WO2002069932A1 - Foaming compositions - Google Patents

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WO2002069932A1
WO2002069932A1 PCT/JP2002/001955 JP0201955W WO02069932A1 WO 2002069932 A1 WO2002069932 A1 WO 2002069932A1 JP 0201955 W JP0201955 W JP 0201955W WO 02069932 A1 WO02069932 A1 WO 02069932A1
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acid
carbonate
hydrochloride
sodium
composition
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PCT/JP2002/001955
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Inventor
Toshinori Tanaka
Tomio Nakano
Shogo Izumi
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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Publication date
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/02—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material
    • B01J20/10—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material comprising silica or silicate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/122—Foams; Dry foams

Definitions

  • the present invention relates to a composition having a foaming function.
  • compositions with foaming functions are widely used in products such as pharmaceuticals, foods, denture cleaners, contact lens cleaners, baths, and disinfectants (“Powder and compression molding technology”, p. 7 1, 'Nikkan Kogyo Shimbun).
  • This function is exerted by the reaction of the constituent acids and carbonates with water to generate carbon dioxide.
  • acid and carbonate if no countermeasures are taken, the reaction proceeds by the moisture in the atmosphere, and furthermore, the reaction progresses in a chain by the generated water, and the appearance and collapse of the composition It is feared that it will have a great effect on the quality such as solubility and dissolution. In general, this problem has been solved by devising packaging technology.
  • a water-soluble polymer is mainly used as an inert carrier for a solid dispersion, but most water-soluble polymers have a property of causing swelling and the like when contacted with water and increasing viscosity. Such a viscous action may cause a decrease in the disintegration of the preparation, and may impair the effect of improving the solubility, which is a characteristic of the solid dispersion. Therefore, when developing pharmaceuticals as ordinary pharmaceuticals, the weight ratio of solid dispersions is currently limited to about 25%, and it is difficult to develop pharmaceuticals containing more solid dispersions. .
  • An object of the present invention is to provide a physically and chemically stable foamable composition while maintaining sufficient foamability and disintegration.
  • Another object of the present invention is to provide an effervescent pharmaceutical composition containing more solid dispersion by improving the disintegration of a pharmaceutical preparation containing the solid dispersion.
  • the present inventors have conducted intensive studies, and as a result, by including an acid in the adsorptive substance, the contact with the carbonate is reduced, and the adsorbent absorbs the water generated by the reaction. As a result, it has been found that the above object can be achieved, and the present invention has been completed.
  • Examples of the present invention include the following.
  • the acid is selected from the group consisting of tartaric acid, potassium hydrogen tartrate, citric anhydride, organic acid which is sodium dihydrogen citrate or malic acid, or inorganic acid which is hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid.
  • the adsorptive substance is light caustic anhydride, hydrous silicon dioxide,
  • a foamable composition comprising the adsorptive substance and the carbonate according to any of (1), (2), (3) or (4) above,
  • An effervescent pharmaceutical composition comprising the adsorptive substance, a carbonate and a pharmaceutical according to any one of the above (1), (2), (3) or (4),
  • An effervescent pharmaceutical composition comprising the adsorptive substance, carbonate and solid pharmaceutical dispersion according to any of (1), (2), (3) or (4) above, (8) (5), (6) or (7) above, wherein the carbonate is one or more selected from the group consisting of sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, carbonated carbonate, magnesium carbonate and calcium carbonate.
  • a pharmaceutical preparation comprising the effervescent pharmaceutical composition according to any of (6), (7) or (8) above,
  • the adsorptive substance is a porous substance having a large specific surface area and an adsorptivity, and refers to a substance having the same adsorptivity as activated carbon.
  • the adsorbing substance is not particularly limited as long as it can contain an acid, and preferably has a property of adsorbing moisture.
  • Examples of the adsorptive substance that can be used in the present invention include light silicic anhydride, hydrated silicon dioxide, calcium silicate, magnesium silicate and the like. '
  • Examples of the acid that can be used in the present invention include maleic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, malonic acid, adipic acid, benzoic acid, salicylic acid, ascorbic acid, sorbic acid, nicotinic acid, phenylacetic acid, and lingoic acid.
  • a pharmaceutically acceptable acid is preferable.
  • tartaric acid, potassium hydrogen tartrate, citric anhydride, sodium dihydrogen citrate, and malic acid are more preferred.
  • Examples of the carbonate that can be used in the present invention include lithium carbonate, ammonium carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate, ammonium hydrogen carbonate, sodium tricarbonate, ammonium tricarbonate, and sodium hydrogen carbonate.
  • Lithium, sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, carbonated calcium and the like can be mentioned.
  • a pharmaceutically acceptable carbonate is preferable.
  • sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, magnesium carbonate, and sodium carbonate are more preferred.
  • the medicament that can be used in the present invention is not particularly limited, but a poorly soluble medicament having a solubility of not more than g / m 1 in the first or second liquid of the Japanese Pharmacopoeia No. 13 at 25 ° C. It is preferable to use a poorly soluble drug having a solubility of 1 OO / ig Zm 1 or less in the first solution or the second solution of the Japanese Pharmacopoeia No. 13 at 25 ° C.
  • the following medicines can be mentioned as specific examples.
  • Snorrepiride settraxate hydrochloride, gefarnate, ilsogladine maleate, cimetidine, ranitidine hydrochloride, famotidine, nizatidine, mouth xantidine acetate hydrochloride, sodium azulene sulfonate.
  • Difenprodil tartrate cinepacide maleate, cyclanderate, cinnaridine, pentoxifylline.
  • Teofirin Aminofilin, Methylephedrine hydrochloride, Propoterol hydrochloride, Trimetoquinol hydrochloride, Codine phosphate, Sodium chromatoglyphate, Tranilus Dextromethorphan hydrobromide, dimethomorphine phosphate, croptinolate hydrochloride, fominovene hydrochloride, benproperin phosphate, 'tividin hibenzanate, eprazinone hydrochloride, cropropane chloride Fedanol, effeline hydrochloride, nosin pin, norebetapentene citrate, oxserazine tannate, and isoaminol quinate.
  • Procyanamide hydrochloride disoviramide, azimarin, quinidine sulfate, aplidine hydrochloride, propafenone hydrochloride, mexiletine hydrochloride.
  • Alopurinol probenecid, conorechtin, snorefinpirazone, benzpromarone, puko mouth.
  • Clonorefeniramine maleate clemastine fumarate, mequitazine, arylemazine tartrate, cycloheptadine hydrochloride.
  • 2 Antiemetic. 'Difudol hydrochloride, metoclopramide, domperidone, betahistine mesylate, trimeptin maleate.
  • Vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B1 2, vitamin C, folic acid is Vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B1 2, vitamin C, folic acid.
  • the inert carrier for the solid dispersion that can be used in the present invention includes, for example, methinoresenorelose, etinoresenorelose, hydroxyxetine, chinoresenolerose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl propyl cellulose, hydroxypropinolemethylsenorello.
  • preferred are hydroxypine pinoresenorelose, hydroxypropinolemethy / resenorelose, polyvinylpyrroli, and dong.
  • the mixing ratio of acid and carbonate varies depending on the type of acid and carbonate used, the presence or absence of other additives, etc., but an appropriate weight ratio of 0.1 to 10 is appropriate. , 0.3 to 4 are preferred. More preferably, it is 0.5 to 2.
  • the mixing ratio of the acid in the adsorptive substance containing the acid '(adsorptive substance containing the acid Z acid) is not particularly limited.
  • the preferred compounding ratio is Although it depends on the type of the active substance and the acid, etc., a weight ratio of 0.01 to 0.9 is appropriate. ⁇ 0.8 is preferred. More preferably, it is 0.3 to 0.7.
  • the mixing ratio of the adsorbing substance containing an acid is not particularly limited.
  • the preferred blending ratio varies depending on the type of carbonate used, the presence or absence of other additives, and the like, but the weight ratio is preferably 0.0'1 to 0.8, and 0.0 2-0.4 is preferred. More preferably, it is from 0.03 to 0.2.
  • the blending ratio of the drug in the composition according to the present invention (the whole pharmaceutical composition) varies depending on the drug used, the type of acid and carbonate, the presence or absence of other additives, and the like, but the weight ratio is 0.00. 0 :! To 0.9 is suitable, and 0.001 to 0.7 is preferred.
  • the compounding ratio of the drug (pharmaceutical / pharmaceutical solid dispersion) in the solid pharmaceutical dispersion according to the present invention varies depending on the inert carrier used, the type of the pharmaceutical, and the like. 9 is suitable and 0.02 to 0.6 force S is preferred. More preferably, it is 0.05 to 0.5.
  • the mixing ratio of the solid pharmaceutical dispersion (the solid pharmaceutical dispersion / the whole composition) in the composition according to the present invention depends on the type of the inert carrier used, the medicine, the acid and the carbonate, and the presence or absence of other additives.
  • the weight ratio is suitably from 0.01 to 0.9, and is preferably from 0.1 to 0.8. More preferably, it is 0.25 to 0.6.
  • additives can be added to the composition according to the present invention as needed.
  • additives include, for example, excipients (eg, milk bran, corn starch, crystalline cellulose, D-mannitol, calcium hydrogen phosphate), disintegrants (eg, low-substituted hydroxy) Propyl senorelose, canolemeloose, closkanolemeloose sodium, potassium noremelose calcium), lubricants (eg, magnesium stearate, stearate. Calcium acid, talc), coloring agents (eg, iron sesquioxide, yellow sesquioxide) iron.
  • excipients eg, milk bran, corn starch, crystalline cellulose, D-mannitol, calcium hydrogen phosphate
  • disintegrants eg, low-substituted hydroxy
  • Propyl senorelose canolemeloose
  • closkanolemeloose sodium potassium noremelose calcium
  • lubricants eg
  • An appropriate amount of such an additive in the composition is 50% by weight or less.
  • the adsorptive substance contain an acid
  • a so-called liquid adsorption method or a melt adsorption method can be used.
  • it can be carried out by dissolving an acid in an appropriate solvent, kneading with an adsorptive substance, and drying (liquid adsorption method).
  • kneading with an adsorptive substance
  • drying liquid adsorption method
  • heating, melting, and kneading can be performed (melt adsorption method).
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it dissolves the acid used and does not dissolve the adsorptive substance, but water or ethanol is preferred.
  • the “foamable composition containing an adsorbing substance containing an acid and a carbonate” according to the present invention is, for example, an adsorbing substance containing an acid and a carbonate produced by the method described above, and other substances as required. It can be produced by mixing various additives by a conventional method.
  • granules are obtained by dissolving an acid in an appropriate solvent, kneading with an adsorbent substance, granulating, drying and sieving.
  • the desired foamable composition can be produced by mixing the granules and the carbonate in a conventional manner.
  • the “effervescent pharmaceutical composition containing an adsorbent substance containing an acid, a medicine, and a carbonate” according to the present invention contains, for example, an acid produced by the above method. It can be produced by mixing adsorbents, pharmaceuticals, carbonates, and other various additives as necessary by a conventional method.
  • granules are obtained by kneading with an adsorbent substance, granulating, drying, and sifting.
  • Granules are obtained by using a binder such as a vinyl alcohol solution, dried and filtered to obtain granules, and these granules and carbonates are mixed in a conventional manner to produce the desired effervescent pharmaceutical composition. can do.
  • the pharmaceutical solid dispersion according to the present invention can be produced by a conventional method such as a so-called solvent method, a melting method, and a mixing and pulverizing method (mechanochemical method).
  • twin-screw extruder having a special screwing element called a kneading element, preferably a fully meshing co-rotating twin-screw extruder equipped with a euding element
  • the medicine and the pharmaceutical are continuously used.
  • Manufactured by batch processing such as mixing, kneading, pulverizing, and shearing with a water-soluble polymer (for example, PCTO 92/18 106, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-26262). can do.
  • the “adsorbable substance containing an acid, a solid pharmaceutical dispersion containing a drug, and the effervescent pharmaceutical composition containing a carbonate” according to the present invention include, for example, an adsorbable substance containing an acid and a solid drug dispersion containing an acid produced by the above method. Manufactured by mixing the body, carbonate, and other additives as needed be able to. '
  • Lactose 40 Og and corn starch 20 g was charged into a fluid bed granulator and mixed for 3 minutes. Thereafter, 570 g of an aqueous solution of HPMC 2911% was sprayed to perform granulation. This granulated product was sized (0.140 ⁇ m punch screen) using a Comil. Separately, 150 g of calcium silicate was put into a kneader-granulator, kneaded with 100 g of a 30% aqueous solution of citric acid, and then 10 g of calcium silicate was added, followed by kneading. . This kneaded product was pulverized with a feather mill. After drying this with a fluid bed granulator, it was sieved with 24 mesh.
