WO2001064191A1 - Bodies for the controlled release of active substances - Google Patents

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WO2001064191A1
WO2001064191A1 PCT/EP2001/002321 EP0102321W WO0164191A1 WO 2001064191 A1 WO2001064191 A1 WO 2001064191A1 EP 0102321 W EP0102321 W EP 0102321W WO 0164191 A1 WO0164191 A1 WO 0164191A1
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WO
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body according
active ingredient
active
molecular weight
low molecular
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PCT/EP2001/002321
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Holger Bengs
Bernd Hahn
Uwe Bayer
Axel Walch
Original Assignee
Akzo Nobel N.V.
WALCH, Klaus
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    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816Wall or shell material

Definitions

  • the invention relates to a body for the controlled release of one or more active substances which are to be released to the surrounding environment in a pulsatile or delayed manner.
  • Hormones that are used in veterinary medicine to control reproductive processes in cows (e.g. FSH) require a release at certain intervals to take into account the natural cycle. So here you are not interested in having a constant concentration over a long period of time, but in a discontinuous release. In such cases the delivery should be delayed and pulsed i.e. There must be a certain period of time between different deliveries, within which no or only a little hormone is released.
  • a pulsed release of an active substance is also advantageous for vaccination.
  • An antigen is applied to the organism for active immunization.
  • a second application of the same antigen Is often carried out after this first immunization (so-called "prime") at intervals of several weeks to months , so-called "Boost").
  • the second antigen injection in the form of a delayed, discontinuously releasing formulation at the same time as the first injection.
  • the second dose then remains in the body until the further dose of the antigen is released after a defined period of time.
  • sustained-release formulations for the delayed release of medicaments for oral administration is known and is used in particular for the release of active substances in defined sections of the gastrointestinal tract.
  • EP 68450 (Meditest) describes e.g. a depot pharmaceutical form for oral administration, in which the active ingredient is present together with water-insoluble, meltable components containing fatty alcohol.
  • GB 2245492 (Zambon Group S.P.A.) an oral dosage form is described, the hydrophobic coating of which allows active ingredient release in defined intestinal segments after a defined time.
  • WO 96/12466 (Daratech PTY. Ltd) describes a body for the controlled and delayed release, in which the active ingredient is surrounded by a capsule made of a non-porous, biodegradable polymer with a defined degradation profile.
  • EP 147479 (Merck & Co Inc.) describes a pharmaceutical form for rectal or vaginal administration, which contains the active ingredient and a water-insoluble, meltable fatty alcohol-containing component together with a liquid reservoir.
  • this formulation is not suitable for parenteral administration (intramuscular or subcutaneous injection or implantation) because of its structure and composition. Therefore, there is still a need for improved formulations that overcome these limitations in the prior art.
  • the object of the invention is to provide formulations which have very good mechanical strength, so that they can be easily and easily applied to the body of humans or animals (by injection or implantation), but at the same time are also completely broken down in the body can.
  • These formulations should also be simple, inexpensive and with reproducible properties.
  • these should enable adjustable controlled release of active substances and should be particularly suitable for the pulsed release of active substances.
  • the bodies according to the invention suitable for parenteral administration, for the controlled release of active substances, comprising a material surrounding the active substance and one or more active substances and, if appropriate, further auxiliaries which are characterized in that the material surrounding the active substance has low molecular weight compounds with a molecular weight of 180 to 440 daltons and a melting point above 35 ° C.
  • an active ingredient there are several forms of controlled delivery of an active ingredient.
  • the time or period of release of an active ingredient is predetermined by the pharmaceutical formulation.
  • the entire active ingredient should be available within a short time.
  • the active ingredient should be delayed but released evenly. Or it should be released to the surrounding environment with a delay but discontinuously (pulsed or pulsatile). In the latter case, this means that between the phases of the release of the active ingredient there is a certain period of time within which no or only a little active ingredient is released.
  • the low molecular weight compounds can be processed into suitable bodies for the controlled release of active substances and that it is thus possible not only to use the customary methods of active substance release, for example the slow release of active substance over a certain period of time, but in particular also the pulse-like delivery, and that it is in particular possible to build up systems with time-delayed pulse-like drug deliveries.
  • Stearyl alcohol is a substance that belongs to the so-called fatty alcohols, which are easily accessible from higher fatty acids.
  • the material surrounding the active ingredient can consist entirely or to a greater or lesser extent of the low molecular weight compound.
  • Suitable homogeneous low molecular weight compounds for the bodies according to the invention are linear organic compounds, e.g. aliphatic alcohols with 14 to 30 carbon atoms.
  • These compounds include meltable, water-insoluble fats or fat-like melting masses, for example fatty alcohol mixtures with carbon chain lengths> C 12 and melting points above 35 ° C., such as cetyl alcohol, stearyl alcohol, cetylstearyl alcohol, lauryl alcohol, docosanol, behenic acid and mixtures thereof.
  • Active substances for use in the bodies according to the invention are artificial, natural or recombinant medicinally active substances and / or immunogens for humans or animals, which are also administered in combinations.
  • Medicinally active substances are, for example, antibiotics, antiparasitics or repellents, antiviral and fungicidal or fungistatic substances, hormones, growth promoters, immunopotentiators, vitamins, minerals and trace elements, cardiovascular active substances, antipyretic and anti-inflammatory substances, immunostimulants and immunosuppressants, substances with Effect on the peripheral and central Nervous system (e.g. antidepressants, tranquilizers, anesthetics).
  • Immunogens are, for example, antigens, antibodies, antitoxins, nucleic acids, vaccines, cytokines. Immunogens are particularly preferred.
  • the active substances can be administered in various ways. e.g. through oral application (e.g. tablets, drops, powder, capsules, granules, syrup), parenteral application (solutions, suspensions, implants for e.g. intravenous, intramuscular, subcutaneous, application) and topical application (as ointments, creams, "pour - on “, spray, powder, paste, or also for intraocular, intranasaien application).
  • oral application e.g. tablets, drops, powder, capsules, granules, syrup
  • parenteral application solutions, suspensions, implants for e.g. intravenous, intramuscular, subcutaneous, application
  • topical application as ointments, creams, "pour - on ", spray, powder, paste, or also for intraocular, intranasaien application.
  • the type of application is selected in accordance with the characteristics of the active ingredients to be applied and the particular aim of the application. Some active ingredients are e.g. absorbed in the gastrointestinal tract after oral administration, others are ineffective. Another aspect for choosing the application form is the simplicity of the
  • oral administration is generally the preferred variant for long-term use in humans, this is an injection or implantation in farm animals.
  • auxiliaries can furthermore be used in the bodies according to the invention.
  • Auxiliaries are e.g. Swelling and blowing agents, fillers, agents for increasing viscosity, solubilizers and the like.
  • the low molecular weight compounds can be mixed with polymers, in particular with biodegradable polymers. Mixtures are preferably used which produce a homogeneous mixture in the melt, in particular those which form a single-phase system. By adding these polymers, the degradation behavior can be controlled on the one hand, and on the other hand the mechanical properties of the body can be influenced. In order to be able to control the onset of the effect, the hydrophilization of the bodies according to the invention can be influenced in a targeted manner.
  • the bodies according to the invention can be modified hydrophilically or hydrophobically. The examples show how the bodies according to the invention can be modified hydrophobically or hydrophilically.
