WO2002023541A1 - Zofimarin derivatives having oxazepam ring - Google Patents

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WO2002023541A1
WO2002023541A1 PCT/JP2001/007925 JP0107925W WO0223541A1 WO 2002023541 A1 WO2002023541 A1 WO 2002023541A1 JP 0107925 W JP0107925 W JP 0107925W WO 0223541 A1 WO0223541 A1 WO 0223541A1
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meo
methyl
compound
pharmacologically acceptable
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PCT/JP2001/007925
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Satoru Kaneko
Masami Arai
Takuya Uchida
Toshiyuki Konosu
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Sankyo Company, Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Definitions

  • the present invention relates to a zofimarin derivative having excellent antifungal activity, a pharmacologically acceptable ester thereof, a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient (particularly an antifungal agent), Use of a derivative, ester or salt thereof for producing a pharmaceutical composition, or a disease (particularly fungal infection) in which a pharmacologically effective amount of the derivative, ester or salt is administered to a warm-blooded animal (particularly human). ) For prevention or treatment.
  • compounds considered to have the same action mechanism as the zofimarin derivative according to the present invention include zofimarin, a natural product described in JP-A-62-40292. Others are described in JP-A-6-157582, JP-A-9-508144, JP-T-11-502188, W098 / 15178, W099 / 09974 and Gazette of W099 / 09975. And sonoredarine derivatives.
  • none of them are fully satisfactory as pharmaceuticals (antifungal agents) in terms of antifungal activity and pharmacokinetics.
  • problems such as a narrow antifungal spectrum, a short half-life in blood, a high protein binding rate, and low water solubility.
  • WO99 / 58512 discloses a zofimarin derivative having a morpholine structure in a side chain.
  • these derivatives are mainly fungi of the genus Candida It has only antifungal activity against and its pharmacokinetics are still not fully satisfactory.
  • the production of these derivatives from zofimarin or solderin derivatives may require a step of converting the methoxy group on the pyranose ring into a hydroxyl group by complicated microbial conversion using a special microorganism. Impractical.
  • this publication also describes a method for producing a morpholine ring by separately constructing the morpholine ring and then binding it to sodalysine, but this method involves a complicated glycosylation reaction using special reaction conditions. Is required, the reaction yield is low, and there is a by-product of a stereoisomer.
  • the compounds of the present invention also have antifungal activity against non-Candida fungi, for example, fungi of the genus Tarticococcus, exhibit excellent pharmacokinetics in vivo, and are relatively easy to synthesize. There is something.
  • An object of the present invention is to provide fungi, especially fungi of the genus Candida including strains that are insensitive to azole antifungal agents, and fungi of the genus Candida, such as those of the genus Cryptococcus.
  • An object of the present invention is to provide a zofimarin derivative which has an action, exhibits good pharmacokinetics in vivo, is highly safe, has excellent physicochemical properties, and is relatively easy to synthesize.
  • the present inventors have proposed and synthesized a zofimarin derivative having an oxazepane ring, and the zofimarin derivative according to the present invention has excellent antifungal activity.
  • the present invention was found to be useful as a fungicide, and the present invention was completed.
  • the present invention was found to be useful as a fungicide, and the present invention was completed.
  • R 1 represents a formyl group or a cyano group.
  • R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a —C 6 alkyl, or a —alkoxy group.
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group (having 1 to 3 You may. .), C 2 -C 6 alkenyl group (but it may also have from 1 to 3 of substituents ⁇ described later), C 2 - C 6 alkynyl group (having 1 to 3 of substituents ⁇ described later ⁇ C 3 -C i, a cycloalkyl group (may have 1 to 3 substituents
  • Substituents cd or a halogen atom, Shiano group, a nitro group, the formula - group (R 5 having the OR 5 is a hydrogen atom, - alkyl, (: halogenated alkyl group, or C 6 - to C 1 0 Ariru group shown), the formula -. S ( 0) n - group (R 6 with R 6 is a hydrogen atom, C "C 6 ⁇ alkyl group, d-Ce halogenated alkyl group, or -. indicates Ariru group, n is an integer of 0 to 2), C 3 -. 0 cycloalkyl group (which may have 1 to 3 of substituents ⁇ described later), -..
  • cycloalkenyl group (substituent which will be described later] May have from 1 to 3), a heterocyclyl group (may have 1 to 3 substituents as described below.), A Ce-Ci. Aryl group (to be described later) And a heteroaryl group (which may have 1 to 3 substituents ⁇ , which will be described later; ').
  • the substituents are (C 6 alkyl group, halogen atom, cyano group, nitro group, C-C 6 halogenated alkyl group, oxo group, group having the formula -OR 7 (R 7 is a hydrogen atom, C A 6- alkyl group, a (C 6 -perogenated alkyl group, or a C 6- .
  • R 9 is a hydrogen atom, - C 6 alkyl group , (: Factory halogenated alkyl group, or a group selected from the group consisting of C 6- (indicating a 10 aryl group, and n ′ is an integer of 0 to 2).
  • R 1 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a halogenated alkyl le group, eta ' Is an integer of 0 to 2.
  • R 1 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a halogenated alkyl le group, eta ' Is an integer of 0 to 2.
  • R 1 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a halogenated alkyl le group, eta ' Is an integer of 0 to 2.
  • R 1 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a halogenated alkyl le group, eta ' Is an integer of 0 to 2.
  • the ⁇ alkyl group '' in R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R′R 1 , the substituted part j3 and the substituted part ⁇ is a linear or A branched saturated hydrocarbon group Good, - as the c 6 alkyl groups such as methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, S - butyl, t - heptyl, pentyl, S - pentyl, Isopenchinore, 2 - Mechinorebuchinore, Neopenchinore, 1 - Echino Repropinole, hexinole, 4-methylpentylsisohexyl), 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl (S-hexyl), 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl Buty
  • the ⁇ alkoxy group '' in R 2 and R 3 refers to a linear or branched alkoxy group, and -C 6 alkoxy group includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy.
  • it is a C 4 C 4 alkoxy group, more preferably an -alkoxy group, most preferably a methoxy group.
  • alkenyl group for R 4 means a ⁇ -chain or branched alkenyl group having one or two double bonds, and examples of the C 2 -C 6 alkenyl group include etheninolene, 2 -Propenyl, trimethinole-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propeninole, 2-butul, 1-methyl-2-butenyl, 2- Methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl 1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl_3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1 -Ethyl-3-butenyl, 2-penteninole, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-penteninole, 1-methynole-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-Methyl
  • alkynyl group refers to a linear or branched alkynyl group having one or two triple bonds, and examples of the C 2 -C 6 alkynyl group include ethynyl and 2- Propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1,1-dimethyl-2-probuyl, 2-butynole, 1-methinole-2-butyn ⁇ -ethynole-2-butynyl, 3-butyn-1-methine Nole-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-ethynole-3-pentinole, 2-pentynole, tomethyl-2-pentynyl, 2-methyl-2_pentynyl, 3-pentynyl, 1-pentynyl Mechinore-3-pentinole, 2-methinole 3-pentinole, 4-pentinole, 1-methinole-4-pentinole, 2-methinole-4_pentinole, 2-methin
  • the “aryl group” in R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and the substitution ⁇ refers to an aromatic hydrocarbon ring group, Ce—.
  • aryl groups include phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, and phenyl is preferred.
  • the “halogenated alkyl group” in R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , 11 , the substituted part and the substituted part ⁇ means that the hydrogen atom of the above-mentioned alkyl group is 1 to A monovalent group substituted by three halogen atoms.
  • C Factory C 6 Examples of the halogenated alkyl group include, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dimethoxymethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2, 2 , 2-Trifluoroethyl, 2,2,2-Trichloroethinole, 2-Promoechinolle, 2-Chloroechinolle, 2-Funoleochinolle, 2-Edoetinolle, 3-Chloe-mouth propinolle, 4_Fluorobuchinolle, 6_Yo I-hexyl and 2,2-dibro
  • the “cycloalkyl group” in R 4 and the substituent means a cyclic saturated aliphatic hydrocarbon group which may be condensed, and-.
  • Examples of the cycloalkyl group include cyclopropinole, cyclobutynole, cyclopentinole, cyclohexanol, cycloheptyl, cyclootatyl, norbornolenyl, and adamantyl, and preferably a C 3 -cycloalkyl group.
  • the “cycloalkenyl group” in R 4 and the substituent ⁇ refers to a condensed or cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon having one double bond, and C 3 -C i Q the cycloalk Keninore groups such Shikuropuro Bae sulfonyl, Shikurobuteninore, cyclopent alkenyl, cyclohexenyl, cyclohexane cycloheptenyl, ⁇ Pi norbornene - Le a can and Ageruko, preferably a C 3 -C 6 cycloalkenyl group.
  • the position of the double bond in R 4 is preferably such that the nitrogen in perhydro-1,4-oxazepine (seven-membered ring) does not form an enamine structure with respect to nitrogen.
  • heterocyclyl group in R 4 and the substituents means a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group having 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. , For example, oxetanyl, cetanyl, azetidinyl, etc.
  • 5-membered heterocyclyl groups such as tetrahydrofuryl, thiolanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, isosoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl and the like; 5-membered heterocyclyl groups; Examples include 6-membered heterocyclyl groups such as morpholinyl and thiomorpholinyl; 7-membered heterocyclyl groups such as homopiperazinyl; and 10-membered heterocyclyl groups such as oxecane and azecan, and preferably 5 to 6-membered heterocyclyl. Group.
  • Heteroaryl group in R 4 and the substituted moiety means a monocyclic or polycyclic aromatic group having 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur.
  • a 5-membered monocyclic ring such as furyl, phenyl, pyrenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxdiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, etc.
  • Heteroaryl 6-membered monocyclic heteroaryls such as pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, and virazinyl; isobenzofurinole, benzofurael, isobenzothiophenolene, benzothiopheninole, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, benzoxazolyl , 9 members such as benzothiazolyl Polycyclic heteroaryl; and 10-membered polycyclic heteroaryl such as chromenyl, isoquinolyl, quinolyl, quinazolinyl and the like, preferably a monocyclic heteroaryl group, more preferably furyl or Chenyl.
  • 6-membered monocyclic heteroaryls such as pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, and virazinyl
  • isobenzofurinole benzofurael,
  • the “halogen atom” in the substitution ⁇ :, the substitution] 3 and the substitution ⁇ include, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom. Is an atom.
  • the substituents may be the same or different from each other. Ray.
  • the “pharmacologically acceptable ester” in the compound according to the present invention refers to a pharmaceutical compound in the carboxyl group in the general formula (I) and the hydroxyl group in the side chain of the perhydro-1,4-oxazepine structure. And preferably an ester which is hydrolyzed in vivo at a carboxyl group in the general formula (I) and a hydroxyl group in a side chain of the perhydro-1,4-oxazepine structure. It is.
  • ester undergoing hydrolysis in vivo refers to an ester that is cleaved in vivo by a chemical or biological method such as hydrolysis to form the zofimarin derivative or a salt thereof according to the present invention.
  • the ester residue of the carboxyl group in the general formula (I) is, for example,-. Alkyl group, - 2 ⁇ Li 'Lumpur groups, C 2 -.
  • Asiloxy Examples include an alkyl group, (: 2- . Alkoxycarbonyloxyalkyl group, phthalidyl group, and 2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl group.
  • C 10 alkyl group examples include: as C 1 2 Ariru groups - such as methyl, Echiru, propyl, Isopuchiru, hexyl, Okuchiru, and decanyl can be mentioned, preferably a alkyl group, and most preferably methyl or Echiru C 6.
  • Is for example, phenyl, biphenyl, and naphthyl, preferably phenyl or biphenyl, and most preferably phenyl.
  • -Asyloxyalkyl groups include, for example, bivaloyloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, 1- (isobutyryloxy) ethyl, acetoxymethyl, 1- (acetoxy) ethino ,
  • Hexyl carbonyl O carboxymethyl to 1 methylcyclohexane include a 1-Mechirushiku port pentylcarbonyl O Carboxymethyl C 2 -.
  • alkoxycarbonyl O The alkoxyalkyl groups such as t- butoxy carboxymethyl Interview Ruo Kishime chill, 1 -(Methoxycarbonyloxy) ethyl, 1_ (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, l- (t-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1_ (3_pentyloxy) Carbonyloxy) ethyl, 1- (cyclohexylcanoleboninoleoxy) ethyl and 1- (cyclopentylcarbonyloxy) ethyl, among these ester residues, preferably piperoyloxymethyl 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (3-pentyloxycarbonyloxy) ethyl or 1- (cyclohexylcarbonyloxy) ethyl, most
  • ester residues in the hydroxyl group in the side chain of the perhydro-1,4-oxazepine structure include, for example, formyl, acetyl, propionyl, butylyl, isobutylinole, pentanoyl, bivaloyl, norelyl, isovaleryl, octanolyl , Nonanoyl, Decanoyl, 3-Methylnonanoyl, 8-Methinolenonanoyl, 3-Ethyloctanyl, 3,7-Dimethyloctanoyl, Pendecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoinole, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl , 1-methylpentadecanoyl, 14-methylpentadecanoyl, 13,13-dimethyltetradecanoyl, heptadecanoyl, 15-methyl
  • the ⁇ pharmacologically acceptable salt '' in the compound according to the present invention means a carboxyl group in the general formula (I) and a basic group in the perhydro-1,4-oxazepine structure, And commonly used salts.
  • Such salts at the carboxyl group in the general formula (I) include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum Salts, iron salts, zinc salts, copper salts.
  • Metal salts such as salts, nickel salts and cobalt salts; inorganic salts such as ammonium salts; t-otatylamine salts, dibenzylamine salts, morpho, phosphorus salts, gnorecosamine salts, phenylglycine alkyls Ester salt, Ethylenediamine salt, N-Methyldalcamine salt, Guanidine salt, Getylamine salt, Triethylamine salt, Dicyclohexylamine salt, ⁇ , ⁇ '-Dibenzylethylenediamine salt, Black salt, Procaine salt , Diethanolamine salt, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -benzyl- ⁇ -phenethylamine salt, piperazine Organic amine salts such as salts, tetramethylammonium salts, and tris (hydroxymethyl) aminomethane salts.
  • inorganic salts such as ammonium salts
  • salts in the basic group in the perhydro-1,4-oxazepine structure include, for example, hydrogen halides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide.
  • Acid salts include, for example, hydrogen halides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide.
  • Acid salts include, for example, hydrogen halides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide.
  • Acid salts such as nitrates, perchlorates, sulfates, and phosphates
  • salts of lower alkylsulfonic acids such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and ethanesulfonate
  • Amylate salts such as arylsulfonate, ordinate, glutamate such as enesulfonate,
  • the compound according to the present invention may absorb moisture when left in the air or recrystallize, and may form adsorbed water or form a hydrate.
  • the zofimarin derivative and the pharmaceutically acceptable ester thereof and the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention each include such a hydrate.
  • the compounds according to the invention may absorb certain other solvents and form solvates.
  • the zofimarin derivative and the pharmacologically acceptable ester thereof and the pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention each include such a solvate.
  • the compounds of the present invention also include various isomers.
  • R 2 , R 3 and R 4 which are side chains of the perhydro-1,4-oxazepine structure in the general formula (I) also have an asymmetric carbon or a carbon-carbon double bond. Therefore, various stereoisomers exist in the compound according to the present invention. Each of them or a mixture in any proportion thereof is encompassed by the present invention.
  • Such a stereoisomer may be obtained by using a stereospecific raw material compound, or by the ability of synthesizing the compound of the present invention using an asymmetric synthesis or asymmetric induction technique, or by using the synthesized compound of the present invention. If desired, it can be obtained by division using a conventional optical resolution method or separation method.
  • R 2 and R 3 independently represent a ⁇ -(: 6 alkyl or alkoxy group, a sophistical derivative thereof, a pharmaceutically acceptable ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 2 represents a (C: alkyl group at position 7 of the perhydro-1,4-oxazepine structure
  • R 3 represents a -C 6 alkoxy group at position 6 of the perhydro-1,4-oxazepine structure.
  • R 2 represents an alkyl group at position 7 of the perhydro-1,4-oxazepine structure
  • R 3 represents -C at position 6 of the perhydro-1,4-oxazepine structure.
  • R 2 represents a Cf C 2 alkyl group at position 7 of the perhydro-1,4-oxazepine structure
  • R 3 represents a C Factory C 2 alkoxy group at position 6 of the perhydro-1,4-oxazepine structure Or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • a zofimarin derivative or a pharmaceutically acceptable derivative thereof wherein R 2 represents a methyl group at position 7 of the perhydro_1,4-oxazepine structure, and R 3 represents a methoxy group at position 6 of the perhydro-1,4-oxazepine structure.
  • Ester or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • R 4 force hydrogen atom, C! -Alkyl group (may have 1 to 3 substituents ⁇ ), C 3 -C 6 alkenyl group (having 1 to 3 substituents) ), A C 3 _C 6 alkynyl group (which may have 1 to 3 substituent (s)), a C 3 -C 10 cycloalkyl group (which may have 1 to 3 substituent (s)). ), C 3 -C 10 cycloalkenyl group (substituted, may have 1 to 3) 3), or C 6 -C 10 aryl group (substituted 1 to 3 substituted ⁇ ) A zofimarin derivative or a pharmaceutically acceptable ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 4 force hydrogen atom, -alkyl group (may have 1 to 3 substituents), C 3 -C 6 alkenyl group (even if it has 1 to 3 substituents ⁇ ) ), C 3 _C 6 alkynyl group (may have one substituent,), C 3- .
  • a cycloalkyl group (which may have one substituent 3), a C 3 -C 10 cycloalkenyl group (which may have one substituent), or Ce-C ⁇ .
  • An aryl group (which may have one substituted ⁇ ), a pharmacologically acceptable ester or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 4 is selected from the group consisting of: (a 6 alkyl group (may have 1 to 3 substituents ⁇ )) or a C 3 -C 6 alkenyl group (1 to 3 substituents ⁇ A zofimarin derivative or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 4 is a C factory C 2 alkyl group (which may have one substitution ⁇ ), a zofimarin derivative or a pharmaceutically acceptable ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, ⁇
  • R. 4 may have one methyl group (substituent alpha.
  • a cycloalkenyl group (which may have 1 to 3 substituents
  • substituent ⁇ is, (3 _ cycloalkyl group (substituent] 3 which may have 1 to 3), C 3 -... A cycloalkenyl group (substituent j3 1 to 3 Aryl group (may have 1 to 3 substituents ⁇ ), and Zofi 'marine derivative or a pharmaceutically acceptable ester thereof or a pharmaceutically acceptable ester thereof which represents a group selected from the group consisting of a heteroaryl group (which may have 1 to 3 substituent (s) Y). Salt,
  • the substituted ⁇ is a C 3 -C 6 cycloalkyl group (may have one substituted jS), a C 3 -C 6 cycloalkenyl group (having one substituted
  • a aryl group (which may have 1 to 3 substituents ⁇ ) and a heteroaryl group (which may have 1 to 3 substituents).
  • the substituted moiety may be a C 6 -C 10 aryl group (may have 1 to 3 substituents ⁇ ), and a heteroaryl group (having 1 to 3 substituents ⁇ ).
  • substitution ⁇ represents a phenyl group (even if it has one substitution ⁇ ).
  • substitution ⁇ is an alkyl group, a halogen atom, a C 4 alkyl halide group, and a group having the formula —OR 1 °
  • R 1 is a C 4 alkyl group or a halogenated alkyl group.
  • substitution ⁇ is a -C 2 alkyl group, a halogen atom, a C 2 halogenated alkyl group, and a group having the formula -OR 1 ° (R 1 () is a -C 2 alkyl group, or -C 2 And a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, which represents a group selected from the group consisting of:
  • ' 1 is selected from (1)' and (2), (3) and (7) forces ⁇ R 2 and R 3 are selected, and (8) ) Through (16), R 4 is selected, (17) through (26), the substitution ⁇ is selected, (27) through (29) the substitution from the force) S, and (30) through (30).
  • Compounds obtained by selecting and combining the force-substitution y are also suitable.
  • the compounds of the present invention include, for example, the zofimarin derivatives described in Tables 1 to 11, their pharmacologically acceptable esters, and their pharmacologically acceptable salts. However, the present invention is not limited to this compound. Incidentally, the zofimarin derivatives described in Tables 1 to 11 have the general formula ().
  • Azt azetidininole, Ac: acetinole, Bu: butinole, cBu: cyclobutyl, tBu: t-butyl, Bz: benzyl, CH0: formyl, Cim: cinnamyl, CN: cyano, Et: Echinole, Fur: Furinole, cHp: Cycloheptinole, cHx: Cyclohexyl, Imid: .mididolyl, Ind: Indolyl, Isox: Isoxazolyl, Me: Methyl, Np: Naphthyl, cOc: Cyclooctyl, Oxa: Oxazolyl, Ph : Phenyl, Pip: pyridyl, cPn: pentyl, Pr: propyl, cPr: propyl, iPr: isopropyl, Pym: pyrimidinyl,
  • Preferred compounds among the compounds exemplified in the above table include the following compounds.
  • 11-7 3D is one of the living things
  • the compound having the general formula (I) of the present invention can be produced according to the following method.
  • a compound having the general formula (I) of the present invention in which R 1 is a formyl group and R 2 is a perhydro-1,4-oxazepine structure, starting from sordarin, one of the zofimarin derivatives, is used as a starting material.
  • R 4 a represents the above R 4 and as defined (except when R 4 is hydrogen atom), the R '1 is a protecting group, X 1 is shows a protected formyl group .
  • the protecting group R' 1 refers to an ester protecting group generally used for protecting carboxylic acids in organic synthetic chemistry (for example, TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition). , John Wiley & Sons, Inc.
  • Cyclic alkyl group Cyclic propylmethyl, Cyclic butylmethyl, Cyclic pentinolemethinole, Cyclohexinolemethinole, Cycloheptinolemethinole, Cyclooctylmethyl, Cyclononylmethyl, Cyclodecylmethyl, (Cyclopropyl) ethylinole, (Cyclopuchinole) ( 4- cycloalkylalkyl group; phenyl, tolyl) may be substituted such as ethynole, (pent pentinole) ethyl, (hex hexinole) ethyl, (cycloheptyl) ethyl, (cyclooctyl) ethyl group.
  • an optionally substituted c 6 -c 10 aryl group such as a naphthyl group; an optionally substituted heterocyclic group such as a tetrahydroviranyl, tetrahydrofuryl or pyridyl group; benzyl, phenethyl, 3- Phenylpropyl, 1-methyl-1-phenylethyl, C that may be substituted, such as hydrhydryl, trityl, fluorenyl, fluorenylmethyl, 9-anthrylmethinole, trimethylbenzyl, bromobenzyl, nitrobenzyl, methoxybenzyl or dimethoxybenzyl group ?
  • protected with formyl group X 1 shows a formyl group protected by a protecting group commonly used for the protection of the aldehyde compounds in synthetic organic chemistry (for example, TW Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)), the type of which is not particularly limited.
  • a formyl group protected with a cyclic or acyclic acetal, a cyclic or acyclic thioacetal is protected.
  • Formyl group formyl group protected with cyclic or acyclic monothioacetals, formyl group protected as cyanohydrin (1-cyano-1-hydroxymethyl group optionally protected with hydroxyl group), hydrazone Formyl group protected as imine, formyl group protected as imine, formyl group protected as oxazolidine or protected as imidazolidine Formyl group and the like can be mentioned. .
  • This step is a step of producing a compound (III) by protecting the carboxyl group of the compound (II).
  • Solderin which is the starting compound (II), can be obtained by the method described in von D. Hauser et al. Helvetica Chimica Acta,. 54, pp. 1178-1190 (1971) or a method analogous thereto.
  • This step is achieved by a carboxyl group protection reaction commonly used in organic synthetic chemistry (eg, TW 'Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)) reference). For example, it is performed as shown in the following (1) and (2).
  • the protected compound (III) can be produced by reacting the compound (II) with an alkylating agent in a solvent under basic conditions.
  • Arukiruihi agent formula R '1 Z 1 (wherein, R' 1 represents the same meaning as above, Z 1 is a halogen atom or a leaving group to replace it) is a compound represented by, for example, chloride , Bromide, iodide and other halides; or methanesulfonic acid ester, trifluoromethanesulfonic acid ester, toluenesulfonic acid ester, etc. And sulfonic acid esters. Of these, halides (especially bromides) are preferred.
  • the solvent examples include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, and toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; ketones such as acetone and 2-propanone; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • Amides such as N, N-dimethylformamide; nitriles such as acetonitrile; and dimethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane And the like, and preferably amides (particularly N, N-dimethylformamide).
  • the base is not particularly limited as long as it is a base used in organic synthetic chemistry.
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydrogen carbonate
  • triethylamine, disopropylethyl Organic amines such as dimethylamine, dicyclohexylamine, pyridine, norethidine, 4- (dimethylamino) pyridine, diazabicyclopentadecene and diazabicyclononene
  • alkali metal alcoholates such as sodium methoxide.
  • it is an alkali metal carbonate (particularly sodium carbonate).
  • the reaction temperature is usually in the range of o ° C to the boiling point of the solvent (preferably in the range of o ° C to room temperature), and the reaction time depends mainly on the type of the introduced protecting group. Time (preferably 0.5 to 6 hours).
  • the protected compound (III) can also be produced by reacting the compound (II) with a diazo compound in a solvent.
  • diazo compound for example, diazomethane, trimethylsilyldiazomethane, diphenyldiazomethane and the like are preferred, and diphenyldiazomethane is preferred.
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; ketones such as acetone and 2-propanone; esters such as ethyl acetate; anolecones such as methanol and earth tanol; Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxetane, and preferred are aethenoles (particularly, tetrahydrofuran).
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent (preferably 0 ° C. to room temperature), and the reaction time varies depending mainly on the type of the introduced protecting group. Time (preferably 0.5 to 6 hours).
  • compound (III) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, the reaction mixture or a solvent obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture is mixed with an organic solvent immiscible with water, washed with water, and the solvent is distilled off. If necessary, the obtained compound (III) can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step is a step of producing a compound (IV) by protecting the formyl group of the compound (III) obtained in the A-1 step.
  • This step is achieved by a formyl group protection reaction commonly used in organic synthetic chemistry (eg, TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)) reference). For example, this is performed as shown below.
  • a formyl group protection reaction commonly used in organic synthetic chemistry (eg, TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)) reference). For example, this is performed as shown below.
  • the formyl group is protected as an acetal, it is usually achieved by reacting the aldehyde compound (III) with an alcohol conjugate in a solvent under acidic conditions.
  • Examples of the solvent used include alcohols such as methanol, ethanol, ethylene glycol, and 1,3-propanediol; hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, and
  • the alcohol conjugate used preferably includes methanol, ethanol, ethylene glycol, 1,3-propanediol, benzyl alcohol, and the like, and more preferably, ethylene dalicol.
  • Examples of the acid to be used include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; sulfonic acids such as P-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and camphorsulfonic acid; and carboxylic acids such as trinoleoacetic acid. Of these, sulfonic acids (particularly p-toluenesulfonic acid) are preferred.
  • a dehydrating agent may be co-present in order to promote the reaction.
  • the dehydrating agent include zeolites such as molecular sieves; acetals such as 2,2-dimethoxypropane; enol ethers such as 2-methoxypropene; orthoesters such as methyl orthoformate; Active phosphoric acid derivatives such as nilin and oxychlorinated phosphorus; silylating agents such as chlorotrimethylsilane and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate; Of these, orthoesters (particularly methyl orthoformate) are preferred.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent (preferably 0 ° C to room temperature).
  • the reaction time varies depending on the alcohol conjugate used, but is usually 0.1 to 24 hours (preferably 0.5 to 2 hours).
  • compound (IV) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, an organic solvent which does not mix with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent.
  • the obtained compound (IV) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step is a step of oxidizing the compound (IV) obtained in the step A-2 to open the tetrahydrosilane ring to produce a dialdehyde compound (V).
  • This step is achieved by reacting compound (IV) with an oxidizing agent in a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting compound (IV) to some extent. Examples thereof include water; alcohols such as methanol and ethanol-propanol; and petroleum ether.
  • Hydrocarbons such as hexane, pentane, hexane, and cyclohexene, benzene, and toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlorophonolem, and 1,2-dichloroethane; and esterols such as ethyl acetate; Ethers such as ether, 1,2-dimethoxetane and tetrahydrofuran; nitriles such as acetonitrile; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide; Ketones such as acetone and 2-butanone; and mixtures thereof, of which water, alcohol And mixtures thereof, more preferably a mixture of methanol and water.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlorophonolem, and 1,2-dichloroethane
  • esterols such as ethyl a
  • the oxidizing agent used includes, for example, perhalates such as sodium metaperiodate, lead salts such as lead tetraacetate, and permanganates such as permanganate potassium lime. Preferred are halogenated salts and lead salts, and more preferred are perhalated salts (particularly sodium metaperiodate).
  • the amount of the oxidizing agent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents (preferably 2 to 6 molar equivalents) relative to the starting compound (IV).
  • the reaction may be carried out by adding a base to prevent the reaction solution from becoming acidic.
  • a base include hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate and carboxylate salts such as sodium acetate, and among them, hydrogen carbonates (particularly sodium hydrogen carbonate) are preferable.
  • the amount of the base to be used is usually 0.1 to 5 molar equivalents relative to the starting compound (IV).
  • the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 40 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time varies depending on the type of the oxidizing agent and the reaction temperature, but is usually in the range of 0.2 to 48 hours, preferably 2 to 15 hours.
  • compound (V) After completion of the reaction, compound (V) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, an organic solvent which does not mix with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent. However, since the formyl group of the dialdehyde compound (V) forms a hydrate or forms a hemiacetal within or between molecules, the dialdehyde compound (V) usually has the formyl group. It is obtained as an equilibrium mixture of compounds in various association states. The obtained compound (V) can be purified to some extent by a conventional method, if necessary, for example, by reprecipitation or by mouth chromatography, but it is usually usable in the next step without further purification. it can.
  • the dialdehyde compound (V) obtained in the step A-3 is reductively reacted with an amine compound having the formula to produce a 7-membered ring compound (VI). .
  • This step is Jiarudehi de compound (V), and Amin compound having the formula R 4 a NH 2, in a solvent, usually in the presence of an acid, is achieved by reacting with a reducing agent.
  • a reducing agent a reducing agent for reacting with a reducing agent.
  • the dialdehyde compound (V) the crude product obtained in Step A-3 can be used as it is.
  • the amine compound having the formula R 4 a NH 2 a commercially available compound is mainly used, but when there is no commercially available compound, it can be obtained by a method generally used in organic synthetic chemistry.
  • the compound R 4a Z 1 (Z 1 is the same as that described in the description (1) of Step A-1 above) can be obtained by a corresponding method commercially available or obtained by a method generally used in organic synthetic chemistry. Significance can be obtained as follows.
  • the solvent used in 1) in the above formula includes, for example, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, and toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; Ketones such as 2, 2-propanone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide Nitriles such as acetonitrile; and ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, and the like. Amides (particularly, ⁇ , ( ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide).
  • the reaction temperature varies depending mainly on the solvent used, but is usually in the range of room temperature to 150 ° C, and preferably in the range of room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time in the above formula 1), the compound R ⁇ Z 1 and varies the solvent used Te cowpea is generally 3 0 minutes to 1 0 hours, preferably 1 to 4 hours.
  • the corresponding N-substituted phthalimid compound can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, after neutralization, an organic solvent that is immiscible with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling the solvent of the reaction mixture, and the mixture is washed with water and the solvent is distilled off.
  • the obtained N-substituted phthalimide compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, chromatography, or the like. ) May be used.
  • Examples of the solvent used in 2) in the above formula include: water; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; hydrocarbons such as petroleum ether, pentane, hexane, cyclohexane, benzene, and toluene; Ethers such as methyl ether, 1,2-dimethoxetane and tetrahydrofuran; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; and N, N-dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide Examples of such amides include alcohols (particularly, methanol) and nitriles (particularly, acetonitrile).
  • the reaction temperature varies depending mainly on the solvent used, but is usually in the range of room temperature to heating to reflux, preferably heating to reflux.
  • the reaction time varies depending on the 2-substituted phthalimide compound and the solvent used, but is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • Amin compound having the formula R 4 a ⁇ ⁇ 2 can recovered from the reaction mixture by conventional methods. For example, after neutralization, an organic solvent that is not mixed with water is added to the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture or the reaction mixture, followed by washing with water and distilling off the solvent.
  • the obtained amine compound having the formula R 4 a NH 2 can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography, and is used in the A-14 step.
  • the solvent used in step A-4 is the starting compound There is no particular limitation as long as it dissolves (V) to some extent.
  • V dissolves
  • water alcohols such as methanol, ethanol, and propanol
  • petroleum ether pentane, hexane, cyclohexane, benzene, and toluene
  • Hydrocarbons such as, for example, ethers such as dimethyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran; -tolyls, such as acetonitrile and propioetrile; and N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl.
  • Amides such as acetoamide.
  • alcohols (particularly methanol) and nitriles (particularly acetonitrile) are preferred.
  • Examples of the reducing agent used in the step A-4 include boron hydrides such as sodium cyanoborohydride.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 0.3 to 5 molar equivalents (preferably 1.5 to 3 molar equivalents) relative to compound (V).
  • Examples of the acid used in the step A-4 include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; and sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid. Of these, carboxylic acids (particularly acetic acid) are preferred.
  • the amount of the acid to be used is generally 0.3 to 3 molar equivalents (preferably 0.5 to 2 molar equivalents) relative to compound (V).
  • the amount of the amine compound R 4 a NH 2 used in the step A-4 is usually 0.5 to 3 molar equivalents (preferably 0.8 to 2 molar equivalents) with respect to the compound (V). ).
  • the reaction temperature varies depending on the compound and the solvent used, but is usually in the range of 0 to 50 ° C, and preferably room temperature.
  • the reaction time varies depending on the compound and the solvent used, but is usually 1 to 10 hours, preferably 2 to 4 hours.
  • compound (VI) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, an organic solvent which does not mix with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent.
  • the obtained compound (VI) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step is a step of producing an aldehyde compound (VII) by removing the protective group of the formyl group of the compound (VI) obtained in the step A-4.
  • This step is achieved by the formyl group deprotection reaction commonly used in organic synthetic chemistry (see column TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd 'Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991)).
  • Examples of the solvent used include alcohols such as methanol and ethanol; ketones such as acetone; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; or getyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1, Examples thereof include ethers such as 2-dimethyloxetane, and among them, alcohols (particularly, methanol) are preferable.
  • Examples of the acid used include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; sulfonic acids such as P-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and camphorsulfonic acid; and carboxylic acids such as trifluoroacetic acid. Of these, mineral acids (particularly hydrochloric acid) are preferred.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent (preferably 0 ° C to room temperature), and the reaction time varies depending mainly on the protecting group to be removed. 4 hours (preferably 0.5 to 2 hours).
  • compound (VII) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, the reaction mixture or a solvent obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture is mixed with an organic solvent immiscible with water, washed with water, and the solvent is distilled off.
  • the obtained compound (VII) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step is a step of producing the compound (la) of the present invention by removing the protecting group of the carboxyl group of the compound (VII) obtained in the step A-5.
  • This step is accomplished by a carboxyl group deprotection reaction commonly used in organic synthetic chemistry (eg, 'TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991) reference). For example, it is performed as shown in the following (1) and (2).
  • solvent used examples include water; alcohols such as methanol and ethanol; hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene and toluene; or getyl ether, tetrahydro; Ethers such as 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxetane are preferred, and alcohols are preferred.
  • the catalyst examples include palladium catalysts such as palladium carbon, palladium black, and palladium hydroxide; platinum catalysts such as platinum oxide; and rhodium alumina And the like, and preferably a palladium catalyst (particularly, palladium hydroxide).
  • Examples of the hydrogen donor include hydrogen gas, formic acid, sodium formate, ammonium formate, and the like, with hydrogen gas being preferred.
  • the reaction temperature of the hydrogenolysis is usually from o ° C to room temperature, and the reaction time varies depending mainly on the protecting group to be removed, but usually from 5 to 24 hours (preferably from 0.5 to 24 hours). 2 hours).
  • compound (la) can be collected from the reaction mixture by an ordinary method. For example, it is obtained by removing the catalyst by filtration and distilling off the solvent of the filtrate.
  • R ′ 1 in the compound (VII) is an alkoxy-substituted benzyl group such as a methoxybenzyl or dimethoxybenzyl ′ group
  • the compound (VII) can be treated with an acid in a solvent or without a solvent.
  • the carboxylic acid compound (VI) or a salt thereof can be obtained also by treating with
  • solvent used examples include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, and toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane; and ethers such as anisol.
  • hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, and toluene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane
  • ethers such as anisol.
  • halogenated hydrocarbons particularly, dichloromethane
  • the acid examples include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; sulfonic acids such as trifluoroacetic acid; and sulfonic acids such as trifluoromethanesulfonic acid. Of these, carboxylic acids (particularly trifluoroacetic acid) are preferred. is there.
  • the amount of the acid used varies depending on the kind of the acid and the kind of the solvent used, and is not particularly limited. For example, in the case of trifluoroacetic acid, it is usually used in an amount of 5 molar equivalents to the amount of the solvent based on the compound (VII). Preferably, it is used in an amount of 1/10 to 1/2 of the solvent used.
  • the reaction temperature of the acid treatment is usually from 0 ° C to room temperature, and the reaction time mainly depends on the type of the protecting group to be removed and the type and amount of the acid used.
  • trifluoroacetic acid is used as the acid in the group in a quarter amount of the solvent, it is usually 0.5 to 24 hours (preferably 0.5 to 2 hours).
  • compound (la) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after the reaction solution is concentrated, the residue is dissolved in water for neutralization, an organic solvent immiscible with water is added, washed with water, and the solvent is distilled off.
  • the compound (la) obtained by the above-mentioned various deprotection methods can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or mouth chromatography.
  • a conventional method for example, recrystallization, reprecipitation, or mouth chromatography.
  • Steps A-5 and A-6 of Method A described above may be performed in any order as shown in Method B.
  • R 1 is a formyl group
  • R 2 is a methyl group at the 7-position of a perhydro-1,4-oxazepine structure
  • R 3 is a perhydro-1,4-oxazepine structure.
  • R 4a , R ′ ⁇ and X 1 are as defined above.
  • step B-1 the carboxyl group of compound (VI) is deprotected to lead to compound (VIII)
  • step B-2 the formyl group of compound (VIII) is deprotected to give compound (la )
  • step B-2 the formyl group of compound (VIII) is deprotected to give compound (la )
  • This step is a step of producing compound (VIII) by deprotecting the carbonyl group of compound (VI) obtained in step A-4.
  • This step is achieved in the same manner as in step A-6 by a carboxyl group deprotection reaction generally used in organic synthetic chemistry.
  • This step is a step of producing a compound (la) by deprotecting the formyl group of the compound (VIII) obtained in the step B-1.
  • This step is achieved in the same manner as in the step A-5, by a formyl group deprotection reaction generally used in organic synthetic chemistry.
  • Method c is an intermediate compound used in method A (VII), in which a zofimarin derivative is used as a starting material, the formyl group is reduced without protecting the formyl group, the reaction is advanced, and the formyl group is subsequently restored by oxidation. ) Is separately produced, and is represented by the following reaction formula.
  • R 4 a and R '1 represents the same meaning as above, R, 2 is 1 to 4 double bonds which may have a C ⁇ C 1 0 Arukanoiru or Arukenoiru group der Alternatively, part or all of the double bond may be epoxidized.
  • the good suitable of R '2 may have 1 to 3 double bonds C - a Arukanoiru or Al Kenoiru group, particularly preferably 2, 4 - are to Kisajienoiru group.
  • This step is a step of producing an alcohol compound (X) by reducing the compound (IX).
  • the starting compound (IX) is described in JP-A-62-40292, J. Antibiot., 51, p. 41- (1998) or J. Antibiot., 51, p. 1012- (1998). It can be obtained by the method described or a method analogous thereto.
  • This step is achieved by reacting compound (IX) with a reducing agent in a solvent.
  • a solvent examples include water; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran. Of these, preferred are etherenoles (particularly tetrahydrofuran). You.
  • reducing agent used examples include borohydrides such as sodium borohydride.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 0.3 to 5 molar equivalents (preferably 1 to 3 molar equivalents) relative to compound (IX).
  • the reaction temperature varies depending on the compound and the solvent used, but is usually in the range of 120 to 4, preferably 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time varies depending on the compound and the solvent used, but is usually in the range of 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 4 hours.
  • compound (X) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture is added with an organic solvent immiscible with water, washed with water, and the solvent is distilled off.
  • the obtained compound (X) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or chromatography.
  • This step is a step of producing a compound (XI) by protecting the carboxyl group of the compound (X) obtained in the C-11 step. ' This step is achieved in the same manner as in Step A-1 by a protective reaction of a lipoxyl group generally used in organic synthetic chemistry.
  • Step C-13 This step is a step of producing a 1,2-diol compound (XII) by removing the acyl group of compound (XI) obtained in step C-2.
  • This step is achieved by reacting compound (XI) with a base in a solvent.
  • a solvent examples include water; anoreconores such as methanol, ethanol and propanol; ethenoles such as getylether and tetrahydrofuran, and among them, alcohols (particularly methanol) are preferable.
  • the bases used are those commonly used in organic synthetic chemistry to remove the acyl group of the esters to give alcohols, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, hydroxide Metal hydroxides such as barium and calcium hydroxide; carbonates such as sodium carbonate and carbonated lime; alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide and potassium t-toxide; sodium hydroxide and the like Thiolates can be mentioned. Of these, alkoxides (particularly sodium methoxide) are preferred.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 to 5 molar equivalents (preferably 0.2 to 1 molar equivalent) relative to compound (XI).
  • the temperature varies depending on the compound and the solvent used, and is usually in the range of from 20 to 40 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time varies depending on the compound and the solvent used, but is usually in the range of 0.5 to 24 hours, preferably 2 to 7 hours.
  • compound (XII) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, the reaction mixture or a solvent obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture is mixed with an organic solvent immiscible with water, washed with water, and the solvent is distilled off.
  • the obtained compound (XII) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step is a step of oxidizing the compound (XII) obtained in the step C-4 to produce a dialdehyde compound (XIII). .
  • This step is achieved in the same manner as in Step A-3.
  • compound (XIII) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, an organic solvent which does not mix with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent.
  • the formyl group of the dialdehyde compound (XIII) may form hydrates.
  • the dialdehyde compound (XIII) is usually obtained as an equilibrium mixture of compounds in which the formyl group is in such various association states, for example, due to formation of a hemi-acetal between them.
  • the obtained compound (XIII) can be purified to some extent by a conventional method, for example, reprecipitation or chromatography, but can be used for the next step without further purification.
  • the dialdehyde compound (XIII) the crude product obtained in the step C14 is usually used as it is. .
  • Amin compound having the formula R "NH 2 is obtained by the method shown in the description of the commercial as or a A- 4 step.
  • This step is accomplished in the same manner as in Step A-4.
  • compound (XIV) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, the reaction mixture or a solvent obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture is mixed with an organic solvent immiscible with water, washed with water, and the solvent is distilled off.
  • the obtained compound (XIV) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step is a step of oxidizing the compound (XIV) obtained in Step C-15 to produce an intermediate compound (VII) used in Method A.
  • This step is achieved by reacting the alcoholic compound (XIV) with an oxidizing agent in an inert solvent.
  • the oxidizing agent used in the reaction is not particularly limited as long as it is an oxidizing agent used to oxidize an alcohol compound to an aldehyde compound in organic synthetic chemistry.
  • examples thereof include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; chromium trioxide; Chromium salts, oxides and complexes thereof, such as potassium dichromate, pyridinum chromatochromate and Collins reagent; ruthenium salts, such as ruthenium tetroxide and tetrapropylammonium perruthenate, oxides and complexes thereof; Lead salts such as lead oxide, oxides and complexes thereof; manganese salts such as potassium permanganate and manganese dioxide, oxides and complexes thereof; silver salts such as silver oxide and silver carbonate, oxides And complexes thereof; tungsten salts such as tungstic acid, oxides and complexes thereof; molybdenum salts such as molybdic acid, oxidation And complex
  • the amount of the oxidizing agent used in the reaction is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to the alcohol compound (XIV).
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as the starting compound is dissolved to some extent and the reaction is not hindered.
  • water hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene and toluene; dichloromethane, dichloromethane Halogenated hydrocarbons such as mouth roethane; alcohols such as t-butyl alcohol; ketones such as acetone and 2-propanone; esters such as ethyl acetate; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; N, N-dimethylform Amides such as amides; nitriles such as acetonitrile; or ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxetane.
  • Preferred are water, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons and ethers, and more preferred are halogenated hydrocarbons (particularly
  • the reaction temperature varies depending mainly on the oxidizing agent and the starting compound used, but it is usually in the range from 178 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 120 ° C to room temperature.
  • the reaction time varies depending mainly on the oxidizing agent, the starting compound and the reaction temperature, but is usually from 0.1 to 24 hours, preferably from 0.5 to 2 hours.
  • tetrapropylammonium perlute When tetrapropylammonium perlute is used as the oxidizing agent, tetrapropylammonium perlute is usually used in an amount of 0.01 to 0.1 mole equivalent, and the co-oxidizing agent is used.
  • Amines-oxides such as N-methylmorpholine-N-oxide are used in 1 to 5 molar equivalents, and a zeolite such as molecular sieves 4A is used as an additive in a weight ratio of 0.1 to 0.05% with respect to the compound (XIV). Add only 0.5.
  • the aldehyde compound (VII) can be collected from the reaction mixture by a usual method.
  • the reaction mixture is obtained by adding an organic solvent immiscible with water to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
  • the obtained compound (VII) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • Method D is as follows.
  • a compound (lb) in which R 3 is — ( 6 alkoxy) at the 6-position of the perhydro-1,4-oxazepine structure and R 4 is not a hydrogen atom It is a production method and is represented by the following reaction formula.
  • Step D Two steps Is in the main skeleton of compound (XV) or compound (XVI)
  • R ′ 3 and R ′ 4 represent a protecting group for an aldehyde
  • R ′ 5 represents a protecting group for a hydroxyl group
  • RR 2 , and R 4a have the same meaning as described above
  • R 3a is R 3 represents a C 6 -C 6 alkoxy at position 6 of the perhydro-1,4-oxazepine structure among R 3
  • L 1 represents a leaving group.
  • the protecting group R, 3 and R '4 represents a Asetaru of protecting groups used to one general the protection of aldehydes in synthetic organic chemistry, (e.g., TW Greene et al, Protective Groups m Organic Synthesis see 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991 years)), for example, methyl, Echiru, alkyl groups such as propyl; Ararukiru group such as a benzyl group; ⁇ Pi R '3 and R' 4 are together Alkylene groups such as ethylene and trimethylene are preferred. (Especially methinole and ethyl groups).
  • the protective group R '5 and shows generally coercive S ⁇ 3 ⁇ 4 used "to protect the hydroxyl groups in synthetic organic chemistry, (eg; L is, TW Greene 3 ⁇ 4, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)), although there is no particular limitation on the type, those which are stable under basic conditions and can be removed under acidic conditions are preferable.
  • the protective group include a carbonate-based protecting group. Of these, an etheric protecting group (particularly tetrahydroviranyl) is preferable.
  • the leaving group L 1 is a group which is eliminated in place of a nucleophile in a nucleophilic substitution reaction, for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; a methanesulfoninoleoxy group, a trifluoromethane Examples thereof include sulfonyloxy groups and sulfonyloxy groups such as toluenesnolephonyloxy group. Of these, a sulfonyloxy group is preferable, and a trifluoromethanesulfoninoleoxy group is more preferable.
  • the method is, first amine compound (XV) with an epoxide compound (XVI) is reacted leads to compound (XVII) (the D _ l step), then the alkyl and hydroxyl groups according to the type of radical R 3 a to be produced To the compound (XVIII) (Step D-2). Then, the protecting groups R 3 and R 4 of the formyl group and the protecting group R 5 of the hydroxyl group are removed to obtain the compound (XIX) (Step D-3). Step), further condensing with compound (XX) to give compound ( ⁇ ) (step D-4), and finally deprotecting the carboxyl group to produce compound (lb) (step D_5) It is a method.
  • This step is a step of producing a compound (XVII) by reacting the amine compound (XV) with the epoxide compound (XVI).
  • the starting amine compound (XV) can be easily produced by a method obvious to those skilled in the art.
  • a compound having the formula R 4a N is reacted with a commercially available compound having the formula Z 2 CH 2 CH (0R ′ 3 ) (0R M ) (Z 2 is a leaving group such as a bromine atom). can get.
  • the amine compound having the formula R 4 a NH 2 is commercially available or can be obtained by the method described in the description of Step A-4.
  • This step is achieved by heating the amine compound (XV) and the epoxide compound (XVI) in an inert solvent or without a solvent.
  • solvent used in the reaction examples include ethers such as tetrahydrofuran; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylformamide; nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as sulfoxide and the like can be mentioned, and among them, amides are preferable.
  • This reaction usually proceeds only by mixing the oxime compound (XV) and the epoxide compound (XVI) and heating, but the progress can be accelerated by an additive.
  • the additive include lithium salts such as lithium chloride, lithium bromide, and lithium perchlorate; and Lewis acids such as tetraisopropoxytitanium and ytterbium trifluoromethanesulfonate.
  • the reaction temperature is usually in the range of 50 ° C. to 150 ° C., preferably 80 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually in the range of 2 to 48 hours, preferably 4 to 20 hours.
  • compound (XVII) can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, an organic solvent that is immiscible with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washed with water, and the solvent is distilled off.
  • the obtained compound (XVII) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step is achieved by reacting the hydroxyl group of compound (XVII) with an alkylating reagent in a solvent in the presence of a base.
  • Solvents used for the alkylation include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, and toluene; ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran; N, N-dimethylformamide; And amides such as N-dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. Among them, amides (particularly N, N_dimethylformamide) are preferred.
  • Examples of the base used for the alkylation include metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, and potassium hydride; methyllithium, and butyl Alkyl metals such as lithium; metal amides such as sodium amide, lithium dipropyl amide, and sodium hexamethyldisilazide, of which metal hydrides (particularly sodium hydride) are preferred. It is.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 2 molar equivalents relative to compound (XVII).
  • the alkyl reagent is a compound represented by the formula Z 3 —R 12 , and is derived from an alcohol compound represented by the formula HQ—R 12 or a hydrocarbon represented by the formula H—R 12 . It can be manufactured by a method. Wherein R 1 2 is a CFC 6 alkyl group, an alkyl moiety of the alkoxy group R 3 a in the compound are trying to manufacture (lb).
  • Z 3 is, for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group, or a trifnoroleolomethanesulfonyloxy group. Such a leaving group.
  • the amount of the alkylating reagent to be used is generally 1 to 3 molar equivalents relative to compound (XVII).
  • the reaction temperature for the alkylation is usually in the range of 110 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time for the alkylation is usually in the range of 1 to 24 hours, preferably 2 to 10 hours.
  • compound (XVIII) can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, an organic solvent that is immiscible with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washed with water, and the solvent is distilled off.
  • protection in the case where a hydroxyl group is protected in this step and removal of the protecting group in the step D-5 are achieved by a hydroxyl group protection reaction and deprotection reaction generally used in organic synthetic chemistry (for example, TW Greene et al.). , Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)).
  • the obtained compound (XVIII) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step is achieved by a formyl group and hydroxyl group deprotection reaction commonly used in organic synthetic chemistry (for example, TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991). Year)).
  • a formyl group and hydroxyl group deprotection reaction commonly used in organic synthetic chemistry (for example, TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991). Year)).
  • the formyl group or the hydroxyl group may be removed first, or they may be removed simultaneously.
  • this step is performed by reacting compound (XVIII) with an acid in a solvent. Achieved.
  • Examples of the solvent used include water; alcohols such as methanol and ethanol; ketones such as acetone; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; or getyl ether, tetrahydrofuran,
  • Examples include ethers such as 4-dioxane and 1,2-dimethoxetane, and among them, alcohols (particularly, methanol) are preferable.
  • Examples of the acid used include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and camphorsulfonic acid; and carboxylic acids such as trifluoroacetic acid. Of these, mineral acids (particularly hydrochloric acid) are preferred.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent (preferably 0 ° C to room temperature), and the reaction time varies depending mainly on the protecting group to be removed. 4 hours (preferably 0.5 to 2 hours).
  • the deprotected compound usually cyclizes in the molecule to a 7-membered ring compound (XIX).
  • compound (XIX) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, the reaction mixture or a solvent obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture is mixed with an organic solvent immiscible with water, washed with water, and the solvent is distilled off.
  • the obtained compound (XIX) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step is a step of producing a compound (XXI) by condensing the compound (XIX) obtained in the step D-3 with the compound (XX).
  • Compound (XX) can be obtained by the method described in W099 / 58512 and J. M. Coteron et al. Tetrahedron Lett., 41, pp. 4373-4377 (2000).
  • the molar ratio of the compound (XIX) to the compound (XX) used is usually from 1: 2 to 2: 1, preferably from 3: 4 to 4: 3.
  • Examples of the solvent used include: hydrocarbons such as hexane and toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane; nitrogen-containing heteroaromatic compounds such as pyridine and lutidine; tetrahydrofuran; Ethers such as 4-dioxane and t-butyl methyl ether can be exemplified.
  • Examples of the base used include carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; metal hydrides such as sodium hydride; and metal alkoxides such as potassium t-butoxide. The amount of the base used is 0.5 to 2 molar equivalents relative to compound (XX).
  • This step can be performed with an appropriate amount of additives to increase the yield and stereoselectivity. good.
  • additives include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium triflate; zeolites such as molecular sieves 3A.
  • the reaction temperature varies depending on the compound and the solvent used, but is usually in the range of 0 to 40 ° C., and preferably room temperature.
  • the reaction time varies depending on the compound and the solvent used, but is usually in the range of 5 to 120 hours, preferably 20 to 100 hours.
  • compound (XXI) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, the reaction mixture or a solvent obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture is mixed with an organic solvent immiscible with water, washed with water, and the solvent is distilled off.
  • the obtained compound (XXI) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. ,
  • the method is a method or analogous thereto according to 41, pp. 4373-4377 (2000) , the L 1 as the compound (XX) It can also be achieved by using an alcohol compound having a hydroxyl group and glycosylating it with compound (XIX). For example, it can be achieved by reacting a Lewis acid such as boron trifluoride ether complex, iron chloride (111), trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate or the like in an inert solvent.
  • a Lewis acid such as boron trifluoride ether complex, iron chloride (111), trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate or the like in an inert solvent.
  • This step is a step of deprotecting the carboxyl group of compound (XXI) obtained in Step D_4 to produce the compound (lb) of the present invention.
  • This step is achieved in the same manner as in Step A-6 by a carboxyl group deprotection reaction generally used in synthetic organic chemistry.
  • Method E is a method for producing a compound (Ic) in which R 4 is not a hydrogen atom among the compounds (I) of the present invention, and is represented by the following reaction formula.
  • R 2 and R 3 are the compound (XV) or the compound (XXII)
  • R '3, R' 4 , R '5, R ⁇ R 2, R 3, L ⁇ Pi R 4 a represents the same meaning as described above, L 2 represents a leaving group.
  • the leaving group L 2 is a group that leaves in place of a nucleophile in a nucleophilic substitution reaction, and is, for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom; methane snorehoninoleoxy And a sulfonyloxy group such as a trifluoromethanesulfonyloxy group and a toluenesulfonyloxy group. Of these, a sulfonyloxy group is preferred.
  • an amine compound (XV) is reacted with an alkylating agent (XXII) to obtain a compound (XXIII) (Step E-1), and then the formyl protecting groups R ′ 3 and R ′ 4 and the protecting group R '5 hydroxy groups by removing lead to compound (XXIV) (first E- 2 step), leading further to the compound (XX) and condensation with compound (XXV) (the E- 3 step), final Carboxyl group To produce compound (Ic) (Step E-4).
  • This step is a step of reacting the amine compound (XV) with the alkylating agent (XXII) to produce the compound (XXIII).
  • the starting amine compound (XV) can be easily produced by a method obvious to those skilled in the art. For example, it can be obtained by reacting a commercially available compound Z 2 CH 2 CH (OR ′ (compound having OR ′ (Z 2 represents a leaving group such as a bromine atom)) with an amine compound having the formula R 4 a NH 2 ., Amin compound having the formula R 4 a NH 2 is obtained by the method shown in the description of the commercial as or a A- 4 step.
  • the raw material of the alkylating agent (XXII) a method obvious to those skilled in the art, for example, the formula (R '5 0) CH 2 CH 2 CH sulfonylating Ya halogenation of the hydroxyl group of a compound having 2 0H, the formula (H0 ) It can be easily produced by protecting a hydroxyl group of a compound having CH 2 CH 2 CH 2 L 2 or the like.
  • This step is achieved by reacting the amine compound (XV) with the alkylating agent (XXII) in an inert solvent or in the absence of a solvent, usually in the presence of a base.
  • Solvents used in the reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran; amides such as N, N-dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylformamide; nitriles such as acetonitrile; dimethyl sulfoxide And the like. Of these, amides are preferable.
  • Examples of the base used in the reaction include carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate. '
  • the reaction temperature varies depending on the compound and the solvent used, but is usually in the range of room temperature to 150 ° C, and preferably in the range of room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the compound and the solvent used, but is usually within a range from 2 to 48 hours, and preferably from 4 to 20 hours.
  • compound (XXIII) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, an organic solvent that is immiscible with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washed with water, and the solvent is distilled off.
  • the obtained compound (XXIII) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step is a step of producing compound (XXV) by condensing compound (XXIV) obtained in step E-2 with compound (X3 ⁇ 4).
  • Compound (XX) can be produced from the corresponding alcohol compound by the method described in W099 / 58512 or a method analogous thereto.
  • This step is accomplished in the same manner as in Step D-4.
  • This step is a step of producing the compound (Ic) of the present invention by deprotecting the carboxyl group of the compound (XXV) obtained in the step E-3.
  • Step A-6 This step is achieved in the same manner as in Step A-6 by a carboxyl group deprotection reaction generally used in synthetic organic chemistry. '
  • R 2 or R 3 is a hydroxyl group in the present method
  • the hydroxyl group is protected in compound (XV) or compound (XXII I) as a starting compound, and the protection is performed in step E-4.
  • the group may be removed.
  • the protection and removal of the protecting group in the case of protecting the hydroxyl group by this method can be achieved by the hydroxyl protecting and deprotecting reactions commonly used in organic synthetic chemistry (for example, TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, see John Wiley & Sons, Inc. (1991) 0
  • Method F is a method for producing a compound (Id) in which R 4 is a hydrogen atom among the compounds (I) of the present invention, and is represented by the following reaction formula.
  • RR 2, R 3, and R '1 represents the same meaning as above, X 2 represents a formyl group, Shiano group or a protected formyl group, R 4 b is Ariru group (- alkyl ) May be substituted with a group. However, in this method, the carboxyl group may not be protected. In other words, - COzR 'I base - and C0 2 H based on a was also good casting.
  • the R 4 b for example, Ariru, 2 - Buteyuru, 3 - Mechirubuteyuru, 2 - methyl - 2 - Penteyuru group and the like, preferably these are Ariru group.
  • This step removes the (substituted) Ariru group R 4 b of the compound (XXVI), it is a step for preparing the compound (XVII).
  • This step is achieved by the deprotection reaction of the aryl group commonly used in organic synthetic chemistry (for example, TW Greeneb, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, p. 362, John Wiley & Sons , Inc. (1991)). That is, it can be achieved by reacting compound (XXVI) with a base or a metal catalyst or both in a solvent.
  • aryl group commonly used in organic synthetic chemistry for example, TW Greeneb, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, p. 362, John Wiley & Sons , Inc. (1991)
  • the solvent examples include water; alcohols such as methanol and ethanol; -tolyls such as acetonitrile; and sulfoxides such as dimethylsulfoxide.
  • Examples of the base include terminated T-lucoxides such as potassium t-butoxide; and amines such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] otatan.
  • Examples of the metal catalyst include Wilkinson Rhodium catalysts such as catalysts can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually in the range of room temperature to the boiling point of the solvent, and is preferably 50 to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the compound and the solvent used, but is usually in the range of 1 to 10 hours, preferably 2 to 4 hours.
  • the compound (XXVII) can be collected from the reaction mixture by a usual method, depending on the compound and the solvent used.
  • the reaction mixture or the reaction mixture An organic solvent that is immiscible with water is added to the residue obtained by distilling off the solvent, washed with water, and the solvent is distilled off.
  • the obtained compound (XXVII) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step is a step of producing the compound (Id) of the present invention by removing the protecting group of the compound (XXVII) obtained in the F-1 step.
  • This step is achieved by a deprotection reaction generally used in organic synthetic chemistry (see, for example, T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)). That is, it is achieved in the same manner as in the steps A-5, A-6, B-1, .B-2, D-5, and E-4.
  • Method G is a method for producing a compound (Ie) in which R 4 is not a hydrogen atom among the compounds (I) of the present invention by modifying a nitrogen atom in perhydro-1,4-oxazepine. It is shown by the reaction formula.
  • the method G has an advantage that if the compound (XXVII) as a starting material is synthesized, various compounds (I) of the present invention can be easily derived from the compound (XXVII).
  • RR 2 , R 3 , R 4a , X 2 , and R ′ 1 are as defined above. Is shown. However, in this method, the carboxyl group may not be protected. Immediate Chi, - C0 is 2 R, 1 group - C0 2 shall be H group.
  • This step is a step of producing compound (XXVIII) by alkylating compound (XXVII).
  • the starting compound (XXVII) is obtained by the F-1 step.
  • This step is achieved by reacting compound (XXVII) with an alkylating agent in an inert solvent or without solvent, usually in the presence of a base.
  • the alkylating agent of the formula R 4 a - is a compound having a Z 5, wherein Z 5 represents a leaving group, for example, a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom such as an iodine atom; methanesulfonic Norehoninore old alkoxy, Examples thereof include sulfonyloxy groups such as toluenesulfonyloxy and trifluoromethanesulfoninoleoxy.
  • Z 5 represents a leaving group, for example, a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom such as an iodine atom; methanesulfonic Norehoninore old alkoxy, Examples thereof include sulfonyloxy groups such as toluenesulfonyloxy and trifluoromethanesulfoninoleoxy.
  • Solvents used in the reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide; nitriles such as acetonitrile; dimethyl sulfoxide; And the like. Of these, amides are preferable.
  • Examples of the base used in the reaction include carbonates such as sodium bicarbonate, lithium carbonate, and sodium carbonate.
  • the reaction may be performed in the presence of an additive.
  • the additive include halogen salts such as sodium iodide, sodium bromide, tetrabutylammonium iodide and tetrabutylammonium bromide.
  • the amount of the additive to be added is not particularly limited, it is usually 0.1 mol in 2 mol equivalent with respect to the compound (XXVII).
  • the reaction temperature is usually in the range of room temperature to 150 ° C, preferably room temperature to 80 ° C. ⁇
  • the reaction time is usually in the range of 2 to 48 hours, preferably 4 to 20 hours.
  • compound (XXVIII) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, an organic solvent that is immiscible with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washed with water, and the solvent is distilled off.
  • the obtained compound (XXVIII) may be used in a conventional manner if necessary, for example, by recrystallization, reprecipitation or It can be further purified by chromatography or the like.
  • This step can also be achieved, as an alternative, by a method of reducing compound (XXVII) with aldehydes and ketones. That is, it can also be achieved by reacting compound (XXVII) with an aldehyde / ketone with a reducing agent in the same manner as in the step A_4.
  • This step is a step of producing the compound (Ie) of the present invention by removing the protecting group of the compound (XXVII I) obtained in the G-1 step.
  • This step is achieved by a deprotection reaction generally used in organic synthetic chemistry (see, for example, TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)). . That is, it is achieved in the same manner as in the steps A-5, A-6, B-1, B-2, D-5, E-4, and F-2.
  • Method H is a method for producing a compound (If) in which R 1 is a cyano group and R 4 is not a hydrogen atom among the compounds (I) of the present invention by converting a formyl group to a cyano group. Is shown by the following reaction formula.
  • R 2 , RR 4 a , and R ′ 1 have the same meaning as described above.
  • this method first, the formyl group of the compound (XXIX) is converted to a cyano group, and the compound (XXX) IZ Derivation (Step H-1), and then removing the protecting group to give compound (If) (Step H-2).
  • This step is a step of converting the formyl group of compound (XXIX) to a cyano group to produce compound (XXX).
  • the starting compound (XXIX) can be prepared according to Method A, Method C, Method D, Method E, Method G or Method J described below, and the intermediate compound or the final compound of the method (that is, Compound (VII), (XXI ), (XXV), (XXVIII), or (XXXIII)).
  • This step is achieved by a conversion reaction of an aldehyde to a nitrile, which is commonly used in organic synthetic chemistry.
  • a conversion reaction of an aldehyde to a nitrile which is commonly used in organic synthetic chemistry.
  • IT Harrison et al. Compendium of Organic Synthetic Methods, pp. 460-464, Wiley Interscience (1971), W099 / 09974, W099 / 09975, and B. Tse et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. , 8, pp. 2269-2272 (1998).
  • This step is a step of preparing the compound (If) of the present invention by removing the protecting group of the compound (XXIX) obtained in the H-1 step.
  • This step is achieved by a deprotection reaction commonly used in organic synthetic chemistry (see, for example, T. W. Greene et al., Protective Groups m Organic Synthesis, 2nd
  • Method J is a method for producing a compound (Ig) in which R 3 is a hydroxyl group among the compounds (I) of the present invention, and is represented by the following reaction formula.
  • R ′ 6 is a protecting group.
  • the protecting group R '6 is a protected hydroxyl group in synthetic organic chemistry represents a protecting group used to one general (eg, TW Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)).
  • TW Greene et al Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)
  • the acyl group of compound (XXXI) is removed to lead to compound (XXXII) (Step J-11), and then the protecting group is removed to obtain compound (Ig) (Step J-12) In a way. ,
  • This step is a step of producing compound (II) ′ by removing the acyl group of compound (XXXI).
  • the starting compound (XXXI) is an intermediate compound or a final compound (that is, compound (XXI), (XXV), (XXVIII), (XXXIII), Alternatively, it can be manufactured as (XXX)).
  • This step is achieved by reacting compound (XXXI) with a base in a solvent in the same manner as in Step C-13.
  • Step J-1 two steps This step is a step of producing the compound (If) of the present invention by removing the protecting group of the compound (XXIX) obtained in the J_1 step.
  • This step is achieved by the deprotection reaction commonly used in synthetic organic chemistry.
  • the pharmacologically acceptable ester of the zofimarin derivative according to the present invention is a synthetic intermediate in each of the above-mentioned methods A to J (for example, compounds (VII), (XXI) s (XXV), (XXVII), (XXVIII) ), (XXX), (XXXII)), or by introducing the desired compound in each of the above-mentioned methods (1) to (J) into a desired ester by a method obvious to those skilled in the art.
  • the pharmacologically acceptable salt of the zofimarin derivative or the pharmacologically acceptable ester thereof according to the present invention may be obtained as a target product or a synthetic intermediate in each of the methods A to J described above, It can also be obtained by introducing the target compound or synthetic intermediate in each method to a desired salt by a method obvious to those skilled in the art.
  • the zofimarin derivative of the present invention, its pharmacologically acceptable ester, and its pharmacologically acceptable salt include Candida spp., Aspergillus spp., Talipococcus spp., Mucor spp., Histoplasma spp., Plastomyces spp., Coccidioides spp.
  • zofimarin derivatives and their pharmacologically acceptable esters and their A pharmacologically acceptable salt can be used as a medicament (preferably an antifungal agent, more preferably an anti-Candida fungus agent).
  • a medicament preferably an antifungal agent, more preferably an anti-Candida fungus agent.
  • it may be used alone or mixed with appropriate pharmacologically acceptable excipients, diluents, etc., orally or in tablets, capsules, granules, powders or syrups. It can be administered parenterally by injection or the like.
  • excipients eg, sugars such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, carboxymethyl starch; Crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, olenoxoxymethinoresenorelose, canoleboxymethinoresenorelose calcium, internally-crosslinked sodium carboxymethylcellulose sodium Dextran; pullulan; silicates such as light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate, magnesium phosphate; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate '; Sulfuric acid Sulphates such as sodium chloride, binders (for example, the above-mentioned excipients; gelatin; polybulpyrrolidone; magrogol, etc.); disintegrants (for example,
  • the dosage varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, for adults, the lower limit is 1 mg / day (preferably 5 mg) and the upper limit is 200 mg / day (preferably 10 mg / day). In the case of intravenous administration, it is desirable to administer a lower limit of 0.1 mg (preferably 0.5 mg) per day and an upper limit of 60 Omg (preferably 50 Omg) per day. The administration can be divided into 1 to 6 times depending on the symptoms.
  • sordarin i.e., [1R - (l G; , 3aJS, 4 J ⁇ , 4aiS, 7iS, 7a ⁇ , 8ai3)] - 8a- [[(2R, 3S, 4S, 5S, 6R) - 3, 4 -Dihydroxy-5-methoxy-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro (2H) pyran-2-yl] oxymethyl] -4-forminole-3-isopropyl-7-methyl- 4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4 methano-s-indacene-3a (lH) -carbonate zofimarin (described in JP-A-62-40295, To a 6 g, 4.4 mm o 1) methanol solution (50 ml), add a 28% methanol solution of sodium methoxide (1.8 ml, 8.8 mm o 1) at room temperature.
  • the reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted twice with ethyl acetate (50 ml). The organic layers were combined, washed with water (30 ml) and saturated saline (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue.

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Abstract

Zofimarin derivatives having an excellent antifungal activity, and pharmacologically acceptable esters and pharmacologically acceptable salts thereof; medicinal compositions (in particular, antifungal agents) containing the same as the active ingredient; use of these derivatives, esters or salts for producing these medicinal compositions; and a method of preventing or treating diseases (in particular, fungal infections) by administering a pharmacologically effective dose of these derivatives, esters or salts to warm blood animals (in particular, human beings). The zofimarin derivatives as described above are represented by the following general formula (I) wherein R1 represents formyl, etc.; R?2 and R3¿ independently represent each C¿1-6? alkyl, etc.; and R?4¿ represents hydrogen, etc.

Description

明 細 書 ォキサゼパン環を有するゾフィ リン誘導体  Description Zophylline derivative having oxazepane ring
[技術分野] ' [Technical field] '
本発明は、 優れた抗真菌活性を有するゾフィマリン誘導体、 その薬理上許容 されるエステル、 その薬理上許容される塩、 それらを有効成分として含有する 医薬糸且成物 （特に抗真菌剤）、 該医薬組成物を製造するためのそれらの誘導体、 エステル又は塩の使用、 或いはそれらの誘導体、 エステル又は塩の薬理的な有 効量を温血動物 （特にヒト） に投与する疾病 （特に真菌感染症） の予防方法又 は治療方法に関する。  The present invention relates to a zofimarin derivative having excellent antifungal activity, a pharmacologically acceptable ester thereof, a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient (particularly an antifungal agent), Use of a derivative, ester or salt thereof for producing a pharmaceutical composition, or a disease (particularly fungal infection) in which a pharmacologically effective amount of the derivative, ester or salt is administered to a warm-blooded animal (particularly human). ) For prevention or treatment.
[背景技術] [Background technology]
真菌感染症は、 表在性真菌症と深在性真菌症に分類されるが、 近年、 エイズ ウィルスの蔓延、 癌化学療法の汎用、 移植治療等における免疫抑制剤の使用等 の結果、 生体防御機構が著しく低下した患者が増加し、 これらの患者において 深在性真菌症が問題視されている。 深在性真菌症に対する薬剤としては、 ポリ ェン系抗真菌剤のアムホテリシン Bゃァゾール系抗真菌剤のフルコナゾール、 イトラコナゾール等が知られている。 しかし、 アムホテリシン Bは毒性が高い。 フルコナゾ一ルゃィトラコナゾールは、 安全性は高いが、 抗真菌活性は充分で はない。 また最近はポリェン系抗真菌剤ゃァゾール系抗真菌剤に低感受性であ る真菌の出現が報告されつつある。 従って、 安全性が高く、 抗真菌活性が強く、 且つ既存の抗真菌剤が有効でない真菌に対しても有効に働く新規な作用メカ二 ズムを有する抗真菌剤の開発が望まれている。  Fungal infections are categorized into superficial mycosis and deep mycosis.In recent years, biodefense has resulted from the spread of the AIDS virus, general use of cancer chemotherapy, and the use of immunosuppressants in transplantation and other treatments. The number of patients with significantly reduced mechanisms has increased, and deep mycosis has been a problem in these patients. As drugs against deep mycosis, amphotericin B-diazole antifungals such as fluconazole and itraconazole are known. However, amphotericin B is highly toxic. Fluconazo-luditraconazole is highly safe but does not have sufficient antifungal activity. Also, recently, the emergence of fungi having low sensitivity to the polyene antifungal thiazole antifungal has been reported. Therefore, the development of an antifungal agent having high safety, strong antifungal activity, and a novel mechanism of action that effectively works against fungi for which existing antifungal agents are not effective is desired.
そのような抗真菌剤の中で、 本発明にかかるゾフィマリン誘導体と同様の作 用メカニズムを有すると思われる化合物としては、 特開昭 62 - 40292号公報に記 載された天然物であるゾフィマリンの他、 特開平 6-157582号公報、 特表平 9- 508144号公報、 特表平 11-502188号公報、 W098/15178号公報、 W099/09974号公 報及ぴ W099/09975号公報に記載されている、 ソノレダリン誘導体を挙げることが できる。 しかし、 それらはいずれも抗真菌活性や体内動態の点で医薬 （抗真菌 剤) として充分に満足し得るものではない。 特に、 抗真菌スペクトルが狭いこ と、 血中半減期が短いこと、 及び蛋白結合率が高いこと、 水溶性が低いこと等 に問題がある。  Among such antifungal agents, compounds considered to have the same action mechanism as the zofimarin derivative according to the present invention include zofimarin, a natural product described in JP-A-62-40292. Others are described in JP-A-6-157582, JP-A-9-508144, JP-T-11-502188, W098 / 15178, W099 / 09974 and Gazette of W099 / 09975. And sonoredarine derivatives. However, none of them are fully satisfactory as pharmaceuticals (antifungal agents) in terms of antifungal activity and pharmacokinetics. In particular, there are problems such as a narrow antifungal spectrum, a short half-life in blood, a high protein binding rate, and low water solubility.
また、 W099/58512号公報には、 側鎖にモルホリン構造を有するゾフィマリン 誘導体が開示されている。 しかし、 これらの誘導体は、 主にカンジダ属の真菌 に対してしか抗真菌活性を有せず、 その体内動態も依然充分に満足しうるもの ではない。 また、 それら誘導体をゾフィマリンやソルダリン誘導体から製造す る は、 特殊な微生物を用いた煩雑な微生物変換によってピラノース環上のメ トキシ基を水酸基に変換する工程が必要である場合があり、 その製造は実際的 でない。 更に、 当.該公報にはモルホリン環を別途に構築してからソルダリシン に結合させることにより製造する方法も記載されているが、 本法には特殊な反 応条件を用いた煩雑なグリコシル化反応が必要であり、 その反応収率は低く、 立体異性体の副生を伴う。 それに対して、 本発明の化合物は、 非カンジダ属の 真菌、 例えばタリプトコッカス属の真菌にも抗真菌作用を有し、 生体内におい て優れた薬物動態を示し、 その合成が比較的容易であるものである。 In addition, WO99 / 58512 discloses a zofimarin derivative having a morpholine structure in a side chain. However, these derivatives are mainly fungi of the genus Candida It has only antifungal activity against and its pharmacokinetics are still not fully satisfactory. In addition, the production of these derivatives from zofimarin or solderin derivatives may require a step of converting the methoxy group on the pyranose ring into a hydroxyl group by complicated microbial conversion using a special microorganism. Impractical. Furthermore, this publication also describes a method for producing a morpholine ring by separately constructing the morpholine ring and then binding it to sodalysine, but this method involves a complicated glycosylation reaction using special reaction conditions. Is required, the reaction yield is low, and there is a by-product of a stereoisomer. In contrast, the compounds of the present invention also have antifungal activity against non-Candida fungi, for example, fungi of the genus Tarticococcus, exhibit excellent pharmacokinetics in vivo, and are relatively easy to synthesize. There is something.
[発明の開示] [Disclosure of the Invention]
本発明の課題は、 真菌類、 特に、 ァゾール系抗真菌剤に対して低感受性であ る株を含むカンジダ属の真菌類や、 非カンジダ属真菌類、 例えばクリプトコッ カス属の真菌にも抗真菌作用を有し、 かつ、 生体内において良好な薬物動態を 示し、 安全性が高く、 物理化学的性状に優れ、 その合成が比較的容易であるゾ フィマリン誘導体を提供することにある。  An object of the present invention is to provide fungi, especially fungi of the genus Candida including strains that are insensitive to azole antifungal agents, and fungi of the genus Candida, such as those of the genus Cryptococcus. An object of the present invention is to provide a zofimarin derivative which has an action, exhibits good pharmacokinetics in vivo, is highly safe, has excellent physicochemical properties, and is relatively easy to synthesize.
上記課題を解決するために、 本発明者らは、 ォキサゼパン環を有するゾフィ マリン誘導体の発案'合成を行い、 本発明に係るゾフィマリン誘導体が優れた抗 真菌活性を.有し、 医薬 （特に、 抗真菌剤） として有用であることを見出し、 本 発明を完成するに至った。 本発明は、  In order to solve the above problems, the present inventors have proposed and synthesized a zofimarin derivative having an oxazepane ring, and the zofimarin derivative according to the present invention has excellent antifungal activity. The present invention was found to be useful as a fungicide, and the present invention was completed. The present invention
一般式 (I)  General formula (I)
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
[式中、  [Where,
R 1は、 ホルミル基又はシァノ基を示す。 R 1 represents a formyl group or a cyano group.
. R 2及び R 3は、 独立に、 水素原子、 水酸基、 - C6アルキル、 又は - アル コキシ基を示す。 R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a —C 6 alkyl, or a —alkoxy group.
R 4は、 水素原子、 アルキル基 (後述する置換分 を 1乃至 3個有してい てもよい。）、 C2-C6アルケニル基 (後述する置換分 αを 1乃至 3個有していてもよ い。）、 C2 - C6アルキニル基 (後述する置換分 αを 1乃至 3個有していてもよい。、ヽ C3 - C i。シクロアルキル基 (後述する置換分 |3を 1乃至 3個有していてもよレ、。 ）、 - 。シクロアルケニル基 (後述する置換分 iSを 1乃至 3個有していてもよレ、。 ）、 ヘテロシクリル基 (後述する置換分 を 1乃至 3個有していてもよい。 ）、 C6-C1 0 ァリール基 (後述する置換分 γを 1乃至 3個有していてもよレ、。 ）、 又はへテロア リール基 (後述する置換分 γを 1乃至 3個有していてもよい。 )を示す。 R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group (having 1 to 3 You may. .), C 2 -C 6 alkenyl group (but it may also have from 1 to 3 of substituents α described later), C 2 - C 6 alkynyl group (having 1 to 3 of substituents α described laterヽ C 3 -C i, a cycloalkyl group (may have 1 to 3 substituents | 3 to be described later.), A -cycloalkenyl group (a substituent iS to be described later) ), A heterocyclyl group (may have 1 to 3 substituents to be described later), a C 6 -C 10 aryl group (a substituent to be described later) or a heteroaryl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later).
置換分 cdま、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 式 - OR5を有する基 （R5 は、 水素原子、 - アルキル基、 （： ハロゲン化アルキル基、 又は C6- C1 0 ァリール基を示す。）、 式- S (=0) n- R6を有する基（R6は、 水素原子、 C「 C6ァ ルキル基、 d-Ceハロゲン化アルキル基、 又は - 。ァリール基を示し、 nは 0乃至 2の整数を示す。）、 C3- 0シクロアルキル基 (後述する置換分 βを 1乃至 3個有していてもよい。 ）、 - 。シクロアルケニル基 (後述する置換分 ]3を 1乃 至 3個有していてもよい。 ）、 ヘテロシクリル基 (後述する置換分 |3を 1乃至 3個 有していてもよレ、。 ）、 Ce-Ci。ァリール基 (後述する置換分 γを 1乃至 3個有して いてもよい。 ）、 及ぴヘテロァリール基 (後述する置換分 γを 1乃至 3個有してい てもよレ、。 '）からなる群から選択される基を示す。 Substituents cd or a halogen atom, Shiano group, a nitro group, the formula - group (R 5 having the OR 5 is a hydrogen atom, - alkyl, (: halogenated alkyl group, or C 6 - to C 1 0 Ariru group shown), the formula -. S (= 0) n - group (R 6 with R 6 is a hydrogen atom, C "C 6 § alkyl group, d-Ce halogenated alkyl group, or -. indicates Ariru group, n is an integer of 0 to 2), C 3 -. 0 cycloalkyl group (which may have 1 to 3 of substituents β described later), -.. cycloalkenyl group (substituent which will be described later] May have from 1 to 3), a heterocyclyl group (may have 1 to 3 substituents as described below.), A Ce-Ci. Aryl group (to be described later) And a heteroaryl group (which may have 1 to 3 substituents γ, which will be described later; '). Represents a group selected from
置換分 は、 （厂 C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C - C6 ハロゲン化アルキル基、 ォキソ基、 式- OR7を有する基 （R7は、 水素原子、 C 厂 C6アルキル基、 ( C6ノヽロゲン化アルキル基、又は C6- 。ァリール基を示す。）、 式 -C (=〇）- R8を有する基（R8は、 水素原子、 - アルキル基、 d- C6ハロゲ ン化アルキル基、 又は - 。ァリール基を示す。）、 及び式- S (=0) n.- R9を有 する基（R 9は、 水素原子、 - C6アルキル基、 （：厂 ハロゲン化アルキル基、 又 は C6- (10ァリール基を示し、 n'は 0乃至 2の整数を示す。） からなる群から選 択される基を示す。 The substituents are (C 6 alkyl group, halogen atom, cyano group, nitro group, C-C 6 halogenated alkyl group, oxo group, group having the formula -OR 7 (R 7 is a hydrogen atom, C A 6- alkyl group, a (C 6 -perogenated alkyl group, or a C 6- . Aryl group), a group having the formula -C (= 〇) -R 8 (R 8 is a hydrogen atom, an -alkyl group, d-C 6 halogen alkyl group, or a -.. Ariru a group), and formula - S (= 0) n .- groups have a R 9 (R 9 is a hydrogen atom, - C 6 alkyl group , (: Factory halogenated alkyl group, or a group selected from the group consisting of C 6- (indicating a 10 aryl group, and n ′ is an integer of 0 to 2).
置換分 yは、 （厂 アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 Cj-Ce ハロゲン化アルキル基、 式- OR1 Qを有する基 （R1 Qは、 水素原子、 - アル キル基、 又は ハロゲン化アルキル基を示す。）、及び式- S (=〇）n.,- R 1 1を 有する基（R1 1は、 水素原子、 アルキル基、 又は ハロゲン化アルキ ル基を示し、 η' 'は 0乃至 2の整数を示す。） からなる群から選択される基を示 す。 ]で表されるゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又 はその薬理上許容される塩、 である。 The substitution y is (a alkyl group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a Cj-Ce halogenated alkyl group, a group having the formula -OR 1 Q (R 1 Q is a hydrogen atom, -alkyl group, or . a halogenated alkyl group), and formula - S (= 〇) n, -. group having R 1 1 (R 1 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a halogenated alkyl le group, eta ' Is an integer of 0 to 2.) represents a group selected from the group consisting of: zofimarin derivative, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof. .
本発明において、  In the present invention,
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R' R 1、 置換分 j3及ぴ置 換分 γにおける 「アルキル基」 とは、 直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を いい、 - c6アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 プチル、 イソプチル、 S -ブチル、 t -プチル、 ペンチル、 S -ペンチル、 イソペンチノレ、 2 -メチノレブチノレ、 ネオペンチノレ、 1 -ェチノレプロピノレ、 へキシノレ、 4 -メチルペンチルズイソへキシル）、 3 -メチルペンチル、 2 -メチルペンチル、 1- メチルペンチル （S -へキシル）、 3, 3-ジメチルブチル、 2, 2 -ジメチルブチル、 1， 1-ジメチルブチル、 1, 2-ジメチルブチル、 1, 3 -ジメチルプチル、 2, 3 -ジメチ ルプチル、 及び 2 -ェチルブチルを挙げることができ、 好適には C , - C 4アルキル 基であり、 更に好適には ^ -(：2アルキル萆であり、 最適にはメチル基である。 The `` alkyl group '' in R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R′R 1 , the substituted part j3 and the substituted part γ is a linear or A branched saturated hydrocarbon group Good, - as the c 6 alkyl groups such as methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, S - butyl, t - heptyl, pentyl, S - pentyl, Isopenchinore, 2 - Mechinorebuchinore, Neopenchinore, 1 - Echino Repropinole, hexinole, 4-methylpentylsisohexyl), 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl (S-hexyl), 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl Butyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl, preferably a C, -C 4 alkyl group. in it, more preferably ^ - (: 2 alkyl萆, and most preferably a methyl group.
R 2及び R 3における 「アルコキシ基」 とは、 直鎖状又は分枝鎖状のアルコキ シ基をいい、 - C6アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、.イソプロポキシ、 プトキシ、 イソブトキシ、 s -ブトキシ、 t -ブトキシ、 ペントキシ、 イソペントキシ、 2-メチルブトキシ、 ネオペントキシ、 1 -ェチル プロポキシ、 へキシルォキシ、 4 -メチルペントキシ、 3 -メチルペントキシ、 2 - メチルペントキシ、 3, 3 -ジメチルブトキシ、 2, 2 -ジメチルプトキシ、 1, 1-ジメ チルブトキシ、 1， 2 -ジメチルブトキシ、 1， 3 -ジメチルブトキシ、 2, 3 -ジメチル ブトキシ、 及び 2-ェチルブトキシを挙げることができ、 好適には C厂 C4アルコ キシ基であり、更に好適には - アルコキシ基であり、最適にはメ トキシ基で あ 。 The `` alkoxy group '' in R 2 and R 3 refers to a linear or branched alkoxy group, and -C 6 alkoxy group includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy. , Isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3, 3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, and 2-ethylbutoxy Preferably, it is a C 4 C 4 alkoxy group, more preferably an -alkoxy group, most preferably a methoxy group.
R 4における 「アルケニル基」 とは、 1又は 2個の二重結合を有する庳鎖状又 は分枝鎖状のアルケニル基をいい、 C2- C6アルケニル基としては、 例えばェテニ ノレ、 2 -プロぺニル、 卜メチノレ- 2-プロぺニル、 2-メチル- 2-プロぺニル、 2-ェチ ル -2-プロぺニノレ、 2 -ブテュル、 1-メチル -2-プテニル、 2 -メチル -2 -プテニル、 3 -メチル -2-ブテニ 1-ェチル -2-ブテニル、 3-ブテュル、 1 -メチル _3 -ブテニ ル、 2 -メチル- 3 -ブテニル、 3-メチル -3 -ブテュル、 1 -ェチル -3 -プテュル、 2 -ぺ ンテニノレ、 1 -メチル- 2-ペンテニル、 2-メチル -2 -ペンテニル、 3 -ペンテ二ノレ、 1 -メチノレ- 3 -ペンテニル、 2 -メチル -3-ペンテュル、 4 -メチル- 3 -ペンテ二ノレ、 - ペンテ二ノレ、 1-メチノレ- 4 -ペンテニル、 2-メチル- 4 -ペンテニル、 2-へキセニル、 3 -へキセ二ル、 4_へキセ二ル、 及ぴ 5-へキセニルを挙げることができ、 好適に は C3- C4アルケニル基であり、更に好適には 2-プロぺニル又は 1-メチル- 2-プロ ぺニルであり、 最適には 2-プロぺニルである。 また、 R 4においては、 1位に二 重結合を有しない炭素数 3以上のァルケニル基が好適である。 The “alkenyl group” for R 4 means a 庳 -chain or branched alkenyl group having one or two double bonds, and examples of the C 2 -C 6 alkenyl group include etheninolene, 2 -Propenyl, trimethinole-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propeninole, 2-butul, 1-methyl-2-butenyl, 2- Methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl 1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl_3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1 -Ethyl-3-butenyl, 2-penteninole, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-penteninole, 1-methynole-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenole, -pentenole, 1-methinole-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 2-hexenyl, 3 -Hexenyl, 4_hexenyl and 5-hexenyl, preferably a C 3 -C 4 alkenyl group, more preferably 2-propenyl or 1-hexenyl. Methyl-2-propenyl, most preferably 2-propenyl. In R 4 , an alkenyl group having 3 or more carbon atoms and having no double bond at the 1-position is preferable.
R 4における 「アルキニル基」 とは、 1又は 2個の三重結合を有する直鎖状又 は分枝鎖状のアルキニル基をいい、 C2- C6アルキニル基としては、例えばェチニ ル、 2 -プロピニル、 1 -メチル -2 -プロピニル、 1, 1 -ジメチル -2 -プロビュル、 2- ブチニノレ、 1 -メチノレ- 2-ブチニ^ 1 -ェチノレ- 2-ブチニル、 3 -ブチニ 1 -メチ ノレ- 3 -プチニル、 2-メチル -3-プチニル、 1-ェチノレ- 3-プチ二ノレ、 2-ペンチ-ノレ、 トメチル- 2 -ペンチニル、 2 -メチル- 2_ペンチニル、 3 -ペンチニル、 1-メチノレ- 3 - ペンチ-ノレ、 2—メチノレー 3—ペンチ二ノレ、 4—ペンチ二ノレ、 1-メチノレ— 4—ペンチ二ノレ、 2—メチノレ— 4_ペンチ二ノレ、 2-へキシニノレ、 3 -へキシュノレ、 4一へキシュノレ、 及び' 5 - へキシニルを挙げることができ、好適には C3 - C4アルキニル基であり、更に好適 には 2-プロピニルである。'また、 R 4において好適には、 1位に三重結合を有し ない炭素数 3以上のアルキニル基である。 The “alkynyl group” for R 4 refers to a linear or branched alkynyl group having one or two triple bonds, and examples of the C 2 -C 6 alkynyl group include ethynyl and 2- Propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1,1-dimethyl-2-probuyl, 2-butynole, 1-methinole-2-butyn ^^-ethynole-2-butynyl, 3-butyn-1-methine Nole-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-ethynole-3-pentinole, 2-pentynole, tomethyl-2-pentynyl, 2-methyl-2_pentynyl, 3-pentynyl, 1-pentynyl Mechinore-3-pentinole, 2-methinole 3-pentinole, 4-pentinole, 1-methinole-4-pentinole, 2-methinole-4_pentinole, 2-hexinole, 3-- to Kishunore, Kishunore, and '5 to 4 one - hexynyl may be mentioned to, preferably C 3 - is a C 4 alkynyl group, more preferably a 2-propynyl. Further, R 4 is preferably an alkynyl group having 3 or more carbon atoms and having no triple bond at the 1-position.
R 4、 R 5、 R 6、 R 7、 R 8、 R 9及び置換分 αにおける 「ァリール基」 とは、 芳香族炭化水素環基をいい、 Ce- 。ァリール基としては、 例えばフ ニル、 1- ナフチル及ぴ 2-ナフチルを挙げることができ、 好適にはフエニルである。 The “aryl group” in R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and the substitution α refers to an aromatic hydrocarbon ring group, Ce—. Examples of aryl groups include phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, and phenyl is preferred.
• R 5、 R 6、 R 7、 R 8、 R 9、 R 1 0 , 1 1、 置換分 及び置換分 γにおける 「ハ ロゲン化アルキル基」 とは、 前述したアルキル基の水素原子が 1 乃至 3個ハロ ゲン原子により置換された 1価の基をいい、 C厂 C6ハロゲン化アルキル基として は、 例えばトリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル、 ジク 口ロメチノレ、 ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2, 2, 2-トリフルォロェチル、 2, 2， 2—トリクロロェチノレ、 2—プロモェチノレ、 2—クロロェチノレ、 2—フノレオロェチ ノレ、 2 -ョードエチノレ、 3—ク口口プロピノレ、 4_フルォロブチノレ、 6_ョ一ドへキシ ル、 及び 2, 2-ジブロモェチルを挙げることができ、 好適には - C4ハロゲン化 アルキル基であり、更に好適には - ハロゲン化アルキル基であり、最適には トリフルォロメチルである。 • The “halogenated alkyl group” in R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , 11 , the substituted part and the substituted part γ means that the hydrogen atom of the above-mentioned alkyl group is 1 to A monovalent group substituted by three halogen atoms.C Factory C 6 Examples of the halogenated alkyl group include, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dimethoxymethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2, 2 , 2-Trifluoroethyl, 2,2,2-Trichloroethinole, 2-Promoechinolle, 2-Chloroechinolle, 2-Funoleochinolle, 2-Edoetinolle, 3-Chloe-mouth propinolle, 4_Fluorobuchinolle, 6_Yo I-hexyl and 2,2-dibromoethyl, preferably -C 4 halogenated alkyl group, more preferably -halogenated alkyl group, most preferably Trifluoromethyl.
R 4及び置換分 における 「シクロアルキル基」 とは、 縮環していてもよい環 状飽和脂肪族炭化水素基をいい、 - 。シクロアルキル基としては、 例えばシ クロプロピノレ、 シクロブチノレ、 シク口ペンチノレ、 シク口へキシノレ、 シクロヘプ チル、 シクロオタチル、 ノルボノレニル、 及ぴァダマンチルを挙げることができ、 好適には C3 - シクロアルキル基である。 The “cycloalkyl group” in R 4 and the substituent means a cyclic saturated aliphatic hydrocarbon group which may be condensed, and-. Examples of the cycloalkyl group include cyclopropinole, cyclobutynole, cyclopentinole, cyclohexanol, cycloheptyl, cyclootatyl, norbornolenyl, and adamantyl, and preferably a C 3 -cycloalkyl group.
R 4及び置換分 αにおける 「シクロアルケニル基」 とは、 二重結合を 1個有す る縮環していてもょレ、環状不飽和脂肪族炭化水素 ¾をいい、 C 3 - C i Qシクロアル ケニノレ基としては、 例えばシクロプロぺニル、 シクロブテニノレ、 シクロペンテ ニル、 シクロへキセニル、 シクロへプテニル、 及ぴノルボルネ-ルを挙げるこ とができ、 好適には C 3-C6シクロアルケニル基である。 また、 R 4における二重 結合の位置としては、 ペルヒドロ- 1， 4 -ォキサゼピン （7員環） 中の窒素に対し てェナミン構造を取らないようなものが好適である。 The “cycloalkenyl group” in R 4 and the substituent α refers to a condensed or cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon having one double bond, and C 3 -C i Q the cycloalk Keninore groups such Shikuropuro Bae sulfonyl, Shikurobuteninore, cyclopent alkenyl, cyclohexenyl, cyclohexane cycloheptenyl,及Pi norbornene - Le a can and Ageruko, preferably a C 3 -C 6 cycloalkenyl group. Further, the position of the double bond in R 4 is preferably such that the nitrogen in perhydro-1,4-oxazepine (seven-membered ring) does not form an enamine structure with respect to nitrogen.
