WO2002057220A1 - Hydrazide derivatives and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

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WO2002057220A1
WO2002057220A1 PCT/FR2002/000150 FR0200150W WO02057220A1 WO 2002057220 A1 WO2002057220 A1 WO 2002057220A1 FR 0200150 W FR0200150 W FR 0200150W WO 02057220 A1 WO02057220 A1 WO 02057220A1
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Antonio Monge Vega
Ignacio Aldana Moraza
David-Henri Caignard
Nigel Levens
Michel Feletou
Odile Della-Zuana
Susana Chamorro
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Les Laboratoires Servier
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    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to new hydrazide derivatives, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
  • Hydrazide derivatives have been described in the literature (J. Org. Chem., 1971, 36, 1580) without any pharmacological property being mentioned.
  • Other compounds of similar structure are used in the composition of photographic films (JP 02008833), or have been used for the formation of polymers used to prepare semipermeable membranes (J. Appl. Polym. Sci., 1992, 44, 1383 ).
  • the compounds of the present invention have an original structure which gives them a great affinity for the receptors of Neuropeptide Y.
  • Ligands of these receptors are described in the literature. By way of example, mention may be made of cyclic peptide compounds (WO 9400486), amino acids derived from arginme (WO 9417035), or else non-peptide compounds having a guanidine group (EP 448765, J. Med. Chem. , 1994, 37, 2242).
  • Neuropeptide Y is a peptide of 36 amino acids, close to peptide YY (PYY) and pancreatic polypeptides (PP). Originally isolated from the pig brain (Proc.
  • NPY neuropeptide Y
  • Y specific receptors
  • the latter form a heterogeneous group of which 6 subtypes have been identified to date: Y ⁇ to Y 6 (Pharmacological Reviews, 1998, 50, 143).
  • NPY is involved in eating behavior, by strongly stimulating food intake (Proc. Natl. Acad.
  • the compounds of the invention in addition to being new, have a structure which gives them a great affinity for NPY receptors. They can therefore be used in the treatment of pathologies requiring a ligand for NPY receptors, in particular in the treatment of pathologies linked to eating behavior or energy balance disorders, such as diabetes, obesity, bulimia, anorexia nervosa, but also in the treatment of high blood pressure, anxiety, depression, epilepsy, sexual dysfunction and sleep disturbances.
  • the present invention relates to the compounds of formula (I):
  • n 0 or 1
  • W represents a group -CO- or a group S (O) r in which r is 0, 1 or 2,
  • R represents a group chosen from:
  • Z ⁇ represents an optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl or alkyl group,
  • - T represents a ⁇ bond or an alkylene, alkenylene or alkynylene group
  • - q represents an integer equal to 0, 1 or 2
  • Z represents an optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl or alkyl group, it being understood that at least one of the groups Z or Zj represents an alkyl group,
  • A represents a linear or branched alkylene group of 3 to 8 carbon atoms, linear or branched alkenylene of 3 to 8 carbon atoms, linear or branched alkynylene of 3 to 8 carbon atoms, alkylenecycloalkylene, cycloalkylenealkylene, alkylenecycloalkylenealkylene, alkyleneearylene, arylenealkylene , alkylenearylenealkylene a group -CH- in which B represents a
  • B optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heteroarylalkyl, or else
  • A forms with the adjacent nitrogen atom a group IB 2 ⁇ in which B represents
  • a saturated or unsaturated 5 to 11 membered mono or bicyclic system optionally comprising from 1 to 3 additional heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur,
  • alkyl denotes a linear or branched group of 1 to 6 carbon atoms
  • alkylene denotes a bivalent radical, linear or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified
  • alkenylene denotes a linear bivalent radical or branched, containing from 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 double bonds, unless otherwise specified
  • alkynylene denotes a bivalent radical, linear or branched, containing from 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 triple bonds, unless otherwise specified,
  • aryl denotes a phenyl, naphthyl, dihydronapthyl or tetrahydronapthyl group
  • arylene denotes a bivalent group of the same type
  • heteroaryl denotes an unsaturated or partially unsaturated mono or bicyclic group, of 5 to 11 members, containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur,
  • alkylenecycloalkylene represents a group -A ⁇ -A 2 -
  • cycloalkylenealkylene represents a group -A 2 -A ⁇ -
  • alkylenecycloalkylenealkylene represents a group -A ⁇ -A 2 -A l5
  • alkylenearylene represents a group -A ⁇ -A 2 -A l5
  • arylenealkylene represents a group -A 3 -Ar
  • alkylenearylenealkylene represents a group -A 3 -A Î -A 3
  • a ⁇ is an alkylene group as defined above
  • A is a cycloalkylene group (C 4 -C 8 )
  • a 3 is an arylene group as defined above
  • aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl means that these groups are substituted on their cyclic part by 1 to 5 substituents, identical or different, chosen from linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl, alkoxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, halogen, hydroxy, perhaloalkyl (-C ⁇ ) linear or branched, nitro, acyl linear or branched, alkylsulfonyl (C ⁇ .
  • -C 6 linear or branched, and amino (optionally substituted by one or two alkyl groups (Ci-Cç) linear or branched, or by an acyl group (-C ⁇ ) linear or branched) .
  • pharmaceutically acceptable acids non-limiting mention may be made of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • pharmaceutically acceptable bases non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tert-butylamine, etc.
  • An advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which R represents a group Z 1 -TS (O) q -, Z ⁇ preferably being an aryl, optionally substituted heteroaryl, or alkyl group, T being preferably a bond, and q being preferably equal to 2.
  • Preferred compounds of the invention are those for which W represents a -CO- group.
  • Z represents a group chosen from optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or alkyl.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) for which:
  • Z represents an alkyl group and Z ⁇ represents an optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl group,
  • - Z ⁇ represents an alkyl group and Z represents an optionally substituted aryl group or optionally substituted heteroaryl, - or Z 1 and Z, identical or different, represent an alkyl group.
  • the preferred groups A of the invention are the alkylenecycloalkylene group (for example methylene cyclohexylene), or the alkylenearylene group (for example methylenephenylene).
  • the invention relates to the compounds of formula (I) for which:
  • Z - W represents a -CO- group
  • Z represents an alkyl group
  • R represents a group Zi-TS (O) q - (in which Z ⁇ is preferably an optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or alkyl group, T represents a ⁇ bond, and q is 2)
  • A represents an alkylenecycloalkylene or alkylenearylene group
  • W represents a group -CO-
  • Z represents a group chosen from optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl
  • R represents a group ZrT-S (O) q - (in which Z ⁇ represents an alkyl group, T represents a bond ⁇ , and q is 2)
  • A represents an alkylenecycloalkylene or alkylenearylene group.
  • the invention relates to 2-bromo-N - ( ⁇ 4 - [(2-pentanoylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl ⁇ methyl) benzenesulfonamide.
  • the present invention also relates to the process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that a compound of formula (II) is used as starting material: H 2 N - A - COOH (II) in which A is as defined in formula (I),
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I), alone or in combination with one or more inert non-toxic excipients or vehicles.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
  • the useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the nature and severity of the condition and the route of administration. This can be oral, nasal, rectal or parenteral. In general, the unit dosage ranges from 0.05 to 500 mg for a treatment in 1 to 3 doses per 24 hours.
  • stage A of Example 1 The procedure is as in stage A of Example 1, replacing the benzene sulfonyl chloride by 2-bromobenzenesulfonyl chloride.
  • Stage B 2-Bromo-N - ( ⁇ 4 - [(2-pentanoylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl ⁇ methyl) benzenesulfonamide
  • Stage B N - ( ⁇ 4 - [(2-Acetylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl ⁇ methyl) -4-bromobenzene-sulfonamide
  • Stage B 4-Methyl-N - ( ⁇ 4 - [(2-pentanoylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl ⁇ methyl) benzenesulfonamide
  • Stage A 4 - ( ⁇ [(4-isopropylphenyl) sulfonyl] amino ⁇ methyl) cyclohexane-carboxylic acid
  • the process is carried out as in Stage A of Example 1, replacing the benzene sulfonyl chloride by the 4-isopropylbenzenesulfonyl chloride.
  • Stage B N - ( ⁇ 4 - [(2-Acetylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl ⁇ methyl) -4-isopropyl- benzenesulfonamide
  • Stage A 4 - [( ⁇ [4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl ⁇ amino) methyl] cyclohexanecarboxylic acid
  • a solution of 4-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride and a 2M sodium hydroxide solution are alternately added with stirring and over a period of 30 minutes to a solution of> -aminomethylcyclohexanecarboxylic acid in 2M sodium hydroxide (100 ml).
  • the residue obtained is then filtered, washed with water (5x20ml) to yield the title product. Solid white.
  • Stage B N - ( ⁇ 4 - [(2-Acetylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl ⁇ methyl) -2-thiophene-sulfonamide
  • Stage A A cide 4 - ( ⁇ [(4-methylphenyl) sulfonyl] amino ⁇ methyl) benzoic
  • Stage B 4-Methyl-N- ⁇ 4 - [(2-pentanoylhydrazino) carbonyl] benzyl ⁇ benzene-sulfonamide
  • the capacity of the compounds of the invention to bind to NPY receptors was measured on different cell lines each expressing one of the receptor subtypes studied.
  • Competitive binding experiments were carried out using the peptide [ 125 I] -PYY as radioligand at concentrations varying from 15 to 65 pM.
  • the non-specific fraction is measured in the presence of a concentration of 1 ⁇ M of NPY.
  • the cells are incubated for a period varying from 1 to 2 hours depending on the lines, and the radioactivity is collected after filtration on a GF / C filter treated with 0.1% PEI, before being measured.
  • Results The results are expressed in IC 50 . It appears that the compounds of the invention are capable of displacing the reference ligand significantly: the IC 50 vary from a few nanomoles to a few hundred nanomoles.
  • the products of the invention were treated in vivo in obese ob / ob mice, in order to evaluate their influence on food intake and weight evolution.
  • the animals used are female C57B1 / 6J ob / ob, 13 to 18 weeks old. They are divided into lots of 4 animals per cage equipped with a mesh floor and free access to food.