  • the rate of degradation of the materials enveloping the active substances in aqueous systems can be increased (hydrophilic modification). It is thus possible, for example, to trigger the release of the active ingredient at different times by using several capsules with envelopes by substances of different degrees of hydrophilicity.
  • Compound can be used in the body according to the invention are aliphatic compounds, preferably hydrophilic aliphatic compounds such as
  • Example polyols with different chain lengths Polyglycols, in particular polyoxyethylene-polyoxyethylene glycol such as, for example, Pluronic® F68 from BASF or Poloxamer 188, are particularly preferred. These substances can be used in a proportion of 2 to 70%.
  • the degradation of the material surrounding the active ingredient in aqueous systems can be delayed by increasing the hydrophobicity of the material (hydrophobic modification).
  • Suitable substances which can be used to increase the hydrophobicity of the low molecular weight compound in bodies according to the invention are, for example, polycaprolactones, polylactic acid, polyglycolic acid and / or copolymers from milk and glycolic acid.
  • Polycaprolactones (PCL) are biodegradable thermoplastic polymers from the chemical synthesis of crude oil.
  • Polycaprolactones for example poly-epsilon-caprolactone, have a low melting point (58-60 ° C.) and a low viscosity and are completely biodegradable (for example Polyol 0260 from Union Carbide or CAPA ® polycaprolactones from Solvay). These substances can be used in a proportion of 2 to 70%.
  • the bodies according to the invention can be in the form of spheres, granules, pellets, tablets, projectiles, cylindrical bodies, capsules and in other forms which are known to those skilled in the art for controlled delivery
  • the excipients can absorb the active ingredient in a matrix or they can coat discrete active ingredient particles as a shell. After the shell has been broken down in the surrounding environment, the active ingredient is released.
  • the bodies according to the invention can be used particularly advantageously in the pulsed release of active substances. Another object of the invention is therefore the use of the bodies according to the invention for the pulsed release of active substances.
  • Pulse-like (pulsatile) release means in the context of the invention that the body, in particular a cylindrical hollow body, after it has been brought into the environment intended for it, releases the active ingredient very quickly to the surrounding environment after a defined period of time.
  • the pulsatile release is on there is also a delayed release, although a delayed release also includes delivery mechanisms in which, after a certain time, the active ingredient is released more or less gradually to the environment intended for it
  • the pulse-like release of active ingredients is generally assumed to be a body in which the active ingredient is present together with a swelling agent when the liquid in the surrounding environment has penetrated the cylindrical hollow body filled with the active ingredient, swelling agent and, if necessary, auxiliary agents, and the swelling agent is caused to swell , the pressure inside the body increases continuously. When the pressure set to burst the body is reached, the shell opens and the active ingredient is released
  • Such bodies can be used advantageously in human medicine and veterinary medicine. Further applications can arise in particular in agriculture. The encapsulation of fertilizers or pesticides, insecticides, fungicides and herbicides are important.
  • the tubes filled in this way were allowed to dry for 2 days at room temperature.
  • the BM86 / Quil A mixture dried at the top of the hole was detached with a cannula and approx. 5 mg of swelling agent (polyacrylate absorber; manufacturer e.g. BASF or
  • the opening of the tube was melted with a hot slide and closed with a few drops of stearyl alcohol / Pluronic melt in such a way that a hemisphere forms on the bore of the tube.
  • the tubes were briefly washed in water in order to remove any BM86 / Quil A that was adhering to the outside.
  • Example 3 Production of a pulsed-release system from stearyl alcohol with hydrophobic modification
  • the tubes thus filled were left to dry for 2 days at room temperature.
  • the BM86 / Quil A mixture dried at the top of the hole was detached with a cannula and approx. 5 mg of swelling agent (polyacrylate absorber; manufacturer e.g. BASF) was added.
  • swelling agent polyacrylate absorber; manufacturer e.g. BASF
  • Hemisphere forms on the bore of the tube.
  • the tubes were briefly washed in water in order to remove any BM86 / Quil A that was adhering to the outside. Finally, the tubes were dried with a cellulose cloth and kept at 4 ° C for further use.
  • Example 4 Production of a pulsartiq-releasing system from> stearyl alcohol modified with a copolymer of lactic and glycolic acid
  • the tubes thus filled were left to dry for 2 days at room temperature.
  • the dried BM86 / Quil A mixture at the top of the hole was detached with a cannula and about 5 mg of swelling agent (Sanwet) was added.
  • the opening of the tube was melted with a hot slide and closed with a few drops of stearly alcohol / PLGA melt in such a way that a hemisphere forms on the bore of the tube.
  • the tubes were briefly washed in water in order to remove any BM86 / Quil A that was adhering to the outside.
  • the tubes were dried with a cellulose cloth and kept at 4 ° C for further use.
  • Example 5 Use of a hydrophilically modified body for delayed, pulse-like antigen release in sheep
  • a pulsatile releasing body with hydrophilic modification was produced as described in Example 2.
  • the cylindrical body was made of stearyl alcohol with 3% Pluronic F68. Sanwet® was used as the swelling agent.
  • the cylindrical body contained -50 ⁇ g Bm86 as antigen and 1 mg Quil A as adjuvant.
  • the sheep were vaccinated by a single, subcutaneous application of an antigen solution (50 ⁇ g Bm86 and 1 mg Quil A per sheep) (so-called Prime). In the following days, serum samples were taken from the vaccinated animals at regular intervals and the immune response was measured by ELISA.
  • the sheep in a group were re-vaccinated by subcutaneous implantation of the cylindrical body (“booster”).
  • the control group was revaccinated with the same antigen / adjuvant solution used for the first vaccination
  • Serum samples were obtained at regular weekly intervals after the revaccination and the antibody titers were determined using an ELISA test.

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Abstract

The invention relates to bodies for the controlled release of active substances. The inventive bodies comprise a material surrounding the active substance and one or more active substances, and, if desired, other adjuvants such as swelling agents, expanding agents and the like. The inventive bodies are characterized in that linear organic compounds, preferably stearyl alcohol are used as the low-molecular compounds. The inventive bodies are especially useful for a pulsed release of the active substances.

Description

Körper für die kontrollierte Abgabe von Wirkstoffen Body for the controlled release of active ingredients
Die Erfindung betrifft einen Körper für die kontrollierte Abgabe eines oder mehrerer Wirkstoffe, die pulsatil oder verzögert an das umgebende Milieu abgeben werden sollen.The invention relates to a body for the controlled release of one or more active substances which are to be released to the surrounding environment in a pulsatile or delayed manner.
Die Anwendung bestimmter Wirkstoffe bei Menschen oder Tieren zur therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken erfordert je nach der beabsichtigten Wirkung ein spezifisches Freisetzungsprofil der verwendeten pharmazeutischen Formulierung im umgebenden Milieu.The use of certain active substances in humans or animals for therapeutic or prophylactic purposes requires, depending on the intended effect, a specific release profile of the pharmaceutical formulation used in the surrounding environment.
Für spezielle Wirkstoffe, z.B. Hormone, die in der Veterinärmedizin zur Steuerung von Fortpflanzungsvorgängen bei Kühen verwendet werden (z.B. FSH), ist eine Freisetzung in bestimmten Abständen notwendig, um den natürlichen Zyklus zu berücksichtigen. Hier ist man also nicht daran interessiert, über längere Zeit eine konstante Konzentration zu haben, sondern an einer diskontinuierlichen Abgabe. In solchen Fällen soll die Abgabe verzögert und pulsartig geschehen d.h. zwischen verschiedenen Abgaben muß eine bestimmte Zeitspanne liegen, innerhalb derer kein oder nur wenig Hormon freigesetzt wird.For special agents, e.g. Hormones that are used in veterinary medicine to control reproductive processes in cows (e.g. FSH) require a release at certain intervals to take into account the natural cycle. So here you are not interested in having a constant concentration over a long period of time, but in a discontinuous release. In such cases the delivery should be delayed and pulsed i.e. There must be a certain period of time between different deliveries, within which no or only a little hormone is released.
