH (CH 3) CH 2 COOH
561 7-CI.6-F-Q -CH20- c N -SC(CH3)2CH2COOH 561 7-CI.6-FQ -CH 2 0- c N -SC (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
562 7-01,6-F-Q - CH20 - c N -SCH2CH2CHzCOOH 562 7-01,6-FQ-CH 20- c N -SCH 2 CH 2 CH z COOH
563 7-CI,6-F-Q -CH20- c N -SGH2CH(CH3)CH2COOH563 7-CI, 6-FQ -CH 2 0- c N -SGH 2 CH (CH 3 ) CH 2 COOH
564 7 - Cl,6-F - Q - CH20 - c N -SCH2C(CH3)2CH2COOH564 7-Cl, 6-F-Q-CH 2 0-c N -SCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
565 7-CI.6-F-Q - CH20 - c N -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH565 7-CI.6-FQ-CH 2 0-c N -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
566 7-CI,6-F-Q -CH20- c N -SCH2CF2COOH 566 7-CI, 6-FQ -CH 2 0- c N -SCH 2 CF 2 COOH
567 7-CI.6-F-Q -CH20- c N -SCH2CF2CH2COOH 567 7-CI.6-FQ -CH 2 0- c N -SCH 2 CF 2 CH 2 COOH
568 7-CI.6-F-Q - CH20 - c N -SCH2-Tet 568 7-CI.6-FQ-CH 20- c N -SCH 2 -Tet
569 7-CI.6-F-Q - CH20 - c N -SCH2CH2-Tet 569 7-CI.6-FQ-CH 2 0-c N -SCH 2 CH 2 -Tet
570 7-CI.6-F-Q - CH20 - c N -SCH2NHS02CF3 o cji ci n n ji n cji ji 570 7-CI.6-FQ-CH 2 0-c N -SCH 2 NHS0 2 CF 3 o cji ci nn ji n cji ji
O O D CO D O iD CO CD 22QFCHC干SCHCCOHFO= - -- - 222¾Q)FC(HC干SCHcHCHCGHOH=- - - I O O D CO D O iD CO CD 22QFCHC SCHCCOHFO =---222¾Q) FC (HC SCHcHCHCGHOH =---I
QFCCHHOH CO= - -I-  QFCCHHOH CO =--I-
II
3¾Q(FC)CH干CH, OSCCOH= - -- - 223QFC(HC)干SCHCCHHHGCOHO= - -- - o o o o o 322QF()CHCHoHcHSCCCOOH= -I -I I o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o 3¾Q (FC) CH CH, OSCCOH =---223QFC (HC) SCHCCHHHGCOHO =---o o o o o 322QF () CHCHoHcHSCCCOOH = -I -I I o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
231Q 59FC(C)H干CSCHCCHHOHO= -- I - z z z z z z z 220Q 9FC。Hz干CCHSCHH8=- - - - z z z z z z z z z z z z z z z z z z 231Q 59FC (C) H CSCHCCHHOHO =-I-z z z z z z z 220Q 9FC. Hz CCHSCHH8 =----z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
398Q()CH。FHSOHCGHCO=- - -- I  398Q () CH. FHSOHCGHCO =---I
88QF -I 88QF -I
22227 58FQC(CH)干H0CcCHH0CCHOOH=- - - - 236Q( 58CC)FHHCCHCHCHHOOO= - --- - 2258Q 5CFHC干HCHCHC80=- - — - 384Q)F(CHC干OHCHCOOHC= r- - - 23Q 8FCCH干CHCOHOO= - r- I 22227 58FQC (CH) dried H0CcCHH0CCHOOH =----236Q (58CC) FHHCCHCHCHHOOO =-----2258Q 5CFHC dried HCHCHC80 =----384Q) F (CHC dried OHCHCOOHC = r----23Q 8FCCH dried CHCOHOO =- r- I
Figure imgf000049_0001
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222,2Q 8cl6FCHCCHHCOOH r-- I 222,2Q 8cl6FCHCCHHCOOH r-- I
22,1Q 58c6FlOCHGHCOH r-- — 22,1Q 58c6FlOCHGHCOH r-- —
22，Q0。 68CH0一FCCHH00 Γ—I -- - 2¾P32, 59Q7c6FCH0)l(HSHHN2pCCSCHh r-- -- --l 22, Q0. 68CH0-FCCHH00 Γ--I--2¾P32, 59Q7c6FCH0) l (HSHHN2pCCSCHh r-----l
2222,8Q 57CcF0l6HCHHS?SCCHON0 r ---I - 223227Q 7CH06FCNHSFSCHCHO0C- - --- - J2322,Q 576c6COFHlHCONSCHSCHC0H r- --- — 2222,8Q 57CcF0l6HCHHS? SCCHON0 r --- I-223227Q 7CH06FCNHSFSCHCHO0C------J2322, Q 576c6COFHlHCONSCHSCHC0H r- ----
J2- 57.,F6CHOPH。NHSCFSCCH- -I - 2232.Q74 5)F CH(60NHSHSCHC02COI---- - 222，Q3 57F CHc 60一NHSpH0hSCGO rII- — J2-57., F6CHOPH. NHSCFSCCH- -I-2232.Q74 5) F CH (60NHSHSCHC02COI -----222, Q3 57F CHc 60-one NHSpH0hSCGO rII- —
2223Q2, 57Fc CH0l6HSN0CSHFCGO rI-- - 2232Q1, 57QF CH06CNHSHHSCCOI-- I 601 7-F-Q -CH=CH- C N -SCH2CF2CH2COOH2223Q2, 57Fc CH0l6HSN0CSHFCGO rI---2232Q1, 57QF CH06CNHSHHSCCOI-- I 601 7-FQ -CH = CH- CN -SCH 2 CF 2 CH 2 COOH
602 7-F-Q -CH=CH- c N -SCH2-Tet 602 7-FQ -CH = CH- c N -SCH 2 -Tet
603 7-F-Q -CH=CH- c N -SCHZCH2-Tet 603 7-FQ -CH = CH- c N -SCH Z CH 2 -Tet
604 7-F-Q -CH=CH- c N -SCH,NHSO,CF,  604 7-F-Q -CH = CH- c N -SCH, NHSO, CF,
605 7-F-Q -CH=CH- c N -SCHoCONHSO H, 605 7-F-Q -CH = CH- c N -SCHoCONHSO H,
606 7-F-Q -CH=CH- c N -SCH,CONHSO,CF,606 7-F-Q -CH = CH- c N -SCH, CONHSO, CF,
607 -CH=CH- c N 1 -SCHnCONHSO„Ph 607 -CH = CH- c N 1 -SCH n CONHSO „Ph
608 -CH=CH- c N -SCH»CONHSO„(2-CH,-Ph  608 -CH = CH- c N -SCH »CONHSO„ (2-CH, -Ph
7-F-O c M 1 — SGH«CHJJHSO CF w 7-F-O c M■ -SCH CH.CONHSOoCH- 7-F-O c M 1 — SGH «CHJJHSO CF w 7-F-O c M ■ -SCH CH.CONHSOoCH-
7-F-O -CH=CH- c N 一 SGH GH GONHSOoGF7-F-O -CH = CH- c N-I SGH GH GONHSOoGF
612 7-F-Q -CH=CH- c N -SCHoCH„CONHSO,Ph612 7-F-Q -CH = CH- c N -SCHoCH „CONHSO, Ph
613 -CH=CH- c N 一 SGH ChUC0NHS0 2-GH，-613 -CH = CH- c N-one SGH ChUC0NHS0 2-GH,-
614 7-F-Q -CH=CH- c N -CH,COOH 614 7-F-Q -CH = CH- c N -CH, COOH
w w c 1 一 ChLCKLCOOH w w c 1 ChLCKLCOOH
616 7-F-Q -CH=CH- c N -CH,CH,CH,C00H  616 7-F-Q -CH = CH- c N -CH, CH, CH, C00H
617 7-F-Q -CH,0- c N -OCH.COOH  617 7-F-Q -CH, 0- c N -OCH.COOH
61■8 u 7-F-Q
Figure imgf000050_0001
61 ■ 8 u 7-FQ
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619 7-F-Q c N -OCH,CH,COOH  619 7-F-Q c N -OCH, CH, COOH
620 7-F-Q 一 GH20— c N -OCH,CH(CH¾)COOH620 7-FQ one GH 2 0- c N -OCH, CH (CH ¾) COOH
6211 7-F-Q 一 CH20 - c N -OCH,C(CH-»CH,)CHoCOOH6211 7-FQ i CH 20- c N -OCH, C (CH- »CH,) CHoCOOH
622 7-F-Q -CH20- c N 一 SCH2〇00H622 7-FQ -CH 2 0- c N 1 SCH 2 〇00H
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Figure imgf000050_0002
624 7-F-Q - CH20 - c N -SCH2CH2COOH 624 7-FQ-CH 20- c N -SCH 2 CH 2 COOH
625 7-F-Q -CH20- c N -SCHzCH(CH3)COOH625 7-FQ -CH 2 0- c N -SCH z CH (CH 3 ) COOH
626 7-F-Q - CH20 - c N -SCH2C(CH3)2COOH626 7-FQ-CH 20- c N -SCH 2 C (CH 3 ) 2 COOH
627 7-F-Q - CH20 - c N -SCH2CH(CH2CH3)COOH627 7-FQ-CH 20- c N -SCH 2 CH (CH 2 CH 3 ) COOH
628 7-F-Q -CH20- c N -SCH(CH3)CH2COOH628 7-FQ -CH 2 0- c N -SCH (CH 3 ) CH 2 COOH
629 7-F-Q - CH20- c N -SC(CH3)2CH2COOH 629 7-FQ - CH 2 0- c N -SC (CH 3) 2 CH 2 COOH
630 7-F-Q -CH20- c N -SCH2CH2CHzCOOH 630 7-FQ -CH 2 0- c N -SCH 2 CH 2 CH z COOH
o z
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oz
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32¾2)QCH 7FCH?cHSCi H80H-- - - 661 7-CI-Q - CH=CH - C N -SCH2CH(CH2CH3)COOH32¾2) QCH 7FCH? CHSCi H80H---- 661 7-CI-Q-CH = CH-CN -SCH 2 CH (CH 2 CH 3 ) COOH
662 7-CI-Q - CH=CH - C N -SCH(CH3)CH2COOH 662 7-CI-Q-CH = CH-CN -SCH (CH 3 ) CH 2 COOH
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688 7-C卜 Q -CH20- c N -OCH2CH(CH3)COOH 688 7-C Q -CH 2 0- c N -OCH 2 CH (CH 3 ) COOH
689 7-CI-Q - CH20 - c N -OCH2C(CH2CH2)CH2COOH689 7-CI-Q - CH 2 0 - c N -OCH 2 C (CH 2 CH 2) CH 2 COOH
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716 7 - CI - Q -CH20- c N -CH2C00H 716 7-CI-Q -CH 20- c N -CH 2 C00H
717 7 - G卜 Q - GH20- c N -CH2CH2COOH 717 7-G Q-GH 20- c N -CH 2 CH 2 COOH
718 7-CI-Q - CH20- c N -CH2CH2CH2COOH 718 7-CI-Q-CH 2 0- c N -CH 2 CH 2 CH 2 COOH
719 TQ - CH-CH - c N -0CH2C00H 719 TQ-CH-CH-c N -0CH 2 C00H
720 TQ — CH-CH— c N -0CH2CHsC00H 721 TQ -CH=CH- C N -OCH2CH(CH3)COOH720 TQ — CH-CH— c N -0CH 2 CH s C00H 721 TQ -CH = CH- CN -OCH 2 CH (CH 3 ) COOH
722 TQ -CH=CH- C N -SCH2COOH 722 TQ -CH = CH- CN -SCH 2 COOH
723 TQ -CH=CH- C N -SCH2CH2COOH 723 TQ -CH = CH- CN -SCH 2 CH 2 COOH
724 TQ -CH=CH- C N -SCHzCH(CH3)COOH724 TQ -CH = CH- CN -SCH z CH (CH 3 ) COOH
725 TQ -CH=CH- C N -SCH2C(CH3)2COOH725 TQ -CH = CH- CN -SCH 2 C (CH 3 ) 2 COOH
726 TQ -CH=CH- C N -SCH2CH(CH2CH3)COOH726 TQ -CH = CH- CN -SCH 2 CH (CH 2 CH 3 ) COOH
727 TQ -CH=CH- C N -SCH(CH3)CH2COOH727 TQ -CH = CH- CN -SCH (CH 3 ) CH 2 COOH
728 TQ -CH=CH- C N -SC(CH3)2CH2COOH728 TQ -CH = CH- CN -SC (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
729 TQ -CH=CH- C N -SCH2CH2CH2COOH729 TQ -CH = CH- CN -SCH 2 CH 2 CH 2 COOH
730 TQ -CH=CH- C N -SCH2CH(CH3)CH2COOH730 TQ -CH = CH- CN -SCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 COOH
731 TQ -CH=CH- C N -SCH2C(CH3)2CH2COOH731 TQ -CH = CH- CN -SCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
732 TQ -CH=CH- C N -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH732 TQ -CH = CH- CN -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
733 TQ -CH=CH- C N -SCH2CF2COOH 733 TQ -CH = CH- CN -SCH 2 CF 2 COOH
734 TQ -CH=CH- C N -SCH2CF2CHzCOOH734 TQ -CH = CH- CN -SCH 2 CF 2 CH z COOH
735 TQ -CH=CH- C N -SCH2CONHS02CH3 735 TQ -CH = CH- CN -SCH 2 CONHS0 2 CH 3
736 TQ -CH=CH- C N -SCH2CONHS02CF3 736 TQ -CH = CH- CN -SCH 2 CONHS0 2 CF 3
737 TQ - CH=CH - c N -SCH2CH2NHS02CF3 737 TQ-CH = CH-c N -SCH 2 CH 2 NHS0 2 CF 3
738 TQ -CH=CH- c N -SCH2CH2CONHS02CH3 738 TQ -CH = CH- c N -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CH 3
739 TQ -CH=CH- c N -SCH2CH2CONHS02CF3 739 TQ -CH = CH- c N -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CF 3
740 TQ -CH=CH- c N -CH2CH2COOH 740 TQ -CH = CH- c N -CH 2 CH 2 COOH
741 TQ -CH=CH- c N -CH2CH2CH2COOH741 TQ -CH = CH- c N -CH 2 CH 2 CH 2 COOH
742 TQ -CH20- c N -OCH2COOH 742 TQ -CH 2 0- c N -OCH 2 COOH
743 TQ - CH20 - c N -OCH2CH2COOH 743 TQ-CH 20- c N -OCH 2 CH 2 COOH
744 TQ -CH20- c N -OCH2CH(CH3)COOH744 TQ -CH 2 0- c N -OCH 2 CH (CH 3 ) COOH
745 TQ -CH20- c N -SCH2COOH 745 TQ -CH 2 0- c N -SCH 2 COOH
746 TQ - CH20 - c N -SCH2CH2COOH 746 TQ-CH 2 0-c N -SCH 2 CH 2 COOH
747 TQ - CH20 - c N -SCH2CH(CH3)COOH747 TQ-CH 20- c N -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
748 TQ - CH20 - c N -SCH2C(CH3)2COOH748 TQ-CH 2 0-c N -SCH 2 C (CH 3 ) 2 COOH
749 TQ -CH20- c N -SCH2CH(CH2CH3)COOH749 TQ -CH 2 0- c N -SCH 2 CH (CH 2 CH 3 ) COOH
750 TQ -CH20- c N -SCH(CH3)CH2COOH 751 TQ -CH20- C N -SC(CH3)2CH2COOH750 TQ -CH 2 0- c N -SCH (CH 3 ) CH 2 COOH 751 TQ -CH 2 0- CN -SC (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
752 TQ -CH20- C N -SCH2CH2CH2COOH752 TQ -CH 2 0- CN -SCH 2 CH 2 CH 2 COOH
753 TQ - CH20- C N -SCH2CH(CH3)CH2COOH753 TQ-CH 2 0- CN -SCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 COOH
754 TQ - CH20 - C N -SCH2C(CH3)2CH2COOH754 TQ-CH 2 0-CN -SCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 COOH
755 TQ - CH20 - C N -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH755 TQ-CH 2 0-CN -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
756 TQ - GH20 - C N - SCH2CF2COOH 756 TQ-GH 20- CN-SCH 2 CF 2 COOH
757 TQ - GH20 - C N -SCH2CF2CH2COOH757 TQ-GH 20- CN -SCH 2 CF 2 CH 2 COOH
758 TQ -CH20- C N -SCH2CONHS02CH3 758 TQ -CH 2 0- CN -SCH 2 CONHS0 2 CH 3
759 TQ - CH20 - C N -SCH2CONHS02CF3 759 TQ-CH 2 0-CN -SCH 2 CONHS0 2 CF 3
760 TQ -CH20- C N -SCH2CH2NHS02CF3 760 TQ -CH 2 0- CN -SCH 2 CH 2 NHS0 2 CF 3
761 TQ - GH20 - C N -SCH2CH2CONHS02CHa 761 TQ-GH 2 0-CN -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CH a
762 TQ -CH20- C N -SCH2CH2CONHS02CF3 762 TQ -CH 2 0- CN -SCH 2 CH 2 CONHS0 2 CF 3
763 TQ -CH20- C N -CH2CH2COOH 763 TQ -CH 2 0- CN -CH 2 CH 2 COOH
764 TQ -CH20- C N -CH2CH2CH2COOH764 TQ -CH 2 0- CN -CH 2 CH 2 CH 2 COOH
765 7-CF3-Q - CH=CH - C N -OCHzCOOH 765 7-CF3-Q-CH = CH-C N -OCHzCOOH
766 7-CF3-Q -CH=CH- C N -OCH2CH2COOH 766 7-CF 3 -Q -CH = CH- CN -OCH 2 CH 2 COOH
767 7-CF3-Q -CH=CH- G N -SCH2COOH 767 7-CF3-Q -CH = CH- GN -SCH 2 COOH
768 7-CF3-Q -CH=CH- G N -SCH2CH2COOH 768 7-CF3-Q -CH = CH- GN -SCH 2 CH 2 COOH
769 7-CF3-Q -CH=CH- C N -SCH2CH(CH3)COOH769 7-CF3-Q -CH = CH- CN -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
770 7-CF3-Q -CH=CH- C N -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH770 7-CF 3 -Q -CH = CH- CN -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
771 7-CF3-Q -CH20- C N -OCH2COOH 771 7-CF3-Q -CH 2 0- CN -OCH 2 COOH
772 7-CF3-Q -CH20- C N -OCH2CH2COOH 772 7-CF 3 -Q -CH 2 0- CN -OCH 2 CH 2 COOH
773 7-CF3-Q - CH20- C N -SCH2COOH 773 7-CF3-Q - CH 2 0- CN -SCH 2 COOH
774 7-CF3-Q - CH20- C N -SCH2CH2COOH 774 7-CF 3 -Q-CH 2 0- CN -SCH 2 CH 2 COOH
775 7-CF3-Q - CH20 - C N -SCH2CH(CH3)COOH775 7-CF3-Q-CH 20- CN -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
776 7-CF3-Q -CH20 - C N -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH776 7-CF3-Q -CH 2 0-CN -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
777 6-FJ-CF3-Q -CH=CH- C N -OCH2COOH 777 6-FJ-CF3-Q -CH = CH- CN -OCH 2 COOH
778 6-F,7-CF3-Q -CH=CH- C N -OCH2CH2COOH 778 6-F, 7-CF 3 -Q -CH = CH- CN -OCH 2 CH 2 COOH
779 6-F,7-CF3-Q - CH=CH - C N -SCH2COOH 779 6-F, 7-CF 3 -Q-CH = CH-CN -SCH 2 COOH
780 6-FJ-CF3-Q 一 CH=CH— C N -SCH2CH2COOH 781 6-F,7-CF3-Q - CH-CH - C N -SCH2CH(CH3)COOH780 6-FJ-CF3-Q One CH = CH— CN -SCH 2 CH 2 COOH 781 6-F, 7-CF 3 -Q-CH-CH-CN -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
782 6-F,7-CF3-Q - CH=CH - C N -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH782 6-F, 7-CF 3 -Q-CH = CH-CN -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
783 6-F,7-CF3-Q - CH20- C N -OCH2COOH 783 6-F, 7-CF 3 -Q-CH 2 0- CN -OCH 2 COOH
784 6 - F,7-CF3 - Q -CH20- C N -OCH2CH2COOH 784 6-F, 7-CF 3 -Q -CH 2 0- CN -OCH 2 CH 2 COOH
785 6-F,7-CF3-Q -CH20- C N -SCH2COOH 785 6-F, 7-CF 3 -Q -CH 2 0- CN -SCH 2 COOH
786 6-F,7-CF3-Q - CH20 - C N -SCH2CH2COOH 786 6-F, 7-CF 3 -Q-CH 20- CN -SCH 2 CH 2 COOH
787 6-F,7-CF3-Q - CH20 - C N -SCH2CH(CH3)COOH787 6-F, 7-CF 3 -Q-CH 20- CN -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
788 6-F,7-CF3-Q - CH20 - C N -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH788 6-F, 7-CF 3 -Q-CH 2 0-CN -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
789 6,7-diCI-Q -CH=CH- C N -OCH2COOH 789 6,7-diCI-Q -CH = CH- CN -OCH 2 COOH
790 6,7-diCI-Q -CH=CH- C N -OCH2CH2GOOH 790 6,7-diCI-Q -CH = CH- CN -OCH 2 CH 2 GOOH
791 6,7-diCI-Q -CH=CH- C N -SCH2COOH 791 6,7-diCI-Q -CH = CH- CN -SCH 2 COOH
792 6,7-diCI-Q -CH=CH- C N -SCHzCHzCOOH 792 6,7-diCI-Q -CH = CH- CN -SCH z CH z COOH
793 6'7-diC卜 Q -CH=CH- C N -SCH2CH(CH3)COOH793 6'7-diC Q -CH = CH- CN -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
794 6,7-diC卜 Q - CH-CH - C N -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH794 6,7-diC Q-CH-CH-CN -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
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796 6,7-diCI-Q - CH20 - C N -OCH2CH2COOH 796 6,7-diCI-Q-CH 2 0-CN -OCH 2 CH 2 COOH
797 6,7-diCI-Q - CH20 - C N -SCH2COOH 797 6,7-diCI-Q-CH 20- CN -SCH 2 COOH
798 6,7-diCI-Q - CH20 - C N -SCH2CH2COOH 798 6,7-diCI-Q-CH 2 0-CN -SCH 2 CH 2 COOH
799 6,7-diCI-Q - CH20 - c N -SCH2CH(CH3)COOH799 6,7-diCI-Q-CH 20- c N -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
800 6,7-diCI-Q - CH20 - c N -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH800 6,7-diCI-Q-CH 2 0-c N -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
801 6-CI.7-F-Q - CH=CH - c N -OCH2COOH 801 6-CI.7-FQ-CH = CH-c N -OCH 2 COOH
802 6 - CI.7-F-Q - CH=〇H - c N -OCH2CH2COOH 802 6-CI.7-FQ-CH = 〇H-c N -OCH 2 CH 2 COOH
803 6-CI.7-F-Q -CH=CH- c N -SCH2COOH 803 6-CI.7-FQ -CH = CH- c N -SCH 2 COOH
804 6-CI.7-F-Q -CH=CH- c N -SCH2CH2COOH 804 6-CI.7-FQ -CH = CH- c N -SCH 2 CH 2 COOH
805 6-CI.7-F-Q -CH=CH- c N -SCH2CH(CH3)COOH805 6-CI.7-FQ -CH = CH- c N -SCH 2 CH (CH 3 ) COOH
806 6-CI.7-F-Q -CH=CH- c N -SCH2C(CH2CH2)CH2COOH806 6-CI.7-FQ -CH = CH- c N -SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 COOH
807 6-CIJ - F-Q -CH20- c N -OCH2COOH 807 6-CIJ-FQ -CH 2 0- c N -OCH 2 COOH
808 6-CI.7-F-Q -CH20- c N -OCH2CH2COOH 808 6-CI.7-FQ -CH 2 0- c N -OCH 2 CH 2 COOH
809 6-CI.7-F-Q -CHzO- c N -SCH2COOH 809 6-CI.7-FQ -CH z O- c N -SCH 2 COOH
810 6-CI.7-F-Q 一 CH20 - c N -SCH2CHzCOOH 810 6-CI.7-FQ One CH 2 0-c N -SCH 2 CH z COOH
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o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
Z 2 z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
Figure imgf000057_0002
Z 2 zzzzzzzzzzzzzzzzzzzzz zzzzzzz
Figure imgf000057_0002
2¾222,)Q 82 67HCHC1CIFG0SCHCHOHHOC- I--- - 2321()1 6QGH 81CFHGHH70SCGCOOH- I--— I 2¾222,) Q 82 67HCHC1CIFG0SCHCHOHHOC- I ----2321 () 1 6QGH 81CFHGHH70SCGCOOH- I --— I
2HSCHC0087Q。07F I--- 2HSCHC0087Q. 07F I ---
O O
o
Figure imgf000058_0001
o
Figure imgf000058_0001
871 7-F-Q 一し Mウ M2"" c N -SCH2CH2COOH871 7-FQ M M "" c N -SCH 2 CH 2 COOH
872 7-F-Q - CH2S - c N -OCH2COOH872 7-FQ-CH 2 S-c N -OCH 2 COOH
873 7-F-Q - GH2S - c N - SCH2COOH 873 7-FQ-GH 2 S-c N-SCH 2 COOH
874 7-F-Q -CH2S- c N -SCH2CHzCOOH874 7-FQ -CH 2 S- c N -SCH 2 CH z COOH
875 7-F-Q -OCH2- c N -OCH2COOH875 7-FQ -OCH 2 -c N -OCH 2 COOH
876 7-F-Q -OCH2- c N -SCH2COOH 876 7-FQ -OCH 2 -c N -SCH 2 COOH
877 7-F-Q - OCH2- c N -SCH2CH2COOH877 7-FQ-OCH 2 -c N -SCH 2 CH 2 COOH
878 7-F-Q —SCriウー c N -OCH2COOH878 7-FQ —SCri W c N -OCH 2 COOH
879 7-F-Q -SCH2- c N -SCH2COOH 879 7-FQ -SCH 2 -c N -SCH 2 COOH
880 7-F-Q - SCH2- c N -SCH2CH2COOH880 7-FQ-SCH 2 -c N -SCH 2 CH 2 COOH
881 7-ChQ — GHgGHg— c N -OCH2COOH881 7-ChQ — GHgGHg— c N -OCH 2 COOH
882 7-CI-Q — CH2GH2 - c N -SCH2COOH 882 7-CI-Q — CH2GH2-c N -SCH 2 COOH
883 7-CI-Q — CHjjCHg一 c N -SCH2CH2COOH883 7-CI-Q — CHjjCHg-c N -SCH 2 CH 2 COOH
884 7-CI-Q — GH^S— c N -OCH2COOH884 7-CI-Q — GH ^ S— c N -OCH 2 COOH
885 7-C卜 Q - CH2S - c N - SCH2COOH 885 7-C Q-CH 2 S-c N-SCH 2 COOH
886 7-CI-Q -CH2S- c N -SCH2CH2COOH886 7-CI-Q -CH 2 S- c N -SCH 2 CH 2 COOH
887 7-C卜 Q -OCH2 - c N - OCH2COOH887 7-C Q -OCH 2 -c N-OCH 2 COOH
888 7-CI-Q -OCH2 - c N -SCH2COOH 888 7-CI-Q -OCH 2 -c N -SCH 2 COOH
889 7-CI-Q -OCH2- c N -SCH2CH2COOH889 7-CI-Q -OCH 2 -c N -SCH 2 CH 2 COOH
890 7-CI-Q - SCH2_ c N -OCH2COOH890 7-CI-Q-SCH 2 _ c N -OCH 2 COOH
891 7-C卜 Q - SCH2- c N -SCH2COOH 891 7-C Q-SCH 2 -c N -SCH 2 COOH
892 7-CI-Q -SCH2- c N -SCH2CH2COOH 尚、 上記表において、 略号は ' 892 7-CI-Q -SCH 2 -c N -SCH 2 CH 2 COOH In the above table, the abbreviation is'
t一 Bu： t e r t—ブチル基、 BT： 2—べンゾチアゾリル基、 Te t : lH—テト ラゾールー 5—ィル基、 P h：フエニル基、 P y： 2—ピリジル基、 Q：キノリンー 2—ィル基、 T : 2—チアゾリル基、 TQ : 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィ Jレ基を示し、 t-Bu: tert-butyl group, BT: 2-benzothiazolyl group, Te t: lH-tetrazol-5-yl group, Ph: phenyl group, Py: 2-pyridyl group, Q: quinoline-2-y T: 2-thiazolyl group, TQ: 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline 1-2-J
-OCH2 C (CH2 CH2 ) CH2 CO〇H、 一 SCH2 C (CH2 CH2 ) CH2 C OOHにおける CH2 C (CH2 CH2 ) CH2 部分は、 o=l、 p=l、 q=lである (a) 式を示し、 一SCH2 C (CH2 CH2 ) COOHにおける CH2 C (CH2 CH 2 ) 部分は、 o = l、 p = 0、 q=lである （a) 式を示す。 より好ましい化合物としては、 化合物 No. · 1， 3, 4, 6, 7, 8, 9, 14， 15, 16， 17， 35, 37， 38, 40， 41, 42, 43, 48 , 49, 50， 51， 6 9， 71, 72, 74, 75, 76, 77, 82, 83 , 84, 85, 103， 105, 1 06， 108, 109, 110， 111, 116, 117, 118, 119, 137, 13 -OCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 CO_〇_H one SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) CH 2 C in CH 2 C OOH (CH 2 CH 2) CH 2 moieties, o = l, p = l, q = l shows the equation (a), where the CH 2 C (CH 2 CH 2 ) portion in one SCH 2 C (CH 2 CH 2 ) COOH is o = l, p = 0, q = l Equation (a) is shown. More preferred compounds include Compound Nos. · 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 16, 17, 35, 37, 38, 40, 41, 42, 43, 48, 49, 50, 51, 69, 71, 72, 74, 75, 76, 77, 82, 83, 84, 85, 103, 105, 106, 108, 109, 110, 111, 116, 117, 118, 119, 137, 13
9, 140， 142, 143， 144, 145 150 151 152 153， 179, 140, 142, 143, 144, 145 150 151 152 153, 17
1， 173， 174, 176, 177, 178 179 184 185 186， 181, 173, 174, 176, 177, 178 179 184 185 185 186, 18
7, 205, 207, 208, 210, 211 212 213 218 219, 227, 205, 207, 208, 210, 211 212 213 218 219, 22
0， 221， 239, 241, 242, 244 245 246 247 252, 250, 221, 239, 241, 242, 244 245 246 247 252, 25
3, 254, 255, 273, 274, 275 276 277 278 285, 283, 254, 255, 273, 274, 275 276 277 278 285, 28
6, 296, 297, 298, 299, 300 301 307 308 309, 326, 296, 297, 298, 299, 300 301 307 308 309, 32
1， 322, 323, 324, 333， 334 335 336 345 346, 341, 322, 323, 324, 333, 334 335 336 345 346, 34
7， 348, 357， 358, 359, 360 369 370 376 377, 387, 348, 357, 358, 359, 360 369 370 376 377, 38
2, 383, 388, 389, 394， 395 397 398 447 449, 452, 383, 388, 389, 394, 395 397 398 447 449, 45
0， 452, 453, 454, 455, 460 461 462 463 481, 480, 452, 453, 454, 455, 460 461 462 463 481, 48
3, 484, 486， 487, 488, 489 494 495 496 497, 513, 484, 486, 487, 488, 489 494 495 496 497, 51
5, 517, 518， 520, 521， 522 523 528 529 530, 535, 517, 518, 520, 521, 522 523 528 529 530, 53
1， 549, 551， 552， 554, 555 556 557 562 563, 56 4, 565, 583, 585, 586, 588 589 590 591 596, 591, 549, 551, 552, 554, 555 556 557 562 563, 56 4, 565, 583, 585, 586, 588 589 590 591 596, 59
7, 598， 599， 617, 619， 620 622 623 624 625, 637, 598, 599, 617, 619, 620 622 623 624 625, 63
0， 631, 632, 633, 651, 653 654 656 657 658， 650, 631, 632, 633, 651, 653 654 656 657 658, 65
9, 664, 665, 666, 667, 685 687 688 690 691， 699, 664, 665, 666, 667, 685 687 688 690 691, 69
2, 693, 698, 699, 700, 701 719 720 721 722, 722, 693, 698, 699, 700, 701 719 720 721 722, 72
3, 724, 731, 732, 742, 743 744 745 746 747, 753, 724, 731, 732, 742, 743 744 745 746 747, 75
3, 754, 755, 767, 768, 769 770 779 780 781, 783, 754, 755, 767, 768, 769 770 779 780 781, 78
2, 791, 792, 793, 794, 803 804 805 806 815, 812, 791, 792, 793, 794, 803 804 805 806 815, 81
6, 822, 823, 828, 829, 834 835 840 841 843又は 846, 822, 823, 828, 829, 834 835 840 841 843 or 84
4の化合物であり、 4.
更に好ましくは、 化合物 No. 3, 4, 6, 7, 8, 9， 16, 17, 69, 71, More preferably, compound No. 3, 4, 6, 7, 8, 9, 16, 17, 69, 71,
72, 74， 75, 76, 77, 84, 85， 137, 139, 140, 142, 143, 144, 145, 152, 153, 205, 207, 208, 210， 211, 212, 2 13, 220, 221, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 285, 28 6， 447, 449, 450， 452， 453, 454 , 455, 462, 463, 51 5, 517， 518, 520, 521, 522, 523 , 530， 531, 583， 58 5, 586， 588, 589, 590， 591， 598 , 599, 651, 653， 65 4, 656, 657， 658, 659, 666, 667 , 719, 720, 721， 72 2， 723, 724, 731又は 732の化合物であり 更により好ましくは、 化合物 No. 1, 3, 7, 8, 1 7, 69, 7 1， 74， 75， 7 6， 77, 84， 8 5, 208, 2 1 2, 22 1, 277, 286, 447, 449, 45 3, 454, 463, 5 1 5， 5 17， 520, 52 1, 522, 523, 530, 53 1, 6 54, 658, 66 7, 723又は 732の化合物である。 72, 74, 75, 76, 77, 84, 85, 137, 139, 140, 142, 143, 144, 145, 152, 153, 205, 207, 208, 210, 211, 212, 2 13, 220, 221 , 273, 274, 275, 276, 277, 278, 285, 286, 447, 449, 450, 452, 453, 454, 455, 462, 463, 51 5, 517, 518, 520, 521, 522, 523 , 530, 531, 583, 585, 586, 588, 589, 590, 591, 598, 599, 651, 653, 654, 656, 657, 658, 659, 666, 667, 719, 720, 721, 72 2, 723, 724, 731 or 732 compounds Still more preferably, compound Nos. 1, 3, 7, 8, 17, 69, 71, 74, 75, 76, 77, 84, 85, 208, 2 1, 2, 22, 1, 277, 286 , 447, 449, 453, 454, 463, 515, 517, 520, 521, 522, 523, 530, 531, 654, 658, 667, 723 or 732.
特に好ましくは、  Particularly preferably,
化合物 No. 7 ; 2— { 〔7— 〔 （E) — 2— （6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィ ル） ェテニル〕 一 5H—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィ ル〕 チォ } —2—メチル酢酸、  Compound No. 7; 2— {[7— [(E) — 2— (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] -1 5H-benzo [4,5] cyclohep [1 , 2—b] pyridine-5-yl] thio} —2-methylacetic acid,
化合物 No. 8 ； 3— { 〔7— 〔 （E) — 2— （6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィ ル） ェテニル〕 一 5H—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィ ル〕 チォ } プロピオン酸、  Compound No. 8; 3— {[7— [(E) — 2— (6,7-difluoroquinoline-l- 2-yl) ethenyl] 1 5H-Venzo [4, 5] Cyclohepta [1 , 2—b] pyridine-5-yl] thio} propionic acid,
化合物 No. 1 7 ； 3- { [7 - C (E) - 2- (6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィ ル） ェテニル〕 一 5H—ベンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 5—ィ ル] チオメチル} シクロプロパン酢酸、  Compound No. 17; 3-{[7-C (E) -2- (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] -1-5H-benzo [4,5] cyclohep [1, 2-b] pyridine-5-yl] thiomethyl} cyclopropaneacetic acid,
化合物 No. 74 ; 〔7— 〔 （E) — 2— （7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィ ル） ェテニル〕 一 5H—ベンゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィ ル〕 チォ酢酸、 ' 化合物 No. 75 ； 2— { 〔7— 〔 （E) — 2— （ 7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5H—ベンゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5 一ィル〕 チォ } — 2—メチル酢酸、  Compound No. 74; [7-[(E) -2- (7-chloro-6-fluoroquinoline-1-yl) ethenyl] -1 5H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] pyridine-1 5-yl] Thioacetic acid, 'Compound No. 75; 2-{[7-[(E) -2- (7-chloro-6-fluoroquinoline-l-yl) ethenyl] -5H-benzo [4,5 Cycloheptanyl [1,2-b] pyridine-1-yl] thio} —2-methylacetic acid,
化合物 No. 76 ； 3- { 〔7— 〔 (E) —2— （ 7—クロ口一 6—フルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一5H—べンゾ [4, 5] シクロへプタ [1, 2— b] ピリジン一 5 一ィル〕 チォ } プロピオン酸、  Compound No. 76; 3-{[7 — [(E) —2— (7-chloro-1-6-fluoroquinoline-1-yl) ethenyl] -5H-benzo [4,5] cyclohepta [ 1, 2—b] pyridine-1-yl] thio} propionic acid,
化合物 No. 84； 4- { 〔7— 〔 (E) — 2— （ 7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5H—べンゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 5 一ィル〕 チォ } 一 3， 3—ジメチルブタン酸、  Compound No. 84; 4-{[7 — [(E) —2— (7-chloro-6-fluoroquinoline-1-yl) ethenyl] -5H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2 — B] pyridine-5-yl] thio} 1,3-dimethylbutanoic acid,
化合物 No. 8 5 ； 3- { [7- [ (E) - 2- ( 7—クロ口— 6—フルォロキノリン一 2—ィル） ヹテニル〕 一 5 H—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5 一ィル] チオメチル} シクロプロパン酢酸、  Compound No. 85; 3-{[7-[(E) -2- (7-chloro-6-fluoroquinoline-1-2-yl) dienyl] -5H-benzo [4,5] cycloheptan [1,2-b] pyridine-5-yl] thiomethyl} cyclopropaneacetic acid,
化合物 No. 2 1 2 ； 3 - { [7 - [ (E) -2- (7—クロ口キノリン一 2—ィル） ェ テニル] 一 5 H—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル] チ ォ} プロピオン酸、  Compound No. 2 1 2; 3-{[7-[(E) -2- (7-chloroquinoline-1-yl) ethenyl] -5H-benzo [4,5] cyclohepta [ 1, 2—b] pyridine-5-yl] thio] propionic acid,
化合物 No. 22 1 ； 3— { [7— 〔 （E) — 2— （ 7—クロ口キノリン一 2—ィル） ェ テニル〕 一 5 H—ベンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル] チォ メチル } シクロプロパン酢酸、  Compound No. 22 1; 3— {[7— [(E) — 2— (7-chloroquinoline-1-yl) ethenyl] -5H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2 — B] pyridine-5-yl] thiomethyl} cyclopropaneacetic acid,
化合物 No. 277 ； 3- { [7 - C (E) -2- (5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノ リン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5 H—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジ ンー 5—ィル〕 チォ } プロピオン酸又は Compound No. 277; 3-{[7-C (E) -2- (5,6,7,8-tetrahydroquino Phosphorus-1-yl) ethenyl-1-5H-benzo [4,5] cyclohep [1,2-b] pyridin-5-yl] thio} propionic acid or
化合物 No. 286 ； 3- { [7— 〔 (E) 一 2— (5, 6, 7， 8—テトラヒド αキノ リン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5Η—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジ ンー 5—ィル] チオメチル} シクロプロパン酢酸である。  Compound No. 286; 3-{[7-[(E) -12- (5,6,7,8-tetrahydroαquinoline-12-yl) ethenyl] -5-benzo [4,5] Cycloheptan [1,2-b] pyridin-5-yl] thiomethyl} cyclopropaneacetic acid.
本発明の一般式 （I) で示される化合物は、 例えば、 以下に示す製法 A、 B、 C、 D、 E 又は Fによって製造することができる。  The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following production methods A, B, C, D, E or F.