  • the parameters measured are the weight of the feeders containing the food and the co ⁇ oral weight.
  • results are expressed as a percentage change in food intake under treatment compared to basal food intake and in percentage change in body weight between the first and last day of treatment.
  • the products of the invention were treated in vivo in the Wistar rat subjected to a food restriction of 24 hours, in order to evaluate their influence on food intake.
  • the animals used are male Wistar rats (275-300 g).
  • Rats are distributed individually in cages with mesh floors and free access to food and drink.
  • the animals are kept at the pet store under controlled temperature, humidity and light conditions for a period of 6 days before carrying out the treatments.
  • the products tested are extemporaneously dissolved in DMSO at 10% + Solutol HS 15 at 10%, depending on their solubility, and are administered intraperitoneally (IP), at a dose of 5 or 7.5 mg / kg and at a volume of 2.0 ml / kg.
  • IP intraperitoneally
  • the compounds of the invention show a very good percentage of inhibition of food intake: the percentage of inhibition of food intake of the batch treated relative to the food intake control of the vehicle is calculated for each time (2, 3, 4, 5 or 7 hours after treatment) and analyzed with a single factor ANONA test (treatment factor). For example, the compound of Example 4, at 5 mg / kg, causes inhibition of
  • the acute toxicity was assessed after oral administration to groups of 8 mice (26 ⁇ 6 grams) of increasing doses of product to be studied. The animals were observed at regular intervals during the first day and daily during the two weeks following the treatment. It appears that the compounds of the invention are very little toxic.

Abstract

The invention concerns compounds of formula R-NH-A-CO-NH-NH-(W)n-Z, wherein: n is equal to 0 or 1; W represents a -CO- group or a S(O)r group, wherein r is equal to 0. 1 or 2; Z represents a group selected among aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl optionally substituted, and alkyl; R represents a group selected among Z1-T-CO-,Z1-O-T-CO-, Z1-T-O-CO-, Z1-T-S(O)q- wherein Z1, T and q are such as defined in the description; A represents an alkylene, alkenylene or alkynylene of 3 to 8 carbon atoms, alkylenecycloalkylene, cycloalkylenealkylene, alkylenecycloalkylenealkylene, alkylenearylene, arylenealkylene, alkylenearylenealkylene, a group (I) wherein B1 is such as defined in the description, or A forms with the adjacent nitrogen atom a group (II) such as defined in the description. The invention is useful for preparing medicines.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE L'HYDRAZIDE, NEW HYDRAZIDE DERIVATIVES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATIONTHEIR PREPARATION PROCESS
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENTAND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'hydrazide, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.The present invention relates to new hydrazide derivatives, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
Des dérivés de l'hydrazide ont été décrits dans la littérature (J. Org. Chem., 1971, 36, 1580) sans qu'aucune propriété pharmacologique ne soit mentionnée. D'autres composés de structure voisine entrent dans la composition de films photographiques (JP 02008833), ou bien ont été utilisés pour la formation de polymères servant à préparer des membranes semiperméables (J. Appl. Polym. Sci., 1992, 44, 1383).Hydrazide derivatives have been described in the literature (J. Org. Chem., 1971, 36, 1580) without any pharmacological property being mentioned. Other compounds of similar structure are used in the composition of photographic films (JP 02008833), or have been used for the formation of polymers used to prepare semipermeable membranes (J. Appl. Polym. Sci., 1992, 44, 1383 ).
Les composés de la présente invention possèdent une structure originale qui leur confère une grande affinité pour les récepteurs du Neuropeptide Y.The compounds of the present invention have an original structure which gives them a great affinity for the receptors of Neuropeptide Y.
Des ligands de ces récepteurs sont décrits dans la littérature. A titre d'exemple, on peut citer des composés peptidiques cycliques (WO 9400486), des aminoacides dérivés de l'arginme (WO 9417035), ou bien des composés non peptidiques possédant un groupement guanidine (EP 448765, J. Med. Chem., 1994, 37, 2242).Ligands of these receptors are described in the literature. By way of example, mention may be made of cyclic peptide compounds (WO 9400486), amino acids derived from arginme (WO 9417035), or else non-peptide compounds having a guanidine group (EP 448765, J. Med. Chem. , 1994, 37, 2242).
Le Neuropeptide Y (NPY) est un peptide de 36 acides aminés, proche du peptide YY (PYY) et des polypeptides pancréatiques (PP). A l'origine isolé du cerveau de porc (Proc.Neuropeptide Y (NPY) is a peptide of 36 amino acids, close to peptide YY (PYY) and pancreatic polypeptides (PP). Originally isolated from the pig brain (Proc.
Natl. Acad. Sci., 1982, 79, 5485), le NPY est largement distribué chez les mammifères au niveau du système nerveux central et périphérique. Ce neurotransmetteur est présent en fortes concentrations dans les fibres nerveuses du cerveau, mais aussi du cœur, des ganglions sympathiques, des vaisseaux sanguins et des muscles lisses du vas deferens et du tractus gastrointestinal. Il est responsable d'effets physiologiques divers qui s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques (Y). Ces derniers forment un groupe hétérogène dont 6 sous-types ont été identifiés jusqu'à aujourd'hui : Y\ à Y6 (Pharmacological Reviews, 1998, 50, 143). Le NPY est impliqué dans le comportement alimentaire, en stimulant fortement la prise de nourriture (Proc. Natl. Acad. Sci., 1985, 82, 3940), ou en exerçant un rôle de régulateur sur l'axe HPA (Hypothalamique-Pituritaire-Surrenal) (J. of Neuroendocrinol., 1995, 1, 273). Il présente également des propriétés anxiolytiques et sédatives (Neuropsychopharmacology, 1993, 8, 357), un fort pouvoir vasoconstricteur (Eur. J. Pharmacol., 1984, 85, 519) qui induit une augmentation de la pression sanguine, et possède aussi un effet sur le rythme circadien (Neuroscience and biobehavioral reviews,Natl. Acad. Sci., 1982, 79, 5485), NPY is widely distributed in mammals in the central and peripheral nervous systems. This neurotransmitter is present in high concentrations in the nerve fibers of the brain, but also of the heart, sympathetic ganglia, blood vessels and smooth muscles of the vas deferens and the gastrointestinal tract. It is responsible for various physiological effects which are exerted via specific receptors (Y). The latter form a heterogeneous group of which 6 subtypes have been identified to date: Y \ to Y 6 (Pharmacological Reviews, 1998, 50, 143). NPY is involved in eating behavior, by strongly stimulating food intake (Proc. Natl. Acad. Sci., 1985, 82, 3940), or by exerting a regulatory role on the HPA axis (Hypothalamic-Pituritaire-Surrenal) (J. of Neuroendocrinol., 1995, 1, 273). It also has anxiolytic and sedative properties (Neuropsychopharmacology, 1993, 8, 357), a strong vasoconstrictor power (Eur. J. Pharmacol., 1984, 85, 519) which induces an increase in blood pressure, and also has an effect on the circadian rhythm (Neuroscience and biobehavioral reviews,
1995, 19, 349).1995, 19, 349).
Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, possèdent une structure qui leur confère une grande affinité pour les récepteurs du NPY. Ils pourront donc être utilisés dans le traitement des pathologies nécessitant un ligand des récepteurs du NPY, en particulier dans le traitement des pathologies liées à des troubles du comportement alimentaire ou de la balance énergétique, telles que le diabète, l'obésité, la boulimie, l'anorexie mentale, mais également dans le traitement de l'hypertension artérielle, de l'anxiété, des dépressions, de l'épilepsie, des dysfonctionnements sexuels et des troubles du sommeil.The compounds of the invention, in addition to being new, have a structure which gives them a great affinity for NPY receptors. They can therefore be used in the treatment of pathologies requiring a ligand for NPY receptors, in particular in the treatment of pathologies linked to eating behavior or energy balance disorders, such as diabetes, obesity, bulimia, anorexia nervosa, but also in the treatment of high blood pressure, anxiety, depression, epilepsy, sexual dysfunction and sleep disturbances.
