WO2002020467A1 - Nouveaux cristaux de n-hydroxy-2(s)-methyl-5-ethoxymethoxy-4(s)-[n-(4-phenoxyphenylcarbonyl)amino]pentanamide, leur procede de production et medicaments contenant ces cristaux en tant que substance active - Google Patents

Nouveaux cristaux de n-hydroxy-2(s)-methyl-5-ethoxymethoxy-4(s)-[n-(4-phenoxyphenylcarbonyl)amino]pentanamide, leur procede de production et medicaments contenant ces cristaux en tant que substance active Download PDF

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Shigehiro Okuyama
Masaki Okamoto
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Definitions

  • the present invention relates to a novel crystal of N-hydroxy-2 (S) -methyl-5-ethoxymethoxy-14 (S) — [N- (4-phenoxypheninolecarbol) amino] pentanamide.
  • Compound (I) is a compound useful as a pharmaceutical.
  • TO99 / 19296 It has an inhibitory activity on matrix meta-oral proteinase (hereinafter abbreviated as MMP) in the description, and has rheumatism, osteoarthritis, pathological bone resorption, osteoporosis, periodontal disease, interstitial nephritis, arteriosclerosis, emphysema , Liver cirrhosis, corneal damage, metastatic invasion and proliferation of cancer cells, autoimmune diseases (Crohn's disease, Shugren's disease, etc.), diseases caused by vascular migration and infiltration of leukocyte cells, angiogenesis, multiple sclerosis, aorta It is described as being useful for the prevention / treatment and / or treatment of aneurysms and eukaryotic endometriosis.
  • MMP matrix meta-oral proteinase
  • PCT / JP01 / 00914 describes that compound (I) is useful as
  • PCT / JP0 I / O 2946 states that compound (I) is a disease based on stenotic vascular lesions, such as restenosis after PTCA, unstable angina, acute myocardial infarction, transient It is described as being useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for cerebral ischemic attack.
  • compounds in which polymorphs are present may exhibit different physical properties for each crystal.
  • action strength such as solubility, dissolution rate, stability, and absorbability. Therefore, even when the same compound is used, the expected action strength may not be obtained due to the difference in crystal form, or the action strength may be different from the expected one, which may cause an unexpected situation. Therefore, it is desired to provide compounds of the same quality that can always be expected to have a constant action strength.
  • compound (I) has several types of crystal polymorphs, that is, type A crystal, type B crystal, and type C crystal described below. Was found.
  • Example 71 of the specification of W099 / 19296 a method for producing the compound (I) is specifically described, but there is no description about the existence of a crystalline polymorph.
  • the present inventors synthesized Compound (I) according to the method described in Example 71 of the above specification and examined the crystal form of Compound (I). Turned out to be.
  • each of the A-, B-, and C-type crystals can be formed separately by a recrystallization operation, but in order to produce stable and uniform crystals, C-type crystals require seed crystals. Thus, it was found that seed crystals were not required for Form A and Form B crystals.
  • the compound may adhere to the shaft of the stirrer at the stage of agitation during manufacturing, or may adhere and aggregate at the stage of formulation, etc.
  • a compound having a weak chargeability is desired. Therefore, the chargeability of each of the A-type, B-type, and C-type crystals was examined, and it was found that the A-type crystal had the lowest chargeability. In addition, stability and oral absorption tests confirmed that Form A was excellent.
  • Form A and Form B are preferable, and Form A is particularly excellent in order to always maintain the same quality of compound (I) and supply it as a stable drug substance. .
  • the present inventors have also found a method for producing uniform A-type and B-type crystals. Disclosure of the invention
  • the present invention is a.
  • a novel N-hydroxy-12 (S) -methyl-5-ethoxymethoxy-4 (S)-[N- (4-phenoxyphenylcarbonyl) amino] pentanamide (hereinafter abbreviated as compound (I)) represented by A- and B-type crystals, (2) their production method, and
  • the diffraction angle (20), half-width and overall pattern are important in determining the identity of a crystal. It may vary slightly depending on particle size and measurement conditions. Also in differential scanning calorimetry (DSC) data, the overall pattern is important in determining the identity of crystals, and may vary slightly depending on the measurement conditions.
  • the overall pattern is important in determining the identity of a crystal, and may vary slightly depending on the measurement conditions. sell.
  • the powders of the A-type crystal and the B-type crystal of the present invention whose pattern and overall data are similar to those of the powder X-ray diffraction spectrum, differential scanning calorimetry (DSC) or infrared absorption (IR) spectrum are considered as those of the present invention. It is included in A-type crystals and B-type crystals.
  • Figure 1 shows a powder X-ray diffraction spectrum of Form A crystal.
  • FIG. 1 shows the differential scanning calorimetry (DSC) chart for Form A crystal.
  • Figure 3 shows the infrared absorption (IR) spectrum of Form A crystal.
  • FIG. 4 shows a powder X-ray diffraction spectrum of Form B crystal.
  • Figure 5 shows the differential scanning calorimetry (DSC) chart for Form B crystal.
  • Figure 6 shows the infrared absorption (IR) spectrum of Form B crystal.
  • FIG. 7 shows a powder X-ray diffraction spectrum of the C-type crystal.
  • Figure 8 shows the differential scanning calorimetry (DSC) chart for Form C crystal.
  • Figure 9 shows the infrared absorption (IR) spectrum of Form C crystal.
  • FIG. 10 shows a multiplex chart of the infrared absorption (IR) spectrum of the crystals produced in Reference Example 2 and Comparative Example 1.
  • FIG. 11 shows a multiplex chart of the powder X-ray diffraction spectrum of the A, B and C type crystals.
  • FIG. 12 shows differential scanning calorimetry (DSC) multiplex charts for Form A, B and C crystals.
