WO2004048346A1 - Process for producing 1-substituted 4-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-one derivative - Google Patents

Process for producing 1-substituted 4-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-one derivative Download PDF

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WO2004048346A1
WO2004048346A1 PCT/JP2003/015189 JP0315189W WO2004048346A1 WO 2004048346 A1 WO2004048346 A1 WO 2004048346A1 JP 0315189 W JP0315189 W JP 0315189W WO 2004048346 A1 WO2004048346 A1 WO 2004048346A1
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substituted
triazol
triazole
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Application number
PCT/JP2003/015189
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Inventor
Hiroyuki Okita
Tsunehiro Kido
Original Assignee
Hokko Chemical Industry Co., Ltd.
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/101,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12Oxygen or sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 1-substituted-4-carbamyl-1,2,4-triazole-5-one derivative. More specifically, the present invention relates to a 1-substituted-4 ____________________. The present invention relates to a method for producing a high-yield and high-quality product in a simple and low-cost manner by a reaction to be used.
  • X represents a halogen atom or a lower alkyl group
  • Y represents a nitrogen atom
  • R represents a lower alkyl group
  • n and m each represent an integer of 0-5.
  • the mono-substituted-4--4-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-one derivative represented by the formula [1] is a compound useful as an active ingredient of a herbicide.
  • the operation is complicated, for example, after the reaction solvent is distilled off and the extraction solvent is added again, the cost may be high due to complicated operations. I'm sorry. Therefore, in order to provide the desired product at a lower cost, the 1-substituted-4-substituted-l-bamoyl-1,2-, 4-triazole of the general formula (I), which is intended to be simpler, lower-cost and higher in yield, is desired.
  • the development of an industrial method capable of producing 5-one derivatives has been desired.
  • the present invention seeks to solve the above-mentioned problems associated with the prior art, and is simple, low-cost, high-yield, and high-quality 1-substituted-4-carbamoyl-1,2,2. It is intended to provide a method for producing a 4-triazol-5-one derivative. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, by using an inexpensive reaction solvent and a combination of a dehydrochlorinating agent by using a phase-transfer catalyst, the formula (I) was used. That the 1-substituted-4-carbamyl-1,2,4-triazol-5-one derivatives used are obtained in high yield, high purity and high quality, and can be produced industrially advantageously. And found the present invention.
  • the method for producing the 1-substituted-4-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-one derivative according to the present invention comprises the 1-substituted-1,2 represented by the general formula (II).
  • 4 Triazol-5-one derivative and carpamoyl chloride represented by the above general formula (III) are subjected to a dehydrochlorination reaction in a solvent in the presence of a dehydrochlorinating agent to give a compound of the above general formula (I)
  • the production of 1-substituted-4- 4-rubbamoyl-1,2,4-triazol-5-one derivatives is characterized by reacting with a phase transfer catalyst.
  • an aromatic hydrocarbon and a solvent may be used as the solvent. It is preferable to use water and / or alkali metal hydroxide or alkaline metal carbonate as a dehydrochlorinating agent.
  • the phase transfer catalyst may be any one selected from the group consisting of quaternary ammonium salts, phosphonium salts, amines, crown ethers, cryptands, linear polyethylene glycol derivatives, and cyclodextrins. It is preferable to use such a compound.
  • a 1-substituted--carpamoyl-1,2,4-triazol-5-one derivative which is a compound useful as an active ingredient of a herbicide, can be prepared simply and at low cost by a reaction using a phase transfer catalyst. Therefore, it can be manufactured with high yield and high quality.
  • a 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivative represented by the following general formula (II) (hereinafter, 1-substituted-1,2,4- A triazole-5-one derivative (11), also referred to as compound (II), etc.) is converted to a carbamoyl chloride represented by the following general formula (III) (hereinafter, carbamoyl chloride ( ⁇ ⁇ ), a compound ( III), etc.) and in a solvent or Z or water, in the presence of a dehydrochlorinating agent, by adding a phase transfer catalyst and reacting at room temperature or under heating conditions to obtain a compound represented by the following general formula (I).
  • 1-substitution-4-carbamoyl-1,2,4-triazole-5 -one derivative (hereinafter, 1-substitution-4-carpamoyl-1, 2, 4-triazole-5 _one derivative (1 ), Compound (I), etc.) can be produced.
  • X represents a halogen atom or a lower alkyl group
  • represents a halogen atom
  • .R represents a lower alkyl group
  • n and m each represent an integer of 0-5.
  • X pieces! ! ! ⁇ may be the same as each other and may be different from each other.
  • X and Y are halogen atoms, they may be the same or different.
  • X and R are lower alkyl 'groups, they may be the same or different from each other.
  • the “lower alkyl group” in the definition of X includes a linear or branched one having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butino, isobutenole, s-butyl, t-butynole, n-pentyl, isopennole, 2-methinoleptyl, neopentinole, n-hexyl, 4 -Methynorpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3,3-dimethylbutynole, 1,1-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 1-ethyl -2 -Methylpropynole, 1-methylol- 1-methylpropyl, 1-methyl-ethyl
  • halogen atom specifically, each atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine is used.
  • X is preferably a chlorine atom, a fluorine atom or a methyl group, and those in which X is bonded to the 2,4-, 2,3- or 2-position of the phenyl group are preferred from the viewpoint of product yield. .
  • Y is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and those bonded to the 2, 4- or 4-position of the phenyl group are preferable from the viewpoint of the yield of the product.
  • 1-substituted-1,2,4 triazol-5-one derivative of the above general formula (II) specifically, for example, 1-phenyl-1,2,4-triazol-5-one, 1— ( 2—Black mouth feninole) — 1, 2,4—Triazonole — 5—one, 1— (3—Black mouth phenyl)-1,2,4—Triazonole — 5—year-old, one-one (2— Full-year lofenyl) -1,2,4-triazonole — 5—on, 1— (2-bromopheny: le)-1,2,4-triasol — 5—on, 1- (2-3 ) — 1,2,4— Triazole — 5 -one, 1-(2-methylphenyl) — 1,2,4-Triazole — 5 -one, 1-(2,4-Dichlophenyl)-1,2, 4-Triazole-5-one, 1-(2,4-diphenyl phenyl)-1,2,4-Tri
  • carbamoyl cyclites represented by the general formula (III) include, for example, N-methynole-N-2,4-diphnoleolophenylcanolebamoinolechloride, N-ethyl-N- 2,4-diphneorolophenylcarbamoinolycide, N-n-propyl-N-2,4_difluorophenylcarbamoylk, N-isopropyl-N-2,4-difluorophenylcarba Moy lechloride, N-methinole — N—4—Fluorophenylcarpamoinoletaroide, N-ethyl-N-4_fluorophenylcarbamoyl chloride, N-n-propyl _N-4 -Fluorocarbalmoyl chloride And N-isopropyl-N-4-fluorophenylcarbamoy
  • Examples of the 1-substituted-4- 4-rubamoyl-1,2, triazol-5-one derivative of the general formula (I) which can be produced by the above reaction include, specifically, for example, 1-pheninole-4- ( N—Isopropynole-N-4-fluoro or 2,4-di-phnoreolophenylcanolepamoyle) -1,2,4-triazole — 5—one, 1 One (2 — Black mouth Feninole) — 4 — (N — Isopropinole one N — 4 — Funoleo Mouth or 2,4-difluorophenylcarbamoy ⁇ ")-1,2,4-Triazo one-5- ON, 1 — (3-cloth feninole) -4- (N — isopropyl -N-4-fluoro or 2,4-difluorophenylcarbamoyl)-1,2,4-triazole — 5
  • dehydrochlorinating agent examples include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, and organic bases such as pyridine. Is raised. Of these, alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates are preferred, and sodium hydroxide is particularly preferred in terms of cost.
  • the amount of the dehydrochlorinating agent is preferably used in an equivalent amount or a slight excess with respect to the 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivative (II).
  • phase transfer catalyst and the solvent will be described later.
  • a 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivative (II) and a carbamoyl chloride (III) are converted into an organic solvent and / or
  • the desired 1-substituted-4--4-albamoyl-1,2,4-triazole-5-one derivative (I) is obtained by reacting with a phase transfer catalyst in water in the presence of a dehydrochlorinating agent. Can be obtained.
  • such a reaction is carried out in a two-phase system of an organic phase containing carbamoyl alcohol mouth compounds (III) and an aqueous phase containing a derivative (II) and a dehydrochlorinating agent, or an organic solvent or water. It is also possible to proceed with only a single-phase system.
  • the term "interface" means a single-phase system containing only an organic solvent or water in the vicinity of a contact interface between an organic phase and an aqueous phase when a reaction is performed in a two-phase system of an organic phase and an aqueous phase.
  • the reaction means near the surface of the solvent.
  • the organic solvent is, for example, an aromatic hydrocarbon such as toluene or xylene
  • the dehydrochlorinating agent is an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or an alkali such as lithium carbonate.
  • An embodiment that is a metal carbonate is mentioned.
  • the desired derivative (I) can be obtained in high yield. it can.
  • the reaction rate is slow with such a combination of an organic solvent and a dehydrochlorinating agent, the reaction proceeds, and the desired product is obtained in a satisfactory yield with ⁇ . Or the reaction may not progress at all. This is because the 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivative ( ⁇ ) of the reaction raw material and the dehydrochlorinating agent have low solubility in the organic phase, and the other reaction raw material, carbamoylc. Mouth-rides ( ⁇ ) have low solubility in the aqueous phase and are not uniformly mixed in the solvent.
  • the 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivative (II), which is the starting material in this reaction is an acidic substance, and is stable and soluble in an aqueous alkali solution at an appropriate concentration. It is.
  • dehydrochlorinating agents such as alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates
  • the solubility in organic solvents is low due to the formation of alkali metal salts, and in the presence of water, Many are in dissolved state.
  • carbamoyl chloride ( ⁇ ) is present in the organic phase, so for example, 1-substitution-1,2,4-triazole-5 -When the alkali metal salt of the on derivative ( ⁇ ) is solubilized in the organic phase or collected at the interface, and conversely, when the For example, it is necessary to solubilize the carbamoyl lip (III) in the aqueous phase or collect it at the interface to provide conditions for contacting and masticating the two kinds of reactants.
  • the carbamoyl sulfides (III) are gradually decomposed by the dehydrochlorinating agent, so that the slower the reaction rate, the more the decomposition occurs, which leads to a decrease in the reaction yield. Therefore, there is a need to improve the reaction speed.
  • the 1-substituted-1,2,4-triazole-5-one derivative (The alkali metal salt of (II) is solubilized in the organic phase or collected at the interface, or the carbamoyl sulfides (III) are solubilized in the aqueous phase or collected at the interface to promote the reaction or promote the reaction.
  • the alkali metal salt of (II) is solubilized in the organic phase or collected at the interface, or the carbamoyl sulfides (III) are solubilized in the aqueous phase or collected at the interface to promote the reaction or promote the reaction.
  • it is possible to improve the reaction yield of the target compound 1-substituted-4- 4-rubbamoyl-1,2,4-triazol-5-one derivative (I). ing.
  • Phase transfer catalysis is the reaction of a solubilizing one of the reactive species in the organic phase in the form of an ion pair with the catalyst, or gathering at the interface, in a two-phase reaction between the substrates and reagents that do not mix with each other. For example, it is used for alkylation reaction, cyanation reaction, oxidation reaction, etc., but there is no example used for the reaction shown in the above scheme so far. .
  • the phase transfer catalyst used in the present invention exhibits a catalytic action of forming a phase pair with the raw material compound for reaction and performing phase transfer. By returning to the phase transfer catalyst, the catalyst is regenerated so that the next reaction raw material compound can exhibit a phase transfer catalytic action. In this way, the phase transfer catalyst acts as a catalyst by repeating phase transfer, and disperses and stabilizes the oil phase in the water phase or the water phase in the oil phase like an emulsifier such as fatty acid soap. To be distinguished.
  • phase transfer catalyst used in this reaction is not particularly limited, and examples thereof include quaternary ammonium salts, phosphonium salts, amines, crown ethers, cryptands, linear polyethylene glycol derivatives, and cyclodextrins.
  • the phase transfer catalyst is preferably a quaternary ammonium salt or a phosphonium salt.
  • amines are preferred as the phase transfer catalyst.
  • phase transfer catalyst When an organic solvent and ice are used together as a solvent, a quaternary ammonium salt or a phosphonium salt is preferable as the phase transfer catalyst.
  • quaternary ammonium salts include, for example, tetra-n-butylaminoammonium bromide, tetra-n-butynoleammonium hydrogen sanolate, trioctylmethylammonium-ammonium chloride, and benzinoletriethylammonium. Muchloride and the like.
  • the phosphonium salt include, for example, tetra-n-butylphosphonium bromide, tetraphenylphosphonium bromide, tetraoctylphosphonium bromide and the like.
  • amines include 4-dimethylaminopyridine.
  • the crown ether is a cyclic polyether, for example, 18-crown-6, 15-crown-2, and the like. Crown ether It is thought that it acts as a phase transfer catalyst by attracting the metal to the crown center, ie, the approximate midpoint between oxygen molecules in the cyclic structure. When the cation is attracted and becomes slightly positively charged, the crown ether is thought to exert its phase transfer catalytic function.
