WO2001066530A1 - URETHANE β-AMINO ACID β-CARBOXYANHYDRIDES, PREPARATION METHOD AND USES THEREOF - Google Patents

URETHANE β-AMINO ACID β-CARBOXYANHYDRIDES, PREPARATION METHOD AND USES THEREOF Download PDF

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WO2001066530A1
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urethane
compound
formula
mmol
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PCT/FR2001/000636
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Mary Mc Kiernan
Jean-Alain Fehrentz
Marie-Louise Roumestant
Philippe Viallefont
Jean Martinez
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Centre National De La Recherche Scientifique
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Definitions

  • the present invention relates to N-carboxy-anhydride urethanes derived from ⁇ -amino acids, to their preparation process and to their uses in peptide synthesis, as precursors of ⁇ -amino acids and in combinatorial chemistry.
  • N-carboxyanhydride urethanes derived from ⁇ -amino acids has been demonstrated in particular by J.A. FEHRENTZ et al. (Journal of Peptide Science, 1995, 1, 124-131) and by W.D. FULLER et al. (J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 7414- 7416).
  • These compounds which have a pre-activated acid function and which therefore have a high reactivity with respect to nucleophilic agents, can be implemented in an easy and simple manner in peptide syntheses, since they are in a directly usable form , without requiring a prior activation step. Different ways have been proposed to synthesize them. W. D.
  • ⁇ -amino acids represent a class of amino acids which is particularly interesting with regard to the biological activity of some of them as such or of their derivatives, such as ⁇ -lactams with antibiotic properties, as well as with properties pharmacological (antibiotics, antifungal, cytotoxic) of natural peptides containing ⁇ -amino acids (D. SEEBACH et al., Helvetica Chimica Acta, 1996, 79, 913-941). Obtaining them in a pre-activated form, such as the form
  • N-carboxyanhydride would present numerous advantages, as well for their implementation in peptide syntheses as for their use as synthons allowing the access to new functionalized molecules.
  • the inventors have therefore set themselves the goal of providing ⁇ -amino acids in a preactive and stable form, as well as a process for obtaining these preactive compounds which is reproducible and which has a satisfactory yield.
  • the present invention relates to N-carboxyanhyd ⁇ des urethanes derived from ⁇ -amino acids, corresponding to the general formula (I).
  • Ri and R 2 which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms or an aryl group
  • aryl group means any group having one or more aromatic rings, such as benzene, naphthalene or anthracemic rings, and optionally comprising one or more heteroatoms such as nitrogen or oxygen A
  • aryl groups there may be mentioned, without limitation, phenyle, benzyl, toluyl and cresyl
  • GP advantageously corresponds to the formula -CO-O-R in which R represents a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by one or more aromatic rings or not
  • GP is selected from the group constituted by the tert-butyloxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Z) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) groups.
  • R and R? represent hydrogen atoms. According to another advantageous embodiment of the urethanes
  • R 1 represents a hydrogen atom and R 2 represents a methyl group.
  • R 1 represents a methyl or phenyl group and R 2 represents a hydrogen atom.
  • N-carboxyanhydride urethanes when ⁇ represents a single bond, Ri and / or R 2 are present in defined stereoisomeric positions.
  • defined stereoisomeric positions is meant either the position (R) or the position (S).
  • the N-carboxyanhydride urethanes according to the present invention are such that R 1 represents a methyl or phenyl group and R 2 represents a hydrogen atom, R 1 being present in the form (R).
  • the present invention also relates to a process for the preparation of an N-carboxyanhydride urethane as defined above from a ⁇ -amino acid, which comprises the following steps: a) preparation of an ⁇ -amino acid N- diprotected of formula (F):
  • Said polar solvent consists, for example, of acetonitrile, while said weak nitrogen base consists, for example, of pyridine.
  • Step b) is advantageously carried out at approximately -20 ° C. for a time between 30 minutes and 2 hours, then optionally at ambient temperature for approximately 4 hours.
  • Ri and / or R 2 are present, in formulas (I) and (F), in defined stereoisomeric positions, which are preserved during the transition from compound (F) to compound (I).
  • the present invention also relates to the use of N-carboxyanhydride urethanes derived from ⁇ -amino acids as described above in peptide synthesis.
  • N-carboxyanhydride urethanes derived from ⁇ -amino acids of formula (I) according to the present invention comprise a preactivated acid function, which allows their easy introduction into peptides in homogeneous phase or on solid support, according to techniques known from the '' Those skilled in the art, avoiding the use of expensive coupling reagents and obtaining secondary products.
  • the present invention also relates to a process for incorporating, into a peptide, an N-carboxyanhydride urethane derived from ⁇ -amino acid as described above, characterized in that it comprises a contacting step, in an organic solvent of said N-carboxyanhydride urethane with a peptide.
  • the method according to the present invention advantageously makes it possible to introduce ⁇ -amino acids into peptides having a given pharmacological activity, which makes it possible to obtain peptides which will not be degraded enzymatically and which may therefore, in the context of a treatment therapeutic, be administered orally without being deactivated.
  • Oligomers of ⁇ -amino acids can also be synthesized from N-carboxyanhydride urethanes according to the present invention, the oligomers obtained having the advantage of being resistant to proteases.
  • the present invention also relates to the use of N-carboxyanhydride urethanes derived from ⁇ -amino acids as described above as precursors of ⁇ -amino acids.
  • N-carboxyanhydride urethanes according to the present invention are in a pre-activated and very reactive form.
  • the opening of the cycle gives access to ⁇ -amino acids optionally substituted in the ⁇ position of the acid or in the ⁇ and ⁇ positions as shown below:
  • N-carboxyanhydride according to the present invention in which ⁇ represents a single bond, will make it possible to open the ring, then the action of a non-nucleophilic base will make it possible to substitute the position in ⁇ of the carbonyl.
  • urethane N-carboxyanhydride according to the present invention is such that ⁇ represents a double bond, then it is possible to carry out an addition at the level of this double bond: a nucleophilic agent replaces the carbon in ⁇ for nitrogen, then an electrophilic agent substitutes the carbon for ⁇ of the carbonyl.
  • nucleophilic agents which can be used in the context of the present invention, mention may be made of organometallic compounds (organomagnesium, organocuprates, cupromagnesium, organozinc), nitrogen compounds (amines, diamines, amino acids) or alcohols and their alcohols derivatives.
  • organometallic compounds organomagnesium, organocuprates, cupromagnesium, organozinc
  • nitrogen compounds amines, diamines, amino acids
  • alcohols and their alcohols derivatives are in particular all the alkylating agents known in organic chemistry, such as the halides (chlorides, bromides) of alkyls or aryls and the carbonyl compounds (aldehydes, ketones).
  • N-carboxyanhydride urethanes make it possible to functionalize ⁇ -amino acids at will.
  • the present invention further relates to the use of N-carboxyanhydride urethanes derived from ⁇ -amino acids as described above as synthons in combinatorial chemistry.
  • the compounds according to the present invention indeed make it possible, by their reactivity with respect to nucleophilic or electrophilic agents, to access a wide variety of new functionalized molecules, for example in the context of research for new drugs.
  • the invention also comprises other arrangements which will emerge from the description which follows, which refers to examples of the preparation of N-carboxyanhydride urethanes derived from ⁇ -amino acids according to the present invention, as well as in the attached Figures 1 and 2, which illustrate the synthesis of such compounds.
  • the protocol is identical to that described in connection with the synthesis of compound 9, using 11.92 g (41 mmol) of compound 7 in 50 ml of acetonitrile, 8.85 g (41 mmol) of di-tert dicarbonate -butyl and 1.2 g (10% by weight) of DMAP. After 12 hours of reaction, an equivalent of Boc-anhydride and DMAP is added. The reaction mixture is treated with 50 ml of water and the compound 0 is extracted in EtOAc (3 x 50 ml).
  • Oxalyl chloride (158 ⁇ l, 1.8 mmol) is added dropwise to a cooled (-20 ° C) solution of DMF (141 ⁇ l, 1.8 mmol) in 1.5 ml of freshly distilled acetonitrile . After 30 minutes of stirring at -20 ° C, a cooled solution (-20 ° C) of compound L3 (500 mg, 1.7 mmol) and pyridine (133 ⁇ l, 1.6 mmol) in 1.5 ml acetonitrile is added dropwise. The solution is stirred at -20 ° C for 30 minutes, then brought to room temperature (more than 15 minutes).
  • compound 22 is obtained in the form of an oil, which is recrystallized from ethyl acetate to give 268 mg (yield: 65%) of (R) 3-tert-butyloxycarbonyl-4- phenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazine-2,6-dione of formula 22.

Abstract

The invention concerns urethane beta -amino acid N-carboxyanhydrides. The invenion also concerns a method for preparing said compounds and their uses in peptide synthesis, as beta -amino acid precursors in combinatorial chemistry.

Description

URETHANE N-CARBOXY ANHYDRIDES ISSUS DE B-AMLNOACIDES. LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS. URETHANE N-CARBOXY ANHYDRIDES FROM B-AMLNOACIDS. THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR USES.
La présente invention se rapporte à des uréthanes N-carboxy- anhydrides issus de β-aminoacides, à leur procédé de préparation et à leurs utilisations en synthèse peptidique, en tant que précurseurs de β-aminoacides et en chimie combinatoire.The present invention relates to N-carboxy-anhydride urethanes derived from β-amino acids, to their preparation process and to their uses in peptide synthesis, as precursors of β-amino acids and in combinatorial chemistry.
L'intérêt des uréthanes N-carboxyanhydrides issus d' α-aminoacides a été démontré notamment par J.A. FEHRENTZ et al. (Journal of Peptide Science, 1995, 1, 124-131) et par W.D. FULLER et al. (J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 7414- 7416). Ces composés, qui comportent une fonction acide préactivée et qui présentent donc une grande réactivité vis-à-vis des agents nucléophiles, peuvent être mis en œuvre de façon aisée et simple dans des synthèses peptidiques, puisqu'ils se trouvent sous une forme directement utilisable, sans nécessiter une étape d'activation préalable. Différentes voies ont été proposées pour les synthétiser. W.D.The advantage of N-carboxyanhydride urethanes derived from α-amino acids has been demonstrated in particular by J.A. FEHRENTZ et al. (Journal of Peptide Science, 1995, 1, 124-131) and by W.D. FULLER et al. (J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 7414- 7416). These compounds, which have a pre-activated acid function and which therefore have a high reactivity with respect to nucleophilic agents, can be implemented in an easy and simple manner in peptide syntheses, since they are in a directly usable form , without requiring a prior activation step. Different ways have been proposed to synthesize them. W. D.