  • FIG. 13 shows multiple charts of infrared absorption (IR) spectra of Form A, B and C crystals.
  • Figure 14 shows an endothermic peak chart of Form A crystal by differential scanning calorimetry (DSC).
  • Figure 15 shows the endothermic chart of Form A crystal stored at 40 ° C ⁇ 75% RH for one month by differential scanning calorimetry (DSC).
  • FIG. 16 shows an endothermic chart of Differential Scanning Calorimetry (DSC) of Form A crystal stored at 40 ° C. for 6 months.
  • DSC Differential Scanning Calorimetry
  • FIG. 17 (A) shows a powder X-ray diffraction spectrum of Form A crystal, and (B) shows a powder X-ray diffraction spectrum of Form A crystal stored at 40 ° C. for 6 months.
  • FIG. 18 is a graph showing the time course of plasma concentration of Form A and Form C crystals. Detailed description of the invention
  • Crystals of Form A, Form B and Form C of compound (I) can be produced by the methods described in the Examples or below.
  • Form A, Form B and Form C crystals are produced by performing a recrystallization operation in a mixed solvent of a good solvent in which the crude product of compound (I) is soluble and a poor solvent in which it is insoluble. can do.
  • Form A crystal is prepared by mixing a crudely purified compound (I) with an alcoholic solvent (methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, butanol, etc.) and a mixed solvent of water or tetrahydrofuran.
  • the compound can be produced by performing a recrystallization operation in a mixed solvent of hexane and hexane.
  • alcohol solvent ethanol and disopropanol are preferable.
  • the volume ratio of the mixed solvent of tetrahydrofuran and cyclohexane is preferably 2: 1.
  • the amount of the mixed solvent of the alcohol solvent and water is preferably the mixed solvent amount of tetrahydrofuran and cyclohexane. For g, about 2 to 5 O ml is preferred, and about 3 O ml is more preferred.
  • Form B crystals can be produced by recrystallizing a crudely purified compound (I) in a mixed solvent of tetrahydrofuran and cyclohexane.
  • the amount of the mixed solvent is preferably about 2 to: L00 ml, more preferably about 4 to 48 ml, and still more preferably about 1 Oml, based on 1 g of the crude product of the compound (I).
  • the toxicity of the compound of the present invention is very low and is considered to be sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound of the present invention has matrix meta-oral proteinase inhibitory activity, so that it can be used for rheumatism, osteoarthritis, pathological bone resorption, osteoporosis, periodontal disease, interstitial nephritis, arteriosclerosis, emphysema, liver cirrhosis, corneal injury, cancer cells Metastatic invasion and proliferation diseases, autoimmune diseases (Crohn's disease, Shugren's disease, etc.), diseases caused by vascular migration and infiltration of leukocyte cells, angiogenesis, multiple sclerosis, aortic aneurysm, endometriosis, deformity Diseases based on arthropathy or stenotic vascular lesions, such as restenosis after PTCA, unstable angina, acute myocardial infarction, transient cerebral ischemic attack, and may be useful as a Z or prophylactic agent .
  • the compound of the present invention In order to use the compound of the present invention for the above purpose, it is usually administered systemically or locally, in an oral or parenteral form. Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, once per day, in the range of lmg to 100mg, once to several times a day The parenteral dose is 1 to several times daily, in the range of lmg to 100 mg per dose per dose or per adult.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • the compound of the present invention When administering the compound of the present invention, it is used as a solid composition for oral administration and parenteral administration.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as ratatose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polybutylpyrrolidone. Mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may contain, in a conventional manner, an additive other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium cellulose glycolate, a stabilizer such as ratatose, glutamic acid or A dissolution aid such as aspartic acid may be contained.
  • Tablets or pills may be coated with a film of gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropyl senorelose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, if necessary. May be coated. Also included are capsules of absorbable substances, such as gelatin.
  • compositions for parenteral administration include one or more active substances and include suppositories for rectal administration and vaginal administration as prescribed by conventional methods. Pessary ⁇ ⁇ etc. are included. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • Reference Example 1 Production example of crude crystal of N-hydroxy-2 (S) -methyl-5-ethoxymethoxy-14 (S) -1- [N- (4-phenoxypheninolecarbo-nore) amino] pentanamide
  • Isopropanol (27 L) and tap water (27 L) (50% aqueous solution of isopropanol) were added to a 300 L dissolving pot, and N-hydroxy-1 2 (S) -methyl-5- Ethoxymethoxy 4 (S) — [N- (4-phenoxyphenyl-carponinole) amino] pentanamide (3.6 kg) was added, and the mixture was heated and dissolved at an internal temperature of about 50 ° C under stirring. After dissolution, the internal temperature was cooled to about 40 ° C. To another 300 L crystallizer, add isopropanol (11 L) and tap water (43 L) (20% aqueous solution of isopropanol) and set the internal temperature to 20 ⁇ .
  • the temperature was adjusted to 25 ° C.
  • the solution in the dissolving pot was injected into the crystallization pot adjusted above through a 50 L filter press heated to about 40 ° C while maintaining the internal temperature at 20 to 35 ° C.
  • the dissolving tank and the filter press were washed with a 50% aqueous solution of isopropanol and charged into the crystallization pot.
  • the internal temperature of the crystallizer was cooled to 20 to 25 ° C and stirred for 1 hour. After confirming that crystals are sufficiently precipitated, cool to an internal temperature of 0 to 5 ° C,
  • Sample cell aluminum open cell
  • Nitrogen gas flow rate 20 ml / min
  • Heating rate 10 ° CZmin.
  • the mixture was stirred at an internal temperature of about 25 ° C for 30 minutes, and the obtained crystals were collected by filtration under reduced pressure.
  • the chart shown in Fig. 4 is for smoothing and removing back dust.