  • the granules, the sample obtained in Reference Example 2 (1600 g), sodium hydrogen carbonate (400 g), L-HPC (56 g) and magnesium stearate (44 g) were charged into a Bohle container mixer. After mixing for 0 minutes, the mixture was compression-molded with a breaker using a punch machine with a tablet size of 390 nxg, a tablet diameter of 11 mm, and 1000 to 150 kg / punch to obtain tablets.
  • the coating A solution HPMC 291.40 g, propylene glycol cornole 8 g, Ojiride
  • Tablets were coated using the whole amount of a solution of 8 g of titanium and 8 g of talc in a water: ethanol mixture (1: 1), which was suspended in 5300 ml, to produce film tablets. .
  • the milk bran (740 g) was charged into a fluid bed granulator and mixed for 3 minutes. Thereafter, 43 g of a 7% aqueous solution of PVA was sprayed to perform granulation.
  • the granulated product was sized by a Comill (a punch screen of 140 ⁇ m).
  • 240 g of calcium silicate was charged into a kneader-granulator, kneaded with 570 g of a 35% aqueous solution of tartaric acid, and 10 g of calcium silicate was added thereto. went. This kneaded product was pulverized with a feather mill. This was dried with a fluid bed granulator, and then sieved with a sieve of 24 mesh.
  • the granules 1200 g of the sample obtained in Reference Example 2, 1200 g of sugar, 600 g of L_HPC, 450 g of sodium hydrogen carbonate and 50 g of magnesium stearate were placed in a Pole container mixer. Charged and mixed for 20 minutes. This was compression-molded with a tableting machine using a punch with a diameter of 350 mg, a tablet diameter of 11 mm, 900 to 1200 kg, and a tablet was obtained. Furthermore, tablet coating was performed using the entire amount of coating solution B using a doria coater to produce film tablets.
  • the granules, 800 g of the sample obtained in Reference Example 2, 160 g of L-HPC and 20 g of magnesium stearate were put into a Bohle container mixer, and after mixing for 20 minutes, the mixture was beaten.
  • One tablet was 39 Omg in a tablet machine, tablet diameter was 11 mm, 900 to 1200 kg / compressed with a punch to obtain tablets.
  • tablet coating was performed using the entire amount of coating solution A using a doria coater to produce film tablets.
  • Example 1 and Comparative Example 1 The tablets obtained in Example 1 and Comparative Example 1 were packaged by heat sealing a 3 x 3 cm aluminum sheet and polycello, respectively, at 40 ° C and a relative humidity of 75% RH. The swelling of the packaging container at was observed. Further, the tablets selected in Example 1 and Comparative Example 1 were set on a sinker in a dissolution test of the Japanese Pharmacopoeia General Test Method. The tablets were put into 900 ml of purified water preheated to 37 ° C, and the time until no sample was seen in the sinker was measured.
  • Example 5 and Comparative Example 2 Each of the tablets obtained in Example 5 and Comparative Example 2 was packaged by heat-sealing a 3 ⁇ 3 cm aluminum sheet and a polycete mouth, at 40 ° C. and a relative humidity of 75 ° C. Observations were made on the swelling of the packaging container in a% RH environment. Further, the tablets selected in Example 2 and Comparative Example 5 were set on a sinker in a dissolution test of the Japanese Pharmacopoeia General Test Method. The tablets were put into 900 ml of purified water preheated to 37 ° C, and the time until no sample was seen in the sinker was measured.
  • Test Example 3 One tablet of each of the preparations obtained in Example 2 and Comparative Example 3 was used with 900 ml of test solution (1% sodium lauryl sulfate) in Japanese Pharmacopoeia General Test Method Dissolution Test 2 Dissolution test was performed according to the method (paddle method). After the start of the test, 5 ml of the test solution was withdrawn over time and filtered with a DC 0.45 im membrane filter. The filtrate 1 m 1 Ri accurately adopt 0 Shiguma0iota and quantification was performed on the eluted amount by HPLC was added an internal standard.
  • the present invention it is possible to provide a foamable composition having improved physical and chemical stability against moisture as described above without using a special packaging technique. Further, according to the present invention, the pharmaceutical solid dispersion can be contained in the composition in an amount of 25% by weight or more, for example, 60% by weight, and the dissolution property of 85% or more in 15 minutes is ensured. Thus, it is possible to provide a quick-release preparation utilizing the characteristics of the solid dispersion.

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Abstract

It is intended to provide foaming compositions having a high physical and chemical stability while sustaining sufficient foaming properties and disintegrating properties. It is also intended to improve the disintegrating properties of medicinal preparations containing a solid dispersion to thereby provide foaming medicinal compositions containing the solid dispersion in an increased amount. Foaming compositions characterized in that an acid is contained in an adsorbent to thereby prevent the acid from direct contact with a carbonate and allow the adsorbent to absorb water.

Description

明 細 書  Specification
発泡性組成物 技 術 分 野  Foamable composition technology field
本発明は、 発泡機能を有する組成物に関する。  The present invention relates to a composition having a foaming function.
' 背 景 技 術  '' Background technology
現在、 発泡機能を有する組成物は、 医薬品、 食品、 義歯洗浄剤、 コ ンタク トレンズ洗浄剤、 浴用剤、 殺菌剤などの商品に広く利用されて いる （「粉体と圧縮成形技術」、 p 2 7 1、 '日刊工業新聞社発行）。 かか る機能は、 構成成分である酸と炭酸塩が水分と反応して二酸化炭素を 発生することにより発揮される。 酸と炭酸塩が共存する下では、 特に 対策を講じなかった場合、大気中の水分により反応が進行し、 さらに、 生成した水分によって反応が連鎖的に進行し、 当該組成物の外観、 崩 壊性、 溶出性等の品質に多大な影響を及ぼすことが懸念される。 一般 には、 包装技術を工夫することにより'この間題が解決されている。 また、 生体内に投与することを目的とした発泡性医薬組成物につい ては、 酸を組成物の構成成分から除き、 体内の胃酸を利用して発泡機 能を発揮させることも理論上可能であり、 そのような医薬組成物と思 われるものも知られている （例、 P C T W O 9 8 / 2 9 1 3 7 )。 し かし、 個々の患者によって胃酸の分泌度合が異なるため、 当該医薬組 成物は安定した製剤の崩壌性を達成することが困難ではないかという 問題点を有している。  At present, compositions with foaming functions are widely used in products such as pharmaceuticals, foods, denture cleaners, contact lens cleaners, baths, and disinfectants (“Powder and compression molding technology”, p. 7 1, 'Nikkan Kogyo Shimbun). This function is exerted by the reaction of the constituent acids and carbonates with water to generate carbon dioxide. Under the coexistence of acid and carbonate, if no countermeasures are taken, the reaction proceeds by the moisture in the atmosphere, and furthermore, the reaction progresses in a chain by the generated water, and the appearance and collapse of the composition It is feared that it will have a great effect on the quality such as solubility and dissolution. In general, this problem has been solved by devising packaging technology. In addition, in the case of effervescent pharmaceutical compositions intended to be administered to a living body, it is theoretically possible to remove the acid from the components of the composition and use the stomach acid in the body to exert the effervescent function. There are also known such pharmaceutical compositions (eg, PCTWO 98/291 137). However, since the degree of gastric acid secretion varies among patients, the pharmaceutical composition has a problem that it is difficult to achieve stable disintegration of the preparation.
一方、 医薬品の生物学的利用能に影響を与える重要な因子の 1つと して、 医薬の生体内での溶解性が挙げられ、 これまでにも溶解性と消 化管吸収の関係に関する多くの研究が行われている。 特に難溶性医薬 では、 その溶解速度が吸収の律速段階となることが知られている。 難 溶性医薬における溶解性改善の製剤技術的手法としては、 種々の方法 が知られているが、 特に注目されるものとして医薬を適当な担体中で 固体分散体にする方法がある。 この医薬固体分散体は、 不活性担体中 に医薬が溶解又は固体状態で分散したものと考えられ、 当業者間にお いてはよく知られた技術である。 On the other hand, one of the important factors affecting the bioavailability of a drug is the solubility of the drug in vivo, and there have been many studies on the relationship between solubility and gastrointestinal absorption. Research is being done. In particular, it is known that the dissolution rate of a poorly soluble drug is the rate-determining step of absorption. Various methods are known as a pharmaceutical technology for improving the solubility of a poorly soluble drug. There is a method of making a solid dispersion. This pharmaceutical solid dispersion is considered to be one in which the pharmaceutical is dissolved or dispersed in a solid state in an inert carrier, and is a technique well known to those skilled in the art.
一般に、 固体分散体用の不活性担体は、 主として水溶性高分子が用 いられるが、 ほとんどの水溶性高分子は水と接触することにより膨潤 等が引き起こされ、 粘性を増加させる性質を有する。 かかる增粘作用 は、 製剤の崩壊性の低下を招き、 固体分散体の特徴である溶解性改善 効果が損なわれる恐れがある。 そのため、 医薬品を通常の製剤として 開発する場合、 現在では固体分散体の重量比を約 2 5 %とするのが限 界で、 それ以上の固体分散体を含む製剤の開発は困難な状況にある。  Generally, a water-soluble polymer is mainly used as an inert carrier for a solid dispersion, but most water-soluble polymers have a property of causing swelling and the like when contacted with water and increasing viscosity. Such a viscous action may cause a decrease in the disintegration of the preparation, and may impair the effect of improving the solubility, which is a characteristic of the solid dispersion. Therefore, when developing pharmaceuticals as ordinary pharmaceuticals, the weight ratio of solid dispersions is currently limited to about 25%, and it is difficult to develop pharmaceuticals containing more solid dispersions. .
発 明 の 開 示  Disclosure of the invention
本発明は、 十分な発泡性及び崩壊性を維持しつつ、 物理的、 化学的 に安定な発泡性組成物を提供することを主目的とする。 また、 本発明 は、 固体分散体を含有する医薬品製剤の崩壊性を向上させることによ り、 より多くの固体分散体を含有した発泡性医薬組成物を提供するこ とを目的とする。  An object of the present invention is to provide a physically and chemically stable foamable composition while maintaining sufficient foamability and disintegration. Another object of the present invention is to provide an effervescent pharmaceutical composition containing more solid dispersion by improving the disintegration of a pharmaceutical preparation containing the solid dispersion.
本発明者らは、 鋭意研究を重ねた結果、 酸を吸着性物質に含有させ ることにより炭酸塩との接触が軽減され、 がつ、 それらの反応で生じ る水分を吸着性物質が吸水することで上記目的を達成しうることを見 出し、 本発明を完成した。  The present inventors have conducted intensive studies, and as a result, by including an acid in the adsorptive substance, the contact with the carbonate is reduced, and the adsorbent absorbs the water generated by the reaction. As a result, it has been found that the above object can be achieved, and the present invention has been completed.
本発明としては、 例えば、 以下のものを挙げることができる。  Examples of the present invention include the following.
( 1 ) 酸を含有する吸着性物質、  (1) an adsorptive substance containing an acid,
( 2 ) 酸が有機酸又は無機酸である上記 （ 1 ) 記載の吸着性物質、 (2) The adsorptive substance according to the above (1), wherein the acid is an organic acid or an inorganic acid,
( 3 ) 酸が、 酒石酸、.酒石酸水素カリ ウム、 無水クェン酸.、 クェン 酸二水素ナトリウム若しくはリンゴ酸である有機酸、 又は、 塩酸、 硫 酸若しくはリン酸である無機酸からなる群から選択される 1又は 2種 以上である上記 （ 1 ) 又は （2 ) のいずれかに記載の吸着性物質、(3) The acid is selected from the group consisting of tartaric acid, potassium hydrogen tartrate, citric anhydride, organic acid which is sodium dihydrogen citrate or malic acid, or inorganic acid which is hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid The adsorbent substance according to any one of the above (1) or (2),
( 4 ) 吸着性物質が、 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素、 ケィ酸 カルシウム又はケィ酸マグネシウムからなる群から選択される 1又は 2種以上である上記 （ 1 )、 ( 2) 又は （3) のいずれかに記載の吸着 性物質、 (4) The adsorptive substance is light caustic anhydride, hydrous silicon dioxide, The adsorbent substance according to any one of the above (1), (2) or (3), which is one or more selected from the group consisting of calcium and magnesium silicate;
( 5 ) 上記 （ 1 )、 （2)、 (3 ) 又は （4) のいずれかに記載の吸着 性物質及び炭酸塩を含有してなる発泡性組成物、 ·  (5) A foamable composition comprising the adsorptive substance and the carbonate according to any of (1), (2), (3) or (4) above,
(6 ) 上記 （ 1 )、 （2 )、 ( 3 ) 又は （4) のいずれかに記載の吸着 性物質、 炭酸塩及び医薬を含有してなる発泡性医薬組成物、  (6) An effervescent pharmaceutical composition comprising the adsorptive substance, a carbonate and a pharmaceutical according to any one of the above (1), (2), (3) or (4),
( 7) 上記 （ 1 )、 （2)、 ( 3 ) 又は （4) のいずれかに記載の吸着 性物質、炭酸塩及び医薬固体分散体を含有してなる発泡性医薬組成物、 (8 ) 炭酸塩が炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸ナトリ ウム、 炭酸力リ ゥ ム、 炭酸マグネシウム又は炭酸カルシウムからなる群から選択される 1又は 2種以上である上記 （ 5)、 （6 ) 又は （ 7) のいずれかに記載 の組成物、  (7) An effervescent pharmaceutical composition comprising the adsorptive substance, carbonate and solid pharmaceutical dispersion according to any of (1), (2), (3) or (4) above, (8) (5), (6) or (7) above, wherein the carbonate is one or more selected from the group consisting of sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, carbonated carbonate, magnesium carbonate and calcium carbonate. The composition according to any one of the above,
( 9 ) 上記 （6 )、 （ 7) 又は （ 8 ) のいずれかに記載の発泡性医薬 組成物を含有する医薬製剤、  (9) A pharmaceutical preparation comprising the effervescent pharmaceutical composition according to any of (6), (7) or (8) above,
( 1 0) 錠剤、 顆粒剤又はカプセル剤である上記 （9 ) 記載の医薬 製剤。  (10) The pharmaceutical preparation according to the above (9), which is a tablet, a granule or a capsule.