製法 A Formula A
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
(I)  (I)
製法 B Formula B
Figure imgf000062_0002
工程 Β 2
Figure imgf000062_0002
Process Β 2
(VI)  (VI)
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000062_0003
製法 C
Figure imgf000063_0001
Manufacturing method C
Figure imgf000063_0001
工程 C2  Process C2
(l b)  (l b)
製法 DFormula D
1
Figure imgf000063_0002
One
Figure imgf000063_0002
(I c) (I d) 工程 D2  (Ic) (Id) Process D2
Figure imgf000063_0003
Figure imgf000063_0003
(XI I)  (XI I)
製法 E Process E
Figure imgf000063_0004
Figure imgf000063_0004
(.1 e) 製法 F (.1 e) Formulation F
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(If)
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(If)
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(Ig) 上記の製法 Aから F中、 R1 、 A、 B、 E、 D、 X、 Y及び Zは前記と同じ意味を有し、 Lは、 ハロゲン原子、 d -C4 アルキルスルホニルォキシ基、 フルォロ 一 C4 アルキ ルスルホニルォキシ基又は置換されていてもよいフエニルスルホニルォキシ基 （該置換基 は、 一 C4 アルキル基若しくはハロゲン原子である） を示し、 R2 は — C4 アルキ ル基又は置換されていてもよいフエニル基 （該置換基は、 一 C4 アルキル基若しくはハ ロゲン原子である） を示し、 Te tは 1H—テトラゾ一ルー 5—ィル基を示し、 Ha lはハ ロゲン原子を示し、 T fはトリフルォロメタンスルホ二ル基を示す。 (Ig) In the above production methods A to F, R 1 , A, B, E, D, X, Y and Z have the same meaning as described above, and L is a halogen atom, d-C 4 alkylsulfonyloxy group, Furuoro one C 4 alkynyl Le sulfonyl O alkoxy group, or an optionally substituted phenylpropyl sulfonyl O carboxymethyl group (the substituent, a is one C 4 alkyl group or a halogen atom) indicates, R 2 is - C 4 represents an alkyl group or an optionally substituted phenyl group (the substituent is a C 4 alkyl group or a halogen atom), and Tet represents a 1H-tetrazo-1-yl 5-yl group; Ha represents a halogen atom, and T f represents a trifluoromethanesulfonyl group.
製法 Aは、 化合物 （I) を得る製法である。  Production method A is a method for obtaining compound (I).
製法 Aの工程 A 1は、 化合物 （I I) をハロゲン化又はスルホニル化して化合物 （I I I) を合成する工程である。  Step A1 of Production Method A is a step of synthesizing compound (III) by halogenating or sulfonylating compound (II).
化合物 （I I) のハロゲン化は、 化合物 （I I) とハロゲン化剤とを、 溶媒中又は無溶媒 で （好ましくは、 溶媒中） 、 反応させることにより行われる。  The halogenation of the compound (II) is carried out by reacting the compound (II) with a halogenating agent in a solvent or without a solvent (preferably in a solvent).
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定 されないが、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素若しくは 1, 2—ジクロ口 ェタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類；又は ヘプタン、 へキサン若しくはシクロへキサン等の脂肪族炭化水素類が挙げられ、 好ましく は、 ハロゲン化炭化水素類である。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include halogens such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloromethane. Hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and aliphatic hydrocarbons such as heptane, hexane and cyclohexane. Halogenated hydrocarbons are preferred.
ハロゲン化剤としては、 例えば、 塩化チォニル、 臭化チォニル、 ォキシ塩化リン、 ォキシ 臭化リン又は五塩化リン等が挙げられ、 好ましくは、 塩化チォニル又はォキシ塩化リンであ る。 ハロゲン化剤の使用量は、 化合物 U I) 1モルに対して、 通常 1乃至 10倍モル量、 好ましくは 1乃至 2倍モル量である。 反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常一 2 0乃至 1 0 0 °C、 好ましくは— 1 0乃至 3 0 の範囲である。 反応時間は、 反応温度等によって異なる が、 通常 5分間乃至 1 0時間、 好ましくは 1 0分間乃至 5時間である。 Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus pentachloride and the like, and preferably, thionyl chloride or phosphorus oxychloride. The amount of the halogenating agent to be used is generally 1 to 10 moles, preferably 1 to 2 moles, per 1 mole of compound UI). The reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of 120 to 100 ° C, preferably in the range of -10 to 30. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
化合物 （I I ) のスルホニル化は、 化合物 （I I ) とスルホニル化剤とを、 塩基の存在 下、 溶媒中又は無溶媒で行われる。  The sulfonylation of the compound (II) is carried out by subjecting the compound (II) to a sulfonylating agent in the presence of a base in a solvent or without a solvent.
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定 されないが、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミ ド又は前記ハロゲン化反応で使用したのと同様の溶媒 （例えば、 ノ、ロゲン化炭化水素類、 芳 香族炭化水素類又は脂肪族炭化水素類） が挙げられ、 好ましくは、 テトラヒドロフランであ る。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples of the solvent include tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and those used in the halogenation reaction. And the like (for example, benzene, hydrogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons or aliphatic hydrocarbons). Tetrahydrofuran is preferable.
スルホニル化剤としては、 例えば、 メタンスルホニルクロリド、 トリフルォロメタンスル ホニルクロリド、 メタンスルホン酸無水物、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物、 ベンゼ ンスルホニルクロリド、 トルエンスルホニルクロリド、 ベンゼンスルホニルブロミド又はト ルエンスルホニルブロミド等が挙げられ、 好ましくは、 メタンスルホニルクロリド、 ベンゼ ンスルホニルク口リド又はトルエンスルホニルクロリドである。 スルホニル化剤の使用量 は、 化合物 （I I ) 1モルに対して、 通常 1乃至 1 0倍モル量、 好ましくは 1乃至 3倍モル 量である。  Examples of the sulfonylating agent include methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, benzenesulfonyl chloride, toluenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl bromide, and toluenesulfonyl bromide. And preferably methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride or toluenesulfonyl chloride. The amount of the sulfonylating agent to be used is generally 1 to 10 moles, preferably 1 to 3 moles, per 1 mole of compound (II).
塩基としては、 例えば、 トリエヂルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルエヂルァ ミン， ピリジン、 ピコリン、 ルチジン又は 4ージメチルァミノピリジン等のアミン類が挙げ られ、 好ましくは、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン又はピリジンである。 塩基の使用量は、 スルホ二ル化剤 1モルに対して、 通常 1乃至 1 0倍モル量、 好ましくは 1 乃至 2倍モル量である。 なお、 塩基は、 大過剰に用いることにより溶媒としても用いること ができる。  Examples of the base include amines such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine and 4-dimethylaminopyridine, and preferably, triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine. The amount of the base to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 2-fold molar amount, per 1 mol of sulfonylating agent. The base can also be used as a solvent when used in a large excess.
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常— 1 0乃至 1 0 0 、 好ましくは 0乃至 3 0 °Cの範囲である。 反応時間は、 反応温度等によって異なるが、 通常 5分間乃至 1 0時間、 好ましくは 3 0分間乃至 5時間である。  The reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of −10 to 100, preferably 0 to 30 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
なお、 化合物 （I I I ) は、 通常の方法により反応混合物から分離、 精製することができ るが、 反応液を濃縮して得られる粗生成物をそのまま次の工程に用いることもできる。 工程 A 2は、 化合物 （I I I ) と化合物 （I V) とを反応させて、 化合物 （I ) を合成す る工程である。  The compound (III) can be separated and purified from the reaction mixture by an ordinary method, but a crude product obtained by concentrating the reaction solution can be used in the next step as it is. Step A2 is a step of reacting compound (III) with compound (IV) to synthesize compound (I).
本工程は、 化合物 （I I I ) と化合物 （I V) とを、 塩基の存在下又は非存在下、 溶媒中 で行われる。  This step is performed by subjecting compound (III) and compound (IV) in the presence or absence of a base in a solvent.
化合物 （I V) の使用量は、 化合物 （I I I ) 1モルに対して、 通常 1乃至 1 0倍モル 量、 好ましくは 1乃至 5倍モル量である。  The amount of compound (IV) to be used is generally 1 to 10-fold molar amount, preferably 1- to 5-fold molar amount, per 1 mol of compound (III).
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定 されないが、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、 ジメチルス ルホキシド、 N， N—ジメチルァセトアミド若しくはへキサメチルリン酸トリアミド等の非 プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、 クロ口ホルム若しくは 1 , 2—ジクロロェタン等のハ ロゲン化炭化水素類；アセトン、 メチルェチルケトン若しくはメチルイソプチルケトン等の ケトン類；ァセトニトリル等の二トリル類；酢酸ェチル等のエステル類；ジェチルエーテ リレ、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン若しくは 1， 4一ジォキサン等のエーテ ル類；又はこれらの混合溶媒が挙げられ、 好ましくは、 非プロトン性極性溶媒、 エーテル類 又はこれらの混合溶媒である。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyls Aprotic polar solvents such as rufoxide, N, N-dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroethane; acetone, methylethyl ketone Or ketones such as methylisobutyl ketone; nitriles such as acetonitrile; esters such as ethyl acetate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; or a mixed solvent thereof. And preferably aprotic polar solvents, ethers or a mixed solvent thereof.
使用される塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム若しくは水素化リチウム等のアル力 リ金属水素化物；ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類； トリェチルァミン、 トリブ チルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン若しくは 4ージ メチルァミノピリジン等のアミン類；又は炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム若しくは炭酸水素 ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられ、 好ましくは、 アミン類又はアルカリ金属水 素化物である。 塩基の使用量は、 化合物 （I V) 1モルに対して、 通常 1乃至 1 0倍モル 量、 好ましくは 1乃至 5倍モル量である。 なお、 本反応において、 塩基の使用は必須ではな いが、 使用することが好ましい。  Examples of the base used include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; alkali metal amides such as sodium amide; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine. Or amines such as 4-dimethylaminopyridine; or alkali metal carbonates such as sodium carbonate, carbonated sodium carbonate or sodium hydrogencarbonate, preferably amines or alkali metal hydrides. The amount of the base to be used is generally 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, per 1 mole of compound (IV). In this reaction, the use of a base is not essential, but is preferably used.
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常— 5 0乃至 1 5 0で、 好ましくは一 1 0乃至 1 0 0での範囲である。 反応時間は、 反応温度等によって異な るが、 通常 5分間乃至 1 0時間、 好ましくは 3 0分間乃至 5時間である。  The reaction temperature varies depending on the type of raw material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of −50 to 150, preferably in the range of 110 to 100. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
工程 A 3は、 化合物 （I ) を別途に得るための工程であり、 特に、 Xが硫黄原子である場 合には好適に採用される。  Step A3 is a step for separately obtaining compound (I), and is suitably employed particularly when X is a sulfur atom.
本工程は、 化合物 （I I ) と化合物 （I V) とを、 酸触媒の存在下、 溶媒中又は無溶媒で 反応させることにより行われる。  This step is carried out by reacting compound (II) with compound (IV) in a solvent or without solvent in the presence of an acid catalyst.
化合物 （I V) の使用量は、 化合物 （I I ) 1モルに対して、 通常 1乃至 5倍モル量、 好 ましくは 1乃至 2倍モル量である。  The amount of compound (IV) to be used is generally 1 to 5 moles, preferably 1 to 2 moles, per 1 mole of compound (II).
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定 されないが、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム若しくは 1， 2—ジクロロェタン等の八 ロゲン化炭化水素類；メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール若しくは ブタノール等のアルコール類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、 ジ メチルスルホキシド、 N， N—ジメチルァセトアミド若しくはへキサメチルリン酸トリアミ ド等の非プロトン性極性溶媒；又はジェチルェ一テル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン若しくは 1 , 4一ジォキサン等のエーテル類が挙げられ、 好ましくは、 ハロゲン 化炭化水素類である。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include octogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and 1,2-dichloroethane; Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol; aprotic polar such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylacetamide or hexamethylphosphate triamide Solvents; or ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, and preferably halogenated hydrocarbons.
使用される酸触媒としては、 例えば、 塩酸、 硫酸若しくはリン酸等の鉱酸類；メタンスル ホン酸若しくはトリフルォロ酢酸等の有機酸類；又は三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯 体、 塩化亜鉛、 四塩化錫若しくは塩化アルミニウム等のルイス酸類が挙げられ、 好ましく は、 有機酸類又は三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体である。 触媒の使用量は、 化合物 (I I) 1モルに対して、 通常 0. 1乃至 50倍モル量、 好ましくは 1乃至 10倍モル量で ある。 なお、 有機酸類を用いる場合は、 大過剰に用いることにより溶媒としても用いること もできる。 Examples of the acid catalyst used include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; organic acids such as methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid; or boron trifluoride-ethyl ether complex, zinc chloride, and tin tetrachloride. Alternatively, Lewis acids such as aluminum chloride may be mentioned, and preferred are organic acids or boron trifluoride-ethyl ether complex. The amount of catalyst used depends on the compound (II) The amount is usually 0.1 to 50 times, preferably 1 to 10 times, the mole of 1 mole. When organic acids are used, they can be used as a solvent by using them in a large excess.
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常一 10乃至 10 0°C、 好ましくは 0乃至 30 の範囲である。 反応時間は、 反応温度等によって異なるが、 通常 5分間乃至 10時間、 好ましくは 10分間乃至 5時間である。  The reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of 10 to 100 ° C, preferably 0 to 30 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
なお、 化合物 （I) において、 Zが力ルポキシル基である化合物 （後記化合物 I c) は、 Zが力ルポキシル基である化合物 （IV) を用いて、 直接製造するか、 又は、 Zが保護され た力ルポキシル基である化合物 （IV) (該保護基は、 好ましくは、 -C4 アルキル基 である） を用いて、 一旦、 Zが保護された力ルポキシル基である化合物 （I) に導いた後、 該保護基を酸性又はアル力リ性条件下、 常法により加水分解することによつても合成され る。 In the compound (I), the compound in which Z is a lipoxyl group (the compound Ic described later) is directly produced using the compound (IV) in which Z is a lipoxyl group, or Z is protected. Compound (IV), which is a carbonyl group, (the protecting group is preferably -C 4 alkyl group) was used to lead to Compound (I), wherein Z is a protected carbonyl group. Thereafter, it is also synthesized by hydrolyzing the protecting group under acidic or alkaline conditions by a conventional method.
また、 化合物 （I) において、 Zが力ルポキシル基である化合物 （I c) は、 公知の方法 により、 容易に所望の保護基を導入することができる (例えば、 グリーンおよびウルッ著" プロテクティブ グループ イン オーガニック シンセシス" 第 2版； W. Greene and P. G. H. Wult著 "Protective Group in Organic Synthesis" 2nd Ed. , John Wiley & Sons, 224頁参照） 。  In the compound (I), the compound (Ic) in which Z is a propyloxyl group can easily introduce a desired protecting group by a known method (for example, see Protective Group in, by Green and Urut). Organic Synthesis "2nd edition; W. Greene and PGH Wult," Protective Group in Organic Synthesis "2nd Ed., John Wiley & Sons, p. 224).
製法 Bは、 .化合物 （I) において Xが硫黄原子である化合物 （l a) を得る製法である。 工程 B 1の化合物 （I I) 又は化合物 （I I I) とチォカルボン酸 （V) とから化合物 (VI) を得る反応は、 化合物 （IV) の代わりにチォカルボン酸 （V) を使用する他は、 前記製法 Aの工程 A 2又は工程 A 3において記載した方法と同様に行われる。  Process B is a process for obtaining a compound (la) in which X in compound (I) is a sulfur atom. The reaction for obtaining the compound (VI) from the compound (II) or the compound (III) and the thiocarboxylic acid (V) in the step B1 is the same as the above-mentioned method except that the thiocarboxylic acid (V) is used instead of the compound (IV) It is performed in the same manner as in the method described in Step A2 or Step A3 of A.
工程 B 2において、 化合物 （VI) をアルカリ性条件下、 常法により加水分解することに より、 化合物 （VI I) が合成される。  In step B2, compound (VI) is synthesized by hydrolyzing compound (VI) in a conventional manner under alkaline conditions.
工程 B 3の化合物 （VI I) と化合物 （VI I I) との反応は、 塩基の存在下、 溶媒中で 行われる。 本反応は、 化合物 （I I) の代わりに化合物 （VI I) を使用し、 化合物 （I V) の代わりに化合物 （VI I I) を使用した他は、 前記工程 A 2において記載した方法と 同様に行われる。  The reaction of compound (VII) with compound (VIII) in step B3 is carried out in a solvent in the presence of a base. This reaction was carried out in the same manner as in the method described in Step A2 except that Compound (VII) was used instead of Compound (II) and Compound (VIII) was used instead of Compound (IV). Be done.
製法 Cは、 化合物 （I) において Zが 1H—テトラゾール基である化合物 （l b) を得る 製法である。  Production method C is a method for obtaining compound (Ib) in which Z in compound (I) is a 1H-tetrazole group.
工程 C1において、 化合物 （I I) 又は化合物 （I I I) と化合物 （IX) とから化合物 (X) を得る反応は、 化合物 （IV) の代わりに化合物 （IX) を使用した他は、 前記 A法 の工程 A 2又は工程 A 3において記載した方法と同様に行われる。  In the step C1, the reaction for obtaining the compound (X) from the compound (II) or the compound (III) and the compound (IX) is the same as the method of the above-mentioned method A except that the compound (IX) is used instead of the compound (IV). It is performed in the same manner as in the method described in Step A2 or Step A3.
工程 C 2において、 化合物 （X) とアジド化合物とを、 溶媒中で反応させることにより化 合物 （l b) が合成される。  In step C2, compound (Ib) is synthesized by reacting compound (X) with an azide compound in a solvent.
使用されるアジド化合物としては、 例えば、 アジ化ナトリウム、 アジ化カリウム若しくは アジ化リチウム等のアルカリ金属アジド類；アジ化カルシウム若しくはアジ化マグネシウム 等のアル力リ土類金属アジド類；又はトリメチル錫アジド、 トリブチル錫アジド若しくはト リフエニル錫アジド等の有機錫アジド類が挙げられる。 アジド化合物の使用量は、 化合物 (X) 1モルに対して、 通常 1乃至 10倍モル量、 好ましくは 1乃至 5倍モル量である。 該 反応において、 アジド化合物は、 単独で用いるほか、 例えば、 塩化アルミニウム， 塩化第二 スズ、 塩化亜鉛、 塩化チタン若しくは三フッ化ホウ素—ジェチルエーテル複合体等のルイス 酸類；塩化アンモニゥム若しくは塩化テ卜ラメチルアンモニゥム等のアンモニゥム塩類；メ 夕ンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸等のスルホン酸類；塩化リチウム等のアル力リ金 属塩化物類；又は卜リェチルァミン塩酸塩等のアミン塩類と併用してもよい。 Examples of the azide compound used include: alkali metal azides such as sodium azide, potassium azide and lithium azide; calcium azide or magnesium azide And organotin azides such as trimethyltin azide, tributyltin azide and triphenyltin azide. The amount of the azide compound to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 5-fold molar amount, per 1 mol of compound (X). In the reaction, the azide compound may be used alone, for example, Lewis acids such as aluminum chloride, stannic chloride, zinc chloride, titanium chloride or boron trifluoride-ethyl ether complex; ammonium chloride or tetrachloride; Ammonium salts such as lamethylammonium; sulfonic acids such as methyl sulfonic acid or ethane sulfonic acid; alkaline metal chlorides such as lithium chloride; and amine salts such as triethylamine hydrochloride. Good.
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定されないが、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 N— メチルピロリドン若しくは N, N—ジメチルァセトアミド等の非プロトン性極性溶媒；テト ラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジエトキシェ夕ン若しくは 1, 4—ジォキサン等のェ 一テル類；ベンゼン、 トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類；又はへキサン若し くは石油エーテル等の脂肪族炭化水素類が挙げられる。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone or N, N- Aprotic polar solvents such as dimethylacetamide; ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethoxyethane or 1,4-dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; Examples include aliphatic hydrocarbons such as hexane or petroleum ether.
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常 0乃至 200で、 好 ましくは 50乃至 150^の範囲である。 反応時間は、 反応温度等によって異なるが、 通常 1時間乃至 72時間、 好ましくは 3時間乃至 48時間である。  The reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually 0 to 200, preferably 50 to 150 ^. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 72 hours, preferably 3 hours to 48 hours.
製法 Dは、 化合物 （I) において Zがー C〇— NH—S〇2 — R1 基である化合物 （I d) を得る製法である。 The production method D is a method for obtaining a compound (Id) in which Z is -C〇—NH—S〇 2 —R 1 group in the compound (I).
工程 D1は、 化合物 （I c) と化合物 （XI) とを、 縮合剤の存在下、 溶媒中で反応させ る方法 （工程 Dl a) 、 又は化合物 （I c) を、 溶媒中で一旦その反応性誘導体に導いた後 (工程 Dlb) 、 その反応性誘導体と化合物 （XI) とを塩基の存在下、 溶媒中で反応させ る （工程 Di e) 方法によって行われる。  Step D1 is a method of reacting compound (Ic) with compound (XI) in a solvent in the presence of a condensing agent (step Dla) or reacting compound (Ic) once in a solvent. After the conversion to the reactive derivative (Step Dlb), the reactive derivative is reacted with the compound (XI) in a solvent in the presence of a base (Step Die).
工程 D 1 aにおいて使用される縮合剤としては、 例えば、 N, N' —ジシクロへキシルカ ルポジイミド （DCC) 、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （EDC) 、 N, N' 一力ルポニルジイミダゾール （CD I) 、 ジフエニルリン酸 アジド、 へキサフルォロリン酸べンゾトリァゾールー 1ーィルォキシートリス一 （ジメチル ァミノ） ホスホニゥム （BOP) 、 へキサフルォロリン酸べンゾトリァゾ一ルー 1一ィルォ キシートリス—ピロリジノホスホニゥム （PyBOP) 、 へキサフルォロリン酸 2— (1H 一べンゾトリァゾールー 1—ィル） 一 1, 1, 3， 3—テトラメチルゥロニゥム （HBT U) 、 又はテトラフルォロホウ酸 2— (1H—ベンゾトリアゾ一ルー 1—ィル） —1, 1, 3， 3—テトラメチルゥロニゥム （TBTU) 等が挙げられ、 好ましくは、 DCC又は ED Cである。 縮合剤の使用量は、 化合物 （I c) 1モルに対して、 通常 1乃至 5倍モル量、 好 ましくは 1乃至 3倍モル量である。  Examples of the condensing agent used in the step D1a include N, N'-dicyclohexyl carbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC), N, N'-Liponyldiimidazole (CD I), azide diphenyl phosphate, benzotriazole hexafluorophosphate 1-yloxystris-1 (dimethylamino) phosphonium (BOP), benzotriazolo hexafluorophosphate 1 1-yloxystris-pyrrolidinophosphonium (PyBOP), hexafluorophosphoric acid 2- (1H monobenzotriazole-1-yl) 1,1,1,3,3-tetramethylperonium (HBT U ) Or tetrafluoroboronic acid 2- (1H-benzotriazo-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylperonium (TBTU) It is a DCC or ED C. The amount of the condensing agent to be used is generally 1 to 5 moles, preferably 1 to 3 moles, per 1 mole of compound (Ic).
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定されないが、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジエトキシェタン若しくは 1, 4一ジォキサン等のエーテル類；ァセトニトリル等の二トリ ル類； N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリドン若し くは N， N—ジメチルァセトアミド等の非プロトン性極性溶媒；又は塩化メチレン、 クロ口 ホルム若しくは 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられ、 これらは単 独若しくは混合溶媒として用いることができる。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples of the solvent include getyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, Ethers such as dietoxetane or 1,4-dioxane; nitriles such as acetonitrile; non-protons such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone or N, N-dimethylacetamide A polar solvent; or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane, and these can be used alone or as a mixed solvent.
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常一 20乃至 10 0T：、 好ましくは 0乃至 50°Cの範囲である。 反応時間は、 反応温度等によって異なるが、 通常 30分間乃至 24時間、 好ましくは 1時間乃至 10時間である。  The reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of 20 to 100T, preferably in the range of 0 to 50 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
工程 D lbにおける化合物 （I c) の反応性誘導体としては、 例えば、 化合物 （I c) の 酸プロミド化物若しくは酸クロリド化物のような化合物 （I'c) の酸ハライド誘導体；又は 化合物 （I c) とイミダゾール、 3, 5—ジメチルピラゾール若しくはトリァゾ—ル等とか ら得られる化合物 （I c) の反応性アミド誘導体等が挙げられ、 好ましくは、 酸ハライド誘 導体である。  Examples of the reactive derivative of the compound (Ic) in the step Dlb include an acid halide derivative of the compound (I'c) such as an acid bromide or an acid chloride of the compound (Ic); or a compound (Ic). ) And a reactive amide derivative of the compound (Ic) obtained from imidazole, 3,5-dimethylpyrazole or triazole, and the like, and is preferably an acid halide derivative.
化合物 （I c) の酸ハライド化物は常法に従って製造することができ、 例えば、 化合物 (I c) を、 溶媒中 （例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム若しくは 1， 2—ジクロ口エタ ン等のハロゲン化炭化水素類等） で、 ハロゲン化剤 （例えば、 塩化チォニル、 臭化チォニル 又は五塩化リン等） と反応させることにより合成することができる。  The acid halide of the compound (Ic) can be produced according to a conventional method. For example, the compound (Ic) can be prepared by dissolving the compound (Ic) in a solvent (for example, methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroethane, etc.). (Eg, halogenated hydrocarbons) and a halogenating agent (eg, thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus pentachloride, etc.).
また、 化合物 （I c) の活性化アミド誘導体も常法に従って製造することができ、 例え ば、 化合物 （I c) のイミダゾリド化物の場合は、 化合物 （I c) を、 溶媒 （例えば、 ジェ チルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジエトキシェタン若しくは 1, 4 —ジォキサン等のエーテル類；ァセトニトリル等の二トリル類； N， N—ジメチルホルムァ ミド、 ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリドン若しくは N, N—ジメチルァセトアミ ド等の非プロトン性極性溶媒；又は塩化メチレン、 クロ口ホルム若しくは 1, 2—ジクロロ ェタン等のハロゲン化炭化水素類） 中、 1, 1' 一力ルポニルジイミダゾ一ルと反応させて 合成することができる。  Further, an activated amide derivative of the compound (Ic) can also be produced according to a conventional method. For example, in the case of an imidazolide compound of the compound (Ic), the compound (Ic) is converted into a solvent (for example, methyl ether) Ethers such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dietoxetane or 1,4-dioxane; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone or N, N-dimethylacetate Aprotic polar solvents such as amides; or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane), and react with 1,1 ' Can be synthesized.
化合物 （I c) の反応性誘導体は生成後、 濃縮して精製することなく、 そのまま次の工程 D 1 cに用いることができる。  After generation, the reactive derivative of compound (Ic) can be directly used in the next step D1c without being concentrated and purified.
工程 Di eにおける化合物 （I c) の反応性誘導体と化合物 （XI) との反応において使 用される化合物 （XI) の使用量は、 化合物 （I c) 1モルに対して、 通常 1乃至 10倍モ ル量、 好ましくは、 1乃至 5倍モル量である。  The amount of the compound (XI) used in the reaction between the reactive derivative of the compound (Ic) and the compound (XI) in the step Di is usually 1 to 10 relative to 1 mol of the compound (Ic). The molar amount is twice as much, preferably 1 to 5 times.
使用される塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 卜リブチルァミン、 ジイソプロピ ルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 1, 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセン又は 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] 一 5—ノネン等のアミン類が挙げられ、 好ましくは、 トリェチルァミン、 トリプチルァ ミン又はジイソプロピルェチルァミンである。 塩基の使用量は、 化合物 （I c) 1モルに対 して、 通常 1乃至 10倍モル量、 好ましくは 1乃至 5倍モル量である。 使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定されないが、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジエトキシェタン若しくは 1, 4一ジォキサン等のエーテル類；ァセトニトリル等の二トリ JV ； N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリドン若し くは N, N—ジメチルァセトアミド等の非プロトン性極性溶媒；又は塩化メチレン、 .クロロ ホルム若しくは 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられ、 これらは単 独若しくは混合溶媒として用いることができる。 As the base used, for example, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] 17-pinedecene or 1,5 Amines such as —diazabicyclo [4.3.0] -1-nonene; and the like, preferably, triethylamine, triptylamine or diisopropylethylamine. The amount of the base to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 5-fold molar amount, per 1 mol of compound (Ic). The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.Examples thereof include dimethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dietoxetane, and 1,4-dioxane. Ethers; nitriles such as acetonitrile; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone or N, N-dimethylacetamide; or methylene chloride, .chloroform Halogenated hydrocarbons such as form and 1,2-dichloroethane are mentioned, and these can be used alone or as a mixed solvent.
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常 0乃至 150 、 好 ましくは 10乃至 100°Cの範囲である。 反応時間は、 反応温度等によって異なるが、 通常 5分間乃 48時間、 好ましくは 30分間乃至 24時間である。  The reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of 0 to 150, preferably 10 to 100 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
また、 化合物 （I d) は、 化合物 （XI I) を経由する方法によっても製造することがで きる。  Compound (Id) can also be produced by a method involving compound (XII).
工程 D2は化合物 （I c) の力ルポキシル基をアミド化して化合物 （XI I) を得る工程 であり、 公知の方法の中から適宜採用して行われる。 例えば、 前記化合物 （I c) の反応性 誘導体とアンモニアとを反応させることにより容易に化合物 （XI I) を製造することがで きる。  Step D2 is a step of obtaining a compound (XII) by amidating the carbonyl group of the compound (Ic) to obtain a compound (XII), which is carried out by appropriately employing a known method. For example, compound (XII) can be easily produced by reacting the reactive derivative of compound (Ic) with ammonia.
工程 D 3の化合物 （XI I) と化合物 （XI I I) との反応は、 塩基の存在下、 溶媒中で 行われる。 .  The reaction of compound (XIII) with compound (XIII) in step D3 is performed in a solvent in the presence of a base. .
化合物 （XI I I) の使用量は、 化合物 （XI I) 1モルに対して、 通常 1乃至 10倍モ ル量、 好ましくは 1乃至 5倍モル量である。  The amount of compound (XIII) to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 5-fold molar amount, per 1 mol of compound (XII).
使用する溶媒、 塩基は、 前記工程 D 1 cにおいて記載したものと同様のものが挙げられ、 反応も工程 D 1 cと同様な条件下で行われる。  The solvent and the base to be used are the same as those described in the above step D1c, and the reaction is carried out under the same conditions as in step D1c.
製法 Eは、 化合物 （I) において Zがー NH— S〇2 -R1 基である化合物 （I e) を得 る製法である。 Process E is a compound wherein Z gar NH- S_〇 2 -R 1 group in the compound (I) and (I e) a resulting Ru process.
工程 E1の化合物 （I I) 又は化合物 （I I I) と化合物 （XIV) とから化合物 （X V) を得る反応は、 化合物 （IV) に代えて化合物 （XIV) を使用した他は、 前記 A法に おいて記載したと同様の方法によって行われる。  The reaction for obtaining the compound (XV) from the compound (II) or the compound (III) and the compound (XIV) in the step E1 is the same as the method A except that the compound (XIV) is used instead of the compound (IV). This is performed in the same manner as described above.
工程 E 2の化合物 （XV) と化合物 （XI I I) との反応は、 塩基の存在下、 溶媒中又は 無溶媒下で行われる。  The reaction between compound (XV) and compound (XIII) in step E2 is performed in the presence of a base, in a solvent, or without solvent.
化合物 （XI I I) の使用量は、 化合物 （XV) 1モルに対して、 通常 1乃至 10倍モル 量、 好ましくは 1乃至 5倍モル量である。  The amount of compound (XIII) to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 5-fold molar amount, per 1 mol of compound (XV).
使用される溶媒としては、 前記工程 Dl cにおいて記載したと同様の溶媒が挙げられる が、 好ましくはハロゲン化炭化水素類又は非プロトン性極性溶媒である。 使用される塩基と しては、 前記工程 D 1 cにおいて記載したと同様の塩基が挙げられる。 また、 本反応におい ては、 塩基を溶媒も兼ねて大過剰に用いることもできる。  Examples of the solvent to be used include the same solvents as described in the above-mentioned step Dlc, preferably halogenated hydrocarbons or aprotic polar solvents. Examples of the base to be used include the same bases as described in the above step D1c. In this reaction, the base can be used in a large excess also as a solvent.
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常一 20乃至 10 O t、 好ましくは 0乃至 5 0での範囲である。 反応時間は、 反応温度等によって異なるが、 通常 5分間乃至 1 0時間、 好ましくは 3 0分間乃至 5時間である。 The reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent, etc., and the amount used, but it is usually 20 to 10 O t, preferably in the range of 0 to 50. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
製法 Fは、 化合物 （I ) において Xがメチレン基であり、 Bがー C H= C H—である化合 物 （I f ) 及び、 化合物 （1〉 において Xがメチレン基であり、 Bがー CH 2 0—である化 合物 （I g ) を得る製法である。 Production method F is a compound (If) in which X is a methylene group in compound (I) and B is -CH = CH-, and compound (1) in which X is a methylene group and B is -CH 2 This is a method for obtaining a compound (I g) that is 0—.
工程 F 1は、 化合物 （XV I ) をトリフレート化して化合物 （XV I I ) を合成する工程 である。  Step F1 is a step of synthesizing a compound (XVI I) by triflating the compound (XVI).
化合物 （XV I ) のトリフレート化は、 化合物 （XV I ) とトリフレート化剤とを、 塩基 の存在下、 溶媒中で行われる。  The compound (XVI) is triflated with the compound (XVI) and a triflating agent in a solvent in the presence of a base.
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定されないが、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素若しくは 1 , 2—ジ クロ口ェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素 類；又はヘプタン、 へキサン若しくはシクロへキサン等の脂肪族炭化水素類が挙げられ、 好 ましくは、 ハロゲン化炭化水素類である。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloromethane. And halogenated hydrocarbons such as benzene and toluene; and aliphatic hydrocarbons such as heptane, hexane and cyclohexane, and are preferably halogenated hydrocarbons. Kind.
トリフレ一ト化剤としては、 例えば、 トリフルォロメタンスルホニルクロリド若しくはト リフルォロメタンスルホン酸無水物等が挙げられ、 好ましくは、 トリフルォロメタンスルホ ン酸無水物である。 トリフレート化剤の使用量は、 化合物 （XV I ) 1モルに対して、 通常 Examples of the triflating agent include trifluoromethanesulfonyl chloride and trifluoromethanesulfonic anhydride, and preferably trifluoromethanesulfonic anhydride. The amount of triflating agent used is usually 1 mole of compound (XVI)
1乃至 1 0倍モル量、 好ましくは 1乃至 2倍モル量である。 The molar amount is 1 to 10 times, preferably 1 to 2 times.
塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン又は 4—ジメチルァミノピリジン等のアミン類が挙げ られ、 好ましくは、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン又はピリジンである。 塩基の使用量は、 トリフレート化剤 1モルに対して、 通常 1乃至 1 0倍モル量、 好ましくは Examples of the base include amines such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine, and 4-dimethylaminopyridine, and preferably triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine. . The amount of the base used is usually 1 to 10 moles, preferably 1 mole, per mole of the triflating agent.
1乃至 2倍モル量である。 1 to 2 times the molar amount.
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常一 2 0乃至 1 0 0 °C、 好ましくは一 1 0乃至 3 0 の範囲である。 反応時間は、 反応温度等によって異なる が、 通常 5分間乃至 1 0時間、 好ましくは 3 0分間乃至 5時間である。  The reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually from 120 to 100 ° C, preferably from 110 to 30 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
工程 F 2の化合物 （XV I I ) と化合物 （XV I I I ) との反応は、 窒素， ヘリウム又は アルゴンのような不活性気体雰囲気下で、 触媒 （パラジウム触媒） と塩基との存在下、 溶媒 中で行われる。  The reaction of the compound (XVII) with the compound (XVIII) in Step F2 is carried out in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen, helium or argon, in the presence of a catalyst (palladium catalyst) and a base in a solvent. Done.
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定されないが、 例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の極性溶媒又はァセトニトリル 等の二トリル系溶媒が挙げられ、 好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。 塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン又は 4ージメチルァミノピリジン等のアミン類が挙げ られ、 好ましくは、 トリェチルァミンである。 塩基の使用量は、 化合物 （XV I I ) 1モル に対して、 通常 1乃至 1 0倍モル量、 好ましくは 1乃至 2倍モル量である。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-- Examples thereof include polar solvents such as methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide and nitrile solvents such as acetonitrile, and N, N-dimethylformamide is preferable. Examples of the base include amines such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine and 4-dimethylaminopyridine, and preferably triethylamine. The amount of base used is 1 mole of compound (XV II) The molar amount is usually 1 to 10 times, preferably 1 to 2 times the molar amount.
また、 前記アミン類単独の代わりに、 4級ァミン類 （例えば、 テトラプチルアンモニゥム クロリド又はテトラプチルアンモニゥムブロミド等） と、 アルカリ金属炭酸塩 （例えば、 炭 酸カリウム、 炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム等） とを組み合わせて混合物として用 いることもできる。 この場合の混合物の使用量は、 化合物 （XV I I ) 1モルに対して、 通 常 1乃至 1 0倍モル量、 好ましくは 1乃至 2倍モル量である。  Further, instead of the amines alone, quaternary amines (eg, tetrabutylammonium chloride or tetrabutylammonium bromide) and alkali metal carbonates (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, or hydrogencarbonate) Sodium) can be used as a mixture. In this case, the amount of the mixture to be used is generally 1 to 10 moles, preferably 1 to 2 moles, per 1 mole of compound (XVI I).
パラジウム触媒としては、 例えば、 酢酸パラジウム、 酢酸パラジウム一トリフエニルホス フィン、 ジクロロピストリフエニルフホスフィンパラジウム又はテトラキストリフエニルフ ホスフィンパラジウム等が挙げられ、 好ましくは、 酢酸パラジウム一トリフエニルホスフィ ン又はテトラキストリフエエルフホスフィンパラジウムである。 パラジウム触媒の使用量 は、 化合物 （XV I I ) 1モルに対して、 通常 0 . 0 1乃至 1倍モル量、 好ましくは 0 . 0 1乃至 0 . 3倍モル量である。  Examples of the palladium catalyst include palladium acetate, palladium acetate-triphenylphosphine, dichloropistrifenylphosphinepalladium, and tetrakistriphenylphosphinepalladium, and preferably, palladium acetate-triphenylphosphine or tetrakistriphenyl. Elf phosphine is palladium. The amount of the palladium catalyst to be used is generally 0.01 to 1-fold molar amount, preferably 0.01 to 0.3-fold molar amount, per 1 mol of compound (XVI I).
また、 反応に塩化リチウム又は臭化リチウム等を共存させてもよい。  Lithium chloride or lithium bromide may coexist in the reaction.
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常 0 °C乃至 2 0 0 、 好ましくは 5 0 °C乃至 1 5 0 の範囲である。 反応時間は、 反応温度等によって異なるが、 通常 3 0分間乃至 4 8時間、 好ましくは 1時間乃至 2 4時間である。  The reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of 0 ° C to 200 ° C, preferably 50 ° C to 150 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
工程 F 3は、 化合物 （XV I ) と化合物 （X I X) とを、 塩基の存在下又は非存在下、 溶 媒中で反応させることにより行われ、 化合物 （I I I ) に代えて化合物 （XV I ) を使用 し、 化合物 （I V) に代えて化合物 （X I X) を使用した他は、 前記工程 A 2において記載 した方法と同様に行われる。  Step F3 is carried out by reacting the compound (XVI) with the compound (XIX) in a solvent in the presence or absence of a base, and using the compound (XVI) instead of the compound (III). And using the compound (XIX) instead of the compound (IV), in the same manner as in the method described in the above step A2.
上記の各反応において、 生成した目的化合物は、 常法に従って反応混合物から採取され る。 例えば、 不溶物が存在する場合には、 適宜濾去した後、 溶媒を留去することによって、 又は、 溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチル等の水不混和性有機溶媒で抽出し、 必要 ならば、 無水硫酸ナトリウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することによって得ることがで き、 更に必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等で更に精製する ことができる。  In each of the above reactions, the produced target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are removed by appropriate filtration and then the solvent is distilled off, or the solvent is distilled off and water is added to the residue, and the residue is mixed with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate. It can be obtained by extraction and, if necessary, drying over anhydrous sodium sulfate etc., and then distilling off the solvent.If necessary, further purification can be carried out by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography, etc. be able to.
