WO2003030913A2 - Utilisation de dendrimeres dans une composition ophtalmique - Google Patents

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WO2003030913A2
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Thierry Vandamme
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Universite Louis Pasteur
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Definitions

  • the subject of the present invention is an ophthalmic composition comprising at least one aqueous phase and a polymer of dendrimer type, uncharged or positively or negatively charged.
  • the present invention also relates to the use of dendrimers, uncharged or positively or negatively charged, to ensure the persistence of an ophthalmic solution on the cornea of the eye.
  • Pharmacologically active substances also called active principles, are generally formulated using excipients which are inert or pharmacologically inactive materials. Although they are inert, these excipients can have a significant influence on the bioavailability of drugs or active substances.
  • polymers are commonly used because of the existence of a large number of different polymers each characterized by different physicochemical properties which can be linked to their chemical structure.
  • one of the main objectives is to increase the effectiveness and the bioavailability of the drugs instilled in the eye and consequently to increase the contact time of the active principles or topicals, instilled and / or applied to the eye, with the cornea and the conjunctival and corneal epithelia.
  • the various pharmaceutical forms already known and marketed solutions, suspensions, gels and eye ointments
  • active are still too quickly eliminated by the tear fluid.
  • Increasing bioavailability can be achieved by reducing the effects of eye drainage and / or by decreasing the flow to the cornea and increasing the contact time on the cornea.
  • water-soluble cellulosic derivatives have long been used as viscosifying agents for eye drops. These polymers are relatively well tolerated and some of them have properties of film-forming agents and have low bioadhesive power.
  • These cellulose ethers include, but are not limited to hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose. The preparation and the mode of use of these cellulose derivatives are described in Nan Ooteghem M., The eye drops, in "Ophthalmic preparations", chapter 5, Technical Editions and documentation, Lavoisier, Paris, 1995, pages 127-215.
  • the general concept consists in instilling a liquid preparation of the consistency of a conventional eye drops which will undergo a phase transition as soon as it comes into contact with the tear fluid or the surface of the eye and will gel, allowing the frequency of administrations to be reduced to 1 twice a day.
  • Three methods were described to induce a modification of the phase transition on the surface of the eye: gelification by change of temperature, pH or composition of electrolytes.
  • Therapeutic Drug Carrier Systems 1988, Nol. 5, Issue 1, 21-67
  • bioadhesive polymers as a means of significantly improving the delivery of active principles from controlled release systems, by optimizing the contact with the absorbent surface, so as to extend the residence time and reduce the frequency of administration.
  • bioadhesion refers to the phenomena of attachment of a vector of active principle to a biological tissue. It is mostly an epithelium and the mucosal surfaces of this tissue, which is why we also speak of "mucoadhesion".
  • mucoadhesive polymers polyacrylic acid, hyaluronic acid, chitosan, ...) interact with corneal or conjunctival mucin, by non-covalent bonds (hydrogen bonds, electrostatic or hydrophobic interactions) and remain in contact with the pre-corneal tissues until the renewal of the mucin causes the elimination of the polymer.
  • the mucin-mucin bond is weaker than the mucin-polymer bond.
  • the effectiveness of drugs intended for the ocular route is improved in terms of local permeability and therefore bioavailability. If the polymer is too viscous or is insoluble in the tear film, the polymer in this case offers resistance to movement and blinking of the eye and will be uncomfortable for the patient.
  • nonionic polymers such as cellulose derivatives (hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose), vinyl derivatives, dextran, in aqueous solutions intended to be instilled in the eye, has led to obtaining more solutions viscous than an ordinary aqueous solution administered at the ocular level.
  • the increase in viscosity of the instilled aqueous solution very slightly increases the residence time on the cornea. This slight increase in the residence time on the cornea is due to the viscosity of the solution (the presence of a foreign body causes drainage) and to the weak or even the absence of bioadhesive properties of this type of polymer.
  • mucoadhesive polymers such as polyacrylic acid, gelatin, polymethylmethacrylate, hyaluronic acid led, after ocular administration, to the observation of a persistence on the cornea but to a sensation of ocular discomfort due to the viscosity of the solution which contains them and the cloudiness or lack of transparency which they provide in solution or which they generate after application to the eye after departure by evaporation or by elimination of part or of the 'the entire aqueous phase. In the latter case, due to the solid nature of the polymers which constitute them, a whitish veil is observed on the surface of the cornea and a reduction in vision.
  • mucoadhesive polymers such as polyacrylic acid, gelatin, polymethylmethacrylate, hyaluronic acid led, after ocular administration, to the observation of a persistence on the cornea but to a sensation of ocular discomfort due to the viscosity of the solution which contains them and the cloudiness or lack of transparency which they provide in solution or which they
  • Colloidal pharmaceutical forms of lipid nature such as liposomes, but also polymers, such as nanoparticles, nanocapsules and microspheres, can constitute reservoirs of active principles and thus ensure an extension in the duration of provision of the active principle on the cornea and thereby a prolongation of pharmacological activity.
  • These pharmaceutical forms can have a capacity of bioadhesion on the conjunctival epithelium and thus make it possible to increase the time of contact between these tissues and the active principles fixed or encapsulated in these vectors of drugs.
  • Colloidal particles that come into contact with the ocular surface tend to be carried away by the tear drainage system, or if the particles are too large, to be removed from the ocular surface by the flow of tears.
  • An object of the present invention is to provide a new ophthalmic composition which has a low viscosity and which is easily administered in the form of drops in the eye.
