WO2002060533A2 - Betamimetika enthaltende arzneimittelkompositionen mit geringere n nebenwirkungen - Google Patents

Betamimetika enthaltende arzneimittelkompositionen mit geringere n nebenwirkungen Download PDF

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WO2002060533A2
WO2002060533A2 PCT/EP2002/000704 EP0200704W WO02060533A2 WO 2002060533 A2 WO2002060533 A2 WO 2002060533A2 EP 0200704 W EP0200704 W EP 0200704W WO 02060533 A2 WO02060533 A2 WO 02060533A2
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inhalation
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salmeterol
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Karl-Heinz Bozung
Michel Pairet
Richard Reichl
Alexander Walland
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
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    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Definitions

  • the present invention relates to novel pharmaceutical compositions based on long-acting beta2 agonists and oxitropium salts, processes for their preparation and their use in the therapy of respiratory diseases.
  • beta mimetics can be successfully used to treat obstructive airway diseases.
  • the long-acting betamimetics salmeterol and formoterol are particularly important. These compounds can be used effectively for the therapy of, for example, COPD or asthma.
  • oxitropium salts 1 are used together with the long-acting betamimetics 2.
  • the compound oxitropium bromide, a salt of oxitropium is known in the prior art. It is already very successful e.g. used as Ventilat® for the treatment of respiratory diseases.
  • Oxitropium salts have the following chemical structure:
  • oxitropium bromide X stands for bromine.
  • This compound can also be identified by the chemical name [7 (S) - (1 ⁇ , 2ß, 4ß, 5 ⁇ , 7ß)] - 9-ethyl-7- (3-hydroxy-1-oxo-2- phenylpropoxy) -9-methyl-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 2,4 ] nonane bromide.
  • oxitropium is to be understood in the context of the present invention as a reference to the free cation V.
  • oxitropium salts ⁇ are suitable for effectively counteracting the sometimes extremely threatening side effects caused by beta-mimetics 2. It has also been found that oxitropium salts 1 are suitable for effectively counteracting the side effects caused by the betamimetics 2, particularly particularly in the period shortly after their application. It was also found that oxitropium salts ⁇ not only contribute to reducing the side effects that occur especially shortly after the application of the betamimetics, but that they also significantly increase the therapeutic effect desired by the betamimetics 2 in a synergistic manner.
  • the present invention therefore relates to medicaments containing long-acting betamimetics 2, characterized in that they further contain oxitropium salts 1 in order to reduce the side effects caused by the application of the betamimetics.
  • the present invention further relates to long-acting drugs containing betamimetics 2, characterized in that they further contain oxitropium salts in order to reduce the side effects caused by the betamimetics in the period shortly after the application of the betamimetics 2.
  • the present invention further relates to long-acting drugs containing betamimetics 2, characterized in that they further contain oxitropium salts in a sufficiently high dose to reduce the side effects caused by the application of the betamimetics.
  • the present invention therefore relates to medicaments containing long-acting betamimetics 2, characterized in that they further contain oxitropium salts 1 in order to reduce the side effects caused by the multiple daily, preferably twice daily application of the betamimetics.
  • the present invention further relates to long-acting pharmaceuticals containing betamimetics 2, characterized in that they further contain oxitropium salts in order to briefly reduce the side effects caused by the betamimetics in the period after application of the betamimetics 2 several times a day, preferably twice a day.
  • the present invention further relates to long-acting drugs containing betamimetics 2, characterized in that they further contain oxitropium salts in a sufficiently high dose to reduce the side effects caused by the multiple daily, preferably twice daily application of the betamimetics.
  • the active compounds can either be contained together in a single dosage form or in two separate dosage forms. According to the invention, preference is given to medicaments which contain the active ingredients and 2 in a single dosage form.
  • salmeterol salts or formoterol salts are preferred as long-acting betamimetics 2.
  • betamimetics 2 includes a reference to the respective enantiomers or mixtures thereof.
  • the salts of salmeterol and formoterol accordingly includes the respective enantiomeric salts of R-salmeterol, S-salmeterol, R, f? -Formoterol, S, S-formoterol, R, S-formoterol, S ⁇ -formoterol and mixtures thereof, the enantiomeric salts of R-salmeterol and R, f? -Formoterol being of particular importance.
  • the compounds 2 can also be present in the form of their hydrates or solvates.
  • physiologically acceptable acid addition salts of betamimetics 2 are understood to be pharmaceutically acceptable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, 1-hydroxy-2-narboxylic acid Are maleic acid. If appropriate, mixtures of the abovementioned acids can also be used to prepare the salts 2.
  • the salts of betamimetics 2 are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, fumarate methanesulfonate and xinafoate.
  • the salts of 2 in the case of salmeterol are particularly preferably selected from hydrochloride, sulfate and xinafoate, of which the sulfates and xinafoates are particularly preferred.
  • Salmeterol x H2 O4 and salmeterol xinafoate are important.
  • the salts of 2 in the case of formoterol are particularly preferably selected from hydrochloride, sulfate and fumarate, of which the hydrochloride and fumarate are particularly preferred. According to the invention, formoterol fumarate is of outstanding importance.
  • beta mimetics which are not in the salt form
  • this can be recognized by reference to compounds 2J.
  • the preferred betamimetics not in salt form are the free base of formoterol or salmeterol
  • the compounds 2 which are particularly preferred according to the invention are, for example, salmeterol xinafoate, salmeterol x 2 H2SO4 or formoterol fumarate.
  • betamimetics 2 are also referred to as sympathomimetics or beta-2 agonists ( ⁇ 2 agonists). All of these terms are to be considered equivalent within the scope of the present invention.
  • Oxitropium salts 1 which can be used in the context of the present invention are to be understood as meaning the compounds which, in addition to oxitropium, contain chloride, bromide, iodide, methanesulfonate, para-toluenesulfonate or methyl sulfate as counterion (anion).
  • oxitropium salts methanesulfonate, chloride, bromide or iodide are preferred in the context of the present invention, methane sulfonate or bromide being of particular importance.
  • Oxitropium bromide is of outstanding importance according to the invention.
  • the term oxitropium is to be understood in the context of the present invention as a reference to the free cation V.
  • the medicaments according to the invention can be present in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or in the form of the racemates. If is present in the form of an enantiomer, preferred compounds 1 are those in which V is in the form of [7 (S) - (1 ⁇ , 2ß, 4ß, 5 ⁇ , 7ß)] - 9-ethyl-7- (3rd -hydroxy-1-oxo-2-phenylpropoxy) -9-methyl-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 2,4 ] nonans is present.
  • One aspect of the present invention relates to the aforementioned medicinal products which, in addition to therapeutically effective amounts of 1 and 2, contain a pharmaceutically acceptable carrier.
  • One aspect of the present invention relates The aforementioned medicinal products which, in addition to therapeutically effective amounts of 1 and 2, contain no pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention further relates to the use of therapeutically effective amounts of oxitropium salts ⁇ for the production of a long-acting medicament containing betamimetics 2 for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or COPD with simultaneous reduction of the stimulating effects on the heart caused by betamimetics 2, in particular tachycardia , palpitations, angina-like symptoms and arrhythmias.
  • the present invention preferably relates to the use mentioned above for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or COPD, with a simultaneous reduction in the stimulating effects on the heart, in particular tachycardia, caused by betamimetics 2 in the period shortly after their application Palpitations, angina-like symptoms and arrhythmias.
  • the present invention preferably relates to the use mentioned above for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or COPD, while simultaneously reducing the stimulating effects on the heart, in particular tachycardia, caused by the multiple daily, preferably twice daily application of betamimetics 2 , palpitations, angina-like symptoms and arrhythmias.
  • the present invention preferably relates to the abovementioned uses of oxitropium salts i for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or COPD, with a simultaneous reduction in tachycardia.
  • the compounds and 2 can be applied simultaneously or in succession, the simultaneous administration of the compounds 1 and 2 being preferred according to the invention.
  • the present invention further relates to the use of therapeutically effective amounts of oxitropium salts 1 and long-acting betamimetics 2 for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, in particular of Asthma or COPD with simultaneous reduction of the stimulating effects on the heart caused by betamimetics 2, in particular tachycardia, palpitations, angina-like symptoms and arrhythmias.
  • the present invention preferably relates to the use mentioned above for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, in particular of asthma or COPD while simultaneously reducing the stimulating effects on the heart caused by betamimetics 2 in the period shortly after their application, in particular tachycardia, palpitations, and angina -pectoris-like complaints as well as arrhythmias.
  • the present invention preferably relates to the use mentioned above for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or COPD, with simultaneous reduction of the stimulating effects on the heart, in particular tachycardia, of the heart caused by the multiple daily, preferably twice daily application of betamimetics 2 ,. of angina-like symptoms and arrhythmias.
  • the present invention preferably relates to the abovementioned uses of oxitropium salts for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or COPD, with a simultaneous reduction in tachycardia.
  • the ratios in which the two active ingredients 1 and 2 can be used in the active ingredient combinations according to the invention are variable.
  • the active substances and 2 can optionally be in the form of their solvates or hydrates.
  • the weight ratios which can be used in the context of the present invention vary on account of the different molecular weights of the various salt forms. The weight ratios given below were therefore based on the oxitropium cation V and the free bases of the betamimetics salmeterol and formoterol preferred according to the invention.
  • the active compound combinations according to the invention can contain V and T_ in the case of, for example, formoterol in weight ratios which are preferably in a range from about 1: 5 to 300: 1, preferably 1: 4 to 200: 1, preferably 1: 3 to 150: 1 from 1: 2 to 100: 1, preferably from 1: 1 to 65: 1, particularly preferably from 2: 1 to 50: 1.
  • preferred combinations according to the invention of 1 and 2 oxitropium V and formoterol 2J can contain the following weight ratios: 1: 3, 1: 2, 1: 1, 2: 1, 3: 1, 4: 1, 5: 1.6: 1.7: 1.8: 1.9: 1, 10: 1, 11: 1, 12: 1, 13: 1, 14: 1, 15: 1, 16: 1, 17: 1, 18: 1,
  • the medicaments according to the invention containing the combinations of i and 2 are usually used in such a way that oxitropium V and formoterol together in doses of 5 to 5000 ⁇ g, preferably 10 to 2000 ⁇ g, particularly preferably 15 to 1000 ⁇ g, further preferably 20 to 800 ⁇ g, according to the invention preferably from 30 to 600 ⁇ g, preferably from 40 to 500 ⁇ g, preferably from 30 to 400 ⁇ g, preferably from 40 to 300 ⁇ g, particularly preferably from 50 to 250 ⁇ g per single dose.