  • Nitrogen gas flow rate 20ml / in
  • Heating rate 10 ° C / min.
  • Sample cell aluminum open cell
  • Nitrogen gas flow rate 20ml / min
  • Heating rate 10 ° C / min.
  • N-hydroxy-2 (S) -methyl-5-ethoxymethoxy 4 (S)-[N- (4-phenoxypheny ⁇ /) was prepared according to the method described in TO99 / 19296, Example 71.
  • the synthesis of pentaaminoamide was carried out.
  • Fig. 11 shows the multi-chart of the powder X-ray diffraction spectrum for type A, B and C crystals
  • Fig. 12 shows the multi-chart of the differential scanning calorimetry (DSC)
  • Fig. 12 shows the infrared absorption (IR) spectrum.
  • Figure 13 shows the multiplex chart of
  • FIGS. 1 to 9 and FIGS. 11 to 13 it can be seen that the A, B and C type crystals are compounds having different crystal forms. Stability test:
  • FIG. 17 (A) shows a powder X-ray diffraction spectrum of the A-type crystal
  • FIG. 17 (B) shows a powder X-ray diffraction spectrum of the A-type crystal stored at 40 ° C. for 6 months.
  • Table 4 shows the calorific value change (absolute value) of the peak under each condition.
  • Form A crystals are generally considered to be unstable crystals because they transform to Form C crystals and further to Form B crystals.
  • Table 4 above there is no significant difference in the calorific value change under both the conditions of 40 ° C ⁇ 75% RH—one month and 40 ° C for 16 months. , And that there was no change in the powder X-ray diffraction spectrum chart (see Fig. 17), it was considered that no crystal transition had occurred, indicating that the crystals were stable.
  • Oral absorption test Compound of the present invention (2 g), DK ester SS (Daiichi Kogyo Seiyaku) and lactose
  • the beagle dog was fed a solid feed (240 g), 30 minutes later, the capsule prepared above was administered intragastrically using an oral administration probe, and tap water (20 ml) was administered using an oral probe. .
  • blood was collected (1 ml) from the cephalic vein using a syringe treated with parin.
  • the obtained sample was processed at 12000 rpm for 2 minutes, the plasma was separated, and the plasma concentration (; zg / ml) was measured.
  • the dose to beagle dogs was 5 OmgZkg, and the number of cases was 4 for A-type crystals and 3 for C-type crystals.
  • FIG. 18 shows changes in the plasma concentration of the compound of the present invention.
  • Table 5 shows the mean values of the area under the plasma concentration one hour curve (AUC, ⁇ g Xr X ⁇ 1) and the maximum plasma concentration (Cmax, ⁇ g / m1) from 0 to 3 hours. .
  • Form A crystals have higher plasma concentrations than Form C crystals. Turned out to be high. [Formulation example]
  • the following components were mixed in a conventional manner and then tableted to obtain 100 tablets each containing 50 mg of the active ingredient.
  • the following components were mixed in a conventional manner and then tableted to obtain 100 tablets each containing 50 mg of the active ingredient.

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Description