本発明において、 吸着性物質とは、 大きな比表面積と吸着能を有す る多孔性の物質であり、 活性炭と同様な吸着能を有する物質をいう。 また、 当該吸着性物質は、 酸を含.有することができるものであれば特 にその種類は問わず、 また、 水分を吸着する性質を有するものが好ま しい。 本発明に用いうる吸着性物質としては、 軽質無水ケィ酸、 含水 二酸化ケイ素、 ケィ酸カルシウム、 ケィ酸マグネシウム等を挙げるこ とができる。 '  In the present invention, the adsorptive substance is a porous substance having a large specific surface area and an adsorptivity, and refers to a substance having the same adsorptivity as activated carbon. The adsorbing substance is not particularly limited as long as it can contain an acid, and preferably has a property of adsorbing moisture. Examples of the adsorptive substance that can be used in the present invention include light silicic anhydride, hydrated silicon dioxide, calcium silicate, magnesium silicate and the like. '
本発明に用い得る酸と しては、 マレイン酸、 フマル酸、 コハク酸、 シユウ酸、 マロン酸、 アジピン酸、 安息香酸、 サリチル酸、 ァスコル ビン酸、 ソルビン酸、 ニコチン酸、 フ ニル酢酸、 リ ンゴ酸、 ァミノ 酸、 酢酸、 酒石酸、 酒石酸水素力'リウム、 無水クェン酸、 クェン酸二 水素ナトリ ウム等の有機酸、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 スルファ ミ ン酸、 ホウ酸、 リ ン酸ニ水素ナ トリ ウム、 .リン酸ニ水素力リ ゥム等の無機酸 を挙げることができる。 また、発泡性医薬組成物に用いる酸としては、 医薬上許容される酸が好ましい。 本発明においては、 酒石酸、 酒石酸 水素カ リ ウム、 無水クェン酸、 クェン酸二水素ナト リ ウム、 リンゴ酸 がより好ましい。 Examples of the acid that can be used in the present invention include maleic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, malonic acid, adipic acid, benzoic acid, salicylic acid, ascorbic acid, sorbic acid, nicotinic acid, phenylacetic acid, and lingoic acid. Acid, amino acid, acetic acid, tartaric acid, hydrogen tartrate Organic acids such as sodium hydrogen, and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, boric acid, sodium dihydrogen phosphate, and dihydrogen phosphate hydrogen. . As the acid used in the effervescent pharmaceutical composition, a pharmaceutically acceptable acid is preferable. In the present invention, tartaric acid, potassium hydrogen tartrate, citric anhydride, sodium dihydrogen citrate, and malic acid are more preferred.
本発明に用い得る炭酸塩と しては、 炭酸リチウム、 炭酸アンモニゥ ム、 炭酸水'素カリ ウム、 炭酸水素リチウム、 炭酸水素アンモニゥム、 二炭酸水素三ナトリ ウム、 二炭酸水素三アンモユウム、 炭酸水素ナト リ ウム、 炭酸ナトリ ウム、 炭酸カリ ウム、 炭酸マグネシウム、 炭酸力 ルシゥム等を挙げることができる。 また、 発泡性医薬組成物には、 医 薬上許容される炭酸塩が好ましい。 本発明においては、 炭酸水素ナト リ ウム、 炭酸ナト リ ウム、 炭酸力リ ウム、 炭酸マグネシウム、 炭酸力 ルシゥムがより好ましい。  Examples of the carbonate that can be used in the present invention include lithium carbonate, ammonium carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate, ammonium hydrogen carbonate, sodium tricarbonate, ammonium tricarbonate, and sodium hydrogen carbonate. Lithium, sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, carbonated calcium and the like can be mentioned. In the effervescent pharmaceutical composition, a pharmaceutically acceptable carbonate is preferable. In the present invention, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, magnesium carbonate, and sodium carbonate are more preferred.
本発明に用い得る医薬と しては、 特に制限されないが、 温度 2 5 °Cで日本薬局方第 1 3 局第 1 液又は同第 2液に g / m 1 以下の溶解度を有する難溶性医薬が適当であ り 、 温度 2 5 °Cで日本薬局方第 1 3 局第 1 液又は同第 2液に 1 O O /i g Z m 1 以下の溶解度を有する難溶性医薬が好ま しい。 具体例と し て下記の,医薬を挙げる こ と ができ る。  The medicament that can be used in the present invention is not particularly limited, but a poorly soluble medicament having a solubility of not more than g / m 1 in the first or second liquid of the Japanese Pharmacopoeia No. 13 at 25 ° C. It is preferable to use a poorly soluble drug having a solubility of 1 OO / ig Zm 1 or less in the first solution or the second solution of the Japanese Pharmacopoeia No. 13 at 25 ° C. The following medicines can be mentioned as specific examples.
1 . 解熱 · 鎮痛 ， 消炎剤  1. Antipyretic, analgesic, anti-inflammatory
イ ン ドメ タシン、 アス ピ リ ン、 ジク ロ フエナ ッ クナ ト リ ウム、 ケ トプロ フェ ン、 イブプロ フェン、 メ フエナム酸、 デキサメ タ . ゾン、 デキサメ タ ゾン硫酸ナ ト リ ウム、 ハイ ド口 コーチゾン、 プレ ドニゾロ ン、 ァズレン、 フエナセチン、 イ ソ プロ ピノレア ン チピ リ ン、 ァセ ト 'ァ ミ ノ フェ ン、 塩酸べンジタ ミ ン、 フエニル ブタ ゾン、 フルフエナム酸、 サ リ チル酸ナ ト リ ウム、 サリ チル 酸コ リ ン、 サザピリ ン、 ク ロ フエゾン、 エ ト ドラ ック。 2 . 抗潰瘍剤 · Indomethacin, aspirin, diclofenac sodium, ketoprofen, ibuprofen, mefenamic acid, dexamethasone, dexamethasone sodium sulphate, hide mouth cortisone, Prednisolone, azulene, phenacetin, isopropinolean tipirin, aceto'aminophene, benzitamin hydrochloride, phenylbutazone, flufenamic acid, sodium salicylate, saliline Colin citrate, Sazapyrine, Crofaison, Etodolac. 2. Anti-ulcer agent ·
スノレピリ ド、 塩酸セ ト ラキサ.ー ト、 ゲフ ァルナー ト、 マ レイ • ン酸ィルソグラジン、 シメ チジン、 塩酸ラニチジン、 ファモチ ジン、 ニザチジン、 塩酸口 キサチジンアセテー ト、 ァズレンス ルホン酸ナ ト リ ウム。  Snorrepiride, settraxate hydrochloride, gefarnate, ilsogladine maleate, cimetidine, ranitidine hydrochloride, famotidine, nizatidine, mouth xantidine acetate hydrochloride, sodium azulene sulfonate.
' 3 . 冠血管拡張剤 '' 3. Coronary vasodilator
二フエジピン、 二硝酸イ ソ ソルビッ ト、 塩酸ジルチアゼム、 ト ラ ビジル、 ジピリ ダモール、 塩酸ジラゼプ、 メ チル 2 ， 6 ージメ チノレー 4 一 （ 2 —二 ト ロ フエニル） 一 5 — ( 2 —ォキソ - 1 , 3 , 2 —ジォキサホスホ リ ナン一 2 —ィ ノレ） 一 1 ， 4 一 ジヒ ドロ ピリ ジン一 3 —カルボキシレー ト、 ベラパミル、 二力 ルジピン、 塩酸二カルジピン、 塩酸べラパミル。  Difludipine, isosorbite dinitrate, diltiazem hydrochloride, travidil, dipyridamole, dilazep hydrochloride, methyl 2,6 dimethinole 4 1 (2-ditrophenyl) 1 5 — (2—oxo-1, 3,2-dioxaphosphorinan 1-2-dihydro 1, 4-1-dihydropyridin-1-3-carboxylate, verapamil, 2nd ludipine, dicardipine hydrochloride, verapamil hydrochloride.
4 , 末梢血管拡張剤  4, Peripheral vasodilator
酒石酸ィ フェンプロ ジル、 マ レイ ン酸シネパシ ド、 シク ラ ン デレー ト、 シンナリ ジン、 ペン ト キシフィ リ ン。  Difenprodil tartrate, cinepacide maleate, cyclanderate, cinnaridine, pentoxifylline.
5 . 抗生物質  5 Antibiotics
アンピシリ ン、 ァモキシリ ン、 セプア レキシン、 ェチノレ コ ノヽ ク酸エ リ スロマイシン、 塩酸バカ ンピシン、 塩酸ミ ノサイク リ ン、 ク ロ ラムフエニコーノレ、 テ ト ラサイ ク リ ン、 エリ ス口マイ シン、 グリ セオフルビン。  Ampicillin, amoxicillin, separexin, ethinoleconic acid erythromycin, bacampicin hydrochloride, minocycline hydrochloride, chloramphenicone, tetracycline, erythromycin, griseofulvin .
6 . 合成抗菌剤 ·  6. Synthetic antibacterial agent
ナ リ ジク ス酸、 ピロ ミ ド酸、 ピぺ ド酸三水和物、 エノ キサ シン、 シノ キサシン、 オフロ キサシン、 ノノレフロキサシン、 塩 ■ 酸シプロ フロ キサシン、. スル'ファ メ トキサゾール · ト リ メ トプ リ ム、 6 — フノレオ口 一 1 ーメ チノレ _ 7 — [ 4 一 ( 5 —メ チノレ一 2 —ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソ レン一 4 —ィル） メチルー 1 一 ' ピぺラジュル] 一 4 —ォキソ一 4 H [ 1 ， 3 ] チアゼ ト [ 3 ， 2 - a ] キノ リ ン一 3 —カルボン酸。 7 . 鎮けい剤 Nalidixic acid, pyromidic acid, pidic acid trihydrate, enoxacin, sinoxacin, ofloxacin, nonorefloxacin, salt ■ ciprofloxacin acid salt, sulfamethoxazole Limetoprim, 6 — fenoleo mouth 1-methinole _ 7 — [4-1 (5-methinole 2-oxo 1, 3-dioxolen 1 4-yl) methyl-1 ' ] 14-oxo-4H [1,3] thiazeto [3,2-a] quinolin-3-carboxylic acid. 7. Antispasmodic
臭化プロパンテ リ ン、 硫酸ア ト口 ピン、 臭化ォキソ ビゥム、 臭化チメ ビジゥム、 臭化プチルス'コポラ ミ ン、 塩化 ト ロス ピウ ム、 臭化ブ ト 口 ピウム、 N —メ チルスコポラ ミ ンメ チル硫酸、 臭化メチルォク'タ ト ロ ピン。  Propantheline bromide, sodium sulfate pin, oxobium bromide, time bromide bromide, butyls bromide copolamine, trospium chloride, pium bromide bromide, N-methylscopolamine methyl Sulfuric acid, methyl bromide tatropine.