また、 本発明の一般式 （I ) の化合物は、 常法に従って、 酸又は塩基で処理することによ つて、 薬理上許容される塩に変換することができる。 例えば、 不活性溶媒 （好ましくは、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 ジェトキシェタン若しくは 1， 4—ジォキサン等のエーテル類；メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノー ル若しくはブ夕ノール等のアルコール類；塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化 水素類；又は水） 中、 所望の酸又は塩基と反応させ、 溶媒を留去することによって、 あるい は、 析出した結晶を濾取することによって、 目的の塩を得る事ができる。 また、 最終反応ェ 程の反応混合物から直接、 塩として分離することもできる。  In addition, the compound of the general formula (I) of the present invention can be converted to a pharmacologically acceptable salt by treating with an acid or a base according to a conventional method. For example, inert solvents (preferably ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, jetoxetane or 1,4-dioxane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or bushanol; methylene chloride, Reaction with a desired acid or base in a halogenated hydrocarbon such as chloroform, or water) and distilling off the solvent, or collecting the precipitated crystals by filtration to obtain the desired salt. Can be obtained. It can also be separated directly from the reaction mixture in the final reaction step as a salt.
更に、 一般式 （I ) の化合物には、 不斉炭素に基づく光学異性体 （ジァステレオマーを含 む） 、 及び Z又は、 不飽和炭素に基づく幾何 （E, Z ) 異性体が存在する。 これら各異性体 は、 対応するラセミ体或いは幾何異性体混合物を、 通常の光学分割法 （分別晶析法、 光学分 割カラムクロマ卜グラフィ一又はジァステレオマー法等） 又は分離法 （再結晶法、 カラムク 口マトグラフィ一等） に従って処理することによって、 分離することができる。 例えば、 光 学活性体を分離する場合には、 ラセミ体の化合物 （I ) を光学活性なスルホン酸化合物Further, the compounds of the general formula (I) include optical isomers (including diastereomers) based on asymmetric carbon and geometric (E, Z) isomers based on Z or unsaturated carbon. Each of these isomers Can be used to convert the corresponding racemic or geometric isomer mixture into the usual optical resolution methods (fractional crystallization, optical separation column chromatography or diastereomer method, etc.) or separation methods (recrystallization method, column chromatography, etc.) Can be separated by treating according to For example, when separating an optically active substance, the racemic compound (I) is replaced with an optically active sulfonic acid compound.
( ( S ) 又は （R) —力ンファ一一 1 0—スルホン酸等） と反応させて、 ジァステレオマー 塩の一方を得、 必要ならば更に精製した後、 得られたジァステレオマ一塩を常法に従って分 離することにより、 光学活性体を得ることができる。 また、 光学分割又は分離された原料化 合物を用いて上記の反応を行うことによつても、 所望の光学異性体又は幾何異性体を得るこ とができる。 (S) or (R) —10-sulfonic acid, etc.) to obtain one of the diastereomeric salts and, if necessary, further purification. By separation, an optically active substance can be obtained. In addition, a desired optical isomer or geometric isomer can be obtained also by performing the above-mentioned reaction using the optically resolved or separated raw material compound.
上記の製法 A、 B、 C、 D、 E又は Fにおいて出発物質として使用される化合物及びその 他の副原料はいずれも公知化合物であるか又は公知の方法に従って容易に製造される。 ま た、 化合物 （I I ) 及び （XV I ) は以下に示す製法 G、 H、 I、 J、 K、 L及び Μの中か ら適宜選択するか、 又は組み合わせることによって製造される。  The compounds used as starting materials in the above-mentioned production methods A, B, C, D, E or F and other auxiliary materials are all known compounds or are easily produced according to known methods. Compounds (II) and (XVI) are produced by appropriately selecting from the following production methods G, H, I, J, K, L and Μ, or by combining them.
製法 G  Formula G
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Figure imgf000073_0001
(XX) 製法 H
Figure imgf000073_0002
(XX) Production method H
Figure imgf000073_0002
(XV I ) 工程 H2
Figure imgf000074_0001
(XV I) Process H2
Figure imgf000074_0001
(l i ) 製法 I
Figure imgf000074_0002
(li) Production method I
Figure imgf000074_0002
(XXII) (XXIII)  (XXII) (XXIII)
工程 12
Figure imgf000074_0003
Process 12
Figure imgf000074_0003
(XVI)  (XVI)
製法 J Formula J
Figure imgf000074_0004
工程 J 2
Figure imgf000074_0004
Process J 2
(XXV I )
Figure imgf000074_0005
(XXV I)
Figure imgf000074_0005
(XXV I I I) (XX I X)
Figure imgf000074_0006
工程 J 6 工程 J 5 (XXV III) (XX IX)
Figure imgf000074_0006
Process J 6 Process J 5
(XXX)
Figure imgf000075_0001
(XXX)
Figure imgf000075_0001
(XXX I) (XV I a) 製法 K  (XXX I) (XV I a) Production method K
A A
CHg - A Hal CHg-A Hal
(XXXIII) (XIX)  (XXXIII) (XIX)
製法  Manufacturing method
A HCH20 - NHEt2 A HCH 20- NHEt 2
CH3 CH 3
工程 LI  Process LI
(XXXIII) (XXXIV) ^  (XXXIII) (XXXIV) ^
一 CH3I One CH 3 I
A  A
工程 L2  Process L2
(XXXV) '  (XXXV) '
NEt.  NEt.
工程 L3  Process L3
(XVIII)  (XVIII)
3  Three
製法 M  Formulation M
PPha + PPh a +
A^Hal A -PPh3 Hal A ^ Hal A -PPh 3 Hal
(XIX) 工程 Ml  (XIX) Process Ml
(XXXVI)  (XXXVI)
HCHO  HCHO
工程 M2  Process M2
(XVIII)  (XVIII)
上記製法 G、 H、 I、 J、 K、 L、 M中、 A、 D、 E、 T f及び Ha lは前記と同 意義を有し、 R3 は、 — C4 アルキル基を示す。 In the above-mentioned production methods G, H, I, J, K, L and M, A, D, E, Tf and Ha1 have the same meaning as described above, and R 3 represents —C 4 alkyl group.
製法 Gは、 化合物 （I I) で示される化合物の内で、 Bが式一 CH=CH—である化合物 (I I a) を得る製法である。 .  Production method G is a method for obtaining a compound (IIa) in which B is of the formula CH = CH— among the compounds represented by the compound (II). .
工程 G 1は、 化合物 （XV I ) をトリフレート化して化合物 （XV I I ) を合成する工程 である。  Step G1 is a step of synthesizing compound (XVI I) by triflating compound (XVI).
工程 G 1の化合物 （XV I ) のトリフレート化は、 化合物 （XV I ) とトリフレート化剤 とを、 塩基の存在下、 溶媒中で行われる。  The compound (XVI) in the step G1 is triflated in a solvent in the presence of a base with the compound (XVI) and a triflating agent.
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定されないカ^ 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素若しくは 1, 2—ジ クロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素 類；又はヘプタン、 へキサン若しくはシクロへキサン等の脂肪族炭化水素類が挙げられ、 好 ましくは、 ハロゲン化炭化水素類である。 トリフレート化剤としては、 例えば、 トリフルォロメタンスルホニルクロリド又はトリフ ルォロメ夕ンスルホン酸無水物等が挙げられ、 好ましくは、 トリフルォロメタンスルホン酸 無水物である。 トリフレート化剤の使用量は、 化合物 （XV I ) 1モルに対して、 通常 1乃 至 1 0倍モル量、 好ましくは 1乃至 2倍モル量である。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, etc. Halogenated hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and aliphatic hydrocarbons such as heptane, hexane and cyclohexane, and are preferably halogenated hydrocarbons. Examples of the triflating agent include trifluoromethanesulfonyl chloride and trifluoromethanesulfonic anhydride, and preferably trifluoromethanesulfonic anhydride. The amount of the triflating agent to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 2-fold molar amount, per 1 mol of compound (XVI).
塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン又は 4一ジメチルァミノピリジン等のアミン類が挙げ られ、 好ましくは、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン又はピリジンである。 塩基の使用量は、 トリフレート化剤 1モルに対して、 通常 1乃至 1 0倍モル量、 好ましくは 1乃至 2倍モル量である。  Examples of the base include amines such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine, and 4-dimethylaminopyridine, and are preferably triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine. . The amount of the base to be used is generally 1 to 10 moles, preferably 1 to 2 moles, per 1 mole of the triflating agent.
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常— 2 0乃至 1 0 The reaction temperature varies depending on the type of raw material, solvent, etc., the amount used, and the like.
0 °C、 好ましくは一 1 0乃至 3 0 の範囲である。 反応時間は、 反応温 等によって異なる が、 通常 5分間乃至 1 0時間、 好ましくは 3 0分間乃至 5時間である。 0 ° C., preferably in the range of 110 to 30 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
工程 G 2は、 化合物 （XV I I ) と化合物 （XV I I I ) とを反応させて、 化合物 （X I X) を合成する工程である。 工程 G 2の、 化合物 （XV I I ) と化合物 （XV I I I ) との 反応は、 窒素， ヘリウム又はアルゴンのような不活性気体雰囲気下で、 触媒 （パラジウム触 媒） と塩基との存在下、 溶媒中で行われる。  Step G2 is a step of reacting the compound (XVIII) with the compound (XVIII) to synthesize the compound (XIX). In Step G2, the reaction between compound (XVII) and compound (XVIII) is carried out under an inert gas atmosphere such as nitrogen, helium or argon, in the presence of a catalyst (palladium catalyst) and a base, and in a solvent. Done in
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定されないが、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の極性溶媒又はァセトニトリル 等の二トリル系溶媒が挙げられ、 好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミドである。 塩基としては、 例えば、 トリエチルァミン、 卜リブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン又は 4ージメチルァミノピリジン等のアミン類が挙げ られ、 好ましくは、 トリェチルァミンである。 塩基の使用量は、 化合物 （XV I I ) 1モル に対して、 通常 1乃至 1 0倍モル量、 好ましくは 1乃至 2倍モル量である。  The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-- Examples thereof include polar solvents such as methylpyrrolidone and dimethylsulfoxide and nitrile solvents such as acetonitrile, and N, N-dimethylformamide is preferable. Examples of the base include amines such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine and 4-dimethylaminopyridine, and preferably triethylamine. The amount of the base to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 2-fold molar amount, relative to 1 mol of compound (XVI I).
また、 アミン類単独の代わりに、 4級ァミン類 （例えば、 テトラプチルアンモニゥムクロ リド又はテトラプチルアンモニゥムブロミド等） と、 アルカリ金属炭酸塩 （炭酸カリウム、 炭酸ナトリゥム又は炭酸水素ナトリゥム等） とを組合わせて混合物としても用いることもで きる。 混合物の使用量は、 化合物 （XV I I ) 1モルに対して、 通常 1乃至 1 0倍モル量、 好ましくは 1乃至 2倍モル量である。  Instead of amines alone, quaternary amines (eg, tetrabutylammonium chloride or tetrabutylammonium bromide) and alkali metal carbonates (eg, potassium carbonate, sodium carbonate or sodium hydrogencarbonate) May be used in combination as a mixture. The amount of the mixture to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 2-fold molar amount, relative to 1 mol of compound (XVI I).
パラジウム触媒としては、 例えば、 酢酸パラジウム、 酢酸パラジウム一トリフエニルホス フィン、 ジク！ ^口ビストリフエニルフホスフィンパラジウム又はテトラキストリフエニルフ ホスフィンパラジウム等が挙げられ、 好ましくは、 酢酸パラジウム一トリフエニルホスフィ ン又はテトラキストリフエニルフホスフィンパラジウムである。 パラジウム触媒の使用量 は、 化合物 （XV I I ) 1モルに対して、 通常 0 . 0 1乃至 1倍モル量、 好ましくは 0 . 0 1乃至 0 . 3倍モル量である。  Examples of the palladium catalyst include palladium acetate, palladium acetate-triphenylphosphine, dic! ^ Opening bistriphenyl phosphine palladium or tetrakis triphenyl phosphine palladium, etc., preferably, palladium acetate monotriphenyl phosphine or tetrakis triphenyl phosphine palladium. The amount of the palladium catalyst to be used is generally 0.01 to 1-fold molar amount, preferably 0.01 to 0.3-fold molar amount, per 1 mol of compound (XVI I).
また、 反応に塩化リチウム又は臭化リチウム等を共存させてもよい。 反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常 0で乃至 200°C、 好ましくは 50°C乃至 150での範囲である。 反応時間は、 反応温度等によって異なるが、 通常 30分間乃至 48時間、 好ましくは 1時間乃至 24時間である。 Lithium chloride or lithium bromide may coexist in the reaction. The reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent, etc., the amount used, and the like, but is usually 0 to 200 ° C, preferably 50 ° C to 150. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
工程 G 3の化合物 （XIX) から化合物 （I I a) への還元反応は、 溶媒中、 還元剤を用 いて行われる。  The reduction reaction of compound (XIX) in step G3 to compound (IIa) is performed using a reducing agent in a solvent.
還元剤としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化シァ ノホウ素ナトリウム、 水素化トリメトキシホウ素ナトリウム又は水素化リチウムアルミニゥ ム等が挙げられ、 好ましくは水素化トリメトキシホウ素ナトリウムである。 還元剤の使用量 は、 化合物 （XIX) 1モルに対して、 通常 1乃至 5倍モル量、 好ましくは 1乃至 2. 5倍 モル量である。  Examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium trimethoxyborohydride, lithium aluminum hydride and the like, preferably sodium trimethoxyborohydride It is. The amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 5 moles, preferably 1 to 2.5 moles, per 1 mole of compound (XIX).
使用される溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール若しくはブ夕 ノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン若しくは 1, 2—ジメ トキシェタン等のエーテル類；ァセトニトリル等の二トリル類； N, N—ジメチルホルムァ ミド、 N, N—ジメチルァセトアミド若しくは N—メチルピロリドン等のアミド類；水；又 はそれらの混合溶媒が挙げられ、 好ましくは、 テ卜ラヒドロフラン又はテトラヒドロフラン との混合溶媒である。  Examples of the solvent used include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxetane; nitriles such as acetonitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone; water; or a mixed solvent thereof, preferably a mixed solvent with tetrahydrofuran or tetrahydrofuran. It is.
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常— 10乃至 15 0Ό、 好ましくは 0乃至 100°Cの範囲である。 反応時間は、 反応温度等によって異なる が、 通常 10分間乃至 10時間、 好ましくは 30分間乃至 6時間である。  The reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of -10 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.
工程 G4は、 化合物 （XIX) を製造するための別法であり、 原料化合物として化合物 (XV I I) の代わりに化合物 （XX) (好ましくは、 Ha 1として、 臭素原子又はヨウ素 原子である） を使用した他は、 前記工程 F 2と同様な条件で行われる。 例えば化合物 （XX a； Ha 1 =B r、 D=窒素、 E=炭素） 及び化合物 （XXb ； Ha 1 =B r、 D=炭素、 E=窒素） は各々、 ジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミストリ一 （J. Hetero- cyclic Chem. , 23, 1331 (1986)及び J. Heterocyclic Chem.， 23. 257 (1986)) を参照する ことで合成できる。  Step G4 is an alternative method for producing compound (XIX), in which compound (XX) (preferably, as Ha 1, a bromine atom or an iodine atom) is used instead of compound (XV II) as a starting compound. Except for using, it is carried out under the same conditions as in step F2. For example, the compound (XXa; Ha 1 = Br, D = nitrogen, E = carbon) and the compound (XXb; Ha 1 = Br, D = carbon, E = nitrogen) are each a journal of heterocyclic chemistry. (J. Hetero-cyclic Chem., 23, 1331 (1986) and J. Heterocyclic Chem., 23.257 (1986)).
製法 Hは、 化合物 （I I) で示される化合物の内、 Bが式一 0— CH2 —である化合物 (l i b) を得る製法である。 The production method H is a method for obtaining a compound (lib) in which B is a compound represented by the formula 10-CH 2 — among the compounds represented by the compound (II).
工程 HIの化合物 （XVI) と化合物 （XIX) との反応は、 塩基の存在下、 溶媒中で行 われ、 化合物 （I I I) に代えて化合物 （XVI) を使用し、 化合物 （IV) に代えて化合 物 （XIX) を使用した他は、 前記工程 A 2において記載した方法と同様に行われる。 工程 H 2の化合物 （XXI I) から化合物 （l i b) への還元反応は、 溶媒中、 還元剤を 用いて行われる。 化合物 （XIX) に代えて化合物 （XXI) を使用した他は、 前記工程 G 3と同様の方法で行われる。  The reaction of compound (XVI) with compound (XIX) in step HI is carried out in a solvent in the presence of a base, using compound (XVI) in place of compound (III) and substituting compound (IV). The method is performed in the same manner as in the method described in the above-mentioned step A2, except that the compound (XIX) is used. The reduction reaction of compound (XXI I) to compound (lib) in step H2 is performed using a reducing agent in a solvent. The reaction is carried out in the same manner as in the above-mentioned Step G3, except that the compound (XXI) is used instead of the compound (XIX).
製法 Iは、 化合物 （XVI) の製造方法であり、 例えば公知の化合物 （XXI I a (D = 窒素原子、 E=炭素原子） ) (ァルスナイムミツテル ホルシユンク； Arzneim. Forsch. , 22, 133 (1972)参照） を用いて製造することができる。 Production method I is a method for producing compound (XVI), for example, a known compound (XXI Ia (D = nitrogen atom, E = carbon atom)) (Arsneim Mittel-Horschenk; Arzneim. Forsch., 22, 133 (1972)).
工程 I 1は単結合を二重結合にする脱水素工程であり、 硫黄を用いる方法 （Arzneim. Forsch. , 22, 133 (1972)参照） 、 二酸化セレンを用いる方法 （J. Heterocyclic Chem. , 23, 257 (1986)参照） を用いて行われる。  Step I1 is a dehydrogenation step for converting a single bond to a double bond, and includes a method using sulfur (see Arzneim. Forsch., 22, 133 (1972)) and a method using selenium dioxide (J. Heterocyclic Chem., 23). , 257 (1986)).
製法 I 2は化合物 （XXI I I) を脱メチル化して化合物 （XVI) を製造する方法であ る。 化合物 （XXI I I) の脱メチル化反応は、 公知の方法 （W. Greene and P. G. H. Wult著 "Protective Group in Organic Synthesis" 2nd Ed. , John Wiley & Sons, 146頁参照) 、 例 えば、 臭化水素酸又はヨウ化水素酸を用いる方法、 或いは、 三臭化ホウ素又はヨウ化トリメ チルシランを用いる方法等を用いて行われる。  Production method I2 is a method for producing compound (XVI) by demethylating compound (XXI II). The demethylation reaction of compound (XXI II) can be performed by a known method (see “Protective Group in Organic Synthesis”, 2nd Ed., W. Greene and PGH Wult, John Wiley & Sons, page 146), for example, hydrogen bromide. The method is performed using a method using an acid or hydroiodic acid, a method using boron tribromide or trimethylsilane iodide, or the like.
製法 Jは一般式 （I) で示される化合物の内、 Xがメチレン基である化合物である化合物 (I f) 及び （I g) へ至る中間体化合物 （XVI a) を得る製法である。  Production method J is a method for obtaining an intermediate compound (XVIa) leading to compounds (If) and (Ig) in which X is a methylene group among the compounds represented by the general formula (I).
工程 J 1は、 溶媒中、 化合物 （XXI I I) にアセチレン化合物 （XXIV) を反応さ せ、 化合物 （XXV) を製造する工程である。  Step J1 is a step of reacting compound (XXI II) with acetylene compound (XXIV) in a solvent to produce compound (XXV).
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定されないが、 例えば、 エーテル （テトラヒドロフラン、 1, 4一ジォキサン又は 1, 2—ジメトキシェタン） が好ましい。  The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include ether (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane). preferable.
アセチレン化合物 (XXIV) の使用量は、 化合物 （XXI I I) 1モルに対して、 通常 1乃至 2倍モル量、 好ましくは 1乃至 1. 5倍モル量である。  The amount of the acetylene compound (XXIV) to be used is generally 1 to 2 moles, preferably 1 to 1.5 moles, per 1 mole of compound (XXI I).
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常 0乃至 100°C、 好 ましくは 0乃至 3 の範囲である。 反応時間は、 反応温度等によって異なるが、 通常 5分 間乃至 12時間、 好ましくは 30分間乃至 6時間である。  The reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of 0 to 100 ° C, preferably 0 to 3. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.
工程 J 2における、 化合物 （XXV) から化合物 （XXVI) を製造する反応は、 溶媒 中、 酸触媒の存在下に転位反応させることにより行われる。  The reaction for producing compound (XXVI) from compound (XXV) in step J2 is carried out by performing a rearrangement reaction in a solvent in the presence of an acid catalyst.
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定されないが、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール若 しくはブ夕ノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン若しくは 1, 2—ジ メトキシェタン等のエーテル類；ァセトニトリル等の二トリル類；又は N， N—ジメチルホ ルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド若しくは N—メチルピロリドン等のアミド類、 好ましくは、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン又は N, N—ジメチルホルムァ ミド） と水の混合溶媒が挙げられる。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, organic solvents (for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol) Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile; or amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone; Preferably, a mixed solvent of methanol, ethanol, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide) and water is used.
使用される酸触媒としては、 例えば、 塩酸、 硫酸又はリン酸等の鉱酸類；メタンスルホン 酸又はトリフルォロ酢酸等の有機酸類が挙げられる。 触媒の使用量は、 化合物 （XXV) 1 モルに対して、 通常 1乃至 100倍モル量、 好ましくは 1乃至 50倍モル量である。  Examples of the acid catalyst used include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid; and organic acids such as methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid. The amount of the catalyst to be used is generally 1- to 100-fold molar amount, preferably 1- to 50-fold molar amount, per 1 mol of compound (XXV).
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用 S等によって異なるが、 通常 0乃至 100 、 好 ましくは 0乃至 30Tの範囲である。 反応時間は、 反応温度等によって異なるが、 通常 5分 間乃至 48時間、 好ましくは 30分間乃至 24時間である。 工程 J 3は、 塩基存在下、 溶媒中で化合物 （XXV I) と化合物 （XXV I I) とを反応 させることにより、 化合物 （XXV I I I) を得る工程である。 The reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, S used, etc., but is usually in the range of 0 to 100, preferably 0 to 30T. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours. Step J3 is a step of reacting compound (XXV I) with compound (XXV II) in a solvent in the presence of a base to obtain compound (XXV III).
化合物 （XXV I I) の使用量は、 化合物 （XXV I) 1モルに対して、 通常 1乃至 10 倍モル量、 好ましくは 1乃至 5倍モル量である。  The amount of compound (XXVI) to be used is generally 1- to 10-fold molar amount, preferably 1- to 5-fold molar amount, per 1 mol of compound (XXVI).
使用される塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム若しくは水素化リチウム等のアル力 リ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド若しくはカリウム t e r t 一ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；メチルリチウム若しくはブチルリチウム等 のアルキルリチウム類；又はナトリウムアミド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等の 金属アミド類が挙げられ、 特にアルカリ金属水素化物が好ましい。 塩基の使用量は、 化合物 (XXV I I) 1モルに対して、 通常 1乃至 5倍モル量、 好ましくは、 1乃至 2倍モル量で ある。  Examples of the base used include alkali metal hydrides such as sodium hydride or lithium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide or potassium tert-butoxide; methyl lithium or butyl lithium And metal amides such as sodium amide and lithium diisopropylamide, and particularly preferably an alkali metal hydride. The amount of the base to be used is generally 1 to 5 moles, preferably 1 to 2 moles, per 1 mole of compound (XXVIII).
使用される溶媒としては、 反 ^を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定されないが、 例えば、 ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒド 口フラン、 1， 4一ジォキサン、 ジメトキシェタン若しくはジェトキシェタン等のエーテル 類；又は N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N --ジメチルァセ卜アミド若しくは N—メチ ルピロリドンジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられ、 好ましくは、 ェ 一テル類である。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene; tetrahydrofuran, 1,4 Ethers such as dioxane, dimethoxyethane or jetoxetane; or aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone dimethyl sulfoxide; It is a kind of ether.
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常一 50 乃至 1 0 0°C、 好ましくは— 10で乃至 50°Cの範囲である。 反応時間は、 通常 1 5分間乃至 1 2時 間、 好ましくは、 30分間乃至 5時間である。  The reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of 150 to 100 ° C, preferably -10 to 50 ° C. The reaction time is generally 15 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
工程 J 4では、 化合物 （XXV I I I) を溶媒中、 触媒の存在下に、 水素によって接触還 元することにより、 化合物 （XX I X) が合成される。  In step J4, compound (XXIX) is synthesized by subjecting compound (XXVIII) to catalytic reduction with hydrogen in a solvent in the presence of a catalyst.
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定されないが、 例えば、 メタノール若しくはエタノール等のアルコール類又はテトラヒ ドロフラン若しくはジォキサン等のエーテル類が挙げられ、 好ましくは、 アルコール類であ る。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.Examples include alcohols such as methanol or ethanol, and ethers such as tetrahydrofuran or dioxane. Preferably, they are alcohols.
使用される触媒は、 例えば、 パラジウム一炭素、 白金一炭素、 白金黒、 ロジウム一炭素又 はラネ一ニッケル等が挙げられる。 触媒の使用量は、 化合物 （XXV I I I) 1モルに対し て、 通常 0. 00 5乃至 1倍モル量、 好ましくは 0. 0 1乃至 0. 1倍モル量である。 接触水素添加反応における水素圧は、 通常 1気圧乃至 10気圧、 好ましくは 1気圧乃至 5 気圧である。  Examples of the catalyst used include palladium-carbon, platinum-carbon, platinum-black, rhodium-carbon or Raney-nickel. The amount of the catalyst to be used is generally 0.005 to 1-fold molar amount, preferably 0.01 to 0.1-fold molar amount, relative to 1 mol of compound (XXVIII). The hydrogen pressure in the catalytic hydrogenation reaction is usually 1 to 10 atm, preferably 1 to 5 atm.
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常 0で乃至 1 00^、 好ましくは 2 乃至 80での範囲である。 反応時間は、 反応温度等によって異なるが、 通 常 1 5分間乃至 72時間、 好ましくは、 30分間乃至 48時間である。  The reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of 0 to 100 ^, preferably in the range of 2 to 80. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
工程 J 5は、 化合物 （XX I X) を、 脱水素反応によってォレフィンへ変換させて化合物 (XXX) を合成する工程であり、 例えば、 化合物 （XX I I) の代わりに化合物 （XX I X) を使用した他は、 上記記載の製法 I 1と同様に行われる。 Step J5 is a step of synthesizing compound (XXX) by converting compound (XX IX) to olefin by a dehydrogenation reaction. For example, instead of compound (XX II), compound (XX I Except using X), it is carried out in the same manner as in the above-mentioned production method I1.
工程 J 6は、 化合物 （XXX) をメトキシ基の脱メチル化並びにエステル基をカルポキシ ル化させて化合物 （XXXI) を合成する工程であり、 例えば、 化合物 （XXI I I) の代 わりに化合物 (XXX) を用いた他は、 製法 I 2と同様に行うことで、 メトキシ基の脱メチ ル化並びにエステル基の力ルポキシル化が同時に達成される。  Step J6 is a step of synthesizing compound (XXXI) by demethylating compound (XXX) and decarboxylating the ester group of compound (XXXI). For example, compound (XXX) may be used instead of compound (XXI II) By using the same method as in Production method I2, demethylation of the methoxy group and lipoxylation of the ester group are simultaneously achieved.
工程 J 7は、 化合物 （XXXI) の力ルポキシル基をエステル化することにより化合物 (XV I a) を合成する工程であり、 公知の方法により、 容易に変換することができる （例 えば、 W. Greene and P. G. H. Wult著 "Protective Group in Organic Synthesis" 2nd Ed. , John Wiley k Sons, 224頁参照) 。  Step J7 is a step of synthesizing compound (XVIa) by esterifying the carbonyl group of compound (XXXI), which can be easily converted by a known method (for example, W. Greene and PGH Wult, "Protective Group in Organic Synthesis" 2nd Ed., John Wileyk Sons, p. 224).
製法 Kは化合物 （XIX) の製法であり、 化合物 （XXXI I I) をハロゲン化 （好まし くは臭素化） する製法であり、 公知の方法、 例えば、 Ν—ブロムコハク酸イミドとァゾビス イソブチロニトリル （ΑΙ ΒΝ) 若しくは過酸化ベンゾィル （ΒΡΟ) のようなラジカル開 始剤を用いる方法又は光を照射する方法により容易に行われる。  Production method K is a method for producing compound (XIX), a method for halogenating (preferably brominating) compound (XXXI II), and is a known method, for example, Ν-bromosuccinimide and azobisisobutyronitrile. This can be easily performed by a method using a radical initiator such as (ΑΙ ΒΝ) or benzoyl peroxide (ΒΡΟ) or a method of irradiating light.
ラジカル開始として光を照射する場合、 使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発 物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素又は 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられ、 好ましくは、 1， 2—ジクロロェタンである。  In the case of irradiating light as radical initiation, the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1 Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and the like, and preferably 1,2-dichloroethane.
使用される Ν—ブロムコハク酸イミドは、 化合物 （XXXI I I) 1モルに対して 1乃至 2. 5倍モル量、 好ましくは 1乃至 1. 1倍モル量である。  The amount of the bromosuccinimide used is 1 to 2.5 moles, preferably 1 to 1.1 moles per 1 mole of the compound (XXXI II).
反応温度は 0乃至 80°C、 好ましくは 30乃至 60での範囲である。 反応時間は、 反応温 度等によって異なるが、 通常 1時間乃至 12時間、 好ましくは 3時間乃至 8時間である。 ラジカル開始としてァゾビスイソプチロニトリル （AIBN) 又は過酸化ベンゾィル （B PO) のようなラジカル開始剤を用いる場合は、 使用される溶媒としては、 反応を阻害せ ず、 出発物質をある程度溶 ^r るものであれば特に限定されないが、 例えば、 クロ口ホル ム、 四塩化炭素又は 1， 2—ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられ、 好まし くは、 1， 2—ジクロロェタンである。  Reaction temperatures range from 0 to 80 ° C, preferably 30 to 60. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 12 hours, preferably 3 hours to 8 hours. When a radical initiator such as azobisisobutyronitrile (AIBN) or benzoyl peroxide (BPO) is used as the radical initiator, the solvent used does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. r is not particularly limited as long as it is, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, and preferably 1,2-dichloroethane. It is.
ラジカル開始剤の使用量は化合物 （XXXI I I) に対して 0. 001乃至 0. 1倍モル 量、 好ましくは 0. 01乃至 0. 05倍モル量である。 使用される N—ブロムコハク酸イミ ドは、 化合物 （XXXI I I) 1モルに対して、 通常 1乃至 4倍モル量、 好ましくは 1乃至 1. 1倍モル量である。  The amount of the radical initiator to be used is 0.001 to 0.1 times, preferably 0.01 to 0.05 times the molar amount of the compound (XXXI II). The N-bromosuccinic acid imide to be used is usually 1 to 4 moles, preferably 1 to 1.1 moles per 1 mole of compound (XXXIII).
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常 50乃至 80 ：、 好 ましくは 60乃至 80での範囲である。 反応時間は、 反応温度等によって異なるが、 通常 3 0分間乃至 12時間、 好ましくは 1時間乃至 6時間である。  The reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of 50 to 80, preferably 60 to 80. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
製法 Lは、 化合物 （XVI I I) の製法であり、 化合物 （XXXI I I) から化合物 （X VI I I) を合成する製法であり、 工程 L l、 し2及び 3は、 公知の方法であり、 例え ば、 ジャーナル ォプ オーガニック ケミストリー （J. Org. Chem. , 61, 3398 (1996)) に記載されている。 Production method L is a method for producing compound (XVI II), and is a production method for synthesizing compound (XVI II) from compound (XXXI II). Steps L1, C2 and C3 are known methods, for example, J. Org. Chem., 61, 3398 (1996) It is described in.
製法 Mは、 化合物 （XV I I I ) を製造するための製法 Lの別法である。  Process M is an alternative to Process L for producing compound (XVIII).
工程 M lは化合物 （X I X) とトリフエニルホスフィンとを、 溶媒中で、 反応させて、 化 合物 （X XXV I ) を製造する工程である。  Step Ml is a step of reacting compound (XIX) with triphenylphosphine in a solvent to produce compound (XXXVI).
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定されないが、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素若しくは 1 , 2—ジクロ口 ェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水 素類；酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類；ァセ卜二トリル若しくはプロピオ二トリル 等の二トリル類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド若しくは N—メチルピロリドン等のアミド類；アセトン若しくはメチルェチルケトン等のケトン類； 又はジメチルスルホキシドが挙げられ、 好ましくは、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル又はトル ェンである。 使用するトリフエニルホスフィンの量は、 化合物 （X I X) に対して、 1乃至 2倍モル量、 好ましくは 1乃至 1 . 5倍モル量である。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichlorobenzene. Halogenated hydrocarbons; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; nitriles such as acetate nitrile or propionitrile; N, N-dimethyl Amides such as formamide, N, N-dimethylacetoamide or N-methylpyrrolidone; ketones such as acetone or methylethylketone; or dimethylsulfoxide, preferably ethyl acetate, acetonitrile or toluene. is there. The amount of the triphenylphosphine to be used is 1 to 2 times, preferably 1 to 1.5 times, the molar amount of the compound (XIX).
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 0乃至 1 5 0で、 好まし くは 6 0乃至 1 0 0 °Cの範囲である。 反応時間は、 反応温度等の条件によって異なるが、 通 常、 '3 0分間 1 2時間、 好ましくは 1時間乃至 3時間である。  The reaction temperature varies depending on the type of the raw material, the solvent and the like, the amount used, and the like, but is from 0 to 150, preferably from 60 to 100 ° C. The reaction time varies depending on conditions such as reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
工程 M 2は、 塩基の存在下、 化合物 （X XXV I ) とホルムアルデヒドとを、 溶媒中で、 反応させて化合物 （XV I I I ) を製造する工程である。 この工程は所謂ウイツチヒ （W i t t i g ) 反応として知られている反応であり、 公知の条件を適宜選択して行われる。 ホルムアルデヒドの使用量は、 化合物 （XXXV I ) 1モルに対して、 通常 1乃至 1 0倍 モル量、 好ましくは 1乃至 1 . 5倍モル量である。  Step M2 is a step of producing compound (XVIII) by reacting compound (XXXVI) with formaldehyde in the presence of a base in a solvent. This step is a reaction known as a so-called Wittig reaction, and is carried out by appropriately selecting known conditions. The amount of formaldehyde to be used is generally 1 to 10 moles, preferably 1 to 1.5 moles, per 1 mole of compound (XXXVI).
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定されないが、 例えば、 ジクロロメタン、 四塩化炭素、 クロ口ホルム若しくは 1 , 2— ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン若しくはジメトキシェタン等のエーテル類；ベンゼン、 トルエン若しくはキ シレン等の芳香族炭化水素類；酢酸メチル若しくは酢酸ェチル等のエステル類；ァセトニト リル若しくはプロピオ二トリル等の二トリル類； N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N— ジメチルァセトアミド若しくは N—メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシ ド；又はこれらの混合溶媒、 或いはこれらと水との混合溶媒が挙げられる。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include halogenated compounds such as dichloromethane, carbon tetrachloride, chloroform and 1,2-dichloroethane. Hydrocarbons; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; esters such as methyl acetate or ethyl acetate; acetonitrile Or nitriles such as propionitrile; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone; dimethylsulfoxide; or a mixed solvent thereof, or water with these And a mixed solvent.
使用される塩基としては、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム若しくは水酸化力 リゥム等のアル力リ金属水酸化物；炭酸ナトリゥム若しくは炭酸力リゥム等のアル力リ金属 炭酸塩；ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウム t e r t —ブトキシド 若しくはカリウム t e r t —ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム 若しくは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；メチルリチウム若しくはプチルリチウ ム等のアルキルリチウム類；ナトリウムアミド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等の 金属アミド類；又はトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリプロピルアミン 若しくは 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3 . 0 ] 一 5—ノネン （D B N) 等の有機ァミンが 挙げられる。 塩基の使用量は、 化合物 （X XXV I ) 1モルに対して、 通常 1乃至 5倍モル 量、 好ましくは、 1乃至 2倍モル量である。 As the base to be used, for example, lithium metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or hydroxide hydroxide; alkaline metal carbonate such as sodium carbonate or carbonate lithium; sodium methoxide; Alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride; alkyl lithiums such as methyllithium or butyllithium; sodium amide or lithium diisopropylamide Or other metal amides; or triethylamine, diisopropylethylamine, tripropylamine Or, an organic amine such as 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -1-nonene (DBN) may be mentioned. The amount of the base to be used is generally 1 to 5 moles, preferably 1 to 2 moles, per 1 mole of compound (XXVVI).
反応温度は、 原料、 溶媒等の種類、 使用量等によって異なるが、 通常 0乃至 1 5 0 °C、 好 ましくは 1 5乃至 8 0 °Cの範囲である。 反応時間は、 反応温度等によって異なるが、 通常 1 時間乃至 2 4時間、 好ましくは 1時間乃至 6時間である。  The reaction temperature varies depending on the type of starting material, solvent and the like, the amount used, and the like, but is usually in the range of 0 to 150 ° C, preferably 15 to 80 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
本発明の式 （I ) で表わされる化合物は強力なロイコトリェン拮抗作用を有し、 抗アレル ギー薬及び抗炎症薬として極めて有用である。  The compound represented by the formula (I) of the present invention has a strong leukotriene antagonistic activity and is extremely useful as an antiallergic drug and an antiinflammatory drug.