  • chain polyethylene glycol and its derivative examples include polyethylene glycolone, polyethylene glycol / leethenole, and polyethylene glycol ester.
  • Linear polyethylene dalicol and its derivatives contain two or more ether bonds because they are composed of oxidized styrene structural units, and, like crown ethers, are catalyzed by attracting a cation to the ether bond. It is thought that it acts as a catalyst, thereby exerting a phase transfer catalysis.
  • Cyclodextrin is a capsule-shaped compound that acts as a phase transfer catalyst by introducing hydrophobic compound (III) into water while being encapsulated inside the hydrophobic capsule, and reacting with compound (II). It is thought that.
  • one of the above phase transfer catalysts may be used alone, or two or more may be used in combination.
  • the amount of the phase transfer catalyst is usually 1 to 10% by mole, preferably 1 to 5% by mole based on the number of moles of the carbamoyl chloride (III) used as one of the starting compounds.
  • the equivalence relationship of the reaction is to more efficiently react rubamoyl chlorides (III) with 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivatives (II) for the reasons listed above.
  • the 1-substituted-1,2,4-triazole-5-one derivative ( ⁇ ) may be equivalent to carbamoyl chloride (III). It is preferable to use a slightly excessive amount.
  • the organic solvent used in this reaction is not particularly limited, but it serves as both a reaction solvent and an extraction solvent, and facilitates washing and liquid separation during the purification process, such as toluene, xylene, and benzene.
  • Aromatic hydrocarbons such as are especially preferred.
  • the amount of the organic solvent used in this reaction is such that the starting compounds (11), (III), etc. can be dissolved during the reaction, and the target substance, 1_substituted-4-butyrubamoyl-1,2,2,
  • the 4-triazole-5-one derivative (I) must be soluble in amount, for example, 1 mole of the original 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivative (II).
  • it is used in an amount of 1.0 to 20 liters, but use of a solvent exceeding the required amount is not preferable from the viewpoint of reactor efficiency and cost.
  • it is effective to perform the liquid separation operation at a temperature of Caro in order to reduce the amount of solvent used and improve the liquid separation properties.
  • the amount of water used must be sufficient to produce the desired 1-substituted-4-carpamoyl-1,2,4-triazole-5-one derivative (I). Yes, and a sufficient amount is necessary to solidify and disperse the desired product (I) as necessary. Desirably, for example, it is used in an amount of 1.0 to 10 liters per 1 mol of the 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivative (II) of the raw material.
  • the reaction is carried out under the above conditions in an organic solvent and / or water using the above-mentioned compounds (11) and (111), a dehydrochlorinating agent, and a phase transfer catalyst.
  • an organic solvent for example, compound (II), a dehydrochlorinating agent and a phase transfer catalyst are dispersed or dissolved in an organic solvent, and if necessary, the mixed solution is heated and stirred, Next, compound (III) Is preferably added while washing with an organic solvent, if necessary, to cause a reaction.
  • the compound (II) and a dehydrochlorinating agent are dissolved or dispersed in water, then a phase transfer catalyst is added, and then the compound (III) And an organic solvent, preferably in a mixed state, and then reacted.
  • the compound (II) and the dehydrochlorinating agent are dissolved or dispersed in water, and then the phase transfer catalyst and the compound (111) are added in this order. It is preferable to add and react.
  • the reaction temperature is usually in the range from room temperature to 150 ° C, preferably 20 to 90 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the type of the compound (11), (111), solvent, catalyst, etc., but is usually completed in 30 minutes to 4 hours.
  • the main by-product of this reaction is aniline, which is a by-product of the decomposition of carbamoyl lip (III).
  • aniline which is a by-product of the decomposition of carbamoyl lip (III).
  • excess 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivatives (11) and phase transfer catalysts used in the reaction remain in the reaction product.
  • Excess 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivative (II) is dissolved and dispersed in water when the dehydrochlorinating agent is used in excess
  • the crude crystals of the 1-substituted-4-carbamyl-1,2,4-triazol-5-one derivative (I) of the target compound can be easily removed as an aqueous alkaline solution by filtering and washing with water.
  • the 1-substituted-1,2,4-triazole-5-one derivative ( ⁇ ) removed as an aqueous alkali solution precipitates as crystals by acidifying the aqueous solution with hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. Recycling and reuse are possible by filtering.
  • anilines produced as a by-product of the decomposition of carbamoyl clorides (III) are mixed solids obtained by distilling off the solvent after the washing operation in the purification step, or the target substance dispersed in water. Which are contained in a mixture with the derivative (I), can be easily removed by washing or recrystallization with an appropriate solvent.
  • the method of removing the phase transfer catalyst varies depending on the nature of the catalyst used, but the highly water-soluble catalyst removes the mono-substituted-1,2,4-triazole-5-one derivative ( ⁇ ) described above. Can be simultaneously removed into water.
  • a catalyst having high solubility in an organic solvent can be similarly removed by the above-mentioned operation of removing anilines produced as a result of the decomposition of the carpamoyl lip (III).
  • a 50 ml four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, and Dimroth condenser was used as a reaction vessel. 10 ml of water was added to the reaction vessel, and 1- (2,4-dichlorophenyl) -1,2,4-triazonole — 5 — 2.0 g (8.7 mmol) of ON and 0.38 g (9.1 mmol) of sodium hydroxide were sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes.
  • the temperature of the mixed solution of the two layers was allowed to cool to 50 ° C with vigorous stirring, then transferred to a separating funnel, the lower alkaline aqueous layer was extracted, and the toluene layer was returned to the reaction vessel.
  • To the reaction vessel containing the toluene layer add 10 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, heat with vigorous stirring using a mantle heater, maintain the temperature of the mixed solution of the two layers at 50 ° C for 5 minutes, and remove the toluene layer. Washed. Further, the toluene layer was separated and washed twice with 10 ml of 10% saline and finally with 10 ml of water in the same manner as described above.
  • the separated toluene layer was transferred to an eggplant-shaped flask and concentrated under reduced pressure.
  • the solid obtained by concentration was washed with 20 ml of hexane, and the solid was suction-filtered using a Kiriyama funnel. 10 ml of hexane was washed while being suctioned from above the collected solid, and then dried to obtain 3.0 g (yield 90%) of the title compound as the target compound.
  • a 300 ml four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, and Dimroth condenser was used as a reaction vessel.
  • 150 ml of toluene was added to the reaction vessel, and 1- (2,4-dichroic fermenter) — 1, 2, 4 — Triazo 1 / re — 5-one 22.5 g (0.098 mol), sodium hydroxide 4.3 g (0.103 mol), tetra-n-butylphosphonium bromide 1.7 g (4.9 ol)
  • the mixture was added sequentially at room temperature, and heated at 90 ° C for 1 hour using a mantle heater with vigorous stirring.
  • the temperature of the mixed solution of the two layers was kept at 50 ° C for 5 minutes, and the toluene layer was washed.
  • the mixed solution of the two layers was transferred to a separating funnel, the lower alkaline aqueous layer was extracted, and the toluene layer was returned to the reaction vessel. Further, the toluene layer was separated and washed twice with 70 ml of 10% saline and finally with 70 ml of water in the same manner as described above.
  • the toluene layer after liquid separation was transferred to an eggplant flask and concentrated under reduced pressure. The solid obtained by concentration was recrystallized from 300 ml of methanol. The precipitated crystals were suctioned and filtered using a Kiriyama funnel. From the collected solid, 50 ml of methanol was washed while flowing while suctioning, and then dried to obtain 38.5 g (yield: 92%) of the title compound as the target compound.
  • a 100 ml four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, and Dimroth condenser was used as a reaction vessel. 50 ml of water was added to the reaction vessel, and 1- (2,4-dichlorophenyl) — 1, 2, 4-triazole — 9.3 g (0.04 mol) of 5-one, 1.8 g (0.042 mol) of sodium hydroxide, 0.49 g (4.Ommol) of 4-dimethylaminopyridine are added sequentially at room temperature, and the mixture is added at the same temperature for 10 minutes. Stirred.
  • a 300ml four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer and Dimroth condenser was used as a reaction vessel.
  • 150ml of toluene was added to the reaction vessel, and 1- (2-chlorophenyl) -1,2,4-triazole — 5—on 20 g (0.1 mol), 4.2 g (0.105 mol) of sodium hydroxide, 1.7 g (5.O mmol) of tetra-n-butylphosphonium bromide are added in sequence at room temperature.
  • the mixture was heated at 90 ° C for 1 hour using a thermometer.
  • the temperature of the mixed solution of the two layers was kept at 50 ° C for 5 minutes, and the toluene layer was washed.
  • the mixed solution of the two layers was transferred to a separating funnel, the lower alkaline aqueous layer was extracted, and the toluene layer was returned to the reaction vessel. Further, the toluene layer was separated and washed twice with 70 ml of 10% saline and finally with 70 ml of water in the same manner as described above.
  • the toluene layer after liquid separation was transferred to an eggplant flask and concentrated under reduced pressure. The solid obtained by concentration was recrystallized from 300 ml of methanol. The precipitated crystals were suctioned and filtered using a Kiriyama funnel. 50 ml of methanol was flown from above the collected crystals while sucking, washed, and dried to obtain 36 lg (yield: 90%) of the title compound crystals.
  • the solid obtained by concentration was washed with 20 ml of hexane, and the solid was filtered off with suction using a Kiriyama funnel. Hexane was washed with 10 ml of hexane while being suctioned from above the collected solid, and then dried to obtain 3.8 g (yield 90%) of the title compound as the target compound.
  • Patent Document 1 The method described in WO98 / 38176 pamphlet) A 100 ml four-necked flask was equipped with a stirrer, a thermometer, and a Dimroth condenser to prepare a reaction vessel. Dissolve 2.3 g (0.
  • Patent Document 1 Method described in WO 98/38176 pamphlet
  • a 100 ml four-necked flask was equipped with a stirrer, a thermometer, and a Dimroth condenser to prepare a reaction vessel. 2.3 g (0.

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Abstract

A process for producing a 1-substituted 4-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-one derivative represented by the following general formula (I): (I) (wherein X represents halogeno or lower alkyl; Y represents halogeno; R represents lower alkyl; and n and m each is an integer of 0 to 5), characterized by reacting a 1-substituted 1,2,4-triazol-5-one derivative with a carbamoyl chloride compound in an organic solvent and/or water in the presence of a dehydrochlorinating agent and a phase-transfer catalyst.

Description

1 -置換 - 4 トリアゾール - 5 - オン誘導体 の製造方法  Method for producing 1-substituted-4 triazole-5-one derivatives
技術分野 Technical field
 Light
本発明は 1 -置換 - 4 - 力ルバモイル - 1, 2, 4 - トリアゾール - 5 - ォ ン誘導体の製造方法に関する。 更に詳田しくは、 本発明は、 除草剤の有効成 分として有用な化合物である 1 - 置換 - 4 _ 力ルバモイル - 1, 2, 4 - ト リアゾール - 5 - オン誘導体を、 相間移動触媒を用いる反応により、 簡便 かつ低コストで、 高収率かつ高品質に製造する方法に関する。  The present invention relates to a method for producing a 1-substituted-4-carbamyl-1,2,4-triazole-5-one derivative. More specifically, the present invention relates to a 1-substituted-4 __________________________. The present invention relates to a method for producing a high-yield and high-quality product in a simple and low-cost manner by a reaction to be used.
背景技術 Background art
下記一般式 (I)  The following general formula (I)
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
[式中において、 Xはハロゲン原子または低級アルキル基を示し、 Yはノヽロ ゲン原子を示し、 Rは低級アルキル基を示し、 nおよび mは 0〜5の整数を 示す。 ] で表される 1一置換 - 4 - 力ルバモイル - 1,2, 4 - トリアゾー ル - 5 - オン誘導体は、 除草剤の有効成分として有用な化合物であり、 そ の製造方法としては、 有機溶媒中で下記一般式 (II)
Figure imgf000004_0001
[Wherein, X represents a halogen atom or a lower alkyl group, Y represents a nitrogen atom, R represents a lower alkyl group, and n and m each represent an integer of 0-5. The mono-substituted-4--4-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-one derivative represented by the formula [1] is a compound useful as an active ingredient of a herbicide. Wherein the following general formula (II)
Figure imgf000004_0001
[式中において、 Xおよび nは前記と同義である。 ] で表される 1 - 置換 - 1, 2, 4 - トリァゾール - 5 - オン誘導体に、 下記一般式 (III) [Wherein, X and n are as defined above. 1-substituted-1,2,4-triazole-5-one derivative represented by the following general formula (III)
Figure imgf000004_0002
[式中において、 Y、 Rおよび mは前記と同義である。 ] で表される力ルバ モイルク口ライド類を、 脱塩酸剤の存在下に反応させる方法が知られてい る (国際公開第 98/38176号パンフレッ ト (第 85— 87頁) を参照)。
Figure imgf000004_0002
[Wherein, Y, R and m are as defined above. Is known in the art in the presence of a dehydrochlorinating agent (see WO 98/38176, pamphlet (pp. 85-87)).