8 . 鎮晐 · 抗喘息剤  8. Relief and anti-asthmatic
テオフ ィ リ ン、 ア ミ ノ フ ィ リ ン、 塩酸メ チルエフェ ド リ ン、 塩酸プロ力テロール、 塩酸 ト リ メ .トキノール、 リ ン酸コディ ン、 ク ロモグ リ ク酸ナ ト リ ウム、 ト ラニラス ト、 臭化水素酸デキス ト ロ メ トルフ ァ ン、 リ ン酸ジメモルフア ン、 塩酸ク ロプチノー ノレ、 塩酸ホ ミ ノベン、 リ ン酸ベンプロペリ ン、 'ヒベンズ酸チぺ ビジン、 塩酸ェプラジノ ン、 塩酸ク ロ フエダノ ール、 塩酸エフ エ ドリ ン、 ノ ス力 ピン、 クェン酸力ノレベタペンテン、 タ ンニン 酸ォキセラジン、 クェン酸イ ソア ミ ニル。  Teofirin, Aminofilin, Methylephedrine hydrochloride, Propoterol hydrochloride, Trimetoquinol hydrochloride, Codine phosphate, Sodium chromatoglyphate, Tranilus Dextromethorphan hydrobromide, dimethomorphine phosphate, croptinolate hydrochloride, fominovene hydrochloride, benproperin phosphate, 'tividin hibenzanate, eprazinone hydrochloride, cropropane chloride Fedanol, effeline hydrochloride, nosin pin, norebetapentene citrate, oxserazine tannate, and isoaminol quinate.
9 . 気管支拡張剤  9. Bronchodilator
ジプロ フ ィ リ ン、 硫酸サノレ .プタモール、 塩酸ク ロノレプレナリ ン、 フマル酸フオノレモテロ一ノレ、 硫酸オルシプレナリ ン、 塩酸 ピノレブテロール、 硫酸へキソプレナリ ン、 メ シル酸ビ トルテロ ール、 塩酸ク レンプテロール、 硫酸テルブタ リ ン、 塩酸マブテ ロール、 臭化水素酸フエノテ ロール、 塩酸メ トキシフユナミ ン。 Diprofylline, sanoleptanol sulfate, chlorenoprenalin hydrochloride, fonoremoterone monofumarate, orciprenaline sulfate, pinolebuterol hydrochloride, hexoprenaline sulfate sulfate, vitortellol mesylate, chlorpenterol hydrochloride, terbutaline sulfate, terbutaline sulfate , Mabuterol hydrochloride, phenoterol hydrobromide, methoxyfuyamine hydrochloride.
1 0 . 利尿剤 1 0. Diuretics
フロセ ミ ド、 ァセタ ゾラ ミ ド、 ト リ ク ロルメ チアジ ド、 メ チ ク ロチアジ ド、 ヒ ドロ ク ロ 口チアジ ド、 ヒ ドロ フノレメチアジ ド、 ェチアジ ド、 シク ロペンチアジ ド、 ス ピロ ノ ラ タ ト ン、 ト リ ア ムテ レン、 フロ ロチアジ ド、 ピレタニ ド、 メ フルシ ド、 ェタ ク リ ン酸、 ァゾセミ ド、 ク ロ フエナミ ド。  Furosemid, Acetazolamid, Trichlorme thiazide, Mechclothiazide, Hydroclo mouth thiazide, Hydrofnoremethiazide, Ethiazide, Cyclopenthiazide, Spironolataton, Triamterene, fluorothiazide, piretanide, mefurside, ethacrynic acid, azosemide, clofenamide.
1 1 . 筋弛緩剤  1 1. Muscle relaxants
カルパミ ン酸ク ロルフ エネシン、 塩酸 トルペリ ゾン、 塩酸ェ ペリ ゾン、 塩酸チザニジン、 メ フエネシン、 ク ロルゾキサゾン、· フェンプロ ノ メ ー ト、 メ トカルバモール、 ク ロルメ ザノ ン、 メ シル酸プリ ジノ ール、 ァラロ クァロ ン、 ノ ク ロ フェン、 ダン ト ロ レンナ ト リ ウム。 Crolf enesin carbamate, tolperisone hydrochloride, hydrochloride Perisone, tizanidine hydrochloride, mephenesin, chlorzoxazone, fenpronomate, methcarbamol, chlormesanone, pridinol mesylate, araroqualone, noclofen, dantrolen natrine Umm.
1 2 . 脳代謝改善剤 1 2. Brain metabolism improving agent
塩酸メ ク ロ フエノ キセ " ト。  Microphenoxet hydrochloride.
1 3 . マイナー ト ランキライザー  1 3. Minor Tranquilizer
ォキサゾラム、 ジァゼパム、 ク ロ チアゼパム， メ ダゼパム、 テマゼパム、 フルジァゼノヽ。ム、 メ プロバメー ト、 二 ト ラゼパム、 ク ロノレジァゼポキシ ド。  Oxazolam, diazepam, clotiazepam, medazepam, temazepam, fludiazeno II. , Meprobamate, ditrazepam, clonoresazepoxide.
1 4 . メ ジャー ト ラ ンキライザー  14 4. Measure Tranquilizer
スルピリ ド、 塩酸ク ロカプラ ミ ン、 ソデピン、 ク ロルフ。ロマ ジノ ン、 ノヽロペリ ドーノレ。  Sulpiride, crocapramin hydrochloride, sodepine, chlorf. Romaginon, Noperi d'Onoré.
1 5 . β — ブロ ッ カ ー  1 5. Β — Blocker
ピン.ドロール、 塩酸プロ プラ ノ ロール、 塩酸カルテオロール、 酒石酸メ トプロ ロール、 塩酸ラベタ ロール、 塩酸セ リ プロ ロー ル、 塩酸ァセプ トロール、 塩酸プフエ ト ロール、 塩酸アルプレ ノ ロール、 塩酸ァロチノ ロール、 塩酸オクスプレノ ロール、 ナ ドロール、 塩酸ブクモロール、 塩酸イ ンデノ ロール、 マ レイ ン 酸チモロール、 塩酸べフノ ローノレ、 塩酸ププラ ノ ロール。  Pindolol, propranolol hydrochloride, carteolol hydrochloride, metoprolol tartrate, labetalol hydrochloride, seriprolol hydrochloride, aseptrol hydrochloride, puetrolol hydrochloride, alprenolol hydrochloride, arotinolol hydrochloride, oxpreno hydrochloride Rolls, nadolol, bucmorol hydrochloride, indenolol hydrochloride, timolol maleate, behnoloronole hydrochloride, ppranolol hydrochloride.
1 6 . 抗不整脈剤 1 6. Antiarrhythmic agent
塩酸プロ 力イ ンア ミ ド、 ジソ ビラ ミ ド、 アジマ リ ン、 硫酸キ 二ジン、 塩酸アプリ ンジン、 塩酸プロパフェノ ン、 塩酸メ キシ レチン。  Procyanamide hydrochloride, disoviramide, azimarin, quinidine sulfate, aplidine hydrochloride, propafenone hydrochloride, mexiletine hydrochloride.
1 7 . 痛風治療剤 1 7. Gout treatment
. ァ ロプリ ノ ール、 プロベネシ ド、 コノレヒ チン、 スノレフ ィ ンピ ラ ゾン、 ベンズプロマロ ン、 プコ 口.ーム。  Alopurinol, probenecid, conorechtin, snorefinpirazone, benzpromarone, puko mouth.
1 δ · 血液凝固阻止剤 塩酸チク ロ ビジン、 ジクマロール、 ヮルフア リ ンカ リ ウム。1 δanticoagulant Ticlovidine hydrochloride, dicoumarol, perfluorocarbon.
1. 9 . 抗てんかん剤 1. 9. Antiepileptic drugs
フエニ トイ ン、 ノ ルプロ酸ナ ト リ ウム、 メ タルビタール、 力 ルパマゼピン。  Phenytoin, sodium norproate, metal bital, lupamazepine.
2 0 . 抗ヒ スタ ミ ン剤  20. Antihistamine
マ レイ ン酸ク ロノレフェニラ ミ ン、 フマール酸ク レマスチン、 メ キタジン、 酒石酸ァ リ メマジン、 塩酸サイ ク ロへプタジン。 2 1 . 鎮吐剤. ' 塩酸ジフエュ ドール、 メ ト ク ロプラ ミ ド、 ドンペリ ドン、 メ シル酸ベタ ヒ スチン、 マレイ ン酸 ト リ メ.プチン。  Clonorefeniramine maleate, clemastine fumarate, mequitazine, arylemazine tartrate, cycloheptadine hydrochloride. 2 1. Antiemetic. 'Difudol hydrochloride, metoclopramide, domperidone, betahistine mesylate, trimeptin maleate.
2 2 . 降圧剤 '  2 2. Antihypertensive ''
塩酸レセ /レビン酸ジメ チルア ミ ノ エチル、 レシナミ ン、 メ チ ル ドパ、 塩酸プラ ゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸ク ロ二ジン、 ブ ドララジン、 ゥラ ピジン。  Dimethylaminoethyl ethyl rese / hydrochloride / resinamine, methyl dopa, prazosin hydrochloride, bunazosin hydrochloride, clonidine hydrochloride, budralazine, perapidine.
2 3 . 交感神経興蜜剤  2 3. Sympathetic honey
メ シル酸ジヒ ドロエルゴタ ミ ン、 塩酸イ ソプロテ レノール、 塩酸ェチレフ リ ン。  Dihydroergotamine mesylate, isoproterenol hydrochloride, etilefrine hydrochloride.
' 2 4 . 去たん剤 '2 4.
塩酸プロ Λへキシン、 力ルポシスティ ン、 塩酸ェチルシステ イ ン、 塩酸メチルシスティ ン。  Hexachlorine hydrochloride, potassium cysteine hydrochloride, methylcysteine hydrochloride, methylcysteine hydrochloride.
2 5 . 経口糖尿病治療剤  2 5. Oral diabetes treatment
ダリ ペングラ ミ ド、 トルプタ ミ ド、 グリ ミ ジンナ ト リ ウム。 2 6 . 循環器用剤  Dali pengram, tolptamide, grimidine sodium. 2 6. Cardiovascular agent
ュ ビデカ レノ ン、 A T P — 2 N a  Bideka Lenon, A T P — 2 N a
2 7 . 鉄剤  2 7. Iron agent
硫酸第一鉄、 乾燥硫酸鉄。  Ferrous sulfate, dried iron sulfate.
2 8 . ビタ ミ ン剤  28. Vitamins
ビタ ミ ン B 1 、 ビタ ミ ン B 2 、 ビタ ミ ン B 6 、 ビタ ミ ン B 1 2 、 ビタ ミ ン C、 葉酸。 Vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B1 2, vitamin C, folic acid.
2' 9 . 頻尿 · 尿失禁治療剤  2 '9. Treatment for pollakiuria and urinary incontinence
塩酸フラボキサー ト、 塩酸ォキシプチニン、 塩酸テロ リ ジン、 4 —ジェチルァ ミ ノ ー 1 ， 1 一ジメ チルー 2 —ブチニル （土） — α—シク '口 へキシノレ一 α—フエニノレグ リ コ レー トハイ ドロ タ 口 ライ ド モノ ノヽイ ド レー ト。  Flavoxate hydrochloride, oxyptinin hydrochloride, telolizin hydrochloride, 4 — getylamino 1, 1 dimethyl-2 — butynyl (Earth) — α-six 'mouth hexinolate α-phenylenol glycolate hydrate Do-no-noise rate.
3 0 . ア ンジォテ ンシン変換酵素阻害剤  30. Angiotensin converting enzyme inhibitor
マ レイ ン酸ェナラプリル、 ァラセプリ ル、 塩酸デラプリ ル。 3 1 . 腎炎治療剤  Enalapril maleate, alasepril, delapril hydrochloride. 3 1. Nephritis treatment
( 3 jS ， 4 a ) — 3、 2 3 — ジヒ ドロ キシー N— ( 2— メ ト キシェチル） 一 1 8 3 —ォレアンー 1 2 —ェン一 2 8 —ア ミ ド (以下、 化合物 Aと いう）。  (3 jS, 4 a) — 3, 2 3 — dihydroxy N — (2 — methoxchetyl) 1 1 8 3 — Orean 1 2 — 1 1 2 8 — Amide (hereinafter referred to as Compound A) ).