  • combinations of 1_ and 2 according to the invention contain such an amount of oxitropium V and formoterol X_ that the total dosage per single dose is approximately 20 ⁇ g, 25 ⁇ g, 30 ⁇ g, 35 ⁇ g, 45 ⁇ g, 50 ⁇ g, 55 ⁇ g, 60 ⁇ g, 65 ⁇ g, 70 ⁇ g, 75 ⁇ g, 80 ⁇ g, 85 ⁇ g , 90 ⁇ g, 95 ⁇ g, 100 ⁇ g, 105 ⁇ g, 110 ⁇ g, 115 ⁇ g, 120 ⁇ g, 125 ⁇ g, 130 ⁇ g, 135 ⁇ g, 140 ⁇ g, 145 ⁇ g, 150 ⁇ g, 155 ⁇ g, 160 ⁇ g, 165 ⁇ g, 170 ⁇ g, 175 ⁇ g, 180 ⁇ g, 185 ⁇ g, 190 ⁇ g, 195 ⁇ g, 200 ⁇ g, 205 ⁇ g, 205 ⁇ g , 215 ⁇ g, 220 ⁇ g, 225 ⁇ g, 230 ⁇ g, ' 235 ⁇ g, 240 ⁇ g, 245 ⁇ g, 250 ⁇ g, 255 ⁇ g,
  • the combinations of i and 2 according to the invention can contain such an amount of oxitropium V and formoterol 2J that, for example, per single dose 16.1 ⁇ g and 4.9 ⁇ g 2J, 16.1 ⁇ g r and 9.8 ⁇ g, 16.1 ⁇ g and 14.7 ⁇ g, 16.1 ⁇ g r and 19.6 ⁇ g _, 16.1 ⁇ g V and 24.4 ⁇ g 2J, 32, 2 ⁇ g V and 4.9 ⁇ g T, 32.2 ⁇ g V and 9.8 ⁇ g _, 32.2 ⁇ g V and 14.7 ⁇ g T, 32.2 ⁇ g V and 19.6 ⁇ g, 32.2 ⁇ g V and 24.4 ⁇ g 2j, 48.3 ⁇ g V and 4.9 ⁇ g 2;, 48.3 ⁇ g V and 9.8 ⁇ g 2J, 48.3 ⁇ g V and 14.7 ⁇ g, 48.3 ⁇ g V and 19.6 ⁇ g 2, 48.3 ⁇ g V and 24.4 ⁇ g, 80.5 ⁇ g V and 4.9 ⁇ g 2J, 80.5
  • the amounts of active ingredient of V and _ applied per single dose given above correspond to the subsequent amounts of and 2: 20 ⁇ g applied per single dose 1 and 5.7 ⁇ g 2, 20 ⁇ g 1 and 11, 5 ⁇ g 2, 20 ⁇ g 1 and 17.2 ⁇ g 2, 20 ⁇ g 1 and 22.9 ⁇ g 2, 20 ⁇ g 1 and 28.5 ⁇ g 2, 40 ⁇ g 1 and 5.7 ⁇ g.2, 40 ⁇ g I and 11, 5 ⁇ g 2, 40 ⁇ g 1 and 17.2 ⁇ g 2, 40 ⁇ g 1 and 22.9 ⁇ g 2, 40 ⁇ g 1 and 28.5 ⁇ g 2, 60 ⁇ g 1 and 5.7 ⁇ g 2, 60 ⁇ g 1 and 11, 5 ⁇ g 2, 60 ⁇ g 1 and 17 , 2 ⁇ g 2, 60 ⁇ g 1 and 22.9 ⁇ g 2, 60 ⁇ g 1 and 28.5 ⁇ g 2, 10O ⁇ g 1 and 5.7 ⁇ g 2, 10O ⁇ g 1 and 11, 5 ⁇ g 2, 10O ⁇ g 1 and 17.2
  • a combination of and 2 which is preferred according to the invention, is the combination of active ingredients in which 2 stands for formoterol fumarate dihydrate and 1 is used, for example, as oxitropium bromide monohydrate
  • the amounts of active ingredient V and X applied per single administration given above correspond to the subsequent amounts of ⁇ administered per single administration and 2: 20.8 ⁇ g 1 and 6 ⁇ g 2, 20.8 ⁇ g 1 and 12 ⁇ g 2, 20.8 ⁇ g 1 and 18 ⁇ g 2, 20.8 ⁇ g 1 and 24 ⁇ g 2, 20.8 ⁇ g 1 and 30 ⁇ g 2, 41, 7 ⁇ g 1 and 6 ⁇ g 2 , 41, 7 ⁇ g 1 and 12 ⁇ g 2, 41, 7 ⁇ g 1 and 18 ⁇ g 2, 41, 7 ⁇ g 1 and 24 ⁇ g 2, 41, 7 ⁇ g 1 and 30 ⁇ g 2, 62.5 ⁇ g 1 and 6 ⁇ g 2, 62.5 ⁇ g 1 and 12 ⁇ g 2, 62 , 5 ⁇ g 1 and 18 ⁇ g 2, 62.5 ⁇ g 1 and 24 ⁇ g 2, 62.5 ⁇ g 1 and 30 ⁇ g 2, 104.2 ⁇ g 1 and 6 ⁇ g 2,
  • the active compound combinations according to the invention can contain V and _ in the case of, for example, salmeterol in weight ratios, for example in a range from about 1:30 to 400: 1, preferably 1:25 to 200: 1, preferably 1:20 to 100: 1, preferred from 1:15 to 50: 1, preferably from 1:13 to 20: 1, preferably from 1: 1 to 15: 1.
  • preferred combinations according to the invention of and 2 oxitropium V and salmeterol can contain the following weight ratios: 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1: 9, 1: 8, 1: 7, 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, 1: 2, 1: 1.2: 1.3: 1.4: 1.5: 1.6: 1.7: 1, 8: 1.9: 1, 10: 1, 11: 1.12: 1.13: 1, 14: 1, 15: 1.16: 1, 17: 1, 18: 1, 19: 1.20: 1.
  • the medicament according to the invention containing the combinations of 1 and 2 is usually used in such a way that oxitropium V and salmeterol 2 [together in doses of 5 to 5000 ⁇ g, preferably from 10 to 2000 ⁇ g, particularly preferably from 15 to 1000 ⁇ g, further preferably from 20 to 800 ⁇ g, according to the invention preferably from 30 to 700 ⁇ g, preferably from 40 to 600 ⁇ g, preferably from 50 to 550 ⁇ g, preferably from 40 to 500 ⁇ g, particularly preferably from 50 to 400 ⁇ g per single dose.
  • combinations of 1 and 2 according to the invention contain such an amount of oxitropium V and salmeterol that the total dosage per single dose is about 35 ⁇ g, 45 ⁇ g, 50 ⁇ g, 55 ⁇ g, 60 ⁇ g, 65 ⁇ g, 70 ⁇ g, 75 ⁇ g, 80 ⁇ g, 85 ⁇ g, 90 ⁇ g, 95 ⁇ g, 100 ⁇ g, 105 ⁇ g, 110 ⁇ g, 115 ⁇ g, 120 ⁇ g, 125 ⁇ g, 130 ⁇ g, 135 ⁇ g, 140 ⁇ g, 145 ⁇ g, 150 ⁇ g, 155 ⁇ g, 160 ⁇ g, 165 ⁇ g, 170 ⁇ g, 175 ⁇ g, 180 ⁇ g, 185 ⁇ g, 190 ⁇ g, 195 ⁇ g, 200 ⁇ g, 205 ⁇ g, 210 ⁇ g, 215 ⁇ g, 220 ⁇ g, 225 230 ⁇ g, 235 ⁇ g, 240 ⁇ g, 245 ⁇ g, 250 ⁇ g, 255 ⁇ g, 260 ⁇ g, 265 ⁇ g, 270 ⁇ g, 275 ⁇ g, 280 ⁇ g
  • the combinations according to the invention from 1 and 2 may contain such an amount of oxitropium V and salmeterol that, for example, 16.1 ⁇ g V and 25 ⁇ g, 16.1 ⁇ g V and 50 ⁇ g, 16.1 ⁇ g V and 75 ⁇ g, 16.1 ⁇ g V and 100 ⁇ g, 16.1 ⁇ g V and 200 ⁇ g T_, 32.2 ⁇ g V and 25 ⁇ g?, 32.2 ⁇ g V and 50 ⁇ g _, 32.2 ⁇ g V and 75 ⁇ g, 32.2 ⁇ g V and 100 ⁇ g, 32.2 ⁇ g V and 200 ⁇ g, 48.3 ⁇ g V and 25 ⁇ g, 48.3 ⁇ g V and 50 ⁇ g " ⁇ _, 48.3 ⁇ g V and 75 ⁇ g, 48.3 ⁇ g V and 100 ⁇ g, 48.3 ⁇ g V and 200 ⁇ g, 80.5 ⁇ g V and 25 ⁇ g, 80.5 ⁇ g V and 50 ⁇ g 2, 80.5 ⁇ g V and 75 ⁇ g, 80.5 ⁇ g V and 100 ⁇ g 2, 80.5 ⁇ g V and 100 ⁇ g 2, 80.5 ⁇ g V
  • the amounts of active ingredient V given per example given above per dose and the subsequent amounts of 1 and 2 applied per single dose correspond: 20 ⁇ g 1 and 36.3 ⁇ g 2, 20 ⁇ g and 72.6 ⁇ g 2, 20 ⁇ g 1 and 108.9 ⁇ g 2, 20 ⁇ g 1 and 145.2 ⁇ g 2, 20 ⁇ g 1 and 290.4 ⁇ g 2, 40 ⁇ g 1 and 36.3 ⁇ g 2, 40 ⁇ g 1 and 72.6 ⁇ g 2, 40 ⁇ g 1 and 108.9 ⁇ g 2, 40 ⁇ g 1 and 145.2 ⁇ g 2, 40 ⁇ g 1 and 290.4 ⁇ g 2, 60 ⁇ g 1 and 36.3 ⁇ g 2, 60 ⁇ g 1 and 72.6 ⁇ g 2, 60 ⁇ g 1 and 108, 9 ⁇ g 2, 60 ⁇ g 1 and 145.2 ⁇ g 2, 60 ⁇ g 1 and 290.4 ⁇ g 2, 100 ⁇ g 1 and 36.3 ⁇ g 2, 100 ⁇ g 1 and 72.6 ⁇ g 2, 100 ⁇ g 1 and 1 and 72.6 ⁇ g 2, 100 ⁇ g 1
  • the active ingredient combination in which 1 means oxitropium bromide monohydrate and in which 2 stands for salmeterol xinafoate the above-mentioned active substance amounts of V and 2, which are given by way of example, correspond to the following amounts of 1 and 2 applied per single dose: 20.8 ⁇ g 1 and 36.3 ⁇ g 2, 20.8 ⁇ g 1 and 72.6 ⁇ g 2, 20.8 ⁇ g 1 and 108.9 ⁇ g 2, 20.8 ⁇ g 1 and 145.2 ⁇ g 2, 20.8 ⁇ g 1 and 290.4 ⁇ g 2, 41, 7 ⁇ g 1 and 36.3 ⁇ g 2, 41, 7 ⁇ g 1 and 72.6 ⁇ g 2, 41, 7 ⁇ g 1 and 108.9 ⁇ g 2, 41, 7 ⁇ g 1 and 145.2 ⁇ g 2, 41, 7 ⁇ g 1 and 290.4 ⁇ g 2, 62.5 ⁇ g 1 and 36.3 ⁇ g 2, 62.5 ' ⁇ g 1 and 72 , 6 ⁇ g 2, 62.5 ⁇ g 1 and 108.9 ⁇ g 2, 62.5 ⁇ g 1 and
  • the amounts of active substance applied per single dose of the pharmaceutical combinations according to the invention can be calculated if, instead of the salmeterol xinafoate, also the compound 2 according to the invention, the salmeterol 1/2-sulfate is used.