Auch für die Vakzinierung ist eine pulsartige Freisetzung eines Wirkstoffes (hier eines Antigens) vorteilhaft. Dabei wird für die aktive Immunisierung dem Organismus ein Antigen appliziert. Für die Verstärkung der Immunreaktion, und damit der Dauer und der Belastbarkeit der durch die Impfung erworbenen Immunität, wird oft nach dieser ersten Immunisierung, (sog. „Prime") in einem Abstand von mehreren Wochen bis Monaten eine zweite Applikation des gleichen Antigens (Revakzinierung, sog. „Boost") durchgeführt.A pulsed release of an active substance (here an antigen) is also advantageous for vaccination. An antigen is applied to the organism for active immunization. To strengthen the immune response, and thus the duration and resilience of the immunity acquired through the vaccination, a second application of the same antigen (revaccination.) Is often carried out after this first immunization (so-called "prime") at intervals of several weeks to months , so-called "Boost").
Um diesen aufwendigen Prozeß zu umgehen, wäre es erstrebenswert, die zweite Antigeninjektion in Form einer verzögert diskontinuierlich freisetzenden Formulierung mit der ersten Injektion zeitgleich zu applizieren. Die zweite Dosis verbleibt dann solange im Körper, bis nach einer definierten Zeitspanne die weitere Dosis des Antigens freigesetzt wird. So hat es nicht an Versuchen gefehlt, Materialien zu entwickeln, mit welchen einmal die Abgabe des Wirkstoffs vorteilhaft gesteuert werden kann, und die zum anderen vom umgebenden Milieu vollständig zu Abbauprodukten abgebaut werden, die physiologisch unbedenklich sind.In order to avoid this complex process, it would be desirable to apply the second antigen injection in the form of a delayed, discontinuously releasing formulation at the same time as the first injection. The second dose then remains in the body until the further dose of the antigen is released after a defined period of time. There has been no shortage of attempts to develop materials with which the release of the active ingredient can be advantageously controlled and which on the other hand are completely broken down by the surrounding environment into degradation products which are physiologically harmless.
Die Anwendung von sog. Retardformulierungen für die verzögerte Freisetzung von Arzneimitteln zur oralen Applikation ist bekannt und wird insbesondere für die Wirkstof- freigabe in definierten Abschnitten des Magen-Darm Kanals verwendet.The use of so-called sustained-release formulations for the delayed release of medicaments for oral administration is known and is used in particular for the release of active substances in defined sections of the gastrointestinal tract.
EP 68450 (Meditest) beschreibt z.B. eine Depotarzneiform zur oralen Verabreichung, bei der der Wirkstoff zusammen mit wasserunlöslichen, schmelzbaren Fettalkohol enthaltenden Komponenten vorliegt. In GB 2245492 (Zambon Group S.P.A.) ist eine orale Arzneiform beschrieben, deren hydrophober Überzug nach definierter Zeit eine Wirkstoffreisetzung in definierten Darmabschnitten erlaubt.EP 68450 (Meditest) describes e.g. a depot pharmaceutical form for oral administration, in which the active ingredient is present together with water-insoluble, meltable components containing fatty alcohol. In GB 2245492 (Zambon Group S.P.A.) an oral dosage form is described, the hydrophobic coating of which allows active ingredient release in defined intestinal segments after a defined time.
Eine orale Applikation führt jedoch bei einer Reihe von Wirkstoffen und Immunogenen zur Inaktivierung, so daß diese parenteral appliziert werden müssen. In diesen Fällen sind deshalb die vorgeschlagenen Formulierungen nicht anwendbar.Oral application, however, leads to inactivation with a number of active substances and immunogens, so that they must be administered parenterally. In these cases, the proposed formulations are therefore not applicable.
WO 96/12466 (Daratech PTY. Ltd) beschreibt einen Körper für die kontrollierte und verzögerte Freisetzung, bei dem der Wirkstoff von einer Kapsel aus einem nicht porösen, bioabbaubaren Polymer mit definiertem Abbauprofil umgeben ist.WO 96/12466 (Daratech PTY. Ltd) describes a body for the controlled and delayed release, in which the active ingredient is surrounded by a capsule made of a non-porous, biodegradable polymer with a defined degradation profile.
Die Herstellung des beschriebenen Körpers aus bioabbaubarem Polymer ist jedoch aufwendig, so daß eine Anwendung dieser Technologie für lebensmittelliefernde Tiere aus ökonomischen Gründen nicht sinnvoll erscheint.However, the production of the body described from biodegradable polymer is complex, so that the use of this technology for food-producing animals does not appear to make sense for economic reasons.
EP 147479 (Merck &Co Inc.) beschreibt eine Arzneiform zur rektalen oder vaginalen Verabreichung, die den Wirkstoff und eine wasserunlöslichen, schmelzbaren Fettalkohol enthaltenden Komponente zusammen mit einem Flüssigkeitsreservoir beinhaltet. Diese Formulierung ist jedoch für eine parenterale Applikation (intramuskulär oder subkutane Injektion oder Implantation) wegen ihres Aufbaus und ihrer Zusammensetzung nicht geeignet. Deshalb besteht weiterhin noch ein Bedürfnis nach verbesserten Formulierungen, die diese Limitierungen des Standes der Technik überwinden.EP 147479 (Merck & Co Inc.) describes a pharmaceutical form for rectal or vaginal administration, which contains the active ingredient and a water-insoluble, meltable fatty alcohol-containing component together with a liquid reservoir. However, this formulation is not suitable for parenteral administration (intramuscular or subcutaneous injection or implantation) because of its structure and composition. Therefore, there is still a need for improved formulations that overcome these limitations in the prior art.
Aufgabe der Erfindung ist es, Formulierungen zur Verfügung zu stellen, die eine sehr gute mechanische Festigkeit aufweisen, so daß sie gut und einfach in den Körper von Menschen oder Tieren appliziert (durch Injektion oder Implantation) werden, aber gleichzeitig auch vollständig im Körper abgebaut werden können. Diese Formulierungen sollten außerdem einfach, kostengünstig und mit reproduzierbaren Eigenschaften hergestellt werden können. Außerdem sollen diese eine einstellbare kontrollierte Freigabe von Wirkstoffen ermöglichen und insbesondere für die pulsartige Freigabe von Wirkstoffen geeignet sein.The object of the invention is to provide formulations which have very good mechanical strength, so that they can be easily and easily applied to the body of humans or animals (by injection or implantation), but at the same time are also completely broken down in the body can. These formulations should also be simple, inexpensive and with reproducible properties. In addition, these should enable adjustable controlled release of active substances and should be particularly suitable for the pulsed release of active substances.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die erfindungsgemäßen, zur parenteralen Verabreichung geeigneten Körper für die kontrollierte Abgabe von Wirkstoffen, umfassend ein den Wirkstoff umgebendes Material und einen oder mehrere Wirkstoffe sowie ggf. weitere Hilfsmittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß das den Wirkstoff umgebende Material niedermolekulare Verbindungen mit einem Molekulargewicht von 180 bis 440 Dalton und einem Schmelzpunkt von über 35°C umfaßt.This object is achieved by the bodies according to the invention, suitable for parenteral administration, for the controlled release of active substances, comprising a material surrounding the active substance and one or more active substances and, if appropriate, further auxiliaries which are characterized in that the material surrounding the active substance has low molecular weight compounds with a molecular weight of 180 to 440 daltons and a melting point above 35 ° C.
