WO2003101426A2 - Emulsions simples et multiples destinees a la detoxication de l'organisme ou de surfaces - Google Patents

Emulsions simples et multiples destinees a la detoxication de l'organisme ou de surfaces Download PDF

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WO2003101426A2
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Inventor
Elise Mona-Lydia Dobin-Assouly
Jean-Louis Grossiord
Dominique Nicole Michèle PAREAU
Monique Anne Seiller-Boutin
Moncef Stambouli
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Centre National De La Recherche Scientifique
Ecole Centrale De Paris
Universite De Paris Sud Xi
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
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    • A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the subject of the invention is new simple water-in-oil emulsions, or multiple water-in-oil-in-water emulsions, and their use for detoxifying the body or surfaces.
  • Acute intoxication represents, at the start of this millennium, one of the main causes of hospitalization in developed countries and death of individuals under the age of thirty in developing countries.
  • the invention makes it possible to provide an original and effective alternative in the essential treatments intended for industrial, military emergencies, hospital, domestic and environmental.
  • the invention aims to allow the treatment of oral poisoning which originates from the ingestion of pharmaceutical and non-pharmaceutical products, but also skin intoxication of domestic, industrial or military origin.
  • the present invention aims to use very stable emulsions due to the presence in these emulsions of polymeric surfactants.
  • the present invention relates to the use of single or multiple emulsions comprising in their organic phase one or more extracting compounds capable, when said emulsions are brought into contact with a medium, also designated external medium, either biological such as gastric liquid, skin or blood, either artificial or metallic or plastic surfaces, to extract from said medium specific toxic molecules capable of binding to said or said extractants, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the prevention or treatment of intoxication by oral, topical or parenteral, or for detoxifying surfaces by simple application to the aforementioned surfaces.
  • a medium also designated external medium, either biological such as gastric liquid, skin or blood, either artificial or metallic or plastic surfaces
  • the present invention relates to the use as mentioned above, of simple water in oil emulsions, or multiple water in hujle in water emulsions, the internal aqueous phase of which comprises one or more de-extracting compounds, trapping the toxic molecules extracted from the external medium .
  • extracting compound is meant a molecule which will react chemically with the complex formed by the toxic molecule and the extractant, which on the one hand makes it possible to regenerate the extractant, and on the other hand, to trap the molecule toxic.
  • the present invention also relates to the abovementioned use, characterized in that the extractant is chosen from:
  • - amino derivatives such as primary, secondary or tertiary amines or quaternary ammonium salts, comprising one or more carbon chains each comprising around 1 to 18 carbon atoms, in particular trioctylamine or trilaurylamine, when the toxic molecule to be eliminated has an acid or anionic character,
  • organic acids such as organophosphorus acids, thiophosphorus acids, carboxylic acids, comprising one or more carbon chains each comprising from approximately 1 to 18 carbon atoms, when the toxic molecule to be eliminated has a basic or cationic character
  • the solvating molecules such as alcohols, organophosphates, phosphine oxides, organosulfides or sulfoxides, comprising one or more carbon chains each comprising about 1 to 18 carbon atoms, when the toxic molecule to be eliminated has a neutral character.
  • molecule having an acid character designates in the broad sense a - Lewis acid (electron acceptor) such as a weak acid, in particular acetic acid, lactic acid, citric acid, acetylsalicylic acid or hydrocyanic acid.
  • a - Lewis acid electron acceptor
  • molecule having an anionic character designates an aqueous anion such as for example cyanide, fluoride or chloride ions, or anionic metal complexes such as for example FeC-U " or AuCLf-
  • molecule having a basic character designates in the broad sense a Lewis base (electron donor) having for example a nitrogen atom (protonable) such as Toxin, urea, ammonia, quinine or amphetamines, or having a sulfur atom (protonable) such as for example the sulfide ion or the sulfite ion.
  • molecule having a cationic character designates an aqueous cation such as for example the ammonium ion or the metal cations.
  • molecule having a neutral character designates a molecule having no marked electron exchange properties, such as for example alcohols (ethanol), ketones, ethers, paracetamol, etc.
  • a preferred organophosphorus acid, among the extractants, is di-2-ethylhexylphosphoric acid.
  • octanol or decanol are preferably used as extractants.
  • the present invention relates to the use as defined above, characterized in that the deextractant is chosen from: - bases such as NaOH, KOH, Na 2 CO 3 , when the toxic molecule to be eliminated has an acid or anionic character,
  • oxidoreductive or complexing character such as chromium (VI) salts, thiourea, ethylene diamine tetracetic acid, chlorinated or fluorinated derivatives, ascorbic acid, when the toxic molecule to be eliminated has a neutral character.
  • compounds with an oxidoreducing or complexing character designates compounds capable of reducing or oxidizing the toxic agent or of forming with it a lipophobic complex.
  • the invention relates to the use of simple water-in-oil emulsions comprising:
  • One or more extractants as defined above, the mass fraction of the extractant (s) relative to the organic phase being between approximately 0.1 and approximately 20%,
  • One or more ether-bonded lipophilic surfactants such as al-kyldimethicone copolyols, or amine-bonded surfactants such as long chain condensed polyamines, or sorbitan or glycol esters, the mass fraction of the lipophilic surfactant (s) relative to the organic phase being between approximately 0.5 and approximately 20%,
  • hydrocarbons such as liquid paraffins, perhydrosqualene or silicones or synthetic esters
  • an internal aqueous phase containing one or more deextractants as defined above, and optionally an additive such as an electrolyte or a sugar, the mass ratio of the internal aqueous phase relative to the emulsion being between approximately 1 and about 80%, preferably between about 20% and about 70%.
  • the invention relates to the use of multiple water-in-oil-in-water emulsions comprising: an external aqueous phase containing one or more hydrophilic surfactants with ether bond such as copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, oxyethylenated fatty alcohols, or hydrophilic surfactants with ester bond such as polyoxyethylenated sorbitan esters , the mass fraction of these surfactants relative to the external aqueous phase being between approximately 0.1 and approximately 10%.
  • hydrophilic surfactants with ether bond such as copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, oxyethylenated fatty alcohols, or hydrophilic surfactants with ester bond such as polyoxyethylenated sorbitan esters
  • One or more extractants as defined above, the mass fraction of the extractant (s) relative to the organic phase being between approximately 0.1 and approximately 20%,
  • one or more lipophilic surfactants with ether bond such as alkyldimethicone copolyols, or with amino bond such as condensed polyamines with long chains, or sorbitan or glycol esters, the mass fraction of the lipophilic surfactant (s) relative to the phase organic being between approximately 0.5 and approximately 20%,
  • hydrocarbons such as liquid paraffins, perhydrosqualene or silicones or synthetic esters
  • the invention relates to the use as mentioned above, of single or multiple emulsions, for the detoxification of acid molecules, such as acetylsalicylic acid, characterized in that the extractant is a tertiary amine, in particular trioctylamine or trilaurylamine, and in that the deextractant is sodium hydroxide NaOH.
  • the invention relates to the use as mentioned above, of simple water-in-oil emulsions, for the detoxification of acid molecules, such as acetylsalicylic acid, comprising:
  • Cetyldimethicone copolyol as lipophilic surfactant at a rate of approximately 1 to approximately 10% by mass relative to the external organic phase
  • an internal aqueous phase containing, as deextractant, sodium hydroxide, at a concentration such that the pH is greater than or equal to 13, the mass ratio between the aqueous phase and the total emulsion being between approximately 10% and approximately 70%, and preferably equal to about 50%.
  • the invention relates to the use as mentioned above, of multiple water-in-oil-in-water emulsions, for the detoxification of acid molecules, such as acetylsalicylic acid, comprising:
  • Cetyldimethicone copolyol as lipophilic surfactant at a rate of approximately 1 to approximately 10% by mass relative to the total mass of the organic phase,
  • an internal aqueous phase containing, assupplementaryextractant, soda, at a concentration such that the pH is greater than or equal to 13, and magnesium sulfate, from about 2 to about 6% 'by weight relative to the total mass of the internal aqueous phase, the mass ratio between the internal aqueous phase and the organic phase being between approximately 25% and approximately 200%, and preferably equal to approximately 100%, and the mass ratio between the phase external aqueous and the primary single emulsion being between approximately 10% and approximately 90%, and preferably equal to approximately 25%.
  • the invention relates to the use as mentioned above, of single or multiple emulsions, for the detoxification of -composites of very weak acid-base character, such as paracetamol, characterized in that the extractant used is a long-chain alcohol, in particular octanol, and in that the deextractant is NaOH.
