WO2004010996A1 - 1,3-azole derivative and medicinal composition containing the derivative for treatment for thombosis - Google Patents

1,3-azole derivative and medicinal composition containing the derivative for treatment for thombosis Download PDF

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WO2004010996A1
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naphthalenyl
oxy
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benzoxazolyl
acid
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PCT/JP2002/007679
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Kiyoshi Nakatogawa
Masamichi Takagi
Makoto Akashima
Noriaki Ohishi
Akiko Ohshima
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Shizuoka Coffein Co., Ltd.
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    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2

Definitions

  • the present invention has a plasminogen activator (PA) activity promoting effect and a plasminogen activator inhibitor (PAI-1) inhibitory activity, and is useful as a thrombolytic agent and an antithrombotic agent. , 3-azole derivatives.
  • thrombolytic therapy therapies to administer PAs, that is, thrombolytic therapy (fibrinolytic therapy)
  • thrombolytic therapy a precursor of the regulator of the blood fibrinolytic system, to plasmin, and the resulting plasmin exerts its enzymatic action to become a component of thrombus. Degradation of certain fibrins leads to thrombolysis.
  • thrombolytic agents used in this fibrinolytic therapy include in vivo substances such as perokinase (UK) and tissue plasminogen activator (t-PA), streptokinase (SK), and staphylokinase (SAK ) And their genetically modified products are known.
  • t-PA tissue plasminogen activator
  • SK streptokinase
  • SAK staphylokinase
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition having a thrombolytic action and an antithrombotic action that does not have the above-mentioned disadvantages.
  • PAI-1 plasminogen activator inhibitor
  • the present invention has been made based on such findings, and has excellent PA activity promoting action and PAI-1P harmful activity, and can be orally administered, and has a fibrinolytic promoting action, a thrombolytic action and an antithrombotic action. And a pharmaceutical composition having the same.
  • the present invention relates to the following inventions.
  • R i is hydrogen or a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group
  • R 2 and R 3 are each independently substituted with hydrogen or a lower alkoxy group, Kill group
  • R 4 is hydrogen, substituted with a lower alkoxy group, a lower alkyl group
  • R 5 and R 6 are independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group
  • R 7 is hydrogen, substituted with a lower alkoxy group, lower alkyl group, benzyl group
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, ben 5.
  • Arylene groups include 1,4- and 1,2-phenylene groups, [1,1, -biphenyl] -4,4'-diyl groups, 2,6-, 2,3- and 6,6,1-naphthalenediyl group of formula (6) with oxygen bonded to the 6-position)
  • R 0 is hydrogen, substituted with a lower alkoxy group, lower alkyl group, benzyl group
  • R 1] L and 2 are each independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted by a lower alkoxy group, a benzyl group,
  • R 13 is hydrogen, lower alkyl group
  • R 14 and 5 are each independently substituted with hydrogen, lower alkoxy, good alkyl, lower alkyl, benzyl
  • R 6 may be substituted with hydrogen or lower alkoxy group
  • arylene group is a 14-phenylene group, [11, -biphenylinole]-
  • R i 7 is hydrogen, substituted with a lower oxy group, lower alkyl group, benzyl group
  • the amino group may be substituted with a lower alkyl group or a benzyl group.
  • R i 8 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group
  • treating thrombosis comprising administering to a subject an effective amount of the compound represented by the formula (1) in the above [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. how to.
  • R 4 is hydrogen, lower alkyl or benzyl which may be substituted with lower acyloxy
  • R 5 and R 6 are independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group
  • R 7 is hydrogen, lower alkyl or benzyl which may be substituted with lower acyloxy
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group
  • Arylene groups include 1,4- and 1,2-phenylene groups, [1,1, -biphenyl] -4,4'-diyl groups, 2,6-, 2,3- and 6It means the 6,1-naphthalenediyl group of formula (6) with oxygen bonded to the 6-position.
  • Ariren group is 1, 4-phenylene group, if b 2, b 3 to below are both hydrogen except the methylene group as a lower alkylene group.
  • R 1 L and 2 are independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted by a lower alkoxy group, a benzyl group,
  • R! 3 is hydrogen, lower alkyl group
  • R 14 and Ri 5 are each independently substituted with hydrogen, lower asinoleoxy, good alkyl, lower alkyl, benzyl
  • R 16 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group
  • Arylene group is [1, 1'-biphenyl] -4,4, -diyl group, 2,6-, 2,3- and a 2 is bonded to 6-position in formula (12). 6, trinaphthalenediyl group)
  • the amino group may be substituted with a lower alkyl group or a benzyl group.
  • R i 8 is hydrogen, substituted with a lower Ashiruokishi group a lower alkyl group, Baie
  • R 19 and R 20 are independently hydrogen, a lower alkyl group or a benzyl group which may be substituted with a lower alkoxy group))
  • R 4 is hydrogen, substituted with a lower alkoxy group, and is a lower alkyl group
  • R 5 and R 6 are independently of each other hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted by a lower alkoxy group, a benzyl group
  • the 2> arylene group is a 1,4-phenylene group or a 2,6-naphthalenediyl group.
  • a is a carbonyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a methylene group is a lower alkylene group, and when the following is hydrogen, excluding 1,4-phenylene group)
  • ⁇ l> a 2 is a hydroxyl group
  • the arylene group is a 1,4-phenylene group or a 2,6-naphthalenediyl group (however, at the same time, when a 2 is a hydroxyl group and the following is hydrogen, the 1,4-phenylene group is excluded) )
  • R i is hydrogen or a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group
  • R 2 and R 3 are independently hydrogen or a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group
  • R 4 is hydrogen, substituted by lower alkoxy group A good lower alkyl group
  • R 5 and R 6 are independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group
  • arylene group is 2,6-naphthalenediyl group) (ii) arylene group a 2... (12)
  • a 2 is a hydroxyl group
  • R 4 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group
  • arylene group is 2, 6-naphthalenediyl group
  • R 0 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group
  • arylene group is 2,6-naphthalenediinole group) (iii) —lower alkylene group COOR 17 ... (17)
  • lower alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group. Butyl group, isobutyl group, sec -butyl group and tert-butyl group.
  • “Lower alkylene group” means a linear or branched alkylene group having 1 to 7 carbon atoms, such as a methylene group, an ethanediyl group, a propanediyl group, a butanediyl group, a pentanedyl group, a hexanediyl group, a heptanediyl group Corresponds to these.
  • the “lower alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group.
  • the "lower alkoxycarbonyl group” is an alkoxycarbonyl group having a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms as described above, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, and a butoxycarbonyl group. Can be mentioned.
  • the “lower acyloxy group” is a linear or branched 1-oxoalkyloxy group having 1 to 7 carbon atoms, and is an acetyloxy group, a 1-oxopropoxy group, a 2,2-dimethyl-1-o group.
  • Examples include a oxopropoxy group, a 1-oxobutoxy group, a 1-oxopentyloxy group, a 1-oxohexyloxy group, and a 1-oxoheptyloxy group.
  • the compound represented by the above formula (1) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt as required, or the resulting salt can be converted into a free acid or ester. Further, those compounds may be solvates. Salts include pharmacologically acceptable caro salts with acids, metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and amino acid addition salts.
  • examples of the acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, phosphate, and sulfate, and organic acid salts such as acetate, citrate, and methanesulfonate. Include alkali metal such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salt such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and the like.Ammonium salt includes salt such as ammonium and organic amine addition. Examples of the salt include addition salts such as morpholine and piperidine, and examples of the amino acid addition salt include addition salts such as glycine and lysine. Examples of the solvates include hydrates. Esters include lower alkyl esters and the like.
  • X represents a halogen.
  • the carboxylic acid represented by the formula (A1) is reacted with a para-haloketone compound represented by the formula (A2) in an aqueous alcohol containing an alkali carbonate such as sodium carbonate, for example, under reflux, to obtain the obtained formula.
  • the oxazole represented by the formula (A4) can be obtained by heating the ester represented by the formula (A3) with a nitrogen source such as urea or ammonium acetate in acetic acid (Reference: Heterocyclic Compounds, Wiley & Sons, Inc., 5, 302-323).
  • the ester compound represented by the formula (A3) is obtained by converting the acid halide represented by the formula ( ⁇ 5) to a para-hydroxyketone derivative represented by the formula ( ⁇ 6) in the presence of a pyridine or a trialkylamine. It can also be obtained by reacting at room temperature to 100 ° C.
  • a hydroxyl group is present in the above-mentioned substituent P, it is protected by a benzyl group or the like in advance according to a conventional method, and oxazole itself represented by the formula (A4) itself or its substituents Tl, T2, etc.
  • the oxazole derivative after conversion to another group can be subjected to elimination of the protecting group.
  • C The above method is an example, and other similar known methods can also be used.
  • a carboxylic acid halide represented by 3) and a 2-aminophenol compound represented by formula (B1) are converted to benzene, toluene, xylene, dioxane, 13-dimethyl-2-imidazolidinone, etc. in the presence of a base such as triethylamine.
  • a base such as triethylamine.
  • This amide is converted to benzene, toluene, xylene, 13-dimethyl-2-imidazolidino
  • a solvent such as By heating with refluxing with enesulfonic acid monohydrate (PTS) to remove water generated or by heating with thionyl halide, benzoxazole represented by formula (B5) is obtained.
  • PTS enesulfonic acid monohydrate
  • benzoxazole represented by formula (B5)
  • benzoxazole represented by formula (B5) or a substituent tlt 2, t 3 etc. are each a different group, for example, benzoxoxa after converting a hydroxyl group to an acyloxy group etc. It is preferable to remove the protecting group in the sol form.
  • the didazole derivative is obtained according to Scheme C.
  • a hydroxyl group is present in the above-mentioned substitution group P, it is stored in advance according to a conventional method, for example, with a benzyl group. Can be protected.
  • the compound represented by the formula (C4) can be easily obtained by reacting an aldehyde represented by P-CHO and nitromethane with a catalytic amount of n-butylamine in acetic acid by heating under reflux (Reference: Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., 15, Chapter 2).
  • an ester of a carboxylic acid represented by the formula (D2) is added and the mixture is subjected to a reflux reaction for several hours to obtain a benzothiazole represented by the formula (D3).
  • a hydroxyl group is present in the substituent P, it is protected in advance by a conventional method, for example, with a benzyl group or the like, and the benzothiazole itself represented by the formula (D3) or the substituent tl, t 2 , t 3 and the like may be converted to different groups, and the benzothiazole derivative may be subjected to elimination of the protecting group.
  • the above method is an example, and other similar known methods can be used.
  • the conversion of the ester group present in the compound represented by the general formula (1), that is, the lower alkoxycarbonyl group or the like, to a carboxylic acid is carried out according to a conventional method. After treating for several hours at room temperature or under reflux, acid precipitation is achieved.
  • the obtained free carboxylic acid can be obtained as an alkali metal salt such as sodium salt by dissolving with an equivalent amount of sodium hydroxide and freeze-drying.
  • a lower alkoxycarbonyl group is present in the compound represented by the general formula (1), the compound itself forms one form of the pharmaceutical composition of the present invention. It can be converted into the corresponding carboxyl group and its salt, which is another form of the present invention.
  • An acid addition salt of the compound represented by the general formula (1) with hydrochloric acid or the like is also one form constituting the pharmaceutical composition of the present invention, and these are formed according to a conventional method. Alternatively, it can be obtained by treating with an equivalent amount of hydrochloric acid in a solvent such as aqueous alcohol or aqueous acetone and, if necessary, concentrating under reduced pressure.
  • the above method is an example and not a limitation.
  • compositions containing the 1,3-azole derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient thus produced are usually used in mammals ( (Including human patients) can be administered as tablets, capsules, powders, fine granules, syrups, orally, rectally, or by injection. Further, the compound of the present invention can be administered as one therapeutic agent or as a mixture with another therapeutic agent. They may be administered alone, but are generally administered in the form of a pharmaceutical composition. These preparations can be manufactured by a conventional method by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives. That is, ordinary oral excipients, lubricants, binders, disintegrants, wetting agents, coating agents and the like can be used for oral IJ.
  • Oral solutions may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, or as a dry syrup prepared with water or other suitable solvent before use. Is also good. Said solutions may contain conventional additives such as suspending agents, flavors, diluents or emulsifiers. When administered rectally, it can be administered as a suppository. Suppositories are based on suitable substances such as cocoa butter, lauric butter, macrogol, glycerinated gelatin, witetbsol, sodium stearate or a mixture thereof, and, if necessary, emulsifiers, suspending agents, preservatives, etc. Can be added.
  • Injectable is a dissolving or dissolving aid such as distilled water for injection, physiological saline, 5% glucose solution, propylene glycol, etc., which can constitute an aqueous or ready-to-use dosage form, pH adjuster, isotonic
  • Pharmaceutical ingredients such as a stabilizing agent and a stabilizing agent are used. Specific examples of excipients and the like used in the above composition are shown below.
  • Excipients Calcium hydrogen phosphate, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, magnesium silicate, calcium carbonate, magnesium carbonate, calcium hydrogen phosphate, light calcium anhydride, non-water cake Acid, Avicel, various starches, dextrin, carboxymethyl starch (CMS), lactose, etc.
  • Binder ethyl cellulose (EC), carboxymethylcellulose Na (CMC — Na), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), methylcellulose (MC), hydroxypropylcellulose (HPC), various starches, dextrins, sodium alginate, gelatin , Polyvinylinolearkonore (PVA), polyvinylinolepyrrolidone (PVP) and so on.
  • Disintegrators synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, CMC-Ca, CMC, Avicel, L-HPC, HPMC, MC, various starches, CMS, hydroxypropyl starch (CPS), etc.
  • Anti-solidification agents Light caustic anhydride, synthetic aluminum silicate, etc.
  • Lubricants synthetic aluminum silicate, carboxylic anhydride, talc, Avicel, etc.
  • Flavoring agents mannitol, citrate, sodium citrate, sugar, etc.
  • Emulsifiers Gelatin, cunic acid, sodium citrate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, macrogol (PEG), propylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, sodium lauryl sulfate, phospholipids, etc.
  • Stabilizers sodium bisulfite, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, lauryl sulfate Na, various natural 'synthetic cycle mouth dextrins, phospholipids etc.
  • Absorption promoters polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, lauryl sulfate Na, various natural 'synthetic cyclodextrins, medium-chain fatty acid triglycerides, and the like.
  • Solubilizing agents ethanol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene propylene glycol, propylene glycol, lauryl sulfate Na, various natural 'synthetic cyclodextrins, etc.
  • Suspending agent CMC—Na, HPMC, MC, HPC, sodium alginate, gelatin, propylene glycol, lauryl sulfate Na, etc.
  • Coating agent EC, magnesium silicate, talc, titanium oxide, calcium carbonate, triacetin, carboxymethylethylcellulose (CMEC), cellulose acetate phthalate (CAP), HPMC, hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) ), MC, HPC, sodium anoregate, polyvinylacetate argyleaminoacetate, polyatarylate Na, copolymers of various acrylate methacrylate derivatives, polyglycolic acid Na, and the like.
  • CMEC carboxymethylethylcellulose
  • CAP cellulose acetate phthalate
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • HPC sodium anoregate
  • polyvinylacetate argyleaminoacetate polyatarylate Na
  • Colorant titanium oxide, tar dye, caramel, etc.
  • the dosage of the compound of the present invention when administered to humans varies depending on the age, symptoms, etc. of the patient.In general, in the case of adults, the dosage is about lmg to 100mg / person / day by oral or rectal administration. It is about 0.1 to 50 Omg / person Z days. However, these numerical values are merely examples, and the dosage may be appropriately adjusted according to various conditions such as the patient's symptoms.
  • 6-benzyloxy-2-naphthoic acid mouthride (2.Og) to 6-amino-m-cresol (l.Og), triethylamine (0.8 g) to 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (40 mL) )
  • the reaction solution was added to a saturated aqueous solution of potassium hydrogen carbonate (400 mL) for crystallization, and the crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals.
  • the crude crystal was stirred and suspended under reflux with methanol, and the crystal was collected by filtration to obtain an intermediate amide compound (0.46 g).
  • a 10% aqueous solution of potassium hydroxide (10 mL) was added to Compound 90 (Wet 3.9 g) in methanol (40 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 3 days and at 60 to 70 ° C for 4 hours.
  • 6- (1-Methylethyl) -2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole (Compound 112), 6- [6- (1-Methylethyl) -2-benzobenzoxazolyl] -2-naphtha Lenol (compound 113), 6-[[6- [6- (1-methylethyl) 2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexyl hexate (compound 114), 6-[[6 -[6- (1-Methylethyl) -2-benzobenzozolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (Compound 115), 6-[[6- [6- (1-Methylethyl) -2-benzoxoxa] Preparation of zolyl] -2_naphthalenyl] oxy] hexanoic
  • 6-Benzyloxy-2-naphthoic acid cleft (2.5 g) to 2-amino-5-isopropylphenol hydrochloride (2.4 g) and triethylamine (2.4 g) to 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (50 mL), and reacted at room temperature for 5 hours.
  • 6-Ethoxy-2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole (disulfide compound 143), 6- (6-ethoxy-2-benzoxazolyl) _2-naphthalenol (compound 144), 6 _ [[6- (6-ethoxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] hexyl oxalate (compound 145), 6-[[6- (6-ethoxy-2 -Benoxoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 146), 6-[[6- (6-Ethoxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] hexanoate hexanoate Preparation of the salt (compound 147):
  • 1,4-Dioxane (5 mL) and methanol (45 mL) were added to and dissolved in compound 183 (500 mg), and a 15% aqueous sodium oxide solution (2 mL) was added, followed by reaction at room temperature overnight and at about 50 ° C for 7 hours. .
  • 1,4-Dioxane (20 mL;) and methanol (80 mL) were added to and dissolved in compound 189 (600 mg).
  • An aqueous sodium hydroxide solution (4 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (40 mL) was added to the residue to dissolve it, and then dilute hydrochloric acid was added to perform acid precipitation.
  • 6_ (cyclohexyloxy) -2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazonole (compound 199), 6- [6- (cyclohexyloxy) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenol ( Compound 200), 6-[[6- [6- (cyclohexyloxy) -2-benzoxazolinole] -2-naphthaleninole] oxy] hexinoate ethoxylate (compound 201), 6-[[6- [6- (cyclohexyloxy) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 202), 6-[[6- [6-(cyclohexyloxy) -2-] Preparation of Benzoxazolyl] -2-naphthaleninole] oxy] hexanoic acid potassium salt
  • 6-Benzyloxy-2-naphthoic acid mouthride (7.0 g) is converted to 2-amino-4 -tert-butylphenol (4.7 g) and triethylamine (2.9 g) to 1,3-dimethyl-2-imidazo.
  • the solution was added to a lydinone (80 mL) solution, and reacted at room temperature for 3.5 hours.

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Abstract

A 1,3-azole derivative represented by the formula (1). (1) The derivative is excellent in PA activity acceleration and PAI-1 inhibitory activity and is usable as an antithrombotic agent or thrombolytic agent capable of being orally administered.

Description

明 細 書  Specification
1， 3ァゾール誘導体及び同誘導体を含む血栓症治療のための 薬糾成物 技術分野 Technical field of 1,3 azole derivatives and drug compounds for the treatment of thrombosis containing the derivatives
本発明は、 プラスミノーゲンァクチベータ ( P A) 活性促進作用及ぴプラスミ ノーゲンァクチベーターインヒビター （ P A I— 1 ) 阻害活¾ ^乍用を有し、 血栓 溶解剤、 抗血栓剤として有用な 1, 3-ァゾール誘導体に関する。  The present invention has a plasminogen activator (PA) activity promoting effect and a plasminogen activator inhibitor (PAI-1) inhibitory activity, and is useful as a thrombolytic agent and an antithrombotic agent. , 3-azole derivatives.
背景技術 Background art
血栓を溶解させるためには、 P A類を投与する療法、 すなわち血栓溶解療法 (線溶療法） 、 現在広く実施されている。 線溶系の活性化は、 血液線溶系調節 因子の前駆体であるプラスミノーゲンを P Aがプラスミンに活性化することによ つて開始され、 生じたプラスミンが酵素作用を発現して血栓の構成成分であるフ イブリンを分解することによつて血栓溶解が進行する。 現在、 この線溶療法に使 用される血栓溶解剤として、 ゥロキナーゼ （UK) 、 組織プラスミノーゲンァク チベータ （t— P A) などの生体内物質、 ストレプトキナーゼ （S K) 、 スタフ イロキナーゼ （S AK) などの菌体産生物質おょぴそれらの遺伝子組換え体等が 知られている。 し力 し、 これら既存の血栓溶解薬はすべて蛋白製剤であるため、 血中半減期が短く、 速やかに肝臓で代謝され、 また、 生体内に阻害因子が存在す るため、 血栓の生じている局所に於いて血栓溶解作用を発現させるためには大量 投与を必要とする。 臨床に於いて、 投与量が多いほど再灌流率が高いことが報告 されているが、 このような血栓溶解剤の一過性の大量投与は、 全身的に血栓溶解 活性を著しく高め、 血栓塞栓部位を開通させることが期待される一方、 副作用と して重篤な出血症状が認められるという問題を抱えている。 又、 これらの血栓溶 解剤の投与により一時的に塞栓部位を開通させても、 再閉塞を生じ易いことが大 きな問題となっている。  To dissolve thrombus, therapies to administer PAs, that is, thrombolytic therapy (fibrinolytic therapy), are currently widely practiced. Activation of the fibrinolytic system is initiated by the activation of plasminogen, a precursor of the regulator of the blood fibrinolytic system, to plasmin, and the resulting plasmin exerts its enzymatic action to become a component of thrombus. Degradation of certain fibrins leads to thrombolysis. Currently, thrombolytic agents used in this fibrinolytic therapy include in vivo substances such as perokinase (UK) and tissue plasminogen activator (t-PA), streptokinase (SK), and staphylokinase (SAK ) And their genetically modified products are known. However, since these existing thrombolytic drugs are all protein preparations, they have a short half-life in blood, are rapidly metabolized in the liver, and have thrombi due to the presence of inhibitors in the body. In order to exert a thrombolytic effect locally, large doses are required. In clinical practice, it has been reported that the higher the dose, the higher the reperfusion rate.However, such a transient large dose of a thrombolytic agent significantly enhances the thrombolytic activity systemically, resulting in thromboembolism. While the site is expected to be opened, there is a problem that serious bleeding symptoms are observed as a side effect. Further, even if the embolization site is temporarily opened by administration of these thrombolytic agents, reocclusion tends to occur easily, which is a serious problem.
本発明の目的は、 上記した欠点をもたない血栓溶解作用及ぴ抗血栓作用を有す る医薬組成物を提供することである。  An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition having a thrombolytic action and an antithrombotic action that does not have the above-mentioned disadvantages.
発明の開示 本発明者らは、 PAの強力なインヒビターであるプラスミノーゲンァクチべ一 ターインヒビター （PAI— 1) を阻害することにより、 P Aの活性を維持し、 血栓症または再閉塞の発生率を減少させることができるという点に着目し、 鋭意 研究した結果、 下記 1, 3-ァゾール誘導体又はその医薬的に許容しうる塩化合物若 しくは溶媒和物が上記目的に適合することを見出した。 Disclosure of the invention By inhibiting plasminogen activator inhibitor (PAI-1), a potent inhibitor of PA, we maintain PA activity and reduce the incidence of thrombosis or reocclusion. As a result of intensive studies, they have found that the following 1,3-azole derivative or a pharmaceutically acceptable salt compound or solvate thereof is suitable for the above purpose.
本発明は、 かかる知見に基づきなされたもので、 優れた P A活性促進作用と P AI— 1P且害活性を有し、 経口投与が可能な、 線溶促進作用、 血栓溶解作用及び 抗血栓作用を有する医薬組成物を提供するものである。  The present invention has been made based on such findings, and has excellent PA activity promoting action and PAI-1P harmful activity, and can be orally administered, and has a fibrinolytic promoting action, a thrombolytic action and an antithrombotic action. And a pharmaceutical composition having the same.
すなわち、 本発明は、 以下の発明に関する。  That is, the present invention relates to the following inventions.
[1] 有効成分として、 一般式 （1)  [1] As an active ingredient, general formula (1)
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
[式中、  [Where,
(1) Zは、  (1) Z is
( i ) 酸素  (i) Oxygen
(ii) 硫黄  (ii) Sulfur
— N  — N
(iii) i … （2)  (iii) i… (2)
(ここで Z iは、  (Where Z i is
く 1>水素  1> Hydrogen
<2> 一低級アルキレン基一 Z 2 ··· (3) <2> One lower alkylene group one Z 2
(ここで Z 2は、 (Where Z 2 is
1. — COOR! … (4)  1. — COOR!… (4)
(ここで R iは水素、 低級ァシルォキシ基で 置換されて良い低級アルキル基） (Where R i is hydrogen or a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group)
2 XOOR- 2 XOOR-
-CH -CH
COOR, (5)  COOR, (5)
(ここで R2， R 3は互いに独立して水素、 低 級ァシルォキシ基で置換されて良レ、低級アル キル基） (Where R 2 and R 3 are each independently substituted with hydrogen or a lower alkoxy group, Kill group)
3. ノヽロゲンで置換されて良いフエニル基 3. Phenyl group which may be substituted by nodogen
4. シクロへキシル基） ) 4. Cyclohexyl group))
(2) Aは、  (2) A is
( i )—ァリーレン基一 O—低級アルキレン基一 a " (6)  (i) —Arylene group—O—Lower alkylene group a ”(6)
(ここで  (here
く 1> は、  <1>
1. — COOR4 ... (7) 1. — COOR 4 ... (7)
(ここで R 4は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良レ、 低級アルキル基、 (Where R 4 is hydrogen, substituted with a lower alkoxy group, a lower alkyl group,
2 ノ COOR5 2 NO COOR 5
— CH  — CH
、COORf (8) , COOR f (8)
(ここで R5， R6は互いに独立して水素、 低級ァシルォキ シ基で置換されて良い低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 5 and R 6 are independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
3 — C-N- 低級アルキレン基一 COOR7 ... (9) 3 — CN- Lower alkylene group COOR 7 ... (9)
0 H  0 H
(ここで R 7は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良レ、 低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 7 is hydrogen, substituted with a lower alkoxy group, lower alkyl group, benzyl group)
4 一 COOR8 … (10)4 one COOR 8 … (10)
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
(ここで R8, R 9は互いに独立して水素、 低級ァシルォキ シ基で置換されて良い低級アルキル基、 ベン 5. ハロゲン (Where R 8 and R 9 are each independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, ben 5. halogen
6. フエニル基  6. Phenyl group
7. · 4-モルホリニル基  7. · 4-morpholinyl group
8. 1-ピロリジニル基  8. 1-pyrrolidinyl group
9. 1-ピペリジニル基  9. 1-piperidinyl group
10. 4-ピリジニル基  10. 4-pyridinyl group
11. 4 -メチル-卜ピペラジニル基 12. N (11) 11.4-Methyl-topiperazinyl group 12.N (11)
ヽ  ヽ
Y2  Y2
(ここで y 2は互いに独立して (Where y 2 is independent of each other
①水素  ①Hydrogen
②低級アルキル基  ②Lower alkyl group
③低級ァノレコキシ力ノレボニル基）  (3) Lower anorecoxy phenol group
く 2>ァリーレン基は、 1,4 -及び 1,2-フエ二レン基、 [1，1，-ビフエ 二ル]- 4, 4' -ジィル基、 2,6 -、 2,3 -及ぴ式 （6) の酸素が 6位 に結合した 6, 1-ナフタレンジィル基）  2> Arylene groups include 1,4- and 1,2-phenylene groups, [1,1, -biphenyl] -4,4'-diyl groups, 2,6-, 2,3- and 6,6,1-naphthalenediyl group of formula (6) with oxygen bonded to the 6-position)
(ii) ーァリーレン基一 a 2 … (12)  (ii) arylene group a 2… (12)
(ここで  (here
く l>a 2は、 L> a 2 is
1. 水酸基  1. hydroxyl group
2. 低級アルコキシ基  2. Lower alkoxy group
3. — COOR10 ··· (13) 3. — COOR 10 ··· (13)
(ここで R 0は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良 レ、低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 0 is hydrogen, substituted with a lower alkoxy group, lower alkyl group, benzyl group)
(14)(14)
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
(ここで R1 ]L， 2は互いに独立して水素、 低級ァシル ォキシ基で置換されて良い低級アルキル基、 ベンジル基、(Where R 1] L and 2 are each independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted by a lower alkoxy group, a benzyl group,
R 13は水素、 低級アルキル基）
Figure imgf000006_0002
R 13 is hydrogen, lower alkyl group)
Figure imgf000006_0002
(ここで R14, 5は互いに独立して水素、 低級ァシル ォキシ基で置換されて良レ、低級アルキル基、 ベンジル基)(Where R 14 and 5 are each independently substituted with hydrogen, lower alkoxy, good alkyl, lower alkyl, benzyl)
OOR1B OOR 1B
— C- -低級アルキレン基一 CH  — C- -lower alkylene group CH
0 H NH2 … (16)0 H NH 2 … (16)
(ここで R 6は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良 い低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 6 may be substituted with hydrogen or lower alkoxy group) Lower alkyl group, benzyl group)
く 2>ァリーレン基は、 1 4-フエ二レン基、 [1 1，-ビフエ二ノレ]- 2> arylene group is a 14-phenylene group, [11, -biphenylinole]-
4, 4， -ジィル基、 2， 6 -、 2,3 -及び式 （12) に於いて a 2が 6 位に結合した 6,卜ナフタレンジィル基） 4, 4, -diyl group, 2, 6-, 2,3-and 6, tonaphthalenediyl group in which a 2 is bonded to the 6-position in formula (12))
(iii) —低級アルキレン基一 COOR17 ··· (17) (iii) —lower alkylene group COOR 17 (17)
(ここで R i 7は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良レ、低 級アルキル基、 ベンジル基） (Where R i 7 is hydrogen, substituted with a lower oxy group, lower alkyl group, benzyl group)
(3) Bi, B2は、 (3) Bi, B 2 is
(i) Zが酸素の時、 それぞれ単独に、  (i) When Z is oxygen,
1. は、  1.
① 2-ナフチル基  ① 2-naphthyl group
②フエニル基  ②Phenyl group
2. B 2は、  2. B 2 is
①水素  ①Hydrogen
②フヱ二ノレ基  (2) Phenol group
(ii)それぞれに隣接する炭素と共に、 一緒になつてベンゼン環を 形成し、 全体として、 前記式 （1) 力 下記一般式 (18)
Figure imgf000007_0001
(ii) together with each adjacent carbon, together form a benzene ring, and as a whole, the above formula (1)
Figure imgf000007_0001
.こで、 Where
① A， Zは前記の通りである  ① A and Z are as described above
② b は、  ② b is
1.水素  1.hydrogen
2.低級アルキル基  2.Lower alkyl group
③ b 2は、 ③ b 2
1.水素  1.hydrogen
2.低級アルキル基  2.Lower alkyl group
3.フエニル基 4.ノヽロゲン 3.Phenyl group 4.Neurogen
④ b 3は、 ④ b 3 is
1.水素  1.hydrogen
2.二トロ基  2.Nitro group
3.アミノ基  3.Amino group
(ここでァミノ基は低級アルキル基、 ベンジル基で 置換されて良い）  (Here, the amino group may be substituted with a lower alkyl group or a benzyl group.)
4.低級アルキル基  4.Lower alkyl group
5. —0— b 3 1 … (19)  5. —0— b 3 1… (19)
(ここで b 3 ;Lは、  (Where b 3; L is
1.水素  1.hydrogen
2.低級アルキノレ基  2.Lower alkynole group
3.低級ァシル基  3.Lower acyl group
4.シク口へキシル基  4.Hexyl group
5.一低級アルキレン基一 b 3 2 ··· (20) 5.One lower alkylene group b 3 2
(ここで b 3 2は、 (Where b 3 2 is
-1.フエニル基  -1.Phenyl group
- 2.シク口へキシル基  -2.Hexyl group
- 3. — COOR18 … (21) -3. — COOR 18 … (21)
(ここで R i 8は水素、 低級ァシルォ キシ基で置換されて良い低級アルキ ル基、 (Where R i 8 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group,
-4. _CH"CO°R I9 … （22) -4. _CH " CO ° R I9 … (22)
COOR 20  COOR 20
(ここで R 1 9， R 2 0は互いに独立 して水素、 低級ァシルォキシ基で置 換されて良レ、低級アルキル基、 ジル基） ） ） ） (Where R 19 and R 20 are each independently replaced by hydrogen, lower alkoxy group, good alkyl group, lower alkyl group, jyl group)))))
である] で表される化合物又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶 媒和物からなる血栓症を治療するための医薬組成物。 Is] Or a pharmaceutically acceptable salt compound or a solvate thereof for treating thrombosis.
[2] 血栓溶解剤である、 前記 [1] の医薬組成物。  [2] The pharmaceutical composition of the above-mentioned [1], which is a thrombolytic agent.
[3] 抗血栓剤である、 前記 [1] の医薬組成物。  [3] The pharmaceutical composition of the above-mentioned [1], which is an antithrombotic agent.
[4] 医薬組成物として使用するための前記 [1] の式 （1) で示される化合 物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィ匕合物若しくはそれらの溶媒和物。  [4] The compound represented by the formula (1) in the above [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for use as a pharmaceutical composition.
[5] 血栓症を治療するための医薬組成物を製造するための前記 [1] の式 (1) で示される化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそ れらの溶媒和物の使用。  [5] The compound represented by the formula (1) of the above-mentioned [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, for producing a pharmaceutical composition for treating thrombosis. Use of things.
[6] 前記 [1] の式 （1) で示される化合物、 又は医薬的に許容し得るそれ らの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物の有効量を対象に投与することからなる 血栓症を治療する方法。  [6] treating thrombosis comprising administering to a subject an effective amount of the compound represented by the formula (1) in the above [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. how to.
[7] 下記式 （23) で示される化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィ匕 合物若しくはそれらの溶媒和物。
Figure imgf000009_0001
[7] A compound represented by the following formula (23), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
Figure imgf000009_0001
[式中、  [Where,
(1) Aは、  (1) A is
(i) ーァリーレン基 _0—低級アルキレン基一 a ··· (6) (ここで  (i) arylene group _0—lower alkylene group a a (6) (where
く l〉a丄は、  L〉 a 丄
1. — COOR4 … (7) 1. — COOR 4 … (7)
(ここで R 4は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良 い低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 4 is hydrogen, lower alkyl or benzyl which may be substituted with lower acyloxy)
2 OOR5 ... (8) 2 OOR 5 ... ( 8 )
-CH  -CH
ヽ COORf ヽ COOR f
(ここで R5， R 6は互いに独立して水素、 低級ァシルォ キシ基で置換されて良い低級アルキル基、 ベンジル基）(Where R 5 and R 6 are independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
3 — C-N—低級アルキレン基一 COOR7 (9) 3 — CN—lower alkylene group COOR 7 (9)
0 H (ここで R 7は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良 い低級アルキル基、 ベンジル基） 0 H (Where R 7 is hydrogen, lower alkyl or benzyl which may be substituted with lower acyloxy)
4 - 一 COOR8 4 -one COOR 8
Figure imgf000010_0001
… (10)
Figure imgf000010_0001
… (Ten)
(ここで R 8， R 9は互いに独立して水素、 低級ァシルォ キシ基で置換されて良い低級アルキル基、(Where R 8 and R 9 are each independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group,
5 . ハロゲン 5 Halogen
6 . フエニル基  6. Phenyl group
7 . 4-モルホリニル基  7. 4-morpholinyl group
8 . 1-ピロリジニノレ基  8. 1-Pyrrolidinole group
9 . 1—ピペリジニノレ基  9.1—Piperidininole group
10. 4-ピリジニル基  10. 4-pyridinyl group
11. 4 -メチル -1-ピペラジニノレ基  11.4-Methyl-1-piperazinole group
12. 1  12.1
N (11)  N (11)
Ί2  Ί2
(ここで y i， y 2は互いに独立して (Where yi, y 2 independently of one another are
①水素  ①Hydrogen
②低級アルキル基  ②Lower alkyl group
③低級アルコキシカルボニル基）  (3) Lower alkoxycarbonyl group)
く 2>ァリーレン基は、 1， 4-及び 1, 2-フエ二レン基、 [1，1， -ビフエ 二ル]- 4， 4'-ジィル基、 2, 6 -、 2, 3 -及ぴ式 （6) の酸素が 6位 に結合した 6， 1-ナフタレンジィル基を意味する。 2> Arylene groups include 1,4- and 1,2-phenylene groups, [1,1, -biphenyl] -4,4'-diyl groups, 2,6-, 2,3- and 6It means the 6,1-naphthalenediyl group of formula (6) with oxygen bonded to the 6-position.
但し、  However,
①同時に a iがカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル 基、 ァリーレン基が 1， 4-フエ二レン基、 下記する b 2 , b 3が共に水素である場合は、 低級アルキレン基と してメチレン基を除く。 ① simultaneously ai carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, Ariren group is 1, 4-phenylene group, if b 2, b 3 to below are both hydrogen except the methylene group as a lower alkylene group.
が式 （11) の場合は、 1， 4-フヱニレン基を除く。 ） (ii) ーァリーレン基一 a 2 ·· (12) When is the formula (11), the 1,4-phenylene group is excluded. ) (ii) arylene group a 2 (12)
(ここで  (here
〈l〉a 2は、  <L> a 2 is
1. 水酸基  1. hydroxyl group
2. 低級アルコキシ基  2. Lower alkoxy group
(14)(14)
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
(ここで R1 :L， 2は互いに独立して水素、 低級ァシル ォキシ基で置換されて良い低級アルキル基、 ベンジル基、(Where R 1: L and 2 are independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted by a lower alkoxy group, a benzyl group,
R！ 3は水素、 低級アルキル基） R! 3 is hydrogen, lower alkyl group)
4  Four
一 z低級アルキレン基一 COOR^  One z lower alkylene group one COOR ^
C—-N—-CH、  C—-N—-CH,
O HH \、 cしO υOυRκr15 … （15)O HH \, c and O υOυRκr 15 … ( 15 )
(ここで R 14， Ri 5は互いに独立して水素、 低級アシノレ ォキシ基で置換されて良レ、低級アルキル基、 ベンジル基）(Where R 14 and Ri 5 are each independently substituted with hydrogen, lower asinoleoxy, good alkyl, lower alkyl, benzyl)
5. z∞OR16 5. Z∞OR 16
— C-N-低級アルキレン基一  — C-N-lower alkylene group
O H NH2 … (16)OH NH 2 … (16)
(ここで R 16は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良 い低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 16 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
く 2〉ァリーレン基は [1， 1' -ビフエ二ル]- 4， 4，-ジィル基、 2，6 -、 2，3 - 及び式 （12) に於いて a 2が 6位に結合した 6，卜ナフタレンジ ィル基） 2> Arylene group is [1, 1'-biphenyl] -4,4, -diyl group, 2,6-, 2,3- and a 2 is bonded to 6-position in formula (12). 6, trinaphthalenediyl group)
(2) b ]Lは、  (2) b] L is
1.水素  1.hydrogen
2.低級アルキル基  2.Lower alkyl group
(3) b 2は、 (3) b 2 is
1.水素  1.hydrogen
•2.低級アルキル基  • 2. Lower alkyl group
3.フエニル基 4.ノ、ロゲン 3.Phenyl group 4.No, Rogen
(4) b 3は、 (4) b 3 is
1.水素  1.hydrogen
2.ニトロ基 '  2.Nitro group ''
3.アミノ基  3.Amino group
(ここでァミノ基は低級アルキル基、 ベンジル基で置換されて 良い）  (Here, the amino group may be substituted with a lower alkyl group or a benzyl group.)
4.低級アルキル基 ·  4. Lower alkyl group
5.一 O— b 31 ··· (19)  5.One O—b 31 (19)
(ここで b 3 は、 (Where b 3 is
1.水素  1.hydrogen
2.低級アルキル基  2.Lower alkyl group
3.低級ァシル基  3.Lower acyl group
4.シク口へキシル基  4.Hexyl group
5.—低級アルキレン基一 b 3 2 ··· (20) 5.—Lower alkylene group b 3 2
(ここで b 3 2は、 (Where b 3 2 is
-1.フエニル基  -1.Phenyl group
- 2.シク口へキシノレ基  -2.Hexole hexinole group
一 3. — COOR18 … (21) 1-3 . — COOR 18 … (21)
(ここで R i 8は水素、 低級ァシルォキシ 基で置換されて良い低級アルキル基、 ベ (Wherein R i 8 is hydrogen, substituted with a lower Ashiruokishi group a lower alkyl group, Baie
- OOR-,9 (22) -OOR-, 9 (22)
-CH  -CH
ヽ COOR2o ヽ COOR 2 o
(ここで R19， R 20は互いに独立して 水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて 良い低級アルキル基、 ベンジル基） ） ） である] (Where R 19 and R 20 are independently hydrogen, a lower alkyl group or a benzyl group which may be substituted with a lower alkoxy group))))
[8] 下記式 （24) で示される化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩化 合物若しくはそれらの溶媒和物。 [8] A compound represented by the following formula (24), or a pharmaceutically acceptable salt thereof Compounds or solvates thereof.
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
[式中、  [Where,
( 1 ) Aは、  (1) A is
( i )ーァリーレン基一〇一低級アルキレン基一 a 1 (6) (ここで (i) arylene group-lower alkylene group a 1 (6) (where
<l>a丄は、  <l> a 丄
1. — COOR4 … (7) 1. — COOR 4 … (7)
(ここで R 4は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良レ ' 低級アルキル基、 (Where R 4 is hydrogen, substituted with a lower alkoxy group, and is a lower alkyl group;
2.  2.
-CH (8)  -CH (8)
COORf COOR f
(ここで R5, R 6は互いに独立して水素、 低級ァシルォキシ 基で置換されて良い低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 5 and R 6 are independently of each other hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted by a lower alkoxy group, a benzyl group)
3. フエニル基  3. Phenyl group
く 2>ァリーレン基は、 1,4 -フエ二レン基、 2,6-ナフタレンジィル基 である。 （但し、 同時に a が力ルポキシル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 低級アルキレン基がメチレン基、 下記する が水素である場合は 1，4_フエ二レン基を除く） )  The 2> arylene group is a 1,4-phenylene group or a 2,6-naphthalenediyl group. (However, at the same time, a is a carbonyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a methylene group is a lower alkylene group, and when the following is hydrogen, excluding 1,4-phenylene group)
(ii) —ァリーレン基一 a 2 ··· (12)  (ii) —Arylene group a 2 ··· (12)
(ここで  (here
<l>a 2は水酸基 <l> a 2 is a hydroxyl group
く 2〉ァリーレン基は 1,4-フエ二レン基、 2, 6-ナフタレンジィル 基 （但し、 同時に a 2が水酸基、 下記する ェが水素の時、 1， 4-フ 二レン基を除く） ) 2> The arylene group is a 1,4-phenylene group or a 2,6-naphthalenediyl group (however, at the same time, when a 2 is a hydroxyl group and the following is hydrogen, the 1,4-phenylene group is excluded) )
(2) は、  (2)
く 1>水素 く 2>—低級アルキレン基一 Z 2 ··· (3) 1> Hydrogen 2> —lower alkylene group Z 2 (3)
(ここで Z 2は、 (Where Z 2 is
1 — COOI^ ... (4)  1 — COOI ^ ... (4)
(ここで R iは水素、 低級ァシルォキシ基で 置換されて良い低級アルキル基）  (Where R i is hydrogen or a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group)
2 OOR2 ... (5) 2 OOR 2 ... (5)
— CH  — CH
、COOR;  , COOR;
(ここで R2, R 3は互いに独立して水素、 低 級ァシルォキシ基で置換されて良い低級アル キル基） (Where R 2 and R 3 are independently hydrogen or a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group)
3. ハロゲンで置換されて良いフヱニル基  3. A phenyl group that may be substituted with halogen
4. シクロへキシノレ基）  4. Cyclohexynole group)
(3) b 2は、 (3) b 2 is
1. 水素  1. hydrogen
2. 塩素  2. Chlorine
(4) b j, b 3は水素 (4) bj and b 3 are hydrogen
である]  Is]
[9] 下記式 （25) で示される化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィ匕 合物若しくはそれらの溶媒和物。
Figure imgf000014_0001
二で [9] A compound represented by the following formula (25), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
Figure imgf000014_0001
In two
(1) Aは、  (1) A is
( i )ーァリーレン基一0—低級アルキレン基一 a … （6) (ここで  (i) arylene group-1—lower alkylene group a a (6) (where
<l>a は、  <l> a is
1. — COOR4 … (7) 1. — COOR 4 … (7)
(ここで R 4は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて 良い低級アルキル基、 (Where R 4 is hydrogen, substituted by lower alkoxy group A good lower alkyl group,
2 ,COOR£ 2, COOR £
-CH -CH
COORfi (8) COOR fi (8)
(ここで R5， R6は互いに独立して水素、 低級ァシルォ キシ基で置換されて良い低級アルキル基、 ベンジル基）(Where R 5 and R 6 are independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
3. フエニル基 3. Phenyl group
く 2>ァリーレン基は 2, 6-ナフタレンジィル基） (ii) ーァリーレン基一 a 2 … (12)  (2) arylene group is 2,6-naphthalenediyl group) (ii) arylene group a 2… (12)
(ここで  (here
く 1> a 2は水酸基 1> a 2 is a hydroxyl group
〈2>ァリーレン基は、 2, 6-ナフタレンジィル基)  (<2> arylene group is 2, 6-naphthalenediyl group)
(2) b !, b 2, b 3は水素 (2) b!, B 2 and b 3 are hydrogen
である]  Is]
[1 0] 下記式 （26) で示される化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩 化合物若しくはそれらの溶媒和物。
Figure imgf000015_0001
二で [10] A compound represented by the following formula (26), or a pharmaceutically acceptable salt compound or a solvate thereof.
Figure imgf000015_0001
In two
(1) Αは、  (1) Α
( i )ーァリーレン基一 O—低級アルキレン基一 a丄 ··· (6) (ここで  (i) arylene group-O—lower alkylene group a 丄 (6) (where
<l>a は、  <l> a is
— COOR4 … (7) — COOR 4 … (7)
(ここで R 4は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて 良い低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 4 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
2. フエニル基  2. Phenyl group
く 2>ァリーレン基は 2， 6-ナフタレンジィル基）  (2) arylene group is 2, 6-naphthalenediyl group)
(ii) ーァリーレン基一 a 2 … (12) (ここで (ii) arylene group a 2… (12) (here
く l〉a 2は、  K l〉 a 2 is
1. 水酸基  1. hydroxyl group
2. 一 COOR10 … (13) 2. One COOR 10 … (13)
(ここで R 0は水素、 低級ァシルォキシ基で置換され て良い低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 0 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
く 2〉ァリーレン基は、 2， 6-ナフタレンジイノレ基） (iii) —低級アルキレン基一 COOR17 … (17) (2) arylene group is 2,6-naphthalenediinole group) (iii) —lower alkylene group COOR 17 … (17)
(ここで 7は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良い 低級アルキル基、 ベンジル基） (Where 7 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
(2) B!Lは、 (2) B ! L is
1. 2-ナフチル基  1. 2-naphthyl group
2. フエニル基  2. Phenyl group
(3) B2は、 (3) B 2 is
1. 水素  1. hydrogen
2. フエニル基  2. Phenyl group
である]  Is]
[1 1] 以下の化合物群から選ばれる化合物、 又は医薬的に許容し得るそれら の塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。  [11] A compound selected from the following compound group, or a pharmaceutically acceptable salt compound or a solvate thereof.
4- (2-ナフタレニル）- 2 -ォキサゾールプロパン酸 メチル エステル、 4- (2-ナフ タレニル） -2-ォキサゾールプロパン酸、 6- (4， 5-ジフエニル- 2-ォキサゾリノレ） - 2- ナフタレンカルボン酸 メチノレ エステノレ、 6- (4, 5-ジフエニル -2-ォキサゾリ ノレ）- 2 -ナフタレンカルボン酸、 4， 5-ジフエ二ル- 2- [6- (フエニルメ トキシ）- 2-ナ フタレニル]ォキサゾール、 6- (4， 5-ジフエニル- 2 -ォキサゾリル） -2-ナフタレノ ール、 [[6- (4， 5-ジフエニル -2-ォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸 メ チル エステル、 [[6- (4， 5-ジフエニル- 2 -ォキサゾリノレ）- 2 -ナフタレニノレ]ォキ シ]酢酸、 4- [4- (2-ベンゾォキサゾリル）フエノキシ]ブタン酸、 4- [4- (2-ベンゾ 才キサゾリル）フエノキシ]ブタン酸 （2, 2-ジメチル- 1 -ォキソプロポキシ）メチ ル エステル、 6- [4- (2-ベンゾォキサゾリル）フヱノキシ]へキサン酸、 6- [4- (2 - ベンゾォキサゾリノレ）フエノキシ]へキサン酸 (2, 2 -ジメチル- 1 -ォキソプロポキ シ）メチル エステル、 [5 - [4- (2-ベンゾォキサゾリル）フエノキシ]ペンチル]プ 口パンニ酸、 [4- (6 -二トロ -2-ベンゾォキサゾリノレ）フヱノキシ]酢酸 メチル エステル、 [4- (6-ニトロ -2-ベンゾォキサゾリル）フヱノキシ]酢酸、 6- [2- (2-ベ ンゾォキサゾリノレ）フエノキシ]へキサン酸、 [5 - [2- (2-ベンゾォキサゾリル）フエ ノキシ]ペンチル]プロパン二酸、 2-[4 '-(フエニルメ トキシ） [1， 1'-ビフエニル] - 4-ィル]ベンゾォキサゾール、 4'- (2-ベンゾォキサゾリノレ） [1, 1，-ビフエ二ル] _4 - オール、 4- [[4， -（2-ベンゾォキサゾリノレ） [1， -ビフエニル] - 4-ィル]ォキシ]ブ タン酸 ェチル エステル、 4- [[4，_(2-ベンゾォキサゾリル） [1, -ビフエ二 ル]- 4-ィル]ォキシ]ブタン酸、 6- [[4， -（2-ベンゾォキサゾリル） [1, Γ -ビフエ二 ル]- 4-ィル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル、 6- [[4，-（2-ベンゾォキサゾ リノレ） [1，1'-ビフエニル] - 4 -ィノレ]ォキシ]へキサン酸、 [[4'- (2-ベンゾォキサゾ リル） [1, Γ-ビフヱ二ル]- 4-ィル]ォキシ]メチルプロパン二酸 ジェチル エス テル、 [[4'- (2-ベンゾォキサゾリル） [1， -ビフヱ二ル]- 4-ィル]ォキシ]メチル プロパン二酸、 [3- [ [4， -(2 -べンゾォキサゾリル） [1, -ビフヱ二ル]- 4 -ィノレ]ォ キシ]プロピル]プロパン二酸、 [5-[[4'- (2-ベンゾォキサゾリル） [1， -ビフエ二 ル]- 4-ィル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル、 2- [6- (フエ ニルメ トキシ） - 2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール、 6- (2-ベンゾォキサゾリ ル）- 2-ナフタレノール、 [[6_(2 -べンゾォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ] 酢酸 メチル エステル、 [[6- (2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキ シ]酢酸、 4- [[6- (2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェ チル エステル、 4 - [[6- (2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニノレ]ォキシ]ブタ ン酸、 N- [4- [[6- (2-ベンゾォキサゾリル）-2_ナフタレニル]ォキシ ]-1-ォキソブ チル]グリシン ェチル エステル、 2- [[4- [[6- (2-ベンゾォキサゾリル) -2-ナフ タレニル]ォキシ ]-1 -ォキソプチル]ァミノ]ペンタン二酸 ジェチル エステル、 2- [ [4- [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル） -2 -ナフタレニル]ォキシ ]-1-ォキソブチル] ァミノ]ペンタン二酸、 6- [[6- (2-ベンゾォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ] へキサン酸、 6 - [[6- (2-ベンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン 酸 （2， 2-ジメチル- 1 -ォキソプロポキシ）メチル エステル、 2- [[6- [[6 -（2 -ベン ゾォキサゾリル) 2 -ナフタレニノレ]ォキシ] - 1-ォキソへキシル]アミノ]ペンタン 二酸 ジェチル エステル、 2- [ [6- [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル）_2-ナフタレニ ノレ]ォキシ ] -1 -ォキソへキシル]ァミノ]ペンタン二酸、 [ [6- (2 -べンゾォキサゾリ ル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]プロパン二酸 ジェチル エステル、 [ [6- (2-ベン ゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]プロパン二酸、 [3- [ [6- (2-ベンゾォキ サゾリル) - 2-ナフタレニノレ]ォキシ]プロピル]プロパン二酸、 2- [6- [2- (1-ピロリ ジニル）ェトキシ] - 2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール塩酸塩、 2- [6- [2-ひ -ピ ペリジニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール塩酸塩、 2- [6- [ (4 - ピリジニノレ）メ トキシ] - 2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール、 2 - [6 - [ (5-クロ口 ペンチル）ォキシ ]-2 -ナフタレニノレ]ベンゾォキサゾーノレ、 2- [6- [ [5- (1 -ピロリジ ニル)ペンチル]ォキシ ]-2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール塩酸塩、 2_[6- [ [5- (4 -メチル- 1 -ピぺラジニル）ペンチル]ォキシ] 2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾ ールニ塩酸塩、 6-メチル -2- [6- (フエニルメ トキシ) - 2-ナフタレニル]ベンゾォキ サゾール、 6 -（6-メチル -2 -べンゾォキサゾリノレ） -2-ナフタレノ一ノレ、 [ [6-（6-メ チル -2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 4- [ [6 -（6 -メチル- 2-ベンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸、 5- [ [6- (6-メチル -2- ベンゾォキサゾリル) -2-ナフタレニル]ォキシ]ペンタン酸、 5- [ [6- (6-メチル -2- ベンゾォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンタン酸 （2, 2-ジメチル- 1-ォ キソプロポキシ）メチル エステル、 6 - [ [6 -（6 -メチル- 2 -べンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 7- [ [6- (6-メチル -2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレニル]ォキシ]ヘプタン酸、 [5 - [ [6- (6-メチノレ- 2-ベンゾォキサゾリ ル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 6-メチル -2- [6- [2- (4 -モ ノレホリニノレ）ェトキシ]- 2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾーノレ、 [3- [ [6- (6-メチノレ - 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]力ルバミン酸 1， 1 - ジメチルェチル エステル、 3- [ [6 -（6-メチル -2 -べンゾォキサゾリル）-2-ナフタ レニル]ォキシ] - 1 -プロパンアミンメタンスルホン酸塩、 N, N -ジメチル- 3- [ [6- (6 -メチル -2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ プロパンアミン 塩酸塩、 6- [6- (卜メチルェチル) '- 2-ベンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレノール、 6- [ [6- [6- ( 1-メチルェチル） - 2-ベンゾォキサゾリル] - 2_ナフタレニル]ォキシ]へキ サン酸、 2 - [6- (フエニルメ トキシ) - 2-ナフタレニル] -6-ベンゾォキサゾロール、 2- [6- (フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレニル] - 6-ベンゾォキサゾロール 酢酸エス テル、 2- (6-ヒドロキシ- 2-ナフタレニル）- 6-ベンゾォキサゾロール 酢酸エステ ル、 6- [ [6- (6-ヒ ドロキシ- 2-ベンゾォキサゾリル) -2-ナフタレニル]ォキシ]へキ サン酸、 6- [ [6- [6- (フヱニルメ トキシ）- 2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニ ル]ォキシ]へキサン酸、 6 -メ トキシ -2 - [6- (フエニルメトキシ）- 2 -ナフタレニル] ベンゾォキサゾーノレ、 6- (6-メ トキシ- 2 -べンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレノール、 [ [6- (6-メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 4- [ [6 - (6-メ トキシ -2-ベンゾォキサゾリノレ） - 2-ナフタレニノレ]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル、 4- [ [6- (6-メ トキシ -2-ベンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸、 6- [ [6- (6-メ トキシ -2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキ シ]へキサン酸 ェチル エステル、 6- [ [6- (6-メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリ ル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 [ [6- (6-メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリ ノレ)- 2 -ナフタレニル]ォキシ]メチルプロパン二酸、 [5- [ [6 -（6-メ トキシ- 2 -ベン ゾォキサゾリノレ） _2 -ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパンニ酸 ジェチノレ エステル、 [5-[ [6- (6 -メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレニル]ォキ シ]ペンチル]プロパン二酸、 6-エトキシ- 2- [6- (フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレ ニル]ベンゾォキサゾール、 6- (6 -ェトキシ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレ ノール、 6- [ [6- (6-エトキシ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]へ キサン酸 ェチル エステル、 6- [ [6- (6-エトキシ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナ フタレニノレ]ォキシ]へキサン酸、 6_ [ [2- [6- (フエニルメ トキシ） -2 -ナフタレニ ル]- 6-ベンゾォキサゾリル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル、 6- [ [2- (6 - ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル）- 6-ベンゾォキサゾリル]ォキシ]へキサン酸、 6 - [ [2_ (6-ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレ二ノレ) -6 -べンゾォキサゾリル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル、 6- [ [6- [6- [ (6-エトキシ- 6-ォキソへキシル）ォキシ ] -2-ベ ンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル、 6- [ [6 - [6- [ (5 -カルボキシぺンチル)才キシ] -2-ベンゾォキサゾリル] -2 -ナフタレニ ル]ォキシ]へキサン酸、 6- [ [2- (6-エトキシ- 2-ナフタレニル) - 6-ベンゾォキサゾ リル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル、 6_ [ [2- (6-エトキシ- 2-ナフタレニ ル) - 6-ベンゾォキサゾリル]ォキシ]へキサン酸、 [5 - [ [6- [6- [ [7-ェトキシ -6- (ェ トキシカルボ二ル）- 7-ォキソヘプチル]ォキシ] - 2-ベンゾォキサゾリル] -2-ナフ タレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル、 [5- [ [6— [6一4- (2-naphthalenyl) -2-oxazolepropanoic acid methyl ester, 4- (2-naphthalenyl) -2-oxazolepropanoic acid, 6- (4,5-diphenyl-2-oxazolinole) -2 -Naphthalene carboxylic acid methynole estenole, 6- (4,5-diphenyl-2-oxazolinole) -2-naphthalene carboxylic acid, 4,5-diphenyl-2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl ] Oxazole, 6- (4,5-diphenyl-2-oxazolyl) -2-naphthalenol, [[6- (4,5-diphenyl-2-oxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid methyl ester, [[6- (4,5-Diphenyl-2-oxazolinole) -2-naphthaleninole] oxy] acetic acid, 4- [4- (2-benzoxazolyl) phenoxy] butanoic acid, 4- [4- (2-Benzoxazolyl) phenoxy] butanoic acid (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy) methyl S Le, 6- [4- (2-benzo O hexa benzisoxazolyl) Fuwenokishi] hexane acid, 6- [4- (2 - Benzoxazolinole) phenoxy] hexanoic acid (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy) methyl ester, [5- [4- (4- (2-benzoxazolyl) phenoxy] pentyl] ppanpanic acid, [4- (6-Nitro-2-benzoxazolinole) phenoxy] acetic acid methyl ester, [4- (6-nitro-2-benzoxazolyl) phenoxy] acetic acid, 6- [2- (2 -Benzoxazolinole) phenoxy] hexanoic acid, [5- [2- (2-benzoxazolyl) phenoxy] pentyl] propanedioic acid, 2- [4 '-(phenylmethoxy) [1 , 1'-Biphenyl] -4-yl] benzoxazole, 4 '-(2-benzoxazolinole) [1,1, -biphenyl] _4 -ol, 4-[[4,- (2-benzoxazolinole) [1, -biphenyl] -4-yl] oxy] butanoic acid ester, 4-[[4, _ (2-benzoxazolyl) [1, -biphenyl 2-l] -4-yl] oxy ] Butanoic acid, 6-[[4,-(2-Benzoxazolyl) [1, Γ-biphenyl] -4-yl] oxy] hexyl hexate, 6-[[4,- (2-benzoxazolinole) [1,1'-biphenyl] -4-inole] oxy] hexanoic acid, [[4 '-(2-benzoxazolyl)] [1,2-biphenyl] -4-yl ] Oxy] Methylpropanedioic acid Getyl ester, [[4 '-(2-Benzoxazolyl) [1, -biphenyl] -4-yl] oxy] methylpropanedioic acid, [3- [ [4,-(2-Benzoxazolyl) [1, -biphenyl] -4-inole] oxy] propyl] propanedioic acid, [5-[[4 '-(2-benzoxazolyl)] 1, -Biphenyl] -4-yl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester, 2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole, 6- (2-benzoxazolyl )-2-Naphthalenol, [[6_ (2-Benzoxazoli) )-2-Naphthalenyl] oxy] acetic acid methyl ester, [[6- (2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid, 4-[[6- (2-benzoxazolyl) )-2-Naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester, 4-[[6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] butanoic acid, N- [4-[[6- ( 2-benzoxazolyl) -2_naphthalenyl] oxy] -1-oxobutyl] glycineethyl ester, 2-[[4-[[6- (2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] 2-[[4-[[6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] -1-oxobutyl] amino] pentane di- [oxy] -1-oxobutyl] amino] pentanedioate Acid, 6-[[6- (2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, 6-[[6- (2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] Hexanoic acid (2,2-dimethyl Le - 1 - Okisopuropokishi) methyl ester, 2- [[6- [[6 - (2 - Ben Zoxoxazolyl) 2-naphthaleninoleoxy]-1-oxohexyl] amino] pentanedioic acid getyl ester, 2-[[6-[[6- (2-benzoxazolyl) _2-naphthaleninole] oxy]- 1-Oxohexyl] amino] pentanedioic acid, [[6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propanedioic acid Jethyl ester, [[6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl) ] Oxy] propanedioic acid, [3-[[6- (2-benzoxazozolyl) -2-naphthaleninole] oxy] propyl] propanedioic acid, 2- [6- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy]- 2-Naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride, 2- [6- [2-H-piperidinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride, 2- [6-[(4-pyridininole) me Toxy] -2-Naphthalenyl] benzoxazole, 2- [6-[(5-chloropentyl) oxy] -2 -Naphthaleninole] benzoxazonole, 2- [6-[[5- (1-pyrrolidinyl) pentyl] oxy] -2-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride, 2_ [6-[[5- (4 -Methyl-1-pidrazinyl) pentyl] oxy] 2-naphthalenyl] benzoxazole dihydrochloride, 6-methyl-2- [6- (phenylmethoxy) -2- 2-naphthalenyl] benzoxazole, 6- (6-methyl- 2-Benzoxazolinole) -2-naphthalenole, [[6- (6-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid, 4-[[6- ( 6-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 5-[[6- (6-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentanoic acid 5-[[6- (6-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentanoic acid (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy) methyl ester, 6-[[6- (6-Methyl-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, 7-[[6- (6-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl ] Oxy] heptanoic acid, [5-[[6- (6-methinole-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid, 6-methyl-2- [6- [2- (4 -Monolefolininole) ethoxy]-2-Naphthalenyl] benzoxazonole, [3-[[6- (6-Methinole-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] potassium 1 , 1-dimethylethyl ester, 3-[[6- (6-methyl-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] -1-propaneamine methanesulfonate, N, N-dimethyl-3-[[ 6- (6-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxypropanamine hydrochloride, 6- [6- (Trimethylethyl) '-2-benzobenzoxazo Le] - key to [2_ naphthalenyl [6- [6- (1-Mechiruechiru) - - 2-benzo O hexa benzisoxazolyl]] Okishi] 2-naphthalenol, 6- Sannic acid, 2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -6-benzoxazolol, 2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -6-benzoxazolol acetate Ter, 2- (6-hydroxy-2-naphthalenyl) -6-benzoxazolol acetate, 6-[[6- (6-hydroxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] Hexoxy] hexanoic acid, 6-[[6- [6- (Phenylmethoxy) -2-benzobenzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, 6-methoxy-2--2- [6 -(Phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazonole, 6- (6-methoxy-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthalenol, [[6- (6-methoxy-2-benzoxoxa) Zolyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid, 4-[[6- (6-Methoxy-2-benzoxazolinole) -2-naphthaleninole] oxy] butyrate 4-[[6- (6-Methoxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[6- (6-Methoxy-2-benzoxazolyl) Zolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid ethyl ester, 6-[[6- (6-Methoxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [[6- (6-Methoxy-2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] methylpropanedioic acid, [5-[[6- (6-Methoxy-2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propane Acid ethynoleate, [5-[[6- (6-methoxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid, 6-ethoxy-2- [6- ( Phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole, 6- (6-ethoxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol, 6-[[6- (6-ethoxy-2-b) Zookisazoriru) - 2-naphthalenyl] hexanoic acid Echiru ester to Okishi], 6- [[6- (6-ethoxy - 2-benzo O hexa benzisoxazolyl) - hexanoic acid 2-na Futareninore] Okishi], 6 _ [[ 2- [6- (Phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -6-benzoxazolyl] oxy] hexanoate, 6-[[2- (6-Hydroxy-2-naphthalenyl) -6 -Benzoxazolyl] oxy] hexanoic acid, 6-[[2_ (6-Hydroxy-2-naphthaleninole) -6-benzozozazolyl] oxy] hexanoic acid ethyl ester, 6-[[6- [6-[(6-ethoxy-6-oxohexyl) oxy] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid ethyl ester, 6-[[6- [6-[(5-carboxy Pentyl) cyclohexyl] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, 6-[[2- (6-ethoxy-2-naphthalenyl) -6-b Nzoxazolyl] oxy] hexanoic acid ethyl ester, 6 _ [[2- (6-ethoxy-2-naphthalenyi) 6-benzoxazolyl] oxy] hexanoic acid, [5-[[6- [6-[[7-ethoxy-6- (ethoxycarbonyl) -7-oxoheptyl] oxy] -2] - benzo O hexa benzisoxazolyl] -2-naphthoquinone Tareniru] Okishi] pentyl] propanedioic acid Jechiru ester, [5 - [[6 - [6 one
[ (6， 6-ジカルボキシへキシル）ォキシ ]-2-ベンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニル] ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 [5 - [ [6- [6- (シクロへキシルメ トキシ） - 2-ベン ゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 [5- [ [6- [6 - (フエニルメ トキシ）- 2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチノレ] プロパン二酸、 6- (6-ニトロ- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレノール、 4- [ [6- (6-ニトロ- 2 -べンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル、 4 - [ [6- (6-ァミノ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレニル]ォキシ]ブ タン酸塩酸塩、 - [ [6- [6- (ジェチルァミノ） -2 -べンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレ ニル]ォキシ]ブタン酸、 4- [ [6- [6 - [ビス（フエニルメチル）ァミノ] - 2 -ベンゾォキ サゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル、 4- [ [6- [6- [ビ ス（フエニルメチル）ァミノ] -2 -べンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブ タン酸、 6- [ [6- (6-ニトロ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニノレ]ォキシ]へキ サン酸 ェチル エステル、 6- [ [6- [6- (ジェチルァミノ）- 2-ベンゾォキサゾリ ル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 6_ [ [6- [6- [ビス（フェニルメチル）ァミ ノ]- 2-ベンゾォキサゾリル] -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エス テル、 6- [ [6- [6- [ビス（フエニルメチル）ァミノ] -2-ベンゾォキサゾリノレ] -2-ナフ タレニル]ォキシ]へキサン酸、 [ [6- (6-ニトロ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタ レニル]ォキシ]プロパン二酸 ジェチル エステル、 [ [6- (6-ニトロ- 2-ベンゾォ キサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]プロパン二酸、 [5- [ [6_ (6-二トロ- 2-ベン ゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル、 [5- [ [6- [6 -（ジェチルァミノ）- 2-ベンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニ ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸ニナトリゥム塩、 6-二トロ- 2- [6- [2- (4-モル ホリニル）エトキシ ]_2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール、 2- [6- [2- (4-モルホ リニル）ェトキシ]- 2-ナフタレニル ] -6_ベンゾォキサゾールアミンニ塩酸塩、 N, N-ジェチル- 2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]- 6-ベンゾ ォキサゾールァミンニ塩酸塩、 6- [6- (シク口へキシルォキシ）-2-ベンゾォキサゾ リル]- 2-ナフタレノール、 6- [ [6- [6- (シク口へキシルォキシ） -2-ベンゾォキサゾ リル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 6- (5-メチル -2-ベンゾォキサゾリ ル) - 2-ナフタレノール、 6- [ [6 -（5 -メチル -2-ベンゾォキサゾリル) -2-ナフタレニ ル]ォキシ]へキサン酸、 6- [5- (1, 1-ジメチルェチル） -2-ベンゾォキサゾリル] - 2 - ナフタレノール、 6- [ [6- [5 -（1，卜ジメチルェチル) - 2 -べンゾォキサゾリル] - 2-ナ フタレニル]ォキシ]へキサン酸、 [5_ [ [6- [5-（1， 1-ジメチルェチル） - 2 -べンゾォ キサゾリル]- 2-ナフタレニノレ]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 6- (5-フエ二ル- 2 -べンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレノール、 6- [ [6- (5 -フエニル- 2-ベンゾォキサ ゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 [3- [ [6- (5-フヱニル- 2-ベンゾォ キサゾリル） - 2-ナフタレニノレ]ォキシ]プロピル]プロパン二酸 ジェチル エス テル、 [3- [ [6- (5-フエニル- 2 -べンゾォキサゾリル）-2_ナフタレニル]ォキシ]プ 口ピル]プロパン二酸、 5-クロ口- 2- [6- (フエニルメ トキシ） -2 -ナフタレニル]ベ ンゾォキサゾ一ノレ、 6- (5-クロ口- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレノーノレ、 4 - [ [6 -（5-クロ口- 2 -べンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸、 6- [ [6- (5-クロロ -2-ベンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 [3- [ [6- (5-ク口口- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プ 口パンニ酸、 [5- [ [6- (5 -ク口ロ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキ シ]ペンチル]プロパン二酸、 5-クロ口- 2- [6- [2- (4-モルホリニル）ェトキシ]- 2 - ナフタレニル]ベンゾォキサゾール塩酸塩、 6- (4-メチル -2-ベンゾォキサゾリ ル) - 2-ナフタレノール、 6- [ [6- (4-メチル -2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニ ル]ォキシ]へキサン酸、 [3- [ [6- (4-メチル -2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレ ニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸、 [5- [ [6- (4-メチル -2-ベンゾォキサゾリ ノレ) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル] プロパン二酸、 3- (6-メチル -2-ベンゾォ キサゾリル) - 2-ナフタレノール、 4 - [ [3- (6-メチル -·2-ベンゾォキサゾリル） - 2 -ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸、 6- [ [3- (6 -メチル -2-ベンゾォキサゾリル) - 2 -ナフ タレニル]ォキシ]へキサン酸、 [5- [ [3 -（6-メチル -2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナ フタレニノレ]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 6 -メチル -2 - [3 - [2- (4-モルホリニ ル）ェトキシ]- 2 -ナフタレニノレ]ベンゾォキサゾール塩酸塩、 Ν, Ν-ジメチル- 3 - [ [3- (6-メチルー 2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ ] -1 -プロパンァ ミン塩酸塩、 6-ニトロ- 2- [3- (フエニルメ トキシ) - 2-ナフタレニル]ベンゾォキサ ゾール、 3- (6 -ニトロ- 2 -べンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレノール、 4- [ [3- (6-二 トロ- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル〕ォキシ]ブタン酸 ェチル エス テル、 4- [ [3- [6- (ジェチルァミノ）- 2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォ キシ]ブタン酸、 4 - [ [3- [6 - [ビス（フエニルメチル）ァミノ] - 2-ベンゾォキサゾリ ル] -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸、 6- [ [3- (6 -二ト口 -2-ベンゾォキサゾリ ル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル、 6- [ [3- [6 - (ジェチ ルァミノ）- 2-ベンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 6- [ [3- [6 - [ビス (フエニルメチル）ァミノ] -2 -べンゾォキサゾリル]- 2 -ナフタレニル]ォ キシ]へキサン酸、 [5- [ [3- (6-ニトロ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル] ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル、 2- [3- [2- (4-モルホリニ ル）エトキシ] -2-ナフタレニル ]- 6_二トロべンゾォキサゾール、 2- [3- [2- (4 -モル ホリニル）ェトキシ]- 2-ナフタレニル]- 6-ベンゾォキサゾールァミンニ塩酸塩、 3 - [5- (1,卜ジメチルェチル) - 2_ベンゾォキサゾリル] - 2_ナフタレノール、 4 - [ [3 - [5- (1， 1-ジメチルェチル） -2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタ ン酸、 6- [ [3- [5- (1，卜ジメチルェチル）- 2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニ ノレ]ォキシ]へキサン酸、 [5_[ [3- [5- (1， 1-ジメチルェチル）- 2-ベンゾォキサゾリ ル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 5- (1, 1-ジメチルェチル） - 2- [3- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール塩酸 塩、 3- [ [3- [5- (1, 1-ジメチルェチル）- 2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル] ォキシ]- N, N-ジメチル-卜プロパンァミン塩酸塩、 3- (5-フエニル- 2-ベンゾォキ サゾリル）- 2-ナフタレノール、 4- [ [3- (5 -フエニル- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2 -ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸、 6- [ [3- (5-フヱニル- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナ フタレニル]ォキシ]へキサン酸、 [5- [ [3- (5-フエニル -2-ベンゾォキサゾリル）― 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 2- [3- [2- (4-モルホリニル）ェ トキシ ]- 2_ナフタレニル]- 5 -フ ニルベンゾォキサゾール塩酸塩、 N， N-ジメチル -3- [ [3- (5-フェニル- 2 -べンゾォキサゾリノレ） -2-ナフタレニル]ォキシ] - 1-プ口パ ンァミン塩酸塩、 5_クロロ- 2- [3_ (フエニルメ トキシ) - 2-ナフタレニル]ベンゾォ キサゾール、 3- (5 -ク口口- 2 -べンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレノーノレ、 4- [「3- (5-ク口口- 2-ベンゾォキサゾリル) -2-ナフタレニノレ]ォキシ]ブタン酸 ェチル ェステル、 4- [ [3- (5-クロ口 - 2 -べンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレニル]才キシ]ブ タン酸、 6- [ [3- (5-クロ口 -2-ベンゾォキサゾリル） -2 -ナフタレニル]ォキシ]へキ サン酸、 [3- [ [3- (5-クロ口 -2-ベンゾォキサゾリル） -2 -ナフタレニル]ォキシ]プ 口ピル]プロパン二酸、 [5- [ [3- (5-クロ口- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニ ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 5-クロ口- 2- [3- [2- (4-モルホリニル）ェトキ シ]- 2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール塩酸塩、 3- [ [3- (5 -ク口口- 2 -べンゾォ キサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ] - N， N-ジメチル- 1-プロパンァミン塩酸塩、 5- (6-メチル- 2 -べンゾォキサゾリル） -2-ナフタレノール、 6- [ [5- (6-メチル- 2-ベ ンゾォキサゾリノレ） -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 [5- [ [5- (6-メチル -2- ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニノレ]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 6 -二ト 口- 2- [6- (フエニルメ トキシ）- 1-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール、 5- (6-ニト 口- 2-ベンゾォキサゾリル） 2-ナフタレノール、 4- [ [5- (6-二トロ- 2-ベンゾォキ サゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル、 4- [ [5- [6- (ジ ェチルァミノ）-2_ベンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチ ノレ エステル、 4- [ [5 - [6- (ジェチルァミノ）- 2 -べンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレ ニル]ォキシ]ブタン酸、 4- [ [5- [6 - [ビス（フ ニルメチル）ァミノ]- 2-ベンゾォキ サゾリル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル、 4- [ [5- [6- [ビ ス（フエニルメチル）ァミノ] -2-ベンゾォキサゾリル] - 2 -ナフタレニル]ォキシ]ブ タン酸、 6- [ [5- (6 -二トロ- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキ サン酸 ェチル エステル、 6- [ [5- (6-ァミノ- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2-ナフタ レニル]ォキシ]へキサン酸塩酸塩、 6- [ [5- [6- (ジェチルァミノ）-2_ベンゾォキサ ゾリル] -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル、 6- [ [5- [6- (ジ ェチルァミノ） - 2 -べンゾォキサゾリル ] -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 6- [ [5- [6 - [ビス（フエニルメチル）アミノ ]-2_ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニ ル]ォキシ]へキサン酸、 [5- [ [5- (6-二ト口- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2 -ナフタレ ニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル、 [5- [ [5- [6- (ジェチ ルアミノ）-2_ベンゾォキサゾリル] - 2 -ナフタレニノレ]ォキシ]ペンチル]プロパン 二酸、 2- [6- [2- (4 -モルホリニル）エトキシ] -1-ナフタレニル]- 6-ニトロべンゾォ キサゾール、 2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -1-ナフタレニル]- 6-ベンゾォ キサゾールアミンニ塩酸塩、 N，N -ジェチル- 2- [6- [2- (4-モルホリニル）ェトキ シ]- 1-ナフタレニル]- 6-ベンゾォキサゾールァミン二塩酸塩、 2- [6- (フエニルメ トキシ） -1-ナフタレニノレ]- 6-ベンゾォキサゾロール、 6- (シクロへキシルメ トキ シ）-2 - [6- (フエニルメ トキシ）- 1-ナフタレニノレ]ベンゾォキサゾール、 5 - [6- (シ クロへキシルメ トキシ） - 2-ベンゾォキサゾリル]- 2 ナフタレノール、 4- [ [5- [6 - (シク口へキシルメ トキシ） -2-ベンゾォキサゾリル] -2-ナフタレニノレ]ォキシ]ブ タン酸 ェチル エステル、 4- [ [5 - [6- (シク口へキシルメ トキシ） -2 -ベンゾォキ サゾリル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸、 6- [ [5 - [6- (シクロへキシルメ トキ シ） -2-ベンゾォキサゾリル] -2-ナフタレニノレ]ォキシ]へキサン酸 ェチノレ エス テル、 6- [ [5- [6- (シクロへキシルメ トキシ）- 2 -べンゾォキサゾリル] - 2 -ナフタレ ニル]ォキシ]へキサン酸、 [5- [ [5 - [6 -（シクロへキシルメ トキシ） - 2 -ベンゾォキ サゾリノレ] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチノレ]プロパン二酸 ジェチノレ エステ ル、 6_ (シク口へキシルメ トキシ） - 2- [6- [2- (4 -モルホリニル）ェトキシ]- 1-ナフ タレ二ル] .ベンゾォキサゾール塩酸塩、 3- [ [5- [6 -(シクロへキシルメ トキシ） -2 - ベンゾォキサゾリル] -2-ナフタレニル]ォキシ] -N，N-ジメチル- 1-プロパンアミン 塩酸塩、 5- [5 -（1, 1 -ジメチルェチル) -2-ベンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレノール、 4- [ [5- [5- (1, 1 -ジメチルェチル） -2-ベンゾォキサゾリル ] -2-ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸 ェチル エステノレ、 4 - [ [5- [5- (1，卜ジメチノレエチノレ） - 2-ベンゾォ キサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸、 6- [ [5- [5- (1，卜ジメチルェチ ル）- 2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 [3- [ [5- [5 - (1， 1-ジメチルェチノレ） -2-ベンゾォキサゾリル] -2 -ナフタレニル]ォキシ]プロピ ル]プロパン二酸、 [5- [ [5 - [5- (1， 1 -ジメチルェチル) - 2 -べンゾォキサゾリノレ] - 2 - ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 5_ (1, 1 -ジメチルェチル）- 2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -1 -ナフタレニノレ]ベンゾォキサゾール塩酸塩、 3 - [ [5- [5- (1， 1-ジメチルェチル） -2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキ シ]- Ν, Ν-ジメチル -1-プロパンァミン塩酸塩、 5- (5-フエニル -2-ベンゾォキサゾ リノレ) -2-ナフタレノール、 4- [ [5 - (5 -フェニル- 2 -べンゾォキサゾリル） - 2 -ナフタ レニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル、 4_ [ [5- (5-フエニル- 2 "ベンゾォキ サゾリル) -2-ナフタレニル]才キシ]ブタン酸、 6 - [ [5- (5 -フェニル- 2-ベンゾォキ サゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル、 6- [ [5- (5- フェ二ル- 2-ベンゾォキサゾリノレ） -2 -ナフタレニノレ]ォキシ]へキサン酸、 [5 - [ [5- (5 -フエ -ル -2-ベンゾォキサゾリノレ） - 2 -ナフタレニル]ォキシ]ペンチノレ]プロパ ンニ酸、 2- [6- [2- (4-モルホリニル）ェトキシ]- 1-ナフタレニル]- 5-フエニルベン ゾォキサゾール塩酸塩、 N, N-ジメチル- 3 [ [5- (5-フエニル- 2-ベンゾォキサゾリ ノレ) -2-ナフタレニル]ォキシ] - 1 -プロパンアミ ン塩酸塩、 5-クロ口- 2- [6- (フエ二 ルメ トキシ）-卜ナフタレニル]ベンゾォキサゾール、 5- (5-クロ口- 2 ベンゾォキ サゾリル) - 2-ナフタレノール、 4 - [ [5 -（5 -ク口ロ- 2 -べンゾォキサゾリノレ） - 2 -ナフ タレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル、 4- [ [5- (5-クロ口- 2 -ベンゾォキ サゾリル) - 2-ナフタレニノレ]ォキシ]ブタン酸、 6- [ [5- (5-ク口口- 2-ベンゾォキサ ゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル、 6- [ [5- (5 -ク 口口 -2-ベンゾォキサゾリル） -2 -ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 [3- [ [5- (5- ク口口- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸 ジェチル エステル、 - [ [5- (5-クロ口- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレ 二ノレ]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチノレ エステノレ、 5-クロ口- 2- [6- [2 - (4 -モルホリニル）ェトキシ]-卜ナフタレニノレ]ベンゾォキサゾール塩酸塩、 3 - [ [5- (5-クロ口 -2 -べンゾォキサゾリノレ） -2 -ナフタレニル]ォキシ] - N， N-ジメチル- 1-プロパンァミン塩酸塩、 2- [ [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]力 ルポニル]アミノ]ペンタンニ酸 ジェチル エステル、 2- [ [ [6_ (2-ベンゾォキサ ゾリル) -2-ナフタレニル]カルボニル]ァミノ]ペンタン二酸、 2 -ァミノ- 6- [ [ [6 - (2 -べンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニノレ]カルボ二ノレ]ァミノ]へキサン酸塩酸塩、 2 - [4 -（フエニルメ トキシ）フエ二ノレ]- 1H-ベンゾイミダゾール、 2- [4- (フエニルメ トキシ）フエ二ル]- 1H-ベンゾイミダゾール- 1-酢酸 メチル エステル、 2- [4- (フエニルメ トキシ）フエ二ノレ] - 1H -べンゾイミダゾール-卜酢酸、 2- (4-ヒ ドロキ シフエ二ル) - 1H -べンゾイミダゾール-卜酢酸 メチル エステル、 2 -（4 -ヒ ドロ キシフエュノレ）- 1H -べンゾイミダゾール- 1 -酢酸、 2- [4- (2-メ トキシ- 2 -ォキソェ トキシ）フエ二ノレ] - 1H-ベンゾイミダゾール- 1-酢酸 メチル エステル、 2 - [4 - (力 ボキシメ トキシ）フエ二ル]- 1H -べンゾイミダゾール- 1-酢酸、 5 -クロロ 2- [4- (フエニルメ トキシ）フエニル] - 1H-ベンゾイミダゾール、 5-クロロ- 2- [4- (フ ェニルメ トキシ）フエ二ノレ]- 1H-ベンゾィミダゾール- 1 -酢酸 メチル エステル、 5—ク口口— 2— [4— (フエニルメ トキシ）フエ二ノレ]— 1H-ベンゾィミダゾーノレ -； L-酢酸、 5-クロ口 - 2- (4-ヒ ドロキシフエニル） -1H -べンゾィミダゾール -卜酢酸 メチル エステル、 5-クロロ- 2- (4-ヒ ドロキシフエ二ノレ） - 1H-ベンゾイミダゾール- 1-酢酸、 2 - [4- (カルボキシメ トキシ）フエニル] - 5-ク口ロ 1H -べンゾィミダゾール -1-酢酸、 2 - [6- (フエニルメ トキシ） - 2-ナフタレニル] - 1H-ベンゾイミダゾール、 6_ (1H-ベ ンゾィミダゾール- 2 -ィル ) -2-ナフタレノール、 [ [6- (1H-ベンゾィミダゾール- 2 - ィル ) -2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸 メチル エステル、 [ [6- (1H-ベンゾイミダ ゾール -2-ィル) -2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 2- [6- (2 -メ トキシ- 2-ォキソエト キシ） -2-ナフタレニル] - 1H-ベンゾイミダゾール- 1-酢酸 メチル エステル、 2 - [6 -（カルボキシメ トキシ) - 2 -ナフタレニル] -1H-ベンゾイミダゾール _1 -酢酸、 2 - [6 -（3-カルポキシプロポキシ）-2-ナフタレニル]- 1H -べンゾィミダゾール-卜ブタ ン酸、 2- [6- [ (5-カルボキシペンチノレ）ォキシ] - 2-ナフタレニル] - 1H-ベンゾィミ ダゾール -1-へキサン酸、 [5- [ [6- (1H-ベンゾィミダゾール- 2-ィル） -2-ナフタレ ニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル、 [5- [ [6- (1H-ベンゾ ィミダゾール- 2-ィル） -2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 4- [ [6- (1H -べンゾィミダゾール- 2-ィル） -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル、 4- [ [6- (1H-ベンゾィミダゾール- 2-ィル） -2-ナフタレニル]ォキシ]ブ タン酸、 4- [ [6- [1 -（フエ二ルメチル) - 1H-ベンゾイミダゾーノレ- 2 -ィル ]_2 -ナフタ レニル]ォキシ]プタン酸、 4 - [ [6- [1- [ (2 -クロロフエニル）メチル]- 1H -べンゾィ ミダゾール- 2-ィル] -2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸、 1 -（シク口へキシルメチ ル) - 2- [6- (フエニルメ トキシ) - 2-ナフタレニル] - 1H-ベンゾイミダゾール、 6 - [1- (シクロへキシルメチノレ） -1H -べンゾイミダゾール- 2-ィル] _2 -ナフタレノール、 4- [ [6- [1 -（シクロへキシルメチル） -1H-ベンゾィミダゾール- 2 -ィル] -2-ナフタレ ニル]ォキシ]ブタン酸、 6- [ [6- [1- (シクロへキシルメチル）- 1H-ベンゾィミダゾ ール -2-ィル] -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 2- [6- (フエニルメ トキシ） - 2-ナフタレニノレ] - 1H-ベンゾイミダゾール- 1 -酢酸 メチル エステル、 2- [6- (フ ェニルメ トキシ）一 2-ナフタレニル] - 1H-ベンゾイミダゾール- 1 -酢酸、 2- (6 -ヒ ド 口キシ- 2-ナフタレニル） - 1H_ベンゾィミダゾール-卜酢酸 メチル エステル、 2 -（6-ヒドロキシ- 2-ナフタレニル)- 1H-ベンゾィミダゾール- 1-酢酸、 2- [6- (フエ ニルメ トキシ） - 2-ナフタレニル] _1H-ベンゾィミダゾール- 1 -ブタン酸、 2- (6 -ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル）- 1H-ベンゾィミダゾール -1-ブタン酸、 [5 - [2- [6- (フ ェニルメ トキシ）- 2-ナフタレニル]- 1H-ベンゾィミダゾール- 1-ィル]ペンチル]プ 口パンニ酸、 2- [6- (フエニルメ トキシ） -2-ナフタレニル]ベンゾチアゾール、 6- (2 -べンゾチアゾリル） -2 -ナフタレノール、 [ [6- (2 -べンゾチアゾリノレ） -2-ナフタ レニル]ォキシ]酢酸 メチル エステル、 [[6-(2 -べンゾチアゾリル）- 2 -ナフタ レニル]ォキシ]酢酸、 6_[[6_(2—ベンゾチアゾリル）— 2-ナフタレニル]ォキシ]へ キサン酸 ェチル エステル、 [3- [[6- (2-ベンゾチアゾリル）- 2-ナフタレニル] ォキシ]プロピル]プロパン二酸、 [5_[[6- (2-ベンゾチアゾリル)- 2-ナフタレニ ル]ォキシ]ペンチノレ]プロパン二酸 ジェチル エステノレ [(6,6-dicarboxyhexyl) oxy] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid, [5-[[6- [6- (cyclohexylmethoxy) )-2-Benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid, [5-[[6- [6- (phenylmethoxy) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] Pentinole] propanedioic acid, 6- (6-nitro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol, 4-[[6- (6-nitro-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butane Ethyl ester, 4-[[6- (6-Amino-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid hydrochloride,-[[6- [6- (Jetylamino) -2-] Benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 4-[[6- [6- [bis (phenylmethyl) amino] -2-benzobenzosazolyl] -2-na Ethyl phthalenyl] oxy] butanoate, 4-[[6- [6- [Bis (phenylmethyl) amino] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[6- ( 6-Nitro-2-benzoxazolyl) -2-naphthaleninoleoxy] hexanoate, 6-[[6- [6- (Jetylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy ] Hexanoic acid, 6-[[6- [6- [Bis (phenylmethyl) amino] -2-benzobenzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexyl ester, 6-[[ 6- [6- [Bis (phenylmethyl) amino] -2-benzoxazolinole] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [[6- (6-nitro-2-benzoxazolyl)] -2-Naphthalenyl] oxy] propanedioic acid getyl ester, [[6- (6-nitro-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] p Pandiic acid, [5-[[6_ (6-Nitro-2-benzozoazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid Jethyl ester, [5-[[6- [6- [6- (Jetylamino)-] 2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] ninatridium propanoate, 6-nitro-2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] _2-naphthalenyl] benzo Oxazole, 2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] -6_benzoxazoleamine dihydrochloride, N, N-getyl-2- [6- [2 -(4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl]-6-benzobenzoxazoleamine dihydrochloride, 6- [6- (cyclohexyloxy) -2-benzoxazozo Ryl] -2-naphthalenol, 6-[[6- [6- (cyclohexyloxy) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, 6- (5-methyl-2-benzoxazolyl )-2-Naphthalenol, 6-[[6- (5-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, 6- [5- (1,1-dimethylethyl)- 2-benzoxazolyl] -2-naphthalenol, 6-[[6- [5- (1, tridimethylethyl) -2-benzobenzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [5 _ [[ 6- [5- (1,1-Dimethylethyl) -2-benzobenzoxazolyl] -2-naphthaleninoleoxy] pentyl] propanedioic acid, 6- (5-phenyl-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthalenol , 6-[[6- (5-Phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [3-[[6- (5-Phenyl-2-benzoxazolyl) -2] -Naphthaleninole] oxy] propyl] propanedioic acid Jethyl ester, [3-[[6- (5-phenyl-2-benzobenzoazolyl) -2_naphthalenyl] oxy] propyl pill] propanedioic acid, 5-chloro mouth -2- [6- (Phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazonole, 6- (5-chloro-2-benzoxazolyl)-2-naphthalenolone, 4-[[6- (5- 2- (benzobenzoazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[6- (5-chloro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [3 -[[6- (5-ku-guchi-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] p-pannic acid, [5-[[6- (5-ku-guchi-2- Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid 5-chloro-2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloric acid Salt, 6- (4-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol, 6-[[6- (4-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [3-[[6- (4-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanedioic acid, [5-[[6- (4-Methyl-2-benzoxazolinol) )-2-Naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid, 3- (6-methyl-2-benzoxoxazolyl)-2-naphthalenol, 4-[[3- (6-methyl-2-benzobenzoxazolyl) )-2-Naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[3- (6-Methyl-2-benzoxazolyl) -2--2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [5-[[3- (6-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] pentyl] propanedioic acid, 6-methyl-2-[3- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2- Naphthaleninole] benzoxazole hydrochloride , Ν, Ν-dimethyl-3-[[3- (6-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] -1-propane Mine hydrochloride, 6-nitro-2- [3- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole, 3- (6-nitro-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthalenol, 4-[[3- (6 -Nitro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] ethyl ester butanoate, 4-[[3- [6- (Jetylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl ] Oxy] butanoic acid, 4-[[3- [6- [Bis (phenylmethyl) amino] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[3- (6-dito Mouth-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoate ethyl ester, 6-[[3- [6- (ethylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] 6-[[3- [6- [bis (phenylmethyl) amino] -2-benzobenzoazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [5- [ [3- (6-Nitro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester, 2- [3- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2- Naphthalenyl] -6_2-trobenzozoxazole, 2- [3- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] -6-benzoxoxazolamine dihydrochloride, 3- [5- ( 1, tridimethylethyl)-2_benzoxazolyl]-2_naphthalenol, 4-[[3- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy ] Butanoic acid, 6-[[3- [5- (1, tridimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthaleninole] oxy] hexanoic acid, [5 _ [[3- [5- (1, 1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid, 5- (1,1-dimethylethyl) -2- (3- [2- (4-morpholinyl) ethoxy) ] -2-Naphthale Benzoxazole hydrochloride, 3-[[3- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzobenzoazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] -N, N-dimethyl-topropanamine Hydrochloride, 3- (5-phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol, 4-[[3- (5-phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[3- (5-Phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [5-[[3- (5-Phenyl-2-benzoxazolyl) )-2-Naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid, 2- [3- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2_naphthalenyl] -5-phenylbenzoxazole hydrochloride, N, N -Dimethyl-3-[[3- (5-phenyl-2-benzobenzoxolinole) -2-naphthalenyl] oxy]-1-butanepanamine hydrochloride, 5_chloro-2- [3_ (phenylmethyl Toxi)-2-naphthalenyl] Benzoxazole, 3- (5-c-mouth-2--2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol, 4-["3- (5-Kuguchi-2-Benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] butyric acid ester, 4-[[3- (5-Chloro-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] age Xy] butanoic acid, 6-[[3- (5-chloro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [3-[[3- (5-chloro 2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propylpyr] propanedioic acid, [5-[[3- (5-chloro-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl ] Oxy] pentyl] propanedioic acid, 5-chloro-2- [3- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride, 3-[[3- (5 -Kuguchi-2 -Benzoxazolyl) -2-Naphthalenyl] oxy] -N, N-dimethyl-1-propanamine hydrochloride, 5- (6-methyl-2-benzobenzozolyl) -2-naphthalenol, 6- [[5- (6-Methyl-2-benzoxazolinole)- 2-Naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [5-[[5- (6-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] pentyl] propanedioic acid, 6-dito-2 -[6- (phenylmethoxy) -1-naphthalenyl] benzoxazole, 5- (6-nitopen-2-benzoxazolyl) 2-naphthalenol, 4-[[5- (6-nitro- 2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester, 4-[[5- [6- (diethylamino) -2_benzoxazolyl] -2- 2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid Olester, 4-[[5- [6- (Jetylamino) -2-benzobenzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 4-[[5- [6- [bis (phenylmethyl) amino]- 2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester, 4-[[5- [6- [bis (phenylmethyl) amino] -2-benzoxa Zolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[5- (6-Nitro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid ethyl ester, 6- [ [5- (6-Amino-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid hydrochloride, 6-[[5- [6- (Jetylamino) -2_benzoxazozolyl] -2 -Naphthalenyl] oxy] hexanoic acid ethyl ester, 6-[[5- [6- (Diethylamino) -2-benzobenzoazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, 6-[[5- [6- [Bis (phenylmethyl) amino] -2_benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [5-[[5- (6-dito-2-benzobenzoxazolyl) -2-Naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester, [5-[[5- [6- (ethylamino) -2_benzoxazolyl] -2--2-naphthaleninole] oxy] pentyl] Propane diacid, 2- [6- [2- (4 - morpholinyl) ethoxy] -1-naphthalenyl] - 6-nitro base Nzoo Xazole, 2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -1-naphthalenyl] -6-benzoxoxazoleamine dihydrochloride, N, N-getyl-2- [6- [2- (4- Morpholinyl) ethoxy] -1-naphthalenyl] -6-benzoxazolamine dihydrochloride, 2- [6- (phenylmethoxy) -1-naphthaleninole] -6-benzoxazolol, 6- (cyclo Hexylmethoxy) -2- [6- (phenylmethoxy) -1-naphthaleninole] benzoxazole, 5- [6- (cyclohexylmethoxy) -2-benzobenzoxazolyl] -2naphthalenol, 4-[[5- [6- (Hexahexylmethoxy) -2-benzoxazolyl] -2-naphthaleninole] oxy] butanoic acid ester, 4-[[5- [6- Hexylmethoxy) -2-benzobenzosazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[5- (6- (cyclohexylmethoxy) -2-be) Zoxazolyl] -2-naphthaleninoleoxy] hexanoic acid ester, 6-[[5- [6- (Cyclohexylmethoxy) -2-benzobenzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [ 5-[[5- [6-(cyclohexylmethoxy) -2-benzobenzosazolinole] -2-naphthalenyl] oxy] pentinole] propanedioic acid ethynole ester, 6_ (cyclohexylmethoxy)-2- [6 -[2- (4-Morpholinyl) ethoxy] -1-naphthalenyl] .benzoxazole hydrochloride, 3-[[5- [6- (cyclohexylmethoxy) -2 -benzobenzoxazolyl ] -2-Naphthalenyl] oxy] -N, N-dimethyl-1-propanamine hydrochloride, 5- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenol, 4- [[5- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid Cyl estenole, 4-[[5- [5- (1, todimethinoleethynole) -2-benzobenzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[5- [5- (1,1, tol Dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [3-[[5- [5- (1,1-dimethylethynole) -2-benzoxazolyl]- 2-Naphthalenyl] oxy] propyl] propanedioic acid, [5-[[5- [5- (1,1-dimethylethyl)]-2-benzobenzoxolinole] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propane Diacid, 5_ (1,1-dimethylethyl) -2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -1-naphthaleninole] benzoxazole hydrochloride, 3-[[5- [5- (1 , 1-Dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] -Ν, Ν-dimethyl-1-propanamine hydrochloride, 5- (5-phenyl-2-benzoxazolinole) -2 -Naphthalenol 4-[[5- (5-Phenyl-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester, 4 _ [[5- (5-Phenyl-2 "benzoxo) Sazolyl) -2-naphthalenyl] hydroxylbutanoic acid, 6-[[5- (5-Phenyl-2-benzoxosazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] ethyl hexylate, 6-[[5- (5 -Phenyl-2-benzoxazolinole) -2-naphthaleninoleoxy] hexanoic acid, [5-[[5- (5-fe-2-yl-2-benzoxazolinole)]-2-naphthalenyl ] Oxy] pentynole] propanoic acid, 2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -1-naphthalenyl] -5-phenylbenzoxazole hydrochloride, N, N-dimethyl-3 [[5- (5 -Phenyl-2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] -1-propanamine hydrochloride, 5-chloro-2--2- [6- (phenylmethoxy) -tonaphthalenyl] benzoxazole, 5- (5-Chloro-2-benzoxosazolyl)-2-naphthalenol, 4- [[5- (5-culo-2--2-benzoxazolinole)-2-naphthaleni ] Oxy] Butanoic acid ethyl ester, 4-[[5- (5-chloro-2-benzoxazozolyl) -2-naphthaleninole] oxy] butanoic acid, 6-[[5- (5-Kuguchi-2- Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid ethyl ester, 6-[[5- (5-cu-guchi-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [3 -[[5- (5-Couguchi-2-benzoxazolyl)-2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanediacid getyl ester, Xazozolyl) -2-naphthaleninole] oxy] pentyl] propanedioic acid ethynole estenole, 5-chloro-2--2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -tunaphthaleninole] benzoxoxazole hydrochloride Salt, 3-[[5- (5-chloro-2--2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] -N, N-dimethyl-1-propanamine hydrochloride, 2-[[ [6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] force Luponyl] amino] pentanyl acid ethyl ester, 2-[[[6_ (2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] carbonyl] amino] pentane Acid, 2-amino-6-[[[6- (2-benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] carbinole] amino] hexanoic acid hydrochloride, 2- [4- (phenylmethoxy) pheninole]- 1H-benzimidazole, 2- [4- (phenylmethoxy) phenyl] -1H-benzimidazole-1-acetic acid methyl ester, 2- [4- (phenylmethoxy) phenyl] -1H-benzoimidazole -Triacetic acid, 2- (4-hydroxyphenyl)-1H-Benzoimidazole-Triacetic acid methyl ester, 2- (4-Hydroxyphenyl) -1H-Benzoimidazole-1-acetic acid, 2 -[4- (2-Methoxy-2-oxoethoxy) pheninole]-1H-benzimidazole -1-acetic acid methyl ester, 2- [4- (force boximethoxy) phenyl] -1H-benzoimidazole-1-acetic acid, 5-chloro 2- [4- (Phenylmethoxy) phenyl] -1H-benzimidazole, 5-chloro-2- [4- (phenylmethoxy) phenyl] -1H-benzoimidazole-1-acetic acid methyl ester, 5-octane Oral— 2— [4- (Phenylmethoxy) pheninole] — 1H-Benzimidazonole-; L-acetic acid, 5-chloro- 2- (4-hydroxyphenyl) -1H-Benzimidazole Acetic acid methyl ester, 5-chloro-2- (4-hydroxypheninole)-1H-benzimidazole-1-acetic acid, 2- [4- (carboxymethoxy) phenyl] -5-cyclo 1H-benzoimidazole 1-acetic acid, 2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzimidazole, 6_ (1H-benzoimidazole-2-yl) -2-naphthalenol, [[6- (1H-benzo Imidazole-2-yl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid methyl ester, [[6- (1H-benziimi Zol-2-yl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid, 2- [6- (2-Methoxy-2-oxoethoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzimidazole-1-acetic acid methyl ester, 2 -[6- (Carboxymethoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzimidazole_1-acetic acid, 2- [6- (3-Carpoxypropoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzoimidazole-tobutanoic acid , 2- [6-[(5-carboxypentinole) oxy] -2-naphthalenyl] -1H-benzoimidazole-1-hexanoic acid, [5-[[6- (1H-benzoimidazole-2- Yl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid getyl ester, [5-[[6- (1H-benzoimidazole-2-yl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid, 4-[[6- (1H-Benzoimidazole-2-yl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester, 4-[[6- (1H-benzene) Imidazole-2-yl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 4-[[6- [1- (phenylmethyl) -1H-benzimidazonole-2-yl] _2-naphthalenyl] Oxy] butanoic acid, 4-[[6- [1-[(2-chlorophenyl) methyl] -1H-benzomidazol-2-yl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 1- (to the mouth Xylmethyl)-2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzimidazole, 6- [1- (cyclohexylmethinole) -1H-benzoimidazole-2-yl] _2-naphthalenol 4-[[6- [1- (cyclohexylmethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[6- [1- (cyclo Hexylmethyl) -1H-benzoimidazole-2-yl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, 2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthaleninole] -1H-benzoimidazo Methyl 1-acetic acid methyl ester, 2- [6- (phenylmethoxy) -1-naphthalenyl] -1H-benzimidazole-1-acetic acid, 2- (6-hydrogen Methyl xy-2-naphthalenyl) -1H_benzoimidazole-triacetic acid methyl ester, 2- (6-hydroxy-2-naphthalenyl) -1H-benzoimidazole-1-acetic acid, 2- [6- (phene Nylmethoxy) -2-naphthalenyl] _1H-benzoimidazole-1-butanoic acid, 2- (6-hydroxy-2-naphthalenyl) -1H-benzoimidazole-1-butanoic acid, [5- [2 -[6- (Phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzoimidazole-1-yl] pentyl] p-pannic acid, 2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzothiazole , 6- (2-Benzothiazolyl) -2-naphthalenol, [[6- (2-Benzothiazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid methyl ester, [[6- (2-Venzothiazolyl) -2-naphthalene Reniru] Okishi] acetic acid, 6 _ [[6 _ (2-benzothiazolyl) - 2-naphthalenyl] Okishi] hexanoic acid Echiru et Ter, [3-[[6- (2-benzothiazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanedioic acid, [5 _ [[6- (2-benzothiazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentinole] propane Jetyl Estenole Acid
[1 2] 医薬組成物として使用するための前記 [7] - [1 1] のいずれかに 記載の化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィヒ合物若しくはそれらの溶媒 和物。  [12] The compound according to any one of the above [7] to [11], or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, for use as a pharmaceutical composition.