N—ヒドロキシー 2 (S) 一メチル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) — [N— (4—フエノキシフエニルカルボ-ノレ） ァミノ] ペンタンアミ ドの新 規結晶、 その製造方法およびそれを有効成分として含有する薬剤 技術分野
本発明は、 N—ヒドロキシー 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) — [N— (4—フエノキシフエ二ノレカルボ-ル） ァミノ] ペンタン アミドの新規結晶に関する。
さらに詳しく言えば、 本楽明は
(1) 式 (I)
Figure imgf000003_0001
で示される、 N—ヒドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—エトキシメトキシー 4 (S) 一 [N— (4—フエノキシフエュルカルポ-ル） ァミノ] ペンタン アミド （以下、 化合物 （I) と略す。 ） の新規結晶である A形結晶おょぴ B 形結晶、
(2) それらの製造方法、 および
(3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 背景技術
化合物 （I) は医薬品として有用な化合物であり、 例えば、 TO99/19296号 明細書でマトリックスメタ口プロティナーゼ （以下、 MMPと略記する。 ） 阻害活性を有しており、 リウマチ、 骨関節炎、 病的骨吸収、 骨粗鬆症、 歯周 病、 間質'性腎炎、 動脈硬化、 肺気腫、 肝硬変、 角膜損傷、 ガン細胞の転移浸 潤や増殖の疾患、 自己免疫疾患 （クローン病、 シュグレン病等） 、 白血球系 の細胞の血管遊走や浸潤による疾患、 血管新生、 多発性硬化症、 大動脈瘤、 子官内膜症の予防/およぴまたは治療に有用であることが記載されている。 また、 PCT/J P01/00914号明細書には、 化合物 ( I ) は変形 性関節症の治療および/または予防剤として有用であることが記載されてい る。
また、 PCT/J P 0 I/O 2946号明細書には、 化合物 （I) は狭窄 性血管病変に基づく疾患、 例えば、 PTCA後の再狭窄、 不安定狭心症、 急 性心筋梗塞、 一過性脳虚血発作の治療および/または予防剤として有用であ ることが記載されている。
しかしながら、 上記文献には、 化合物 （I) が結晶多形を有するかどうか についての記載も示唆も全くない。
一般に、 結晶多形が存在する化合物は、 各結晶毎に異なる物性を示すこと がある。 特に医薬品の分野においては、 溶解度、 溶解速度、 安定性、 吸収性 等の作用強度に違いが出ることが知られている。 そのため、 同一化合物を使 用した場合においても、 結晶形の違いにより所期の作用強度が得られなかつ たり、 また、 予測と異なる作用強度を生じ、 不測の事態を招くことが考えら れる。 そのため、 常に一定の作用強度が期待できる同一品質の化合物を提供 することが望まれている。
従って、 結晶多形が存在する化合物を医薬品として用いる場合、 医薬品と して要求される均一な品質および一定の作用強度を確保するために、 均一の 結晶形を有する化合物を安定して提供することが必要である。 また、 保存上 においても、 同一品質を維持できる結晶形が望まれる。 本発明者らは、 化合物 （I ) について検討を行なったところ、 化合物 ( I ) には数種類の結晶多形、 すなわち、 後述する A形結晶、 B形結晶およ ぴ C形結晶が存在することを見出した。
一方、 W099/19296号明細書の実施例 7 1において、 化合物 （I ) の製造方 法が具体的に記載されているが、 結晶多形が存在することについては何ら記 載されていない。 本宪明者らは、 上記明細書の実施例 7 1に記載の方法に従 つて、 化合物 （I ) の合成を行ない、 得られた化合物 （I ) の結晶形を調べ たところ、 C形結晶であることが判明した。
本宪明者らは、 A形、 B形および C形の各結晶について種々の検討を行な つた。 その結果、 A形、 B形および C形の各結晶は再結晶操作によって作り 分けることができるが、 安定した均一の結晶を製造するには、 C形結晶では 種晶が必要であるのに対して、 A形および B形の結晶では種晶は必要で無い ことが分かった。
また、 帯電性を有していると、 例えば、 製造時の撹拌の段階においてスタ 一ラーの軸棒に化合物が付着したり、 製剤化の段階において付着凝集するこ と等の問題があることから、 工業的スケールで製造する場合には、 帯電性が 弱い化合物が望まれる。 そこで、 A形、 B形および C形の各結晶の帯電性に ついて検討を行なったところ、 A形結晶が最も帯電性が弱いことが判明した。 また、 安定性および経口吸収性の試験を行なったところ、 A形結晶が優れ ていることも確^ ·した。
以上のことから、 化合物 ( I ) を常に同じ品質を保ち、 安定した医薬品原 薬として供給するためには A形結晶および B形結晶が好ましく、 特に A形結 晶が優れていることが判明した。
また、 本発明者らは、 均一な A形結晶および B形結晶を製造する方法も見 出した。 発明の開示
本発明は
(1) 式 (I)
Figure imgf000006_0001
で示される、 N—ヒドロキシ一 2 (S) ーメチルー 5—エトキシメトキシー 4 (S) 一 [N- (4—フエノキシフエ二ルカルポニル） ァミノ] ペンタン アミド （以下、 化合物 (I) と略す。 ) の新規 A形および B形結晶、 (2) それらの製造方法、 および
(3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
N—ヒドロキシー 2 (S) —メチル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N— (4—フエノキシフエュルカルポニル） ァミノ] ペンタンアミドの A 形結晶は、 Cu— Ko!線を使用して得られる粉末 X線回折スぺクトルにおい て、 以下の表 1で示される回折角 （20) 、 半値幅および相対強度のデータ によって特徴づけられる。
回折角 （ 2 θ ) 半値幅 相対強度
5.4 0.3 中程度
6.7 0.2 中程度
12.5 0.3 中程度
17.0 0.3 中程度
17.9 0.3 強い
21.4 0.3 中程度
21.9 0.3 強い
23.4 0.3 やや強い
26.6 0.3 中程度
Ν—ヒドロキシー 2 ( S ) ーメチルー 5—エトキシメ トキシー 4 ( S ) 一 [Ν— （4一フエノキシフエニルカルボ-ル） ァミノ] ペンタンアミ ドの Β 形結晶は、 C u—Kひ線を使用して得られる粉末 X線回折スぺクトルにおい て、 以下の表 2で示される回折角 （2 0 ) 、 半値幅および相対強度のデータ によって特徴づけられる。
