WO2003044033A1 - Novel immunosuppressants - Google Patents

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WO2003044033A1
WO2003044033A1 PCT/JP2001/010125 JP0110125W WO03044033A1 WO 2003044033 A1 WO2003044033 A1 WO 2003044033A1 JP 0110125 W JP0110125 W JP 0110125W WO 03044033 A1 WO03044033 A1 WO 03044033A1
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WO
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reaction
compound
allyl
solution
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Application number
PCT/JP2001/010125
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Takayuki Yamazaki
Fumio Sugawara
Keisuke Ohta
Kengo Sakaguchi
Hiroshi Murata
Mika Takenouchi
Kazuyoshi Masaki
Noriyuki Sato
Tatsuya Fujita
Hiroeki Sahara
Original Assignee
Toyo Suisan Kaisha, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/08—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium
    • C07H5/10—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium to sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/06—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical being a hydroxyalkyl group esterified by a fatty acid

Definitions

  • the present invention relates to a novel immunosuppressant.
  • a method that can be used to recover a disease that cannot be cured by chemotherapy by transplanting the cause organ or a part thereof from another person may be selected.
  • Became Transplantation treatment is being promoted in various organs such as kidney, liver, lung, intestinal tract, heart, eyes, cornea and the like, and the number of cases is increasing.
  • skin tissue is originally a tissue with high immunocompetency, but when transplanting the skin of another person, if it can be maintained for only a few weeks, it can be healed by renewing its own skin, and it will be highly advanced For widespread burns and lacerations, a method of morphological recovery by transplanting the skin of another person is selected.
  • immunosuppressive drugs may be important drugs in alleviating the symptoms.
  • immunosuppressants such as cyclosporine A and FK506 have been developed Have been.
  • these immunosuppressants have similar mechanisms of action, and there are concerns about chronic toxicity, and they have different chemical structures for the next generation of organ transplants for long-term survival.
  • An object of the present invention is to provide a novel immunosuppressant. More specifically, an object of the present invention is to provide an immunosuppressant which is less toxic, can be administered for a long period of time, and has high immunosuppressive activity.
  • R 1 0 1 is to display the ⁇ sill residue of a higher fatty acid
  • R represents. Representing the ⁇ sill residues hydrogen atom or a higher fatty acid
  • an immunosuppressant containing at least one selected from the group consisting of salts which are acceptable as an active ingredient.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the type and concentration of the compound represented by the general formula (1) and the immunosuppressive ability.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between the type and concentration of the compound represented by the general formula (1) and the immunosuppressive ability.
  • R ⁇ 0 ⁇ is to display the ⁇ sill residue of a higher fatty acid
  • R i 0 2 represents.
  • sulfonium ram Roh Shirua represented by Detailed explanation of sildali ceride derivatives I will tell.
  • R i 0] represents an acyl residue of a higher fatty acid.
  • Fatty acids that provide the acyl residue of higher fatty acids represented by R i 0 i include linear or branched, saturated or unsaturated higher fatty acids.
  • R-C ( O)-(where R is an alkyl group having 13 or more carbon atoms or a linear or branched fatty acid residue represented by RlOl) Represents an alkenyl group, and includes a group represented by.
  • R ⁇ 02 represents a hydrogen atom or an acyl residue of a higher fatty acid.
  • R i 02 is preferably a hydrogen atom, as judged from the results of the immunoassay using cells.
  • R 01 and R 102 are both acyl residues of a higher fatty acid, they may be the same or different from each other, It is preferable that they are the same from the viewpoint of easiness.
  • the sugar skeleton of sulforaminoside may have any of a boat-shaped and a chair-shaped configuration. While doing so, Chair type is preferred from the viewpoint of stability. Further, the absolute configuration of the carbon at position 2 (asymmetric carbon) of the glyceride portion may be either S or R.
  • the bond between the surholam nosid portion and the glyceride portion may be in any of the ⁇ and; 3 configurations.
  • the sulforam nosylacyl glyceride derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be synthesized, for example, according to the following scheme 1 described in International Application No. WO 00/52020. Is out.
  • Step A D — The hydroxyl group bonded to the C I carbon of the mannose is 2-propenylated.
  • Step B Protect the hydroxyl group of C 6 carbon of the mannose.
  • Step C The hydroxyl group bonded to C 2, C 3 and C 4 carbons of the mannose is protected with a benzyl group or the like.
  • Step D The protecting group of the previously protected C 6 carbon is deprotected.
  • Step E The purpose is to replace the hydroxyl group bonded to the C 6 carbon with a group capable of being converted to a carbonylthio group (for example, an alkylsulfuroxy group or an arylsulferooxy group).
  • the ⁇ -anomer of compound 1 (compound 11-1) can be synthesized.
  • Sulfolamnosilasylglyceride derivatives can be synthesized using any of the above five synthesis methods, but in this application, the intermolecular nucleophilic reaction method of D was used. The synthesis method is shown as an example (Scheme 2-2).
  • any sugar such as D-glucose or D-hexose such as D-galactose can be used as a starting material, but D-glucose is used as a starting material. Is the most convenient.
  • D Selectively protect hydroxyl groups bonded to C 1 and C 2, and C 4 and C 6 carbons of glucose with a cyclic acetal or the like.
  • Step B-1 Protect the hydroxyl group bonded to the C3 carbon with a benzyl group or the like.
  • Step B-2) Deprotect the C 1 and C 2, and C 4 and C 6 carbon protecting groups.
  • Step B-3 The hydroxyl group that is bonded to the C 1 and C 2, and the C 4 and C 6 carbons — the acyl group required to make the adjacent group participate in the selective synthesis of darcoside Protect with protecting groups.
  • Step C The protecting group for C 1 carbon is replaced with a leaving group such as bromine.
  • Step D The obtained promide and aryl alcohol are daricosylated to obtain ⁇ -glycoside.
  • Step E-1 Deprotects the C2, C4 and C6 carbon protecting groups.
  • Step E-2 Selectively protect the hydroxyl group bonded to the C 4 and C 6 carbons with a cyclic acetal such as benzylidene.
  • Step F The hydroxyl group bonded to the C 2 carbon is replaced with a group capable of undergoing a nucleophilic substitution reaction (for example, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group).
  • a nucleophilic substitution reaction for example, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group.
  • Step H Reprotect the hydroxyl group bonded to C 2 carbon.
  • Step I Selectively deprotect the protecting group of C 6 carbon.
  • Step J A group capable of converting a hydroxyl group bonded to the C 6 carbon to thiol-thiol (for example, alkylsulphur) By substituting with a phonoxy group or an arylsulfeloxy group, the desired] 3-anomer of compound 1 (compound 1-2) can be synthesized.
  • the immunosuppressive agent of the present invention is a small amount selected from the group consisting of the sulforaminosilasylglyceride derivative represented by the above general formula (1) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Contains at least one as an active ingredient.
  • Pharmaceutically acceptable salts that can be used in the immunosuppressants of the present invention include, for example, salts of monovalent cations such as sodium and potassium hydride. It is not limited to.
  • the compound of the group consisting of the sulforaminosilasylglyceride derivative of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof is also referred to as “the immunosuppressive substance of the present invention”.
  • the bond between the sulfolamnosid moiety and the glyceride moiety has an ⁇ - configuration or Includes isomers in the configuration, isomers at the C2 carbon (asymmetric carbon) of glycerol, and the like.
  • the immunosuppressive substance of the present invention may contain these isomers alone or may contain a mixture of two or more isomers, as long as the activity is not adversely affected.
  • the immunosuppressive substance of the present invention can be administered, for example, orally or parenterally.
  • the immunosuppressive substance of the present invention can be made into a pharmaceutical preparation by combining it with an appropriate pharmaceutically acceptable excipient or diluent depending on the administration route.
  • Dosage forms suitable for oral administration include solid, semi-solid, liquid and gaseous forms, and specific examples include tablets, capsules, powders, granules, solutions, and suspensions. Agents, syrup agents, elixir agents and the like, but are not limited thereto.
  • the immunosuppressive substance of the present invention can be prepared by itself using known methods.
  • the substance By mixing the substance with binders, tablet disintegrants, lubricants, etc. and, if necessary, diluents, buffers, wetting agents, preservatives, flappers etc. You can go.
  • the above binders include crystalline cellulose, cellulose derivatives, cone starch, gelatin, etc.
  • tablet disintegrants include cone starch, potato starch, carboxymethine and the like.
  • Such as sodium cellulose, talc, magnesium stearate, etc., as well as conventional lubricants such as ratatose, mannitol, etc. Additives and the like can be used.
  • the immunosuppressive substance of the present invention may be used in the form of a liquid or a fine powder, together with a gas or liquid propellant or, if necessary, with a known auxiliary such as a wetting agent. Both can be filled in a non-pressurized container such as an aerosol container or a nebulizer and administered in the form of an aerosol or inhalant.
  • a propellant a pressurized gas such as cyclomouth fluoromethane, propane, or nitrogen can be used.
  • the immunosuppressive substance of the present invention is administered parenterally, for example, It can be administered by injection, transdermal administration, rectal administration, intraocular administration and the like.
  • Administration by injection can be subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, or the like.
  • injectable preparations can be prepared by themselves using the immunosuppressive substance of the present invention in the form of a vegetable oil, a synthetic fatty acid dalyceride, an ester of a higher fatty acid, or propylene glycol. Dissolve, suspend or emulsify in such aqueous or non-aqueous solvents and, if desired, add solubilizing agents, osmotic agents, emulsifiers, stabilizers and preservatives. It can be formulated together with conventionally used additives.
  • a pharmaceutically acceptable solvent such as sterile water for injection or normal saline is used. Can be used.
  • ointments for transdermal administration, ointments, lactants, pastes, haptics, liniments, lotions, suspensions, etc., depending on the condition of the target skin, etc. It can be administered as
  • the ointment may be prepared by a known method by itself by using the immunosuppressive substance of the present invention in a hydrophobic base such as cellulose or paraffin, or in hydrophilic petrolatum, or in macromolecules. It can be formulated by kneading with a hydrophilic substrate such as a goal. Emulsifiers and other transdermal preparations can be formulated according to commonly used methods.
  • the suppository is a cocoa butter which melts the immunosuppressive substance of the present invention at body temperature but solidifies at room temperature, by a known method. It can be formulated by mixing with excipients such as carbon wax and polyethylene glycol and molding.
  • ophthalmic preparations such as eye drops and eye ointments.
  • the eye drops are prepared by dissolving or suspending the immunosuppressive substance of the present invention in an aqueous solvent such as sterilized purified water by a known method, and, if necessary, preservatives, buffers, and surfactants.
  • the preparation can be made by adding an activator and the like.
  • the immunosuppressive substance of the present invention can also be used as a pharmaceutical preparation in combination with a compound having another pharmaceutically acceptable activity.
  • the dose of the immunosuppressive substance of the present invention can be appropriately set and adjusted according to the administration form, administration route, degree and stage of the target disease, and the like.
  • 1-100 mg / kg body weight / day is preferably used as an immunosuppressant.
  • ⁇ 10mg / kg body weight / day When administered as an injection, the immunosuppressant is:!
  • Example 1 5050 mg / kg bw / day, preferably 1-5 mg / kg bw / day, for transdermal administration, l-100 rag / kg bw / day, preferably 1 as immunosuppressant 1010 mg / kg bw / day, 1-50 mg / kg bw / day, preferably 1-5 mg / kg bw / day
  • an immunosuppressive substance a solution of about 0.01 to 3% can be set so as to be instilled several times a day, for example.
  • the present invention is not limited to these.
  • Step b 1—0— (2 P / N) — 6—0—Tri-Fin / Norme—D-Mannose (m) 50.0 g (227 mraol) of the compound (d) was dissolved in 200 mL of dry pyridine, and 82.3 g (295 mmol) of trityl chloride was added to the solution, and p-dimethylamino pyridine (DMAP 1. Og (8.20 mmol) was added to the mixture, and the mixture was reacted at room temperature for 48 hours with stirring. Then add 300 mL of cold water to stop the reaction, extract with ethyl acetate (300 mL x 3), combine the organic layers, neutralize to pH 4 with 1.
  • DMAP 1 p-dimethylamino pyridine
  • Step a 1,2: 5,6-di-isopropylidene-a-D-Darco franose (C ⁇ )
  • the obtained oil was crystallized in the same manner as in hexagonal hexane. Yield 117g (450ramol), Yield 54.0%, Melting point 109 ⁇ 110 ° C
  • the obtained syrup was dissolved in 100 mL of a 60% acetic acid solution and stirred for 5 hours under reflux conditions.
  • the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained syrup was suspended in 300 mL of water, extracted with toluene (100 mL ⁇ 2 times), and the aqueous layer was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained syrup is dissolved in 100 mL of silica gel, dissolved in 100 mL of a form: methanol (4: 1) solution of black mouth, and the silica gel is washed with 400 mL of the same solution.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a bottle (Step b-2).
  • Steps b-1 and b-2 twice combine 300raL of anhydrous acetic acid and 20.0g (244 ol) of sodium acetate, and add carohydrate at 110 ° C for 2 hours. Stirred. After cooling, the reaction solution was poured into a saturated sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate (200 mL ⁇ 3 times). The combined organic layers were neutralized with saturated sodium bicarbonate solution, washed with saturated saline (200 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, added with activated carbon, and decolorized. The solution was filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained syrup was dissolved in 200 m of hexane: ethyl acetate (1: 1) solution, passed through 100 cm3 of silica gel, and further washed with 600 mL of the same solution, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. .
  • the obtained syrup was crystallized from a solution of ethanol: diisopropyl ether (1: 1) to obtain colorless needle-like crystals (step b-3).
  • IR solution method, cross-hole form
  • the obtained syrup is dissolved in 5 OO mL of dry acetonitrile, and 17.OmL (114 mmol) of benzaldehyde dimethyl acetal and 833 mg (4.38 mmol) of -toluenesulfonic acid monohydrate are added. Then, the mixture was reacted for 12 hours while stirring at 30 ° C. After the reaction was completed, the mixture was neutralized with 2raL of triethylamine and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were dissolved in 300 mL of dichloromethane and washed with cold water (100 mL x 2) and saturated saline (100 mL x 2). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were dissolved in hot ethanol and allowed to cool to obtain colorless needle-like crystals ( Step e-2).
  • IR solution method, Chloro Honolem
  • IR Solution method, chlorophore
  • Step g 1-0-T linoleone 3— — benzene 4, 6— — benzylidene; 3 — D-mannopyranoose (CVI)
  • IR Solution method, chloro honolem
  • Step h 1-, 4-, 1-benzylidene- ⁇ -1 D-mannobanolose (C ⁇ ) Take 09g (77.3mraol) of 60% sodium hydride diffused in the natural oil into the reactor, dry with 30 mL of hexane, remove the hexane, and dry the sodium hydride. It was suspended in 50 mL of dimethylformamide. G. (CVI) g (51. lmmol) and pendinoleb amide (10.6 g, 62.0
  • IR solution method, black mouth honolem
  • IR solution method, closed mouth form
  • IR solution method, chloro honolem
  • IR (KBr method); 3430, 2950, 2920, 2850, 1740, 1640, 1470, 1420, 1380, 1330, 1250, 1230, 1210, 1180, 1100, 10
  • Steps a to o were performed in the same manner as in Example 4 except that myristic acid was used in place of the stearic acid used in Step m of Example 4 above, and 3 —— (6-doxy— 6-Snorrejo —] 3 — D—Mannopyranosyl) 1—Myristyl-glycerol 'sodium salt (CX VI-5) and 3-( 6-deoxy-6-sulfo-j3-D-mannopyranosinole) -1,2-di-0-myristyl-glycerol. Sodium salt ( C XVI-6) was synthesized.
  • Step m The names of the compounds obtained in each reaction corresponding to and their physical properties are shown below:
  • Lymphospheres serving as stimulator cells and reaction cells were prepared from blood collected from different healthy individuals. ⁇ . ⁇
  • lymphocytes those that became reactive cells were further sorted to only T lymphocytes.
  • Reacting cells are untreated, stimulator cells are 10 to stop growth
  • reaction cells were inoculated at 1 15 Z-wells, a test substance (each compound shown in Table 1 below) was added at a predetermined concentration, and the cells were cultured at 37 ° C. for 1 hour. Before adding stimulator cells by 105 cells well and cultured for 37 ° C 4 days co 2 b Nkyubeta over. After that culture, 64 To quantify the proliferative potential of the responding cells, add [ 3 H] -thymidine, incubate for 12 hours, allow the cells to enter the cell nuclei, and then use the scintillation counter. The uptake in the cells was measured with.
  • a test substance each compound shown in Table 1 below
  • Fig. 1 f, a Each concentration of SRMG and SRDG (2.5 g / mL,
  • both the tested sulfolhamnosylmonosylglyceride and ct-sulfolamnosyldiacylglyceride showed significant immunosuppressive activity.
  • ⁇ -sulfolamnosylmonoacylglyceride in which R 101 is a hydrogen atom has a remarkably superior immunosuppressive activity than diasylglyceride.
  • Figure 2 also shows that the tested j3—sulforammnosylmonoasilglyceride and j8—sulforamnosyldiacylglyceride were similarly significant.
  • ⁇ -snorrephoram nosyl monoacyl glyceride, in which R 101 is a hydrogen atom is significantly more immunogenic than diacyl glyceride. It can be seen that it has inhibitory activity.

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Abstract

Immunosuppressants each containing as the active ingredient at least one member selected from the group consisting of compounds represented by the general formula (1) and pharmaceutically acceptable salts thereof: (1) wherein R101 is an acyl residue of a higher fatty acid; and R102 is hydrogen or an acyl residue of a higher fatty acid.

Description

明 細 書  Specification
新規な免疫抑制剤  New immunosuppressants
技術分野 Technical field
本発明は、 新規な免疫抑制剤に関する。  The present invention relates to a novel immunosuppressant.
背景技術 Background art
現在臨床においては、 化学療法では治癒不可能 と判断され る疾病においてその原因臓器あるいはその一部分を他者か ら 移植する こ と に よ って回復を図 る と い う 方法が選択され得る よ う になった。 腎臓、 肝臓、 肺、 腸管、 心臓、 眸臓、 角膜な ど多種の臓器において移植治療が鋭意進め られその件数も増 え続けてレヽる。  At present, in clinical practice, a method that can be used to recover a disease that cannot be cured by chemotherapy by transplanting the cause organ or a part thereof from another person may be selected. Became. Transplantation treatment is being promoted in various organs such as kidney, liver, lung, intestinal tract, heart, eyes, cornea and the like, and the number of cases is increasing.
また、 皮膚組織は元来免疫能の高い組織であるが、 他人の 皮膚を移植する場合、 わずか数週間定着を維持できれば、 そ の後の 自 己皮膚再生によ り 治癒可能になるため、 高度の広範 囲火傷や裂傷な どにおいては他人の皮膚を移植する こ と に よ り 形態的回復を図 る方法が選択される。  In addition, skin tissue is originally a tissue with high immunocompetency, but when transplanting the skin of another person, if it can be maintained for only a few weeks, it can be healed by renewing its own skin, and it will be highly advanced For widespread burns and lacerations, a method of morphological recovery by transplanting the skin of another person is selected.
こ う した各組織及び臓器を他者から移植する場合最も懸念 される のは、 被移植者の免疫力 に由来する拒絶反応である。  Of greatest concern when transplanting each of these tissues and organs from others is rejection due to the recipient's immunity.
そ こで、 1 97 0年代から欧米を中心に被移植者の拒絶反応を 防止 し、 移植臓器の永続的定着を 目 的に免疫抑制剤の研究が 進め られてきた。  Therefore, research on immunosuppressive drugs has been promoted since the 1970s, mainly in Europe and the United States, to prevent rejection of transplant recipients and to permanently establish transplanted organs.
また一方で、 リ ウマチ、 膠原病な どいわゆる 自 己免疫疾患 において も免疫抑制剤はその症状の緩和において重要な薬剤 と な り 得る。  On the other hand, in so-called autoimmune diseases such as rheumatism and collagen disease, immunosuppressive drugs may be important drugs in alleviating the symptoms.
過去にシク ロ スポ リ ン A、 F K 5 06な どの免疫抑制剤が開発 されている。 しか しなが ら、 これらの免疫抑制剤は作用機構 も近似 し、 また慢性毒性が懸念されてお り 、 長期延命を 目 的 とする次世代の臓器移植に対 しては、 異なる化学構造で異な る作用機構が期待でき る、 よ り 毒性の低い物質が求め られて いる。 In the past, immunosuppressants such as cyclosporine A and FK506 have been developed Have been. However, these immunosuppressants have similar mechanisms of action, and there are concerns about chronic toxicity, and they have different chemical structures for the next generation of organ transplants for long-term survival. There is a need for less toxic substances that can have different mechanisms of action.
天然から得られた含硫糖脂質には、 これまで制癌性 （佐原 ら、 British Journal of Cancer, 75 (3)， 324 - 332， (199 7))、 DNA合成酵素阻害活性 （ 7"口 ら、 Biochemical Pharmaco logy, 55, 537-541, (1998)、 太田 ら、 Chemical & Pharmac eutical Bulletin, 46 (4)， (1998) ) 、 HIV抑制剤 （特表平 5 - 501105号公報） と薬理活性が見いだされている。 しか しなが ら、 上記文献に記載される含硫糖脂質には、 ス ルホラ ム ノ シ ルァ シルグ リ セ リ ドは含まれていない。 また、 国際出願 W0 0 0/52020号公報には、 ス ノレホ ラ ム ノ シルァ シルグ リ セ リ ド誘 導体が DNA合成酵素阻害活性および制癌活性を有する こ と が 記載されているが、 免疫抑制活性については開示も示唆も さ れてレヽない。  Sulfur-containing glycolipids obtained from nature have been shown to have anticancer activity (Sahara et al., British Journal of Cancer, 75 (3), 324-332, (1997)), and DNA synthase inhibitory activity (7 " Et al., Biochemical Pharmacology, 55, 537-541, (1998); Ota et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 46 (4), (1998)), HIV inhibitors (Japanese Translation of PCT Application No. 5-501105) and pharmacology. However, the sulfur-containing glycolipid described in the above-mentioned document does not include sulfolamnosilasylglyceride, and the international application W000. No./52020 discloses that snorephoram nosilasylglyceride derivatives have DNA synthase inhibitory activity and anticancer activity, but there is no disclosure or suggestion of immunosuppressive activity. I don't know.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明は、新規な免疫抑制剤を提供する こ と を 目 的 と する。 よ り 詳細には、 よ り 毒性が低く 、 長期投与が可能であ り 、 か つその免疫抑制活性の高い免疫抑制剤を提供する こ と を 目 的 とする。  An object of the present invention is to provide a novel immunosuppressant. More specifically, an object of the present invention is to provide an immunosuppressant which is less toxic, can be administered for a long period of time, and has high immunosuppressive activity.
本発明者らは、 上記事情に鑑みて研究 した結果、 特定のス ルホ ラ ム ノ シルァ シルグ リ セ リ ド誘導体に顕著な免疫抑制活 性を認め、 本発明を完成する に至っ た。 すなわち、 本発明は、 次の一般式 （ 1 ) The present inventors have conducted studies in view of the above circumstances, and as a result, have found a remarkable immunosuppressive activity for a specific sulforaminosilasylglyceride derivative, thereby completing the present invention. That is, the present invention The following general formula (1)
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(式中、 R 1 0 1は、 高級脂肪酸のァ シル残基を表 し、 R は、 水素原子又は高級脂肪酸のァ シル残基を表す。 ） によ り 表さ れる化合物及びそ の薬学的に許容される塩から なる群か ら選 択される少な く と も 1 種を有効成分と して含有する免疫抑制 剤を提供する。 (Wherein, R 1 0 1 is to display the § sill residue of a higher fatty acid, R represents. Representing the § sill residues hydrogen atom or a higher fatty acid) compound represented Ri by the and its pharmaceutical of Provided is an immunosuppressant containing at least one selected from the group consisting of salts which are acceptable as an active ingredient.
図面の簡単な説明 BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
図 1 は、 一般式 （ 1 ) で表される化合物の種類および濃度 と免疫抑制能 と の関係を表すグラ フである。  FIG. 1 is a graph showing the relationship between the type and concentration of the compound represented by the general formula (1) and the immunosuppressive ability.
図 2 は、 一般式 （ 1 ) で表される化合物の種類および濃度 と免疫抑制能 と の関係を表すグラ フである。  FIG. 2 is a graph showing the relationship between the type and concentration of the compound represented by the general formula (1) and the immunosuppressive ability.
発明を実施する ため の最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
まず、 本発明の免疫抑制剤が有効成分 と して含有する一般 式 （ 1 ) ：  First, a general formula (1) containing the immunosuppressant of the present invention as an active ingredient:
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( i 、
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(i,
(式中、 R 丄 0丄は、 高級脂肪酸のァ シル残基を表 し、 R i 02は、 水素原子又は高級脂肪酸のァ シル残基を表す。 ） で表される スルホ ラ ム ノ シルァ シルダリ セ リ ド誘導体について詳細に説 明する。 (Wherein, R丄0丄is to display the § sill residue of a higher fatty acid, R i 0 2 represents. A § sill residues hydrogen atom or a higher fatty acid) sulfonium ram Roh Shirua represented by Detailed explanation of sildali ceride derivatives I will tell.
上記一般式 （ 1 ) において、 R i 0 ]；は、 高級脂肪酸のァ シ ル残基を表す。 R i 0 iに よ り 表 さ れる 高級脂肪酸のァ シル残 基を提供する脂肪酸には、 直鎖状又は分岐状の、 飽和又は不 飽和高級脂肪酸が含まれる。  In the general formula (1), R i 0] represents an acyl residue of a higher fatty acid. Fatty acids that provide the acyl residue of higher fatty acids represented by R i 0 i include linear or branched, saturated or unsaturated higher fatty acids.
R lOlに よ り 表 される 、 直鎖状又は分岐状の、 高級脂肪酸 のァ シル残基には、 R - C ( = O ) - (式中、 R は、 炭素数 13 以上のアルキル基又はアルケニル基を表す。 ） で表 される基 が含まれる。 こ の ァ シル残基 ： R - C ( = O ) -の R に よ り 表 される アルキル基及びアルケニル基の炭素数は、 免疫抑制活 性、 製造コ ス ト 等を考慮する と 、 13以上 25以下が好ま し く 、 13〜 25の奇数が更に好ま しい。 R の炭素数が 25を越える と 、 特に製造コ ス ト が高 く な る と レ、 う 問題点が あ る。  R-C (= O)-(where R is an alkyl group having 13 or more carbon atoms or a linear or branched fatty acid residue represented by RlOl) Represents an alkenyl group, and includes a group represented by. The number of carbon atoms of the alkyl group and alkenyl group represented by R in this acyl residue: R—C (= O) — is 13 or more in consideration of immunosuppressive activity, production cost, and the like. Less than 25 is preferred, and odd numbers between 13 and 25 are even more preferred. When the carbon number of R exceeds 25, there is a problem that the production cost becomes high, in particular.
上記一般式 （ 1 ) において、 R 丄 02は、 水素原子又は高級 脂肪酸のァ シル残基を表す。 R 1()2に よ り 表 される高級脂肪 酸のァ シル残基は、 上述の R 101に よ り 表 される 高級脂肪酸 のァ シル残基 と 同義であ る。 R i 02は、 細胞を用 いた免疫活 性のア ツセィ 結果か ら判断する と 、 水素原子であ る こ と が好 ま しい。 In the above general formula (1), R 丄02 represents a hydrogen atom or an acyl residue of a higher fatty acid. § Sill residues of higher fatty acids R 1 () Ri by the 2 tables, Ru § sill residues synonymous der of higher fatty acids Table Ri by the R 101 described above. R i 02 is preferably a hydrogen atom, as judged from the results of the immunoassay using cells.
一般式 （ I ) において、 R ι01と R 102が と も に高級脂肪酸 のァ シル残基であ る場合、 これ ら は、 互いに同 じであっ て も 異なっ ていて も よ いが、 製造の容易性の観点か ら 同 じであ る こ と が好ま しい。 In the general formula (I), when R 01 and R 102 are both acyl residues of a higher fatty acid, they may be the same or different from each other, It is preferable that they are the same from the viewpoint of easiness.
上記一般式 （ 1 ) において、 ス ルホ ラ ム ノ シ ドの糖骨格は、 舟形、 いす型のいずれの配置を も と り 得る。 しカゝ しなが ら 、 いす型のもののほ う が、 安定性の観点から好ま しい。 また、 グ リ セ リ ド部分の 2位の炭素 （不斉炭素） における絶対配置 は、 S又は Rの何れであって も よい。 In the above general formula (1), the sugar skeleton of sulforaminoside may have any of a boat-shaped and a chair-shaped configuration. While doing so, Chair type is preferred from the viewpoint of stability. Further, the absolute configuration of the carbon at position 2 (asymmetric carbon) of the glyceride portion may be either S or R.
ス ルホラ ム ノ シ ド部分と グ リ セ リ ド部分と の結合は、 α 又 は ；3 の何れの配置でも よい。  The bond between the surholam nosid portion and the glyceride portion may be in any of the α and; 3 configurations.
本発明の一般式 （ 1 ) で表されるスルホラ ム ノ シルァシル グ リ セ リ ド誘導体は、 例えば、 国際出願 W0 00/52020号公報 に記載されている以下のス キー ム 1 に従い合成する こ と がで さ る。 The sulforam nosylacyl glyceride derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be synthesized, for example, according to the following scheme 1 described in International Application No. WO 00/52020. Is out.
ス キー ム scheme
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化合物 1  Compound 1
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化合物 4 化合物 5  Compound 4 Compound 5
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化合物 6  Compound 6
(化合物 1 の合成） まず種々 の方法によ り 、 C 6 炭素に結 合する水酸基をカルボ二ルチオ基に変換し得る基 （例えば、 ア ルキル ス ルホ ニルォキ シ基又 はァ リ 一ルス ルホ ニルォキ シ 基）、 並びに C 1 、 C 2 お よび C 3 炭素に結合する水酸基に適 切な保護基を有 した 2 .—プロべ二ルー マ ン ノ シ ド（化合物 1 ) を合成する。 （化合物 2 の合成） C 6 炭素をカ ルボ二ルチオ化 する。 （化合物 3 の合成） C 1 炭素に結合する 2 —プロぺニル 基を ジオール化する。 （ィヒ合物 4 の合成） 得 られたジオールの 両方または 1 位の水酸基のみを所望の高級脂肪酸に よ り エ ス テル化する。 （ィ匕合物 5 の合成） C 6 炭素のカルボ二ルチオ基 を ス ルホ ン酸塩化する 。 （ィヒ合物 6 の合成） 得られたス ルホ ン 酸塩の C 2 、 C 3 および C 4 炭素の保護基を脱保護する こ と によ り 、 塩の形態にある 、 本発明のス ルホ ラ ム ノ シルァ シル グ リ セ リ ド誘導体を製造する こ と ができ る。 (Synthesis of Compound 1) First, by various methods, a group capable of converting a hydroxyl group bonded to C 6 carbon to a carboxylthio group (for example, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group) Synthesize 2.-provenuroman nosid (compound 1) having an appropriate protecting group for the hydroxyl group bonded to the C1, C2 and C3 carbons. (Synthesis of Compound 2) Carbonyl thiolation of C 6 carbon I do. (Synthesis of Compound 3) The 2-propidyl group bonded to the C 1 carbon is diolated. (Synthesis of lig compound 4) Both or only the hydroxyl group at the first position of the obtained diol is esterified with a desired higher fatty acid. (Synthesis of Compound 5) The carbonylthio group of C 6 carbon is sulfonated. (Synthesis of Compound 6) The salt of the present invention, which is in the form of a salt, is obtained by deprotecting the protecting groups of C 2, C 3 and C 4 carbons of the obtained sulfonate. It can produce ruphornosilyl glyceride derivatives.