La présente invention concerne les composés de formule (I) :The present invention relates to the compounds of formula (I):
R - NH - A - CO - NH - NH - (W)n - Z (I)R - NH - A - CO - NH - NH - (W) n - Z (I)
dans laquelle :in which :
* n vaut 0 ou 1,* n is 0 or 1,
* W représente un groupement -CO- ou un groupement S(O)r dans lequel r vaut 0, 1 ou 2,* W represents a group -CO- or a group S (O) r in which r is 0, 1 or 2,
* R représente un groupement choisi parmi :* R represents a group chosen from:
ZrT-CO-ZRT-CO-
ZrO-T-CO-ZrO-T-CO-
ZrT-O-CO-ZRT-O-CO-
Z T-S(O)q- dans lesquels : - Z\ représente un groupement aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, ou alkyle,Z TS (O) q - in which: Z \ represents an optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl or alkyl group,
- T représente une liaison σ ou un groupement alkylène, alkénylène ou alkynylene, - q représente un entier égal à 0, 1 ou 2,- T represents a σ bond or an alkylene, alkenylene or alkynylene group, - q represents an integer equal to 0, 1 or 2,
* Z représente un groupement aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, ou alkyle, étant entendu qu'au moins un des groupements Z ou Zj représente un groupement alkyle,Z represents an optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl or alkyl group, it being understood that at least one of the groups Z or Zj represents an alkyl group,
* A représente un groupement alkylène linéaire ou ramifié de 3 à 8 atomes de carbone, alkénylène linéaire ou ramifié de 3 à 8 atomes de carbone, alkynylene linéaire ou ramifié de 3 à 8 atomes de carbone, alkylenecycloalkylene, cycloalkylenealkylene, alkylenecycloalkylenealkylene, alkylènearylène, arylènealkylène, alkylenearylenealkylene un groupement -CH- dans lequel B représente un* A represents a linear or branched alkylene group of 3 to 8 carbon atoms, linear or branched alkenylene of 3 to 8 carbon atoms, linear or branched alkynylene of 3 to 8 carbon atoms, alkylenecycloalkylene, cycloalkylenealkylene, alkylenecycloalkylenealkylene, alkyleneearylene, arylenealkylene , alkylenearylenealkylene a group -CH- in which B represents a
Bι groupement aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, ou bien B ι optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heteroarylalkyl, or else
A forme avec l'atome d'azote adjacent un groupement I B2 \ dans lequel B représenteA forms with the adjacent nitrogen atom a group IB 2 \ in which B represents
un système mono ou bicyclique de 5 à 11 chaînons saturé ou insaturé comportant éventuellement de 1 à 3 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi azote, oxygène et soufre,a saturated or unsaturated 5 to 11 membered mono or bicyclic system optionally comprising from 1 to 3 additional heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur,
leurs énantiomeres, diastéréoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,their enantiomers, diastereoisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base,
étant entendu que, le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbones, sauf précisions contraires, le terme alkénylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbones et 1 à 3 doubles liaisons, sauf précisions contraires,Being heard that, the term alkyl denotes a linear or branched group of 1 to 6 carbon atoms, the term alkylene denotes a bivalent radical, linear or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified, the term alkenylene denotes a linear bivalent radical or branched, containing from 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 double bonds, unless otherwise specified,
le terme alkynylene désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et 1 à 3 triples liaisons, sauf précisions contraires,the term alkynylene denotes a bivalent radical, linear or branched, containing from 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 triple bonds, unless otherwise specified,
le terme aryle désigne un groupement phényle, napthyle, dihydronapthyle, ou tétrahydronapthyle, le terme arylène désignant un groupement bivalent du même type,the term aryl denotes a phenyl, naphthyl, dihydronapthyl or tetrahydronapthyl group, the term arylene denotes a bivalent group of the same type,
le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique insaturé ou partiellement insaturé, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,the term heteroaryl denotes an unsaturated or partially unsaturated mono or bicyclic group, of 5 to 11 members, containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur,
le terme alkylenecycloalkylene représente un groupement -Aι-A2-, le terme cycloalkylenealkylene représente un groupement -A2-Aι-, le ternie alkylenecycloalkylenealkylene représente un groupement -Aι-A2-Al5 le terme alkylenearylène représente un groupementthe term alkylenecycloalkylene represents a group -Aι-A 2 -, the term cycloalkylenealkylene represents a group -A 2 -Aι-, the term alkylenecycloalkylenealkylene represents a group -Aι-A 2 -A l5 the term alkylenearylene
-ArA3-, le terme arylènealkylène représente un groupement -A3-Ar, le terme alkylenearylenealkylene représente un groupement -A3-AÎ-A3, (dans lesquels A\ est un groupement alkylène tel que défini précédemment, A est un groupement cycloalkylène (C4-C8), et A3 est un groupement arylène tel que défini précédemment),-ArA 3 -, the term arylenealkylene represents a group -A 3 -Ar, the term alkylenearylenealkylene represents a group -A 3 -A Î -A 3 , (in which A \ is an alkylene group as defined above, A is a cycloalkylene group (C 4 -C 8 ), and A 3 is an arylene group as defined above),
l'expression éventuellement substitué affectée aux termes aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, signifie que ces groupements sont substitués sur leur partie cyclique par 1 à 5 substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle ( -CÔ) linéaire ou ramifié, nitro, acyle
Figure imgf000005_0001
linéaire ou ramifié, alkylsulfonyle (Cι.-C6) linéaire ou ramifié, et amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Cç) linéaire ou ramifié, ou par un groupement acyle ( -Cό) linéaire ou ramifié). Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc.. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..the optionally substituted expression assigned to the terms aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, means that these groups are substituted on their cyclic part by 1 to 5 substituents, identical or different, chosen from linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl, alkoxy (Cι-C 6 ) linear or branched, halogen, hydroxy, perhaloalkyl (-C Ô ) linear or branched, nitro, acyl
Figure imgf000005_0001
linear or branched, alkylsulfonyl (Cι . -C 6 ) linear or branched, and amino (optionally substituted by one or two alkyl groups (Ci-Cç) linear or branched, or by an acyl group (-C ό ) linear or branched) . Among the pharmaceutically acceptable acids, non-limiting mention may be made of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane acids. sulfonic, camphoric, etc. Among the pharmaceutically acceptable bases, non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tert-butylamine, etc.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R représente un groupement Z1-T-S(O)q-, Z\ étant préférentiellement un groupement aryle, hétéroaryle éventuellement substitué, ou alkyle, T étant préférentiellement une liaison, et q étant préférentiellement égal à 2.An advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which R represents a group Z 1 -TS (O) q -, Z \ preferably being an aryl, optionally substituted heteroaryl, or alkyl group, T being preferably a bond, and q being preferably equal to 2.
Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels W représente un groupement -CO-.Preferred compounds of the invention are those for which W represents a -CO- group.
Dans les composés préférés de l'invention, Z représente un groupement choisi parmi aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou alkyle.In the preferred compounds of the invention, Z represents a group chosen from optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or alkyl.
Très avantageusement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels :Very advantageously, the invention relates to the compounds of formula (I) for which:
- Z représente un groupement alkyle et Z\ représente un groupement aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué,Z represents an alkyl group and Z \ represents an optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl group,
- Z\ représente un groupement alkyle et Z représente un groupement aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, - ou Z1 et Z, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle.- Z \ represents an alkyl group and Z represents an optionally substituted aryl group or optionally substituted heteroaryl, - or Z 1 and Z, identical or different, represent an alkyl group.
Les groupements A préférés de l'invention sont le groupement alkylenecycloalkylene (par exemple méthylènecyclohexylène), ou le groupement alkylenearylène (par exemple méthylènephénylène) .The preferred groups A of the invention are the alkylenecycloalkylene group (for example methylene cyclohexylene), or the alkylenearylene group (for example methylenephenylene).
De façon particulièrement avantageuse, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels :In a particularly advantageous manner, the invention relates to the compounds of formula (I) for which:
- W représente un groupement -CO-, Z représente un groupement alkyle, R représente un groupement Zi-T-S(O)q- (dans lequel Z\ est préférentiellement un groupement aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou alkyle, T représente une liaison σ, et q vaut 2), et A représente un groupement alkylenecycloalkylene ou alkylenearylène,- W represents a -CO- group, Z represents an alkyl group, R represents a group Zi-TS (O) q - (in which Z \ is preferably an optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or alkyl group, T represents a σ bond, and q is 2), and A represents an alkylenecycloalkylene or alkylenearylene group,
- ou W représente un groupement -CO-, Z représente un groupement choisi parmi aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, R représente un groupement ZrT-S(O)q- (dans lequel Z\ représente un groupement alkyle, T représente une liaison σ, et q vaut 2), et A représente un groupement alkylenecycloalkylene ou alkylenearylène.- or W represents a group -CO-, Z represents a group chosen from optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl, R represents a group ZrT-S (O) q - (in which Z \ represents an alkyl group, T represents a bond σ, and q is 2), and A represents an alkylenecycloalkylene or alkylenearylene group.
Encore plus préférentiellement l'invention concerne le 2-bromo-N-({4-[(2- pentanoylhydrazino)carbonyl]cyclohexyl}méthyl)benzènesulfonamide.Even more preferably, the invention relates to 2-bromo-N - ({4 - [(2-pentanoylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) benzenesulfonamide.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : H2N - A - COOH (II) dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I),The present invention also relates to the process for preparing the compounds of formula (I) characterized in that a compound of formula (II) is used as starting material: H 2 N - A - COOH (II) in which A is as defined in formula (I),
qui est condensé en milieu basique sur un dérivé halogène de formule (III) :which is condensed in basic medium on a halogen derivative of formula (III):
R - Cl (III) dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I),R - Cl (III) in which R is as defined in formula (I),
pour conduire à un composé de formule (IV) :to lead to a compound of formula (IV):
R - NH - A - COOH (IV) dans laquelle R et A sont tels que définis précédemment,R - NH - A - COOH (IV) in which R and A are as defined above,
composé (IN) qui est condensé, en présence d'un agent de couplage, sur une hydrazine monosubstituée de formule (N), H2Ν - ΝH - (W)n - Z (V) dans laquelle n, W et Z sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (I) :compound (IN) which is condensed, in the presence of a coupling agent, on a monosubstituted hydrazine of formula (N), H 2 Ν - ΝH - (W) n - Z (V) in which n, W and Z are as defined in formula (I), to lead to the compounds of formula (I):
R - NH - A - CO - NH - NH - (W)n - Z (I) dans laquelle R, A, n, W et Z sont tels que définis précédemment,R - NH - A - CO - NH - NH - (W) n - Z (I) in which R, A, n, W and Z are as defined above,
composé de formule (I) :compound of formula (I):
- qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification- which can be, if necessary, purified using a conventional purification technique
- dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation,- from which the isomers are separated, where appropriate, according to a conventional separation technique,
- que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.- which is converted, if desired, into its addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I), alone or in combination with one or more inert non-toxic excipients or vehicles.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,05 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures.The useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the nature and severity of the condition and the route of administration. This can be oral, nasal, rectal or parenteral. In general, the unit dosage ranges from 0.05 to 500 mg for a treatment in 1 to 3 doses per 24 hours.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles.The following examples illustrate the invention and do not limit it in any way. The structures of the described compounds have been confirmed by the usual spectroscopic techniques.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. EXEMPLE 1 : N-({4-[(2-PentanoyIhydrazino)carbonyI]cycIohexyl}méthyl) benzènesulfonamideThe starting materials used are known products or prepared according to known procedures. EXAMPLE 1: N - ({4 - [(2-PentanoyIhydrazino) carbonyI] cycIohexyl} methyl) benzenesulfonamide
Stade A : Acide 4-{[(phénylsulfonyl)amino]méthyl}cyclohexanecarboxyliqueStage A: 4 - {[(phenylsulfonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid
A une solution de 15,2 mmol d'acide 4-(aminométhyl)cyclohexanecarboxylique dans 15 ml de soude aqueuse 4M sont ajoutés successivement 30,5 mmol de chlorure de benzène sulfonyle et 15 ml de soude aqueuse 4M. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures. La solution est ensuite acidifiée à pH=2 par l'acide chlorhydrique concentré et extraite au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, concentrée, et le résidu obtenu est recristallisé dans l'hexane pour conduire au produit du titre.To a solution of 15.2 mmol of 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid in 15 ml of 4M aqueous sodium hydroxide are successively added 30.5 mmol of benzene sulfonyl chloride and 15 ml of 4M aqueous sodium hydroxide. The reaction medium is stirred at room temperature for 24 hours. The solution is then acidified to pH = 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated, and the residue obtained is recrystallized from hexane to yield the title product.