FULLER et al. (ibid) procèdent en deux étapes : le cycle N-carboxyanhydride (cycle à 5 chaînons) est d'abord formé et isolé, puis l'azote est acylé dans un solvant aprotique et en présence de N-méthylmorpholine. D'autre part, j. SAVRDA et al. (Tetrahedron, 1995, 50, 18, 5309-5322) ont décrit une synthèse directe des uréthanes N-carboxyanhydrides issus d' α-aminoacides : ils utilisent des acides aminés N-diprotégés par des groupements uréthanes, l'uréthane N-carboxyanhydride étant obtenu grâce à un excès de chlorure de thionyle dans le diméthylformamide (réactif dit de Vilsmeier).FULLER et al. (ibid) proceed in two stages: the N-carboxyanhydride cycle (5-membered cycle) is first formed and isolated, then the nitrogen is acylated in an aprotic solvent and in the presence of N-methylmorpholine. On the other hand, j. SAVRDA et al. (Tetrahedron, 1995, 50, 18, 5309-5322) have described a direct synthesis of the N-carboxyanhydride urethanes derived from α-amino acids: they use amino acids N-diprotected by urethane groups, the urethane N-carboxyanhydride being obtained thanks to an excess of thionyl chloride in dimethylformamide (so-called Vilsmeier reagent).
Les β-aminoacides représentent une classe d'acides aminés particulièrement intéressante eu égard à l'activité biologique de certains d'entre eux en tant que tels ou de leurs dérivés, tels que les β-lactames à propriétés antibiotiques, ainsi qu'aux propriétés pharmacologiques (antibiotiques, antifongiques, cytotoxiques) de peptides naturels comportant des β-aminoacides (D. SEEBACH et al., Helvetica Chimica Acta, 1996, 79, 913-941). Leur obtention sous une forme préactivée, telle que la formeΒ-amino acids represent a class of amino acids which is particularly interesting with regard to the biological activity of some of them as such or of their derivatives, such as β-lactams with antibiotic properties, as well as with properties pharmacological (antibiotics, antifungal, cytotoxic) of natural peptides containing β-amino acids (D. SEEBACH et al., Helvetica Chimica Acta, 1996, 79, 913-941). Obtaining them in a pre-activated form, such as the form
N-carboxyanhydride, présenterait de nombreux avantages, tant pour leur mise en oeuvre dans des synthèses peptidiques que pour leur utilisation en tant que synthons permettant l'accès à de nouvelles molécules fonctionnalisées.N-carboxyanhydride, would present numerous advantages, as well for their implementation in peptide syntheses as for their use as synthons allowing the access to new functionalized molecules.
Toutefois, contrairement à ce qui a été décrit en rapport avec les α-aminoacides, aucun procédé satisfaisant n'existe actuellement pour obtenir des N-carboxyanhydrides à partir de β-aminoacides.However, contrary to what has been described in connection with α-amino acids, no satisfactory method currently exists for obtaining N-carboxyanhydrides from β-amino acids.
En effet, la voie de synthèse proposée par W.D. FULLER et al. (ibid) n'est pas applicable a des β-ammoacides, les cycles N-carboxyanhydπdes a 6 chaînons obtenus étant instables et difficilement isolables (eu égard à leur haute sensibilité à l'air et à la température) et se polyméπsent facilement en présence de catalyseurs basiques En outre, l'application du procède décrit par J SAVRDA et al (ibid) ne donne aucun résultat exploitable a partir de β-ammoacides, la reaction n'étant pas reproductible et donnant eu à de nombreux produits secondairesIndeed, the synthetic route proposed by WD FULLER et al. (ibid) is not applicable to β-ammoacids, the 6-membered N-carboxyanhydπdes cycles obtained being unstable and difficult to isolate (given their high sensitivity to air and temperature) and are easily polymerized in the presence of basic catalysts In addition, the application of the process described by J SAVRDA et al (ibid) gives no exploitable result from β-ammoacids, the reaction not being reproducible and giving rise to many secondary products
Les Inventeurs se sont donc donne pour but de pourvoir à des β-aminoacides sous une forme preactivee et stable, ainsi qu'a un procède d'obtention de ces composés préactives qui soit reproductible et qui présente un rendement satisfaisant.The inventors have therefore set themselves the goal of providing β-amino acids in a preactive and stable form, as well as a process for obtaining these preactive compounds which is reproducible and which has a satisfactory yield.
La présente invention a pour objet des uréthanes N-carboxyanhydπdes issus de β-aminoacides, répondant à la formule générale (I) .The present invention relates to N-carboxyanhydπdes urethanes derived from β-amino acids, corresponding to the general formula (I).
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
dans laquelle GP représente un groupement protecteur formant, avec l'atome d'azote auquel il est rattaché, une liaison uréthane, λ représente une liaison simple ou une double liaison, et Ri et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement arylein which GP represents a protective group forming, with the nitrogen atom to which it is attached, a urethane bond, λ represents a single bond or a double bond, and Ri and R 2 , which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms or an aryl group
Au sens de la présente invention, on entend par « groupement aryle » tout groupement possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques, tels que des noyaux benzéniques, naphtaleniques ou anthracémques, et comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'azote ou l'oxygène A titre d'exemples de tels groupements aryles, on peut citer, de façon non limitative, le phenyle, le benzyle, le toluyle et le crésyleFor the purposes of the present invention, the term "aryl group" means any group having one or more aromatic rings, such as benzene, naphthalene or anthracemic rings, and optionally comprising one or more heteroatoms such as nitrogen or oxygen A As examples of such aryl groups, there may be mentioned, without limitation, phenyle, benzyl, toluyl and cresyl
Dans la formule générale (I) ci-dessus, GP repond avantageusement à la formule -CO-O-R dans laquelle R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs cycles aromatiques ou nonIn the general formula (I) above, GP advantageously corresponds to the formula -CO-O-R in which R represents a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by one or more aromatic rings or not
De préférence, GP est sélectionne dans le groupe constitue par les groupements tert-butyloxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle (Z) et 9-fluorènyl- méthoxycarbonyle (Fmoc).Preferably, GP is selected from the group constituted by the tert-butyloxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Z) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) groups.
Selon un mode de réalisation avantageux des uréthanes N-carboxyanhydrides selon la présente invention, R et R? représentent des atomes d'hydrogène. Selon un autre mode de réalisation avantageux des uréthanesAccording to an advantageous embodiment of the N-carboxyanhydride urethanes according to the present invention, R and R? represent hydrogen atoms. According to another advantageous embodiment of the urethanes
N-carboxyanhydrides selon la présente invention, Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe méthyle.N-carboxyanhydrides according to the present invention, R 1 represents a hydrogen atom and R 2 represents a methyl group.
Selon encore un autre mode de réalisation avantageux des uréthanes N-carboxyanhydrides selon la présente invention, Ri représente un groupe méthyle ou phenyle et R2 représente un atome d'hydrogène.According to yet another advantageous embodiment of the N-carboxyanhydride urethanes according to the present invention, R 1 represents a methyl or phenyl group and R 2 represents a hydrogen atom.
Selon encore un autre mode de réalisation avantageux des uréthanes N-carboxyanhydrides selon la présente invention, lorsque λ représente une liaison simple, Ri et/ou R2 sont présents en des positions stéréoisomériques définies.According to yet another advantageous embodiment of the N-carboxyanhydride urethanes according to the present invention, when λ represents a single bond, Ri and / or R 2 are present in defined stereoisomeric positions.
Par « positions stéréoisomériques définies », on entend soit la position (R), soit la position (S).By "defined stereoisomeric positions" is meant either the position (R) or the position (S).
Selon une modalité avantageuse de ce mode de réalisation, les uréthanes N-carboxyanhydrides selon la présente invention sont tels que Ri représente un groupe méthyle ou phenyle et R2 représente un atome d'hydrogène, Ri étant présent sous la forme (R). La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un uréthane N-carboxyanhydride tel que défini ci-dessus à partir d'un β-aminoacide, qui comprend les étapes suivantes : a) préparation d'un β-aminoacide N-diprotégé de formule (F) :According to an advantageous embodiment of this embodiment, the N-carboxyanhydride urethanes according to the present invention are such that R 1 represents a methyl or phenyl group and R 2 represents a hydrogen atom, R 1 being present in the form (R). The present invention also relates to a process for the preparation of an N-carboxyanhydride urethane as defined above from a β-amino acid, which comprises the following steps: a) preparation of an β-amino acid N- diprotected of formula (F):
R,^/ COOHR, ^ / COOH
I λ (F)I λ (F)
R|^^ N(GP)2 R | ^^ N (GP) 2
dans laquelle GP, λ, R\ et R? sont tels que précédemment définis en rapport avec les composés de formule (I) ; b) réaction du composé de formule (F) avec du chlorure d'oxalyle en présence de diméthylformamide, d'au moins un solvant polaire et d'une base faible azotée, aboutissant à la formation d'un uréthane N-carboxyanhydride de formule (I) telle que décrite ci-dessus.in which GP, λ, R \ and R? are as previously defined in relation to the compounds of formula (I); b) reaction of the compound of formula (F) with oxalyl chloride in the presence of dimethylformamide, at least one polar solvent and a weak nitrogen base, resulting in the formation of an N-carboxyanhydride urethane of formula ( I) as described above.
Ledit solvant polaire consiste par exemple en de l'acétonitrile, alors que ladite base faible azotée consiste par exemple en de la pyridine. L'étape b) est avantageusement réalisée à environ -20°C pendant un temps compris entre 30 minutes et 2 heures, puis éventuellement à température ambiante pendant environ 4 heures.Said polar solvent consists, for example, of acetonitrile, while said weak nitrogen base consists, for example, of pyridine. Step b) is advantageously carried out at approximately -20 ° C. for a time between 30 minutes and 2 hours, then optionally at ambient temperature for approximately 4 hours.
Selon un mode de mise en œuvre avantageux du procédé selon la présente invention, lorsque λ représente une liaison simple, Ri et/ou R2 sont présents, dans les formules (I) et (F), en des positions stéréoisomériques définies, qui sont conservées lors du passage du composé (F) au composé (I).According to an advantageous embodiment of the method according to the present invention, when λ represents a single bond, Ri and / or R 2 are present, in formulas (I) and (F), in defined stereoisomeric positions, which are preserved during the transition from compound (F) to compound (I).
La présente invention a également pour objet l'utilisation des uréthanes N-carboxyanhydrides issus de β-aminoacides tels que décrits ci-avant en synthèse peptidique.The present invention also relates to the use of N-carboxyanhydride urethanes derived from β-amino acids as described above in peptide synthesis.
En effet, les uréthanes N-carboxyanhydrides issus de β-aminoacides de formule (I) selon la présente invention comportent une fonction acide préactivée, qui permet leur introduction aisée dans des peptides en phase homogène ou sur support solide, selon des techniques connues de l'Homme du métier, en évitant l'emploi de réactifs de couplage chers et l'obtention de produits secondaires.Indeed, the N-carboxyanhydride urethanes derived from β-amino acids of formula (I) according to the present invention comprise a preactivated acid function, which allows their easy introduction into peptides in homogeneous phase or on solid support, according to techniques known from the '' Those skilled in the art, avoiding the use of expensive coupling reagents and obtaining secondary products.