R 4及ぴ置換分 における 「ヘテロシクリル基」 とは、 窒素原子、 酸素原子又 は硫黄原子からなる群から選択されるへテロ原子を 1乃至 3個有する 4乃至 1 0員飽和複素環基をいい、 例えばォキセタニル、 チェタニル、 ァゼチジニル等 の 4員へテロシクリル基；テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピロリジニル、 ィミダゾリジニル、 ォキサゾリジニル、 ィソォキサゾリ .ジニル、 チアゾリジニ ル、 ィソチアゾリジニル等の 5員へテロシクリル基；テトラヒドロピラエル、 チアニル、 ピぺリジル、 ピペラジル、 モルホリニル、 チオモルホリニル等の 6 員へテロシクリル基；ホモピペラジニル等の 7員へテロシクリル基；及ぴォキ セカン、 ァゼカン等の 1 0員へテロシクリル基を挙げることができ、 好適には 5乃至 6員へテロシクリル基である。 The “heterocyclyl group” in R 4 and the substituents means a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group having 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. , For example, oxetanyl, cetanyl, azetidinyl, etc. 5-membered heterocyclyl groups such as tetrahydrofuryl, thiolanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, isosoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl and the like; 5-membered heterocyclyl groups; Examples include 6-membered heterocyclyl groups such as morpholinyl and thiomorpholinyl; 7-membered heterocyclyl groups such as homopiperazinyl; and 10-membered heterocyclyl groups such as oxecane and azecan, and preferably 5 to 6-membered heterocyclyl. Group.
R 4及び置換分 における 「ヘテロァリール基」 とは、 酸素原子、 窒素原子及 ぴ硫黄原子からなる群から選択されるへテロ原子を 1乃至 3個有する単環式又 は多環式の芳香族性を有する複素環基をいい、 例えばフリル、 チェニル、 ピロ リル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 ィソォキサゾリル、 チアゾ リル、 イソチアゾリル、 1, 2, 3-ォキサジァゾリル、 トリァゾリル、 チアジアゾ リル、 トリアゾリル等の 5員単環式へテロアリール；ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ビラジニル等の 6員単環式へテロァリール；ィソベンゾフラ二 ノレ、 ベンゾフラエル、 ィソベンゾチォフエ二ノレ、 ベンゾチォフエ二ノレ、 インド リジニル、 イソインドリル、 インドリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチアゾ リル等の 9員多環式へテロァリール；及ぴクロメニル、 イソキノリル、 キノリ ル、 キナゾリニル等の 1 0員多環式へテロァリールを挙げることができ、 好適 には単環式へテロアリール基であり、 更に好適にはフリル又はチェニルである。 置換分 α：、 置換分 ]3及び置換分 γにおける 「ハロゲン原子」 としては、 例え ばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、.及びヨウ素原子を挙げることができ、 好 適には塩素原子又は臭素原子である。 “Heteroaryl group” in R 4 and the substituted moiety means a monocyclic or polycyclic aromatic group having 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur. A 5-membered monocyclic ring such as furyl, phenyl, pyrenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxdiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, etc. Heteroaryl; 6-membered monocyclic heteroaryls such as pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, and virazinyl; isobenzofurinole, benzofurael, isobenzothiophenolene, benzothiopheninole, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, benzoxazolyl , 9 members such as benzothiazolyl Polycyclic heteroaryl; and 10-membered polycyclic heteroaryl such as chromenyl, isoquinolyl, quinolyl, quinazolinyl and the like, preferably a monocyclic heteroaryl group, more preferably furyl or Chenyl. The “halogen atom” in the substitution α :, the substitution] 3 and the substitution γ include, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom. Is an atom.
また、 本発明に係る化合物が R 4において置換分ひ、 置換分 |8又は置換分 γを それぞれ複数個有する場合には、 当該置換分は、 互いに同一であっても、 異な つていてもよレヽ。 When the compound according to the present invention has a plurality of substituents, | 8 or γ in R 4 , the substituents may be the same or different from each other. Ray.
本発明に係る化合物における 「薬理上許容されるエステル」 とは、 一般式 (I) 中のカルボキシル基及びペルヒドロ- 1, 4 -ォキサゼピン構造の側鎖中の水酸基に おいて、 医薬ィ匕合物において一般的に用いられるエステルであり、 好適には一般 式 (I)中のカルボキシル基及ぴペルヒ ドロ- 1， 4-ォキサゼピン構造の側鎖中の水 酸基において生体内で加水分解を受けるエステルである。 ここで 「生体内で加 水分解を受けるエステル」 .とは、 生体内で加水分解等の化学的又は生物学的方 法により開裂し、 本発明にかかるゾフィマリン誘導体又はその塩を形成するェ ステノレをいう。  The “pharmacologically acceptable ester” in the compound according to the present invention refers to a pharmaceutical compound in the carboxyl group in the general formula (I) and the hydroxyl group in the side chain of the perhydro-1,4-oxazepine structure. And preferably an ester which is hydrolyzed in vivo at a carboxyl group in the general formula (I) and a hydroxyl group in a side chain of the perhydro-1,4-oxazepine structure. It is. As used herein, the term “ester undergoing hydrolysis in vivo” refers to an ester that is cleaved in vivo by a chemical or biological method such as hydrolysis to form the zofimarin derivative or a salt thereof according to the present invention. Say.
そのようなエステル残基中、 一般式 (I)中のカルボキシル基のエステル残基と しては、 例えば - 。アルキル基、 - 2ァリ'ール基、 C2- 。ァシルォキシ アルキル基、 （：2- 。アルコキシカルボニルォキシアルキル基、 フタリジル基、 及び 2 -ォキソ -1， 3 -ジォキソレン -4-ィルメチル基を挙げることができる。 上記 の - C1 0アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプチル、 へキシル、 ォクチル、及びデカニルを挙げることができ、好適には アルキ ル基であり、 最も好適にはメチル又はェチルである。 C6 - C 1 2ァリール基として は、 例えばフエニル、 ビフエニル、 及びナフチルを挙げることができ、 好適に はフエニル又はビフエ二ルであり、 最も好適にはフエニルである。 - 。ァシ ルォキシアルキル基としては、 例えばビバロイルォキシメチル、 イソブチリル ォキシメチル、 1- (イソプチリルォキシ）ェチル、 ァセトキシメチル、 1- (ァセト キシ）ェチノレ、 1-メチルシクロへキシルカルボニルォキシメチル、 1-メチルシク 口ペンチルカルボニルォキシメチルを挙げることができる。 C2 - 0アルコキシ カルボニルォキシアルキル基としては、 例えば t-ブトキシカルボュルォキシメ チル、 1- (メ トキシカルボニルォキシ）ェチル、 1_ (エトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1- (ィソプロポキシカルボニルォキシ）ェチル、 l- (t-ブトキシカルボ二 ルォキシ）ェチル、 1_ (3_ペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチル、 1- (シクロ へキシルカノレボニノレオキシ）ェチル、 1- (シク口ペンチルカルボニルォキシ）ェチ ルを挙げることができる。 これらエステル残基のうち、 好適にはピパロィルォ キシメチル、 1- (エトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 -（ィソプロポキシカルボ ニルォキシ）ェチル、 1- (3-ペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチル、又は 1- (シ ク口へキシルカルポニルォキシ）ェチルであり、 最も好適には 1- (ィソプロポキ シカルボニルォキシ）ェチル、 1- (3-ペンチルォキシカルポニルォキシ）ェチル、 又は 1 -（シク.口へキシルカルボニルォキシ）である。 Among such ester residues, the ester residue of the carboxyl group in the general formula (I) is, for example,-. Alkyl group, - 2 § Li 'Lumpur groups, C 2 -. Asiloxy Examples include an alkyl group, (: 2- . Alkoxycarbonyloxyalkyl group, phthalidyl group, and 2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl group. Examples of the above-mentioned C 10 alkyl group include: as C 1 2 Ariru groups - such as methyl, Echiru, propyl, Isopuchiru, hexyl, Okuchiru, and decanyl can be mentioned, preferably a alkyl group, and most preferably methyl or Echiru C 6. Is, for example, phenyl, biphenyl, and naphthyl, preferably phenyl or biphenyl, and most preferably phenyl.-Asyloxyalkyl groups include, for example, bivaloyloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, 1- (isobutyryloxy) ethyl, acetoxymethyl, 1- (acetoxy) ethino , Hexyl carbonyl O carboxymethyl to 1 methylcyclohexane include a 1-Mechirushiku port pentylcarbonyl O Carboxymethyl C 2 -. 0 alkoxycarbonyl O The alkoxyalkyl groups such as t- butoxy carboxymethyl Interview Ruo Kishime chill, 1 -(Methoxycarbonyloxy) ethyl, 1_ (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, l- (t-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1_ (3_pentyloxy) Carbonyloxy) ethyl, 1- (cyclohexylcanoleboninoleoxy) ethyl and 1- (cyclopentylcarbonyloxy) ethyl, among these ester residues, preferably piperoyloxymethyl 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (3-pentyloxycarbonyloxy) ethyl or 1- (cyclohexylcarbonyloxy) ethyl, most preferably 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (3 -Pentyloxycarponyloxy) ethyl, or 1- (six.hexylcarbonyloxy).
また、 ペルヒ ドロ- 1， 4-ォキサゼピン構造の側鎖中の水酸基におけるそのよう なエステル残基としては、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリ ル、 イソブチリノレ、 ペンタノィル、 ビバロイル、 ノ レリル、 イソバレリル、 ォ クタノィル、 ノナノィル、 デカノィル、 3-メチルノナノィル、 8 -メチノレノナノ ィル、 3-ェチルォクタノィル、 3， 7 -ジメチルォクタノィル、 ゥンデカノィル、 ドデカノィル、 トリデカノィル、 テトラデカノイノレ、 ペンタデカノィル、 へキ サデカノィル、 1 -メチルペンタデカノィル、 14 -メチルペンタデカノィル、 13, 13- ジメチルテトラデカノィル、 ヘプタデカノィル、 15-メチルへキサデカノィル、 ォクタデカノィル、 1 -メチルヘプタデカノィル、 ノナデカノィル、 アイコサノ ィル、 へナイコサノィルのようなアルカノィル基、 クロロァセチル、 ジクロロ ァセチル、 トリクロロアセチル、 トリフルォロアセチルのようなハロゲン化ァ ルキルカルポニル基、 メ トキシァセチルのようなアルコキシアルキルカルボ二 ル.基、 ァクリロイル、 'プロピオロイル、 メタクリロイル、 クロ トノィル、 イソ クロトノィル、 (E) -2-メチル- 2-ブテノィルのような不飽和アルキル力ルポ二ノレ 基等の置換されていてもよい低級脂肪族ァシル基 （好適には、 - C6脂肪族ァシ ル基である。） ；ホルミルォキシメチル、 ァセトキシメチル、 ジメチルアミノア セトキシメチル、 プロピオ二ルォキシメチ Λ^、 ブチリルォキシメチル、 ピバロ ィルォキシメチル、 1-ホルミルォキシェチ Λ\ 1-ァセトキシェチル、 1-プロピ ォニルォキシェチノレ、 1-ブチリルォキシェチル、 1 -ビバ口ィルォキシェチルの ような卜（ - ァシルォキシ) - C4アルキル基；メ トキシカルボニルォキシメ チル、 エトキシカノレポニルォキシメチル、 プロポキシカルボニノレオキシメチノレ、' ィソプロポキシカルボニルォキシメチル、 プトキシカルポニルォキシメチル、 イソブトキシカルボニルォキシメチル、 1 - (メ トキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 -（ェトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1 -（プロポキシカルボニルォキシ）ェチ ル、 1 - (インプロポキシカルボニルォキシ）ェチル、 1- (ブトキシカルボ二ルォキ シ）ェチル、 1- (イソブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1- (t-ブトキシカルボ ニルォキシ）ェチルのような（C -C 4アルコキシカルボニルォキシ） C i - C 4アルキ ル基；及ぴフタリジル、 ジメチルフタリジル、 ジメ トキシフタリジルのような フタリジル基を挙げることができる。 '' Such ester residues in the hydroxyl group in the side chain of the perhydro-1,4-oxazepine structure include, for example, formyl, acetyl, propionyl, butylyl, isobutylinole, pentanoyl, bivaloyl, norelyl, isovaleryl, octanolyl , Nonanoyl, Decanoyl, 3-Methylnonanoyl, 8-Methinolenonanoyl, 3-Ethyloctanyl, 3,7-Dimethyloctanoyl, Pendecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoinole, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl , 1-methylpentadecanoyl, 14-methylpentadecanoyl, 13,13-dimethyltetradecanoyl, heptadecanoyl, 15-methylhexadecanoyl, occtadecanol, 1-methylheptadecanoyl, nonadecanoyl, eicosanoyl Alkanol groups such as benzoicanoyl, alkanol groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, and alkoxyalkylcarbonyl groups such as methoxyacetyl; acryloyl, 'propioloyl, Methacryloyl, crotonyl, iso An optionally substituted lower aliphatic acyl group such as an unsaturated alkyl group such as crotonoyl and (E) -2-methyl-2-butenoyl (preferably -C 6 aliphatic acyl group) Formyloxymethyl, acetoxymethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyloxymethyl Λ ^, butyryloxymethyl, pivaloxyloxymethyl, 1-formyloxeti Λ \ 1-acetoxicetyl, 1-propionyl Okishechinore, 1-butyryl O key Chez chill, 1 - Bok as Viva port Iruokishechiru (- Ashiruokishi) - C 4 alkyl group; main butoxycarbonyl O Kishime chill, ethoxy Kano repo sulfonyl O carboxymethyl, propoxy carbonitrile Ninoleoxymethinole, 'isopropoxycarbonyloxymethyl, putoxycarponyloxymethyl, isobutoxy Carbonyloxymethyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (propoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (inpropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (butoxycarbonyl two Ruoki Shi) Echiru, 1- (isobutoxycarbonyl O carboxymethyl) Echiru, 1- (t-butoxycarbonyl Niruokishi) Echiru such as (C -C 4 alkoxycarbonyl O carboxymethyl) C i - C 4 Alkyl groups; and phthalidyl groups such as phthalidyl, dimethylphthalidyl, and dimethoxyphthalidyl. ''
本発明に係る化合物における 「薬理上許容される塩」 とは、 一般式 (I)中のカル ポキシル基及ぴペルヒドロ- 1, 4-ォキサゼピン構造中の塩基性基における、 医薬 化合物にぉレ、て一般的に用いられる塩である。  The `` pharmacologically acceptable salt '' in the compound according to the present invention means a carboxyl group in the general formula (I) and a basic group in the perhydro-1,4-oxazepine structure, And commonly used salts.
一般式 (I)中のカルボキシル基におけるそのような塩としては、例えばナトリウ ム塩、 カリウム塩、 リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグ ネシゥム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅. 塩、 ニッケル塩、 コバルト塩等の金属塩；アンモニゥム塩のような無機塩； t - オタチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホ ,リン塩、 グノレコサミン塩、 フ ェニルグリシンアルキルエステル塩、 エチレンジァミン塩、 N -メチルダルカミ ン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキ シルァミン塩、 Ν, Ν' -ジベンジルエチレンジァミン塩、 クロ口プロ力イン塩、 プ ロカイン塩、 ジエタノールアミン塩、 Ν-ベンジル- Ν-フエネチルァミン塩、 ピぺ ラジン塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 トリス（ヒ ドロキシメチル）アミノメ タン塩のような有機ァミン塩を挙げることができる。  Such salts at the carboxyl group in the general formula (I) include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum Salts, iron salts, zinc salts, copper salts. Metal salts such as salts, nickel salts and cobalt salts; inorganic salts such as ammonium salts; t-otatylamine salts, dibenzylamine salts, morpho, phosphorus salts, gnorecosamine salts, phenylglycine alkyls Ester salt, Ethylenediamine salt, N-Methyldalcamine salt, Guanidine salt, Getylamine salt, Triethylamine salt, Dicyclohexylamine salt, Ν, Ν'-Dibenzylethylenediamine salt, Black salt, Procaine salt , Diethanolamine salt, ベ ン ジ ル -benzyl-Ν-phenethylamine salt, piperazine Organic amine salts such as salts, tetramethylammonium salts, and tris (hydroxymethyl) aminomethane salts.
また、 ペルヒドロ- 1, 4-ォキサゼピン構造中の塩基性基におけるそのような塩 としては、 例えばフッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩の ようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機 酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホ ン酸塩のような低級アル力ンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸塩、 -トル エンスルホン酸塩等のようなァリールスルホン酸塩、 オル二チン酸塩、 グルタ ミン酸塩のようなアミノ酸塩；及ぴフマル酸、 コハク酸、 クェン酸、 酒石酸、 シユウ酸、 マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げることができる。 Examples of such salts in the basic group in the perhydro-1,4-oxazepine structure include, for example, hydrogen halides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide. Acid salts; inorganic acid salts such as nitrates, perchlorates, sulfates, and phosphates; salts of lower alkylsulfonic acids such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and ethanesulfonate; benzene Sulfonate, -torr Amylate salts such as arylsulfonate, ordinate, glutamate such as enesulfonate, etc .; and fumaric acid, succinic acid, cunic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, etc. Carboxylates can be mentioned.
また.、 本発明に係る化合物は、 大気中に放置しておいたり、 再結晶すること により、水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合がある。本発明に 係るゾフィマリン誘導体及びその薬理上許容されるエステル並びにその薬理上 許容される塩は、 それぞれそのような水和物を含むものとする。  In addition, the compound according to the present invention may absorb moisture when left in the air or recrystallize, and may form adsorbed water or form a hydrate. The zofimarin derivative and the pharmaceutically acceptable ester thereof and the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention each include such a hydrate.
更に、 本発明に係る化合物は、 他のある種の溶媒を吸収し、 溶媒和物となる 場合がある。本発明に係るゾフィマリン誘導体及びその薬理上許容されるエステ ル並びにその薬理上許容される塩は、,それぞれそのような溶媒和物を含むものと する .  Furthermore, the compounds according to the invention may absorb certain other solvents and form solvates. The zofimarin derivative and the pharmacologically acceptable ester thereof and the pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention each include such a solvate.
本発明の化合物には種々の異性体も含まれる。 例えば、 前記一般式 (I)中のぺ ルヒドロ- 1， 4 -ォキサゼピン ( 7員環） 構造中の不斉炭素に基づく種々の立体異 性体が存在する。'また、 前記一般式（I)中のペルヒドロ- 1， 4-ォキサゼピン構造 の側鎖である R 2、 R 3及び R 4中にも不斉炭素や '炭素-炭素二重結合を有する場 合があるので、本発明に係る化合物には種々の立体異性体が存在する。その各々、 或はそれら任意の割合の混合物いずれも本発明に包含される。 そのような立体 異性体は、 立体特異的な原料化合物を用いるか、 又は不斉合成若しくは不斉誘 導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成する力 或いは合成した本発明に 係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて分割することに より得ることができる。 The compounds of the present invention also include various isomers. For example, there are various stereoisomers based on asymmetric carbon in the perhydro-1,4-oxazepine (seven-membered ring) structure in the general formula (I). In addition, when R 2 , R 3 and R 4 which are side chains of the perhydro-1,4-oxazepine structure in the general formula (I) also have an asymmetric carbon or a carbon-carbon double bond. Therefore, various stereoisomers exist in the compound according to the present invention. Each of them or a mixture in any proportion thereof is encompassed by the present invention. Such a stereoisomer may be obtained by using a stereospecific raw material compound, or by the ability of synthesizing the compound of the present invention using an asymmetric synthesis or asymmetric induction technique, or by using the synthesized compound of the present invention. If desired, it can be obtained by division using a conventional optical resolution method or separation method.
前記一般式 (I)を有するゾフィマリン誘導体において、 好適には、  In the zofimarin derivative having the general formula (I), preferably,
( 1 ) R 1が、 ホルミル基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容 されるエステル又はその薬理上許容される塩、 (1) a zofimarin derivative or a pharmaceutically acceptable ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 represents a formyl group;
( 2 ) R 1が、 シァノ基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容さ れるエステル又はその薬理上,許容される塩、 (2) a zofimarin derivative or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 1 represents a cyano group;
( 3 ) R 2及び R 3が、 独立に、 ^-(：6アルキル、 又は アルコキシ基を示 すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上 許容される塩、 (3) R 2 and R 3 independently represent a ^-(: 6 alkyl or alkoxy group, a sophistical derivative thereof, a pharmaceutically acceptable ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
( 4 ) R 2が、 ペルヒドロ- 1， 4-ォキサゼピン構造の 7位において （：厂 アル キル基を示し、 R 3が、 ペルヒドロ- 1, 4-ォキサゼピン構造の 6位において - C 6アルコキシ基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエス テル又はその薬理上許容される塩、 (4) R 2 represents a (C: alkyl group at position 7 of the perhydro-1,4-oxazepine structure, and R 3 represents a -C 6 alkoxy group at position 6 of the perhydro-1,4-oxazepine structure. A zofimarin derivative or a pharmaceutically acceptable ester thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
( 5 ) R 2が、 ペルヒドロ- 1， 4-ォキサゼピン構造の 7位において - アル キル基を示し、 R 3が、 ペルヒドロ- 1, 4-ォキサゼピン構造の 6位において - C 4アルコキシ基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエス テル又はその薬理上許容される塩、 (5) R 2 represents an alkyl group at position 7 of the perhydro-1,4-oxazepine structure, and R 3 represents -C at position 6 of the perhydro-1,4-oxazepine structure. 4 Zofimarin derivative showing an alkoxy group or a pharmaceutically acceptable ester thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(6) R2が、 ペルヒドロ- 1， 4-ォキサゼピン構造の 7位において Cf C2アル キル基を示し、 R3が、 ペルヒドロ- 1,4-ォキサゼピン構造の 6位において C厂 C 2アルコキシ基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエス テル又はその薬理上許容される塩、 (6) R 2 represents a Cf C 2 alkyl group at position 7 of the perhydro-1,4-oxazepine structure, and R 3 represents a C Factory C 2 alkoxy group at position 6 of the perhydro-1,4-oxazepine structure Or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(7) R2が、 ペルヒドロ _1， 4 -ォキサゼピン構造の 7位においてメチル基を 示し、 R3が、 ペルヒドロ- 1,4-ォキサゼピン構造の 6位においてメトキシ基を 示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理 上許容される塩、 . (7) A zofimarin derivative or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, wherein R 2 represents a methyl group at position 7 of the perhydro_1,4-oxazepine structure, and R 3 represents a methoxy group at position 6 of the perhydro-1,4-oxazepine structure. Ester or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(8) R4力 水素原子、 C!- アルキル基 (置換分 αを 1乃至 3個有していて もよい。 ）、 C3-C6アルケニル基 (置換分 を 1乃至 3個有していてもよい。 ）、 C3 _C6アルキニル基 (置換分 を 1乃至 3個有していてもよい。 ）、 C3- C10シクロア ルキル基 (置換分 を 1乃至 3個有していてもよい。 ), C3- C10シクロアルケニル 基 (置換分 , ]3を 1乃至 3個有していてもよい。 )、 又は C6 - C10ァリール基 (置換分 γを 1乃至 3個有していてもよい。 ）を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬 理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、 (8) R 4 force hydrogen atom, C! -Alkyl group (may have 1 to 3 substituents α ), C 3 -C 6 alkenyl group (having 1 to 3 substituents) ), A C 3 _C 6 alkynyl group (which may have 1 to 3 substituent (s)), a C 3 -C 10 cycloalkyl group (which may have 1 to 3 substituent (s)). ), C 3 -C 10 cycloalkenyl group (substituted, may have 1 to 3) 3), or C 6 -C 10 aryl group (substituted 1 to 3 substituted γ) A zofimarin derivative or a pharmaceutically acceptable ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(9) R4力 水素原子、 - アルキル基 (置換分 を 1乃至 3個有していて もよい。 ）、 C3 - C6アルケニル基 (置換分 αを 1乃至 3個有していてもよい。 ）、 C3 _C6アルキニル基 (置換分ひを 1個有していてもよレ、。 ）、 C3- 。シクロアルキル 基 (置換分 ]3を 1個有していてもよい。 ）、 C3 - C10シクロアルケニル基 (置換分 を 1個有していてもよレ、。）、又は Ce-C^。ァリール基 (置換分 γを 1個有していて もよレ、。 ）を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又 はその薬理上許容される塩、 (9) R 4 force hydrogen atom, -alkyl group (may have 1 to 3 substituents), C 3 -C 6 alkenyl group (even if it has 1 to 3 substituents α) ), C 3 _C 6 alkynyl group (may have one substituent,), C 3- . A cycloalkyl group (which may have one substituent 3), a C 3 -C 10 cycloalkenyl group (which may have one substituent), or Ce-C ^ . An aryl group (which may have one substituted γ), a pharmacologically acceptable ester or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(10) R4が、 （厂(：6アルキル基 (置換分 αを 1乃至 3個有していてもよい。 )、 又は C3-C6アルケニル基 (置換分 αを 1乃至 3個有していてもよレ、。 ）を示すゾフ イマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容さ れる塩、 (10) R 4 is selected from the group consisting of: (a 6 alkyl group (may have 1 to 3 substituents α)) or a C 3 -C 6 alkenyl group (1 to 3 substituents α A zofimarin derivative or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(1 1) R4が、 アルキル基 (置換分 αを 1乃至 3個有していてもよレ、。 ) を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬 理上許容される塩、 (11) Zofimarin derivative or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 4 represents an alkyl group (may have 1 to 3 substituents α). ,
(12) R4が、 C厂 C 2アルキル基 (置換分 αを 1個有していてもよい。）を示す ゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許 容される塩、 · (12) R 4 is a C factory C 2 alkyl group (which may have one substitution α), a zofimarin derivative or a pharmaceutically acceptable ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, ·
(1 3) R.4が、 メチル基 (置換分 αを 1個有していてもよい。 マリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容され る塩、 . (1 3) R. 4 may have one methyl group (substituent alpha. A marine derivative, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof,.
(14) R4が、 C3_C6アルケニル基 (置換分 αを 1乃至 3個有していてもよい。） を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬 理上許容される塩、 (14) Zofimarin derivative or a pharmaceutically acceptable ester thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof, wherein R 4 represents a C 3 _C 6 alkenyl group (which may have 1 to 3 substituent (s) α). salt,
(1 5) R4が、 C3 - C4アルケニル基 (置換分ひを 1個有していてもょレ、。'）を示 すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上 許容される塩、 (15) Zofimarin derivative or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable ester thereof, wherein R 4 represents a C 3 -C 4 alkenyl group (having one substitution moiety, '). Acceptable salts,
(16) R4が、2-メチル -2-プロぺニル基（置換分ひを 1個有していてもよレ、。） を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬 理上許容される塩、 (16) Zofimarin derivative or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically active derivative thereof, wherein R 4 represents a 2-methyl-2-propenyl group (may have one substituent). Above acceptable salts,
(1 7) 置換分 が、 ハロゲン原子、 シァノ基、 式- OR5を有する基 （R5は、 水素原子、 C厂 C 6アルキル基、（ 厂 ハロゲン化アルキル基、又は C6- C1 Qァリー ル基を示す。）、 式- S(=〇）n- R6を有する基（R6は、 水素原子、 C C6アルキル 基、 - C6ハロゲン化アルキル基、 又は C6- C 。ァリール基を示し、 nは 0乃至 2の整数を示す。）、 C3-C 。シクロアルキル基 (置換分 ]3を 1乃至 3個有していて もよレ、。 )、 C.3-C 。シクロアルケニル基（置換分 |3を 1乃至 3個有していてもよ レヽ。 ）、 C6 - 。ァリール基 (置換分 γを 1乃至 3個有し いてもよい。 ）、 及びへ テロアリール基 (置換分 γを 1乃至 3個有していてもよレ、。 ）からなる群から選択 される基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又 はその薬理上許容される塩、 (17) When the substituent is a halogen atom, a cyano group, or a group having the formula —OR 5 (R 5 is a hydrogen atom, a C 6 alkyl group, a (C 6 halogenated alkyl group, or a C 6 -C 1 Q shows the Ari Le group), the formula -. S (= 〇) n - group with R 6 (R 6 is a hydrogen atom, CC 6 alkyl group, - C 6 halogenated alkyl group, or a C 6 -. C Ariru And n represents an integer of 0 to 2.), C 3 -C 2, cycloalkyl group (substituted group may have 1 to 3), C.3-C. A cycloalkenyl group (which may have 1 to 3 substituents | 3), a C 6- aryl group (which may have 1 to 3 substituents γ), and a heteroaryl , Or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable ester thereof, which represents a group selected from the group consisting of a group (which may have 1 to 3 substituents γ). Salt,
(1 8) 置換分ひが、 ハロゲン原子、 シァノ基、 式- OR5を有する基 （R5は、 水素原子、 - アルキル基、 ハロゲン化アルキル基、又は
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ァリー ル基を示す。）、 及び式- S(=〇）n- R6を有する基（R6は、 水素原子、 C「 C6アル キル基、 C厂 C6ノヽロゲン化アルキル基、 又は C6- C1C)ァリール基を示し、 ηは 0 乃至 2の整数を示す。） からなる群から選択される基を示すゾフィマリン誘導体 若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、 (1 8) substituent Higa, halogen atom, Shiano group of the formula - group (R 5 having the OR 5 is a hydrogen atom, - alkyl group, a halogenated alkyl group, or
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Represents an aryl group. ), And the formula - S (= 〇) n - group (R 6 with R 6 is a hydrogen atom, C "C 6 Al kill groups, C厂C 6 Nono halogenated alkyl group, or a C 6 - C 1C) Represents a aryl group, and η represents an integer of 0 to 2.) A zofimarin derivative or a pharmaceutically acceptable ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which represents a group selected from the group consisting of:
(1 9) 置換分 ο;が、 ハロゲン原子、 及ぴシァノ基からなる群から選択され る基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はそ の薬理上許容される塩、  (19) a zofimarin derivative or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the substitution ο; represents a group selected from the group consisting of a halogen atom and a cyano group;
(20) 置換分 αが、 ハロゲン原子を示すゾフィマリン誘導体若しくはその 薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、  (20) a zofimarin derivative or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein
(21) 置換分 αが、 （3_ 。シクロアルキル基 (置換分 ]3を 1乃至 3個有して いてもよい。 ), C3 - 。シクロアルケニル基 (置換分 j3を 1乃至 3個有していても よレヽ。 ）、 。ァリール基 (置換分 γを 1乃至 3個有していてもよレヽ。 ）、 及ぴ ヘテロァリーノレ基（置換分 Yを 1乃至 3個有していてもよい。 ）から.なる群から選 択される基を示すゾフィ'マリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル 又はその薬 a上許容される塩、 (21) substituent α is, (3 _ cycloalkyl group (substituent] 3 which may have 1 to 3), C 3 -... A cycloalkenyl group (substituent j3 1 to 3 Aryl group (may have 1 to 3 substituents γ), and Zofi 'marine derivative or a pharmaceutically acceptable ester thereof or a pharmaceutically acceptable ester thereof which represents a group selected from the group consisting of a heteroaryl group (which may have 1 to 3 substituent (s) Y). Salt,
(22) 置換分 αが、 C3-C6シクロアルキル基 (置換分 jSを 1個有していてもよ い。 ）、 C3- C6シクロアルケニル基（置換分 |3を 1個有していてもよレヽ。 ), Ce-Cj 。ァリール基 (置換分 γを 1乃至 3個有していてもよい。）、及ぴヘテロァリール基 (置換分 Τを 1乃至 3個有していてもよい。 ）からなる群から選択される基を示す ゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許 容される塩、 · (22) The substituted α is a C 3 -C 6 cycloalkyl group (may have one substituted jS), a C 3 -C 6 cycloalkenyl group (having one substituted | 3 ), Ce-Cj. A aryl group (which may have 1 to 3 substituents γ) and a heteroaryl group (which may have 1 to 3 substituents). Zofimarin derivative or its pharmacologically acceptable ester or its pharmacologically acceptable salt,
(23) 置換分ひが、 C6- C10ァリール基 (置換分 γを 1乃至 3個有していても よレ、。）、及びへテロアリール基 (置換分 γを 1乃至 3個有していてもよい。）から なる群から選択される基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容さ れるエステル又はその薬理上許容される塩、 (23) The substituted moiety may be a C 6 -C 10 aryl group (may have 1 to 3 substituents γ), and a heteroaryl group (having 1 to 3 substituents γ). A zofimarin derivative or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, which represents a group selected from the group consisting of
(24) 置換分ひ力 フエニル基 (置換分 γを 1個有していてもよい。 ）、 及び 単環式へテロアリール基 (置換分 γを 1個有してレ、てもよレ、。 ）からなる群から選 択される基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル 又はその薬理上許容される塩、  (24) Substituting power A phenyl group (which may have one substituent γ), and a monocyclic heteroaryl group (which may have one substituent γ. ), Or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, which represents a group selected from the group consisting of:
(25) 置換分 αが、 フエニル基 (置換分 γを 1個有していてもよレ、。 ）を示す 'ゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許 容される塩、  (25) The substitution α represents a phenyl group (even if it has one substitution γ). 'Zofimarin derivative, a pharmaceutically acceptable ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(26) 置換分 αが、 単環式へテロァリール基（置換分 γを 1個有していても よい。 ）を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又は その薬理上許容される塩、  (26) a zofimarin derivative or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the substituted α represents a monocyclic heteroaryl group (which may have one substituted γ).
(27) 置換分. j8力 - C6アルキル基、 ハロゲン原子、 ハロゲン化ァ ルキル基、 及びォキソ基からなる群から選択される基を示すゾフィマリン誘導 体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、 (27) substituent j8 force -. C 6 alkyl group, a halogen atom, a halogen Kaa alkyl group, and Zofimarin derived thereof or a pharmacologically acceptable esters and its pharmacologically represents a group selected from the group consisting of Okiso group Above acceptable salts,
(28) 置換分 /3が、 C厂 C6アルキル基、 及びォキソ基からなる群から選択さ れる基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又は その薬理上許容される塩、 (28) a zofimarin derivative or a pharmaceutically acceptable ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the substituted moiety / 3 represents a group selected from the group consisting of a C factory C 6 alkyl group and an oxo group;
(29) 置換分 が、 ォキソ基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理 上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、  (29) a zofimarin derivative or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein
(30) 置換分 V力 - C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C厂 C6ハ ロゲン化アルキル基、 及び式- OR1 Qを有する基 （R1Qは、 水素原子、 - C6ァ ルキル基、 又は C -Ceハロゲン化アルキル基を示す。） からなる群から選択され る基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はそ の薬理上許容される塩、 (30) substituent V force - C 6 alkyl group, a halogen atom, Shiano groups, C厂C 6 halogenation alkyl group, and formula - OR 1 group having Q (R 1Q is a hydrogen atom, - C 6 § A zofimarin derivative or a pharmaceutically acceptable ester or a pharmaceutically acceptable ester thereof, which represents a group selected from the group consisting of A pharmacologically acceptable salt of
(31) 置換分 カ C6アルキル基、 ハロゲン原子、 C广 C6ハロゲン化ァ ルキル基、 及び式 -OR1。を有する基 （R1Gは、 C厂 C6アルキル基、 又は - C6 ハ口ゲン化アルキル基を示す。 ) からなる群から選択される基を示すゾフィマリ ン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、(31) Substituted C 6 alkyl group, halogen atom, C 6 C 6 alkyl halide group, and formula -OR 1 . Groups having (R 1G is, C厂C 6 alkyl group, or a -. The C 6 C port plasminogen alkyl represents a group) Zofimari represents a group selected from the group consisting of down derivative or its pharmacologically acceptable esters Or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(32) 置換分 γが、 じ アルキル基、 ハロゲン原子、 C厂 C4ハロゲン化ァ ルキル基、 及び式- OR1 °を有する基 （R1。は、 C4アルキル基、 又は - ハロゲン化アルキル基を示す。） からなる群から選択される基を示すゾフィマリ · ン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、(32) When the substitution γ is an alkyl group, a halogen atom, a C 4 alkyl halide group, and a group having the formula —OR 1 ° (R 1 is a C 4 alkyl group or a halogenated alkyl group. A zofimarin derivative, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, which represents a group selected from the group consisting of
(33) 置換分 γが、 - C2アルキル基、 ハロゲン原子、 C2ハロゲン化ァ ルキル基、 及び式- OR1 °を有する基 （R1()は、 - C2アルキル基、 又は - C2 ハロゲン化アルキル基を示す。） からなる群から選択される基を示すゾフィマリ ン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、 を挙げることができる。 (33) When the substitution γ is a -C 2 alkyl group, a halogen atom, a C 2 halogenated alkyl group, and a group having the formula -OR 1 ° (R 1 () is a -C 2 alkyl group, or -C 2 And a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, which represents a group selected from the group consisting of:
また、 前記一般式 (I)を有するゾフィマリン誘導体において、 （1)'乃至（2) から' R1を選択し、 （3) 乃至（7) 力 ^R2及び R3を選択し、 （8) 乃至（16) から R4を選択し、 （17) 乃至（26) から置換分 αを選択し、 （27) 乃至（2 9) 力 ら置換分) Sを選択し、 （30) 乃至（33) 力 ^置換分 yを選択して組み 合わせた化合物も好適である。 本発明の化合物として、 例えば、 第 1表乃至第 11表に記载するゾフィマリ ン誘導体、 及びその薬理上許容されるエステル並びにその薬理上許容される塩 を挙げることができるが、 本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。 尚、 第 1表乃至第 1 1表に記載するゾフィマリン誘導体は、 一般式 ( )を有す る。 Further, in the zofimarin derivative having the general formula (I), ' 1 is selected from (1)' and (2), (3) and (7) forces ^ R 2 and R 3 are selected, and (8) ) Through (16), R 4 is selected, (17) through (26), the substitution α is selected, (27) through (29) the substitution from the force) S, and (30) through (30). 33) Compounds obtained by selecting and combining the force-substitution y are also suitable. The compounds of the present invention include, for example, the zofimarin derivatives described in Tables 1 to 11, their pharmacologically acceptable esters, and their pharmacologically acceptable salts. However, the present invention is not limited to this compound. Incidentally, the zofimarin derivatives described in Tables 1 to 11 have the general formula ().
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尚、 表中の略記は以下の通りである。
Figure imgf000015_0001
The abbreviations in the table are as follows.
Azt：ァゼチジニノレ、 Ac：ァセチノレ、 Bu：ブチノレ、 cBu：シクロブチル、 tBu： t -プチル、 Bz：ベンジル、 CH0： ホルミル、 Cim： シンナミル、 CN： シァノ、 Et： ェチノレ、 Fur：フリノレ、 cHp：シクロへプチノレ、 cHx：シクロへキシル、 Imid：.ィ ミダゾリル、 Ind：インドリル、 Isox：ィソォキサゾリル、 Me：メチル、 Np：ナ フチル、 cOc：シクロォクチル、 Oxa：ォキサゾリル、 Ph： フエニル、 Pip： ピぺ リジル、 cPn：シク口ペンチル、 Pr：プロピル、 cPr：シク口プロピル、 iPr：ィ ソプロピル、 Pym： ピリミジニル、 Pyr： ピリジル、 Pyrd： ピロリジニル、 Pyrr： ピロリル、 Pyz： ピラジニル、 Pyza： ピラゾリル、 Pyzn： ピリダジニル、 Quin： キノリル、 iQuin：イソキノリル、 Then：テュル、 Thf ：テトラヒ ドロフリル、 Thi：チェュル、 Thiz：チアゾリル、' Thp：テトラヒドロビラニル、 Tol： トリル。 Azt: azetidininole, Ac: acetinole, Bu: butinole, cBu: cyclobutyl, tBu: t-butyl, Bz: benzyl, CH0: formyl, Cim: cinnamyl, CN: cyano, Et: Echinole, Fur: Furinole, cHp: Cycloheptinole, cHx: Cyclohexyl, Imid: .mididolyl, Ind: Indolyl, Isox: Isoxazolyl, Me: Methyl, Np: Naphthyl, cOc: Cyclooctyl, Oxa: Oxazolyl, Ph : Phenyl, Pip: pyridyl, cPn: pentyl, Pr: propyl, cPr: propyl, iPr: isopropyl, Pym: pyrimidinyl, Pyr: pyridyl, Pyrd: pyrrolidinyl, Pyrr: pyrrolyl, Pyz: pyrazinyl, Pyza: pyrazolyl, Pyzn: pyridazinyl, Quin: quinolyl, iQuin: isoquinolyl, Then: tur, Thf: tetrahydrofuryl, Thi: chel, Thiz: thiazolyl, 'Thp: tetrahydroviranyl, Tol: tolyl.
(表 1 ) 例示化合物番号 R1 R2 R3 . (Table 1) Exemplary compound number R 1 R 2 R 3 .
1- 1 CH0 Me MeO H 1- 1 CH0 Me MeO H
1- 1' CN Me MeO H  1- 1 'CN Me MeO H
1- 2 CH0 Me MeO Me  1-2 CH0 Me MeO Me
1- 25 CN Me MeO Me 1- 2 5 CN Me MeO Me
1- ' 3 CH0 Me MeO NC-CH2 1- '3 CH0 Me MeO NC-CH 2
1- 3' CN Me MeO NC-CH2 1- 3 'CN Me MeO NC-CH 2
1- 4 CH0 Me MeO Et  1- 4 CH0 Me MeO Et
1- 4' CN Me MeO Et  1- 4 'CN Me MeO Et
1- 5 CH0 Me MeO Pr .  1- 5 CH0 Me MeO Pr.
1- 5' CN Me MeO Pr  1- 5 'CN Me MeO Pr
1- 6 CH0 Me MeO iPr  1- 6 CH0 Me MeO iPr
1- 6' CN Me MeO iPr  1- 6 'CN Me MeO iPr
1- 7 CH0 Me MeO Bu  1- 7 CH0 Me MeO Bu
1- 7， CN Me MeO Bu  1-7, CN Me MeO Bu
1- 8 CH0 Me MeO MeOCH2CH2 1- 8 CH0 Me MeO MeOCH 2 CH 2
1- 8, CN Me MeO MeOCH2CH2 1- 8, CN Me MeO MeOCH 2 CH 2
1- 9 CH0 Me MeO MeSCH2CH2 1- 9 CH0 Me MeO MeSCH 2 CH 2
1- 9， CN Me MeO MeSCH2CH2 1-9, CN Me MeO MeSCH 2 CH 2
1- 10 CH0 Me MeO MeS (=0) 2CH2CH2 1-10 CH0 Me MeO MeS (= 0) 2 CH 2 CH 2
1- 10' CN Me MeO MeS (=0) 2CH2CH2 1- 10 'CN Me MeO MeS (= 0) 2 CH 2 CH 2
1- 11 CH0 Me MeO FCH2CH2 1- 11 CH0 Me MeO FCH 2 CH 2
1- 11' CN Me MeO FCH2CH2 - 12 CH0 Me MeO C1CH2CH2 1- 11 'CN Me MeO FCH 2 CH 2 -12 CH0 Me MeO C1CH 2 CH 2
- 12， CN Me MeO C1CH2CH2 -12, CN Me MeO C1CH 2 CH 2
- 13 CH0 Me MeO CF3CH2 -13 CH0 Me MeO CF 3 CH 2
- 13， CN Me MeO CF3CH2 -13, CN Me MeO CF 3 CH 2
- 14 CH0 Me MeO NC - CH2CH2 -14 CH0 Me MeO NC-CH 2 CH 2
- 14, CN . Me MeO NC - CH2CH2 -14, CN. Me MeO NC-CH 2 CH 2
- 15 CH0 Me MeO MeOCH2CH2CH2 - 15' CN Me MeO MeOCH2CH2CH2 - 16 CH0 Me . MeO MeSCH2CH2CH2- 16' CN Me MeO MeSCH2CH2CH2 - 17 CH0 Me MeO MeS (=0) 2CH2CH2CH;- 17， CN Me MeO MeS (=0) 2CH,CH2CH,- 18. CH0 Me MeO MeOC e2CH2- 18, CN Me MeO MeOCMe2CH2 - 19 CH0 Me MeO FCH2CH2CH2 - 19' CN Me MeO FCH2CH2CH2- 20 CH0 Me MeO C1CH2CH2CH2 . - 20' CN Me MeO C1CH2CH2CH2- 21 CH0 Me MeO CF3CH2CH2 - 15 CH0 Me MeO MeOCH 2 CH 2 CH 2 - 15 'CN Me MeO MeOCH 2 CH 2 CH 2 -. 16 CH0 Me MeO MeSCH 2 CH 2 CH 2 - 16' CN Me MeO MeSCH 2 CH 2 CH 2 - 17 CH0 Me MeO MeS (= 0) 2 CH 2 CH 2 CH; - 17, CN Me MeO MeS (= 0) 2 CH, CH 2 CH, - 18. CH0 Me MeO MeOC e 2 CH 2 - 18, CN Me MeO MeOCMe 2 CH 2 - 19 CH0 Me MeO FCH 2 CH 2 CH 2 - 19 'CN Me MeO FCH 2 CH 2 CH 2 - 20 CH0 Me MeO C1CH 2 CH 2 CH 2 -. 20' CN Me MeO C1CH 2 CH 2 CH 2 -21 CH0 Me MeO CF 3 CH 2 CH 2
- 21' CN Me MeO CF3CH2CH2 -21 'CN Me MeO CF 3 CH 2 CH 2
- 22 CH0 Me MeO H2C=CH - CH2- 22' CN Me MeO H2C=CH- CH2- 23 ' CH0 • Me MeO H2C=CH- C丽 e - 23' CN Me MeO H2C=CH-CHMe - 24 CH0 Me MeO H2C=CMe - CH2 - 24， CN Me MeO H2OCMe - CH2- 25 CH0 Me MeO H C— CC1"CH2- 25' CN Me MeO H2C=CC1-CH2- 26 CH0 Me MeO C1-CH=CH-CH2- 26' CN Me MeO C1-CH=CH-CH2- 27 CH0 Me MeO H9C=CF - CH2- 27， CN Me MeO H。C=CF- CH2- 28 CH0 Me MeO F - CH=CH - C- 28' CN Me MeO F-CH=CH-CH2- 29 CH0 Me MeO C12C=CH - CH2 - 29' . CN Me MeO C12C=CH-CH2 - 30 CH0 Me MeO F2C— CH— CH2- 30' CN Me MeO F2C=CH~CH2- 31 CH0 Me MeO Br2C=CH-CH2 - 31' ' CN Me MeO Br2C=CH-CH2- 32 CH0 Me MeO Me-CH=CH-CH2- 32， CN Me MeO Me_CH=CH- CH2- 33 CH0 Me MeO Me-CH=CMe-CH2 - 33' CN Me MeO Me-CH=CMe-CH2- 34 CH0 Me MeO Me2C=CH-CH2- 34， CN Me MeO Me2C=CH-CH2- 35 CH0 Me MeO Me- CH=CC1 - CH2- 35' CN Me . MeO Me - CH=CC1 - CH2 - 36 CH0 Me MeO Me-CC1=CH-CH2 - 36， CN Me MeO Me-CC1=CH-CH2- 37 CH0 · Me MeO Me- CH=CF- CH2- 37， CN Me MeO Me - CH=CF - CH2 - 38 CH0 Me MeO Me - CF=CH- C - 38， CN Me MeO Me-CF=CH-CH2 - 39 CH0 Me MeO H-C≡C-CH2 - 39， CN Me MeO H- Cョ C - CH2 - 40 CH0 Me MeO H-C≡C-CHMe- 40， CN Me MeO H - C≡C_C讓 e - 41 CH0 Me MeO H - C≡C- CMe2- 41， CN Me MeO H - C≡C - CMe2 - 42 CH0 Me MeO Me - C≡C- C - 42' CN Me MeO Me- C≡C- CH2- 43 CH0 Me MeO H2OCBr - CH2- 43， CN Me MeO H2C=CBr-CH2- 44 CH0 Me MeO Br- CH=CH-CH2- 44' CN Me MeO Br- CH=CH - CH2- 45 - CH0 Me MeO FCIOCH- CH2 - 45， CN Me MeO FCIOCH- CH2 - 46 CH0 Me MeO Me2C=CH - CH2 - CH: - 46' CN Me MeO Me2C=CH-CH2-CH, (表 2 ) 例示化合物番号 R1 R2 R3 R" - 22 CH0 Me MeO H 2 C = CH - CH 2 - 22 'CN Me MeO H 2 C = CH- CH 2 - 23' CH0 • Me MeO H 2 C = CH- C丽e - 23 'CN Me MeO H 2 C = CH-CHMe - 24 CH0 Me MeO H 2 C = CMe - CH 2 - 24, CN Me MeO H 2 OCMe - CH 2 - 25 CH0 Me MeO HC- CC1 "CH 2 - 25 'CN Me MeO H 2 C = CC1-CH 2 - 26 CH0 Me MeO C1-CH = CH-CH 2 - 26 'CN Me MeO C1-CH = CH-CH 2 - 27 CH0 Me MeO H 9 C = CF - CH 2 - 27, CN Me MeO H.C = CF- CH 2 - 28 CH0 Me MeO F - CH = CH - C- 28 'CN Me MeO F-CH = CH-CH 2 - 29 CH0 Me MeO C1 2 C = CH - CH 2 - 29 '. CN Me MeO C1 2 C = CH-CH 2 - 30 CH0 Me MeO F 2 C- CH - CH 2 - 30' CN Me MeO F 2 C = CH ~ CH 2 - 31 CH0 Me MeO Br 2 C = CH-CH 2 - 31 ' ' CN Me MeO Br 2 C = CH-CH 2 - 32 CH0 Me MeO Me-CH = CH-CH 2 - 32, CN Me MeO Me_CH = CH- CH 2 - 33 CH0 Me MeO Me-CH = CMe-CH 2 - 33 'CN Me MeO Me-CH = CMe-CH 2 - 34 CH0 Me MeO Me 2 C = CH-CH 2 - 34, CN Me MeO Me 2 C = CH-CH 2 - 35 CH0 Me MeO Me- CH = CC1 - CH 2 -. 35 'CN Me MeO Me - CH = CC1 - CH 2 - 36 CH0 Me MeO Me-CC1 = CH-CH 2 - 36, CN Me MeO Me-CC1 = CH-CH 2 - 37 CH0 · Me MeO Me- CH = CF- CH 2 - 37, CN Me MeO Me - CH = CF - CH 2 - 38 CH0 Me MeO Me - CF = CH- C - 38, CN Me MeO Me-CF = CH-CH 2 - 39 CH0 Me MeO HC≡C-CH 2 - 39, CN Me MeO H- C ® C - CH 2 - 40 CH0 Me MeO HC≡C-CHMe- 40, CN Me MeO H - C≡C_C Yuzuru e - 41 CH0 Me MeO H - C≡C- CMe 2 - 41, CN Me MeO H - C≡C - CMe 2 - 42 CH0 Me MeO Me - C≡C- C - 42 'CN Me MeO Me- C≡C- CH 2 - 43 CH0 Me MeO H 2 OCBr - CH 2 - 43, CN Me MeO H 2 C = CBr-CH 2 - 44 CH0 Me MeO Br- CH = CH-CH 2 - 44 ' CN Me MeO Br- CH = CH - CH 2 - 45 - CH0 Me MeO FCIOCH- CH 2 - 45, CN Me MeO FCIOCH- CH 2 - 46 CH0 Me MeO Me 2 C = CH - CH 2 - CH: - 46 'CN Me MeO Me 2 C = CH -CH 2 -CH, (Table 2) Exemplified Compound Number R 1 R 2 R 3 R "
2 - 1 CH0 Me MeO cPr 2-1 CH0 Me MeO cPr
2- 1， CN Me MeO cPr  2- 1, CN Me MeO cPr
2 - 2 CH0 Me MeO 2 -（F) cPr  2-2 CH0 Me MeO 2-(F) cPr
2 - 2, CN Me MeO 2- (F) cPr  2-2, CN Me MeO 2- (F) cPr
2- 3 CH0 Me MeO 2- (Br) cPr  2- 3 CH0 Me MeO 2- (Br) cPr
2 - 3， CN Me MeO 2 - (Br) cPr  2-3, CN Me MeO 2-(Br) cPr
2- 4 CH0 Me MeO 2 -（Cl) cPr  2- 4 CH0 Me MeO 2-(Cl) cPr
2 - 4， CN Me MeO 2- (CI) cPr  2-4, CN Me MeO 2- (CI) cPr
2 - 5 CH0 Me MeO 2 - (Me) cPr  2-5 CH0 Me MeO 2-(Me) cPr
2 - 5' CN Me MeO 2- (Me) cPr  2-5 'CN Me MeO 2- (Me) cPr
2 - 6 CH0 Me MeO 2 - (CF3) cPr 2-6 CH0 Me MeO 2-(CF 3 ) cPr
2 - 6' CN Me MeO 2 -（CF3) cPr 2-6 'CN Me MeO 2-(CF 3 ) cPr
2 - 7 CH0 Me MeO 2 - (MeO) cPr  2-7 CH0 Me MeO 2-(MeO) cPr
2- 7， CN Me MeO 2- (MeO) cPr  2- 7, CN Me MeO 2- (MeO) cPr
2 - 8 CH0 Me MeO 2- (MeS) cPr  2-8 CH0 Me MeO 2- (MeS) cPr
2 - 8， CN Me MeO 2 - (MeS) cPr  2-8, CN Me MeO 2-(MeS) cPr
2- 9 CH0 Me MeO 2 - (MeS02) cPr 2- 9 CH0 Me MeO 2-(MeS0 2 ) cPr
2 - 9， CN Me MeO 2- (MeS02) cPr 2 - 9, CN Me MeO 2- (MeS0 2) cPr
2 - 10 CH0 Me MeO cBu  2-10 CH0 Me MeO cBu
2 - 10, CN Me MeO cBu  2-10, CN Me MeO cBu
2 - 11 CH0 Me MeO 2 -（F) cBu  2-11 CH0 Me MeO 2-(F) cBu
2- 11, CN Me MeO 2- (F) cBu  2- 11, CN Me MeO 2- (F) cBu
2 - 12 CH0 Me MeO 2- (Me) cBu . 2-12 CH0 Me MeO 2- (Me) cBu.
2 - 12, CN Me MeO 2- (Me) cBu 2-12, CN Me MeO 2- (Me) cBu
2 - 13 CH0 Me MeO 2- (CF3) cBu 2-13 CH0 Me MeO 2- (CF 3 ) cBu
2 - 13, CN Me MeO 2- (CF3) cBu 2-13, CN Me MeO 2- (CF 3 ) cBu
2 - 14 CH0 Me MeO 2- (MeO) cBu  2-14 CH0 Me MeO 2- (MeO) cBu
2 - 14, CN Me MeO 2 -（MeO) cBu  2-14, CN Me MeO 2-(MeO) cBu
2 - 15 . CH0 Me MeO 2- (MeS) cBu  2-15. CH0 Me MeO 2- (MeS) cBu
2 - 15' CN Me MeO 2- (MeS) cBu - 16 CHO Me MeO 2-(MeS02) cBu- 16' CN Me ' MeO 2- (MeS02) cBu- 17 CHO Me MeO 3- (F)cBu- 17' CN Me MeO 3- (F) cBu - 18 CHO Me MeO 3- (Me)cBu,, - 18， CN Me MeO 3- (Me) cBu 19 CHO Me MeO 3- (CF3)cBu. 19' CN Me MeO 3- (CF3) cBu- 20 CHO Me MeO 3- (MeO)cBu - 20' CN Me MeO 3- (MeO)cBu- 21 CHO Me MeO 3- (MeS)cBu - 21' CN Me MeO 3- (MeS)cBu- 22 CHO Me MeO 3- (MeS02)cBu- 22' CN Me MeO 3-(MeS02)cBu - 23 CHO Me MeO cPn 2-15 'CN Me MeO 2- (MeS) cBu - 16 CHO Me MeO 2- (MeS0 2) cBu- 16 'CN Me' MeO 2- (MeS0 2) cBu- 17 CHO Me MeO 3- (F) cBu- 17 'CN Me MeO 3- (F) cBu - 18 CHO Me MeO 3- (Me) cBu ,,-18, CN Me MeO 3- (Me) cBu 19 CHO Me MeO 3- (CF 3 ) cBu. 19 'CN Me MeO 3- (CF 3 ) cBu-20 CHO Me MeO 3- (MeO) cBu-20 'CN Me MeO 3- (MeO) cBu- 21 CHO Me MeO 3- (MeS) cBu-21' CN Me MeO 3- (MeS) cBu-22 CHO Me MeO 3 - (MeS0 2) cBu- 22 ' CN Me MeO 3- (MeS0 2) cBu - 23 CHO Me MeO cPn
- 23' CN Me MeO cPn -23 'CN Me MeO cPn
- 24 CHO' Me MeO 2- (F)cPn 24' CN Me MeO 2- (F)cPn . - 25 CHO Me MeO 2- (Me) cPn - 25' CN Me MeO 2— (Me)cPn- 26 CHO Me MeO 2- (CF3)cPn- 26， CN Me MeO 2- (CF3) cPn- 27 CHO Me MeO 2- (MeO)cPn - 27' CN Me MeO 2- (MeO)cPn - 28 CHO Me MeO 2- (MeS)cPn - 28' CN Me MeO 2- (MeS)cPn- 29 CHO Me MeO 2- (MeS02)cPn - 29， CN Me MeO 2-(MeS02) cPn- 30 CHO Me MeO 3- (F)cPn . - 30' CN Me MeO 3- (F)cPn- 31 CHO Me MeO 3 -（Me)cPn - 31' CN Me MeO 3-(Me)cPn- 32 CHO Me MeO 3- (CF3)cPn- 32' CN Me MeO 3-(CF3) cPn- 33 CHO Me MeO 3- (MeO) cPn - 33' CN Me MeO 3- (MeO) cPn- 34 CH0 Me MeO 3 -（MeS) cPn- 34， CN Me MeO 3- (MeS) cPn - 35 CH0 Me MeO 3- (MeS02) cPn- 35' CN Me MeO 3- (MeS02) cPn- 36 CH0 Me .MeO cHx -24 CHO 'Me MeO 2- (F) cPn 24' CN Me MeO 2- (F) cPn.-25 CHO Me MeO 2- (Me) cPn-25 'CN Me MeO 2— (Me) cPn- 26 CHO Me MeO 2- (CF 3 ) cPn-26, CN Me MeO 2- (CF 3 ) cPn- 27 CHO Me MeO 2- (MeO) cPn-27 'CN Me MeO 2- (MeO) cPn-28 CHO Me MeO 2- (MeS) cPn - 28 ' CN Me MeO 2- (MeS) cPn- 29 CHO Me MeO 2- (MeS0 2) cPn - 29, CN Me MeO 2- (MeS0 2) cPn- 30 CHO Me MeO 3- (F) cPn .- 30 'CN Me MeO 3- (F) cPn- 31 CHO Me MeO 3-(Me) cPn-31' CN Me MeO 3- (Me) cPn- 32 CHO Me MeO 3- (CF 3 ) cPn- 32 'CN Me MeO 3- (CF 3 ) cPn- 33 CHO Me MeO 3- (MeO) cPn - 33 'CN Me MeO 3- ( MeO) cPn- 34 CH0 Me MeO 3 - (MeS) cPn- 34, CN Me MeO 3- (MeS) cPn - 35 CH0 Me MeO 3- (MeS0 2) cPn- 35' CN Me MeO 3- (MeS0 2) cPn- 36 CH0 Me .MeO cHx
36' CN Me MeO cHx  36 'CN Me MeO cHx
- 37 CH0 Me MeO 2 -（F) cHx- 37' CN Me MeO 2 -（F) cHx - 38 CH0 Me MeO 2 - (Me) cHx- 38' CN Me MeO 2 - (Me) cHx- 39 CH0 Me MeO 2 - (CF3) cHx - 39' CN Me MeO 2- (CF3) cHx - 40 CH0 Me MeO 2- (MeO) cHx - 40' CN Me MeO 2- (MeO) cHx- 41 CH0 Me MeO 2- (MeS) cHx - 41' CN Me . MeO 2- (MeS) cHx- 42 CH0 Me MeO 2- (MeS02) cHx - 42' CN Me ' MeO 2- (MeS02) cHx- 43 CH0 Me MeO 3 -（F) cHx 43， CN Me MeO 3- (F) cHx - 44 CH0 Me MeO 3- (Me) cHx- 44' CN Me MeO 3- (Me) cHx - 45 CH0 Me MeO 3- (CF3) cHx- 45' CN Me MeO 3- (CF3) cHx- 46 CH0 Me MeO 3- (MeO) cHx- 46' CN Me MeO 3- (MeO) cHx - 47 CH0 Me MeO 3 - (MeS) cHx - 47' CN Me MeO 3- (MeS) cHx - 48 CH0 Me MeO 3- (MeS02) cHx- 48' CN Me MeO 3- (MeS02) cHx - 49 CH0 Me MeO 4 -（F) cHx - 49' CN Me MeO 4- (F) cHx ·- 50 CH0 Me MeO 4 - (Me) cHx - 50' CN Me MeO 4- (Me) cHx 2 - 51 CHO Me MeO 4 -（CF3) cHx-37 CH0 Me MeO 2-(F) cHx- 37 'CN Me MeO 2-(F) cHx-38 CH0 Me MeO 2-(Me) cHx- 38' CN Me MeO 2-(Me) cHx- 39 CH0 Me MeO 2 - (CF 3) cHx - 39 'CN Me MeO 2- (CF 3) cHx - 40 CH0 Me MeO 2- (MeO) cHx - 40' CN Me MeO 2- (MeO) cHx- 41 CH0 Me MeO 2 - (MeS) cHx - 41 ' . CN Me MeO 2- (MeS) cHx- 42 CH0 Me MeO 2- (MeS0 2) cHx - 42' CN Me 'MeO 2- (MeS0 2) cHx- 43 CH0 Me MeO 3 -(F) cHx 43, CN Me MeO 3- (F) cHx-44 CH0 Me MeO 3- (Me) cHx- 44 'CN Me MeO 3- (Me) cHx-45 CH0 Me MeO 3- (CF 3 ) cHx- 45 'CN Me MeO 3- (CF 3 ) cHx- 46 CH0 Me MeO 3- (MeO) cHx- 46' CN Me MeO 3- (MeO) cHx-47 CH0 Me MeO 3-(MeS) cHx-47 'CN Me MeO 3- (MeS) cHx - 48 CH0 Me MeO 3- (MeS0 2) cHx- 48' CN Me MeO 3- (MeS0 2) cHx - 49 CH0 Me MeO 4 - (F) cHx - 49 'CN Me MeO 4- (F) cHx50 CH0 Me MeO 4-(Me) cHx-50 'CN Me MeO 4- (Me) cHx 2-51 CHO Me MeO 4-(CF 3 ) cHx
2- 51, CN Me MeO 4- (CF3) cHx 2- 51, CN Me MeO 4- (CF 3 ) cHx
2 - 52 CHO Me MeO 4 - (MeO) cHx  2-52 CHO Me MeO 4-(MeO) cHx
2 - 52' CN Me MeO 4- (MeO) cHx  2-52 'CN Me MeO 4- (MeO) cHx
2 - 53 • CHO Me MeO 4- (MeS) cHx  2-53 • CHO Me MeO 4- (MeS) cHx
2 - 53' CN Me MeO 4 - (MeS) cHx  2-53 'CN Me MeO 4-(MeS) cHx
2 - 54 CHO Me MeO 4- (MeS02) cHx 2 - 54 CHO Me MeO 4- ( MeS0 2) cHx
2- 54 CN Me MeO 4- (MeS02) cHx 2- 54 CN Me MeO 4- (MeS0 2) cHx
2 - 55 CHO Me MeO cHp  2-55 CHO Me MeO cHp
2 - 55' CN Me MeO cHp  2-55 'CN Me MeO cHp
2 - 56 CHO Me MeO cOc  2-56 CHO Me MeO cOc
2 - 56 CN Me MeO cOc  2-56 CN Me MeO cOc
2 57 ' CHO Me MeO 2 -シクロへ。ンテン- 1-ィル ， 2 57 'CHO Me MeO 2-to cyclo. 1-yl,
2- 57' CN Me MeO 2-シクロへ。ンテン一 1—ィル 2- 57 'CN Me MeO To 2-cyclo. 1--1
58 CHO Me MeO 3 -シクロへ。ンテン- 1-ィル  58 Go to CHO Me MeO 3 -Cyclo. 1-yl
2 - 58 CN Me MeO 3 -シクロへ。ンテン - 1 -ィル  2-58 CN Me MeO 3-to cyclo. TEN-1
2- 5Q
Figure imgf000022_0001
Up MeO 2—シクロへキセン一 1ーィル 2- 5Q
Figure imgf000022_0001
Up MeO 2—Cyclohexene 1-yl
2 - 59' CN Me MeO 2-シクロへキセン -トイル  2-59 'CN Me MeO 2-cyclohexene-toyl
2 - 60 CHO Me MeO 3-シクロへキセン -トイル  2-60 CHO Me MeO 3-cyclohexene-toyl
2 60' CN Me MeO 3-シクロへキセン - 1 -ィル  2 60 'CN Me MeO 3-Cyclohexene-1-yl
2 - 61 CHO Me MeO 2—シクロへフ。テン一 1—ィル  2-61 CHO Me MeO 2-Cyclohef. Ten-ichi 1-yl
2- 61' CN Me MeO 2—シクロへフ°テン— 1ーィル  2- 61 'CN Me MeO 2-cyclohexene-1-yl
(表 3 ) 例示化合物番号 R1 R2 R3 R4 (Table 3) Exemplified compound number R 1 R 2 R 3 R 4
3- 1 CHO Me MeO 3-ォキセタニル 3- 1 CHO Me MeO 3-oxetanil
3- CN Me MeO 3-ォキセタ；ル  3- CN Me MeO 3-oxeta;
3 - 2 CHO Me MeO 3 -チェタニル ■  3-2 CHO Me MeO 3-Chetanil ■
3- 2 CN Me MeO 3-チェタニル  3- 2 CN Me MeO 3- Chetanil
3- 3 CHO Me MeO l-Me-3-Azt  3- 3 CHO Me MeO l-Me-3-Azt
3 - 3' CN . Me MeO l-Me-3-Azt  3-3 'CN. Me MeO l-Me-3-Azt
3- 4 CHO Me MeO l-Ac-3-Azt 3- 4' CN Me MeO l-Ac-3-Azt 3- 4 CHO Me MeO l-Ac-3-Azt 3- 4 'CN Me MeO l-Ac-3-Azt
3 - 5 GH0 Me MeO 3-Thf  3-5 GH0 Me MeO 3-Thf
3 - 5' CN Me MeO 3-Thf  3-5 'CN Me MeO 3-Thf
3- · 6 CH0 Me MeO 3-チオラニル  3- · 6 CH0 Me MeO 3-thiolanil
3- 6' CN Me MeO 3 -チオラニル . 3-6 'CN Me MeO 3-thiolanyl.
3 - 7 CH0 Me MeO l-Me-3-Pyrd 3-7 CH0 Me MeO l-Me-3-Pyrd
3- 7' CN Me MeO l-Me-3-Pyrd  3- 7 'CN Me MeO l-Me-3-Pyrd
3- 8 CH0 Me MeO l-Ac-3-Pyrd  3- 8 CH0 Me MeO l-Ac-3-Pyrd
3 - 8' CN Me MeO l-Ac-3-Pyrd  3-8 'CN Me MeO l-Ac-3-Pyrd
3 - 9 CH0 Me MeO 3-Thp  3-9 CH0 Me MeO 3-Thp
3 - 9 CN Me MeO 3-Thp  3-9 CN Me MeO 3-Thp
3 - 10 CH0 Me MeO 4-Thp  3-10 CH0 Me MeO 4-Thp
3 - 10, CN Me MeO 4-Thp  3-10, CN Me MeO 4-Thp
3 - 11 CH0 Me MeO 3-チア二)レ  3-11 CH0 Me MeO 3
3 - 11' CN Me MeO 3-チアニル  3-11 'CN Me MeO 3-Tianil
3 - 12 CH0 Me MeO 4_チアニル  3-12 CH0 Me MeO 4_ Tianyl
3- 12 CN Me MeO 4 -チアニル  3- 12 CN Me MeO 4-Tianyl
3 - 13 CH0 Me MeO l-Me-3-Pip  3-13 CH0 Me MeO l-Me-3-Pip
3 - 13, CN Me MeO ト Me- 3 - Pip  3-13, CN Me MeO to Me- 3-Pip
3- 14 CH0 Me MeO Ι -ΑΓ-3-PID '  3- 14 CH0 Me MeO Ι -ΑΓ-3-PID ''
3 - 14' CN Me MeO l-Ac-3-Pip  3-14 'CN Me MeO l-Ac-3-Pip
3 - 15 CH0 Me MeO ト Me- 4 - Pip '  3-15 CH0 Me MeO TO Me-4-Pip '
3 - 15 CN Me MeO ト Me- 4- Pip  3-15 CN Me MeO To Me- 4- Pip
3 - 16 CH0 Me MeO 卜 Ac- 4- Pip  3-16 CH0 Me MeO U Ac- 4- Pip
3- 16, CN Me MeO l-Ac-4-Pip  3- 16, CN Me MeO l-Ac-4-Pip
(表 4 ) . 例示化合物番号 R1 R2 R3 R4 (Table 4) .Exemplary compound number R 1 R 2 R 3 R 4
4- 1 CH0 Me MeO Ph 4- 1 CH0 Me MeO Ph
4- 1 CN Me MeO Ph  4- 1 CN Me MeO Ph
4- 2 CH0 Me MeO 4-FPh  4- 2 CH0 Me MeO 4-FPh
4- 2 CN Me MeO 4-FPh 4 - 3 CH0 Me MeO 4-ClPh4- 2 CN Me MeO 4-FPh 4-3 CH0 Me MeO 4-ClPh
4- 3' CN Me MeO 4-ClPh4- 3 'CN Me MeO 4-ClPh
4 - 4 CH0 Me MeO p-Tol4-4 CH0 Me MeO p-Tol
4 4' CN Me MeO p-Tol4 4 'CN Me MeO p-Tol
4 - 5 CH0 Me MeO 4- (MeO) Ph4-5 CH0 Me MeO 4- (MeO) Ph
4- 5' CN Me MeO 4- (MeO) Ph4- 5 'CN Me MeO 4- (MeO) Ph
4- 6 CH0 Me MeO 4- (CF3) Ph-4- 6 CH0 Me MeO 4- (CF 3 ) Ph-
4 - 6 CN Me MeO 4- (CF3) Ph4-6 CN Me MeO 4- (CF 3 ) Ph
4- 7 CH0 Me MeO 4- (MeS) Ph4- 7 CH0 Me MeO 4- (MeS) Ph
4- 7' CN Me MeO 4- (MeS) Ph4- 7 'CN Me MeO 4- (MeS) Ph
4一 R MeO 4- CMeSOo") Ph4ichi R MeO 4- CMeSOo ") Ph
4- 8' CN Me MeO 4- (MeS02) Ph4- 8 'CN Me MeO 4- ( MeS0 2) Ph
4 - 9 CH0 Me MeO 1-Np4-9 CH0 Me MeO 1-Np
4- 9 CN Me MeO 1-Np '4- 9 CN Me MeO 1-Np ''
4- 10 CH0 Me MeO 2-Np4- 10 CH0 Me MeO 2-Np
4- 10' CN Me MeO 2-Np 4- 10 'CN Me MeO 2-Np
(表 5 ) 例示化合物番号 R1 R2 R3 R4 (Table 5) Exemplified compound number R 1 R 2 R 3 R 4
5- 1 CH0 Me MeO 2-Fur5- 1 CH0 Me MeO 2-Fur
5 - Γ CN Me MeO 2- Fur5-Γ CN Me MeO 2- Fur
5 - 2 CH0 Me MeO 3 - Fur5-2 CH0 Me MeO 3-Fur
5 - 2' CN Me MeO 3- Fur5-2 'CN Me MeO 3- Fur
5- 3 CH0 Me MeO 1一 Me - 2 - Pyrr5- 3 CH0 Me MeO 1 Me-2-Pyrr
5- 3' CN Me MeO l-Me-2-Pyrr5- 3 'CN Me MeO l-Me-2-Pyrr
5- 4 CH0 Me MeO l-Me-3-Pyrr5- 4 CH0 Me MeO l-Me-3-Pyrr
5- 4' CN Me MeO 1- Me - 3 - Pyrr5- 4 'CN Me MeO 1- Me-3-Pyrr
5 - ,5 CH0 Me MeO 2-Thi5-, 5 CH0 Me MeO 2-Thi
5 - 5' CN Me MeO 2-Thi5-5 'CN Me MeO 2-Thi
5 - 6 CH0 Me MeO 3 - Thi5-6 CH0 Me MeO 3-Thi
5- 6' CN Me MeO 3- Thi5- 6 'CN Me MeO 3- Thi
5 - 7 CH0 Me MeO l-Me-2-Imid - 7， CN Me MeO l-Me-2-Imid- 8 CH0 Me MeO l-Me-4-Imid - 8， CN Me MeO 1 - Me - 4 - Iraid- 9 CH0 Me MeO l-Me-5-Imid - 9， CN Me MeO 1 - Me - 5-Imid- 10 CH0 Me MeO l-Me-3-Pyza - 10, CN Me MeO. l-Me-3-Pyza- 11 CH0 Me MeO l-Me-4-Pyza- 11' CN Me MeO l-Me-4-Pyza- 12 CH0 Me MeO l-Me-5-Pyza - 12, CN Me MeO l-Me-5-Pyza- 13 CH0 Me MeO 2-Oxa - 13' CN Me MeO 2-0xa- 14 CH0 Me MeO 4-0xa - 14, CN Me MeO 4-0xa - 15 CH0 Me MeO 5-Oxa- 15, CN Me MeO 5-Oxa - 16 CH0 Me MeO 3 -ェ sox- 16， CN Me MeO 3-Isox - 17 CH0 Me MeO 4-Isox- 17' CN Me . MeO 4-Isox- 18 CH0 Me MeO 0_1 S0X - 18, CN Me MeO 5-Isox- 19 CH0 Me MeO 2-Thiz- 19' CN Me MeO 2-Thiz- 20 CH0 Me MeO 4-Thiz- 20， CN Me MeO 4-Thiz - 21 CH0 Me MeO 5-Thiz- 21, CN Me MeO 5-Thiz- 22 CH0 Me MeO 3—イソチア リル- 22' CN Me MeO 3-イソチ 7Tリル - 23 CH0 Me MeO 4-イソチアソ、、リル - 23， CN Me MeO 4 -イソチアソ Ίル - 24 CH0 Me MeO 5_イソチアソ、、リル - 24， CN Me MeO 5-イソチア リル 5- 25 CHO Me MeO 1 -メチル- lH-l, 2, 3 -トリァソ ール- 4 -ィル 5- 25' CN Me MeO 1_メチル - 1H - 1， 2, 3-トリァソ —ルー 4 -ィル 5- 26 CHO Me MeO 1 -メチル - 1H- 1， 2, 3 -トリァソ一ルー 5—ィル 5 - 26' CN Me MeO 1-メチル- 1H- 1， 2, '3 -トリァソ -ル- 5 -ィル 5- 27 CHO Me MeO 2-メチル- 2H- 1, 2， 3-トリァソ一ル- 4 -ィル 5- 27' CN Me MeO 2 -メチ)レ- 2H - 1, 2, 3 -トリァソ一ルー 4ーィル 5 - 28 CHO Me MeO 1 -メチル- 1H- 1, 2, 4 -トリァソ -ル- 3 -ィル 5 - 28' CN Me MeO 1-メチル- 1H- 1， 2, 4 -トリァソ -ル _3 -ィル 5- 29 CHO Me MeO 1 -メチル - 1H - 1, 2, 4一トリァソ —ル- 5 -ィル 5- 29' CN Me MeO 1 -メチル -1H- 1， 2， 4一トリァソ —ル- 5 -ィル 5- 30 CHO Me MeO 4 -メチル - 1H- 1， 2, 4 -トリァソ —ルー 3 -ィル 5 - 30' CN Me MeO 4_メチル -1H - 1， 2， 4 -ト!)ァ; Tール— 3 -ィル 5- 31 CHO Me MeO 2- Pyr 5-7 CH0 Me MeO l-Me-2-Imid -7, CN Me MeO l-Me-2-Imid-8 CH0 Me MeO l-Me-4-Imid-8, CN Me MeO 1-Me-4-Iraid- 9 CH0 Me MeO l-Me-5-Imid -9, CN Me MeO 1-Me-5-Imid-10 CH0 Me MeO l-Me-3-Pyza-10, CN Me MeO. L-Me-3-Pyza- 11 CH0 Me MeO l-Me-4- Pyza- 11 'CN Me MeO l-Me-4-Pyza- 12 CH0 Me MeO l-Me-5-Pyza-12, CN Me MeO l-Me-5-Pyza- 13 CH0 Me MeO 2-Oxa-13' CN Me MeO 2-0xa- 14 CH0 Me MeO 4-0xa-14, CN Me MeO 4-0xa-15 CH0 Me MeO 5-Oxa- 15, CN Me MeO 5-Oxa-16 CH0 Me MeO 3-D sox- 16, CN Me MeO 3-Isox-17 CH0 Me MeO 4-Isox- 17 'CN Me .MeO 4-Isox- 18 CH0 Me MeO 0_1 S0X-18, CN Me MeO 5-Isox- 19 CH0 Me MeO 2-Thiz -19 'CN Me MeO 2-Thiz-20 CH0 Me MeO 4-Thiz-20, CN Me MeO 4-Thiz-21 CH0 Me MeO 5-Thiz- 21, CN Me MeO 5-Thiz- 22 CH0 Me MeO 3— Isothialyl-22 'CN MeMeO 3-Isothi 7T Ril-23 CH0 MeMeO 4-Isothiazol, Ryl-23, CN Me MeO 4 -Isothiazole-24 CH0 MeMeO 5_Isothiazo, Ryl -24, CN Me MeO 5-isothialyl 5- 25 CHO Me MeO 1-Methyl-lH-l, 2,3-triazole-4-yl 5- 25 'CN Me MeO 1_Methyl-1H-1,2,3-triazo —Rou 4- Methyl 5-26 CHO Me MeO 1-Methyl-1H-1,2,3-trias 5-yl 5-Methyl 5-26 'CN Me MeO 1-Methyl-1H-1,2,' 3-Triazole -5 -yl 5-27 CHO Me MeO 2-Methyl-2H- 1,2,3-triazole-4 -yl 5-27 'CN Me MeO 2 -Methyl) -2H-1, 2, 3-Trisoyl 4-yl 5--28 CHO Me MeO 1-Methyl-1H- 1,2,4-Triasso-yl-3-yl 5--28 'CN Me MeO 1-methyl-1H-1,2 4-Triasso-yl_3-yl 5-29 CHO Me MeO 1-Methyl-1H-1,2,4-Triazole-yl-5-yl 5-29 'CN Me MeO 1-Methyl-1H-1, 2,4 Triazole —R-5-yl 5-30 CHO Me MeO 4-Methyl-1H- 1,2,4-Triasso —Ru-3-yl 5-30 ′ CN Me MeO 4_Methyl -1H- 1,2,4-t!) A; Tool—3-yl 5-31 CHO Me MeO 2- Pyr
5- 31' CN Me MeO 2- Pyr  5- 31 'CN Me MeO 2- Pyr
5 32 CHO Me MeO 3- Pyr  5 32 CHO Me MeO 3- Pyr
5 - 32， CN Me MeO 3- Pyr  5-32, CN Me MeO 3- Pyr
5- 33 CHO Me MeO 4- Pyr  5- 33 CHO Me MeO 4- Pyr
5- 33' CN Me MeO 4-Pyr  5- 33 'CN Me MeO 4-Pyr
5- 34 CHO Me MeO 2-Pym  5- 34 CHO Me MeO 2-Pym
5- 34' CN Me MeO 2-Pym  5- 34 'CN Me MeO 2-Pym
5 - 35 CHO Me MeO 4-Pym  5-35 CHO Me MeO 4-Pym
5 - 35' CN Me MeO 4- Pym  5-35 'CN Me MeO 4- Pym
5- 36 CHO Me MeO 5- Pym  5- 36 CHO Me MeO 5- Pym
5 - 36' CN Me MeO 5-Pym  5-36 'CN Me MeO 5-Pym
5- 37 CHO Me MeO 2-Pyz  5- 37 CHO Me MeO 2-Pyz
5- 37' CN Me MeO 2- Pyz  5- 37 'CN Me MeO 2- Pyz
5 - 38 CHO Me MeO 3- Pyzn  5-38 CHO Me MeO 3- Pyzn
5- 38， CN Me MeO 3- Pyzn  5-38, CN Me MeO 3- Pyzn
5 - 39 CHO Me MeO 4- Pyzn  5-39 CHO Me MeO 4- Pyzn
5 - 39' CN Me MeO 4-Pyzn  5-39 'CN Me MeO 4-Pyzn
(表 6 ) 例示化合物番号 ' R1 2 R3 R4 6 - 1 CHO Me MeO (cPr) CH2 (Table 6) Compound No. 'R 1 2 R 3 R 4 6-1 CHO Me MeO (cPr) CH 2
6- 1， CN Me eO (cPr) CH2 6-1, CN Me eO (cPr) CH 2
6 - 2 CHO Me MeO (cPr) CH2CH2 6-2 CHO Me MeO (cPr) CH 2 CH 2
6 - 2， CN Me MeO (cPr) CH2CH2 6-2, CN Me MeO (cPr) CH 2 CH 2
6- 3 CHO Me MeO (cBu) CH2 6- 3 CHO Me MeO (cBu) CH 2
6 - 3， CN Me MeO (cBu) CH2 6-3, CN Me MeO (cBu) CH 2
6- 4 CHO Me MeO (cBu) CH2CH2 6- 4 CHO Me MeO (cBu) CH 2 CH 2
6- 4' CN Me MeO (cBu) CH2CH2 6- 4 'CN Me MeO (cBu) CH 2 CH 2
6- 5 CHO Me MeO (cPn) CH2 6- 5 CHO Me MeO (cPn) CH 2
6- 5' CN Me MeO (cPn) CH2 6- 5 'CN Me MeO (cPn) CH 2
6- 6 CHO Me MeO (cHx) CH2 6- 6 CHO Me MeO (cHx) CH 2
6- 6' CN Me MeO (cHx) CH2 6- 6 'CN Me MeO (cHx) CH 2
6 - 7 CHO Me MeO (cHp) CH2 6-7 CHO Me MeO (cHp) CH 2
6 - 7' CN ' Me MeO (cHp) CH2 6-7 'CN' Me MeO (cHp) CH 2
(表 7 ) (Table 7)
例示化合物番号 R1 R2 R3 R4 Exemplary compound number R 1 R 2 R 3 R 4
7- 1 CHO Me MeO (1 -シク Pへ。ンテン- 1-ィル）メチル7- 1 CHO Me MeO (1-Sic P.Nen-1-yl) methyl
7 - CN Me MeO (1ーシクロへ。ンテン—トイル)メチル7-CN Me MeO (1-cyclohexene-toyl) methyl
7- 2 CHO Me MeO (1-シク卩へキセン二卜ィル）メチル7- 2 CHO Me MeO (1-cyclohexyl) methyl
7- 2， CN Me MeO (卜シクロへキセン— 1—ィル）メチル7-2, CN Me MeO (tricyclohexene-1-yl) methyl
7 - 3 CHO Me MeO (1—シクロへフ。テン一 1-ィル）メチル7-3 CHO Me MeO (1-cyclohexene-1-1-yl) methyl
7 - 3' CN Me MeO (1ーシクロへフ。テン-トイル）メチ;レ 7-3 'CN Me MeO (1-cyclohexene.