上記化合物 1 の合成方法に関 しては、 種々 の経路が考え ら れる。 ス ルホラ ム ノ シルァ シル グ リ セ リ ド誘導体を含むマ ン ノ 型ダ リ コ シ ドは、 C 2 置換基がアキシアル方向に出ている ためグルコ型グ リ コ シ ド と 比較 してァ ノ マ ー効果が強 く 現れ る。 従って ひ 一 マ ンノ 型ダ リ コ シ ドは比較的選択的に合成で き 、 例えば、 国際出願 W 0 0 0 / 5 202 0 号公報に記載されている 合成経路に従い合成する こ と ができ る。 以下のス キー ム 2 — 1 にその合成経路を示す。 Various routes are conceivable for the method of synthesizing the compound 1. Manno-type daricosides containing a sulforaminosyl-a-glyceryl glyceride derivative are compared with gluco-type glucosides due to the axial direction of the C2 substituent. The mar effect appears strongly. Therefore, the one-manno type dalicoside can be synthesized relatively selectively. For example, it can be synthesized according to the synthesis route described in International Patent Application No. WO 00/52020. . The synthesis scheme is shown below in Scheme 2-1.
スキーム 2一 Scheme 21
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化合物 1一 1  Compound 1 1 1
(工程 A ) D — マ ンノ ース の C I 炭素に結合する水酸基を 2 —プロぺニル化する。 （工程 B ) マ ンノ ース の C 6 炭素の 水酸基を保護する。 （工程 C ) マ ンノ ース の C 2 、 C 3 およ ぴ C 4 炭素に結合する水酸基をべン ジル基な どで保護する。 (Step A) D — The hydroxyl group bonded to the C I carbon of the mannose is 2-propenylated. (Step B) Protect the hydroxyl group of C 6 carbon of the mannose. (Step C) The hydroxyl group bonded to C 2, C 3 and C 4 carbons of the mannose is protected with a benzyl group or the like.
(工程 D )先に保護 した C 6 炭素の保護基を脱保護する。 （ェ 程 E ) C 6 炭素に結合する水酸基をカルボ二ルチオ基に変換 し得る基 （例えば、 アルキルス ルホュルォキシ基又はァ リ ー ルスルホエルォキシ基） に置換する こ と によ り 、 目的とする 化合物 1 の α —ァ ノ マー （化合物 1 一 1 ) を合成する こ と が でき る。  (Step D) The protecting group of the previously protected C 6 carbon is deprotected. (Step E) The purpose is to replace the hydroxyl group bonded to the C 6 carbon with a group capable of being converted to a carbonylthio group (for example, an alkylsulfuroxy group or an arylsulferooxy group). The α-anomer of compound 1 (compound 11-1) can be synthesized.
—方、 β 一マンノ 型グ リ コ シ ドを一般的なグ リ コ シル化反 応によ り 高選択的に得る こ と は難しい。 そこで j8 —マンノ型 ダ リ コ シ ドの合成には以下のよ う な方法が考案されている—On the other hand, it is difficult to obtain β-manno-type glycosides with high selectivity by general glycosylation. So j8 — Manno type The following methods have been devised for the synthesis of Dali coside.
( Shaheer H. Khan and Roger A. O' Neill, MODERN METHO DS IN CARBOHYDRATE SYNTHESIS, p.251 - 276、 harwood acad emic publishers (1996))。 (Shaheer H. Khan and Roger A. O'Neill, MODERN METHOD DS IN CARBOHYDRATE SYNTHESIS, p. 251-276, harwood acad emic publishers (1996)).
A ； 不溶性促進剤法、  A: Insoluble promoter method,
B ； j3 — ダルコ シ ドの 2位を酸化還元 し i3 _マンノ シ ドに 変換する方法、  B; j3 — a method of redoxing the 2-position of dalcoside to i3 _ mannoside,
C ； 2 —ォキ ソ グ リ コ シルハライ ドを用い、 不溶性促進剤 と 酸化還元を組み合わせる方法、  C; a method of using 2-oxoglycol halide and combining an insolubility promoter with redox,
D ； 分子間又は分子内求核反応によ り ]3 — ダルコ シ ド の 2 位を 一マ ンノ シ ドへと異性化する方法、  D; by intermolecular or intramolecular nucleophilic reaction] 3—A method of isomerizing the 2-position of dalcoside to one mannoside,
E ； 完全な立体制御をも って ]3 — マ ン ノ シ ドを合成する こ と のでき る分子内ァグ リ コ ン輸送法。  E; with complete stereocontrol] 3—Intramolecular aglycone transport method capable of synthesizing mannosides.
ス ルホ ラ ム ノ シルァ シルグ リ セ リ ド誘導体は上記 5 種類の 合成方法いずれを用いても合成する こ と ができ るが、 本出願 ではその中で Dの分子間求核反応法を用いた合成方法を一例 と して示す （ス キーム 2 — 2 ) 。 Sulfolamnosilasylglyceride derivatives can be synthesized using any of the above five synthesis methods, but in this application, the intermolecular nucleophilic reaction method of D was used. The synthesis method is shown as an example (Scheme 2-2).
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分子間求核反応法では、 D — グルコースや D —ガラ ク トー ス等のダルコ型 D — へキ ソースな らいずれの糖でも出発原料 と でき るが、 D — グルコース を出発原料と する こ と が最も簡 便である。 （工程 A ) D — グルコース の C 1 および C 2 、 並 びに C 4 および C 6 炭素に結合する水酸基を環状ァセタール 等によ り 選択的に保護する。 （工程 B — 1 ) C 3 炭素に結合 する水酸基をべン ジル基な どで保護する。 （工程 B — 2 ) C 1 および C 2 、 並びに C 4 および C 6 炭素の保護基を脱保護 する。 （工程 B — 3 ) C 1 および C 2 、 並びに C 4 および C 6 炭素に結合する水酸基を — ダルコ シ ドを選択的に合成す る際に隣接基関与させる ために必要と な る ァ シル系保護基で 保護する。 （工程 C ) C 1 炭素のァシル系保護基を臭素等の 脱離基に置換する。 （工程 D ) 得られたプロ ミ ド と ァ リ ルァ ルコールをダ リ コ シル化 し、 β ー グ リ コ シ ドを得る。 (工程
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In the intermolecular nucleophilic reaction method, any sugar such as D-glucose or D-hexose such as D-galactose can be used as a starting material, but D-glucose is used as a starting material. Is the most convenient. (Step A) D — Selectively protect hydroxyl groups bonded to C 1 and C 2, and C 4 and C 6 carbons of glucose with a cyclic acetal or the like. (Step B-1) Protect the hydroxyl group bonded to the C3 carbon with a benzyl group or the like. (Step B-2) Deprotect the C 1 and C 2, and C 4 and C 6 carbon protecting groups. (Step B-3) The hydroxyl group that is bonded to the C 1 and C 2, and the C 4 and C 6 carbons — the acyl group required to make the adjacent group participate in the selective synthesis of darcoside Protect with protecting groups. (Step C) The protecting group for C 1 carbon is replaced with a leaving group such as bromine. (Step D) The obtained promide and aryl alcohol are daricosylated to obtain β-glycoside. (Process
Ε - 1 ) C 2 、 C 4 および C 6 炭素のァ シル系保護基を脱保 護する。 （工程 E — 2 ) C 4 および C 6 炭素に結合する水酸 基をべンジ リ デン等の環状ァセタールで選択的に保護する。 Ε-1) Deprotects the C2, C4 and C6 carbon protecting groups. (Step E-2) Selectively protect the hydroxyl group bonded to the C 4 and C 6 carbons with a cyclic acetal such as benzylidene.
(工程 F ) C 2 炭素に結合する水酸基を求核置換反応に供す る こ と のでき る基 （例えば、 アルキルスルホ二ルォキシ基又 はァ リ ールスルホニルホキシ基等） に置換する。 （工程 G — (Step F) The hydroxyl group bonded to the C 2 carbon is replaced with a group capable of undergoing a nucleophilic substitution reaction (for example, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group). (Step G —
1 ) 求核置換反応によ り i3 — マ ン ノ シ ドを得る。 （工程 G —1) i3 — Mannoside is obtained by nucleophilic substitution reaction. (Step G —
2 ) C 2 炭素の保護基を脱保護する。 （工程 H ) C 2炭素に 結合する水酸基を再保護する。 （工程 I ) C 6 炭素の保護基 を選択的に脱保護する。 （工程 J ) C 6 炭素に結合する水酸 基を力ルポ -ルチオに変換し得る基 （例えば、 アルキルス ル ホニルォキシ基又はァ リ一ルスルホエルホキシ基） に置換す る こ と に よ り 、 目 的 とする化合物 1 の ]3 —ァノ マー （化合物 1 一 2 ) を合成する こ と ができ る。 2) Deprotect the C 2 carbon protecting group. (Step H) Reprotect the hydroxyl group bonded to C 2 carbon. (Step I) Selectively deprotect the protecting group of C 6 carbon. (Step J) A group capable of converting a hydroxyl group bonded to the C 6 carbon to thiol-thiol (for example, alkylsulphur) By substituting with a phonoxy group or an arylsulfeloxy group, the desired] 3-anomer of compound 1 (compound 1-2) can be synthesized.
次に、 本発明の免疫抑制剤について詳細に説明する。  Next, the immunosuppressant of the present invention will be described in detail.
本発明の免疫抑制剤は、 上述の本発明の一般式 （ 1 ) で表 されるス ルホラ ム ノ シルァシルグリ セ リ ド誘導体及ぴその薬 学的に許容 される塩から なる群から選択される少な く と も 1 種を有効成分 と して含有する。 本発明の免疫抑制剤において 用い得る薬学的に許容される塩には、 例えば、 ナ ト リ ウム及 び力 リ ゥムの よ う な一価の陽イ オンの塩が含まれるが、 これ ら に限定される も のではない。 以下、 本発明のス ルホ ラ ム ノ シルァ シル グ リ セ リ ド誘導体及びそ の薬学的に許容される塩 から なる群の化合物を 「本発明の免疫抑制物質」 と もい う 。  The immunosuppressive agent of the present invention is a small amount selected from the group consisting of the sulforaminosilasylglyceride derivative represented by the above general formula (1) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Contains at least one as an active ingredient. Pharmaceutically acceptable salts that can be used in the immunosuppressants of the present invention include, for example, salts of monovalent cations such as sodium and potassium hydride. It is not limited to. Hereinafter, the compound of the group consisting of the sulforaminosilasylglyceride derivative of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof is also referred to as “the immunosuppressive substance of the present invention”.
本発明の免疫抑制物質が有効成分と して含有するスルホ ラ ム ノ シルァ シルグ リ セ リ ド誘導体には、 ス ルホ ラ ム ノ シ ド部 分と グ リ セ リ ド部分の結合が α 配置又は 配置である異性 体、 グ リ セ ロ ールの C 2 炭素 （不斉炭素） における異性体等 が含まれる。 本発明の免疫抑制物質は、 その活性に悪影響を 及ぼさ ない限 り 、 これらの異性体を単独で含有する こ と も、 2種以上の異性体の混合物を含有する こ と も でき る 。 In the sulfolamnosilasylglyceride derivative contained as an active ingredient of the immunosuppressive substance of the present invention, the bond between the sulfolamnosid moiety and the glyceride moiety has an α- configuration or Includes isomers in the configuration, isomers at the C2 carbon (asymmetric carbon) of glycerol, and the like. The immunosuppressive substance of the present invention may contain these isomers alone or may contain a mixture of two or more isomers, as long as the activity is not adversely affected.
本発明の免疫抑制物質は、 例えば、 経口投与、 非経口投与 する こ と ができ る。 本発明の免疫抑制物質は、 これら の投与 経路に応 じて、 適切な薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤 等 と組み合わせる こ と によ り 薬学的製剤にする こ と ができ る。 経口投与に適 した剤型と しては、 固体、 半固体、 液体又は 気体等の状態のものが含まれ、 具体的には、 錠剤、 カプセル 剤、 粉末剤、 顆粒剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シロ ップ剤、 エ リ キ シル剤等を挙げる こ と ができ るが、 これら に限定される も の ではない。 The immunosuppressive substance of the present invention can be administered, for example, orally or parenterally. The immunosuppressive substance of the present invention can be made into a pharmaceutical preparation by combining it with an appropriate pharmaceutically acceptable excipient or diluent depending on the administration route. Dosage forms suitable for oral administration include solid, semi-solid, liquid and gaseous forms, and specific examples include tablets, capsules, powders, granules, solutions, and suspensions. Agents, syrup agents, elixir agents and the like, but are not limited thereto.
本発明の免疫抑制物質を錠剤、 カプセル剤、 粉末剤、 顆粒 剤、 溶液剤、 懸濁剤等に製剤化するためには、 それ自 体は既 知の方法を用いて、 本発明の免疫抑制物質をバイ ンダー、 錠 剤崩壊剤、 潤滑剤等 と混合 し、 さ ら に、 必要に応 じて、 希釈 剤、 緩衝剤、 浸潤剤、 保存剤、 フ レーパー剤等 と混合する こ と によ り 行 う こ と ができ る。 一例を挙げる と 、 上記バイ ンダ 一には、 結晶セルロ ース 、 セルロ ース誘導体、 コ ーンス タ ー チ、 ゼ ラ チン等が、 錠剤崩壊剤には、 コーンス ターチ、 馬鈴 薯デンプン、 カルボキシメ チルセルロースナ ト リ ゥ ム等が、 潤滑剤には、 タルク 、 ステア リ ン酸マグネシウム等が含まれ、 さ ら には、 ラ タ トース、 マ ンニ トール等の よ う な従来用い ら れている添加剤等を用いる こ と ができ る。  In order to formulate the immunosuppressive substance of the present invention into tablets, capsules, powders, granules, solutions, suspensions, etc., the immunosuppressive substance of the present invention can be prepared by itself using known methods. By mixing the substance with binders, tablet disintegrants, lubricants, etc. and, if necessary, diluents, buffers, wetting agents, preservatives, flappers etc. You can go. For example, the above binders include crystalline cellulose, cellulose derivatives, cone starch, gelatin, etc., and tablet disintegrants include cone starch, potato starch, carboxymethine and the like. Such as sodium cellulose, talc, magnesium stearate, etc., as well as conventional lubricants such as ratatose, mannitol, etc. Additives and the like can be used.
また、 本発明の免疫抑制物質は、 液体、 微細粉末の形態の も のを、 気体又は液体の噴霧剤 と 共に、 又は必要に応 じて浸 潤性付与剤の よ う な既知の助剤 と 共に、 エア ロ ゾル容器、 ネ プライ ザ一のよ う な非加圧容器に充填 し、 エア ロ ゾル剤又は 吸入剤の形態で投与する こ と もでき る。 噴霧剤 と しては、 ジ ク ロ 口 フルォロ メ タ ン、 プロパン、 窒素等の加圧ガス を用い る こ と ができ る。  In addition, the immunosuppressive substance of the present invention may be used in the form of a liquid or a fine powder, together with a gas or liquid propellant or, if necessary, with a known auxiliary such as a wetting agent. Both can be filled in a non-pressurized container such as an aerosol container or a nebulizer and administered in the form of an aerosol or inhalant. As a propellant, a pressurized gas such as cyclomouth fluoromethane, propane, or nitrogen can be used.
本発明の免疫抑制物質を非経口投与する場合、 例えば、 注 射、 経皮投与、 直腸投与、 および眼内投与等に よ り 投与する こ と ができ る。 When the immunosuppressive substance of the present invention is administered parenterally, for example, It can be administered by injection, transdermal administration, rectal administration, intraocular administration and the like.
注射に よ る投与 と しては、 皮下、 皮内、 静脈内、 筋肉内等 に投与する こ と ができ る。 これらの注射用製剤は、 それ自 体 は既知の方法によ り 、 本発明の免疫抑制物質を、 植物性油、 合成脂肪酸ダ リ セ リ ド、 高級脂肪酸のエステル、 プロ ピ レン グ リ コールの よ う な水性又は非水性の溶媒中に溶解、 懸濁又 は乳化 し、 さ らに、 所望によ り 、 可溶化剤、 浸透圧調節剤、 乳化剤、 安定剤及ぴ保存料の よ う な従来用い られている添加 剤 と共に製剤化する こ と ができ る。  Administration by injection can be subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, or the like. These injectable preparations can be prepared by themselves using the immunosuppressive substance of the present invention in the form of a vegetable oil, a synthetic fatty acid dalyceride, an ester of a higher fatty acid, or propylene glycol. Dissolve, suspend or emulsify in such aqueous or non-aqueous solvents and, if desired, add solubilizing agents, osmotic agents, emulsifiers, stabilizers and preservatives. It can be formulated together with conventionally used additives.
本発明の免疫抑制物質を溶液、 懸濁液、 シロ ッ プ、 エ リ キ シル等の形態にするためには、 注射用滅菌水や規定生理食塩 水の よ う な薬学的に許容される溶媒を用いる こ と ができ る。  In order to form the immunosuppressive substance of the present invention in the form of a solution, suspension, syrup, elixir or the like, a pharmaceutically acceptable solvent such as sterile water for injection or normal saline is used. Can be used.
経皮投与は、 対象と なる皮膚の状態等に応 じて軟膏剤、 乳 ィ匕剤、 パス タ剤、 ハ ツ プ剤、 リ ニメ ン ト剤、 ロ ーシ ョ ン剤、 懸濁剤等 と して投与する こ と ができ る。  For transdermal administration, ointments, lactants, pastes, haptics, liniments, lotions, suspensions, etc., depending on the condition of the target skin, etc. It can be administered as
軟膏剤は、 それ自 体は既知の方法によ り 、 本発明の免疫抑 制物質を ヮセ リ ン、 パラ フ ィ ン等の よ う な疎水性基材または 親水ワセ リ ン、 マ ク ロ ゴール等の よ う な親水性基材と 練合す る こ と によ り 製剤化する こ と ができ る。 乳化剤その他の経皮 投与剤も、 通常用い られる方法によ り 製剤化する こ と ができ る。  The ointment may be prepared by a known method by itself by using the immunosuppressive substance of the present invention in a hydrophobic base such as cellulose or paraffin, or in hydrophilic petrolatum, or in macromolecules. It can be formulated by kneading with a hydrophilic substrate such as a goal. Emulsifiers and other transdermal preparations can be formulated according to commonly used methods.
直腸投与には、 例えば、 坐薬と して投与する こ と ができ る。 坐薬は、 それ自 体は既知の方法によ り 、 本発明の免疫抑制物 質を、体温で融解するが室温では固化 しているカ カオバター、 カーボンワ ッ ク ス 、 ポ リ エチ レンダ リ コールの よ う な賦形剤 と 混合 し、 成形する こ と に よ り 製剤化する こ と ができ る。 For rectal administration, for example, it can be administered as a suppository. The suppository is a cocoa butter which melts the immunosuppressive substance of the present invention at body temperature but solidifies at room temperature, by a known method. It can be formulated by mixing with excipients such as carbon wax and polyethylene glycol and molding.
眼内投与は、 点眼剤、 眼軟膏等のよ う な眼用製剤等 と して 投与する こ と ができ る。 点眼剤は、 それ自 体は既知の方法に よ り 、 滅菌精製水の よ う な水性溶剤に本発明の免疫抑制物質 を溶解または懸濁 し、 必要に応 じて保存剤、 緩衝剤、 界面活 性剤等を添加する こ と によ り 製剤化する こ と ができ る。  For intraocular administration, it can be administered as ophthalmic preparations such as eye drops and eye ointments. The eye drops are prepared by dissolving or suspending the immunosuppressive substance of the present invention in an aqueous solvent such as sterilized purified water by a known method, and, if necessary, preservatives, buffers, and surfactants. The preparation can be made by adding an activator and the like.
本発明の免疫抑制物質は、 薬学的に許容される他の活性を 有する化合物 と併用 して薬学的製剤と する こ と も でき る。  The immunosuppressive substance of the present invention can also be used as a pharmaceutical preparation in combination with a compound having another pharmaceutically acceptable activity.
本発明の免疫抑制物質の投与量は、 投与形態、 投与経路、 対象とする疾病の程度や段階等に応 じて適宜設定、 調節する こ と ができ る。 一例を挙げる と 、 経口投与す'る場合は、 免疫 抑制物質と して、 1 〜 100mg/kg体重/日 、 好ま し く は ；！ 〜 10m g/kg体重/日 、 注射剤 と して投与する場合は、 免疫抑制物質 と して、 ：！ 〜 50mg/kg体重/日 、 好ま し く は 1〜 5mg/kg体重/日 、 経皮投与する場合は、 免疫抑制物質と して、 l 〜 100rag/kg体 重/日 、 好ま し く は 1〜 10mg/kg体重/日 、 直腸投与する場合は、 免疫抑制物質と して、 1 〜 50mg/kg体重/日 、 好ま し く は 1〜 5 mg/kg体重/日 、 眼内投与の場合は、 免疫抑制物質と して、 0. 01〜 3%程度の溶液を 1 日数回に分けて点眼する な どに設定 する こ と ができ るが、 これら に限定される も のではない。 実施例  The dose of the immunosuppressive substance of the present invention can be appropriately set and adjusted according to the administration form, administration route, degree and stage of the target disease, and the like. As an example, when administered orally, 1-100 mg / kg body weight / day is preferably used as an immunosuppressant. ~ 10mg / kg body weight / day When administered as an injection, the immunosuppressant is:! 5050 mg / kg bw / day, preferably 1-5 mg / kg bw / day, for transdermal administration, l-100 rag / kg bw / day, preferably 1 as immunosuppressant 1010 mg / kg bw / day, 1-50 mg / kg bw / day, preferably 1-5 mg / kg bw / day However, as an immunosuppressive substance, a solution of about 0.01 to 3% can be set so as to be instilled several times a day, for example. However, the present invention is not limited to these. Example
以下、 本発明を例を挙げて説明する。 しかしなが ら、 本発 明は、 これ らの例に限定される も のではない。  Hereinafter, the present invention will be described by way of examples. However, the invention is not limited to these examples.
合成例 本発明の一般式 （ I ) で表される α —スルホラ ムノ シルァ シルグ リ セ リ ド誘導体の製造例を以下に説明するが、 本発明 の一般式 ( I ) で表される ス ノレホラ ム ノ シルァ シルダ リ セ リ ド誘導体及びその合成方法は、 これらに限定される も の でな Synthesis example An example of the production of the α-sulforammonosilasylglyceride derivative represented by the general formula (I) of the present invention will be described below, but the Snorrephoram munosila represented by the general formula (I) of the present invention will be described below. Silda lyside derivatives and methods for synthesizing them are not limited to these.
<例 1 > <Example 1>
3 -。—（6 デォキシ— 6 ス ノレホ— α -ΰ一マンノ ビラ ノ シノレ ） — 1， 2 -ジ- -ステア ロ イ ル-グ リ セ ロ ール · ナ ト リ ゥム塩（XI- 1)、 および 3- -（6-デォキ シ -6-ス ルホ - -D-マ ン ノ ピ ラ ノ シル） - 1- -ステア ロ イル-グ リ セ ロ ール · ナ ト リ ゥム塩 （XI- 2)を 以下の と お り 合成した。  3-. — (6-doxy-6-snorrejo-α-ΰ-l-manno-villa-no-sinore) — 1,2-di-stearyl-glycerol sodium salt (XI-1), And 3-(6-Doxy-6-sulfo- -D-mannopyranosyl)-1- -Stearoyl-glycerol sodium salt (XI- 2) was synthesized as follows.
工程 a ; 1- -（2—プ ロ ぺニル） - D-マ ン ノ ー ス （Π ) Step a; 1--(2-Propenyl)-D-mannose (Π)
D-マ ン ノ ー ス （ I ) 50.5g (281mmol)をァ リ ルアル コ ール 125mLに加え十分に溶解 し、 そ の溶液に.氷冷下にて ト リ フル ォロ メ タ ンスルホン酸 0.5mLを徐々 に添カ卩 した。 その後油浴 下 90°Cで撹拌 しなが ら 48時間反応させた。 反応が十分進行し た段階で ト リ ェチルァ ミ ン lmLで中和 した後、 減圧濃縮 し た。 薄層ク ロ マ ト グラ フ ィ 一において約 70 %の収率を確認し た。
Figure imgf000018_0001
50.5 g (281 mmol) of D-mannose (I) was added to 125 mL of aryl alcohol, dissolved sufficiently, and dissolved in the solution under ice-cooling. mL was gradually added. Thereafter, the reaction was carried out for 48 hours while stirring at 90 ° C in an oil bath. After the reaction was sufficiently advanced, the mixture was neutralized with 1 mL of triethylamine, and concentrated under reduced pressure. A yield of about 70% was confirmed in the thin-layer chromatography.
Figure imgf000018_0001
工程 b ; 1— 0— (2 プロぺ ニ ノレ ） — 6—0—ト リ フ エ ニ ノレメ チノレ — D -マ ン ノ ー ス （m ) ィ匕合物 ( Π ) 50.0g(227mraol)を乾燥ピ リ ジン 200mLに溶 解し、 その溶液に ト リ チルク ロ リ ド 82.3g (295mmol)、 p -ジ メ チルア ミ ノ ビ リ ジン （DMAP) 1. Og (8.20mmol)を添カロ し、 撹拌 しなが ら室温で 48時間反応 した。 その後冷水 300mLを加 えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出 （300mLX3回）し、 有機 層を合わせて 1. ON 塩酸で pH 4まで中和 し、 飽和食塩水で洗 浄（300mL X 2回）後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥、 濾過、 減圧 濃縮 し、 シ リ カゲルフラ ッ シュ ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ジク ロ ロ メ タ ン ： メ タ ノ ール = 20 ： 1)で精製 し、 淡黄色油状物質を 得た。 薄層ク ロ マ ト グラ フ ィ 一において約 80 %の収率を確認 した。
Figure imgf000019_0001
Step b; 1—0— (2 P / N) — 6—0—Tri-Fin / Norme—D-Mannose (m) 50.0 g (227 mraol) of the compound (d) was dissolved in 200 mL of dry pyridine, and 82.3 g (295 mmol) of trityl chloride was added to the solution, and p-dimethylamino pyridine (DMAP 1. Og (8.20 mmol) was added to the mixture, and the mixture was reacted at room temperature for 48 hours with stirring. Then add 300 mL of cold water to stop the reaction, extract with ethyl acetate (300 mL x 3), combine the organic layers, neutralize to pH 4 with 1. ON hydrochloric acid, and wash with saturated saline (300 mL x 2). Then, it is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel flash chromatography (dichloromethane: methanol = 20: 1). As a result, a pale yellow oily substance was obtained. A yield of about 80% was confirmed for thin-layer chromatography.
Figure imgf000019_0001
工程 c ; 2, 3, 4—ト リ一 0 -べ ン ジノレ一 (2—プロぺニノレ ）一 6— —ト リ フ エ ニルメ チル - D-マ ンノ ース （IV ) Step c; 2,3,4-trione 0-benzinole (2-propeninole) -1 6——triphenylmethyl-D-mannose (IV)
ミ ネラルオイル中に拡散されている 80% 水素化ナ ト リ ゥ ム 7.40g (247mmol)を反応器に取 り 、 乾燥へキサン 10 OmLでよ く 洗浄した後へキサンを取 り 除き、 乾燥 N，N-ジメ チルホル ムア ミ ドに溶解 した化合物 （ΠΙ ) 29.4g (63.6mmol)を氷冷 下にて徐々 に添加 し、 15分後室温に戻 し、 撹拌 しなが ら 1時 間反応 した。  7.40 g (247 mmol) of 80% sodium hydride diffused in mineral oil is taken into the reactor, washed well with 10 OmL of dry hexane, and then the hexane is removed. 29.4 g (63.6 mmol) of the compound (II) dissolved in N-dimethylformamide was gradually added under ice-cooling. After 15 minutes, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was reacted for 1 hour with stirring.
次に再び氷冷下にてベンジルブロ ミ ド 41.8g (244mmol) を徐々 に添加 し、 15分後室温に戻し、 撹拌しなが ら 3時間反 応 した。 その後メ タ ノ ール 10mL、 冷水 lOOmLを加えて反応を 停止 し、 酢酸ェチルで抽出 （300mLX 3回） し、 有機層を合わせ て飽和食塩水で洗浄（300mLX2回）後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥、 濾過、 減圧濃縮し、 シ リ カゲルフ ラ ッ シュ ク ロマ ト グ ラ フ ィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 10 : 1)で精製 し、 淡黄色 油状物質を得た （収量 39· 6g 54. lmmol, 収率 86. 1% ) Next, 41.8 g (244 mmol) of benzyl bromide was gradually added again under ice-cooling, and after 15 minutes, the temperature was returned to room temperature, and the reaction was continued for 3 hours while stirring. I responded. Thereafter, the reaction was stopped by adding 10 mL of methanol and 100 mL of cold water, followed by extraction with ethyl acetate (300 mL × 3 times). The organic layers were combined, washed with saturated saline (300 mL × 2 times), and dried over anhydrous sodium sulfate. The extract was dried over water, filtered, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel flash chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give a pale yellow oil (yield: 39 6g 54.lmmol, yield 86.1%)
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
工程 d ; 2, 3, 4—ト リ ー —べンジノレ一 1一 0_(2—プロぺニノレ ） 一 a — D— マンノ ー ス （V) Process d; 2, 3, 4—tree — benzene 1 1 0_ (2—propeninole) 1 a — D— mannose (V)
ィ匕合物 (IV) 39.6g (54. lmmol)をメ タ ノ ーノレ 300mLに溶角早 し、 p- ト ルエ ン スルホ ン酸一水和物 15. Og (78.9mmol)を添加 し、 撹拌しなが らー晚反応 した。 その後冷水 400mLを加えて 反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出 （300mLX3回） し、 有機層を 合わせて飽和食塩水で洗浄（300mLX2回）後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥、 濾過、 減圧濃縮 し、 シ リ カ ゲルフ ラ ッ シュ ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 6 : 1→ 4 ： 1)で精製 し、 無色透明油状物質を得た （19.7 g 40.2mmolN 収率 74.3% )。 39.6 g (54.lmmol) of the compound (IV) was rapidly dissolved in 300 mL of methanol, and 15.Og (78.9 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added, followed by stirring. A reaction occurred. Thereafter, 400 mL of cold water was added to stop the reaction, extraction was performed with ethyl acetate (300 mL × 3 times), the combined organic layers were washed with saturated saline (300 mL × 2 times), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and depressurized. It was concentrated and purified by silica gel flash chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1 → 4: 1) to obtain a colorless transparent oil (19.7 g 40.2 mmol N). Yield 74.3%).