[1 3] 血栓溶解剤又は抗血栓剤として使用するための前記 [7] 〜 [1 1] のいずれかに記載の化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィ匕合物若しくは それらの溶媒和物。  [13] The compound according to any one of the above [7] to [11], or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a thrombolytic or antithrombotic agent. Solvate.
[14] 血栓症を治療するための医薬組成物を製造するための前記 [7] 〜 [1 1] のいずれかに記載の化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィ匕合物 若しくはそれらの溶媒和物。  [14] The compound according to any one of the above [7] to [11] for producing a pharmaceutical composition for treating thrombosis, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or Their solvates.
[1 5] 前記 [7] 〜 [1 1] のいずれかに記載の化合物、 又は医薬的に許容 し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物の有効量を対象に投与するこ とからなる血栓症を治療する方法。  [15] administering to the subject an effective amount of the compound according to any one of the above [7] to [11], or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. How to treat thrombosis.
[1 6] 血栓溶解剤又は抗血栓剤として使用するための以下の化合物、 又は医 薬的に許容し得るそれらの塩ィ匕合物若しくはそれらの溶媒和物。  [16] The following compounds for use as thrombolytic or antithrombotic agents, or pharmaceutically acceptable salt conjugates or solvates thereof.
[4 -（2-ベンゾォキサゾリル）フヱノキシ]酢酸、 [4- (5-ク口口- 1H -べンゾィミダゾ ール- 2-ィル）フユノキシ]酢酸  [4- (2-Benzoxazolyl) phenoxy] acetic acid, [4- (5-Kuguchi-1H-benzoimidazole-2-yl) funoxy] acetic acid
発明を実施するための最良の形態 本明細書に於いて、 「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐 状のアルキル基を意味し、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec—プチル基及ぴ tert—ブチル基等を 挙げることが出来る。 「低級アルキレン基」 とは、 炭素数 1乃至 7の直鎖又は分 岐状のアルキレン基を意味し、 メチレン基、 エタンジィル基、 プロパンジィル基、 ブタンジィル基、 ペンタンジィル基、 へキサンジィル基、 ヘプタンジィル基等が これらに該当する。 「低級アルコキシ基」とは、 炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐状 のアルコキシ基を意味し、 具体的には、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec—ブトキシ基及び tert— ブトキシ基等を挙げることが出来る。 「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 前 記の如き炭素数 1乃至 4の低級アルコキシ基を有するアルコキシカルポニル基で あり、 例えばメ トキシカルポニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボ ニル基、 ブトキシカルボニル基等を挙げることが出来る。 「低級ァシルォキシ 基」 とは、 炭素数 1乃至 7の直鎖又は分岐状の 1 -ォキソアルキルォキシ基であり、 ァセチルォキシ基、 1-ォキソプロポキシ基、 2，2 -ジメチル- 1-ォキソプロポキシ 基、 1-ォキソブトキシ基、 1-ォキソペンチルォキシ基、 1 -ォキソへキシルォキシ 基、 1-ォキソヘプチルォキシ基等が挙げられる。 本発明の前記式 （1) で表わさ れる化合物は、 必要に応じて薬理学的に許容し得る塩に変換することも、 あるい は生成した塩から遊離酸、 エステルに変換することもできる。 さらにそれらの化 合物を溶媒和物とすることもできる。 塩としては、 薬理学的に許容し得る酸付カロ 塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 アミノ酸付加塩が挙げられる。 具 体的には酸付加塩としては塩酸塩、 リン酸塩、 硫酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 ク ェン酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、 金属塩としてはナトリ ゥム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアル カリ土類金属塩、 アルミニウム塩等が挙げられ、 アンモニゥム塩としてはアンモ ニゥム等の塩が挙げられ、 有機アミン付加塩としてはモルホリン、 ピペリジン等 の付加塩が挙げられ、 アミノ酸付加塩としては、 グリシン、 リジン等の付加塩が 挙げられる。 溶媒和物としては、 水和物等が挙げられる。 エステルとしては、 低 級アルキルエステル等が挙げられる。 本発明化合物中、 [4- (2-ベンゾォキサゾリル）フヱノキシ]酢酸、 [4 -（5-クロ口 -1H-ベンゾィミダゾール- 2 -ィル）フエノキシ]酢酸は既知の化合物であるが、 レヽ ずれもその血栓溶解作用、 抗血栓作用については何も知られていない。 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION As used herein, the term "lower alkyl group" refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group. Butyl group, isobutyl group, sec -butyl group and tert-butyl group. "Lower alkylene group" means a linear or branched alkylene group having 1 to 7 carbon atoms, such as a methylene group, an ethanediyl group, a propanediyl group, a butanediyl group, a pentanedyl group, a hexanediyl group, a heptanediyl group Corresponds to these. The “lower alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group. , Sec-butoxy group and tert-butoxy group. The "lower alkoxycarbonyl group" is an alkoxycarbonyl group having a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms as described above, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, and a butoxycarbonyl group. Can be mentioned. The “lower acyloxy group” is a linear or branched 1-oxoalkyloxy group having 1 to 7 carbon atoms, and is an acetyloxy group, a 1-oxopropoxy group, a 2,2-dimethyl-1-o group. Examples include a oxopropoxy group, a 1-oxobutoxy group, a 1-oxopentyloxy group, a 1-oxohexyloxy group, and a 1-oxoheptyloxy group. The compound represented by the above formula (1) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt as required, or the resulting salt can be converted into a free acid or ester. Further, those compounds may be solvates. Salts include pharmacologically acceptable caro salts with acids, metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and amino acid addition salts. Specifically, examples of the acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, phosphate, and sulfate, and organic acid salts such as acetate, citrate, and methanesulfonate. Include alkali metal such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salt such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and the like.Ammonium salt includes salt such as ammonium and organic amine addition. Examples of the salt include addition salts such as morpholine and piperidine, and examples of the amino acid addition salt include addition salts such as glycine and lysine. Examples of the solvates include hydrates. Esters include lower alkyl esters and the like. Among the compounds of the present invention, [4- (2-benzoxazolyl) phenoxy] acetic acid and [4- (5-chloro-1H-benzoimidazole-2-yl) phenoxy] acetic acid are known compounds. However, nothing is known about its thrombolytic and antithrombotic effects.
本発明の前記式 （1) で表わされる化合物はいずれも公知の方法により製造す ることができる。 以下に、 これらの化合物の代表的製造方法を示す。  Any of the compounds represented by the above formula (1) of the present invention can be produced by a known method. Hereinafter, representative production methods of these compounds will be described.
単環式ォキサゾール誘導体は下記スキーム Aに従って得られる。  Monocyclic oxazole derivatives are obtained according to Scheme A below.
スキーム A  Scheme A
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Figure imgf000029_0001
(Α5) (Α6)  (Α5) (Α6)
[ここで Ρ， T l， Τ2は一般式 （1) に於ける A, B l, B 2自体 [Where Ρ, T l, Τ2 are A, B l, B 2 themselves in general formula (1)
又はこれに変換しうる基を、 Xはハロゲンをそれぞれ意味する。 ] 炭酸ナトリゥム等の炭酸アル力リを含む水性アルコール中で、 式（A1)で示さ れるカルボン酸と式（A2)で示されるひ-ハロケトン体を、 例えば還流下で、 反応 させ、 得られる式（A3)で示されるエステル体を、 酢酸中、 窒素供給源、 例えば 尿素、 酢酸アンモニゥム等と加熱する事により式（A4)で示されるォキサゾール が得られる （参考文献： Heterocyclic Compounds, Wiley & Sons, Inc. , 5, 302- 323)。  Or a group which can be converted into this, X represents a halogen. The carboxylic acid represented by the formula (A1) is reacted with a para-haloketone compound represented by the formula (A2) in an aqueous alcohol containing an alkali carbonate such as sodium carbonate, for example, under reflux, to obtain the obtained formula. The oxazole represented by the formula (A4) can be obtained by heating the ester represented by the formula (A3) with a nitrogen source such as urea or ammonium acetate in acetic acid (Reference: Heterocyclic Compounds, Wiley & Sons, Inc., 5, 302-323).
式（A3)で示されるエステル体は、 式（Α5)で示される酸ハロゲン化体を、 ピリ ジンやトリアルキルアミン等の存在下で、 式（Α6)で示されるひ-ヒドロキシケト ン体と室温〜 1 0 0 °Cで反応させる事によっても得られる。 上記置換基 P中に 水酸基が存在する場合、 常法に従い、 例えば、 ベンジル基等で予め保護しておき、 式（A4)で示されるォキサゾール自体、 或いはその置換基 T l, T2等をそれぞれ 別の基に変換した後のォキサゾール体の処で保護基脱離に処することも出来る c 上記の方法は例であり、 その他同様の既知の方法を用いることも出来る。 The ester compound represented by the formula (A3) is obtained by converting the acid halide represented by the formula (Α5) to a para-hydroxyketone derivative represented by the formula (Α6) in the presence of a pyridine or a trialkylamine. It can also be obtained by reacting at room temperature to 100 ° C. When a hydroxyl group is present in the above-mentioned substituent P, it is protected by a benzyl group or the like in advance according to a conventional method, and oxazole itself represented by the formula (A4) itself or its substituents Tl, T2, etc. The oxazole derivative after conversion to another group can be subjected to elimination of the protecting group. C The above method is an example, and other similar known methods can also be used.
ベンゾォキサゾール誘導体は下記スキーム Bに従って得られる。  Benzoxazole derivatives are obtained according to Scheme B below.
スキーム B  Scheme B
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[ここで P t 1, t 2, t 3は一般式 （23) に於ける A, b l b 2, b 3自体又はこれに変換しうる基を、 又、 R 1は低級アルキル基、 Xはハロゲンをそれぞれ意味する。 ] ルート 1 (参考文献： Gunter等， J. Org, Chem. 46, (13) 2824-2826 (1981) ) に 従い、 トリメチルアルミニウムのトルエン溶液中、 式（B 1)で示される 2 -ァミノ フエノール体を 0 °C〜還流温度下で反応せしめた後、 式 （B 2) で示されるカル ボン酸 エステル体を加えて数時間還流反応に処する力、 或いは、 ルート 2に従 い、 式（B 3)で示されるカルボン酸ハロゲン化物と式（B 1)で示される 2-アミノフ ェノール体を、 トリェチルァミン等の塩基存在下、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 ジォキサン、 1 3-ジメチル- 2 -ィミダゾリジノン等の不活性溶媒中で室温下 或いは加熱還流下で反応させる事により、 式（B 4)で示されるアミド体を得、 この アミド体を、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 1 3 -ジメチル- 2 -イミダゾリジノ ン等の溶媒中でパラトルエンスルホン酸一水和物（P T S )と共に加熱環流しなが ら生成する水を除去する力 \ 或いはハロゲン化チォニルと共に加熱する事により、 式（ B 5)で示されるベンゾォキサゾールが得られる。 上記置換基 P中に水酸基が 存在する場合、 常法に従い、 例えば、 ベンジル基等で予め保護しておき、 式（B 5)で示されるベンゾォキサゾール自体、 或いはその置換基 t l t 2, t 3等をそ れぞれ別の基、 例えば、 水酸基をァシルォキシ基等に変換した後のベンゾォキサ ゾール体の処で保護基脱離に処することが好ましい。 [Where P t 1, t 2 and t 3 are A, blb 2 and b 3 in formula (23) or a group convertible thereto, R 1 is a lower alkyl group, and X is halogen Respectively. According to Route 1 (Reference: Gunter et al., J. Org, Chem. 46, (13) 2824-2826 (1981)), a 2-methylaminophenol represented by the formula (B 1) in a toluene solution of trimethylaluminum After reacting the compound at 0 ° C to reflux temperature, the carboxylate derivative represented by the formula (B2) is added and the mixture is subjected to a reflux reaction for several hours. A carboxylic acid halide represented by 3) and a 2-aminophenol compound represented by formula (B1) are converted to benzene, toluene, xylene, dioxane, 13-dimethyl-2-imidazolidinone, etc. in the presence of a base such as triethylamine. By reacting in an inert solvent at room temperature or under reflux with heating, an amide represented by the formula (B4) is obtained. This amide is converted to benzene, toluene, xylene, 13-dimethyl-2-imidazolidino In a solvent such as By heating with refluxing with enesulfonic acid monohydrate (PTS) to remove water generated or by heating with thionyl halide, benzoxazole represented by formula (B5) is obtained. . When a hydroxyl group is present in the above-mentioned substituent P, it is protected in advance by a conventional method, for example, with a benzyl group or the like, and benzoxazole itself represented by the formula (B5) or a substituent tlt 2, t 3 etc. are each a different group, for example, benzoxoxa after converting a hydroxyl group to an acyloxy group etc. It is preferable to remove the protecting group in the sol form.
上記の方法は例であり、 その他同様の既知の方法を用いることも出来る ( The above method is an example, and other similar known methods can be used (
ίダゾール誘導体はスキーム Cに従って得られる。  The didazole derivative is obtained according to Scheme C.
スキーム C  Scheme C
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ル-ト3 pへ N02 To Route 3 p N0 2
(C4)  (C4)
[ここで P， t l， t 2， t 3は一般式 （24) に於ける A, b l， b 2, b 3自体又はこれに変換しうる基を、 又、 R 1は低級アルキル基 をそれぞれ意味する。 ] ルート 1 (参考文献： Gunter等， J. Org. Chem.， 46, (13)， 2824-2826 (1981) ) に 従い、 トリメチルアルミニウムのトルエン溶液中、 式（C 1)で示される 1， 2 -フエ 二レンジアミン体を 0 °C〜還流温度下で反応せしめた後、 式（C2)で示される力 ルボン酸 エステル体を加えて数時間還流反応に処する力、 又は、 ルート 2 (参 考文 献 ： 黄 等 ， Natural science Edition, J. Wuhan Univ. , 41, (2) , 142- 148 (1995) ) に従レ、、 式（C I)で示される 1, 2-フエ二レンジァミン体のアルコール 溶液中に式（ C 3)で示されるアルデヒドのアルコール溶液と過剰のフェリシアン 化力リゥム水溶液を同時に滴下し、 更に数時間還流させる力、 或いはルート 3 (参考文献： N. Latif等， Indian Journal of Chemistry, 21B, 872-874 (1982) ) に 従い、 式（ C4)で示される卜ァリール- 2 -二トロェテン体と式（ C 1)で示される当 量の 1, 2 -フエ二レンジァミン体をアルコール中で数時間還流反応に処することに より、 何れも直接、 式（C 5)で示されるベンゾイミダゾールが得られる。 上記置 換基 P中に水酸基が存在する場合、 常法に従い、 例えば、 ベンジル基等で予め保 護しておく事が出来る。 式（C4)で示される化合物は、 P- C H Oで示されるアル デヒドとニトロメタンを触媒量の n -プチルァミンと共に酢酸中で加熱還流反応す る事により容易に得られる（参考文献： Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. , 15， Chapter 2)。 [Where P, tl, t2, and t3 are A, bl, b2, and b3 in formula (24) or a group that can be converted to R3, and R1 is a lower alkyl group. means. According to Route 1 (Reference: Gunter et al., J. Org. Chem., 46, (13), 2824-2826 (1981)), a solution of trimethylaluminum in toluene solution of 1, After reacting the 2-phenylenediamine compound at a temperature of from 0 ° C to reflux temperature, a force of adding a sulfonic acid ester represented by the formula (C2) and subjecting it to a reflux reaction for several hours, or Route 2 (see Reference: Huang et al., Natural science Edition, J. Wuhan Univ., 41, (2), 142-148 (1995)), and a 1,2-phenylenediamine compound represented by the formula (CI). An alcohol solution of an aldehyde represented by the formula (C3) and an excess aqueous solution of ferricyanation power are simultaneously dropped into an alcohol solution of the formula (C 3), and the solution is further refluxed for several hours. Alternatively, Route 3 (Reference: N. According to Indian Journal of Chemistry, 21B, 872-874 (1982)), the triaryl-2-nitrothetene form represented by the formula (C4) and the formula C 1) 1 eq represented by, 2 - more phenylene Renjiamin body that punished several hours reflux the reaction in an alcohol, both directly, benzimidazole are obtained of the formula (C 5). When a hydroxyl group is present in the above-mentioned substitution group P, it is stored in advance according to a conventional method, for example, with a benzyl group. Can be protected. The compound represented by the formula (C4) can be easily obtained by reacting an aldehyde represented by P-CHO and nitromethane with a catalytic amount of n-butylamine in acetic acid by heating under reflux (Reference: Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., 15, Chapter 2).
上記の方法は例であり、 その他同様の既知の方法を用いることも出来る。 ベンゾチアゾール誘導体は下記スキーム Dに従つて得られる。  The above method is an example, and other similar known methods can be used. Benzothiazole derivatives are obtained according to Scheme D below.
スキーム D  Scheme D
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[ここで P , t 1, t 2， t 3は一般式 （25) に於ける A, b l, b 2, b 3自体又はこれに変換しうる基を、 又、 R 1は低級アルキル基 をそれぞれ意味する。 ] 前記した Gunter等， J. Org. Chem. , 46, (13) , 2824- 2826 (1981)に従い、 トリメチル アルミニウムのトルエン溶液中、 式（D 1)で示される 2-アミノチオフェノール体 を 0 °C〜還流温度下で反応せしめた後、 式（D2)で示されるカルボン酸 エステ ル体を加えて数時間還流反応に処する事により、 式（D 3)で示されるベンゾチア ゾールが得られる。 上記置換基 P中に水酸基が存在する場合、 常法に従い、 例え ば、 ベンジル基等で予め保護しておき、 式（D 3)で示されるベンゾチアゾール自 体、 或いはその置換基 t l, t 2, t 3等をそれぞれ別の基に変換した後のベンゾ チアゾール体の処で保護基脱離に処することも出来る。 [Where P, t1, t2, and t3 are A, bl, b2, and b3 in formula (25) or a group convertible thereto, and R1 is a lower alkyl group. Meaning respectively. According to Gunter et al., J. Org. Chem., 46, (13), 2824-2826 (1981), a 2-aminothiophenol compound represented by the formula (D1) was converted to 0 in a toluene solution of trimethylaluminum. After reacting at a temperature of from about ° C to a reflux temperature, an ester of a carboxylic acid represented by the formula (D2) is added and the mixture is subjected to a reflux reaction for several hours to obtain a benzothiazole represented by the formula (D3). When a hydroxyl group is present in the substituent P, it is protected in advance by a conventional method, for example, with a benzyl group or the like, and the benzothiazole itself represented by the formula (D3) or the substituent tl, t 2 , t 3 and the like may be converted to different groups, and the benzothiazole derivative may be subjected to elimination of the protecting group.
上記の方法は例であり、 その他同様の既知の方法を用いることも出来る。 上記スキーム A〜Dに於いて表示した各官能基 P , T l, T2, tl, t 2， t 3中 の水酸基を他の官能基へ変換する場合、 及びスキーム Cで示したベンゾイミダゾ ール誘導体の 1位の窒素に他の官能基を導入する場合は、 下記スキーム Eに従つ て行われる。  The above method is an example, and other similar known methods can be used. When the hydroxyl group in each of the functional groups P, Tl, T2, tl, t2, and t3 shown in the above schemes A to D is converted to another functional group, and when the benzimidazole shown in scheme C is used. When introducing another functional group to the nitrogen at position 1 of the derivative, it is performed according to the following scheme E.
スキーム E a!-alk -XScheme E a! -alk -X
>— Ar-OH -Ar-o— alk -a-!  > — Ar-OH -Ar-o— alk -a-!
(El) (E2)  (El) (E2)
HO-HO-
、
Figure imgf000033_0001
,
Figure imgf000033_0001
(E3) (E4)  (E3) (E4)
- -
、,
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0002
[ここで、 Zは酸素， 硫黄、 A rはァリーレン基、 alkは低級アルキ レン基、 Xはハロゲンであり、 a l, b 31， Z 2, Pは前記の通り である。 ] 反応は、 DM F等の非プロトン性極性溶媒中で、 炭酸アルカリ等の塩基の存在 下、 al— alk— Xで示されるハロゲン化体と、 室温下或いは加温下で反応させる 事により行われる。 他に無置換アミノ基が存在している場合は予めこのアミノ基 に t-プトキシカルボニル基等の保護基を導入しておくことが望ましい。 これら保 護基の導入及び脱離は、 例えば、 T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed. , John Willey & Sons, Inc. , (1991)に方法が記載されており、 これらの常法に従って行われる。 この変換に位置特異性を必要とする場合は、 当 量のハロゲン化体を用いて得られた反応混合物をカラムクロマト分離に処して所 望の目的物を得たり、 或いは下記スキーム Fに従って官能基の変換を行う事もで さる。 [Where Z is oxygen, sulfur, Ar is an arylene group, alk is a lower alkylene group, X is a halogen, and al, b31, Z2, and P are as described above. The reaction is carried out in an aprotic polar solvent such as DMF in the presence of a base such as alkali carbonate or the like, with a halogenated compound represented by alalk-X at room temperature or under heating. Be done. When another unsubstituted amino group is present, it is desirable to introduce a protecting group such as a t-butoxycarbonyl group into this amino group in advance. Methods for introducing and removing these protecting groups are described in, for example, TW Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Willey & Sons, Inc., (1991). Done. If this conversion requires regiospecificity, the reaction mixture obtained using an equivalent amount of the halide is subjected to column chromatography separation to obtain the desired product, or a functional group according to the following scheme F The conversion of
スキーム F
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Scheme F
Figure imgf000034_0001
Qc; -。 - ρ Ar-O-Pr, >-Ar- Ar-O— alk-a! Qc;-. - ρ Ar-O-Pr, > -Ar- Ar-O- alk-a!
N  N
I  I
alk alk  alk alk
(F9) -Z: -Z2 alk-Z2 (F9) -Z: -Z 2 alk-Z 2
(F10) (Fl l) (F12)  (F10) (Fl l) (F12)
[ここで、 Zは酸素， 硫黄、 A rはァリーレン基、 alkは低級アルキ レン基、 a l， b 31, Z 2は前記の通りである、 P r 1， P r 2はそ れぞれ異なった種類の保護基を意味する。 ] 式（F l)， （F 9)で示される化合物は、 スキーム A〜Dに於いて、 閉環反応に処 する前に、 例えば、 DM Fやアセトン中、 炭酸アルカリ等の存在下で、 ベンジル ハライド等と反応させる事により得られる。 [Where Z is oxygen and sulfur, Ar is an arylene group, alk is a lower alkylene group, al, b31 and Z2 are as described above, and Pr 1 and Pr 2 are different from each other. Means different types of protecting groups. The compounds represented by formulas (Fl) and (F9) can be prepared in Schemes A to D before subjecting them to a ring closure reaction, for example, benzyl in DMF or acetone in the presence of an alkali carbonate or the like. It is obtained by reacting with halide or the like.
上記の方法は例であり、 その他同様の既知の方法を用いることも出来る。 前記一般式 （1) で示される化合物中に存在するエステル基、 即ち、 低級アル コキシカルボニル基等のカルボン酸への変換は、 常法に従い、 例えば、 アルコー ル中、 水酸ィ匕ナトリウム水溶液等と共に、 室温下或いは還流下、 数時間処理した 後、 酸析する事により達成される。 得られた遊離カルボン酸を当量の水酸化ナト リゥム等で溶解し、 凍結乾燥する事によって、 ナトリゥム塩等のアルカリ金属塩 として得ることも出来る。 前記一般式 (1) で示される化合物中に、 低級アルコ キシカルボニル基が存在する場合、 それ自体、 本発明の医薬組成物を構成するひ とつの形態を成すものであるが、 この様にして、 本発明のもう一つの形態である 対応するカルボキシル基及びその塩に変換する事が出来る。  The above method is an example, and other similar known methods can be used. The conversion of the ester group present in the compound represented by the general formula (1), that is, the lower alkoxycarbonyl group or the like, to a carboxylic acid is carried out according to a conventional method. After treating for several hours at room temperature or under reflux, acid precipitation is achieved. The obtained free carboxylic acid can be obtained as an alkali metal salt such as sodium salt by dissolving with an equivalent amount of sodium hydroxide and freeze-drying. When a lower alkoxycarbonyl group is present in the compound represented by the general formula (1), the compound itself forms one form of the pharmaceutical composition of the present invention. It can be converted into the corresponding carboxyl group and its salt, which is another form of the present invention.
—般式（1)で示される化合物の塩酸等による酸付加塩も本発明の医薬組成物を 構成する一つの形態であり、 これらは常法に従い、 例えば、 対応する遊離体を水 或いは水性アルコール、 水性アセトンの如き溶媒中で当量の塩酸と処理し、 必要 なら減圧濃縮する事によって得られる。 —An acid addition salt of the compound represented by the general formula (1) with hydrochloric acid or the like is also one form constituting the pharmaceutical composition of the present invention, and these are formed according to a conventional method. Alternatively, it can be obtained by treating with an equivalent amount of hydrochloric acid in a solvent such as aqueous alcohol or aqueous acetone and, if necessary, concentrating under reduced pressure.
上記の方法は例であり、 これに限定したものではない。  The above method is an example and not a limitation.
このようにして製造される一般式 （1) で表わされる 1， 3-ァゾール誘導体若し くはそれらの塩ィ匕合物あるいはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、 通常、 哺乳類 （ヒト患者を含む） に対し、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 細粒剤、 シロップ 剤等の経口投与剤、 直腸投与剤、 あるいは注射剤として投与することができる。 また、 本発明化合物は 1個の治療剤として、 あるいは他の治療剤との混合物とし て投与することができる。 それらは単体で投与しても良いが、 一般的には医薬組 成物の形態で投与する。 それらの製剤は薬理学的、 製剤学的に許容し得る添加物 を加え、 常法により製造することができる。 すなわち、 経口斉 IJには、 通常の賦形 剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 湿潤剤、 コーティング剤等の添加剤を用いること ができる。 経口用液剤は、 水性または油性懸濁液、 溶液、 乳濁液、 シロップ、 ェ リキシル等の形態であっても良く、 あるいは使用前水または他の適当な溶媒で調 製するドライシロップとして供されても良い。 前記の液剤は、 懸濁化剤、 香料、 希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含有できる。 直腸内投与する場合 は、 坐剤として投与することができる。 坐剤は、 カカオ脂、 ラウリン脂、 マクロ ゴール、 グリセ口ゼラチン、 ウイテツブゾール、 ステアリン酸ナトリウムまたは それらの混合物など、 適当な物質を基剤とし、 必要に応じて乳化剤、 懸濁化剤、 保存剤等を加えることができる。 注射斉【Jは、 水性あるいは用時溶解型剤形を構成 し得る注射用蒸留水、 生理食塩水、 5 %ブドウ糖溶液、 プロピレングリコール等 の溶解剤ないし溶解補助剤、 p H調節剤、 等張化剤、 安定化剤等の製剤成分が使 用される。 上記組成物で用レヽられる賦形剤等の具体例を以下に挙げる。  Pharmaceuticals containing the 1,3-azole derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient thus produced are usually used in mammals ( (Including human patients) can be administered as tablets, capsules, powders, fine granules, syrups, orally, rectally, or by injection. Further, the compound of the present invention can be administered as one therapeutic agent or as a mixture with another therapeutic agent. They may be administered alone, but are generally administered in the form of a pharmaceutical composition. These preparations can be manufactured by a conventional method by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives. That is, ordinary oral excipients, lubricants, binders, disintegrants, wetting agents, coating agents and the like can be used for oral IJ. Oral solutions may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, or as a dry syrup prepared with water or other suitable solvent before use. Is also good. Said solutions may contain conventional additives such as suspending agents, flavors, diluents or emulsifiers. When administered rectally, it can be administered as a suppository. Suppositories are based on suitable substances such as cocoa butter, lauric butter, macrogol, glycerinated gelatin, witetbsol, sodium stearate or a mixture thereof, and, if necessary, emulsifiers, suspending agents, preservatives, etc. Can be added. Injectable (J is a dissolving or dissolving aid such as distilled water for injection, physiological saline, 5% glucose solution, propylene glycol, etc., which can constitute an aqueous or ready-to-use dosage form, pH adjuster, isotonic Pharmaceutical ingredients such as a stabilizing agent and a stabilizing agent are used. Specific examples of excipients and the like used in the above composition are shown below.
賦形剤： リン酸水素カルシウム、 合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム、 水酸化アルミニウム 'マグネシウム、 ケィ酸マグネシウム、 炭 酸カルシウム、 炭酸マグネシウム、 リン酸水素カルシウム、 軽質無水ケィ酸、 無 水ケィ酸、 アビセル、 各種デンプン、 デキストリン、 カルボキシメチルスターチ ( CM S ) 、 乳糖等。 Excipients: Calcium hydrogen phosphate, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, magnesium silicate, calcium carbonate, magnesium carbonate, calcium hydrogen phosphate, light calcium anhydride, non-water cake Acid, Avicel, various starches, dextrin, carboxymethyl starch (CMS), lactose, etc.
結合剤：ェチルセルロース （E C) 、 カルボキシメチルセルロース N a ( CMC — Na) 、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （L一 HPC) 、 ヒ ドロキシ プロピルメチルセルロース （HPMC) 、 メチルセルロース （MC) 、 ヒ ドロキ シプロピルセルロース （HPC) 、 各種デンプン、 デキストリン、 アルギン酸ナ トリウム、 ゼラチン、 ポリビニノレアルコーノレ （PVA) 、 ポリビニノレピロリ ドン (PVP) 等。 Binder: ethyl cellulose (EC), carboxymethylcellulose Na (CMC — Na), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), methylcellulose (MC), hydroxypropylcellulose (HPC), various starches, dextrins, sodium alginate, gelatin , Polyvinylinolearkonore (PVA), polyvinylinolepyrrolidone (PVP) and so on.
崩壊剤：合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 CMC 一 Ca、 CMC, アビセル、 L一 HPC、 HPMC, MC、 各種デンプン、 CM S、 ヒ ドロキシプロピルスターチ （CPS) 等。 Disintegrators: synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, CMC-Ca, CMC, Avicel, L-HPC, HPMC, MC, various starches, CMS, hydroxypropyl starch (CPS), etc.
固化防止剤：軽質無水ケィ酸、 合成ケィ酸アルミニウム等。 Anti-solidification agents: Light caustic anhydride, synthetic aluminum silicate, etc.
滑沢剤：合成ケィ酸アルミニウム、 無水ケィ酸、 タルク、 アビセル等。 Lubricants: synthetic aluminum silicate, carboxylic anhydride, talc, Avicel, etc.
矯味剤：マンニトール、 クェン酸、 クェン酸 Na、 砂糖等。 Flavoring agents: mannitol, citrate, sodium citrate, sugar, etc.
乳化剤：ゼラチン、 クェン酸、 クェン酸 Na、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 マクロゴール （PEG) 、 プロピレングリコール脂肪酸エステル、 ポリオキシェ チレンポリオキシプロピレングリコール、 プロピレングリコール、 ラウリル硫酸 Na、 リン脂質等。 Emulsifiers: Gelatin, cunic acid, sodium citrate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, macrogol (PEG), propylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, sodium lauryl sulfate, phospholipids, etc.
安定化剤：亜硫酸水素ナトリウム、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 P E G、 プロピレングリコール脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ ングリコール、 プロピレングリコール、 ラウリル硫酸 N a、 各種天然'合成シク 口デキストリン、 リン脂質等。 Stabilizers: sodium bisulfite, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, lauryl sulfate Na, various natural 'synthetic cycle mouth dextrins, phospholipids etc.
吸収促進剤：ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油、 P E G、 プロピレングリコール 脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、 プロピ レングリコール、 ラウリル硫酸 N a、 各種天然'合成シクロデキス トリン、 中鎖 脂肪酸トリグリセリ ド等。 Absorption promoters: polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, lauryl sulfate Na, various natural 'synthetic cyclodextrins, medium-chain fatty acid triglycerides, and the like.
溶解補助剤：エタノール、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 PEG、 プロピレ ングリコール脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンダリコ ール、 プロピレングリコール、 ラウリル硫酸 N a、 各種天然'合成シクロデキス トリン等。 Solubilizing agents: ethanol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene propylene glycol, propylene glycol, lauryl sulfate Na, various natural 'synthetic cyclodextrins, etc.
懸濁化剤： CMC— Na、 HPMC, MC、 HPC、 アルギン酸ナトリウム、 ゼ ラチン、 プロピレングリコール、 ラウリル硫酸 N a等。 被覆剤： EC、 ケィ酸マグネシウム、 タルク、 酸化チタン、 炭酸カルシウム、 ト リアセチン、 カルボキシメチルェチルセルロース （CMEC) 、 酢酸フタル酸セ ルロース （CAP) 、 HPMC、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレー ト （HPMCP) 、 MC、 HPC、 ァノレギン酸ナトリウム、 ポリビニルァセター ルジェチルァミノアセテート、 ポリアタリル酸 N a、 各種ァクリル酸メタクリノレ 酸誘導体のコポリマー、 ポリグリコール酸 N a等。 Suspending agent: CMC—Na, HPMC, MC, HPC, sodium alginate, gelatin, propylene glycol, lauryl sulfate Na, etc. Coating agent: EC, magnesium silicate, talc, titanium oxide, calcium carbonate, triacetin, carboxymethylethylcellulose (CMEC), cellulose acetate phthalate (CAP), HPMC, hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) ), MC, HPC, sodium anoregate, polyvinylacetate argyleaminoacetate, polyatarylate Na, copolymers of various acrylate methacrylate derivatives, polyglycolic acid Na, and the like.
着色剤：酸化チタン、 タール色素、 カラメル等。 Colorant: titanium oxide, tar dye, caramel, etc.
本発明化合物をヒトに投与する場合の投与量は、 患者の年齢、 症状等により異 なるが、 通常成人の場合、 経口剤あるいは直腸内投与剤で lmg〜l 00 Omg /人/日程度、 注射剤で 0. 1〜50 Omg/人 Z日程度である。 しかし、 これ らの数値はあくまでも例示であり、 投与量は患者の症状等種々の条件によって適 宜増減される。  The dosage of the compound of the present invention when administered to humans varies depending on the age, symptoms, etc. of the patient.In general, in the case of adults, the dosage is about lmg to 100mg / person / day by oral or rectal administration. It is about 0.1 to 50 Omg / person Z days. However, these numerical values are merely examples, and the dosage may be appropriately adjusted according to various conditions such as the patient's symptoms.
実施例 Example
次に本発明の化合物の製造、 および試験例を挙げて本発明を具体的に説明する 1 本発明はこれらの例によって限定されるものではない。  Next, the present invention will be specifically described with reference to production of the compound of the present invention and test examples. 1 The present invention is not limited to these examples.
(実施例 1)  (Example 1)
4_(2 -ナフタレニル) - 2-ォキサゾールプロパン酸 メチル エステル （化合物 1) 、 4- (2-ナフタレニル）- 2-ォキサゾールプロパン酸 （化合物 2) 、 4- (2-ナフ タレニ )- 2-ォキサゾールプロパン酸ナトリゥム塩 （化合物 3) の製造： エタノール （30mL) 中、 コハク酸モノメチル （1.32g) に水 （lOmL) 、 炭酸ナ トリウム （0.53g) を加え、 還流下で 2 -プロモアセチルナフタレン （2.49g) の エタノール （20mL) 溶液を滴下し、 同温で 4時間反応した後、 冷却し、 析出物を ろ取した。 得られた結晶に酢酸 （15mL) 、 尿素 （5.40g) を加え、 還流下で 5時 間反応した。 反応液に水 （300mL) を加え、 晶析した後、 ろ取し粗生成物を得た。 粗生成物をシリカゲルカラム （クロ口ホルム） に付し化合物 1 (158mg,Y=5.6%) を得た。  4_ (2-naphthalenyl) -methyl 2-oxazolepropanoate (Compound 1), 4- (2-naphthalenyl)-2-oxazolepropanoic acid (Compound 2), 4- (2-naphthalenyl)- Preparation of sodium 2-oxazolepropanoate (Compound 3): In ethanol (30 mL), add water (lOmL) and sodium carbonate (0.53 g) to monomethyl succinate (1.32 g) and reflux under 2- A solution of bromoacetylnaphthalene (2.49 g) in ethanol (20 mL) was added dropwise, and the mixture was reacted at the same temperature for 4 hours, cooled, and the precipitate was collected by filtration. Acetic acid (15 mL) and urea (5.40 g) were added to the obtained crystals, and the mixture was reacted under reflux for 5 hours. Water (300 mL) was added to the reaction solution, which was crystallized, and collected by filtration to obtain a crude product. The crude product was applied to a silica gel column (clonal form) to obtain Compound 1 (158 mg, Y = 5.6%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： 1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.88 (2Η, t, J=6Hz) 3.10 (2H， t, J=6Hz) 3.64 (3H， s) 7.44-7.59 (2H, ra) 7.92-8.00 (4H, m) 8.29 (1H, s) 8.61(1H, s) メタノール （25mL) 中、 化合物 1 (127mg) に、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (1.35mL) を加え、 還流下で 2時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水 (15mL) に溶解した後、 活性炭 （20mg) を加えろ過した。 ろ液に 1N塩酸 (1.35mL) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し化合物 2 (88mg, Y=73%) を得た。 δ = 2.88 (2Η, t, J = 6Hz) 3.10 (2H, t, J = 6Hz) 3.64 (3H, s) 7.44-7.59 (2H, ra) 7.92-8.00 (4H, m) 8.29 (1H, s) 8.61 (1H, s) A 1 N aqueous sodium hydroxide solution (1.35 mL) was added to compound 1 (127 mg) in methanol (25 mL), and the mixture was reacted under reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (15 mL), activated carbon (20 mg) was added, and the mixture was filtered. 1N Hydrochloric acid (1.35 mL) was added to the filtrate to effect acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 2 (88 mg, Y = 73%).
½ -丽 R (DMS0-d6/TMS) ：  ½-丽 R (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.79 (2H， t, J-5Hz) 3.06 (2H, t, J=5Hz) 7.43-7.59 (2H， m)  δ = 2.79 (2H, t, J-5Hz) 3.06 (2H, t, J = 5Hz) 7.43-7.59 (2H, m)
7.92 (4H, s) 8.03(lH，s) 8.60 (1H, s) 11.41-13.46 (1H, br) ィ匕合物 2 (53.5mg) 、 0. IN水酸化ナトリウム水溶液 （3mL) を水 （25mL) に溶 解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し化合物 3を得た。  7.92 (4H, s) 8.03 (lH, s) 8.60 (1H, s) 11.41-13.46 (1H, br) The disulfide compound 2 (53.5 mg), 0. IN aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added to water (25 mL ) And filtered, and the filtrate was lyophilized to give Compound 3.
(実施例 2)  (Example 2)
6 -（4， 5-ジフエニル- 2-ォキサゾリル) -2 -ナフタレンカルボン酸 メチル エス テル （化合物 4) 、 6- (4, 5-ジフエニル- 2-ォキサゾリル）- 2-ナフタレンカルボン 酸 （化合物 5) 、 6- (4， 5-ジフエ二ル- 2-ォキサゾリル） - 2-ナフタレンカルボン酸 ナトリウム塩 （化合物 6 ) の製造：  6- (4,5-diphenyl-2-oxazolyl) -2-naphthalenecarboxylic acid methyl ester (compound 4), 6- (4,5-diphenyl-2-oxazolyl) -2-naphthalenecarboxylic acid (compound 5) Preparation of 6- (4,5-diphenyl-2-oxazolyl) -2-naphthalenecarboxylic acid sodium salt (compound 6):
トノレェン （15m) 中、 ナフタレン一 2， 6—ジカノレボン酸モノメチノレエステノレ (2.53 g) に塩化チォニル （1.55g) 、 DMF (1滴） を加え、 還流下で 2時間反 応した後、 減圧濃縮し酸クロリド体を得た。 酸クロリ ド体にピリジン （15mL) 、 ベンゾイン （2.12g) を加え、 室温下 20時間反応した後、 メタノール （75mL) を 投入し、 晶析した。 析出物をろ取した後、 乾燥し中間体 (3.67g) を得た。  Thionyl chloride (1.55 g) and DMF (1 drop) were added to 1,2,6-naphthalene monomethynoleestenole (2.53 g) in Tonolen (15 m), and reacted under reflux for 2 hours. After concentration, an acid chloride compound was obtained. Pyridine (15 mL) and benzoin (2.12 g) were added to the acid chloride, and the mixture was reacted at room temperature for 20 hours. Then, methanol (75 mL) was added, and crystallization was performed. The precipitate was collected by filtration and dried to give an intermediate (3.67 g).
中間体 （3.27g) に酢酸 （60mL) 、 酢酸アンモニゥム （5.94g) を加え、 還流 下で 1時間反応した。 反応液に水 （60mL) を加え晶析した後、 ろ取し粗生成物を 得た。 粗生成物をトルエン （15mL) に加熱溶解した後、 メタノール （150mL) を 加え晶析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し化合物 4 (2.62g, Y=73%) を得 た。  Acetic acid (60 mL) and ammonium acetate (5.94 g) were added to the intermediate (3.27 g), and the mixture was reacted under reflux for 1 hour. Water (60 mL) was added to the reaction solution for crystallization, followed by filtration to obtain a crude product. The crude product was dissolved by heating in toluene (15 mL), and methanol (150 mL) was added for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 4 (2.62 g, Y = 73%).
XH-NMR (DMS0-d6/TMS) ： X H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =3.95(3H, s) 7.48- 7.68 (lOH'm) 8.13-8.30(4H,m)  δ = 3.95 (3H, s) 7.48- 7.68 (lOH'm) 8.13-8.30 (4H, m)
8.71(1H, s) 8.78 (1H, s)  8.71 (1H, s) 8.78 (1H, s)
メタノール （50mL) 中、 化合物 4 (l.Olg) に、 IN水酸化ナトリウム水溶液 (7.5mL) を加え、 還流下で 6時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水 (75mL) に溶解した後、 活性炭 （0. l g) を加えろ過した。 ろ液に 1N塩酸 (7.5mL) を加え酸析した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し化合物 5 (0.87g, Y=89%) を得た。 Compound 4 (l.Olg) in methanol (50 mL) (7.5 mL) and reacted under reflux for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (75 mL), activated carbon (0.1 lg) was added, and the mixture was filtered. 1N Hydrochloric acid (7.5 mL) was added to the filtrate for acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 5 (0.87 g, Y = 89%).
1 H-N R (DMSO- d6/TMS) ：  1 H-NR (DMSO-d6 / TMS):
δ =7.53-7.68(10H, m) 7.96- 8.28 (4H， m) 8.68 (1H, s)  δ = 7.53-7.68 (10H, m) 7.96-8.28 (4H, m) 8.68 (1H, s)
8.77(1H, s) 12.43-13.87 (1H, br)  8.77 (1H, s) 12.43-13.87 (1H, br)
化合物 5 (391mg) '、 0. IN水酸化ナトリウム水溶液 (1.5mL) を水 (lOOmL) に 加温溶解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し化合物 6を得た。  Compound 5 (391 mg) ′, a 0.1 IN aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) was dissolved in water (100 mL) by heating, and the mixture was filtered. The filtrate was lyophilized to give Compound 6.
(実施例 3)  (Example 3)
4, 5-ジフエニル- 2- [6- (フエニルメ トキシ） 2-ナフタレニル]ォキサゾール （ィ匕 合物 7) 、 6- (4, 5 -ジフエニル- 2 -ォキサゾリル)- 2-ナフタレノール （化合物 8) 、 6 - (4， 5-ジフエニル- 2-ォキサゾリル）- 2-ナフタレノールナトリゥム塩 (化合物 9) 、 [[6 -（4, 5-ジフエ二ノレ- 2-ォキサゾリル）- 2 -ナフタレニル]ォキシ]酢酸 メ チル エステル （化合物 10) 、 [[6- (4, 5 -ジフエニル- 2-ォキサゾリル） - 2-ナフ タレニル]ォキシ]酢酸 （化合物 1 1) 、 [[6- (4， 5 -ジフエニル- 2-ォキサゾリノレ)- 2 -ナフタレニル]ォキシ]酢酸ナトリウム塩 （化合物 12) の製造：  4,5-diphenyl-2- [6- (phenylmethoxy) 2-naphthalenyl] oxazole (disulfide 7), 6- (4,5-diphenyl-2-oxazolyl) -2-naphthalenol (compound 8), 6- (4,5-diphenyl-2-oxazolyl) -2-naphthalenol sodium salt (Compound 9), [[6- (4,5-diphenyl-2-oxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy ] Acetate methyl ester (Compound 10), [[6- (4,5-Diphenyl-2-oxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid (Compound 11), [[6- (4,5-Diphenyl) Preparation of -2-oxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid sodium salt (Compound 12):
トルエン （15m) 中、 6-ベンジルォキシ- 2-ナフトェ酸 （3.06g) に塩化チォ ニル （1.55g) 、 DMF (1滴） を加え、 還流下で 3時間反応した後、 減圧濃縮し 酸クロリド体を得た。 酸クロリ ド体にピリジン （15mL) 、 ベンゾイン (2.12g) を加え、 室温下 20時間反応した後、 メタノール （75mL) を投入した。 析出物をろ 取した後、 乾燥し中間体 （3.98g) を得た。  Thionyl chloride (1.55 g) and DMF (1 drop) were added to 6-benzyloxy-2-naphthoic acid (3.06 g) in toluene (15 m), and the mixture was reacted under reflux for 3 hours. Got. Pyridine (15 mL) and benzoin (2.12 g) were added to the acid chloride, and the mixture was reacted at room temperature for 20 hours, and then methanol (75 mL) was added. The precipitate was collected by filtration and dried to obtain an intermediate (3.98 g).
中間体 （3.64g) に酢酸 （60mL) 、 酢酸アンモニゥム （5.94g) を加え還流下 で 1時間反応した後、 反応液を冷却した。 析出した結晶をろ取し、 水洗した後、 乾燥し化合物 7 (3. lg, Y=75%) を得た。  Acetic acid (60 mL) and ammonium acetate (5.94 g) were added to the intermediate (3.64 g), and the mixture was reacted under reflux for 1 hour, and then the reaction solution was cooled. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain Compound 7 (3. lg, Y = 75%).
腿 (DMS0-d6/TMS) ：  Thigh (DMS0-d6 / TMS):
δ =5.28(2H, s) 7.30-7.88(17H, m) 8.02 - 8.12 (3H, m) 8.64 (1H, s) トルエン （150mL) に化合物 7 (2.95 g) を加温溶解した後、 エタノール (150mL) 、 5%パラジウム炭素 （1.5g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4日間反 応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し粗生成物を得た。 粗生成物をトルェ ン （30mL) で再結晶し化合物 8 (1. 83g, Y=78%) を得た。 δ = 5.28 (2H, s) 7.30-7.88 (17H, m) 8.02-8.12 (3H, m) 8.64 (1H, s) After heating and dissolving compound 7 (2.95 g) in toluene (150 mL), ethanol ( 150 mL) and 5% palladium on carbon (1.5 g), and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 days. I responded. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product was recrystallized from toluene (30 mL) to obtain Compound 8 (1.83 g, Y = 78%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ -7. 13-7. 25 (2H, m) 7. 46 - 8. 16 (13H, m) 8. 58 (1H, s) 10. 06 (1H, brs) 化合物 8 (363mg) 、 I N水酸化ナトリウム水溶液 （lmL) 、 水 （50mL) をメタノ ール （250mL) に加温溶解した後、 減圧濃縮し化合物 9を得た。  δ -7. 13-7. 25 (2H, m) 7.46-8.16 (13H, m) 8.58 (1H, s) 10.06 (1H, brs) Compound 8 (363 mg), IN water An aqueous solution of sodium oxide (lmL) and water (50mL) were dissolved by heating in methanol (250mL) and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 9.
DM F (lOmL) 中、 化合物 8 (1. 09 g ) に炭酸カリウム （829mg) 、 ブロモ酢酸 メチル （527mg) を加え、 室温下 20時間反応した。 反応液に水 （lOOmL) を加え晶 祈した後、 ろ取し粗生成物を得た。 粗生成物をメタノール （400mL) で再結晶し 化合物 10 (0. 8g, Y=61%) を得た。  Potassium carbonate (829 mg) and methyl bromoacetate (527 mg) were added to compound 8 (1.09 g) in DMF (10 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 20 hours. After water (100 mL) was added to the reaction mixture, the mixture was collected and filtered to obtain a crude product. The crude product was recrystallized from methanol (400 mL) to obtain Compound 10 (0.8 g, Y = 61%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =3. 76 (3Η, s) 4. 98 (2Η, s) 7. 27-7. 45 (12H, m)  δ = 3.76 (3Η, s) 4.98 (2Η, s) 7.27-7.45 (12H, m)
8. 02—8. 12 (3H, m) 8. 65 (1H, s)  8.02—8.12 (3H, m) 8.65 (1H, s)
メタノール （50mL) 中、 化合物 10 (435mg) に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (3mL) を加え、 還流下で 1時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水 (lOOmL) に加温溶解した後、 活性炭 （O. l g ) を加えろ過した。 ろ液に 1 N塩酸 ( 3mL) を加え酸祈した。 析出した結晶をろ取した後、 乾燥し化合物 11 (338mg, Y=80%) を得た。  To a compound 10 (435 mg) in methanol (50 mL) was added a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (3 mL), and the mixture was reacted under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved by heating in water (100 mL), activated carbon (O.lg) was added, and the mixture was filtered. 1 N hydrochloric acid (3 mL) was added to the filtrate, followed by acidification. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 11 (338 mg, Y = 80%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： 1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =4. 85 (2Η, s) 7. 25-7. 74 (12H, m) 8. 02-8. 10 (3H， in) 8. 64 (1H, s) 化合物 11 (84. 3mg) 、 0. IN水酸化ナトリウム水溶液 （3mL) を水 （50mL) に溶 解し、 ろ過した後、 ろ液を凍結乾燥し化合物 12を得た。  δ = 4.85 (2Η, s) 7.25-7.74 (12H, m) 8.02-8.10 (3H, in) 8.64 (1H, s) Compound 11 (84.3 mg), 0. IN aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was dissolved in water (50 mL), filtered, and the filtrate was lyophilized to give Compound 12.
(実施例 4)  (Example 4)
[4- (2-ベンゾォキサゾリノレ）フエノキシ]酢酸 メチル エステル （化合物 13) 、 [4- (2-ベンゾォキサゾリル）フヱノキシ]酢酸 （化合物 14) 、 [4- (2-ベンゾォキサ ゾリル）フ ノキシ]酢酸ナトリウム塩 （化合物 15) の製造：  [4- (2-benzoxazolinole) phenoxy] acetic acid methyl ester (compound 13), [4- (2-benzoxazolyl) phenoxy] acetic acid (compound 14), [4- (2-benzoxazozolyl) acetic acid ) Preparation of phenoxy] acetic acid sodium salt (compound 15):
窒素気流中、 氷水冷却下でトルエン（lOOmL)に 15%トリメチルアルミニウム · ト ルェン溶液（llmL)、 2 -ァミノフエノール (2. 2g)を加え、 還流下で 20分間反応した 後、 4-ベンジルォキシ安息香酸ェチル (3. 0g)を加えて還流下で 4時間反応した。 反応液にメタノール (30mL)を加えて一夜撹拌後濃縮した。 残渣に水（40mL)、 トル ェン（30mL)を加えて 30分還流後、 結晶をろ取した。 得られた結晶から酢酸ェチル で目的化合物を抽出し、 5%塩酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル 層を硫酸マグネシウムで脱水し、 減圧濃縮した。 残渣をトルエンから再結晶して 中間体のアミド化合物（3. 0g， Y=80%)を得た。 In a nitrogen stream, add 15% trimethylaluminum / toluene solution (llmL) and 2-aminophenol (2.2 g) to toluene (100 mL) under ice-water cooling, and react under reflux for 20 minutes. Ethyl benzoate (3.0 g) was added, and the mixture was reacted under reflux for 4 hours. The reaction solution was added with methanol (30 mL), stirred overnight, and concentrated. Water (40 mL) and toluene (30 mL) were added to the residue, and after refluxing for 30 minutes, the crystals were collected by filtration. The target compound was extracted from the obtained crystals with ethyl acetate, and washed sequentially with a 5% aqueous hydrochloric acid solution and saturated saline. The ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from toluene to give an intermediate amide compound (3.0 g, Y = 80%).
トルエン（130mL)にアミド化合物（2. 6g)、 塩化チォニル（6mL)、 DMF (1滴）をカロ えて還流下で 6時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル力ラム（ク ロロホルム）で精製して 2- [4- (フエニルメ トキシ）フヱニル]ベンゾォキサゾール (1. 7g, Y=69%)を得た。  The amide compound (2.6 g), thionyl chloride (6 mL), and DMF (1 drop) were added to toluene (130 mL) and reacted under reflux for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column (chloroform) to obtain 2- [4- (phenylmethoxy) phenyl] benzoxazole (1.7 g, Y = 69%).
2- [4- (フエニルメ トキシ）フエニル]ベンゾォキサゾール a. 4g)にメタノール (140mL)、 5%パラジウム炭素（lg)を加えて水素雰囲気下室温で反応した。 反応液 をろ過し、 ろ液を減圧濃縮、 乾燥して 4- (2 -べンゾォキサゾリル）フエノール (820mg, Y=84%)を得た。  To 4- [4- (phenylmethoxy) phenyl] benzoxazole a. 4 g) were added methanol (140 mL) and 5% palladium carbon (lg), and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain 4- (2-benzoxazolyl) phenol (820 mg, Y = 84%).
4- (2-ベンゾォキサゾリノレ）フエノール（0. 5g)を DMF (lOmL)に溶解し、 炭酸力 リウム（1. 0g)、 ブロモ酢酸メチル（0. 52g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液 をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精製 して化合物 13 (750mg, Y=93%)を得た。  Dissolve 4- (2-benzoxazolinole) phenol (0.5 g) in DMF (10 mL), add potassium carbonate (1.0 g) and methyl bromoacetate (0.52 g), and react at room temperature overnight. did. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (cloth form) to obtain Compound 13 (750 mg, Y = 93%).
½- NMR (DMS0_d6/TMS) ：  ½-NMR (DMS0_d6 / TMS):
6 =3. 75 (3Η, s) 4. 96 (2H, s) 7. 10—8. 24 (8H， m)  6 = 3.75 (3Η, s) 4.96 (2H, s) 7.10—8.24 (8H, m)
化合物 13 (440mg)をメタノール（50mL)に懸濁し、 2%水酸化ナトリウム水溶液 (5mL)を加えて約 50°Cで 30分間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（80mL) を加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して 化合物 14 (410mg, Y=98%)を得た。  Compound 13 (440 mg) was suspended in methanol (50 mL), 2% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (80 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 14 (410 mg, Y = 98%).
4 - NMR(DMS0- d6/TMS) ：  4-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =4. 84 (2H， s) 7. 08-8. 24 (8H， m)  δ = 4.84 (2H, s) 7.08-8.24 (8H, m)
化合物 14 (101mg)を水 (50mL)に懸濁し、 1%水酸化ナトリウム（1. 6mL)を加えてカロ 熱溶解した後、 ろ過し、 ろ液を凍結乾燥して化合物 15 (lllrag, Y=102%)を得た。  Compound 14 (101 mg) was suspended in water (50 mL), 1% sodium hydroxide (1.6 mL) was added thereto, and the mixture was calothermally dissolved. The mixture was filtered, and the filtrate was lyophilized to give compound 15 (lllrag, Y = 102%).
(実施例 5)  (Example 5)
4- [4- (2-ベンゾォキサゾリノレ）フエノキシ]ブタン酸 ェチル エステノレ （化合 物 16) 、 4- [4- (2-ベンゾォキサゾリル）フヱノキシ]ブタン酸 （化合物 17) 、 4- [4- (2-ベンゾォキサゾリル）フエノキシ]ブタン酸カリウム塩 （化合物 18) の製 造： 4- [4- (2-Benzoxazolinole) phenoxy] butyrate Compound 16), 4- [4- (2-benzoxazolyl) phenoxy] butanoic acid (compound 17) and potassium 4- [4- (2-benzoxazolyl) phenoxy] butanoate (compound 18 ) Manufacturing of:
DM F (15mL) 中、 4- (2-ベンゾォキサゾリル）フエノール （1. 00g) に炭酸力 リウム （1. 31g) , 4-ブロモ -n-酪酸ェチル （l. llg) を加え、 室温で 18時間反応 した。 反応液を水 （150mL) 中に加え晶祈し、 析出結晶をろ取、 水洗して化合物 16 (1. 46g, Y=95%) を得た。  In DMF (15 mL), 4- (2-benzoxazolyl) phenol (1.00 g) was added with lithium carbonate (1.31 g) and 4-bromo-n-ethyl butyrate (l. Llg). The reaction was performed at room temperature for 18 hours. The reaction solution was added to water (150 mL), and the crystals were collected. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain Compound 16 (1.46 g, Y = 95%).
メタノール （40mL) 中、 化合物 16 ( 1. 31g) に 14%水酸化カリ ウム水溶液 (lOmL) を加え、 室温で 17時間反応した後、 活性炭を加えろ過し、 ろ液を減圧濃 縮した。 残渣に水 （lOOmL) を加えて溶解した後、 35%塩酸で酸析した。 析出結晶 をろ取、 水洗後、 乾燥して化合物 17 (1. 12g, Y-94%) を得た。  A 14% aqueous solution of potassium hydroxide (10 mL) was added to compound 16 (1.31 g) in methanol (40 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 17 hours. Activated carbon was added, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (100 mL) was added to the residue to dissolve it, and then precipitated with 35% hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain Compound 17 (1.12 g, Y-94%).
^-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  ^ -NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 77-2. 54 (4Η, m) 4. 12 (2H, t, J=6Hz) 7. 09-8. 22 (8H, m)  δ = 1.77-2.54 (4Η, m) 4.12 (2H, t, J = 6Hz) 7.09-8.22 (8H, m)
12. 20 (1H, brs)  12.20 (1H, brs)
化合物 17 (200mg) に 0. 1%水酸化カリウム水溶液 （50mL) を加え加温溶解した 後、 活性炭を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 18 (231mg, Y=100%) を得た。  A 0.1% aqueous solution of potassium hydroxide (50 mL) was added to compound 17 (200 mg), and the mixture was heated and dissolved. Then, activated carbon was added and the mixture was filtered while hot. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 18 (231 mg, Y = 100%).
(実施例 6)  (Example 6)
4- [4- (2 -べンゾォキサゾリル）フエノキシ]ブタン酸 （2, 2-ジメチル- 1-ォキソ プロポキシ）メチル エステル （化合物 19) の製造：  Preparation of 4- [4- (2-Benzoxazolyl) phenoxy] butanoic acid (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy) methyl ester (Compound 19):
DM F (lOmL) 中、 化合物 17 (150mg) に炭酸カリウム （256mg) ， ピパリン酸 クロロメチル （142mg) を加え、 80〜90°Cで 2時間反応した。 反応液を水 (lOOraL) 中に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗して粗製結晶を得た。 粗製結 晶を 50%エタノール水溶液 （6. 4mL) から再結晶して化合物 19 (115rag, Y=55%) を 得た。  Potassium carbonate (256 mg) and chloromethyl piperate (142 mg) were added to compound 17 (150 mg) in DMF (10 mL), and the mixture was reacted at 80 to 90 ° C. for 2 hours. The reaction solution was added to water (100L) and crystallized, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. The crude crystal was recrystallized from a 50% aqueous ethanol solution (6.4 mL) to obtain Compound 19 (115 rag, Y = 55%).
1 H-N R (CDC1 3 /TMS) ： 1 HN R (CDC1 3 / TMS ):
S = 1. 20 (9H，s) 2. 06-2. 76 (4H, m) 4. 10 (2H, t, J=6Hz) 5. 79 (2H, s)  S = 1.20 (9H, s) 2.06-2.76 (4H, m) 4.10 (2H, t, J = 6Hz) 5.79 (2H, s)
7. 00 (2H, d， J=8Hz) 7. 18-7. 82 (4H, m) 8. 19 (2H, d, J=9Hz) 7.00 (2H, d, J = 8Hz) 7.18-7.82 (4H, m) 8.19 (2H, d, J = 9Hz)
(実施例 7) 6一 [4一（2 -べンゾォキサゾリノレ）フエノキシ]へキサン酸 ェチル エステル （ィ匕 合物 20) 、 6- [4- (2 -べンゾォキサゾリル）フエノキシ]へキサン酸 （化合物 21) 、 6 - [4- (2-ベンゾォキサゾリル）フヱノキシ]へキサン酸カリウム塩 （化合物 22) の (Example 7) 6- [4- (2-Benzoxazolinole) phenoxy] hexanoic acid ethyl ester (Y-drug compound 20), 6- [4- (2-Benzoxazolinol) phenoxy] hexanoic acid (Compound 21) Of 6- [4- (2-benzoxazolyl) phenoxy] hexanoic acid potassium salt (Compound 22)
DM F (15mL) 中、 4 -（2-ベンゾォキサゾリ—ル）フエノール （1· 00g) に炭酸力 リウム （1. 31g) ， 6-プロモへキサン酸ェチル （1. 28g) を加え室温で 21時間反応 した。 反応液を水 （150mL) 中に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗して化合物 20 (Wetl. 83g) を得た。 ' To 4- (2-benzoxazolyl) phenol (1.00 g) in DMF (15 mL) was added potassium carbonate (1.31 g) and ethyl 6-bromohexanoate (1.28 g), and the mixture was allowed to stand at room temperature for 21 hours. Reacted. The reaction solution was added to water (150 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain Compound 20 (Wetl. 83 g). '
メタノール （40mL) 中、 化合物 20 (Wetl. 63g) に 14%水酸化カリウム水溶液 (lOmL) を加え、 60〜70°Cで 1時間反応した。 反応液をろ過後、 ろ液を減圧濃縮 した。 残渣を水 （lOOmL) に加熱溶解後、 35%塩酸を加えて酸析した。 析出結晶を ろ取、 水洗後、 乾燥して化合物 21 (1. 22g, Y=79%) を得た。  A 14% aqueous potassium hydroxide solution (10 mL) was added to compound 20 (Wetl. 63 g) in methanol (40 mL), and the mixture was reacted at 60 to 70 ° C for 1 hour. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved by heating in water (100 mL), and 35% hydrochloric acid was added for acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain Compound 21 (1.22 g, Y = 79%).
½ -應 R (DMS0-d6/TMS)：  ½ -O R (DMS0-d6 / TMS):
δ - 1. 56-2. 54 (8H， ra) 4. 08 (2H, t, J=6Hz) 7. 07-8. 22 (8H， m)  δ-1.56-2.54 (8H, ra) 4.08 (2H, t, J = 6Hz) 7.07-8.22 (8H, m)
12. 05 (1H, brs)  12. 05 (1H, brs)
化合物 21 (200mg) に 0. 1%水酸化カリウム水溶液 （50mL) を加え加温溶解した 後、 活性炭を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 22 (228mg, Y=100%) を得た。  A 0.1% aqueous solution of potassium hydroxide (50 mL) was added to compound 21 (200 mg), and the mixture was heated and dissolved. Then, activated carbon was added and the mixture was filtered while hot. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 22 (228 mg, Y = 100%).
(実施例 8)  (Example 8)
6- [4- (2-ベンゾォキサゾリル）フエノキシ]へキサン酸 (2, 2-ジメチノレ- 1 -ォキ ソプロボキシ）メチル エステル （化合物 23) の製造：  Preparation of 6- [4- (2-Benzoxazolyl) phenoxy] hexanoic acid (2,2-dimethinole-1-oxopropoxy) methyl ester (Compound 23):
DM F (lOmL) 中、 化合物 21 (200mg) に炭酸カリウム （280mg) , ピバリン酸 クロロメチル （155mg) を加え、 80〜90°Cで 2. 5時間反応した。 反応液を水 (lOOmL) 中に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗して粗製結晶を得た。 粗製結 晶を 80%エタノール水溶液 （½し） から再結晶して化合物 23 (205mg, Y=76%) を得 た。  Potassium carbonate (280 mg) and chloromethyl pivalate (155 mg) were added to compound 21 (200 mg) in DMF (10 mL), and the mixture was reacted at 80 to 90 ° C. for 2.5 hours. The reaction solution was added to water (100 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. The crude crystal was recrystallized from an 80% aqueous ethanol solution to give compound 23 (205 mg, Y = 76%).
1 H-NMR (CDC1 3 /TMS)： 1 H-NMR (CDC1 3 / TMS):
δ = 1. 21 (9H, s) 1. 48-2. 00 (6H, m) 2. 41 (2H, t, J=6Hz)  δ = 1.21 (9H, s) 1.48-2.00 (6H, m) 2.41 (2H, t, J = 6Hz)
4. 04 (2H， t, J=6Hz) 5. 77 (2H, s) 7. 00 (2H， d, J=9Hz) 7. 23-7. 83 (4H, ra) 8. 19 (2H， d, J=9Hz) 4.04 (2H, t, J = 6Hz) 5.77 (2H, s) 7.00 (2H, d, J = 9Hz) 7.23-7.83 (4H, ra) 8.19 (2H, d, J = 9Hz)
(実施例 9)  (Example 9)
[5 - [4- (2-ベンゾォキサゾリル）フエノキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 24) 、 [5- [4- (2-ベンゾォキサゾリル）フヱノキシ]ペンチル]プ 口パンニ酸 （化合物 25) 、 [5- [4- (2-ベンゾォキサゾリル）フエノキシ]ペンチノレ] プロパン二酸ニナトリウム塩 （化合物 26) の製造：  [5- [4- (2-Benzoxazolyl) phenoxy] pentyl] propanedioic acid getyl ester (Compound 24), [5- [4- (2-Benzoxazolyl) phenoxy] pentyl] propyl Preparation of panic acid (compound 25), [5- [4- (2-benzoxazolyl) phenoxy] pentynole] disodium disodium salt (compound 26):
DM F (lOmL) 中、 4- (2 -べンゾォキサゾリノレ）フエノール （500mg) に炭酸力 リウム （l. Og) ， （5-ブロモペンチル）マロン酸ジェチル （889mg) を加え、 室温 で 23時間反応した。 反応液を水 （150mL) 中に加え、 生成物を酢酸ェチル (200mL) で抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮 し粗製オイル （1. 69g) を得た。 粗製オイル （1. 69g) をシリカゲルカラム （トル ェン /酢酸ェチル） で精製して化合物 24 (1. 09g) を得た。 In DMF (lOmL), 4- (2-benzoxazolinole) phenol (500 mg) was added with potassium carbonate (l.Og) and getyl (5-bromopentyl) malonate (889 mg) at room temperature. It reacted for 23 hours. The reaction solution was added into water (150 mL), and the product was extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude oil (1.69 g). Crude oil was obtained (1. 69 g) silica gel column (Torr E on / acetic Echiru) to give Compound 2 4 (1. 09g).
メタノール （20mL) 中、 化合物 24 ( 1. 09g) に 30%水酸化カリ ウム水溶液 (5mL) を加え、 室温で一夜反応した。 反応液に活性炭を加えろ過し、 ろ液を減 圧濃縮した。 残渣に水 （50mL) を加え溶解後、 35%塩酸で酸析し、 分離したオイ ルを酢酸ェチル （200mL) で抽出した。 有機層を水洗後、 硫酸マグネシウムで脱 水し、 減圧濃縮、 乾燥して化合物 25 (754mg, Y=83%) を得た。  A 30% aqueous solution of potassium hydroxide (5 mL) was added to compound 24 (1.09 g) in methanol (20 mL), and the mixture was reacted at room temperature overnight. Activated carbon was added to the reaction solution, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (50 mL) was added to the residue to dissolve it, followed by acid precipitation with 35% hydrochloric acid, and the separated oil was extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure and dried to obtain Compound 25 (754 mg, Y = 83%).
½-應 R (DMS0-d6/TMS) ：  ½-R (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 18-1. 99 (8Η, m) 3. 24 (1H, t, J=7Hz) 4. 08 (2H, t, J=6Hz)  δ = 1.18-1.99 (8Η, m) 3.24 (1H, t, J = 7Hz) 4.08 (2H, t, J = 6Hz)
7. 07-7. 85 (6H, m) 8. 14 (2H, d, J=9Hz) 12. 12-13. 30 (2H, br) 化合物 25 (150mg) に 0. 16%水酸化ナトリウム水溶液 (20raL) を加えほぼ溶解し た後、 活性炭を加えろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 26 (159mg, Y=95%) を 得た。  7.07-7.85 (6H, m) 8.14 (2H, d, J = 9Hz) 12.12-13.30 (2H, br) 0.16% aqueous sodium hydroxide solution to compound 25 (150mg) After adding (20raL) and dissolving almost, activated carbon was added and filtered. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 26 (159 mg, Y = 95%).
(実施例 10)  (Example 10)
[4- (6-ニトロ- 2 -べンゾォキサゾリル）フエノキシ]酢酸 メチル エステル (化合物 27) 、 [4- (6-ニトロ- 2-ベンゾォキサゾリル）フ ノキシ]酢酸 （化合物 28) 、 [4- (6 -二トロ- 2-ベンゾォキサゾリル）フエノキシ]酢酸ナトリウム塩 （ィ匕 合物 29) の製造：  [4- (6-Nitro-2-benzobenzoazolyl) phenoxy] acetic acid methyl ester (Compound 27), [4- (6-Nitro-2-benzoxazolyl) funoxy] acetic acid (Compound 28), [4 Preparation of-(6-Nitro-2-benzoxazolyl) phenoxy] acetic acid sodium salt
4-ベンジルォキシ安息香酸（3g)にトルエン（50mL)、 塩化チォニル（1. 15mL)、 DMF (1滴）を加えて還流下で 1. 5時間反応した後、 2-ァミノ- 5-ニトロフエノール (4. 2g)の 1， 4-ジォキサン（lOOmL)溶液を加えて室温で一夜、 還流下で 1時間反応し た。 反応液に塩ィヒチォニル (6mL)を加えて還流下で 9時間反応した。 反応液を減圧 濃縮後、 水（150mL)を加えて晶析した。 析出結晶をろ取し、 メタノール洗浄後乾 燥して 6-ニトロ - 2- [4- (フエニルメ トキシ）フエニル]ベンゾォキサゾーノレ (4. 145g, Y=91%)を得た。 4-benzyloxybenzoic acid (3 g) in toluene (50 mL), thionyl chloride (1.15 mL), After adding DMF (1 drop) and reacting under reflux for 1.5 hours, add a solution of 2-amino-5-nitrophenol (4.2 g) in 1,4-dioxane (100 mL) and reflux at room temperature overnight. Reacted for 1 hour below. To the reaction mixture was added thithionyl salt (6 mL), and the mixture was reacted under reflux for 9 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (150 mL) was added for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with methanol and dried to give 6-nitro-2- [4- (phenylmethoxy) phenyl] benzoxazonole (4.145 g, Y = 91%).
6-二トロ- 2 - [4 -（フエニルメ トキシ）フエ二ノレ]ベンゾォキサゾール（1. 0g)に飽 和塩酸 ·酢酸溶液 (25mL)を加えて約 100°Cで一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣にク口口ホルム（150mL)、 水（150mL)を加え 2%水酸化ナトリゥム水溶液を加え て強塩基性とした後、 分液した。 水層に希塩酸を加えて酸析し、 析出した結晶を ろ取、 乾燥して 4- (6-二ト口- 2-ベンゾォキサゾリル）フエノール （435mg， Y=59%) を得た。  A saturated hydrochloric acid / acetic acid solution (25 mL) was added to 6-nitro-2- [4- (phenylmethoxy) pheninole] benzoxazole (1.0 g), and the mixture was reacted at about 100 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was mixed with form (150 mL) and water (150 mL). The mixture was made strongly basic by adding a 2% aqueous sodium hydroxide solution, and then separated. Dilute hydrochloric acid was added to the aqueous layer for acid precipitation, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give 4- (6-dito-2-benzobenzoxazolyl) phenol (435 mg, Y = 59%). .
4- (6 -二ト口- 2 -べンゾォキサゾリル）フエノール（350mg)を DMF (20mL)に溶解し、 炭酸力リゥム（500mg)、 プロモ酢酸メチル（300mg)を加えて一夜反応した。 反応液 をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精製 して化合物 27 (375mg, Y=84%)を得た。  4- (6-Nitox-2-benzobenzoazolyl) phenol (350 mg) was dissolved in DMF (20 mL), and carbonated potassium (500 mg) and methyl bromoacetate (300 mg) were added thereto, followed by a reaction overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column (cloth form) to give Compound 27 (375 mg, Y = 84%).
½-應 R (丽 SO - d6ZTMS) ：  ½-O R (丽 SO-d6ZTMS):
δ =3. 75 (3H， s) 4. 98 (2H, s) 7. 14-8. 69 (7H， m)  δ = 3.75 (3H, s) 4.98 (2H, s) 7.14-8.69 (7H, m)
化合物 27 (345mg)を 1， 4-ジォキサン（20mL)、 メタノール（50mL)の混液に溶解し、 2%水酸化ナトリウム水溶液（5mL)を加えて約 60°Cで 1. 5時間反応した。 反応液を減 圧濃縮し、 残渣に 1 N塩酸を加え、 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶をメ タノール、 トルエンの混液から再結晶して化合物 28 (143mg, Y=43%)を得た。  Compound 27 (345 mg) was dissolved in a mixture of 1,4-dioxane (20 mL) and methanol (50 mL), 2% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was reacted at about 60 ° C for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from a mixture of methanol and toluene to give Compound 28 (143 mg, Y = 43%).
-匪 R iDMSO-c^ZTMS) ：  -Marauder R iDMSO-c ^ ZTMS):
δ =4. 85 (2H， s) 7. 11-8. 69 (7H， m)  δ = 4.85 (2H, s) 7.11-8.69 (7H, m)
化合物 28 (108mg)を水（30raL)に懸濁し、 1· 6%水酸化ナトリウム水溶液 (0. 9mL)を 加えて溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 29 (98mg, Y=85%)を得た。  Compound 28 (108 mg) was suspended in water (30 raL), and dissolved by adding 1.6% aqueous sodium hydroxide solution (0.9 mL), followed by filtration. The filtrate was lyophilized to give compound 29 (98 mg, Y = 85%).
(実施例 11)  (Example 11)
6- [2- (2-ベンゾォキサゾリノレ）フエノキシ]へキサン酸 ェチル エステル （ィ匕 合物 30) 、 6- [2- (2-ベンゾォキサゾリル）フエノキシ]へキサン酸 （化合物 31) 、 6 - [2- (2-ベンゾォキサゾリル）フヱノキシ]へキサン酸カリウム塩 （化合物 32) の 製造： 6- [2- (2-Benzoxazolinole) phenoxy] hexanoic acid ethyl ester (Y-conjugated compound 30), 6- [2- (2-Benzoxazolinol) phenoxy] hexanoic acid (compound 31), Preparation of 6- [2- (2-benzoxazolyl) phenoxy] hexanoic acid potassium salt (Compound 32):
DM F (lOraL) 中、 2- (2-ヒ ドロキシフエニル）ベンゾォキサゾール （400mg) に炭酸カリウム （791rag) , 6-ブロモへキサン酸ェチル （521mg) を加え室温で 17 時間反応した。 反応液を水 （150mL) 中に加え撹拌した後、 生成物を酢酸ェチル (lOOmL) で抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮 し化合物 30 (856mg) を得た。  To 2- (2-hydroxyphenyl) benzoxazole (400 mg) in DMF (10 RaL) were added potassium carbonate (791 rag) and ethyl 6-bromohexanoate (521 mg), and the mixture was reacted at room temperature for 17 hours. After the reaction solution was added to water (150 mL) and stirred, the product was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 30 (856 mg).
エタノール （20mL) 中、 化合物 30 (856mg) に 23%水酸化カリウム水溶液 (5mL) を加え、 室温で 1時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水 （30mL) に溶解後、 35%塩酸で酸析した。 析出結晶をろ取、 水洗して粗製結晶を得た。 粗 製結晶をトルエン （3mL) から再結晶し、 化合物 31 (373mg, Y=61%) を得た。  23% aqueous potassium hydroxide solution (5 mL) was added to compound 30 (856 mg) in ethanol (20 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (30 mL), and the solution was precipitated with 35% hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. The crude crystals were recrystallized from toluene (3 mL) to give Compound 31 (373 mg, Y = 61%).
1 H-NMR (DMS0- d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 61-2. 24 (8Η, m) 4. 15 (2H, t, J=6Hz) 7. 01-8. 10 (8H, m)  δ = 1.61-2.24 (8Η, m) 4.15 (2H, t, J = 6Hz) 7.01-8.10 (8H, m)
10. 63-13. 35 (1H, br)  10. 63-13. 35 (1H, br)
化合物 31 (150mg) に 0, 06%水酸ィ匕カリウム水溶液 （50mL) を加え加熱溶解した 後、 活性炭を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 32 (114mg, Y=68%) を得た。  To a compound 31 (150 mg), a 0.06% potassium hydroxide solution (50 mL) was added and dissolved by heating. Then, activated carbon was added and the mixture was filtered while hot. The filtrate was lyophilized to give compound 32 (114 mg, Y = 68%).
(実施例 12)  (Example 12)
[5 - [2- (2-ベンゾォキサゾリル）フエノキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル (化合物 33) 、 [5- [2- (2-ベンゾォキサゾリル）フヱノキシ]ペンチル]プ 口パンニ酸 （化合物 34) 、 [5- [2- (2-ベンゾォキサゾリノレ）フエノキシ]ペンチル] プロパン二酸ニナトリウム塩 （化合物 35) の製造：  [5- [2- (2-Benzoxazolyl) phenoxy] pentyl] propanedioic acid getyl ester (Compound 33), [5- [2- (2-Benzoxazolyl) phenoxy] pentyl] propyl Preparation of panic acid (compound 34), [5- [2- (2-benzoxazolinole) phenoxy] pentyl] propanoic acid disodium salt (compound 35):
DM F (12mL) 中、 2- (2-ヒドロキシフエニル）ベンゾォキサゾール （400mg) に炭酸カリウム （1. llg) , (5-ブロモペンチル）マロン酸ジェチル （932mg) を加 え、 室温で 29時間反応した。 反応液を水 （150mL) 中に加え撹拌した後、 生成物 を酢酸ェチル （200mL) で抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水 後、 減圧濃縮し粗製オイル （1. 09g) を得た。 粗製オイル （1. 09g) をシリカゲル カラム （トルエン/酢酸ェチル） で精製し、 化合物 33 (0. 92g) を得た。  2- (2-Hydroxyphenyl) benzoxazole (400 mg) in potassium carbonate (1.llg) and (5-bromopentyl) maleic acid getyl (932 mg) in DMF (12 mL) are added at room temperature. It reacted for 29 hours. After the reaction solution was added to water (150 mL) and stirred, the product was extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude oil (1.09 g). The crude oil (1.09 g) was purified by a silica gel column (toluene / ethyl acetate) to obtain Compound 33 (0.92 g).
エタノール （20raL) 中、 化合物 33 ( 0. 92g) に 26%水酸化カリウム水溶液 (5mL) を加え、 室温で 2時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水 （30mL) に溶解した後、 35%塩酸で酸祈し、 生成物を酢酸ェチル （200mL) で抽出した。 有 機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮し、 残渣を乾燥して化合物 34 (588mg, Y=81%) を得た。 Compound 33 (0.92g) in ethanol (20raL) with 26% potassium hydroxide solution (5 mL) was added and reacted at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (30 mL), and the product was extracted with 35% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was dried to obtain Compound 34 (588 mg, Y = 81%).
醒 R (DMS0-d6/TMS) ：  Awake R (DMS0-d6 / TMS):
δ -1. 06-1. 99 (8Η, m) 3. 23 (1H, t, J=7Hz) 4. 15 (2H, t, J=5Hz)  δ -1. 06-1.99 (8Η, m) 3.23 (1H, t, J = 7Hz) 4.15 (2H, t, J = 5Hz)
7. 01—8. 12 (8H, m) 12. 60 (2H, brs)  7. 01—8.12 (8H, m) 12.60 (2H, brs)
化合物 34 (150mg) に 0. 16%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （20mL) を加えほぼ溶解し た後、 活性炭を加えろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 35 (156mg, Y=93%) を 得た。  A 0.16% aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added to compound 34 (150 mg) to dissolve almost completely, and then activated carbon was added and the mixture was filtered. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 35 (156 mg, Y = 93%).
(実施例 13)  (Example 13)
2 - [4， -（フエニルメ トキシ） [1， 1' -ビフエニル] - 4 -ィル]ベンゾォキサゾール (化合物 36) 、 4' - (2-ベンゾォキサゾリル） [1， -ビフエ二ル]- 4-オール （化合 物 37) 、 4- [ [4，-（2-ベンゾォキサゾリル） [1， 1' -ビフエニル ]- 4_ィル]ォキシ]ブ タン酸 ェチル エステル （化合物 38 ) 、 4- [ [4' - (2-ベンゾォキサゾリ ノレ） [1， -ビフエ二ル]- 4 -ィノレ]ォキシ]プタン酸 （化合物 39) 、 4 - [ [4' - (2 -ベン ゾォキサゾリル） [1, 1' -ビフエ二ル]- 4-ィル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩 （化 合物 40) の製造：  2- [4,-(phenylmethoxy) [1,1'-biphenyl] -4-yl] benzoxazole (compound 36), 4 '-(2-benzoxazolyl) [1, -biphenyl Nyl] -4-ol (compound 37), 4-[[4,-(2-benzoxazolyl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] oxy] butyric acid ethyl ester (Compound 38), 4-[[4 '-(2-benzoxazolinole) [1, -biphenyl] -4-inole] oxy] butanoic acid (compound 39), 4-[[4'-(2- Preparation of [1, 1'-biphenyl] -4-yl] oxy] butanoic acid sodium salt (compound 40):
4'-ベンジルォキシ- 4-ビフエ二ルカルポン酸（7. 0g)にトルエン（50raL)、 塩化チ ォニル（3. 0g)、 DMF (1滴）を加えて還流下で 3時間反応した後、 2 -ァミノフエノー ル (5. lg)の 1, 4-ジォキサン（lOOmL)溶液を加えて還流下で 3時間反応した。 冷却後、 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶を 5%塩酸水溶液、 メタノールで順次洗 浄後、 乾燥して中間体のァミド化合物（7. 57g, Y=83%)を得た。  Toluene (50 raL), thionyl chloride (3.0 g) and DMF (1 drop) were added to 4'-benzyloxy-4-biphenylcarbonic acid (7.0 g), and the mixture was reacted under reflux for 3 hours. A solution of aminophenol (5. lg) in 1,4-dioxane (100 mL) was added, and the mixture was reacted under reflux for 3 hours. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed sequentially with a 5% aqueous hydrochloric acid solution and methanol, and dried to obtain an intermediate amide compound (7.57 g, Y = 83%).
ァミ ド化合物（7. 5g)を 1, 3-ジメチル- 2 -ィミダゾリジノン（50mL)に溶解し、 p - トルエンスルホン酸一水和物（10g)及ぴトルエン（lOOmL)を加え、 還流下で生成す る水を除去しながら一夜反応した。 冷却後、 析出した結晶をろ取し、 得られた結 晶をメタノール（30mL)、 0. 3%水酸化ナトリウム水溶液（300mL)と共に還流下で懸 濁した。 結晶をろ取し、 メタノールで洗浄後乾燥して化合物 36 (6. lg, Y=85%)を得 た。
Figure imgf000048_0001
： The amide compound (7.5 g) was dissolved in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (50 mL), p-toluenesulfonic acid monohydrate (10 g) and toluene (100 mL) were added, and the mixture was refluxed. The reaction was carried out overnight while removing the generated water. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration, and the obtained crystals were suspended under reflux with methanol (30 mL) and a 0.3% aqueous sodium hydroxide solution (300 mL). The crystals were collected by filtration, washed with methanol and dried to obtain Compound 36 (6. lg, Y = 85%).
Figure imgf000048_0001
:
δ =5.13 (2H, s) 7.00-8.38 (17H, m)  δ = 5.13 (2H, s) 7.00-8.38 (17H, m)
化合物 36(6.05g)にメタノール（300mし）、 トルエン（150mL)、 5%パラジウム炭素 (2.5g)を加えて水素雰囲気下約 45°Cで反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃 縮、 乾燥して化合物 37 ( 3.62g, Y=79%)を得た。  Methanol (300 m), toluene (150 mL) and 5% palladium on carbon (2.5 g) were added to compound 36 (6.05 g), and the mixture was reacted at about 45 ° C under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain compound 37 (3.62 g, Y = 79%).
½-應 R(DMS0 - d6/TMS) ：  ½-R (DMS0-d6 / TMS):
δ =6.91 (2Η, d， J=8Hz) 7.34—7.91 (8H， ra) 8.25 (2H, d， J=8Hz)  δ = 6.91 (2Η, d, J = 8Hz) 7.34—7.91 (8H, ra) 8.25 (2H, d, J = 8Hz)
9.50(lH,br)  9.50 (lH, br)
化合物 37(0.63g)を DMF(15mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1.5g)、 4 -プロモ- n -酪 酸ェチル (0.54g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃 縮した。 残渣を 20%メタノール水溶液で洗浄後、 エタノールから再結晶して化合 物 38 (775mg, Y=88%)を得た。  Compound 37 (0.63 g) was dissolved in DMF (15 mL), potassium carbonate (1.5 g) and 4-bromo-n-ethyl butyrate (0.54 g) were added, and the mixture was reacted overnight at room temperature. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with a 20% aqueous methanol solution and then recrystallized from ethanol to obtain Compound 38 (775 mg, Y = 88%).
NMR(CDC13ZTMS) ： NMR (CDC1 3 ZTMS):
δ =1.27 (3Η, t， J=7Hz) 2.03-2.70 (4H, m) 3.98-4.35 (4H, m)  δ = 1.27 (3Η, t, J = 7Hz) 2.03-2.70 (4H, m) 3.98-4.35 (4H, m)
6.91-8.38(12H,m)  6.91-8.38 (12H, m)
化合物 38 (695mg)にメタノール（150mL)、 1, 4 -ジォキサン（20mL)、 4%水酸化ナト リウム水溶液（10mL)を加えて還流下で 1時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残 渣に 50%ァセトン水溶液（400mL)を加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 39 (642mg, Y=99%)を得た。  Methanol (150 mL), 1,4-dioxane (20 mL), and a 4% aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) were added to compound 38 (695 mg), and the mixture was reacted under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 50% aqueous solution of acetone (400 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 39 (642 mg, Y = 99%).
½-醒 R(DMS0- d6/TMS) ：  醒 -Awake R (DMS0- d6 / TMS) ：
δ = 1.83-2.57 (4Η, m) 4.06 (2H, t, J=6Hz) 6.99-8.33 (12H, m)  δ = 1.83-2.57 (4Η, m) 4.06 (2H, t, J = 6Hz) 6.99-8.33 (12H, m)
12.16(lH，br)  12.16 (lH, br)
化合物 39 (HOmg)に水 (200mL)、 1%水酸化ナトリウム水溶液 (1.3mL)を加えてカロ 熱溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 40(122.8mg，Y=105%)を得た。  Water (200 mL) and a 1% aqueous sodium hydroxide solution (1.3 mL) were added to compound 39 (HOmg), and the mixture was heated and dissolved by heating, followed by filtration. The filtrate was lyophilized to give compound 40 (122.8 mg, Y = 105%).
(実施例 14)  (Example 14)
6-[[4'- (2-ベンゾォキサゾリル） [ 1 , 1， -ビフエ二ル]- 4-ィル]ォキシ]へキサン 酸  6-[[4 '-(2-Benzoxazolyl) [1,1, -biphenyl] -4-yl] oxy] hexanoic acid
ェチル エステル （化合物 41) 、 6- [[4'- (2-ベンゾォキサゾリル） [1， -ビフ ェニル ]-4-ィル]ォキシ]へキサン酸 (化合物 42) 、 6 - [[4' -(2-ベンゾォキサゾリ ル） [1, -ビフエニル] -4-ィル]ォキシ]へキサン酸ナトリゥム塩 （化合物 43) の 製造： Ethyl ester (compound 41), 6-[[4 '-(2-benzoxazolyl) [1, -biphenyl] -4-yl] oxy] hexanoic acid (compound 42), 6-[[ 4 '-(2-benzoxazoli Preparation of [1, -Biphenyl] -4-yl] oxy] hexanoic acid sodium salt (Compound 43):
化合物 37(0.6g)を DMF(15mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1.5g)、 6-ブロモへキサ ン酸ェチル (0.61g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧 濃縮した。 残渣を 17%メタノール水溶液で洗浄後、 エタノールから再結晶して化 合物 41 (774mg, Y=86%)を得た。  Compound 37 (0.6 g) was dissolved in DMF (15 mL), potassium carbonate (1.5 g) and ethyl 6-bromohexanoate (0.61 g) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with a 17% aqueous methanol solution and then recrystallized from ethanol to obtain Compound 41 (774 mg, Y = 86%).
½ -匪 R(CDC13ZTMS) ： 匪-Marauder R (CDC1 3 ZTMS):
6 =1.26(3H,t, J=7H) 1.37-1.95 (6H,m) 2.35(2H, t, J=6Hz)  6 = 1.26 (3H, t, J = 7H) 1.37-1.95 (6H, m) 2.35 (2H, t, J = 6Hz)
3.93-4.33 (4H， m) 6.91-8.38 (12H， m)  3.93-4.33 (4H, m) 6.91-8.38 (12H, m)
化合物 41 (700mg)にメタノール（70mし）、 1, 4-ジォキサン（30mL)を加えて溶解し、 5%水酸化ナトリゥム水溶液（10mL)を加えて還流下で 3時間反応した。 反応液を減 圧濃縮後、 残渣に 33%アセトン水溶液 (450mL)を加えて加熱溶解し、 希塩酸を加え て酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 42 (651mg, Y=100%)を得た。  Methanol (70 m) and 1,4-dioxane (30 mL) were added to and dissolved in compound 41 (700 mg), and a 5% aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added, and the mixture was reacted under reflux for 3 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 33% aqueous acetone solution (450 mL) was added to the residue, and the mixture was heated and dissolved. Dilute hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 42 (651 mg, Y = 100%).
½ -醒 R(DMS0- d6ZTMS) ：  ½-Awake R (DMS0-d6ZTMS):
δ = 1.28-1.90 (6Η, m) 2.26 (2H， t， J=6Hz) 4.01 (2H， t, J=6Hz)  δ = 1.28-1.90 (6Η, m) 2.26 (2H, t, J = 6Hz) 4.01 (2H, t, J = 6Hz)
6.97-8.32(12H, m) 12.01(lH,br)  6.97-8.32 (12H, m) 12.01 (lH, br)
化合物 42 (97mg)に水（200mL)、 1%水酸化ナトリウム水溶液 (1. lmL)を加えて加熱 溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 43 (104.4mg, Y=102%)を得た。  Water (200 mL) and a 1% aqueous sodium hydroxide solution (1.1 mL) were added to compound 42 (97 mg), dissolved by heating, and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 43 (104.4 mg, Y = 102%).
(実施例 15)  (Example 15)
[[4 （2 -べンゾォキサゾリル） [1， -ビフエ二ル] - 4-ィノレ]ォキシ]メチルプロ パンニ酸 ジェチル エステル （化合物 44) 、 [[4，-（2-ベンゾォキサゾリ ル） [1，1，-ビフ 二ル]- 4-ィル]ォキシ]メチルプロパン二酸 （化合物 45) 、 [[4，- (2-ベンゾォキサゾリノレ） [1, 1'-ビフエ二ル]- 4-ィル]ォキシ]メチルプロパン二酸 ニナトリウム塩 （化合物 46) の製造：  [[4 (2-Benzoxazolyl) [1, -biphenyl] -4-inole] oxy] methyl propanate ethyl ester (compound 44), [[4,-(2-benzoxazolyl) [1,1, -Bifnyl] -4-yl] oxy] methylpropanedioic acid (compound 45), [[4,-(2-Benzoxazolinole)] [1,1'-biphenyl] -4-y Preparation of ru] oxy] methylpropanedioic acid disodium salt (compound 46):
化合物 37(0.60g)を DMF(15mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1.5g)、 2 -プロモ- 2-メ チルマロン酸ジェチル（0.70g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を 20%メタノール水溶液で洗浄後、 ェタノールから再 結晶して化合物 44(636mg, Y=66%)を得た。  Compound 37 (0.60 g) was dissolved in DMF (15 mL), and potassium carbonate (1.5 g) and getyl 2-bromo-2-methylmalonate (0.70 g) were added, followed by reaction at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with a 20% aqueous methanol solution and recrystallized from ethanol to obtain Compound 44 (636 mg, Y = 66%).
NMR(CDC13/TMS) ： δ - 1. 28 (6H, t, J=7Hz) 1. 82 (3H, s) 4. 14-4. 49 (4H， m) NMR (CDC1 3 / TMS): δ-1.28 (6H, t, J = 7Hz) 1.82 (3H, s) 4.14-4.49 (4H, m)
7. 01-8. 39 (12H, m)  7. 01-8.39 (12H, m)
化合物 44 (560mg)をメタノール (80mL)に溶解し、 4. 5%水酸化ナトリウム水溶液 aOmL)を加えて還流下で 1時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に 33%ァセト ン水溶液 (450mL)を加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶 をろ取し、 トルエン、 酢酸ェチルの混液から再結晶して化合物 45 (263mg，Y=54%) を得た。  Compound 44 (560 mg) was dissolved in methanol (80 mL), and thereto was added a 4.5% aqueous sodium hydroxide solution aOmL), and the mixture was reacted under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 33% aqueous solution of acetone (450 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from a mixture of toluene and ethyl acetate to obtain Compound 45 (263 mg, Y = 54%).
NMR (DMS0- d6ZTMS) ：  NMR (DMS0-d6ZTMS):
δ = 1. 71 (3H, s) 6. 97-8. 35 (12H, m) 9. 50 (2H, br)  δ = 1.71 (3H, s) 6.97-8.35 (12H, m) 9.50 (2H, br)
化合物 45 (96. 5mg)に水（40mL)、 1%水酸化ナトリウム水溶液（2mL)を加えて加温 溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 46 (105. 8rag， Y=99%)を得た。  Water (40 mL) and a 1% aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) were added to compound 45 (96.5 mg), and the mixture was heated and dissolved, followed by filtration. The filtrate was lyophilized to give compound 46 (105.8 rag, Y = 99%).
(実施例 16)  (Example 16)
[3- [ [4， -（2-ベンゾォキサゾリル） [1, -ビフヱニル] -4-ィル]ォキシ]プ口ピ ル]プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 47) 、 [3- [ [4' - (2-ベンゾォキサ ゾリル） [1， 1，-ビフエ二ル]- 4-ィノレ]ォキシ]プロピル]プロパン二酸 （化合物 48) 、 [3 - [ [4，-（2-ベンゾォキサゾリノレ） [1， -ビフヱ二ル] - 4-ィノレ]ォキシ]プロピル] プロパン二酸ニナトリウム塩 （化合物 49) の製造：  [3-[[4,-(2-Benzoxazolyl) [1, -biphenyl] -4-yl] oxy] p [pi] pyr] propanediacid getyl ester (compound 47), [3- [ [4 '-(2-Benzoxazolyl) [1,1, -biphenyl] -4-inole] oxy] propyl] propanedioic acid (compound 48), [3-[[4,-(2-benzoyl) Preparation of [1, [biphenyl] -4-inole] oxy] propyl] propanedioic acid disodium salt (Compound 49):
化合物 37 (500mg)を DMF (15mL)に溶解し、 炭酸カリウム（2. 0g)、 (3 -クロ口プロ ピル)マ口ン酸ジェチル (570mg)を加えて約 55°Cで一夜反応した。 反応液に酢酸ェ チル （150mL) を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マ グネシゥムで脱水後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で 精製して化合物 47 (302mg, Y=36%)を得た。  Compound 37 (500 mg) was dissolved in DMF (15 mL), and potassium carbonate (2.0 g) and getyl (3-cyclopropyl) maproate (570 mg) were added, followed by reaction at about 55 ° C overnight. Ethyl acetate (150 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed sequentially with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (cloth form) to obtain Compound 47 (302 mg, Y = 36%).
化合物 47 (302mg)にメタノール（80mL)、 1, 4 -ジォキサン（20mL)、 10%水酸化ナト リウム水溶液 (3mL)を加えて約 50°Cで一夜反応した。 冷却後、 析出した結晶をろ 取、 乾燥して化合物 49 (85rag，Y=29%)を得た。  Methanol (80 mL), 1,4-dioxane (20 mL), and a 10% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) were added to compound 47 (302 mg), and the mixture was reacted at about 50 ° C. overnight. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 49 (85 rag, Y = 29%).
化合物 49のろ液を減圧濃縮し、 残渣に水 (50mL)を加えて加温溶解後、 希塩酸を カロえて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 48 (150mg，Y=56%)を得た。  The filtrate of compound 49 was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 48 (150 mg, Y = 56%).
½ -匪 R (DMS0-d6ZTMS) ：  匪-Marauder R (DMS0-d6ZTMS):
δ = 1. 64-2. 11 (4H, m) 3. 35 (1H, t, J=7Hz) 4. 06 (2H， t, J=6Hz) 6.99-8.34(12H,m) 12.69(2H,br) δ = 1. 64-2.11 (4H, m) 3.35 (1H, t, J = 7Hz) 4.06 (2H, t, J = 6Hz) 6.99-8.34 (12H, m) 12.69 (2H, br)
(実施例 17)  (Example 17)
[5- [ [4' - (2-ベンゾォキサゾリル） [1, -ビフヱニル] -4-ィル]ォキシ]ペンチ ル]プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 50) 、 [5- [[4'- (2-ベンゾォキサ ゾリル） [1， 1'-ビフエ二ル] - 4-ィノレ]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸ニナトリウム 塩 （化合物 51) の製造：  [5-[[4 '-(2-Benzoxazolyl) [1, -biphenyl] -4-yl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester (Compound 50), [5-[[4 Preparation of '-(2-benzoxazolyl) [1,1'-biphenyl] -4-inole] oxy] pentyl] propanedioic acid disodium salt (Compound 51):
化合物 37(300mg)を DMF(lOmL)に溶解し、 炭酸カリウム（1.2g)、 (5 -ブロモペン チル）マロン酸ジェチル（440mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチ ル（lOOmL)を加え水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシ ゥムで脱水後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精製し て化合物 50(411mg， Y=76%)を得た。  Compound 37 (300 mg) was dissolved in DMF (10 mL), potassium carbonate (1.2 g) and getyl (5-bromopentyl) malonate (440 mg) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column (form: chloroform) to obtain Compound 50 (411 mg, Y = 76%).
蘭 R(CDC13/TMS) ： Orchids R (CDC1 3 / TMS):
δ =1.14-2.15(14H,m) 3.35 (1H, t, J=7Hz) 3.91-4.39 (6H, m)  δ = 1.14-2.15 (14H, m) 3.35 (1H, t, J = 7Hz) 3.91-4.39 (6H, m)
6.91-8.38(12H,m)  6.91-8.38 (12H, m)
化合物 50(411mg)をメタノール（lOOmL)に溶解し、 10%水酸化ナトリゥム水溶液 (6mL)を加えて約 60°Cで一夜、 還流下で 6時間反応した。 冷却後、 析出した結晶を ろ取、 乾燥して化合物 51 (362mg， Y=90%)を得た。  Compound 50 (411 mg) was dissolved in methanol (100 mL), 10% aqueous sodium hydroxide solution (6 mL) was added, and the mixture was reacted at about 60 ° C overnight under reflux for 6 hours. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 51 (362 mg, Y = 90%).
(実施例 18)  (Example 18)
2 - [6- (フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール （化合物 52) 、 6- (2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレノール （化合物 53) 、 [[6- (2-ベンゾォキ サゾリル)- 2 -ナフタレニノレ]ォキシ]酢酸 メチル エステル （化合物 54) 、 [[6- (2 -べンゾォキサゾリル )-2_ナフタレニル]ォキシ]酢酸 （化合物 55) 、 [[6 - (2-ベ ンゾォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸ナトリゥム塩 （化合物 56) の製 造：  2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole (compound 52), 6- (2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol (compound 53), [[6- (2- Benzoxazolyl) -2-naphthaleninoleoxy] acetic acid methyl ester (Compound 54), [[6- (2-Benzoxazolyl) -2_naphthalenyl] oxy] acetic acid (Compound 55), [[6-(2-Benzoxazolyl) Preparation of)-2-Naphthalenyl] oxy] acetic acid sodium salt (Compound 56):
窒素気流中、 氷水冷却下でトルエン（120mL)に 15%トリメチノレアルミニゥム · ト ルェン溶液（12.5mL)、 2-ァミノフエノール (2.5g)を加え、 還流下で 30分間反応し た後、 6-ベンジルォキシ -2-ナフトェ酸ェチル（4.0g)のトルエン（40mL)溶液を加 えて還流下で 6時間反応した。 反応液に 70%メタノール水溶液（lOOmL)を加えて 1時 間還流後、 結晶をろ取した。 得られた結晶に含まれる目的化合物を酢酸ェチルで 熱時抽出した後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルから再結晶して中間体のアミ ド化合物（3. 32g, Y=69%)を得た。 In a nitrogen stream, a 15% solution of trimethylino aluminum and toluene (12.5 mL) and 2-aminophenol (2.5 g) were added to toluene (120 mL) under ice-water cooling, and the mixture was reacted under reflux for 30 minutes. Thereafter, a solution of 6-benzyloxy-2-ethyl naphthoate (4.0 g) in toluene (40 mL) was added, and the mixture was reacted under reflux for 6 hours. A 70% aqueous methanol solution (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was refluxed for 1 hour, and the crystals were collected by filtration. The target compound contained in the obtained crystals was treated with ethyl acetate. After hot extraction, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give an intermediate amide compound (3.32 g, Y = 69%).