  • the active compound combinations according to the invention from 1 and 2 are preferably administered by inhalation.
  • components 1 and 2 must be provided in inhalable dosage forms.
  • Inhalable dosage forms include inhalable powders, metered-dose aerosols containing propellants or propellant-free inhalation solutions.
  • propellant-free inhalation solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions.
  • the dosage forms according to the invention can contain the active ingredient combination from 1 and 2 either together in one or in two separate dosage forms. These dosage forms which can be used in the context of the present invention are described in detail in the following part of the description.
  • A) Inhalation powder containing the active compound combinations according to the invention from 1 and 2 can contain 1 and 2 either alone or in a mixture with suitable physiologically acceptable excipients. If the active ingredients 1 and 2 are contained in a mixture with physiologically acceptable auxiliaries, the following physiologically acceptable auxiliaries can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose), oligo- and Polysaccharides (e.g. dextrans), polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, xylitol), salts (e.g. sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries with one another. Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being preferred, particularly but not exclusively in the form of their hydrates.
  • monosaccharides e.g. glucose or arabinose
  • the auxiliaries have a maximum average particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. It may make sense to add finer excipient fractions with an average particle size of 1 to 9 ⁇ m to the excipients mentioned above: the latter finer excipients are also selected from the group of excipients that can be used. Finally, to produce the inhalable powders according to the invention, micronized active ingredient 1 and 2, preferably with an average particle size of 0.5 to 10 ⁇ m, particularly preferably from 1 to 6 ⁇ m, are admixed with the excipient mixture.
  • inhalable powders according to the invention Processes for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing and by finally mixing the constituents are known from the prior art.
  • the inhalable powders according to the invention can be provided and applied either in the form of a single powder mixture which contains both 1 and 2 or in the form of separate inhalable powders which contain only 1 and 2.
  • the inhalable powders according to the invention can be applied using inhalers known from the prior art.
  • Inhalation powders according to the invention which in addition to 1 and 2 also contain a physiologically acceptable auxiliary, can be applied, for example, by means of inhalers which take a single dose from a supply by means of a measuring chamber, as described in US 4570630A, or via other apparatus, such as those are described in DE 36 25 685 A, meter.
  • the inhalable powders according to the invention which contain 1 and 2 optionally in combination with a physiologically compatible auxiliary, can be used, for example, using the inhaler known under the name Turbuhaler ® or with inhalers as disclosed, for example, in EP 237507 A.
  • inhalable powders according to the invention which in addition to 1 and 2 contain physiologically acceptable excipients, are preferably filled into capsules (for so-called inhalers), which are used in inhalers as described, for example, in WO 94/28958.
  • FIG. 1 An inhaler which is particularly preferred for use of the pharmaceutical combination according to the invention in inhalettes can be seen in FIG. 1.
  • This inhaler for the inhalation of powdered pharmaceuticals from capsules is characterized by a housing 1, containing two windows 2, a deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a sieve 5 fastened via a sieve housing 4, one with a deck 3 connected inhalation chamber 6, on which a pusher 8 provided with two ground needles 7 and movable against a spring 8 is provided, as well as a mouthpiece 12 which is hinged to the housing 1, the deck 3 and a cap 11 via an axis 10.
  • inhalable powders according to the invention are to be filled into capsules (inhalettes) in the sense of the preferred use mentioned above, fill quantities of 1 to 30 mg per capsule are appropriate. According to the invention, these contain either together or in each case the doses per single dose already mentioned above for 1 or r and 2 or _.
  • Inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can contain 1 and 2 dissolved in the propellant gas or in dispersed form.
  • and 2 can be contained in separate dosage forms or in a common dosage form, 1 and 2 either being both dissolved, both dispersed or in each case only one component being dissolved and the other being dispersed.
  • the propellant gases which can be used to produce the inhalation aerosols according to the invention are known from the prior art.
  • Suitable propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as preferably chlorinated and fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane
  • halogenated hydrocarbons such as preferably chlorinated and fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the above-mentioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG11, TG12, TG134a (1, 1, 1, 2- Tetrafluoroethane), TG227 (1, 1, 1, 2,3,3, 3-heptafluoropropane) and mixtures thereof, the propellants TG134a, TG227 and mixtures thereof being preferred.
  • the inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can furthermore contain further constituents such as cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and agents for adjusting the pH. All of these components are known in the art.
  • the inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can contain up to 5% by weight of active ingredient 1 and / or 2. Aerosols according to the invention contain, for example, 0.002 to 5% by weight, 0.01 to 3% by weight, 0.015 to 2% by weight, 0.1 to 2% by weight, 0.5 to 2% by weight or 0.5 to 1 % By weight of active ingredient 1 and / or 2.
  • the active ingredient particles preferably have an average particle size of up to 10 ⁇ m, preferably from 0.1 to 5 ⁇ m, particularly preferably from 1 to 5 ⁇ m.
  • the present invention further relates to inhalers, characterized in that they contain propellant-containing aerosols according to the invention described above.
  • the present invention further relates to cartridges which can be used with a suitable valve in a suitable inhaler and which contain one of the above-mentioned inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention. Suitable cartridges and methods for filling these cartridges with the inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention are known from the prior art.
  • the active compound combination according to the invention is particularly preferably administered in the form of propellant-free inhalation solutions and inhalation suspensions if the salmeterol 1/2-suIfate is used as betamimetic 2 in the medicament combinations according to the invention becomes.
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, solutions.
  • the solvent can only be water or it is a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70 volume percent, in particular up to 60 volume percent and particularly preferably up to 30 volume percent.
  • the remaining volume percentages are filled up with water.
  • the solutions and suspensions containing 1 and 2, separately or together, are adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2 to 5, using suitable acids.
  • Acids selected from inorganic or organic acids can be used to adjust this pH.
  • inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active ingredients. Ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred among the organic acids.
  • mixtures of the acids mentioned can also be used, in particular in the case of acids which, in addition to their acidifying properties, also have other properties, for example as flavorings, antioxidants or complexing agents, such as, for example, citric acid or ascorbic acid.
  • hydrochloric acid is particularly preferably used to adjust the pH.
  • Stabilizer or complexing agent can be dispensed with.
  • the content is based on
  • Sodium edetate is 0 to 10mg / 100ml.
  • Co-solvents and / or further auxiliaries can be added to the propellant-free inhalation solutions according to the invention.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - In particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliary substances and additives are understood to mean any pharmacologically acceptable substance which is not an active substance, but which can be formulated together with the active substance (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active substance formulation.
  • These substances preferably have no or no significant or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the desired therapy.
  • the auxiliaries and additives include, for example, surface-active substances, such as, for example, soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives which guarantee or extend the useful life of the finished pharmaceutical formulation, flavors, vitamins and / or other additives known in the prior art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonic agents.
  • the preferred auxiliary agents include antioxidants, such as, for example, ascorbic acid, unless already used for adjusting the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar vitamins or provitamins occurring in the human organism.
  • Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with germs. Suitable preservatives are those known from the prior art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • the above-mentioned preservatives are preferably contained in concentrations of up to 50 mg / 1.00 ml, particularly preferably between 5 and 20 mg / 100 ml.
  • preferred formulations contain water and the active ingredient combination of and 2 only benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment, sodium edetate is dispensed with.
  • nebulizers are preferred in which an amount of less than 100 ⁇ L, preferably less than 50 ⁇ L, is particularly preferred between 10 and 30 ⁇ L of active ingredient solution, preferably with a stroke to an aerosol with an average particle size of less than 20 ⁇ m, preferably less than 10 ⁇ m, can be atomized so that the inhalable portion of the aerosol already corresponds to the therapeutically effective amount.
  • Such a device for propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use is described in detail, for example, in international patent application WO 91/14468 and also in WO 97/12687 (there in particular FIGS. 6a and 6b).
  • the nebulizers described there are also known under the name Respimat ® .
  • This nebuliser may be advantageous to produce the inhalable aerosols according to the invention containing the combination of active substances 1 and are used. 2 Due to its cylinder-like shape and a handy size of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, this device can be carried by the patient at any time.