Stade B : N-({4-[(2-Pentanoylhydrazino)carbonyl]cyclohexyl}méthyl) benzènesulfonamideStage B: N - ({4 - [(2-Pentanoylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) benzenesulfonamide
A une solution de 2,70 mmol du composé obtenu au stade A dans 50 ml de dichlorométhane à 0°C sont ajoutées 3,00 mmol d'EDC. La réaction est agitée à 0°C pendant 1 heure puis 3,00 mmol de pentanohydrazide sont ajoutées. La réaction est agitée à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau (4x50ml). La phase organique est évaporée et le résidu obtenu est repris dans de l'éther (3x30ml). Le précipité obtenu est recristallisé dans un mélange EtOH/H2O (2/1). Solide blanc. Point de fusion : 217-218°CTo a solution of 2.70 mmol of the compound obtained in stage A in 50 ml of dichloromethane at 0 ° C are added 3.00 mmol of EDC. The reaction is stirred at 0 ° C for 1 hour then 3.00 mmol of pentanohydrazide are added. The reaction is stirred at room temperature for 24 hours. The reaction medium is then washed with water (4x50ml). The organic phase is evaporated and the residue obtained is taken up in ether (3x30ml). The precipitate obtained is recrystallized from an EtOH / H 2 O (2/1) mixture. Solid white. Melting point: 217-218 ° C
Microanalyse élémentaire :Elementary microanalysis:
C H NC H N
% calculé 57,72 7,34 10,63% calculated 57.72 7.34 10.63
% trouvé 58,35 7,60 10,08% found 58.35 7.60 10.08
EXEMPLE 2 : N-({4-[(2-AcétyIhydrazmo)carbonyl]cycIohexyl}méthyI) benzènesulfonamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade B la pentanohydrazide par l'acétohydrazide.EXAMPLE 2: N - ({4 - [(2-AcétyIhydrazmo) carbonyl] cycIohexyl} méthyI) benzenesulfonamide The procedure is as in Example 1, replacing pentanohydrazide in stage B with acetohydrazide.
Solide blanc.Solid white.
Point de fusion : 208-210°CMelting point: 208-210 ° C
Microanalyse élémentaire :Elementary microanalysis:
C H NC H N
% calculé : 52,98 6,35 11,59% calculated: 52.98 6.35 11.59
% trouvé : 52, 78 6,29 11,21% found: 52.78 6.29 11.21
EXEMPLE 3 ; N-({4-[(2-Pentanoylhydrazino)carbonyl]cyclohexyl}méthyl)-5- quinolinesulfonamideEXAMPLE 3; N - ({4 - [(2-Pentanoylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -5- quinolinesulfonamide
Stade A : Acide 4-{[(5-quinolinylsulfonyl)amino]méthyl}cyclohexanecarboxyliqueStage A: 4 - {[((5-quinolinylsulfonyl) amino] methyl] methyl} cyclohexanecarboxylic acid
On procède comme dans le stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le chlorure de benzène sulfonyle par le chlorure de 5-quinolinesulfonyle.The procedure is as in Stage A of Example 1, replacing the benzene sulfonyl chloride with 5-quinolinesulfonyl chloride.
Stade B : N-({4-[(2-Pentanoylhydrazino)carbonyl]cyclohexyl}méthyl)-5- quinolinesulfonamideStage B: N - ({4 - [(2-Pentanoylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -5- quinolinesulfonamide
On procède comme dans le stade B de l'Exemple 1.The procedure is as in stage B of Example 1.
EXEMPLE 4 : 2-Bromo-N-({4-[(2-pentanoylhydrazino)carbonyl]cyclohexyl}méthyl) benzènesulfonamideEXAMPLE 4: 2-Bromo-N - ({4 - [(2-pentanoylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) benzenesulfonamide
Stade A : Acide 4-({[(2-bromophényl)sulfonyl]amino}méthyl)cyclohexane- carboxyliqueStage A: 4 - ({[(2-bromophenyl) sulfonyl] amino} methyl) cyclohexane-carboxylic acid
On procède comme dans le stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le chlorure de benzène sulfonyle par le chlorure de 2-bromobenzènesulfonyle. Stade B : 2-Bromo-N-({4-[(2-pentanoylhydrazino)carbonyl]cyclohexyl}méthyl) benzènesulfonamideThe procedure is as in stage A of Example 1, replacing the benzene sulfonyl chloride by 2-bromobenzenesulfonyl chloride. Stage B: 2-Bromo-N - ({4 - [(2-pentanoylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) benzenesulfonamide
On procède comme dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Solide blanc. Point de fusion : 156-158°CThe procedure is carried out as in stage B of Example 1 starting from the compound obtained in stage A. White solid. Melting point: 156-158 ° C
Microanalvse élémentaire :Elementary microanalysis:
C H NC H N
% Calculé : 48,07 5,90 8,86% Calculated: 48.07 5.90 8.86
% Trouvé : 47,86 5,82 8, 73% Found: 47.86 5.82 8.73
EXEMPLE 5 : N-({4-[(2-Acétylhydrazino)carbonyl]cyclohexyl}méthyl)-4- bromobenzènesulfonamideEXAMPLE 5 N - ({4 - [(2-Acetylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -4- bromobenzenesulfonamide
Stade A : Acide 4-({[(4-bromophényl)sulfonyl]amino}méthyl)cyclohexane- carboxyliqueStage A: 4 - ({[(4-bromophenyl) sulfonyl] amino} methyl) cyclohexane-carboxylic acid
On procède comme dans le stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le chlorure de benzène sulfonyle par le chlorure de 4-bromobenzènesulfonyle.The procedure is as in stage A of Example 1, replacing the benzene sulfonyl chloride with 4-bromobenzenesulfonyl chloride.
Stade B : N-({4-[(2-Acétylhydrazino)carbonyl]cyclohexyl}méthyl)-4-bromobenzène- sulfonamideStage B: N - ({4 - [(2-Acetylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -4-bromobenzene-sulfonamide
On procède comme dans le stade B de l'exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A en remplaçant la pentanohydrazide par l'acétohydrazide. Solide blanc.The procedure is as in stage B of Example 1 starting from the compound obtained in stage A, replacing the pentanohydrazide by acetohydrazide. Solid white.
Point de fusion : 221 -223° CMelting point: 221 -223 ° C
Microanalyse élémentaire :Elementary microanalysis:
C H NC H N
% Calculé : 45,08 3, 76 9,86 - % Trouvé : 45,15 3,84 9,59 EXEMPLE 6 : 4-Bromo-N-({4-[(2-pentanoyIhydrazino)carbonyI]cyclohexyl}méthyl) benzènesulfonamide% Calculated: 45.08 3.76 9.86 -% Found: 45.15 3.84 9.59 EXAMPLE 6 4-Bromo-N - ({4 - [(2-pentanoyIhydrazino) carbonyI] cyclohexyl} methyl) benzenesulfonamide
On procède comme dans le stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A de l'Exemple 5. Solide blanc.The procedure is carried out as in stage B of Example 1 starting from the compound obtained in stage A of Example 5. White solid.
Point de fusion : 187-189°CMelting point: 187-189 ° C
Microanalyse élémentaire :Elementary microanalysis:
C H NC H N
% Calculé : 48, 73 4, 70 8,98 % Trouvé : 49,15 4, 74 8,42% Calculated: 48.73 4.70 8.98% Found 49.15 4.74 8.42
EXEMPLE 7 : 4-Méthyl-N-({4-[(2-pentanoylhydrazino)carbonyl]cyclohexyl}méthyl) benzènesulfonamideEXAMPLE 7 4-Methyl-N - ({4 - [(2-pentanoylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) benzenesulfonamide
Stade A : Acide 4-({[(4-méthylphényl)sulfonyl]amino}méthyl)cyclohexane- earboxyliqueStage A: 4 - ({[(4-methylphenyl) sulfonyl] amino} methyl) cyclohexane- earboxylic acid
On procède comme dans le stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le chlorure de benzène sulfonyle par le chlorure de 4-méthylbenzènesulfonyle.The procedure is as in stage A of Example 1, replacing the benzene sulfonyl chloride with 4-methylbenzenesulfonyl chloride.
Stade B : 4-Méthyl-N-({4-[(2-pentanoylhydrazino)carbonyl]cyclohexyl}méthyl) benzènesulfonamideStage B: 4-Methyl-N - ({4 - [(2-pentanoylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) benzenesulfonamide
On procède comme au stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Solide blanc.The procedure is carried out as in stage B of Example 1 starting from the compound obtained in stage A. White solid.
Point de fusion : 157-159°CMelting point: 157-159 ° C
Microanalyse élémentaire :Elementary microanalysis:
C H NC H N
% Calculé : 58,25 6,31 10,19 % Trouvé : 58,77 6,44 9,95 EXEMPLE 8 ; N-({4-[(2-Acétylhydrazino)carbonyI]cyclohexyl}méthy])-4- isopropylbenzènesulfonamide% Calculated: 58.25 6.31 10.19% Found: 58.77 6.44 9.95 EXAMPLE 8; N - ({4 - [(2-Acetylhydrazino) carbonyI] cyclohexyl} methyl]] - 4-isopropylbenzenesulfonamide
Stade A : Acide 4-({[(4-isopropylphényl)sulfonyl]amino}méthyl)cyclohexane- carboxylique On procède comme dans le stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le chlorure de benzène sulfonyle par le chlorure de 4-isopropylbenzènesulfonyle.Stage A: 4 - ({[(4-isopropylphenyl) sulfonyl] amino} methyl) cyclohexane-carboxylic acid The process is carried out as in Stage A of Example 1, replacing the benzene sulfonyl chloride by the 4-isopropylbenzenesulfonyl chloride.