ァミ ド化合物（2. 9g)にトルエン（160mL)、 塩化チォニル (4mL)、 DM F (1滴）を加 えて 3時間還流下で反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラム（ク ロロホルム）で精製して化合物 52 (1. 05g, Y=38%)を得た。  To the amide compound (2.9 g), toluene (160 mL), thionyl chloride (4 mL) and DMF (1 drop) were added, and the mixture was reacted under reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel gel (chloroform) to obtain Compound 52 (1.05 g, Y = 38%).
½_刚 R (DMS0- d6/TMS) ：  ½_ 刚 R (DMS0-d6 / TMS):
δ =5. 29 (2H, s) 7. 27 - 8. 77 (15H, m)  δ = 5.29 (2H, s) 7.27-8.77 (15H, m)
化合物 52 (0. 88g)をトルェン（40mL)に懸濁し、 ェタノール（80mL)、 5%パラジゥ ム炭素（lg)を加えて水素雰囲気下室温で反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧 濃縮、 乾燥して 化合物53 (4801¾，¥=73°/。）を得た。  Compound 52 (0.88 g) was suspended in toluene (40 mL), ethanol (80 mL) and 5% palladium carbon (lg) were added, and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain Compound 53 (4801¾, ¥ = 73 ° /.).
½ - NMR (DMS0- d6/TMS) ：  ½-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =7. 12-8. 27 (9H, m) 8. 71 (1H, s)  δ = 7.12-8.27 (9H, m) 8.71 (1H, s)
化合物 53 (330mg)を DMF (20mL)に溶解し、 炭酸力リゥム（0. 5g)、 ブロモ酢酸メ チル（0. 25g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液にトルエン（150mL)を加え、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 トルエン層を硫酸マ グネシゥムで脱水し、 減圧濃縮、 乾燥して化合物 54 (420mg, Y=100%)を得た。  Compound 53 (330 mg) was dissolved in DMF (20 mL), and thereto were added carbonate carbonate (0.5 g) and methyl bromoacetate (0.25 g), and the mixture was reacted at room temperature overnight. Toluene (150 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed sequentially with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline. The toluene layer was dehydrated with magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain Compound 54 (420 mg, Y = 100%).
讀 R (DMS0- d6/TMS) ：  Reader R (DMS0-d6 / TMS):
δ =3. 76 (3H， s) 5. 00 (2H, s) 7. 29-8. 77 (10H, m)  δ = 3.76 (3H, s) 5.00 (2H, s) 7.29-8.77 (10H, m)
化合物 54 (215mg)にメタノール（150mL)を加えて溶解し、 3. 3%水酸化ナトリウム 水溶液 (3mL)を加えて約 50°Cで 1. 5時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 (50mし）、 酢酸ェチル (200mL)を加え、 希塩酸を加えて強酸性として分液した。 酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗净後、 硫酸マグネシウムで脱水し、 減圧濃縮、 乾燥 して化合物 55 (190mg, Y=92%)を得た。  Methanol (150 mL) was added to and dissolved in compound 54 (215 mg), and a 3.3% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, followed by a reaction at about 50 ° C for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water (50 m) and ethyl acetate (200 mL) were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain Compound 55 (190 mg, Y = 92%).
^ - NMR (DMS0- d6/TMS) ：  ^-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =4. 88 (2Η, s) 7. 24—8. 77 (10H， m)  δ = 4.88 (2Η, s) 7.24-8.77 (10H, m)
化合物 55 (101mg)にメタノール (50mL)、 1%水酸化ナトリゥム水溶液（1. 3mL)を加 えて加熱溶解し、 減圧濃縮、 乾燥して化合物 56 (109mg, Y=101%)を得た。  Methanol (50 mL) and a 1% aqueous sodium hydroxide solution (1.3 mL) were added to compound 55 (101 mg), dissolved by heating, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain compound 56 (109 mg, Y = 101%).
(実施例 19)  (Example 19)
4 - [ [6- (2 -べンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニノレ]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル （化合物 57) 、 4- [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル ) _2-ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸 （化合物 58) 、 4- [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレニル]ォ キシ]プタン酸ナトリウム塩 （化合物 59) の製造： 4-[[6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] ethyl ester Ester (compound 57), 4-[[6- (2-benzoxazolyl) _2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (compound 58), 4-[[6- (2-benzoxazolyl) Preparation of) -2-Naphthalenyl] oxy] butanoic acid sodium salt (Compound 59):
化合物 53 (3, 5g)を DMF (40mL)に溶解し、 炭酸カリ.ゥム（8. Og)、 4-ブロモ - n -酪 酸ェチル（3. 4g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮 した。 残渣を 20°/。メタノール水溶液で洗浄後、 ェタノールから再結晶して化合物 57 (4. 4g, Y=87%)を得た。  Compound 53 (3.5 g) was dissolved in DMF (40 mL), and potassium carbonate (8. Og) and 4-bromo-n-ethyl butyrate (3.4 g) were added, followed by reaction at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 20 ° / residue. After washing with an aqueous methanol solution, the product was recrystallized from ethanol to obtain Compound 57 (4.4 g, Y = 87%).
½-丽 R (CDC1 3 /TMS) ： ½-丽R (CDC1 3 / TMS):
δ = 1. 27 (3H, t, J=7Hz) 2. 00-2. 68 (4H, m) 4. 00-4. 35 (4H, m)  δ = 1.27 (3H, t, J = 7Hz) 2.00-2.68 (4H, m) 4.00-4.35 (4H, m)
7. 14-8. 69 (10H, m)  7. 14-8. 69 (10H, m)
化合物 57 (4. 35g)をメタノール（150mL)に溶解し、 20%水酸化ナトリゥム水溶液 (10mL)を加えて還流下で 3時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に 40%メタノ ール水溶液 (700mL)を加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結 晶をろ取、 乾燥して化合物 58 (3. 99g, Y=99%)を得た。  Compound 57 (4.35 g) was dissolved in methanol (150 mL), a 20% aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added, and the mixture was reacted under reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 40% aqueous methanol solution (700 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 58 (3.99 g, Y = 99%).
匪寒 S0_d6/TMS) ：  Marshal S0_d6 / TMS):
δ = 1. 83-2. 60 (4Η, m) 4. 17 (2H, t, J=6Hz) 7. 18-8· 73 (10H, m)  δ = 1.83-2.60 (4Η, m) 4.17 (2H, t, J = 6Hz) 7.18-873 (10H, m)
12. 21 (lH, br)  12.21 (lH, br)
化合物 58 (HOrag)に水（lOOmL)、 1%水酸化ナトリウム水溶液（1. 5mL)を加えてカロ 熱溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 59 (121mg，Y=103%)を得た。  Water (100 mL) and a 1% aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) were added to compound 58 (HOrag), and the mixture was heat-dissolved in calo and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 59 (121 mg, Y = 103%).
(実施例 20)  (Example 20)
N- [4 - [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル) _2 -ナフタレニル]ォキシ] - 1 -ォキソブチル] グリシン ェチル エステル （化合物 60) 、 N- [4- [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ ]-1-ォキソブチノレ]グリシン力リゥム塩 (化合物 61) の製 造：  N- [4-[[6- (2-benzoxazolyl) _2-naphthalenyl] oxy] -1-oxobutyl] glycineethyl ester (Compound 60), N- [4-[[6- (2-benzo Preparation of oxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] -1-oxobutynole] glycine potassium salt (Compound 61):
トルエン （30mL) 中、 化合物 58 (0. 80g) を塩化チォニル （0. 4g) と還流下で 2 時間反応した。 冷却後、 グリシンェチルエステル塩酸塩 (0. 42g) 、 トリェチル ァミン （0. 9g) の 1， 3-ジメチル- 2-イミダゾリジノン （40mL) 溶液を加え、 水冷 下 16時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （500mL) を加え晶折した。 析出した結晶をろ取、 水洗し粗製結晶を得た。 粗製結晶をアセトン （250mL) か ら再結晶して化合物 60 (709mg, Y=71%) を得た。 Compound 58 (0.80 g) was reacted with thionyl chloride (0.4 g) in toluene (30 mL) under reflux for 2 hours. After cooling, a solution of glycineethyl ester hydrochloride (0.42 g) and triethylamine (0.9 g) in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (40 mL) was added, and the mixture was reacted under water cooling for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water (500 mL) was added to the residue for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. Dilute the crude crystals with acetone (250 mL) The residue was recrystallized to give Compound 60 (709 mg, Y = 71%).
1 H-NMR (DMS0-d6/T S) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TS):
δ = 1. 19 (3H， t, J=7Hz) 1. 95-2. 66 (4H, ra) 3. 80-4. 38 (6H, m)  δ = 1.19 (3H, t, J = 7Hz) 1.95-2.66 (4H, ra) 3.80-4.38 (6H, m)
7. 23— 8. 47 (10H，m) 8. 76 (1H, s)  7.23—8.47 (10H, m) 8.76 (1H, s)
メタノール （40mL) 中、 化合物 60 ( 500mg ) に 5%水酸化カリ ウム水溶液 (lOmL) を加え、 室温で一夜反応した。 析出結晶をろ取し、 80%メタノール水溶 液で洗浄後、 乾燥して化合物 61 (365mg, Y=71%) を得た。  To a compound 60 (500 mg) in methanol (40 mL) was added a 5% aqueous potassium hydroxide solution (10 mL), and the mixture was reacted at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with an 80% aqueous methanol solution, and dried to obtain Compound 61 (365 mg, Y = 71%).
(実施例 21)  (Example 21)
2- [ [4 - [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル） - 2 -ナフタレニル]ォキシ ] - 1 -ォキソブチ ル]ァミノ]ペンタン二酸 ジェチル エステル （化合物 62) 、 2- [ [4- [ [6- (2-ベ ンゾォキサゾリノレ) -2 -ナフタレニル]ォキシ] - 1 -ォキソプチル]アミノ]ペンタン 二酸 (化合物 63) 、 2- [ [4- [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレニル]ォキ シ]-卜ォキソプチル]ァミノ]ペンタン二酸ニナトリウム塩 （化合物 64) の製造： 化合物 58 (650mg)にトルェン (20mL)、 塩化チォニル (0. 17mL)、 DMF (1滴)をカロえ て還流下で 2. 5時間反応した後、 L-グルタミン酸ジェチル塩酸塩（600mg)の 1， 3-ジ メチル- 2-ィミダゾリジノン（20mL)溶液、 トリェチルァミン（0. 85mL)を加えて室 温で一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液に 2%塩酸水溶液 (80mL)を加え、 析 出した結晶をろ取した。 得られた結晶をエタノールから再結晶して化合物 62 (534mg， Y=54%)を得た。  2-[[4-[[6- (2-Benzoxazolyl) -2- 2-naphthalenyl] oxy] -1-oxo-butyl] amino] pentanedioic acid getyl ester (Compound 62), 2-[[4- [[6- (2-Benzoxazolinole) -2--2-naphthalenyl] oxy] -1-oxobutyl] amino] pentanedioic acid (Compound 63), 2-[[4-[[6- (2-benzo Preparation of (oxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] -toxobutyl [amino] pentanedioic acid disodium salt (Compound 64): Toluene (20 mL) and Thionyl chloride (0.17 mL) in Compound 58 (650 mg) ), DMF (1 drop) was calored and reacted under reflux for 2.5 hours. Then, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (20 mL) solution of L-glutamic acid getyl hydrochloride (600 mg), triethylamine (0 mL) (85 mL) and reacted overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 2% aqueous hydrochloric acid solution (80 mL) was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from ethanol to obtain Compound 62 (534 mg, Y = 54%).
½ -匪 R (CDC1 3 /TMS) ： ½-Marauder R (CDC1 3 / TMS):
δ = 1. 15-1. 39 (6H, m) 1. 88-2. 66 (8H, ra) 3. 93-4. 81 (7H, m)  δ = 1.15-1.39 (6H, m) 1.88-2.66 (8H, ra) 3.93-4.81 (7H, m)
7. 16— 8. 70 (10H, m)  7. 16— 8. 70 (10H, m)
化合物 62 (500mg)をメタノール（200mL)に溶解し、 2%水酸化ナトリウム水溶液 (15mL)を加えて約 45°Cで一夜反応した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 64 (99mg, Y=20%)を得た。  Compound 62 (500 mg) was dissolved in methanol (200 mL), a 2% aqueous sodium hydroxide solution (15 mL) was added, and the mixture was reacted at about 45 ° C overnight. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 64 (99 mg, Y = 20%).
化合物 64のろ液を減圧濃縮し、 残渣に水（30mL)を加えて溶解後、 希塩酸を加え て酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 63 (125mg, Y=28%)を得た。  The filtrate of compound 64 was concentrated under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue to dissolve it, and then diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 63 (125 mg, Y = 28%).
- NMR (DMS0- d6/TMS) ：  -NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 66- 2. 64 (8H，m) 4. 00-4. 50 (3H, m) 7. 23-8. 75 (10H, m) 12. 3 (2H, br) δ = 1.66- 2.64 (8H, m) 4.00-4.50 (3H, m) 7.23-8.75 (10H, m) 12.3 (2H, br)
(実施例 22)  (Example 22)
6-[ [6- (2_ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 65) 、 6- [ [6 - (2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキ シ]へキサン酸 （化合物 66) 、 6_[ [6- (2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル] ォキシ]へキサン酸カリウム塩 （化合物 67) の製造：  6-[[6- (2_Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexyl hexate (Compound 65), 6-[[6- (2-Benzoxazolyl) -2- Production of potassium naphthalenyl] oxy] hexanoate (compound 66) and 6 _ [[6- (2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoate (compound 67):
DM F (15mL) 中、 化合物 53 (1. 00g) に炭酸カリウム （0. 92g) ， 6 -プロモへ キサン酸ェチル （0. 91g) を加え、 室温で 18時間， 80〜90°Cで 1. 5時間反応した。 反応液を水 （150mL) に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗して化合物 65 (1. 39g, Y=100%) を得た。  To Compound 53 (1.00 g) in DMF (15 mL) was added potassium carbonate (0.92 g) and ethyl 6-bromohexylate (0.91 g), and the mixture was added at room temperature for 18 hours and at 80-90 ° C for 1 hour. Reacted for 5 hours. The reaction solution was added to water (150 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to give Compound 65 (1.39 g, Y = 100%).
メタノール （40mL) 中、 化合物 65 ( 0. 98g) に 10%水酸化カリウム水溶液 (10mL) を加え、 室温で一夜、 還流下で 1時間反応した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に水 （200mL) ， 35%塩酸を加え酸析した。 結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して化 合物 66 (0. 90g, Y=99%) を得た。  A 10% aqueous solution of potassium hydroxide (10 mL) was added to compound 65 (0.98 g) in methanol (40 mL), and the mixture was reacted at room temperature overnight and under reflux for 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (200 mL) and 35% hydrochloric acid were added to the residue for acid precipitation. The crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain Compound 66 (0.90 g, Y = 99%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 28-2. 51 (8Η, m) 4. 13 (2H, t, J=4Hz) 7. 17-8. 26 (9H, m)  δ = 1.28-2.51 (8Η, m) 4.13 (2H, t, J = 4Hz) 7.17-8.26 (9H, m)
8. 72 (1H, s)  8.72 (1H, s)
化合物 66 (200mg) に 0. 03%水酸化カリウム水溶液 （150mL) を加え加温溶解し た後、 活性炭を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 67 (216rag, Y=98%) を得た。  A 0.03% aqueous potassium hydroxide solution (150 mL) was added to compound 66 (200 mg), and the mixture was heated and dissolved. Then, activated carbon was added and the mixture was filtered while hot. The filtrate was lyophilized to give compound 67 (216rag, Y = 98%).
(実施例 23)  (Example 23)
6-[ [6 -（2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 （2， 2 -ジ メチル -1 -ォキソプロボキシ）メチル エステル （化合物 68) の製造：  Production of 6-[[6- (2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy) methyl ester (Compound 68):
DM F (lOmL) 中、 化合物 66 (150mg) に炭酸カリウム （320mg) ， ビバリン酸 クロロメチル （180mg) を加え、 80〜90°Cで 20時間反応した。 反応液を水 (150mL) 中に加え、 反応生成物を酢酸ェチル （lOOmL) で抽出した。 有機層を水 洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮して粗製結晶を得た。 粗製結晶を 80%エタノール水溶液 （lOmL) から再結晶して化合物 68 (147mg, Y=75%) を得た。  Potassium carbonate (320 mg) and chloromethyl vivalate (180 mg) were added to compound 66 (150 mg) in DMF (10 mL), and the mixture was reacted at 80 to 90 ° C for 20 hours. The reaction solution was added into water (150 mL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude crystal. The crude crystals were recrystallized from an 80% aqueous ethanol solution (10 mL) to give Compound 68 (147 mg, Y = 75%).
丄 H-NMR (CDC1 3 TMS) ： δ =1.22(9H, s) 1.61-2.00(6H,m) 2.43 (2H, t, J=6Hz) 丄H-NMR (CDC1 3 TMS) : δ = 1.22 (9H, s) 1.61-2.00 (6H, m) 2.43 (2H, t, J = 6Hz)
4.11 (2H, t, J-6Hz) 5.77 (2H， s) 7.14-7.96 (8H， m)  4.11 (2H, t, J-6Hz) 5.77 (2H, s) 7.14-7.96 (8H, m)
8.22-8.36 (1H， dd, J-lHz, 9Hz) 8.70 (1H, s)  8.22-8.36 (1H, dd, J-lHz, 9Hz) 8.70 (1H, s)
(実施例 24)  (Example 24)
2- [[6_[[6_(2-ベンゾォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ] -卜ォキソへキシ ル]ァミノ]ペンタン二酸 ジェチル エステル （化合物 69) 、 2- [[6- [[6- (2-ベ ンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ] -卜ォキソへキシル]ァミノ]ペンタ ンニ酸 （化合物 70) 、 2- [[6- [[6- (2-ベンゾォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキ シ] -卜ォキソへキシル]ァミノ]ペンタン二酸ニナトリウム塩 （化合物 71) の製 造：  2-[[6 _ [[6_ (2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] -oxohexyl] amino] pentanedioic acid getyl ester (compound 69), 2-[[6- [ [6- (2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] -oxohexyl] amino] pentanoic acid (compound 70), 2-[[6-[[6- (2-benzoxazolyl) Preparation of)-2-naphthalenyl] oxy] -toxohexyl] amino] pentanedioic acid disodium salt (Compound 71):
化合物 66(700mg)にトルエン（20mし）、 塩化チォニル（0.16mL)、 DMF(1滴）を加え、 還流下で 3時間反応した後、 L-グルタミン酸ジェチル塩酸塩 (0.55g)の 1, 3-ジメチ ル- 2-ィミダゾリジノン（20mL)溶液、 トリェチルァミン（0.8mL)を加えて室温で一 夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液に 2%塩酸水溶液 (80mL)を加え、 析出した 結晶をろ取した。 得られた結晶をエタ ノールから再結晶して化合物 69 (425mg, Y=44%)を得た。  Toluene (20 ml), thionyl chloride (0.16 mL) and DMF (1 drop) were added to compound 66 (700 mg), and the mixture was reacted under reflux for 3 hours. A solution of -dimethyl-2-imidazolidinone (20 mL) and triethylamine (0.8 mL) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 2% aqueous hydrochloric acid solution (80 mL) was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from ethanol to give Compound 69 (425 mg, Y = 44%).
1H-NMR(CDC13//TMS) ： · 1 H-NMR (CDC1 3 / / TMS): ·
δ =1.11-2.57(18H,m) 3.96-4.83 (7H, m) 7.14-8.77(10H,m)  δ = 1.11-2.57 (18H, m) 3.96-4.83 (7H, m) 7.14-8.77 (10H, m)
化合物 69 (400rag)にメタノール（lOOmL)を加えて溶解し、 1%水酸化ナトリウム水 溶液（20mL)を加えて約 45°Cで一夜反応した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣を水 (60mL)に溶解し、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合 物 70(114mg， Y=32%)を得た。  Methanol (100 mL) was added to and dissolved in compound 69 (400 rag), and a 1% aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added, followed by reaction at about 45 ° C overnight. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (60 mL), and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 70 (114 mg, Y = 32%).
匪 R(DMS0- d6ZTMS) ：  Marauder R (DMS0- d6ZTMS):
δ = 1.30-2.41 (12H,m) 4.05— 4.28 (3H， m) 7.18— 8.75(10H， m)  δ = 1.30-2.41 (12H, m) 4.05— 4.28 (3H, m) 7.18— 8.75 (10H, m)
12.3(2H,br)  12.3 (2H, br)
化合物 70 (90.5mg)に水（40mL)、 0.5%水酸化ナトリゥム水溶液 (2.9mL)を加えて 溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 71(100.6mg，Y=102%)を得た。  Water (40 mL) and a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (2.9 mL) were added to Compound 70 (90.5 mg), and the mixture was dissolved and filtered. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 71 (100.6 mg, Y = 102%).
(実施例 25)  (Example 25)
[[6-(2-ベンゾォキサゾリル) -2-ナフタレニル]ォキシ]プロパン二酸 ジェチ ノレ [[6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propanedioic acid Nore
エステル （化合物 72) 、 [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル） 2-ナフタレニル]ォキ シ]プロパン二酸 (化合物 73) 、 [ [6- (2-ベンゾォキサゾリノレ） -2 -ナフタレニル] ォキシ]プロパン二酸ニナトリウム塩 （化合物 74) の製造：  Ester (Compound 72), [[6- (2-Benzoxazolyl) 2-naphthalenyl] oxy] propanedioic acid (Compound 73), [[6- (2-Benzoxazolinol) -2 Preparation of [-naphthalenyl] oxy] propanedioic acid disodium salt (Compound 74):
化合物 53 (600mg)を DMF (18mL)に溶解し、 炭酸カリウム（0. 9g)、 プロモマロン酸 ジェチル (650mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過後、 ろ液を減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲル力ラム（酢酸ェチル Zn-へキサン）で精製して化合物 72 (156mg， Y=19%)を得た。  Compound 53 (600 mg) was dissolved in DMF (18 mL), potassium carbonate (0.9 g) and getyl bromomalonate (650 mg) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (ethyl acetate Zn-hexane) to obtain Compound 72 (156 mg, Y = 19%).
^-NMR CCDCl /TMS)  ^ -NMR CCDCl / TMS)
δ = 1. 32 (6H， t， J=7Hz) 4. 18—4. 54 (4H, m) 5. 39 (1H, s)  δ = 1.32 (6H, t, J = 7Hz) 4.18—4.54 (4H, m) 5.39 (1H, s)
7. 15-8. 69 (10H, m)  7.15-8. 69 (10H, m)
化合物 72 (lOOmg)にメタノール (50mL)、 5%水酸化ナトリゥム水溶液 (2mL)を加え て約 50°Cで 3時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水（50mL)に溶解後、 希 塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 73 (97mg, Y=90%)を 得た。 Methanol (50 mL) and a 5% aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) were added to compound 72 (100 mg), and the mixture was reacted at about 50 ° C. for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in water (50 mL), and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 73 (97 mg, Y = 90%).
-觀 R (DMS0- d6/TMS) ：  -View R (DMS0-d6 / TMS):
δ =5. 65 (1Η, s) 7. 33-8. 78 (10H, m)  δ = 5.65 (1Η, s) 7.33-8.78 (10H, m)
化合物 73 (60mg)を水 (40raL)に懸濁し、 1. 6%水酸化ナトリウム水溶液 (0. 8mL)を 加えて溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 74 (65mg, Y=97%)を得た。  Compound 73 (60 mg) was suspended in water (40 raL), added with a 1.6% aqueous sodium hydroxide solution (0.8 mL), dissolved, and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 74 (65 mg, Y = 97%).
(実施例 26)  (Example 26)
[3 - [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニノレ]ォキシ]プロピル]プロパン 二酸 ジェチル エステル （化合物 75) 、 [3- [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナ フタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸 （化合物 76) 、 [3- [ [6- (2-ベンゾォ キサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸ニナトリゥム塩 (化合物77) の製造： [3-[[6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] propyl] propane diacid getyl ester (Compound 75), [3-[[6- (2-Benzoxazolyl) ) -2-Naphthalenyl] oxy] propyl] propanedioic acid (compound 76), [3-[[6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanedioic acid sodium salt (compound 77 ) Manufacturing of:
化合物 53 (372mg)を DMF (15mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. 0g)、 (3 -クロ口プロ ピル）マ口ン酸ジェチル（350mg)を加えて約 60°Cで一夜反応した。 反応液に酢酸ェ チル（300mL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグ ネシゥムで脱水後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精 製して化合物 75 (299mg, Y=52%)を得た。 Compound 53 (372 mg) was dissolved in DMF (15 mL), and potassium carbonate (1.0 g) and getyl (3-cloguchipropyl) mamate (350 mg) were added, followed by reaction at about 60 ° C overnight. Ethyl acetate (300 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed sequentially with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified with a silica gel column To give compound 75 (299 mg, Y = 52%).
化合物 75 (299rag)にメタノール (50mL)、 30%水酸化ナトリウム水溶液 (lmL)を加 えて室温で一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 (50mL)を加えて溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 76 (174mg, Y=66%)を得た。  Methanol (50 mL) and 30% aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) were added to compound 75 (299 rag), and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water (50 mL) was added to the residue to dissolve it. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 76 (174 mg, Y = 66%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： 1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 66-2. 09 (4Η, m) 3. 38 (1H， t， J=6Hz) 4. 10-4. 30 (2H， m)  δ = 1.66-2.09 (4Η, m) 3.38 (1H, t, J = 6Hz) 4.10-4.30 (2H, m)
7. 23 - 8. 75 (雇， m) 12. 82 (2H, br)  7.23-8.75 (employment, m) 12.82 (2H, br)
化合物 76 (133mg)に水（40mL)、 0. 5%水酸化ナトリウム水溶液 (5. 2raL)を加えて溶 解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 77 (125mg，Y=85%)を得た。  Compound 76 (133 mg) was dissolved by adding water (40 mL) and a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (5.2 raL), and the mixture was filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 77 (125 mg, Y = 85%).
(実施例 27)  (Example 27)
2 - [6- [2- (1-ピロリジニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール塩 酸塩 （化合物 78) の製造：  Preparation of 2- [6- [2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride (Compound 78):
D M F (lOmL) 中、 化合物 53 (300mg) に炭酸カリウム （690mg) , 1_ (2-クロ ロェチル）ピロリジン塩酸塩 （266mg) を加え、 70〜80°Cで 17時間反応した。 反応 液を水 （lOOmL) 中に加え、 反応生成物を酢酸ェチル（lOOmL)で抽出した。 有機層 を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム (クロ口ホルム メタノール） で精製後、 35%塩酸で塩酸塩として化合物 78 (195mg, Y=49%) を得た。  Potassium carbonate (690 mg) and 1_ (2-chloroethyl) pyrrolidine hydrochloride (266 mg) were added to compound 53 (300 mg) in DMF (10 mL), and the mixture was reacted at 70 to 80 ° C. for 17 hours. The reaction solution was added to water (100 mL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (form-form methanol), and the compound 78 (195 mg, Y = 49%) was obtained as a hydrochloride salt with 35% hydrochloric acid.
X H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  X H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 87-2. 09 (4Η, m) 3. 08—3. 73 (6H， m) 4. 58 (2H， t, J=5Hz)  δ = 1.87-2.09 (4Η, m) 3.08—3.73 (6H, m) 4.58 (2H, t, J = 5Hz)
7. 32-8. 34 (9H, m) 8. 78 (1H, s) 10. 55— 12. 07 (1H， br)  7. 32-8. 34 (9H, m) 8.78 (1H, s) 10.55— 12.07 (1H, br)
(実施例 28)  (Example 28)
2 - [6- [2 (1-ピペリジニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾーノレ塩 酸塩 （化合物 79) の製造：  Preparation of 2- [6- [2 (1-piperidinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] benzoxazonole hydrochloride (Compound 79):
DM F (8mL) 中、 化合物 53 (300mg) に炭酸カリウム （69½g) ， 1- (2-クロ口 ェチル）ピぺリジン塩酸塩 (284mg) を加え、 70 80°Cで 3時間反応した。 反応液 を水 （lOOmL) 中に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗した。 得られた結晶をァ セトン （20mL) に溶解後、 35%塩酸を加え、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合 物 79 (331mg, Y=81%) を得た。 Potassium carbonate (69 mg) and 1- (2-chloroethyl) piperidine hydrochloride (284 mg) were added to compound 53 (300 mg) in DMF (8 mL), and the mixture was reacted at 70-80 ° C for 3 hours. The reaction solution was added to water (100 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The obtained crystals were dissolved in acetone (20 mL), 35% hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, dried and combined. Compound 79 (331 mg, Y = 81%) was obtained.
½-應 R (DMS0 - d6ZTMS) ：  ½-R (DMS0-d6ZTMS):
δ =1. 38-2. 14 (6Η, m) 2. 77-3. 61 (6H, m) 4. 64 (2H, t, J=5Hz)  δ = 1.38-2.14 (6Η, m) 2.77-3.61 (6H, m) 4.64 (2H, t, J = 5Hz)
7. 30 - 8. 36 (9H，m) 8. 78 (1H, s) 10. 20—11. 69 (1H， br)  7.30-8.36 (9H, m) 8.78 (1H, s) 10.20—11.69 (1H, br)
(実施例 29)  (Example 29)
2- [6- [ (4-ピリジニル）メ トキシ]- 2 -ナフタレニル]ベンゾォキサゾール塩酸塩 (化合物 80) 、 2- [6- [ (4-ピリジニル）メ トキシ] - 2-ナフタレニル]ベンゾォキサ ゾール （化合物 81) の製造：  2- [6-[(4-pyridinyl) methoxy] -2-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride (Compound 80), 2- [6-[(4-pyridinyl) methoxy] -2-naphthalenyl] benzoxa Preparation of sol (Compound 81):
DM F (lOmL) 中、 化合物 53 (300mg) に炭酸カリウム （696mg) ， 4-クロロメ チルピリジン塩酸塩 （247mg) を加え、 70〜80°Cで 2時間， 120°Cで 3時間反応した。 反応液を水 （lOOmL) 中に加え、 反応生成物を醉酸ェチル（200mL)で抽出した。 有 機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラム （クロ口ホルム/メタノール） で精製した後、 35%塩酸で塩酸塩として化合 物 80 (112mg, Y=29%) を得た。  Potassium carbonate (696 mg) and 4-chloromethylpyridine hydrochloride (247 mg) were added to compound 53 (300 mg) in DMF (10 mL), and the mixture was reacted at 70 to 80 ° C for 2 hours and at 120 ° C for 3 hours. The reaction solution was added to water (100 mL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After the residue was purified by silica gel column (form: methanol / methanol), Compound 80 (112 mg, Y = 29%) was obtained as a hydrochloride with 35% hydrochloric acid.
水 （3mL) 中、 化合物 80 (50mg) に 25%アンモニア水溶液を加え撹拌懸濁後、 結 晶をろ取、 乾燥して化合物 81 (35mg, Y=77%) を得た。  A 25% aqueous ammonia solution was added to compound 80 (50 mg) in water (3 mL) and stirred and suspended. The crystals were collected by filtration and dried to obtain compound 81 (35 mg, Y = 77%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =5. 23 (2H, s) 7. 10-8. 71 (14H, m)  δ = 5.23 (2H, s) 7.10-8.71 (14H, m)
(実施例 30)  (Example 30)
2- [6- [ (5-クロ口ペンチル）ォキシ ]_2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール (化 合物 82) の製造：  Preparation of 2- [6-[(5-cyclopentyl) oxy] _2-naphthalenyl] benzoxazole (Compound 82):
化合物 53 (0. 9g)を DMF(20mL)に溶解し、 炭酸カリウム（3. 5g)、 1 -ブロモ -5-グロ 口ペンタン（0. 80g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に水（8(kL)を加えて晶 析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をエタノール洗浄後乾燥して化合物 82 (1. 15g, Y=105%)を得た。  Compound 53 (0.9 g) was dissolved in DMF (20 mL), and potassium carbonate (3.5 g) and 1-bromo-5-glow-pentane (0.80 g) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Water (8 (kL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration.The obtained crystals were washed with ethanol and dried to obtain Compound 82 (1.15 g, Y = 105%).
NMR (CDC1 3 ZTMS) ： NMR (CDC1 3 ZTMS):
δ = 1. 3-2. 1 (6Η, m) 3. 59 (2H, t, J=6Hz) 4. 11 (2H, t， J=6Hz)  δ = 1.3-2. 1 (6Η, m) 3.59 (2H, t, J = 6Hz) 4.11 (2H, t, J = 6Hz)
7. 13_8. 69 (10H, m)  7.13_8.69 (10H, m)
(実施例 31) 2- [6- [ [5-ひ-ピロリジニル）ペンチル]ォキシ ] -2-ナフタレニル]ベンゾォキサ ゾール塩酸塩 （化合物 83) の製造： (Example 31) Preparation of 2- [6-[[5-Hypyrrolidinyl) pentyl] oxy] -2-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride (Compound 83):
化合物 82 (370mg)にキシレン（60mL)、 ピロリジン（3mL)を加えて還流下で 3日間 反応した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に 0. 5%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (50mL)を加 え、 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶をアセトン（80mL)に溶解後、 35%塩 酸 (0. 3mL)を加え、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 83 (338mg, Y=77%)を得た。  Xylene (60 mL) and pyrrolidine (3 mL) were added to compound 82 (370 mg), and the mixture was reacted under reflux for 3 days. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (50 mL) was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were dissolved in acetone (80 mL), 35% hydrochloric acid (0.3 mL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 83 (338 mg, Y = 77%).
½-蘭 R (Methanol-d4/TMS) ：  ½-Ran (Methanol-d4 / TMS):
δ = 1. 50-2. 30 (10H, m) 3. 02-3. 54 (6H, m) 4. 17 (2H, t, J=4Hz)  δ = 1.50-2.30 (10H, m) 3.02-3.54 (6H, m) 4.17 (2H, t, J = 4Hz)
7. 16-8. 64 (雇, m)  7. 16-8. 64 (employment, m)
(実施例 32)  (Example 32)
2_ [6- [ [5- (4-メチル-卜ピぺラジニル）ペンチル]ォキシ] - 2-ナフタレニノレ]ベン ゾォキサゾールニ塩酸塩 （化合物 84) の製造：  Preparation of 2_ [6-[[5- (4-Methyl-topidazinyl) pentyl] oxy] -2-naphthaleninole] benzoxazol dihydrochloride (Compound 84):
化合物 82 (300mg)にキシレン（50raL)、 N -メチノレビペラジン（1. 5mL)を加えて還流 下で二夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に 0. 5%水酸化ナトリウム水溶液 (50mL)を加え、 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶をアセトン（50mL)に溶解 後、 35%塩酸（0. 3mL)を加え、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 84 (370mg, Y二 90%)を得た。  Xylene (50 raL) and N-methinoleviperazine (1.5 mL) were added to compound 82 (300 mg), and the mixture was reacted under reflux for two nights. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (50 mL) was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. After dissolving the obtained crystals in acetone (50 mL), 35% hydrochloric acid (0.3 mL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 84 (370 mg, Y 90%).
1 H- NMR (Methano:L- d4, D 2 Ο/TMS) ： 1 H-NMR (Methano: L-d4, D 2 Ο / TMS):
δ = 1. 60-2. 10 (6H, m) 2. 92-3. 66 (13H, ra) 4. 19 (2H, t, J=5Hz)  δ = 1.60-2.10 (6H, m) 2.92-3.66 (13H, ra) 4.19 (2H, t, J = 5Hz)
7. 16-8. 67 (10H, m)  7. 16-8. 67 (10H, m)
(実施例 33)  (Example 33)
6 -メチル -2_ [6 -（フエニルメ トキシ） -2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール （ィ匕 合物 85) 、 6- (6-メチル -2 -べンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレノール （化合物 86) 、 [ [6- (6-メチル -2-ベンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸 メチル エステル （化合物 87) 、 [ [6- (6-メチル -2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニ ル]ォキシ]酢酸 （化合物 88) 、 [ [6- (6 -メチル -2-ベンゾォキサゾリル) - 2 -ナフタ レニル]ォキシ]酢酸カリウム塩 （化合物 89) の製造：  6-methyl-2_ [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole (disulfide compound 85), 6- (6-methyl-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthalenol (compound 86), [[6- (6-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid methyl ester (Compound 87), [[6- (6-Methyl-2-benzoxazolyl)- Preparation of potassium 2- [naphthalenyl] oxy] acetic acid (compound 88) and [[6- (6-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid (compound 89):
トルエン （50mL) 中、 6-ベンジルォキシ- 2-ナフトェ酸 （5. 0g) に塩化チォニ ル （2. 4g) を加え、 2時間還流下で反応した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に n-へ キサン （200mL) を加え撹拌した。 結晶をろ取、 乾燥して 6-ベンジルォキシ- 2 -ナ フトェ酸クロライド （4. 9g, Y=92%) を得た。 Thionyl chloride (2.4 g) was added to 6-benzyloxy-2-naphthoic acid (5.0 g) in toluene (50 mL) and reacted under reflux for 2 hours. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, add n- Xanth (200 mL) was added and stirred. The crystals were collected by filtration and dried to give 6-benzyloxy-2-naphthoic acid chloride (4.9 g, Y = 92%).
6-ベンジルォキシ- 2 -ナフトェ酸ク口ライド （2. Og) を 6-ァミノ- m -クレゾール ( l. Og) 、 ト リェチルァミン （0. 8g) の 1， 3 -ジメチル -2-イ ミダゾリジノン (40mL) 溶液に加え、 室温で一夜反応した。 反応液を飽和炭酸水素カリウム水溶 液 （400mL) 中に加え晶析し、 結晶をろ取、 水洗し粗製結晶を得た。 粗製結晶を メタノールと共に還流下で撹拌懸濁後、 結晶をろ取して中間体のアミ ド化合物 (0. 46g) を得た。  6-benzyloxy-2-naphthoic acid mouthride (2.Og) to 6-amino-m-cresol (l.Og), triethylamine (0.8 g) to 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (40 mL) ) Added to the solution and reacted at room temperature overnight. The reaction solution was added to a saturated aqueous solution of potassium hydrogen carbonate (400 mL) for crystallization, and the crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. The crude crystal was stirred and suspended under reflux with methanol, and the crystal was collected by filtration to obtain an intermediate amide compound (0.46 g).
1， 3-ジメチル- 2-イミダゾリジノン （150mL) 、 トルエン （450mL) の混液中、 アミ ド化合物 （10. Og) に p-トルエンスルホン酸一水和物 （9. 93g) を加え、 還流 下で生成する水を除去しながら 27時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液を 1 %水酸ィ匕カリウム水溶液 （1500mL) 中に加え晶析した。 析出結晶をろ取、 水洗し、 得られた 結晶にメタノール' (600mL) ， 水酸化カリウム （6g) を加え、 5時間 還流下で撹拌懸濁した後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 85 (6. 91g, Y=72%) を得 た。  In a mixture of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (150 mL) and toluene (450 mL), add p-toluenesulfonic acid monohydrate (9.93 g) to the amide compound (10. Og) and reflux. The reaction was conducted for 27 hours while removing water generated below. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was added to a 1% aqueous potassium hydroxide solution (1500 mL) for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and methanol (600 mL) and potassium hydroxide (6 g) were added to the obtained crystals, and the mixture was stirred and suspended under reflux for 5 hours. The crystals were collected by filtration and dried to give Compound 85. (6.91 g, Y = 72%).
½-匪 R (DMS0-d6/TMS) ：  匪 -Maraud R (DMS0-d6 / TMS):
δ =2. 49 (3H, s) 5. 28 (2H, s) 7. 17-8. 28 (13H, ra) 8. 72 (1H, s)  δ = 2.49 (3H, s) 5.28 (2H, s) 7.17-8.28 (13H, ra) 8.72 (1H, s)
1， 3 -ジメチル- 2 -ィミダゾリジノン （900mL) に化合物 85 (18. Og) を加え溶解 後、 5%パラジウム炭素 （2. 0g) を加え水素雰囲気下で 23時間反応した。 反応液を ろ過し、 ろ液を水 （10L) 中に加え晶析した。 析出結晶をろ取、 水洗後、 乾燥し て化合物 86 (13. 2g, Y=97%) を得た。  Compound 85 (18. Og) was added and dissolved in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (900 mL), and 5% palladium on carbon (2.0 g) was added, followed by reaction under a hydrogen atmosphere for 23 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was added to water (10 L) for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to give Compound 86 (13.2 g, Y = 97%).
^-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  ^ -NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2. 49 (3Η, s) 7. 16-8. 23 (8H, m) 8. 67 (1H, s) 10. 14 (1H, s)  δ = 2.49 (3Η, s) 7.16-8.23 (8H, m) 8.67 (1H, s) 10.14 (1H, s)
DM F (12mL) 中、 化合物 86 (0. 6g) に炭酸カリウム （0. 6g) , ブロモ酢酸メ チル （0. 4g) を加え、 室温で 8時間反応した。 反応液を水 （120mL) 中に加え晶析 し、 析出結晶をろ取、 水洗し化合物 87 (Wet2. 55g) を得た。  Potassium carbonate (0.6 g) and methyl bromoacetate (0.4 g) were added to compound 86 (0.6 g) in DMF (12 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 8 hours. The reaction solution was added to water (120 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to give Compound 87 (Wet 2.55 g).
メタノール （20mL) 中、 化合物 87 (Wet2. 55g) に 4。/。水酸化ナトリウム水溶液 (5mL) を加え、 室温で 3. 5時間、 50°Cで 1時間反応した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に水 （lOOmL) を加え、 35%塩酸で酸祈した。 析出結晶をろ取、 水洗して粗製 結晶を得た。 粗製結晶をメタノール （20mL) と共に還流下で 1時間撹拌した後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 88 (0. 51g, Y=70%) を得た。 Compound 87 (Wet 2.55 g) in methanol (20 mL) 4. /. An aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 3.5 hours and at 50 ° C for 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (100 mL) was added to the residue, and the mixture was acidified with 35% hydrochloric acid. Precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and crude Crystals were obtained. The crude crystals were stirred with methanol (20 mL) under reflux for 1 hour, and the crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 88 (0.51 g, Y = 70%).
^-NMR (DMSO- d6ZTMS) ：  ^ -NMR (DMSO-d6ZTMS):
6 =2. 49 (3Η, s) 4. 87 (2H, s) 7. 17- 8. 29 (8H， m) 8. 72 (1H, s)  6 = 2.49 (3Η, s) 4.87 (2H, s) 7.17-8.29 (8H, m) 8.72 (1H, s)
化合物 88 ( lOOrag) に 0. 1%水酸化カリウム水溶液 （20mL) ， エタノール (lOmL) を加え加温溶解した。 活性炭 （O. lg) を加え熱時ろ過後、 ろ液を減圧濃 縮し、 化合物 89 (56mg, Y=50%) を得た。  A 0.1% aqueous solution of potassium hydroxide (20 mL) and ethanol (10 mL) were added to Compound 88 (100L) and dissolved by heating. Activated carbon (O.lg) was added, the mixture was filtered while hot, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give Compound 89 (56 mg, Y = 50%).
(実施例 34) '  (Example 34) ''
4- [ [6- (6-メチル- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル （化合物 90) 、 4 - [ [6- (6-メチル -2-ベンゾォキサゾリル） - 2-ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸 （化合物 91) 、 4 - [ [6- (6-メチル -2-ベンゾォキサゾ リル)- 2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸力リウム塩 （化合物 92) の製造：  4-[[6- (6-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butyric acid ethyl ester (Compound 90), 4-[[6- (6-Methyl-2-benzoxo) Xazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (compound 91), 4-[[6- (6-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid potassium salt (compound 92) ) Manufacturing of:
DM F (15raL) 中、 化合物 86 (l. Og) に炭酸カリウム （1. 0g) , 4-プロモ- n- 酪酸ェチル （0. 85g) を加え、 室温で 22時間， 45°。で4. 5時間反応した。 反応液を 水 （150mL) 中に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗し化合物 90 (Wet3. 9g) を得 た。  To Compound 86 (l. Og) in DMF (15raL) was added potassium carbonate (1.0 g) and 4-bromo-n-ethyl butyrate (0.85 g), and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours at 45 °. For 4.5 hours. The reaction solution was added to water (150 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to give Compound 90 (Wet 3.9 g).
メタノール （40mL) 中、 化合物 90 (Wet3. 9g) に 10%水酸化カリウム水溶液 (lOmL) を加え、 室温で 3日間， 60〜70°Cで 4時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （300mL) を加えて加温溶解後、 活性炭 （0. 5g) を加え熱時ろ過した。 ろ液に 35%塩酸を加え酸析し、 結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して化合物 91 (0. 95g, Y=72%) を得た。  A 10% aqueous solution of potassium hydroxide (10 mL) was added to Compound 90 (Wet 3.9 g) in methanol (40 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 3 days and at 60 to 70 ° C for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (300 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating, activated carbon (0.5 g) was added, and the mixture was filtered while hot. 35% hydrochloric acid was added to the filtrate for acid precipitation, and the crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain Compound 91 (0.95 g, Y = 72%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： 1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 82-2. 49 (7Η, m) 4. 17 (2H, t， J=6Hz) 7. 17-8. 29 (8H, m)  δ = 1. 82-2.49 (7Η, m) 4.17 (2H, t, J = 6Hz) 7.17-8.29 (8H, m)
8. 70 (1H, s) 11. 48-12. 97 (1H, br)  8.70 (1H, s) 11.48-12.97 (1H, br)
化合物 91 (200mg) に 0. 02%水酸化カリウム水溶液（170mL)を加え加温溶解した 後、 活性炭 （0. 2g) を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 92 (112mg, Y=51%) を得た。  To a compound 91 (200 mg), a 0.02% aqueous potassium hydroxide solution (170 mL) was added and dissolved by heating. Then, activated carbon (0.2 g) was added and the mixture was filtered while hot. The filtrate was lyophilized to give compound 92 (112 mg, Y = 51%).
(実施例 35)  (Example 35)
5- [ [6- (6 -メチル- 2-ベンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ Ίペンタン酸 ェチル エステル （化合物 93) 、 5- [[6_ (6-メチル - 2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナ フタレニル]ォキシ]ペンタン酸 （化合物 94) 、 5- [ [6- (6-メチル -2 -べンゾォキサ ゾリル) -2 -ナフタレニル]ォキシ]ペンタン酸カリウム塩 （化合物 95) の製造： DMF (15mL) 中、 化合物 86 (l. Og) に炭酸カリウム （2. 0g) ， 5 -プロモ吉草 酸ェチル （1. 68g) を加え室温で 22時間， 45°Cで 6時間反応した。 反応液を水 (150mL) 中に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗し化合物 93 (1. 59g, Y=画) を得た。 5-[[6- (6-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy} pentanoic acid Ethyl ester (compound 93), 5-[[6_ (6-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentanoic acid (compound 94), 5-[[6- (6-methyl Preparation of potassium salt of 2- (2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentanoic acid (compound 95): Compound 86 (l.Og) is added to potassium carbonate (2.0 g), 5-promote in DMF (15 mL). Ethyl valerate (1.68 g) was added and reacted at room temperature for 22 hours and at 45 ° C for 6 hours. The reaction solution was added to water (150 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to give Compound 93 (1.59 g, Y = fraction).
メタノール （40raL) 中、 化合物 93 ( 1. 16g) に 10%水酸化カリウム水溶液 (lOmL) を加え、 45°Cで 3時間反応した。 反応液に活性炭 （0. 2g) を加えろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水 （lOOmL) を加え溶解した後、 35%塩酸で酸析した。 結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して化合物 94 (0. 80g, Y=74%) を得た。  A 10% aqueous potassium hydroxide solution (10 mL) was added to compound 93 (1.16 g) in methanol (40 raL), and the mixture was reacted at 45 ° C for 3 hours. Activated carbon (0.2 g) was added to the reaction solution, which was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. After water (100 mL) was added to the residue to dissolve it, it was acid precipitated with 35% hydrochloric acid. The crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to give Compound 94 (0.80 g, Y = 74%).
X H-NMR (DMS0- d6/TMS) ：  X H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ - 1. 77-1. 83 (4Η, m) 2. 25-2. 66 (5H， m) 4. 15 (2H, t, J=6Hz)  δ-1. 77-1.83 (4Η, m) 2.25-2.66 (5H, m) 4.15 (2H, t, J = 6Hz)
7. 17-8. 28 (8H, m) 8. 69 (1H, s) 11. 06-12. 76 (1H, br)  7.17-8.28 (8H, m) 8.69 (1H, s) 11.06-12.76 (1H, br)
化合物 94 (200mg) に 0. 02%水酸化カリウム水溶液 （170ml) を加え加温溶解し た後、 活性炭 （0. 2g) を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 95 (142mg, Y=65%) を得た。  A 0.02% aqueous solution of potassium hydroxide (170 ml) was added to compound 94 (200 mg), followed by heating and dissolving, followed by addition of activated carbon (0.2 g) and filtration with heating. The filtrate was lyophilized to give compound 95 (142 mg, Y = 65%).
(実施例 36)  (Example 36)
5- [ [6- (6-メチル- 2 -べンゾォキサゾリノレ） -2 -ナフタレニル]ォキシ]ペンタン酸 (2, 2-ジメチル- 1-ォキソプロポキシ）メチル エステル （化合物 96) の製造： Production of 5-[[6- (6-Methyl-2-benzobenzozolinole) -2-naphthalenyl] oxy] pentanoic acid (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy) methyl ester (Compound 96) :
DM F (10mL) 中、 化合物 94 (150rag) に炭酸カリウム （177mg) ， ビバリン酸 クロロメチル （104mg) を加え、 80〜90 °Cで 2時間反応した。 反応液を水 (lOOmL) 中に加え、 反応生成物を酢酸ェチル (200raL) で抽出した。 有機層を水 洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮して粗製結晶を得た。 粗製結晶を 80%エタノール水溶液 （10mL) から再結晶して化合物 96 (154mg, Y-79%) を得た。 Potassium carbonate (177 mg) and chloromethyl vivalate (104 mg) were added to compound 94 (150 rag) in DMF (10 mL), and the mixture was reacted at 80 to 90 ° C for 2 hours. The reaction solution was added to water (100 mL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (200raL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude crystal. The crude crystals were recrystallized from 80% aqueous ethanol (10 mL) to give Compound 96 (154 mg, Y-79%).
1 H-NMR (CDC1 3 /TMS) ： . 1 H-NMR (CDC1 3 / TMS):.
δ = 1. 22 (9H， s) 1. 60—1. 90 (4H, m) 2. 28-2. 52 (5H, m) 4. 12 (2H, t， J=6Hz) 5. 78 (2H, s) 7. 13-7. 94 (7H, m) 8. 28 (1H, d, J=9Hz) 8. 67 (1H, s) (実施例 37) 6- [ [6 -（6-メチル- 2-ベンゾォキサゾリノレ） -2 -ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 97) 、 6- [ [6- (6-メチル -2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナ フタレニル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 98) 、 6- [ [6- (6-メチル -2-ベンゾォキサ ゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸力リウム塩 （化合物 99) の製造： DM F (15mL) 中、 化合物 86 (1. 0g) に炭酸カリウム （2. Og) ， 6-プロモへキ サン酸ェチノレ (1. 79g) を加え、 室温で 21時間， 45°Cで 6時間反応した。 反応液を 水 （150mL) 中に加え晶析し、 結晶をろ取、 水洗して化合物 97 (1. 54g, Y=100%) を得た。 δ = 1.22 (9H, s) 1.60-1.90 (4H, m) 2.28-2.52 (5H, m) 4.12 (2H, t, J = 6Hz) 5.78 ( 2H, s) 7.13-7.94 (7H, m) 8.28 (1H, d, J = 9Hz) 8.67 (1H, s) (Example 37) 6-[[6- (6-Methyl-2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoate ethyl ester (Compound 97), 6-[[6- (6-Methyl-2-benzo) Oxazolyl) -2-Naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (Compound 98), 6-[[6- (6-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid potassium salt Preparation of (Compound 99): In DMF (15 mL), add potassium carbonate (2. Og) and ethinole 6-bromohexanoate (1.79 g) to compound 86 (1.0 g), and allow to stand at room temperature for 21 hours. At 45 ° C for 6 hours. The reaction solution was added to water (150 mL) for crystallization, and the crystals were collected by filtration and washed with water to give Compound 97 (1.54 g, Y = 100%).
メタノール （40mL) 中、 化合物 97 ( 1. 21g) に 10%水酸化カリ ウム水溶液 (lOmL) を加え、 45°Cで 3時間、 還流下で 17時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （lOOmL) を加え加温溶解後、 活性炭 （0. 2g) を加え熱時ろ過した。 ろ 液に 35%塩酸を加え酸析し、 結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して粗製結晶を得た。 粗 製結晶を酢酸ェチルから再結晶して化合物 98 (0. 74g, Y=66%) を得た。  A 10% aqueous potassium hydroxide solution (10 mL) was added to compound 97 (1.21 g) in methanol (40 mL), and the mixture was reacted at 45 ° C for 3 hours and under reflux for 17 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (100 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating, activated carbon (0.2 g) was added, and the mixture was filtered while hot. 35% hydrochloric acid was added to the filtrate for acid precipitation, and the crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain crude crystals. The crude crystal was recrystallized from ethyl acetate to obtain Compound 98 (0.74 g, Y = 66%).
^-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  ^ -NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ - 1. 59-2. 05 (6Η, m) 2. 18-2. 68 (5H， m) 4. 13 (2H， t, J=6Hz)  δ-1.59-2.05 (6Η, m) 2.18-2.68 (5H, m) 4.13 (2H, t, J = 6Hz)
7. 16- 8. 28 (8H，m) 8. 69 (1H, s) 11. 97 (1H, brs)  7.16- 8.28 (8H, m) 8.69 (1H, s) 11.97 (1H, brs)
化合物 98 (200mg) に 0. 03%水酸化カリウム水溶液 （120mL) を加え加温溶解し た後、 活性炭 （0. 2g) を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 99 (105mg, Y=48%) を得た。  A 0.03% aqueous solution of potassium hydroxide (120 mL) was added to Compound 98 (200 mg), and the mixture was heated and dissolved. Then, activated carbon (0.2 g) was added, and the mixture was filtered while hot. The filtrate was lyophilized to give compound 99 (105 mg, Y = 48%).
(実施例 38)  (Example 38)
7- [ [6- (6-メチル- 2-ベンゾォキサゾリノレ） -2-ナフタレニル]ォキシ]ヘプタン酸 ェチル エステル （化合物 100) 、 7- [ [6- (6-メチル -2-ベンゾォキサゾリル）- 2- ナフタレニル]ォキシ]ヘプタン酸 （化合物 101) 、 7- [ [6-（6-メチル -2 -べンゾォ キサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ヘプタン酸カリウム塩 （化合物 102) の製 造：  7-[[6- (6-Methyl-2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] heptanoic acid ethyl ester (Compound 100), 7-[[6- (6-Methyl-2-benzoxo) Oxazolyl) -2-Naphthalenyl] oxy] heptanoic acid (Compound 101), 7-[[6- (6-Methyl-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] heptanoic acid potassium salt (Compound 102) Manufacturing of:
DMF (20mL) 中、 化合物 86 (1. 0g) に炭酸カリウム （2· 0g) , 7-プロモヘプ タン酸ェチル （l. lg) を加え、 室温で 19時間， 80°Cで 6時間反応した。 反応液を 水 （200mL ) 中に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗して化合物 100 (1. 44g, Y=92%) を得た。 メタノ ル （40mL) 中、 化合物 100 ( 1. 19g) に 10%水酸化カリウム水溶液 (lOmL) を加え、 70°Cで 1時間反応した。 反応液に活性炭 (0. lg) を加えろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を水 （lOOmL) に溶解し、 35%塩酸を加え酸析した。 析 出結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して化合物 101 (1. 05g, Y=94%) を得た。 Potassium carbonate (2.0 g) and ethyl 7-bromoheptanate (l.lg) were added to compound 86 (1.0 g) in DMF (20 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 19 hours and at 80 ° C for 6 hours. The reaction solution was added to water (200 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to give Compound 100 (1.44 g, Y = 92%). A 10% aqueous solution of potassium hydroxide (lOmL) was added to compound 100 (1.19 g) in methanol (40 mL), and the mixture was reacted at 70 ° C for 1 hour. Activated carbon (0.1 lg) was added to the reaction mixture, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water (100 mL), and 35% hydrochloric acid was added for acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain Compound 101 (1.05 g, Y = 94%).
X H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  X H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =1. 13-2. 49 (13H, m) 4. 12 (2H, t, J=6Hz) 7. 17-8. 24 (8H, m)  δ = 1.13-2.49 (13H, m) 4.12 (2H, t, J = 6Hz) 7.17-8.24 (8H, m)
8. 69 (1H, s) 12. 00 (1H, brs)  8.69 (1H, s) 12.00 (1H, brs)
化合物 101 (200mg) に 0. 05%水酸化カリウム水溶液 （70mL) を加え加温溶解し た後、 活性炭を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 102 (210mg, Y=96%) を得た。  A 0.05% aqueous solution of potassium hydroxide (70 mL) was added to compound 101 (200 mg), followed by heating and dissolving. Then, activated carbon was added and the mixture was filtered while hot. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 102 (210 mg, Y = 96%).
(実施例 39)  (Example 39)
[5 - [ [6- (6-メチル -2-ベンゾォキサゾリル) -2-ナフタレニル]ォキシ]ぺンチル] プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 103) 、 [5- [ [6- (6-メチル -2-ベンゾ ォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 （化合物 104) 、 [5- [ [6- (6-メチル -2 -べンゾォキサゾリル) -2 -ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プ 口パンニ酸ニナトリウム塩 （化合物 105) の製造：  [5-[[6- (6-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester (compound 103), [5-[[6- (6- Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid (compound 104), [5-[[6- (6-Methyl-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] Preparation of disodium salt of panpanic acid (Compound 105):
DM F (12mL) 中、 化合物 86 (400mg) に炭酸カリウム （910mg) , (5 -プロモ ペンチル)マロン酸ジェチル （757mg) を加え、 室温で 30時間反応した。 反応液を 水 （ 150mL ) 中に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗し化合物 103 (569rag, Y=78%) を得た。  To Compound 86 (400 mg) in DMF (12 mL) were added potassium carbonate (910 mg) and getyl (5-bromopentyl) malonate (757 mg), and the mixture was reacted at room temperature for 30 hours. The reaction solution was added to water (150 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain Compound 103 (569rag, Y = 78%).
メタノール （20mL) 中、 化合物 103 (496mg) に 22%水酸化カリウム水溶液 (5mL) を加え、 室温で 17時間反応した。 反応液に活性炭を加えろ過し、 ろ液を 減圧濃縮した。 残渣に水 （50mL) を加え、 35%塩酸で酸析した。 分離したオイル を酢酸ェチル （200mL) で抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水 した後、 減圧濃縮した。 残渣にエタノール （5raL) を加え撹拌懸濁した後、 結晶 をろ取、 乾燥して化合物 104 (279mg, Y=63%) を得た。  A 22% aqueous potassium hydroxide solution (5 mL) was added to compound 103 (496 mg) in methanol (20 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 17 hours. Activated carbon was added to the reaction solution, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (50 mL) was added to the residue, and acid precipitation was performed with 35% hydrochloric acid. The separated oil was extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After ethanol (5raL) was added to the residue and suspended by stirring, the crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 104 (279 mg, Y = 63%).
2 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  2 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 18-1. 99 (8Η, m) 2. 49 (3H, s) 3. 25 (1H， t， J=7Hz)  δ = 1.18-1.99 (8Η, m) 2.49 (3H, s) 3.25 (1H, t, J = 7Hz)
4. 12 (2H, t, J=6Hz) 7. 17-8. 29 (8H, m) 8. 70 (1H, s) 12. 15-13. 19 (2H, br) 4.12 (2H, t, J = 6Hz) 7.17-8.29 (8H, m) 8.70 (1H, s) 12. 15-13. 19 (2H, br)
化合物 104 (150rag) に 0. 14%水酸化ナトリウム水溶液 (20mL) を加えほぼ溶解 した後、 活性炭を加えろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 105 (158mg, Y=96%) を得た。  A 0.14% aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added to compound 104 (150 rag) to dissolve it almost, and then activated carbon was added and the mixture was filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 105 (158 mg, Y = 96%).
(実施例 40)  (Example 40)
6 -メチル -2 [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] 2-ナフタレニル]ベンゾォキサ ゾール塩酸塩 （化合物 106) 、 6-メチル -2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2 - ナフタレニル]ベンゾォキサゾール （化合物 107) の製造：  6-Methyl-2 [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] 2-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride (compound 106), 6-methyl-2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] Preparation of -2 -Naphthalenyl] benzoxazole (Compound 107):
DM F (20mL) 中、 化合物 86 (1. 0g) に炭酸カリウム （2. 0 g ) ， N - (2 -クロ口 ェチル）モルホリン塩酸塩 (0. 81g) を加え、 室温で 3時間， 80〜90°Cで 3時間反応 した。 反応液を水 （200mL) 中に加え晶折し、 ·結晶をろ取、 水洗し粗製結晶を得 た。 粗製結晶をアセトン （40mL) に懸濁し、 35%塩酸を加え pH= l〜2とした後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 106 (1. 37g, Y=89%) を得た。  To Compound 86 (1.0 g) in DMF (20 mL) was added potassium carbonate (2.0 g) and N- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (0.81 g). The reaction was performed at ~ 90 ° C for 3 hours. The reaction solution was added to water (200 mL) and crystallized. The crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. The crude crystals were suspended in acetone (40 mL), and the pH was adjusted to 1 to 2 by adding 35% hydrochloric acid. The crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 106 (1.37 g, Y = 89%).
水 （5mL) 中、'化合物 106 (103mg) に 25%アンモニア水溶液を加え撹拌懸濁後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 107 (70mg, Y=74%) を得た。  A 25% aqueous ammonia solution was added to Compound 106 (103 mg) in water (5 mL) with stirring and suspended. The crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 107 (70 mg, Y = 74%).
丽 R (DMS0-d6/TMS) ：  丽 R (DMS0-d6 / TMS):
δ =2. 49—2· 59 (7H， m) 2. 78 (2H， t, J=6Hz) 3. 61 (4H, t, J=5Hz)  δ = 2.49-2 59 (7H, m) 2.78 (2H, t, J = 6Hz) 3.61 (4H, t, J = 5Hz)
4. 27 (2H, t, J=6Hz) 7. 18-8· 30 (8H， m) 8. 71 (1H, s)  4.27 (2H, t, J = 6Hz) 7.18-830 (8H, m) 8.71 (1H, s)
(実施例 41)  (Example 41)
[3_[ [6- (6-メチル- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル] 力ルバミン酸 1,；! -ジメチルェチル エステル （化合物 108) 、 3-[ [6- (6 -メチル - 2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ ]-1-プロパンァミン塩酸塩 （ィ匕 合物 109) 、 3 - [ [6_ (6_メチル -2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ] - 卜プロパンァミンメタンスルホン酸塩 （化合物 110) の製造：  [3 _ [[6- (6-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] dirubamic acid 1,;!-Dimethylethyl ester (compound 108), 3-[[6- ( 6-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] -1-propanamine hydrochloride (I-conjugate 109), 3-[[6_ (6_methyl-2-benzoxazolyl) )-2-Naphthalenyl] oxy]-Preparation of toppropanamine methanesulfonate (Compound 110):
クロ口ホルム （30mL) 中、 3 -クロ口プロピルァミン塩酸塩 （2. 60g) にトリエ チルァミン （4. 10g) ， 二炭酸ジ _t-プチル （5. 30g) を加え、 30。Cで 2時間反応し た。 反応液を 1Nクェン酸水溶液 （25mL) 及び飽和食塩水 (25mL) で洗浄した後、 クロロホルム層を硫酸マグネシウムで脱水した。 減圧下に濃縮して N- Boc-3-ク口 口プロピルァミン（4. 22g)を得た。 DMF (20mL) 中、 化合物 86 (1. Og) に炭酸カリウム （1. Og) , Ν- Boc- 3 -クロ 口プロピルアミン （l. Og)を加え、 80〜90°Cで 12時間反応した。 反応液を水 (200mL) に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗して粗製結晶を得た。 粗製結晶 をアセトン (20mL) から再結晶して化合物 108 (0. 91g, Y=58%) を得た。 30. In 3-chloroform form (30 mL), 3-ethylclopropylamine hydrochloride (2.60 g) was added with triethylamine (4.10 g) and di_t-butyl dicarbonate (5.30 g). Reaction was performed at C for 2 hours. The reaction solution was washed with a 1N aqueous solution of citric acid (25 mL) and saturated saline (25 mL), and the chloroform layer was dried over magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain N-Boc-3-co mouth propylamine (4.22 g). Potassium carbonate (1. Og) and Ν-Boc-3-cyclopropylamine (l. Og) were added to compound 86 (1. Og) in DMF (20 mL), and the mixture was reacted at 80 to 90 ° C. for 12 hours. . The reaction solution was added to water (200 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. The crude crystals were recrystallized from acetone (20 mL) to give compound 108 (0.91 g, Y = 58%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
S = 1. 39 (9H, s) 1. 82-2. 15 (2H, m) 2. 49 (3H, s) 3. 16 (2H, q, J=6Hz) 4. 16 (2H, t, J-6Hz) 6. 90 (1H, brs) 7. 17-8. 27 (8H, m) 8. 70 (1H, s) 化合物 108 (0. 90g) に、 氷水冷下で飽和塩酸 ·酢酸溶液 （lOmL) を加え 2時間 反応した。 反応液をジェチルエーテル （200mL) に加え、 室温で 2時間撹拌後、 結 晶をろ取し、 ジェチルェ—テルで洗浄後、 乾燥して化合物 109 (0. 71g, Y=92%) を 得た。  S = 1.39 (9H, s) 1.82-2.15 (2H, m) 2.49 (3H, s) 3.16 (2H, q, J = 6Hz) 4.16 (2H, t, J-6Hz) 6.90 (1H, brs) 7.17-8.27 (8H, m) 8.70 (1H, s) Compound 108 (0.90 g) to saturated hydrochloric acid / acetic acid solution under ice-water cooling (LOmL) was added and reacted for 2 hours. The reaction solution was added to getyl ether (200 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The crystals were collected by filtration, washed with getyl ether, and dried to obtain Compound 109 (0.71 g, Y = 92%). Was.
77%メタノール水溶液 (13mL) 中、 化合物 109 ( 106mg) にメタンスルホン酸 (約 0. 8g) を加え加温溶解した。 冷却後、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 110 (93mg, Y=76%) を得た。  Methanesulfonic acid (about 0.8 g) was added to compound 109 (106 mg) in a 77% aqueous methanol solution (13 mL), and the mixture was heated and dissolved. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 110 (93 mg, Y = 76%).
X H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  X H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 81-2. 49 (8H， m) 3. 06 (2H, t， J=7Hz) 4. 26 (2H， t， J=6Hz)  δ = 1. 81-2.49 (8H, m) 3.06 (2H, t, J = 7Hz) 4.26 (2H, t, J = 6Hz)
7. 19-8. 31 (10H, m) 8. 73 (1H, s)  7.19-8.31 (10H, m) 8.73 (1H, s)
(実施例 42)  (Example 42)
N， N -ジメチル- 3- [ [6- (6-メチル- 2 -べンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキ シ： H-プロパンァミン塩酸塩 （化合物 111) の製造：  N, N-Dimethyl-3-[[6- (6-methyl-2-benzozoazolyl) -2-naphthalenyl] oxy: Preparation of H-propanamine hydrochloride (Compound 111):
DM F (lOmL) 中、 化合物 86 (0. 50g) に炭酸カリウム （1. 50g) , 3-ジメチル ァミノプロビルク口リ ド塩酸塩 (0. 50g)を加え、 室温で 4時間， 80〜90。Cで 15時間 反応した。 反応液を水 （300mL) 中に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗した。 得られた結晶をアセトン （60mL) に加熱溶解後、 3'5%塩酸を加え酸性とした。 析 出結晶をろ取、 乾燥して粗製結晶 （0. 39g) を得た。 粗製結晶をメタノールから 再結晶し化合物 111 (0. 22g, Y=31%) を得た。  To Compound 86 (0.50 g) in DMF (10 mL) was added potassium carbonate (1.50 g) and 3-dimethylaminoprovirc hydrate hydrochloride (0.50 g), and the mixture was heated at room temperature for 4 hours at 80 to 90 hours. The reaction was performed at C for 15 hours. The reaction solution was added to water (300 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The obtained crystals were dissolved in acetone (60 mL) by heating, and 3'5% hydrochloric acid was added to make the crystals acidic. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give crude crystals (0.39 g). The crude crystal was recrystallized from methanol to obtain Compound 111 (0.22 g, Y = 31%).
1 H-NMR (Methanol- (14/TMS) ：  1 H-NMR (Methanol- (14 / TMS):
δ =2. 18-2. 63 (5H, m) 2. 98 (6H, s) 3. 43 (2H, t, J=7Hz)  δ = 2.18-2.63 (5H, m) 2.98 (6H, s) 3.43 (2H, t, J = 7Hz)
4. 26 (2H， t, J-6Hz) 7. 14—8. 25 (8H, m) 8. 56 (1H, s) (実施例 43) 4.26 (2H, t, J-6Hz) 7.14—8.25 (8H, m) 8.56 (1H, s) (Example 43)
6 -（1 -メチルェチル）-2 - [6 -（フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾ ール （化合物 112) 、 6- [6 -（1-メチルェチル ) -2 -べンゾォキサゾリル] - 2-ナフタ レノール （化合物 113) 、 6 - [ [6- [6 -（1 -メチルェチル） 2-ベンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 114) 、 6- [ [6- [6- (1-メチルェチル) -2 -べンゾォキサゾリル] - 2 -ナフタレニル]ォキシ]へキサン 酸 (化合物 115) 、 6 - [ [6- [6- (1-メチルェチル) -2-ベンゾォキサゾリル ] - 2_ナフ タレニル]ォキシ]へキサン酸力リウム塩 （化合物 116) の製造：  6- (1-Methylethyl) -2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole (Compound 112), 6- [6- (1-Methylethyl) -2-benzobenzoxazolyl] -2-naphtha Lenol (compound 113), 6-[[6- [6- (1-methylethyl) 2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexyl hexate (compound 114), 6-[[6 -[6- (1-Methylethyl) -2-benzobenzozolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (Compound 115), 6-[[6- [6- (1-Methylethyl) -2-benzoxoxa] Preparation of zolyl] -2_naphthalenyl] oxy] hexanoic acid potassium salt (Compound 116):
3 -イソプロピルフエノール （10g) をプロピオン酸 （20mL) に溶解後、 0〜7°C で発煙硝酸 （6. IraL) とプロピオン酸 （30mL) の混液を滴下し反応した。 反応液 を撹拌下の氷水 （150g) 中に加え、 50%水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、 水蒸気蒸留にて 2 -二トロ- 5 -イソプロピルフエノールのオイル （3. 79g, Y=29%) を 得た。  After dissolving 3-isopropylphenol (10 g) in propionic acid (20 mL), a mixture of fuming nitric acid (6. IraL) and propionic acid (30 mL) was added dropwise at 0 to 7 ° C and reacted. The reaction solution was added to stirred ice water (150 g), neutralized with a 50% aqueous sodium hydroxide solution, and then subjected to steam distillation to give 2-nitro-5-isopropylphenol oil (3.79 g, Y = 29% ) Was obtained.
2-二トロ- 5 -ィソプロピルフエノール （3. 55g) をメタノール （40mL) に溶解し、 5°/。パラジウム炭素 （0, 2g) を加え、 水素雰囲気下で一夜反応した。 反応液をろ過 し、 ろ液に 35%塩酸 （5g) を加え、 減圧濃縮した。 残渣をメタノール （lOmL) に 溶解後、 ジェチルエーテル （500mL) を加えて晶析した。 析出結晶をろ取、 乾燥 して 2-ァミノ -5 -ィソプロピルフエノール塩酸塩 (2. 59g, Y=70%) を得た。  2-Nitro-5-isopropylphenol (3.55 g) was dissolved in methanol (40 mL), and the solution was dissolved at 5 ° /. Palladium carbon (0.2 g) was added, and the mixture was reacted overnight under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, 35% hydrochloric acid (5 g) was added to the filtrate, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (10 mL), and crystallization was performed by adding getyl ether (500 mL). The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give 2-amino-5-isopropylphenol hydrochloride (2.59 g, Y = 70%).
6 -ベンジルォキシ- 2-ナフトェ酸ク口ライド （2. 5g) を 2-ァミノ- 5 -ィソプロピ ルフエノール塩酸塩 （2. 4g) ， トリェチルァミン （2. 4g) の 1, 3 -ジメチル- 2 -ィ ミダゾリジノン （50mL) 溶液に加え、 室温で 5時間反応した。 反応液を水 (500mL) 中に加え晶析し、 結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して中間体のアミ ド化合 物 （3. 9g， Y=100%) を得た。  6-Benzyloxy-2-naphthoic acid cleft (2.5 g) to 2-amino-5-isopropylphenol hydrochloride (2.4 g) and triethylamine (2.4 g) to 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (50 mL), and reacted at room temperature for 5 hours. The reaction solution was added to water (500 mL) for crystallization, and the crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain an intermediate amide compound (3.9 g, Y = 100%).
1， 3-ジメチル- 2 -イミダゾリジノン （57mL) 、 トルエン （171mL) の混液中、 ァ ミド化合物 （3. 8g) に p-トルエンスルホン酸一水和物 （3. 6g) を加え、 還流下で 生成する水を除去しながら 22時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液を水 (lOOOmL) に加え撹拌後、 目的物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を減圧濃縮し、 粗製結晶を得た。 粗製結晶にメタノール （30mL) ， 水酸化カリウム （0. 6g) を加 え、 還流下 2時間懸濁した後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 112 (1. 61g, Y=44%) を得た。 In a mixture of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (57 mL) and toluene (171 mL), add p-toluenesulfonic acid monohydrate (3.6 g) to the amide compound (3.8 g) and reflux. The reaction was carried out for 22 hours while removing water generated below. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was added to water (100 mL), and the mixture was stirred, and the desired product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain a crude crystal. Methanol (30 mL) and potassium hydroxide (0.6 g) were added to the crude crystals, and the mixture was suspended under reflux for 2 hours. The crystals were collected by filtration and dried to give compound 112 (1.61 g, Y = 44%). Got.
1， 3 -ジメチル- 2-ィミダゾリジノン （20mL) に化合物 112 (1. 50g) を加え溶解 後、 5%パラジウム炭素 （O. lg) を加え水素雰囲気下で三日間反応した。 反応液を ろ過し、 ろ液を水 （500mL) 中に加え晶析した。 析出結晶をろ取、 水洗し粗製結 晶を得た。 粗製結晶をエタノール （35mL ) から再結晶して化合物 113 (0. 75g, Y=65%) を得た。  Compound 112 (1.50 g) was added and dissolved in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (20 mL), and 5% palladium on carbon (O.lg) was added, followed by a reaction under a hydrogen atmosphere for 3 days. The reaction solution was filtered, and the filtrate was added to water (500 mL) for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. The crude crystals were recrystallized from ethanol (35 mL) to give compound 113 (0.75 g, Y = 65%).
1 H-NMR (DMS0 - d6/TMS) ： 1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =1. 23-1. 34 (6Η, d, J=7Hz) 2. 84-3. 30 (1H, m) 7. 26-8. 22 (8H， m)  δ = 1.23-1.34 (6Η, d, J = 7Hz) 2.84-3.30 (1H, m) 7.26-8.22 (8H, m)
8. 66 (1H, s) 10. 15 (1H, s)  8.66 (1H, s) 10.15 (1H, s)
DM F (15mL) 中、 化合物 113 (0. 60g) に炭酸カリウム （0. 55g) ， 6-ブロモ へキサン酸ェチル（0. 54g)を加え、 室温で 24時間， 80〜90°Cで 1時間反応した。 反 応液を水 （400mL) 中に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗して化合物 114 (0. 62g, Y=70%) を得た。  Potassium carbonate (0.55 g) and ethyl 6-bromohexate (0.54 g) were added to compound 113 (0.60 g) in DMF (15 mL), and the mixture was added at 80-90 ° C for 24 hours at room temperature. Reacted for hours. The reaction solution was added to water (400 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to give compound 114 (0.62 g, Y = 70%).
メタノール （40mL) 中、 化合物 114 ( 0. 53g) に 6%水酸化カリウム水溶液 (lOmL) を加え還流下で 1時間反応した。 反応液に活性炭を加え熱時ろ過し、 ろ 液を減圧濃縮した。 残渣を水 （lOOmL) に加熱溶解後、 35%塩酸を加え酸析した。 析出結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して化合物 115 (430mg, Y=87%) を得た。  A 6% aqueous potassium hydroxide solution (10 mL) was added to compound 114 (0.53 g) in methanol (40 mL), and the mixture was reacted under reflux for 1 hour. Activated carbon was added to the reaction solution, the mixture was filtered while hot, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water (100 mL) by heating, and 35% hydrochloric acid was added for acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to give Compound 115 (430 mg, Y = 87%).
½-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  ½-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 24-2. 65 (14H, m) 2. 83-3. 29 (1H， m) 4. 14 (2H, t, J=5Hz)  δ = 1. 24-2.6.65 (14H, m) 2.83-3.29 (1H, m) 4.14 (2H, t, J = 5Hz)
7. 22-8. 27 (8H, m) 8. 70 (1H, s) 11. 99 (1H, brs)  7.22-8.27 (8H, m) 8.70 (1H, s) 11.99 (1H, brs)
化合物 115 (150mg) に 0. 05%水酸化カリウム水溶液 (50raL) を加え加温溶解し た後、 活性炭を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 116 (155mg, Y=95%) を得た。  A 0.05% aqueous solution of potassium hydroxide (50 raL) was added to compound 115 (150 mg), and the mixture was heated and dissolved. The filtrate was lyophilized to give compound 116 (155 mg, Y = 95%).
(実施例 44)  (Example 44)
2- [6 -（フエニルメ トキシ） - 2_ナフタレニル]- 6-ベンゾォキサゾロール （化合物 117) 、 2- [6- (フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレニル]- 6-ベンゾォキサゾロール 酢酸エステル （化合物 118) 、 2_ (6-ヒドロキシ _2 -ナフタレニル）- 6-ベンゾォキ サゾロール 酢酸エステル （化合物 119) 、 6- [ [6- [6- (ァセチルォキシ） -2-ベン ゾォキサゾリノレ] -2 -ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル (化合 物 120) 、 6- [ [6- (6-ヒ ドロキシ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキ シ]へキサン酸 (化合物 121) 、 6- [ [6- (6 -ヒ ドロキシ- 2-ベンゾォキサゾリル ) - 2_ ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸力リウム塩 （化合物 122) の製造： 2- [6- (phenylmethoxy) -2_naphthalenyl] -6-benzoxazolol (compound 117), 2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -6-benzoxazolol acetic acid Ester (compound 118), 2_ (6-hydroxy-2-naphthalenyl) -6-benzoxazolol acetate Acetate (compound 119), 6-[[6- [6- (acetyloxy) -2-benzoxazolinole] -2-naphthalenyl] Ethoxy] hexyl hexate (compound Compound 120), 6-[[6- (6-hydroxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 121), 6-[[6- (6- Preparation of Hydroxy-2-benzoxazolyl) -2_naphthalenyl] oxy] hexanoic acid potassium salt (Compound 122):
4 -ァミノレゾルシノール塩酸塩（10· 3g)を 1， 3-ジメチル- 2 -ィミダゾリジノン (200mL)に溶解し、 トリェチルァミン（12. 5g)を加え、 次いで 6-ベンジルォキシ - 2 -ナフトェ酸クロライド（16. 2g)の 1, 3 -ジメチル -2-イミダゾリジノン（160mL)溶 液を加えて室温で一夜反応した。 反応液を水（4L)中に加えて晶析し、 析出結晶を ろ取、 乾燥して中間体のァミド化合物 （20. 7g， Y=98. 4%)を得た。  4-Aminoresorcinol hydrochloride (10.3 g) is dissolved in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (200 mL), triethylamine (12.5 g) is added, and then 6-benzyloxy-2-naphthoic acid chloride (16 mL) is added. .2 g) in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (160 mL) was added and reacted overnight at room temperature. The reaction solution was added to water (4 L) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain an intermediate amide compound (20.7 g, Y = 98.4%).
1, 3-ジメチル- 2 -ィミダゾリジノン（150mL)、 トルエン（300mL)の混合溶媒にァ ミ ド化合物（20. 7g)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（17. 0g)を加え、 還流下で生 成する水を除去しながら一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液に水を加えて 晶析した。 析出結晶をろ取し、 メ タノール洗浄後乾燥して化合物 117 (14. 75g, Y=75%)を得た。  To a mixed solvent of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (150 mL) and toluene (300 mL) was added the amide compound (20.7 g) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (17.0 g), and the mixture was refluxed. The reaction was carried out overnight while removing the water generated by the reaction. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water was added to the remaining solution for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with methanol, and dried to obtain Compound 117 (14.75 g, Y = 75%).
4 -醒 R (DMS0- d6ZTMS) ：  4-Awake R (DMS0-d6ZTMS):
δ =5. 28 (2Η, s) 6. 79-8. 65 (14H， m) 9. 86 (lH，br)  δ = 5.28 (2Η, s) 6.79-8.65 (14H, m) 9.86 (lH, br)
化合物 117 (2· 3g)に無水酢酸 (23mL)を加えて 105〜110°Cで一夜反応した。 冷却 後、 析出した結晶をろ取し、 n-へキサンで洗浄後乾燥して化合物 118 (2. 34g, Y-91%)を得た。  Acetic anhydride (23 mL) was added to compound 117 (2.3 g), and the mixture was reacted at 105 to 110 ° C overnight. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with n-hexane, and dried to obtain Compound 118 (2.34 g, Y-91%).
^ Η-丽（CDC1 3 /TMS) ： ^ Η-丽(CDC1 3 / TMS):
δ =2. 35 (3Η, s) 5. 22 (2Η, s) 7. 00-8. 68 (14H, m)  δ = 2.35 (3Η, s) 5.22 (2Η, s) 7.00-8.68 (14H, m)
化合物 118 (2. 3g)にトルエン（46mし）、 メタノール（92mL)、 5%パラジウム炭素 (0. 5g)を加えて水素雰囲気下約 45°Cで反応した。 反応液をろ過後、 得られた結晶 を 1, 4 -ジォキサンから再結晶して化合物 119 (1. 59g, Y=89%)を得た。 . Toluene (46 g), methanol (92 mL), and 5% palladium on carbon (0.5 g) were added to compound 118 (2.3 g), and the mixture was reacted at about 45 ° C. under a hydrogen atmosphere. After filtering the reaction solution, the obtained crystals were recrystallized from 1,4-dioxane to obtain compound 119 (1.59 g, Y = 89%). .
-匪 R (DMS0- d6/TMS) ：  -Marauder R (DMS0-d6 / TMS):
δ =2. 33 (3Η, s) 7· 14- 8· 69 (9H, m) 10. 2 (lH, br)  δ = 2.33 (3Η, s) 7 14-8 69 (9H, m) 10.2 (lH, br)
化合物 119 (1. 55g)を DMF (50mL)に溶解し、 炭酸カリウム（3. 0g；)、 6 -ブロモへキ サン酸ェチル (2. lg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧 濃縮した。 残渣を水洗後、 乾燥して化合物 120を得た。  Compound 119 (1.55 g) was dissolved in DMF (50 mL), and potassium carbonate (3.0 g;) and ethyl 6-bromohexanoate (2. lg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with water and dried to obtain Compound 120.
化合物 120をメタノール (50mL)に溶解し、 10%水酸化ナトリゥム水溶液 aOniL)を 加えて約 50°Cで一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水（lOOmL)に溶解後、 希塩酸を加えて酸祈した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 121 (902rag, Y=47%)を得た。Compound 120 is dissolved in methanol (50 mL), and 10% aqueous sodium hydroxide solution aOniL) is added. In addition, the reaction was performed at about 50 ° C overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in water (100 mL). The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 121 (902rag, Y = 47%).
!!-丽 R (DMS0- d6ZTMS) ：  !!-丽 R (DMS0- d6ZTMS):
δ =1. 49-1. 96 (6H, m) 2. 27 (2H, t， J=6Hz) 4. 14 (2H, t， J=6Hz)  δ = 1. 49-1. 96 (6H, m) 2.27 (2H, t, J = 6Hz) 4.14 (2H, t, J = 6Hz)
6. 79-8. 64 (9H, m)  6.79-8.64 (9H, m)
化合物 121 (145. 4mg)を水（70mL)に懸濁し、 2%水酸化力リゥム水溶液（IraL)を加 えて加熱溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 122 (171nig, Y=107%)を得 た。  Compound 121 (145.4 mg) was suspended in water (70 mL), added with a 2% aqueous hydroxide aqueous solution (IraL), dissolved by heating, and filtered. The filtrate was freeze-dried to obtain compound 122 (171nig, Y = 107%).
(実施例 45)  (Example 45)
6_[ [6- [6- (フエニルメ トキシ） - 2-ベンゾォキサゾリル]- 2 -ナフタレニル]ォキ シ]へキサン酸 フエニルメチル エステル （化合物 123) 、 6- [ [6- [6 -(フエニル メ トキシ） -2-ベンゾォキサゾリル] -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 (化合物 124) 、 6- [ [6- [6- (フエニルメ トキシ) - 2 -べンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニル] ォキシ]へキサン酸カリウム塩 （化合物 125) の製造：  6 _ [[6- [6- (phenylmethoxy) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid phenylmethyl ester (Compound 123), 6-[[6- [6-( Phenylmethoxy) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 124), 6-[[6- [6- (phenylmethoxy) -2-benzylbenzoxazolyl] -2- Preparation of potassium naphthalenyl] oxy] hexanoate (Compound 125):
化合物 121 (500mg)を DMF (lOmL)に溶解し、 炭酸力リゥム（1. 5g)、 ベンジルブ口 ミ ド（760mg)を加えて室温で二夜反応した。 反応液をろ過後、 ろ液を減圧濃縮し た。 残澄を水洗し、 乾燥して化合物 123を得た。  Compound 121 (500 mg) was dissolved in DMF (10 mL), and thereto were added carbonate carbonate (1.5 g) and benzylbutamate (760 mg), and the mixture was reacted at room temperature overnight. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with water and dried to obtain Compound 123.
化合物 123に 70%メタノール水溶液（500mL)、 1， 4-ジォキサン（50mL)を加えた後、 水酸化ナトリウム（0. 5g)を加えて約 60°Cで一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（0. 5L)を加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶を ろ取、 乾燥して化合物 124 (47½g，Y=77%)を得た。  A 70% aqueous methanol solution (500 mL) and 1,4-dioxane (50 mL) were added to compound 123, and sodium hydroxide (0.5 g) was added, followed by reaction at about 60 ° C overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (0.5 L) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 124 (47 g, Y = 77%).
ェ11 - N腿（DMS0_d6/TMS) ：  11-N thigh (DMS0_d6 / TMS):
δ =1. 40-1. 94 (6H， m) 2. 27 (2H， t, J=6Hz) 4. 14 (2H, t, J=7Hz)  δ = 1.40-1.94 (6H, m) 2.27 (2H, t, J = 6Hz) 4.14 (2H, t, J = 7Hz)
5. 22 (2H, s) 6. 99 - 8. 65 (14H, m) 10. l (l H，br)  5.22 (2H, s) 6.99-8.65 (14H, m) 10. l (l H, br)
化合物 124(140mg)を水（300mL)に懸濁し、 2%水酸化力リウム（1. lmL)を加えてカロ 熱溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 125 (175mg, Y=116%)を得た。  Compound 124 (140 mg) was suspended in water (300 mL), and 2% potassium hydroxide (1.1 mL) was added. The filtrate was lyophilized to give compound 125 (175 mg, Y = 116%).
(実施例 46)  (Example 46)
6 -メ トキシ- 2 - [6 - (フエニルメ トキシ） -2 -ナフタレニル]ベンゾォキサゾール (化合物 126) 、 6 - (6-メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2 -ナフタレノール （化 合物 127) 、 [ [6- (6-メ トキシ- 2 -べンゾォキサゾリル) - 2 -ナフタレニル]ォキシ] 酢酸 6-Methoxy-2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole (Compound 126), 6- (6-Methoxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol (Compound 127), [[6- (6-Methoxy-2-benzobenzoxazolyl) -2- Naphthalenyl] oxy] acetic acid
メチル エステル （化合物 128) 、 [ [6- (6-メ トキシ- 2 -べンゾォキサゾリル） 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸 （化合物 129) 、 [ [6- (6-メ トキシ- 2-ベンゾォキサ ゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸ナトリウム塩 （化合物 130) の製造：  Methyl ester (Compound 128), [[6- (6-Methoxy-2-benzobenzoazolyl) 2-naphthalenyl] oxy] acetic acid (Compound 129), [[6- (6-Methoxy-2-benzobenzoxazolyl)- Preparation of 2-Naphthalenyl] oxy] acetic acid sodium salt (Compound 130):
5 -メ トキシ -2 -ァミノフエノール塩酸塩（3. lg)を 1. 4 -ジォキサン（lOOmL)に懸濁 し、 トリェチルァミン（4. 6mL)を加え、 6-ベンジルォキシ- 2 -ナフトェ酸ク口ライ ド（4. 5g)の 1， 4-ジォキサン（50mL)溶液を加えて還流下で 3. 5時間反応した。 反応 液を減圧下で約 1/3量に濃縮した後、 2%塩酸 (800mL)中に加え、 析出した結晶を ろ取した。 得られた結晶を 1， 4 -ジォキサンから再結晶して中間体のアミ ド化合物 (4. 79g, Y=79%)を得た。  5-Methoxy-2-aminophenol hydrochloride (3. lg) is suspended in 1.4-dioxane (100 mL), and triethylamine (4.6 mL) is added thereto to give 6-benzyloxy-2-naphthoic acid. A solution of ride (4.5 g) in 1,4-dioxane (50 mL) was added, and the mixture was reacted under reflux for 3.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to about 1/3 volume, added to 2% hydrochloric acid (800 mL), and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystal was recrystallized from 1,4-dioxane to obtain an intermediate amide compound (4.79 g, Y = 79%).
1, 3-ジメチル- 2-ィミダゾリジノン（45mL)、 トルェン（90mL)の混液にアミ ド化 合物（4. 43g)及ぴ P-トルエンスルホン酸一水和物（3. 3g)を加えて還流下で生成す る水を除去しながら一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液に水（200mL)を加 えて晶析した。 析出結晶をろ取し、 メタノール（100mL)、 12%水酸ィ匕ナトリウム水 溶液（5mL)を加えて還流下で 40分懸濁した。 結晶をろ取、 乾燥して化合物 126 (3. 03g, Y=72%)を得た。  To a mixture of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (45 mL) and toluene (90 mL), add the amide compound (4.43 g) and P-toluenesulfonic acid monohydrate (3.3 g) and reflux. Reacted overnight while removing the water formed below. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water (200 mL) was added to the remaining solution for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration, and methanol (100 mL) and a 12% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) were added, and the mixture was suspended under reflux for 40 minutes. The crystals were collected by filtration and dried to give Compound 126 (3.03 g, Y = 72%).
匪 R(DMS0- d6ZTMS) ：  Marauder R (DMS0- d6ZTMS):
δ =3. 87 (3Η, s) 5. 27 (2H, s) 6. 92 - 8. 66 (14H， m)  δ = 3.87 (3Η, s) 5.27 (2H, s) 6.92-8.66 (14H, m)
化合物 126 (3· 63g)にトルエン（100niL)、 メタノール（150mL)を加えて溶解し、 5% パラジゥム炭素（lg)を加えて水素雰囲気下約 45°Cで反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮、 乾燥して化合物 127 (2. 5g, Y=90%)を得た。  Toluene (100 niL) and methanol (150 mL) were added to and dissolved in compound 126 (3 · 63 g), and 5% palladium carbon (lg) was added, followed by reaction at about 45 ° C under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain Compound 127 (2.5 g, Y = 90%).
匪 R (DMS0_d6ZTMS) ：  Marauder R (DMS0_d6ZTMS):
δ =3. 87 (3Η, s) 6. 92-8. 62 (9H, m) 10. 15 (lH, br)  δ = 3.87 (3Η, s) 6.92-8.62 (9H, m) 10.15 (lH, br)
化合物 127 (200mg)を DMF (lOmL)に溶解し、 炭酸力リウム（380mg)、 プロモ酢酸メ チル (150mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し た。 残渣を水洗後、 乾燥して化合物 128を得た。 Compound 127 (200 mg) was dissolved in DMF (10 mL), and potassium carbonate (380 mg) and methyl bromoacetate (150 mg ) were added, followed by reaction at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with water and dried to obtain Compound 128.
化合物 128に 1, 4-ジォキサン（70raL)、 2%水酸化ナトリゥム水溶液（10mL)を加え て約 50°Cで 30分間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチル (300raL)、 水（lOOmL)を加え、 希塩酸を加えて強酸性とした後、 分液した。 酢酸ェチル層を 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで脱水し、 減圧濃縮、 乾燥して化合物 129 (214mg, Y=89% )を得た。 To Compound 128, 1,4-dioxane (70raL) and 2% aqueous sodium hydroxide solution (10mL) were added. And reacted at about 50 ° C for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (300 raL) and water (100 mL) were added to the residue. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain compound 129 (214 mg, Y = 89%).
½一 NMR(DMS0- d6ZTMS) ：  NMR (DMS0-d6ZTMS):
δ =3. 87 (3H, s) 4. 87 (2H, s) 6. 92 - 8. 67 (9H， m) 13. l (lH, br) 化合物 129 (78mg)にメタノール（30mL)、 1%水酸化ナトリウム水溶液 (0. 9mL)を加 えて加温溶解し、 減圧濃縮、 乾燥して化合物 130 (82mg, Y=99%)を得た。  δ = 3.87 (3H, s) 4.87 (2H, s) 6.92-8.67 (9H, m) 13.l (lH, br) Compound 129 (78 mg) in methanol (30 mL), 1 An aqueous solution of sodium hydroxide (0.9 mL) was added thereto to dissolve the mixture under heating, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain Compound 130 (82 mg, Y = 99%).
(実施例 47)  (Example 47)
4 - [ [6- (6 -メ トキシ -2-ベンゾォキサゾリノレ） -2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル （化合物 131) 、 4- [ [6- (6-メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 （化合物 132) 、 4- [ [6- (6-メ トキシ- 2-ベンゾ ォキサゾリル ) -2_ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 133) の 化合物 127 (650mg)を DMF (18mL)に溶解し、 炭酸力リゥム（1. lg)、 4-ブロモ -n -酪 酸ェチル (760mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃 縮した。 残渣を水洗後、 メタノールから再結晶して化合物 131 (825mg, Y=91%)を得 た。  4-[[6- (6-Methoxy-2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester (Compound 131), 4-[[6- (6-Methoxy-2- Benzoxazolyl) -2-Naphthalenyl] oxy] butanoic acid (compound 132), 4-[[6- (6-Methoxy-2-benzoxazolyl) -2_naphthalenyl] oxy] butanoic acid sodium salt (compound Compound 127 (650 mg) of the compound 133) was dissolved in DMF (18 mL), and carbonated lime (1.1 lg) and 4-bromo-n-ethyl butyrate (760 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with water and recrystallized from methanol to obtain compound 131 (825 mg, Y = 91%).
½-丽 R(CDC1 3 /TMS) ： ½-丽R (CDC1 3 / TMS):
δ = 1. 27 (3Η, t, J=7Hz) 2. 09—2. 69 (4H, m) 3. 89-4. 36 (7H, m)  δ = 1.27 (3Η, t, J = 7Hz) 2.09-2.69 (4H, m) 3.89-4.36 (7H, m)
6. 90-8. 62 (9H，m)  6. 90-8.62 (9H, m)
化合物 131 (759mg)に 1, 4-ジォキサン (40mL)、 3%水酸化ナトリゥム水溶液（10mL) を加えて約 50°Cで 2時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 (200mL)を加え て加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 132 (613rag, Y=87%)を得た。  To Compound 131 (759 mg) were added 1,4-dioxane (40 mL) and a 3% aqueous sodium hydroxide solution (10 mL), and the mixture was reacted at about 50 ° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (200 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 132 (613rag, Y = 87%).
陋 R (DMS0 - d6ZTMS) ：  Rise of Rise (DMS0-d6ZTMS):
δ = 1. 93-2. 61 (4Η, m) 3. 87 (3H， s) 4. 17 (2H, t, J=6Hz)  δ = 1.93-2.61 (4Η, m) 3.87 (3H, s) 4.17 (2H, t, J = 6Hz)
6. 92-8. 66 (9H， m)  6. 92-8. 66 (9H, m)
化合物 132 (191mg)を水 (lOOmL)に懸濁し、 2. 7%水酸化ナトリウム水溶液 (0. 8mL) を加えて加熱溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 133 (199mg，Y=98%)を 得た。 Compound 132 (191 mg) was suspended in water (100 mL), and a 2.7% aqueous sodium hydroxide solution (0.8 mL) was used. Was added and dissolved by heating, followed by filtration. The filtrate was lyophilized to give compound 133 (199 mg, Y = 98%).
(実施例 48)  (Example 48)
6_ [ [6- (6-メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン 酸 ェチル エステル （化合物 134) 、 6- [ [6- (6-メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリ ノレ）- 2-ナフタレニノレ]ォキシ]へキサン酸 (化合物 135) 、 6- [ [6- (6 -メ トキシ -2 - ベンゾォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸力リゥム塩 （化合物 136) の製造：  6_ [[6- (6-Methoxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoate (compound 134), 6-[[6- (6-Methoxy-2- Benzoxazolinole) -2-naphthaleninoleoxy] hexanoic acid (compound 135), 6-[[6- (6-Methoxy-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid Preparation of the salt (Compound 136):
化合物 127 (350mg)を DMF (15mUに溶解し、 炭酸カリウム（800mg；)、 6-ブロモへキ サン酸ェチル（520mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減 圧濃縮した。 残渣を水、 エタノールで順次洗浄後、 エタノールから再結晶して化 合物 134 (3. 72g, Y=98%)を得た。  Compound 127 (350 mg) was dissolved in DMF (15 mU), potassium carbonate (800 mg;) and ethyl 6-bromohexate (520 mg) were added, and the mixture was reacted overnight at room temperature. The residue was washed sequentially with water and ethanol, and recrystallized from ethanol to give compound 134 (3.72 g, Y = 98%).
1 H-NMR (CDC1 3 TMS) ： 1 H-NMR (CDC1 3 TMS ):
δ = 1. 26 (3Η, t， J=7Hz) 1. 49—2. 02 (6H, m) 2. 37 (2H, t, J=6Hz)  δ = 1.26 (3Η, t, J = 7Hz) 1.49-2.02 (6H, m) 2.37 (2H, t, J = 6Hz)
3. 90-4. 33 (7H, m) 6. 90-8. 63 (9H， m)  3.90-4.33 (7H, m) 6.90-8.63 (9H, m)
化合物 134 (380mg)をメタノール（80mL)に溶解し、 5%水酸化ナトリゥム水溶液 (4mL)を加えて還流下で 2時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（200mL) を加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して 化合物 135 (353mg， Y=100%)を得た。  Compound 134 (380 mg) was dissolved in methanol (80 mL), 5% aqueous sodium hydroxide solution (4 mL) was added, and the mixture was reacted under reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (200 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 135 (353 mg, Y = 100%).
½- NMR (DMS0- d6/TMS) ：  ½-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 34-1. 96 (6Η, m) 2. 28 (2H， t, J=6Hz) 3. 87 (3H， s)  δ = 1. 34-1.96 (6Η, m) 2.28 (2H, t, J = 6Hz) 3.87 (3H, s)
4. 12 (2H, t, 6Hz) 6. 95-8. 63 (9H, m) 12. 01 (1H, br)  4.12 (2H, t, 6Hz) 6.95-8.63 (9H, m) 12.01 (1H, br)
化合物 135 (115mg)に水（100mL)、 0. 4%水酸化力リゥム水溶液（½L)を加えて加熱 溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 136 (133mg, Y=106%)を得た。  To the compound 135 (115 mg), water (100 mL) and a 0.4% aqueous hydroxide solution (力 L) were added, dissolved by heating, and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 136 (133 mg, Y = 106%).
(実施例 49)  (Example 49)
[ [6- (6-メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリル) -2-ナフタレニル]ォキシ]メチルプ口 パンニ酸 ジェチル エステル （化合物 137) 、 [ [6- (6-メ トキシ- 2-ベンゾォキ サゾリノレ) -2 -ナフタレニル]ォキシ]メチルプロパンニ酸 (化合物 138) 、 [ [6- (6- メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリル） -2 -ナフタレニノレ]ォキシ]メチルプロパンニ酸 ニナトリウム塩 （化合物 139) の製造： [[6- (6-Methoxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] methylpropane pantyl acid getyl ester (Compound 137), [[6- (6-Methoxy-2-benzoxazolyl) oxy] methyl ester ) -2 -Naphthalenyl] oxy] methylpropanoic acid (compound 138), [[6- (6-Methoxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] methylpropanic acid Preparation of disodium salt (Compound 139):
化合物 127 (0. 6g)を DMF (18mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. 0g)、 2-ブロモ -2 -メ チルマ口ン酸ジェチル（0. 67g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液にクロロホ ルム（200mL)を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 クロ口ホルム層を硫酸マグネシウムで脱水し、 減圧濃縮して化合物 137を得た。 化合物 137をメタノール (40mL)に溶解し、 6%水酸化ナトリウム水溶液 (7mL)を加 えて約 50°Cで一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（200mL)を加えて溶 解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 138 (730rag, Y-87%)を得た。  Compound 127 (0.6 g) was dissolved in DMF (18 mL), and potassium carbonate (1.0 g) and dimethyl 2-ethyl-2-methyl-2-formate (0.67 g) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Chloroform (200 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution. The form layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain compound 137. Compound 137 was dissolved in methanol (40 mL), 6% aqueous sodium hydroxide solution (7 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (200 mL) was added to the residue to dissolve it, and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 138 (730rag, Y-87%).