  • the present invention also aims to provide liquid eye forms of eye drops type (s) intended to be administered into the eye and which, by their composition, have satisfactory properties of ocular persistence, in particular by adsorbing on the cornea.
  • an ophthalmic composition comprising at least one aqueous phase and at least one dendrimer, uncharged or charged positively or negatively.
  • the ophthalmic composition is more specifically a liquid pharmaceutical composition intended for administration into the eye.
  • the ophthalmic composition may not contain any pharmaceutical active principle and is then used as artificial tears, in particular for treating dry eye syndrome.
  • it may contain at least one active pharmaceutical ingredient with local or general pharmacological action (systemic), at least one substance intended for eye examinations or their mixtures.
  • dendrimer is meant according to the invention a dendritic polymer, generally functionalized, having a tree-like polymer structure characterized by a regular arrangement of its tree structure, with advantageously the existence of symmetry within said structure.
  • these polymers are polymers having a central portion and arms based on polymers extending radially from said central portion.
  • dendrimers are unimolecular assemblies which have three distinct structural characteristics, namely: (i) a heart, (ii) layers. interior composed of repeating units (monomers) radially attached to the heart and (iii) an exterior surface having terminal functional groups which are attached to the latest generation of units.
  • the size and shape of these dendrimers and the functional groups present in these dendrimers can be controlled by the choice of the molecule of the heart initiating the synthesis of the dendrimers, the number of steps, therefore of generations, implemented during their synthesis. and the choice of the repeated unit, more specifically of the monomer.
  • Such a polymer structure sometimes designated by the term “fractal” structure, is generally obtained by a first stage of condensation of monomers having more than two reactive functions in polymerization on a molecule called “core molecule” having at least two functions susceptible to react with one of the reactive functions carried by the monomers.
  • a polymer molecule known as a “first generation dendrimer” is obtained, carrying surface functionalities reactive in polymerization, onto which it is again possible to graft by condensation, monomers having at least two reactive functions in polymerization. , whereby we obtain a so-called “second generation” dendrimer.
  • a so-called “ nth generation” dendrimer is obtained after n grafting steps of this type, n being an integer generally ranging from 1 to 10, preferably from 1 to 8.
  • the dendrimers used in the present invention differ from conventional star polymers by a greater concentration of terminal functional groups per unit of molecular volume (by comparison with star polymers having an equivalent number of “arms” linked to the portion central and "arms” linked to the central portion of the same length).
  • the density of terminal groups per unit volume in the dendrimer is generally 1.5 times higher than that in a conventional star polymer, preferably 5 times more, advantageously from 15 to 50 times more.
  • the ratio of terminal groups per arm linked to the central portion is at least 2, advantageously at least 3, and even more preferably between 4 and 1024.
  • the surface chemistry of the dendrimers can be controlled by a predetermined way by choosing a monomer which contains the desired chemical function or by chemically modifying all or part of the surface functionalities to create new surface functionalities.
  • the dendrimers can in particular be polyamidoammes, polyethylenes or polyethyleneimines. Preferably, these are polyamidoammes. These dendrimers have molecular weights which vary widely. To give an order of magnitude, they preferably vary from 500 to 80,000.
  • the dendrimers used in the present invention have uncharged terminal functional groups on the exterior surface, or positive or negative charges. These dendrimers in all cases have remarkable bioadhesive properties, which makes them particularly suitable for use in ophthalmic compositions.
  • the dendrimers dissolve easily in the aqueous phase of an eye drops solution, in the external aqueous phase of an O / W emulsion (Oil in Water), of an O / W micro- or nano-emulsion ( Oil in Water), from a suspension.
  • the pharmaceutical composition of the invention can comprise the dendrimer dissolved in the aqueous phase of a lipophilic / hydrophilic emulsion (oil in water or water in oil, in particular), or in an aqueous phase now in emulsion or in suspension an active substance or collids (monoparticles, liposomes, for example).
  • the dendrimers used according to the invention are uncharged dendrimers. In this case, these dendrimers generally have terminal hydroxyl groups -OH.
  • these uncharged dendrimers are polyamidoamines whose branches are terminated by hydroxyl functions -OH-
  • the present invention can implement positively or negatively charged dendrimers, which have terminal functional groups of positive or negative charges on the outer surface.
  • These charges can in particular correspond to functions chosen from: -OH, - OPO3H2, -PO3H2, -PO3H, -PO3, -SO2H, -SO3H, allcylperfluorinated, amino and carboxylic.
  • the positive charge corresponds to an amino function or the negative charge corresponds to a carboxylic function.
  • the positively or negatively charged dendrimer is a polyamidoamine, the branches of which are terminated by free carboxylic or amino functions.
  • Dendrimers useful according to the invention have in particular been described in patent application EP 0 271 180 and the US patents 4,568,737 and 4,587,329.
  • a small quantity of charged dendrimers can be used to obtain an effect similar to that obtained with linear polymers used in greater quantity.
  • uncharged dendrimers of the invention lead to effects similar to those observed with linear polymers, at low concentrations.
  • a dendrimer according to the invention can be introduced at a concentration ranging from 0.01% to 20% by weight relative to the total weight of the aqueous phase of the composition according to the invention, and, preferably, it is introduced 0.1% to
  • the dendrimer useful according to the invention is advantageously of generation 0.5; 1; 1.5; 2; 2.5; 3; 3.5; 4; 4.5; 5; 5.5; 6; 6.5; 7; 7.5; 8 or 8.5, preferably of generation chosen from among generations from 1 to 6. (The generations corresponding to non-whole fractions (0.5; 1.5; 2.5 7) designate dendrimers for which a chemical modification has been carried out in all or part of the surface functionalities ).