La présente invention a également pour objet un procédé d'incorporation, dans un peptide, d'un uréthane N-carboxyanhydride issu de β-aminoacide tel que décrit ci-avant, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de mise en contact, dans un solvant organique dudit uréthane N-carboxyanhydride avec un peptide.The present invention also relates to a process for incorporating, into a peptide, an N-carboxyanhydride urethane derived from β-amino acid as described above, characterized in that it comprises a contacting step, in an organic solvent of said N-carboxyanhydride urethane with a peptide.
Le procédé selon la présente invention permet avantageusement d'introduire des β-aminoacides dans des peptides présentant une activité pharmacologique donnée, ce qui permet d'obtenir des peptides qui ne seront pas dégradés enzymatiquement et qui pourront donc, dans le cadre d'un traitement thérapeutique, être administrés par voie orale sans être désactivés.The method according to the present invention advantageously makes it possible to introduce β-amino acids into peptides having a given pharmacological activity, which makes it possible to obtain peptides which will not be degraded enzymatically and which may therefore, in the context of a treatment therapeutic, be administered orally without being deactivated.
Des oligomères de β-aminoacides peuvent également être synthétisés à partir des uréthanes N-carboxyanhydrides selon la présente invention, les oligomères obtenus présentant l'avantage d'être résistants aux protéases.Oligomers of β-amino acids can also be synthesized from N-carboxyanhydride urethanes according to the present invention, the oligomers obtained having the advantage of being resistant to proteases.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des uréthanes N-carboxyanhydrides issus de β-aminoacides tels que décrits ci-avant en tant que précurseurs de β-aminoacides.The present invention also relates to the use of N-carboxyanhydride urethanes derived from β-amino acids as described above as precursors of β-amino acids.
En effet, les uréthanes N-carboxyanhydrides selon la présente invention se présentent sous une forme préactivée et très réactive. L'ouverture du cycle permet d'accéder à des β-aminoacides éventuellement substitués en position α de l'acide ou aux positions α et β comme représenté ci-dessous :
Figure imgf000006_0001
Indeed, the N-carboxyanhydride urethanes according to the present invention are in a pre-activated and very reactive form. The opening of the cycle gives access to β-amino acids optionally substituted in the α position of the acid or in the α and β positions as shown below:
Figure imgf000006_0001
GPGP
composés dont l'obtention est particulièrement difficile à partir de β-aminoacides natifs (i.e. sous une forme non préactivée). Par exemple, la réaction d'un nucléophile sur un uréthanecompounds which are particularly difficult to obtain from native β-amino acids (i.e. in a non-pre-activated form). For example, the reaction of a nucleophile on a urethane
N-carboxyanhydride selon la présente invention, dans lequel λ représente une liaison simple, permettra d'ouvrir le cycle, puis l'action d'une base non nucléophile permettra de substituer la position en α du carbonyle.N-carboxyanhydride according to the present invention, in which λ represents a single bond, will make it possible to open the ring, then the action of a non-nucleophilic base will make it possible to substitute the position in α of the carbonyl.
Lorsque F uréthane N-carboxyanhydride selon la présente invention est tel que λ représente une double liaison, alors il est possible d'effectuer une addition au niveau de cette double liaison : un agent nucléophile vient substituer le carbone en α de l'azote, puis un agent électrophile substitue le carbone en α du carbonyle.When the urethane N-carboxyanhydride according to the present invention is such that λ represents a double bond, then it is possible to carry out an addition at the level of this double bond: a nucleophilic agent replaces the carbon in α for nitrogen, then an electrophilic agent substitutes the carbon for α of the carbonyl.
A titre d'exemples d'agents nucléophiles utilisables dans le cadre de la présente invention, on peut citer les composés organometalliques (organomagnésiens, organocuprates, cupromagnésiens, organozinciques), les composés azotés (aminés, diamines, aminoacides) ou encore les alcools et leurs dérivés. Quant aux agents électrophiles utilisables, il s'agit notamment de tous les agents alkylants connus en chimie organique, tels que les halogénures (chlorures, bromures) d'alkyles ou d'aryles et les composés carbonylés (aldéhydes, cétones).As examples of nucleophilic agents which can be used in the context of the present invention, mention may be made of organometallic compounds (organomagnesium, organocuprates, cupromagnesium, organozinc), nitrogen compounds (amines, diamines, amino acids) or alcohols and their alcohols derivatives. As for the electrophilic agents which can be used, these are in particular all the alkylating agents known in organic chemistry, such as the halides (chlorides, bromides) of alkyls or aryls and the carbonyl compounds (aldehydes, ketones).
Ainsi, les uréthanes N-carboxyanhydrides selon la présente invention permettent de fonctionnaliser à volonté des β-aminoacides.Thus, the N-carboxyanhydride urethanes according to the present invention make it possible to functionalize β-amino acids at will.
La présente invention a, en outre, pour objet l'utilisation des uréthanes N-carboxyanhydrides issus de β-aminoacides tels que décrits ci-avant en tant que synthons en chimie combinatoire.The present invention further relates to the use of N-carboxyanhydride urethanes derived from β-amino acids as described above as synthons in combinatorial chemistry.
Les composés selon la présente invention permettent en effet, de par leur réactivité vis-à-vis d'agents nucléophiles ou électrophiles, d'accéder à une grande variété de nouvelles molécules fonctionnalisées, par exemple dans le cadre de la recherche de nouveaux médicaments. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de préparation d'uréthanes N-carboxyanhydrides issus de β-aminoacides selon la présente invention, ainsi qu'aux figures 1 et 2 annexées, qui illustrent la synthèse de tels composés.The compounds according to the present invention indeed make it possible, by their reactivity with respect to nucleophilic or electrophilic agents, to access a wide variety of new functionalized molecules, for example in the context of research for new drugs. In addition to the foregoing arrangements, the invention also comprises other arrangements which will emerge from the description which follows, which refers to examples of the preparation of N-carboxyanhydride urethanes derived from β-amino acids according to the present invention, as well as in the attached Figures 1 and 2, which illustrate the synthesis of such compounds.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.It should be understood, however, that these examples are given solely by way of illustration of the subject of the invention, of which they do not in any way constitute a limitation.
Dans les exemples qui suivent, sauf mention contraire, toutes les réactions sont réalisées sous pression d'argon et à température ambiante, les chromatographies sur colonne sont réalisées à l'aide d'un gel de silice (70-230 mesh), les spectres RMN Η sont obtenus à l'aide d'un appareil BRUKER à 200 MHz et dans le CDCI3, les spectres de masse (m/∑) sont obtenus à l'aide d'appareils JEOL DX 300 et SX 102, et les spectres infra-rouge sont réalisés à l'aide d'un appareil Perkin ElmerIn the examples which follow, unless otherwise stated, all the reactions are carried out under argon pressure and at ambient temperature, the column chromatographies are carried out using a silica gel (70-230 mesh), the spectra N NMR are obtained using a BRUKER device at 200 MHz and in CDCI 3 , the mass spectra (m / ∑) are obtained using JEOL DX 300 and SX 102 devices, and the spectra infrared are produced using a Perkin Elmer device
PARAGON 1000.PARAGON 1000.
EXEMPLE 1 : Synthèse d'uréthanes N-carboxyanhydrides issus de β-amino- acides de formule (I) selon la présente invention, dans laquelle GP représente un groupement tert-butyloxycarbonyle et 1 représente une liaison simple (figure 1).EXAMPLE 1 Synthesis of N-carboxyanhydride urethanes derived from β-amino acids of formula (I) according to the present invention, in which GP represents a tert-butyloxycarbonyl group and 1 represents a single bond (FIG. 1).
• Synthèse du composé de formule 2.• Synthesis of the compound of formula 2.
Du dicarbonate de di-tert-butyle (4,85 g, 22 mmol), de l'hydroxyde de sodium (1,0 g, 25 mmol) dans de l'eau (10 ml) et du 2-méthyl-2-propanol (16,5 ml) sont ajoutés à une solution de β-alanine (2,0 g, 22 mmol). Le mélange reactionnel est chauffé à 30°C et agité à température ambiante pendant 18 heures. La solution est évaporée sous vide et 50 ml d'eau sont ajoutés. Le milieu reactionnel est extrait dans EtOAc (3 x 30 ml), séché sur MgS04 et évaporé sous vide pour donner 3,10 g d'acide 3-(tert-butyloxycarbonyl-amino)propionique de formule 2 (rendement : 73%). L'analyse du composé 2 est la suivante : R/ 0.85 (EtOH/NFLiOH,Di-tert-butyl dicarbonate (4.85 g, 22 mmol), sodium hydroxide (1.0 g, 25 mmol) in water (10 ml) and 2-methyl-2- propanol (16.5 ml) are added to a solution of β-alanine (2.0 g, 22 mmol). The reaction mixture is heated to 30 ° C and stirred at room temperature for 18 hours. The solution is evaporated in vacuo and 50 ml of water are added. The reaction medium is extracted into EtOAc (3 x 30 ml), dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo to give 3.10 g of 3- (tert-butyloxycarbonyl-amino) propionic acid of formula 2 (yield: 73%) . The analysis of compound 2 is as follows: R / 0.85 (EtOH / NFLiOH,
3:2); HPLC (colonne GR10100) 14.3 min; vmax cm"1 (film) 3438 (N-H), 2967 (C-H), 1704 (C=O), 1510, 1238; RMN Η (CDC13) δ 10.10 (1H, br s, CO2H), 5.12 (1H, br s, NH), 3.06-3.77 (2H, m), 2.39-2.84 (2H, m), 1.46 (9H, s, 'Bu).3: 2); HPLC (column GR10100) 14.3 min; v max cm "1 (film) 3438 (NH), 2967 (CH), 1704 (C = O), 1510, 1238; NMR Η (CDC1 3 ) δ 10.10 (1H, br s, CO 2 H), 5.12 ( 1H, br s, NH), 3.06-3.77 (2H, m), 2.39-2.84 (2H, m), 1.46 (9H, s, 'Bu).
• Synthèse du composé de formule 5. Le composé 2 (400 mg, 2,1 mmol) est dissous dans un mélange méthanol/eau (10/1, 22 ml) et traité par du carbonate de césium jusqu'à neutralité de la solution. Le sel de césium résultant est évaporé à sec et redissous dans 8 ml de diméthylformamide (DMF). On ajoute à la solution, goutte à goutte, 251 μl (2,1 mmol) de bromure de benzyle. Après 22 heures, le DMF est évaporé et le résidu est traité par de l'eau (30 ml) et par EtOAc (3 x 25 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4 et évaporées sous vide pour donner 534 mg (rendement : 90%) du composé 5, à savoir le 3-(tert-butyloxycarbonylamino)-propionate de benzyle.• Synthesis of the compound of formula 5. Compound 2 (400 mg, 2.1 mmol) is dissolved in a methanol / water mixture (10/1, 22 ml) and treated with cesium carbonate until the solution is neutral . The resulting cesium salt is evaporated to dryness and redissolved in 8 ml of dimethylformamide (DMF). 251 μl (2.1 mmol) of benzyl bromide is added dropwise to the solution. After 22 hours, the DMF is evaporated and the residue is treated with water (30 ml) and with EtOAc (3 x 25 ml). The organic phases are combined, dried over MgSO 4 and evaporated under vacuum to give 534 mg (yield: 90%) of compound 5, namely benzyl 3- (tert-butyloxycarbonylamino) -propionate.