[ a ]D= + 31.2° (c 1.03、 CHCI3) [a] D = + 31.2 ° (c 1.03, CHCI3)
IR (流動ノ ラ フ ィ ン、 cm一1) ; 3430 (OH) , 3050 & 3020 (A r)、 1940 & 1860 & 1800 & 1710 (—置換 Ar；) 、 1630 (末端 二重結合）、 1590 & 1575 & 1485 (Ar)、 1110〜 970 (C0)、 9IR (Flow Norafin, cm- 1 ); 3430 (OH), 3050 & 3020 (Ar), 1940 & 1860 & 1800 & 1710 (substituted Ar;), 1630 (terminal double bond), 1590 & 1575 & 1485 (Ar), 1110 to 970 (C0), 9
05 & 825 & 790 ( α —へキ ソ ー ス ） lE 匪 R (300MHz, CDCl3 + TMS、 δ ) ； 7. 39〜 7. 20 (15H、 m、 Ar)、 5. 85〜 5. 72 (1H、 m、 -Cv¾r=CH2) 5. 17 (1H、 dd、 J= 1. 5 & 8. 6、 - CH = C 2)、 5. 11 (1H、 dd、 /= 1. 5 & 5. 2、 - CH二 2)、 4. 94~ 4. 49 (6H、 m、 Ar C ）、 4. 83 (1H、 d、 /= 1. 5、 H 1)、 4. 12~ 3. 64 (8H、 m、 H-2 & H - 3 & H_4 & H - 5 & H - 6a, b & - 0- C〃 CH = CH2) 05 & 825 & 790 (α-hex source) l E band R (300MHz, CDCl3 + TMS, δ); 7.39-7.20 (15H, m, Ar), 5.85-5.72 (1H, m, -Cv¾ r = CH2) 5.17 (1H, dd, J = 1.5 & 8.6, -CH = C2), 5.11 (1H, dd, /=1.5 & 5.2, -CH2), 4.94 ~ 4.49 (6H, m, Ar C), 4.83 (1H, d, /=1.5, H1), 4.12 to 3.64 (8H, m, H-2 & H-3 & H_4 & H-5 & H-6a, b &-0- C〃 CH = CH2)
13C NMR (75MHz、 CDCl3> δ ) ； 138. 2 & 138. 1 & 137. 9 (A ΐ - ipso 、 133. 4 (- CH = CH2)、 128. 1〜 127. 3 (Ar) ： 117. 0 (- C H=CH2) , 97.0 (C- 1)、 79. 8 & 74. 9 & 74. 5 & 74. 4 & 72. 6 & 72. 2 & 71. 9 & 67. 5 (Ar - CH2 0 & - 0 - - CH = CH2 & C - 2 & C - 3 & C - 4 & C - 5)、 61. 7 (C - 6) 13C NMR (75 MHz, CDCl3>δ); 138.2 & 138.1 & 137.9 (Aΐ-ipso, 133.4 (-CH = CH2), 128.1-12.7.3 (Ar): 117 0 (-CH = CH2), 97.0 (C-1), 79.8 & 74.9 & 74.5 & 74.4 & 72.6 & 72.2 & 71.9 & 67.5 (Ar- CH2 0 &-0--CH = CH2 & C-2 & C-3 & C-4 & C-5), 61.7 (C-6)
Figure imgf000021_0001
工程 e ; 2， 3， 4ー ト リ ー 一ベ ン ジスレー 1一 0—（2—プロぺニノレ）一 6— 0_ (4 - ト リ ルス ルホ ニル） - α - D-マ ン ノ ース （VI )
Figure imgf000021_0001
Process e; 2,3,4-tri-benzley 1 0— (2-propeninole) -1 6—0_ (4-trilusulfonyl) -α-D-mannose (VI)
ィ匕合物 ( V ) 7. 93g (16. 2mmol)を乾燥ピ リ ジン lOOmLに 溶解 し、 DMAP lOOmg (818 t mol) p- ト ルエ ンス ルホ ユルク ロ リ ド 5. 69g (29. 8 mraol)を添加 し、 撹拌 しなが ら室温で一 晚反応 した。 その後、 冷水 200mLを加えて反応を停止 し、 酢 酸ェチルで抽出 （200raLX 3回）し、 有機層を合わせて 1. 0Nおよ ぴ 0. 1N 塩酸で pH 4まで中和 し、 飽和食塩水で洗浄（300mL X 2 回）後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾燥、 濾過、 減圧濃縮し、 シ リ カ ゲルフ ラ ッ シュ ク ロマ ト グラ フ ィ ー （へキサン ： 酢酸ェ チル = 4 : 1)で精製 し、 無色透明油状物質を得た （収量 9. 96g 15. 5mmol、 収率 95. 68% )。 [ a ] D= + 34.r (c 1. 62、 CHCI3) Dissolved compound (V) 7.93 g (16.2 mmol) was dissolved in dry pyridine lOOmL, and DMAP lOOmg (818 tmol) p-toluenes leujoul chloride 5.69 g (29.8 mraol ) Was added and reacted at room temperature with stirring. Then, the reaction was stopped by adding 200 mL of cold water, extracted with ethyl acetate (200 raLX three times), and the combined organic layers were neutralized to pH 4 with 1.0N and ぴ 0.1N hydrochloric acid. (300 mL x 2), dry over anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate under reduced pressure, and use silica gel flash chromatography (hexane: acetic acid). Purification by chill = 4: 1) gave a colorless transparent oil (yield 9.96 g, 15.5 mmol, 95.68%). [a] D = + 34.r (c 1.62, CHCI3)
IR (流動ノ ラ フ ィ ン、 cm一1) ； 3030 & 3000 (Ar)、 1950 & 1855 & 1805 & 1695 (—置換 Ar)、 1635 (末端二重結合）、IR (Flow Norafin, cm- 1 ); 3030 & 3000 (Ar), 1950 & 1855 & 1805 & 1695 (substituted Ar), 1635 (terminal double bond),
1590 & 1575 & 1485 (Ar)、 1120~ 980 (C - 0)、 900 & 850 &1590 & 1575 & 1485 (Ar), 1120 ~ 980 (C-0), 900 & 850 &
775 ( α -へキ ソ ー ス ） 775 (α-hex source)
½ 匪 R (300MHz、 CDCl3 + TMS、 δ ) ； 7. 78 (2H、 d、 Ts Me 側の H)、 7. 36- 7. 24 (15H、 ra、 Ar)、 7. 19 (1H、 d、 = 3. 2、 Ts S02側 の H)、 7. 17 (1H、 d、 /= 1. 9 Ts SO2側 の H)、 5. 85 〜 5. 72 (1H、 m、 - C CH2)、 5. 18 (1H、 dd、 /= 1. 5 & 13. 7、 - CH = C 2)、 5. 18 (1H、 dd、 /= 1. 5 & 6. 9、 - CH = 2)、 4. 88 (1 H、 d、 ゾ = 10. 7、 Ar - C 2)、 4. 71 (1H、 d、 = 12. 4、 Ar - C 2)、 4. 66 (1H、 d、 ゾ = 12· Ar - C〃2)、 4. 58 (2H、 s、 Ar - C ）、 4. 46 (1H、 d、 /= 10. 7 , Ar_C 2)、 4. 79 (1H、 d、 = 1. 6、 H - 1)、 4. 29— 3. 76 (8H、 H - 2 & H - 3 & H - 4 & H-5 & H - 6a, b & -0 - C - CH = CH2)、 2. 40 (3H、 s、 Ts CH3)  匪 Marauder R (300MHz, CDCl3 + TMS, δ); 7.78 (2H, d, H on Ts Me side), 7.36-7.24 (15H, ra, Ar), 7.19 (1H, d , = 3.2, Ts S02 side H), 7.17 (1H, d, /=1.9 Ts SO2 side H), 5.85 to 5.72 (1H, m, -C CH2), 5.18 (1H, dd, / = 1.5 & 13.7,-CH = C 2), 5.18 (1H, dd, / = 1.5 & 6. 9,-CH = 2), 4 88 (1H, d, zo = 10.7, Ar-C2), 4.71 (1H, d, = 12.4, Ar-C2), 4.66 (1H, d, zo = 12 Ar-C〃2), 4.58 (2H, s, Ar-C), 4.46 (1H, d, / = 10.7, Ar_C2), 4.79 (1H, d, = 1. 6, H-1), 4.29-3.76 (8H, H-2 & H-3 & H-4 & H-5 & H-6a, b & -0-C-CH = CH2), 2 . 40 (3H, s, Ts CH3)
13C 匪 R (75MHz、 CDCl3、 δ ) ； 144. 6 (Ts S〇2側の 0)、 138. 2 & 138. 1 & 137. 9 て - ipso)、 133. 4 (- CH2)、 132. 13 C Bandwidth R (75MHz, CDCl3, δ); 144.6 (Ts S〇2 side 0), 138.2 & 138.1 & 137.9 9-ipso), 133.4 (-CH2), 132 .
96 (Ts Me側の pso)、 129. 7 (Tsの Ar)、 128. 4~ 127. 6 (Ar)、 117. 5 (~CH=CH2) ： 96. 8 (C - 1)、 80. 0 & 75. 1 & 74. 3 & 74. 0 & 72. 6 & 72. 0 & 70. 1 & 69. 2 & 67. 9 (Ar - CH2 0 & - 0 - CH2-CH=CH2 & C - 2 & C - 3 & C - 4 & C - 5 & C - 6)、 21. 6 (Ts C H3)
Figure imgf000023_0001
96 (pso on Ts Me side), 129.7 (Ts Ar), 128.4 to 127.6 (Ar), 117.5 (~ CH = CH2): 96.8 (C-1), 80. 0 & 75. 1 & 74.3 & 74. 0 & 72.6 & 72. 0 & 70. 1 & 69.2 & 67.9 (Ar-CH2 0 &-0-CH2-CH = CH2 & C- 2 & C-3 & C-4 & C-5 & C-6), 21.6 (Ts C H3)
Figure imgf000023_0001
工程 f ; 2， 3, 4-ト リ 一 一ペンジノレー 1— ー（2—プロ ぺェノレ）一 6—デォ キシ- 6-ァセチルチオ-ひ -D-マン ノ ー ス （Μ) Step f; 2,3,4-tri-pentinole 1- (2-propenol) -1 6-deoxy-6-acetylthio-H-D-mannose (Μ)
ィ匕合物 (VI ) 9.90g (15.4mmol)を乾燥エタ ノ ーノレ lOOmL に溶解し、 チォ酢酸力 リ ゥム 3.52g (30.8ramol)を添力 Π し、 還 流条件下で撹拌 しなが ら 4時間反応 した。 その後、 冷水 200mL を加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出 （200mL X 3回） し、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄（200niLX 2回）後、 無水硫 酸ナ ト リ ウ ムで乾燥、 濾過、 減圧濃縮 し、 シ リ カ ゲルフ ラ ッ シュ ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 10 : 1)で 精製 し、 淡黄色油状物質を得た （収量 7.81g 14.2mmol、 収率 9 2.2%)。 [ a ]D= + 32. 1° (c 1.05、 CHCI3)  9.90 g (15.4 mmol) of the compound (VI) was dissolved in 100 mL of dry ethanol, and 3.52 g (30.8 ramol) of thioacetic acid was added to the mixture, and the mixture was stirred under reflux conditions. And reacted for 4 hours. After that, the reaction was stopped by adding 200 mL of cold water, extracted with ethyl acetate (200 mL x 3 times), and the organic layers were combined, washed with saturated saline (200 niL x 2 times), and then with sodium sulfate anhydride. After drying, filtration and concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel flash chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain a pale yellow oil (yield 7.81 g 14.2 g) mmol, yield 9 2.2%). [a] D = + 32.1 ° (c 1.05, CHCI3)
IR (流動ノ《ラ フ ィ ン、 cm—1) ; 3120 & 3040 (Ar)、 1950 & 1870 & 1800 (—置換 Ar)、 1680 (SCOCH3)、 1640 (末端二 重結合）、 1595 & 1575 & 1490 (Ar)、 1135〜 910 (C-0)、 83 0 & 785 ( a —へキ ソー ス ） IR (Raffine, cm- 1 ); 3120 & 3040 (Ar), 1950 & 1870 & 1800 (Substituted Ar), 1680 (SCOCH3), 1640 (terminal double bond), 1595 & 1575 & 1490 (Ar), 1135 to 910 (C-0), 830 & 785 (a—hexose)
½ N R (300MHz, CDCI3 + TMS, 6 ) ； 7.40〜 7. 16 (15H、 m、 Ar) , 5.86~ 5.74 (1Η、 m、 - CH2)、 5.23〜 5.13 (2Η、 m、 - CH = C ）、 4.96— 4.56 (6H、 m、 Ar - C ）、 4.70 (1H、 d、 = 1. 5、 H - 1)、 4. 16~ 3.56 (7H、 m、 H 2 & H - 3 & H - 4 & H - 5 & H - 6a & _0 - C -CH二 CH2)、 3. 13〜 3.06 (1H、 m、 H-6b)、 2.30 (3 H、 s、 SCOC^ ) ½ NR (300MHz, CDCI3 + TMS, 6); 7.40 to 7.16 (15H, m, Ar), 5.86 to 5.74 (1Η, m, -CH2), 5.23 to 5.13 (2Η, m, -CH = C) , 4.96—4.56 (6H, m, Ar-C), 4.70 (1H, d, = 1.5, H-1), 4.16 to 3.56 (7H, m, H2 & H-3 & H-4 & H-5 & H-6a & _0-C-CH2CH2), 3.13-3.06 (1H, m, H-6b), 2.30 (3 H, s, SCOC ^)
13C 匪 R (75MHz, CDCl3、 δ ) ； 194.8 (S CO) , 138. 1 & 13 8.0 (Ar-ipso) 133.3 (_ CH = CH2)、 128.2〜 127.4 (Ar)、 117. 3 (-CH=CH2)、 96.7 (C - 1)、 79.8 & 77.3 & 75. 1 & 74.4 & 72.5 & 72. 0 & 67.5 (Ar-CH2~0 & - 0 - - CH = CH2 & C - 2 & C- 3 & C 4 & C - 5)、 31.0 (SC0CH3)、 30.3 (C - 6) 13 C negation R (75MHz, CDCl3, δ) ; 194.8 (S CO), 138. 1 & 13 8.0 (Ar-ipso) 133.3 (_ CH = CH2), 128.2~ 127.4 (Ar), 117. 3 (-CH = CH2), 96.7 (C-1), 79.8 & 77.3 & 75.1 & 74.4 & 72.5 & 72.0 & 67.5 (Ar-CH2 ~ 0 &-0--CH = CH2 & C-2 & C-3 & C 4 & C-5), 31.0 (SC0CH3), 30.3 (C-6)
Figure imgf000024_0001
工程 g ; 3-6?- (2, 3， 4 - ト リ - -ベンジル -6-デォキ シ- 6-ァセチ ルチオ- α - D-マ ン ノ ピラ ノ シル） -グ リ セ ロ ー ノレ （VDI )
Figure imgf000024_0001
Step g; 3-6?-(2,3,4-tri--benzyl-6-dexy-6-acetylthio-α-D-mannopyranosyl) -glycerone ( VDI)
化合物 (VE ) 7.72g (14. lmmol)を t-ブタ ノ ー /レ ： 水 = 4 ： 1 溶液 80mLに溶解 し、 ト リ メ チルァ ミ ン N-ォキシ ドニ水和物 2.5g (22.5mmol)、 四酸化オス ミ ウ ム -t-ブタ ノ ール溶液（0.0 4M) 20mLを添加 し、 撹拌しなが ら室温で 24時間反応 した。 そ の後活性炭 15gを加え、 撹拌 しなが ら室温で 2時間放置 し、 四 酸化オス ミ ウ ムを吸着させた後、 吸引濾過 した。 次に冷水 20 OmLを加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出 （200mL X 3回） し、 有機層 を合わせて飽和食塩水で洗浄（300mLX2回）後、 無 水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥、 濾過、 減圧濃縮 し、 シ リ カ ゲルフ ラ ッ シュ ク ロマ ト グラ フ ィ ー （へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1 : 1) で精製 し、 淡黄色油状物質を得た （収量 6.91g 11.9mmol、 収 率 84.4% )。 [ a ]D= + 43. 3° (c 1. 02、 CHCI3)  7.72 g (14.lmmol) of the compound (VE) was dissolved in 80 mL of a solution of t-butanol / water: water = 4: 1, and 2.5 g (22.5 mmol) of trimethylethylamine N-oxydonihydrate was dissolved. Then, 20 mL of osmium tetroxide-t-butanol solution (0.04 M) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 24 hours with stirring. Thereafter, 15 g of activated carbon was added, and the mixture was left at room temperature for 2 hours with stirring to adsorb osmium tetroxide, followed by suction filtration. Next, the reaction was stopped by adding 20 OmL of cold water, extracted with ethyl acetate (200 mL x 3 times), and the combined organic layers were washed with saturated saline (300 mL x 2 times) and then with anhydrous sodium sulfate. After drying, filtration and concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel flash chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain a pale yellow oily substance (yield 6.91 g 11.9 g). mmol, yield 84.4%). [a] D = + 43.3 ° (c 1.02, CHCI3)
IR (流動ノ ラ フ ィ ン、 cm—1) ; 3400 (OH) , 3060 & 3020 (Ar)、 1950 & 1870 & 1800 (—置換 Ar)、 1670 (SC0CH3)、 1 IR (fluid norafin, cm- 1 ); 3400 (OH), 3060 & 3020 (Ar), 1950 & 1870 & 1800 (—Arranged Ar), 1670 (SC0CH3), 1
595 & 1575 & 1490 (Ar)、 1130— 950 (C- 0)、 905 & 830 &595 & 1575 & 1490 (Ar), 1130-950 (C-0), 905 & 830 &
785 ( α へキ ソー ス ） 785 (α hex source)
½ NMR (300MHz, CDCI3 + TMS, δ ) ； 7. 39~ 7. 25 (15H、 m、 Ar)、 4. 94~ 4. 58 (7Η、 m、 Ar~C /£ & Η - 1)、 3. 82〜 3. 38 (10 ½ NMR (300 MHz, CDCI3 + TMS, δ); 7.39 to 7.25 (15H, m, Ar), 4.94 to 4.58 (7Η, m, Ar to C / £ & Η-1), 3.82 to 3.38 (10
Η、 m、 Η - 2 & Η - 3 & Η - 4 & Η - 5 & H-6a & Gly - H - la， b & G ly-H-2 & Gly - H 3a， b) , 3. 05 (1H、 dd、 7. 7 & 13. 6、 HΗ, m, Η-2 & Η-3 & Η-4 & Η-5 & H-6a & Gly-H-la, b & G ly-H-2 & Gly-H 3a, b), 3.05 (1H, dd, 7.7 & 13.6, H
-6b) 、 2. 33 (3H、 s、 SCOC^) -6b), 2.33 (3H, s, SCOC ^)
13C NMR (75MHz、 CDCl3、 δ ) ； 195. 4 (SCO) 138. 1 & 13 8. 0 & 137. 9 {kx-ipso) 128. 4— 127. 7 (Ar)、 98. 4 & 98. 3 (C-l (R or S) )、 79. 6 & 75. 3 & 74. 6 & 72. 8 & 72. 3 & 7 1. 2 & 70. 6 & 70. 5 & 69. 1 & 68. 8 & 63. 51 & 63. 47 (Ar- CH2-O & C - 2 & C - 3 & C - 4 & C - 5 & Gly - C - 1 & Gly - C - 2 & Gly - C- 3) 、 31， 1 (SC0CH3) 、 30. 5 (C - 6) 13 C NMR (75MHz, CDCl3, δ); 195. 4 (SCO) 138. 1 & 13 8. 0 & 137. 9 {kx-ipso) 128. 4- 127. 7 (Ar), 98. 4 & 98 3 (Cl (R or S)), 79.6 & 75.3 & 74.6 & 72.8 & 72.3 & 7 1.2 & 70.6 & 70.5 & 69.1 & 68. 8 & 63.51 & 63.47 (Ar-CH2-O & C-2 & C-3 & C-4 & C-5 & Gly-C-1 & Gly-C-2 & Gly-C-3) , 31, 1 (SC0CH3), 30.5 (C-6)
）
Figure imgf000025_0001
工程 h ; 3 ー（2, 3， 4ー ト リ ー 一ベ ンジノレ一 6 デ才キシ一 6 ァセチ ルチオ- a - D-マ ン ノ ピラ ノ シル） - 1, 2-ジ- -ステ ア ロ イ ル- グ リ セ ロ ール （Κ - 1)お よび 3- -（2， 3， 4- ト リ -0-ベンジル -6 -デォキシ- 6-ァセチルチオ- α - D-マンノ ビラ ノ シル） - 1 - - ス テア ロ イ ル-グ リ セ ロ ール （Κ - 2) )
Figure imgf000025_0001
Step h; 3- (2,3,4-tri-benzinole-6-deoxy-x-6-acetyl-thio-a-D-mannopyranosyl) -1,2-di--stearo Il-glycerol (Κ-1) and 3-(2,3,4-tri-0-benzyl-6-deoxy-6-acetylthio-α-D-mannovinylanosyl) -1--Steal-oil grease roll (Κ-2)
ィ匕合物 （ ） 556mg (955 mol)を乾燥ジク ロ ロ メ タ ン 20m Lに溶解 し、 1 -ェチノレ - 3 - ( 3 -ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル）-カル ポジイ ミ ド塩酸塩 (EDCI) 490mg (2. 56mmol) , DMAP lOmg (8 1. 8 μ mol) , ステア リ ン酸 360mg ( 1. 27mmo 1 )を添カロ し、 M W しなが ら室温にて 3時間反応 した。 その後ジク ロ ロ メ タ ン 100 mLを加え反応を停止 し、 飽和食塩水で洗浄（50mL X 2回）し、 無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥、 濾過、 減圧濃縮 し、 シ リ カゲルフ ラ ッ シュ ク ロマ ト グラ フ ィ ー（へキサン ： 酢酸ェチル = 8 ： 1 → 3 : 1)でジエステルお よびモ ノ エステルを分離精製 した （収 量ジエステノレ 345mg 309 μ mol； モ ノ エステノレ 375mg 442 μ mo 1、 収率（双方合わせて） 81. 9% ) Dissolve 556mg (955mol) in 20ml of dry dichloromethane and dissolve 1-ethinole-3- (3-dimethylaminopropyl) -car Add 490 mg (2.56 mmol) of posiimide hydrochloride (EDCI), DMAP lOmg (81.8 μmol), and 360 mg of stearic acid (1.27 mmo1) at room temperature while adding MW. It reacted for 3 hours. Thereafter, 100 mL of dichloromethane was added to stop the reaction, and the mixture was washed with saturated saline (50 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and concentrated in silica gel. The diester and monoester were separated and purified by chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 1 → 3: 1) (yield: 345 mg 309 μmol of diesterol; 375 mg of monoesterol 442 μmo 1. Yield (both together) 81.9%)
〇ジエス テル体 ； 白濁 したろ う 状物質。 [ a ]D= + 20. 8° (c 6. 36、 CHCI3) 〇Distel form; turbid substance. [ a ] D = + 20.8 ° (c 6.36, CHCI3)
IR (CHCl3、 era つ ； 1720 (0C0CH2)、 1690 (SC0CH3)、 1490 (Ar)、 1120〜 1020 (C-0) IR (CHCl3, era; 1720 (0C0CH2), 1690 (SC0CH3), 1490 (Ar), 1120-1020 (C-0)
½ NMR (300MHz, CDCI3 + TMS, δ ) ； 7. 37~ 7. 26 (15H、 m、 Ar)、 5. 21 ~ 5. 14 (1H、 m、 Gly - H - 2)、 4. 95~ 4. 59 (7H、 m、 A r-Cff£ & H - 1)、 4. 31~ 3. 05 (10H、 m、 H-2 & H - 3 & H - 4 & H -5 & H- 6a， b & Gly- H - la， b & Gly - H - 3a, b)、 2. 35 (3H、 s、 SC0C ）、 2. 30 (4H、 m、 0C0C ）、 1.60 (4H、 m、 OCOCH2C H2、、 1. 26 (56H、 br、 - C -）、 0. 89 (6H、 t、 = 6. 5、 QH3)½ NMR (300 MHz, CDCI3 + TMS, δ); 7.37 to 7.26 (15H, m, Ar), 5.21 to 5.14 (1H, m, Gly-H-2), 4.95 to 4.59 (7H, m, Ar-Cff £ & H-1), 4.31 ~ 3.05 (10H, m, H-2 & H-3 & H-4 & H-5 & H-6a , B & Gly-H-la, b & Gly-H-3a, b), 2.35 (3H, s, SC0C), 2.30 (4H, m, 0C0C), 1.60 (4H, m, OCOCH2C H2 ,, 1.26 (56H, br, -C-), 0.89 (6H, t, = 6.5, QH3)
〇モ ノ エ ステル体 ； 無色透明油状物質。 [ a ]D= + 28.4° (c 4. 79、 CHCI3) (4) Monoester; colorless and transparent oily substance. [ a ] D = + 28.4 ° (c 4.79, CHCI3)
IR (CHCl3、 cm— ； 3350 (OH)、 1700 (OCOCH2)、 1680 (SCO CH3)、 1490 (Ar)、 1120〜 980 (C-0) , 900 & 850 & 775 ( a - へキソース） IR (CHCl3, cm—; 3350 (OH), 1700 (OCOCH2), 1680 (SCO CH3), 1490 (Ar), 1120-980 (C-0), 900 & 850 & 775 (a-hexose)
½ NMR (300MHz, CDCI3 + TMS, δ ) ； 7. 37~ 7. 25 (15H、 m、 Ar)、 4. 95~ 4. 59 (7H、 m、 kx~CH2 & H - 1)、 4. 16〜3. 36 (10 H、 m、 H - 2 & H - 3 & H - 4 & H - 5 & H 6a & Gly H - la, b & G ly-H-2 & Gly - H - 3a， b)、 3. 08 (1H、 dd、 J= 7. 8 & 13. 4、 H -6b) 2. 36~ 2, 31 (5H、 m、 SCOC J & OCOC ）、 1. 62 (2H、 m、 OCOCH2C ）、 1. 25 (28H、 br、 - C ）、 0. 88 (3H、 t、 = 6. 3、 CH3) ½ NMR (300 MHz, CDCI3 + TMS, δ); 7.37 to 7.25 (15H, m, Ar), 4.95 to 4.59 (7H, m, kx to CH2 & H-1), 4.16 to 3.36 (10 H, m, H-2 & H-3 & H-4 & H -5 & H 6a & Gly H-la, b & Gly-H-2 & Gly-H-3a, b), 3.08 (1H, dd, J = 7.8 & 13.4, H-6b ) 2.36 ~ 2, 31 (5H, m, SCOC J & OCOC), 1.62 (2H, m, OCOCH2C), 1.25 (28H, br, -C), 0.88 (3H, t, = 6.3, CH3)
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
(IX -1； R101 = R102 =ステアロイル： IX一 2； R101ニステアロイル， R102 = H) 工程 i一 1 ； 3— 一 （2, 3， 4ート リ ー _べンジノレ一 6—デォキ シー 6—ス ノレ ホ - α - D-マ ン ノ ピ ラ ノ シル） -1， 2-ジ- -ス テ ア ロ イル-グ リ セ ロ ール . ナ ト リ ウ ム塩 （X - 1) ィ匕合物 （IX— 1) 307mg (275 mol)を醉酸 15mLに溶角军 し、 酢酸カ リ ゥム 513mg、 0X0NE (2KHS05、 KHSO K2SO4) 504mg を添加 し、 撹拌しなが ら室温にて一晩反応 した。 その後冷水 50mLをカ卩えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出 （50mL X 5回） し、有機層を合わせて飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム溶液で中和後、 飽和食塩水で洗浄（100mL X 2回） し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾 燥、 濾過、 減圧濃縮し、 シ リ カ ゲルフ ラ ッ シュ ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 10 : 1)で精製し、 白色 弗結晶状固形物質を得た（収量 304mg 266 μ mol, 収率 96. (IX -1; R 101 = R 102 = Stearoyl: IX-1; R 101 Nistearoyl, R 10 2 = H) Step i-1; 3--1 (2, 3, 4 trees _ benzene 6-Doxy 6-Snorefo-α-D-mannopyranosyl) -1,2-di-stearoyl-glycerol.Natrium salt X-1) Distilled product (IX-1) 307 mg (275 mol) was dissolved in 15 mL of drunk acid, and 513 mg of potassium acetate and 504 mg of 0X0NE (2KHS05, KHSO K2SO4) were added. However, the reaction was carried out at room temperature overnight. Thereafter, the reaction was stopped by adding 50 mL of cold water, the reaction was stopped, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 5 times). The organic layers were combined, neutralized with a saturated sodium bicarbonate solution, and washed with saturated saline (100 mL). X twice), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel flash chromatography (cross-hole form: methanol = 10%). : 1) to give a white fluorocrystalline solid (yield 304 mg, 266 μmol, yield 96.