し力 しながら、 この文献に記載の製造方法においては、 反応性などを考 慮すれば、 たとえば有機溶媒のァセトニトリルと脱塩酸剤の炭酸力リゥム との組み合わせや、 溶媒と脱塩酸剤両方の役割をするピリジンのように、 比較的高価な有機溶媒と脱塩酸剤の組み合わせを用レ、る必要がある場合が ある。また、有機溶媒と脱塩酸剤の組み合わせによっては反応速度が遅く、 また反応が進行しても満足のいく収率で目的物が得られないか、 あるいは 反応が全く進行しな 、場合がある。  However, in the production method described in this document, considering the reactivity and the like, for example, a combination of an organic solvent, acetonitrile, and a dehydrochlorination agent, carbon dioxide lime, and the role of both the solvent and the dehydrochlorination agent It may be necessary to use a relatively expensive combination of an organic solvent and a dehydrochlorinating agent, such as pyridine. Further, depending on the combination of the organic solvent and the dehydrochlorinating agent, the reaction rate may be low, and even if the reaction proceeds, the desired product may not be obtained in a satisfactory yield, or the reaction may not proceed at all.
まだ、 目的物の精製工程においては、 反応溶媒を留去した後に、 抽出溶 媒をあらためて加えるなど、 操作が煩雑であるためにコスト高となる場合 があり、 工業的に有利な製造方法とはいいがたい。 そこで、 より安価に目的物を提供するため、 より簡便かつ低コス トで、 高収率に目的とする一般式 (I) の 1 - 置換 - 4 - 力ルバモイル - 1,2, 4 - トリァゾール - 5 - オン誘導体を製造することのできる工業的手法の開 発が望まれていた。 Still, in the purification step of the target product, the operation is complicated, for example, after the reaction solvent is distilled off and the extraction solvent is added again, the cost may be high due to complicated operations. I'm sorry. Therefore, in order to provide the desired product at a lower cost, the 1-substituted-4-substituted-l-bamoyl-1,2-, 4-triazole of the general formula (I), which is intended to be simpler, lower-cost and higher in yield, is desired. The development of an industrial method capable of producing 5-one derivatives has been desired.
本発明は、 上記の従来技術に伴う問題点を解決しょうとするものであつ て、 簡便かつ低コストで、 高収率に、 高品質の 1 - 置換 - 4 - カルバモ ィル - 1, 2, 4 - トリァゾール - 5 - オン誘導体を製造する方法を提供す ることを目的としている。 発明の開示  The present invention seeks to solve the above-mentioned problems associated with the prior art, and is simple, low-cost, high-yield, and high-quality 1-substituted-4-carbamoyl-1,2,2. It is intended to provide a method for producing a 4-triazol-5-one derivative. Disclosure of the invention
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、 相間移 動触媒を用いることにより、 安価な反応溶媒、 脱塩酸剤の組み合わせを用 いて、 上記一般式 (I) で表される 1 - 置換 - 4 - 力ルバモイル - 1,2,4 - トリァゾール - 5 - オン誘導体が、 高収率で、 かつ純度が高く高品質で 得られ、 工業的に有利に製造することができることを見出し、 本発明に到 達した。  The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, by using an inexpensive reaction solvent and a combination of a dehydrochlorinating agent by using a phase-transfer catalyst, the formula (I) was used. That the 1-substituted-4-carbamyl-1,2,4-triazol-5-one derivatives used are obtained in high yield, high purity and high quality, and can be produced industrially advantageously. And found the present invention.
すなわち、 本発明に係る 1 -置換 - 4 - 力ルバモイル - 1,2, 4 - トリ ァゾール - 5 - オン誘導体の製造方法は、 上記一般式 (II) で表される 1 - 置換 - 1,2,4 トリァゾール - 5 - オン誘導体と、 上記一般式 (III) で表されるカルパモイルク口ライド類とを溶媒中で、 脱塩酸剤の存在下に 脱塩酸反応させて、上記一般式(I)の 1 -置換 - 4 -力ルバモイル - 1,2,4 - トリァゾール - 5 - オン誘導体を製造するにあたり、 相間移動触媒を加 えて反応させることを特徴としている。  That is, the method for producing the 1-substituted-4-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-one derivative according to the present invention comprises the 1-substituted-1,2 represented by the general formula (II). , 4 Triazol-5-one derivative and carpamoyl chloride represented by the above general formula (III) are subjected to a dehydrochlorination reaction in a solvent in the presence of a dehydrochlorinating agent to give a compound of the above general formula (I) The production of 1-substituted-4- 4-rubbamoyl-1,2,4-triazol-5-one derivatives is characterized by reacting with a phase transfer catalyst.
本発明では、 上記製造方法において、 溶媒として芳香族炭化水素および /または水を用い、 脱塩酸剤としてアルカリ金属水酸化物またはアル力リ 金属炭酸塩を用いることが好ましい。 In the present invention, in the above production method, an aromatic hydrocarbon and a solvent may be used as the solvent. It is preferable to use water and / or alkali metal hydroxide or alkaline metal carbonate as a dehydrochlorinating agent.
本発明では、 上記製造方法において、 相間移動触媒として、 第四級アン モニゥム塩、 ホスホニゥム塩、 アミン類、 クラウンエーテル、 クリプタン ド、 鎖状ポリエチレングリコール誘導体およびシクロデキストリンからな る群より選択されるいずれかの化合物を用いることが好ましい。  In the present invention, in the above production method, the phase transfer catalyst may be any one selected from the group consisting of quaternary ammonium salts, phosphonium salts, amines, crown ethers, cryptands, linear polyethylene glycol derivatives, and cyclodextrins. It is preferable to use such a compound.
本発明によれば除草剤の有効成分として有用な化合物である 1 -置換 - - カルパモイル - 1, 2, 4 - トリァゾール - 5 - オン誘導体を、 相間 移動触媒を用いる反応により、 簡便かつ低コス トで、 高収率に、 高品質で 製造することができる。 発明を実施するための最良の形態  According to the present invention, a 1-substituted--carpamoyl-1,2,4-triazol-5-one derivative, which is a compound useful as an active ingredient of a herbicide, can be prepared simply and at low cost by a reaction using a phase transfer catalyst. Therefore, it can be manufactured with high yield and high quality. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 本発明について具体的に説明する。 本発明の反応をスキームで示 すと、 以下のとおりである。  Hereinafter, the present invention will be described specifically. The scheme of the reaction of the present invention is as follows.
本発明では、 下記スキームに示すように、下記一般式(II) で表される 1 -置換 - 1, 2, 4 - トリアゾール - 5 - オン誘導体(以下、 1 -置換 - 1,2, 4 -トリァゾール - 5 - オン誘導体 (11)、 化合物(II)などともいう) を、 下 記一般式 (III) で表されるカルバモイルク口ライド類 (以下、 力ルバモイ ルクロライ ド類 (ΙΠ)、 化合物(III)などともいう) と、 有機溶媒および Z または水中で、 脱塩酸剤の存在下に、 相間移動触媒を加えて室温あるいは 加熱条件下に反応させることにより、 下記一般式 (I) で表される 1 - 置 換 - 4 - 力ルバモイル - 1,2,4 - トリァゾール - 5 - オン誘尊体 (以下、 1 -置換 - 4 - カルパモイル - 1, 2, 4 - トリアゾール - 5 _ オン誘導体 (1)、 化合物(I)などともいう) を製造することができる。
Figure imgf000007_0001
In the present invention, as shown in the following scheme, a 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivative represented by the following general formula (II) (hereinafter, 1-substituted-1,2,4- A triazole-5-one derivative (11), also referred to as compound (II), etc.) is converted to a carbamoyl chloride represented by the following general formula (III) (hereinafter, carbamoyl chloride (ク ロ), a compound ( III), etc.) and in a solvent or Z or water, in the presence of a dehydrochlorinating agent, by adding a phase transfer catalyst and reacting at room temperature or under heating conditions to obtain a compound represented by the following general formula (I). 1-substitution-4-carbamoyl-1,2,4-triazole-5 -one derivative (hereinafter, 1-substitution-4-carpamoyl-1, 2, 4-triazole-5 _one derivative (1 ), Compound (I), etc.) can be produced.
Figure imgf000007_0001
I") (in) (1)  I ") (in) (1)
[式中において、 Xはハロゲン原子または低級アルキル基を示し、 γはハ ロゲン原子を示し、. Rは低級アルキル基を示し、 nおよび mは 0〜5の整数 を示す。 Π.個の Xぉょび!!!個の丫は、 それぞれ互いに同一で'も異なってい てもよい。 また、 X.と Yがハロゲン原子である場合、 互いに同一でも異な つでいてもよい。 また、 X と Rが低級アルキル'基である場合、 互いに同一 でも異なっていてもよい。 ] [In the formula, X represents a halogen atom or a lower alkyl group, γ represents a halogen atom, .R represents a lower alkyl group, and n and m each represent an integer of 0-5. Π. X pieces! ! !丫 may be the same as each other and may be different from each other. When X and Y are halogen atoms, they may be the same or different. When X and R are lower alkyl 'groups, they may be the same or different from each other. ]
上記一般式 (1)、 (II) 中において、 Xの定義における 「低級アルキル基」 としては、炭素数 1 〜 6個の直鎖状または分岐状のものが挙げられる。 具 体的 は、 たとえばメチル、 ェチル、 n- プロピル、 イソプロピル、 n- プ チノ 、 ィソブテノレ、 s - ブチル、 t - ブチノレ、 n - ペンチル、 ィソペンチ ノレ、 2 - メチノレプチル、 ネオペンチノレ、 n 一 へキシル、 4 - メチノレペンチ ル、 3 - メチルペンチル、 2 一 メチルペンチル、 3, 3 - ジメチルブチノレ、 1, 1 - ジメチルブチル、 1, 3 - ジメチルブチル、 2, 3 - ジメチルブチル、 1 一 ェチルブチル、 1— ェチル -2 - メチルプロピノレ、 1— メチノレ — 1— ェ チルプロピル、 1 - メチル - ェチルプロピル、 2 一 メチル - 1 - ェ チルプロピル、 2 - メチル - 2 - ェチルプロピル基などが挙げられる。 上記一般式 (1)、 '(III) 中において、 Rの定義における 「低級アルキル 基」 としては、 たとえば上記 Xの低級アルキル基と同様のものが挙げられ る。 差替え用紙(規則 26) 上記一般式 (1)、 (11)、 (III) 中において、 Xおよび Yの定義におけるIn the above general formulas (1) and (II), the “lower alkyl group” in the definition of X includes a linear or branched one having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butino, isobutenole, s-butyl, t-butynole, n-pentyl, isopennole, 2-methinoleptyl, neopentinole, n-hexyl, 4 -Methynorpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3,3-dimethylbutynole, 1,1-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 1-ethyl -2 -Methylpropynole, 1-methylol- 1-methylpropyl, 1-methyl-ethylpropyl, 2-methyl-1-ethylpropyl, 2-methyl-2-ethylpropyl and the like. In the above general formulas (1) and '(III), the “lower alkyl group” in the definition of R includes, for example, the same as the lower alkyl group for X described above. Replacement form (Rule 26) In the above general formulas (1), (11) and (III), in the definition of X and Y
「ハロゲン原子」 としては、 具体的には、 フッ素、 塩素、 臭素またはヨウ 素の各原子である。 As the “halogen atom”, specifically, each atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine is used.
特に、 X としては塩素原子、 フッ素原子またはメチル基が好ましく、 X がフエニル基の 2,4位、 2,3位または 2位に結合しているものが、 生成物 の収率の点から好ましい。  In particular, X is preferably a chlorine atom, a fluorine atom or a methyl group, and those in which X is bonded to the 2,4-, 2,3- or 2-position of the phenyl group are preferred from the viewpoint of product yield. .
また、 特に、 Y としてはフッ素原子、 塩素原子が好ましく、 フヱニル基 の 2, 4位または 4位に結合しているものが、 生成物の収率の点から好まし レ、。  In particular, Y is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and those bonded to the 2, 4- or 4-position of the phenyl group are preferable from the viewpoint of the yield of the product.