本発明に用い得る固体分散体用の不活性担体としては、 例えば、 メ チノレセノレロース、 ェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェ.チノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシプロ ピノレメチルセノレロー ス、 カルボキシメチノレセルロース、 ポリ ビニノレピロ リ ドン、 ポリ ビニ ルアルコール、 アラ ビアゴム、 デキス ト リ ン、 ゼラチン、 ヒ ドロキシ プロ ピルメチルセルロースアセテー トサクシネー ト （AQ.OAT (登 録商標） L、 同 M、 同 H)、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロースフタ レート （H P— 5 5、 H P— 5 5 S、 H P— 5 0)、 マクロゴール類な どの水溶性高分子を挙げることができる。 その中でも、 ヒ ドロキシプ 口 ピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチ /レセノレロース、 ポリ ビニ ルピロ リ， ドンが好ましい。  The inert carrier for the solid dispersion that can be used in the present invention includes, for example, methinoresenorelose, etinoresenorelose, hydroxyxetine, chinoresenolerose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl propyl cellulose, hydroxypropinolemethylsenorello. Carboxymethinolecellulose, polyvinylinolepyrrolidone, polyvinyl alcohol, gum arabic, dextrin, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (AQ.OAT (registered trademark) L, M, H), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HP-55, HP-55S, HP-50), and water-soluble polymers such as macrogol. Among them, preferred are hydroxypine pinoresenorelose, hydroxypropinolemethy / resenorelose, polyvinylpyrroli, and dong.
酸と炭酸塩の配合比率 （酸 Z炭酸塩） は、 用いる酸や炭酸塩の種類、 他の添加剤の有無等により異なるが、 重量比と して 0. 1〜 1 0が適 当であり、 0. 3〜 4が好ましい。 より好ましくは 0. 5〜 2である。 酸'を含有する吸着性物質中の酸の配合比率 （酸 Z酸を含有する吸着 性物質） は特に制限されない。 好適な配合比率と しては、 用いる吸着 性物質や酸の種類等により異なるが、 重量比と して 0. 0 1〜 0. 9 が適当であり'、 0. ：！〜 0. 8が好ましい。 より好ましくは 0. 3〜 0. 7である。 The mixing ratio of acid and carbonate (acid Z carbonate) varies depending on the type of acid and carbonate used, the presence or absence of other additives, etc., but an appropriate weight ratio of 0.1 to 10 is appropriate. , 0.3 to 4 are preferred. More preferably, it is 0.5 to 2. The mixing ratio of the acid in the adsorptive substance containing the acid '(adsorptive substance containing the acid Z acid) is not particularly limited. The preferred compounding ratio is Although it depends on the type of the active substance and the acid, etc., a weight ratio of 0.01 to 0.9 is appropriate. ~ 0.8 is preferred. More preferably, it is 0.3 to 0.7.
本発明に係る組成物において酸を含有する吸着性物質の配合比率 (酸を吸着した吸着性物質 Z組成物全体） は特に制限されない。 好適 な配合比率と しては、 用いる轔ゃ炭酸塩の種類、 他の添加剤の有無等 により異なるが、 重量比と して 0. 0' 1〜0. 8が適当であり、 0. 0 2〜 0. 4が好ましい。 より好ましくは 0. 0 3〜 0. 2である。 本発明に係る組成物中における医薬の配合比率（医薬 組成物全体） は、 用いる医薬、 酸及ぴ炭酸塩の種類、 他の添加剤の有無等により異 なるが、 重量比として 0. 0 0 0 ：！〜 0. 9が適当であり、 0. 0 0 1 ~ 0. 7が好ましい。 より好ましくは 0. 0 0 5〜 0. 5である。 本発明に係る医薬固体分散体中における医薬の配合比率 （医薬/医 薬固体分散体） は、 用いる不活性担体や医薬の種類等により異なるが、 重量比と して 0 , 0 0 1〜0. 9が適当であり、 0. 0 2〜 0. 6力 S 好ましい。 より好ましくは 0. 0 5〜 0. 5である。  In the composition according to the present invention, the mixing ratio of the adsorbing substance containing an acid (the entire adsorbing substance Z composition adsorbing an acid) is not particularly limited. The preferred blending ratio varies depending on the type of carbonate used, the presence or absence of other additives, and the like, but the weight ratio is preferably 0.0'1 to 0.8, and 0.0 2-0.4 is preferred. More preferably, it is from 0.03 to 0.2. The blending ratio of the drug in the composition according to the present invention (the whole pharmaceutical composition) varies depending on the drug used, the type of acid and carbonate, the presence or absence of other additives, and the like, but the weight ratio is 0.00. 0 :! To 0.9 is suitable, and 0.001 to 0.7 is preferred. More preferably, it is 0.005 to 0.5. The compounding ratio of the drug (pharmaceutical / pharmaceutical solid dispersion) in the solid pharmaceutical dispersion according to the present invention varies depending on the inert carrier used, the type of the pharmaceutical, and the like. 9 is suitable and 0.02 to 0.6 force S is preferred. More preferably, it is 0.05 to 0.5.
本発明に係る組成物中における医薬固体分散体の配合比率 （医薬固 ' 体分散体/組成物全体） は、 用いる不活性担体や医薬、 酸及び炭酸塩 の種類、. 他の添加剤の有無等により異なるが、 重量比と して 0. 0 1 〜 0. 9が適当であり'、 0. 1〜 0. 8が好ましい。 より好ましくは 0. 2 5〜 0. 6である。  The mixing ratio of the solid pharmaceutical dispersion (the solid pharmaceutical dispersion / the whole composition) in the composition according to the present invention depends on the type of the inert carrier used, the medicine, the acid and the carbonate, and the presence or absence of other additives. The weight ratio is suitably from 0.01 to 0.9, and is preferably from 0.1 to 0.8. More preferably, it is 0.25 to 0.6.
本発明に係る組成物には、 医薬上許容される添加剤を必要に応じて 配合することができる。 かかる添加剤と しては、 例えば、·賦形剤 （例、 乳糠、 トウモロ コシデンプン、 結晶セルロース、 D—マンニ トール、 リ ン酸水素カルシウム）、 崩壌剤 （例、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセ ノレロース、 カノレメ ロース、 ク ロスカノレメ ロースナト リ ウム、 力ノレメ ロ ースカルシウム）、 滑沢剤 （例、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリ ン.酸カルシウム、 タルク）、 着色剤 （例、 三二酸化鉄、 黄色三二酸化鉄. 酸化チタン、 タール色素）、 香料 （例、 1—メントール、 オレンジェキ ス）、 界面活性剤 （例、 ショ糠脂肪酸エステル、 ラウリル硫酸ナ トリ ウ ム、 モノステアリン酸グリセリン、 ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油）, 安定化剤 （例、 ァスコルビン酸、 安息香酸）、 放出調整剤 （例、 カルボ キシメチルセルロース、 メタァクリル酸コポリマー （オイ ドラギッ ト (登録商標） L 3 0 D 5 5、 同 L 1 00、 同 E 1 0 0、 同 RL 3 0 D、 同 S 1 0 0、 同 R L 1 00、 同 R S 1 00、 同 NE 3 0 D)、 ポリ ビニ ルアルコール） を挙げることができる。 かかる添加剤の組成物中にお ける配合量は、 5 0重量％以下が適当である。 Pharmaceutically acceptable additives can be added to the composition according to the present invention as needed. Such additives include, for example, excipients (eg, milk bran, corn starch, crystalline cellulose, D-mannitol, calcium hydrogen phosphate), disintegrants (eg, low-substituted hydroxy) Propyl senorelose, canolemeloose, closkanolemeloose sodium, potassium noremelose calcium), lubricants (eg, magnesium stearate, stearate. Calcium acid, talc), coloring agents (eg, iron sesquioxide, yellow sesquioxide) iron. Titanium oxide, tar dyes), fragrances (eg, 1-menthol, orange-ex), surfactants (eg, bran fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, glyceryl monostearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil) , Stabilizers (eg, ascorbic acid, benzoic acid), release modifiers (eg, carboxymethylcellulose, methacrylic acid copolymers (Eudragit® L30D55, L100, L100, E1) 00, RL300, S100, RL100, RS100, NE300D), and polyvinyl alcohol). An appropriate amount of such an additive in the composition is 50% by weight or less.
吸着性物質に酸を含有させるには、— 例えば、 いわゆる液体吸着法、 溶融吸着法により行うことができる。  To make the adsorptive substance contain an acid, for example, a so-called liquid adsorption method or a melt adsorption method can be used.
具体的には、 酸を適当な溶媒に溶解後、 吸着性物質と練合， 乾燥す ることにより行うことができる （液体吸着法）。 また、 酸と吸着性物質 を混合後、 加熱、 溶融、 練合することにより行 ことができる （溶融 吸着法）。  Specifically, it can be carried out by dissolving an acid in an appropriate solvent, kneading with an adsorptive substance, and drying (liquid adsorption method). In addition, after mixing the acid and the adsorptive substance, heating, melting, and kneading can be performed (melt adsorption method).
ここで用いられる上記溶媒としては、 用いられる酸を溶解し、 吸着 性物質を溶解しないものであれば、 特に問わないが、 水又はエタノー ルが好ましい。  The solvent used here is not particularly limited as long as it dissolves the acid used and does not dissolve the adsorptive substance, but water or ethanol is preferred.
本発明に係る 「酸を含有する吸着性物質と炭酸塩を含有する発泡性 組成物」 は、 例えば、 上記の方法により製造した、 酸を含.有する吸着 性物質と炭酸塩、 その他必要に応じて種々の添加剤を常法により、 混 合等することによって製造することができる。  The “foamable composition containing an adsorbing substance containing an acid and a carbonate” according to the present invention is, for example, an adsorbing substance containing an acid and a carbonate produced by the method described above, and other substances as required. It can be produced by mixing various additives by a conventional method.
具体的には、 酸を適当な溶媒に溶解後、 吸着性物質と練合、 造粒、 乾燥、 篩過することにより顆粒を得る。 当該顆粒と炭酸塩とを常法に より混合等することによって、 目的の発泡性組成物を製造することが できる。 '  Specifically, granules are obtained by dissolving an acid in an appropriate solvent, kneading with an adsorbent substance, granulating, drying and sieving. The desired foamable composition can be produced by mixing the granules and the carbonate in a conventional manner. '
本発明に係る 「酸を含有する吸着性物質、 医薬及び炭酸塩を含有す る発泡性医薬組成物」 は、 例えば、 上記の方法で製造した酸を含有す る吸着性物質'、.医薬、 炭酸塩、 その他必要に応じて種々の添加剤を常 法により、 混合等することによって製造することができる。 The “effervescent pharmaceutical composition containing an adsorbent substance containing an acid, a medicine, and a carbonate” according to the present invention contains, for example, an acid produced by the above method. It can be produced by mixing adsorbents, pharmaceuticals, carbonates, and other various additives as necessary by a conventional method.
具体的には、 酸を適当な溶媒に溶解後、 吸着性物質と練合、 造粒、 乾燥、 し過することにより顆粒を得、 別に、 医薬と乳糠などの賦形剤 の混合物をポリ ビニルアルコール溶液などの結合剤を用いて造粒し、 乾燥、 し過することにより顆粒を得、 これらの顆粒と炭酸塩とを常法 により混合等することによって目的の発泡性医薬組成物を製造するこ とができる。  Specifically, after dissolving an acid in a suitable solvent, granules are obtained by kneading with an adsorbent substance, granulating, drying, and sifting. Granules are obtained by using a binder such as a vinyl alcohol solution, dried and filtered to obtain granules, and these granules and carbonates are mixed in a conventional manner to produce the desired effervescent pharmaceutical composition. can do.
本発明に係る医薬固体分散体は、 例えば、 いわゆる溶媒法、 熔融法、 混合粉砕法 (メカノケミカル法) 等の常法により製造することができ る。  The pharmaceutical solid dispersion according to the present invention can be produced by a conventional method such as a so-called solvent method, a melting method, and a mixing and pulverizing method (mechanochemical method).
具体的には、 医薬と水溶性高分子とを有機溶媒に溶解し、 その後か かる溶媒を留去するか、 又は医薬のみを有機溶媒に溶解し、 水溶性高 分子中に分散させた後で溶媒を留去する方法 （溶媒法） により製造す ることができる。 また、 医薬と水溶性高分子とを熔融した後、 冷却 ' 固化する方法 （熔融法） により製造することができる。 また、 医薬と 水溶性高分子とをボールミルにより混合粉砕するか、 口一ル混合する などの方法 （混合粉砕法） により製造することができる。  Specifically, after dissolving the drug and the water-soluble polymer in an organic solvent and then distilling off the solvent, or dissolving only the drug in an organic solvent and dispersing it in a water-soluble polymer, It can be produced by a method of distilling off the solvent (solvent method). Further, it can be produced by a method in which a drug and a water-soluble polymer are melted and then cooled and solidified (melting method). Further, it can be produced by a method such as mixing and pulverizing a drug and a water-soluble polymer by a ball mill, or by mouth mixing.