7% )。 融点 ； 58〜 60°C。 [ひ ： + 。。 （c 1. 51、 CHCI3) IR (CHCl3、 cm—1) ； 3030 (Ar)、 1720 (0C0CH2)、 1490 (A r)、 1200 (S03) 、 1180〜 980 (C - 0) 7%). Melting point: 58-60 ° C. [Hi: +. . (C 1.51, CHCI3) IR (CHCl3, cm- 1 ); 3030 (Ar), 1720 (0C0CH2), 1490 (Ar), 1200 (S03), 1180 to 980 (C-0)
XH NMR (300MHz, CDCI3 + TMS, δ ) ； 7.27~ 7.22 (15H、 m、 Ar)、 5.30~ 5.24 (1H、 m、 Gly- H - 2) 、 4.96 4.50 (7H、 m、 Ar - CH2 & H - 1) 、 .34-3.21 (10H, m、 H - 2 & H - 3 & H - 4 & H - 5 & X H NMR (300MHz, CDCI3 + TMS, δ); 7.27 ~ 7.22 (15H, m, Ar), 5.30 ~ 5.24 (1H, m, Gly- H - 2), 4.96 4.50 (7H, m, Ar - CH2 & H-1), .34-3.21 (10H, m, H-2 & H-3 & H-4 & H-5 &
H-6a, b & Gly - H - la， b & Gly- H - 3a， b)、 2.71 (4H、 br、 OCOC ） 、 2.22 (4H、 br、 OCOCH2C ）、 1.52 (4H、 br、 0C0 C H2CH2 >)、 1.26 (52H、 br、 - Cガ -）、 0.88 (6H、 t、 ゾ= 6.6、 Cff3) H-6a, b & Gly-H-la, b & Gly- H-3a, b), 2.71 (4H, br, OCOC), 2.22 (4H, br, OCOCH2C), 1.52 (4H, br, 0C0 C H2CH2) >), 1.26 (52H, br, -C gas-), 0.88 (6H, t, zo = 6.6, Cff 3 )
工程 i- 2 ； 3-0- (2, 3, 4 - ト リ 一。一ベンジノレ一 6—デ才キシ一 6—ス ルホ - α— D-マ ンノ ピラ ノ シル） -1-。-ステア ロ イ ル-グ リ セ 口 ール · ナ ト リ ゥム塩（X - 2) Step i-2; 3-0- (2,3,4-tri. 1-benzinole 6-deoxy 1-6-sulfo-α-D-mannopyranosyl) -1-. -Stearyl grease mouth sodium salt (X-2)
化合物 （IX- 2) 401mg (473 μ mol)を酢酸 20mLに溶解し、 酢酸カ リ ゥム 500mg、 0X0NE (2KHS〇5、 KHSO K2SO4) 416rag を添加 し、 撹拌しなが ら室温にて一晚反応 した。 その後冷水 50mLを加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出 （50mLX 5回） し、有機層を合わせて飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム溶液で中和後、 飽和食塩水で洗浄（100mLX2回） し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾 燥、 濾過、 減圧濃縮し、 シ リ カ ゲルフ ラ ッ シュ ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 8 : 1)で精製 し、 白色非 結晶状固形物質を得た （収量 196mg 224 μ mol, 収率 47.4% )。 融点 ； 57〜 59°C：。 [ a ]D= + 5.4° (c 2.76、 CHCI3)  Dissolve 401 mg (473 μmol) of compound (IX-2) in 20 mL of acetic acid, add 500 mg of potassium acetate, 416 rag of 0X0NE (2KHS〇5, KHSO K2SO4), and stir at room temperature with stirring. Reacted. After that, the reaction was stopped by adding 50 mL of cold water, extracted with ethyl acetate (50 mL X 5 times), the combined organic layers were neutralized with a saturated sodium bicarbonate solution, and then washed with saturated saline (100 mL X 2 times). Dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel flash chromatography (cross-hole form: methanol = 8: 1). Then, a white amorphous solid substance was obtained (yield: 196 mg, 224 μmol, yield: 47.4%). Melting point: 57-59 ° C. [a] D = + 5.4 ° (c 2.76, CHCI3)
IR (CHCI3, cm—丄） ； 3400 (OH)、 3060 & 3020 (Ar)、 1720 (0C0CH2)、 1490 (Ar)、 1200 (SO3)、 1180〜 1020 (C - 0)、 900 & 850 & 775 ( α へ キ ソ ー ス ） IR (CHCI3, cm- 丄); 3400 (OH), 3060 & 3020 (Ar), 1720 (0C0CH2), 1490 (Ar), 1200 (SO3), 1180-1020 (C-0), 900 & 850 & 775 (Source to α)
½ NMR (300MHz、 CD 3 OD + CDC 13 + TMS、 δ ) ； 7. 27~ 7. 21 (15 H、 m、 Ar) 4. 87〜 4. 51 ( 7 H、 m、 Ar - CH2 & H 1)、 4. 24~ 3. 23 ½ NMR (300 MHz, CD 3 OD + CDC 13 + TMS, δ); 7.27 to 7.21 (15 H, m, Ar) 4.87 to 4.51 (7 H, m, Ar-CH2 & H 1), 4.24 ~ 3.23
(11H、 m、 H-2 & H - 3 & H - 4 & H - 5 & H - 6a, b & Gly - H - la， b & Gly- H - 2 & Gly - H - 3a, b)、 2. 23 (2H、 br、 OCOC ）、 1. 50 (2H、 br、 OCOCH2C ）、 1. 25 (28H、 br, - C -）、 0. 88 (3 H、 t、 J= 6. 6、 QH3) (11H, m, H-2 & H-3 & H-4 & H-5 & H-6a, b & Gly-H-la, b & Gly- H-2 & Gly-H-3a, b), 2.23 (2H, br, OCOC), 1.50 (2H, br, OCOCH2C), 1.25 (28H, br, -C-), 0.88 (3H, t, J = 6.6, QH3)
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
(X -1； R101=R102 =ステアロイル： (X -1; R 101 = R 102 = stearoyl:
X— 2 ;1?101=ステアロイル， R102 = H) ェ程 j-1 ； 3 (6 -デォキ シ- 6 -ス ルホ— α - D -マ ン ノ ピ ラ ノ シル） - 1, 2-ジ- -ス テ ア ロ イ ル-グ リ セ ロ ール · ナ ト リ ゥ ム塩 (XI - 1) X—2; 1 to 101 01 = stearoyl, R 102 = H) Process j-1; 3 (6-doxy-6-sulfo-α-D-mannopyranosyl)-1, 2 -Di- -Stearoyl-Glycerol sodium salt (XI-1)
ィ匕合物 (X -1) 282rag (247 mol)をエタ ノ ーノレ 30mLに溶 解 し、 10%パラ ジウム -炭素（Pd- C) l. OOgを添加 し、 フ ラ ス コ 內を水素で置換し、 撹拌しなが ら室温で一晩反応した。 反 応液を吸引濾過 し、 減圧濃縮後、 シ リ カ ゲルフ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ タ ノ ーノレ = 10 : 1→ ク ロ ロ ホルム ： メ タ ノ ール ： 水 = 70 ： 30 : 4)で精製 し、 白色非結晶 状固形物質を得た （収量 86. 5mg 99. 1 μ moU 収率 40. 1% )。  Dissolve the compound (X-1) 282 rag (247 mol) in ethanol 30 mL, add 10% palladium-carbon (Pd-C) l.OOg, and replace the flask with hydrogen. The reaction was carried out overnight at room temperature with stirring. The reaction solution is subjected to suction filtration, concentrated under reduced pressure, and then subjected to silica gel flash chromatography (chlorophore: meta-nore = 10: 1 → chloroform). : Methanol: water = 70: 30: 4) to give a white amorphous solid substance (yield 86.5 mg 99.1 µmoU, yield 40.1%).
½ NMR (300MHz, CD30D + TMS, δ ) ； 5. 31〜 5. 30 (1H、 m、 Gly - H - 2)、 4. 49〜 2. 94 (11H、 m、 H - 1 & H - 2 & H - 3 & H - 4 & H-5 & H - 6a， b & Gly - H- la， b & Gly - H - 3a， b)、 2. 36〜 2. 2 8 (4H、 br、 0C0C ）、 1. 60〜 1. 58 (4H、 br、 OCOCH2C ）、 1. 52 (4H、 br、 0C0 CH2CH2C ）、 1. 26 (52H、 br、 -(¾-)、 0. 8 8 (6H、 t、 = 6. 6、 CH3) ½ NMR (300MHz, CD30D + TMS, δ); 5.31 to 5.30 (1H, m, Gly-H-2), 4.49 to 2.94 (11H, m, H-1 & H-2 & H-3 & H-4 & H-5 & H-6a, b & Gly-H-la, b & Gly-H-3a, b), 2.36 to 2.2 8 (4H, br, 0C0C), 1.60 to 1.58 (4H, br, OCOCH2C), 1.52 (4H, br, 0C0 CH2CH2C), 1.26 (52H, br,-(¾-), 0.88 (6H, t, = 6.6, CH3)
工程 j_2 ; 3—。—（6 デォキシ— 6 ス ノレホ— a — D マ ンノ ピラ ノ シル） -1-り-ステア ロ イ ル-グ リ セ ロ ール · ナ ト リ ゥ ム塩 (XI - 2) Step j_2; 3—. — (6-Doxy-6-Snorrejo-a—D-Mannopyranosyl) -1-Stearoyl-Glycerol sodium salt (XI-2)
ィ匕合物 (X -2) 163mg (186 mol)をエタ ノ ーノレ 15mLに溶 解 し、 10% Pd-C 1. 00gを添カ卩 し、 フ ラ ス コ 内を水素で置換 し、 撹拌 しなが ら室温で一晩反応 した。 反応液を吸引濾過 し、 減 圧濃縮後、 シ リ カ ゲルフ ラ ッ シュ ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ ロ ホノレム ： メ タ ノ ーノレ = 10 : 1→ ク ロ ロ ホノレム ： メ タ ノ ーノレ ： 水 = 70 ： 30 ： 4)で精製 し、 白色非結晶状固形物質を得た （収 量 68. 5mg 113 μ mol、 収率 60. 7% )。 [ a ] D = + 15. 4° (c 0. 26、 CH3OH)  Dissolve 163 mg (186 mol) of the compound (X-2) in 15 mL of ethanol, add 1.00 g of 10% Pd-C, add hydrogen, replace the inside of the flask with hydrogen, and stir. However, the reaction was carried out at room temperature overnight. The reaction mixture is filtered by suction, concentrated under reduced pressure, and then subjected to silica gel flash chromatography (chlorophore: metanole = 10: 1 → fluorophore: metanole). Purification was carried out using water: water = 70: 30: 4) to obtain a white amorphous solid substance (yield: 68.5 mg, 113 μmol, yield: 60.7%). [a] D = + 15.4 ° (c 0.26, CH3OH)
½ 匪 R (300MHz, CD3OD+CDCI3+TMS, δ ) ； 4. 78 (1H、 m、 H - 1)、 4. 09〜 3. 22 (10H、 m、 H - 2 & H - 3 & H - 4 & H - 5 & H- 6a & Gly - H - la， b & Gly-H-2 & Gly - H - 3a, b)、 2. 96 (1H、 dd、 J = 14. 3 & 9. 1、 H-6b)、 2. 37 (2H、 brN 0C0C ）、 1. 63 (2H、 brs OCOCH2C ）、 1. 27 (28H、 br、 -(¾-)、 0. 89 (3H、 t、 J = 6. 6、 QH3)
Figure imgf000031_0001
匪 Marauder R (300MHz, CD3OD + CDCI3 + TMS, δ); 4.78 (1H, m, H-1), 4.09 to 3.22 (10H, m, H-2 & H-3 & H-3 4 & H-5 & H-6a & Gly-H-la, b & Gly-H-2 & Gly-H-3a, b), 2.96 (1H, dd, J = 14.3 & 9.1 , H-6b), 2. 37 (2H, br N 0C0C), 1. 63 (2H, br s OCOCH2C), 1. 27 (28H, br, - (¾-), 0. 89 (3H, t, (J = 6.6, QH3)
Figure imgf000031_0001
(XI -1； R101 = R102 =ステアロイル： XI -2； 101=ステアロイ/レヽ R102 = H) 上記例 1 において、 出発物質であるマ ン ノ ー スは溶液中で α ーァ ノ マーおよび ーァ ノ マー の構造を と り う るため、 反 応生成物は、 ひ 一ァ ノ マー と少量の ； 8 —ァノ マーの混合物 と なる。 これら の混合物は、 ク ロマ ト グラ フィ ーに供する等に よ り 、 α —ァ ノ マーのみを分離し、 その後の工程に供する こ と ができ る。 In: (XI -1;; R 101 = R 10 2 = stearoyl XI -2 101 = Sutearoi / Rere R 102 = H) above Example 1, Ma down node on the scan is over α in solution § starting material Roh Due to the conformation of the monomer and the monomer, the reaction product is a mixture of the monomer and a small amount of the 8-anomer. These mixtures can be subjected to chromatographic separation or the like to separate only the α-anomer, and then subjected to the subsequent steps.
<例 2 〉 <Example 2>
上記例 1 の工程 hにおいて用いたステア リ ン酸の代わ り に、 ミ リ スチン酸を用いたこ と 以外は例 1 と 同様に工程 a〜 j の反応を行い、 3- _ (6-デォキシ- 6-スルホ- α - D-マンノ ビラ ノ シノレ）一 1 _ 6»—ミ リ ス ト イ ノレ—グ リ セ ロ ーノレ · ナ ト リ ゥム塩を 合成 した （収量 70.3mg 128 μ mol、 収率 71.4% )。 [ a ]D= + 32. 7° (c 0.52、 CH3OH)  The reactions of steps a to j were carried out in the same manner as in Example 1 except that myristic acid was used instead of the stearic acid used in Step h of Example 1 above, to give 3 -_ (6-dexoxy- 6-Sulfo-α-D-manno villano sinole) 1 _6 »-Miristoinole-glycerone and sodium salt were synthesized (yield 70.3 mg 128 μmol, yield Rate 71.4%). [a] D = + 32.7 ° (c 0.52, CH3OH)
<例 3 > <Example 3>
上記例 1 の工程 hにおいて用いたステア リ ン酸の代わ り に、 パル ミ チン酸を用いたこ と 以外は例 1 と 同様に工程 a〜 j の反応を行い、 3- ί?- (6-デォキシ- 6-スルホ- α - D-マンノ ビラ ノ シノレ）— 1— ノく ノレ ミ ト イ ル—ダ リ セ ロ ール · ナ ト リ ゥ ム塩を 合成 した （収量 78. 4mg 136 11101、 収率 75. 7% )。 [ a ]D= + 29. 4° (c 0. 51、 CH3OH) The reactions of steps a to j were carried out in the same manner as in Example 1 except that palmitic acid was used instead of the stearic acid used in Step h of Example 1 above, to give 3-ί?-(6- Deoxy-6-sulfo-α-D-manno villa (Nosinore) —1—Normitomitoyl-dalicellol sodium salt was synthesized (yield 78.4 mg 136 11101, yield 75.7%). [a] D = + 29.4 ° (c 0.51, CH3OH)
本発明の一般式 （ I ) で表 さ れる ー ス ルホ ラ ム ノ シルァ シルグ リ セ リ ド誘導体の製造例を次のス キーム 2 — 3 に示 す。 The following Scheme 2-3 shows an example of the production of the sulforaminosylsilasylglyceride derivative represented by the general formula (I) of the present invention.
ス キー ム 2—— 3 Scheme 2——3
Figure imgf000033_0001
く 例 4 > 3-。_ (6 デォキシ—6—スルホ— ]3 — D マ ン ノ ビラ ノ シノレ） 1—。 -ステア ロイル-グ リ セ ロール ナ ト リ ウム塩 （ C XVI- 1) お ょぴ 3 - -（6-デォキシ- 6-スルホ - ]3 - D-マ ンノ ビラ ノ シル） - 1， 2 -ジ- -ステア ロイル-グ リ セ ロ ール · ナ ト リ ゥム塩 （ C XV 1-2) を合成 した。
Figure imgf000033_0001
Example 4> 3-. _ (6 Doxy-6-Sulfo) 3 — D Manno Villano Shinore 1—. -Stearoyl-glycerol sodium salt (CXVI-1) 3--(6-Doxy-6-sulfo-] 3 -D-manno lananosyl)-1,2- Di-stearoyl-glycerol sodium salt (CXV1-2) was synthesized.
工程 a ； 1 , 2 ： 5， 6-ジ- -イ ソ プロ ピ リ デン- a -D -ダルコ フ ラ ノ ー ス （ C Π )  Step a; 1,2: 5,6-di-isopropylidene-a-D-Darco franose (CΠ)
粉末に した無水 D-グルコー ス （ C I ) 150g ( 833mmol) を 乾燥ァセ ト ン 3000mLと共に氷冷 しなが ら激し く 攪拌し、 96% 硫酸 120mLを 15mLずつ、 10〜 15分間隔で液温を 5〜 10°Cに保ち なが ら添加 した。 硫酸を加えた後 さ ら に 6時間激しく 攪拌 し、 液温を徐々 に 20〜 25°Cに上昇させた。 反応液を再び氷冷 し、 攪拌 しなが ら 50%水酸化ナ ト リ ウム （ 184gを水 225mLに溶解） を発熱しない よ う にゆつ く り と滴下 し中性付近に した。 溶液 を中性に保っために少量の炭酸水素ナ ト リ ゥム を加え一晩放 置した。 塩を濾別後、 アセ ト ン溶液を減圧濃縮 しシロ ップと した。 こ のシロ ッ プをク ロ 口 ホルム 200mLに溶解し、 水 50mL で洗浄した。 更にク ロ 口 ホルム層は水で、 水層はク ロ 口 ホル ムで洗浄 し、 ク 口 口 ホルム層を合わせて飽和食塩水 lOOmLで 洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥させた。 塩を濾別後、 溶 液を減圧濃縮 し、 得られたシロ ップをシク 口へキサンよ り 結 晶化 して 目 的物を得た。 更に濾液を減圧濃縮後、 シリ カゲル フ ラ ッ シュカ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （へキサン ： 酢酸ェチ ル = 6 : 1→ 4 ： 1→ 2 ： 1) にて粗精製 し、 得 られた油状物質を シク 口へキサンよ り 同様に結晶化 した。 収量 117g ( 450ramol) 、 収率 54.0%、 融点 109〜 110°C 150 g (833 mmol) of powdered anhydrous D-glucose (CI) was vigorously stirred with 3000 mL of dry acetate while cooling on ice, and 120 mL of 96% sulfuric acid was added in 15 mL portions at intervals of 10 to 15 minutes. The solution was added while maintaining the temperature at 5 to 10 ° C. After the addition of sulfuric acid, the mixture was stirred vigorously for 6 hours, and the liquid temperature was gradually increased to 20 to 25 ° C. The reaction solution was cooled on ice again, and while stirring, 50% sodium hydroxide (184 g dissolved in 225 mL of water) was slowly added dropwise so as not to generate heat, and the pH was adjusted to around neutral. To keep the solution neutral, a small amount of sodium bicarbonate was added and left overnight. After filtering off the salt, the acetate solution was concentrated under reduced pressure to obtain a syrup. This syrup was dissolved in 200 mL of clog mouth form, and washed with 50 mL of water. Further, the black mouth layer was washed with water, and the aqueous layer was washed with a black hole film. The mouth layer was combined, washed with 100 mL of saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the salts were filtered off, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained syrup was crystallized from hexane to obtain the desired product. Further, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and then roughly purified by silica gel flash chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1 → 4: 1 → 2: 1) to obtain a filtrate. The obtained oil was crystallized in the same manner as in hexagonal hexane. Yield 117g (450ramol), Yield 54.0%, Melting point 109 ~ 110 ° C
[ a ] D= - 18.1° ( c 0.83、 ア セ ト ン） [a] D =-18.1 ° (c 0.83, aston)
ALDI-TOF-MS ； m/z 283 (M+Na) + ALDI-TOF-MS; m / z 283 (M + Na) +
!H 匪 R ( 400MHz, CDCI3 + TMS, δ ) ； 5. 95 ( 1H、 d、 = 3. 6、 HI) 、 4.45 ( 1H、 d、 = 3.6、 H2) 、 4.37〜4.32 (2H、 m、 H3 & H5) 、 4. 17 ( 1H、 dd、 /= 8.6 & 6.2、 H6a) 、 4.07 ( 1H、 dd、 /= 7.6 & 2.8、 H4) 、 3.99 ( 1H、 dd、 /= 8.6 & 5.4、 H 6b) 、 2.64 ( 1H、 d、 ゾ = 3.6、 OH) 、 1.50 ( 3H、 s、 Me) 、 1. 45 ( 3H、 s、 Me) 、 1.37 ( 3H、 s、 Me) 、 1.32 ( 3H、 s、 Me) 目 的物は文献値と ほぼ同等の物性を示 した。  ! H Marauder R (400MHz, CDCI3 + TMS, δ); 5.95 (1H, d, = 3.6, HI), 4.45 (1H, d, = 3.6, H2), 4.37 to 4.32 (2H, m, H3 & H5), 4.17 (1H, dd, / = 8.6 & 6.2, H6a), 4.07 (1H, dd, / = 7.6 & 2.8, H4), 3.99 (1H, dd, / = 8.6 & 5.4, H 6b), 2.64 (1H, d, zo = 3.6, OH), 1.50 (3H, s, Me), 1.45 (3H, s, Me), 1.37 (3H, s, Me), 1.32 (3H, s) , Me) The target showed almost the same physical properties as the literature values.
Figure imgf000035_0001
工程 b ； 1, 2, 4, 6 -テ ト ラ -0 -了 セ チノレ 一 3_ ーべ ン ジル - β _D—グ ル コ ビ ラ ノ ー ス （ c m)
Figure imgf000035_0001
Step b; 1,2,4,6-Tetra -0 -Ended 1-benzyl -β_D-Glucovranose (cm)
ミ ネ ラルオイ ル中に拡散されている 60% 水素化ナ ト リ ゥ ム 11.5g ( 288mmol) を反応器に取 り 、 乾燥へキサン lOOmLで 洗浄した後へキサンを取 り 除き 、 水素化ナ ト リ ウムを乾燥 -ジメ チルホルムア ミ ド 500mLに懸濁 した。 ィ匕合物 （ C Π ) 50.0g ( 192mmol) を 、 次レヽ でペ ン ジノレブ ロ ミ ド 39.4g ( 230mm ol) を氷冷下にて添加 し、 15分後室温に戻 し、 撹拌 しなが ら 4時間反応 した。 メ タ ノ ール 1 OmLを加えて反応を停止後冷水 1 OOOrnLに注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 （ 300mLX4回） した。 有機層 を合わせて飽和食塩水で洗浄 （ 200mLX2回） 後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥、 濾過、 減圧濃縮した。 得られたシロ ップを へキサン ： 酢酸ェチル （4 : 1) 溶液 250mUこ溶解 しシ リ カ ゲ ル 100 cm3に通 し、 更に同溶液 75 OmLでシ リ 力ゲルを洗浄後、 濾液を減圧濃縮 しシロ ッ プを得た （工程 b- 1) 11.5 g (288 mmol) of 60% sodium hydrogen hydride diffused in mineral oil is taken into the reactor, washed with 100 mL of dry hexane, and then the hexane is removed. Lithium was suspended in 500 mL of dry-dimethylformamide. Add 50.0 g (192 mmol) of the compound (CΠ) and 39.4 g (230 mmol) of penzinolebromide in the next stage under ice-cooling. After 15 minutes, return to room temperature and do not stir. The reaction was continued for 4 hours. After adding 1 OmL of methanol to stop the reaction, the mixture was poured into 1 OOOrnL of cold water and extracted with ethyl acetate (300 mL x 4 times). Organic layer After washing with saturated saline (200 mL × 2 times), the mixture was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting white Tsu hexane f the flop: acetate Echiru (4: 1) solution 250mU This lysed by passing the sheet re mosquito gel 100 cm 3, after further washing the sheet re force gel in the solution 75 OML, the filtrate It was concentrated under reduced pressure to obtain a syrup (Step b-1)
得 られたシロ ップを 60 %酢酸溶液 lOOOmLに溶解 し、 還流条 件下 5時間攪拌 した。 溶液を減圧濃縮し得られたシロ ッ プを 水 300mLに懸濁後、 トルエンで抽出 （ 100mLX 2回） し、 水層を 減圧濃縮 した。 得られたシロ ッ プをク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ー ル （4 : 1) 溶液 lOOmLに溶解しシ リ カ ゲル 100cm3に通 し、 更 に同溶液 400mLでシ リ カ ゲルを洗浄後、 濾液を減圧濃縮 しシ 口 ッ プを得た （工程 b- 2)  The obtained syrup was dissolved in 100 mL of a 60% acetic acid solution and stirred for 5 hours under reflux conditions. The solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained syrup was suspended in 300 mL of water, extracted with toluene (100 mL × 2 times), and the aqueous layer was concentrated under reduced pressure. The obtained syrup is dissolved in 100 mL of silica gel, dissolved in 100 mL of a form: methanol (4: 1) solution of black mouth, and the silica gel is washed with 400 mL of the same solution. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a bottle (Step b-2).
工程 b-1および b- 2を 2回繰 り 返したも のを合わせ、 無水酢 酸 300raLおよび酢酸ナ ト リ ゥ ム 20.0g ( 244 ol) を添カロ して、 110°Cにて 2時間撹拌 した。 冷却後反応液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 （ 200mLX 3回） した。 有機層を合わせて飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム溶液で中和 し、 飽 和食塩水で洗浄 （ 200mL X 2回） 後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥し、 更に活性炭を加え脱色後、 溶液を濾過 し、 減圧濃縮 し た。 得られたシロ ッ プをへキサン ： 酢酸ェチル （ 1 : 1) 溶液 200mしに溶解しシ リ 力 ゲル 100cm3に通 し、 更に同溶液 600mLで シ リ カ ゲルを洗浄後、 濾液を減圧濃縮した。 得られたシロ ッ プをエタ ノ ール ： ジイ ソプロ ピルエーテル （ 1 : 1) 溶液よ り 結晶化する こ と に よ り 、 無色針状結晶を得た （工程 b- 3)  Combine Steps b-1 and b-2 twice, combine 300raL of anhydrous acetic acid and 20.0g (244 ol) of sodium acetate, and add carohydrate at 110 ° C for 2 hours. Stirred. After cooling, the reaction solution was poured into a saturated sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate (200 mL × 3 times). The combined organic layers were neutralized with saturated sodium bicarbonate solution, washed with saturated saline (200 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, added with activated carbon, and decolorized. The solution was filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained syrup was dissolved in 200 m of hexane: ethyl acetate (1: 1) solution, passed through 100 cm3 of silica gel, and further washed with 600 mL of the same solution, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. . The obtained syrup was crystallized from a solution of ethanol: diisopropyl ether (1: 1) to obtain colorless needle-like crystals (step b-3).
収量 107g ( 244mmol) 、 収率 63.5%、 融点 104 105 C = 一 0. 1° ( c 1. 13、 ク ロ 口 ホルム） Yield 107g (244mmol), Yield 63.5%, Melting point 104 105 C = 0.1 ° (c 1.13, black holm)
MALDI-T0F-MS ； m/z 461 (M+Na) +  MALDI-T0F-MS; m / z 461 (M + Na) +
!H NMR ( 400MHz, CDCI3 + TMS, 5 ) ； 7. 36~ 7. 22 ( 5H、 m、 Ar) 、 5. 65 ( 1H、 d、 8. 4 , HI) 、 5. 17 ( 1H、 dd、 /= 8. 4 ! H NMR (400 MHz, CDCI3 + TMS, 5); 7.36 to 7.22 (5H, m, Ar), 5.65 (1H, d, 8.4, HI), 5.17 (1H, dd) , /=8.4
& 9. 2、 H2) 、 5. 16 ( 1H、 app t、 = 9. 6、 H4) 、 4. 62 ( 2H、 s、 kr-CH2) 、 4. 23 ( 1H、 dd、 = 12. 4 & 4. 8、 H6a) 、 4. 09& 9. 2, H2), 5. 16 (1H, app t, = 9. 6, H4), 4. 62 (2H, s, kr-CH 2), 4. 23 (1H, dd, = 12. 4 & 4.8, H6a), 4.09
( 1H、 dd、 /= 12. 4 & 2. 4、 H6b) 、 3. 75 ( 1H、 app t、 /= 9. 2、 H3) 、 3. 73 ( 1H、 ddd、 ,= 9. 8 & 4. 8 & 2. 4、 H5) 、 2. 1 0 ( 3H、 s、 Me) 、 2. 08 ( 3H、 s、 Me) 、 1. 98 ( 6H、 s、 Me)(1H, dd, / = 12.4 & 2.4, H6b), 3.75 (1H, app t, / = 9.2, H3), 3.73 (1H, ddd,, = 9.8 & 4.8 & 2.4, H5), 2.10 (3H, s, Me), 2.08 (3H, s, Me), 1.98 (6H, s, Me)
13C NMR ( 100MHz, CDC13、 δ ) ； 170. 7 =0) 、 169. 2 ( C =0) 、 169. 2 ( C=0) 、 169. 0 ( C=0) 、 137. 5 ( Ar- ipso) 、 12 8. 4 ( Ar) 、 127. 9 ( Ar) 、 127. 7 ( Ar) 、 91. 8 ( CI) 、 79. 9 13 C NMR (100MHz, CDC1 3 , δ); 170. 7 = 0), 169. 2 (C = 0), 169. 2 (C = 0), 169. 0 (C = 0), 137. 5 ( Ar-ipso), 128.4 (Ar), 127.9 (Ar), 127.7 (Ar), 91.8 (CI), 79.9
( C3) 、 74. 1 ( Ar-CH2) 、 72. 9 ( C5) 、 71. 5 ( C2) 、 69. 0 ( C(C3), 74. 1 (Ar -CH 2), 72. 9 (C5), 71. 5 (C2), 69. 0 (C
4) 、 61. 7 ( C6) 、 20. 8 ( Me) 、 20. 7 ( Me) 、 20. 7 ( Me) 、 2 0. 6 ( Me) 4), 61.7 (C6), 20.8 (Me), 20.7 (Me), 20.7 (Me), 20.6 (Me)
IR (溶液法、 ク ロ 口 ホルム ） ； 2890、 1950、 1870、 1750、 1500、 1450、 1370、 1160、 1140、 1090、 1060、 980、 960、 91 0、 700、 600、 580、 550cra -1 2890, 1950, 1870, 1750, 1500, 1450, 1370, 1160, 1140, 1090, 1060, 980, 960, 910, 700, 600, 580, 550cra- 1
目 的物は文献値と ほぼ同等の物性を示 した。 )
Figure imgf000037_0001
工程 c ; 2， 4， 6— ト リ — 0—ァセ チノレ— 3 —ベ ン ジノレ - ひ _D—ダル コ ピラ ノ シル-ブ ロ ミ ド （ C IV ) The target showed almost the same physical properties as the literature values. )
Figure imgf000037_0001
Process c; 2, 4, 6—tri—0—acetinole—3—benzinole-hi _D—dalco Pyranosyl-bromid (CIV)
ィ匕合物 （CHI ) 35. Og ( 79. 9mmol) を乾燥ジク ロ ロ メ タ ン 50 OmLおよび乾燥酢酸ェチル 50mLに溶解 し、 チタ ユ ウムプロ ミ ド （ IV ) 50. Og ( 136mmol) を添カ卩 し、 撹拌しなが ら 30時間反 応 した。 反応終了後、 反応液を冷水で洗浄 （ 500mL X 2回） し、 更に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム溶液 （500mL X l回） および飽和 食塩水 （ 300mL X l回） で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 濾過 し、 減圧濃縮 して得られたシロ ップをシ リ カ ゲルフ ラ ッ シュ ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （へキサン ： 酢酸ェ チル = 4 : 1) で精製し、 淡黄色油状物質を得た。  Dissolved compound (CHI) 35.Og (79.9 mmol) was dissolved in 50 mL of dry dichloromethane and 50 mL of dry ethyl acetate, and 50.Og (136 mmol) of titanium bromide (IV) was added. The mixture was reacted for 30 hours while stirring and stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with cold water (500 mL × 2 times), and further washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution (500 mL × 1 time) and saturated saline (300 mL × 1 time). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting syrup was purified by silica gel flash chromatography (hexane: ethyl acetate). = 4: 1) to give a pale yellow oil.