^2.
Figure imgf000008_0001
N—ヒドロキシー 2 ( S ) —メチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 ( S ) 一 [N— ( 4—フエノキシフエエルカルボエル） ァミノ] ペンタンアミ ドの A 形おょぴ B形結晶は、 本明細書に記載の物理化学的性質によつて特定される ものであるが、 各スぺクトルデータはその性質上多少変わりうるものである から、 厳密に解されるべきではない。
例えば、 粉末 X線回折スペクトルデータの性質上、 結晶の同一性の認定に おいては、 回折角 （2 0 ) や半値幅や全体的なパターンが重要であり、 相対 強度は結晶成長の方向、 粒子の大きさ、 測定条件によって多少変わりうる。 また、 示差走査熱量測定 （D S C) データにおいても、 結晶の同一性の認 定においては、 全体的なパターンが重要であり、 測定条件によって多少変わ りうる。
さらに、 赤外線吸収 （I R) スペクトルにおいても、 結晶の同一性の認定 においては、 全体的なパターンが重要であり、 測定条件によって多少変わり うる。
したがって、 本発明の A形結晶および B形結晶の粉末 X線回折スぺクトル、 示差走査熱量測定 （DSC) または赤外線吸収 （I R) スペクトルのデータ とパターンが全体的に類似するものは、 本発明の A形結晶および B形結晶に 含まれるものである。 図面の簡単な説明
図 1は A形結晶の粉末 X線回折スぺクトルを示す。
図 2は A形結晶の示差走査熱量測定 （DSC) チャートを示す。
図 3は A形結晶の赤外線吸収 （I R) スペクトルを示す。
図 4は B形結晶の粉末 X線回折スぺクトルを示す。
図 5は B形結晶の示差走査熱量測定 （DSC) チャートを示す。
図 6は B形結晶の赤外線吸収 （I R) スペクトルを示す。
図 7は C形結晶の粉末 X線回折スぺクトルを示す。
図 8は C形結晶の示差走査熱量測定 （D S C) チャートを示す。
図 9は C形結晶の赤外線吸収 （I R) スペクトルを示す。
図 10は参考例 2および比較例 1で製造した結晶の赤外線吸収 （I R) ス ぺクトルの多重チャートを示す。
図 11は A、 Bおよび C形結晶の粉末 X線回折スぺクトルの多重チャート を示す。
図 12は A、 Bおよび C形結晶の示差走査熱量測定 （DSC) の多重チヤ 一トを示す。
図 13は A、 Bおよび C形結晶の赤外線吸収 （I R) スペクトルの多重チ ヤートを示す。
図 14は A形結晶の示差走査熱量測定 （DSC) による吸熱ピークチヤ一 トを示す。 図 1 5は 4 0 °C■ 7 5 % R H、 1ヶ月で保存した A形結晶の示差走査熱量 測定 （D S C) による吸熱量チャートを示す。
図 1 6は 4 0 °C、 6ヶ月で保存した A形結晶の示差走査熱量測定 （D S C ) による吸熱量チャートを示す。
図 1 7 (A) は A形結晶の粉末 X線回折スペク トルを示し、 （B ) は 4 0 °Cで 6ヶ月保存した A形結晶の粉末 X線回折スぺク トルを示す。
図 1 8は Aおよび C形結晶の血漿中濃度推移を表わすグラフを示す。 発明の詳細な説明
化合物 （I ) の A形、 B形および C形の各結晶は、 実施例または以下に記 載した方法で製造することができる。
すなわち、 A形結晶、 B形結晶および C形結晶は、 化合物 （I ) の粗精製 物が溶解する好溶媒と、 溶解しない貧溶媒の混合溶媒中で、 再結晶操作を行 なうことにより製造することができる。
具体的には、 A形結晶は、 化合物 （I ) の粗精製物をアルコール系溶媒 (メタノ一ノレ、 エタノーノレ、 プロパノーノレ、 イソプロパノーノレ、 ブタノーノレ、 tーブタノール等） および水の混合溶媒、 またはテトラヒドロフランおよび シク口へキサンの混合溶媒中で再結晶操作を行なうことにより製造すること ができる。
アルコール系溶媒として、 エタノールおよぴィソプロパノールが好ましい。 混合溶媒の容積比率としては、 アルコール系溶媒：水 = 1 ： 3〜3 ： 1力 S 好ましく、 1 ： 2がより好ましい。
テトラヒドロフランおよびシクロへキサンの混合溶媒の容積比率としては、 2 ： 1が好ましい。
アルコール系溶媒およぴ水の混合溶媒量おょぴテトラヒドロフランおよび シクロへキサンの混合溶媒量として好ましくは、 化合物 （I ) の粗精製物 1 gに対して、 約 2〜 5 O m lが好ましく、 約 3 O m 1がより好ましい。
B形結晶は、 化合物 （I ) の粗精製物をテトラヒドロフランおよびシクロ へキサンの混合溶媒中で、 再結晶操作を行なうことにより製造することがで さる。
混合溶媒の容積比率としては、 テトラヒドロフラン：シク口へキサン = 3 ： 2が好ましレ、。
混合溶媒量は、 化合物 ( I ) の粗精製物 l gに対して、 約 2〜： L 0 0 m l が好ましく、 約 4〜4 8 m 1がより好ましく、 約 1 O m lがさらに好ましい。
[薬理効果]
本努明化合物が、 マトリックスメタ口プロティナーゼ阻害活性を有するこ とは、 W099/19296号明細書 1 4 9〜 1 5 1頁記載の方法に準じて確認するこ とができた。
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本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために 十分安全であると考えられる。
[医薬品への適用]
本発明化合物は、 マトリックスメタ口プロティナーゼ阻害活性を有するこ とで、 リウマチ、 骨関節炎、 病的骨吸収、 骨粗鬆症、 歯周病、 間質性腎炎、 動脈硬化、 肺気腫、 肝硬変、 角膜損傷、 ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、 自己免疫疾患 （クローン病、 シュグレン病等） 、 白血球系の細胞の血管遊走 や浸潤による疾患、 血管新生、 多発性硬化症、 大動脈瘤、 子宮内膜症、 変形 性関節症、 狭窄性血管病変に基づく疾患、 例えば、 P T C A後の再狭窄、 不 安定狭心症、 急性心筋梗塞、 一過性脳虚血発作の治療および Zまたは予防剤 として有用であると考えられる。
本発明化合物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与される。 投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与される力、 または成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1 0 O m gの範囲で、 1 日 1回から数回非経口投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与および非経口投与のための固体 組成物として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。