Son analyse est la suivante : R 0.38 (hexane/EtOAc, 4: 1 ); m/z (ES) 581 (2M*+Na), 279 (MAI ), 179 (-Boc); RMN Η (CDC13) δ 7.28-7.40 (5H, m, ArH), 5.18 (2H, s, CH2C6H5), 5.10 ( I H, br s , NH), 3.45 (2H, t, J 6.0), 2.61 (2H, t, J 6.0), 1.45 (9H, s, 'Bu).Its analysis is as follows: R 0.38 (hexane / EtOAc, 4: 1); m / z (ES) 581 (2M * + Na), 279 (MAI), 179 (-Boc); NMR Η (CDC1 3 ) δ 7.28-7.40 (5H, m, ArH), 5.18 (2H, s, CH 2 C 6 H 5 ), 5.10 (IH, br s, NH), 3.45 (2H, t, J 6.0 ), 2.61 (2H, t, J 6.0), 1.45 (9H, s, 'Bu).
• Synthèse du composé de formule 8.• Synthesis of the compound of formula 8.
Le composé 5 (384 mg, 1 ,4 mmol) est dissous dans 8 ml d'acéto- nitrile fraîchement distillé. Du dicarbonate de di-tert-butyle (326 mg, 1 ,5 mmol) est ajouté à la solution, puis 16 mg (5% en poids) de DMAP (4-diméthyl-aminopyridine). Après 12 heures d'agitation à température ambiante, 2 équivalents de Boc-anhydride et de DMAP sont rajoutés. Le mélange reactionnel est traité par 10 ml d'eau et est extrait dans EtOAc (3 x 10 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgS04 et évaporées sous vide pour donner 320 mg (rendement : 61%) du composé 8, à savoir le 3-(di-tert-butyloxycarbonylamino)-propionate de benzyle.Compound 5 (384 mg, 1.4 mmol) is dissolved in 8 ml of freshly distilled acetonitrile. Di-tert-butyl dicarbonate (326 mg, 1.5 mmol) is added to the solution, then 16 mg (5% by weight) of DMAP (4-dimethyl-aminopyridine). After 12 hours of stirring at room temperature, 2 equivalents of Boc-anhydride and DMAP are added. The reaction mixture is treated with 10 ml of water and is extracted into EtOAc (3 x 10 ml). The organic phases are combined, dried over MgSO 4 and evaporated under vacuum to give 320 mg (yield: 61%) of compound 8, namely benzyl 3- (di-tert-butyloxycarbonylamino) -propionate.
Son analyse est la suivante : R/ 0.46 (hexane/EtOAc, 4: 1); m/z (ES) 380 (MAI); RMN Η (CDCI3) δ 7.40-7.30 (5H, m, ArH), 5.12 (2H, s, CH2C6H5), 3.94 (2H. t, 77,6), 2.69 (2H, t, J 7,0), 1.51 (18H, s, 2 x 'Bu).Its analysis is as follows: R / 0.46 (hexane / EtOAc, 4: 1); m / z (ES) 380 (MAY); NMR Η (CDCI 3 ) δ 7.40-7.30 (5H, m, ArH), 5.12 (2H, s, CH 2 C 6 H 5 ), 3.94 (2H. T, 77.6), 2.69 (2H, t, J 7.0), 1.51 (18H, s, 2 x 'Bu).
• Synthèse du composé de formule 77. Une solution du composé 8 (320 mg, 0,8 mmol) dans 9 ml de méthanol est ajoutée à une suspension d'hydroxyde de palladium sur charbon (32 mg, 10% en poids) dans 10 ml de méthanol et la solution est hydrogénée. Après 2 heures, la suspension est filtrée sur de la célite et le filtrat est évaporé sous vide pour donner 239 mg (rendement : 98%) du composé j _, à savoir l'acide 3-(di-tert-butyloxy- carbonylamino)propionique, sous la forme d'une poudre blanche.• Synthesis of the compound of formula 77. A solution of compound 8 (320 mg, 0.8 mmol) in 9 ml of methanol is added to a suspension of palladium hydroxide on carbon (32 mg, 10% by weight) in 10 ml of methanol and the solution is hydrogenated. After 2 hours, the suspension is filtered on celite and the filtrate is evaporated under vacuum to give 239 mg (yield: 98%) of compound j _, namely 3- (di-tert-butyloxycarbonylamino acid) propionic, in the form of a white powder.
L'analyse du composé U est la suivante : R - 0.48 (CH3OH/CH2CF, 95:5); m/z (ES) 3 12 (M++Na); RMN Η (CDC1 ) δ 3.90 (2H, t, J 7.0), 2.72 (2H, t, J 7.5), 1.52 (18H, s, 2 x 'Bu).The analysis of compound U is as follows: R - 0.48 (CH 3 OH / CH 2 CF, 95: 5); m / z (ES) 3 12 (M + + Na); NMR Η (CDC1) δ 3.90 (2H, t, J 7.0), 2.72 (2H, t, J 7.5), 1.52 (18H, s, 2 x 'Bu).
• Synthèse du composé de formule J_4. Du chlorure d'oxalyle (907 μl, 10,4 mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution refroidie (-20°C) de DMF (804 μl, 10,4 mmol) dans 5 ml d'acétonitrile fraîchement distillé. Après 30 minutes d'agitation à -20°C, une solution refroidie (-20°C) du composé _U (500 mg, 1 ,7 mmol) et de pyridine (140 μl, 1 ,73 mmol) dans 3 ml d'acétonitrile est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée à -20°C pendant 2 heures, puis ramenée à température ambiante (plus d' I heure) et agitée de nouveau pendant 4 heures. La réaction est arrêtée en versant le milieu reactionnel sur de la glace, le milieu est ensuite extrait dans EtOAc (3 x 10 ml), séché sur MgS0 et évaporé sous vide pour donner le composé J4, à savoir le 3-tert-butyloxycarbonyl-4,5- dihydro-l,3-oxazine-2,6-dione, sous la forme d'une huile. La recristallisation de cette huile dans acétate d'éthyle donne 231 mg (rendement : 62%) du composé J_4. Son analyse est la suivante : m/z (FAB +ve) 216 (M+H+); (trouvé :• Synthesis of the compound of formula J_4. Oxalyl chloride (907 μl, 10.4 mmol) is added dropwise to a cooled solution (-20 ° C) of DMF (804 μl, 10.4 mmol) in 5 ml of freshly distilled acetonitrile. After 30 minutes of stirring at -20 ° C, a cooled solution (-20 ° C) of the compound _U (500 mg, 1.7 mmol) and pyridine (140 μl, 1.73 mmol) in 3 ml of acetonitrile is added dropwise. The solution is stirred at -20 ° C for 2 hours, then brought back to room temperature (more than 1 hour) and stirred again for 4 hours. The reaction is stopped by pouring the reaction medium onto ice, the medium is then extracted into EtOAc (3 x 10 ml), dried over MgS0 and evaporated in vacuo to give the compound J4, namely 3-tert-butyloxycarbonyl-4,5-dihydro-1,3-oxazine- 2,6-dione, in the form of an oil. Recrystallization of this oil from ethyl acetate gives 231 mg (yield: 62%) of compound J_4. Its analysis is as follows: m / z (FAB + ve) 216 (M + H + ); (find :
C, 50.31, H, 6.07, N, 6.49; C9Hι3NO5 ; calculé : C, 50.23, H, 6.09, N, 6.51); vmax cm"1 (film) 2982, 2935, 1825, 1787, 1745; RMN Η (CDC13) δ 3.94 (2H, t, J6.2), 2.90 (2H, t, J 6.4), 1.57 (18H, s, 2 x 'Bu).C, 50.31, H, 6.07, N, 6.49; C 9 Hι 3 NO 5 ; calculated: C, 50.23, H, 6.09, N, 6.51); v max cm "1 (film) 2982, 2935, 1825, 1787, 1745; RMN Η (CDC1 3 ) δ 3.94 (2H, t, J6.2), 2.90 (2H, t, J 6.4), 1.57 (18H, s, 2 x 'Bu).
• Synthèse du composé de formule 3. Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 2, en utilisant 5,0 g (48 mmol) d'acide DL-3-aminobutyrique, 10,57 g (48 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle, 2,1 g (53 mmol) d'hydroxyde de sodium et 36 ml de 2-méthyl-2-propanol dans 48 ml d'eau. Après la première étape d'évaporation sous vide, ce sont 100 ml d'eau qui sont ajoutés. On obtient 9,80 g (rendement : 99%) d'acide 3-(tert-butyloxycarbonylamino)butyrique 3.• Synthesis of the compound of formula 3. The protocol is identical to that described in connection with the synthesis of compound 2, using 5.0 g (48 mmol) of DL-3-aminobutyric acid, 10.57 g (48 mmol ) di-tert-butyl dicarbonate, 2.1 g (53 mmol) sodium hydroxide and 36 ml of 2-methyl-2-propanol in 48 ml of water. After the first vacuum evaporation step, 100 ml of water are added. 9.80 g (yield: 99%) are obtained 3- (tert-butyloxycarbonylamino) butyric acid 3.
Son analyse est la suivante : R 0.24 (CH3OH/CH2Cl2, 95:5); RMN Η (CDCI3) δ 5.00 (IH, br s, NH), 4.06-4.09 (IH, m, CHCH3), 2.51-2.59 (2H, m), 1.47 (9H, s, 'Bu), 1.29 (3H, t, J6.8).Its analysis is as follows: R 0.24 (CH 3 OH / CH 2 Cl 2 , 95: 5); RMN Η (CDCI 3 ) δ 5.00 (IH, br s, NH), 4.06-4.09 (IH, m, CHCH 3 ), 2.51-2.59 (2H, m), 1.47 (9H, s, 'Bu), 1.29 ( 3H, t, J6.8).