  • the nebulizer sprays a defined volume of the drug formulation using high pressures through small nozzles, see above. that inhalable aerosols are formed.
  • the preferred atomizer consists of a housing upper part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and a storage container, characterized by a pump housing which is fastened in the upper housing part and which has a nozzle body with the nozzle at one end or nozzle arrangement carries, a hollow piston with valve body, an output flange in which the hollow piston is fastened, and which is in the
  • Upper housing part is, a locking mechanism, which is located in the upper housing part, a spring housing with the spring therein, which is rotatably mounted on the upper housing part by means of a rotary bearing, a lower housing part which is attached to the spring housing in the axial direction.
  • the hollow piston with valve body corresponds to a device disclosed in WO 97/12687. It projects partially into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceably in the cylinder. In particular, reference is made to FIGS. 1-4 - in particular FIG. 3 - and the associated parts of the description.
  • the hollow piston with valve body exercises on its high pressure side When the spring is released, a pressure of 5 to 60 Mpa (approximately 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 Mpa (approximately 100 to 600 bar), is exerted on the fluid, the measured active ingredient solution. Volumes of 10 to 50 microliters are preferred, volumes of 10 to 20 microliters are particularly preferred, and a volume of 15 microliters per stroke is very particularly preferred.
  • the valve body is preferably attached to the end of the hollow piston which faces the nozzle body.
  • the nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, i.e. made by microtechnology.
  • Microstructured nozzle bodies are disclosed, for example, in WO-94/07607; reference is hereby made to this document, in particular to FIG. 1 and its description disclosed therein.
  • the nozzle body is e.g. from two firmly connected plates
  • At least one plate has one or more microstructured channels, which the nozzle inlet side with the
  • Width the depth being preferably 4.5 to 6.5 micrometers and the length being 7 to 9 micrometers.
  • Jet directions of the nozzles in the nozzle body run parallel to one another or they are inclined towards one another in the direction of the nozzle opening.
  • the jet directions can be inclined at an angle of 20 degrees to 160 degrees, an angle of 60 to 150 degrees is preferred, particularly preferably 80 to 100 °.
  • the nozzle openings are preferably arranged at a distance of 10 to 200 micrometers, more preferably at a distance of 10 to 100 micrometers, particularly preferably 30 to 70 micrometers. Most preferred are 50
  • the beam directions meet in the vicinity of the
  • the liquid pharmaceutical preparation hits the nozzle body with an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar, and is atomized into an inhalable aerosol via the nozzle openings.
  • the preferred particles Droplet sizes of the aerosol are up to 20 micrometers, preferably 3 to 10 micrometers.
  • the locking mechanism contains a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a store for the mechanical energy.
  • the spring acts on the output flange as a jumping piece, the movement of which is determined by the position of a locking element.
  • the path of the output flange is precisely limited by an upper and a lower stop.
  • the spring is preferably tensioned via a force-transmitting gear, for example a screw-push gear, by an external torque which is generated when the upper housing part is rotated against the spring housing in the lower housing part.
  • a force-transmitting gear for example a screw-push gear
  • the upper part of the housing and the output flange contain a single or multi-speed wedge gear.
  • the locking member with engaging locking surfaces is arranged in a ring around the output flange.
  • the ring is arranged in a plane perpendicular to the atomizer axis. After tensioning the spring, the locking surfaces of the locking member slide into the path of the output flange and prevent the spring from relaxing.
  • the locking element is triggered by a button.
  • the trigger button is connected or coupled to the locking member.
  • the release button is moved parallel to the ring plane, preferably into the atomizer; the deformable ring is deformed in the ring plane. Constructive details of the locking mechanism are described in WO 97/20590.
  • the lower part of the housing is pushed in the axial direction over the spring housing and covers the bearing, the drive of the spindle and the reservoir for the fluid.
  • the upper housing part When the atomizer is actuated, the upper housing part is rotated against the lower housing part, the lower housing part taking the spring housing with it.
  • the spring is compressed and tensioned via the screw-type thrust gear, and the locking mechanism engages automatically.
  • the angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, e.g. 180 degrees.
  • the driven part in the upper part of the housing is shifted by a predetermined distance, the hollow piston is withdrawn inside the cylinder in the pump housing, whereby a part of the fluid is sucked out of the reservoir into the high-pressure space in front of the nozzle.
  • a plurality of interchangeable storage containers containing the fluid to be atomized can be inserted into the atomizer one after the other to be used.
  • the storage container contains the aqueous aerosol preparation according to the invention.
  • the atomization process is initiated by gently pressing the trigger button.
  • the barrage clears the way for the stripping section.
  • the tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing.
  • the components of the atomizer are made of a material that is suitable for their function.
  • the housing of the atomizer and - as far as the function allows - other parts are preferably made of plastic, e.g. manufactured by injection molding. Physiologically harmless materials are used for medical purposes.
  • Figures 2a / b attached to this patent application which are identical to Figures 6a / b of WO 97/12687, describe the nebulizer (Respimat®) with which the aqueous aerosol preparations according to the invention can advantageously be inhaled.
  • Respimat® nebulizer
  • Figure 2a shows a longitudinal section through the atomizer with the spring under tension
  • Figure 2b shows a longitudinal section through the atomizer with the spring relaxed.
  • the upper housing part (51) contains the pump housing (52), at the end of which the holder (53) for the atomizing nozzle is attached.
  • the nozzle body (54) and a filter (55) are located in the holder.
  • the hollow piston (57) fastened in the output flange (56) of the locking tensioning mechanism partially protrudes into the cylinder of the pump housing.
  • the hollow piston carries the valve body (58) at its end.
  • the hollow piston is sealed by means of the seal (59).
  • Inside the upper part of the housing is the stop (60), against which the output flange rests when the spring is relaxed.
  • the stop (61) is located on the output flange, against which the output flange rests when the spring is tensioned.
  • the locking member (62) is pushed between the stop (61) and a support (63) in the upper part of the housing.
  • the release button (64) is connected to the locking member.
  • the upper housing part ends in the mouthpiece (65) and is closed with the clip-on protective cap (66).
  • the spring housing (67) with compression spring (68) is rotatably mounted on the upper part of the housing by means of the snap lugs (69) and rotary bearings.
  • the lower housing part (70) is pushed over the spring housing.
  • the replaceable reservoir (71) for the fluid (72) to be atomized is located within the spring housing.
  • the storage container is closed with the stopper (73) through which the hollow piston protrudes into the storage container and with its end is immersed in the fluid (supply of active substance solution).
  • the spindle (74) for the mechanical counter is mounted in the outer surface of the spring housing.
  • the drive pinion (75) is located at the end of the spindle which faces the upper housing part.
  • the rider (76) sits on the spindle.
  • the nebuliser described above is suitable for nebulizing the aerosol preparations according to the invention into an aerosol suitable for inhalation.
  • the mass expelled in at least 97%, preferably at least 98% of all actuations of the inhaler (spray) a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably 20% of these Amount.
  • a defined mass per stroke particularly preferably between 5 and 20 mg.
  • the formulation according to the invention can also be nebulized using inhalers other than those described above, for example jet stream inhalers or other stationary nebulizers.
  • a further aspect of the present invention relates to medicaments in the form of above-described propellant-free inhalable solutions or suspensions in combination with a suitable device for administering these formulations, preferably in conjunction with the Respimat ®.
  • the present invention to propellant-free inhalable solutions or suspensions characterized by the aims of the invention combination of active substances 1 and 2 in connection with the known under the name Respimat ® device.
  • the present invention relates to the abovementioned devices for inhalation preferred Respimat ®, in the fact that they contain according to the invention the propellant-free inhalable solutions or suspensions as described above.
  • Inhalation solutions which contain the active ingredients 1 and 2 in a single administration form are preferred according to the invention.
  • a dosage form is also understood to be dosage forms which contain the two components and 2 in two-chamber cartridges, as are disclosed, for example, by WO 00/23037. At this point, full reference is made to these.
  • the propellant-free inhalation solutions or suspensions according to the invention can, in addition to the solutions and suspensions intended for application in the Respimat, also be present as concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions or suspensions.
  • Ready-to-use formulations can be generated from the concentrates, for example, by adding isotonic saline solutions.
  • Sterile, ready-to-use formulations can be applied using energy-operated stand-up or portable nebulisers that generate inhalable aerosols using ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles.
  • a further aspect of the present invention relates to medicaments in the form of propellant-free inhalable solutions or suspensions, as described above, which are present as concentrates or sterile, ready-to-use formulations, in conjunction with a device suitable for administering these solutions, characterized in that this device is is an energy-operated standing or portable nebulizer that generates inhalable aerosols using ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von langwirksamen Beta2-Agonisten und Oxitropiumsalzen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.

Description

Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von langwirksamen Beta2-Agonisten und Oxitropiumsalzen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.
Hintergrund der Erfindung Aus dem Stand der Technik ist bekannt, daß Betamimetika zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen erfolgreich eingesetzt werden können. Eine besondere Bedeutung kommt dabei den langwirksamen Betamimetika Salmeterol und Formoterol zu. Diese Verbindungen können wirkungsvoll zur Therapie von beispielsweise COPD oder Asthma eingesetzt werden.