収量 33. 0g ( 71. 9ramol) 、 収率 90. 0%  Yield 33.0 g (71.9 ramol), Yield 90.0%
[ a ] D二 +144° ( c 1. 32、 ク ロ 口 ホルム）  [a] D + 144 ° (c 1.32, black holm)
MALDI-T0F-MS ； m/z 481 (M + Na) +、 483 (M + Na) + MALDI-T0F-MS; m / z 481 (M + Na) +, 483 (M + Na) +
!H 匪 R ( 400MHz, CDCI3 + TMS, δ ) ； 7. 35〜 7. 25 ( 5H、 m、 Ar) 、 6. 64 ( 1H、 d、 = 4. 0、 Hi) 、 5. 18 ( 1H、 dd、 J"= 10. 0 & 9. 6、 H4) 、 4. 78 ( 1H、 dd、 /= 10. 0 & 4. 0、 H2) 、 4. 75 ( 1H、 d、 /= 11. 6 , Ar - C 2) 、 4. 64 ( 1H、 d、 ,= 11. 6、 Ar-C 2) 、 4. 26 ( 1H、 dd、 = 12. 4 & 4. 4、 H6a) 、 4. 18 ( 1H、 dd d、 /= 10. 4 & 4. 4 & 1. 6、 H5) 、 4. 09 ( 1H、 dd、 /= 12. 4 & 2. 0、 H6b) 、 4. 06 ( 1H、 app t、 J"= 9. 6、 H3) 、 2. 08 ( 3H、 s、 Me) 、 2. 08 ( 3H、 s、 Me) 、 1. 96 ( 3H、 s、 Me)  ! H Marauder R (400MHz, CDCI3 + TMS, δ); 7.35 to 7.25 (5H, m, Ar), 6.64 (1H, d, = 4.0, Hi), 5.18 (1H , Dd, J "= 10.0 & 9.6, H4), 4.78 (1H, dd, / = 10.0 & 4.0, H2), 4.75 (1H, d, / = 11. 6, Ar-C 2), 4.64 (1H, d,, = 11.6, Ar-C 2), 4.26 (1H, dd, = 12.4 & 4.4, H6a), 4. 18 (1H, dd, / = 10.4 & 4.4 & 1.6, H5), 4.09 (1H, dd, / = 12.4 & 2.0, H6b), 4.06 (1H , App t, J "= 9.6, H3), 2.08 (3H, s, Me), 2.08 (3H, s, Me), 1.96 (3H, s, Me)
13C NMR ( 100MHz、 CDC13、 δ ) ； 170. 5 ( C=0) 、 169. 7 ( C =0) 、 169. 2 ( C= ) 、 137. 7 ( kr~ipso) 、 128. 4 ( Ar) 、 127. 9 ( Ar) 、 127. 6 ( Ar) 、 88. 0 ( CI) 、 77. 3 ( C3) 、 75. 1 ( Ar -CH2) 、 73. 0 ( C2) 、 72. 6 ( C5) 、 68. 1 ( C4) 、 61. 1 ( C6) 、 20. 7 ( Me) 、 20. 6 ( Me) 、 20. 6 ( Me) 13 C NMR (100MHz, CDC1 3 , δ); 170. 5 (C = 0), 169. 7 (C = 0), 169. 2 (C =), 137. 7 (kr ~ ipso), 128. 4 (Ar), 127. 9 (Ar ), 127. 6 (Ar), 88. 0 (CI), 77. 3 (C3), 75. 1 (Ar -CH 2), 73. 0 (C2), 72 6 (C5), 68.1 (C4), 61.1 (C6), 20.7 (Me), 20.6 (Me), 20.6 (Me)
IR (溶液法、 ク ロ 口 ホルム） ； 2900、 2120、 1950、 1880、 1750、 1500、 1450、 1370、 1330、 1160、 1110、 1040、 990、 9 70、 900、 880、 700、 620、 600、 560、 550cm""1 IR (solution method, cross-hole form); 2900, 2120, 1950, 1880, 1750, 1500, 1450, 1370, 1330, 1160, 1110, 1040, 990, 970, 900, 880, 700, 620, 600, 560, 550cm "" 1
(CIV)
Figure imgf000039_0001
工程 d ； l-0-r リ ノレ一 2' 4， 6— ト リ - 0-了セチノレ一 3—り一ベ ンジノレ - β -D-ダルコ ビラ ノ ー ス （ C V ) (CIV)
Figure imgf000039_0001
Step d; l-0-r Linole 2'4,6—Tri-3-0-Risinole 1-3—Rice Benzinole-β-D-Dalco Vilanose (CV)
ィ匕合物 （ C IV ) 33. 0g ( 71. 9mmol) を乾燥ジク ロ ロ メ タ ン 3 30mLに溶解 し、 ァ リ ルアルコ ー ノレ 20mL ( 293mmol) およぴシ アン化水銀 （ Π ) 20. 0g ( 79. 2mmol) を添加 し、 撹拌 しなが ら 24時間反応 した。 反応終了後、 反応液を濾過 し、 濾液を冷 水 （ 200mL X 2回） お よび飽和食塩水 （ 200raL X l回） で洗浄 し た。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濾過 し、 減 H濃 縮して得られたシロ ップをジィ ソプロ ピルエーテル ： ェタ ノ ール （ 10 : 1) 溶液よ り 結晶化する こ と に よ り 、 無色針状結 晶を得た。  33.0 g (71.9 mmol) of the compound (C IV) was dissolved in 30 mL of dry dichloromethane, and 20 mL (293 mmol) of aryl alcohol and 20 mg of mercuric cyanide (Π) were dissolved. .0 g (79.2 mmol) was added, and the mixture was reacted for 24 hours while stirring. After the reaction was completed, the reaction solution was filtered, and the filtrate was washed with cold water (200 mL × 2 times) and saturated saline (200 raL × 1 time). The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced H. The obtained syrup is crystallized from a diisopropyl ether: ethanol (10: 1) solution. Thereby, colorless needle crystals were obtained.
収量 21. 9g ( 71. 9mmol) 、 収率 69. 8% 融点 78〜 79°C  Yield 21.9 g (71.9 mmol), yield 69.8%, melting point 78-79 ° C
[ a ] D =一 19. 8° ( c 1. 06、 ク ロ ロ ホ /レ ム ）  [a] D = 19.8 ° (c 1.06, chloro / rem)
MALDI-T0F-MS ； m/z 459 (M+Na) + MALDI-T0F-MS; m / z 459 (M + Na) +
XH NMR ( 400MHz, CDC13 + TMS、 δ ) ； 7. 34— 7. 22 ( 5H、 m、 Ar) 、 5. 84 ( 1H、 m、 Al lyト H2) 、 5. 26 ( 1H、 ddt、 /= 17. 4 & 1. 8 & 1. 8、 Al lyl - H3a) 、 5. 19 ( 1H、 ddt、 /= 10. 4 & 2. O 03/044033 X H NMR (400MHz, CDC1 3 + TMS, δ); 7. 34- 7. 22 (5H, m, Ar), 5. 84 (1H, m, Al ly preparative H2), 5. 26 (1H, ddt , / = 17.4 & 1.8 & 1.8, Allyl-H3a), 5.19 (1H, ddt, / = 10.4 & 2. O 03/044033
38 38
8 1. 2、 Allyl-H3b) 、 5. 13 ( 1H、 app t、 = 9. 5、 H4) 、 5. 08 ( 1H、 dd、 /= 9. 6 & 7. 8、 H2) 、 4. 62 ( 1H、 d、 = 11. 6、 Ar - C 2) 、 4. 58 ( 1H、 d、 = 11 · 6、 Ar- C 2) 、 4.47 ( 1H、 d、 J= Ί ,ら、 HI) 、 4. 33 ( 1H、 dd、 = 13. 2 & 4. 8、 Allyl-Hla) 、 4. 21 ( 1H、 dd、 = 12. 2 & 5. 0、 H6a) 、 4. 12 ( 1H、 dd、 /= 1 2. 4 & 2. 0、 H6b) 、 4. 08 ( 1H、 dd、 /= 13. 2 & 6.0、 Allyl - Hlb) 、 3. 71 ( 1H、 app t、 = 9. 4、 H3) 、 3. 59 ( 1H、 ddd、 J = 9. 8 & 5. 0 & 2.4、 H5) 、 2. 08 ( 3H、 s、 Me) 、 2. 01 ( 3H、 s、 Me) 、 1. 97 ( 3H、 s、 Me) 8 1.2, Allyl-H3b), 5.13 (1H, appt, = 9.5, H4), 5.08 (1H, dd, / = 9.6 & 7.8, H2), 4. 62 (1H, d, = 11. 6, Ar - C 2), 4. 58 (1H, d, = 11 · 6, Ar- C 2), 4.47 (1H, d, J = Ί, et al, HI) , 4.33 (1H, dd, = 13.2 & 4.8, Allyl-Hla), 4.21 (1H, dd, = 12.2 & 5.0, H6a), 4.12 (1H, dd) , / = 12.4 & 2.0, H6b), 4.08 (1H, dd, / = 13.2 & 6.0, Allyl-Hlb), 3.71 (1H, appt, = 9.4, H3), 3.59 (1H, ddd, J = 9.8 & 5.0 & 2.4, H5), 2.08 (3H, s, Me), 2.01 (3H, s, Me), 1. 97 (3H, s, Me)
13C NMR ( 100MHz、 CDC13、 δ ) ； 170. 7 ( C=0) 、 169. 3 ( C =0) 、 169. 2 ( C=0) 、 137. 7 ( Ar- ipso) 、 133. 4 ( Allyl-C2) 、 128. 4 ( Ar) 、 127. 8 ( Ar) 、 127. 7 ( Ar) 、 117, 4 ( Allyト C3) 、 99. 7 ( CI) 、 80. 0 ( C3) 、 73. 7 ( Ar-CH2) 、 72. 4 ( C2) 、 72. 0 ( C5) 、 69. 7 ( Allyl - CI) 、 69. 6 ( C4) 、 62. 2 ( C6) 、 20. 8 ( Me) 、 20. 7 ( Me) 、 20. 7 ( Me) 13 C NMR (100MHz, CDC1 3 , δ); 170. 7 (C = 0), 169. 3 (C = 0), 169. 2 (C = 0), 137. 7 (Ar- ipso), 133. 4 (Allyl-C2), 128.4 (Ar), 127.8 (Ar), 127.7 (Ar), 117, 4 (Ally C3), 99.7 (CI), 80.0 (C3) , 73. 7 (Ar-CH 2 ), 72. 4 (C2), 72. 0 (C5), 69. 7 (Allyl - CI), 69. 6 (C4), 62. 2 (C6), 20. 8 (Me), 20.7 (Me), 20.7 (Me)
IR (溶液法、 ク ロ ロ ホ /レ ム ） ； 2980、 2880、 2810、 2120、 IR (solution method, chlorophore / rem); 2980, 2880, 2810, 2120,
1950、 1870、 1750、 1650、 1500、 1450、 1410、 1370、 1330、1950, 1870, 1750, 1650, 1500, 1450, 1410, 1370, 1330,
1170、 1120、 1070、 990、 910、 700、 600cm -1
Figure imgf000040_0001
工程 e ; 1— ァ リ ル— 3-0—ベンジノレ—4， 6— -ベンジ リ デンー；3 - D-ダルコ ビ ラ ノ ース （ C VI ) 1170, 1120, 1070, 990, 910, 700, 600cm- 1
Figure imgf000040_0001
Step e; 1-aryl—3-0—benzinole-4, 6—-benzylidene; 3-D-Dalco vinylase (CVI)
ィ匕合物 ( C V ) 38. 2g ( 87. 6mraol) を メ タ ノ ーノレ 700 mLに溶 解し、 28 %ナ ト リ ウムメ ト キシ ド Zメ タ ノ ール溶液 3mLを添 加 して、 還流条件下撹拌しなが ら 5時間反応 した。 反応液を 冷却後、 ア ンパーライ ト IR- 120を添加 して 中和 した。 樹脂を 濾過後、 濾液を減圧濃縮 しシロ ップを得た （工程 e- 1) 。 Dissolve 38.2 g (87.6mraol) of the compound (CV) in 700 mL of methanol Then, 3 mL of a 28% sodium methoxide Z methanol solution was added, and the mixture was reacted for 5 hours while stirring under reflux. After cooling, the reaction solution was neutralized by adding amperite IR-120. After filtering the resin, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a syrup (step e-1).
得られたシロ ップを乾燥ァセ ト ニ ト リ ル 5 OOmLに溶解し、 ベンズアルデヒ ドジメ チルァセタール 17. OmL ( 114mmol) お よび -ト ルエ ンスルホン酸一水和物 833mg ( 4. 38mmol) を添 加 して、 30°Cにて攪拌 しなが ら 12時間反応 した。 反応終了後、 ト リ ェ チルァ ミ ン 2raLで中和 し減圧濃縮 した。 得られた結晶 をジク ロ ロ メ タ ン 300mLに溶解し、 冷水 （ lOOmL X 2回） および 飽和食塩水 （ 100mL X 2回） で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濾過 し、 減圧濃縮して得られた結晶を熱 エタ ノ ールに溶解 し、 放冷する こ と によ り 無色針状結晶を得 た （工程 e- 2) 。  The obtained syrup is dissolved in 5 OO mL of dry acetonitrile, and 17.OmL (114 mmol) of benzaldehyde dimethyl acetal and 833 mg (4.38 mmol) of -toluenesulfonic acid monohydrate are added. Then, the mixture was reacted for 12 hours while stirring at 30 ° C. After the reaction was completed, the mixture was neutralized with 2raL of triethylamine and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were dissolved in 300 mL of dichloromethane and washed with cold water (100 mL x 2) and saturated saline (100 mL x 2). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and the obtained crystals were dissolved in hot ethanol and allowed to cool to obtain colorless needle-like crystals ( Step e-2).
収量 31. 3 g ( 244mmol) 、 収率 89. 7% 融点 141〜 142°C  Yield 31.3 g (244 mmol), Yield 89.7% Melting point 141-142 ° C
[ ] D = - 40. 0° ( c 0. 99、 ク ロ 口，ホノレム ）  [] D = -40.0 ° (c 0.99, black mouth, Honorem)
MALDI-T0F-MS ； m/z 421 (M+Na) + MALDI-T0F-MS; m / z 421 (M + Na) +
!H NMR ( 400MHZ、 CDCl3 + TMS S δ ) ； 7. 50~ 7. 29 ( 10H、 m、 Ar) 、 5. 94 ( 1H、 m、 Allyl-H2) 、 5. 56 ( 1H、 s、 Ar - Cガ） 、 5. 33 ( 1H、 ddt、 /= 17. 2 & 1. 6 & 1. 6、 Allyl - H3a) 、 5. 19 ( 1 H、 ddt、 /= 10. & 1. 2 & 1. 2、 Allyl-H3b) 、 4. 96 ( 1H、 d、 7= 11. 6 N Ar-Cff2) 、 4. 80 ( 1H、 d、 = 11. 6、 Ar- Cガ 2) 、 4. 4 5 ( 1H、 d、 ゾ = 7. 6、 HI) 、 4. 37 ( 1H、 ddt、 J= 12. 4 & 5. 2 & 1. 2、 Allyl-Hla) 、 4. 34 ( 1H、 dd、 /= 10. 6 & 4. 8、 H6a) 、 4. 15 ( 1H、 ddt、 /= 12. 8 & 6. 4 & 1. 2、 Allyl - Hlb) 、 3. 79 ( 1H、 app t、 J= 10. 4、 H6b) 、 3. 72~ 3. 64 ( 2H、 m、 H4 & H! H NMR (400MHZ, CDCl3 + TMS S δ); 7.50 to 7.29 (10H, m, Ar), 5.94 (1H, m, Allyl-H2), 5.56 (1H, s, Ar -C g), 5.33 (1H, ddt, / = 17.2 & 1.6 & 1.6, Allyl-H3a), 5.19 (1H, ddt, / = 10. & 1.2 & 1.2, Allyl-H3b), 4.96 (1H, d, 7 = 11.6 N Ar-Cff 2 ), 4.80 (1H, d, = 11.6, Ar-C gas 2 ), 4 4 5 (1H, d, zo = 7.6, HI), 4.37 (1H, ddt, J = 12.4 & 5.2 & 1.2, Allyl-Hla), 4.34 (1H, dd, / = 10.6 & 4.8, H6a), 4.15 (1H, ddt, / = 12.8 & 6.4 & 1.2, Allyl-Hlb), 3.79 (1H, app t, J = 10.4, H6b), 3.72-3.64 (2H, m, H4 & H
3) 、 3. 60 ( 1H、 td、 /= 7. 6 & 2. 4、 H2) 、 3. 44 ( 1H、 m、 H5) 、 2. 58 ( 1H、 s、 2 - OH) 3), 3.60 (1H, td, /=7.6 & 2.4, H2), 3.44 (1H, m, H5), 2.58 (1H, s, 2-OH)
13C NMR ( 100MHz, CDC13、 δ ) ； 138. 3 ( kr-ipso) 、 137. 2 ( Ax- ipso) 、 133. 5 ( Allyl- C2) 、 128. 9 ( Ar) 、 128. 4 ( A r) 、 128. 2 ( Ar) 、 128. 0 ( Ar) 、 127. 7 ( Ar) 、 126. 0 ( Ar) 、 118. 2 ( Allyl - C3) 、 102. 2 ( CI) 、 101. 2 ( Ar-CH) 、 81. 3 ( C 13 C NMR (100MHz, CDC1 3 , δ); 138. 3 (kr-ipso), 137. 2 (Ax- ipso), 133. 5 (Allyl- C2), 128. 9 (Ar), 128. 4 ( Ar), 128.2 (Ar), 128.0 (Ar), 127.7 (Ar), 126.0 (Ar), 118.2 (Allyl-C3), 102.2 (CI), 101. 2 (Ar-CH), 81.3 (C
4) 、 80. 2 ( C3) 、 74. 5 ( Ar~CH2) 、 74. 2 ( C2) 、 70. 5 ( All yl-Cl) 、 68. 7 ( C6) 、 66. 4 ( C5) 4), 80. 2 (C3) , 74. 5 (Ar ~ CH 2), 74. 2 (C2), 70. 5 (All yl-Cl), 68. 7 (C6), 66. 4 (C5)
IR (溶液法、 ク ロ ロ ホノレム ） ； 3600、 3500、 2930、 2880、 1960、 1880、 1810、 1650、 1500、 1470、 1450、 1400、 1370、 IR (solution method, Chloro Honolem); 3600, 3500, 2930, 2880, 1960, 1880, 1810, 1650, 1500, 1470, 1450, 1400, 1370,
1310、 1170、 1100、 1070、 1000、 700、 580cm"
Figure imgf000042_0001
工程 f ; 1 —ァ リ ノレ - 3 _ -べンジノレ -4, 6— ーべンジ リ デン -2-0- ト リ フ ルォ ロ メ タ ン ス ノレホ ニル— - D—ダル コ ビ ラ ノ ー ス （ C m ) 1310, 1170, 1100, 1070, 1000, 700, 580cm "
Figure imgf000042_0001
Step f; 1 — リ--3 _-benzylinole-4, 6— リ benzylidene -2-0- trifluorene methane norephonyl —-D — dalco villarno (Cm)
ィ匕合物 （ C VI ) 31. 3g ( 78. 6mmol) を乾燥ジク ロ ロ メ タ ン 3 00mLおょぴピ リ ジン 20mLに溶解し、 氷冷下にて ト リ フルォロ メ タ ン ス ノレホ ン酸無水物 15. 5mL ( 94. 5mmol) を添加 し攪拌 し た。 30分後室温に戻 し、 更に 2時間攪拌した。 反応終了後、 冷水 （ 150mL X 2回） および飽和食塩水 （ 100mL X 2回） で洗浄 した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濾過 し、 減圧 濃縮 して得 られた結晶を熱エタ ノ ールに溶解し、 放冷する こ と に よ り 無色針状結晶を得た。 31.3 g (78.6 mmol) of the compound (CVI) was dissolved in 300 mL of dry dichloromethane and 20 mL of pyridin, and the mixture was dissolved in ice and cooled under ice cooling. 15.5 mL (94.5 mmol) of acid anhydride was added and stirred. After 30 minutes, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was further stirred for 2 hours. After the completion of the reaction, the resultant was washed with cold water (150 mL × 2 times) and saturated saline (100 mL × 2 times). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and depressurized. The crystals obtained by concentration were dissolved in hot ethanol and allowed to cool to obtain colorless needle-like crystals.
収量 40. 5g ( 76. 4mmol) 、 収率 97. 2% 融点 108〜 110°C  Yield 40.5 g (76.4 mmol), Yield 97.2% Melting point 108 ~ 110 ° C
[ a ] D=— 43. 2° ( c 0. 97、 ク ロ ロ ホ ノレ ム ）  [a] D = — 43.2 ° (c 0.97, Chloro Honorem)
MALDI-T0F-MS ； m/z 553 (M+Na) + MALDI-T0F-MS; m / z 553 (M + Na) +
1H NMR ( 400MHz, CDC13 + TMS、 δ ) ； 7. 47~ 7. 27 ( 10H、 m、 Ar) 、 5. 90 ( 1H、 m、 Al lyl - H2) 、 5. 57 ( 1H、 s、 kr-Cff) 、 5. 33 ( 1H、 ddt、 ゾ = 17. 2 & 1. 6 & 1. 6、 Al lyト H3a) 、 5. 26 ( 1 H、 ddt、 = 10. 4 & 1. 2 & 1. 2、 Allyl-H3b) 、 4. 90 ( 1H、 d、 /= 11. 6 Ar - C 2) 、 4. 79 ( 1H、 d、 = 11. 6、 Ar~Cff2) 、 4. 6 7〜 4. 62 ( 2H、 m、 HI & H2) 、 4. 38 ( 1H、 dd、 /= 10. 6 & 5. 0、 H6a) 、 4. 37 ( 1H、 dd、 = 12. 4 & 5. 0、 Allyl-Hla) 、 4. 15 ( 1H、 dd、 ゾ = 12. 4 & 6. 5、 Al lyl-Hlb) 、 3. 88 ( 1H、 m、 H 3) 、 3. 81 ( 1H、 app t、 = 10. 3、 H6b) 、 3. 76 ( 1H、 app t、 = 9. 3、 H4) 、 3. 46 ( 1H、 td、 /= 9. 7 & 5. 0、 H5) 1 H NMR (400MHz, CDC1 3 + TMS, δ); 7. 47 ~ 7. 27 (10H, m, Ar), 5. 90 (1H, m, Al lyl - H2), 5. 57 (1H, s , Kr-Cff), 5.33 (1H, ddt, zo = 17.2 & 1.6 & 1.6, Ally H3a), 5.26 (1H, ddt, = 10.4 & 1. 2 & 1. 2, Allyl-H3b ), 4. 90 (1H, d, / = 11. 6 Ar - C 2), 4. 79 (1H, d, = 11. 6, Ar ~ Cff 2), 4 6 7 to 4.62 (2H, m, HI & H2), 4.38 (1H, dd, / = 10.6 & 5.0, H6a), 4.37 (1H, dd, = 12.4) & 5.0, Allyl-Hla), 4.15 (1H, dd, zo = 12.4 & 6.5, Allyl-Hlb), 3.88 (1H, m, H3), 3.81 ( 1H, app t, = 10.3, H6b), 3.76 (1H, app t, = 9.3, H4), 3.46 (1H, td, / = 9.7 & 5.0, H5)
13C NMR ( 100MHz, CDC13、 δ ) ； 136. 9 ( Κτ-ipso) 、 136. 7 ( Ar- ipso) 、 132. 6 ( Al lyl- C2) 、 129. 2 ( Ar) 、 128. 5 ( A r) 、 128. 3 ( Ar) 、 128. 3 ( Ar) 、 128. 0 ( Ar) 、 125. 9 ( Ar) 、 118. 9 ( Allyl - C3) 、 118. 4 ( CF3、 d、 /= 320) 、 101. 4 ( Ar- 13 C NMR (100MHz, CDC1 3 , δ); 136. 9 (Κτ-ipso), 136. 7 (Ar- ipso), 132. 6 (Al lyl- C2), 129. 2 (Ar), 128. 5 (A r), 128. 3 ( Ar), 128. 3 (Ar), 128. 0 (Ar), 125. 9 (Ar), 118. 9 (Allyl - C3), 118. 4 (CF 3, d , / = 320), 101.4 (Ar-
C ) 、 98. 9 ( CI) 、 84. 5 ( C2) 、 81. 6 ( C4) 、 77. 5 ( C3) 、 74. 9 ( Ar-CH2) 、 71. 0 ( Allyl-Cl) 、 68. 4 ( C6) 、 66. 2 ( C5)C), 98. 9 (CI) , 84. 5 (C2), 81. 6 (C4), 77. 5 (C3), 74. 9 (Ar-CH 2), 71. 0 (Allyl-Cl), 68.4 (C6), 66.2 (C5)
IR (溶液法、 ク ロ ロ ホ ノレ ム ） ； 2940、 2880、 1960、 1880、 1810、 1500、 1470、 1450、 1420、 1380、 1310、 1280、 1240、 1170、 1140、 1100、 1070、 1050、 1000、 850、 700、 570cm一 1
Figure imgf000044_0001
IR (Solution method, chlorophore); 2940, 2880, 1960, 1880, 1810, 1500, 1470, 1450, 1420, 1380, 1310, 1280, 1240, 1170, 1140, 1100, 1070, 1050, 1000 , 850, 700, 570cm 1
Figure imgf000044_0001
工程 g ； 1-0-T リ ノレ一 3— —べ ンジノレ一 4， 6— —べンジ リ デンー；3 — D -マ ン ノ ピ ラ ノ ー ス ( C VI ) Step g; 1-0-T linoleone 3— — benzene 4, 6— — benzylidene; 3 — D-mannopyranoose (CVI)
ィ匕合物 （ C W ) 40. 5g ( 76.4mmol) を乾燥 -ジメ チルホ ルムア ミ ド 400mLに溶解 し、 酢酸セ シ ウ ム 19. lg ( 94. 5ramol) を添加 して、 85°Cにて 5時間攪拌した。 反応終了後、 冷水 800 mLに注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 （ 300mL X 4回） した。 有機層を 合わせて飽和食塩水で洗浄 （ 200mL X 2回） 後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥、 濾過、 減圧濃縮 しシロ ップを得た （工程 g- 1) 。 得られたシロ ップをメ タ ノ ール 400mLに溶解し、 28 %ナ ト リ ゥムメ ト キシ ド /メ タ ノ ール溶液 2raLを添カ卩 して、 60°Cに て 8時間攪拌 した。 反応終了後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣 を酢酸ェチルに溶解して、 冷水 20 OmLに注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出 （ 20 OmL X 3回） した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗 浄 （ 200mL X 2回） した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 後、 濾過 し、 減圧濃縮 して得られたシ ロ ッ プを熱エタ ノ ール に溶解し、 放冷する こ と に よ り 無色方状結晶を得た （工程 g- 2) 。  Dissolve 40.5 g (76.4 mmol) of the diamide compound (CW) in 400 mL of dried dimethylformamide, add 19.lg (94.5 ramol) of cesium acetate, and at 85 ° C. Stir for 5 hours. After the completion of the reaction, the mixture was poured into 800 mL of cold water and extracted with ethyl acetate (300 mL × 4 times). The organic layers were combined, washed with saturated saline (200 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a syrup (step g-1). The obtained syrup was dissolved in 400 mL of methanol, 2 raL of a 28% sodium methoxide / methanol solution was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 8 hours. . After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, poured into 20 OmL of cold water, and extracted with ethyl acetate (20 OmL × 3 times). The organic layers were combined and washed with saturated saline (200 mL × 2 times). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and a syrup obtained was dissolved in hot ethanol and allowed to cool to form colorless rectangular crystals. Was obtained (step g-2).
収量 20. 5g ( 51. 5ramol) 、 収率 67. 4% 融点 130〜 131。C  Yield 20.5 g (51.5 ramol), yield 67.4%, mp 130-131. C
[ a ] D= - 30. 0° ( c 1. 01、 ク ロ ロ ホノレム） MALDI— T0F— MS ； m[a] D =-30.0 ° (c 1.01, chloro honolem) MALDI— T0F— MS; m
/z 421 (M+Na) + / z 421 (M + Na) +
!H 匪 R ( 400MHz, CDC13 + TMS、 δ ) ； 7. 51〜 7. 25 ( 10H、 m、 Ar) 、 5. 90 ( 1H、 m、 Allyl - H2) 、 5. 59 ( 1H、 s、 Ar - C ） 、 5. 28 ( 1H、 ddt、 /= 17. 2 & 1. 6 & 1. 6、 Allyl-H3a) 、 5. 20 ( 1 H、 ddt、 /= 10. 2 & 1. 2 & 1. 6、 Allyl- H3b) 、 4. 84 ( 1H、 d、 ゾ= 12. 0、 Ar - C 2) 、 4. 76 ( 1H、 d、 = 12. 0、 kr-CH2) 、 4. 5! H negation R (400MHz, CDC1 3 + TMS , δ); 7. 51~ 7. 25 (10H, m, Ar), 5.90 (1H, m, Allyl-H2), 5.59 (1H, s, Ar-C), 5.28 (1H, ddt, / = 17.2 & 1.6 & 1.6) , Allyl-H3a), 5.20 (1H, ddt, / = 10.2 & 1.2 & 1.6, Allyl-H3b), 4.84 (1H, d, zo = 12.0, Ar- C 2 ), 4.76 (1H, d, = 12.0, kr-CH 2 ), 4.5
2 ( 1H、 d、 = 0. 8、 HI) 、 4. 38 ( 1H、 ddt、 12. 6 & 5. 0 &2 (1H, d, = 0.8, HI), 4.38 (1H, ddt, 12.6 & 5.0 &
1. 6、 Al lyl-Hla) 、 4. 31 ( 1H、 dd、 /= 10. 4 & 4. 8、 H6a) 、 4. 15~ 4. 08 ( 3H、 m、 Allyl - Hlb & H2 & H4) 、 3. 87 ( 1H、 a pp t、 ゾ = 10. 4、 H6b) 、 3. 63 ( 1H、 dd、 /= 9. 4 & 3. 4、 H3) 、 3. 32 ( 1H、 td、 /= 9. 8 & 4. 8、 H5) 、 2. 61 ( 1H、 s、 2 - OH)1.6, Allyl-Hla), 4.31 (1H, dd, / = 10.4 & 4.8, H6a), 4.15 ~ 4.08 (3H, m, Allyl-Hlb & H2 & H4 ), 3.87 (1H, appt, zo = 10.4, H6b), 3.63 (1H, dd, / = 9.4 & 3.4, H3), 3.32 (1H, td, / = 9.8 & 4.8, H5), 2.61 (1H, s, 2-OH)
13C NMR ( 100MHz、 CDC13、 δ ) ； 137. 9 ( kr-ipso) 、 137. 4 ( kr-ipso) 、 133. 4 ( Allyl-C2) 、 128. 9 ( Ar) 、 128. 4 ( A r) 、 128. 2 ( Ar) 、 127. 8 ( Ar) 、 127. 8 ( Ar) 、 126. 0 ( Ar) 、 118. 2 ( Allyl - C3) 、 101. 5 ( Ar-ύΉ) 、 99. 1 ( CI) 、 78. 3 ( C 4) 、 76. 7 ( C3) 、 72. 4 ( Ar~CH2) 、 70. 2 ( Allyト CI) 、 69. 9 ( C2) 、 68. 5 ( C6) 、 66. 8 ( C5) 13 C NMR (100MHz, CDC1 3 , δ); 137. 9 (kr-ipso), 137. 4 (kr-ipso), 133. 4 (Allyl-C2), 128. 9 (Ar), 128. 4 ( Ar), 128.2 (Ar), 127.8 (Ar), 127.8 (Ar), 126.0 (Ar), 118.2 (Allyl-C3), 101.5 (Ar-ύΉ), 99. 1 (CI), 78. 3 (C 4), 76. 7 (C3), 72. 4 (Ar ~ CH 2), 70. 2 (Ally preparative CI), 69. 9 (C2) , 68. 5 (C6), 66.8 (C5)
IR (溶液法、 ク ロ ロ ホノレム ） ； 3580、 3070、 2980、 2940、 2880、 1960、 1880、 1810、 1500、 1470、 1450、 1420、 1380、 1330、 1310、 1260、 1180、 1140、 1100、 1040、 1030、 1010、 870、 700、 600cm—1
Figure imgf000045_0001
IR (Solution method, chloro honolem); 3580, 3070, 2980, 2940, 2880, 1960, 1880, 1810, 1500, 1470, 1450, 1420, 1380, 1330, 1310, 1260, 1180, 1140, 1100, 1040 , 1030, 1010, 870, 700, 600cm— 1
Figure imgf000045_0001
工程 h ； 1_ ーァ リ ノレー 2' 3—ジ一。一べ ン ジノレ一 4， 6— 一ベ ン ジ リ デ ン 一 β 一 D -マ ン ノ ビ ラ ノ ース ( C Κ ) ネラルオイル中に拡散されている 60 % 水素化ナ ト リ ゥ 09g ( 77. 3mraol) を反応器に取 り 、 乾燥へキサン 30mLで した後へキサンを取 り 除き 、 水素化ナ ト リ ウムを乾燥 ジメ チルホルムア ミ ド 50mLに懸濁 した。 ィヒ合物 （ C VI ) g ( 51. lmmol) を 、 次レヽ でペ ン ジノレブ 口 ミ ド 10. 6g ( 62. 0 |) を氷冷下にて添加 し、 15分後室温に戻 し、 撹拌 しなが 間反応 した。 メ タ ノ ール 5mLを加えて反応を停止後冷水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 （ 300mL X 4回） した。 有機層 せて飽和食塩水で洗浄 （ 200mL X 2回） した。 有機層を prc酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濾過 し、 減圧濃縮して得られStep h; 1-, 4-, 1-benzylidene-β-1 D-mannobanolose (CΚ) Take 09g (77.3mraol) of 60% sodium hydride diffused in the natural oil into the reactor, dry with 30 mL of hexane, remove the hexane, and dry the sodium hydride. It was suspended in 50 mL of dimethylformamide. G. (CVI) g (51. lmmol) and pendinoleb amide (10.6 g, 62.0 |) were added under ice-cooling in the next step. After 15 minutes, the mixture was cooled to room temperature. The reaction was performed while stirring. After stopping the reaction by adding 5 mL of methanol, the reaction mixture was poured into cold water, and extracted with ethyl acetate (300 mL × 4 times). The organic layer was washed with saturated saline (200 mL × 2 times). The organic layer was dried over sodium prcate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
I口 ッ プを シ リ カ ゲノレフ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （へOpen the I-Port to Silicon Geno-Lash Chromatography
： 酢酸ェチル = 10 ： 1→ 8 ： 1 ) で精製し、 無色油状物 降た。 : Ethyl acetate = 10: 1 → 8: 1) to give a colorless oil.
