WO2002087304A2 - Il2 peptides; peptides and peptide dimers both derived from interleukin-2 - Google Patents

Il2 peptides; peptides and peptide dimers both derived from interleukin-2 Download PDF

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WO2002087304A2
WO2002087304A2 PCT/EP2002/004679 EP0204679W WO02087304A2 WO 2002087304 A2 WO2002087304 A2 WO 2002087304A2 EP 0204679 W EP0204679 W EP 0204679W WO 02087304 A2 WO02087304 A2 WO 02087304A2
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WO
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aptssstkkt
qlqlehx
qmilnginn
flnrwit
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PCT/EP2002/004679
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German (de)
French (fr)
Inventor
Udo Haberl
Andreas Rybka
Christian Frosch
Raimund Wieser
Original Assignee
Frohnhofen, Wilfried
Tietmann, Andreas
Staudacher, Gerhard
Geyr, Florian
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Publication date
Application filed by Frohnhofen, Wilfried, Tietmann, Andreas, Staudacher, Gerhard, Geyr, Florian filed Critical Frohnhofen, Wilfried
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/54—Interleukins [IL]
    • C07K14/55—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to IL2-related peptide monomers or peptide dimers, processes for their preparation, medicaments containing these peptide monomers or peptide dimers and their use in selected indications.
  • cytokines are endogenous messenger substances that are synthesized by different cells and then secreted.
  • the tasks of these cytokines are very diverse and z. Not fully understood yet, but mainly they have fundamental immunoregulatory effects.
  • Interleukin 2 is a cytokine used in tumor therapy. It is a protein consisting of 133 amino acids with a molecular weight of 15.4 kDa. IL2 binds to specific receptors, whereby the IL2-specific intracellular signals are triggered.
  • the high affinity receptor is a receptor complex consisting of the subunits D Q and 0 (each also referred to as p55, p75 and p64).
  • the intermediate affinity receptor complex consists of pp75 and p64, while the low affinity receptor has only p55.
  • IL2 has stimulating effects on the growth of T and B lymphocytes, activates cytotoxic and cytolytic NK cells and is therefore of central importance in regulating the immune response.
  • IL2 thus plays a fundamental role in the immune response against tumors and in inflammatory reactions.
  • One of the mechanisms that is important for IL2 tumor defense seems to be the induction of LAKs ("lymphokine activated killer” cells).
  • LAKs lymphokine activated killer cells.
  • Various attempts have been made in the past to treat tumor therapy with IL2.
  • the invention is essentially based on the technical problem of providing compounds with a biological activity of IL2 in such a way that the previous disadvantages of the prior art are avoided, i. H. that when administered as a pharmaceutical, fewer side effects, a longer half-life and high biological activity are obtained.
  • the solution to this technical problem has been achieved by the provision of the embodiment forms characterized in the patent claims.
  • the invention therefore relates to IL2-related peptide monomers or peptide dimers according to one of the general formulas
  • TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX S ISTLT -Linker- APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN (heterodimer 2), • APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN linker- APTSSSTKKT QLQLEHX 01 X 02 X 03 X 04 X 05 QMILNGINN (homodimer 1) or
  • X 1 and X 01 are independently selected from I or L
  • X 2 and X 02 are independently selected from I or L
  • X 3 and X 03 are independently selected from V or L
  • X 4 and X 04 are independently selected are selected from E or D
  • X 5 and X 05 independently of one another are selected from L or F
  • X 6 and X 06 are selected independently of one another from E or D
  • X 7 and X 07 are selected independently of one another from A, G or C
  • X 8 and X 08 are independently selected from A or I and the "linker" is selected from amino acids or cyclopeptides.
  • IL2-related peptide monomer or peptide dimer according to the invention is selected from one of the general formulas
  • APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN -Linker- TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT (heterodimer 1) or • TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT -Linker- APTSSSTKKT
  • the “linker” is selected from
  • the peptide monomers represent the minimal structures of the IL2 molecule that are required for the interaction with the subunits of the IL2 receptor complex. This ensures the highest specificity and high biological activity combined with the least side effects. Particularly due to the amino acid exchange of lysine to aspartic acid in position 20 from the amino terminus, the peptide no longer has VLS, which means that the neuropsychiatric side effects and organ dysfunction are absent. VLS is probably due to a particular amino acid combination around position 20 (seen from the N-terminus).
  • the invention relates to peptide monomers, homodimers and heterodimers from peptide monomers which have the amino acid sequence APTSSSTKKT QLQLEHLLLD LQMILNGINN (monomer 1), TIVEFLNRWIT FCQSIISTLT (monomer 2) or APTSSSTKKT QLQLEHLLLD LQMILNGINN -Linker- TIVEFLNRWIT FCQSIISTLT or variants thereof, whereby the peptide monomers or heterodimers bind to the interleukin 2 receptor and can possibly trigger a cellular signal.
  • the present invention also relates to medicaments containing these monomers or heterodimers, also in combination with interleukin 12 or interleukin 12 peptide homodimers or IL12 peptide heterodimers.
  • medicaments containing these monomers or heterodimers, also in combination with interleukin 12 or interleukin 12 peptide homodimers or IL12 peptide heterodimers.
  • One embodiment of the present invention relates to synthetic homodimers or heterodimers from peptide monomers which have the amino acid sequence (see above), where the homodimers or heterodimers bind to the IL2 receptor and can trigger a cellular signal.