(表 8 ) (Table 8)
例示化合物番号 R1 Exemplary compound number R 1
8- 1 CHO Me MeO (3-ォキセタニル）メチル 8- 1 CHO Me MeO (3-oxetanyl) methyl
8- 1， CN Me MeO (3 -ォキセタニル）メチル - 2 CHO Me MeO 2- (3-ォキセタニル)ェチル - 2' CN Me MeO 2-（ 3-ォキセタニル)ェチル - 3 CHO Me MeO (3 -チエタニル)メチル- 3' CN Me MeO (3 -チエタニル）メチル- 4 CHO Me MeO 2— (3—チェタニル）ェチル- 4' CN Me MeO 2 -（3 -チエタニル)ェチル- 5 CHO Me MeO (3- Azt) CH2 8- 1, CN Me MeO (3-oxetanyl) methyl -2 CHO Me MeO 2- (3-oxetanyl) ethyl-2 'CN Me MeO 2- (3-oxetanyl) ethyl-3 CHO Me MeO (3-thietanyl) methyl-3' CN Me MeO (3-thietanyl) methyl -4 CHO Me MeO 2-(3- Chetanyl) ethyl-4 'CN Me MeO 2-(3- Thietanyl) ethyl-5 CHO Me MeO (3- Azt) CH 2
- 5' CN Me MeO (3-Azt) CH2 -5 'CN Me MeO (3-Azt) CH 2
- 6 CHO Me MeO (3-Azt) CH2CH2- 6' CN Me MeO (3- Azt) CH2CH2- 7 CHO Me MeO (1 - Me - 3_Azt) CH2- 7' CN Me MeO (1一 Me- 3 - Azt) CH2 ,- 8 CHO Me MeO (1- Me- 3- Azt) CH2CH2 8' CN Me MeO (1- Me- 3- Azt) CH2CH2- 9 CHO Me MeO (1- Ac- 3 - Azt) CH2- 9， CN Me MeO (l-Ac- 3 - Azt) CH2 - 10 CHO Me MeO (1- Ac - 3-Azt) CH2CH2- 10' CN Me, MeO (1 - Ac-3- Azt) CH2CH2 - 11 CHO " Me MeO (3— Thf) CH2 - 6 CHO Me MeO (3- Azt) CH 2 CH 2 - 6 'CN Me MeO (3- Azt) CH 2 CH 2 - 7 CHO Me MeO (1 - Me - 3_Azt) CH 2 - 7' CN Me MeO ( 1 one Me- 3 - Azt) CH 2, - 8 CHO Me MeO (1- Me- 3- Azt) CH 2 CH 2 8 'CN Me MeO (1- Me- 3- Azt) CH 2 CH 2 - 9 CHO Me MeO (1- Ac- 3 - Azt ) CH 2 - 9, CN Me MeO (l-Ac- 3 - Azt) CH 2 - 10 CHO Me MeO (1- Ac - 3-Azt) CH 2 CH 2 - 10 'CN Me, MeO (1 - Ac-3- Azt) CH 2 CH 2 - 11 CHO "Me MeO (3- Thf) CH 2
- 11' CN Me MeO (3- Thf) CH2 -11 'CN Me MeO (3- Thf) CH 2
- 12 CHO Me MeO (3- Thf ) C CH2- 12' CN Me MeO (3- Thf ) CH2CH2- 13 CHO Me MeO (3—チオラニル）メチル - 12 CHO Me MeO (3- Thf ) C CH 2 - 12 'CN Me MeO (3- Thf) CH 2 CH 2 - 13 CHO Me MeO (3- thiolanyl) methyl
13' CN Me MeO (3—チオラニル)メチル - 14 CHO Me MeO 2-（3-チぉニル)ェチレ- 14' CN Me MeO 2- (3—チオラニル)ェチル - 15 CHO Me MeO (1- Me- 3- Pyrd) CH2 - 15' CN Me MeO (卜 Me - 3- Pyrd) CH2 16 CHO Me MeO (1- Me- 3- Pyrd) CH2CH2 - 16' CN Me . MeO (l-Me-3-Pyrd) CH2CH2- 17 CHO Me MeO (1 - Ac- 3_Pyrd) C- 17' CN Me ' MeO (1- Ac_3-Pyrd) C - 18 CHO Me MeO (1- Ac- 3- Pyrd) C CH2 - .18' CN Me MeO (1- Ac- 3- Pyrd) CH2CH2 - 19 CHO Me MeO (3-Thp) CH2 8- 19， CN Me MeO (3-Thp) CH2 13 'CN Me MeO (3-thiolanyl) methyl-14 CHO Me MeO 2- (3-thiolanyl) ethyl- 14' CN Me MeO 2- (3-thiolanyl) ethyl-15 CHO Me MeO (1- Me- 3- Pyrd) CH 2 - 15 ' CN Me MeO ( Bok Me - 3- Pyrd) CH 2 16 CHO Me MeO (1- Me- 3- Pyrd) CH 2 CH 2 - 16'. CN Me MeO (l-Me -3-Pyrd) CH 2 CH 2 - 17 CHO Me MeO (1 - Ac- 3_Pyrd) C- 17 'CN Me' MeO (1- Ac_3-Pyrd) C - 18 CHO Me MeO (1- Ac- 3- Pyrd ) C CH 2 - .18 'CN Me MeO (1- Ac- 3- Pyrd) CH 2 CH 2 - 19 CHO Me MeO (3-Thp) CH 2 8- 19, CN Me MeO (3-Thp) CH 2
8- 20 CHO Me MeO (3- Thp) CH2CH2 8- 20' CN Me MeO (3 - Thp) CH2CH2 8- 21 CHO Me MeO (4_Thp) CH2 8-20 CHO Me MeO (3- Thp) CH 2 CH 2 8-20 'CN Me MeO (3-Thp) CH 2 CH 2 8- 21 CHO Me MeO (4_Thp) CH 2
8- 21' CN Me MeO (4- Thp) CH2 8- 21 'CN Me MeO (4- Thp) CH 2
8- 22 CHO Me MeO (4- Thp) CH2C 8- 22' CN Me MeO (4-Thp) CH2CH2 8 - 23 CHO Me MeO (3 -チアニル）メチル 8- 23' CN Me MeO (3-チアニル）メチル 8 - 24 CHO Me MeO 2- (3 -チアニル)ェチル 8 - 24， CN Me MeO 2 -（3 -チアニル)ェチル 8- 25 CHO Me MeO (4-チ ル）メチル 8 - 25， CN Me MeO (4-チアニル）メチル 8 - 26 CHO Me MeO 2 -（4 -チアニル)ェチル 8- 26, CN Me MeO 2- (4 -チア二ル)ェチ;レ 8- 27 CHO ' Me MeO (1-Me- 3 - Pip) CH2 8- 27' CN Me MeO (1— Me— 3— Pip) C 8- 28 CHO Me MeO (1- Me- 3- Pip) CH2C 8- 28' CN Me MeO (l_Me- 3_Pip) C CH2 8 - 29 CHO Me MeO (1- Ac- 3- Pip) CH2 8- 29' CN Me MeO (l-Ac-3-Pip) CH2 8 - 30 CHO Me MeO (1- Ac- 3- Pip) CH2C 8- 30' CN Me MeO (1— Ac— 3— Pip) CH2C 8- 31 CHO Me MeO (l_Me- 4- Pip) C 8 - 31' CN Me MeO (1- Me - 4- Pip) CH2 8- 32 CHO Me MeO (1- Me- 4- Pip) CH2CH2 8 - 32' CN Me MeO (l_Me_4- Pip) CH2CH2 8 - 33 CHO Me MeO (1- Ac- 4- Pip) CH2 8 - 33' CN Me MeO - Ac- 4- Pip) CH2 ' 8 - 34 CHO Me MeO (1- Ac- 4- Pip) CH2CH2 8- 34, CN Me MeO (1- Ac_4- Pip) CH2CH2 8- 22 CHO Me MeO (4- Thp ) CH 2 C 8- 22 'CN Me MeO (4-Thp) CH 2 CH 2 8 - 23 CHO Me MeO (3 - thianyl) methyl 8- 23' CN Me MeO ( 3-Thianyl) methyl 8-24 CHO Me MeO 2- (3-thianyl) ethyl 8-24, CN Me MeO 2-(3-thianyl) ethyl 8-25 CHO Me MeO (4-tyl) methyl 8-25 , CN Me MeO (4-thianyl) methyl 8-26 CHO Me MeO 2-(4-thianyl) ethyl 8-26, CN Me MeO 2- (4-thianyl) ethyl; MeO (1-Me- 3 - Pip ) CH 2 8- 27 'CN Me MeO (1- Me- 3- Pip) C 8- 28 CHO Me MeO (1- Me- 3- Pip) CH 2 C 8- 28 'CN Me MeO (l_Me- 3_Pip) C CH 2 8 - 29 CHO Me MeO (1- Ac- 3- Pip) CH 2 8- 29' CN Me MeO (l-Ac-3-Pip) CH 2 8 - 30 CHO Me MeO (1- Ac- 3- Pip) CH 2 C 8- 30 'CN Me MeO (1— Ac— 3— Pip) CH 2 C 8-31 CHO Me MeO (l_Me-4- Pip) C 8- 31 'CN Me MeO (1- Me - 4- Pip) CH 2 8- 32 CHO Me MeO (1- Me- 4- Pip) CH 2 CH 2 8 - 32' CN Me MeO (l_Me_4- Pip) CH 2 CH 2 8-33 CHO Me MeO (1- Ac- 4- Pip) CH 2 8-33 'CN Me MeO-Ac- 4- Pip) CH 2 '8 - 34 CHO Me MeO ( 1- Ac- 4- Pip) CH 2 CH 2 8- 34, CN Me MeO (1- Ac_4- Pip) CH 2 CH 2
(表 9 ) 例示化合物番号 R R R K1 (Table 9) Exemplary compound number RRRK 1
9 - 1 CH0 Me eO Bz 9-1 CH0 Me eO Bz
9 - CN Me MeO Bz  9-CN Me MeO Bz
9 - 2 CH0 Me MeO PhCHMe 9-2 CH0 Me MeO PhCHMe
9 2' CN . Me MeO PhCHMe9 2 'CN. Me MeO PhCHMe
9 - 3 CHO Me MeO PhCH2CH2 9-3 CHO Me MeO PhCH 2 CH 2
9 - 3' . CN Me MeO PhCH2CH2 9-3 '. CN Me MeO PhCH 2 CH 2
/ 八  / Eight
9 - 4 CHO Me MeO 2-FBz  9-4 CHO Me MeO 2-FBz
9 - . ' CN Me MeO 2-FBz  9-. '' CN Me MeO 2-FBz
9 - 5 CHO Me MeO (2-FPh) CHMe 9-5 CHO Me MeO (2-FPh) CHMe
9 - 5， CN Me MeO (2-FPh) CHMe9-5, CN Me MeO (2-FPh) CHMe
9- 6 CHO Me MeO (2-FPh) CH2CH2 9- 6 CHO Me MeO (2-FPh) CH 2 CH 2
9 - 6， CN Me MeO (2-FPh) CH2CH2 9-6, CN Me MeO (2-FPh) CH 2 CH 2
9 - 7 CHO Me MeO 3-F-Bz9-7 CHO Me MeO 3-F-Bz
9- 7， CN Me MeO 3-F-Bz9-7, CN Me MeO 3-F-Bz
9 8 CHO Me MeO (3-FPh) CH e9 8 CHO Me MeO (3-FPh) CH e
9 - 8, CN Me MeO (3-FPh) CHMe9-8, CN Me MeO (3-FPh) CHMe
9 - 9 CHO Me MeO (3-FPh) CH2CH2 9-9 CHO Me MeO (3-FPh) CH 2 CH 2
9 - 9' CN Me MeO (3-FPh) CH2CH2 9-9 'CN Me MeO (3-FPh) CH 2 CH 2
9 - 10 CHO Me MeO 4-F-Bz9-10 CHO Me MeO 4-F-Bz
9- 10， CN Me MeO 4-F-Bz9-10, CN Me MeO 4-F-Bz
9 - 11 CHO Me MeO (4-FPh) CHMe9-11 CHO Me MeO (4-FPh) CHMe
9 - 11, CN Me MeO (4-FPh) CHMe9-11, CN Me MeO (4-FPh) CHMe
9 - 12 CHO Me MeO (4-FPh) CH2CH2 9-12 CHO Me MeO (4-FPh) CH 2 CH 2
9 - 12， CN Me MeO (4-FPh) CH2CH2 9-12, CN Me MeO (4-FPh) CH 2 CH 2
9 - 13 CHO Me MeO 2, 4 - diFBz9-13 CHO Me MeO 2, 4-diFBz
9- 13' CN Me MeO 2, 4 - diFBz9- 13 'CN Me MeO 2, 4-diFBz
9 - 14 CHO Me MeO 2, 3 - diFBz9-14 CHO Me MeO 2, 3-diFBz
9- 14' CN Me MeO 2, 3 - diFBz9- 14 'CN Me MeO 2, 3-diFBz
9 - 15 CHO Me MeO 3, 5— diFBz9-15 CHO Me MeO 3, 5— diFBz
9 - 15， CN Me MeO 3， 5— diFBz9-15, CN Me MeO 3, 5—diFBz
9 - 16 CHO Me MeO 2， 6— diFBz9-16 CHO Me MeO 2, 6—diFBz
9 - 16， CN Me MeO 2, 6- diFBz9-16, CN Me MeO 2, 6-diFBz
9一 17 CHO Me MeO 2-ClBz - 17' CN Me MeO 2-ClBz 9-1 17 CHO Me MeO 2-ClBz -17 'CN Me MeO 2-ClBz
- 18 CH0 Me MeO (2-ClPh) CHMe - 18， • CN Me MeO (2-ClPh) CHMe- 19 . CH0 Me MeO (2-ClPh) CH2CH2- 19' CN Me MeO (2 - ClPh) CH2CH2 - 20 CH0 Me MeO 3-ClBz - 18 CH0 Me MeO (2- ClPh) CHMe - 18, • CN Me MeO (2-ClPh) CHMe- 19 CH0 Me MeO (2-ClPh) CH 2 CH 2 -. 19 'CN Me MeO (2 - ClPh) CH 2 CH 2 - 20 CH0 Me MeO 3-ClBz
- 20' CN Me MeO 3-ClBz ' - 21 CH0 Me MeO (3-ClPh) CHMe - 21， CN Me MeO (3-ClPh) CHMe- 22 CH0 Me MeO (3-ClPh) CH2CH2- 22' CN Me MeO (3-ClPh) CH2CH2- 23 CH0 Me ' MeO 4-ClBz- 20 'CN Me MeO 3- ClBz' - 21 CH0 Me MeO (3-ClPh) CHMe - 21, CN Me MeO (3-ClPh) CHMe- 22 CH0 Me MeO (3-ClPh) CH 2 CH 2 - 22 ' CN Me MeO (3-ClPh) CH 2 CH 2 - 23 CH0 Me 'MeO 4-ClBz
- 23， CN Me MeO 4-ClBz -23, CN Me MeO 4-ClBz
- 24 CH0 Me MeO (4-ClPh) CHMe- 24' CN · Me MeO (4-ClPh) CHMe- .25 . CH0 Me MeO (4-ClPh) CH2CH2- 25, CN Me MeO (4-ClPh) CH2CH2 - 26 CH0 Me MeO 2， 3-diClBz- 26' . CN Me MeO 2， 3-diClBz- 27 CH0 Me MeO 2, 5-diClBz- 27' CN Me MeO 2, 5 - diClBz .- 28 CH0 Me MeO 2-MeBz-. 24 CH0 Me MeO (4 -ClPh) CHMe- 24 'CN · Me MeO (4-ClPh) CHMe- .25 CH0 Me MeO (4-ClPh) CH 2 CH 2 - 25, CN Me MeO (4-ClPh ) CH 2 CH 2 - 26 CH0 Me MeO 2, 3-diClBz- 26 '. CN Me MeO 2, 3-diClBz- 27 CH0 Me MeO 2, 5-diClBz- 27' CN Me MeO 2, 5 - diClBz .- 28 CH0 Me MeO 2-MeBz
- 28' CN Me MeO 2-MeBz-28 'CN Me MeO 2-MeBz
- 29 CH0 Me MeO (o-Tol) CHMe- 29' CN Me MeO (o-Tol) CHMe- 30 CH0 Me MeO (o-Tol) CH2CH2- 30' CN Me MeO (o-Tol) CH2CH2 - 31 CH0 Me MeO 3-MeBz - 29 CH0 Me MeO (o- Tol) CHMe- 29 'CN Me MeO (o-Tol) CHMe- 30 CH0 Me MeO (o-Tol) CH 2 CH 2 - 30' CN Me MeO (o-Tol) CH 2 CH 2 - 31 CH0 Me MeO 3 -MeBz
- 31, CN Me MeO 3-MeBz-31, CN Me MeO 3-MeBz
- 32 CH0 Me MeO (m-Tol) CHMe - 32， CN Me MeO (m-Tol) CHMe - 33 CH0 Me MeO (ra-Tol) CH2CH2- 33' CN Me MeO (m-Tol) CH2CH2- 34 CH0 Me MeO 4-MeBz— 34， CN Me MeO 4-MeBz - 35 CHO Me MeO (p-Tol) CHMe- 35' CN Me MeO (p-Tol) CHMe- 36 CHO Me MeO (p-Tol) CH2CH2 - 36' CN Me MeO (p-Tol) CH2CH2- 37 CHO Me MeO 4- (tBu) Bz - 32 CH0 Me MeO (m- Tol) CHMe - 32, CN Me MeO (m-Tol) CHMe - 33 CH0 Me MeO (ra-Tol) CH 2 CH 2 - 33 'CN Me MeO (m-Tol) CH 2 CH 2 - 34 CH0 Me MeO 4 -MeBz- 34, CN Me MeO 4-MeBz - 35 CHO Me MeO (p- Tol) CHMe- 35 'CN Me MeO (p-Tol) CHMe- 36 CHO Me MeO (p-Tol) CH 2 CH 2 - 36' CN Me MeO (p-Tol) CH 2 CH 2 - 37 CHO Me MeO 4- (tBu) Bz
- 37' CN Me MeO 4- (tBu) Bz-37 'CN Me MeO 4- (tBu) Bz
- 38 CHO Me MeO o-ァニシル-38 CHO Me MeO o-anicil
- 38' CN Me MeO o -ァニジル -38 'CN Me MeO o-Anisil
- 39 CHO Me MeO [2- (MeO) Ph] CHMe- 39， CN Me MeO [2- (MeO) Ph] CHMe- 40 CHO Me MeO [2- (MeO) Ph] CH2CH2 - 40' CN Me MeO [2- (MeO) Ph] CH2CH2- 41 CHO Me MeO n ァニシル- 39 CHO Me MeO [2- ( MeO) Ph] CHMe- 39, CN Me MeO [2- (MeO) Ph] CHMe- 40 CHO Me MeO [2- (MeO) Ph] CH 2 CH 2 - 40 'CN Me MeO [2- (MeO) Ph ] CH 2 CH 2 - 41 CHO Me MeO n Anishiru
- 41' CN Me MeO n ァニシル-41 'CN Me MeOn anicil
- 42 CHO Me MeO [3- (MeO) Phl CHMe - 42' CN Me MeO [3 -（MeO) Ph] CHMe- 43 CHO Me MeO [3- (MeO) Ph] CH2CH2 - 43' • CN Me MeO . [3- (MeO) Ph] CH2CH2 - 44 CHO Me MeO p-ァニシル- 42 CHO Me MeO [3- ( MeO) Phl CHMe - 42 'CN Me MeO [3 - (MeO) Ph] CHMe- 43 CHO Me MeO [3- (MeO) Ph] CH 2 CH 2 - 43' • CN . Me MeO [3- (MeO) Ph] CH 2 CH 2 - 44 CHO Me MeO p- Anishiru
- 44' CN Me MeO p-ァニシル -44 'CN Me MeO p-anicil
- 45 CHO Me MeO [4_ (MeO) Ph] CHMe- 45' CN ' Me MeO [4- (MeO) Ph] CHMe - 46 CHO Me MeO [4- (MeO) Ph] CH2CH2- 46， CN Me MeO [4- (MeO) Ph] CH2CH2 - 47 CHO Me MeO 2, 3-di (MeO) Bz- 47， CN Me MeO 2, 3-di (MeO) Bz- 48 CHO Me MeO 2, 4- di (MeO) Bz - 48' CN Me MeO 2, 4— di (MeO) Bz - 49 CHO Me MeO 3, 5-di (MeO) Bz- 49' CN Me MeO 3, 5- di (MeO) Bz - 50 CHO Me MeO 3, 4, 5-tri (MeO) Bz - 50' CN Me MeO 3, 4, 5-tri (MeO) Bz - 51 CHO Me MeO 2- (MeS) Bz - 45 CHO Me MeO [4_ ( MeO) Ph] CHMe- 45 'CN' Me MeO [4- (MeO) Ph] CHMe - 46 CHO Me MeO [4- (MeO) Ph] CH 2 CH 2 - 46, CN Me MeO [4- (MeO) Ph ] CH 2 CH 2 - 47 CHO Me MeO 2, 3-di (MeO) Bz- 47, CN Me MeO 2, 3-di (MeO) Bz- 48 CHO Me MeO 2, 4- di (MeO) Bz-48 'CN Me MeO 2, 4— di (MeO) Bz-49 CHO Me MeO 3, 5-di (MeO) Bz- 49' CN Me MeO 3, 5-di (MeO) Bz-50 CHO Me MeO 3, 4, 5-tri (MeO) Bz-50 'CN Me MeO 3, 4, 5-tri (MeO) Bz-51 CHO Me MeO 2- (MeS) Bz
- 51' CN Me MeO 2- (MeS) Bz -51 'CN Me MeO 2- (MeS) Bz
一 52 CHO Me MeO [2- (MeS) Ph] CHMe - 52， CN Me MeO [2- (MeS) Ph]CHMe - 53 CHO Me MeO [2- (MeS) Ph]CH2CH2- 53， CN Me MeO [2_ (MeS) Ph] CH2CH2 - 54 CHO Me MeO 3-(MeS)Bz One 52 CHO Me MeO [2- (MeS) Ph] CHMe -52, CN Me MeO [2- (MeS) Ph] CHMe -53 CHO Me MeO [2- (MeS) Ph] CH 2 CH 2 -53, CN Me MeO [2_ (MeS) Ph] CH 2 CH 2- 54 CHO Me MeO 3- (MeS) Bz
- 54' CN Me MeO 3- (MeS) Bz-54 'CN Me MeO 3- (MeS) Bz
- 55 CHO Me MeO [3- (MeS) Ph]CHMe - 55' CN, Me MeO [3- (MeS)Ph]CHMe - 56 CHO Me MeO [3- (MeS) Ph]CH2CH2- 56， CN Me MeO [3- (MeS) Ph]CH2CH2 - 57 CHO Me MeO 4_(MeS)Bz - 55 CHO Me MeO [3- ( MeS) Ph] CHMe - 55 'CN, Me MeO [3- (MeS) Ph] CHMe - 56 CHO Me MeO [3- (MeS) Ph] CH 2 CH 2 - 56, CN Me MeO [3- (MeS) Ph] CH 2 CH 2 - 57 CHO Me MeO 4_ (MeS) Bz
- 57' CN Me MeO 4- (MeS)Bz -57 'CN Me MeO 4- (MeS) Bz
58 CHO Me MeO [4- (MeS) Ph] CHMe - 58' CN Me MeO [4- (MeS) Ph] CHMe- 59 CHO Me MeO 2- [4- (MeS) Ph]CH2CH2- 59' CN Me MeO 2- [4- (MeS) Ph] CH2C - 60 CHO Me MeO 2- (MeS02) Bz58 CHO Me MeO [4- (MeS ) Ph] CHMe - 58 'CN Me MeO [4- (MeS) Ph] CHMe- 59 CHO Me MeO 2- [4- (MeS) Ph] CH 2 CH 2 - 59' CN Me MeO 2- [4- (MeS ) Ph] CH 2 C - 60 CHO Me MeO 2- (MeS0 2) Bz
- 60' CN Me MeO 2- (MeS02) Bz - 60 'CN Me MeO 2- ( MeS0 2) Bz
- 61 CHO Me MeO [2- (MeS02)Ph]CHMe - 61， CN Me MeO [2- (MeS02) Ph] CHMe- 62 CHO Me MeO [2-(MeS02) Ph]CH2CH2 - 62' CN Me MeO [2-(MeS02) Ph]CH2CH2 - 63 CHO Me MeO 3- (MeS02)Bz'- 63' CN Me MeO 3- (MeS02)Bz- 61 CHO Me MeO [2- ( MeS0 2) Ph] CHMe - 61, CN Me MeO [2- (MeS0 2) Ph] CHMe- 62 CHO Me MeO [2- (MeS0 2) Ph] CH 2 CH 2 - 62 'CN Me MeO [2- ( MeS0 2) Ph] CH 2 CH 2 - 63 CHO Me MeO 3- (MeS0 2) Bz'- 63' CN Me MeO 3- (MeS0 2) Bz
- 64 CHO Me MeO [3-(MeS02) Ph]CHMe- 64， CN Me MeO [3- (MeS02)Ph]CHMe- 65 CHO Me MeO [3- (MeS02)Ph]CH2CH2 - 65， CN Me MeO [3- (MeS02)Ph]CH2C- 66 CHO Me MeO 4-(MeS02)Bz - 64 CHO Me MeO [3- ( MeS0 2) Ph] CHMe- 64, CN Me MeO [3- (MeS0 2) Ph] CHMe- 65 CHO Me MeO [3- (MeS0 2) Ph] CH 2 CH 2 - 65, CN Me MeO [3- ( MeS0 2) Ph] CH 2 C- 66 CHO Me MeO 4- (MeS0 2) Bz
- 66' CN Me MeO 4- (MeS02)Bz- 66 'CN Me MeO 4- ( MeS0 2) Bz
- 67 CHO Me MeO [4- (MeS02) Ph] CH2 ' - 67' CN Me MeO [4_ (MeS02) Ph] CH2 . - 68 CHO Me MeO [4-(MeS02) Ph]CH2CH2 - 68， CN Me MeO [4-(MeS02) Ph]CH2CH2 - 69 CHO Me MeO 4-(CN)Bz - 67 CHO Me MeO [4- ( MeS0 2) Ph] CH 2 '- 67' CN Me MeO [4_ (MeS0 2) Ph] CH 2 -. 68 CHO Me MeO [4- (MeS0 2) Ph] CH 2 CH 2 - 68, CN Me MeO [4- (MeS0 2) Ph] CH 2 CH 2 - 69 CHO Me MeO 4- (CN) Bz
一 69' CN Me MeO 4- (CN)Bz 9 - 70 CH0 Me MeO (l-Np)CH2 One 69 'CN Me MeO 4- (CN) Bz 9-70 CH0 Me MeO (l-Np) CH 2
9- 70' CN Me MeO (l-Np)CH2 9- 70 'CN Me MeO (l-Np) CH 2
9- 71 CH0 Me MeO (2-Np)CH2 9- 71 CH0 Me MeO (2-Np) CH 2
9- 71' CN Me MeO (2-Np)CH2 9- 71 'CN Me MeO (2-Np) CH 2
9 - 72 CH0 ■ Me MeO (2-CF3) Bz9-72 CH0 ■ Me MeO (2-CF 3 ) Bz
9- 72' CN Me MeO (2 - CF3)Bz9- 72 'CN Me MeO (2-CF 3 ) Bz
9- 73 CH0 Me MeO (3-CF3)Bz9- 73 CH0 Me MeO (3-CF 3 ) Bz
9 - 73' CN Me MeO (3 - CF3)Bz9-73 'CN Me MeO (3-CF 3 ) Bz
9 - 74 • CH0 Me MeO (4- CF3)Bz9-74 • CH0 Me MeO (4- CF 3 ) Bz
9- 74' CN Me MeO (4-CF3)Bz9- 74 'CN Me MeO (4-CF 3 ) Bz
9 - 75 CH0 Me MeO [2-(CF30)]Bz9-75 CH0 Me MeO [2- (CF 3 0)] Bz
9 - 75' CN Me MeO [2-(CF30)]Bz9-75 'CN Me MeO [2- (CF 30 )] Bz
9 - 76 CH0 Me MeO [3-(CF30)]Bz9-76 CH0 Me MeO [3- (CF 3 0)] Bz
9- 76' CN Me MeO [3 -（CF30)]Bz9- 76 'CN Me MeO [3-(CF 30 )] Bz
9 - 77 CH0 Me MeO [4-(CF30)]Bz9-77 CH0 Me MeO [4- (CF 3 0)] Bz
9- 77' CN Me MeO [4 - (CF30)]Bz9- 77 'CN Me MeO [4-(CF 30 )] Bz
9- 78 CH0 Me MeO [2 -（CF3S)]Bz9- 78 CH0 Me MeO [2- (CF 3 S)] Bz
9- 78， CN Me MeO [2-(CF3S)]Bz9-78, CN Me MeO [2- (CF 3 S)] Bz
9 - 79 CH0 Me MeO [3— (CF3S)]Bz9-79 CH0 Me MeO [3— (CF 3 S)] Bz
9 - 79' CN Me MeO [3-(CF3S)]Bz9-79 'CN Me MeO [3- (CF 3 S)] Bz
9- 80 CH0 Me MeO [4-(CF3S)]Bz9- 80 CH0 Me MeO [4- (CF 3 S)] Bz
9- 80， CN , Me MeO [4-(CF3S)]Bz9-80, CN, Me MeO [4- (CF 3 S)] Bz
9 - 81 CH0 Me MeO [2-(CF3S02)]Bz9-81 CH0 Me MeO [2- (CF 3 S0 2 )] Bz
9- 81' CN Me MeO [2-(CF3S02)]Bz9- 81 'CN Me MeO [2- (CF 3 S0 2 )] Bz
9- 82 · CH0 Me MeO [3-(CF3S02)]Bz9-82CH0 Me MeO [3- (CF 3 S0 2 )] Bz
9 - 82' CN Me MeO [3-(CF3S02)]Bz9-82 'CN Me MeO [3- (CF 3 S0 2 )] Bz
9- 83 CH0 Me MeO [4- (CF3S02)]Bz9- 83 CH0 Me MeO [4- (CF 3 S0 2 )] Bz
9- 83' CN Me MeO [4- (CF3S02)]Bz 9- 83 'CN Me MeO [4- (CF 3 S0 2 )] Bz
(表 1 0) 例示化合物番号 R1 R2 (Table 10) Exemplified Compound Number R 1 R 2
10 - 1 CHO Me MeO (E)-Cim - 1， CN Me MeO (E) -Cim10-1 CHO Me MeO (E) -Cim -1, CN Me MeO (E) -Cim
- 2 CH0 Me MeO (E) -2-F-Cim- 2' CN Me MeO (E) -2-F-Cim- 3 CH0 Me MeO (E) -3-F-Cim- 3' CN Me MeO (E) -3-F-Cim- 4 CH0 Me MeO (E) - 4 - F- Cim - 4, CN Me MeO (E) -4-F-Cim- 5 CH0 Me MeO (E) -2-ClCim- 5， CN Me MeO (E) -2-ClCim- 6 CH0 Me MeO (E) - 3 - ClCim- 6, CN Me MeO (E) - 3 - ChCim - 7 CH0 Me MeO (E) -4-ChCim- 7' CN Me MeO (E) -4-ChCim- 8 CH0 Me MeO (E) -2-MeCim- 8， CN Me MeO (E) -2-MeCira- 9 CH0 Me MeO (E) -3-MeCim- 9， CN Me MeO (E) - 3 - MeCim- 10 CH0 Me MeO (E) -4-MeCim - 10， CN Me MeO (E) - 4- MeCim - 11 CH0 Me MeO (E) -2- (MeO) Cim - 11， CN Me MeO (E) - 2 - (MeO) Cim- 12 CH0 Me MeO (E) -3 - (MeO) Cim - 12, CN Me MeO (E) -3- (MeO) Cim- 13 CH0 Me MeO (E) -4- (MeO) Cim- 13， CN Me ' MeO (E) - 4- (MeO) Cim - 14 CH0 Me MeO (E) -2 - (MeS) Cira- 14' CN Me MeO (E) -2 -（MeS) Cim - 15 CH0 Me' MeO (E) - 3 - (MeS) Cim - 15, CN Me MeO (E) - 3 -（MeS) Cim- 16 CH0 Me MeO (E) -4 -（MeS) Cim- 16' CN Me MeO (E) -4- (MeS) Cim - 17 CH0 Me MeO (E) - 2- (MeS02) Cim - 17' CN Me MeO (E) - 2 -（MeS02) Cim- 18 CH0 Me MeO (E) - 3 - (MeS02) Cim- 18， CN Me MeO (E) -3- (MeS02) Cim 10- 19 CH0 Me MeO (E) -4- (MeS02) Cim-2 CH0 Me MeO (E) -2-F-Cim- 2 'CN Me MeO (E) -2-F-Cim- 3 CH0 Me MeO (E) -3-F-Cim- 3' CN Me MeO ( E) -3-F-Cim- 4 CH0 Me MeO (E)-4-F- Cim-4, CN Me MeO (E) -4-F-Cim- 5 CH0 Me MeO (E) -2-ClCim- 5, CN Me MeO (E) -2-ClCim- 6 CH0 Me MeO (E)-3-ClCim- 6, CN Me MeO (E)-3-ChCim-7 CH0 Me MeO (E) -4-ChCim- 7 'CN Me MeO (E) -4-ChCim- 8 CH0 Me MeO (E) -2-MeCim- 8, CN Me MeO (E) -2-MeCira- 9 CH0 Me MeO (E) -3-MeCim- 9, CN Me MeO (E)-3-MeCim-10 CH0 Me MeO (E) -4-MeCim-10, CN Me MeO (E)-4- MeCim-11 CH0 Me MeO (E) -2- (MeO ) Cim-11, CN Me MeO (E)-2-(MeO) Cim-12 CH0 Me MeO (E) -3-(MeO) Cim-12, CN Me MeO (E) -3- (MeO) Cim- 13 CH0 Me MeO (E) -4- (MeO) Cim-13, CN Me 'MeO (E)-4- (MeO) Cim-14 CH0 Me MeO (E) -2-(MeS) Cira- 14' CN Me MeO (E) -2-(MeS) Cim-15 CH0 Me 'MeO (E)-3-(MeS) Cim-15, CN Me MeO (E)-3-(MeS) Cim-16 CH0 Me MeO ( E) -4 - (MeS) Cim- 16 'CN Me MeO (E) -4- (MeS) Cim - 17 CH0 Me MeO (E) - 2- (MeS0 2) Cim - 17' CN Me MeO (E) - 2 - (MeS0 2) Cim- 18 CH0 Me MeO (E) - 3 - (MeS0 2) Cim- 18, CN Me MeO (E) -3- (MeS0 2) Cim 10- 19 CH0 Me MeO (E) -4- (MeS0 2) Cim
10- 19， CN Me MeO (E) -4- (MeS02) Cim10- 19, CN Me MeO (E ) -4- (MeS0 2) Cim
10- 20 CH0 Me MeO (E) - 2, 4-di (MeO) Cim10-20 CH0 Me MeO (E)-2, 4-di (MeO) Cim
10- 20， CN Me MeO (E) - 2， 4-di (MeO) Cim10-20, CN Me MeO (E)-2, 4-di (MeO) Cim
10- 21 CH0 Me MeO (E) - 3, 4-di (MeO) Cim10- 21 CH0 Me MeO (E)-3, 4-di (MeO) Cim
10- 21， CN Me MeO (E) -3, 4-di (MeO) Cim 10-21, CN Me MeO (E) -3, 4-di (MeO) Cim
(表 1 1 ) 例示化合物番号 R1 R2 R3 R4 (Table 11) Exemplified Compound Number R 1 R 2 R 3 R 4
11 - '1 CH0 Me MeO (2-Fur) CH2 11-'1 CH0 Me MeO (2-Fur) CH 2
11- 1， CN Me MeO (2-Fur) CH2 11-1, CN Me MeO (2-Fur) CH 2
11 - 2 CH0 Me MeO [5- (MeO) -2-Fur] CH2 11-2 CH0 Me MeO [5- (MeO) -2-Fur] CH 2
11 - 2， CN Me MeO [5- (MeO) -2-Fur] CH2 11-2, CN Me MeO [5- (MeO) -2-Fur] CH 2
11 - 3 CH0 Me MeO (3-Fur) CH2 11-3 CH0 Me MeO (3-Fur) CH 2
11 - 3, CN Me MeO (3-Fur) CH2 11-3, CN Me MeO (3-Fur) CH 2
11- 4 CH0 Me MeO (l-Me-2-Pyrr) CH2 11- 4 CH0 Me MeO (l-Me-2-Pyrr) CH 2
11 - 4， CN Me MeO (l-Me-2-Pyrr) CH2 11-4, CN Me MeO (l-Me-2-Pyrr) CH 2
11- 5 CH0 Me MeO (l-Me-3-Pyrr) CH2 11- 5 CH0 Me MeO (l-Me-3-Pyrr) CH 2
11 - 5， CN Me MeO (l-Me-3-Pyrr) CH2 11-5, CN Me MeO (l-Me-3-Pyrr) CH 2
11- 6 CH0 Me MeO 2 - Then 11- 6 CH0 Me MeO 2-Then
11 - 6， CN Me MeO 2- Then  11-6, CN Me MeO 2- Then
11- 7 CH0 Me MeO 5_MeO - 2- Then 11- 7 CH0 Me MeO 5_MeO-2- Then
11 - 7， CN Me MeO 5 - MeO- 2 - Then11-7, CN Me MeO 5-MeO- 2-Then
11- 8 CH0 Me MeO 3 - Then 11- 8 CH0 Me MeO 3-Then
11- 8， CN Me MeO 3- Then  11-8, CN Me MeO 3- Then
11- 9 CH0 Me MeO (l-Me-2-Imid) CH2 11- 9 CH0 Me MeO (l-Me-2-Imid) CH 2
11 - 9， CN Me MeO (l-Me-2-Imid) CH2 .11-9, CN Me MeO (l-Me-2-Imid) CH 2 .
11 - 10 CH0 Me MeO (l-Me-4-Iraid) CH2 11-10 CH0 Me MeO (l-Me-4-Iraid) CH 2
11- 10， CN Me MeO (1一 Me— 4— Imid) CH2 11-10, CN Me MeO (1 Me— 4— Imid) CH 2
11- 11 CH0 Me MeO (l-Me-5-Imid) CH2 11- 11 CH0 Me MeO (l-Me-5-Imid) CH 2
11- 11， CN Me MeO (l-Me-5-Imid) CH2 11-11, CN Me MeO (l-Me-5-Imid) CH 2
11- 12 CH0 Me MeO (l-Me-3-Pyza) CH2 - 12， CN Me MeO (l-Me-3-Pyza) CH2 11- 12 CH0 Me MeO (l-Me-3-Pyza) CH 2 -12, CN Me MeO (l-Me-3-Pyza) CH 2
- 13 CHO Me MeO (l-Me-4-Pyza) CH2 -13 CHO Me MeO (l-Me-4-Pyza) CH 2
- 13， CN Me MeO (l-Me-4- Pyza) C¾-13, CN Me MeO (l-Me-4- Pyza) C¾
- 14 CHO Me MeO (l- e-5-Pyza) CH2 -14 CHO Me MeO (l- e-5-Pyza) CH 2
- 14, CN Me MeO (l- e-5-Pyza) CH2 -14, CN Me MeO (l- e-5-Pyza) CH 2
- 15 CHO •Me MeO (2-0xa) CH2 -15 CHOMeMeO (2-0xa) CH 2
- 15' CN Me MeO (2-0xa) CH2 +-15 'CN Me MeO (2-0xa) CH 2 +
- 16 CHO Me MeO (4-0xa) CH2 -16 CHO Me MeO (4-0xa) CH 2
- 16' CN Me MeO (4-0xa) CH2 -16 'CN Me MeO (4-0xa) CH 2
- 17 CHO Me MeO (5-Oxa) CH2 -17 CHO Me MeO (5-Oxa) CH 2
- 17， CN Me MeO (5-Oxa) CH2 -17, CN Me MeO (5-Oxa) CH 2
- 18 CHO Me MeO (3 - I sox) CH2 -18 CHO Me MeO (3-I sox) CH 2
- 18， CN Me MeO (3 - I sox) CH2 -18, CN Me MeO (3-I sox) CH 2
- 19 CHO Me MeO (4- I sox) CH2 -19 CHO Me MeO (4- I sox) CH 2
- 19， CN Me MeO (4-Isox) CH2 -19, CN Me MeO (4-Isox) CH 2
- 20 CHO Me- MeO (5 - Isox) CH2 -20 CHO Me- MeO (5-Isox) CH 2
- 20， CN Me MeO (5-Isox) CH2 -20, CN Me MeO (5-Isox) CH 2
- 21 CHO Me MeO (2-Thiz) CH2 -21 CHO Me MeO (2-Thiz) CH 2
- 21' CN Me MeO (2-Thiz) CH2 -21 'CN Me MeO (2-Thiz) CH 2
- 22 CHO Me MeO (4-Thiz) CH2 -22 CHO Me MeO (4-Thiz) CH 2
- 22' CN Me MeO (4-Thiz) CH2 -22 'CN Me MeO (4-Thiz) CH 2
- 23 CHO 'Me MeO (5-Thiz) CH2 -23 CHO 'Me MeO (5-Thiz) CH 2
- 23， CN Me MeO (5- Thiz) CH2 -23, CN Me MeO (5- Thiz) CH 2
- 24 CHO Me MeO (3 -イソチアソ、、リル)メチル-24 CHO Me MeO (3-isothiazo ,, lyl) methyl
- 24， CN Me MeO (3-イソチアソ、、リル)メチル-24, CN Me MeO (3-isothiazo, ril) methyl
- 25 CHO Me MeO (4—イソチアソ、、リル)メチル-25 CHO Me MeO (4-isothiazo, ril) methyl
- 25' CN Me MeO (4—イソチア； rリル)メチル-25 'CN Me MeO (4-isothia; r-lyl) methyl
- 26 CHO Me MeO (5 -イソチァ リル)メチル-26 CHO Me MeO (5-isothiaryl) methyl
- 26， CN Me MeO (5 -イソチア; rリル)メチル-26, CN Me MeO (5-isothia; ryl) methyl
- 27 CHO Me MeO (1一メチル— 1H—1, 2, 3-トリ 7T -ルー 4-ィル)メチル- 27， CN Me MeO (1—メチルー 1H - 1, 2, 3-トリアソ、、 -ル _4一ィル）メチル- 28 CHO Me MeO (1 メチル -1H-1, 2, 3- mr -ルー 5-ィル）メチル- 28， CN Me MeO (1一メチル _1H— 1， 2， 3-トリアソ、、 -ルー 5 -ィル）メチル- 29 CHO Me MeO (2 -メチル- 2H - 1, 2， 3-トリア -ル -4-ィル）メチル- 29， CN Me MeO (2 -メチル - 2H- 1, 2, 3-トリア; r' -ルー 4-ィル）メチル - 30 CH0 Me MeO (1ーメチルー IH— 1 2, 4 トリァソ ルー 3 ィル)メチル - 30' CN Me MeO (1ーメチルー 1H— 1 2 4 トリァソ 一ル _3 ィル)メチル- 31 CH0 Me MeO (丄一メチル 1H— 1 2, 4—トリァソ 一ル一 5 ィル)メチル- 31 CN Me MeO (1-メチル - 1H— 2, 4_トリァソ、、-ル -5 -ィル）メチル- 32 CHO Me MeO (4-メチル - 1H- 1 '2, 4_トリァソ、、-ル -3-ィル)メチル- 32 CN Me MeO (4 -メチル - 1H— 1 2, 4 トリァソ、 ル- 3-ィル）メチル- 33 CHO Me MeO (2-Pyr) CH2 -27 CHO Me MeO (1-Methyl-1H-1,2,3-tri 7T-Lu-4-yl) methyl-27, CN Me MeO (1-Methyl-1H-1,2,3-Triazo,- Le _4-yl) methyl-28 CHO Me MeO (1-methyl-1H-1,2,3- mr-ru-5-yl) methyl-28, CN Me MeO (1-methyl _1H—1,2,3 -Triazo ,, -Lu 5-yl) methyl-29 CHO Me MeO (2-methyl-2H-1,2,3-tria-l-4-yl) methyl-29, CN Me MeO (2-methyl -2H- 1, 2, 3-tria; r'-ru 4-yl) methyl -30 CH0 Me MeO (1-Methyl-IH—12,4 TriaSol 3 yl) Methyl-30 'CN Me MeO (1-Methyl 1H—1 2 4 TriaSol _3 yl) Methyl-31 CH0 Me MeO (丄1-Methyl 1H—1,2,4-triasyl-5-yl) methyl-31 CN Me MeO (1-methyl-1H—2,4_triazo ,,-yl-5-yl) methyl-32 CHO Me MeO (4-Methyl-1H-1'2,4_triazo, -L-3-yl) methyl-32CN Me MeO (4-Methyl-1H—1 2,4 Triasso, Le-3-yl ) Methyl-33 CHO Me MeO (2-Pyr) CH 2
- 33 CN Me MeO (2-Pyr) CH2 -33 CN Me MeO (2-Pyr) CH 2
- 34 CHO Me MeO [5- (MeO) - 2-Pyr] CH2 -34 CHO Me MeO [5- (MeO)-2-Pyr] CH 2
- 34' CN Me MeO [5- (MeO) -2-Pyr] CH2 -34 'CN Me MeO [5- (MeO) -2-Pyr] CH 2
- 35 CHO Me MeO (3-Pyr) CH2 -35 CHO Me MeO (3-Pyr) CH 2
- 35' CN Me MeO (3-Pyr) CH2 -35 'CN Me MeO (3-Pyr) CH 2
- 36 CHO Me MeO (4-Pyr) CH2 -36 CHO Me MeO (4-Pyr) CH 2
- 36' CN Me MeO (4-Pyr) CH2 '-36 'CN Me MeO (4-Pyr) CH 2 '
- 37 CHO Me MeO (2-Pym) CH2 -37 CHO Me MeO (2-Pym) CH 2
- 37' CN Me MeO (2-Pym) CH2 -37 'CN Me MeO (2-Pym) CH 2
- 38 CHO Me MeO (4-Pym) CH2 -38 CHO Me MeO (4-Pym) CH 2
- 38 CN Me MeO (4-Pyra) CH2 -38 CN Me MeO (4-Pyra) CH 2
- 39 CHO Me MeO (5-Pym) CH2 -39 CHO Me MeO (5-Pym) CH 2
- 39' CN Me MeO (5-Pym) CH2 -39 'CN Me MeO (5-Pym) CH 2
- 40 CHO Me MeO (2-Pyz) CH2 -40 CHO Me MeO (2-Pyz) CH 2
- 40' CN Me MeO (2-Pyz) CH2 -40 'CN Me MeO (2-Pyz) CH 2
- 41 CHO Me MeO (3-Pyzn) CH2 -41 CHO Me MeO (3-Pyzn) CH 2
- 41' CN Me MeO (3-Pyzn) CH2 -41 'CN Me MeO (3-Pyzn) CH 2
- 42 CHO Me MeO (4-Pyzn) CH2 -42 CHO Me MeO (4-Pyzn) CH 2
- 42' CN Me MeO (4-Pyzn) CH2 -42 'CN Me MeO (4-Pyzn) CH 2
- 43 CHO Me MeO (へ ンソ [ό]フフンー 2_ィル）メチル-43 CHO Me MeO methyl
- 43 CN Me MeO (へ ンソ、、 [6]フラン 2 ィル）メチル-43 CN Me MeO (Henso, [6] furan 2 yl) methyl
- 44 CHO Me MeO (ヘ ンソ [6]チォフェンー2—ィ/レ)メチル-44 CHO Me MeO (Henso [6] thiophen-2-y / le) methyl
- 44 CN Me MeO (へ ンソ L6]チオフヱンー 2 ィル）メチル-44 CN Me MeO (Henso L6) Thiophane-2-yl) methyl
- 45 CHO Me MeO (2-Ind) CH2 -45 CHO Me MeO (2-Ind) CH 2
- 45 CN Me MeO (2 - Ind) C-45 CN Me MeO (2-Ind) C
- 46 CHO Me MeO (1 - Me - 2- Ind) CH2 -46 CHO Me MeO (1-Me-2- Ind) CH 2
- 46' CN Me MeO (l-Me-2-Ind) CH2 -46 'CN Me MeO (l-Me-2-Ind) CH 2
- 47 CHO Me MeO (3-Ind) C¾ 11 - 47' CN Me MeO (3-Ind) CH2 -47 CHO Me MeO (3-Ind) C¾ 11-47 'CN Me MeO (3-Ind) CH 2
11- 48 CH0 Me eO (l-Me-3-Ind) CH2 11- 48 CH0 Me eO (l-Me-3-Ind) CH 2
11 - 48' CN Me MeO (l-Me-3-Ind) CH2 11-48 'CN Me MeO (l-Me-3-Ind) CH 2
11- 49 CH0 Me MeO (イソイント、、—ルー 1一ィル）メチル  11- 49 CH0 Me MeO (isoint, methyl) methyl
11 - 49' CN Me MeO (イソインド-ル- 1-ィル)メチル  11-49 'CN Me MeO (Isoindole-1-yl) methyl
11- 50 CH0 Me MeO (2 -メチル -イソインド -ル- 1-ィル）メチル  11-50 CH0 Me MeO (2-Methyl-isoindo-yl-1-yl) methyl
11- 50， CN Me MeO (2-メチル-イソインド -ル- 1 -ィル)メチル  11-50, CN Me MeO (2-methyl-isoindo-yl-1-yl) methyl
' 11 - 51 CH0 Me MeO (l-Me-3-Ind) CH2 '11-51 CH0 Me MeO (l-Me-3-Ind) CH 2
11- 51， CN Me MeO (l-Me-3-Ind) CH2 11-51, CN Me MeO (l-Me-3-Ind) CH 2
11 - 52 CH0 Me MeO (2 -へ"ンソ、、ォキサソ、、リル)メチル  11-52 CH0 Me MeO (2-Henso, Oxazo, Lil) methyl
11 - 52, CN Me MeO (2 -へ ォキサソ、、リル)メチル  11-52, CN Me MeO (2-hexaxo, ril) methyl
11- 53 CH0 Me MeO (2 - ンソ、、チアソ、、リル)メチル.  11-53 CH0 Me MeO (2-so, thiazo, ril) methyl.
• 11- 53' CN Me MeO (2—へ、、ン チアソ、、リル）メチル  • 11-53 'CN Me MeO (2-,, thiazo, and ril) methyl
11- 54 CH0 Me MeO (5 -メトキシ- 2- ンソ、、チア リル）メチル  11- 54 CH0 Me MeO (5-Methoxy-2-Nso ,, thiaryl) methyl
11- 54, CN Me MeO (5 -メトキシ- 2 -へ、、 ffrfリル)メチル  11-54, CN Me MeO (5-Methoxy-2-, ffrfryl) methyl
11- 55 . CH0 Me MeO (2-Quin) CH2 11- 55. CH0 Me MeO (2-Quin) CH 2
11 - 55， CN Me MeO (2-Quin) CH2 11-55, CN Me MeO (2-Quin) CH 2
11 - 56 CH0 Me MeO (1-iQuin) CH2 11-56 CH0 Me MeO (1-iQuin) CH 2
11 - 56' CN Me MeO (1-iQuin) CH2 11-56 'CN Me MeO (1-iQuin) CH 2
11- 57 CH0 Me MeO (2 -キナ n二ル)メチル '  11- 57 CH0 Me MeO (2-quina n-2-yl) methyl ''
11- 57， CN Me MeO (2—キナソ Ίニル)メチル  11-57, CN Me MeO (2-quinazodinyl) methyl
11- 58 CH0 Me MeO (4-キナ; Γリニル)メチル  11- 58 CH0 Me MeO (4-quina; perinyl) methyl
11 - 58' CN Me MeO (4—キナ; rリニル)メチル  11-58 'CN Me MeO (4-quina; r-linyl) methyl
11- 59 CH0 Me MeO (5 - Me- 2_Fur) CH2 11- 59 CH0 Me MeO (5-Me-2_Fur) CH 2
11 - 59' CN Me MeO (5- Me_2- Fur) CH2 11-59 'CN Me MeO (5- Me_2- Fur) CH 2
11- 60 CH0 Me MeO (5 - MeO-2- Fur) C .  11-60 CH0 Me MeO (5-MeO-2- Fur) C.
11- 60' CN Me MeO (5_MeO- 2- Fur) CH2 11-60 'CN Me MeO (5_MeO-2- Fur) CH 2
上の表に例示された化合物のうち好適な化合物としては、 下記の化合物を挙 げることができる。 Preferred compounds among the compounds exemplified in the above table include the following compounds.
例示化合物番号 1-1、 1-2、 1-3, 1-4、 1-5、 1-6、 1-7、 1-8、 1-9、 1 - 10、 1-14、 1—22、 1-22'、 1-23, 1—23'、 1—24、 1-24'、 1—25、 1-25'、 1—26、 1-26'、 ト 27、 1—27，、 1—28、 1—28，、 1-29, 1一 29'、 1—30、 1—30'、 1-31, 1-31'、 1-32、 1-32' N 1-33、 1-33，、 1-34、 1-34'、 卜 35、 1-35' , 1-36、 1-36，、 1-37, 1-37'、 1—38、 I- 38，、 1-39、 1-42、 1-43、 1-46、 2-1、 2-10、 2-23、 2-36、 2-57、 2-59、 2-61、 3—1、 3-2、 3—5、 3-9、 3-10、 3-11、 3-12、 4-1、 4-5、 5-1、 5-2、 5-5、 5-6、 5 - 13、 5 - 14、 5—15、 5 - 16、 5—17、 5-18、 5-19、 5—20、 5—21、 5-22、 5 - 23、 5—24、Illustrative compound numbers 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-14, 1-22 , 1-22 ', 1-23, 1-23', 1-24, 1-24 ', 1-25, 1-25', 1-26, 1-26 ', G27, 1-27 ,, 1-28, 1-28, 1-29, 1-29 ', 1-30, 1-30', 1-31, 1-31 ', 1-32, 1-32' N 1-33, 1 -33, 1-34, 1-34 ', 35, 1-35', 1-36, 1-36, 1-37, 1-37 ', 1-38, I-38, 1-39, 1-42, 1-43, 1-46, 2-1, 2-10, 2-23, 2-36, 2-57, 2-59, 2-61, 3 —1, 3-2, 3—5, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 4-1, 4-5, 5-1, 5-2, 5-5, 5-6 , 5-13, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-21, 5-22, 5-23, 5-24,
5 - 31、 5—32、 5—33、 5-34、 5-35、 5—36、 6-1、 6-3、 6—5、 6—6、 6—7、 7—1、 7-2、 7 - 3、 8—1、 8—3、 8-11、 8—13、 8-21、 8—23、 8—25、 9—1、 9—3、 9 - 4、 9-7、 9—10、 9一 13、 9-14, 9-15, 9-16、 9 - 17、 9—20、 9-23、 9 - 26、 9-27、 9—28、 9-31、 9-34、 9-37、 9-38、 9-41、 9-44、 9-47, 9 - 48、 9-49、 9-50、 9-51, 9-54、 9-57、 9-60、5-31, 5-32, 5-33, 5-34, 5-35, 5-36, 6-1, 6-3, 6-5, 6-6, 6-7, 7-1, 7- 2, 7-3, 8-1, 8-3, 8-11, 8-13, 8-21, 8-23, 8-25, 9-1, 9-3, 9-4, 9-7, 9-10, 9-1 13, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-20, 9-23, 9-26, 9-27, 9-28, 9-31, 9- 34, 9-37, 9-38, 9-41, 9-44, 9-47, 9-48, 9-49, 9-50, 9-51, 9-54, 9-57, 9-60,
9- 63、 9 - 66、 9-69、 9-74、 9-77、 9-78、 9 - 79、 9-80、 9-81、 9-82、 9-83, 10-1、9-63, 9-66, 9-69, 9-74, 9-77, 9-78, 9-79, 9-80, 9-81, 9-82, 9-83, 10-1,
10 - 13、 10-21、 11-1、 11—2、 11-3, 11-4、 11—5、 11-6、 11—7、 11—8、 11—9、 11-10、10-13, 10-21, 11-1, 11-2, 11-3, 11-4, 11-5, 11-6, 11-7, 11-8, 11-9, 11-10,
II - 11、 11-12、 11-13、 11-14、 11-15、 11-16、 11-17、 11-18、 11-19、 11-20、II-11, 11-12, 11-13, 11-14, 11-15, 11-16, 11-17, 11-18, 11-19, 11-20,
11- 21、 11-22、 11-23、 11 - 24、 11-25、 ' 11 - 26、 11- 27、 ' 11- 28、 11-29、 11 - 30、 11-31、 11-32、 11-33、 11-34、 1卜 35、 11-36、 1卜 37、 11-38、 11-39、 11 - 40、 11-41、 11-42、 11 - 52、 11-53、 11-54、 11 - 59及び 11-60の化合物。 11-21, 11-22, 11-23, 11-24, 11-25, '11 -26, 11-27, '11 -28, 11-29, 11-30, 11-31, 11-32, 11-33, 11-34, 1 35, 11-36, 1 37, 11-38, 11-39, 11-40, 11-41, 11-42, 11-52, 11-53, 11- Compounds 54, 11-59 and 11-60.
更に好適には、下記の化合物である。  More preferably, the following compounds are used.
1-1の立体異性体の 1つである、 One of the stereoisomers 1-1
[1R- (1 α , 3a ;3 , 4 ]3 , 4a ]3 , 7 |δ , 7a α , 8a j3 ) ]-4-ホルミル- 3-ィソプロピル- 8a- [ [ (2R，6S, 7R) - 6 -メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピン -2 -ィル]ォ キシメチル] - 7-メチル- 4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8， 8a -オタタヒ ドロ— 1, 4-メタノ- s -ィ ンダセン- 3a (1H) -カルボン酸 （実施例 2 )、  [1R- (1α, 3a; 3,4] 3,4a] 3,7 | δ, 7aα, 8aj3)]-4-formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl]-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Otahydro — 1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (Example 2),
1-3の立体異性体の 1つである、 . One of the 1-3 stereoisomers.
[1R- (1 α , 3a ^ , 4 ^ , 4a ^ , 7 ;3 , 7a Q; , 8a ]3 ) ] -8a- [ [ (2R, 6S， 7R)一 4 -（シァノメチ ル）- 6 -メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピン - 2-ィル]ォキシメチ ル] - 4-ホルミル - 3 -ィソプロピル - 7 -メチル -4, 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ - 1， 4-メタノ- s -インダセン- 3a (1H) -力ルボン酸 （実施例 2 5 )、  [1R- (1α, 3a ^, 4 ^, 4a ^, 7; 3,7aQ;, 8a] 3)]-8a-[[(2R, 6S, 7R) -14- (cyanomethyl) -6 -Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -capillonic acid (Example 25),
1-5の立体異性体の 1つである、 One of the 1-5 stereoisomers,
[1R- (1 α , 3a jS , 4 ]3 , 4a jS , 7 jS , 7a α , 8a jS ) ]ー4一ホルミル— 3—ィソプロピル— 8a— [ [ (2R，6S，7R) - 6-メ トキシ- 7-メチル -4-プロピル -ペルヒ ドロ- 1，4-ォキサゼピ ン- 2-ィル]ォキシメチル ]-7 -メチル- 4, 4a， 5， 6, 7, 7a, 8， 8a -ォクタヒ ドロ— 1，4- メタノ- s -ィンダセン- 3a (1H) -カルボン酸 （実施例 3 )、  [1R- (1α, 3ajS, 4) 3,4ajS, 7jS, 7aα, 8ajS)]-4 Formyl-3-isopropyl-8a — [[(2R, 6S, 7R) -6- Methoxy-7-methyl-4-propyl-perhydro-1,4-oxazepin-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a 1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (Example 3),
1-22の立体異性体の 1つである、 One of the 1-22 stereoisomers,
[1R- (1 a; , 3a j3 , 4 jS , 4a j3 , 7 jS， 7a α , 8a 3 ) ]-8a- [ [ (2R, 6S， 7R)— 4 -ァリル- 6 -メ トキシ 7 -メチル-ペルヒドロ- 1,4 -ォキサゼピン- 2 -ィノレ]ォキシメチル ]-4-ホル ミノレ -3-ィソプロピル - 7-メチル- 4, 4a, 5, 6， 7， 7a, 8， 8a -オタタヒ ドロ- 1, 4 -メタ ノ- s-ィンダセン- 3a(lH)-カルボン酸 （実施例 1 )、 [1R- (1a;, 3a j3, 4 jS, 4a j3, 7 jS, 7a α, 8a 3)]-8a- [[(2R, 6S, 7R) — 4-aryl-6-me Toxic 7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-ynoleoxyoxymethyl] -4-forminole-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Otahi Dro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (Example 1),
1-22'の立体異性体の 1つである、 One of the stereoisomers of 1-22 ',
[1R- (1 ο; , 3a iS， 4 iS， 4a ]3， 7 j3 , 7a a , 8a |3 ) ]-8a- [ [ (2R, 6S, 7R)一 4 -ァリル— 6-メ トキシ -7 -メチル-ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン - 2-ィル]ォキシメチル] -4 -シ ァノ -3-ィソプロピル - 7 -メチル -4, 4a， 5, 6， 7, 7a， 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1,4-メタ ノ -S -ィンダセン- 3a (1H) -力ルポン酸、  [1R- (1ο;, 3a iS, 4 iS, 4a) 3, 7 j3, 7a a, 8a | 3)]-8a- [[(2R, 6S, 7R) -14-aryl- 6-methoxy -7-Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-cyano-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8 8a-Octahydro-1,4-methano-S-Indacene-3a (1H) -Capric acid,
1-24の立体異性体の 1つである、 One of the stereoisomers 1-24,
[1R- (1 α , 3a /3 , 4 |3 , 4a /3 , 7 |3 , 7a α , 8a |3 ) ]-4-ホルミル- 3 -ィソプロピル- 8a - [[(2R，6S，7R)- 6 -メ トキシ- 7 -メチル- 4- (2 -メチルァリル）-ペルヒ ドロ- 1，4-ォ キサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチル ]-7-メチル- 4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ド ロ- 1,4 -メタノ- s -インダセン - 3a (1H)-カルボン酸 （実施例 28)、  [1R- (1α, 3a / 3,4 | 3,4a / 3,7 | 3,7aα, 8a | 3)]-4-formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R ) -6-Methoxy-7-methyl-4- (2-methylaryl) -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7 , 7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (Example 28),
1-24'の立体異性体の 1つである、 One of the stereoisomers of 1-24 '
[1R -（1 α , 3a ]3 , 4 j3 , 4a |3 , 7 j3 , 7a α , 8a jS ) ]-4—シァノ—3—ィソプロピル—Sai (2R， 6S， 7R)- 6 -メ トキシ- 7-メチル _4 -（2 -メチルァリル） -ペルヒ ドロ- 1， 4-ォ キサゼピン - 2-ィル]ォキシメチル] - 7-メチル- 4， 4a， 5,6, 7， 7a， 8， 8a -ォクタヒ ド 口- 1,4 -メタノ- s-インダセン- 3a(lH)-カルボン酸 （実施例 33)、  [1R- (1α, 3a) 3,4j3,4a | 3,7j3,7aα, 8ajS)]-4—Cyano-3-isopropyl—Sai (2R, 6S, 7R) -6-Methoxy -7-methyl_4-(2-methylaryl) -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl]-7-methyl-4, 4a, 5,6, 7, 7a, 8, 8a- Octahydrido-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (Example 33),
1-25の立体異性体の 1つである、 ' . One of the 1-25 stereoisomers, '.
[1R- (1 α， 3a |3 , 4 j3 , 4a jS , 7 |3 , 7ao;， 8a j3 ) ]-8a-[[(2R, 6S, 7R) - 4 - (2-ク口ロア リル） - 6-メ トキシ- 7-メチル-ペルヒ ドロ- 1, 4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメ チル] - 4 -ホルミル- 3 -ィソプロピル- 7 -メチル- 4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ド 口 -1,4 -メタノ- s -インダセン- 3a (1H)-カルボン酸 （実施例 26)、  [1R- (1 α, 3a | 3, 4 j3, 4a jS, 7 | 3, 7ao ;, 8a j3)] -8a-[[(2R, 6S, 7R)-4-(2-cloroaryl )-6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7 , 7a, 8,8a-octahydrido-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (Example 26),
1-25'の立体異性体の 1つである、 . . It is one of the stereoisomers of 1-25 '.
[!R-(loi,3ai3,4i3)4ai3)7i3)7aa)8aj3)]-8a-[[(2R, 6S, 7R)— 4 -（2 -ク口ロア リル）- 6-メ トキシ- 7 -メチル-ペルヒ ドロ -1, 4 -ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメ チル] -4 -シァノ -3 -ィソプロピル- 7-メチル- 4, 4a, 5, 6, 7， 7a, 8， 8a-ォクタヒ ドロ - 1, 4-メタノ- s-ィンダセン- 3a (1H)-カルボン酸、 [! R- (loi, 3ai3,4i3 ) 4ai3 ) 7i3 ) 7aa ) 8aj3)]-8a-[[(2R, 6S, 7R) —4- (2-couloyl ) -6-methoxy-7 -Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl [oxymethyl] -4 -cyano-3- -isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahi Dro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid,
1-27の立体異性体の 1つである、 [1R-(1 a,3a/3 ,4|3 ,4aj3 ,7j3 ,7aa)8aj3)]-8a-[[(2R, 6S, 7R)- 4- (2-フルォロ ァリル） -6 -メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピン - 2 -ィル]ォキシ メチル] - 4 -ホルミル- 3 -ィソプロピル _7 -メチル- 4, 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ- 1,4-メタノ- s -ィンダセン- 3a (1H)-カルボン酸、 ' One of the stereoisomers 1-27, [1R- (1 a, 3a / 3, 4 | 3, 4aj3, 7j3, 7aa ) 8aj3)]-8a-[[((2R, 6S, 7R)-4- (2-fluoroaryl) -6-methoxy -7-Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2 -yl] oxymethyl]-4 -formyl-3-isopropyl_7 -methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a- Otatahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid, '
1 - 27'の立体異性体の 1つである、 -One of the stereoisomers of 1-27 ',-
[1R-(1 α,3&β ,4 β ,4&β , 7 β , 7aa,8a ）]— 4—シァノ - 8a- [[(2R， 6S, 7R)_4_ (2 -フルォロアリル） - 6 -メ トキシ- 7 -メチル -ペルヒ ドロ- 1, 4-ォキサゼピン -2- ィル]ォキシメチル] - 3-ィソプロピル- 7-メチル- 4, 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ- s -インダセン - 3a (1H)-カルボン酸、 [1R- (1α, 3 & β, 4β, 4 & β, 7β, 7aa, 8a)] — 4-cyano-8a-[[(2R, 6S, 7R) _4_ (2-fluoroallyl) -6-methoxy- 7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydr-1, 4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid,
1 - 29の立体異性体の 1つである、 One of the 1-29 stereoisomers,
[1R-(1 α， 3a ;3， 4 jS , 4a ， 7 |3， 7ao;， 8a |3 ) ]— 8a— [[(2R， 6S, 7R)-4-(3, 3-ジクロ ロアリル） -6-メ トキシ- 7-メチル -ペルヒドロ- 1,4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキ シメチル] -4-ホルミル- 3-ィソプロピル - 7 -メチル- 4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a -オタタ ヒドロ- 1，4 -メタノ- S-インダセン- 3a(lH)-カルボン酸、  [1R- (1α, 3a; 3,4jS, 4a, 7 | 3,7ao;, 8a | 3)] — 8a — [[(2R, 6S, 7R) -4- (3,3-dichloroallyl ) -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7 , 7a, 8, 8a-Ottahydro-1,4-methano-S-indacene-3a (lH) -carboxylic acid,
1-34の立体異生体の 1つである、 Which is one of 1-34
[1R_(1 α , 3a i3 , 4 /3 , 4a jS , 7 /3 , 7a α , 8a ;3 ) ]ー4一ホルミル- 3 -ィソプロピル- 8a - [[(2R，6S，7R)- 6-メ トキシ _7 -メチル -4 -（3-メチル -2 -プテニル） -ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] - 7-メチル- 4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a -ォク タヒ ドロ- 1，4 -メタノ- s-インダセン- 3a(lH)-カルボン酸 （実施例 29) 、  [1R_ (1α, 3a i3, 4/3, 4a jS, 7/3, 7a α, 8a; 3)]-4-formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6 -Methoxy-7-methyl-4-(3-methyl-2-butenyl) -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7 7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (Example 29),
1-39の立体異性体の 1つである、 ' One of the stereoisomers 1-39, '
[1R- (1 α , 3a jS , 4 ]3 , 4a j3 , 7 jS , 7a α , 8a ^ ) ]- 4-ホルミル- 3 -ィソプロピル - 8a- [[(2R，6S，7R)- 6 -メ トキシ- 7-メチル -4- (2-プロピニル） -ペルヒ ドロ- 1,4 ォキ サゼピン- 2 -ィノレ]ォキシメチル] - 7-メチル- 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ - 1,4 -メタノ- s -インダセン - 3a (1H) -力ルボン酸 （実施例 6) 、  [1R- (1α, 3a jS, 4] 3, 4a j3, 7 jS, 7a α, 8a ^)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a- [[(2R, 6S, 7R) -6- Methoxy-7-methyl-4- (2-propynyl) -perhydro-1, 4-oxazepine-2--2-inole] oxymethyl]-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8 8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -capillonic acid (Example 6),
1-43の立体異性体の 1つである、 One of the stereoisomers 1-43,
[1R-(1 a , 3a |3 , 413 , 4a |3 , 7 ι3 , 7a α , 8a |3 ) ] -8a- [ [ (2R, 6S, 7R)—4— (2—ブ口モア リル） - 6 -メ トキシ- 7 -メチル-ペルヒ ドロ- 1, 4-ォキサゼピン - 2-ィル]ォキシメ チル] - 4-ホルミル- 3 -ィソプロピル- 7-メチル- 4, 4a, 5, 6， 7， 7a, 8， 8a-ォクタヒ ド 口- 1,4 -メタノ- s -インダセン - 3a(lH)-カルボン酸 （実施例 2 7) 、 1- 46の立体異性体の 1つである、 [1R- (1 a, 3a | 3, 413, 4a | 3, 7 ι3, 7a α, 8a | 3)] -8a- [[(2R, 6S, 7R) —4— (2-butamoreyl ) -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7 , 7a, 8, 8a-octahydrido-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (Example 27), One of the stereoisomers 1-46,
[1R- (1 α , 3a , 4 ;3 , 4a |3 , 7 ^ , 7a α , 8a ;3 ) ] -8a - [ [ (2R, 6S, 7R) _4 - (3， 7 -ジメチ ル- 2, 6 -ォクタジェニル） - 6 -メ トキシ- 7-メチル -ペルヒドロ- 1, 4 -ォキサゼピン -2-ィル]ォキシメ チル ]_4 -ホルミ ノレ -3-イ ソプロ ピル - 7 -メ チル- 4， 4a， 5, 6， 7， 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1, 4 -メタノ- s -インダセン- 3a (1H) -カルボ ン酸、  [1R- (1α, 3a, 4; 3,4a | 3,7 ^, 7aα, 8a; 3)] -8a-[[(2R, 6S, 7R) _4- (3,7-dimethyl- 2,6-octactenyl) -6-methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] _4-forminole-3-isopropyl-7-methyl-4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid,
2- 1の立体異性体の 1つである、 One of the 2-1 stereoisomers,
[1R- (1 α , 3a β , 4 , 4a |3， 7 β , 7a α , 8a β ) ]- 8a_ [ [ (2R, 6S, 7R) - 4-シク口プロ ピル - 6-メ トキシ- 7 -メチル-ペルヒドロ- 1， 4 -ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチ ル]- 4-ホルミル- 3 -ィソプロピル - 7-メチル _4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8， 8a -オタタヒ ドロ -1, 4 -メタノ- S-インダセン - 3a(lH) -カルボン酸 （実施例 5 ) 、  [1R- (1α, 3aβ, 4,4a | 3,7β, 7aα, 8aβ)]-8a_ [[(2R, 6S, 7R)-4-cyclohexyl propyl-6-methoxy- 7-Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl_4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Otahydro -1,4-methano-S-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (Example 5),
2 - 59の立体異性体の 1つである、 One of the 2-59 stereoisomers,
[1R- (1 α， 3a ]3 , 4 /3 , 4a /3 , 7 ]3， 7a a , 8a ]3 ) ]-8a - [ [ (2R， 6S, 7R) - 4- (2—シク口へ キセン- 1-ィル） - 6-メ トキシ- 7 -メチル -ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピン- 2 -ィノレ] ォキシメチル] -4-ホルミル- 3 -ィソプロピル 7-メチル- 4, 4a, 5， 6， 7， 7a, 8, 8a -ォ クタヒドロ- 1， 4-メタノ _s -ィンダセン -3a (lH) -力ルボン酸 （実施例 3 1 ) 、  [1R- (1α, 3a) 3, 4/3, 4a / 3, 7] 3, 7aa, 8a] 3)]-8a-[[(2R, 6S, 7R)-4- (2-sh To the mouth xen-1-yl)-6-methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-ynole] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl 7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano_s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (Example 31),
4-1の立体異性体の 1つである、 One of the 4-1 stereoisomers,
[1R-ひ α , 3a /3 , 4 i3 , 4a ]3 , 7 ， 7aひ， 8a ) ]- 4_ホルミル- 3-ィソプロピル- 8a- [ [ (2R, 6S， 7R) - 6 -メ トキシ- 7-メチル- 4-フエニル-ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピ ン -2 -ィル]ォキシメチル] -7-メチル- 4, 4a, 5， 6， 7， 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1, 4 - メタノ _s -インダセン - 3a (1H) -カルボン酸 （実施例 1 1 ) 、  [1R-α α, 3a / 3,4i3,4a] 3,7,7a, 8a)]-4_Formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy -7-methyl-4-phenyl-perhydro-1, 4-oxazepin-2 -yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro 1,4-methano_s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (Example 11),
4-5の立体異性体の 1つである、 One of the 4-5 stereoisomers,
[1R- (1 α , 3a ]3 , 4 3 , 4a , 7 β , 7a α , 8a ;3 ) ]_4_ホルミル- 3 -ィソプロピル- 8a- [ [ (2R， 6S， 7R) - 6 -メ トキシ- 4 -（4 -メ トキシフエ二ル） - 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] - 7 -メチル- 4, 4a, 5， 6, 7， 7a, 8, 8a -オタ タヒ ドロ- 1, 4 -メタノ _s-インダセン- 3a (1H) -カルボン酸 （実施例 1 7 ) 、  [1R- (1α, 3a) 3,43,4a, 7β, 7aα, 8a; 3)] _ 4_Formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-me Toxi-4- (4-methoxyphenyl) -7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-otatahydro-1,4-methano_s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (Example 17),
6-6の立体異性体の 1つである、 One of the 6-6 stereoisomers,
[1R- (1 α , 3a ]3 , 4 iS , 4a j3 , 7 ;3 , 7a α , 8a j3 ) ] -8a- [ [ (2R， 6S, 7R) -4- (シクロへキ シルメチル） - 6-メ トキシ- 7 -メチル -ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン- 2 -ィル]ォ キシメチル] - 4-ホルミル- 3 -ィソプロピル - 7 -メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a -オタ タヒドロ- 1, 4 -メタノ- s-インダセン- 3a (lH) -カルボン酸 （実施例 9 ) 、 [1R- (1α, 3a) 3,4iS, 4aj3,7; 3,7aα, 8aj3)]-8a-[[(2R, 6S, 7R) -4- (cyclohexylmethyl)- 6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a , 8, 8a -Ota Tahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (Example 9),
9-1の立体異性体の 1つである、 . One of the stereoisomers of 9-1.
[1R -（1 a , 3a |3 , 4 ， 4a |3 , 7 |3 , 7a α， 8a /3 ) ] - 8a- [ [ (2R, 6S， 7R) - 4 -ベンジル- 6- メ トキシ -7-メチル-ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピン- 2 -ィノレ]ォキシメチル] -4 - ホルミル— 3 -ィソプロピル- 7 -メチル- 4， 4a, 5, 6， 7， 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ- 1, 4- メタノ- S-インダセン- 3a (1H) -力ルボン酸 （実施例 4 ) 、  [1R-(1 a, 3a | 3, 4, 4a | 3, 7 | 3, 7a α, 8a / 3)]-8a- [[(2R, 6S, 7R)-4-benzyl-6-methoxy -7-Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-ynoleoxyoxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Otatahi Dro-1,4-methano-S-indacene-3a (1H) -capillonic acid (Example 4),
9-1'の立体異性体の 1つである、 One of the stereoisomers of 9-1 ',
[1R- (1 α , 3a /3 , 4 β , 4a , 7 jB , 7a α , 8a /3 ) ] -8a - [ [ (2R, 6S， 7R) -4-ベンジル- 6- メ トキシ- 7 -メチル -ペルヒ ドロ- 1， 4-ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチル] -4- シァノ -3 -ィソプロピル - 7 -メチル -4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1， 4 -メ タノ - S-ィンダセン- 3a (1H) -力ルボン酸、  [1R- (1α, 3a / 3,4β, 4a, 7jB, 7aα, 8a / 3))-8a-[[(2R, 6S, 7R) -4-benzyl-6-methoxy-7 -Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl [oxymethyl] -4-cyano-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a -1, 4- -Methanol-S-Indacene-3a (1H) -Rubonic acid,
9-3の立体異性体の 1つである、 One of the stereoisomers of 9-3,
[1R- (1 α , 3a β , 4 ^ , 4a ]3 , 7 j8 , 7a α , 8a ^ ) ]—4一ホルミル— 3_ィソプロピル— 8a - [ [ (2R, 6S, 7R) _6 -メ トキシ- 7-メチル -4-フエネチル -ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼ ピン - 2-ィル]ォキシメチル] -7 -メチル- 4, 4a, 5， 6, 7, 7a, 8， 8a-ォクタヒ ドロ- 1，4 -メタノ- s-インダセン- 3a (lH) -カルボン酸 （実施例 8 ) 、  [1R- (1α, 3aβ, 4 ^, 4a) 3,7j8,7aα, 8a ^)]-4 Formyl-3_isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) _6-me Toxic-7-methyl-4-phenethyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro -1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (Example 8),
9-16の立体異性体の 1つである、 . It is one of the 9-16 stereoisomers.
[1R- (1 α , 3a j3 , 4 jS , 4a /3 , 7 ]3 , 7a α , 8a /3 ) ] - 8a- [ [ (2R， 6S, 7R) - 4- (2, 6 -ジフル ォロベンジル） -6 -メ トキシ -7-メチル-ペルヒ ドロ -1, 4-ォキサゼピン- 2 -ィル] ォキシメチル] -4-ホルミル -3-ィソプロピル- 7-メチル _4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8， 8a-ォ クタヒドロ- 1, 4 -メタノ- s -インダセン - 3a (lH) -カルボン酸 （実施例 1 6 ) 、  [1R- (1 α, 3a j3, 4 jS, 4a / 3, 7] 3, 7a α, 8a / 3)]-8a- [[(2R, 6S, 7R)-4- (2,6-diflu Orobenzyl) -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl_4,4a, 5,6,7,7 7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (Example 16),
9-17の立体異性体の 1つである、 One of the stereoisomers of 9-17,
[1R- (1 α , 3a /3 , 4 β , 4a iS , 7 ^ , 7a α , 8a jS ) ] -8a - [ [ (2R, 6S， 7R) - 4- (2-クロ口べ ンジル）_6-メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1, 4-ォキサゼピン - 2 -ィル]ォキシ メチル] - 4-ホルミル- 3 -イソプロピル- 7-メチル- 4， 4a, 5， 6， 7, 7a, 8， 8a- ^クタヒ ドロ- 1, 4 -メタノ- s-インダセン- 3a (lH) -カルボン酸 （実施例 1 2 ) 、  [1R- (1α, 3a / 3, 4β, 4aiS, 7 ^, 7aα, 8ajS)] -8a-[[(2R, 6S, 7R)-4- (2-chlorobenzene) _6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a , 8,8a- ^ Kutahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (Example 12),
9-23の立体異性体の 1つである、 One of the stereoisomers of 9-23,
[1R- (1 α , 3a 3 , 4 jS , 4a 3 , 7 ]3 , 7a α , 8a i3 ) ] -8a - [ [ (2R, 6S， 7R) - 4- (4 -クロ口べ ンジル）-6 -メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシ メチル] - 4 -ホルミル- 3 -ィソプロピル- 7-メチル -4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8， 8a -オタタヒ ドロ -1,4 -メタノ _s-インダセン- 3a(lH)-カルボン酸 （実施例 1 9) 、 [1R- (1α, 3a3, 4jS, 4a3, 7] 3, 7aα, 8ai3)] -8a-[[(2R, 6S, 7R)-4- (4-cl-benzyl) -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxy Methyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Otahydro-1,4-methano _s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (Example 19),
9-34の立体異性体の 1つである、 One of the 9-34 stereoisomers,
[1R- (1 α , 3a 3 , 4 β , 4a ]3 , 7 j3 , 7a α , 8a jS ) ]ー4—ホルミルー 3-ィソプロピル- 8a - [[(2R， 6S, 7R)- 6 -メ トキシ- 7-メチル- 4- (4 -メチルベンジル） -ペルヒ ドロ- 1，4_ ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチル] - 7 -メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a-オタタヒ ドロ- 1,4 -メタノ _s -インダセン - 3a (1H) -力ルボン酸 （実施例 22) 、  [1R- (1α, 3a3,4β, 4a) 3,7j3,7aα, 8ajS)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-me Toxic-7-methyl-4- (4-methylbenzyl) -perhydro-1,4_oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a -Otatahydro-1,4-methano_s-indacene-3a (1H) -capillonic acid (Example 22)
9-37の立体異性体の 1つである、 One of the stereoisomers of 9-37,
[1R -（1 α , 3a j3 , 4 jS , 4a /3 , 7 j3 , 7a α , 8a jS ) ] - 8a- [ [ (2R, 6S， 7R)- 4_[4- (t-プチ ル）ベンジル] - 6-メトキシ- 7-メチル -ペルヒドロ- 1,4 -ォキサゼピン - 2 -ィル]ォ キシメチル] - 4-ホルミル- 3 -ィソプロピル - 7 -メチル- 4, 4a, 5， 6， 7, 7a, 8， 8a -オタ タヒドロ- 1， 4-メタノ- S-インダセン - 3a (1H)-カルボン酸 （実施例 1 3) 、  [1R-(1α, 3aj3, 4jS, 4a / 3, 7j3, 7aα, 8ajS)]-8a- [[(2R, 6S, 7R) -4_ [4- (t-butyl) [Benzyl] -6-methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7 7a, 8, 8a-Otahydro-1,4-methano-S-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (Example 13),
9 - 44の立体異性体の 1つである、 One of the 9-44 stereoisomers,
[1R -（loi，3aj3 ,4 )3 ,4aj3 ,7 j3，7aa,8aj3 )]-8a— [[(2R, 6S, 7R)- 4-(p-ァニシ ノレ）_6 -メ トキシ- 7 -メチル -ペルヒ ドロ- 1, 4-ォキサゼピン- 2-ィノレ]ォキシメチ ル]- 4 -ホルミル- 3-イソプロピル -7-メチル- 4, 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ - 1,4-メタノ- S-インダセン- 3a(lH)-カルボン酸 （実施例 7) 、  [1R-(loi, 3aj3,4) 3,4aj3,7j3,7aa, 8aj3)]-8a — [[(2R, 6S, 7R) -4- 4- (p-anisinole) _6-methoxy-7- Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-inole] oxymethyl] -4- 4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Otahydro- 1,4-methano-S-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (Example 7),
9 - 50の立体異性体の 1つである、 One of the 9-50 stereoisomers,
[1R -（1 ， 3a ， 4 ;3， 4a ， 7 jS， 7a α , 8a /3 ) ]— 4—ホルミル— 3—ィソプロピノレ— 8a - [[(2R, 6S, 7R) - 6 -メ トキシ- 7 -メチル -4 -（3， 4, 5-トリメ トキシベンジル） -ペルヒ ド 口 - 1, 4 -ォ キサゼ ピ ン - 2-ィ ノレ ] ォキ シメ チル ]_7-メ チノレ - 4, 4a, 5,6, 7， 7a， 8, 8a -ォクタヒ ドロ 1,4-メタノ _s-インダセン- 3a (1H)-カルボ ン酸 （実施例 1 5) 、  [1R- (1,3a, 4; 3,4a, 7jS, 7aα, 8a / 3)) — 4-formyl-3-isopropynole-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-methoxy -7-Methyl-4-(3,4,5-trimethoxybenzyl) -Peroxide mouth-1,4-oxazepine -2-inole] oxomethyl] _7-methinole -4,4a , 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano_s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (Example 15),
9-69の立体異 1"生体の 1つである、 One of the 9-69 stereoscopic 1 "organisms,
[1R- (1 α , 3a ^ , 4 β , 4a β , 7 j8 , 7a a , 8a /3 ) ] - 8a- [ [ (2R， 6S, 7R) -4 -（4 -シァノベ ンジル） - 6 -メ トキシ 7 -メチル-ペノレヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン - 2 -ィル]ォキシ メチル ]-4 -ホノレミル - 3 -ィソプロピル - 7 -メチル- 4, 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ- s -ィンダセン- 3a(lH) -力ルボン酸 (実施例 24) 、  [1R- (1α, 3a ^, 4β, 4aβ, 7j8,7aa, 8a / 3)]-8a-[[(2R, 6S, 7R) -4-(4-cyanobenzil) -6 -Methoxy 7-methyl-pentolehydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4 -honolemyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8 , 8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -capillonic acid (Example 24),
9-74の立体異 I1生体の 1つである、 [1R- (1 a , 3a jS , 4 β , 4a /3 , 7 jS , 7a a., 8a jQ ) ]—4—ホルミル _3 -ィソプロピノレ- 8a_ [[(2R, 6S, 7R)- 6 -メ トキシ- 7-メチル- 4- [4- (トリフルォロメチル）ベンジル] -ぺ ルヒ ドロ -1, 4 -ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメ チル ]-7-メ チル- 4, 4a， 5, 6, 7， 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1, 4 -メタノ- s -インダセン- 3a(lH)-カルボ ン酸 （実施例 2 0) 、 9-74, one of the three-dimensional cross I 1 living, [1R- (1 a, 3a jS, 4 β, 4a / 3, 7 jS, 7a a., 8a jQ)] — 4-formyl _3-isopropynole-8a_ [[(2R, 6S, 7R) -6- Toxic-7-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzyl]-ぺ hydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,5 6, 7, 7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (Example 20),
9- 77の立体異性体の 1つである、 One of the 9-77 stereoisomers,
[1R- (1 α , 3a ]3 , 4 i3 , 4a j8 , 7 j3 , 7aa , 8a ]3 ) ] -4一ホルミルー 3—ィソプロピノレ- 8a— [[(2R,6S,7R) - 6-メ トキシ- 7 -メチル- 4- [4 -（トリフルォロメ トキシ）ベンジル] - ぺノレヒ ドロ - 1, 4-ォキサゼピン -2-ィル]ォキシメ チル ]_7-メ チル- 4, 4a, 5, 6， 7， 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ- 1， 4_メタノ- s_ィンダセン - 3a (1H)—カノレボ ン酸 （実施例 1 8) 、  [1R- (1α, 3a) 3, 4i3, 4aj8, 7j3, 7aa, 8a] 3)] -4 Formyl-3-isopropynole-8a— [[(2R, 6S, 7R) -6-me Toxic-7-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) benzyl] -pentolehydro-1,4-oxazepine-2-yl] oximethyl] _7-methyl-4,4a, 5,6,7 , 7a, 8, 8a-Otahydro-1,4_methano-s_indacene-3a (1H) -canolevonic acid (Example 18),
10 - 1の立体異性体の 1つである、 One of the 10-1 stereoisomers,
[lR-(l a, 3a^,4i3J4a^, 7i3, 7aa)8a^)]-8a-[[(2R, 6S, 7R) - 4 - [(E)-シンナ ミル] - 6 -メ トキシ- 7_メチル -ペルヒ ドロ _1， 4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメ チル] -4 -ホルミノレ- 3-ィソプロピル- 7 -メチノレ- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a-ォクタヒ ド ロ- 1，4 -メタノ- s-インダセン- 3a(lH) -カルボン酸 （実施例 3 0) 、 [lR- (la, 3a ^, 4i3 J 4a ^, 7i3, 7aa ) 8a ^)]-8a-[[((2R, 6S, 7R)-4-[(E) -cinnamil]-6-methoxy -7_Methyl-perhydro_1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4 -forminole-3-isopropyl-7-methinole-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a- Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (Example 30),
10- 21の立体異十生体の 1つである、 Which is one of 10-21
[1R- (1 α , 3a , 4 ]3， 4a ]3 , 7 jS， 7a α , 8a jS ) ] -8a - [ [ (2R， 6S， 7R) -4- [ (E) -3， 4 -ジ メ トキシシンナミル]- 6-メ トキシ- 7 -メチル-ペルヒ ドロ- 1， 4-ォキサゼピン - 2 - ィ ノレ] ォキシメ チル ]-4-ホル ミ ル -3-ィ ソ プロ ピノレ -7-メ チル- 4, 4a, 5， 6, 7， 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ- s -ィンダセン - 3a (1H)-カルボ ン酸、  [1R- (1α, 3a, 4] 3,4a] 3,7jS, 7aα, 8ajS)]-8a-[[(2R, 6S, 7R) -4-[(E) -3,4 -Dimethoxycinnamyl]-6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2 -inoxyloxymethyl] -4-formyl-3-isopropynole-7-methyl -4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -Otahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid,
11- 1の立体異性体の 1つである、 ' One of the 11-1 stereoisomers, '
[1R- (Ι , ^β , β ^β , 7 β , Ί&α, 8Ά β ) ]-4-ホルミル -8a- [ [ (2R, 6S, 7R) - 4 - フルフリル- 6-メ トキシ- 7-メチル-ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピン- 2 -ィノレ]ォキ シメチル] - 3-ィソプロピル - 7 -メチル -4， 4a, 5, 6, 7， 7a, 8， 8a -オタタヒドロ- 1, 4 - メタノ _s-インダセン- 3a(lH)-カルボン酸 （実施例 1 0) 、  [1R- (Ι, ^ β, β ^ β, 7 β, Ά & α, 8-4- β)] -4-formyl-8a- [[(2R, 6S, 7R)-4 -furfuryl-6-methoxy-7- Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-ynoleoxymethyl] -3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-otatahydro-1,4- Methano_s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (Example 10),
11-2の立体異性体の 1つである、 ： One of the stereoisomers of 11-2,:
[1R- (1 en , 3a ]3 , 4 ]3， 4a |3 , 7 j3 , 7aひ， 8a ]3 ) ]- 4_ホルミル- 3 -ィソプロピル- 8a - [[(2R, 6S, 7R) - 6 -メ トキシ- 4 -（5-メ トキシフルフリル）- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1, 4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] - 7 -メチル- 4, 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a -オタ タヒドロ- 1,4 -メタノ- s-インダセン- 3a(lH)-カルボン酸、 [1R- (1 en, 3a] 3, 4] 3, 4a | 3, 7 j3, 7ahi, 8a] 3)] -4_Formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-4- (5-methoxyfurfuryl) -7-methyl-perhydro- 1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-otahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH )-carboxylic acid,
11 - 6の立体異十生体の 1つである、 One of the 11-6 sterically different living organisms,
[1R- (1 a， 3a ;S , 43， 4a j3， 73 , 7a α， 8a /3 ) ] - 4 -ホルミル- 3-ィソプロピル- 8a_ [[(2R,6S, 7R)— 6 -メ トキシ- 7-メチル- 4- (2-テニル） -ペルヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼ ピン -2 -ィル]ォキシメチル] - 7-メチル- 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ- 1，4 -メタノ _s -インダセン- 3a(lH)_カルボン酸 （実施例 21) 、  [1R- (1a, 3a; S, 43, 4a j3, 73, 7a α, 8a / 3)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a_ [[(2R, 6S, 7R) — 6-Methoxy -7-Methyl-4- (2-thenyl) -perhydro-1, 4-oxazepine-2 -yl] oxymethyl]-7-methyl-4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -Otahydro-1,4-methano_s-indacene-3a (lH) _carboxylic acid (Example 21),
11-7の立体異 1"生体のひとつである、 11-7 3D is one of the living things,
[1R- (1 α , 3a ]3， 4 ]3， 4a ]3， 7 ]3 , 7aひ， 8a |3 ) ] -4-ホルミル- 3-ィソプロピル- 8a- [[(2R,6S,7R)- 6-メ トキシ- 4 -（5 -メ トキシ- 2 -テニル）_7 -メチル -ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチル ]_7 -メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -オタ タヒドロ- 1， 4 -メタノ- s -インダセン - 3a(lH)-カルボン酸 （実施例 32 ) 、  [1R- (1α, 3a) 3,4] 3,4a] 3,7] 3,7ahi, 8a | 3)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R )-6-Methoxy-4- (5-methoxy-2-thenyl) _7-methyl-perhydro-1, 4-oxoxepine-2-yl] oxymethyl] _7-methyl-4,4a, 5,6 , 7, 7a, 8, 8a-Otahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (Example 32),
11-15の立体異个生体の 1つである、 Which is one of 11-15 stereoscopic organisms.
[1R -（1 α , 3a ]3 , 4 jS , 4a ]3 , 7 j3 , 7a α , 8a |3 ) ]ー4-ホルミル- 3—ィソプロピル— 8a - [[(2R，6S, 7R) - 6—メ トキシ- 7 -メチル- 4- [ (2 -ォキサゾリノレ）メチル] -ペルヒ ドロ - 1, 4-ォキザゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] -7-メチル- 4, 4a, 5, 6, 7， 7a, 8, 8a -ォ クタヒドロ- 1,4 -メタノ _s -インダセン- 3a(lH)-カルボン酸、  [1R-(1α, 3a) 3,4jS, 4a] 3,7j3,7aα, 8a | 3)]-4-Formyl-3-isopropyl—8a-[[(2R, 6S, 7R)- 6-Methoxy-7-methyl-4-[(2-oxazolinole) methyl] -perhydrido-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7 , 7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methano_s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid,
11-21の立体異性体の 1つである、 '' One of the stereoisomers of 11-21, ''
[1R- (1 α , 3a )3 , 4 jS , 4a jS , 7 β , 7a α , 8a j3 ) ]ー4—ホノレミル— 3 -ィソプロピル— 8a - [[(2R,6S, 7R) - 6 -メ トキシ- 7-メチル -4- [(4_チアゾリノレ）メチル] -ペルヒ ドロ- 1, 4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] -7-メチル- 4, 4a, 5， 6， 7, 7a, 8, 8a -オタ タヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -インダセン - 3a (1H)-カルボン酸、 11 - 33の立体異性体の 1つである、  [1R- (1α, 3a) 3,4jS, 4ajS, 7β, 7aα, 8aj3)]-4-Honoremil-3--3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6- Methoxy-7-methyl-4-[(4_thiazolinole) methyl] -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a , 8, 8a-Otatahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid, one of the stereoisomers of 11-33,
[1R-(1ひ， 3a ]3， 4 , 4a ]3 , 7 ι3 , 7aひ， 8a j3 ) ]-4 -ホルミル- 3 -ィソプロピル - 8a_ [[(2R,6S,7R) - 6 -メ トキシ- 7-メチル -4- [(2-ピリジル）メチル] -ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン - 2 -ィル]ォキシメチル] -7 -メチル- 4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a -ォク タヒドロ- 1,4-メタノ _s -インダセン- 3a (1H)-カルボン酸、  [1R- (1st, 3a) 3,4,4a] 3,7ι3,7ath, 8aj3)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a_ [[(2R, 6S, 7R) -6-me Toxic-7-methyl-4-[(2-pyridyl) methyl] -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methano_s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid,
11-34の立体異ナ生体の 1つである、 Which is one of 11-34
[1R- (1 a , 3a j3 , 4 ]3 , 4a ^ , 7 j3 , 7a α , 8a j3 ) ]-4 -ホルミル- 3-ィソプロピル - 8a - [ [ (2R, 6S， 7R) - 6-メ トキシ- 4_ [ (5 -メ トキシ- 2-ピリジル）メチル] - 7-メチル-ペ ルヒ ドロ -1, 4 -ォキサゼ ピン- 2-ィル]ォキシメ チル] - 7 -メ チル - 4, 4a, 5， 6, 7, 7a, 8， 8a-ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -インダセン - 3a (1H)-カルボ ン酸、 [1R- (1 a, 3a j3, 4] 3, 4a ^, 7 j3, 7a α, 8a j3)] -4 -Formyl-3-isopropyl-8a- [[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-4 _ [(5-Methoxy-2-pyridyl) methyl] -7-methyl-perhydro-1,4-oxoxazepin-2-yl] Oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid,
11-35の立体異性体の 1つである、 One of the stereoisomers 11-35,
[1R- (1 α , 3a 3 , 4 (3 , 4a )3 , 7 jS , 7a α , 8a )3 ) ]ー4-ホルミル- 3-ィソプロピル - 8a - [[(2R，6S, 7R) - 6-メ トキシ- 7_メチル -4 - [(3 -ピリジル）メチル] -ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピン - 2 -ィル]ォキシメチル] - 7 -メチル _4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -オタ タヒドロ- 1， 4 -メタノ- s -インダセン- 3a (1H)-カルボン酸 （実施例 1 4) 、 .  [1R- (1α, 3a3,4 (3,4a) 3,7jS, 7aα, 8a) 3)]-4-Formyl-3-isopropyl -8a-[[(2R, 6S, 7R)- 6-Methoxy-7_methyl-4-[(3-pyridyl) methyl] -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl]-7-methyl _4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8,8a-Otahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (Example 14),.
11-52の立体異性体の 1つである、 . One of the stereoisomers of 11-52.
[1R (1 α, 3Ββ, β,4:Άβ,7β, 7aひ， 8a ）]一 8a - [[(2R， 6S, 7R)-4- [(2-ベンゾ ォキサゾリル）メチル ]-6 -メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼピン- 2 -ィノレ]ォキシメ チノレ ]- 4-ホルミ ノレ -3-ィ ソプロ ピル -7-メ チノレ - 4, 4a, 5, 6, 7， 7a， 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ- s-インダセン - 3a (1H)-カルボ ン酸、  [1R (1α, 3Ββ, β, 4: Άβ, 7β, 7ahi, 8a)]-1 8a-[[(2R, 6S, 7R) -4-[(2-benzoxazolyl) methyl] -6-me Toxic-7-methyl-perhydro-1, 4-oxazepine-2 -inole] oximetinole]-4-forminole-3-ysopropyl-7-methinole-4,4a, 5,6,7,7a , 8, 8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid,
11-53の立体異性体の 1つである、 One of the stereoisomers of 11-53,
[1R—（1ひ， 3a j8 , 4 ， 4a ]3 , 7 jS , 7a α , 8a ）] -8a- [ [ (2R, 6S， 7R) - 4 - [ (2 -べンゾ チアゾリル）メチル] -6-メ トキシ- 7 -メチル -ペルヒ ドロ- 1， 4-ォキサゼピン -2 - ィ ル] ォキシメ チル ]-4-ホル ミ ノレ - 3-イ ソ プロ ピノレ -7-メ チル- 4,4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -ィンダセン - 3a(lH) -カルボ ン酸、  [1R— (1st, 3a j8, 4, 4a] 3, 7 jS, 7a α, 8a)] -8a- [[(2R, 6S, 7R)-4-[(2-benzothiazolyl) methyl ] -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-forminole-3-isopropynole-7-methyl-4,4a , 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid,
11 - 54の立体異性体の 1つである、 One of the 11-54 stereoisomers,
[1R- (1 α , 3a jS , 4 β , 4a ]3 , 7 ]3 , 7a α , 8a )3 ) ] - 4 -ホルミル- 3-ィソプロピル - 8a - [[(2R,6S，7R) - 6-メ トキシ- 4- [(5-メ トキシ- 2 -べンゾチアゾリル）メチル ]-7-メ チル-ペルヒ ドロ- 1,4-ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチル] - 7 -メチル- 4，4a，5, 6，7，7a，8, 8a-ォクタヒ ドロ _1， 4 -メタノ- s -ィンダセン - 3a (1H) -力ルポ ン酸、  [1R- (1α, 3a jS, 4β, 4a) 3, 7] 3, 7aα, 8a) 3)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R)- 6-Methoxy-4-[(5-methoxy-2-benzothiazolyl) methyl] -7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4, 4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro_1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -caproluconic acid,
11-59の立体異性体の 1つである、 One of the stereoisomers 11-59,
[1R- (1 α,3 β ,4β ,4&β ,7 β ,7&α, 8Άβ ) ]- 4—ホルミル- 3 -ィソプロピル一 8a - [[(2R，6S, 7R) - 6 -メ トキシ- 4 -（5 -メチルフルフリル）- 7 -メチル -ペルヒ ドロ- 1， 4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] -7 -メチル- 4， 4a, 5, 6, 7， 7a, 8, 8a -オタ タヒドロ- 1, 4 -メタノ- S-ィンダセン- 3a (lH) _カルボン酸 (実施例 2 3 ) 、 及ぴ [1R- (1α, 3β, 4β, 4 & β, 7β, 7 & α, 8 & β)]-4-Formyl-3-isopropyl-1-a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-4 (5-methylfurfuryl) -7-methyl-perhydro 1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Otahydro-1,4-methano-S-indacene-3a (lH ) _ Carboxylic acid (Example 23), and
11-60の立体異性体の 1つである、  One of the stereoisomers of 11-60,
[1R- (1 a , 3a ， 4 , 4a ， 7 0 , 7a α , 8a ]3 ) ]-4 -ホルミル- 3-ィソプロピル- 8a- [ [ (2R， 6S, 7R) - 6 -メ トキシ- 4_ (5-メ トキシ- 2 -テニル） - 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1, 4-ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチル] - 7 -メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a -オタ タヒ ドロ- 1, 4 -メタノ- s -インダセン- 3a (1H) -カルボン酸。 より更に好適には、下記の化合物である。  [1R- (1a, 3a, 4,4a, 70,7aα, 8a] 3)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy- 4_ (5-Methoxy-2-thenyl)-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl]-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8 , 8a-Otahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid. Even more preferably, they are the following compounds.
1-22の立体異个生体の 1つである、 It is one of 1-22 three-dimensional organisms.
[1R - (1 α , 3a i3 , 4 |3 , 4a ^ , 7 ;3 , 7a en , 8a ]3 ) ]一 8a— [ [ (2R， 6S, 7R) - 4 -ァリル- 6—メ トキシ -7-メチル-ペルヒ ドロ- 1, 4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] - 4 -ホ ルミル- 3-ィソプロピル - 7 -メチル _4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ- 1, 4-メ タノ- S-インダセン - 3a (lH) _カルボン酸 （実施例 1 ) 、  [1R-(1 α, 3a i3, 4 | 3, 4a ^, 7; 3, 7a en, 8a] 3)]-1 8a— [[(2R, 6S, 7R) -4- 4-aryl-6-methoxy -7-Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl]-4 -formyl-3-isopropyl-7 -methyl _4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a- Otatahydro-1,4-methano-S-indacene-3a (lH) _carboxylic acid (Example 1),
1 - 24の立体異个生体の 1つである、 One of the 1-24 stereogenic organisms,
[1R- (1 α , 3a jS , 4 jS , 4a j3 , 7 ^ , 7a α , 8a ;3 ) ] -4-ホルミル -3-ィソプロピル - 8a- [ [ (2R, 6S， 7R) - 6 -メ トキシ- 7-メチル -4 -（2-メチルァリル） -ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォ キサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] -7-メチル- 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-オタタヒ ド ロ- 1， 4-メタノ- s -インダセン- 3a (1H) -力ルボン酸 （実施例 2 8 )、  [1R- (1α, 3a jS, 4 jS, 4a j3, 7 ^, 7a α, 8a; 3)] -4-formyl-3-isopropyl-8a- [[(2R, 6S, 7R)-6- Methoxy-7-methyl-4-(2-methylaryl) -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8 , 8a-Otatahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -capillonic acid (Example 28),
1-25の立体異十生体の 1つである、 ' It is one of the 1-25 tertiary living things, ''
[1R -（1ひ， 3a ]3 , 4 ;3 , 4a |3 , 7 |3 , 7a α , 8a ]3 ) ]— 8a— [ [ (2R， 6S, 7R)— 4—(2 -ク口 ロア リル）- 6-メ トキシ- 7-メチル-ペルヒ ドロ _1， 4 -ォキサゼピン- 2 -ィノレ]ォキシメ チル] - 4-ホルミル- 3-ィソプロピル- 7 -メチル -4, 4a, 5， 6， 7， 7a, 8, 8a-ォクタヒ ド ロ- 1， 4-メタノ- s-インダセン _3a (lH) -カルボン酸 （実施例 2 6 ) 、  [1R-(1Hi, 3a) 3, 4; 3, 4a | 3, 7 | 3, 7a α, 8a] 3)] — 8a — [[((2R, 6S, 7R) —4— (2- Mouth loaryl) -6-Methoxy-7-methyl-perhydro_1,4-oxazepine-2-ynole] oxymethyl] -4-Formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6, 7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene_3a (lH) -carboxylic acid (Example 26),
1-43の立体異个生体の 1つである、 . It is one of 1-43 stereogenic organisms.