カプセル剤には、 ハードカプセルおよぴソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラタトース、 マンニトール、 グ ルコース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビュルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン 酸マグネシゥムのような潤滑剤、 繊維素グリコール酸カルシゥムのような崩 壌剤、 ラタトースのような安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸の ような溶解捕助剤を含有していてもよい。 錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してい てもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのよう な吸収されうる物質のカプセルも包含される。
非経口投与のための固体組成物としては、 一つまたはそれ以上の活性物質 を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与のた めのペッサリ^ ^等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例、 実施例、 比較例および試験例によって本発明による化合物 (I) の新規結晶を説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。 参考例 1 ：粗結晶の N—ヒドロキシー 2 (S) ーメチルー 5—ェトキシメ ト キシ一 4 (S) 一 [N— （4—フエノキシフエ二ノレカルボ-ノレ） ァミノ] ぺ ンタンアミドの製造例
100 L反応釜に N— (1—メトキシー 1, 1ージメチルメチル） ォキシ - 2 (S) ーメチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) ― [N- (4—フエ ノキシフエ二ルカルポニル） ァミノ] ペンタンアミド （5100 g ； W099/19296 号明細書記載の方法に従って製造した。 ） およびメタノール （15 L) を加 えた後、 撹拌し溶解した。 上記の溶液に 1M塩酸水溶液 （31 3m l) をゆ つくり加えた後、 1時間室温で撹拌した。 反応終了を確認後、 反応混合物を ろ過した。 ろ過物をメタノール （5 L) で洗浄した。 ろ液および洗浄液を併 せた後、 100 L反応釜に加えた。 ここへ水道水 （3 L) およびへキサン (1 OL) を加えた。 上記の溶液を撹拌後、 静置し、 分液した。 メタノール 層をへキサン （10 L) で洗浄した。 上記メタノール層を撹拌した水道水 (80L) にゆっくり注いだ後、 内温 20 30 で 30分間撹拌し、 さら に 0 5でへ冷却後、 30分間撹拌した。 遠心分離で結晶を得た後、 水道水 (20 L) で掛け洗いした。 結晶を 15時間以上乾燥し、 粗結晶の N—ヒド 口キシー 2 (S) 一メチル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) - [N— (4 —フエノキシフエ二ルカノレポュル） ァミノ] ペンタンアミド （4044g) を得 7 σ 実施例 1 ： A形結晶の製造
300 L溶解釜にイソプロパノール （27 L) および水道水 （27 L) (50 %ィソプロパノール水溶液） を加え、 参考例 1で製造した粗結晶の N —ヒ ドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) — [N 一 （4一フエノキシフエ-ルカルポ二ノレ） ァミノ] ペンタンアミ ド （3.6k g) を加えた後、 撹拌下、 内温約 50°Cで加熱溶解させた。 溶解後、 内温約 40°Cに冷却した。 別の 300 L晶析釜にイソプロパノール （11 L) およ ぴ水道水 （43 L) (20%イソプロパノール水溶液） を加え、 内温 20〜
25 °Cに調整した。 溶解釜中の溶液を、 約 40°Cに暖めた 50 Lフィルター プレスを通して、 先にで調整した晶析釜へ内温 20〜35 °Cを保ちながら投 入した。 溶解釜およびフィルタープレスを 50%イソプロパノール水溶液で 洗浄し、 晶析釜に投入した。 晶析釜の内温を 20〜 25 °Cに冷却し、 1時間 撹拌した。 結晶が十分析出していることを確認後、 内温 0〜5°Cに冷却し、
30分間撹拌した。 析出した結晶を遠心分離した。 得られた結晶を 35%ィ ソプロパノール水溶液 （7.2L) で掛け洗いした。 結晶を 40°Cで 15時間 以上減圧下で乾燥することにより、 N—ヒドロキシ一 2 (S) 一メチル一5 一エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— （4一フエノキシフエュノレカノレポェ ル） ァミノ] ペンタンァミ ドの A形結晶 （3.01k g) を得た。
A形結晶の物性データ
1 ) 融点： 137〜140°C ;
2) 下記の条件で測定した粉末 X線回折スペク トルを図 1に、 示差走査熱量 測定 （DSC) のチャートを図 2に、 赤外線吸収 （I R) スペク トルを図 3 にそれぞれ示す。
(1)粉末 X線回折スぺク トル
装置 : (株） リガク製 粉末 X線回折装置 RAD- 2C、
ターゲット ： Cu、 フイノレター：使用しない、
電圧： 40 k V、
電流： 2 OmAs
スキャンスピード： 2.0° /rsx i n
なお、 図 1に示したチャートは平滑化およびバッタグランド除去を行なつ たものである。
(2)示差走査熱量測定 （D S C)
装置：島津製作所製 DSC - 50、
試料量： 3.90m g、
試料セル：アルミニウムオープンセル、
窒素ガス流量 : 20m l /m i n、
昇温速度： 1 0°CZm i n。
(3)赤外線吸収 （I R) スペクトル
装置： ASI APPLIED SYSTEMS製 REACT IR1000 (商品名）
分解能： 2 cm一1
スキャン回数： 1 28回 実施例 2 ： B形結晶の製造