  • These dimers according to the invention are based on the knowledge that, for a high biological effect, the peptides must be used in dimerized form in order to activate the IL2-receptor complex. No distinction is made between the activation of the low-affinity, intermediate-affinity and high-affinity receptor complex, since in each case there is stimulation of the NK cell or LAK cell activity, which is necessary for the intended therapeutic success.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of an IL2-related peptide monomer or peptide dimer according to the invention, in which the process is carried out as a solid-phase synthesis process, in which the growing peptide is successively bonded to the solid phase and is extended with the corresponding amino acids, with dimerization possibly being extended followed.
  • the peptides according to the invention are usually synthesized by known solid-phase synthesis processes, for example as described in Example 1 below.
  • the biological activity (binding to the receptor, triggering a cellular signal and growth-stimulating effect of T cells) is examined by methods known to the person skilled in the art, for example according to Dusch A. et al., Eur. Cytokine Network 3 (1992) 97 -102; Pruett SB et al. Im Unol. Invest. 14 (1986) 541-548 or, for example, also according to the methods described in the examples below.
  • the peptides described above are homodimers or heterodimers in which the monomers are linked via their C-termini or N-termini or the N-terminus of one monomer is linked to the C-terminus of the other monomer ,
  • the invention further relates to medicaments containing at least one IL2-related peptide monomer or peptide dimer according to the invention and, if appropriate, suitable additives and / or auxiliaries or carriers and, if appropriate, at least one further active ingredient.
  • the medicament contains IL 12, a peptide monomer or peptide dimer derived from IL 12 or recombinant IL12 as a further active ingredient.
  • Another object of the invention is the use of an IL2-related peptide monomer or peptide dimer according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases of the immune system, for example inflammation and arthritic processes; Diseases associated with increased cell proliferation, for example cancer, for example forms of carcinomas, sarcomas, lymphomas and leukemias; or infectious processes.
  • diseases of the immune system for example inflammation and arthritic processes
  • Diseases associated with increased cell proliferation for example cancer, for example forms of carcinomas, sarcomas, lymphomas and leukemias
  • infectious processes for example cancer, for example forms of carcinomas, sarcomas, lymphomas and leukemias.
  • the IL2 peptide dimers are preferably used individually or in combination with other therapeutic agents such as IL12. It has been shown that the combination of IL2 with IL12 leads to synergistic effects in tumor therapy.
  • IL2 peptide dimers are administered together with synthetically produced IL12 peptide dimers (for example according to application DE 199 19 148) or else with recombinantly produced IL12. Due to their small size, they can be microencapsulated, which results in depot forms with different duration of action - depending on the pore size of the capsules.
  • the depot form can be applied locally, so that the highest concentration of the active ingredient is guaranteed over a long period of time at the desired location (e.g. cancer focus).
  • the present invention relates to the medicaments containing homodimers or heterodimers according to the invention or to their use for the treatment of diseases of the immune system (for example inflammation and arthritic processes), of diseases which are associated with increased cell proliferation, for example cancer and infectious processes.
  • diseases of the immune system for example inflammation and arthritic processes
  • diseases which are associated with increased cell proliferation for example cancer and infectious processes.
  • cancers include, for example various forms of Carcin 'omen, sarcomas, lymphomas and leukemias.
  • the medicament according to the invention is optionally in combination with a suitable pharmaceutical carrier.
  • suitable carriers and the formulation of such medicaments are known to the person skilled in the art.
  • Suitable carriers include, for example, buffered saline solutions, water, emulsions, for example oil / water emulsions, wetting agents, sterile solutions ecc.
  • the medicament according to the invention can be in the form of an injection solution, tablet, ointment, suspension, emulsion, a suppository, an aerosol ecc. available. It can also be administered in the form of depots (microcapsules, zinc salts, liposomes, etc.).
  • the mode of administration of the drug depends, among other things, on the form in which the active ingredient is present, and can be administered orally or parenterally.
  • the individual processes are known to the person skilled in the art.
  • the appropriate dosage is determined by the attending physician and depends on various factors, for example the age, gender, weight of the patient, the type and stage of the disease, the type of administration ecc.

Abstract

The invention relates to IL2-related peptide monomers or peptide dimers, to methods for the production thereof, to medicaments containing these peptide monomers or peptide dimers, and to their use in chosen indications.

Description

IL2-Peptide IL-2 peptides
Von Interleu in 2 abgeleitete Peptide und Peptid-DimereInterleu in 2 derived peptides and peptide dimers
Die vorliegende Erfindung betrifft IL2- verwandte Peptidmonomere oder Peptiddimere, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Peptidmonomere oder Peptiddimere und deren Verwendung in ausgewählten Indikationen.The present invention relates to IL2-related peptide monomers or peptide dimers, processes for their preparation, medicaments containing these peptide monomers or peptide dimers and their use in selected indications.
Die Therapie von Tumoren stützte sich bisher im wesentlichen immer noch auf die 3 Hauptsäulen: Chirurgie, Chemo- und Radiotherapie. In den letzten Jahren jedoch hat sich die Erkenntnis durchgesetzt, daß eine primäre (ausschliessliche) oder adjuvante (unterstützende) Behandlung mit sogenannten Cytokinen in vielen Fällen eine Verlängerung der Lebenserwartung, oftmals sogar eine vollständige Heilung bewirkt. Cytokine sind körpereigene Botenstoffe, die von unterschiedlichen Zellen synthetisiert und anschließend sezerniert werden. Die Aufgaben dieser Cytokine sind sehr vielfältig und z. T. noch gar nicht richtig verstanden, in der Hauptsache jedoch haben sie fundamentale immunregulatorische Wirkungen.The therapy of tumors has so far essentially been based on the three main pillars: surgery, chemotherapy and radiotherapy. In recent years, however, there has been a growing awareness that primary (exclusive) or adjuvant (supportive) treatment with so-called cytokines in many cases extends life expectancy, often even leads to complete healing. Cytokines are endogenous messenger substances that are synthesized by different cells and then secreted. The tasks of these cytokines are very diverse and z. Not fully understood yet, but mainly they have fundamental immunoregulatory effects.