上記一般式 (II) の 1 -置換 - 1, 2,4 トリアゾール - 5 - オン誘導体 としては、 具体的には、 たとえば 1- フエニル - 1,2, 4- トリァゾール - 5一 オン、 1— (2— クロ口フエ二ノレ) — 1, 2,4— トリァゾーノレ — 5— ォ ン、 1— (3 - クロ口フエニル) - 1, 2, 4 - トリァゾーノレ — 5— 才ン、 1 一 (2— フル才ロフエニル) -1,2,4- トリァゾーノレ — 5— オン、 1— (2 - ブロモフエ二 :ル) - 1,2, 4 - トリァソール — 5 - オン、 1 - (2 - 3 一ドフエ-ル) — 1,2, 4— トリァゾール ― 5 - オン、 1 - (2 - メチル フエニル) ― 1,2,4 - トリァゾール — 5 - オン、 1 - (2,4 - ジクロ フエニル) - 1,2,4 - トリアゾール - 5 - オン、 1 - (2,4 - ジフルォ 口フエニル) - 1,2,4 - トリアゾール - 5 - オン、 1 - (2,4 - ジブ口 モフエニル) - 1,2, 4 - トリアゾール - 5 - オン、 1 - (2,4 — ジョ一 ドフエニル) - 1,2,4一 トリアゾール - 5 - オン、 1 - (2,4 - ジメチ ルフヱニル) - 1,2,4 - トリアゾール ― 5 - オン、 1 - (2,3 - ジメチ ルフエエル) - 1,2,4 - トリァゾール - 5 - オン、 1 - (2 - フルォロ - As the 1-substituted-1,2,4 triazol-5-one derivative of the above general formula (II), specifically, for example, 1-phenyl-1,2,4-triazol-5-one, 1— ( 2—Black mouth feninole) — 1, 2,4—Triazonole — 5—one, 1— (3—Black mouth phenyl)-1,2,4—Triazonole — 5—year-old, one-one (2— Full-year lofenyl) -1,2,4-triazonole — 5—on, 1— (2-bromopheny: le)-1,2,4-triasol — 5—on, 1- (2-3 ) — 1,2,4— Triazole — 5 -one, 1-(2-methylphenyl) — 1,2,4-Triazole — 5 -one, 1-(2,4-Dichlophenyl)-1,2, 4-Triazole-5-one, 1-(2,4-diphenyl phenyl)-1,2,4-Triazole-5-one, 1-(2,4-diphenyl mophenyl)-1,2, 4- Triazole-5-one, 1-(2,4-di 1- (2,4-Dimethylphenyl)-1,2,4-Triazole-5 -one, 1-(2,4-Dimethylphenyl)-1,2,4-Triazole-5 -one, 1-(2,3 -Dimethylphenyl) -1,2,4-Triazole-5-ON, 1-(2-Fluoro-
4 一 ク σロフェニル) -1,2,4- トリァゾ、 —ル 一 5- - オン、 1一 (2 - ク ロロ — 4 ー メチノレフェニノレ) — 1, 2, 4— トリァゾーノレ - 5 — オン、 1 ― (2 - フノレオ口 - 4 ー メチルフエ二ノレ) — 1, 2, 4— ト リァゾーノレ — 5— オン、 1 — (2— ブロモ — 4 — メチノレフエ二ノレ) - 1,2, 4 - トリ了、 ー ノレ — 5— オン、 1— (2 - ョード — 4 — メチノレフェニノレ) - 1, 2, 4 - ト リァゾ一ノレ — 5— オン、 1— (2— メチノレ — 4 — クロ口フエ二ノレ) — 1, 2, 4 一 トリァゾーノレ — 5— オン、 1 — (2— メチル ― 4 —フルオロフェニノレ) - 1, 2, 4 - トリァゾーノレ — 5 — オン、 1 — (2 — メチノレ - 4 - ブロモフ ェ二ノレ) - 1, 2, 4 - ト リ アゾーノレ — 5 — オン、 1 — (2 — メチノレ — 4 一 ョー ドフエ二ノレ) - 1, 2,4- ト リァゾーレ - 5— オンなどが拳げられる。 上記一般式 (III) のカルバモイルク口ライ ド類としては、 具体的には、 たとえば N - メチノレ - N - 2, 4 - ジフノレオロフェニルカノレバモイノレクロ ライ ド、 N― ェチル - N - 2, 4 - ジフノレオロフェニルカルバモイノレク口ラ イ ド、 N - n - プロピル - N - 2, 4 _ ジフルオロフェニルカルバモイルク 口ライ ド、 N - ィソプロピル - N - 2, 4 - ジフルオロフェニルカルバモイ レクロライ ド、 N— メチノレ — N— 4— フルオロフェニルカルパモイノレタロ ライ ド、 N- ェチル - N- 4_ フルオロフェ-ルカルパモイルク口ライ ド、 N - n プロピル _ N - 4 - フルォロフエ二ルカルバモイルク口ライ ド、 N - イソプロピル - N - 4 - フルオロフェニルカルバモイルクロライ ド、 N - イソプロピル - N - フエ二ルカルパモイルク口ライ ドなどが挙げられ る。 4 ク σ-rophenyl) -1,2,4-triazo, Loro — 4-methinolepheninole) — 1,2,4—triazonole-5 — on, 1 — (2-funoleo mouth — 4-methylpheninole) — 1,2,4 — triazonole — 5 — on, 1 — (2— bromo — 4 — methinolepheninole)-1,2, 4-Tori,-Nore — 5 — on, 1 — (2-odo — 4 — methinolefeninole)-1, 2, 4 -Triazonole — 5—On, 1— (2-Methinole — 4 — Black Mouth Feninole) — 1, 2, 4 Triazonole — 5—On, 1 — (2—Methyl—4 —Fluorophenylinole )-1, 2, 4-triazonole — 5 — on, 1 — (2 — methinole-4-bromophenonele)-1, 2, 4-triazonole — 5 — on, 1 — (2 — methinole — 4 フ 4- 4--1, 2, 4-Triazole-5-On and fist. Specific examples of the carbamoyl cyclites represented by the general formula (III) include, for example, N-methynole-N-2,4-diphnoleolophenylcanolebamoinolechloride, N-ethyl-N- 2,4-diphneorolophenylcarbamoinolycide, N-n-propyl-N-2,4_difluorophenylcarbamoylk, N-isopropyl-N-2,4-difluorophenylcarba Moy lechloride, N-methinole — N—4—Fluorophenylcarpamoinoletaroide, N-ethyl-N-4_fluorophenylcarbamoyl chloride, N-n-propyl _N-4 -Fluorocarbalmoyl chloride And N-isopropyl-N-4-fluorophenylcarbamoyl chloride, N-isopropyl-N-phenylcarbamoyl chloride and the like.
上記反応で製造可能な、 一般式 (I) の 1 -置換 - 4 -力ルバモイル - 1,2, トリァゾール -5- オン誘導体としては、 具体的には、 たとえば 1 - フエ二ノレ - 4 - (N— ィソプロピノレ - N - 4 - フルォロまたは 2,4 - ジ フノレオロフェニルカノレパモイル) - 1, 2,4 - トリァゾール — 5— オン、 1 一 (2 — クロ口フエ二ノレ) — 4 — (N — イソプロピノレ 一 N — 4 — フノレオ 口または 2, 4 - ジフルオロフェニルカルバモイ^") - 1,2,4 - トリァゾ 一ノレ - 5 - オン、 1 — (3 - クロ口フエ二ノレ) - 4 - (N — ィソプロピ ル - N - 4 - フルォロまたは 2, 4 - ジフルオロフェ-ルカルバモイル) - 1, 2,4— トリァゾール — 5 — オン、 1 — (2,4 — ジクロロフエ二ノレ) 一 4 - (N - ィソプロピル — N - 4 - フノレオ口または 2, 4 — ジフノレオロフェ 二ノレカノレノ モイノレ) ― 1,2,4 — トリァゾ一/レ - 5 - オン、 1 — (2 — フ ノレオロフェニノレ) - 4 - (N - イソプロピル - N - 4 - フルォロまたは 2, 4— ジフルオロフエニスレカノレバモイノレ) — 1,2,4— ト リァゾー レ — 5 — オン、 1 — (2, 4— ジフノレオロフェニル) — 4 - (N— イソプロピノレ — N - 4 - フルォロまたは 2,4 - ジフルオロフェニルカルバモイル) - 1,2, 4 一 ト リァゾーノレ - 5 - オン、 1 — (2 — フノレオ口 — 4— クロ口フエ-ノレ) — 4 - (N - イソプロピノレ - N _ 4 — フノレオ口または 2,4 - ジフノレオ口 フエ二ルカルバモイル) - 1,2,4 - トリァゾール - 5 — オン、 1 - (2 - メチルフエニル) - - (N — イソプロピル - N - 4 - フルォロまたは 2, 4 - ジフルオロフニニルカルバモイル) - 1,2,4 _ トリァゾール - 5 - オン、 1 — (2, 3 — ジメチルフエ-ル) — 4 — (N - イソプロピル - N - 4 - フルォロまたは 2, 4 - ジフノレオロフェニノレカノレバモイノレ) - 1,2,4 — トリアゾーノレ - 5 - オン、 1— (2— クロ口 — 4— メチノレフエ二ノレ) ― 4 - (N - イソプロピル - N - 4 - フルォロまたは 2,4 - ジフルオロフェ 二ルカルバモイル) - 1,2, 4 - トリァゾール - 5 - オンなどが挙げられ る。 Examples of the 1-substituted-4- 4-rubamoyl-1,2, triazol-5-one derivative of the general formula (I) which can be produced by the above reaction include, specifically, for example, 1-pheninole-4- ( N—Isopropynole-N-4-fluoro or 2,4-di-phnoreolophenylcanolepamoyle) -1,2,4-triazole — 5—one, 1 One (2 — Black mouth Feninole) — 4 — (N — Isopropinole one N — 4 — Funoleo Mouth or 2,4-difluorophenylcarbamoy ^ ")-1,2,4-Triazo one-5- ON, 1 — (3-cloth feninole) -4- (N — isopropyl -N-4-fluoro or 2,4-difluorophenylcarbamoyl)-1,2,4-triazole — 5 — ON, 1 — (2,4 — dichloropheninole) 1 4-(N-isopropyl — N-4-phenoleo mouth or 2, 4 — diphnoleolofe dinorecanoleno moinole) — 1,2,4 — triazoline / le-5 -one , 1 — (2 — Fluorenopheninole)-4-(N-Isopropyl-N-4-Fluoro or 2,4-Difluorophenisrecanolevamoinole) — 1,2,4 — Triazole — 5 — ON, 1 — (2, 4— diphnolelophenyl) — 4-(N— isopropylinole — N-4-Fluoro or 2,4-difluorophenylcarbamoyl)-1,2,4 Triazonole-5-on, 1 — (2 — Funoleo mouth — 4 — Black mouth fuenore) — 4-(N -Isopropinole-N _ 4 — phenoleo or 2,4-diphnoreo phenylcarbamoyl)-1,2,4-triazole-5 — on, 1-(2-methylphenyl)--(N — isopropyl-N- 4-fluoro or 2,4-difluorofuninylcarbamoyl) -1,2,4_triazole-5-one, 1— (2,3—dimethylphenyl) —4— (N-isopropyl-N-4-fluoro or 2,4-Diphnoleolopheninolecanolebamoinole)-1,2,4-Triazonole-5 -one, 1-(2-black mouth-4-methinolepheninole)-4-(N-isopropyl-N -4-Fluoro or 2,4-difluorophenyldicarbamoyl - 1,2, 4 - Toriazoru - 5 - one, such as the Ru mentioned.
脱塩酸剤としては、 たとえば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸 化物、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、 ピリジンなどの有機塩基 があげられる。 中でもアルカリ金属水酸化物およびアル力リ金属炭酸塩が 好ましく、 特にコスト面から水酸化ナトリゥムが好ましい。 Examples of the dehydrochlorinating agent include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, and organic bases such as pyridine. Is raised. Of these, alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates are preferred, and sodium hydroxide is particularly preferred in terms of cost.
脱塩酸剤の量は、 1 - 置換 - 1, 2, 4 -トリァゾール - 5 - オン誘導体(II) に対して当量かもしくはやや過剰に用いるのが好ましい。  The amount of the dehydrochlorinating agent is preferably used in an equivalent amount or a slight excess with respect to the 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivative (II).
なお、 相間移動触媒、 溶媒などについては後述する。  The phase transfer catalyst and the solvent will be described later.
本発明では、 上記スキームに示すように、 1 - 置換 - 1, 2, 4 -トリアゾ ール - 5 - オン誘導体 (II) とカルバモイルク口ライ ド類 (III) を、 有 機溶媒および/または水中で、 脱塩酸剤の存在下に、 相間移動触媒を加え て反応させることにより、 目的物である 1 -置換 - 4 - 力ルバモイル - 1, 2, 4 - トリァゾール - 5 - オン誘導体 (I) を得ることができる。  In the present invention, as shown in the above scheme, a 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivative (II) and a carbamoyl chloride (III) are converted into an organic solvent and / or The desired 1-substituted-4--4-albamoyl-1,2,4-triazole-5-one derivative (I) is obtained by reacting with a phase transfer catalyst in water in the presence of a dehydrochlorinating agent. Can be obtained.
本発明では、 上記のスキームに示す反応を、 反応系中に相間移動触媒を 添加することにより行っているので、 1 - 置換 - 1, 2, 4 -トリアゾール - 5 - オン誘導体 (II) のアルカリ金属塩を、 有機相に可溶化させるか水相界 面に集める、 あるいはカルバモイルク口ライド類(III) を水相に可溶化さ せるか有機相界面に集めることで反応を促進すること、 あるいは反応を引 き起こすことが可能となり、結果として目的物である誘導体 (I) の反応収 率を向上させることが可能となっている。  In the present invention, since the reaction shown in the above scheme is carried out by adding a phase transfer catalyst to the reaction system, the alkali of the 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivative (II) Promoting the reaction by solubilizing the metal salt in the organic phase or collecting it at the water phase interface, or solubilizing the carbamoyl chloride (III) in the aqueous phase or collecting it at the organic phase interface, or It is possible to cause a reaction, and as a result, it is possible to improve the reaction yield of the target compound (I).
本発明では、 このような反応は、 カルバモイルク口ライ ド類 (III) を含 む有機相と、 誘導体 (Π) と脱塩酸剤を含む水相との二相系か、 あるいは 有機溶媒または水のみの単相系で進行させることもできる。  In the present invention, such a reaction is carried out in a two-phase system of an organic phase containing carbamoyl alcohol mouth compounds (III) and an aqueous phase containing a derivative (II) and a dehydrochlorinating agent, or an organic solvent or water. It is also possible to proceed with only a single-phase system.