Stade B : N-({4-[(2-Acétylhydrazino)carbonyl]cyclohexyl}méthyl)-4-isopropyl- benzènesulfonamideStage B: N - ({4 - [(2-Acetylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -4-isopropyl- benzenesulfonamide
On procède comme au stade B de l'Exemple 1 en remplaçant la pentanohydrazide par l'acétohydrazide.The procedure is carried out as in stage B of Example 1, replacing the pentanohydrazide with acetohydrazide.
Solide blanc.Solid white.
Point de fusion : 196-198°CMelting point: 196-198 ° C
Microanalyse élémentaire :Elementary microanalysis:
C H N % Calculé : 56,36 7,17 10,38C H N% Calculated: 56.36 7.17 10.38
% Trouvé : 56,66 7,09 10,15% Found: 56.66 7.09 10.15
EXEMPLE 9 : 4-Isopropyl-N-({4-[(2-pentanoylhydrazino)carbonyl]cyclohexyl} méthyl)benzènesulfonamideEXAMPLE 9 4-Isopropyl-N - ({4 - [(2-pentanoylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) benzenesulfonamide
On procède comme dans le stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A de l'Exemple 8.The procedure is carried out as in stage B of Example 1 starting from the compound obtained in stage A of Example 8.
Solide beige.Solid beige.
Point de fusion : 190-192°CMelting point: 190-192 ° C
Microanalyse élémentaire :Elementary microanalysis:
C H N % Calculé : 59,11 7,84 9,40C H N% Calculated: 59.11 7.84 9.40
% Trouvé : 59,36 7,84 9,09 EXEMPLE 10 ; ^-K4-{r2-(3-Méthvlbutanovnhvdrazinolcarbonvl}cvclohexynméthyl] -4-(trifiuorométhyl)benzènesulfonamide% Found: 59.36 7.84 9.09 EXAMPLE 10; ^ -K4- {r2- (3-Methvlbutanovnhvdrazinolcarbonvl} cvclohexynmethyl] -4- (trifiuoromethyl) benzenesulfonamide
Stade A : Acide 4-[({[4-(trifluorométhyl)phényl]sulfonyl}amino)méthyl] cyclohexanecarboxylique Une solution de chlorure de 4-trifluorométhylbenzènesulfonyle et une solution de soude 2M sont alternativement ajoutées sous agitation et sur une durée de 30 minutes à une solution d'acide >-aminométhylcyclohexanecarboxylique dans de la soude 2M (100 ml). Le milieu réactionnel est ensuite agité 24 heures à température ambiante, puis la phase aqueuse est filtrée, lavée avec du dichlorométhane (3x20ml), et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré jusque pH=l-2. Le résidu obtenu est ensuite filtré, lavé avec de l'eau (5x20ml) pour conduire au produit du titre. Solide blanc.Stage A: 4 - [({[4- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} amino) methyl] cyclohexanecarboxylic acid A solution of 4-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride and a 2M sodium hydroxide solution are alternately added with stirring and over a period of 30 minutes to a solution of> -aminomethylcyclohexanecarboxylic acid in 2M sodium hydroxide (100 ml). The reaction medium is then stirred for 24 hours at room temperature, then the aqueous phase is filtered, washed with dichloromethane (3x20ml), and acidified with concentrated hydrochloric acid until pH = 1-2. The residue obtained is then filtered, washed with water (5x20ml) to yield the title product. Solid white.
Point de fusion : 198-200°C Microanalyse élémentaire : C H NMelting point: 198-200 ° C Elementary microanalysis: C H N
% Calculé : 49,32 4,93 3,84% Calculated: 49.32 4.93 3.84
% Trouvé : 49,62 4, 74 3,62% Found: 49.62 4.74 3.62
Stade B : N-[(4-{[2-(3-Méthylbutanoyl)hydrazino]carbonyl}cyclohexyl)méthyl]-4- (trifluorométhyl)benzènesulfonamideStage B: N - [(4 - {[2- (3-Methylbutanoyl) hydrazino] carbonyl} cyclohexyl) methyl] -4- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide
On procède comme au stade B de l'Exemple 1 en remplaçant la pentanohydrazide par laThe procedure is carried out as in stage B of Example 1, replacing the pentanohydrazide by the
3 -méthylbutanohydrazide.3 -methylbutanohydrazide.
Solide blanc.Solid white.
Point de fusion : 235-237°CMelting point: 235-237 ° C
Microanalyse élémentaire : C H NElementary microanalysis: C H N
% Calculé : 50,85 6,14 8,90% Calculated: 50.85 6.14 8.90
% Trouvé : 51,06 6,08 8,64 EXEMPLE 11 : N-(M-f(2-Pentanovlhvdrazinokarbonvllcvclohexvllméthvn-4- (trifluorométhyl)benzènesulfonamide% Found: 51.06 6.08 8.64 EXAMPLE 11: N- (Mf (2-Pentanovlhvdrazinokarbonvllcvclohexvllméthvn-4- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide
On procède comme dans le stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A de l'Exemple 10. Solide blanc.The procedure is as in Stage B of Example 1 starting from the compound obtained in Stage A of Example 10. White solid.
Point de fusion : 218-220°C Microanalyse élémentaire :Melting point: 218-220 ° C Elementary microanalysis:
C H NC H N
% Calculé : 51,84 6,05 9,07 % Trouvé : 52,04 5, 79 9,45% Calculated: 51.84 6.05 9.07% Found: 52.04 5.79 9.45
EXEMPLE 12 : N-({4-,(2-Acétvlhvdrazmo)carbonvIlcvclohexvi)méthvn-2- thiophènesulfonamideEXAMPLE 12 N - ({4 -, (2-Acétvlhvdrazmo) carbonvIlcvclohexvi) méthvn-2- thiophènesulfonamide
Stade A : Acide 4-{[(2-tlιiénylsulfonyï)amino]méthyl}cyclohexanecarboxyliqueStage A: 4 - {[(2-tienylsulfonyï) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid
On procède comme dans le stade A de l'Exemple 1 en remplaçant le chlorure de benzène sulfonyle par le chlorure de 2-thiénylsulfonyle.The procedure is as in stage A of Example 1, replacing the benzene sulfonyl chloride with 2-thienylsulfonyl chloride.
Stade B : N-({4-[(2-Acétylhydrazino)carbonyl]cyclohexyl}méthyl)-2-thiophène- sulfonamideStage B: N - ({4 - [(2-Acetylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) -2-thiophene-sulfonamide
On procède comme au stade B de l'Exemple 1 en remplaçant la pentanohydrazide par l'acétohydrazide. Solide blanc.The procedure is carried out as in stage B of Example 1, replacing the pentanohydrazide with acetohydrazide. Solid white.
Point de fusion : 195-197°CMelting point: 195-197 ° C
Microanalyse élémentaire :Elementary microanalysis:
C H NC H N
% Calculé : 44,56 6,10 11,14 % Trouvé : 44,98 5,67 11,03 EXEMPLE 13 ; N-(f4-f(2-Pentanovlhvdrazino)carbonvllevclohexvI}méthvn-2- thiophènesulfonamide% Calculated: 44.56 6.10 11.14% Found: 44.98 5.67 11.03 EXAMPLE 13; N- (f4-f (2-Pentanovlhvdrazino) carbonvllevclohexvI} méthvn-2- thiophènesulfonamide
On procède comme dans le stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A de l'Exemple 12. Solide blanc.The procedure is carried out as in stage B of Example 1 starting from the compound obtained in stage A of Example 12. White solid.
Point de fusion : 187-189°C Microanalyse élémentaire :Melting point: 187-189 ° C Elementary microanalysis:
C H NC H N
% Calculé : 48,69 6,44 10,02 % Trouvé : 48,86 6,35 9, 72% Calculated: 48.69 6.44 10.02% Found: 48.86 6.35 9.72
EXEMPLEJ4 4-Méthyl-N-{4-[(2-pentanoylhydrazino)carbonyl]benzyl} benzènesulfonamideEXAMPLE J4 4-Methyl-N- {4 - [(2-pentanoylhydrazino) carbonyl] benzyl} benzenesulfonamide
Stade A : A cide 4-({[(4-méthylphényl)sulfonyl]amino}méthyl)benzoïqueStage A: A cide 4 - ({[(4-methylphenyl) sulfonyl] amino} methyl) benzoic
On procède comme dans le stade A de l'Exemple 1 en remplaçant l'acide 4-(aminométhyl)cyclohexanecarboxylique par l'acide 4-(aminométhyl)benzoïque et le chlorure de benzènesulfonyle par le chlorure de 4-méthylbenzènesulfonyle.The procedure is as in stage A of Example 1, replacing 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid with 4- (aminomethyl) benzoic acid and benzenesulfonyl chloride with 4-methylbenzenesulfonyl chloride.
Stade B : 4-Méthyl-N-{4-[(2-pentanoylhydrazino)carbonyl]benzyl}benzène- sulfonamideStage B: 4-Methyl-N- {4 - [(2-pentanoylhydrazino) carbonyl] benzyl} benzene-sulfonamide
On procède comme au stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Solide blanc.The procedure is carried out as in stage B of Example 1 starting from the compound obtained in stage A. White solid.
Point de fusion : 157-159°CMelting point: 157-159 ° C
Microanalyse élémentaire :Elementary microanalysis:
C H NC H N
% Calculé : 58,25 6,31 10,19 % Trouvé : 58, 77. 6,44 9,95 EXEMPLE 15 ; 4-Bromo-iV-{4-[(2-pentanoylhydrazino)carbonvl]benzγI} benzènesulfonamide% Calculated: 58.25 6.31 10.19% Found: 58, 77. 6.44 9.95 EXAMPLE 15; 4-Bromo-iV- {4 - [(2-pentanoylhydrazino) carbonvl] benzγI} benzenesulfonamide
Stade A : Acide 4-({[(4-bromophényl)sulfonyl]amino}méthyl)benzoïqueStage A: 4 - ({[(4-bromophenyl) sulfonyl] amino} methyl) benzoic acid
On procède comme dans le stade A de l'Exemple 1 en remplaçant l'acide 4-(aminométhyl)cyclohexanecarboxylique par l'acide 4-(aminométhyl)benzoïque et le chlorure de benzènesulfonyle par le chlorure de 4-bromobenzènesulfonyle.The procedure is as in stage A of Example 1, replacing 4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid with 4- (aminomethyl) benzoic acid and benzenesulfonyl chloride with 4-bromobenzenesulfonyl chloride.