Ein in der Tumortherapie eingesetztes Cytokin ist das Interleukin 2 (IL2). Es handelt sich dabei um eine Protein bestehend aus 133 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von 15.4 kDa. IL2 bindet an spezifische Rezeptoren, wodurch die lL2-spezifischen intrazellulären Signale ausgelöst werden. Der hochaffine Rezeptor ist ein Rezeptorkomplex bestehend aus den Untereinheiten D Qund 0 (jeweils auch bezeichnet als p55, p75 und p64). Der Rezeptorkomplex mit intermediärer Affinität besteht aus pp75 und p64, während der niedrig-affine Rezeptor nur p55 aufweist. IL2 hat stimulierende Wirkungen auf das Wachstum von T- und B-Lymphozyten, aktiviert cytotoxische und cytolytische NK- Zellen und hat dadurch zentrale Bedeutung bei der Regulation der Immunantwort. Damit spielt IL2 eine fundamentale Rolle bei der Immunaπtwort gegen Tumore sowie bei entzündlichen Reaktionen. Einer der Mechanismen, der bei der Tumorabwehr durch IL2 Bedeutung hat, scheint die Induktion von LAKs ("lymphokine activated killer" cells) zu sein. In den vergangenen Jahren wurden vielfältige Anläufe bei der Tumortherapie mit IL2 unternommen. Inzwischen befindet sich ein Produkt auf dem Markt (Aldesieukin von Chiron) zur Therapie von metastasierendem Nierenzellcarcinom und metastatischem Myelom.Interleukin 2 (IL2) is a cytokine used in tumor therapy. It is a protein consisting of 133 amino acids with a molecular weight of 15.4 kDa. IL2 binds to specific receptors, whereby the IL2-specific intracellular signals are triggered. The high affinity receptor is a receptor complex consisting of the subunits D Q and 0 (each also referred to as p55, p75 and p64). The intermediate affinity receptor complex consists of pp75 and p64, while the low affinity receptor has only p55. IL2 has stimulating effects on the growth of T and B lymphocytes, activates cytotoxic and cytolytic NK cells and is therefore of central importance in regulating the immune response. IL2 thus plays a fundamental role in the immune response against tumors and in inflammatory reactions. One of the mechanisms that is important for IL2 tumor defense seems to be the induction of LAKs ("lymphokine activated killer" cells). Various attempts have been made in the past to treat tumor therapy with IL2. There is now a product on the market (Aldesieukin from Chiron) for the therapy of metastatic renal cell carcinoma and metastatic myeloma.
Allerdings zeigen nur ca. 30% der behandelten Patienten eine Reaktion auf die IL2 - Therapie. Die breite klinische Anwendung von IL2 wird sowohl durch die extrem kurze Halbwertszeit im menschlichen Organismus (weniger als 10 Minuten) und durch eine breite Toxizität verhindert, wobei die Mortalitätsrate in einer Studie bei 1.5% lag. Neben Übelkeit, Erbrechen und Durchfall treten vor allem Organdysfunktionen und neuropsychiatrische Effekte bei der Therapie mit IL2 auf. Die Toxizität ist dermaßen hoch, daß nur 10% der im Tierversuch als optimal ermittelten Dosis beim Menschen zum Einsatz kommt. Damit kann das therapeutische Potential dieses Cytokins natürlich nicht ausgeschöpft werden. Die toxischen Erscheinungen sind zum Großteil auf das sog. VLS ("Vascular Leakage Syndrom") zurückzuführen, ein Gefäß-erweiterender Effekt von IL2.However, only approx. 30% of the treated patients show a reaction to the IL2 therapy. The wide clinical use of IL2 is prevented both by the extremely short half-life in the human organism (less than 10 minutes) and by a broad toxicity, with the mortality rate in one study being 1.5%. In addition to nausea, vomiting and diarrhea, organ dysfunctions and neuropsychiatric effects occur above all with therapy with IL2. The toxicity is so high that only 10% of the optimal dose determined in animal experiments is used in humans. The therapeutic potential of this cytokine cannot, of course, be exploited in this way. The toxic symptoms are largely due to the so-called VLS ("Vascular Leakage Syndrome"), a vasodilating effect of IL2.
Somit liegt der Erfindung im wesentlichen das technische Problem zugrunde, Verbindungen mit einer biologischen Aktivität von IL2 in einer Weise bereitzustellen, daß die bisherigen Nachteile des Stands der Technik vermieden werden, d. h. daß bei Verabreichung als Arzneimittel geringere Nebenwirkungen, eine höhere Halbwertszeit und hohe biologische Aktivität erhalten werden.Thus, the invention is essentially based on the technical problem of providing compounds with a biological activity of IL2 in such a way that the previous disadvantages of the prior art are avoided, i. H. that when administered as a pharmaceutical, fewer side effects, a longer half-life and high biological activity are obtained.