Es gibt prinzipiell mehrere Formen der kontrollierten Abgabe eines Wirkstoffes. Dabei wird der Zeitpunkt oder Zeitraum der Freisetzung eines Wirkstoffes durch die pharmazeutische Formulierung vorbestimmt. In einem Fall soll der gesamte Wirkstoff innerhalb kurzer Zeit zur Verfügung stehen. In einem anderen Fall soll der Wirkstoff verzögert, jedoch gleichmäßig freigesetzt werden. Oder aber er soll verzögert aber diskontinuierlich (pulsartig oder pulsatil) an das umgebende Milieu abgegeben werden. Das heißt im letzten Fall, daß zwischen den Phasen der Freisetzung des Wirkstoffes eine bestimmte Zeitspanne liegt, innerhalb derer kein oder nur wenig Wirkstoff abgegeben wird.In principle, there are several forms of controlled delivery of an active ingredient. The time or period of release of an active ingredient is predetermined by the pharmaceutical formulation. In one case, the entire active ingredient should be available within a short time. In another case, the active ingredient should be delayed but released evenly. Or it should be released to the surrounding environment with a delay but discontinuously (pulsed or pulsatile). In the latter case, this means that between the phases of the release of the active ingredient there is a certain period of time within which no or only a little active ingredient is released.
Es war überraschend, daß sich die niedermolekularen Verbindungen zu geeigneten Körpern für die kontrollierte Abgabe von Wirkstoffen verarbeiten lassen und daß es damit möglich ist, nicht nur die üblichen Verfahren der Wirkstoffabgabe anzuwenden, z.B. die langsame Wirkstoffabgabe über einen bestimmten Zeitraum, sondern insbesondere auch die pulsartige Abgabe, und daß es insbesondere möglich ist, Systeme mit zeitlich versetzten pulsartigen Wirkstoffabgaben aufzubauen.It was surprising that the low molecular weight compounds can be processed into suitable bodies for the controlled release of active substances and that it is thus possible not only to use the customary methods of active substance release, for example the slow release of active substance over a certain period of time, but in particular also the pulse-like delivery, and that it is in particular possible to build up systems with time-delayed pulse-like drug deliveries.
Es war ferner besonders überraschend, daß sich niedermolekulare Verbindungen, insbesondere Stearylalkohol, so hervorragend zu den erfindungsgemäßen Körpern verarbeiten lassen. Stearylalkohol ist eine Substanz, die zu den sogenannten Fettalkoholen gehört, welche aus höheren Fettsäuren sehr leicht zugänglich sind.It was also particularly surprising that low molecular weight compounds, in particular stearyl alcohol, can be processed so excellently to give the bodies according to the invention. Stearyl alcohol is a substance that belongs to the so-called fatty alcohols, which are easily accessible from higher fatty acids.
Das den Wirkstoff umgebende Material kann vollständig oder zu einem mehr oder weniger großen Teil aus der niedermolekularen Verbindung bestehen.The material surrounding the active ingredient can consist entirely or to a greater or lesser extent of the low molecular weight compound.
Der Ausdruck „umfassen" im Rahmen der Erfindung bedeutet, daß das Material nicht unbedingt nur. aus einer einzigen niedermolekularen Verbindung bestehen muß, sondern auch noch weitere Zusätze oder auch Gemische von zwei oder mehreren niedermolekularen Verbindungen, gegebenenfalls mit Zusätzen, enthalten kann.The expression “comprising” in the context of the invention means that the material does not necessarily have to consist of a single low-molecular compound, but can also contain further additives or also mixtures of two or more low-molecular compounds, optionally with additives.
Geeignete homogene niedermolekulare Verbindungen für die erfindungsgemäßen Körper sind lineare organische Verbindungen, z.B. aliphatische Alkohole mit 14 bis 30 Kohlenstoffatomen.Suitable homogeneous low molecular weight compounds for the bodies according to the invention are linear organic compounds, e.g. aliphatic alcohols with 14 to 30 carbon atoms.
Diese Verbindungen umfassen schmelzbare, wasserunlösliche Fette oder fettähnliche Schmelzmassen z.B. Fettalkoholgemische mit Kohlenstoffkettenlängen >C12 und Schmelzpunkten über 35°C wie Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetylstearylalkohol, Laurylalkohol, Docosanol, Behensäure und deren Gemische.These compounds include meltable, water-insoluble fats or fat-like melting masses, for example fatty alcohol mixtures with carbon chain lengths> C 12 and melting points above 35 ° C., such as cetyl alcohol, stearyl alcohol, cetylstearyl alcohol, lauryl alcohol, docosanol, behenic acid and mixtures thereof.
Wirkstoffe zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Körpern sind künstliche, natürliche oder rekombinante arzneilich wirksame Substanzen und/oder Immunogene für Menschen oder Tiere, die auch in Kombinationen verabreicht werden. Arzneilich wirksame Substanzen sind z.B. Antibiotika, Antiparasitika oder Repellents, antivirale und fungizide oder fungistatische Substanzen, Hormone, Wachstumsförderer, Immunopotentiatoren, Vitamine, Mineralstoffe und Spurenelemente, Herz-Kreislauf aktive Substanzen, antipyretisch und anti-inflammatorisch wirksame Substanzen, Immunstimulantien und Immunsuppressiva, Substanzen mit Wirkung auf das periphere und zentrale Nervensystem (z.B. Antidepressiva, Tranquilizer, Anästhetika). Immunogene sind z.B. Antigene, Antikörper, Antitoxine, Nukleinsäuren, Vakzinen, Zytokine. Besonders bevorzugt sind Immunogene.Active substances for use in the bodies according to the invention are artificial, natural or recombinant medicinally active substances and / or immunogens for humans or animals, which are also administered in combinations. Medicinally active substances are, for example, antibiotics, antiparasitics or repellents, antiviral and fungicidal or fungistatic substances, hormones, growth promoters, immunopotentiators, vitamins, minerals and trace elements, cardiovascular active substances, antipyretic and anti-inflammatory substances, immunostimulants and immunosuppressants, substances with Effect on the peripheral and central Nervous system (e.g. antidepressants, tranquilizers, anesthetics). Immunogens are, for example, antigens, antibodies, antitoxins, nucleic acids, vaccines, cytokines. Immunogens are particularly preferred.
Die Administration der Wirkstoffe kann prinzipiell auf verschiedene Weise erfolgen. z.B. durch die orale Applikation (z.B. Tabletten, Tropfen, Pulver, Kapseln, Granulate, Sirup), die parenterale Applikation (Lösungen, Suspensionen, Implantate zur z.B. intravenösen, intramuskulären, subkutanen, Applikation) und die topische Applikation (als Salben, Cremes, „Pour- on", Spray, Puder, Paste, oder auch zur intraokulären, intranasaien Applikation).In principle, the active substances can be administered in various ways. e.g. through oral application (e.g. tablets, drops, powder, capsules, granules, syrup), parenteral application (solutions, suspensions, implants for e.g. intravenous, intramuscular, subcutaneous, application) and topical application (as ointments, creams, "pour - on ", spray, powder, paste, or also for intraocular, intranasaien application).