[1R— (1ひ， 3a ， 4 , 4a ]3 , 7 |3 , 7a ， 8a ） ] -8a- [ [ (2R, 6S, 7R) _4一 (2 -ブ口モア リル） - 6 -メ トキシ- 7 -メチル-ペルヒ ドロ- 1, 4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメ チル] - 4-ホルミル- 3-ィソプロピル- 7-メチル- 4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8， 8a-ォクタヒド 口- 1, 4-メタノ- s -インダセン- 3a(lH) -力ルボン酸 （実施例 2 7 ) 、  [1R— (1a, 3a, 4, 4a) 3, 7 | 3, 7a, 8a)] -8a- [[(2R, 6S, 7R) _4-one (2-butamorel)-6-me Toxic-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8, 8a-octahide mouth-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -capillonic acid (Example 27),
9-1の立体異性体の 1つである、 [1R- (1 a , 3a j8 , 4 ^ , 4a ]3 , 7 ]3 , 7a a , 8a i3 ) ] -8a- [ [ (2R, 6S， 7R) - 4-ベンジル- 6- メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ _1， 4-ォキサゼピン- 2 -ィノレ]ォキシメチル] - 4- ホルミル - 3 -ィソプロピル- 7 -メチル -4, 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1, 4- メタノ _s -インダセン- 3a(lH)-カルポン酸 （実施例 4) 、 ' One of the stereoisomers of 9-1, [1R- (1 a, 3a j8, 4 ^, 4a] 3, 7] 3, 7a a, 8a i3)] -8a- [[(2R, 6S, 7R)-4-benzyl-6-methoxy- 7-Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-inole] oxymethyl] -4-Formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro 1,4-methano_s-indacene-3a (lH) -carponic acid (Example 4), '
9-4.4の立体異性体の 1つである、 One of the stereoisomers of 9-4.4,
[1R -（1 α, 3Ά β,4β,4&β ,7β,7&α,8&β ) ]— 8a - [[ (2R， 6S' 7R)— 4— (p—ァニシ ル） - 6-メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1,4-ォキサゼピン- 2 -ィノレ]ォキシメチ ル]- 4 -ホルミル -3 -ィソプロピル - 7 -メチル -4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ - 1,4-メタノ- s -インダセン - 3a (1H)-カルボン酸 （実施例 7 ) 、  [1R-(1 α, 3Ά β, 4β, 4 & β, 7β, 7 & α, 8 & β)] — 8a-[[(2R, 6S'7R) —4— (p-anisyl) -6-methoxy-7- Methyl-perhydro-1, 4-oxazepine-2- 2-inole] oxymethyl]-4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro- 1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (Example 7),
11-1の立体異性体の 1つである、 One of the stereoisomers of 11-1,
[1R- (1 α , 3a ^ , 4 i3 , 4a j3 , 7 ^ , 7a α , 8a /3 ) ]- 4 -ホルミル- 8a_ [ [ (2R, 6S, 7R) - 4_ フルフリル - 6-メ トキシ- 7 -メチル -ペルヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼピン- 2 -ィノレ]ォキ シメチル] -3-ィソプロピル- 7-メチル _4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a-オタタヒ ドロ- 1, 4- メタノ- s -インダセン _3a(lH) -力ルボン酸 （実施例 1 0) 、  [1R- (1 α, 3a ^, 4 i3, 4a j3, 7 ^, 7a α, 8a / 3)]-4-formyl-8a_ [[(2R, 6S, 7R) -4_furfuryl-6-methoxy -7-Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-ynoleoxymethyl] -3-isopropyl-7-methyl_4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Otatahydro-1 , 4-methano-s-indacene_3a (lH) -capillonic acid (Example 10),
及び as well as
11 - 34の立体異性体の 1つである、 ，  One of the 11-34 stereoisomers,
[1R- (1 α , 3a j3 , 4 , 4a jS， 7 jS , 7a α， 8a j3 ) ]_4-ホルミル- 3-ィソプロピル- 8a - [ [ (2R, 6S, 7R) - 6 -メ トキシ- 4 - [(5 -メ トキシ- 2-ピリジル）メチル ] _7_メチル-ペ ルヒ ドロ _1， 4 -ォキサゼ ピン- 2 -ィル]ォキシメ チル ]-7-メ チル- 4, 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ- 1， 4-メタノ- s -ィンダセン _3a(lH)-カルボ ン酸。  [1R- (1α, 3a j3, 4, 4a jS, 7 jS, 7a α, 8a j3)] _ 4-formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-methoxy- 4-[(5-Methoxy-2-pyridyl) methyl] _7_methyl-perhydro_1,4-oxazepin-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6 , 7, 7a, 8, 8a-Otahydro-1,4-methano-s-indacene_3a (lH) -carboxylic acid.
(発明の実施の形態） (Embodiment of the invention)
本発明の一般式 (I)を有する化合物は、 以下の方法に従って製造することがで さる。  The compound having the general formula (I) of the present invention can be produced according to the following method.
[A法]  [Method A]
A法は、 ゾフィマリン誘導体の一つであるソルダリンを出発原料にして、 本 発明の一般式（I)を有する化合物のうち、 R1がホルミル基、 R2がペルヒ ドロ- 1， 4-ォキサゼピン構造の 7位におけるメチル基、 R3がペルヒ ドロ- 1,4-ォキサ ゼパン構造の 6位におけるメ トキシ基であり、 R 4が水素原子でない化合物 (la) を製造する方法であり、 下記の反応式で示される。 第 A— 2工程 In the method A, a compound having the general formula (I) of the present invention, in which R 1 is a formyl group and R 2 is a perhydro-1,4-oxazepine structure, starting from sordarin, one of the zofimarin derivatives, is used as a starting material. A method for producing a compound (la) in which R 3 is a methoxy group in position 6 of the perhydro-1,4-oxazepane structure and R 4 is not a hydrogen atom, and the following reaction It is shown by the formula. Step A—Two steps
第 A— 4工程 Step A—Step 4
第 A— 6工程 Step A—Step 6
Figure imgf000051_0001
上記反応式において、 R 4 aは前述の R 4と同意義 （但し R 4が水素原子である 場合を除く） を示し、 R' 1は保護基を、 X 1は保護されたホルミル基を示す。' ここで、 保護基 R' 1とは、 有機合成化学でカルボン酸類の保護に一般的に用 いられるエステル性の保護基を示し、 （例えば、 T. W. Greene ら， Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991 年)参照）、 その種類には特に制限は無いが、 例えばメチル、 ェチル、'プロピル、 イソプロ'ピル、 ブチル、 イソブチル、 t-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 1- ェチルプロピル、 1，トジメチルプロピル、 2, 2 -ジメチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1,卜ジメチルブチル、 3, 3 -ジメチルブチル、 2, 2-ジメチルブチ ル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 メ トキシメチル、 メチルチオメチ ル、 2 -（トリメチルシリル）エトキシメチル、 力ルバモイルメチル、 N フタノレィ ミ ドメチノレ、 トリクロロェチノレ、 クロロェチノレ、 クロロブチノレ、 'クロ口ペンチ ル、 2- (トリメチルシリノレ）ェチル、 メチルチオェチル、 2 - (ジフエニルホスフィ ノ）ェチル、 2- (p-ニトロスルフエニル）ェチル、 2- (p-トルエンスルホニル）ェチ ル、 ァリル、 シンナミル、 又は 3-ブテン- 1-ィル基のような置換されても良い C 厂 C 1 0アルキル基又は C 1 0アルケニル基； シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 メチノレシクロへキシノレ、 シクロへプチノレ、 シクロォクチル、シクロノニル又はシクロデシル基のような置換されても良い C 3-C i。シク口アルキル基；シク口プロピルメチル、 シク口プチルメチル、 シク口 ペンチノレメチノレ、 シクロへキシノレメチノレ、 シクロへプチノレメチノレ、 シクロォク チルメチル、 シクロノニルメチル、 シクロデシルメチル、 (シクロプロピル)ェ チノレ、 (シクロプチノレ）ェチノレ、 (シク口ペンチノレ）ェチル、 (シク口へキシノレ）ェ チル、 （シクロへプチル）ェチル、 （シクロォクチル）ェチル基のような置換され ても良い（4- 。シクロアルキルアルキル基；フエニル、 トリル又はナフチル基 のような置換されても良い c6- c 1 0ァリール基；テトラヒドロビラニル、 テトラ ヒ ドロフリル又はピリ.ジル基のような置換されても良い複素環基；ベンジル、 フエネチル、 3 -フエニルプロピル、 1-メチル- 1-フエニルェチル、 ベンズヒ ドリ ル、 トリチル、 フルォレニル、 フルォレニルメチル、 9-アントリルメチノレ、 ト リメチルベンジル、 ブロモベンジル、 ニトロベンジル、 メ トキシベンジル又は ジメ トキシベンジル基のような置換されても良い C ?- 9ァラルキル基； （1, 3- ジチアン- 2-ィル）メチル、 ピリジルメチル又は 2- (2 ' -ピリジル）ェチル基のよ うな複素環基で置換された C f C4アルキル基；ベンジルォキシメチル、 フエネチ ルォキシメチル、 ナフチルメチルォキシメチル基のような C 7 - ァラルキルォ キシメチル基； フヱナシル基のような（置換）ァリールカルボニルメチル基；ァ セトキシメチル、 1- (ァセトキシ）ェチル又はビバロイルォキシメチル基のよう な置換されても良い 1- (ァシ口キシ）メチル基；或いはトリメチルシリル、 トリ ェチルシリル、 . t -ブチルジメチルシリル、 トリイソプロビルシリル、 イソプロ ピルジメチルシリル、 フェ二ルジメチルシリル、 t -プチルジフェニルシリル又 はジ（ t -ブチル）メチルシリル基のような - アルキル又はフエニルで置換さ れたシリル基を挙げることができる。
Figure imgf000051_0001
In the above reaction formula, R 4 a represents the above R 4 and as defined (except when R 4 is hydrogen atom), the R '1 is a protecting group, X 1 is shows a protected formyl group . 'Here, the protecting group R' 1 refers to an ester protecting group generally used for protecting carboxylic acids in organic synthetic chemistry (for example, TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition). , John Wiley & Sons, Inc. (1991)), although there is no particular limitation on the type, for example, methyl, ethyl, 'propyl, isopropyl', butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 1 -Ethylpropyl, 1, -dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyi , Heptyl, octyl, nonyl, decyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, dirubamoylmethyl, N-phthalanol, methinomethyl, trichloroethinole, chloroethinole, chlorobutinole, 'chloropentyl, 2-chloropentyl (Trimethylsilinole) ethyl, methylthioethyl, 2- (diphenylphosphino) ethyl, 2- (p-nitrosulfenyl) ethyl, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, aryl, cinnamyl, Or an optionally substituted C 10 alkyl or C 10 alkenyl group such as a 3-butene-1-yl group; cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexinole, methinolecyclohexinole, cyclo Such as heptinole, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl groups Which may be C 3-C i. Cyclic alkyl group; Cyclic propylmethyl, Cyclic butylmethyl, Cyclic pentinolemethinole, Cyclohexinolemethinole, Cycloheptinolemethinole, Cyclooctylmethyl, Cyclononylmethyl, Cyclodecylmethyl, (Cyclopropyl) ethylinole, (Cyclopuchinole) ( 4- cycloalkylalkyl group; phenyl, tolyl) may be substituted such as ethynole, (pent pentinole) ethyl, (hex hexinole) ethyl, (cycloheptyl) ethyl, (cyclooctyl) ethyl group. Or an optionally substituted c 6 -c 10 aryl group such as a naphthyl group; an optionally substituted heterocyclic group such as a tetrahydroviranyl, tetrahydrofuryl or pyridyl group; benzyl, phenethyl, 3- Phenylpropyl, 1-methyl-1-phenylethyl, C that may be substituted, such as hydrhydryl, trityl, fluorenyl, fluorenylmethyl, 9-anthrylmethinole, trimethylbenzyl, bromobenzyl, nitrobenzyl, methoxybenzyl or dimethoxybenzyl group ? - 9 Ararukiru group; (1, 3-dithiane - 2-I) methyl, pyridylmethyl or 2- (2 '- pyridyl) Echiru good UNA C f C 4 alkyl group substituted by a heterocyclic group group; C 7 -aralkyloxymethyl group such as benzyloxymethyl, phenethyloxymethyl, naphthylmethyloxymethyl group; (substituted) arylcarbonylmethyl group such as phenacyl group; acetoxymethyl, 1- (acetoxy) ethyl or bivaloyl An optionally substituted 1- (oxymethyl) methyl group such as oxymethyl group; or trimethylsilyl, triethyl Substituted with -alkyl or phenyl such as silyl, .t-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, isopropyldimethylsilyl, phenyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl or di (t-butyl) methylsilyl group. And silyl groups.
このうち好適には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 t -プチル、 メ トキシメチル、 メチルチオメチル、 2 -（トリメチルシリル）ェトキシメチル、 トリクロロェチル、 クロロェチル、 2- (トリメチルシリル）ェチル、 ァリル、 シ クロへキシノレ、 フエ二ノレ、 ベンジノレ、 ベンズヒ ドリノレ、 ト リチノレ、 フノレオレニ ノレ、 フノレオレニノレメチノレ、 ブロモベンジノレ、 ニ トロべンジノレ、 メ トキシベンジ ル、 ベンジルォキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 卜リメチノレシリノレ、 ト リェチルシリル、 t -プチルジメチルシリル、 トリイソプロビルシリル、 イソプ 口ピルジメチルシリル、 フエ二ルジメチルシリル、 "t -ブチルジフェエルシリル 又はジ（t -プチル）メチルシリル基であり、 更に好適には、 メチル、 ェチル、 tOf these, preferred are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, trichloroethyl, chloroethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, acrylyl, and cyclohexynole. , Feninole, Benzinole, Benzhi Drinore, Tritinore, Funooleni Nore, funoolereninolemethinore, bromobenzinole, nitrobenzinole, methoxybenzyl, benzyloxymethyl, bivaloyloxymethyl, trimethinoresilinole, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, triisopropyl Silyl, isopropyl pyrdimethylsilyl, phenyldimethylsilyl, "t-butyldiphenylsilyl or di (t-butyl) methylsilyl group, more preferably methyl, ethyl, t
-プチル、 メ トキシメチル、 メチルチオメチル、 2- (トリメチルシリル）エトキシ メチノレ、 トリクロロェチノレ、 クロロェチノレ、 ァリノレ、 フエ二ノレ、 ベンジノレ、 ベ ンズヒ ドリノレ、 トリチル、 ニトロベンジル、 メ トキシベンジル、 ベンジルォキ シメチル、 ピパロィルォキシメチル、 トリェチルシリル、 t -プチルジメチルシ リル、 トリイソプロビルシリル、 イソプロピルジメチルシリル又は t -プチルジ フエニルシリル基であり、 更に好適には、 2- (トリメチルシリル）エトキシメチ ル、 ベンジル、 4-メ トキシベンジル、 ベンズヒ ドリル又はピバロィルォキシメ チル基であり、 最適には 4-メ トキシベンジル基である。 -Butyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxy methinolate, trichloroethinole, chloroethinolle, arinore, feninole, benzinole, benzohydrinole, trityl, nitrobenzyl, methoxybenzyl, benzyloxymethyl, piperoy Roxymethyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, isopropyldimethylsilyl or t-butyldiphenylsilyl, more preferably 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, benzyl, 4-methoxybenzyl And a benzhydryl or pivaloyloxymethyl group, most preferably a 4-methoxybenzyl group.
また、 保護されたホルミル基 X 1とは、 有機合成化学でアルデヒ ド類の保護に 一般的に用いられる保護基で保護されたホルミ 基を示し （例えば、 T. W. Greeneら， Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, JohnWiley & Sons, Inc. (1991年)参照）、 その種類には特に制限は無いが、 例えば環状又は 非環状ァセタール類で保護されたホルミル基、 環状又は非環状チオアセタール 類で保護されたホルミ .ル棊、 環状又は非環状モノチオアセタール類で保護され たホルミル基、 シァノヒドリンとして保護されたホルミル基 (水酸基が保護され ていてもよい 1-シァノ- 1 -ヒドロキシメチル基）、 ヒ ドラゾンとして保護された ホルミル基、 ィミンとして保護されたホルミル基、 ォキサゾリジンとして保護 されたホルミル基又はィミダゾリジンとして保護されたホルミル基等を挙げる ことができる。 . Also, protected with formyl group X 1, shows a formyl group protected by a protecting group commonly used for the protection of the aldehyde compounds in synthetic organic chemistry (for example, TW Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)), the type of which is not particularly limited. For example, a formyl group protected with a cyclic or acyclic acetal, a cyclic or acyclic thioacetal is protected. Formyl group, formyl group protected with cyclic or acyclic monothioacetals, formyl group protected as cyanohydrin (1-cyano-1-hydroxymethyl group optionally protected with hydroxyl group), hydrazone Formyl group protected as imine, formyl group protected as imine, formyl group protected as oxazolidine or protected as imidazolidine Formyl group and the like can be mentioned. .
これら保護されたホルミル基のうち、 好適には、 ジメ トキシメチル、 ジエト キシメチル、 ジプロボキシメチル、 ジプトキシメチル、 ジィソブトキシメチル、 ジペントキシメチル、 ジィソペントキシメチル、 ビス（へキシルォキシ）メチル、 ビス (ィソへキシルォキシ）メチル、 ビス (2, 2, 2-トリクロロェトキシ）メチル、 ジベンジルメチル、 ビス（2-ニトロベンジルォキシ）メチル、 ジァセチルメチル、 1， 3-ジォキサン- 2-ィノレ、 5-メチレン- 1, 3-ジォキサン -2-ィ^；レ、 5， 5-ジプロモ- 1, 3-ジォキサン - 2_ィル、 1, 3-ジォキソラン- 2 -ィル、 4-メチル -1， 3-ジォキソラ ン- 2-ィル、 4, 5 -ジメチル- 1, 3 -ジォキソラン - 2-ィル、 4, 5-ビス（メ トキシメチ ル) - 1， 3-ジォキソラン- 2-ィル、 1, 3-ジォキサインダン- 2-ィル又は 1, 3-ジォキ セパン- 2-ィル基のような 0，0， -ァセタール化されたホルミル基； ビス（メチル チォ）メチル、 ビス（ェチルチオ）メチル、 ビス（プロピルチオ）メチル、 ビス（プ チノレチォ）メチル、ビス（フエ二ルチオ）メチル、ビス（ベンジルチオ）メチル、 1, 3- ジチオラン- 2-ィル又は 1, 3-ジチアン- 2-ィル基のような S, S ' -ァセタール化さ れたホルミル基； 1， 3-ォキサチオラン- 2-ィル基のような 0， S -ァセタール化され たホルミル基であり、 更に好適には、 ジメ トキシメチル、 ジエトキシメチル、 ジプロボキシメチル、 1， 3-ジォキサン -2-ィル、 1， 3 -ジォキソラン- 2 -ィル、 ビ ス（メチルチオ）メチル、 ビス（ェチルチオ）メチル、 ビス（プロピルチオ）メチル、 1， 3-ジチオラン- 2-ィル又は 1, 3-ジチアン- 2-ィル基であり、 更に好適には、 ジ メ トキシメチル、 ジェトキシメチル、 1, 3-ジォキサン- 2 -ィル、 1, 3 -ジォキソラ ン- 2-ィル、 ビス（メチルチオ）メチル、 ビス（ェチルチオ）メチル、 1, 3-ジチオラ ン- 2-ィル又は 1, 3-ジチアン- 2-ィル基であり、最適には、 1， 3-ジォキソラン - 2 - ィル基である。 Of these protected formyl groups, preferably, dimethoxymethyl, diethoxymethyl, dipropoxymethyl, diptoxymethyl, diisobutoxymethyl, dipentoxymethyl, diisopentoxymethyl, bis (hexyloxy) methyl, bis (Isohexyloxy) methyl, bis (2,2,2-trichloroethoxy) methyl, dibenzylmethyl, bis (2-nitrobenzyloxy) methyl, diacetylmethyl, 1,3-dioxane-2-inole, 5 -Methylene-1,3-dioxane-2-y ^; le, 5,5-dipromo-1,3-dioxane-2_yl, 1,3-dioxolan-2-yl, 4-methyl-1, 3-dioxolan-2-yl, 4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl, 4,5-bis (methoxymethyl) -1,3-dioxolan-2-yl, 1 , 3-dioxane-2-yl or 1,3-dioxane Emissions - 2 I like Le groups 0,0, - Asetaru of formyl group, bis (methyl Chio) methyl, bis (Echiruchio) methyl, bis (propylthio) methyl, bis (flop S, S'-acetalization such as (tinolethio) methyl, bis (phenylthio) methyl, bis (benzylthio) methyl, 1,3-dithiolan-2-yl or 1,3-dithian-2-yl groups A 0, S-acetalized formyl group such as a 1,3-oxathiolan-2-yl group; more preferably, dimethoxymethyl, diethoxymethyl, dipropoxymethyl, 1,3-dioxan-2-yl, 1,3-dioxolan-2-yl, bis (methylthio) methyl, bis (ethylthio) methyl, bis (propylthio) methyl, 1,3-dithiolan-2-yl Or 1,3-dithian-2-yl group, more preferably, dimethoxymethyl, ethoxymethyl, 1,3-dioxan-2-yl, 1,3-dioxolan-2-yl 1, bis (methylthio) methyl, bis (ethylthio) methyl, 1, 3 -Dithiolan-2-yl or 1,3-dithian-2-yl; most preferably 1,3-dioxolan-2-yl.
本法は、 まず化合物（II)のカルボキシル基を保護して化合物（III)に導き （第 A— 1工程）、 次にホルミル基を保護して化合物（IV)に導き （第 A— 2工程）、 次に酸化的解裂反応を行ってジアルデヒド化合物 (V)に導き （第 A— 3工程）、 次に還元的ァミノ化反応に付して 7員環化合物 (VI)に導き （第 A— 4工程）、 更 にホルミル基の脱保護を行ってアルデヒド化合物 (VII)に導き （第 A— 5工程)、 最後にカルボキシル基の脱保護を行って化合物 (la)を製造する （第 A— 6工程） 方法である。  In this method, first, the carboxyl group of compound (II) is protected to lead to compound (III) (Step A-1), and then the formyl group is protected to lead to compound (IV) (Step A-2) ), Followed by oxidative cleavage to lead to the dialdehyde compound (V) (Step A-3), and then to reductive amination to lead to the seven-membered ring compound (VI) (Step A). A-4 step), further deprotection of the formyl group leads to aldehyde compound (VII) (step A-5), and finally deprotection of the carboxyl group to produce compound (la) (step A-4). A-6 steps) It is a method.
以下、 各工程について詳細に説明する。  Hereinafter, each step will be described in detail.
(第 A - 1工程）  (Step A-1)
本工程は、 化合物（II)のカルボキシル基を保護して化合物（III)を製造するェ 程である。  This step is a step of producing a compound (III) by protecting the carboxyl group of the compound (II).
原料の化合物（II)であるソルダリンは、 von D. Hauserら. Helvetica Chimica Acta, . 54， pp. 1178— 1190 (1971年）に記載された方法又はそれに準ずる方法によ り得ることができる。  Solderin, which is the starting compound (II), can be obtained by the method described in von D. Hauser et al. Helvetica Chimica Acta,. 54, pp. 1178-1190 (1971) or a method analogous thereto.
本工程は、 有機合成化学で一般に用いられる、 カルボキシル基の保護反応に よって達成される (例えば、 T. W. ' Greene り， Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991年）参照）。 例えば、 以下の （1 ) 及び （2 ) に示すように行われる。  This step is achieved by a carboxyl group protection reaction commonly used in organic synthetic chemistry (eg, TW 'Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)) reference). For example, it is performed as shown in the following (1) and (2).
( 1 ) 化合物（II)を、 溶媒中、 塩基性条件下、 アルキル化剤と反応させるこ とにより、 保護された化合物（III)を製造することができる。  (1) The protected compound (III) can be produced by reacting the compound (II) with an alkylating agent in a solvent under basic conditions.
アルキルィヒ剤は式 R' 1 Z 1 (式中、 R' 1は前述と同意義を示し、 Z 1はハロゲン 原子またはそれに代わる脱離基を示す)で表される化合物であり、 例えば、 塩化 物、 臭化物、 ヨウ化物等のハロゲン化物類；又は、 メタンスルホン酸エステル、 トリフルォロメタンスルホン酸エステル、 トルエンスルホン酸エステル等のス ルホン酸エステル類等を挙げることができる。 このうち好適には、 ハロゲン化 物類 （特に臭素化物） である。 Arukiruihi agent formula R '1 Z 1 (wherein, R' 1 represents the same meaning as above, Z 1 is a halogen atom or a leaving group to replace it) is a compound represented by, for example, chloride , Bromide, iodide and other halides; or methanesulfonic acid ester, trifluoromethanesulfonic acid ester, toluenesulfonic acid ester, etc. And sulfonic acid esters. Of these, halides (especially bromides) are preferred.
溶媒としては、 例えば、 へキサン、 シク口へキサン、 ベンゼン、 トルエン等 の炭化水素類；ジクロロメタン、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類； アセトン、 2_プロパノン等のケトン類； ジメチルスルホキシド等のスルホキシ ド類； N, N-ジメチルホルムァミ ド等のァミ ド類；ァセトニトリル等の二トリル 類；及ぴ、 ジェチルエーテル、 テト.ラヒ ドロフラン、 1, 4-ジォキサン、 1，2 -ジ メ トキシェタン等のエーテル類等が挙げられ、 好適にはアミ ド類 （特に N，N-ジ メチルホルムアミ ド） である。  Examples of the solvent include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, and toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; ketones such as acetone and 2-propanone; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. Amides such as N, N-dimethylformamide; nitriles such as acetonitrile; and dimethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane And the like, and preferably amides (particularly N, N-dimethylformamide).
塩基としては、 有機合成化学で用いられる塩基であれば特に限定はなく、 例 えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム等 のアル力リ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ジ シク口へキシルァミン、 ピリジン、 ノレチジン、 4- (ジメチルアミノ）ピリジン、 ジァザビシク口ゥンデセン、 ジァザビシクロノネン等の有機ァミン類；又は、 ナトリウムメ トキシド等のアルカリ金属アルコラートが挙げられ、 好適にはァ ルカリ金属炭酸塩 （特に炭酸ナトリウム）である。  The base is not particularly limited as long as it is a base used in organic synthetic chemistry. For example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydrogen carbonate; triethylamine, disopropylethyl Organic amines such as dimethylamine, dicyclohexylamine, pyridine, norethidine, 4- (dimethylamino) pyridine, diazabicyclopentadecene and diazabicyclononene; and alkali metal alcoholates such as sodium methoxide. Preferably, it is an alkali metal carbonate (particularly sodium carbonate).
反応温度は、 通常 o °c乃至溶媒の沸点の範囲 （好適には o °c乃至室温） であ り、 反応時間は、 主に導入保護基の種類によって異なるが、 通常 0 . 5乃至 2 4時間 （好適には 0 . 5乃至 6時間） である。  The reaction temperature is usually in the range of o ° C to the boiling point of the solvent (preferably in the range of o ° C to room temperature), and the reaction time depends mainly on the type of the introduced protecting group. Time (preferably 0.5 to 6 hours).
( 2 ) 化合物（Π)を、 溶媒中、 ジァゾ化合物と反応させることによつても、 保護された化合物（III)を製造することができる。  (2) The protected compound (III) can also be produced by reacting the compound (II) with a diazo compound in a solvent.
ジァゾ化合物としては、 例えば、 ジァゾメタン、 トリメチルシリルジァゾメ タン又はジフエニルジァゾメタン等が拳げられ、 好適にはジフエニルジァゾメ タンである。  As the diazo compound, for example, diazomethane, trimethylsilyldiazomethane, diphenyldiazomethane and the like are preferred, and diphenyldiazomethane is preferred.
溶媒としては、ジクロロメタン、'ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類； ァセトン、 2 -プロパノン等のケトン類；酢酸ェチル等のエステル類；メタノー ル、 土タノール等のァノレコーノレ類；及び、 ジェチノレエーテル、 テトラヒ ドロフ ラン、 1, 4-ジォキサン、 1, 2-ジメ トキシェタン等のエーテル類等が挙げられ、 好適にはエーテノレ類 （特にテトラヒドロフラン） である。  Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; ketones such as acetone and 2-propanone; esters such as ethyl acetate; anolecones such as methanol and earth tanol; Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxetane, and preferred are aethenoles (particularly, tetrahydrofuran).
反応温度は、 通常 0 °C乃至溶媒の沸点の範囲 （好適には 0 °C乃至室温） であ り、 反応時間は、 主に導入保護基の種類によって異なるが、 通常 0 . 5乃至 2 4時間 （好適には 0 . 5乃至 6時間） である。  The reaction temperature is usually in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent (preferably 0 ° C. to room temperature), and the reaction time varies depending mainly on the type of the introduced protecting group. Time (preferably 0.5 to 6 hours).
反応終了後、 化合物（III)は通常の方法により反応混合物から採取できる。 例 えば、 中和後、 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残查に水 と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去して得られる。 得られた化合物（III)は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマ トグラフィ一等によって更に精製することができる。 After completion of the reaction, compound (III) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, the reaction mixture or a solvent obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture is mixed with an organic solvent immiscible with water, washed with water, and the solvent is distilled off. If necessary, the obtained compound (III) can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(第 A - 2工程）  (Step A-2)
本工程は、 第 A— 1工程で得られた化合物（III)のホルミル基を保護して化合 物（IV)を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound (IV) by protecting the formyl group of the compound (III) obtained in the A-1 step.
本工程は、 有機合成化学で一般に用いられる、 ホルミル基の保護反応によつ て達成 れる (例 ば、 T. W. Greene , Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991年）参照）。 例えば、 以下に示すよ うに行われる。  This step is achieved by a formyl group protection reaction commonly used in organic synthetic chemistry (eg, TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)) reference). For example, this is performed as shown below.
ホルミル基をァセタール類として保護する場合には、 通常、 溶媒中、 酸性条 件下、 アルデヒ ド化合物（III)をアルコールィ匕合物と反応させる事により達成さ れる。  When the formyl group is protected as an acetal, it is usually achieved by reacting the aldehyde compound (III) with an alcohol conjugate in a solvent under acidic conditions.
使用される溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 エチレングリ コール、 1， 3-プロパンジオール等のアルコール類；へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 |^レエン等の炭化水素類；ジクロロメタン、 ジクロロェタン等のハ ロゲン化炭化水素類；又は、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1, 4-ジ ォキサン、 1, 2-ジメ トキシェタン等のエーテル類等が挙げられ、 このうち好適 には、 アルコール類、 炭化水素類又はハロゲン化炭化水素類であり、 更に好適 にはアルコール類 (特にァセタールを形成させるアルコール化合物そのもの) である。  Examples of the solvent used include alcohols such as methanol, ethanol, ethylene glycol, and 1,3-propanediol; hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, and | ^ reene; dichloromethane, dichloroethane, and the like. Halogenated hydrocarbons; or ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane and the like. Of these, alcohols and hydrocarbons are preferable. Or halogenated hydrocarbons, more preferably alcohols (especially the alcohol compounds themselves that form acetal).
使用されるアルコールィ匕合物としては、 好適には、 メタノール、 エタノール、 エチレングリコール、 1, 3_プロパンジオール、 ベンジルアルコール等が挙げら れ、 更に好適にはエチレンダリコールである。  The alcohol conjugate used preferably includes methanol, ethanol, ethylene glycol, 1,3-propanediol, benzyl alcohol, and the like, and more preferably, ethylene dalicol.
使用される酸としては、 例えば塩酸、 硫酸等の鉱酸類； P-トルエンスルホン 酸、 メタンスルホン酸、 カンファースルホン酸等のスルホン酸類； トリフノレオ 口酢酸等のカルボン酸類を挙げることができる。 このうち好適にはスルホン酸 類 （特に p-トルエンスルホン酸） である。  Examples of the acid to be used include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; sulfonic acids such as P-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and camphorsulfonic acid; and carboxylic acids such as trinoleoacetic acid. Of these, sulfonic acids (particularly p-toluenesulfonic acid) are preferred.
本工程のァセタール化反応では、 反応を促進するために脱水剤を共存させて も良い。 脱水剤としては、 例えば、 モレキュラーシープス等のゼォライ ト類； 2, 2 -ジメ トキシプロパン等のァセタール類； 2 -メ トキシプロペン等のエノール エーテル類；オルトギ酸メチル等のオルトエステル類；五酸化ニリン、 ォキシ 塩ィ匕リン等の活性リン酸誘導体；クロロトリメチルシラン、 トリメチルシリル =トリフルォロメタンスルホナート等のシリル化剤等を挙げることができる。 このうち好適にはオルトエステル類 （特にオルトギ酸メチル） である。  In the acetalization reaction in this step, a dehydrating agent may be co-present in order to promote the reaction. Examples of the dehydrating agent include zeolites such as molecular sieves; acetals such as 2,2-dimethoxypropane; enol ethers such as 2-methoxypropene; orthoesters such as methyl orthoformate; Active phosphoric acid derivatives such as nilin and oxychlorinated phosphorus; silylating agents such as chlorotrimethylsilane and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate; Of these, orthoesters (particularly methyl orthoformate) are preferred.
反応温度は、 通常 0 °C乃至溶媒の沸点の範囲 （好適には 0 °C乃至室温） であ り、 反応時間は、 主に使用されるアルコールィ匕合物によって異なるが、 通常 0 . 1乃至 2 4時間 （好適には 0 . 5乃至 2時間） である。 The reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent (preferably 0 ° C to room temperature). The reaction time varies depending on the alcohol conjugate used, but is usually 0.1 to 24 hours (preferably 0.5 to 2 hours).
反応終了後、 化合物（IV)は通常の方法により反応混合物から採取できる。 例 えば、 中和後、 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水 と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去して得られる。  After completion of the reaction, compound (IV) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, an organic solvent which does not mix with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent.
得られた化合物（IV)は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマ トグラフィ一等によつて更に精製することができる。  The obtained compound (IV) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(第 A— 3工程）  (Step A-Step 3)
本工程は、 第 A— 2工程で得られた化合物（IV)を酸化し、 テトラヒドロビラ ン環を開環してジアルデヒド化合物（V)を製造する工程である。  This step is a step of oxidizing the compound (IV) obtained in the step A-2 to open the tetrahydrosilane ring to produce a dialdehyde compound (V).
本工程は、 溶媒中、 化合物 (IV)を酸化剤と反応させることにより達成される。 使用される溶媒としては、 反応を阻害せず原料化合物（IV)をある程度溶解す るものであれば特に限定はないが、 例えば、 水；メタノール、 エタノー Λ プ ロパノールのようなアルコール類；石油エーテル、 ペンタン、 へキサン、 シク 口へキサン、 ベンゼン、 トルエンのような炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ ロホノレム、 1， 2-ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチルの ようなエステノレ類；ジェチルエーテル、 1，2-ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロ フランのようなエーテル類；ァセトニトリルのような二トリル類； Ν, Ν-ジメチ ルホルムアミ ド、 Ν, Ν -ジメチルァセトアミ ドのようなアミ ド類；アセトン、 2 - ブタノンのようなケトン類；及びそれらの混合物が挙げられ、 このうち好適に は水、 アルコール類、 及びそれらの混合物であり、 更に好適にはメタノールと 水の混合物である。  This step is achieved by reacting compound (IV) with an oxidizing agent in a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting compound (IV) to some extent. Examples thereof include water; alcohols such as methanol and ethanol-propanol; and petroleum ether. Hydrocarbons such as hexane, pentane, hexane, and cyclohexene, benzene, and toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlorophonolem, and 1,2-dichloroethane; and esterols such as ethyl acetate; Ethers such as ether, 1,2-dimethoxetane and tetrahydrofuran; nitriles such as acetonitrile; amides such as Ν, Ν-dimethylformamide and Ν, Ν-dimethylacetamide; Ketones such as acetone and 2-butanone; and mixtures thereof, of which water, alcohol And mixtures thereof, more preferably a mixture of methanol and water.
使用される酸化剤としては、 例えば、 メタ過ヨウ素酸ナトリウムのような過 ハロゲン酸塩類、 四酢酸鉛のような鉛塩類、 過マンガン酸力リゥムのような過 マンガン酸塩類が挙げられ、 このうち好適にはハロゲン酸塩類及び鉛塩類であ り、 更に好適には過ハロゲン酸塩類 （特にメタ過ヨウ素酸ナトリウム）である。 使用される酸化剤の量は、 原料化合物（IV)に対し通常 1乃至 1 0モル当量 （好 適には 2乃至 6モル当量） である。  The oxidizing agent used includes, for example, perhalates such as sodium metaperiodate, lead salts such as lead tetraacetate, and permanganates such as permanganate potassium lime. Preferred are halogenated salts and lead salts, and more preferred are perhalated salts (particularly sodium metaperiodate). The amount of the oxidizing agent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents (preferably 2 to 6 molar equivalents) relative to the starting compound (IV).
反応は、.反応液が酸性になるのを防ぐために塩基を加えて行っても良い。 該 塩基としては、 例えば炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムのような炭酸水 素塩類及び酢酸ナトリゥムのようなカルボン酸塩類が挙げられ、 このうち好適 には炭酸水素塩類 （特に炭酸水素ナトリウム） である。 使用される塩基の量は、 原料化合物（IV)に対し通常 0 . 1乃至 5モル当量である。  The reaction may be carried out by adding a base to prevent the reaction solution from becoming acidic. Examples of the base include hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate and carboxylate salts such as sodium acetate, and among them, hydrogen carbonates (particularly sodium hydrogen carbonate) are preferable. The amount of the base to be used is usually 0.1 to 5 molar equivalents relative to the starting compound (IV).
反応温度は、 通常— 4 0 °C乃至溶媒の沸点の範囲内であり、 好適には 0 °C乃 至室温である。 反応時間は、 酸化剤の種類と反応温度により異なるが、'通常 0 . 2乃至 4 8 時間の範囲内であり、 好適には 2乃至 1 5時間である。 The reaction temperature is usually in the range of −40 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 0 ° C. to room temperature. The reaction time varies depending on the type of the oxidizing agent and the reaction temperature, but is usually in the range of 0.2 to 48 hours, preferably 2 to 15 hours.
反応終了後、 化合物 (V)は通常の方法により反応混合物から採取できる。 例え ば、 中和後、'反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と 混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去して得られる。 しかし、 ジァ ルデヒド化合物（V)のホルミル基は、 水和物を形成したり分子内や分子間でへミ ァセタールを形成したりするため、 ジアルデヒ ド化合物 (V)は通常、 ホルミル基 がそのような各種の会合状態にある化合物の平衡混合物として得られる。 得ら れた化合物 (V)は、 必要ならば常法、 例えば再沈殿又はク口マトグラフィ一等に よつてある程度精製することができるが、 通常それ以上精製することなく次の 工程に用いることができる。  After completion of the reaction, compound (V) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, an organic solvent which does not mix with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent. However, since the formyl group of the dialdehyde compound (V) forms a hydrate or forms a hemiacetal within or between molecules, the dialdehyde compound (V) usually has the formyl group. It is obtained as an equilibrium mixture of compounds in various association states. The obtained compound (V) can be purified to some extent by a conventional method, if necessary, for example, by reprecipitation or by mouth chromatography, but it is usually usable in the next step without further purification. it can.
(第 Ά一 4工程）  (Step IV-1)
工程は、 第 A— 3工程で得られたジアルデヒド化合物（V)を、 式 を有 するアミン化合物と還元的に反応させることにより閉環し、 7員環化合物 (VI) を製造する工程である。  In the step, the dialdehyde compound (V) obtained in the step A-3 is reductively reacted with an amine compound having the formula to produce a 7-membered ring compound (VI). .
本工程は、 ジアルデヒ ド化合物（V)と、 式 R 4 a NH 2を有するァミン化合物と を、 溶媒中、 通常、 酸の存在下、 還元剤と反応させることにより達成される。 ジアルデヒド化合物 (V)は、 第 A— 3工程で得られた粗生成物をそのまま用い ること.もできる。 This step is Jiarudehi de compound (V), and Amin compound having the formula R 4 a NH 2, in a solvent, usually in the presence of an acid, is achieved by reacting with a reducing agent. As the dialdehyde compound (V), the crude product obtained in Step A-3 can be used as it is.
式 R 4 a NH 2を有するァミン化合物は、主に市販されている化合物を用いるが、 市販されている化合物が無い場合は、 有機合成化学で一般的に用いられる方法 により得られる。 例えば、 対応する市販の又は有機合成化学で一般的に用いら れる方法により得られる化合物 R 4 a Z 1 ( Z 1は、前述の第 A— 1工程の説明（ 1 ) において述べたものと同意義を示す。 ）から次のようにして得ることができる。 As the amine compound having the formula R 4 a NH 2 , a commercially available compound is mainly used, but when there is no commercially available compound, it can be obtained by a method generally used in organic synthetic chemistry. For example, the compound R 4a Z 1 (Z 1 is the same as that described in the description (1) of Step A-1 above) can be obtained by a corresponding method commercially available or obtained by a method generally used in organic synthetic chemistry. Significance can be obtained as follows.
Figure imgf000058_0001
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R4aZ1 R4aNHゥ R 4a Z 1 R 4a NH ゥ
2) Η2ΝΝΗ2 上記式中 1 ) において使用される溶媒としては、 例えば、 へキサン、 シクロ へキサン、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素類；ジクロロメタン、 ジクロロェ タン等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、 2 -プロパノン等のケトン類； ジメ チルスルホキシド等のスルホキシド類； Ν, Ν-ジメチルホルムァミ ド等のァミ ド 類；ァセトニトリル等の二トリル類；及び、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロ フラン、 1, 4 -ジォキサン、 1，2-ジメ トキシェタン等のエーテル類等が挙げられ、 好適にはアミ ド類 （特に Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド） である。 2) Η 2 ΝΝΗ 2 The solvent used in 1) in the above formula includes, for example, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, and toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; Ketones such as 2, 2-propanone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as Ν, ジ メ チ ル -dimethylformamide Nitriles such as acetonitrile; and ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, and the like. Amides (particularly, Ν, (ジ メ チ ル -dimethylformamide).
上記式中 1 ) において反応温度は、 主に使用される溶媒によって異なるが、 通常室温乃至 1 5 0 °Cの範囲であり、 好適には室温乃至 1 0 0 °Cである。  In the above formula 1), the reaction temperature varies depending mainly on the solvent used, but is usually in the range of room temperature to 150 ° C, and preferably in the range of room temperature to 100 ° C.
上記式中 1 ) において反応時間は、 化合物 R ^ Z 1及び使用される溶媒によつ て異なるが、 通常 3 0分乃至 1 0時間であり、 好適には 1乃至 4時間である。 反応終了後、 対応する N-置換フタルイミ ド化合物は通常の方法により反応混 合物から採取できる。 例えば、 中和後、 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留 去して得られる残查に水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去し て得られる。 The reaction time in the above formula 1), the compound R ^ Z 1 and varies the solvent used Te cowpea is generally 3 0 minutes to 1 0 hours, preferably 1 to 4 hours. After completion of the reaction, the corresponding N-substituted phthalimid compound can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, after neutralization, an organic solvent that is immiscible with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling the solvent of the reaction mixture, and the mixture is washed with water and the solvent is distilled off.
得られた N-置換フタルイミ ド化合物は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再 沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができるが、 これら 精製せず次の反応工程である上記式中 2 ) において使用してもよい。  If necessary, the obtained N-substituted phthalimide compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, chromatography, or the like. ) May be used.
上記式中 2 ) において使用される溶媒としては、 例えば、 水；メタノール、 エタノール、 プロパノールのようなアルコール類；石油エーテル、 ペンタン、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエンのような炭化水素類； ジェチ ルエーテル、 1, 2-ジメ トキシェタン、.テトラヒドロフランのようなエーテル類； ァセトニトリル、 プロピオ二トリルのような二トリル類；及ぴ N, N-ジメチルホ ルムアミ ド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミ ドのようなアミ ド類が挙げられ、 このう ち好適には、 アルコール類 （特にメタノール） 及ぴニトリル類 （特にァセトニ トリノレ） である。  Examples of the solvent used in 2) in the above formula include: water; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; hydrocarbons such as petroleum ether, pentane, hexane, cyclohexane, benzene, and toluene; Ethers such as methyl ether, 1,2-dimethoxetane and tetrahydrofuran; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; and N, N-dimethylformamide and Ν, Ν-dimethylacetamide Examples of such amides include alcohols (particularly, methanol) and nitriles (particularly, acetonitrile).
上記式中 2 ) において反応温度は、 主に使用される溶媒によって異なるが、 通常室温乃至加熱還流の範囲であり、 好適には加熱還流である。  In the above formula (2), the reaction temperature varies depending mainly on the solvent used, but is usually in the range of room temperature to heating to reflux, preferably heating to reflux.
上記式中 2 ) において反応時間は、 Ν-置換フタルイミ ド化合物及び使用され る溶媒によって異なるが、 通常 3 0分乃至 2 4時間であり、 好適には 1乃至 6 時間である。  In the above formula 2), the reaction time varies depending on the 2-substituted phthalimide compound and the solvent used, but is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 to 6 hours.
反応終了後、式 R 4 a Ν Η 2を有するァミン化合物は通常の方法により反応混合 物から採取できる。 例えば、 中和後、 反応混合液又は反応漓合液の溶剤を留去 して得られる残查に水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去して 得られる。 After completion of the reaction, Amin compound having the formula R 4 a Ν Η 2 can recovered from the reaction mixture by conventional methods. For example, after neutralization, an organic solvent that is not mixed with water is added to the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture or the reaction mixture, followed by washing with water and distilling off the solvent.
得られた式 R 4 a N H 2を有するァミン化合物は、必要ならば常法、例えば再結 晶、 再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができ、 第 A 一 4工程で使用される。 The obtained amine compound having the formula R 4 a NH 2 can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography, and is used in the A-14 step.
第 A— 4工程において使用される溶媒としては、 反応を阻害せず原料化合物 (V)をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 水；メタノー ル、 エタノール、 プロパノールのようなアルコール類；石油エーテル、 ペンタ ン、 へキサン、 シク口へキサン、 ベンゼン、 トルエンのような炭化水素類； ジ ェチルエーテル、 1, 2-ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフランのようなエーテ ル類；ァセトニトリノレ、 プロピオェトリルのような-トリル類；及び N, N -ジメ チルホルムアミ ド、 N，N -ジメチルァセトアミ ド.のようなアミ ド類が挙げられ、 このうち好適には、 アルコール類 （特にメタノール） 及ぴニトリル類 （特にァ セトニトリル） である。 The solvent used in step A-4 is the starting compound There is no particular limitation as long as it dissolves (V) to some extent. For example, water; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; petroleum ether, pentane, hexane, cyclohexane, benzene, and toluene Hydrocarbons such as, for example, ethers such as dimethyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran; -tolyls, such as acetonitrile and propioetrile; and N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl. Amides such as acetoamide. Among them, alcohols (particularly methanol) and nitriles (particularly acetonitrile) are preferred.
第 A— 4工程において使用される還元剤としては、 例えばシァノ水素化ホウ 素ナトリウムのようなホウ素水素化物類を挙げることができる。 使用される還 元剤の量は、 化合物 (V)に対して通常 0 . 3乃至 5モル当量 （好適には 1 . 5乃 至 3モル当量） である。  Examples of the reducing agent used in the step A-4 include boron hydrides such as sodium cyanoborohydride. The amount of the reducing agent to be used is generally 0.3 to 5 molar equivalents (preferably 1.5 to 3 molar equivalents) relative to compound (V).
第 A— 4工程において使用される酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸類； 酢酸、 プロピオン酸等のカルボン酸類； メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸、 トルエンスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられ、 このうち好適にはカル ボン酸類 （特に酢酸） である。 使用される酸の量は、 化合物（V)に対して通常 0 . 3乃至 3モル当量 （好適には 0 . 5乃至 2モル当量） である。  Examples of the acid used in the step A-4 include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; and sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid. Of these, carboxylic acids (particularly acetic acid) are preferred. The amount of the acid to be used is generally 0.3 to 3 molar equivalents (preferably 0.5 to 2 molar equivalents) relative to compound (V).
■ 第 A— 4工程において使用されるァミン化合物 R 4 a NH 2の量は、 ィ匕合物（V) に対して通常 0 . 5乃至 3モル当量 （好適には 0 . 8乃至 2モル当量） である。 第 A— 4工程において反応温度は、 使用される化合物や溶媒により異なるが、 通常 0乃至 5 0 °Cの範囲であり、 好適には室温である。 ■ The amount of the amine compound R 4 a NH 2 used in the step A-4 is usually 0.5 to 3 molar equivalents (preferably 0.8 to 2 molar equivalents) with respect to the compound (V). ). In Step A-4, the reaction temperature varies depending on the compound and the solvent used, but is usually in the range of 0 to 50 ° C, and preferably room temperature.
反応時間は、 使用される化合物や溶媒により異なるが、 通常 1乃至 1 0時間 であり、 好適には 2乃至 4時間である。  The reaction time varies depending on the compound and the solvent used, but is usually 1 to 10 hours, preferably 2 to 4 hours.
反応終了後、 化合物 (VI)は通常の方法により反応混合物から採取できる。 例 えば、 中和後、 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水 と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去して得られる。  After completion of the reaction, compound (VI) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, an organic solvent which does not mix with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent.
得られた化合物 (VI)は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマ トグラフィ一等によって更に精製するこ,とができる。  The obtained compound (VI) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(第 A— 5工程）  (Step A-5)
本工程は、 第 A— 4工程で得られた化合物 (VI)のホルミル基の保護基を除去 してアルデヒド化合物 (VII)を製造する工程である。  This step is a step of producing an aldehyde compound (VII) by removing the protective group of the formyl group of the compound (VI) obtained in the step A-4.
本工程は、 有機合成化学で一般に用いられる、 ホルミル基の脱保護反応によ つて達成 れる (ィ列 は、 T. W. Greene ら， Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd 'Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991年）参照）。  This step is achieved by the formyl group deprotection reaction commonly used in organic synthetic chemistry (see column TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd 'Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991)).
例えば、 ホルミル基がァセタール類として保護されている場合には、 通常、 含水溶媒中、 化合物 (VI)を酸と反応させる事により達成される。 For example, if the formyl group is protected as an acetal, This is achieved by reacting compound (VI) with an acid in an aqueous solvent.
使用される溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール等のアルコール 類；ァセトン等のケトン類；ジクロロメタン、 ジクロロエタン等のハロゲン化 炭化水素類；又は、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1，4-ジォキサン、 1， 2 -ジメ トキシェタン等のエーテル類等が挙げられ、 このうち好適には、 アル コール類 （特にメタノール） である。  Examples of the solvent used include alcohols such as methanol and ethanol; ketones such as acetone; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; or getyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1, Examples thereof include ethers such as 2-dimethyloxetane, and among them, alcohols (particularly, methanol) are preferable.
使用される酸としては、 塩酸、 硫酸等の鉱酸類； P-トルエンスルホン酸、 メ タンスルホン酸、 カンファースルホン酸等のスルホン酸類； トリフルォロ酢酸 等のカルボン酸類を拳げることができる。 このうち好適には鉱酸類 （特に塩酸） である。  Examples of the acid used include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; sulfonic acids such as P-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and camphorsulfonic acid; and carboxylic acids such as trifluoroacetic acid. Of these, mineral acids (particularly hydrochloric acid) are preferred.
反応温度は、 通常 0 °C乃至溶媒の沸点の範囲 （好適には 0 °C乃至室温） であ り、 反応時間は、 主に除去しょうとしている保護基によって異なるが、 通常 0 . 5乃至 2 4時間 （好適には 0 . 5乃至 2時間） である。  The reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent (preferably 0 ° C to room temperature), and the reaction time varies depending mainly on the protecting group to be removed. 4 hours (preferably 0.5 to 2 hours).
反応終了後、 化合物 (VII)は通常の方法により反応混合物から採取できる。 例 えば、 中和後、 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残查に水 と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去して得られる。  After completion of the reaction, compound (VII) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, the reaction mixture or a solvent obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture is mixed with an organic solvent immiscible with water, washed with water, and the solvent is distilled off.
得られた化合物 (VII)は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマ トグラフィ一等によつて更に精製することができる。  The obtained compound (VII) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(第 A— 6工程）  (Step A-6)
本工程は、 第 A— 5工程で得られた化合物 (VII)のカルボキシル基の保護基を 除去して本発明の化合物（la)を製造する工程である。  This step is a step of producing the compound (la) of the present invention by removing the protecting group of the carboxyl group of the compound (VII) obtained in the step A-5.
本工程は、 有機合成化学で一般に用いられる、 カルボキシル基の脱保護反応 によって達成される (例えば、 ' T. W. Greeneら， Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991年）参照）。 例えば、 以下の （1 ) 及び （2 ) に示すように行われる。  This step is accomplished by a carboxyl group deprotection reaction commonly used in organic synthetic chemistry (eg, 'TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991) reference). For example, it is performed as shown in the following (1) and (2).
( 1 ) 化合物（VII)中の； ' 4 ベンジル、 メ トキシベンジル、 ジメ トキシベン ジル、 ベンズヒ ドリル又はトリチル基等の無置換又は置換べンジル基である場 合には、 化合物 (VII)を、 溶媒中、 触媒と水素供与体の共存下、 加水素分解させ ることによって、 カルボン酸化合物 (VI)又はその塩が得られる。  (1) In compound (VII): '4 In the case of an unsubstituted or substituted benzyl group such as benzyl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, benzhydryl or trityl group, compound (VII) The carboxylic acid compound (VI) or a salt thereof is obtained by hydrogenolysis in the presence of a catalyst and a hydrogen donor.
使用される溶媒としては、 例えば、 水； メタノール、 エタノール等のアルコ ール類；へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素類；又 は、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロ； 7ラン、 1， 4 -ジォキサン、 1, 2-ジメ トキ シェタン等のエーテル類が拳げられ、 好適にはアルコール類である。  Examples of the solvent used include water; alcohols such as methanol and ethanol; hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene and toluene; or getyl ether, tetrahydro; Ethers such as 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxetane are preferred, and alcohols are preferred.
触媒としては、 例えば、 パラジウム炭素、 パラジウムブラック、 水酸化パラ ジゥム等のパラジウム触媒；酸化白金等の白金触媒；又は、 ロジウムアルミナ 等のロジウム触媒等が挙げられ、 好適にはパラジウム触媒 （特に水酸化パラジ ゥム） である。 Examples of the catalyst include palladium catalysts such as palladium carbon, palladium black, and palladium hydroxide; platinum catalysts such as platinum oxide; and rhodium alumina And the like, and preferably a palladium catalyst (particularly, palladium hydroxide).
水素供与体としては、 例えば、 水素ガス、 ギ酸、 ギ酸ナトリウム、 ギ酸アン モニゥム等を挙げることができるが、 好適には水素ガスである。  Examples of the hydrogen donor include hydrogen gas, formic acid, sodium formate, ammonium formate, and the like, with hydrogen gas being preferred.
加水素分解の反応温度は、 通常 o °c乃至室温であり、 反応時間は、 主に除去' しょうとしている保護基によって異なるが、 通常◦. 5乃至 2 4時間 （好適に は 0 . 5乃至 2時間） である。  The reaction temperature of the hydrogenolysis is usually from o ° C to room temperature, and the reaction time varies depending mainly on the protecting group to be removed, but usually from 5 to 24 hours (preferably from 0.5 to 24 hours). 2 hours).
加水素分解終了後、 化合物（la)は通常の方法により反応混合物から採取でき る。 例えば、 触媒を濾過により除き、 濾液の溶剤を留去して得られる。  After the completion of the hydrogenolysis, compound (la) can be collected from the reaction mixture by an ordinary method. For example, it is obtained by removing the catalyst by filtration and distilling off the solvent of the filtrate.
( 2 ) 化合物（VII)中の R' 1が、 メ トキシベンジル又はジメ トキシベンジル'基等 のアルコキシ置換べンジル基である場合には、 化合物 (VII)を、 溶媒中または無 溶媒で、 酸で処理することによつても、 カルボン酸化合物 (VI)又はその塩が得 られる。 (2) When R ′ 1 in the compound (VII) is an alkoxy-substituted benzyl group such as a methoxybenzyl or dimethoxybenzyl ′ group, the compound (VII) can be treated with an acid in a solvent or without a solvent. The carboxylic acid compound (VI) or a salt thereof can be obtained also by treating with
使用される溶媒としては、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン等の炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホルム、 1， 2-ジクロロエタ ン等のハロゲン化炭化水素類、 又はァニソールのようなエーテル類が挙げられ、 こ うち好適にはハロゲン化炭化水素類 （特にジクロロメタン） である。  Examples of the solvent used include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, and toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane; and ethers such as anisol. Among them, preferred are halogenated hydrocarbons (particularly, dichloromethane).
酸としては、 例えば、 塩酸、 硫酸等の鉱酸類； トリフルォロ酢酸のような力 ルボン酸類； トリフルォロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類が挙げられ、 このうち好適にはカルボン酸類 （特にトリフルォロ酢酸） である。 使用される 酸の'量は、 その酸の種類や用いる溶媒の種類によって異なり特に限定はないが、 例えばトリフルォロ酢酸の場合、 化合物 (VII)に対して通常 5モル当量乃至溶媒 量用いる。 好適には、 用いる溶媒に対して 1 0分の 1乃至 2分の 1量用いる。 酸処理の反応温度は、 通常 0 °C乃至室温であり、 反応時間は、 主に除去しよ うとしている保護基の種類及 用いる酸の種類と量によって異なるが、 例えば 保護基がメ トキシベンジル基で酸としてトリフルォロ酢酸を溶媒の 4分の 1量 用いた場合、 通常 0 . 5乃至 2 4時間 （好適には 0 . 5乃至 2時間） である。 酸処理後、 化合物（la)は通常の方法により反応混合物から採取できる。 例え ば、 反応液を濃縮後、 残查を水に溶かして中和し、 水と混合しない有機溶媒を 加え、 水洗し、 溶剤を留去して得られる。  Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; sulfonic acids such as trifluoroacetic acid; and sulfonic acids such as trifluoromethanesulfonic acid. Of these, carboxylic acids (particularly trifluoroacetic acid) are preferred. is there. The amount of the acid used varies depending on the kind of the acid and the kind of the solvent used, and is not particularly limited. For example, in the case of trifluoroacetic acid, it is usually used in an amount of 5 molar equivalents to the amount of the solvent based on the compound (VII). Preferably, it is used in an amount of 1/10 to 1/2 of the solvent used. The reaction temperature of the acid treatment is usually from 0 ° C to room temperature, and the reaction time mainly depends on the type of the protecting group to be removed and the type and amount of the acid used. When trifluoroacetic acid is used as the acid in the group in a quarter amount of the solvent, it is usually 0.5 to 24 hours (preferably 0.5 to 2 hours). After the acid treatment, compound (la) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after the reaction solution is concentrated, the residue is dissolved in water for neutralization, an organic solvent immiscible with water is added, washed with water, and the solvent is distilled off.
以上のような各種の脱保護法で得られた化合物（la)は、 必要ならば常法、 例 えば再結晶、 再沈殿又はク口マトグラフィ一等によつて更に精製することがで きる。 [ B法] The compound (la) obtained by the above-mentioned various deprotection methods can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or mouth chromatography. [Law B]
前述した A法の第 A— 5工程及び第 A— 6工程は、 B法において示すように 順不同に行ってもよい。  Steps A-5 and A-6 of Method A described above may be performed in any order as shown in Method B.
B法は、 本発明の化合物（I)のうち R 1がホルミル基、 R 2がペルヒドロ- 1, 4 - ォキサゼピン構造の 7位におけるメチル基、 R 3がペルヒドロ- 1, 4-ォキサゼピ ン構造の 6位におけるメトキシ基であり、 R 4が水素原子でない化合物（la)を別 途に製造する方法であり、 下記の反応式で示される。 In the method B, in the compound (I) of the present invention, R 1 is a formyl group, R 2 is a methyl group at the 7-position of a perhydro-1,4-oxazepine structure, and R 3 is a perhydro-1,4-oxazepine structure. This is a method for separately producing a compound (la) which is a methoxy group at the 6-position and R 4 is not a hydrogen atom, and is represented by the following reaction formula.
Figure imgf000063_0001
上記反応式において、 R 4 a、 R' \ 及び X 1は、 前述と同意義である。
Figure imgf000063_0001
In the above reaction formula, R 4a , R ′ \ and X 1 are as defined above.
本法は、 まず化合物（VI)のカルボキシル基の脱保護を行って化合物（VIII)に 導き （第 B— 1工程）、 次に化合物 (VIII)のホルミル基の脱保護を行って化合物 (la)を製造する （第 B— 2工程） 方法である。 以下、 各工程について説明する。  In this method, first, the carboxyl group of compound (VI) is deprotected to lead to compound (VIII) (step B-1), and then the formyl group of compound (VIII) is deprotected to give compound (la ) (Step B-2). Hereinafter, each step will be described.
(第 B— 1工程）  (Step B—Step 1)
本工程は、 第 A— 4工程で得られた化合物 (VI)の力ルポキシル基の脱保護を 行って、 化合物 (VIII)を製造する工程である。  This step is a step of producing compound (VIII) by deprotecting the carbonyl group of compound (VI) obtained in step A-4.
本工程は、.有機合成化学で一般に用いられる、 カルボキシル基の脱保護反応 によって、 第 A— 6工程と同様にして達成される。  This step is achieved in the same manner as in step A-6 by a carboxyl group deprotection reaction generally used in organic synthetic chemistry.
(第 B _ 2工程）  (Step B_2)
本工程は、 第 B— 1工程で得られた化合物（VIII)のホルミル基の脱保護を行 つて、 化合物（la)を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound (la) by deprotecting the formyl group of the compound (VIII) obtained in the step B-1.
本工程は、 有機合成化学で一般に用いられる、 ホルミル基の脱保護反応によ つて、 第 A— 5工程と同様にして達成される。 [ ] This step is achieved in the same manner as in the step A-5, by a formyl group deprotection reaction generally used in organic synthetic chemistry. []
c法は、 ゾフィマリン誘導体を出発原料にして、 ホルミル基を保護すること なくホルミル基を還元して反応を進め、 後に酸化によりホルミル基に復帰させ るという、 A法で用いられる中間体化合物 (VII)を別途に製造する方法であり、 下記の反応式で示される。  Method c is an intermediate compound used in method A (VII), in which a zofimarin derivative is used as a starting material, the formyl group is reduced without protecting the formyl group, the reaction is advanced, and the formyl group is subsequently restored by oxidation. ) Is separately produced, and is represented by the following reaction formula.
第 C一 2工程 Step C1-2
第 C—4工程 Step C-4
第 C一 6工程 Step C-1 6
Figure imgf000064_0001
上記反応式において、 R 4 a及び R' 1は前述と同意義を示し、 R， 2は 1乃至 4 個の二重結合を有しても良い C厂 C1 0アルカノィル若しくはアルケノィル基であ り、 該二重結合の一部又は全部はエポキシ化されていても良い。 R' 2のうち好 適には 1乃至 3個の二重結合を有しても良い C - アルカノィル若しくはアル ケノィル基であり、 特に好適には 2， 4 -へキサジエノィル基である。
Figure imgf000064_0001
In the above reaction formula, R 4 a and R '1 represents the same meaning as above, R, 2 is 1 to 4 double bonds which may have a C厂C 1 0 Arukanoiru or Arukenoiru group der Alternatively, part or all of the double bond may be epoxidized. The good suitable of R '2 may have 1 to 3 double bonds C - a Arukanoiru or Al Kenoiru group, particularly preferably 2, 4 - are to Kisajienoiru group.
本法は、 まず化合物（IX)のホルミル基を還元してアルコール化合物 (X)に導き (第 C一 1工程）、 次にカルボキシル基を保護して化合物（XI)に導き （第 G— 2 工程）、 次にァシル基の除去を行って 1, 2-ジオール化合物（XII)に導き （第 C一 3工程)、 次に酸ィ匕的解裂反応を行ってジアルデヒ ド化合物 (XIII)に導き （第 C 一 4工程）、 更に還元的ァミノ化反応に付して 7員環化合物 (XIV)に導き （第 C 一 5工程）、 最後にヒ ドロキシメチル基を酸化して化合物 (VII)を製造する （第 C— 6.工程） 方法である。 以下、 各工程について説明する。  In this method, first, the formyl group of compound (IX) is reduced to alcohol compound (X) (Step C-11), and then the carboxyl group is protected to lead to compound (XI) (G-2 Step), and then removal of the acyl group leads to the 1,2-diol compound (XII) (step C-13). Then, an acid-induced cleavage reaction is carried out to give the dialdehyde compound (XIII). (Step C-14), followed by reductive amination to lead to a 7-membered ring compound (XIV) (Step C-15). Finally, the hydroxymethyl group is oxidized to give compound (VII). This is the manufacturing method (C-6). Hereinafter, each step will be described.
(第 C一 1工程）  (Step C-1 one step)
本工程は、 化合物（IX)を還元してアルコール化合物 (X)を製造する工程である。 原料化合物の（IX)は、 特開昭 62-40292号公報、 J. Antibiot. , 51, p. 41- (1998 年）又は J. Antibiot. , 51, p. 1012- (1998年).に記載された方法又はそれに準ず る方法により得ることができる。  This step is a step of producing an alcohol compound (X) by reducing the compound (IX). The starting compound (IX) is described in JP-A-62-40292, J. Antibiot., 51, p. 41- (1998) or J. Antibiot., 51, p. 1012- (1998). It can be obtained by the method described or a method analogous thereto.
本工程は、 溶媒中、 化合物（IX)を還元剤と反応させることにより達成される。 使用される溶媒としては、 例えば、 水；メタノール、 エタノール、 プロパノ ール等のアルコール類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル 類が挙げられ、 このうち好適にはエーテノレ類 （特にテトラヒ ドロフラン） であ る。  This step is achieved by reacting compound (IX) with a reducing agent in a solvent. Examples of the solvent to be used include water; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran. Of these, preferred are etherenoles (particularly tetrahydrofuran). You.
使用される還元剤としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム等のホウ素水 素化物類を挙げることができる。 使用される還元剤の量は、 化合物（IX)に対し て通常 0. 3乃至 5モル当量 （好適には 1乃至 3モル当量） である。  Examples of the reducing agent used include borohydrides such as sodium borohydride. The amount of the reducing agent to be used is generally 0.3 to 5 molar equivalents (preferably 1 to 3 molar equivalents) relative to compound (IX).
反応温度は、使用される化合物や溶媒により異なるが、通常一 2 0 ¾至 4 の範囲であり、 好適には 0 °C乃至室温である。  The reaction temperature varies depending on the compound and the solvent used, but is usually in the range of 120 to 4, preferably 0 ° C to room temperature.
反応時間は、 使用される化合物や溶媒により異なるが、 通常 0 . 5乃至 2 4 時間の範囲であり、 好適には 1乃至 4時間である。  The reaction time varies depending on the compound and the solvent used, but is usually in the range of 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 4 hours.
反応終了後、 化合物（X)は通常の方法により反応混合物から採取できる。 例え ば、 中和後、 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と 混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去して得られる。  After completion of the reaction, compound (X) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture is added with an organic solvent immiscible with water, washed with water, and the solvent is distilled off.
得られた化合物 (X)は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト ダラフィ一等によつて更に精製することができる。  The obtained compound (X) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or chromatography.
(第 C— 2工程）  (Step C-2)
本工程は、 第 C一 1工程で得られた化合物 (X)のカルボキシル基を保護して化 合物 (XI)を製造する工程である。 ' 本工程は、 有機合成化学で一般に用いられる、 力ルポキシル基の保護反応に よって、 第 A— 1工程と同様にして達成される。 This step is a step of producing a compound (XI) by protecting the carboxyl group of the compound (X) obtained in the C-11 step. ' This step is achieved in the same manner as in Step A-1 by a protective reaction of a lipoxyl group generally used in organic synthetic chemistry.
(第 C一 3工程) · 本工程は、 第 C— 2工程で得られた化合物（XI)のァシル基を除去して、 1, 2- ジオール化合物 (XII)を製造する工程である。  (Step C-13) • This step is a step of producing a 1,2-diol compound (XII) by removing the acyl group of compound (XI) obtained in step C-2.
本工程は、 溶媒中、 化合物 (XI)に塩基を反応させることにより達成される。 使用される溶媒としては、 例えば、 水； メタノール、 エタノール、 プロパノ ール等のァノレコーノレ類；ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等のエーテノレ 類が挙げられ、 このうち好適にはアルコール類 （特にメタノール） である。 使用される塩基は、 エステル類のァシル基を除去してアルコール類を得るの に有機合成化学で一般的に用いられる塩基であり、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等の金 属水酸化物類；炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等の炭酸塩類；ナトリウムメ ト キシド、ナトリゥムェトキシド、カリウム tープトキシド等のアルコキシド類； ナトリゥムチオラート等のチオラート類を挙げることができる。 このうち好適 にはアルコキシド類 （特にナトリウムメ トキシド） である。 使用される塩基の 量は、 化合物（XI)に対して通常 0 . 1乃至 5モル当量 （好適には 0 . 2乃至 1 モル当量） である。  This step is achieved by reacting compound (XI) with a base in a solvent. Examples of the solvent to be used include water; anoreconores such as methanol, ethanol and propanol; ethenoles such as getylether and tetrahydrofuran, and among them, alcohols (particularly methanol) are preferable. The bases used are those commonly used in organic synthetic chemistry to remove the acyl group of the esters to give alcohols, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, hydroxide Metal hydroxides such as barium and calcium hydroxide; carbonates such as sodium carbonate and carbonated lime; alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide and potassium t-toxide; sodium hydroxide and the like Thiolates can be mentioned. Of these, alkoxides (particularly sodium methoxide) are preferred. The amount of the base to be used is generally 0.1 to 5 molar equivalents (preferably 0.2 to 1 molar equivalent) relative to compound (XI).
' 反応.温度は、使用される化合物や溶媒により異なる力 通常一 2 0乃至 4 0 °C の範囲であり、 好適には 0 °C乃至室温である。  'Reaction. The temperature varies depending on the compound and the solvent used, and is usually in the range of from 20 to 40 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature.
反応時間は、 使用される化合物や溶媒により異なるが、 通常 0 . 5乃至 2 4 時間の範囲であり、 好適には 2乃至 7時間である。  The reaction time varies depending on the compound and the solvent used, but is usually in the range of 0.5 to 24 hours, preferably 2 to 7 hours.
反応終了後、 化合物 (XII)は通常の方法により反応混合物から採取できる。 例 えば、 中和後、 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残查に水 と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去して得られる。  After completion of the reaction, compound (XII) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, the reaction mixture or a solvent obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture is mixed with an organic solvent immiscible with water, washed with water, and the solvent is distilled off.
得られた化合物 (XII)は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマ トグラフィ一等によって更に精製することができる。  The obtained compound (XII) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(第 C— 4工程）  (Step C-4)
本工程は、 第 C— 4工程で得られた化合物 (XII)を酸化してジアルデヒド化合 物 (XIII)を製造する工程である。 .  This step is a step of oxidizing the compound (XII) obtained in the step C-4 to produce a dialdehyde compound (XIII). .
本工程は、 第 A— 3工程と同様にして達成される。  This step is achieved in the same manner as in Step A-3.
反応終了後、 化合物 (XIII)は通常の方法により反応混合物から採取できる。 例えば、 中和後、 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に 水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去して得られる。 しかし、 ジアルデヒ ド化合物（XIII)のホルミル基は、 水和物を形成したり分子内や分子 間でへミアセタールを形成したりするため、 ジアルデヒド化合物（XIII)は通常、 ホルミル基がそのような各種の会合状態にある化合物の平衡混合物として得ら れる。 得られた化合物 (XIII)は、 必要ならば常法、 例えば再沈殿又はクロマト グラフィ一等によってある程度精製することができるが、 通常それ以上精製す ることなく次の工程に用いることができる。 After completion of the reaction, compound (XIII) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, an organic solvent which does not mix with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent. However, the formyl group of the dialdehyde compound (XIII) may form hydrates, The dialdehyde compound (XIII) is usually obtained as an equilibrium mixture of compounds in which the formyl group is in such various association states, for example, due to formation of a hemi-acetal between them. If necessary, the obtained compound (XIII) can be purified to some extent by a conventional method, for example, reprecipitation or chromatography, but can be used for the next step without further purification.
(第 C一 5工程）  (Step C-5)
本工程は、 第 C— 4工程で得られたジアルデヒド化合物（XIII)を、 式 R 4 a N H 2を有するァミン化合物と還元的に反応させることにより閉環し、 7員環化合 物 (XIV)を製造する工程である。 In this step, the dialdehyde compound obtained in the C-4 step a (XIII), ring closure by reductively reacted with Amin compound having the formula R 4 a NH 2, 7-membered ring compound (XIV) This is the step of manufacturing.
ジアルデヒ ド化合物（XIII)は、 通常第 C一 4工程で得られた粗生成物をその まま用いる。 .  As the dialdehyde compound (XIII), the crude product obtained in the step C14 is usually used as it is. .
式 R" NH 2を有するァミン化合物は、市販であるか又は第 A— 4工程の説明 において示した方法により得られる。 Amin compound having the formula R "NH 2 is obtained by the method shown in the description of the commercial as or a A- 4 step.
本工程は、.第 A— 4工程と同様にして達成される。  This step is accomplished in the same manner as in Step A-4.
反応終了後、 化合物 (XIV)は通常の方法により反応混合物から採取できる。 例 えば、 中和後、 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残查に水 と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去して得られる。  After completion of the reaction, compound (XIV) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, the reaction mixture or a solvent obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture is mixed with an organic solvent immiscible with water, washed with water, and the solvent is distilled off.
得られた化合物 (XIV)は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマ トグラフィ一等によって更に精製することができる。  The obtained compound (XIV) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(第 C一 6工程）  (Step C-6)
本工程は、 第 C一 5工程で得られた化合物（XIV)を酸化して、 A法で用いられ る中間体化合物 (VII)を製造する工程である。  This step is a step of oxidizing the compound (XIV) obtained in Step C-15 to produce an intermediate compound (VII) used in Method A.
本工程は、 アルコールィヒ合物 (XIV)を尔活性溶媒中、 酸化剤と反応させること により達成される。  This step is achieved by reacting the alcoholic compound (XIV) with an oxidizing agent in an inert solvent.
反応に用いられる酸化剤としては、 有機合成化学でアルコール化合物をアル デヒド化合物に酸化するのに用いられる酸化剤であれば特に制限はないが、 例 えば、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；三酸化クロム、 重クロム酸 カリゥム、 ピリジニゥムクロ口クロマート、 Collins試薬等のクロムの塩、 酸化 物及びその錯体；四酸化ルテニウム、 テトラプロピルアンモニゥム=ペルルテ ナート等のルテニウムの塩、 酸化物及ぴその錯体；匹酉乍酸鉛等の鉛の塩、 酸化 物及びその錯体；過マンガン酸力リウム、 二酸化マンガン等のマンガンの塩、 酸化物及びその錯体；酸化銀、 炭酸銀のような銀の塩、 酸化物及びその錯体； タングステン酸等のタングステンの塩、 酸化物及ぴその錯体；モリプデン酸等 のモリブデンの塩、 酸化物及びその錯体； 2, 2， 6， 6-テトラメチルピぺリジノォ キシラジカル等のフリーラジカル類；塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン類；次 亜塩素酸ナトリウム、 亜塩素酸ナトリウム、 過塩素酸ナトリゥム等のハロ 酸類及びその塩； N-クロロスクシンイミ ド、 N-プロモスクシンイミ ド、 N-ョー ドスクシンィミ ド等の N-ハロイミ ド類；又は、 Dess- Martin試薬等の超原子価 ハロゲン類等が挙げられ、 このうち好適にはスルホキシド類； クロムの塩、 酸 化物及びその錯体；ルテニウムの塩、 酸化物及びその錯体；マンガンの塩、 酸 化物及びその錯体；炭酸銀等の銀の塩及びその錯体；又は、 超原子価ハロゲン 類であり、 更に好適にはルテニウムの塩、 酸化物及びその錯体 （特にテトラプ 口ピルアンモニゥム=ぺルルテ^ "一ト） である。 The oxidizing agent used in the reaction is not particularly limited as long as it is an oxidizing agent used to oxidize an alcohol compound to an aldehyde compound in organic synthetic chemistry. Examples thereof include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; chromium trioxide; Chromium salts, oxides and complexes thereof, such as potassium dichromate, pyridinum chromatochromate and Collins reagent; ruthenium salts, such as ruthenium tetroxide and tetrapropylammonium perruthenate, oxides and complexes thereof; Lead salts such as lead oxide, oxides and complexes thereof; manganese salts such as potassium permanganate and manganese dioxide, oxides and complexes thereof; silver salts such as silver oxide and silver carbonate, oxides And complexes thereof; tungsten salts such as tungstic acid, oxides and complexes thereof; molybdenum salts such as molybdic acid, oxidation And complexes thereof; 2, 2, 6, free radicals such as 6-Tetoramechirupi Bae Rijinoo Kishirajikaru; chlorine, bromine, halogens such as iodine; following Halo acids such as sodium chlorite, sodium chlorite, sodium perchlorate and salts thereof; N-haloimids such as N-chlorosuccinimide, N-promosuccinimide, N-odosuccinimide Or hypervalent halogens such as Dess-Martin reagent, etc., preferably sulfoxides; chromium salts, oxides and complexes thereof; ruthenium salts, oxides and complexes thereof; manganese salts , Oxides and complexes thereof; silver salts such as silver carbonate and complexes thereof; or hypervalent halogens, and more preferably ruthenium salts, oxides and complexes thereof (especially tetrapropyl pyrammonium = perlute). "One point).
反応に用いられる酸化剤の量は、 アルコール化合物（XIV)に対して通常 1乃至 1 0当量であり、 好適には 1乃至 2当量である。  The amount of the oxidizing agent used in the reaction is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to the alcohol compound (XIV).
反応に用いられる溶媒は、 原料化合物をある程度溶解し反応を阻害しなけれ ば特に制限はないが、 例えば、 水.；へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 ト ルェン等の炭化水素類；ジクロロメタン、 ジク口ロェタン等のハロゲン化炭化 水素類； t -プチルアルコール等のアルコール類；ァセトン、 2 -プロパノン等の ケトン類；酢酸ェチル等のエステル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシ ド類； N， N-ジメチルホルムァミ ド等のァミ ド類；ァセトニトリル等の二トリル 類；又は、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1, 4-ジォキサン、 1, 2 -ジ メ トキシェタン等のエーテル類等が挙げられ、 このうち好適には水、 炭化水素 類、 ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、 更に好適にはハロゲン化炭 化水素類 （特にジクロロメタン） である。  The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as the starting compound is dissolved to some extent and the reaction is not hindered. For example, water; hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene and toluene; dichloromethane, dichloromethane Halogenated hydrocarbons such as mouth roethane; alcohols such as t-butyl alcohol; ketones such as acetone and 2-propanone; esters such as ethyl acetate; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; N, N-dimethylform Amides such as amides; nitriles such as acetonitrile; or ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxetane. Preferred are water, hydrocarbons, halogenated hydrocarbons and ethers, and more preferred are halogenated hydrocarbons (particularly diamines). It is a Rorometan).
反応温度は、 主に用いる酸化剤及び原料化合物によって異なるが、 通常一 7 8 °C乃至溶媒の沸点の範囲であり、 好適には一 2 0 °C乃至室温である。  The reaction temperature varies depending mainly on the oxidizing agent and the starting compound used, but it is usually in the range from 178 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 120 ° C to room temperature.
反応時間は、 主に用いる酸化剤、 原料化合物及び反応温度によって異なるが、 通常 0 . 1乃至 2 4時間であり、 好適には 0 . 5乃至 2時間である。  The reaction time varies depending mainly on the oxidizing agent, the starting compound and the reaction temperature, but is usually from 0.1 to 24 hours, preferably from 0.5 to 2 hours.
なお、 酸化剤としてテトラプロピルアンモニゥム=ぺルルテナートを用いる 場合には、 通常、 テトラプロピルアンモニゥム=ペルルテ^ "一トを 0. 0 1乃至 0 . 1モル当量だけ用い、共酸化剤として N-メチルモルホリン- N-ォキシドのよ うなァミン-ォキシド類を 1乃至 5モル当量用い、 また添加剤としてモレキユラ ーシーブス 4 Aのようなゼォライト類を化合物 (XIV)に対する重量比で 0 . 1乃 至 0 . 5だけ加える。  When tetrapropylammonium perlute is used as the oxidizing agent, tetrapropylammonium perlute is usually used in an amount of 0.01 to 0.1 mole equivalent, and the co-oxidizing agent is used. Amines-oxides such as N-methylmorpholine-N-oxide are used in 1 to 5 molar equivalents, and a zeolite such as molecular sieves 4A is used as an additive in a weight ratio of 0.1 to 0.05% with respect to the compound (XIV). Add only 0.5.
反応終了後、 アルデヒド化合物 (VII)は通常の方法により反応混合物から採取 できる。 例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残查に水 と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去して得られる。  After completion of the reaction, the aldehyde compound (VII) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, the reaction mixture is obtained by adding an organic solvent immiscible with water to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
得られた化合物 (VII)は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマ トグラフィ一等によつて更に精製することができる。 [D法] The obtained compound (VII) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. [Method D]
D法は、. 本発明の化合物（I)のうち、 R 3がペルヒ ドロ- 1,4-ォキサゼピン構 造の 6位における -(6アルコキシであり、 R 4が水素原子でない化合物（lb)を 製造する方法であり、 下記の反応式で示される。 Method D is as follows. Among the compounds (I) of the present invention, a compound (lb) in which R 3 is — ( 6 alkoxy) at the 6-position of the perhydro-1,4-oxazepine structure and R 4 is not a hydrogen atom It is a production method and is represented by the following reaction formula.
第 D— 2工程
Figure imgf000069_0001
は、 化合物 (XV)又は化合物 (XVI)の主骨格中 Step D—Two steps
Figure imgf000069_0001
Is in the main skeleton of compound (XV) or compound (XVI)
いずれかの炭素原子上に存在する。  Present on any carbon atom.
Figure imgf000069_0002
上記反応式において、 R' 3及ぴ R' 4はアルデヒド類の保護基を示し、 R' 5は 水酸基の保護基を示し、 R R2、 及び R4aは前述と同意義を示し、 R3aは前 述の R3のうちペルヒドロ- 1,4-ォキサゼピン構造の 6位における C - C6アルコ キシを示し、 L1は脱離基を示す。
Figure imgf000069_0002
In the above reaction formula, R ′ 3 and R ′ 4 represent a protecting group for an aldehyde, R ′ 5 represents a protecting group for a hydroxyl group, RR 2 , and R 4a have the same meaning as described above, and R 3a is R 3 represents a C 6 -C 6 alkoxy at position 6 of the perhydro-1,4-oxazepine structure among R 3 , and L 1 represents a leaving group.
ここで、 保護基 R， 3及び R' 4とは、 有機合成化学でアルデヒド類の保護に一 般的に用いられるァセタール性の保護基を示し、 （例えば、 T. W. Greene ら， Protective Groups m Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991年）参照）、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピルのようなアルキル基； ベンジル基のようなァラルキル基；及ぴ R' 3と R' 4が一緒になつてエチレン、 トリメチレンのようなアルキレン基が挙げられ、 このうち好適には、 アルキノレ 基 （特にメチノレ及びェチル基） である。 Here, the protecting group R, 3 and R '4 represents a Asetaru of protecting groups used to one general the protection of aldehydes in synthetic organic chemistry, (e.g., TW Greene et al, Protective Groups m Organic Synthesis see 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991 years)), for example, methyl, Echiru, alkyl groups such as propyl; Ararukiru group such as a benzyl group;及Pi R '3 and R' 4 are together Alkylene groups such as ethylene and trimethylene are preferred. (Especially methinole and ethyl groups).
また、 保護基 R' 5とは有機合成化学で水酸基の保護に一般的に用いられる保 S蒦 ¾ "示し、 (例； Lは、 T. W. Greene ¾ , Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991年）参照）、 その種類には特に制限 はないが、 塩基性条件に安定で、 酸性条件で除去できるものが好ましく、 例え ば、 メ トキシメチル、 テトラヒ ドロビラニル、 ベンジル、 メ トキシベンジル、 ジメトキシベンジル等のエーテル性保護基；ァセチル、 ビバロイル、 ベンゾィ ル等のエステル性保護基； トリェチルシリル、 t一プチルジメチルシリル等の シリル保護基；ベンジルォキシカルボニル、 ァリルォキシカルボニル等の炭酸 エステル系保護基等が挙げられ、 このうち好適にはエーテル性保護基 （特にテ トラヒドロビラニル） である。 The protective group R '5 and shows generally coercive S蒦¾ used "to protect the hydroxyl groups in synthetic organic chemistry, (eg; L is, TW Greene ¾, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)), although there is no particular limitation on the type, those which are stable under basic conditions and can be removed under acidic conditions are preferable. For example, methoxymethyl, tetrahydroviranyl, benzyl, Ether protecting groups such as toxicoxybenzyl and dimethoxybenzyl; ester protecting groups such as acetyl, bivaloyl and benzoyl; silyl protecting groups such as triethylsilyl and t-butyldimethylsilyl; benzyloxycarbonyl and aryloxycarbonyl Examples of the protective group include a carbonate-based protecting group. Of these, an etheric protecting group (particularly tetrahydroviranyl) is preferable.
また、 脱離基 L 1とは、 求核置換反応において求核剤のかわりに脱離する基で あり、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンス ルホニノレオキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 トルエンスノレホ ニルォキシ基等のスルホ二ルォキシ基等を挙げることができる。 このうち好適 には、 スルホニルォキシ基であり、 更に好適にはトリフルォロメタンスルホ二 ノレォキシ基である。 Further, the leaving group L 1 is a group which is eliminated in place of a nucleophile in a nucleophilic substitution reaction, for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; a methanesulfoninoleoxy group, a trifluoromethane Examples thereof include sulfonyloxy groups and sulfonyloxy groups such as toluenesnolephonyloxy group. Of these, a sulfonyloxy group is preferable, and a trifluoromethanesulfoninoleoxy group is more preferable.
本法は、 まずアミン化合物 (XV)とエポキシド化合物 (XVI)を反応させて化合物 (XVII)に導き （第 D _ l工程）、次に製造したい基 R 3 aの種類に応じて水酸基を アルキル化して化合物（XVIII)に導き （第 D— 2工程）、 次にホルミル基の保護 基 R 3及び R 4並びに水酸基の保護基 R 5を除去して化合物 (XIX)に導き （第 D— 3工程)、 更に化合物 (XX)と縮合して化合物 (ΧΠ)に導き （第 D— 4工程)、 最後 にカルボキシル基の脱保護を行って化合物 (lb)を製造する （第 D _ 5工程） 方 法である。 The method is, first amine compound (XV) with an epoxide compound (XVI) is reacted leads to compound (XVII) (the D _ l step), then the alkyl and hydroxyl groups according to the type of radical R 3 a to be produced To the compound (XVIII) (Step D-2). Then, the protecting groups R 3 and R 4 of the formyl group and the protecting group R 5 of the hydroxyl group are removed to obtain the compound (XIX) (Step D-3). Step), further condensing with compound (XX) to give compound (ΧΠ) (step D-4), and finally deprotecting the carboxyl group to produce compound (lb) (step D_5) It is a method.
以下、 各工程について詳細に説明する。 '  Hereinafter, each step will be described in detail. '
(第 D—1工程）  (Step D-1)
本工程は、 ァミン化合物（XV)とエポキシド化合物（XVI)を反応させて化合物 (XVII)を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound (XVII) by reacting the amine compound (XV) with the epoxide compound (XVI).
原料のァミン化合物 (XV)は、 当業者自明の方法で容易に製造することができ る。 例えば、 市販の式 Z2CH2CH(0R' 3) (0RM)を有する化合物 (Z2は臭素原子等.の脱 離基を示す）に式 R4aN を有するァミン化合物を反応させて得られる。 The starting amine compound (XV) can be easily produced by a method obvious to those skilled in the art. For example, a compound having the formula R 4a N is reacted with a commercially available compound having the formula Z 2 CH 2 CH (0R ′ 3 ) (0R M ) (Z 2 is a leaving group such as a bromine atom). can get.
式 R 4 a NH 2を有するァミン化合物は、市販であるか又は第 A— 4工程の説明 において示した方法により得られる。 The amine compound having the formula R 4 a NH 2 is commercially available or can be obtained by the method described in the description of Step A-4.
また、 原料のエポキシド化合物 (XVI)も当業者自明の方法、 例えば、 対応する アルコール化合物の保護、式 R2CH(0R' 5)CH=CH9を有する化合物のエポキシィヒ等の 方法により容易に製造できる。 The starting epoxide compound (XVI) can also be prepared by a method obvious to those skilled in the art, for example, protection of the corresponding alcohol compound, epoxy compound of the formula R 2 CH (0R ′ 5 ) CH = CH 9 and the like. It can be easily manufactured by the method.
本工程は、 不活性溶媒中または無溶媒で、 ァミン化合物（XV)とエポキシド化 合物（XVI)を加熱することにより達成される。  This step is achieved by heating the amine compound (XV) and the epoxide compound (XVI) in an inert solvent or without a solvent.
反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル 類； Ν, Ν -ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド等のアミ ド類；ァ セトニトリルのような二トリル類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシ ド類等が挙げられ、 このうち好適にはアミ ド類である。  Examples of the solvent used in the reaction include ethers such as tetrahydrofuran; amides such as Ν, Ν-dimethylformamide and Ν, Ν-dimethylformamide; nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as sulfoxide and the like can be mentioned, and among them, amides are preferable.
本反応は、 了ミン化合物 (XV)とエポキシド化合物 (XVI)とを混合し加熱するだ けでも通常進行するが、 添加剤によって進行を促進することもできる。 該添加 剤としては、 塩化リチウム、 臭化リチウム、 過塩素酸リチウムのようなリチウ ム塩類；テトライソプロポキシチタン、 トリフルォロメタンスルホン酸ィッテ ルビゥムのようなルイス酸類を挙げることができる。  This reaction usually proceeds only by mixing the oxime compound (XV) and the epoxide compound (XVI) and heating, but the progress can be accelerated by an additive. Examples of the additive include lithium salts such as lithium chloride, lithium bromide, and lithium perchlorate; and Lewis acids such as tetraisopropoxytitanium and ytterbium trifluoromethanesulfonate.
反応温度は通常 5 0 °C至 1 5 0 °Cの範囲内であり、 好適には 8 0乃至 1 2 0 °Cである。  The reaction temperature is usually in the range of 50 ° C. to 150 ° C., preferably 80 to 120 ° C.
反応時間は通常 2乃至 4 8時間の範囲内であり、 好適には 4乃至 2 0時間で ある。  The reaction time is usually in the range of 2 to 48 hours, preferably 4 to 20 hours.
反応終了後、 化合物 (XVII)は通常の方法により反応混合物から'採取できる。 例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残查に水と混合し ない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去して得られる。  After completion of the reaction, compound (XVII) can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, an organic solvent that is immiscible with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washed with water, and the solvent is distilled off.
得られた化合物 (XVII)は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロ マ.トグラフィ一等によって更に精製することができる。  The obtained compound (XVII) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(第 D - 2工程）  (Step D-2)
本工程は、 製造したい基 R 3 aが - C6アルコキシである場合に、 第 D— 1ェ 程で得られた化合物 (XVII)の水酸基をアルキル化して、 化合物 (XVIII)を製造す る工程である。 尚、 R 2又は R 3 aが水酸基である場合は、 本工程で当該水酸基を 保護し、 第 D - 5工程にぉレ、て当該保護基を除去してもよレ、。 This process is based on R 3 a to be produced - in the case of C 6 alkoxy, the D-1 E as obtained in hydroxyl group of the compound (XVII) is alkylated, you produce the compound (XVIII) Step It is. When R 2 or R 3a is a hydroxyl group, the hydroxyl group may be protected in this step, and the protective group may be removed in step D-5.
本工程は、 化合物（XVII)の水酸基を、 溶媒中、 塩基の存在下、 アルキル化試 薬と反応させることにより達成される。  This step is achieved by reacting the hydroxyl group of compound (XVII) with an alkylating reagent in a solvent in the presence of a base.
アルキル化に用いられる溶媒としては、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼ ン、 トルエン等の炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等のェ' 一テル類； N，N -ジメチルホルムアミ ド、 N，N -ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド 類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類が挙げられ、 このうち好適には アミ ド類 （特に N，N_ジメチルホルムアミ ド） である。  Solvents used for the alkylation include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, and toluene; ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran; N, N-dimethylformamide; And amides such as N-dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. Among them, amides (particularly N, N_dimethylformamide) are preferred.
アルキル化に用いられる塩基としては、 例えば、 水素化リチウム、 水素化ナ トリウム、 水素化カリウムのような金属水素化物類； メチルリチウム、 プチル リチウムのようなアルキル金属類；ナトリゥムアミ ド、 リチウムジィ プロピ ルアミ ド、 ナトリウムへキサメチルジシラジドのような金属アミ ド類が挙げら れ、 このうち好適には金属水素化物類 （特に水素化ナトリウム） である。 用い られる塩基の量は、 化合物 (XVII)に対して通常 1乃至 2モル当量である。 Examples of the base used for the alkylation include metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, and potassium hydride; methyllithium, and butyl Alkyl metals such as lithium; metal amides such as sodium amide, lithium dipropyl amide, and sodium hexamethyldisilazide, of which metal hydrides (particularly sodium hydride) are preferred. It is. The amount of the base to be used is generally 1 to 2 molar equivalents relative to compound (XVII).
アルキルィヒ試薬とは、 式 Z 3— R 1 2で表される化合物であり、 式 H Q— R 1 2 で表されるアルコール化合物や式 H— R 1 2で表される炭化水素から当業者自明 の方法によって製造できる。 ここで R 1 2は、 CfC6アルキル基であり、製造しよ うとしている化合物（lb)中のアルコキシ基 R 3 aのアルキル部分である。 Z 3は、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子類；メタンスルホ 二ノレ才キシ基、 トルエンスルホニルォキシ基、 トリフノレオロメタンスルホ二ノレ ォキシ基等のスルホニルォキシ基類のような脱離基である。 用いられるアルキ ル化試薬の量は、 化合物 (XVII)に対して通常 1乃至 3モル当量である。 The alkyl reagent is a compound represented by the formula Z 3 —R 12 , and is derived from an alcohol compound represented by the formula HQ—R 12 or a hydrocarbon represented by the formula H—R 12 . It can be manufactured by a method. Wherein R 1 2 is a CFC 6 alkyl group, an alkyl moiety of the alkoxy group R 3 a in the compound are trying to manufacture (lb). Z 3 is, for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group, or a trifnoroleolomethanesulfonyloxy group. Such a leaving group. The amount of the alkylating reagent to be used is generally 1 to 3 molar equivalents relative to compound (XVII).
アルキル化の反応温度は、 通常一 1 0 °C乃至溶媒の沸点の範囲内であり、 好 適には 0乃至 5 0 °Cである。  The reaction temperature for the alkylation is usually in the range of 110 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 50 ° C.
アルキル化の反応時間は、 通常 1乃至 2 4時間の範囲内であり、 好適には 2 乃至 1 0時間である。  The reaction time for the alkylation is usually in the range of 1 to 24 hours, preferably 2 to 10 hours.
アルキルィヒ反応終了後、 化合物 (XVIII)は通常の方法により反応混合物から採 取できる。 例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残查に 水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去して得られる。  After completion of the alkyldig reaction, compound (XVIII) can be collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, an organic solvent that is immiscible with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washed with water, and the solvent is distilled off.
また、 本工程で水酸基を保護する場合の保護及び第 D- 5工程における保護基 を除去は、 有機合成化学で一般に用いられる水酸基の保護反応及び脱保護反応 によって達成される (例えば、 T. W. Greeneら，， Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991年）参照）。  In addition, protection in the case where a hydroxyl group is protected in this step and removal of the protecting group in the step D-5 are achieved by a hydroxyl group protection reaction and deprotection reaction generally used in organic synthetic chemistry (for example, TW Greene et al.). , Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)).