本発明の化合物 （I) およびその薬理学上許容される塩類を上記疾惠の治療薬又は予防薬と して使用する場合は、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と 混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等による経口投与又は注射剤 若しくは坐剤等による非経口投与 （好ましくは、 経口的に） に投与することができる。 これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニトール若しくはソルビト —ル等の糖誘導体； トウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 α—デンプン、 デキストリン 若しくは力ルポキシメチルデンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース、 低置換度ヒドロ キシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセル口 ース、 カルポキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルポキシメチルセルロー スナトリウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪 酸、 合成珪酸アルミニウム若しくはメ夕珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体； リ ン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体；又は硫酸カルシゥ ム等の硫酸塩誘導体等） 、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリド ン；又はポリエチレングリコール等） 、 崩壌剤 （前記の賦形剤；クロスカルメロースナトリ ゥム若しくはカルポキシメチルス夕一チナトリウム等の化学修飾された、 デンプン又はセル ロース誘導体；並びに架橋ポリピニルピロリドン等） 、 滑沢剤 （例えば、 タルク ；ステアリ ン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属 塩；コロイドシリカ；ビーガム、 ゲイロウ等のワックス類；硼酸；グリコール； D, L—口 イシン；フマル酸若しくはアジピン酸等のカルボン酸類；安息香酸ナトリウム等のカルボン 酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫 酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；硫酸ナトリゥム等の硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水 和物等の珪酸類；又は、 前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等） 、 安定剤は （例えば、 メ チルパラベン若しくはプロピルパラベン） 等のパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブ夕 ノール、 ベンジルアルコール若しくはフエニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化べ ンザルコニゥム；フエノール若しくはクレゾ一ル等のフエノール類；チメロサール；無水酢 酸；又は、 ソルビン酸)、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料又は香料 等） 、 希釈剤 （例えば、 水、 エタノール、 プロピレングリコール、 エトキシ化イソステアリ ルアルコール又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等） 、 注射用溶剤 （例え ば、 水、 エタノール又はグリセリン等） 等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 その使用量は、 症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 1回当り下限 lmg (好ましくは、 5mg) 、 上限 l O O Omg (好ましくは、 50 Omg) を、 静脈投与の場 合には、 1回当り下限 0. lmg (好ましくは、 lmg) 、 上限 50 Omg (好ましくは、 3 0 Omg) を成人に対して、 一日当り 1乃至 6回症状に応じて投与することが望ましい。 実施例 When the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are used as a therapeutic or prophylactic agent for the above-mentioned diseases, the compound itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient may be used. , Diluents and the like, and can be administered orally by tablets, capsules, granules, powders or syrups or by parenteral administration (preferably orally) by injections or suppositories. These preparations may contain excipients (eg, lactose, sucrose, dextrose, saccharide derivatives such as mannitol or sorbitol; corn starch, potato starch, starch derivatives such as α-starch, dextrin or potassium oxymethyl starch; crystals). Cellulose derivatives such as cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or internally crosslinked carboxymethylcellulose sodium; gum arabic; dextran; pullulan; Silicate derivatives such as synthetic aluminum silicate or magnesium aluminate silicate; phosphate derivatives such as calcium phosphate; carbonate derivatives such as calcium carbonate; Sulphate derivatives such as calcium, etc.), binders (for example, the above-mentioned excipients; gelatin; polyvinylpyrrolidone, or polyethylene glycol), disintegrants (the above-mentioned excipients, croscarmellose sodium) Or chemically modified starch or cellulose derivatives such as sodium carboxymethylsulfate; and crosslinked polypinylpyrrolidone, etc., lubricants (eg, talc; stearate, calcium stearate or magnesium stearate, etc.) Colloidal silica; waxes such as veegum and gay wax; boric acid; glycol; D, L-mouth isin; carboxylic acids such as fumaric acid or adipic acid; sodium carboxylate such as sodium benzoate; sodium sulfate And the like; sodium lauryl sulfate or lauryl Lauryl sulfates such as magnesium sulfate; sulfates such as sodium sulfate; silicic acids such as silicic anhydride or silicic acid hydrate; or starch derivatives in the above-mentioned excipients), and stabilizers such as methyl paraben or propyl Paraoxybenzoic acid esters such as paraben); alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; phenols such as benzalkonium chloride; phenol or cresol; thimerosal; acetic anhydride; or sorbic acid ), Flavoring agents (for example, commonly used sweeteners, acidulants or flavors), diluents (for example, water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters) , For injection Agent (for example For example, water, ethanol, glycerin, etc.) can be used in a well-known method using additives. The dosage varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is lmg (preferably 5mg) and the upper limit is lOOOmg (preferably 50Omg) in the case of intravenous administration. For adults, it is desirable to administer a lower limit of 0.1 mg (preferably 1 mg) and an upper limit of 50 Omg (preferably 30 Omg) to an adult once to six times a day depending on the symptoms. Example
以下、 実施例、 参考例及び試験例を示し、 本発明を更に詳細に説明するが、 本発明の範囲 は、 これらに限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, and Test Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
実施例 1 Example 1
〔7— 〔 (E) 一 2— （6， 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 —5H—べ ンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン— 5—ィル〕 ォキシ酢酸メチル （例示 化合物 1のメチルエステル）  [7 — [(E) -1-2- (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] —5H—benzo [4,5] cycloheptane [1,2-b] pyridine—5 —Yl] Methyl oxyacetate (Methyl ester of Exemplified Compound 1)
7— 〔 （E) — 2— （6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5 H—ベン ゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 5—オール 1. 03 g (2. 59 mm o 1 ) のピリジン 15m 1溶液を一 10°Cに氷冷後、 メタンスルホニルクロリド 0. 62m 7 — [(E) —2— (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] 1 5H—benzo [4,5] cyclohepta [1,2—b] pyridine 1 5— A solution of 1.03 g (2.59 mm o 1) of pyridine in 15 ml of pyridine was cooled to 110 ° C with ice, and then methanesulfonyl chloride 0.62 m
1 (8. Ommo l) を加え、 — 10 °Cで 2時間撹伴し、 更に室温で一夜撹伴した。 1 (8. Ommol) was added, and the mixture was stirred at —10 ° C. for 2 hours, and further stirred at room temperature overnight.
反応終了後、 反応溶液を一 10°Cに冷却し、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン 1. 4 mlを加え結晶を析出させた。 析出結晶を濾過し、 濾集物を酢酸ェチルで洗浄後、 減圧乾燥 して、 メシル体 1. 1 5 gを黄色固体として得た。  After the completion of the reaction, the reaction solution was cooled to 110 ° C, and 1.4 ml of N, N-diisopropylethylamine was added to precipitate crystals. The precipitated crystals were filtered, and the collected product was washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure to obtain 1.15 g of a mesyl compound as a yellow solid.
得られたメシル体にグリコ一ル酸メチル 4. 19 g (46. 5 mm o 1 ) と N, N—ジィ ソプロピルェチルァミン 0. 4ml (2. 4mmo 1 ) とを加え、 50から 60°Cの間で 2 時間撹伴した。  4.19 g (46.5 mmo 1) of methyl glycomonolate and 0.4 ml (2.4 mmo 1) of N, N-diisopropylethylamine were added to the obtained mesyl form, and Stirred between 60 ° C for 2 hours.
反応終了後、 反応溶液に酢酸ェチルを加えた後、 不溶物を濾別した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液： トルエン 酢酸ェチル =4 /1 (容量比） ） に付し、 標題化合物 0. 36 g (0. 77mmo 1 ) を淡黄色固体として 得た。  After the reaction was completed, ethyl acetate was added to the reaction solution, and the insolubles were filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: toluene / ethyl acetate = 4/1 (volume ratio)) to give 0.36 g (0.77 mmo 1) of the title compound in pale yellow color Obtained as a solid.
1 H-NMR (,δ, DMSO - d6 ) ； 3. 63 (b， 4H) , 4. 44 (b, 1 H) , 5. 01， 5. 75 (各々 b , 合計 1 Η) , 7. 18— 7. 56 (m, 5 Η) , 7. 76 (b, 1 Η) , 7. 90-8. 08 (m， 6 Η) , 8. 39 (d， J = 8. 8Hz, 1 Η) , 8. 56 (b， 1Η) . 1 H-NMR (, δ, DMSO-d 6 ); 3.63 (b, 4H), 4.44 (b, 1 H), 5.01, 5.75 (each b, 1 1 in total), 7 18—7.56 (m, 5Η), 7.76 (b, 1Η), 7.90-8.08 (m, 6Η), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 Η), 8.56 (b, 1Η).
実施例 2 Example 2
〔7— 〔 （E) —2— （6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5H—べ ンゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 ォキシ酢酸 （例示化合物 1)  [7 — [(E) —2— (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] -5H—benzo [4,5] cycloheptane [1,2—b] pyridine-1 5 —Yl] oxyacetic acid (Exemplary compound 1)
〔7— 〔 (E) —2— (6, 7ージフルォロキノリンー 2—ィル) ェテニル〕 一 5H—ベ ンゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 ォキシ酢酸メチル 0. 3 4 g (0. 73mmo 1 ) をメタノール 5 m 1とテトラヒドロフラン 5 m 1との混合液に溶 解し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 2. 2 m 1 (2. 2 mm o 1 ) を加え、 室温で 5時間撹 伴した。 [7 — [(E) —2— (6,7-difluoroquinoline-2-yl) ethenyl] 1 5H—benzo [4,5] cyclohepta [1,2—b] pyridine 1 5 —Yl] Methyl oxyacetate 0.3 Dissolve 4 g (0.73 mmo 1) in a mixed solution of 5 ml of methanol and 5 ml of tetrahydrofuran, add 2.2 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2.2 mm o 1), and add room temperature For 5 hours.
反応終了後、 反応溶液に 1 N塩酸水溶液 1. 5m 1を加えて減圧濃縮した。 残渣に水と酢 酸ェチルとを加えた後、 1N塩酸水溶液 0. 7m 1を加え、 析出した固体を濾取した。 濾集 物を減圧乾燥し、 標題化合物 0. 27 g (0. 59mmo 1) を黄色固体として得た。 1 H-NMR (<5， DMSO-d6 ) ; 3. 58 (b, 1 H) , 4. 03 (b, 1 H) , 4. 99， 5. 76 (各々 b , 合計 1 H) , 7. 18— 7. 56 (m, 5 H) , 7. 74 (b， 1H) , 7. 90 - 8. 08 (m, 6 H) , 8. 39 (d， J = 8. 8Hz, 1 H) ， 8. 54 (b, 1H) . After completion of the reaction, 1.5 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction solution, followed by concentration under reduced pressure. After water and ethyl acetate were added to the residue, 0.7 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the precipitated solid was collected by filtration. The filtrate was dried under reduced pressure to give 0.27 g (0.59 mmo 1) of the title compound as a yellow solid. 1 H-NMR (<5, DMSO-d 6 ); 3.58 (b, 1 H), 4.03 (b, 1 H), 4.99, 5.76 (each b, 1 H in total), 7.18—7.56 (m, 5H), 7.74 (b, 1H), 7.90-8.08 (m, 6H), 8.39 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 8.54 (b, 1H).
実施例 3 Example 3
〔7— 〔 （E) — 2— (6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5H—べ ンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 ォキシ酢酸ナトリウム (例示化合物 1のナトリウム塩）  [7 — [(E) —2- (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] -5H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] pyridine-1 5 —Yl] sodium oxyacetate (sodium salt of Exemplified Compound 1)
(7- ί (Ε) -2- (6, 7—ジフルォロキノリン— 2—ィル） ェテニル〕 一5Η—べ ンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 ォキシ酢酸 2. 61 g (0. 56mmo 1) をテトラヒドロフラン 50m 1とメタノール 50m 1とを加えた混合 液に溶解し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 0. 57m 1 (0. 57mmo 1 ) を加え、 室温 で 1時間撹伴した。  (7-ί (Ε) -2- (6,7-difluoroquinoline-2-yl) ethenyl) 15-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] pyridine-1 5 —Yl] 2.61 g (0.56 mmo 1) of oxyacetic acid is dissolved in a mixture of 50 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of methanol, and 0.57 ml (0.57 mmo 1) of a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide. Was added and stirred at room temperature for 1 hour.
反応終了後、 反応溶液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 析出した固体を濾取し、 標題化合物 0. 24g (0. 5 Ommo 1 ) を黄色固体として得た。  After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 0.24 g (0.5 Ommo 1) of the title compound as a yellow solid.
融点； 257〜 265 °C (分解） . 257-265 ° C (decomposition).
1 H-NMR (δ, DMSO - d6 ) ； 3. 79 (b, 2 H) , 5. 14 (b, 1 H) , 7. 18 (d， J =l 2. 2Hz, 1 H) , 7. 36 (d, J = 12. 0Hz, 1 H) ， 7. 42- 7. 53 (m， 3 H) , 7. 69 (d, J = 8. 6Hz, 1 H) , 7. 91— 8. 07 (m, 6H) , 8. 38 (d， J = 8. 6Hz, 1 H) ， 8. 49 (b, 1 H) . 実施例 1〜 3と同様な方法により、 以下の実施例 4 ~ 6の化合物を得た。 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ); 3.79 (b, 2 H), 5.14 (b, 1 H), 7.18 (d, J = l 2.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.42-7.53 (m, 3 H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.91— 8.07 (m, 6H), 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.49 (b, 1 H). In the same manner as in Examples 1 to 3, Compounds 4 to 6 were obtained.
実施例 4 Example 4
3- { 17- 〔 (E) 一 2— (7—クロ口キノリン一 2—ィル) ェテニル〕 一 5H—ベン ゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン— 5—ィル〕 ォキシ } 一 2—メチルプロ ピオン酸メチル （例示化合物 208のメチルエステル）  3- {17-[(E) -1-2- (7-chloroquinoline-12-yl) ethenyl] -1-H-benzo [4,5] cyclohep [1,2-b] pyridine-5- Loxy} methyl 2-methylpropionate (methyl ester of Exemplified Compound 208)
性状；黄色固体 Properties: yellow solid
1 H-NMR (δ, CDC 13 ) ； 1. 20 (d, 3 = 7. 3Hz, 3 H) , 3. 00 (b, 1Η) , 3. 66 - 3. 80 (m， 5H) ， 4. 81 (b, 1 H) , 7. 29-7. 49 (m, 6H) , 7. 56 (d, J = 8. 1Hz, 1 H) , 7. 64-7. 80 (m， 3 H) ， 7. 90 (b, 2H) ， 8. 08-8. 13 (m， 2 H) , 8. 52 (b， 1 H) . 実施例 5 1 H-NMR (δ, CDC 1 3); 1. 20 (d, 3 = 7. 3Hz, 3 H), 3. 00 (b, 1Η), 3. 66 - 3. 80 (m, 5H), 4.81 (b, 1 H), 7.29-7.49 (m, 6H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.64-7.80 (m, 3 H), 7.90 (b, 2H), 8.08-8.13 (m, 2H), 8.52 (b, 1H). Example 5
3- { 〔7— 〔 (E) -2- (7—クロ口キノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5H—ベン ゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 ォキシ } 一 2—メチルプロ ピオン酸 （例示化合物 208)  3-{[7 — [(E) -2- (7-chloroquinoline-1-yl) ethenyl] -1 5H-benzo [4,5] cycloheptan [1,2—b] pyridine-1 5— Dioxy) mono-methylpropionic acid (Exemplified compound 208)
性状；橙色固体 Properties: orange solid
1 H-NMR (δ， DMS〇— d6 ) ; 0. 85—1· 23 (m, 3H) , 2. 91 (b, 1H) , 3. 60 - 3. 90 (m， 2H) , 4. 86, 5. 62 (各々 b, 合計 1 H) , 7. 20— 7. 62 (m, 5 H) , 7. 74 (b, 1 H) , 7. 90— 8. 11 (m， 6 H) , 8. 42 (d， J = 8. 6Hz, 1 H) , 8. 52 (b, 1 H) ， 12. 40 (b, 1H) . 1 H-NMR (δ, DMS〇— d 6 ); 0.85-1.23 (m, 3H), 2.91 (b, 1H), 3.60-3.90 (m, 2H), 4 86, 5.62 (b, 1H in total), 7.20— 7.62 (m, 5H), 7.74 (b, 1H), 7.90—8.11 (m, 6 H), 8.42 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.52 (b, 1 H), 12.40 (b, 1H).
実施例 6 Example 6
3— { 〔7— 〔 （E) — 2— (7—クロ口キノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5H—ベン ゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 ォキシ } —2—メチルプロ ピオン酸ナトリゥム （例示化合物 208のナトリゥム塩）  3— {[7— [(E) — 2— (7-chloroquinoline-1-yl) ethenyl] -1 5H—benzo [4,5] cyclohepta [1,2—b] pyridine-1 5— Sodium} -2-methylpropionate (sodium salt of Exemplified Compound 208)
性状；橙色固体 Properties: orange solid
融点； 300 °C以上 Melting point: 300 ° C or more
1 H-NMR (5, DMSO— d6 ) ; 0. 80— 1. 18 (m, 3H) ， 2. 70 (b, 1H) ， 3. 40 - 3. 90 (m, 2H) , 4. 78, 5. 57 (各々 b， 合計 1 H) , 7. 20 (d， J = 11. 5Hz, 1 H) , 7. 37— 7. 67 (m, 6 H) , 7. 90— 8. 07 (m， 6H) , 8. 41 (d， J = 8. 5Hz, 1 H) , 8. 50 (b， 1 H) . 実施例 7 1 H-NMR (5, DMSO- d 6 ); 0.80-1.18 (m, 3H), 2.70 (b, 1H), 3.40-3.90 (m, 2H), 4. 78, 5.57 (each b, 1H in total), 7.20 (d, J = 11.5Hz, 1H), 7.37— 7.67 (m, 6H), 7.90— 8. Example 7 (m, 6H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.50 (b, 1 H).
2 - { 〔7— 〔 (E) —2— （6, 7ージフルォロキノリン— 2—ィル) ェテニル〕 一 5 H—ベンゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 チォ } —2—メチ ル酢酸ナトリウム （例示化合物 7のナトリウム塩）  2-{[7- [(E) —2— (6,7-difluoroquinoline-2-yl) ethenyl] 1 5 H-benzo [4,5] cyclohep [1,2-b] pyridine 1-yl] thio} sodium 2-methylacetate (sodium salt of Exemplified Compound 7)
(a) 7- C (E) -2- (6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 — 5H (a) 7-C (E) -2- (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] — 5H
—ベンゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 5—オール 199mg (0. 5 mmo 1) をトリフルォロ酢酸 5mlに溶解し、 チォ乳酸 89 1 (lmmo l) を添加し て、 室温で 4時間撹伴した。 —Benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] Pyridine-1-ol 199 mg (0.5 mmo 1) was dissolved in trifluoroacetic acid 5 ml, and thiolactic acid 891 (lmmol) was added. Stirred at room temperature for 4 hours.
反応終了後、 反応溶液を水 100mlとクロ口ホルム 100mlとの混合液に注加し、 炭 酸水素ナトリウムで PH 6. 5に調整した後、 分液した。 水層については、 混合溶媒 （クロ 口ホルムノメタノール =5 1 (容積比） ） でさらに抽出 （100ml X2) した。 有機層 を合わせて飽和塩化ナ卜リゥム水溶液で 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 2— { 〔7— 〔 （E) —2— (6， 7—ジフル ォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5 H—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 チォ } 一 2—メチル酢酸 15 lmg (0. 3 lmmo 1) を黄色 固体として得た。 FAB-MS (m/z) ; 487 (M+ + 1) . After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into a mixed solution of 100 ml of water and 100 ml of chloroform, adjusted to pH 6.5 with sodium hydrogen carbonate, and then separated. The aqueous layer was further extracted (100 ml X 2) with a mixed solvent (cloform formnomethanol = 51 (volume ratio)). The organic layers were combined, washed once with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate, and 2-([7-[(E) -2- (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] -5H-benzo [4,5] cycloheptayl [1,2-b] Pyridine-15-yl] thio} 1-2-methylacetic acid 15 lmg (0.3 lmmo 1) was obtained as a yellow solid. FAB-MS (m / z) ; 487 (M + + 1).
1 H-NMR (<5， DMSO— d6 ) ; 1. 16, 1. 17 (各々 d, J = 7. 1Hz, 合 計 3H) , 3. 05, 3. 12 (各々q， J = 7. 2Hz, 合計 1 H) , 5. 63 (s, 1 H) , 7. 10， 7. 1 1 (各々 d, J =l 2. 2Hz， 合計 1H) , 7. 28, 7. 29 (各々 d, J = 12. 5Hz, 合計 1H) , 7. 41， 7. 43 (各々 dd, J = 7. 8, 4. 6Hz, 合計 1H) ， 7. 53 - 7. 59 (m, 2 H) , 7. 71— 7. 76 (m, 1 H) , 7. 86 -8. 02 (m, 5 H) , 8. 06 (dd, J =l 1. 0, 9. 0Hz, 1 H) , 8. 39 (d， J = 8. 5Hz, 1H) , 8. 54- 8. 57 (m, 1 H) . 1 H-NMR (<5, DMSO-d 6 ); 1.16, 1.17 (each d, J = 7.1 Hz, total 3H), 3.05, 3.12 (each q, J = 7 2Hz, 1H in total, 5.63 (s, 1H), 7.10, 7.11 (each d, J = l 2.2Hz, 1H in total), 7.28, 7.29 (each d, J = 12.5Hz, total 1H), 7.41, 7.43 (dd, J = 7.8, 4.6Hz, total 1H), 7.53-7.59 (m, 2H) , 7.71—7.76 (m, 1 H), 7.86 -8.02 (m, 5 H), 8.06 (dd, J = l 1.0, 9.0 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.54-8.57 (m, 1H).
(b) 実； ϋ例 7 (a) で得られた 2— { 〔7— 〔 (E) —2— （6, 7—ジフルォロキノ リン一 2—ィル） ェテニル〕 —5H—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジ ンー 5—ィル〕 チォ } 一 2—メチル酢酸 14 lmg (0. 29mmo 1) を、 テトラヒドロ フラン 4m 1とメタノール 4m 1との混合液に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 0. 2 9ml (0. 29mmo 1 ) を添加して、 室温で 1時間撹伴した。  (b) Fruit; 2 2— {[7— [(E) —2— (6,7—difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] obtained in Example 7 (a) —5H—Venzo [ 4,5] Cyclohepta [1,2-b] pyridin-5-yl] thio} 14-lmg (0.29mmo 1) of 2-methylacetic acid in a mixture of 4m 1 of tetrahydrofuran and 4m 1 of methanol After dissolving, 0.29 ml (0.29 mmo 1) of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
反応終了後、 反応溶液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで洗浄した後、 減圧乾燥して、 標題化 合物 136mg (0. 27mmo 1 ) を淡黄色固体として得た。  After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, the residue was washed with ethyl acetate, and dried under reduced pressure to obtain 136 mg (0.27 mmo 1) of the title compound as a pale yellow solid.
融点； 212〜 228 °C (分解） . Melting point: 212-228 ° C (decomposition).
FAB-MS (m/z) ; 509 (M+ + 1) . FAB-MS (m / z); 509 (M + + 1).
1 H-NMR (δ, DMSO-d6 ) ； 1. 1 1， 1. 13 (各々 d, J = 7. 1Hz， 合 計 3H) , 2. 71, 2. 74 (各々 d， J = 6. 8Hz, 合計 1 H) , 5. 70， 5. 7 1 (各々 s, 合計 1H) , 7. 03 (d, J =l 2. 5Hz， 1 H) , 7. 20, 7. 21 (各々 d， J = 12. 5Hz, 合計 1H) ， 7. 37 (d d, J = 7. 8, 4. 6Hz, 1 H) , 7. 49, 7. 50 (各々 d， J = 8. 2Hz, 合計 1H) , 7. 54 (d, J =l 7. lHz， 1H) ， 7. 69 (dd, J = 7. 8， 1. 5Hz, 1 H) , 7. 77-7. 81 (m, 1H) , 7. 88 (d， J = 16. 4Hz, 1 H) , 7. 89— 8. 03 (m， 3H) ， 8. 05 (dd, J =l 1. 0, 9. 0Hz, 1 H) ， 8. 38 (d, J = 8. 8 Hz, 1H) ， 8. 48-8. 51 (m, 1 H) . 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ); 1.11, 1.13 (each d, J = 7.1 Hz, 3H in total), 2.71, 2.74 (each d, J = 6 8Hz, 1H in total), 5.70, 5.71 (each s, 1H in total), 7.03 (d, J = l 2.5Hz, 1H), 7.20, 7.21 (each d, J = 12.5 Hz, total 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1 H), 7.49, 7.50 (d, J = 8.2 Hz, total, respectively) 1H), 7.54 (d, J = l 7. lHz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.77-7.81 (m, 1H ), 7.88 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.89—8.03 (m, 3H), 8.05 (dd, J = l 1.0, 9.0 Hz, 1 H ), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48-8.51 (m, 1H).
実施例 7と同様な方法により、 以下の実施例 8〜 21の化合物を得た。  In the same manner as in Example 7, the following compounds of Examples 8 to 21 were obtained.
実施例 8 Example 8
3— { 〔7— 〔 （E) — 2— （6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 - 5 H—ベンゾ [4, 5] シク□ヘプタ [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 チォ } プロピオン 酸ナトリウム （例示化合物 8のナトリウム塩）  3— {[7— [(E) — 2 -— (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] -5 H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] Pyridin-5-yl] thio} sodium propionate (sodium salt of Exemplified Compound 8)
性状；淡黄色固体 Properties; pale yellow solid
融点； 233〜242 . 233-242.
1 H-NMR (δ, DMSO— d6 ) ； 1 96— 2. 0 1 (m, 2H) , 2. 36-2. 41 (m, 2H) ， 5. 54 (s， 1H) , 7. 06 (d, J =l 2. 2Hz， 1 H) , 7. 23 (d, J =l 2. 5Hz, 1 H) ， 7. 39 (dd, J = 7. 8, 4. 6Hz， 1 H) ， 7. 50 - 7. 59 (m, 2H) , 7. 7 1 (d， J = 8. 1Hz, 1H) , 7. 8 5- 8. 08 (m, 6H) , 8. 39 (d, J = 8. 5Hz, 1 H) , 8. 52 (dd, J =4. 6, 1. 5Hz, 1H) . 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ); 196—2.0 1 (m, 2H), 2.36-2.41 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 7. 06 (d, J = l 2.2 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = l 2.5 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 7. 8, 4.6 Hz, 1 H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85-8.08 (m, 6H), 8.39 ( d, J = 8.5Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.6, 1.5Hz, 1H).
実施例 9 Example 9
3 - { [7- C (E) - 2 - (6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5 H—ベンゾ [4, 5] シクロへプタ [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル] チオメチル} シク 口プロパン酢酸ナトリゥム （例示化合物 1 7のナトリゥム塩）  3-{[7- C (E)-2-(6,7-difluoroquinoline- 1-2-yl) ethenyl] 1 5 H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] Pyridine-1-yl] thiomethyl} cyclopropaneacetate sodium (Example 17 sodium salt)
性状；橙色固体 Properties: orange solid
融点； 229~294V. Melting point: 229-294V.
1 H-NMR (<5, DMSO-d6 ) ; 0. 1 1— 0. 21 (m, 2 H) , 0. 28— 0. 3 5 (m， 2Η) , 2. 00 (s , 2 Η) , 2. 52 (s, 2 Η) , 5. 78 (s , 1 Η) , 7. 05 (d, J = 1 2. 3Ηζ， 1 Η) ， 7. 22 (d, J = 12. 5Hz, 1 Η) , 7. 37 (dd, J = 7. 7, 4. 6Hz, 1 H) , 7. 50 (d, J = 8. 1 H z, 1H) ， 7. 57 (d, J =l 6. 4Hz, 1 H) 7. 70 (d d, J = 8. 0: 1. 7Hz, 1H) ， 7. 87 (d, J = 1 6. 4Hz 1H) ， 7. 92 -8. 06 (m, 5H) , 8. 37 (d, J = 8. 6Hz, 1 H) 8. 50 (d d, J =4. 8: 1. 7Hz, 1H) . 1 H-NMR (<5, DMSO-d 6 ); 0.1 1—0.21 (m, 2H), 0.28—0.35 (m, 2Η), 2.00 (s, 2 Η), 2.52 (s, 2Η), 5.78 (s, 1Η), 7.05 (d, J = 12.3Ηζ, 1Η), 7.22 (d, J = 12. 5Hz, 1Η), 7.37 (dd, J = 7.7, 4.6Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.57 (d, J = l 6.4Hz, 1H) 7.70 (dd, J = 8.0: 1.7Hz, 1H), 7.87 (d, J = 16.4Hz 1H), 7.92 -8.06 (m, 5H), 8.37 (d, J = 8.6Hz, 1H) 8.50 (dd, J = 4.8: 1.7Hz, 1H).
実施例 10 Example 10
〔7— 〔 （E) _2— (7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5 H—べンゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 チォ酢酸ナトリウ ム （例示化合物 74のナ卜リゥム塩）  [7-[(E) _2- (7-Chloro-6-fluoroquinoline-1-yl) ethenyl] -1 5H-Venzo [4,5] cyclohep [1,2-b] Pyridine-1-5- Sodium thioacetate (Na salt of Exemplified Compound 74)
性状；黄色固体 Properties: yellow solid
融点； 220~2241： (分解） . Melting point: 220-2241: (decomposition).
FAB-MS (m/z) ; 5 1 1 (M+ + 1) . FAB-MS (m / z); 5 1 1 (M + + 1).
1 H-NMR (δ, DMSO-d6 ) ; 2. 58 - 2. 69 (m, 2 H) , 5. 67 (s , 1H) ， 7. 04 (d, J = 1 2. 2Hz， 1 H) , 7. 20 (d, J = 1 2. 7Hz, 1 H) , 7. 38 (dd, J = 7. 6, 4. 6Hz, 1 H) , 7. 5 1 (d, J = 8. 1H z, 1H) ， 7. 54 (d, J = 1 6. 4Hz, 1 H) , 7. 7 1 (d d, J = 8. 1 , 1. 5Hz, 1H) , 7. 79- 7. 82 (m, 2 H) , 7. 89 (d, 3 = 1 6. 4H z, 1H) , 7. 99 (d, J = 8. 8Hz, 1 H) , 8. 02 (d, J = 9. 8Hz , 1 H) , 8. 24 (d, J = 7. 6Hz, 1 H) , 8. 39 (d, J = 8. 8Hz, 1 H) ， 8. 5 1 (dd, J = 4. 6, 1. 5Hz, 1 H) . 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ); 2.58-2.69 (m, 2 H), 5.67 (s, 1H), 7.04 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 7.5 1 (d, J = 8 1H z, 1H), 7.54 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.79- 7. 82 (m, 2 H), 7.89 (d, 3 = 16.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 9 8Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4. 6, 1.5 Hz, 1 H).
実施例 1 1 Example 11
2— { 〔7— 〔 (E) ー2— （7—クロロー 6—フルォロキノリンー2—ィル） ェテニ ル〕 一 5H—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジンー5—ィル〕 チォ } 一 2—メチル酢酸ナトリウム （例示化合物 7 5のナトリゥ厶塩） 性状；黄色固体 2— {[7— [(E) -2- (7-chloro-6-fluoroquinoline-2-yl) ethenyl] 1 5H—Venzo [4,5] Cyclohepta [1, 2— b] pyridine-5-yl] thio} sodium 2-methylacetate (sodium salt of Exemplified Compound 75) Properties: yellow solid
融点； 229-235で （分解） . Melting point: 229-235 (decomposed).
FAB-MS (m/z) ; 525 (M+ + 1 ) . FAB-MS (m / z) ; 525 (M + + 1).
1 H-NMR (δ, DMSO-d6 ) ; 1. 12, 1. 13 (各々 d, J = 7. 1Hz, 合 計 3 H) , 2. 71, 2. 74 (各々 d, J = 7. 1Hz, 合計 1H) , 5. 71, 5. 7 2 (各々 s, 合計 1H) ， 7. 04 (d, J = 12. 9Hz， 1 H) , 7. 20, 7. 21 (各々 d， J = 12. 5Hz, 合計 1H) ， 7. 37 (dd, J = 7. 8, 4. 6Hz, 1 H) , 7. 49， 7. 50 (各々 d， J = 8. 1 H z， 合計 1 H) ， 7. 54 (d, J = 1 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ); 1.12, 1.13 (each d, J = 7.1 Hz, 3H in total), 2.71, 2.74 (each d, J = 7 1Hz, total 1H), 5.71, 5.72 (each s, total 1H), 7.04 (d, J = 12.9Hz, 1H), 7.20, 7.21 (each d, J = 12.5 Hz, total 1H), 7.37 (dd, J = 7. 8, 4.6 Hz, 1 H), 7.49, 7.50 (d, J = 8.1 Hz, total, respectively) 1 H), 7.54 (d, J = 1
6. 4Hz, 1H) , 7. 69 (dd, J = 7. 8, 1. 5Hz, 1 H) , 7. 79 (d d， J=7. 9, 1. 4Hz， 1 H) ， 7. 89 (d, J = 16. 4Hz, 1 H) , 7. 86.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7. 8
9-7. 93 (m, 1H) ， 7. 99 (d, J =8. 1Hz, 1 H) , 8. 02 (d, J = 9. 8Hz, 1 H) , 8. 24 (d， J = 7. 1Hz, 1 H) ， 8. 39 (d, J = 8. 8 Hz, 1 H) ， 8. 49-8. 51 (m， 1 H) . 9-7.93 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.49-8.51 (m, 1 H).
実施例 12 Example 12
3— { 〔7— 〔 (E) 一 2— (7—クロ口一 6—フルォロキノリン一 2 Tル） ェテニ ル〕 一 5 H—ベンゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 チォ } プ 口ピオン酸ナ卜リゥム （例示化合物 76のナトリゥム塩）  3— {[7— [(E) 1 2— (7—black 1—6—fluoroquinoline 1—2 Tl) ethenyl] —1 5 H—benzo [4,5] cyclohepta [1,2—b] pyridine I-5-yl] thiol} sodium pionate (sodium salt of Exemplified Compound 76)
性状；黄色固体 Properties: yellow solid
融点； 243〜 247 °C (分解） . Melting point: 243-247 ° C (decomposition).
FAB-MS (m/z) ； 525 (M+ +1) . FAB-MS (m / z); 525 (M ++ 1).
1 H-NMR (<3, DMSO-d6 ) ； 1. 94- 2. 00 (m, 2 H) ， 2. 35-2. 41 (m, 2H) , 5. 54 (s, 1Η) , 7. 06 (d, J =12. 5Hz, 1H) , 1 H-NMR (<3, DMSO-d 6 ); 1.94-2.00 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 2H), 5.54 (s, 1Η), 7.06 (d, J = 12.5 Hz, 1H),
7. 23 (d， J = 12. 5Hz, 1 H) , 7. 39 (dd, J = 7. 6， 4. 6Hz, 1 H) , 7. 52 (d, J = 8. lHz， 1 H) , 7. 57 (d， J = 16. 4Hz, 1 H) , 7. 70 (dd, J = 8. 1, 1. 5Hz, 1 H) , 7. 85- 7. 92 (m, 3 H) ， 7. 99 (d, J = 9. 5Hz, 1 H) ， 8. 02 (d, J = 10. 0Hz, 1 H) , 8. 24 (d， J = 7. 6Hz, 1 H) , 8. 39 (d, J =8. 5Hz, 1 H) ,7.23 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8. lHz, 1 H ), 7.57 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.85- 7.92 (m, 3 H ), 7.99 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1 H),
8. 52 (d d, J = 4. 6, 1. 5Hz, 1 H) . 8.52 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1 H).
実施例 13 Example 13
3 - { 〔7— 〔 (E) ー2— （7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィル） ェテニ ル〕 一 5H—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 チォ } - 2—メチルプロピオン酸ナトリウム （例示化合物 77のナトリウム塩）  3-{[7- [(E) -2- (7-chloro-6-fluoroquinoline-l- 2-yl) ethenyl] 1 5H-Venzo [4,5] Cyclohepta [1, 2-b] Pyridine I-5-yl] thio} -sodium 2-methylpropionate (sodium salt of Exemplified Compound 77)
性状；黄色固体 Properties: yellow solid
融点； 248 ~ 256 T: (分解） . Melting point: 248-256 T: (decomposition).
FAB-MS (m/z) ; 539 (M+ + 1) . FAB-MS (m / z) ; 539 (M + + 1).
1 H-NMR (δ, DMS〇一 d6 ) ； 0. 86， 0. 87 (各々 d， J = 6. 6Hz, 合 計 1 H) ， 1 · 97-2. 19 (m, 2 H) , 2. 54-2. 64 (m, 1 H) , 5. 5 1， 5. 52 (各々 s, 合計 1H) , 7. 06 (d, J =l 2. 2Hz, 1 H) , 7. 23 (d, J =l 2. 2Hz, 1H) , 7. 39 (dd, J = 7. 8， 4. 6Hz， 1 H) ， 7. 52 (d, J = 8. 3Hz, 1 H) , 7. 56， 7. 57 (各々 d, J =l 6. 4H z， 合計 1H) , 7. 70 (dd, J = 8. 3, 1. 2Hz， 1 H) ， 7. 88 (d, J = 16. 4Hz, 1H) , 7. 88— 7. 92 (m, 2 H) , 7. 98 (d, J = 8. 8H z， 1H) ， 8. 02 (d， J = 9. 8Hz, 1 H) , 8. 23, 8. 24 (各々 d， J = 1 H-NMR (δ, DMS〇1 d 6 ); 0.86, 0.87 (d, J = 6.6 Hz, respectively, Total (1H), 1 · 97-2.19 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 1H), 5.51, 5.52 (each s, 1H in total), 7 .06 (d, J = l 2.2 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = l 2.2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 7. 8, 4.6 Hz, 1 H ), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56, 7.57 (d, J = l 6.4 Hz, 1H in total), 7.70 (dd, J = 8 3, 1.2 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.88—7.92 (m, 2 H), 7.98 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.8Hz, 1H), 8.23, 8.24 (d, J =
7. 3Hz, 合計 1H) ， 8. 39 (d, J = 8. 8Hz, 1H) , 8. 51— 8. 53 (m, 1 H) . 7.3Hz, 1H in total, 8.39 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H).
実施例 14 Example 14
4— { 〔7— 〔 (E) 一 2— (7 _クロロー 6—フルォロキノリン _ 2—ィル) ェテニ ル〕 一 5H—ベンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 チォ } - 3, 3—ジメチルブタン酸ナトリウム （例示化合物 84のナトリウム塩）  4 — {[7 — [(E) -1-2- (7-chloro-6-fluoroquinoline_2-2-yl) ethenyl] -5H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] pyridine-5 -Yl] thio}-Sodium 3,3-dimethylbutanoate (Sodium salt of Exemplified Compound 84)
性状；淡黄色固体 Properties; pale yellow solid
融点； 240〜 248 °C (分解） . Melting point: 240-248 ° C (decomposition).
FAB-MS (m/z) ; 567 (M+ +1) . FAB-MS (m / z); 567 (M + +1).
1 H-NMR (δ, DMSO - d6 ) ; 0. 82 (s, 3 H) , 0. 83 (s 3H) 1. 87 (d, J = 1 3. 7Hz, 1 H) ， 1. 94 (d, J = 13. 9Hz, 1H) 2. 51 (d， J = 13. 7Hz , 1 H) , 2. 57 (d, J = 13. 2Hz, 1H) 5. 81 (s, 1H) ， 7. 07 (d, J = 12. 2Hz, 1 H) , 7. 24 (d， J =l 2. 5Hz, 1H) , 7. 38 (dd, J = 7. 6， 4. 6Hz, 1 H) ， 7. 51 (d, J = 8. 3Hz, 1H) , 7. 57 (d, J =l 6. 4Hz, 1 H) , 7. 71 (dd, J =7. 8, 1. 7Hz, 1H) , 7. 88 (d， J = 16. 1Hz 1H) , 7. 93- 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ); 0.82 (s, 3 H), 0.83 (s 3H) 1.87 (d, J = 1 3.7 Hz, 1 H), 1.94 (d, J = 13.9Hz, 1H) 2.51 (d, J = 13.7Hz, 1H), 2.57 (d, J = 13.2Hz, 1H) 5.81 (s, 1H), 7.07 (d, J = 12.2Hz, 1H), 7.24 (d, J = l2.5Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6, 4.6Hz, 1H ), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = l 6.4 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 16.1Hz 1H), 7.93-
8. 00 (m, 3H) , 8. 02 (d， J = 10. 0Hz, 1 H) 8. 27 (d， J = 7. 3Hz, 1 H) , 8. 39 (d, J = 8. 5Hz， 1 H) ， 8 51 (d d, J =4.8.00 (m, 3H), 8.02 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 8.27 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 851 (dd, J = 4.
6, 1. 7Hz, 1H) . 6, 1.7 Hz, 1H).
実施例 15 Example 15
3— { [7— 〔 (E) —2— （7—クロロー 6—フルォロキノリンー2—ィル） ェテニ ル〕 一 5 H—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル] チオメチ ル} シクロプロパン酢酸ナトリウム （例示化合物 85のナトリウム塩）  3— {[7— [(E) —2— (7-chloro-6-fluoroquinoline-2-yl) ethenyl] 1 5 H—Venzo [4, 5] Cyclohepta [1, 2 — B] Pyridine-1-yl] thiomethyl} sodium cyclopropaneacetate (sodium salt of Exemplified Compound 85)
性状；黄色固体 Properties: yellow solid
融点； 217-223°C (分解） . 217-223 ° C (decomposition).
FAB-MS (m/z) ; 565 (M+ +1) . FAB-MS (m / z); 565 (M + +1).
1 H-NMR (δ, DMSO— d6 ) ; 0. 13— 0. 17 (m， 2 H) , 0. 3 1— 0. 35 (m, 2H) , 1. 99 (s, 2H) , 5. 83 (s, 1H) , 7. 06 (d， J = 1 2. 2Hz, 1H) , 7. 23 (d, J = 12. 5Hz, 1 H) , 7. 38 (dd, J = 7. 6, 4. 6Hz, 1H) , 7. 51 (d， J = 8. 3Hz, 1 H) , 7. 60 (d, J = 16. 4Hz, 1H) , 7. 71 (dd， J = 7. 8, 1. 7Hz, 1 H) , 7. 89 (d， J = 16. 1Hz, 1H) , 7. 98- 8. 04 (m, 4H) , 8. 28 (d， J = 7. 1Hz, 1H) , 8. 39 (d, J = 8. 5Hz, 1 H) , 8. 51 (dd, J =4. 6, 1. 5Hz, 1H) . 1 H-NMR (δ, DMSO— d 6 ); 0.13—0.17 (m, 2H), 0.31—0.35 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 7.06 (d, J = 12.2Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.5Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7. 6, 4.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7. 8, 1.7 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 7.98-8.04 (m, 4H), 8.28 (d, J = 7. 1Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.6, 1.5Hz, 1H).
実施例 16 Example 16
3- { [7 - [ (E) —2— (7—クロ口キノリン一 2—ィル) ェテニル] 一 5H—ベン ゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジンー5—ィル] チォ } プロピオン酸ナトリ ゥム （例示化合物 212のナトリゥム塩）  3- {[7-[(E) —2— (7-chloroquinoline-1-yl) ethenyl] 1 5H—benzo [4,5] cyclohepta [1,2—b] pyridine-5- Sodium] propionate (sodium salt of Exemplified Compound 212)
性状；黄色固体 Properties: yellow solid
融点； 244〜246°C. 244-246 ° C.