Entsprechend den Charakteristika der zu applizierenen Wirkstoffe und dem jeweiligen Ziel der Anwendung wird die Applikationsart ausgewählt. Dabei werden manche Wirkstoffe z.B. nach oraler Applikation im Magen-Darm Trakt resorbiert, andere sind unwirksam. Ein weiterer Aspekt für die Auswahl der Applikationsform ist die Einfachheit derThe type of application is selected in accordance with the characteristics of the active ingredients to be applied and the particular aim of the application. Some active ingredients are e.g. absorbed in the gastrointestinal tract after oral administration, others are ineffective. Another aspect for choosing the application form is the simplicity of the
Verabreichung. Diese kann bei Menschen und Tieren zur bevorzugten Anwendung unterschiedlicher Applikationsformen führen. Während beim Menschen die orale Verabreichung im allgemeinen die bevorzugte Variante für Langzeitanwendungen ist, ist dies bei landwirtschaftlichen Nutztieren eine Injektion oder Implantation.Administration. This can lead to the preferred application of different application forms in humans and animals. While oral administration is generally the preferred variant for long-term use in humans, this is an injection or implantation in farm animals.
Weiterhin können in den erfindungsgemäßen Körpern geeignete Hilfsstoffe verwendet werden. Hilfsstoffe sind z.B. Quell- und Treibmittel, Füllmittel, Mittel zur Viskositätserhöhung, Lösungsvermittler und dergleichen.Suitable auxiliaries can furthermore be used in the bodies according to the invention. Auxiliaries are e.g. Swelling and blowing agents, fillers, agents for increasing viscosity, solubilizers and the like.
Die niedermolekularen Verbindungen können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Körper mit Polymeren, insbesondere mit biologisch abbaubaren Polymeren gemischt werden. Vorzugsweise werden dabei Gemische eingesetzt, die in der Schmelze eine homogene Mischung ergeben, insbesondere solche, die ein einphasiges System ausbilden. Durch den Zusatz dieser Polymere kann zum einen das Abbauverhalten zeitlich gesteuert werden, zum anderen können die mechanischen Eigenschaften des Körpers beeinflußt werden. Um das Einsetzen der Wirkung steuern zu können, kann die Hydrophilierung der erfindungsgemäßen Körper gezielt beeinflußt werden. Dabei können die erfindungsgemäßen Körper hydrophil oder auch hydrophob modifiziert werden. In den Beispielen wird gezeigt, wie die erfindungsgemäßen Körper hydrophob bzw. -hydrophil modifiziert werden können.To produce the bodies according to the invention, the low molecular weight compounds can be mixed with polymers, in particular with biodegradable polymers. Mixtures are preferably used which produce a homogeneous mixture in the melt, in particular those which form a single-phase system. By adding these polymers, the degradation behavior can be controlled on the one hand, and on the other hand the mechanical properties of the body can be influenced. In order to be able to control the onset of the effect, the hydrophilization of the bodies according to the invention can be influenced in a targeted manner. The bodies according to the invention can be modified hydrophilically or hydrophobically. The examples show how the bodies according to the invention can be modified hydrophobically or hydrophilically.
Durch Zusatz von den die Hydrophilie erhöhenden Substanzen kann die Geschwindigkeit des Abbaus der die Wirkstoffe umhüllenden Materialien in wäßrigen Systemen erhöht werden (hydrophile Modifizierung). Es ist so zum Beispiel möglich, die Freisetzung des Wirkstoffs durch Verwendung von mehreren Kapseln mit Umhüllungen durch Stoffe verschiedenen Hydrophiliegrades zu verschiedenen Zeitpunkten auszulösen.By adding the substances which increase the hydrophilicity, the rate of degradation of the materials enveloping the active substances in aqueous systems can be increased (hydrophilic modification). It is thus possible, for example, to trigger the release of the active ingredient at different times by using several capsules with envelopes by substances of different degrees of hydrophilicity.
Geeignete Substanzen, die zur Erhöhung der Hydrophilie der niedermolekularenSuitable substances used to increase the hydrophilicity of the low molecular weight
Verbindung in dem erfindungsgemäßen Körper eingesetzt werden können, sind aliphatische Verbindungen, bevorzugt hydrophile aliphatische Verbindungen wie zumCompound can be used in the body according to the invention are aliphatic compounds, preferably hydrophilic aliphatic compounds such as
Beispiel Polyole mit unterschiedlicher Kettenlänge. Besonders bevorzugt sind Polyglykole, insbesondere Polyoxyethylen-polyoxyethylenglykol wie zum Beispiel Pluronic® F68 der BASF oder Poloxamer 188. Diese Substanzen können in einem Anteil von 2 bis 70 % eingesetzt werden.Example polyols with different chain lengths. Polyglycols, in particular polyoxyethylene-polyoxyethylene glycol such as, for example, Pluronic® F68 from BASF or Poloxamer 188, are particularly preferred. These substances can be used in a proportion of 2 to 70%.
Umgekehrt kann durch Erhöhung der Hydrophobie des Materials das Abbauen des den Wirkstoff umgebenden Materials in wäßrigen Systemen verzögert werden (hydrophobe Modifizierung).Conversely, the degradation of the material surrounding the active ingredient in aqueous systems can be delayed by increasing the hydrophobicity of the material (hydrophobic modification).
Geeignete Substanzen, die zur Erhöhung der Hydrophobie der niedermolekularen Verbindung in erfindungsgemäßen Körpern eingesetzt werden können, sind z.B. Polycaprolaktone, Polymilchsäure, Polyglykolsäure und/oder Coploymere aus Milch und Glykolsäure. Polycaprolaktone (PCL) sind bioabbaubare thermoplastische Polymere aus der chemischen Synthese des Rohöls. Polycaprolaktone, z.B. Poly-epsilon-caprolakton haben einen niedrigen Schmelzpunkt (58-60 °C) und eine niedrige Viskosität und sind völlig bioabbaubar (z.B Polyol 0260 der Fa. Union Carbide oder CAPA® polycaprolaktone der Fa. Solvay). Diese Substanzen können in einem Anteil von 2 bis70 % eingesetzt werden. Die erfindungsgemaßen Korper können in Form von Kugeln, Granulaten, Pellets, Tabletten, Projektilen, zylindrischen Korpern, Kapseln sowie in sonstigen Formen, welche dem Fachmann für die kontrollierte Abgabe bekannt sind, vorliegenSuitable substances which can be used to increase the hydrophobicity of the low molecular weight compound in bodies according to the invention are, for example, polycaprolactones, polylactic acid, polyglycolic acid and / or copolymers from milk and glycolic acid. Polycaprolactones (PCL) are biodegradable thermoplastic polymers from the chemical synthesis of crude oil. Polycaprolactones, for example poly-epsilon-caprolactone, have a low melting point (58-60 ° C.) and a low viscosity and are completely biodegradable (for example Polyol 0260 from Union Carbide or CAPA ® polycaprolactones from Solvay). These substances can be used in a proportion of 2 to 70%. The bodies according to the invention can be in the form of spheres, granules, pellets, tablets, projectiles, cylindrical bodies, capsules and in other forms which are known to those skilled in the art for controlled delivery
Die Hilfsstoffe können den Wirkstoff in eine Matrix aufnehmen oder sie können diskrete Wirkstoffpartikel als Hülle ummanteln Nach dem Abbau der Hülle im umgebenden Milieu wird der Wirkstoff freigesetzt Das gleiche gilt für Korper, bei welchen das den Wirkstoff umgebende Material als Matrix vorliegt Auch hier findet eine gleichmäßige Abgabe des Wirkstoffs statt, da das umgebende Milieu die Matrix langsam abbaut oder lost und dabei den Wirkstoff freisetztThe excipients can absorb the active ingredient in a matrix or they can coat discrete active ingredient particles as a shell. After the shell has been broken down in the surrounding environment, the active ingredient is released. The same applies to bodies in which the material surrounding the active ingredient is present as a matrix Release of the active ingredient instead, since the surrounding environment slowly breaks down or dissolves the matrix and thereby releases the active ingredient
Besonders vorteilhaft lassen sich die erfindungsgemaßen Korper bei der pulsartigen Freisetzung von Wirkstoffen verwenden Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist deshalb die Verwendung der erfindungsgemaßen Korper für die pulsartige Abgabe von Wirkstoffen.The bodies according to the invention can be used particularly advantageously in the pulsed release of active substances. Another object of the invention is therefore the use of the bodies according to the invention for the pulsed release of active substances.