• Synthèse du composé de formule 6. Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 5, en utilisant 9,85 g (48,5 mmol) du composé 3 dans 110 ml du mélange méthanol/eau. Le sel de césium est dissous dans 21 ml de DMF et est traité par 5,75 ml (48,5 mmol) de bromure de benzyle. On obtient 12,87 g (rendement : 91%) de 3-(tert-butyloxycarbonylamino)-butyrate de benzyle de formule 6. Son analyse est la suivante : Rf 0.39 (hexane/EtOAc, 6:1); m/z (ES)• Synthesis of the compound of formula 6. The protocol is identical to that described in connection with the synthesis of compound 5, using 9.85 g (48.5 mmol) of compound 3 in 110 ml of the methanol / water mixture. The cesium salt is dissolved in 21 ml of DMF and is treated with 5.75 ml (48.5 mmol) of benzyl bromide. 12.87 g are obtained (yield: 91%) of benzyl 3- (tert-butyloxycarbonylamino) -butyrate of formula 6. Its analysis is as follows: R f 0.39 (hexane / EtOAc, 6: 1); m / z (ES)
294 (M++l), 179 (lBu); RMN Η (CDCI3) δ 7.40-7.37 (5H, m, ArH), 5.15 (2H, s, CH2C6H5), 4.92 (IH, br s , NH), 4.1 1-4.01 (IH, m, CHCH3), 2.60 (2H, ddd, J 21.0, 15.5, 5.5, CH2), 1.45 (9H, s, 'Bu), 1.24 (3H, d, J6.8, CHCH3).294 (M + l), 179 (s Bu); NMR Η (CDCI 3 ) δ 7.40-7.37 (5H, m, ArH), 5.15 (2H, s, CH 2 C 6 H 5 ), 4.92 (IH, br s, NH), 4.1 1-4.01 (IH, m , CHCH 3 ), 2.60 (2H, ddd, J 21.0, 15.5, 5.5, CH 2 ), 1.45 (9H, s, 'Bu), 1.24 (3H, d, J6.8, CHCH 3 ).
• Synthèse du composé de formule 9. Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 8, en utilisant 12,87 g (44 mmol) du composé 6 dans 50 ml d'acétonitrile, 9,6 g (44 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle et 1 g (8% en poids) de DMAP. Après 12 heures de réaction, un équivalent de Boc-anhydride et de DMAP est rajouté. On obtient 14,45 g (rendement : 85%) de 3(di-tert-butyloxy-carbonylamino)-butyrate de benzyle de formule 9, sous la forme d'une huile claire.• Synthesis of the compound of formula 9. The protocol is identical to that described in connection with the synthesis of compound 8, using 12.87 g (44 mmol) of compound 6 in 50 ml of acetonitrile, 9.6 g (44 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate and 1 g (8% by weight) of DMAP. After 12 hours of reaction, an equivalent of Boc-anhydride and DMAP is added. 14.45 g are obtained (yield: 85%) of benzyl 3 (di-tert-butyloxy-carbonylamino) -butyrate of formula 9, in the form of a clear oil.
Son analyse est la suivante : R 0.60 (hexane/EtOAc, 6:1); m/z (ES) 390 (MAI); RMN Η (CDC13) δ 7.38-7.29 (5H, m, ArH), 5.33 (IH, AB d, J 12.3), 5.14 ( IH, AB d, J 12.3), 4.85-4.67 (IH, m, CHCH3), 3.04 (IH, dd, J 15.7, 7.5), 2.77 ( IH, dd, J 15.6, 7.2), 1.51 (9H, s, 'Bu), 1.38 (3H, d, J 6.9, CHCH3).Its analysis is as follows: R 0.60 (hexane / EtOAc, 6: 1); m / z (ES) 390 (MAY); NMR Η (CDC1 3 ) δ 7.38-7.29 (5H, m, ArH), 5.33 (IH, AB d, J 12.3), 5.14 (IH, AB d, J 12.3), 4.85-4.67 (IH, m, CHCH 3 ), 3.04 (IH, dd, J 15.7, 7.5), 2.77 (IH, dd, J 15.6, 7.2), 1.51 (9H, s, 'Bu), 1.38 (3H, d, J 6.9, CHCH 3 ).
• Synthèse du composé de formule 12_. Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé ϋ, en utilisant 14,45 g (37 mmol) de composé 9 et 1,4 g (10% en poids) d'hydroxyde de palladium sur charbon dans 60 ml de méthanol. 9,23 g (rendement : 82%) d'acide 3-(di-tert-butyloxycarbonylamino)butyrique de formule Y2 sont obtenus sous la forme d'une poudre blanche. L'analyse du composé \A est la suivante : R 0.52 (CΗ OΗ/CΗ2Cl2,• Synthesis of the compound of formula 12_. The protocol is identical to that described in connection with the synthesis of compound ϋ, using 14.45 g (37 mmol) of compound 9 and 1.4 g (10% by weight) of palladium hydroxide on carbon in 60 ml methanol. 9.23 g (yield: 82%) 3- (di-tert-butyloxycarbonylamino) butyric acid of formula Y2 are obtained in the form of a white powder. The analysis of compound \ A is as follows: R 0.52 (CΗ OΗ / CΗ 2 Cl 2 ,
95:5); m/z (ES) 304 (M++l); RMN Η (CDC13) δ 4.63-4.80 (IH, m), 3.06 (IH, dd, J 16.3, 7.5), 2.74 (IH, dd, J 16.3, 7.0), 1.51 (18H, s, 2 x 'Bu), 1.38 (3H, d, J- 6.9, CHCH3).95: 5); m / z (ES) 304 (M + + 1); RMN Η (CDC1 3 ) δ 4.63-4.80 (IH, m), 3.06 (IH, dd, J 16.3, 7.5), 2.74 (IH, dd, J 16.3, 7.0), 1.51 (18H, s, 2 x 'Bu ), 1.38 (3H, d, J- 6.9, CHCH 3 ).
• Synthèse du composé de formule 1 _. Du chlorure d'oxalyle (288 μl, 3,3 mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution refroidie (-20°C) de DMF (255 μl, 3,3 mmol) dans 5 ml d'acétonitrile fraîchement distillé. Après 30 minutes d'agitation à -20°C, une solution refroidie (-20°C) du composé 12 (500 mg, 1,7 mmol) et de pyridine (133 μl, 1,7 mmol) dans 5 ml d'acétonitrile est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée à -20°C pendant 2 heures, puis ramenée à température ambiante (plus d' I heure) et agitée de nouveau pendant 4 heures. La réaction est arrêtée en versant le milieu reactionnel sur de la glace et le milieu est extrait dans EtOAc (3 x 10 ml), puis évaporé sous vide. La phase organique est chauffée et le EtOAc est éliminé. Par refroidissement, le composé L5, à savoir le 3-tert-butyloxycarbonyl-4-méthyl-4,5-dihydro-l,3-oxazine-2,6-dione, est recristallisé sous la forme de paillettes blanches. On obtient 238 mg (rendement : 62%>) du composé L5.• Synthesis of the compound of formula 1 _. Oxalyl chloride (288 μl, 3.3 mmol) is added dropwise to a cooled (-20 ° C) solution of DMF (255 μl, 3.3 mmol) in 5 ml of freshly distilled acetonitrile. After 30 minutes of stirring at -20 ° C, a cooled solution (-20 ° C) of compound 12 (500 mg, 1.7 mmol) and pyridine (133 μl, 1.7 mmol) in 5 ml of acetonitrile is added dropwise. The solution is stirred at -20 ° C for 2 hours, then brought back to room temperature (more than 1 hour) and stirred again for 4 hours. The reaction is stopped by pouring the reaction medium onto ice and the medium is extracted into EtOAc (3 x 10 ml), then evaporated under vacuum. The organic phase is heated and the EtOAc is removed. By cooling, the compound L5, namely 3-tert-butyloxycarbonyl-4-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazine-2,6-dione, is recrystallized in the form of white flakes. 238 mg is obtained (yield: 62%>) of compound L5.
Son analyse est la suivante : m/z (FAB) 230 (M+ +1); (trouvé : C, 52.19, Η, 6.72, N, 6.13; C,oΗ15Nθ5 ; calculé : C, 52.40, H, 6 .60, N, 6.11); vmax cm"1 (film) 2980, 2928, 1814, 1792, 1774; RMN Η (CDC13) δ 4.71-4.57 (IH, m, CHCH3), 3.05 (IH, dd, J 16.6, 5.9), 2.82 (IH, dd, J 16.6, 2.0), 1.59 (9H, s, 'Bu), 1.40 (3H, d, J 6.7, CHCH3).Its analysis is as follows: m / z (FAB) 230 (M + +1); (found: C, 52.19, Η, 6.72, N, 6.13; C, where 15 Nθ 5 ; calculated: C, 52.40, H, 6 .60, N, 6.11); v max cm "1 (film) 2980, 2928, 1814, 1792, 1774; RMN Η (CDC1 3 ) δ 4.71-4.57 (IH, m, CHCH 3 ), 3.05 (IH, dd, J 16.6, 5.9), 2.82 (IH, dd, J 16.6, 2.0), 1.59 (9H, s, 'Bu), 1.40 (3H, d, J 6.7, CHCH 3 ).
• Synthèse du composé de formule 4.• Synthesis of the compound of formula 4.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 3, en utilisant 5,0 g (48 mmol) d'acide DL-3-amino-isobutyrique. On obtient 9,80 g (rendement : 99%) d'acide 2-méthyl-3-(tert-butyloxycarbonylamino)- propionique 4. Son analyse est la suivante : R 0.74 (EtOH NH4OH, 4:1); RMN Η (CDC ) δ 7.30 (IH, br s, C02H), 5.06 (IH, br s, NH), 3.47-3.25 (2H, m), 2.82-2.63 (2H, m), 1.46 (9H, s, 'Bu), 1.29 (3H, d, J 7.7, CH3).The protocol is identical to that described in connection with the synthesis of compound 3, using 5.0 g (48 mmol) of DL-3-amino-isobutyric acid. 9.80 g are obtained (yield: 99%) of 2-methyl-3- (tert-butyloxycarbonylamino) propionic acid 4. Its analysis is as follows: R 0.74 (EtOH NH 4 OH, 4: 1); NMR Η (CDC) δ 7.30 (IH, br s, C0 2 H), 5.06 (IH, br s, NH), 3.47-3.25 (2H, m), 2.82-2.63 (2H, m), 1.46 (9H, s, 'Bu), 1.29 (3H, d, J 7.7, CH 3 ).
• Synthèse du composé de formule 7. Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 6, en utilisant 9,85 g (48,5 mmol) du composé 4. On obtient 1 1,91 g (rendement : 84%) du 2-méthyl-3-(tert-butyloxycarbonylamino)-propionate de benzyle de formule 7.• Synthesis of the compound of formula 7. The protocol is identical to that described in connection with the synthesis of compound 6, using 9.85 g (48.5 mmol) of compound 4. We obtain 1.91 g (yield: 84%) of benzyl 2-methyl-3- (tert-butyloxycarbonylamino) -propionate of formula 7.