  • the invention relates to the use as mentioned above, of simple water in oil emulsions comprising:
  • a polyamine condensed on succinic acid substituted with a polyisobutene chain such as ECA 4360, as lipophilic surfactant, in a proportion of approximately 1 to approximately 10% by mass relative to the external organic phase ,
  • an internal aqueous phase containing, as a de-extractant, sodium hydroxide at a concentration such that the pH is greater than 13, the mass ratio between the aqueous phase and the total emulsion being between approximately 10% and approximately 70%, and preferably equal to about 50%.
  • the invention relates to the use as mentioned above, of single or multiple emulsions, for the detoxification of compounds such as zopiclone ND , characterized in that the extractant used is an acid long-chain organothiophosphorus, in particular di-ethylhexyl-monothiophosphinic acid (Cyanex 302), and in that the deextractant is hydrochloric acid.
  • the extractant used is an acid long-chain organothiophosphorus, in particular di-ethylhexyl-monothiophosphinic acid (Cyanex 302), and in that the deextractant is hydrochloric acid.
  • the invention relates to the use as mentioned above, of simple water in oil emulsions comprising:
  • ECA 4360 as lipophilic surfactant, at a rate of approximately 1 to approximately 10% by mass relative to the organic phase
  • the present invention relates more particularly to the use of single or multiple emulsions as defined above, for the preparation of compositions intended for the decontamination of surfaces.
  • the present invention more particularly relates to the use of single or multiple emulsions as defined above, for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the prevention or treatment of intoxication by oral, topical or parenteral route.
  • the present invention also relates to the use of single or multiple emulsions as defined above, for the preparation of medical devices intended for the prevention or treatment of intoxication by oral, topical or parenteral route.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition characterized in that it comprises a single or multiple emulsion as defined above, where appropriate in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • An advantageous pharmaceutical composition according to the invention is characterized in that it is in a form which can be administered by the oral route, single or repeated, in particular at a rate of approximately 10 to approximately 500 g.
  • An advantageous pharmaceutical composition according to the invention is characterized in that it is in a form which can be administered topically, in particular at a rate of approximately 2 to approximately 50 mg / cm 2 of skin.
  • An advantageous pharmaceutical composition according to the invention is characterized in that it is in a form which can be used for the parenteral route by an extracorporeal circulation, in particular at a rate of approximately 500 to approximately 1000 g.
  • the present invention also relates to any multiple water-in-oil-in-water emulsion comprising in its organic phase one or more extracting compounds as defined above.
  • the invention relates to any multiple emulsion as defined above, comprising in its organic phase one or more lipophilic surfactants as defined above.
  • An advantageous multiple emulsion of the present invention comprises in its internal aqueous phase one or more deextracting compounds as defined above, and optional additives such as electrolytes or sugars.
  • the preferred electrolytes are sodium chloride or magnesium sulfate.
  • the preferred sugars are glucose or sucrose.
  • An advantageous multiple emulsion of the present invention comprises in its external aqueous phase one or more hydrophilic surfactants as defined above.
  • an external aqueous phase containing one or more hydrophilic ether-surfactants such as copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, oxyethylenated fatty alcohols, or hydrophilic surfactants with ester bond such as polyoxyethylenated sorbitan esters , the mass fraction of these surfactants relative to the external aqueous phase being between approximately 0.1 and approximately 10%.
  • hydrophilic ether-surfactants such as copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, oxyethylenated fatty alcohols, or hydrophilic surfactants with ester bond such as polyoxyethylenated sorbitan esters
  • One or more extractants as defined above, the mass fraction of the extractant (s) relative to the organic phase being between approximately 0.1 and approximately 20%,
  • one or more lipophilic surfactants with ether bond such as alkyldimethicone copolyols, or with amino bond such as condensed polyamines with long chains, or sorbitan or glycol esters, the mass fraction of the lipophilic surfactant (s) relative to the phase organic being between approximately 0.5 and approximately 20%,
  • hydrocarbons such as liquid paraffins, perhydrosqualene or silicones or synthetic esters
  • the present invention also relates to a multiple emulsion as defined above, for the detoxification of acid molecules, such as acetylsalicylic acid, comprising:
  • Cetyldimethicone copolyol as lipophilic surfactant at a rate of approximately 1 to approximately 10% by mass relative to the total mass of the organic phase,
  • an internal aqueous phase containing, as a de-extractant, sodium hydroxide, at a concentration such that the pH is greater than or equal to 13, and magnesium sulphate, at a rate of approximately 2 to approximately 6% by mass relative to total mass of the internal aqueous phase, the mass ratio between the internal aqueous phase and the organic phase being between approximately 25% and approximately 200%, and preferably equal to approximately 100%, and the mass ratio between the external aqueous phase and the primary single emulsion being between approximately 10% and approximately 90%, and preferably equal to approximately 25%.
  • the principle of the extraction of toxic molecules by an emulsified system (water in oil emulsion or water in oil in water emulsion) consists of:
  • system I a simple water in oil emulsion
  • system II a multiple water in oil in water emulsion
  • a simple water-in-oil emulsion is prepared.
  • This simple emulsion is stabilized by a lipophilic surfactant of low HLB (Hydrophilic / Lipophilic Balance) and contains fine droplets of internal aqueous phase with a diameter of 0.5 to 1 ⁇ m. It is presented as a relatively viscous milk.
  • HLB Hydrophilic / Lipophilic Balance
  • the toxic compound will pass through the organic solution to be collected and trapped in the droplets of internal aqueous phase.
  • the originality and the efficiency of the process of the present invention are based on two particularly important aspects: the presence in the organic solution of a molecule (transporter or extractant) capable of helping the transport of the toxic compound in this phase and the presence in the internal aqueous phase of a trapping agent (de-extractant) which destroys the toxic-transporter complex and reacts with the latter to transform it into a very lipophobic species.
  • a trapping agent de-extractant
  • Acetylsalicylic acid will be denoted HA for the sake of simplification.
  • the transporter is a long chain tertiary amine (R 3 N), a molecule with a weak basic character, which is very slightly soluble in water.
  • the R 3 .NHA molecule is much more lipophilic than HA and therefore facilitates its solubilization in the organic phase.
  • the trapping agent introduced into the internal aqueous phase is sodium hydroxide.
  • the following chemical reaction takes place:
  • Such a chemical system is also valid for other toxic molecules with an acidic character.
  • organic acids such as lactic acid, ascorbic acid or citric acid
  • mineral acids such as hydrochloric acid, nitric acid.
  • sulfuric acid, hydrofluoric acid or hydrocyanic acid such as sulfuric acid, hydrofluoric acid or hydrocyanic acid.
  • Primary, secondary and tertiary amines can be used as the carrier, provided they have one or more long carbon chains (to minimize their solubility in water). However, tertiary amines are the most effective because they are the most basic.
  • the internal aqueous solution is a basic solution, consisting of a strong base like soda or potash or a weak base like sodium carbonate or potassium carbonate.
  • strong bases are the most effective.
  • trioctylamine C 8 H 1 ) 3 N or trilaurylamine (C 12 H 25 ) 3 N
  • emulsions are prepared containing the following components:
  • NaOH of different concentrations 50% (thereafter, all percentages represent mass ratios)
  • TLA trilaurylamine
  • the optimum content of the surfactant is therefore of the order of 3 to 5% of Abil.
  • the following emulsions, containing trioctylamine (TOA) are prepared:
  • composition of the emulsion prepared is as follows Dodecane: 47.1% TOA: 0.9% ABIL: 2% NaOH 0.1 mol.L "1 : 50% The extraction percentages obtained are as follows
  • Arlatone F127G copolymer of ethylene oxide and propylene oxide
  • the primary emulsion is prepared by heating the internal aqueous phase and the organic phase to 70-80 ° C using a water bath.
  • the aqueous phase is incorporated into the oily phase with vigorous stirring at 3000 rpm using a Rayneri centripetal turbine for 30 minutes.
  • the primary emulsion is slowly introduced into the external aqueous phase.
  • This second emulsification is carried out by the same turbine with stirring of 500 rpm.
  • the duration of agitation depends on the formulation and can vary from 5 to 45 minutes.
  • solvating transporter for very weak acid-base toxic molecules (alcohol, glycol; paracetamol for example), a solvating transporter and an internal aqueous phase capable of reacting with the toxic agent to trap it in a lipophobic form (oxidant, strong base) will be considered. ..).
  • Symmetrical systems are envisaged for extracting toxic substances of a basic nature by using as carrier a acid organic molecule (organophosphorus acid, carboxylic acid) very poorly soluble in water; the internal aqueous solution will be an acid solution.
  • a acid organic molecule organic molecule (organophosphorus acid, carboxylic acid) very poorly soluble in water; the internal aqueous solution will be an acid solution.

Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'émulsions simples ou multiples comprenant dans leur phase organique un ou plusieurs composés extractants capables, lorsque lesdites émulsions sont mises en contact avec un milieu externe, soit biologique tel que le liquide gastrique, la peau ou le sang, soit artificiel tel que des surfaces métalliques ou plastiques, d'extraire dudit milieu externe des molécules toxiques déterminées susceptibles de se lier audit ou auxdits extractants, pour la détoxication soit par voie orale, topique ou parentérale, soit par simple application sur la surface susmentionnée.

Description

EMULSIONS SIMPLES ET MULTIPLES DESTINÉES À LA DÉTOXICATION DE L'ORGANISME OU DE SURFACES
L'invention a pour objet de nouvelles emulsions simples eau dans huile, ou multiples eau dans huile dans eau, et leur utilisation pour la détoxication de l'organisme ou de surfaces.
Les intoxications aiguës représentent, en ce début de millénaire, l'une des premières causes d'hospitalisation dans les pays développés et de mort d'individus de moins de trente ans dans les pays en voie de développement.
Le traitement des intoxications orales est souvent très délicat à mettre en œuvre, car il est généralement difficile d'obtenir l'historique de l'intoxication par le patient lui- même. Le clinicien doit essentiellement porter son attention sur les symptômes pour pouvoir identifier le composé toxique ingéré et ainsi établir le traitement adéquat. Ce dernier dépendra essentiellement de la nature de la (ou des) molécule(s) toxique(s), du sujet, de l'heure d'ingestion, de la gravité de l'intoxication et des signes cliniques.
Dans le cas des intoxications orales, les traitements mis en œuvre à l'heure actuelle pour éviter le passage des toxiques dans le sang recourent soit au lavage gastrique (qui est proscrit dans le cas de produits corrosifs et qui présente des risques au plan respiratoire), soit au charbon actif (dont l'efficacité n'a pas été indiscutablement démontrée et qui, pour cette raison est utilisé faute de mieux et de manière variable selon les hôpitaux).
Dans le cas des intoxications cutanées, il n'existe à l'heure actuelle aucun médicament universel bien toléré et ayant une action rapide.
Le phénomène d'extraction de composés toxiques par; des emulsions simples et multiples est déjà connu depuis plusieurs années. L'utilisation des emulsions simples huile/eau pour la purification des effluents industriels par extraction a déjà été mise en œuvre sur de nombreux polluants métalliques ou organiques, en utilisant un couple extractant/désextractant adapté. Mais l'utilisation thérapeutique de ces emulsions simples n'a jamais été envisagée. En outre, ces systèmes présentent une durée de vie volontairement très limitée (nécessaire pour une récupération et un recyclage rapides des constituants) qui les rendent complètement inadaptés à une telle application. Par ailleurs, l'administration orale des emulsions simples eau/huile et des emulsions multiples eau/huile/eau pour le traitement d'overdoses de médicaments a été envisagée il y a une vingtaine d'années, uniquement au niveau de la recherche. Mais ces systèmes -émulsionnés ne renferment pas d'extractant, réduisant ainsi de façon sensible la vitesse de capture. En outre, les emulsions multiples eau/huile/eau qui ont déjà été envisagées présentent une stabilité précaire.
Devant ce constat de relative inefficacité des traitements mis en œuvre actuellement et compte tenu des implications évidentes dans le domaine de la santé publique, l'invention permet de fournir une alternative originale et efficace dans les traitements de première nécessité destinés aux urgences industrielles, militaires, hospitalières, domestiques et environnementales.
Ainsi, l'invention a pour but de permettre le traitement des intoxications orales qui ont pour origine l'ingestion de produits pharmaceutiques et non pharmaceutiques, mais aussi les intoxications cutanées d'origine domestique, industrielle ou militaire.
La présente invention a pour but l'utilisation d'émulsions très stables en raison de la présence dans ces emulsions de tensioactifs polymères.
La présente invention concerne l'utilisation d'émulsions simples ou multiples comprenant dans leur phase organique un ou plusieurs composés extractants capables, lorsque lesdites emulsions sont mises en contact avec un milieu, encore désigné milieu externe, soit biologique tel que le liquide gastrique, la peau ou le sang, soit artificiel tel que des surfaces métalliques ou plastiques, d'extraire dudit milieu des molécules toxiques déterminées susceptibles de se lier audit ou auxdits extractants, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention ou au traitement d'intoxications par voie orale, topique ou parentérale, ou pour la détoxication de surfaces par simple application sur les surfaces susmentionnées.
La présente invention concerne l'utilisation telle que mentionnée ci-dessus, d'émulsions simples eau dans huile, ou multiples eau dans hujle dans eau, dont la phase aqueuse interne comprend un ou plusieurs composés désextractants, piégeant les molécules toxiques extraites du milieu externe.
Par "composé désextractant", on désigne une molécule qui va réagir chimiquement avec le complexe formé par la molécule toxique et l'extractant, ce qui d'une part permet de régénérer l'extractant, et d'autre part, de piéger la molécule toxique.
La présente invention concerne également l'utilisation susmentionnée, caractérisée en ce que l'extractant est choisi parmi :
- les dérivés aminés, tels que les aminés primaires, secondaires ou tertiaires ou les sels d'ammonium quaternaire, comportant une ou plusieurs chaînes carbonées -comprenant chacune d'environ 1 à 18 atomes de carbone, notamment la trioctylamine ou la trilaurylamine, lorsque la molécule toxique à éliminer présente un caractère acide ou anionique,
- les acides organiques, tels que les acides organophosphorés, les acides thiophosphorés, les acides carboxyliques, comportant une ou plusieurs chaînes carbonées comprenant chacune d'environ 1 à 18 atomes de carbone, lorsque la molécule toxique à éliminer présente un caractère basique ou cationique,
- les molécules solvatantes, telles que les alcools, les organophosphates, les oxydes de phosphine, les organosulfures ou les sulfoxydes, comportant une ou plusieurs chaînes carbonées comprenant chacune d'environ 1 à 18 atomes de carbone, lorsque la molécule toxique à éliminer présente un caractère neutre.
L'expression "molécule présentant un caractère acide " désigne au sens large un - acide de Lewis (accepteur d'électrons) tel qu'un acide faible, notamment l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide acétylsalicylique ou l'acide cyanhydrique.
L'expression "molécule présentant un caractère anionique" désigne un anion aqueux tel que par exemple les ions cyanure, fluorure ou chlorure, ou des complexes anioniques métalliques tels que par exemple FeC-U" ou AuCLf-
L'expression "molécule présentant un caractère basique" désigne au sens large une base de Lewis (donneur d'électrons) possédant par exemple un atome d'azote (protonable) telle que Toxine, l'urée, l'ammoniaque, la quinine ou les amphétamines, ou possédant un atome de soufre (protonable) comme par exemple l'ion sulfure ou l'ion sulfite.
L'expression "molécule présentant un caractère cationique" désigne un cation aqueux tel que par exemple l'ion ammonium ou les cations métalliques.
L'expression "molécule présentant un caractère neutre" désigne une molécule ne présentant pas de propriétés échangeuses d'électrons marquées, telle que par exemple les alcools (éthanol), les cétones, les éthers, le paracétamol...
Un acide organophosphoré préféré, parmi les extractants, est l'acide di-2- éthylhexylphosphorique.
Parmi les alcools, on utilise de préférence, à titre d' extractants, l'octanol ou le décanol.
La présente invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que le désextractant est choisi parmi : - les bases telles que NaOH, KOH, Na2CO3, lorsque la molécule toxique à éliminer présente un caractère acide ou anionique,
- les sels ioniques tels que NaCl, -NEUCl ou NaNO3, lorsque la molécule toxique à éliminer présente un caractère anionique,
- les acides tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide lactique, lorsque la molécule toxique à éliminer présente un caractère basique ou cationique,
- les composés à caractère oxydo-réducteur ou complexant, tels que les sels de chrome(VI), la thiourée, l'acide éthylène diamine tétracétique, des dérivés chlorés ou fluorés, l'acide ascorbique, lorsque la molécule toxique à éliminer présente un caractère neutre.
L'expression "composés à caractère oxydo-réducteur ou complexant" désigne des composés capables de réduire ou d'oxyder le toxique ou de former avec lui un complexe lipophobe.