更に、 ニーディングエレメントという特殊なスクリユーェレメント を有する 2軸型ェクス トルーダー、 好ましくは、 ユーディングエレメ ントを装着した完全かみ合い型同方向回転 2軸ェクス トルーダーを用 いて、 連続して、 医薬と水溶性高分子とを混合、 練合、 粉砕、 剪断等 一括処理する方法 （例えば、 P C T O 9 2 / 1 8 1 0 6号公報、 特. 開平 5— 2 6 2 6 4 2号公報） により製造することができる。  Further, using a twin-screw extruder having a special screwing element called a kneading element, preferably a fully meshing co-rotating twin-screw extruder equipped with a euding element, the medicine and the pharmaceutical are continuously used. Manufactured by batch processing such as mixing, kneading, pulverizing, and shearing with a water-soluble polymer (for example, PCTO 92/18 106, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-26262). can do.
本発明に係る 「酸を含有する吸着性物質、 医薬固体分散体及び炭酸 塩を含有する発泡性医薬組成物」 は、 例えば、 上記の方法で製造した 酸を含有する吸着性物質及び医薬固体分散体、 炭酸塩、 その他必要に 応じて種々の添加剤を常法により、 混合等することによって製造する ことができる。 ' The “adsorbable substance containing an acid, a solid pharmaceutical dispersion containing a drug, and the effervescent pharmaceutical composition containing a carbonate” according to the present invention include, for example, an adsorbable substance containing an acid and a solid drug dispersion containing an acid produced by the above method. Manufactured by mixing the body, carbonate, and other additives as needed be able to. '
具体的には、 酸を適当な溶媒に溶解後、 吸着性物質と練合、 造粒、 乾燥、 し過することにより顆粒を得、 別に、 乳糠などの賦形剤の混合。 物をポリ ビュルアルコール水溶液などの結合剤を用いて造粒し、乾燥、 し過することにより顆粒を得、 また別に、 ヒ ドロキシプロピルセル口 ースなどの不活性担体と医薬とを 2軸ェクス トルーダー中で混合、 加 熱焙融処理を行い、 得られた押し出し品を粉砕し、 これらの顆粒と粉 砕物、 及ぴ炭酸塩とを常法により混合等することによって目的の発泡 性医薬組成物を製造することができる。  Specifically, after dissolving an acid in an appropriate solvent, kneading with an adsorbent substance, granulating, drying and filtering to obtain granules, and separately mixing excipients such as milk bran. The product is granulated using a binder such as an aqueous solution of polyvinyl alcohol, dried and filtered to obtain granules.Alternatively, an inert carrier such as hydroxypropylcellulose and a pharmaceutical are biaxially mixed. The extruded product obtained is mixed and heated and roasted in an extruder, and the resulting extruded product is pulverized. Things can be manufactured.
発 明 を 実 施 す る た め の 最 良 の 形 態 以下に、 参考例、 実施例、 比較例、 試験例を掲げて、 本発明をさら に詳しく説明する。 本発明は、 以下の実施例に限定されるものではな いことは言うまでもない。  BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be described in further detail with reference to Reference Examples, Examples, Comparative Examples, and Test Examples. It goes without saying that the present invention is not limited to the following examples.
参考例 1  Reference example 1
化合物 A 3 0 0 g、ヒ 'ドロキシプ ピルメチルセルロース 2 9 1 0 (H PMC 29 1 0) 24 00 g及び D—マンニトール 3 0 0' gを ボーレコンテナーミキサー （MC 2 0型、 コ トブキ技研工業 （株） 製。 以下同じ。） に投入し、 20分間混合し、 その混合物をスクリュー回転 数 5 0 i- p m、 ダイの口径 2. O mm、 全パレル及ぴダイの温度を 1 ' 9 0°Cに設定した、 ユーディングエレメントを装備した完全かみ合い 型同方向回転 2軸ェクス トルーダー （KEXN— 3 0型、 栗本鐡ェ所 製。以下、当該 2軸ェクストルーダーを単にェクストルーダーと略す。） で混練 '押し出し処理し、 得られた押出し品をサンプルミル （AP— S型、 ホソカワミクロン製。 以下同じ。） で粉砕を行った。  Compound A 300 g, hydroxypropyl methylcellulose 2910 (HPMC 2910) 2400 g and D-mannitol 300 'g were added to a Bohle container mixer (MC20, Kotobuki Giken Kogyo ( The same shall apply hereinafter.) And mixed for 20 minutes. The mixture was screwed at 50 i-pm, the die diameter was 2. O mm, and the temperature of all barrels and the die was 1'90 °. Fully meshing co-rotating twin-screw extruder equipped with a Uding element set to C (KEXN-30 type, manufactured by Kurimoto Tetsuo Works. Hereinafter, the twin-screw extruder is simply referred to as an extruder.) The extruded product was pulverized by a sample mill (AP-S type, manufactured by Hosokawa Micron; the same applies hereinafter).
参考例 2  Reference example 2
化合物 A 4 0 0 g、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （HP C) 3 2 0 0 g及ぴ D—マンニトール 4 0 0 gをボーレコンテナーミキサ 一に投入し、 2 0分間混合し、 その混合物をスク リ ュー回転数 5 0 r p m、 ダイの口径 2. 0 mm、 全バレル及びダイの温度を 1 5 0 °Cに 設定したェクス トルーダーで混練 '押し出し処理し、 得られた押出し 品をサンプルミルで粉砕を行った。 Compound A (400 g), hydroxypropyl cellulose (HPC) (320 g) and D-mannitol (400 g) were charged into a Bohle container mixer, mixed for 20 minutes, and the mixture was screwed down. Rotation speed 5 0 r pm, the diameter of the die was 2.0 mm, the temperature of all barrels and the die was set to 150 ° C, and the mixture was extruded and extruded, and the obtained extruded product was pulverized with a sample mill.
参考例 3 Reference example 3
二フエジピン 1 0 g、 ポリ ビュルピロ リ ドン （P V P) 1 0 0 g をビーカーに秤取り、 ジクロロメタン 'メタノール混合溶媒 （ 1 : 1 ) で溶解し、 その溶液を遠心エバポレーターで溶媒を留去した。 得られ た固形物を錠剤粉砕器 （KC— HUK型、 小西製作所製。 以下同じ。） で粉砕を行った。 ，  100 g of diphendipine and 100 g of polybutylpyrrolidone (PVP) were weighed in a beaker, dissolved in a mixed solvent of dichloromethane and methanol (1: 1), and the solvent was distilled off with a centrifugal evaporator. The obtained solid was pulverized with a tablet pulverizer (KC-HUK type, manufactured by Konishi Seisakusho; the same applies hereinafter). ,
実施例 1 Example 1
乳糠 8 0 0 gを流動層造粒機（MP— 0 1型、 （株） パゥレック製。 以下同じ。） に投入し、 3分間混合した。 その後、 ポリビュルアルコー ル （PVA) 7 %水溶液 4 2 9 gをスプレーし、 造粒を行った。 こ の造粒物をコーミル（Q C— 1 9 7型、 （株）パゥレック製。以下同じ。） で整粒 （ 1 4 1 0 μ mパンチスクリーン） ^行った。 別にケィ酸カル シゥム 1 1 0 gをニーダ一造粒機 （KM— 1 5型、 菊水製作所。 以下 同じ。） に投入後、 酒石酸 3 5 %水溶液 8 6 O gで練合し、 更にこ れにケィ酸カルシウム 1 0 gを添加し練合を行った。この練合物をフ ェザーミル （FM— 1型、 ホソカワミクロン製。 以下同じ。） で解砕し た。 これを流動層造粒機で乾燥した後、 篩い 2 4メッシュで篩過を行 これらの顆粒と参考例 1で得た試料 2 0 0 0 g、炭酸水素ナト'リ ウ ム 4 0 0 g、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース （L— H P C) 5 0 g及ぴステアリ ン酸マグネシウム 5 0 gをボーレコンテナーミ キサ一に投入し、 2 0分間混合後、 混合物を打錠機 （クリーンプレス コレク ト 1 2 HUK：、 菊水製作所製。 以下同じ。） にて 1錠 3 7 5 m g、 錠径 1 3. ' 5 X 6. 0 mm, 9 0 0〜： L 1 0 0 k g /杵で圧縮成型し て錠剤を得た。 · 実施例 2 800 g of milk bran was charged into a fluidized bed granulator (MP-01, manufactured by Pallec Co., Ltd .; the same applies hereinafter) and mixed for 3 minutes. Thereafter, 429 g of a 7% aqueous solution of polyvinyl alcohol (PVA) was sprayed to perform granulation. The granulated product was sized (1140 μm punch screen) using a Comil (QC-197, manufactured by Parec Co., Ltd .; the same applies hereinafter). Separately, after adding 110 g of calcium calcium carbonate to a kneader granulator (KM-15, Kikusui Seisakusho; same hereafter), it is kneaded with 86% Og of a 35% aqueous solution of tartaric acid. 10 g of calcium silicate was added to the mixture and kneaded. This kneaded product was disintegrated with a feather mill (Model FM-1, manufactured by Hosokawa Micron; the same applies hereinafter). This was dried with a fluid bed granulator, and then sieved with a sieve of 24 mesh, and 200 g of these granules and the sample obtained in Reference Example 1, 400 g of sodium hydrogen carbonate, 50 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) and 50 g of magnesium stearate are charged into a Bohle container mixer, mixed for 20 minutes, and then the mixture is compressed into a tableting machine (Clean Press Collector). G 1 2 HUK: manufactured by Kikusui Seisakusho, same hereafter.) 1 tablet 3 75 mg, tablet diameter 1 3. '5 X 6.0 mm, 900-: L 100 kg / compressed with a punch A tablet was obtained by molding. · Example 2
乳糖 4 0 O g及びコーンスターチ ；！ 2 0 gを流動層造粒機に投入 し、 3分間混合した。 その後、 H PMC 2 9 1 0 7 %水溶液 5 7 0 gをスプレーし、 造粒を行った。 この造粒物をコーミルで整粒 （.1 4 1 0 μ mパンチスクリーン） を行った。 別にケィ酸カルシウム 1 5 0 gをニーダ一造粒機に投入し、 クェン酸 3 0 %水溶液 1 0 0 0 g で練合後、 さらにケィ酸カルシウム 1 0 gを添加し、練合を行った。 この練合物をフェザーミルで解砕した。 これを流動層造粒機で乾燥し た後、 篩い 2 4メ ッシュで篩過を行った。  Lactose 40 Og and corn starch; 20 g was charged into a fluid bed granulator and mixed for 3 minutes. Thereafter, 570 g of an aqueous solution of HPMC 2911% was sprayed to perform granulation. This granulated product was sized (0.140 μm punch screen) using a Comil. Separately, 150 g of calcium silicate was put into a kneader-granulator, kneaded with 100 g of a 30% aqueous solution of citric acid, and then 10 g of calcium silicate was added, followed by kneading. . This kneaded product was pulverized with a feather mill. After drying this with a fluid bed granulator, it was sieved with 24 mesh.
これらの顆粒と参考例 2で得た試料 1 6 0 0 g、炭酸水素ナトリ ウ ム 4 0 0 g、L一 H P C 5 6 g及ぴステアリン酸マグネシウム 4 4 gをボーレコンテナーミキサーに投入し、 2 0分間混合後、 混合物を 打綻機にて 1錠 3 9 0 nx g、 錠径 1 1 mm、 1 00 0〜1 5 0 0 k g /杵で圧縮成型して錠剤を得た。 更に、 ドリアコ一ター （D RC— 5 0 0型、 （株） パゥレック製。 以下同じ。） を用いてコーティング A液 (H PMC 2 9 1 0 4 0 g、 プロピレングリ コーノレ 8 g、 酸ィ匕チタ ン 8 g及びタルク 8 gを水： ェタノール混合液 （ 1 : 1 ) 5 3 0 m 1に懸濁させた溶液） 全量を用いて錠剤のコーティングを行いフィル ム錠を製造した。 .  The granules, the sample obtained in Reference Example 2 (1600 g), sodium hydrogen carbonate (400 g), L-HPC (56 g) and magnesium stearate (44 g) were charged into a Bohle container mixer. After mixing for 0 minutes, the mixture was compression-molded with a breaker using a punch machine with a tablet size of 390 nxg, a tablet diameter of 11 mm, and 1000 to 150 kg / punch to obtain tablets. Further, using Doria Coater (DRC-500, manufactured by Pallec Co., Ltd .; the same shall apply hereinafter), the coating A solution (HPMC 291.40 g, propylene glycol cornole 8 g, Ojiride) Tablets were coated using the whole amount of a solution of 8 g of titanium and 8 g of talc in a water: ethanol mixture (1: 1), which was suspended in 5300 ml, to produce film tablets. .