Die Lösung dieses technischen Problems wurde durch die Bereitstellung der in den Patentansprüchen gekennzeichneten Ausführungsförmen erreicht. Gegenstand der Erfindung sind daher IL2- verwandte Peptidmonomere oder Peptiddimere gemäß einer der allgemeinen FormelnThe solution to this technical problem has been achieved by the provision of the embodiment forms characterized in the patent claims. The invention therefore relates to IL2-related peptide monomers or peptide dimers according to one of the general formulas
• APTSSSTKKT QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN (Monomer 1),APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN (Monomer 1),
• TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT (Monomer 2),TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT (Monomer 2),
• APTSSSTKKT QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN -Linker- TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT (Heterodimer 1 ),• APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN -Linker- TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT (heterodimer 1),
. TIVX6FLNRWIT FX7QSXSISTLT -Linker- APTSSSTKKT QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN (Heterodimer 2), • APTSSSTKKT QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN -Linker- APTSSSTKKT QLQLEHX01X02X03X04 X05QMILNGINN (Homodimer 1 ) oder, TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX S ISTLT -Linker- APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN (heterodimer 2), • APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN linker- APTSSSTKKT QLQLEHX 01 X 02 X 03 X 04 X 05 QMILNGINN (homodimer 1) or
• TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT -Linker- TIVX06FLNRWIT FX07QSX08ISTLT (Homodimer 2), wobei• TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT -Linker- TIVX 06 FLNRWIT FX 07 QSX 08 ISTLT (homodimer 2), whereby
X1 und X01 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus I oder L, X2 und X02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus I oder L, X3 und X03 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus V oder L, X4 und X04 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus E oder D, X5 und X05 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus L oder F, X6 und X06 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus E oder D, X7 und X07 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus A, G oder C, X8 und X08 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus A oder I und der „Linker" ausgewählt ist aus Aminosäuren oder Cyclopeptiden.X 1 and X 01 are independently selected from I or L, X 2 and X 02 are independently selected from I or L, X 3 and X 03 are independently selected from V or L, X 4 and X 04 are independently selected are selected from E or D, X 5 and X 05 independently of one another are selected from L or F, X 6 and X 06 are selected independently of one another from E or D, X 7 and X 07 are selected independently of one another from A, G or C, X 8 and X 08 are independently selected from A or I and the "linker" is selected from amino acids or cyclopeptides.
Besonders bevorzugt ist es, wenn das erfindungsgemäße IL2- verwandte Peptidmonomer oder Peptiddimer ausgewählt ist aus einer der allgemeinen FormelnIt is particularly preferred if the IL2-related peptide monomer or peptide dimer according to the invention is selected from one of the general formulas
• APTSSSTKKT QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN -Linker- TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT (Heterodimer 1),• APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN -Linker- TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT (heterodimer 1),
• TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT -Linker- APTSSSTKKT QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN (Heterodimer 2),• TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT -Linker- APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN (heterodimer 2),
• APTSSSTKKT QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN -Linker- APTSSSTKKT QLQLEHX01X02X03X04 X0 QMILNGlNN (Homodimer 1) oder• APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN Linker- APTSSSTKKT QLQLEHX 01 X 02 X 03 X 04 X 0 QMILNGlNN (Homodimer 1) or
• TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT -Linker- TIVX06FLNRWIT FX07QSX08ISTLT (Homodimer 2),• TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT linker- TIVX06FLNRWIT FX07QSX08ISTLT (homodimer 2),
vorzugsweise auspreferably from
. APTSSSTKKT QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN -Linker- TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT (Heterodimer 1) oder • TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT -Linker- APTSSSTKKT, APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN -Linker- TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT (heterodimer 1) or • TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT -Linker- APTSSSTKKT
QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN (Heterodimer 2),QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN (heterodimer 2),
insbesondere ausespecially from
APTSSSTKKT QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN -Linker- TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT (Heterodimer 1).APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN -Linker- TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT (heterodimer 1).
Ebenso ist es bevorzugt, wenn bei den erfindungsgemäßen IL2- verwandten Peptiddimeren der „Linker" ausgewählt ist ausIt is also preferred if, in the IL2-related peptide dimers according to the invention, the “linker” is selected from
• Aminosäuren ausgewählt aus Glycin, b-Alanin oder NH2(CH2)χCOOH (mit x = 3-8) oder• Amino acids selected from glycine, b-alanine or NH 2 (CH 2 ) χCOOH (with x = 3-8) or
• Cyclopeptiden der Formel cyclo-L-Asp-L-Lys.• Cyclopeptides of the formula cyclo-L-Asp-L-Lys.
Die Peptidmonomere stellen die minimalen Strukturen des IL2 Moleküls dar, die für die Interaktion mit den Untereinheiten des IL2 Rezeptorkomplexes erforderlich sind. Dadurch ist höchste Spezifität und hohe biologische Aktivität in Verbindung mit geringsten Nebenwirkungen gewährleistet. Insbesondere durch den Aminosäureaustausch von Lysin zu Asparaginsäure in Position 20 vom Aminoterminus aus gesehen führt dazu, daß das Peptid kein VLS mehr aufweist, ' wodurch die neuropsychiatrischen Nebenwirkungen sowie Organdysfunktionen ausbleiben. VLS ist wahrscheinlich auf eine bestimmte Aminosäurekombination um Position 20 (vom N-Terminus aus gesehen) zurückzuführen.The peptide monomers represent the minimal structures of the IL2 molecule that are required for the interaction with the subunits of the IL2 receptor complex. This ensures the highest specificity and high biological activity combined with the least side effects. Particularly due to the amino acid exchange of lysine to aspartic acid in position 20 from the amino terminus, the peptide no longer has VLS, which means that the neuropsychiatric side effects and organ dysfunction are absent. VLS is probably due to a particular amino acid combination around position 20 (seen from the N-terminus).