得られた化合物 (XVIII)は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロ マトグラフィ一等によって更に精製することができる。  The obtained compound (XVIII) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(第 D— 3工程）  (Step D-3)
本工程は、 第 D— 2工程で得られた化合物（XVIII)のホルミル基の保護基 R， 3 及び R' 4並びに水酸基の保護基 R' 5を除去し、 閉環することにより、 1, 4 -ォキ サゼパン化合物である化合物 (XIX)を製造する工程である。 In this step, by the D-2 The compound obtained in Step a protective group of a formyl group R, 3 and R '4 and protecting group R hydroxyl 5' (XVIII) is removed, ring closure, 1, 4 This is a step for producing a compound (XIX) which is an oxazepane compound.
本工程は、 有機合成化学で一般に用いられる、 ホルミル基及び水酸基の脱保 護反応によって達成される （例えば、 T. W. Greene ら， Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991年）参照）。 この場合、 ホルミル基と水酸基のどちらを先に除去しても良く、 同時に除去す ることもできる。  This step is achieved by a formyl group and hydroxyl group deprotection reaction commonly used in organic synthetic chemistry (for example, TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991). Year)). In this case, either the formyl group or the hydroxyl group may be removed first, or they may be removed simultaneously.
典型的には、 本工程は、 化合物 (XVIII)を、 溶媒中、 酸と反応させる事により 達成される。 Typically, this step is performed by reacting compound (XVIII) with an acid in a solvent. Achieved.
使用される溶媒としては、 例えば、 水；メタノール、 エタノール等のアル ール類；ァセトン等のケトン類；ジクロロメタン、 ジクロロェタン等のハロゲ ン化炭化水素類；又は、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1，4-ジォキ サン、 1, 2-ジメ トキシェタン等のエーテル類等が挙げられ、 このうち好適には、 アルコール類 （特にメタノール） である。  Examples of the solvent used include water; alcohols such as methanol and ethanol; ketones such as acetone; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; or getyl ether, tetrahydrofuran, Examples include ethers such as 4-dioxane and 1,2-dimethoxetane, and among them, alcohols (particularly, methanol) are preferable.
使用される酸としては、 塩酸、 硫酸等の鉱酸類； p -トルエンスルホン酸、 メ タンスルホン酸、 カンファースルホン酸等のスルホン酸類； トリフルォロ酢酸 等のカルボン酸類を挙げることができる。 このうち好適には鉱酸類 （特に塩酸） である。  Examples of the acid used include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and camphorsulfonic acid; and carboxylic acids such as trifluoroacetic acid. Of these, mineral acids (particularly hydrochloric acid) are preferred.
反応温度は、 通常 0 °C乃至溶媒の沸点の範囲 （好適には 0 °C乃至室温） であ り、 反応時間は、 主に除去しょうとしている保護基によって異なるが、 通常 0 . 5乃至 2 4時間 （好適には 0 . 5乃至 2時間） である。  The reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent (preferably 0 ° C to room temperature), and the reaction time varies depending mainly on the protecting group to be removed. 4 hours (preferably 0.5 to 2 hours).
脱保護された化合物は、 通常、 分子内で環化し、 7員環化合物 (XIX)となる。 反応終了後、 化合物 (XIX)は通常の方法により反応混合物から採取できる。 例 えば、 中和後、 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残查に水 と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去して得られる。  The deprotected compound usually cyclizes in the molecule to a 7-membered ring compound (XIX). After completion of the reaction, compound (XIX) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, the reaction mixture or a solvent obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture is mixed with an organic solvent immiscible with water, washed with water, and the solvent is distilled off.
得られた化合物（XIX)は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマ トグラフィ一等によって更に精製することができる。  The obtained compound (XIX) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(第 D— 4工程）  (Step D—Step 4)
本工程は、 第 D— 3工程で得られた化合物 (XIX)を、 化合物 (XX)と縮合して化 合物 (XXI)を製造する工程である。  This step is a step of producing a compound (XXI) by condensing the compound (XIX) obtained in the step D-3 with the compound (XX).
化合物（XX)は、 W099/58512号公報及ぴ J. M. Coteronら. Tetrahedron Lett. , 41， pp. 4373-4377 (2000)に記載された方法により得ることができる。  Compound (XX) can be obtained by the method described in W099 / 58512 and J. M. Coteron et al. Tetrahedron Lett., 41, pp. 4373-4377 (2000).
使用される化合物 (XIX)と化合物 (XX)のモル比は、 通常 1 ： 2乃至 2 ： 1であ り、 好適には 3 ： 4乃至 4 ： 3である。  The molar ratio of the compound (XIX) to the compound (XX) used is usually from 1: 2 to 2: 1, preferably from 3: 4 to 4: 3.
使用される溶媒としては、 へキサン、 トルエン等の炭化水素類；ジクロロメ タン、 1, 2-ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類； ピリジン、 ルチジン等 の含窒素複素芳香族化合物類；テトラヒドロフラン、 1, 4-ジォキサン、 t -プチ ルメチルエーテル等のエーテル類を挙げることができる。 ' 使用される塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等 の炭酸塩類；水素化ナトリゥム等の金属水素化物類；カリウム t-ブトキシド等 の金属アルコキシド類を挙げることができる。 使用される塩基の量は、 化合物 (XX)に対して 0 . 5乃至 2モル当量である。  Examples of the solvent used include: hydrocarbons such as hexane and toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane; nitrogen-containing heteroaromatic compounds such as pyridine and lutidine; tetrahydrofuran; Ethers such as 4-dioxane and t-butyl methyl ether can be exemplified. Examples of the base used include carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; metal hydrides such as sodium hydride; and metal alkoxides such as potassium t-butoxide. The amount of the base used is 0.5 to 2 molar equivalents relative to compound (XX).
本工程は、 収率や立体選択性を上げるために、 添加剤を適量加えて行っても 良い。 使用される添加剤としては、 例えば、 テトラプチルアンモニゥムトリフ ラートのような四級アンモニゥム塩類；モレキュラーシーブス 3 Aのようなゼ ォライ ト類等を挙げることができる。 This step can be performed with an appropriate amount of additives to increase the yield and stereoselectivity. good. Examples of the additives used include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium triflate; zeolites such as molecular sieves 3A.
反応温度は、 使用される化合物や溶媒により異なるが、 通常 0乃至 4 0 °Cの 範囲内であり、 好適には室温である。  The reaction temperature varies depending on the compound and the solvent used, but is usually in the range of 0 to 40 ° C., and preferably room temperature.
反応時間は、 使用される化合物や溶媒により異なるが、 通常 5乃至 1 2 0時 間の範囲内であり、 好適には 2 0乃至 1 0 0時間である。  The reaction time varies depending on the compound and the solvent used, but is usually in the range of 5 to 120 hours, preferably 20 to 100 hours.
反応終了後、 化合物 (XXI)は通常の方法により反応混合物から採取できる。 例 えば、 中和後、 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残查に水 と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去して得られる。  After completion of the reaction, compound (XXI) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, after neutralization, the reaction mixture or a solvent obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture is mixed with an organic solvent immiscible with water, washed with water, and the solvent is distilled off.
得られた化合物 (XXI)は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマ トグラフィ一等によって更に精製することができる。，  The obtained compound (XXI) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. ,
なお、本工程は、 W099/58512号公報又は J. M. Coteronら. Tetrahedron Lett. , 41， pp. 4373-4377 (2000)に記載された方法又はそれに準ずる方法により、 化合 物（XX)として L 1の部分が水酸基であるアルコール化合物を用い、 それを化合物 (XIX)でグリコシル化することによつても達成できる。 例えば、 不活性溶媒中、 三フッ化ホウ素エーテル錯体、 塩化鉄（111)、 トリメチルシリル =トリフルォロ メタンスルホナート等のルイス酸を作用させることによつても達成される。 Note that this step, W099 / fifty-eight thousand five hundred twelve No. or JM Coteron et. Tetrahedron Lett., The method is a method or analogous thereto according to 41, pp. 4373-4377 (2000) , the L 1 as the compound (XX) It can also be achieved by using an alcohol compound having a hydroxyl group and glycosylating it with compound (XIX). For example, it can be achieved by reacting a Lewis acid such as boron trifluoride ether complex, iron chloride (111), trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate or the like in an inert solvent.
(第 D— 5工程）  (Step D-5)
. 本工程は、 第 D _ 4工程で得られた化合物（XXI)のカルボキシル基の脱保護を 行って、 本発明の化合物（lb)を製造する工程である。  This step is a step of deprotecting the carboxyl group of compound (XXI) obtained in Step D_4 to produce the compound (lb) of the present invention.
本工程は、 有機合成化学で一般に用いられる、 カルボキシル基の脱保護反応 によって、 第 A— 6工程と同様にして達成される。 This step is achieved in the same manner as in Step A-6 by a carboxyl group deprotection reaction generally used in synthetic organic chemistry.
[E法] [Method E]
E法は、 本発明の化合物（I )のうち、 R 4が水素原子でない化合物（Ic)を製造 する方法であり、 下記の反応式で示される。 Method E is a method for producing a compound (Ic) in which R 4 is not a hydrogen atom among the compounds (I) of the present invention, and is represented by the following reaction formula.
34a し2 3 4a 2
,ΝΗ  , ΝΗ
R,3CT 、OR'4 (XV) RL50- (XXII)
Figure imgf000075_0001
R , 3 CT, OR ' 4 (XV) R L5 0- (XXII)
Figure imgf000075_0001
R2及び R3は、 化合物 (XV)又は化合物 (XXII) R 2 and R 3 are the compound (XV) or the compound (XXII)
の主骨格中いずれかの炭素原子上に存在する t T on any carbon atom in the main skeleton of
Figure imgf000075_0002
上記反応式において、 R' 3、 R' 4、 R' 5、 R \ R 2、 R 3、 L \ 及ぴ R 4 a は前述と同意義を示し、 L 2は脱離基を示す。
Figure imgf000075_0002
In the above reaction formula, R '3, R' 4 , R '5, R \ R 2, R 3, L \及Pi R 4 a represents the same meaning as described above, L 2 represents a leaving group.
ここで、 脱離基 L 2とは、 求核置換反応において求核剤のかわりに脱離する基 であり、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタン スノレホニノレォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 トルエンスル ホ-ルォキシ基等のスルホ二ルォキシ基等を挙げることができる。 このうち好 適には、 スルホニルォキシ基である。 Here, the leaving group L 2 is a group that leaves in place of a nucleophile in a nucleophilic substitution reaction, and is, for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom; methane snorehoninoleoxy And a sulfonyloxy group such as a trifluoromethanesulfonyloxy group and a toluenesulfonyloxy group. Of these, a sulfonyloxy group is preferred.
本法は、 まずアミン化合物（XV)とアルキル化剤（XXII)を反応させて化合物 (XXIII)に導き （第 E— 1工程）、 次にホルミル基の保護基 R' 3及び R' 4並びに 水酸基の保護基 R' 5を除去して化合物 (XXIV)に導き （第 E— 2工程)、 更に化合 物 (XX)と縮合して化合物 (XXV)に導き （第 E— 3工程）、 最後にカルボキシル基 の脱保護を行って化合物 (Ic)を製造する （第 E— 4工程） 方法である。 In this method, first, an amine compound (XV) is reacted with an alkylating agent (XXII) to obtain a compound (XXIII) (Step E-1), and then the formyl protecting groups R ′ 3 and R ′ 4 and the protecting group R '5 hydroxy groups by removing lead to compound (XXIV) (first E- 2 step), leading further to the compound (XX) and condensation with compound (XXV) (the E- 3 step), final Carboxyl group To produce compound (Ic) (Step E-4).
以下、 各工程について説明する。  Hereinafter, each step will be described.
(第 E - 1工程）  (Step E-1)
本工程は、 ァミン化合物（XV)とアルキル化剤（XXII)を反応させて化合物 (XXIII)を製造する工程である。  This step is a step of reacting the amine compound (XV) with the alkylating agent (XXII) to produce the compound (XXIII).
原料のァミン化合物 (XV)は、 当業者自明の方法で容易に製造することができ る。 例えば、 市販の式 Z2CH2CH (OR' （OR ' を有する化合物（Z2は臭素原子等の脱 離基を示す）に式 R 4 a NH 2を有するァミン化合物を反応させて得られる。 ， 式 R 4 a NH 2を有するァミン化合物は、市販であるか又は第 A— 4工程の説明 において示した方法により得られる。 The starting amine compound (XV) can be easily produced by a method obvious to those skilled in the art. For example, it can be obtained by reacting a commercially available compound Z 2 CH 2 CH (OR ′ (compound having OR ′ (Z 2 represents a leaving group such as a bromine atom)) with an amine compound having the formula R 4 a NH 2 ., Amin compound having the formula R 4 a NH 2 is obtained by the method shown in the description of the commercial as or a A- 4 step.
また、 原料のアルキル化剤（XXII)も当業者自明の方法、 例えば、 式 (R' 50) CH2CH2CH20H を有する化合物の水酸基のスルホ二ル化ゃハロゲン化、 式 (H0) CH2CH2CH2L2を有する化合物の水酸基の保護等により容易に製造できる。 本工程は、 不活性溶媒中または無溶媒で、 通常塩基の存在下、 ァミン化合物 (XV)とアルキルィ匕剤（XXII)を反応させることにより達成される。 Further, the raw material of the alkylating agent (XXII) a method obvious to those skilled in the art, for example, the formula (R '5 0) CH 2 CH 2 CH sulfonylating Ya halogenation of the hydroxyl group of a compound having 2 0H, the formula (H0 ) It can be easily produced by protecting a hydroxyl group of a compound having CH 2 CH 2 CH 2 L 2 or the like. This step is achieved by reacting the amine compound (XV) with the alkylating agent (XXII) in an inert solvent or in the absence of a solvent, usually in the presence of a base.
反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル 類； N，N -ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド等のアミ ド類；ァ セトニトリル等の二トリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が 挙げられ、 このうち好適にはアミ ド類である。  Solvents used in the reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran; amides such as N, N-dimethylformamide and Ν, Ν-dimethylformamide; nitriles such as acetonitrile; dimethyl sulfoxide And the like. Of these, amides are preferable.
反応に用いられる塩基としては、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムの ような炭酸塩を挙げることができる。 '  Examples of the base used in the reaction include carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate. '
反応温度は、使用される化合物や溶媒により異なるが、通常室温乃至 1 5 0 °C の範囲内であり、 好適には室温乃至 8 0 °Cである。  The reaction temperature varies depending on the compound and the solvent used, but is usually in the range of room temperature to 150 ° C, and preferably in the range of room temperature to 80 ° C.
反応時間は、 使用される化合物や溶媒により異なるが、 通常 2乃至 4 8時間 の範囲内であり、 好適には 4乃至 2 0時間である。  The reaction time varies depending on the compound and the solvent used, but is usually within a range from 2 to 48 hours, and preferably from 4 to 20 hours.
反応終了後、 化合物 (XXIII)は通常の方法により反応混合物から採取できる。 例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残查に水と混合し ない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去して得られる。  After completion of the reaction, compound (XXIII) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, an organic solvent that is immiscible with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washed with water, and the solvent is distilled off.
得られた化合物 (XXIII)は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロ マトグラフィ一等によって更に精製することができる。  The obtained compound (XXIII) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(第 E— 2工程） （  (E- 2nd step) (
本工程は、 第 E— 1工程で得られた化合物（XXIII)のホルミル基の保護基 R' 3 及び R' 4並びに水酸基の保護基 R' 5を除去し、 閉環することにより、 1, 4 -ォキ サゼパン化合物である化合物 (XXIV)を製造する工程であり、 有機合成化学で一 般に用いられる脱保護反応によって、 第 D— 3工程と同様にして達成される。 (第 E— 3工程） In this step, the protective groups R ′ 3 and R ′ 4 of the formyl group and the protective group R ′ 5 of the hydroxyl group of the compound (XXIII) obtained in the step E-1 are removed, and the ring is closed to obtain 1,4. This is a step of producing compound (XXIV), which is an oxazepane compound, and is achieved in the same manner as in Step D-3 by a deprotection reaction generally used in organic synthetic chemistry. (Step E-3)
本工程は、 第 E— 2工程で得られた化合物（XXIV)を、 化合物 (X¾と縮合して 化合物 (XXV)を製造する工程である。  This step is a step of producing compound (XXV) by condensing compound (XXIV) obtained in step E-2 with compound (X¾).
化合物 (XX)は、 W099/58512号公報に記載された方法又はそれに準ずる方法に より、 対応するアルコール化合物から製造することができる。  Compound (XX) can be produced from the corresponding alcohol compound by the method described in W099 / 58512 or a method analogous thereto.
本工程は、 第 D— 4工程と同様にして達成される。  This step is accomplished in the same manner as in Step D-4.
(第 E - 4工程） ,  (Step E-4)
本工程は、 第 E— 3工程で得られた化合物（XXV)のカルボキシル基の脱保護を 行って、 本発明の化合物（Ic)を製造する工程である。  This step is a step of producing the compound (Ic) of the present invention by deprotecting the carboxyl group of the compound (XXV) obtained in the step E-3.
本工程は、 有機合成化学で一般に用いられる、 カルボキシル基の脱保護反応 によって、 第 A— 6工程と同様にして達成される。 '  This step is achieved in the same manner as in Step A-6 by a carboxyl group deprotection reaction generally used in synthetic organic chemistry. '
尚、 本法において R 2又は R 3が水酸基である場合には、 原料化合物である化 合物（XV)又は化合物（XXI I)において当該水酸基を保護し、 第 E— 4工程におい て当該保護基を除去してもよい。 本法で水酸基を保護する場合の保護及び保護 基の除去は、 有機合成化学で一般に用いられる水酸基の保護反応及び脱保護反 応によって達成される （例えば、 T. W. Greeneら， Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991年）参照）0 When R 2 or R 3 is a hydroxyl group in the present method, the hydroxyl group is protected in compound (XV) or compound (XXII I) as a starting compound, and the protection is performed in step E-4. The group may be removed. The protection and removal of the protecting group in the case of protecting the hydroxyl group by this method can be achieved by the hydroxyl protecting and deprotecting reactions commonly used in organic synthetic chemistry (for example, TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, see John Wiley & Sons, Inc. (1991) 0
[ F法] [Law F]
F法は、 本発明の化合物（I)のうち、 R 4が水素原子である化合物（Id)を製造 する方法であり、 下記の反応式で示される。 Method F is a method for producing a compound (Id) in which R 4 is a hydrogen atom among the compounds (I) of the present invention, and is represented by the following reaction formula.
Figure imgf000077_0001
上記反応式において、 R R 2、 R3、 及び R' 1は前述と同意義を示し、 X 2 は、 ホルミル基、 シァノ基または保護されたホルミル基を示し、 R 4 bはァリル 基 ( - アルキル基で置換されてもよレ、。 ）を示す。 但し、 本法においてはカル ポキシル基は保護されていなくてよい。 即ち、 - COzR' 1基は- C02H基であってもよ いものとする。
Figure imgf000077_0001
In the above reaction formula, RR 2, R 3, and R '1 represents the same meaning as above, X 2 represents a formyl group, Shiano group or a protected formyl group, R 4 b is Ariru group (- alkyl ) May be substituted with a group. However, in this method, the carboxyl group may not be protected. In other words, - COzR 'I base - and C0 2 H based on a was also good casting.
R 4 bとしては、 例えば、 ァリル、 2 -ブテュル、 3 -メチルブテュル、 2 -メチル -2 -ペンテュル基等が挙げられ、 このうち好適にはァリル基である。 The R 4 b, for example, Ariru, 2 - Buteyuru, 3 - Mechirubuteyuru, 2 - methyl - 2 - Penteyuru group and the like, preferably these are Ariru group.
本法は、 まず化合物（XXVI)の（置換）ァリル基 R 4 bを除去して化合物（XVII)に 導き （第 F— 1工程)、 次いで保護基を除去して化合物 (Id)とずる （第 F— 2ェ 程） 方法である。 This method is, firstly leads to the compound of (XXVI) (substituent) Ariru group R 4 b is removed Compound (XVII) (the F- 1 step) compound by removing the protecting group then with (Id) sly ( (F-2).
以下、 各工程につき説明する。  Hereinafter, each step will be described.
(第 F— 1工程）  (Step F-1)
本工程は、 化合物（XXVI)の（置換）ァリル基 R 4 bを除去して、 化合物（XVII)を 製造する工程である。 ' This step removes the (substituted) Ariru group R 4 b of the compound (XXVI), it is a step for preparing the compound (XVII). '
原料化合物の（XXVI)は、 A法、 C法、 D法、 E法、 又は後述の H法、 J法に 従い、それらの方法の中間化合物又は最終化合物（すなわち、化合物 (VI).、 （VII)、 (XXI)、 (XXV)、' (XXX)、 又は (XXXII) ) として製造することができる。  According to Method A, Method C, Method D, Method E, or Method H or Method J described below, the intermediate compound or the final compound (namely, compound (VI). VII), (XXI), (XXV), '(XXX), or (XXXII)).
本工程は、 有機合成化学で一般に用いられる、 ァリル基の脱保護反応によつ て達成 れ Ο (例 ば、 T. W. Greene b , Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, p. 362, John Wiley & Sons, Inc. (1991 年）参照）。 即ち、 化合物 (XXVI)に、 溶媒中、 塩基若しくは金属触媒又は両者を作用させることにより達 成される。  This step is achieved by the deprotection reaction of the aryl group commonly used in organic synthetic chemistry (for example, TW Greeneb, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, p. 362, John Wiley & Sons , Inc. (1991)). That is, it can be achieved by reacting compound (XXVI) with a base or a metal catalyst or both in a solvent.
該溶媒としては、 例えば、 水； メタノール、 エタノール等のアルコール類； ァセトニトリル等の-トリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類を 挙げることができる。  Examples of the solvent include water; alcohols such as methanol and ethanol; -tolyls such as acetonitrile; and sulfoxides such as dimethylsulfoxide.
該塩基としては、 例えば力リゥム t -プトキシド等の拿属 Tルコキシド類； 1， 4-ジァザビシク口 [2. 2. 2]オタタン等のァミン類が挙げられ、 該金属触媒とし ては、 例えば Wilkinson触媒のようなロジウム触媒を挙げることができる。  Examples of the base include terminated T-lucoxides such as potassium t-butoxide; and amines such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] otatan. Examples of the metal catalyst include Wilkinson Rhodium catalysts such as catalysts can be mentioned.
反応温度は、 通常室温乃至溶媒の沸点の範囲内であり、 好適には 5 0乃至 8 0 °Cである。  The reaction temperature is usually in the range of room temperature to the boiling point of the solvent, and is preferably 50 to 80 ° C.
反応時間は、 使用される化合物や溶媒により異なるが、 通常 1乃至 1 0時間 の範囲内であり、 好適には 2乃至 4時間である。  The reaction time varies depending on the compound and the solvent used, but is usually in the range of 1 to 10 hours, preferably 2 to 4 hours.
反応終了後、 使用される化合物や溶媒により異なるが、 化合物 (XXVII)は通常 の方法により反応混合物から採取できる。 例えば反応混合液又は反応混合液の 溶剤を留去して得られる残查に水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤 を留去して得られる。 After the completion of the reaction, the compound (XXVII) can be collected from the reaction mixture by a usual method, depending on the compound and the solvent used. For example, the reaction mixture or the reaction mixture An organic solvent that is immiscible with water is added to the residue obtained by distilling off the solvent, washed with water, and the solvent is distilled off.
得られた化合物 (XXVII)は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロ マトグラフィ一等によって更に精製することができる。  The obtained compound (XXVII) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(第 F _ 2工程）  (Step F_2)
本工程は、 第 F— 1工程で得られた化合物 (XXVII)の保護基を除去して本発明 の化合物（Id)を製造する工程である。  This step is a step of producing the compound (Id) of the present invention by removing the protecting group of the compound (XXVII) obtained in the F-1 step.
本工程は、 有機合成化学で一般に用いられる脱保護反応によって達成される (例 ば、 T. W. Greene ら， Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991年）参照）。 すなわち、 第 A— 5、 A— 6、 B— 1、. B— 2、 D— 5、 及び E— 4工程と同様にして達成される。  This step is achieved by a deprotection reaction generally used in organic synthetic chemistry (see, for example, T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)). That is, it is achieved in the same manner as in the steps A-5, A-6, B-1, .B-2, D-5, and E-4.
[G法] [G method]
G法は、 ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン中の窒素原子を修飾することにより、 本発明の化合物（ I )のうち R 4が水素原子でない化合物（Ie)を製造する方法で あり、 下記の反応式で示される。 Method G is a method for producing a compound (Ie) in which R 4 is not a hydrogen atom among the compounds (I) of the present invention by modifying a nitrogen atom in perhydro-1,4-oxazepine. It is shown by the reaction formula.
尚、 G法は、 出発原料である化合物 (XXVII)を合成しておけば、化合物 (XXVII) から容易に様々な本発明の化合物（ I )に導くことができるという利点を有する ものである。  Incidentally, the method G has an advantage that if the compound (XXVII) as a starting material is synthesized, various compounds (I) of the present invention can be easily derived from the compound (XXVII).
Figure imgf000079_0001
上記反応式において、 R R 2、 R3、 R 4 a、 X 2、 及び R' 1は前述と同意義 を示す。 伹し、 本法においてはカルボキシル基は保護されていなくてよい。 即 ち、 - C02R， 1基は- C02H基であってもよいものとする。
Figure imgf000079_0001
In the above reaction formula, RR 2 , R 3 , R 4a , X 2 , and R ′ 1 are as defined above. Is shown. However, in this method, the carboxyl group may not be protected. Immediate Chi, - C0 is 2 R, 1 group - C0 2 shall be H group.
本法は、 まず化合物 (XXVII)をアルキル化して化合物 (XXVIII)に導き （第 G— 1工程)、 次いで保護基を除去して化合物（Ie)とする （第 G— 2工程） 方法であ る。  In this method, first, compound (XXVII) is alkylated to give compound (XXVIII) (Step G-1), and then the protecting group is removed to obtain compound (Ie) (Step G-2). You.
以下、 各工程につき説明する。  Hereinafter, each step will be described.
(第 G— 1工程)  (Step G-1)
本工程は、 化合物（XXVII)をアルキル化して化合物（XXVIII)を製造する工程で ある。  This step is a step of producing compound (XXVIII) by alkylating compound (XXVII).
原料化合物の（XXVII)は、 第 F— 1工程により得られる。  The starting compound (XXVII) is obtained by the F-1 step.
本工程は、 化合物 (XXVII)を、 不活性溶媒中または無溶媒で、 通常塩基の存在 下、 アルキル化剤と反応させることにより.達成される。  This step is achieved by reacting compound (XXVII) with an alkylating agent in an inert solvent or without solvent, usually in the presence of a base.
アルキル化剤とは、式 R 4 a- Z 5を有する化合物であり、 ここで Z 5は脱離基を 示し、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子； メタンス ノレホニノレ才キシ、 トルエンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニノレ ォキシ基等のスルホ二ルォキシ基等を挙げることができる。 The alkylating agent of the formula R 4 a - is a compound having a Z 5, wherein Z 5 represents a leaving group, for example, a chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom such as an iodine atom; methanesulfonic Norehoninore old alkoxy, Examples thereof include sulfonyloxy groups such as toluenesulfonyloxy and trifluoromethanesulfoninoleoxy.
反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン等のエーテル 類； Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド等のアミ ド類； ァ セトニトリル等の二トリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が 挙げられ、 このうち好適にはアミ ド類である。  Solvents used in the reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran; amides such as Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, ジ メ チ ル -dimethylformamide; nitriles such as acetonitrile; dimethyl sulfoxide; And the like. Of these, amides are preferable.
反応に用いられる塩基としては、 例えば、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リウ ム、 炭酸ナトリウム等の炭酸塩を挙げることができる。  Examples of the base used in the reaction include carbonates such as sodium bicarbonate, lithium carbonate, and sodium carbonate.
また、 反応は添加剤を共存させて行ってもよい。 当該添加剤としては、 ヨウ 化ナトリウム、 臭化ナトリウム、 ヨウ化テトラプチルアンモニゥム、 臭化テト ラプチルアンモニゥム等のハロゲン塩類を挙げることができる。 加える添加剤 の量には特に限定はないが、 通常、 化合物（XXVII)に対レて 0 . 1モル内視 2モ ル当量である。  The reaction may be performed in the presence of an additive. Examples of the additive include halogen salts such as sodium iodide, sodium bromide, tetrabutylammonium iodide and tetrabutylammonium bromide. Although the amount of the additive to be added is not particularly limited, it is usually 0.1 mol in 2 mol equivalent with respect to the compound (XXVII).
反応温度は通常室温乃至 1 5 0 °Cの範囲内であり、 好適には室温乃至 8 0 °C である。 ·  The reaction temperature is usually in the range of room temperature to 150 ° C, preferably room temperature to 80 ° C. ·
反応時間は通常 2乃至 4 8時間の範囲内であり、 好適には 4乃至 2 0時間で める。  The reaction time is usually in the range of 2 to 48 hours, preferably 4 to 20 hours.
反応終了後、 化合物 (XXVIII)は通常の方法により反応混合物から採取できる。 例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合し ない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去して得られる。  After completion of the reaction, compound (XXVIII) can be collected from the reaction mixture by a usual method. For example, an organic solvent that is immiscible with water is added to the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washed with water, and the solvent is distilled off.
得られた化合物（XXVIII)は、 必要ならば常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はク ロマトグラフィ一等によって更に精製することができる。 The obtained compound (XXVIII) may be used in a conventional manner if necessary, for example, by recrystallization, reprecipitation or It can be further purified by chromatography or the like.
なお、 本工程は、 別法として、 化合物 (XXVII)をアルデヒ ド類ゃケトン類と還 元的に反応させる方法によっても達成できる。 すなわち、 化合物 (XXVII)とアル デヒ ド類ゃケトン類を、 第 A _ 4工程と同様に、 還元剤と反応させることによ つても達成できる。  This step can also be achieved, as an alternative, by a method of reducing compound (XXVII) with aldehydes and ketones. That is, it can also be achieved by reacting compound (XXVII) with an aldehyde / ketone with a reducing agent in the same manner as in the step A_4.
(第 G— 2工程） '  (Step G—2 steps) ''
本工程は、 第 G— 1工程で得られた化合物 (XXVII I)の保護基を除去して本発 明の化合物（Ie)を製造する工程である。  This step is a step of producing the compound (Ie) of the present invention by removing the protecting group of the compound (XXVII I) obtained in the G-1 step.
本工程は、 有機合成化学で一般に用いられる脱保護反応によって達成される (例 ば、 T. W. Greene ら, Protective Groups in Organic Synthesi s, 2nd Edition, John Wi ley & Sons, Inc. (1991年）参照）。 すなわち、 第 A— 5、 A— 6、 B— 1、 B— 2、 D— 5、 E— 4、 及ぴ F— 2工程と同様にして達成され る。  This step is achieved by a deprotection reaction generally used in organic synthetic chemistry (see, for example, TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)). . That is, it is achieved in the same manner as in the steps A-5, A-6, B-1, B-2, D-5, E-4, and F-2.
[卿 [Lord
H法は、 ホルミル基をシァノ基に変換することにより、 本発明の化合物（I)の うち R 1がシァノ基であり、 R 4が水素原子でない化合物（If)を製造する方法で あり、 下記の反応式で示される。 Method H is a method for producing a compound (If) in which R 1 is a cyano group and R 4 is not a hydrogen atom among the compounds (I) of the present invention by converting a formyl group to a cyano group. Is shown by the following reaction formula.
Figure imgf000081_0001
上記反応式において、 R 2、 R R 4 a、 及び R ' 1は前述と同意義を示す。 本法は、 まず化合物（XXIX)のホルミル基をシァノ基に変換して化合物（XXX) IZ 導き （第 H— 1工程)、 次いで保護基を除去して化合物（If)とする （第 H— 2ェ 程） 方法である。
Figure imgf000081_0001
In the above reaction formula, R 2 , RR 4 a , and R ′ 1 have the same meaning as described above. In this method, first, the formyl group of the compound (XXIX) is converted to a cyano group, and the compound (XXX) IZ Derivation (Step H-1), and then removing the protecting group to give compound (If) (Step H-2).
以下、 各工程につき説明する。  Hereinafter, each step will be described.
(第 H— 1工程）  (Step H-1)
本工程は、 化合物（XXIX)のホルミル基をシァノ基に変換して化合物 (XXX)を製 造する工程である。 '  This step is a step of converting the formyl group of compound (XXIX) to a cyano group to produce compound (XXX). '
'原料化合物の（XXIX)は、 A法、 C法、 D法、 E法、 G法又は後述の J法に従 い、 該法の中間化合物又は最終化合物 （すなわち、 化合物 (VII)、 (XXI) , (XXV) , (XXVIII)、 又は (XXXIII) ) として製造することができる。  The starting compound (XXIX) can be prepared according to Method A, Method C, Method D, Method E, Method G or Method J described below, and the intermediate compound or the final compound of the method (that is, Compound (VII), (XXI ), (XXV), (XXVIII), or (XXXIII)).
本工程は、 有機合成化学で一般に用いられるアルデヒ ドのニトリルへの変換 反応によって達成される。 （例えば、 I. T. Harrisonら， Compendium of Organic Synthetic Methods, pp. 460 - 464, Wiley Interscience (1971 年）、 W099/09974 号公報、 W099/09975 号公報及び B. Tse ら. Bioorg. Med. Chem. Lett. , 8, pp. 2269- 2272 (1998)参照。） ·  This step is achieved by a conversion reaction of an aldehyde to a nitrile, which is commonly used in organic synthetic chemistry. (For example, IT Harrison et al., Compendium of Organic Synthetic Methods, pp. 460-464, Wiley Interscience (1971), W099 / 09974, W099 / 09975, and B. Tse et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. , 8, pp. 2269-2272 (1998).) ·
(第 H— 2工程）  (Step H-2)
本工程は、 第 H— 1工程で得られ fこ化合物（XXIX)の保護基を除去して本発明 の化合物（If)を製造する工程である。  This step is a step of preparing the compound (If) of the present invention by removing the protecting group of the compound (XXIX) obtained in the H-1 step.
本工程は、 有機合成化学で一般に用いられる脱保護反応によつて達成される (例 は、 T. W. Greene ら, Protective Groups m Organic Synthesis, 2nd This step is achieved by a deprotection reaction commonly used in organic synthetic chemistry (see, for example, T. W. Greene et al., Protective Groups m Organic Synthesis, 2nd
Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991年）参照）。 すなわち、 第 A— 5、 A—Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)). That is, No. A—5, A—
6、 B— 1、 B— 2、 D—5、 E— 4、 F— 2、 及び G.— 2工程と同様にして 達成される。 6, B-1, B-2, D-5, E-4, F-2, and G.-2.
[ J法] [J method]
J法は、 本発明の化合物（I)のうち、 R 3が水酸基である化合物（Ig)を製造す る方法であり、 下記の反応式で示される。 Method J is a method for producing a compound (Ig) in which R 3 is a hydroxyl group among the compounds (I) of the present invention, and is represented by the following reaction formula.
Figure imgf000083_0001
上記反応式において、 R R2、 R 4、 及び R' 1は前述と同意義を示し、 R' 6 は保護基である。 ここで、 保護基 R' 6とは、 有機合成化学で水酸基の保護に一 般的に用いられる保護基を示す （例えば、 T. W. Greeneら， Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991年）参照）。 本法は、 まず化合物 (XXXI)のァシル基を除去して化合物（XXXII)に導き （第 J 一 1工程)、 次いで保護基を除去して化合物（Ig)とする （第 J一 2工程） 方法で める。 . ,
Figure imgf000083_0001
In the above reaction formula, RR 2 , R 4 and R ′ 1 have the same meaning as described above, and R ′ 6 is a protecting group. Here, the protecting group R '6 is a protected hydroxyl group in synthetic organic chemistry represents a protecting group used to one general (eg, TW Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)). In this method, first, the acyl group of compound (XXXI) is removed to lead to compound (XXXII) (Step J-11), and then the protecting group is removed to obtain compound (Ig) (Step J-12) In a way. ,
以下、 各工程につき説明する。  Hereinafter, each step will be described.
(第 J一 1'工程）  (Step J-1 ')
本工程は、 化合物 (XXXI)のァシル基を除去して化合物 (ΠΧΠ) 'を製造する工程 である。  This step is a step of producing compound (II) ′ by removing the acyl group of compound (XXXI).
原料化合物の（XXXI)は、 D法、 E法、 G法又は H法に従い、 該法の中間化合 物又は最終化合物 （すなわち、 化合物（XXI)、 (XXV) , (XXVIII) , (XXXIII) , 又 は (XXX) ) として製造することができる。  According to Method D, Method E, Method G or Method H, the starting compound (XXXI) is an intermediate compound or a final compound (that is, compound (XXI), (XXV), (XXVIII), (XXXIII), Alternatively, it can be manufactured as (XXX)).
本工程は、 第 C一 3工程と同様にして、 化合物 (XXXI)を、 溶媒中、 塩基と反 応させることにより達成される。  This step is achieved by reacting compound (XXXI) with a base in a solvent in the same manner as in Step C-13.
(第 J一 2工程） · 本工程は、 第 J _ 1工程で得られた化合物 (XXIX)の保護基を除去して本発明 の化合物（If)を製造する工程である。 (Step J-1 two steps) · This step is a step of producing the compound (If) of the present invention by removing the protecting group of the compound (XXIX) obtained in the J_1 step.
本工程は、 有機合成化学で一般に用いられる脱保護反応によって達成される This step is achieved by the deprotection reaction commonly used in synthetic organic chemistry.
(例 は、 T. W. Greene ら， Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991年）参照）。 すなわち、 第 A— 6工程と 同様にして達成される。 . 本発明に係るゾフィマリン誘導体の薬理上許容されるエステルは、 前述した A乃至 Jの各方法における合成中間体 （例えば、 化合物 (VII)、 (XXI) s (XXV) , (XXVII) , (XXVIII) , (XXX) , (XXXII) ) として得られるほか、 前述した Α乃至 J の各方法における目的物を当業者自明の方法で所望のエステルへ導くことによ つても得られる。 本発明に係るゾフィマリン誘導体又はその薬理上許容されるエステルの薬理 上許容される塩は、 前述した A乃至 Jの各方法における目的物又は合成中間体 として得られるほ力、 前述した A乃至 Jの各方法における目的物又は合成中間 体を当業者自明の方法で所望の塩へ導くことによっても得られる。 (See TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)). That is, it is achieved in the same manner as in step A-6. The pharmacologically acceptable ester of the zofimarin derivative according to the present invention is a synthetic intermediate in each of the above-mentioned methods A to J (for example, compounds (VII), (XXI) s (XXV), (XXVII), (XXVIII) ), (XXX), (XXXII)), or by introducing the desired compound in each of the above-mentioned methods (1) to (J) into a desired ester by a method obvious to those skilled in the art. The pharmacologically acceptable salt of the zofimarin derivative or the pharmacologically acceptable ester thereof according to the present invention may be obtained as a target product or a synthetic intermediate in each of the methods A to J described above, It can also be obtained by introducing the target compound or synthetic intermediate in each method to a desired salt by a method obvious to those skilled in the art.
本発明のゾフィマリン誘導体及びその薬理上許容されるエステル並びにその 薬理上許容される塩は、 カンジダ属、 ァスペルギルス属、 タリプトコッカス属、 ムーコル属、 ヒストプラズマ属、 プラストミセス属、 コクシジオイデス属、 パ ラコクシジォイデス属、 トリコフィートン属、 ェピデルモフィートン属、 ミク ロスポルム属、 マラセチア属、 シユードアレシエリア属、 スポロスリックス属、 'リノスポリジゥム属、 フォンセカエア属、 ワンギエラ属、 フィァロフオラ属、 ェキソフィアラ属、 クラドスポリゥム属、 アルテルナリア属、 オーレォパシジ ゥム属、 力エトミゥム属、 クルブラリア属、 ドレクスレラ属、 マイコセント口 スポラ属、 フォマ属、 ヘンダーソヌラ属、 スキタリジゥム属、 コリネスポラ属、 レプトスフェリァ属、 マジユレラ属、 ネオテスッジナ属、 セドスポリゥム属、 ピレノケータ属、 ジオトリクム属、 トリコスポロン属、 タリソスポリウム属、 コプリヌス属、 シゾフィノレム属、 ニューモシスチス属、 コニジオボルス属、 ノ シジオボルス属、 ぺシロミセス属、 ぺニシリウム属、 アクレモニゥム属、 フザ リウム属、 スコブラリオプシス属、 サッカロミセス属、 セファロスポリウム属、 ロボァ属、 リゾープス属、 リゾム一コル属及ぴアブシジァ属等の真菌類等に対 して抗真菌活性を有するが、 これらのうち特にカンジダ属及びクリプトコッカ ス属の真菌に対する抗真菌活性が優れている。  The zofimarin derivative of the present invention, its pharmacologically acceptable ester, and its pharmacologically acceptable salt include Candida spp., Aspergillus spp., Talipococcus spp., Mucor spp., Histoplasma spp., Plastomyces spp., Coccidioides spp. Coccidioides, Trichophytons, Epidermophytons, Microsporum, Malassezia, Pseudoalescieria, Sporostrix, 'Rinosporidium, Fonsecera, Wangiella, Fialofora, Exophiala, Cladosporium, Alternaria, Aureopascidium, Aetomicum, Culbularia, Drexella, Mycocent spora, Foma, Hendersonula, Schitarizium, Corynespora, Leptospora Genus Feria, Magyulella, Neotesugina, Sedosporium, Pyrenoceta, Geotricum, Trichosporon, Thalysporium, Coprinus, Schizophinolem, Pneumocystis, Conidiobolus, Nosciocibolus, Genus genus, Genus genus , Fusarium, Scobraliopsis, Saccharomyces, Cephalosporium, Robo, Rhizopus, Rhizomucor, and Abscissia, etc. Among them, the antifungal activity against Candida and Cryptococcus is particularly excellent.
従って、 ゾフィマリン誘導体及ぴその薬理上許容されるエステル並びにその 薬理上許容される塩は、 医薬 （好適には抗真菌剤、 更に好適には抗カンジダ属 真菌剤） として使用することができる。 医薬として使用する場合には、 それ自 体あるいは適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等による経口的または注射剤等 による非経口的に投与することがで'きる。 Therefore, zofimarin derivatives and their pharmacologically acceptable esters and their A pharmacologically acceptable salt can be used as a medicament (preferably an antifungal agent, more preferably an anti-Candida fungus agent). When used as a medicament, it may be used alone or mixed with appropriate pharmacologically acceptable excipients, diluents, etc., orally or in tablets, capsules, granules, powders or syrups. It can be administered parenterally by injection or the like.
これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニット、 ソ ルビットのような糖類； トゥモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 α—デンプ ン、 デキストリン、 カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶 セルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメ チノレセノレロース、 力ノレボキシメチノレセノレロース、 カノレボキシメチノレセノレロース カルシウム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセノレ口 ース誘導体；アラビアゴム ；デキストラン； プルラン；軽質無水珪酸、 合成珪 酸アルミニウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシヴムのような珪酸塩類； リン酸 カルシウムのようなリン酸塩類；炭酸カルシウムのような炭酸塩類'；硫酸カル シゥムのような硫酸塩類等）、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤；ゼラチン；ポリ ビュルピロリ ドン；マグロゴール等）、 崩壌剤 （例えば、 前記の賦形剤； クロス カルメロースナトリゥム、 カルボキシメチルスターチナトリゥム、 架橋ポリビ ニルピロリ ドンのような化学修飾された、 デンプンまたはセルロース誘導体等）、 滑沢剤 （例えば、 タルク ；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、 ステアリ ン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩； コロイドシリカ ； ビーガム ； ビーズヮッタス、 ゲイロウのようなヮックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、 アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナ トリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩； ロイシン； ラウリル硫酸ナト リウム、 ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸 水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、 安定剤 （例 えば、 メチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラヒ ドロキシ安息香酸ェ ステル類； クロロブタノール、 ベンジルアルコール、 フエニルェチルァノレコー ルのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、 タレゾールの ようなフエノール類；.チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤 （例 えば、 通常使用される、 甘味科、 '酸味料、 香料等)、 懸濁化剤 （例えば、 ポリソ ルベート 8 0、 カルボキシメチルセルロースナトリゥム等）、 希釈剤、 製剤用溶 剤 （例えば、 水、 エタノール、 グリセリン等） 等の添加物を用いて周知の方法 で製造される。  These preparations include excipients (eg, sugars such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch, dextrin, carboxymethyl starch; Crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, olenoxoxymethinoresenorelose, canoleboxymethinoresenorelose calcium, internally-crosslinked sodium carboxymethylcellulose sodium Dextran; pullulan; silicates such as light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate, magnesium phosphate; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate '; Sulfuric acid Sulphates such as sodium chloride, binders (for example, the above-mentioned excipients; gelatin; polybulpyrrolidone; magrogol, etc.); disintegrants (for example, the above-mentioned excipients; croscarmellose sodium) Chemically modified, such as carboxymethyl starch sodium, crosslinked polyvinylpyrrolidone, starch or cellulose derivatives, etc., Lubricants (eg, talc; stearic acid; calcium stearate, stearic acid such as magnesium stearate) Metal salts; Colloidal silica; Vegum; Beads such as Pettus and Gayro; Boric acid; Glycol; Carboxylic acids such as fumaric acid and adipic acid; Sodium carboxylate salts such as sodium benzoate; Sulfuric acid such as sodium sulfate Salts; leucine; sodium lauryl sulfate And lauryl sulfates such as magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; starch derivatives in the above-mentioned excipients); stabilizers (for example, para-hydroxyl such as methylparaben and propylparaben) Alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; phenols such as benzalkonium chloride; phenol and talesol; thimerosal; acetic anhydride; sorbic acid, etc.), Flavoring agents (eg, commonly used sweeteners, 'acidulants, flavors, etc.), suspending agents (eg, polysorbate 80, carboxymethylcellulose sodium, etc.), diluents, pharmaceutical solvents (E.g., water, ethanol, glycerin, etc.) using known methods. Built.
その使用量は症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 成人に対 して 1日下限 l m g (好適には、 5 m g )、 上限 2 0 0 O m g (好適には、 1 0 0 Omg) を、 静脈内投与の場合には、 1日当たり下限 0. lmg (好適には 0. 5mg)、 上限 60 Omg (好適には、 50 Omg) を投与することが望ま しく、 1日当りの投与は症状に応じて 1乃至 6回に分割することもできる。 The dosage varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, for adults, the lower limit is 1 mg / day (preferably 5 mg) and the upper limit is 200 mg / day (preferably 10 mg / day). In the case of intravenous administration, it is desirable to administer a lower limit of 0.1 mg (preferably 0.5 mg) per day and an upper limit of 60 Omg (preferably 50 Omg) per day. The administration can be divided into 1 to 6 times depending on the symptoms.
[発明を実施するための最良の形態] [Best Mode for Carrying Out the Invention]
以下に、 実施例、 試験例及び製剤例を示し、 本発明を更に詳細に説明するが、 本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Test Examples, and Formulation Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
(実施例 1 )  (Example 1)
[1R- (1 CK , 3a |3 , 4 j3 , 4a J3 , 7 j3 , 7a α , 8a ]3 ) ]-8a- [ [ (2R, 6S, 7R)_4 -ァリル— 6 -メ トキシ- 7 -メチル-ペルヒ ドロ - 1, 4-ォキサゼピン- 2-ィノレ]才キシメチル] - 4 -ホ ルミル- 3-ィソプロピル - 7 -メチル- 4, 4a, 5, 6, 7， 7a, 8， 8a -ォクタヒ ドロ- 1, 4_メ タノ - s-ィンダセン -3a (1H) -カルボン酸  [1R- (1 CK, 3a | 3, 4 j3, 4a J3, 7 j3, 7a α, 8a] 3)] -8a- [[(2R, 6S, 7R) _4-aryl- 6-methoxy-7 -Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-inole] x-methyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a Dro-1,4_metano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
( 1 ) ソルダリン、 即ち、 [1R -（l G；,3aJS，4Jβ,4aiS，7iS,7aα，8ai3)]-8a- [[(2R, 3S, 4S, 5S, 6R) - 3, 4 -ジヒ ドロキシ- 5 -メ トキシ— 6 -メチル- 3， 4, 5, 6-テトラ ヒ ドロ（2H)ピラン- 2-ィル]ォキシメチル ]-4 -ホルミノレ- 3 -ィソプロピル- 7 -メチ ル- 4，4a, 5, 6，7, 7a，8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1, 4 メタノ- s-インダセン- 3a(lH)-カル ボン酸 ゾフィマリン （特開昭 62 - 40295 号公報に記載、 2 · 6 g、 4 · 4 mm o 1 ) のメタノール溶液 （50m l ) に、 室温にてナトリウムメ トキシドの 28%メ タノール溶液 （ 1. 8 m L、 8. 8 mm o 1 ) を加え、 6時間撹拌した。 反応 液を 2 N—塩酸水溶液にあけ、 酢酸ェチル （250m l) で二度抽出した。 有 機層を合わせて、 水 （1 50m 1 )、 飽和食塩水 （1 50m l ) で洗浄し無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下、 溶媒を留去し残查を得た。 得られた残查をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1から 1 ： 3) にて精製し、 無色アモルファス状のソルダリン （1. 88 g、 収率 86%) を得た。 (1) sordarin, i.e., [1R - (l G; , 3aJS, 4 J β, 4aiS, 7iS, 7aα, 8ai3)] - 8a- [[(2R, 3S, 4S, 5S, 6R) - 3, 4 -Dihydroxy-5-methoxy-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro (2H) pyran-2-yl] oxymethyl] -4-forminole-3-isopropyl-7-methyl- 4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4 methano-s-indacene-3a (lH) -carbonate zofimarin (described in JP-A-62-40295, To a 6 g, 4.4 mm o 1) methanol solution (50 ml), add a 28% methanol solution of sodium methoxide (1.8 ml, 8.8 mm o 1) at room temperature. Stirred for hours. The reaction solution was poured into a 2N aqueous hydrochloric acid solution and extracted twice with ethyl acetate (250 ml). The organic layers were combined, washed with water (150 ml) and saturated saline (150 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1 to 1: 3) to obtain colorless amorphous sordarin (1.88 g, yield 86%). .
IR (CHC13 solution)： v max 3573, 2960, 1714, 1383, 1091 cm-1. IR (CHC1 3 solution): v max 3573, 2960, 1714, 1383, 1091 cm -1.
'H-NMR (400MHz, CDC13) : δ 9.69 (1H, s), 6.08 (1H, d， J = 2.2 Hz), 4.70 (1H， s)， 4.20 (1H, tr, J = 3.7 Hz), 4.11' (1H, d，. J = 9.5 'Hz), 4.11 (1H, dd, J - 4.5, 3.5 Hz), 3.90 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.70 (1H, dq, J = 8.5, 6.0 Hz), 3.62 (1H, d， J = 9.5 Hz)， 3.41 (3H, s)， 3.19 (1H, dd， J = 8.8， 2.9 Hz), 2.65 (1H， tr, J = 3.7 Hz), 2.38 (1H, m)， 2.20-1.30 (m)， 1.26 (3H， d， J = 6. O Hz)， 1.02 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz). 'H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.69 (1H, s), 6.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.70 (1H, s), 4.20 (1H, tr, J = 3.7 Hz), 4.11 '(1H, d, .J = 9.5' Hz), 4.11 (1H, dd, J-4.5, 3.5 Hz), 3.90 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.70 (1H, dq, J = 8.5 , 6.0 Hz), 3.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.41 (3H, s), 3.19 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 2.65 (1H, tr, J = 3.7 Hz), 2.38 ( 1H, m), 2.20-1.30 (m), 1.26 (3H, d, J = 6. O Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz).
FABMS (m/z)： 493 (〔M+H]+), 333. ' FABMS (m / z): 493 ([M + H] + ), 333. '
FABHRMS (m/z)： calcd. for C27H4008K ([M+K]+)： 531.2360. found: 531.2350. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 27 H 40 0 8 K ([M + K] +):. 531.2360 found: 531.2350.
(2) ソルダリン 4 -メ トキシベンジルエステル、 即ち、 4-メ トキシベンジル = [1R- (1 α , 3a j3 , 4 i3 , 4a ;3 , 7 j3 , 7a α , 8a |3 ) ]_8a-[ [ (2R, 3S， 4S, 5S, 6R)—3, 4—ジヒ ドロキシ- 5 -メ トキシ- 6-メチル- 3, 4, 5， 6 -テトラヒ ドロ (2H)ピラン- 2-ィノレ]ォ キシメチル] - 4-ホルミル- 3-ィソプロピル - 7-メチル -4, 4a, 5, 6， 7， 7a, 8， 8a -ォク タヒドロ- 1， 4 -メタノ - s -ィンダセン -3a (1H) -力ルポキシラート (2) Sordarin 4-methoxybenzyl ester, that is, 4-methoxybenzyl = [1R- (1α, 3aj3, 4i3, 4a; 3, 7j3, 7aα, 8a | 3)] _ 8a- [ [(2R, 3S, 4S, 5S, 6R) -3,4-dihydroxy-5-methoxy-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro (2H) pyran-2-ynole] oxymethyl ]-4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -force Rupoxylate
( 1 ) で得たソルダリン （4 8. 2 g、 9 8 mm o 1 ) と炭酸水素ナトリウ ム （24. 7 g、 2 94mm o l ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （ 1 0 0m l ) に、 4—メ トキシベンジル=クロリ ド （2 Om 1、 1 47 mm o 1 ) を加えて、 混合物を 7 0°Cで 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 生成物を酢 酸ェチル （6 0 0m l ) で二度抽出した。 有機層を合わせて水 （ 3 0 0 m 1 )、 飽和食塩水 （3 0 0m l ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下、 溶媒を留去し残查を得た。 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精製し、 無色泡状の標記化合物 （5 2. 3 g、 収率 8 7 %) を得た。 N, N-dimethylformamide solution (100 ml) of the sordarin (48. 2 g, 98 mmo 1) obtained in (1) and sodium bicarbonate (24.7 g, 294 mmol) ) Was added to 4-methoxybenzyl chloride (2 Om1, 147 mmo1), and the mixture was stirred at 70 ° C for 2 hours. The reaction solution was poured into water, and the product was extracted twice with ethyl acetate (600 ml). The organic layers were combined, washed with water (300 ml) and saturated saline (300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give the title compound (52.3 g, yield 87%) as a colorless foam.
JH-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.69 (1Η, s)， 7.32 (2H, d, J = 8.8 H2), 6.87 (2H， d， J - 8.8 Hz) , 6.02 (1H, d, J = 3.7 Hz) , 5.18 (1H, d， J = 11.7 Hz), 5.11 (1H, d， J = 11.7 Hz), 4.61 (1H， s), 4.20 (1H， t， J = 3.7 Hz), 3.92 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.86 (1H, brs), 3.80 (3H， s), 3.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.68 (1H， m)， 3.42 (3H, s), 3.19 (1H, dd, J - 8.8, 2.9 Hz), 2.71 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.31 (1H， brs), 2.25 (1H, brs), 2.24 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 1.96 - 0.90 (m)， 1.29 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.01 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.52 (3H， d, J = 6.6 Hz) . J H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.69 (1Η, s), 7.32 (2H, d, J = 8.8 H2), 6.87 (2H, d, J - 8.8 Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.18 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.11 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.61 (1H, s), 4.20 (1H, t, J = 3.7 Hz), 3.92 ( 1H, d, J = 9.5 Hz), 3.86 (1H, brs), 3.80 (3H, s), 3.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.68 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.19 (1H, dd, J-8.8, 2.9 Hz), 2.71 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.31 (1H, brs), 2.25 (1H, brs), 2.24 (1H, quint, J = 6.6 Hz) ), 1.96-0.90 (m), 1.29 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.52 (3H, d , J = 6.6 Hz).
FABMS (m/z)： 613 ([M+H]+). FABMS (m / z): 613 ([M + H] + ).
(3) 4-メ トキシベンジル =[1R- (lα, 3aJ3,4Jβ，4aJ3, 7iβ， 7aQ；, 8a；8)]-8a-[(6- デォキシ-4-0-メチル- β - D-アルトロピラノシルォキシ）メチル] - 4 -（1, 3 -ジォ キソラ'ン -2-ィル） -3 -ィソプロピル _7 -メチル- 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a-オタタヒ ド 口- 1,4 -メタノ- s-インダセン- 3a(lH)_カルボキシラート、 即ち、 4-メ トキシべ ンジル =[1R -（1 α , 3a /3 , 4 iS , 4a ^ , 7 j3 , 7a α , 8a ]3 ) ]_8a - [[(2R, 3S, 4S, 5S, 6R) - 3， 4 -ジヒドロキシ- 5 -メ トキシ- 6 -メチル- 3， 4, 5, 6 -テトラヒドロ (2H)ビラン -2- ィル]ォキシメチル] - 4 -（1, 3-ジォキソラン- 2-ィル） -3-ィソプロピル- 7 -メチル - 4, 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a_ォクタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ- s -ィンダセン - 3a (1H) -カルボ キシラート (3) 4 main Tokishibenjiru = [1R- (lα, 3aJ3,4 J β, 4aJ3, 7 i β, 7aQ ;, 8a; 8)] - 8a - [(6- Dokishi -4-0- methyl - β-D-altropyranosyloxy) methyl]-4-(1,3-dioxolan'-2-yl) -3 -isopropyl_7 -methyl-4,4a, 5,6,7,7a , 8, 8a-Otatahi Mouth-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) _carboxylate, that is, 4-methoxybenzyl = [1R- (1α, 3a / 3,4iS, 4a ^, 7j3,7a α, 8a] 3)] _8a-[[(2R, 3S, 4S, 5S, 6R) -3,4-dihydroxy-5-methoxy-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro (2H) Bilan-2-yl] oxymethyl]-4-(1,3-dioxolan-2-yl) -3-isopropyl-7-methyl-4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a Dro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylate
(2) で得たソルダリン 4ーメ トキシベンジルエステル （5 2. 3 g、 8 5. 5mmo 1 ) をエチレングリコール （25 0m l ) とメタノーノレ (25 0m l ) の混合溶媒に溶かし、 オルトギ酸メチル （2 5m l ) を加えた。 室温にて、 p 一トルエンスルホン酸 1水和物 （0. 8 g、 4. 2mmo 1 ) を加えて、 混合 物を 2時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （1 00m l) を加えた 後、 反応液を水にあけ、 生成物を酢酸ェチル （6 0 0m l ) で二度抽出した。 有機層を合わせて水 （ 3 00 m 1 )、 飽和食塩水 （3 00m l ) で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して、無色泡状の標記化合物 （5 6. 1 g、 収率 1 00 %) を得た。 Dissolve the solderalin 4-methoxybenzyl ester (52.3 g, 85.5 mmo 1) obtained in (2) in a mixed solvent of ethylene glycol (250 ml) and methanol (250 ml), and add methyl orthoformate. (25 ml) was added. At room temperature, p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.8 g, 4.2 mmol) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. After adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml), the reaction solution was poured into water, and the product was extracted twice with ethyl acetate (600 ml). The organic layers were combined, washed with water (300 ml) and saturated saline (300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound (5) as a colorless foam. 6.1 g, yield 100%).
IR (CHC13 solution)： max 3570, 2960, 1716， 1516, 1251 cm-1. IR (CHC1 3 solution): max 3570, 2960, 1716, 1516, 1251 cm -1 .
aH-NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.31 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.·86 (2H, d， J = 8.8 aH-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6. · 86 (2H, d, J = 8.8
Hz), 5.83 (1H， d, J = 3.7 Hz), 5.12 (1H, d， J = 12.5 Hz), 5.08 (1H, d， JHz), 5.83 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.12 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.08 (1H, d, J
= 12.5 Hz)， 4.93 (1H, s)， 4.59 (1H, d， J = 1.5 Hz), 4.19 (1H， t, J = 3.7= 12.5 Hz), 4.93 (1H, s), 4.59 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.19 (1H, t, J = 3.7
Hz), 3.86-3.65 (8H, m)， 3.80 (3H, s), 3.41 (3H, s)， 3.19 (1H， dd, J = 9.5,Hz), 3.86-3.65 (8H, m), 3.80 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.19 (1H, dd, J = 9.5,
3.7 Hz), 2.60 (1H， quint, J = 7.3 Hz), 2.51 (1H, t, J = 4.4 Hz), 2.29 (1H， d, J = 1.5 Hz) , 2.26 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.97-0.82 (m), 1.27 (3H, d, J3.7 Hz), 2.60 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.51 (1H, t, J = 4.4 Hz), 2.29 (1H, d, J = 1.5 Hz), 2.26 (1H, d, J = 2.9 Hz) ), 1.97-0.82 (m), 1.27 (3H, d, J
= 6.6 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.57 (3H， d, J = 6.6 Hz) . = 6.6 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.57 (3H, d, J = 6.6 Hz).
FABMS (m/z)： 657 ,([M+H]+). FABMS (m / z): 657, ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z) : calcd. for C3VH53010 ([M+H]+)： 657.3639. found: 657.3638. FABHRMS (m / z): calcd. For C 3V H 53 0 10 ([M + H] + ): 657.3639. Found: 657.3638.
(4) 4 -メ トキシベンジル =[1R- (la,3aj3,4]S，4ai3,7i3, 7aQ;，8aj3)]- 4-(l,3 - ジォキソラン- 2-ィル） - 3-ィソプロピル - 7 -メチル- 8a- [[(R) -2-ォキソ -1- [(1R, 2R) -3 -ォキソ -2 -メ トキシ -1 -メチルプロポキシ]ェトキシ]メチル] - 4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8， 8a -ォクタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ- s -ィンダセン- 3a(lH) -カルボ キシラート (4) 4-Methoxybenzyl = [1R- (la, 3aj3,4] S, 4ai3,7i3,7aQ;, 8aj3)]-4- (l, 3-Dioxolan-2-yl) -3-isopropyl -7-Methyl-8a-[[(R) -2-oxo-1-[(1R, 2R) -3-oxo-2--2-methoxy-1-methylpropoxy] ethoxy] methyl]-4, 4a, 5 , 6,7,7a, 8,8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate
(3) で得た化合物 （1. 0 5 g、 1. 6 Ommo 1 ) と炭酸水素ナトリウ ム （269mg、 3. 20 mm o 1 ) のメタノール懸濁液 （20ml) に、 室 温にて、 メタ過ヨウ素酸ナトリウム （1. 71 g、 8. Ommo 1) の水溶液 (10m l) を滴下して、 混合物をー晚撹拌した。 反応液をろ過した後、 濃縮 してから水にあけ、 生成物を酢酸ェチル （50m l ) で二度抽出した。 有機層 を合わせて、 水 （3 Om 1 )、 飽和食塩水 （30m l) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下、 溶媒を留去して、 無色油状の標記化合物 （1. 05 g、 収率 1 00%) を得た。 この化合物はさらなる精製をすることなく次の反' 応に用いた。 Compound (1.05 g, 1.6 Ommo 1) obtained in (3) and sodium hydrogen carbonate Aqueous solution (10 ml) of sodium metaperiodate (1.71 g, 8. Ommo 1) was added dropwise to a methanol suspension (20 ml) of ethanol (269 mg, 3.20 mm o 1) at room temperature. Then, the mixture was stirred. The reaction mixture was filtered, concentrated, poured into water, and the product was extracted twice with ethyl acetate (50 ml). The organic layers were combined, washed with water (3 Om 1) and saturated saline (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound (1. 05 g, yield 100%). This compound was used for the next reaction without further purification.
(5) 4 -メ トキシべンジル=[1尺-（10；，3&|3，4]3,4&；8,7|3,7& 0；,8&]3)]_8&- [[(2R，6S，7R)- 4-ァ.リル- 6 -メ トキシ- 7-メチル-ペルヒ ドロ- 1, 4-ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメ チル ]-4-ホルミ ル -3-イ ソプロ ピル -7 -メ チル- 4, 4a, 5， 6,7, 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ -1,4-メタノ- s-ィンダセン - 3a (1H)-カノレポ キシラート (5) 4-Methoxybenzil = [1 shaku- (10;, 3 & | 3,4] 3,4 &; 8,7 | 3,7 &0;, 8 &] 3)] _ 8 &-[[(2R, 6S, 7R)-4-Aaryl-6-methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-ylyloxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7 -Methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -Canolepoxylate
(4) で得た化合物 （1. 05 g、 1. 6 Ommo 1 ) のァセトニトリル溶 液 （25m l ) に、 室温にて、 ァリルアミン （0. 24m l、 3. 2 Omm o 1 ) と酢酸 （92 μ 1、 1. 6 Ommo 1 ) を加え、 さらに、 シァノ水素化ホ ゥ素ナトリウム （248mg、 4. 0 Ommo 1 ) を加えて、 混合物を室温に て 4時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチル （50m l) で二度抽出し た。 有機層を合わせて水 （30ml)、 飽和食塩水 (30ml) で洗浄し無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下、 溶媒を留去し歹身查を得た。 得られた残查をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) にて精 製し、 無色油状の化合物 （537mg、 収率 49%) を得た。 .得られた化合物 (1 00mg、 147 μπιο 1 ) をメタノール （4m l) に溶かし、 室温にて、 1 N—塩酸水溶液 （1m l ) を加えて 2時間撹拌.した。 反応液を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチル （50ml) で二度抽出した。 有機層を 合わせて、 水 （ 30 m 1 )、 飽和食塩水 （30ml ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下、 溶媒を留去し残查を得た。 得られた残査をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) にて精製し、 無 色油状の標記化合物 （79mg、 収率 85%) を得た。 . 'A solution of the compound (1.05 g, 1.6 Ommo 1) obtained in (4) in acetonitrile solution (25 ml) was added at room temperature with arylamine (0.24 ml, 3.2 Ommo 1) and acetic acid ( 92 μl, 1.6 Ommo 1) were added, and sodium borohydride (248 mg, 4.0 Ommo 1) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into water and extracted twice with ethyl acetate (50 ml). The organic layers were combined, washed with water (30 ml) and saturated saline (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a gum. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give a colorless oily compound (537 mg, yield 49%). The obtained compound (100 mg, 147 μπιο1) was dissolved in methanol (4 ml), a 1N aqueous hydrochloric acid solution (1 ml) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted twice with ethyl acetate (50 ml). The organic layers were combined, washed with water (30 ml) and saturated saline (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound (79 mg, yield 85%) as a colorless oil. '
IR (CHC1., solution)： vmax 2959， 1718, 1516, 1252 cm -1 IR (CHC1., Solution): vmax 2959, 1718, 1516, 1252 cm -1
JH-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (1H， s), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.88 (1H, m), 5.19 (1H， dd， J = 11.7, 1.5 Hz), 5.16 (1H， d， J = 11.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5.10 (1H， d, J = 11.7 Hz), 4.38 (1H, dd， J = 8.8， 2.9 Hz), 3.80 (3H, s)， 3.74 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3, 60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.50 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.31 (3H, s)， 3.21 (1H， dd， J = 15.6, 5.9 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 15.6, 5.9 Hz), 3.03 (1H, dt, J = 4.4, 2.0 Hz), 2.93 (2H, m), 2.67 (1H， t, J = 3.7 Hz), 2.58 (1H， dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.34 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz)， 2.23 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 1.96—0.84 (m), 1.22 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.00 (3H， d， J - 6.6 Hz) , 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz) · FABMS (m/z)： 636 ([M+H]+). J H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.71 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.88 (1H, m), 5.19 (1H, dd, J = 11.7, 1.5 Hz), 5.16 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11,7 Hz) ), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3, 60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.50 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.31 (3H, s), 3.21 (1H, dd, J = 15.6, 5.9 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 15.6) , 5.9 Hz), 3.03 (1H, dt, J = 4.4, 2.0 Hz), 2.93 (2H, m), 2.67 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz) ), 2.34 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 1.96-0.84 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H , D, J-6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz) · FABMS (m / z): 636 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C38H54N07 '([Μ+Η]+)： 636.3900. found: 636.3897. FABHRMS (m / z): calcd. For C 38 H 54 N0 7 '([Μ + Η] + ): 636.3900. Found: 636.3897.
(6) 4 -メ トキシベンジル =[1R -（lQi,3a18,4JS，4aJ3,7i3,7aα,8aJS)]-8a-[[6- デォキシ-3-0-[(2Z, 4E) -（2, 4-へキサジエノィル）] -4-0-メチル- j3 - D-アルト口 ピラノシル]ォキシメチル] - 4- (ヒ ドロキシメチル） -3-ィソプロピル- 7-メチル- 4, 4a, 5,6,7， 7a，8，8a -ォクタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ- s-ィンダセン _3a(lH)-カルボ キシラート、 即ち、 4-メ トキシベンジル =[lR-(lo;, 3ai3，4i3，4ai3,7j3, 7aQi，8a β ) ] -8a- [ [ (2R, 3S, 4S, 5R, 6R)一 4— [ [ (2Z, 4E)一 (2, 4-へキサジエノィル）]ォキシ] - 3 -ヒ ドロキシ -5-メ トキシ- 6 -メチル- 3, 4, 5， 6-テトラヒ ドロ（2H)ピラン- 2-ィ ル]ォキシメチル] - 4-(ヒ ドロキシメチル） -3 -ィゾプロピル- 7-メチル- 4， 4a, 5， 6, 7, 7a，8, 8a_ォクタヒ ドロ- 1, 4-メタノ- s -ィンダセン- 3a (1H) -カルボ キシラート ゾフィマリン （特開昭 6 2— 4 0 2 9 5号公報に記載、 3. 5 9 g、 6. 1 3 mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （6 0m l ) に、 0°Cにて、 水素化ホ ゥ素ナトリウム （4 6 4mg、 1 2. 2 mm o 1 ) を加えて、 室温で 2時間撹 拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチル （1 0 0m l ) で二度抽出した。 有機 層を合わせて水 （ 1 0 0 m 1 )、 飽和食塩水 （1 0 0m l ) で洗浄し無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下、 溶媒を留去し残查を得た。 得られた化合物 （3. 2 4 g、 5. 5 1 mmo 1 ) と炭酸水素ナトリウム （1. 3 9 g、 1 6. 5m m o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （7 m l ) に、 4—メ トキシべ ンジ クロリ ド （1. 1 3m l、 8. 2 7mm o 1 ) を加えて、 混合物を 5 0°C で 3時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 生成物を酢酸ェチル （1 0 0m l ) で 二度抽出した。 有機層を合わせ.て水 （ 1 0 0 m 1 )、 飽和食塩水 （1 0 0m l ) で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下、 溶媒を留去し残查を得た。 得 られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1 ) にて精製し、 無色泡状の標記化合物 （2. 8 6 g、 収率 6 6 %) を得 た。 · (6) 4 - Main Tokishibenjiru = [1R - (lQi, 3a 1 8,4 J S, 4aJ3,7i3,7aα, 8aJS)] - 8a - [[6- Dokishi -3-0 - [(2Z, 4E )-(2,4-Hexadienol)] -4-0-methyl-j3 -D-Alto-pyranosyl] oxymethyl]-4- (hydroxymethyl) -3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5 6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene_3a (lH) -carboxylate, ie, 4-methoxybenzyl = [lR- (lo ;, 3ai3, 4i3, 4ai3 , 7j3,7aQi, 8a β)] -8a- [[(2R, 3S, 4S, 5R, 6R) -1 4— [[(2Z, 4E) -1 (2,4-hexadienol)] oxy]-3- (Hydroxy-5-methoxy-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro (2H) pyran-2-yl] oxymethyl] -4- (Hydroxymethyl) -3-isopropyl-7-methyl- 4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylate zofimarin (Japanese Unexamined Patent Publication No. Sho 62-42095) Written in the gazette In a solution of 3.59 g, 6.13 mmo 1) in tetrahydrofuran (60 ml) at 0 ° C, sodium borohydride (464 mg, 12.2 mmo 1) ) Was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted twice with ethyl acetate (100 ml). The organic layers were combined, washed with water (100 ml) and saturated saline (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. N, N-dimethylformamide solution (7 ml) of the obtained compound (3.24 g, 5.51 mmo 1) and sodium hydrogen carbonate (1.39 g, 16.5 mMol) To this was added 4-methoxybenzene chloride (1.13 ml, 8.27 mmol) and the mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours. The reaction solution was poured into water, and the product was extracted twice with ethyl acetate (100 ml). The organic layers were combined, washed with water (100 ml) and saturated saline (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound (2.86 g, yield 66%) as a colorless foam. Was. ·
IR (GHC13 solution)： v max 3570, 3439， 2960, 1698， 1516, 1162 cm一1.IR (GHC1 3 solution): v max 3570, 3439, 2960, 1698, 1516, 1162 cm- 1 .
—匪 R (400MHz, CDC13)： δ 7.39 (1H, t, J = 12.5Ήζ), 7.30 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.61 (1H， t, J = 11.7 Hz), 6.12 (1H， dq, J = 6.6 Hz) , 5.89 (1H, d， J = 3.7 Hz) , 5.61 (1H, d, J - 11.7 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 4.4, 2.9 Hz)， 5.25 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.00 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.80 (1H, d， J = 9.5 Hz), 4.52 (1H, d， J = 1.5 Hz), 3.83 (1H， d, J = 8.8 Hz), 3.80 (3H, s)， 3.74 (1H, m)， 3.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.37 (3H, s), 3.32 (1H， ra), 3.23 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.54 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.45 (1H, quint, J = 6.6 Hz) , 2.27 (1H, brs), 1.98-0.79 (m), 1.89 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.26 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1: 10 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.86 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.54 (3H， d， J = 6.6 Hz), 0.15 (1H， d, J = 12.5 Hz). - negation R (400MHz, CDC1 3): δ 7.39 (1H, t, J = 12.5Ήζ), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.61 (1H , T, J = 11.7 Hz), 6.12 (1H, dq, J = 6.6 Hz), 5.89 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.61 (1H, d, J-11.7 Hz), 5.50 (1H, dd) , J = 4.4, 2.9 Hz), 5.25 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.00 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.80 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.52 (1H, d , J = 1.5 Hz), 3.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.74 (1H, m), 3.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.37 (3H, s ), 3.32 (1H, ra), 3.23 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.54 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.45 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.27 (1H, brs ), 1.98-0.79 (m), 1.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1: 10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.86 (3H , d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.15 (1H, d, J = 12.5 Hz).
FABMS (m/z)： 709 ([闺 +). ' FABHRMS (m/z)： calcd. for C41H57010 (〔M+H]+) : 709.3952. found: 709.3974. FABMS (m / z): 709 ([闺 +). 'FABHRMS (m / z): calcd. For C 41 H 57 0 10 ([M + H] + ): 709.3952. Found: 709.3974.
(7) 4 -メ トキシベンジル =[1R -（lQ；,3aig，4jg,4aJ8,7j3,7aQ；,8ai3)]-8a-[(6- デォキシ-4-0-メチル- β - D-アルトロピラノシル）才キシメチル] - 3-ィソプロピ ノレ— 4— (ヒ ドロキシメチル） -7 -メチル -4, 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ— 1,4— メタノ- s -ィンダセン- 3a(lH)-カルボキシラート、 即ち、 4_メ トキシベンジノレ = [1R- (1 α , 3a j8 , 4 ]3 , 4a jS , 7 i3 , 7a α , 8a |3 ) ] -8a- [ [ (2R, 3S, 4S, 5S, 6R) -3, 4—ジヒ ドロキシ- 5-メ トキシ- 6 -メチル -3, 4, 5, 6-テトラヒ ドロ (2H)ピラン- 2-ィノレ]ォ キシメ チル ]- 4 - (ヒ ドロ キシメ チル） - 3-イ ソプロ ピル -7-メ チル- 4, 4a, 5， 6， 7， 7a， 8， 8a -ォクタヒ ドロ- 1, 4 -メタノ - s-ィンダセン- 3a (1H) -カルボ キシラート ， (7) 4-Methoxybenzyl = [1R- (lQ;, 3aig, 4jg, 4a J 8,7j3,7aQ;, 8ai3)]-8a-[(6-Deoxy-4-0-methyl-β-D -Althopyranosyl) methyloxymethyl]-3-isopropynole-4— (hydroxymethyl) -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano -s-Indacene-3a (lH) -carboxylate, that is, 4_methoxybenzinole = [1R- (1α, 3aj8,4] 3,4ajS, 7i3,7aα, 8a | 3)]-8a -[[(2R, 3S, 4S, 5S, 6R) -3,4-dihydroxy-5-methoxy-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro (2H) pyran-2-inole] Oxymethyl] -4- (Hydroxymethyl) -3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano- s-Indacene-3a (1H) -carboxylate,
( 6 ) で得た化合物 （ 2. 8 6 g、 4. 04 mm o 1 ) のメタノール （ 5 0 m 1 )溶液に、室温にて、 28 %のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（ 1 m l ) を加えて、 混合物を 6時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 生成物を酢酸 ェチル （1 00m l ) で二度抽出した。 有機層を合わせて水 （ 1 00 m 1 )、 飽 和食塩水 （1 00m l ) で洗浄し無水硫酵ナトリゥムで乾燥後、 減圧下、 溶媒 を留去し残查を得た。得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル = 3 : 2-1 : 1) にて精製し、 無色泡状の標記化合物 （2. 38 g、 収率 96 %) を得た。 To a solution of the compound obtained in (6) (2.86 g, 4.04 mmo 1) in methanol (50 ml) was added a 28% methanol solution of sodium methoxide (1 ml) at room temperature. In addition, the mixture was stirred for 6 hours. The reaction solution was poured into water, and the product was extracted twice with ethyl acetate (100 ml). The organic layers were combined, washed with water (100 ml) and saturated saline (100 ml), dried over anhydrous sulfuric acid sodium, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2-1: 1) to give the title compound (2.38 g, yield 96%) as a colorless foam. .
IR (CHC13 solution)： max 3572, 3437, 2960, 1696, 1516, 1253 cm—1. IR (CHC1 3 solution): max 3572, 3437, 2960, 1696, 1516, 1253 cm— 1 .
XH-NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.30 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J - 8.8 Hz), 5.90 (1H, d， J = 2.9 Hz), 5.25 (1H, d， J = 11.7 Hz), 5.00 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.80 (1H， brd, J = 9.5 Hz), 4.57 (1H, s)， 4.19 (1H， t, J = 3.7 Hz), 3.85 (1H， d, J = 3.7 Hz), 3.82 (1H, d， J = 8.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.65 (1H, d， J = 8.8 Hz), 3.42 (3H, s), 3.20 (1H, m), 3.19 (1H， dd, J = 8.8, 3.7 Hz), 2.56 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.45 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.30 (1H, brs), 2.22 (1H, brs), 1.98-1.00 (m), 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.85 (3H, d， J = 6.6 Hz) , 0..54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.15 (1H, d, J = 12.5 Hz). XH-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J - 8.8 Hz), 5.90 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.25 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.00 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.80 (1H, brd, J = 9.5 Hz) , 4.57 (1H, s), 4.19 (1H, t, J = 3.7 Hz), 3.85 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.80 (3H, s) , 3.65 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.42 (3H, s), 3.20 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J = 8.8, 3.7 Hz), 2.56 ( 1H, t, J = 3.7 Hz), 2.45 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.30 (1H, brs), 2.22 (1H, brs), 1.98-1.00 (m), 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0..54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.15 (1H, d, J = 12.5 Hz).
FABMS (ra/z)： 615 ([M+H]+). FABMS (ra / z): 615 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C35H5109 ([ +H]+)： 615.3533. found': 615.3546. FABHRMS (m / z): calcd. For C 35 H 51 09 ([+ H] + ): 615.3533. Found ': 615.3546.
(8) 4 -メ ドキシべンジル=[1 -（10；,3& ,4^4&]8，7|3,7& ，8&;3)]_4-(ヒド 口キシメチル） - 3-ィソプロピル - 7 -メチル- 8a - [ [ (R) -2 -ォキソ -1- [ (1R, 2R)- 3- 才キ ソ -2-メ ト キシ- 1-メ チルプロ ボキシ] ェ ト キシ ] メ チル] - 4，4a，5, 6, 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1，4-メタノ- s -ィンダセン- 3a(lH)-カルボ キシラート (8) 4-Methoxybenzil = [1-(10;, 3 &, 4 ^ 4 & ] 8,7 | 3,7 &, 8 &; 3)] _ 4- (Hydroxoxymethyl)-3-isopropyl-7- Methyl-8a-[[(R) -2-oxo-1-[(1R, 2R) -3- 3-oxo-2-methoxy-1-methylpropoxy] ethoxy] methyl] -4 , 4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate
(7) で得た化合物 （2. 38 g、 3. 88mmo 1) を、 （4) で記した方 法と同様にメタ過ヨウ素酸ナトリゥムと反応させ処理することにより、 無色油 状の標記化合物 （2. 37 g、 収率 1 00%) を得た。 この化合物は、 さらな る精製をすることなく次の反応に用いた。 The compound (2.38 g, 3.88 mmo 1) obtained in (7) is reacted with sodium metaperiodate in the same manner as in the method described in (4) to give the title compound as a colorless oil. (2.37 g, yield 100%) was obtained. This compound was used for the next reaction without further purification.
(9) 4—メ トキシべンジル=[11?ー（10；，3&]3，4]3，4&/3，7;3,7&0!, ;6)]_8&- [[(2R,6S，7R)- 4 -ァリル- 6 -メ トキシ -7-メチル -ペルヒ ドロ- 1， 4-ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチル] - 4- (ヒ ドロキシメチル） - 3-ィソプロピル- 7-メチル- 4， 4a， 5， 6， 7， 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -ィンダセン- 3a(lH) -カルボ キシラート (9) 4-Methoxybenzil = [11?-(10;, 3 &] 3,4] 3,4 & / 3,7; 3,7 & 0!, ; 6)] _ 8 &-[[(2R, 6S, 7R) -4-aryl-6-methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4- (hydroxymethyl) -3-isopropyl-7-methyl-4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-Otahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate
(8) で榑た化合物 （2. 37 g、 3. 88mmo 1) を、 （5) で記した方 法と同様にァリルァミンと反応させ処理することにより、'無色油状の標記化合 物 （1.. 43 g、 収率 58 %) を得た。 The compound obtained in (8) (2.37 g, 3.88 mmo 1) is reacted with aryluamine in the same manner as in (5) to give the title compound as a colorless oil (1. 43 g, yield 58%).
IR (CHC13 solution)： vmax 3435, 2960， 1695， 1516, 1254 cm—1. IR (CHC1 3 solution): vmax 3435, 2960, 1695, 1516, 1254 cm— 1 .
]H—刚 R (400MHz, CDC13)： δ 7.28 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.85 (2H, d， J = 8.8 Hz), 5.90 ,(1H, d, J = 3.7 Hz), 5.88 (1H, m), 5.22-5.14 (2H, m)， 5.20 (1H, d, J = 11.7 Hz)， 5.01 (1H， d, J = 11.7 Hz), 4.89 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.35 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 3.79 (3H, s), 3.66 (1H, d， J = 9.5 Hz)， 3.55 (1H, d, J = 9.5 Hz)， 3.46 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 3.31 (3H， s), 3.23 (1H, t， J = 11.0 Hz), 3.20 (1H, dd， J = 15.6, 5.9 Hz), 3.08 (1H, dd， J = 15.6, 5.9 Hz), 3.05 (1H， d, J = 10.2 Hz), 2.96 (1H， d, J = 15.4 Hz), 2.90 (1H, d， J = 11.0 Hz), 2.57 (1H， d, J = 16.1 Hz), 2.52 (1H, t， J = 3.7 Hz), 2.44 (1H， quint, J = 7.3 Hz) , 2.33 (1H， dd, J = 11.7, 9.5 Hz), 1.96-1.00 (m), 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.84 (3H， d， J = 6.6 Hz), 0.57 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.13 (1H, d， J = 12.5 Hz). ] H- Tsuyoshi R (400MHz, CDC1 3): δ 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.90, (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.88 (1H, m), 5.22-5.14 (2H, m), 5.20 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.01 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.89 (1H, d, J = 11.0 Hz) ), 4.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.79 (3H, s), 3.66 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.55 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.46 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.31 (3H, s), 3.23 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 15.6, 5.9 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 15.6, 5.9 Hz) , 3.05 (1H, d, J = 10.2 Hz), 2.96 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.90 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.57 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.52 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.44 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.33 (1H, dd, J = 11.7, 9.5 Hz), 1.96-1.00 (m), 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.84 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.57 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.13 (1H, d, J = 12.5 Hz).
FABMS (m/z)： 638 ([M+H]+). FABMS (m / z): 638 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C38H57N07 ([M+H]+)： 638.4057. found: 638.4087. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 38 H 57 N0 7 ([M + H] +):. 638.4057 found: 638.4087.
(1 0) 4-メ トキシベンジル =[1R- (Ia,3aj3,4j3,4aj3，7j3,7aa,8aj3)] - 8a - [[(2R， 6S， 7R) -4-ァリル- 6 -メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1， 4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメ チル ]-4 -ホルミ ル -3-ィ ソプロ ピル -7-メ チル- 4，4a，5，6，7，7a，8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1,4-メタノ- s -インダセン- 3a(lH) -カルボ キシラート (1 0) 4-Methoxybenzyl = [1R- (Ia, 3aj3,4j3,4aj3,7j3,7aa, 8aj3)]-8a-[[(2R, 6S, 7R) -4-aryl-6-methoxy -7-Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-ysopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a , 8,8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate
( 9 ) で得た化合物 (77mg、 1 20 μ m o 1 ) と N—メチルモルホリンォ ,キシド （40mg、 342 ju m o 1 ) とモレキュラーシーブ 4 A (4 Omg) とジクロロメタン (2m l ) の混合物に、 室温にて、 テトラプロピルアンモニ ゥムぺルルテナート （7. 7mg、 22 mo 1 ) を加えて、 1. 5時間撹拌 した。 反応液を濃縮した後、 得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル = 3： 1) にて精製し、 無色油状の標記化合物 （5 4 m g、 収率 70 %) を得た。 ' To a mixture of the compound obtained in (9) (77 mg, 120 μmo 1), N-methylmorpholine, oxide (40 mg, 342 ju mo 1), molecular sieve 4A (4 Omg) and dichloromethane (2 ml) At room temperature, tetrapropylammonium multiruthenate (7.7 mg, 22 mol) was added, and the mixture was stirred for 1.5 hours. After concentrating the reaction solution, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound as a colorless oil (54 mg, yield 70%). I got '
スペクトルデータは、 I R、 NMR、 FABMS, FABHRMSともに、 （ 5 ). で得られた化合物のデータと一致した。 The spectral data was consistent with the data of the compound obtained in (5). In all of IR, NMR, FABMS, and FABHRMS.
(1 1) [lR_(la,3aj3,4j3,4ai3,7j3，7aひ， 8aiS)]- 8a-[[(2R,6S,7R) - 4-ァリル -6 -メ トキシ- 7 -メチル-ペルヒドロ- 1,4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] - 4 -ホルミル- 3 -ィソプロピル- 7 -メチル- 4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1, 4-メタノ - S-ィンダセン -3a(lH) -力ルボン酸 （標記目的化合物） (1 1) [lR_ (la, 3aj3,4j3,4ai3,7j3,7ahi, 8aiS)]-8a-[[(2R, 6S, 7R)-4-aryl-6-methoxy-7-methyl-perhydro -1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl]-4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4- Methano-S-indacene-3a (lH) -Rubonic acid (the title compound)
( 5 ) 又は （1 0) で得た化合物 （5 14mg、 809 πιο 1 ) のジクロ ロメタン （4m l ) 溶液に、 室温にて、 トリフルォロ酢酸 （1m l) を加えて、 混合物を 1時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 水にあけ、 炭酸水素ナトリウ ム水溶液で中和した後、 生成物を酢酸ェチル （50m l ) で二度抽出した。 有 機層を合わせて、 水 （30ml)、 飽和食塩水 （30m l ) で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下、 溶媒を留去し残查を得た。 得られた残查をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製 し、 無色粉末状の標記目的化合物 （ 288 m g、 収率 69 %) を得た。 To a solution of the compound (5 14 mg, 809πιο1) obtained in (5) or (10) in dichloromethane (4 ml) was added trifluoroacetic acid (1 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. . After concentrating the reaction mixture, pour into water and add sodium hydrogen carbonate After neutralization with aqueous solution, the product was extracted twice with ethyl acetate (50 ml). The organic layers were combined, washed with water (30 ml) and saturated saline (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give the title compound (288 mg, yield 69%) as a colorless powder.
IR (KBr): vmax 2955, 1710, 1459, 1085 cm -1. IR (KBr): vmax 2955, 1710, 1459, 1085 cm- 1 .
JH-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.85 (1H, s)， 6.05 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.86 (1H, m)， 5.20 (1H， d, J = 11.0 Hz), 5.18 (1H， dd， J = 5.9, 4.4 Hz), 4.51 (1H， del, J = 8.8， 2.2 Hz), 4.26 (ΙΗ,' d, J = 9.5 Hz), 3.57 (1H， quint, J - 6.6 Hz), 3.33 (1H， d， J = 9.5 Hz), 3.30 (3H, s), 3.23 (1H, dd, J = 13.2, 5,2 Hz), 3.10 (1H, ad, J = 13.2, 5.2 Hz), 3.04 (1H, dt， J = 6.6, 2.9 Hz), 2.98 (1H, d, J = 13,2 Hz), 2.96 (1H, t, J = 2.9 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.48 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.39 (1H， dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.31 (1H, quint, J - 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.26 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz). FABMS (m/z)： 516 ([ +H]+). J H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.85 (1H, s), 6.05 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.86 (1H, m), 5.20 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.18 (1H, dd, J = 5.9, 4.4 Hz), 4.51 (1H, del, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.26 (ΙΗ, 'd, J = 9.5 Hz), 3.57 (1H, quint, J-6.6 Hz), 3.33 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.30 (3H, s), 3.23 (1H, dd, J = 13.2, 5, 2 Hz), 3.10 (1H, ad, J = 13.2, 5.2 Hz) ), 3.04 (1H, dt, J = 6.6, 2.9 Hz), 2.98 (1H, d, J = 13,2 Hz), 2.96 (1H, t, J = 2.9 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.48 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.31 (1H, quint, J-7.3 Hz), 2.13-0.87 (m) , 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz). FABMS (m / z): 516 ([+ H] + ).
FABHRMS (ra/z)： calcd. for C30H4fiN0B ([M+H]+)： 516.3325. found: 516.3317. FABHRMS (ra / z): calcd. For C 30 H 4fi N0 B ([M + H] + ): 516.3325. Found: 516.3317.
(実施例 2) (Example 2)
[1R— (1ひ， 3a j3， 4 )3 , 4a ， .7 j3 , 7a ， 8a ;8 ) ]—4—ホノレミル—3—ィソプロピル _8a_ [[(2R,6S,7R) - 6-メ トキシ- 7-メチル -ペルヒドロ- 1， 4 -ォキサゼピン _2 -ィル]ォ キシメチル] - 7 -メチル- 4, 4a, 5， 6， 7， 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ- 1, 4-メタノ - s-ィン ダセン- 3a (1H)一力ルポン酸  [1R— (1H, 3a j3, 4) 3, 4a, .7 j3, 7a, 8a; 8)]-4-Honoremil-3-isopropyl _8a_ [[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy -7-Methyl-perhydro-1,4-oxazepine_2-yl] oxymethyl]-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Otahydro-1,4-methano- s-Indane-3a (1H)
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0001
(1) 4 -メ トキシベンジル =[1R- (1α，3& ,4/3，4&;δ,7)6,7&ο;，83 )]- 4 -ホル ミル- 3 -イソプロピル- 8a - [[(2R，6S, 7R)- 6 -メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン - 2 -ィル]ォキシメチル] -7-メチル- 4， 4a, 5， 6， 7， 7a, 8, 8a -オタ タヒドロ- 1,4-メタノ s -ィンダセンー 3a (1H) -カルボキシラート 実施例 1一（ 5 ) 'で得た 4-メ トキシベンジル =[1R - (1α,3&β,4β,4 β,7 β, 7Ά ひ， 8&)8)]- 8a - [[(2R,6S， 7R) - 4-ァリル- 6 -メ トキシ- 7 -メチル -ペルヒ ドロ- 1,4- ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] - 4 -ホルミル- 3-ィソプロピル - 7-メチル- 4,4a, 5,6， 7， 7a， 8， 8a -ォクタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ- s -インダセン - 3a (1H) -カルボ キシラート （1 0 1mg、 1 5 9 ,απιο 1 ) のエタノール溶液 （40m l ) に、 水 （4m l ) を加えて窒素を 1時間通気した後、 トリス （トリフ ニルホスフ イン） ロジウム （I ) クロリ ド （1 0mg) を加えて、 混合物を 3. 5時間加 熱還流し、 溶媒 （約 2 Om l ) を留去した。 減圧下、 残りの溶媒を留去し、 得 られた残査をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール = 1 0 : 1) にて精製し、無色泡状の標記化合物（94. 6mg、収率 1 00%) を得た。 . (1) 4-Methoxybenzyl = [1R- (1α, 3 &, 4 / 3,4 &; δ, 7) 6,7 &ο;, 83)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a-[[( 2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8 , 8a -Otatahydro-1,4-methano s -Indacene 3a (1H) -carboxylate Example 1 4-Methoxybenzyl obtained by one (5) ′ = [1R-(1α, 3 & β, 4β, 4β, 7β, 7Ά, 8 &) 8)]-8a-[[(2R, 6S , 7R)-4-aryl-6-methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylate (101mg, 159, απιο1) in ethanol (40ml) ), Water (4 ml) was added thereto, and nitrogen was bubbled for 1 hour. Then, tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride (10 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 3.5 hours. The solvent (about 2 Oml) was distilled off. The remaining solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 10: 1) to give the title compound (94.6 mg) as a colorless foam. , Yield 100%). .
IR (CHC13 solution)： v max 2958, 1719, 1516, 1254 cm一1. IR (CHC1 3 solution): v max 2958, 1719, 1516, 1254 cm one 1.
JH-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.02 (1H， d, J = 3.7 Hz) , 5.16 (1H， d， J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, .J = 11.7 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz)， 3.80 (3H， s), 3.71 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.57 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.51 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.32 (3H， s)， 3.14 (1H, dd, J= 14.6, 2.9 Hz), 3.07 (1H， m), 3.06 (1H， dd, J = 13.9, 2.2 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.68 (1H, t, J = 3, 7 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 13.9, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J - 7.3 Hz)， 1.96-0.87 (m), 1.23 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H， d， J = 6.6 Hz), 0.83 ,'(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz). ' JH-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ 9.71 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.02 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.16 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, .J = 11.7 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.57 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.51 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.32 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 3.07 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J = 13.9, 2.2 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.68 (1H, t, J = 3, 7 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 13.9, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J-7.3 Hz), 1.96-0.87 (m), 1.23 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.83, '(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz).'