  • the ophthalmic composition according to the invention can in particular be a solution, an O / W emulsion (Oil in Water), a O / W micro-emulsion or nanoemulsion (Oil in Water) or a suspension.
  • the ophthalmic compositions applied locally according to the invention correspond to eye drops, gels or creams. We prefer the eye drops.
  • the ophthalmic compositions applied locally are eye drops made up of an aqueous phase; in the case of lipophilic active ingredients, O / W emulsions or microemulsions or nanoemulsions are more suitable.
  • the eye drops are liquid compositions. They include, as pharmaceutically acceptable excipients, preferably water, in particular sterile distilled water, or an oily compound.
  • eye drops are supplied sterile and are generally packaged in special containers, such as dropper bottles or eye-drop ampoules, made of glass or plastic.
  • the ophthalmic composition applied locally is isotonic with tears.
  • the composition more particularly comprises from 0.8 to 1 ⁇ 0.1%> by weight of sodium chloride, advantageously 0.9 ⁇ 0.1% by weight of sodium chloride . It is possible to replace the sodium chloride with another isotonizing agent, such as disodium sulphate, sodium nitrate, potassium chloride or potassium nitrate.
  • the pH of the locally applied ophthalmic composition is advantageously between 6.0 and 8.0 and preferably between 6.2 and 7.8.
  • the pH of the composition can be adjusted by buffer solutions, such as in particular buffers based on acetate, citrate, phosphate, amino acids or borate. Acids or bases can be used to adjust the pH of the composition.
  • the locally applied ophthalmic composition may also include antioxidants. Mention may in particular be made of sodium metabisulfite, sodium thiosulfate, acetyl cysteine, hydroxyanisole or butyl hydroxytoluene (BHA or BHT).
  • compositions can be added to the composition.
  • Mention may in particular be made of chelating agents, such as in particular ethylene-diamino-tetraacetic acid
  • the ophthalmic composition applied locally it can be added to it at least one preservative having harmlessness for the eye. Mention may in particular be made, as preservative, of phenyhnercury borate, chlorbutol, benzalkonium chloride, thiomersal, ascorbic acid, isoascorbic acid, palmitate or ascorbyl oleate, sorbic acid. , tocopherol, and chlorobutanol.
  • the locally applied ophthalmic composition may also comprise other organic polymers than the dendrimers. More particularly, these organic polymers are chosen from polyvinyl alcohol, povidone, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, poloxamers, alginic acid, carboxymethylcellulose and their mixtures.
  • the ophthalmic composition according to the invention can therefore be sterilized.
  • known methods of sterilization are implemented, such as autoclaving. If these methods give rise to instability of the ophthalmic composition and more particularly of the pharmaceutical active ingredient, the ophthalmic composition can be prepared sterile during its manufacturing process.
  • the examples below are presented by way of illustration and without limitation of the present invention.
  • H hydrophilic
  • L lipophilic
  • EXAMPLE 1 Aqueous solutions of 2% dendrimers containing 2% of fluorescein.
  • Polyamidoamine dendrimer (PAMAM, Starburst®) Generation 2 200 mg
  • Formulas a, b, c and d are tested on New Zealand albino rabbits and are compared in terms of persistence to isoosmotic phosphate buffer solutions pH 7.2 containing fluorescein (2%). Administration of solutions to be tested
  • EXAMPLE 2 An aqueous solution of pilocarpine hydrochloride.
  • Benzalkonium chloride 0.2 ml of a 0.5% stock solution in water
  • Benzalkonium chloride 0.2 ml of a 0.5% stock solution o in water Isoosmotic phosphate buffer pH 7.2 q.s. ad 10 ml
  • Pilocarpine 100 mg Macrogol 1500 - glyceroltriricinoleate: 2 g
  • Benzalkonium chloride (0.2 ml of 0.5% stock solution in water)
  • Dendrimer (polyamidoamine generation 4.5) 200 mg Isoosmotic phosphate buffer pH 7.2 q.s. ad 10 ml.

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Abstract

La présente invention a pour objet une composition ophtalmique comprenant au moins une phase aqueuse et un polymère de type dendrimère non chargé ou chargé positivement ou négativement. Elle vise également l'utilisation de dendrimères, non chargés ou chargés positivement ou négativement pour assurer la rémanence d'une solution ophtalmique sur la cornée de l'oeil.

Description

Utilisation de dendrimères dans une composition ophtalmique
La présente invention a pour objet une composition ophtalmique comprenant au moins une phase aqueuse et un polymère de type dendrimère, non chargé ou chargé positivement ou négativement. La présente invention concerne également l'utilisation de dendrimères, non chargés ou chargés positivement ou négativement, pour assurer la rémanence d'une solution ophtalmique sur la cornée de l'œil.
Les substances actives pharmacologiquement, encore appelées principes actifs, sont généralement formulées en utilisant des excipients qui sont des matériaux inertes ou inactifs pharmacologiquement. Bien qu'ils soient inertes, ces excipients peuvent avoir une influence importante sur la biodisponibilité des médicaments ou substances actives. Parmi ces excipients, les polymères sont couramment utilisés du fait de l'existence d'un grand nombre de polymères différents caractérisés chacun par des propriétés physico-chimiques différentes qui peuvent être reliées à leur structure chimique.