Selon un mode de réalisation avantageux de la présente invention, l'invention concerne l'utilisation d'émulsions simples eau dans huile comprenant :
- une phase organique externe contenant :
• un ou plusieurs extractants, tels que définis ci-dessus, la fraction massique du ou des extractants par rapport à la phase organique étant comprise entre environ 0,1 et environ 20%,
• un ou plusieurs tensioactifs lipophiles à liaison éther, comme les al-kyldiméthicone copolyols, ou à liaison aminé tels que des polyamines condensées à longues chaînes, ou des esters de sorbitanne ou de glycol, la fraction massique du ou des tensioactifs lipophiles par rapport à la phase organique étant comprise entre environ 0,5 et environ 20%,
• des hydrocarbures (qsp) tels que des paraffines liquides, du perhydrosqualène ou des silicones ou des esters synthétiques,
- une phase aqueuse interne contenant un ou plusieurs désextractants tels que définis ci-dessus, et éventuellement un additif tel qu'un électrolyte ou un sucre, le rapport massique de la phase aqueuse interne par rapport à l'émulsion étant compris entre environ 1 et environ 80%, de préférence entre environ 20% et environ 70%.
Selon un mode de réalisation avantageux de la présente* invention, l'invention concerne l'utilisation d'émulsions multiples eau dans huile dans eau comprenant : - une phase aqueuse externe contenant un ou plusieurs tensioactifs hydrophiles à liaison éther tels que des copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, des alcools gras oxyéthylénés, ou des tensioactifs hydrophiles à liaison ester tels que des esters de sorbitanne polyoxyéthylénés, la fraction massique de ces tensioactifs par rapport à la phase aqueuse externe étant comprise entre environ 0,1 et environ 10%.
- une émulsion simple interne telle que définie ci-dessus, comprenant :
* une phase organique séparant la phase aqueuse externe ci-dessus et la phase aqueuse interne ci-dessous, cette phase organique contenant :
• un ou plusieurs extractants, tels que définis ci-dessus, la fraction massique du ou des extractants par rapport à la phase organique étant comprise entre environ 0,1 et environ 20%,
• un ou plusieurs tensioactifs lipophiles à liaison éther, comme les alkyldiméthicone copolyols, ou à liaison aminé tels que des polyamines condensées à longues chaînes, ou des esters de sorbitanne ou de glycol, la fraction massique du ou des tensioactifs lipophiles par rapport à la phase organique étant comprise entre environ 0,5 et environ 20%,
• des hydrocarbures tels que des paraffines liquides, du perhydrosqualène ou des silicones ou des esters synthétiques,
* une phase aqueuse interne contenant un ou plusieurs désextractants tels que définis ci-dessus, la phase aqueuse externe représentant environ 1 à environ 80% en masse de l'émulsion simple, et de préférence d'environ 20% à environ 70%.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation telle que mentionnée ci-dessus, d'émulsions simples ou multiples, pour la détoxication de molécules acides, telle que l'acide acétylsalicylique, caractérisée en ce que l'extractant est une aminé tertiaire, notamment la trioctylamine ou la trilaurylamine, et en ce que le désextractant est la soude NaOH.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation telle que mentionnée ci-dessus, d'émulsions simples eau dans huile, pour la détoxication de molécules acides, telle que l'acide acétylsalicylique, comprenant :
- une phase organique externe contenant :
• de la paraffine liquide, • de la trilaurylamine à titre d'extractant, à raison d'environ 0,1% à environ 3% en masse par rapport à la phase organique externe,
• du cétyldiméthicone copolyol à titre d'agent tensioactif lipophile, à raison d'environ 1 à environ 10% en masse par rapport à la phase organique externe,
- une phase aqueuse interne contenant, à titre de désextractant, de la soude, à une concentration telle que le pH soit supérieur ou égal à 13, le rapport massique entre la phase aqueuse et l'émulsion totale étant compris entre environ 10% et environ 70%, et de préférence égal à environ 50%.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation telle que mentionnée ci-dessus, d'émulsions multiples eau dans huile dans eau, pour la détoxication de molécules acides, telle que l'acide acétylsalicylique, comprenant :
- une phase aqueuse externe contenant un copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène à titre d'agent tensioactif hydrophile, à raison d'environ 0,5 à environ 2% en masse par rapport à la masse totale de la phase aqueuse externe,
- une phase organique séparant la phase aqueuse externe ci-dessus et la phase aqueuse interne ci-dessous, et contenant :
• de la paraffine liquide,
• de la trilaurylamine à titre d'extractant, à raison d'environ 0,1% à environ 3% en masse par rapport à la masse totale de la phase organique,
• du cétyldiméthicone copolyol à titre d'agent tensioactif lipophile, à raison d'environ 1 à environ 10% en masse par rapport à la masse totale de la phase organique,
- une phase aqueuse interne contenant, à titre de désextractant, de la soude, à une concentration telle que le pH soit supérieur ou égal à 13, et du sulfate de magnésium, à raison d'environ 2 à environ 6%' en masse par rapport à la masse totale de la phase aqueuse interne, le rapport massique entre la phase aqueuse interne et la phase organique étant compris entre environ 25% et environ 200%, et de préférence égal à environ 100%, et le rapport massique entre la phase aqueuse externe et l'émulsion simple primaire étant compris entre environ 10% et environ 90%, et de préférence égal à environ 25%.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation telle que mentionnée ci-dessus, d'émulsions simples ou multiples, pour la détoxication de -composés à caractère acido-basique très peu marqué, tels que le paracétamol, caractérisée en ce que l'extractant utilisé est un alcool à longue chaîne, notamment l'octanol, et en ce que le désextractant est NaOH.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation telle que mentionnée ci-dessus, d'émulsions simples eau dans huile comprenant :
- une phase organique externe contenant :
• de la paraffine liquide,
• de l'octanol à titre d'extractant, à raison d'environ 0,1% à environ 20% en masse par rapport à la phase organique externe,
• une polyamine condensée sur de l'acide succinique substituée par une chaîne polyisobutène, telle que l'ECA 4360, à titre d'agent tensioactif lipophile, à raison d'environ 1 à environ 10% en masse par rapport à la phase organique externe,
- une phase aqueuse interne contenant, à titre de désextractant, de la soude à une concentration telle que le pH soit supérieur à 13, le rapport massique entre la phase aqueuse et l'émulsion totale étant compris entre environ 10% et environ 70%, et de préférence égal à environ 50%.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation telle que mentionnée ci-dessus, d'émulsions simples ou multiples, pour la détoxication de composés tels que la zopicloneND, caractérisée en ce que l'extractant utilisé est un acide organothiophosphoré à longue chaîne, notamment l'acide di-éthylhexyl- monothiophosphinique (Cyanex 302), et en ce que le désextractant est l'acide chlorhydrique.
Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne l'utilisation telle que mentionnée ci-dessus, d'émulsions simples eau dans huile comprenant :
- une phase organique externe contenant :
• de la paraffine liquide,
• du Cyanex 302 à titre d'extractant, à raison d'environ 0,1% à environ 5% en masse par rapport à la phase organique externe,
• de l'ECA 4360 à titre d'agent tensioactif lipophile, à raison d'environ 1 à environ 10% en masse par rapport à la phase organique,
- une phase aqueuse interne contenant de l'acide chlorhydrique à une concentration supérieure à 0,2 mol.L"1, à titre de désextractant, le rapport massique entre la phase aqueuse et l'émulsion totale étant compris entre environ 10% et environ 70%, et de préférence égal à environ 50%.
La présente invention concerne plus particulièrement l'utilisation d'émulsions simples ou multiples telle que définies ci-dessus, pour la préparation de compositions destinées à la décontamination de surfaces.
La présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'émulsions simples ou multiples telle que définies ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention ou au traitement d'intoxications par voie orale, topique ou parentérale.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'émulsions simples ou multiples telles que définies ci-dessus, pour la préparation de dispositifs médicaux destinés à la prévention ou au traitement d'intoxications par voie orale, topique ou parentérale.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une emulsion simple ou multiple telle que définie ci-dessus, le cas échéant en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme pouvant être administrée par voie orale, unique ou réitérée, notamment à raison d'environ 10 à environ 500 g.
Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme pouvant être administrée par voie topique, notamment à raison d'environ 2 à environ 50 mg/cm2 de peau.
Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme pouvant être utilisée pour la voie parentérale par une circulation extracorporelle, notamment à raison d'environ 500 à environ 1000 g.
La présente invention concerne également toute emulsion multiple eau dans huile dans eau comprenant dans sa phase organique un ou plusieurs composés extractants tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation avantageux de la présente invention, l'invention concerne toute emulsion multiple telle que définie ci-dessus, comprenant dans sa phase organique un ou plusieurs tensioactifs lipophiles tels que définis ci-dessus. Une emulsion multiple avantageuse de la présente invention comprend dans sa phase aqueuse interne un ou plusieurs composés désextractants tels que définis ci- dessus, et d'éventuels additifs tels que des électrolytes ou des sucres.