^-NMR iDMSO-dG/TMS) ：  ^ -NMR iDMSO-dG / TMS):
δ = 1. 80 (3H， s) 3. 87 (3H, s) 6. 94—8. 69 (9H, m)  δ = 1.80 (3H, s) 3.87 (3H, s) 6.94-8.69 (9H, m)
化合物 138 (192mg)を水 (30mL)に懸濁し、 2. 7%水酸化ナトリウム水溶液 (1. 4mL) を加えて溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 139 (205mg, Y=96°/。）を得た。 (実施例 50)  Compound 138 (192 mg) was suspended in water (30 mL), added with a 2.7% aqueous sodium hydroxide solution (1.4 mL), dissolved, and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 139 (205 mg, Y = 96 ° /.). (Example 50)
[5- [ [6- (6 -メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニノレ]ォキシ]ペンチ ル]プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 140) 、 [5- [ [6- (6-メ トキシ- 2- ベンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 (化合物 141) 、 [5- [ [6- (6-メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ]ぺ ンチル]プロパン二酸ニナトリウム塩 （化合物 142) の製造：  [5-[[6- (6-Methoxy-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester (Compound 140), [5-[[6- (6 -Methoxy-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid (compound 141), [5-[[6- (6-Methoxy-2-benzobenzoazolyl)] Preparation of 2-Naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid disodium salt (Compound 142):
化合物 127 (550mg)を DMF (18raL)に溶解し、 炭酸力リゥム（0. 9g)、 (5-ブロモペン チル)マロン酸ジェチル（l. Og)を加え、 室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を水洗後、 エタノールから再結晶して化合物 140 (750mg, Y=76%)を得た。  Compound 127 (550 mg) was dissolved in DMF (18 raL), carbonated carbonate (0.9 g) and (5-bromopentyl) malonate getyl (l. Og) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with water and recrystallized from ethanol to obtain Compound 140 (750 mg, Y = 76%).
1 H-NMR (CDC1 3 TMS) ： ' 1 H-NMR (CDC1 3 TMS ): '
δ = 1. 08-2. 20 (14H, m) 3. 36 (1H, t, J=7Hz) 3. 74-4. 55 (9H, m)  δ = 1.08-2.20 (14H, m) 3.36 (1H, t, J = 7Hz) 3.74-4.55 (9H, m)
6. 87-8. 62 (9H, m)  6.87-8.62 (9H, m)
化合物 140 (680mg)を 1, 4-ジォキサン（40mL)に溶解後、 6%水酸化ナトリゥム水溶 液 (5mL)を加えて室温で一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水（150mL)に 溶解した後、 希塩酸を加えて酸祈した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 141 (531mg, Y=90%)を得た。 After dissolving Compound 140 (680 mg) in 1,4-dioxane (40 mL), a 6% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in water (150 mL). The precipitated crystals are collected by filtration and dried to give the compound. 141 (531 mg, Y = 90%) was obtained.
½-匪 R(DMS0- d6ZTMS) ：  匪 -Marauder R (DMS0- d6ZTMS):
δ =1.20-1.94 (8H,m) 3.25 (1H， t， J二 7Hz) 3.87 (3H, s)  δ = 1.20-1.94 (8H, m) 3.25 (1H, t, J2 7Hz) 3.87 (3H, s)
4.13 (2H, t， 6Hz) 6.95-8.64 (9H， m)  4.13 (2H, t, 6Hz) 6.95-8.64 (9H, m)
化合物 141 (192rag)を水（30mL)に懸濁し、 2.7%水酸化ナトリウム水溶液 (1.25mL) を加えて溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 142 (202mg, Y=93%)を得た。 (実施例 51)  Compound 141 (192 rag) was suspended in water (30 mL), added with a 2.7% aqueous sodium hydroxide solution (1.25 mL), dissolved, and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 142 (202 mg, Y = 93%). (Example 51)
6 -エトキシ- 2- [6- (フエニルメ トキシ)- 2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール （ィ匕 合物 143) 、 6 -（6-エトキシ- 2-ベンゾォキサゾリル）_2 -ナフタレノール （化合物 144) 、 6_[ [6 -（6-エトキシ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニノレ]ォキシ]へ キサン酸 ェチル エステル （化合物 145) 、 6- [[6- (6-エトキシ- 2-ベンゾォキ サゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 146) 、 6- [[6- (6-ェトキ シ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニノレ]ォキシ]へキサン酸ナトリゥム塩 (化合物 147) の製造：  6-Ethoxy-2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole (disulfide compound 143), 6- (6-ethoxy-2-benzoxazolyl) _2-naphthalenol (compound 144), 6 _ [[6- (6-ethoxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] hexyl oxalate (compound 145), 6-[[6- (6-ethoxy-2 -Benoxoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 146), 6-[[6- (6-Ethoxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] hexanoate hexanoate Preparation of the salt (compound 147):
エタノール（lOOmL)に化合物 117(2.0g)、 ナトリウムメ トキシド（0.46g)を加え て溶解し、 ジェチル硫酸 (1.38g)を加え、 約 60°Cで一夜反応した。 冷却後、 析出 した結晶をろ取し、 エタノールで洗浄後乾燥して化合物 143(1.66g, Y=77%)を得た。  Compound 117 (2.0 g) and sodium methoxide (0.46 g) were added and dissolved in ethanol (100 mL), and getyl sulfate (1.38 g) was added, followed by reaction at about 60 ° C overnight. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethanol, and dried to obtain Compound 143 (1.66 g, Y = 77%).
薩 R(CDC13/TMS) ： Hokusatsu R (CDC1 3 / TMS):
6 =1.47 (3H， t, J=7Hz) 3.94-4.30 (2H, m) 5.22 (2H, s)  6 = 1.47 (3H, t, J = 7Hz) 3.94-4.30 (2H, m) 5.22 (2H, s)
6.86-8.65(14H, m)  6.86-8.65 (14H, m)
化合物 143(1.615g)にトルエン（32mL)、 メタノール（64mL)、 5%パラジウム炭素 (0.5mg)を加えて水素雰囲気下約 40°Cで反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧 濃縮した。 残渣をメタノールで洗浄後乾燥して化合物 144 (1.06g, Y=85%)を得た。 Toluene (32 mL), methanol (64 mL), and 5% palladium on carbon (0.5 mg) were added to compound 143 (1.615 g), and the mixture was reacted at about 40 ° C. under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with methanol and dried to obtain compound 144 (1.06 g, Y = 85%).
-匪 R(DMS0- d6ZTMS) ：  -Marauder R (DMS0-d6ZTMS):
δ = 1.38 (3Η, t, J=7Hz) 3.95-4.30 (2H, ra) 6.90-8.61 (9H, m)  δ = 1.38 (3Η, t, J = 7Hz) 3.95-4.30 (2H, ra) 6.90-8.61 (9H, m)
10.13(lH,br)  10.13 (lH, br)
化合物 144(500rag)を DMF(15mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. Og)、 6-ブロモへキ サン酸ェチル (0.63g)を加えて室温で二夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減 圧濃縮した。 残渣を水洗後、 エタノールから再結晶して化合物 145 (651mg,Y=89%) を得た。 Compound 144 (500 rag) was dissolved in DMF (15 mL), and potassium carbonate (1. Og) and ethyl 6-bromohexanoate (0.63 g) were added, followed by a reaction at room temperature for two nights. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with water and recrystallized from ethanol to give compound 145 (651 mg, Y = 89%) Got.
^ -贿（CDC1 3 /TMS) ： ^ -贿(CDC1 3 / TMS):
δ = 1. 08-2. 20 (12H, m) 2. 36 (2H， t, J=6Hz) 3. 95-4. 33 (6H, m)  δ = 1.08-2.20 (12H, m) 2.36 (2H, t, J = 6Hz) 3.95-4.33 (6H, m)
6. 86-8. 62 (9H, m)  6.86-8.62 (9H, m)
化合物 145 (600mg)を 1，4 -ジォキサン（40mL)に溶解し 、 メタノール（10mL)、 6% 水酸化ナトリゥム水溶液 (5mL)を加えて約 50°Cで 3時間反応した。 反応液を減圧濃 縮し、 残渣に水（lOOmL)を加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸祈した。 析出し た結晶をろ取、 乾燥して化合物 146 (456rag, Y=81%)を得た。  Compound 145 (600 mg) was dissolved in 1,4-dioxane (40 mL), and methanol (10 mL) and a 6% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) were added, followed by a reaction at about 50 ° C. for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (100 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 146 (456rag, Y = 81%).
½ -醒 R (DMS0- d6/TMS) ：  醒-Awake R (DMS0- d6 / TMS):
δ = 1. 26-2. 02 (9Η, m) 2. 27 (2H, t， J=6Hz) 3. 95—4· 29 (4H, ra)  δ = 1.26-2.02 (9Η, m) 2.27 (2H, t, J = 6Hz) 3.95—4 29 (4H, ra)
6. 90-8. 63 (9H, m) 12. 0 (1H, m)  6.90-8.63 (9H, m) 12.0 (1H, m)
化合物 146 (157mg)に水（100mL)、 2. 7%水酸化ナトリゥム水溶液（1. 8mL)を加えて 加熱溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 147 (150mg，Y=91%)を得た。  Water (100 mL) and a 2.7% aqueous sodium hydroxide solution (1.8 mL) were added to compound 146 (157 mg), and the mixture was heated and dissolved, followed by filtration. The filtrate was lyophilized to give compound 147 (150 mg, Y = 91%).
(実施例 52)  (Example 52)
6- [ [2- [6- (フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレニル] - 6-ベンゾォキサゾリル]ォキ シ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 148) 、 6- [ [2- [6- (フエニルメ トキ シ) - 2 -ナフタレニル]- 6 -べンゾォキサゾリノレ]ォキシ]へキサン酸 （化合物 149) 、 6 - [ [2 -（6-ヒドロキシ _2 -ナフタレニル） -6-ベンゾォキサゾリノレ]ォキシ]へキサン 酸 （化合物 150) 、 6- [ [2- (6-ヒドロキシ- 2-ナフタレニル) - 6-ベンゾォキサゾリ ル]ォキシ]へキサン酸カリウム塩 （化合物 151) の製造：  6-[[2- [6- (Phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -6-benzoxazolyl] oxy] hexanoate (Compound 148), 6-[[2- [6- (Phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -6-benzoxazolinoleno] oxy] hexanoic acid (compound 149), 6-[[2- (6-hydroxy_2-naphthalenyl) -6-benzoxoxa Preparation of zolinole] oxy] hexanoic acid (Compound 150) and potassium salt of 6-[[2- (6-hydroxy-2-naphthalenyl) -6-benzoxazolyl] oxy] hexanoate (Compound 151):
化合物 117 (3. 0§)を應卩(40!!1し）に溶解し、 炭酸カリウム（5. 0g)、 6 -ブロモへキサ ン酸ェチル (2. 8g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃 縮した。 残渣を水洗後、 ェタノールから再結晶して化合物 148 (3. 72g, Y-89%)を得 た。Compound 117 (3.0 § ) was dissolved in anodine (40 !! 1), potassium carbonate (5.0 g) and ethyl 6-bromohexanoate (2.8 g) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. did. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with water and recrystallized from ethanol to obtain Compound 148 (3.72 g, Y-89%).
Figure imgf000077_0001
：
Figure imgf000077_0001
:
δ = 1. 26 (3H， t， J=7Hz) 1. 48-1. 97 (6H， m) 2. 36 (2H, t, J=6Hz)  δ = 1.26 (3H, t, J = 7Hz) 1.48-1.97 (6H, m) 2.36 (2H, t, J = 6Hz)
3. 97-4. 33 (4H, ra) 5. 21 (2H， s) 6. 89-8. 64 (14H, m)  3.97-4.33 (4H, ra) 5.21 (2H, s) 6.89-8.64 (14H, m)
化合物 148 (1. 25g)を 1，4-ジォキサン（30mL)に溶解し、 メタノール（30mL)、 10% 水酸化ナトリゥム水溶液 (5mL)を加えて還流下で 3時間反応した。 反応液を減圧濃 縮後、 残渣を水 （lOOmL) に懸濁し、 希塩酸を加えて酸祈した。 結晶をろ取して 化合物 149を得た。 Compound 148 (1.25 g) was dissolved in 1,4-dioxane (30 mL), methanol (30 mL) and a 10% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) were added, and the mixture was reacted under reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. After contraction, the residue was suspended in water (100 mL), and diluted hydrochloric acid was added for acidification. The crystals were collected by filtration to obtain Compound 149.
化合物 149にメタノール (300mL)、 5%パラジウム炭素（◦· 6g)を加えて水素雰囲気 下約 40°Cで反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をアセトンか ら再結晶して化合物 150 (604mg, Y=63%)を得た。  Methanol (300 mL) and 5% palladium on carbon (◦ · 6 g) were added to compound 149, and the mixture was reacted at about 40 ° C. under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from acetone to give Compound 150 (604 mg, Y = 63%).
ェ!!-匪 R (DMS0 - d6/TMS) ：  ェ !!-Marauder R (DMS0-d6 / TMS)
δ = 1. 35-1. 90 (6H， m) 2. 27 (2H， t， J=6Hz) 4. 06 (2H， t, J=6Hz)  δ = 1.35-1.90 (6H, m) 2.27 (2H, t, J = 6Hz) 4.06 (2H, t, J = 6Hz)
6. 89-8. 61 (9H, m) 10. 3 (lH, br) 11. 7 (lH, br)  6.89-8.61 (9H, m) 10.3 (lH, br) 11.7 (lH, br)
化合物 150 (116rag)に水 (80mL)、 0. 4%水酸化力リゥム水溶液（4. 2mL)を加えてカロ 熱溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 151 (129mg, Y=101%)を得た。  To the compound 150 (116 rag) were added water (80 mL) and an aqueous 0.4% aqueous hydroxide solution (4.2 mL), and the mixture was dissolved by heating with heat and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 151 (129 mg, Y = 101%).
(実施例 53)  (Example 53)
6- [ [2- (6-ヒドロキシ- 2-ナフタレ二ノレ） -6-ベンゾォキサゾリノレ]ォキシ]へキサ ン酸 ェチル エステル （化合物 152) 、 6- [ [6- [6- [ (6-エトキシ- 6 -ォキソへキ シル）ォキシ ]-2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェ チル エステル （化合物 153) 、 6- [ [6- [6- [ (5-カルボキシペンチル）ォキシ ]_2 - ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 154) 、 6- [ [6 - [6- [ (5-力ルポキシペンチル）才キシ] -2 -べンゾォキサゾリノレ] -2 -ナフタレニ ル]ォキシ]へキサン酸二カリウム塩 （化合物 155) の製造：  6-[[2- (6-Hydroxy-2-naphthaleninole) -6-benzoxazolinoleno] oxy] hexanoate ethyl ester (compound 152), 6-[[6- [6-[( 6-ethoxy-6-oxohexyl) oxy] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid ethyl ester (compound 153), 6-[[6- [6- [ (5-carboxypentyl) oxy] _2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 154), 6-[[6- [6-[(5-potoxy pentoxypentyl)] Preparation of [koxy] -2 -benzoxazolinole] -2 -naphthalenyl] oxy] hexanoic acid dipotassium salt (Compound 155):
化合物 148 (2. 3g)にトルェン（40mL)、 ェタノール（80mL)、 5%パラジゥム炭素 (0. 5g)を加えて水素雰囲気下室温で反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮、 乾燥して化合物 152 (1. 9g, Y=100%)を得た。  Toluene (40 mL), ethanol (80 mL), and 5% palladium carbon (0.5 g) were added to Compound 148 (2.3 g), and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain Compound 152 (1.9 g, Y = 100%).
^- H-NMRCCDCl g /TMS) ：  ^ -H-NMRCCDClg / TMS):
δ = 1. 27 (3Η, t，： Hz) 1. 48-2. 07 (6H， m) 2. 37 (2H， t, J=6Hz)  δ = 1.27 (3Η, t,: Hz) 1.48-2.07 (6H, m) 2.37 (2H, t, J = 6Hz)
3. 90-4. 37 (4H, m) 6. 82-8. 59 (9H, m)  3.90-4.37 (4H, m) 6.82-8.59 (9H, m)
化合物 152 (500mg)を DMF(15mL)に溶解し、 炭酸カリウム（800mg；)、 6-ブロモへキ サン酸ェチル (400mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減 圧濃縮した。 残渣を水洗後、 エタノールから再結晶して化合物 153 (540mg，Y=81%) を得た。  Compound 152 (500 mg) was dissolved in DMF (15 mL), and potassium carbonate (800 mg;) and ethyl 6-bromohexanoate (400 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with water and recrystallized from ethanol to obtain compound 153 (540 mg, Y = 81%).
1 H-NMR (CDC1 3 /TMS) ： δ =1.08-2.43 (22H， m) 3.97-4.33 (8H， m) 6.88—8.61 (9H, m) 1 H-NMR (CDC1 3 / TMS): δ = 1.08-2.43 (22H, m) 3.97-4.33 (8H, m) 6.88—8.61 (9H, m)
化合物 153 (510mg)をメタノール（50mL)に溶解し、 8%水酸化ナトリウム水溶液 (5mL)を加えて約 50°Cで一夜反応しだ。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（80mL)を 加えて加温溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化 合物 154(460mg， Y=100%)を得た。  Compound 153 (510 mg) was dissolved in methanol (50 mL), 8% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (80 mL) was added to the residue, and the mixture was heated and dissolved, and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 154 (460 mg, Y = 100%).
½ -匪 R(DMS0- d6ZTMS) ：  ½-Marauder R (DMS0- d6ZTMS):
δ =1.23-2.45(16H,m) 3.95-4.30(4H,m) 6.90-8.64(9H, m)  δ = 1.23-2.45 (16H, m) 3.95-4.30 (4H, m) 6.90-8.64 (9H, m)
12.01 (2H, br)  12.01 (2H, br)
ィ匕合物 154(119mg)に水（50mL)、 0.4%水酸化カリゥム水溶液（6.6mL)を加え加熱 溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 155(138rag,Y=101%)を得た。  Water (50 mL) and a 0.4% aqueous solution of potassium hydroxide (6.6 mL) were added to the mixture 154 (119 mg), dissolved by heating, and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 155 (138rag, Y = 101%).
(実施例 54)  (Example 54)
6-[[2- (6-ェトキシ- 2-ナフタレニル）- 6-ベンゾォキサゾリル]ォキシ]へキサン 酸 ェチル エステル （化合物 156) 、 6- [[2- (6 -エトキシ- 2-ナフタレニル) - 6- ベンゾォキサゾリル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 157) 、 6- [[2- (6-エトキシ- 2 - ナフタレニル) -6-ベンゾォキサゾリル]ォキシ]へキサン酸ナトリゥム塩 (化合物 158) の製造：  6-[[2- (6-ethoxy-2-naphthalenyl) -6-benzoxazolyl] oxy] hexanoate (compound 156), 6-[[2- (6-ethoxy-2-naphthalenyl) ) -6-Benzoxazolyl] oxy] hexanoic acid (compound 157), sodium 6-[[2- (6-ethoxy-2-naphthalenyl) -6-benzoxazolyl] oxy] hexanoate Preparation of the salt (Compound 158):
化合物 152(0.50g)を DMF (10 ）に溶解し、 炭酸カリウム（0.80g)、 ヨウ化工チ ル (0.30g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を水洗し、 ェタノール洗浄後乾燥して化合物 156 (466mg, Y=87%)を得た。  Compound 152 (0.50 g) was dissolved in DMF (10), potassium carbonate (0.80 g) and iodinated thiol (0.30 g) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with water, washed with ethanol and dried to obtain Compound 156 (466 mg, Y = 87%).
½ -匪 R(CDC13ZTMS) ： 匪-Marauder R (CDC1 3 ZTMS):
δ =1.13— 1.97(12H,m) 2.36 (2H， t, J=6Hz) 3.93-4.33 (6H, m)  δ = 1.13-1.97 (12H, m) 2.36 (2H, t, J = 6Hz) 3.93-4.33 (6H, m)
6.88-8.61 (9H， m)  6.88-8.61 (9H, m)
化合物 156(403mg)をメタノール（lOOmL)に溶解し、 10%水酸化ナトリゥム水溶液 (3mL)を加えて約 60°Cで反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 (200raL)、 酢酸 ェチル (300mL)を加え、 希塩酸を加えて強酸性とした後、 分液した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで脱水し、 減圧濃縮、 乾燥して化合 物 157 (350rag, Y=93%)を得た。  Compound 156 (403 mg) was dissolved in methanol (100 mL), and a 10% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, followed by reaction at about 60 ° C. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (200 raL) and ethyl acetate (300 mL) were added to the residue, and the mixture was made strongly acidic with dilute hydrochloric acid, and then separated. The ethyl acetate layer was washed with a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain compound 157 (350 rag, Y = 93%).
4 -匪 R(DMS0- d6ZTMS) ：  4-Marauder R (DMS0-d6ZTMS):
δ =1.18-2.09 (9Η, m) 2.26 (2H, t, J=6Hz) 3.95-4.37 (4H, m) 6. 90 - 8. 63 (9H， m) 12. 0 (lH, br) δ = 1.18-2.09 (9Η, m) 2.26 (2H, t, J = 6Hz) 3.95-4.37 (4H, m) 6.90-8.63 (9H, m) 12.0 (lH, br)
化合物 157 (78. 3mg)を水 (60raL)に懸濁し、 0. 7%水酸化ナトリウム水溶液 (1. lmL) を加えて加熱溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 158 (83mg, Y=101%)を 得た。  Compound 157 (78.3 mg) was suspended in water (60 raL), a 0.7% aqueous sodium hydroxide solution (1.1 mL) was added, and the mixture was heated and dissolved, followed by filtration. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 158 (83 mg, Y = 101%).
(実施例 55)  (Example 55)
2- (6-ヒ ドロキシ -2-ナフタレニル ) -6-ベンゾォキサゾローノレ (化合物 159) 、 [5- [ [6- [6- [ [7-エトキシ- 6- (エトキシカルボ二ル) - 7-ォキソヘプチル]ォキシ] - 2 -べンゾォキサゾリル]- 2_ナフタレニノレ]ォキシ]ペンチル]プ口パンニ酸 ジェ チル エステル （化合物 160) 、 [5- [ [6- (6-ヒドロキシ- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 161) の製造：  2- (6-hydroxy-2-naphthalenyl) -6-benzoxazolone (compound 159), [5-[[6- [6-[[7-ethoxy-6- (ethoxycarbonyl) -7-oxoheptyl] oxy]-2-benzoxazolyl] -2_naphthaleninole] oxy] pentyl] butane panic acid getyl ester (Compound 160), [5-[[6- (6-hydroxy-2-benzoxo) Preparation of xazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propyldiacid getyl ester (Compound 161):
化合物 117 (2. lg)をメタノール (40mL)に懸濁し、 5%パラジウム炭素（0. 5g)をカロ えて水素雰囲気下約 45°Cで反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残 渣をトルエン、 メタノ一ルの混液から再結晶して化合物 159 (1. 41g, Y=89%)を得た。 化合物 159 (1. 35g)を DMF(45mL)に溶解し、 炭酸カリウム（5. 0g)、 （5-プロモペン チル）マ口ン酸ジェチル（1. 8g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣からシリカゲル力ラム（クロ口ホルム）で分取して化合 物 160 (0. 61g， Y=17%)、 化合物 161 (0. 67g, Y=27%)を得た。  Compound 117 (2. lg) was suspended in methanol (40 mL), and reacted at about 45 ° C under a hydrogen atmosphere while adding 5% palladium on carbon (0.5 g). The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixture of toluene and methanol to obtain compound 159 (1.41 g, Y = 89%). Compound 159 (1.35 g) was dissolved in DMF (45 mL), and potassium carbonate (5.0 g) and getyl (5-bromopentyl) maleate (1.8 g) were added, followed by reaction at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was fractionated with silica gel column (form: chloroform) to obtain Compound 160 (0.61 g, Y = 17%) and Compound 161 (0.67 g, Y = 27%).
<化合物 160〉 NMR(CDC1 3 ZTMS)： <Compound 160> NMR (CDC1 3 ZTMS) :
δ = 1. 14-2. 22 (28Η, m) 3. 23-3. 50 (2H, m) 3. 96-6. 89 (12H, m)  δ = 1.14-2.22 (28Η, m) 3.23-3.50 (2H, m) 3.96-6.89 (12H, m)
7. 01-8. 62 (9H, m)  7. 01-8.62 (9H, m)
(実施例 56)  (Example 56)
[5_[ [6- [6- [ (6, 6-ジカルボキシへキシル）ォキシ ]-2-ベンゾォキサゾリル] - 2 - ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 （化合物 162) 、 [5 [ [6- [6 [ (6, 6-ジ カルボキシへキシル）ォキシ ]-2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ] ペンチル]プロパン二酸四ナトリウム塩 （化合物 163) の製造：  [5 _ [[6- [6-[(6,6-dicarboxyhexyl) oxy] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid (compound 162), [5 Preparation of [[6- [6 [(6,6-dicarboxyhexyl) oxy] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid tetrasodium salt (Compound 163):
化合物 160 (600mg)をメタノール (lOOmL)に溶解し、 1%水酸化ナトリウム水溶液 (30mL)を加えて約 50°Cで一夜反応した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に水（50mL)を 加えて溶解し、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 W Compound 160 (600 mg) was dissolved in methanol (100 mL), 1% aqueous sodium hydroxide solution (30 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C overnight. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue to dissolve it, and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals are collected by filtration and dried to give the compound. W
79  79
162 (434. 5mg, Y=85%)を得た。 162 (434.5 mg, Y = 85%) was obtained.
匪 R (DMS0-d6ZTMS) ：  Marauder R (DMS0-d6ZTMS):
δ = 1. 23-2. 02 (16H, m) 3. 12-3. 41 (2Η, m) 3. 95-4. 26 (4H, ra)  δ = 1.23-2.02 (16H, m) 3.12-3.41 (2Η, m) 3.95-4.26 (4H, ra)
6. 94-8. 65 (9H， m) 12. 64 (4H, br)  6.94-8.65 (9H, m) 12.64 (4H, br)
5 化合物 162 (104. 5mg)に水（40raL)、 0. 5%水酸化ナトリウム水溶液（5. 4mL)を加え て溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 163 (116mg， Y=97%)を得た。  5 Water (40raL) and a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (5.4 mL) were added to compound 162 (104.5 mg), and the mixture was dissolved and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 163 (116 mg, Y = 97%).
(実施例 57)  (Example 57)
[5 - [ [6_ [6- (シク口へキシルメ トキシ） -2-ベンゾォキサゾリル] -2-ナフタレニ ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 164) 、 [5 - 10 [ [6- [6- (シクロへキシルメ トキシ） - 2 -べンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニル]ォ キシ]ペンチル]プロパン二酸ニナトリウム塩 （化合物 165) 、 [5- [ [6- [6- (シクロ へキシルメ トキシ） -2-ベンゾォキサゾリル] -2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル] プロパン二酸 （化合物 166) の製造：  [5-[[6_ [6- (hexylhexylmethoxy) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester (compound 164), [5-10 [ [6- [6- (cyclohexylmethoxy) -2-benzobenzoazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid disodium salt (compound 165), [5-[[6- [6- ( Preparation of cyclohexylmethoxy) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid (compound 166):
化合物 161 (335mg)を DMF (6mL)に溶解し、 炭酸カリウム（450mg)、 ブロモメチル 5 シクロへキサン（153mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を 減圧濃縮して化合物 164を得た。  Compound 161 (335 mg) was dissolved in DMF (6 mL), potassium carbonate (450 mg) and bromomethyl 5-cyclohexane (153 mg) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain compound 164.
化合物 164にメタノール（lOOmL)、 6%水酸化ナトリゥム水溶液（5mL)を加えて還 流下で一夜反応した。 冷却後、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 165 (242. 8mg， Y=62%)を得た。 Methanol (100 mL) and a 6% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) were added to compound 164, and the mixture was reacted under reflux overnight. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 165 (242.8 mg, Y = 62%).
0 化合物 165 (26mg)を水（5mL)に溶解し、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶 ' をろ取、 乾燥して化合物 166 (10mg, Y=41%)を得た。  0 Compound 165 (26 mg) was dissolved in water (5 mL), and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 166 (10 mg, Y = 41%).
½-醒 R (DMS0- d6ZTMS) ：  ½-Awake R (DMS0-d6ZTMS):
δ = 1. 00-2. 02 (19H， m) 3. 05-4. 30 (5H, m) 6. 90-8. 64 (9H, m)  δ = 1.00-2.02 (19H, m) 3.05-4.30 (5H, m) 6.90-8.64 (9H, m)
12. 6 (2H，br) 12. 6 (2H, br)
5 (実施例 58)  5 (Example 58)
[5 - [ [6 [6- (フ-二ルメ トキシ) -2-ベンゾォキサゾリル] -2-ナフタレニル]ォキ シ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 167) 、 [5- [ [6- [6 -（フ ェニルメ トキシ） -2-ベンゾォキサゾリル] -2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プ 口パンニ酸ニナトリウム塩 （化合物 168) 、 [5- [ [6- [6 - (フエニルメ トキシ) - 2 -べ ンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 (化合物 169) の製造： [5-[[6 [6- (Furnylmethoxy) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester (Compound 167), [5- [ [6- [6- (phenylmethoxy) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] p disodium panniate (Compound 168), [5-[[6- [6 -(Phenylmethoxy)-2- Preparation of Nzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid (Compound 169):
化合物 161 (335mg)を DMF(6mL)に溶解し、 炭酸カリウム（450mg)、 ベンジルブ口 ミ ド（150mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し 化合物 167を得た。  Compound 161 (335 mg) was dissolved in DMF (6 mL), and potassium carbonate (450 mg) and benzyl bumid (150 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 167.
化合物 167にメタノール（lOOmL)、 6%水酸化ナトリゥム水溶液（5 ）を加えて還 流下で一夜反応した。 冷却後、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 168 (316. 5rag， Y=82%)を得た。  Methanol (100 mL) and a 6% aqueous sodium hydroxide solution (5) were added to compound 167, and the mixture was reacted overnight under reflux. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 168 (316.5 rag, Y = 82%).
化合物 168 (26mg)を水 (5mL)に溶解し、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶 をろ取、 乾燥して化合物 169 (23mg，Y=96%)を得た。  Compound 168 (26 mg) was dissolved in water (5 mL), and diluted hydrochloric acid was added for acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 169 (23 mg, Y = 96%).
麵 R (DMS0 - d6/TMS) ：  麵 R (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 25-2. 0 (8H， m) 4. 18 (2H， t， J=7Hz) 5. 22 (2H, s)  δ = 1.25-2.0 (8H, m) 4.18 (2H, t, J = 7Hz) 5.22 (2H, s)
7. 18- 8. 65 (14H，m)  7. 18- 8.65 (14H, m)
(実施例 59)  (Example 59)
6 -二トロ- 2- [6 -（フエニルメ トキシ) - 2 -ナフタレニル]ベンゾォキサゾール （ィ匕 合物 170) 、 6- (6 -二トロ- 2-ベンゾォキサゾリル） -2 -ナフタレノール （化合物 171) 、 4- [ [6- (6 -二トロ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタ ン酸 ェチル エステル （化合物 172) 、 4- [ [6- (6-ァミノ- 2-ベンゾォキサゾリ ル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル （化合物 173) 、 4 - [ [6- (6-ァミノ- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニノレ]ォキシ]ブタン酸塩酸塩 (化合物 174) の製造：  6-Nitro-2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole (170), 6- (6-Nitro-2-benzoxazolyl) -2- Naphthalenol (compound 171), 4-[[6- (6-nitro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] ethyl ester butanoate (compound 172), 4-[[6- ( 6-Amino-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] ethyl butanoate (Compound 173), 4-[[6- (6-Amino-2-benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy Preparation of butane hydrochloride (Compound 174):
6 -べンジルォキシ -2-ナフトェ酸（6. 2g)をトルエン（lOOmL)に懸濁し、 塩化チォ ニル（1. 9mL)、 DMF (1滴）を加えて還流下で 2時間反応した後、 2-ァミノ- 5-二ト口 フヱノール (7. Og)の 1， 4-ジォキサン（200mL)溶液を加えて還流下で 3時間反応した。 冷却後、 析出した結晶をろ取し、 水、 メタノールで順次洗浄後乾燥して中間体の ァミド化合物（8. 7g, Y=94%)を得た。  6-Benzyloxy-2-naphthoic acid (6.2 g) was suspended in toluene (100 mL), and thionyl chloride (1.9 mL) and DMF (1 drop) were added. The mixture was reacted under reflux for 2 hours. A solution of 1,4-dioxane (200 mL) in -amino-5-nitrophenol (7. Og) was added and reacted under reflux for 3 hours. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration, washed sequentially with water and methanol, and dried to obtain an intermediate amide compound (8.7 g, Y = 94%).
ァミド化合物 (8. 69g)を 1, 3-ジメチル _2 -ィミダゾリジノン (87mL)に溶解し、 p- トルエンスルホン酸一水和物（6. 5g)、 トルエン（174mL)を加えて還流下で生成す る水を除去しながら一夜反応した。 冷却後、 析出した結晶をろ取し、 メタノール 洗浄後乾燥して化合物 170(7.46g， Y=90%)を得た。 The amide compound (8.69 g) was dissolved in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (87 mL), p-toluenesulfonic acid monohydrate (6.5 g) and toluene (174 mL) were added, and the mixture was refluxed. The reaction took place overnight while removing water. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration, and methanol After washing and drying, compound 170 (7.46 g, Y = 90%) was obtained.
化合物 170(6.0g)に 30%臭化水素 ·酢酸溶液（lOOmL)を加えて約 100°Cで 6時間反 応した。 反応液を水に加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 '得られた結晶をトル ェン、 メタノ一ルの混液から再結晶して化合物 171 (4.05g， Y=87%)を得た。  Compound 170 (6.0 g) was added with a 30% hydrogen bromide / acetic acid solution (100 mL) and reacted at about 100 ° C for 6 hours. The reaction solution was added to water for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. 'The obtained crystals were recrystallized from a mixture of toluene and methanol to give compound 171 (4.05 g, Y = 87%).
-匪 R (而 SO- d6/TMS) ：  -Marauder R (Ji SO-d6 / TMS):
δ =7.14— 8.68(9H，m) 10.25(lH，s)  δ = 7.14— 8.68 (9H, m) 10.25 (lH, s)
化合物 171(1.96g)に DMF(30mL)、 炭酸カリウム（3. Og)、 4-プロモ _n-酩酸ェチ ル (910mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に水（300mL)を加えて晶析し、 析 出結晶をろ取した。 得られた結晶をメタノールで洗浄後乾燥して化合物 172(1.4g, Y=94%)を得た。  To compound 171 (1.96 g) were added DMF (30 mL), potassium carbonate (3. Og), and 4-promo_n-ethyl ether (910 mg), and the mixture was reacted at room temperature overnight. Water (300 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with methanol and dried to obtain Compound 172 (1.4 g, Y = 94%).
1 H-NMR (CDC13/TMS) ： 1 H-NMR (CDC1 3 / TMS):
δ =1.27 (3Η, t, J=7Hz) 2.10-2.73 (4H， m) 4.01-4.36 (4H, m)  δ = 1.27 (3Η, t, J = 7Hz) 2.10-2.73 (4H, m) 4.01-4.36 (4H, m)
7.14-8.68(9H,m)  7.14-8.68 (9H, m)
化合物 172(1. lg)にエタノール (100mL)、 5%パラジウム炭素（0.5g)を加えて水素 雰囲気下室温で反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮、 乾燥して化合物 173 (915mg， Y=90%)を得た。  Ethanol (100 mL) and 5% palladium on carbon (0.5 g) were added to compound 172 (1.1 g), and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain compound 173 (915 mg, Y = 90%).
化合物 173 (242rag)をメタノール（lOOmL)に溶解し、 6%水酸化ナトリウム水溶液 (5mL)を加えて室温で一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水（50mL)に加 温溶解後、 希塩酸を加えて中和し、 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶をァ セトン（50mL)に懸濁し、 35%塩酸 (0.5mL)を加えた後、 結晶をろ取、 乾燥して化合 物 174(151mg， Y=61%)を得た。  Compound 173 (242rag) was dissolved in methanol (100 mL), 6% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was heated and dissolved in water (50 mL), neutralized with dilute hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were suspended in acetone (50 mL), 35% hydrochloric acid (0.5 mL) was added, and the crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 174 (151 mg, Y = 61%).
1 H-NMR (DMS0- d6， D 20/TMS) ： 1 H-NMR (DMS0- d6, D 2 0 / TMS):
δ = 1.80-2.58 (4Η, m) 4.19 (2H， t, J=6Hz) 7.23-8.72 (9H， m)  δ = 1.80-2.58 (4Η, m) 4.19 (2H, t, J = 6Hz) 7.23-8.72 (9H, m)
(実施例 60)  (Example 60)
4- [[6 - [6 -（ジェチルァミノ） - 2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニノレ]ォキシ] ブタン酸 ェチル エステル （化合物 175) 、 4- [[6- [6- (ジェチルァミノ） -2-ベ ンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 （化合物 176) 、 4-[[6-[6- (ジェチルァミノ） -2-ベンゾォキサゾリル] -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナ トリウム塩 （化合物 177) の製造： 化合物 173 (365mg)を DMF (13mL)に溶解し、 炭酸力リウム（2. 5g)、 ョゥ化工チル (2. 0g)を加えて約 70°Cで一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル（lOOmL)を加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシゥムで脱水し、 減圧濃 縮後、 残渣をシリ カゲルカラム（ク ロ口ホルム）で精製して化合物 175 (266mg, Y=64%)を得た。 4-[[6- [6- (Jetylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthaleninole] oxy] ethyl ethyl butanoate (Compound 175), 4-[[6- [6- (Jetylamino)- 2-Benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (compound 176), 4-[[6- [6- (Jetylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid Preparation of Thorium Salt (Compound 177): Compound 173 (365 mg) was dissolved in DMF (13 mL), and potassium carbonate (2.5 g) and sodium chloride (2.0 g) were added, followed by reaction at about 70 ° C overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed sequentially with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column (close-up form) to obtain compound 175 (266 mg, Y = 64%).
化合物 175 (266mg)をメタノール（40mL)に溶解し、 7%水酸化ナトリウム水溶液 (3mL)を加えて室温で一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水（50mL)に加 温溶解後、 希塩酸を加えて中和した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 176 (220mg, Y=85%)を得た。  Compound 175 (266 mg) was dissolved in methanol (40 mL), and a 7% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, followed by reaction at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was heated and dissolved in water (50 mL), and then neutralized with dilute hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 176 (220 mg, Y = 85%).
^-NMR CDMSO-dG/TMS) ：  ^ -NMR CDMSO-dG / TMS):
δ = 1. 14 (6Η, t, J=7Hz) 1. 90-2. 51 (4H, m) 3. 15 - 3. 60 (4H， m)  δ = 1.14 (6Η, t, J = 7Hz) 1.90-2.51 (4H, m) 3.15-3.60 (4H, m)
4. 16 (2H, t, J=6Hz) 6· 68 - 8. 59 (9H， m) 12. 16 (lH, br)  4.16 (2H, t, J = 6Hz) 6868.59 (9H, m) 12.16 (lH, br)
化合物 176 (80. 5mg)に水（30mL)、 0. 4%水酸化ナトリウム水溶液 (2mL)を加えて加 熱溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物177 (77111 ¥=91°/。）を得た。  Water (30 mL) and 0.4% aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) were added to compound 176 (80.5 mg), and the mixture was heated and dissolved, followed by filtration. The filtrate was freeze-dried to obtain compound 177 (77111 ¥ = 91 ° /.).
(実施例 61)  (Example 61)
4 - [ [6- [6- [ビス（フエニルメチル）ァミノ] -2-ベンゾォキサゾリル] -2 -ナフタレ ニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル （化合物 178) 、 4- [ [6- [6- [ビス（フユ ニルメチル）ァミノ] - 2 -べンゾォキサゾリル] -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 (化合物 179) 、 4- [ [6- [6- [ビス（フユニルメチル）ァミノ]- 2-ベンゾォキサゾリ ル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 180) の製造： 化合物 173 (317mg )を DMF (13mL)に溶解し、 炭酸カリウム（2. 5g)、 ベンジルプロ ミ ド（550mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル（lOOmL)を加えて 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、 減 圧濃縮した。 残渣をエタノールから再結晶して化合物 178 (1. 05g， Y-47%)を得た。  4-[[6- [6- [Bis (phenylmethyl) amino] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butyric acid ethyl ester (Compound 178), 4-[[6- [6 -[Bis (fuynylmethyl) amino]-2-benzobenzoazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (compound 179), 4-[[6- [6- [Bis (fuunylmethyl) amino] -2-benzobenzoxazolyl) ]-Preparation of sodium 2-naphthalenyl] oxy] butanoate (Compound 180): Dissolve Compound 173 (317 mg) in DMF (13 mL), add potassium carbonate (2.5 g), and benzylpromide (550 mg). And reacted at room temperature overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to obtain compound 178 (1.05 g, Y-47%).
½ -醒 R (CDC1 3 /TMS) ： 醒-Awake R (CDC1 3 / TMS):
δ = 1. 26 (3H， t， J=7Hz) 2. 00-2. 70 (4H, m) 3. 98—4. 35 (4H, m)  δ = 1.26 (3H, t, J = 7Hz) 2.00-2.70 (4H, m) 3.98-4.35 (4H, m)
4. 74 (4H, s) 6. 75-8. 55 (19H, m)  4.74 (4H, s) 6.75-8.55 (19H, m)
化合物 178 (317mg)をメタノール（80mL)に溶解し、 7%水酸化ナトリウム水溶液 (4mL)を加えて室温で一夜、 約 50°Cで 1時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣 に酢酸ェチル（150raL)、 水（150mL)を加え、 希塩酸を加えて強酸性とした後、 分液 した。 酢酸ェチル層を水洗後、 硫酸マグネシウムで脱水し、 減圧濃縮、 乾燥して 化合物 179 (265mg， Y=88%)を得た。 Compound 178 (317 mg) was dissolved in methanol (80 mL), a 7% aqueous sodium hydroxide solution (4 mL) was added, and the mixture was reacted at room temperature overnight and at about 50 ° C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue Ethyl acetate (150raL) and water (150mL) were added to the mixture, and diluted hydrochloric acid was added to make the mixture acidic, and then liquid separation was performed. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain compound 179 (265 mg, Y = 88%).
^-NMR CCDCl s TMS) ：  ^ -NMR CCDCl s TMS):
δ =2. 04-2. 75 (4H， m) 4. 17 (2H， t， J=6Hz)  δ = 2.04-2.75 (4H, m) 4.17 (2H, t, J = 6Hz)
4. 74 (4H, s) 6. 75-8. 54 (19H, m)  4.74 (4H, s) 6.75-8.54 (19H, m)
化合物 179 (93. 5mg)を水（lOOmL)に懸濁し、 0. 4%水酸化ナトリ ゥム水溶液 (1. 8mL)を加えて加熱溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 180 (95mg, Y=98%)を得た。  Compound 179 (93.5 mg) was suspended in water (100 mL), a 0.4% aqueous solution of sodium hydroxide (1.8 mL) was added, and the mixture was dissolved by heating, followed by filtration. The filtrate was lyophilized to give compound 180 (95 mg, Y = 98%).
(実施例 62)  (Example 62)
6 - [ [6- (6-二ト口- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニノレ]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 181) 、 6- [ [6- (6 -ァミノ- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2- ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 182) 、 6- [ [6- [6- (ジェチルァミノ） - 2-ベンゾォキサゾリル]- 2 -ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル (化合物 183) 、 6- [ [6- [6 - (ジェチルアミノ）- 2 -ベンゾォキ サゾリル]- 2 -ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 184) 、 6- [ [6- [6- (ジェ チルァミノ） - 2 -べンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ナトリ ゥム塩 （化合物 185) の製造：  6-[[6- (6-dito-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] hexyl hexate (Compound 181), 6-[[6- (6-Amino-2 -Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] ethyl hexanoate (compound 182), 6-[[6- [6- (Jetylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] Oxy] hexanoic acid ethyl ester (compound 183), 6-[[6- [6- (Getylamino) -2-benzobenzosazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 184), 6-[[6 Preparation of-[6- (Jethylamino) -2-benzobenzoazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid sodium salt (Compound 185):
化合物 171 (1. 2g)を DMF (36mL)に溶解し、 炭酸カリウム（3. 0g)、 6 -プロモへキサ ン酸ェチル（1. 15g)を加え、 室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル（300mL)を カロえて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで脱水 し、 減圧濃縮した。 残渣をエタノールで洗浄後乾燥して化合物 181 (1. 537g, Y=88%)を得た。 Compound 171 (1.2 g) was dissolved in DMF (36 mL), potassium carbonate (3.0 g) and ethyl 6-bromohexanoate (1.15 g) were added, and the mixture was reacted overnight at room temperature. Ethyl acetate (300 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethanol and dried to obtain Compound 181 (1.537 g, Y = 88%).
Figure imgf000085_0001
：
Figure imgf000085_0001
:
δ =1. 27 (3H, t, J=7Hz) 1· 45— 2. 03 (6H， m) 2. 37 (2H, t, J=6Hz)  δ = 1.27 (3H, t, J = 7Hz) 1.45-- 2.03 (6H, m) 2.37 (2H, t, J = 6Hz)
4. 01-4. 34 (4H, m) 7. 14—8. 68 (9H， m)  4. 01-4. 34 (4H, m) 7. 14—8.68 (9H, m)
ィ匕合物 181 (1. 3g)にエタノール（80mし）、 トルエン（20mし）、 5%パラジウム炭素 (0. 6g)を加えて水素雰囲気下室温で反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮、 乾燥して化合物 182 (1. 04g, Y=86%)を得た。 化合物 182 (0. 52g)を DMF(20mL)に溶解し、 炭酸力リウム（3. 0g)、 ョゥ化工チル (3. 0g)を加えて約 70°Cで 24時間反応した。 反応液に酢酸ェチル (300mL)を加えて 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、 減 圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラム（クロロホルム）で精製して化合物 183 (500rag, Y=85%)を得た。 Ethanol (80 m2), toluene (20 m2), and 5% palladium carbon (0.6 g) were added to the 181 (1.3 g) and reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain Compound 182 (1.04 g, Y = 86%). Compound 182 (0.52 g) was dissolved in DMF (20 mL), and potassium carbonate (3.0 g) and sodium chloride (3.0 g) were added, followed by a reaction at about 70 ° C for 24 hours. Ethyl acetate (300 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (chloroform) to obtain Compound 183 (500 rag, Y = 85%).
化合物 183 (500mg)に 1, 4 -ジォキサン（5mL)、 メタノール（45mL)を加えて溶解し、 15%z 酸化ナトリゥム水溶液 (2mL)を加えて室温で一夜、 約 50°Cで 7時間反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を水（lOOniL)に溶解し、 希塩酸を加 えて中和した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 184 (388mg, Y=83%)を得た。  1,4-Dioxane (5 mL) and methanol (45 mL) were added to and dissolved in compound 183 (500 mg), and a 15% aqueous sodium oxide solution (2 mL) was added, followed by reaction at room temperature overnight and at about 50 ° C for 7 hours. . The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water (lOOniL) and neutralized by adding dilute hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 184 (388 mg, Y = 83%).
N腿 (DMS0- d6/TMS) ：  N thigh (DMS0-d6 / TMS):
δ =1. 14 (6Η, t, J=7Hz) 1. 36-1. 97 (6H, ra) 2. 27 (2H, t, J=6Hz)  δ = 1.14 (6Η, t, J = 7Hz) 1.36-1.97 (6H, ra) 2.27 (2H, t, J = 6Hz)
3. 14-3. 61 (4H， m) 4. 12 (2H， t, J=6Hz) 6. 83—8. 58 (9H， m)  3.14-3.61 (4H, m) 4.12 (2H, t, J = 6Hz) 6.83—8.58 (9H, m)
12. 0 (lH，br)  12.0 (lH, br)
化合物 184 (87mg)に水（25mL)、 0. 5%水酸化ナトリゥム水溶液（1. 55mL)を加えて 加熱溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 185 (87mg, Y=95%)を得た。  To compound 184 (87 mg), water (25 mL) and a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (1.55 mL) were added, dissolved by heating, and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 185 (87 mg, Y = 95%).
(実施例 63)  (Example 63)
6 - [ [6- [6- [ビス （フエニルメチル）ァミノ] -2-ベンゾォキサゾリル] -2-ナフタ レニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 186) 、 6- [ [6- [6- [ビス (フエニルメチル）ァミノ] - 2 -べンゾォキサゾリル]- 2 -ナフタレニル]ォキシ]へキ サン酸 （化合物 187) 、 6- [ [6- [6 - [ビス （フエニルメチル）ァミノ] -2-ベンゾォキ サゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ナトリウム塩 （化合物 188) の製 造：  6-[[6- [6- [Bis (phenylmethyl) amino] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexyl hexate (Compound 186), 6-[[6- [ 6- [Bis (phenylmethyl) amino] -2--2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 187), 6-[[6- [6- [Bis (phenylmethyl) amino] -2- Preparation of Benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid sodium salt (Compound 188):
化合物 182 (0. 52g)を DMF (20mL)に溶解し、 炭酸力リゥム（2. 0g)、 ベンジルブ口 ミド（0. 8g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチル（lOOmL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル 層を硫酸マグネシゥムで脱水し、 減圧濃縮した。 残渣をェタノールで洗浄後乾燥 して化合物 186 (629. 3mg, Y-85%)を得た。 - Compound 182 (0.52 g) was dissolved in DMF (20 mL), and thereto were added carbonate carbonate (2.0 g) and benzylbutamide (0.8 g), followed by reaction at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (100 mL) was added to the residue, and the mixture was washed sequentially with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethanol and dried to obtain Compound 186 (629.3 mg, Y-85%). -
½ -腿 (CDC1 3 /TMS) ： ½ - thigh (CDC1 3 / TMS):
δ = 1. 25 (3H， t， J=7Hz) 1. 53—2. 05 (6H， m) 2. 36 (2H, t, J=6Hz) 200 δ = 1.25 (3H, t, J = 7Hz) 1.53-2.05 (6H, m) 2.36 (2H, t, J = 6Hz) 200
85  85
3.95-4.32 (4H, m) 4.74 (4H， s) 6.72-8.55 (19H, m)  3.95-4.32 (4H, m) 4.74 (4H, s) 6.72-8.55 (19H, m)
化合物 186(580mg)に 1, 4-ジォキサン（lOmL)、 メタノール (30mL)を加えて溶解し、 15%水酸化ナトリゥム水溶液 (2mL)を加えて室温で一夜、 還流下で 2時間反応した。 反応液をろ過後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水（100mL)を加えて加温溶解し、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 187(531mg, Y=96%)を得た。  1,4-Dioxane (10 mL) and methanol (30 mL) were added to and dissolved in compound 186 (580 mg), and a 15% aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, followed by reaction at room temperature overnight and under reflux for 2 hours. After the reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (100 mL) was added to the residue to dissolve it by heating, and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 187 (531 mg, Y = 96%).
½ -蘭 R(CDC13/TMS) ： ½ - orchid R (CDC1 3 / TMS):
δ =1.50-2.20 (6Η, m) 2.44(2H, t, J=6Hz) 4.10(2H, t, J=6Hz)  δ = 1.50-2.20 (6Η, m) 2.44 (2H, t, J = 6Hz) 4.10 (2H, t, J = 6Hz)
4.74(4H,m) 6.76- 8.55 (19H, m)  4.74 (4H, m) 6.76- 8.55 (19H, m)
化合物 187 (lOOmg)に水 (25raL)、 0.5%水酸化ナトリゥム水溶液 (1.4mL)を加えて 加熱溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥してィ匕合物 188(98mg，Y=94%)を得た。  Water (25 raL) and a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (1.4 mL) were added to compound 187 (100 mg), dissolved by heating, and filtered. The filtrate was freeze-dried to obtain a compound 188 (98 mg, Y = 94%).
(実施例 64)  (Example 64)
[[6-(6-二トロ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレニル]ォキシ]プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 189) 、 [[6- (6-ニトロ- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2- ナフタレニル]ォキシ]プロパン二酸 （化合物 190) 、 [[6 -（6-ニトロ- 2-ベンゾォ キサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]プロパン二酸ニナトリウム塩 （化合物 191) の製造：  [[6- (6-Nitro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propanedioic acid getyl ester (compound 189), [[6- (6-Nitro-2-benzoxazolyl) )-2-Naphthalenyl] oxy] propanedioic acid (compound 190), [[6- (6-Nitro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propanedioic acid disodium salt (compound 191) :
化合物 171 (2. Og)を DMF(80mL)に溶解し、 炭酸力リゥム（3g)、 プロモマロン酸ジ ェチル（2. lg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 (200mL)を加えて晶析した。 析出結晶をろ取し、 エタノール洗浄後、 シリカゲル カラム（クロ口ホルム）で精製して化合物 189 (1.08g, Y=36%)を得た。  Compound 171 (2. Og) was dissolved in DMF (80 mL), and thereto were added carbonated carbonate (3 g) and diethyl bromomalonate (2. lg), followed by reaction at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water (200 mL) was added to the residue for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethanol, and then purified by a silica gel column (cloth form) to obtain Compound 189 (1.08 g, Y = 36%).
½-應 R(CDC13/TMS) ： ½- Keio R (CDC1 3 / TMS):
δ =1.33(6H,t, J=7Hz) 4.19- 4.55 (4H， ra) 5.40(1H, s)  δ = 1.33 (6H, t, J = 7Hz) 4.19- 4.55 (4H, ra) 5.40 (1H, s)
7.20-8.72(9H,ra)  7.20-8.72 (9H, ra)
化合物 189(600mg)に 1,4-ジォキサン（20mL；)、 メタノール（80mL)を加えて溶解し、 10°/。水酸化ナトリウム水溶液 (4mL)を加え、 約 50°Cで 2時間反応した。 反応液を減 圧濃縮し、 残渣に水 (40mL)を加えて溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した 結晶をろ取、 乾燥して化合物 190 (480mg，Y=91%)を得た。  1,4-Dioxane (20 mL;) and methanol (80 mL) were added to and dissolved in compound 189 (600 mg). An aqueous sodium hydroxide solution (4 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (40 mL) was added to the residue to dissolve it, and then dilute hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 190 (480 mg, Y = 91%).
½- NMR(DMS0 - d6ZTMS) ： δ =4. 87 (1H, s) 7. 28-8. 78 (9H， m) ½-NMR (DMS0-d6ZTMS): δ = 4.87 (1H, s) 7.28-8.78 (9H, m)
化合物 190 (80mg)を水 (40mL)に懸濁し、 1. 6%水酸化ナトリウム水溶液（lmL)を加 えて溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 191 (85mg, Y=96%)を得た。 (実施例 65)  Compound 190 (80 mg) was suspended in water (40 mL), added with a 1.6% aqueous sodium hydroxide solution (1 mL), dissolved, and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 191 (85 mg, Y = 96%). (Example 65)
[5- [ [6- (6-ニトロ -2-ベンゾォキサゾリル) -2-ナフタレニノレ]ォキシ]ペンチル] プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 192) 、 [5- [ [6- (6-ァミノ- 2-ベンゾ ォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル ェ ステル (化合物 193) 、 [5 - [ [6- [6- (ジェチルァミノ） -2 -べンゾォキサゾリノレ] - 2- ナフタレニル]ォキシ]ペンチノレ]プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 194) 、 [5- [ [6- [6 -（ジェチルァミノ） -2-ベンゾォキサゾリル] - 2 -ナフタレニル] ォキシ]ペンチル]プロパン二酸ニナトリゥム塩 （化合物 195) の製造：  [5-[[6- (6-Nitro-2-benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester (compound 192), [5-[[6- (6-amino -2-Benzoxazolyl)-2-Naphthalenyl] oxy] pentyl] propyltioic acid Jethyl ester (compound 193), [5-[[6- [6- (Jetylamino) -2-benzobenzoxazolinole]]- 2-Naphthalenyl] oxy] pentynole] propanedioic acid getyl ester (Compound 194), [5-[[6- [6- (Jethylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propane Preparation of diacid sodium salt (Compound 195):
化合物 17.1 (825mg)を DMF (25mL)に溶解し、 炭酸力リウム（3. 2g)、 （5-プロモペン チル)マ口ン酸ジェチル（1. 16g)を加えて室温で一夜、 約 70°Cで一夜反応した。 反 応液を水（250mL)中に加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をメタ ノール洗浄後乾燥して化合物 192 (1. 28g, Y=89%)を得た。  Compound 17.1 (825 mg) was dissolved in DMF (25 mL), and potassium carbonate (3.2 g) and (5-promopentyl) getyl (1.16 g) were added. And reacted overnight. The reaction solution was added to water (250 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with methanol and dried to obtain Compound 192 (1.28 g, Y = 89%).
NMR CDCl g ZTMS) ：  NMR CDCl g ZTMS):
δ = 1. 15-2. 20 (14H, m) 3. 36 (1H, t, J=7Hz) 4. 04-4. 44 (6H， m)  δ = 1.15-2.20 (14H, m) 3.36 (1H, t, J = 7Hz) 4.04-4.44 (6H, m)
7. 14-8. 70 (9H, m)  7. 14-8. 70 (9H, m)
化合物 192 (970mg)にエタノール（100mL)、 トルエン（20mし）、 5%パラジウム炭素 (0. 3g)を加えて水素雰囲気下室温で反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮、 乾燥して化合物 193 (866mg, Y=95%)を得た。  To compound 192 (970 mg), ethanol (100 mL), toluene (20 m), and 5% palladium on carbon (0.3 g) were added, and reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain compound 193 (866 mg, Y = 95%).
化合物 193 (446mg)を DMF (8mL)に溶解し、 炭酸力リウム (1. 5g)、 ョゥ化工チル (1. Og)を加えて約 70°Cで一夜反応した。 反応液を酢酸ェチル（lOOmL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシゥムで脱水し、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精製して化合物 194 (305mg, Y=62%)を得た。  Compound 193 (446 mg) was dissolved in DMF (8 mL), and potassium carbonate (1.5 g) and sodium chloride (1. Og) were added, followed by reaction at about 70 ° C overnight. The reaction solution was added with ethyl acetate (100 mL), and washed sequentially with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column (clonal form) to give compound 194 (305 mg, Y = 62%).
化合物 194 (305rag)をメタノール (50mL)に溶解し、 6%水酸化ナトリゥム水溶液 (5mL)を加えて室温で 4日間反応した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 195 (204mg, Y=68%)を得た。 1 H-NMR (Methanol- d4, D 20/TMS) ： Compound 194 (305 rag) was dissolved in methanol (50 mL), 6% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 4 days. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 195 (204 mg, Y = 68%). 1 H-NMR (Methanol- d4, D 2 0 / TMS):
δ =1. 01-1. 99 (14H, m) 3. 00— 3· 59 (5H, m) 4. 11 (2H, t, J=5Hz)  δ = 1.01-1.99 (14H, m) 3.00-359 (5H, m) 4.11 (2H, t, J = 5Hz)
6. 90-8. 42 (9H, ra)  6. 90-8.42 (9H, ra)
(実施例 66)  (Example 66)
6-二ト口- 2 - [6- [2- (4-モルホリニノレ）エトキシ] -2-ナフタレニル]ベンゾォキサ ゾール （化合物 196) 、 2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル] - 6-ベンゾォキサゾールァミン二塩酸塩 （化合物 197) 、 Ν, Ν-ジェチル- 2-[6- [2 - (4 -モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]- 6-ベンゾォキサゾールァミン二塩 酸塩 （化合物 198) の製造：  6-Nito-2--2- [6- [2- (4-morpholininole) ethoxy] -2-naphthalenyl] benzoxazole (compound 196), 2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2 -Naphthalenyl] -6-benzoxazolamine dihydrochloride (compound 197), Ν, Ν-getyl-2- [6- [2- [4- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] -6-benzo Preparation of Oxazolamine dihydrochloride (Compound 198):
化合物 171 (498mg)を DMF (lOmL)に溶解し、 炭酸力リウム（1. 5g)、 N_ (2-クロロェ チル）モルホリン塩酸塩 (470mg)を加えて 70°Cで一夜反応した。 反応液に水（50mL) を加えて晶析し、 析出結晶をろ取、 乾燥して化合物 196 (648mg，Y=95%)を得た。  Compound 171 (498 mg) was dissolved in DMF (10 mL), and potassium carbonate (1.5 g) and N_ (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (470 mg) were added, followed by reaction at 70 ° C overnight. Water (50 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 196 (648 mg, Y = 95%).
NMR (CDC1 3 ZTMS) ： NMR (CDC1 3 ZTMS):
δ -2. 55-2. 99 (6Η, m) 3. 77 (4H, t， J=5Hz) 4. 29 (2H， t， J=6Hz)  δ -2.55.99 (6Η, m) 3.77 (4H, t, J = 5Hz) 4.29 (2H, t, J = 6Hz)
7. 18-8. 73 (9H, m)  7.18-8.73 (9H, m)
化合物 196 (550mg)にメタノール（50mL)、 5%パラジウム炭素（0. 4g)を加えて水素 雰囲気下室温で反応した。 反応液に 35%塩酸（ImL)を加えてろ過し、 ろ液を減圧濃 縮した。 残渣にアセトン（50mし)、 35%塩酸 (0. 5mL)を加えて懸濁後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 197 (505mg， Y=83%)を得た。  Methanol (50 mL) and 5% palladium on carbon (0.4 g) were added to compound 196 (550 mg), and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was added with 35% hydrochloric acid (ImL) and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Acetone (50m) and 35% hydrochloric acid (0.5mL) were added to the residue for suspension, and the crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 197 (505mg, Y = 83%).
1 H-NMR (Methanol-d4, D 20/TMS) ： 1 H-NMR (Methanol-d4, D 20 / TMS):
δ =3. 33-4. 19 (10H, m) 4. 66 (2H, t, J=5Hz) 7. 49-8. 75 (9H， m)  δ = 3.33-4.19 (10H, m) 4.66 (2H, t, J = 5Hz) 7.49-8.75 (9H, m)
化合物 197 (220mg)を丽 F (10mL)に溶解し、 炭酸力リウム（1. 5g)、 ョゥ化工チル (l. Og)を加えて約 70°Cで一夜反応した。 反応液に水 (40mL)を加えて晶析し、 析出 結晶をろ取した。 得られた結晶をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精製後、 ァ セトン（50mL)に溶解し、 35%塩酸 (0· 3mL)を加えて析出した結晶をろ取、 乾燥して 化合物 198 (67mg, Y=27%)を得た。  Compound 197 (220 mg) was dissolved in F (10 mL), and potassium lium carbonate (1.5 g) and sodium chloride (l. Og) were added, followed by reaction at about 70 ° C overnight. Water (40 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were purified by a silica gel column (cloth form), dissolved in acetone (50 mL), 35% hydrochloric acid (0.3 mL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, dried and dried to give compound 198 (67 mg). , Y = 27%).
1 H-NMR (Methanol-d4/TMS) ： 1 H-NMR (Methanol-d4 / TMS):
δ = 1. 23 (6Η, t, J=7Hz) 3. 17-4. 09 (14H, ra) 4. 65 (2H, t, J=5Hz)  δ = 1.23 (6Η, t, J = 7Hz) 3.17-4.09 (14H, ra) 4.65 (2H, t, J = 5Hz)
7. 31-8. 77 (9H, m) (実施例 67) 7.31-8.77 (9H, m) (Example 67)
6_ (シク口へキシルォキシ）-2 - [6 -（フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレニル]ベンゾ ォキサゾーノレ (化合物 199) 、 6- [6- (シクロへキシルォキシ） -2-ベンゾォキサゾ リル]- 2-ナフタレノール (化合物 200) 、 6- [ [6- [6 -（シクロへキシルォキシ） -2- ベンゾォキサゾリノレ] - 2-ナフタレニノレ]ォキシ]へキサン酸 ェチノレ エステル (化合物 201) 、 6 - [ [6- [6- (シクロへキシルォキシ） -2-ベンゾォキサゾリル] -2- ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 202) 、 6- [ [6- [6 -（シクロへキシルォ キシ） -2-ベンゾォキサゾリル ]-2-ナフタレニノレ]ォキシ]へキサン酸力リゥム塩 (化合物 203) の製造：  6_ (cyclohexyloxy) -2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazonole (compound 199), 6- [6- (cyclohexyloxy) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenol ( Compound 200), 6-[[6- [6- (cyclohexyloxy) -2-benzoxazolinole] -2-naphthaleninole] oxy] hexinoate ethoxylate (compound 201), 6-[[6- [6- (cyclohexyloxy) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 202), 6-[[6- [6-(cyclohexyloxy) -2-] Preparation of Benzoxazolyl] -2-naphthaleninole] oxy] hexanoic acid potassium salt (Compound 203):
化合物 117 (1. 5g)を DMF (15mL)に溶解し、 炭酸カリウム（2. 0g)、 ブロモシクロ へキサン（1. 5g)を加えて約 65°Cで 4日間反応した。 反応液をろ過後、 ろ液を減圧 濃縮した。 残渣を 15%メタノール水溶液で洗浄し、 次いで 0. 5%水酸化ナトリウム •メタノール溶液で洗浄後乾燥して化合物 199 (917mg， Y=50%)を得た。  Compound 117 (1.5 g) was dissolved in DMF (15 mL), potassium carbonate (2.0 g) and bromocyclohexane (1.5 g) were added, and the mixture was reacted at about 65 ° C for 4 days. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with a 15% aqueous methanol solution, then washed with a 0.5% sodium hydroxide / methanol solution and dried to obtain Compound 199 (917 mg, Y = 50%).
化合物 199 (910mg)にトルェン（20mL)、 メタノール（40mL)、 5%パラジゥム炭素 (450mg)を加えて水素雰囲気下約 45°Cで反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧 濃縮した。 残渣を トルエン、 メタノールの混液から再結晶して化合物 200 (430mg, Y二 66%)を得た。  Toluene (20 mL), methanol (40 mL) and 5% palladium carbon (450 mg) were added to compound 199 (910 mg), and the mixture was reacted at about 45 ° C under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixture of toluene and methanol to obtain Compound 200 (430 mg, Y 2 66%).
1 H-NMR (CDC1 3 TMS) ： 1 H-NMR (CDC1 3 TMS ):
δ = 1. 25— 2. 36 (llH, m) 5. 85 (lH， s) 7. 05-8. 65 (9H, m)  δ = 1.25—2.36 (llH, m) 5.85 (lH, s) 7.05-8.65 (9H, m)
化合物 200 (430mg)を DMF (15mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. 2g)、 6 -プロモへキ サン酸ェチル (0. 80g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減 圧濃縮した。 残渣を水洗後、 ェタノールから再結晶して化合物 201 (197mg， Y=33%) を得た。  Compound 200 (430 mg) was dissolved in DMF (15 mL), potassium carbonate (1.2 g) and ethyl 6-bromohexanoate (0.80 g) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with water and recrystallized from ethanol to obtain Compound 201 (197 mg, Y = 33%).
化合物 201 (197mg)をメタノール（lOOmL)に溶解し、 4%水酸化ナトリゥム水溶液 (5mL)を加えて約 60°Cで 1時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（lOOraL) を加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して 化合物 202 (179mg, Y=96%)を得た。  Compound 201 (197 mg) was dissolved in methanol (100 mL), 4% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was reacted at about 60 ° C for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (100L) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 202 (179 mg, Y = 96%).
½-匪 R (DMS0- d6/TMS) ：  ½-Maraudal R (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 16-2. 42 (18H, m) 4. 03—4. 60 (3H, m) 6. 91—8. 64 (9H, m) 12. 0 (lH, br) δ = 1.16-2.42 (18H, m) 4. 03—4.60 (3H, m) 6.91—8.64 (9H, m) 12.0 (lH, br)
化合物 202 (89mg)に水（200mL)、 0. 4%水酸化力リゥム水溶液（2. 7mL)を加えて加 熱溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 203 (HOmg, Y=114%)を得た。  To the compound 202 (89 mg) were added water (200 mL) and a 0.4% aqueous solution of hydroxide (2.7 mL) with heating to dissolve, followed by filtration. The filtrate was lyophilized to give compound 203 (HOmg, Y = 114%).
(実施例 68)  (Example 68)
5 -メチル- 2- [6- (フエニルメ トキシ ) 2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール （化 合物 204) 、 6- (5 -メチル- 2 -べンゾォキサゾリル） - 2 -ナフタレノール (化合物 205) 、 6- [ [6- (5-メチノレ- 2 -べンゾォキサゾリノレ） -2-ナフタレニノレ]ォキシ]へキ サン酸 ェチル エステル (化合物 206) 、 6 - [ [6 -（5-メチル- 2 -べンゾォキサゾ リル)- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 207) 、 6_[ [6- (5-メチル - 2- ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸カリウム塩 （化合物 208) の製造：  5-Methyl-2- [6- (phenylmethoxy) 2-naphthalenyl] benzoxazole (Compound 204), 6- (5-Methyl-2-benzobenzoxazolyl) -2-Naphthalenol (Compound 205), 6 -[[6- (5-Methynole-2-benzobenzoxolinole) -2-naphthaleninole] oxy] ethyl hexanoate (Compound 206), 6-[[6- (5-methyl-2- Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (Compound 207), 6 _ [[6- (5-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoate potassium salt ( Preparation of compound 208):
1， 3 -ジメチル- 2 -ィミダゾリジノン （50mL) に 2-ァミノ- p -クレゾール （1. 5g) ， トリェチルァミン （1. 2g) を加え溶解した後、 6-ベンジルォキシ- 2 -ナフトェ酸 クロライド （3. 0g) を加え室温で 2時間反応した。 反応液を水 （800mL) 中に加え て晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して中間体のアミ ド化合物 (3. 5g, Y=90%) を得た。  2-Amino-p-cresol (1.5 g) and triethylamine (1.2 g) were added to 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (50 mL) and dissolved, and then 6-benzyloxy-2-naphthoic acid chloride (3. 0g) was added and reacted at room temperature for 2 hours. The reaction solution was added to water (800 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain an intermediate amide compound (3.5 g, Y = 90%).
1, 3-ジメチノレ- 2 -イミダゾリジノン （34mL) 、 トルエン （102mL) の混液中、 了 ミド化合物 （3. 4g) に p-トルエンスルホン酸一水和物 （3. 4g) を加え、 還流下で 生成する水を除去しながら 22時間反応した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣を水 (500mL) 中に加え晶析した。 析出結晶をろ取、 水洗し粗製結晶を得た。 粗製結 晶にメタノール （120mL) ， 水酸ィ匕カリウム （2. 0g) を加え、 還流下 2時間懸濁し た後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 204 (2. 14g, Y=66%) を得た。  In a mixture of 1,3-dimethinole-2-imidazolidinone (34 mL) and toluene (102 mL), add p-toluenesulfonic acid monohydrate (3.4 g) to the imide compound (3.4 g) and reflux. The reaction was carried out for 22 hours while removing water generated below. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was added to water (500 mL) for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. Methanol (120 mL) and potassium hydroxide (2.0 g) were added to the crude crystals, and the mixture was suspended under reflux for 2 hours. The crystals were collected by filtration and dried to give Compound 204 (2.14 g, Y = 66%). ).
化合物 204 (1. 8g) に 1, 3 -ジメチノレ- 2-イミダゾリジノン （50mL) を加え溶解後、 5%パラジウム炭素 （0. 2g) を加え水素雰囲気下で 23時間反応した。 反応液をろ過 し、 ろ液を水 （800raL) 中に加え晶析した。 析出結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して 化合物 205 (1. 34g, Y=99%) を得た。  1,3-Dimethinole-2-imidazolidinone (50 mL) was added to Compound 204 (1.8 g) and dissolved, followed by adding 5% palladium carbon (0.2 g) and reacting under a hydrogen atmosphere for 23 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was added to water (800raL) for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain Compound 205 (1.34 g, Y = 99%).
^-NMR (DMS0-d6ZTMS) ：  ^ -NMR (DMS0-d6ZTMS):
δ =2. 46 (3H, s) 7. 15-8. 22 (8H, m) 8. 67 (lH， s) 10. 13 (1H, s)  δ = 2.46 (3H, s) 7.15-8.22 (8H, m) 8.67 (lH, s) 10.13 (1H, s)
DM F (15mL) 中、 化合物 205 (500mg) に炭酸カリウム （510mg) ， 6-ブロモ へキサン酸ェチル （490mg) を加え室温で 20時間反応した。 反応液を水 （200mL) 中に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗して化合物 206 (700mg, Y=92%) を得た。 メタノール （40mL) 中、 化合物 206 ( 646mg) に 5%水酸化カリウム水溶液 (10mL) を加え、 室温で 20時間， 60〜70°Cで 4時間反応した。 反応液を減圧濃縮 し、 残渣に水 （lOOmL) を加え撹拌下に 35%塩酸で酸析後、 ろ過して粗製結晶を得 た。 粗製結晶にメタノール （30niL) を加え、 60〜70°Cで懸濁した後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 207 (500mg, Y=83%) を得た。 Compound 205 (500 mg) was added to potassium carbonate (510 mg) and 6-bromo in DMF (15 mL). Ethyl hexanoate (490 mg) was added and reacted at room temperature for 20 hours. The reaction solution was added to water (200 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to give Compound 206 (700 mg, Y = 92%). To a compound 206 (646 mg) in methanol (40 mL) was added a 5% aqueous potassium hydroxide solution (10 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 20 hours and at 60 to 70 ° C for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (100 mL) was added to the residue, and the mixture was subjected to acid precipitation with 35% hydrochloric acid with stirring, followed by filtration to obtain crude crystals. After adding methanol (30 niL) to the crude crystals and suspending them at 60 to 70 ° C, the crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 207 (500 mg, Y = 83%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
6 = 1. 58-2. 67 (11H, ra) 4. 12 (2H, t, J=3Hz) 7. 17-8. 24 (8H， m)  6 = 1.58-2.67 (11H, ra) 4.12 (2H, t, J = 3Hz) 7.17-8.24 (8H, m)
8. 68 (1H, s) 11. 96 (1H, s)  8.68 (1H, s) 11.96 (1H, s)
化合物 207 (150mg) に 0. 05%水酸ィヒカリウム水溶液 （50mL) を加え加熱溶解し た後、 活性炭を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥し化合物 208 (167fflg， Y=100%) を得た。  To Compound 207 (150 mg) was added a 0.05% aqueous solution of potassium hydroxide (50 mL), and the mixture was dissolved by heating. Then, activated carbon was added and the mixture was filtered while hot. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 208 (167fflg, Y = 100%).
(実施例 69)  (Example 69)
5 -（1,卜ジメチルェチル）- 2- [6- (フエニルメ トキシ）- 2 -ナフタレニル]ベンゾォ キサゾール （化合物 209) 、 6- [5- (1, 1-ジメチルェチル）- 2-ベンゾォキサゾリ ル] -2 -ナフタレノール （化合物 210) 、 6- [ [6- [5 -（1， 1 -ジメチルェチル）- 2 -ベン ゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合 物 211) 、 6- [ [6- [5- (1，1-ジメチルェチル）- 2-ベンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレ ニル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 212) 、 6- [ [6- [5- (1， 1-ジメチルェチル）- 2 -べ ンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸力リゥム塩 （化合物 213) の製造:  5- (1,2-Dimethylethyl) -2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxoxazole (compound 209), 6- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2 -Naphthalenol (Compound 210), 6-[[6- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzobenzoazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexyl hexate (Compound 211), 6- [ [6- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 212), 6-[[6- [5- (1 ,, Preparation of 1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid potassium salt (Compound 213):
6 -ベンジルォキシ- 2-ナフトェ酸ク口ライ ド （7. 0g) を 2-ァミノ - 4 - tert -プチ ルフエノール （4. 7g) 、 トリェチルァミン （2. 9g) の 1， 3-ジメチル -2-イミダゾ リジノン （80mL) 溶液中に加え、 室温で 3. 5時間反応した。 反応液を水 （1. 5L) 中に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して中間体のアミ ド化合物 (9. 3g, Y=93%) を得た。  6-Benzyloxy-2-naphthoic acid mouthride (7.0 g) is converted to 2-amino-4 -tert-butylphenol (4.7 g) and triethylamine (2.9 g) to 1,3-dimethyl-2-imidazo. The solution was added to a lydinone (80 mL) solution, and reacted at room temperature for 3.5 hours. The reaction solution was added to water (1.5 L) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain an intermediate amide compound (9.3 g, Y = 93%).
1, 3-ジメチル -2-イミダゾリジノン (132mL) 、 トルエン (396mL) の混液中、 アミド化合物 （8. 8g) に p-トルエンスルホン酸一水和物 （7. 9g) を加え、 還流下 で生成する水を除去しながら 21時間反応した。 反応液を減圧濃縮した後、 残液を 水 （1500mL) 中に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗し粗製結晶を得た。 粗製結 晶にメタノール （88mL) , 水酸化カリウム （2. 4g) を加え、 還流下 2時間懸濁し た後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 209 (3. 52g, Y=42%) を得た。 In a mixture of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (132 mL) and toluene (396 mL), add p-toluenesulfonic acid monohydrate (7.9 g) to the amide compound (8.8 g) and reflux. The reaction was carried out for 21 hours while removing the water generated in the above. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the remaining solution was added to water (1500 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. Methanol (88 mL) and potassium hydroxide (2.4 g) were added to the crude crystals, and the mixture was suspended under reflux for 2 hours. The crystals were collected by filtration and dried to give Compound 209 (3.52 g, Y = 42%). Obtained.
1, 3-ジメチル- 2 -ィミダゾリジノン （50mL) に化合物 209 (3. 30g) を加え溶解 後、 5%パラジウム炭素 （0. 4g) を加え水素雰囲気下で 23時間反応した。 反応液を ろ過し、 ろ液を水 （1. 5L) 中に加え晶析した。 析出結晶をろ取、 水洗し粗製結晶 を得た。 粗製結晶をエタノール （52mL ) から再結晶し、 化合物 210 (1. 32g, Y=51%) を得た。  Compound 209 (3.30 g) was added and dissolved in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (50 mL), and 5% palladium on carbon (0.4 g) was added, followed by a reaction under a hydrogen atmosphere for 23 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was added to water (1.5 L) for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. The crude crystals were recrystallized from ethanol (52 mL) to give compound 210 (1.32 g, Y = 51%).
^-NMR (DMS0-d6/TMS)：  ^ -NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 38 (9Η, s) 7. 16-8. 25 (8H, ra) 8. 69 (1H, s) 10. 15 (1H, s)  δ = 1.38 (9Η, s) 7.16-8.25 (8H, ra) 8.69 (1H, s) 10.15 (1H, s)
DMF (12mL) 中、 化合物 210 (0. 80g) に炭酸カリウム （0. 7g) ， 6-ブロモへ キサン酸ェチル (0. 69g)を加え、 室温で 3時間， 80〜90° で8. 5時間反応した。 反 応液を水 （200mL) 中に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗し化合物 211 (1. 06g, Y=92%) を得た。  To Compound 210 (0.80 g) in DMF (12 mL) was added potassium carbonate (0.7 g) and ethyl 6-bromohexanoate (0.69 g), and 8.5 hours at 80-90 ° for 3 hours at room temperature. Reacted for hours. The reaction solution was added to water (200 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain Compound 211 (1.06 g, Y = 92%).
メタノール （40mL) 中、 化合物 211 (0. 82g) に 7%水酸化カリウム水溶液 (lOmL) を加え、 還流下で 1. 5時間反応した。 活性炭を加え熱時ろ過し、 ろ液を 減圧濃縮した。 残渣に水 （lOOmL) を加えた後、 35%塩酸で酸析し、 結晶をろ取、 水洗して粗製結晶を得た。 粗製結晶をメタノール （45mL) から再結晶し、 化合物 212 (0. 58g, Y-67%) を得た。  A 7% aqueous solution of potassium hydroxide (lOmL) was added to compound 211 (0.82 g) in methanol (40 mL), and the mixture was reacted under reflux for 1.5 hours. Activated carbon was added, the mixture was filtered while hot, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. After water (100 mL) was added to the residue, acid precipitation was performed with 35% hydrochloric acid, and the crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. The crude crystals were recrystallized from methanol (45 mL) to give compound 212 (0.58 g, Y-67%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS)： 1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 38-2. 52 (17H, m) 4. 15 (2H, t， J=6Hz) 7. 20-8. 30 (8H, m)  δ = 1.38-2.52 (17H, m) 4.15 (2H, t, J = 6Hz) 7.20-8.30 (8H, m)
8. 72 (1H, s) 11. 99 (lH，brs)  8.72 (1H, s) 11.99 (lH, brs)
ィ匕合物 212' (200mg) に 0. 03%水酸化カリウム水溶液 （120mL) を加え加温溶解し た後、 活性炭を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 213 (205mg, Y=94%) を得た。  A 0.03% aqueous solution of potassium hydroxide (120 mL) was added to 212 ° (200 mg) of the mixture, and the mixture was heated and dissolved. Then, activated carbon was added and the mixture was filtered while hot. The filtrate was lyophilized to give compound 213 (205 mg, Y = 94%).
(実施例 70)  (Example 70)
[5 - [ [6- [5- (1, 1-ジメチルェチル）- 2-ベンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニル]ォ キシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 214) 、 [5- [ [6- [5- (1， 1-ジメチルェチル) - 2 -べンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニノレ]ォキシ]ペンチ ル]プロパン二酸 （化合物 215) 、 [5- [ [6 - [5- (1, 1-ジメチルェチル) - 2-ベンゾォ キサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸ニナトリゥム塩 (化合物 216) の製造： [5-[[6- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzobenzoazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester (Compound 214), [5- [ [6- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzobenzozolyl] -2-naphthaleninoleoxy-pentyl] propanedioic acid (compound 215), [5-[[6-[5- (1,1-dimethylethyl) -2] Preparation of -Benzoxazolyl] -2- 2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid Ninatridium salt (Compound 216):
DM F (12mL) 中、 化合物 210 (300mg) に炭酸カリウム （610mg) ， （5 -プロモ ペンチル）マロン酸ジェチル （623mg) を加え室温で 26時間反応した。 反応液を水 (150raL) 中に力 Πえ、 生成物を酢酸ェチノレ （200mL) で抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮し粗製オイル （1. 04g) を得た。 粗製オイ ル （1. 04g) をシリカゲルカラム （トルエン Z酢酸ェチル） で精製し、 化合物 214 (0. 69g) を得た。  To Compound 210 (300 mg) in DMF (12 mL) were added potassium carbonate (610 mg) and getyl (5-bromopentyl) malonate (623 mg), and the mixture was reacted at room temperature for 26 hours. The reaction solution was poured into water (150raL), and the product was extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude oil (1.04 g). The crude oil (1.04 g) was purified by a silica gel column (toluene Z ethyl acetate) to obtain Compound 214 (0.69 g).
エタノール （20mL) 中、 化合物 214 (0. 69g) に 13%水酸化カリウム水溶液 (5mL) を加え、 室温で 17時間反応した。 反応液に水 （lOmL) を加え、 析出した 結晶を溶解後、 活性炭を加えろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に水 （50mL) を 加え溶解後、 35%塩酸で酸析した。 分離したオイルを酢酸ェチル （lOOmL) で抽出 し、 有機層を水洗後、 硫酸マグネシウムで脱水した後、 減圧濃縮して化合物 215 (357mg, Y=77%) を得た。  A 13% aqueous solution of potassium hydroxide (5 mL) was added to compound 214 (0.69 g) in ethanol (20 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 17 hours. Water (10 mL) was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were dissolved. After adding activated carbon, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (50 mL) was added to the residue for dissolution, followed by acid precipitation with 35% hydrochloric acid. The separated oil was extracted with ethyl acetate (100 mL), and the organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 215 (357 mg, Y = 77%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： 1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 38-1. 98 (17H, m) 3. 25 (1H, t, J=7Hz) 4. 14 (2H, t, J=5Hz)  δ = 1.38-1.98 (17H, m) 3.25 (1H, t, J = 7Hz) 4.14 (2H, t, J = 5Hz)
7. 21-8. 30 (8H, m) 8. 72 (1H, s) 11. 48-14. 04 (2H, br)  7.21-8.30 (8H, m) 8.72 (1H, s) 11.48-14.04 (2H, br)
化合物 215 (150mg) に 0· 13%水酸化ナトリウム水溶液 （20mL) を加えほぼ溶解 した後、 活性炭を加えろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 216 (158mg, Y=97%) を得た。  A 0.13% aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added to compound 215 (150 mg) to dissolve it almost completely, and activated carbon was added and the mixture was filtered. The filtrate was freeze-dried to obtain compound 216 (158 mg, Y = 97%).
(実施例 71)  (Example 71)
5-フエニル- 2 - [6- (フエニルメ トキシ） -2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール (化合物 217) 、 6 -（5-フエニル- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレノール （ィ匕 合物 218) 、 6- [ [6- (5-フヱニル -2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキ シ]へキサン酸 ェチル エステル (化合物 219) 、 6- [ [6- (5-フェニル -2-ベンゾ ォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 220) の製造：  5-Phenyl-2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole (compound 217), 6- (5-phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol Compound 218), 6-[[6- (5-Phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexyl hexate (Compound 219), 6-[[6- (5 Preparation of -phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (Compound 220):
1, 3 -ジメチル -2-イミダゾリジノン （50mL) に 2 -ァミノ- 4-フエニルフエノール (2. 3g)， トリェチルァミン （1· 2g) を加え溶解後、 6-ベンジルォキシ 2-ナフト ェ酸クロライド （3. 0g) を加え室温で 5時間反応した。 反応液を水 （800mL) 中に 加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して中間体のアミ ド化合物 (4. 5g, Y=100%) を得た。 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinone (50mL) in 2-amino-4-phenylphenol (2.3 g) and triethylamine (1.2 g) were added and dissolved, 6-benzyloxy-2-naphthoic acid chloride (3.0 g) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 5 hours. The reaction solution was added to water (800 mL) for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain an intermediate amide compound (4.5 g, Y = 100%).
1， 3-ジメチル- 2 -イミダゾリジノン （4½L) 、 トルエン （132mL) の混液中、 ァ ミ ド化合物 （4. 4g) に p-トルエンスルホン酸一水和物 （3. 8g) を加え、 還流下で 生成する水を除去しながら 23時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水 (600mL) 中に加え晶析した。 析出結晶をろ取、 水洗し粗製結晶を得た。 粗製結 晶にメタノール （150mL) ， 水酸化カリウム （2. 2g) を加え、 還流下 2時間懸濁し た後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 217 (1. 73g, Y=41%) を得た。  In a mixture of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (4 L) and toluene (132 mL), p-toluenesulfonic acid monohydrate (3.8 g) was added to the amide compound (4.4 g). The reaction was performed for 23 hours while removing generated water under reflux. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was added to water (600 mL) for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. Methanol (150 mL) and potassium hydroxide (2.2 g) were added to the crude crystals, and the mixture was suspended under reflux for 2 hours. The crystals were collected by filtration and dried to give Compound 217 (1.73 g, Y = 41%). Obtained.
化合物 217 (1. 5g) に 1， 3-ジメチル- 2-イミダゾリジノン （50mL) 、 5%パラジゥ ム炭素 （0. 2g) を加え、 水素雰囲気下 50°Cで 23時間反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を水 （800mL) 中に加え晶析した。 析出結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して化合 物 218 (1. 09g, Y=92%) を得た。  To compound 217 (1.5 g) were added 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (50 mL) and 5% palladium carbon (0.2 g), and the mixture was reacted at 50 ° C for 23 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was added to water (800 mL) for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain Compound 218 (1.09 g, Y = 92%).
2 H-NMR (DMS0-d6/TMS)：  2 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
6 =7. 17-8. 28 (13H, m) 8. 73 (1H, s) 10. 17 (1H, s)  6 = 7. 17-8.28 (13H, m) 8.73 (1H, s) 10.17 (1H, s)
D M F (15mL) 中、 化合物 218 (500mg) に炭酸カリウム （615mg) ， 6-ブロモ へキサン酸ェチル （606mg) を加え室温で 24時間、 80〜90°Cで 1. 5時間反応した。 反応液を水 （200mL) 中に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗して化合物 219 (621mg, Y=87%) を得た。  Potassium carbonate (615 mg) and 6-bromoethyl ester (606 mg) were added to compound 218 (500 mg) in DMF (15 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 24 hours and at 80 to 90 ° C for 1.5 hours. The reaction solution was added to water (200 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain Compound 219 (621 mg, Y = 87%).
メタノール （40mL) 中、 化合物 219 (571mg) に 5. 7%水酸化カリウム水溶液 (lOmL) を加え、 60〜70°Cで 17時間， 室温で一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （lOOmL) を加え撹拌し、 35%塩酸で酸析した。 析出結晶をろ取、 水洗し 粗製結晶を得た。 粗製結晶にメタノール （30mL) を加え、 60〜70°Cで撹拌懸濁後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 220 (466rag, Y=87%) を得た。  To a compound 219 (571 mg) in methanol (40 mL) was added a 5.7% aqueous potassium hydroxide solution (10 mL), and the mixture was reacted at 60 to 70 ° C for 17 hours and at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (100 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred, and precipitated with 35% hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. Methanol (30 mL) was added to the crude crystals, and the mixture was suspended at 60-70 ° C with stirring. The crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 220 (466rag, Y = 87%).
^-NMR (DMS0-d6/TMS)：  ^ -NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 59 - 2. 52 (8H，m) 4. 13 (2H, t, J=5Hz) 7. 13- 8· 32 (13H， m)  δ = 1.59-2.52 (8H, m) 4.13 (2H, t, J = 5Hz) 7.13-8 32 (13H, m)
8. 74 (1H, s) 12. 00 (1H, s)  8.74 (1H, s) 12.00 (1H, s)
(実施例 72) [3 - [ [6- (5-フェニル -2-ベンゾォキサゾリノレ） -2-ナフタレニノレ]ォキシ〕プロピ ル]プロパン二酸 ジェチル エステノレ （化合物 221) 、 [3- [ [6 -（5-フエ二ル- 2- ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸 （化合物 222) 、 [3- [ [6- (5-フユニル -2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]プ 口ピル]プロパン二酸ニナトリウム塩 （化合物 223) の製造： (Example 72) [3--[[6- (5-Phenyl-2-benzoxazolinole) -2-naphthaleninole] oxy] propyl] propanediacid Jetyl Estenole (Compound 221), [3-[[6--(5- Phenyl-2-benzoxazolyl)-2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanedioic acid (compound 222), [3-[[6- (5-fuunyl-2-benzoxazolyl)- Preparation of 2-Naphthalenyl] oxy] p-pyru] propanedioic acid disodium salt (Compound 223):
DM F (14mL) 中、 化合物 218 (400rag) に炭酸カリウム （674mg) ， （3 -クロ口 プロピル）マロン酸ジェチル （552mg) を加え、 80〜90°Cで三日間反応した。 反応 液を水 （lOOmL) 中に加え撹拌した後、 酢酸ェチル （200mL) で生成物を抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮して粗製オイル （0. 8g) を得た。 粗製オイル （0. 8 g ) をシリカゲルカラム （トルエン Z酢酸ェチル） で 精製して化合物 221 (211mg，Y=33%) を得た。  To Compound 218 (400 rag) in DMF (14 mL) was added potassium carbonate (674 mg) and getyl (3-clopropyl) malonate (552 mg), and the mixture was reacted at 80 to 90 ° C. for 3 days. The reaction solution was added to water (100 mL) and stirred, and then the product was extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude oil (0.8 g). The crude oil (0.8 g) was purified by silica gel column (toluene Z ethyl acetate) to obtain compound 221 (211 mg, Y = 33%).
1 H-NMR (CDC1 3 TMS) ： 1 H-NMR (CDC1 3 TMS ):
δ =1. 28 (6H， t， J=7Hz) 1. 72—2. 34 (4H, ra) 3. 47 (1H, t, J=7Hz)  δ = 1.28 (6H, t, J = 7Hz) 1.72—2.34 (4H, ra) 3.47 (1H, t, J = 7Hz)
3. 97-4. 40 (6H, m) 7. 15 - 8. 38 (13H, m) 8. 71 (1H, s)  3.97-4.40 (6H, m) 7.15-8.38 (13H, m) 8.71 (1H, s)
エタノール （20mL) 中、 化合物 221 ( 190mg) に 4. 5°/。水酸化カリウム水溶液 (20mL) を加え室温で 23時間反応した。 反応液に活性炭 （0. lg) を加えろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣に水 （50mL) を加え溶解後、 35%塩酸で酸析した。 生成物を酢酸ェチル （lOOmL) で抽出し、 有機層を水洗後、 硫酸マグネシウムで 脱水し、 減圧濃縮した。 残渣を乾燥して化合物 222 (144mg, Y=85%) を得た。  Compound 221 (190mg) in ethanol (20mL) at 4.5 ° /. An aqueous solution of potassium hydroxide (20 mL) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 23 hours. Activated carbon (0.1 lg) was added to the reaction solution, and the mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved. The product was extracted with ethyl acetate (100 mL), the organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dried to obtain compound 222 (144 mg, Y = 85%).
^-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  ^ -NMR (DMS0-d6 / TMS):
6 = 1. 89-1. 99 (4Η, m) 3. 38 (1H, t， J=4Hz) 4. 19 (2H， t, J=5Hz)  6 = 1. 89-1.99 (4Η, m) 3.38 (1H, t, J = 4Hz) 4.19 (2H, t, J = 5Hz)
7. 23-8. 34 (13H, m) 8. 77 (1H, s) 12. 28—13. 19 (2H, br)  7.23-8.34 (13H, m) 8.77 (1H, s) 12.28-13.19 (2H, br)
化合物 222 (80mg) に 0. 03%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （50raL) を加え溶解した後、 活性炭を加えろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 223 (87mg, Y=100%) を得た。  To the compound 222 (80 mg) was added a 0.03% sodium hydroxide aqueous solution (50 raL) to dissolve, and then activated carbon was added and the mixture was filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 223 (87 mg, Y = 100%).
(実施例 73)  (Example 73)
5-クロ口 _2 - [6- (フエニルメ トキシ）- 2 -ナフタレニル]ベンゾォキサゾール （ィ匕 合物 224) 、 6- (5-クロ口- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレノール （化合物 225) 、 4_ [ [6 -（5-ク口口- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレニノレ]ォキシ]ブタ ン酸 ェチル エステル （化合物 226) 、 4- [ [6- (5-クロ口- 2-ベンゾォキサゾリ ノレ）- 2 -ナフタレニノレ]ォキシ]ブタン酸 （化合物 227) 、 4 - [ [6- (5 -クロ口- 2-ベン ゾォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩 （化合物 228) の製造： 5-Chloro_2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole (224), 6- (5-Chloro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol (Compound 225), 4 _ [[6- (5-Couguchi-2-benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] butyric acid ester (Compound 226), 4-[[6- (5 -Black mouth- 2-benzoxazoli Production of sodium salt of (nore) -2-naphthaleninole] oxy] butanoic acid (compound 227) and 4-[[6- (5-cyclopenta-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (compound 228) :
2 -ァミノ -4 -クロロフエノール（5. lg)を 1, 4-ジォキサン（70niL)に溶解し、 6-ベ ンジルォキシ -2 -ナフトェ酸ク口ライド（3. 5g)を加えて還流下で 2時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を希塩酸、 メタノールで順次洗浄後乾燥して中間体の 了ミド化合物（4. 19g, Y=88%)を得た。  2-Amino-4-chlorophenol (5.lg) is dissolved in 1,4-dioxane (70niL), 6-benzyloxy-2-naphthoic acid chloride (3.5g) is added, and the mixture is refluxed. Reacted for hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with diluted hydrochloric acid and methanol in that order and dried to obtain an intermediate imide compound (4.19 g, Y = 88%).
ァミ ド化合物（4. 19g)に 1, 3 -ジメチル- 2-ィミダゾリジノン（25mL)、 トルェン (50mし）、 P-トルエンスルホン酸一水和物（3· 0g)を加えて一夜還流下で生成する水 を除去しながら反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液に水（200mL)を加えて晶析 し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をメタノールで洗浄後乾燥して化合物 224 (3. 73g, Y=93%)を得た。  1,3-Dimethyl-2-imidazolidinone (25 mL), toluene (50 m) and P-toluenesulfonic acid monohydrate (3.0 g) were added to the amide compound (4.19 g) under reflux overnight. The reaction was performed while removing generated water. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (200 mL) was added to the remaining solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with methanol and dried to obtain Compound 224 (3.73 g, Y = 93%).
½-醒 R (CDC1 3 ZTMS) ： 醒 -Awake R (CDC1 3 ZTMS):
δ =5. 21 (2Η, s) 7. 23-8. 67 (14H, m)  δ = 5.21 (2Η, s) 7.23-8.67 (14H, m)
化合物 224 (2. 8g)に 30%臭化水素 ·酢酸溶液（28mL)を加えて約 100°Cで 2時間反応 した。 反応液に水（200mL)を加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶 をメタノールで洗浄後乾燥して化合物 225 (1. 99g， Y=93%)を得た。  30% Hydrogen bromide / acetic acid solution (28 mL) was added to compound 224 (2.8 g), and the mixture was reacted at about 100 ° C for 2 hours. Water (200 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with methanol and dried to obtain Compound 225 (1.99 g, Y = 93%).
4 -匪 R (DMS0_d6/TMS) ：  4-Marauder R (DMS0_d6 / TMS):
δ =7. 16-8. 25 (8Η, m) 8. 70 (1H, s) 10. 21 (1H, s)  δ = 7.16-8.25 (8Η, m) 8.70 (1H, s) 10.21 (1H, s)
化合物 225 (453mg)を DMF (12mL)に溶解し、 炭酸カリウム（L 5g)、 4-ブロモ - n - 酪酸ェチル (410mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に酢酸工チル（lOOmL)を カロえて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで脱水 し、 減圧濃縮した。 残渣をエタノールで洗浄後乾燥して化合物 226 (602mg, Y=96%) を得た。  Compound 225 (453 mg) was dissolved in DMF (12 mL), and potassium carbonate (L 5 g) and 4-bromo-n-ethyl butyrate (410 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. The reaction solution was washed with water and saturated saline in that order with chilled acetate (100 mL). The ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethanol and dried to obtain compound 226 (602 mg, Y = 96%).
化合物 226 (602mg)にメタノール（50mL)、 1， 4-ジォキサン（lOmL)を加えて溶解し、 15%水酸化ナトリゥム水溶液 (3mL)を加えて約 50°Cで一夜反応した。 反応液を冷却 後、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 228 (476mg， Y=80%)を得た。  Methanol (50 mL) and 1,4-dioxane (10 mL) were added to and dissolved in compound 226 (602 mg), and a 15% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, followed by reaction at about 50 ° C overnight. After cooling the reaction solution, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 228 (476 mg, Y = 80%).
化合物 228のろ液を減圧濃縮後、 残渣に水（50mL)を加えて加熱溶解し、 希塩酸 を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 227 (58mg, Y=10%)を得 た。 After the compound 228 filtrate was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue to dissolve by heating, and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 227 (58 mg, Y = 10%). Was.
NMR (DMS0- d6/TMS) ：  NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 90-2. 52 (4H, m) 4. 17 (2H， t， J=6Hz) 7. 21-8. 72 (9H， m)  δ = 1.90-2.52 (4H, m) 4.17 (2H, t, J = 6Hz) 7.21-8.72 (9H, m)
12. 2 (l H. br)  12.2 (l H. br)
(実施例 74)  (Example 74)
6 - [ [6- (5-ク口口- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニノレ]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル (化合物 229) 、 6- [ [6 -（5 -クロ口 - 2-ベンゾォキサゾリノレ） - 2 - ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 230) 、 6- [ [6 -（5-クロ口- 2-ベンゾォ キサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ナトリウム塩 （化合物 231) の 製造：  6-[[6- (5-Kuguchi-2-Benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] hexyl hexate (Compound 229), 6-[[6- (5-Chloro- 2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 230), 6-[[6- (5-chloro-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid Preparation of sodium salt (Compound 231):
化合物 225 (453mg)を DMF (12mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. 5g)、 6 -プロモへキ サン酸ェチル (440mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル（lOOmL) を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで脱 水し、 減圧濃縮した。 残渣をエタノールで洗浄後乾燥して化合物 229 (540mg, Y=81%)を得た。  Compound 225 (453 mg) was dissolved in DMF (12 mL), and potassium carbonate (1.5 g) and ethyl 6-bromohexanoate (440 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethanol and dried to obtain compound 229 (540 mg, Y = 81%).
化合物 229 (540mg)にメタノール（50mL)、 1, 4 -ジォキサン（10mL)を加えて溶解し た後、 15%水酸化ナトリゥム水溶液（3mL)を加えて約 50°Cで一夜反応した。 冷却後、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 231 (478mg， Y=90%)を得た。  Methanol (50 mL) and 1,4-dioxane (10 mL) were added to and dissolved in compound 229 (540 mg), and a 15% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, followed by reaction at about 50 ° C overnight. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 231 (478 mg, Y = 90%).
化合物 231のろ液を減圧濃縮後、 残渣に水（50mL)を加えて加熱溶解し、 希塩酸 を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 230 (48mg，Y=10%)を得 た。  After the filtrate of compound 231 was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue to dissolve by heating, and dilute hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 230 (48 mg, Y = 10%).