Dans le domaine de la voie oculaire, un des principaux objectifs est d'augmenter l'efficacité et la biodisponibilité des médicaments instillés dans l'œil et par conséquent d'augmenter le temps de contact des principes actifs ou des topiques, instillés et/ou appliqués sur l'œil, avec la cornée et les épithéliums conjonctivaux et cornéens. En effet, les différentes formes pharmaceutiques déjà connues et commercialisées (solutions, suspensions, gels et pommades ophtalmiques) bien qu'actives sont encore trop rapidement éliminées par le liquide lacrymal.
L'augmentation de la biodisponibilité peut être réalisée en réduisant les effets du drainage oculaire et/ou en diminuant le flux sur la cornée et en augmentant le temps de contact sur la cornée.
Afin d'augmenter le temps de rémanence sur la cornée, des dérivés cellulosiques hydrosolubles sont utilisés depuis longtemps comme agents viscosifiants des collyres. Ces polymères sont relativement bien tolérés et certains d'entre eux possèdent des propriétés d'agents filmogènes et ont un faible pouvoir bioadhésif. Ces éthers cellulosiques comprennent de manière non exhaustive rhydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose. La préparation et le mode d'utilisation de ces dérivés cellulosiques sont décrits dans Nan Ooteghem M., Les collyres, dans "Préparations ophtalmiques", chapitre 5, Editions Techniques et documentation, Lavoisier, Paris, 1995, pages 127-215.
D'autres polymères non ioniques synthétiques ont également été décrits dans le même ouvrage et comprennent les dérivés vinyliques (alcool polyvinylique, polyvinylpyrrolidone) et le dextran.
Greaves J.L. et ilson C.G. (Treatment of diseases of the eye with mucoadhesive delivery Systems, Advanced Drug Delivery Reviews, 1993, 11, 349-
383) ont décrit l'utilisation de solutions de glycoprotéines de mucus pour augmenter également le temps de résidence précornéenne.
D'autres polymères d'origine naturelle comme les sels de chondroïtine et le hyaluronate de sodium ont été décrits (Nan Ooteghem M., Les collyres, dans "Préparations ophtalmiques", chapitre 5, Edition Techniques et documentation,
Lavoisier, Paris, 1995, pages 127-215) comme polymères permettant d'augmenter la viscosité des collyres et le pouvoir bioadhésif des solutions instillées dans l'œil.
Afin d'augmenter le temps de contact des collyres sur la cornée, différents auteurs (Gurny R., Ibrahim H., Buri P., The development and use of in situ formed gels triggered by pH, Biopharmaceutics of ocular drug delivery (P. Edman Ed.),
1993, 81-90 ; Bourlais CL., Acar L., Zia H., Sado P.A., Νeedham T., Leverge R., Ophtalmie drug delivery Systems, récent advances, Prog. Retin. Eye Res., 1998, 17(1), 33-58 ; Van Ooteghem M., Les collyres, dans "Préparations ophtalmiques", chapitre 5, Edition Techniques et documentation, Lavoisier, Paris, 1995, pages 127- 215) ont décrit des hydrogels formés in situ par activation.
Le concept général consiste à instiller une préparation liquide de la consistance d'un collyre conventionnel qui subira une transition de phase dès son contact avec le liquide lacrymal ou la surface de l'œil et se gélifiera, permettant de réduire la fréquence des administrations à 1 à 2 fois par jour. Trois méthodes ont été décrites pour induire une modification de la transition de phase à la surface de l'œil : une gélificafion par changement de la température, du pH ou de la composition en électrolytes.
D'autres auteurs, comme Robinson et Coll. (Binding of acrylic polymers to mucin/epithelial surfaces : structure-property relationships, Critical Reviews in
Therapeutic Drug Carrier Systems, 1988, Nol.5, Issue 1, 21-67) ont décrit l'utilisation de polymères bioadhésifs comme moyen d'améliorer de façon importante la délivrance de principes actifs à partir de systèmes à libération contrôlée, en optimisant le contact avec la surface absorbante, de manière à prolonger le temps de résidence et à diminuer la fréquence des administrations.
Le terme "bioadhésion" fait référence aux phénomènes d'attachement d'un vecteur de principe actif à un tissu biologique. Il s'agit la plupart du temps d'un épithélium et des surfaces muqueuses de ce tissu, c'est pourquoi on parle aussi de "mucoadhésion". Au niveau de l'œil, des polymères mucoadhésifs (acide polyacrylique, acide hyaluronique, chitosan, ...) interagissent avec la mucine cornéenne ou conjonctivale, par des liaisons non-covalentes (liaisons hydrogène, interactions électrostatiques ou hydrophobes) et restent en contact avec les tissus pré- cornéens jusqu'à ce que le renouvellement de la mucine provoque l'élimination du polymère. En d'autres termes, la liaison mucine-mucine est plus faible que la liaison mucine-polymère. Lorsque plusieurs polymères interagissent avec la mucine, à la fois par des liaisons covalentes et non-covalentes, l'efficacité des médicaments destinés à la voie oculaire est améliorée en terme de perméabilité locale et donc de biodisponibilité. Si le polymère est trop visqueux ou est insoluble dans le film lacrymal, le polymère offre dans ce cas une résistance aux mouvements et aux clignements de l'œil et sera inconfortable pour le patient.
L'utilisation de polymères non-ioniques tels que des dérivés cellulosiques (hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyéthylcellulose), des dérivés vinyliques, le dextran, dans des solutions aqueuses destinées à être instillées dans l'œil, a conduit à l'obtention de solutions plus visqueuses qu'une solution aqueuse ordinaire administrable au niveau oculaire. L'augmentation de la viscosité de la solution aqueuse instillée augmente très faiblement le temps de séjour sur la cornée. Cette faible augmentation du temps de résidence sur la cornée est due à la viscosité de la solution (la présence d'un corps étranger entraîne le drainage) et aux faibles voire à l'absence de propriétés bioadhésives de ce type de polymères.