Les électrolytes préférés sont le chlorure de sodium ou le sulfate de magnésium.
Les sucres préférés sont le glucose ou le saccharose.
Une emulsion multiple avantageuse de la présente invention comprend dans sa phase aqueuse externe un ou plusieurs tensioactifs hydrophiles tels que définis ci- dessus.
Une emulsion multiple particulièrement avantageuse de la présente invention est une emulsion multiple qui comprend :
- une phase aqueuse externe contenant un ou plusieurs tensioactifs hydrophiles à liaison éther tels que des copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, des alcools gras oxyéthylénés, ou des tensioactifs hydrophiles à liaison ester tels que des esters de sorbitanne polyoxyéthylénés, la fraction massique de ces tensioactifs par rapport à la phase aqueuse externe étant comprise entre environ 0,1 et environ 10%.
— une emulsion simple interne telle que définie ci-dessus, comprenant :
* une phase organique séparant la phase aqueuse externe ci-dessus et la phase aqueuse interne ci-dessous, cette phase organique contenant :
• un ou plusieurs extractants, tels que définis ci-dessus, la fraction massique du ou des extractants par rapport à la phase organique étant comprise entre environ 0,1 et environ 20%,
• un ou plusieurs tensioactifs lipophiles à liaison éther, comme les alkyldiméthicone copolyols, ou à liaison aminé tels que des polyamines condensées à longues chaînes, ou des esters de sorbitanne ou de glycol, la fraction massique du ou des tensioactifs lipophiles par rapport à la phase organique étant comprise entre environ 0,5 et environ 20%,
• des hydrocarbures tels que des paraffines liquides, du perhydrosqualène ou des silicones ou des esters synthétiques,
* une phase aqueuse interne contenant un ou plusieurs désextractants tels que définis ci-dessus, la phase aqueuse externe représentant environ 1 à environ 80% en masse de l'émulsion simple, et de préférence d'environ 10% à environ 70%. La présente invention concerne également une emulsion multiple telle que définie ci-dessus, pour la détoxication de molécules acides, telle que l'acide acétylsalicylique, comprenant :
- une phase aqueuse externe contenant un copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène à titre d'agent tensioactif hydrophile, à raison d'environ 0,5 à environ 2% en masse par rapport à la masse totale de la phase aqueuse externe,
- une phase organique séparant la phase aqueuse externe ci-dessus et la phase aqueuse interne ci-dessous, et contenant :
• de la paraffine liquide,
• de la trilaurylamine à titre d'extractant, à raison d'environ 0,1% à environ 3% en masse par rapport à la masse totale de la phase organique,
• du cétyldiméthicone copolyol à titre d'agent tensioactif lipophile, à raison d'environ 1 à environ 10% en masse par rapport à la masse totale de la phase organique,
- une phase aqueuse interne contenant à titre de désextractant de la soude, à une concentration telle que le pH soit supérieur ou égal à 13, et du sulfate de magnésium, à raison d'environ 2 à environ 6% en masse par rapport à la masse totale de la phase aqueuse interne, le rapport massique entre la phase aqueuse interne et la phase organique étant compris entre environ 25% et environ 200%, et de préférence égal à environ 100%, et le rapport massique entre la phase aqueuse externe et l'émulsion simple primaire étant compris entre environ 10% et environ 90%, et de préférence égale à environ 25%.
PARTIE EXPÉRIMENTALE
Le principe de l'extraction de molécules toxiques par un système émulsionné (emulsion eau dans huile ou emulsion eau dans huile dans eau) consiste :
1) à introduire dans la phase organique une molécule lipophile qui va jouer le rôle d'un extractant en réagissant chimiquement avec la molécule toxique à l'interface avec la phase aqueuse externe, et en formant avec celle-ci un composé liposoluble qui traverse la membrane organique, sous l'effet de son gradient de concentration.
2) à incorporer dans la phase aqueuse interne une molécule qui va réagir chimiquement à l'interface interne avec le complexe lipophile précédemment formé, ce qui, d'une part, permet de régénérer l'extractant et, d'autre part, de piéger la molécule toxique en phase interne.
Définition et préparation des systèmes
Deux systèmes sont envisagés : une emulsion simple eau dans huile (système I) et une emulsion multiple eau dans huile dans eau (système II).
La préparation du système I s'effectue en deux phases :
1) au cours de la première phase, on prépare une emulsion simple eau dans huile. Cette emulsion simple est stabilisée par un tensioactif lipophile de faible HLB (Hydrophile/Lipophile Balance) et contient de fines gouttelettes de phase aqueuse interne de diamètre 0,5 à 1 μm. Elle se présente comme un lait relativement visqueux.
2) au cours de la seconde phase, l'émulsion simple obtenue précédemment est dispersée à son tour dans la solution contenant le composé tonique. Cette seconde étape requiert l'intervention d'une agitation modérée, fournie par un agitateur magnétique, dans l'étude in vitro.
La préparation du système II s'effectue également en deux phases :
1) une première phase identique à celle mise en œuvre pour le système I,
2) une seconde phase au cours de laquelle l'émulsion simple (appelée primaire) est dispersée dans une solution aqueuse contenant un tensioactif hydrophile. L'émulsion multiple ainsi obtenue est ensuite dispersée dans la solution contenant le composé toxique. Principe de l'extraction
Au cours du contact entre le système émulsionné et la solution, le composé toxique va traverser la solution organique pour être recueilli et piégé dans les gouttelettes de phase aqueuse interne.
L'originalité et l'efficacité du procédé de la présente invention reposent sur deux aspects particulièrement importants : la présence dans la solution organique d'une molécule (transporteur ou extractant) capable d'aider au transport du composé toxique dans cette phase et la présence dans la phase aqueuse interne d'un agent piégeant (désextractant) qui détruit le complexe transporteur-toxique et réagit avec ce dernier pour le transformer en une espèce très lipophobe. Le transporteur ainsi régénéré diffuse pour réagir avec une nouvelle molécule de composé toxique.
EXEMPLE DE L'ASPIRINE (ACIDE ACETYLSALICYLIQUE)
I - Rappel théorique :
L'acide acétylsalicylique sera noté HA par souci de simplification. Dans ce cas, le transporteur est une aminé tertiaire à longue chaîne (R3N), molécule à caractère basique faible, qui est très peu soluble dans l'eau.
A la première interface entre la phase aqueuse externe et la phase organique, la réaction chimique suivante se produit : j
HAaq + R3Norg R3NHAorg
La molécule R3.NHA est beaucoup plus lipophile que HA et facilite donc sa solubilisa-ion dans la phase organique.
L'agent piégeant introduit dans la phase aqueuse interne est la soude. A la deuxième interface entre la phase organique et la phase aqueuse interne, il se produit la réaction chimique suivante :
R3N-HAorg + OH-aq > R3Norg + Naq + H2O L'acide acétylsalicylique est ainsi transformé en ion acétylsalicylate, totalement insoluble dans la phase organique. L'aspirine est ainsi piégée dans la phase interne et R3N, régénéré, repart pour un nouveau cycle.
Un tel système chimique est également valable pour d'autres molécules toxiques à caractère acide. L'efficacité de tels systèmes a été démontrée pour des acides organiques tels que l'acide lactique, l'acide ascorbique ou l'acide citrique, et pour des acides minéraux forts ou faibles, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide fluorhydrique ou l'acide cyanhydrique. On peut employer, comme transporteur, des aminés primaires, secondaires et tertiaires, pourvu qu'elles aient une ou plusieurs longues chaînes carbonées (pour minimiser leur solubilité dans l'eau). Cependant, les aminés tertiaires sont les plus efficaces car elles sont les plus basiques.
La solution aqueuse interne est une solution basique, constituée d'une base forte comme la soude ou la potasse ou d'une base faible comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. Cependant, les bases fortes sont les plus efficaces.
II - Evaluation des propriétés d'extraction de l'acide acétylsalicylique par les emulsions simples (système I) selon la nature et la concentration des constituants :
Différents composants de l'émulsion ont été étudiés :
- Solvant organique apolaire : dodécane ou polyisobutène hydrogéné (parleam)
- extractant organique : trioctylamine (C8H1 )3N ou trilaurylamine (C12H25)3N
- tensioactif : ECA 4630 ou Abil EM 90
- phase interne de l'émulsion : soude
A) Préparation des emulsions :
Les deux phases sont émulsifiées pendant 3 minutes grâce à un Ulfraturrax tournant à 13 500 tours/min. Le diamètre moyen des gouttes de l'émulsion ainsi obtenue est de l'ordre de 0,5 à 1 μm. B) Extraction in vitro :
On met en contact, dans un bêcher, sous agitation mécanique, 50 mL d'émulsion avec 100 mL d'une solution aqueuse contenant 0,02 ou 0,01 mol.L"1 d'aspirine et on suit au cours du temps la concentration résiduelle de l'aspirine dans la phase aqueuse externe. On en déduit alors le pourcentage d'extraction, qui est un paramètre permettant la comparaison de l'efficacité des différentes emulsions préparées.