実施例 3 Example 3
乳糠 7 4 0 gを流動層造粒機に投入し、 3分間混合した。その後、 P V A 7 %水溶液 4 3 0 gをスプレーし、 造粒を行った。 この造粒 物をコーミルで整粒 （ 1 4 1 0 μ mパンチスク リーン） を行つた。 別 にケィ酸カルシウム 2 4 0 gをニーダ一造粒機に投入し、 酒石酸 3 5 %水溶液 5 7 0 gで練合後、 これにケィ酸カルシウム 1 0 gを添 加し、 更に練合を行った。 この練合物をフェザーミルで解砕した。 こ れを流動層造粒機で乾燥した後、 篩い 2 4メッシュで篩過を行った。  The milk bran (740 g) was charged into a fluid bed granulator and mixed for 3 minutes. Thereafter, 43 g of a 7% aqueous solution of PVA was sprayed to perform granulation. The granulated product was sized by a Comill (a punch screen of 140 μm). Separately, 240 g of calcium silicate was charged into a kneader-granulator, kneaded with 570 g of a 35% aqueous solution of tartaric acid, and 10 g of calcium silicate was added thereto. went. This kneaded product was pulverized with a feather mill. This was dried with a fluid bed granulator, and then sieved with a sieve of 24 mesh.
これらの顆粒と参考例 3で得た試料 2 2 0 0 g、炭酸水素ナトリ ウ ム 4 0 0 g、 L一 H P C 7 5 g及びステアリン酸マグネシウム 5 5 gをポーレコンテナーミキサ一に投入し、 20分間混合後、 混合物を打 錠機にて 1錠 3 9 5 m g、 錠径 1 3. 5 X 6. 8 mm、 8 0 0〜 1 1 0 0 k g /杵で圧縮成型して錠剤を得た。 更に、 ドリアコ一ターを用 いてコーティング B液（HPMC 2 9 1 0 7 0 g、 プロ ピレングリコ ール 1 4 g、酸化チタン 1 4 g、 タルク 1 0 g及ぴ黄色三二酸化鉄 0. 1 gを水：ェタノール混合液 （ 1 : 1 ) 1 0 0 0 m l に懸濁させた 溶液）全量を用いて錠剤のコーティングを行いフィルム錠を製造した。 実施例 4 These granules and 220 g of the sample obtained in Reference Example 3, sodium hydrogen carbonate 400 g, L-HPC 75 g and magnesium stearate 55 g were put into a Pole container mixer, mixed for 20 minutes, and then the mixture was tableted with a tableting machine 1 tablet 3 95 mg, tablet size 1 Tablets were obtained by compression molding with 3.5 × 6.8 mm, 800 to 110 kg / punch. Further, a coating solution B (HPMC 2910 g, 14 g of propylene glycol, 14 g of titanium oxide, 10 g of talc, and 0.1 g of yellow iron sesquioxide) was added using a doria coater. The whole amount of water: ethanol mixture (1: 1) (suspended in 1000 ml) was used to coat tablets to produce film tablets. Example 4
ケィ酸カルシウム 1 5 0 gと酒石酸 3 0 0 gを V型混合機 （FM 一 V— 1 0型、 （株） パゥレック製。） で混合後、 その混合物をスク リ ユー回転数 5 0 1- p m、 ダイの口径 5. 0 mm, 全バレノレ及ぴダイの 温度を 1 6 0 °Cに設定しェクス トルーダーで混練 ·押し出し処理し、 得られた押し出し品をフェザーミルで整粒 （目開き ： 2 πιιη φパンチ スク リーン） を行った。 この顆粒と参考例 2で得た試料 1 2 0 0 g、 ¾糖 1 2 0 0 g、 L _HP C 6 0 g、炭酸水素ナトリ ウム 44 0 g 及びステアリン酸マグネシゥム 5 0 gをポーレコンテナーミキサー に投入し 2 0分間混合した。 これを打錠機にて 1錠 3 4 0 m g、 錠径 ' 1 1 mm, 9 0 0 ~ 1 2 0 0 k gノ杵で圧縮成型して錠剤を得た。 更 に、 ドリアコ一ターを用いてコーティング B液全量を用いて錠剤のコ 一ティングを行いフィルム錠を製造した。  After mixing 150 g of calcium silicate and 300 g of tartaric acid with a V-type mixer (FM-V-10 type, manufactured by Parec Co., Ltd.), the mixture was rotated at a screw rotation speed of 501- pm, the diameter of the die is 5.0 mm, the temperature of all the dies and the temperature of the die are set at 160 ° C, and the mixture is extruded, extruded, and the extruded product is sized with a feather mill (opening: 2 πιιη φ punch screen). The granules, 1200 g of the sample obtained in Reference Example 2, 1200 g of sugar, 600 g of L_HPC, 450 g of sodium hydrogen carbonate and 50 g of magnesium stearate were placed in a Pole container mixer. Charged and mixed for 20 minutes. This was compression-molded with a tableting machine using a punch with a diameter of 350 mg, a tablet diameter of 11 mm, 900 to 1200 kg, and a tablet was obtained. Furthermore, tablet coating was performed using the entire amount of coating solution B using a doria coater to produce film tablets.
実施例 5  Example 5
乳糖 4 0 0 g、 コーンスターチ 1 6 0 g、 L— H P C 3 5 gを流 動層造粒機に投入し、予めァズレンスルホン酸ナトリ ウム 2 gを溶解 した P V A 1. 2 %水溶液 3 0 0 gをスプレーして造粒した。 造粒 物をコ一ミルで整粒 （ 1 4 1 0 mパンチスクリーン） 行った。 別に 軽質無水ケィ酸 2 0 0 gを乳鉢に投入し、酒石酸 3 5 %水溶液 7 2 O gで練合した。 練合物を乾燥機で乾燥し、 篩い 2 4メッシュで篩過 した。 これを造粒物に混合し、更に炭酸水素ナトリ ウム 4 3 0 g及び ステアリン酸マグネシウム 2 0 g とボーレコンテナーミキサ一で 2 0分間混合した。 これを打綻機にて 1錠 1 5 0 m g、 錠径 Ί . 5 mm, .6 0 0〜 8 0 0 k g/杵で圧縮成型して錠剤を得た。 400 g of lactose, 160 g of corn starch, and 35 g of L-HPC were charged into a fluidized bed granulator, and 300 g of a 1.2% aqueous solution of PVA in which 2 g of sodium azulene sulfonate had previously been dissolved was added. Sprayed and granulated. The granulated product was sized using a co-mill (a punch screen of 140 m). Separately, 200 g of light caustic anhydride was put into a mortar and kneaded with 72 Og of a 35% aqueous solution of tartaric acid. Dry the kneaded material with a dryer and sieve through 24 mesh did. This was mixed with the granulated product, and further mixed with sodium hydrogencarbonate (430 g) and magnesium stearate (20 g) using a Bohle container mixer for 20 minutes. This was compression-molded with a crushing machine using a punching machine with a tablet of 150 mg, tablet diameter of 0.5 mm, 0.60 to 800 kg / punch to obtain a tablet.
実施例 6  Example 6
' ジクロフェナクナトリ ウム 2 5 0 g、 乳糠 5 7 0 0 g、 コーンスタ ーチ 1 0 0 0 g、 L—H P C 5 0 0 gを流動層造粒機に投入し、 H PMC 2 9 1 0 7 %水溶?夜 4 2 0 0 gをスプレーして造粒した。 造 粒物をコーミルで整粒 （ 1 4 1 0 inパンチスクリーン） を行った。 別にケィ酸カルシウム 2 0 00 gと酒石酸 3 0 0 0 gをボーレコン テナーミキサ に投入し 2 0分間混合後、 その混合物をスクリュー回 転数 5 0 r p m、 ダイの口径 5 mm, 全パレル及ぴダイの温度を 1 7 0°Cに設定したェクス トルーダーで混練した。 その後、 篩い 2 4メッ シュで篩過した。 これを造粒物に混合し、更に炭酸水素ナトリ ウム 4 0 0 g及ぴステアリン酸マグネシウム 2 0 0 gとボーレコンテナー ミキサ一で 2 0分間混合した。 これを打錠機にて 1錠 1 7 0 m g、 錠 径 8. 0 mm、 7 0 0〜： L O O O k g /杵で圧縮成型して錠剤を得た。 比較例 1 '' Add 250 g of diclofenacnadium, 570 g of milk bran, 100 g of corn starch, and 500 g of L-HPC into a fluidized bed granulator, and add HPMC 291 0 7 4200 g of a% aqueous solution / night was sprayed and granulated. The granules were sized (1440 in punch screen) using a Comil. Separately, 20000 g of calcium silicate and 3000 g of tartaric acid were put into a Bore container mixer and mixed for 20 minutes, and then the mixture was screwed at 50 rpm, the diameter of the die was 5 mm, and all the barrels and the die were mixed. The mixture was kneaded with an extruder set at a temperature of 170 ° C. Then, it was sieved with a sieve 24 mesh. This was mixed with the granulated product, and further mixed with 400 g of sodium hydrogencarbonate and 200 g of magnesium stearate for 20 minutes using a Bohle container mixer. This was compressed with a tableting machine using a tableting machine with a tablet size of 170 mg, a tablet diameter of 8.0 mm, and a size of 700 mm or more: LOOO kg / punch to obtain tablets. Comparative Example 1
' 乳糠 8 0 0 gを流動層造粒機に投入し、 3分間混合し 。 その後、 P V A 7 %水溶液 4 2 9 gをスプレーし、 造粒を行った。 この造粒 物をコ一ミノレで整粒を行った。  '800 g of milk bran was charged into a fluid bed granulator and mixed for 3 minutes. Thereafter, 429 g of a 7% aqueous solution of PVA was sprayed to perform granulation. This granulated product was sized using a cominole.
この顆粒と参考例 1で得た試料 2 0 0 0 g、 炭酸水素ナトリウム 200 g of the granules and the sample obtained in Reference Example 1, sodium hydrogen carbonate
4 0 0 g、 L—H P C 5 0 g、予めサンプルミルで粉砕した酒石酸 3 ひ Q g及びステアリ ン酸マグネシウム 5 0 gをポーレコンテナ ミ ' キサ一に投入し、 2 0分間混合後、混合物を打錠機にて 1錠 3 6 3 rn g、 錠径 1 3. 5 X 6. 0mm、 9 0 0〜 1 3 0 0 k g 杵で圧縮成 型して錠剤を得た。 400 g of L-HPC, 50 g of L-HPC, 3 g of tartaric acid and 50 g of magnesium stearate previously ground in a sample mill were charged into a Pole container mixer, and after mixing for 20 minutes, the mixture was mixed. One tablet was obtained by compression with a tableting machine using a punch, with a tablet size of 633 rng, tablet diameter of 13.5 X 6.0 mm, 900 to 1300 kg.
比較例 2 乳糖 400 g、 コーンスターチ 1 6 0 g、 L— H P C 3 5 g、 予 めサンプルミルで粉枠した酒石酸 2 5 0 gを流動層造粒機に投入し、 ァズレンスルホン酸ナトリ ウム 2 gを溶解した PVA 1. 2 %水溶 液 3 00 gをスプレーして造粒し、その造粒物をコーミルで整粒を行 つた。 これを造粒物に混合し、更に炭酸水素ナトリ ウム 400 g及ぴ ステアリ ン酸マグネシウム 2 0 g とボーレコンテナーミキサ一で 2 0分間混合した。 これを打錠機にて 1錠 1 3 0 m g、 錠径 7. 0 mm、 6 0 0〜 9 0 0 k g Z杵で圧縮成型して錠剤を得た。 Comparative Example 2 Lactose 400 g, corn starch 160 g, L-HPC 35 g, tartaric acid 250 g previously ground with a sample mill were charged into a fluidized bed granulator, and PVA in which sodium azulene sulfonate 2 g was dissolved 300 g of a 1.2% aqueous solution was sprayed and granulated, and the granulated product was sized using a Comil. This was mixed with the granulated product, and further mixed with 400 g of sodium hydrogen carbonate and 20 g of magnesium stearate for 20 minutes using a Bohle container mixer. This was compression-molded with a tableting machine using a Z punch with a tablet size of 130 mg, a tablet diameter of 7.0 mm, and a size of 600 to 900 kg.
比較例 3 Comparative Example 3
乳糠 ·400 g及びコーンスターチ 1 40 gを流動層造粒機に投入 し、 3分間混合した。 その後、 H PMC 2 9 1 0 7 %水溶液 5 7 0 gをスプレーし、 造粒を行った。 この造粒物をコーミルで整粒 （ 1 4 1 0 'ΠΙパンチスク リーン） を行った。 400 g of milk bran and 140 g of corn starch were charged into a fluid bed granulator and mixed for 3 minutes. Thereafter, 570 g of an aqueous solution of HPMC 2911% was sprayed to perform granulation. This granulated product was sized (1440 'ミ ル punch screen) with a comill.