1 H-NMR (δ, DMSO— d6 ) ； ] 99一 2. 04 (m, 2 H) , 2 38-2. 43 (m, 2H) ， 5. 54 (s， 1H) 7. 06 (d, J = 12. 2Hz， 1H) , 7. 23 (d, J = 12. 5Hz, 1 H) 7. 40 (dd, J = 7. 6, 4. 9Hz， 11H-NMR (δ, DMSO-d 6 );] 99-1.04 (m, 2H), 238-2.43 (m, 2H), 5.54 (s, 1H) 7.06 ( d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.5 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1
H) 7 51-7. 62 (m, 3 H) 7. 71 (dd, J = 8. 1, 1. 2Hz, 1 H) 7 87-8, 04 (m, 6H) 8. 42 (d, J = 8. 8Hz, 1 H) , 8. 5 3 (dd, J =4. 6, 1. 5Hz, 1 H) . H) 7 51-7.62 (m, 3 H) 7.71 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1 H) 7 87-8, 04 (m, 6H) 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.5 3 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1 H).
実施例 17 Example 17
3— { [7— 〔 (E) 一 2— （7—クロ口キノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5H—ベン ゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 5—ィル] チオメチル} シクロプロパ ン酢酸ナ卜リゥム （例示化合物 221のナトリゥム塩）  3 — {[7 — [(E) -1-2- (7-chloroquinoline-12-yl) ethenyl] -5H-benzo [4,5] cyclohep [1,2—b] pyridine-1 5— [Thiol] cyclopropane sodium acetate (sodium salt of Exemplified Compound 221)
性状；微黄色固体 Properties: pale yellow solid
融点； 236〜241 . Melting point: 236-241.
1 H-NMR (<5, DMSO-d6 ) ; 0. 11— 0. 19 (m, 2H) ， 0. 31— 0. 39 (m, 2H) , 1. 97— 2. 06 (m, 2 H) ， 2. 28- 2. 36 (m, 2 H) , 5. 78 (s, 1H) ， 7： 07 (d, J = 12. 2Hz, 1 H) , 7. 24 (d, J = 1 2. 5Hz , 1H) , 7. 39 (dd, J = 7. 8， 4. 9Hz, 1 H) , 7. 53 (d, J = 8. 3Hz, 1H) ， 7. 57 - 7. 62 (m, 2 H) , 7. 72 (dd, J =8. 1, 1. 5Hz, 1H) , 7. 88 - 8. 07 (m, 6 H) , 8. 41 (d， J = 8. 6H z, 1H) ， 8. 52 (dd, J =4. 6, 1. 7Hz, 1 H) . 1 H-NMR (<5, DMSO-d 6 ); 0.11 to 0.19 (m, 2H), 0.31 to 0.39 (m, 2H), 1.97 to 2.06 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 7:07 (d, J = 12.2Hz, 1H), 7.24 (d, J = 12.5Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.9Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.57-7. 62 (m, 2 H), 7.72 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.88-8.07 (m, 6 H), 8.41 (d, J = 8 6H z, 1H), 8.52 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1 H).
実施例 18 Example 18
3— { 〔7— 〔 (E) 一 2— （5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル） ェテ ニル〕 一 5H—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1， 2—b] ピリジン一 5—ィル〕 チォ } プロピオン酸ナトリゥム （例示化合物 277のナトリゥム塩）  3— {[7— [(E) 1 2— (5,6,7,8-tetrahydroquinoline-12-yl) ethenyl] 1 5H—Venzo [4,5] cyclohep [1, 2-b] pyridine-5-yl] thio} sodium propionate (sodium salt of Exemplified Compound 277)
性状；淡黄色固体 Properties; pale yellow solid
融点； 171~177 . FAB-MS (m/z) ; 477 (M+ + 1) . Melting point: 171-177. FAB-MS (m / z) ; 477 (M + + 1).
1 H-NMR (5, DMSO-d6 ) ; 1. 72 - 1. 79 (m， 2H) , 1. 81- 1. 88 (m, 2H) , 1. 95 - 2. 00 (m， 2 H) ， 2. 35-2. 38 (m, 2 H) ， 2. 73 -2. 76 (m, 2 H) , 2. 83— 2. 86 (m, 2H) , 5. 49 (s, 1 H) ， 7. 03 (d， J = 12. 2Hz, 1H) , 7. 19 (d， J = 12. 7Hz, 1 H) , 7. 33 (d, J = 16. 1Hz, 1 H) , 7. 34 (d， J = 7. 8Hz， 1 H) , 7. 38 (dd, J = 7. 8, 4. 4Hz, 1 H) , 7. 46 (d, J = 7. 9H z， 1H) ， 7. 46 (d, J = 6. 8Hz, 1 H) ， 7. 58 (d, J =l 5. 1Hz, 1 H) , 7. 60 (dd， J = 7 · 8, 2. 0Hz， 1 H) , 7. 81 (d， J = 1. 2H z, 1H) ， 7. 87 (dd, J = 7. 5, 1. 2Hz, 1 H) ， 8. 51 (dd, J = 4. 4, 1. 5Hz, 1H) . 1 H-NMR (5, DMSO-d 6 ); 1.72-1.79 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2 H), 2.35-2.38 (m, 2H), 2.73-2.76 (m, 2H), 2.83—2.86 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 7.03 (d, J = 12.2Hz, 1H), 7.19 (d, J = 12.7Hz, 1H), 7.33 (d, J = 16.1Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 1 5.1 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 7, 8, 2. 0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J = (4.4, 1.5 Hz, 1H).
実施例 19 Example 19
3 - { [7 - 〔 (E) —2— （5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル） ェテ ニル〕 一 5H—ベンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1， 2-b] ピリジン一 5—ィル] チオメ チル } シクロプロパン酢酸ナトリウム （例示化合物 286のナトリウム塩）  3-{[7-[(E) —2— (5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl) ethenyl] -5H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2- b] pyridine-5-yl] thiomethyl} sodium cyclopropaneacetate (sodium salt of Exemplified Compound 286)
性状；淡黄色固体 Properties; pale yellow solid
融点； 154〜166°C. · Melting point: 154-166 ° C. ·
FAB-MS (m/z) ; 517 (Μ+· + 1) . FAB-MS (m / z); 517 (Μ +
1 H-NMR (δ, DMSO— d6 ) ; 0. 10-0. 17 (m, 2H) ， 0. 29-0. 34 (m, 2 H) , 1. 72— 1. 79 (m, 2 H) ， 1. 81- 1. 88 (m, 2 H) ， 1 H-NMR (δ, DMSO— d 6 ); 0.10 to 0.17 (m, 2H), 0.29 to 0.34 (m, 2H), 1.72 to 1.79 (m, 2 H), 1.81- 1.88 (m, 2 H),
1. 93— 2. 03 (m, 2 H) , 2. 73- 2. 77 (m, 2H) , 2. 84-2. 87 (m， 2H) , 5. 74 (s, 1H) , 7. 03 (d, J =l 2. 2Hz, 1H) , 7. 21.93— 2.03 (m, 2H), 2.73-2.77 (m, 2H), 2.84-2.87 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 7 .03 (d, J = l 2.2 Hz, 1H), 7.2
0 (d, J= 12. 7Hz, 1H) ， 7. 32 - 7. 38 (m, 3 H) , 7. 46 (d, J0 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 3 H), 7.46 (d, J
=7. 8Hz, 1H) ， 7. 58 (d, J =l 6. 6Hz, 1 H) , 7. 61 (dd, J = 7. 9, 1. 2Hz, 1 H) , 7. 86 (d, J = 1. 2Hz, 1 H) ， 7. 98 (dd,= 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = l 6.6 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1 H), 7.86 (d , J = 1.2 Hz, 1 H), 7.98 (dd,
J = 7. 8， 1. 5Hz, 1H) , 8. 50 (dd， J = 4. 9， 1. 5Hz, 1 H) . 実施例 20 Example 20: J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1 H).
3— { 〔9— 〔 （E) —2— (6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 - 1 1H—ベンゾ [5, 6] シクロへプタ [1, 2— b] ピリジン一 1 1一ィル〕 チォ } プロピ オン酸ナトリウム.（例示化合物 454のナトリゥム塩）  3— {[9— [(E) —2— (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl]-1 1H—benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] Pyridine-111-yl] thio} sodium propionate (sodium salt of Exemplified Compound 454)
性状；淡黄色固体 Properties; pale yellow solid
FAB—MS (m/z) ; 509 (M+ + 1) .  FAB—MS (m / z); 509 (M + + 1).
融点； 178〜193で. Melting point; 178-193.
1 H-NMR (δ, DMSO— d6 ) ； 1. 93 - 2. 00 (m, 2 H) , 2. 38— 2. 43 (m, 2Η) ， 5. 56 (s, 1 H) ， 6. 98 (d, J = 12. 0Hz, 1 H) , 1 H-NMR (δ, DMSO—d 6 ); 1.93-2.00 (m, 2 H), 2.38—2.43 (m, 2Η), 5.56 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 12.0 Hz, 1 H),
7. 13 (d, J = 12. 0Hz, 1 H) , 7. 39 (dd, J = 7. 8， 4. 9Hz， 1 H) , 7. 5 1 (d, J = 8. 1 Hz , 1 H) , 7. 6 1 (d, J = 1 6. 1Hz, 1 H) , 7. 72 (dd, J = 8. 1, 1. 5Hz， 1 H) ， 7. 86— 8. 08 (m, 6 H) ， 8. 39 (d， J = 8. 8Hz, 1 H) , 8. 50 (d d, J =4. 6, 1. 7H z, 1H) . 7.13 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1 H), 7.5 1 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.1 , 1.5 Hz, 1 H), 7.86—8.08 (m, 6 H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J = 4.6 , 1.7Hz, 1H).
実施例 21 Example 21
3— { 〔9— 〔 （E) — 2— （6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 1 3— {[9— [(E) — 2— (6,7—difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] 1 1
1H—ベンゾ [5, 6] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 1 1—ィル〕 チオメチル} シクロプロパン酢酸ナトリゥム （例示化合物 463のナトリゥム塩） 1H-benzo [5,6] cycloheptane [1,2-b] pyridine-11-yl] thiomethyl} sodium cyclopropaneacetate (sodium salt of Exemplified Compound 463)
性状；黄色固体 Properties: yellow solid
融点； 285〜29 1で （分解） . Melting point: 285-291 (decomposition).
1 H-NMR (δ, DMSO-d6 ) ; 0. 09-0. 1 2 (m, 1 H) , 0. 27- 0. 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ); 0.09-0.12 (m, 1 H), 0.27-0.
38 (m, 3H) , 1. 84 (d, J = 14. 4Hz, 1 H) , 2. 0 1 (d, J = l 3.38 (m, 3H), 1.84 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 2.01 (d, J = l 3.
2Hz, 1H) , 2. 5 1 (d, J = l 1. 0Hz, 1 H) , 2. 69 (d, J = 12. 72Hz, 1H), 2.5 1 (d, J = l1.0 Hz, 1 H), 2.69 (d, J = 12.7
Hz, 1H) , 5. 6 5 (s， 1H) , 6. 99 (d, J =l 2. 0Hz, 1H) , 7. 1 4 (d， J = 1 2. 0Hz, 1 H) , 7. 38 (d d， J = 7. 8, 4. 9Hz, 1 H) ，Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.99 (d, J = l 2.0Hz, 1H), 7.14 (d, J = 12.0Hz, 1H), 7 . 38 (dd, J = 7. 8, 4. 9 Hz, 1 H),
7. 5 1 (d， J = 8. 1Hz, 1H) , 7. 64 (d, J = 1 6. 4Hz, 1 H) , 7.7.5 1 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.64
72 (dd, J = 8. 1, 1. 7Hz, 1 H) , 7. 86— 8. 0 8 (m, 6H) , 8. 372 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.86--8.08 (m, 6H), 8.3
9 (d, J = 8. 6Hz, 1H) , 8. 5 0 (dd, J = 4. 9, 1. 7Hz, 1 H) . 実施例 22 ' 9 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1 H).
3— { 〔9— 〔 （E) — 2— (6， 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 - 5 3— {[9— [(E) — 2— (6,7—difluoroquinoline-1-yl) ethenyl]-5
H—べンゾ [5, 6] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 1 1一ィル〕 ォキシ } 酢酸ブ チルエステル (例示化合物 447のブチルエステル) H-Venzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] Pyridine-1-yl] oxy} Butyl acetate (Butyl ester of Exemplified Compound 447)
9 - [ (E) — 2— （6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル] 一 1 1H—ベ ンゾ [5, 6] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 1 1一オール 1. O g (2. 5mm o 1 ) のテトラヒドロフラン 30m 1溶液を Otに冷却後、 トリェチルァミン 2. 0m l 9-[(E) — 2— (6,7—difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] 1 1H—Benzo [5,6] cyclohepta [1,2—b] Pyridine-1 1 1.Og (2.5mm o 1) in 30m1 of tetrahydrofuran was cooled to Ot, then triethylamine 2.0ml
(1 5mmo 1) とメタンスルホニルクロリド 1. 2m l ( 1 5 mm o 1 ) とを加え、 0°C で 1時間、 更に室温で 2時間撹伴した。 (15 mmo 1) and 1.2 ml (15 mmo 1) of methanesulfonyl chloride were added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and further at room temperature for 2 hours.
反応終了後、 反応溶液から減圧下で溶媒を留去した。 残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド 30m lに溶解し、 次いで、 グリコール酸ブチル 1 5m 1 (1 1 6mmo 1 ) を加え 6 Ot:で 4時間撹伴した。  After completion of the reaction, the solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (30 ml), and butyl glycolate (15 ml) (116 mmo 1) was added, followed by stirring at 6 Ot: for 4 hours.
反応終了後、 反応溶液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 離液：へキサン 酢酸ェチル = 1ノ 1 (容積比） ) に付し、 標題化合物 0. 8 1 g (1. 6 mmo 1 ) を淡黄色固体として得た。  After the completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: hexane ethyl acetate = 1: 1 (volume ratio)) to obtain 0.81 g (1.6 mmo 1) of the title compound as a pale yellow solid.
E I一 MS (m/z) ; 5 12 (M+ ) . E I-MS (m / z); 5 12 (M +).
C I -MS (m/z) ; 5 1 3 (M+ + 1 ) . 1 H-NMR (δ， CDC " ) ; 0. 88 (t， J = 7. 3Hz, 3 H) , 1. 25 - 1. 38 (m, 2H) ， 1. 52— 2. 04 (m, 2 H) , 4. 04— 4. 13 (m, 4 H) , 7. 00 (d， J =l 1. 7Hz, 1H) , 7. 19 (d, J = 11. 7Hz, 1 H) , 7. 26-7. 31 (m, 4H) , 7. 38 - 7. 54 (m, 3 H) , 7. 60— 7. 65 (m, 2H) ， 7. 74-7. 85 (m, 3 H) ， 8. 06 (d, J = 8. 6H ζ,' ΙΗ) , 8. 62 (dd, J =4. 9, 1. 7Hz, 1 H) . CI-MS (m / z); 5 13 (M + + 1). 1 H-NMR (δ, CDC "); 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.25-1.38 (m, 2H), 1.52-2.04 (m, 2 H), 4.04—4.13 (m, 4 H), 7.00 (d, J = l 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 7.26-7.31 (m, 4H), 7.38-7.54 (m, 3H), 7.60—7.65 (m, 2H), 7.74-7.85 (m, 4H) 3 H), 8.06 (d, J = 8.6H ζ, 'ΙΗ), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1 H).
実施例 23 Example 23
3— { 〔9— 〔 （E) — 2— （6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 1 1H—べンゾ [5, 6] シクロヘプ夕 [1, 2—b] ピリジン一 11一ィル〕 ォキシ } 酢酸 ナトリウム （例示化合物 447のナトリウム塩）  3— {[9— [(E) — 2— (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] 1 1H—Venzo [5,6] cyclohep [1,2-b ] Pyridine-1-yl] oxy} sodium acetate (sodium salt of Exemplified Compound 447)
3- { 〔9— 〔 (E) - 2 - (6, 7—ジフルォロキノリンー 2—ィル) ェテニル〕 一 1 1H—べンゾ [5, 6] シクロヘプ夕 [1， 2—b] ピリジン一 11一ィル〕 ォキシ } 酢酸 ブチルエステル 0. 81 g (1. 6 mm o 1 ) をメタノール 5mlとテトラヒドロフラン 5 m 1との混合液に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 4. 8ml (4. 8mmo 1) を加 え、 室温で 3時間撹伴した。  3-{[9-[(E) -2- (6-, 7-difluoroquinoline-2-yl) ethenyl] 1 1 1H-Venzo [5,6] cyclohep [1,2-b [Pyridine-1-yl] oxy} acetic acid butyl ester 0.81 g (1.6 mmo 1) was dissolved in a mixture of methanol 5 ml and tetrahydrofuran 5 ml, and 1N sodium hydroxide aqueous solution 4.8 ml ( 4. 8 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
反応終了後、 反応溶液より析出結晶を濾過し、 濾集物をテトラヒドロフランで洗浄後、 8 0 で減圧乾燥し、 標題化合物 0. 67g (1. 4mmo 1) を白色固体として得た。 FAB-MS (m/z) ; 479 (M+ + 1 ) .  After completion of the reaction, precipitated crystals were filtered from the reaction solution, and the collected product was washed with tetrahydrofuran and dried under reduced pressure at 80 to give 0.67 g (1.4 mmo 1) of the title compound as a white solid. FAB-MS (m / z); 479 (M + + 1).
融点； 236〜241°C. 236-241 ° C.
1 H-NMR (δ， DMSO - d6 ) ； 3. 29-3. 41 (m, 2 H) , 7. 06— 7. 31 (m, 2H) , 7. 39 (dd, J = 7. 8， 4. 9Hz, 1 H) ， 7. 48— 8. 5 9 (m, 2 H) , 7. 68 - 7. 76 (m, 1 H) , 7. 89— 8. 07 (m, 7 H) , 8. 38 (d, J = 8. 5Hz, 1 H) , 8. 55 (dd， J =4. 9, 1. 7Hz, 1 H) . 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ); 3.29-3. 41 (m, 2H), 7.06—7.31 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7. 8, 4.9Hz, 1H), 7.48—8.59 (m, 2H), 7.68-7.76 (m, 1H), 7.89—8.07 (m, 7 H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.55 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1 H).
グリコール酸ブチルに代えて 3—ヒドロキシプロピオン酸メチル （ジャーナル ォプ ァ メリカン ケミカル ソサエティ （J . Ame r . C h e m. Soc. ， _7_3, 4273 Methyl 3-hydroxypropionate instead of butyl glycolate (J. Amer. Chem. Soc., _7_3, 4273
(1951) ) 参照） を用いた以外は実施例 22と同様な方法で以下の実施例 24の化合物 を得た。 (1951))) The following compound of Example 24 was obtained in the same manner as in Example 22 except that) was used.
実施例 24 Example 24
3 - { C9- C (E) -2- (6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一1 1H—べンゾ [5， 6] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 11一ィル〕 ォキシ } プロ ピオン酸メチル （例示化合物 449のメチルエステル）  3-{C9- C (E) -2- (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] 1 1H-Venzo [5,6] Cyclohep [1,2—b] Methyl propionate (Methyl ester of Exemplified Compound 449)
性状；淡黄色固体 Properties; pale yellow solid
1 H-NMR (δ, CDC 1 a ) ； 3. 62 (s, 3 H) , 5. 00 (b, 1Η) ， 6. 9 7 (d, J =l 1. 7Hz, 1 H) ， 7. 16 (d， J = 12. 0Hz， 1 H) ， 7. 25 -7. 29 (b, 1H) ， 7. 42 (d, J = 16. 1Hz, 1 H) , 7. 45 (d, J = 7. 1Hz, 1H) , 7. 51 (dd, J =l 0. 0, 8. 3Hz, 1 H) ， 7. 62 (d, J = 8. 5Hz， 2H) ， 7. 72 - 7. 85 (m, 3 H) , 7. 94 (b， 1 H) , 8. 07 (d， J = 8. 5Hz, 1 H) , 8. 6 1 (dd, J =4. 9, 1. 7H z, 1H) . 1 H-NMR (δ, CDC 1 a); 3.62 (s, 3 H), 5.00 (b, 1Η), 6.97 (d, J = l 1.7 Hz, 1 H), 7 16 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.25 -7. 29 (b, 1H), 7.42 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7. 1Hz, 1H), 7.51 (dd, J = l 0.0, 8.3Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.72-7.85 (m, 3 H), 7.94 (b, 1 H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.61 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz , 1H).
実施例 2と同様な方法で以下の実施例 25の化合物を得た。  In the same manner as in Example 2, the following compound of Example 25 was obtained.
実施例 25 Example 25
3— { 〔9一 C (E) -2- (6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 ー1 3 — {[9-1 C (E) -2- (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] -1
1H—べンゾ [5， 6] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 1 1—ィル〕 ォキシ } プロ ピオン酸 （例示化合物 449) 1H-Venzo [5,6] cyclohep [1,2-b] pyridine-11-yl] oxy} propionic acid (Exemplified compound 449)
性状；淡黄色固体 Properties; pale yellow solid
1 H-NMR (δ, DMSO— d6 ) ； 2. 31 (b, 2H) 5. 75 (b， 1 H) 1 H-NMR (δ, DMSO—d 6 ); 2.31 (b, 2H) 5.75 (b, 1 H)
7. 06 (d， J =l 1. 7Hz， 1 H) ， 7. 20 (d, J 1 1. 7Hz, 1H)7.06 (d, J = l 1.7Hz, 1H), 7.20 (d, J 11.7Hz, 1H)
7. 45 (dd, J = 7. 8， 4. 6Hz, 1H) , 7. 56 7. 63 (m, 2H)7.45 (dd, J = 7.8, 4.6Hz, 1H), 7.56 7.63 (m, 2H)
7. 79 (d, J = 8. 6Hz, 1 H) ， 7. 89 - 8. 08 (m, 6 H) , 8. 39 (d， J = 8. 8Hz, 1H) ， 8. 58 (dd， J =4. 9, 1. 7Hz, 1 H) , 17.79 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.89-8.08 (m, 6 H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.58 (dd , J = 4.9, 1.1.7 Hz, 1 H), 1
2. 1 1 (b, 1H) · 2. 1 1 (b, 1H)
実施例 3と同様な方法で以下の実施例 26の化合物を得た。 In the same manner as in Example 3, the following compound of Example 26 was obtained.
実施例 26 Example 26
3- { [9- [ (E) -2- (6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 1 1H—べンゾ [5， 6] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 1 1—ィル〕 ォキシ } プロ ピオン酸ナトリゥム （例示化合物 449のナトリゥム塩）  3-{[9-[(E) -2- (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] -1 1 1H-Venzo [5,6] cyclohep [1,2—b [Pyridine-11-yl] oxy} sodium propionate (sodium salt of Exemplified Compound 449)
性状；淡黄色固体 Properties; pale yellow solid
融点； 213〜220°C. Melting point: 213-220 ° C.
1 H-NMR (δ, DMSO - d 6 ) ； 2 00 (b, 2H) , 5. 69 (b, 1 H) 7. 06 (d, J =l 1. 7Hz, 1H) ， 7. 20 (d, J =l 1. 7Hz, 1 H) 7. 42 (dd, J = 7. 8, 4. 6Hz， 1H) , 7. 56— 7. 63 (m, 2 H) 7. 6 1 (d, J = 8. 3Hz 1H) ， 7. 89 - 8. 08 (m, 6 H) ， 8. 39 (d, J = 8. 8Hz， 1H) 8. 56 (dd, J =4. 9, 1. 7Hz , 1 H) . 参考例 1 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6); 200 (b, 2H), 5.69 (b, 1 H) 7.06 (d, J = l 1.7 Hz, 1H), 7.20 ( d, J = l 1.7 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J = 7. 8, 4.6 Hz, 1 H), 7.56-7.63 (m, 2 H) 7.6 1 (d , J = 8.3Hz 1H), 7.89-8.08 (m, 6H), 8.39 (d, J = 8.8Hz, 1H) 8.56 (dd, J = 4.9, 1 7Hz, 1H) Reference example 1
(a) 7—クロロー 2—ピニルキ'ノリン  (a) 7-chloro-2-pinylquinoline
J. O r g. Chem. , 6 ^, 3398 (1996) に記載の方法により標題化合物を 得た。  The title compound was obtained by the method described in J. Org. Chem., 6 ^, 3398 (1996).
性状；黄土色固体 Properties: ocher solid
1 H-NMR (δ, DMSO-d6 ) ； 5. 69 (dd, J =l 1. 0, 1. OHz, 1 H) ， 6. 31 (dd, J =l 7. 6, 0. 7Hz, 1 H) , 7. 00 (dd, J = 17. 8, 1 1. 0Hz, 1H) , 7. 45 (dd, J = 8. 8, 2. OHz, 1H) , 7. 60 (d, J = 8. 5 z, 1H) , 7. 71 (d, J = 8. 5Hz, 1 H) , 8. 06— 8. 1 0 (m, 2H) . 1 H-NMR (δ, DMSO -d 6); 5. 69 (dd, J = l 1. 0, 1. OHz, 1 H), 6. 31 (dd, J = l 7. 6, 0. 7Hz , 1 H), 7.00 (dd, J = 17.8, 11.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.OHz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5z, 1H), 7.71 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H).
(b) 7—プロモー 5H—ベンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5— オン  (b) 7-promo 5H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] pyridin-5-one
J. He t e rocyc l i c Chem. , 2_3, 1331 (1986) に記載の方法 により標題化合物を得た。  The title compound was obtained by the method described in J. Heterocyclic Chem., 2_3, 1331 (1986).
性状；灰白色固体 Properties: gray-white solid
1 H-NMR (δ, CDC 13 ) ； 7. 2 (d， J =l 2. 5Hz， 1 H) , 7. 39 (d, J = 12. 5Hz, 1H) , 7. 45-7. 50 (m, 2 H) ， 7. 78 (dd, J =8. 3， 2. 0Hz , 1 H) , 8. 40 (d, J = 2. 2Hz， 1 H) , 8. 53 (d d, J = 8. 1, 1. 7Hz , 1H) ， 1 H-NMR (δ, CDC 1 3); 7. 2 (d, J = l 2. 5Hz, 1 H), 7. 39 (d, J = 12. 5Hz, 1H), 7. 45-7. 50 (m, 2 H), 7.78 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.53 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H),
8. 91 (dd, 1=4. 6， 2. 0Hz, 1 H) . 8.91 (dd, 1 = 4.6, 2.0Hz, 1H).
(c) 7- [ (E) —2— （7—クロ口キノリン— 2—ィル） ェテニル] — 5H—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 5—オン  (c) 7- [(E) —2— (7-cycloquinoline-2-yl) ethenyl] — 5H—benzo [4,5] cyclohepta [1,2—b] pyridine-1 5— On
7—ブロモ— 5H—ベンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1， 2 -b] ピリジン一 5—オン 4. 16 g ( 15 mm o 1 ) と 7—クロ口一 2—ビニルキノリン 3. 22 g (19. 5 mm o 1) とを N， N—ジメチルホルムアミド 25m 1に溶解し、 酢酸パラジウム 1. 35g (6. Ommo 1) 及びトリフエニルホスフィン 0. 67g (2. 6mmo l) を添加し、 窒素雰囲気にした。 次いで、 トリェチルァミン 2. 9ml (20. 6mmo 1) を加え、 窒 素雰囲気下、 100 で 1時間撹伴した。  7-bromo-5H-benzo [4,5] cycloheptane [1,2-b] pyridin-5-one 4.16 g (15 mm o 1) and 7-chloro-1-vinylvinylinoline 3.22 g (19.5 mmo 1) and 25 ml of N, N-dimethylformamide, and 1.35 g of palladium acetate (6.Ommo 1) and 0.67 g of triphenylphosphine (2.6 mmo l) were added. The atmosphere was nitrogen. Then, 2.9 ml (20.6 mmol) of triethylamine was added, and the mixture was stirred at 100 at room temperature for 1 hour in a nitrogen atmosphere.
反応終了後、 反応溶液を室温まで放冷し、 エタノールを加え析出結晶を濾取した。 濾集物 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶離液：クロ口ホルム メチルアルコ一ル= 9 / 1 (容積比)）に付し、 標題化合物 3. 10 g (7. 86mmo 1) を淡茶色固体として得た。 1 H-NMR ((5, DMSO— d6 ) ; 7. 36 (d， J = 12. 5Hz, 1 H) , 7. 5 1 (d, J =l 2. 7Hz, 1H) , 7. 62 (dd, J = 8. 5， 2. 2Hz, 1 H) ,After completion of the reaction, the reaction solution was allowed to cool to room temperature, ethanol was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The filtrate was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform-form methyl alcohol = 9/1 (volume ratio)) to give 3.10 g (7.86 mmo 1) of the title compound as a pale brown solid Obtained. 1 H-NMR ((5, DMSO-d 6 ); 7.36 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 7.5 1 (d, J = l 2.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 2.2Hz, 1H),
7. 66— 7. 71 (m, 2H) ， 7. 89 (d, J = 8. 3Hz, 1H) , 7. 97—7.66— 7.71 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.97—
8. 07 (m, 4H) ， 8. 25 (dd, J = 8. 1, 1. 7Hz, 1 H) ， 8. 43— 8. 53 (m, 3H) ， 8. 98 (dd, J =4. 4, 1. 7Hz, 1 H) . 8.07 (m, 4H), 8.25 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1 H), 8.43—8.53 (m, 3H), 8.98 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1 H).
(d) 7- [ (E) -2 - (7—クロ口キノリン一 2—ィル） ェテニル] 一 5 H—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—オール  (d) 7-[(E) -2- (7-chloroquinoline-1-yl) ethenyl] -5H-benzo [4,5] cyclohep [1,2-b] pyridine-5 —All
7- [ (E) —2— (7—クロ口キノリン一 2—ィル） ェテニル] 一 5H—ベンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—オン 3. 1 g (7. 8 mm o 1 ) をテトラ ヒドロフラン 300mlに溶解し、 水素化トリメトキシホウ素ナトリウム 4. 4g (34. 5 mm o 1 ) を添加し、 室温で 5時間撹伴した。  7-[(E) —2 -— (7-chloroquinoline-1-yl) ethenyl] -5H-benzo [4,5] cyclohep [1,2-b] pyridin-5-one 3.1 g (7.8 mmol) was dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran, 4.4 g (34.5 mmol) of sodium trimethoxyborohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
反応終了後、 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 50mlを加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧濃縮した。 残渣を減圧乾燥して、 標題化合物 2. 83 g (7. 14mmo 1) を薄 茶色固体として得た。 After completion of the reaction, 50 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give the title compound (2.83 g, 7.14 mmol) as a pale brown solid.
E I— MS (m/z) ; 396 (M+ ) . E I— MS (m / z); 396 (M +).
C I -MS (mノ z) ; 397 (M+ +1) . CI -MS (m z); 397 (M + +1).
1 H-NMR (δ, DMSO-d6 ) ； 5. 15 (s, 1 H) , 6. 40 (s, 1H) , 7. 22 (d, J = 12. 0Hz, 1 H) , 7. 39 (d， J = 12. 0Hz, 1 H) , 7. 44-7. 54 (m， 3H) ， 7. 60 (dd, J = 8. 5, 2. 0Hz, 1 H) ，1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ); 5.15 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7. 39 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.44-7. 54 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H),
7. 69 (dd, J = 8. 1, 1. 7Hz, 1 H) , 7. 93— 8. 11 (m, 6 H) ,7.69 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.93—8.11 (m, 6 H),
8. 41 (d， J = 8. 8Hz, 1 H) , 8. 48 (dd, J =4. 6, 1. 5Hz, 1 H) . 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.48 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1 H).
参考例 2 Reference example 2
参考例 1 (a) と同様な方法で反応を行い、 以下の参考例 2 (a) の化合物を得た。 The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (a) to obtain the following compound of Reference Example 2 (a).
(a) 7—クロロー 6—フルオロー 2—ビニルキノリン (a) 7-chloro-6-fluoro-2-vinylquinoline
性状；黄色固体 Properties: yellow solid
E I— MS (m/z) ; 207 (M+ ) . E I—MS (m / z); 207 (M +).
C I -MS (mZ z) ; 208 (M+ + 1 ) .  C I -MS (mZ z); 208 (M + + 1).
1 H-NMR (<5, DMSO-d6 ) ； 5. 73 (dd, J = 11. 0, 1. 0Hz, 1 H) , 6. 43 (d d, J = 17. 6, 1. 0Hz, 1 H) ， 6. 98 (dd, J = 17. 8, 11. 0Hz, 1H) ， 7. 89 (d, J = 8. 8Hz, 1 H) ， 8. 01 (d, J = 9. 8Hz, 1H) , 8. 21 (d， J = 7. 3Hz， 1 H) , 8. 37 (d， J = 9. 0 Hz, 1H) . 1 H-NMR (<5, DMSO-d 6 ); 5.73 (dd, J = 11.0, 1.0 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J = 17.6, 1.0 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 17.8, 11.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 9.8 Hz) , 1H), 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
参考例 1 (c) と同様な方法で反応を行い、 以下の参考例 2 (b) の化合物を得た。 The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (c) to obtain the following compound of Reference Example 2 (b).
(b) 7— [ (E) -2- (7—クロ口— 6—フルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル] 一 5 H—べンゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 5—オン (b) 7— [(E) -2- (7—black mouth— 6—fluoroquinoline-1-yl) ethenyl] 1 5 H—benzo [4,5] cyclohep [1,2—b] 5-pyridine-one
性状；淡黄緑色固体 Properties: pale yellow-green solid
E I -MS (m/z) ; 412 (M+ ) . EI-MS (m / z); 412 (M + ).
1 H-NMR (δ, DMSO-d6 ) ； 7. 37 (d, J = 12. 2Hz, 1 H) , 7. 5 2 (d, J = 12. 7Hz, 1H) , 7. 69 (d, J = 16. 4Hz, 1 H) ， 7. 70 (dd, J = 8. 1, 3. 7Hz, 1 H) , 7. 90 (d, J = 8. 3Hz, 1 H) , 8. 04 (d, J = 9. 5Hz, 1 H) ， 8. 04 (d, J = 8. 5Hz, 1 H) , 8. 04 (d, J =l 6. 4Hz, 1 H) ， 8. 25 (d， J = 7. 3Hz, 1 H) ， 8. 26 (d d， J = 8. 5， 2. 0Hz, 1H) , 8. 43 (d, J = 1. 7Hz, 1 H) , 8. 43 (d, J =8. 5Hz, 1H) , 8. 51 (dd, J = 8. 4, 1. 6Hz, 1 H) ， 8. 98 (dd, J =4. 5， 1. 8Hz, 1 H) . 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ); 7.37 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 7.69 (d , J = 16.4 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.1, 3.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = l 6.4 Hz, 1 H), 8.25 ( d, J = 7.3Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.98 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1 H ).
参考例 1 (d) と同様な方法で反応を行い、 以下の参考例 2 (c) の化合物を得た。 The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (d) to obtain the following compound of Reference Example 2 (c).
(c) 3— [ (E) -2- (7—クロロー 6—フルォロキノリンー2—ィル） ェテニル] — 5H—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—オール (c) 3— [(E) -2- (7-chloro-6-fluoroquinoline-2-yl) ethenyl] — 5H—Venzo [4,5] cyclohepta [1,2—b] pyridin-1-5-ol
性状；淡黄緑色固体 Properties: pale yellow-green solid
C I一 MS (m/ z) ; 41 5 (M+ + 1) .  CI-MS (m / z); 415 (M + + 1).
1 H-NMR (δ, DMSO-d6 ) ； 5. 1 5 (s , 1H) ， 6. 40 (b s, 1H) ， 7. 21 (d, J = l 1. 7Hz, 1 H) , 7. 39 (d, J = 1 2. 2Hz, 1 H) , 7. 46 (d d, J = 8. 1, 4. 6Hz, 1 H) ， 7. 49 (d, 1 = 7. 8Hz, 1 H) ， 7. 50 (d, J =l 6. lHz， 1 H) , 7. 68 (dd, J = 8. 1, 1. 7H z, 1H) ， 7. 94 (d, J =1 6. 6Hz, 1H) ， 7. 99 -8. 1 1 (m， 4 H) ， 8. 22 (d, J = 7. 3Hz, 1 H) , 8. 38 (d， J = 8. 8Hz, 1 H) , 7. 39 (d d, J =4. 6， 1. 2Hz， 1 H) . 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ); 5.15 (s, 1H), 6.40 (bs, 1H), 7.21 (d, J = l 1.7 Hz, 1 H), 7 39 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, 1 = 7.8 Hz, 1 H) ), 7.50 (d, J = l 6. lHz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 16. 6Hz, 1H), 7.99 -8.11 (m, 4H), 8.22 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.8Hz, 1H ), 7.39 (dd, J = 4.6, 1.2 Hz, 1 H).
参考例 3 Reference example 3
参考例 1 (a) と同様な方法で反応を行い、 以下の参考例 3 (a) の化合物を得た。 The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (a) to obtain the following compound of Reference Example 3 (a).
(a) 6， 7—ジフルオロー 2—ビニルキノリン (a) 6,7-difluoro-2-vinylquinoline
性状；淡黄色固体 Properties; pale yellow solid
E I—MS (m/z) ; 1 9 1 (M+ ) . EI—MS (m / z); 191 (M + ).
C I -MS (m/ z) ; 1 9 2 (M+ + 1 ) .  C I -MS (m / z); 19 2 (M + + 1).
1 H-NMR (δ, DMSO-d6 ) ； 5. 69 (d d, J = 1 1. 0, 1. OH z , 1 H) , 6. 39 (d d, J = 1 7. 6, 1. 0Hz, 1 H) ， 6. 93 (d d, J = 8. 1， 3. 9Hz, 1H) , 6. 95 (dd, J = 1 7. 6, 1 1. 0Hz, 1 H) , 7. 8 2 (d, J = 8. 8Hz, 1 H) , 8. 00 (dd， J = 9. 0, 2. 2Hz, 1 H) , 8. 33 (d， J =8. 5Hz, 1 H) . 1 H-NMR (δ, DMSO -d 6); 5. 69 (dd, J = 1 1. 0, 1. OH z, 1 H), 6. 39 (dd, J = 1 7. 6, 1. 0 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1 7.6, 11.0 Hz, 1 H), 7.8 2 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
参考例 1 (c) と同様な方法で反応を行い、 以下の参考例 3 (b) の化合物を得た。 The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (c) to obtain the following compound of Reference Example 3 (b).
(b) 7 - 〔 （E) — 2— （6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5H —ベンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2 -b] ピリジン一 5—オン (b) 7-[(E) —2- (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] 1 5H—benzo [4,5] cyclohept [1,2-b] pyridine-1 5 —On
性状；淡黄色固体 Properties; pale yellow solid
FAB-MS (m/z) ; 3 97 (M+ + 1) .  FAB-MS (m / z); 397 (M + + 1).
1 H-NMR (δ, DMSO-d6 ) ； 7. 36 (d, J = 1 2. 5Hz, 1H) ， 7. 5 2 (d， J = 1 2. 5Hz， 1H) , 7. 66— 7. 7 1 (m, 2 H) , 7. 90 (d, J =8. 5Hz, 1H) , 7. 96-8. 1 0 (m， 4 H) , 8. 2 5 (d d, J = 8. 3， 2. 0Hz, 1H) , 8. 40-8. 43 (m, 2H) ， 8. 5 1 (dd, J = 8. 1， 1. 7Hz, 1H) , 8. 9 8 (dd, 1 =4. 4, 1. 7Hz, 1 H) . 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ); 7.36 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.66 7.71 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.96-8.10 (m, 4H), 8.25 (dd, J = 8.3, 2.0Hz, 1H), 8.40-8.43 (m, 2H), 8.51 (dd, J = 8.1, 1.7Hz, 1H), 8.98 (dd , 1 = 4. 4, 1.7 Hz, 1 H).
参考例 1 (d) と同様な方法で反応を行い、 以下の参考例 3 (c) の化合物を得た。 The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (d) to obtain the following compound of Reference Example 3 (c).