FABMS (m/z)： 596 ([M+H]+). FABMS (m / z): 596 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C35 。N07 ([M+H]+)： 596.3588. found: 596.3607. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 35. N0 7 ([M + H] +):. 596.3588 found: 596.3607.
( 2 ) [1R - (1 a , 3a j3 , 4 j3 , 4a j3 , 7 /3 , 7a a , 8a ]3 ) ]-4 -ホルミル- 3-ィソプロピル - 8a - [[(2R,6S, 7R)- 6 -メ トキシ- 7 -メチル-ペルヒ ドロ -1, 4 -ォキサゼピン - 2-ィ ル]ォキシメチル] - 7 -メチル -4， 4a， 5,6, 7， 7a， 8， 8a -ォクタヒドロ- 1， 4-メタノ- s -インダセン- 3a(lH)-カルボン酸 （標記目的化合物） ， (2) [1R-(1 a, 3a j3, 4 j3, 4a j3, 7/3, 7a a, 8a] 3)] -4-Formyl-3-isopropyl -8a-[[(2R, 6S, 7R ) -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro- 1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (the title compound),
( 1 ) で得た化合物 （144mg、 242 imo 1 ) のメタノール溶液 （ 4 m 1) に、 含水 2 0%水酸化パラジウム炭素触媒 （2 1 mg) を加えて、 混合物 を水素雰囲気下室温にて 2. 5時間撹拌した。 反応液をセライトでろ過した後、 濃縮して得られた残查を再沈殿し、 無色粉末状の標記目的化合物 （34. 5m g、 収率 30 %) を得た。 To a methanol solution (4 ml) of the compound (144 mg, 242 imo 1) obtained in (1) was added 20% aqueous palladium hydroxide-carbon catalyst (21 mg), and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere. 2. Stirred for 5 hours. After the reaction solution was filtered through celite, the residue obtained by concentration was reprecipitated to give the title compound (34.5 mg, yield 30%) as a colorless powder.
IR (CHC13 solution)： max 2955, 1715, 1381, 1077 cm"1. 'H-NMR (400MHz, CD30D)： 6 9.81 (1H, s)， 6.01 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 8.8， 2.2 Hz), 3.87 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.73 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.72 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.39 (3H， s), 3.34 (1H， m), 3.27 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J = 13,2， 2.2 Hz) , 3.10 (1H， dd, J = 13.9, 2.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 13.2, 8.8 Hz), 2.60 (1H， t， J = 3.7 Hz), 2.38 (1H， quint, J - 7.3 Hz), 2.22 (1H， ra), 2.26-0.90 (m), 1.27 (3H， d, J = 6.6 Hz) , 1.02 (3H， d， J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0,83 (3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHC1 3 solution): max 2955, 1715, 1381, 1077 cm " 1 . 'H-NMR (400MHz, CD 3 0D): 6 9.81 (1H, s), 6.01 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.87 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.72 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.39 (3H, s), 3.34 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J = 13,2, 2.2 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 13.9, 2.2 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 13.2, 8.8 Hz), 2.60 (1H , T, J = 3.7 Hz), 2.38 (1H, quint, J-7.3 Hz), 2.22 (1H, ra), 2.26-0.90 (m), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H , D, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0,83 (3H, d, J = 6.6 Hz).
FABMS (m/z)： 476 (〔M+H]+). FABMS (m / z): 476 ([M + H] +).
FABHR S (m/z)： calod. for C27Hil2NOs ([M+H]+)： 476.3013. found: 476.2996. (実施例 3) FABHR S (m / z): calod. For C 27 Hil2 NO s ([M + H] + ): 476.3013. Found: 476.2996. (Example 3)
[1R -（1 ， 3a j3， 4 iS , 4a 3 , 73 , 7aひ， 8a ) ]- 4-ホルミル- 3 -ィソプロピル- 8a - [[(2R，6S，7R) - 6 -メ トキシ- 7-メチル -4 -プロピル-ペルヒ ドロ- 1,4-ォキサゼピ ン- 2-ィル]ォキシメチル] - 7-メチル- 4, 4a, 5， 6, 7， 7a, 8， 8a-ォクタヒ ドロ- 1， 4 - メタノ - s -ィンダセン - 3a (1H)-カルボン酸  [1R- (1,3aj3,4iS, 4a3,73,7ahi, 8a)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7 -Methyl-4-propyl-perhydro-1,4-oxazepin-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1, 4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid
Figure imgf000097_0001
実施例 1一（ 5 )で得た 4-メ トキシベンジル =[1R_(1 α, 3Άβ , β ,4& ,7 β ,7a a,8ai3)]- 8a- [[(2R，6S，7R)_4-ァリル- 6-メ トキシ- 7 -メチル-ペルヒ ドロ- 1,4- ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチル] -4 -ホルミル- 3-イソプロピル- 7 -メチル- 4，' 4a, 5,6, 7, 7a, 8， 8a -オタタヒ ドロ- 1,4-メタノ- s_ィンダセン _3a(lH)-カルボ キシラート （5 2. 3 g、 82. 4 μπιο 1 ) のメタノール溶液 （4m l ) に、 含水 20%水酸化パラジウム炭素触媒 （3 2mg) 'を加えて、 混合物を水素雰 囲気下室温にて 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残查をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル：メタノール = 25 : 2 5 : 1) にて精製し、 無色泡状の標記目的化合物 （20. 6mg、 収率 48%) を 得た。
Figure imgf000097_0001
Example 1 4-methoxybenzyl obtained in step (5) = [1R_ (1α, 3Άβ, β, 4 &, 7β, 7aa, 8ai3)]-8a-[[(2R, 6S, 7R) _4 -Aryl-6-methoxy-7-methyl-perhydro-1, 4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4, '4a, 5,6, 7, 7a, 8, 8a-Otahydro-1,4-methano-s_indacene_3a (lH) -carboxylate (52.3 g, 82.4 μπιο 1) in methanol (4 ml) containing water A 20% palladium hydroxide carbon catalyst (32 mg) 'was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate: methanol = 25: 25: 1) to give the title compound as a colorless foam (20.6 mg, yield Rate of 48%).
IR (CHC13 solution)： max 2962, 1732, 1383, 1089 cm"1. IR (CHC1 3 solution): max 2962, 1732, 1383, 1089 cm " 1 .
'H-N R (400MHz, CDCU)： δ 9.86 (1H， s), 6.04 (1H, d， J = 2.9 Hz), 4.50 (1H， dd， J = 8.8, 2.2 Hz), 4.23 (1H, d， J = 9.5 Hz)， 3.56 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 3.36 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.32 (3H, s), 3.06 (1H, ra), 2.97-2.92 (2Η,· m), 2.67 (1H， dd， J = 14.6， 2.9 Hz), 2.54-2.49 (2H, m), 2.43 (1H， dd， J = 12.5， 8.8 Hz), 2.31 (1H, quint, J = 6.6 Hz)-, 2.11-0.90 (m)， 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H， d， J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H， t, J = 7.3 Hz)， 0.82 (3H, d， J = 6.6 Hz) . 'HNR (400MHz, CDCU): δ 9.86 (1H, s), 6.04 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.56 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.36 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.32 (3H, s), 3.06 (1H, ra), 2.97-2.92 (2Η, m), 2.67 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.54-2.49 (2H, m), 2.43 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.31 (1H, quint, J = 6.6 Hz)-, 2.11-0.90 (m), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz).
FABMS (m/z)： 518 ([M+H]+). FABMS (m / z): 518 ([M + H] + ).
FABHR S (m/z)： calcd. for C30H48N0s (〔M+H]+): 518.3482. found: 518.3488. (実施例 4) FABHR S (m / z): calcd. For C 30 H 48 N0 s ([M + H] + ): 518.3482. Found: 518.3488. (Example 4)
[1R - (1ひ， 3a /3， 4 j8 , 4a jS , 7 ]3 , 7a ， 8a j8 ) ]_8a— [ [ (2R， 6S， 7R) - 4-ベンジル— 6— メ トキシ- 7-メチル-ペルヒ ドロ- 1, 4-ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチル] -4- ホルミル- 3 -ィソプロピル - 7 -メチル- 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1， 4- メタノ- s -ィンダセン - 3a (1H)-カルボン酸  [1R-(1st, 3a / 3, 4j8, 4ajS, 7] 3, 7a, 8aj8)] _ 8a — [[(2R, 6S, 7R) -4-benzyl-6-methoxy-7- Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl [oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro 1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid
( 1 ) 4-メ トキシベンジ
Figure imgf000098_0001
(1) 4-Methoxy benzyl
Figure imgf000098_0001
CC^R^SJR)- 4 -べンジル _6 -メ トキシ -7-メチル-ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピ ン- 2-ィル]ォキシメチノレ ]-4-ホルミル -3-ィ ソプロ ピル -7-メチノレ- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ- 1,4-メタノ _s -ィンダセン - 3a (1H)-カノレポ キシラート 実施例 1一（ 4 )で得た 4 -メ トキシベンジル =[1R- (1 α， 3a ]3 , 4 ， 4a ， 7 ]3 , 7a a ,8ajS )]-4-(l, 3-ジォキソラン- 2-ィル） -3 -ィソプロピル- 7 -メチル- 8a - [[■(R)- 2-ォキソ-ト [(1R, 2R) - 3 -ォキソ- 2 -メ トキシ- 1 -メチルプロボキシ]ェト キシ]メチル]—4, 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ- 1, 4 -メタノ - s -ィンダセン- 3a(lH)-カルポキシラート （500mg、 0. 76 mm o 1) を、実施例 1一 （5) と同様にして、 ベンジルァミン （167 μ 1、 1. 53mmo 1 )、 酢酸'（45 μ 1、 0., 76mmo 1)、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （96mg、 1. 5 3mmo 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸と反応させ、 処理 することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル -3 ： 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化合物 （303mg、 収率 58%) を得た。 CC ^ R ^ SJR)-4-Benzyl-6-methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxoxazepin-2-yl] oxymethinole] -4-formyl-3-ysopropyl-7- Methinole-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Otahydro-1, 4-methano _s-indacene-3a (1H) -canolepoxylate Example 11 4-Met obtained in (4) Toxibenzyl = [1R- (1α, 3a) 3,4,4a, 7] 3,7aa, 8ajS)]-4- (l, 3-Dioxolan-2-yl) -3-isopropyl-7- Methyl-8a-[[■ (R) -2-oxo-[(1R, 2R) -3-oxo-2- 2-methoxy-1-methylpropoxy] ethoxy] methyl] —4,4a, 5 , 6,7,7a, 8,8a-Otahydro-1, 4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate (500 mg, 0.76 mmo1) was prepared as described in Example 11 (5). Similarly, benzylamine (167 μ1, 1.53 mmo 1), acetic acid '(45 μ, 0, 76 mmo 1) and sodium cyanoborohydride (96 mg, 1.53 mmo 1), and then with 1 N-hydrochloric acid in methanol. After purification with hexane: ethyl acetate-3: 1), the title compound was obtained as a colorless syrup (303 mg, yield 58%).
IR (CHC13 solution)： max 2959, 1720， 1516， 1253 cm"1. IR (CHC1 3 solution): max 2959, 1720, 1516, 1253 cm " 1 .
^-N R (400MHz, CDC13)： δ . δ 9.71 (1H， s), 7..43-7.20 (7H, m), 6.86 (2Ή, d， J = 8.8 Hz)， 6.01 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.15 (1H, d， J = 11.7 Hz)， 5.10 (1H, d, J= 11.7 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.80-3.71 (2H, m), 3.62-3.50 (3H， m)， 2.99 (3H, s), 3.02—2.90 (3H, m), 2.65 (1H, t， J = 3.7 Hz), 2.59 (1H， dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J = 7.3 Hz) , 2.02—0.84 (m) , 1.21 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.01 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H， d, J = 6.6 Hz) . ^ -NR (400MHz, CDC1 3) :. Δ δ 9.71 (1H, s), 7..43-7.20 (7H, m), 6.86 (2Ή, d, J = 8.8 Hz), 6.01 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s) , 3.80-3.71 (2H, m), 3.62-3.50 (3H, m), 2.99 (3H, s), 3.02-2.90 (3H, m), 2.65 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.59 (1H , Dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz).
FABMS (m/z)： 686 ([M+H]+). -FABMS (m / z): 686 ([M + H] + ).-
FABHRMS (m/z)： calcd. for C42H5HN07 ([M+H]+)： 686.4057. found: 686.4066. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 42 H 5H N0 7 ([M + H] +):. 686.4057 found: 686.4066.
( 2 ) [1R- (1 a , 3a j3 , 4 jS , 4a |3 , 7 |3 , 7a a , 8a /3 ) ]- 8a- [[(2R, 6S, 7R)- 4-ベンジル -6-メ トキシ- 7-メチル-ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピン- 2-ィノレ]ォキシメチノレ] - 4—ホルミノレ— 3 -ィソプロピル— 7 -メチル— 4, 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a—ォクタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ - S-ィンダセン- 3a (1H) -力ルボン酸 （標記目的化合物） (2) [1R- (1 a, 3a j3, 4 jS, 4a | 3, 7 | 3, 7a a, 8a / 3)]-8a- [[(2R, 6S, 7R)-4-benzyl-6 -Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-ynole] oxymethinole]-4-forminole-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8 8a-Octahydro-1,4-methano-S-indacene-3a (1H) -Rubonic acid (the title compound)
(1) で得た化合物 （284mg、 0. 41 mmo 1 ) を、 実施例 1一 （' 1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチ 2 ： 1 ) にて 精製後.、 無色アモルファスの標記目的化合物 （1 1 3mg、 収率 48%) を得 た。 The compound (284 mg, 0.41 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 11 ('11), followed by silica gel column chromatography. After purification with (hexane: ethyl acetate 2: 1), a colorless amorphous title compound (113 mg, yield 48%) was obtained.
'H-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.83 (1Η, s), 7. 2-7.22 (5H, ra)， 6.04 (1H， d, J = 3.6 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz) , 4.16 (1H， d, J - 9.5 Hz) , 3.78 (1H， d, J= 13.2 Hz), 3.65—3.55 (2H, m), 3.40 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.06-2.92 (3H, m), 3.00 (3H, s)， 2.60 (1H, dd, J = 14.6, 2.2 Hz), 2.52 (1H， t, J = 3.7 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 11.7， 8.8 Hz), 2.32 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m)， 1.25 (3H， d， J = 6.6 Hz), 1.03 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.79 (3H， d, J = 6.6 Hz). 'H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.83 (1Η, s), 7. 2-7.22 (5H, ra), 6.04 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 4.16 (1H, d, J-9.5 Hz), 3.78 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.65-3.55 (2H, m), 3.40 (1H, d, J = 9.5 Hz) , 3.06-2.92 (3H, m), 3.00 (3H, s), 2.60 (1H, dd, J = 14.6, 2.2 Hz), 2.52 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.32 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHC13 solution)： v 2956, 1717, 1455， 1097 cm"1. FABMS (m/z)： 566 ([M+H]+), IR (CHC1 3 solution): v 2956, 1717, 1455, 1097 cm " 1 . FABMS (m / z): 566 ([M + H] + ),
FABHRMS (m/z)： calcd. for C34H48N06 (〔M+H]+) : 566.3482. found: 566.3485 (実施例 5 ) FABHRMS (m / z):. Calcd for C 34 H 48 N0 6 ( [M + H] +):. 566.3482 found: 566.3485 ( Example 5)
[1R-(1ひ， 3a , 4；8， 4a ， 7 ， 7a a , 8a ） ] - 8a- [ [ (2R, 6S, 7R) - 4-シク口プロ ピル- 6 -メ トキシ -7-メチル -ペルヒ ドロ -1,4 -ォキサゼピン - 2 -ィル]ォキシメチ ル]- 4-ホルミル- 3-イソプロピル - 7 -メチル- 4, 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ - 1,4 -メタノ- s -インダセン- 3a (1H)-カルボン酸  [1R- (1st, 3a, 4; 8, 4a, 7, 7a, 8a)]-8a- [[(2R, 6S, 7R)-4-cyclopropyl-6-methoxy-7- Methyl-perhydro-1,4-oxoxazepine-2-yl [oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a -1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0001
(1) 4 -メ トキシベンジル
Figure imgf000100_0002
(1) 4-Methoxybenzyl
Figure imgf000100_0002
[ [ (2R， 6S， 7R) -4 -シクロプロピル- 6 -メ トキシ 7 -メチル-ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキ サゼピン- 2 -ィル]才キシメチル] - 4-ホルミル - 3 -ィソプロピル- 7 -メチル- 4, 4a， 5， 6， 7, 7a, 8， 8a-ォクタヒ ドロ— 1,4-メタノ- s -ィンダセン一 3a (1H) _カルボ キシラート 実施例 1 _ ( 4 )で得た 4-メ トキシベンジル = [1R- (1 α , 3a , 43， 4a ]3 , 7 ]3 , 7a ひ ， 8a/3 )] - 4- (1，3-ジォキソラン- 2 -ィル） -3-ィソプロピル- 7 -メチル- 8a_ [ [ (R)—2-ォキソ -1— [ (1R, 2R) - 3—ォキソ—2—メ トキシ- 1-メチルプロボキシ]ェト キシ]メチル] - 4， 4a, 5， 6， 7， 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -インダセン - 3a(lH)-カルボキシラート （500mg、 0. 76mmo l ) を、実施例 1— (5) と同様にして、 シクロプロピルアミン （105 μ 1、 1. 53mmo l)、 酢酸[[(2R, 6S, 7R) -4-cyclopropyl-6-methoxy7-methyl-perhydro-1,4-oxazezepin-2-yl] methyloxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl -7-Methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-1 3a (1H) _carboxylate Obtained in Example 1_ (4) 4-Methoxybenzyl = [1R- (1α, 3a, 43,4a] 3,7] 3,7ah, 8a / 3)]-4- (1,3-Dioxolan-2-yl)- 3-Isopropyl-7-methyl-8a_ [[(R) -2-oxo-1— [(1R, 2R)-3-oxo-2-methoxy-1-methylpropoxy] ethoxy] methyl]- 4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate (500 mg, 0.76 mmol) was prepared in Example 1— Cyclopropylamine (105 μl, 1.53 mmol), acetic acid
(45 μ 1、 0. 76mmo 1 )、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （'96 m g、 1. 53mmo 1) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =3 ： 1) で精製後、無色ァメ状の標記化合物（21 5 mg、収率 44%) を得た。 (45 μ1, 0.76 mmo 1), sodium cyanoborohydride ('96 mg, 1.53 mmo 1), and then 1N-hydrochloric acid in methanol, followed by silica gel column chromatography. After purification by chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1), the title compound (215 mg, yield 44%) was obtained as a colorless syrup.
IR (CHC13 solution)： v max 2958， 1719, 1516, 1253 cm"1. IR (CHC1 3 solution): v max 2958, 1719, 1516, 1253 cm " 1 .
'H-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (1H, s), 7.31.(2H, d， J = 8.8 Hz)， 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.03 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.09 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s)， 3.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.58 (1H, d， J ='9.5 Hz), 3.38 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.33 (3H, s), 3.16-3.00 (3H, m)， 2.81 (1H, d， J = 13.9 Hz), 2.69 (1H， t, J = 3.7 Hz) , 2.45 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz) , 2.23 (1H, quint, J = 7.3 Hz) , 1.96-0.84 (m), 1.20 (3H， d， J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz)， 0.82 (3H， d, J = 6.6 Hz) , 0.58 (3H, d, J = 6.6 Hz)， 0.52-0.39 (4H, m). 'H-NMR (400MHz, CDC1 3):. Δ 9.71 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.03 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.09 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.58 (1H, d, J = '9.5 Hz), 3.38 (1H, quint , J = 6.6 Hz), 3.33 (3H, s), 3.16-3.00 (3H, m), 2.81 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.69 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.45 (1H , dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 1.96-0.84 (m), 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.58 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.52-0.39 (4H, m).
FABMS (m/z)： 636 ([ +H]+). FABMS (m / z): 636 ([+ H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C38H54N07 ([M+H]+)： 636.3901. found: 636.3898. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 38 H 54 N0 7 ([M + H] +):. 636.3901 found: 636.3898.
(2) [1R -（1^, 33|3，4)8,433,7]3，7&0；，8& ]-8&-[[(21¾，63，7¾-4-シクロプ 口ピル - 6-メ トキシ- 7 -メチル -ペルヒ ドロ- 1， 4-ォキサゼピン- 2 -ィノレ]ォキシメ チル] - 4 -ホルミル- 3 -ィソプロピル - 7-メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -オタタヒ ド ロ- 1，4-メタノ- S-インダセン - 3a(lH)-カルボン酸 （標記目的化合物) (2) [1R-(1 ^, 33 | 3,4 ) 8,433,7] 3,7 &0;, 8 &]-8 &-[[(21¾, 63,7¾-4-cyclopropyl pill-6-methoxy- 7-Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-ynolexoxymethyl]-4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a Dro-1,4-methano-S-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (title compound)
(1) で得た化合物 （1 90mg、 0. 3 Ommo 1 ) を、 実施例 1 _ (1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反 させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) にて 精製後、 無色アモルファスの標記目的化合物 （1 44mg、 収率 9 3%) を得 た。 The compound (190 mg, 0.3 Ommo 1) obtained in (1) was treated with trifluoroacetic acid in the same manner as in Example 1_ (11), followed by silica gel column chromatography ( After purification with hexane: ethyl acetate = 2: 1), the title compound (144 mg, yield 93%) was obtained as a colorless amorphous substance.
XH-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.83 (1H， s), 6.05 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.16 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.46 (1H, m), 3.38 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.33 (3H， s), 3.22-3.13 (2H, m), 3.05 (1H， dt， J = 6.6, 2.9 Hz)， 2.84 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.58-2.50 (2H, ra), 2.32 (1H, quint, J = 7.3 Hz) , 2.13-0.87 (m), 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz)， 0.82 (3H， d， J = 6.6 Hz)， 0.57-0.46 (4H, ra). X H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.83 (1H, s), 6.05 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.16 (1H , D, J = 9.5 Hz), 3.46 (1H, m), 3.38 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.33 (3H, s), 3.22-3.13 (2H, m), 3.05 (1H, dt, J = 6.6, 2.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.58-2.50 (2H, ra), 2.32 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.57- 0.46 (4H, ra).
IR (CHC13 solution)： v 2959, 1731， 1711， 1377， 1066 cm"1. IR (CHC1 3 solution): v 2959, 1731, 1711, 1377, 1066 cm "1.
FABMS (m/z)： 516 ([M+H]+). FABMS (m / z): 516 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C30H4fiN0fi ([読] +) : 516.3326. found: 516.3314. (実施例 6) FABHRMS (m / z): calcd. For C 30 H 4fi N0 fi ([read] + ): 516.3326. Found: 516.3314. (Example 6)
[1R- (1 α , 3a /3 , 4 /3 , 4a i3 , 7 /3 , 7a a , 8a i3 ) ]-4 -ホルミル- 3 -ィソプロピル- 8a- [[(2R,6S, 7R) - 6-メ トキシ- 7 -メチル- 4 -（2-プロピニル）-ペルヒ ドロ- 1,4-ォキ サゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] - 7 -メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ - 1,4 -メタノ- s -インダセン - 3a (1H)-カルボン酸 ' [1R- (1α, 3a / 3, 4/3, 4ai3, 7/3, 7aa, 8ai3)]-4-formyl-3-isopropyl-8a- [[(2R, 6S, 7R)- 6-Methoxy-7-methyl-4- (2-propynyl) -perhydro-1,4-oxo Sazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid '
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0001
(1) 4 -メ トキシべンジル=[1 （10；,3&；6,4；3,4&)6,73，7&0；，83；6)]-4-ホル ミル- 3 -ィソプロピル- 8a- [ [ (2R， 6S, 7R) -6-メ トキシ- 7 -メチル- 4 -（2-プロビニ ル）-ペルヒ ドロ- 1,4-ォキサゼピン - 2 -ィル]ォキシメチル] -7-メチル- 4，4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ _1，4 -メタノ- s-ィンダセン- 3a(lH)-カルボ キシラート .  (1) 4-Methoxybenzil = [1 (10;, 3 &;6,4; 3,4 &) 6,73,7 &0;,83; 6)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a- [[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7-methyl-4- (2-propynyl) -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4 , 4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro_1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate.
■ 実施例 1 _ (4)で得た 4-メ トキシべンジル=[11?-(1ひ，3&16，4；6,4&|3，7^,73 a ,8a j3 ) ]-4_(1， 3-ジォキソラン -2 -ィル）- 3-ィソプロピル一 7 -メチル- 8a - [[( -2_ォキソ-1-[(1 2 -3-ォキソ-2_メ トキシ -1-メチルプロボキシ]ェト キシ]メチル] - 4, 4a， 5， 6， 7， 7a, 8， 8a -ォクタヒ ドロ- 1, 4 -メタノ- s -ィンダセン- 3a(lH)-カルボキシラート （500mg、 0. 76 mm o 1 ) を、実施例 1一 (5) と同様にして、 プロパルギルァミン （100 μ 1、 1. 56 mm o 1 )、酢酸 （ 4 6 μ 1、 0. 78mmo 1 )、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （（98mg、 1. 56mmo 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸と反応させ、 処 理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =3 ： 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化合物 （1 95mg、 収率 40%) を得た。 ■ obtained in Example 1 _ (4) 4 main butoxy base Njiru = [11 - (1 shed, 3 & 1 6,4; 6,4 & | 3,7 ^, 73 a, 8a j3)?] -4_ (1,3-Dioxolan-2-yl) -3-isopropyl-1- 7-methyl-8a-[[(-2_oxo-1-[(12-3-oxo-2_methoxy-1-methyl) Propoxy] ethoxy] methyl]-4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate (500 mg, 0 mg 76 mm o 1) was converted to propargylamine (100 μl, 1.56 mmo 1), acetic acid (46 μl, 0.78 mmo 1), cyano Reaction with sodium borohydride ((98 mg, 1.56 mmol)), followed by reaction with 1 N hydrochloric acid in methanol, followed by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) ) To give the title compound (195 mg, yield 40%) as a colorless syrup.
IR (CHC13 solution)： vmax 2959, 1720, 1516, 1253, 1094 cm"1. IR (CHC1 3 solution): vmax 2959, 1720, 1516, 1253, 1094 cm " 1 .
JH-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (1H， s), 7.30 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.86 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.02 (1H， dd, J - 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz)， 5.10 (1H, d， J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.8， 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.74 (1H， d, J.= 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.51 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.42 (2H, d,- J = 1.5 Hz), 3.34 (3H， s)， 3.09 (1H, dt, J = 6.6, 2.9 Hz), 2.95 (1H， ra), 2.84 (1H, dd, J = 11.5, 1.5 Hz)， 2.78 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz)， 2.67 (1H， t, J = 3.7 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 11.7, 8,8 Hz), 2.23 JH-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.02 (1H, dd, J - 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s) , 3.74 (1H, d, J. = 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.51 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.42 (2H, d,-J = 1.5 Hz) , 3.34 (3H, s), 3.09 (1H, dt, J = 6.6, 2.9 Hz), 2.95 (1H, ra), 2.84 (1H, dd, J = 11.5, 1.5 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.67 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 11.7, 8,8 Hz), 2.23
00 (2H， m)， 2.00-0.84 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.00 (3H, d， J = 6.6 Hz) , 0.82 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H， d， J = 6.6 Hz). 00 (2H, m), 2.00-0.84 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz).
FABMS (m/z)： 634 (【M+H]+). FABMS (m / z): 634 ([M + H] +).
FABHRMS (m/z) : calcd. for C38H52N07 ([M+H]+)： 634.3744. found: 634.3754. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 38 H 52 N0 7 ([M + H] +):. 634.3744 found: 634.3754.
( 2 ) [1R -（1 a， 3a ， 4 jS， 4a iS , 7 j3， 7a a， 8a ]3 ) ]- 4 -ホルミル- 3-ィソプロピル -8a - [[(2R, 6S, 7R)- 6-メ トキシ- 7-メチル- 4- (2 -プロピニル） -ペルヒ ドロ- 1,4 - ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] - 7 メチル- 4, 4a, 5， 6, 7， 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ- 1， 4-メタノ -S-ィンダセン- 3a (1H)-カルボン酸 （標記目的化合物） (2) [1R-(1a, 3a, 4jS, 4a iS, 7j3, 7a a, 8a] 3)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R)- 6-Methoxy-7-methyl-4- (2-propynyl) -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8 , 8a-Otahydro-1,4-methano-S-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (title compound)
( 1 ) で得た化合物 （1 7 3mg、. 0. 2 7 mm o 1 ) を、 実施例 1— ( 1 1 ) に記した方法と'同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2： 1 ) にて 精製後、 無色ァモルファスの標記目的化合物 （ 84 m g、 収率 6 0 %) を得た。 'H-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.82 (1Η, s)， 6.05 (1H， d, J = 3.6 Hz), 4.52 (1H, dd， J = 8.8, 2.2 Hz), 4.17 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.57 (1H, quint J = 6.6 Hz), 3.44 (2H, m), 3.40 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.34 (3H， s)， 3.11 (1H， dt, J = 6.6, 2.9 Hz), 2.98 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.91 (1H， d, J = 11.7 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 14.6, 2.2 Hz), 2.60 (1H， dd， J = 11.7, 8.8 Hz), 2.53 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.32 (1H， quint, J = 7.3 Hz), 2.26 (1H， t， J = 2.9 Hz), 2.13-0.87 (ra), 1.27 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz). The compound (173 mg, 0.27 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 1- (11), followed by treatment. After purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1), the title compound (84 mg, yield 60%) was obtained as colorless amorphous. 'H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.82 (1Η, s), 6.05 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.17 (1H, d , J = 9.5 Hz), 3.57 (1H, quint J = 6.6 Hz), 3.44 (2H, m), 3.40 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.34 (3H, s), 3.11 (1H, dt, J = 6.6, 2.9 Hz), 2.98 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.91 (1H, d, J = 11.7 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 14.6, 2.2 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.53 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.32 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.26 (1H, t, J = 2.9 Hz), 2.13-0.87 ( ra), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz) .
IR (CHC13 solution)： v 2960, 1732, 1711， 1384, 1094, 1052 cm一1. IR (CHC1 3 solution): v 2960, 1732, 1711, 1384, 1094, 1052 cm one 1.
FABMS (m/z)： 514 ([M+H]+). FABMS (m / z): 514 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C3()H44N06 ([M+H]+)： 514.3169. found: 514.3162. (実施例 7) FABHRMS (m / z):. Calcd for C 3 () H 44 N0 6 ([M + H] +):. 514.3169 found:. 514.3162 ( Example 7)
[1R- (1 a , 3a j3 , 4 3 , 4a ;3 , 7 i3 , 7a a , 8a j3 ) ]-8a-[ [ (2R, 6S, 7R) - 4 - (p -ァニシ ル） - 6 -メ トキシ- 7-メチル -ペルヒドロ- 1,4 -ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチ ル]- 4-ホルミル- 3 -ィ.ソプロピル- 7-メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a -オタタヒ ドロ -1, 4-メタノ - S-ィンダセン- 3a(lH) -カルボン酸  [1R- (1 a, 3a j3, 43, 4a; 3, 7 i3, 7a a, 8a j3)] -8a- [[(2R, 6S, 7R)-4-(p-anisyl)-6 -Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-ylyloxymethyl] -4-formyl-3-y-sopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a , 8,8a-Otahydro-1,4-methano-S-indacene-3a (lH) -carboxylic acid
1 0
Figure imgf000104_0001
Ten
Figure imgf000104_0001
(1 ) 4-メ トキシベンジル =[1R- (1 a, 3aj3，4 j3，4a]3 , 7 ，7aa,8a;8 )] - 8a- [[(21¾,65，71 -4-( -ァニシル）-6-メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1,4-ォキサ ゼピン - 2-ィル]ォキシメチル] - 4 -ホルミル- 3 -ィソプロピル- 7-メチル- 4,4a, 5, 6， 7， 7a, 8, 8a オタタヒ ドロ- 1， 4-メタノ- s -ィンダセン - 3a(lH) -カルボ キシラート 実施例 1— ( 4 )で得た 4 -メ トキシベンジル = [1R- (1ひ， 3a j3 , 4 ， 4a i3 , 7 /3， 7a ， 8a j3 )]_4- (1， 3 -ジォキソラン- 2-ィル） - 3 -ィソプロピル- 7 -メチル- 8a - [[(¾-2-ォキソ-1-[(1 2«-3-ォキソ_2-メ トキシ- 1_メチルプロボキシ]ェト キシ]メチル] - 4， 4a, 5， 6， 7, 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ - s-ィンダセン- 3a (1H)-カルボキシラート （500mg、 0. 76 mm o 1 ) を、実施例 1— (5) と同様にして、 4—メ トキシベンジルァミン （200 1、 1. 5.3mmo l )、 酢酸 （45 μ 1、 0. 76mmo 1)、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （96m g、 1. 53mmo 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸と反応 させ、処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =3 ： 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化合物 （352mg、 収率 64 %) を得た。 (1) 4-Methoxybenzyl = [1R- (1a, 3aj3, 4j3, 4a] 3, 7, 7aa, 8a; 8)]-8a- [[(21¾, 65, 71-4-(- Anisyl) -6-methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6, 7,7a, 8,8a Otahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate Example 1 4-methoxybenzyl obtained in (4) = [1R- (1 3a j3, 4, 4a i3, 7 / 3,7a, 8a j3)] _ 4- (1,3-Dioxolan-2-yl) -3--3-isopropyl-7-methyl-8a-[[([-2- Oxo-1-[(1 2 «-3-oxo_2-methoxy-1_methylpropoxy] ethoxy] methyl]-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Octahydro -1,4-Methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylate (500 mg, 0.76 mmol) was converted to 4-methoxybenzylamine (500 mg, 0.76 mmol) in the same manner as in Example 1- (5). 200 1, 1.5.3mmol), acetic acid (45 μ1, 0.76 mmo 1), sodium cyanoborohydride (96 mg, 1.53 mmo 1), followed by reaction with 1 N hydrochloric acid in methanol, followed by silica gel column chromatography. After purification with (hexane: ethyl acetate = 3: 1), the title compound (352 mg, yield 64%) was obtained as a colorless candy.
IR (CHC13 solution)： max 2958， 1720, 1612， 1513， 1254, 1093 cm—1. IR (CHC1 3 solution): max 2958, 1720, 1612, 1513, 1254, 1093 cm- 1.
-匪 R (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (1Η, s), 7.31-7.26 (4H, ,m)， 6.89-6.84 (4H, m), 6.01 (1H， dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5.10 (1H, d， J = 11.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (6H, s), 3.74 (1H, d, J = 9.5 Hz) , 3.68 (1H， d, J= 13.2 Hz), 3.60 (1H, d， J = 9.5 Hz)， 3.54—3.48 (2H, m)， 3.00 (3H, s)， 3.00-2.90 (3H, m), 2.66 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.36 (1H, dd, J - 11.7, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 1.96-0.84 (m), 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J. = 6.6 Hz). - negation R (400MHz, CDC1 3): δ 9.71 (1Η, s), 7.31-7.26 (4H,, m), 6.89-6.84 (4H, m), 6.01 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz) , 5.15 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (6H, s), 3.74 ( 1H, d, J = 9.5 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.54-3.48 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.00-2.90 (3H, m), 2.66 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.36 (1H, dd, J-11.7, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 1.96-0.84 (m), 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J. = 6.6 Hz).
02 FABMS (m/z)： 716 ([M+H]+). 02 FABMS (m / z): 716 ([M + H] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C43H58N08 ([M+H]+)： J16.4163. found :716.4171. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 43 H 58 N0 8 ([M + H] +):. J16.4163 found: 716.4171.
(2) [1R- (1 a , 3a jS , 4 ]3 , 4a |3 , 7 j3 , 7a a , 8a ;3 ) ]一 8a - [ [ (2R， 6S, 7R)—4— (p-ァ二 シル） -6 -メ トキシ- 7 -メチル -ペルヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメ チル ]_4 -ホルミル- 3-ィソプロピル- 7 -メチル- 4, 4a, 5， 6, 7, 7a, 8， 8a -オタタヒ ド ロ- 1， 4-メタノ- S-ィンダセン - 3a (1H)-カルボン酸 （標記目的化合物） (2) [1R- (1 a, 3a jS, 4] 3, 4a | 3, 7 j3, 7a a, 8a; 3)] 1 8a-[[(2R, 6S, 7R) —4— (p- Disyl) -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] _4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6 , 7, 7a, 8, 8a -Otatahydro-1,4-methano-S-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (the title compound)
( 1 ) で得た化合物 （330mg、 0. 46mmo 1 ) を、 実施例 1— ( 1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) にて 精製後、 無色アモルファスの標記目的化合物 （21 2mg、 収率 77 %)' を得 た。 The compound (330 mg, 0.46 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 1- (11), and the mixture was treated with silica gel column chromatography (hexane). : Ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound (212 mg, yield 77%) as a colorless amorphous substance after purification by 1).
]H -醒 R (400MHz, CDC13)： δ 9.85 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H， d, J = 8.8 Hz) , 6.04 (1H， d, J = 2.2 Hz) , 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz) , 4.29 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.68 (1H， d, J = 13.2 Hz), 3.59 (1H, quint, J = 6.6 Hz)， 3.54 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.30 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.06-2.92 (3H, m)， 3.02 (3H, s), 2.56 (1H, dd, J = 14.6， 2.2 Hz), 2.47 (1H， t， J = 3.7 Hz), 2.39 (1H， dd, J = 12.5， 8.8 Hz), 2.31 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.24 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.80 (3H， d, J = 7.3 Hz). ] H - Awakening: R (400MHz, CDC1 3): δ 9.85 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.68 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 3.59 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.54 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.30 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.06-2.92 (3H, m), 3.02 (3H, s), 2.56 (1H, dd, J = 14.6, 2.2 Hz), 2.47 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.31 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.80 ( 3H, d, J = 7.3 Hz).
IR (CHCI3 solution)： v 2959, 1732, 1711， 1512, 1248, 1093, 1051 cm一1. FABMS (m/z)： 596 ([読] +)· IR (CHCI3 solution): v 2959, 1732, 1711, 1512, 1248, 1093, 1051 cm- 1 . FABMS (m / z): 596 ([read] +) ·
FABHRMS (m/z): calcd. for C35H50N07 (〔M+H]+) : 596.3588. found: 596.3596. (実施例 8) FABHRMS (m / z):. Calcd for C 35 H 50 N0 7 ( [M + H] +):. 596.3588 found:. 596.3596 ( Example 8)
[1R- (1 a , 3a i3 , 4 iS , 4a j3 , 7 jS , 7a a , 8a β ) ]—4一ホルミルー 3—ィソプロピル— 8a— [[(2R, 6S, 7R)-6 -メ トキシ- 7-メチル -4-フエネチル -ペルヒ ドロ- 1， 4-ォキサゼ ピン- 2 -ィル]ォキシメチル] -7-メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1,4-メタノ- s-ィンダセン- 3a (1H)-カルポン酸  [1R- (1 a, 3a i3, 4 iS, 4a j3, 7 jS, 7a a, 8a β)] — 4-formyl-3-isopropyl—8a— [[(2R, 6S, 7R) -6-methoxy -7-methyl-4-phenethyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl [oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro 1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carponic acid
03
Figure imgf000106_0001
03
Figure imgf000106_0001
(1) 4-メ トキシべンジル=[11¾-（1ひ，3&)8，4]3，4&;3，7 ，7& ，8&/3)]-4-ホル ミル- 3-ィソプロピル - 8a - [ [ (2R, 6S, 7R) -6-メ トキシ-トメチル- 4 -フエネチル- ペルヒ ド口 -1， 4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメ チル ]-7-メ チル- 4，4a, 5， 6， 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ _s_ィンダセン- 3a (1H)-力ルポ キシラート . 実施例 1一（4)で得た 4 -メ トキシベンジル =[1R-
Figure imgf000106_0002
(1) 4-Methoxybenzil = [11¾- (1st, 3 & ) 8,4] 3,4 &; 3,7,7 &, 8 & / 3)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a- [[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-methyl-4-phenylene-peroxide-1,4-oxazepin-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5 , 6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano_s_indacene-3a (1H) -hydroxyloxylate. Example 4 4-Methoxybenzyl obtained in (4) = [1R -
Figure imgf000106_0002
α,8 β )]-4 -（1,3-ジォキソラン- 2-ィル）_3-ィソプ πピル- 7-メチル- 8a - [[(R) - 2-ォキソ - 1 - [(1R，2R) - 3 -ォキソ - 2 -メ トキシ- 1-メチルプロボキシ]ェト キシ]メチル] - 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -オタタヒドロ- 1, 4 -メタノ - s -ィンダセン- 3a(lH)-カルボキシラート （500mg、 0. 76 mm o 1 )を、実施例 1— (5) と同様にして、 フエネチルァミン (1 93 1、 1. 53mmo l)、 酢酸 （4 5 μ 0. 76mmo 1 )、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （96mg、 1. , 53mmo 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸と反応させ、 処 理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル = 3 : 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化合物 （ 1 57 m g、 収率 29 %) を得た。 α, 8 β)]-4-(1,3-Dioxolan-2-yl) _3-isop πpyr-7-methyl-8a-[[(R)-2-oxo-1-[(1R, 2R )-3 -oxo-2 -Methoxy-1-methylpropoxy] ethoxy] methyl]-4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -Otatahydro-1,4-methano -s- Indacene-3a (lH) -carboxylate (500 mg, 0.76 mmol) was prepared in the same manner as in Example 1- (5), using phenethylamine (1931, 1.53 mmol), acetic acid (45 μl). 0.76 mmo 1), sodium cyanoborohydride (96 mg, 1., 53 mmo 1), followed by reaction with 1 N hydrochloric acid in methanol, followed by silica gel column chromatography (hexane: After purification with ethyl acetate = 3: 1), the title compound was obtained as a colorless candy (157 mg, yield 29%).
JH-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (1H, s)， 7.38-7.15 (7H, ra), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz)， 6.03 (1H, d, J = 3.7 Hz) , 5.15 (1H， d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d， J = 11.7 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz)， 3.80 (3H, s)， 3.75 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.52 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 3.35 (3H， s), 3.13-2.90 (3H, m), 2.88—2.72 (5H， m), 2.68 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 7.3 Hz) , 2.03-0.84 (m)， 1.23 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d， J = 6.6 Hz) , 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz) . J H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.71 (1H, s), 7.38-7.15 (7H, ra), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.7 Hz ), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.75 (1H , d, J = 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.52 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.35 (3H, s), 3.13-2.90 (3H, m), 2.88 -2.72 (5H, m), 2.68 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.03-0.84 ( m), 1.23 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz) .
IR (CHC13 solution)： v 2958， 1719, 1516, 1252, 1094 era一1. IR (CHC1 3 solution): v 2958, 1719, 1516, 1252, 1094 era one 1.
04 FABMS (m/z)： 700 (【M+H]+). 04 FABMS (m / z): 700 ([M + H] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C43H58N07 ([M+H]+)： 700.4213. found: 700.4209. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 43 H 58 N0 7 ([M + H] +):. 700.4213 found: 700.4209.
(2) [1R -（l a， 3a ]3， 4 ;8, 4a 7 j3， 7a a, 8a ]一 4—ホルミノレー 3 -ィソプロピル - 8a- [[(2R, 6S, 7R) - 6 -メ トキシ- 7 -メチル -4-フエネチル -ペルヒ ドロ- 1， 4-ォキ サゼピン 2 -ィル]ォキシメチル] -7 -メチル- 4, 4a, 5， 6, 7, 7a, 8， 8a -ォクタヒ ドロ - 1， 4 -メタノ- s -インダセン - 3a (1H) -力ルボン酸 （標記目的化合物） . (2) [1R- (la, 3a) 3,4; 8,4a7j3,7aa, 8a] -1-forminole-3-isopropyl-8a-[[((2R, 6S, 7R) -6-methoxy -7-Methyl-4-phenethyl-perhydro-1,4-oxazepine 2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a -Octahydro- 1,4-Methano-s-indacene-3a (1H) -capillonic acid (the title compound).
( 1 ) で得た化合物 （1 3 9mg、 0. 2 Omm o 1 ) を、 実施例 1— ( 1 1 ) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) にて精 製後、 無色アモルファスの標記目的化合物 （8 3mg、 収率 7 2%) を得た。 JH-NMR (40,0MHz, CDC13) : δ 9.85 (1Η， s), 7.33-7.25 (2Η, m)， 7.25-7.16 (3Η, m)， 6.04 (1H, d， J = 2.3 Hz), 4.50 (1H， dd， J = 8.1, 2.2 Hz), 4.23 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.58 (1H, quint, J = 6.6Hz) , 3.36 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.34 (3H, s), 3.13-2.97 (3H, m), 2.89-2.74 (5H, m), 2.59-2.48 (2H, ra) ，2.32 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.13—0.87 (m), 1.27 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz) . The silica gel column was prepared by reacting the compound obtained in (1) (139 mg, 0.2 Ommo 1) with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 1- (11), followed by treatment. After purification by chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1), the title compound (83 mg, yield 72%) was obtained as a colorless amorphous substance. J H-NMR (40,0MHz, CDC1 3): δ 9.85 (1Η, s), 7.33-7.25 (2Η, m), 7.25-7.16 (3Η, m), 6.04 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 4.50 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.58 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.36 (1H, d, J = 9.5 Hz) , 3.34 (3H, s), 3.13-2.97 (3H, m), 2.89-2.74 (5H, m), 2.59-2.48 (2H, ra), 2.32 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz) ).
IR (CHC13 solution)： v 2959, 1731, 1711， 1383， 1095, 1083 cm一1. IR (CHC1 3 solution): v 2959, 1731, 1711, 1383, 1095, 1083 cm one 1.
FABMS (m/z)： .580 ([M+H]+). FABMS (m / z): .580 ([M + H] + ).
FABHRMS (ra/z)： calcd. for C35H50N0fi ([M+H]+)： 580.3638. found: 580.3636. (実施例 9 ) FABHRMS (ra / z): calcd. For C 35 H 50 N0 fi ([M + H] + ): 580.3638. Found: 580.3636. (Example 9)
[1R- (1 a , 3a j3 , 4 ]S , 4a ]3 , 7 ^ , 7a a , 8a /3 ) ] -8a- [ [ (2R, 6S, 7R) - 4- (シクロへキ シノレメチル） - 6 -メ トキシ- 7 -メチル-ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピン- 2-ィル]ォ キシメチノレ]- 4-ホルミル- 3 -ィソプロピル - 7 -メチル- 4, 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a -オタ タヒ ドロ- 1， 4 -メタノ- s -ィンダセン - 3a(lH)-カルボン酸  [1R- (1a, 3aj3,4] S, 4a] 3,7 ^, 7aa, 8a / 3))-8a-[[(2R, 6S, 7R) -4- (Cyclohexinolemethyl) -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4, -oxazepine-2-yl] oxymethinole] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7 7a, 8, 8a-Otatahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0001
05 ( 1 ) 4 -メ トキシベンジル =[1R- (la,3ai3，4 ， 4&;3,7|3,7&«,8& ）] - 8a- [[(2R, 6S，7R) - 4- (シクロへキシルメチル） - 6-メ トキシ- 7 -メチル -ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピン- 2-ィノレ]才キシメチル] -4-ホルミル- 3 -ィソプロピル- 7 -メチ ル-4，4&，5，6,7，7&，8,8&-ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -インダセン - 3a(lH) -カル ボキシラート 実施例 1一（4)で得た 4-メ トキシベンジル =[1R-
Figure imgf000108_0001
05 (1) 4 -Methoxybenzyl = [1R- (la, 3ai3,4,4 &; 3,7 | 3,7 & «, 8 &)]-8a- [[(2R, 6S, 7R) -4- (cyclo Hexylmethyl) -6-methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-inole] -methyloxy-4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4 &, 5,6 , 7,7 &, 8,8 & -octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate 4-methoxybenzyl obtained in Example 11 (4) = [1R-
Figure imgf000108_0001
α， 8a ]3 )]-4 -（1,3 -ジォキソラン- 2-ィル） - 3 -ィソプロピル - 7-メチル- 8a_ [ [ (R) - 2-ォキソ -1- [ (1R, 2R) -3-ォキソ - 2-メ トキシ- 1-メチルプロボキシ]エト キシ]メチル] - 4， 4a, 5,6, 7， 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ- s -ィンダセン - 3a(lH)-カルボキシラート （500mg、 0. 76 mm o 1 ) を、実施例 1— (5) と同様にして、 （シクロへキシル 'メチル） ァミン （1 99 μ 1、 1. 53mmo 1 )、 酢酸 （45 / l、 0. 76mmo 1 ), シァノ水素化ホウ素ナトリウム （9 6mg、 1. 53 mmo 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1N—塩酸と 反応させ、 処理することにより、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキ サン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化合物 （259mg、 収率 49%) を得た。 α, 8a] 3)]-4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-3-isopropyl-7-methyl-8a_ [[(R)-2-oxo-1- [(1R, 2R) 3-oxo- 2-Methoxy-1-methylpropoxy] ethoxy] methyl] -4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene 3a (lH) -carboxylate (500 mg, 0.76 mmo 1) was prepared in the same manner as in Example 1- (5), using (cyclohexyl'methyl) amine (199 μl, 1.53 mmo 1). ), Acetic acid (45 / l, 0.76 mmo 1), sodium cyanoborohydride (96 mg, 1.53 mmo 1), followed by reaction with 1N hydrochloric acid in methanol, followed by silica gel treatment After purification by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1), the title compound was obtained as a colorless candy (259 mg, yield 49%).
'H-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.72 (1Η, s)， 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 6.86 (2H, d， J = 8.8 Hz) , 6.03 (1H, dd， J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d， J= 11.7 Hz), 5.10 (1H, d， J = 11.7 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.80 (3H， s)， 3.75 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.59 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.48 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.31 (3H, s)， 3.03 (1H， dt， J = 4.4, 2.0 Hz), 2.93-2.80 (2H， m), 2.68 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 14.6, 2.2 Hz), 2.40—2.18 (4H, m), 2.02-0.84 (m)， 1.20 (3H, d， J = 6.6 Hz) , 1.01 (3H， d, J = 6.6 Hz) , 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.55 (3H， d, J = 6.6 Hz) . 'H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.72 (1Η, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.03 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.80 (3H, s ), 3.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.48 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.31 (3H, s), 3.03 (1H, dt) , J = 4.4, 2.0 Hz), 2.93-2.80 (2H, m), 2.68 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 14.6, 2.2 Hz), 2.40-2.18 (4H, m), 2.02-0.84 (m), 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR- (CHC13 solution)： v 2930， 1719, 1252, 1093 cm一1. IR- (CHC1 3 solution): v 2930, 1719, 1252, 1093 cm- 1 .
FABMS (m/z)： 692 ([M+H]+). FABMS (m / z): 692 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z): calcd. for Cil2HR2N07 ([M+H]+) -. 692.4527. found: 692.4526. . . FABHRMS (m / z): calcd for C il2 H R2 N0 7 ([M + H] +) - 692.4527 found:.. 692.4526..
( 2 ) [1R- (1 a , 3a ]3 , 4 jS , 4a ;3 , 7 /3 , 7a a , 8a ;3 ) ] -8a- [ [ (2R, 6S, 7R) -4- (シクロ へキシルメチル） -6 -メ トキシ -7 -メチル-ペルヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼピン- 2-ィ ル ] ォキ シメ チル ]-4-ホル ミ ル -3-ィ ソ プロ ピル - 7 -メ チルー 4, 4a, 5, 6, 7， 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1，4-メタノ- s -ィンダセン- 3a (1H)-力ルポ ン酸 （標記目的化合物） ( 1 ) で得た化合物 （ 241- m g、 0. 35 mm o 1 ) を、 実施例 1 _ ( 1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ = 2 ： 1) にて 精製後、 無色アモルファスの標記目的化合物 （1 74mg、 収率 87%) を得 た。 (2) [1R- (1a, 3a) 3,4jS, 4a; 3,7 / 3,7aa, 8a; 3)]-8a-[[(2R, 6S, 7R) -4- (cyclo Hexylmethyl) -6-methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxomethyl] -4-formyl-3-ysopropyl -7-methyl 4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -pyruonic acid (the title compound) The compound (241-mg, 0.35 mmo1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 1_ (11), and treated to give a silica gel column. After purification by chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1), the title compound (174 mg, yield 87%) was obtained as a colorless amorphous substance.
^-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.87 (1H, s)， 6.06 (1H, d， J = 3.6 Hz), 4.47 (1H， dd， J - 8.8, 2.6 Hz), 4.31 (1H, d, J = 9.5 Hz) , 3.55 (1H, quint, J = 6.7 Hz), 3.32 (3H， s)， 3.30 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.02 (1H， m), 2.96-2.87 (2H, m), 2.65 (1H， dd， J = 14.6, 2.9 Hz), 2.48 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.40 (1H， dd， J = 11.7, 8.8 Hz)， 2.37-2.26 (3H, m), 2.13 - 0.87 (m)， 1.25 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6. Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz) . ^ -NMR (400MHz, CDC1 3) : δ 9.87 (1H, s), 6.06 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.47 (1H, dd, J - 8.8, 2.6 Hz), 4.31 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.55 (1H, quint, J = 6.7 Hz), 3.32 (3H, s), 3.30 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.02 (1H, m), 2.96-2.87 (2H, m), 2.65 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.48 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.37-2.26 (3H, m ), 2.13-0.87 (m), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6.Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHC13 solution)： v 2930, 1731， 1711, 1092 cm"1. IR (CHC1 3 solution): v 2930, 1731, 1711, 1092 cm " 1 .
FABMS (m/z)： 572 ([M+H]+). FABMS (m / z): 572 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C34H54N0B (〔M+H]+): 572.3951. found: 572.3957. FABHRMS (m / z): calcd. For C 34 H 54 N0 B ([M + H] + ): 572.3951. Found: 572.3957.
(実施例' 10) (Example '10)
[ 1R -（1 a , 3a j3 , 4 /3 , 4a j3 , 7 /3 , 7a a， 8a ]3 ) ]— 4—ホノレミル— 8a - [ [ (2R， 6S， 7R)— 4— フルフリル- 6 -メ トキシ- 7 -メチル-ぺノレヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼピン- 2 -ィノレ]ォキ シメチル] - 3 -ィソプロピル- 7 -メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a_オタタヒ ドロ- 1, 4 - メタノ- s-インダセン - 3a(lH)-カルボン酸  [1R-(1 a, 3a j3, 4/3, 4a j3, 7/3, 7a a, 8a] 3)] — 4-Honoremil— 8a — [[(2R, 6S, 7R) — 4-furfuryl- 6-Methoxy-7-methyl- ぺ nolehydro-1,4-oxazepine-2-inoleoxymethyl] -3--3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8 8a_Otadahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0001
(1) 4-メ トキシべンジル=[11¾-（1ひ，3& ，4]3,4&^8，7|3，7& 0；,8&|3)]_4_ホル ミル -8a- [[(2R, 6S, 7R)_4-フルフリル- 6 -メ トキシ- 7-メチル-ペルヒ ドロ- 1,4 - ォキサゼピン - 2-ィル]ォキシメ チル] - 3-ィ ソプロ ピル - 7-メ チル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ - s -ィンダセン - 3a (1H) -カルボ キシラート 実施例 1一（4)で得た 4 -メ トキシべンジル=[1 （1ひ，3& 3,4]3，4&]3，7/3，7& o; , 8aiS )]- 4 -（1，3 -ジォキソラン- 2-ィル） - 3-ィソプロピル- 7-メチル- 8a_ [ [ (R) - 2 -ォキソ -1— [ ( 1R, 2R) - 3—ォキソ—2 -メ トキシ- 1 -メチルプロボキ、ン]ェト キシ]メチル ]-4, 4a， 5, 6， 7, 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -ィンダセン - 3a(lH)-カルボキシラート （5 0 0mg、 0. 7 6 mm o 1 ) を、実施例 1一 （5) と同様にして、 フルフリルァミン ( 1 4 1 μ 1、 1. 5 3mm o 1)、 酢酸 （4 5 μ 1、 0. 7 6mmo 1 )、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （9 6mg、 1. 5 3 mmo 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸と反応させ、 処 理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル = 5 ： 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化合物 （26 8mg、 収率 5 2%) を得た。 (1) 4-methoxybenzil = [11¾- (1 ひ, 3 &, 4] 3,4 & ^ 8,7 | 3,7 &0;, 8 & | 3)] _ 4_formyl -8a- [[( 2R, 6S, 7R) _4-furfuryl-6-methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxoxazepine-2-yl] oxymethyl] -3-3-sopropyl -7-methyl-4 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -Otatahydro-1,4-methano -s-Indacene -3a (1H) -Carbo Xylate Example 11 4-Methoxybenzil obtained in 1 (4) = [1 (1H, 3 & 3,4] 3, 4 &] 3, 7/3, 7 &o;, 8aiS)]-4--( 1,3-Dioxolan-2-yl) -3-isopropyl-7-methyl-8a_ [[(R) -2-oxo-1— [(1R, 2R) -3- 3-oxo-2-methoxy-1 -Methylpropoxy, n] ethoxy] methyl] -4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate (5 0 mg, 0.76 mmo 1) in the same manner as in Example 11 (5), furfurylamine (14 1 μ1, 1.53 mmo 1), acetic acid (45 μ1, 0. 76 mmo 1), sodium cyanoborohydride (96 mg, 1.53 mmo 1), and then with 1N-hydrochloric acid in methanol, followed by silica gel column chromatography (hexane). : Ethyl acetate = 5: 1) After purification by 1), the title compound as a colorless candy (268 mg, yield 52%) ).
^-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (IH, s), 7.38 (1H， s), 7.30 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J - 8.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 3.7 Hz) , 6.21 (1H， dd, J = 3.7 Hz), 6.03 (1H, d， J = 3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.09 (1H, d， J = 11.7 Hz)， 4.42 (IH, dd, J = 8.8, 2. '9 Hz), 3, 80 (3H, s), 3.77-3.64 (3H, m), 3.60 (IH, d, J = 9.5 Hz), 3.52 (IH, quint, J = 6.6 Hz), 3.18 (3H, s), 3.07-2.93 (3H, m), 2.67 (IH, t, J = 3.7 Hz), 2.62 (IH, dd, J = 15.4, 2.9 Hz), 2.40 (IH, dd, J = 11.7， 8.8 Hz), 2.23 (IH, quint, J = 7.3 Hz), 2.01-0.84 (m)， 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.54 (3H， d, J = 6.6 Hz) . ^ -NMR (400MHz, CDC1 3) : δ 9.71 (IH, s), 7.38 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J - 8.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 3.7 Hz), 6.21 (1H, dd, J = 3.7 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.09 (1H , d, J = 11.7 Hz), 4.42 (IH, dd, J = 8.8, 2.'9 Hz), 3, 80 (3H, s), 3.77-3.64 (3H, m), 3.60 (IH, d, J = 9.5 Hz), 3.52 (IH, quint, J = 6.6 Hz), 3.18 (3H, s), 3.07-2.93 (3H, m), 2.67 (IH, t, J = 3.7 Hz), 2.62 (IH, dd, J = 15.4, 2.9 Hz), 2.40 (IH, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.23 (IH, quint, J = 7.3 Hz), 2.01-0.84 (m), 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHC13 solution)： v 2959， 1720, 1516, 1253， 1147, 1094 cm"1. IR (CHC1 3 solution): v 2959, 1720, 1516, 1253, 1147, 1094 cm " 1 .
FABMS (ra/z)： 676 ([M+H]+). FABMS (ra / z): 676 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C4。HMN08 ([M+H]+)： 676.3849. found: 676.3849. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 4. H M N0 8 ([M + H] + ): 676.3849. Found: 676.3849.
( 2 ) [1R -（1 a , 3a |3 , 4 ]3 , 4a ;3 , 7 |3 , 7a a , 8a i3 )]_4一ホルミル一 8a - [[(2R，6S, 7R) - 4 -フルフリル- 6 -メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼ ピン - 2 -ィル]ォキシメチル] - 3-ィソプロピル - 7-メチル- 4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8， 8a - ォクタヒ ドロ- 1，4 -メタノ- S-インダセン _3a(lH)-カルボン酸 （標記目的化合物） (2) [1R-(1 a, 3a | 3, 4] 3, 4a; 3, 7 | 3, 7a a, 8a i3)] _ 4 -formyl-1 8a-[[(2R, 6S, 7R)-4 -Furfuryl-6-methoxy-7-methyl-perhydro-1, 4-oxazepine-2 -yl] oxymethyl]-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methano-S-indacene_3a (lH) -carboxylic acid (the title compound)
( 1 ) で得た化合物 （2 5 6 mg、 0; 3 9 mm o 1 ) を、 実施例 1一 （1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸エチ^^ = 1 ： 1 ) にて 精製後、 無色アモルファスの標記目的化合物 （1 6 6 mg、 収率 7 9 %) を得 た。 The compound (25 mg, 0 ; 39 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 11 (11), and treated to obtain silica. After purification by genore column chromatography (hexane: ethyl acetate ^^ = 1: 1), the title compound (166 mg, yield 79%) was obtained as a colorless amorphous substance. Was.
aH-NMR (400MHz， CDC13)： δ 9.83 (1H, s), 7.39 (1H, d， J = 2.0 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 3.0, 2.0 Hz), 6.24 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.05 (1H, d， J = 3.6 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 4.14 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.80 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.69 (1H, d， J = 14.6 Hz), 3.59 (1H, quint, J = 6.5 Hz), 3.41 (1H， d， J = 9.5 Hz), 3.18 (3H， s)， 3.09-2.99 (3H, m)， 2.60 (1H, dd, J = 15.3, 3.2 Hz)， 2.53 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.45 (1H， dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.31 (1H, quint, J = 6.7 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0:81 (3H， d， J = 6.6 Hz). aH-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ 9.83 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 3.0, 2.0 Hz), 6.24 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.05 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 4.14 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.80 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.69 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.59 (1H, quint, J = 6.5 Hz), 3.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.18 (3H, s), 3.09 -2.99 (3H, m), 2.60 (1H, dd, J = 15.3, 3.2 Hz), 2.53 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.31 ( 1H, quint, J = 6.7 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0:81 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHC13 solution)： v 2959， 1731, 1711, 1383, 1093 cm-1. IR (CHC1 3 solution): v 2959, 1731, 1711, 1383, 1093 cm -1.
FABMS (m/z)： 556 (〔M+H]+). FABMS (m / z): 556 ([M + H] +).
FABHR S (m/z)： calcd. for C32H46N07 ([M+H]+)： 556.3275. found: 556.3301. (実施例 1 1 ) FABHR S (m / z): . Calcd for C 32 H 46 N0 7 ([M + H] +):. 556.3275 found:. 556.3301 ( Example 1 1)
[1R - (1 , 3a 3 , 43 , 4a /3 , 7 ]3 , 7a a , 8a jS ) ]—4ーホノレミル— 3 -ィソプロピル— 8a - [[(2R，6S，7R) - 6-メ トキシ -7-メチル -4 -フエ二ル-ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピ ン- 2 -ィル]ォキシメチル] - 7-メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1, 4 - メタノ- s -インダセン- 3a (1H) -力ルボン酸  [1R-(1,3a3,43,4a / 3,7) 3,7aa, 8ajS)]-4-Honoremil-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy -7-Methyl-4 -phenyl-perhydro-1,4 -oxazepin-2-yl] oxymethyl]-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahi Dro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -capillonic acid
( 1 ) 4-メ トキシベンジ
Figure imgf000111_0001
SajS)]- 4-ホル ミル- 3 -ィソプロピル - 8a - [[(2R, 6S, 7R) - 6 -メ トキシ- 7 -メチル- 4-フエ二ル-ペ ルヒ ドロ -1， 4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメ チル ]-7-メ チル- 4,4a，5, 6, 7，7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ - s-ィンダセン- 3a(lH) -カルボ キシラート 実施例 1一（ 4 )で得た 4-メ トキシベンジル =[1R- (1 α , 3a j3 , 43 , 4a j3 , 713， 7a α , 8a /3 ) ]-4- (1， 3-ジォキソラン- 2-ィル）一 3 -ィソプロピル- 7 -メチル- 8a- (1) 4-Methoxy benzyl
Figure imgf000111_0001
SajS)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7-methyl-4-phenyl-perhydro-1,4-oxazepine- 2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate Example 1 4-Methoxybenzyl obtained in step (4) = [1R- (1α, 3aj3, 43, 4aj3, 713, 7aα, 8a / 3)]-4- (1,3-dioxolane) -2-yl) -1-3-isopropyl-7-methyl-8a-
09 [[ )-2-ォキソ-1-[(1 2¾-3-ォキソ-2-メ トキシ- 1-メチルプロボキシ]ェト キシ]メチル] - 4， 4a, 5, 6, 7, 7a， 8， 8a-ォクタヒ ドロ _1，4-メタノ- s-インダセン- 3a(lH) -カルボキシラート （500mg、 0. 76mmo 1 ) を、実施例 1一 （5) と同様にして、 ァニリン （140 μ 1、 1. 53mmo 1 )、 酢酸 （45 1、 0. 76mmo 1 )、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （96mg、 1. 53mm o 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸と反応させ、 処理するこ とにより、 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製後、 淡黄色ァメ状の標記化合物 （48mg、 収率 9%) を得た。 'H-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.72 (1H， s), 7.31 (2Η, d， J = 8.8 Hz), 7.22 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz) 6.89-6.82 (4H, m) , 6.70 (1H, dd, J = 7.3， 7.3 Hz), 6.04 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.11 (1H， d， J = 11.7 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.83-3.76 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.71 (1H， dd, J = 15.8, 3.7 Hz), 3.65 (1H, d， J = 9.6 Hz), 3.52 (1H， dd, J = 15.8, 3.7 Hz) , 3.49 (3H, s)， 3.34 (1H, m), 3,15 (1H, dt, J = 8.5, 3.7 Hz), 2.95'(1H, dd, J = 13.4, 8.9 Hz), 2.73 (1H， t， J - 3.9 Hz), 2.24 (1H， quint, J = 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.22 (3H， d, J = 6.3 Hz), 1.01 (3H， d, J = 6.8 Hz), 0.82 (3H, d, . J = 6.7 Hz) , 0.56 (3H， d, J = 6.9 Hz) . 09 [[) -2-oxo-1-[(12¾-3-oxo-2-methoxy-1-methylpropoxy] ethoxy] methyl]-4,4a, 5,6,7,7a, 8 , 8a-octahydro_1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate (500 mg, 0.76 mmo 1) was treated with aniline (140 μl, 1.53 mmo 1), acetic acid (451, 0.76 mmo 1), sodium cyanoborohydride (96 mg, 1.53 mmo 1), then react with 1 N hydrochloric acid in methanol, and treat. After purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1), the title compound (48 mg, yield 9%) was obtained as a pale yellow syrup.'H-NMR (400 MHz) , CDC1 3): δ 9.72 ( 1H, s), 7.31 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz) 6.89- 6.82 (4H, m), 6.70 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.04 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.11 ( 1H, d, J = 11.7 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.83-3.76 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J = 15.8, 3.7 Hz), 3.65 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 15.8, 3.7 Hz), 3.49 (3H, s), 3.34 (1H, m), 3,15 (1H, dt, J = 8.5, 3.7 Hz), 2.95 '(1H, dd, J = 13.4, 8.9 Hz), 2.73 (1H, t, J-3.9 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.02 -0.84 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.82 (3H, d,. J = 6.7 Hz), 0.56 (3H, d, J = 6.9 Hz).
IR (CHC13 solution)： v 2959, 1715， 1600, 1505, 1254, 1094, 1071 cm"1. FABMS (m/z)： 671 (Μ+·). IR (CHC1 3 solution):. V 2959, 1715, 1600, 1505, 1254, 1094, 1071 cm "1 FABMS (m / z): 671 (Μ + ·).
FABHR S (m/z)： calcd. for C41H53N07 ( ）： 671.3822. found: 671.3831. FABHR S (m / z): . Calcd for C 41 H 53 N0 7 ():. 671.3822 found: 671.3831.
( 2 ) [1R- (1 α , 3a ]3 , 4 jS , 4a iS , 7 i3 , 7a α , 8a ]3 ) ] - 4-ホルミル- 3 -ィソプロピル - 8a- [[(2R，6S, 7R)- 6-メ トキシ- 7-メチル -4 -フエニル-ペルヒ ドロ- 1,4-ォキサ ゼピン -2-ィル]ォキシメチル] -7 -メチル- 4, 4a, 5， 6， 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ - s -ィンダセン- 3a (1H)-カルボン酸 （標記目的化合物） (2) [1R- (1α, 3a) 3, 4jS, 4aiS, 7i3, 7aα, 8a] 3)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a- [[(2R, 6S, 7R )-6-Methoxy-7-methyl-4-phenyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8 , 8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (the title compound)
( 1 ) で得た化合物 （43mg、 64 μπιο 1 ) を、 実施例 1一 （1 1) に 記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製 後、 無色ァモルファスの標記目的化合物 （ 14 m g、 収率 40 %) を得た。 'H-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.82 (1Η, s), 7.21 (2H, dd, J = 8.8, 7.3 Hz), 6.86 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.74 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.07 (1H， d， J = 2.9 Hz), 4.53 (1H， dd, J = 8.8， 2.9 Hz), 4.22 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.90 (1H， dd, J = 13.2， 2.9 Hz) , 3.76 (1H, dd, J = 16.1, 2.9 Hz), 3.54—3.37 (3H, m), 3.48 (3H, s), 3.17 (1H， m), 2.98 (1H， dd, J = 13.2, 8.8 Hz), 2.57 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.33 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.13—0.87 (m), 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0,99 (3H, d, J - 6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz) . The compound (43 mg, 64 μπιο1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 11 (11), followed by treatment with a silica gel column chromatography. After purification with xane: ethyl acetate = 1: 1), the title compound (14 mg, yield 40%) was obtained as colorless amorphus. 'H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.82 (1Η, s), 7.21 (2H, dd, J = 8.8, 7.3 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.74 (1H, t , J = 7.3 Hz), 6.07 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.90 (1H, dd) , J = 13.2, 2.9 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 16.1, 2.9 Hz), 3.54—3.37 (3H, m), 3.48 (3H, s), 3.17 (1H, m), 2.98 (1H, dd, J = 13.2, 8.8 Hz), 2.57 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.33 (1H, quint, J = 6.6 Hz) ), 2.13-0.87 (m), 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0,99 (3H, d, J-6.6 Hz), 0.83 (3H , d, J = 6.6 Hz).
FABMS (m/z)： 552 ([M+H]+). FABMS (m / z): 552 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C33H4RN06 ([M+H]+)： 552.3326, found: 552.3350. (実施例 1 2) FABHRMS (m / z):. Calcd for C 33 H 4R N0 6 ([M + H] +): 552.3326, found:. 552.3350 ( Example 1 2)
[1R -（1 a， 3a iS， 4；8， 4a |3 , 7 jS , 7a α , 8a /3 ) ] -8a- [ [ (2R， 6S, 7R) -4 - (2 -クロ口べ ンジル） - 6 -メ トキシ- 7_メチル -ペルヒ ドロ- 1,4-ォキサゼピン - 2-ィル]ォキシ メチル] -4 -ホルミル- 3-ィソプロピル - 7 -メチル -4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ- 1, 4 -メタノ - S-ィンダセン- 3a (1H) -力ルボン酸  [1R-(1a, 3a iS, 4; 8, 4a | 3, 7jS, 7a α, 8a / 3)] -8a- [[(2R, 6S, 7R) -4-(2- 6-Methoxy-7_methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6 7, 7a, 8, 8a -Otahidro-1, 4-methano -S-indacene-3a (1H) -Rubonic acid
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000113_0001
(1 ) 4-メ トキシベンジル =[1R -（1 a,3a|3，4j3，4ai3,7jg,7aa;，8aj3)]- 8a - [[(2R，6S, 7R) - 4 -（2 -クロ口ベンジル） -6 -メ トキシ- 7 -メチル -ペルヒ ドロ- 1,4- ォキサゼピン -2-ィル]ォキシメチル] -4-ホルミル- 3-ィソプロピル - 7-メチル- 4, 4a, 5,6, 7， 7a, 8， 8a -ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s-インダセン- 3a(lH)-カルボ キシラート 実施例 1一（4)で得た 4-メ トキシベンジル =[1R- (Ia,3ai3,4j3,4ai3，7ig，7a o;,8ai3 )] - 4 -（1,3 -ジォキソラン- 2 -ィル） -3-ィソプロピル -7 -メチル _8a- [ [ (R) -2-ォキソ- 1 - [ (1R, 2R) -3 -ォキソ一 2-メ トキシ-トメチルプロボキシ]エト キシ]メチル] - 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a -ォクタヒ ドロ -1, 4 -メタノ - s-ィンダセンー 3a(lH)-カルボキシラート （300mg、 0. 46mmo l)を、実施例 1一 （5) と同様にして、 2—クロ口ベンジルァミン (1 1 1 μ 1、 0. 92mmo l )、 酢酸 （30 ^ 1、 0. 46 mm o 1 )、 シァノ水素化ホゥ素ナトリウム （58m g、 0. 46mmo 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸と反応 させ、処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =5 ： 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化合物 （1 63mg、 収率 49 %) を得た。 (1) 4-Methoxybenzyl = [1R-(1 a, 3a | 3,4j3,4ai3,7jg, 7aa;, 8aj3)]-8a-[[(2R, 6S, 7R) -4-(2- Benzyl) -6-methoxy-7-methyl-perhydro-1, 4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6 , 7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate 4-methoxybenzyl obtained in Example 11- (4) = [1R- (Ia , 3ai3,4j3,4ai3,7ig, 7a o;, 8ai3)]-4- (1,3-Dioxolan-2-yl) -3-isopropyl-7-methyl_8a-[[(R) -2-oxo -1-[(1R, 2R) -3 -oxo-1- 2-methoxy-tomethylpropoxy] ethoxy] methyl]-4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-Octahydro-1 , 4-Methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate (300 mg, 0.46 mmol) was prepared in the same manner as in Example 11- (5) by using 2-clonal benzylamine (111 μl, 0 92mmo l), acetic acid (30 ^ 1, 0.46 mmo 1), reacted with sodium borohydride (58 mg, 0.46 mmo 1), and further reacted with 1 N hydrochloric acid in methanol The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound as a colorless candy (163 mg, yield 49%).
'H-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (1Η, s), 7.65 (1H， d, J = 7.3 Hz), 7.39-7.15 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.01 (1H， d, J = 3.7 Hz) , 5.15 (1H， d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H， d， J = 11.7 Hz), 4.42 (1H， dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.84-3.72 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.61 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.55 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 3.05 (3H, s), 3.02—2.90 (3H, m), 2.71 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.66 (1H， t， J = 3.7 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 12.4, 8.8 Hz), 2.24 (1H， quint, J = 7.3 Hz) , 2.02-0.84 (m), 1.22 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.01 (3H， d, J = 6.6 Hz) , 0.83 (3H, d， J = 6.6 Hz) , 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz) . 'H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.71 (1Η, s), 7.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.39-7.15 (5H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.1 Hz ), 6.01 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz) ), 3.84-3.72 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.55 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.05 (3H, s), 3.02 —2.90 (3H, m), 2.71 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.66 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 12.4, 8.8 Hz), 2.24 ( 1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.6) Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHC13 solution)： v 2958, 1719, 1516， 1254, ' 1093 cm"1. IR (CHC1 3 solution): v 2958, 1719, 1516, 1254, '1093 cm " 1 .
FABMS (m/z)： 720 ( [M+H： 35C1 ] +) · FABMS (m / z): 720 ([M + H: 35 C1] +) ·
FABHRMS (m/z)： calcd. for C42H55C1N07 ([M+H:35C1]+)： 720.3667. found: 720.3648. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 42 H 55 C1N0 7 ([M + H: 35 C1] +):. 720.3667 found: 720.3648.
( 2 ) [1R- (1 a , 3a j3 , 4 jS , 4a j3 , 7 jS , 7a a , 8a j3 ) ]- 8a - [ [ (2R, 6S, 7R) -4— (2 -ク口 口ベンジル） - 6-メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼピン- 2-ィノレ]ォ キシメチル] -4-ホルミル- 3-ィソプロピル -7 -メチル- 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a -オタ タヒドロ- 1,4-メタノ- S-ィンダセン- 3a (1H)-カルボン酸 (標記目的化合物） (2) [1R- (1 a, 3a j3, 4 jS, 4a j3, 7 jS, 7a a, 8a j3)]-8a-[[(2R, 6S, 7R) -4— (2-k Benzyl) -6-methoxy-7-methyl-perhydro-1, 4-oxazepine-2-ynole] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7 , 7a, 8, 8a-Otahydro-1,4-methano-S-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (title compound)
(1) で得た化合物 （148mg、 0. 21 mmo 1 ) を、 実施例 1— (1 1 ) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、'処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて 精製後、 無色アモルファスの標記目的化合物 （100mg、 収率 81%) を得 た。 The compound (148 mg, 0.21 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 1- (11), followed by 'treatment to give silica gel column chromatography ( After purification with hexane: ethyl acetate = 1: 1), a colorless amorphous title compound (100 mg, yield 81%) was obtained.
匪 R (400MHz, CDC13)： δ 9.82 (1H, s)， 7.62 (1H, d， J = 7.3 Hz), 7.35 (1H， d， J = 7.3 Hz), 7.28-7.17 (2H, m), 6.05 (1H, d， J = 2.9 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.8， 2.2 Hz), 4.18 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.82 (2H, s)， 3.61 (1H， quint, J = 6.6 Hz) , 3.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.06-2.98 (2H， m)， 3.05 (3Η,· s)， 2.96 (1H， d, J = 14.6 Hz)， 2.72 (1H, dd, J = 14.6/ 2.9 Hz), 2.58-2.50 (2H， m), 2.31 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.26 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H， d， J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d， J = 6.6 Hz) . Negation R (400MHz, CDC1 3): δ 9.82 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28-7.17 (2H, m), 6.05 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.18 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.82 (2H, s), 3.61 (1H, quint , J = 6.6 Hz), 3.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.06-2.98 (2H, m), 3.05 (3Η, · s), 2.96 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.72 ( 1H, dd, J = 14.6 / 2.9 Hz), 2.58-2.50 (2H, m), 2.31 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz ), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHC13 solution)： v 2960, 1732， 1711, 1600， 1456, 1119， 1055 cm"1. FABMS (m/z)： 600 ([M+H: 5C1]+) IR (CHC1 3 solution): v 2960, 1732, 1711, 1600, 1456, 1119, 1055 cm "1. FABMS (m / z): 600 ([M + H: 5 C1] + )
FABHRMS (m/z)： calcd. for CM 7ClN0fi ([M+H:35C1]+)： 600.3092. found: 600.3090. FABHRMS (m / z): calcd. For C M 7 ClN0 fi ([M + H: 35 C1] + ): 600.3092. Found: 600.3090.
(実施例 1 3 ) (Example 13)
[1R -（1 a , 3a j3 , 4 iS , 4a i3 , 7 jS , 7a a , 8a ) ] - 8a- [ [ (2R, 6S， 7R) - 4 - [4一（t-ブチ ノレ）ベンジル] -6-メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ -1,4 -ォキサゼピン- 2-ィノレ]ォ キシメチル] -4 -ホルミル - 3 -ィソプロピル- 7 -メチル _4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8， 8a -オタ タ t ドロ- 1,4 -メタノ- s-インダセン - 3a(lH)-カルボン酸  [1R-(1 a, 3a j3, 4 iS, 4a i3, 7 jS, 7a a, 8a)]-8a- [[(2R, 6S, 7R)-4-[4- (t-butynole) benzyl] ] -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxoxazepin-2-inole] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl_4,4a, 5,6,7,7a , 8, 8a-Otata t-dro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0001
(1 ) 4-メ トキシべンジル=[1 （10；，3&；6，4]3，4&；8,7；8，7&ひ，8& )]-83- [[(2R, 6S，7R) - 4 - [4 -（t -ブチル）ベンジル] - 6 -メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン- 2 -ィノレ]ォキシメチル] - 4 -ホルミル- 3 -ィソプロピル- 7 -メチ ル -4, 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a -ォクタヒドロ- 1, 4-メタノ - s-ィンダセン - 3a (1H) -カル ボキシラート 実施例 1— (4)で得た 4-メ トキシべンジル=[ -（1ひ，3&3，4；3，4& ，7 ，73 a, 8a ;3)] - 4 -（1,3 -ジォキソラン- 2 -ィル） -3 -ィソプロピル -7 -メチル _8a - [[(R) - 2 -ォキソ- 1 - [(1R， 2R) - 3 -ォキソ -2-メ トキシ- 1-メチルプロポキシ]ェト キシ]メチル ]-4, 4a, 5, 6, 7， 7a， 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1, 4 -メタノ- s -インダセン - 3a(lH)-カルボキシラート （300mg、 0. 46mmo l) を、実施例 1 _ (5) と同様にして、 4— (t-プチル） ベンジルァミン （ 1 60 μ 1、 0. 9 2mm o 1 )、 酢酸 （30 μ 1、 0. 46mmo 1 )、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム (58mg、 0. 92mmo 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩 酸と反応させ、処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化合物 （200m g、 収率 56 %) を得た。 (1) 4-Methoxybenzil = [1 (10 ;, 3 &; 6, 4] 3, 4 &;8,7; 8, 7 & hi, 8 &)]-83-[[(2R, 6S, 7R) -4-[4- (t-butyl) benzyl] -6-methoxy-7-methyl-perhydro-1, 4-oxazepine-2-ynole] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl -4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylate 4-Methyl obtained in Example 1- (4) Toxibenzil = [-(1、3 &3,4; 3,4 &, 7,73a, 8a; 3)]-4-(1,3-dioxolan-2-yl) -3- -isopropyl -7- Methyl _8a-[[(R) -2-oxo-1-[(1R, 2R) -3-oxo-2-methoxy-1-methylpropoxy] ethoxy] methyl] -4, 4a, 5, 6 , 7,7a, 8,8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate (300 mg, 0.46 mmol) was prepared in the same manner as in Example 1_ (5). , 4— (t-butyl) benzylamine ( 1 60μ1, 0.92mmo1), acetic acid (30μ1, 0.46mmo1), sodium cyanoborohydride (58mg, 0.92mmo1) The product is treated with an acid and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound (200m g, yield 56%).
lH-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (1H, s)， 7.37-7.26 (6H, m), 6.86 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.01 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H， d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.77-3.70 (2H, m) , 3.62-3.47 (3H, ra) , 3.00 -2.88 (3H, m) , 2.94 (3H, s)， 2.66 (1H, t, J = 3.9 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.38 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.31 (9H, s), 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz) . lH-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ 9.71 (1H, s), 7.37-7.26 (6H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.01 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.77- 3.70 (2H, m), 3.62-3.47 (3H, ra), 3.00 -2.88 (3H, m), 2.94 (3H, s), 2.66 (1H, t, J = 3.9 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.38 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.31 (9H, s), 1.20 ( 3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHC13 solution)： v 2962, 1719, 1515, 1252, 1093 cm一1. IR (CHC1 3 solution): v 2962, 1719, 1515, 1252, 1093 cm one 1.
FAB S (m/z)： 742 ([M+H]+). . FAB S (m / z): 742 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C,fiHMN07 ([M+H]+)： 742.4683. found: 742. 692. FABHRMS (m / z):. Calcd for C, fi H M N0 7 ([M + H] +):. 742.4683 found: 742. 692.
(2) [1R- (1 a， 3a j3 , 4 ， 4a jS， 7 jS , 7a a;， 8a jS ) ]一 8a— [ [ (2R, 6S， 7R)一 4 - [4— (tープ チル）ベンジル] - 6 -メ トキシ -7-メチル -ペルヒドロ- 1， 4 - キサゼピン- 2 -ィル] ォキシメチル] - 4-ホルミル- 3-ィソプロピル - 7-メチル- 4, 4a, 5, 6, 7， 7a, 8, 8a -ォ クタヒドロ- 1，4-メタノ- S-インダセン- 3a(lH)-カルボン酸 （標記目的化合物） (2) [1R- (1a, 3aj3, 4, 4ajS, 7jS, 7aa ;, 8ajS)]-8a-[[(2R, 6S, 7R)-4-[4-(t- Butyl) benzyl] -6-methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepin-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6 , 7,7a, 8,8a-Octahydro-1,4-methano-S-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (title compound)
( 1 ) で得た'化合物 （1 9 0mg、 0. 26mmo 1 ) を、 実施例 1— ( 1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) にて 精製後、 無色アモルファスの標記目的化合物 （1 1 lmg、 '収率 70%) を得 た。 The compound (190 mg, 0.26 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 1- (11), followed by silica gel column chromatography. After purification with (hexane: ethyl acetate = 2: 1), the title compound (11 mg, yield 70%) was obtained as a colorless amorphous substance.
- N魔 (400MHz, CDC13)： δ 9.84 (1Η, s), 7.34 (2H, d， J = 8.8 Hz)， 7.28 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.04 (1H, d， J = 2.9 Hz)， 4.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.75 (1H, d, J = 13.2 Hz)， 3.63-3.53 (2H, m), 3.38 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.05 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.00-2.92 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.56 (1H, d, J = 11.7, Hz), 2.51 (1H, t, J = 3.6 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.32 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.13—0.87 (m), 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz). - N Magic (400MHz, CDC1 3): δ 9.84 (1Η, s), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.04 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.75 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.63-3.53 (2H, m) , 3.38 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.05 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.00-2.92 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.56 (1H, d, J = 11.7) , Hz), 2.51 (1H, t, J = 3.6 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.32 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.13--0.87 (m), 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHCI3 solution)： v 2962, 1731, 1711, 1384， 1093, 1051 cm"1. IR (CHCI3 solution): v 2962, 1731, 1711, 1384, 1093, 1051 cm " 1 .
FABMS (m/z)： 622 ([M+H]+). FABMS (m / z): 622 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)：' calcd. for C38H56N06 ([M+H]+)： 622.4107. found: 622.4120. (実施例 14 ) FABHRMS (m / z):. 'Calcd for C 38 H 56 N0 6 ([M + H] +):. 622.4107 found: 622.4120. (Example 14)
[1R - (1 α , 3a β , 4 ^ , 4a ]3 , 7 , 7a α , 8a β ) ]-4-ホルミノレ一 3 -ィソプロピル一 7 - メチル- 8a - [ [ (2R, 6S, 7R) -6 -メ トキシ-ア-メチル- 4- [ (3-ピリジル）メチル] -ペル ヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン- 2 -ィノレ]ォキシメチル] - 4, 4a' 5, 6, 7， 7a, 8, 8a -オタタ ヒ ドロ- 1， 4 -メタノ- s -インダセン - 3a (1H)-カルボン酸  [1R-(1α, 3aβ, 4 ^, 4a) 3,7,7aα, 8aβ)]-4-forminole-3-isopropyl-1-7-methyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-a-methyl-4-[(3-pyridyl) methyl] -perhydro-1, 4-oxazepine-2-inole] oxymethyl]-4,4a '5,6,7,7a, 8, 8a-Otahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0001
(1) 4-メ トキシベンジル =[1R- (lo;，3ai3，4i3,4a;8，7iS,7aQ;,8ai3)]- 4-ホル ミル- 3 -ィソプロ.ピル-7-メチル-8&-[[(2 68，7¾-6-メ トキシ- 7-メチル -4 - [(3 -ピリジル）メチル] -ペルヒドロ- 1,4 -ォキサゼピン - 2-ィル]ォキシメチル ]- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -オタタヒドロ- 1,4 -メタノ - s -ィンダセン- 3a(lH)-カルボ キシラート 実施例 1一（4)で得た 4-メ トキシベンジル -[1R- (1(¾，3&]3,4；3,4&]3，7；6，7 ，8a ι3 )]-4- (1,3 -ジォキソラン- 2 -ィル）- 3-ィソプロピル - 7 -メチル- 8a - [[(R)- 2 -ォキソ -1- [(1R,2R) - 3-ォキソ - 2 -'メ トキシ- 1 -メチルプロボキシ]ェト キシ]メチル] - 4, 4a, 5， 6， 7, 7a， 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -インダセン- 3a(lH)-カルボキシラート （500mg、 0. 76 mm o 1 ) を、実施例 1一 （5) と同様にして、 3—ピコリルアミン （154 μ 1、 1. 53mmo 1)、酢酸（4 5 1、 0. 76mmo l)、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （96mg、 1. 53mmo 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸と反応させ、 処 理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =3 ： 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化合物 （242mg、 収率 46%) を得た。 (1) 4-Methoxybenzyl = [1R- (lo ;, 3ai3, 4i3, 4a; 8, 7iS, 7aQ ;, 8ai3)]-4-formyl-3- 3-isopro.pyr-7-methyl-8 &- [[(2 68,7¾-6-Methoxy-7-methyl-4-[[3-pyridyl) methyl] -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4,4a, 5,5 6, 7, 7a, 8, 8a-Otatahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate Example 11 4-Methoxybenzyl- [1R- (1 (¾, 3 &] 3,4; 3,4 &] 3,7; 6,7,8a ι3)]-4- (1,3-Dioxolan-2-yl) -3-isopropyl-7-methyl-8a -[[(R) -2-oxo-1-[(1R, 2R) -3-oxo-2-'methoxy '1-methylpropoxy] ethoxy] methyl]-4, 4a, 5, 6 , 7, 7a, 8, 8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate (500 mg, 0.76 mmo 1) as in Example 11- (5) 3-picolylamine (154 μl, 1.53 mmo 1), acetic acid (451, 0. 76mmol), sodium cyanoborohydride (96mg, 1.53mmo1), and then with 1N-hydrochloric acid in methanol, followed by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate). = 3: After purification by 1), the title compound (242 mg, yield 46%) was obtained as a colorless candy.
'H-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (1H, s), 8.55 (1H, brs), 8.51 (1H, d， J = 3.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.25 (1H， m), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.00 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H， d, J = 11.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s)， 3.77-3.71 (2H， m),'3.67-3.56 (2H, m)， 3.52 (l.H， quint, J = 6.6 Hz) , 3.03 (3H, s), 3.03—2.83 (3H, m)， 2.68-2.60 (2H， m), 2.43 (1H， dd， J = 11.7, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J - 7.3 Hz) , 2.02-0.84 (m), 1.21- (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J'= 6.6 Hz). 'H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.71 (1H, s), 8.55 (1H, brs), 8.51 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.25 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.00 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H , d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.77-3.71 (2H, m), '3.67-3.56 (2H, m), 3.52 (lH, quint, J = 6.6 Hz), 3.03 (3H, s), 3.03 —2.83 (3H, m), 2.68-2.60 (2H, m), 2.43 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J-7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21- (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J '= 6.6 Hz).
IR (CHC13 solution)： v 2959, 1718， 1251, 1093 cm IR (CHC1 3 solution): v 2959, 1718, 1251, 1093 cm
FABMS (m/z)： 687 ([M+H]+). FABMS (m / z): 687 ([M + H] + ).
( 2) 〔1R- (1ひ，
Figure imgf000118_0001
- 4 -ホルミル- 3 -イソプロピル - 7 -メチル- 8a_ [ [ (2R, 6S, 7R) -6-メ トキシ-トメチル- 4 - [ (3-ピリジル）メチル] - ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン - 2 -ィル]才キシメチル] - 4, 4a, 5， 6, 7， 7a, 8, 8a -ォ クタヒドロ- 1, 4 -メタノ _s -ィンダセン - 3a (1H) -力ルボン酸 （標記 g的化合物） (2) [1R-
Figure imgf000118_0001
-4-Formyl-3-isopropyl-7-methyl-8a _ [[(2R, 6S, 7R) -6-methoxy-methyl-4-([3-pyridyl) methyl] -perhydro-1,4-oxazepine -2 -yl] -sixkimethyl]-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a -octahydro-1,4-methano _s -indacene-3a (1H) -capillic acid (title g Compound)
(1) で得た化合物 く 1 3 3mg、 0. 1 9mmo 1 ) を、 実施例 1一 （1 1 ) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製後、 無色ァモル ファスの標記目的化合物 （ 7 0 m g、 収率 64 %) を得だ。 The compound obtained in (1) (133 mg, 0.19 mmo 1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 11 (11), followed by silica gel column chromatography. After purification with (ethyl acetate), the title compound (70 mg, yield 64%) was obtained as colorless amorphous.
IR (CHC13 solution)： max 2959, 1731， 1711, 1093, 1051 cm"1. IR (CHC1 3 solution): max 2959, 1731, 1711, 1093, 1051 cm "1.
-匪 R, (400MHz， CDClg)： δ 9.80 (1H, s), 8.57 (1H， s), 8.53 (1H, d, J = 4.4 Hz)， 7.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.1, 4.4 Hz)， 6.04 (1H， d， J = 2.2 Hz)， 4.49 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.10 (1H, d, J - 8.8 Hz), 3.79 (1H, d， J = 13.9 Hz), 3.66 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.59 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.52 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.01 (3H, s)， 3.01 (2H， m), 2.88 (1H， d, J = 13.9 Hz)， 2.68 (1H， dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.57 (1H， s)， 2. 8 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.36 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H， d， J = 6.6 Hz)， 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz) .  -Band R, (400MHz, CDClg): δ 9.80 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.1, 4.4 Hz), 6.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.10 (1H, d, J-8.8 Hz) , 3.79 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.66 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.59 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.52 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.01 (3H, s), 3.01 (2H, m), 2.88 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.57 (1H, s), 2.8 ( 1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.36 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz).