Son analyse est la suivante : R/ 0.36 (hexane/EtOAc, 6:1); m/z (ES) 294 (MAI); RMN Η (CDC13) δ 7.40-7.32 (5H, m, ArH), 5.18 (2H, s, CH2C6H5), 4.91 (IH, br s , NH), 3.21-3.45 (2H, m), 2.72-2.69 (IH, m), 1.45 (9H, s, 'Bu), 1.24 (3H, d, J6.8, CHCH3).Its analysis is as follows: R / 0.36 (hexane / EtOAc, 6: 1); m / z (ES) 294 (MAY); NMR Η (CDC1 3 ) δ 7.40-7.32 (5H, m, ArH), 5.18 (2H, s, CH 2 C 6 H 5 ), 4.91 (IH, br s, NH), 3.21-3.45 (2H, m) , 2.72-2.69 (1H, m), 1.45 (9H, s, 'Bu), 1.24 (3H, d, J6.8, CHCH3).
• Synthèse du composé de formule 10_.• Synthesis of the compound of formula 10_.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 9, en utilisant 11,92 g (41 mmol) du composé 7 dans 50 ml d'acétonitrile, 8,85 g (41 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle et 1,2 g (10% en poids) de DMAP. Après 12 heures de réaction, un équivalent de Boc-anhydride et de DMAP est rajouté. Le mélange reactionnel est traité par 50 ml d'eau et le composé \0 est extrait dans EtOAc (3 x 50 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO et évaporées sous vide pour donner 12,26 g (rendement : 81%) du composé 10, à savoir le 2-méthyl-3-(di-tert-butyloxycarbonylamino)-propionate de benzyle.The protocol is identical to that described in connection with the synthesis of compound 9, using 11.92 g (41 mmol) of compound 7 in 50 ml of acetonitrile, 8.85 g (41 mmol) of di-tert dicarbonate -butyl and 1.2 g (10% by weight) of DMAP. After 12 hours of reaction, an equivalent of Boc-anhydride and DMAP is added. The reaction mixture is treated with 50 ml of water and the compound 0 is extracted in EtOAc (3 x 50 ml). The organic phases are combined, dried over MgSO and evaporated under vacuum to give 12.26 g (yield: 81%) of compound 10, namely benzyl 2-methyl-3- (di-tert-butyloxycarbonylamino) -propionate.
Son analyse est la suivante : R/0.57 (hexane/EtOAc, 4: 1); m/z (ES)Its analysis is as follows: R / 0.57 (hexane / EtOAc, 4: 1); m / z (ES)
390 (M+Η+); RMN Η (CDCI3) δ 7.37-7.29 (5H, m, ArH), 5.17 (IH, AB d, J 12.5,390 (M + Η + ); NMR Η (CDCI 3 ) δ 7.37-7.29 (5H, m, ArH), 5.17 (IH, AB d, J 12.5,
CH2C6H5), 5.09 (IH, AB d, J 12.5, CH2C6H5), 3.83 (IH, dd, J 14.0, 6.5), 3.68 (IH, dd, J 14.0, 7.3), 2.96-2.86 (IH, m, CHCH3), 1.49 (18H, s, 2 x 'Bu), 1.19 (3H, d, JCH 2 C 6 H 5 ), 5.09 (IH, AB d, J 12.5, CH 2 C 6 H 5 ), 3.83 (IH, dd, J 14.0, 6.5), 3.68 (IH, dd, J 14.0, 7.3), 2.96-2.86 (IH, m, CHCH 3 ), 1.49 (18H, s, 2 x 'Bu), 1.19 (3H, d, J
7.0).7.0).
• Synthèse du composé de formule 13_.• Synthesis of the compound of formula 13_.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé ϋ, en utilisant 8,0 g (21 mmol) de composé H) et 800 mg (10% en poids) d'hydroxyde de palladium sur charbon dans 40 ml de méthanol. 5,34 g (rendement :The protocol is identical to that described in connection with the synthesis of compound ϋ, using 8.0 g (21 mmol) of compound H) and 800 mg (10% by weight) of palladium hydroxide on carbon in 40 ml of methanol. 5.34 g (yield:
86%>) d'acide 2-méthyl-3-(di-tert-butyloxycarbonylamino)propionique de formule L3 sont obtenus sous la forme d'une poudre blanche.86%>) of 2-methyl-3- (di-tert-butyloxycarbonylamino) propionic acid of formula L3 are obtained in the form of a white powder.
L'analyse du composé _F3 est la suivante : Rf 0.64 (MeOH/CH2Cl2, 4: 1); m/z (ES) 304 (M++l), 248 (M+-'Bu), 204 (M+-Boc); RMN Η (CDC13) δ 3.97 (IH, dd, J 14.1, 7.3), 3.72 (IH, dd, J 14.1, 7.0), 2.96-2.78 (IH, m, CHCH3), 1.50 ( 18H, s, 2 x 'Bu), 1.18 (3H, d, J 7.1 , CHCH3). • Synthèse du composé de formule 16_.Analysis of the compound _F3 is as follows: Rf 0.64 (MeOH / CH 2 Cl2, 4: 1); m / z (ES) 304 (M + + 1), 248 (M + -'Bu), 204 (M + -Boc); RMN Η (CDC1 3 ) δ 3.97 (IH, dd, J 14.1, 7.3), 3.72 (IH, dd, J 14.1, 7.0), 2.96-2.78 (IH, m, CHCH 3 ), 1.50 (18H, s, 2 x 'Bu), 1.18 (3H, d, J 7.1, CHCH 3 ). • Synthesis of the compound of formula 16_.
Du chlorure d'oxalyle ( 158 μl, 1 ,8 mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution refroidie (-20°C) de DMF (141 μl, 1 ,8 mmol) dans 1 ,5 ml d'acétonitrile fraîchement distillé. Après 30 minutes d'agitation à -20°C, une solution refroidie (-20°C) du composé L3 (500 mg, 1 ,7 mmol) et de pyridine (133 μl, 1 ,6 mmol) dans 1 ,5 ml d'acétonitrile est ajoutée goutte à goutte. La solution est agitée à -20°C pendant 30 minutes, puis ramenée à température ambiante (plus de 15 minutes). La réaction est arrêtée en versant le milieu reactionnel sur de la glace et le milieu est extrait dans EtOAc (3 x 10 ml), puis évaporé sous vide. On obtient 13 mg (rendement : 62%) du composé \6, à savoir le 3-tert-butyloxycarbonyl-5-méthyl-4,5-dihydro-l ,3-oxazine- 2,6-dione.Oxalyl chloride (158 μl, 1.8 mmol) is added dropwise to a cooled (-20 ° C) solution of DMF (141 μl, 1.8 mmol) in 1.5 ml of freshly distilled acetonitrile . After 30 minutes of stirring at -20 ° C, a cooled solution (-20 ° C) of compound L3 (500 mg, 1.7 mmol) and pyridine (133 μl, 1.6 mmol) in 1.5 ml acetonitrile is added dropwise. The solution is stirred at -20 ° C for 30 minutes, then brought to room temperature (more than 15 minutes). The reaction is stopped by pouring the reaction medium onto ice and the medium is extracted into EtOAc (3 x 10 ml), then evaporated under vacuum. 13 mg (yield: 62%) of compound 6 are obtained, namely 3-tert-butyloxycarbonyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazine-2,6-dione.
Son analyse est la suivante : m/z (FAB) 230 (M4" +1); (trouvé-: C, 52.21, H, 6.72, N, 6.21 ; C10H15NO5 ; calculé : C, 52.40, H, 6.60, N, 6.1 1); RMN Η (CDCI3) δ 4.20 (IH, dd, J 13.2, 5.8), 3.49 (IH, dd, J 13.1 , 11.8), 3.00-2.73 (IH, m). 1.52 (9H, s, 'Bu); 1.39 (3H, d, J 6.9).Its analysis is as follows: m / z (FAB) 230 (M 4 " +1); (found-: C, 52.21, H, 6.72, N, 6.21; C10H15NO5; calculated: C, 52.40, H, 6.60, N , 6.1 1); NMR Η (CDCI 3 ) δ 4.20 (IH, dd, J 13.2, 5.8), 3.49 (IH, dd, J 13.1, 11.8), 3.00-2.73 (IH, m). 1.52 (9H, s , 'Bu); 1.39 (3H, d, J 6.9).
EXEMPLE 2 : Synthèse d'uréthanes N-carboxyanhydrides issus de β-aminoacides de formule (I) selon la présente invention, dans laquelle GP représente un groupement tert-butyloxycarbonyle, 1 représente une liaison simple, R2 représente un atome d'hydrogène et Ri est présent en une position stéréoisomérique définie (figure 2).EXAMPLE 2 Synthesis of N-carboxyanhydride urethanes derived from β-amino acids of formula (I) according to the present invention, in which GP represents a tert-butyloxycarbonyl group, 1 represents a single bond, R 2 represents a hydrogen atom and Ri is present in a defined stereoisomeric position (Figure 2).
• Synthèse du composé de formule 1_7.• Synthesis of the compound of formula 1_7.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 8 (cf. exemple 1 ), en utilisant 500 mg (2,5 mmol) d'ester méthylique de Boc-β-homo-alanine dans 8 ml d'acétonitrile, 545 mg (2,5 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle et 25 mg de DMAP (5% en poids). Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le mélange reactionnel est traité en milieu aqueux. Une purification par chromatographie sur colonne (hexane/EtOAc, 4: 1 ) permet d'obtenir 179 mg du composé 17 (rendement : 67%), à savoir le (R) 3-(di-tert-butyloxy- carbonylamino)-butyrate de méthyle. L'analyse du composé j_7 est la suivante : R/- 0.51 (hexane/EtOAc,The protocol is identical to that described in connection with the synthesis of compound 8 (cf. example 1), using 500 mg (2.5 mmol) of methyl ester of Boc-β-homo-alanine in 8 ml of acetonitrile , 545 mg (2.5 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate and 25 mg of DMAP (5% by weight). After 24 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is treated in an aqueous medium. Purification by column chromatography (hexane / EtOAc, 4: 1) makes it possible to obtain 179 mg of compound 17 (yield: 67%), namely (R) 3- (di-tert-butyloxycarbonylamino) -butyrate methyl. The analysis of compound j_7 is as follows: R / - 0.51 (hexane / EtOAc,
6: 1 ); m/z (ES) 286 (M+H^); RMN Η (CDCI3) δ 4.80-4.63 ( IH, m, CHCH3), 3.68 (3H, s, CO2CH3), 2.96 (1Η. dd, J 15.6,7.5, CH2), 2.71 (1Η, dd, J 15.6,7.2, CH2), 1.53 ( 18Η, s, 2 x 'Bu), 1.32 (3H. d, J 6.9).6: 1); m / z (ES) 286 (M + H ^ ); NMR Η (CDCI 3 ) δ 4.80-4.63 (IH, m, CHCH 3 ), 3.68 (3H, s, CO 2 CH3), 2.96 (1Η. Dd, J 15.6,7.5, CH 2 ), 2.71 (1Η, dd , J 15.6,7.2, CH 2 ), 1.53 (18Η, s, 2 x 'Bu), 1.32 (3H. D, J 6.9).