25. lg ( 51. 4mraol) 、 収率 99. 8%  25.lg (51.4mraol), yield 99.8%
] D =一 72. ( c 1. 10、 ク ロ ロ ホノレム）  ] D = one 72. (c 1.10, Kuroro Honolem)
,ΒΙ-TOF-MS ； m/z 511 (M+Na) + , ΒΙ-TOF-MS; m / z 511 (M + Na) +
NMR ( 400MHz, CDC13 + TMS、 δ ) ； 7. 51~ 7. 27 ( 15Η、 m、 5. 92 ( 1Η、 m、 Allyト Η2) 、 5. 62 ( 1H、 s、 kr~CH) 、 5. H、 ddt、 J= Π . 2 & 1. 6 & 1. 6、 Allyl - H3a) 、 5. 21 ( 1 t、 = 10. 4 & 1. 2 & 1. 6、 Al lyl - H3b) 、 5. 00 ( 1H、 d、 . 4、 hx-CH2) 、 4. 88 ( 1H、 d、 ゾ = 12. 4、 Ar-Cv72) 、 4. 6 ヽ d、 = 12. 4、 Ar C 2) 、 4. 58 ( 1H、 d、 = 12. 4、 Ar- 、 4. 49 ( 1H、 d、 = 0. 8、 HI) 、 4. 43 ( 1H、 ddt、 J= 13. NMR (400MHz, CDC1 3 + TMS , δ); 7. 51 ~ 7. 27 (15Η, m, 5. 92 (1Η, m, Ally preparative Η2), 5. 62 (1H, s, kr ~ CH), 5.H, ddt, J = Π. 2 & 1.6 & 1.6, Allyl-H3a), 5.21 (1 t, = 10.4 & 1.2 & 1.6, Allyl-H3b) , 5. 00 (1H, d, . 4, hx-CH 2), 4. 88 (1H, d, zo = 12. 4, Ar-Cv7 2 ), 4. 6ヽd, = 12. 4, Ar C2), 4.58 (1H, d, = 12.4, Ar-, 4.49 (1H, d, = 0.8, HI), 4.43 (1H, ddt, J = 13.
8 & 1. 6、 Allyl-Hla) 、 4. 31 ( 1H、 dd、 /= 10. 4 & 4. la) 、 4. 21 ( 1H、 app t、 = 9. 4、 H4) 、 4. 04 ( 1H、 ddt、 44 ミ ネラルオイル中に拡散されている 60 % 水素化ナ ト リ ゥ ム 3. 09g ( 77. 3mmol) を反応器に取 り 、 乾燥へキサン 30mLで 洗浄した後へキサンを取 り 除き、 水素化ナ ト リ ウムを乾燥 ^ -ジメ チルホルムア ミ ド 5 OmLに懸濁 した。 化合物 （ C VI ) 20. 5 g ( 51. lmmol) を、 次レヽでベンジルブ 口 ミ ド 10. 6 g ( 62. 0 mmol) を氷冷下にて添加 し、 15分後室温に戻し、 撹拌しなが ら 4時間反応 した。 メ タ ノ ール 5mLを加えて反応を停止後冷水 600mLに注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 （ 300mL X 4回） した。 有機層 を合わせて飽和食塩水で洗浄 （ 200mL X 2回） した。 有機層を 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濾過 し、 減圧濃縮して得られ たシロ ッ プをシ リ カゲルフ ラ ッ シュ ク ロマ ト グラ フィ ー （へ キサン ： 酢酸ヱチル = 10 ： 1→ 8 : 1) で精製し、 無色油状物 質を得た。 8 & 1.6, Allyl-Hla), 4.31 (1H, dd, / = 10.4 & 4.la), 4.21 (1H, appt, = 9.4, H4), 4.04 (1H, ddt, 44 Take 3.09 g (77.3 mmol) of 60% sodium hydrogen hydride diffused in mineral oil into the reactor, wash with 30 mL of dry hexane, remove hexane, and hydrogenate. Sodium was suspended in 5 OmL of dried ^ -dimethylformamide. 20.5 g (51.lmmol) of the compound (CVI) and 10.6 g (62.0 mmol) of benzylbutane in the next step were added under ice-cooling. After 15 minutes, the mixture was returned to room temperature and stirred. The reaction took place for 4 hours. After stopping the reaction by adding 5 mL of methanol, the reaction mixture was poured into 600 mL of cold water, and extracted with ethyl acetate (300 mL × 4 times). The organic layers were combined and washed with a saturated saline solution (200 mL × 2 times). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting silica gel was used for silica gel flash chromatography (hexane: methyl acetate = 10: 1 → Purification by 8 : 1) gave a colorless oil.
収量 25. 1g ( 51. 4mmol) 、 収率 99. 8%  Yield 25.1 g (51.4 mmol), yield 99.8%
[ 1D= - 72. 1° ( c 1. 10、 ク ロ ロ ホノレム）  [1D =-72.1 ° (c 1.10, Kurohonolem)
MALDI-T0F-MS ； m/z 511 (M+Na) +  MALDI-T0F-MS; m / z 511 (M + Na) +
1H NMR ( 400MHz, CDCI3 + TMS, δ ) ; 7. 51〜 7. 27 ( 15H、 m、 Ar) 、 5. 92 ( 1H、 m、 Allyl_H2) 、 5. 62 ( 1H、 s、 Ar_C ） 、 5. 30 ( 1H、 ddt、 /= 17. 2 & 1. 6 & 1. 6、 Al lyl-H3a) 、 5. 21 ( 1 H、 ddt、 = 10. 4 & 1. 2 & 1. 6、 Allyl - H3b) 、 5. 00 ( 1H、 d、 /= 12. 4 N Ar - C 2) 、 4. 88 ( 1H、 d、 = 12. 4、 Ar-C^2) 、 4. 6 8 ( 1H、 d、 /= 12. 4、 Kr-Cff2) 、 4. 58 ( 1H、 d、 12. 4、 Ar - C 2) 、 4. 49 ( 1H、 d、 = 0. 8、 HI) 、 4. 43 ( 1H、 ddt、 /= 13. 2 & 4. 8 & 1. 6、 Allyl-Hla) 、 4. 31 ( 1H、 dd、 10. 4 & 4. 8、 H6a) 、 4. 21 ( 1H、 app t、 J= 9. 4、 H4) 、 4. 04 ( 1H、 ddt、 45 1H NMR (400 MHz, CDCI3 + TMS, δ); 7.51 to 7.27 (15H, m, Ar), 5.92 (1H, m, Allyl_H2), 5.62 (1H, s, Ar_C), 5 30 (1H, ddt, / = 17.2 & 1.6 & 1.6, Allyl-H3a), 5.21 (1H, ddt, = 10.4 & 1.2 & 1.6, Allyl - H3b), 5. 00 (1H , d, / = 12. 4 N Ar - C 2), 4. 88 (1H, d, = 12. 4, Ar-C ^ 2), 4. 6 8 (1H , D, / = 12.4, Kr-Cff 2 ), 4.58 (1H, d, 12.4, Ar-C2), 4.49 (1H, d, = 0.8, HI), 4 43 (1H, ddt, / = 13.2 & 4.8 & 1.6, Allyl-Hla), 4.31 (1H, dd, 10.4 & 4.8, H6a), 4.21 (1H , App t, J = 9.4, H4), 4.04 (1H, ddt, 45
/= 13. 2 & 6. 2 & 1. 2、 Allyl-Hlb) 、 3. 96〜 3. 91 ( 2H、 m、 H/ = 13.2 & 6.2 & 1.2, Allyl-Hlb), 3.96 to 3.91 (2H, m, H
2 & H6b) 、 3. 58 ( 1H、 dd、 = 10. 0 & 3. 2、 H3) 、 3. 32 ( 1 H、 td、 /= 9. 6 & 4. 8、 H5) 2 & H6b), 3.58 (1H, dd, = 10.0 & 3.2, H3), 3.32 (1H, td, / = 9.6 & 4.8, H5)
13C 匪 R ( 100MHz、 CDC13、 δ ) ； 138. 4 ( kr-ipso) 、 138. 13 C negation R (100MHz, CDC1 3, δ ); 138. 4 (kr-ipso), 138.
3 ( kr-ipso) 、 137. 5 ( kr-ipso) 、 133. 7 ( Allyl_C2) 、 128.3 (kr-ipso), 137.5 (kr-ipso), 133.7 (Allyl_C2), 128.
8 ( Ar) 、 128. 6 ( Ar) 、 128. 2 ( Ar) 、 128. 1 ( Ar) 、 128. 18 (Ar), 128.6 (Ar), 128.2 (Ar), 128.1 (Ar), 128.1
( Ar) 、 127. 5 ( Ar) 、 126. 0 ( Ar) 、 117. 2 ( Allyト C3) 、 1 01. 4 ( Ar-CH) 、 101. 2 ( CI) 、 78. 6 ( C4) 、 77. 8 ( C3) 、 75.(Ar), 127.5 (Ar), 126.0 (Ar), 117.2 (Ally C3), 101.4 (Ar-CH), 101.2 (CI), 78.6 (C4) , 77.8 (C3), 75.
9 ( C2) 、 74. 7 ( Ar-di2) 、 72. 3 ( Ar - CH2) 、 70. 2 ( Allyト C9 (C2), 74. 7 ( Ar-di 2), 72. 3 (Ar - CH 2), 70. 2 (Ally preparative C
1) 、 68. 6 ( C6) 、 67. 5 ( C5) 1), 68.6 (C6), 67.5 (C5)
IR (溶液法、 ク ロ ロ ホノレム） ； 3070、 2940、 2870、 1950、 1880、 1810、 1650、 1500、 1450、 1380、 1370、 1350、 1310、 1100、 1050、 1030、 1010、 930、 880、 850、 700、 600、 590cm IR (Solution method, chloro honolem); 3070, 2940, 2870, 1950, 1880, 1810, 1650, 1500, 1450, 1380, 1370, 1350, 1310, 1100, 1050, 1030, 1010, 930, 880, 850 , 700, 600, 590cm
1
Figure imgf000048_0001
工程 i ； 1-0-T リ ノレ— 2， 3， 4—ト リ - 0-ベ ン ジル - β -Ό-マ ン ノ ピ ラ ノ ー ス （ C X ) 1
Figure imgf000048_0001
Step i; 1-0-T linole-2, 3, 4-tri -0-benzyl-β-Ό-mannopyranoose (CX)
まずィ匕合物 ( C IX ) 25. lg ( 51. 4mmol) をジク ロ ロ メ タ ン ： ジェ チルエーテル （ 1 : 1) の乾燥混合溶液 25 OmLに溶解し、 こ の溶液に水素化 リ チウムアルミ ニ ゥ ム 2. 54g ( 66.9mmol) を懸濁 した （溶液 a) 。 次に塩化アルミ ニ ウ ム 8. 91g ( 66. 8mm ol) を乾燥ジェチルエーテル 250mLに溶解 した （溶液！)） 。 溶 液 aに溶液 bを添加後、 還流条件下攪拌 しなが ら 5時間反応 し W First, 25.lg (51.4 mmol) of the compound (CIX) was dissolved in 25 OmL of a dry mixed solution of dichlorometh- ane: ethyl ether (1: 1), and lithium aluminum hydride was added to the solution. 2.54 g (66.9 mmol) of nickel was suspended (solution a). Next, 8.91 g (66.8 mmol) of aluminum chloride was dissolved in 250 mL of dry getyl ether (solution!). After adding solution b to solution a, react for 5 hours while stirring under reflux conditions. W
46 た。 反応液を放冷後、 水 lOraLを静かに添加 し、 リ チ ウムアル ミ ニゥム塩を凝集させた。 1時間静置後、 反応液を濾過 し、 濾液を水で洗浄 （ 1 OOraL X 2回） し、 次いで水層を酢酸ェチル で抽出 （ 100mL X 2回） した。 有機層を合わせて飽和食塩水 （ 1 OOmLX 2回 ) で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 濾過 し、 減圧濃縮して得られたシロ ップをシ リ 力ゲルフ ラ ッ シュ ク 口 マ ト グラ フ ィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 4 : 1→ 3： 1→ 2 ： 1) で精製 し、 無色針状結晶を得た。 46 After allowing the reaction solution to cool, water OraL was gently added to coagulate the lithium aluminum salt. After standing for 1 hour, the reaction solution was filtered, the filtrate was washed with water (100 L × 2), and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 mL × 2). The organic layers were combined, washed with saturated saline (2 × 100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The product was purified by mouth chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 3: 1 → 2: 1) to obtain colorless needle crystals.
収量 13. 2g ( 26. 9mmol) 、収率 52. 3% 融点 51〜 52°C [ a ] D=一 68. 1° ( c 1. 13、 ク ロ ロ ホノレム ） MALDI-T0F-MS ； m/z 5 Yield 13.2 g (26.9 mmol), Yield 52.3% Melting point 51-52 ° C [a] D = 68.1 ° (c 1.13, Chlorophonolem) MALDI-T0F-MS; m / z 5
13 (M+Na) + 13 (M + Na) +
!H 龍 R ( 400MHZ、 CDCI3 + TMS , δ ) ； 7. 46〜 7. 33 ( 2Η、 m、 Ar) 、 7. 32〜 7. 27 ( 13Η、 m、 Ar) 、 5. 93 ( 1Η、 m、 Allyト Η2) 、 5. 30 ( 1H、 ddt、 /= 17. 2 & 1. 7 & 1. 7、 Allyl - H3a) 、 5. 21 ( 1H、 ddt、 = 10. 4 & 1. 7 & 1. 4、 Allyl- H3b) 、 4. 99 ( 1H、 d、 = 12. 7、 Ar-Cff2) 、 4. 95 ( 1H、 d、 ゾ = 11， 2、 Ar - C 2) 、 4. 86 ( 1H、 d、 12. 4、 Ar - C 2) 、 4.64 ( 1H、 d、 = 10. 9、! H Dragon R (400MHZ, CDCI3 + TMS, δ); 7.46-7.33 (2Η, m, Ar), 7.32-7.27 (13Η, m, Ar), 5.93 (1Η, m, Ally Η2), 5.30 (1H, ddt, / = 17.2 & 1.7 & 1.7, Allyl-H3a), 5.21 (1H, ddt, = 10.4 & 1.7) & 1. 4, Allyl- H3b), 4. 99 (1H, d, = 12. 7, Ar-Cff 2), 4. 95 (1H, d, zo = 11, 2, Ar - C 2), 4 86 (1H, d, 12.4, Ar-C 2 ), 4.64 (1H, d, = 10.9,
Ar - Cガ 2) 、 4. 53 ( 1H、 d、 = 11. 9、 Ar-Cff2) 、 4. 47 ( 1H、 d、 = 11. 8、 Ar— C 2) 、 4. 46 ( 1H、 d、 = 0. 7、 Hi) 、 4. 42 ( 1H、 ddt、 /= 13. 0 & 4. 9 & 1. 6、 Allyl - Hla) 、 4. 06 ( 1H、 ddt、Ar - C moths 2), 4. 53 (1H, d, = 11. 9, Ar-Cff 2), 4. 47 (1H, d, = 11. 8, Ar- C 2), 4. 46 (1H , D, = 0.7, Hi), 4.42 (1H, ddt, / = 13.0 & 4.9 & 1.6, Allyl-Hla), 4.06 (1H, ddt,
13. 0 & 6. 0 & 1. 4、 Allyl-Hlb) 、 3. 95〜 3. 87 ( 3H、 m、 H 2 & H4 & H6a) 、 3. 80〜 3. 74 ( 1H、 m、 H6b) 、 3. 52 ( 1H、 d d、 /= 9. 4 & 3. 0、 H3) 、 3. 32 ( 1H、 ddd、 /= 9. 6 & 5. 6 & 2. 9、 H5) 、 2. 13 ( 1H、 t、 = 6. 6、 OH) 13.0 & 6.0 & 1.4, Allyl-Hlb), 3.95 to 3.87 (3H, m, H2 & H4 & H6a), 3.80 to 3.74 (1H, m, H6b) ), 3.52 (1H, dd, / = 9.4 & 3.0, H3), 3.32 (1H, ddd, / = 9.6 & 5.6 & 2.9, H5), 2. 13 (1H, t, = 6.6, OH)
13C NMR ( 100MHz、 CDC13、 δ ) ； 138. 5 ( Ar- ipso) 、 138. W 030 13 C NMR (100MHz, CDC1 3 , δ); 138. 5 (Ar- ipso), 138. W 030
47 47
2 ( x- ipso) 、 138. 1 ( kr-ipso) 、 133. 9 ( Ally 1-C2) 、 128. 4 ( Ar) 、 128. 3 ( Ar) 、 128. 3 ( Ar) 、 128. 1 ( Ar) 、 128. 12 (x-ipso), 138.1 (kr-ipso), 133.9 (Ally 1-C2), 128.4 (Ar), 128.3 (Ar), 128.3 (Ar), 128.1 (Ar), 128.1
( Ar) 、 127. 8 ( Ar) 、 127. 6 ( Ar) 、 127. 5 ( Ar) 、 127. 4 ( A r) 、 117. 2 ( Allyl - C3) 、 100. 7 ( CI) 、 82. 3 ( C3) 、 75. 8(Ar), 127.8 (Ar), 127.6 (Ar), 127.5 (Ar), 127.4 (Ar), 117.2 (Allyl-C3), 100.7 (CI), 82 .3 (C3), 75.8
( C5) 、 75. 2 ( Ar - CH2) 、 74. 8 ( C4) 、 74. 1 ( C2) 、 74. 1 ( A r-CH2) 、 71. 5 ( Ar-CH2) 、 70. 3 ( Allyl - CI) 、 62. 5 ( C6)(C5), 75. 2 (Ar - CH 2), 74. 8 (C4), 74. 1 (C2), 74. 1 (A r-CH 2), 71. 5 (Ar-CH 2), 70 .3 (Allyl-CI), 62.5 (C6)
IR (溶液法、 ク ロ ロ ホノレム） ； 3490、 3070、 2980、 2930、IR (solution method, chloro honolem); 3490, 3070, 2980, 2930,
2880、 1950、 1880、 1810、 1650、 1500、 1450、 1400、 1360、2880, 1950, 1880, 1810, 1650, 1500, 1450, 1400, 1360,
1310、 1180、 1100、 1080、 1030、 1000、 700、 590cm -1
Figure imgf000050_0001
工程 j ； 1-0-T リ ノレ— 2， 3， 4—ト リ -0-ベンジノレ—6 —ト リ /レ スル ホニル - - D-マ ン ノ ピラ ノ ース （ C I ) 1310, 1180, 1100, 1080, 1030, 1000, 700, 590cm- 1
Figure imgf000050_0001
Step j; 1-0-T linole-2,3,4-tri-0-benzinole-6-tri / resulfonyl- -D-mannanopyranose (CI)
ィ匕合物 （ C X ) 13. 2g ( 26. 9mmol) を乾燥ピ リ ジン 13 OmLに 溶解 し、 p - トノレエ ンスルホユルク 口 リ ド 6. 67g ( 35. Ommol) 、 4-ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジン 330mg ( 2. 7 Ommol) を添カ卩 し、 室 温にて攪拌 しなが ら 6時間反応 した。 メ タ ノ ール 1 OmLを加え て反応を停止後、 エバポレータ にて溶媒を留去した。 得られ た油状物質を酢酸ェチルに溶解 し、 0. 5N塩酸溶液 200raL中に 注ぎ、 酢酸ェチル （20 OmL X 3回） で抽出 した。 有機層を合わ せて飽和食塩水 （ 100mL X 2回） で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 濾過 し、 減圧濃縮 して得られたシロ ップをシ リ カ ゲノレフ ラ ッ シュ ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （へキサン ： 酢酸ェチ ル = 5 ： 1→ 4 ： 1) で精製 し、 無色針状結晶を得た。 48 収量 16. 0g ( 24. 8mmol) 、 収率 92. 2% 融点 78〜 80°C 13.2 g (26.9 mmol) of the compound (CX) was dissolved in 13 OmL of dry pyridine, and 6.67 g (35. Ommol) of p-tonolene sulfoyurc lip was added to 4-dimethylaminopropyl. Gin (330 mg, 2.7 Ommol) was added to the mixture, and the mixture was reacted for 6 hours while stirring at room temperature. After 1 OmL of methanol was added to stop the reaction, the solvent was distilled off using an evaporator. The obtained oil was dissolved in ethyl acetate, poured into 200 raL of 0.5N hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate (20 OmL × 3 times). The organic layers were combined, washed with a saturated saline solution (100 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a syrup obtained by silica gel extraction. Purification by chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1 → 4: 1) gave colorless needle crystals. 48 Yield 16.0 g (24.8 mmol), Yield 92.2% Melting point 78-80 ° C
[ ]D= - 40. 2° ( c 1. 02、 ク ロ ロ ホノレム ）  [] D =-40.2 ° (c 1.02, Kurohonolem)
MALDI-TOF-MS ； m/z 667 (M+Na) + MALDI-TOF-MS; m / z 667 (M + Na) +
1 NMR ( 400MHz, CDC13 + TMS、 δ ) ； 7. 76 ( 2H、 d、 /= 8. 3 s Ts- 02側 の H) 、 7. 44~ 7. 42 ( 2H、 m、 Ar) 、 7. 33〜 7. 20 ( 15H、 m、 Ar & Ts - S02側の H) 、 5. 89 ( 1H、 m、 Allyト H2) 、 5. 27 ( 1 H、 dd、 = 17. 2 & 1. 6、 Al lyl-H3a) 、 5. 19 ( 1H、 dd、 J= 10. 4 & 1. 4、 Allyl-H3b) 、 4. 94 ( 1H、 d、 /= 12. , Ar-Cff2) 、 4. 89 ( 1H、 d、 = 10. 9、 Ar- Cガ 2) 、 4. 80 ( 1H、 d、 /= 12. 4, Ar - C 2) 、 4. 51 ( 1H、 d、 = 11. 0、 Ar C 2) 、 4. 49 ( 1H、 d、 = 11. 9、 kT-QH2) 、 4. 41 ( 1H、 d、 11. 8、 Ar - C 2) 、 4. 3 1 NMR (400MHz, CDC1 3 + TMS, δ); 7. 76 (2H, d, / = 8. 3 s Ts- 0 2 side H), 7. 44 ~ 7. 42 (2H, m, Ar) , 7. 33~ 7. 20 (15H, m, Ar & Ts - S0 2 side H), 5. 89 (1H, m, Ally preparative H2), 5. 27 (1 H , dd, = 17. 2 & 1.6, Allyl-H3a), 5.19 (1H, dd, J = 10.4 & 1.4, Allyl-H3b), 4.94 (1H, d, / = 12., Ar-Cff 2 ), 4.89 (1H, d, = 10.9, Ar-C gas 2 ), 4.80 (1H, d, / = 12.4, Ar-C2), 4.51 (1H, d , = 11. 0, Ar C 2 ), 4. 49 (1H, d, = 11. 9, kT-QH 2), 4. 41 (1H, d, 11. 8, Ar - C 2), 4. Three
7 ( 1H、 s、 HI) 、 4. 33 ( 1H、 dd、 /= 13. 0 & 4. 8、 Allyl-Hla) 、 4. 29 ( 1H、 dd、 ゾ = 10. 3 & 6. 4、 H6a) 、 4. 14 ( 1H、 dd、 /= 1 0. 4 & 6. 4、 H6b) 、 3. 97 ( 1H、 dd、 = 13. 0 & 6. 4、 Allyl- Hlb) 、 3. 88 ( 1H、 d、 ゾ = 2. 8、 H2) 、 3. 74 ( 1H、 t、 = 9. 4、 H4) 、 3. 49~ 3. 44 ( 2H、 m、 H3 & H5) 7 (1H, s, HI), 4.33 (1H, dd, / = 13.0 & 4.8, Allyl-Hla), 4.29 (1H, dd, zo = 10.3 & 6.4, H6a), 4.14 (1H, dd, / = 10.4 & 6.4, H6b), 3.97 (1H, dd, = 13.0 & 6.4, Allyl-Hlb), 3.88 (1H, d, ZO = 2.8, H2), 3.74 (1H, t, = 9.4, H4), 3.49 to 3.44 (2H, m, H3 & H5)
13C NMR ( 100MHz、 CDC13、 δ ) ； 144. 6 ( T s - S 02側の o) 、 138. 5 ( Κΐ-ipso) 、 137. 8 ( Ar- ipso) 、 137. 8 ( kr-ipso) 、 133. 8 ( Al lyl-C2) 、 132. 9 ( Ts-MejfJ (D ipso) 、 129. 7 ( Ar) 、 128. ( Ar) 、 128. 4 ( Ar) 、 128. 3 ( Ar) 、 128. 1 ( Ar) 、 12 8. 1 ( Ar) 、 128. 0 ( Ar) 、 127. 8 ( Ar) 、 127. 7 ( Ar) 、 127. 6 ( Ar) 、 127. 5 ( Ar) 、 117. 2 ( Al lyl - C3) 、 100. 3 ( CI) 、 82. 0 ( C3) 、 75. 0 ( Ar-CH2) 、 73. 9 ( Ar-CH2) 、 73. 9 ( C4) 、 73. 7 ( C5) 、 73. 6 ( C2) 、 71. 4 ( Ar - CH2) 、 70. 0 ( Allyl-Cl) 、 69. 3 ( C6) 、 21. 6 ( Me) 49 13 C NMR (100MHz, CDC1 3 , δ); 144. 6 (T s - o of S 0 2 side), 138. 5 (Κΐ-ipso ), 137. 8 (Ar- ipso), 137. 8 (kr 133.8 (Allyl-C2), 132.9 (Ts-MejfJ (D ipso), 129.7 (Ar), 128. (Ar), 128.4 (Ar), 128.3 ( Ar), 128.1 (Ar), 128.1 (Ar), 128.0 (Ar), 127.8 (Ar), 127.7 (Ar), 127.6 (Ar), 127.5 ( Ar), 117. 2 (Al lyl - C3), 100. 3 (CI), 82. 0 (C3), 75. 0 (Ar-CH 2), 73. 9 (Ar-CH 2), 73. 9 (C4), 73. 7 (C5 ), 73. 6 (C2), 71. 4 (Ar - CH 2), 70. 0 (Allyl-Cl), 69. 3 (C6), 21. 6 (Me) 49
IR (溶液？去、 ク ロ ロ ホ ノレム ） ； 3070、 2870、 1950、 1880、 1810、 1650、 1500、 1450、 1400、 1370、 1320、 1190、 1180、 1100、 1080、 1030、 980、 830、 700、 550cm-1 >
Figure imgf000052_0001
工程 k ; 1-0-Ύ リ ノレ一 2, 3, 4— ト リ 一 0 -べ ンジノレ一 6—デォキシ一 6— ァセチルチオ - i3 -D-マ ンノ ピラ ノ ース （ C XH ) 3070, 2870, 1950, 1880, 1810, 1650, 1500, 1450, 1400, 1370, 1320, 1190, 1180, 1100, 1080, 1030, 980, 830, 700 , 550cm- 1 >
Figure imgf000052_0001
Step k; 1-0-Ύ Linoleic 2,3,4—Tri 1-Benzinole 6-Doxy-6-acetylthio-i3-D-mannanopyranose (CXH)
ィ匕合物 ( C XI ) 16. 0g ( 24. 8mmol) を乾燥 DMF 160mLに溶角军 し、 チォ酢酸力 リ ゥム 3. 68g ( 32. 2mmol) を添加 し、 80°Cに て攪拌 しなが ら 4時間反応 した。 放冷後、 反応液を水 500mL中 に注ぎ、 酢酸ェチル （ 200mL X 3回） で抽出 した。 有機層を合 わせて飽和食塩水 ( 200mL X 2回 ) で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 濾過 し、 減圧濃縮して得られたシロ ップをシ リ カゲルフ ラ ッ シュ ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （へキサン ： 酢酸ェ チル = 10 ： 1→ 8 ： 1) で精製し、 淡褐色針状結晶を得た。  A solution of 16.0 g (24.8 mmol) of the compound (C XI) was dissolved in 160 mL of dry DMF, and 3.68 g (32.2 mmol) of thioacetic acid was added, followed by stirring at 80 ° C. The reaction took place for 4 hours. After cooling, the reaction solution was poured into 500 mL of water, and extracted with ethyl acetate (200 mL × 3 times). The organic layers were combined, washed with a saturated saline solution (200 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a silica gel flash. Purification by chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1 → 8: 1) gave pale brown needle-like crystals.