Allerdings kann die Verabreichung dieser Verbindungen am Menschen mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden sein. Als zentrale Nebenwirkungen können allgemeine Unruhe, Erregung, Schlaflosigkeit, Angst, Fingerzittem, Schweißausbrüche und Kopfschmerzen auftreten. Dabei schließt die inhalative Anwendung diese Nebenwirkungen nicht aus, auch wenn sie dabei im allgemeinen in etwas geringerem Ausmaß als nach peroraler oder parenteraler Anwendung zu beobachten sind. Von wesentlich größer Bedeutung bei der Anwendung der vorstehend genannten Verbindungen z.B. als Asthmamittel sind allerdings die teilweise stark ausgeprägten, stimulierenden Wirkungen dieser Verbindungen am Herzen. Sie erzeugen Tachycardie, Herzklopfen, Angina-pectoris-artige Beschwerden sowie Arrhytmien. Je nach physischer Konstitution des Patienten können letztgenannte Nebenwirkungen am Herzen bedrohliche Ausmaße annehmen. Es wurde nun beobachtet, daß die durch Salmeterol und Formoterol verursachten Nebenwirkungen am Herzen insbesondere zu Beginn der Wirkdauer dieser Arzneimittel in ernstzunehmender Stärke auftreten können. Die Applikation von Salmeterol und Formoterol erfolgt in der Therapie üblicherweise zweimal pro Tag. Auch bei einem durch die Applikation von Salmeterol oder Formoterol erfolgreichen Verlauf der Therapie von obstruktiven Lungenerkrankungen wie Astma oder COPD muß nach jeder Applikation dieser beiden Wirkstoffe mit einem Auftreten vorstehend beschriebener Nebenwirkungen gerechnet werden.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittelkombinationen bereitzustellen, durch die das Auftreten der vorstehend genannten Nebenwirkungen nach der Applikation von langwirksamen Betamimetika vermindert wird. Es ist ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittelkombinationen bereitzustellen, durch die das Auftreten der vorstehend genannten Nebenwirkungen, insbesondere im Zeitraum kurz nach der Applikation der langwirksamen Betamimetika, vermindert wird. Es ist ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittelkombinationen bereitzustellen, durch die das Auftreten der vorstehend genannten Nebenwirkungen, insbesondere im Zeitraum kurz nach der Applikation der langwirksamen Betamimetika, vermindert wird, ohne dem durch die Applikation der Betamimetika erwünschten therapeutischen Effekt entgegenzuwirken.
Es ist ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittelkombinationen bereitzustellen, durch die das Auftreten der vorstehend genannten Nebenwirkungen nach der mehrmals täglichen, bevorzugt zweimal täglichen Applikation von langwirksamen Betamimetika vermindert wird. Es ist ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittelkombinationen bereitzustellen, durch die das Auftreten der vorstehend genannten Nebenwirkungen, insbesondere im Zeitraum kurz nach der mehrmals täglichen, bevorzugt zweimal täglichen Applikation der langwirksamen Betamimetika, vermindert wird. Es ist ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, λrzneimittelkombinationen bereitzustellen, durch die das Auftreten der vorstehend genannten Nebenwirkungen, insbesondere im Zeitraum kurz nach der mehrmals täglichen, bevorzugt zweimal täglichen Applikation der langwirksamen Betamimetika, vermindert wird, ohne dem durch die Applikation der Betamimetika erwünschten therapeutischen Effekt entgegenzuwirken.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß die vorstehend genannten Aufgaben gelöst werden können, wenn gemeinsam mit den langwirksamen Betamimetika 2 ein oder mehrere Oxitropiumsalze 1 zur Anwendung gelangen. Die Verbindung Oxitropiumbromid, ein Salz des Oxitropiums, ist im Stand der Technik bekannt. Sie wird bereits sehr erfolgreich z.B. als Ventilat® zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt. Oxitropiumsalze weisen die folgende chemische Struktur auf:
Figure imgf000003_0001
Im Falle von Oxitropiumbromid steht X für Brom. Diese Verbindung kann auch auch durch den chemischen Namen [7(S)-(1α,2ß,4ß,5α,7ß)]-9-Ethyl-7-(3-hydroxy-1-oxo-2- phenylpropoxy)-9-methyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.02,4]nonan-bromid bezeichnet werden. Die Bezeichnung Oxitropium ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Bezugnahme auf das freie Kation V zu verstehen.
Es wurde gefunden, daß Oxitropiumsalze Λ geeignet sind, den durch die Betamimetika 2 verursachten, teilweise äußerst bedrohlichen Nebenwirkungen wirksam entgegenzuwirken. Es wurde ferner gefunden, daß Oxitropiumsalze 1 geeignet sind, den durch die Betamimetika 2 verursachten, insbesondere im Zeitraum kurz nach deren Applikation besonders stark auftretenden Nebenwirkungen, wirksam entgegenzuwirken. Es wurde ferner gefunden, daß Oxitropiumsalze Λ nicht nur zur Verminderung der insbesondere im Zeitraum kurz nach der Applikation der Betamimetika auftretenden Nebenwirkungen beitragen, sondern daß diese ferner in synergistischer Art und Weise die von den Betamimetika 2 erünschte therapeutische Wirkung deutlich verstärken.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher langwirksame Betamimetika 2 enthaltende Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß diese ferner Oxitropiumsalze 1 enthalten, um die durch die Applikation der Betamimetika verursachten Nebenwirkungen zu vermindern.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner langwirksame Betamimetika 2 enthaltende Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß diese ferner Oxitropiumsalze enthalten, um die durch die Betamimetika verursachten Nebenwirkungen im Zeitraum kurz nach der Applikation der Betamimetika 2 zu vermindern.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner langwirksame Betamimetika 2 enthaltende Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß diese ferner Oxitropiumsalze _ in ausreichend hoher Dosis enthalten, um die durch die Applikation der Betamimetika verursachten Nebenwirkungen zu vermindern.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher langwirksame Betamimetika 2 enthaltende Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß diese ferner Oxitropiumsalze 1 enthalten, um die durch die mehrfach tägliche, bevorzugt zweimal tägliche Applikation der Betamimetika verursachten Nebenwirkungen zu vermindern.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner langwirksäme Betamimetika 2 enthaltende Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß diese ferner Oxitropiumsalze enthalten, um die durch die Betamimetika verursachten Nebenwirkungen im Zeitraum kurz nach der mehrfach täglichen, bevorzugt zweimal täglichen Applikation der Betamimetika 2 zu vermindern.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner langwirksame Betamimetika 2 enthaltende Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß diese ferner Oxitropiumsalze in ausreichend hoher Dosis enthalten, um die durch die mehrfach tägliche, bevorzugt zweimal tägliche Applikation der Betamimetika verursachten Nebenwirkungen zu vermindern.
Bei den vorstehend genannten Arzneimittelkombinationen können die Wirkstoffe entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sein. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Arzneimittel, die die Wirkstoffe und 2 in einer einzigen Darreichungsform enthalten.
Als langwirksame Betamimetika 2 kommen erfindungsgemäß bevorzugt Salmeterolsalze oder Formoterolsalze in Betracht. Eine Bezugnahme auf den Begriff Betamimetika 2 schließt eine Bezugnahme auf die jeweiligen Enantiomere oder deren Gemische mit ein. Eine Bezugnahme auf die erfindunsgemäß bevorzugten Verbindungen 2, die Salze des Salmeterols und Formoterols, schließt dementsprechend die jeweiligen enantiomeren Salze des R-Salmeterols, S- Salmeterols, R,f?-Formoterols, S,S-Formoterols, R,S-Formoterols, S^-Formoterols sowie deren Gemische mit ein, wobei den enantiomeren Salzen des R-Salmeterols und R,f?-Formoterols eine besondere Bedeutung zukommt. Die Verbindungen 2 können erfindungsgemäß ferner in Form ihrer Hydrate oder Solvate vorliegend.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist mit der Bezugnahme auf Verbindungen 2 eine Bezugnahme auf physiologisch verträgliche Säureadditionssalze zu verstehen. Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Betamimetika 2 werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, 1-Hydroxy-2-naphthaIincarbonsäure oder Maleinsäure sind. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze 2 auch Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der Betamimetika 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Fumarat Methansulfonat und Xinafoat. Besonders bevorzugt sind die Salze von 2 im Falle des Salmeterols ausgewählt aus Hydrochlorid, Sulfat und Xinafoat, von denen die Sulfate und Xinafoate besonders bevorzugt sind. Erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung sind Salmeterol x H2 O4 und Salmeterolxinafoat. Besonders bevorzugt sind die Salze von 2 im Falle des Formoterols ausgewählt aus Hydrochlorid, Sulfat und Fumarat, von denen das Hydrochlorid und Fumarat besonders bevorzugt sind. Erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung ist Formoterolfumarat.
Erfolgt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf nicht in der Salzform vorliegende Betamimetika, so wird dies durch eine Bezugnahme auf Verbindungen 2J erkennbar. Beispielsweise wird unter den erfindungsgemäß bevorzugten, nicht in der Salzform vorliegenden Betamimetika _ die freie Base des Formoterols oder des Salmeterols verstanden, wohingegen es sich bei den erfindungsgemäß besonders bevorzugten Verbindungen 2 beispielsweise um Salmeterolxinafoat, Salmeterol x 2 H2SO4 oder Formoterolfumarat handelt.
Im Rahmen der voriiegenden Erfindung werden die Betamimetika 2 gegebenenfalls auch bezeichnet als Sympathomimetika oder Beta-2-Agonisten (ß2-Agonisten). All diese Bezeichnungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung als äquivalent anzusehen.
Unter den im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Oxitropiumsalzen 1 sind die Verbindungen zu verstehen, die neben Oxitropium als Gegenion (Anion) Chlorid, Bromid, lodid, Methansulfonat, para-Toluolsulfonat oder Methylsulfat enthalten. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von allen Oxitropiumsalzen das Methansulfonat, Chlorid, Bromid oder lodid bevorzugt, wobei dem Methansulfonat oder dem Bromid besondere Bedeutung zukommt. Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung ist das Oxitropiumbromid. Die Bezeichnung Oxitropium ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung als Bezugnahme auf das freie Kation V zu verstehen.