• Synthèse du composé de formule 1_9. 179 mg (0,6 mmol) du composé 17 sont ajoutés à une solution d'hydroxyde de sodium (28 mg, 0,7 mmol) dans un mélange dioxane/eau ( 1 ml, 1 :9) et la solution est agitée pendant une nuit à température ambiante. Le dioxane est éliminé sous vide, puis le résidu est traité par de l'acide citrique à 10%, puis par EtOAc (3 x 5 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4 et évaporées sous vide pour donner 137 mg (rendement : 95%) du composé _19, l'acide (R) 3-(dwert-butyloxycarbonylamino)butyrique, sous la forme d'un solide blanc.• Synthesis of the compound of formula 1_9. 179 mg (0.6 mmol) of compound 17 are added to a solution of sodium hydroxide (28 mg, 0.7 mmol) in a dioxane / water mixture (1 ml, 1: 9) and the solution is stirred overnight at room temperature. The dioxane is removed in vacuo, then the residue is treated with 10% citric acid, then with EtOAc (3 x 5 ml). The combined organic phases are dried over MgSO 4 and evaporated under vacuum to give 137 mg (yield: 95%) of compound _19, (R) 3- (dwert-butyloxycarbonylamino) butyric acid, in the form of a white solid .
L'analyse du composé 19 est la suivante : RMN Η (CDC13) δ 4.80- 4.63 (IH, m, CHCH3), 3.07 (IH, dd, J 16.4,7.5, CH2), 2.75 (IH, dd, J 16.4, 7.0, CH2), 1.52 (18Η, s, 2 x 'Bu), 1.39 (3H, d, J 6.9).The analysis of compound 19 is as follows: NMR Η (CDC1 3 ) δ 4.80-4.63 (IH, m, CHCH3), 3.07 (IH, dd, J 16.4,7.5, CH 2 ), 2.75 (IH, dd, J 16.4, 7.0, CH 2 ), 1.52 (18Η, s, 2 x 'Bu), 1.39 (3H, d, J 6.9).
• Synthèse du composé de formule 2J_. Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 14 (cf. exemple 1), en utilisant 291 ml (3,8 mmol) de DMF dans 4 ml d'acétonitrile et 328 ml (3,8 mmol) de chlorure d'oxalyle pour la formation du sel d'imide, puis 170 mg (0,6 mmol) de l'acide aminé et 50 ml (0,6 mmol) de pyridine dans 3 ml d'acétonitrile. En fin de réaction, le composé 2 est obtenu sous la forme d'une huile, qui est recristallisée dans l'acétate d'éthyle pour donner 276 mg (rendement : 53%) de (R) 3-tert-butyloxycarbonyl-4-méthyl-4,5-dihydro-l,3-oxazine- 2,6-dione de formule 21.• Synthesis of the compound of formula 2J_. The protocol is identical to that described in connection with the synthesis of compound 14 (cf. example 1), using 291 ml (3.8 mmol) of DMF in 4 ml of acetonitrile and 328 ml (3.8 mmol) of oxalyl chloride for the formation of the imide salt, then 170 mg (0.6 mmol) of the amino acid and 50 ml (0.6 mmol) of pyridine in 3 ml of acetonitrile. At the end of the reaction, compound 2 is obtained in the form of an oil, which is recrystallized from ethyl acetate to give 276 mg (yield: 53%) of (R) 3-tert-butyloxycarbonyl-4- methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazine-2,6-dione of formula 21.
L'analyse du composé 21 est la suivante : m/z (ES +ve) 481 (2M++Na); 252 (M++ Na); 230 (M++l); 174 (M+-56). • Synthèse du composé de formule 18.The analysis of compound 21 is as follows: m / z (ES + ve) 481 (2M + + Na); 252 (M + + Na); 230 (M + l); 174 (M + -56). • Synthesis of the compound of formula 18.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 8 (cf. exemple 1), en utilisant 500 mg (1,7 mmol) d'ester méthylique deThe protocol is identical to that described in connection with the synthesis of compound 8 (cf. example 1), using 500 mg (1.7 mmol) of methyl ester of
Boc-β-homo-β-phényl-alanine dans 10 ml d'acétonitrile, 425 mg (2,0 mmol) de dicarbonate de di-tert-butyle et 50 mg de DMAP (10% en poids). Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le mélange reactionnel est traité par 10 ml d'eau et extrait dans EtOAc (3 x 10 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées surBoc-β-homo-β-phenyl-alanine in 10 ml of acetonitrile, 425 mg (2.0 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate and 50 mg of DMAP (10% by weight). After 24 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is treated with 10 ml of water and extracted into EtOAc (3 x 10 ml). The organic phases are combined, dried over
MgSO et évaporées sous vide. Une purification par chromatographie sur colonneMgSO and evaporated in vacuo. Purification by column chromatography
(hexane/EtOAc, 5:1) permet d'obtenir 402 mg du composé 8 (rendement : 60%), à savoir le (R) 3-(di-tert-butyloxycarbonylamino)-3-phényle-propionate de méthyle L'analyse du composé 1_8 est la suivante : R - 0.52 (hexane/EtOAc,(hexane / EtOAc, 5: 1) makes it possible to obtain 402 mg of compound 8 (yield: 60%), namely (R) 3- (di-tert-butyloxycarbonylamino) -3-phenyl-methyl propionate L ' analysis of compound 1_8 is as follows: R - 0.52 (hexane / EtOAc,
6: 1 ); m/z (ES) 394 (M++l), 338 (M+-56), 382 (M+-1 12); RMN Η (CDCI3) δ 7.16-6: 1); m / z (ES) 394 (M + + 1), 338 (M + -56), 382 (M + -1 12); NMR Η (CDCI 3 ) δ 7.16-
7.34 (5H. m, ArH), 4.91-4.81 (IH, m, CHCH3), 3.23 (IH, dd, J 13.4, 8.7), 3.07-2.887.34 (5H. M, ArH), 4.91-4.81 (IH, m, CHCH 3 ), 3.23 (IH, dd, J 13.4, 8.7), 3.07-2.88
(2H, m), 2.73 ( IH, dd, J 15.8, 6.2), 1.45 (18H, s, 2 x 'Bu).(2H, m), 2.73 (IH, dd, J 15.8, 6.2), 1.45 (18H, s, 2 x 'Bu).
• Synthèse du composé de formule 20. Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 19, en utilisant 402 mg (1,0 mmol) du composé 18 et 41 mg (1,0 mmol) d'hydroxyde de sodium dans un mélange dioxane/eau (2 ml, 1 :9). En fin de réaction, on obtient 263 mg (rendement : 68%) d'acide (R) 3-(di-tert-butyloxycarbonylamιno)- 3-phényle-propionique de formule 20.• Synthesis of the compound of formula 20. The protocol is identical to that described in connection with the synthesis of compound 19, using 402 mg (1.0 mmol) of compound 18 and 41 mg (1.0 mmol) sodium hydroxide in a dioxane / water mixture (2 ml, 1: 9). At the end of the reaction, 263 mg is obtained (yield: 68%) of (R) 3- (di-tert-butyloxycarbonylamιno) - 3-phenyl-propionic acid of formula 20.
L'analyse du composé 20 est la suivante : Ry 0.6 (Œ OH/CT^C , 6: 1 ); RMN Η (CDC13) δ 9.91 (IH, br s. C02H), 7.19-7.31 (5H, m), 4.94-4.84 (IH, m), 3.20-2.90 (3H, m), 2.75 (IH, dd, J 16.6,6.1), 1.44 (18H, s, 2 x 'Bu). • Synthèse du composé de formule 22_.The analysis of compound 20 is as follows: Ry 0.6 (Œ OH / CT ^ C, 6: 1); NMR Η (CDC1 3 ) δ 9.91 (IH, br s. C0 2 H), 7.19-7.31 (5H, m), 4.94-4.84 (IH, m), 3.20-2.90 (3H, m), 2.75 (IH, dd, J 16.6,6.1), 1.44 (18H, s, 2 x 'Bu). • Synthesis of the compound of formula 22_.
Le protocole est identique à celui décrit en rapport avec la synthèse du composé 4 (cf. exemple 1), en utilisant 629 μl (7,8 mmol) de DMF dans 6 ml d'acétonitrile et 706 μl (7,8 mmol) de chlorure d'oxalyle pour la formation du sel d'imide, puis 493 mg (1,3 mmol) de l'acide aminé et 109 μl (1,3 mmol) de pyridine dans 4 ml d'acétonitrile. En fin de réaction, le composé 22 est obtenu sous la forme d'une huile, qui est recristallisée dans l'acétate d'éthyle pour donner 268 mg (rendement : 65%) de (R) 3-tert-butyloxycarbonyl-4-phényl-4,5-dihydro-l,3-oxazine- 2,6-dione de formule 22.The protocol is identical to that described in connection with the synthesis of compound 4 (cf. example 1), using 629 μl (7.8 mmol) of DMF in 6 ml of acetonitrile and 706 μl (7.8 mmol) of oxalyl chloride for the formation of the imide salt, then 493 mg (1.3 mmol) of the amino acid and 109 μl (1.3 mmol) of pyridine in 4 ml of acetonitrile. At the end of the reaction, compound 22 is obtained in the form of an oil, which is recrystallized from ethyl acetate to give 268 mg (yield: 65%) of (R) 3-tert-butyloxycarbonyl-4- phenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazine-2,6-dione of formula 22.
L'analyse du composé 22 est la suivante : m/z (ES +ve) 306The analysis of compound 22 is as follows: m / z (ES + ve) 306
(M++l), 291 (M+-15), 279 (M+-27), 250 (M+-56), 206 (M+-100); Cι6H,qNO5 ; calculé :(M + + 1), 291 (M + -15), 279 (M + -27), 250 (M + -56), 206 (M + -100); Cι 6 H, q NO 5 ; calculated:
C, 62.94, H, 6.27, N, 4.54 ; trouvé : C, 63.17, H, 6.35, N, 4.58 ; RMN Η (CDC13) δC, 62.94, H, 6.27, N, 4.54; found: C, 63.17, H, 6.35, N, 4.58; NMR Η (CDC1 3 ) δ
7.42-7.18 (5H, m), 4.72-4.61 (IH, m), 3.20 (IH, dd, J 13.4, 5.4), 2.82 (2H, d, J 3.9), 2.78 (IH, dd, J 13.5, 7.8), 1.56 (9H, s, 'Bu).7.42-7.18 (5H, m), 4.72-4.61 (IH, m), 3.20 (IH, dd, J 13.4, 5.4), 2.82 (2H, d, J 3.9), 2.78 (IH, dd, J 13.5, 7.8 ), 1.56 (9H, s, 'Bu).