(c) 7- C (E) -2- (6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5H 一べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 5—オール (c) 7-C (E) -2- (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] 1-5H-monobenzo [4,5] cyclohep [1,2-b] pyridine One 5—all
性状；黄色固体 Properties: yellow solid
FAB-MS (m/z) ; 3 99 (M+ + 1 ) . 1 H-NMR (δ， DMSO— d6 ) ； 5. 1 5 (d， J = 3. 7Hz, 1 H) , 6. 39 (d, J =4. 4Hz, 1H) , 7. 21 (d, 1 = 1 2. 0Hz, 1 H) , 7. 39 (d, J =l 2. 0Hz, 1H) , 7. 44— 7. 53 (m, 3 H) , 7. 68 (dd, JFAB-MS (m / z) ; 3 99 (M + + 1). 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ); 5.15 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.21 (d , 1 = 12.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = l 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 3 H), 7.68 (dd, J
=8. 1， 1. 7Hz, 1 H) , 7. 9 1—8. 1 0 (m, 6 H) , 8. 38 (d, J = 8. 8Hz， 1H) ， 8. 48 (d d, J =4. 9, 1. 7Hz, 1 H) . = 8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.9 1—8.10 (m, 6 H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4., 9, 1.7 Hz, 1 H).
参考例 4 Reference example 4
(a) 5, 6, 7， 8—テトラヒドロー 2—ビニルキノリン  (a) 5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-vinylquinoline
(5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル） メチルプロミド 14. 7 g (6 5 mmo 1 ) をァセトニトリル 30 Om 1に溶解し、 トリフエニルホスフィン 2 5. 5 g (9 7. 5mmo 1) を添加し、 2時間還流した。 氷浴にて冷却後、 沈殿を濾取し、 ジェチルェ —テルで洗浄して （5， 6, 7， 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル） メチルトリフエ二 ルホスホニゥムブロミドを微黄色固体として得た。 得られた固体をクロ口ホルム 2 5 Om l に溶解させ、 37 %ホルムアルデヒド 9. 50 g (1 1 7 mmo 1 ) と炭酸ナトリウム 8. 1 0 g ( 76 mm o 1 ) 水溶液 （20m l ) とを添加し、 室温で 2時間撹伴した。  (5,6,7,8-Tetrahydroquinoline-1-yl) 14.7 g (65 mmo 1) of methylpromide was dissolved in 30 Om 1 of acetonitrile, and 25.5 g (97.5 mmo) of triphenylphosphine was dissolved. 1) was added and refluxed for 2 hours. After cooling in an ice bath, the precipitate was collected by filtration and washed with getyl ether to obtain (5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl) methyltriphenylphosphonium bromide as a pale yellow solid. Was. The obtained solid was dissolved in 25 mL of form-form, and 9.50 g (117 mmo1) of 37% formaldehyde and an aqueous solution (20 ml) of 8.10 g (76 mmo1) of sodium carbonate were added. Was added and stirred at room temperature for 2 hours.
反応終了後、 反応溶液に水を添加し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を炭酸カリウムで 乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (溶離液：へキサン /酢酸ェチル =9 Z1 (容積比))に付し、 標題化合物 6. 0 1 g (37. 8mmo 1 ) を黄色 油状物として得た。  After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with black hole form. The organic layer was dried over potassium carbonate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 9 Z1 (volume ratio)) to give 6.01 g (37.8 mmo 1) of the title compound as a yellow oil.
E I -MS (m/z) ; 1 5 9 (M+ ) .  E I -MS (m / z); 15 9 (M +).
C I -MS (m/ z) ; 1 60 (M+ + 1) . C I -MS (m / z); 1 60 (M + + 1).
1 H-NMR (δ , CDC 1 3 ) ; 1. 8 5 (m, 4H) , 2. 7 5 (dd, J = 17. 6, 1. 0Hz, 2H) , 2. 9 1 (dd, J =8. 1, 3. 9Hz, 2 H) , 5. 41 (dd, J = l 0. 7, 1. 2Hz， 1 H) , 6. 06 (dd, J = 1 7. 6, 1. 2H z, 1H) ， 6. 75 (d d, J = 1 7. 6, 10. 7Hz, 1 H) , 7. 14 (d, J = 7. 8Hz， 1H) , 7. 3 1 (d, J = 7. 8Hz, 1 H) . 1 H-NMR (δ, CDC 1 3); 1. 8 5 (m, 4H), 2. 7 5 (dd, J = 17. 6, 1. 0Hz, 2H), 2. 9 1 (dd, J = 8.1, 3.9Hz, 2H), 5.41 (dd, J = l0.7, 1.2Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 17.6, 1.2H z, 1H), 6.75 (dd, J = 1 7.6, 10.7Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.31 (d, J = (7.8 Hz, 1 H).
以下、 参考例 1 (c) と同様な方法で反応を行い、 参考例 4 (b) の化合物を得た。 Thereafter, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (c) to obtain the compound of Reference Example 4 (b).
(b) 7- 〔 (E) -2 - (5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル） ェテニ ル〕 一 5 H—ベンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—オン 性状；茶色固体 (b) 7-[(E) -2- (5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-yl) ethenyl] -5H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b ] 1-Pyridine-5-one Properties; brown solid
C I -MS (m/z) ; 36 5 (M+ + 1) . CI -MS (m / z); 36 5 (M + + 1).
1 H-NMR (δ , CDC " ) ; 1. 79 - 1. 87 (m, 2H) , 1. 89— 1. 97 (m, 2H) , 2. 76— 2. 8 1 (m, 2H) , 2. 94-2. 99 (m, 2H) , 7. 23 (d, J =8. lHz， 1H) , 7. 27 (d, J =l 2. 5Hz, 1 H) , 7. 33 (d, J = l 6. 1Hz, 1H) , 7. 36 (d, J = 1 2. 2Hz, 1 H) , 7. 37 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ， 7. 47 (d d, J = 8. 1， 4. 6Hz, 1 H) , 7. 59 (d, J = 8. 3Hz, 1H) , 7. 62 (d, J = l 6. 4Hz, 1 H) ， 7. 88 (dd, J = 8 2, 1. 8Hz, 1H) ， 8 45 (d, J = l. 7Hz, 1H) , 8. 5 7 (d d， J 8. 1， 1. 7Hz, 1H) 8. 90 (dd, J =4. 6, 1. 7H z， 1H) . 1 H-NMR (δ, CDC "); 1.79-1.87 (m, 2H), 1.89—1.97 (m, 2H), 2.76—2.81 (m, 2H) , 2.94-2.99 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8. lHz, 1H), 7.27 (d, J = l 2.5 Hz, 1H), 7.33 ( d, J = l 6.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = l 6.4 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 82, 1.8 Hz, 1H), 845 (d, J = l. 7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J 8.1, 1.7 Hz, 1H) 8.90 (dd, J = 4.6, 1. 7Hz, 1H).
以下、 参考例 1 (d) と同様な方法で反応を行い、 参考例 4 (c) の化合物を得た。 (c) 7— 〔 (E) 一 2— （5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル） エテュ ル〕 一 5 H—べンゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—オール 性状；淡黄色固体  Thereafter, the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 (d) to obtain the compound of Reference Example 4 (c). (c) 7 — [(E) 1 2— (5,6,7,8-tetrahydroquinoline 1-yl) ethl] 1 5H-benzo [4,5] cyclohep [1,2 — B] Pyridine-1-5-ol Properties; pale yellow solid
C I一 MS (m/z) ; 367 (M+ + 1 ) .  CI-MS (m / z); 367 (M + + 1).
1 H-NMR (δ , DMSO-d6 ) ; 1. 7 1 - 1. 80 (m, 2H) ， 1. 80 - 1. 89 (m, 2H) , 2. 72 - 2. 76 (m, 2H) , 2. 8 1 - 2. 86 (m， 2 H) , 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ); 1.71-1.80 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 2H), 2.8 1-2.86 (m, 2 H),
5. 1 2 (d, J=4. 4Hz, 1 H) ， 6. 33 (d, J = 4. 2Hz, 1 H) , 7. 15.1 2 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.1
8 (d， J = 1 2. 0Hz, 1H) , 7. 27 (d, J = l 6. 1Hz, 1 H) , 7. 36 (d, J = 1 2. 0Hz, 1 H) , 7. 37 (d, J = 8. 1 Hz , 1 H) , 7. 41一8 (d, J = 12.0Hz, 1H), 7.27 (d, J = l 6.1Hz, 1H), 7.36 (d, J = 12.0Hz, 1H), 7. 37 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.41
7. 47 (m, 3H) , 7. 57 (dd, J = 8. 1， 1 7Hz, 1 H) , 7. 6 (d, J =l 6. 4Hz, 1H) , 7. 96 (s， 1 H) 8. 0 5 -8. 08 (m,7.47 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 8.1, 17 Hz, 1H), 7.6 (d, J = l 6.4Hz, 1H), 7.96 (s, 1 H) 8.05 -8.08 (m,
H) , 8. 47 (d d, J =4. 8, 1. 3Hz, 1 H) . H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1 H).
参考例 5 Reference example 5
(a) 9一ブロモベンゾ [5, 6] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 1 1一オン J. He t e r o c y c l i c Ch em. , _23., 2 57 (1 986) に記載の方法に より標題化合物を得た。  (a) 9-Bromobenzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] Pyridine-111-one J. Heterocyclic Chem., _23., 257 (1 986) The compound was obtained.
性状；淡黄色固体 Properties; pale yellow solid
E I -MS (m/z) ; 28 5 (M+ ) . EI-MS (m / z); 285 (M + ).
C I一 MS (m/z) ; 286 (M+ + 1) . CI one MS (m / z); 286 (M + + 1).
1 H-NMR (<5, CDC 1 3) ； 6. 97 (d, J = 1 2. 2Hz， 1H) , 7. 1 2 (d, J =l 2. 0Hz, 1H) , 7. 43 (d, J = 8. 3Hz, 1 H) , 7. 57 (d d, J = 5. 4, 2. 7Hz, 1H) ， 7. 76 (d d, J = 8. 3， 2. 2Hz， 1 H) , 7. 9 3 (dd, J = 8. 1, 1. 7Hz, 1 H) , 8. 3 5 (d, 1 =2. 2H z , 1H) , 8. 90 (d d, J =4. 6， 1. 7Hz, 1 H) . 1 H-NMR (<5, CDC 1 3); 6. 97 (d, J = 1 2. 2Hz, 1H), 7. 1 2 (d, J = l 2. 0Hz, 1H), 7. 43 ( d, J = 8.3Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.4, 2.7Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 2.2Hz, 1H) , 7.93 (dd, J = 8.1, 1.7Hz, 1H), 8.35 (d, 1 = 2.2Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 4.6 , 1.7Hz, 1H).
(b) 9一 [ (E) — 2— （6, 7—ジフルォロキノリンー 2—ィル) ェテニル] 一 1 1 H—ベンゾ [5, 6] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 1 1—オン  (b) 9-1 [(E) — 2— (6,7-difluoroquinoline-2-yl) ethenyl] 1 1 1 H—benzo [5,6] cyclohepta [1,2—b] pyridine One 1 1—On
9一ブロモベンゾ [5, 6] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 1 1一オン 3. 1 3 g ( 1 1 mm o 1 ) と 6, 7—ジフルオロー 2—ビニルキノリン 2. 74 g (14. 3 mm o 1 ) とを N, N—ジメチルホルムアミド 25mlに溶解し、 酢酸パラジウム 1. 1 5 g (5. lmmo 1 ) 及びトリフエニルホスフィン 0. 57 g (2. 2mmo l ) を添加し、 窒素雰囲気にした。 次いで、 トリェチルァミン 2. 5m l (1 7. 8mmo 1 ) を加え、 窒 素雰囲気下 1 00でで 1時間撹伴した。 反応終了後、 反応溶液を室温まで放冷し、 エタノールを加え析出結晶を濾取した。 濾集物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ口ホルム/メタノール =9. 5/0. 5 (容積比)）に付し、 標題化合物 3. 50 g (8. 84mmo 1 ) を黄色固体として得た。 1 H-NMR (5, DMSO— d6 ) ； 7. 23 (d, J =l 2. 2Hz, 1H) ， 7. 4 0 (d, J = 12. 0Hz， 1H) , 7. 68 (d， J = 16. 6Hz, 1 H) , 7. 77 (d d， J = 8. 1, 4. 4Hz, 1 H) ， 7. 8 5 (d, J =8. 5Hz, 1 H) , 7. 96 - 8. 09 (m，. 4H) , 8. 19- 8. 26 (m, 3H) , 8. 42 (d， J = 8. 5Hz, 1H) ， 8. 86 (d d， J=4. 4, 1. 7Hz, 1 H) . 9-Bromobenzo [5,6] cycloheptane [1,2-b] pyridine-111-one 3.13 g (11 mm o 1) and 6,7-difluoro-2-vinylquinoline 2.74 g ( Was dissolved in 25 ml of N, N-dimethylformamide, and 1.15 g (5.lmmo 1) of palladium acetate and 0.57 g (2.2 mmol) of triphenylphosphine were added. The atmosphere was nitrogen. Then, 2.5 ml (17.8 mmo 1) of triethylamine was added, and the mixture was stirred at 100 at room temperature for 1 hour in a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was allowed to cool to room temperature, ethanol was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The filtrate was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 9.5 / 0.5 (volume ratio)) to give 3.50 g (8.84 mmo 1) of the title compound as a yellow solid. Obtained. 1 H-NMR (5, DMSO-d 6 ); 7.23 (d, J = l 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.68 (d , J = 16.6 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7. 96-8.09 (m, 4H), 8.19-8.26 (m, 3H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.H) 4, 1.7 Hz, 1 H).
(c) 9一 [ (E) — 2— （6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル] — 1 1 H—べンゾ [5， 6] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 1 1一オール  (c) 9-1 [(E) — 2— (6,7—difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] — 1 1 H—Venzo [5,6] cyclohep [1,2—b ] Pyridine
9- [ (E) — 2— (6, 7—クロ口キノリン一 2—^ Γル） ェテニル] 一 1 1H—ベンゾ [5, 6] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 1 1—オン 3. 5 g (8. 8 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン 300mlに溶解し、 水素化トリメトキシホウ素ナトリウム 1. 7 g (1 3. 2 mm o 1 ) を添加し、 室温で 5時間撹伴した。  9- [(E) — 2— (6,7—Chloroquinoline 1 2— ^ Γ) ethenyl] 1 1 1H—Benzo [5,6] cyclohep [1,2—b] Pyridine 1 1 1— Dissolve 3.5 g (8.8 mm o 1) in 300 ml of tetrahydrofuran, add 1.7 g (13.2 mm o 1) of sodium trimethoxyborohydride, and stir at room temperature for 5 hours. .
反応終了後、 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 50m lを加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 減圧濃縮した。 残渣を減圧乾燥して、 標題化合物 2. 62 g (6. 58mmo 1) を淡 黄色固体として得た。 ·  After completion of the reaction, 50 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give the title compound (2.62 g, 6.58 mmo 1) as a pale-yellow solid. ·
E I -MS (m/z) ; 39 8 (M+ ) . E I -MS (m / z); 398 (M +).
C I一 MS (m/z) ; 39 9 (M+ + 1 ) . CI one MS (m / z); 39 9 (M + + 1).
1 H-NMR ((3, DMSO-d6 ) ; 5. 24 (s , 1 H) , 5. 90 (d, J =4. 4 Hz, 1H) , 7. 1 5 (d, J = l l. 7Hz, 1 H) ， 7. 29 (d, J = l 2. OH z, 1H) , 7. 42 (dd, J = 7. 8， 4. 6Hz, 1 H) , 7. 50- 7. 56 (m, 2H) , 7. 70 (d d， J = 8. 1， 1. 7Hz, 1 H) , 7. 90 -8. 1 0 (m, 6H) ， 8. 38 (d, J = 8. 6Hz, 1 H) , 8. 60 (dd, J=4. 9， 1. 7Hz, 1H) . 1 H-NMR ((3, DMSO-d 6 ); 5.24 (s, 1 H), 5.90 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = l l. 7Hz, 1 H), 7.29 (d, J = l 2. OH z, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 4.6Hz, 1 H), 7.50-7 56 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.90 -8.10 (m, 6H), 8.38 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.9, 1.7Hz, 1H).
試験例 1 Test example 1
ロイコトリェン D4 受容体結合試験 Roikotoryen D 4 receptor binding test
〈受容体標品の調製〉  <Preparation of receptor sample>
受容体標品としてモルモットの肺細胞膜画分を使用した。 膜画分の調製は、 ァ一ン （Ah n) 等の方法 （ョ一ロッピアン ジャーナル ォブ ファーマコロジ一； Eu r. J. Ph a rma c o 1. , 1 27, 1 5 3 - 1 5 5 (19 86) ) に準じて行った。 ハートレイ系 雄性モルモット （400〜5 00 g、 日本エスエルシー社） の肺を摘出し、 生理食塩液で灌 流した後、 1 0mM P I PES, 1 OmM MgC l 2 及び 10mM C a C 12 緩衝液 (pH7. 5) を加え、 ホモジナイズした。 これを 70, 000 X gで 10分間遠心分離 し、 膜画分を得た。 〈ロイコトリェン D4 受容体結合試験〉 Guinea pig lung cell membrane fraction was used as a receptor preparation. Preparation of membrane fraction, § Ichin (Ah n) method such as (® one Roppian journal O Bed Famakoroji one;. Eu r J. Ph a rma co 1., 1 27, 1 5 3 - 1 5 5 ( 19 86)). Hartley strain male guinea pigs (400 to 5 00 g, Japan SLC) were excised lungs, after flowing irrigation with physiological saline, 1 0mM PI PES, 1 OmM MgC l 2 and 10mM C a C 1 2 buffer (pH 7.5) and homogenized. This was centrifuged at 70,000 X g for 10 minutes to obtain a membrane fraction. <Roikotoryen D 4 receptor binding test>
ロイコトリェン D 4 (LTD 4 ) 受容体結合試験は、 アーロニー （Aha r ony) 等の 方法 （ジャーナル ォブ ファーマコ口ジー アンド ェクスペリメンタル セラピューテ ックス； J. Pha rmaco l. Ex 1. T e r . , 243, 921 -926 (19 87) ) に準じて行った。 受容体標品 0. 2mgに 10mM P I PES, 1 OmM Mg C 12 及び 10 mM C aC 12 緩衝液 （p H 7. 5) を加え 480 μ 1とし、 [3 H] L TD4 (NEN L i f e Sc i enc e P r oduc t s社） および被験化合物のジ メチルスルホキシド溶液を 10 1づっ添加し、 25 で 30分間インキュベートした。 こ れをセルハ一ベスター （B r a n d e 1社 M— 30 R) を使用してガラス繊維濾紙 （Wh a tma n社、 GFZC) にて濾過した。 濾紙を 1 OmM トリス， 10 OmM NaC 1 緩衝液 (pH7. 5) で洗浄し、 液体シンチレ一夕一 （ナカライテスク社、 クリアゾル I) 5mlを加え、 液体シンチレーションアナライザー (Pac ke r d社、 2000 CA) に て放射能を測定した。 LTD4 の解離定数 （Kd) を求める場合には [3 H] LTD4 は 0. 03〜 0. 5 n Mを使用し、 非放射性 L T D 4 は 1 μ Mを添加した。 被験化合物の結合 阻害定数 （Ki) を求める場合には [3 H] LTD 4 は 0. 2 nMを使用した。 Kdおよび Kiは、 ベネット （Benne t t) 等の方法 （ヤマムラ等編：ニューロトランスミッター レセプター パインデイング 第 2版； Neurotransmitter Receptor Binding, 2nd ed. , edited by H. I. Yamamura et ai., pp. 61-89, Raven Press (1985)) に従って算出した。 試験結果を第 2表に示す。 The leukotriene D 4 (LTD 4 ) receptor binding test was carried out by the method of Aharony et al. (Journal of Pharmaceutical Sciences and Experimental Therapeutic Therapy; J. Pharmacol. Ex 1.Ter., 243, 921 -926 (19 87)). Receptor preparation 0. 2 mg in 10mM PI PES, 1 OmM Mg C 1 2 and 10 mM C aC 12 buffer (p H 7. 5) was added to a 480 μ 1, [3 H] L TD 4 (NEN L 10 1 of a solution of the test compound in dimethyl sulfoxide) and a test compound were added thereto, and the mixture was incubated at 25 for 30 minutes. This was filtered through glass fiber filter paper (Watman, GFZC) using a cell harvester (Brande 1 M-30R). Wash the filter paper with 1 OmM Tris, 10 OmM NaC 1 buffer (pH 7.5), add 5 ml of liquid scintillation overnight (Nacalai Tesque, Clearsol I), and add a liquid scintillation analyzer (Pac kerd, 2000 CA) The radioactivity was measured by [3 H] LTD 4 in the case of obtaining the dissociation constant of the LTD 4 (Kd) uses 0. 03~ 0. 5 n M, nonradioactive LTD 4 was added to 1 mu M. [3 H] LTD 4 in the case of obtaining the binding inhibition constant of the test compound (Ki) was used 2 nM 0.. Kd and Ki is, Bennett (Benne tt) a method such as (Yamamura, etc. ed:... The neuro-transmitter receptor Paindeingu the second edition; Neurotransmitter Receptor Binding, 2 nd ed , edited by HI Yamamura et ai, pp 61-89, Raven Press (1985)). Table 2 shows the test results.
第 2表 ロイコ卜リエン D 4受容体結合阻害試験結果 被験化合物 pK i Table 2 Results of leukotriene D 4 receptor binding inhibition test compound pK i
実施例化合物 3 10 1  Example compound 3 10 1
実施例化合物 6 9 9  Example compound 6 9 9
実施例化合物 7 9 6  Example compound 7 9 6
実施例化合物 8 10, 0  Example compound 8 10, 0
実施例化合物 9 9 8  Example compound 9 9 8
実施例化合物 10 9, 5  Example compound 10 9, 5
実施例化合物 11 9, 6  Example compound 11 9, 6
実施例化合物 12 9, 7  Example compound 12 9, 7
実施例化合物 13 9. 7  Example compound 139.7
実施例化合物 14 9. 8  Example compound 149.8
実施例化合物 15 9. 7  Example compound 159.7
実施例化合物 16 10. 0  Example compound 16 10.0
実施例化合物 17 9. 5  Example compound 179.5
実施例化合物 18 9. 6  Example compound 189.6
実施例化合物 19 9. 6  Example compound 199.6
実施例化合物 20 9. 9  Example compound 20 9.9
実施例化合物 21 9. 6  Example compound 219.6
化合物 A 9. 5  Compound A 9.5
化合物 B 9. 6 化合物 A； 3— 〔2— （7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィル） メトキシー 6， 11—ジヒドロべンズ [b, e] ォキセピン一 11一ィル〕 チォプロピオン酸 （W094/ 193445号パンフレツト参照）  Compound B 9.6 Compound A; 3- [2- (7-Chloro-6-fluoroquinoline-1-yl) methoxy-6,11-dihydrobenz [b, e] oxepin-1-1yl] Thiopropionic acid ( (Refer to W094 / 193445 pamphlet)
化合物 B； 3-1 〔2— 〔 (E) -2- (6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニ ル〕 一 6, 11—ジヒドロべンズ [b， e] ォキセピン一 11一ィル〕 チォ 1プロピオン酸 Compound B; 3-1 [2-[(E) -2- (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] -1,6,11-dihydrobenz [b, e] oxepin-1 11 1-yl) thio 1-propionic acid
(WO 01 47889号パンフレツト参照） (Refer to WO 01 47889 pamphlet)
試験例 2 Test example 2
ロイコトリェン D4 誘発気道狭窄試験 Leukotrien D 4- induced airway stenosis test
気道狭窄反応は、 コンツットおよびレスラー （Kon z e t t and Ro s i e r) 法 （アルヒ一フ ェクスペリメンテ パトロギー ゥン卜 フアルマコ口ギ一； A r c h. E p. Pa tho l. P h a rma k o 1. ， 195, 71 -74 (1940) ) を改変 して測定した。 ハートレイ系雄性モルモット （400~500 g、 日本エスエルシー社） を ペントバルビタール （50mg/kg， s. c. ) 麻酔後、 気管に力ニューレを揷入して人 口呼吸器 （Ha rva rd社、 Mode l 683) にて人工呼吸を行った。 気道の内圧 を、 気管力ニューレに接続した差圧トランスデューサー （曰本光電社、 TP— 603T) で 測定し、 気道狭窄の指標とした。 The airway stenosis response was determined by the Kontett and Rosier method (Arch-experimente Patrology 卜 ア ル ア ル ア ル A A A rc rc A rc rc A A). 71-74 (1940)). Hartley male guinea pig (400-500 g, SLC Japan) After anesthesia with pentobarbital (50 mg / kg, sc), a tracheal force was introduced into the trachea and artificial respiration was performed with a human respiratory organ (Harvard, Model 683). The airway pressure was measured with a differential pressure transducer connected to a tracheal force neura (Honko Kodensha, TP-603T) and used as an index of airway stenosis.
LTD4 (0. 03, 0. 06, 0. 13, 0. 25， 0. 5, 1. 0, 2. 0 g/k g、 S i gma社） は総頸静脈に挿入した力ニューレから低用量より 5分間隔で静脈内投与 し、 気道狭窄反応を惹起させ気道内圧の増加量を測定した。 被験化合物は 0. 5%カルポキ シメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁、 あるいは 30%プロピレングリコール水溶液 に溶解し、 LTD4 投与の 24時間前に経口投与した。 動物は被験化合物投与前の 24時間 絶食した。 LTD4 の用量反応曲線から 50%反応用量 （ED5 Q ) を求め、 対照群の用量 反応曲線を高用量側に 2倍シフトさせるのに要する被験化合物の投与量を次に示す式より算 出し、 これを LTD4 阻害活性とした。 LTD 4 (0. 03, 0. 06, 0. 13, 0. 25, 0. 5, 1. 0, 2.0 g / kg, Sigma) was low from the force neuron inserted into the common jugular vein. Intravenous administration was performed at 5 minute intervals from the dose to induce an airway stenosis reaction, and the increase in airway pressure was measured. Test compounds were dissolved suspended in 5% Karupoki shea methylcellulose aqueous sodium 0.5, or 30% propylene glycol aqueous solution was administered orally 24 hours before LTD 4 dosing. Animals fasted for 24 hours prior to test compound administration. LTD sought 4 dose-response curves from 50% reaction dose (ED 5 Q), calculated out from the following equation the dose of test compound required a dose-response curve of the control group to be doubled shifted to a higher dose side This was defined as LTD 4 inhibitory activity.
LTD4 阻害活性 = (投与した化合物量） / (化合物を投与した群の ED5 0 /対照群の ED5 0 - 1 ) LTD 4 inhibitory activity = (amount of compound administered) / (ED of group administered with Compound 5 0 / control group ED 5 0 - 1)
試験結果を第 3表に示す。  Table 3 shows the test results.
第 3表 ロイコ卜リエン D4誘発気道狭窄試験結果 Table 3 Leukotrien D 4- induced airway stenosis test results
LTD4阻害活性 LTD 4 inhibitory activity
被験化合物  Test compound
( g/k g, p. o.24 h)  (g / kg, p.o.24 h)
実施例化合物 9 0 53 実施例化合物 13 0 30  Example compound 9 0 53 Example compound 13 0 30
実施例化合物 15 0 59  Example compound 15 0 59
実施例化合物 20 2 65  Example compound 20 2 65
化合物 A 25 52  Compound A 25 52
化合物 B 4. 03 化合物 A； 3 - 〔2— （7—クロ口— 6—フルォロキノリン一 2—ィル） メ卜キシー 6, 11ージヒドロべンズ [b， e] ォキセピン— 11一ィル〕 チォプロピオン酸 （WO 94Z 193445号パンフレツト参照）  Compound B 4.03 Compound A; 3- [2- (7-chloro-6-fluoroquinoline-1-yl) methoxy-6,11-dihydrobenz [b, e] oxepin-11-yl] thio Propionic acid (Refer to WO 94Z 193445 pamphlet)
化合物 B； 3— 1 〔2— 〔 （E) — 2— （6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニ ル〕 -6, 11ージヒドロべンズ [b， e] ォキセピン一 11一ィル〕 チォ 1プロピオン酸 (WO01/47889号パンフレツト参照） 製剤例 実施例 9の化合物 30. Omg Compound B; 3—1 [2 — [(E) —2— (6,7—difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] -6,11 dihydrobenz [b, e] oxepin—1 Thiol] propionic acid (see WO 01/47889 pamphlet) Formulation Example Compound of Example 9 30.Omg
乳糖 144. 0  Lactose 144. 0
トウモロコシデンプン 25. 0  Corn starch 25.0
ステアリン酸マグネシウム 1. 0  Magnesium stearate 1.0
20 Omg 上記処方の粉末を混合し、 打錠機により打錠して、 1錠 20 Omgの錠剤とする c .の錠 剤は、 必要に応じて糖衣又はコーティングを施すことができる。 産業上の利用可能性 20 Omg The powder of the above formulation is mixed and tableted with a tableting machine to give tablets of 20 Omg per tablet. The tablets of c . Can be sugar-coated or coated as necessary. Industrial applicability
本発明の式 （I) で表わされるベンゾシクロヘプ夕ピリジン化合物又はその薬理上許容さ れる塩は、 強力なロイコトリェン D4 拮抗作用の他にロイコトリェン C4 拮抗作用及びロイ コトリエ E4 拮抗作用を有することから、 抗アレルギー薬及び抗炎症薬として有用であ る。 The benzocycloheptan pyridine compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a leukotriene C 4 antagonistic action and a leukotrie E 4 antagonistic action in addition to a potent leukotriene D 4 antagonistic action. It is useful as an anti-allergic drug and anti-inflammatory drug.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. 一般式 （I) 1. General formula (I)
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0001
(I)  (I)
式中、  Where:
Aは、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から成る群より選択されるへテロ原子を 1 乃至 3個を含む 5員若しくは 6員の複素芳香環基又はこれらの複素芳香環基とベン ゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基を示し、 該複素芳香環基又は複素芳香縮合環 基は、 置換基として、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 Ci 一 C4 アルキル 基、 フルォロ C — C4 アルキル基、 Cj 一 C4 アルコキシ基、 フルォロ — C 4 アルコキシ基、 d -C4 アルキルチオ基又は C 3 — C4 アルキレン基を有して いてもよく、 A is a 5- or 6-membered heteroaromatic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom; There shows a fused heteroaromatic fused ring group, the complex-aromatic or heteroaromatic fused ring group, as a substituent, a halogen atom, a nitro group, Shiano group, Ci one C 4 alkyl group, Furuoro C - C 4 alkyl group, Cj one C 4 alkoxy group, Furuoro - may have a C 4 alkylene group, - C 4 alkoxy group, d -C 4 alkylthio group or a C 3
Bは、 式 _CH=CH—、 式一 CH2 O—、 式— CH2 CH2 一、 式一 CH2 S—. 式一OCH2 —又は式一 SCH2 —を示し、 B represents the formula _CH = CH—, the formula CH 2 O—, the formula CH 2 CH 2 , the formula CH 2 S—, the formula OCH 2 — or the formula SCH 2 —,
D又は Eは、 互いに独立であり、 炭素原子若しくは窒素原子を示し、 但し、 D、 E は、 同時に同一原子は示さない、  D or E are independent of each other and represent a carbon atom or a nitrogen atom, provided that D and E do not represent the same atom at the same time,
は、 酸素原子、 硫黄原子、 メチレン基又は式 =CH—を示し、  Represents an oxygen atom, a sulfur atom, a methylene group or the formula = CH—,
Yは、 置換基としてハロゲン原子、 C, -C4 アルキル基若しくは C — C アル コキシ基を有していてもよい -Ci o アルキレン基又は式 （a) 基
Figure imgf000105_0002
Y represents a halogen atom, a C, -C 4 alkyl group or a C—C alkoxy group which may have a substituent, a —Cio alkylene group, or a group of the formula (a)
Figure imgf000105_0002
式中、 o、 pは各々 0乃至 2の整数を示し、 Qは 1乃至 4の整数を示す、 ¾示し、  In the formula, o and p each represent an integer of 0 to 2, Q represents an integer of 1 to 4,
Zは保護されていてもよい力ルポキシル基； 1H—テトラゾール— 5—ィル基；式 Z is a protected propyloxyl group; 1H-tetrazole-5-yl group;
-NH-S02 -R1 ；又は式— CO— NH— S02 — R1 -NH-S0 2 -R 1; or the formula - CO- NH- S0 2 - R 1
式中、 R1 は、 C — C4 アルキル基、 フルォロ d — C4 アルキル基又は置 換基としてハロゲン原子、 — C4 アルキル基、 フルォロ 一 C4 アルキ ル基、 一 C4 アルコキシ基、 フルォロ 一 C4 アルコキシ基、 ニトロ基 若しくはシァノ基を有していてもよいフエ二ル基を示す、 In the formula, R 1 is a C—C 4 alkyl group, a fluoro d—C 4 alkyl group or a halogen atom as a substituent, — a C 4 alkyl group, a fluoro-C 4 alkyl group, a C 4 alkoxy group, a fluoro I represents a C 4 alkoxy group, a nitro group or a phenyl group which may have a cyano group;
を示し、 ― は、 単結合又は二重結合を示す、 Indicates that -Represents a single bond or a double bond,
で表されるベンゾシクロヘプ夕ピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。 Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
2. Aが、 2—チアゾリル、 1, 3, 4ーチアジアゾール—2—ィル、 2—ピリジル、 2 —ピリミジニル、 2—べンゾォキサゾリル、 2—ベンゾチアゾリル、 キノリン一 2—ィル、 キナゾリン— 2—ィル、 4一メチル—2—チアゾリル、 4—イソプロピル— 2—チアゾリ ル、 4- t—プチルー 2—チアゾリル、 4一トリフルォロメチルー 2—チアゾリル、 5—メ チル— 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル、 5—イソプロピル一 1, 3, 4—チアジア ゾールー 2—^ Γル、 5— t—ブチルー 1， 3, 4—チアジアゾールー 2—ィル、 5—トリフ ルォロメチルー 1, 3, 4—チアジアゾール—2—ィル、 5, 6—ジフルオロー 2—ピリジ ル、 5， 6—ジクロロ一 2—ピリジル、 5, 6—ジメチル一 2—ピリジル、 5H— 6， 7一 ジヒドロシクロペン夕 [b]ピリジン一 2—^ Γル、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 5, 6—ジフルオロー 2—ピリミジニル、 5, 6—ジクロロー 2—ピリミジニ ル、 5， 6—ジメチルー 2—ピリミジニル、 6—トリフルォロメチルー 2—ピリミジニル、 5H-6, 7—ジヒドロシクロペン夕 [d]ピリミジン一 2—ィル、 5, 6, 7, 8—テトラ ヒドロキナゾリン一 2—ィル、 6—フルオロー 2—ベンゾォキサゾリル、 5—フルオロー 2 —ベンゾォキサゾリル、 5, 6—ジフルオロー 2—べンゾォキサゾリル、 6—クロロー 2— ベンゾォキサゾリル、 5—クロ口一 2—べンゾォキサゾリル、 5, 6—ジクロロー 2—ベン ゾォキサゾリル、 5—クロロー 6—フルオロー 2—ベンゾォキサゾリル、 5—メチル—2— ベンゾォキサゾリル、 5—シァノ一2—べンゾォキサゾリル、 5—トリフルォロメチル一 2 一べンゾォキサゾリル、 5—メチルチオ一 2—べンゾォキサゾリル、 6—フルオロー 2—ベ ンゾチアゾリル、 5—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5, 6—ジフルオロー 2—ベンゾ チアゾリル、 6—クロロー 2—べンゾチアゾリル、 5—クロ口— 2—べンゾチアゾリル、2. A is 2-thiazolyl, 1,3,4-thiadiazole-2-yl, 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, quinolin-1-yl, quinazoline-2 4-Methyl-2-thiazolyl, 4-isopropyl-2-thiazolyl, 4-t-butyl-2-thiazolyl, 4-trifluoromethyl-2-thiazolyl, 5-methyl-1,3,4- Thiadiazol 2-yl, 5-isopropyl-1,3,4-thiadiazol-2 ^^, 5-t-butyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-trifluoromethyl-1, 3,4-thiadiazole-2-yl, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro-1-pyridyl, 5,6-dimethyl-1-pyridyl, 5H-6,71-dihydrocyclopen E [b] Pyridine-1-2-—, 5,6,7,8-tetrahydroxy Norin-1-yl, 5,6-difluoro-2-pyrimidinyl, 5,6-dichloro-2-pyrimidinyl, 5,6-dimethyl-2-pyrimidinyl, 6-trifluoromethyl-2-pyrimidinyl, 5H-6,7 —Dihydrocyclopentene [d] pyrimidine-1-yl, 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-12-yl, 6-fluoro-2-benzoxazolyl, 5-fluoro-2-benzobenzo Xazozolyl, 5, 6-difluoro-2-benzoxazolyl, 6-chloro-2-benzobenzoxazolyl, 5-chloro-2-benzobenzoxazolyl, 5,6-dichloro-2-benzoxazolyl, 5-chloro-6- Fluoro-2-benzoxazolyl, 5-methyl-2-benzoxazolyl, 5-cyano-12-benzozoxazolyl, 5-trifluoromethyl-12-onebenzoxazolyl, 5-methylthio-12-benzene Okisazoriru, 6- Furuoro 2 Baie Nzochiazoriru, 5- Furuoro 2 base Nzochiazoriru, 5, 6-difluoro-2-benzo-thiazolyl, 6-chloro-2-base Nzochiazoriru, 5 black port - 2-base Nzochiazoriru,
5, 6—ジクロロ一 2—べンゾチアゾリル、 5—クロロー 6—フルオロー 2—べンゾチアゾ リル、 5—メチルー 2—べンゾチアゾリル、 5—シァノー 2—べンゾチアゾリル、 5—トリ フルォロメチルー 2—ベンゾチアゾリル、 5—メチルチオ一 2—ベンゾチァゾリル、 5—フ ルォロキノリン一 2—ィル、 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリン一 2 一ィル、 5—クロ口キノリン一 2—ィル、 6—クロ口キノリン一 2—^ fル、 7—クロ口キノ リン一 2—ィル、 7—メチルキノリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメチルキノリン一 2— ィル、 7—メトキシキノリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキノリン一 2—ィル、 7 一トリフルォロメトキシキノリン一 2—ィル、 5， 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、5,6-Dichloro-1-benzothiazolyl, 5-chloro-6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-methyl-2-benzothiazolyl, 5-cyano 2-benzothiazolyl, 5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl, 5-methylthio 2-benzothiazolyl, 5-fluoroquinoline-1-yl, 6-fluoroquinoline-2-yl, 7-fluoroquinoline-1-yl, 5-chloroquinoline-2-yl, 6-chloroquinoline-1 2 ^^, 7-chloroquinoline-1-yl, 7-methylquinoline-2-yl, 7-trifluoromethylquinoline-2-yl, 7-methoxyquinoline-12-yl 7-difluoromethoxyquinoline-2-yl, 7-trifluoromethoxyquinoline-2-yl, 5,7-difluoroquinoline-12-yl,
6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 5, 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル、 6, 7— ジクロロキノリン一 2—ィル、 5—クロロー 7—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—クロ口 一 7—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロロー 5—フルォロキノリン一 2—ィル、 7— クロロ一 6—フルォロキノリン一 2—^ Γル、 7—クロ口一 6—シァノキノリン一 2—ィル、 7—シァノー 6—フルォロキノリンー 2—ィル、 6—フルオロー 7—トリフルォロメチルキ ノリンー 2—ィル、 5， 6, 7—トリフルォロキノリン一 2—ィル、 5—フルォロキナゾリ ンー 2—ィル、 6—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 7—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 5—クロ Dキナゾリン— 2—ィル、 6—クロ口キナゾリン一 2—ィル、 7—クロロキナゾリ ンー 2—^ Γル、 7—メチルキナゾリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメチルキナゾリン一 2 一ィル、 7—メトキシキナゾリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキナゾリン一 2—ィ ル、 7—トリフルォロメトキシキナゾリン一 2—ィル、 5 , 7—ジフルォロキナゾリン一 2 —ィル、 6， 7—ジフルォロキナゾリン一 2—ィル、 5， 7—ジクロ口キナゾリン一 2—ィ ル、 6 , 7—ジクロ口キナゾリン一 2—ィル、 5—クロ口一 7—フルォロキナゾリン一 2— ィル、 6—クロ口— 7—フルォロキナゾリン— 2—ィル、 7—クロ口— 5—フルォロキナゾ リン一 2—ィル、 7 --クロロー 6—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 7—クロ口一 6—シァ ノキナゾリン一 2—ィル、 7—シァノー 6—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 6—フルォロ 一 7—トリフルォロメチルキナゾリン一 2—^ Tル及び 5， 6 , 7—トリフルォロキナゾリン 一 2—ィル基から成る群より選択されたものである請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロ ヘプ夕ピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。 6,7-difluoroquinoline-1-yl, 5,7-dichroquinoline-2-yl, 6,7-dichloroquinoline-2-yl, 5-chloro-7-fluoroquinoline-2-yl 7-Fluoroquinoline 1-2-yl, 7-Chloro-5-Fluoroquinoline 1-2-yl, 7-Chloro-6-Fluoroquinoline 1-2- ^ Γ, 7-Chloro-1-6-cyanoquinoline 2-yl, 7-cyano 6-fluoroquinoline-2-yl, 6-fluoro-7-trifluoromethylquinoline-2-yl, 5,6,7-trifluoroquinoline 5—Fluorokinazoli 2-yl, 6-fluoroquinazoline 1-2-yl, 7-fluoroquinazoline 1-2-yl, 5-clo D-quinazoline-2-yl, 6-cloth quinazoline 1-2- 7-Chloroquinazolin-2-yl, 7-Methylquinazoline-1-yl, 7-Trifluoromethylquinazoline-12-yl, 7-Methoxyquinazoline-12-yl, 7-Difluoro Methoxyquinazoline 1-2-yl, 7-trifluoromethoxyquinazoline 1-2-yl, 5,7-difluoroquinazoline 1-2-yl, 6,7-difluoroquinazoline 1-2-yl, 5 , 7-dichroquinazoline-1-yl, 6,7-dichroquinazoline-12-yl, 5-cloch-7-fluoroquinazoline-1-yl, 6-clo mouth-7-full Oroloquinazoline-2-yl, 7-Black mouth-5-Fluoroquinazoline 1-2-yl, 7-Chloro-6-full Loquinazoline 1-yl, 7-black mouth 6-cyanoquinazoline 1-2-yl, 7-cyano 6-fluoroquinazoline 1-2-yl, 6-fluoro 7-trifluoromethylquinazoline 1 2 2. The benzocycloheptane pyridine compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is selected from the group consisting of — ^ T-l and 5,6,7-trifluoroquinazoline-12-yl group. Salt.