In den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kann in Form seiner Enantiomere, Gemische der Enantiomere oder in Form der Racemate enthalten sein. Wenn in Form eines Enantiomers enthalten ist, so sind als Enantiomer die Verbindungen 1 bevorzugt, in denen V in Form des [7(S)-(1α,2ß,4ß,5α,7ß)]-9-Ethyl-7-(3-hydroxy-1- oxo-2-phenylpropoxy)-9-methyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.02,4]nonans vorliegt.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittel, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittel, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen an Oxitropiumsalzen Λ zur Herstellung eines langwirksame Betamimetika 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD unter geleichzeitiger Reduktion der durch Betamimetika 2 verursachten stimulierenden Wirkungen am Herzen, insbesondere der Tachycardie, des Herzklopfens, der Angina-pectoris- artigen Beschwerden sowie der Arrhytmien.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD unter gleichzeitiger Reduktion der durch Betamimetika 2 im Zeitraum kurz nach deren Applikation verursachten stimulierenden Wirkungen am Herzen, insbesondere der Tachycardie, des Herzklopfens, der Angina-pectoris-artigen Beschwerden sowie der Arrhytmien.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannteNerwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD unter gleichzeitiger Reduktion der durch die mehrfach tägliche, bevorzugt zweimal tägliche Applikation der Betamimetika 2 verursachten stimulierenden Wirkungen am Herzen, insbesondere der Tachycardie, des Herzklopfens, der Angina-pectoris-artigen Beschwerden sowie der Arrhytmien.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannten Verwendungen von Oxitropiumsalzen i zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, unter gleichzeitiger Reduktion der Tachycardie.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann die Applikation der Verbindungen und 2 gleichzeitig oder nacheinander erfolgen, wobei die gleichzeitige Gabe der Verbindungen 1_und 2 erfindungsgemäß bevorzugt ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen an Oxitropiumsalzen 1 und langwirksamer Betamimetika 2 zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD unter gleichzeitiger Reduktion der durch die Betamimetika 2 verursachten stimulierenden Wirkungen am Herzen, insbesondere der Tachycardie, des Herzklopfens, der Angina-pectoris-artigen Beschwerden sowie der Arrhytmien. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannte Verwendung zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD unter gleichzeitiger Reduktion der durch Betamimetika 2 im Zeitraum kurz nach deren Applikation verursachten stimulierenden Wirkungen am Herzen, insbesondere der Tachycardie, des Herzklopfens, der Angina-pectoris-artigen Beschwerden sowie der Arrhytmien.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannte Verwendung zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD unter gleichzeitiger Reduktion der durch die mehrfach tägliche, bevorzugt zweimal tägliche Applikation der Betamimetika 2 verursachten stimulierenden Wirkungen am Herzen, insbesondere der Tachycardie, des Herzklopfens, .der Angina-pectoris-artigen Beschwerden sowie der Arrhytmien.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannten Verwendungen von Oxitropiumsalzen zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD, unter gleichzeitiger Reduktion der Tachycardie.
Die Verhältnisse, in denen die beiden Wirkstoffe 1 und 2 in die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eingesetzt werden können, sind variabel. Die Wirkstoffe und 2 können gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate vorliegen. Je nach Wahl der Salze i bzw. 2 variieren die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Gewichtsverhältnisse aufgrund des unterschiedlichen Molekulargewichts der verschiedenen Salzformen. Den nachfolgend angegebenen Gewichtsverhältnissen wurden daher das Oxitropiumkation V sowie die freien Basen _ der erfindungsgemäß bevorzugten Betamimetika Salmeterol und Formoterol zugrunde gelegt.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen können V und T_ im Falle von beispielsweise Formoterol in Gewichtsverhältnissen enthalten, die beispielsweise in einem Bereich von etwa 1 :5 bis 300:1 , bevorzugt 1 :4 bis 200:1 , bevorzugt 1 :3 bis 150:1 , bevorzugt von 1 :2 bis 100:1 , bevorzugt von 1 :1 bis 65:1 , besonders bevorzugt von 2:1 bis 50:1 liegen. Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 Oxitropium V und Formoterol 2J in den folgenden Gewichtsverhältnissen enthalten: 1 :3, 1 :2, 1 :1 , 2:1 , 3:1,4:1, 5:1,6:1,7:1,8:1,9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1,
19 1,20 1,21 1,22 1,23 1,24 1,25 1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 341,351,361,371,381,391,401,41:1,42:1,43:1,44:1,45:1,46:1,47:1,48:1, 491,501,511,521,531,541,551, 56:1, 57:1, 58:1, 59:1, 60:1, 61:1, 62:1, 63:1, 641,651,661,671,681,691,701, 71:1, 72:1, 73:1, 74:1, 75:1, 76:1, 77:1, 78:1, 791,801,811,821,831,841,851.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltend die Kombinationen aus i und 2 erfolgt üblicherweise so, daß Oxitropium V und Formoterol gemeinsam in Dosierungen von 5 bis 5000μg, bevorzugt von 10 bis 2000μg, besonders bevorzugt von 15 bis 1000μg, ferner bevorzugt von 20 bis 800μg, erfindungsgemäß bevorzugt von 30 bis 600μg, bevorzugt von 40 bis 500μg, bevorzugt von 30 bis 400μg, bevorzugt von 40 bis 300μg, besonders bevorzugt von 50 bis 250μg pro Einmalgabe.
Beispielsweise enthalten erfindungsgemäße Kombinationen' aus 1_ und 2 eine solche Menge an Oxitropium V und Formoterol X_, daß die Gesamtdosierung pro Einmalgabe etwa 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg, 200μg, 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg,'235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 310μg, 315μg, 320μg, 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520μg oder ähnliches beträgt. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß vorstehend genannte Dosierungsvorschläge pro Einmalgabe nicht als auf die explizit angegebenen Zahlenwerte beschränkt anzusehen ist. Schwankungen um etwa ± 2,5 μg, insbesondere Schwankungen im Dezimalbereich sind, wie für den Fachmann ersichtlich, ebenfalls umfaßt. Bei diesen Dosierungsbereichen sind die Wirkstoffe V und in den vorhergehend beschriebenen Gewichtsverhältnissen enthalten.
Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können die erfindungsgemäßen Kombinationen aus i und 2 eine solche Menge an Oxitropium V und Formoterol 2J enthalten, daß pro Einmalgabe beispielsweise 16,1 μg und 4,9μg 2J, 16,1μg r und 9,8μg , 16,1μg und 14,7μg , 16,1μg r und 19,6μg _, 16,1 μg V und 24,4μg 2J, 32,2μg V und 4,9μg T, 32,2μg V und 9,8μg _, 32,2μg V und 14,7μg T, 32,2μg V und 19,6μg , 32,2μg V und 24,4μg 2j, 48,3μg V und 4,9μg 2;, 48,3μg V und 9,8μg 2J, 48,3μg V und 14,7μg , 48,3μg V und 19,6μg 2 , 48,3μg V und 24,4μg , 80,5μg V und 4,9μg 2J, 80,5μg V und 9,8μg 2 , 80,5μg V und 14,7μg 2 , 80,5μg V und 19,6μg 2[, 80,5μg V und 24,4μg 2;, 161 μg V und 4,9μg 2 , 161 μg V und 9,8μg , 161 μg V und 14,7μg , 161 μg V und 19,6μg 2 , 161 μg V und 24,4μg 2 , 201 ,5μg JT und 4,9μg 2, 201 ,5μg und 9,8μg , 201 ,5μg r und 14,7μg _, 201 ,5μg V und 19,6μg , 201 ,5μg V und 24,4μg _, 403μg r und 4,9μg _, 403μg und 9,8μg _, 403μg und 14,7μg , 403μg und 19,6μg , 403μg 1| und 24,4μg T_ enthalten sind.
Wird als eine erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der 1 Oxitropiumbromid bedeutet und in der 2 für Formoterolfumarat steht, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von V und _ den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an und 2: 20μg 1 und 5,7μg 2, 20μg 1 und 11 ,5μg 2, 20μg 1 und 17,2μg 2, 20μg 1 und 22,9μg 2, 20μg 1 und 28,5μg 2, 40μg 1 und 5,7μg.2, 40μg I und 11 ,5μg 2, 40μg 1 und 17,2μg 2, 40μg 1 und 22,9μg 2, 40μg 1 und 28,5μg 2, 60μg 1 und 5,7μg 2, 60μg 1 und 11 ,5μg 2, 60μg 1 und 17,2μg 2, 60μg 1 und 22,9μg 2, 60μg 1 und 28,5μg 2, 10Oμg 1 und 5,7μg 2, 10Oμg 1 und 11 ,5μg 2, 10Oμg 1 und 17,2μg 2, 10Oμg 1 und 22,9μg 2, 10Oμg 1 und 28,5μg 2, 200μg 1 und 5,7μg 2, 200μg 1 und 11 ,5μg 2, 200μg 1 und 17,2μg 2, 200μg 1 und 22,9μg 2, 200μg 1 und 28,5μg 2, 250μg 1 und 5,7μg 2, 250μg 1 und 11 ,5μg 2, 250μg und 17,2μg 2, 250μg 1 und 22,9μg 2, 250μg 1 und 28,5μg 2, 500μg 1 und 5,7μg 2, 500μg 1 und 11 ,5μg 2, 500μg 1 und 17,2μg 2, 500μg 1 und 22,9μg 2, 500μg 1 und 28,5μg 2.
Wird als eine erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus und 2, die Wirkstoffkombination verwendet, in der 2 für Formoterolfumaratdihydrat steht und als 1 beispielsweise das Oxitropiumbromidmonohydrat eingesetzt wird, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von V und X den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an Λ und 2: 20,8μg 1 und 6μg 2, 20,8μg 1 und 12μg 2, 20,8μg 1 und 18μg 2, 20,8μg 1 und 24μg 2, 20,8μg 1 und 30μg 2, 41 ,7μg 1 und 6μg 2, 41 ,7μg 1 und 12μg 2, 41 ,7μg 1 und 18μg 2, 41 ,7μg 1 und 24μg 2, 41 ,7μg 1 und 30μg 2, 62,5μg 1 und 6μg 2, 62,5μg 1 und 12μg 2, 62,5μg 1 und 18μg 2, 62,5μg 1 und 24μg 2, 62,5μg 1 und 30μg 2, 104,2μg 1 und 6μg 2, 104,2μg 1 und 12μg 2, 104,2μg 1 und 18μg 2, 104,2μg 1 und 24μg 2, 104,2μg 1 und 30μg 2, 208,3μg 1 und 6μg 2, 208,3μg 1 und 12μg 2, 208,3μg 1 und 18μg 2, 208,3μg 1 und 24μg 2, 208,3μg 1 und 30μg 2, 260,7μg 1 und 6μg 2, 260,7μg 1 und 12μg 2, 260,7μg 1 und 18μg 2, 260,7μg 1 und 24μg 2, 260,7μg 1 und 30μg 2, 521 ,5μg 1 und 6μg 2, 521 ,5μg 1 und 12μg 2, 521 ,5μg 1 und 18μg 2, 521 ,5μg 1 und 24μg 2, 521 ,5μg 1 und 30μg 2.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen können V und _ im Falle von beispielsweise Salmeterol in Gewichtsverhältnissen enthalten, die beispielsweise in einem Bereich von etwa 1:30 bis 400:1, bevorzugt 1:25 bis 200:1, bevorzugt 1:20 bis 100:1, bevorzugt von 1:15 bis 50:1, bevorzugt von 1:13 bis 20:1, bevorzugt von 1:1 bis 15:1, liegen.
Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können, bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen aus und 2 Oxitropium V und Salmeterol _ in den folgenden Gewichtsverhältnissen enthalten: 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1,2:1,3:1,4:1,5:1,6:1,7:1, 8:1,9:1, 10:1, 11:1,12:1,13:1, 14:1, 15:1,16:1,17:1, 18:1, 19:1,20:1.
Die Anwendung, der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltend die Kombinationen aus 1 und 2 erfolgt üblicherweise so, daß Oxitropium V und Salmeterol 2[ gemeinsam in Dosierungen von 5 bis 5000μg, bevorzugt von 10 bis 2000μg, besonders bevorzugt von 15 bis 1000μg, ferner bevorzugt von 20 bis 800μg, erfindungsgemäß bevorzugt von 30 bis 700μg, bevorzugt von 40 bis 600μg, bevorzugt von 50 bis 550μg, bevorzugt von 40 bis 500μg, besonders bevorzugt von 50 bis 400μg pro Einmalgabe.
Beispielsweise enthalten erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an Oxitropium V und Salmeterol _, daß die Gesamtdosierung pro Einmalgabe etwa 35μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg, 200μg, 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 310μg, 315μg, 320μg, 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg oder ähnliches beträgt. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß vorstehend genannte Dosierungsvorschläge pro Einmalgabe nicht als auf die explizit angegebenen Zahlenwerte beschränkt anzusehen ist. Schwankungen um etwa ± 2,5 μg, insbesondere Schwankungen im Dezimalbereich sind, wie für den Fachmann ersichtlich, ebenfalls umfaßt. Bei diesen Dosierungsbereichen sind die Wirkstoffe V und 2J in den vorhergehend beschriebenen Gewichtsverhältnissen enthalten.
Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können die erfindungsgemäßen Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an Oxitropium V und Salmeterol _ enthalten, daß pro Einmalgabe beispielsweise 16,1 μg V und 25μg , 16,1 μg V und 50μg , 16,1μg V und 75μg , 16,1μg V und 100μg , 16,1 μg V und 200μg T_, 32,2μg V und 25μg ?, 32,2μg V und 50μg _, 32,2μg V und 75μg , 32,2μg V und 100μg , 32,2μg V und 200μg , 48,3μg V und 25μg , 48,3μg V und 50μg "Σ_, 48,3μg V und 75μg , 48,3μg V und 100μg , 48,3μg V und 200μg , 80,5μg V und 25μg , 80,5μg V und 50μg 2 , 80,5μg V und 75μg , 80,5μg V und 100μg 2 , 80,5μg V und 200μg , 161 μg V und 25μg , 161 μg und 50μg 2 , 161 μg V und 75μg 2j, 161 μg r und 100μg , 161 μg r und 200μg 2;, 201 ,5μg V und 25μg 2J, 201 ,5μg V und 50μg _, 201 ,5μg r und 75μg , 201 ,5μg und 10Oμg 2J, 201 ,5μg V und 200μg 2J, 403μg V und 25μg 2J, 403μg V und 50μg2 , 403μg r und 75μg , 403μg und 100μg , 403μg r und 200μg enthalten sind.
Wird als eine erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der 1 Oxitropiumbromid bedeutet und in der 2 für Salmeterolxinafoat steht, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von V und den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2: 20μg 1 und 36,3μg 2, 20μg und 72,6μg 2, 20μg 1 und 108,9μg 2, 20μg 1 und 145,2μg 2, 20μg 1 und 290,4μg 2, 40μg 1 und 36,3μg 2, 40μg 1 und 72,6μg 2, 40μg 1 und 108,9μg 2, 40μg 1 und 145,2μg 2, 40μg 1 und 290,4μg 2, 60μg 1 und 36,3μg 2, 60μg 1 und 72,6μg 2, 60μg 1 und 108,9μg 2, 60μg 1 und 145,2μg 2, 60μg 1 und 290,4μg 2, 100μg 1 und 36,3μg 2, 100μg 1 und 72,6μg 2, 100μg 1 und 108,9μg 2, 100μg 1 und 145,2μg 2, 100μg 1 und 290,4μg 2, 200μg 1 und 36,3μg 2, 200μg 1 und 72,6μg 2, 200μg 1 und 108,9μg 2, 200μg 1 und 145,2μg 2, 200μg 1 und 290,4μg 2, 250μg 1 und 36,3μg 2, 250μg 1 und 72,6μg 2, 250μg 1 und 108,9μg 2, 250μg 1 und 145,2μg 2, 250μg 1 und 290,4μg 2, 500μg 1 und 36,3μg 2, 500μg 1 und 72,6μg 2, 500μg 1 und 108,9μg 2, 500μg 1 und 145,2μg 2, 500μg I und 290,4μg 2.
Wird als eine erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der 1 Oxitropiumbromidmonohydrat bedeutet und in der 2 für Salmeterolxinafoat steht, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von V und 2 den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2: 20,8μg 1 und 36,3μg 2, 20,8μg 1 und 72,6μg 2, 20,8μg 1 und 108,9μg 2, 20,8μg 1 und 145,2μg 2, 20,8μg 1 und 290,4μg 2, 41 ,7μg 1 und 36,3μg 2, 41 ,7μg 1 und 72,6μg 2, 41 ,7μg 1 und 108,9μg 2, 41 ,7μg 1 und 145,2μg 2, 41 ,7μg 1 und 290,4μg 2, 62,5μg 1 und 36,3μg 2, 62,5'μg 1 und 72,6μg 2, 62,5μg 1 und 108,9μg 2, 62,5μg 1 und 145,2μg 2, 62,5μg 1 und 290,4μg 2, 104,2μg 1 und 36,3μg 2, 104,2μg 1 und 72,6μg 2, 104,2μg
1 und 108,9μg 2, 104,2μg 1 und 145,2μg 2, 104,2μg 1 und 290,4μg 2, 208,3μg 1 und 36,3μg 2, 208,3μg 1 und 72,6μg 2, 208,3μg 1 und 108,9μg 2, 208,3μg 1 und 145,2μg 2, 208,3μg 1 und 290,4μg 2, 260,7μg 1 und 36,3μg 2, 260,7μg 1 und 72,6μg 2, 260,7μg 1 und 108,9μg 2, 260,7μg 1 und 145,2μg 2, 260,7μg 1 Und 290,4μg 2, 521 ,5μg I und 36,3μg 2, 521 ,5μg 1 und 72,6μg 2, 521 ,5μg 1 und 108,9μg 2, 521 ,5μg 1 und 145,2μg 2, 521 ,5μg 1 und 290,4μg 2.
In analoger Art und Weise sind die pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen berechenbar, wenn statt des Salmeterolxinafoats als ebenfalls erfindungsgemäße Verbindung 2 das Salmeterol- 1/2-sulfat verwendet wird.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2 erfolgt bevorzugt auf inhalativem Wege. Hierzu müssen die Bestandteile 1 und 2 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasf eie Inhalationslösungen in Betracht. Erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und
2 können allein aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen bestehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhaltionslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 entweder gemeinsam in einer oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
A) Inhalationspulver enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2: Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können 1 und 2 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten. Sind die Wirkstoffe 1 und 2 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist.
Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen: Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver mikronisierter Wirkstoff 1 und 2, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 6μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 als auch 2 enthält oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich 1 und 2 enthalten bereitgestellt und appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße Inhalationspulver, die neben 1 und 2 ferner einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer, wie er in der US 4570630A beschrieben wird, oder über andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der DE 36 25 685 A beschrieben werden, dosieren. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die 1 und 2 gegebenenfalls in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels des unter dem Namen Turbuhaler® bekannten Inhalators beziehungsweise mit Inhalatoren wie sie beispielsweise in der EP 237507 A offenbart werden, appliziert werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die neben 1 und 2 physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff enthalten, allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.
Ein zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination in Inhaletten besonders bevorzugter Inhalator ist Figur 1 zu entnehmen. Dieser Inhalator (Handihaler) für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1 , enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinläßöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 8 vorgesehen ist, sowie ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1 , dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12.
Sollen die erfindungsgemäßen Inhalationspulver im Sinne der vorstehend germannten bevorzugten Anwendung in Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, bieten sich Füllmengen von 1 bis 30mg pro Kapsel an. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder gemeinsam oder jeweils die bereits vorstehend für 1 bzw. r und 2 bzw. _ genannten Dosierungen pro Einmalgabe.
B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus Λ und 2:
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhaltionsaerosole können 1 und 2 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können und 2 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n- Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt chlorierten und fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG11 , TG12, TG134a (1 ,1 ,1 ,2- Tetrafluorethan), TG227 (1 ,1 ,1 , 2,3,3, 3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben, wobei die Treibgase TG134a, TG227 und Gemische derselben bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015 bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2.
Liegen die Wirkstoffe 1 und/oder 2 in dispergierter Form vor weisen die Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis zu 10 μm, bevorzugt von 0,1 bis 5 μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5 μm auf.
Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionaerosoie können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt.
C) Treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2:
Besonders bevorzugt erfolgt die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhaltionssuspensionen, wenn in den erfindungsgemäßem Arzneimittelkombinationen als Betamimetikum 2 das Salmeterol-1/2-suIfat verwendet wird. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 und 2 , getrennt oder gemeinsam enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von
Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als
Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden.
Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en).
In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf
Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/ 100 ml, besonders beovorzugt unter 20 mg/ 100 ml.
Generell sind solche Inhaltionslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an
Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt.
Den erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.
Zu den bevorzugten Hilfsstöffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/1.00ml, besondersbevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und der Wirkstoffkombination aus und 2 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.