Pulsartige (pulsatile) Abgabe bedeutet im Rahmen der Erfindung, daß der Korper, insbesondere ein zylindrischer Holhlkorper, nachdem er in das für ihn bestimmte Milieu gebracht worden ist, den Wirkstoff nach einer definierten Zeitspanne sehr schnell an das umgebende Milieu abgibt Die pulsatile Abgabe ist an sich auch eine verzögerte Abgabe, obwohl eine verzögerte Abgabe auch Abgabemechanismen umfaßt, bei denen nach einer bestimmten Zeit der Wirkstoff mehr oder weniger allmählich an das für ihn bestimmte Milieu abgegeben wirdPulse-like (pulsatile) release means in the context of the invention that the body, in particular a cylindrical hollow body, after it has been brought into the environment intended for it, releases the active ingredient very quickly to the surrounding environment after a defined period of time. The pulsatile release is on there is also a delayed release, although a delayed release also includes delivery mechanisms in which, after a certain time, the active ingredient is released more or less gradually to the environment intended for it
Bei der pulsartigen Freigabe von Wirkstoffen geht man im allgemeinen von einem Korper aus, bei dem der Wirkstoff zusammen mit einem Quellmittelvorliegt Wenn die Flüssigkeit des umgebenden Milieus in den mit Wirkstoff, Quellmittel und ggf Hilfsmitteln gefüllte zylindrischen Hohlkörper eingedrungen ist ,und das Quellmittel zum Quellen bringt, erhöht sich im Inneren des Korpers der Druck kontinuierlich Ist der zum Zerbersten des Korpers eingestellte Druck erreicht, öffnet sich die Hülle und der Wirkstoff wird freigesetzt Derartige Körper lassen sich vorteilhaft in der Humanmedizin und der Veterinärmedizin einsetzen. Weitere Anwendungen können sich insbesondere in der Landwirtschaft ergeben. Die Verkapselung von Dünger oder Pestiziden, Insektiziden, Fungiziden und Herbiziden sind dabei von Bedeutung. The pulse-like release of active ingredients is generally assumed to be a body in which the active ingredient is present together with a swelling agent when the liquid in the surrounding environment has penetrated the cylindrical hollow body filled with the active ingredient, swelling agent and, if necessary, auxiliary agents, and the swelling agent is caused to swell , the pressure inside the body increases continuously. When the pressure set to burst the body is reached, the shell opens and the active ingredient is released Such bodies can be used advantageously in human medicine and veterinary medicine. Further applications can arise in particular in agriculture. The encapsulation of fertilizers or pesticides, insecticides, fungicides and herbicides are important.
BEISPIELEEXAMPLES
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele naher erläutertThe invention is explained in more detail by the following examples
Beispiel 1 Herstellung eines pulsartiq freisetzenden System aus StearylalkoholExample 1 Production of a pulsartiq-releasing system from stearyl alcohol
3g Stearylalkohol wurden in ein 15ml Glaschen eingewogen und bei 110°C geschmolzen Die heiße Schmelze wurde in Silikonschlauchstucke (h = 1cm D(ιnnen) = 6mm) pipettiert Nach 15 min wurden die erkalteten Rohlinge aus den Schlauchstucken entfernt und mit Hilfe einer Spannvorrichtung mit einer zentrierten Bohrung (D = 2mm, h = ca 6mm) versehen3 g of stearyl alcohol were weighed into a 15 ml glass and melted at 110 ° C. The hot melt was pipetted into silicone tube pieces (h = 1 cm D (inside) = 6 mm). After 15 minutes, the cooled blanks were removed from the tube pieces and with the help of a clamping device with a centered hole (D = 2mm, h = approx. 6mm)
Nun wurden 5μl einer Losung aus Antigen (Zeckenvakzin) und Adjuvans (Wirkungsverstarker für die Immunantwort) (BM86/Quιl A Losung (c (BM86) = 10mg/ml, c (Quil A) = 200mg/ ml)) einpipettiert Die so befullten tubularen Korper (Tubes) wurden 2 Tage bei Raumtemperatur trocknen gelassenNow 5μl of a solution of antigen (tick vaccine) and adjuvant (potentiator for the immune response) (BM86 / Quιl A solution (c (BM86) = 10mg / ml, c (Quil A) = 200mg / ml)) were pipetted in. The tubulars filled in this way Bodies were allowed to dry at room temperature for 2 days
Das am oberen Rand der Bohrung eingetrocknete BM86/Quιl A Gemisch wurde mit einer Kanüle abgelost und ca 5mg Quellmittel (Polyacrylat-Absorber, Hersteller z B BASF) eingefüllt Danach wurde die Öffnung des Tubes mit einem heißen Objektträger angeschmolzen und mit einigen Tropfen geschmolzenem Stearylalkohol in der Art verschlossen, das sich eine Halbkulgel auf der Bohrung des Tubes bildetThe dried-up BM86 / Quιl A mixture at the top of the bore was detached with a cannula and about 5 mg of swelling agent (polyacrylate absorber, manufacturer e.g. BASF) was poured in. Then the opening of the tube was melted with a hot slide and with a few drops of melted stearyl alcohol in closed the kind that forms a hemispherical on the bore of the tube
Nach dem Erkalten wurden die Tubes kurz in Wasser gewaschen, um eventuell außen haftendes BM86/Quιl A zu entfernenAfter cooling, the tubes were briefly washed in water in order to remove any BM86 / Quιl A adhering to the outside
Abschließend wurden die Tubes mit einem Zellstofftuch abgetrockent und zur weiteren Verwendung bei 4°C aufbewahrtFinally, the tubes were dried with a cellulose cloth and stored at 4 ° C for further use
Beispiel 2 Herstellung eines pulsartiq freisetzenden System aus Stearylalkohol mit hydrophiler ModifizierungExample 2 Production of a pulsartiq-releasing system from stearyl alcohol with hydrophilic modification
2,85g Stearylalkohol und 150mg Pluronic F68 wurden in ein 15ml Glaschen eingewogen und bei 110°C geschmolzen Die heiße Schmelze wurde in Silikonschlauchstucke (h = 1cm, D(ιnnen) = 6mm) pipettiert Nach 15 min wurden die erkalteten Rohlinge aus den Schlauchstucken entfernt und mit Hilfe einer Spannvorrichtung mit einer zentrierten Bohrung (D = 2mm, h = ca 6mm) versehen Die tubularen Körper werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit einer Lösung aus Antigen und Adjuvans gefüllt.2.85 g of stearyl alcohol and 150 mg of Pluronic F68 were weighed into a 15 ml glass and melted at 110 ° C. The hot melt was pipetted into silicone tube pieces (h = 1 cm, diameter (inside) = 6 mm). After 15 minutes, the cooled blanks were removed from the tube pieces and with the help of a clamping device with a centered hole (D = 2mm, h = approx. 6mm) The tubular bodies are filled with a solution of antigen and adjuvant as described in Example 1.