参考例 1で製造した粗結晶の N—ヒドロキシー 2 (S) —メチルー 5—ェ トキシメトキシー 4 (S) - [N- (4一フエノキシフエ-ルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミド （2.86g) をテトラヒドロフラン （1 8m l ) に加 え、 加熱溶 した。 内温約 6 2 °Cでシクロへキサン （1 2m l ) をゆっくり 加えた後、 冷却をゆっくり開始する。 内温約 5 3 °Cで析出し始めた。 内温約 40°Cを切った時点で混合溶媒 （テトラヒドロフラン：シクロへキサン = 1 : 1、 1 Om l ) を加えた。 内温約 2 5 °Cで 3 0分間撹拌し、 得られた結晶 を減圧下でろ取した。 得られた結晶を混合溶媒 （テトラヒドロフラン：シク 口へキサン =1 : 1、 10ml) で洗浄後、 室温減圧下で乾燥し、 N—ヒド ロキシー2 (S) 一メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) 一 [N— （4 一フエノキシフエ-ルカルポュル） ァミノ] ペンタンアミドの B形結晶 （2. 38 g) を得た。
B形結晶の物性データ
1) 融点： 141〜 143 °C；
2) 下記の条件で測定した粉末 X線回折スペクトルを図 4に、 示差走査熱量 測定 （DSC) のチャートを図 5に、 赤外線吸収 （I R) スペクトルを図 6 にそれぞれ示す。
(1)粉末 X線回折スぺクトル
装置： （株） リガク製 粉末 X線回折装置 RAD- 2C、
ターゲット ： C u、
フィルター：使用しない、
電圧： 40 k V、
電流： 2 OmA,
スキャンスピード： 2.0° /m i n
なお、 図 4に示したチヤ一トは平滑化およびバックダランド除去を行なつ たものである。
(2)示差走査熱量測定 （DSC)
装置：島津製作所製 DSC-50,
試料量： 4.54m g、
試料セノレ ：ァノレミニゥムオープンセノレ、
窒素ガス流量 : 20ml / i n、
昇温速度： 10°C/m i n。
)赤外線吸収 （I R) スぺクトル
装置： ASI APPLIED SYSTEMS製 REACT IR1000 (商品名） 分解能： 2 cm—1
スキャン回数： 128回 参考例 2 ： C形結晶の製造
参考例 1で製造した粗結晶の N—ヒドロキシ一 2 (S) —メチルー 5—ェ トキシメ トキシー 4 (S) - [N— (4—フエノキシフエュ 力ルポ二ノレ） ァミノ] ペンタンアミド （2.0 g) を酢酸ェチル （40ml) に加え、 加熱 溶解した。 この溶液をゆっく りと冷却し、 内温約 65 °Cで C形結晶の種晶 (2 Omg) を加えた。 この溶液をゆっくりと冷却し結晶を析出させた。 さ らに、 この溶液を 0〜5°Cに冷却し、 内温約 5 °Cで 30分間撹拌後、 減圧下 で結晶をろ取した。 得られた結晶を冷酢酸ェチル （4.0ml) で洗浄した。 結晶を室温減圧乾燥し、 N—ヒドロキシー 2 (S) ーメチルー 5—エトキシ メ トキシー4 (S) ― [N— （4一フエノキシフエュルカルボニル） ァミノ ] ペンタンアミ ドの C形結晶 （1.54g) を得た。
C形結晶の物性データ
1) 融点： 138〜142°C；
2) 下記の条件で測定した粉末 X線回折スぺクトルを図 7に、 示差走査熱量 測定 （DSC) のチャートを図 8に、 赤外線吸収 （I R) スペクトルを図 9 にそれぞれ示す。
(1)粉末 X線回折スぺク トル
装置： （株） リガク製 粉末 X線回折装置 RAD-2C、
ターゲット ： C u、
フイノレター ：使用しない、
電圧： 40 k V、
電流： 20 mA、
スキャンスピード： 2.0° /m i n なお、 図 7に示したチヤ一トは平滑化おょぴバッタグランド除去を行なつ たものである。
(2)示差走査熱量測定 （DSC)
装置：島津製作所製 DSC- 50、
試料量： 3.49m g、
試料セル：アルミユウムオープンセル、
窒素ガス流量： 20m l /m i n、
昇温速度： 10°C/m i n。
(3)赤外線吸収 （I R) スぺクトル
装置： ASI APPLIED SYSTEMS製 REACT IR1000 (商品名）
分解能： 2 cm -1
スキャン回数： 128回 比較例 1：
以下に示すように TO99/19296号明細書、 実施例 71に記載された方法に従 つて N—ヒドロキシー 2 (S) —メチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) - [N— (4—フエノキシフェニ^/カノレポ二ノレ） ァミノ] ペンタンアミドの 合成を行なった。
N— （1—メ トキシ一 1, 1ージメチルメチル） ォキシ一2 (S) ーメチ ル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N— （4—フエノキシフエ二ルカ ルポニル） ァミノ] ペンタンアミド （1.012g) のメタノール （40ml) 溶液に IN塩酸水溶液 （8滴） を加えた。 反応混合物を室温で撹拌した。 原 料の消失を確認後、 反応混合物を濃縮し、 得られた残渣をジェチルエーテル (30ml) で洗浄し、 N—ヒドロキシー 2 (S) 一メチル一5—エトキシ メ トキシー 4 (S) 一 [N- (4一フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ ] ペンタンアミド （709mg) を得た。 比較例 1で得られた N—ヒドロキシ一 2 (S) ーメチノレー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N— （4—フエノキシフエ-ルカルポュル） ァミノ] ペンタンアミドの赤外線吸収スぺクトルを測定した結果、 参考例 2で得られ た C形結晶と同じものであることが判明した （図 10参照） 。 表 3に A、 Bおよび C形結晶の結晶形に関するデータをまとめて示す。 また、 A、 Bおよび C形結晶についての粉末 X線回折スぺクトルの多重チ ヤートを図 11に、 示差走査熱量測定 （DSC) の多重チャートを図 12に、 赤外線吸収 （I R) スぺクトルの多重チャートを図 13に示す。
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Figure imgf000020_0001
表 3、 図 1〜9および図 11〜13から明らかなように、 A、 Bおよび C 形結晶は異なる結晶形を有する化合物であることが分かる。 安定性試験：
A形結晶粉末を約 50 m g以上秤量し、
1) 40°C、 75%RH (相対湿度） 、 開栓条件下で 1ヶ月
2) 40°C 密栓条件下で 6ヶ月
の保存を行なった。
上記条件によつて保存された A形結晶と、 5 °Cで保存された A形結晶を示 差走查熱量測定 （DSC) し、 吸熱ピークチャート （図 1 ：〜 16参照） か ら、 以下の式で示される 1 g当りの熱量変化量 （ΔΗ) を算出し、 比較を行 なった。