収量 11.4g ( 19. 5mmol) 、 収率 78. 6% 融点 76〜 77。C  Yield 11.4 g (19.5 mmol), Yield 78.6% mp 76-77. C
[ α ] D= - 33. 6° ( c 1. 02、 ク ロ ロ ホ /レ ム ）  [α] D =-33.6 ° (c 1.02, chlorophore / rem)
MALDI-TOF-MS ； m/z 571 (M+Na) + MALDI-TOF-MS; m / z 571 (M + Na) +
1R 匪 R ( 400MHz, CDC13 + TMS、 δ ) ； 7. 47~ 7. 25 ( 15H、 m、 Ar) 、 5.93 ( 1H、 m、 Allyl_H2) 、 5. 31 ( 1H、 dd、 17. 2 & 1 R negation R (400MHz, CDC1 3 + TMS , δ); 7. 47 ~ 7. 25 (15H, m, Ar), 5.93 (1H, m, Allyl_H2), 5. 31 (1H, dd, 17. 2 &
1. 6、 Allyl-H3a) 、 5, 21 ( 1H、 dd、 ゾ = 10.4 & 1. 2、 Allyl - H3b) 、 4. 98 ( 1H、 d、 /= 11. 9 , Ar-C/i2) 、 4. 96 ( 1H、 d、 J = 10. 3、 kr-CH2) 、 4. 85 ( 1H、 d、 = 12. 4、 Ar - C 2) 、 4. 681.6, Allyl-H3a), 5, 21 (1H, dd, zo = 10.4 & 1.2, Allyl-H3b), 4.98 (1H, d, / = 11.9, Ar-C / i 2 ), 4. 96 (1H, d , J = 10. 3, kr-CH 2), 4. 85 (1H, d, = 12. 4, Ar - C 2), 4. 68
( 1H、 d、 /= 10. 8、 Ar - C 2) 、 4. 49 ( 1H、 d、 = 11.8、 Ar-C 50 (1H, d, / = 10.8, Ar-C 2), 4.49 (1H, d, = 11.8, Ar-C 50
H2) 、 4. 43 ( 1H、 d、 = 11. 8、 Ar - 2) 、 4. 42 ( 1H、 dd、 J = 12. 9 & 4.8、 Allyl-Hla) 、 4. 38 ( 1H、 s、 Hi) 、 . 04 ( 1H、 dd、 = 12. 9 & 6. 4、 Allyl-Hlb) 、 3. 89 ( 1H、 app d、 /= 3. 0、 H2) ゝ 3. 75 ( 1H、 app t、 = 9. 3、 H4) 、 3. 67 ( 1H、 dd、 = 13.6 & 2. 7、 H6a) 、 3. 47 ( 1H、 dd、 /= 9. 3 & 3. 0、 H3) 、 3. 31 ( 1H、 app dt、 /= 9. 1 & 2. 7、 H5) 、 2. 98 ( 1H、 dd、 J = 13. 6 & 8. 9、 H6b) 、 2. 33 ( 3H、 s、 Me) H 2), 4. 43 (1H , d, = 11. 8, Ar - 2), 4. 42 (1H, dd, J = 12. 9 & 4.8, Allyl-Hla), 4. 38 (1H, s , Hi), .04 (1H, dd, = 12.9 & 6.4, Allyl-Hlb), 3.89 (1H, app d, /=3.0, H2) ゝ 3.75 (1H, app t, = 9.3, H4), 3.67 (1H, dd, = 13.6 & 2.7, H6a), 3.47 (1H, dd, / = 9.3 & 3.0, H3), 3 31 (1H, app dt, / = 9.1 & 2.7, H5), 2.98 (1H, dd, J = 13.6 & 8.9, H6b), 2.33 (3H, s, Me)
13C NMR ( 100MHz、 CDC13、 δ ) ； 195. 2 ( SCOCH3) 、 138. 6 ( Ar- ipso) 、 138. 1 ( Ar- ipso) 、 138. 0 ( Ar- ipso) 、 133. 8 ( Allyl-C2) 、 128. ( Ar) 、 128. 4 ( Ar) 、 128. 3 ( Ar) 、 128. 3 ( Ar) 、 128. 1 ( Ar) 、 127. 8 ( Ar) 、 127. 6 ( Ar) 、 12 7. 6 ( Ar) 、 127. 4 ( Ar) 、 117. 4 (Allyト C3) 、 100. 3 ( CI) 、 82. 0 ( C3) 、 77. 5 ( C4) 、 75. 2 ( Ar-( H2) 、 75. 0 ( C5) 、 74. 0 ( Ar-CH2) 、 73. 9 (C2) 、 71. 5 ( Ar-012) 、 70. 0 ( Allyl-C 1) 、 31. 3 ( C6) 、 30.4 ( Me) 13 C NMR (100MHz, CDC1 3 , δ); 195. 2 (SCOCH 3), 138. 6 (Ar- ipso), 138. 1 (Ar- ipso), 138. 0 (Ar- ipso), 133. 8 (Allyl-C2), 128. (Ar), 128.4 (Ar), 128.3 (Ar), 128.3 (Ar), 128.1 (Ar), 127.8 (Ar), 127.6 (Ar), 127.6 (Ar), 127.4 (Ar), 117.4 (Ally C3), 100.3 (CI), 82.0 (C3), 77.5 (C4), 75 . 2 (Ar- (H 2) , 75. 0 (C5), 74. 0 (Ar-CH 2), 73. 9 (C2), 71. 5 (Ar-01 2), 70. 0 (Allyl- C 1), 31.3 (C6), 30.4 (Me)
IR (溶液法、 ク ロ ロ ホ ノレ ム ） ； 3070、 2930、 2870、 1950、 1880、 1810、 1690、 1500、 1450、 1400、 1360、 1320、 1110、 1080、 1030、 1000、 960、 700cm-1
Figure imgf000053_0001
工程 1 ； 1 - -（2, 3, 4 -ト リ - -べンジル- 6 -デォキシ -6 -ァセチ ルチオ- β - D-マ ンノ ピラ ノ シル）-グ リ セ ロ ール （ C XIII) ィ匕合物 （ C XH ) 11. 4g ( 19. 5mmol) をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン llOmLに溶解 し、 四酸化オス ミ ウ ム 10mg、 ト リ メ チルァ ミ ン^ 51 IR (solution method, fluorophore); 3070, 2930, 2870, 1950, 1880, 1810, 1690, 1500, 1450, 1400, 1360, 1320, 1110, 1080, 1030, 1000, 960, 700cm- 1
Figure imgf000053_0001
Step 1; 1--(2,3,4-tri--benzyl-6-dexoxy-6-acetylthio-β-D-mannopyranosyl) -glycerol (CXIII) Dissolved compound (C XH) (11.4 g, 19.5 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran IIOmL, 10 mg of osmium tetroxide, and trimethylamine were added. 51
-ォキシ ドニ水和物 4. 77g ( 42. 9mmol) を添力 B し、 室温にて攪 拌 しなが ら 16時間反応 した。 反応終了後、 活性炭 3gを添加 し 更に 1時間攪拌 した。 反応液を濾過後、 エバポ レータ にて溶 媒を留去した。 得られた油状物質を酢酸ェチルに溶解し、 水 200mL中に注ぎ、 酢酸ェ チル （ 100mL X 3回） で抽出 した。 有機 層を合わせて飽和食塩水 ( 50mL X 2回 ) で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濾過 し、 減圧濃縮して得られたシロ ップ を シ リ カ ゲノレ フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （へキサ ン ： 酢 酸ェチル = 1 ： 2→ 1 ： 8) で精製 し、 淡褐色針状結晶を得た。 -Oxidoni hydrate (4.77 g, 42.9 mmol) was added to the solution B, and the mixture was reacted at room temperature with stirring for 16 hours. After completion of the reaction, 3 g of activated carbon was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. After filtering the reaction solution, the solvent was distilled off with an evaporator. The obtained oil was dissolved in ethyl acetate, poured into 200 mL of water, and extracted with ethyl acetate (100 mL × 3 times). The organic layers were combined, washed with saturated saline (50 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a silica gel. The product was purified by chromatograph (hexane: ethyl acetate = 1: 2 → 1: 8) to obtain pale brown needle-like crystals.
収量 10. 3 g ( 17. 7mmol) 、 収率 90. 8% 融点 97〜 99°C  Yield 10.3 g (17.7 mmol), Yield 90.8% Melting point 97 ~ 99 ° C
[ ]D= - 11. 2。 ( c 1. 03、 ク ロ ロ ホノレム ）  [] D =-11.2. (c1.03, Kuroro Honorem)
MALDI-T0F-MS ； m/z 605 (M+Na) + MALDI-T0F-MS; m / z 605 (M + Na) +
χΗ NMR ( 400MHz, CDCI3 + TMS, δ ) ； 7. 43~ 7. 27 ( 15H、 m、 Ar) 、 4. 94~ 4. 50 ( 6H、 m、 Ar - Cガ ） 、 4. 37~ 4. 34 ( 1H、 m、  χΗ NMR (400 MHz, CDCI3 + TMS, δ); 7.43 to 7.27 (15H, m, Ar), 4.94 to 4.50 (6H, m, Ar-C gas), 4.37 to 4 . 34 (1H, m,
HI) 、 3. 89 ( 1H、 app d、 /= 2. 4, H2) 、 3. 85〜 3. 81 ( 2H、 m、 gly-Hla, b) 、 3. 78〜 3. 58 ( 5H、 ra、 gly - H2 & gly_H3a， b & H 4 & H6a) 、 3. 49 ( 1H、 app dd、 /= 9. 2 & 2. 8、 H3) 、 3. 36 ( 1H、 app dt、 /= 9. 0 & 3. 0、 H5) 、 3. 09〜 3. 00 ( 2H、 m、 H 6b & OH) 、 2. 53 ( 1H、 br、 OH) 、 2. 33 ( 3H、 app s、 Me)HI), 3.89 (1H, app d, /=2.4, H2), 3.85-3.81 (2H, m, gly-Hla, b), 3.78-3.58 (5H, ra, gly-H2 & gly_H3a, b & H4 & H6a), 3.49 (1H, app dd, / = 9.2 & 2.8, H3), 3.36 (1H, app dt, / = 9 0 & 3.0, H5), 3.09-3.00 (2H, m, H6b & OH), 2.53 (1H, br, OH), 2.33 (3H, app s, Me)
IR (溶液法、 ク ロ 口 ホノレム） ； 3490、 3070、 2940、 2880、 1950、 1880、 1810、 1690、 1500、 1450、 1360、 1320、 1110、 IR (solution method, black mouth honolem); 3490, 3070, 2940, 2880, 1950, 1880, 1810, 1690, 1500, 1450, 1360, 1320, 1110,
1060、 1030、 960、 700cm"1060, 1030, 960, 700cm "
)
Figure imgf000054_0001
52 工程 m ; 3— ー（2， 3， 4一卜 リ ー 一べンジノレ一 6—デ才キシー6—ァセチ ルチオ- /3 - D-マ ンノ ビラ ノ シル） - 1 -。-ス テ ア 口 ィ ル-グ リ セ ロ ー ノレ （ C XIV—1) ぉ ょぴ 3— ^— (2, 3， 4_ト リ ー 一ベ ンジノレ一 6—デ ォキシ -6-ァセチルチオ - j3 - D-マ ンノ ビラ ノ シル） - 1， 2-ジ- -ステア ロ イ ル-グ リ セ ロ ール （ C XIV- 2) )
Figure imgf000054_0001
52 Process m; 3--(2, 3, 4 1-1-Benzinole 1-6-year-old xy-6-acetylthio-/ 3-D- manno viranosyl)-1-. -Steer mouth Glycer cell (C XIV-1) 3 ^ ^ — (2,3,4_Tri-Venzinole 6-Doxy-6-acetylthio- j3-D-Manno villanosyl)-1,2-di-stearyl-glycerol (C XIV-2)
ィ匕合物 ( C XIII) 907mg ( 1.56mmol) を乾燥ジ ク ロ ロ メ タ ン 20raLに溶解 し、 1-ェチル- 3- (3 -ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） - カルボジィ ミ ド塩酸塩 ( EDCI) 450mg ( 2.35 mmo 1 )、 DMAP 20. Omg (164 μ mol)、 ステア リ ン酸 577 mg ( 2.03mmo 1 ) を添カロ し、 撹拌 しなが ら室温で 5時間反応 した。 その後 ジク 口 ロ メ タ ン 5 OmLを加えて飽和食塩水 （ 20mLX2回） で洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 濾過、 減圧濃縮 し、 シ リ カ ゲルフ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （へキサ ン ： 酢酸ェチノレ = 8 : 1→6 : 1 → 3 ： 1→ 2 ： 1 ) でジエステル、 モ ノ エス テルを順に溶出 さ せ て精製 し、 白色ろ う 状物質のジエステル （収量 529mg 475 μ m ol) と 無色油状物質のモ ノ エステル （収量 843mg 994 μ mol) を得た （収率 94.2% )。  907 mg (1.56 mmol) of the compound (C XIII) was dissolved in 20 raL of dry dichloromethane, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride ( EDCI) 450 mg (2.35 mmo 1), DMAP 20.Omg (164 μmol), and stearic acid 577 mg (2.03 mmo 1) were added to the mixture, and the mixture was reacted at room temperature with stirring for 5 hours. Then, add 5 OmL of octane rometan, wash with saturated saline (20 mL × 2 times), dry over anhydrous sodium sulfate, filter, concentrate under reduced pressure, and concentrate on silica gel flash. Purify by diluting diester and monoester in order by means of chromatography (Hexane: Ethinole acetate = 8: 1 → 6: 1 → 3: 1 → 2: 1) to obtain a white precipitate. A diester of the substance (yield 529 mg 475 μmol) and a monoester of a colorless oily substance (yield 843 mg 994 μmol) were obtained (yield 94.2%).
〇モ ノ エステノレ体 ( C XIV-1) [ a ]D= - 10, 8° ( c 1.00 CHC13) MALDI-T0F-MS ； m/z 871 (M+Na) + 〇 mono Esutenore body (C XIV-1) [a ] D = - 10, 8 ° (c 1.00 CHC1 3) MALDI-T0F-MS; m / z 871 (M + Na) +
1 蘭 R ( 400MHz, CDCI3 + TMS, δ ) ； 7.44~ 7.26 ( 15H、 m、 Ar) 、 4.96~ 4.50 ( 6H、 m、 Ar - C 2) 、 4.36~ 4.34 ( 1H、 m、1 Ran R (400MHz, CDCI3 + TMS, δ); 7.44 ~ 7.26 (15H, m, Ar), 4.96 ~ 4.50 (6H, m, Ar - C 2), 4.36 ~ 4.34 (1H, m,
HI) 、 4.19~ 3.97 ( 3H、 m、 gly-Hla, b & gly - H2) 、 3.90〜 3.74 ( 3H、 m、 gly-H3a & H2 & H4) 、 3.69〜 3.61 ( 2H、 m、 g ly-H3b & H6a) 、 3.49 ( 1H、 app dd、 /= 9.2 & 2.8、 H3) 、 53 HI), 4.19 to 3.97 (3H, m, gly-Hla, b & gly-H2), 3.90 to 3.74 (3H, m, gly-H3a & H2 & H4), 3.69 to 3.61 (2H, m, g ly- H3b & H6a), 3.49 (1H, app dd, / = 9.2 & 2.8, H3), 53
3. 35 ( 1H、 app dt、 = 8. 8 & 2. 4、 H5) 、 3. 04~ 2. 98 ( 1H、 m、 H6b) 、 2. 75 ( 1H、 br、 OH) 、 2. 37〜 2. 34 ( 5H、 ra、 COC & Me) 、 1. 63 ( 2H、 m、 C0CH2C^) 、 1. 25 ( 28H、 br、 CH2) 、 0. 88 ( 3H、 app t、 J=6. 8、 Me) 3.35 (1H, app dt, = 8.8 & 2.4, H5), 3.04 to 2.98 (1H, m, H6b), 2.75 (1H, br, OH), 2.37 ~ 2. 34 (5H, ra, COC & Me), 1. 63 (2H, m, C0CH 2 C ^), 1. 25 (28H, br, CH 2), 0. 88 (3H, app t, J = 6.8, Me)
IR (溶液法、 ク ロ 口 ホルム） ； 3490、 3070、 2930、 2850、 1950、 1880、 1810、 1730、 1690、 1500、 1470、 1450、 1380、 1360、 1320、 1180、 1110、 1070、 1030、 960、 700cm-1 IR (solution method, closed mouth form); 3490, 3070, 2930, 2850, 1950, 1880, 1810, 1730, 1690, 1500, 1470, 1450, 1380, 1360, 1320, 1180, 1110, 1070, 1030, 960 , 700cm- 1
〇ジエ ス テル体 ( C XIV-2) [ a ] D= - 16. 0° ( c 0. 97 C HC13) MALDI-TOF-MS ； m/z 1138 (M+Na) + 〇 Jie scan ether body (C XIV-2) [a ] D = - 16. 0 ° (c 0. 97 C HC1 3) MALDI-TOF-MS; m / z 1138 (M + Na) +
iH NMR ( 400MHz, CDC13 + TMS、 δ ) ； 7. 44~ 7. 26 ( 15H、 m、 Ar) 、 5. 28 ( 1H、 m、 gly-H2) 、 4. 96~ 4. 43 ( 6H、 m、 kr~CH2) 、 iH NMR (400MHz, CDC1 3 + TMS, δ); 7. 44 ~ 7. 26 (15H, m, Ar), 5. 28 (1H, m, gly-H2), 4. 96 ~ 4. 43 (6H , M, kr ~ CH 2 ),
4. 35〜 4. 31 ( 2H、 m、 HI & gly Hla) 、 4. 22~ 4. 10 ( 1H、 m、 gly-Hlb) 、 4. 06~ 3. 97 ( 1H、 m、 gly-H3a) 、 3. 89〜 3. 87 ( 14.35 to 4.31 (2H, m, HI & gly Hla), 4.22 to 4.10 (1H, m, gly-Hlb), 4.06 to 3.97 (1H, m, gly-H3a) ), 3.89 to 3.87 (1
H、 ra、 H2) 、 3. 74 ( 1H、 app t、 = 9. 2、 H4) 、 3. 66~ 3. 53 ( 2H、 m、 gly-H3b & H6a) 、 3. 46 ( 1H、 app dd、 J= 9. 2 &H, ra, H2), 3.74 (1H, app t, = 9.2, H4), 3.66 to 3.53 (2H, m, gly-H3b & H6a), 3.46 (1H, app dd, J = 9.2 &
2. 8、 H3) 、 3. 31 ( 1H、 app dt、 /= 8. 9 & 2. 4、 H5) 、 3. 03 ~ 2, 96 ( 1H、 m、 H6b) 、 2. 33〜 2. 28 ( 7H、 m、 C0CH2 & Me) 、2.8, H3), 3.31 (1H, app dt, /=8.9 & 2.4, H5), 3.03 to 2,96 (1H, m, H6b), 2.33 to 2. 28 (7H, m, C0CH 2 & Me),
I. 60 ( 4H、 m、 C0CH2C^) 、 1. 25 ( 56H、 br、 CH2) 、 0. 88 ( 6 H、 app t、 =6. 8、 Me) I. 60 (4H, m, C0CH 2 C ^), 1. 25 (56H, br, CH 2), 0. 88 (6 H, app t, = 6. 8, Me)
IR (溶液法、 ク ロ ロ ホノレム） ； 3070、 2930、 2850、 1950、 1880、 1810、 1740、 1690、 1500、 1470、 1450、 1420、 1360、 1320、 1170、 1110、 1080、 1030、 700cm—1 54
Figure imgf000057_0001
IR (solution method, chloro honolem); 3070, 2930, 2850, 1950, 1880, 1810, 1740, 1690, 1500, 1470, 1450, 1420, 1360, 1320, 1170, 1110, 1080, 1030, 700cm— 1 54
Figure imgf000057_0001
(CXIV— 1 R101 = R102 =ステアロイル： 。 1 — 2 ; 1?101=ステァロィル， 1?102 =10 工程 n— 1 ； 3-0- (2， 3, 4—ト リ -0 -べンジノレ一6—デ才キシー 6—ス ノレ ホ - - D-マ ンノ ピラ ノ シル）- 1- (9-ステア ロ イ ル-グ リ セ ロ ー ル · ナ ト リ ウ ム塩 （ C XV - 1) (CXIV— 1 R 101 = R 10 2 = Stearoyl: 1 — 2; 1? 101 = Stearyl, 1? 10 2 = 10 Process n— 1; 3-0- (2, 3, 4—Tri-0 -Venzinole 6-Dessert 6-Snorreho--D-Mannopyranosyl)-1- (9-Stearyl-glycerol sodium salt (C XV-1)
ィ匕合物 ( C XIV-1) 820mg ( 967 μ mol) を醉酸 20mLに溶角军 し、 0X0NE 2. 51g、 酢酸カ リ ウム 500mgを添カ卩 し、 室温にて 激 し く 攪拌 しなが ら 16時間反応 した。 反応液を 1. 5M水酸化ナ ト リ ゥム溶液に注ぎ、 酢酸ェチル （ 10 OmL X 3回） で抽出 した。 有機層を合わせて飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム溶液 （ 100mL X 2 回） 、 飽和食塩水 （ 1 OOmL X 2回） で順次洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濾過 し、 減圧濃縮 して得 られたシロ ップ を シ リ カ ゲノレ フ ラ ッ シュ ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ ロ ホノレ ム ： メ タ ノ ール = 20 : 1→ 8 : 1) で精製 し、 無色油状物質を 得た。  820 mg (967 μmol) of the compound (C XIV-1) was dissolved in 20 mL of drunk acid, 2.51 g of 0X0NE and 500 mg of potassium acetate were added, and the mixture was stirred vigorously at room temperature. The reaction took place for 16 hours. The reaction solution was poured into a 1.5 M sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate (10 OmL × 3 times). The organic layers were combined, washed sequentially with a saturated sodium hydrogen carbonate solution (100 mL x 2) and a saturated saline solution (100 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and depressurized. The condensed syrup was purified by silica gel flash chromatography (chlorophonol: methanol = 20: 1 → 8: 1). A colorless oil was obtained.
収量 471mg ( 537 mol) 、 収率 55. 5%  Yield 471mg (537mol), Yield 55.5%
[ ] D = - 32. 6° ( c 1. 09、 ク ロ ロ ホ ノレ ム ）  [] D = -32.6 ° (c 1.09, chloro honorem)
MALDI-T0F-MS ； m/z 899 (M+Na) + MALDI-T0F-MS; m / z 899 (M + Na) +
iH NMR ( 400MHz、 CDCI3 + TMS, 5 ) ； 7. 35〜 7. 13 ( 15H、 m、 Ar) 、 4. 83〜 3. 50 ( 18H、 m、 Ar-CN2 & gly - Hla， b & gly-HiH NMR (400 MHz, CDCI3 + TMS, 5); 7.35 to 7.13 (15H, m, Ar), 4.83 to 3.50 (18H, m, Ar-CN 2 & gly-Hla, b & gly-H
2 & gly - H3a, b & HI & H2 & H3 & H4 & H5 & H6a, b) 、 2. 28〜 2. 23 ( 2H、 m、 COC^) 、 1. 53 ( 2H、 m、 C0CH2C ） 、 1. 3 1〜 1. 19 ( 28H、 m、 CH2) 、 0. 88 ( 3H、 app t、 ゾ=6. 8、 Me) 55 2 & gly - H3a, b & HI & H2 & H3 & H4 & H5 & H6a, b), 2. 28~ 2. 23 (2H, m, COC ^), 1. 53 (2H, m, C0CH 2 C ), 1. 3 1~ 1. 19 ( 28H, m, CH 2), 0. 88 (3H, app t, zo = 6. 8, Me) 55
IR (溶液法、 ク ロ 口 ホルム） ； 3430、 3070、 2930、 2850、IR (solution method, cross-hole form); 3430, 3070, 2930, 2850,
1960、 1880、 1810、 1730、 1500、 1470、 1450、 1390、 1370、1960, 1880, 1810, 1730, 1500, 1470, 1450, 1390, 1370,
1320、 1110、 1080、 1050、 1030、 700、 560cm-1 ェ程 n-2 ； 3-0- (2, 3， 4一 卜 リ _0 -べ ンジノレ一6—デ才キシ _6—ス ノレ ホ - _D-マ ンノ ピラ ノ シル） - 1， 2-ジ- -ステア ロ イ ル-グ リ セ ロ ール . ナ ト リ ウ ム塩 （ c XV- 2) 1320, 1110, 1080, 1050, 1030, 700, 560cm- 1 about n-2; 3-0- (2, 3, 4 trio _0-Benzinore 6-Dessinki _6-Snoreho- _D-Mannopyranosyl)-1,2-di-stearoyl-glycerol. Sodium salt (cXV-2)
ィ匕合物 ( C XIV-2) 507mg ( 455 / mol) を醉酸 20mLに溶角旱 し、 0X0NE ( 2KHS05、 KHS04、 K2S04) 1. 18g、 酢酸カ リ ウ ム 50I匕合was (C XIV-2) 507mg ( 455 / mol) was溶角Hideri to醉酸20mL, 0X0NE (2KHS0 5, KHS0 4, K 2 S0 4) 1. 18g, acetate mosquito re U beam 50
Omgを添加 し、 室温にて激し く 攪拌 しなが ら 16時間反応 した。 反応液を 1. 5M水酸化ナ ト リ ウム溶液に注ぎ、 酢酸ェチル （ 10 0mL X 3回） で抽出 した。 有機層を合わせて飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム溶液 （ 100mL X 2回） 、 飽和食塩水 （ 100mL X 2回） で順 次洗浄 し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 濾過 し、 減圧濃縮 して得 られたシ ロ ッ プをシ リ カ ゲルフ ラ ッ シュ ク ロマ ト ダラ フ ィ ー （ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 20 : 1→ 10 : 1) で精製 し、 無色油状物質を得た。 Omg was added, and the mixture was reacted at room temperature with vigorous stirring for 16 hours. The reaction solution was poured into a 1.5 M sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate (100 mL × 3 times). The combined organic layers were washed successively with saturated sodium bicarbonate solution (100 mL x 2) and saturated saline (100 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The syrup obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel flash chromato-daraphy (closure holm: methanol = 20: 1 → 10: 1). A colorless oil was obtained.
収量 150mg ( 132 μ mol) 、 収率 29. 0%  Yield 150mg (132 μmol), Yield 29.0%
[ ] D = - 31. 0° ( c 1. 16、 ク ロ ロ ホノレム）  [] D = -31.0 ° (c 1.16, Kurohonolem)
MALDI-TOF-MS ； m/z 1166 (M+Na) + MALDI-TOF-MS; m / z 1166 (M + Na) +
1n NMR ( 400MHz, CDC13 + TMS、 δ ) ； 7. 36〜 7. 22 ( 15H、 m、 Ar) 、 5. 31 ( 1H、 ra、 gly-H2) 、 4. 83~ 3. 50 ( 17H、 m、 Ar - 2 & gly - Hla， b & gly - H3a, b & HI & H2 & H3 & H4 & H5 & H6a， b) 、 2. 25 ( 4H、 br、 COC^) 、 1. 54 ( 4H、 br、 C0CH2 CH2) 、 1. 23 ( 56H、 m、 CH2) 、 0. 88 ( 6H、 app t、 J=6. 8、 Me) 56 1 n NMR (400MHz, CDC1 3 + TMS, δ); 7. 36~ 7. 22 (15H, m, Ar), 5. 31 (1H, ra, gly-H2), 4. 83 ~ 3. 50 ( 17H, m, Ar-2 & gly-Hla, b & gly-H3a, b & HI & H2 & H3 & H4 & H5 & H6a, b), 2.25 (4H, br, COC ^), 1.54 (4H, br, C0CH 2 CH 2), 1. 23 (56H, m, CH 2), 0. 88 (6H, app t, J = 6. 8, Me) 56
IR (溶液法、 ク ロ 口 ホルム） 3430、 3070、 2930、 2850、IR (solution method, black-holed form) 3430, 3070, 2930, 2850,
1950 1880、 1810、 1730, 1500、 1470、 1450、 1400、 1370、 1320 1110、 1070、 1050、 1030、 700cm- 1
Figure imgf000059_0001
1950 1880, 1810, 1730, 1500, 1470, 1450, 1400, 1370, 1320 1110, 1070, 1050, 1030, 700cm-1
Figure imgf000059_0001
(CXV— l ;R101 = Ri02 =ステアロイル： CXV— 2； 101=ステアロイル， R102 = H) 工程 o - 1 ； 3-。—（6 -デォキ シ- 6—スルホ— - D-マ ンノ ピ ラ ノ シ ル）- 1- -ステア ロ イ ル-グ リ セ ロ ール · ナ ト リ ゥ ム塩 （ C XVI -1) (CXV- l; R 101 = Ri 02 = stearoyl: CXV- 2; 101 = stearoyl, R 102 = H) Step o - 1; 3-. — (6-Doxy-6-sulfo-D-mannopyranosil) -1--Stearyl-glycerol sodium salt (C XVI -1)
ィ匕合物 ( C XV-1) 451mg ( 515 ,u mol) をエタ ノ ーノレ 40raLに 溶解し、 10%パラ ジウム -活性炭 lOOmgを添加後、 反応容器内 を水素ガスで置換し、 室温にて攪拌しなが ら 16時間反応 し た。 反応液を吸引濾過 し、 減圧濃縮後、 シ リ カ ゲルフ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ク ロ ロ ホズレム ： メ タ ノ ーノレ = 10 : 1 → 7 ： 3→ク ロ ロ ホルム ： メ タ ノ ール ： 水 = 70 : 30 : 4) で精 製 し、 白色非結晶状固形物質を得た。  451 mg (515, umol) of the compound (C XV-1) was dissolved in 40 raL of ethanol, 10% palladium-activated carbon lOOmg was added, and the inside of the reaction vessel was replaced with hydrogen gas. The reaction was carried out for 16 hours with stirring. The reaction mixture is filtered by suction, concentrated under reduced pressure, and then purified by silica gel flash chromatography (chloro-hoslem: methanol: 10: 1 → 7: 3 → chloroform). : Methanol: water = 70: 30: 4) to obtain a white amorphous solid substance.
収量 247mg ( 407 μ mol) 、 収率 79.0%  Yield 247mg (407μmol), Yield 79.0%
[ ] D= - 23. 1° ( c 0. 26、 ク ロ ロ ホノレム ： メ タ ノ ーノレ ： τΚ = 70 ： 30 ： 4)  [] D = -23.1 ° (c 0.26, Chloro Honolem: Metanonore: τΚ = 70: 30: 4)
MALDI-T0F-MS ； m/z 629 (M+Na) + MALDI-T0F-MS; m / z 629 (M + Na) +
HR - FAB - MS ； 計算値 C27H51O11S (M-H-Na) - 583.7613, 実 測値 583.3123  HR-FAB-MS; Calculated C27H51O11S (M-H-Na)-583.7613, Observed 583.3123
1B. NMR ( 400MHz、 CDC13 + CD3OD + D2O + TMS , δ ) ； 4.60 ( 1Η、 m、 HI) 、 4.16〜 3.62 ( 7H、 m、 gly-Hla, b & gly-H2 & gly 57 1 B. NMR (400MHz, CDC13 + CD3OD + D2O + TMS, δ); 4.60 (1Η, m, HI), 4.16 to 3.62 (7H, m, gly-Hla, b & gly-H2 & gly 57
- H3a, b & H2 & H5) 、 3. 61~ 3. 56 ( 1H、 m、 H4) 、 3. 51〜 3.-H3a, b & H2 & H5), 3.61 ~ 3.56 (1H, m, H4), 3.51 ~ 3.