3 . Aが、 2—ピリジル、 2—べンゾチアゾリル、 キノリン一 2—ィル、 5 , 6—ジフル オロー 2—ピリジル、 5， 6—ジクロ口一 2—ピリジル、 5 , 6—ジメチルー 2—ピリジ ル、 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 6—フルオロー 2—ベンゾチアゾ リル、 5—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5 , 6—ジフルオロー 2—べンゾチアゾリ ル、 6—クロロー 2—べンゾチアゾリル、 5—クロ口一 2—ベンゾチアゾリル、 5， 6—ジ クロ口一 2—べンゾチアゾリル、 5—クロ口— 6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル、 5— メチル一 2—ベンゾチアゾリル、 5—シァノー 2—べンゾチアゾリル、 5—トリフルォロメ チル— 2—べンゾチアゾリル、 5—メチルチオ一 2—べンゾチアゾリル、 5—フルォロキノ リン一 2—ィル、 6—フルォロキノリン一 2—^ rル、 7—フルォロキノリン— 2—ィル、 5 —クロ口キノリン一 2 _ィル、 6—クロ口キノリン一 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2— ィル、 7—メチルキノリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメチルキノリン一 2—ィル、 7— メトキシキノリン一 2 _ィル、 7—ジフルォロメ卜キシキノリン一 2—ィル、 7—トリフル ォロメトキシキノリン— 2—ィル、 5， 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6 , 7—ジフ ルォロキノリンー2—ィル、 5 , 7—ジクロロキノリン一 2—ィル、 6 , 7—ジクロ口キノ リン一 2—ィル、 5—クロロー 7—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—クロロー 7—フルォ 口キノリン一 2—ィル、 7—クロ口一 5—フルォロキノリン一 2—^ Tル、 7—クロロー 6— フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロロー 6—シァノキノリン一 2—ィル、 7—シァノー 6—フルォロキノリンー 2—ィル、 6—フフレオ口一 7—トリフルォロメチルキノリン一 2— ィル及び 5 , 6 , 7—トリフルォロキノリン一 2—ィル基から成る群より選択されたもので ある請求の範囲第 1項に記載のベンゾシク口ヘプ夕ピリジン化合物又はその薬理上許容され る塩。  3. A is 2-pyridyl, 2-benzothiazolyl, quinolin-1-yl, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro-1-pyridyl, 5,6-dimethyl-2-pyridyl 5,6-, 7,8-tetrahydroquinoline-1-yl, 6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-fluoro-2-benzothiazolyl, 5,6-difluoro-2-benzothiazolyl, 6-chloro-2- Benzothiazolyl, 5-chloro-2-benzothiazolyl, 5,6-dichloro1-2-benzothiazolyl, 5-chloro-6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-methyl-12-benzothiazolyl, 5-cyano-2- Benzothiazolyl, 5-trifluoromethylyl-2-benzothiazolyl, 5-methylthio-1-2-benzothiazolyl, 5-fluoroquinoline-1-yl, 6-fluoroquinoline-2-yl 7—Fluoroquinoline—2—yl, 5—Black mouth quinoline—12—yl, 6—Black mouth quinoline—1-2—yl, 7—Chloroquinoline—1-2—yl, 7—Methylquinoline—1-2—yl 7-Trifluoromethylquinoline 1-2-yl, 7-Methoxyquinoline 12-yl, 7-Difluoromethoxyquinoline 1-2-yl, 7-Trifluoromethoxyquinoline-2-yl, 5 , 7-Difluoroquinoline-1-yl, 6,7-Difluoroquinoline-2-yl, 5,7-Dichloroquinoline-2-yl, 6,7-Dichloroquinoline-2-yl, 5-chloro-7-fluoroquinoline 1-2-yl, 6-chloro-7-fluoro mouth quinoline 1-2-yl, 7-chloro mouth 5-fluoroquinoline 1-2- ^ T, 7-chloro-6-fluoroquinoline 1-2 7-chloro-6-cyanoquinoline 2-yl, 7-cyano 6- It is selected from the group consisting of fluoroquinoline-2-yl, 6-fluoro-1,7-trifluoromethylquinoline-12-yl and 5,6,7-trifluoroquinoline-12-yl group. 2. The benzocycline heptane pyridine compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
4 . Aが、 5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 6 , 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6 , 7—ジクロロキノリンー 2—ィル及び 7—クロロー 6—フルォロキノリンー 2—ィル基から 成る群より選択されたものである請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロヘプ夕ピリジン化 合物又はその薬理上許容される塩。 4. A is 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl, 7-fluoroquinoline-2-yl, 7-chloroquinoline-1-yl, 6,7-difluoroquinoline-1 2—ill, 6, The benzocyclohepnopyridine compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of 7-dichloroquinoline-2-yl and 7-chloro-6-fluoroquinoline-2-yl groups. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
5. Bが、 式一 CH-CH—又は式一 CH2 O—である請求の範囲第 1項に記載のベンゾ シク口ヘプ夕ピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。 5. The benzocyclohexanol compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein B is a formula —CH—CH— or a formula —CH 2 O—.
6. が、 酸素原子又は硫黄原子である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロへプ夕ピ リジン化合物又はその薬理上許容される塩。  6. The benzocycloheppyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein is an oxygen atom or a sulfur atom.
7. が、 硫黄原子である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロヘプ夕ピリジン化合物 又はその薬理上許容される塩。  7. The benzocycloheptan pyridine compound according to claim 1, wherein is a sulfur atom, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
8. Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 フル ォロメチレン、 ジフルォロメチレン、 1—フルォロエチレン、 2—フルォロエチレン、 1, 1ージフルォロエチレン、 2, 2—ジフルォロエチレン、 ェチリデン、 1—メチルェチレ ン、 2—メチルエチレン、 1, 1ージメチルエチレン、 2， 2—ジメチルエチレン、 1ーェ チルエチレン、 2一ェチルエチレン、 1ーメトキシエチレン、 2—メトキシエチレン、 1 フルォロトリメチレン、 2—フルォロトリメチレン、 3—フルォロトリメチレン、 1, 1一 ジフルォロトリメチレン、 2, 2—ジフルォロトリメチレン、 3, 3—ジフルォロトリメチ レン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1, 1ージメチル卜リメチレ ン、 2, 2—ジメチルトリメチレン、 3, 3—ジメチルトリメチレン、 2， 2—ジェチルト リメチレン、 2—メ卜キシトリメチレン、 3—メトキシトリメチレン、 2， 2—ジメトキシ トリメチレン、 3, 3—ジメトキシトリメチレン、 （a— 1) 基、 （a— 2) 基、 （a— 3) 基、 （a— 4) 基、 （a— 5) 基及び （a— 6) 基から成る群より選択されたものであ る請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロヘプ夕ピリジン化合物又はその薬理上許容される 8. Y is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene , Ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, 1-ethylethylene, 21-ethylethylene, 1-methoxyethylene, 2-methoxyethylene, 1-fluoroethylene Methylene, 2-fluorotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1-difluorotrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyl Tiltrimethylene, 2,2-getyltrimethylene, 2-methoxytrimethylene, 3-methoxytrimethylene, 2,2-dimethoxytrimethylene, 3,3-dimethoxytrimethylene, (a-1) group, (a- 2. The method according to claim 1, wherein the group is selected from the group consisting of 2) group, (a-3) group, (a-4) group, (a-5) group and (a-6) group. Benzocycloheptan pyridine compound or its pharmacologically acceptable
9. Υが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 フルォロメチレン、 ジフルォロメチレ ン、 1一フルォロエチレン、 2—フルォロエチレン、 1, 1ージフルォロエチレン、 2, 29. Υ is methylene, ethylene, trimethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2, 2
—ジフルォロエチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチ^/エチレン、 1一フル ォロトリメチレン、 2—フルォロトリメチレン、 3—フルォロトリメチレン、 1, 1ージフ ルォロトリメチレン、 2， 2—ジフルォロトリメチレン、 3, 3—ジフルォロトリメチレ ン、 1ーメチリレトリメチレン、 2—メチノレトリメチレン、 1， 1ージメチルトリメチレン、 2， 2—ジメチル卜リメチレン、 3， 3—ジメチルトリメチレン、 (a— 4) 基、 （a— 5) 基及び （a— 6) 基から成る群より選択されたものである請求の範囲第 1項に記載のベ ンゾシクロヘプ夕ピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。 —Difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methyl / ethylene, 1-fluorotrimethylene, 2-fluorotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1-difluorotrimethylene, 2, 2 —Difluorotrimethylene, 3, 3-difluorotrimethylene, 1-methyliletrimethylene, 2-methinoletrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3— 2. The benzocycloheptane pyridine compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of dimethyltrimethylene, (a-4), (a-5) and (a-6). Pharmacologically acceptable salt.
1 0. Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ジフルォロメチレン、 1一フルォロェ チレン、 2—フルォロエチレン、 1, 1ージフルォロエチレン、 2, 2—ジフルォロェチレ ン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 2, 2—ジフルォロトリメチ レン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1, 1ージメチル卜リメチレ ン、 2 , 2—ジメチル卜リメチレン、 3 , 3—ジメチルトリメチレン及び （a— 5 ) 基から 成る群より選択されたものである請求の範囲第 1項に記載のベンゾシク口ヘプ夕ピリジン化 合物又はその薬理上許容される塩。 10.Y is methylene, ethylene, trimethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2 —Methylethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene 2. The benzocyclohexane pyridine compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene and the group (a-5). Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
1 1 . Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ェチリデン、 1—メチルエチレン、 2 一メチルエチレン及び （a— 5 ) 基から成る群より選択されたものである請求の範囲第 1項 に記載のベンゾシクロヘプ夕ピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。  11. The benzocyclohepta according to claim 1, wherein Y is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene and a (a-5) group. Pyridine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
1 2 . Zが、 カルポキシル、 1 H—テトラゾールー 5—ィル、 メタンスルホニルァミノ、 ェタンスルホニルァミノ、 トリフルォ口メタンスルホニルァミノ、 フエニルスルホニルアミ ノ、 p—フルオロフェニルスルホニルァミノ、 p—クロ口フエニルスルホニルァミノ、 o— メチルフエニルスルホニルァミノ、 p一メチルフエニルスルホニルァミノ、 p—トリフルォ ロメチルフエニルスルホニルァミノ、 o—メ卜キシフエニルスルホニルァミノ、 p—メ卜キ シフエニルスルホニルァミノ、 p—ジフルォロメトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—ト リフルォロメトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—ニトロフエニルスルホニルァミノ、 p 一シァノフエニルスルホニルァミノ、 メタンスルホニルァミノ力ルポニル、 エタンスルホニ ルァミノ力ルポニル、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ力ルポニル、 フエニルスルホニ ルァミノ力ルポニル、 p—フルオロフェニルスルホニルァミノカルボニル、 p—クロ口フエ ニルスルホニルァミノ力ルポニル、 o—メチルフエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p— メチルフエニルスルホニルアミノカルボニル、 -トリフルォロメチルフエニルスルホニル ァミノカルボニル、 o—メトキシフエニルスルホニルァミノカルボニル、 p—メトキシフエ ニルスルホニルァミノカルボニル、 p—ジフルォロメトキシフエニルスルホニルァミノカル ポニル、 p—トリフルォロメトキシフエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—二トロフエ ニルスルホニルァミノカルポニル及び p一シァノフエニルスルホニルアミノカルボ二ル基か ら成る群より選択されたものである請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロヘプ夕ピリジン 化合物又はその薬理上許容される塩。  1 2 .Z is carboxyl, 1 H-tetrazole-5-yl, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, trifluorosulfone methanesulfonylamino, phenylsulfonylamino, p-fluorophenylsulfonylamino, p —Cross-phenylphenylsulfonylamino, o—Methylphenylsulfonylamino, p-methylphenylsulfonylamino, p-Trifluoromethylphenylsulfonylamino, o—Methoxyphenylsulfonylamino, p —Methoxy phenylsulfonylamino, p-difluoromethoxyphenylsulfonylamino, p-trifluoromethoxyphenylsulfonylamino, p-nitrophenylsulfonylamino, p-cyanophenylsulfonyl Amino, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino , Trifluoromethanesulfonylaminopropyl, phenylsulfonylaminopropyl, p-fluorophenylsulfonylaminocarbonyl, p-chlorophenylsulfonylaminopropyl, o-methylphenylsulfonylaminopropyl, p- Methylphenylsulfonylaminocarbonyl, -trifluoromethylphenylsulfonylaminocarbonyl, o-methoxyphenylsulfonylaminocarbonyl, p-methoxyphenylsulfonylaminocarbonyl, p-difluoromethoxyphenylsulfonylaminocarbonyl Ponyl, p-trifluoromethoxyphenylsulfonylamino carbonyl, p-ditrophenylsulfonylaminocarbonyl and p-cyanophenylsulfonylaminocarbonyl, selected from the group consisting of: Benzoshikurohepu evening pyridine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1 that.
1 3 . Zが、 カルボキシル、 1 H—テトラゾールー 5—ィル、 メタンスルホニルァミノ、 トリフフレオロメタンスルホニルァミノ、 フエニルスルホニルァミノ、 o—メチルフエニルス ルホニルァミノ、 p—メチルフエニルスルホニルァミノ、 メタンスルホニルァミノ力ルポ二 ル、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ力ルポニル、 フエニルスルホニルァミノ力ルポ二 ル、 o—メチルフエニルスルホニルァミノカルボニル及び p—メチルフエニルスルホニルァ ミノ力ルポ二ル基から成る群より選択されたものである請求の範囲第 1項に記載のベンゾシ ク口ヘプ夕ピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。 1 3 .Z is carboxyl, 1 H-tetrazole-5-yl, methanesulfonylamino, trifleuromethanesulfonylamino, phenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, p-methylphenylsulfonylamino Methanesulfonylaminopropyl, trifluoromethanesulfonylaminopropyl, phenylsulfonylaminopropyl, o-methylphenylsulfonylaminocarbonyl and p-methylphenylsulfonylaminocarbonyl 2. The benzocyclohexylpyridine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, which is selected from the group consisting of a benzoyl group.
1 4. Zが、 カルポキシル、 メタンスルホニルァミノ、 トリフルォロメタンスルホニルァ ミノ、 メタンスルホニルァミノカルポニル及びトリフルォ口メタンスルホニルアミノカルポ ニル基から成る群より選択されたものである請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロヘプ夕 ピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。  14. The method according to claim 1, wherein Z is selected from the group consisting of carboxyl, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, methanesulfonylaminocarbonyl, and trifluoromouth methanesulfonylaminocarbonyl. And the pharmaceutically acceptable salt thereof.
1 5 . τ 力ルポキシル基である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロヘプ夕ピリジ ン化合物又はその薬理上許容される塩。 15. The benzocycloheppyridyl pyridine according to claim 1, which is a τ-hydroxyl group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
1 6. Zが、 d — C4 アルキル基；ベンジル基； C2 — C5 アルカノィルォキシ基で置 換された ェ 一 C2 アルキル基； 一 C4 アルコキシ） カルポニルォキシ基で置換され TcC y 一 C2 アルキル基；及び (5—メチルー 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソレン一 4—ィ ル） メチル基から成る群より選択された保護基で保護ざれた力ルポキシル基である請求の範 囲第 1項に記載のベンゾシクロヘプ夕ピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。 1 6. Z is d—C 4 alkyl group; benzyl group; C 2 —C 5 alkanoyloxy group is substituted with 1 C 2 alkyl group; 1 C 4 alkoxy) carbonyl group is substituted with TcC y A C 2 alkyl group; and (5) -methyl-2-oxo-1, 3-dioxolen-14-yl), a protected lipoxyl group protected by a protecting group selected from the group consisting of a methyl group. 2. The benzocycloheptan pyridine compound according to item 1, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
1 7. Zが、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 ァセトキ シメチル、 1—ァセトキシェチル、 ピバロィルォキシメチル及び 1ーピバロイルォキシェチ ル基から成る群より選択された保護基で保護ざれた力ルポキシル基である請求の範囲第 1項 に記載のベンゾシク口ヘプ夕ピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。  1 7. A protection wherein Z is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, acetomethyl, 1-acetoxityl, pivaloyloxymethyl and 1-pivaloyloxetyl. 2. The benzocyclohexylpyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is a carbonyl group-protected lipoxyl group.
1 8. Dが窒素原子、 Eが炭素原子である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロヘプ夕 ピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。  18. The benzocycloheptan pyridine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein D is a nitrogen atom and E is a carbon atom.
1 9. Dが炭素原子、 Eが窒素原子である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシク口ヘプ夕 ピリジン化合物又はその薬理上許容される塩。  19. The pyridine compound according to claim 1, wherein D is a carbon atom and E is a nitrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
20. Aが、 2一チアゾリル、 1， 3, 4—チアジアゾ一ル— 2—ィル、 2—ピリジル、 2—ピリミジニル、 2—ベンゾォキサゾリル、 2—べンゾチアゾリル、 キノリン一 2—ィ ル、 キナゾリン一 2—ィル、 4ーメチルー 2—チアゾリル、 4一イソプロピル一 2—チアゾ リル、 4— t一ブチル—2—チアゾリル、 4—トリフルォロメチルー 2—チアゾリル、 5— メチルー 1, 3, 4ーチアジアゾ一ルー 2—ィル、 5—イソプロピル一 1， 3, 4—チアジ ァゾ一ルー 2—ィル、 5 - t—プチルー 1， 3， 4ーチアジアゾ一ル— 2—ィル、 5—トリ フルォロメチルー 1， 3, 4ーチアジアゾ一ルー 2 fル、 5, 6—ジフルオロー 2—ピリ ジル、 5, 6—ジクロロ _2—ピリジル、 5, 6—ジメチル— 2—ピリジル、 5H— 6， 7 —ジヒドロシクロペン夕 [b]ピリジン一 2—ィル、 5, 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン —2—ィル、 5, 6—ジフルオロー 2—ピリミジニル、 5, 6—ジクロロー 2—ピリミジニ ル、 5, 6—ジメチル一 2—ピリミジニル、 6—トリフルォロメチルー 2—ピリミジニル、 5H— 6， 7—ジヒドロシクロペン夕 [d]ピリミジン一 2—ィル、 5， 6, 7, 8—テトラ ヒドロキナゾリン一 2—ィル、 6—フルオロー 2—ベンゾォキサゾリル、 5—フルオロー 2 一べンゾォキサゾリル、 5, 6—ジフルオロー 2—べンゾォキサゾリル、 6—クロロー 2— ベンゾォキサゾリル、 5—クロロー 2—ベンゾォキサゾリル、 5, 6—ジクロ口— 2—ベン ゾォキサゾリル、 5—クロ口— 6—フルオロー 2—べンゾォキサゾリル、 5—メチルー 2— ベンゾォキサゾリル、 5—シァノー 2—べンゾォキサゾリル、 5—トリフルォロメチルー 2 一べンゾォキサゾリル、 5—メチルチオ一 2—べンゾォキサゾリル、 6—フルオロー 2—べ ンゾチアゾリル、 5—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5, 6—ジフルオロー 2—べンゾ チアゾリル、 6—クロ口一 2—ベンゾチアゾリル、 5—クロロー 2—ベンゾチアゾリル、 5, 6—ジクロロー 2—ベンゾチアゾリル、 5—クロ口— 6—フルオロー 2—べンゾチアゾ リル、 5—メチルー 2—ベンゾチアゾリル、 5—シァノ一2—ベンゾチアゾリル、 5—トリ フルォロメチルー 2—べンゾチアゾリル、 5—メチルチオ一 2—ベンゾチアゾリル、 5—フ ルォロキノリン一 2—ィル、 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリン一 2 —ィル、 5—クロ口キノリン一 2—ィル、 6—クロ口キノリン一 2—ィル、 7—クロ口キノ リン一 2—ィル、 7—メチルキノリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメチルキノリン— 2— ィル、 7—メトキシキノリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキノリン一 2—ィル、 7 —トリフルォロメトキシキノリン一 2—ィル、 5 , 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6 , 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 5 , 7—ジクロロキノリン一 2—ィル、 6 , 7— ジクロロキノリン一 2—ィル、 5—クロロー 7—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—クロ口 — 7 _フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロロー 5—フルォロキノリン一 2—ィル、 7— クロ口一 6—フルォロキノリン一 2 fル、 7—クロロー 6—シァノキノリン一 2—ィル、 7—シァノ一 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 6一フルオロー 7一トリフルォロメチルキ ノリンー 2—ィル、 5 , 6 , 7—トリフルォロキノリン一 2—ィル、 5—フルォロキナゾリ ンー 2—ィル、 6—フルォロキナゾリン— 2—ィル、 7—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 5—クロ口キナゾリン一 2—^ fル、 6—クロ口キナゾリン一 2—ィル、 7—クロロキナゾリ ン— 2—ィル、 7—メチルキナゾリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメチルキナゾリン— 2 一ィル、 7—メトキシキナゾリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキナゾリン一 2—ィ ル、 7—トリフルォロメトキシキナゾリン— 2—ィル、 5 , 7—ジフルォロキナゾリン一 2 一ィル、 6 , 7—ジフルォロキナゾリン一 2—ィル、 5 , 7—ジクロ口キナゾリン一 2 Γ ル、 6， 7—ジクロロキナゾリン一 2—ィル、 5—クロロー 7—フルォロキナゾリン一 2— ィル、 6—クロ口— 7—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 7—クロロー 5—フルォロキナゾ リン一 2—ィル、 7—クロロー 6 _フルォロキナゾリンー 2—ィル、 7—クロロー 6—シァ ノキナゾリンー2—ィル、 7—シァノー 6—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 6—フルォロ —7—トリフルォロメチルキナゾリン一 2—ィル及ぴ 5， 6 , 7—トリフルォロキナゾリン 一 2—ィル基から成る群より選択されたものであり、 20. A is 2-thiazolyl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, quinoline-2-i 1, 2-quinyl quinazoline, 4-methyl-2-thiazolyl, 4-isopropyl-12-thiazolyl, 4-t-butyl-2-thiazolyl, 4-trifluoromethyl-2-thiazolyl, 5-methyl-1,3 , 4-Asia di-2-yl, 5-Isopropyl 1,3, 4-thiazyl mono 2-yl, 5-t-Butyl-1, 3, 4-Asia dioxy 2-yl, 5 —Trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazodiol 2 f, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro_2-pyridyl, 5,6-dimethyl-2-pyridyl, 5H—6, 7 — Dihydrocyclopentene [b] pyridine-12-yl, 5, 6, 7, 8-tetrahydride Quinoline-2-yl, 5,6-difluoro-2-pyrimidinyl, 5,6-dichloro-2-pyrimidinyl, 5,6-dimethyl-1-pyrimidinyl, 6-trifluoromethyl-2-pyrimidinyl, 5H-6, 7-dihydrocyclopentene [d] pyrimidine-12-yl, 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-12-yl, 6-fluoro-2-benzoxazolyl, 5-fluoro-2-yl N-oxoxazolyl, 5,6-difluoro-2-benzoxazolyl, 6-chloro-2-benzoxazolyl, 5-chloro-2-benzoxazolyl, 5,6-diclo mouth-2-benzoxazolyl, 5-clo mouth — 6-Fluoro-2-benzoxazolyl, 5-methyl-2-benzobenzoxazolyl, 5-cyano 2-benzoxazolyl, 5-trifluoromethyl-2 Benzoxazolyl, 5-methylthio-1 2 -Benzoxazolyl, 6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-fluoro-2-benzothiazolyl, 5,6-difluoro-2-benzothiazolyl, 6-chloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-2-benzothiazolyl, 5, 6-dichloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-methyl-2-benzothiazolyl, 5-cyano-1-benzothiazolyl, 5-tri Fluoromethyl-2-benzothiazolyl, 5-methylthio-1-benzothiazolyl, 5-fluoroquinoline-1-yl, 6-fluoroquinoline-1-yl, 7-fluoroquinoline-1-yl, 5-chloroquinoline 1-2 7-chloroquinoline 1-2-yl, 7-methylquinoline-2-yl, 7-trifluoroquinoline-2-yl, 7 —Methoxyquinoline 1-2-yl, 7-difluoromethoxyquinoline 1-2-yl, 7—Trifluoromethoxyquinoline 1-2-yl, 5,7-difluoroquinoline 1-2-yl, 6 , 7-Difluoroquinoline-1-yl, 5,7-Dichloroquinoline-2-yl, 6,7-Dichloroquinoline-1-yl, 5-chloro-7-Fluoroquinoline-2-yl, 6 —Black mouth — 7 _Fluoroquinoline 2-yl, 7-k R 5—Fluoroquinoline 1-2—yl, 7—Black mouth 6—Fluoroquinoline—12 f, 7—Chloro-6—Cyanoquinoline 1-2—yl, 7—Cyano 6—Fluoroquinoline 1-2—yl, 61 Fluoro-7-trifluoromethylquinoline-2-yl, 5,6,7-Trifluoroquinoline-2-yl, 5-Fluoroquinazolin-2-yl, 6-Fluoroquinazoline-2-yl , 7-Fluoroquinazoline 1-2-yl, 5-Black mouth quinazoline 1-2 ^^, 6-Chloroquinazoline 1-2-yl, 7-Chloroquinazoline-2-yl, 7-Methylquinazoline 1-yl, 7-trifluoromethylquinazoline- 2-yl, 7-methoxyquinazoline-12-yl, 7-difluoromethoxyquinazoline-12-yl, 7-trifluoromethoxyquinazoline 2-yl, 5, 7-difluoroquinazoline 2-yl, 6,7-difluoroquinazoline-1-yl, 5,7-dichloroquinazoline-12 2, 6,7-dichloroquinazoline-12-yl, 5-chloro-7-fluoro Loquinazoline-1-yl, 6-chloro mouth 7-Fluoroquinazoline 1-2-yl, 7-chloro-5-Fluoroquinazoline 1-2-yl, 7-chloro-6 _fluoroquinazoline-2- 7-chloro-6-cyanoquinazoline-2-yl, 7-cyano 6-fluoroquinazoline-1-yl, 6-fluoro-7-trifluoromethylquinazoline 1-2-yl and 5, Selected from the group consisting of 6, 7-trifluoroquinazoline-12-yl groups;
Bが、 式一 C H= C H—又は式一 C H2 0—であり、 B is a formula one CH = CH- or wherein one CH 2 0-,
が、 酸素原子又は硫黄原子であり、 +  Is an oxygen atom or a sulfur atom, and +
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 フルォロ メチレン、 ジフルォロメチレン、 1一フルォロエチレン、 2—フルォロエチレン、 1 , 1一 ジフルォロェチレン、 2， 2—ジフルォロェチレン、 ェチリデン、 1—メチルエチレン、 2 一メチルエチレン、 1 , 1ージメチルエチレン、 2 , 2—ジメチルエチレン、 1ーェチルェ チレン、 2 _ェチルエチレン、 1ーメトキシエチレン、 2—メトキシエチレン、 1一フルォ ロトリメチレン、 2—フルォロトリメチレン、 3—フルォロトリメチレン、 1 , 1—ジフル ォロトリメチレン、 2， 2—ジフルォロトリメチレン、 3 , 3—ジフルォロトリメチレン、 1一メチル卜リメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1 , 1—ジメチルトリメチレン、 2 , 2—ジメチ^/トリメチレン、 3 , 3—ジメチル卜リメチレン、 2 , 2—ジェチルトリメチレ ン、 2—メトキシトリメチレン、 3—メトキシ卜リメチレン、 2 , 2—ジメトキシトリメチ レン、 3， 3—ジメトキシトリメチレン、 （a— 1 ) 基、 （a— 2 ) 基、 （a— 3 ) 基、 ( a - 4 ) 基、 （a— 5 ) 基及び （a— 6 ) 基から成る群より選択されたものであり、 Zが、 カルポキシル、 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル、 メタンスルホニルァミノ、 ェタン スルホニルァミノ、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ、 フエニルスルホニルァミノ、 ： 一フルオロフェニルスルホニルァミノ、 p—クロ口フエニルスルホニルァミノ、 o—メチル フエニルスルホニルァミノ、 p—メチルフエニルスルホニルァミノ、 p—トリフルォロメチ ルフエニルスルホニルァミノ、 o—メトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—メトキシフエ ニルスルホニルァミノ、 一ジフルォ口メトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—トリフル ォロメトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—ニトロフエニルスルホニルァミノ、 p—シァ ノフエニルスルホニルァミノ、 メタンスルホニルァミノ力ルポニル、 エタンスルホニルアミ ノカルボニル、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ力ルポニル、 フエニルスルホニルアミ ノカルポニル、 p—フルオロフェニルスルホニルァミノカルボニル、 p—クロ口フエニルス ルホニルァミノカルボニル、 o—メチルフエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—メチル フエニルスルホニルァミノカルボニル、 p—トリフルォロメチルフエニルスルホニルァミノ 力ルポニル、 o—メトキシフェニ^/スルホニルァミノ力ルポニル、 p—メトキシフエニルス ルホニルァミノ力ルポニル、 p—ジフルォロメトキシフエニルスルホニルァミノ力ルポ二 ル、 p—トリフルォロメトキシフエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—ニトロフエニル スルホニルァミノカルポニル及び p—シァノフエニルスルホニルァミノカルボニル基から成 る群より選択されたものであり、 Y is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene , 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, 1-ethylethylene, 2-ethylethylene, 1-methoxyethylene, 2-methoxyethylene, 1-fluorotrimethylene, 2- Fluorotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1-difluorotrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1 , 1-dimethyltrimethylene, 2, 2-dimethy ^ / trimethylene, 3, 3 Dimethyl Bok Rimechiren, 2, 2-GETS tilt Increment Chile down, 2-methoxy trimethylene, 3-methoxy Bok Rimechiren, 2, 2-dimethoxy trimethylolpropane Len, 3,3-dimethoxytrimethylene, (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) and (a-6) Z is a group selected from the group consisting of carboxyl, 1H-tetrazo-1-yl 5-yl, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, and phenylsulfonylamino. ,: Monofluorophenylsulfonylamino, p-chlorophenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, p-methylphenylsulfonylamino, p-trifluoromethylphenylsulfonylamino, o-methoxyphenyl Enylsulfonylamino, p-methoxyphenylsulfonylamino, difluoro mouth methoxyphenylsulfonylamino, p-trifluoromethoxyphenylsulfonyl Amino, p-nitrophenylsulfonylamino, p-cyanophenylsulfonylamino, methanesulfonylaminocarbonyl, ethanesulfonyaminocarbonyl, trifluoromethanesulfonylaminocarbonyl, phenylsulfonylaminocarbonyl, p- Fluorophenylsulfonylaminocarbonyl, p-chlorophenylsulfonylaminocarbonyl, o-methylphenylsulfonylaminocarbonyl, p-methylphenylsulfonylaminocarbonyl, p-trifluoromethylphenylsulfonylamino O-Methoxyphenyl ^ / sulfonylamino-power-lponyl, p-methoxyphenylsulfonylamino-power-lponyl, p-difluoromethoxyphenylsulfonyl-amino-power-lponyl, p-trifluoromethoxyphenylphenylsulfo Ruamino force Ruponiru are those selected from the formed Ru group of p- nitrophenyl sulfonyl § amino Cal Poni Le and p- Xia Nof thienylsulfonyl § amino group,
Dが窒素原子、 Eが炭素原子である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロヘプ夕ピリジ ン化合物又はその薬理上許容される塩。  2. The benzocycloheppyridin pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein D is a nitrogen atom and E is a carbon atom.