この顆粒と参考例 2で得た試料 8 0 0 g、 L—HP C 1 6 0 g及 ぴステアリ ン酸マグネシウム 2 0 gをボーレコンテナーミキサーに 投入し、 2 0分間混合後.、 混合物を打錠機にて 1錠 3 9 Omg、 錠径 1 1 mm, 9 0 0〜 1 2 0 0 k g /杵で圧縮成型して錠剤を得た。 更 に、 ドリアコ一ターを用いてコーティング A液全量を用いて錠剤のコ 一ティングを行いフィルム錠を製造した。  The granules, 800 g of the sample obtained in Reference Example 2, 160 g of L-HPC and 20 g of magnesium stearate were put into a Bohle container mixer, and after mixing for 20 minutes, the mixture was beaten. One tablet was 39 Omg in a tablet machine, tablet diameter was 11 mm, 900 to 1200 kg / compressed with a punch to obtain tablets. Furthermore, tablet coating was performed using the entire amount of coating solution A using a doria coater to produce film tablets.
試験例 1 Test example 1
実施例 1及ぴ比較例 1で得られ.た錠剤を、 それぞれ 3 X 3 c mのァ ルミシートとポリセロをヒートシールすることによって包装を施し、 4 0°C、 相対湿度 7 5 %RH璨境下における包装容器の膨らみについ て観察を行った。 また、 実施例 1及び比較例 1で選られた錠剤を日本 薬局方一般試験法溶出試験におけるシンカーにセッ ト した。 予め 3 7 °Cに加温された精製水 9 00 m l 中に錠剤を投入し、 シンカー内に 試料が見られなくなるまでの時間を測定した。  The tablets obtained in Example 1 and Comparative Example 1 were packaged by heat sealing a 3 x 3 cm aluminum sheet and polycello, respectively, at 40 ° C and a relative humidity of 75% RH. The swelling of the packaging container at was observed. Further, the tablets selected in Example 1 and Comparative Example 1 were set on a sinker in a dissolution test of the Japanese Pharmacopoeia General Test Method. The tablets were put into 900 ml of purified water preheated to 37 ° C, and the time until no sample was seen in the sinker was measured.
その結果を表 1に示す。 なお、 表中の記号は、 ◎ :著しい膨らみ有、 〇 ：膨らみ有、 △：少し膨らみが有 （疑わしい）、 一：変化なし、 を意 味する。 The results are shown in Table 1. The symbols in the table are ◎: marked swelling, 〇: Swelling present, △: Slight swelling present (suspicious), 1: No change.
表 1 table 1
組成 包装の膨らみ 崩壊時間 (分） 製剤ロット 経過日数 絰過日数 炭酸 ケィ酸 Composition Packaging swelling Disintegration time (min) Formulation lot Elapsed days 絰 Overdays Carbonic acid
有機酸  Organic acid
ナトリウム カルシウム 3曰 フ曰 14曰 ' 30曰 0曰 14曰 比較例 1 〇 0 一 厶 〇 ◎ ◎ 2, 5 > 15 実施例 1 〇 〇 O 一 3, 5 4. 0 試験例 2 '  Sodium Calcium 3 Say 14 Say '30 Say 0 Say 14 Say Comparative Example 1 〇 0 1 〇 ◎ ◎ ◎ 2,5> 15 Example 1 〇 一 O-1 3, 54.0 Test Example 2 '
実施例 5及ぴ比較例 2で得られた錠'剤を、 それぞれ 3 X 3 c mのァ ルミシートとポリセ口をヒートシールす,ることに つて包装を施し、 4 0 °C、 相対湿度 7 5 % R H環境下における包装容器の膨らみについ て観察を行った。 また、 実施例 2及び比較例 5で選られた錠剤を日本 薬局方一般試験法溶出試験におけるシンカーにセッ ト した。 予め 3 7 °Cに加温された精製水 9 0 0 m l 中に錠剤を投入し、 シンカー内に 試料が見られなくなるまでの時間を測定した。  Each of the tablets obtained in Example 5 and Comparative Example 2 was packaged by heat-sealing a 3 × 3 cm aluminum sheet and a polycete mouth, at 40 ° C. and a relative humidity of 75 ° C. Observations were made on the swelling of the packaging container in a% RH environment. Further, the tablets selected in Example 2 and Comparative Example 5 were set on a sinker in a dissolution test of the Japanese Pharmacopoeia General Test Method. The tablets were put into 900 ml of purified water preheated to 37 ° C, and the time until no sample was seen in the sinker was measured.
その結果を表 2に示す。 'なお、 表中の記号は、 ◎：著しい膨らみ有、 〇 ：膨らみ有、 △：少し膨らみが有 （疑わしい）、 一 ：変化なし、 を意. 眛する。 表 2 組成 包装の膨らみ 崩壊時間 (分） 製剤ロット '炭酸 有機酸 ケィ酸 経過日数 経過日数 ナトリウム カルシウム 3臼 フ曰 14曰 30曰 0曰 14曰 比較例 2 〇 〇 厶 〇 ◎ ◎ 1. 5 > 10 実施例 5 O 〇 o 1. 8 2. 5 試験例 1および 2の結果から、 比較例 1で得られた錠剤では 1週間 までに包装膨らみと崩壌時間の延長が見られたが、 本発明にかかる実 施例 1で得られた錠剤では 1 力月経'時においても包装の膨らみが見ら れず、 しかも崩壊機能も維持されていることが確認された。 当然なが ら虐待サンプルにおいては発泡機能を有していることも確認している ことから、 安定な製剤であるということができる。 The results are shown in Table 2. 'The symbols in the table are: ◎: significant swelling, ：: swelling, Δ: slight swelling (suspicious), 1: no change. Table 2 Composition Package swelling Disintegration time (min) Formulation lot 'Carbonic acid Organic acid Caic acid Elapsed days Elapsed days Sodium Calcium 3 mills 14 14 30 30 0 14 Comparative example 2 曰 厶 〇 ◎ ◎ ◎ 1.5> 10 Example 5 O 〇 o 1.8.25 From the results of Test Examples 1 and 2, the tablets obtained in Comparative Example 1 showed swelling of the package and prolonged disintegration time by one week, but the tablets obtained in Example 1 according to the present invention showed that It was confirmed that no bulging of the packaging was observed even at the time of 1st menstruation and that the collapse function was maintained. Naturally, the abuse sample was confirmed to have a foaming function, indicating that it is a stable formulation.
試験例 3 ' 実施例 2およぴ比較例 3で得られた各製剤 1錠について、 試験液 ( 1 %ラウリル硫酸ナトリウム） 9 0 0 m 1 を用いて日本薬局方 一般 試験法 溶出試験第 2法 （パドル法） に従って溶出試験を行った。 試験 開始後、 経時的に試験液を 5 m 1採り、D C 0 . 4 5 i mメンプレンフィ ルターでろ過した。 ろ液 1 m 1 を正確に採 0 σ0ιり、 内部標準物質を加えて H P L C法で溶出量について定量を行った。 Test Example 3 'One tablet of each of the preparations obtained in Example 2 and Comparative Example 3 was used with 900 ml of test solution (1% sodium lauryl sulfate) in Japanese Pharmacopoeia General Test Method Dissolution Test 2 Dissolution test was performed according to the method (paddle method). After the start of the test, 5 ml of the test solution was withdrawn over time and filtered with a DC 0.45 im membrane filter. The filtrate 1 m 1 Ri accurately adopt 0 Shiguma0iota and quantification was performed on the eluted amount by HPLC was added an internal standard.
その結果を表 3に示す。  The results are shown in Table 3.
表 3 「 Table 3
ο  ο
1、 時間 (分） 5 1 0 1 5 30 60  1, time (minutes) 5 1 0 1 5 30 60
実施例 2 75. 7 89. 5 1 00. 5  Example 2 75. 7 89. 5 1 00. 5
比較例 3 14. 9 22. 1 40. 4  Comparative Example 3 14.9 22. 1 40. 4
比較例 3で得られた錠剤 （固体分散体 5 1 . 3 %含有製剤） は 6 0 分経過後においても 5 8 %程度しか溶出していないが、 実施例 2で得 られた錠剤 （固体分散体 5 1 . 3 %含有製剤） は、 5分経過後におい て 7 5 %、 1 0分経過後では約 9 0 %の溶出が見られた。 このことか ら、 固体分散体を高割合で含有する製剤においても、 良好な崩壊性を 有する製剤を得られることが示された。 発 明 の 効 果 Although the tablet obtained in Comparative Example 3 (formulation containing 51.3% solid dispersion) elutes only about 58% after 60 minutes, the tablet obtained in Example 2 (solid dispersion) In the case of the preparation containing 51.3% of the body, 75% was eluted after 5 minutes and about 90% was eluted after 10 minutes. This indicates that a preparation having a good disintegration property can be obtained even in a preparation containing a high proportion of a solid dispersion. The invention's effect
本発明によれば、 特別な包装技術によらずとも上述のように水分に 対する物理的、 化学的安定性が向上した発泡性組成物を提供すること ができる。 また、 本発明によれば、 医薬固体分散体を組成物中に 2 5 重量％以上、 例えば 6 0重量％も含有することができ、 しかも 1 5分 間で 8 5 %以上もの溶出性を確保しうるような、 固体分散体の特徴を 活かした速放性製剤を提供することができる。  According to the present invention, it is possible to provide a foamable composition having improved physical and chemical stability against moisture as described above without using a special packaging technique. Further, according to the present invention, the pharmaceutical solid dispersion can be contained in the composition in an amount of 25% by weight or more, for example, 60% by weight, and the dissolution property of 85% or more in 15 minutes is ensured. Thus, it is possible to provide a quick-release preparation utilizing the characteristics of the solid dispersion.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1 . 酸を含有する吸着性物質。  1. Adsorbent containing acid.
2 . 酸が有機酸又は無機酸である請求項 1記載の吸着性物質。  2. The adsorptive substance according to claim 1, wherein the acid is an organic acid or an inorganic acid.
3 . 酸が、 酒石酸、 酒石酸水素カリ ウム、 無水クェン酸、 クェン酸 二水素ナトリ ウム若しくはリンゴ酸である有機酸、 又は、 塩酸、 硫酸 若しくはリン酸である無機酸からなる群から選択される 1又は 2種以 上の物質である請求項 1又は 2のいずれかに記載の吸着性物.質。  3. The acid is selected from the group consisting of an organic acid that is tartaric acid, potassium hydrogen tartrate, citric anhydride, sodium dihydrogen citrate or malic acid, or an inorganic acid that is hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid 1 3. The adsorptive substance according to claim 1, which is at least two substances.
4 . 吸着性物質が、 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素、 ケィ酸力 ルシゥム又はケィ酸マグネシウムからなる群から選択される 1又は 2 種以上である請求項 1、 2又ほ 3のいずれかに記載の吸着性物質。  4. The adsorptive substance according to any one of claims 1, 2 or 3, wherein the adsorbent is one or more selected from the group consisting of light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, silica acid potassium and magnesium oxide. Adsorbents as described.
5 . 請求項 1、 2、 3又は 4のいずれかに記載の吸着性物質及ぴ炭 酸塩を含有してなる発泡性組成物。  5. An effervescent composition comprising the adsorptive substance and the carbonate according to any one of claims 1, 2, 3, and 4.
6 . 請求項 1、 2、 3又は 4のいずれかに記載の吸着性物質、 炭酸 塩及び医薬を含有してなる発泡性医薬組成物。  6. An effervescent pharmaceutical composition comprising the adsorptive substance according to any one of claims 1, 2, 3 or 4, a carbonate and a medicament.
7 . 請求項 1、 2、 3又は 4のいずれかに記載の吸着性物質、 炭酸 塩及び医薬固体分散体を含有してなる発泡性医薬組成物。  7. An effervescent pharmaceutical composition comprising the adsorbent according to any one of claims 1, 2, 3 or 4, a carbonate, and a solid pharmaceutical dispersion.
8 . 炭酸塩が、 炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸ナトリ ウム、 炭酸力リ ゥ ム、 .炭酸マグネシウム又は炭酸カルシウムからなる群から選択される 1又は 2種以上である請求項 5、 6又は 7のいずれかに記載の組成物。  8. The carbonate according to claim 5, 6 or 7, wherein the carbonate is one or more selected from the group consisting of sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, carbonated carbonate, magnesium carbonate and calcium carbonate. A composition according to any of the above.
9 . 請求項 6、 7又は 8のいずれかに記載の発泡性医薬組成物'を含 有する医薬製剤。  9. A pharmaceutical preparation comprising the effervescent pharmaceutical composition ′ according to claim 6, 7, or 8.
1 0 . 錠剤、顆粒剤又はカプセル剤である請求項 9記載の医薬製剤。  10. The pharmaceutical preparation according to claim 9, which is a tablet, granule or capsule.
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