Stade B : 4-Bromo-N-{4-[(2-pentanoylhydrazino)carbonyl]benzyl} benzènesulfonamideStage B: 4-Bromo-N- {4 - [(2-pentanoylhydrazino) carbonyl] benzyl} benzenesulfonamide
On procède comme au stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Solide blanc.The procedure is carried out as in stage B of Example 1 starting from the compound obtained in stage A. White solid.
Point de fusion : 187-189°CMelting point: 187-189 ° C
Microanalyse élémentaire :Elementary microanalysis:
C H NC H N
% Calculé : 48,73 4,70 8,98 % Trouvé : 49,15 4, 74 8,42% Calculated: 48.73 4.70 8.98% Found: 49.15 4.74 8.42
EXEMPLE 16 : N-14-f(2-Acétvlhvdrazino arbonvllbenzvll-4-bromobenzène- sulfonamideEXAMPLE 16 N-14-f (2-Acétvlhvdrazino arbonvllbenzvll-4-bromobenzene-sulfonamide
On procède comme dans le stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A de l'exemple 15 et en remplaçant la pentanohydrazide par l'acétohydrazide. Solide blanc.The procedure is as in Stage B of Example 1 starting from the compound obtained in Stage A of Example 15 and replacing the pentanohydrazide by acetohydrazide. Solid white.
Point de fusion : 121-123°CMelting point: 121-123 ° C
Microanalyse élémentaire :Elementary microanalysis:
C H NC H N
% Calculé : 45,08 3, 76 9,86 % Trouvé : 45,15 3,84 9,59 EXEMPLE 17 : 3,4-Diméthoxv-N-(4-r(2-pentanovIhvdrazino arbonvIlbenzvIl benzènesulfonamide% Calculated: 45.08 3.76 9.86% Found: 45.15 3.84 9.59 EXAMPLE 17: 3,4-Dimethoxv-N- (4-r (2-pentanovIhvdrazino arbonvIlbenzvIl benzenesulfonamide
Stade A : Acide 4-({[(3,4-diméthoxyphényl)sulfonyl]amino}méthyl)benzoïqueStage A: 4 - ({[(3,4-dimethoxyphenyl) sulfonyl] amino} methyl) benzoic acid
Une solution de chlorure de 3,4-diméthoxybenzènesulfonyle (28,44 mmoles) et une solution de soude 2M (15 ml) sont successivement ajoutées sous agitation et sur une durée de 30 minutes à une solution d'acide 4-(aminométhyl)benzoïque dans 100 ml de NaOHA solution of 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride (28.44 mmol) and a 2M sodium hydroxide solution (15 ml) are successively added with stirring and over a period of 30 minutes to a solution of 4- (aminomethyl) benzoic acid. in 100 ml of NaOH
2M. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 24 heures à température ambiante, puis la phase aqueuse est lavée avec du dichlorométhane (3x20ml). Le résidu obtenu est filtré et lavé à l'eau (5x20ml) pour conduire au produit du titre. Solide blanc.2M. The reaction medium is then stirred for 24 hours at room temperature, then the aqueous phase is washed with dichloromethane (3x20ml). The residue obtained is filtered and washed with water (5x20ml) to yield the title product. Solid white.
Point de fusion : 208-210°CMelting point: 208-210 ° C
Microanalyse élémentaire :Elementary microanalysis:
C H NC H N
% Calculé : 50,67 4,49 3,69 % Trouvé : 50, 70 4,37 3,58% Calculated: 50.67 4.49 3.69% Found: 50.70 4.37 3.58
Stade B : 3,4-Diméthoxy-N-{4-[(2-pentanoylhydrazino)carbonyl]benzyl}benzène- sulfonamideStage B: 3,4-Dimethoxy-N- {4 - [(2-pentanoylhydrazino) carbonyl] benzyl} benzene-sulfonamide
On procède comme au stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Solide jaune. Point de fusion : 110-112°C Microanalyse élémentaire :The procedure is carried out as in stage B of Example 1 starting from the compound obtained in stage A. Yellow solid. Melting point: 110-112 ° C Elementary microanalysis:
C H NC H N
% Calculé : 56,12 6,01 9,35% Calculated: 56.12 6.01 9.35
% Trouvé : 55,82 6,07 9,02% Found: 55.82 6.07 9.02
EXEMPLE 18 : N-{4-f(2-Benzovlhvdrazmokarbonvl1benzvl -butanesulfonamide StadeA : Acide 4-{[(butylsulfonyl)amino]méthyl}benzoïqueEXAMPLE 18: N- {4-f (2-Benzovlhvdrazmokarbonvl1benzvl -butanesulfonamide Stage A: 4 - {[(butylsulfonyl) amino] methyl} benzoic acid
39,68 mmoles de chlorure de n-butanesulfonyle et 15 ml de soude 2M sont successivement ajoutées sous agitation et sur une période de 30 minutes à une solution d'acide ?-aminométhylbenzoïque (19,24 mmoles) dans 100 ml de soude 2M. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 24 heures à température ambiante, puis la phase aqueuse est filtrée, lavée avec du dichlorométhane (3x20ml), et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré jusque pH=l-2. Le résidu obtenu est filtré, lavé à l'eau (5x20ml) pour conduire au produit du titre.39.68 mmol of n-butanesulfonyl chloride and 15 ml of 2M sodium hydroxide are successively added with stirring and over a period of 30 minutes to a solution of? -Aminomethylbenzoic acid (19.24 mmol) in 100 ml of 2M sodium hydroxide. The reaction medium is then stirred for 24 hours at room temperature, then the aqueous phase is filtered, washed with dichloromethane (3x20ml), and acidified with concentrated hydrochloric acid until pH = 1-2. The residue obtained is filtered, washed with water (5x20ml) to yield the title product.
Solide blanc. Point de fusion : 161-163°CSolid white. Melting point: 161-163 ° C
Microanalyse élémentaire :Elementary microanalysis:
C H NC H N
% Calculé : 51,43 6,43 5,00% Calculated: 51.43 6.43 5.00
% Trouvé : 51,19 5,83 4,88% Found: 51.19 5.83 4.88
Stade B : N-{4-[(2-Benzoylhydrazino)carbonyl]benzyl}-l-butanesulfonamideStage B: N- {4 - [(2-Benzoylhydrazino) carbonyl] benzyl} -l-butanesulfonamide
On procède comme au stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A et en remplaçant la pentanohydrazide par la benzohydrazide. Solide blanc.The procedure is carried out as in stage B of Example 1 starting from the compound obtained in stage A and replacing the pentanohydrazide by the benzohydrazide. Solid white.
Point de fusion : 170-172°C Microanalyse élémentaire :Melting point: 170-172 ° C Elementary microanalysis:
C H NC H N
% Calculé : 57,29 6,03 10,55% Calculated: 57.29 6.03 10.55
% Trouvé : 57,53 5, 71 10,56% Found: 57.53 5.71 10.56
EXEMPLE 19 : N-(4-{[2-(3-PvridinvlcarbonvnhvdrazinolcarbonvllbenzvIVl- butanesulfonamideEXAMPLE 19: N- (4 - {[2- (3-PvridinvlcarbonvnhvdrazinolcarbonvllbenzvIVl- butanesulfonamide
On procède comme dans l'Exemple 18 en remplaçant au stade B la benzohydrazide par la nicotinohydrazide. Solide jaune.The procedure is as in Example 18, replacing benzohydrazide in stage B with nicotinohydrazide. Solid yellow.
Point de fusion : 184-186°CMelting point: 184-186 ° C
Microanalyse élémentaire :Elementary microanalysis:
C H N % Calculé : 55,38 5,64 14,36C H N% Calculated: 55.38 5.64 14.36
% Trouvé : 55,74 5,67 14,13% Found: 55.74 5.67 14.13
EXEMPLE 20 : N-{4-f(2-Pentanovlhydrazinokarbonvlïbenzvl -butanesuIfonamideEXAMPLE 20: N- {4-f (2-Pentanovlhydrazinokarbonvlïbenzvl -butanesuIfonamide
On procède comme dans le stade B de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A de l'Exemple 18. Solide blanc.The procedure is carried out as in stage B of Example 1 starting from the compound obtained in stage A of Example 18. White solid.
Point de fusion : 149-15 PCMelting point: 149-15 PC
Microanalyse élémentaire :Elementary microanalysis:
C H NC H N
% Calculé : 55,28 7,32 11,38 % Trouvé : 55,41 7,23 10, 72 % Calculated: 55.28 7.32 11.38% Found: 55.41 7.23 10.72
ETUDE PHARMACOLOGIQUEPHARMACOLOGICAL STUDY
EXEMPLE A : Mesure de l'affinité in vitro aux récepteurs du NPYEXAMPLE A Measurement of In Vitro Affinity to NPY Receptors
La capacité des composés de l'invention à se lier aux récepteurs du NPY a été mesurée sur différentes lignées cellulaires exprimant chacune un des sous-types réceptoriels étudiés. Des expériences de liaison compétitive ont été réalisées en utilisant comme radioligand le peptide [125I]-PYY à des concentrations variant de 15 à 65 pM. La fraction non spécifique est mesurée en présence d'une concentration de 1 μM de NPY. Les cellules sont incubées pendant une période variant de 1 à 2 heures suivant les lignées, et la radioactivité est recueillie après filtration sur filtre GF/C traité par du PEI à 0, 1 %, avant d'être mesurée.The capacity of the compounds of the invention to bind to NPY receptors was measured on different cell lines each expressing one of the receptor subtypes studied. Competitive binding experiments were carried out using the peptide [ 125 I] -PYY as radioligand at concentrations varying from 15 to 65 pM. The non-specific fraction is measured in the presence of a concentration of 1 μM of NPY. The cells are incubated for a period varying from 1 to 2 hours depending on the lines, and the radioactivity is collected after filtration on a GF / C filter treated with 0.1% PEI, before being measured.