Obwohl andere Gruppen an Mutanten von rekombinantem IL2 gezeigt haben, daß die Asparaginsäure an Position 20 für die Rezeptorbindung essentiell ist, zeigen die erfindungsgemäßen Peptide (s.o.) biologische Aktivität in den Zellkulturversuchen, wie in Beispiel 2 dargestellt.Although other groups of mutants of recombinant IL2 have shown that the aspartic acid at position 20 is essential for receptor binding, the peptides according to the invention (see above) show biological activity in the cell culture experiments, as shown in Example 2.
Gegenstand der Erfindung sind Peptidmonomere, Homodimere und Heterodimere aus Peptidmonomereπ, die die Aminosäuresequenz APTSSSTKKT QLQLEHLLLD LQMILNGINN (Monomer 1 ), TIVEFLNRWIT FCQSIISTLT (Monomer 2) bzw. APTSSSTKKT QLQLEHLLLD LQMILNGINN -Linker- TIVEFLNRWIT FCQSIISTLT haben bzw. Varianten davon, wobei die Peptidmonomere oder Heterodimere an den Interleukin 2 Rezeptor binden und gegebenenfalls ein zelluläres Signal auslösen können. Die vorliegende Erfindung betrifft darüberhinaus diese Monomere bzw. Heterodimere enthaltende Arzneimittel, auch in Kombination mit Interleukin 12 oder Interleukin 12 - Peptidhomodimere oder IL12 - Peptidheterodimere. (mögliche Varianten: Monomer 1 : APTSSSTKKT QLQLEHLLLE LQMILNGINN APTSSSTKKT QLQLEHLLVE LQMILNGINN APTSSSTKKT QLQLEHLLVD LQMILNGINN APTSSSTKKT QLQLEHLLVD FQMILNGINN APTSSSTKKT QLQLEHLLVE FQMILNGINN APTSSSTKKT QLQLEHIILD LQMILNGINNThe invention relates to peptide monomers, homodimers and heterodimers from peptide monomers which have the amino acid sequence APTSSSTKKT QLQLEHLLLD LQMILNGINN (monomer 1), TIVEFLNRWIT FCQSIISTLT (monomer 2) or APTSSSTKKT QLQLEHLLLD LQMILNGINN -Linker- TIVEFLNRWIT FCQSIISTLT or variants thereof, whereby the peptide monomers or heterodimers bind to the interleukin 2 receptor and can possibly trigger a cellular signal. The present invention also relates to medicaments containing these monomers or heterodimers, also in combination with interleukin 12 or interleukin 12 peptide homodimers or IL12 peptide heterodimers. (Possible variants: Monomer 1: APTSSSTKKT QLQLEHLLLE LQMILNGINN APTSSSTKKT QLQLEHLLVE LQMILNGINN APTSSSTKKT QLQLEHLLVD LQMILNGINN APTSSSTKKT QLQLEHLLVD FQMILNKLVEQLNQLLQLLQQ
Monomer 2:Monomer 2:
TIVEFLNRWIT FAQSIISTLT TIVEFLNRWIT FGQSIISTLT TIVEFLNRWIT FCQSAISTLT TIVEFLNRWIT FAQSAISTLT TIVDFLNRWIT FCQSIISTLT TIVDFLNRWIT FAQSIISTLT TIVDFLNRWIT FAQSAISTLT Linker:TIVEFLNRWIT FAQSIISTLT TIVEFLNRWIT FGQSIISTLT TIVEFLNRWIT FCQSAISTLT TIVEFLNRWIT FAQSAISTLT TIVDFLNRWIT FCQSIISTLT TIVDFLNRWIT FAQSIISTLT TIVDFLNRWIT FAQSAISTLT Linker:
Aminosäuren: Glycin, b-Aianin, NH2(CH2)xCOOH (x=3-8), Cyclopeptide: cyclo-L-Asp-L-LysAmino acids: glycine, b-aianine, NH 2 (CH 2 ) x COOH (x = 3-8), cyclopeptides: cyclo-L-Asp-L-Lys
Vielfach reicht die Verabreichung einer kurzen IL2-Domäne, die mit dem Rezeptor interagiert, völlig aus, um die gewünschten zellulären Effekte (z. B. immunstimulatorische Wirkung) zu erzielen. So konnte in einer Studie gezeigt werden, daß ein IL2-Peptid der Aminosäuresequenz 1-30 IL2-ähnliche Wirkungen hat, allerdings nur in wesentlich höheren Konzentrationen. Dies dürfte darauf zurückzuführen sein, daß dieses Peptid nur an die ß-Kette des Rezeptorkomplexes bindet und damit nur den mittelaffinen Rezeptorkomplex aktiviert. Ähnliches gilt für andere beschriebene Sequenzen aus einem anderen IL2- Bereich.In many cases, the administration of a short IL2 domain, which interacts with the receptor, is entirely sufficient to achieve the desired cellular effects (e.g. immunostimulatory effect). A study showed that an IL2 peptide with amino acid sequence 1-30 has IL2-like effects, but only in much higher concentrations. This should be due to that be attributed to the fact that this peptide only binds to the β chain of the receptor complex and thus only activates the medium-affinity receptor complex. The same applies to other sequences described from a different IL2 region.