L'utilisation de polymères mucoadhésifs tels que l'acide polyacrylique, la gélatine, le polyméthylméthacrylate, l'acide hyaluronique a conduit, après administration oculaire, à l'observation d'une rémanence sur la cornée mais à une sensation de gêne oculaire due à la viscosité de la solution qui les renferme et au trouble ou à l'absence de transparence qu'ils procurent en solution ou qu'ils génèrent après application sur l'œil après le départ par évaporation ou par élimination d'une partie ou de l'ensemble de la phase aqueuse. Dans ce dernier cas, du fait de la nature solide des polymères qui les constituent, on observe un voile blanchâtre sur la surface de la cornée et une réduction de la vision.
Les formes pharmaceutiques colloïdales de nature lipidique, telles que les liposomes, mais également polymères, tels que nanoparticules, nanocapsules et microsphères, peuvent constituer des réservoirs de principes actifs et assurer ainsi une prolongation dans la durée de mise à disposition du principe actif sur la cornée et par là même une prolongation de l'activité pharmacologique. Ces formes pharmaceutiques peuvent avoir une capacité de bioadhésion sur l'epithelium conjonctival et permettre de ce fait d'accroître le temps de contact entre ces tissus et les principes actifs fixés ou encapsulés dans ces vecteurs de médicaments. Les particules colloïdales qui viennent au contact de la surface oculaire ont tendance à être emportées par le système de drainage lacrymal, ou si les particules sont trop grandes, à être éliminées de la surface oculaire par l'écoulement de larmes. La présence de particules dans l'œil n'est pas très confortable pour le patient et induit un réflexe de larmoiement qui va à l'encontre de l'effet recherché. Un but de la présente invention est de fournir une nouvelle composition ophtalmique qui présente une faible viscosité et qui est facilement administrée sous forme de gouttes dans l'œil.
La présente invention a aussi pour but de proposer des formes oculaires liquides de type collyre(s) destinées à être administrées dans l'œil et qui possèdent, de par leur composition, des propriétés satisfaisantes de rémanence oculaire, notamment en s'adsorbant sur la cornée.
Elle a également pour but d'obvier aux inconvénients cités ci-dessus, tels qu'éviter la gène de l'œil, maintenir la composition transparente vis-à-vis de l'œil et/ou empêcher de favoriser le larmoiement.
Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui a pour objet une composition ophtalmique comprenant au moins une phase aqueuse et au moins un dendrimère, non chargé ou bien chargé positivement ou négativement.
Elle vise également l'utilisation de dendrimères, non chargés ou bien chargés positivement ou négativement, pour assurer la rémanence d'une composition ophtalmique sur la cornée de l'œil.
La composition ophtalmique est plus spécifiquement une composition pharmaceutique liquide destinée à être administrée dans l'œil.
Selon une variante de l'invention, la composition ophtalmique peut ne renfermer aucun principe actif pharmaceutique et est utilisée alors à titre de larmes artificielles, notamment pour traiter le syndrome de l'œil sec. Selon une autre variante de l'invention, elle peut renfermer au moins un principe actif pharmaceutique à action pharmacologique locale ou générale (systémique), au moins une substance destinée à des examens oculaires ou leurs mélanges.
Par "dendrimère", on entend selon l'invention un polymère dendritique, généralement fonctionnalisé, présentant une structure polymère arborescente caractérisée par un agencement régulier de son arborescence, avec avantageusement l'existence d'une symétrie au sein de ladite structure. Ainsi, ces polymères sont des polymères présentant une portion centrale et des bras à base de polymères s'étendant radialement de ladite portion centrale. Plus spécifiquement, les dendrimères sont des assemblages unimoléculaires qui possèdent trois caractéristiques structurales distinctes, à savoir : (i) un cœur, (ii) des couches . intérieures composées d'unités répétées (monomères) et radialement attachées au cœur et (iii) une surface extérieure présentant des groupes fonctionnels terminaux qui sont attachés à la dernière génération d'unités. La taille et la forme de ces dendrimères et les groupes fonctionnels présents dans ces dendrimères peuvent être contrôlés par le choix de la molécule du cœur initiant la synthèse des dendrimères, le nombre d'étapes, donc de générations, mises en œuvre lors de leur synthèse et le choix de l'unité répétée, plus spécifiquement du monomère. Une telle structure polymère, parfois désignée par le terme de structure « fractale », est généralement obtenue par une première étape de condensation de monomères possédant plus de deux fonctions réactives en polymérisation sur une molécule dite « molécule de cœur » présentant au moins deux fonctions susceptibles de réagir avec l'une des fonctions réactives portées par les monomères. A l'issue de cette étape, on obtient une molécule polymère dite « dendrimère de première génération », porteuse de fonctionnalités de surface réactives en polymérisation, sur lesquelles on peut à nouveau greffer par condensation, des monomères possédant au moins deux fonctions réactives en polymérisation, ce par quoi on obtient un dendrimère dit « de deuxième génération ». Un dendrimère dit « de nιeme génération » est obtenu au bout de n étapes de greffage de ce type, n étant un entier allant généralement de 1 à 10, de préférence de 1 à 8.