1) Influence de la sonde
Pour déterminer l'influence de la soude, on prépare des emulsions contenant les composants suivants :
Dodécane 46,5 %
TLA 2,5 %
Abil 1 %
NaOH de différentes concentrations : 50 % (par la suite, tous les pourcentages représentent des rapports en masse)
Après 3 minutes de contact, on obtient les résultats suivants :
Figure imgf000015_0001
On observe ainsi l'importance de la présence de soude dans la phase interne. Au- delà de 0,1 mol.L"1, la concentration n'a plus d'effet, dans la mesure où la quantité stœchiométrique OHVaspirine est respectée.
2) Influence de la concentration de l'extractant
Afin de déterminer le rôle de la concentration de l'extractant, les 3 formulations suivantes sont comparées ; elles contiennent toutes 2 % d'Abil et 50 % de NaOH 0,1 mol.L"1 et :
Figure imgf000016_0001
On trouve ci-après le pourcentage d'extraction en fonction du temps pour les 3 emulsions :
Figure imgf000016_0002
On constate donc que les performances sont très nettement supérieures en présence de l'extractant. En effet, l'extraction est totale en moins de 3 minutes en présence de TOA, alors qu'il faut attendre 8 minutes pour avoir plus de 90% d'extraction sans TOA.
Dans le cas de la TLA, on prépare les emulsions suivantes :
Figure imgf000016_0003
On constate que les résultats obtenus sont similaires :
Figure imgf000017_0001
3) Influence de la concentration du tensioactif
Pour déterminer l'influence de la concentration du tensioactif, on prépare les emulsions suivantes, contenant de la trilaurylamine (TLA) :
Figure imgf000017_0002
On obtient les résultats suivants au bout de trois minutés
Figure imgf000017_0003
La teneur optimale du tensioactif est donc de l'ordre de 3 à 5% d'Abil. De même, on prépare les emulsions suivantes, contenant de la trioctylamine (TOA) :
Figure imgf000018_0001
On compare l'efficacité de l'extraction au bout de 2 minutes, et on obtient les résultats suivants :
Figure imgf000018_0002
L'optimum est moins net, mais existant, aux alentours de 7% d'Abil.
4) Influence de la quantité d'emulsion
Pour 100 mL de solution d'aspirine contenant 0,01 mol.L"1, différents volumes d'emulsion ont été utilisés : 15, 33 et 50 mL, ce qui correspond à des rapports volumiques de 6,5 ; 3 et 2.
La composition de l'émulsion préparée est la suivante Dodécane : 47,1 % TOA : 0,9 % ABIL : 2 % NaOH 0,1 mol.L"1 : 50 % Les pourcentages d'extraction obtenus sont les suivants
Figure imgf000019_0001
Dans le cas du rapport 6,5, l'excès de soude est relativement faible ce qui peut expliquer le ralentissement du transfert. Ainsi, on a fait un essai avec le même rapport, mais avec de la soude à 0,16 mol.L"1. L'extraction devient quasi-totale en 8 minutes, mais elle est plus lente qu'avec des rapports volumiques plus faibles (aire interfaciale plus faible lors de l'extraction lorsque le rapport volumique augmente).
Le tableau ci-après présente des exemples d'émulsions performantes, avec un rapport volumique égal à 2 :
Figure imgf000019_0002
Toutes ces emulsions révèlent un taux de rupture inférieur à 1 % au bout de 15 minutes d'agitation, attestant de leur stabilité au cours de leur utilisation. III - Généralisation et optimisation dans le cas des emulsions multiples (système II) :
La formule type retenue contient les composants suivants :
Emulsion primaire :
- Solvant organique apolaire : paraffine liquide (Primol 352)
- Extractant organique : Trilaurylamine (C12H25)3N
- Primol 352 + TLA : 30 %
- Tensioactif : Cétyldiméthicone copolyol (Abil EM 90) : 6 %
- Agent piégeant : Soude
- Electrolyte : Sulfate de magnésium (MgSO )
Emulsion multiple :
- tensioactif hydrophile : Arlatone F127G (copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène) : 1%
- emulsion primaire : 80% dans l'émulsion multiple
Ces constituants, ainsi que les valeurs indiquées des concentrations, ont été retenus en considérant les études menées avec les emulsions simples, dans la perspective de la capture de l'acide acétylsalicylique, ainsi que des résultats antérieurs obtenus sur la stabilité des emulsions multiples. Certaines modifications par rapport aux formules d'émulsions simples ont cependant été apportées, pour les raisons suivantes :
Concernant le choix de l'huile, des études comparatives ont permis de montrer que l'efficacité d'extraction à travers la membrane lipidique était pratiquement inchangée pour la plupart des solvants. Cependant, une paraffine liquide a été préférée en raison de son innocuité bien connue par voie orale et de sa non-digestibilité. De même, le choix de l'extractant organique s'est porté sur la trilaurylamine en raison de sa moindre toxicité par voie orale.
Un électrolyte (sulfate de magnésium) a d'autre part été introduit en phase aqueuse interne, pour stabiliser l'interface entre les microglobules aqueux et la phase organique. Des études antérieures menées sur les emulsions multiples ont en effet montré le rôle stabilisateur de certains électrolytes. Enfin, puisque le système contient deux interfaces, il a été nécessaire d'introduire un tensioactif hydrophile dans la phase aqueuse externe de l'émulsion multiple. La concentration de ce tensioactif a été fixée à 1 %, en raison d'études antérieures qui ont établi que cette valeur assurait une. stabilité maximale.
A) Préparation des emulsions multiples :
L'émulsion primaire est préparée en chauffant la phase aqueuse interne et la phase organique à 70-80°C à l'aide d'un bain-marie. La phase aqueuse est incorporée dans la phase huileuse sous une agitation vigoureuse de 3000 tpm à l'aide d'une turbine Rayneri de type centripète pendant 30 minutes. Ensuite, après refroidissement à température ambiante, l'émulsion primaire est introduite lentement dans la phase aqueuse externe. Cette seconde émulsification est assurée par la même turbine sous une agitation de 500 tpm. La durée d'agitation est fonction de la formulation et peut varier de 5 à 45 minutes.
B) Etude de l'influence de la concentration de l'extractant, de l'agent piégeant et de l'électrolyte sur l'extraction in vitro de l'acide acétylsalicylique :
On utilise la même procédure que pour le système I. On met en contact dans un bêcher, sous agitation mécanique, 10 mL d'emulsion avec 50 mL d'une solution aqueuse contenant 0,02 mol.L"1 d'aspirine ; on suit au cours du temps la concentration résiduelle de l'aspirine dans la phase aqueuse externe. On en déduit le pourcentage d'extraction, paramètre permettant la comparaison de l'efficacité des emulsions.
De façon à obtenir une référence comparative, les taux d'extraction à différents temps ont d'abord été mesurés en utilisant une emulsion "blanche", ainsi dénommée parce qu'elle ne renferme aucun des constituants dont l'action est supposée être indispensable à une bonne extraction, à savoir les agents extractant et piégeant. La formule de cette emulsion blanche, ainsi que les taux d'extraction sont donnés par les tableaux ci-après (par la suite, les pourcentages sont calculés par rapport à l'émulsion primaire) :
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
1) Influence de la concentration de l'agent piégeant (NaOH)
On prépare 3 emulsions, différant seulement par leur concentration de NaOH
Figure imgf000022_0003
On obtient les résultats suivants :
Figure imgf000022_0004
On observe donc une augmentation de l'efficacité d'extraction avec la concentration de l'agent piégeant, et cela même au-delà de la concentration 0,1 mol.L"1. Cela peut paraître surprenant puisque les résultats obtenus sur les emulsions simples avaient permis de montrer que le taux d'efficacité maximal était atteint à partir de 0,1 mol.L"1, concentration pour laquelle l'égalité de la concentration stœchiométrique OHVaspirine était obtenue.