なお、 本明細書において 「界面」 とは、 有機相と水相との二相系で反応 を行う場合には有機相と水相との接触界面近傍を、 有機溶媒または水のみ の単相系で反応を行う場合には溶媒の表面近傍を意味するものとする。 以下、 好適な例をあげて詳説すると、 この反応における有機溶媒と脱塩 酸剤の組み合わせとしては、 有機溶媒がたとえばトルエン、 キシレンのよ うな芳香族炭化水素であり、 脱塩酸剤が水酸化ナトリウムのようなアル力 リ金属水酸化物、 または炭酸力リウムのようなアルカリ金属炭酸塩である 態様が挙げられる。 本発明では、 このように比較的安価な溶媒と脱塩酸剤 の組み合わせにおいても、 上記のように相間移動触媒を用いているので、 高収率で目的物である誘導体 (I) を得ることができる。 In the present specification, the term "interface" means a single-phase system containing only an organic solvent or water in the vicinity of a contact interface between an organic phase and an aqueous phase when a reaction is performed in a two-phase system of an organic phase and an aqueous phase. When the reaction is carried out in the above, it means near the surface of the solvent. The following is a detailed explanation with preferred examples. As the combination of the acid agents, the organic solvent is, for example, an aromatic hydrocarbon such as toluene or xylene, and the dehydrochlorinating agent is an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or an alkali such as lithium carbonate. An embodiment that is a metal carbonate is mentioned. In the present invention, even in such a combination of a relatively inexpensive solvent and a dehydrochlorinating agent, since the phase transfer catalyst is used as described above, the desired derivative (I) can be obtained in high yield. it can.
もし、 上記反応を相間移動触媒の非存在下に行うと、 このような有機溶 媒と脱塩酸剤の組み合わせでは反応速度が遅く、 反応が進行し τも満足の いく収率で目的物が得られないか、 あるいは反応が全く進行しない場合が ある。 これは、 反応原料の 1 - 置換 - 1, 2, 4 - トリァゾール - 5 - オン 誘導体 (Π) や、 脱塩酸剤は有機相に対して溶解度が低く、 もう一方の反 応原料であるカルバモイルク口ライド類(ΠΙ)は水相に対して溶解度が低 いので、 これらが溶媒中で均一に混ざり合わないことに起因するものであ る。  If the above reaction is carried out in the absence of a phase transfer catalyst, the reaction rate is slow with such a combination of an organic solvent and a dehydrochlorinating agent, the reaction proceeds, and the desired product is obtained in a satisfactory yield with τ. Or the reaction may not progress at all. This is because the 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivative (Π) of the reaction raw material and the dehydrochlorinating agent have low solubility in the organic phase, and the other reaction raw material, carbamoylc. Mouth-rides (ΠΙ) have low solubility in the aqueous phase and are not uniformly mixed in the solvent.
さらに詳説すると、 この反応において原料となる 1 -置換 - 1,2,4 - ト リアゾール - 5 - オン誘導体 (II) は酸性物質であり、 適当な濃度のアル カリ水溶液に対して安定かつ可溶である。 つまりアルカリ金属水酸化物や アル力リ金属炭酸塩などの脱塩酸剤の存在下においては、 アル力リ金属塩 を形成しているため有機溶媒に対する溶解度は低く、 水の存在下において は水中により多く溶解した状態にある。  More specifically, the 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivative (II), which is the starting material in this reaction, is an acidic substance, and is stable and soluble in an aqueous alkali solution at an appropriate concentration. It is. In other words, in the presence of dehydrochlorinating agents such as alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates, the solubility in organic solvents is low due to the formation of alkali metal salts, and in the presence of water, Many are in dissolved state.
しかし、 もう一方の原料となるカルバモイルク口ライド類(ΙΠ) は有機 相に存在するため、 反応を効率的に進行させるためには、 たとえば 1 -置 換 - 1, 2, 4 -トリァゾール - 5 - オン誘導体 (Π) のアルカリ金属塩を有 機相に可溶化させるか界面に集め、 逆に、 水系で反応させる場合には、 た とえばカルバモイルク口ライ ド類(III) を水相に可溶化させるか界面に集 めることで、二種の反応原料同士が接触しゃすい条件を与える必要がある。 また、 カルバモイルク口ライ ド類 (III) は脱塩酸剤により徐々に分解す るため、 反応速度が遅ければそれだけ分解する分が多くなり、 このことが 反応収率の低下につながるため、 この点からも反応速度を向上させる必要 力 Sある。 However, the other raw material, carbamoyl chloride (ΙΠ), is present in the organic phase, so for example, 1-substitution-1,2,4-triazole-5 -When the alkali metal salt of the on derivative (Π) is solubilized in the organic phase or collected at the interface, and conversely, when the For example, it is necessary to solubilize the carbamoyl lip (III) in the aqueous phase or collect it at the interface to provide conditions for contacting and masticating the two kinds of reactants. In addition, the carbamoyl sulfides (III) are gradually decomposed by the dehydrochlorinating agent, so that the slower the reaction rate, the more the decomposition occurs, which leads to a decrease in the reaction yield. Therefore, there is a need to improve the reaction speed.
そこで本発明では、 上記の問題を解決するために、 反応系中に相間移動 触媒を添加する相間移動触媒反応を行うことにより、 1 -置換 - 1,2,4 - トリァゾール - 5 - オン誘導体 (II) のアルカリ金属塩を有機相に可溶化 させるか界面に集める、 あるいはカルバモイルク口ライ ド類 (III) を水相 に可溶化させるか界面に集めることで反応を促進する、 あるいは反応を引 き起こすことが可能となり、 結果として目的物である 1 -置換 - 4 - 力 ルバモイル- 1, 2, 4 -トリアゾール - 5 - オン誘導体 (I) の反応収率を向 上させることが可能となっている。  Therefore, in the present invention, in order to solve the above-mentioned problem, by performing a phase transfer catalytic reaction in which a phase transfer catalyst is added to the reaction system, the 1-substituted-1,2,4-triazole-5-one derivative ( The alkali metal salt of (II) is solubilized in the organic phase or collected at the interface, or the carbamoyl sulfides (III) are solubilized in the aqueous phase or collected at the interface to promote the reaction or promote the reaction. As a result, it is possible to improve the reaction yield of the target compound, 1-substituted-4- 4-rubbamoyl-1,2,4-triazol-5-one derivative (I). ing.
相間移動触媒反応は、 互いにまざり合わない基質、 試剤間の二相系の反 応において、 反応種の一つを触媒とのイオン対などの形で有機相に可溶化 させる力、 あるいは界面に集めて反応を効率的に行わせる方法であり、 た とえばアルキル化反応、 シァノ化反応、 酸化反応などに用いられるが、 こ れまでのところ上記スキームで示すような反応に用いた例は全くない。 なお、 本発明に用いられる相間移動触媒は、 反応用原料化合物とイオン 対などを形成して相間移動する触媒作用を示し、 移動先で反応相手となる 原料化合物と反応を行った後、 元の相間移動触媒に戻ることにより、 さら に次の反応用原料化合物に対して相間移動用の触媒作用を示すことができ るように再生される。 このように、 相間移動触媒は相間移動を繰り返し触媒として作用するも のであり、 たとえば脂肪酸セッケンなどの乳化剤のように、 水相中に油相 を、 あるいは油相中に水相を分散、 安定化するものとは区別される。 Phase transfer catalysis is the reaction of a solubilizing one of the reactive species in the organic phase in the form of an ion pair with the catalyst, or gathering at the interface, in a two-phase reaction between the substrates and reagents that do not mix with each other. For example, it is used for alkylation reaction, cyanation reaction, oxidation reaction, etc., but there is no example used for the reaction shown in the above scheme so far. . The phase transfer catalyst used in the present invention exhibits a catalytic action of forming a phase pair with the raw material compound for reaction and performing phase transfer. By returning to the phase transfer catalyst, the catalyst is regenerated so that the next reaction raw material compound can exhibit a phase transfer catalytic action. In this way, the phase transfer catalyst acts as a catalyst by repeating phase transfer, and disperses and stabilizes the oil phase in the water phase or the water phase in the oil phase like an emulsifier such as fatty acid soap. To be distinguished.
この反応に用いる相間移動触媒としては、 特に限定されるものではない 力 たとえば第四級アンモニゥム塩、 ホスホニゥム塩、 アミン類、 クラウ ンエーテル、 クリプタンド、 鎖状ポリエチレングリコール誘導体、 シクロ デキストリンなどが挙げられる。  The phase transfer catalyst used in this reaction is not particularly limited, and examples thereof include quaternary ammonium salts, phosphonium salts, amines, crown ethers, cryptands, linear polyethylene glycol derivatives, and cyclodextrins.
反応に有機溶媒を用いる場合は、 相間移動触媒としては、 第四級アンモ 二ゥム塩もしくはホスホニゥム塩が好ましい。  When an organic solvent is used for the reaction, the phase transfer catalyst is preferably a quaternary ammonium salt or a phosphonium salt.
また、 反応溶媒として水を用いる場合は、 相間移動触媒としては、 アミ ン類が好ましい。  When water is used as the reaction solvent, amines are preferred as the phase transfer catalyst.
また溶媒として有機溶媒と氷とを併用する場合には、 相間移動触媒とし ては、 第四級アンモニゥム塩もしくはホスホユウム塩が好ましい。  When an organic solvent and ice are used together as a solvent, a quaternary ammonium salt or a phosphonium salt is preferable as the phase transfer catalyst.
第四級アンモニゥム塩としては、具体的には、たとえばテトラ n - プチ ノレアンモニゥムブロミ ド、テトラ n - ブチノレアンモニゥムハイ ドロジェン サノレフヱート、 トリオクチルメチルアンモ -ゥムクロリ ド、 ベンジノレトリ ェチルアンモニゥムクロリ ドなどが挙げられる。  Specific examples of the quaternary ammonium salts include, for example, tetra-n-butylaminoammonium bromide, tetra-n-butynoleammonium hydrogen sanolate, trioctylmethylammonium-ammonium chloride, and benzinoletriethylammonium. Muchloride and the like.
ホスホニゥム塩としては、具体的には、たとえばテトラ n - プチルホス ホニゥムブロミ ド、 テトラフエ-ルホスホニゥムプロミ ド、 テトラオクチ ルホスホニゥムブロミドなどが挙げられる。  Specific examples of the phosphonium salt include, for example, tetra-n-butylphosphonium bromide, tetraphenylphosphonium bromide, tetraoctylphosphonium bromide and the like.
アミン類としては、具体的には、たとえば 4 - ジメチルァミノピリジン などが挙げられる。  Specific examples of the amines include 4-dimethylaminopyridine.
クラウンエーテルは環式ポリエーテルであり、たとえば 18 - クラウン - 6や、 15 - クラウン - 2などが挙げられる。 クラウンエーテルは、 陽ィォ ンを、 クラウン中心、 すなわち環式構造中の酸素分子間の近似中間点に引 きつけることによって相間移動触媒として作用すると考えられる。 陽ィォ ンが引きつけられてわずかに正に帯電すると、 クラウンエーテルはその相 間移動触媒機能を発揮すると考えられる。 The crown ether is a cyclic polyether, for example, 18-crown-6, 15-crown-2, and the like. Crown ether It is thought that it acts as a phase transfer catalyst by attracting the metal to the crown center, ie, the approximate midpoint between oxygen molecules in the cyclic structure. When the cation is attracted and becomes slightly positively charged, the crown ether is thought to exert its phase transfer catalytic function.
鎖状ポリエチレングリコールおよびその誘導体としては、 具体的には、 たとえばポリエチレングリコーノレ、 ポリエチレングリコ一/レエーテノレまた はポリエチレングリコールエステルなどが挙げられる。  Specific examples of the chain polyethylene glycol and its derivative include polyethylene glycolone, polyethylene glycol / leethenole, and polyethylene glycol ester.
鎖状ポリエチレンダリコールおよびその誘導体は、 それらが酸化工チレ ン構造単位からなるために、 2個以上のエーテル結合を含み、 クラウンェ 一テルのように、 陽イオンをそのエーテル結合に引きつけることによって 触媒として作用し、 それによつて相間移動触媒作用を発揮すると考えられ る。  Linear polyethylene dalicol and its derivatives contain two or more ether bonds because they are composed of oxidized styrene structural units, and, like crown ethers, are catalyzed by attracting a cation to the ether bond. It is thought that it acts as a catalyst, thereby exerting a phase transfer catalysis.
シクロデキス トリンは、 カプセル状の化合物であり、 疎水性の化合物 (III) を、 疎水性のカプセル内部に包摂した状態で水中へ導入し、 化合物 (II) と反応させることで、 相間移動触媒として作用すると考えられる。 本発明では、 上記相間移動触媒を 1種単独で用いてもよく、 2種以上を 組み合わせて用いてもよい。  Cyclodextrin is a capsule-shaped compound that acts as a phase transfer catalyst by introducing hydrophobic compound (III) into water while being encapsulated inside the hydrophobic capsule, and reacting with compound (II). It is thought that. In the present invention, one of the above phase transfer catalysts may be used alone, or two or more may be used in combination.