De préférence, les dendrimères utilisés dans la présente invention différent des polymères en étoile conventionnels par une plus grande concentration de groupes fonctionnels terminaux par unité de volume moléculaire (par comparaison avec des polymères en étoile présentant un nombre équivalent de « bras » liés à la portion centrale et des « bras » liés à la portion centrale de même longueur). Ainsi, la densité des groupes terminaux par unité de volume dans le dendrimère est généralement 1,5 fois plus élevée que celle dans un polymère en étoile conventionnel, de préférence 5 fois plus, avantageusement de 15 à 50 fois plus. De préférence, le rapport de groupes terminaux par bras lié à la portion centrale est d'au moins 2, avantageusement d'au moins 3, et encore plus préférentiellement compris entre 4 et 1024. La chimie de surface des dendrimères peut être contrôlée d'une manière prédéterminée en choisissant un monomère qui contient la fonction chimique désirée ou en modifiant chimiquement tout ou partie des fonctionnalités de surface pour créer de nouvelles fonctionnalités de surface.
Les dendrimères peuvent être notamment des polyamidoammes, des polyéthylènes ou des polyéthylèneimines. De préférence, ce sont des polyamidoammes. Ces dendrimères ont des poids moléculaires qui varient dans une large mesure. Pour donner un ordre de grandeur, ils varient de préférence de 500 à 80 000.
Les dendrimères utilisés dans la présente invention présentent à la surface extérieure des groupes fonctionnels terminaux non chargés, ou bien de charges positives ou négatives. Ces dendrimères présentent dans tous les cas des propriétés bioadhésives remarquables, ce qui les rend particulièrement adaptés à une utilisation dans des compositions ophtalmiques.
Ces polymères, de par leurs propriétés physiques, sont liquides et transparents à température ambiante et à la température de la cornée (≈ 32°C). Ces polymères présentent l'avantage donc, après application, de garder une bonne acuité visuelle.
En général, les dendrimères se solubilisent aisément dans la phase aqueuse d'une solution de collyre, dans la phase aqueuse externe d'une émulsion H/E (Huile dans Eau), d'une micro- ou nano-émulsion H/E (Huile dans Eau), d'une suspension. Ainsi, la composition pharmaceutique de l'invention peut comprendre le dendrimère dissous dans la phase aqueuse d'une émulsion lipophile/hydrophile (huile dans l'eau ou eau dans l'huile, notamment), ou dans une phase aqueuse maintenant en émulsion ou en suspension une substance active ou des collïdes (monoparticules, liposomes, par exemples). Selon une première variante, les dendrimères utilisés selon l'invention sont des dendrimères non chargés. Dans ce cas, ces dendrimères présentent en général des groupes terminaux hydroxyle -OH. Avantageusement, ces dendrimères non chargés sont des polyamidoamine dont les branches sont terminées par des fonctions hydroxyle -OH-
Selon une seconde variante, la présente invention peut mettre en œuvre des dendrimères chargés positivement ou négativement, qui présentent à la surface extérieure des groupes fonctionnels terminaux de charges positives ou négatives. Ces charges peuvent notamment correspondre à des fonctions choisies parmi : -OH, - OPO3H2, -PO3H2, -PO3H, -PO3, -SO2H, -SO3H, allcylperfluorée, aminée et carboxylique. Préférentiellement, la charge positive correspond à une fonction aminée ou la charge négative correspond à une fonction carboxylique.
De préférence, le dendrimère chargé positivement ou négativement est une polyamidoamine dont les branches sont terminées par des fonctions carboxyhques ou aminées libres.
Des dendrimères utiles selon l'invention ont notamment été décrits dans la demande de brevet EP 0 271 180 et les brevets US 4,568,737 et 4,587,329.
Notamment de fait de la grande quantité de charges, une quantité faible de dendrimères chargés peut être mise en œuvre pour obtenir un effet similaire à celui obtenu avec des polymères linéaires utilisés en plus grande quantité.
De même, les dendrimères de l'invention non chargés mènent à des effets similaires à ceux observés avec les polymères linéaires, à des concentrations faibles.
Ainsi, un dendrimère selon l'invention peut être introduit à une concentration allant de 0,01% à 20% en poids par rapport au poids total de la phase aqueuse de la composition selon l'invention, et, de préférence, il est introduit à raison de 0,1 % à
10%», et avantageusement à raison de 0,5% à 2%.
Le dendrimère utile selon l'invention, non chargé ou bien chargé positivement ou négativement, est avantageusement de génération 0,5 ; 1 ; 1,5 ; 2 ; 2,5 ; 3 ; 3,5 ; 4 ; 4,5 ; 5 ; 5,5 ; 6 ; 6,5 ; 7 ; 7,5 ; 8 ou 8,5, de préférence, de génération choisie parmi les générations de 1 à 6. (Les générations corespondant à des fractions non entières (0,5 ; 1,5 ; 2,5 ...) désignent des dendrimères pour lesquels a été réalisée une modification chimique en tout ou partie des fonctionnalités de surface).
La composition ophtalmique selon l'invention peut notamment être une solution, une émulsion H E (Huile dans Eau), une microémulsion ou nanoémulsion H/E (Huile dans Eau) ou encore une suspension.
Plus particulièrement, les compositions ophtalmiques appliquées localement selon l'invention correspondent à des collyres, des gels ou des crèmes. On préfère les collyres.
Plus particulièrement, les compositions ophtalmiques appliquées localement sont des collyres constitués d'une phase aqueuse ; dans le cas de principes actifs lipophiles, des émulsions ou des microémulsions ou nanoémulsions H/E sont plus appropriées. Ainsi, les collyres sont des compositions liquides. Ils comprennent, comme excipients pharmaceutiquement acceptables, de préférence de l'eau, en particulier de l'eau distillée stérile, ou un composé huileux.