Résultats : Les résultats sont exprimés en IC50. Il apparaît que les composés de l'invention sont capables de déplacer de façon importante le ligand de référence : les IC50 varient de quelques nanomoles à quelques centaines de nanomoles.Results: The results are expressed in IC 50 . It appears that the compounds of the invention are capable of displacing the reference ligand significantly: the IC 50 vary from a few nanomoles to a few hundred nanomoles.
EXEMPLE B : Mesure de l'effet sur la prise alimentaire et l'évolution pondérale chez la souris obèseEXAMPLE B Measurement of the Effect on Food Intake and Weight Change in Obese Mice
Les produits de l'invention ont été traités in vivo chez la souris obèse ob/ob, afin d'évaluer leur influence sur la prise alimentaire et l'évolution pondérale. Les animaux utilisés sont des souris C57B1/6J ob/ob femelles, âgées de 13 à 18 semaines. Ils sont répartis en lots de 4 animaux par cage équipées d'un sol grillagé et d'un accès libre à la nourriture.The products of the invention were treated in vivo in obese ob / ob mice, in order to evaluate their influence on food intake and weight evolution. The animals used are female C57B1 / 6J ob / ob, 13 to 18 weeks old. They are divided into lots of 4 animals per cage equipped with a mesh floor and free access to food.
Avant les expériences, les animaux sont conditionnés pendant une période variant de 2 à 3 semaines, jusqu'à une consommation alimentaire stabilisée. Le synoptique des expériences est le suivant :Before the experiments, the animals are conditioned for a period varying from 2 to 3 weeks, until a stabilized food consumption. The synopsis of the experiments is as follows:
= J - 14 à J - 7 : conditionnement => J - 7 à J - 3 . : mesure de la prise alimentaire basale= D - 14 to D - 7: conditioning => D - 7 to D - 3. : measurement of basal food intake
=> J0 à J + 3 : animaux traités 2 fois par jour, les lots contrôle recevant le véhicule = J0 à J + 4 : mesure quotidienne de la prise alimentaire et de poids coφorel Les produits testés sont mis en solution extemporanement dans l'eau, le chlorure de sodium à 0,9 %, le propylène glycol ou le diméthylsulfoxide en fonction de leur solubilité, et sont administrés par voie intrapéritonéale (IP), à un volume de 2,5 ml/kg.=> D0 to D + 3: animals treated twice a day, the control lots receiving the vehicle = D0 to D + 4: daily measurement of food intake and body weight The products tested are dissolved extemporaneously in water, 0.9% sodium chloride, propylene glycol or dimethylsulfoxide depending on their solubility, and are administered intraperitoneally (IP), at a volume of 2 , 5 ml / kg.
Les paramètres mesurés sont le poids des mangeoires contenant la nourriture et le poids coφorel.The parameters measured are the weight of the feeders containing the food and the coφoral weight.
Résultats :Results:
Les résultats sont exprimés en pourcentage de variation de la prise alimentaire sous traitement par rapport à la prise alimentaire basale et en pourcentage de variation du poids coφorel entre le premier et le dernier jour de traitement.The results are expressed as a percentage change in food intake under treatment compared to basal food intake and in percentage change in body weight between the first and last day of treatment.
EXEMPLE C : Mesure de l'effet sur la prise alimentaire chez le rat Wistar mis à jeun pendant 24 heuresEXAMPLE C Measurement of the Effect on Food Intake in the Wistar Rat Fasted for 24 Hours
Les produits de l'invention ont été traités in vivo chez le rat Wistar soumis à une restriction alimentaire de 24 heures, afin d'évaluer leur influence sur la prise alimentaire. Les animaux utilisés sont des rats Wistar mâles (275-300 g).The products of the invention were treated in vivo in the Wistar rat subjected to a food restriction of 24 hours, in order to evaluate their influence on food intake. The animals used are male Wistar rats (275-300 g).
Les rats sont distribués individuellement dans des cages équipées d'un sol grillagé et d'un accès libre à la boisson et à la nourriture. Les animaux sont gardés à l'animalerie dans des conditions de température, humidité et lumière contrôlées pendant une période de 6 jours avant de réaliser les traitements . Le synoptique des expériences est le suivant : => J - 1 à temps T=0: Mise à jeun des rats le matin = J 0 à temps T=0: Traitement des animaux avec le produit en étude, le lot contrôle recevant le véhicule (DMSO à 10% + Solutol HS 15 à 10%) = J 0 à temps T=l heure après traitement: Remise de la nourriture, les gamelles étant remplies de nourriture et pesées avant de les remettre dans chaque cage = J 0 à temps T=2 heures après traitement: Première mesure de la prise alimentaire => J 0 à temps T=3, 4, 5 et 7 heures après traitement : Mesure cumulée de la prise alimentaire. Les produits testés sont mis en solution extemporanement dans le DMSO à 10% + Solutol HS 15 à 10%, en fonction de leur solubilité, et sont administrés par voie intrapéritonéale (IP), à une dose de 5 ou 7,5 mg/kg et à un volume de 2,0 ml/kg.Rats are distributed individually in cages with mesh floors and free access to food and drink. The animals are kept at the pet store under controlled temperature, humidity and light conditions for a period of 6 days before carrying out the treatments. The synopsis of the experiments is as follows: => D - 1 at time T = 0: Fasting of the rats in the morning = D 0 at time T = 0: Treatment of the animals with the product under study, the control batch receiving the vehicle (DMSO at 10% + Solutol HS 15 at 10%) = D 0 on time T = 1 hour after treatment: Delivery of food, the bowls being filled with food and weighed before putting them back in each cage = D 0 in time T = 2 hours after treatment: First measurement of food intake => D 0 at time T = 3, 4, 5 and 7 hours after treatment: Cumulative measurement of food intake. The products tested are extemporaneously dissolved in DMSO at 10% + Solutol HS 15 at 10%, depending on their solubility, and are administered intraperitoneally (IP), at a dose of 5 or 7.5 mg / kg and at a volume of 2.0 ml / kg.
Résujtats ; Les composés de l'invention montrent un très bon pourcentage d'inhibition de la prise alimentaire : le pourcentage d'inhibition de la prise alimentaire du lot traité par rapport à la prise alimentaire contrôle du véhicule est calculé pour chaque temps (2, 3, 4, 5 ou 7 heures après le traitement) et analysé avec un test de ANONA à un seul facteur (facteur traitement). A titre d'exemple, le composé de l'exemple 4, à 5mg/kg, provoque une inhibition deResults; The compounds of the invention show a very good percentage of inhibition of food intake: the percentage of inhibition of food intake of the batch treated relative to the food intake control of the vehicle is calculated for each time (2, 3, 4, 5 or 7 hours after treatment) and analyzed with a single factor ANONA test (treatment factor). For example, the compound of Example 4, at 5 mg / kg, causes inhibition of
42 % de la prise alimentaire 2h après le traitement.42% of food intake 2 hours after treatment.
EXEMPLE D : Etude de la toxicité aiguëEXAMPLE D: Study of acute toxicity
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ± 6 grammes) de doses croissantes de produit à étudier. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. Il apparaît que les composés de l'invention sont très peu toxiques.The acute toxicity was assessed after oral administration to groups of 8 mice (26 ± 6 grams) of increasing doses of product to be studied. The animals were observed at regular intervals during the first day and daily during the two weeks following the treatment. It appears that the compounds of the invention are very little toxic.