また、 図 17 (A) に A形結晶の粉末 X線回折スペクトルを示し、 （B) に 40°Cで 6ヶ月保存した A形結晶の粉末 X線回折スぺクトルを示す。
厶 H =ピーク面積 サンプル質量
各条件でのピークの熱量変化量 （絶対値） を表 4に示した。
Figure imgf000021_0001
DSCチャートから明らかなように、 A形結晶は、 C形結晶、 さらに B形 結晶に転移するため、 一般的に不安定な結晶であると考えられる。 し力 ^しな がら、 上記表 4から判るように、 40°C■ 75%RH— 1ヶ月および 40°C 一 6ヶ月保存どちらの条件下でも熱量変化量に有意な差が認められないこと、 および粉末 X線回折スペクトルチャートに変化が無いこと （図 17参照） か ら結晶転移が起こっていないと考えられ、 安定な結晶であることが判明した。 経口吸収性試験 本発明化合物 （2 g) 、 DKエステル S S (第一工業製薬製） および乳糖
(2.9 g) を枰量し、 乳鉢で軽く混合後、 60メッシュ篩で 2回篩過を行な い、 調剤末とした。 上記調剤末を 0号ゼラチンカプセルに 25 Omg/c a pの充填量で充填した。 上記方法により、 Aおよび C形結晶を含有したカブ セル剤をそれぞれ調製した。
ビーグル犬に固形飼料 （240 g) を与えた後、 30分後に上記で調製し たカプセル剤を経口投与用ゾンデを用いて胃内投与後、 水道水 （20m l ) を経口用ゾンデで投与した。
投与後、 1 5分、 30分、 1時間、 2時間おょぴ 3時間目に橈側皮静脈よ りへパリン処理シリンジで採血 （1m l ) を行なつた。 得られたサンプルは 1 2000 r pmで 2分間処理し、 血漿を分離し、 血漿中濃度 （;z g/m l ) を測定した。
なお、 ビーグル犬に対する投与量は 5 OmgZk gであり、 例数は A形結 晶で 4例、 C形結晶で 3例行なった。 本発明化合物の血漿中濃度の推移を 図 1 8に示した。
また、 0時間から 3時間までの血漿中濃度一時間曲線下面積 （AUC、 μ g X r Ίη 1 ) および最高血漿中濃度 （Cmax、 μ g/m 1 ) の平均値を 表 5に示した。
S_5
Figure imgf000022_0001
上記結果から明らかなように、 A形結晶は C形結晶に比べ、 血漿中濃度が 高いことが判明した。 [製剤例]
製剤例 1 ：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 50mgの活性 成分を含有する錠剤 100錠を得た。
• N—ヒ ドロキシ一 2 (S) 一メチル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N- (4一フエノキシフエユ^/カノレポ-/レ） ァミノ] ペンタンアミ ドの A 形結晶 5.0g ■カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壌剤） 0.2g
•ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） 0.1 g
'微結晶セルロース 4.7g 製剤例 2 ：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 50mgの活性 成分を含有する錠剤 100錠を得た。
• N—ヒドロキシー 2 (S) 一メチル一 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N ― (4—フエノキシフエエルカルボュル） ァミノ] ペンタンアミ ドの
B形結晶 5.0g 'カルポキシメチルセルロースカルシウム （崩壌剤） 0.2g
•ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） 0.1 g
.微結晶セルロース 4.7g

Claims

請求の範囲
1. Cu—Kひ線を使用して得られる粉末 X線回折スペクトルにおいて、 表 1で示される回折角 （20) 、 半値幅および相対強度を有することを特徴と する N—ヒドロキシー 2 (S) 一メチル一 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) - [N- (4—フエノキシフエ二 力 ポュノレ） ァミノ] ペンタンアミドの Α形結晶。
Figure imgf000024_0001
2. Cu—Κα線を使用して得られる粉末 X線回折スペクトルにおいて、 表 2で示される回折角 （20) 、 半値幅および相対強度を有することを特徴と する N—ヒドロキシ一 2 (S) ーメチルー 5—エトキシメ トキシ一 4 (S) — [N— （4—フエノキシフエ二ルカノレポ-ノレ） ァミノ] ペンタンアミ ドの B形結晶。 回折角 （2 Θ) 半値幅 相対強度
6.5 0.1 強い
8.4 0.1 中程度
11.3 0.1 中程度
14.5 0.1 中程度
16.8 0.2 中程度
19.3 0.1 やや強い
20.0 0.1 中程度
22.1 0.2 中程度
25.0 0.1 中程度
3. Ν—ヒドロキシー 2 (S) ーメチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) ― [Ν— (4—フエノキシフエニルカルボニル） ァミノ] ペンタンアミドの 粗精製物をアルコール系溶媒おょぴ水の混合溶媒から再結晶することを特徴 とする請求の範囲 1記載の Α形結晶の製造方法。
4. N—ヒドロキシー 2 (S) ーメチルー 5—エトキシメ トキシー 4 (S) 一 [N— (4—フエノキシフエ二 7レカ^/ボュノレ） ァミノ] ペンタンアミドの 粗精製物をテトラヒドロフランおょぴシクロへキサンの混合溶媒から再結晶 することを特徴とする請求の範囲 2記載の B形結晶の製造方法。
5. 請求の範囲 1記載の A形結晶または請求の範囲 2記載の B形結晶を有効 成分として含有する医薬組成物。
6 . 請求の範囲 1記載の A形結晶または請求の範囲 2記載の B形結晶を有効 成分として含有する固体医薬組成物。 7 . 請求の範囲 1記載の A形結晶または請求の範囲 2記載の B形結晶を有効 成分として含有する、 マトリックスメタ口プロティナーゼ阻害剤。
8 . 請求の範囲 1記載の A形結晶または請求の範囲 2記載の B形結晶を有効 成分として含有する、 リウマチ、 骨関節炎、 病的骨吸収、 骨粗鬆症、 歯周病、 間質性腎炎、 動脈硬化、 肺気腫、 肝硬変、 角膜損傷、 ガン細胞の転移浸潤や 増殖の疾患、 自己免疫疾患、 白血球系の細胞の血管遊走や浸潤による疾患、 血管新生、 多発性硬化症、 大動脈瘤、 子宮内膜症、 変形性関節症、 狭窄性血 管病変に基づく疾患の治療および Zまたは予防剤。
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