NMR (DMS0 - d6/TMS) ：  NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 20-2. 00 (6H, m) 2. 27 (2H, t, J=6Hz) 4. 11 (2H, t, J-6Hz)  δ = 1.20-2.00 (6H, m) 2.27 (2H, t, J = 6Hz) 4.11 (2H, t, J-6Hz)
7. 15-8. 69 (9H, m)  7.15-8.69 (9H, m)
(実施例 75)  (Example 75)
[3 [ [6_ (5-ク口ロ- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル] プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 232) 、 [3- [ [6- (5 -クロ口- 2-ベンゾ ォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸ニナトリゥム塩 (化合物 233) 、 [3 - [ [6- (5-クロ口- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレニル]ォ キシ]プロピル]プロパン二酸 （化合物 234) の製造： [3 [[[6_ (5-culo-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanediacid getyl ester (Compound 232), [3-[[6- (5-chloro Mouth-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propionedioic acid sodium salt (compound 233), [3-[[6- (5-chloro-2-benzobenzoxazolyl) -2-] Naphthalenyl] Preparation of [xy] propyl] propanedioic acid (Compound 234):
化合物225 (400mg)を DMF (7mL)に溶解し、 炭酸力リウム（1. 5g)、 （3-クロロプロ ピル)マ口ン酸ジェチル (460mg)を加えて約 50。Cで一夜反応した。 反応液に酢酸ェ チル（lOOmL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグ ネシゥムで脱水し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精 製して化合物 232 (309mg, Y=46%)を得た。 Compound 22 5 (400 mg) was dissolved in DMF (7 mL), carbonate force potassium (1. 5g), (3- Kuroropuro pill) about 50 by addition of Ma port phosphate Jechiru (460 mg). Reaction at C overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column (form: chloroform) to obtain Compound 232 (309 mg, Y = 46%).
化合物 232 (309mg)をメタノール（40mし）、 1， 4-ジォキサン（10mL)に溶解し、 15% 水酸化ナトリゥム水溶液 (3mL)を加えて、 室温で一夜反応した。 析出した結晶を ろ取、 乾燥して化合物 233 (273mg, Y=91%)を得た。  Compound 232 (309 mg) was dissolved in methanol (40 m) and 1,4-dioxane (10 mL), and a 15% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, followed by reaction at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 233 (273 mg, Y = 91%).
化合物 233 (28rag)を水（5mL)に加温溶解し、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した 結晶をろ取、 乾燥して化合物 234 (19mg, Y=75%)を得た。  Compound 233 (28 rag) was dissolved by heating in water (5 mL), and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 234 (19 mg, Y = 75%).
^-NMR CDMSO-dG/TMS) ：  ^ -NMR CDMSO-dG / TMS):
δ = 1. 75-2. 10 (4H, m) 3. 37 (lH，'t， J=6Hz) 4. 17 (2H, t, J=7Hz)  δ = 1.75-2.10 (4H, m) 3.37 (lH, 't, J = 6Hz) 4.17 (2H, t, J = 7Hz)
7. 21-8. 72 (9H, m) 12. 75 (2H, br)  7.21-8.72 (9H, m) 12.75 (2H, br)
(実施例 76)  (Example 76)
[5- [ [6 -（5-ク口口- 2 -べンゾォキサゾリル) - 2 -ナフタレニル]ォキシ]ペンチノレ] プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 235) 、 [5- [ [6- (5-クロ口- 2-ベンゾ ォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 （化合物 236) 、 [5 - [ [6- (5-クロ口 -2 -べンゾォキサゾリル) -2-ナフタレニル]才キシ]ペンチル]プ 口パンニ酸ニナトリウム塩 （化合物 237) の製造：  [5-[[6- (5-Couguchi-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentynole] getyl propane diacid (Compound 235), [5-[[6- (5- -2-benzoxazolyl)-2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid (compound 236), [5-[[6- (5-chloro-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] -2-naphthalenyl] hexyx] pentyl Preparation of disodium disodium salt (compound 237):
化合物 225 (163mg)を DMF (5mL)に溶解し、 炭酸カリウム（0. 6g)、 (5 -ブロモペン チル)マ口ン酸ジェチル (260mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチ ル（lOOmL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネ シゥムで脱水し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精製 して化合物 235 (206mg, Y=71%)を得た。  Compound 225 (163 mg) was dissolved in DMF (5 mL), and potassium carbonate (0.6 g) and getyl (5-bromopentyl) maproate (260 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (clonal form) to give compound 235 (206 mg, Y = 71%).
化合物 235 (206mg)にメタノール (80mL)を加えて溶解した後、 6%水酸化ナトリウ ム水溶液（5mL)を加えて室温で 7日間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 (50mL)を加えて加温溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾 燥して化合物 236 (138mg， Y=75%)を得た。 ½ -醒 R(DMS0- d6/TMS) ： After methanol (80 mL) was added to and dissolved in the compound 235 (206 mg), a 6% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 7 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 236 (138 mg, Y = 75%). 醒-Awake R (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 21-1. 95 (8H, m) 3. 25 (1H， t, J=7Hz) 4. 12 (2H， t, J=6Hz)  δ = 1.21-1.95 (8H, m) 3.25 (1H, t, J = 7Hz) 4.12 (2H, t, J = 6Hz)
7. 20-8. 71 (9H, m) 12. 7 (2H，br)  7. 20-8. 71 (9H, m) 12.7 (2H, br)
化合物 236 (75. 6mg)を水（30mL)に懸濁し、 0. 4%τΚ酸化ナトリウム水溶液（3. 3mL) を加えて加温溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 237 (77mg，Y=99%)を 得た。  Compound 236 (75.6 mg) was suspended in water (30 mL), added with a 0.4% aqueous solution of τΚ sodium oxide (3.3 mL), dissolved by heating, and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 237 (77 mg, Y = 99%).
(実施例 77)  (Example 77)
5-ク口口- 2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]ベンゾォキサ ゾール塩酸塩 （化合物 238) の製造  Preparation of 5- [2- [6- (2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride (Compound 238)
化合物 225 (127mg)を DMF (2. 5mL)に溶解し、 炭酸力リウム（0. 52g)、 N - (2-ク口口 ェチル）モルホリン塩酸塩（122mg)を加えて約 70°Cで一夜反応した。 反応液に水 (25mL)を加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をアセトン（50mL)に 溶解し、 35%塩酸（0. 5mL)を加えて析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 238 (177mg, Y=93%)を得た。  Compound 225 (127 mg) was dissolved in DMF (2.5 mL), and potassium carbonate (0.52 g) and N- (2-cycloethyl) morpholine hydrochloride (122 mg) were added. The mixture was added at about 70 ° C overnight. Reacted. Water (25 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were dissolved in acetone (50 mL), 35% hydrochloric acid (0.5 mL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 238 (177 mg, Y = 93%).
醒 R (DMS0- d6/TMS)  Awake R (DMS0- d6 / TMS)
δ =3. 18-4. 10 (10H, ra) 4. 68 (2H, t， J=5Hz) 7. 30-8. 77 (9H, m)  δ = 3.18-4.10 (10H, ra) 4.68 (2H, t, J = 5Hz) 7.30-8.77 (9H, m)
12. 0 (lH, br)  12.0 (lH, br)
(実施例 78)  (Example 78)
4-メチル- 2- [6- (フエニルメ トキシ）- 2 -ナフタレニル]ベンゾォキサゾーノレ （ィ匕 合物 239) 、 6- (4-メチル -2-ベンゾォキサゾリル） - 2_ナフタレノール （化合物 240) 、 6- [ [6- (4-メチル -2 -べンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ]へキ サン酸 ェチル エステル （化合物 241) 、 6- [ [6- (4-メチル - 2-ベンゾォキサゾ リル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 242) 、 6- [ [6- (4-メチル -2 - ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸力リウム塩 （化合物 243) の製造：  4-methyl-2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazonole (digestion compound 239), 6- (4-methyl-2-benzoxazolyl) -2_naphthalenol (Compound 240), 6-[[6- (4-Methyl-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoate (Compound 241), 6-[[6- (4-methyl- 2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 242), 6-[[6- (4-methyl-2-benzobenzozolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid Preparation of the lithium salt (Compound 243):
1, 3-ジメチル- 2 -ィミダゾリジノン （50mL) に 2-ァミノ - m-クレゾール (1. 5g) , トリェチルァミン （1. 2g) を加え溶解した後、 6-ベンジルォキシ- 2-ナフトェ酸 クロライド （3. 0g) を加え室温で 2時間反応した。 反応液を水 （800mL) に加え晶 祈し、 析出結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して中間体のアミド化合物 （3. 5g，Y=90%) を得た。 2-Amino-m-cresol (1.5 g) and triethylamine (1.2 g) were added to 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (50 mL) and dissolved, and then 6-benzyloxy-2-naphthoic acid chloride (3. 0g) was added and reacted at room temperature for 2 hours. The reaction solution is added to water (800 mL), and the crystals are collected. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, dried and the intermediate amide compound (3.5 g, Y = 90%) Got.
1， 3 -ジメチル- 2-イミダゾリジノン （34mL) 、 トルエン （102mL) の混液中、 ァ ミ ド化合物 （3. 4g) に p-トルエンスルホン酸一水和物 （3. 4g) を加え、 還流下で 生成する水を除去しながら 23時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液を水 (800mL) 中に加え晶析した。 析出結晶をろ取、 水洗し粗製結晶を得た。 粗製結 晶にメタノール （lOOmL) ， 水酸化カリウム （2. 0g) を加え、 還流下 2時間懸濁し た後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 239 (2. 64g, Y=81%) を得た。  In a mixture of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (34 mL) and toluene (102 mL), p-toluenesulfonic acid monohydrate (3.4 g) was added to the amide compound (3.4 g). The reaction was performed for 23 hours while removing generated water under reflux. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was added to water (800 mL) for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. Methanol (100 mL) and potassium hydroxide (2.0 g) were added to the crude crystals, and the mixture was suspended under reflux for 2 hours. The crystals were collected by filtration and dried to give Compound 239 (2.64 g, Y = 81%). Obtained.
化合物 239 (2. 40g) に 1， 3 -ジメチル- 2-ィミダゾリジノン （50mL) を加え溶解 した後、 5%パラジウム炭素 （0. 2g) を加え水素雰囲気下で 23時間反応した。 反応 液をろ過し、 ろ液を水 （800mL) 中に加え晶析した。 析出結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して化合物 240 (1. 77g, Y=98%) を得た。  1,3-Dimethyl-2-imidazolidinone (50 mL) was added to and dissolved in compound 239 (2.40 g), and 5% palladium on carbon (0.2 g) was added, followed by reaction under a hydrogen atmosphere for 23 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was added to water (800 mL) for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain Compound 240 (1.77 g, Y = 98%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2. 62 (3Η, s) 7. 16-8. 26 (8H, m) 8. 70 (1H, s) 10. 14 (1H, s)  δ = 2.62 (3Η, s) 7.16-8.26 (8H, m) 8.70 (1H, s) 10.14 (1H, s)
DM F (15raL) 中、 化合物 240 (500mg) に炭酸カリウム （510mg) ， 6-プロモ へキサン酸ェチル （500mg) を加え、 室温で 21時間反応した。 反応液を水 (200mL) 中に加え撹拌した後、 酢酸ェチル （600mL) で目的物を抽出した。 有機 層を水洗後、 減圧濃縮して化合物 241 (l. Og) を得た。  Potassium carbonate (510 mg) and ethyl 6-bromohexanoate (500 mg) were added to compound 240 (500 mg) in DMF (15 raL), and the mixture was reacted at room temperature for 21 hours. The reaction solution was added to water (200 mL), and the mixture was stirred, and the desired product was extracted with ethyl acetate (600 mL). The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure to obtain compound 241 (l. Og).
メタノール （40mL) 中、 化合物 241 ( l. Og) に 5%水酸化カリ ウム水溶液 ( lOmL) を加え 45 °Cで 15時間反応した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に水 (150mL) を加え溶解し、 35%塩酸で酸析した。 析出結晶をろ取、 水洗して粗製結 晶を得た。 粗製結晶を トルエン （30mL ) から再結晶して化合物 242 (596mg, Y=84%) を得た。  To a compound 241 (l.Og) in methanol (40 mL) was added a 5% potassium hydroxide aqueous solution (lOmL), and the mixture was reacted at 45 ° C for 15 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (150 mL) was added to the residue to dissolve it, and the solution was precipitated with 35% hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. The crude crystals were recrystallized from toluene (30 mL) to give Compound 242 (596 mg, Y = 84%).
^-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  ^ -NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 60-2. 62 (11H, m) 4. 14 (2H, t, J=5Hz) 7. 23— 8. 31 (8H, m)  δ = 1.60-2.62 (11H, m) 4.14 (2H, t, J = 5Hz) 7.23-- 8.31 (8H, m)
8. 73 (1H, s) 12. 01 (1H, s)  8.73 (1H, s) 12.01 (1H, s)
化合物 242 (150mg) に 0. 05%水酸化カリウム水溶液 (50mL) を加え、 加熱溶解 した後、 活性炭を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 243 (153mg) Y-93%) を得た。 To Compound 242 (150 mg) was added a 0.05% aqueous solution of potassium hydroxide (50 mL), and the mixture was dissolved by heating. The filtrate was lyophilized to give compound 243 (153 mg, Y-93%).
(実施例 79) [3 - [ [6- (4-メチル- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル] プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 244) 、 [3- [ [6- (4-メチル -2-ベンゾ ォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸 （化合物 245) 、 [3- [ [6- (4 -メチル -2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル〕ォキシ]プロピル]プ 口パンニ酸ニナトリウム塩 （化合物 246) の製造： (Example 79) [3-[[6- (4-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanediacid getyl ester (compound 244), [3-[[6- (4-methyl 2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanedioic acid (compound 245), [3-[[6- (4-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] Preparation of propyl] p disodium disodium salt (Compound 246):
DM F (12mL) 中、 化合物 240 (300mg) に炭酸カリウム （460mg) ， （3-クロ口 プロピル）マロン酸ジェチル （426mg) を加え、 80°Cで 24時間反応した。  To Compound 240 (300 mg) in DMF (12 mL) were added potassium carbonate (460 mg) and getyl (3-cyclopropyl) malonate (426 mg), and the mixture was reacted at 80 ° C. for 24 hours.
反応液を水 （150mL) 中に加え撹拌した後、 酢酸ェチル （500mL) で生成物を抽 出した。 有機層を水洗後、 硫酸マグネシウムで脱水し、 減圧濃縮して粗製オイル (0. 62g) を得た。 粗製オイル （0. 62 g ) をシリカゲルカラム （トルエンノ酢酸 ェチル） で精製し、 化合物 244 (0. 41g) を得た。  After the reaction solution was added to water (150 mL) and stirred, the product was extracted with ethyl acetate (500 mL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude oil (0.62 g). The crude oil (0.62 g) was purified by a silica gel column (toluene ethyl acetate) to obtain Compound 244 (0.41 g).
エタノール （20mL) 中、 化合物 244 (0. 41g) に 18%水酸化カリウム水溶液 (5raL) を加え室温で 2時間， 50°Cで 1時間 20分反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （20mL) .を加えて溶解した後、 35%塩酸で酸祈した。 析出結晶をろ取、 水洗し、 乾燥して粗製結晶 （217mg) を得た。 粗製結晶を 50%エタノール水溶液か ら再結晶して化合物 245 (178rag, Y=39%) を得た。  An 18% aqueous potassium hydroxide solution (5 raL) was added to compound 244 (0.41 g) in ethanol (20 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 2 hours and at 50 ° C for 1 hour and 20 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved by adding water (20 mL). The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain crude crystals (217 mg). The crude crystal was recrystallized from a 50% aqueous ethanol solution to obtain compound 245 (178 rag, Y = 39%).
1 H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1. 69-2. 19 (4H, m) 2. 62 (3H, s) 3. 37 (1H, t, J=7Hz)  δ = 1.69-2.19 (4H, m) 2.62 (3H, s) 3.37 (1H, t, J = 7Hz)
4. 18 (2H， t, J=6Hz) 7. 07-8. 33 (8H， m) 8. 74 (1H， s)  4.18 (2H, t, J = 6Hz) 7.07-8.33 (8H, m) 8.74 (1H, s)
12. 12-13. 22 (2H, br)  12. 12-13. 22 (2H, br)
化合物 245 (80mg) に 0. 08%水酸化ナトリウム水溶液 (20mL) を加えほぼ溶解し た後、 活性炭を加えろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 246 (87mg, Y=98%) を 得た。  A 0.08% aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added to compound 245 (80 mg) to substantially dissolve it, and then activated carbon was added and the mixture was filtered. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 246 (87 mg, Y = 98%).
(実施例 80)  (Example 80)
[5- [ [6- (4 -メチノレ- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル] プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 247) 、 [5- [ [6- (4-メチル -2-ベンゾ ォキサゾリル ) _2 -ナフタレニノレ]ォキシ]ペンチル] プロパン二酸 （化合物 248) 、 [5- [ [6- (4-メチル -2-ベンゾォキサゾリノレ） - 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プ 口パンニ酸ニナトリウム塩 （化合物 249) の製造： DM F (lOraL) 中、 化合物 240 (300mg) に炭酸カリウム （607mg) ， （5-ブロモ ペンチル）マロン酸ジェチル （629mg) を加え、 室温で 25時間反応した。 反応液を 水 （lOOmL) 中に加え撹拌した後、 酢酸ェチル （200mL) で生成物を抽出した。 有 機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮し化合物 247 (794mg) を得 た。 [5-[[6- (4-Methinole-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester (compound 247), [5-[[6- (4-methyl 2-Benzoxazolyl) _2-naphthaleninole] oxy] pentyl] propanedioic acid (compound 248), [5-[[6- (4-methyl-2-benzoxazolinole)]-2-naphthalenyl] oxy] pentyl Preparation of disodium pannitric acid salt (Compound 249): To Compound 240 (300 mg) in DMF (lOraL) were added potassium carbonate (607 mg) and getyl (5-bromopentyl) malonate (629 mg), and the mixture was reacted at room temperature for 25 hours. After the reaction solution was added to water (100 mL) and stirred, the product was extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 247 (794 mg).
エタノール （20mL) 中、 化合物 247 ( 765mg) に 6%水酸化カリ ウム水溶液 (15mL) を加え室温で 6時間反応した。 反応液に活性炭を加えろ過し、 ろ液を減 圧濃縮した。 残渣に水 （50mL) を加え溶解後、 35%塩酸で酸析した。 分離したォ ィルを酢酸ェチル （200mL) で抽出した後、 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウム で脱水した後、 減圧濃縮して粗製結晶 （512mg) を得た。 粗製結晶 （512mg) にメ タノール （20mL ) を加え撹拌懸濁後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 248 (362mg, Y=74%) を得た。  A 6% aqueous potassium hydroxide solution (15 mL) was added to compound 247 (765 mg) in ethanol (20 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 6 hours. Activated carbon was added to the reaction solution, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (50 mL) was added to the residue for dissolution, followed by acid precipitation with 35% hydrochloric acid. After the separated oil was extracted with ethyl acetate (200 mL), the organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude crystal (512 mg). Methanol (20 mL) was added to the crude crystals (512 mg), and the mixture was suspended with stirring. The crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 248 (362 mg, Y = 74%).
½-醒 R (DMSO- d6/TMS) ：  ½-Awake R (DMSO- d6 / TMS):
δ = 1. 05-2. 17 (8Η, m) 2. 62 (3H, s) 3. 26 (1H, t, J=6Hz)  δ = 1.05-2.17 (8Η, m) 2.62 (3H, s) 3.26 (1H, t, J = 6Hz)
4. 13 (2H, t, J=6Hz) 7. 24— 8. 36 (8H， m) 8. 73 (1H, s)  4.13 (2H, t, J = 6Hz) 7.24— 8.36 (8H, m) 8.73 (1H, s)
11, 91—13. 24 (2H, br)  11, 91—13. 24 (2H, br)
化合物 248 (lOOmg) に 0. 04°/。水酸化ナトリウム水溶液 (50mL) を加え、 ほぼ溶 解した後、 活性炭を加えろ過した。 ろ液を凍結乾燥し化合物 249 (110mg, Y=100%) を得た。  0.04 ° / ° for compound 248 (100 mg). An aqueous solution of sodium hydroxide (50 mL) was added to substantially dissolve, followed by addition of activated carbon and filtration. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 249 (110 mg, Y = 100%).
(実施例 81)  (Example 81)
6-メチル -2- [3- (フエニルメ トキシ) -2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール （ィ匕 合物 250) 、 3- (6-メチル -2-ベンゾォキサゾリル） -2-ナフタレノール (化合物 251) 、 4- [. [3- (6-メチル -2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタ ン酸 ェチル エステル (化合物 252) 、 4- [ [3_ (6_メチル -2-ベンゾォキサゾリ ノレ）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 (化合物 253) 、 4- [ [3- (6-メチル -2-ベン ゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸カリウム塩 （化合物 254) の トルエン （lOOmL) 中、 3-ベンジルォキシ -2-ナフトェ酸 （7· Og) を塩化チォニ ル （3. 6g) と還流下で 1時間 20分反応した。 反応液を減圧濃縮し、 3-ベンジルォ キシ- 2-ナフトェ酸クロライド （7. 9g) を得た。 6-methyl-2- [3- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole (I-250), 3- (6-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol ( Compound 251), 4- [. [3- (6-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butyric acid ethyl ester (Compound 252), 4-[[3_ (6_methyl 2-Benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (compound 253), potassium salt of 4-[[3- (6-methyl-2-benzozoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoate (compound 254) ) In toluene (100 mL) was reacted with 3-benzyloxy-2-naphthoic acid (7 · Og) with thionyl chloride (3.6 g) under reflux for 1 hour and 20 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 3-benzylo Carboxymethyl - 2 - was obtained Nafute acid chloride (7 9g.).
3 -ベンジルォキシ- 2 -ナフトェ酸クロライドのオイル （7. 9g) を 6-ァミノ- m -ク レゾール (3. 8g) , トリェチルァミン （3. lg) の 1， 3-ジメチル- 2-ィミダゾリジ ノン （lOOmL) 溶液に加え、 室温で 2. 5時間反応した。 反応液を水 （1L) に加えて 晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して中間体のアミ ド化合物 (9. 2g, Y-95%) を得た。  3-benzyloxy-2-naphthoic acid chloride oil (7.9 g) to 6-amino-m-cresol (3.8 g) and triethylamine (3.lg) to 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (lOOmL) ) The solution was added and reacted at room temperature for 2.5 hours. The reaction solution was added to water (1 L) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain an intermediate amide compound (9.2 g, Y-95%).
1, 3 -ジメチル -2 -イミダゾリジノン （90mL) 、 トルエン （270mL) の混液中、 ァ ミド化合物 （9. 0g) に p-トルエンスルホン酸一水和物 （9. 0g) を加え、 還流下で 生成する水を除去しながら反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液を水 （1. 5L) 中 に加え晶折した。 析出結晶をろ取、 水洗し粗製結晶を得た。 粗製結晶にメタノー ル （300mL) , 水酸化カリウム （10. 0g) を加え、 還流下 2時間懸濁した後、 結晶 をろ取、 乾燥して化合物 250 (1. 93g, Y=23%) を得た。  In a mixture of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (90 mL) and toluene (270 mL), add p-toluenesulfonic acid monohydrate (9.0 g) to the amide compound (9.0 g) and reflux. The reaction was performed while removing the water formed below. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was added to water (1.5 L) and crystallized. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. Methanol (300 mL) and potassium hydroxide (10.0 g) were added to the crude crystals, and the mixture was suspended under reflux for 2 hours. The crystals were collected by filtration and dried to give Compound 250 (1.93 g, Y = 23%). Obtained.
1， 3-ジメチル- 2 -イミダゾリジノン （40mL) に化合物 250 (2. 70g) を溶解し、 5%パラジウム炭素 （0. 2g) を加え水素雰囲気下で三日間反応した。 反応液をろ過 し、 ろ液を水 （800mL) 中に加え晶析した。 析出結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して 化合物 251 (1. 91g, Y=94%) を得た。  Compound 250 (2.70 g) was dissolved in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (40 mL), 5% palladium on carbon (0.2 g) was added, and the mixture was reacted under a hydrogen atmosphere for 3 days. The reaction solution was filtered, and the filtrate was added to water (800 mL) for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain Compound 251 (1.91 g, Y = 94%).
匪 R (DMS0-d6/TMS) ：  Bandit R (DMS0-d6 / TMS):
δ -2. 50 (3Η, s) 7. 27- 8. 11 (8H, m) 8. 67 (1H, s) 11. 01 (1H, s)  δ -2.50 (3Η, s) 7.27- 8.11 (8H, m) 8.67 (1H, s) 11.01 (1H, s)
DM F (12mL) 中、 化合物 251 (300mg) に炭酸カリウム （452mg) ， 4-ブロモ- n-酪酸ェチル (271rag) を加え、 室温で 16. 5時間反応した。 反応液 水 （150mL) 中に加えて晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗して化合物 252 (382mg, Y=90%) を得た。 エタノール （20mL) 中、 化合物 252 (321mg) に 13%水酸化カリウム水溶液 (5mL) を加え、 室温で 1. 5時間反応した。 反応液に活性炭を加えろ過し、 ろ液を 減圧濃縮した。 残渣に水 （50raL) を加え溶解し、 35%塩酸で酸祈した。 析出結晶 をろ取、 水洗し粗製結晶を得た。 粗製結晶を酢酸ェチル （6mL) から再結晶し化 合物 253 (198mg, Y=67%) を得た。  To Compound 251 (300 mg) in DMF (12 mL) were added potassium carbonate (452 mg) and 4-bromo-n-ethyl butyrate (271 rag), and the mixture was reacted at room temperature for 16.5 hours. The reaction solution was added to water (150 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to give Compound 252 (382 mg, Y = 90%). A 13% aqueous solution of potassium hydroxide (5 mL) was added to compound 252 (321 mg) in ethanol (20 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 1.5 hours. Activated carbon was added to the reaction solution, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (50raL) was added to the residue to dissolve it, and the mixture was acidified with 35% hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. The crude crystals were recrystallized from ethyl acetate (6 mL) to give Compound 253 (198 mg, Y = 67%).
½ -顏 (DMS0-d6/TMS) ：  ½-face (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 84-2. 73 (7Η, ra) 4. 28 (2H, t, J=6Hz) 7. 19-8. 12 (8H, m)  δ = 1.84-2.73 (7Η, ra) 4.28 (2H, t, J = 6Hz) 7.19-8.12 (8H, m)
8. 64 (1H, s) 12. 12 (1H, brs) 化合物 253 (lOOmg) に 0. 1%水酸ィ匕カリウム水溶液 (20mL) を加えほぼ溶解した 後、 活性炭を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 254 (85mg, Y=77%) を得た。 8.64 (1H, s) 12.12 (1H, brs) To the compound 253 (100 mg) was added a 0.1% aqueous potassium hydroxide solution (20 mL) to dissolve substantially, then activated carbon was added and the mixture was filtered while hot. The filtrate was lyophilized to give compound 254 (85 mg, Y = 77%).
(実施例 82)  (Example 82)
6- [ [3- (6-メチル -2-ベンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 255) 、 6- [ [3- (6-メチル -2-ベンゾォキサゾリル）- 2 - ナフタレニノレ]ォキシ]へキサン酸 （化合物 256) 、 6- [ [3- (6 -メチル -2 -べンゾォ キサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸カリウム塩 （化合物 257) の製 造：  6-[[3- (6-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] ethyl hexanoate (Compound 255), 6-[[3- (6-Methyl-2-benzo) Oxazolyl) -2-Naphthaleninoleoxy] hexanoic acid (compound 256), 6-[[3- (6-Methyl-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid potassium salt ( Preparation of compound 257):
DM F (lOmL) 中、 化合物 251 (300mg) に炭酸カリウム （307mg) ， 6-ブロモ へキサン酸ェチル （314mg) を加え、 室温で 22時間反応した。 反応液を水 (150mL) 中に加え撹拌し、 生成物を酢酸ェチル （200mL) で抽出した。 有機層を 水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮して化合物 255 (0. 66g) を得た。 メタノール （20mL) 中、 化合物 255 (0. 66g) に 13%水酸化カリウム水溶液 ( 5mL) を加え、 室温で 17時間反応した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に水 (20mL) を加え、 35%塩酸で酸析した。 析出結晶をろ取、 水洗して粗製結晶を得 た。 粗製結晶にエタノール （2mL) を加え、 撹拌懸濁後、 結晶をろ取、 乾燥して 化合物 256 (304mg, Y=72%) を得た。  To Compound 251 (300 mg) in DMF (10 mL) were added potassium carbonate (307 mg) and ethyl 6-bromohexanoate (314 mg), and the mixture was reacted at room temperature for 22 hours. The reaction solution was added to water (150 mL) and stirred, and the product was extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 255 (0.66 g). A 13% aqueous potassium hydroxide solution (5 mL) was added to compound 255 (0.66 g) in methanol (20 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 17 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (20 mL) was added to the residue, and the mixture was precipitated with 35% hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. Ethanol (2 mL) was added to the crude crystals, and the mixture was suspended with stirring. The crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 256 (304 mg, Y = 72%).
^-NMR (DMSO- d6/TMS) ：  ^ -NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1. 67 - 2. 51 (llH，m) 4. 23 (2H， t， J二 5Hz) 7. 19— 8. 12 (8H， m)  δ = 1.67-2.51 (llH, m) 4.23 (2H, t, J2 5Hz) 7.19—8.12 (8H, m)
8. 63 (1H, s) 11. 98 (lH，s)  8.63 (1H, s) 11.98 (lH, s)
化合物 256 (150mg) に 0. 06%水酸化カリウム氷溶液 (50mL) を加え加熱溶解し た後、 活性炭を加えろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 257 (135mg, Y=82%) を 得た。  To Compound 256 (150 mg) was added a 0.06% potassium hydroxide ice solution (50 mL), and the mixture was dissolved by heating. Then, activated carbon was added and the mixture was filtered. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 257 (135 mg, Y = 82%).
(実施例 83)  (Example 83)
[5 - [[3- (6-メチル- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル] プロパン二酸 ジェチル エステノレ （化合物 258) 、 [5- [ [3- (6-メチル -2-ベンゾ ォキサゾリノレ) -2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパンニ酸 (化合物 259) 、 [5 - [ [3- (6-メチル- 2-ベンゾォキサゾリノレ) -2 -ナフタレニル]ォキシ]ペンチル Ίプ 口パンニ酸ニナトリウム塩 （化合物 260) 、 の製造： [5-[[3- (6-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propyl propionate getyl estenole (compound 258), [5-[[3- (6-methyl -2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanoic acid (compound 259), [5-[[3- (6-methyl-2-benzoxazolinole)]-2-naphthalenyl] oxy] pentyl Paper Preparation of disodium salt of pannitric acid (Compound 260):
DM F (14mL) 中、 化合物 251 (300mg) に炭酸カリウム （611mg) , (5 -ブロ モペンチル） マロン酸ジェチル （826mg) を加え室温で一夜反応した。 反応液を 水 （150mL) 中に加え、 生成物を酢酸ェチル （200raL) で抽出した。 有機層を水洗 し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮して化合物 258 (1. 07g) を得た。  To Compound 251 (300 mg) in DMF (14 mL) were added potassium carbonate (611 mg) and (5-bromopentyl) getyl malonate (826 mg), and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was added into water (150 mL), and the product was extracted with ethyl acetate (200 raL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 258 (1.07 g).
メタノール （20raL) 中、 化合物 258 ( 1. 07g) に、 20%水酸化カリウム水溶液 ( 5mL) を加え、 室温で 20時間反応した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に水 (30mL) を加え溶解した後、 35%塩酸で酸析した。 析出した結晶をろ取し、 エタ ノール （6mL ) と共に撹拌懸濁後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 259 (309mg, Y=63%) を得た。  A 20% aqueous potassium hydroxide solution (5 mL) was added to compound 258 (1.07 g) in methanol (20raL), and the mixture was reacted at room temperature for 20 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue to dissolve it, and then the solution was precipitated with 35% hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration, stirred and suspended with ethanol (6 mL), and the crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 259 (309 mg, Y = 63%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： 1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =1. 19-1. 78 (8H, m) 2. 51 (3H, s) 3. 22 (1H, t, J=6Hz)  δ = 1.19-1.78 (8H, m) 2.51 (3H, s) 3.22 (1H, t, J = 6Hz)
4. 23 (2H, t， J=5Hz) 7. 19-8. 10 (8H, ra) 8. 63 (1H, s)  4.23 (2H, t, J = 5Hz) 7.19-8.10 (8H, ra) 8.63 (1H, s)
化合物 259 (150mg) に 13%水酸化ナトリウム水溶液 (20mL) を加え、 ほぼ溶解 した後、 活性炭を加えろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 260 (160rag, Y=97%) を得た。  A 13% aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added to compound 259 (150 mg), and after almost dissolving, activated carbon was added and the mixture was filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 260 (160 rag, Y = 97%).
(実施例 84)  (Example 84)
6-メチル- 2- [3- [2- (4 -モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]ベンゾォキサ ゾール塩酸塩 （化合物 261) の製造：  Preparation of 6-methyl-2- [3- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride (Compound 261):
DM F (lOmL) 中、 化合物 251 (200mg) に炭酸カリウム （511mg) ， 2-クロ口 ェチルモルホリン塩酸塩 （204mg) を加え、 70〜80°Cで 20時間反応した。 反応液 を水 （lOOmL) 中に加え撹拌した後、 生成物を酢酸ェチル （lOOmL) で抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮した。 得られたオイル (315mg) をアセトン （10mL) に溶解した後、 35%塩酸を加え ρΗ^ 1〜2に調整した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 261 (228mg, Y=76%) を得た。  To Compound 251 (200 mg) in DMF (10 mL) were added potassium carbonate (511 mg) and 2-chloroethylmorpholine hydrochloride (204 mg), and the mixture was reacted at 70 to 80 ° C for 20 hours. After the reaction solution was added to water (100 mL) and stirred, the product was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained oil (315 mg) was dissolved in acetone (10 mL), and adjusted to ρ 塩 酸 ^ 1-2 by adding 35% hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 261 (228 mg, Y = 76%).
X H-NMR (DMS0- d6/TMS) ：  X H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2. 51 (3Η, s) 3. 22-4. 00 (10H, m) 4. 78 (2H, t， J=4Hz)  δ = 2.51 (3Η, s) 3.22-4.00 (10H, m) 4.78 (2H, t, J = 4Hz)
7. 20-8. 15 (8H, m) 8. 70 (1H, s) 11. 22— 12. 55 (1H, br)  7.20-8.15 (8H, m) 8.70 (1H, s) 11.22-- 12.55 (1H, br)
(実施例 85) N, N -ジメチル -3- [ [3- (6 -メチル- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2 -ナフタレニノレ]ォキ シ]- 1-プロパンァミン塩酸塩 （化合物 262) の製造： (Example 85) Preparation of N, N-dimethyl-3-[[3- (6-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] -1-propanamine hydrochloride (Compound 262):
DM F (lOmL) 中、 化合物 251 (200mg) に炭酸カリウム （405mg) , 3 -ジメチ ルァミノプロビルク口ライド塩酸塩（138mg)を加え、 80〜90°Cで 16時間反応した。 反応液を水 （150mL) 中に加え撹拌した後、 生成物を酢酸ェチル （200mL) で抽出 した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮して得られたオイ ル （263mg) をアセトン （lOmL) に溶解し、 35%塩酸を加え ρΗ 1〜2に調整した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 262 (211mg, Y=73%) を得た。  To Compound 251 (200 mg) in DMF (10 mL) were added potassium carbonate (405 mg) and 3-dimethylaminoprovir chloride hydrochloride (138 mg), and the mixture was reacted at 80 to 90 ° C. for 16 hours. After the reaction solution was added to water (150 mL) and stirred, the product was extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained oil (263 mg) was dissolved in acetone (10 mL), and adjusted to ρΗ1-2 by adding 35% hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 262 (211 mg, Y = 73%).
1 H-NMR (Methanol- d4/TMS) ：  1 H-NMR (Methanol-d4 / TMS):
δ =2. 30-2. 53 (5Η, m) 3. 08 (6H, s) 3. 58 (2H, t, J=6Hz)  δ = 2.30-2.53 (5Η, m) 3.08 (6H, s) 3.58 (2H, t, J = 6Hz)
4. 44 (2H, t, J=6Hz) 7. 23-8. 01 (8H， m) 8. 69 (1H, s)  4.44 (2H, t, J = 6Hz) 7.23-8.01 (8H, m) 8.69 (1H, s)
(実施例 86)  (Example 86)
6 -二トロ- 2 - [3- (フエニルメ トキシ） - 2 -ナフタレニル]ベンゾォキサゾール (化 合物 263) 、 3- (6-ニトロ- 2 -べンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレノール （化合物 264) 、 4- [ [3_(6-ニトロ- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタ ン酸 ェチル エステル （化合物 265) 、 4- [ [3- (6-ァミノ- 2-ベンゾォキサゾリ ル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル （化合物 266) 、 4- [ [3 - [6- (ジェチルァミノ） -2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタ ン酸 ェチル エステル （化合物 267) 、 4- [ [3- [6- (ジェチルァミノ）_2-ベンゾ ォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 （化合物 268) 、 4- [ [3- [6- (ジ ェチルァミノ）-2_ベンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリ ゥム塩 （化合物 269) の製造：  6-Nitro-2- [3- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole (compound 263), 3- (6-nitro-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenol (compound 264) 4-[[3_ (6-nitro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester (Compound 265), 4-[[3- (6-Amino-2-benzoxazolyl) Le) -2-Naphthalenyl] oxy] butanoic acid ester (Compound 266), 4-[[3- [6- (Jetylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ester Ester (Compound 267), 4-[[3- [6- (Jethylamino) _2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (Compound 268), 4-[[3- [6- (Dethylamino) Preparation of -2_benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid sodium salt (Compound 269):
3 -ベンジルォキシ- 2-ナフトェ酸（10. 8g)にトルエン（100mし）、 塩化チォニル (3. 35raL)、 DMF(1滴）を加えて還流下で 3. 5時間反応した後、 2-ァミノ - 5二トロフ エノール（12. 5g)の 1，4-ジォキサン（150raL)溶液を加え、 還流下で 6時間反応した。 反応液を冷却し、 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶をメタノールで洗浄後 乾燥して中間体のァミド化合物（14. 9g， Y=93%)を得た。  Toluene (100m2), thionyl chloride (3.35raL) and DMF (1 drop) were added to 3-benzyloxy-2-naphthoic acid (10.8g) and reacted under reflux for 3.5 hours. A solution of -5 ditrophenol (12.5 g) in 1,4-dioxane (150 raL) was added, and the mixture was reacted under reflux for 6 hours. The reaction solution was cooled, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with methanol and dried to obtain an intermediate amide compound (14.9 g, Y = 93%).
ァミド化合物 (14. 9g)を 1, 3 -ジメチル- 2-ィミダゾリジノン (80raL)に溶解し、 p - トルエンスルホン酸一水和物（19g)及びトルエン（180mL)を加え、 還流下で生成す る水を除去しながら一夜反応した。 冷却後、 析出した結晶をろ取し、 トルエン洗 浄後、 メタノーノレ洗浄した。 得られた結晶にメタノール (400mL)、 40%水酸化ナト リウム水溶液（10mL)を加え、 還流下で 30分間懸濁後、 結晶をろ取、 乾燥して化合 物 263 (6. 85g， Y=48%)を得た。 The amide compound (14.9 g) was dissolved in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (80 raL), p-toluenesulfonic acid monohydrate (19 g) and toluene (180 mL) were added, and the mixture was refluxed. The reaction took place overnight while removing water. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with toluene, and then washed with methanol. Methanol (400 mL) and a 40% aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) were added to the obtained crystals, and the mixture was suspended under reflux for 30 minutes. The crystals were collected by filtration, dried, and dried to give compound 263 (6.85 g, Y = 48%).
^-NMR CCDCl g , Methanol- d4/TMS) ：  ^ -NMR CCDCl g, Methanol-d4 / TMS):
δ =5. 42 (2H， s) 7. 28-8. 75 (14H, m)  δ = 5.42 (2H, s) 7.28-8.75 (14H, m)
化合物 263 (6. 8g)に 30%臭化水素 ·酢酸溶液 (70mL)を加えて約 100°Cで 2. 5時間反 応した。 反応液に水 (430mL)を加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得ちれた結 晶を 50%メタノール水溶液で洗浄後乾燥して化合物 264 (5· 2g, Y=91%)を得た。  A 30% hydrogen bromide / acetic acid solution (70 mL) was added to compound 263 (6.8 g), and the mixture was reacted at about 100 ° C for 2.5 hours. Water (430 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with a 50% aqueous methanol solution and dried to obtain Compound 264 (5.2 g, Y = 91%).
醒 R(CDC1 3 /TMS) ： Awakening: R (CDC1 3 / TMS):
δ =7. 26-8. 69 (9Η, m) 10. 76 (1H， s)  δ = 7.26-8.69 (9Η, m) 10.76 (1H, s)
化合物 264 (740mg)を DMF (15mL)に溶解し、 炭酸力リウム（3. 5g)、 4-ブロモ -n-酪 酸ェチル（61 Omg)を加え、 室温で一夜反応した。 反応液に水（90mL)を加えて晶析 し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をエタノールで洗浄後乾燥して化合物 265 (884mg, Y=87%)を得た。  Compound 264 (740 mg) was dissolved in DMF (15 mL), and lithium carbonate (3.5 g) and 4-bromo-n-ethyl butylate (61 Omg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Water (90 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with ethanol and dried to obtain Compound 265 (884 mg, Y = 87%).
½-匿（CDC1 3 /TMS) ： ½- anonymous (CDC1 3 / TMS):
δ = 1. 27 (3H, t, J=7Hz) 2. 18-2. 92 (4H, ra) 4. 01-4. 42 (4H, m)  δ = 1.27 (3H, t, J = 7Hz) 2.18-2.92 (4H, ra) 4.01-4.42 (4H, m)
7. 31-8. 74 (9H, m)  7.31-8.74 (9H, m)
化合物 265 (850rag)にトルェン（20mL)、 ェタノール（80mL)、 5%パラジゥム炭素 (0. 3g)を加えて水素雰囲気下室温で反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮、 乾燥して化合物 266 (780mg, Y=99%)を得た。  Toluene (20 mL), ethanol (80 mL), and 5% palladium carbon (0.3 g) were added to compound 265 (850 rag), and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain Compound 266 (780 mg, Y = 99%).
化合物 266 (390mg)を DMF (7mL)に溶解し、 炭酸力リウム（2. 5g)、 ョゥ化工チル (3. 0g)を加え約 65°Cで一夜反応した。 反応液にク口口ホルム（lOOmL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 クロ口ホルム層を硫酸マグネシゥムで脱水し、 減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精製して化合物 267 (150rag, Y=34%)を得た。  Compound 266 (390 mg) was dissolved in DMF (7 mL), and potassium carbonate (2.5 g) and sodium chloride (3.0 g) were added, followed by reaction at about 65 ° C overnight. To the reaction mixture was added a form (100 mL), and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The black mouth form layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column (clonal form) to give compound 267 (150 rag, Y = 34%).
化合物 267 (150mg)をメタノール（lOOmL)に溶解し、 10%水酸化ナトリウム水溶液 (3mL)を加えて約 50°Cで一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水（50mL)に 加熱溶解後、 希塩酸を加えて中和した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 268 (80mg, Y=57%)を得た。 Compound 267 (150 mg) was dissolved in methanol (100 mL), a 10% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved by heating in water (50 mL), and then neutralized with dilute hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected by filtration and dried to give the compound. 268 (80 mg, Y = 57%) was obtained.
NMR (DMS0- d6/TMS) ：  NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 14 (6H, t, J=6Hz) 1. 80-2. 85 (4H， m) 3. 20-3. 65 (4H, m)  δ = 1.14 (6H, t, J = 6Hz) 1.80-2.85 (4H, m) 3.20-3.65 (4H, m)
4. 27 (2H, t, J=7Hz) 6. 69-8. 15 (8H, m) 8. 57 (1H, s) 12. 16 (lH, br) 化合物 268 (25mg)を水（50mL)に懸濁し、 0. 5%水酸化ナトリウム水溶液 (0. 95mL) を加えて加熱溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 269 (28rag, Y=106%)を 得た。  4.27 (2H, t, J = 7Hz) 6.69-8.15 (8H, m) 8.57 (1H, s) 12.16 (lH, br) Compound 268 (25mg) in water (50mL) , And dissolved by heating with a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (0.95 mL), followed by filtration. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 269 (28rag, Y = 106%).
(実施例 87)  (Example 87)
4- [ [3- [6- [ビス（フエニルメチル）ァミノ] -2-ベンゾォキサゾリル] -2 -ナフタレ ニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル （化合物 270) 、 4- [ [3- [6- [ビス（フヱ ニルメチル）ァミノ] - 2 -べンゾォキサゾリル] - 2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 (化合物 271) 、 4- [ [3 - [6- [ビス（フエニルメチル）ァミノ] - 2-ベンゾォキサゾリ ル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 272) の製造： 化合物 266 (390mg)を DMF (6mL)に溶解し、 炭酸力リゥム (2. 5g)、 ベンジルプロミ ド（1. 2g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液にクロ口ホルム（lOOmL)を加え水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 クロ口ホルム層を硫酸マグネシゥムで脱水し、 減圧 濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラム（クロ口ホルム）で精製して化合物 270 (345mg, Y=61%)を得た。  4-[[3- [6- [bis (phenylmethyl) amino] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester (compound 270), 4-[[3- [6 -[Bis (phenylmethyl) amino]-2-benzobenzoazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (compound 271), 4-[[3- [6- [Bis (phenylmethyl) amino] -2-benzobenzoxazolyl] Preparation of sodium [-2-naphthalenyl] oxy] butanoate (Compound 272): Compound 266 (390 mg) was dissolved in DMF (6 mL), and carbonated lime (2.5 g) and benzylpromide (1.2 g) were dissolved. ) Was added and reacted at room temperature overnight. To the reaction mixture was added chloroform (100 mL), and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The black mouth form layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel gel column chromatography (form: chloroform) to obtain compound 270 (345 mg, Y = 61%).
化合物 270 (345mg)をメタノール（lOOmL)に溶解し、 10%水酸化ナトリゥム水溶液 (5mL)を加えて約 50°Cで 3日間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水（lOOmL) に加熱懸濁後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 271 (266mg, Y=81%)を得た。  Compound 270 (345 mg) was dissolved in methanol (100 mL), 10% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C for 3 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was heated and suspended in water (100 mL), and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 271 (266 mg, Y = 81%).
^ - NMR (DMS0-d6ZTMS) ：  ^-NMR (DMS0-d6ZTMS):
δ = 1. 80-2. 73 (4Η, m) 4. 23 (2H, t， J=5Hz) 4. 82 (4H, s)  δ = 1.80-2.73 (4Η, m) 4.23 (2H, t, J = 5Hz) 4.82 (4H, s)
6. 76-8. 10 (18H, m) 8. 54 (1H, s) 12. 12 (lH，br)  6.76-8.10 (18H, m) 8.54 (1H, s) 12.12 (lH, br)
化合物 271 (74mg)を水 (lOOmL)に懸濁し、 0. 5%水酸化ナトリウム水溶液 (1. lmL) を加えて加熱溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 272 (66mg, Y=86%)を 得た。  Compound 271 (74 mg) was suspended in water (100 mL), added with a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (1.1 mL), dissolved by heating, and filtered. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 272 (66 mg, Y = 86%).
(実施例 88) 6- [ [3- (6-二ト口- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 273) 、 6- [ [3_ (6-ァミノ- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2- ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 274) 、 6- [ [3- [6- (ジェチルァミノ） -2-ベンゾォキサゾリル] -2 -ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル (化合物 275) 、 6- [ [3- [6- (ジェチルァミノ）- 2-ベンゾォキ サゾリル] -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 276) 、 6- [ [3- [6- (ジェ チルァミノ） -2-ベンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ナトリ ゥム塩 （化合物 277) の製造： (Example 88) 6-[[3- (6-Nitro-2-azobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexyl hexate (Compound 273), 6-[[3_ (6-Amino-2- Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] ethyl hexanoate (compound 274), 6-[[3- [6- (Jetylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy ] Hexanoic acid ethyl ester (Compound 275), 6-[[3- [6- (Getylamino) -2-benzoxazozolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (Compound 276), 6-[[3- Preparation of [6- (Gethylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid sodium salt (Compound 277):
化合物 264 (740mg)を DMF (14mL)に溶解し、 炭酸カリウム（3. 5g)、 6 -プロモへキ サン酸ェチル（690mg)を加え、 室温で一夜反応した。 反応液に水（lOOmL)を加えて 晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をエタノールから再結晶して化合物 273 (747mg, Y=71%)を得た。  Compound 264 (740 mg) was dissolved in DMF (14 mL), and potassium carbonate (3.5 g) and ethyl 6-bromohexanoate (690 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Water (100 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from ethanol to obtain Compound 273 (747 mg, Y = 71%).
匪 R (CDC1 3 /TMS) ： Marauder R (CDC1 3 / TMS):
δ = 1. 24 (3Η, t, J=7Hz) 1. 57-2. 09 (6H, m) 2. 38 (2H, t, J=6Hz)  δ = 1.24 (3Η, t, J = 7Hz) 1.57-2.09 (6H, m) 2.38 (2H, t, J = 6Hz)
3. 95 4. 35 (4H, m) 7. 27-8. 73 (9H, m)  3.95 4.35 (4H, m) 7.27-8.73 (9H, m)
化合物 273 (700mg)にトルェン (20mL)、 ェタノール (80mL)、 5%パラジゥム炭素 (0. 3g)を加えて水素雰囲気下室温で反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮、 乾燥して化合物 274 (650mg, Y-100%)を得た。  Toluene (20 mL), ethanol (80 mL) and 5% palladium carbon (0.3 g) were added to compound 273 (700 mg), and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain compound 274 (650 mg, Y-100%).
化合物 274 (325mg)を DMF (6mL)に溶解し、 炭酸力リウム（2. 5g)、 ョゥ化工チル (2. 5g)を加えて約 65°Cで一夜反応した。 反応液にクロ口ホルム（lOOmL)を加えて 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 クロ口ホルム層を硫酸マグネシゥムで脱水し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）で精製して化合物 Compound 274 (325 mg) was dissolved in DMF (6 mL), and potassium carbonate (2.5 g) and potassium thiol (2.5 g) were added, followed by reaction at about 65 ° C overnight. To the reaction mixture was added chloroform (100 mL), and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The black-mouthed form layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column (chloroform) to give compound.
275 (180mg, Y=49%)を得た。 275 (180 mg, Y = 49%) were obtained.
化合物 275 (180mg)をメタノール（lOOmL)に溶解し、 10%水酸化ナトリゥム水溶液 (3mL)を加え約 50°Cで一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水（50mL)に加 熱溶解後、 希塩酸を加えて中和した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 Compound 275 (180 mg) was dissolved in methanol (100 mL), a 10% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was heated and dissolved in water (50 mL), and neutralized with dilute hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected by filtration and dried to give the compound.
276 (140mg, Y=83%)を得た。 276 (140 mg, Y = 83%) was obtained.
½-賺（DMS0 - d6ZTMS) ：  賺 -note (DMS0-d6ZTMS):
δ = 1. 14 (6Η, t, J=7Hz) 1. 50-2. 00 (6H， ra) 2. 28 (2H， t, J=6Hz) 3. 25-3. 61 (4H, m) 4. 22 (2H, t, J=6Hz) 6. 73-8. 08 (8H， m) δ = 1.14 (6Η, t, J = 7Hz) 1.50-2.00 (6H, ra) 2.28 (2H, t, J = 6Hz) 3.25-3. 61 (4H, m) 4.22 (2H, t, J = 6Hz) 6. 73-8.08 (8H, m)
8. 56 (lH, m) 12. 01 (l H, br)  8.56 (lH, m) 12.01 (lH, br)
化合物 276 (58mg)を水 (50mL)に懸濁し、 0. 5%水酸化ナトリゥム水溶液（1. lmL)を 加えて加熱溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 277 (70mg，Y=l 。/。）を得 た。  Compound 276 (58 mg) was suspended in water (50 mL), added with a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (1.1 mL), dissolved by heating, and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 277 (70 mg, Y = l. /.).
(実施例 89)  (Example 89)
6- [ [3 - [6- [ビス（フエニルメチル）ァミノ] -2 -べンゾォキサゾリル] -2-ナフタレ ニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 278) 、 6- [ [3- [6- [ビス（フ ェニルメチル）ァミノ] -2 -べンゾォキサゾリノレ] -2 -ナフタレニル]ォキシ]へキサ ン酸 （化合物 279) 、 6_[ [3_[6 - [ビス（フエニルメチル）ァミノ] -2-ベンゾォキサ ゾリル]- 2 -ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ナトリウム塩 （化合物 280) の製 造：  6-[[3- [6- [Bis (phenylmethyl) amino] -2--2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexyl hexyl ester (Compound 278), 6-[[3- [6- [ Bis (phenylmethyl) amino] -2 -benzoxazolinole] -2 -naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 279), 6 _ [[3_ [6-[bis (phenylmethyl) amino] -2- Preparation of Sodium Benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoate (Compound 280):
化合物 274 (325mg)を DMF (6mL)に溶解し、 炭酸力リウム（2. 5g)、 ベンジルブ口ミ ド（l. Og)を加え、 室温で一夜反応した。 反応液にクロ口ホルム（lOOmL)を加えて 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 クロ口ホルム層を硫酸マグネシウムで脱水し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）で精製して化合物 Compound 274 (325 mg) was dissolved in DMF (6 mL), and potassium carbonate (2.5 g) and benzylbutane amide (l. Og) were added, followed by reaction at room temperature overnight. To the reaction mixture was added chloroform (100 mL), and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The foam layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column (chloroform) to give compound.
278 (267mg, Y=62%)を得た。 278 (267 mg, Y = 62%) was obtained.
化合物 278 (267mg)をメタノール（lOOmL)に溶解し、 10%水酸化ナトリゥム水溶液 (3mL)を加えて約 50°Cで一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水（lOOmL)に 加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 Compound 278 (267 mg) was dissolved in methanol (100 mL), 10% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was heated and dissolved in water (100 mL), and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals are collected by filtration and dried to give the compound.
279 (90mg, Y=35%)を得た。279 (90 mg, Y = 35%) was obtained.
-醒 R (DMS0- d6/TMS) ：  -Awake R (DMS0- d6 / TMS):
δ = 1. 39-2. 39 (8Η, m) 4. 17 (2H， t， J=4Hz) 4. 83 (4H， s)  δ = 1.39-2.39 (8Η, m) 4.17 (2H, t, J = 4Hz) 4.83 (4H, s)
6. 70-S. 52 (19H, m) 12. 0 (lH, br) ·  6.70-S. 52 (19H, m) 12.0 (lH, br)
化合物 279 (36mg)を水 (80mL)に懸濁し、 0. 5%水酸化ナトリウム水溶液 (0. 51raL) を加えて加熱溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 280 (30mg，Y=80%)を 得た。 .  Compound 279 (36 mg) was suspended in water (80 mL), added with a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (0.51 raL), dissolved by heating, and then filtered. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 280 (30 mg, Y = 80%). .
(実施例 90)  (Example 90)
[5 - [ [3- (6-二ト口- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル] プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 281) の製造： 化合物 264 (700mg)を DMF (14mL)に溶解し、 炭酸カリウム（3. 5g)、 （5-ブロモペン チル）マロン酸ジェチル（920mg)を加えて室温で二夜反応した。 反応液に水 (lOOmL)を加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をエタノールから 再結晶して化合物 281 (998mg, Y=82%)を得た。 [5-[[3- (6-Nitro-2--2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] Preparation of getyl propanedioate (Compound 281): Compound 264 (700 mg) was dissolved in DMF (14 mL), and potassium carbonate (3.5 g) and getyl (5-bromopentyl) malonate (920 mg) were added. For two nights. Water (100 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from ethanol to give Compound 281 (998 mg, Y = 82%).
½ -醒 R (CDC1 3 /TMS) ： 醒-Awake R (CDC1 3 / TMS):
δ = 1. 13-2. 20 (14H, ra) 3. 35 (1H， t, J=7Hz) 4. 02-4. 37 (6H, m)  δ = 1.13-2.20 (14H, ra) 3.35 (1H, t, J = 7Hz) 4.02-4.37 (6H, m)
7. 42-8. 72 (9H, m)  7.42-8.72 (9H, m)
(実施例 91)  (Example 91)
2- [3- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]- 6-二トロべンゾォキサ ゾール （化合物 282) 、 2_ [3- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル] - 6 -べンゾォキサゾールァミン二塩酸塩 （化合物 283) の製造：  2- [3- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] -6-nitrobenzoxazole (compound 282), 2_ [3- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2- Preparation of naphthalenyl] -6-benzoxazoleamine dihydrochloride (Compound 283):
化合物 264 (740mg)を DMF (1½L)に溶解し、 炭酸カリウム（3. 5g)、 N- (2 -クロロェ チル）モルホリン塩酸塩（630mg)を加えて約 65°Cで一夜反応した。 反応液に水 (lOOmL)を加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をメタノールで洗 浄後乾燥して化合物 282 (647mg, Y=64%)を得た。 Compound 264 (740 mg) was dissolved in DMF (1 L), potassium carbonate (3.5 g) and N- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (630 mg) were added, and the mixture was reacted overnight at about 65 ° C. Water (100 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with methanol and dried to obtain Compound 282 (647 mg, Y = 64%).
Figure imgf000112_0001
：
Figure imgf000112_0001
:
δ -2. 60-3. 09 (6H， m) 3. 73 (4H, t, J=5Hz) 4. 14 (2H, t, J=6Hz)  δ -2. 60-3.09 (6H, m) 3.73 (4H, t, J = 5Hz) 4.14 (2H, t, J = 6Hz)
7. 26- 8, 72 (9H，m)  7. 26- 8, 72 (9H, m)
化合物 282 (580mg)にトルェン（20mL)、 メタノール（80mL)、 5%パラジゥム炭素 (0. 3g)を加えて水素雰囲気下室温で反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮 した。 残渣にアセトン（50mL)を加えて溶解し、 35%塩酸 (0. 3mL)を加えて析出した 結晶をろ取、 乾燥して化合物 283 (501mg, Y=78%)を得た。  Toluene (20 mL), methanol (80 mL), and 5% palladium carbon (0.3 g) were added to compound 282 (580 mg), and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Acetone (50 mL) was added to the residue to dissolve it, 35% hydrochloric acid (0.3 mL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 283 (501 mg, Y = 78%).
1 H-NMR (Methanol-d4/TMS) ：  1 H-NMR (Methanol-d4 / TMS):
δ = 3. 28-4. 04 (10H, ra) 4. 60-4. 85 (2H, m) 7. 43-8. 74 (9H, m)  δ = 3.28-4.04 (10H, ra) 4.60-4.85 (2H, m) 7.43-8.74 (9H, m)
(実施例 92)  (Example 92)
5_ (1， 1 -ジメチルェチル）- 2- [3- (フエニルメ トキシ）- 2 -ナフタレニル]ベンゾォ キサゾール （化合物 284) 、 3- [5- (1， 1-ジメチルェチル）- 2-ベンゾォキサゾリ ル 1-2-ナフタレノール （化合物 285) 、 4- [ [3- [5 -（1， 1-ジメチルェチル） -2-ベン ゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチルエステル （化合物 286) 、 4- [ [3- [5- (1， 1-ジメチルェチル）- 2-ベンゾォキサゾリル]- 2 -ナフタレニ ル]ォキシ]ブタン酸 (化合物 287) 、 4 - [ [3 - [5- (1, 1-ジメチルェチル) - 2-ベンゾ ォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸カリウム塩 （化合物 288) の製 造： 5_ (1,1-Dimethylethyl) -2- 2- [3- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxoxazole (compound 284), 3- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl 1-2 -Naphthalenol (compound 285), 4-[[3- [5- [1,1-dimethylethyl) -2-ben Zoxoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester (Compound 286), 4-[[3- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] Preparation of butanoic acid (compound 287) and potassium 4-([3- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoate (compound 288):
トルエン （200mL) 中、 3-ベンジルォキシ- 2-ナフトェ酸 （20. Og) を塩化チォ ニル （10. 3g) と還流下で 2時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 3 -べンジルォキ シ- 2-ナフトェ酸クロライド （24. 2g) を得た。  In toluene (200 mL), 3-benzyloxy-2-naphthoic acid (20.Og) was reacted with thionyl chloride (10.3 g) under reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 3-benzyloxy-2-naphthoic acid chloride (24.2 g).
3 -ベンジルォキシ- 2-ナフトェ酸クロライ ドのオイル （24. 2g) を 2 -ァミノ- 4 - tert-ブチルフエノール （14. 3g) ， トリェチルァミン （8. 8g) の 1， 3-ジメチル- 2-ィミダゾリジノン (150mL) 溶液に加え、 室温で 2時間反応した。 反応液を水 (2L) 'に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗し粗製結晶を得た。 粗製結晶にメタ ノール （200mL) を加え、 撹拌懸濁後、 結晶をろ取、 乾燥して中間体のアミ ド化 合物 （29. 6g, Y=97%) を得た。  3-benzyloxy-2-naphthoic acid chloride oil (24.2 g) in 2-amino-4-tert-butylphenol (14.3 g) and triethylamine (8.8 g) in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (150 mL), and reacted at room temperature for 2 hours. The reaction solution was added to water (2 L) ′ for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. Methanol (200 mL) was added to the crude crystals, and the mixture was stirred and suspended. The crystals were collected by filtration and dried to obtain an intermediate amide compound (29.6 g, Y = 97%).
アミド化合物 （25. Og) と p-トルエンスルホン酸一水和物 （22· 4g) を 1, 3 -ジメ チル- 2-イミダゾリジノン （150mL) 、 トルエン （450mL) の混合溶媒に加え、 還 流下で生成する水を除去しながら二夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液を水 (3L) 中に加え晶析した。 析出結晶をろ取、 水洗し粗製結晶を得た。 粗製結晶に メタノール （300mL) ， 水酸化カリウム （10g) を加え、 還流下 2. 5時間懸濁した 後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 284 (7. 67g, Y=32%) を得た。  The amide compound (25.Og) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (22.4 g) were added to a mixed solvent of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (150 mL) and toluene (450 mL). The reaction was carried out overnight while removing water generated under the flow. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was added to water (3 L) for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. Methanol (300 mL) and potassium hydroxide (10 g) were added to the crude crystals, and the mixture was suspended under reflux for 2.5 hours. The crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 284 (7.67 g, Y = 32%). Was.
化合物 284 (7. 40g) にメタノール （200mL) 及ぴ 5%パラジウム炭素 （0. 5g) を 加え、 水素雰囲気下 50°Cで 22時間反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し 粗製結晶を得た。 粗製結晶をメタノールで洗浄後、 酢酸ェチル （95mL) から再結 晶して化合物 285 (4. 27g, Y=74%) を得た。  Methanol (200 mL) and 5% palladium on carbon (0.5 g) were added to compound 284 (7.40 g), and the mixture was reacted at 50 ° C for 22 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude crystal. The crude crystals were washed with methanol and recrystallized from ethyl acetate (95 mL) to obtain Compound 285 (4.27 g, Y = 74%).
1 H-NMR (CDC1 3 /TMS) ： 1 H-NMR (CDC1 3 / TMS):
δ = 1. 42 (9H, s) 7. 25-7. 94 (8H, ra) 8. 59 (1H, s) 11. 31 (1H, s)  δ = 1.42 (9H, s) 7.25-7.94 (8H, ra) 8.59 (1H, s) 11.31 (1H, s)
DM F (lOmL) 中、 化合物 285 (300rag) に炭酸カリウム （52½g) , 4-ブロモ- η-酩酸ェチル （229mg) を加え、 室温で 22時間反応した。 反応液を水 （150mL) 中 に加えて晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗し化合物 286 (WetO. 66g) を得た。 エタノール （20mL) 中、 化合物 286 (WetO. 66g) に 11%水酸化カリウム水溶液 ( 5mL) を加え、 45°Cで 18時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 (20mL) を加え、 35%塩酸で酸析した。 結晶をろ取、 水洗し粗製結晶を得た。 粗 製結晶を 80%エタノール水溶液 （ 10mし ) から再結晶して化合物 287 (226mg, Y=59%) を得た。 To Compound 285 (300 rag) in DMF (10 mL) were added potassium carbonate (52 g) and 4-bromo-η-ethyl ether (229 mg), and the mixture was reacted at room temperature for 22 hours. The reaction solution was added to water (150 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain Compound 286 (WetO. 66 g). An aqueous 11% potassium hydroxide solution (5 mL) was added to compound 286 (WetO. 66 g) in ethanol (20 mL), and the mixture was reacted at 45 ° C for 18 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (20 mL) was added to the residue, and the mixture was precipitated with 35% hydrochloric acid. The crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. The crude crystals were recrystallized from an 80% aqueous ethanol solution (10 m in length) to give Compound 287 (226 mg, Y = 59%).
X H-NMR (DMSO- d6/TMS) ： X H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ =1. 39 (9Η, s) 1. 96-2. 29 (2H, m) 2, 51-2. 75 (2H, m)  δ = 1.39 (9Η, s) 1.96-2.29 (2H, m) 2, 51-2.75 (2H, m)
4. 28 (2H, t, J=6Hz) 7. 45-8. 11 (8H， m) 8. 64 (1H, s)  4.28 (2H, t, J = 6Hz) 7.45-8.11 (8H, m) 8.64 (1H, s)
化合物 287 (lOOmg) に 0. 05%水酸化カリウム水溶液 （40mL) を加え加熱溶解し た後、 活.性炭を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 288 (lOOmg, Y=91%) を得た。  A 0.05% aqueous solution of potassium hydroxide (40 mL) was added to Compound 287 (100 mg) and dissolved by heating. Active charcoal was added and the mixture was filtered while hot. The filtrate was lyophilized to give compound 288 (100 mg, Y = 91%).
(実施例 93)  (Example 93)
6-[ [3- [5- (1, 1-ジメチルェチル） -2-ベンゾォキサゾリル]- 2 -ナフタレニル]ォ キシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 289) 、 6- [ [3- [5- (1, 1-ジメチルェ チル） -2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 (化合物 290) 、 6- [ [3- [5- (1，卜ジメチルェチル)- 2-ベンゾォキサゾリル]- 2 -ナフタレニ ル]ォキシ]へキサン酸カリウム塩 （化合物 291) の製造：  6-[[3- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoate (Compound 289), 6-[[3- [ 5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 290), 6-[[3- [5- (1, tridimethylethyl)- Preparation of potassium 2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoate (Compound 291):
DM F (12mL) 中、 化合物 285 (300mg) に炭酸カリウム （653mg) ， 6-ブロモ へキサン酸ェチル （338mg) を加え、 室温で 28時間反応した。 反応液を水 (150mL) 中に加え、 反応生成物を酢酸ェチル （lOOmL) で抽出した。 有機層を水 洗し、 硫酸ナトリウムで脱水した後、 減圧濃縮して化合物 289 (0. 65g) を得た。 エタノール （20mL) 中、 化合物 289 (0. 65g) に 11%水酸化カリウム水溶液 ( 5mL) を加え、 室温で 19時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 (20mL) を加え加熱溶解した後、 35%塩酸で酸析した。 分離した生成物を酢酸ェ チル （50mL) で抽出した後、 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧 濃縮した。 得られたオイルをアセトン （2mL) に溶解後、 水 （0. 5mL) を加え晶析 した。 結晶をろ取、 乾燥して化合物 290 (319mg, Y=78%) を得た。  Potassium carbonate (653 mg) and 6-bromoethyl ester (338 mg) were added to compound 285 (300 mg) in DMF (12 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 28 hours. The reaction solution was added into water (150 mL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 289 (0.65 g). 11% aqueous potassium hydroxide solution (5 mL) was added to compound 289 (0.65 g) in ethanol (20 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 19 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (20 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating, followed by acid precipitation with 35% hydrochloric acid. After the separated product was extracted with ethyl acetate (50 mL), the organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After dissolving the obtained oil in acetone (2 mL), water (0.5 mL) was added for crystallization. The crystals were collected by filtration and dried to give compound 290 (319 mg, Y = 78%).
^-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  ^ -NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 39-2. 40 (17H, m) 4. 23 (2H, t, J=6Hz) 7. 40-8. ll (8H, m) 8. 62 (1H, s) 11. 48— 12. 55 (lH，br) δ = 1.39-2.40 (17H, m) 4.23 (2H, t, J = 6Hz) 7.40-8.ll (8H, m) 8.62 (1H, s) 11.48— 12.55 (lH, br)
化合物 290 (lOOrag) に 0. 04%水酸化カリウム水溶液 （40mL) を加え加熱溶解し た後、 活性炭を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 291 (95rag, Y=87%) を得た。  A 0.04% aqueous potassium hydroxide solution (40 mL) was added to compound 290 (100 rag) and dissolved by heating. Then, activated carbon was added and the mixture was filtered while hot. The filtrate was lyophilized to give compound 291 (95rag, Y = 87%).
(実施例 94)  (Example 94)
[5-[ [3- [5- (1， 1-ジメチルェチル)- 2 -べンゾォキサゾリル] - 2 -ナフタレニル]ォ キシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 292) 、 [5- [ [3- [5- (1，卜ジメチルェチル) - 2 -べンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチ ノレ]プロパン二酸 (化合物 293) 、 [5- [ [3- [5 -（1, 1-ジメチルェチル） -2 -べンゾォ キサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸ニナトリゥム塩 (化合物 294) の製造：  [5-[[3- [5- (1,1-Dimethylethyl) -2-benzobenzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester (Compound 292), [5-[[3- [5- (1, tridimethylethyl) -2-benzobenzoazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentino] propanedioic acid (compound 293), [5-[[3- [5- [1,1-dimethylethyl)] Preparation of -2 -Benzoxazolyl] -2- 2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanadioic acid sodium salt (Compound 294):
DM F (12mL) 中、 化合物 285 (300mg) に炭酸カリウム.（654mg) ， （5-ブロ モペンチル） マロン酸ジェチノレ (449mg) を加え、 室温で 28時間反応した。 反応 液を水 （150mL) 中に加え、 反応生成物を酢酸ェチル （200mL) で抽出した。 有機 層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮して化合物 292 (0. 75g) を得 た。  To Compound 285 (300 mg) in DMF (12 mL) were added potassium carbonate (654 mg) and (5-bromopentyl) maltinate (449 mg), and the mixture was reacted at room temperature for 28 hours. The reaction solution was added into water (150 mL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 292 (0.75 g).
エタノール （20mL) 中、 化合物 292 (0. 75g) に 20%水酸化カリウム水溶液 ( 5mL) を加え、 室温で 20時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 (20mL) を加え加熱溶解した後、 35%塩酸で酸析した。 分離した生成物を酢酸ェ チル （50mL) で抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃 縮し粗製オイルを得た。 粗製オイルをシリカゲルカラム （トルエン/酢酸ェチ ル） で精製し、 化合物 293 (220mg, Y=48%) を得た。  A 20% aqueous potassium hydroxide solution (5 mL) was added to compound 292 (0.75 g) in ethanol (20 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 20 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (20 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating, followed by acid precipitation with 35% hydrochloric acid. The separated product was extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude oil. The crude oil was purified using a silica gel column (toluene / ethyl acetate) to obtain Compound 293 (220 mg, Y = 48%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 39-2. 09 (17H, m) 3. 25 (1H, t, J=7Hz) 4. 23 (2H, t, J=5Hz)  δ = 1.39-2.09 (17H, m) 3.25 (1H, t, J = 7Hz) 4.23 (2H, t, J = 5Hz)
7. 40-8. 11 (8H, m) 8. 63 (1H, s) 12. 02-13. 40 (2H, br)  7.40-8.11 (8H, m) 8.63 (1H, s) 12.02-13.40 (2H, br)
化合物 293 (lOOmg) に 0. 1%水酸化ナトリウム水溶液 （20mL) を加えほぼ溶解し た後、 活性炭を加えろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 294 (104mg, Y=95%) を 得た。  A 0.1% aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added to compound 293 (100 mg) to dissolve it almost completely, and activated carbon was added and the mixture was filtered. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 294 (104 mg, Y = 95%).
(実施例 95) 5 -（1， 1-ジメチルェチル）- 2- [3- [2- (4-モルホリニル）ェトキシ] - 2 -ナフタレニ ル]ベンゾォキサゾール塩酸塩 （化合物 295) の製造： (Example 95) Preparation of 5- (1,1-dimethylethyl) -2- [3- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride (Compound 295):
DM F (lOmL) 中、 化合物 285 (300mg) に炭酸カリウム （527mg) , N- (2-ク ロロェチル） モルホリン塩酸塩 (211mg) を加え、 70〜80° で4. 5時間反応した。 反応液を水 （lOOmL) 中に加え、 反応生成物を酢酸ェチル （lOOmL) で抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をァ セトン （20mL) に溶解後、 35%塩酸を加え、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合 物 295 (386mg, Y=87%) を得た。  To Compound 285 (300 mg) in DMF (10 mL) were added potassium carbonate (527 mg) and N- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (211 mg), and the mixture was reacted at 70 to 80 ° for 4.5 hours. The reaction solution was added to water (100 mL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in acetone (20 mL), 35% hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 295 (386 mg, Y = 87%).
^-NMR (DMS0 - d6/TMS) ：  ^ -NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 39 (9H, s) 3. 19-4. 00 (10H, m) 4. 77 (2H, t, J=4Hz)  δ = 1.39 (9H, s) 3.19-4.00 (10H, m) 4.77 (2H, t, J = 4Hz)
7. 45-8. 14 (8H, m) 8. 70 (1H, s) 11. 27— 12· 47 (1H， br)  7. 45-8. 14 (8H, m) 8.70 (1H, s) 11.27—12 · 47 (1H, br)
(実施例 96)  (Example 96)
3 - [ [3_[5- (1， 1 -ジメチルェチル）- 2-ベンゾォキサゾリル] -2 -ナフタレニル]ォ キシ] -Ν, Ν-ジメチル- 1-プロパンァミン塩酸塩 （化合物 296) の製造：  Preparation of 3-[[3_ [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] -Ν, Ν-dimethyl-1-propanamine hydrochloride (Compound 296) :
DM F (lOmL) 中、 化合物 285 (300mg) に炭酸カリウム （525mg) ， 3-ジメチ ルァミノプロビルク口ライド塩酸塩 （180mg) を加え、 70〜80°Cで 4. 5時間反応し た。 反応液を水 （150mL) 中に加え、 反応生成物を酢酸ェチル （300mL) で抽出し た。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をアセトン （30mL) に溶解後、 35%塩酸を加え、 析出した結晶をろ取、 乾燥し化 合物 296 (304mg, Y=73%) を得た。  To Compound 285 (300 mg) in DMF (10 mL) were added potassium carbonate (525 mg) and 3-dimethylaminoprovir chloride hydrochloride (180 mg), and the mixture was reacted at 70 to 80 ° C. for 4.5 hours. The reaction solution was added into water (150 mL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (300 mL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in acetone (30 mL), 35% hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 296 (304 mg, Y = 73%).
^- MR (Methanol- d4ZTMS) ：  ^-MR (Methanol-d4ZTMS):
δ =1. 46 (9H, s) 2. 24-2. 66 (2Η, m) 3. 03 (6H, s) 3. 55 (2H, t, J-7Hz) 4. 55 (2H， t, J=6Hz) 7. 48-8. 05 (8H， m) 8. 78 (1H, s)  δ = 1.46 (9H, s) 2. 24-2.66 (2Η, m) 3.03 (6H, s) 3.55 (2H, t, J-7Hz) 4.55 (2H, t, J = 6Hz) 7.48-8.05 (8H, m) 8.78 (1H, s)
(実施例 97)  (Example 97)
5-フエニル -2- [3_ (フエニルメ トキシ） -2-ナフタレニノレ]ベンゾォキサゾーノレ (化合物 297) 、 3 -（5-フエ二ル- 2_ベンゾォキサゾリル） -2 -ナフタレノール （ィ匕 合物 298) 、 4- [ [3- (5-フエニル -2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸 ェチル エステル （化合物 299) 、 4- [ [3- (5-フエニル -2-ベンゾォ キサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 （化合物 300) の製造： トルエン （120m 中、 3-ベンジルォキシ- 2-ナフトェ酸 （12. 0g) を塩化チォ ニル （6. 2g) と還流下で 3時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 3 -べンジルォキ シ- 2-ナフトェ酸クロライド （13. 2g) を得た。 5-phenyl-2- [3_ (phenylmethoxy) -2-naphthaleninole] benzoxazonole (compound 297), 3- (5-phenyl-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenol Conjugated compound 298), 4-[[3- (5-phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester (compound 299), 4-[[3- ( Preparation of 5-phenyl-2-benzoxoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (Compound 300): Toluene (3-benzyloxy-2-naphthoic acid (12.0 g) in 120 m was reacted with thionyl chloride (6.2 g) under reflux for 3 hours, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 3-benzyloxy-2. -Naphthoic acid chloride (13.2 g) was obtained.
3 -ベンジルォキシ- 2-ナフトェ酸クロライドのオイル （13. 2g) を 2-アミノ- 4 - フエニルフエノール （9. 6g) ， トリェチルァミン （5. 3g) の 1， 3-ジメチル- 2 -ィ ミダゾリジノン （lOOmL) 溶液に加え、 室温で 3. 5時間反応した。 反応液を水 (2L) に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗後、 メタノール （150IJIL) と共に 50 〜60 °Cで撹拌懸濁後、 結晶をろ取、 乾燥して中間体のアミ ド化合物 (18. 7g, Y=97%) を得た。  3-benzyloxy-2-naphthoic acid chloride oil (13.2 g) is converted to 2-amino-4-phenylphenol (9.6 g) and triethylamine (5.3 g) to 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone ( lOOmL) solution and reacted at room temperature for 3.5 hours. The reaction solution was added to water (2 L) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, stirred and suspended at 50-60 ° C with methanol (150 IJIL), and the crystals were collected by filtration, dried and dried. The compound (18.7 g, Y = 97%) was obtained.
アミド化合物 （15. 0g) と p-トルエンスルホン酸一水和物 （12. 8g) を 1, 3-ジメ チル- 2-イミダゾリジノン （150mL) 、 トルエン （450mL) の混合溶媒に加え、 還 流下で生成する水を除去しながら二夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液を水 (2L) 中に加え晶祈した。 析出結晶をろ取、 水洗し粗製結晶を得た。 粗製結晶に メタノール （300mL) ， 水酸化カリウム （6. 0g) を加え、 還流下 1. 5時間懸濁後、 結晶をろ取し、 酢酸ェチルから再結晶して化合物 297 (3. 46g, Y=24%) を得た。 化合物 297 (3. 30g) にメタノール （lOOmL) 及び 5%パラジウム炭素 （0. 2g) を 加え、 水素雰囲気下 45°Cで 23時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に 1， 3 -ジ メチル -2 -イミダゾリジノン （80mL) を加え加熱溶解した。 不溶物をろ去後、 ろ 液を水 （2L) に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗し粗製結晶を得た。 粗製結晶 をアセ トン （80mL ) と共に 2時間還流した後、 ろ過、 乾燥して化合物 298 (2. 28g, Y=88%) を得た。  The amide compound (15.0 g) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (12.8 g) were added to a mixed solvent of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (150 mL) and toluene (450 mL). The reaction was carried out overnight while removing water generated under the flow. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. Methanol (300 mL) and potassium hydroxide (6.0 g) were added to the crude crystals, and the mixture was suspended under reflux for 1.5 hours. The crystals were collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate to give Compound 297 (3.46 g, Y = 24%). Methanol (100 mL) and 5% palladium on carbon (0.2 g) were added to compound 297 (3.30 g), and the mixture was reacted at 45 ° C for 23 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (80 mL) was added to the residue and dissolved by heating. After filtering off the insoluble matter, the filtrate was added to water (2 L) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. The crude crystal was refluxed with acetone (80 mL) for 2 hours, filtered and dried to obtain Compound 298 (2.28 g, Y = 88%).
1 H-NMR (CDC1 3 /TMS) ： 1 H-NMR (CDC13 / TMS):
δ =7. 25-7. 93 (13H, m) 8. 60 (1H, s) 11. 23 (1H, s)  δ = 7.25-7.93 (13H, m) 8.60 (1H, s) 11.23 (1H, s)
DM F (12mL) 中、 化合物 298 (300mg に炭酸カリウム （63½g) ， 4-ブロモ- n-酪酸ェチル （284mg) を加え、 室温で 26時間反応した。 反応液を水 （lOOmL) 中 に加え、 反応生成物を酢酸ェチル （200mL) で抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸 マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮して化合物 299 (545mg) を得た。  Compound 298 (300 mg, potassium carbonate (63 mg), 4-bromo-n-ethyl butyrate (284 mg) was added to DMF (12 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 26 hours. The reaction product was extracted with ethyl acetate (200 mL) The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 299 (545 mg).
エタノール （20mL) 中、 化合物 299 (545mg) に 13%水酸ィヒカリウム水溶液（5mL) を加え、 45°Cで 15時間反応した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に水 （50mL) を加え、 35%塩酸で酸析した。 析出結晶をろ取、 水洗して粗製結晶を得た。 粗製結晶にァ セトン （4mL) を加え加熱溶解後、 水 （lmL) を力 Πぇ晶析した。 析出結晶をろ取、 乾燥して化合物 300 (236mg, Y=63%) を得た。 A 13% aqueous solution of potassium hydroxide (5 mL) was added to compound 299 (545 mg) in ethanol (20 mL), and the mixture was reacted at 45 ° C for 15 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, Acid precipitation was performed with 35% hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. Acetone (4 mL) was added to the crude crystals, and the mixture was dissolved by heating, and then water (1 mL) was subjected to force crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 300 (236 mg, Y = 63%).
^-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  ^ -NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2. 00-2. 31 (2Η, m) 2. 49-2. 78 (2H, m) 4. 31 (2H, t, J=6Hz)  δ = 2.00-2.31 (2Η, m) 2.49-2.78 (2H, m) 4.31 (2H, t, J = 6Hz)
7. 35-8. 09 (13H, m) 8. 71 (1H, s) 11. 27-13. 24 (1H, br)  7.35-8.09 (13H, m) 8.71 (1H, s) 11.27-13.24 (1H, br)
(実施例 98)  (Example 98)
6- [ [3- (5-フェ二ル -2-ベンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン 酸 ェチル エステル （化合物 301) 、 6- [ [3- (5 -フエニル- 2-ベンゾォキサゾリ ル) -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 302) の製造：  6-[[3- (5-Phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid ethyl ester (Compound 301), 6-[[3- (5-Phenyl-2 Preparation of -benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (Compound 302):
DM F (12raL) 中、 化合物 298 (300mg) に炭酸カリウム （629mg) , 6 -プロモ へキサン酸ェチル （326mg) を加え、 室温で 26時間反応した。 反応液を水 (lOOmL) 中に加え、 反応生成物を酢酸ェチル （lOOmL) で抽出した。 有機層を水 洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮し化合物 301 (676mg) を得た。  To Compound 298 (300 mg) in DMF (12raL) were added potassium carbonate (629 mg) and ethyl 6-bromohexanoate (326 mg), and the mixture was reacted at room temperature for 26 hours. The reaction solution was added to water (100 mL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 301 (676 mg).
エタノール （20mL) 中、 化合物 301 (676mg) に 15%水酸化カリウム水溶液 (5mL)を加え、 15時間反応した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に水 （50mL) を加え、 35%塩酸で酸析し、 分離した生成物を酢酸ェチル（lOOmL)で抽出した。 有機層を水 洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をトルエン (4raL) から再結晶して化合物 302 (226mg, Y=56%) を得た。  A 15% aqueous solution of potassium hydroxide (5 mL) was added to compound 301 (676 mg) in ethanol (20 mL), and the mixture was reacted for 15 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the solution was precipitated with 35% hydrochloric acid, and the separated product was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from toluene (4raL) to give Compound 302 (226 mg, Y = 56%).
丽 R (DMS0 - d6/TMS) ：  丽 R (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 67-2. 38 (8Η, m) 4. 25 (2H, t, J=6Hz) 7. 21— 8· 35 (13H， m)  δ = 1.67-2.38 (8Η, m) 4.25 (2H, t, J = 6Hz) 7.21—835 (13H, m)
8. 69 (1H, s) 11. 98 (1H, brs)  8.69 (1H, s) 11.98 (1H, brs)
(実施例 99)  (Example 99)
[5- [ [3- (5-フエニル- 2-ベンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチ ル]プロパン二酸 ジェチル エステノレ （化合物 303) 、 [5- [ [3- (5-フエニル- 2- ベンゾォキサゾリル) -2-ナフタレニノレ]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 (化合物 304) 、 [5- [ [3- (5-フ-ニル- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ぺ ンチル]プロパン二酸ニナトリウム塩 （化合物 305) の製造：  [5-[[3- (5-Phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioate Jetyl Estenole (Compound 303), [5-[[3- (5- Phenyl-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] pentyl] propanedioic acid (compound 304), [5-[[3- (5-phenyl-2-benzobenzoazolyl)- Preparation of 2-Naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid disodium salt (Compound 305):
DMF (12mL) 中、 化合物 298 (300mg) に炭酸カリウム （630mg) ， （5-ブロモ ペンチル）マロン酸ジェチル （497rag) を加え、 室温で 37時間反応した。 反応液を 水 （lOOmL) 中に加え、 反応生成物を酢酸ェチル（lOOmL)で抽出した。 有機層を水 洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮し化合物 303 (789mg) を得た。 Compound 298 (300 mg) was added to potassium carbonate (630 mg) and (5-bromo) in DMF (12 mL). Pentyl) gentyl malonate (497 rag) was added and reacted at room temperature for 37 hours. The reaction solution was added into water (100 mL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 303 (789 mg).
エタノール （20mL) 中、 化合物 303 (789mg) に 32%水酸ィ匕カリウム水溶液（5mL) を加え、 45°Cで 1時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （30mL) を加え 加温溶解した後、 35%塩酸で酸析した。 分離した生成物を酢酸ェチル（lOOmL)で抽 出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮した。 得られた 残渣を酢酸ェチル （10mL) と共に 60〜70°Cで撹拌懸濁した後、 ろ過して粗製結晶 を得た。 粗製結晶をシリカゲルカラム （クロ口ホルム/メタノール） で精製し、 化合物 304 (114mg, Y=25%) を得た。  To a compound 303 (789 mg) in ethanol (20 mL) was added a 32% potassium hydroxide solution (5 mL), and the mixture was reacted at 45 ° C for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating, followed by acid precipitation with 35% hydrochloric acid. The separated product was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was stirred and suspended at 60 to 70 ° C with ethyl acetate (10 mL), and then filtered to obtain a crude crystal. The crude crystals were purified by a silica gel column (form: form / methanol) to obtain Compound 304 (114 mg, Y = 25%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 18-2. 08 (8Η, m) 3. 16 (1H, t, J=6Hz) 4. 25 (2H, t， J=5Hz)  δ = 1.18-2.08 (8Η, m) 3.16 (1H, t, J = 6Hz) 4.25 (2H, t, J = 5Hz)
7. 42-8. 10 (13H, m) 8. 70 (lH，s)  7.42-8.10 (13H, m) 8.70 (lH, s)
化合物 304 (70mg) に 0. 06%水酸化ナトリウム水溶液 (20mL)を加え加温溶解した 後、 活性炭を加えろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 305 (72mg, Y=95%) を得 た。  A 0.06% aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added to compound 304 (70 mg), and the mixture was heated and dissolved. Then, activated carbon was added and the mixture was filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 305 (72 mg, Y = 95%).
(実施例 100)  (Example 100)
2_ [3- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]- 5-フエエルベンゾォキ サゾール塩酸塩 （化合物 306) の製造：  Preparation of 2_ [3- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] -5-phenylbenzoxazole hydrochloride (Compound 306):
DMF (lOmL) 中、 化合物 298 (300mg) に炭酸カリウム （495mg) ， （2-クロ口 ェチル）モルホリン塩酸塩 (204rag) を加え、 70〜80°Cで 5時間反応した。 反応液 を水 （lOOmL) 中に加え晶析し、 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶をァセ トン （20mL) に溶解し、 35%塩酸を加え酸性とし、 析出した結晶をろ取、 乾燥し て化合物 306 (383rag, Y=88%) を得た。  Potassium carbonate (495 mg) and (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (204 rag) were added to compound 298 (300 mg) in DMF (10 mL), and the mixture was reacted at 70 to 80 ° C for 5 hours. The reaction solution was added to water (100 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were dissolved in acetone (20 mL), acidified by adding 35% hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 306 (383rag, Y = 88%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =3. 17-4. 01 (10H, m) 4. 76 (2H, t, J=4Hz) 7. 42-8. 16 (13H, m)  δ = 3.17-4.01 (10H, m) 4.76 (2H, t, J = 4Hz) 7.42-8.16 (13H, m)
8. 76 (1H, s) 11. 22-12. 76 (1H, br)  8.76 (1H, s) 11.22-12.76 (1H, br)
(実施例 101)  (Example 101)
N, N-ジメチル- 3- [ [3 - (5-フエニル- 2-ベンゾォキサゾリル) -2-ナフタレニル]ォ キシ] -1-プロパンァミン塩酸塩 （化合物 307) の製造： N, N-dimethyl-3-[[3- (5-phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] o Preparation of [xy] -1-propanamine hydrochloride (Compound 307):
DM F (10mL) 中、 化合物 298 (300mg) に炭酸カリウム （49½g) ， 3-ジメチ ルァミノプロピルクロリ ド塩酸塩 (165mg) を加え、 70〜80°Cで 5時間反応した。 反応液を水 （lOOmL) 中に加え、 酢酸ェチル （300mL) で抽出した。 有機層を水洗 し、 硫酸マグネシゥムで脱水後、 減圧濃縮して得られた残渣をアセトン （20mL) に溶解した後、 35%塩酸を加え酸性とし、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 307 (218mg, Y=53%) を得た。  Potassium carbonate (49 mg) and 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride (165 mg) were added to compound 298 (300 mg) in DMF (10 mL), and the mixture was reacted at 70 to 80 ° C for 5 hours. The reaction solution was added to water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (300 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was dissolved in acetone (20 mL). The mixture was acidified with 35% hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 307. (218 mg, Y = 53%).
1 H-NMR (Methanol-d4/TMS) ： 1 H-NMR (Methanol-d4 / TMS):
δ =2. 23-2. 61 (2H， m) 3. 04 (6H, s) 3. 56 (2H, ΐ, J=6Hz)  δ = 2.23-2.61 (2H, m) 3.04 (6H, s) 3.56 (2H, ΐ, J = 6Hz)
4. 45 (2H, t, J=5Hz) 7. 41— 7. 93 (13H， m) 8. 68 (1H, s)  4.45 (2H, t, J = 5Hz) 7.41— 7.93 (13H, m) 8.68 (1H, s)
(実施例 102)  (Example 102)
5 -クロ口- 2- [3 -（フエニルメ トキシ） - 2 -ナフタレニル]ベンゾォキサゾール （ィ匕 合物 308) 、 3- (5 -クロ口- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレノール （化合物 309) 、 4- [ [3- (5-クロロ- 2-ベンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタ ン酸 ェチル エステル (化合物 310) 、 4- [ [3- (5-クロ口 -2-ベンゾォキサゾリ ル） -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 （化合物 311) の製造：  5-Crosin-2- [3- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole (I-conjugated compound 308), 3- (5-Crosin-2-benzobenzoxazolyl) -2- Naphthalenol (compound 309), 4-[[3- (5-chloro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] ethyl ester butanoate (compound 310), 4-[[3- (5 Preparation of 2-chloro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (Compound 311):
3 -ベンジルォキシ- 2-ナフトェ酸（7. 5g)にトルエン（75mし）、 塩化チォニル (2. 36raL)、 DMF (1滴）を加えて還流下で 2時間反応した後、 2-ァミノ- 4-クロロフヱ ノール (8g)の 1， 4-ジォキサン（150mL)溶液を加えて還流下で 2. 5時間反応した。 反 応液を減圧濃縮し、 残渣に 5%塩酸水溶液 (500mL)を加えて懸濁後、 結晶をろ取し、 メタノールで洗浄後乾燥して中間体のァミド化合物 (9. 64g, Y=89%)を得た。  Toluene (75m), thionyl chloride (2.36raL) and DMF (1 drop) were added to 3-benzyloxy-2-naphthoic acid (7.5g) and reacted under reflux for 2 hours. A solution of -chlorophenol (8 g) in 1,4-dioxane (150 mL) was added, and the mixture was reacted under reflux for 2.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and a 5% aqueous hydrochloric acid solution (500 mL) was added to the residue to suspend it.The crystals were collected by filtration, washed with methanol and dried, and the intermediate amide compound (9.64 g, Y = 89) %).
1， 3 -ジメチル- 2 -ィミダゾリジノン（50mL)にアミ ド化合物（9. 6g)を溶解し、 p - トルエンスルホン酸一水和物（7. 0g)及ぴトルェン（lOOmL)を加えて還流下で生成 する水を除去しながら一夜反応した。 反応液を減圧濃縮後、 残液に水（200mL)を 加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶にメタノール (400mL)、 50%7_k 酸化ナトリウム水溶液（10mL)を加えて還流下で 1時間懸濁後、 結晶をろ取、 乾燥 して化合物 308 (3. 85g, Y=42%)を得た。  Dissolve the amide compound (9.6 g) in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (50 mL), add p-toluenesulfonic acid monohydrate (7.0 g) and toluene (100 mL) and reflux under reflux. The reaction was carried out overnight while removing the water generated by the reaction. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (200 mL) was added to the remaining solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. To the obtained crystals, methanol (400 mL) and a 50% aqueous solution of 7_k sodium oxide (10 mL) were added, and the mixture was suspended under reflux for 1 hour. ).
1 H-NMR (CDC1 3 /TMS) ： 1 H-NMR (CDC1 3 / TMS):
δ =5. 39 (2Η, s) 7. 26-7. 98 (13H, m) 8. 70 (1H, s) 化合物 308 (3. 8g)に 30%臭化水素 ·酢酸溶液 (40mL)を加えて約 100°Cで 2時間反応 した。 反応液に水（260mL)を加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶 をメタノールで洗浄後乾燥して化合物 309 (2. 8g， Y=96%)を得た。 δ = 5.39 (2Η, s) 7.26-7.98 (13H, m) 8.70 (1H, s) A 30% hydrogen bromide / acetic acid solution (40 mL) was added to compound 308 (3.8 g), and the mixture was reacted at about 100 ° C for 2 hours. Water (260 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with methanol and dried to obtain Compound 309 (2.8 g, Y = 96%).
½-匪 R (CDC1 3 ZTMS) ： ½- Marauder R (CDC1 3 ZTMS):
δ =7. 27-7. 97 (8Η, m) 8. 56 (1H, s) 10. 96 (lH, br)  δ = 7.27-7.97 (8Η, m) 8.56 (1H, s) 10.96 (lH, br)
化合物 309 (315!1¾)を0¾^ (7111し）に溶解し、 炭酸カリウム（1. 8g)、 4-ブロモ - n -酪 酸ェチル（260mg)を加え、 室温で一夜反応した。 反応液に水（30mL)を加えて晶析 し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をエタノールから再結晶して化合物 310 (245rag, Y=56%)を得た。  Compound 309 (315! 1¾) was dissolved in 0¾ ^ (7111 し), potassium carbonate (1.8 g) and 4-bromo-n-ethyl butyrate (260 mg) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. Water (30 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from ethanol to obtain Compound 310 (245rag, Y = 56%).
½-匪 R (CDC1 3 /TMS) ： ½- Marauder R (CDC1 3 / TMS):
δ = 1. 25 (3Η, t, J=7Hz) 2. 10-2. 85 (4H, m) 3. 97-4. 40 (4H， m)  δ = 1.25 (3Η, t, J = 7Hz) 2.10-2.85 (4H, m) 3.97-4.40 (4H, m)
7. 29-7. 97 (8H, m) 8. 65 (1H, s)  7.29-7. 97 (8H, m) 8.65 (1H, s)
化合物 310 (225mg)をメタノール（50mL)に溶解後、 4%水酸化ナトリゥム水溶液 (5mL)を加えて約 50°Cで一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（50mL)を 加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸祈した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化 合物 311 (180mg， Y=86%)を得た。  After dissolving Compound 310 (225 mg) in methanol (50 mL), a 4% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was reacted overnight at about 50 ° C. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 311 (180 mg, Y = 86%).
薩 R (DMS0- d6ZTMS) ：  Satsu R (DMS0-d6ZTMS):
δ = 1. 80-2. 30 (2Η, m) 2. 61 (2H， t， J=7Hz) 4. 28 (2H， t, J=6Hz)  δ = 1.80-2.30 (2Η, m) 2.61 (2H, t, J = 7Hz) 4.28 (2H, t, J = 6Hz)
7. 40-8. 20 (8H, ra) 8. 69 (1H, s) 12. 10 (1H, br)  7.40-8.20 (8H, ra) 8.69 (1H, s) 12.10 (1H, br)
(実施例 103)  (Example 103)
6 - [ [3- (5-クロ口 -2 -べンゾォキサゾリノレ） -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル (化合物 312) 、 6- [ [3 -（5-ク口口- 2 -べンゾォキサゾリル） - 2- ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 313) の製造：  6-[[3- (5-Chloro-2--2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] hexyl hexate (Compound 312), 6-[[3- (5-C Preparation of 2- 2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (Compound 313):
化合物 309 (30½g)を DMF (5mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. 8g)、 6 -プロモへキサ ン酸ェチル (285mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル（50mL)を 加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで脱水 し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精製して化合物 312を得た。  Compound 309 (30 μg) was dissolved in DMF (5 mL), potassium carbonate (1.8 g) and ethyl 6-bromohexanoate (285 mg) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (form: chloroform) to obtain Compound 312.
得られた化合物 312をメタノール（50mL)に溶解後、 7%水酸化ナトリゥム水溶液 (3mL)を加えて約 50°Cで二夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（50mL)を 加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化 合物 313 (222mg, Y=53%)を得た。 After dissolving the obtained compound 312 in methanol (50 mL), a 7% aqueous sodium hydroxide solution was used. (3 mL) and reacted at about 50 ° C. for two nights. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 313 (222 mg, Y = 53%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： 1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 40-2. 00 (6Η, m) 2. 26 (2H, t, J=6Hz) 4. 23 (2H, t, J=5Hz)  δ = 1.40-2.00 (6Η, m) 2.26 (2H, t, J = 6Hz) 4.23 (2H, t, J = 5Hz)
7. 39-8. ll (8H, m) 8. 67 (1H, s) 12. 0 (lH, br)  7.39-8.ll (8H, m) 8.67 (1H, s) 12.0 (lH, br)
(実施例 104)  (Example 104)
[3- [[3- (5-ク口口- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル] プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 314) 、 [3 - [ [3- (5 -クロ口- 2-ベンゾ ォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸 （化合物 315) 、 [3 - [ [3- (5-ク口ロ- 2-ベンゾォキサゾリル) -2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プ 口パンニ酸ニナトリウム塩 （化合物 316) の製造：  [3-[[3- (5-Couguchi-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanediacid getyl ester (compound 314), [3-[[3- (5 -Black- 2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanedioic acid (compound 315), [3-[[3- (5-culo-2-benzobenzoxazolyl) -2 Preparation of -Naphthalenyl] oxy] propyl] p disodium disodium salt (Compound 316):
化合物 309 (250mg)を DMF (5mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. 2g；)、 (3 -クロ口プロ ピル）マ口ン酸ジェチル（260mg)を加えて約 65°Cで一夜反応した。 反応液に酢酸ェ チル (50mL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネ シゥムで脱水し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精製 して化合物 314 (170mg, Y=41%)を得た。  Compound 309 (250 mg) was dissolved in DMF (5 mL), and potassium carbonate (1.2 g;) and (3-cyclopropyl propyl) getyl (2.5 mg) were added and reacted overnight at about 65 ° C. . Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed sequentially with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (form: chloroform) to obtain Compound 314 (170 mg, Y = 41%).
化合物 314 (170mg)をメタノール（50mL)に溶解後、 7%水酸化ナトリウム水溶液 (3mL)を加えて約 50°Cで一夜反応した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 316 (63mg, Y=38%)を得た。  After dissolving Compound 314 (170 mg) in methanol (50 mL), a 7% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C. overnight. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 316 (63 mg, Y = 38%).
化合物 316のろ液を減圧濃縮後、 水（30mL)に溶解し、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 315 (52mg, Y-35%)を得た。  The filtrate of compound 316 was concentrated under reduced pressure, dissolved in water (30 mL), and diluted with hydrochloric acid to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 315 (52 mg, Y-35%).
½ -匪 R (DMS0- d6ZTMS) ：  ½-Marauder R (DMS0-d6ZTMS):
δ = 1. 73-2. 29 (4Η, m) 3. 45 (1H， t, J=7Hz) 4. 28 (2H, t, J=6Hz)  δ = 1.73-2.29 (4Η, m) 3.45 (1H, t, J = 7Hz) 4.28 (2H, t, J = 6Hz)
7. 42-8. 14 (8H, m) 8. 73 (1H, s) 12. 68 (2H, br)  7.42-8.14 (8H, m) 8.73 (1H, s) 12.68 (2H, br)
(実施例 105)  (Example 105)
[5- [[3- (5 -クロ口 - 2 -べンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル] プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 317) 、 [5- [ [3- (5-クロ口- 2-ベンゾ ォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸ニナトリゥム塩 (化合物 318) 、 [5- [ [3_ (5-クロ口- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2 -ナフタレニル]ォ キシ]ペンチル]プロパン二酸 （化合物 319) の製造： [5-[[3- (5-chloro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] dimethyl propanediacid ester (compound 317), [5-[[3- (5-chloro- 2-benzoxazolyl)-2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid sodium salt Preparation of (Compound 318), [5-[[3_ (5-Culo-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid (Compound 319):
化合物 309 (290mg)を DMF (5mL)に溶解し、 炭酸力リゥム（1. 8g)、 （5-ブロモペン チル)マ口ン酸ジェチル (375mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチ ル (50mL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシ ゥムで脱水し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精製し て化合物 317を得た。  Compound 309 (290 mg) was dissolved in DMF (5 mL), and thereto were added carbonate carbonate (1.8 g) and getyl (5-bromopentyl) maleate (375 mg), followed by reaction at room temperature overnight. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column (clonal form) to give compound 317.
化合物 317をメタノール (80mL)に溶解後、 8%水酸化ナトリゥム水溶液 (5mL)を加 えて室温で一夜反応した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 318 (294mg, Y=59%)を得た。  After dissolving Compound 317 in methanol (80 mL), 8% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 318 (294 mg, Y = 59%).
化合物 318 (48. 61!^)を水（5111し）に溶解し、 希塩酸を加えて酸祈した。 析出した結 晶をろ取、 乾燥して化合物 319 (31mg, Y=70%)を得た。  Compound 318 (48.61! ^) Was dissolved in water (5111), diluted hydrochloric acid was added, and the mixture was prayed. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 319 (31 mg, Y = 70%).