Um eine volle biologische Aktivität zu erzielen, ist es vielfach bevorzugt, ein Peptid- Dimer herzustellen, das in sehr niedrigen Dosierungen therapeutischen Erfolg zeigt.In order to achieve full biological activity, it is often preferred to produce a peptide dimer that shows therapeutic success in very low doses.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft synthetische Homodimere oder Heterodimere aus Peptidmonomeren, die die Aminosäuresequenz (s.o.) haben, wobei die Homodimere oder Heterodimere an den IL2 Rezeptor binden und ein zelluläres Signal auslösen können. Diese erfindungsgemäßen Dimere basieren auf der Erkenntnis, daß für eine hohe biologische Wirkung der Einsatz der Peptide in dimerisierter Form erfolgen muß, um den IL2- Rezeptorkomplex zu aktivieren. Dabei wird nicht unterschieden zwischen der Aktivierung des niedrigaffinen, intermediäraffinen und hochaffineπ Rezeptorkomplexes, da in jedem Fall eine Stimulierung der NK-Zell- oder LAK-Zellaktivität erfolgt, die für den beabsichtigten therapeutischen Erfolg notwendig ist.One embodiment of the present invention relates to synthetic homodimers or heterodimers from peptide monomers which have the amino acid sequence (see above), where the homodimers or heterodimers bind to the IL2 receptor and can trigger a cellular signal. These dimers according to the invention are based on the knowledge that, for a high biological effect, the peptides must be used in dimerized form in order to activate the IL2-receptor complex. No distinction is made between the activation of the low-affinity, intermediate-affinity and high-affinity receptor complex, since in each case there is stimulation of the NK cell or LAK cell activity, which is necessary for the intended therapeutic success.
Ein weiterer Gegenstand der Effindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen IL2- verwandten Peptidmonomers oder Peptiddimers, bei dem das Verfahren als Festphasensyntheseverfahren durchgeführt wird, bei der das wachsende Peptid an der Festphase gebunden sukzessive mit den entsprechenden Aminosäuren verlängert wird, wobei sich gegebenenfalls eine Dimerisierung anschließt.Another object of the invention is a process for the preparation of an IL2-related peptide monomer or peptide dimer according to the invention, in which the process is carried out as a solid-phase synthesis process, in which the growing peptide is successively bonded to the solid phase and is extended with the corresponding amino acids, with dimerization possibly being extended followed.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Peptide erfolgt üblicherweise nach bekannten Festphasen-Syntheseverfahren, beispielsweise wie nachstehend in Beispiel 1 beschrieben. Die Untersuchung der biologischen Aktivität (Bindung an den Rezeptor, Auslösung eines zellulären Signals und wachstumsstimulierende Wirkung von T- Zellen erfolgt nach dem Fachmann bekannten Verfahren, z. B. gemäß Dusch A. et al., Eur. Cytokine Network 3 (1992) 97-102; Pruett SB et al. Im unol. Invest. 14 (1986) 541- 548 oder beispielsweise auch gemäß den in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren.The peptides according to the invention are usually synthesized by known solid-phase synthesis processes, for example as described in Example 1 below. The biological activity (binding to the receptor, triggering a cellular signal and growth-stimulating effect of T cells) is examined by methods known to the person skilled in the art, for example according to Dusch A. et al., Eur. Cytokine Network 3 (1992) 97 -102; Pruett SB et al. Im Unol. Invest. 14 (1986) 541-548 or, for example, also according to the methods described in the examples below.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform handelt es sich bei den bevorstehend beschriebenen Peptiden um Homodimere oder Heterodimere, bei denen die Monomere über ihre C-Termini oder N-Termini verknüpft sind oder der N- Terminus eines Monomers mit dem C-Terminus des anderen Monomers verknüpft ist.In a preferred embodiment of the invention, the peptides described above are homodimers or heterodimers in which the monomers are linked via their C-termini or N-termini or the N-terminus of one monomer is linked to the C-terminus of the other monomer ,
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes IL2- verwandtes Peptidmonomer oder Peptiddimer sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe bzw. Träger und gegebenenfalls mindestens ein weiterer Wirkstoff.The invention further relates to medicaments containing at least one IL2-related peptide monomer or peptide dimer according to the invention and, if appropriate, suitable additives and / or auxiliaries or carriers and, if appropriate, at least one further active ingredient.
Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn das Arzneimittel als weiteren Wirkstoff IL 12, ein vom IL 12 abgeleitetes Peptidmonomer oder Peptiddimer oder rekombinantes IL12 enthält.It is particularly preferred if the medicament contains IL 12, a peptide monomer or peptide dimer derived from IL 12 or recombinant IL12 as a further active ingredient.
Ein weiter Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung eines erfindungsgemäßen IL2- verwandten Peptidmonomers oder Peptiddimers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems, beispielsweise Entzündungen und arthritische Prozesse; Erkrankungen, die mit einer erhöhten Zellproliferation in Zusammenhang stehen, beispielsweise Krebserkrankungen, beispielsweise Formen von Carcinomen, Sarkomen, Lymphomen und Leukämien; oder infektiösen Prozessen.Another object of the invention is the use of an IL2-related peptide monomer or peptide dimer according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases of the immune system, for example inflammation and arthritic processes; Diseases associated with increased cell proliferation, for example cancer, for example forms of carcinomas, sarcomas, lymphomas and leukemias; or infectious processes.