Ces collyres sont délivrés stériles et sont généralement conditionnés dans des récipients spéciaux, tels que flacons compte-gouttes ou ampoules-collyres, en verre ou en matière plastique.
Avantageusement, la composition ophtalmique appliquée localement est isotonique aux larmes. Ainsi, dans le cas d'une solution aqueuse, la composition comprend plus particulièrement de 0,8 à 1 ± 0,1 %> en poids de chlorure de sodium, avantageusement 0,9 ± 0,1 % en poids de chlorure de sodium. II est possible de remplacer le chlorure de sodium par un autre agent isotonisant, tel que du sulfate disodique, du nitrate de sodium, du chlorure de potassium ou du nitrate de potassium.
Le pH de la composition ophtalmique appliquée localement est avantageusement compris entre 6,0 et 8,0 et de préférence entre 6,2 et 7,8. Ainsi, le pH de la composition peut être ajusté par des solutions tampons, telles que notamment des tampons à base d'acétate, de citrate, de phosphate, d'acides aminés ou de borate. Des acides ou des bases peuvent être utilisés pour ajuster le pH de la composition. La composition ophtalmique appliquée localement peut également comprendre des antioxydants. On peut notamment citer le métabisulfite de sodium, le thiosulfate de sodium, l'acétyl cysteine, l'hydroxyanisole ou l'hydroxytoluène butylique (BHA ou BHT).
D'autres composés peuvent être ajoutés à la composition. On peut notamment citer les agents chélatants, tels que notamment l'acide éthylène-diamino-tétraacétique
(EDTA).
Pour faciliter la conservation de la composition ophtalmique appliquée localement, il peut lui être ajouté au moins un conservateur présentant une innocuité pour l'œil. On peut notamment citer, à titre de conservateur, le borate de phényhnercure, le chlorbutol, le chlorure de benzalkonium, le thiomersal, l'acide ascorbique, l'acide isoascorbique, le palmitate ou l'oléate d'ascorbyle, l'acide sorbique, le tocophérol, et le chlorobutanol.
La composition ophtalmique appliquée localement peut comprendre en outre d'autres polymères organiques que les dendrimères. Plus particulièrement, ces polymères organiques sont choisis parmi le polyvinyl alcool, le povidone, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, des poloxamères, l'acide alginique, le carboxyméthylcellulose et leurs mélanges.
La composition ophtalmique selon l'invention peut donc être stérilisée. Ainsi, les méthodes connues de stérilisation sont mises en œuvre, telle que l'autoclavage. Si ces méthodes donnent lieu à une instabilité de la composition ophtalmique et plus particulièrement de l'actif pharmaceutique, la composition ophtalmique peut être préparée stérilement lors de son procédé de fabrication. Les exemples ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
Dans ce qui suit ou qui précède, H signifie hydrophile, L lipophile.
EXEMPLE 1 : Solutions aqueuses de dendrimères à 2% contenant 2% de fluorescéine.
Formule a : fluorescéine 200 mg
Dendrimère polyamidoamine (PAMAM, Starburst®) Génération 2 : 200 mg
Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q.s ad 10 ml Formule b : fluorescéine 200 mg
Dendrimère polyamidoamine (PAMAM, Starburst®) Génération 2,5 : 200 mg Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q.s ad 10 ml
Formule c : fluorescéine 200 mg
Dendrimère polyamidoamine (PAMAM, Starburst®) Génération 4 : 200 mg
Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q.s ad 10 ml Formule d : fluorescéine 200 mg
Dendrimère polyamidoamine (PAMAM, Starburst®) Génération 4,5 : 200 mg Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q.s ad 10 ml
Formule e : Fluorescéine : 200 mg
Dendrimère polyamidoamine (PAMAM-OH, Starburst®) Generation 2 : 200 mg
Tampon phosphate isoosomotique pH 6,8 q.s ad 10 ml. Détermination de la rémanence oculaire
Les formules a, b, c et d sont testées sur des lapins albinos néo-zélandais et sont comparées en terme de rémanence à des solutions de tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 contenant de la fluorescéine (2%). Administration des solutions à tester
0,1 ml de chaque préparation additionnée de fluorescéine (2%>) a été déposé à l'aide d'une seringue (sans aiguille) au centre de la cornée de l'œil droit de trois lapins différents. Parallèlement, il a été instillé dans les mêmes conditions dans l'œil gauche de chaque lapin, 0,1 ml de la solution de référence à 2%> de fluorescéine.
Après instillation des produits, les paupières ont été maintenues légèrement collées ensemble pendant environ 10 secondes pour éviter la perte de produit. Observations La présence de fluorescéine a été mesurée au niveau de chaque œil traité en utilisant une lampe à lumières blanche et de Wood intégrées.
L'importance de la rémanence de fluorescéine au niveau de chaque œil a été évaluée à différents temps (5 min., 10 min., 15 min., 30 min., Ih, 2h, 3h, 4h, 5h et 24h) après l'instillation selon l'échelle numérique suivante : • Degré de rémanence :
- absence de fluorescéine 0
- présence de fluorescéine 1
- présence de fluorescéine nettement marquée, détails de l'iris légèrement masqués 2 • Surface d'œil colorée par la fluorescéine :
- un quart (au moins, mais non nulle) 1
- entre le quart et la moitié 2
- entre la moitié et les trois quarts 3
- des trois quarts à toute la surface 4 Résultats
Le temps moyen de présence de fluorescéine en minutes par solution testée est résumé dans le tableau ci-dessous.