EXEMPLE 3 : Réactivité des uréthanes N-carboxyanhydrides issus de β-aminoacides de formule (I) selon la présente invention avec des agents nucléophiles.EXAMPLE 3 Reactivity of N-carboxyanhydride urethanes derived from β-amino acids of formula (I) according to the present invention with nucleophilic agents.
32 μl (0,29 mmol) de benzylamine (agent nucléophile) sont ajoutés à une solution du composé 14 (63 mg, 0,29 mmol) dans du tétrahydrofurarme (1 ml). Après 10 minutes, l'émission de gaz carbonique cesse et la réaction est arrêtée par addition de 2 ml d'eau. Le milieu reactionnel est extrait dans EtOAc (2 x 5 ml). Les phases organiques sont réunies, lavées par de la saumure, séchées sur MgSO4 et évaporées sous vide pour donner, sous la forme d'une poudre blanche, 63 mg (rendement : 78%) du produit d'addition nucléophile, dont l'analyse est la suivante : R 0.38 (hexane/EtOAc, 4: 1); point de fusion : 120.6-122.0°C; m/z (ES) 279 (M+H); RMN 'H (CDCI3) δ 7.28-7.39 (5H, m, ArH), 6.03 (IH, br s NH), 5.22 (IH, br s, NH), 4.49 (2H, d, J5.7), 3.5 (2H, q, J 5.6), 2.51 (2H, t, J5.8), 1.49 (9H, s, 'Bu).32 μl (0.29 mmol) of benzylamine (nucleophilic agent) are added to a solution of compound 14 (63 mg, 0.29 mmol) in tetrahydrofurarme (1 ml). After 10 minutes, the emission of carbon dioxide ceases and the reaction is stopped by adding 2 ml of water. The reaction medium is extracted into EtOAc (2 x 5 ml). The organic phases are combined, washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo to give, in the form of a white powder, 63 mg (yield: 78%) of the nucleophilic adduct, including analysis is as follows: R 0.38 (hexane / EtOAc, 4: 1); melting point: 120.6-122.0 ° C; m / z (ES) 279 (M + H); 'H NMR (CDCI 3 ) δ 7.28-7.39 (5H, m, ArH), 6.03 (IH, br s NH), 5.22 (IH, br s, NH), 4.49 (2H, d, J5.7), 3.5 (2H, q, J 5.6), 2.51 (2H, t, J5.8), 1.49 (9H, s, 'Bu).
Le même protocole est appliqué à partir de 54 mg (0,24 mmol) du composé 21, en utilisant 1 ml de tétrahydrofuranne et 26 μl (0,24 mmol) de benzylamine. Le milieu reactionnel est agité pendant une nuit, jusqu'à ce qu'un précipité blanc se forme. On obtient, de la même façon qu'indiqué ci-dessus, 66 mg (rendement : 96%) du produit d'addition nucléophile sous la forme d'une poudre blanche, l'analyse du produit obtenu étant la suivante : R/ 0.38 (hexane/EtOAc, 4: 1 ); point de fusion : 141.6-142.9°C; m/z (ES) 293 (M+H+); RMN Η (CDC13) δ 7.26-7.41 (5H, m, ArH), 6.17 (IH, br s NH), 5.19 (IH, br s, NH), 4.48 (2H, d, J5.7). 4.03-3.90 (IH, m), 2.48 (2H, dd, J 5.9, 2.9), 1.44 (9H, s, 'Bu), 1.28 (3H, d, J 6.7); vmax cm"1 (film) 1678, 1528.The same protocol is applied from 54 mg (0.24 mmol) of compound 21, using 1 ml of tetrahydrofuran and 26 μl (0.24 mmol) of benzylamine. The reaction medium is stirred overnight, until a white precipitate forms. In the same way as above, 66 mg is obtained. (yield: 96%) of the nucleophilic adduct in the form of a white powder, the analysis of the product obtained being as follows: R / 0.38 (hexane / EtOAc, 4: 1); melting point: 141.6-142.9 ° C; m / z (ES) 293 (M + H + ); N NMR (CDC1 3 ) δ 7.26-7.41 (5H, m, ArH), 6.17 (IH, br s NH), 5.19 (IH, br s, NH), 4.48 (2H, d, J5.7). 4.03-3.90 (1H, m), 2.48 (2H, dd, J 5.9, 2.9), 1.44 (9H, s, 'Bu), 1.28 (3H, d, J 6.7); v max cm "1 (film) 1678, 1528.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. As is apparent from the above, the invention is in no way limited to those of its modes of implementation, embodiment and application which have just been described more explicitly; on the contrary, it embraces all the variants which may come to the mind of the technician in the matter, without departing from the framework, or the scope, of the present invention.

Claims

REVENDICATIONS
1°) Uréthanes N-carboxyanhydrides issus de β-aminoacides, répondant à la formule générale (I) :1 °) N-carboxyanhydride urethanes derived from β-amino acids, corresponding to the general formula (I):
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
dans laquelle GP représente un groupement protecteur formant, avec l'atome d'azote auquel il est rattaché, une liaison uréthane, λ représente une liaison simple ou une double liaison, et Ri et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement aryle.in which GP represents a protective group forming, with the nitrogen atom to which it is attached, a urethane bond, λ represents a single bond or a double bond, and Ri and R 2 , which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms or an aryl group.
2°) Uréthane N-carboxyanhydride selon la revendication 1, caractérisé en ce que GP répond à la formule -CO-O-R dans laquelle R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs cycles aromatiques ou non.2) urethane N-carboxyanhydride according to claim 1, characterized in that GP corresponds to the formula -CO-OR in which R represents a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by one or more aromatic cycles or not.
3°) Uréthane N-carboxyanhydride selon la revendication 2, caractérisé en ce que GP est sélectionné dans le groupe constitué par les groupements tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle et 9-fluorènylméthoxycarbonyle. 4°) Uréthane N-carboxyanhydride selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Ri et R2 représentent des atomes d'hydrogène.3) N-carboxyanhydride urethane according to claim 2, characterized in that GP is selected from the group consisting of tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and 9-fluorenylmethoxycarbonyl groups. 4) Urethane N-carboxyanhydride according to any one of the preceding claims, characterized in that Ri and R 2 represent hydrogen atoms.
5°) Uréthane N-carboxyanhydride selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe méthyle.5 °) N-carboxyanhydride urethane according to any one of claims 1 to 3, characterized in that Ri represents a hydrogen atom and R 2 represents a methyl group.
6°) Uréthane N-carboxyanhydride selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R, représente un groupe méthyle ou phenyle et R2 représente un atome d'hydrogène.6 °) N-carboxyanhydride urethane according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R represents a methyl or phenyl group and R 2 represents a hydrogen atom.
7°) Uréthane N-carboxyanhydride selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, lorsque λ représente une liaison simple. Ri et/ou R2 sont présents en des positions stéréoisomériques définies. 8°) Uréthane N-carboxyanhydride selon la revendication 7, caractérisé en ce que Ri représente un groupe méthyle ou phenyle et R2 représente un atome d'hydrogène, Ri étant présent sous la forme (R).7 °) N-carboxyanhydride urethane according to any one of the preceding claims, characterized in that, when λ represents a single bond. Ri and / or R 2 are present at defined stereoisomeric positions. 8 °) N-carboxyanhydride urethane according to claim 7, characterized in that Ri represents a methyl or phenyl group and R 2 represents a hydrogen atom, Ri being present in the form (R).
9°) Procédé de préparation d'un uréthane N-carboxyanhydride tel que défini dans l'une quelconque des revendications précédentes à partir d'un β-aminoacide, qui comprend les étapes suivantes : a) préparation d'un β-aminoacide N-diprotégé de formule (F) :9 °) Process for the preparation of an N-carboxyanhydride urethane as defined in any one of the preceding claims from a β-amino acid, which comprises the following stages: a) preparation of an β-amino acid N- diprotected of formula (F):
R2\^- COOH λ (F)R 2 \ ^ - COOH λ (F)
Rι-^N(GP)2 Rι- ^ N (GP) 2
dans laquelle GP, λ, Ri et R2 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications précédentes ; b) réaction du composé de formule (F) avec du chlorure d'oxalyle en présence de diméthylformamide, d'au moins un solvant polaire et d'une base faible azotée, aboutissant à la formation d'un uréthane N-carboxyanhydride de formule (I) telle que décrite dans l'une quelconque des revendications précédentes.wherein GP, λ, Ri and R 2 are as defined in any one of the preceding claims; b) reaction of the compound of formula (F) with oxalyl chloride in the presence of dimethylformamide, at least one polar solvent and a weak nitrogen base, resulting in the formation of an N-carboxyanhydride urethane of formula ( I) as described in any one of the preceding claims.
10°) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que ledit solvant polaire consiste en de l'acétonitrile.10 °) Method according to claim 9, characterized in that said polar solvent consists of acetonitrile.
11°) Procédé selon la revendication 9 ou la revendication 10, caractérisé en ce que ladite base faible azotée consiste en de la pyridine.11 °) A method according to claim 9 or claim 10, characterized in that said low nitrogen base consists of pyridine.
12°) Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que l'étape b) est réalisée à environ -20°C pendant un temps compris entre 30 minutes et 2 heures, puis éventuellement à température ambiante pendant environ 4 heures. 13°) Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que, lorsque λ représente une liaison simple, Ri et/ou R2 sont présents, dans les formules (I) et (F), en des positions stéréoisomériques définies, qui sont conservées lors du passage du composé (F) au composé (I).12 °) Method according to any one of claims 9 to 11, characterized in that step b) is carried out at approximately -20 ° C for a time between 30 minutes and 2 hours, then optionally at room temperature for approximately 4 hours. 13 °) Method according to any one of claims 9 to 12, characterized in that, when λ represents a single bond, Ri and / or R2 are present, in formulas (I) and (F), in stereoisomeric positions defined, which are kept during the transition from compound (F) to compound (I).
14°) Utilisation des uréthanes N-carboxyanhydrides selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en synthèse peptidique.14 °) Use of the N-carboxyanhydride urethanes according to any one of claims 1 to 8 in peptide synthesis.
15°) Procédé d'incorporation, dans un peptide, d'un uréthane N-carboxyanhydride selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de mise en contact, dans un solvant organique dudit uréthane N-carboxyanhydride avec un peptide. 16°) Utilisation des uréthanes N-carboxyanhydrides selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en tant que précurseurs de β-aminoacides.15 °) Process for incorporating, into a peptide, an N-carboxyanhydride urethane according to any one of claims 1 to 8, characterized in that it comprises a step of bringing into contact, in an organic solvent, said urethane N-carboxyanhydride with a peptide. 16 °) Use of the N-carboxyanhydride urethanes according to any one of claims 1 to 8 as precursors of β-amino acids.
17°) Utilisation des uréthanes N-carboxyanhydrides selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en tant que synthons en chimie combinatoire. 17 °) Use of the N-carboxyanhydride urethanes according to any one of claims 1 to 8 as synthons in combinatorial chemistry.
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