2 1 . Aが、 2—チアゾリル、 1 , 3 , 4—チアジアゾ一ル—2—ィル、 2—ピリジル、 2—ピリミジニル、 2—ベンゾォキサゾリル、 2—ベンゾチアゾリル、 キノリン一 2—ィ ル、 キナゾリン一 2—ィル、 4一メチル—2—チアゾリル、 4—イソプロピル一 2—チアゾ リル、 4一 t一ブチル—2—チアゾリル、 4一トリフルォロメチルー 2—チアゾリル、 5— メチル— 1， 3 , 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル、 5—イソプロピル一 1 , 3， 4—チアジ ァゾ一ルー 2—ィル、 5— t一プチルー 1 , 3， 4ーチアジアゾ一ル—2—ィル、 5—トリ フルォロメチル一 1 , 3 , 4—チアジアゾ一ルー 2—^ fル、 5 , 6—ジフルオロー 2—ピリ ジル、 5 , 6—ジクロ口— 2—ピリジル、 5 , 6—ジメチルー 2—ピリジル、 5 H— 6 , 7 —ジヒドロシクロペン夕 [b ]ピリジン一 2—ィル、 5 , 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン 一 2—ィル、 5， 6—ジフルオロー 2—ピリミジニル、 5， 6—ジクロロー 2—ピリミジニ ル、 5 , 6—ジメチルー 2—ピリミジニル、 6—トリフルォロメチル一 2—ピリミジニル、 5 H - 6 , 7—ジヒドロシクロペンタ [d]ピリミジン一 2—ィル、 5， 6 , 7 , 8—テトラ ヒドロキナゾリン一 2—ィル、 6—フルオロー 2—べンゾォキサゾリル、 5—フルオロー 2 —ベンゾォキサゾリル、 5 , 6—ジフルオロー 2—べンゾォキサゾリル、 6—クロロー 2— ベンゾォキサゾリル、 5—クロロー 2—べンゾォキサゾリル、 5， 6—ジクロロー 2—ベン ゾォキサゾリル、 5—クロ口— 6—フルオロー 2—べンゾォキサゾリル、 5—メチルー 2— ベンゾォキサゾリル、 5—シァノー 2—べンゾォキサゾリル、 5—トリフルォロメチルー 2 一べンゾォキサゾリル、 5—メチルチオ一 2—べンゾォキサゾリル、 6—フルオロー 2—ベ ンゾチアゾリル、 5—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5 , 6—ジフルオロー 2—べンゾ チアゾリル、 6—クロロー 2—べンゾチアゾリル、 5—クロ口— 2—ベンゾチアゾリル、 5 , 6—ジクロ口— 2—ベンゾチアゾリル、 5—クロ口一 6—フルオロー 2—ベンゾチアゾ リル、 5—メチルー 2—ベンゾチアゾリル、 5—シァノ— 2—べンゾチアゾリル、 5—トリ フルォロメチル— 2—べンゾチアゾリル、 5—メチルチオ一 2—ベンゾチアゾリル、 5—フ ルォロキノリン一 2—ィル、 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 7一フルォロキノリンー 2 —ィル、 5—クロ口キノリン一 2—ィル、 6—クロ口キノリン一 2—ィル、 7—クロ口キノ リン一 2—ィル、 7—メチルキノリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメチルキノリン一 2— ィル、 7—メトキシキノリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキノリン— 2—ィル、 7 一トリフルォロメトキシキノリン一 2—^ Γル、 5 , 7—ジフルォロキノリン _ 2—ィル、 6， 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 5 , 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル、 6 , 7— ジクロロキノリン一 2—ィル、 5—クロ口一 7—フルォロキノリン一 2 Γル、 6—クロ口 — 7—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロ口一 5—フルォロキノリン一 2—ィル、 7— クロロー 6—フルォロキノリンー 2一^ fル、 7—クロロー 6—シァノキノリン一 2—ィル、 7—シァノー 6—フルォロキノリンー 2—ィル、 6—フルオロー 7—トリフルォロメチルキ ノリンー 2—ィル、 5 , 6 , 7—トリフルォロキノリン一 2—ィル、 5—フルォロキナゾリ ンー 2—ィル、 6—フルォロキナゾリン— 2—ィル、 7—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 5—クロ口キナゾリンー2—ィル、 6—クロ口キナゾリンー2 fル、 7—クロロキナゾリ ンー 2—^ Tル、 7—メチルキナゾリン— 2—ィル、 7 _トリフルォロメチルキナゾリンー 2 —ィル、 7—メトキシキナゾリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキナゾリン一 2—ィ ル、 7—トリフルォロメトキシキナゾリン一 2—^ Γル、 5， 7—ジフルォロキナゾリン— 2 —ィル、 6 , 7—ジフルォロキナゾリン— 2—ィル、 5 , 7—ジクロロキナゾリン一 2—ィ ル、 6， 7—ジクロ口キナゾリン— 2—ィル、 5—クロ口— 7—フルォロキナゾリン一 2— ィル、 6—クロロー 7—フルォロキナゾリン一 2—^ Γル、 7—クロロー 5—フルォロキナゾ リン一 2—ィル、 7—クロ口一 6—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 7—クロロー 6—シァ ノキナゾリン一 2—ィル、 7—シァノ一 6—フルォロキナゾリン一 2—ィル、 6—フルォロ 一 7—トリフルォロメチルキナゾリン— 2—ィル及び 5 , 6 , 7—トリフルォロキナゾリン 一 2—ィル基から成る群より選択されたものであり、 2 1. A is 2-thiazolyl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, quinoline-2-i Quinazoline-1-yl, 4-methyl-2-thiazolyl, 4-isopropyl-12-thiazolyl, 4-t-butyl-2-thiazolyl, 4-trifluoromethyl-2-thiazolyl, 5-methyl- 1,3,4-thiadiazoyl 2-yl, 5-isopropyl-1, 3,4-thiaziazolo-2-yl, 5-t-butyl-1,3,4-thiadiazo-2-yl 1,2-difluoro-2-pyridyl, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro-2,3-pyridyl, 5,6-dimethyl-2 —Pyridyl, 5 H—6,7—dihydrocyclopentene [b] pyridin-2-yl, 5, 6, 7, 8— Trahydroquinoline 1-2-yl, 5,6-difluoro-2-pyrimidinyl, 5,6-dichloro-2-pyrimidinyl, 5,6-dimethyl-2-pyrimidinyl, 6-trifluoromethyl-12-pyrimidinyl, 5H -6,7-dihydrocyclopenta [d] pyrimidine-1-yl, 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-12-yl, 6-fluoro-2-benzoxazolyl, 5-fluoro-2-benzozo Xazozolyl, 5,6-difluoro-2-benzozoxazolyl, 6-chloro-2-benzobenzoxazolyl, 5-chloro-2-benzozoxazolyl, 5,6-dichloro-2-ben Zoxoxazolyl, 5-chloro-opening, 6-fluoro-2-benzozoxazolyl, 5-methyl-2-benzobenzoxazolyl, 5-cyano-2-benzoxazolyl, 5-trifluoromethyl-2-benzoxazolyl, 5-methylthio-1 —Benzoxazolyl, 6-Fluoro-2-benzothiazolyl, 5-Fluoro-2-benzothiazolyl, 5,6-Difluoro-2-benzothiazolyl, 6-Chloro-2-benzothiazolyl, 5-Chloro-2-benzothiazolyl, 5 , 6-Dichloro mouth 2-benzothiazolyl, 5-Chloro 6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-methyl-2-benzothiazolyl, 5-cyano-2-benzothiazolyl, 5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl, 5 —Methylthio-2-benzothiazolyl, 5-fluoroquinoline-1-yl, 6-fur Loquinoline 1-2-yl, 7-Fluoroquinoline 2-yl, 5- Black quinoline 1-2-yl, 6-Black quinoline 1-2-yl, 7-Black quinoline 1- 7-Methylquinoline 1-2-yl, 7-Trifluoromethylquinoline 1-2-yl, 7-Methoxyquinoline 1-2-yl, 7-Difluoromethoxyquinoline-2-yl, 7 1-Trifluoromethoxyquinoline 1-2- ^ 、, 5,7-Difluoroquinoline_2-2-yl, 6,7-Difluoroquinoline 1-2-yl, 5,7-Dichloroquinoline 1-2 —Yl, 6, 7—dichloroquinoline-1-yl, 5-chloro-1,7-fluoroquinoline 1-2, 6-chloro—7—fluoroquinoline-1-yl, 7—chloro-1,5- Fluoroquinoline 1-2-yl, 7-Chloro-6-Fluoroquinoline-21-f, 7-Chloro-6-cyanoquinoline 1-2 7-cyano 6-fluoroquinoline-2-yl, 6-fluoro-7-trifluoromethylquinoline-2-yl, 5, 6, 7-trifluoroquinoline-1-yl, 5 —Fluoroquinazoline 2-yl, 6—Fluoroquinazoline—2-yl, 7—Fluoroquinazoline-1-yl, 5-black quinazoline-2-yl, 6—black quinazoline-2 f 7-Chloroquinazoline-2- ^ T, 7-Methylquinazoline-2-yl, 7_Trifluoromethylquinazoline-2-yl, 7-Methoxyquinazoline-1-yl, 7-Difluoromethoxy Quinazoline-1-yl, 7-trifluoromethoxyquinazoline-1- ^ 2, 5,7-difluoroquinazoline-2-yl, 6,7-difluoroquinazoline-2-yl, 5 , 7-Dichloroquinazoline-1-yl, 6,7-Dichloroquinazoline-2--2-yl 7-Fluoroquinazoline 1-2-yl, 6-Chloro-7-Fluoroquinazoline 1-2-yl, 7-Chloro-5-Fluoroquinazoline 1-2-yl, 7- 6-Fluoroquinazoline 1-yl, 7-Chloro 6-cyanoquinazoline 1-yl, 7-Cyano 6-fluoroquinazoline 1-yl, 6-Fluoro 1 7- Trifluoromethylquinazoline- selected from the group consisting of 2-yl and 5,6,7-trifluoroquinazoline-12-yl groups,
Bが、 式— C H- C H—又は式— C H 2 〇一であり、 B is the formula—CH—CH— or the formula—CH 2 〇,
が、 酸素原子又は硫黄原子であり、  Is an oxygen atom or a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 フルォロ メチレン、 ジフルォロメチレン、 1—フルォロエチレン、 2—フルォロエチレン、 1 , 1— ジフルォロェチレン、 2 , 2—ジフルォロエチレン、 ェチリデン、 1—メチルエチレン、 2 一メチルエチレン、 1 , 1—ジメチルエチレン、 2 , 2—ジメチルエチレン、 1ーェチルェ チレン、 2—ェチルエチレン、 1ーメトキシェチレン、 2—メトキシエチレン、 1—フルォ ロトリメチレン、 2—フルォロトリメチレン、 3—フルォロトリメチレン、 1 , 1—ジフル ォロトリメチレン、 2 , 2—ジフルォロトリメチレン、 3 , 3—ジフルォロトリメチレン、 1—メチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1 , 1ージメチルトリメチレン、 2， 2—ジメチルトリメチレン、 3 , 3—ジメチルトリメチレン、 2 , 2—ジェチルトリメチレ ン、 2—メトキシトリメチレン、 3—メトキシトリメチレン、 2， 2—ジメトキシトリメチ レン、 3， 3—ジメトキシトリメチレン、 （a— 1 ) 基、 （a— 2 ) 基、 （a— 3 ) 基、 ( a— 4 ) 基、 （a— 5 ) 基及び （a— 6 ) 基から成る群より選択されたものであり、 Zが、 カルポキシル、 1 H—テトラゾールー 5—ィル、 メタンスルホニルァミノ、 ェタン スルホニルァミノ、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ、 フエニルスルホニルァミノ、 p 一フルオロフェニルスルホニルァミノ、 p—クロ口フエニルスルホニルァミノ、 o—メチル フエニルスルホニルァミノ、 一メチルフエニルスルホニルァミノ、 p—トリフルォロメチ ルフエニルスルホニルァミノ、 o—メトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—メトキシフエ ニルスルホニルァミノ、 p—ジフルォロメトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—トリフル ォロメトキシフエニルスルホニルァミノ、 p—ニトロフエニルスルホニルァミノ、 p—シァ ノフエニルスルホニルァミノ、 メタンスルホニルァミノ力ルポニル、 エタンスルホニルアミ ノカルボニル、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ力ルポニル、 フエニルスルホニルアミ ノカルポニル、 p一フルオロフェニルスルホニルァミノカルボニル、 p—クロ口フエニルス ルホニルァミノ力ルポニル、 o—メチルフエニルスルホニルァミノカルボニル、 p—メチル フエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—トリフルォロメチルフエニルスルホニルァミノ 力ルポニル、 o—メトキシフエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—メトキシフエニルス ルホニルァミノ力ルポニル、 p—ジフルォロメトキシフエニルスルホニルァミノ力ルポ二 ル、 p—トリフルォロメトキシフエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 p—二卜口フエニル スルホニルァミノカルボニル及び p _シァノフエニルスルホニルァミノカルボニル基から成 る群より選択されたものであり、 Y is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene , 1—methylethylene, 2 1-methylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, 1-ethylethylene, 2-ethylethylene, 1-methoxyethylene, 2-methoxyethylene, 1-fluorotrimethylene, 2-fluorotrimethylene, 3 —Fluorotrimethylene, 1, 1-difluorotrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene , 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, 2,2-getyltrimethylene, 2-methoxytrimethylene, 3-methoxytrimethylene, 2,2-dimethoxytrimethylene, 3-dimethoxytrimethylene, (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) and (a-6) Z is carboxyl, 1 H-tetrazol-5-yl, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, phenylsulfonylamino, p-fluoro Phenylsulfonylamino, p-chlorophenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, monomethylphenylsulfonylamino, p-trifluoromethylsulfenylamino, o-methoxyphenylsulfonylamino, p-methoxyphenylsulfonylamino, p-difluoromethoxyphenylsulfonylamino, p-trifluoromethoxyphenylsulfonylamino, p-nitrophenylsulfonylamino, p-cyanophenylsulfonylamino, Methanesulfonylaminoaminopropyl, Tansulfonylaminocarbonyl, trifluoromethanesulfonylaminocarbonyl, phenylsulfonylaminocarbonyl, p-fluorophenylsulfonylaminocarbonyl, p-chlorophenylsulfonylaminocarbonyl, o-methylphenylsulfonylaminocarbonyl, p —Methylphenylsulfonylaminopropyl, p-trifluoromethylphenylsulfonylaminopropyl, o-methoxyphenylsulfonylaminopropyl, p-methoxyphenylsulfonylaminopropyl, p-difluoromethoxy Phenylsulfonylaminocarbonyl, p-trifluoromethoxyphenylsulfonylaminocarbonyl, p-diphenylphenylsulfonylaminocarbonyl and p_cyanophenylsulfonylaminocarbonyl RaNaru Ru has been selected from the group,
Dが炭素原子、 Eが窒素原子である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロヘプ夕ピリジ ン化合物又はその薬理上許容される塩。  2. The benzocycloheppyridin pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein D is a carbon atom and E is a nitrogen atom.
2 2 . Aが、 2—ピリジル、 2—べンゾチアゾリル、 キノリン一 2—ィル、 5 , 6—ジフ ルォ口— 2—ピリジル、 5， 6—ジクロ口一 2—ピリジル、 5 , 6—ジメチルー 2—ピリジ ル、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロキノリン一 2 fル、 6—フルオロー 2—ベンゾチアゾ リル、 5—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5 , 6—ジフルオロー 2—べンゾチアゾリ ル、 6—クロロー 2—ベンゾチアゾリル、 5—クロ口一 2—べンゾチアゾリル、 5 , 6—ジ クロ口— 2—べンゾチアゾリル、 5—クロロー 6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル、 5― メチルー 2—べンゾチアゾリル、 5—シァノ— 2—べンゾチアゾリル、 5—トリフルォロメ チル— 2—べンゾチアゾリル、 5—メチルチオ— 2—べンゾチアゾリル、 5—フルォロキノ リン一 2—ィル、 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリン〜 2—ィル、 5 一クロ口キノリン一 2—ィル、 6—クロ口キノリン一 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2— ィル、 7—メチルキノリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメチルキノリン一 2—ィル、 7— メトキシキノリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキノリン一 2—ィル、 7—トリフル ォロメトキシキノリン一 2—ィル、 5 , 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6 , 7—ジフ ルォロキノリン一 2—ィル、 5 , 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル、 6 , 7—ジクロ口キノ リン一 2—ィル、 5一クロロー 7—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—クロロー 7—フルォ 口キノリン一 2—ィル、 7—クロ口一 5—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロロー 6— フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロロー 6—シァノキノリン _ 2—ィル、 7—シァノー 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—フルオロー 7—トリフルォロメチルキノリン一 2— ィル及び 5 , 6 , 7—トリフルォロキノリン一 2—ィル基から成る群より選択されたもので あり、 2 2. A is 2-pyridyl, 2-benzothiazolyl, quinolin-1-yl, 5,6-difluoro mouth-2-pyridyl, 5,6-dichloromouth 2-pyridyl, 5,6-dimethyl- 2-pyridyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinoline 12 f, 6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-fluoro-2-benzothiazolyl, 5,6-difluoro-2-benzothiazolyl, 6-chloro- 2-benzothiazolyl, 5-chloro-2-benzothiazolyl, 5,6-dichloro-2-benzothioazolyl, 5-chloro-6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5-methyl-2-benzothiazolyl, 5-cyano-2 —Venzothiazolyl, 5—trifluoromethyl—2—Venzothiazolyl, 5-methylthio—2-Benzothiazolyl, 5-Fluoroquino Phosphorus 2-yl, 6-Fluoroquinoline 1-2-yl, 7-Fluoroquinoline to 2-yl, 5-chloroquinoline 1-2-yl, 6-chloroquinoline 1-2-yl, 7-chloro Mouth quinoline 1-2-yl, 7-methylquinoline 1-2-yl, 7-trifluoromethylquinoline 1-2-yl, 7-methoxyquinoline 1-2-yl, 7-difluoromethoxyquinoline 1-2 -Yl, 7-trifluoromethoxyquinoline-2-yl, 5,7-difluoroquinoline-1-yl, 6,7-difluoroquinoline-1-yl, 5,7-dichloroquinoline 1,2-yl, 6,7-dichloro mouth quinoline 1-2-yl, 5-chloro-7-fluoroquinoline-1-yl, 6-chloro-7-fluoro mouth quinoline 1-2-yl, 7-clo mouth One 5-fluoroquinoline 1-2-yl, 7-chloro-6-Fluoroquinoline 1-2-yl, 7-chloro 6-cyanoquinoline_2-yl, 7-cyano 6-fluoroquinoline-1-yl, 6-fluoro-7-trifluoromethylquinoline-12-yl and 5,6,7-trifluoroquinoline-1 2- Selected from the group consisting of
Bが、 式— C H = C H—又は式一 C H 2 O—であり、 B is the formula — CH = CH— or the formula CH 2 O—,
ΎΛ 、 硫黄原子であり、  ΎΛ is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 フルォロメチレン、 ジフルォロメチレン、 1 —フルォロエチレン、 2—フルォロエチレン、 1 , 1ージフルォロエチレン、 2 , 2—ジフ ルォロエチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 1一フルォロト リメチレン、 2—フルォロトリメチレン、 3—フルォロトリメチレン、 1， 1ージフルォロ トリメチレン、 2 , 2—ジフルォロトリメチレン、 3， 3—ジフルォロトリメチレン、 1一 メチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1 , 1—ジメチルトリメチレン、 2 , 2— ジメチルトリメチレン、 3 , 3—ジメチルトリメチレン、 （a— 4 ) 基、 ( a - 5 ) 基及び ( a— 6 ) 基から成る群より選択されたものであり、  Y is methylene, ethylene, trimethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1—fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1 difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methyl Ethylene, 1-fluorotrimethylene, 2-fluorotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1-difluorotrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene , 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, (a-4) group, (a-5) group and (a-6) Selected from the group consisting of
Zが、 カルポキシル、 1 H—テトラゾールー 5—ィル、 メタンスルホニルァミノ、 トリフ ルォロメタンスルホニルァミノ、 フエニルスルホニルァミノ、 o—メチルフエニルスルホニ ルァミノ、 p _メチルフエニルスルホニルァミノ、 メタンスルホニルァミノ力ルポニル、 ト リフルォロメタンスルホニルァミノ力ルポニル、 フエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 o 一メチルフエニルスルホニルァミノ力ルポ二ル及ぴ p—メチルフエニルスルホニルァミノ力 ルポニル基から成る群より選択されたものであり、  Z is carboxyl, 1 H-tetrazole-5-yl, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, phenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, p_methylphenylsulfonylamino, Methanesulfonylaminopropyl, trifluoromethanesulfonylaminopropyl, phenylsulfonylaminopropyl, o-methylphenylsulfonylaminopropyl and p-methylphenylsulfonylaminopropyl Selected from the group consisting of
Dが窒素原子、 Eが炭素原子である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシク口ヘプ夕ピリジ ン化合物又はその薬理上許容される塩。.  3. The benzocyclyl heptane pyridin compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein D is a nitrogen atom and E is a carbon atom. .
2 3 . Aが、 2—ピリジル、 2—ベンゾチアゾリル、 キノリン— 2—ィル、 5， 6—ジフ ルオロー 2—ピリジル、 5 , 6—ジクロロー 2—ピリジル、 5 , 6—ジメチルー 2—ピリジ ル、 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 6—フルオロー 2—ベンゾチァゾ リル、 5—フルオロー 2—べンゾチアゾリル、 5 , 6—ジフルオロー 2—ベンゾチアゾリ ル、 6—クロ口一 2—べンゾチアゾリル、 5—クロロー 2—ベンゾチアゾリル、 5 , 6—ジ クロ口一 2—べンゾチアゾリル、 5—クロロー 6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル、 5— メチルー 2—べンゾチアゾリル、 5—シァノー 2—ベンゾチアゾリル、 5—トリフルォロメ チルー 2—べンゾチアゾリル、 5—メチルチオ一 2—べンゾチアゾリル、 5—フルォロキノ リン一 2—ィル、 6—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリン一 2—ィル、 5 —クロ口キノリン一 2—ィル、 6—クロ口キノリン一 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2— ィル、 7—メチルキノリン一 2—ィル、 7—トリフルォロメチルキノリンー 2—ィル、 7— メトキシキノリン一 2—ィル、 7—ジフルォロメトキシキノリン一 2—ィル、 7—トリフル ォロメトキシキノリン一 2—ィル、 5 , 7—ジフルォロキノリン一 2 fル、 6， 7—ジフ ルォロキノリン一 2—ィル、 5 , 7—ジクロロキノリン一 2—^ fル、 6 , 7—ジクロロキノ リン一 2—ィル、 5—クロロー 7—フルォロキノリン一 2—ィル、 6—クロ口一 7—フルォ 口キノリン一 2—ィル、 7—クロ口— 5—フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロ口一 6— フルォロキノリン一 2—ィル、 7—クロロー 6—シァノキノリン一 2一^ Γル、 7—シァノー 6—フルォロキノリンー 2—ィル、 6—フルオロー 7—トリフルォロメチルキノリン一 2— ィル及び 5 , 6 , 7—トリフルォロキノリン一 2—ィル基から成る群より選択されたもので あり、 23. A is 2-pyridyl, 2-benzothiazolyl, quinoline-2-yl, 5,6-difluoro-2-pyridyl, 5,6-dichloro-2-pyridyl, 5,6-dimethyl-2-pyridyl, 5,6,7,8-Tetrahydroquinoline-12-yl, 6-Fluoro-2-benzothiazolyl, 5-Fluoro-2-benzothiazolyl, 5,6-Difluoro-2-benzothiazolyl, 6-Cross 1-2-B Benzothiazolyl, 5-chloro-2-benzothiazolyl, 5,6-dichloro-2-benzothiazolyl, 5-chloro-6-fluoro-2-benzothiazolyl, 5- Methyl-2-benzothiazolyl, 5-cyano 2-benzothiazolyl, 5-trifluoromethylyl-2-benzothiazolyl, 5-methylthio-1-benzothiazolyl, 5-fluoroquinoline 1-2-yl, 6-fluoroquinoline 1-2-yl, 7-Fluoroquinoline 1-2-yl, 5-Black quinoline 1-2-yl, 6-Black quinoline 1-2-yl, 7-Chloroquinoline 1-2-yl, 7-Methylquinoline 1-2- 7-Trifluoromethylquinoline-2-yl, 7-Methoxyquinoline-1-yl, 7-Difluoromethoxyquinoline-2-yl, 7-Trifluoromethoxyquinoline-1-yl , 5,7-Difluoroquinoline-1-2 f, 6,7-Difluoroquinoline-1-2-yl, 5,7-Dichloroquinoline-1-2- ^ f, 6,7-Dichloroquinoline-1-2-yl , 5-chloro-7-fluor Quinoline 1-2-yl, 6-Black mouth 7-Fluo mouth Quinoline 1-2-yl, 7-Black mouth 5-Fluoroquinoline 1-2-yl, 7-Black mouth 6-Fluoroquinoline 1-2-yl 7-chloro-6-cyanoquinoline-l-yl, 7-cyano 6-fluoroquinoline-2-yl, 6-fluoro-7-trifluoromethylquinoline-l-yl and 5,6,7 Selected from the group consisting of trifluoroquinoline-l-yl groups;
Bカ^ 式一 C H = C H—又は式一 C H 2 0—であり、 B Ca ^ wherein one CH = CH- or a formula one CH 2 0-,
が、 硫黄原子であり、  Is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 フルォロメチレン、 ジフルォロメチレン、 1 一フルォロエチレン、 2—フルォロエチレン、 1， 1—ジフルォロエチレン、 2， 2—ジフ ルォロエチレン、 ェチリデン、 1—メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 1一フルォロト リメチレン、 2—フルォロトリメチレン、 3—フルォロトリメチレン、 1 , 1—ジフルォロ トリメチレン、 2， 2—ジフルォロトリメチレン、 3， 3—ジフルォロトリメチレン、 1一 メチルトリメチレン、 2—メチリレトリメチレン、 1 , 1—ジメチルトリメチレン、 2 , 2— ジメチルトリメチレン、 3 , 3—ジメチルトリメチレン、 （a— 4 ) 基、 （a— 5 ) 基及ぴ ( a - 6 ) 基から成る群より選択されたものであり、  Y is methylene, ethylene, trimethylene, fluoromethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methyl Ethylene, 1-fluorotrimethylene, 2-fluorotrimethylene, 3-fluorotrimethylene, 1,1-difluorotrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 3,3-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene Methylene, 2-methylethyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, (a-4) group, (a-5) group and (a -6) is selected from the group consisting of:
Z力 カルボキシル、 1 H—テトラゾールー 5—ィル、 メタンスルホニルァミノ、 トリフ ルォロメタンスルホニルァミノ、 フエニルスルホニルァミノ、 o—メチルフエニルスルホニ ルァミノ、 p—メチルフエニルスルホニルァミノ、 メタンスルホニルァミノ力ルポニル、 ト リフルォロメタンスルホニルァミノ力ルポニル、 フエニルスルホニルァミノ力ルポニル、 o —メチルフエニルスルホニルァミノカルボニル及び p—メチルフエニルスルホニルアミノ力 ルポニル基から成る群より選択されたものであり、  Z force Carboxyl, 1 H-tetrazole-5-yl, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, phenylsulfonylamino, o-methylphenylsulfonylamino, p-methylphenylsulfonylamino, methane Selected from the group consisting of sulfonylamino-capillon, trifluoromethanesulfonylamino-capton, phenylsulfonylamino-capton, o-methylphenylsulfonylaminocarbonyl, and p-methylphenylsulfonylamino-capton. And
Dが炭素原子、 Eが窒素原子である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロヘプ夕ピリジ ン化合物又はその薬理上許容される塩。  2. The benzocycloheppyridin pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein D is a carbon atom and E is a nitrogen atom.
2 4 . Aが、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリン 一 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 6 , 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6， 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル及び 7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィル基 から成る群より選択されたものであり、 Bが、 式一 CH = CH—又は式— CH2 0—であり、 24. A is 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl, 7-fluoroquinoline-12-yl, 7-chloroquinoline-12-yl, 6,7-difluoroquinoline Selected from the group consisting of i-2-yl, 6,7-dichroquinoline-12-yl and 7-chloro-6-fluoroquinoline-12-yl groups, B is the formula CH = CH— or the formula—CH 2 0—,
Xが、 硫黄原子であり、  X is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ジフルォロメチレン、 1—フルォロェチレ ン、 2—フルォロエチレン、 1, 1ージフルォロエチレン、 2, 2—ジフルォロエチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチルエチレン、 2， 2—ジフルォロトリメチレ ン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1， 1—ジメチルトリメチレン、 2, 2—ジメチルトリメチレン、 3, 3—ジメチルトリメチレン及び （a— 5) 基から成る 群より選択されたものであり、  Y is methylene, ethylene, trimethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2- Methylethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene and ( a— selected from the group consisting of:
Zが、 カルボキシル、 メタンスルホニルァミノ、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ、 メタンスルホニルァミノカルポニル及びトリフルォロメ夕ンスルホニルァミノ力ルポニル基 力 成る群より選択されたものであり、  Z is selected from the group consisting of carboxyl, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, methanesulfonylaminocarbonyl, and trifluoromethanesulfonylaminoamino group;
Dが窒素原子、 Eが炭素原子である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロヘプ夕ピリジ ン化合物又はその薬理上許容される塩。  2. The benzocycloheppyridin pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein D is a nitrogen atom and E is a carbon atom.
25. Aが、 5, 6， 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリン —2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 6， 7—ジフルォロキノリン— 2—ィル、 25. A is 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline-1-yl, 7-fluoroquinoline-2-yl, 7-chloroquinoline-12-yl, 6,7-difluoroquinoline 2--
6， 7—ジクロロキノリン一 2—ィル及び 7—クロ口一 6—フルォロキノリン一 2—^ fル基 から成る群より選択されたものであり、 Selected from the group consisting of 6,7-dichloroquinoline-12-yl and 7-chloro-6-fluoroquinoline-12- ^ f;
Bが、 式一 CH=CH—又は式— CH2 O—であり、 B is of the formula CH = CH— or the formula — CH 2 O—,
Xが、 硫黄原子であり、  X is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 卜リメチレン、 ジフルォロメチレン、 1—フルォロェチレ ン、 2—フルォロエチレン、 1， 1ージフルォロエチレン、 2, 2—ジフルォロエチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2ーメチリレエチレン、 2, 2—ジフルォロトリメチレ ン、 1—メチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1, 1ージメチルトリメチレン、 2, 2—ジメチルトリメチレン、 3, 3—ジメチルトリメチレン及び （a— 5) 基から成る 群より選択されたものであり、  Y is methylene, ethylene, trimethylene, difluoromethylene, 1-fluoroethylene, 2-fluoroethylene, 1,1-difluoroethylene, 2,2-difluoroethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2 1-methyltrimethylene, 2,2-difluorotrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene And (a-5) groups selected from the group consisting of:
Zが、 カルポキシル、 メタンスルホニルァミノ、 トリフルォロメタンスルホニルァミノ、 メ夕ンスルホニルァミノカルポニル及びトリフルォロメ夕ンスルホニルァミノ力ルポニル基 から成る群より選択されたものであり、  Z is selected from the group consisting of carboxyl, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, mesulfonylaminocarbonyl and trifluoromethanesulfonylaminoamino, and
Dが炭素原子、 Eが窒素原子である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロヘプ夕ピリジ ン化合物又はその薬理上許容される塩。  2. The benzocycloheppyridin pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein D is a carbon atom and E is a nitrogen atom.
26. Aが、 5, 6, 7， 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリン —2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6, 7—ジクロロキノリン一 2—ィル及び 7—クロ口一 6—フルォロキノリン一 2—ィル基 力、ら成る群より選択されたものであり、  26. A is 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-yl, 7-fluoroquinoline-2-yl, 7-chloroquinoline-2-yl, 6,7-difluoroquinoline 2-yl, 6,7-dichloroquinoline-1-yl and 7-chloro-6-fluoroquinoline-2-yl, selected from the group consisting of:
Bが、 式一 CH=CH—又は式—CH2 〇—であり、 B is the formula CH = CH— or the formula —CH 2 〇—,
が、 硫黄原子であり、 Y力^ メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチ ルエチレン及び （a— 5) 基から成る群より選択されたものであり、 Is a sulfur atom, Y force ^ is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene and (a-5) groups;
Zが、 力ルポキシル基であり、  Z is a lipoxyl group,
Dが窒素原子、 Eが炭素原子である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロヘプ夕ピリジ ン化合物又はその薬理上許容される塩。  2. The benzocycloheppyridin pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein D is a nitrogen atom and E is a carbon atom.
2 7. Aが、 5, 6， 7， 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリン 一 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6, 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル及び 7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィル基 から成る群より選択されたものであり、  2 7. A is 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline 1-2-yl, 7-fluoroquinoline 12-yl, 7-chloroquinoline 1-2-yl, 6,7-difluoroquinoline Selected from the group consisting of 1-2-yl, 6,7-dichroquinoline-12-yl and 7-chloro-6-fluoroquinoline-12-yl groups,
Bが、 式一 CH=CH—又は式一 CH2 O—であり、 B is a formula of CH = CH— or a formula of CH 2 O—,
Xが、 硫黄原子であり、  X is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ェチリデン、 1—メチルエチレン、 2—メチ ルエチレン ¾び （a— 5) 基から成る群より選択されたものであり、  Y is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene and (a-5) groups;
Zが、 力ルポキシル基であり、  Z is a lipoxyl group,
Dが炭素原子、 Eが窒素原子である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロヘプ夕ピリジ ン化合物又はその薬理上許容される塩。  2. The benzocycloheppyridin pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein D is a carbon atom and E is a nitrogen atom.
28. Aが、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリン - 2 Tル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6, 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル及ぴ 7—クロ口一 6—フルォロキノリン一 2—ィル基 から成る群より選択されたものであり、  28. A is 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-yl, 7-fluoroquinoline-2T, 7-chloroquinoline-2-yl, 6,7-difluoroquinoline-1 2 Selected from the group consisting of —yl, 6,7—dichroquinoline 1-2-yl and 7—chloro-6-fluoroquinoline-12-yl;
Bが、 式— CH=CH—又は式一 CH2 O—であり、 B is the formula —CH = CH— or the formula CH 2 O—,
Xが、 硫黄原子であり、  X is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ェチリデン、 1—メチルエチレン、 2—メチ ルエチレン及び （a— 5) 基から成る群より選択されたものであり、  Y is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene and the group (a-5);
Zが、 d — C4 アルキル基；ベンジル基； C2 — C5 アルカノィルォキシ基で置換され た 一 C2 アルキル基； (C1 一 C4 アルコキシ） カルポニルォキシ基で置換された ( ェ -C2 アルキル基；及び （5—メチルー 2—ォキソ— 1, 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ チル基から成る群より選択された保護基で保護ざれた力ルポキシル基であり、 Z is, d - C 4 alkyl group; a benzyl group; C 2 - C 5 alkanoyloxy Noi Ruo carboxymethyl one C 2 alkyl group substituted with a group; substituted with (C 1 one C 4 alkoxy) Karuponiruokishi group (E - C 2 alkyl groups; and (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-141-yl) propyloxyl groups protected with a protecting group selected from the group consisting of methyl groups;
Dが窒素原子、 Eが炭素原子である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロヘプ夕ピリジ ン化合物又はその薬理上許容される塩。  2. The benzocycloheppyridin pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein D is a nitrogen atom and E is a carbon atom.
29. Aが、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリン 一 2—ィル、 7—クロ口キノリンー2—ィル、 6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 6 , 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル及び 7—クロ口一 6—フルォロキノリンー 2—ィル基 から成る群より選択されたものであり、  29. A is 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl, 7-fluoroquinoline-12-yl, 7-chloroquinoline-2-yl, 6,7-difluoroquinoline-1 2 Selected from the group consisting of —yl, 6,7-dichroquinoline-2-yl and 7-chloro-6-fluoroquinoline-2-yl group,
Bが、 式— CH=CH—又は式一 CH2 〇—であり、 B is the formula — CH = CH— or the formula CH 2 〇—,
Xが、 硫黄原子であり、 Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチ ルエチレン及び （a— 5) 基から成る群より選択されたものであり、 X is a sulfur atom, Y is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene and the group (a-5);
Zが、 — C4 アルキル基；ベンジル基； C2 — C5 アルカノィルォキシ基で置換され た d — C2 アルキル基； (Cl 一 C4 アルコキシ） カルポニルォキシ基で置換された —C2 アルキル基；及び （5—メチルー 2—ォキソ一 1, 3〜ジォキソレン一 4—ィル） メ チル基から成る群より選択された保護基で保護ざれた力ルポキシル基であり、 Z is, - C 4 alkyl group; a benzyl group; C 2 - C 5 alkanoyloxy Noi Ruo carboxymethyl substituted with group d - C 2 alkyl group; (C l one C 4 alkoxy) Karuponiruokishi -C 2 which is substituted with a group Alkyl group; and (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-14-yl), a lipoxyl group protected with a protecting group selected from the group consisting of a methyl group;
Dが炭素原子、 Eが窒素原子である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロへプタピリジ ン化合物又はその薬理上許容される塩。  2. The benzocycloheptapyridin compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein D is a carbon atom and E is a nitrogen atom.
30. Aが、 5， 6, 7， 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリン 一 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル、 30. A is 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl, 7-fluoroquinoline-12-yl, 7-chloroquinoline-12-yl, 6,7-difluoroquinoline-1 2--
6， 7—ジクロ口キノリンー 2—ィル及び 7—クロロー 6—フルォロキノリン— 2—ィル基 力、ら成る群より選択されたものであり、 6, 7-dichroquinoline-2-yl and 7-chloro-6-fluoroquinoline-2-yl base, selected from the group consisting of:
Bが、 式一 CH=CH—又は式一 CH2 0—であり、 B is a formula of CH = CH— or a formula of CH 20 —,
が、 硫黄原子であり、  Is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ェチリデン、 1—メチルエチレン、 2—メチ ルエチレン及び (a— 5) 基から成る群より選択されたものであり、  Y is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, 1-methylethylene, 2-methylethylene and the group (a-5);
Zが、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 ァセトキシメチ ル、 1ーァセトキシェチル、 ビバロイル才キシメチル及び 1ーピバロィルォキシ工チル基か ら成る群より選択された保護基で保護ざれたカルボキシル基であり、  Z is a protecting group selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, acetoxmethyl, 1-acetoxityl, vivaloyl xymethyl and 1-pivaloyloxymethyl A protected carboxyl group,
Dが窒素原子、 Eが炭素原子である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロヘプ夕ピリジ ン化合物又はその薬理上許容される塩。  2. The benzocycloheppyridin pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein D is a nitrogen atom and E is a carbon atom.
31. Aが、 5， 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル、 7—フルォロキノリン 一 2—ィル、 7—クロ口キノリン一 2—ィル、 6, 7—ジフルォロキノリン一 2—^ Γル、 6, 7—ジクロ口キノリン一 2—ィル及び 7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィル基 から成る群より選択されたものであり、  31. A is 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl, 7-fluoroquinoline-12-yl, 7-chloroquinoline-12-yl, 6,7-difluoroquinoline-1 Selected from the group consisting of 2 — ^-pyr, 6,7-dichroquinoline-12-yl and 7-chloro-6-fluoroquinoline-12-yl groups,
Bが、 式一 CH=CH—又は式一 CH2 0—であり、 B is a formula of CH = CH— or a formula of CH 20 —,
が、 硫黄原子であり、  Is a sulfur atom,
Yが、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 ェチリデン、 1一メチルエチレン、 2—メチ ルエチレン及ぴ （a— 5) 基から成る群より選択されたものであり、  Y is selected from the group consisting of methylene, ethylene, trimethylene, ethylidene, monomethylethylene, 2-methylethylene and (a-5) groups;
メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 ァセトキシメチ ル、 1ーァセトキシェチル、 ピバロィルォキシメチル及び 1—ピバロイルォキシェチル基か ら成る群より選択された保護基で保護ざれた力ルポキシル基であり、  Protected with a protecting group selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, acetoxmethyl, 1-acetoxityl, pivaloyloxymethyl and 1-pivaloyloxetyl Is a broken lipoxyl group,
Dが炭素原子、 Eが窒素原子である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシクロへプタピリジ ン化合物又はその薬理上許容される塩。 '  2. The benzocycloheptapyridin compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein D is a carbon atom and E is a nitrogen atom. '
32. ベンゾシクロヘプ夕ピリジン化合物が、 32. The benzocycloheptan pyridine compound is
2— { 〔7— 〔 (E) 一 2— (6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5 H—べンゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 チォ } —2—メチ ル酢酸、 2— {[7— [(E) 1 2— (6,7—difluoroquinoline 1 2-yl) ethenyl] 1 5 H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] pyridin-5-yl] thio} —2-methylacetic acid,
3— { 〔7— 〔 （E) — 2— （6, 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5 H—ベンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 チォ } プロピオン 酸、  3— {[7— [(E) — 2— (6,7-difluoroquinoline-1-yl) ethenyl] 1 5 H-benzo [4,5] cyclohept [1,2—b] pyridine 1-yl] thio} propionic acid,
3— { [7— 〔 (E) 一 2— (6， 7—ジフルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5 H—べンゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル] チオメチル} シク 口プロパン酢酸、  3— {[7— [(E) 1 2— (6,7—difluoroquinoline 1 2—yl) ethenyl] 1 5 H—Venzo [4, 5] Cyclohepta [1, 2—b Pyridine-1-yl] thiomethyl} cyclopropaneacetic acid,
〔7— 〔 （E) — 2— （7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一5 H—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 チォ酢酸、  [7 — [(E) —2— (7-chloro-6-fluoroquinoline-1-yl) ethenyl] 1-5H-benzo [4,5] cyclohep [1,2-b] pyridine-1 5— Yl) thioacetic acid,
2— { 〔7— 〔 (E) 一 2— (7—クロ口一 6—フルォロキノリン一 2—ィル） ェテニ ル〕 一 5H—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 チォ } 一 2—メチル酢酸、  2— {[7— [(E) 1 2— (7—Black 1—6—Fluoroquinoline 1—2-yl) ethenyl] 1 5H—Venzo [4, 5] Cyclohepta [1, 2—b Pyridine-5-yl] thio} 1-2-methylacetic acid,
3— { 〔7— 〔 （E) — 2— （7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—^ Tル） ェテニ ル〕 一 5H—べンゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジンー5—ィル〕 チォ } プ ロピオン酸、  3— {[7— [(E) — 2— (7-chloro-6-fluoroquinoline- 1—2 ^^) ethenyl] 1 5H—Venzo [4, 5] Cyclohepta [1, 2—b] Pyridine-5-yl] thio} propionic acid,
4- { 〔7— 〔 (E) 一 2— (7—クロ口一 6—フルォロキノリン一 2—ィル） ェテニ ル〕 一 5 H—べンゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル〕 チォ } 一 3, 3—ジメチルブタン酸、  4- {[7— [(E) 1 2— (7—black 1—6—fluoroquinoline 1—2) ethenyl] 1 5 H—Venzo [4,5] Cyclohepta [1, 2— b] pyridine-5-yl] thio} 1,3-dimethylbutanoic acid,
3— { [7— 〔 （E) — 2— （7—クロロー 6—フルォロキノリン一 2—ィル） ェテニ ル〕 一 5 H—べンゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1, 2-b] ピリジン一 5—ィル] チオメチ ル} シクロプロパン酢酸、  3 — {[7 — [(E) —2— (7-chloro-6-fluoroquinoline-1-yl) ethenyl] 1 5H—Venzo [4,5] Cyclohep [1,2-b] Pyridine-5-yl] thiomethyl} cyclopropaneacetic acid,
3— { [7— [ (E) — 2— （7—クロ口キノリン一 2—ィル） ェテニル] 一 5H—ベン ゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 5—ィル] チォ } プロピオン酸、 3 - { [7 - 〔 (E) -2- (7—クロ口キノリン一 2—ィル） ェテニル〕 一 5H—ベン ゾ [4， 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジン一 5—ィル] チオメチル} シクロプロパ ン酢酸、  3— {[7— [(E) — 2— (7—chloro-quinoline-1-yl) ethenyl] 1 5H—benzo [4,5] cyclohepta [1,2—b] pyridine-1 5— Thiol] propionic acid, 3-{[7-[(E) -2- (7-chloroquinoline-l-2-yl) ethenyl] -5H-benzo [4,5] cyclohep [1, 2-b] pyridine-5-yl] thiomethyl} cyclopropaneacetic acid,
3 - { 〔7— 〔 (E) —2— （5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル） ェテ ニル〕 一 5H—ベンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1, 2— b] ピリジンー5—ィル〕 チォ } プロピオン酸又は  3-{[7 — [(E) —2— (5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl) ethenyl] -5H-benzo [4,5] cyclohep [1,2- b] pyridine-5-yl] thio} propionic acid or
3- { [7— 〔 (E) 一 2— （5, 6, 7, 8—テトラヒドロキノリン一 2—ィル） ェテ ニル〕 一 5H—べンゾ [4, 5] シクロヘプ夕 [1， 2— b] ピリジン一 5—ィル] チオメ チル } シクロプロパン酢酸である請求の範囲第 1項に記載のベンゾシク口ヘプ夕ピリジン化 合物又はその薬理上許容される塩。  3-{[7 — [(E) -1-2- (5,6,7,8-tetrahydroquinoline-1-yl) ethenyl] -5H-benzo [4,5] cyclohep [1, 2-b] pyridin-5-yl] thiomethyl} cyclopropaneacetic acid, or a pharmaceutically acceptable salt of a benzocyc-heptane pyridine compound according to claim 1.
33. 請求の範囲第 1項乃至第 32項のいずれか 1項に記載のジベンゾシクロヘプ夕ピリ ジン化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。 33. A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the dibenzocycloheppyridin pyridine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 32.
3 4. 医薬組成物が喘息、 アレルギー疾患及び/又は炎症性疾患予防又は治療のための組 成物である請求の範囲第 3 3項に記載の医薬組成物。 34. The pharmaceutical composition according to claim 33, wherein the pharmaceutical composition is a composition for preventing or treating asthma, allergic disease and / or inflammatory disease.
3 5 . 医薬組成物を製造するために請求の範囲第 1乃至 3 2項のいずれか 1項に記載のジ ベンゾシクロへプ夕ピリジン化合物又はその薬理上許容される塩の使用。  35. Use of the dibenzocycloheptane pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 32 for producing a pharmaceutical composition.
3 6 . 医薬組成物が喘息、 アレルギー疾患及び Z又は炎症性疾患の予防又は治療のための 組成物である請求の範囲第 3 5項に記載の医薬組成物。 36. The pharmaceutical composition according to claim 35, wherein the pharmaceutical composition is a composition for preventing or treating asthma, allergic disease and Z or inflammatory disease.
3 7 . 請求の範囲第 1乃至 3 2項のいずれか 1項に記載のジベンゾシクロヘプ夕ピリジン 化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の予防又は 治療方法。  37. Prevention of diseases wherein a pharmacologically effective amount of the dibenzocycloheptanpyridine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 32 is administered to a warm-blooded animal. Or treatment method.
3 8 . 疾病が喘息、 ァレルギ一疾患及び/又は炎症性疾患である請求の範囲第 3 8項に記 載の方法。  38. The method according to claim 38, wherein the disease is asthma, allergic disease and / or inflammatory disease.
3 9 . 温血動物がヒ卜である請求の範囲第 3 7項又は第 3 8項に記載の方法。  39. The method according to claim 37 or 38, wherein the warm-blooded animal is a human.
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