EXEMPLE E : Composition pharmaceutiqueEXAMPLE E Pharmaceutical composition
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mgPreparation formula for 1000 tablets containing 10 mg
Composé de l'exemple 4 10 gCompound of example 4 10 g
Hydroxypropylcellulose 2 gHydroxypropylcellulose 2 g
Amidon de blé 10 gWheat starch 10 g
Lactose 100 gLactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g Magnesium stearate 3 g Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS
1- Composés de formule (I) :1- Compounds of formula (I):
R - NH - A - CO - NH - NH - (W)n - Z (I)R - NH - A - CO - NH - NH - (W) n - Z (I)
dans laquelle :in which :
* n vaut 0 ou 1,* n is 0 or 1,
* W représente un groupement -CO- ou un groupement S(O)r dans lequel r vaut 0, 1 ou 2,* W represents a group -CO- or a group S (O) r in which r is 0, 1 or 2,
* R représente un groupement choisi parmi :* R represents a group chosen from:
Zi-T-CO-Zi-T-CO-
Figure imgf000024_0001
dans lesquels :
Figure imgf000024_0001
wherein :
- Zi représente un groupement aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, ou alkyle, - T représente une liaison σ ou un groupement alkylène, alkénylène ou alkynylene,Zi represents an optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl or alkyl group, - T represents a σ bond or an alkylene, alkenylene or alkynylene group,
- q représente un entier égal à 0, 1 ou 2,- q represents an integer equal to 0, 1 or 2,
* Z représente un groupement aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, ou alkyle, étant entendu qu'au moins un des groupements Z ou
Figure imgf000024_0002
représente un groupement alkyle, * A représente un groupement alkylène linéaire ou ramifié de 3 à 8 atomes de carbone, alkénylène linéaire ou ramifié de 3 à 8 atomes de carbone, alkynylene linéaire ou ramifié de 3 à 8 atomes de carbone, alkylenecycloalkylene, cycloalkylenealkylene, alkylenecycloalkylenealkylene, alkylenearylène, arylènealkylène, alkylenearylenealkylene un groupement -CH- dans lequel B\ représente un* Z represents an optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl or alkyl group, it being understood that at least one of the groups Z or
Figure imgf000024_0002
represents an alkyl group, * A represents a linear or branched alkylene group of 3 to 8 carbon atoms, linear or branched alkenylene of 3 to 8 carbon atoms, linear or branched alkynylene of 3 to 8 carbon atoms, alkylenecycloalkylene, cycloalkylenealkylene, alkylenecycloalkylenealkylene, alkylenearylene, arylenealkylene , alkylenearylenealkylene a group -CH- in which B \ represents a
Bι groupement aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, ou bien B ι optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heteroarylalkyl, or else
A forme avec l'atome d'azote adjacent un groupement B2 \ dans lequel B2 représenteWith the adjacent nitrogen atom forms a group B 2 \ in which B 2 represents
un système mono ou bicyclique de 5 à 11 chaînons saturé ou insaturé comportant éventuellement de 1 à 3 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi azote, oxygène et soufre,a saturated or unsaturated 5 to 11 membered mono or bicyclic system optionally comprising from 1 to 3 additional heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur,
leurs énantiomeres, diastéréoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,their enantiomers, diastereoisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base,
étant entendu que,Being heard that,
le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone,the term alkyl denotes a linear or branched group of 1 to 6 carbon atoms,
le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbones, sauf précisions contraires, le terme alkénylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbones et 1 à 3 doubles liaisons, sauf précisions contraires,the term alkylene denotes a bivalent linear or branched radical containing from 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified, the term alkenylene denotes a bivalent linear or branched radical containing 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 double bonds , unless otherwise specified,
le terme alkynylene désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et 1 à 3 triples liaisons, sauf précisions contraires,the term alkynylene denotes a bivalent radical, linear or branched, containing from 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 triple bonds, unless otherwise specified,
le terme aryle désigne un groupement phényle, napthyle, dihydronapthyle, ou tétrahydronapthyle, le terme arylène désignant un groupement bivalent du même type,the term aryl denotes a phenyl, naphthyl, dihydronapthyl group, or tetrahydronapthyle, the term arylene designating a bivalent group of the same type,
le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique insaturé ou partiellement insaturé, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 héteroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,the term heteroaryl designates an unsaturated or partially unsaturated mono or bicyclic group, of 5 to 11 members, containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur,
le terme alkylenecycloalkylene représente un groupement -Ai-A -, le terme cycloalkylenealkylene représente un groupement -A2-Aι-, le terme alkylenecycloalkylenealkylene représente un groupement -Aι-A2-Ai, le terme alkylenearylène représente un groupement -Ai-A3-, le terme arylènealkylène représente un groupement -A3-Ai-, le terme alkylenearylenealkylene représente un groupement -A3-Aι-A3, (dans lesquels A\ est un groupement alkylène tel que défini précédemment, A2 est un groupement cycloalkylènethe term alkylenecycloalkylene represents a group -Ai-A -, the term cycloalkylenealkylene represents a group -A 2 -Aι-, the term alkylenecycloalkylenealkylene represents a group -Aι-A 2 -Ai, the term alkylenearylene represents a group -Ai-A 3 -, the term arylènealkylène represents a group -A 3 -Ai-, the term alkylenearylenealkylene represents a group -A 3 -Aι-A 3 , (in which A \ is an alkylene group as defined above, A 2 is a cycloalkylene group
(C4-C8), et A3 est un groupement arylène tel que défini précédemment),(C 4 -C 8 ), and A 3 is an arylene group as defined above),
l'expression éventuellement substitué affectée aux termes aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, signifie que ces groupements sont substitués sur leur partie cyclique par 1 à 5 substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, halogène, hydroxy, perhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, nitro, acyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkylsulfonyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou par un groupement acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié).the optionally substituted expression assigned to the terms aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, means that these groups are substituted on their cyclic part by 1 to 5 substituents, identical or different, chosen from linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl, alkoxy (Ci-C 6 ) linear or branched, halogen, hydroxy, perhaloalkyl (Ci-Ce) linear or branched, nitro, acyl (Ci-C 6 ) linear or branched, alkylsulfonyl (Cι-C 6 ) linear or branched (optionally substituted by one or two linear or branched (Ci-Ce) alkyl groups, or by a linear or branched acyl group (Cι-C 6 )).
2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CO-, leurs énantiomeres, diastéréoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.2- Compounds of formula (I) according to claim 1 for which W represents a group -CO-, their enantiomers, diastereoisomers, as well as their addition salts with an acid or with a pharmaceutically acceptable base.
3- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un groupement Zi-T-S(O)q-, leurs énantiomeres, diastéréoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.3- Compounds of formula (I) according to claim 1 for which R represents a group Zi-TS (O) q -, their enantiomers, diastereoisomers, as well as their addition salts with an acid or with a pharmaceutically acceptable base.
4- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Z représente un groupement aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, ou alkyle, leurs énantiomeres, diastéréoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.4- Compounds of formula (I) according to claim 1 for which Z represents an optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or alkyl group, their enantiomers, diastereoisomers, as well as their addition salts with an acid or to a pharmaceutically acceptable base.
5- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement alkylenecycloalkylene, leurs énantiomeres, diastéréoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.5- Compounds of formula (I) according to claim 1 for which A represents an alkylenecycloalkylene group, their enantiomers, diastereoisomers, as well as their addition salts with an acid or with a pharmaceutically acceptable base.
6- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A représente un groupement alkylenearylène, leurs énantiomeres, diastéréoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.6- Compounds of formula (I) according to claim 1 for which A represents an alkylenearylene group, their enantiomers, diastereoisomers, as well as their addition salts with an acid or with a pharmaceutically acceptable base.
7- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Z représente un groupement alkyle et Zi représente un groupement aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, leurs énantiomeres, diastéréoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.7- Compounds of formula (I) according to claim 1 for which Z represents an alkyl group and Zi represents an optionally substituted aryl group or optionally substituted heteroaryl, their enantiomers, diastereoisomers, as well as their addition salts with an acid or with a pharmaceutically acceptable base.
8- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Zi représente un groupement alkyle et Z représente un groupement aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, leurs énantiomeres, diastéréoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.8- Compounds of formula (I) according to claim 1 for which Zi represents an alkyl group and Z represents an optionally substituted aryl group or optionally substituted heteroaryl, their enantiomers, diastereoisomers, as well as their addition salts with an acid or with a pharmaceutically acceptable base.
9- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Z et Z1} identiques ou différents, représentent un groupement alkyle, leurs énantiomeres, diastéréoisomeres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.9- Compounds of formula (I) according to claim 1 for which Z and Z 1} identical or different, represent an alkyl group, their enantiomers, diastereoisomers, as well as their addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.
10- Composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CO-, Z représente un groupement alkyle, R représente un groupement10- Compound of formula (I) according to claim 1 for which W represents a group -CO-, Z represents an alkyl group, R represents a group
Zι-T-S(O)q- (dans lequel Z\ est un groupement aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou alkyle, T représente une liaison σ, et q vaut 2), et A représente un groupement alkylenecycloalkylene, ou alkylenearylène, ainsi que ses énantiomeres, diastéréoisomeres, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 11- Composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement -CO-, Z représente un groupement choisi parmi aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, R représente un groupement Z1-T-S(O)q- (dans lequel Z\ représente un groupement alkyle, T représente une liaison σ et q vaut 2), et A représente un groupement alkylenecycloalkylene ou alkylenearylène, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.Zι-TS (O) q - (in which Z \ is an optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or alkyl group, T represents a σ bond, and q is 2), and A represents an alkylenecycloalkylene, or alkylenearylene group, as well as its enantiomers, diastereoisomers, as well as its addition salts with an acid or with a pharmaceutically acceptable base. 11- Compound of formula (I) according to claim 1 for which W represents a group -CO-, Z represents a group chosen from optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl, R represents a group Z 1 -TS (O) q - ( wherein Z \ represents an alkyl group, T represents a bond σ and q is 2), and A represents an alkylenecycloalkylene or alkylenearylene group, as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
12- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 2-bromo-N-({4-[(2- pentanoylhydrazino)carbonyl]cyclohexyl}méthyl)benzènesulfonamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.12- Compound of formula (I) according to claim 1 which is 2-bromo-N - ({4 - [(2-pentanoylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl} methyl) benzenesulfonamide, as well as its addition salts with an acid or to a pharmaceutically acceptable base.
13- Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :13- Process for the preparation of the compounds of formula (I) characterized in that a compound of formula (II) is used as starting material:
H2N - A - COOH (II) dans laquelle A est tel que défini dans la formule (I),H 2 N - A - COOH (II) in which A is as defined in formula (I),
qui est condensé en milieu basique sur un dérivé halogène de formule (III) : R - Cl (III) dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I),which is condensed in basic medium on a halogen derivative of formula (III): R - Cl (III) in which R is as defined in formula (I),
pour conduire à un composé de formule (IN) :to lead to a compound of formula (IN):
R - ΝH - A - COOH (IN) dans laquelle R et A sont tels que définis précédemment,R - ΝH - A - COOH (IN) in which R and A are as defined above,
composé (IV) qui est condensé, en présence d'un agent de couplage, sur une hydrazine monosubstituée de formule (V),compound (IV) which is condensed, in the presence of a coupling agent, on a monosubstituted hydrazine of formula (V),
H2Ν - NH - (W)n - Z (V) dans laquelle n, W et Z sont tels que définis dans la formule (I),H 2 Ν - NH - (W) n - Z (V) in which n, W and Z are as defined in formula (I),
pour conduire aux composés de formule (I) : R - NH - A - CO - NH - NH - (W)n - Z (I) dans laquelle R, A, n, W et Z sont tels que définis précédemment,to lead to the compounds of formula (I): R - NH - A - CO - NH - NH - (W) n - Z (I) in which R, A, n, W and Z are as defined above,
composé de formule (I) :compound of formula (I):
- qui peut être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification- which can be, if necessary, purified using a conventional purification technique
- dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.- from which the isomers are separated, where appropriate, according to a conventional separation technique, - which, if desired, is converted into its addition salts with an acid or with a pharmaceutically acceptable base.
14- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.14. Pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound according to any one of claims 1 to 12, alone or in combination with one or more excipients or inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable vehicles.
15- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 utiles comme ligand des récepteurs du Neuropeptide Y, dans le traitement des pathologies liées à des troubles du comportement alimentaire ou de la balance énergétique, telles que le diabète, l'obésité, la boulimie, l'anorexie nerveuse, ou bien dans le traitement de l'hypertension artérielle, de l'anxiété, des dépressions, de l'épilepsie, des dysfonctionnements sexuels et des troubles du sommeil. 15- Pharmaceutical compositions according to claim 14 containing at least one active principle according to any one of claims 1 to 12 useful as ligand for Neuropeptide Y receptors, in the treatment of pathologies linked to disorders of eating behavior or energy balance , such as diabetes, obesity, bulimia nervosa, or in the treatment of high blood pressure, anxiety, depression, epilepsy, sexual dysfunction and sleep disturbances .
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