相間移動触媒の量は、 一方の原料化合物として用いるカルバモイルク口 ライ ド類 (III) のモル数に対して、 通常 1〜10%モル、 好ましくは 1〜5% モノレである。  The amount of the phase transfer catalyst is usually 1 to 10% by mole, preferably 1 to 5% by mole based on the number of moles of the carbamoyl chloride (III) used as one of the starting compounds.
反応の当量関係は、 先に挙げた理由により、 より効率的に力ルバモイル クロライ ド類 (III) を 1 - 置換— 1, 2, 4 -トリァゾール - 5 - オン誘導 体 (II) と反応させるために、 1― 置換 - 1, 2, 4 -トリアゾール - 5 - ォ ン誘導体 (Π) を、 カルバモイルク口ライ ド類 (III) に対して当量かもし くはやや過剰に用いるのが好ましい。 The equivalence relationship of the reaction is to more efficiently react rubamoyl chlorides (III) with 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivatives (II) for the reasons listed above. In addition, the 1-substituted-1,2,4-triazole-5-one derivative (Π) may be equivalent to carbamoyl chloride (III). It is preferable to use a slightly excessive amount.
この反応に用いられる有機溶媒としては特に限定されるものではなレ、が、 反応溶媒および抽出溶媒両方の役割を果たし、 精製工程時の洗浄、 分液操 作が容易となるトルエン、 キシレン、 ベンゼンなどの芳香族炭化水素が特 に好ましい。  The organic solvent used in this reaction is not particularly limited, but it serves as both a reaction solvent and an extraction solvent, and facilitates washing and liquid separation during the purification process, such as toluene, xylene, and benzene. Aromatic hydrocarbons such as are especially preferred.
この反応に用いられる有機溶媒の使用量としては、 反応時に原料化合物 (11)、 (III)などを溶解でき、かつ精製工程時に目的物である 1 _置換 - 4 - 力ルバモイル - 1, 2, 4 - トリァゾール - 5 _ オン誘導体 (I) を溶角军可 能な量が必要であり、 たとえば原科の 1 -置換 - 1, 2, 4 -トリアゾール - 5 - オン誘導体 (II) 1モルに対して、 1. 0〜20 リ ッ トルの量で使用され るが、必要量以上の溶媒の使用は反応釜効率ゃコスト面から好ましくない。 また、 分液の際には、 溶媒使用量の削減および分液性向上のために、 カロ 温下にて分液操作を実施するのが有効である。  The amount of the organic solvent used in this reaction is such that the starting compounds (11), (III), etc. can be dissolved during the reaction, and the target substance, 1_substituted-4-butyrubamoyl-1,2,2, The 4-triazole-5-one derivative (I) must be soluble in amount, for example, 1 mole of the original 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivative (II). On the other hand, it is used in an amount of 1.0 to 20 liters, but use of a solvent exceeding the required amount is not preferable from the viewpoint of reactor efficiency and cost. In addition, when performing liquid separation, it is effective to perform the liquid separation operation at a temperature of Caro in order to reduce the amount of solvent used and improve the liquid separation properties.
また、 反応溶媒として水を用いる場合、 水の使用量は目的物の 1 -置換 - 4 - カルパモイル - 1, 2, 4 - トリァゾール - 5 — オン誘導体 (I) を生 成させ得る量が必要であり、 また生成した目的物 (I) が必要により固化し て分散するのに十分な量が必要である。望ましくは、たとえば原料の 1 -置 換 - 1, 2, 4 -トリァゾール - 5 - オン誘導体 (II) 1モルに对して、 1. 0 〜: 10リットノレの量で用いられる。  When water is used as the reaction solvent, the amount of water used must be sufficient to produce the desired 1-substituted-4-carpamoyl-1,2,4-triazole-5-one derivative (I). Yes, and a sufficient amount is necessary to solidify and disperse the desired product (I) as necessary. Desirably, for example, it is used in an amount of 1.0 to 10 liters per 1 mol of the 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivative (II) of the raw material.
本発明では、 上記化合物 (11)、 (111)、 脱塩酸剤、 相間移動触媒を用い て有機溶媒および/または水中で上記条件下に反応を行うが、 反応効率の 向上を図る上で上記反応が有機溶媒を用いて行われる場合には、たとえば、 化合物 (II) と脱塩酸剤と相間移動触媒とを有機溶媒に分散または溶解さ せ、 必要に応じて混合溶液を加熱して攪拌し、 次いでこれに化合物 (III) を、 必要に応じて有機溶媒で洗いこみながら加え、 反応させることが好ま しい。 In the present invention, the reaction is carried out under the above conditions in an organic solvent and / or water using the above-mentioned compounds (11) and (111), a dehydrochlorinating agent, and a phase transfer catalyst. When the reaction is carried out using an organic solvent, for example, compound (II), a dehydrochlorinating agent and a phase transfer catalyst are dispersed or dissolved in an organic solvent, and if necessary, the mixed solution is heated and stirred, Next, compound (III) Is preferably added while washing with an organic solvent, if necessary, to cause a reaction.
また、 上記反応が溶媒として有機溶媒および水を用いて行われる場合に は、 たとえば、 化合物 (II) および脱塩酸剤を水に溶解または分散させ、 次いで相間移動触媒を加え、次いで化合物 (III) と有機溶媒を好ましくは 混合して加えて、 反応させることができる。  When the above reaction is carried out using an organic solvent and water as a solvent, for example, the compound (II) and a dehydrochlorinating agent are dissolved or dispersed in water, then a phase transfer catalyst is added, and then the compound (III) And an organic solvent, preferably in a mixed state, and then reacted.
また、 上記反応が溶媒として、 水のみを用いて行われる場合には、 化合 物 (II) および脱塩酸剤を水に溶解または分散させ、 次いで、 相間移動触 媒、 化合物 (111)、 の順で加えて反応させることが好ましい。  When the above reaction is carried out using only water as a solvent, the compound (II) and the dehydrochlorinating agent are dissolved or dispersed in water, and then the phase transfer catalyst and the compound (111) are added in this order. It is preferable to add and react.
反応温度は通常、 室温から 150°Cまでの範囲の温度であり、 好ましくは 20〜90°Cである。 反応時間は、 反応温度や化合物 (11)、 (111)、 溶媒、 触 媒などの種類などにより異なるが、 通常 30分〜 4時間で完結する。  The reaction temperature is usually in the range from room temperature to 150 ° C, preferably 20 to 90 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the type of the compound (11), (111), solvent, catalyst, etc., but is usually completed in 30 minutes to 4 hours.
この反応の主な副生物としては、 カルバモイルク口ライ ド類(III) の分 解により副生するァニリン類が挙げられる。 また、 反応の際に用いられた 過剰分の 1 -置換 - 1,2,4 - トリアゾール - 5 - オン誘導体 (11)、 相 間移動触媒などが反応物中に残存している。 過剰分の 1 - 置換 - 1,2,4 - トリァゾール - 5 - オン誘導体 (II) は、 脱塩酸剤を過剰量で用いている 場合には水中に溶解しており、 水中に分散している目的物の 1 -置換 - 4 - 力ルバモイル - 1, 2, 4 - トリァゾール - 5 - オン誘導体 (I) の粗結晶 をろ取、 水洗することで、 アルカリ水溶液として容易に除去できる。 アル カリ水溶液として除去された 1 -置換 - 1, 2,4 -トリアゾール - 5 - ォ ン誘導体 (Π) は、 その水溶液を塩酸、 硫酸などで酸性にすることにより 結晶として析出するので、 これをろ取することで再生、 再利用が可能であ る。 また、 カルバモイルク口ライ ド類 (III) の分解により副生するァニリン 類は、 精製工程時の洗浄操作後、 溶媒を留去して得られる混合物固体や、 あるいは水中に分散している目的物の誘導体(I) との混合物固体中に含ま れるが、 これらを適当な溶媒で洗浄あるいは再結晶することで容易に除去 できる。混合物固体の洗浄あるいは再結晶による目的物(I)の損失はごくわ ずかであり、高収率かつ高純度で目的物の 1 - 置換 - 4 - 力ルバモイル - 1, 2, 4 -トリアゾール - 5 - オン誘導体 (I) が得られる。 The main by-product of this reaction is aniline, which is a by-product of the decomposition of carbamoyl lip (III). In addition, excess 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivatives (11) and phase transfer catalysts used in the reaction remain in the reaction product. Excess 1-substituted-1,2,4-triazol-5-one derivative (II) is dissolved and dispersed in water when the dehydrochlorinating agent is used in excess The crude crystals of the 1-substituted-4-carbamyl-1,2,4-triazol-5-one derivative (I) of the target compound can be easily removed as an aqueous alkaline solution by filtering and washing with water. The 1-substituted-1,2,4-triazole-5-one derivative (Π) removed as an aqueous alkali solution precipitates as crystals by acidifying the aqueous solution with hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. Recycling and reuse are possible by filtering. In addition, anilines produced as a by-product of the decomposition of carbamoyl clorides (III) are mixed solids obtained by distilling off the solvent after the washing operation in the purification step, or the target substance dispersed in water. Which are contained in a mixture with the derivative (I), can be easily removed by washing or recrystallization with an appropriate solvent. The loss of the target product (I) by washing or recrystallization of the solid mixture is negligible, and the yield of the target product is 1-substituted-4-caprolbumoyl-1,2,4-triazole-5 in high yield and purity. -An on derivative (I) is obtained.
相間移動触媒は、 用いるものの性質により除去する方法は異なるが、 水 溶性の高い触媒は先に述べた 1 一置換 - 1,2,4 -トリアゾール - 5 - ォ ン誘導体 (Π) を除去する操作によって同時に水中に除去できる。  The method of removing the phase transfer catalyst varies depending on the nature of the catalyst used, but the highly water-soluble catalyst removes the mono-substituted-1,2,4-triazole-5-one derivative (Π) described above. Can be simultaneously removed into water.
有機溶媒に対する溶解性の高い触媒は先に述べたカルパモイルク口ライ ド類(III)の分解により副生するァニリン類を除去する操作によって同様 に除去できる。 実施例  A catalyst having high solubility in an organic solvent can be similarly removed by the above-mentioned operation of removing anilines produced as a result of the decomposition of the carpamoyl lip (III). Example
以下、 本発明の具体的態様を実施例により更に詳細に説明するが、 本発 明はその要旨を超えない限り、 以下の実施例によって限定されるものでは ない。  Hereinafter, specific embodiments of the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to the following Examples as long as the gist of the present invention is not exceeded.
なお、 前述したごとくの種々の一般式 (II) の化合物、 一般式 (III) の 化合物、 脱塩酸剤、 溶媒および相関移動触媒を任意に選択して、 以下に示 したごとくの実施例に準じた方法により、所望の一般式(I) の化合物を製 造することができ、 実施例と同様の効果を得ることができる。  As described above, various compounds of the general formula (II), compounds of the general formula (III), a dehydrochlorinating agent, a solvent, and a phase transfer catalyst are arbitrarily selected and used in accordance with the following examples. By the above method, a desired compound of the general formula (I) can be produced, and the same effects as in the examples can be obtained.
[実施例 1 ] [Example 1]
1 一 _(2, 4 - ジクロロフエニル) — 4——(N — イソプロピノレ - N - 2, 4 - ジ フルオロフェニルカルバモイル) - 1, 2, 4 _ トリァゾーノレ - 5 - オンの 製造 1 1 _ (2,4-dichlorophenyl) — 4 —— (N — isopropylinole-N-2,4 -di Preparation of fluorophenylcarbamoyl)-1,2,4_ triazonole-5-one
50mlの 4つ口フラスコに、 攪拌機、 温度計、 ジムロートコンデンサーを 備え付けて反応容器とし、 これに水 10mlを入れ、 1 - (2, 4 - ジクロロフ ェニル) - 1, 2, 4 - トリァゾーノレ — 5 — オン 2. 0g (8. 7mmol) 、 水酸化ナ トリウム 0. 38g (9. lmmol)を室温で順次加え、同温度にて 5分間攪拌した。 次いで、 テトラ n - ブチノレアンモニゥムハイ ドロジヱンサノレフェート 0. 27g (0. 79腿 ol) を室温で加え、 さらに同温度で 10分間攪拌した。 次い で、 混合溶液中に、 N - ィソプロピル - N - 2, 4 - ジフルオロフェニルカ ルバモイルク口ライ ド 1. 85g (7. 9mmol) をトルエン 20mlに溶解した溶液 を、 室温で一度に加え、 激しく攪拌しながらマントルヒーターを用いて 90°Cで 3時間加熱した。 反応終了後、 激しく攪拌しながら二層の混合溶液 の温度を 50°Cまで放冷した後、 分液ロートに移し、 下層のアルカリ水層を 抜き出し、 トルエン層を反応容器に戻した。 トルエン層の入った反応容器 に 1N -水酸化ナトリウム水溶液 10mlを加え、 激しく攪拌しながらマント ルヒーターを用いて加熱し、 二層の混合溶液の温度を 50°Cに 5分間保ち、 トルエン層を洗浄した。 さらにトルエン層を 10%食塩水 10mlで 2回、 最 後に水 10mlで前述と同様の操作により分液、洗浄した。分液後のトルエン 層をナスフラスコに移し、 減圧下に濃縮した。 濃縮して得られた固体に へキサン 20mlを加えて洗浄し、 桐山ロートを用いて固体を吸引ろ取した。 ろ取した固体の上から、 へキサン 10mlを吸引しながら流して洗浄した後、 乾燥して、 標記の目的化合物固体 3. 0g (収率 90% ) を得た。  A 50 ml four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, and Dimroth condenser was used as a reaction vessel. 10 ml of water was added to the reaction vessel, and 1- (2,4-dichlorophenyl) -1,2,4-triazonole — 5 — 2.0 g (8.7 mmol) of ON and 0.38 g (9.1 mmol) of sodium hydroxide were sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes. Then, 0.27 g (0.79 t ol) of tetra n-butynoleammonium hydroxide sanolefate was added at room temperature, and the mixture was further stirred at the same temperature for 10 minutes. Then, a solution prepared by dissolving 1.85 g (7.9 mmol) of N-isopropyl-N-2,4-difluorophenylcarbamoyl mouth in 20 ml of toluene at once at room temperature is added vigorously to the mixed solution. The mixture was heated at 90 ° C for 3 hours using a mantle heater with stirring. After the completion of the reaction, the temperature of the mixed solution of the two layers was allowed to cool to 50 ° C with vigorous stirring, then transferred to a separating funnel, the lower alkaline aqueous layer was extracted, and the toluene layer was returned to the reaction vessel. To the reaction vessel containing the toluene layer, add 10 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, heat with vigorous stirring using a mantle heater, maintain the temperature of the mixed solution of the two layers at 50 ° C for 5 minutes, and remove the toluene layer. Washed. Further, the toluene layer was separated and washed twice with 10 ml of 10% saline and finally with 10 ml of water in the same manner as described above. The separated toluene layer was transferred to an eggplant-shaped flask and concentrated under reduced pressure. The solid obtained by concentration was washed with 20 ml of hexane, and the solid was suction-filtered using a Kiriyama funnel. 10 ml of hexane was washed while being suctioned from above the collected solid, and then dried to obtain 3.0 g (yield 90%) of the title compound as the target compound.