2) Influence de la concentration de l' électrolyte (MgSO )
On prépare les 3 formules suivantes, qui diffèrent seulement par leur concentration de MgSO4 :
Figure imgf000023_0001
On trouve ci-dessous le pourcentage d'extraction en fonction du temps pour les 3 emulsions :
Figure imgf000023_0002
On observe que l'extraction est maximale pour une concentration de l' électrolyte de 2 %. Cependant, on note que le taux d'extraction reste encore relativement faible, bien qu'il soit significativement plus élevé que celui de l'émulsion blanche (45 %). 3) Influence de la concentration de l'extractant (TLA)
4 formules sont comparées, qui diffèrent seulement par leur concentration de
TLA
Figure imgf000024_0001
On trouve ci-dessous le pourcentage d'extraction en fonction du temps pour les 4 emulsions :
Figure imgf000024_0002
De même qu'avec le système I, on observe que les performances sont très nettement supérieures lorsque l'extractant présente une concentration adaptée, non pas tant sur le plan de la vitesse d'extraction que de son efficacité. Alors que le taux d'extraction ne dépasse pas 65 % lorsque la concentration de TLA est de 0,3 %, il atteint des valeurs de l'ordre de 90 % lorsqu'elle est comprise entre 1 et 1,5 %. Il apparaît nettement que la concentration optimale est voisine de 1,5 %. Il est à noter qu'au-delà de 1,5 % de TLA, la stabilité de l'émulsion multiple diminue, ce qui entraîne une réduction de l'efficacité. Exemple d'emulsion multiple performante (rapport volumique 2)
Figure imgf000025_0001
Puisque l' administration orale est envisagée, il est évidemment essentiel de s'assurer que les systèmes émulsionnés considérés conserveront leur stabilité en milieu gastrique et intestinal. Des études in vitro portant sur des emulsions multiples blanches (en absence d'un couple extractant et piégeant) dans des phases aqueuses présentant la même composition que les milieux gastrique et intestinal, ont d'ores et déjà démontré une remarquable stabilité vis à vis des enzymes digestives.
EXEMPLE DU PARACETAMOL
Pour des molécules toxiques à caractère acido-basique très faible (alcool, glycol ; paracétamol par exemple), on envisagera un transporteur solvatant et une phase aqueuse interne capable de réagir avec le toxique pour le piéger sous une forme lipophobe (oxydant, base forte...).
Des expériences ont été effectuées dans le cadré de la détoxication du paracétamol.
L'émulsion suivante a été préparée
phase organique octanol : 20%
ECA 4360 (tensioactif) : 3% dodécane qsp phase aqueuse interne
NaOH 0,5 molX"1
On obtient une efficacité d'extraction de 80%o en moins de 5 minutes.
EXEMPLE DE LA ZOPICLONE
Des systèmes symétriques sont envisagés pour extraire des toxiques à caractère basique en utilisant comme transporteur une molécule organique acide (acide organophosphoré, acide carboxylique) très peu soluble dans l'eau ; la solution aqueuse interne sera une solution acide.
Les réactions mises enjeu seront les suivantes ; par exemple pour l'ammoniaque :
1èr6 interface : NH3aq + HRorg <- N-FXRorg
2ème interface : NH4R0rg+ 11 <-» HRorg + NH4 + aq
Des expériences ont été effectuées dans le cadre de la détoxication de la zopiclone, qui est une molécule à caractère basique.
L'émulsion suivante a été préparée :
phase organique
Cyanex 302 : 2% ,'
EGA 4360 (tensioactif) : 10% dodécane qsp
phase aqueuse interne HC1 1 molX"1
On obtient une efficacité d'extraction de 90% en 5 minutes.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'émulsions simples ou multiples comprenant dans leur phase organique un ou plusieurs composés extractants capables, lorsque lesdites emulsions sont mises en contact avec un milieu soit biologique tel que le liquide gastrique, la peau ou le sang, soit artificiel tel que des surfaces métalliques ou plastiques, d'extraire dudit milieu des molécules toxiques déterminées susceptibles de se lier audit ou auxdits extractants, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à la prévention ou au traitement d'intoxications par voie orale, topique ou parentérale, ou pour la détoxication de surfaces par simple application sur les surfaces susmentionnées.
2. Utilisation selon la revendication 1, d'émulsions simples eau dans huile, ou multiples eau dans huile dans eau, dont la phase aqueuse interne comprend un ou plusieurs composés désextractants, piégeant les molécules toxiques extraites du milieu.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'extractant est choisi parmi :
- les dérivés aminés, tels que les aminés primaires, secondaires ou tertiaires ou les sels d'ammonium quaternaire, comportant une ou plusieurs chaînes carbonées comprenant chacune d'environ 1 à 18 atomes de carbone, notamment la trioctylamine ou la trilaurylamine, lorsque la molécule toxique à éliminer présente un caractère acide ou anionique,
- les acides organiques, tels que les acides organophosphorés, les acides thiophosphorés, les acides carboxyliques, comportant une ou plusieurs chaînes carbonées comprenant chacune d'environ 1 à 18 atomes de carbone, lorsque la molécule toxique à éliminer présente un caractère basique ou cationique,
- les molécules solvatantes, telles que les alcools, les organophosphates, les oxydes de phosphine, les organosulfures ou les sulfoxydes, comportant une ou plusieurs chaînes carbonées comprenant chacune d'environ 1 à 18 atomes de carbone, lorsque la molécule toxique à éliminer présente un caractère neutre.
4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le désextractant est choisi parmi :
- les bases telles que NaOH, KOH, Na2CO3, lorsque la molécule toxique à éliminer présente un caractère acide ou anionique,
- les sels ioniques tels que NaCl, NH4C1 ou NaNO , lorsque la molécule toxique à éliminer présente un caractère anionique,
- les acides tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide lactique, lorsque la molécule toxique à élύniner présente un caractère basique ou cationique,
- les composés à caractère oxydo-réducteur ou complexant, tels que les sels de chrome(VI), la thiourée, l'acide éthylène diamine tétracétique, des dérivés chlorés ou fluorés, l'acide ascorbique, lorsque la molécule toxique à éliminer présente un caractère neutre.
5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, d'émulsions simples eau dans huile comprenant :
- une phase organique externe contenant :
• un ou plusieurs extractants, tels que définis dans la revendication 3, la fraction massique du ou des extractants par rapport à la phase organique étant comprise entre environ 0,1 et environ 20%,
• un ou plusieurs tensioactifs lipophiles à liaison éther, comme les al-kyldiméthicone copolyols, ou à liaison aminé tels que des polyamines condensées à longues chaînes, ou des esters de sorbitanne ou de glycol, la fraction massique du ou des tensioactifs lipophiles par rapport à la phase organique étant comprise entre environ 0,5 et environ 20%,
• des hydrocarbures (qsp) tels que des paraffines liquides, du perhydrosqualène ou des silicones ou des esters synthétiques,
- une phase aqueuse interne contenant un ou plusieurs désextractants tels que définis dans la revendication 4, et éventuellement un additif tel qu'un électrolyte ou un sucre, le rapport massique de la phase aqueuse interne par rapport à l'émulsion étant compris entre environ 1 et environ 80%, de préférence entre environ 20% et environ 70%.
6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, d'émulsions multiples eau dans huile dans eau comprenant :
- une phase aqueuse externe contenant un ou plusieurs tensioactifs hydrophiles à liaison éther tels que des copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, des alcools gras oxyéthylénés, ou des tensioactifs hydrophiles à liaison ester tels que des esters de sorbitanne polyoxyéthylénés, la fraction massique de ces tensioactifs par rapport à la phase aqueuse externe étant comprise entre environ 0,1 et environ 10%.
— une emulsion simple interne telle que définie dans la revendication 5, comprenant :
* une phase organique séparant la phase aqueuse externe ci-dessus et la phase aqueuse interne ci-dessous, cette phase organique contenant :
• un ou plusieurs extractants, tels que définis dans la revendication 3, la fraction massique du ou des extractants par rapport à la phase organique étant comprise entre environ 0,1 et environ 20%,
• un ou plusieurs tensioactifs lipophiles à liaison éther, comme les alkyldiméthicone copolyols, ou à liaison aminé tels que des polyamines condensées à longues chaînes, ou des esters de sorbitanne ou de glycol, la fraction massique du ou des tensioactifs lipophiles par rapport à la phase organique étant comprise entre environ 0,5 et environ 20%,
• des hydrocarbures tels que des paraffines liquides, du perhydrosqualène ou des silicones ou des esters synthétiques,
* une phase aqueuse interne contenant un ou plusieurs désextractants tels que définis dans la revendication 4, la phase aqueuse externe représentant environ 1 à environ 80% en masse de l'émulsion simple, et de préférence d'environ 20% à environ 70%.
7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, d'émulsions simples ou multiples, pour la détoxication de molécules acides, telle que l'acide acétylsalicylique, caractérisée en ce que l'extractant est une aminé tertiaire, notamment la trioctylamine ou la trilaurylamine, et en ce que le désextractant est la soude NaOH.