X H-NMR (DMS0-D6/T S) ：  X H-NMR (DMS0-D6 / TS):
δ = 1. 29-2. 10 (8Η, m) 3. 19 (1H, t, J=3Hz) 4. 23 (2H， t, J=5Hz)  δ = 1.29-2.10 (8Η, m) 3.19 (1H, t, J = 3Hz) 4.23 (2H, t, J = 5Hz)
7. 38-8. 11 (8H, m) 8. 68 (1H, s)  7.38-8.11 (8H, m) 8.68 (1H, s)
(実施例 106)  (Example 106)
5-ク口口- 2_ [3- [2- (4_モルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニノレ]ベンゾォキサ ゾール塩酸塩 （化合物 320) の製造：  Preparation of 5-kuguchi-2_ [3- [2- (4_morpholinyl) ethoxy] -2-naphthaleninole] benzoxazoleazole hydrochloride (Compound 320):
化合物 309 (215mg)に DMF (4mL)、 炭酸力リウム（1. 3g)、 N- (2-クロロェチル）モル ホリン塩酸塩 (200mg)を加えて約 65°Cで一夜反応した。 反応液に水（25mL)を加え て晶析し、 析出結晶をろ取し、 50%メタノール水溶液（30mL)で洗浄した。 得られ た結晶をアセトン（40raL)に溶解し、 35%塩酸 (0. 3mL)を加え、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 320 (246mg， Y=76%)を得た。  To compound 309 (215 mg), DMF (4 mL), potassium carbonate (1.3 g), and N- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (200 mg) were added, and the mixture was reacted overnight at about 65 ° C. Water (25 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with a 50% aqueous methanol solution (30 mL). The obtained crystals were dissolved in acetone (40 raL), 35% hydrochloric acid (0.3 mL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 320 (246 mg, Y = 76%).
½-丽 R (DMS0- d6,TMS) ：  ½- 丽 R (DMS0-d6, TMS):
δ = 3. 10-4. 10 (10H, m) 4. 80 (2H, t， J=4Hz) 7. 45—8. 17 (8H, m)  δ = 3.10-4.10 (10H, m) 4.80 (2H, t, J = 4Hz) 7.45-8.17 (8H, m)
8. 75 (1H, s) 12. 0 (l H, br)  8.75 (1H, s) 12.0 (l H, br)
(実施例 107)  (Example 107)
3- [ [3- (5-クロ口 -2 -べンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニノレ]ォキシ] - N, N -ジメ チル- 1-プロパンァミン塩酸塩 （化合物 321) の製造： 化合物 309 (303mg)を匪 F (5mL)に溶解し、 炭酸力リウム（2. 5g)、 3 -ジメチルァミ ノプロピルクロリ ド塩酸塩（320mg)を加え、 65°Cで一夜反応した。 反応液に酢酸 ェチル （50mL) を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マ グネシゥムで脱水し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム/ メタノール）で精製して得た結晶をアセトン（30mL)に溶解し、 35%塩酸（0. 3raL)を 加えて析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 321 (133mg, Y=31%)を得た。 Preparation of 3-[[3- (5-chloro-2--2-benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] -N, N-dimethyl-1-propanamine hydrochloride (Compound 321): Compound 309 (303 mg) was dissolved in Mardan F (5 mL), and potassium carbonate (2.5 g) and 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride (320 mg) were added, followed by reaction at 65 ° C overnight. To the reaction solution was added ethyl acetate (50 mL), and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Crystals obtained by purifying the residue with a silica gel column (chloroform / methanol) were dissolved in acetone (30 mL), 35% hydrochloric acid (0.3 raL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, dried and dried. (133 mg, Y = 31%) was obtained.
1 H-NMR (DMS0-d6, D 20/TMS) ： 1 H-NMR (DMS0-d6 , D 2 0 / TMS):
δ =2. 20-2. 52 (2H， m) 2. 86 (6H， s) 3. 45 (2H， t， J=7Hz)  δ = 2.20-2.52 (2H, m) 2.86 (6H, s) 3.45 (2H, t, J = 7Hz)
4. 38 (2H, t, J=6Hz) 7. 45-8. 15 (8H, m) 8. 73 (1H， s)  4.38 (2H, t, J = 6Hz) 7.45-8.15 (8H, m) 8.73 (1H, s)
(実施例 108)  (Example 108)
6-メチル -2- [6- (フエニルメトキシ） - 1-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール (化 合物 322) 、 5- (6-メチル -2-ベンゾォキサゾリル）-2_ナフタレノール (化合物 323) 、 6- [ [5- (6-メチル -2-ベンゾォキサゾリル）_2-ナフタレニル]ォキシ]へキ サン酸 ェチル エステル (化合物 324) 、 6- [ [5- (6-メチル- 2-ベンゾォキサゾ リル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 (化合物 325) 、 6- [ [5- (6-メチル- 2 - ベンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニノレ]ォキシ]へキサン酸力リゥム塩 (化合物 326) の製造：  6-methyl-2- [6- (phenylmethoxy) -1-naphthalenyl] benzoxazole (compound 322), 5- (6-methyl-2-benzoxazolyl) -2_naphthalenol ( Compound 323), 6-[[5- (6-Methyl-2-benzoxazolyl) _2-naphthalenyl] oxy] hexyl hexate (Compound 324), 6-[[5- (6-methyl -2-benzoxazolyl)-2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 325), 6-[[5- (6-methyl-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] hexanoic acid Preparation of potassium salt (Compound 326):
トルエン （lOOmL) 中、 6-ベンジルォキシ -1-ナフトェ酸 （7. 0g) を塩化チォニ ル （3. 6g) と還流下で 2時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 6-ベンジルォキシ- 卜ナフトェ酸クロライドのオイルを得た。 ·  In toluene (100 mL), 6-benzyloxy-1-naphthoic acid (7.0 g) was reacted with thionyl chloride (3.6 g) under reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain an oil of 6-benzyloxy-tonaphthoic acid chloride. ·
6 -ペンジノレオキシ-卜ナフトェ酸ク口ライドを 6-ァミノ- m-クレゾーノレ (3. 8g) ， トリェチルァミン （3. lg) の 1， 3-ジメチル- 2-ィミダゾリジノン （lOOmL) 溶液に 加え、 室温で 2. 5時間反応した。 反応液を水 （1. 5L) に加え晶析し、 析出結晶を ろ取、 水洗後、 乾燥して中間体のアミド化合物 （9. 0g，Y=93%) を得た。  6-Penzinoleoxy-naphthoic acid chloride is added to a solution of 6-amino-m-cresonole (3.8 g) and triethylamine (3.lg) in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (lOOmL), and the mixture is added at room temperature for 2 hours. Reacted for 5 hours. The reaction solution was added to water (1.5 L) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain an intermediate amide compound (9.0 g, Y = 93%).
1， 3-ジメチル -2-イミダゾリジノン （90mL) 、 トルエン （270mL) の混液中、 ァ ミド化合物 （8. 5g) に p-トルエンスルホン酸一水和物 （8. 5g) を加え、 還流下で 生成する水を除去しながら 20時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水 (1. 5L) 中に加え晶析した。 析出結晶をろ取、 水洗し粗製結晶を得た。 粗製結晶 にメタノール （150mL) ， 水酸化カリウム （6. 0g) を加え、 還流下 14時間懸濁し た後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 322 (3. 27g, Y-40%) を得た。 In a mixture of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (90 mL) and toluene (270 mL), add p-toluenesulfonic acid monohydrate (8.5 g) to the amide compound (8.5 g) and reflux. The reaction was performed for 20 hours while removing the water generated below. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was added to water (1.5 L) for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. Methanol (150 mL) and potassium hydroxide (6.0 g) were added to the crude crystals, and the mixture was suspended under reflux for 14 hours. After that, the crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 322 (3.27 g, Y-40%).
1, 3 -ジメチル- 2-イミダゾリジノン （40mL) に化合物 322 (3. 00g) を加え溶解 した後、 5%パラジウ 炭素 （0. 2g) を力 Πえ水素雰囲気下で 47時間反応した。 反応 液をろ過し、 ろ液を水 （800mL) 中に加え晶析した。 析出結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して化合物 323 (2. 10g, Y=93%) を得た。  Compound 322 (3.00 g) was added to and dissolved in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (40 mL), and the mixture was reacted with 5% palladium carbon (0.2 g) under a hydrogen atmosphere for 47 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was added to water (800 mL) for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain Compound 323 (2.10 g, Y = 93%).
1 H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ =2. 50 (3Η, s) 7. ll-8. 23 (8H, m) 9. 31 (1H, d, J=10Hz)  δ = 2.50 (3Η, s) 7.ll-8.23 (8H, m) 9.31 (1H, d, J = 10Hz)
9. 97 (1H， s)  9.97 (1H, s)
DM F (lOmL) 中、 化合物 323 (300rag) に炭酸カリウム （410mg) ， 6-ブロモ へキサン酸ェチル （445mg) を加え室温で 25時間反応した。 反応液を水 （150mL) 中に加え撹拌した後、 酢酸ェチル （200mL) で生成物を抽出した。 有機層を水洗 し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮し化合物 324 (WetO. 75g) を得た。 メタノール （40mL) 中、 化合物 324 (WetO. 75g) に 12%水酸化カリウム水溶液 (lOmL) を加え、 室温で一夜反応した。 反応液に活性炭を加えろ過し、 ろ液を減 圧濃縮した。 残渣に水 （50mL) を加え、 35%塩酸で酸析した後、 結晶をろ取、 水 洗し粗製結晶を得た。 粗製結晶にメタノール （10mL) を加え、 撹拌懸濁した後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 325 (326mg, Y=77%) を得た。  Potassium carbonate (410 mg) and ethyl 6-bromohexanoate (445 mg) were added to compound 323 (300 rag) in DMF (10 mL) and reacted at room temperature for 25 hours. After the reaction solution was added to water (150 mL) and stirred, the product was extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 324 (WetO. 75g). To a compound 324 (WetO. 75 g) in methanol (40 mL) was added a 12% aqueous potassium hydroxide solution (10 mL), and the mixture was reacted at room temperature overnight. Activated carbon was added to the reaction solution, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was subjected to acid precipitation with 35% hydrochloric acid. The crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. Methanol (10 mL) was added to the crude crystals, and the mixture was suspended with stirring. The crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 325 (326 mg, Y = 77%).
^-NMR (DMS0- d6/TMS) ：  ^ -NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =1. 31-2. 69 (1 lH, m) 4. 14 (2H, t, J=6Hz) 7. 21-8. 30 (8H, m)  δ = 1. 31-2. 69 (1 lH, m) 4.14 (2H, t, J = 6Hz) 7.21-8.30 (8H, m)
9. 36 (1H, d， J=9Hz) 11. 97 (1H, s)  9.36 (1H, d, J = 9Hz) 11.97 (1H, s)
化合物 325 (150mg) に 0. 05%水酸化カリウム水溶液 (50mL) を加え、 加熱溶解 した後、 活性炭を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 326 (142mg, Y=86%) を得た。  A 0.05% aqueous solution of potassium hydroxide (50 mL) was added to compound 325 (150 mg), and the mixture was dissolved by heating. Then, activated carbon was added and the mixture was filtered while hot. The filtrate was lyophilized to give compound 326 (142 mg, Y = 86%).
(実施例 109)  (Example 109)
[5- [ [5- (6-メチノレ- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2 -ナフタレニル]ォキシ]ペンチル] プロパン二酸 ジェチル エステル (化合物 327) 、 [5- [ [5- (6-メチル -2-ベンゾ ォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 （化合物 328) 、 [5- [ [5- (6-メチル- 2-ベンゾォキサゾリノレ） -2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プ 口パンニ酸ニナトリウム塩 （化合物 329) の製造： DM F (lOmL) 中、 化合物 323 (300mg) に炭酸カリウム （670mg) , (5 -ブロモ ペンチル)マロン酸ジェチル （642mg) を加え室温で 27時間反応した。 反応液を水 (150mL) 中に加え、 生成物を酢酸ェチル (200mL) で抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱永後、 減圧濃縮し化合物 327 (0. 95g) を得た。 [5-[[5- (6-Methinole-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester (Compound 327), [5-[[5- (6-methyl 2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid (compound 328), [5-[[5- (6-methyl-2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] Preparation of Pentyl] p disodium disodium salt (Compound 329): To Compound 323 (300 mg) in DMF (10 mL) were added potassium carbonate (670 mg) and getyl (5-bromopentyl) malonate (642 mg), and the mixture was reacted at room temperature for 27 hours. The reaction solution was added into water (150 mL), and the product was extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water, removed with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 327 (0.95 g).
メタノール （40mL) 中、 化合物 327 (0. 95g) に 11%水酸化カリウム水溶液 (lOmL) を加え、 室温で一夜反応した。 反応液に活'["生炭を加えろ過し、 ろ液を減 圧濃縮した。 残渣に水 （50mL) を加え、 35%塩酸で酸析し、 分離した生成物を酢 酸ェチル （lOOmL) で抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮し粗製オイル （0. 72g) を得た。 粗製オイル （0. 72g) をシリカゲルカラ ム （クロ口ホルム Zメタノール） で精製し、 化合物 328 (320mg, Y=66%) を得た。  An 11% aqueous potassium hydroxide solution (10 mL) was added to compound 327 (0.95 g) in methanol (40 mL), and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered by adding live charcoal and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water (50 mL) was added to the residue, and the residue was subjected to acid precipitation with 35% hydrochloric acid. The organic layer was washed with water, dehydrated over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude oil (0.72 g) The crude oil (0.72 g) was purified by a silica gel column (Cloform Form Z methanol). The compound 328 (320 mg, Y = 66%) was obtained.
1 H-NMR (DMS0-cl6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-cl6 / TMS):
δ = 1. 15-1. 80 (8H, m) 2. 51 (3H, s) 3. 25 (1H, t, J=6Hz)  δ = 1.15-1.80 (8H, m) 2.51 (3H, s) 3.25 (1H, t, J = 6Hz)
4. 13 (2H, t， J=5Hz) 7. 21—8. 30 (8H， m) 9. 36 (1H, d， J=9Hz)  4.13 (2H, t, J = 5Hz) 7.21—8.30 (8H, m) 9.36 (1H, d, J = 9Hz)
11. 48-13. 83 (2H, br)  11.48-13.83 (2H, br)
化合物 328 (268mg) に 0. 25%水酸化ナトリウム水溶液 （20mL) を加えほぼ溶解 した後、 活性炭を加えろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 329 (268mg, Y=91%) を得た。  A 0.25% aqueous solution of sodium hydroxide (20 mL) was added to compound 328 (268 mg) to dissolve it almost completely, and activated carbon was added and the mixture was filtered. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 329 (268 mg, Y = 91%).
(実施例 110)  (Example 110)
6 -二トロ- 2 - [6- (フエニルメ トキシ）- 1 -ナフタレニノレ]ベンゾォキサゾール （ィ匕 合物 330) 、 5- (6-ニトロ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレノール （化合物 331) 、 4-[ [5- (6-ニトロ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]プタ ン酸 ェチル エステル （化合物 332) 、 4- [ [5_ (6-ァミノ- 2-ベンゾォキサゾリ ル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル （化合物 333) 、 4- [ [5- [6- (ジェチルァミノ） -2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]プタ ン酸 ェチル エステル （化合物 334) 、 4- [ [5- [6- (ジェチルァミノ）_2-ベンゾ ォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 （化合物 335) の製造：  6-Nitro-2- [6- (phenylmethoxy) -1-naphthaleninole] benzoxazole (disulfide compound 330), 5- (6-nitro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol (Compound 331), 4-[[5- (6-Nitro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester (Compound 332), 4-[[5_ (6-amino -2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] ethyl butanoate (compound 333), 4-[[5- [6- (Jetylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] Preparation of ethyl butanoate (Compound 334) and 4-[[5- [6- (Jethylamino) _2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (Compound 335):
6 ベンジルォキシ- 1-ナフトェ酸（10. 8g)にトルエン（lOOmL；)、 塩化チォニル (3. 35mL)、 DMF(1滴）を加えて還流下で 2時間反応した後、 2-了ミノ -5-二トロフエ ノール（12· 5g)の 1, 4-ジォキサン（150mL)溶液を加えて還流下で 3時間反応した。 冷却後、 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶を希塩酸で洗浄し、 メタノール で洗浄後乾燥して中間体のァミド化合物（13. 4g， Y-89%)を得た。 6 Toluene (100 mL;), thionyl chloride (3.35 mL) and DMF (1 drop) were added to benzyloxy-1-naphthoic acid (10.8 g), and the mixture was reacted under reflux for 2 hours. A solution of -2-trophenol (12.5 g) in 1,4-dioxane (150 mL) was added, and the mixture was reacted under reflux for 3 hours. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with dilute hydrochloric acid, washed with methanol and dried to obtain an intermediate amide compound (13.4 g, Y-89%).
1， 3-ジメチル- 2-ィミダゾリジノン (70mL)にァミド化合物（13. 4g)を溶解し、 P- トルエンスルホン酸一水和物（10g)及ぴトルエン（140mL)を加えて還流下で生成す る水を除去しながら一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液に水（250mL)を加 えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶にメタノール (250mL)、 2%水酸 化ナトリゥム水溶液 (5mL)を加えて還流下で 1時間懸濁後、 結晶をろ取し、 メタノ ールで洗浄後乾燥して化合物 330 (10· 96g, Y=86%)を得た。 Dissolve the amide compound (13.4 g) in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (70 mL), add P -toluenesulfonic acid monohydrate (10 g) and toluene (140 mL), and form under reflux. The reaction took place overnight while removing water. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water (250 mL) was added to the remaining solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. To the obtained crystals, methanol (250 mL) and a 2% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) were added, and the mixture was suspended under reflux for 1 hour.The crystals were collected by filtration, washed with methanol, and dried, and dried. 10 · 96 g, Y = 86%).
½ -匪 R(DMS0- d6ZTMS) ：  ½-Marauder R (DMS0- d6ZTMS):
δ =5. 29 (2H, s) 7. 34-8. 75 (13H, m) 9, 33 (1H， d， J=9Hz)  δ = 5.29 (2H, s) 7.34-8.75 (13H, m) 9, 33 (1H, d, J = 9Hz)
化合物 330 (10. 9g)に 30%臭化水素 ·酢酸溶液（lOOmL)を加え、 約 100°Cで 2時間反 応した。 反応液に水 (800mL)を加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結 晶を 60%メタノール水溶液で洗浄し、 トルエンで洗浄後乾燥して化合物 331 (7. 7g， Y=91%)を得た。  30% hydrogen bromide / acetic acid solution (100 mL) was added to compound 330 (10.9 g), and the mixture was reacted at about 100 ° C for 2 hours. Water (800 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with a 60% aqueous methanol solution, washed with toluene, and dried to obtain Compound 331 (7.7 g, Y = 91%).
½— NMR (DMS0-d6ZTMS) ：  ½— NMR (DMS0-d6ZTMS):
δ =7. 21-8. 74 (8H, m) 9. 26 (1H, d, J=10Hz) 10. 05 (1H, s)  δ = 7.21-8.74 (8H, m) 9.26 (1H, d, J = 10Hz) 10.05 (1H, s)
化合物 331 (l. lg)を DMF(20mL)に溶解し、 炭酸カリウム（5. 5g)、 4-ブロモ _n-酪 酸ェチル（920mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に水（lOOmL)を加えて晶析 し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をエタノールで洗浄後乾燥して化合物 332 (1. 4g, Y=93%)を得た。  Compound 331 (l. Lg) was dissolved in DMF (20 mL), and potassium carbonate (5.5 g) and 4-bromo_n-ethyl butylate (920 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Water (100 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with ethanol and dried to obtain Compound 332 (1.4 g, Y = 93%).
½-刚 R (CDC1 3 ZTMS) ： ½- 刚 R (CDC1 3 ZTMS):
δ = 1. 27 (3Η, t, J=7Hz) 2. 09—2. 70 (4H， m) 4. 01-4. 36 (4H, m)  δ = 1.27 (3Η, t, J = 7Hz) 2.09—2.70 (4H, m) 4.01-4.36 (4H, m)
7. 26-8. 51 (8H， m) 9. 39 (1H, d， J=9Hz)  7.26-8.51 (8H, m) 9.39 (1H, d, J = 9Hz)
化合物 332 (1. 3g)にェタノール（80mL)、 トルエン（20mL)、 5%パラジウム炭素 (0. 6g)を加えて水素雰囲気下室温で反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮、 乾燥して化合物 333 (1. 09g, Y=90%)を得た。  Ethanol (80 mL), toluene (20 mL) and 5% palladium on carbon (0.6 g) were added to compound 332 (1.3 g), and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain compound 333 (1.09 g, Y = 90%).
化合物 333 (550mg)を DMF (15mL)に溶解し、 炭酸カリウム（2. 5g)、 ヨウ化工チル (2. 5g)を加え、 約 65°Cで一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル（lOOmL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシゥムで脱水し、 減圧濃 縮した。 残渣をエタノールから再結晶して化合物 334(450mg， Y=72%)を得た。 Compound 333 (550 mg) was dissolved in DMF (15 mL), potassium carbonate (2.5 g) and iodinated chill (2.5 g) were added, and the mixture was reacted overnight at about 65 ° C. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. Dehydrate the ethyl acetate layer with magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure. Shrank. The residue was recrystallized from ethanol to obtain Compound 334 (450 mg, Y = 72%).
½ -薩 R(CDC13,TMS) ： ½ - Hokusatsu R (CDC1 3, TMS):
δ =1.10-1.38 (9Η, m) 2.04-2.73 (4H, m) 3.27-3.62 (4H， m)  δ = 1.10-1.38 (9Η, m) 2.04-2.73 (4H, m) 3.27-3.62 (4H, m)
3.99-4.35 (4H, m) 6.68-8.28 (8H, m) 9.40(1H, d, J=9Hz)  3.99-4.35 (4H, m) 6.68-8.28 (8H, m) 9.40 (1H, d, J = 9Hz)
化合物 334(380mg)をメタノール（50mL)に溶解し、 7%水酸化ナトリゥム水溶液 (3mL)を加えて約 60°Cで 4時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水（50niL)に 加熱溶解後、 希塩酸を加えて中和した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物. Compound 334 (380 mg) was dissolved in methanol (50 mL), and a 7% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, followed by reaction at about 60 ° C. for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved by heating in water (50 niL), and neutralized by adding diluted hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected by filtration and dried to give the compound.
335 (312mg, Y=88%)を得た。 335 (312 mg, Y = 88%) was obtained.
½ -匪 R(DMS0 - d6/TMS) ：  匪-Marauder R (DMS0-d6 / TMS):
δ =1.15 (6Η, t, J=7Hz) 1.85-2.51(4H,m) 3.25-3.61 (4H, m)  δ = 1.15 (6Η, t, J = 7Hz) 1.85-2.51 (4H, m) 3.25-3.61 (4H, m)
4.17 (2H, t, J=7Hz) 6.74— 8.24 (8H, m) 9.41 (1H, d, J=9Hz)  4.17 (2H, t, J = 7Hz) 6.74-- 8.24 (8H, m) 9.41 (1H, d, J = 9Hz)
12.17(lH，br)  12.17 (lH, br)
(実施例 111)  (Example 111)
4- [ [5- [6- [ビス (フェニルメチル）ァミノ] -2-ベンゾォキサゾリル] -2 -ナフタレ ニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル （化合物 336) 、 4_[[5- [6- [ビス（フエ ニルメチル）ァミノ ]-2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 (化合物 337) の製造：  4-[[5- [6- [Bis (phenylmethyl) amino] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butyric acid ethyl ester (Compound 336), 4 _ [[5- [6 -Preparation of [bis (phenylmethyl) amino] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (Compound 337):
化合物 333(540mg)を DMF(15mL)に溶解し、 炭酸力リゥム（2.5g)、 臭化べンジル (800mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に水（lOOmL)を加えて晶析し、 析出 結晶をろ取した。 得られた結晶をエタノールから再結晶して化合物 Compound 333 (540 mg) was dissolved in DMF (15 mL), and carbonated lime (2.5 g) and benzyl bromide (800 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Water (100 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The resulting crystals are recrystallized from ethanol to give the compound
336 (679mg, Y=86%)を得た。 336 (679 mg, Y = 86%) were obtained.
½- NMR(CDC13ZTMS) ： ½- NMR (CDC1 3 ZTMS):
δ =1.26 (3H， t, J=7Hz) 2.00-2.80 (4H, m) 3.98-4.35 (4H, m)  δ = 1.26 (3H, t, J = 7Hz) 2.00-2.80 (4H, m) 3.98-4.35 (4H, m)
4.86 (4H, s) 6.64-8.22 (18H, ra) 9.36 (1H， d， J=9Hz)  4.86 (4H, s) 6.64-8.22 (18H, ra) 9.36 (1H, d, J = 9Hz)
化合物 336 (550mg)をメタノール（60mL)に溶解して 4%水酸化ナトリウム水溶液 (5mL)を加えて約 50°Cで 6時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水（80mL)に 加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸折した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 Compound 336 (550 mg) was dissolved in methanol (60 mL), 4% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved by heating in water (80 mL). The precipitated crystals are collected by filtration and dried to give the compound.
337 (483mg, Y=92%)を得た。 337 (483 mg, Y = 92%) was obtained.
NMR(DMS0- d6/TMS) ： δ = 1. 80-2. 53 (4H， m) 4. 15 (2H， t, J=6Hz) 4. 83 (4H, s) NMR (DMS0-d6 / TMS): δ = 1.80-2.53 (4H, m) 4.15 (2H, t, J = 6Hz) 4.83 (4H, s)
6. 77-8. 18 (18H, m) 9. 35 (1H， d， J=10Hz)  6. 77-8. 18 (18H, m) 9.35 (1H, d, J = 10Hz)
(実施例 112)  (Example 112)
6 - [ [5- (6-二トロ- 2-ベンゾォキサゾリル） _2_ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル (化合物 338) 、 6- [ [5 -（6-ァミノ -2-ベンゾォキサゾリノレ） 2- ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 339) 、 6- [ [5- (6- アミノ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸塩酸塩 （ィ匕 合物 340) の製造：  6-[[5- (6-Nitro-2-benzoxazolyl) _2_naphthalenyl] oxy] hexyl hexate (Compound 338), 6-[[5- (6-Amino-2-benzo) Oxazolinole) 2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid ethyl ester (Compound 339), 6-[[5- (6-amino-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid Production of hydrochloride (I-Dai-Gai-Dai-340):
化合物 331 (1. 0g)を DMF (20mL)に溶解し、 炭酸カリウム（5. 0 g)、 6 -プロモへキ サン酸ェチル (930mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に水（80mL)を加えて 晶祈し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をエタノールで洗浄後乾燥して化合 物 338 (1. 4g, Y=95%)を得た。  Compound 331 (1.0 g) was dissolved in DMF (20 mL), potassium carbonate (5.0 g) and ethyl 6-bromohexanoate (930 mg) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. Water (80 mL) was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with ethanol and dried to obtain Compound 338 (1.4 g, Y = 95%).
NMR (CDC1 3 ZTMS) ： NMR (CDC1 3 ZTMS):
δ = 1. 27 (3Η, t, J=7Hz) 1. 54-2. 10 (6H， m) 2. 37 (2H, t， J=6Hz)  δ = 1.27 (3Η, t, J = 7Hz) 1.54-2.10 (6H, m) 2.37 (2H, t, J = 6Hz)
3. 98-4. 33 (4H, m) 7. 19-8. 51 (8H, m) 9. 38 (1H, d, J=9Hz)  3.98-4.33 (4H, m) 7.19-8.51 (8H, m) 9.38 (1H, d, J = 9Hz)
化合物 338 (1. 2g)にトルエン（30mし）、 エタノール（150mL)、 5%パラジウム炭素 (0. 4g)を加えて水素雰囲気下室温で反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮、 乾燥して化合物 339 (1. 03g, Y=92%)を得た。  To Compound 338 (1.2 g) were added toluene (30 m), ethanol (150 mL), and 5% palladium on carbon (0.4 g), and reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain compound 339 (1.03 g, Y = 92%).
化合物 339 (220mg)をメタノール（lOOmL)に溶解後、 7%水酸化ナトリウム水溶液 (6mL)を加えて約 50°Cで 8時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（50mL)を 加えて加温溶解後、 希塩酸を加えて中和し、 析出した結晶をろ取した。 得られた 結晶をアセトン（50raL)に溶解後、 35°/。塩酸 (0. 3raL)を加え、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 340 (112rag, Y=50%)を得た。  After dissolving Compound 339 (220 mg) in methanol (100 mL), a 7% aqueous sodium hydroxide solution (6 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C for 8 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The mixture was neutralized with dilute hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration. After dissolving the obtained crystals in acetone (50raL), 35 ° /. Hydrochloric acid (0.3raL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 340 (112 rag, Y = 50%).
' 1 H-NMR (DMSO- d6, D 20/TMS) ： ' 1 H-NMR (DMSO-d6, D 20 / TMS):
δ = 1. 40-2. 00 (6H， m) 2, 30 (2H, t， J=6Hz) 4, 15 (2H, t, J=5Hz)  δ = 1.40-2.00 (6H, m) 2, 30 (2H, t, J = 6Hz) 4, 15 (2H, t, J = 5Hz)
7. 33-8. 35 (8H， m) 9. 31 (1H, d， J=9Hz)  7.33-8.35 (8H, m) 9.31 (1H, d, J = 9Hz)
(実施例 113)  (Example 113)
6_ [ [5- [6- (ジェチルァミノ） -2 -べンゾォキサゾリル ] -2-ナフタレニル]ォキシ] へキサン酸 ェチル エステル (化合物 341) 、 6 - [ [5- [6 -（ジェチルァミノ）- 2- ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 (化合物 342) 、 6- [ [5- [6- (ジェチルァミノ） - 2-ベンゾォキサゾリル] -2-ナフタレニル]ォキシ]へキ サン酸ナトリウム塩 （化合物 343) の製造： 6_ [[5- [6- (Jetylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] ethyl hexanoate (Compound 341), 6-[[5- [6- [Jetylamino) -2-] Benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 342), 6-[[5- [6- (Jetylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] Preparation of xanic acid sodium salt (Compound 343):
化合物 339 (450mg)を DMF(lOmL)に溶解し、 炭酸力リウム（4. 0g)、 ョゥ化工チル (2. 5g)を加え、 約 70°Cで一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル（lOOmL)を加えて水、 飽和食塩水で川頁次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシゥムで脱水し、 減圧濃 縮した。 残渣をシリ 力ゲル力ラム（クロ口ホルム）で精製して化合物 341 (385mg, Y=75%)を得た。 Compound 339 (4 5 0 mg) was dissolved in DMF (lOmL), carbonate force potassium (4. 0 g), ® © Chemical chill (2. 5 g) was added and reaction overnight at about 70 ° C. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with water and saturated saline solution. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel gel (form: chloroform) to obtain compound 341 (385 mg, Y = 75%).
½-匪 R (CDC1 3 /TMS) ： ½- Marauder R (CDC1 3 / TMS):
δ =1. 11-2. 46 (17H, m) 3. 27 - 3. 62 (4H， m) 3. 97-4. 33 (4H, m)  δ = 1. 11-2.46 (17H, m) 3.27-3.62 (4H, m) 3.97-4.33 (4H, m)
6. 68—8. 25 (8H, m) 9. 39 (1H, d, J=9Hz)  6.68—8.25 (8H, m) 9.39 (1H, d, J = 9Hz)
化合物 341 (350rag)をメタノール（50mL)に溶解し、 7%水酸化ナトリウム水溶液 (3mL)を加えて約 60°Cで 4時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 (40mL)を 加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて中和した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化 合物 342 (250mg, Y=76%)を得た。  Compound 341 (350 rag) was dissolved in methanol (50 mL), a 7% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, and the mixture was reacted at about 60 ° C. for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (40 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating, and neutralized with dilute hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 342 (250 mg, Y = 76%).
½ -圆 R (DMS0 - d6ZTMS) ：  ½-圆 R (DMS0-d6ZTMS):
δ =1. 15 (6Η, t， J=7Hz) 1. 39-2. 00 (6H, m) 2. 28 (2H, t， J=6Hz)  δ = 1.15 (6Η, t, J = 7Hz) 1.39-2.00 (6H, m) 2.28 (2H, t, J = 6Hz)
3. 19-3. 65 (4H， m) 4. 13 (2H, t, J=5Hz) 6. 75—8. 24 (8H, m)  3.19-3.65 (4H, m) 4.13 (2H, t, J = 5Hz) 6.75—8.24 (8H, m)
9. 42 (1H, d, J=9Hz) 12. 01 (lH, br)  9.42 (1H, d, J = 9Hz) 12.01 (lH, br)
化合物 342 (68mg)を水（50mL)に懸濁し、 0. 5%水酸化ナトリウム水溶液（1. 3mL)を 加えて加熱溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥してィヒ合物 343 (63mg, Y=88%)を得 た。  Compound 342 (68 mg) was suspended in water (50 mL), a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (1.3 mL) was added, and the mixture was dissolved by heating, followed by filtration. The filtrate was freeze-dried to obtain 343 (63 mg, Y = 88%).
(実施例 114)  (Example 114)
6 - [ [5- [6- [ビス（フェニルメチル）ァミノ] -2-ベンゾォキサゾリル] -2-ナフタレ ニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 344) 、 6- [ [5- [6- [ビス（フ ェニルメチル）ァミノ]- 2 -べンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサ ン酸 （化合物 345) 、 6- [ [5- [6 - [ビス（フユニルメチル）ァミノ]- 2-ベンゾォキサ ゾリル] -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ナトリウム塩 （化合物 346) の製 化合物 339 (360mg)を DMF (8mL)に溶解し、 炭酸力リウム (2. 5g)、 ベンジルブ口ミ ド（0. 5g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル（50mL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシゥムで脱水し、 減圧濃 縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラム（クロ口ホルム）で精製して化合物 344 (475mg, Y=92%)を得た。 6-[[5- [6- [Bis (phenylmethyl) amino] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] ethyl hexanoate (Compound 344), 6-[[5- [6- [bis (phenylmethyl) amino] -2- 2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 345), 6-[[5- [6- [bis (fuynylmethyl) amino]- Preparation of 2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid sodium salt (Compound 346) Compound 339 (360 mg) was dissolved in DMF (8 mL), and potassium carbonate (2.5 g) and benzylbutamate (0.5 g) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel gel column chromatography (form: Cloguchi) to obtain compound 344 (475 mg, Y = 92%).
化合物 344 (475mg)をメタノール（100mL)に溶解し、 7%水酸化ナトリウム水溶液 (3mL)を加えて約 60°Cで一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水（lOOmL)に 加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 345 (332mg, Y=73%)を得た。  Compound 344 (475 mg) was dissolved in methanol (100 mL), and a 7% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, followed by reaction at about 60 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was heated and dissolved in water (100 mL), and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 345 (332 mg, Y = 73%).
½ -醒 R (DMS0- d6/TMS) ：  醒-Awake R (DMS0- d6 / TMS):
δ = 1. 40-1. 90 (6H, m) 2. 18 (2H, t, J-4Hz) 4. 12 (2H, t, J=6Hz)  δ = 1.40-1.90 (6H, m) 2.18 (2H, t, J-4Hz) 4.12 (2H, t, J = 6Hz)
4. 83 (4H, s) 6. 75-8. 19 (18H, m) 9. 35 (1H， d, J=9Hz)  4.83 (4H, s) 6.75-8.19 (18H, m) 9.35 (1H, d, J = 9Hz)
化合物 345 (71mg)を水（100mL)に懸濁し、 0. 5%水酸化ナトリウム水溶液（lmL)を 加えて加熱溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 346 (42mg, Y=57%)を得 た。  Compound 345 (71 mg) was suspended in water (100 mL), added with a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (1 mL), dissolved by heating, and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 346 (42 mg, Y = 57%).
(実施例 115)  (Example 115)
[5- [ [5- (6-二ト口 -2-ベンゾォキサゾリノレ) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル] プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 347) 、 [5- [ [5- (6-ァミノ- 2-ベンゾ ォキサゾリル ) _2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル ェ ステル （化合物 348) 、 [5- [ [5- [6- (ジェチルァミノ） - 2-ベンゾォキサゾリノレ] - 2 - ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 [5-[[5- (6-Nitox-2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester (compound 347), [5-[[5- (6 -Amino-2-benzoxazolyl) _2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid Jethyl ester (Compound 348), [5-[[5- [6- (Jetylamino) -2-benzoxazolinole]]- 2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester (compound
349) 、 [5_ [ [5- [6- (ジェチルァミノ）- 2-ベンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニル] ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 （化合物 350) 、 [5- [ [5- [6- (ジェチルァミノ） - 2- ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸ニナトリ ゥム塩 （化合物 351) の製造： 349), [5 _ [[5- [6- (Jethylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid (Compound 350), [5-[[5- [6 Preparation of-(Getylamino)-2-benzoxazolyl]-2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propane diacid sodium salt (Compound 351):
化合物 331 (900mg)を DMF (18mL)に溶解し、 炭酸カリウム（4. 5g)、 （5-ブロモペン チル）マロン酸ジェチル（1. 2mg) を加えて室温で一夜反応した。 反応液に水 (lOOmL)を加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をエタノールで洗 浄後乾燥して化合物 347 (1. 4g, Y=89%)を得た。 ½ -刚 R(CDCI 3 ZTMS) ： Compound 331 (900 mg) was dissolved in DMF (18 mL), and potassium carbonate (4.5 g) and getyl (5-bromopentyl) malonate (1.2 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Water (100 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with ethanol and dried to obtain compound 347 (1.4 g, Y = 89%). ½-刚 R (CDCI 3 ZTMS):
δ = 1. 15-2. 18 (14Η, m) 3. 36 (1Η， t, J=6Hz) 4. 03 - 4. 40 (6Η， m)  δ = 1.15-2.18 (14Η, m) 3.36 (1Η, t, J = 6Hz) 4.03-4.40 (6Η, m)
7. 23-8. 52 (8H, m) 9. 39 (1H, d， J=9Hz)  7.23-8.52 (8H, m) 9.39 (1H, d, J = 9Hz)
化合物 347 (1. 2g)にトルエン（30raし）、 エタノール（120mL)、 5%パラジウム炭素 (0. 3g)を加えて水素雰囲気下室温で反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮、 乾燥して化合物 348 (1. 09g, Y=97%)を得た。  Toluene (30 g), ethanol (120 mL), and 5% palladium on carbon (0.3 g) were added to compound 347 (1.2 g), and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain Compound 348 (1.09 g, Y = 97%).
化合物 348 (550mg)を DMF (lOmL)に溶解し、 炭酸力リウム（2. 5g)、 ョゥ化工チル (2. 5g)を加えて約 70°Cで一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル（lOOmL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシゥムで脱水し、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精製して化合物 349 (440mg, Y=72%)を得た。  Compound 348 (550 mg) was dissolved in DMF (10 mL), and potassium carbonate (2.5 g) and potassium chloride (2.5 g) were added, followed by reaction at about 70 ° C overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (clonal form) to give compound 349 (440 mg, Y = 72%).
化合物 349 (440rag)をメタノール（lOOmL)に溶解し、 15%水酸化ナトリウム水溶液 (3mL)を加えて約 50°Cで 4日間反応した。 冷却後、 析出した結晶をろ取、 乾燥して 化合物 351 (261mg, Y=61%)を得た。  Compound 349 (440 rag) was dissolved in methanol (100 mL), 15% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C for 4 days. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 351 (261 mg, Y = 61%).
化合物 351のろ液を減圧濃縮し、 残渣を水（40mL)に溶解後、 希塩酸を加えて中 和した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 350 (72mg，Y=18%)を得た。  The filtrate of compound 351 was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (40 mL), and neutralized by adding diluted hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 350 (72 mg, Y = 18%).
½-應 R (DMS0- d6ZTMS) ：  ½-R (DMS0-d6ZTMS):
δ = 1. 03—2. 41 (14H, m) 3. 14-3. 65 (5H, ra) 4. 14 (2H, t, J=5Hz)  δ = 1.03-2.41 (14H, m) 3.14-3.65 (5H, ra) 4.14 (2H, t, J = 5Hz)
6. 79-8. 25 (8H, m) 9. 40 (1H, d, J=9Hz) 12. 5 (2H, br)  6.79-8.25 (8H, m) 9.40 (1H, d, J = 9Hz) 12.5 (2H, br)
(実施例 116)  (Example 116)
2-[6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -卜ナフタレニル] - 6-二トロべンゾォキサ ゾール （化合物 352) 、 2_[6- [2_ (4-モルホリニノレ）エトキシ] -卜ナフタレニル] - 6-ベンゾォキサゾールァミン二塩酸塩 （化合物 353) 、 Ν, Ν-ジェチル -2- [6- [2 - (4-モルホリニル）エトキシ] -卜ナフタレニル] - 6-ベンゾォキサゾールァミンニ塩 酸塩 （化合物 354) の製造：  2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -tonaphthalenyl]-6-ditrobenzozoxazole (compound 352), 2_ [6- [2_ (4-morpholininole) ethoxy] -tonaphthalenyl]- 6-benzoxazoleamine dihydrochloride (compound 353), Ν, Ν-getyl-2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -tonaphthalenyl] -6-benzoxazoleazole Preparation of dihydrochloride (Compound 354):
化合物 331 (1. 0g)を DMF (16mL)に溶解し、 炭酸カリウム（6. 0g)、 N -（2-クロロェ チル）モルホリン塩酸塩（850mg)を加えて約 65°Cで一夜反応した。 反応液に水 (90mL)を加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をメタノールで洗浄 後乾燥して化合物 352 (1. 2g， Y=89%)を得た。 ½ - NMR (CDC1 3 /TMS) ： Compound 331 (1.0 g) was dissolved in DMF (16 mL), and potassium carbonate (6.0 g) and N- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (850 mg) were added, followed by reaction at about 65 ° C overnight. Water (90 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with methanol and dried to obtain Compound 352 (1.2 g, Y = 89%). ½ - NMR (CDC1 3 / TMS ):
δ =2. 55-3. 00 (6Η， m) 3. 77 (4Η, t， J=5Hz) 4. 29 (2H， t, J=6Hz)  δ = 2.55-3.00 (6Η, m) 3.77 (4Η, t, J = 5Hz) 4.29 (2H, t, J = 6Hz)
7. 22-8. 51 (8H， m) 9. 40 (1H, d， J=9Hz)  7.22-8.51 (8H, m) 9.40 (1H, d, J = 9Hz)
ィ匕合物 352 (1. 05g)にトルエン（30mL)、 メタノール（80mL)、 5%パラジウム炭素 (0. 3g)を加えて水素雰囲気下室温で反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮 した。 残渣にアセトン（lOOmL)を加えて溶解し、 35%塩酸（0. 3mL)を加え、 析出し た結晶をろ取、 乾燥して化合物 353 (1. Olg, Y=86%)を得た。  Toluid product 352 (1.05 g) was added with toluene (30 mL), methanol (80 mL), and 5% palladium carbon (0.3 g), and reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Acetone (100 mL) was added to the residue to dissolve it, 35% hydrochloric acid (0.3 mL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 353 (1. Olg, Y = 86%).
1 H-NMR (Methanol- d4， D 2 O/TMS) ： 1 H-NMR (Methanol-d4, D 2 O / TMS):
δ =3. 36—4. 12 (10H, m) 4. 63 (2Η, t, J=5Hz) 7. 14-8. 33 (8H, m)  δ = 3.36-4.12 (10H, m) 4.63 (2Η, t, J = 5Hz) 7.14-8.33 (8H, m)
9. 23 (1H, d, J-lOHz)  9.23 (1H, d, J-lOHz)
化合物 353 (450mg)を DM F (lOmL)に溶解し炭酸力リゥム（2. 4g)、 ョゥ化工チル (1. 5g)を加えて 65°Cで一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル（lOOmL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシゥムで脱水し、 減圧濃 縮した。 残渣をアセトン（50mL)に溶解し、 35%塩酸（0. 2mL)を加え、 析出した結晶 をろ取、 乾燥して化合物 354 (120mg，Y=24%)を得た。  Compound 353 (450 mg) was dissolved in DMF (lOmL), carbonated lime (2.4 g) and sodium chloride (1.5 g) were added, and the mixture was reacted at 65 ° C overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetone (50 mL), 35% hydrochloric acid (0.2 mL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 354 (120 mg, Y = 24%).
1 H-NMR (Methanol-d4/TMS) ：  1 H-NMR (Methanol-d4 / TMS):
δ = 1. 24 (6Η, t, J=7Hz) 3. 32-4. 09 (14H, m) 4. 65 (2H， t, J=5Hz)  δ = 1.24 (6Η, t, J = 7Hz) 3.32-4.09 (14H, m) 4.65 (2H, t, J = 5Hz)
7. 43-8. 44 (8H, m) 9. 42 (1H, d， J=10Hz)  7.43-8.44 (8H, m) 9.42 (1H, d, J = 10Hz)
(実施例 117)  (Example 117)
2- [6_ (フエニルメトキシ）- 1-ナフタレニル] -6_ベンゾォキサゾロール （化合物 355) 、 6- (シクロへキシルメ トキシ）- 2 - [6- (フエニルメ トキシ）- 1-ナフタレニ ノレ]ベンゾォキサゾール （ィ匕合物 356) 、 5-[6- (シクロへキシルメ トキシ）- 2-ベン ゾォキサゾリル] -2-ナフタレノール （化合物 357) 、 4-[ [5 - [6- (シクロへキシル メ トキシ） - 2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル （化合物 358) 、 4- [ [5- [6- (シクロへキシルメ トキシ） - 2-ベンゾォキサ ゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 （化合物 359) の製造：  2- [6_ (phenylmethoxy) -1-naphthalenyl] -6_benzoxazolol (compound 355), 6- (cyclohexylmethoxy) -2- 2- [6- (phenylmethoxy) -1-naphthalenol ] Benzoxazole (I-Dragon Compound 356), 5- [6- (cyclohexylmethoxy) -2-benzozoxazolyl] -2-naphthalenol (Compound 357), 4-[[5- [6- (cyclo Hexyl methoxy)-2-benzoxazolyl]-2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester (compound 358), 4- [[5- [6- (cyclohexyl methoxy)-2-benzoxazozolyl] Production of]-2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (Compound 359):
6-ベンジルォキシ -1-ナフトェ酸（12· 8g)にトルエン（80mし）、 塩化チォニル (½し）、 應 F (l滴）を加えて 2. 5時間還流下で反応した後、 減圧濃縮した。 残渣を 1, 3-ジメチル- 2-ィミダゾリジノン（50mL)に溶解後、 4-ァミノレゾルシノール塩 酸塩（7. 5g)及びトリェチルァミン（9. 4g)の 1， 3 -ジメチル 2-ィミダゾリジノン (250mL)溶液に加え、 室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル（1. 2L)を加えて 水、 希塩酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗净した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシゥ ムで脱水し、 減圧濃縮、 乾燥して中間体のァミド化合物（17. 68g, Y=100%)を得た。 アミ ド化合物（17. 65g)を 1， 3-ジメチル- 2 -ィミダゾリジノン（80mL)に溶解し、 p-トルエンスルホン酸一水和物（13. lg)、 トルエン（160mL)を加えて還流下で生成 する水を除去しながら一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液に水 (200mL)を 加えて懸濁後、 上澄液をデカントした。 残渣を 20%メタノール水溶液 (250mL)で洗 浄後、 乾燥した。 取得物をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精製して化合物 355 (6. 5g, Y=39%)を得た。 6-Benzyloxy-1-naphthoic acid (12.8 g) was added with toluene (80 m), thionyl chloride (½), and F (1 drop), reacted under reflux for 2.5 hours, and concentrated under reduced pressure. . Dissolve the residue in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (50 mL) and add 4-amino resorcinol salt The mixture was added to a solution of the acid salt (7.5 g) and triethylamine (9.4 g) in 1,3-dimethyl 2-imidazolidinone (250 mL), and reacted at room temperature overnight. Ethyl acetate (1.2 L) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with water, a dilute aqueous hydrochloric acid solution, and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain an intermediate amide compound (17.68 g, Y = 100%). The amide compound (17.65 g) was dissolved in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (80 mL), p-toluenesulfonic acid monohydrate (13.lg) and toluene (160 mL) were added, and the mixture was refluxed. The reaction was carried out overnight while removing the generated water. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water (200 mL) was added to the residue to suspend it. The supernatant was decanted. The residue was washed with a 20% aqueous methanol solution (250 mL) and then dried. The obtained material was purified by a silica gel column (clonal form) to obtain Compound 355 (6.5 g, Y = 39%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： 1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =5. 28 (2H, s) 6. 82-8. 28 (13H, m) 9. 40 (1H, d, J=9Hz) 9. 92 (1H, s) 化合物 355 (3. 5g)を DMF (35mL)に溶解し、 炭酸カリウム（15g；)、 プロモメチル シク口へキサン（3. 0g)を加えて約 65°Cで 4日間反応した。 反応液に水（250mL)を加 えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をメタノールで洗浄後乾燥して 化合物 356 (4. llg, Y=93%)を得た。  δ = 5.28 (2H, s) 6.82-8.28 (13H, m) 9.40 (1H, d, J = 9 Hz) 9.92 (1H, s) Compound 355 (3.5 g) It was dissolved in DMF (35 mL), potassium carbonate (15 g;) and bromomethylcyclohexane (3.0 g) were added, and the mixture was reacted at about 65 ° C for 4 days. Water (250 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with methanol and dried to obtain Compound 356 (4. llg, Y = 93%).
1 H-NMR (CDC1 3 /TMS) ： 1 H-NMR (CDC1 3 / TMS):
6 =1. 00-2. 10 (11H, m) 3. 85 (2H, d, J=6Hz) 5. 23 (2H, s)  6 = 1.00-2.10 (11H, m) 3.85 (2H, d, J = 6Hz) 5.23 (2H, s)
6. 89-8. 31 (13H, m) 9. 42 (1H， d， J=9Hz)  6. 89-8. 31 (13H, m) 9.42 (1H, d, J = 9Hz)
化合物356 (4. 11§)にメタノール（300111し）、 トルエン（100mL)、 5%パラジウム炭素 (lg)を加えて水素雰囲気下約 40°Cで反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮 した。 残渣をトルエンで洗浄後乾燥して化合物 357 (2. 52g， Y=76%)を得た。Compound 356 (4.11 § ) was added with methanol (300111 liters), toluene (100 mL), and 5% palladium on carbon (lg), and reacted at about 40 ° C. under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with toluene and dried to obtain Compound 357 (2.52 g, Y = 76%).
Figure imgf000134_0001
：
Figure imgf000134_0001
:
δ =0. 94-2. 10 (llH, m) 3. 85 (2H， d， J=6Hz) 5. 56 (1H, s)  δ = 0.94-2.10 (llH, m) 3.85 (2H, d, J = 6Hz) 5.56 (1H, s)
6. 89-8. 25 (8H, m) 9. 35 (1H, d， J=10Hz)  6.89-8.25 (8H, m) 9.35 (1H, d, J = 10Hz)
化合物 357 (350mg)を DMF (½L)に溶解し、 炭酸力リウム（1. 5g)、 4-ブロモ - n -酪 酸ェチル（240mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に水（36mL)を加えて晶析 し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をメタノールで洗浄後乾燥して化合物 358 (320rag, Y=70%)を得た。 1 H-N R (CDC1 a /TMS) ： Compound 357 (350 mg) was dissolved in DMF (½L), and potassium lium carbonate (1.5 g) and 4-bromo-n-ethyl butyrate (240 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Water (36 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with methanol and dried to obtain Compound 358 (320 rag, Y = 70%). 1 HNR (CDC1 a / TMS):
δ =0. 97-2. 70 (18H， m) 3. 74-4. 36 (6H， m) 6. 89-8, 30 (8H, m)  δ = 0.97-2.70 (18H, m) 3.74-4.36 (6H, m) 6.89-8, 30 (8H, m)
9. 39 (1H, d， J=9Hz)  9.39 (1H, d, J = 9Hz)
化合物 358 (300mg)をメタノール（60mL)に溶解後、 7%水酸化ナトリウム水溶液 (3mL)を加えて約 50°Cで一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（30mL)を 加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥してィ匕 合物 359 (267mg， Y=94%)を得た。  After dissolving Compound 358 (300 mg) in methanol (60 mL), a 7% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 359 (267 mg, Y = 94%).
1 H-NMR (DMS0- d6,TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6, TMS):
δ =0. 95— 2. 57 (15H, m) 3. 88 (2H, t, 6Hz) 4. 17 (2H, t, J=6Hz)  δ = 0.95-2.57 (15H, m) 3.88 (2H, t, 6Hz) 4.17 (2H, t, J = 6Hz)
6. 97-8. 27 (8H， m) 9. 36 (1H， d， J=10Hz)  6.97-8.27 (8H, m) 9.36 (1H, d, J = 10Hz)
(実施例 118)  (Example 118)
6 - [ [5- [6- (シクロへキシルメ トキシ) -2 -べンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニ ル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 360) 、 6- [ [5- [6- (シクロへ キシルメ 1、キシ） -2-ベンゾォキサゾリル] -2-ナフタレニノレ]ォキシ]へキサン酸 (化合物 361) の製造：  6-[[5- [6- (Cyclohexylmethoxy) -2-benzobenzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexyl acid ester (Compound 360), 6-[[5- [6- ( Preparation of hexylme 1, xy) -2-benzoxazolyl] -2-naphthaleninole] oxy] hexanoic acid (Compound 361):
化合物 357 (340mg)を DMF (4mL)に溶解し、 炭酸力リゥム（1. 5g)、 6 -プロモへキサ ン酸ェチル (270mg)を加え、 室温で一夜反応した。 反応液に水（26mL)を加えて晶 析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をメタノールで洗浄後乾燥して化合物 360 (443mg, Y=94%)を得た。  Compound 357 (340 mg) was dissolved in DMF (4 mL), and thereto were added carbonate carbonate (1.5 g) and ethyl 6-bromohexanoate (270 mg), and the mixture was reacted at room temperature overnight. Water (26 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with methanol and dried to obtain Compound 360 (443 mg, Y = 94%).
匪 R (CDC1 3 ZTMS) ： Marauder R (CDC1 3 ZTMS):
δ = 1. 02-2. 50 (22Η, m) 3. 79-4. 33 (6H， m) 6. 92-8. 30 (8H, m)  δ = 1.02-2.50 (22Η, m) 3.79-4.33 (6H, m) 6.92-8.30 (8H, m)
9. 38 (1H， d， J=9Hz)  9.38 (1H, d, J = 9Hz)
化合物 360 (413mg)をメタノール（50mL)に溶解後、 4%水酸化ナトリゥム水溶液 (5mL)を加えて約 60°Cで 3時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（50mL)を 加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸折した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化 合物 361 (338mg, Y=87%)を得た。  After dissolving Compound 360 (413 mg) in methanol (50 mL), 4% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was reacted at about 60 ° C. for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 361 (338 mg, Y = 87%).
½- NMR (DMS0- d6/TMS) ：  ½-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =0. 81-2. 00 (17H, m) 2. 27 (2H, t, J=6Hz) 3. 74-4. 21 (4H, m)  δ = 0.81-2.00 (17H, m) 2.27 (2H, t, J = 6Hz) 3.74-4.21 (4H, m)
6. 92-8. 27 (8H， m) 9. 35 (1H， d, J=9Hz) (実施例 119) 6.92-8.27 (8H, m) 9.35 (1H, d, J = 9Hz) (Example 119)
[5 - [ [5- [6 -（シク口へキシルメ トキシ） - 2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニ ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチノレ エステル （化合物 362) 、 [5- [ [5 - [6- (シク口へキシルメ トキシ）- 2 -べンゾォキサゾリル] - 2 -ナフタレニル]ォ キシ]ペンチル]プロパン二酸ニナトリウム塩 （化合物 363) の製造：  [5-[[5- [6- (cyclohexylmethoxy) -2-benzobenzoazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propynedioate getinoleate (Compound 362), [5- [ Preparation of [5- [6- (cyclohexylmethoxy) -2-benzobenzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioate disodium salt (Compound 363):
化合物 357 (320mg)を DMF (4mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. 5g)、 （5-ブロモペン チル)マ口ン酸ジェチル (350mg)を加え、 室温で一夜反応した。 反応液に水（25mL) を加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をエタノールから再結晶し て化合物 362 (462mg, Y-90%)を得た。  Compound 357 (320 mg) was dissolved in DMF (4 mL), and potassium carbonate (1.5 g) and getyl (5-bromopentyl) maproate (350 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Water (25 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from ethanol to obtain Compound 362 (462 mg, Y-90%).
^ -匪 R (CDC1 3 ZTMS) ： ^-Marauder R (CDC1 3 ZTMS):
δ - 1. 14-2. 15 (25Η, m) 3. 35 (1H， t， J=7Hz) · 3. 79—4· 39 (8H， m)  δ-1. 14-2. 15 (25Η, m) 3.35 (1H, t, J = 7Hz) · 3.79—4 · 39 (8H, m)
6. 88-8. 29 (8H， m) 9. 37 (1H， d， J=9Hz)  6.88-8.29 (8H, m) 9.37 (1H, d, J = 9Hz)
化合物 362 (434mg)をメタノール（lOOmL)に溶解後、 8%水酸化ナトリゥム水溶液 (5mL)を加えて約 50°Cで 3日間反応した。 冷却後、 析出した結晶をろ取して化合物 363 (384mg, Y=90%)を得た。  After dissolving Compound 362 (434 mg) in methanol (100 mL), 8% aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C for 3 days. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration to give Compound 363 (384 mg, Y = 90%).
(実施例 120)  (Example 120)
6- (シクロへキシルメ トキシ）- 2- [6- [2 -（4 -モルホリニル）ェトキシ] -1-ナフタ レニル]ベンゾォキサゾール塩酸塩 （化合物 364) の製造：  Preparation of 6- (cyclohexylmethoxy) -2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -1-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride (Compound 364):
化合物 357 (203rag)を DMF (4mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. 5g；)、 N -（2-クロロェ チル）モルホリン塩酸塩（155mg)を加えて約 65°Cで一夜反応した。 反応液に水 (25mL)を加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をメタノールから再 結晶した。 得られた結晶をアセトン（30mL)に溶解し、 35°/。塩酸 (0. 3mL)を加え、 析 出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 364 (180mg， Y=63%)を得た。  Compound 357 (203 rag) was dissolved in DMF (4 mL), and potassium carbonate (1.5 g;) and N- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (155 mg) were added, followed by reaction at about 65 ° C overnight. Water (25 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from methanol. The obtained crystals were dissolved in acetone (30 mL), and 35 ° /. Hydrochloric acid (0.3 mL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 364 (180 mg, Y = 63%).
-丽 R (DMS0- d6/TMS) ：  -丽 R (DMS0-d6 / TMS):
δ =0. 98— 1. 92 (1 lH, m) 3. 10 - 4· 02 (12H, m) 4. 68 (2H, t, J=5Hz)  δ = 0.98-1.92 (1 lH, m) 3.10-4.02 (12H, m) 4.68 (2H, t, J = 5Hz)
6. 94-8. 31 (8H, m) 9. 40 (1H, d, J=9Hz) 12. 0(lH, br)  6.94-8.31 (8H, m) 9.40 (1H, d, J = 9Hz) 12.0 (lH, br)
(実施例 121)  (Example 121)
3 - [ [5- [6- (シク口へキシルメ トキシ） -2 -べンゾォキサゾリノレ] -2 -ナフタレニ ル]ォキシ]- Ν, Ν-ジメチル- 1-プロパンァミン塩酸塩 （化合物 365) の製造： 化合物 357 (298mg)を DMF (5mL)に溶解し、 炭酸力リウム（2. 2g)、 3 -ジメチルァミ ノプロビルク口リ ド塩酸塩 (250mg)を加えて約 65°Cで一夜反応した。 反応液に酢 酸ェチル（50mL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マ グネシゥムで脱水し、 減圧濃縮した。 残渣にアセトン（25mL)を加えて溶解し、 35%塩酸（0. 3mL)を加え、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 365 (172mg， Y=44%) を得た。3-[[5- [6- (Cyclic hexylmethoxy) -2 -benzoxazolinole] -2 -naphthalenyl] oxy] -Ν, Ν-dimethyl-1-propaneamine hydrochloride (Compound 365) Manufacturing of: Compound 357 (298 mg) was dissolved in DMF (5 mL), and potassium lium carbonate (2.2 g) and 3-dimethylaminoprovirc hydrochloride (250 mg) were added, followed by reaction at about 65 ° C overnight. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed sequentially with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Acetone (25 mL) was added to the residue to dissolve it, 35% hydrochloric acid (0.3 mL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 365 (172 mg, Y = 44%).
-匪 R (DMS0- d6ZTMS) ：  -Marauder R (DMS0-d6ZTMS):
δ =0. 88-2. 52 (13H, m) 2. 81 (6H, s) 3. 32 (2H, t， J=6Hz)  δ = 0.88-2.52 (13H, m) 2.81 (6H, s) 3.32 (2H, t, J = 6Hz)
3. 89 (2H, d, J=6Hz) 4. 27 (2H, t， J=6Hz) 6. 94-8. 29 (8H, m) 9. 39 (1H, d, J=9Hz) 11. 0 (lH, br)  3.89 (2H, d, J = 6Hz) 4.27 (2H, t, J = 6Hz) 6.94-8.29 (8H, m) 9.39 (1H, d, J = 9Hz) 11. 0 (lH, br)
(実施例 122)  (Example 122)
5- (1，；! -ジメチルェチル) -2- [6 -(フエニルメ トキシ) -卜ナフタレニル]ベンゾォ キサゾール (化合物 366) 、 5 - [5- (1, 1 -ジメチルェチル） - 2 -べンゾォキサゾリ ル] -2-ナフタレノール （化合物 367) 、 4- [ [5- [5- (1, 1-ジメチルェチル） - 2 -ベン ゾォキサゾリル] -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチルエステ^^ (化合物 368) 、 4- [ [5- [5- (1，1-ジメチルェチル） -2-ベンゾォキサゾリル ]_2-ナフタレニ ル]ォキシ]ブタン酸 （化合物 369) 、 4- [ [5-[5- (1，1-ジメチルェチル) - 2-ベンゾ ォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸カリウム塩 （化合物 370) の製 造：  5- (1,;!-Dimethylethyl) -2- [6- (phenylmethoxy) -tonaphthalenyl] benzoxoxazole (compound 366), 5- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzobenzozolyl] 2-Naphthalenol (compound 367), 4-[[5- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzobenzoazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butyric acid ethylester ^^ (compound 368), 4- [[5- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] _2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (compound 369), 4-[[5- [5- (1,1 Preparation of 2-dimethylbenzoyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid potassium salt (Compound 370):
トルエン （lOOmL) 中、 6-ベンジルォキシ- 1-ナフトェ酸 （10. 0g) を塩化チォ ニル （5. 2g) と還流下で 1. 5時間反応した。 反応液を減圧濃縮して 6-ベンジルォ キシ- 1 -ナフトェ酸クロライド （11. 0g) を得た。  6-Benzyloxy-1-naphthoic acid (10.0 g) was reacted with thionyl chloride (5.2 g) in toluene (100 mL) under reflux for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 6-benzyloxy-1-naphthoic acid chloride (11.0 g).
6 -ベンジルォキシ-卜ナフトェ酸クロライド （11· Og) を 2-ァミノ- 4 - tert -ブチ ルフエノール （7. 2g) ， トリェチルァミン'（4. 4g) の 1， 3-ジメチル- 2 -イミダゾ リジノン （120mL) 溶液に加え、 室温で 2. 5時間反応した。 反応液を水 （2L) に加 ぇ晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗後、 乾燥し中間体のアミ ド化合物 (15. 3g, Y=100%) を得た。  6-Benzyloxy-naphthoic acid chloride (11 · Og) is replaced with 2-amino-4-tert-butylphenol (7.2 g) and triethylamine '(4.4 g) in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (120 mL). ) The solution was added and reacted at room temperature for 2.5 hours. The reaction solution was heated and crystallized in water (2 L), and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain an intermediate amide compound (15.3 g, Y = 100%).
アミド化合物 （15. 0g) と p-トルエンスルホン酸一水和物 （13, 4g) を 1，3 -ジメ チル- 2-イミダゾリジノン （150mL) 、 トルエン （450mL) の混合溶媒に加え、 還 流下で生成する水を除去しながら 21時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液を 水 （1. 5L) 中に加え撹拌した後、 クロ口ホルム （1. 5L) で生成物を抽出した。 ク ロロホルム層を水洗後、 濃縮して得られた残渣にメタノール （200mL) ， 水酸化 カリウム （6. 0g) を加え、 還流下 3. 5時間懸濁した後、 結晶をろ取、 乾燥して化 合物 366 (6. 55g, Y=46%) を得た。 The amide compound (15.0 g) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (13.4 g) were added to a mixed solvent of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (150 mL) and toluene (450 mL). The reaction was carried out for 21 hours while removing water generated under the flow. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was added to water (1.5 L), and the mixture was stirred, and the product was extracted with chloroform (1.5 L). After washing the chloroform layer with water, the residue obtained by concentration was added with methanol (200 mL) and potassium hydroxide (6.0 g), suspended under reflux for 3.5 hours, and the crystals were collected by filtration and dried. Compound 366 (6.55 g, Y = 46%) was obtained.
1， 3 -ジメチル- 2 -イミダゾリジノン （lOOmL) に化合物 366 (6. 30g) を加え加温 溶解した後、 5%パラジウム炭素 （0. 3g) を加え水素雰囲気下で 24時間反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を水 （2L) 中に加え撹拌した後、 反応生成物を酢酸ェチル (1L) で抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮し粗 製オイル （4. 7g) を得た。 粗製オイルをシリカゲルカラム （トルエン//酢酸ェチ ル） で精製して化合物 367 (2. 68g, Y=55%) を得た。  Compound 366 (6.30 g) was added to 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (100 mL) and dissolved by heating. After adding 5% palladium on carbon (0.3 g), the mixture was reacted under a hydrogen atmosphere for 24 hours. The reaction solution was filtered, the filtrate was added to water (2 L), and the mixture was stirred, and the reaction product was extracted with ethyl acetate (1 L). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude oil (4.7 g). The crude oil was purified with a silica gel column (toluene // ethyl acetate) to obtain Compound 367 (2.68 g, Y = 55%).
1 H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1. 40 (9H, s) 7. 28-8. 25 (8H, m) 9. 32 (1H, d, 10Hz) 9. 98 (1H, s) DM F (12mL) 中、 化合物 367 (300mg) に炭酸カリウム （600mg) , 4-プロモ- η -酪酸ェチル （343rag) を加え、 室温で 28時間反応した。 反応液を水 （150mL) 中 に加え晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗して粗製結晶を得た。 粗製結晶を 80%エタ ノール水溶液 (4mL) から再結晶して化合物 368 (334mg, Y=82%) を得た。  δ = 1.40 (9H, s) 7.28-8.25 (8H, m) 9.32 (1H, d, 10Hz) 9.98 (1H, s) Compound 367 in DMF (12 mL) To 300 mg) were added potassium carbonate (600 mg) and 4-bromo-η-ethyl butyrate (343 rag), and the mixture was reacted at room temperature for 28 hours. The reaction solution was added to water (150 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain crude crystals. The crude crystals were recrystallized from 80% aqueous ethanol (4 mL) to give compound 368 (334 mg, Y = 82%).
X H-NMR (CDCl g /TMS) ：  X H-NMR (CDCl g / TMS):
δ = 1. 27 (3H， t， J=7Hz) 1. 43 (9H, s) 2. 10-2. 69 (4H, m) 4. 00-4. 35 (4H, ra) 7. 24-7. 91 (7H, m) 8. 21-8. 33 (1H, dd, J=lHz, 7Hz) 9. 40 (1H, d, J=9Hz) エタノール （20mL) 中、 化合物 368 (270mg) に 8%水酸化カリウム水溶液 (5mL) を加え、 45°Cで 3時間反応した。 反応液を減圧濃縮して得られたオイルに 水 （20mL) を加え、 撹拌下に 35%塩酸で酸析した。 析出結晶をろ取、 水洗後、 乾 燥して化合物 369 (214mg, Y=85%) を得た。  δ = 1.27 (3H, t, J = 7Hz) 1.43 (9H, s) 2.10-2.69 (4H, m) 4.00-4.35 (4H, ra) 7.24 7.91 (7H, m) 8.21-8.33 (1H, dd, J = lHz, 7Hz) 9.40 (1H, d, J = 9Hz) Compound 368 (270mg) in ethanol (20mL) An aqueous 8% potassium hydroxide solution (5 mL) was added, and the mixture was reacted at 45 ° C for 3 hours. Water (20 mL) was added to the oil obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure, and the mixture was precipitated with 35% hydrochloric acid under stirring. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain Compound 369 (214 mg, Y = 85%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 40 (9H, s) 1. 90-2. 54 (4H, ra) 4. 19 (2H, t, J=6Hz)  δ = 1.40 (9H, s) 1.90-2.54 (4H, ra) 4.19 (2H, t, J = 6Hz)
7. 31-8. 34 (8H, m) 9. 38 (1H， d， J=9Hz) 11· 48— 12. 76 (1H， br) 化合物 369 (lOOmg) に 0. 04%水酸化カリウム水溶液 (40raL) を加え、 加熱溶解 した後、 活性炭を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 370 (97rag, Y=89%) を得た。 7.31-8.34 (8H, m) 9.38 (1H, d, J = 9Hz) 11 · 48-12.76 (1H, br) 0.04% aqueous potassium hydroxide solution to compound 369 (100 mg) (40raL) was added, and the mixture was dissolved by heating. Then, activated carbon was added and the mixture was filtered while hot. The filtrate is lyophilized to give compound 370 (97rag, Y = 89%).
(実施例 123)  (Example 123)
6 - [ [5- [5- ( 1 ,卜ジメチルェチル）一 -ベンゾォキサゾリノレ] -2-ナフタレニル]ォ キシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 371) 、 6 - [ [5 - [5- (1， 1 -ジメチルェ チル） -2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 (化合物 372) 、 6- [ [5- [5- (1，卜ジメチルェチル） -2 -べンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニ ル]ォキシ]へキサン酸カリウム塩 （化合物 373) の製造：  6-[[5- [5- (1, tridimethylethyl) -1-benzobenzoxolinolin] -2-naphthalenyl] oxy] hexyl hexate (Compound 371), 6-[[5- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 372), 6-[[5- [5- (1, trimethylethyl)] -2- Preparation of Benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid potassium salt (Compound 373):
DM F (12mL) 中、 化合物 367 (300mg) に炭酸カリウム （810mg) ， 6 -プロモ へキサン酸ェチル （539mg) を加え、 室温で 42時間反応した。 反応液を水 (150mL) 中に加え、 反応生成物を酢酸ェチル （lOOmL) で抽出した。 有機層を水 洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮し化合物 371 (780mg) を得た。  To Compound 367 (300 mg) in DMF (12 mL) were added potassium carbonate (810 mg) and ethyl 6-bromohexanoate (539 mg), and the mixture was reacted at room temperature for 42 hours. The reaction solution was added into water (150 mL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 371 (780 mg).
エタノール （20mL) 中、 化合物 371 ( 780mg) に 8%水酸化カリ ウム水溶液 ( 5mL) を加え、 45°Cで 17時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 (20mL) を加え溶解後、 35%塩酸で酸析し、 分離した生成物を酢酸ェチル (lOOmL) で抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮 して約 4分の 1量と し、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 372 (305mg, Y=75%) を得た。  An 8% potassium hydroxide aqueous solution (5 mL) was added to compound 371 (780 mg) in ethanol (20 mL), and the mixture was reacted at 45 ° C for 17 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (20 mL) was added to the residue to dissolve it, and the solution was precipitated with 35% hydrochloric acid, and the separated product was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure to about 1/4 volume, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 372 (305 mg, Y = 75%).
1 H-NMR (DMS0- d6ZTMS) ： 1 H-NMR (DMS0-d6ZTMS):
δ = 1. 18-2. 41 (17H, m) 4. 15 (2H， t， J=6Hz) 7. 30-8. 33 (8H, m)  δ = 1.18-2.41 (17H, m) 4.15 (2H, t, J = 6Hz) 7.30-8.33 (8H, m)
9. 37 (1H, d, J=9Hz) 11. 03— 12. 97 (1H， br)  9.37 (1H, d, J = 9Hz) 11. 03— 12.97 (1H, br)
化合物 372 (150mg) に 0. 035%水酸化カリウム水溶液 (70raL) を加え加熱溶解し た後、 活性炭を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 373 (142mg, Y=87%) を得た。  A 0.035% aqueous potassium hydroxide solution (70 raL) was added to compound 372 (150 mg), and the mixture was dissolved by heating. The filtrate was freeze-dried to obtain compound 373 (142 mg, Y = 87%).
(実施例 124)  (Example 124)
[3-[ [5- [5 -（1， 1-ジメチルェチル）- 2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォ キシ]プロピル]プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 374) 、 [3- [ [5- [5- (1，卜ジメチルェチル) -2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピ ル]プロパン二酸 （化合物 375) 、 [3-[ [5- [5- (1， 1_ジメチルェチル）- 2-ベンゾォ キサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸ニナトリゥム塩 (化合物 376) の製造： [3-[[5- [5- [1,1-Dimethylethyl] -2-benzobenzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanediacid getyl ester (Compound 374), [3- [ [5- [5- (1, tridimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanedioic acid (compound 375), [3-[[5- [5- ( 1,1_Dimethylethyl) -2-benzoxoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanedioic acid sodium salt Preparation of (Compound 376):
DM F (lOmL) 中、 化合物 367 (300mg) に炭酸カリウム （656mg) ， （3 -クロ 口プロピル） マロン酸ジェチル （400mg) を加え、 70〜80°Cで 22時間反応した。 反応液を水 （150raL) 中に加え、 反応生成物を酢酸ェチル （400mL) で抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮して粗製オイルを得た。 粗製オイルをシリカゲルカラム （トルエン Z酢酸ェチル） で精製し、 化合物 374 (0. 81g) を得た。  To Compound 367 (300 mg) in DMF (10 mL) were added potassium carbonate (656 mg) and getyl (3-cyclopropyl) malonate (400 mg), and the mixture was reacted at 70 to 80 ° C. for 22 hours. The reaction solution was added into water (150raL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (400mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude oil. The crude oil was purified by a silica gel column (toluene Z ethyl acetate) to obtain Compound 374 (0.81 g).
エタノール （20mL) 中、 化合物 374 (0. 81g) に 18%水酸化カリウム水溶液 (5mL) を加え、 室温で 19時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 得られたオイル に水 （50mL) を加え溶解した後、 35%塩酸で酸析した。 析出結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して化合物 375 (109rag, Y=25%) を得た。  An 18% aqueous potassium hydroxide solution (5 mL) was added to compound 374 (0.81 g) in ethanol (20 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 19 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the obtained oil to dissolve it, and the oil was precipitated with 35% hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain Compound 375 (109rag, Y = 25%).
1 H-NMR (DMSO- d6ZTMS)：  1 H-NMR (DMSO-d6ZTMS):
S =1. 40 (9H，s) 1. 74-2. 14 (4H, m) 3. 37 (1H, t, J=6Hz)  S = 1.40 (9H, s) 1.74-2.14 (4H, m) 3.37 (1H, t, J = 6Hz)
4. 19 (2H， t, J=5Hz) 7. 31-8. 34 (8H, m) 9. 37 (1H， d， J=9Hz) 化合物 375 (70mg) に 0. 08%水酸ィヒナトリウム水溶液 （15mL) を加えほぼ溶解し た後、 活性炭を加えろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 376 (72mg, Y=94%) を 得た。  4.19 (2H, t, J = 5Hz) 7.31-8.34 (8H, m) 9.37 (1H, d, J = 9Hz) Compound 375 (70mg) in 0.08% sodium hydroxide aqueous solution (15 mL) and almost dissolved, and then activated carbon was added and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 376 (72 mg, Y = 94%).
(実施例 125)  (Example 125)
[5 - [ [5- [5- (1， 1-ジメチルェチル) - 2-ベンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニル]ォ キシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 377) 、 [5- [ [5-[5- (1, 1-ジメチルェチル）- 2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチ ル]プロパン二酸 （化合物 378) 、 [5- [ [5- [5- (1, 1-ジメチルェチル) - 2-ベンゾォ キサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸ニナトリゥム塩 (化合物 379) の製造：  [5-[[5- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzobenzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester (Compound 377), [5- [ [5- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid (compound 378), [5-[[5- [5- Preparation of (1, 1-dimethylethyl) -2-benzobenzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanadioate ninatridium salt (Compound 379):
DM F (l2mL) 中、 化合物 367 (300mg) に炭酸カリウム （600mg) ， （5-ブロ モペンチル） マロン酸ジェチル （520mg) を加え、 室温で 28時間反応した。 反応 液を水 （15(kL) 中に加え、 反応生成物を酢酸ェチル （200mL) で抽出した。 有機 層を水洗後、 硫酸マグネシウムで脱水した後、 減圧濃縮して化合物 377 (700mg) を得た。 エタノール （20mL) 中、 化合物 377 ( 700mg) に 8%水酸化カリウム水溶液 (5mL) を加え、 室温で 3時間， 45°Cで 18時間反応した。 反応^？夜を減圧濃縮し、 残 渣に水 （20mL) を加え溶解した。 35%塩酸で酸析し、 分離した生成物を酢酸ェチ ル （lOOmL) で抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃 縮し粗製オイルを得た。 粗製オイルをシリカゲルカラム （トルエン/酢酸ェチ ル） で精製して化合物 378 (263mg, Y=57%) を得た。 To Compound 367 (300 mg) in DMF (12 mL) were added potassium carbonate (600 mg) and (5-bromopentyl) getyl malonate (520 mg), and the mixture was reacted at room temperature for 28 hours. The reaction mixture was added to water (15 (kL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (200 mL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 377 (700 mg). Was. An 8% aqueous potassium hydroxide solution (5 mL) was added to compound 377 (700 mg) in ethanol (20 mL), and the mixture was reacted at room temperature for 3 hours and at 45 ° C for 18 hours. Reaction ^? The mixture was concentrated under reduced pressure at night, and water (20 mL) was added to the residue to dissolve it. The product separated out by acidification with 35% hydrochloric acid was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude oil. The crude oil was purified with a silica gel column (toluene / ethyl acetate) to obtain Compound 378 (263 mg, Y = 57%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1, 40-2. 08 (17H, m) 3. 24 (1H, t, J=7Hz) 4. 15 (2H, t, J-5Hz)  δ = 1, 40-2.08 (17H, m) 3.24 (1H, t, J = 7Hz) 4.15 (2H, t, J-5Hz)
7. 21-8. 32 (8H, m) 9. 37 (1H, d， J=9Hz)  7. 21-8. 32 (8H, m) 9.37 (1H, d, J = 9Hz)
化合物 378 (lOOmg) に 0. 08%水酸化ナトリウム水溶液 （20mL) を加え溶解した 後、 活性炭を加えろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 379 (92rag, Y=84%) を得 た。  A 0.08% aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added to and dissolved in compound 378 (100 mg), and then activated carbon was added and the mixture was filtered. The filtrate was freeze-dried to obtain compound 379 (92rag, Y = 84%).
(実施例 126)  (Example 126)
5- (1, 1-ジメチルェチル）- 2 - [6- [2- (4-モルホリニノレ）ェトキシ]- 1-ナフタレニ ル]ベンゾォキサゾール塩酸塩 （化合物 380) の製造：  Preparation of 5- (1,1-dimethylethyl) -2- [6- [2- (4-morpholininole) ethoxy] -1-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride (Compound 380):
DM F (lOmL) 中、 化合物 367 (200mg) に炭酸カリウム （350mg) ， N- (2 -ク ロロェチル） モルホリン塩酸塩 （141mg) を加え、 70〜§0°Cで 16時間反応した。 反応液を水 （150mL) 中に加え、 反応生成物を酢酸ェチル （lOOraL) で抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をァ セトン （20mL) に溶解し、 35%塩酸を加え、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合 物 380 (212mg, Y=72%) を得た。  Potassium carbonate (350 mg) and N- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (141 mg) were added to compound 367 (200 mg) in DMF (10 mL), and the mixture was reacted at 70 to §0 ° C. for 16 hours. The reaction solution was added to water (150 mL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (lOOraL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in acetone (20 mL), 35% hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 380 (212 mg, Y = 72%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： ' 1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS): '
δ = 1. 40 (9Η, s) 3. 15-4. 02 (ΙΟΗ' m) 4. 69 (2H, t, J=4Hz)  δ = 1.40 (9Η, s) 3.15-4.02 (ΙΟΗ 'm) 4.69 (2H, t, J = 4Hz)
7. 38-8. 35 (8H, m) 9. 41 (1H, d, J=9Hz) 11. 06—12· 76 (1H， br) (実施例 127)  7. 38-8. 35 (8H, m) 9.41 (1H, d, J = 9Hz) 11.06-12 · 76 (1H, br) (Example 127)
3- [ [5 - [5- (1， 1-ジメチルェチル） -2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォ キシ] - N， N -ジメチル- 1-プロパンァミン塩酸塩 （化合物 381) の製造：  Of 3-[[5- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] -N, N-dimethyl-1-propanamine hydrochloride (Compound 381) Manufacturing:
DM F (lOmL) 中、 化合物 367 (200mg) に炭酸カリウム （350mg) , 3-ジメチ ルァミノプロピルクロライド塩酸塩 （120mg) を加え、 70〜80°Cで 16時間反応し た。 反応液を水 （150mL) 中に加え、 反応生成物を酢酸ェチル （lOOmL) で抽出し た。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をアセトン （20mL) に溶解後、 35%塩酸を加え酸性とした後、 減圧濃縮、 乾燥し て化合物 381 (171mg, Y=62%) を得た。 To Compound 367 (200 mg) in DMF (10 mL) were added potassium carbonate (350 mg) and 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride (120 mg), and the mixture was reacted at 70 to 80 ° C for 16 hours. Was. The reaction solution was added to water (150 mL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in acetone (20 mL), acidified by adding 35% hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain compound 381 (171 mg, Y = 62%).
^-NMR (Methanol-d4/TMS)：  ^ -NMR (Methanol-d4 / TMS):
δ = 1. 42 (9H， s) 2. 01-2. 54 (2H, m) 2. 98 (6H， s) 3. 56 (2H， t， J=4Hz)  δ = 1.42 (9H, s) 2.01-2.54 (2H, m) 2.98 (6H, s) 3.56 (2H, t, J = 4Hz)
4. 28 (2H, t, J=6Hz) 7. 29—8. 27 (8H, ra) 9. 25 (1H, d, J=10Hz) (実施例 128)  4.28 (2H, t, J = 6Hz) 7.29-8.27 (8H, ra) 9.25 (1H, d, J = 10Hz) (Example 128)
5 -フエ二ノレ- 2- [6— (フエニルメ トキシ） -1-ナフタレニノレ]ベンゾォキサゾーノレ (化合物 382) 、 5- (5-フエニル- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレノール (化 合物 383) 、 4- [ [5- (5-フェニル- 2-ベンゾォキサゾリノレ） -2-ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸 ェチル エステル （化合物 384) 、 4 - [ [5- (5-フエニル _2 -べンゾォ キサゾリル ) -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 （化合物 385) 、 4- [ [5_ (5-フエ二 ル- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸力リゥム塩 (化合 物 386) の製造：  5-phenyl-2- [6- (phenylmethoxy) -1-naphthaleninole] benzoxazonole (compound 382), 5- (5-phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol ( Compound 383), 4-[[5- (5-Phenyl-2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] ethyl butanoate (Compound 384), 4-[[5- ( 5-phenyl-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (compound 385), 4-[[5_ (5-phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] Production of butanoic acid potassium salt (Compound 386):
トルエン （120mL) 中、 6-ベンジルォキシ- 1-ナフトェ酸 （12. Og) を塩化チォ ニル （6. 2g) と還流下で 2. 5時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 6 -ベンジルォ キシ-卜ナフトェ酸クロライド （13. 2g) を得た。  In toluene (120 mL), 6-benzyloxy-1-naphthoic acid (12. Og) was reacted with thionyl chloride (6.2 g) under reflux for 2.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 6-benzyloxy-tonaphthoic acid chloride (13.2 g).
6_ベンジルォキシ- 1 -ナフトェ酸クロライ ド (13. 2g) を 2-ァミノ— 4-フエ二ノレ フエノ一ノレ (9. 6g) ， トリエチルァミン (5. 3g) の 1, 3-ジメチル- 2 -ィミダゾリ ジノン （lOOmL) 溶液に加え、 室温で 3時間反応した。 反応液を水 （1. 5L) に加え 晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗した。 得られた結晶をメタノール （200mL) と共 に 50〜60°Cで撹拌懸濁した後、 結晶をろ取、 乾燥して中間体のアミ ド化合物 (16. 6g, Y=86%) を得た。  6_Benzyloxy-1-naphthoic acid chloride (13.2 g) was converted to 2-amino-4-phenyl-2-phenol (9.6 g) and triethylamine (5.3 g) to 1,3-dimethyl-2 -Imidazolidinone (100 mL) solution was added and reacted at room temperature for 3 hours. The reaction solution was added to water (1.5 L) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The obtained crystals were suspended in methanol (200 mL) with stirring at 50-60 ° C, and the crystals were collected by filtration and dried to obtain an intermediate amide compound (16.6 g, Y = 86%). Was.
アミド化合物 （15. 0g) と p-トルエンスルホン酸一水和物 （12. 8g) を 1, 3 -ジメ チル- 2-イミダゾリジノン （150mL) 、 トルエン （450mL) の混合溶媒に加え、 還 流下で生成する水を除去しながら 17時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液を 水洗してタ一ル状物を得た。  The amide compound (15.0 g) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (12.8 g) were added to a mixed solvent of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (150 mL) and toluene (450 mL). The reaction was performed for 17 hours while removing water generated under the flow. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with water to obtain a tall product.
得られたタール状物にメタノール (300mL) ， 水酸化カリウム (10. 0g) を加え、 室温で一夜撹拌した。 結晶をろ取、 乾燥して化合物 382 (4. 26g, Y=30%) を得た。 化合物 382 (4. 00g) にメタノール （300mL) 及ぴ 5%パラジウム炭素 （1. Og) を 加え、 水素雰囲気下 45°Cで三日間反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し た。 残渣にメタノール （50mL) を加え懸濁後、 結晶をろ取した。 得られた結晶に アセトン （20mL) を加え、 還流下で懸濁後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 383 (2. 57g, Y=81%) を得た。 Methanol (300 mL) and potassium hydroxide (10.0 g) were added to the obtained tar-like substance, Stirred overnight at room temperature. The crystals were collected by filtration and dried to give Compound 382 (4.26 g, Y = 30%). Methanol (300 mL) and 5% palladium on carbon (1. Og) were added to compound 382 (4.00 g), and the mixture was reacted at 45 ° C. for 3 days under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. After methanol (50 mL) was added to the residue for suspension, the crystals were collected by filtration. Acetone (20 mL) was added to the obtained crystals, and the mixture was suspended under reflux. The crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 383 (2.57 g, Y = 81%).
1 H-NMR (DMSO- d6/TMS) ： 1 H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
6 =1. 31-8. 40 (13H, m) 9. 35 (1H, d, J=10Hz) 10. 02 (1H, s)  6 = 1. 31-8.40 (13H, m) 9.35 (1H, d, J = 10Hz) 10.02 (1H, s)
DM F (12mL) 中、 化合物 383 (300mg) に炭酸カリウム （627mg) , 4 -プロモ- η-酪酸ェチル （735mg) を加え、 室温で 26時間反応した。 反応液を水 （lOOmL) 中 に加え、 反応生成物を酢酸ェチル （lOOmL) で抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸 マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮した。 残渣にエタノール （20mL) を加え撹拌懸 濁後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 384 (277mg, Y=69%) を得た。  To Compound 383 (300 mg) in DMF (12 mL) were added potassium carbonate (627 mg) and 4-bromo-η-ethyl butyrate (735 mg), and the mixture was reacted at room temperature for 26 hours. The reaction solution was added into water (100 mL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After adding ethanol (20 mL) to the residue and suspending the mixture under stirring, the crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 384 (277 mg, Y = 69%).
1 H-NMR (CDC1 3 /TMS) ： 1 H-NMR (CDC1 3 / TMS):
8 = 1. 27 (3Η, t， J=7Hz) 2. 06—2. 73 (4H, m) 4. 00—4. 35 (4H, m)  8 = 1.27 (3Η, t, J = 7Hz) 2.06—2.73 (4H, m) 4.00—4.35 (4H, m)
7. 25-8. 35 (13H, m) 9. 43 (1H， d， J=9Hz)  7.25-8. 35 (13H, m) 9.43 (1H, d, J = 9Hz)
エタノール （lOmL) 中、 化合物 384 (250mg) に 10%水酸化カリウム水溶液（2mL) を加え、 45°Cで 4時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （20mL) を加え 加温溶解した後、 35%塩酸で酸祈した。 析出結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して化合 物 385 (186mg, Y=79%) を得た。  A 10% aqueous solution of potassium hydroxide (2 mL) was added to compound 384 (250 mg) in ethanol (10 mL) and reacted at 45 ° C for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (20 mL) was added to the residue, and the mixture was heated and dissolved, followed by acidification with 35% hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to give Compound 385 (186 mg, Y = 79%).
^-NMR (DMSO- d6/TMS) ：  ^ -NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1. 95-2. 64 (4Η, m) 4. 19 (2H, t, J=6Hz) 7. 38-8. 36 (13H， m)  δ = 1.95-2.64 (4Η, m) 4.19 (2H, t, J = 6Hz) 7.38-8.36 (13H, m)
9. 40 (1H, d， J=9Hz) 11. 48-12. 76 (1H, br)  9.40 (1H, d, J = 9Hz) 11.48-12.76 (1H, br)
化合物 385 (lOOmg) に 0. 04%水酸化カリウム水溶液 (40mL)を加え加熱溶解した 後、 活性炭を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 386 (105mg, Y=96%) を得た。  A 0.04% aqueous potassium hydroxide solution (40 mL) was added to compound 385 (100 mg) and dissolved by heating. Then, activated carbon was added and the mixture was filtered while hot. The filtrate was lyophilized to give compound 386 (105 mg, Y = 96%).
(実施例 129)  (Example 129)
6 - [ [5- (5-フエニル- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン 酸 ェチル エステル （化合物 387) 、 6- [ [5- (5-フエニル- 2-ベンゾォキサゾリ ル） -2 ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 （化合物 388) 、 6- [ [5- (5-フエ二ル- 2 - ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸カリゥム塩 （化合物 389) の製造： 6-[[5- (5-Phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoate (Compound 387), 6-[[5- (5-Phenyl-2-benzoxazolyl) ) -2 naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 388), 6-[[5- (5-phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid potassium salt ( Preparation of compound 389):
DM F (12mL) 中、 化合物 383 (300mg) に炭酸カリウム （630mg) , 6-ブロモ へキサン酸ェチル （325mg) を加え、 室温で 48時間反応した。 反応液を水 (lOOniL) 中に加え、 反応生成物を酢酸ェチル（lOOmL)で抽出した。 有機層を水洗 し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をエタノール (lOmL) と共に撹拌懸濁後、 結晶をろ取、 乾燥して化合物 387 (343rag, Y=80%) を 得た。  To Compound 383 (300 mg) in DMF (12 mL) were added potassium carbonate (630 mg) and ethyl 6-bromohexanoate (325 mg), and the mixture was reacted at room temperature for 48 hours. The reaction solution was added into water (100 mL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was stirred and suspended with ethanol (10 mL), and the crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 387 (343rag, Y = 80%).
1 H-NMR (CDC1 3 /TMS) ： 1 H-NMR (CDC1 3 / TMS):
δ = 1. 26 (3H， t, J=7Hz) 1. 45—2. 47 (8H， m) 3. 97—4. 33 (4H, m)  δ = 1.26 (3H, t, J = 7Hz) 1.45—2.47 (8H, m) 3.97—4.33 (4H, m)
7. 23-8. 35 (13H, m) 9. 42 (1H， d, J=9Hz)  7.23-8.35 (13H, m) 9.42 (1H, d, J = 9Hz)
エタノール （lOmL) 中、 化合物 387 (320mg) に 12%水酸化カリウム水溶液（2mL) を加え、 45°Cで 4時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （20mL) を加え 力 Π温溶解した後、 35%塩酸で酸祈した。 析出結晶をろ取、 水洗後、 乾燥して化合 '物 388 (228mg, Y=76%) を得た。  A 12% aqueous solution of potassium hydroxide (2 mL) was added to compound 387 (320 mg) in ethanol (10 mL), and the mixture was reacted at 45 ° C for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (20 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved at room temperature with hot water, followed by acidification with 35% hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain Compound 388 (228 mg, Y = 76%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： 1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 60-2. 28 (8Η, m) 4. 14 (2H， t, J=5Hz) 7. 36-8. 35 (13H, m)  δ = 1.60-2.28 (8Η, m) 4.14 (2H, t, J = 5Hz) 7.36-8.35 (13H, m)
9. 40 (1H， d， J=10Hz) 11. 06-13. 61 (1H, br)  9.40 (1H, d, J = 10Hz) 11. 06-13. 61 (1H, br)
化合物 388 (lOOmg) に 0· 04%水酸化カリウム水溶液（50mL)を加え加熱溶解した 後、 活性炭を加え熱時ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 389 (lOOrag, Y=92%) を得た。  A 0.4% aqueous solution of potassium hydroxide (50 mL) was added to compound 388 (100 mg) and dissolved by heating. Then, activated carbon was added and the mixture was filtered while hot. The filtrate was lyophilized to give compound 389 (100g, Y = 92%).
(実施例 130)  (Example 130)
[5- [ [5- (5-フェニル- 2-ベンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチ ル]プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 390) 、 [5- [ [5- (5-フヱニル- 2 - ベンゾォキサゾリル) -2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 （化合物 391) 、 [5- [ [5- (5-フエ二ノレ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ぺ ンチル]プロパン二酸ニナトリウム塩 （化合物 392) の製造：  [5-[[5- (5-Phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester (Compound 390), [5-[[5- (5- Phenyl-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid (compound 391), [5-[[5- (5-pheninole-2-benzoxazolyl)- Preparation of 2-Naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid disodium salt (Compound 392):
DMF (12mL) 中、 化合物 383 (300mg) に炭酸カリウム （623mg) ， （5-ブロモぺ ンチル）マロン酸ジェチル (451mg) を加え、 室温で 27時間反応した。 反応液を水 (lOOmL) 中に加え、 分離した反応生成物を酢酸ェチル（lOOmL)で抽出した。 有機 層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮し化合物 390 (0. 76g) を得た。 エタノール （20mL) 中、 化合物 390 (0. 76g) に 23%水酸化カリウム水溶液 (5mL)を加え、 45°Cで 5時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （20mL) を 加え加温溶解後、 35%塩酸で酸析し、 分離した反応生成物を酢酸ェチル（50mL)で 抽出した。 有機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮して得られた オイルをシリカゲルカラム （トルエン Z酢酸ェチル） で精製し、 化合物 391 (155mg, Y=34%) を得た。 In DMF (12 mL), compound 383 (300 mg) was added to potassium carbonate (623 mg) and (5-bromo- Acetyl), and reacted at room temperature for 27 hours. The reaction solution was added into water (100 mL), and the separated reaction product was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 390 (0.76 g). A 23% aqueous potassium hydroxide solution (5 mL) was added to compound 390 (0.76 g) in ethanol (20 mL), and the mixture was reacted at 45 ° C for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (20 mL) was added to the residue, and the mixture was heated and dissolved. The solution was precipitated with 35% hydrochloric acid, and the separated reaction product was extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure, and the obtained oil was purified by a silica gel column (toluene Z ethyl acetate) to obtain Compound 391 (155 mg, Y = 34%).
½-NMR (DMS0-d6/TMS)：  ½-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =1. 43-1. 83 (8H, m) 3. 25 (1H, t, J=6Hz) 4. 14(2H, t, J=4Hz)  δ = 1.43-1.83 (8H, m) 3.25 (1H, t, J = 6Hz) 4.14 (2H, t, J = 4Hz)
7. 21-8. 36 (13H, m) 9. 40 (1H, d， J=10Hz) 12. 65 (2H， brs)  7. 21-8. 36 (13H, m) 9.40 (1H, d, J = 10Hz) 12.65 (2H, brs)
化合物 391 (70mg) に 0. 06%水酸化ナトリゥム水溶液 (20mL)を加えほぼ溶解した 後、 活性炭を加えろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 392 (58mg, Y=76%) を得 た。  A 0.06% aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added to compound 391 (70 mg) to dissolve it almost, and then activated carbon was added and the mixture was filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 392 (58 mg, Y = 76%).
(実施例 131)  (Example 131)
2 - [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -1-ナフタレニル]- 5-フエニルベンゾォキ サゾール塩酸塩 （化合物 393) の製造：  Preparation of 2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -1-naphthalenyl] -5-phenylbenzoxazole hydrochloride (Compound 393):
DM F (lOmL) 中、 化合物 383 (300rag) に炭酸カリウム （496mg) ， （2-クロ口 ェチル）モルホリン塩酸塩 (207mg) を加え、 70〜80°Cで 19時間撹拌した。 反応液 を水 （lOOmL) 中に入れ晶析し、 析出結晶をろ取、 水洗した後、 得られた結晶を アセトン （20mL) に溶解後、 35%塩酸を加え酸性とした。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 393 (339rag, Y=78. 3%) を得た。  Potassium carbonate (496 mg) and (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (207 mg) were added to compound 383 (300 rag) in DMF (10 mL), and the mixture was stirred at 70 to 80 ° C for 19 hours. The reaction solution was put into water (100 mL) for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The obtained crystals were dissolved in acetone (20 mL) and acidified by adding 35% hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 393 (339rag, Y = 78.3%).
1 H-N R (DMS0- d6/TMS)： 1 HNR (DMS0-d6 / TMS):
δ =3. 09-4. 16 Q0H, m) 4. 67 (2H, t, J=4Hz) 7. 43-8. 40 (13H, m)  δ = 3.09-4.16 Q0H, m) 4.67 (2H, t, J = 4Hz) 7.43-8.40 (13H, m)
9. 44 (1H， d， J=9Hz) 11. 06 - 12. 55 (1H， br)  9.44 (1H, d, J = 9Hz) 11.06-12.55 (1H, br)
(実施例 132)  (Example 132)
N, N-ジメチル- 3- [ [5- (5-フエニル -2-ベンゾォキサゾリル) -2-ナフタレニル]ォ キシ] -卜プロパンァミン塩酸塩 （化合物 394) の製造： DM F (lOmL) 中、 化合物 383 (300rag) に炭酸カリウム （493mg) , 3 -ジメチ ルァミノプロピルクロリド塩酸塩 （171mg) を加え、 70〜80°Cで 19時間反応した。 反応液を水 （lOOmL) 中に加え、 反応生成物を酢酸ェチル (300mL)で抽出した。 有 機層を水洗し、 硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮して得られた残渣をァセト ン （20mL) に溶解し、 35%塩酸を加え酸性とした。 析出した結晶をろ取、 乾燥し て化合物 394 (225mg, Y=55%) を得た。 Preparation of N, N-dimethyl-3-[[5- (5-phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] -topropanamine hydrochloride (Compound 394): Potassium carbonate (493 mg) and 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride (171 mg) were added to compound 383 (300 rag) in DMF (10 mL), and the mixture was reacted at 70 to 80 ° C for 19 hours. The reaction solution was added into water (100 mL), and the reaction product was extracted with ethyl acetate (300 mL). The organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in acetone (20 mL), and acidified with 35% hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 394 (225 mg, Y = 55%).
1 H-NMR (Methanol- d4ZTMS) ：  1 H-NMR (Methanol-d4ZTMS):
δ =2. 15-2. 48 (2Η, m) 2. 95 (6H, s) 3. 41 (2H, t, J=7Hz)  δ = 2.15-2.48 (2Η, m) 2.95 (6H, s) 3.41 (2H, t, J = 7Hz)
4. 22 (2H, t， J=6Hz) 7. 25-8. 30 (13H, m) 9. 27 (1H, d, J=10Hz) (実施例 133)  4.22 (2H, t, J = 6Hz) 7.25-8.30 (13H, m) 9.27 (1H, d, J = 10Hz) (Example 133)
5 -クロロ- 2- [6- (フエニノレメ トキシ） - 1 -ナフタレニノレ]ベンゾォキサゾーノレ （ィ匕 合物 395) 、 5- (5-クロロ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレノール （化合物 396) 、 4- [ [5_(5-クロロ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタ ン酸 ェチル エステル （化合物 397) 、 4- [ [5- (5-クロ口 -2-ベンゾォキサゾリ ル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 （化合物 398) 、 4- [ [5- (5-クロ口- 2-ベン ゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリゥム塩 （化合物 399) の製造：  5-Chloro-2- [6- (pheninolemethoxy) -1-naphthaleninole] benzoxazonole (diffusion 395), 5- (5-chloro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol (Compound 396), 4-[[5_ (5-chloro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester (compound 397), 4-[[5- (5-chloro Mouth-2-benzoxazolyl)-2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (compound 398), sodium salt of 4-[[5- (5-chloro-2--2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoate ( Preparation of compound 399):
6-ベンジルォキシ- 1-ナフトェ酸（7. 5g)にトルエン（75mし）、 塩化チォニル (2. 36mU、 DMF (1滴）を加え、 還流下で 2時間反応した後、 2-アミノ- 4-クロ口フエ ノール (9. 8g)の 1， 4-ジォキサン（150mL)溶液を加えて還流下で 3時間反応した。 反 応液を減圧濃縮し、 残渣に 2%塩酸水溶液（500mL)を加えて懸濁後、 結晶をろ取し た。 得られた結晶をメタノールで洗浄後乾燥して中間体のアミ ド化合物 (9. 7g, Y=89%)を得た。  Toluene (75m2) and thionyl chloride (2.36mU, DMF (1 drop)) were added to 6-benzyloxy-1-naphthoic acid (7.5g) and reacted under reflux for 2 hours. A solution of 1,2-dioxane (9.8 g) in 1,4-dioxane (150 mL) was added, and the mixture was reacted under reflux for 3 hours. After suspending, the crystals were collected by filtration, washed with methanol and dried to obtain an intermediate amide compound (9.7 g, Y = 89%).