Vorzugsweise werden die IL2 Peptiddimere einzeln oder in Kombination mit anderen therapeutischen Agentien wie z.B. IL12 eingesetzt. Es hat sich gezeigt, daß die Kombination von IL2 mit IL12 zu synergistischen Wirkungen in der Tumortherapie führt. In einer bevorzugten Anwendung werden IL2 Peptiddimere zusammen mit synthetisch hergestellten IL12 Peptiddimeren verabreicht (beispielsweise gemäß Anmeldung DE 199 19 148) oder aber mit rekombinant hergestelltem IL12. Aufgrund der geringen Größe können sie mikroenkapsuliert werden, wodurch sich Depotformen mit unterschiedlich langer Wirkungsdauer - abhängig von der jeweiligen Porengröße der Kapseln - ergeben. Die Depotform kann lokal appliziert werden, sodaß an der gewünschten Stelle (z. B. Krebsherd) die höchste Konzentration des Wirkstoffs über einen langen Zeitraum gewährleistet ist.The IL2 peptide dimers are preferably used individually or in combination with other therapeutic agents such as IL12. It has been shown that the combination of IL2 with IL12 leads to synergistic effects in tumor therapy. In a preferred application, IL2 peptide dimers are administered together with synthetically produced IL12 peptide dimers (for example according to application DE 199 19 148) or else with recombinantly produced IL12. Due to their small size, they can be microencapsulated, which results in depot forms with different duration of action - depending on the pore size of the capsules. The depot form can be applied locally, so that the highest concentration of the active ingredient is guaranteed over a long period of time at the desired location (e.g. cancer focus).
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die erfindungsgemäßen Homodimere bzw. Heterodimere enthaltende Arzenimittel bzw. deren Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems (beispielsweise Entzündungen und arthritische Prozesse), von Erkrankungen, die mit einer erhöhten Zeilproliferation in Zusammenhang stehen, beispielweise Krebserkrankungen und von infektiösen Prozessen. Zu diesen Krebserkrankungen zählen beispielsweise verschiedenste Formen von Carcin'omen, Sarkomen, Lymphomen und Leukämien.Furthermore, the present invention relates to the medicaments containing homodimers or heterodimers according to the invention or to their use for the treatment of diseases of the immune system (for example inflammation and arthritic processes), of diseases which are associated with increased cell proliferation, for example cancer and infectious processes. These cancers include, for example various forms of Carcin 'omen, sarcomas, lymphomas and leukemias.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel liegt gegebenenfalls in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger vor. Geeignete Träger und die Formulierung derartiger Arzneimittel sind dem Fachmann bekannt. Zu geeigneten Trägern zählen beispielsweise gepufferte Kochsalzlösungen, wasser, Emulsionen, beispielsweise Öl/Wasser-Emulsionen, Netzmittel, sterile Lösungen ecc. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in Form einer Injektionslösung, Tablette, Salbe, Suspension, Emulsion, eines Zäpfchens, eines Aerosols ecc. vorliegen. Es kann auch in Form von Depots (Mikrokapseln, Zinksalze, Liposomen ecc.) verabreicht werden. Die Art der Verabreichung des Arzneimittels hängt unter anderen davon ab, in welcher Form der Wirkstoff vorliegt, sie kann oral oder parenteral erfolgen. Die einzelnen Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Die geeignete Dosierung wird von dem behandelnden Arzt bestimmt und hängt von verschiedenen Faktoren ab, beispielsweise von dem Alter, dem Geschlecht, dem Gewicht des Patienten, der Art und dem Stadium der Erkrankung, der Art der Verabreichung ecc.The medicament according to the invention is optionally in combination with a suitable pharmaceutical carrier. Suitable carriers and the formulation of such medicaments are known to the person skilled in the art. Suitable carriers include, for example, buffered saline solutions, water, emulsions, for example oil / water emulsions, wetting agents, sterile solutions ecc. The medicament according to the invention can be in the form of an injection solution, tablet, ointment, suspension, emulsion, a suppository, an aerosol ecc. available. It can also be administered in the form of depots (microcapsules, zinc salts, liposomes, etc.). The mode of administration of the drug depends, among other things, on the form in which the active ingredient is present, and can be administered orally or parenterally. The individual processes are known to the person skilled in the art. The appropriate dosage is determined by the attending physician and depends on various factors, for example the age, gender, weight of the patient, the type and stage of the disease, the type of administration ecc.
Die folgenden Beispiele und Abbildungen sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken: AbbildungenThe following examples and figures are intended to illustrate the invention without restricting it: pictures
Abb. 1) Abkürzungen für AminosäurenFig. 1) Abbreviations for amino acids
Beispiele Examples

Claims

Patentansprüche: claims:
1. IL2- verwandtes Peptidmonomer oder Peptiddimer gemäß einer der allgemeinen Formeln1. IL2-related peptide monomer or peptide dimer according to one of the general formulas
APTSSSTKKT QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN (Monomer 1),APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN (Monomer 1),
TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT (Monomer 2)TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT (Monomer 2)
APTSSSTKKT QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN -Linker- TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT (Heterodimer 1)APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN -Linker- TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT (Heterodimer 1)
TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT -Linker- APTSSSTKKTTIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT -Linker- APTSSSTKKT
QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN (Heterodimer 2)QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN (Heterodimer 2)
APTSSSTKKT QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN -Linker- APTSSSTKKT QLQLEHX01X02X03X04 X05QMILNGINN (Homodimer 1)APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN -Linker- APTSSSTKKT QLQLEHX 01 X 02 X 03 X 04 X 05 QMILNGINN (Homodimer 1)
• TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT -Linker- TIVX05FLNRWIT FX07QSX08ISTLT (Homodimer 2)• TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT -Linker- TIVX 05 FLNRWIT FX 07 QSX 08 ISTLT (Homodimer 2)
, wobei, in which
X1 und X01 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus I oder L,X 1 and X 01 are selected independently of one another from I or L,
X2 und X02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus I oder L,X 2 and X 02 are independently selected from I or L,
X3 und X03 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus V oder L,X 3 and X 03 are selected independently of one another from V or L,
X4 und X04 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus E oder D,X 4 and X 04 are independently selected from E or D,
X5 und X05 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus L oder F,X 5 and X 05 are selected independently of one another from L or F,
X6 und X06 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus E oder D,X 6 and X 06 are independently selected from E or D,
X7 und X07 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus A, G oder C,X 7 and X 07 are selected independently of one another from A, G or C,
X8 und X08 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus A oder I und der „Linker" ausgewählt ist aus Aminosäuren oder Cyclopeptiden.X 8 and X 08 are independently selected from A or I and the "linker" is selected from amino acids or cyclopeptides.