Die so befüllten Tubes wurden 2 Tage bei Raumtemperatur trocknen lassen. Das am oberen Rand der Bohrung eingetrocknete BM86/ Quil A Gemisch wurde mit einer Kanüle abgelöst und ca. 5mg Quellmittel (Polyacrylat-Absorber; Hersteller z.B. BASF oderThe tubes filled in this way were allowed to dry for 2 days at room temperature. The BM86 / Quil A mixture dried at the top of the hole was detached with a cannula and approx. 5 mg of swelling agent (polyacrylate absorber; manufacturer e.g. BASF or
Stockhausen) eingefüllt.Stockhausen).
Danach wurde die Öffnung des Tubes mit einem heißen Objektträger angeschmolzen und mit einigen Tropfen Stearylalkohol/Pluronic Schmelze in der Art verschlossen, daß sich eine Halbkugel auf der Bohrung des Tubes bildet. Nach dem Erkalten wurden die Tubes kurz in Wasser gewaschen, um eventuell außen haftendes BM86/Quil A zu entfernen.Then the opening of the tube was melted with a hot slide and closed with a few drops of stearyl alcohol / Pluronic melt in such a way that a hemisphere forms on the bore of the tube. After cooling, the tubes were briefly washed in water in order to remove any BM86 / Quil A that was adhering to the outside.
Abschließend wurden die Tubes mit einem Zellstofftuch abgetrocknet und zur weiterenFinally, the tubes were dried with a cellulose cloth and then another
Verwendung bei 4°C aufbewahrt.Use stored at 4 ° C.
Beispiel 3: Herstellung eines pulsartig freisetzenden System aus Stearylalkohol mit hydrophober ModifizierungExample 3: Production of a pulsed-release system from stearyl alcohol with hydrophobic modification
2,1g Stearylalkohol und 0,9g Polyol 0260 (Poly-epsilon-caprolacton der Fa. Union2.1 g stearyl alcohol and 0.9 g polyol 0260 (poly-epsilon-caprolactone from Union
Carbide) wurden in ein 15ml Gläschen eingewogen und bei 110°C geschmolzen. Die heiße Schmelze wurde in Silikonschlauchstucke (h = 1cm, D(innen) = 6mm) pipettiert.Carbides) were weighed into a 15 ml glass and melted at 110 ° C. The hot melt was pipetted into silicone tube pieces (h = 1cm, D (inside) = 6mm).
Nach 15min wurden die erkalteten Rohlinge aus den Schlauchstücken entfernt und mitAfter 15 minutes, the cooled blanks were removed from the tube pieces and with
Hilfe einer Spannvorrichtung mit einer zentrierten Bohrung (D = 2mm, h = 6mm) versehen.Provide a centered hole (D = 2mm, h = 6mm) using a clamping device.
Nun wurden 5μl BM86/Quil A Lösung (c (BM86) = 10mg/ml; c (Quil A) = 200mg/ml) einpipettiert.5 μl of BM86 / Quil A solution (c (BM86) = 10 mg / ml; c (Quil A) = 200 mg / ml) were then pipetted in.
Die so befüllten Tubes wurden 2 Tage bei Raumtemperatur trocknen gelassen. Das am oberen Rand der Bohrung eingetrocknete BM86/Quil A Gemisch wurde mit einer Kanüle abgelöst und ca. 5mg Quellmittel (Polyacrylat-Absorber; Hersteller z.B. BASF) eingefüllt.The tubes thus filled were left to dry for 2 days at room temperature. The BM86 / Quil A mixture dried at the top of the hole was detached with a cannula and approx. 5 mg of swelling agent (polyacrylate absorber; manufacturer e.g. BASF) was added.
Danach wurde die Öffnung des Tubes mit einem heißen Objektträger angeschmolzen und mit einigen Tropfen Stearylalkohol/Polyol Schmelze in der Art verschlossen, daß sich eineThen the opening of the tube was melted with a hot slide and closed with a few drops of stearyl alcohol / polyol melt in such a way that a
Halbkugel auf der Bohrung des Tubes bildet.Hemisphere forms on the bore of the tube.
Nach dem Erkalten wurden die Tubes kurz in Wasser gewaschen, um eventuell außen haftendes BM86/Quil A zu entfernen. Abschließend wurden die Tubes mit einem Zellstofftuch abgetrocknet und zur weiteren Verwendung bei 4°C aufbewahrt.After cooling, the tubes were briefly washed in water in order to remove any BM86 / Quil A that was adhering to the outside. Finally, the tubes were dried with a cellulose cloth and kept at 4 ° C for further use.
Beispiel 4: Herstellung eines pulsartiq freisetzenden System aus>Stearylalkohol modifiziert mit einem Copolymer aus Milch- und GlvkolsäureExample 4: Production of a pulsartiq-releasing system from> stearyl alcohol modified with a copolymer of lactic and glycolic acid
1 ,5g Stearylalkohol und 1 ,5g PLGA 65/35 DL (Polymilch-co-glykolsäure der Fa. Medisorb) wurden in ein 15ml Gläschen eingewogen und bei 150°C geschmolzen. Die heiße Schmelze wurde in Silikonschlauchstucke (h = 1cm, D(innen) = 6mm) pipettiert. Nach 15 min wurden die erkalteten Rohlinge aus den Schlauchstücken gerückt und mit Hilfe einer Spannvorrichtung mit einer zentrierten Bohrung (D = 2mm, h = 6mm) versehen. Nun wurden 5μl BM86/Quil A Lösung (c (BM86) = 10mg/ml; c(Quil) a = 200mg/ml) einpipettiert.1.5 g of stearyl alcohol and 1.5 g of PLGA 65/35 DL (poly-milk-co-glycolic acid from Medisorb) were weighed into a 15 ml glass and melted at 150.degree. The hot melt was pipetted into silicone tube pieces (h = 1cm, D (inside) = 6mm). After 15 minutes, the cooled blanks were moved out of the tube pieces and provided with a centered hole (D = 2mm, h = 6mm) with the aid of a clamping device. 5 μl of BM86 / Quil A solution (c (BM86) = 10 mg / ml; c (Quil) a = 200 mg / ml) were then pipetted in.
Die so befüllten Tubes wurden 2 Tage bei Raumtemperatur trocknen gelassen. Das am oberen Rand der Bohrung eingetrocknete BM86/Quil A Gemisch wurde mit einer Kanüle abgelöst und ca. 5mg Quellmittel (Sanwet) eingefüllt.The tubes thus filled were left to dry for 2 days at room temperature. The dried BM86 / Quil A mixture at the top of the hole was detached with a cannula and about 5 mg of swelling agent (Sanwet) was added.