[実施例 2. ] [Example 2.]
1 - _(2, 4 ― ジクロロフエニル) - 4 - (N — ィソプロピル — N — 2._4 ― ジ フルオロフェニノレカノレバモイル) 一 1, 2, 4 ― トリァゾール 5 オンの 製造 1-_ (2,4-dichlorophenyl)-4-(N-isopropyl-N-2._4-di Preparation of 1,1,2,4-triazole 5-one (fluoropheninolecanolevamoyl)
300ml の 4つ口フラスコに、 攪拌機、 温度計、 ジムロートコンデンサー を備え付けて反応容器とし、 これにトルエン 150mlを入れ、 1 - (2, 4 - ジ クロ口フエ二/レ) — 1, 2, 4— トリァゾ一/レ — 5 - オン 22. 5g (0. 098mol) 、 水酸化ナトリウム 4. 3g (0. 103mol) 、 テトラ n - ブチルホスホニゥムブ ロミ ド 1. 7g (4. 9應 ol)を室温で順次加え、激しく攪拌しながらマントルヒ 一ターを用いて 90°Cで 1時間加熱した。攪拌しながらほぼ均一な混合溶液 を 60°Cに放冷し、 N - イソプロピル - N - 2, 4 - ジフルオロフェニルカ ノレパモイルク口ライ ド 22. 9g (0. 098mol) を、 10mlのトルエンで洗いこみ ながら該溶液中に一度に加え、 再度激しく攪拌しながらマントルヒーター を用いて 90°Cで 4時間加熱した。反応終了後、 NaClの析出している混合溶 液を激しく攪拌しながら 50°Cまで放冷した後、 1N - 水酸化ナトリゥム水 溶液 70ralを加え、 激しく攪拌しながらマントルヒーターを用いて加熱し、 二層の混合溶液の温度を 50°Cに 5分間保ち、 トルエン層を洗浄した。 二層 の混合溶液を分液ロートに移し、 下層のアルカリ水層を抜き出し、 トルェ ン層を反応容器に戻した。 さらにトルエン層を 10%食塩水 70mlで 2回、 最後に水 70mlで前述と同様の操作により分液、洗浄した。分液後のトルェ ン層をナスフラスコに移し、 減圧下に濃縮した。 濃縮して得られた固体を メタノール 300mlで再結晶した。 析出した結晶を、 桐山ロートを用いて吸 引ろ取した。 ろ取した固体の上から、メタノール 50mlを吸引しながら流し て洗浄した後、 乾燥して、 標記の目的化合物結晶 38· 5g (収率 92%) を得 た。 A 300 ml four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, and Dimroth condenser was used as a reaction vessel. 150 ml of toluene was added to the reaction vessel, and 1- (2,4-dichroic fermenter) — 1, 2, 4 — Triazo 1 / re — 5-one 22.5 g (0.098 mol), sodium hydroxide 4.3 g (0.103 mol), tetra-n-butylphosphonium bromide 1.7 g (4.9 ol) The mixture was added sequentially at room temperature, and heated at 90 ° C for 1 hour using a mantle heater with vigorous stirring. Allow the mixed solution to cool to 60 ° C while stirring, and wash 22.9 g (0.098 mol) of N-isopropyl-N-2,4-difluorophenylcanolepamoid liquid with 10 ml of toluene. The solution was added to the solution at a time, and heated at 90 ° C. for 4 hours using a mantle heater with vigorous stirring again. After the completion of the reaction, the mixed solution in which NaCl was precipitated was allowed to cool to 50 ° C with vigorous stirring, then 1N-sodium hydroxide aqueous solution 70ral was added, and the mixture was heated with a mantle heater while vigorously stirring. The temperature of the mixed solution of the two layers was kept at 50 ° C for 5 minutes, and the toluene layer was washed. The mixed solution of the two layers was transferred to a separating funnel, the lower alkaline aqueous layer was extracted, and the toluene layer was returned to the reaction vessel. Further, the toluene layer was separated and washed twice with 70 ml of 10% saline and finally with 70 ml of water in the same manner as described above. The toluene layer after liquid separation was transferred to an eggplant flask and concentrated under reduced pressure. The solid obtained by concentration was recrystallized from 300 ml of methanol. The precipitated crystals were suctioned and filtered using a Kiriyama funnel. From the collected solid, 50 ml of methanol was washed while flowing while suctioning, and then dried to obtain 38.5 g (yield: 92%) of the title compound as the target compound.
[実施例 3 ] 1 一 (2, 4 - ジク口口フエニル) - 4 - (N — ィソプロピノレ - N - 2, 4 - ジ フ /レオ口フエニルカノレバモイル) — 1, 2, 4 — トリァゾール - 5 ~ オンの 製造 [Example 3] 1 1 (2,4-Diphenyl phenyl)-4-(N — Isopropinole-N-2,4 -Diphenyl / Leo phenyl canolebamoyl) — 1, 2, 4 — Triazole-5 ~ Manufacture
100ml の 4つ口フラスコに、 攪拌機、 温度計、 ジムロートコンデンサー を備え付けて反応容器とし、 これに水 50mlを入れ、 1 - (2, 4 - ジクロロ フエ二ル) — 1, 2, 4— トリァゾール — 5 - オン 9. 3g (0. 04mol) 、 水酸化 ナトリ ウム 1. 8g (0. 042mol) 、 4 - ジメチルァミノピリジン 0. 49g (4. Ommol) を室温で順次加え、 同温度で 10分間攪拌した。 次いで、 この混 合溶液中に N - ィソプロピル - N - 2, 4 - ジフルオロフェニルカルバモ イルク口ライド 9. 4g (0. 04raol) を室温で一度に加え、 激しく攪拌しなが らマントルヒーターを用いて 90°Cで 2時間加熱した。 反応終了後、 水溶液 中で分散している固体を、 桐山ロートを用いて吸引ろ取した。 ろ取した固 体の上から、水 50mlを吸引しながら流して洗浄した後、風乾した。 風乾後 の固体をメタノール 100mlで再結晶した。 析出した結晶を桐山ロートを用 いて吸引ろ取した。 メタノール 20mlを吸引しながら流して洗浄した後、乾 燥して、 標記の目的化合物結晶 15. 2g (収率 83%) を得た。 A 100 ml four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, and Dimroth condenser was used as a reaction vessel. 50 ml of water was added to the reaction vessel, and 1- (2,4-dichlorophenyl) — 1, 2, 4-triazole — 9.3 g (0.04 mol) of 5-one, 1.8 g (0.042 mol) of sodium hydroxide, 0.49 g (4.Ommol) of 4-dimethylaminopyridine are added sequentially at room temperature, and the mixture is added at the same temperature for 10 minutes. Stirred. Then, add 9.4 g (0.04raol) of N-isopropyl-N-2,4-difluorophenylcarbamoyl chloride at room temperature at a time to this mixed solution, and use a mantle heater with vigorous stirring. And heated at 90 ° C for 2 hours. After the completion of the reaction, the solid dispersed in the aqueous solution was suction-filtered using a Kiriyama funnel. The solid collected by filtration was washed by flowing 50 ml of water while sucking it, and then air-dried. The air-dried solid was recrystallized from 100 ml of methanol. The precipitated crystals were collected by suction filtration using a Kiriyama funnel. After washing with 20 ml of methanol while suction was applied thereto, the crystals were dried and dried to obtain 15.2 g (yield: 83%) of the title compound of the title.
[実施例 4 ] [Example 4]
1 一 (2 - クロロフエ二ノレ) 一 4 一 (N — ィソプロピノレ — N— 2, 4 - ジフノレ オロフェ-ノレカノレパモイノレ) ― 1, 2, 4 - トリァゾーノレ 一 5 — オンの製造  1 1 (2-Chloropheninole) 1 4 1 (N—Isopropinole — N—2,4, -Diphnore Orofe-Norecanole Pamoinole) ― 1,2,4-Triazonole
300ml の 4つ口フラスコに、 攪拌機、 温度計、 ジムロートコンデンサー を備え付けて反応容器とし、 これにトルエン 150mlを入れ、 1 - (2 - クロ 口フエニル) - 1, 2, 4 - トリァゾール — 5 — オン 20g (0. lOmol) 、 水酸 化ナトリウム 4. 2g (0. 105mol) 、 テトラ n - ブチルホスホニゥムブロミ ド 1. 7g (5. Ommol) を室温で順次加え、 激しく攪拌しながらマントルヒー ターを用いて 90°Cで 1時間加熱した。攪拌しながらほぼ均一な混合溶液を 60°Cに放冷し、 N - イソプロピル - N - 2, 4 - ジフルオロフェニルカルバ モイルク口ライ ド 23. 4g (O. lOmol) を、 10ml の トルエンで洗いこみなが ら該溶液中に一度に加え、 再度激しく攪拌しながらマントルヒーターを用 いて 90°Cで 4時間加熱した。反応終了後、 NaClの析出している混合溶液を 激しく攪拌しながら温度を 50°Cまで放冷した後、 1N -水酸化ナトリゥム 水溶液 70ralを加え、激しく攪拌しながらマントルヒーターを用いて加熱し、 二層の混合溶液の温度を 50°Cに 5分間保ち、 トルエン層を洗浄した。 二層 の混合溶液を分液ロートに移し、 下層のアルカリ水層を抜き出し、 トルェ ン層を反応容器に戻した。 さらにトルエン層を 10%食塩水 70mlで 2回、 最後に水 70mlで前述と同様の操作により分液、洗浄した。分液後のトルェ ン層をナスフラスコに移し、 減圧下に濃縮した。 濃縮して得られた固体を メタノール 300mlで再結晶した。 析出した結晶を、 桐山ロートを用いて吸 引ろ取した。ろ取した結晶の上からメタノール 50mlを吸引しながら流して 洗浄した後、乾燥して、標記の目的化合物結晶 36· lg (収率 90%) を得た。 A 300ml four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer and Dimroth condenser was used as a reaction vessel. 150ml of toluene was added to the reaction vessel, and 1- (2-chlorophenyl) -1,2,4-triazole — 5—on 20 g (0.1 mol), 4.2 g (0.105 mol) of sodium hydroxide, 1.7 g (5.O mmol) of tetra-n-butylphosphonium bromide are added in sequence at room temperature. The mixture was heated at 90 ° C for 1 hour using a thermometer. Cool the nearly homogeneous mixed solution to 60 ° C with stirring, wash 23.4 g (O.lOmol) of N-isopropyl-N-2,4-difluorophenylcarbamoyl quenched with 10 ml of toluene. The solution was added to the solution at one time, and heated at 90 ° C for 4 hours using a mantle heater with vigorous stirring again. After the reaction was completed, the temperature of the mixed solution in which NaCl was precipitated was allowed to cool to 50 ° C while being vigorously stirred, and then a 70N aqueous solution of 1N-sodium hydroxide was added, and the mixture was heated with a mantle heater while vigorously stirring. The temperature of the mixed solution of the two layers was kept at 50 ° C for 5 minutes, and the toluene layer was washed. The mixed solution of the two layers was transferred to a separating funnel, the lower alkaline aqueous layer was extracted, and the toluene layer was returned to the reaction vessel. Further, the toluene layer was separated and washed twice with 70 ml of 10% saline and finally with 70 ml of water in the same manner as described above. The toluene layer after liquid separation was transferred to an eggplant flask and concentrated under reduced pressure. The solid obtained by concentration was recrystallized from 300 ml of methanol. The precipitated crystals were suctioned and filtered using a Kiriyama funnel. 50 ml of methanol was flown from above the collected crystals while sucking, washed, and dried to obtain 36 lg (yield: 90%) of the title compound crystals.