FABMS (m/z)： 567 ([M+H]+). FABMS (m / z): 567 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C33¾7N20B ([M+H]+)： 567.3434. found: 567.3442. (実施例 1 5) FABHRMS (m / z): calcd. For C 33 ¾ 7 N 20 B ([M + H] + ): 567.3434. Found: 567.3442. (Example 15)
[IR- (1 α, 3 β ,4β,4αβ , 7 β , 7aa,8afi ) ]_4一ホルミル- 3 -ィソプロピル一 8a - [[(2R,6S, 7R)- 6 -メ トキシ- 7-メチル- 4- (3, 4, 5-トリメ トキシベンジル） -ペルヒ ド 口 - 1， 4 -ォ キ サゼ ピ ン - 2 -ィ ノレ ] ォ キ シメ チル ]-7-メ チル - 4，4a, 5, 6, 7， 7a, 8， 8a -ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -ィンダセン- 3a(lH)-カルボ ン酸 [IR- (1α, 3β, 4β, 4αβ, 7β, 7aa, 8afi)] _ 4-Formyl-3-isopropyl-1 8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7-methyl -4- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -Peroxide port -1,4-Oxazepine -2 -Innole] oxomethyl] -7-Methyl -4,4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carbo Acid
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0001
(1) 4 -メ トキシべンジル=[11¾-(1«,3&)3,43,43/3，7/3，7&£¾,8&|3)]-4-ホル ミル- 3-ィソプロピル〜 8a - [[(2R,6S， 7R)- 6-メ トキシ- 7-メチル- 4- (3, 4， 5-トリ メ トキシベンジル） -ぺルヒ ド口 -1, 4 -ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチル] - 7- メチノレ- 4, 4a, 5, 6， 7, 7a, 8， 8a-オタタヒ ドロ- 1， 4-メタノ - s-ィンダセン - 3a (1H)- カルボキシラート 実施例 1一（ 4 )で得た 4-メ トキシベンジル =[1R- (1 α , 3a /3 , /3 , 4a ^ , 7 /3 , 7a a ,8a jS )]-4-（1， 3-ジォキソラン- 2-ィル） - 3-ィソプロピル- 7 -メチルー 8a - [[(R)- 2-ォキソ - 1-[(1R，2R)- 3 -ォキソ - 2 -メ トキシ- 1 -メチルプロボキシ]ェト キシ]メチノレ]"" 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ— 1, 4-メタノ— s-ィンダセン- 3a(lH)—カルボキシラート （300mg、 0. 46mmo 1) を、実施例 1—'(5) と同様にして、 3， 4， 5—トリメ トキシベンジルァミン （ 1 57 1、 0. 92mmo 1 )、 酢酸 （30 μ 1、 0. 46 mm o 1 )、 シァノ水素化ホウ素ナ トリウム （58mg、 0. 92mmo 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =2.: 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化合物(1) 4-Methoxybenzil = [11¾- (1 «, 3 &) 3,43,43 / 3,7 / 3,7 & £ ¾, 8 & | 3)]-4-Formyl-3-isopropyl ~ 8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7-methyl-4- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -perhydrido-1,4-oxoxazepine-2-y Ru] oxymethyl] -7-methinole-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-otatahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylate Example 11 ( 4-Methoxybenzyl obtained in 4) = [1R- (1α, 3a / 3, / 3, 4a ^, 7/3, 7aa, 8ajS)]-4- (1,3-dioxolan-2 -Yl)-3-Isopropyl-7-methyl-8a-[[(R) -2-oxo- 1-[(1R, 2R) -3-oxo-2--2-methoxy-1-methylpropoxy] et [4], 4,4,5,6,7,7a, 8,8a-Otahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate (300mg, 0.46mmo 1) In the same manner as in Example 1-'(5), to give 3,4,5-trimethoxy. Reaction with Ndylamine (1571, 0.92mmo1), acetic acid (30μ1, 0.46mmo1), sodium cyanoborohydride (58mg, 0.92mmo1) and further 1N in methanol —Reaction with hydrochloric acid and treatment, followed by purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2.: 1), and colorless title compound
( 1 23 m g、 収率 35 %) を得た。 ， (123 mg, yield 35%) was obtained. ,
'H-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (1H， s)， 7.31 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H， d, J = 8.8 Hz) , 6.64 (2H, s) , 6.01 (1H， d， J = 3.7 Hz) , 5.15 (1H, d, J - 11.7 Hz), 5.10 (1H， d， J = 11.7 Hz), 4.42 (1H, dd， J = 8.8, 2.9 Hz), 3.86 (6H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.77 (1H, ci, J = 9.5 Hz), 3.70 (1H， d, J = 13.9 Hz), 3.61 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.57-3. 8 (2H， m), 3.02 (3H, s)， 3.02—2.85 (3H, m), 2.67 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.58 (1H, dd， J = 14.6, 2.9 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz)， 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz). 'H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.71 (1H, s), 7.31 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.64 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J-11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.86 (6H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.77 (1H, ci, J = 9.5 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.61 (1H, d , J = 9.5 Hz), 3.57-3.8 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.02-2.85 (3H, m), 2.67 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.41 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHC13 solution)： v 2959, 1719, 1592, 1515, 1464, 1253, 1129, 1095 cm-1. FABMS (m/z)： 776 ([M+H]+). IR (CHC1 3 solution): v 2959, 1719, 1592, 1515, 1464, 1253, 1129, 1095 cm -1 . FABMS (m / z): 776 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for 。!。 （【M+H]+) : 776.4374. found: 776.4372. FABHRMS (m / z): calcd. For. !. ([M + H] + ): 776.4374. Found: 776.4372.
( 2 ) [1R-(1 ， 3a jS， 4 j3 , 4a i3， 7 , 7a ct , 8a ]3 ) ]- 4-ホルミル- 3-ィソプロピル -8a- [ [ (2R, 6S, 7R) -6-メ トキシ- 7 -メチル -4- (3, 4， 5-トリメ トキシべンジル） -ぺ ルヒ ドロ -1， 4-ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメ チル ]-7-メ チル- 4, 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ- s -ィンダセン- 3a(lH) -カルボ ン酸 （標記目的化合物） (2) [1R- (1, 3a jS, 4 j3, 4a i3, 7, 7a ct, 8a] 3)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6 -Methoxy-7-methyl-4- (3,4,5-trimethoxybenzil)-ぺ Hydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a , 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (title compound)
( 1 ) で得た化合物 （1 1 3m g、 0. 1 5 mmo 1 ) を、 実施例 1— ( 1 1 ) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にで 精製後、 無色アモルファスの標記目的化合物 （7 7mg、 収率 8 1 %) を得た。 aH-NMR (400MHz, CDC13)： 6 9.83 (1H， s), 6.64 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.23 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.87 (6H, s), 3.84 (3H, s)， 3.70 (1H, d， J = 13.5 Hz), 3.60 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 3.53 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.37 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.04 (3H， s), 3.03-2.96 (2H， m)， 2.92 (1H, d， J = 14.5 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.52 (1H, t， J = 3.7 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.32 (1H， quint, J = 6.7 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.24 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.99 (3H， d， J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d， J = 6.6 Hz). The compound (113 mg, 0.15 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 1- (11), and treated to give a silica gel column. After purification by chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1), the title compound (77 mg, yield 81%) was obtained as a colorless amorphous substance. a H-NMR (400MHz, CDC1 3): 6 9.83 (1H, s), 6.64 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz ), 4.23 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.87 (6H, s), 3.84 (3H, s), 3.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.60 (1H, quint, J = 6.6 Hz) ), 3.53 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.37 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.04 (3H, s), 3.03-2.96 (2H, m), 2.92 (1H, d, J = 14.5 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.52 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.32 (1H, quint, J = 6.7 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHC13 solution)： v 2960, 1732， 1711, 1593， 1463, 1129 cm"1. IR (CHC1 3 solution): v 2960, 1732, 1711, 1593, 1463, 1129 cm " 1 .
FABMS (m/z)： 656 ([ +H]+). FABMS (m / z): 656 ([+ H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C37H54N0g ([ +H]+)： 656.3798. found: 656.3806. (実施例 1 6) FABHRMS (m / z): calcd. For C 37 H 54 N0 g ([+ H] + ): 656.3798. Found: 656.3806. (Example 16)
[IR- (1 ， 3a j8 , 4 ， 4a ， 7 ， 7a a， 8a jS ) ]—8a— [[ (2R， 6S， 7R) - 4- (2, 6 -ジフル ォロベンジル） -6-メ トキシ- 7-メチル -ペル.ヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピン- 2 -ィル] 才キシメチル] - 4 -ホルミル- 3 -ィソプロピル - 7-メチル- 4， 4a, 5， 6, 7， 7a, 8, 8a -ォ クタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ- s -インダセン - 3a(lH)-カルボン酸 [IR- (1,3aj8,4,4a, 7,7aa, 8ajS)] — 8a — [[(2R, 6S, 7R) -4- (2,6-difluorobenzyl) -6-methoxy -7-Methyl-per.hydro-1,4-oxazepine-2-yl] -methyloxy-4-]-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8 , 8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0001
( 1) 4—メ トキシベンジル = [1R— (lα ,3ayS，4/3，4a ，7^，7aα ,8aiS)]—8a- [[(2R，6S，7R)-4-(2，6-ジフルォロべンジル）-6-メ トキシ -7-メチル-ペルヒ ドロ -1， 4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] -4-ホルミル -3-イソプロピル- 7-メ チル -4， 4a, 5,6, 7， 7a, 8， 8a -才クタヒ ドロ- 1， 4-メタノ - s-ィンダセン -3a(lH) -力 レボキシラート 実施例 1— (4)で得た 4-メ トキシベンジル =[1R -（1α，3&/3，4/3，43^,7/3，7& α β )]-4 -（1， 3 -ジォキソラン -2-ィル）- 3 -イ ソプロピル- 7 -メチル - 8a - [[(R)-2-ォキソ -1- [(lR，2R)-3-ォキソ -2 -メ トキシ- 1-メチルプロボキシ]エト キシ]メチル]-4，43，5，6，7，73，8,83-ォクタヒ ドロ- 1，4 -メタノ- s-ィンダセン- 3a(lH)-カルボキシラート （300mg、 0. 46mmo 1 )を、実施例 1一（5) と同様にして、 2， 6—ジフルォロベンジルァミン （1 1 0 1、 0. 92m mo 1 )、 酢酸 （3 0 し 0. 46mmo l )、 シァノ水素化ホウ素ナトリウ ム （58mg、 0. 92mmo 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N— 塩酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化合物 （1 5 6mg、 収率 47%) を得た。(1) 4-Methoxybenzyl = [1R— (l α , 3a y S, 4 / 3,4a, 7 ^, 7aα, 8a i S)]-8a- [[(2R, 6S, 7R) -4 -(2,6-Difluorobenzyl) -6-methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl- 4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Tachyhydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -force reboxylate 4-me obtained in Example 1- (4) Toxibenzyl = [1R-(1α, 3 & / 3,4 / 3,43 ^, 7 / 3,7 & αβ)]-4-(1,3-dioxolan-2-yl) -3-isopropyl- 7-methyl-8a-[[(R) -2-oxo-1-[(lR, 2R) -3-oxo-2- 2-methoxy-1-methylpropoxy] ethoxy] methyl] -4,43, 5,6,7,73,8,83-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate (300 mg, 0.46 mmo 1) was prepared according to Example 11 (5). Similarly, 2,6-difluorobenzylamine (1 101 0.92mmo 1), acetic acid (30 to 0.46mmol), sodium cyanoborohydride (58mg, 0.92mmo1), and further react with 1N-hydrochloric acid in methanol As a result, after purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1), the title compound (156 mg, yield 47%) was obtained as a colorless candy.
-腿 (400MHz, CDC"): δ 9.71 (1Η, s)， 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.27-7.20 (1H, m)， 6.93-6.82 (4H， m), 6.04 (1H, d， J = 3.7 Hz) , 5.15 (1H， d， J = 11.7 Hz), 5.10 (1H， d, J = 11.7 Hz), 4.40 (1H， dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.91 (1H, d， J = 13.6 Hz), 3.85 (1H， d， J = 13.6 Hz), 3.80 (3H， s)，.3.72 (1H， d， J = 9.5 Hz), 3.59 (1H， d， J = 9.5 Hz), 3.50 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.19 (3H， s)， 3.12 -2.96 (3H, m), 2.69 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.65 (1H， dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.38 (1H, dd, J = 11.7， 8.8 Hz), 2.24 (1H， quint, J = 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m)， 1.18 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82. (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d， J = 6.6 Hz). IR (CHCI3 solution): リ 2959, 1720, 1516, 1470， 1255， 1094 cm—1. -Thigh (400MHz, CDC "): δ 9.71 (1Η, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27-7.20 (1H, m), 6.93-6.82 (4H, m), 6.04 (1H , d, J = 3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.91 (1H , d, J = 13.6 Hz), 3.85 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.80 (3H, s), .3.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.59 (1H, d, J = 9.5) Hz), 3.50 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.19 (3H, s), 3.12 -2.96 (3H, m), 2.69 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.38 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz) ), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82. (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHCI3 solution): 2959, 1720, 1516, 1470, 1255, 1094 cm— 1 .
FABMS (m/z): 722 ([M+H]+). FABMS (m / z): 722 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z): calcd. for C42H54F2N07 ([M+H]+): 722.3868. found: 722.3856. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 42 H 54 F 2 N0 7 ([M + H] +):. 722.3868 found: 722.3856.
(2) [1R-(1 a ,3a β A β ΑΆβ ,7 β ,7aa ,Sa β)1-8Ά-[[(2 , 6S, 7R)-4-(2, 6-v フルォロベンジル） - 6 -メ トキシ- 7-メチル -ペルヒドロ- 1，4-ォキサゼピン- 2 -ィ ル ] ォ キ シ メ チ ル ]-4-ホ ル ミ ル -3- イ ソ プロ ピ ル - -メ チ ル - 4， 4a, 5, 6， 7， 7a, 8, 8a -才クタヒドロ- 1，4-メタノ- s-ィンダセン- 3a(lH)-カルボ ン酸 （標記目的化合物） (2) [1R- (1a, 3aβAβΑΆβ, 7β, 7aa, Saβ) 1-8Ά-[[((2,6S, 7R) -4- (2,6-v fluorobenzyl) -6 -Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl--methyl-4 , 4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Cytahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (the title compound)
( 1 ) で得た化合物 （1 3 0mg、 0. 1 8mmo 1 ) を、 実施例 1— ( 1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) にて 精製後、 無色アモルファスの標記目的化合物 （5 2mg、 収率 4 8%) を得た。 The compound (130 mg, 0.18 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 1- (11), followed by silica gel column chromatography. After purification with (hexane: ethyl acetate = 2: 1), a colorless amorphous title compound (52 mg, yield 48%) was obtained.
腿 (400MHz, CDCI3): 8 9.82 (1H， s)， 7.32-7.20 (1H, m)， 6.90 (2H, t， J = 8.1 Hz), 6.06 (1H, dd， J = 3.7， 1.5 Hz), 4.52 (1H, dd， J = 8.8, 2.2 Hz), 4.15 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.91 (1H， d， J = 13.2 Hz), 3.86 (1H, d， J = 13.9 Hz), 3.56 (1H, quint, J = 6.6 Hz)， 3.39 (1H， d， J = 9.5 Hz), 3.17 (3H, s)， 3.14-3.00 (3H， m)， 2.65 (1H, dd， J = 13.9, 2.2 Hz)， 2.53 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.43 (1H， dd, J = 12.5, 8.8 Hz) , 2.31 (1H， quint, J = 6.6 Hz) , 2.13-0.87 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d， J = 6.6 Hz)， 0.81 (3H， d， J = 6.6 Hz) .  Thigh (400MHz, CDCI3): 8 9.82 (1H, s), 7.32-7.20 (1H, m), 6.90 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.06 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.91 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.86 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.56 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.39 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.17 (3H, s), 3.14-3.00 (3H, m), 2.65 (1H, dd, J = 13.9, 2.23), 2.53 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.31 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHCI3 solution): v 2960, 1731, 1711， 1470， 1384, 1094 cnr1. IR (CHCI3 solution): v 2960, 1731, 1711, 1470, 1384, 1094 cnr 1 .
FABMS (m/z)： 602 ([M+H]+). FABMS (m / z): 602 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C34H46F2N06 (【M+H]+): 602.3293. found: 602.3304. (実施例 1 7 ) FABHRMS (m / z):. Calcd for C 34 H 46 F 2 N0 6 ( [M + H] +):. 602.3293 found:. 602.3304 ( Example 1 7)
[1R-(1な ， 3a/?， 4 /?， 4a ， 7 /?， 7aひ ， 8a )]— 4ーホルミル -3 -ィソプロ li V-8a- [[(2R，6S，7R)-6-メ トキシ- 4- (4-メ トキシフエ二ル）- 7 -メチル -ペルヒドロ- 1， 4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] -7-メチル -4， 4a, 5, 6， 7， 7a, 8， 8a-ォク タヒドロ- 1，4-メタノ- s -インダセン- 3a(lH)-カルボン酸
Figure imgf000123_0001
[1R- (1, 3a / ?, 4 / ?, 4a, 7 / ?, 7ahi, 8a)] — 4-formyl-3-isoproli li V-8a- [[(2R, 6S, 7R) -6 -Methoxy-4- (4-methoxyphenyl) -7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a , 8,8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid
Figure imgf000123_0001
(1) 4 -メ トキシベンジル =[lR_(la，3a/3，4/?，4a/?，7S，7a«，8a/3)]-4-ホル ミル- 3-イソプロピル- 8a- [[(2R，6S，7R)- 6-メ トキシ -4-(4-メ トキシフエ二ル） - 7ーメチル—ペルヒ ドロ- 1， 4-ォキサゼピン - 2-ィル]ォキシメチル ]-7-メチル- 4，4a，5，6，7，7a，8，8a_ォクタヒドロ- 1，4_メタノ- s-ィンダセン- 3a(lH)-カルボ キシラート 実施例 1 - (4)で得た 4 -メ トキシベンジル = [1R- (1 α ,?>Άβ Αβ Λ^β ,Ί β ,ΊΆ α β )]- 4- (1， 3-ジォキソラン -2-ィル） -3-イソプロピル- 7-メチル- Sai (R) -2-ォキソ - 1- [ ( 1R, 2R) -3-ォキソ -2-メ トキシ -1-メチルプロボキシ]エト キシ]メチル]-4，4&，5,6,7，7&，8，8&-ォクタヒドロ- 1,4 -メタノ- s -ィンダセン- 3a(lH)-カルボキシラート （500mg、 0. 76mmo 1 )を、実施例 1― (5) と同様にして、 p—ァニシジン （188mg、 1. 53mmo 1 )、 酢酸 （45 μ 1 , 0. 76mmo 1 )、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （96mg、 1. 5 3mmo 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸と反応させ、 処理 することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酷酸ェチ ル =3 ： 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化合物 （93 m g、 収率 1 7%) を 得た。(1) 4-Methoxybenzyl = [lR_ (la, 3a / 3, 4 / ?, 4a / ?, 7S, 7a «, 8a / 3)]-4-formyl-3-isopropyl-8a-[[ (2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-4- (4-methoxyphenyl) -7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4, 4a, 5,6,7,7a, 8,8a_octahydro-1,4_methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate 4-methoxybenzyl obtained in Example 1- (4) = [ 1R- (1 α,?> Άβ Αβ Λ ^ β, ΊΆ β, ΊΆ α β)]-4- (1,3-Dioxolan-2-yl) -3-isopropyl-7-methyl-Sai (R) -2-oxo- 1-[(1R, 2R) -3-oxo-2-methoxy-1-methylpropoxy] ethoxy] methyl] -4,4 &, 5,6,7,7 &, 8,8 & -Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate (500 mg, 0.76 mmol) was prepared in the same manner as in Example 1- (5), using p-anisidine (188 mg, 1. 53mmo 1), acetic acid (45μ1, 0.76mmo 1), reacted with sodium cyanoborohydride (96 mg, 1.53 mmo 1), and further reacted with 1 N hydrochloric acid in methanol, followed by silica gel column chromatography (hexane: severe acid acid). After purifying the compound in a 3: 1 ratio, the title compound (93 mg, yield 17%) was obtained as a colorless candy.
-腿 (400MHz, CDC13): δ 9.72 (1Η, s)， 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz)， 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86-6.78 (4H, m)， 6.03 (1H， dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H， d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d， J = 11.7 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 8.8， 2.9 Hz), 3.80 (3H, s)， 3.79-3.68 (2H, m), 3.75 (3H, s)， 3.66-3.56 (2H， m)， 3.46 (3H， s), 3.44-3.37 (2H, m)， 3.13 (1H, dt， 8.3, 3.4 Hz)， 2.90 (1H， dd, J = 13.2， 8.8 Hz), 2.72 (1H, t, J = 3.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m)， 1.21 (3H， d， J = 6.6 Hz), 1.01 (3H， d， J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d， J = 6.6 Hz) , 0.55 (3H， d， J = 6.6 Hz) . - thigh (400MHz, CDC1 3): δ 9.72 (1Η, s), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86-6.78 (4H, m), 6.03 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz) ), 3.80 (3H, s), 3.79-3.68 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.66-3.56 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.44-3.37 (2H, m), 3.13 (1H, dt, 8.3, 3.4 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 13.2, 8.8 Hz), 2.72 (1H, t, J = 3.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHCI3 solution): v 2958, 1716, 1512, 1254, 1094, 1071 cm"1. IR (CHCI3 solution): v 2958, 1716, 1512, 1254, 1094, 1071 cm " 1 .
21 FABMS (m/z): 701 (Μ+·)· twenty one FABMS (m / z): 701 (Μ +)
FABHRMS (m/z)： calcd. for C42H55N08 (【M+H]+): 701.3928. found: 701.3950. FABHRMS (m / z): calcd. For C 42 H 55 N0 8 ([M + H] + ): 701.3928. Found: 701.3950.
(2) [1R -（l a， 3a ， 4/?， 4a /?, 7/3， 7a a， 8a/?)] - 4-ホルミル一 3 -ィソプロピル - 8a- [[(2R,6S，7R)- 6-メ トキシ- 4-(4-メ トキシフエ二ル） - 7-メチル -ペルヒドロ -1，4-ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチル]-7-メチル-4，4&，5，6，7，7&,8，8&-ォ クタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- S-インダセン- 3a(lH)-カルボン酸 （標記目的化合物） (2) [1R-(la, 3a, 4 / ?, 4a / ?, 7/3, 7a a, 8a /?)]-4-formyl-1-3-isopropyl-8a- [[(2R, 6S, 7R ) -6-Methoxy-4- (4-methoxyphenyl) -7-methyl-perhydro-1,4-oxazepin-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4 &, 5,6, 7,7 &, 8,8 & -Octahydro-1,4-methano-S-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (the title compound)
(1) で得た化合物 (86mg、 0. 1 2mmo 1) を、 実施例 1一 (1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精 製後、 無色アモルファスの標記目的化合物 （32mg、 収率 45%) を得た。 ^-NMR (400MHz, CDC13): δ 9.81 (1Η, s)， 6.84 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d， J = 8.8 Hz) , 6.07 (1H， dd， J = 3.7， 1.5 Hz), 4.51 (1H, dd， J = 8.8, 2.9 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.78 (1H， dd， J = 13.9， 2.2 Hz), 3.75 (3H， s)， 3.62 (1H， dd, J = 15.4, 2.2Hz)， 3.51-3.38 (3H, m)， 3.45 (3H, s), 3.15 (1H, dt, J = 8.8， 2.9, Hz), 2.93 (1H, dd, J = 13.2, 9.5 Hz), 2.58 (1H, t, J = 3.6 Hz), 2.33 (1H， quint, J = 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.29 (3H， d， J = 6.6 Hz) , 1.03 (3H, d，, J = 6.6 Hz) , 0.99 (3H， d， J = 6.6 Hz)， 0.83 (3H， d, J = 6.6 Hz) . The compound (86 mg, 0.12 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 11 (11), and the mixture was treated with silica gel column chromatography ( After purification with hexane: ethyl acetate = 1: 1), a colorless amorphous title compound (32 mg, yield 45%) was obtained. ^ -NMR (400MHz, CDC1 3) : δ 9.81 (1Η, s), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 13.9, 2.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J = 15.4, 2.2Hz), 3.51-3.38 (3H, m), 3.45 (3H, s), 3.15 (1H, dt, J = 8.8, 2.9, Hz), 2.93 ( 1H, dd, J = 13.2, 9.5 Hz), 2.58 (1H, t, J = 3.6 Hz), 2.33 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.29 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHC13 solution): v 2959， 1732, 1713, 1513 cm-1. IR (CHC1 3 solution): v 2959, 1732, 1713, 1513 cm- 1 .
FABMS (m/z): 581 (Μ+·). FABMS (m / z): 581 (Μ +
FABHRMS (m/z)： calcd. for C34H47N07 (W)： 581.3352. found: 581.3358. (実施例 1 8 ) FABHRMS (m / z):. Calcd for C 34 H 47 N0 7 (W):. 581.3352 found:. 581.3358 ( Example 1 8)
[1R-(1 a， 3a /?， 4 /?， 4a /?， 7 , 7a a， 8a /3 ) ]- 4-ホルミル -3 -ィソプロピル- 8a - [[(2R，6S,7R)-6-メ トキシ -7-メチル - 4-[4- (トリフルォロメ トキシ）ベンジル] - ペル ヒ ドロ - 1, 4-ォ キサゼピ ン- 2-ィ ル] ォキシメ チル ]-7 -メ チル- 4，4a，5，6，7，7a，8,8a-ォクタヒ ドロ- 1，4 -メタノ- s-ィンダセン- 3a(lH) -カルボ ン酸
Figure imgf000125_0001
[1R- (1a, 3a / ?, 4 / ?, 4a / ?, 7, 7a a, 8a / 3)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R)- 6-Methoxy-7-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzyl] -perhydro-1, 4-oxazepin-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a , 5,6,7,7a, 8,8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid
Figure imgf000125_0001
(1) 4-メ トキシベンジル =[1R- (la;，3aj3,4;S，4ai3,7iS，7aa;，8ai3)]- 4 -ホル ミル- 3-ィソプロピル- 8a- [[(2R, 6S, 7R) - 6-メ トキシ- 7-メチル- 4- [4-(トリフル ォロメ トキシ）ベンジル] -ペルヒ ドロ- 4 -ォキサゼピン - 2 -ィル]ォキシメチ ル] - 7_メチル -4， 4a, 5, 6， 7， 7a， 8, 8a -ォクタヒ ドロ -1,4 -メタノ- s-インダセン- 3a (1H) -力ルポキシラート 実施例 1— (4)で得た.4 -メ トキシベンジル =[1R - ひ， 3a )3,40， 4a；6，7)8, 7a a ,8ai3 )]- 4 -（1, 3_ジォキソラン- 2-ィル） -3-ィソプロピル- 7 -メチル- 8a- [[ )-2-ォキソ-1-[(1 2 -3-ォキソ-2-メ トキシ- 1 -メチルプロボキシ]ェト キシ]メチル ]-4， 4a， 5， 6， 7, 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s-インダセン - 3a(lH)-カルボキシラート （300mg、 0. 46mmo 1 ) を、実施例 1一 （5) と同様にして、 4— (トリフルォロメ トキシ) ベンジルァミン (140 1、 0. 92 mm o 1 )、 酢酸 （ 30 μ 1、 0. 46 mm o 1 )、 シァノ水素化ホゥ 素チトリウム （58mg、 0. 92mmo 1 ) と反応させ、 さらにメタノール 中、 1 N—塩酸と反応させ、 処理することにより'、 シリカゲル力ラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化 合物 （1 54mg、 収率 44%) を得た。 (1) 4-Methoxybenzyl = [1R- (la ;, 3aj3,4; S, 4ai3, 7iS, 7aa ;, 8ai3)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a- [[(2R, 6S , 7R) -6-Methoxy-7-methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzyl] -perhydro-4-oxoxazepine-2-yl] oxymethyl] -7_methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -caproxylate Obtained in Example 1- (4). 4-Methoxybenzyl = [ 1R-hi, 3a) 3,40,4a; 6,7) 8,7aa, 8ai3)]-4- (1,3_dioxolan-2-yl) -3-isopropyl-7-methyl-8a- [[) -2-oxo-1-[(12-3-oxo-2-methoxy-1-methylpropoxy] ethoxy] methyl] -4,4a, 5,6,7,7a, 8 , 8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate (300 mg, 0.46 mmol 1) was prepared in the same manner as in Example 11- (5) by using 4- (trifluoromethoxy). ) Benzyla Min (140 1, 0.92 mmo 1), acetic acid (30 μl, 0.46 mmo 1), titanium cyanoborohydride (58 mg, 0.92 mmo 1) After reacting with N-hydrochloric acid and treating, the product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1), and then the title compound was obtained as a colorless candy (154 mg, yield: 44%) ).
'H-N R (400MHz, CDC13): δ 9.71 (1Η, s), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz)， 7.31 (2H, d, 1 = 8.8 Hz), 7.17 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.87 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.01 (1H, d, J = 3.7 Hz) , 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H， d, J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, dd， J = 8.8, 2.2 Hz), 3.80 (3H， s), 3.76 (1H， d， J = 9.5 Hz), 3.74 (1H， d, J = 13.9 Hz), 3.61 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3,58 (1H， d, J = 13.9 Hz), 3.51 (1H, quint, J - 6.6 Hz), 2.99-2.93 (2H， m), -2.98 (3H, s), 2.87 (1H， d, J = 14.6 Hz), 2.65 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.59 (1H, dd, J= 14.6, 2.9 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 'HN R (400MHz, CDC1 3 ): δ 9.71 (1Η, s), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, d, 1 = 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.01 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz) ), 4.40 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.76 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.74 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.61 (1H , D, J = 9.5 Hz), 3,58 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.51 (1H, quint, J-6.6 Hz), 2.99-2.93 (2H, m), -2.98 (3H, s ), 2.87 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.65 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82
23 (3H， d， J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d， J = 6.6 Hz). twenty three (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHC13 solution)： v 2958， 1717, 1515， 1264, 1174, 1093 cm—1. IR (CHC1 3 solution): v 2958, 1717, 1515, 1264, 1174, 1093 cm- 1.
FABMS (ra/z)： 770 ([M+H]+). FABMS (ra / z): 770 ([M + H] + ).
FABHRMS (ra/z)： calcd. for C43H55F3N08 (〔M+H]+): 770.3880. found: 770.3889. FABHRMS (ra / z): calcd. For C 43 H 55 F 3 N0 8 ([M + H] + ): 770.3880. Found: 770.3889.
( 2 ) [1R- (1 α , 3a ]3 , 4 j8 , 4a i3 , 7 j3 , 7a a , 8a β ) ]-4-ホルミル- 3-ィソプロピル 一 8a - [[(2R, 6S, 7R)—6 -メ トキシ _7_メチル -4- [4- (トリフルォロメ トキシ）ベンジ ル]-ペルヒ ドロ- 1,4-ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチル ]-7 -メチル- 4， 4a, 5， 6， 7， 7a, 8， 8a -ォクタヒ ドロ -1, 4 -メタノ- s -ィンダセン- 3a(lH) -カルボ ン酸 （標記目的化合物） (2) [1R- (1α, 3a) 3, 4j8, 4ai3, 7j3, 7aa, 8aβ)]-4-formyl-3-isopropyl-1 8a-[[(2R, 6S, 7R) —6-Methoxy_7_methyl-4- [4- (trifluoromethoxy) benzyl] -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6 , 7,7a, 8,8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (title compound)
( 1 ) で得た化合物 （ 144 m g、 0. 1 9 mm o 1 ) を、 実施例 1一 （ 1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて 精製後、 無色アモルファスの標記目的化合物 （80mg、 収率 66%) を得た。 ^-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.81 (1Η, s)， 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d， J = 8.1 Hz), 6.05 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.50 (1H， dd， J = 8.8, 2.9 Hz), 4.15 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.75 (1H, d， J = 13.2 Hz), 3.60 (1H， d， J = 13.2 Hz), 3.58 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.43 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.05-2.94 (2H, ra), 2.97 (3H， s), 2.89 (1H, d， J = 14.6, Hz), 2.61 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.54 (1H， t, J = 3.6 Hz) , 2.45 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.33 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.26 (3H, d, J - 6.6 Hz), 1.03 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.79 (3H， d, J = 6.6 Hz). IR (CHC13 solution)： v 2959, 1732, 1711, 1263, 1168, 1093 cm一1. The compound (144 mg, 0.19 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 11 (11), followed by treatment with silica gel column chromatography. After purification by chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1), the title compound (80 mg, yield 66%) was obtained as a colorless amorphous substance. ^ -NMR (400MHz, CDC1 3) : δ 9.81 (1Η, s), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.05 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.75 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.58 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.43 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.05-2.94 (2H, ra), 2.97 (3H, s), 2.89 (1H, d, J = 14.6, Hz), 2.61 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.54 (1H, t, J = 3.6 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.33 (1H , quint, J = 6.6 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.26 (3H, d, J-6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz) .), 0.79 (3H, d , J = 6.6 Hz) IR (CHC1 3 solution): v 2959, 1732, 1711, 1263, 1168, 1093 cm one 1.
FABMS (m/z)： 650 ([M+H]+). FABMS (m / z): 650 ([M + H] + ).
FABHRMS (ra/z)： calcd. for C35¾7F3N0s (〔M+H]+) : 650.3305. found: 650.3304. (実施例 19) FABHRMS (ra / z): calcd. For C 35 ¾ 7 F 3 N0 s ([M + H] +): 650.3305. Found: 650.3304. (Example 19)
[IR- (1 a , 3a ]3 , 4 |3 , 4a3 , 7 j3 , 7a a , 8a ) 1—8a - [ [ (2R, 6S, 7R) -4 - (4 -クロ口べ ンジル）_6 -メ トキシ- 7 -メチル-ペルヒ ドロ- 1,4-ォキサゼピン- 2 -ィノレ]ォキシ メチル] - 4 -ホルミル -3-ィソプロピル - 7-メチル- 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ- 1, 4 -メタノ- S-ィンダセン- 3a (1H) -力ルボン酸  [IR- (1 a, 3a) 3, 4 | 3, 4a3, 7 j3, 7a a, 8a) 1-8a-[[((2R, 6S, 7R) -4-(4 -Cross benzyl) _6 -Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-ynoleoxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8 , 8a -Ottahidro-1,4-methano-S-indacene-3a (1H) -Rubonic acid
24 twenty four
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0001
( 1 ) [1R- (1ひ， 3a j8， 4 , 4a β， 7 β , 7aひ， 8a ） ]一 8a - [ [ (2R, 6S, 7R) -4- (4—ク口 口ベンジル） - 6 メ トキシ- 7「メチル-ペルヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼピン- 2 ィル]ォ キシメチル] -4-ホルミル- 3 -ィソプロピル- 7-メチル- 4, 4a, 5， 6, 7， 7a, 8, 8a -オタ タヒ ドロ- 1， 4-メタノ - s -ィンダセン- 3a (1H) -力ルポキシラート 実施例 1― (4)で得た 4-メ トキシベンジル =[1R- (la, 3&]3,4 ，4& 3, 7i3, 7a a ,8a /3 )]- 4- (1, 3 -ジォキソラン- 2 -ィル）- 3-ィソプロピル- 7-メチル- 8a - [ [ (R) - 2 -ォキソ - 1- [ (1R, 2R) - 3 -ォキソ - 2 -メ トキシ- 1 -メチルプロボキシ]エト キシ]メチル] -4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ -1, 4 -メタノ - s-ィンダセン- 3a(lH)-カルボキシラート （3 0 0mg、 0. 4 6mmo 1 ) を、実施例 1一 （5) と同様にして、 4一クロ口ベンジルァミン （1 1 2 /z l、 0. 9 2mmo l )、 酢酸 （3 0 1、 0. 4 6mm o l)、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （5 8m g、 0. 9 2mm o 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸と反応 させ、処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： ^酸ェチル = 5 ： 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化合物 （1 5 3mg、 収率 4 6 %) を得た。 (1) [1R- (1st, 3a j8, 4, 4aβ, 7β, 7a, 8a)]-1 8a-[[(2R, 6S, 7R) -4- (4-cout benzyl) -6 Methoxy-7 "methyl-perhydro-1,4-oxoxazepin-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Otahydro-1, 4-methano-s-indacene-3a (1H) -caproxylate 4-methoxybenzyl obtained in Example 1- (4) = [1R- (la, 3 &) 3 , 4, 4 & 3, 7i3, 7a a, 8a / 3)]-4- (1,3-dioxolan-2-yl) -3-isopropyl-7-methyl-8a-[[(R)-2- Oxo-1-[(1R, 2R)-3-Oxo-2-methoxy-1-methylpropoxy] ethoxy] methyl] -4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-Otahydro -1,4-Methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate (300 mg, 0.46 mmo 1) was prepared in the same manner as in Example 1-1 (5) by using 4-cyclobenzylamine (1 1 2 / zl, 0.92mmol), acetic acid (31, 0.46 mmol), sodium cyanoborohydride (58 mg, 0.92 mmol), and further treated with 1 N hydrochloric acid in methanol, followed by treatment. After purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1), the title compound (153 mg, yield 46%) was obtained as a colorless candy.
'H-NMR (400MHz, CDC13) ': δ 9.71 (1Η, s), 7.35-7.25 (6H, m), 6.86 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.00 (1H, dd， J = 3.7, 1.5 Hz)， 5.15 (1H， d， J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d， J = 11.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.80 (3H, s)， 3.75 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.52 (1H, quint, J = 6.6 Hz) , 3.02 (3H， s), 3.00— 2.83 (3H， m), 2.65 (1H, t, J = 3.7 Hz) , 2.60 (1H， dd, J = 14.6， 2.9 Hz), 2.39 (1H， dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 7.3 Hz) , 2.02-0.84 (m), 1.21 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz). 'H-NMR (400MHz, CDC1 3)': δ 9.71 (1Η, s), 7.35-7.25 (6H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.00 (1H, dd, J = 3.7 , 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.52 ( 1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.02 (3H, s), 3.00-2.83 (3H, m), 2.65 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz) ), 2.39 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H , d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHC13 solution)： v 2958, 1720, 1516, 1253, 1093 cm"1. IR (CHC1 3 solution): v 2958, 1720, 1516, 1253, 1093 cm " 1 .
25 FABMS (m/z): 720 ([M+H:35C1]+) . twenty five FABMS (m / z): 720 ([M + H: 35 C1] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C42H55C1N07 ([M+H: 5C1]+)： 720.3667. found: 720.3650. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 42 H 55 C1N0 7 ([M + H: 5 C1] +):. 720.3667 found: 720.3650.
( 2 ) [1R- (1 a , 3a j8 , 4 j3 , 4a j3 , 7 ]S , 7a a , 8a ^ ) ] - 8a - [ [ (2R， 6S, 7R) - 4 - (4—ク口 口ベンジル） -6 -メ トキシ -7-メチル-ペルヒ ドロ- 1， 4-ォキサゼピン- 2-ィノレ]ォ キシメチル] - 4-ホルミル- 3-ィソプロピル -7 -メチル- 4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a-オタ タヒ ドロ- 1， 4 -メタノ二 s -インダセン- 3a (1H) -カルボン酸 （標記目的化合物） (2) [1R- (1 a, 3a j8, 4 j3, 4a j3, 7] S, 7a a, 8a ^)]-8a-[[(2R, 6S, 7R)-4-(4 Benzyl) -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-ynole] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6 7, 7a, 8, 8a-Otahydro-1,4-methanodi-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (the title compound)
( 1 ) で得た化合物 （1 38mg、 0. 1 9mmo 1 ) を、 実施例 1一 （ 1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマ,トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) にて 精製後、 無色アモルファスの標記目的化合物 （78mg、；収率 68%) を得た。 JH-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.81 (1H， s), 7.31 (2Η, d， J = 8.8 Hz), 7.29 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 8.8， 2.2 Hz), 4.15 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.72 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.58 (1H, d， J = 13.9 Hz), 3.41 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.03 (3H, s), 3.03-2.94 (2H， m), 2.90 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.53 (1H, t, J = 3.6 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.32 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.25 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.03 (3H， d, J = 6.6 Hz)， 0.98 (3H, d， J = 6.6 Hz) , 0.79 (3H， d, J = 6.6 Hz) . The compound (138 mg, 0.19 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 11 (11), and treated to give a silica gel column chromatograph. After purification by chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1), the title compound (78 mg, yield 68%) was obtained as a colorless amorphous substance. J H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.81 (1H, s), 7.31 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.72 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.58 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.03 (3H, s), 3.03-2.94 (2H, m), 2.90 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.62 (1H, dd , J = 14.6, 2.9 Hz), 2.53 (1H, t, J = 3.6 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.32 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz) ).
IR (CHC13 solution)： v 2959, 1732， 1711, 1384， 1092， 1052 cm—1. IR (CHC1 3 solution): v 2959, 1732, 1711, 1384, 1092, 1052 cm— 1 .
FABMS (m/z) : 600 ([M+H:35C1]+) . FABMS (m / z): 600 ([M + H: 35 C1] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for CMH47ClNOfi ([M+H:35C1]+)： 600.3092. found: 600.3098. FABHRMS (m / z): calcd. For C M H 47 ClNO fi ([M + H: 35 C1] + ): 600.3092. Found: 600.3098.
(実施例 20) (Example 20)
[1R- (1 a， 3a ， 4 jS， 4a j8 , 7 jS , 7a a， 8a i3 ) ]- 4 -ホルミル- 3 -ィソプロピル- 8a - [[(2R, 6S, 7R) - 6 -メ トキシ- 7-メチル- 4 - [4 -（トリフルォロメチル）ベンジル] -ぺ ルヒ ドロ -1, 4-ォキサゼピン - 2-ィル]ォキシメ チル ]-7-メ チル- 4, 4a, 5,6， 7, 7a，8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s_ィンダセン -3a(lH) -カルボ ン酸  [1R- (1a, 3a, 4jS, 4aj8, 7jS, 7aa, 8ai3)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy -7-Methyl-4-[4- (trifluoromethyl) benzyl]-ぺ fluoro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6 , 7,7a, 8,8a -Octahydro-1,4-methano-s_indacene-3a (lH) -carboxylic acid
26 26
(1) 4-メ トキシベンジ
Figure imgf000129_0001
(1) 4-Methoxy benzyl
Figure imgf000129_0001
ミル -3-イソプロピル _8a_[[(2R， 6S， 7R) - 6 -メ トキシ- 7-メチル _4_[4- (トリフル ォロメチル）ベンジル] -ペルヒ ドロ- 1, 4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチノレ]- 7 -メチルー 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -ィンダセン- 3a (1H)-カルボキシラート ' 実施例 1一（4)で得た 4-メ トキシベンジル =[1R- (Ia,3ai3,4i3,4a ，7i3，7a a ,8a |8 )] 4 -（1， 3-ジォキソラン- 2 -ィル） - 3 -ィソプロピル- 7_メチル- 8a- [ [ (R) -2-ォキソ -1- [ (1R, 2R) -3 -ォキソ -2 -メ トキシ- 1 -メチルプロポキシ]ェト キシ]メチル] -4， 4a, 5, 6， 7， 7a, 8， 8a -ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -インダセン - 3a(lH)_カルボキシラート （300mg、 0. 46 mm o 1 ) を、実施例 1一 （5) と同様にして、 4一 （トリフルォロメチル) ベンジルァミン （ 1 29 μ 1、 0. 92mmo 1 )、 酢酸 （30 μ 1、 0. 46 mm ο 1.)、 シァノ水素化ホウ素ナ トリウム （58mg、 0. 92mmo 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化合物Mil-3-isopropyl_8a _ [[(2R, 6S, 7R) -6-methoxy-7-methyl_4_ [4- (trifluoromethyl) benzyl] -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethinole ]-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylate 'Example 11 (4) The obtained 4-methoxybenzyl = [1R- (Ia, 3ai3,4i3,4a, 7i3,7aa, 8a | 8)] 4- (1,3-dioxolan-2-yl) -3--3-isopropyl-7 _Methyl-8a-[[(R) -2-oxo-1-[(1R, 2R) -3-oxo-2--2-methoxy-1-methylpropoxy] ethoxy] methyl] -4, 4a, 5 , 6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) _carboxylate (300 mg, 0.46 mmol) was prepared according to Example 11 (5). In the same manner as above, 41 (trifluoromethyl) benzylamine (129 μl, 0.92 mmo1), acetic acid (30 μ1, 0.46 mmο1), Reaction with sodium borohydride (58 mg, 0.92 mmo 1), followed by reaction with 1 N-hydrochloric acid in methanol and treatment, silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) ) To give the title compound as a colorless syrup
(148mg、 収率 43%) を得た。 (148 mg, 43% yield) was obtained.
'H-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (2H, d,. J = 8.8 Hz) , 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H， d, J - 8.8 Hz), 6.00 (1H, dd， J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H， d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.41 (1H， dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s)， 3.80 (1H, d， J = 14.6 Hz), 3.76 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.66 (1H， d, J = 14.6 Hz), 3.61 (1H， d， J = 9.5 Hz), 3.53 (1H， quint, J = 6.6 Hz)， 2.99 (3H, s)， 2.99- 2.90 (2H, m), 2.86 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.67-2.60 (2H, m), 2.43 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.02-0.84 (m)， 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz)， 0.55 'H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.71 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (2H, d ,. J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J-8.8 Hz), 6.00 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.80 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.76 (1H, d, J = 9.5 Hz) , 3.66 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.53 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.99 (3H, s), 2.99-2.90 (2H, m), 2.86 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.67-2.60 (2H, m), 2.43 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55
27 (3H, d， J = 6.6 Hz) . 27 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHC13 solution)： v 2958, 1719, 1326, 1128, 1093, 1066 cm"1. IR (CHC1 3 solution): v 2958, 1719, 1326, 1128, 1093, 1066 cm " 1 .
FABMS (ra/z)： 754 ([M+H]+). FABMS (ra / z): 754 ([M + H] + ).
FABHRMS (ra/z)： calcd. for C43H55F3N07 ([M+H]+)： 754.3931. found: 754.3945. (2) [1R-
Figure imgf000130_0001
ミル- 3 -イソプロピル -8a- [[(2R, 6S,7R)- 6-メ トキシ- 7 -メチル- 4_ [4- (トリフルォロメチル）ベンジ ル]-ペルヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチル] - 7 -メチル- 4, 4a, 5， 6,7， 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ- s-ィンダセン - 3a (1H)-カルボ ン酸 (標記目的化合物） FABHRMS (ra / z):. Calcd for C 43 H 55 F 3 N0 7 ([M + H] +):. 754.3931 found:. 754.3945 (2) [1R-
Figure imgf000130_0001
Mill-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-methoxy-7-methyl-4_ [4- (trifluoromethyl) benzyl] -perhydro-1, 4-oxazepine- 2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid ( Title compound)
( 1 ) で得た化合物 （1 37mg、 0. 1 8mmo 1 ) を、 実施例 1 _ (1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) にて精 製後、 無色アモルファスの標記目的化合物 （ 56 m g、 収率 49 %) を得た。 ^-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.81 (1Η, s), 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.05 (1H， d, J = 2.2 Hz), 4.50 (1H， dd， J = 8.8, 2.9 Hz), 4.18 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.81 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.67 (1H, d， J = 13.9 Hz), 3.60 (1H, quint , J = 6.6 Hz), 3.41 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.05-2.95 (2H, ra) , 3.01 (3H, s) , 2.89 (1H, d, J = 14.6 Hz) , 2.66 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.53 (1H, t， J = 3.6 Hz) , 2.46 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz) , 2.32 (1H, quint, J = 6.6 Hz) , 2.13-0.87 (m), 1.26 (3H， d， J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz)， 0.99 (3H， d; J = 6.6 Hz) , 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz) . IR (CHCI3 solution)： v 2959, 1732， 1711, 1326， 1128， 1065 cm一1. The compound (137 mg, 0.18 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 1_ (11), followed by silica gel column chromatography. After purification with (hexane: ethyl acetate = 2: 1), the title compound (56 mg, yield 49%) was obtained as a colorless amorphous substance. ^ -NMR (400MHz, CDC1 3) : δ 9.81 (1Η, s), 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.05 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.18 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.81 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.67 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.60 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.05-2.95 (2H, ra), 3.01 (3H, s), 2.89 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.53 (1H, t, J = 3.6 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.32 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d; J = 6.6 Hz) , 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHCI3 solution): v 2959, 1732, 1711, 1326, 1128, 1065 cm- 1 .
FABMS (m/z)： 634 ([闺 +). FABMS (m / z): 634 ([闺 +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C35H47F3N0fi ([M+H]+)： 634.3355. found: 634.3355. (実施例 21) FABHRMS (m / z): calcd. For C 35 H 47 F 3 N0 fi ([M + H] + ): 634.3355. Found: 634.3355. (Example 21)
[IR- (1 ， 3a j3， 4 |3， 4a , 7 ]3 , 7aひ， 8a jS ) ] -4 -ホルミル- 3-ィソプロピル - 8a- [[(2R， 6S，7R) - 6 -メ トキシ- 7 -メチル- 4_ (2 -テュル） -ペルヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼ ピン- 2-ィル]才キシメチル] - 7 -メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1, 4 -メタノ - s -ィンダセン- 3a (1H) -カルボン酸 [IR- (1,3a j3,4 | 3,4a, 7] 3,7ahi, 8a jS)] -4-Formyl-3-isopropyl-8a-[[((2R, 6S, 7R) -6-me Toxic-7-methyl-4_ (2-thul) -perhydro-1, 4-oxazepin-2-yl] -methyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8 8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000131_0001
( 1) 4-メ トキシべンジル=[1尺-（10；,3&|3，4|3，4&]6, 7;6，7&0；,83]3)]-4-ホル ミル- 3 -ィソプロピル- 8a - [[(2R， 6S， 7R) - 6 -メ トキシ -7 -メチル- 4-（2 -テュル） - ペルヒ ドロ - 1, 4 -ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメ チル] - 7 -メ チル- 4，4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a_ォクタヒ ドロ -1,4 -メタノ- s -ィンダセン- 3a (1H)-カノレポ キシラート ' 実施例 1一（4)で得た 4 -メ トキシべンジル=[1 （1ひ，3&|3,4)8，43|3，7)6，7& α， 8a 3 )] -4- ( 1, 3 -ジォキソラン- 2 -ィル） -3-イソプロピル - 7-メチル- 8a - [[(R) - 2-ォキソ- 1 - [(1R, 2R)_3-ォキソ _2 -メ トキシ- 1 -メチルプロポキシ]エト キシ]メチル] -4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1,4-メタノ- s-ィンダセン- 3a(lH) -カルボキシラート （3 0 0mg、 0. 46 mm o 1 ) を、実施例 1一 （5) と同様にして、 2—テュルァミン （ 94' 1、 Ό . 9 2 mm o 1 )、 酢酸 （ 3 0 μ 1 , 0. 4 6 mmo 1 )、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （5 8mg、 0. 9 2mm o 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸と反応させ、 処理. することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル = 3 ： 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化合物 （1 3 7mg、 収率 4 3 %) を得た。 (1) 4-Methoxybenzil = [1 shaku- (10;, 3 & | 3,4 | 3,4 & ] 6,7 ; 6,7 &0;, 83] 3)]-4-Formyl-3- Isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7-methyl-4- (2-tulle) -Perhydro-1, 4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7 -Methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a_octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -canolepoxylate 'obtained in Example 11 (4) 4 -Methoxybenzil = [1 (1,3 & | 3,4 ) 8,43 | 3,7) 6,7 & α, 8a 3)]-4- (1,3-Dioxolan-2-y 3) -Isopropyl-7-methyl-8a-[[(R) -2-oxo-1-] [(1R, 2R) _3-oxo_2-methoxy-1-methylpropoxy] ethoxy] methyl]- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate (300 mg, 0.46 mmo 1) Example 11 In the same manner as in Example 1 (5), 2-turamine (94'1, Ό9.2 mmo1), vinegar React with acid (30 μ 1, 0.46 mmo 1) and sodium cyanoborohydride (58 mg, 0.92 mmo 1), then react with 1 N hydrochloric acid in methanol and treat. Thus, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound (137 mg, yield 43%) as a colorless candy.
ー丽 R (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (1H, s)， 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.23 (1H, dd, J = 4.8, 1.9 Hz), 6.97-6.93 (2H， m)， 6.86 (2H, d， j = 8.8 Hz), 6.01 (1H, dd, J = 3.7， 1.5 Hz), 5.15 (1H， d, J = 11,7 Hz), 5.10 (1H, d， J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.95 (1H， d, J = 14.6 Hz), 3.88 (1H， d, J = 14.6 H), 3.80 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.52 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.14 (3H, s), 3.06—2.93 (3H， m), 2.71-2.62 (2H, m), 2.41 (1H， dd, J = 12.5, 8.8 Hz) , 2.23 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.02-0.84 (m)， 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H，. d, J = 6.6 Hz). IR (CHCI3 solution)： v 2959, 1719, 1516, 1253, 1093 cm—1. Over丽R (400MHz, CDC1 3): δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.23 (1H, dd, J = 4.8, 1.9 Hz), 6.97-6.93 (2H, m), 6.86 (2H, d, j = 8.8 Hz), 6.01 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.95 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.88 (1H, d, J = 14.6 H), 3.80 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.52 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.14 (3H, s), 3.06-2.93 (3H, m ), 2.71-2.62 (2H, m), 2.41 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, .d, J = 6.6 Hz). IR (CHCI3 solution): v 2959, 1719, 1516, 1253, 1093 cm— 1 .
FABMS (m/z) :692 (〔M+H]+). ' · FABMS (m / z): 692 ([M + H] +).
FABHR S (m/z)： calcd. for C4QH54N07S ([M+H]+) :692.3621 found :692.3610. FABHR S (m / z): . Calcd for C 4Q H 54 N0 7 S ([M + H] +): 692.3621 found: 692.3610.
( 2 ) [1R- (1 ， 3a j8， 4 j3， 4a j3， 7 /3， 7a a , 8a ]3 ) ]-4 -ホルミル- 3-ィソプロピル -8a- [[(2R，6S，7R)- 6-メ トキシ- 7-メチル -4- (2-テニル） -ペルヒ ドロ- 1,4-ォキ サゼピン -2-ィル]ォキシメチル ]-7 -メチル- 4, 4a, 5， 6， 7, 7a, 8， 8a-ォクタヒ ドロ - 1， 4 -メタノ - S-ィンダセン- 3a (1H)-カルボン酸 （標記目的化合物） (2) [1R- (1, 3aj8, 4j3, 4aj3, 7/3, 7aa, 8a] 3)]-4 -Formyl-3-isopropyl-8a- [[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7-methyl-4- (2-thenyl) -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7 , 7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methano-S-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (the title compound)
( 1 ) で得た化合物 （ 1 22 m g、 0. 18 mm o 1 ) を、 実施例 1— ( 1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 1) にて 精製後、 無色アモルファスの標記目的化合物 （65mg、 収率 64%) を得た。 'H-NMR (400MHz, CDC13): δ 9.81 (1Η, s)， 7.27-7.23 (1H, m)， 6.97-6.94 (2H, m), 6.05 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 4.52 (1H, dd， J = 8.8， 2.9 Hz), 4.21 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.96 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.87 (1H, d， J = 13.9 Hz)， 3.59 (1H, quint ， J = 6.6 Hz), 3.36 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.15 (3H， s), 3.07-2.98 (3H, m), 2.67 (1H， d， J = 14.6, 3.7 Hz), 2.50 (1H, t, J = 3.6 Hz), 2.44 (1H， dd, J= 11.7, 8.8 Hz), 2.31 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.25 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz). The compound (122 mg, 0.18 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 1- (11), and the mixture was treated with silica gel column chromatography. After purification by chromatography (hexane: ethyl acetate == 1: 1), a colorless amorphous title compound (65 mg, yield 64%) was obtained. 'H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.81 (1Η, s), 7.27-7.23 (1H, m), 6.97-6.94 (2H, m), 6.05 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz) , 4.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.21 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.96 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.87 (1H, d, J = 13.9 Hz) , 3.59 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.36 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.15 (3H, s), 3.07-2.98 (3H, m), 2.67 (1H, d, J = 14.6 , 3.7 Hz), 2.50 (1H, t, J = 3.6 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.31 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHCI3 solution)： v 2959， 1731, 1711， 1384， 1093, 1051 cnf1. IR (CHCI3 solution): v 2959, 1731, 1711, 1384, 1093, 1051 cnf 1 .
FABMS (m/z)： 572 (〔M+H]+). FABMS (m / z): 572 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C32H4fiN0fiS ([M+H]+) :572.3045 found :572.3055. FABHRMS (m / z): calcd. For C 32 H 4fi N0 fi S ([M + H] + ): 572.3045 found: 572.3055.
(実施例 22) 1 (Example 22) 1
[lR-(la, 3ajS,4jS,4ajg，7j3,7ao;，8aj3)]- 4-ホルミル- 3-イソプロピル- 8a- [ [ (2R, 6S, 7R) - 6 -メ トキシ- 7-メチル -4 -（4 -メチルベンジル） -ペルヒ ドロ- 1,4- ォキサゼピン - 2-ィル]ォキシメチル] - 7 -メチル -4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s-ィンダセン - 3a(lH)_カルボン酸  [lR- (la, 3ajS, 4jS, 4ajg, 7j3,7ao;, 8aj3)]-4-formyl-3-isopropyl-8a-[[((2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7-methyl- 4- (4-Methylbenzyl) -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydr-1 , 4-Methano-s-indacene-3a (lH) _carboxylic acid
30 30
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0001
(1) 4-メ トキシべンジル=[11?-（10；,3&；8,4]3，4&)3，73,7&«,8&]3)]-4-ホル ミル -3 -ィソプロピル- 8a- [ [ (2R, 6S, 7R) - 6 -メ トキシ- 7-メチル- 4- (4-メチルべ ンジル） -ペルヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼピン - 2 -ィル]ォキシメチル] -7-メチル- 4, 4a, 5, 6, 7,7a, 8,8a—オタタヒ ドロ— 1，4—メタノ— s -ィンダセン— 3a (1H) -カノレポ キシラート 実施例 1— (4)で得た 4-メ トキシベンジル =[1R- (lc^Sa^A^AaiSJiSJa a ,8a j3 ) ]-4_(1, 3-ジォキソラン- 2-ィル） - 3 -ィソプロピル - 7-メチル _8a - [ [ (R) -2-ォキソ -1- [ (1R, 2R) - 3 -ォキソ - 2-メ トキシ _1 -メチルプロボキシ]ェト キシ]メチル] -4, 4a, 5,6, 7, 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ - s -ィンダセン- , 3a(lH) -カルボキシラート （300mg、 0. 46 mm o 1 ) を、実施例 1— (5) と同様にして、 4一メチルベンジルァミン （1 1 6 μ 1、 0. 92mmo l)、 酢酸 （30 1、 0. 46mmo 1 )、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （58m g、 0. 46mmo 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸と反応 させ、処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル =5 ： 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化合物 （1 54mg、 収率 48 %) を得た。 ' (1) 4-Methoxybenzil = [11?-(10;, 3 &; 8,4] 3,4 &) 3,73,7 & «, 8 &] 3)]-4-Formyl-3-isopropyl- 8a- [[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7-methyl-4- (4-methylbenzyl) -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7- Methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Otahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -canolepoxylate 4- obtained in Example 1- (4) Methoxybenzyl = [1R- (lc ^ Sa ^ A ^ AaiSJiSJa a, 8a j3)] -4_ (1,3-dioxolan-2-yl)-3-isopropyl-7-methyl _8a-[[(R) -2-oxo-1-[(1R, 2R) -3-oxo-2--2-methoxy_1-methylpropoxy] ethoxy] methyl] -4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a -Otahydro-1,4-methano-s-indacene-, 3a (lH) -carboxylate (300 mg, 0.46 mmol) was converted to 4-methylbenzyl in the same manner as in Example 1- (5). Amine (1 16 μ1, 0.92 mmol), acetic acid 30 1, 0.46 mmo 1), sodium cyanoborohydride (58 mg, 0.46 mmo 1), followed by reaction with 1 N hydrochloric acid in methanol, followed by silica gel column chromatography After purification with hexane: ethyl acetate = 5: 1), the title compound (154 mg, yield 48%) was obtained as a colorless candy. '
JH-NMR (400MHz, CDC13)； δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.12 (2H, d， J = 7.3 Hz), 6.86 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.01 (1H, dd, J = 3.7， 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.74 (1H， d， J = 9.5 Hz), 3.71 (1H, d, J = 14.6 Hz) , 3.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.56 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.53 (1H, quint J - 6.6 Hz), 3.02 (3H, s), 3.00—2.90 (3H, m)， 2.65 (1¾ t， J - 3.7 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.36 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.33 (3H， s), 2.23 (1H, quint, J = 7.3Hz)， 2.02-0.84 (m), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H， d, J = 6.6 Hz)， 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz) . J H-NMR (400MHz, CDC1 3); δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.01 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.71 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.56 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.53 (1H, quint J-6.6 Hz), 3.02 (3H, s), 3.00-2.90 (3H, m) , 2.65 (1¾t, J-3.7 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.36 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.33 (3H, s), 2.23 (1H , quint, J = 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHC13 solution)： v 2958, 1720, 1515， 1253, 1093 cm-1. IR (CHC1 3 solution): v 2958, 1720, 1515, 1253, 1093 cm -1.
FABMS (m/z) :700 ([M+H]+). FABMS (m / z): 700 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C43H58N07 ([M+H]+) :700.4213 found :700.4216. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 43 H 58 N0 7 ([M + H] +): 700.4213 found: 700.4216.
(2) [11¾-（1 ，3&^,43,4& 7|3，73 ，8&^)]-4-ホルミル-3-ィソプロピル _8a-[[(2R，6S, 7R)- 6-メ トキシ- 7-メチル -4- (4-メチルベンジル） -ペルヒ ドロ- 1, 4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] -7-メチル _4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a -ォク タヒドロ- 1,4-メタノ- s -インダセン- 3a(lH) -力ルボン酸 （標記目的化合物） (2) [11¾- (1,3 & ^, 43,4 & 7 | 3,73,8 & ^)]-4-formyl-3-isopropyl _8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy- 7-methyl-4- (4-methylbenzyl) -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl_4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -capillonic acid (the title compound)
(1) で得た化合物 （1 42mg、 0. 2 Ommo 1 ) を、 実施例 1一 (1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =^ 1 : 1) にて 精製後、 無色アモルファスの標記目的化合物 （7 7mg、 収率 6 5%) を得た。, 'H-NMR (400MHz, CDC13>: δ 9.83 (1Η， s)， 7.24 (2Η, d， J = 8.8 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 8.8, Hz), 6.04 (1H， dd， J = 3.7, 1.5 Hz), 4.50 (1H, dd， J = 8.8， 2.9 Hz), 4.17 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.73 (1H, d， J = 13.2 Hz), 3.59 (1H, quint , J = 6.6 Hz), 3.58 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.38 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.04-2.94 (3H， m), 3.04 (3H, s), 2.59 (1H， dd, J = 14.6， 2.9 Hz), 2.51 (1H， t, J = 3.6 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.33 (3H, s), 2.32 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.24 (3H， d, J = 6.6 Hz) , 1.03 (3H, d, J - 6.6 Hz) , 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz)， 0.79 (3H， d, J = 6.6 Hz) · The compound (142 mg, 0.2 Ommo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 11 (11), and treated with silica gel column chromatography ( Hexane: ethyl acetate = ^ 1: 1) After purification, the title compound (77 mg, yield 65%) was obtained as a colorless amorphous substance. , 'H-NMR (400MHz, CDC1 3>: δ 9.83 (1Η, s), 7.24 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8, Hz), 6.04 (1H, dd , J = 3.7, 1.5 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.73 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.59 (1H , quint, J = 6.6 Hz), 3.58 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.38 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.04-2.94 (3H, m), 3.04 (3H, s), 2.59 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.51 (1H, t, J = 3.6 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.33 (3H, s), 2.32 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.24 (3H, d, J-6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J-6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz)
IR (CHCI3 solution)： v 2959， 1731, 1711, 1384, 1093, 1051 cm—1. IR (CHCI3 solution): v 2959, 1731, 1711, 1384, 1093, 1051 cm— 1 .
FABMS (m/z) :580 ([M+H]+). FABMS (m / z): 580 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z) : calcd. for C35H50N06 ([M+H]+) :580.3638 found :580.3639. (実施例 2 3) FABHRMS (m / z):. Calcd for C 35 H 50 N0 6 ([M + H] +): 580.3638 found:. 580.3639 ( Example 2 3)
[1R-(1 a , 3a j3 , 4 jS , 4a jS , 7 i3 , 7a a , 8a jS ) ]-4-ホルミル- 3 -ィソプロピル- 7- メチル- 8a- [[(2R， 6S, 7R) - 6 -メ トキシ- 4- (5 -メチルフルフリル） - 7 -メチル-ペル ヒドロ- 1， 4 -ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] -4, 4a, 5, 6, 7， 7a, 8， 8a -オタタ ヒドロ- 1,4 -メタノ- S-ィンダセン - 3a(lH)-カルボン酸  [1R- (1 a, 3a j3, 4 jS, 4a jS, 7 i3, 7a a, 8a jS)]-4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-8a- [[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-4- (5-methylfurfuryl) -7-Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4,4a, 5,6,7,7a, 8 , 8a-Otata hydro-1,4-methano-S-indacene-3a (lH) -carboxylic acid
32 32
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001
(1) 4-メ トキシべンジル=[ -（1«,3&]3,4]3,43]3，7]3，7&0；,8&]3)]-4-ホル ミル -3 -ィソプロピル - 7 -メチル -8a - [[(2R， 6S, 7R)-6-メ トキシ- 4 -（5-メチルフ ルフリル）- 7 -メチル-ペルヒ，ドロ- 1,4-ォキサゼピン -2-ィル]ォキシメチル] - 4, 4a, 5, 6， 7， 7a, 8； 8a_ォクタヒ ドロ- 1, 4 -メタノ - s -ィンダセン -3a(lH)-カルボ キシラート 実施例 1— (4)で得た 4-メ トキシベンジル =[1R-
Figure imgf000135_0002
(1) 4-Methoxybenzil = [-(1 «, 3 &] 3,4] 3,43] 3,7] 3,7 &0;, 8 &] 3)]-4-Formyl-3-isopropyl- 7-Methyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-4- (5-methylfurfuryl) -7-methyl-perhi, dro-1,4-oxazepin-2-yl] oxymethyl ]-4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8; 8a_octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate 4- (obtained in Example 1- (4)) Methoxybenzyl = [1R-
Figure imgf000135_0002
a，8a ）]-4 -（1, 3 -ジォキソラン- 2-ィル）- 3-ィソプロピル- 7-メチル- 8a_ [[(R)-2-ォキソ -1-[(1R,2R)- 3 -ォキソ - 2-メ トキシ- 1-メチルプロボキシ]ェト キシ]メチル ]-4, 4a, 5， 6， 7, 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1, 4-メタノ - s-ィンダセン- 3a(lH) -カルボキシラート （300mg、 0. 46 mm o 1 ) を、実施例 1一 （5) と同様にして、 5—メチルフルフリルァミン （102 μ 1、 0. 92 mm o 1 )、 酢酸 （30 μ 1、 0. 46mmo 1 )、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （58 m g、 0. 92mmo 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸と反応 させ、処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル =5 ： 1) で精製後、 無色ァメ状の標記化合物 （1 28mg、 収率 40 %) を得 。 a, 8a)]-4-(1,3-Dioxolan-2-yl) -3-isopropyl-7-methyl-8a_ [[(R) -2-oxo-1-[(1R, 2R) -3 -Oxo- 2-Methoxy-1-methylpropoxy] ethoxy] methyl] -4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene- 3a (lH) -carboxylate (300 mg, 0.46 mmo 1) was converted to 5-methylfurfurylamine (102 μl, 0.92 mmo 1) in the same manner as in Example 1-1 (5). Acetic acid (30 μl, 0.46 mmo 1), sodium cyanoborohydride (58 mg, 0.92 mmo 1), followed by reaction with 1 N-hydrochloric acid in methanol, followed by treatment with a silica gel column. After purification by chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1), the title compound (128 mg, yield 40%) was obtained as a colorless syrup.
XH-NMR (400MHz, CDC13): δ 9.71 (1Η, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.08 (1H, d， J = 2.9 Hz), 6.01 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.88 (1H, d， J = 2.9 Hz), 5.15 (1H, d， J = 11.7 Hz), 5.09 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz) , 3.80 (3H, s)， 3.74-3.70 (2H, m), 3.61 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.52 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.20 (3H, s), 3.09—3.01 (2H, m), 2.96 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.68 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.61 (1H， dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2. 0 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.27 (3H, s), 2.23 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21 (3.H, d， J = 6.6 Hz), 1.01 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d， J X H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.71 (1Η, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.08 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.01 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.88 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.09 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.74-3.70 (2H, m), 3.61 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.59 (1H , d, J = 9.5 Hz), 3.52 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.20 (3H, s), 3.09-3.01 (2H, m), 2.96 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.68 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.0 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.27 (3H, s), 2.23 ( 1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21 (3.H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J
33 = 6.6 Hz), 0.54 (3H， d, J = 6.6 Hz). 33 = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHC13 solution)： v 2958， 1720, 1516, 1254, 1093 cm—1. IR (CHC1 3 solution): v 2958, 1720, 1516, 1254, 1093 cm- 1.
FABMS (m/z)： 690 ([M+H]+). FABMS (m / z): 690 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C41H5(iN08 ([M+H]+) :690.4006 found :690.4011. FABHRMS (m / z): calcd. For C 41 H 5 (i N0 8 ([M + H] + ): 690.4006 found: 690.4011.
(2) [1R- (1ひ，
Figure imgf000136_0001
，7aa，8ai3)]- 4-ホルミル- 3 -ィソプロピル -7 -メチル- 8a- [[(2R, 6S， 7R) - 6 -メ トキシ- 4_ (5-メチノレフノレフリル） - 7 -メチル- ペルヒドロ- 1， 4 -ォキサゼピン _2 -ィル]ォキシメチル] - 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -ォ クタヒドロ- 1， 4-メタノ- s-インダセン - 3a (1H) -カルボン酸 （標記目的化合物） (2) [1R- (1
Figure imgf000136_0001
, 7aa, 8ai3)]-4-Formyl-3-isopropyl-7-methyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-4_ (5-methynolephnorefuryl) -7-methyl -Perhydro-1,4-oxazepine_2-yl] oxymethyl]-4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H)- Carboxylic acid (title compound)
( 1 ) で得た化合物 （1 1 5mg、 0. 1 7mmo 1 ) を、 実施例 1 _ ( 1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて 精製後、 無色アモルファスの標記目的化合物 （48mg、 収率 5 1%) を得た。 JH-NMR (400MHz, CDC13): δ 9.82 (1Η， s) , 6.11 (1Η, d, J - 2.9 Hz), 6.05 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.89 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.54 (1H， dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.08 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.76 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.63 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.59 (1H, quint， J = 6.6 Hz)， 3.46 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.20 (3H, s), 3.12-2.97 (3H, m), 2.62 (1H， dd, J = 15.4, 3.7 Hz), 2.56 (1H， t, J = 3.6 Hz), 2.44 (1H， dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.32 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 2.28 (3H， s), 2,13—0.87 (m)， 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.98 (3H, d， J = 6.6 Hz)， 0.80 (3H, d， J = 6.6 Hz) . The compound (1 15 mg, 0.17 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 1_ (11), followed by silica gel column chromatography. After purification with (hexane: ethyl acetate = 1: 1), a colorless amorphous title compound (48 mg, yield 51%) was obtained. J H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.82 (1Η, s), 6.11 (1Η, d, J - 2.9 Hz), 6.05 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.89 (1H, d , J = 2.9 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.08 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.76 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.63 (1H, d , J = 14.6 Hz), 3.59 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.46 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.20 (3H, s), 3.12-2.97 (3H, m), 2.62 (1H , Dd, J = 15.4, 3.7 Hz), 2.56 (1H, t, J = 3.6 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.32 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.28 (3H, s), 2,13-0.87 (m), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz).
IR (CHC13 solution)： v 2959, 1732, 1711, 1385， 1093 cm"1. IR (CHC1 3 solution): v 2959, 1732, 1711, 1385, 1093 cm "1.
FABMS (m/z)： 570 ([M+H]+). FABMS (m / z): 570 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C33H48N07 ([M+H]+) :570.3430 found :570.3459. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 33 H 48 N0 7 ([M + H] +): 570.3430 found: 570.3459.
(実施例 24) ' . (Example 24) '.
[1R-(1 a , 3a3 , 413 , 4a jS , 7 j3 , 7a a , 8a ;3 ) ]_8a- [[(2R, 6S， 7R)- 4- (4_シァノベン ジル）-6-メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼピン - 2 -ィル]ォキシメ チル ] -4-ホルミル -3 ィソプロピル- 7 -メチル -4, 4a, 5， 6, 7， 7a, 8， 8a_オタタヒ ド 口- 1,4 -メタノ- s -ィンダセン- 3a (1H)-カルボン酸 [1R- (1a, 3a3, 413, 4ajS, 7j3, 7aa, 8a; 3)] _ 8a-[[(2R, 6S, 7R) -4- (4_cyanobenzyl) -6-methoxy -7-Methyl-perhydro-1, 4-oxazepine-2 -yl] oxymethyl] -4-formyl-3isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a_ Otatahide mouth-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid
34 34
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0001
(1 ) 4-メ トキシべンジル=[11?-（10；，3& 3,4/3,4&；3，7；6,7& 0；，83]3)]-8 — [[(2R，6S，7R)-4-(4-シァノベンジル） - 6-メ トキシ- 7 -メチル-ペルヒ ドロ- 1,4- ォキサゼピン- 2-ィノレ]ォキシメチル ] -4-ホルミル- 3 -ィソプロピル- 7 -メチル- 4，4a，5, 6, 7，7a，8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -ィンダセシー 3a(lH) -カルボ キシラート 実施例 1— (4)で得た 4-メ トキシべンジル=[11?-(1«,3&;3，4 ，^；8,7;3，7& α， 8a j8 )]- 4 -（1, 3-ジォキソラン- 2-ィル） - 3-ィソプロピル- 7-メチル- 8a- [[(R) - 2 -ォキソ - 1 - [(1R，2R)- 3 -ォキソ - 2-メ トキシ -1 -メチルプロボキシ]ェト キシ]メチル] - 4, 4a， 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ- s -インダセン- 3a(lH) -カルボキシラート （120mg、 0. 1 8mmo l ) を、実施例 1— (5) と同様にして、 4一シァノベンジルァミン （49m g、 0. 37mmo l)、 酢 酸 （1 1 mg、 0. 18mmo 1 )、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （23mg、 0. 37mmo 1 ) と反応させ、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =5 ： 1) で精製後、 無色油状の標記化合物 （58mg、 収率 44%) を得た。 ' (1) 4-Methoxybenzil = [11?-(10;, 3 & 3,4 / 3,4 &;3,7; 6,7 &0;, 83] 3)]-8 — [[(2R, 6S, 7R) -4- (4-Cyanobenzyl) -6-methoxy-7-methyl-perhydro-1, 4-oxazepine-2-ynole] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl- 4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacecy 3a (lH) -carboxylate 4-methoxybenzene obtained in Example 1- (4)ジ ル ngil = [11?-(1 «, 3 &; 3,4, ^; 8,7; 3,7 & α, 8a j8)]-4- (1,3-dioxolan-2-yl) -3-isopropyl -7-methyl-8a-[[(R) -2-oxo-1-[(1R, 2R) -3-oxo-2--2-methoxy-1-methylpropoxy] ethoxy] methyl] -4 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-Otahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate (120 mg, 0.18 mmol) was prepared according to Example 1- ( 5) In the same manner as in 4), 4-cyanobenzylamine (49 mg, 0.37 mmol) ), Acetic acid (11 mg, 0.18 mmo 1), sodium cyanoborohydride (23 mg, 0.37 mmo 1), and then 1N-hydrochloric acid in methanol, followed by silica gel. After purification by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1), the title compound (58 mg, yield 44%) was obtained as a colorless oil. '
]H— NMR (500MHz, CDC13)： δ 9.71 (1H， s)， 7.61 (2Η, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.00 (1H, m), 5.15 (1H， d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4. 0 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H， s)， 3.80 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.76 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.66 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.61 (1H， ,d, J = 9.8 Hz), 3.53 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 3.00 (3H, s), 3.00-2.96 (1H, m), 2.92 (1H, d， J = 11.7 Hz), 2.82 (1H, d, J = 14.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 14.7， 2.9 Hz), 2.65 (1H， m), 2.45 (1H, dd, J = 12.7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 1.98-0.85 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), ] H- NMR (500MHz, CDC1 3 ): δ 9.71 (1H, s), 7.61 (2Η, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.00 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4. 0 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.80 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.76 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.66 (1H, d , J = 14.7 Hz), 3.61 (1H,, d, J = 9.8 Hz), 3.53 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 3.00 (3H, s), 3.00-2.96 (1H, m), 2.92 ( 1H, d, J = 11.7 Hz), 2.82 (1H, d, J = 14.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.65 (1H, m), 2.45 (1H, dd, J = 12.7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 1.98-0.85 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz),
35 0.82 (3H, d， J = 6.8 Hz) , 0.55 (3H, d, J = 6.8 Hz) . 35 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.8 Hz).
FABMS (m/z)： 711 ([M+H]+). FABMS (m / z): 711 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z): calcd. for C43H54N207 ([M+H]+)： 711.4009. found: 711.4017. FABHRMS (m / z): calcd. For C 43 H 54 N 2 0 7 ([M + H] + ): 711.4009. Found: 711.4017.
( 2 ) [1R - (1 ， 3a |3， 4 , 4a jS , 7 ]3 , 7a a， 8a jS ) ]—8a— [ [ (2R， 6S， 7R) -4 - (4-シァ ノベンジル） - 6 -メ トキシ -7-メチル -ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン- 2 -ィル]ォ キシメチル] -4-ホルミル- 3-イソプロピル- 7-メチル _4, 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a-ォク タヒドロ- 1,4 -メタノ _s -インダセン- 3a(lH) -力ルボン酸 （標記目的化合物） (2) [1R-(1,3a | 3,4,4ajS, 7] 3,7aa, 8ajS)] — 8a — [[(2R, 6S, 7R) -4-(4-cyanobenzyl) -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl_4,4a, 5,6,7,7a , 8, 8a-Octahydro-1,4-methano _s -indacene-3a (lH) -capillonic acid
(1) で得た化合物 （58mg、 0. 082mmo 1 ) を、 実施例 1一 （1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) にて 精製後、 無色油状の標記目的化合物 （41mg、 収率 86%) を得た。 The compound (58 mg, 0.082 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 11 (11), and treated with silica gel column chromatography (hexane). : Ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound (41 mg, yield 86%) as a colorless oil after purification.
IR (KBr)： vmax 2955, 2227, 1719, 1458, 1380, 1235 cm"1. IR (KBr): vmax 2955, 2227, 1719, 1458, 1380, 1235 cm " 1 .
JH-N R (400MHz, CDC13)： δ 9.83 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (2H, d， J = 8.1 Hz), 6.04 (1H, m), 4.50 (1H, dd， J = 8.8, 2.9 Hz), 4.25 (1H, d, J = 9.5 Hz) , 3.80 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.67 (1H， d， J = 14.7 Hz), 3.59 (1H, quint, J = 6.6Hz)， 3.35 (1H, d, J = 9.5 Hz)， 3.01 (3H, s), 3.00-2.98 (2H， ra), 2.85 (1H, d， J = 14.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.51-2.46 (2H, m), 2.32 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.18-1.20 (m), 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H， d， J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.79 (3H, d, J = 7.3 Hz). JH-N R (400MHz, CDC1 3): δ 9.83 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.04 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.80 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.67 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.59 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.35 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.01 (3H, s), 3.00-2.98 (2H, ra), 2.85 (1H, d, J = 14.7 Hz ), 2.68 (1H, dd, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.51-2.46 (2H, m), 2.32 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.18-1.20 (m), 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.79 (3H, d, J = 7.3 Hz).
FABMS (m/z)： 591 (〔M+H]+). ,  FABMS (m / z): 591 ([M + H] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C35H47N20K ([M+H]+)： 591.3434. found: 591.3445. (実施例 25) FABHRMS (m / z): calcd. For C 35 H 47 N 20 K ([M + H] + ): 591.3434. Found: 591.3445. (Example 25)
[1R- (1 a , 3a β , 4 ]S , 4a j3 , 7 ]3 , 7a a; , 8a ]3 ) ]- 8a- [ [ (2R, 6S, 7R) -4 -（シァノメチ ル） - 6-メ トキシ -7-メチル-ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン - 2 -ィル]ォキシメチ ル] _4_ホルミル - 3-ィソプロピル - 7 -メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a -オタタヒ ドロ -1, 4-メタノ - S-ィンダセン- 3a (1H) -カルボン酸  [1R- (1a, 3aβ, 4] S, 4aj3,7] 3,7aa;, 8a] 3)]-8a-[[(2R, 6S, 7R) -4-(cyanomethyl)- 6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxoxazepine-2-yl] oxymethyl] _4_formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8, 8a-Otahydro-1,4-methano-S-indacene-3a (1H) -carboxylic acid
36
Figure imgf000139_0001
36
Figure imgf000139_0001
(1) 4—メ トキシべンジル=[11?_(10；，3& 4]3，4& 3，7]3,7& ，8&]3)]-8&- [[(2R，6S, 7R) - 4- (シァノメチル） - 6-メ トキシ- 7-メチル-ペルヒ ドロ- 1， 4-ォキ サゼピン - 2-ィル]ォキシメチル ]-4-ホルミル- 3-ィソプロピル- 7 -メチル- 4, 4a, 5， 6, 7， 7a, 8， 8a -ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -ィンダセン - 3a (1H) -カノレポ キシラート 実施例 1一 （4)で得た 4 -メ トキシベンジル =[1R- (1ひ， 3ai3，4|3,4ai3,7i3，7a ひ ， 8& /8)]_4-(1,3 -ジォキソラン- 2-ィル） - 3 -ィソプロピル- 7 -メチル - 8a_ [ [ (R) - 2-ォキソ - 1 - [ (1R, 2R) -3 -ォキソ - 2 -メ トキシ -1 -メチルプロボキシ]ェト キシ]メチノレ]- 4,4a, 5, 6,7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -インダセン- 3a(lH)-カルボキシラート （150mg、 0. 23mmo 1 ) に、 室温にて、 ァ ミノァセトニトリル塩酸塩 （53 mg、 0. 57mmo l)、 トリェチルァ.ミン(1) 4-Methoxybenzil = [11? _ (10;, 3 & 4] 3,4 & 3,7] 3,7 &, 8 &] 3)]-8 &-[[(2R, 6S, 7R)- 4- (cyanomethyl) -6-methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methanol-s-indacene-3a (1H) -canolepoxylate 4- (methoxybenzyl) obtained in Example 11 (4) = [1R -(1st, 3ai3, 4 | 3, 4ai3, 7i3, 7ath, 8 & / 8)] _ 4- (1,3-Dioxolan-2-yl)-3-isopropyl-7-methyl-8a_ [[ (R)-2-oxo-1-[(1R, 2R) -3-oxo-2-methoxy-1 -methylpropoxy] ethoxy] methinole]-4,4a, 5, 6,7, 7a , 8,8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate (150 mg, 0.23 mmo 1) at room temperature at room temperature with aminoacetonitrile hydrochloride (53 mg, 0.57mmo l), Trietlä. N
( 125 m g、 1. 24mmo 1 ) を加え、 混合物を 1時間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 再びメタノール （3m l) を加え溶液とし、 酢酸 （ 35 m g、 0. 58mmo l)、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム （29mg、 0. 46mm o 1) を加え、 混合物を 1時間撹拌した。 ここに、 さらに酢酸 （35mg、' 0. 58mmo 1 ) を加え、 2時間撹拌した。 実施例 1 _ (5) と同様にして処理 し、 さらにメタノール中、 1 N—塩酸水溶液で反応後、 処理することにより得 られた残査を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) にて精製し、 無色油状の標記化合物 （36mg、 収率 25<½) を得 た。 (125 mg, 1.24 mmo 1) was added and the mixture was stirred for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and methanol (3 ml) was added again to make a solution. Acetic acid (35 mg, 0.58 mmol) and sodium cyanoborohydride (29 mg, 0.46 mmol) were added, and the mixture was added. Stir for 1 hour. Acetic acid (35 mg, '0.58 mmo 1) was further added thereto, and the mixture was stirred for 2 hours. After treating in the same manner as in Example 1_ (5), further reacting with a 1N-hydrochloric acid aqueous solution in methanol, and treating the residue, silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2 : 1) to give the title compound (36 mg, yield 25 <½) as a colorless oil.
IR (Liquid Film)： v max 1721, 1458, 1374, 1249 cm"1. IR (Liquid Film): v max 1721, 1458, 1374, 1249 cm " 1 .
JH-NMR (500MHz, CDC13)： δ 9.71 (1H， s), 7.30 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H， d， J = 8.8 Hz), 6.01 (1H, m), 5.15 (1H， d, J = 11.7 Hz), 5.09 (1H, d， J = 11.7 Hz), 4.40 (1H， dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.74 (1H, d， J = 8.8 Hz), 3.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.59 (2H, s), 3.48 (1H, quint, J = 6.8 Hz) , 3.35 (3H, s), 3.12—3.10 (1H, m)， 2.93 (1H， dd, J = 13.7, 2.9 Hz), JH-NMR (500MHz, CDC1 3 ): δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.01 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.09 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.59 (2H, s), 3.48 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 3.35 (3H, s), 3.12-3.10 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J = 13.7, 2.9 Hz),
37 2.88-2.85 (2H, m), 2.67. (1H, t, J = 3.9 Hz), 2.62 (1H, dd， J = 11, 7， 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 1.99-0.89 (m), 1.23 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.01 (3H， d， J = 6.8 Hz), 0.82 (3H, d， J = 5.9 Hz), 0.55 (3H, d， J = 6.8 Hz). 37 2.88-2.85 (2H, m), 2.67. (1H, t, J = 3.9 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 11, 7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 1.99-0.89 (m), 1.23 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.82 (3H, d, J = 5.9 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.8 Hz).
FABMS (ra/z)： 635 ([M+H]+). . FABMS (ra / z): 635 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C37H51N207 ([M+H]+) : 635.3696. found: 635.3683. FABHRMS (m / z): calcd. For C 37 H 51 N 2 0 7 ([M + H] +): 635.3696. Found: 635.3683.
( 2 ) [1R -（1 a， 3a |S， 4 j3， 4a 3， 7 j3 , 7a a , 8a j3 ) ]—8a_[[ (2R， 6S, 7R)— 4_ (シァノ メチル） - 6-メ トキシ -7-メチル-ペルヒ ドロ _1， 4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシ メチル]一 4一ホルミル- 3 -ィソプロピル- 7-メチル _4， 4a, 5， 6， 7, 7a, 8, 8a-オタタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -インダセン- 3a (1H)-カルボン酸 （標記目的化合物） (2) [1R-(1a, 3a | S, 4j3, 4a3, 7j3, 7aa, 8aj3)] — 8a _ [[(2R, 6S, 7R) —4_ (cyanomethyl) -6- main butoxy-7-methyl - Peruhi mud _1, 4 Okisazepin - 2-I le] Okishi methyl] one 4 one formyl - 3 - Isopuropiru - 7-methyl _4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -Otatahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (title compound)
( 1 ) で得た化合物 （3 6mg、 0. 0 5 7 mmo 1 ) を、 実施例 1 _ ( 1 1 ) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて 精製後、 無色油状の標記目的化合物 .（5m g、 収率 1 7%) を得た。 The compound (36 mg, 0.057 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 1_ (11), and treated to give a silica gel ram. After purification by chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1), the title compound was obtained as a colorless oil (5 mg, yield: 17%).
XH-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.79 (1H， s)， 6.06 (1Η, m), 4.51 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.14 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.60-3.54 (3H, m), 3.42 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.35 (3H, s), 3.14-3.11 (1H, ra), 2.97-2.86 (3H, m), 2.66 (1H， dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.56 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.33 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.08 - 0.88 (m), 1.28 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0,98 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.81 (3H， d, J - 7.3 Hz), XH-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ 9.79 (1H, s), 6.06 (1Η, m), 4.51 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.14 (1H, d, J = 9.5 Hz) , 3.60-3.54 (3H, m), 3.42 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.35 (3H, s), 3.14-3.11 (1H, ra), 2.97-2.86 (3H, m), 2.66 (1H , Dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.56 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.33 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.08-0.88 (m), 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J-7.3 Hz),
FABMS (m/z)： 515 ([M+H]+). FABMS (m / z): 515 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C29H43N20fi (〔M+H]+) : 515.3121. found: 515.3118. (実施例 2 6) FABHRMS (m / z): calcd. For C 29 H 43 N 2 0 fi ([M + H] +): 515.3121. Found: 515.3118. (Example 26)
[1R- (1 a , 3a jS , 4 ， 4a j3 , 7 ， 7aひ， 8a 3 ) ] - 8a - [ [ (2R， 6S， 7R) - 4 -（2-クロロア リル） - 6 -メ トキシ- 7 -メチル-ペルヒ ド '口- 1, 4 -ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメ チル] - 4-ホルミル- 3 -ィソプロピル- 7 -メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8， 8a_ォクタヒ ド ロ- 1， 4 -メタノ- s-インダセン - 3a (1H)-カルボン酸 '  [1R- (1a, 3ajS, 4,4aj3,7,7ahi, 8a3)]-8a-[[(2R, 6S, 7R) -4- (2-Chloroaryl) -6-methoxy -7-Methyl-peroxide 'Mouth-1, 4-oxoxazepin-2-yl] oxymethyl]-4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8 , 8a_octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid ''
38
Figure imgf000141_0001
38
Figure imgf000141_0001
(1 ) 4-メ トキシ'べンジル=[11^-（10；,3&；3，4；3,4& ，7；8,7&ひ，8&)8)]-8&- [[(2R, 6S, 7R) - 4 -（2_クロロアリル） - 6-メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1,4 -ォ キサゼピン - 2 -ィル]ォキシメチル] -4 -ホルミル- 3-ィソプロピル- 7 -メチル- 4， 4a， 5， 6， 7， 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -ィンダセン - 3a(lH)-カノレポ キシラート 実施例 2— ( 1 )で得た 4 -メ トキシベンジル =[1R- (1ひ， 3a ]3 , 4 j3 , 4a ]3， 7 j3 , 7a 0；,8&;3)]-4-ホルミル-3_ィソプロピル-8&-[[(2 68,7¾-6-メ トキシ- 7 -メチ ル-ペルヒ ド口 -1,4-ォキサゼピン -2-ィル]ォキシメチル] -7 -メチル- 4, 4a, 5， 6, 7, 7a, 8， 8a-オタタヒ ドロ -1, 4-メタノ _s-ィンダセンー 3a (1H)—カノレポ キシラート （1 50mg、 0. 25 mm o 1 ) のエタノール （10m l) 溶液 に、 室温にて 2， 3—ジクロロー 1—プロペン （68 m g、 0. 60 mm o 1 ) と炭酸水素ナトリゥム （1 02mg、， l. 2 Ommo 1 ) を加え、 混合物を 2 時間加熱還流した。 混合物を室温まで冷却した後、 ヨウ化ナトリウム （4mg、 0. 025mmo 1 ) を加え、 混合物をさらに 24時間加熱還流した。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸工手ル： =8 ： 1) にて精製し、 茶色油状の標記化合物 （82mg、 収 率 49%) を得た。 (1) 4-Methoxy'benzyl = [11 ^-(10;, 3 &;3,4; 3,4 &, 7; 8,7 & hi, 8 &) 8)]-8 &-[[(2R, 6S , 7R) -4- (2-Chloroallyl) -6-methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxoxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl -4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -canolepoxylate 4-methine obtained in Example 2- (1) Toxibenzyl = [1R- (1H, 3a] 3,4j3,4a] 3,7j3,7a0;, 8 &; 3)]-4-Formyl-3_isopropyl-8 &-[[((2 68, 7¾-6-Methoxy-7-methyl-peroxide-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a- To a solution of Otatahydro-1,4-methano_s-indacene-3a (1H) -canolepoxylate (150 mg, 0.25 mmo 1) in ethanol (10 ml) at room temperature was added 2,3-dichloro-1-propene (2,3-dichloro-1-propene). 68 mg, 0.60 mm o 1) And sodium hydrogen carbonate (102 mg, l. 2 Ommo 1) were added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours.After cooling the mixture to room temperature, sodium iodide (4 mg, 0.025 mmo 1) was added, and the mixture was added. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: acetic acid: 8: 1) to give a brown oil. The compound (82 mg, yield 49%) was obtained.
IR (Liquid Film)： max 2956, 1721, 1516， 1248 era"1. IR (Liquid Film): max 2956, 1721, 1516, 1248 era " 1 .
-醒 R (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (1Η, s)， 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d， J = 8.8 Hz)， 6.01 (1H， m), 5.47 (1H, s)， 5.34 (1H, s), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d， J = 11.7 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz) , 3.80 (3H, s)， 3.74 (1H， d， J = 9.5 Hz) , 3.60 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.50 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 3.39 (1H， d, J = 15.4 Hz), 3.34 (1H， d， J = 15.4 Hz), 3.30 (3H, s), 3.06-2.99 (2H, m)， 2.95—2.90 (1H, m)， 2.82 (1H， dd, J= 14.7, 2.9 Hz), 2.67 (1H， t， J = 3.7 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.23 (1H， quint, J = 6.8 Hz), 1.96-0.83 (m)， 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.00 (3H， d, - Awakening: R (400MHz, CDC1 3): δ 9.71 (1Η, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.01 (1H, m), 5.47 (1H, s), 5.34 (1H, s), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz) , 3.80 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.50 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 3.39 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.34 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.30 (3H, s), 3.06-2.99 (2H, m), 2.95—2.90 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.67 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 1.96-0.83 (m ), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d,
3 9 J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 7.3 Hz). 3 9 J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 7.3 Hz).
FABMS (m/z)： 670 (〔M+H]+). FABMS (m / z): 670 ([M + H] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C38H53C1N07 ([M+H]+)： 670.3511. found: 670.3486. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 38 H 53 C1N0 7 ([M + H] +):. 670.3511 found: 670.3486.
(2) [1R- (1 a , 3a ^ , 4 j3 , 4a ]3 , 7 j3 , 7a a , 8a ]3 ) ] -8a- [ [ (2R, 6S, 7R) _4_ (2-ク口 ロアリル）_6 -メ トキシ- 7 -メチル -ペルヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼピン- 2-ィル]ォキ シメチル ]- 4_ホルミル- 3-ィソプロピル- 7 -メチル- 4, 4a, 5， 6, 7， 7a, 8, 8a-ォクタ ヒ ドロ- 1,4-メタノ _s -インダセン - 3a(lH)-カルボン酸 （標記目的化合物） (2) [1R- (1 a, 3a ^, 4 j3, 4a] 3, 7 j3, 7a a, 8a] 3)] -8a- [[(2R, 6S, 7R) _4_ (2-coguchiloallyl ) 6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4_formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7 , 7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methano _s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (title compound)
( 1 ) で得た化合物 （82mg、 0. 1 2mmo 1 ) を、 実施例 1一 （1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) にて精 製後、 無色油状の標記目的化合物 （59mg、 収率 87%) を得た。 The compound (82 mg, 0.12 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 11 (11), and treated to give silica gel column chromatography ( After purification with hexane: ethyl acetate = 5: 1), the title compound (59 mg, yield 87%) was obtained as a colorless oil.
IR (KBr)： max 2957, 1720, 1456， 1237 cm"1. IR (KBr): max 2957, 1720, 1456, 1237 cm " 1 .