Zur Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 μL, bevorzugt weniger als 50 μL, besonders bevorzugt zwischen 10 und 30 μL Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 μm, bevorzugt weniger als 10 μm, so vernebelt werden können, daß der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort insbesondere Figuren 6a und 6b) ausführlich beschrieben. Die dort beschriebenen Vernebler (Devices) sind auch unter der Bezeichnung Respimat® bekannt.
Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9. bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so. daß inhalierbare Aerosole entstehen.
Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteii, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt, einen Hohlkolben mit Ventilkörper, einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im
Gehäuseoberteil befindet, ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet, ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist, ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist.
Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtung. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Figuren 1-4 - insbesondere Figur 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 Mpa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 Mpa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 15 Mikroliter pro Hub.
Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.
Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO-94/07607 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte Figur 1 und deren Beschreibung.
Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus
Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der
Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern
Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länqe bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt.
Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die
Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°.
Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50
Mikrometer.
Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der
Düsenöffnungen.
Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchenbzw. Tröpfchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern. Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetäste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.
Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseobereil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosolzubereitung.
Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.
Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.
In den dieser Patentanmeldung beigefügten Figuren 2a/b, die identisch sind mit den Figuren 6 a/b der WO 97/12687, ist der Vernebler (Respimat®) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wäßrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können.
Figur 2a zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Figur 2b zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder.
Das Gehäuseoberteil (51 ) enthält das Pumpengehäuse (52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (61 ), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61 ) und eine Abstützung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseobereil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen. Das Federgehäuse (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (71 ) für das zu zerstäubende Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.
In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76).
Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.
Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hube) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann jedoch auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inhalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren oder anderen stationären Verneblern vernebelt werden.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder Suspensionen in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Formulierungen geeigneten Vorrichtung, bevorzugt in Verbindung mit dem Respimat®. Bevorzugt zielt die vorliegende Erfindung auf treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen gekennzeichnet durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination aus 1 und 2 in Verbindung mit der unter der Bezeichnung Respimat® bekannten Vorrichtung. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung vorstehend genannte Vorrichtungen zur Inhalation, bevorzugt den Respimat®, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen enthalten. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Inhalationslösungen, die die Wirkstoffe 1 und 2 in einer einzigen Darreichungsform enthalten. Als eine Darreichungsform werden auch Darreichungsformen verstanden, die die beiden Bestandteile und 2 in Zweikammer-Kartuschen enthalten, wie sie beispielsweise durch die WO 00/23037 offenbart werden. Auf diese wird an dieser Stelle vollinhaltlich Bezug genommen.
Die erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen können neben den vorstehend, zur Applikation im Respimat vorgesehenen Lösungen und Suspensionen auch als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Inhalationslösungen bzw. -Suspensionen vorliegen. Aus den Konzentraten lassen sich beispielsweise durch Zugabe von isotonischen Kochsalzlösungen gebrauchsfertige Formulierungen generieren. Sterile gebrauchsfertige Formulierungen können mittels energiebetriebener Stand- oder transportabler Vernebler, die inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugen, appliziert werden.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder.Suspensionen, die als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Formulierungen vorliegen, in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Lösungen geeigneten Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dieser Vorrichtung um einen energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler handelt, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.
Die folgenden Beispiele dienen einer weitergehenden Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne den Umfang der Erfindung allerdings auf die nachfolgenden beispielhaften Ausführungsformen zu beschränken.
Formulierungsbeispiele
A) Inhaltionspulver: 1 )
Figure imgf000024_0001
2)
3)
Figure imgf000025_0001
B) Treibgashaltige Inhaltionsaerosole:
1 ) Suspensionsaerosol:
2)
Figure imgf000025_0002
3) Lösungsaerosol:
Figure imgf000026_0001
C) Treibgasfreie Inhaltionslösungen:
1) Lösung zur Anwendung im Respima
Figure imgf000026_0002
Verwendung der Lösung im Respimat führt zu einer Dosierung von etwa 100μg pro Dosierung 1 und 25μg/Dosierung 2.
2) Lösung zur Anwendung im Respimat®:
Figure imgf000026_0003
Verwendung der Lösung im Respimat führt zu einer Dosierung von etwa 200μg pro Dosierung 1 und 25μg/Dosierung 2.
3) Lösung zur Anwendung im Respimat®:
Figure imgf000027_0001
Verwendung der Lösung im Respimat führt zu einer Dosierung von etwa 100μg pro Dosierung 1 und 50μg/Dosierung 2.
4) Lösung zur Anwendung im Respimat®:
Figure imgf000027_0002
Verwendung der Lösung im Respimat führt zu einer Dosierung von etwa 100μg pro Dosierung 1 und 100μg/Dosierung 2.

Claims

Patentansprüche
1 ) Langwirksame Betamimetika 2 enthaltende Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß diese ferner Oxitropiumsalze 1 enthalten, um die durch die Applikation der Betamimetika verursachten Nebenwirkungen zu vermindern.
2) Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe 1 und 2 entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sind.
3) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1 in Form des Chlorids, Bromids, lodids, Methansulfonats, para- Toluolsulfonats oder Methylsulfats enthalten.
4) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen 2 in Form der Salze der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bemsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, 1-Hydroxy-2-naphthalincarbonsäure oder Maleinsäure enthalten sind.
5) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Betamimatika 2 ausgewählt sind aus den Salzen des Salmeterols und Formoterols.
6) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Verbindungen 2 um Salmeterolhydrochlorid, ein Salmeterolsulfat, bevorzugt Salmeterol x 1 H2SO4, oder Salmeterolxinafoat handelt.
7) Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Gewichtsverhältnisse von Oxitropium V zu Salmeterol ,in einem Bereich von etwa 1 :30 bis 400:1 , bevorzugt 1 :25 bis 200:1 liegen.
8) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Verbindungen 2 um Formoterolhydrochlorid, Formoterolsulfat oder Formoterolfumarat handelt. 9) Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gewichtsverhältnisse von Oxitropium V zu Formoterol ,in einem Bereich von etwa 1 :5 bis 300:1 , bevorzugt 1 :4 bis 200:1 liegen.
10) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine einmaliger Applikation einer Dosierung der Wirkstoffkombination V und _ von 5 bis 5000μg, bevorzugt von 10 bis 2000μg entspricht.
11 ) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer für die Inhalation geeigneten Darreichungsform vorliegt.
12) Arzneimittel nach Anspruch 11 , dadurch- gekennzeichnet, daß es sich um eine Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole und treibgasfreie Inhalationslösungen handelt.
13) Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, welches 1 und 2 im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide, Polyalkohole, Salze, oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander enthält.
14) Inhalationspulver nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfsstoff eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm aufweist.
1 δ) Kapseln gekennzeichnet durch einen Gehalt an Inhaltionspulver nach Anspruch 13 oder 14.
16) Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es ein . Inhalationspulver ist, welches als Bestandteile lediglich die Wirkstoffe 1 und 2 enthält.
17) Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein treibgashaltiges Inhalationsaerosol handelt, welches 1 und 2 in gelöster oder dispergierter Form enthält. 18) Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es als Treibgas Kohlenwasserstoffe wie n-Propan, n- Butan oder Isobutan oder Halogenkohlenwasserstof e wie chlorierte und/oder fluorierte Derivate des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans enthält.
19) Treibgashaltiges Inhaltionsaerosol nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgas TG11 , TG12, TG134a, TG227 oder Gemische davon, bevorzugt TG 134a, TG227 oder ein Gemisch davon darstellt.
20) Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach Anspruch 17, 18 oder 19, dadruch gekennzeichnet, daß es gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel und Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthält.
21 ) Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach einem der Ansprüche 17 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß es bis zu δ Gew-% an Wirkstoff V und/oder _ enthalten kann.
22) Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine treibgasfreie Inhalationslösung handelt, die als Lösemittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol enthält.
23) Inhaltionslösung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der pH der Lösung 2 - 7, bevorzugt 2 - δ beträgt.
24) Inhaltionslösung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß der pH mittels einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und Propionsäure oder Gemischen davon, eingestellt wird.
2δ) Inhalationslösung nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie gegebenenfalls weitere Co-Solventien und/oder Hilfsstoffe enthalten. 26) Inhalationslösung nach Anspruch 2δ, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Co-Solventien Bestandteile enthalten, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester.
27) Inhalationslösung nach einem der Ansprüche 2δ oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Hilfsstoffe oberflächenaktive Stoffe Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, Geschmackstoffe, pharmakologisch unbedenkliche Salze und/oder Vitamine enthalten.
28) Inhalationslösungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komplexbildner Editinsäure oder ein Salz der Editinsäure, bevorzugt Natriumedetat, enthalten.
29) inhalationslösungen nach Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichent, daß sie als AntioxidantienNerbindungen ausgewählt aus der Gruppe . bestehend aus Ascorbinsäure, Vitamin A, Vitamin E und Tocopherole enthalten.
30) Inhalationslösungen nach Anspruch 27, 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Konservierungsmittel Verbindungen ausgewählt aus Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Benzoesäure und Benzoaten enthalten.
31 ) Inhalationslösungen nach einem der Ansprüche 2δ bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den Wirkstoffen 1 und 2 und dem Lösemittel nur noch Bezalkoniumchlorid und Natriumedetat enthalten.
32) Inhalationslösungen nach einem der Ansprüche 2δ bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den Wirkstoffen 1 und 2 und dem Lösemittel nur noch Benzalkoniumchlorid enthalten.
33) Inhalationslösungen nach einem der Ansprüche 22 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Inhalationslösungen handelt. 34) Verwendung einer Inhalationslösung gemäß einem der Ansprüche 22 bis 32 zur Vernebelung in einem Inhalator gemäß der WO 91/14468 oder einem wie in den Figuren 6a und 6b der WO 97/12687 beschriebenen Inhalator.
3δ) Verwendung einer Inhalationslösung gemäß Anspruch 33 zur Vernebelung in einem energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.
36) Verwendung einer Kapsel gemäß Anspruch 1δ in einem Inhalator, bevorzugt im Handihaler.
37) Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 33 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder COPD unter gleichzeitiger Reduktion der durch die Betamimetika 2 verursachten stimulierenden Wirkungen am Herzen, insbesondere der Tachycardie, des Herzklopfens, der Angina-pectoris-artigen Beschwerden sowie der Arrhytmien.
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