48 ( 1H、 m、 H3) 、 3. 42〜 3. 36 ( 1H、 m、 H6a) 、 3. 17〜 3. 12 ( 1H、 m、 H6b) 、 2. 39〜 2. 34 ( 2H、 m、 COC^) 、 1. 64〜 ； 1. 61 ( 2H、 m、 C0CH2C^) 、 1. 27 ( 28H、 br、 CH2) 、 0. 89 ( 3H、 a pp t、 J=6. 8、 Me) 48 (1H, m, H3), 3.42 to 3.36 (1H, m, H6a), 3.17 to 3.12 (1H, m, H6b), 2.39 to 2.34 (2H, m , COC ^), 1. 64~; 1. 61 (2H, m, C0CH 2 C ^), 1. 27 (28H, br, CH 2), 0. 89 (3H, a pp t, J = 6. 8, Me)
IR (KBr法） ； 3430、 2950、 2920、 2850、 1740、 1640、 14 IR (KBr method); 3430, 2950, 2920, 2850, 1740, 1640, 14
70、 1420、 1380、 1330、 1250、 1230、 1180、 1100、 1070、 1070, 1420, 1380, 1330, 1250, 1230, 1180, 1100, 1070, 10
40、 960、 930、 890、 850、 780、 720、 670、 570、 530cm-1 工程 o — 2 ; 3-0- (6 デォキ シ— 6-ス ノレホ ]3 — D マ ン ノ ピ ラ ノ シ ル） - 1, 2-ジ - -ス テ ア ロ イ ル-グ リ セ ロ ール · ナ ト リ ゥ ム塩 ( C XVI-2) 40, 960, 930, 890, 850, 780, 720, 670, 570, 530cm- 1 process o — 2; 3-0- (6 deoxy-6-snorrejo) 3 — D mannopiranossi )-1,2-di--stearyl glycerol sodium salt (C XVI-2)
ィ匕合物 （ C XV— 2) 133mg ( 116 ,u mol) をエ タ ノ ーノレ lOmLに 溶解 し、 10%パラ ジゥム -活性炭 25mgを添加後、 反応容器内 を水素ガスで置換し、 室温にて攪拌 しなが ら 16時間反応し た。 反応液を吸引濾過 し、 減圧濃縮後、 シ リ カ ゲルフ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ ク ロ ロ ホノレム ： メ タ ノ ーノレ = 10 : 1 → 7 ·· 3→ ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール ： 水 = 70 ： 30 ： 4) で精 製し、 白色非結晶状固形物質を得た。  After dissolving 133 mg (116, umol) of ethanol (C XV-2) in 10 mL of ethanol and adding 25 mg of 10% palladium-activated carbon, the inside of the reaction vessel was replaced with hydrogen gas, and the temperature was raised to room temperature. The reaction was continued for 16 hours with stirring. The reaction mixture is filtered by suction, concentrated under reduced pressure, and then purified by silica gel flash chromatography (chlorophore: metanole = 10: 1 → 7 ··· 3 → black). Mouth: methanol: water: water = 70: 30: 4) to obtain a white amorphous solid substance.
収量 35. 5mg ( 40. 7 μ mol) 、 収率 35. 1%  Yield 35.5 mg (40.7 μmol), yield 35.1%
[ ] D = - 27, 4° ( c 0. 23, ク ロ ロ ホノレム ： メ タ ノ ーノレ ： フ = 70 : 30 : 4)  [] D = -27, 4 ° (c 0.23, Kuronohonorem: Metanorano: F = 70: 30: 4)
MALDI-T0F-MS ； /z 896 (M+Na) + MALDI-T0F-MS; / z 896 (M + Na) +
HR-FAB-MS ； 計算値 C45H85°12S (M - H - Na)— 849. 5762, 実 測値 849. 5709 58 HR-FAB-MS; calcd C 4 5H85 ° 12 S (M - H - Na) - 849. 5762, real Hakachi 849.5709 58
!H NMR ( 400MHz, CDC 13 + CD 3 OD + D 20 + TMS , δ ) ； 5. 31 ( 1H、 m、 gly-H2) 、 4. 57~ 4. 55 ( 1H、 m、 HI) 、 4. 45~ 4. 38 ( 1H、 m、 gly-Hla) 、 4. 27~ 4.02 ( 2H、 m、 gly-Hlb & gly - H3a) 、 3. 94 ( 1H、 m、 H2) 、 3. 81~ 3. 48 ( 4H、 m、 gly - H3b & H3 & H 4 & H5) 、 3. 41~ 3. 37 ( 1H、 m、 H6a) 、 3. 22~ 3. 13 ( 1H、 m、 H6b) 、 2. 36〜 2. 31 ( 4H、 m、 COC ） 、 1. 65〜； 1. 59 ( 4H、 m、 C0CH2C^) 、 1. 28 ( 56H、 br、 CH2) 、 0. 89 ( 6H、 app t、 J二ら. 8、 Me) ! H NMR (400MHz, CDC 1 3 + CD 3 OD + D 2 0 + TMS, δ); 5. 31 (1H, m, gly-H2), 4. 57 ~ 4. 55 (1H, m, HI) , 4.45 to 4.38 (1H, m, gly-Hla), 4.27 to 4.02 (2H, m, gly-Hlb & gly-H3a), 3.94 (1H, m, H2), 3. 81 to 3.48 (4H, m, gly-H3b & H3 & H4 & H5), 3.41 to 3.37 (1H, m, H6a), 3.22 to 3.13 (1H, m, H6b ), 2. 36~ 2. 31 (4H , m, COC), 1. 65~; 1. 59 (4H, m, C0CH 2 C ^), 1. 28 (56H, br, CH 2), 0. 89 (6H, app t, J two et al. 8, Me)
IR ( KBr法） ； 3430、 2950、 2920、 2850、 1740、 1640、 14 70、 1420、 1380、 1330、 1250、 1230、 1210、 1180、 1100、 10 IR (KBr method); 3430, 2950, 2920, 2850, 1740, 1640, 1470, 1420, 1380, 1330, 1250, 1230, 1210, 1180, 1100, 10
40、 960、 930、 890、 850、 780、 720、 670、 570、 530cnT
Figure imgf000061_0001
40, 960, 930, 890, 850, 780, 720, 670, 570, 530cnT
Figure imgf000061_0001
(じ乂¥1—1 ;1^101=1?102 =ステァロィル： CXVI— 2 ;1^101=ステアロイル， R102 = H) (じ ¥ 1—1; 1 ^ 101 = 1? 10 2 = Stearyl: CXVI— 2; 1 ^ 101 = Stearoil, R 102 = H)
<例 5 > <Example 5>
上記例 4 の工程 mにおいて用いたステア リ ン酸の代わ り に、 パルミ チン酸を用いたこ と 以外は例 4 と 同様に して、 ェ 程 a 〜 。 を行い、 3- (6-デォキシ -6-スルホ - ]3 - D-マ ン ノ ピ ラ ノ シノレ ） - 1— —ノ ノレ ミ トイ ル―グ リ セ ロ ール · ナ ト リ ゥ ム塩 Steps a to a in the same manner as in Example 4 except that palmitic acid was used instead of stearic acid used in Step m of Example 4 above. 3- (6-Doxy-6-sulfo-) 3-D-mannopyrannosinole) -1——Normitomitoylglycerol sodium salt
( C XVI- 3)、 および 3 - -（6 -デォキシ- 6 -スル ホ - β -D -マ ンノ ピラ ノ シノレ ） — 1， 2—ジ— —ノ、。ルミ ト イ ル—グ リ セ ロ ール · ナ ト リ ゥム塩（ C XVI- 4)を合成した。 工程！！!〜 0に対応する各反応で得られた化合物の名称と そ 59 . の物性を以下に示す ： (CXVI-3), and 3--(6-Doxy-6-sulfo-β-D-mannopyrano). Lumitoyl-glycerol sodium salt (CXVI-4) was synthesized. Process! ! The names of the compounds obtained in each reaction corresponding to! The physical properties of 59 are shown below:
3-0- (2， 3, 4-ト リ - 0 -べンジノレ一 6—デォキ シ -6-Tセチノレチ ォ— ] 3 - D—マ ン ノ ピラ ノ シル） 1- —ノ ル ミ ト イ ル―グ リ セ ロ ー ル （ C XIV - 3)  3-0- (2,3,4-tri- 0-benzinole-6-dex-6-T-cetinolethiol)] 3 -D-Mannopyranosyl) 1-—Normitoy Lug roll (C XIV-3)
[ α ] D = - 11. 6° ( c 1. 09、 ク ロ ロ ホノレム） [α] D = -11.6 ° (c 1.09, Kurohonolem)
MALDI-T0F-MS ； m/z 843 (M+Na) +  MALDI-T0F-MS; m / z 843 (M + Na) +
iH NMRお よび IRは例 4 の化合物 C XIV- 1と ほぼ同様の結果 を得た。  The iH NMR and IR gave almost the same results as the compound C XIV-1 of Example 4.
3-(9- (2, 3, 4-ト リ - -べンジノレ _6—デォキ シ一 6—ァセチノレチ ォ一 ] 3 — D—マ ン ノ ビラ ノ シノレ ） — 1, 2 -ジ - 0 - ノレ ミ ト イ ノレ —グ リ セ ロ ール （ c XIV-4) 3- (9- (2,3,4-tri- -benzinole _6-dex 6-acetinole 1) 3 — D—manno villa no sino) — 1,2 -di -0- Mito Inoré — Glycerol (c XIV-4)
[ α ] D= _ 15. 8° ( c 1. 16、 ク ロ ロ ホノレム） [α] D = _15.8 ° (c 1.16, kuro honolem)
MALDI-T0F-MS ； m/z 1082 (M+Na) +  MALDI-T0F-MS; m / z 1082 (M + Na) +
lE NMRおよび IRは化合物 C XIV- 2と ほぼ同様の結果を得 た。  1E NMR and IR gave almost the same results as Compound C XIV-2.
化合物 C XIV-3および C XIV- 4を合わせた収率 85. 9%  Combined yield of compounds C XIV-3 and C XIV-4 85.9%
3— 0—（2, 3， 4ー ト リ ー 一べンジノレ 一 6—デ才キ シー 6—ス ノレホ _ 8 — D -マ ンノ ピラ ノ シル） - 1- -パル ミ ト イ ル-グ リ セ ロ ール · ナ ト リ ウ ム塩 （ C XV- 3) 3—0— (2,3,4-tree 1- 6-s-norrejo_8—D-Manno-pyranosyl)-1- -Palmitoyl-g Licerol sodium salt (C XV-3)
収率 66.4% [ α ] D= - 30. 2° ( c 1. 01、 ク ロ 口 ホルム）Yield 66.4% [α] D = -30.2 ° (c 1.01, Holm in mouth)
MALDI-T0F- S ； m/z 871 (M+Na) + MALDI-T0F-S; m / z 871 (M + Na) +
!H NMRおょぴ IRは化合物 C XV- 1と ほぼ同様の結果を得た。 60 ! H NMR spectroscopy gave almost the same results as compound C XV-1. 60
3-0- (2， 3, 4 -卜 リ —0 -べンジル -6 -デォキシ 6 -スルホ - j3 -D —マ ンノ ピ ラ ノ シノレ）— 1, 2—ジ— —パル ミ ト イ ル―グ リ セ ロ ー ル ' ナ ト リ ウム塩 （ C XV - 4) 3-0- (2,3,4-tri-0-benzyl-6-doxy-6-sulfo-j3-D—mannopyranosinore) —1,2-di—palmitoyl ―Glycerol 'sodium salt (C XV-4)
収率 54. 4% [ a ] D= - 29. 0° ( c 1. 10、 ク ロ 口 ホルム） Yield 54.4% [a] D =-29.0 ° (c 1.10, Holm with cross mouth)
MALDI-TOF-MS ； m/z 1110 (M+Na) + MALDI-TOF-MS; m / z 1110 (M + Na) +
!H NMRおよび IRは化合物 C XV-2と ほぼ同様の結果を得た。  ! H NMR and IR gave almost the same results as Compound C XV-2.
3-0- (6—デォキシ -6-スルホ - ]3 - D-マ ンノ ピラ ノ シノレ） - 1— -パル ミ ト イル-グ リ セ ロ ール ' ナ ト リ ウ ム塩 （ C XVI- 3) 3-0- (6-Doxy-6-sulfo-] 3 -D-mannopyranosinore)-1—-palmitoyl-glycerol 'sodium salt (C XVI- 3)
収率 11. 9% [ o; ]D=— 21. 4° ( c 0. 21、 ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール ： 水 = 70 : 30 : 4) Yield: 11.9% [o;] D = — 21.4 ° (c 0.21, cross-hole Holm: methanol: water = 70: 30: 4)
MALDI-TOF-MS ； m/z 601 (M+Na) + MALDI-TOF-MS; m / z 601 (M + Na) +
HR- FAB - MS ； 計算値 C25H470llS (M-H - Na)— 555.2839, 実 測値 555. 2833 HR-FAB-MS; Calculated C 25 H 4 70llS (MH-Na) — 555.2839, found 555. 2833
!H NMRおよび IRは化合物 C XVI- 1と ほぼ同様.'の結果を得 た。  ! H NMR and IR were almost the same as those of compound C XVI-1.
3—。一（6—デォキシー 6—スノレホ— ]3 — D—マンノ ピラ ノ シノレ）一 1, 2 ージ— —パノレ ミ ト イ ル―グ リ セ ロ ール ' ナ ト リ ゥ ム塩 （ C XVI— 4) 収率 26. 7% [ a ]D= - 21. 4° ( c 0. 27、 ク ロ ロ ホノレム ： メ タ ノ ール ： 水 = 70 ： 30 ： 4) 3—. 1- (6-Doxy 6-Snorrejo) 3—D—Manno-Pyrano-Sinore 1--1,2-Di——Panore Mityl-Glycerol'Nadium Salt (C XVI— 4) Yield 26.7% [a] D = -21.4 ° (c 0.27, chloro honolem: methanol: water = 70: 30: 4)
MALDI-TOF-MS ； m/z 830 (M+Na) + MALDI-TOF-MS; m / z 830 (M + Na) +
HR-FAB-MS ； 計算値 C41H77012S (M-H-Na) _ 793.5136， 実 測値 793. 5126 HR-FAB-MS; Calculated value C 41 H 77 0 12 S (MH-Na) _ 793.5136, Observed value 793.5126
ΧΗ NMRおよび IRは化合物 C XVI- 2と ほぼ同様の結果を得た。 61 Chi Eta NMR and IR was obtained substantially the same results as Compound C XVI- 2. 61
<例 6 > <Example 6>
上記例 4 の工程 mにおいて用いたステア リ ン酸の代わ り に ミ リ スチン酸を用いたこ と 以外は例 4 と 同様に して、 工程 a 〜 o を行い、 3— —（6—デォキシ— 6-スノレホ— ]3 — D—マンノ ピラ ノ シル） 1— ミ リ ス ト イ ル―グ リ セ ロ ール ' ナ ト リ ゥ ム塩 （ C X VI- 5) 、 お よ び 3- -（6-デォキ シ- 6-スルホ - j3 -D-マ ン ノ ピラ ノ シノレ ） - 1， 2—ジ— 0-ミ リ ス ト イ ル―グ リ セ ロ ール . ナ ト リ ゥ ム 塩 （ C XVI- 6) を合成 した。  Steps a to o were performed in the same manner as in Example 4 except that myristic acid was used in place of the stearic acid used in Step m of Example 4 above, and 3 —— (6-doxy— 6-Snorrejo —] 3 — D—Mannopyranosyl) 1—Myristyl-glycerol 'sodium salt (CX VI-5) and 3-( 6-deoxy-6-sulfo-j3-D-mannopyranosinole) -1,2-di-0-myristyl-glycerol. Sodium salt ( C XVI-6) was synthesized.
工程 m〜。に対応する各反応で得られた化合物の名称と そ の物性を以下に示す ：  Step m ~. The names of the compounds obtained in each reaction corresponding to and their physical properties are shown below:
3— 一（2, 3, 4— ト リ - 0 -べ ン ジノレ - 6 -デォキシ - 6 -ァ セ チノレチ ォー i3 — D—マ ン ノ ビラ ノ シノレ ） -1— ―ミ リ ス ト イ ル―グ リ セ ロ ー ノレ （ C XIV—5)  3-1 (2, 3, 4-Tri-0-Benzinole-6-Doxy-6-Acetinolethiol i3-D-Manno Villano Shinore) -1--Miristoi Rouge cello nore (C XIV-5)
[ a ] D=— 11. 2° ( c 1. 03、 ク ロ ロ ホノレム） MALDI— T0F— MS ； m/z 815 (M+Na) + [a] D = — 11.2 ° (c 1.03, chloro honolem) MALDI— T0F— MS; m / z 815 (M + Na) +
1H NMRおよ び IRは化合物 C XIV- 1と ほぼ同様の結果を得 た。  1H NMR and IR gave almost the same results as Compound C XIV-1.
3 - -（2, 3, 4 - ト リ -0 -べ ン ジノレ - 6 -デォキシ - 6 -ァ セ チノレチ ォ— /3 — D マ ン ノ ビラ ノ シノレ ） — 1， 2—ジ— —ミ リ ス ト イ ノレ —グ リ セ ロ ール （ C XIV - 6) 3--(2, 3, 4-Tri-0-Benzinole-6-Deoxy-6-acetinorecho — / 3 — D Manno Villano Shinore) — 1, 2 — Di — Mi List Ingredients-Grisel Roll (C XIV-6)
[ ] D= - 16. 6° ( c 1. 11、 ク ロ 口 ホルム）  [] D = -16.6 ° (c1.11, black holm)
MALDI-T0F-MS ； m/z 1026 (M+Na) + MALDI-T0F-MS; m / z 1026 (M + Na) +
!H NMRおよび IRは化合物 CXI V- 2と ほぼ同様の結果を得た。 62 ィ匕合物 C XIV- 5および C XIV- 6を合わせた収率 95. 4% ! H NMR and IR gave almost the same results as compound CXI V-2. 62 Yield of the combined products C XIV-5 and C XIV-6 95.4%
3-0- (2， 3, 4—ト リ - 0 -べンジノレ一 6—デォキシ一 6—ス ノレホー ]3 — D -マ ン ノ ピラ ノ シノレ） - 1- -ミ リ ス ト イ ノレ—グ リ セ ロ ーノレ · ナ ト リ ウ ム塩 （ C XV - 5) 3-0- (2,3,4-tris-0 -Venzinole 6-Dexoxy 6 -snorrejo) 3 — D-Mannopyranosinore)-1-- Glyceronol sodium salt (C XV-5)
c 収率 57. 1% [ a ]D= - 31. 5° ( c 1. 09、 ク ロ 口 ホルム） MALDI-T0F-MS ； m/z 843 (M+Na) + c Yield 57.1% [a] D =-31.5 ° (c 1.09, black-holed form) MALDI-T0F-MS; m / z 843 (M + Na) +
!H NMRおよ び IRは化合物 C XV-1と ほぼ同様の結果を得た。  ! H NMR and IR gave almost the same results as Compound C XV-1.
3 - - (2, 3, 4-卜 リ - -べンジル _6 -デォキシ- 6 -スルホ i3 _D -マ ン ノ ビラ ノ シル）- 1, 2-ジ- ミ リ ス ト イ ル-グ リ セ ロ ー ル . ナ ト リ ウ ム塩 （ c XV-6) 3--(2,3,4-tri- -benzyl- 6-deoxy-6-sulfo i3 _D -mannoviranosyl)-1,2-di-myristyl-grease Roll sodium salt (cXV-6)
収率 91. 5% [ a ]D=— 23. 8° ( c 1. 00、 ク ロ ロ ホノレム）Yield 91.5% [a] D = — 23.8 ° (c 1.00, Chloro Honorem)
MALDI-T0F-MS ； m/z 1052 (M+Na) + MALDI-T0F-MS; m / z 1052 (M + Na) +
1H NMRおよ ぴ IRは化合物 C XV- 2と ほぼ同様の結果を得た。  1H NMR and IR showed almost the same results as those of compound C XV-2.
3 - -（ 6 -デォキシ -6-ス ルホ - /3 - D-マ ンノ ピラ ノ シノレ ) -1-0 -ミ リ ス ト イ ル-グ リ セ ロ ール · ナ ト リ ゥ ム塩 （ C XVI- 5) 収率 84. 0% [ a 3D= - 10. 0° ( c 0. 60、 ク 口 ロ ホノレム ： メ タ ノ ール ： 水 = 70 ： 30 ： 4 ) 3--(6-Doxy-6-sulfo-/ 3-D-Mannopyranosinole) -1-0 -Myristyl-glycerol sodium salt ( C XVI-5) Yield 84.0% [a 3D = -10.0 ° (c 0.60, cro-honolem: methanol: water = 70: 30: 4)
MALDI-T0F-MS ； m/z 573 (M+Na) + MALDI-T0F-MS; m / z 573 (M + Na) +
HR - FAB - MS ； 計算値 C23H43°11S (M-H-Na) - 527. 2526， 実 測値 527. 2539 HR - FAB - MS; calcd C 2 3H43 ° 11 S (MH -Na) - 527. 2526, real Hakachi 527.2539
ΧΗ NMRおよ ぴ IRは化合物 C XVI- 1と ほぼ同様の結果を得 た。 63 The NMR and IR showed almost the same results as those of the compound C XVI-1. 63
3-0- (6-デォキシ- 6-スルホ - ]3 - D-マ ンノ ビラ ノ シル）—1, 2 -ジ - ΰ-ミ リ ス ト イ ル-グ リ セ ロ ール ' ナ ト リ ゥ ム塩 （ C XVI - 6) 収率 22.0% [ a ]D= - 18.9° ( c 0.35、 ク ロ ロ ホノレム ： メ タ ノ ール ： 水 = 70 : 30 : 4) 3-0- (6-Doxy-6-sulfo-] 3-D-mannovinylanosyl) -1,2, -di-ΰ-myristyl-glycerolゥ Salt (C XVI-6) Yield 22.0% [a] D =-18.9 ° (c 0.35, Chlorophonolem: methanol: water = 70: 30: 4)
MALDI-T0F-MS ； m/z 783 (M+Na) + MALDI-T0F-MS; m / z 783 (M + Na) +
HR - FAB - MS ； 計算値 C37H69O12S (M-H-Na) - 737.4510, 実 測値 737.4515  HR-FAB-MS; Calculated C37H69O12S (M-H-Na)-737.4510, found 737.4515
1H NMRおよぴ IRは化合物 C XVI- 2と ほぼ同様の結果を得 た。 く ア ツセィ 1 〉  1H NMR and IR obtained almost the same results as those of compound C XVI-2. Ku A Tsussey 1〉
混合 リ ンパ球反応  Mixed lymphocyte reaction
刺激細胞、 反応細胞 と なる リ ンパ球をそれぞれ別の健康人 から採取 した血液よ り 調製 した。 ·. ·  Lymphospheres serving as stimulator cells and reaction cells were prepared from blood collected from different healthy individuals. ·. ·
リ ンパ球の う ち反応細胞になる も のは、 更に選別をかけ、 T リ ンパ球のみ と した。  Among the lymphocytes, those that became reactive cells were further sorted to only T lymphocytes.
反応細胞は無処理、 刺激細胞は増殖を停止 させる ために 10 Reacting cells are untreated, stimulator cells are 10 to stop growth
6/mLの細胞に対 して 10 g/mLのマイ トマイ シン Cで処理 し た。 処理後は PBS (phosphate buffer s a 1 i n e )で 4 回洗浄 し た。 6 / mL cells were treated with mitomycin C at 10 g / mL. After the treatment, the plate was washed four times with PBS (phosphate buffer sa1ine).
次に反応細胞を 1θ5個 Zゥエルずつ播種し、 被験物質 （以 下の表 1 に示す各化合物） を所定濃度添加 し、 37°C、 一時間 培養 した。 その後刺激細胞を 105個 ウエルずつ添加 し、 co2 イ ンキュベータ ーで 37°C 4 日 間培養 した。 その培養の後、 反 64 応細胞の増殖能を定量するために、 [ 3 H ] —チ ミ ジ ンを添 加 し、 12時間培養 して細胞核内へ取 り 込ませた後、 シ ンチ レ ーシ ョ ンカ ゥ ンターで細胞内取 り 込み量を計測 した。 Next, the reaction cells were inoculated at 1 15 Z-wells, a test substance (each compound shown in Table 1 below) was added at a predetermined concentration, and the cells were cultured at 37 ° C. for 1 hour. Before adding stimulator cells by 105 cells well and cultured for 37 ° C 4 days co 2 b Nkyubeta over. After that culture, 64 To quantify the proliferative potential of the responding cells, add [ 3 H] -thymidine, incubate for 12 hours, allow the cells to enter the cell nuclei, and then use the scintillation counter. The uptake in the cells was measured with.
コ ン ト ロールは、 上記被検物質の代わ り に PBSを用いた。  As a control, PBS was used in place of the test substance.
Figure imgf000067_0001
得 られた結果を図 1 および 2 に示す。
Figure imgf000067_0001
The obtained results are shown in Figs.
図 1 fま、 a —SRMGおよび SRDGにっレヽて の各濃度 （ 2. 5 g/mL、 Fig. 1 f, a — Each concentration of SRMG and SRDG (2.5 g / mL,
5. 0 A g/mL, 10 μ g/mLおよび 25 μ g/mL) における細胞への [ 3 H ] 一チ ミ ジ ン の取 り 込み量を表す。 図 2 は、 j3 -SRMGおよ ぴ SRDGにつレヽて の各濃度 ( 2. 5 μ g/mL, 5. 0 μ g/mL, 10 μ g/mL および 25 g/mL) における細胞への [ 3 H ] —チ ミ ジンの取 W It indicates the uptake of [3 H] -thymidine into cells at 5.0 A g / mL, 10 μg / mL and 25 μg / mL). Figure 2 shows the concentration of cells at different concentrations (2.5 μg / mL, 5.0 μg / mL, 10 μg / mL, and 25 g / mL) for j3-SRMG and SRDG. [ 3 H] —Thymidine removal W
65 り 込み量を表す。 [ 3H ] —チミ ジンの核内取り 込み量が低 いほど免疫抑制能が高いこ と を表す。 図 1 および図 2 におい て、 縦軸は、 放射能の強さ を表 し、 横軸は、 試験化合物の濃 度を表す。 65 Indicates the insertion amount. [ 3 H] —The lower the nuclear uptake of thymidine, the higher the immunosuppressive ability. In FIGS. 1 and 2, the vertical axis represents the intensity of radioactivity, and the horizontal axis represents the concentration of the test compound.
図 1 か ら 明 らかなよ う に、 試験 した ひ 一スルホラム ノ シル モ ノ ァ シルグ リ セ リ ドお よび ct ー スルホ ラ ム ノ シルジァ シル グ リ セ リ ドは、 何れも有意な免疫抑制活性を有する。 特に、 一般式 （ 1 ) において、 R 101が水素原子である α —スルホ ラ ム ノ シルモ ノ ア シルグ リ セ リ ドは、 ジァシルグ リ セ リ ド ょ り も顕著に優れた免疫抑制活性を有する こ と が分かる。 As is evident from FIG. 1, both the tested sulfolhamnosylmonosylglyceride and ct-sulfolamnosyldiacylglyceride showed significant immunosuppressive activity. Having. In particular, in the general formula (1), α-sulfolamnosylmonoacylglyceride in which R 101 is a hydrogen atom has a remarkably superior immunosuppressive activity than diasylglyceride. And.
また、 図 2 力 ら明 らかな よ う に、 試験した j3 — スルホラ ム ノ シルモ ノ ア シルグ リ セ リ ドお よび j8 — ス ルホ ラ ム ノ シルジ ァシルグ リ セ リ ドについて も 同様に、 有意な免疫抑制活性を 有する。 特に、 一般式 （ 1 ) において、 R 101が水素原子で あ る β ー ス ノレホ ラ ム ノ シルモ ノ ア シルグ リ セ リ ドは、 ジァ シ ルグ リ セ リ ドよ り も顕著に優れた免疫抑制活性を有する こ と が分かる。 Figure 2 also shows that the tested j3—sulforammnosylmonoasilglyceride and j8—sulforamnosyldiacylglyceride were similarly significant. Has immunosuppressive activity. In particular, in the general formula (1), β-snorrephoram nosyl monoacyl glyceride, in which R 101 is a hydrogen atom, is significantly more immunogenic than diacyl glyceride. It can be seen that it has inhibitory activity.

Claims

66 請 求 の 範 囲 66 Scope of Claim
次の一般式 （ 1 ) ：  The following general formula (1):
Figure imgf000069_0001
( 1 )
Figure imgf000069_0001
(1)
(式中、 R 101は、 高級脂肪酸のァ シル残基を表 し、 R 丄 02は、 水素原子又は高級脂肪酸のァ シル残基を表す。 ） によ り 表さ れる化合物及びそ の薬学的に許容される塩から なる群から選 択される少な く と も 1 種を有効成分と して含有する免疫抑制 剤。 (Wherein, R 101 represents an acyl residue of a higher fatty acid, and R 丄02 represents a hydrogen atom or an acyl residue of a higher fatty acid.) And a pharmaceutically acceptable salt thereof. An immunosuppressive agent comprising at least one selected from the group consisting of salts acceptable to the human body as an active ingredient.
2 . —般式 （ 1 ) において、 R 101が、 次の式 ： C H 3 ( C H 2) n C O - (式中、 n は、 12〜 24の整数を表す。 ) によ り 表される ァ シル残基を表し、 R 102が、 水素原子又は次の式 ： C H 3 ( C H 2) n ' C O - (式中、 n ' は、 12〜 24の整数を 表す。 ） によ り 表されるァ シル残基を表す請求の範囲第 1 項 の免疫抑制剤。 2. In the general formula (1), R 101 is represented by the following formula: CH 3 (CH 2) n CO-(where n represents an integer of 12 to 24). represents sill residue, R 10 2 is a hydrogen atom or the following formula: CH 3 (CH 2) n 'CO - ( wherein, n' represents an integer of 12-24.) represented Ri by the 2. The immunosuppressant according to claim 1, which represents an acyl residue.
3 . —般式 （ 1 ) において、 R 10iが、 次の式 ： C H 3 ( C H 2) n C O - (式中、 n は、 12〜 24の整数を表す。 ） によ り 表される ァ シル残基を表し、 R 102が、 水素原子である請求 の範囲第 1 項の免疫抑制剤。 3. In the general formula (1), R 10 i is represented by the following formula: CH 3 (CH 2) n CO-(where n represents an integer of 12 to 24). 2. The immunosuppressive agent according to claim 1, wherein the immunosuppressive agent represents an acyl residue, and R 102 is a hydrogen atom.
4 . 一般式 （ 1 ) において、 ラムノ シ ド部分と グ リ セ リ ド部 分が、 c 配置に結合する請求の範囲第 1 項ない し 3 項のいず れか 1 項の免疫抑制剤。  4. The immunosuppressant according to any one of claims 1 to 3, wherein the rhamnoside moiety and the glyceride moiety in the general formula (1) are bonded to the c-configuration.
5 . 一般式 （ 1 ) において、 ラム ノ シ ド部分と グ リ セ リ ド部 67 分が、 ]3 配置に結合する請求の範囲第 1 項ない し 3 項のいず れか 1 項の免疫抑制剤。 5. In general formula (1), the ramnosid portion and the glyceride portion The immunosuppressant of any one of claims 1 to 3, wherein 67 minutes binds to the] 3 configuration.
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