Figure imgf000014_0001
A titre de comparaison, une solution d'hydroxypropylcellulose à 0,2%> donne un résultat équivalent à celui de la solution tampon. En revanche, la solution de Carbopol à 0,2% tend à se fixer au niveau de la cornée pendant un temps beaucoup plus long (4 à 5 heures). Dans les mêmes conditions expérimentales, le temps de présence moyen au niveau de l'œil des solutions de Dendrimères B (Génération 2,5), C (Génération 4) et D (Génération 4,5) a été comparable à celui de la solution de Carbopol à 0,2% (4 à 5 heures en moyenne).
EXEMPLE 2 : Solution aqueuse de chlorhydrate de pilocarpine.
Pilocarpine HC1 : 100 mg
Dendrimère polyamidoamine (3eme génération) : 100 mg
Chlorure de benzalkonium : 0,2 ml d'une solution stock à 0,5% dans l'eau
Tampon borate pH 6,8 (pour 100 ml : 1,805 g H3BO3 + 0,132 g borax) q.s. ad
10 ml EXEMPLE 4 : Suspension aqueuse d'hydrocortisone. Hydrocortisone micronisée : 100 mg Polyamidoamine (génération 4,5) : 100 mg
Chlorure de benzalkonium : 0,2 ml d'une solution stock à 0,5%o dans l'eau Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q.s. ad 10 ml
EXEMPLE 5 : Emulsion HZL d'acide rétinoïque. Acide all-trans rétinoïque : 10 mg α-tocophérol (vitamine E) : 50 mg
Huile d'arachide : 1 ml
Tween δO® : 10 mg
Dendrimère polyamidoamine (génération 2,5) : 200 mg Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q.s. ad 10 ml
EXEMPLE 6 : Microémulsion L/H de pilocarpine.
Pilocarpine : 100 mg Macrogol 1500 - glycéroltriricinoléate : 2 g
Polyéthylène glycol : 0,5 g
Isopropylmyristate : 0,5 g
Chlorure de benzalkonium (0,2 ml d'une solution stock à 0,5% dans l'eau)
Dendrimère (polyamidoamine génération 4,5) 200 mg Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q.s. ad 10 ml.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition ophtalmique comprenant au moins une phase aqueuse et au moins un dendrimère, non chargé ou bien chargé positivement ou négativement.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le dendrimère est un assemblage unimoléculaire qui possède trois caractéristiques structurales distinctes, à savoir : (i) un cœur, (ii) des couches intérieures composées d'unités répétées et radialement attachées au cœur et (iii) une surface extérieure présentant des groupes fonctionnels terminaux qui sont attachés à la dernière génération d'unités.
3. Composition selon la revendication 2, caractérisé en ce que le dendrimère est un dendrimère non chargé, présentant des groupements terminaux hydroxyle -
OH.
4. Composition selon la revendication 3, dans laquelle le dendrimère est une polyamidoamine dont les branches sont terminées par des fonctions hydroxyle -OH.
5. Composition selon la revendication 2, dans laquelle le dendrimère est chargé positivement ou négativement par le biais des groupes fonctionnels terminaux, ces groupes étant choisis parmi les fonctions aminées, carboxyhques, et les fonctions -OH, -OPO3H2, -PO3H2, -PO3H, -PO3, -SO2H, -SO3H et alkylperfluorées.
6. Composition selon la revendication 5, dans laquelle le dendrimère chargé positivement ou négativement est une polyamidoamine dont les branches sont terminées par des fonctions carboxyhques ou aminées libres.
7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est présent à une concentration allant de 0,01% à 20% en poids par rapport au poids total de la phase aqueuse de la composition selon l'invention, de préférence de 0,1 % à 10%, et avantageusement de
0,5% à 2%.
8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est de génération 0,5 ; 1 ; 1,5 ; 2 ; 2,5 ; 3 ; 3,5 ; 4 ; 4,5 ; 5 ; 5,5 ; 6 ; 6,5 ; 7 ; 7,5 ; 8 ou 8,5.
9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, comprenant au moins un principe actif pharmaceutique à action pharmacologique locale ou générale (systémique), au moins une substance destinée à des examens oculaires ou leurs mélanges.
10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est une solution, une émulsion H/E, une microémulsion ou nanoémulsion H/E ou une suspension.
11. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, comprenant un tampon phosphate, citrate, acétate, borate ou d'acides aminés.
12. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, comprenant un agent isotonisant choisi parmi le chlorure de sodium, le nitrate de potassium, le sulfate dissodique, le nitrate de sodium et le chlorure de potassium.
13. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, comprenant au moins un agent conservateur choisi parmi le borate de phényhnercure, le chlorbutol, le chlorure de benzalkonium, le thiomersal, l'acide ascorbique, l'acide isoascorbique, le palmitate ou l'oléate d'ascorbyle, l'acide sorbique, le tocophérol, et le chlorobutanol.
14. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est dissous dans la phase aqueuse d'une émulsion lipophile/hydrophile.
15. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est dissous dans la phase aqueuse d'une microémulsion lipophile/hydrophile.
16. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est dissous dans la phase aqueuse maintenant une substance active en suspension.
17. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est dissous dans la phase aqueuse maintenant des colloïdes (nanoparticules, liposomes) en suspension.
18. Utilisation de la composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes à titre de larmes artificielles.
19. Utilisation de dendrimères, non chargés ou bien chargés positivement ou négativement, tels que définis selon l'une des revendications 1 à 6 pour assurer la rémanence d'une composition ophtalmique sur la cornée de l'œil.
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