Danach wurde die Öffnung des Tubes mit einem heißen Objektträger angeschmolzen und mit einigen Tropfen Stearlyalkoho!/ PLGA Schmelze in der Art verschlossen, daß sich eine Halbkugel auf der Bohrung des Tubes bildet. Nach dem Erkalten wurden die Tubes kurz in Wasser gewaschen, um eventuell außen haftendes BM86/Quil A zu entfernen.Then the opening of the tube was melted with a hot slide and closed with a few drops of stearly alcohol / PLGA melt in such a way that a hemisphere forms on the bore of the tube. After cooling, the tubes were briefly washed in water in order to remove any BM86 / Quil A that was adhering to the outside.
Abschließend wurden die Tubes mit einem Zellstofftuch abgetrocknet und zur weiteren Verwendung bei 4°C aufbewahrt.Finally, the tubes were dried with a cellulose cloth and kept at 4 ° C for further use.
Beispiel 5: Anwendung eines hydrophil modifizierten Körpers zur zeitlich verzögerten, pulsartigen Antigenfreisetzung beim SchafExample 5: Use of a hydrophilically modified body for delayed, pulse-like antigen release in sheep
Ein pulsartig freisetzender Körper mit hydrophiler Modifizierung wurde wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt. Der zylindrische Körper setzte sich aus Stearylalkohol mit 3% Pluronic F68 zusammen. Als Quellmittel wurde Sanwet® verwendet. Der zylindrische Körper enthielt als Antigen -50μg Bm86 und 1 mg Quil A als Adjuvans. Die Schafe wurden durch einmalige, subcutane Applikation einer Antigenlösung (50μg Bm86 und 1 mg Quil A pro Schaf) vakziniert (sog. Prime). In den darauffolgenden Tagen wurde in regelmäßigen Abständen von den vakzinierten Tieren Serumproben gewonnen und die Immunantwort mittels ELISA gemessen.A pulsatile releasing body with hydrophilic modification was produced as described in Example 2. The cylindrical body was made of stearyl alcohol with 3% Pluronic F68. Sanwet® was used as the swelling agent. The cylindrical body contained -50μg Bm86 as antigen and 1 mg Quil A as adjuvant. The sheep were vaccinated by a single, subcutaneous application of an antigen solution (50μg Bm86 and 1 mg Quil A per sheep) (so-called Prime). In the following days, serum samples were taken from the vaccinated animals at regular intervals and the immune response was measured by ELISA.
Nach Absinken des Antikörpertiters auf minimale Titer von 100 (Background im ELISA) wurden die Schafe einer Gruppe durch subkutane Implantierung des zylindrischen Körpers re-vakziniert („Booster"). Die Kontrollgruppe wurde mit derselben Antigen/ Adjuvanslösung revakziniert, wie sie zur Erstvakzinierung verwendet wurde. In regelmäßigen wöchentlichen Zeitabständen nach der Revakzinierung wurden Serumproben gewonnen und die Antikörpertiter mit Hilfe eines ELISA Tests bestimmt.After the antibody titer had dropped to a minimum titer of 100 (background in the ELISA), the sheep in a group were re-vaccinated by subcutaneous implantation of the cylindrical body (“booster”). The control group was revaccinated with the same antigen / adjuvant solution used for the first vaccination Serum samples were obtained at regular weekly intervals after the revaccination and the antibody titers were determined using an ELISA test.
Die durchschnittlichen Antikörpertiter nach der Revakzinierung sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Als Resultat konnte eine signifikante zeitverzögerte Immunantwort durch erhöhte Antikörpertiter der mit zylindrischen Körpern implantierten revakzinieren Tiere gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet werden .The average antibody titers after revaccination are summarized in Table 1. As a result, a significant time-delayed immune response was observed due to increased antibody titers of the revaccinated animals implanted with cylindrical bodies compared to the control group.
Tabelle 1 : Durchschnittliche Antikörpertiter (n=3 Tiere) nach Revakzinierung mit zylindrischen Körper oder Antigen/ AdjuvanslösungTable 1: Average antibody titers (n = 3 animals) after revaccination with a cylindrical body or antigen / adjuvant solution
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Claims

Patentansprüche claims
Zur parenteralen Verabreichung geeignete Korper für die kontrollierte Abgabe vonBody suitable for parenteral administration for the controlled delivery of
Wirkstoffen, umfassend ein den Wirkstoff umgebendes Material und einen oder mehrere Wirkstoffe, sowie ggf Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß das den Wirkstoff umgebende Material niedermolekulare Verbindungen mit einem Molekulargewicht von 180 Dalton bis 440 Dalton und einem Schmelzpunkt über 35 °C umfaßtActive ingredients, comprising a material surrounding the active ingredient and one or more active ingredients, and optionally auxiliary substances, characterized in that the material surrounding the active ingredient comprises low molecular weight compounds with a molecular weight of 180 Daltons to 440 Daltons and a melting point above 35 ° C
Korper nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die niedermolekulareBody according to claim 1, characterized in that the low molecular weight
Verbindung eine lineare, organische Verbindung istConnection is a linear, organic connection
Korper nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die niedermolekulare Verbindung ein aliphatischer Alkohol mit 14 bis 30 C-Atomen istBody according to claim 1 or 2, characterized in that the low molecular weight compound is an aliphatic alcohol having 14 to 30 carbon atoms
Korper nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der aliphatische Alkohol Stearylalkohol istBody according to claim 3, characterized in that the aliphatic alcohol is stearyl alcohol
Korper nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Material eine die Hydrophilie erhöhende Substanz enthaltBody according to at least one of claims 1 to 4, characterized in that the material contains a substance which increases the hydrophilicity
Korper nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Material eine die Hydrophobie des Materials erhöhende Substanz enthaltBody according to one of claims 1 to 4, characterized in that the material contains a substance which increases the hydrophobicity of the material
Korper nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die niedermolekularen Verbindungen mit einem biologisch abbaubaren Polymer gemischt sindBody according to at least one of claims 1 to 6, characterized in that the low molecular weight compounds are mixed with a biodegradable polymer
Korper nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch abbaubare Polymer Polymilchsaure, Polyglykolsaure oder ein Copolymer auf der Basis von Milchsäure und Glykolsaure ist Body according to claim 7, characterized in that the biodegradable polymer is polylactic acid, polyglycolic acid or a copolymer based on lactic acid and glycolic acid
9. Körper nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das den Wirkstoff umgebende Material in Matrixfoπruvorliegt, in welcher die Wirkstoffe verteilt sind.9. Body according to at least one of claims 1 to 8, characterized in that the material surrounding the active ingredient is in matrix form in which the active ingredients are distributed.
10. Körper nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das den Wirkstoff umgebende Material in zylindrischer Form vorliegt, in welcher der Wirkstoff eingeschlossen ist.10. Body according to at least one of claims 1 to 8, characterized in that the material surrounding the active ingredient is in a cylindrical form in which the active ingredient is enclosed.
1 1. Körper nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoff umgebende Material in Form eines Hohlzylinders vorliegt, in dessen Inneren der Wirkstoff eingeschlossen ist und der Hohlzylinder an seinen beiden Enden mit einem Verschluß versehen ist.1 1. Body according to at least one of claims 1 to 8, characterized in that the active substance surrounding material is in the form of a hollow cylinder, inside the active substance is enclosed and the hollow cylinder is provided at both ends with a closure.
12. Verwendung der Körper nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 zur pulsartigen Freisetzung von Wirkstoffen. 12. Use of the body according to at least one of claims 1 to 11 for the pulsed release of active ingredients.
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