^-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.85 (1H， s)， 6.05 (1H， m), 5.47 (1H, s), 5.46 (1H, s), - 4.50 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz) , 4.32 (1H， d, J = 10.5 Hz), 3.58 (1H, quint, J = 6.6 Hz) , 3.39 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.34 1H, d, J = 15.4 Hz), 3.30 (3H, s)， 3.29' (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.05-3.00 (3H, m), 2.84- 2.79 (1H, m)， 2.55 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.47 (1H, t， J = 3.7 Hz), 2.32 (1H, quint, J = 6.6Hz)， 2.11-0.83 (ra), 1.26 (3H, d, J - 6.6 Hz) , 1.02 (3H, d, J = 7.3 Hz) , 0.99 (3H， d， J = 7.3 Hz) , 0.82 (3H, d， J = 7.3 Hz) . FABMS (m/z)： 550 ([M+H]+). ^ -NMR (400MHz, CDC1 3) : δ 9.85 (1H, s), 6.05 (1H, m), 5.47 (1H, s), 5.46 (1H, s), - 4.50 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 4.32 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.58 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.39 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.34 1H, d, J = 15.4 Hz) , 3.30 (3H, s), 3.29 '(1H, d, J = 10.5 Hz), 3.05-3.00 (3H, m), 2.84- 2.79 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.47 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.32 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.11-0.83 (ra), 1.26 (3H, d, J-6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.82 (3H, d, J = 7.3 Hz). FABMS (m / z): 550 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C30H45ClN0e ([M+H]+)： 550.2935. found: 550.2948. (実施例 27) FABHRMS (m / z): calcd. For C 30 H 45 ClN0 e ([M + H] + ): 550.2935. Found: 550.2948. (Example 27)
[1R-(1 a , 3a j3 , 4 jS , 4a j3 , 7 |3 , 7a a , 8a i3 ) ] -8a- [ [ (2R, 6S, 7R)_4- (2 -プロモア リル） - 6 -メ トキシ- 7-メチル-ペルヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼピン - 2 -ィル]ォキシメ チル] -4-ホルミル- 3 -ィソプロピル - 7 -メチル- 4, 4a, 5， 6， 7, 7a, 8, 8a -ォクタヒ ド 口- 1， 4 -メタノ - s-ィンダセン- 3a (1H) -力ルボン酸  [1R- (1 a, 3a j3, 4 jS, 4a j3, 7 | 3, 7a a, 8a i3)] -8a- [[(2R, 6S, 7R) _4- (2-promorel)-6- Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl [oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8 , 8a -Octahide mouth-1,4 -methano-s-indacene-3a (1H) -capillonic acid
40 40
Figure imgf000143_0001
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( 1) 4—メ トキシべンジル=[ ー（10；，3&|3 ,4；8 , 4&]3 ,7 ]3，730；，8&)6 )]-8&- [[(2R,6S，7R)- 4- (2 -ブロモアリル） - 6-メ トキシ- 7 -メチル-ペルヒ ドロ- 1,4 -才 キサゼピン - 2-ィル]ォキシメチル ]_4-ホルミル- 3-ィソプロピル- 7-メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1, 4 -メタノ -s -ィンダセン- 3a (1H) -カルボ キシラート 実施例 2—（ 1 )で得た 4-メ トキシベンジル = [1R- (1 α , 3a ]3 , 4 jS , 4a j3 , 7 ;3 , 7a ， 8a ]3)] - 4-ホルミル -3_イソプロピル- 8a- [[(2R,6S，7R)-6-メ トキシ- 7 -メチ ノレ-ぺノレヒ ドロ -1, 4-ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチル] -7-メチル- 4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ _s-ィンダセン - 3a (1H) -カルボ キシラート （1 20mg、 0. 2 Ommo 1 ) のエタノール (6ml) 溶液に、 室温にて 2, 3—ジプロモ _ 1一プロペン （1 21 mg、 0. 6 Omm o 1 ) と炭酸水素ナトリウム （1 02mg、 1. 2 Ommo 1 ) を加え、 混合物を 7 0°Cで 8時間攪拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残查をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 5 : 1) にて精製し、 無 色油状の標記化合物 （ 104 m g、 収率 72 %) を得た。 (1) 4-Methoxybenzil = [-(10;, 3 & | 3,4; 8,4 &] 3,7] 3,730;, 8 &) 6))-8 &-[[(2R, 6S, 7R)-4- (2-Bromoallyl) -6-methoxy-7-methyl-perhydro-1, 4-xoxazepine-2-yl] oxymethyl] _4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4 , 4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylate 4-methoxybenzyl obtained in Example 2- (1) = [1R- (1α, 3a) 3, 4jS, 4aj3, 7; 3, 7a, 8a] 3)]-4-Formyl-3_isopropyl-8a- [[(2R, 6S, 7R)- 6-Methoxy-7-methyl-phenol-1, 4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro -1,4-Methano_s-indacene-3a (1H) -carboxylate (120 mg, 0.2 Ommo 1) in ethanol (6 ml) at room temperature with 2,3-dipromo_1-propene (1 21 mg, 0.6 Omm o 1) and charcoal Sodium hydrogen oxyacid (102 mg, 1.2 Ommo 1) was added and the mixture was stirred at 70 ° C. for 8 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 15: 1) to give the title compound (104 mg, yield 72 as a colorless oil). %).
IR (Liquid Film)： max 2956， 1720, 1516， 1248 cm"1. IR (Liquid Film): max 2956, 1720, 1516, 1248 cm " 1 .
-醒 R (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (1Η, s), 7.30 (2H, d， J -8.8 Hz), 6.86 (2H， d, J = 8.8 Hz), 6.02 (1H, m), 5.93 (1H, d, J = 1.5 Hz)， 5.59 (1H， s), 5.15 (1H， d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d， J = 11.7 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 8.8， 2.9 Hz), 3.80 (3H， s), 3.75 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz)， 3.50 (1H, quint, J = 6.6 Hz) , 3.46 (1H, d， J" = 16.1 Hz), 3.40 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.30 (3H, s), 3.05—3.00 (2H, m), 2.92 (1H, dd, J = 12.5， 1.5 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.67 (1H, t, J = 4.4 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 1.98-0.87 (m), 1.22 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.82 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.55 (3Η,' d, J = 6.6 Hz). - Awakening: R (400MHz, CDC1 3): δ 9.71 (1Η, s), 7.30 (2H, d, J -8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.02 (1H, m), 5.93 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.59 (1H, s), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.50 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.46 (1H, d, J "= 16.1 Hz), 3.40 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.30 (3H, s), 3.05-3.00 (2H, m), 2.92 (1H, dd, J = 12.5, 1.5 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.67 (1H, t, J = 4.4 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 1.98-0.87 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.55 (3Η, 'd, J = 6.6 Hz).
14 FABMS (m/z)： 714 ([M+H]+). 14 FABMS (m / z): 714 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C38H53BrN07 ([M+H]+)： 714.3005. found: 714.2999. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 38 H 53 BrN0 7 ([M + H] +):. 714.3005 found: 714.2999.
(2) [1R- (1 a , 3a j3 , 4 j3 , 4a i3 , 7 jS , 7a a , 8a j3 ) ] -8a - [ [ (2R, 6S, 7R) _4- (2 -プ口 モアリル）_6-メ トキシ- 7-メチル-ペルヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼピン- 2-ィル]ォキ シメチル] -4-ホルミル -3 -ィソプロピル- 7 -メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -ォクタ ヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -インダセン- 3a(lH)-カルボン酸 （標記目的化合物） (2) [1R- (1 a, 3a j3, 4 j3, 4a i3, 7 jS, 7a a, 8a j3)] -8a-[[(2R, 6S, 7R) _4- (2-puguchi moallyl) _6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxoxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7 7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (title compound)
( 1 ) で得た化合物 （ 1 03 m g、 0. 14 mm o I ) を、 実施例 1— ( 1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) にて 精製後、 無色油状の標記目的化合物 （ 82 m g、 収率 96 %) を得た。 The compound (103 mg, 0.14 mmoI) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 1- (11), and treated with silica gel column chromatography. After purification by chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1), the title compound (82 mg, yield 96%) was obtained as a colorless oil.
IR (KBr)： V max 2955， 1718， 1455, 1236 cm",1. IR (KBr): V max 2955, 1718, 1455, 1236 cm ", 1 .
XH-NMR (400MHz, CDC13)： δ. 9.85 (1H, s), 6.05 (1H, m), 5.92 (1H, d, J - 1.5 Hz), 5.59 (1H, s)， 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.32 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.58 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.45 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.40 (1H， d， J = 16.0 Hz), 3.30 (3H， s)， 3.30 (1H， d， J = 9.5 Hz), 3.06-2.99 (3H, in), 2.82 (1H, dd, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.54 (1H， dd, J = 12.5， 8.8 Hz), 2.47 (1H, t, J = 4.0 Hz), 2.31 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.11 - 0.94 (m), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 7.3 Hz) . X H-NMR (400MHz, CDC1 3):. Δ 9.85 (1H, s), 6.05 (1H, m), 5.92 (1H, d, J - 1.5 Hz), 5.59 (1H, s), 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.32 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.58 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.45 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.40 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.30 (3H, s), 3.30 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.06-2.99 (3H, in), 2.82 (1H, dd, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.47 (1H, t, J = 4.0 Hz), 2.31 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.11-0.94 (m), 1.25 (3H, d , J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 7.3 Hz).
FABMS (m/z)： 594 (〔M+H]+). FABMS (m / z): 594 ([M + H] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C30H45BrN0fi ([M+H]+)： 594.2431. found: 594.2418. (実施例 28) FABHRMS (m / z): calcd. For C 30 H 45 BrN0 fi ([M + H] + ): 594.2431. Found: 594.2418. (Example 28)
[1R-(1 a , 3a /3 , 4 ]3 , 4a ]S , 7 |3 , 7a a , 8a |3 ) ]-4—ホルミル- 3-ィソプロピル一 8a- [[(2R,6S, 7R)-6-メ トキシ- 7 -メチル- 4 -（2 -メチルァリル）-ペルヒ ドロ -1,4 -ォ キサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチル] - 7 -メチル -4, 4a, 5, 6， 7， 7a, 8, 8a -オタタヒ ド ロ- 1， 4-メタノ- s -ィンダセン - 3a(lH) -力ルボン酸  [1R- (1 a, 3a / 3, 4] 3, 4a] S, 7 | 3, 7a a, 8a | 3)] -4-Formyl-3-isopropyl-1-a-[[(2R, 6S, 7R ) -6-Methoxy-7-methyl-4- (2-methylaryl) -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7 , 7a, 8, 8a -Otatahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -Cyrurubonic acid
42
Figure imgf000145_0001
42
Figure imgf000145_0001
(1) 4 -メ トキシベンジル =[1R- (la, 3a )3,4 ， 4a )3,7 , 730；， 8a |3) ]-4-ホル ミル - 3 -ィソプロピル- 8a - [[(2R，6S,7R) - 6 -メ トキシ -7 -メチル- 4- (2-メチルァ リル） -ペルヒ ドロ- 1， 4-ォキサゼピン - 2 -ィル]ォキシメチル] -7-メチル- 4, 4a, 5, 6， 7， 7a，8,8a -オタタヒ ドロ- 1， 4 -メタノ- s -ィンダセン - 3a(lH)-カルボ キシラート 実施例 2 _ ( 1 )で得た 4-メ トキシベンジル =[1R- (1 α , 3a β , 4 j3 , 4a j3 , 7 j8 , 7a a,8aj3)]- 4_ホルミル- 3 -ィソプロピル - 8a- [[(2R， 6S， 7R)- 6-メ トキシ- 7-メチ ル-ペルヒ ドロ -1,4-ォキサゼピン - 2-ィノレ]才キシメチル] -7 -メチノレ- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ _s-ィンダセン -3a(lH)-カルボ キシラート （1 20mg、 0. 2 Ommo 1 ) を、 実施例 26と同様にして、 3—ブロモー 2—メチノレ _ 1一プロペン （81 mg、 0. 60mmo l )、 炭酸 水素ナトリウム （102mg、 1. 2 Ommo 1 及びョゥ化ナトリウム （6 mg、 0. 04mmo 1 ) と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1) にて精製後、 無色 油状の標記化合物 （1 03mg、 収率 79%) を得た。 (1) 4-Methoxybenzyl = [1R- (la, 3a) 3,4,4a) 3,7,730;, 8a | 3)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a-[[( 2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7-methyl-4- (2-methylaryl) -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5, 6, 7, 7a, 8,8a-Otahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate 4-methoxybenzyl obtained in Example 2_ (1) = [1R -(1 α, 3a β, 4 j3, 4a j3, 7 j8, 7a a, 8aj3)]-4_Formyl-3-isopropyl-8a- [[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7 -Methyl-perhydro-1,4-oxazepine -2-inole] -methyloxy-7] -methylinole-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano _s -Indacene-3a (lH) -carboxylate (120 mg, 0.2 Ommo 1) was prepared in the same manner as in Example 26, using 3-bromo-2-methinole_1-propene (81 mg, 0.60 mmol), Carbonated water Reacted with sodium iodide (102 mg, 1.2 Ommo 1) and sodium iodide (6 mg, 0.04 mmo 1) and treated, silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) After that, the title compound (103 mg, yield 79%) was obtained as a colorless oily oil.
IR (Liquid Film)： max 2956, 1720, 1516， 1249 cm"1. IR (Liquid Film): max 2956, 1720, 1516, 1249 cm " 1 .
NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.72 (1H, s)， 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.02 (1H, m), 5.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.89 (1H, s)， 4.86 (1H, s), 4.35 (1H， dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.80 (3H， s), 3.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.60 (1H, d， J" = 9.5 Hz), 3.49 (1H, quint, J = 6.6Hz)， 3.27 (3H, s), 3,03—2.92 (4H, m), 2.87 (1H， dd, J = 12.0, 2.5 Hz), 2.68 (1H, t， J = 4.0 Hz), 2.55 (1H， dd, J = 14.3, 3.3 Hz), 2.30 (1H， dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 1.98-0.88 (m), 1.77 (3H, s), 1.21 (3H， d， J = 6· 6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d， J = 6.6 Hz). NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.72 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.02 (1H, m), 5.14 (1H , d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.89 (1H, s), 4.86 (1H, s), 4.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J "= 9.5 Hz), 3.49 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.27 (3H, s), 3,03—2.92 (4H, m), 2.87 (1H, dd, J = 12.0, 2.5 Hz), 2.68 (1H, t, J = 4.0 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 14.3, 3.3 Hz) , 2.30 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 1.98-0.88 (m), 1.77 (3H, s), 1.21 (3H, d, J = 6 6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz).
FABMS (m/z)： 650 (〔M+H]+). FABMS (m / z): 650 ([M + H] +).
43 FABHR S (m/z)： calcd. for C39H56N07 ([闺つ： 650.4057. found: 650.4061. 43 FABHR S (m / z): calcd. For C 39 H 56 N0 7 ([闺: 650.4057. Found: 650.4061.
(2) [1R- (1 a , 3a ;3 , 4 ^ , 4a ]3 , 7 j3 , 7a a , 8a jS ) ] - 4 -ホルミル- 3 -ィソプロピル _8a-[[(2R, 6S， 7R)— 6 -メ トキシ- 7 -メチル- 4 -（2 -メチルァリル） -ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] - 7 -メチル- 4, 4a, 5, 6， 7， 7a, 8, 8a -オタ タヒドロ- 1,4 -メタノ- s -インダセン - 3a (1H) -カルボン酸 （標記目的化合物） (2) [1R- (1 a, 3a; 3, 4 ^, 4a] 3, 7 j3, 7a a, 8a jS)]-4 -Formyl-3-isopropyl _8a-[[((2R, 6S, 7R) — 6-Methoxy-7-methyl-4- (2-methylaryl) -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a , 8, 8a-Otahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (title compound)
(1) で得た化合物 （103mg、 0. 16mmo 1 ) を、 実施例 1一 （1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 2： 1) にて 精製後、 無色油状の標記目的化合物 （82mg、 収率 98%) を得た。 The compound (103 mg, 0.16 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 11 (11), and the mixture was treated with silica gel column chromatography (hexane). : Ethyl acetate == 2: 1) to give the title compound (82 mg , yield 98%) as a colorless oil.
IR (KBr)： V max 2955, 1717, 1457, 1236 cm一1. IR (KBr): V max 2955, 1717, 1457, 1236 cm- 1 .
aH-NMR (400MHz, CDG13)： δ 9.85 (ΙΗ' s)， 6.05 (1Η， m)， 4.89 (1Η, s)， 4.87 (1H, s)， 4.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.26 (1H, d， J = 9.1 Hz), 3.55 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.33 (1H， d, J = 9.1 Hz), 3.27 (3H, s), 3.08- 2.93 (5H, ra)， 2.55 (1H， dd, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.49 (1H, t, J = 4.0 Hz), 2.34 (1H， dd, J = 12.5, 8.8 Hz) , 2.32 (1H, quint, J - 6.6 Hz) , 2.12-0.96 (m), 1.76 (3H， s), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.81 (3H, d， J = 6.6 Hz). aH-NMR (400MHz, CDG1 3 ): δ 9.85 (ΙΗ 's), 6.05 (1Η, m), 4.89 (1Η, s), 4.87 (1H, s), 4.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.26 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.55 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.33 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.27 (3H, s), 3.08- 2.93 ( 5H, ra), 2.55 (1H, dd, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.49 (1H, t, J = 4.0 Hz), 2.34 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.32 (1H, quint , J-6.6 Hz), 2.12-0.96 (m), 1.76 (3H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d , J = 6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz).
FABMS (m/z)： 530 ([M+H]+). FABMS (m / z): 530 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C31H48N06 ([M+H]+): 530.3481. found: 530.3459. FABHRMS (m / z): calcd. For C 31 H 48 N0 6 ([M + H] +): 530.3481. Found: 530.3459.
(実施例 29) (Example 29)
[1R -（1ひ， 3a ， 4 jS , 4a jS， 7 ]3 , 7aa , 8a ） ]-4-ホルミル- 3-ィソプロピル _8a- [[(2R， 6S, 7R)— 6 -メ トキシ- 7-メチル -4- (3 -メチル- 2 -ブテニル） -ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] -7 -メチル- 4, 4a, 5， 6， 7, 7a, 8, 8a -オタ タヒドロ- 1,4 -メタノ- s -インダセン - 3a (1H)-カルボン酸  [1R-(1st, 3a, 4jS, 4ajS, 7] 3, 7aa, 8a)]-4-Formyl-3-isopropyl_8a- [[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7 -Methyl-4- (3-methyl-2-butenyl) -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8 8a-Otatahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0001
44 (1) 4-メ トキシベンジル =[1R- (1«,3&^3，4 ，4& ，7]3,7&ひ，8&;3)]- 4_ホル ミル- 3 -ィソプロピル- 8a_ [ [ (2R, 6S， 7R) -6-メ トキシ- 7 -メチル- 4 -（3-メチル- 2 - ブテニル） -ペルヒ ドロ- 1 , 4 -ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチル ] -7 -メチル- 4, 4a, 5, 6， 7, 7a， 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s-ィンダセン - 3a (1H) -カルボ キシラート 実施例 2— ( 1 )で得た 4-メ トキシベンジル= [1R- (1 α， 3a j3， 4 jS， 4a j3， 7 jS , 7a ， 8a ）] - 4-ホルミル - 3-ィソプロピル- 8a- [[(2R，6S，7R)- 6 -メ トキシ- 7-メチ ル -ペルヒ ドロ -1， 4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] - 7 -メチル- 4, 4a, 5,6， 7,7a, 8, 8a -オタタヒ ドロ -1,4-メタノ- s-ィンダセン - 3a(lH) -力ルポ キシラート （1 20mg、 0. 20 mm o 1 ) を、 実施例 26と同様にして、 1—ブロモ— 3—メチル _ 2—ブテン （1 20mg、 0. 80 mm o 1 )、 炭酸 水素ナトリゥム （1 36mg、 1. 6 Ommo 1)、 及びヨウ化ナトリゥム （1 2m g、 0. 08 mm o 1 ) と反応させ、 処理することにより、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) にて精製後、 無色 油状の標記化合物 '（ 86 m g、 収率 64 %) を得た。 44 (1) 4-Methoxybenzyl = [1R- (1 «, 3 & ^ 3,4,4 &, 7] 3,7 & hi, 8 &; 3)]-4_Formyl-3-isopropyl-8a_ [[( 2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7-methyl-4- (3-methyl-2-butenyl) -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4 , 4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylate 4-methoxybenzyl obtained in Example 2- (1) = [1R- (1α, 3a j3, 4 jS, 4a j3, 7 jS, 7a, 8a)]-4-formyl-3-isopropyl-8a- [[(2R, 6S, 7R) -6-methoxy -7-Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl]-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Otahydro-1,4- Methano-s-indacene-3a (lH) -capilloxylate (120 mg, 0.20 mmo 1) was prepared in the same manner as in Example 26 by using 1-bromo-3-methyl-2-butene (120 mg, 0.80 mm o 1), By reacting with sodium hydrogen oxyde (136 mg, 1.6 Ommo 1) and sodium iodide (12 mg, 0.08 mmo 1) and treating, silica gel force column chromatography (hexane: ethyl acetate) = 5: 1 After purification by 1), the title compound '(86 mg, yield 64%) was obtained as a colorless oil.
IR (Liquid Film)： v max 2958, 1721, 1516, 1249 cm"1. IR (Liquid Film): v max 2958, 1721, 1516, 1249 cm " 1 .
'H-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.03 (1H, ra), 5.27 (1H， bt, J = 7.0 Hz) , 5.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 8.8， 2.2 Hz) , 3.80 (3H, s), 3.74 (1H， d, J = 9.5Hz)， 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.50 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.29 (3H, s), 3.10-3.01 (3H, ra), 2.95-2.88 (2H, m), 2.68 (1H, t, J = 4.0 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.32 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 1.98-0.87 (m)， 1.74 (3H, s), 1.64 (3H, s)， 1.21 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.00 (3H， d， J = 6:6 Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz). 'H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.03 (1H, ra), 5.27 (1H, bt, J = 7.0 Hz), 5.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.50 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.29 (3H, s), 3.10-3.01 (3H, ra), 2.95-2.88 (2H, m), 2.68 (1H, t, J = 4.0 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.32 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 1.98-0.87 (m), 1.74 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6: 6 Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz).
FABMS (m/z)： 664 (〔M+H]+). FABMS (m / z): 664 ([M + H] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C40H58N07 ([M+H]+)： 664.4213. found: 664.4217. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 40 H 58 N0 7 ([M + H] +):. 664.4213 found: 664.4217.
( 2 ) [IR -（1 a , 3a ]3 , 4 ;3 , 4a jS , 7 ， 7a ， 8a jS ) ]- 4 -ホルミル- 3 -ィソプロピル -8a- [[(2R, 6S, 7R)-6-^ トキシ- 7-メチル- 4 -（3 -メチル- 2 -ブテニル） -ペルヒ ド ロ- 1， 4 -ォキサゼピン -2-ィル]ォキシメチル] - 7 -メチル- 4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a- ォクタヒドロ- 1,4-メタノ- S-インダセン _3a(lH) -カルボン酸 （標記目的化合物） (2) [IR- (1a, 3a) 3,4; 3,4ajS, 7,7a, 8ajS)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R)- 6- ^ Toxi-7-methyl-4-(3-methyl-2-butenyl) -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6 , 7, 7a, 8, 8a-Octahydro-1,4-methano-S-indacene_3a (lH) -carboxylic acid (the title compound)
45 ( 1 ) で得た化合物 （ 82 m g、 0. 093 mm o 1 ) を、 実施例 1一 （ 1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：酢酸ェチル = 1 ： 20). にて精製後、 無色油状の標記目的化合物 （39mg、 収率 76%) を得た。 IR (KBr)： raax 2955, 1714, 1457, 1236 cm-1. 45 The compound (82 mg, 0.093 mmo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 11 (11), followed by silica gel column chromatography. (Methanol: ethyl acetate = 1: 20) to give the title compound (39 mg, yield 76%) as a colorless oil. IR (KBr): raax 2955, 1714, 1457, 1236 cm -1 .
JH-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.85 (1H, s), 6.04 (1H, m), 5.28 (1H, bt, J = 7.0 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 4.12 (1H， d, J = 8.8 Hz), 3.57 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 3.44 (1H, d， J = 8.8 Hz), 3.29 (3H, s), 3.15 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.07-2.96 (3H, m), 2.58-2.52 (2H, m) , 2.38ひ H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.33 (1H, quint, J" = 6.6 Hz)， 2.15-0.85 (m), 1.75 (3H， s), 1.64 (3H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H， d, J = 7.3 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz). J H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.85 (1H, s), 6.04 (1H, m), 5.28 (1H, bt, J = 7.0 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz ), 4.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.57 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.29 (3H, s), 3.15 (2H, d , J = 7.7 Hz), 3.07-2.96 (3H, m), 2.58-2.52 (2H, m), 2.38h H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.33 (1H, quint, J "= 6.6 Hz ), 2.15-0.85 (m), 1.75 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.98 (3H , d, J = 6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz).
FABMS (ra/z)： 544 ([M+H]+). FABMS (ra / z): 544 ([M + H] +).
FABHRMS (m/z)：. calcd. for C32H50N0B ([M+H]+)： 544.3638. found: 544.3641. (実施例 30) FABHRMS (m / z): calcd. For C 32 H 50 N0 B ([M + H] + ): 544.3638. Found: 544.3641. (Example 30)
[1R -（1 o; , 3a j3 , 4 j3 , 4a |3 , 7 ]3 , 7aひ， 8a j8 ) ]-8a- [ [ (2R, 6S, 7R)—4一 [ (E) -シンナ ミル] -6-メ トキシ- 7-メチル-ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピン _2 -ィル]ォキシメ チノレ] - 4-ホルミル- 3 -ィソプロピル - 7「メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -オタタヒ ド 口- 1, 4-メタノ - s-ィンダセン- 3a (1H)一力ルポン酸  [1R-(1 o;, 3a j3, 4 j3, 4a | 3, 7] 3, 7ahi, 8a j8)] -8a- [[(2R, 6S, 7R) -4-1 [(E) -Cinna Mil] -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4, -oxazepine_2-yl] oximetinole]-4-formyl-3-isopropyl -7 "methyl-4,4a, 5,6,7 , 7a, 8, 8a -Otatahi Mouth-1,4-Methano-s-Indacene-3a (1H)
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0001
( 1 ) 4-メ トキシべンジル=[ _(10；,3&]3，4/3 ,4&]3，716 ,730；,8&]3)]-8&- [[(2R，6S，7R) - 4- [(E)-シンナミル] - 6 -メ トキシ- 7-メチル-ペルヒ ドロ- 1，' 4 -ォ キサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] -4 -ホルミル - 3 -ィソプロピル - 7 -メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1, 4 -メタノ - s -ィンダセン- 3a (1H) -力ルポ キシラート  (1) 4-Methoxybenzil = [_ (10;, 3 &] 3,4 / 3,4 &] 3,716,730;, 8 &] 3)]-8 &-[[(2R, 6S, 7R) -4-[(E) -cinnamyl] -6-methoxy-7-methyl-perhydro-1,1, '4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl -4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-Octahydro-1,4-methano -s-Indacene-3a (1H) -Holepoxylate
46 実施例 2—（ 1 )で得た 4-メ トキシベンジル = [1R- (1 α , 3a j3， 4 ;3 , 4a ]3 , 7 ]3 , 7a a, 8a j3) ]」4-ホルミル- 3 -ィソプロピル- 8a - [[ (2R， 6S， 7R) - 6 -メ トキシ- 7-メチ ル-ペルヒ ドロ -1,4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチノレ]- 7-メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-オタタヒ ドロ- 1, 4-メタノ - s -ィンダセン - 3a (1H)-カルボ キシラート （1 2 0m g、 0. 2 Omm o 1 ) を、 実施例 2 6と同様にして、 3—プロモー 1—フエ二ノレ一 1—プロペン （2 7 6mg、 1. 4 Ommo 1 )、 炭酸水素ナトリウム （2 3 7mg、 2. 8 2mm o 1 )、 及ぴョゥ化ナトリウム ( 1 2mg、 0. 0 8mmo 1 ) と反応させ、 処理することにより、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 ) にて精製後、 薄黄色油状の標記化合物 （7 2mg、 収率 5 0%) を得た。 46 Example 2—4-Methoxybenzyl obtained in (1) = [1R- (1α, 3a j3,4; 3,4a] 3,7] 3,7a a, 8a j3)] "4-formyl- 3-Isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepin-2-yl] oxymethinole] -7-methyl-4,4a , 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-Otatahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylate (120 mg, 0.2 Omm o 1) In the same manner as in 26, 3-promo 1-phenyl-2--1-propene (276 mg, 1.4 Ommo 1), sodium bicarbonate (237 mg, 2.82 mmo 1), and Reacted with sodium iodide (12 mg, 0.08 mmo 1), treated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1). 72 mg, yield 50%).
IR (Liquid Film)： v max 2956, 1720, 1516, 1248 cm"1. IR (Liquid Film): v max 2956, 1720, 1516, 1248 cm " 1 .
'H-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.70 (1H, s)， 7.39-7.37 (2H, m), 7.30 (2H， d, J = 8.8 Hz) , 7.35-7.21 (3H, m), 6.86 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.52 (1H, d， J = 16.1 Hz), 6.29 (1H, dt， J = 16.1, 5.9 Hz), 6.02 (1H, m) , 5.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8· 8， 2,9 Hz), 3.80 (3H， s), 3.75 (1H, d, J = 9.5 Hz)， 3.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.53 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 3.37 (1H， dd, J = 14.6， 5.9 Hz), 3.27 (3H, s)， 3.25 (1H， dd, J = 14.6, 5.9 Hz), 3.05-2.97 (3H, ra),' 2.67 (1H, t, J = 3.7. Hz) , 2.61 (1H， dd, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.39 (1H， dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J = 6.6 Hz) , 2.00 - 0:87 (m), 1.22 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.00 (3H, d， J = 7.3 Hz) , 0.81 (3H, d, J = 7.3 Hz) , 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz) . 'H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.70 (1H, s), 7.39-7.37 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35-7.21 (3H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.29 (1H, dt, J = 16.1, 5.9 Hz), 6.02 (1H, m), 5.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.8, 2,9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.53 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 14.6, 5.9 Hz), 3.27 (3H, s), 3.25 (1H, dd, J = 14.6, 5.9 Hz), 3.05-2.97 (3H, ra), '2.67 (1H, t, J = 3.7.Hz), 2.61 (1H, dd, J = 14.7, 3.7 Hz) , 2.39 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.00-0:87 (m), 1.22 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.00 ( 3H, d, J = 7.3 Hz), 0.81 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz).
FABMS (ra/z)： 712 (〔M+H]+). FABMS (ra / z): 712 ([M + H] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C44H58N07 ([M+H]+)： 712.4213. found: 712.4210. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 44 H 58 N0 7 ([M + H] +):. 712.4213 found: 712.4210.
(2) [1R- (l a , 3a ]3, 4 j3 , 4a j3 , 7 jS , 7aa， 8aj8 )]- 8a-[[(2R， 6S, 7R)— 4 - [(E) -シ ンナミル ]-6 -メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピン- 2 -ィノレ]ォキ シメチル] -4-ホルミル- 3 -ィソプロピル- 7 -メチル- 4, 4a, 5， 6, 7， 7a, 8， 8a -オタタ ヒドロ- 1， 4 -メタノ- s -インダセン- 3a (1H)-カルボン酸 （標記目的化合物） (2) [1R- (la, 3a) 3,4j3,4aj3,7jS, 7aa, 8aj8)]-8a-[[(2R, 6S, 7R) —4-[(E) -cinnamil] -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-ynole] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7, 7a, 8, 8a-Ottahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (title compound)
( 1) で得た化合物 （7 1 mg、 0. 1 Ommo 1 ) を、 実施例 1一 （1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精 製後、 無色油状の標記目的化合物 （4 9mg、 収率 8 3%) を得た。 The compound (71 mg, 0.1 Ommo 1) obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 11 (11), and the mixture was treated with silica gel column chromatography. After purification by chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1), the title compound (49 mg, yield 83%) was obtained as a colorless oil.
IR (KBr)： max 2955, 1715, 1449, 1235 cm—1. IR (KBr): max 2955, 1715, 1449, 1235 cm— 1 .
47 ^-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.84 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.32 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.24 (1H， t, J = 6.6 Hz), 6.53 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.29 (1H, dt， J = 15.8， 6.6 Hz), 6.05 (1H, m), 4.52 (1H， dd, J = 8.8, 2.9 Hz) , 4.18 (1H， d, J = 9.5 Hz), 3.59 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 3.41 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.42-3.37 (1H, m), 3.33-3.25 (1H， m)， 3.27 (3H， s), 3.08-3.04 (3H, m), 2.63 (1H， dd, J = 15.0, 3.2 Hz), 2.52 (1H, t, J = 4.0 Hz), 2.43 (1H， dd, J = 12.5， 8.8 Hz), 2.32 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 2.11—0.93 (m), 1.27 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H， d， J = 6.6 Hz), 0.80 (3H， d, J = 7.3 Hz) . 47 ^ -NMR (400MHz, CDC1 3) : δ 9.84 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.32 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.53 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.29 (1H, dt, J = 15.8, 6.6 Hz), 6.05 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz) , 4.18 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.59 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.42-3.37 (1H, m), 3.33-3.25 ( 1H, m), 3.27 (3H, s), 3.08-3.04 (3H, m), 2.63 (1H, dd, J = 15.0, 3.2 Hz), 2.52 (1H, t, J = 4.0 Hz), 2.43 (1H , Dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.32 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.11—0.93 (m), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d, J = 7.3 Hz).
FABMS (m/z)： 592 (〔M+H]+). FABMS (m / z): 592 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for CMH50N06 ([M+H]+)： 592.3638. found: 592.3634. FABHRMS (m / z):. Calcd for C M H 50 N0 6 ([M + H] +):. 592.3638 found: 592.3634.
(実施例 31) · . . (Example 31)
[1R - (1 ， 3a jS， 4 ]3， 4a ]3 , 7 , 7a a , 8a j3 ) ] - 8a- [ [ (2R, 6S, 7R) -4- (2 -シクロへ キセン- 1-ィル）-6-メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン- 2-ィル] ォキシメチル] -4 -ホルミル- 3-ィソプロピル - 7-メチル- 4， 4a, 5， 6， 7, 7a, 8, 8a -ォ クタヒドロ- 1, 4-メタノ- S-ィンダセン- 3a (1H)-カルボン酸  [1R-(1, 3a jS, 4] 3, 4a] 3, 7, 7a a, 8a j3)]-8a- [[(2R, 6S, 7R) -4- (2-cyclohexene-1- Yl) -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6, 7, 7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methano-S-indacene-3a (1H) -carboxylic acid
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0001
(1) 4-メ トキシベンジル =[1R- (la, 3a ]3, 4/3， 4a ]3, 7 ]3， 7aひ， 8a ]3) ] - 8a - [[(2R, 6S， 7R) - 4- (2-シクロへキセン- 1-ィル） - 6 -メ トキシ- 7 -メチル -ペルヒ ド 口 - 1， 4-ォキサゼピシ- 2-ィル]ォキシメチル] -4-ホルミル- 3-ィソプロピル - 7_ メチル -4, 4a, 5, 6, 7， 7a, 8， 8a-ォクタヒ ドロ- 1, 4-メタノ - s-ィンダセン -3a(lH) - カルボキシラート 実施例 2—（ 1 )で得た 4-メ トキシベンジル =[1R- (1 , 3Ββ,4β, Άβ,7 β, 7& a,8a/3)]- 4 -ホルミル- 3 -ィソプロピル - 8a - [[(2R, 6S, 7R) - 6-メ トキシ- 7 -メチ ノレーペノレヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼピン - 2-ィル]ォキシメチル] -7-メチル- (1) 4-Methoxybenzyl = [1R- (la, 3a) 3, 4/3, 4a] 3, 7] 3, 7ahi, 8a] 3)]-8a-[[(2R, 6S, 7R )-4- (2-Cyclohexene-1-yl) -6-methoxy-7-methyl-peroxide mouth-1,4-oxazepici-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3- Isopropyl-7_methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate Obtained in Example 2- (1) 4-methoxybenzyl = [1R- (1, 3Ββ, 4β, Άβ, 7 β, 7 & a, 8a / 3)]-4-formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7-methylopenolehydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-
48 4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1, 4-メタノ - s-ィンダセン -3a(lH) -カルボ キシラート （1 20m g、 0. 2 Ommo 1 λ を、 実施例 26と同様にして、 3—プロモシクロへキセン （679mg、 4. 2 mm o 1 )、 炭酸水素ナトリウ ム （707mg、 8. 4mmo 1 )、 及ぴョゥ化ナトリウム （30mg、 0. 2 Ommo 1 ) と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) にて精製後、 無色油状の標記化合 物 （20mg、 収率 14% ;'約 1. 5 ： 1ジァステレオ混合物） を得た。 48 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylate (120 mg, 0.2 Ommo 1 λ As in Example 26, 3-bromocyclohexene (679 mg, 4.2 mmol), sodium bicarbonate (707 mg, 8.4 mmol), sodium iodide (30 mg, 0.2 mmol) ) And purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1), and then the title compound (20 mg, 14% yield; about 1.5: colorless oil) was obtained. 1 diastereo mixture) was obtained.
'H-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (1H， s)， 7.30 (2Η， d， J = 8.8 Hz), 6.86 (2H， d， J = 8.8 Hz) , 6.03 (1H, ra), 5.85-5.81 (1H, m), 5.76-5.56 (1H， m), 3.80 (3H， s), 3.33 (3/2H, s), 3.29 (3/2H, s), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3/2H, d, J = 7.3 Hz) , 1.00 (3/2H, d， J = 7.3 Hz), 0.82 (3/2H, d， J = 6.6 Hz), 0.81 (3/2H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz). 'H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.03 (1H, ra), 5.85-5.81 (1H, m), 5.76-5.56 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.33 (3 / 2H, s), 3.29 (3 / 2H, s), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3 / 2H, d, J = 7.3 Hz), 1.00 (3 / 2H, d, J = 7.3 Hz), 0.82 (3 / 2H, d, J = 6.6 Hz), 0.81 (3 / 2H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz).
FABMS (m/z)： 676 ([M+H]+). FABMS (m / z): 676 ([M + H] + ).
FABHRMS (ra/z)： calcd. for C4iH58N07 ([M+H]+)： 676.4214. found: 676.4224. FABHRMS (ra / z):. Calcd for C 4i H 58 N0 7 ([M + H] +):. 676.4214 found: 676.4224.
(2) ' [1R - (1 a , 3a j3 , 4 j3 , 4a jS , 7 jS , 7a o; , 8a j3 ) ] _8a— [ [ (2R, 6S， 7R) - 4— (2 -シク 口へキセ -ン -卜ィル） -6-メ トキシ -7 -メチル-ペノレヒ ドロ- 1, 4-ォキサゼピン- 2- ィル] ォキシメ チル ]-4_ホルミ ル -3-イ ソ プロ ピノレ -7-メ チル- 4， 4a, 5, 6， 7， 7a, 8， 8a -ォクタヒ ドロ- 1,4-メタノ - s -ィ.ンダセン- 3a(lH)-カルボ ン酸 （標記目的化合物） (2) '[1R-(1 a, 3a j3, 4 j3, 4a jS, 7 jS, 7a o;, 8a j3)] _8a— [[(2R, 6S, 7R)-4— (2-s Hexen-tolyl) -6-methoxy-7-methyl-pentolehydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4_formyl-3-isopropynole-7 -Methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a -Octahydro-1,4-methano-s-y.dacene-3a (lH) -carboxylic acid (the title compound)
(1) で得た化合物 （20mg、 0. 03 Ommo 1)' を、 実施例 1一 （1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて 精製後、 無色油状の標記目的化合物 （9mg、 収率 57°/。；約 1. 5 ： 1ジァ ステレオ混合物） を得た。 The compound (20 mg, 0.03 Ommo 1) ′ obtained in (1) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 11 (11), and treated with silica gel column chromatography ( After purification with hexane: ethyl acetate = 1: 1), the title compound (9 mg, yield 57 ° / .; about 1.5: 1 diastereomeric mixture) was obtained as a colorless oil.
'H-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.86 (1Η, s), 6.05 (1H, m), 5.85—5.79 (1H， m), 5.62-5.56 (1H, m), 3.32 (3/2H, s)， 3.29 (3/2H, s), 1.25 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.99 (3H, d， J = 7.3 Hz), 0.82 (3H, d, J = 7.3 Hz) . 'H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 9.86 (1Η, s), 6.05 (1H, m), 5.85-5.79 (1H, m), 5.62-5.56 (1H, m), 3.32 (3 / 2H, s), 3.29 (3 / 2H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.82 ( 3H, d, J = 7.3 Hz).
FABMS (m/z)： 556 ([M+H]+). FABMS (m / z): 556 ([M + H] + ).
FABHRMS (ra/z)： calcd. for C33H50N06 ([M+H]+)： 556.3638. found: 556.3625. (実施例 32) FABHRMS (ra / z):. Calcd for C 33 H 50 N0 6 ([M + H] +):. 556.3638 found:. 556.3625 ( Example 32)
[1R- (la, 3a ;6,40， 4a ]3,7 ]3， 7a a, 8a ]S)]_4-ホルミル- 3-ィソプロピル- 8a-  [1R- (la, 3a; 6,40,4a] 3,7] 3,7a a, 8a] S)] _ 4-Formyl-3-isopropyl-8a-
49 [[(2R，6S,7R) - 6 -メ トキシ- 4- (5 -メ トキシ- 2 -テュル） - 7 -メチル-ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピン- 2 ィル]ォキシメチル ]-7 -メチル- 4， 4a, 5， 6, 7， 7a, 8， 8a-ォク タヒドロ- 1， 4 -メタノ- s -インダセン- 3a (1H) -力ルボン酸 ' 49 [[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-4- (5-methoxy-2-tulle) -7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7- Methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -Cyrurubonic acid ''
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0001
(1) 4-メ トキシベンジル =[1R -ひ ， 3a )3,4/3, 4a jS, 7 /3, 7a ，83^3 )]-4 -ホル ミル- 3 -イソプロピル- 8a-[[(2R,6S, 7R) - 6-メ トキシ -4- (5 -メ トキシ- 2 -テニ ル） -7-メチル-ペルヒ ドロ -1, 4-ォキサゼピン- 2-ィノレ]ォキシメチル] -7-メチル 一 4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a「ォクタヒ ドロ— 1， 4—メタノ - s -ィンダセン— 3a (1H) -カルボ キシラート ' 実施例 2— (1) で得た 4-メ トキシべンジル=[11¾-(1ひ，3&^3,4]3,4&；8，7 7& ひ， 8a ]3 )]-4-ホルミノレ- 3 -イソプロピル _8a - [[(2R, 6S, 7R)_6-メ トキシ- 7-メチ ノレーペノレヒ ドロ _1， 4-ォキサゼピン- 2-ィル]ォキシメチル] -7-メチル- 4, 4a, 5， 6， 7, 7a, 8， 8a -オタタヒ ドロー 1, 4ーメタノ - s -ィンダセンー 3a (1H) -カルボ キシラート （1 20mg、 0. 201 mm o 1 ) のァセトニトリル （2m l ) 溶液に、室温にて、 5—メ トキシー 2—チォフェンカルパルデヒド（Tetrahedron, 49， p.4015(1993年）に記載された方法に従い製造； 43mg、 0. 302mm o 1 ) と酢酸 （1 1 1、 0. 201 mmo 1) を加え、 さらに、 シァノ水素 化ホウ素ナトリウム （1 3mg、 0. 201 mmo 1 ) を加えて 4時間撹拌し た。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチル （1 0m l) で二度抽出した。 有機層を合 わせて、 水 （ 10 m 1 )、 飽和食塩水 (10m l) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下、 溶媒を留去し残查を得た。 得られた残查をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル 3 ： 1) にて精製し、 無色 油状の標記化合物 （ 63 m g、 収率 43 %) を得た。 ' (1) 4-Methoxybenzyl = [1R-hi, 3a) 3,4 / 3, 4a jS, 7/3, 7a, 83 ^ 3)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a-[[ (2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-4- (5-methoxy-2-tenyl) -7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-ynole] oxymethyl] -7-methyl 1, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a “Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylate” Example 2—4- (1) Methoxybenzil = [11¾- (1 ひ, 3 & ^ 3,4] 3,4 &; 8,77 &, 8a] 3)]-4-Forminole-3-isopropyl _8a-[[(2R, 6S, 7R) _6-Methoxy-7-methylopenolehydro_1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-Otahi draw 1, A solution of 4-methano-s-indacene 3a (1H) -carboxylate (120 mg, 0.201 mmo 1) in acetonitrile (2 ml) was added at room temperature to give 5-methoxy-2-thiophene. Carpalaldehyde (prepared according to the method described in Tetrahedron, 49, p. 4015 (1993); 43 mg, 0.302 mmol) and acetic acid (111, 0.201 mmol) were added. Sodium borohydride (13 mg, 0.201 mmo 1) was added, and the mixture was stirred for 4 hours.The reaction solution was poured into water, and extracted twice with ethyl acetate (10 ml). (10 ml), washed with saturated saline (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. (Hexane: ethyl acetate 3: 1) to give the title compound (63 mg, yield 43%) as a colorless oil.
IR (CHC13 solution)： v 2959， 1718, 1513, 1254, 1093 cm"1. IR (CHC1 3 solution): v 2959, 1718, 1513, 1254, 1093 cm "1.
JH-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.71 (1H， s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.02 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 6.01 (1H, d， J = 3.7 Hz), 5.15 (1H， d, J = 11.7 Hz)， 5.10 (1H， d， J = 11.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.86 (3H, s)， 3.80 (3H, s), 3.76-3.68 (3H, m), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.50 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 3.19 (3H， s), 3.06—2.90 (3H, m)， 2.71—2.62 (2H, m), 2,37 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.24 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz) . , JH-NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.02 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 6.01 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.86 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.76-3.68 (3H, m), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.50 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.19 (3H, s), 3.06--2.90 (3H, m), 2.71-2.62 (2H, m), 2,37 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz).,
FABMS (m/z) :722 ([M+H]+). FABMS (m / z): 722 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C41H6fiN08S ([M+H]+) :722.3726 found: 772.3718. FABHRMS (m / z): calcd. For C 41 H 6fi N0 8 S ([M + H] + ): 722.3726 found: 772.3718.
(■2 ) [1R- (1 a， 3a jS， 4 , 4a ;3， 7 ;3， 7a a , 8a jS ) ]- 4 -ホルミル- 3-ィソプロピル - 8a-[[(2R, 6S, 7R) - 6-メ トキシ- 4-（5-メ トキシ- 2 -テュル）-7 -メチル -ペルヒ ド 口- 1, 4 -ォキサゼピン -2-ィル]ォキシメチル] - 7-メチル -4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a- ォクタヒドロ- 1,4 -メタノ _s -インダセン- 3a (1H)-カルボン酸 （標記目的化合物） (■ 2) [1R- (1a, 3a jS, 4, 4a; 3, 7; 3, 7a a, 8a jS)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R )-6-Methoxy-4- (5-methoxy-2-thul) -7-methyl-peroxide mouth-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-Octahydro-1,4-methano_s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid (the title compound)
( 1 ) で得た化合物 （58mg、 84 μπιο 1 ) のジクロロメタン （3m l ) 溶液を氷冷し攪拌している中へ、 トリフルォロ酢酸 （1m l ) を加え、 混合物 を氷冷下で 3分間撹拌した。 反応液に炭酸水素ナトリゥム水溶液を注いで中和 した後、 生成物を酢酸ェチル （2 Om 1 ) で 2度抽出した。 有機層を合わせて 水 （20m l)、 飽和食塩水 （20m l) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下溶媒を留去し、 残査を得た。 得られた残查をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、 無色粉末状の 標記目的化合物 （ 25 m g、 収率 52 %) を得た。 While stirring a solution of the compound obtained in (1) (58 mg, 84 μπιο1) in dichloromethane (3 ml) with ice cooling, add trifluoroacetic acid (1 ml) and stir the mixture under ice cooling for 3 minutes. did. After neutralizing the reaction solution by pouring an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the product was extracted twice with ethyl acetate (2 Om 1). The organic layers were combined, washed with water (20 ml) and saturated saline (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give the title compound (25 mg, yield 52%) as a colorless powder.
^-NMR (400MHz, CDC13)： δ 9.83 (1H， s), 6.53 (1Η, d， J = 3.7 Hz), 6.05 (1H, dd, J = 3.7， 1.5 Hz), 6.01 (1H， d, J = 3.7 Hz)， 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4,19 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.86 (3H, s), 3.79 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.70 (1H, d， J = 13.9 Hz), 3.58 (1H， quint , J = 6.6'Hz), 3.37 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.19 (3H, s), 3.08-2.98 (3H, m), 2.66 (1H, d, J = 13.9, 2.9 Hz), 2.51 (1H, t， J = 3.7 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.31 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.98 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d， J = 6.6 Hz). ^ -NMR (400MHz, CDC1 3) : δ 9.83 (1H, s), 6.53 (1Η, d, J = 3.7 Hz), 6.05 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 6.01 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4,19 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.86 (3H, s), 3.79 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.58 (1H, quint, J = 6.6'Hz), 3.37 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.19 (3H, s), 3.08-2.98 (3H, m), 2.66 (1H, d, J = 13.9, 2.9 Hz), 2.51 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.40 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.31 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz).
FABMS (m/z) :602 ([M+H]+). FABMS (m / z): 602 ([M + H] + ).
(実施例 33) (Example 33)
[1R— (1 a , 3a jS , 4 ]3 , 4a i3 , 7 j3 , 7a a , 8a jS ) ]ー4—シァノ—3—ィソプロピル一 8a - 925 [1R— (1 a, 3a jS, 4] 3, 4a i3, 7 j3, 7a a, 8a jS)] -4-4-cyano-3-isopropyl-1-a 925
[[(2R, 6S, 7R) -6 -メ トキシ- 7-メチル- 4- (2-メチルァリル） -ペルヒ ドロ- 1, 4 -才 キサゼピン - 2-ィル]ォキシメチル ]_7 -メチル- 4， 4a, 5, 6， 7, 7a, 8， 8a -ォクタヒ ド ロ- 1, 4-メタノ- s -ィンダセン- 3a (1H)-カルボン酸 [[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7-methyl-4- (2-methylaryl) -perhydro-1, 4-year-old xazepin-2-yl] oxymethyl] _7-methyl-4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0001
(1) 4 -メ 卜キシべンジル=[1 -（1£¾, 40,4&|3,7/3,7& 0；,8&|3)]-4-（ヒ ド ロキシイミノメチル) -3-ィソプロピル- 8a - [[(2R, 6S, 7R)_6-メ トキシ- 7-メチル -4- (2-メチルァリル） -ペルヒ ドロ- 1, 4 -ォキサゼピン -2 -ィノレ]才キシメチル] - 7 -メチル- 4， 4a, 5， 6， 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ - s -ィンダセン- 3a (1H)-カルボキシラート ヒ ドロキシルァミン塩酸塩し428m g、 6. 2mm o 1 )、 及び酢酸ナトリ ゥム （505mg、 6. 2mmo 1 ) を水 4 Om 1に溶解し、 70°Cにて攪拌 下、 実施例 28— (1) で得た 4-メ トキシベンジル =[1R- (lo;,3ai3，4jS,4ajS，7 /3,7ao;,8ajS)]- 4-ホルミル- 3-ィソプロピル -8a - [[(2R, 6S， 7R)_6 -メ トキシ- 7 - メチル- 4 -（2-メチルァリル） -ペルヒ ドロ- 1, 4-ォキサゼピン - 2 -ィル]ォキシメ チル] -7-メチル- 4， 4a, 5， 6， 7， 7a, 8， 8a -ォクタヒ.ドロ- 1， 4-メタノ -s -ィンダセン _3a(lH)-カルボキシラート (2. 0 g、 3. 1 mm o 1 ) のエタノール溶液 （5 0ml) を加えた。 70°Cにて 5時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 水にあけ、 ジェチルエーテル （70m l ) で 4回抽出した。 有機層を合わせて 飽和重曹水、 及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下、 溶媒を留去し残查を得た。 得られた残查をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 (へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1) にて精製し、 無色油状の標記化合物 （1. 92 g、 収率 94 %) を得た。 (1) 4-Methoxybenzil = [1-(1 £ ¾, 40,4 & | 3,7 / 3,7 &0;, 8 & | 3)]-4- (hydroxyiminomethyl) -3 -Isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) _6-Methoxy-7-methyl-4- (2-methylaryl) -perhydro-1, 4-oxazepine-2-inole] -l-xymethyl]-7- Methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylate hydroxylamine hydrochloride 428 mg, 6.2 mm o 1) and sodium acetate (505 mg, 6.2 mmo 1) were dissolved in 4 Om 1 of water, and the mixture was stirred at 70 ° C. and stirred at 70 ° C. to give 4-methoxybenzyl obtained in Example 28- (1) = [ 1R- (lo;, 3ai3,4jS, 4ajS, 7 / 3,7ao;, 8ajS)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) _6-Methoxy-7-methyl -4-(2-Methylaryl) -perhydro-1,4-oxazepine-2 -yl] oximethyl] -7-methyl-4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -1, 4-methano A solution of -s-indacene_3a (lH) -carboxylate (2.0 g, 3.1 mmol) in ethanol (50 ml) was added. The mixture was stirred at 70 ° C for 5 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, it was poured into water and extracted four times with getyl ether (70 ml). The organic layers were combined, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. The obtained residue was purified by silica gel gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1) to give the title compound (1.92 g, yield 94%) as a colorless oil.
IR (KBr)： vmax 2954, 1721, 1516, 1249 cm"1. IR (KBr): vmax 2954, 1721, 1516, 1249 cm " 1 .
XH-NMR (400MHz, CDC13): δ 7.85 (1H， s), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 6.85 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.74 (1H, s), 5.94 (1H, m), 5.12 (2H, s), 4.89 (1H, s)， 4.86 (1H， s), 4.35 (1H, dd， J = 8.8， 2.2 Hz)， 3.80 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.48 (1H， quint, J = 6.6 Hz), 3.27 X H-NMR (400MHz, CDC1 3): δ 7.85 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.74 (1H, s), 5.94 (1H, m), 5.12 (2H, s), 4.89 (1H, s), 4.86 (1H, s), 4.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.48 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.27
52 (3H, s), 3.06-2.85 (5H，m), 2.60 (1H， t， J = 3.7 Hz), 2.54 (1H, dd， J = 13.6,52 (3H, s), 3.06-2.85 (5H, m), 2.60 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 13.6,
3.7 Hz), 2.33-0.91 (m), 1.77 (3H, s), 1.20 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d， J = 7.3 Hz), 0.82 (3H, d， J = 7.3 Hz), 0.55 (3H, d， J = 6.6 Hz). FABMS (m/z)： 665 ([M+H]+). 3.7 Hz), 2.33-0.91 (m), 1.77 (3H, s), 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.82 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz). FABMS (m / z): 665 ([M + H] +).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C39H5VN207 ([ +H]+)： 665.4166. found: 665.4166. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 39 H 5V N 2 0 7 ([+ H] +):. 665.4166 found: 665.4166.
(2) 4-メ トキシベンジル =[1R- (1 a, 33 ， 4/3， 4a]S， 7 , 7ao;， 8a/S)] - 4-シァ ノ- 3 -ィソプロピル- 8a- [[(2R,6S，7R)- 6 -メ トキシ- 7 -メチル -4- (2 -メチルァリ ル） -ペルヒ ドロ -1,4 -ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメチル] - 7 -メチル-(2) 4-Methoxybenzyl = [1R- (1a, 33, 4/3, 4a] S, 7, 7ao ;, 8a / S)]-4-Cyano-3-isopropyl-8a- [[ (2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7-methyl-4- (2-methylaryl) -perhydro-1,4-oxoxepine-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-
4, 4a, 5， 6， 7， 7a, 8, 8a-ォクタヒ ドロ- 1,4 -メタノ- s -インダセン- 3a (1H) -力ノレボ キシラート 4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -force norboxylate
(1) で得た化合物 （1. 92 g、 2. 9mmo 1 ) と （メ トキシカルポニル スルファモイ トリェチルアンモニゥムヒドロキシド （1. 72 g、 7. 2 mmo 1 ) のトルエン懸濁液 （40ml) を、 70 °Cにて 2時間攪拌した。 反 応液を室温まで冷却した後、 減圧下、 溶媒を留去し残查を得た。 得られた残查 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1) に て精製し、 無色油状の標記化合物 （1. 47 g、 収率 79%) を得た。 A suspension of the compound (1.92 g, 2.9 mmo 1) obtained in (1) and (methoxycarbonyl sulfamoy triethylammonium hydroxide (1.72 g, 7.2 mmo 1) in toluene (40 ml ) Was stirred for 2 hours at 70 ° C. After the reaction solution was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane). : Ethyl acetate = 6: 1) to give the title compound as a colorless oil (1.47 g, yield 79%).
IR (KBr)： V max 2952， 2230, 1734, 1516； 1257 cm一1. IR (KBr): V max 2952 , 2230, 1734, 1516; 1257 cm one 1.
一 NMR (400MHz, CDC13)： δ 7:39 (2Η, d， J = 8.8 Hz) , 6.87 (2H, d， J = 8.8 Hz), 6.10 (1H， m), 5.29 (1H， d， J = 11.7 Hz), 5.15 (1H， d, J = 11.7 Hz), 4.88 (1H， s), 4.86 (1H， s)， 4.36 (1H， dd， J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H， s), 3.77 (1H, d， J = 9.5 Hz), 3.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.51 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.27 (3H, s), 3.06-2.84 (5H, m) , 2.67 (1H, t, J = 3.7 Hz)， 2.64 (1H, quint, J = 6.6 Hz) , 2.54 (1H, dd， J = 14.7, 2.9 Hz), 2.31-0.94 (ra), 1.76 (3H, s)， 1.23 (3H， d， J = 6.6 Hz) , 1.13 (3H, d， J = 7.3· Hz), 0.89 (3H, d, J = 7.3 Hz)， 0.42 (3H, d, J = 6.6 Hz) . One NMR (400MHz, CDC1 3): δ 7:39 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.10 (1H, m), 5.29 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.88 (1H, s), 4.86 (1H, s), 4.36 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s) ), 3.77 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.51 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.27 (3H, s), 3.06-2.84 (5H , m), 2.67 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.64 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.31-0.94 (ra), 1.76 (3H, s), 1.23 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.13 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.89 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.42 (3H, d, J = 6.6 Hz).
FABMS (m/z)： 647 ([M+H]+). FABMS (m / z): 647 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z): calcd. for C39H55N206 ([M+H]+)： 647.4060. found: 647.4053. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 39 H 55 N 2 0 6 ([M + H] +):. 647.4060 found: 647.4053.
(3)
Figure imgf000155_0001
，8&]3)]-4_シァノ-3-ィソプロピル - 8a-[[(2R，6S,7R) - 6 -メ トキシ- 7 -メチル -4 -（2 -メチルァリル） -ペルヒドロ- 1,4 - ォキサゼピン - 2 -ィル]ォキシメチル] -7-メチル- 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a_オタタヒ ドロ- 1, 4-メタノ - s -ィンダセン - 3a(lH)-カルボン酸 （標記目的化合物） (3)
Figure imgf000155_0001
, 8 &] 3)]-4_Cyano-3-isopropyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -6-Methoxy-7-methyl-4-(2-methylaryl) -perhydro-1,4- Oxazepine-2 -yl] oxymethyl] -7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a_otatahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid (Title compound)
53 ( 2 ) で得た化合物 （1. 47 g、 2. 27mmo 1 ) を、 実施例 1一 （ 1 1) に記した方法と同様にトリフルォロ酢酸と反応させ、 処理することにより、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) にて 精製後、 無色油状の標記目的化合物 （1. 00 §、 収率84%) を得た。 53 The compound (1.47 g, 2.27 mmo 1) obtained in (2) was reacted with trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 11 (11), followed by silica gel column chromatography. After purification with (hexane: ethyl acetate = 3: 1), the title compound was obtained as a colorless oil (1.00 § , yield: 84%).
IR (KBr)： vraax 2957, 2233, 1732， 1457, 1237 cm-1. IR (KBr): vraax 2957, 2233, 1732, 1457, 1237 cm -1 .
ー匪 R (400MHz, CDC13)： δ 6.17 (1H， m), 4.90 (1H, s), 4.88 (1H, s), 4.45 (1H， dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.98 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.56 (1H, quint, J = 7.3 Hz) , 3.52 (1H, d， J = 9.5 Hz) , 3.28 (3H, s), 3.10—2.90 (5H， m)， 2.71 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.64 (1H， t， J = 4.4 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 13.9, 2.9 Hz), 2.37-1.21 (m), 1.77 (3H, s), 1.27 (3H, d， J = 6.6 Hz), 1.17 (3H， d, J - 6.6 Hz), 1.05 (3H, d， J = 6.6 Hz), 0.76 (3H, d， J = 6.6 Hz). FABMS (m/z)： 527 ([M+H]+). Over negation R (400MHz, CDC1 3): δ 6.17 (1H, m), 4.90 (1H, s), 4.88 (1H, s), 4.45 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.98 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.56 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 3.52 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.28 (3H, s), 3.10-2.90 (5H, m), 2.71 ( 1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.64 (1H, t, J = 4.4 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 13.9, 2.9 Hz), 2.37-1.21 (m), 1.77 (3H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (3H, d, J-6.6 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.76 (3H, d, J = 6.6 Hz). FABMS ( m / z): 527 ([M + H] + ).
FABHRMS (m/z)： calcd. for C31H47N205 (〔M+H]+) : 527.3485. found: 527.3492. FABHRMS (m / z):. Calcd for C 31 H 47 N 2 0 5 ( [M + H] +):. 527.3485 found: 527.3492.
(試験例） (Test example)
In vitro抗真菌活性測定 In vitro antifungal activity measurement
被験化合物の抗真菌活性は、次の方法で測定した最小発育阻止濃度' ( ICs) に よって評価した。  The antifungal activity of the test compound was evaluated by the minimum inhibitory concentration (ICs) measured by the following method.
カンジダ属についての測定方法：  Measurement method for Candida:
MICsは微量液体希釈法により測定した。 被験化合物はジメチルスルホキシド (DMSO) に溶解した。 各化合物の 2倍段階希釈は DMSOで行い、 最終的な希釈 は 0.165 M 3 -（モルホリノ.）プロパンスルホン酸 （MOPS) で pH 7.0 に緩衝化さ れた RPMI1640培地で行った。 DMSO の最終濃度は 1%を超えなかった。 接種真 菌は最終的に 5.0 X 102乃至 2.5 X 103 cells/ml になるように調製した。 マ イク口プレートの各穴中で菌液と希釈化合物を混合し、 35°C で 24乃至 72時 間培養した。 化合物を含まないコントロール穴において明らかな増殖が認めら れた時点で、 化合物の MICs 測定した。 MICs はコントロールに比べて少なく とも 80% の増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。 . MICs were measured by the microfluidic dilution method. The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO). Two-fold serial dilutions of each compound were made in DMSO and final dilutions were made in RPMI 1640 medium buffered to pH 7.0 with 0.165 M3- (morpholino) propanesulfonic acid (MOPS). The final concentration of DMSO did not exceed 1%. The inoculated fungus was adjusted to a final concentration of 5.0 × 10 2 to 2.5 × 10 3 cells / ml. The bacterial solution and the diluted compound were mixed in each well of the microplate and cultured at 35 ° C for 24 to 72 hours. The MICs of the compounds were measured when clear growth was observed in control wells containing no compound. MICs were defined as the lowest compound concentration that produced at least 80% growth inhibition compared to controls. .
タリプトコッカスネオフォルマンスについての測定方法：  Measuring method for T. neoformans:
MICs は 微量液体希釈法により測定した。 被験化合物は DMSO に溶解した。 各化合物の 2倍段階希釈は DMSOで行い、 最終的な希釈は 0.165 M M0PSで pH 7.0に緩衝化された yeast nitrogen base培地で行った。 DMSOの最終濃度は 1% を超えなかった。 接種真菌は最終的に 5.0 X 103乃至 2.5 X 104 cells/ml に なるように調製した。 マイクロプレートの各穴中で菌液と希釈化合物を混合し、 35°C で 48乃至 72時間培養した。 化合物を含まないコントロール穴において MICs were measured by the microfluidic dilution method. Test compounds were dissolved in DMSO. Two-fold serial dilutions of each compound were made in DMSO and final dilutions were made in yeast nitrogen base medium buffered to pH 7.0 with 0.165 M M0PS. The final concentration of DMSO did not exceed 1%. The inoculated fungus was prepared so that the final concentration was 5.0 × 10 3 to 2.5 × 10 4 cells / ml. The bacterial solution and the diluted compound were mixed in each well of the microplate and cultured at 35 ° C for 48 to 72 hours. In control wells without compound
54 明らかな増殖が認められた時点で、 化合物の MICs を測定した。. MICs はコント ロールに比べて少なくとも 50% の増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。 ァスペルギルス属についての測定方法 54 When obvious growth was observed, the MICs of the compounds were measured. MICs were defined as the lowest compound concentration that produced at least 50% growth inhibition compared to control. Measurement method for Aspergillus
MICs は微量液体希釈法により測定した。 被験化合物は DMS0 に溶解した。 各化合物の 2倍段階希釈は DMS0で行い、 最終的な希釈は 0. 165 M MOPSで pH 7. 0 に緩衝化された RPMI1640培地で行った。 DMS0 の最終濃度は 1% を超えな かった。 接種真菌は最終的に約 1. 0 X 104 cells/ml になるように調製した。 マイクロプレートの各穴中で菌液と希釈化合物を混合し、 30°C で 24 乃至 72 時間培養した。 化合物を含まないコントロール穴において明らかな増殖が認め られた時点で、 化合物の MICs を測定した。 MICs はコントロールに比べて少な くとも 80% の増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。 本発明に係る化合物は、 上記試験例において良好な抗真菌活性を示した。 本発明の実施例 2 6乃至 2 8の化合物の M I C値を、 W099/58512 号公報に Example 8として記載された化合物 （比較化合物 A) の M I C値と比較した。 結 果を表 1 2に示す。 化合物の M I C値が小さいほど抗真菌活性は強い。 MICs were measured by the microfluidic dilution method. The test compound was dissolved in DMS0. Two-fold serial dilutions of each compound were made in DMS0 and final dilutions were made in RPMI 1640 medium buffered at pH 0.10 with 0.165 M MOPS. The final concentration of DMS0 did not exceed 1%. The inoculated fungus was adjusted to a final concentration of about 1.0 × 10 4 cells / ml. The bacterial solution and the diluted compound were mixed in each well of the microplate, and cultured at 30 ° C. for 24 to 72 hours. The MICs of the compounds were determined when clear growth was observed in control wells containing no compound. MICs were defined as the minimum compound concentration that produced at least 80% growth inhibition compared to controls. The compounds according to the invention showed good antifungal activity in the above test examples. The MIC values of the compounds of Examples 26 to 28 of the present invention were compared with those of the compound (Comparative Compound A) described as Example 8 in W099 / 58512. Table 12 shows the results. The lower the MIC value of a compound, the stronger the antifungal activity.
(表 1 2 )  (Table 12)
M I C値 ( g/ml) M I C value (g / ml)
化合物  Compound
カンシ、、タ、、 カンシ、、タ、、 カンシ、、タ、、 クリフ。トコッカス アルビカンス アルビカンス Γラフ、'ラ タ ネオフォルマンス SANK51486 ATCC64550 ATCC90030 TI醒 1855 実施例 2 6の化合物 0. 016 0. 031 0. 125 0. 125 実施例 2 7の化合物 0. 016 0. 031 0. 25 0. 25 実施例 2 8の化合物 0. 016 0. 031 0. 25 0. 25 比較化合物 A a ) 0. 016 0. 031 0. 125 >4 a ) 比較化合物 Aは、 下記の式で示される。 Kansi, TA, Kansi, TA, Kansi, TA, Cliff. Tococcus albicans Albicans Γraf, Lata neoformans SANK51486 ATCC64550 ATCC90030 TI awake 1855 Example 26 Compound 0. 016 0. 031 0.125 0.125 Compound of Example 27 7.0.0 016 0.031 0. 25 0.25 Compound of Example 28 0.016 0.031 0.25 0.25 Comparative compound A a) 0.016 0.031 0.125> 4 a) Comparative compound A is represented by the following formula: It is.
Figure imgf000158_0001
本発明の化合物は、 W099/58512号公報に記載された比較化合物 Aと同等以上 の優れた in vitro抗真菌活性を示した。 特に、 クリプトコッカス ネオフオル マンスに対して、 in vitro抗真菌活性の著しい改善を示した。
Figure imgf000158_0001
The compound of the present invention showed excellent in vitro antifungal activity equal to or higher than that of Comparative compound A described in WO99 / 58512. In particular, it showed a significant improvement in in vitro antifungal activity against Cryptococcus neofuormans.
5 6 (製剤例 1 ) 5 6 (Formulation Example 1)
ハードカプセル剤 · 標準二分式ハードゼラチンカプセルの各々に、 下記組成の化合物を充填する ことにより、 単位カプセルを製造し、 洗浄後、 乾燥する。  Hard capsules · Each of the standard bisected hard gelatin capsules is filled with a compound of the following composition to produce unit capsules, washed and dried.
実施例 1の化合物 100 mg  100 mg of the compound of Example 1
ラクトース . 150 mg  Lactose .150 mg
セルロース 50 mg  Cellulose 50 mg
ステアリン酸マグネシウム 6jng  Magnesium stearate 6jng
, 306rag  , 306rag
(製剤例 2 ) ' (Formulation Example 2) ''
ソフトカプセル剤  Soft capsule
消化性油状物、 例えば、 大豆油、 綿実油又はオリーブ油中に入れた、 実施例 1の化合物の混合物を調製し、 正置換ポンプでゼラチン中に注入して、 100 mg の活性成分を含有するソフトカプセルを得て、 洗浄後、 乾燥する。  A mixture of the compound of Example 1 in a digestible oil, for example soybean oil, cottonseed oil or olive oil, is prepared and injected into gelatin with a positive displacement pump to give soft capsules containing 100 mg of active ingredient. Obtain, wash and dry.
(製剤例 3 ) (Formulation Example 3)
錠剤 . 下記処方の粉末を混合し、 トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、 乾燥 した後、 打錠機により打錠して、 一錠 490m gの錠剤とする。  Tablets. Powder of the following formulation is mixed, wet-granulated with corn starch paste, dried, and then compressed with a tableting machine to make one tablet 490 mg.
実施例 1の化合物 100 mg  100 mg of the compound of Example 1
コロイド性ニ酸化珪素 0. 2 mg  Colloidal silicon dioxide 0.2 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg  Magnesium stearate 5 mg
微結晶性セルロース 275 mg  Microcrystalline cellulose 275 mg
11 mg  11 mg
ラクトース 98. 8 mg  Lactose 98.8 mg
490 mg  490 mg
尚、 所望により、 剤皮を塗布することができる。  In addition, a coating can be applied if desired.
(発明の効果） (The invention's effect)
本発明のゾフィマリン誘導体及びその薬理上許容されるエステル並びにその 薬理上許容される塩は、 優れた抗真菌活性及び薬物動態を示し、 低毒性であり、 かつ、 その合成が容易であるため、 真菌感染症の治療剤及び予防剤として有用 である。  The zofimarin derivative of the present invention, its pharmacologically acceptable ester, and its pharmacologically acceptable salt exhibit excellent antifungal activity and pharmacokinetics, have low toxicity, and are easy to synthesize, so that fungi It is useful as a therapeutic and prophylactic agent for infectious diseases.
5 7 5 7

Claims

請求の範囲 一般式 (I)  Claims General formula (I)
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000160_0001
[式中、 [Where,
R1は、 ホルミル基又はシァノ基を示す。 R 1 represents a formyl group or a cyano group.
1 2及び1 3は、 独立に、 水素原子、 水酸基、 C厂 C6アルキル、 又は C6アル コキシ基を示す。 1 2 and 1 3 are independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, C厂C 6 alkyl, or C 6 alkoxy group.
R4は、 水素原子、 -(：6アルキル基 (後述する置換分 αを 1乃至 3個有してい てもよレ、。）、 C2-C6アルケニル基 (後述する置換分 ο;を 1乃至 3個有していてもよ い。 ), C2 - C6アルキニル基 (後述する置換分 αを 1乃至 3個有していてもよレ、。 ）、 C3 - C10シクロアルキル基 (後述する置換分 |3を 1乃至 3個有していてもよレ、。 ）、 C3 - C10シクロアルケニル基 (後述する置換分 iSを 1乃至 3個有していてもよレ、。 ）、 ヘテロシクリル基 (後述する置換分 を 1乃至 3個有していてもよい。 ）、 C6-C10 ァリール基 (後述する置換分 γを Ί乃至 3個有していてもよい。 ）、 又はへテロア リール基 (後述する置換分 γを 1乃至 3個有していてもよい。 ）を示す。 R 4 represents a hydrogen atom, a-(: 6 alkyl group (which may have 1 to 3 substituents α described later), a C 2 -C 6 alkenyl group (a substituent ο; May have 1 to 3), C 2 -C 6 alkynyl group (may have 1 to 3 substituents α described later), C 3 -C 10 cycloalkyl Group (which may have 1 to 3 substituents | 3 to be described later), a C 3 -C 10 cycloalkenyl group (which may have 1 to 3 substituents iS to be described later) ), A heterocyclyl group (may have 1 to 3 substituents described below), a C 6 -C 10 aryl group (may have 1 to 3 substituents γ described later. ) Or a heteroaryl group (which may have 1 to 3 substituents γ described later).
置換分 αは、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 式- OR 5を有する基 （R5 は、 水素原子、 - C6アルキル基、 C - C6ハロゲン化アルキル基、 又は C6- C10 ァリール基を示す。）、 式- S (=0)n- R6を有する基（R6は、 水素原子、 Cf ァ ルキル基、 C - C6ハロゲン化アルキル基、 又は Ce- 。ァリール基を示し、 nは 0乃至 2の整数を示す。）、 C3- 。シクロアルキル基 (後述する置換分3を 1乃至 3個有していてもよレ、。 ）、 C3- C10シクロアルケニル基 (後述する置換分 を 1乃 至 3個有していてもよい。 ）、 ヘテロシクリル基 (後述する置換分 ]3を 1乃至 3個 有していてもよレ、。 ）、 。ァリール ¾ (後述する置換分 γを 1乃至 3個有して いてもよい。 ；)、 及びへテロアリール基 (後述する置換分 γを 1乃至 3個有してい てもよレ、。 ）からなる群から選択される基を示す。 Substituent α is a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a group having the formula —OR 5 (R 5 is a hydrogen atom, a —C 6 alkyl group, a C—C 6 halogenated alkyl group, or a C 6 —C 10 shows the Ariru group), the formula -. S (= 0) n - group (R 6 with R 6 is a hydrogen atom, Cf § alkyl group, C -. C 6 halogenated alkyl group, or Ce- a Ariru group And n represents an integer of 0 to 2.), C 3 −. A cycloalkyl group (may have 1 to 3 substituents 3 described below), a C 3 -C 10 cycloalkenyl group (may have 1 to 3 substituents described later) ), A heterocyclyl group (substituted moiety to be described later) may have 1 to 3 groups. Aryl) (which may have 1 to 3 substituents γ described below;), and a heteroaryl group (may have 1 to 3 substituents γ described later.). Shows a group selected from the group.
置換分 は、 - C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 - ハロゲン化アルキル基、 ォキソ基、 式- OR7を有する基 （R7は、 水素原子、 C 厂 Cfiアルキル基、 (厂 ハロゲン化アルキル基、又は - 。ァリール基を示す。）、 Substituents is - C 6 alkyl group, a halogen atom, Shiano group, a nitro group, - halogenated alkyl group, Okiso group of the formula - group (R 7 with OR 7 is hydrogen atom, C厂C fi alkyl group, (Factory halogenated alkyl group, or-. Shows aryl group.),
58 式 -C(=0)- R8を有する基（R8は、 水素原子、 （： アルキル基、 C C6ハロゲ ン化アルキル基、 又は - 。ァリール基を示す。）、 及び式- S (=0)n.- R9を有 する基（R9は、.水素原子、 アルキル基、 Cf ハロゲン化アルキル基、 又 は 。ァリール基を示し、 η'.は 0乃至 2の整数を示す。） からなる群から選 択される基を示す。 58 A group having the formula —C (= 0) —R 8 (where R 8 represents a hydrogen atom, (: represents an alkyl group, a CC 6 halogenated alkyl group, or —. Aryl group)), and a group represented by the formula —S (= 0) n .- group (R 9 to have a R 9 is. a hydrogen atom, an alkyl group, Cf halogenated alkyl group, or. indicates Ariru group, eta '. represents an integer of 0 to 2.) Indicates a group selected from the group consisting of
置換分 γは、 C厂 C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 - ハロゲン化アルキル基、 式 -OR1 °を有する基 （R1。は、 水素原子、 - アル キル基、又は C C6ハロゲン化アルキル基を示す。）、 及び式- S (=0)n.,- R11を 有する基（R11は、 水素原子、 C厂 C6アルキル基、 又は C厂 C6ハロゲン化アルキ ル基を示し、 η''は 0乃至 2の整数を示す。） 力 らなる群から選択される基を示 す。 ]で表されるゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又 はその薬理上許容される塩。 The substitution γ is a C 6 alkyl group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a halogenated alkyl group, a group having the formula -OR 1 ° (R 1 is a hydrogen atom, -alkyl group, or A CC 6 halogenated alkyl group.) And a group having the formula -S (= 0) n .,-R 11 (R 11 is a hydrogen atom, a C Factory C 6 alkyl group, or a C Factory C 6 halogenated Represents an alkyl group, and η ″ represents an integer of 0 to 2.) represents a group selected from the group consisting of force. ] Or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof.
2. 請求項 1において、 2. In claim 1,
R 1力 S、 ホルミル基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容される エステル又はその薬理上許容される塩。 R 1 A zofimarin derivative having a formyl group, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
3. 請求項 1乃至請求項 2から選択されるいずれか 1項において、 3. In any one of claims 1 and 2,
R2及び R3が、独立に、 Cf C6アルキル、又は アルコキシ基を示すゾフ ィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容さ れる塩。 A zofimarin derivative or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 2 and R 3 independently represent a CfC 6 alkyl or alkoxy group.
4. 請求項 1乃至請求項 2から選択されるいずれか 1項において、 4. In any one of claims 1 and 2,
R2が、 ペルヒドロ- 1,4-ォキサゼピン構造の 7位において C厂 C6アルキル基 を示し、 R 2 represents a C 6 alkyl group at position 7 of the perhydro-1,4-oxazepine structure,
R3が、 ペルヒドロ- 1,4 -ォキサゼピン構造の 6位において （ ^アルコキシ 基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその 薬理上許容される塩。 R 3 is, perhydro - 1,4 - Zofimarin derivative or ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof are pharmacologically acceptable shown in 6 of the (^ alkoxy group Okisazepin structure.
5. 請求項 1乃至請求項 2から選択されるいずれか 1項において、 5. In any one of claims 1 and 2,
R2が、 ペルヒドロ- 1,4 -ォキサゼピン構造の 7位においてメチル基を示し、 R3が、 ペルヒドロ- 1， 4 -ォキサゼピン構造の 6位においてメ トキシ基を示す ゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許 容される塩。 R 2 represents a methyl group at the 7-position of the perhydro-1,4-oxazepine structure, and R 3 represents a methoxy group at the 6-position of the perhydro-1,4-oxazepine structure. Ester or a pharmacologically acceptable salt thereof.
59 59
6 . 請求項 1乃至請求項 5から選択されるいずれか 1項において、 6. In any one of claims 1 to 5,
R 4力 水素原子、 C！ - C6アルキル基 (置換分 αを 1乃至 3個有していてもよレ、。）、 C3 - C6アルケニル基 (置換分ひを 1乃至 3個有していてもよい。 ) , C3 - C6アルキニ ル基 (置換分ひを 1個有していてもよレ、。 ）、 C3- 。シクロアルキル基 (置換分 を 1個有していてもよレ、。 ）、 C3- 。シクロアルケニル基 (置換分 j3を 1個有して いてもよレヽ。 ）、 又は C6 - 。ァリール基 (置換分 γを 1個有していてもよい。 ）を 示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理 上許容される塩。 R 4 force hydrogen atom, C! A C 6 alkyl group (which may have 1 to 3 substituents α), a C 3 -C 6 alkenyl group (which may have 1 to 3 substituent (s)), C 3 -C 6 alkynyl group (may have one substitution moiety), C 3- . A cycloalkyl group (may have one substituent), C 3- . A cycloalkenyl group (may have one substituent j3), or C 6- . A zofimarin derivative or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, which represents an aryl group (which may have one substituted γ).
7 . 請求項 1乃至請求項 5から選択されるいずれか 1項において、 7. In any one of claims 1 to 5,
R 4が、 Cf アルキル基（置換分 αを 1乃至 3個有していてもよレ、。 ）、 又は C 3-C6アルケニル基（置換分 αを 1乃至 3個有していてもよい。 ）を示すゾフィマリ ン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩。 R 4 is a Cf alkyl group (which may have 1 to 3 substituents α), or a C 3 -C 6 alkenyl group (which may have 1 to 3 substituents α). ), A pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
8 . 請求項 1乃至請求項 5から選択されるいずれか 1項において、 8. In any one of claims 1 to 5,
R 4が、 - アルキル基 (置換分 αを 1乃至 3個有していてもよい。；)を示すゾ フィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容 される塩。 A zofimarin derivative or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 4 represents -alkyl group (which may have 1 to 3 substituent (s) α);
9 . 請求項 1乃至請求項 5から選択されるいずれか 1項において、 9. In any one of claims 1 to 5,
R 4が、 C3-C6アルケニル基 (置換分 αを 1乃至 3個有していてもよい。 ）を示す ゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許 容される塩。 A zofimarin derivative or a pharmaceutically acceptable ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 represents a C 3 -C 6 alkenyl group (which may have 1 to 3 substituent (s) α).
1 0 . 請求項 1乃至請求項 9から選択されるいずれか 1項において、 10. In any one of claims 1 to 9,
置換分 が、 ハロゲン原子、 及びシァノ基からなる群から選択される基を示 すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上 許容される塩。  A zofimarin derivative or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the substituent represents a group selected from the group consisting of a halogen atom and a cyano group.
1 1 . 請求項 1乃至請求項 9から選択されるいずれか 1項において、 11 1. In any one of claims 1 to 9,
' 置換分ひが、 C3 - 。シクロアルキル基 (置換分 3を 1乃至 3個有していてもよ い。 ) , C3 - 。シクロアルケ-ル基 (置換分 ]3を 1乃至 3個有していてもよい。 ）、 C6 - 。ァリール基 (置換分 γを 1乃至 3個有していてもよい。 ）、 及びへテロァリ ール基 (置換分？を 1乃至 3個有していてもよレ、。 ）からなる群から選択される基 を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬 'The substitution is C 3- . A cycloalkyl group (which may have 1 to 3 substituent (s) 3 ) and C 3 −. A cycloalkyl group (which may have 1 to 3 substituent (s) 3), C 6- . Selected from the group consisting of aryl groups (which may have 1 to 3 substituents γ), and heteroaryl groups (which may have 1 to 3 substituent (s)). Zofimarin derivative or a pharmacologically acceptable ester thereof or a drug thereof
6 0 理上許容される塩。 6 0 A physiologically acceptable salt.
1 2 . 請求項 1乃至請求項 9から選択されるいずれか 1項において、 1 2. In any one of claims 1 to 9,
置換分 αが、 C6 - C1 0ァリール基 (置換分 γを 1乃至 3個有していてもよレ、。 ）、 及ぴヘテロァリール基 (置換分 γを 1乃至 3個有していてもよい。 ）からなる群か ら選択される基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエス テル又はその薬理上許容される塩。 The substitution α is a C 6 -C 10 aryl group (may have 1 to 3 substitutions γ), and a heteroaryl group (having 1 to 3 substitutions γ). ), A pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, which represents a group selected from the group consisting of:
1 3 . 請求項 1乃至請求項 1 2から選択されるいずれか 1項において、 置換分 が、 （厂 C6アルキノ 基、及びォキソ基からなる群から選択される基を 示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理 上許容される塩。 1 3. In the claims 1 to any one selected from claims 1 2, substituents may Zofimarin derivative or a pharmacologically represents a group selected from the group consisting of (厂C 6 alkyno group, and Okiso group Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
1 4 . 請求項 1乃至請求項 1 3から選択されるいずれか 1項において、 置換分 γが、 （厂 C6アルキル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 じ C6ハロゲン化 アルキル基、 及び式- O R 1 °を有する基 （R 1 Qは、 水素原子、 - アルキル基、 又は - C6ハロゲン化アルキル基を示す。） からなる群から選択される基を示す ゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許 容される塩。 14. In any one of claims 1 to 13, the substitution γ is selected from the group consisting of (C 6 alkyl group, halogen atom, cyano group, C 6 halogenated alkyl group, and formula- A group having an OR of 1 ° (R 1 Q represents a hydrogen atom, -alkyl group, or -C 6 halogenated alkyl group). A zofimarin derivative or a pharmacologically acceptable derivative thereof. Esters or pharmacologically acceptable salts thereof.
1 5 . 請求項 1乃至請求項 1 3から選択されるいずれか 1項において、 置換分 γが、 C2アルキル基、ハロゲン原子、 - ハロゲン化アルキル基、 及ぴ式 _O R 1 (5を有する基 （R 1 Qは、 C厂 C2アルキル基、 又は（厂(：2ハロゲン化 アルキル基を示す。） からなる群から選択される基を示すゾフィマリン誘導体若 しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩。 15. In any one of claims 1 to 13, wherein the substituent γ is a C 2 alkyl group, a halogen atom, a halogenated alkyl group, and a formula _OR 1 (5 group (R 1 Q is, C厂C 2 alkyl group, or (厂(2 ester a halogenated alkyl group) Zofimarin derivative young properly indicating a group selected from the group consisting of the allowed on pharmacologically. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
1 6 . 請求項 1において、 下記の化合物群から選択されるゾフィマリン誘導 体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩。 16. The zofimarin derivative or pharmacologically acceptable ester thereof or pharmacologically acceptable salt thereof selected from the following compound group in claim 1.
[1R -（1 α , 3a ]3 , 4 j3 , 4a j3 , 7 ]3 , 7a α , 8a jS ) ]—8a— [ [ (2R, 6S， 7R) - 4—ァリルー 6 -メ トキシ- 7 -メチル-ペルヒドロ- 1， 4 -ォキサゼピン -2 -ィル]ォキシメチル] - 4 -ホ ルミルー 3 -ィソプロピル一 7 -メチル— 4， 4a, 5， 6， 7, 7a, 8, 8a—ォクタヒドロ—1， 4ーメ タノ _s -インダセン- 3a (1H) -カルボン酸、.  [1R-(1α, 3a) 3,4j3,4aj3,7] 3,7aα, 8ajS)] — 8a — [[((2R, 6S, 7R) -4—Arylu 6-Methoxy-7 -Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-1- 7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1 , 4-Methanol _s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid,
[1R- (1 α; , 3a ]3 , 4 ]3， 4a jS , 7 ， 7a α， 8a ]3 ) ] _4-ホルミル- 3 -ィソプロピル- 8a- [ [ (2R, 6S, 7R) _6-メ トキシ- 7 -メチル- 4 -（2-メチルァリル）-ペルヒ ドロ- 1, 4-ォ キサゼピン -2-ィル]ォキシメチル ] _7-メチル -4, 4a, 5， 6， 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒド ロ- 1， 4-メタノ - s -ィンダセン- 3a (1H)-カルボン酸、 [1R- (1 α;, 3a] 3, 4] 3, 4a jS, 7, 7a α, 8a] 3)] _4-Formyl-3-isopropyl-8a- [[(2R, 6S, 7R) _6- Methoxy-7-methyl-4- (2-methylaryl) -perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oxymethyl] _7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8 8a-Octahide B-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid,
[1R-(1 α,3&β ,4β ,4 ,7 β ,7αα,8 β )]-8a-[[(2R, 6S， 7R)— 4_(2—ク口ロア リル） -6-メ トキシ- 7-メチル-ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピン- 2 -ィル]ォキシメ チル ]_4 -ホルミル- 3 -ィソプロピル 7 -メチル- 4， 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a-ォクタヒ ド ロ- 1， 4-メタノ- s -ィンダセン - 3a (1H) -力ルボン酸、  [1R- (1 α, 3 & β, 4β, 4, 7 β, 7αα, 8 β)]-8a-[[(2R, 6S, 7R) —4_ (2-couploryl) -6-methoxy- 7-Methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-yl] oximethyl] _4-formyl-3-isopropyl 7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydride B-1,4-Methano-s-indacene-3a (1H) -capillonic acid,
[1R- (1 a , 3a ;3 , 4 jS , 4a j3 , 7 ^ , 7a α , 8a i3 ) ] -8a- [ [ (2R, 6S， 7R) -4- (2 -ブ口.モア リル） -6 -メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼピン -2-ィノレ]ォキシメ チル] - 4-ホルミル- 3-ィソプロピル - 7 -メチル _4， 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a -ォクタヒ ド ロ- 1， 4 -メタノ- s -ィンダセン -3a(lH) -カルボン酸、  [1R- (1a, 3a; 3,4jS, 4aj3,7 ^, 7aα, 8ai3)]-8a-[[((2R, 6S, 7R) -4- (2 -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxazepine-2-ynole] oxymethyl] -4-formyl-3-isopropyl-7-methyl_4,4a, 5,6,7,7a , 8, 8a-Octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (lH) -carboxylic acid,
[1R- (1 α , 3a i3 , 4 j3 , 4a jS , 7 ]3 , 7a α , 8a j3 ) ] - 8a- [ [ (2R, 6S, 7R) - 4_ベンジル -6- メ トキシ- 7-メ ル -ペルヒ ドロ- 1， 4 -ォキサゼピン- 2 -ィノレ]ォキシメチル] - 4- ホルミル- 3-ィソプロピル- 7-メチル -4, 4a， 5, 6， 7， 7a, 8， 8a -オタタヒ ドロ- 1，4- メタノ - s -ィンダセン- 3a (1H) -力ルボン酸、  [1R- (1α, 3a i3, 4 j3, 4a jS, 7] 3, 7a α, 8a j3)]-8a- [[(2R, 6S, 7R)-4_benzyl-6-methoxy-7 -Mel-Perhydro-1,4-oxazepine-2-ynole] oxymethyl] -4-Formyl-3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a -1,4-Methano-s-Indacene-3a (1H) -Cyrurubonic acid,
[1R- (1 α , 3a ]3 , 4 ]3 , 4a j3 , 7 j3 , 7a α , 8a ]3 ) ] -8a- [ [ (2R, 6S, 7R) - 4- (p-ァニシ ル）- 6-メ トキシ- 7-メチル -ペルヒ ドロ- 1,4 -ォキサゼピン- 2-ィノレ]ォキシメチ ル] - 4 -ホルミル- 3-ィソプロピル - 7-メチル -4, 4a, 5， 6, 7, 7a, 8, 8a_オタタヒ ドロ - 1， 4 -メタノ- S-ィンダセン- 3a (1H)-カルボン酸、  [1R- (1α, 3a) 3,4] 3,4aj3,7j3,7aα, 8a] 3)]-8a-[[(2R, 6S, 7R) -4- (p-anisyl) -6-Methoxy-7-methyl-perhydro-1,4-oxoxazepine-2-ynole] oxymethyl]-4-formyl-3-isopropyl-7-methyl-4, 4a, 5, 6, 7, 7a , 8, 8a_Otahydro-1, 4-methano-S-indacene-3a (1H) -carboxylic acid,
[1R- (1 α,
Figure imgf000164_0001
β , 7Ά( , 8Ββ ) ]-4-ホルミル -8a- [ [ (2R, 6S, 7R)一 4- フノレフリノレ- 6 -メ トキシ- 7 -メチル-ペルヒ ドロ- 1, 4-ォキサゼピン- 2-ィノレ]ォキ シメチル ]_3-ィソプロピル- 7 -メチル- 4， 4a, 5, 6, 7， 7a, 8, 8a -ォクタヒ ドロ- 1， 4- メタノ- s -インダセン- 3a (1H) -カルボン酸、及び [1R- (1 α,
Figure imgf000164_0001
β, 7Ά (, 8Ββ)]-4-formyl-8a-[[(2R, 6S, 7R) -1-4-Funolefurinole-6-methoxy-7-methyl-perhydro-1, 4-oxazepine-2-inole ] Oxomethyl] _3-isopropyl-7-methyl-4,4a, 5,6,7,7a, 8,8a-octahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -carboxylic acid, as well as
[1R- (1 α , 3a β , 4 j3 , 4a |3 , 7 j3 , 7a α , 8a jS ) ]-4 -ホルミル- 3-ィソプロピル - 8a - .[ [ (2R, 6S, 7R) -6 -メ トキシ- 4 - [ (5-メ トキシ- 2-ピリジル）メチル] -7-メチル-ペ ルヒ ドロ -1, 4 -ォキサゼ ピン- 2 -ィル]ォキシメ チル ]-7-メ チル- 4, 4a, 5, 6， 7, 7a, 8, 8a_オタタヒ ドロ- 1, 4 -メタノ- s -ィンダセン - 3a (1H)-カノレポ ン酸。  [1R- (1α, 3aβ, 4j3,4a | 3,7j3,7aα, 8ajS)]-4-Formyl-3-isopropyl-8a-. [[(2R, 6S, 7R) -6 -Methoxy-4--[(5-methoxy-2-pyridyl) methyl] -7-methyl-perhydro-1,4-oxoxazepin-2-yl] oxymethyl] -7-methyl-4 , 4a, 5, 6, 7, 7a, 8, 8a_Otahydro-1,4-methano-s-indacene-3a (1H) -canoleponic acid.
1 7. 請求項 1乃至 16いずれか一項に記載された化合物、 その薬理上許容 されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩を有効成分として含有する医 薬組成物。 17. A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of claims 1 to 16, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
18. 医薬組成物が真菌感染症の予防又は治療のための組成物である請求項 1 7に記載の医薬組成物。 . 18. The pharmaceutical composition according to claim 17, wherein the pharmaceutical composition is a composition for preventing or treating a fungal infection. .
19. 真菌がカンジダ属又はクリプトコッカス属の真菌である請求項 18に 19. The method according to claim 18, wherein the fungus is a fungus of the genus Candida or Cryptococcus.
62 記載の医薬組成物。 62 The pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims.
2 0 . 医薬組成物を製造するための請求項 1乃至 1 6いずれか一項に記载さ れた化合物、 その薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩 の使用。 20. Use of the compound described in any one of claims 1 to 16 for producing a pharmaceutical composition, a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
2 1 . 医薬組成物が真菌感染症の予防又は治療のための組成物である請求項 2 0に記載の使用。 21. The use according to claim 20, wherein the pharmaceutical composition is a composition for preventing or treating fungal infections.
2 2 . 真菌がカンジダ属又はクリプトコッカス属の真菌である請求項 2 1に 記載の使用。 22. The use according to claim 21, wherein the fungus is a fungus of the genus Candida or Cryptococcus.
2 3 . 請求項 1乃至 1 6いずれか一項に記載された化合物、 その薬理上許容 されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物 に投与する疾病の予防又は治療方法。 23. Diseases in which a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 16 or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a warm-blooded animal. Prevention or treatment method.
2 4 . 疾病が真菌感染症である請求項 2 3に記載の方法。 24. The method according to claim 23, wherein the disease is a fungal infection.
2 5 . 真菌がカンジダ属又はクリプトコッカス属の真菌である請求項 2 4に 記載の方法。 25. The method according to claim 24, wherein the fungus is a fungus of the genus Candida or Cryptococcus.
2 6 . 温血動物がヒトである請求項 2 3乃至 2 5のいずれか一項に記載の方 法。 26. The method according to any one of claims 23 to 25, wherein the warm-blooded animal is a human.
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