1， 3 -ジメチル- 2 -ィミダゾリジノン (50mL)にアミ ド化合物 (9. 7g)を溶解し、 p— トルエンスルホン酸一水和物（7. Og)及びトルェン（lOOmL)を加えて還流下で生成 する水を除去しながら一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液に水（250mL)を 加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をメタノールで洗浄後乾燥し て化合物 395 (6. 46g， Y=70%)を得た。  The amide compound (9.7 g) was dissolved in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (50 mL), p-toluenesulfonic acid monohydrate (7. Og) and toluene (100 mL) were added, and the mixture was refluxed. The reaction was carried out overnight while removing the generated water. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (250 mL) was added to the remaining solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with methanol and dried to obtain compound 395 (6.46 g, Y = 70%).
^-NMRCCDCl o /TMS) ： δ =5. 23 (2H, s) 7. 25-8. 35 (13H, m) 9. 38 (1H， d， J=9Hz) 化合物 395 (6. 4g)に 30%臭化水素 ·酢酸溶液（70mL)を加え、 約 100°Cで 2時間反応 した。 反応液に水（430mL)を加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶 をメタノ一ノレで洗浄後、 トルエンから再結晶して化合物 396 (3. 57g， Y=73%)を得た。 ^ -NMRCCDCl o / TMS): δ = 5.23 (2H, s) 7.25-8.35 (13H, m) 9.38 (1H, d, J = 9Hz) Compound 395 (6.4 g) in 30% hydrogen bromide / acetic acid solution (70 mL) and reacted at about 100 ° C for 2 hours. Water (430 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with methanol and recrystallized from toluene to obtain Compound 396 (3.57 g, Y = 73%).
匪 R (DMS0-d6/TMS)：  Marauder R (DMS0-d6 / TMS):
δ =7. 29-8. 27 (8Η, m) 9. 26 (1H, d, J=10Hz) 10. 02 (1H, s)  δ = 7.29-8.27 (8Η, m) 9.26 (1H, d, J = 10Hz) 10.02 (1H, s)
化合物 396 (370mg)を DMF (5mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. 8g)、 4 -プロモ- n -酪 酸ェチル (315mg)を加え、 室温で一夜反応した。 反応液に水（45mL)を加えて晶析 し、 析出結晶をろ取、 乾燥して化合物 397 (486mg, Y=95%)を得た。  Compound 396 (370 mg) was dissolved in DMF (5 mL), and potassium carbonate (1.8 g) and 4-bromo-n-ethyl butyrate (315 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Water (45 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 397 (486 mg, Y = 95%).
NMR (CDC1 3 ZTMS)： NMR (CDC1 3 ZTMS):
δ = 1. 27 (3Η, t, J=7Hz) 2. 05-2. 69 (4H， m) 4. 00-4. 35 (4H, m)  δ = 1.27 (3Η, t, J = 7Hz) 2.05.69 (4H, m) 4.00-4.35 (4H, m)
7. 24-8. 32 (8H, ra) 9. 35 (1H， d， J=9Hz)  7.24-8. 32 (8H, ra) 9.35 (1H, d, J = 9Hz)
化合物 397 (450mg)にメタノール (50mL)、 0. 4%水酸化ナトリゥム水溶液 (2. 2mL) を加えて約 50°Cで 4時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水（50mL)に加熱' 溶解した後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 398 (383mg, Y-87%)を得た。  Methanol (50 mL) and a 0.4% aqueous sodium hydroxide solution (2.2 mL) were added to compound 397 (450 mg), and the mixture was reacted at about 50 ° C for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved by heating in water (50 mL), and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 398 (383 mg, Y-87%).
½ -画 R (DMS0-d6/TMS) ：  ½-Picture R (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 91-2. 63 (4Η, m) 4. 18 (2H, t, J=6Hz) 7. 32-8. 33 (8H， m)  δ = 1. 91-2.63 (4Η, m) 4.18 (2H, t, J = 6Hz) 7.32-8.33 (8H, m)
9. 31 (1H, d, J=9Hz) 12. 2 (lH, br)  9.31 (1H, d, J = 9Hz) 12.2 (lH, br)
化合物 398 (78. 8rag)を水（40mL)に懸濁し、 0. 4%水酸化ナトリウム水溶液 (2. 2mL) を加えて加熱溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 399 (75mg，Y=90%)を 得た。  Compound 398 (78.8 rag) was suspended in water (40 mL), added with a 0.4% aqueous sodium hydroxide solution (2.2 mL), dissolved by heating, and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 399 (75 mg, Y = 90%).
(実施例 134)  (Example 134)
6 - [ [5 -（5 -ク口口- 2-ベンゾォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 400) 、 6- [ [5- (5-クロ口- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2- ナフタレニノレ]ォキシ]へキサン酸 （化合物 401) 、 6_ [ [5 -（5-クロ口- 2-ベンゾォ キサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ナトリウム塩 （化合物 402) の 化合物 396 (360mg)を DMF (5mL)に溶解し、 炭酸力リウム（1. 8g)、 6-ブロモへキサ ン酸ェチル (340mg)を加え、 室温で一夜反応した。 反応液に水 (45mL)を加えて晶 析し、 析出結晶をろ取、 乾燥して化合物 400 (460mg, Y=86%)を得た。 6-[[5- (5-c-mouth-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexyl hexate (Compound 400), 6-[[5- (5-chloro- 2-benzoxazolyl) -2-naphthaleninoleoxy] hexanoic acid (compound 401), sodium 6 _ [[5- (5-chloro-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoate Compound 396 (360 mg) of the salt (compound 402) was dissolved in DMF (5 mL), and lithium carbonate (1.8 g) and 6-bromohexaene were dissolved. Ethyl acid (340 mg) was added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. Water (45 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 400 (460 mg, Y = 86%).
½-飄（CDC1 3 /TMS) ： ½-飄(CDC1 3 / TMS):
δ ^ 1. 26 (3H， t, J=7Hz) 1. 55-2. 01 (6H, ra) 2. 37 (2H, t， J=6Hz)  δ ^ 1.26 (3H, t, J = 7Hz) 1.55-2.01 (6H, ra) 2.37 (2H, t, J = 6Hz)
3. 97-4. 33 (4H, m) 7. 18 - 8. 34 (8H， m) 9. 35 (1H, d, J=9Hz) 化合物 400 (420mg)にメタノール（50mL)、 4%水酸化ナトリウム水溶液（5raL)を加 えて約 50°Cで 4時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（50mL)を加えて加 熱溶解後、 希塩酸を加えて酸祈した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 401 (352mg, Y=71%)を得た。  3.97-4.33 (4H, m) 7.18-8.34 (8H, m) 9.35 (1H, d, J = 9Hz) Compound 400 (420mg) in methanol (50mL), 4% water An aqueous sodium oxide solution (5raL) was added, and the reaction was carried out at about 50 ° C for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 401 (352 mg, Y = 71%).
½-醒 R (DMS0 - d6/TMS) ：  ½-Awake R (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 40-2. 00 (6H， m) 2. 28 (2H, t， J=6Hz) 4. 13 (2H, t， J=6Hz)  δ = 1.40-2.00 (6H, m) 2.28 (2H, t, J = 6Hz) 4.13 (2H, t, J = 6Hz)
7. 29-8. 32 (8H, m) 9. 29 (1H, t, J=9Hz) 12. 04 (lH, br)  7.29-8.32 (8H, m) 9.29 (1H, t, J = 9Hz) 12.04 (lH, br)
化合物 401 (87mg)を水（40mL)に懸濁し、 0, 4%水酸化ナトリウム水溶液 (2. 2mL)を 加えて加熱溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 402 (80mg, Y=87%)を得 た。  Compound 401 (87 mg) was suspended in water (40 mL), added with a 0.4% aqueous sodium hydroxide solution (2.2 mL), dissolved by heating, and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 402 (80 mg, Y = 87%).
(実施例 135)  (Example 135)
[3 - [ [5- (5-ク口口- 2-ベンゾォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル] プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 403) 、 [3- [ [5- (5-クロ口- 2-ベンゾ ォキサゾリル) - 2 -ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸ニナトリゥム塩 (化合物 404) の製造：  [3-[[5- (5-Couguchi-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanediacid getyl ester (compound 403), [3-[[5- (5 Preparation of 2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanadionate ninatridium salt (Compound 404):
化合物 396 (250mg)を DMF (5mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. 2g)、 (3-クロ口プロ ピル）マ口ン酸ジェチル（260mg)を加えて約 65°Cで一夜反応した。 反応液に水 (45raL)を加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をシリカゲルカラム (クロ口ホルム）で精製して化合物 403 (210mg, Y=50%)を得た。 Compound 396 (250 mg) was dissolved in DMF (5 mL), and potassium carbonate (1.2 g) and getyl (3-clopropyl) -maltate (260 mg) were added, followed by reaction at about 65 ° C overnight. Water (45raL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were purified by a silica gel column (clonal form) to obtain Compound 403 (210 mg, Y = 50%).
Figure imgf000148_0001
g /TMS) ：
Figure imgf000148_0001
g / TMS):
δ =1. 27 (6Η, t, J=7Hz) 1. 79-2. 28 (4H, m) 3. 47 (1H, t， J=7Hz)  δ = 1.27 (6Η, t, J = 7Hz) 1.79-2.28 (4H, m) 3.47 (1H, t, J = 7Hz)
4. 05-4. 40 (6H， m) 7. 18- 8· .35 (8H, m) 9. 36 (1H, d， J=9Hz)  4.05-4.40 (6H, m) 7.18-8.35 (8H, m) 9.36 (1H, d, J = 9Hz)
化合物 403 (194mg)をメタノール（60mL)に溶解後、 7%水酸化ナトリゥム水溶液 (3mL)を加えて約 60°Cで一夜反応した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 404 (163mg, Y=86. 1%)を得た。 After dissolving Compound 403 (194 mg) in methanol (60 mL), a 7% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, and the mixture was reacted at about 60 ° C overnight. The precipitated crystals are collected by filtration and dried to give the compound. 404 (163 mg, Y = 86.1%) was obtained.
(実施例 136)  (Example 136)
[5 - [ [5- (5-クロ口- 2-ベンゾォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル] プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 405) 、 [5- [ [5- (5 -クロ口- 2-ベンゾ ォキサゾリル ) -2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸ニナトリゥム塩 (化合物 406) の製造：  [5-[[5- (5-chloro-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propyl propionate getyl ester (Compound 405), [5-[[5- (5- Preparation of N- (2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioate (Compound 406)
化合物 396 (340mg)を DMF (4mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. 8g；)、 （5-プロモペン チル)マロン酸ジェチル (450mg)を加え、 室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチ ル（lOOmL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネ シゥムで脱水し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精製 して化合物 405 (500mg, Y=83%)を得た。  Compound 396 (340 mg) was dissolved in DMF (4 mL), and potassium carbonate (1.8 g;) and getyl (5-bromopentyl) malonate (450 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (cloth form) to obtain Compound 405 (500 mg, Y = 83%).
^-NMR CCDCl o /TMS) ：  ^ -NMR CCDClo / TMS):
δ = 1. 15-2. 20 (14H, m) 3. 36 (1H， t, J=7Hz) 4. 03-4. 43 (6H， m)  δ = 1.15-2.20 (14H, m) 3.36 (1H, t, J = 7Hz) 4. 03-4.43 (6H, m)
7. 18-8. 34 (8H, m) 8. 85 (1H, d, J=9Hz)  7.18-8.34 (8H, m) 8.85 (1H, d, J = 9Hz)
■ 化合物 405 (470rag)にメタノール（50mL)、 5%水酸化ナトリウム水溶液 (½L)を加 えて約 50°Cで一夜反応した。 冷却後、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 406 (352mg, Y-91%)を得た。 ■ Compound 405 (470 rag) was added with methanol (50 mL) and a 5% aqueous sodium hydroxide solution (½L) and reacted overnight at about 50 ° C. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 406 (352 mg, Y-91%).
(実施例 137)  (Example 137)
5-クロ口- 2 - [6- [2- (4-モルホリニル）ェトキシ]- 1-ナフタレニル]ベンゾォキサ ゾール塩酸塩 （化合物 407) の製造：  Preparation of 5-chloro-2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -1-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride (Compound 407):
化合物 396 (203mg)に DMF (4mL)、 炭酸力リウム（1. ¾)、 N- (2-クロ口ェチル）モル ホリン塩酸塩 (200mg)を加え、 約 65°Cで一夜反応した。 反応液に水（25mL)を加え て晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶にアセトン (40mL)を加えて溶解後、 35%塩酸 (0. 3mL)を加え、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 407 (233rag， Y=76%) を得た。 To compound 396 (203 mg) were added DMF (4 mL), potassium carbonate (1.¾), and N- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (200 mg), and the mixture was reacted at about 65 ° C. overnight. Water (25 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. Acetone (40 mL) was added to the obtained crystals to dissolve, 35% hydrochloric acid (0.3 mL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain compound 407 (233rag, Y = 76%).
-匪 R (DMS0-d6/TMS) ：  -Marauder R (DMS0-d6 / TMS):
δ = 3. 17-4. 00 (10H, m) 4. 67 (2H, t, J-4Hz) 7. 39-8. 74 (8H, m)  δ = 3.17-4.00 (10H, m) 4.67 (2H, t, J-4Hz) 7.39-8.74 (8H, m)
9. 34 (1H, d, J=9Hz) 11. 90 (lH, br)  9.34 (1H, d, J = 9Hz) 11.90 (lH, br)
(実施例 138) 3- [ [5 -（5-ク口口- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレニノレ]ォキシ] - N，N -ジメ チル -1-プロパンァミン塩酸塩 （化合物 408) の製造： (Example 138) Preparation of 3-[[5- (5-c-mouth-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] -N, N-dimethyl-1-propanamine hydrochloride (Compound 408):
化合物 396 (218mgM DMF (4mL)、 炭酸カリウム（1. 2g )、 3-ジメチルァミノプロ ピルクロリ ド塩酸塩（185mg)を加えて約 65°Cで一夜反応した。 反応液に水（25mL) を加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶にアセトン (50mL)を加えて 溶解し、 35%塩酸（0. 3mL)を加え、 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 408 (143mg， Y=47%)を得た。  Compound 396 (218 mgM DMF (4 mL), potassium carbonate (1.2 g), and 3-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride (185 mg) were added and reacted at about 65 ° C overnight. Water (25 mL) was added to the reaction solution. The resulting crystals were dissolved by adding acetone (50 mL), 35% hydrochloric acid (0.3 mL) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the compound. 408 (143 mg, Y = 47%) were obtained.
1 H-NMR (Methanol— d4， D 20/TMS) ： 1 H-NMR (Methanol- d4, D 2 0 / TMS):
δ =2. 19-2. 57 (2H， m) 3. 02 (6Η， s) 3. 50 (2Η, t， J=6Hz)  δ = 2.19-2. 57 (2H, m) 3.02 (6Η, s) 3.50 (2Η, t, J = 6Hz)
4. 28 (2H, t, J=6Hz) 7. 21-8. 28 (8H, m) 9. 19 (1H, d, J=10Hz) 4.28 (2H, t, J = 6Hz) 7.21-8.28 (8H, m) 9.19 (1H, d, J = 10Hz)
(実施例 139) (Example 139)
2- [ [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]カルボニル]アミノ]ペンタ ンニ酸 ジェチル エステル (化合物 409) 、 2- [ [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレニル]カルボニル]ァミノ]ペンタン二酸 （化合物 410) 、 2- [ [ [6_ (2 -べ ンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]カルボ二ノレ]ァミノ]ペンタン二酸ニナトリ ゥム塩 （化合物 411) の製造：  2-[[[6- (2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] carbonyl] amino] pentanilic acid getyl ester (compound 409), 2-[[[6- (2-benzoxazolyl) ) -2-Naphthalenyl] carbonyl] amino] pentanedioic acid (compound 410), 2-[[[6_ (2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] carbinole] amino] pentanedioic acid sodium salt (compound 411) Production:
2, 6 -ナフタレンジカルポン酸モノメチルエステル（10g)にトルエン（60mL)、 塩 化チォニル (6. 2g)、 DMF (1滴）を加えて 4時間還流下で反応した後、 2-ァミノフエ ノール (9. 6g)の 1， 4 -ジォキサン（lOOmL)溶液を加え、 室温で一夜、 還流下で 1時間 反応した。 冷却後、 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶にメタノール · 1 N 塩酸（1： 1)溶液 (400mL)を加えて懸濁後、 結晶をろ取、 乾燥して中間体のアミ ド 化合物（11. 2g， Y=80%)を得た。  Toluene (60 mL), thionyl chloride (6.2 g), and DMF (1 drop) were added to 2,6-naphthalenedicarboxylic acid monomethyl ester (10 g), and the mixture was reacted under reflux for 4 hours. A solution of 9.6 g) in 1,4-dioxane (100 mL) was added, and the mixture was reacted at room temperature overnight and under reflux for 1 hour. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals are suspended by adding methanol / 1 N hydrochloric acid (1: 1) solution (400 mL), and the crystals are collected by filtration, dried and an intermediate amide compound (11.2 g, Y = 80%) Got.
ァミ ド化合物（11. lg)に 1， 3-ジメチル- 2 -ィミダゾリジノン（70mL)、 トルエン (1 0mL) , p-トルエンスルホン酸一水和物（10g)を加え、 還流下で生成する水を除 去しながら一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液に水を加えて晶析し、 析出 結晶をろ取した。 得られた結晶をメタノールで洗浄後、 トルエンから再結晶して 6 -（2-ベンゾォキサゾリノレ）- 2-ナフタレンカルボン酸 メチル エステル (9. 7g， Y=93%)を得た。  Add 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (70 mL), toluene (10 mL), and p-toluenesulfonic acid monohydrate (10 g) to the amide compound (11.lg), and add water generated under reflux. Reaction overnight while removing. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the remaining solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with methanol and recrystallized from toluene to give 6- (2-benzoxazolinole) -2-naphthalenecarboxylic acid methyl ester (9.7 g, Y = 93%).
6 -（2-ベンゾォキサゾリノレ） -2-ナフタレン力ノレボン酸 メチル エステノレ (9. 6g)にトルエン（300mL)を加えて加熱溶解し、 9%水酸化力リウム .メタノール 溶液 (20mL)を加えて還流下で 3時間反応した。 冷却後、 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶を 30%アセトン水溶液（1L)に加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して 6- (2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレンカルボ ン酸（8. 78g, Y=96%)を得た。 6- (2-Benzoxazolinole) -2-naphthalene methyl olevonate To this (9.6 g), toluene (300 mL) was added and dissolved by heating, and a 9% hydroxide hydroxide / methanol solution (20 mL) was added, and the mixture was reacted under reflux for 3 hours. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration. After heating and dissolving the obtained crystals in a 30% aqueous acetone solution (1 L), dilute hydrochloric acid was added for acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give 6- (2-benzoxazolyl) -2-naphthalenecarboxylic acid (8.78 g, Y = 96%).
6- (2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレンカルボン酸（0. 81g)にトルエン（20mL)、 塩ィ匕チォニル (0. 26mL)、 DMF (1滴）を加えて還流下で 3. 5時間反応した後、 L -グル タミン酸ジェチル塩酸塩 (0· 9g)の 1， 3-ジメチル- 2-ィミダゾリジノン（30mL)溶液、 トリェチルァミン （1. 3mL) を加えて室温で一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残液に 2%塩酸水溶液（lOOmL)を加え、 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶を メタノールで洗浄後乾燥して化合物 409 (959mg， Y=68%)を得た。 6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenecarboxylic acid (0.81 g) was added with toluene (20 mL), chloroidion thionyl (0.26 mL), and DMF (1 drop). After reacting for 5 hours, a solution of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (30 mL) in L-glutamic acid getyl hydrochloride (0.9 g) and triethylamine (1.3 mL) were added, and the mixture was reacted overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 2% aqueous hydrochloric acid solution (100 mL) was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with methanol and dried to obtain Compound 409 (959 mg, Y = 68%).
Figure imgf000151_0001
：
Figure imgf000151_0001
:
δ = 1. 11-1. 45 (6Η, m) 2. 14-2. 63 (4H, m) 3. 96-4. 47 (4H, m)  δ = 1.11-1.45 (6Η, m) 2.14-2.63 (4H, m) 3.96-4.47 (4H, m)
4. 70-5. 05 (1H, m) 7. 16-8. 79 (10H, m)  4.70-5.05 (1H, m) 7.16-8.79 (10H, m)
化合物 409 (845mg)をメタノール（200mL)に溶解し、 3%水酸化ナトリウム水溶液 (10mL)を加えて約 45°Cで一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（100mL) を加え溶解した後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化 合物 410 (702mg， Y=94%)を得た。  Compound 409 (845 mg) was dissolved in methanol (200 mL), and a 3% aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added, followed by reaction at about 45 ° C overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (100 mL) was added to the residue to dissolve it, and then dilute hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 410 (702 mg, Y = 94%).
½-匪靡 S0 - d6/TMS) ：  ½-Marauder S0-d6 / TMS):
δ =2. 00-2. 49 (4H, m) 4. 35- 4. 75 (1H， m) 7. 39— 8. 91 (11H, m)  δ = 2.00-2.49 (4H, m) 4.35-4.75 (1H, m) 7.39-8.91 (11H, m)
12. 45 (2H, br)  12.45 (2H, br)
化合物 410 (111. 4mg)に水（40mL)、 0. 5%水酸化ナトリゥム水溶液 (4mL)を加えて 溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 411 (125. 8mg, Y=103%)を得た。  Water (40 mL) and 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (4 mL) were added to compound 410 (111.4 mg), and the mixture was dissolved, followed by filtration. The filtrate was lyophilized to give compound 411 (125.8 mg, Y = 103%).
(実施例 140)  (Example 140)
2-アミノ- 6- [ [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]カルボニル]アミ ノ]へキサン酸塩酸塩 （化合物 412) の製造：  Preparation of 2-amino-6-[[[6- (2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] carbonyl] amino] hexanoic acid hydrochloride (Compound 412):
トルエン （40mL) 中、 6- (2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレンカルボン酸 (l. Og) を塩化チォニル （0. 7g) と還流下で 3. 5時間反応した。 冷却後反応液に N a (tert -ブトキシカルボ二ル）- L-リジン （1. lg) 、 トリェチルァミン （l. Og) の 1， 3-ジメチル- 2 -ィミダゾリジノン （20mL) 溶液を加え、 水冷下 19時間反応し た。 反応液を減圧濃縮し、 濃縮液を水 （400 ） に加え晶析した。 析出結晶をろ 取、 水洗後、 アセトン （20mL) と共に撹拌懸濁し、 ろ過して粗製結晶 （1. 33g) を得た。 粗製結晶 （1. 33g) をシリカゲルカラム （トルエン/酢酸ェチル） で精 製し、 6- [ [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]カルボニル]ァミノ]- 2- [ (tert-ブトキシカルボニル）ァミノ]へキサン酸 (384mg, Y=21%) を得た。 6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenecarboxylic acid (l. Og) was reacted with thionyl chloride (0.7 g) in toluene (40 mL) for 3.5 hours under reflux. After cooling, the reaction solution N a (tert - butoxycarbonyl sulfonyl) - L-lysine (1. lg), Toryechiruamin (. L Og) Was added to a solution of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (20 mL), and reacted under water cooling for 19 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the concentrate was added to water (400) for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, suspended with stirring in acetone (20 mL), and filtered to obtain crude crystals (1.33 g). The crude crystals (1.33 g) were purified using a silica gel column (toluene / ethyl acetate) and purified with 6-[[[[6- (2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] carbonyl] amino] -2- [ (tert-Butoxycarbonyl) amino] hexanoic acid (384 mg, Y = 21%) was obtained.
6- [ [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]カルボニル]ァミ ノ ] - 2 - [ (tert-ブトキシカルポニル）ァミノ]へキサン酸 （200mg) に飽和塩酸 ·酢酸溶液 (5mL) を加え、 氷水冷下 2時間反応した。 反応液をジェチルエーテル （50mL) 中 に加え晶析した。 析出結晶をろ取、 乾燥して化合物 412 (147mg, Y=84%) を得た。  6-[[[6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] carbonyl] amino]-2-[(tert-butoxycarponyl) amino] hexanoic acid (200mg) and saturated hydrochloric acid / acetic acid The solution (5 mL) was added, and the mixture was reacted for 2 hours under ice-water cooling. The reaction solution was added to getyl ether (50 mL) for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 412 (147 mg, Y = 84%).
½-丽 R (DMS0-d6/TMS) ：  ½- 丽 R (DMS0-d6 / TMS):
δ =1. 37-2. 06 (6Η, m) 3· 16— 3. 63 (2H， m) 3. 92 (1H, t, J=5Hz)  δ = 1. 37-2.06 (6Η, m) 316-16.63 (2H, m) 3.92 (1H, t, J = 5Hz)
7. 39-8. 89 (12H, m)  7.39-8.89 (12H, m)
(実施例 141)  (Example 141)
2- [4- (フエニルメ トキシ）フエ二ル]- 1H -ベンゾイミダゾール （化合物 413) 、 2- [4- (フエニルメ トキシ）フエニル] - 1H -べンゾィミダゾール-卜酢酸 メチル エステル （化合物 414) 、 2_[4 - (フエニルメ トキシ）フエ二ル]- 1H-ベンゾイミダ ゾール -1-酢酸 （化合物 415) 、 2-[4 -（フエニルメ トキシ）フ 二ル]- 1H -べンゾィ ミダゾール -1-酢酸ナトリウム塩 （化合物 416) の製造：  2- [4- (phenylmethoxy) phenyl] -1H-benzimidazole (compound 413), 2- [4- (phenylmethoxy) phenyl] -1H-benzoimidazole-triacetic acid methyl ester (compound 414), 2_ [4- (Phenylmethoxy) phenyl] -1H-benzimidazole-1-acetic acid (compound 415), 2- [4- (Phenylmethoxy) phenyl] -1H-benzoimidazole-1-acetate sodium salt Preparation of (Compound 416):
窒素気流中、 氷水冷却下でトルエン（120mL)に 15%トリメチルアルミニウム · ト ルェン溶液（11mし）、 0-フヱニレンジァミン（2. 2g)を加えて還流下で 30分間反応し た後、 0-ベンジルォキシ安息香酸ェチル（3. Og)のトルエン（20mL)溶液を加えて還 流下で 6時間反応した。 反応液に 73%メタノール水溶液（55raL)を加えて 30分間還流 した後、 メタノール (300mL)を加えて熱時ろ過した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を 酢酸ェチルから再結晶して化合物 413 (2. 2g， Y=63%)を得た。  In a nitrogen stream, a 15% solution of trimethylaluminum in toluene (11 m) and 0-phenylenediamine (2.2 g) were added to toluene (120 mL) under ice water cooling, and the mixture was reacted under reflux for 30 minutes. Thereafter, a solution of ethyl 0-benzyloxybenzoate (3. Og) in toluene (20 mL) was added, and the mixture was reacted under reflux for 6 hours. A 73% aqueous methanol solution (55 raL) was added to the reaction solution, and the mixture was refluxed for 30 minutes. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain compound 413 (2.2 g, Y = 63%).
匪 R (DMS0- d6/TMS) ：  Marauder R (DMS0-d6 / TMS):
δ =5. 21 (2Η, s) 7. 09-8. 20 (13H, m) 12. 75 (1H, br)  δ = 5.21 (2Η, s) 7.09-8.20 (13H, m) 12.75 (1H, br)
化合物 413 (760mg)を DM F (30mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. Og)、 ブロモ酢 酸メチル (0. 50g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃 縮した。 残渣をトルエン（150mL)に溶解して飽和炭酸水素ナトリウム、 水、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 トルエン層を硫酸マグネシウムで脱水し、 減圧濃縮、 乾 燥して化合物 414 (890mg, Y=94%)を得た。 Compound 413 (760 mg) was dissolved in DMF (30 mL), potassium carbonate (1. Og) and methyl bromoacetate (0.50 g) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution is filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Shrank. The residue was dissolved in toluene (150 mL) and washed sequentially with saturated sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline. The toluene layer was dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain Compound 414 (890 mg, Y = 94%).
1 H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ =3. 67 (3H, s) 5. 21 (4H, s) 7. 11-7. 73 (13H, m)  δ = 3.67 (3H, s) 5.21 (4H, s) 7.11-7.73 (13H, m)
化合物 414 (190mg)をメタノール. (25mL)に溶解し、 4%水酸化ナトリゥム水溶液 (2mL)を加えて室温で 1時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（25mL)を加 えて加熱溶解した後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して 化合物 415 (165mg, Y=90%)を得た。  Compound 414 (190 mg) was dissolved in methanol (25 mL), 4% aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (25 mL) was added to the residue, and the mixture was heated and dissolved, and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 415 (165 mg, Y = 90%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ -5. 07 (2Η, s) 5. 21 (2H, s) 7. 12-7. 76 (13H， m)  δ -5. 07 (2Η, s) 5.21 (2H, s) 7.12-7.76 (13H, m)
化合物 415 (82mg)をメタノール（50mL)に懸濁し、 0. 81%水酸化ナトリゥム水溶 液（1. 2mL)を加えて溶解後、 減圧濃縮し乾燥して化合物 416 (74mg, Y=85%)を得た。  Compound 415 (82 mg) was suspended in methanol (50 mL), and dissolved in 0.81% aqueous sodium hydroxide solution (1.2 mL). The mixture was concentrated under reduced pressure and dried. Compound 416 (74 mg, Y = 85%) Got.
(実施例 142)  (Example 142)
2- (4-ヒ ドロキシフエニル） - 1H-ベンゾィミダゾール-卜酢酸 メチル エステ ル （化合物 417) 、 2- (4-ヒ ドロキシフエ二ル）- 1H-ベンゾイミダゾール-: I-酢酸 (化合物 418) の製造：  2- (4-Hydroxyphenyl) -1H-benzimidazole-methyl acetate methyl ester (Compound 417), 2- (4-Hydroxyphenyl) -1H-benzimidazole-: I-acetic acid (Compound 418) Manufacturing of:
化合物 414 (520rag)をメタノール (lOOraL)に溶解し、 5%パラジゥム炭素 (0. 5g)を 加え水素雰囲気下室温で反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮、 乾燥して 化合物 417 (215mg, Y=55%)を得た。  Compound 414 (520 rag) was dissolved in methanol (lOOraL), 5% palladium carbon (0.5 g) was added, and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain Compound 417 (215 mg, Y = 55%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =3. 68 (3H, s) 5. 17 (2H, s) 6. 85—7. 61 (8H, m)  δ = 3.68 (3H, s) 5.17 (2H, s) 6.85-7.61 (8H, m)
化合物 417 (105mg)をメタノール（lOOmL)に溶解し、 5%水酸化ナトリゥム水溶液 (3raL)を加え約 40°Cで 1. 5時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（30mL)を 力 Bえて溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 418 (85mg, Y=85%)を得た。  Compound 417 (105 mg) was dissolved in methanol (100 mL), a 5% aqueous sodium hydroxide solution (3 raL) was added, and the mixture was reacted at about 40 ° C for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in water (30 mL) by adding force, and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 418 (85 mg, Y = 85%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： 1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =5. 04 (2H， s) 6. 86-7. 75 (8H， ra)  δ = 5.04 (2H, s) 6.86-7.75 (8H, ra)
(実施例 143) 2 - [4- (2 -メ トキシ- 2 -ォキソェトキシ）フエ二ノレ]- 1H -べンゾィミダゾーノレ - 1 -酢 酸 メチル エステル （化合物 419) 、 2- [4 -（カルボキシメ トキシ）フエニル] - 1H -べンゾイミダゾール-卜酢酸 （化合物 420) 、 2- [4- (カルボキシメ トキシ）フエ 二ル] - 1H-ベンゾィミダゾール -1-酢酸ニナトリウム塩 （化合物 421) (Example 143) 2- [4- (2-Methoxy-2-oxoethoxy) pheninole] -1H-benzoimidazolone-1-acetic acid methyl ester (compound 419), 2- [4- (carboxymethoxy) ) Phenyl] -1H-benzoimidazole-tolacetic acid (compound 420), 2- [4- (carboxymethoxy) phenyl] -1H-benzoimidazole-1-acetic acid disodium salt (compound 421)
氷酢酸（lOOmL)中、 p -ヒ ドロキシべンズアルデヒ ド（6. lg)とニトロメタン (7. 6g)を n -ブチルァミン（5mL)の存在下に還流下で 4. 5時間反応した。 反応液を 氷水（1 L )中に滴下し、 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶をトルエンから 再結晶して中間体の 4-ヒドロキシ- ]3 -ニトロスチレン（4. 4g, Y=53%)を得た。  In glacial acetic acid (100 mL), p-hydroxybenzaldehyde (6.1 g) and nitromethane (7.6 g) were reacted under reflux in the presence of n-butylamine (5 mL) for 4.5 hours. The reaction solution was dropped into ice water (1 L), and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from toluene to give an intermediate, 4-hydroxy-] 3-nitrostyrene (4.4 g, Y = 53%).
エタノール（24mL)中、 中間体（2. 0g)と o -フヱニレンジァミン（1. 31g)を還流下 で 4. 5時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣にトルエン（150mL)を加えて還流 下で懸濁した後、 ろ過して粗製結晶（1. 5g)を得た。 結晶（1. 5g)をトルエン、 エタノールの混液から再結晶して 4- (1H -べンゾィミダゾール -2 -ィル）フエノール (880mg, Y=35%)を得た。  The intermediate (2.0 g) and o-phenylenediamine (1.31 g) were reacted under reflux in ethanol (24 mL) for 4.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, toluene (150 mL) was added to the residue, the mixture was suspended under reflux, and then filtered to obtain crude crystals (1.5 g). The crystals (1.5 g) were recrystallized from a mixture of toluene and ethanol to give 4- (1H-benzoimidazole-2-yl) phenol (880 mg, Y = 35%).
4- (1H -べンゾィミダゾール- 2 -ィル）フエノール（200mg)を DM F (50mL)に溶角军 し、 炭酸カリウム（1. 5g)、 プロモ酢酸メチル（550mg)を加えて室温で 2日間反応 した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣からシリカゲルカラム（クロ 口ホルム）で化合物 419 (680mg, Y=58%)を分取した。  4- (1H-Benzimidazole-2-yl) phenol (200 mg) is dissolved in DMF (50 mL), potassium carbonate (1.5 g) and methyl bromoacetate (550 mg) are added, and the mixture is added at room temperature for 2 days. Reacted. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Compound 419 (680 mg, Y = 58%) was fractionated from the residue with a silica gel column (closure form).
2 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  2 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =3. 68 (3Η, s) 3. 73 (3H, s) 4. 91 (2H, s) 5. 20 (2H, s) 7. 03— 7. 73 (8H， m) 化合物 419 (400mg)をメタノール（30mL)に溶解し、 3%水酸化ナトリゥム水溶液 (6raL)を加えて室温で 20分間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（40mL)を 加えて溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 420 (370mg, Y=101%)を得た。  δ = 3.68 (3Η, s) 3.73 (3H, s) 4.91 (2H, s) 5.20 (2H, s) 7.03—7.73 (8H, m) Compound 419 (400 mg ) Was dissolved in methanol (30 mL), a 3% aqueous sodium hydroxide solution (6 raL) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 20 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (40 mL) was added to the residue for dissolution, and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 420 (370 mg, Y = 101%).
½-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  ½-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =4. 79 (2Η, s) 5. 07 (2H, s) 7. 02—7. 75 (8H， m)  δ = 4.79 (2Η, s) 5.07 (2H, s) 7.02—7.75 (8H, m)
化合物 420 (124mg)を水 (40mL)に懸濁し、 1%水酸化ナトリウム水溶液（3mL)を加 えて溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 421 (148mg，Y=105%)を得た。 (実施例 144)  Compound 420 (124 mg) was suspended in water (40 mL), and dissolved by adding a 1% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL), followed by filtration. The filtrate was lyophilized to give compound 421 (148 mg, Y = 105%). (Example 144)
5-クロ口- 2 - [4- (フエニルメ トキシ）フエニル] - 1H-ベンゾイミダゾール （化合 物 422) 、 5-クロ口- 2- [4- (フエニルメ トキシ）フエ-ル]- 1H-ベンゾイミダゾール - 1-酢酸 メチル エステル （化合物 423) 、 5-クロ口- 2 - [4- (フエニルメ トキシ） フエ二ル]- 1H-ベンゾイミダゾール- 1-酢酸 （化合物 42 の製造： 5-chloro-2--2- [4- (phenylmethoxy) phenyl] -1H-benzimidazole (compound Compound 422)), 5-chloro-2- (4- (phenylmethoxy) phenyl) -1H-benzimidazole-1-acetic acid methyl ester (Compound 423), 5-chloro-2- (4-phenylene) Toxi) phenyl] -1H-benzimidazole-1-acetic acid (Preparation of compound 42:
氷酢酸（200mL)中、 4-ベンジルォキシベンズアルデヒド （2½)とニトロメタン (14. 5g)を n -プチルァミン（11. 5mし）の存在下に還流下で 10時間反応した。 反応液 を氷水（2 L )中に滴下し、 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶をメタノール から再結晶して中間体の 4-ベンジルォキシ- ]3 -ニトロスチレン（16. 6g， Y=58%)を 得た。  4-Benzyloxybenzaldehyde (2½) and nitromethane (14.5 g) were reacted in glacial acetic acid (200 mL) under reflux in the presence of n-butylamine (11.5 m) for 10 hours. The reaction solution was dropped into ice water (2 L), and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from methanol to obtain an intermediate, 4-benzyloxy-] 3-nitrostyrene (16.6 g, Y = 58%).
中間体（5g)に、 4-クロ口- 1，2_フエ二レンジァミン（2. 8g)、 エタノール（75mL) を加えて 2日間還流下で反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ム（クロ口ホルム）で精製して化合物 422 (2. 67g， Y-41%)を得た。  To the intermediate (5 g) were added 4-chloro-1,2_phenylenediamine (2.8 g) and ethanol (75 mL), and the mixture was reacted under reflux for 2 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column (form on black) to obtain compound 422 (2.67 g, Y-41%).
½-匪 R (DMSO- d6/TMS) ：  ½-Maraud R (DMSO- d6 / TMS)
δ -5. 22 (2Η, s) 7. 13-8. 20 (12H, m) 12. 95 (1H, br)  δ -5.22 (2Η, s) 7.13-8.20 (12H, m) 12.95 (1H, br)
化合物 422 (1. 2g)を DM F (30mL)に溶解し、 炭酸カリウム（lg)、 ブロモ酢酸メ チル (0. 7g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル（150mL)に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで脱水後、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラム（クロ口ホルム）で精製して化合物 423 (620mg, Y=43%)を 得た。  Compound 422 (1.2 g) was dissolved in DMF (30 mL), potassium carbonate (lg) and methyl bromoacetate (0.7 g) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (150 mL), and washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel gel column (form: chloroform) to obtain compound 423 (620 mg, Y = 43%).
½-匪 R (DMS0-d6/TMS) ：  匪 -Maraud R (DMS0-d6 / TMS):
δ -3. 67 (3Η, s) 5. 21 (4H, s) 7. 11-7. 77 (12H, m)  δ -3.67 (3Η, s) 5.21 (4H, s) 7.11-7.77 (12H, m)
化合物 423 (100mg)をメタノール（30mL)に溶解し 2%水酸化ナトリゥム水溶液 (lmL)を加えて約 50°Cで 30分間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（20mL) を加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸折した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して 化合物 424 (90mg, Y=43%)を得た。  Compound 423 (100 mg) was dissolved in methanol (30 mL), 2% aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (20 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 424 (90 mg, Y = 43%).
1 H-NMR (DMSO- d6,TMS) ：  1 H-NMR (DMSO-d6, TMS):
δ =5. 10 (2Η, s) 5. 20 (2H, s) 7. 12- 7. 75 (12H， m)  δ = 5.10 (2Η, s) 5.20 (2H, s) 7.12-7.75 (12H, m)
(実施例 145)  (Example 145)
5-ク口口- 2- (4-ヒ ドロキシフエニル）一 1H-ベンゾィミダゾール-卜酢酸 メチル エステル （化合物 425) 、 5-クロロ- 2- (4 -ヒ ドロキシフヱ二ノレ）- 1H -べンゾイミダ ゾール -1-酢酸 （化合物 426) の製造： 5-Kuguchi- 2- (4-Hydroxyphenyl) -1H-benzimidazole-methyl triacetate Preparation of ester (compound 425) and 5-chloro-2- (4-hydroxyphenyl) -1H-benzoimidazole-1-acetic acid (compound 426):
化合物 423 (440mg)に飽和塩酸 ·酢酸溶液（lOmL)を加えて約 100°Cで 8時間反応 した。 反応液を減圧濃縮後、 水 (50mL)を加えて晶析し、 析出結晶をろ取した。 得 られた結晶をシリカゲル力ラム（クロ口ホルム/メタノール）で精製して化合物 425 (175mg, Y=51%)を得た。  A saturated hydrochloric acid / acetic acid solution (10 mL) was added to compound 423 (440 mg), and the mixture was reacted at about 100 ° C. for 8 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were purified by silica gel gel (form: methanol / methanol) to obtain Compound 425 (175 mg, Y = 51%).
X H-NMR (丽 SO- d6/TMS) ： X H-NMR (丽 SO-d6 / TMS):
δ =3. 68 (3Η, s) 5. 19 (2H, s) 6. 85—7. 74 (7H, m)  δ = 3.68 (3Η, s) 5.19 (2H, s) 6.85-7.74 (7H, m)
化合物 425 (100mg)をメタノール (40mL)に溶解し 5. 2%水酸化ナトリゥム水溶液 (2raL)を加えて約 50°Cで 1. 5時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（30mL) を加えて溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合 物 426 (84mg, Y-88%)を得た。  Compound 425 (100 mg) was dissolved in methanol (40 mL), 5.2% aqueous sodium hydroxide solution (2 raL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue to dissolve it, and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 426 (84 mg, Y-88%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： 1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =5. 07 (2Η, s) 6. 86-7. 73 (7H, m) 10. 0 (1H, br)  δ = 5.07 (2Η, s) 6.86-7.73 (7H, m) 10.0 (1H, br)
(実施例 146)  (Example 146)
[4- (5-クロ口 - 1H -べンゾイミダゾール -2-ィル）フエノキシ]酢酸 メチル ェス テル (化合物 427) 、 [4- (5-ク口口- 1H -べンゾィミダゾール- 2-ィル）フエノキシ] 酢酸 W匕合物 428) 、 [4- (5-クロ口 - 1H-ベンゾイミダゾール -2-ィル）フ ノキシ] 酢酸ナトリウム塩 （化合物 429) 、 5 -クロ口- 2- [4 -（2-メトキシ- 2-ォキソェトキ シ）フヱニル] - 1H-ベンゾイミダゾール- 1-酢酸 メチル エステル （化合物 430) 、 2- [4- (力ルポキシメ トキシ）フエ二ル]- 5 -ク口口- 1H-ベンゾィミダゾーノレ- 1 -酢酸 (化合物 431) 、 2- [4 -（カルボキシメ トキシ）フエニル] - 5-クロ口- 1H-ベンゾイミ ダゾール -1-酢酸ニナトリゥム塩 （化合物 432) の製造：  [4- (5-chloro- 1H-benzoimidazole-2-yl) phenoxy] methyl ester (compound 427), [4- (5-chloro- 1H-benzoimidazole-2-) Yl) phenoxy] acetic acid W danger compound 428), [4- (5-chloro- 1H-benzimidazole-2-yl) phenoxy] acetic acid sodium salt (compound 429), 5-chloro-2- [4- (2-Methoxy-2-oxoethoxy) phenyl]-1H-benzimidazole-1-acetic acid methyl ester (compound 430), 2- [4- (potoxymethoxy) phenyl] -5-mouth Mouth-1H-Benzimidazono-1--1-acetic acid (Compound 431), 2- [4- (carboxymethoxy) phenyl] -5-chloro-1H-benzimidazole-1-acetic acid sodium salt (Compound 432) Manufacturing of:
化合物 422 (600mg)に飽和塩酸、酢酸溶液（10mL)を加えて約 100°Cで 8時間反応 した。 冷却後、 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶をトルエン、 メタノール の混液から再結晶して 4 -（5-ク口口- 1H -べンゾィミダゾール- 2 -ィル）フエノール (346mg, Y=79%)を得た。  Saturated hydrochloric acid and acetic acid solution (10 mL) were added to compound 422 (600 mg), and the mixture was reacted at about 100 ° C for 8 hours. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from a mixture of toluene and methanol to give 4- (5-kuguchi-1H-benzoimidazole-2-yl) phenol (346 mg, Y = 79%).
4_ (5 -ク口ロ- 1H-ベンゾィミダゾール- 2-ィル）フ-ノール（290mg)を DMF (9mL) に溶解し、 炭酸カリウム（500mg)、 プロモ酢酸メチル (280mg)を加えて室温で一 夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣からシリカゲルカラム (クロ口ホルム/メタノール）で化合物 427 (50mg，Y=13%)、 化合物 430 (260mg， Y= 56%)を分取した。 4_ (5-Cupro-1H-benzoimidazole-2-yl) phenol (290 mg) is dissolved in DMF (9 mL), and potassium carbonate (500 mg) and methyl bromoacetate (280 mg) are added. One at room temperature Reacted at night. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Compound 427 (50 mg, Y = 13%) and compound 430 (260 mg, Y = 56%) were separated from the residue using a silica gel column (form: methanol / methanol).
化合物 427 (50mg)をメタノール（40mL)に溶解し、 3%水酸化ナトリゥム水溶液 (lmL)を加えて約 50°Cで 1時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 (20mL)を 加えて溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 428 (47. 8mg, Y=100%)を得た。  Compound 427 (50 mg) was dissolved in methanol (40 mL), 3% aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (20 mL) was added to the residue for dissolution, and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 428 (47.8 mg, Y = 100%).
化合物 428 (48mg)をメタノール（40mL)に溶解し、 0. 63%水酸化ナトリウム水溶 液（lmL)を加えた後、 減圧濃縮し乾燥して化合物 429 (46mg， Y=90%)を得た。  Compound 428 (48 mg) was dissolved in methanol (40 mL), 0.63% aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure and dried to obtain compound 429 (46 mg, Y = 90%). .
^-NMR (Methanol-d4/TMS) ：  ^ -NMR (Methanol-d4 / TMS):
δ =4. 48 (2Η, s) 7. 02-8. 09 (7H， m)  δ = 4.48 (2Η, s) 7.02-8.09 (7H, m)
化合物 430 (195mg)をメタノール（50mL)に溶解し 5%水酸化ナトリゥム水溶液 (2mL)を加えて約 50°Cで 1. 5時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（50mL) を加えて溶 後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合 物 431 (179mg, Y=99%)を得た。  Compound 430 (195 mg) was dissolved in methanol (50 mL), a 5% aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue to dissolve it, and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 431 (179 mg, Y = 99%).
1 H-NMR (DMSO- d6/TMS) ： 1 H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
6 =4. 80 (2H， s) 5. 11 (2H, s) 7. 03-7. 76 (7H, m)  6 = 4.80 (2H, s) 5.11 (2H, s) 7.03-7.76 (7H, m)
化合物 431 (66mg)を水 (40mL)に懸濁し 1%水酸ィヒナトリゥム水溶液（1. 5mL)を加 えて溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 432 (78mg, Y=106%)を得た。 (実施例 147)  Compound 431 (66 mg) was suspended in water (40 mL), and a 1% aqueous solution of sodium hydroxide (1.5 mL) was added for dissolution, followed by filtration. The filtrate was lyophilized to give compound 432 (78 mg, Y = 106%). (Example 147)
2- [6- (フエニルメ トキシ）- 2 -ナフタレニル] - 1H -べンゾイミダゾール （化合物 433) 、 6- (1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィル）-2_ナフタレノール （化合物 434) 、 [ [6- (1H-ベンゾィミダゾール- 2-ィル) -2 -ナフタレニル]ォキシ]酢酸 メチル エステル （化合物 435) 、 [ [6- (1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィル）_2-ナフタレニ ル]ォキシ]酢酸 （化合物 436) 、 [ [6_ (1Η-ベンゾイミダゾール- 2-ィル) -2-ナフタ レニル]ォキシ]酢酸ナトリウム塩 （化合物 437) 、 2-[6 - (2-メ トキシ- 2-ォキソェ トキシ）_2 -ナフタレニル]- 1H-ベンゾィミダゾール -1-酢酸 メチル エステル (化合物 438) 、 2- [6- (カルボキシメ トキシ）- 2-ナフタレニル]- 1H-ベンゾイミダ ゾール -1-酢酸 （化合物 439) 、 2- [6- (カルボキシメ トキシ）- 2-ナフタレニル 1 - 1H -べンゾィミダゾール- 1-酢酸ニナトリウム塩 （化合物 440) の製造： 2- [6- (Phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzoimidazole (compound 433), 6- (1H-benzimidazole-2-yl) -2_naphthalenol (compound 434), [[ 6- (1H-Benzimidazol-2-yl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid methyl ester (Compound 435), [[6- (1H-Benzimidazol-2-yl) -2-naphthalenyl] [Oxy] acetic acid (compound 436), [[6_ (1Η-benzimidazol-2-yl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid sodium salt (compound 437), 2- [6- (2-methoxy-2 -Oxoethoxy) _2-naphthalenyl] -1H-benzimidazole-1-acetic acid methyl ester (compound 438), 2- [6- (carboxymethoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzimidazole-1-acetic acid (Compound 439), 2- [6- (carboxymethoxy) -2-naphthalenyl 1- Preparation of 1H-benzoimidazole-1-acetic acid disodium salt (Compound 440):
窒素気流中、 氷水冷却下でトルェン（80mL)に 15%トリメチルアルミニゥム . ト ルェン溶液（12mL)、 o -フエ二レンジァミン（2. 4g)を加え、 還流下で 40分間反応 した後、 6-ベンジルォキシ -2-ナフトェ酸ェチル（4. 0g)のトルエン（35mL)溶液を 加えて還流下で 6時間反応した。 反応液に 86%メタノール水溶液（140mL)を加えて 1 時間還流した後、 熱時ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣からシリカゲルカラム (酢酸ェチル Zn-へキサン）で粗製物を分取した。 得られた粗製物 (2. lg)をトルェ ンから再結晶して化合物 433 (1. 31g, Y=29%)を得た。 In a nitrogen stream, Toruen under cooling with ice water (80 mL) 15% trimethyl Arumini © beam preparative Ruen solution (12 m L), o - . Phenylene Renjiamin the (2. 4g) was added and after reaction for 40 minutes under reflux And a solution of ethyl 6-benzyloxy-2-naphthoate (4.0 g) in toluene (35 mL) was added, and the mixture was reacted under reflux for 6 hours. An 86% aqueous methanol solution (140 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was refluxed for 1 hour, filtered while hot, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. A crude product was fractionated from the residue using a silica gel column (ethyl acetate Zn-hexane). The obtained crude product (2. lg) was recrystallized from toluene to obtain compound 433 (1.31 g, Y = 29%).
1 H-NMR (DMS0 - d6ZTMS) ： 1 H-NMR (DMS0-d6ZTMS):
δ = 5. 28 (2Η, s) 7. 13-8. 68 (15H, m) 13. 0 (1H, br)  δ = 5.28 (2Η, s) 7.13-8.68 (15H, m) 13.0 (1H, br)
化合物 433 (0. 9g)にトルエン（lOOmL)、 メタノール（200mL)を加えて溶解し、 5% パラジゥム炭素（0. 6g)を加えて水素雰囲気下約 45°Cで反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮、 乾燥して化合物 434 (690mg, Y=103%)を得た。  Toluene (100 mL) and methanol (200 mL) were added to and dissolved in compound 433 (0.9 g), and 5% palladium carbon (0.6 g) was added, and the mixture was reacted at about 45 ° C under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain compound 434 (690 mg, Y = 103%).
½-匪 R (DMS0 - d6ZTMS) ：  ½-Maraud R (DMS0-d6ZTMS):
δ = 7. 24-8. 95 (10H, m) 10. 50 (1H, br)  δ = 7.24-8.95 (10H, m) 10.50 (1H, br)
化合物 434 (660mg)を DMF (40mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. lg)、 プロモ酢酸 メチル (440mg)を加えて室温で 6時間反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃 縮した。 残渣からシリカゲル力ラム（クロ口ホルム）で化合物 438の粗製物（270 mg)、 化合物 435の粗製物（325mg)を分取した。 得られた粗製物をそれぞれシリ 力ゲル力ラム（酢酸ェチル Zn-へキサン）で精製して化合物 435 (278 mg, Y=33%)、 化合物 438 (196mg， Y=19%)を得た。  Compound 434 (660 mg) was dissolved in DMF (40 mL), potassium carbonate (1.lg) and methyl bromoacetate (440 mg) were added, and the mixture was reacted at room temperature for 6 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. From the residue, a crude product of compound 438 (270 mg) and a crude product of compound 435 (325 mg) were separated by silica gel column chromatography. The obtained crude products were each purified by silica gel gel (ethyl acetate Zn-hexane) to obtain Compound 435 (278 mg, Y = 33%) and Compound 438 (196 mg, Y = 19%).
<化合物 435 > 1 ti-MR (DMS0-d6/TMS) ： <Compound 435> 1 ti-MR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 3. 76 (3Η, s) 4. 98 (2H, s) 7. 13-8. 67 (1 OH, m) 12. 98 (1H, br)  δ = 3.76 (3Η, s) 4.98 (2H, s) 7.13-8.67 (1 OH, m) 12.98 (1H, br)
<化合物 438 > 1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： <Compound 438> 1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 3. 66 (3H, s) 3. 75 (3H, s) 4. 98 (2H, s) 5. 31 (2H, s)  δ = 3.66 (3H, s) 3.75 (3H, s) 4.98 (2H, s) 5.31 (2H, s)
7. 21-8. 21 (10H, m)  7. 21-8. 21 (10H, m)
ィ匕合物 435 (210mg)に 1， 4-ジォキサン（30mし）、 メタノール（10mL)を加えて溶解 し、 2%水酸化ナトリウム水溶液 (7mいを加えて約 50°Cで 20分反応した。 反応液を 減圧濃縮し、 残渣に水 (40mL)を加えて溶解後、 希塩酸を加えて酸祈した。 析出し た結晶をろ取、 乾燥して化合物 436 (197mg, Y=98%)を得た。 1,4-dioxane (30 m) and methanol (10 mL) were added to and dissolved in 435 (210 mg), and a 2% aqueous sodium hydroxide solution (7 m) was added and reacted at about 50 ° C for 20 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (40 mL) was added to the residue to dissolve it, and then diluted hydrochloric acid was added to carry out acid precipitation. The resulting crystals were collected by filtration and dried to give Compound 436 (197 mg, Y = 98%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =4. 86 (2Η, s) 7. 14- 8. 68 (10H，m)  δ = 4.86 (2Η, s) 7.14-8.68 (10H, m)
化合物 436 (31mg)を水 (40mL)に懸濁し、 1%水酸化ナトリウム水溶液（0. 78mL)を 加えて加温溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 437 (34. 7mg, Y=105%) を得た。  Compound 436 (31 mg) was suspended in water (40 mL), added with a 1% aqueous sodium hydroxide solution (0.78 mL), dissolved by heating, and then filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 437 (34.7 mg, Y = 105%).
化合物 438 (144mg)にメタノール（50mL)を加えて溶角军後、 4%水酸化ナトリウム 水溶液（4mL)を加えて約 50°Cで 40分間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 (30mL)を加えて溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥し て化合物 439 (127mg， Y-95%)を得た。  Methanol (50 mL) was added to compound 438 (144 mg), the solution was dissolved, and a 4% aqueous sodium hydroxide solution (4 mL) was added, followed by a reaction at about 50 ° C. for 40 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue to dissolve it, and then dilute hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 439 (127 mg, Y-95%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =4. 89 (2Η, s) 5. 35 (2H， s) 7. 30-8. 36 (雇, s)  δ = 4.89 (2Η, s) 5.35 (2H, s) 7.30-8.36 (employment, s)
化合物 439 (74. 7mg)を水（30mL)に懸濁し、 1%水酸化ナトリゥム水溶液（1. 6mL) を加えて加温溶解後、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 440 (79. 1mg, Y=95%) を得た。  Compound 439 (74.7 mg) was suspended in water (30 mL), 1% aqueous sodium hydroxide solution (1.6 mL) was added, and the mixture was heated and dissolved, followed by filtration. The filtrate was lyophilized to give compound 440 (79.1 mg, Y = 95%).
(実施例 148)  (Example 148)
2- [6 -（4-エトキシ- 4-ォキソブトキシ） -2-ナフタレニル] - 1H-ベンゾィミダゾー ル -1-ブタン酸 ェチル エステル （化合物 441) 、 2- [6- (3-カルボキシプロポキ シ)- 2-ナフタレニル]- 1H-ベンゾイミダゾール- 1 -ブタン酸 （化合物 442) 、 2- [6- (3-カルポキシプロポキシ）-2-ナフタレニル]- 1H-ベンゾィミダゾール- 1 -プタン 酸ニナトリウム塩 （化合物 443) の製造：  2- [6- (4-ethoxy-4-oxobutoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzoimidazole-1-ethyl butanoate (Compound 441), 2- [6- (3-carboxypropoxy)- 2-Naphthalenyl] -1H-benzimidazole-1-butanoic acid (compound 442), disodium 2- [6- (3-carboxypropoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzoimidazole-1-butanoate Preparation of the salt (compound 443):
化合物 434 (350mg)を DMF (15mL)に溶解し、 炭酸カリウム（2. 5g)、 4-ブロモ- n- 酪酸ェチル (680mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル（lOOmL) を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで脱 水し、 減圧濃縮して化合物 441を得た。  Compound 434 (350 mg) was dissolved in DMF (15 mL), and potassium carbonate (2.5 g) and ethyl 4-bromo-n-butyrate (680 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 441.
化合物 441をメタノール (50mL)に溶解し、 16%水酸化ナトリゥム水溶液（3mL)を 加えて室温で一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（30mL)を加えて溶解 後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 442 (220 mg, Y=38%)を得た。 醒 R (DMSO - d6/TMS) ： Compound 441 was dissolved in methanol (50 mL), added with a 16% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL), and reacted at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue to dissolve it, and then dilute hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 442 (220 mg, Y = 38%). Awake R (DMSO-d6 / TMS):
δ = 1. 84-2. 50 (8H, ra) 4. 21 (2H, t, J=6Hz) 4. 57 (2H, t, J=5Hz)  δ = 1.84-2.50 (8H, ra) 4.21 (2H, t, J = 6Hz) 4.57 (2H, t, J = 5Hz)
7. 3-8. 52 (10H, m)  7. 3-8. 52 (10H, m)
化合物 442 (99. 2mg)に水 (30mL)、 0. 5°/。水酸化ナトリゥム水溶液（3. 8mL)を加え て溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 443 (114mg，Y=104%)を得た。  Compound 442 (99.2 mg) in water (30 mL), 0.5 ° /. An aqueous solution of sodium hydroxide (3.8 mL) was added to dissolve the mixture, and the mixture was filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 443 (114 mg, Y = 104%).
(実施例 149)  (Example 149)
2 - [6- [ (6-ェトキシ- 6-ォキソへキシル）ォキシ ]-2-ナフタレニル] -1H-ベンゾィ ミダゾール -1-へキサン酸 ェチル エステル （化合物 444) 、 2- [6- [ (5-カルボ キシぺンチル）ォキシ] -2-ナフタレニル] - 1H-ベンゾィミダゾール -1-へキサン酸 (化合物 445) 、 2- [6- [ (5-カルボキシぺンチル）ォキシ] -2-ナフタレニル] - 1H -べ ンゾィミダゾール-卜へキサン酸ニナトリゥム塩 （化合物 446) の製造：  2- [6-[(6-ethoxy-6-oxohexyl) oxy] -2-naphthalenyl] -1H-benzoimidazole-1-hexanoic acid ethyl ester (compound 444), 2- [6-[(5 -Carboxypentyl) oxy] -2-naphthalenyl] -1H-benzoimidazole-1-hexanoic acid (compound 445), 2- [6-[(5-carboxypentyl) oxy] -2-naphthalenyl ]-Preparation of 1H-benzoimidazole-trihexanoic acid sodium salt (Compound 446):
化合物 434 (350mg)を DMF (15mL)に溶解し、 炭酸カリウム（2. 5g)、 6-ブロモへ キサン酸ェチル（800mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル (lOOmL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシ ゥムで脱水し、 減圧濃縮して化合物 444を得た。  Compound 434 (350 mg) was dissolved in DMF (15 mL), potassium carbonate (2.5 g) and ethyl 6-bromohexanoate (800 mg) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain compound 444.
化合物 444をメタノール（50mL)に溶解後、 16%水酸化ナトリウム水溶液（3mL)を 加えて室温で一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（30mL)を加えて溶解 後、 希塩酸を加えて酸祈した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 445 (177 mg, Y=27%)を得た。  After dissolving Compound 444 in methanol (50 mL), a 16% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water (30 mL) was added to the residue to dissolve it. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 445 (177 mg, Y = 27%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 09-2. 39 (16Η, πι) 4. 06-4. 59 (4Η, m) 7. 23-8. 38 (1 OH, m)  δ = 1.09-2.39 (16Η, πι) 4.06-4.59 (4Η, m) 7.23-8.38 (1 OH, m)
化合物 445 (95. 3mg)に水 (30mL)、 0. 5%水酸化ナトリウム水溶液 (3. 3mL)を加え て溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 446 (110mg，Y=106%)を得た。  Water (30 mL) and a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (3.3 mL) were added to compound 445 (95.3 mg), and the mixture was dissolved and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 446 (110 mg, Y = 106%).
(実施例 150)  (Example 150)
[5- [ [6 -（1H-ベンゾィミダゾール -2-ィル） - 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル] プロパン二酸 ジェチル エステノレ （化合物 447) 、 [5- [ [6- (1H-ベンゾイミダゾ ール- 2-ィル） -2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 （化合物 448) 、 [5 - [ [6_ (1H-ベンゾィミダゾール -2-ィル） -2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プ 口パンニ酸ニナトリウム塩 （化合物 449) の製造： 化合物 434 (1. 2g)を DMF (50mL)に懸濁し、 炭酸カリウム（6g)、 （5-プ [5-[[6- (1H-Benzimidazol-2-yl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioate getyl estenole (compound 447), [5-[[6- (1H-benzo Imidazole-2-yl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid (compound 448), [5-[[6_ (1H-benzimidazol-2-yl) -2-naphthalenyl]] Preparation of dioxy] pentyl] p disodium disodium salt (Compound 449): Compound 434 (1.2 g) was suspended in DMF (50 mL), and potassium carbonate (6 g),
ル）マロン酸ジェチル（1. 5g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル (400mL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシ ゥムで脱水し、 減圧濃縮した。 残渣からシリカゲル力ラム（クロ口ホルム）で粗製 物を分取した。 粗製物をトルエン、 n-へキサンの混液から再結晶して化合物 447 (1. 05g, Y=47%)を得た。 L) Getyl malonate (1.5 g) was added and reacted at room temperature overnight. Ethyl acetate (400 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed sequentially with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. From the residue, a crude product was fractionated using a silica gel column (form: black mouth form). The crude product was recrystallized from a mixture of toluene and n-hexane to obtain Compound 447 (1.05 g, Y = 47%).
1 H-NMR (CDC1 3 /TMS) ： 1 H-NMR (CDC1 3 / TMS):
δ =1. 13-2. 15 (14H, ra) 3. 35 (1H, t， J=7Hz) 3. 94-4. 38 (6H， m)  δ = 1.13-2.15 (14H, ra) 3.35 (1H, t, J = 7Hz) 3.94-4.38 (6H, m)
7. 06-8. 45 (10H, m)  7. 06-8. 45 (10H, m)
化合物 447 (160mg)をメタノール（50mL)に溶解後、 8%水酸化ナトリウム水溶液 (3mL)を加えて室温で一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水（30mL)に溶 解した後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 448 (138mg, Y-98%)を得た。  After dissolving Compound 447 (160 mg) in methanol (50 mL), 8% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in water (30 mL). The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 448 (138 mg, Y-98%).
1 H-NMR (DMS0- d6ZTMS) ： 1 H-NMR (DMS0-d6ZTMS):
δ =1. 19-2. 0 (8H， m) 3. 24 (1H， t， J=7Hz) 4. 12 (2H, t， J=5Hz)  δ = 1.19-2. 0 (8H, m) 3.24 (1H, t, J = 7Hz) 4.12 (2H, t, J = 5Hz)
7. 14-8. 66 (10H, m)  7. 14-8.66 (10H, m)
化合物 448 (99. 5mg)に水（40mL)、 0. 45%水酸化ナトリウム水溶液 (4. 2mL)を加え て溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 449 (lllmg, Y=101%)を得た。  Compound 448 (99.5 mg) was dissolved by adding water (40 mL) and a 0.45% aqueous sodium hydroxide solution (4.2 mL), followed by filtration. The filtrate was lyophilized to give compound 449 (lllmg, Y = 101%).
(実施例 151)  (Example 151)
4-[ [6- (1H-ベンゾィミダゾール- 2-ィル） - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル （化合物 450) 、 4- [ [6- (1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィル） -2-ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸 （化合物 451) 、 4- [ [6- (1H-ベンゾイミダゾール- 2 - ィル) -2 -ナフタレニノレ]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 452) の製造： 化合物 434(1. 2g)を DMF (60mL)に懸濁し、 炭酸力リウム（5. 0g)、 4-ブロモ -n -酪 酸ェチル（0· 9g)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル (600mL)を加 えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、 減圧濃縮した。 残渣からシリカゲル力ラム（クロ口ホルム）により粗製物を分取し た。 得られた粗製物をクロ口ホルム、 トルエンの混液から再結晶して化合物 450 (1. 06g, Y=61°/。）を得た。 1H-NMR (CDClg TMS)： 4-[[6- (1H-Benzimidazol-2-yl) -2-naphthalenyl] oxy] butyric acid ethyl ester (compound 450), 4-[[6- (1H-Benzimidazol-2-yl) L) -2-Naphthalenyl] oxy] butanoic acid (compound 451) and sodium salt of 4-[[6- (1H-benzimidazol-2-yl) -2-naphthaleninole] oxy] butanoic acid (compound 452) Production: Compound 434 (1.2 g) was suspended in DMF (60 mL), and lithium carbonate (5.0 g) and 4-bromo-n-ethyl ethyl butyrate (0.9 g) were added thereto, followed by reaction at room temperature overnight. Ethyl acetate (600 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed sequentially with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. A crude product was fractionated from the residue by silica gel ram (clo mouth form). The obtained crude product was recrystallized from a mixed solution of chloroform and toluene to obtain Compound 450 (1.06 g, Y = 61 ° /.). 1 H-NMR (CDClg TMS):
δ=1.25(3Η, t, J=7Hz) 1.90-2.70(4H,m) 3.98-4.34(4H,m)  δ = 1.25 (3Η, t, J = 7Hz) 1.90-2.70 (4H, m) 3.98-4.34 (4H, m)
7.01-8.47(10H, m)  7.01-8.47 (10H, m)
化合物 450 (225mg)をメタノール（50mL)に溶解し、 9%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (3mL)を加えて室温で一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（50mL)を加 えて加温溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合 物 451 (210mg, Y-101%)を得た。  Compound 450 (225 mg) was dissolved in methanol (50 mL), and a 9% aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added, followed by reaction at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was heated and dissolved, and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 451 (210 mg, Y-101%).
^-NMR (DMSO- d6ZTMS) r  ^ -NMR (DMSO- d6ZTMS) r
δ =1.90-2.48(4H,m) 4.18(2Η, t, J=7Hz) 7.21-8.23(10H,m)  δ = 1.90-2.48 (4H, m) 4.18 (2Η, t, J = 7Hz) 7.21-8.23 (10H, m)
化合物 451 (125mg)に水（30mL)、 0.5%水酸化ナトリゥム水溶液 (5.9mL)を加えて 加温溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 452 (139mg, Y-99%)を得た。  Water (30 mL) and a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (5.9 mL) were added to Compound 451 (125 mg), and the mixture was heated and dissolved, followed by filtration. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 452 (139 mg, Y-99%).
(実施例 152)  (Example 152)
4- [[6- [1- (フエ二ルメチル）- 1H-ベンゾィミダゾ一ル- 2-ィル] -2-ナフタレニ ル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル （化合物 453) 、 4- [[6- [1- (フエニルメ チル） -1H-ベンゾィミダゾール- 2-ィル] -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 （化合 物 454) 、 4- [[6- [1- (フヱ二ルメチノレ）- 1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィル] - 2-ナフ タレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 455) の製造：  4-[[6- [1- (phenylmethyl) -1H-benzoimidazoyl-2-yl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester (compound 453), 4-[[6- [ 1- (phenylmethyl) -1H-benzoimidazole-2-yl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (compound 454), 4-[[6- [1- (phenylmethinole)-] Preparation of 1H-benzimidazole-2-yl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid sodium salt (Compound 455):
化合物 450(250mg)を DMF(5mL)に溶解し、 炭酸力リウム（0.6g)、 ベンジルブ口 ミ ド（150mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル（lOOmL)を加え て水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、 減圧濃縮後、 乾燥して化合物 453 (303mg, Y=98%)を得た。  Compound 450 (250 mg) was dissolved in DMF (5 mL), and potassium carbonate (0.6 g) and benzylbutamate (150 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed sequentially with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain Compound 453 (303 mg, Y = 98%).
化合物 453 (303mg)をメタノール（50mL)に溶角军し、 8%水酸化ナトリゥム水溶液 (3raL)を加え、 約50°〇で2.5時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣'に水（50mL) を加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸祈した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して 化合物 454 (192mg, Y=67%)を得た。  Compound 453 (303 mg) was dissolved in methanol (50 mL), 8% aqueous sodium hydroxide solution (3 raL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C. for 2.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue ', and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 454 (192 mg, Y = 67%).
^-NMR (DMS0-d6/TMS)：  ^ -NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =1.80-2.50 (4H， m) 4.15 (2H, t, J=6Hz) 5.68 (2H, s)  δ = 1.80-2.50 (4H, m) 4.15 (2H, t, J = 6Hz) 5.68 (2H, s)
6.98-8.22(15H, m)  6.98-8.22 (15H, m)
化合物 454(102mg)に水 (50mL)、 0.45%水酸化ナトリゥム水溶液 (2. lmL)を加え て加熱溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 455 (106mg, Y=99%)を得た。 (実施例 153) To compound 454 (102 mg) was added water (50 mL) and a 0.45% aqueous sodium hydroxide solution (2.1 mL). And dissolved by heating. The filtrate was lyophilized to give compound 455 (106 mg, Y = 99%). (Example 153)
4 - [ [6 - [1- [ (2 -クロロフヱ二ノレ）メチル] - 1H-ベンゾィミダゾール- 2-ィル] -2 -ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル （化合物 456) 、 4- [ [6- [1- [ (2- クロ口フエニル）メチル] -1H -べンゾィミダゾール- 2 -ィル] -2 -ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸 （化合物 457) 、 4 - [ [6- [1- [ (2-クロロフヱニル）メチル] -1H -べンゾ ィミダゾール- 2-ィル] -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 458) の製造：  4-[[6- [1-[(2-chlorophenylinole) methyl] -1H-benzimidazol-2-yl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester (Compound 456), 4 -[[6- [1-[(2-Chlorophenyl) methyl] -1H-benzoimidazole-2-yl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid (compound 457), 4-[[6 -Preparation of [1-[(2-chlorophenyl) methyl] -1H-benzoimidazole-2-yl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid sodium salt (Compound 458):
化合物 450 (250mg)を DMF(5mL)に溶解し、 炭酸力リウム（0. 6g)、 2-クロ口ベン ジルプロミ ド（180 mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル (lOOmL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシ ゥムで脱水し、 減圧濃縮後、 乾燥して化合物 456 (325mg, Y=98%)を得た。  Compound 450 (250 mg) was dissolved in DMF (5 mL), and potassium carbonate (0.6 g) and 2-chloropentyl bromide (180 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain Compound 456 (325 mg, Y = 98%).
化合物 456 (325mg)にメタノール（50mL)を加えて溶解後、 8%水酸化ナトリウム 水溶液 (3niL)を加えて約 50°Cで 3時間反応した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残渣に 水（50mL)を加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 457 (185mg, Y=60%)を得た。  Methanol (50 mL) was added to and dissolved in compound 456 (325 mg), and then an 8% aqueous sodium hydroxide solution (3 niL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 457 (185 mg, Y = 60%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 80-2. 50 (4Η, m) 4. 14 (2H, t, J=6Hz) 5. 70 (2H, s)  δ = 1.80-2.50 (4Η, m) 4.14 (2H, t, J = 6Hz) 5.70 (2H, s)
6. 61-8. 13 (14H, m) 12. 17 (1H, br)  6.61-8.13 (14H, m) 12.17 (1H, br)
化合物 457 (100mg)に水（50mし）、 0. 45%水酸化ナトリゥム水溶液（1. 9mL)を加え て加熱溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 458を得た。  To Compound 457 (100 mg), water (50 m) and a 0.45% aqueous sodium hydroxide solution (1.9 mL) were added, dissolved by heating, and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 458.
(実施例 154)  (Example 154)
卜（シク口へキシルメチル) - 2_[6- (フエニルメ トキシ）- 2 -ナフタレニル] -1H-ベ ンゾイミダゾール （化合物 459) 、 6 - [1- (シクロへキシルメチル） - 1H -べンゾイミ ダゾール- 2-ィル] -2-ナフタレノール （化合物 460) 、 4- [ [6 - [1 -（シクロへキシル メチル) - 1H-ベンゾィミダゾール -2-ィル] -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェ チル エステル （化合物 461) 、 4 - [ [6- [1 -（シクロへキシルメチル )-1Η-ベンゾィ ミダゾール -2-ィル ]-2_ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 （化合物 462) 、 4- [ [6- [1 -（シク口へキシノレメチル） -1Η-ベンゾィミダゾーノレ - 2-ィル] - 2-ナフタレニノレ] ォキシ]ブタン酸ナトリウム塩 （化合物 463) の製造： Tri (hexylmethyl) -2_ [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzoimidazole (compound 459), 6- [1- (cyclohexylmethyl) -1H-benzoimidazole- 2-yl] -2-naphthalenol (compound 460), 4-[[6- [1- (cyclohexylmethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -2-naphthalenyl] oxy] butane Acid ethyl ester (compound 461), 4-[[6- [1- (cyclohexylmethyl) -1Η-benzoimidazole-2-yl] -2_naphthalenyl] oxy] butanoic acid (compound 462), 4- [[6- [1- (Cyclic hexinolemethyl) -1Η-benzimidazonole-2-yl] -2-naphthaleninole] Preparation of (oxy) butanoic acid sodium salt (compound 463):
化合物 433 (1. 5g)を DMF (40mL)に溶解し、 炭酸カリウム（7. Og)、 ブロモメチル シクロへキサン（1. 5g)を加えて室温で一夜、 約 70°Cで 17時間反応した。 反応液に 水（400mL)を加えて晶析し、 析出結晶をろ取、 乾燥して化合物 459 (1. 0g，Y=52%)を 得た。  Compound 433 (1.5 g) was dissolved in DMF (40 mL), potassium carbonate (7. Og) and bromomethylcyclohexane (1.5 g) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight and at about 70 ° C for 17 hours. Water (400 mL) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 459 (1.0 g, Y = 52%).
^-NMR (CDCI 3 /TMS) ：  ^ -NMR (CDCI 3 / TMS):
δ =0. 50 - 1. 80 (llH, m) 4. 19 (2H, d, J=7Hz) 5. 23 (2H, s)  δ = 0.50-1.80 (llH, m) 4.19 (2H, d, J = 7Hz) 5.23 (2H, s)
7. 21-8. 15 (15H, ra)  7. 21-8. 15 (15H, ra)
化合物 459 (1 · Og)をトルェン (40raL)に溶解し、 メタノール (80mL)、 5%パラジゥ ム炭素（0. 6g)を加えて水素雰囲気下室温で反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減 圧濃縮後、 乾燥して化合物 460 (695mg， Y-87%)を得た。  Compound 459 (1 · Og) was dissolved in toluene (40 raL), methanol (80 mL) and 5% palladium carbon (0.6 g) were added, and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain Compound 460 (695 mg, Y-87%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =0. 69-2. 00 (11H, m) 4. 53 (2H, d， J=6Hz) 7. 27—8. 50 (10H, m)  δ = 0.69-2.00 (11H, m) 4.53 (2H, d, J = 6Hz) 7.27-8.50 (10H, m)
化合物 460 (170mg)を DMF (lOmL)に溶解し、 炭酸力リウム（0. 5g)、 4 -ブ口モ- n - 酪酸ェチル（140mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル（lOOmL) を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで脱 水し、 減圧濃縮後、 乾燥して化合物 461 (200mg, Y=89%)を得た。  Compound 460 (170 mg) was dissolved in DMF (10 mL), and potassium carbonate (0.5 g) and 4-butane-mo-n-ethyl butyrate (140 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain Compound 461 (200 mg, Y = 89%).
化合物 461 (200mg)にメタノール（80mL)を加えて溶解し、 14%水酸化ナトリウム 水溶液 (2mL)を加えて 50°Cで一夜反応した後、 還流下で 3時間反応した。 反応液を 減圧濃縮し、 残渣に水 (40mL)を加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析 出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 462 (163mg, Y-87%)を得た。  Methanol (80 mL) was added to and dissolved in compound 461 (200 mg), a 14% aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was reacted at 50 ° C overnight, and then reacted under reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (40 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 462 (163 mg, Y-87%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 0. 69-2. 50 (15H, m) 4. 08-4. 42 (4H, m) 7. 2-8. 34 (10H, m)  δ = 0.69-2.50 (15H, m) 4.08-4.42 (4H, m) 7.2-8.34 (10H, m)
12. 3 (1H, br)  12.3 (1H, br)
化合物 462 (79mg)に水 (25mL)、 0. 5%水酸化ナトリゥム水溶液 (1. 4mL)を加えて 加熱溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 463 (80mg， Y=97%)を得た。  To compound 462 (79 mg), water (25 mL) and a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (1.4 mL) were added, and the mixture was dissolved by heating and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 463 (80 mg, Y = 97%).
(実施例 155)  (Example 155)
6- [ [6- [1- (シク口へキシルメチル) - 1H -ベンゾィミダゾール- 2-ィル] - 2_ナフタ レニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル （化合物 464) 、 6- [ [6- [1- (シク 口へキシルメチル） - 1H-ベンゾィミダゾール- 2-ィル] -2-ナフタレニル]ォキシ]へ キサン酸 （化合物 465) 、 6- [ [6- [1 - (シクロへキシルメチル) - 1H -べンゾイミダゾ ール- 2-ィル] -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸ナトリウム塩 （化合物 466) の 製造： 6-[[6- [1- (Cyctohexylmethyl) -1H-benzoimidazole-2-yl] -2_naphthalenyl] oxy] hexyl hexyl ester (Compound 464), 6-[[ 6- [1- (Shiku Methoxyhexyl)-1H-benzoimidazole-2-yl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (compound 465), 6-[[6- [1-(cyclohexylmethyl) -1H-b] Preparation of sodium azoimidazole-2-yl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoate (Compound 466):
化合物 460 (160mg)を DMF(15mL)に溶解し、 炭酸カリウム（0. 5g)、 6-ブロモへ キサン酸ェチル a50mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル (lOOmL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシ ゥムで脱水し、 減圧濃縮後、 乾燥して化合物 464 (194mg， Y=87%)を得た。 Compound 460 (160 mg) was dissolved in DMF (15 mL), and potassium carbonate (0.5 g) and ethyl 6-bromohexanoate (a50 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain compound 464 (194 mg , Y = 87%).
化合物 464 (194mg)にメタノール (80mL)を加えて溶解した後、 15%水酸化ナトリ ゥム水溶液 (2mL)を加えて約 50°Cで一夜、 還流下で 3時間反応した。 反応液を減圧 濃縮し、 残渣に水（60虬）を加えて加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出し た結晶をろ取、 乾燥して化合物 465 (132mg, Y=72%) を得た。  After methanol (80 mL) was added to and dissolved in compound 464 (194 mg), a 15% aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C overnight under reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (60 虬) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound 465 (132 mg, Y = 72%).
½-匪 R (DMSO- d6/TMS) ：  ½-Maraud R (DMSO- d6 / TMS)
δ =0. 70-2. 51 (19H, m) 4. 04-4. 37 (4H, m) 7. 19-8. 29 (10H, m)  δ = 0.70-2.51 (19H, m) 4.04-4.37 (4H, m) 7.19-8.29 (10H, m)
化合物 465 (75. 5mg)に水（25mL)、 0. 5%水酸化ナトリウム水溶液 (1. 3mL)を加え、 加熱溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 466 (76mg, Y=96%)を得た。  To compound 465 (75.5 mg), water (25 mL) and a 0.5% aqueous sodium hydroxide solution (1.3 mL) were added, dissolved by heating, and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 466 (76 mg, Y = 96%).
(実施例 156)  (Example 156)
2 - [6- (フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレニル]- 1H -べンゾィミダゾール- 1-酢酸 メチル エステル （化合物 467) 、 2- [6- (フエニルメ トキシ）- 2 -ナフタレニル]- 1H-ベンゾイミダゾール-卜酢酸 （化合物 468) 、 2- [6 - (フユニルメ トキシ）- 2-ナ フタレニル]- 1H-ベンゾィミダゾール- 1 -酢酸ナトリゥム塩 （化合物 469) の製 造：  2- [6- (Phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzoimidazole-1-acetic acid methyl ester (compound 467), 2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzimidazole- Preparation of triacetic acid (compound 468), 2- [6- (fuunylmethoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzoimidazole-1-acetic acid sodium salt (compound 469):
化合物 433 (458mg)を DMF (lOmL)に溶解し、 炭酸カリウム（400mg)、 ブロモ酢 酸メチル (240mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃 縮した。 残渣に酢酸ェチル (200mL)を加えて飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシゥムで脱水し、 減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラム（酢酸ェチル n-へキサン）で精製して化合物 467 (448mg, Y=81%)を得た。  Compound 433 (458 mg) was dissolved in DMF (10 mL), potassium carbonate (400 mg) and methyl bromoacetate (240 mg) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (200 mL) was added to the residue, and the mixture was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate n-hexane) to obtain Compound 467 (448 mg, Y = 81%).
1 H-N R (CDCI 3 /TMS) ： δ =3. 80 (3H, s) 4. 97 (2H, s) 5. 22 (2H, s) 7. 26-8. 14 (15H, m) 1 HNR (CDCI 3 / TMS): δ = 3.80 (3H, s) 4.97 (2H, s) 5.22 (2H, s) 7.26-8.14 (15H, m)
化合物 467 (120mg)に 1, 4 -ジォキサン（40mL)、 メタノール（20mL)を加えて溶解 し、 4. 5%水酸化ナトリゥム水溶液 (½L)を加えて約 50°Cで 2時間反応した。 反応液 を減圧濃縮し、 残渣に水（50mL)を加えて加温溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 468 (103. 7mg, Y=89%)を得た。  1,4-Dioxane (40 mL) and methanol (20 mL) were added to and dissolved in compound 467 (120 mg), and a 4.5% aqueous sodium hydroxide solution (½L) was added, followed by a reaction at about 50 ° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was heated and dissolved, and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 468 (103.7 mg, Y = 89%).
^-I-N R (DMS0-d6/TMS) ：  ^ -I-N R (DMS0-d6 / TMS):
δ =5. 21 (2H, s) 5. 29 (2H, s) 7. 20- 8. 25 (15H， m)  δ = 5.21 (2H, s) 5.29 (2H, s) 7.20-8.25 (15H, m)
化合物 468 (70mg)にメタノール（30mL)、 0. 7%水酸化ナトリゥム水溶液（lmL)を 加えて加熱溶解後、 減圧濃縮し乾燥して化合物 469 (66. 4mg, Y=90%)を得た。  Methanol (30 mL) and 0.7% aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) were added to compound 468 (70 mg), and the mixture was dissolved by heating, concentrated under reduced pressure and dried to obtain compound 469 (66.4 mg, Y = 90%). .
(実施例 157)  (Example 157)
2 -（6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル）- 1H-ベンゾィミダゾール- 1 -酢酸 メチル エステル （化合物 470) 、 2- (6-ヒドロキシ- 2-ナフタレニル）- 1H-ベンゾイミダゾ 一ノレ - 1-酢酸 （化合物 471) 、 2- (6 -ヒドロキシ- 2-ナフタレニル）- 1H -べンゾイミ ダゾール- 1-酢酸ニナトリウム塩 （化合物 472) の製造：  2- (6-Hydroxy-2-naphthalenyl) -1H-benzimidazole-1-acetic acid methyl ester (compound 470), 2- (6-hydroxy-2-naphthalenyl) -1H-benzimidazolone-1 Preparation of 2-acetic acid (compound 471), 2- (6-hydroxy-2-naphthalenyl) -1H-benzoimidazole-1-acetic acid disodium salt (compound 472):
化合物 467 (300mg)にトルエン（50mL)、 メタノール（lOOmL)を加えて溶解し、 5% パラジゥム炭素（0. 3g)を加えて水素雰囲気下約 45°Cで反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮後、 乾燥して化合物 470 (229mg, Y=96%)を得た。  Toluene (50 mL) and methanol (100 mL) were added to and dissolved in compound 467 (300 mg), and 5% palladium carbon (0.3 g) was added, followed by reaction at about 45 ° C under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain compound 470 (229 mg, Y = 96%).
a H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  a H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =3. 67 (3H, s) 5. 29 (2H, s) 7. 10 - 8. 13 (10H, m) 10. 02 (1H, s)  δ = 3.67 (3H, s) 5.29 (2H, s) 7.10-8.13 (10H, m) 10.02 (1H, s)
ィ匕合物 470 (194mg)に 1, 4 -ジォキサン（30mL)、 メタノール（30mL)を加えて溶解 し、 4%水酸化ナトリゥム水溶液 (4mL)を加えて約 50°Cで 1時間反応した。 反応液を 減圧濃縮し、 残渣に水 (50mL)を加えて加温溶解した後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 471 (167mg, Y=85%)を得た。 I匕合product 4 7 0 1 (194 mg), 4 - Jiokisan (30 mL), and dissolved by adding methanol (30 mL), 1 hour at added 4% aqueous Natoriumu solution (4 mL) to about 50 ° C did. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was heated and dissolved, and diluted hydrochloric acid was added to perform acid precipitation. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 471 (167 mg, Y = 85%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ： 1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =5. 17 (2Η, s) 7. 13-8. 17 (10H, m)  δ = 5.17 (2Η, s) 7.13-8.17 (10H, m)
化合物 471 (96. 7mg)にメタノール (40mL)、 2. 27°/。水酸化ナトリウム水溶液（lmL) を加えて加温溶解し、 減圧濃縮して化合物 472 (lOOmg, Y=91%)を得た。  Compound 471 (96.7 mg) in methanol (40 mL), 2.27 ° /. An aqueous solution of sodium hydroxide (lmL) was added to dissolve the mixture under warming, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 472 (100 mg, Y = 91%).
(実施例 158)  (Example 158)
2 - [6- (フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレニル]- 1H-ベンゾィミダゾール-卜ブタン 酸 ェチノレ エステル (化合物 473) 、 2- [6- (フエニルメ トキシ） -2-ナフタレニ ノレ] - 1H -べンゾイミダゾール- 1-ブタン酸 （化合物 474) 、 2 - [6- (フヱニルメ トキ シ) - 2-ナフタレュル] - 1H -べンゾィミダゾール- 1-ブタン酸ナトリゥム塩 （化合物 475) の製造： 2- [6- (Phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzoimidazole-butane Ethinole ester (compound 473), 2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthaleninole] -1H-benzoimidazole-1-butanoic acid (compound 474), 2- [6- (phenylmethoxy) Preparation of 1-Henzoimidazole-1-sodium sodium butanoate (Compound 475):
化合物 433 (290mg)を DMF(6mL)に溶解し、 炭酸カリウム（0. 8g)、 4 -ブロモ- n- 酪酸ェチル (210mg)を加えて室温で一夜、 約 45°Cで一夜反応した。 反応液に酢酸 ェチル（lOOmL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マ グネシゥムで脱水し、 減圧濃縮して化合物 473を得た。  Compound 433 (290 mg) was dissolved in DMF (6 mL), and potassium carbonate (0.8 g) and 4-bromo-n-ethyl butyrate (210 mg) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight and at about 45 ° C overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 473.
化合物 473をメタノール（50mL)に溶解し、 12%水酸化ナトリゥム水溶液（4mL)を 加えて約 60°Cで 3時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（50mL)を加えて 加熱溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 474 (261mg, Y=72%)を得た。  Compound 473 was dissolved in methanol (50 mL), a 12% aqueous sodium hydroxide solution (4 mL) was added, and the mixture was reacted at about 60 ° C. for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (50 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved by heating. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 474 (261 mg, Y = 72%).
^-NMR (DMS0-d6, D 20/TMS) ： ^ -NMR (DMS0-d6, D 2 0 / TMS):
δ = 1. 80-2. 40 (4H, m) 4. 48 (2H, t, J=5Hz) 5. 31 (2H, s)  δ = 1.80-2.40 (4H, m) 4.48 (2H, t, J = 5Hz) 5.31 (2H, s)
7. 33-8. 40 (15H, m)  7.33-8.40 (15H, m)
化合物 474 (62mg)に水（50mL)、 0. 45%水酸化ナトリウム水溶液（1. 3raL)を加えて 加熱溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 475 (67mg, Y=103%)を得た。  Water (50 mL) and a 0.45% aqueous sodium hydroxide solution (1.3 raL) were added to compound 474 (62 mg), dissolved by heating, and filtered. The filtrate was lyophilized to give compound 475 (67 mg, Y = 103%).
(実施例 159)  (Example 159)
2- (6 -ヒ ドロキシ- 2 -ナフタレニノレ） - 1H-ベンゾイミダゾール- 1-ブタン酸 （化合 物 476) 、 2- (6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル） - 1H-ベンゾイミダゾール -卜ブタン 酸ナトリゥム塩 （化合物 477) の製造：  2- (6-hydroxy-2-naphthaleninole)-1H-benzimidazole-1-butanoic acid (compound 476), 2- (6-hydroxy-2-naphthalenyl)-1H-benzimidazole-sodium tributanoate Preparation of the salt (compound 477):
化合物 474 (170mg)にメタノール (80mL)、 5%パラジゥム炭素 (0. 2g)を加えて水 素雰囲気下室温で反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮後、 乾燥して化合 物 476 (lOOmg, Y=74%)を得た。  Methanol (80 mL) and 5% palladium carbon (0.2 g) were added to compound 474 (170 mg), and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain Compound 476 (100 mg, Y = 74%).
: H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  : H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 80-2. 27 (4Η, m) 4. 41 (2H, t, J=6Hz) 7. 10 - 8. 28 (10H, m)  δ = 1.80-2.27 (4Η, m) 4.41 (2H, t, J = 6Hz) 7.10-8.28 (10H, m)
10. 04 (lH，br) 12. 2 (1H, br)  10.04 (lH, br) 12.2 (1H, br)
化合物 476 (80mg)に水（40mL)、 0. 45%水酸化ナトリウム水溶液（2. lmL)を加えて 加温溶解し、 ろ過した。 ろ液を凍結乾燥して化合物 477 (86mg, Y=101%)を得た。 (実施例 160) Water (40 mL) and a 0.45% aqueous sodium hydroxide solution (2.1 mL) were added to compound 476 (80 mg), and the mixture was heated and dissolved, followed by filtration. The filtrate was lyophilized to give compound 477 (86 mg, Y = 101%). (Example 160)
[5 [2- [6_ (フエニルメ トキシ) - 2-ナフタレニル]- 1H -べンゾィミダゾーノレ - 1-ィ ノレ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル （化合物 478) 、 - [2- [6- (フ ェニルメトキシ）- 2-ナフタレニル]- 1H-ベンゾィミダゾール -1-ィル]ペンチル]プ 口パンニ酸 （化合物 479) の製造：  [5 [2- [6_ (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzoimidazonole-1-ynole] pentyl] propanediacid getyl ester (compound 478),-[2- [6 Preparation of-(phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzoimidazole-1-yl] pentyl] p-openpanic acid (compound 479):
化合物 433 (285mg)を DMF(12mL)に溶解し、 炭酸カリウム（12g)、 （5-ブロモぺ ンチル）マロン酸ジェチル（660mg)を加えて室温で一夜、 約 70°Cで一夜反応した。 反応液に酢酸ェチル（lOOmL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチ ル層を硫酸マグネシウムで脱水し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（ク ロロホルム）で精製して化合物 478 (80mg, Y=18%)を得た。  Compound 433 (285 mg) was dissolved in DMF (12 mL), and potassium carbonate (12 g) and getyl (5-bromopentyl) malonate (660 mg) were added, followed by reaction at room temperature overnight and at about 70 ° C. overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (chloroform) to obtain compound 478 (80 mg, Y = 18%).
化合物 478 (80mg)にメタノール（50mL)、 12°/。水酸化ナトリウム水溶液（2mL)を加 えて室温で一夜反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水（20ml)に溶解して酢酸 ェチルで洗浄後、 水層に希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥し て化合物 479 (31mg, Y=43%)を得た。  Compound 478 (80 mg) in methanol (50 mL), 12 ° /. An aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (20 ml), washed with ethyl acetate, and acidified by adding dilute hydrochloric acid to the aqueous layer. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 479 (31 mg, Y = 43%).
1 H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ = 1. 00-1. 92 (8H， m) 3. 08 (1H， t， J=7Hz) 4. 44 (2H, t， J=7Hz)  δ = 1.00-1.92 (8H, m) 3.08 (1H, t, J = 7Hz) 4.44 (2H, t, J = 7Hz)
5. 31 (2H, s) 7. 26-8. 37 (15H, m)  5.31 (2H, s) 7.26-8.37 (15H, m)
(実施例 161)  (Example 161)
2- [6 -（フエニルメトキシ） - 2-ナフタレニル]ベンゾチアゾール （化合物 480) 、 6-（2 -べンゾチアゾリル） - 2_ナフタレノーノレ (化合物 481) 、 [ [6- (2-ベンゾチア ゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸 メチル エステル （化合物 482) 、 [ [6 - (2-ベンゾチアゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸 （化合物 483) 、 [ [6- (2-ベ ンゾチアゾリル ) -2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸ナトリウム塩 （化合物 484) の製 造：  2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzothiazole (compound 480), 6- (2-benzothiazolyl) -2_naphthalenolone (compound 481), [[6- (2-benzothiazolyl)- 2-naphthalenyl] oxy] acetic acid methyl ester (compound 482), [[6- (2-benzothiazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid (compound 483), [[6- (2-benzothiazolyl) -2-naphthalenyl Preparation of [oxy]] acetic acid sodium salt (compound 484):
窒素気流中、 氷水冷却下でトルエン（50mL)に 15%トリメチルアルミニゥム · ト ルェン溶液 (5mし）、 2-ァミノベンゼンチオール（1. 2g)を加え、 還流下で 1時間反応 した後、 6 -ベンジルォキシ- 2-ナフトェ酸メチル（1. 8g)のトルエン（50mL)溶液を 加えて還流下で一夜反応した。 反応液に 95%メタノール水溶液 (8¼し）を加えて 1時 間還流した後、 熱時ろ過した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム（ク 口口ホルム）で精製して化合物 480 (928mg， Y=39%)を得た。 In a nitrogen stream, add 15% trimethylaluminum / toluene solution (5m) and 2-aminobenzenethiol (1.2g) to toluene (50mL) under ice-water cooling and react under reflux for 1 hour. A solution of methyl 6-benzyloxy-2-naphthoate (1.8 g) in toluene (50 mL) was added, and the mixture was reacted under reflux overnight. A 95% aqueous methanol solution (8 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was refluxed for 1 hour, and then filtered while hot. The filtrate is concentrated under reduced pressure. Compound 480 (928 mg, Y = 39%) was obtained.
½ - NMR(CDC13/TMS) ： ½ - NMR (CDC1 3 / TMS ):
δ =5.21(2H, s) 7.25-8.49(15H, m)  δ = 5.21 (2H, s) 7.25-8.49 (15H, m)
化合物 480 (600mg)に飽和塩酸 ·酢酸溶液 (40mL)を加え、 約 95°Cで 3日間反応し た。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム メタノール） で精製して化合物 481 (214mg, Y=33%)を得た。  A saturated hydrochloric acid / acetic acid solution (40 mL) was added to compound 480 (600 mg), and the mixture was reacted at about 95 ° C for 3 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified with a silica gel column (form-form methanol) to obtain compound 481 (214 mg, Y = 33%).
1 H-NMR (DMSO- d6/TMS) ：  1 H-NMR (DMSO-d6 / TMS):
δ =7.14-8.22(9H,m) 8.56 (1H, s) 10.10(lH，s)、  δ = 7.14-8.22 (9H, m) 8.56 (1H, s) 10.10 (lH, s),
化合物 481(190mg)を DMF(lOmL)に溶解し、 炭酸カリウム（300mg)、 プロモ酢 酸メチル（130mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃 縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラム（クロ口ホルム）で精製して化合物 482 (155 mg, Y=65%)を得た。  Compound 481 (190 mg) was dissolved in DMF (10 mL), potassium carbonate (300 mg) and methyl bromoacetate (130 mg) were added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel gel column (form: Cloguchi) to obtain compound 482 (155 mg, Y = 65%).
½-匪 R(CDC13/TMS) ： ½- negation R (CDC1 3 / TMS):
δ =3.85(3H, s) 4.79 (2H, s) 7· 13— 8.50(10H， m)  δ = 3.85 (3H, s) 4.79 (2H, s) 713-8.50 (10H, m)
化合物 482(120mg)にメタノール（20mL)、 1， 4 -ジォキサン（50mL)を加え、 8%水酸 化ナトリゥム水溶液（lmL)を加えて約 50°Cで 30分間反応した。 反応液を減圧濃縮 し、 残渣に水（10mL)、 酢酸ェチル（60mL)を加え、 希塩酸を加えて強酸性とした後、 分液した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 硫酸マグネシウム で脱水し、 減圧濃縮、 乾燥して化合物 483(114mg，Y=93%)を得た。  Methanol (20 mL) and 1,4-dioxane (50 mL) were added to compound 482 (120 mg), and an 8% aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) was added, followed by a reaction at about 50 ° C for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (10 mL) and ethyl acetate (60 mL) were added to the residue, and the mixture was made strongly acidic with dilute hydrochloric acid, and then separated. The ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated saline, then dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to obtain Compound 483 (114 mg, Y = 93%).
1H-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  1H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =4.87 (2Η, s) 7.23— 8.64 (10H，m) 13.0(1H, br)  δ = 4.87 (2Η, s) 7.23— 8.64 (10H, m) 13.0 (1H, br)
化合物 483(70.3mg)をメタノール (30mL)に加熱溶解後 1.6%水酸化ナトリウム水 溶液 (0.5mL)を加えて撹拌し、 析出した固体をろ過し乾燥して化合物 484 (54 mg, Y=76%)を得た。  Compound 483 (70.3 mg) was dissolved by heating in methanol (30 mL), and a 1.6% aqueous sodium hydroxide solution (0.5 mL) was added thereto, followed by stirring.The precipitated solid was filtered and dried, and the compound 484 (54 mg, Y = 76) was added. %).
(実施例 162)  (Example 162)
6- [ [6- (2-ベンゾチアゾリル） -2-ナフタレニノレ]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル (化合物 485) 、 6- [ [6 -（2-ベンゾチアゾリノレ） -2 -ナフタレニノレ]ォキシ] へキサン酸ナトリウム塩 （化合物 486) の製造：  6-[[6- (2-Benzothiazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] ethyl hexanoate (Compound 485) and 6-[[6- (2-Benzothiazolinole) -2-naphthaleninole] oxy] Preparation of Sodium Xanate (Compound 486):
化合物 481(250mg)を DMF(5mL)に溶解し、 炭酸カリウム（5.0g)、 6 -プロモへキ サン酸ェチル (250mg)を加えて室温で一夜反応した。 反応液に水（20mg)を加え て晶析し、 析出結晶をろ取した。 得られた結晶をエタノールで洗浄後乾燥して化 合物 485 (303mg, Y=80%)を得た。 Compound 481 (250 mg) was dissolved in DMF (5 mL), and potassium carbonate (5.0 g) and 6-promohexene were dissolved. Ethyl sanate (250 mg) was added and reacted at room temperature overnight. Water (20 mg) was added to the reaction solution for crystallization, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with ethanol and dried to obtain compound 485 (303 mg, Y = 80%).
ェ11 - NMR (CDC1 3 /TMS) ： E 11 - NMR (CDC1 3 / TMS ):
δ = 1. 26 (3Η, t, J=7Hz) 1. 47-2. 10 (6H， m) 2. 37 (2H， t， J=6Hz)  δ = 1.26 (3Η, t, J = 7Hz) 1.47-2.10 (6H, m) 2.37 (2H, t, J = 6Hz)
3. 97-4. 33 (4H, m) 7. 13—8. 49 (10H, m)  3.97-4.33 (4H, m) 7.13—8.49 (10H, m)
化合物 485 (290mg)にメタノール（50mL)を加え加温溶解した後、 30%水酸化ナト リウム水溶液（lmL)を加えて還流下で 18時間反応した。 冷却後、 析出した結晶を ろ取し乾燥して化合物 486 (240mg, Y=84%)を得た。  Methanol (50 mL) was added to compound 485 (290 mg), and the mixture was heated and dissolved. Then, a 30% aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) was added, and the mixture was reacted under reflux for 18 hours. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 486 (240 mg, Y = 84%).
(実施例 163)  (Example 163)
[3- [ [6- (2-ベンゾチアゾリノレ） -2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二 酸 ジェチル エステル （化合物 487) 、 [3- [ [6- (2-ベンゾチアゾリル）- 2-ナフ タレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸 （化合物 488) 、 [3- [ [6- (2-ベンゾチ ァゾリル) - 2-ナフタレニル〕ォキシ]プロピル]プロパン二酸ニナトリゥム塩 （ィ匕 合物 489) の製造：  [3-[[6- (2-Benzothiazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanedioic acid getyl ester (Compound 487), [3-[[6- (2-Benzothiazolyl) -2-naph Production of Talenyl] oxy] propyl] propanedioic acid (Compound 488), [3-[[6- (2-Benzothiazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanedioic acid sodium salt (Iridani compound 489) :
化合物 481 (250mg)を DMF (lOmL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. 2g)、 (3 -クロ口プロ ピル）マ口ン酸ジェチル (260mg)を加えて約 55°Cで一夜反応した。 反応液に酢酸ェ チル（150mL)を加え、 水洗した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで脱水後、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）で精製して化合物 487 (194mg, Y=45%)を得た。  Compound 481 (250 mg) was dissolved in DMF (10 mL), and potassium carbonate (1.2 g) and getyl (3-cloguchipropyl) mamate (260 mg) were added, followed by reaction at about 55 ° C overnight. Ethyl acetate (150 mL) was added to the reaction solution, which was washed with water. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (chloroform) to give compound 487 (194 mg, Y = 45%).