8. Utilisation selon la revendication 7, d'émulsions simples eau dans huile, pour la détoxication de molécules acides, telle que l'acide acétylsalicylique, comprenant :
— une phase organique externe contenant :
• de la paraffine liquide,
• de la trilaurylamine à titre d'extractant, à raison d'environ 0,1% à environ 3% en masse par rapport à la phase organique externe,
• du cétyldiméthicone copolyol à titre d'agent tensioactif lipophile, à raison d'environ 1 à environ 10% en masse par rapport à la phase organique externe,
— une phase aqueuse interne contenant, à titre de désextractant, de la soude, à une concentration telle que le pH soit supérieur ou égal à 13, le rapport massique entre la phase aqueuse et l'émulsion totale étant compris entre environ 10% et environ 70%, et de préférence égal à environ 50%.
9. Utilisation selon la revendication 7, d'émulsions multiples eau dans huile dans eau, pour la détoxication de molécules acides, telle que l'acide acétylsalicylique, comprenant :
— une phase aqueuse externe contenant un copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène à titre d'agent tensioactif hydrophile, à raison d'environ 0,5 à environ 2% en masse par rapport à la masse totale de la phase aqueuse externe,
— une phase organique séparant la phase aqueuse externe ci-dessus et la phase aqueuse interne ci-dessous, et contenant :
• de la paraffine liquide, ''
• de la trilaurylamine à titre d'extractant, à raison d'environ 0,1% à environ 3% en masse par rapport à la masse totale de la phase organique,
• du cétyldiméthicone copolyol à titre d'agent tensioactif lipophile, à raison d'environ 1 à environ 10% en masse par rapport à la masse totale de la phase organique,
— une phase aqueuse interne contenant, à titre de désextractant, de la soude, à une concentration telle que le pH soit supérieur ou égal à 13, et du sulfate de magnésium, à raison d'environ 2 à environ 6% en masse par rapport à la masse totale de la phase aqueuse interne, le rapport massique entre la phase aqueuse interne et la phase organique étant compris entre environ 25% et environ 200%», et de préférence égal à environ 100%, et le rapport massique entre la phase aqueuse externe et l'émulsion simple primaire étant compris entre environ 10% et environ 90%, et de préférence égal à environ 25%.
10. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, d'émulsions simples ou multiples, pour la détoxication de composés à caractère acido-basique très peu marqué, tels que le paracétamol, caractérisée en ce que l'extractant utilisé est un alcool à longue chaîne, notamment l'octanol, et en ce que le désextractant est NaOH.
11. Utilisation selon la revendication 10, d'émulsions simples eau dans huile comprenant :
- une phase organique externe contenant :
• de la paraffine liquide,
• de l'octanol à titre d'extractant, à raison d'environ 0,1% à environ 20% en masse par rapport à la phase organique externe,
• une polyamine condensée sur de l'acide succinique substituée par une chaîne polyisobutène, telle que l'ECA 4360, à titre d'agent tensioactif lipophile, à raison d'environ 1 à environ 10% en masse par rapport à la phase organique externe,
- une phase aqueuse interne contenant, à titre de désextractant, de la soude, à une concentration telle que le pH soit supérieur à 13, le rapport massique enfre la phase aqueuse et l'émulsion totale étant compris enfre environ 10% et environ 70%, et de préférence égal à environ 50%.
12. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, d'émulsions simples ou multiples, pour la détoxication de composés tels que la zopiclone, caractérisée en ce que l'extractant utilisé est un acide organothiophosphoré à longue chaîne, notamment l'acide di-éthylhexyl-monothiophosphinique (Cyanex 302), et en ce que le désextractant est l'acide chlorhydrique.
13. Utilisation selon la revendication 12, d'émulsions simples eau dans huile comprenant : - une phase organique externe contenant :
• de la paraffine liquide,
• du Cyanex 302 à titre d'extractant, à raison d'environ 0,1% à environ 5% en masse par rapport à la phase organique externe,
• de l'ECA 4360 à titre d'agent tensioactif lipophile, à raison d'environ 1 à environ 10% en masse par rapport à la phase organique,
- une phase aqueuse interne contenant de l'acide chlorhydrique à une concentration supérieure à 0,2 mol.L"1, à titre de désextractant, le rapport massique entre la phase aqueuse et l'émulsion totale étant compris entre environ 10% et environ 70%, et de préférence égal à environ 50%.
14. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une emulsion simple ou multiple telle que définie dans l'une des revendications 1 à 13, le cas échéant en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme pouvant être administrée par voie orale, unique ou réitérée, notamment à raison d'environ 10 à environ 500 g.
16. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme pouvant être adminisfrée par voie topique, notamment à raison d'environ 2 à environ 50 mg/cm2 de peau.
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme pouvant être administrée par voie parentérale par une circulation extracorporelle, notamment à raison d'environ 500 à environ 1000 g.
18. Emulsion multiple eau dans huile dans eau comprenant dans sa phase organique un ou plusieurs composés extractants tels que définis dans la revendication 1 ou 3.
19. Emulsion multiple selon la revendication 18, comprenant dans sa phase organique un ou plusieurs tensioactifs lipophiles tels que définis dans la revendication 6.
20. Emulsion multiple selon la revendication 18 ou 19, comprenant dans sa phase aqueuse interne un ou plusieurs composés désextractants tels que définis dans la revendication 4 ou 6, et d'éventuels additifs tels que des électrolytes ou des sucres.
21. Emulsion multiple selon l'une des revendications 18 à 20, comprenant dans sa phase aqueuse externe un ou plusieurs tensioactifs hydrophiles tels que définis dans la revendication 9.
22. Emulsion multiple eau dans huile dans eau selon l'une des revendications 18 à 21, comprenant :
- une phase aqueuse externe contenant un ou plusieurs tensioactifs hydrophiles à liaison éther tels que des copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, des alcools gras oxyéthylénés, ou des tensioactifs hydrophiles à liaison ester tels que des esters de sorbitanne polyoxyéthylénés, la fraction massique de ces tensioactifs par rapport à la phase aqueuse externe étant comprise entre environ 0,1 et environ 10%.
- une emulsion simple interne comprenant :
* une phase organique séparant la phase aqueuse externe ci-dessus et la phase aqueuse interne ci-dessous, cette phase organique contenant :
• un ou plusieurs extractants, tels que définis dans la revendication 3, la fraction massique du ou des extractants par rapport à la phase organique étant comprise entre environ 0,1 et environ 20%,
• un ou plusieurs tensioactifs lipophiles à liaison éther, comme les alkyldiméthicone copolyols, ou à liaison aminé tels que des polyamines condensées à longues chaînes, ou des esters de sorbitanne ou de glycol, la fraction massique du ou des tensioactifs lipophiles par rapport à la phase organique étant comprise enfre environ 0,5 et environ 20%,
• des hydrocarbures tels que des paraffines liquides, du perhydrosqualène ou des silicones ou des esters synthétiques,
* une phase aqueuse interne contenant un ou plusieurs désextractants tels que définis dans la revendication 6, la phase aqueuse externe représentant environ 1 à environ 80% en masse de l'émulsion simple, et de préférence d'environ 10% à environ 70%.
23. Emulsion multiple selon l'une des revendications 18 à 22, pour la détoxication de molécules acides, telle que l'acide acétylsalicylique, comprenant :
- une phase aqueuse externe contenant un copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène à titre d'agent tensioactif hydrophile, à raison d'environ 0,5 à environ 2% en masse par rapport à la masse totale de la phase aqueuse externe,
- une phase organique séparant la phase aqueuse externe ci-dessus et la phase aqueuse interne ci-dessous, et contenant :
• de la paraffine liquide,
• de la trilaurylamine à titre d'extractant, à raison d'environ 0,1% à environ 3% en masse par rapport à la masse totale de la phase organique,
• du cétyldiméthicone copolyol à titre d'agent tensioactif lipophile, à raison d'environ 1 à environ 10% en masse par rapport à la masse totale de la phase organique,
- une phase aqueuse interne contenant à titre de désextractant de la soude, à une concentration telle que le pH soit supérieur ou égal à 13, et du sulfate de magnésium, à raison d'environ 2 à environ 6% en masse par rapport à la masse totale de la phase aqueuse interne, le rapport massique entre la phase aqueuse interne et la phase organique étant compris entre environ 25% et environ 200%, et de préférence égal à environ 100%, et le rapport massique entre la phase aqueuse externe et l'émulsion simple primaire étant compris entre environ 10% et environ 90%, et de préférence égale à environ 25%.
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