[実施例 5 ] [Example 5]
1 一 (2 — メチノレフェニノレ) 一 4 一 (N— ィソプロピル - N - 2, 4 - ジフノレ オロフェ-ノレカノレバモイノレ) - 1, 2, 4 - ト リァゾーノレ 一 5 — オンの製造 50mlの 4つ口フラスコに、 攪拌機、 温度計、 ジムロートコンデンサーを 備え付けて反応容器とし、 これに水 10mlを入れ、 1 - (2 - メチルフエ二 ル) - 1, 2, 4 - トリァゾール _ 5 — オン 2. 0g (11. 4mmol) 、 水酸化ナト リウム 0. 48g (12. 0mmol)を室温で順次加え、 同温度で 5分間攪拌した。 次 いで、 テトラ n - ブチノレアンモニゥムハイ ドロジェンサノレフェート 0. 35g (1. 04mmol) を室温で加え、 さらに同温度で 10分間攪拌した。 次いで、 混 合溶液中に、 N - イソプロピル - N - 2, 4 - ジフルオロフェニルカルバモ イルク口ライ ド 2. 42g (10. 4mmol) をトルエン 20mlに溶解した溶^ ί支を、室 温で一度に加え、 激しく攪拌しながらマントルヒーターを用いて 90°Cで 3 時間加熱した。 反応終了後、 激しく攪拌しながら二層の混合溶液の温度を 50°Cまで放冷した後、分液ロートに移し、下層のアルカリ水層を抜き出し、 トルエン層を反応容器に戻した。 トルエン層の入った反応容器に 1N - 水 酸化ナトリゥム水溶液 10mlを加え、激しく »拌しながらマントルヒーター を用いて加熱し、 二層の混合溶液の温度を 50°Cに 5分間保ち、 トルエン層 を洗浄した。 さらにトルエン層を 10%食塩水 10mlで 2回、 最後に水 10ml で前述と同様の操作により分液、 洗浄した。 分液後のトルエン層をナスフ ラスコに移し、減圧下に濃縮した。濃縮して得られた固体に、へキサン 20ml を加えて洗浄し、 桐山ロートを用いて固体を吸引ろ取した。 ろ取した固体 の上から、へキサン 10mlを吸引しながら流して洗浄した後、 乾燥して、標 記の目的化合物固体 3. 8g (収率 90%) を得た。 1 1 (2 — methinolefeninole) 1 4 1 (N-isopropyl-N-2,4-diphnole orofe-norekanorevamoinole)-1,2,4-triazonole 5 — on manufacture of 50 ml A four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, and Dimroth condenser was used as a reaction vessel, and 10 ml of water was added to the reaction vessel. 1- (2-methylphenyl) -1,2,4-triazole_5—on 2. 0 g (11.4 mmol) and 0.48 g (12.0 mmol) of sodium hydroxide were sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes. Next, 0.35 g (1.04 mmol) of tetra-n-butynoleammonium hydrogen sanophosphate was added at room temperature, and the mixture was further stirred at the same temperature for 10 minutes. Then, A solution obtained by dissolving 2.42 g (10.4 mmol) of N-isopropyl-N-2,4-difluorophenylcarbamoyl chloride in 20 ml of toluene was added all at once to the combined solution at room temperature. The mixture was heated at 90 ° C for 3 hours using a mantle heater with vigorous stirring. After the completion of the reaction, the temperature of the mixed solution of the two layers was allowed to cool to 50 ° C. with vigorous stirring, then transferred to a separating funnel, the lower alkaline aqueous layer was extracted, and the toluene layer was returned to the reaction vessel. Add 10 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide to the reaction vessel containing the toluene layer, heat the mixture using a mantle heater with vigorous stirring, and maintain the temperature of the mixed solution of the two layers at 50 ° C for 5 minutes. Washed. Furthermore, the toluene layer was separated and washed twice with 10 ml of 10% saline and finally with 10 ml of water in the same manner as described above. The toluene layer after liquid separation was transferred to a NASFRASCO and concentrated under reduced pressure. The solid obtained by concentration was washed with 20 ml of hexane, and the solid was filtered off with suction using a Kiriyama funnel. Hexane was washed with 10 ml of hexane while being suctioned from above the collected solid, and then dried to obtain 3.8 g (yield 90%) of the title compound as the target compound.
[参考例 1 ] [Reference Example 1]
1一 (2, 4 - ジクロ口フエニル) - 4 - (N - ィソプロピル - N - 2, 4 - ジ フルオロフェニルカルパモイル) - 1, 2, 4 - トリァゾール - 5 - オンの 製造 (特許文献 1 (国際公開第 98/38176号パンフレッ ト) に記載の方法) 100mlの 4つ口フラスコに、 攪拌機、 温度計、 ジムロートコンデンサー を備え付けて反応容器とした。 1 - (2,4 - ジクロロフエ二ル) - 1, 2, 4 - ト リァゾール — 5— オン 2. 3g (0. Olmol) を、 ァセトニトリル 50mlに溶解 し 、 次いで炭酸カリウム l- 7g (0. 012mol)を室温で加えた。 得られた混合 溶 ifを室温で 30分攪拌した後、 該溶液中に N - イソプロピル - N - 2, 4 - ジフルオロフェニルカルバモイルク口ライ ド 3. 0g (0. 013mol) を室温で 加え、マントルヒーターを用いて 80°Cで 1時間加熱攪拌した。反応終了後、 反応液から無機塩を、 桐山ロートを用いて吸引ろ過により除去した。 次い で、 減圧下にろ液からァセトニトリルを留去した。 得られた残留物をトル ェン 80mlに溶解し、 分液ロートに移してトルエン層を水 40mlで洗浄した 後、 分液した。 トルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒 を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、 標 記の目的化合物固体 3. 4g (収率 80%) を得た。 Production of 1- (2,4-dichlorophenyl) -4- (N-isopropyl-N-2,4-difluorophenylcarbamoyl) -1,2,4-triazole-5-one (Patent Document 1 The method described in WO98 / 38176 pamphlet) A 100 ml four-necked flask was equipped with a stirrer, a thermometer, and a Dimroth condenser to prepare a reaction vessel. Dissolve 2.3 g (0. Olmol) of 1- (2,4-dichlorophenyl) -1,2,4-triazole-5-one in 50 ml of acetonitrile and then l-7 g of potassium carbonate (0.012 mol) ) Was added at room temperature. After stirring the obtained mixed solution at room temperature for 30 minutes, 3.0 g (0.013 mol) of N-isopropyl-N-2,4-difluorophenylcarbamoyl chloride was added to the solution at room temperature. In addition, the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 1 hour using a mantle heater. After the completion of the reaction, inorganic salts were removed from the reaction solution by suction filtration using a Kiriyama funnel. Then, acetonitrile was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in toluene (80 ml), transferred to a separating funnel, the toluene layer was washed with water (40 ml), and then separated. After the toluene layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (3.4 g, yield 80%) as a solid.
[参考例 2 ] [Reference Example 2]
1 - (2, 4 - ジク口口フエ二ノレ) - - (N — ィソプロピル — N— 2, 4 — ジ フルオロフェニルカルバモイル) - 1, 2, 4 - トリァゾール - 5 - オンの 製造 (特許文献 1 (国際公開第 98/38176号パンフレッ ト) に記載の方法) 100ml の 4つ口フラスコに、 攪拌機、 温度計、 ジムロートコンデンサー を備え付けて反応容器とした。 1 - (2, 4 ジクロロフヱ二ル) - 1, 2,4 - ト リァゾール - 5 - オン 2. 3g (0. Olmol) を、 ピリジン 50mlに溶解し 、 次 レヽで N — ィソプロピル - N - 2, 4 — ジフルオロフェニルカルバモイノレク 口ライド 3. 0g (0. 013mol) を室温で加えた。 該混合溶液を、 同温度で 20 時間放置した。 反応終了後、 ピリジンを減圧下に留去した。 得られた残留 物をトルエン 80mlに溶解し、分液ロートに移してトルエン層を 1規定塩酸 水 40ml、 次いで水 40mlで洗浄後、 分液した。 トルエン層を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトにて精製し、標記の目的化合物固体 3. lg (収率 71%) を得 た。  Production of 1- (2,4-dioctanol feninole)--(N-isopropyl-N-2,4-difluorophenylcarbamoyl)-1,2,4-triazole-5-one (Patent Document 1 (Method described in WO 98/38176 pamphlet) A 100 ml four-necked flask was equipped with a stirrer, a thermometer, and a Dimroth condenser to prepare a reaction vessel. 2.3 g (0. Olmol) of 1- (2,4 dichlorophenyl) -1,2,4-triazol-5-one is dissolved in 50 ml of pyridine, and then N-isopropyl-N-2, 3.0 g (0.013 mol) of 4-difluorophenylcarbamoinolechloride was added at room temperature. The mixed solution was left at the same temperature for 20 hours. After completion of the reaction, pyridine was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in toluene (80 ml), transferred to a separating funnel, and the toluene layer was washed with 1N hydrochloric acid (40 ml) and then with water (40 ml), and then separated. After the toluene layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (3 lg, yield 71%) as a target compound.

Claims

請求の範囲  The scope of the claims
eon 下記一般式 (I)  eon The following general formula (I)
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
[式中において、 Xはハロゲン原子または低級アルキル基を示し、 γはハロ ゲン原子を示し、 Rは低級アルキル基を示し、 nおよび mは 0〜5の整数を 示す。 ] で表される 1一 置換 - 4 - 力ルバモイル - 1,2,4 - トリァゾー ル - 5 - オン誘導体の製造方法において、 下記一般式 (II) [In the formula, X represents a halogen atom or a lower alkyl group, γ represents a halogen atom, R represents a lower alkyl group, and n and m each represent an integer of 0-5. The method for producing a 1-substituted-4--4-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-one derivative represented by the following general formula (II):
Figure imgf000025_0002
[式中において、 Xおよび nは前記と同義である。 ] で表される 1
Figure imgf000025_0002
[Wherein, X and n are as defined above. 1 represented by
1, 2, 4 - トリァゾール - 5 - オン誘導体を、 下記一般式 (III)
Figure imgf000025_0003
The 1, 2, 4-triazole-5-one derivative is converted to a compound represented by the following general formula (III)
Figure imgf000025_0003
[式中において、 Y、 Rおよび mは前記と同義である。 ] で表されるカルノ モイルク口ライ ド類と、 有機溶媒および Zまたは水中で、 脱塩酸剤の存在 下、 相間移動触媒を加えて反応させることを特徴とする 1 - 置換 - 4 - 力 ルバモイル - 1, 2, 4 - トリァゾール - 5 - オン誘導体の製造方法。 2. 溶媒として、 芳香族炭化水素および/または水を用い、 脱塩酸剤とし て、 アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩を用いることを特徴 とする請求項 1に記載の 1 ―置換 - 4 - カルパモイル - 1,2,4 -トリア ゾール - 5 - オン誘導体の製造方法。 3. 相間移動触媒として、 第四級アンモ-ゥム塩、 ホスホニゥム塩、 アミ ン類、 クラウンエーテル、 クリプタンド、 鎖状ポリエチレングリ コール誘 導体およびシクロデキス トリンからなる群より選択されるいずれかの化合 物を用いることを特徴とする請求項 1または 2に記載の 1 -置換 - 4 - 力ルバモイル - 1, 2,4― トリアゾール - 5 - オン誘導体の製造方法。 [Wherein, Y, R and m are as defined above. ] Carno represented by 1-Substitution-4-Force Rubamoyl-1, 2, 4-Characterized by the reaction of Moiruku mouth-rides with an organic solvent and Z or water in the presence of a dehydrochlorinating agent by adding a phase transfer catalyst A method for producing a triazole-5-one derivative. 2. The 1-substituted -4 according to claim 1, wherein an aromatic hydrocarbon and / or water is used as a solvent, and an alkali metal hydroxide or an alkali metal carbonate is used as a dehydrochlorinating agent. -Method for producing carpamoyl-1,2,4-triazol-5-one derivative. 3. As the phase transfer catalyst, any compound selected from the group consisting of quaternary ammonium salts, phosphonium salts, amines, crown ethers, cryptands, linear polyethylene glycol derivatives, and cyclodextrins 3. The method for producing a 1-substituted-4-carbamyl-1,2,4-triazol-5-one derivative according to claim 1 or 2, which is used.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57136574A (en) * 1981-02-17 1982-08-23 Ube Ind Ltd Anilide derivative, preparation of anilide derivative, and herbicide
WO1998038176A1 (en) * 1997-02-26 1998-09-03 Hokko Chemical Industry Co., Ltd. 1-substituted 4-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-one derivatives and herbicide
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57136574A (en) * 1981-02-17 1982-08-23 Ube Ind Ltd Anilide derivative, preparation of anilide derivative, and herbicide
WO1998038176A1 (en) * 1997-02-26 1998-09-03 Hokko Chemical Industry Co., Ltd. 1-substituted 4-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-one derivatives and herbicide
WO2000010984A1 (en) * 1998-08-19 2000-03-02 Hokko Chemical Industry Co., Ltd. Triazolinone derivatives and herbicide compositions

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