化合物 487 (194mg)をメタノール（50mL)に溶解し、 30%水酸化ナトリウム水溶液 (lmL)を加えて室温で 18時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水（50mL)を 加えて溶解後、 希塩酸を加えて酸析した。 析出した結晶をろ取、 乾燥して化合物 488 (128mg, Y=75%)を得た。  Compound 487 (194 mg) was dissolved in methanol (50 mL), a 30% aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 18 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water (50 mL) was added to the residue to dissolve it. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 488 (128 mg, Y = 75%).
½-匪 R (DMS0-d6ZTMS) ：  匪 -Maraudal R (DMS0-d6ZTMS):
δ = 1. 70-2. 00 (4Η, m) 3. 38 (ΙΗ' t, J=6Hz) 4. 18 (2H, t, J=5Hz)  δ = 1.70-2.00 (4Η, m) 3.38 (ΙΗ 't, J = 6Hz) 4.18 (2H, t, J = 5Hz)
7. 18-8. 61 (10H, m) 12. 7 (2ト I，br)  7. 18-8. 61 (10H, m) 12.7 (2 to I, br)
化合物 488 (109. 7mg)に 0. 05%水酸化ナトリゥム水溶液 (40mL)を加えて溶解した。 ろ過後、 ろ液を凍結乾燥して化合物 489 (108mg， Y=89%)を得た。 (実施例 164) . Compound 488 (109.7 mg) was dissolved by adding 0.05% aqueous sodium hydroxide solution (40 mL). After filtration, the filtrate was freeze-dried to obtain Compound 489 (108 mg, Y = 89%). (Example 164).
[5 - [ [6- (2-ベンゾチアゾリル) -2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二 酸 ジェチル エステル （化合物 490) 、 [5- [[6- (2-ベンゾチアゾリル) - 2-ナフ タレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸ニナトリウム塩 （化合物 491) の製造： 化合物 481 (252mg)を DMF(lOmL)に溶解し、 炭酸カリウム（1. 2g)、 （5-ブロモぺ ンチル）マロン酸ジェチル（340mg)を加えて室温で一夜撹拌した。 反応液に酢酸 ェチル（80mL)を加えて水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグ ネシゥムで脱水し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精 製して化合物 490 (360mg, Y=78%)を得た。  [5-[[6- (2-Benzothiazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester (Compound 490), [5-[[6- (2-Benzothiazolyl) -2-naphthalenyl] oxy ] [Pentyl] Preparation of disodium dipropanoate (Compound 491): Compound 481 (252 mg) was dissolved in DMF (10 mL), and potassium carbonate (1.2 g) and getyl (5-bromopentyl) malonate (340 mg) were dissolved. ) And stirred overnight at room temperature. Ethyl acetate (80 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with water and saturated saline. The ethyl acetate layer was dehydrated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column (clonal form) to obtain Compound 490 (360 mg, Y = 78%).
½-醒 R(CDCI 3ZTMS) ： 醒 -Awake R (CDCI 3 ZTMS):
δ =1. 14-2. 15 (14H, m) 3. 35 (lH, t, J=7Hz) 4. 02- 4· 39 (6H， m)  δ = 1.14-2.15 (14H, m) 3.35 (lH, t, J = 7Hz) 4.02-439 (6H, m)
7. 13- 8. 48 (10H， ra)  7.13- 8.48 (10H, ra)
化合物 490 (340mg)をメタノール（lOOmL)に溶解後、 9%水酸化ナトリウム水溶液 (6mL)を加えて約 50°Cで 18時間、 還流下で 8時間反応した。 冷却後、 析出した結晶 をろ取、 乾燥して化合物 491 (290mg, Y=87%)を得た。  After dissolving Compound 490 (340 mg) in methanol (100 mL), a 9% aqueous sodium hydroxide solution (6 mL) was added, and the mixture was reacted at about 50 ° C for 18 hours and under reflux for 8 hours. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give Compound 491 (290 mg, Y = 87%).
以上の実施例で得られた化合物を表 1に示す。 化合物番号は各実施例で化合物 に付与した番号に対応する。 Table 1 shows the compounds obtained in the above Examples. The compound numbers correspond to the numbers given to the compounds in each example.
表 1 table 1
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
L9L00/Z00Zd£/∑Jd 9660請 00Ζ OAV
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
L9L00 / Z00Zd £ / ∑Jd 9660 contract 00Ζ OAV
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000175_0001
SAT SAT
L9L00/Z00Zdill3d 9660秦 OOZ OAV L9L00 / Z00Zdill3d 9660 Hata OOZ OAV
Figure imgf000176_0001
.9.00/Z00Zdf/I3d 9660爵 00Z OAV
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000176_0001
.9.00 / Z00Zdf / I3d 9660 00Z OAV
Figure imgf000177_0001
9LI 9LI
Z,9.00/Z00Zdf/X3d 9660秦 00Z OAV
Figure imgf000178_0001
Z, 9.00 / Z00Zdf / X3d 9660 Hata 00Z OAV
Figure imgf000178_0001
9LI 9LI
L9L00/Z00ldt/∑Jd 9660 ΟΟί OAV
Figure imgf000179_0001
L9L00 / Z00ldt / ∑Jd 9660 ΟΟί OAV
Figure imgf000179_0001
LLl  LLl
6L9L00/Z00Zd£/∑Jd 966010請 O/A
Figure imgf000180_0001
6L9L00 / Z00Zd £ / ∑Jd 966010 contract O / A
Figure imgf000180_0001
8ZJ  8ZJ
6L9L00/Z00Zd /lDd 9660請 OOZ OAV 6L9L00 / Z00Zd / lDd 9660 contract OOZ OAV
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000181_0001
6 I  6 I
6L9L00/Z00Zd /lDd 9660秦 00Z OAV
Figure imgf000182_0001
6L9L00 / Z00Zd / lDd 9660 Hata 00Z OAV
Figure imgf000182_0001
08ΐ  08ΐ
6Z,9.00/Z00Zdf/X3d 9660秦 00Z OAV
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
6Z, 9.00 / Z00Zdf / X3d 9660 Hata 00Z OAV
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
S8T S8T
/.9Z-00/Z00idf/X3d 966010請 Z OAV
Figure imgf000186_0001
Z.9Z.00/iOOZdf/X3d 9660贿 00Z OAV /.9Z-00/Z00idf/X3d 966010 Contract Z OAV
Figure imgf000186_0001
Z.9Z.00 / iOOZdf / X3d 9660 贿 00Z OAV
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000187_0001
S8T S8T
Z-9I00/I00ldf/X3d 9660難 OOZ OA
Figure imgf000188_0001
Z-9I00 / I00ldf / X3d 9660 Difficult OOZ OA
Figure imgf000188_0001
98T  98T
6Z.9Z.00/Z00idf/X3d 9660爾 00Z OAV
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
6Z.9Z.00 / Z00idf / X3d 9660 Module 00Z OAV
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
681 681
L9L00/Z00ldt/lJd 9660爵 00Ζ ΟΛ L9L00 / Z00ldt / lJd 9660 Count 00Ζ ΟΛ
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000192_0001
06Τ  06Τ
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Figure imgf000193_0001
6L9L00 / Z00Zdr / 13d 966010 contract OAV
Figure imgf000193_0001
T6T  T6T
6L9L00/Z00ldt/lJd 9660爵 00Z ΟΛ
Figure imgf000194_0001
6L9L00 / Z00ldt / lJd 9660 Count 00Z ΟΛ
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
f6l f6l
L9L00/Z00Zd£/13d 9660請 ΟΟΖ OAV 01 L9L00 / Z00Zd £ / 13d 9660 contract ΟΟΖ OAV 01
9
Figure imgf000197_0001
9
Figure imgf000197_0001
S6T S6T
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Figure imgf000198_0001
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Figure imgf000198_0001
961  961
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Figure imgf000199_0001
Figure imgf000199_0001
L6T  L6T
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Figure imgf000200_0001
6L9L00 / Z00Zdr / 13d 9660 contract OOZ OAV
Figure imgf000200_0001
861  861
6.9.00/Z00Zdf/X3d 9660請 OOZ OAV
Figure imgf000201_0001
6.9.00 / Z00Zdf / X3d 9660 contract OOZ OAV
Figure imgf000201_0001
66T  66T
6Z.9Z.00/iOOZdf/X3d 9660 00Z OAV 01 6Z.9Z.00 / iOOZdf / X3d 9660 00Z OAV 01
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000202_0001
oos  oos
6L9L00/ZQ0Zdr/13d 966010/1^001 OAV
Figure imgf000203_0001
製剤処方例 1 (錠剤） ： 6L9L00 / ZQ0Zdr / 13d 966010/1 ^ 001 OAV
Figure imgf000203_0001
Formulation example 1 (tablet):
本発明化合物 10 0 g  Compound of the present invention 100 g
乳糖 9 0 g  Lactose 90 g
ヒ ドロキシプ口ピノレセノレロース 2, 0 g  Hydroxip mouth pinoreseno reloise 2,0 g
結晶セルロース 7, 7 g  Microcrystalline cellulose 7, 7 g
ステアリン酸マグネシウム 0. 3 g  0.3 g of magnesium stearate
タルク 0 g  Talc 0 g
以上を常法により、 本発明化合物 1 0 Omgを含有する錠剤とする。 製剤処方例 2 (注射剤） ：  According to a conventional method, a tablet containing 10 mg of the compound of the present invention is obtained. Formulation example 2 (injection):
本発明化合物 lmg  Compound of the present invention lmg
5 %ブドゥ糖注射液 2 m L  5% Budsu sugar injection 2 mL
以上を常法により注射剤とする。  The above is taken as an injection by a conventional method.
製剤処方例 3 (坐剤） ：  Formulation example 3 (suppository):
本発明化合物 l Omg  Compound of the present invention l Omg
カカオ脂 適量  Cocoa butter
以上を常法により坐剤とする。  The above is used as a suppository in a conventional manner.
次に本発明化合物のブラスミン形成促進試験、 t一 P A賦活活性試験及び P A I一 1阻害活性試験を示す。  Next, the test of the compound of the present invention for promoting plasmin formation, the test for t-PA activation and the test for PAI-11 inhibition are shown.
プラスミン形成促進試験： Plasmin formation promotion test:
本発明化合物を注射用水と DM SOにより 1 X 10— °Mに調製し、 本発明化 合物溶液とした。 96穴マイクロプレートを氷上に置き、 本発明化合物溶液を 2 The compound of the present invention was adjusted to 1 × 10- ° M with water for injection and DMSO to obtain a solution of the compound of the present invention. Place the 96-well microplate on ice and add the compound solution of the present invention to the plate.
5 μ L (終濃度 1. 25 Χ 10_4Μ) 、 1 50 mM塩化ナトリウムを含む 20 mM燐酸緩衝液 (pH7. 4) で希釈した r t一 PAを 50/z L (終濃度 400 0 I U/mL) 、 グルタミン酸タイプーヒトプラスミノーゲンを 25 μ L (終濃 度 8. 7 5 u g/mL) 、 合成基質 S— 2251を l O O /z L (終濃度 0. 5 mM) をそれぞれ添加して混合した。 コントローノレとして本発明化合物溶液の代 わりに、 DM S O溶液 25 μ L (終濃度 1. 25 %) を添力!]した。 37 °Cでィン キュベートしながら、 マイクロプレートリーダーで 405 nmの吸光度を 2時間 測定した。 吸光度 1. 4に達するのに要する時間を算出し、 コントロールに対す る比から、 プラスミン形成促進活性を求めた。 その結果、 本発明化合物が優れた プラスミン形成促進作用を有する事が明らかとなった。 結果を表 2に示した。 表 2 プラスミン形成促進試験データ 5 μL (final concentration 1.25 Χ 10 _4 Μ), 1 rt-PA diluted with 20 mM phosphate buffer (pH 7.4) containing 50 mM sodium chloride at 50 / z L (final concentration 400 0 IU / mL), 25 μL of glutamate-type human plasminogen (final concentration of 8.75 ug / mL), and 100 μL of synthetic substrate S-2251 (final concentration of 0.5 mM). Mixed. As a control, 25 μL of a DMSO solution (final concentration: 1.25%) was added instead of the compound solution of the present invention!]. While incubating at 37 ° C, the absorbance at 405 nm was measured for 2 hours using a microplate reader. Calculate the time required to reach Absorbance 1.4 and compare to control The plasmin formation promoting activity was determined from the ratio. As a result, it was revealed that the compound of the present invention has an excellent plasmin formation promoting action. Table 2 shows the results. Table 2 Plasmin formation promotion test data
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000205_0002
t - P A賦活活性試験及ぴ P A I一 1阻害活性試験：
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000205_0002
t-PA activation activity test and PAI-1 inhibitory activity test:
本発明化合物、 PAI _1、 r t _PAを下記表 3に示す A〜Dの四種類の組 み合わせで下記の試験を実施した。 表 3 The compounds of the present invention, PAI_1 and rt_PA, were subjected to the following tests using four combinations of A to D shown in Table 3 below. Table 3
Figure imgf000206_0001
本発明化合物を注射用水と DM S〇により 1. 8 75 X 1 0— 3Mに調製し、 さらにこれを注射用水で段階希釈して、 本発明化合物溶液とした。 本発明化合物 溶液と注射用水で調製した P A I— 1を室温に於いて、 9 6穴マイクロプレート 上で 1 0分ィンキュベートした後、 トリス塩酸緩衝液で調製した r t一 P Aをそ れぞれのゥエルに添加 ·混合し、 更に室温で 1 0分インキュベートした。 次に、 トリス塩酸緩衝液で調製した合成基質 S— 228 8 (終濃度 0. 5 mM) 50 μ Lをそれぞれのゥヱルに添加 ·混合し、 室温で 1 0分ィンキュベートした。 そ の後、 3 7 °Cでインキュベートしながら、 マイクロプレートリーダーで 405 nmの吸光度を測定し、 A, B, C, Dの吸光度を a， b, c, dとして、 下記の要 領で各活性を求めた。
Figure imgf000206_0001
The present invention compound water for injection and DM S_〇 prepared 1. 8 75 X 1 0- 3 M , further which were serially diluted with water for injection, and the present compound solution. After incubating PAI-1 prepared with the compound of the present invention and water for injection at room temperature on a 96-well microplate for 10 minutes, rt-PA prepared with Tris-HCl buffer was added to each well. And mixed, and incubated at room temperature for 10 minutes. Next, 50 μL of a synthetic substrate S-2288 (final concentration: 0.5 mM) prepared with a Tris-HCl buffer was added to each of the gels, mixed, and incubated at room temperature for 10 minutes. Then, while incubating at 37 ° C, measure the absorbance at 405 nm with a microplate reader, and set the absorbances of A, B, C, and D as a, b, c, and d, and follow the procedure below. Activity was determined.
t一 P A賦活活性：  t-PA activation activity:
a/bを、 本発明化合物の t - P A賦活活性値とした。  a / b was defined as the t-PA activation activity value of the compound of the present invention.
PA I - 1阻害活性： PA I-1 inhibitory activity:
先ず、 本発明化合物の PA I— 1阻害率を、 a=cの時 1 00%、 c/d=a/bの時 0%とした直線関係から求め、 得られた PAI— 1阻害率 （％) を縦軸に、 その 時の本発明化合物の終濃度 （1.25X10—，M， 1.25X10 "M) の対数値を横軸 に採り、 I C 50を求めた。 その結果、 本発明化合物が優れた t一 P A賦活活性 及ぴ PA I— 1P且害活性を有する事が明らかとなった。 結果を表 4、 表 5に示し た。 表 4 t-P A賦活活性試験データ 化合物 t - PA賦活活性 化合物 t-PA賦活活性 a L First, the PAI-1 inhibition rate of the compound of the present invention was determined from a linear relationship of 100% when a = c and 0% when c / d = a / b, and the obtained PAI-1 inhibition rate ( %) Is plotted on the vertical axis, and the logarithmic value of the final concentration (1.25 × 10—, M, 1.25 × 10 "M) of the compound of the present invention is plotted on the horizontal axis, and the IC 50 is determined. It was found that it had excellent t-PA activating activity and PA I-1P and had harmful activities, and the results are shown in Tables 4 and 5. Table 4 tPA activation activity test data Compound t-PA activation activity Compound t-PA activation activity a L
杳"^  杳 "^
12 2.4 291 2.5 12 2.4 291 2.5
92 2.2 294 2.192 2.2 294 2.1
95 2.4 302 2.295 2.4 302 2.2
102 2.0 305 2.2102 2.0 305 2.2
105 2.1 318 2.1105 2.1 318 2.1
106 2.2 329 2.5106 2.2 329 2.5
1 16 2.3 343 2.61 16 2.3 343 2.6
165 3.8 346 2.1165 3.8 346 2.1
168 3.5 351 2.7168 3.5 351 2.7
177 2.5 363 3.1177 2.5 363 3.1
180 2.1 370 2.7180 2.1 370 2.7
185 2.4 373 2.4185 2.4 373 2.4
188 2.2 376 2.4188 2.2 376 2.4
195 2.5 379 2.6195 2.5 379 2.6
216 2.5 386 2.5216 2.5 386 2.5
223 2.5 389 2.5223 2.5 389 2.5
233 2.2 392 2.5233 2.2 392 2.5
237 2.3 404 2.3237 2.3 404 2.3
243 2.1 406 2.4243 2.1 406 2.4
249 2.2 458 2.0249 2.2 458 2.0
269 2.1 466 2.6269 2.1 466 2.6
277 2.4 486 2.0277 2.4 486 2.0
288 2.0 491 2.2 288 2.0 491 2.2
表 5 P A I - 1阻害活' I"生試験データ Table 5 PAI-1 Inhibitory Activity 'I' Raw Test Data
Figure imgf000208_0001
産業上の利用可能性
Figure imgf000208_0001
Industrial applicability
本発明化合物は優れた P A活性促進作用及び P A I— 1阻害活性作用を有し、 優れた血栓溶解作用を発現するため、 血栓に関連して起こる疾患に有効である。 すなわち、 静脈血栓症、 心筋梗塞症、 肺塞栓症、 脳梗塞症、 緩徐に進行する脳血 栓症、 血管手術おょぴ血液体外循環に伴う血栓 ·塞栓の治療並びに血流障害の改 善、 慢性動脈閉塞症に伴う諸症状の改善、 虚血性脳血管障害に伴う血栓 ·塞栓の 治療等、 血栓 '塞栓症全般の治療薬として、 単独で血栓溶解剤、 抗血栓剤として、 あるいは他の血栓溶解剤等の血栓症治療剤と併用することができる。  The compound of the present invention has an excellent activity of promoting PA activity and an inhibitory activity of PAI-1 and exhibits an excellent thrombolytic effect, and is therefore effective for diseases caused by thrombus. Venous thrombosis, myocardial infarction, pulmonary embolism, cerebral infarction, gradual progression of cerebral thrombosis, vascular surgery, treatment of thrombosis and embolism associated with extracorporeal blood circulation, and improvement of impaired blood flow; Improvement of various symptoms associated with chronic arterial occlusion, treatment of thrombosis and embolism associated with ischemic cerebrovascular disease, etc.Thrombosis と し て As a therapeutic agent for embolism in general, as a thrombolytic agent, antithrombotic agent, or other thrombus It can be used in combination with a thrombosis treatment agent such as a dissolving agent.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1. 有効成分として、 一般式 （1) 1. As an active ingredient, general formula (1)
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000209_0001
[式中、  [Where,
(1) Ζは、  (1) Ζ
( i ) 酸素  (i) Oxygen
(ii) 硫黄  (ii) Sulfur
— N——  — N——
(iii) i … （2)  (iii) i… (2)
(ここで Z は、  (Where Z is
<1>水素  <1> hydrogen
く 2〉 _低級アルキレン基—Z 2 ··· (3) 2> _Lower alkylene group—Z 2 (3)
(ここで Z 2は、 (Where Z 2 is
1. — COOR! … (4)  1. — COOR!… (4)
(ここで R は水素、 低級ァシルォキシ基で 置換されて良！/、低級アルキル基） (Where R is hydrogen, substituted with lower acyloxy group! /, Lower alkyl group)
2. ,COOR:  2., COOR:
— CH  — CH
、COOR (5)  , COOR (5)
(ここで R2， R 3は互いに独立して水素、 低 級ァシルォキシ基で置換されて良い低級アル キル基） (Where R 2 and R 3 are independently hydrogen or a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group)
3. ハロゲンで置換されて良いフエニル基 3. Phenyl group which may be substituted with halogen
4. シクロへキシノレ基） ) 4. Cyclohexynole group))
(2) Aは、 . ( i)ーァリーレン基一 O—低級アルキレン基一 a !··· (6)  (2) A is. (I) arylene group-O-lower alkylene group a!
(ここで  (here
<1> a1は、 — COOR4 … (7) <1> a 1 is — COOR 4 … (7)
(ここで R 4は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良い 低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 4 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
ノ COOR5 No COOR 5
— CH  — CH
、COORf (8) , COOR f (8)
(ここで R5， R 6は互いに独立して水素、 低級ァシルォキ シ基で置換されて良レ、低級アルキル基、 (Where R 5 and R 6 are each independently substituted with hydrogen or a lower alkoxy group to form a good alkyl group, a lower alkyl group,
3 — 低級アルキレン基一 COOR7 … (9) 3 — Lower alkylene group COOR 7 … (9)
0  0
(ここで R 7は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良レ- 低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 7 is hydrogen, lower alkyl group, benzyl group substituted with lower acyloxy group)
4, /低級アルキレン基一COOR8 … (10) 4, / lower alkylene group-COOR 8 … (10)
— C-N-CH  — C-N-CH
0 n COOR9 0 n COOR 9
(ここで R8, R9は互いに独立して水素、 低級ァシルォキ シ基で置換されて良レ、低級アルキル基、 (Wherein R 8 and R 9 are each independently hydrogen, substituted with a lower alkoxy group,
5. ノヽロゲン  5. Nourogen
6. フエニル基  6. Phenyl group
7. 4-モルホリニル基  7. 4-morpholinyl group
8. 1-ピロリジニノレ基  8. 1-pyrrolidininole group
9. 1-ピペリジニル基  9. 1-piperidinyl group
10. 4-ピリジニル基  10. 4-pyridinyl group
11. 4-メチル-卜ピペラジニル基  11. 4-methyl-topiperazinyl group
12. yi  12. yi
-N (11)  -N (11)
、Ί  , Ί
(； .で y 2は互いに独立して (;. Where y 2 are independent of each other
①水素  ①Hydrogen
②低級アルキル基  ②Lower alkyl group
③低級アルコキシカルボニル基）  (3) Lower alkoxycarbonyl group)
〈2>ァリーレン基は、 1， 4-及ぴ 1， 2-フヱニレン基、 [1，1'-ビフ. ニル] - 4， 4，-ジィル基、 2,6 -、 2,3 -及ぴ式 (6) の酸素が 6位 に結合した 6,卜ナフタレンジィル基） <2> The arylene group includes 1,4- and 1,2-phenylene groups, and [1,1'-bif. Nyl]-4,4, -diyl group, 2,6-, 2,3- and 6, trinaphthalenediyl group of formula (6) with oxygen bonded to position 6)
(ii) ーァリーレン基一 a 2 … (12) (ii) arylene group a 2… (12)
(ここで  (here
く 1〉 a 2は、 1> a 2 is
1. 水酸基  1. hydroxyl group
2. 低級ァノレコキシ基  2. Lower anolekoxy group
3. — COOR10 … 3. — COOR 10 …
(13) (13)
(ここで R 0は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良 い低級アルキル基、 ベンジル基）  (Where R 0 is hydrogen, lower alkyl or benzyl which may be substituted with lower acyloxy)
(14)(14)
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000211_0001
(ここで Rn, 2は互いに独立して水素、 低級ァシル ォキシ基で置換されて良！/、低級アルキル基、 ベンジル基、 (Where Rn and 2 are each independently substituted with hydrogen or lower alkoxy group! /, Lower alkyl group, benzyl group,
R！ 3は水素、 低級アルキル基） R! 3 is hydrogen, lower alkyl group)
5
Figure imgf000211_0002
Five
Figure imgf000211_0002
(ここで R1 4， R 5は互いに独立して水素、 低級ァシル ォキシ基で置換されて良レ、低級アルキル基、 ベンジル基）
Figure imgf000211_0003
(Where R 14 and R 5 are independently substituted with hydrogen, lower alkoxy, good alkyl, lower alkyl, benzyl)
Figure imgf000211_0003
(ここで R i 6は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良 い低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 6 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
く 2〉ァリーレン基は、 1， 4-フエ二レン基、 [1, -ビフエエル]- 4,4'-ジィル基、 2，6 -、 2, 3 -及び式 (12) に於いて a 2が 6 位に結合した 6, 1 -ナフタレンジィル基） <2> arylene group is 1,4-phenylene group, [1, -biphenyl] -4,4'-diyl group, 2,6-, 2,3- and a 2 in formula (12). 6, 1-naphthalenediyl group in which is bonded to position 6)
(iii) 一低級アルキレン基一 COOR17 … (17) (iii) One lower alkylene group COOR 17 … (17)
(ここで 7は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良い低 級アルキル基、 ベンジル基） (3) B l5 B2は、 (Where 7 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group) (3) B l5 B 2 is
(i) Zが酸素の時、 それぞれ単独に、  (i) When Z is oxygen,
1. は、  1.
① 2-ナフチル基  ① 2-naphthyl group
②フ ニル基  (2) phenyl group
2. B2は、 2. B 2 is
①水素  ①Hydrogen
②フ: 二ル基  ②F: Nil group
(ii)それぞれに隣接する炭素と共に、 一緒になってベンゼン環を 形成し、 全体として、 前記式 （1) 、 下記一般式 (18)
Figure imgf000212_0001
二こで (ii) together with adjacent carbons together form a benzene ring, and as a whole, the above formula (1) and the following general formula (18)
Figure imgf000212_0001
In two
① A Zは前記の通りである  ① AZ is as described above
② b丄は、  ② b 丄
1.水素  1.hydrogen
2.低級アルキル基  2.Lower alkyl group
③ b 2は、 ③ b 2
1.水素  1.hydrogen
2.低級アルキル基  2.Lower alkyl group
3.フエニル基  3.Phenyl group
4.ノヽロケン  4.Noroken
④ b 3は、 ④ b 3 is
1.水素  1.hydrogen
2.二卜口基  2. Motomoto
3.アミノ基  3.Amino group
(ここでァミノ基は低級アルキル基、 ：ンジル基で 置換されて良い） 004/010996 (Where the amino group may be substituted with a lower alkyl group, benzyl group) 004/010996
211  211
4.低級アルキル基 4.Lower alkyl group
5. 一〇一 b (19)  5. One hundred one b (19)
(ここで b 3 は、 (Where b 3 is
1.水素  1.hydrogen
2.低級アルキル基  2.Lower alkyl group
3.低級ァシル基  3.Lower acyl group
4.シクロへキシル基  4.Cyclohexyl group
5.一低級アルキレン基一 b 3 2 … （20) 5. One lower alkylene group b 3 2 … (20)
(ここで b 3 2は、 (Where b 3 2 is
- 1.フエニル基  -1.Phenyl group
- 2.シク口へキシル基  -2.Hexyl group
- 3. — COOR18 … (21) -3. — COOR 18 … (21)
(ここで R 8は水素、 低級ァシルォ キシ基で置換されて良い低級アルキ ル基、 ベンジル基） (Where R 8 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
COOR19 COOR 19
-4. — CH (22)  -4. — CH (22)
COOR 20  COOR 20
(ここで R 1 9， R 2 0は互いに独立 して水素、 低級ァシルォキシ基で置 換されて良い低級アルキル基、 ベン ジル基） ） ） ） (Where R 19 and R 20 are independently hydrogen, a lower alkyl group or a benzyl group which may be replaced by a lower alkoxy group)))))
である]  Is]
で表される化合物又は医薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶 媒和物からなる血栓症を治療するための医薬組成物。 · Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, for treating thrombosis. ·
2 . 血栓溶解剤である、 請求項 1記載の医薬組成物。  2. The pharmaceutical composition according to claim 1, which is a thrombolytic agent.
3 . 抗血栓剤である、 請求項 1記載の医薬組成物。  3. The pharmaceutical composition according to claim 1, which is an antithrombotic agent.
4 . 医薬組成物として使用するための請求項 1記載の前記式 （1) で示され る化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィヒ合物若しくはそれらの溶媒和物。  4. The compound represented by the above formula (1) according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use as a pharmaceutical composition.
5 . 血栓症を治療するための医薬組成物を製造するための請求項 1記載の前 記式 （1) で示される化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィ匕合物若しく はそれらの溶媒和物の使用。 5. Before claim 1 for producing a pharmaceutical composition for treating thrombosis Use of a compound represented by the above formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
6 . 請求項 1記載の前記式 （1) で示される化合物、 又は医薬的に許容し得 るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物の有効量を対象に投与することか らなる血栓症を治療する方法。  6. A thrombosis comprising administering to a subject an effective amount of the compound represented by the formula (1) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. How to treat.
7 . 下記式 （23) で示される化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィヒ 合物若しくはそれらの溶媒和物。
Figure imgf000214_0001
7. A compound represented by the following formula (23), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
Figure imgf000214_0001
[式中、  [Where,
( 1 ) Aは、  (1) A is
( i ) ーァリーレン基— O—低級アルキレン基— a丄 … （6) (ここで  (i) arylene group—O—lower alkylene group—a 丄 (6) (where
<l> a は、  <l> a is
1 . — COOR4 … (7) 1. — COOR 4 … (7)
(ここで R 4は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良 い低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 4 is hydrogen, lower alkyl or benzyl which may be substituted with lower acyloxy)
2 COOR5 ... (8) 2 COOR 5 ... ( 8 )
— CH  — CH
COORf  COORf
(ここで R 5， R 6は互いに独立して水素、 低級ァシルォ キシ基で置換されて良レ、低級アルキル基、 ベンジル基）(Where R 5 and R 6 are each independently substituted with hydrogen, lower alkoxy, good alkyl, lower alkyl, benzyl)
3 — 低級アルキレン基一 COOR7 (9) 3 — lower alkylene group COOR 7 (9)
0 H  0 H
(ここで R 7は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良 い低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 7 is hydrogen, lower alkyl or benzyl which may be substituted with lower acyloxy)
4 Z低級アルキレン基一 COOR8 4 Z lower alkylene group COOR 8
— C-N-CH — C-N-CH
if H  if H
0 ^ H じC υOυOκR9q … （10)0 ^ H ji C υOυOκR 9q … (10)
(ここで R 8， R 9は互いに独立して水素、 低級ァシルォ キシ基で置換されて良レ、低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 8 and R 9 are independently substituted with hydrogen, lower alkoxy, good alkyl, lower alkyl, benzyl)
5. ノヽロゲン 5. Nourogen
6. フエニル基  6. Phenyl group
7. 4-モルホリニル基  7. 4-morpholinyl group
8. 1-ピロリジニル基  8. 1-pyrrolidinyl group
9. 1-ピペリジニル基  9. 1-piperidinyl group
10. 4-ピリジニル基  10. 4-pyridinyl group
11. 4-メチル- 1 -ピペラジニル基  11. 4-methyl-1-piperazinyl group
12. _Ν/Υ1 … (11) 12. _Ν / Υ1 … (11)
ヽ 2 (ここで y l 5 y 2は互いに独立して ヽ 2 (where y l 5 y 2 are independent of each other
①水素  ①Hydrogen
②低級アルキル基  ②Lower alkyl group
③低級アルコキシカルボ二ノレ基）  (3) Lower alkoxycarbinole group)
く 2>ァリーレン基は、 1,4-及び 1,2 -フエ二レン基、 [1， 1' -ビフエ 二ル]- 4,4'-ジィル基、 2， 6 -、 2,3 -及ぴ式 （6) の酸素が 6位 に結合した 6, 1-ナフタレンジィル基を意味する。  2> Arylene groups include 1,4- and 1,2-phenylene groups, [1,1'-biphenyl] -4,4'-diyl groups, 2,6-, 2,3- and 6,6,1-Naphthalenediyl group of formula (6) with oxygen bonded to the 6-position.
伹し、  、
①同時に a がカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル 基、 ァリーレン基が 1,4-フヱニレン基、 下記する b b 2, b 3が共に水素である場合は、 低級アルキレン基と してメチレン基を除く。 ① Simultaneously, when a is a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an arylene group is a 1,4-phenylene group, and both bb 2 and b 3 below are hydrogen, a methylene group is excluded as a lower alkylene group.
@a iが式 （11) の場合は、 1,4-フヱニレン基を除く。 ） (ii) —ァリーレン基一a 2 … （12) @ Ai is the case of the formula (11), except for the 1,4-Fuweniren group. (Ii) —Arylene group a 2 … (12)
(ここで  (here
く l〉a 2は、 K l〉 a 2 is
1. 水酸基  1. hydroxyl group
2. 低級アルコキシ基 … (14)2. Lower alkoxy group… ( 14 )
Figure imgf000215_0001
、 ノ (ここで R1 :L 2は互いに独立して水素、 低級ァシル ォキシ基で置換されて良い低級アルキル基、 ベンジル基、
Figure imgf000215_0001
, No (Where R 1: L 2 are each independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted by a lower alkoxy group, a benzyl group,
R！ 3は水素、 低級アルキル基）
Figure imgf000216_0001
R! 3 is hydrogen, lower alkyl group)
Figure imgf000216_0001
(ここで R1 4, 5は互いに独立して水素、 低級ァシル ォキシ基で置換されて良い低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 14 and 5 are each independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
^COOR16 ^ COOR 16
— C-N-低級アルキレン基一 CH  — C-N-lower alkylene group CH
0 " H NH2 (16)0 "H NH 2 (16)
(ここで R i 6は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良 い低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 6 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
く 2>ァリーレン基は [1 Γ-ビフエ二ル]- 4,4，-ジィル基、 2,6 - 2 3 - 及び式 （12) に於いて a 2が 6位に結合した 6，卜ナフタレンジ ィル基） 2> arylene group is [1Γ-biphenyl] -4,4, -diyl group, 2,6-23-, and 6,2-naphthalene in which a 2 is bonded to 6-position in formula (12) Diyl group)
(2) b 1は、  (2) b 1 is
1.水素  1.hydrogen
2.低級アルキル基  2.Lower alkyl group
(3) b 2は、 (3) b 2 is
1.水素  1.hydrogen
2.低級アルキル基  2.Lower alkyl group
3.フエニル基  3.Phenyl group
4. ロゲン  4. Rogen
(4) b 3は、 (4) b 3 is
1.水素  1.hydrogen
2.ニトロ基  2.Nitro group
3.アミノ基  3.Amino group
(ここでアミノ基は低級アルキル基、 ベンジル基で置換されて 良い） (Where the amino group may be substituted with a lower alkyl group or a benzyl group)
4.低級アルキル基 4.Lower alkyl group
5.— O— b 31 ··· (19)  5.— O— b 31 (19)
(ここで b 31は、  (Where b 31 is
1.水素  1.hydrogen
2.低級アルキル基  2.Lower alkyl group
3.低級ァシル基  3.Lower acyl group
4.シク口へキシノレ基  4.Silver hexinole group
5.—低級アルキレン基一b 32 … (20) 5.—Lower alkylene group b 32 … (20)
(ここで b 32は、 (Where b 32 is
-1.フエニル基  -1.Phenyl group
-2.シク口へキシル基  -2.Hexyl hexyl group
-3. — COOR18 ... (21) -3. — COOR 18 ... (21)
(ここで R 8は水素、 低級ァシルォキシ 基で置換されて良い低級アルキル基、 ベ ンジル基） (Where R 8 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
-A zCOOR一 19 ·· (22) -A zCOOR one 19 (22)
一 CH  One CH
、COOR20 , COOR 20
(ここで R1 9， R 20は互いに独立して 水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて 良い低級アルキル基、 ベンジル基） ) ) である] (Where R 19 and R 20 are independently hydrogen, a lower alkyl group or a benzyl group which may be substituted with a lower alkoxy group)))))
8. 下記式 （24) で示される化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィ匕 合物若しくはそれらの溶媒和物。
Figure imgf000217_0001
8. A compound represented by the following formula (24), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
Figure imgf000217_0001
[式中、  [Where,
(1) Aは、  (1) A is
(i)ーァリーレン基一〇一低級アルキレン基一 a 1 (6) (ここで (i) an arylene group-a lower alkylene group-a 1 (6) (here
く l>a 1は、 L> a 1 is
1. — COOR4 … (7) 1. — COOR 4 … (7)
(ここで R 4は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良い 低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 4 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
2. OOR.  2. OOR.
— CH (8)  — CH (8)
COORf  COORf
(ここで R5， R6は互いに独立して水素、 低級ァシルォキシ 基で置換されて良い低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 5 and R 6 are independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
3. フエニル基  3. Phenyl group
く 2>ァリーレン基は、 1， 4 -フエ二レン基、 2, 6-ナフタレンジィル基 である。 （伹し、 同時に a がカルボキシル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 低級アルキレン基がメチレン基、 下記する The 2> arylene group is a 1,4-phenylene group or a 2,6-naphthalenediyl group. (At the same time, a is a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylene group is a methylene group, and
Zェが水素である場合は 1,4-フエ二レン基を除く） ） When Z is hydrogen, excluding 1,4-phenylene group)
(ii) —ァリーレン基一 a 2 … (12)  (ii) —Arylene group a 2… (12)
(ここで  (here
く 1> a 2は水酸基  1> a 2 is a hydroxyl group
く 2>ァリーレン基は 1， 4-フエ二レン基、 2， 6-ナフタレンジィル 基 （但し、 同時に a 2が水酸基、 下記する が水素の時、 1， 4-フ 二レン基を除く） ）  2> The arylene group is a 1,4-phenylene group and a 2,6-naphthalenediyl group (however, at the same time, a 2 is a hydroxyl group, and when the following is hydrogen, the 1,4-phenylene group is excluded)
(2) Z iは、  (2) Z i is
く 1>水素  1> Hydrogen
く 2〉_低級アルキレン基一 Z 2 ■·· (3) <2> _Lower alkylene group Z 2
(ここで Z 2は、 (Where Z 2 is
1. — COO^ … (4)  1. — COO ^… (4)
(ここで R iは水素、 低級ァシルォキシ基で 置換されて良い低級アルキル基） (Where R i is hydrogen or a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group)
2, ,COOR; 2,, COOR ;
— CH (5)  — CH (5)
、COOR (ここで R2， R 3は互いに独立して水素、 低 級ァシルォキシ基で置換されて良レ、低級アル キル基） , COOR (Where R 2 and R 3 are independently hydrogen or lower alkoxy substituted with a good alkyl, lower alkyl group)
3. ノヽロゲンで置換されて良いフエニル基  3. Phenyl group which may be substituted by nodogen
4. シクロへキシル基）  4. Cyclohexyl group)
(3) b 2は、 (3) b 2 is
1 · 水素  1 · hydrogen
2. 塩素  2. Chlorine
(4) b 1； b 3は水素 · (4) b 1 ; b 3 is hydrogen
である]  Is]
9. 下記式 （25) で示される化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィ匕 合物若しくはそれらの溶媒和物。
Figure imgf000219_0001
二で 9. A compound represented by the following formula (25), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
Figure imgf000219_0001
In two
(1) Aは、  (1) A is
( i)ーァリーレン基一 O—低級アルキレン基一 a！ (6) (ここで  (i) arylene group O—lower alkylene group a! (6) (where
<1> a 1は、 <1> a 1 is
1. — COOR4 … (7) 1. — COOR 4 … (7)
(ここで R 4は水素、 低級ァシノレオキシ基で置換されて 良い低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 4 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower acyloleoxy group, a benzyl group)
2 ,COOR5 2, COOR 5
-CH  -CH
COORf (8)  COORf (8)
(ここで R5， R 6は互いに独立して水素、 低級ァシルォ キシ基で置換されて良い低級アルキル基、 ベンジル基）(Where R 5 and R 6 are independently hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
3 フエ二ノレ基 3 Phenyl group
く 2>ァリーレン基は 2, 6-ナフタレンジィル基） (ii) —ァリーレン基一 a 2 … (12) (2) arylene group is 2, 6-naphthalenediyl group) (ii) —Arylene group a 2… (12)
(ここで  (here
<l>a 2は水酸基 <l> a 2 is a hydroxyl group
〈2>ァリーレン基は、 2， 6-ナフタレンジィル基）  <2> arylene group is 2, 6-naphthalenediyl group)
(2) b 1； b 2, 3は水素 (2) b 1 ; b 2 and 3 are hydrogen
である]  Is]
1 0. 下記式 （26) で示される化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩 化合物若しくはそれらの溶媒和物。 ·■■ (26) 10. A compound represented by the following formula (26), or a pharmaceutically acceptable salt compound or a solvate thereof. · ■■ (26)
Figure imgf000220_0001
二で
Figure imgf000220_0001
In two
(1) Aは、  (1) A is
( i)ーァリーレン基一 O—低級アルキレン基一 a … (6) (ここで  (i) arylene group-O—lower alkylene group a a (6) (where
〈l〉a！は、  <L> a! Is
1 ― COOR4 … (7) 1-COOR 4 … (7)
(ここで R 4は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて 良い低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R 4 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
2. フエ二ノレ基  2. Phenyl group
く 2>ァリーレン基は 2， 6_ナフタレンジィル基）  (2) arylene group is 2, 6_naphthalenediyl group)
(ii) ーァリーレン基一 a 2 ··· (12)  (ii) arylene group a 2 (12)
(ここで  (here
<l>a 2は、 <l> a 2 is
1. 水酸基  1. hydroxyl group
2. — COOR10 … (13) 2. — COOR 10 … (13)
(ここで R 0は水素、 低級ァシルォキシ基で置換され て良い低級アルキル基、 ベンジル基）  (Where R 0 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group, a benzyl group)
く 2>ァリーレン基は、 2,6-ナフタレンジィル基） (iii) 一低級アルキレン基一 COOR 17 · · · (17) 2> arylene group is 2,6-naphthalenediyl group) (iii) One lower alkylene group COOR 17 (17)
(ここで R i 7は水素、 低級ァシルォキシ基で置換されて良い 低級アルキル基、 ベンジル基） (Where R i 7 is hydrogen, a lower alkyl group which may be substituted by a lower acyloxy group, a benzyl group)
( 2 ) は、  (2)
1 . 2-ナフチノレ基  1. 2-Naphthinole group
2 . フエニル基  2. Phenyl group
( 3 ) Β 2は、 (3) Β 2 is
1 . 水素  1. Hydrogen
2 . フエニル基  2. Phenyl group
である]  Is]
1 1 . 以下の化合物群から選ばれる化合物、 又は医薬的に許容し得るそれら の塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。  11. A compound selected from the following compound group, or a pharmaceutically acceptable salt compound or solvate thereof.
4 -（2 -ナフタレニル）- 2-ォキサゾールプロパン酸 メチル エステル、 4- (2-ナフ タレニル) -2-ォキサゾールプロパン酸、 6- (4， 5-ジフエニル- 2-ォキサゾリル) -2- ナフタレンカルボン酸 メチル エステル、 6- (4， 5-ジフエニル -2-ォキサゾリ ル）- 2-ナフタレンカルボン酸、 4, 5-ジフエ二ル- 2- [6- (フエニルメ トキシ）- 2 -ナ フタレニル]ォキサゾール、 6- (4， 5-ジフエニル- 2-ォキサゾリノレ）- 2-ナフタレノ ール、 [ [6- (4， 5-ジフエニル- 2-ォキサゾリル)- 2 -ナフタレニル]ォキシ]酢酸 メ チル エステル、 [ [6- (4， 5-ジフエニル- 2 -ォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキ シ]酢酸、 4_[4 -（2-ベンゾォキサゾリル）フヱノキシ]プタン酸、 4- [4- (2-ベンゾ ォキサゾリル）フエノキシ]ブタン酸 (2, 2 -ジメチル -1 -ォキソプロボキシ）メチ ル エステル、 6- [4- (2-ベンゾォキサゾリル）フエノキシ]へキサン酸、 6 - [4- (2- ベンゾォキサゾリノレ）フエノキシ]へキサン酸 （2, 2 -ジメチル-卜ォキソプロポキ シ）メチノレ エステル、 [5- [4- (2-ベンゾォキサゾリノレ）フエノキシ]ペンチル]プ 口パンニ酸、 [4 -（6-ニトロ- 2 -べンゾォキサゾリル）フヱノキシ]酢酸 メチル エステノレ、 [4- (6-ニトロ- 2-ベンゾォキサゾリル）フエノキシ]酢酸、 6- [2- (2 -べ ンゾォキサゾリノレ）フヱノキシ]へキサン酸、 [5- [2- (2-ベンゾォキサゾリル）フエ ノキシ]ペンチル]プロパン二酸、 2- [4' - (フエニルメ トキシ） [1, Γ -ビフエニル] - 4-ィル]ベンゾォキサゾール、 4' - (2-ベンゾォキサゾリル） [1, -ビフエ二ル] - 4 - オール、 4- [[4'- (2-ベンゾォキサゾリル） [1， 1，-ビフエ二ル]- 4 -ィル]ォキシ]ブ タン酸 ェチル エステル、 4- [[4，_(2-ベンゾォキサゾリル） [1， 1，-ビフエ二 ル]- 4-ィル]ォキシ]ブタン酸、 6- [ [4' -（2 -べンゾォキサゾリノレ） [1, 1，-ビフエ二 ル]- 4-ィル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル、 6_[ [4，-（2-ベンゾォキサゾ リル） [1， 1'-ビフエ二ル]- 4-ィル]ォキシ]へキサン酸、 [[4，-（2-ベンゾォキサゾ リル） [1,1，-ビフエ二ル] -4-ィル]ォキシ]メチルプロパン二酸 ジェチル エス テル、 [[4'- (2-ベンゾォキサゾリノレ） [1, Γ-ビフヱ二ル]- 4-ィル]ォキシ]メチル プロパン二酸、 [3- [ [4' - (2-ベンゾォキサゾリル） [1， -ビフエニル] -4 -ィル]ォ キシ]プロピル]プロパン二酸、 [5- [[4，-（2-ベンゾォキサゾリル） [1， 1，-ビフエ二 ル]- 4-ィル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル、 2- [6- (フエ ニルメ トキシ）- 2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール、 6-(2-ベンゾォキサゾリ ル）- 2-ナフタレノール、 [[6- (2-ベンゾォキサゾリル)- 2 -ナフタレニル]ォキシ] 酢酸 メチル エステル、 [[6-(2 -べンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレニル]ォキ シ]酢酸、 4-[[6- (2-ベンゾォキサゾリル） -2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェ チル エステル、 4- [[6- (2-ベンゾォキサゾリル )-2_ナフタレニル]ォキシ]ブタ ン酸、 N- [4- [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ] - 1 -ォキソブ チル]グリシン ェチル エステル、 2- [[4- [[6- (2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフ タレニル]ォキシ ォキソプチル]ァミノ]ペンタン二酸 ジェチル エステル、4- (2-naphthalenyl) -2-oxazolepropanoic acid methyl ester, 4- (2-naphthalenyl) -2-oxazolepropanoic acid, 6- (4,5-diphenyl-2-oxazolyl) -2 -Naphthalenecarboxylic acid methyl ester, 6- (4,5-diphenyl-2-oxazolyl) -2-naphthalenecarboxylic acid, 4,5-diphenyl-2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl ] Oxazole, 6- (4,5-diphenyl-2-oxazolinole) -2-naphthalenol, [[6- (4,5-diphenyl-2-oxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid methyl ester, [[6- (4,5-Diphenyl-2-oxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid, 4_ [4- (2-benzoxazolyl) phenoxy] butanoic acid, 4- [4- ( 2-benzoxazolyl) phenoxy] butanoic acid (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy) methyl ester, 6- [4- (2 -Benzoxazolyl) phenoxy] hexanoic acid, 6- [4- (2-Benzoxazolinole) phenoxy] hexanoic acid (2,2-dimethyl-oxopropoxy) methinole ester, [5- [ 4- (2-Benzoxazolinole) phenoxy] pentyl] p panpanic acid, [4- (6-nitro-2-benzobenzoazolyl) phenoxy] acetic acid methyl esterenol, [4- (6-nitro-2-benzo) Oxazolyl) phenoxy] acetic acid, 6- [2- (2-benzoxazolinole) phenoxy] hexanoic acid, [5- [2- (2-benzoxazolyl) phenoxy] pentyl] Propanedioic acid, 2- [4 '-(phenylmethoxy) [1, Γ-biphenyl] -4-yl] benzoxazole, 4'-(2-benzoxazolyl) [1, -biphenyl Le]-4- Ol, 4-[[4 '-(2-benzoxazolyl) [1,1, -biphenyl] -4-yl] oxy] butyrate, 4-[[4, _ ( 2-benzoxazolyl) [1,1, -biphenyl] -4-yl] oxy] butanoic acid, 6-[[4 '-(2-Benzoxazolinole)] [1, 1 , -Biphenyl] -4-yl] oxy] ethyl hexanoate, 6 _ [[4,-(2-benzoxazolyl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] oxy] Hexanoic acid, [[4,-(2-Benzoxazolyl) [1,1, -biphenyl] -4-yl] oxy] methylpropanedioate Jethyl ester, [[4 '-(2-benzoxazole) Oxazolinole) [1, Γ-biphenyl] -4-yl] oxy] methylpropanedioic acid, [3-[[4 '-(2-Benzoxazolyl)] [1, -biphenyl] -4- [yl] oxy] propyl] propanedioic acid, [5-[[4,-(2-benzoxazolyl)] [1,1, -biphenyl] -4-yl] oxy] pen Tyl] propanedioic acid getyl ester, 2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole, 6- (2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol, [[6- (2-benzoyl) Xazozolyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid methyl ester, [[6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid, 4-[[6- (2-benzoxazolyl) ) -2-Naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester, 4-[[6- (2-benzoxazolyl) -2_naphthalenyl] oxy] butanoic acid, N- [4-[[6- ( 2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy]-1-oxobutyl] glycineethyl ester, 2-[[4-[[6- (2-benzoxazolyl) -2-naphthenyl] Oxo-oxo-butyl] amino] pentanedioic acid getyl ester,
2 - [ [4- [ [6- (2 -べンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ ] -1-ォキソブチル] ァミノ]ペンタン二酸、 6- [[6 -（2-ベンゾォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ] へキサン酸、 6- [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン 酸 （2， 2-ジメチル- 1_ォキソプロポキシ）メチル エステル、 2- [[6- [[6- (2-ベン ゾォキサゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ] -1-ォキソへキシル]ァミノ]ペンタン 二酸 ジェチル エステル、 2- [[6- [[6- (2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニ ノレ]ォキシ] - 1 -ォキソへキシル]ァミノ]ペンタン二酸、 [[6- (2-ベンゾォキサゾリ ノレ） -2-ナフタレニル]ォキシ]プロパン二酸 ジェチル エステル、 [[6- (2-ベン ゾォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ]プロパン二酸、 [3- [[6- (2-ベンゾォキ サゾリル)- 2 -ナフタレニノレ]ォキシ]プロピル]プロパン二酸、 2 - [6_[2- (1-ピロリ ジニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール塩酸塩、 2- [6- [2- (1-ピ ペリジニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール塩酸塩、 2- [6- [ (4 - ピリジニル）メ トキシ] - 2 -ナフタレニル]ベンゾォキサゾール、 2- [6- [ (5 -クロ口 ペンチノレ）ォキシ ] -2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール、 2- [6- [ [5- (1-ピロリジ ニル）ペンチル]ォキシ ]-2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール塩酸塩、 2- [6- [ [5 - (4 -メチノレ- 1-ピぺラジュノレ）ペンチノレ]ォキシ ] _2-ナフタレニノレ]ベンゾォキサゾ ールニ塩酸塩、 6-メチル -2- [6- (フエニルメ トキシ） - 2-ナフタレニル]ベンゾォキ サゾーノレ、 6 -（6-メチル- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2 -ナフタレノール、 [ [6- (6 -メ チル- 2 -べンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 4 - [ [6- (6-メチル- 2-ベンゾォキサゾリノレ) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸、 5 - [ [6 -（6-メチル- 2 - ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンタン酸、 5- [ [6 -（6-メチル -2 - ベンゾ才キサゾリノレ） -2-ナフタレニノレ]ォキシ]ペンタン酸 (2, 2 -ジメチル-トォ キソプロポキシ）メチノレ エステル、 6 - [ [6- (6-メチノレ- 2 -べンゾォキサゾリノレ） - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 7- [ [6- (6-メチル -2-ベンゾォキサゾリノレ) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ヘプタン酸、 [5- [ [6- (6-メチル- 2-ベンゾォキサゾリ ル） - 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 6-メチル _2 - [6- [2- (4 -モ ルホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール、 [3_ [ [6- (6-メチル -2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]力ルバミン酸 1， 1 - ジメチノレエチル エステノレ、 3- [ [6- (6-メチル- 2-ベンゾォキサゾリノレ） -2 -ナフタ レニル]ォキシ] -卜プロパンァミンメタンスルホン酸塩、 Ν, Ν-ジメチル- 3- [ [6- (6-メチル -2-ベンゾォキサゾリル ) _2-ナフタレニル]ォキシ ] -1-プロパンァミン 塩酸塩、 6- [6 -（1 -メチルェチル） -2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレノーノレ、 6- [ [6- [6 -（1-メチルェチル) -2-ベンゾォキサゾリル] -2 -ナフタレニル]ォキシ]へキ サン酸、 2- [6- (フエニルメ トキシ） -2-ナフタレニル] - 6-ベンゾォキサゾロール、 2 - [6- (フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレニル]- 6-ベンゾォキサゾロール 酢酸エス テル、 2- (6-ヒドロキシ- 2-ナフタレニル）- 6-ベンゾォキサゾロール 酢酸エステ ル、 6- [ [6- (6-ヒドロキシ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキ サン酸、 6_ [ [6- [6- (フヱニルメ トキシ）- 2-ベンゾォキサゾリル ]-2_ナフタレニ ノレ]ォキシ]へキサン酸、 6-メ トキシ- 2- [6 -（フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレニル] ベンゾォキサゾール、 6 -（6—メ トキシ -2 -べンゾォキサゾリノレ） -2 -ナフタレノール、 [[6- (6-メトキシ- 2-ベンゾォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 4- [[6- (6-メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリノレ） -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル、 4-[[6- (6-メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2 -ナフタレニル]ォキ シ]ブタン酸、 6- [[6- (6-メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]ォキ シ]へキサン酸 ェチル エステル、 6- [[6- (6-メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリ ノレ）- 2 -ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 [[6- (6-メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリ ノレ)- 2 -ナフタレニル]ォキシ]メチルプロパン二酸、 [5- [[6 -（6-メ トキシ- 2 -ベン ゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル、 [5- [[6 -（6 -メ トキシ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレニル]ォキ シ]ペンチル]プロパン二酸、 6_エトキシ- 2- [6- (フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレ 二ノレ]ベンゾォキサゾール、 6- (6-ェトキシ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレ ノール、 6- [[6_(6-エトキシ- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレニル]ォキシ]へ キサン酸 ェチル エステル、 6- [[6- (6-エトキシ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナ フタレニル]ォキシ]へキサン酸、 6-[[2 - [6- (フエニルメ トキシ） -2-ナフタレニ ル]- 6-ベンゾォキサゾリノレ]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル、 6- [[2- (6- ヒ ドロキシ -2-ナフタレニル）- 6-ベンゾォキサゾリル]ォキシ]へキサン酸、 6- [[2- (6-ヒドロキシ- 2-ナフタレニル）- 6-ベンゾォキサゾリル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル、 6- [[6- [6- [(6-エトキシ _6 -ォキソへキシル）ォキシ] - 2-ベ ンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル、 6 - [[6-[6-[(5-カルボキシペンチル）ォキシ ]-2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニ ル]ォキシ]へキサン酸、 6- [[2- (6-エトキシ- 2-ナフタレニル）- 6-ベンゾォキサゾ リル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル、 6- [[2- (6-エトキシ- 2-ナフタレニ ル)- 6-ベンゾォキサゾリル]ォキシ]へキサン酸、 [5-[[6- [6- [[7-エトキシ- 6- (ェ トキシカルポ二ル）- 7-ォキソヘプチル]ォキシ ]-2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフ タレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル、 [5- [[6- [6- [(6， 6-ジカルボキシへキシル）ォキシ ]-2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル] ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 [5- [[6-[6 -（シクロへキシルメ トキシ）- 2 -ベン ゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 [5- [[6_[6 - (フエニルメトキシ） -2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル Ίォキシ]ペンチル] プロパン二酸、 6- (6-ニトロ- 2 -べンゾォキサゾリル） 2-ナフタレノール、 4- [ [6 - (6 -二トロ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステノレ、 4- [ [6- (6-ァミノ- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブ タン酸塩酸塩、 4- [ [6 - [6- (ジェチルァミノ）- 2 -べンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレ ニル]ォキシ]ブタン酸、 4 - [ [6 - [6 - [ビス（フ-ニルメチル）ァミノ]- 2-ベンゾォキ サゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル、 4- [ [6- [6- [ビ ス（フエニルメチル）ァミノ] -2-ベンゾォキサゾリル] -2 -ナフタレニル]ォキシ]ブ タン酸、 6- [ [6- (6-ニトロ- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキ サン酸 ェチル エステル、 6- [ [6- [6- (ジェチルァミノ）- 2-ベンゾォキサゾリ ル]- 2 -ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 6- [ [6- [6- [ビス（フエニルメチル）アミ ノ ] - 2-ベンゾォキサゾリノレ] -2-ナフタレニノレ]ォキシ]へキサン酸 ェチル エス テル、 6- [ [6- [6- [ビス（フユニルメチル）ァミノ]- 2 -べンゾォキサゾリル] - 2-ナフ タレニル]ォキシ]へキサン酸、 [ [6_ (6_二トロ- 2_ベンゾォキサゾリル) - 2 -ナフタ レニル]ォキシ]プロパン二酸 ジェチル エステル、 [ [6- (6-ニトロ- 2-ベンゾォ キサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]プロパン二酸、 [5- [ [6- (6-ニトロ- 2-ベン ゾォキサゾリル） - 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル、 [5- [ [6 - [6 -（ジェチルァミノ） - 2-ベンゾォキサゾリル]- 2 -ナフタレニ ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸ニナトリゥム塩、 6-二ト口- 2- [6- [2- (4-モル ホリニル）エトキシ] -2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール、 2 - [6 - [2- (4-モルホ リニル）ェトキシ]- 2-ナフタレニル]- 6-ベンゾォキサゾールァミンニ塩酸塩、 N, N-ジェチル- 2- [6- [2- (4-モルホリニル）ェトキシ]- 2-ナフタレニル]- 6-ベンゾ ォキサゾールァミン二塩酸塩、 6- [6- (シク口へキシルォキシ ) -2-ベンゾォキサゾ リル] - 2-ナフタレノール、 6- [ [6- [6- (シク口へキシルォキシ） - 2 -べンゾォキサゾ リル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 6- (5-メチル -2-ベンゾォキサゾリ ル) - 2 -ナフタレノール、 6- [ [6- (5-メチル -2-ベンゾォキサゾリル) - 2 -ナフタレニ ル]ォキシ]へキサン酸、 6- [5_ (1， 1-ジメチルェチル）- 2-ベンゾォキサゾリル] -2- ナフタレノール、 6- [ [6- -（1， 1-ジメチルェチル） - 2-ベンゾォキサゾリル] -2 -ナ フタレニノレ]ォキシ]へキサン酸、 [5- [ [6- [5_ (1， 1 -ジメチルェチル） - 2 -べンゾォ キサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパンニ酸、 6- (5-フ-二ル- 2_ベンゾォキサゾリル）-2 -ナフタレノール、 6- [ [6- (5-フヱニル -2-ベンゾォキサ ゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 [3 - [ [6- (5-フェニル- 2-ベンゾォ キサゾリル） - 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸 ジェチル エス テル、 [3- [ [6 -（5-フエニル- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレニル]ォキシ]プ 口ピル]プロパン二酸、 5-クロ口- 2- [6- (フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレニル]ベ ンゾォキサゾール、 6 -（5-クロ口- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレノール、 4 - [ [6 -（5-ク口口- 2-ベンゾォキサゾリノレ）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸、 6 - [ [6-（5-ク口口 -2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 [3- [ [6- (5-ク口口- 2-ベンゾォキサゾリノレ) -2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プ 口パンニ酸、 [5 - [ [6 -（5-クロロ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキ シ]ペンチル]プロパン二酸、 5-クロ口- 2- [6- [2- (4-モルホリニル）ェトキシ]- 2 - ナフタレニル]ベンゾォキサゾール塩酸塩、 6- (4-メチル - 2-ベンゾォキサゾリ ル） -2-ナフタレノール、 6- [ [6- (4 メチル -2-ベンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレニ ル]ォキシ]へキサン酸、 [3- [ [6- (4-メチル- 2-ベンゾォキサゾリル) -2-ナフタレ ニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸、 [5- [ [6- (4-メチル -2-ベンゾォキサゾリ ル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル] プロパン二酸、 3- (6-メチル -2-ベンゾォ キサゾリル) - 2 -ナフタレノール、 4-[ [3 -（6-メチル- 2-ベンゾォキサゾリル) - 2 -ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸、 6- [ [3- (6-メチル— 2-ベンゾォキサゾリノレ）—2-ナフ タレニル]ォキシ]へキサン酸、 [5- [ [3 -（6-メチル- 2 -べンゾォキサゾリル） - 2-ナ フタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 6-メチル- 2- [3- [2- (4-モルホリ二 ル）エトキシ] - 2 -ナフタレニル]ベンゾォキサゾール塩酸塩、 N， N-ジメチル- 3- [ [3- (6-メチル- 2-ベンゾォキサゾリノレ） -2-ナフタレニル]ォキシ ] -1-プロパンァ ミン塩酸塩、 6-ニトロ- 2- [3- (フエニルメ トキシ） - 2-ナフタレニル]ベンゾォキサ ゾーノレ、 3- (6 -二 トロ- 2 -べンゾォキサゾリノレ）- 2-ナフタレノール、 4- [ [3-（6-二 トロ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エス テル、 4 - [ [3 - [6- (ジェチルァミノ）- 2-ベンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニル]ォ キシ]ブタン酸、 4 - [ [3- [6- [ビス（フヱニルメチル）ァミノ] -2-ベンゾォキサゾリ ル] -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸、 6_ [ [3- (6-二トロ- 2-ベンゾォキサゾリ ル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル、 6- [ [3- [6 -（ジェチ ルァミノ）- 2-ベンゾォキサゾリル] -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 6- [ [3- [6 - [ビス（フエニルメチル）ァミノ] - 2 -べンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォ キシ]へキサン酸、 [5- [ [3- (6-ニトロ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル] ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル、 2- [3- [2- (4-モルホリニ ル）ェトキシ]- 2-ナフタレニル] -6-二トロべンゾォキサゾール、 2- [3- [2- (4-モル ホリニル）ェトキシ] -2-ナフタレニル]- 6-ベンゾォキサゾールァミン二塩酸塩、 3- [5-（1，卜ジメチルェチル) - 2 -べンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレノール、 4- [ [3 - [5-（1,：! -ジメチルェチル) -2 -べンゾォキサゾリル] -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタ ン酸、 6- [ [3- [5- (1, 1-ジメチルェチル）- 2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニ ル]ォキシ]へキサン酸、 [5- [ [3- [5- (1, 1-ジメチルェチル）- 2-ベンゾォキサゾリ ル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 5 -（1, 1-ジメチルェチル) - 2- [3- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] 2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール塩酸 塩、 3- [ [3 - [5- (1， 1 -ジメチルェチル）- 2-ベンゾォキサゾリル] - 2_ナフタレニル] ォキシ]- Ν, Ν-ジメチル- 1-プロパンアミン塩酸塩、 3- (5-フエニル- 2-ベンゾォキ サゾリル） -2 -ナフタレノール、 4- [ [3 -（5-フヱニル- 2 -べンゾォキサゾリル）- 2-ナ フタレニル]ォキシ]ブタン酸、 6- [ [3 -（5-フヱニル- 2-ベンゾォキサゾリル） 2-ナ フタレニル]ォキシ]へキサン酸、 [5- [ [3- (5-フエニル- 2-ベンゾォキサゾリノレ）- 2 -ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 2- [3- [2- (4-モルホリニル）ェ トキシ]- 2-ナフタレニル] -5 -フエニルベンゾォキサゾール塩酸塩、 Ν， Ν-ジメチル -3- [ [3- (5-フエニル- 2-ベンゾォキサゾリル ) -2_ナフタレニル]ォキシ ] -1-プロパ ンァミン塩酸塩、 5-ク口口- 2- [3- (フエニルメ トキシ) - 2 -ナフタレニル]ベンゾォ キサゾール、 3_ (5-クロ口- 2-ベンゾォキサゾリル）-2-ナフタレノール、 4 - [ [3 - (5-ク口口- 2 -べンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニノレ]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル、 4- [ [3- (5 -クロ口- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレニル]ォキシ]ブ タン酸、 6- [ [3- (5-クロ口- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキ サン酸、 [3- [ [3- (5-クロ口- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレニル]ォキシ]プ 口ピル]プロパン二酸、 [5- [ [3- (5-ク口口- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニ ル]ォキシ]ペンチノレ]プ口パンニ酸、 5 -クロ口 _2 - [3- [2 -（4-モ ホリニル）ェトキ シ]- 2-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール塩酸塩、 3- [ [3- (5-ク口口- 2-ベンゾォ キサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]- N, N-ジメチル -1-プロパンァミン塩酸塩、 5 -（6 -メチル- 2 -べンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレノール、 6- [ [5- (6 -メチル- 2-ベ ンゾォキサゾリル）- 2 -ナフタレニノレ]ォキシ]へキサン酸、 [5- [ [5 -（6 -メチル- 2- ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 6-二ト 口- 2- [6- (フエニルメ トキシ）-卜ナフタレニル]ベンゾォキサゾール、 5_ (6-ニト ロ- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2 -ナフタレノール、 4- [ [5- (6-二トロ- 2-ベンゾォキ サゾリル) - 2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル、 4 - [ [5- [6 - (ジ ェチルァミノ） -2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチ ノレ エステル、 4- [ [5- [6- (ジェチルァミノ）-2-ベンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレ ニル]ォキシ]ブタン酸、 4-[ [5- [6- [ビス（フエニルメチル）ァミノ]- 2 -ベンゾォキ サゾリル]- 2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル、 4 - [ [5- [6- [ビ ス（フエニルメチル）ァミノ] -2-ベンゾォキサゾリル] -2 -ナフタレニル]ォキシ]ブ タン酸、 6- [ [5- (6-二トロ -2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキ サン酸 ェチル エステル、 6- [ [5- (6 -ァミノ- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタ レニル]ォキシ]へキサン酸塩酸塩、 6- [ [5- [6- (ジェチルァミノ）- 2-ベンゾォキサ ゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル、 6 - [ [5- [6- (ジ ェチルアミノ） - 2-ベンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 6- [ [5- [6- [ビス（フエニルメチル）ァミノ] -2-ベンゾォキサゾリル] - 2-ナフタレニ ル]ォキシ]へキサン酸、 [5_ [ [5- (6-二ト口- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレ 二ノレ]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル、 [5- [ [5- [6- (ジェチ ルアミノ）- 2 -べンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン 二酸、 2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -1-ナフタレニル] -6-二ト口べンゾォ キサゾール、 2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -1-ナフタレニル ] -6_ベンゾォ キサゾールァミンニ塩酸塩、 Ν, Ν-ジェチル- 2- [6- [2- (4-モルホリニル）ェトキ シ ナフタレニル]- 6-ベンゾォキサゾールァミン二塩酸塩、 2- [6- (フエニルメ トキシ）- 1-ナフタレニル]- 6-ベンゾォキサゾロール、 6 - (シクロへキシルメ トキ シ）- 2- [6 - (フエニルメ トキシ） -1-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール、 5- [6- (シ クロへキシルメ トキシ） - 2 -べンゾォキサゾリル ] -2_ナフタレノール、 4 - [ [5- [6 - (シク口へキシルメ トキシ）- 2-ベンゾォキサゾリル ]_2-ナフタレニル]ォキシ]ブ タン酸 ェチル エステル、 4- [ [5-[6- (シクロへキシルメ トキシ）- 2 -ベンゾォキ サゾリル] - 2 -ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸、 6- [ [5- [6- (シクロへキシルメ トキ シ）- 2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エス テル、 6- [ [5- [6- (シクロへキシルメ トキシ） - 2-ベンゾォキサゾリル] - 2 -ナフタレ ニル]ォキシ]へキサン酸、 [5- [ [5- [6- (シクロへキシルメ トキシ) - 2-ベンゾォキ サゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステ ノレ、 6- (シクロへキシルメ トキシ） - 2- [6- [2 -（4 -モルホリニル）エトキシ] -:! -ナフ タレニル]ベンゾォキサゾール塩酸塩、 3- [ [5- [6- (シクロへキシルメ トキシ） -2- ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ] -N， N-ジメチル- 1-プロパンァミン 塩酸塩、 5 - [5_ (1， 1-ジメチルェチル) 2 -べンゾォキサゾリル] - 2 -ナフタレノール、 4- [ [5- [5- (1， 1-ジメチルェチル) -2-ベンゾォキサゾリル] -2-ナフタレニノレ]ォキ シ]ブタン酸 ェチル エステル、 4- [ [5- [5- (1， 1-ジメチルェチル）- 2 -べンゾォ キサゾリル]- 2-ナフタレニノレ]ォキシ]ブタン酸、 6 - [ [5- [5- (1,卜ジメチルェチ ル） - 2-ベンゾォキサゾリル] -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 [3- [ [5- [5 - (1, 1-ジメチルェチル） - 2-ベンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピ ル]プロパン二酸、 [5- [ [5- [5- (1， 1-ジメチルェチノレ) - 2-ベンゾォキサゾリノレ] - 2- ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 5- (1， 1-ジメチルェチ Λ^) -2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ] -1-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール塩酸塩、 3 - [ [5- [5- (1， 1 -ジメチルェチル） -2 -べンゾォキサゾリル]- 2-ナフタレニル]ォキ シ]- Ν，Ν-ジメチル -1-プロパンァミン塩酸塩、 5- (5-フエニル- 2-ベンゾォキサゾ リノレ） -2-ナフタレノール、 4- [ [5 -（5 -フェニル -2-ベンゾォキサゾリル） -2 -ナフタ レニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル、 4- [ [5- (5-フエニル- 2-ベンゾォキ サゾリル) - 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸、 6- [ [5- (5-フヱニル- 2-ベンゾォキ サゾリル) -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチル エステル、 6- [ [5- (5- フエニル -2-ベンゾォキサゾリル）-2_ナフタレニノレ]ォキシ]へキサン酸、 [5 - [ [5 - (5-フエニル- 2-ベンゾォキサゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ペンチル]プロノ ンニ酸、 2- [6- [2- (4-モルホリニル）エトキシ ナフタレニル]- 5-フエニルベン ゾォキサゾール塩酸塩、 Ν， Ν-ジメチル- 3- [ [5- (5-フ-ニル- 2-ベンゾォキサゾリ ル) - 2-ナフタレニル]ォキシ ]-1 -プロパンァミン塩酸塩、 5-クロ口- 2- [6- (フエ二 ノレメ トキシ） - 1 -ナフタレニル]ベンゾォキサゾール、 5 -（5-クロ口- 2 -ベンゾォキ サゾリル） -2-ナフタレノール、 4- [ [5- (5-クロ口 - 2-ベンゾォキサゾリル) -2 -ナフ タレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチル エステル、 4- [ [5- (5-クロ口- 2-ベンゾォキ サゾリル）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸、 6- [ [5- (5-ク口口- 2-ベンゾォキサ ゾリル） -2-ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸 ェチノレ エステル、 6- [ [5- (5-ク ロロ- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレニノレ]ォキシ]へキサン酸、 [3 - [ [5- (5- クロ口- 2-ベンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレニル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸 ジェチノレ エステル、 [5- [ [5_ (5-ク口口- 2-ベンゾォキサゾリル） -2 -ナフタレ ニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル、 5-クロ口- 2- [6- [2 - (4-モルホリニル）エトキシ] -1-ナフタレニル]ベンゾォキサゾール塩酸塩、 3- [ [5- (5_クロ口- 2-ベンゾォキサゾリル）-2 -ナフタレニル]ォキシ] - N, N -ジメチノレ-2-[[4-[[6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] -1-oxobutyl] amino] pentanedioic acid, 6-[[6- (2-benzoxazolyl)- 2-Naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, 6-[[6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy) methyl ester , 2-[[6-[[6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] -1-oxohexyl] amino] pentane diacid getyl ester, 2-[[6-[[6- ( 2-Benzoxazolyl) -2-naphthaleninoleoxy]-1-oxohexyl] amino] pentanedioic acid, [[6- (2-Benzoxenolinol) -2-naphthalenyl] oxy] propanedioate Jetyl Ester, [[6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propanedioic acid, [3-[[6- (2-Benoxoxazolyl) -2-naphthaleninole] o Shi] propyl] propanedioic acid, 2 - [6_ [2- (1-pyrrolidin Jiniru) ethoxy] -2-naphthalenyl] benzo O benzoxazole hydrochloride, 2- [6- [2- (1-Pi Peridinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride, 2- [6-[(4-pyridinyl) methoxy] -2-naphthalenyl] benzoxazole, 2- [6-[(5-chloro Mouth pentynole) oxy] -2-naphthalenyl] benzoxazole, 2- [6-[[5- (1-pyrrolidinyl) pentyl] oxy] -2-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride, 2- [6 -[[5- (4-Methynole-1-pyrazolene) pentynole] oxy] _2-naphthaleninole] benzoxazoluni hydrochloride, 6-methyl-2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazonole, 6- (6-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol, [[6- (6-methyl-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid, 4-[[6- (6-Methyl-2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 5-[[6- (6-methyl -2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentanoic acid, 5-[[6- (6-methyl-2-benzobenzoxinole) -2-naphthaleninole] oxy] pentanoic acid (2,2- Dimethyl-toxopropoxy) methinole ester, 6-[[6- (6-Methinole-2-benzobenzozolinole) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, 7-[[6- (6-methyl 2-Benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] heptanoic acid, [5-[[6- (6-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid, 6 -Methyl_2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] benzoxazole, [3 _ [[6- (6-Methyl-2-benzoxazolyl) -2- 1,1-Dimethinoleethyl estenole, 3-[[6- (6-methyl-2-benzoxazolinole) -2-naphthalene] Nyl] oxy] -Topropanamine methanesulfonate, Ν, Ν-dimethyl-3-[[6- (6-methyl-2-benzoxazolyl) _2-naphthalenyl] oxy] -1-propanamine hydrochloride Salt, 6- [6-(1-methylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenolone, 6-[[6- [6- (1-methylethyl) -2-benzoxazolyl]- 2- [naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, 2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -6-benzoxazolol, 2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -6 -Benzoxazolol acetate, 2- (6-hydroxy-2-naphthalenyl) -6-benzoxazolol acetate, 6-[[6- (6-Hydroxy-2-benzoxazolyl) ) -2-Naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, 6 _ [[6- [6- (Phenylmethoxy) -2-benzoxazolyl] -2_naphthaleninole] oxy] hexane Acid, 6-methoxy-2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole, 6- (6-methoxy-2-benzobenzoxolinolinol) -2-naphthalenol, [[6- (6-Methoxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid, 4-[[6- (6-Methoxy-2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl ] Oxy] Butanoic acid ethyl ester, 4-[[6- (6-Methoxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[6- (6-methyl Toxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoate, 6-[[6- (6-Methoxy-2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] Xanic acid, [[6- (6-Methoxy-2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] methylpropanedioic acid, [5-[[6- (6-Methoxy-2-benzobenzoxazolyl) -2] -Naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid getyl ester, [5-[[6- (6-Methoxy-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid, 6 _ D Xy-2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthaleninole] benzoxazole, 6- (6-ethoxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol, 6-[[6_ ( 6-Ethoxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexyl oxalate, 6-[[6- (6-Ethoxy-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] Hexoxy] hexanoic acid, 6-[[2- [6- (Phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -6-benzoxazolinole] oxy] hexanoic acid ethyl ester, 6-[[2- (6 -Hydroxy-2-naphthalenyl) -6-benzoxazolyl] oxy] hexanoic acid and 6-[[2- (6-hydroxy-2-naphthalenyl) -6-benzoxazolyl] oxy] Ethyl xanate, 6-[[6- [6-[(6-ethoxy-6-oxohexyl) oxy] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexyl hexate 6-[[6- [6-[(5-carboxypentyl) oxy] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, 6-[[[2- (6- Ethoxy-2-naphthalenyl) -6-benzoxazolyl] oxy] hexanoate ethyl ester, 6-[[2- (6-ethoxy-2-naphthalenyl) -6-benzobenzoxazolyl] oxy] hexanoate , [5-[[6- [6-[[7-ethoxy-6- (ethoxycarbonyl) -7-oxoheptyl] oxy] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl ] Propanedioic acid getyl ester, [5-[[6- [6-[(6,6-dicarboxyhexyl) oxy] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propane Acid, [5-[[6- [6- (cyclohexylmethoxy) -2-benzylazoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid, [5-[[6_ [6- (phenylmethoxy ) -2-Benzoxa Lil] - 2-naphthalenyl Ί Okishi] pentyl] Propanedioic acid, 6- (6-nitro-2-benzobenzoazolyl) 2-naphthalenol, 4-[[6- (6-nitro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoate Estenole, 4-[[6- (6-Amino-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid hydrochloride, 4-[[6- [6- (Jetylamino) -2-b- Benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 4-[[6- [6- [bis (phenylmethyl) amino] -2-benzoxazozolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ester, 4 -[[6- [6- [Bis (phenylmethyl) amino] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[6- (6-nitro-2-benzo) Oxazolyl) -2-Naphthalenyl] oxy] hexanoic acid ester, 6-[[6- [6- (Jetylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] 6-[[6- [6- [Bis (phenylmethyl) amino] -2-benzobenzoxolinole] -2-naphthaleninole] oxy] hexane acid, 6-[[ 6- [6- [Bis (fuunylmethyl) amino] -2-benzobenzoazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [[6_ (6_Nitro-2_benzobenzoxazolyl) -2- Naphthalenyl] oxy] propanedioic acid getyl ester, [[6- (6-nitro-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propanedioic acid, [5-[[6- (6-nitro-2- Benzoxazolyl) -2-Naphthalenyl] oxy] pentyl] Jethyl ester propanedioate, [5-[[6- [6- (Jetylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] Propanedioic acid sodium salt, 6-dito-2--2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] benzo Oxazole, 2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] -6-benzoxazolamine dihydrochloride, N, N-getyl-2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] -6-benzobenzoxazoleamine dihydrochloride, 6- [6- (cyclohexyloxy) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenol, 6- [ [6- [6- (cyclohexyloxy) -2-benzobenzoazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, 6- (5-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol, 6- [ [6- (5-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, 6- [5_ (1,1-dimethylethyl) -2-benzobenzoxazolyl] -2 -Naphthalenol, 6-[[6-(1,1-dimethylethyl) -2-benzobenzoxazolyl] -2-naphthaleninole] oxy] hexanoic acid, [5-[[6- [5_ (1 ,, 1-dimethylethyl ) - 2 - base Nzoo Kisazoriru] - 2-naphthalenyl] Okishi] pentyl] Puropan'ni acid, 6- (5-off - nil - 2_benzoxazolyl) -2-naphthalenol, 6-[[6- (5-phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [3-[[6- (5- Phenyl-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanediacid getyl ester, [3-[[6- (5-phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] Pentyl] propanedioic acid, 5-chloro-2--2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole, 6- (5-chloro-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenol , 4-[[6- (5-Kuguchi-2-benzoxazolinoleno) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[6- (5-Kuguchi-2-benzobenzoxa) Zolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [3-[[6- (5-c-mouth-2-benzobenzoxolinolin))-2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanepanic acid, [5-[[6 -(5-Chloro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid, 5-chloro- 2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy]- 2-Naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride, 6- (4-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol, 6-[[6- (4-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyi [Roxy] hexanoic acid, [3-[[6- (4-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanedioic acid, [5-[[6- ( 4-methyl-2-benzoxazolyl)-2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid, 3- (6-methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol, 4-[[3- (6-methyl- 2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[3- (6-methyl-2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [5- [[3--(6-me 2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid, 6-methyl-2- [3- [3- (2- (4-morpholinyl) ethoxy]-2-naphthalenyl] benzoxa Zole hydrochloride, N, N-dimethyl-3-[[3- (6-methyl-2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] -1-propanamine hydrochloride, 6-nitro-2- [3- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazonone, 3- (6-nitro-2-benzobenzoxazolinole) -2-naphthalenol, 4-[[3- (6-nitro-2 -Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] ethyl ester butanoate, 4-[[3- [6- (Getylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butane Acid, 4-[[3- [6- [bis (phenylmethyl) amino] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6 _ [[3- (6-Nitro-2- Nzookisazori Le) - 2-naphthalenyl] hexanoic acid Echiru ester to Okishi], 6- [[3- [6 - (Jechi Lamino) -2-Benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, 6-[[3- [6- [Bis (phenylmethyl) amino] -2--2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] o [Xy] hexanoic acid, [5-[[3- (6-nitro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester, 2- [3- [2- ( 4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] -6-nitrobenzozoxazole, 2- [3- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] -6-benzoxazolamine Dihydrochloride, 3- [5- (1, tridimethylethyl) -2-benzobenzoxazolyl] -2-naphthalenol, 4-[[3- [5- (1,:!-Dimethylethyl) -2-benzobenzoxazolyl]- 2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[3- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [5- [[3- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid, 5- (1,1-dimethylethyl) -2- (3- [2 -(4-morpholinyl) ethoxy] 2-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride, 3-[[3- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy ] -Ν, Ν-Dimethyl-1-propanamine hydrochloride, 3- (5-phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol, 4-[[3- (5-phenyl-2-benzobenzoxazolyl) -2 -Naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[3- (5-Phenyl-2-benzoxazolyl) 2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [5-[[3- (5-phenyl) -2-benzoxazolinole) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid, 2- [3- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenyl] -5-phenylbenzoyl Oxazole hydrochloride, Ν, Ν-dimethyl-3-[[3- (5-phenyl-2-benzoxazolyl) -2_naphthalenyl] oxy] -1-propanamine hydrochloride, 2- [3- (Phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] benzoxazole, 3_ (5-chloro-2-benzobenzoazolyl) -2-naphthalenol, 4-[[3- (5-c 2-Benzoxazolyl) -2-naphthaleninoleyl] oxy] butanoic acid ethyl ester, 4-[[3- (5-chloro-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6- [[3- (5-chloro-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [3-[[3- (5-chloro-2-benzobenzoxazolyl) )-2-Naphthalenyl] oxy] propyl pill] propanedioic acid, [5-[[3- (5-c-mouth-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentinole] propyl Panic acid, 5-cloth_2- [3- [2-(4- Riniru) Etoki sheet] - 2-naphthalenyl] benzo O benzoxazole hydrochloride, 3- [[3- (5-click every mouth - 2- Benzoo Xazozolyl) -2-naphthalenyl] oxy] -N, N-dimethyl-1-propanamine hydrochloride, 5- (6-methyl-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenol, 6-[[5- (6-methyl- 2-Benzoxazolyl) -2-naphthaleninoleoxy] hexanoic acid, [5-[[5- (6-Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid, 6 -Nitoguchi- 2- [6- (Phenylmethoxy) -tonaphthalenyl] benzoxazole, 5_ (6-Nitro-2-benzoxazolyl) -2- 2-naphthalenol, 4-[[5- ( 6-Nitro-2-benzoxazozolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester, 4-[[5- [6- (diethylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy ] Butanoic acid ethyl ester, 4-[[5- [6- (Jethylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] bu Acid, 4-[[5- [6- [bis (phenylmethyl) amino] -2-benzobenzosazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester, 4-[[5- [6- [bis ( Phenylmethyl) amino] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[5- (6-nitro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy ] Hexanoic acid ester, 6-[[5- (6-amino-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid hydrochloride, 6-[[5- [6- (Getylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid ethyl ester, 6-[[5- [6- (Diethylamino) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy ] Hexanoic acid, 6-[[5- [6- [Bis (phenylmethyl) amino] -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [5 _ [[5- (6 -Nito Mouth-2-Benzoxazolyl) -2-naphthaleninole] oxy] pentyl] propanedioic acid getyl ester, [5-[[5- [6- (ethylamino) -2-benzoxazolyl] -2- Naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioic acid, 2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -1-naphthalenyl] -6-ditobenzobenzoxazole, 2- [6- [2- (4 -Morpholinyl) ethoxy] -1-naphthalenyl] -6_benzoxoxazolamine dihydrochloride, Ν, Ν-getyl-2- [6- [2- (2- (4-morpholinyl) ethoxy] naphthalenyl] -6-benzozo Xazolamine dihydrochloride, 2- [6- (phenylmethoxy) -1-naphthalenyl] -6-benzoxazolol, 6- (cyclohexylmethoxy) -2- [6- (phenylmethoxy) 1-naphthalenyl] benzoxazole, 5- [6- (cyclohexylmethoxy) -2-benzobenzoazolyl] -2_naphthaleno 4-[[5- [6- (cyclohexylmethoxy) -2-benzoxazolyl] _2-naphthalenyl] oxy] but Ethyl tannate, 4-[[5- [6- (cyclohexylmethoxy) -2-benzoxazozolyl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[5- [6- (cyclohexylmethoxy) E) -2-Benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] ethyl ester hexanoate, 6-[[5- [6- (cyclohexylmethoxy) -2-benzobenzoxazolyl]- 2-Naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [5-[[5- [6- (cyclohexylmethoxy) -2-benzobenzosazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedioate Jetyl Esthenol, 6 -(Cyclohexylmethoxy)-2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy]-:! -naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride, 3-[[5- [6- (cyclohexylmethy) Toxi) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] -N, N-dimethyl-1-propanamine hydrochloride, 5- [5_ (1 , 1-Dimethylethyl) 2-Benzoxazolyl] -2-naphthalenol, 4-[[5- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthaleninole] oxy] butane Ethyl ester, 4-[[5- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthaleninole] oxy] butanoic acid, 6-[[5- [5- (1, Dimethylethyl) -2-benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, [3-[[5- [5- (1,1-dimethylethyl) -2-benzobenzoxazolyl]- 2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanedioic acid, [5-[[5- [5- (1,1-dimethylethynole) -2-benzoxazolinole]]-2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanedipropane Acid, 5- (1,1-dimethylethyl Λ ^)-2- [6- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -1-naphthalenyl] benzoxazole hydrochloride, 3-[[5- [5- (1, 1-dimethylethyl) -2 -Benzoxazolyl] -2-naphthalenyl] oxy]-Ν, Ν-dimethyl-1-propanamine hydrochloride, 5- (5-phenyl-2-benzoxazolinoleno) -2-naphthalenol, 4-[[5- ( 5-Phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester, 4-[[5- (5-phenyl-2-benzoxazozolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid 6-[[5- (5-Phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid ester, 6-[[5- (5-Phenyl-2-benzoxazolyl)- 2_naphthaleninole] oxy] hexanoic acid, [5-[[5- (5-phenyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] prononionic acid, 2- [6- [2 -(4-morpholinyl) ethoxy naphthalenyl] -5-phenylbenzoxazole hydrochloride, Ν, Ν-dimethyl-3-[[5- (5-phenyl-2- Nzookisazori Le) - 2-naphthalenyl] Okishi] -1 - Puropanamin hydrochloride, 5-black hole - 2- [6- (phenylene Noremethoxy)-1-naphthalenyl] benzoxazole, 5- (5-chloro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenol, 4-[[5- (5-chloro-2-benzobenzoxazolyl) ) -2-Naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethyl ester, 4-[[5- (5-chloro-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 6-[[5- (5- To 2- (benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid ethyl ester, 6-[[5- (5-Chloro-2-benzoxazolyl) -2-naphthaleninoleoxy]] Xanic acid, [3-[[5- (5-chloro-2-benzobenzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanedioic acid Methyl-2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester, 5-chloro-2- [6- [2- (4-morpholinyl) e Carboxymethyl] -1-naphthalenyl] benzo O benzoxazole hydrochloride, 3- [[5- (5_ black port - 2-benzo O hexa benzotriazolyl) -2 - naphthalenyl] Okishi] - N, N - Jimechinore -
1-プロパンァミン塩酸塩、 2- [ [ [6- (2-ベンゾォキサゾリル) - 2-ナフタレニル]力 ルポニル]ァミノ]ペンタン二酸 ジェチル エステル、 2- [ [ [6- (2-ベンゾォキサ ゾリル） - 2-ナフタレニル]カルボニル]ァミノ]ペンタン二酸、 2—ァミノ— 6- [ [ [6— (2 -べンゾォキサゾリル)- 2-ナフタレニル]力ルポニル]ァミノ]へキサン酸塩酸塩、 2 - [4- (フエニルメ トキシ）フエ二ル]- 1H-ベンゾイミダゾール、 2- [4- (フエニルメ トキシ）フエ二ル]- 1H-ベンゾィミダゾール -1-酢酸 メチル エステル、 2 - [4- (フエニノレメ トキシ）フエ二ル]- 1H-ベンゾイミダゾール -1-酢酸、 2- (4-ヒドロキ シフエニル） - 1H-ベンゾィミダゾール -卜酢酸 メチル エステル、 2- (4-ヒ ドロ キシフエ二ル）- 1H-ベンゾイミダゾール- 1-酢酸、 2- [4- (2-メ トキシ 2-ォキソェ トキシ）フエ二ル]- 1H-ベンゾィミダゾール- 1-酢酸 メチル エステル、 2- [4- (カルボキシメ トキシ）フエ二ノレ] - 1H-ベンゾイミダゾール- 1_酢酸、 5-クロロ- 2- [4 -（フエニルメ トキシ）フエ二ル]- 1H -ベンゾイミダゾール、 5-クロ口- 2- [4 -（フ ェニルメ トキシ）フエニル] - 1H-ベンゾィミダゾール-卜酢酸 メチル エステ^/、 5-ク口口- 2- [4- (フ ニルメ トキシ）フエ二ル]- 1H -べンゾィミダゾール-卜酢酸、 5 -ク口口- 2- (4-ヒドロキシフエニル） - 1H-ベンゾィミダゾール- 1-酢酸 メチル エステル、 5-クロ口- 2_ (4-ヒドロキシフエ二ル）- 1H -べンゾィミダゾール- 1-酢酸、1-propanamine hydrochloride, 2-[[[6- (2-benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] -potency, luponyl] amino] pentanedioic acid getyl ester, 2-[[[6- (2-benzoxazozolyl) )-2-Naphthalenyl] carbonyl] amino] pentanedioic acid, 2-amino-6-[[[6- (2-Benzoxazolyl) -2-naphthalenyl] potassyl] amino] hexanoate, 2- [ 4- (phenylmethoxy) phenyl] -1H-benzimidazole, 2- [4- (phenylmethoxy) phenyl] -1H-benzimidazole-1-acetic acid methyl ester, 2- [4- (phenylenome Toxi) phenyl] -1H-benzimidazole-1-acetic acid, 2- (4-hydroxyphenyl) -1H-benzoimidazole-triacetic acid methyl ester, 2- (4-hydroxyphenyl) -1H -Benzimidazole-1-acetic acid, 2- [4- (2-methoxy-2-oxoethoxy) phenyl] -1H- Mnzimidazole-1-acetic acid methyl ester, 2- [4- (carboxymethoxy) phenyl]-1H-benzimidazole-1_acetic acid, 5-chloro-2- [4- (phenylmethoxy) phenyl]- 1H-benzimidazole, 5-chloro-2- (4- (phenylmethoxy) phenyl)-1H-benzoimidazole-methyl acetate ester Nylmethoxy) phenyl]-1H-benzoimidazole-triacetic acid, 5-kuguchi- 2- (4-Hydroxyphenyl) -1H-benzoimidazole-1-acetic acid methyl ester, 5-chloro- 2_ (4-hydroxyphenyl) -1H-benzoimidazole-1-acetic acid,
2- [4- (カルボキシメ トキシ）フエニル] -5 -ク口口 -1H-ベンゾィミダゾール- 1 -酢酸、 2- [6- (フエニルメ トキシ）- 2 -ナフタレニノレ] - 1H-ベンゾイミダゾール、 6- (1H-ベ ンゾィミダゾーノレ- 2-ィノレ）—2—ナフタレノール、 [ [6- (1H-ベンゾィミダゾール- 2- ィル） -2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸 メチル エステル、 [ [6- (1Η -ベンゾイミダ ゾール -2-ィル) -2-ナフタレニル]ォキシ]酢酸、 2- [6 -（2-メ トキシ- 2-ォキソェト キシ） -2-ナフタレニル]- 1H-ベンゾイミダゾール- 1-酢酸 メチル エステル、 2 - [6- (カルボキシメ トキシ）- 2-ナフタレニル] - 1H-ベンゾイミダゾール- 1 -酢酸、 2- [6- (3-カルボキシプロポキシ）- 2-ナフタレニル] - 1H-ベンゾィミダゾーノレ-卜ブタ ン酸、 2 - [6- [ (5 -力ルポキシペンチル）ォキシ] - 2 -ナフタレニル] -1H-ベンゾィミ ダゾール - 1-へキサン酸、 [5- [ [6- (1H-ベンゾィミダゾール- 2 -ィル） -2 -ナフタレ ニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル、 [5- [ [6- (1H-ベンゾ ィミダゾール- 2-ィル） -2 -ナフタレニノレ]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、 4- [ [6- (1H-ベンゾィミダゾール -2-ィル） -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸 ェチノレ エステル、 4- [ [6- (1H-ベンゾィミダゾール- 2-ィノレ）- 2-ナフタレニル]ォキシ]ブ タン酸、 4_ [ [6- [1 - (フ 二ルメチル) - 1H-ベンゾィミダゾール- 2-ィル] -2 -ナフタ レニル]ォキシ]ブタン酸、 4- [ [6_ - [ (2-ク口口フエニル）メチル] - 1H-ベンゾィ ミダゾール- 2-ィル] -2-ナフタレニル]ォキシ]ブタン酸、 1- (シクロへキシルメチ ル) - 2- [6- (フエニルメ トキシ）- 2-ナフタレニル] - 1H-ベンゾイミダゾール、 6- [1 - (シク口へキシルメチノレ） -1H-ベンゾィミダゾール -2-ィル] -2 -ナフタレノール、 4- [ [6- [1- (シク口へキシルメチル) - 1H-ベンゾィミダゾール- 2-ィル] -2-ナフタレ 二ノレ]ォキシ]ブタン酸、 6- [ [6- [1- (シク口へキシルメチル） - 1H-ベンゾィミダゾ 一ル- 2 -ィノレ] -2 -ナフタレニル]ォキシ]へキサン酸、 2- [6- (フヱニルメ トキシ） - 2_ナフタレニル] - 1H-ベンゾイミダゾール -1-酢酸 メチル エステル、 2- [6- (フ ェニルメ トキシ）-2_ナフタレニル] -1H-ベンゾイミダゾール-卜酢酸、 2- (6-ヒ ド 口キシ- 2-ナフタレニル) - 1H-ベンゾィミダゾール- 1-酢酸 メチル エステル、 2- (6-ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル) - 1H-ベンゾイミダゾール-卜酢酸、 2- [6- (フエ ニルメ トキシ）- 2 -ナフタレニノレ]- 1H -べンゾイミダゾール -1-ブタン酸、 2- (6 -ヒ ドロキシ- 2-ナフタレニル）- 1H-ベンゾィミダゾール -1-ブタン酸、 [5- [2- [6- (フ ェニルメ トキシ）- 2_ナフタレニル] - 1H-ベンゾィミダゾール- 1-ィル]ペンチル]プ 口パンニ酸、 2- [6 - (フエニノレメ トキシ）- 2-ナフタレニル]ベンゾチアゾー^^、 6- (2-ベンゾチアゾリル) - 2-ナフタレノール、 [ [6 -（2-ベンゾチアゾリノレ) -2 -ナフタ レニル]ォキシ]酢酸 メチル エステル、 [ [6- (2-ベンゾチアゾリ Λ^) -2-ナフタ レニル]ォキシ]酢酸、 6- [[6- (2-ベンゾチアゾリル) - 2 -ナフタレニル]ォキシ]へ キサン酸 ェチル エステル、 [3 - [ [6- (2-ベンゾチアゾリル) -2-ナフタレニル] ォキシ]プロピル]プロパン二酸、 [5- [ [6- (2-ベンゾチアゾリノレ） -2-ナフタレニ ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸 ジェチル エステル 2- [4- (carboxymethoxy) phenyl] -5-coguchi-1H-benzimidazole-1-acetic acid, 2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthaleninole] -1H-benzimidazole, 6- (1H-B Benzoimidazono-2-enole) -2-naphthalenol, [[6- (1H-benzimidazol-2-yl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid methyl ester, [[6- (1Η -Benzimidazole-2-yl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid, 2- [6- (2-methoxy-2-oxoethoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzimidazole-1-acetic acid methyl ester , 2- [6- (Carboxymethoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzimidazole-1-acetic acid, 2- [6- (3-carboxypropoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzoimidazolone -Butanoic acid, 2- [6-[(5-potoxypentyl) oxy] -2-naphthalenyl] -1H-benzoimidazole-1-hexanoic acid, [5-[[6- (1H-benzo Imidazole-2-yl) -2-naphthalenyl] oxy] pentyl] propanediacid getyl ester, [5-[[6- (1H-benzoimidazole-2- 2-)-naphthaleninole] oxy] pentyl] propanedioic acid, 4-[[6- (1H-benzimidazol-2-yl) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid ethynole ester, 4-[[ 6- (1H-Benzimidazole-2-ynole) -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 4 _ [[6- [1- (Furnylmethyl) -1H-benzoimidazole-2-yl] ] -2 -Naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 4-[[6_-[(2-c-octaphenyl) methyl]-1H-benzoimidazole-2-yl] -2-naphthalenyl] oxy] butanoic acid, 1- (cyclohexylmethyl)-2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthalenyl] -1H-benzimidazole, 6- [1- (cyclohexylmethinole) -1H-benzoimidazole-2- Yl] -2-naphthalenol, 4-[[6- [1- (cyclohexylmethyl) -1H-benzoimidazole-2-yl] -2-naphthaleninoleoxy] butanoic acid, 6- [[6- [1- ( Hexylmethyl)-1H-benzoimidazoyl-2-inole] -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid, 2- [6- (phenylmethoxy) -2_naphthalenyl] -1H-benzimidazole-1-acetic acid Methyl ester, 2- [6- (phenylmethoxy) -2_naphthalenyl] -1H-benzimidazole-tolacetic acid, 2- (6-hydroxy-2-naphthalenyl) -1H-benzoimidazole-1 -Acetate methyl ester, 2- (6-hydroxy-2-naphthalenyl) -1H-benzimidazole-acetic acid, 2- [6- (phenylmethoxy) -2-naphthaleninole] -1H-benzoimidazole-1 -Butanoic acid, 2- (6-hydroxy-2-naphthalenyl) -1H-benzoimidazole-1-butanoic acid, [5- [2- [6- (phenylmethoxy) -2_naphthalenyl] -1H -Benzimidazole-1-yl] pentyl] p-pannic acid, 2- [6- (pheninolemethoxy) -2-naphthalenyl] Benzothiazole ^^, 6- (2-benzothiazolyl) -2-naphthalenol, [[6- (2-benzothiazolinole) -2-naphtha [Renyl] oxy] acetic acid methyl ester, [[6- (2-benzothiazolyl ^^)-2-naphthalenyl] oxy] acetic acid, 6-[[6- (2-benzothiazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] hexanoic acid Ethyl ester, [3-[[6- (2-benzothiazolyl) -2-naphthalenyl] oxy] propyl] propanedioic acid, [5-[[6- (2-benzothiazolinole) -2-naphthalenyl] oxy ] Pentyl] propanedioic acid getyl ester
1 2 . 医薬組成物として使用するための請求項 7〜1 1のいずれか 1項に記 載の化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィヒ合物若しくはそれらの溶媒和 物。  12. The compound according to any one of claims 7 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, for use as a pharmaceutical composition.
1 3 . 血栓溶解剤又は抗血栓剤として使用するための請求項 7〜 1 1のいず れか 1項に記載の化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィヒ合物若しくはそ れらの溶媒和物。  13. The compound according to any one of claims 7 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a salt thereof for use as a thrombolytic or antithrombotic agent. Solvates thereof.
1 4 . 血栓症を治療するための医薬組成物を製造するための請求項 7〜 1 1 のいずれか 1項に記載の化合物、 又は医薬的に許容し得るそれらの塩ィ匕合物若し くはそれらの溶媒和物。  14. The compound according to any one of claims 7 to 11 for producing a pharmaceutical composition for treating thrombosis, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or their solvates.
1 5 . 請求項 7〜1 1のいずれか 1項に記載の化合物、 又は医薬的に許容;し 得るそれらの塩ィ匕合物若しくはそれらの溶媒和物の有効量を対象に投与すること からなる血栓症を治療する方法。  15. An effective amount of the compound according to any one of claims 7 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, which is administered to a subject. How to treat thrombosis.
1 6 . 血栓溶解剤又は抗血栓剤として使用するための以下の化合物、 又は医 薬的に許容し得るそれらの塩化合物若しくはそれらの溶媒和物。  16. The following compounds for use as thrombolytic agents or antithrombotic agents, or pharmaceutically acceptable salt compounds or solvates thereof.
[4 -（2-ベンゾォキサゾリル）フエノキシ]酢酸、 [4- (5 -ク口口- 1H-ベンゾィミダゾ 一ル- 2 -ィノレ）フエノキシ]酢酸 [4- (2-Benzoxazolyl) phenoxy] acetic acid, [4- (5-kuguchiguchi-1H-benzoimidazoyl-2-ynole) phenoxy] acetic acid
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