2. IL2- verwandtes Peptidmonomer oder Peptiddimer nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das IL2- verwandte Peptidmonomer oder Peptiddimer ausgewählt ist aus einer der allgemeinen Formeln2. IL2-related peptide monomer or peptide dimer according to claim 1, characterized in that the IL2-related peptide monomer or peptide dimer is selected from one of the general formulas
• APTSSSTKKT QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN -Linker- TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT (Heterodimer 1)• APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN -Linker- TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT (heterodimer 1)
TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT -Linker- APTSSSTKKTTIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT -Linker- APTSSSTKKT
QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN (Heterodimer 2)QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN (Heterodimer 2)
APTSSSTKKT QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN -Linker- APTSSSTKKT QLQLEHX0 X02X03X04 X05QMILNGINN (Homodimer 1) oderAPTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN Linker- APTSSSTKKT QLQLEHX 0 X 02 X 03 X 04 X 05 QMILNGINN (Homodimer 1) or
• TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT -Linker- TIVX06FLNRWIT FX07QSX08ISTLT (Homodimer 2),• TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT linker- TIVX06FLNRWIT FX07QSX08ISTLT (homodimer 2),
vorzugsweise auspreferably from
• APTSSSTKKT QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN -Linker- TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT (Heterodimer 1) oder• APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN -Linker- TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT (heterodimer 1) or
TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT -Linker- APTSSSTKKTTIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT -Linker- APTSSSTKKT
QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN (Heterodimer 2),QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN (heterodimer 2),
insbesondere ausespecially from
APTSSSTKKT QLQLEHX1X2X3X4 X5QMILNGINN -Linker- TIVX6FLNRWIT FX7QSX8ISTLT (Heterodimer 1).APTSSSTKKT QLQLEHX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 QMILNGINN -Linker- TIVX 6 FLNRWIT FX 7 QSX 8 ISTLT (heterodimer 1).
3. IL2- verwandtes Peptiddimer gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet, daß der „Linker" ausgewählt ist aus3. IL2-related peptide dimer according to one of claims 1 or 2, characterized in that the "linker" is selected from
• Aminosäuren ausgewählt aus Glycin, b-Alanin oder NH2(CH2)χCOOH (mit x = 3-8) oder • Cyclopeptiden der Formel cyclo-L-Asp-L-Lys.• Amino acids selected from glycine, b-alanine or NH 2 (CH 2 ) χCOOH (with x = 3-8) or • Cyclopeptides of the formula cyclo-L-Asp-L-Lys.
4. Verfahren zur Herstellung eines IL2- verwandten Peptidmonomers oder Peptiddimers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem das Verfahren als Festphasensyntheseverfahren durchgeführt wird, bei der das wachsende Peptid an der Festphase gebunden sukzessive mit den entsprechenden Aminosäuren verlängert wird, wobei sich gegebenenfalls eine Dimerisierung anschließt.4. A process for the preparation of an IL2-related peptide monomer or peptide dimer according to any one of claims 1 to 3, in which the method is carried out as a solid phase synthesis method, in which the growing peptide bound to the solid phase is successively extended with the corresponding amino acids, optionally one Dimerization follows.
5. Arzneimittel enthaltend mindestens ein IL2- verwandtes Peptidmonomer oder Peptiddimer gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe bzw. Träger und gegebenenfalls mindestens einen weiteren Wirkstoff.5. Medicament containing at least one IL2-related peptide monomer or peptide dimer according to one of claims 1 to 3 and optionally suitable additives and / or auxiliary substances or carriers and optionally at least one further active ingredient.
6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als weiterer Wirkstoff IL 12, ein vom IL 12 abgeleitetes Peptidmonomer oder Peptiddimer oder rekombinantes IL12 verwendet wird.6. Medicament according to claim 5, characterized in that IL 12, a peptide monomer derived from IL 12 or peptide dimer or recombinant IL12 is used as further active ingredient.
7. Verwendung eines IL2- verwandten Peptidmonomers oder Peptiddimers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems, beispielsweise Entzündungen und arthritische Prozesse; Erkrankungen, die mit einer erhöhten Zeilproliferation in Zusammenhang stehen, beispielsweise Krebserkrankungen, beispielsweise Formen von Carcinomen, Sarkomen, Lymphomen und Leukämien; oder infektiösen Prozessen. 7. Use of an IL2-related peptide monomer or peptide dimer according to one of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases of the immune system, for example inflammation and arthritic processes; Diseases associated with increased cell proliferation, for example cancer, for example forms of carcinomas, sarcomas, lymphomas and leukemias; or infectious processes.
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