WO2001047882A2 - Substanzbibliothek erhältlich durch die umsetzung von aldehyden mit sekundären aminen, säurechloriden und naphtol-, pyrrol- und/oder indolverbindungen - Google Patents

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Definitions

  • R 12 ' a Ci.io-alkyl, an aryl, a heteroaryl or an aryl or heteroaryl radical bonded via a Ci-e-alkylene group, preferably a C 6 alkyl or one via one C 2 alkylene group bound aryl radical means
  • the radical R 23 for COR 22 a C 10 alkyl, an aryl, a heteroaryl or an aryl or heteroaryl radical bonded via a Ci-e-alkylene group, preferably a Ci-e-alkyl radical or is an aryl radical bonded via a C 2 alkylene group, the radical R 22 having the meaning given above
  • the iminium salts were previously prepared as indicated in the examples below.
  • the reaction mixture was then stirred at 18 ° C. in one of the stirring blocks (item 5) for 960 minutes.
  • the reaction solution was then filtered off at the filtration station (Section 6).
  • Example 40 2- ⁇ 2 - [(4-bromo-2-fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl-methyl] -pyrrole-1-ylmethylj-pyridine

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Substanzbibliothek erhältich durch die Umsetzung von aromatischen Aldehydverbindungen und/oder heteroaromatischen Aldehydverbindungen und/oder aliphatischen Aldehydverbindungen ohne acides Proton in a-Stellung, in Lösung, in Gegenwart einer Base mit sekundären Aminen zu Aminalverbindungen, Umsetzsung dieser Aminalverbindungen ohne weitere Aufreinigung mit Säurechloriden in absolutem Lösungsmittel zu Iminiumsalzen und deren Umsetzung ohne weitere Aufreinigung in einem organischen Lösungsmittel mit unsubstituierten oder substituierten Naphtol-, Pyrrol, und/oder Indol-Verbindungen, Reinigung und Isolierung der so erhaltenen Verbindungen nach den üblichen Methoden und gegebenenfalls Umsetzung der so erhaltenen Naphtol- und/oder IndolVerbindungen in Lösung mit organischen Halogenverbindungen, in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls Aufreinigung durch Filtration und Isolierung der so erhaltenen Naphtol und/oder Indol-Verbindungen nach den üblichen Methoden, sowie die Verwendung dieser Substanzbibliothek zum Auffinden von Wirkstoffen.

Description

Substanzbibliothek
Die Erfindung betrifft eine Substanzbibliothek, Verfahren zu deren Herstellung, sowie die Verwendung dieser Substanzbibliothek zum Auffinden von Wirkstoffen.
Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Therapien zur Behandlung/Bekämpfung von Schmerz, insbesondere von chronischem Schmerz, inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Diarrhöe, Gastritis, UIcera, cardiovaskulären Erkrankungen, Harninkontinenz, Depressionen, Schockzuständen, Migräne, Narkolepsie, Übergewicht, Asthma, Glaukom, hyperkinetischem Syndrom, Antriebslosigkeit, Bulimie, Anorexie, Katalepsie, zur Anxiolyse, zur Vigilanzsteigerung und/oder zur Libidosteigerung.
Mit Hilfe von modernen, automatisierten Syntheseverfahren ist es möglich, Substanzbibliotheken herzustellen, die aus einer Vielzahl verschiedener Verbindungen bestehen, aus denen durch Screening-Verfahren geeignete Wirkstoffe, insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe, identifiziert werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war, eine Vielzahl von Verbindungen, d. h. eine sogenannte Substanzbibliothek, zur Verfügung zu stellen, die sich als Wirkstoffe, insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe, eignen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Substanzbibliothek, die erhältlich ist durch die Umsetzung von aromatischen Aldehydverbindungen und/oder heteroaromatischen Aldehydverbindungen und/oder aliphatischen Aldehydverbindungen die kein acides Proton in α-Stellung aufweisen, in Lösung, vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, besonders bevorzugt in Toluol, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat oder Borsäureanhydrid, vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis + 110 °C, mit sekundären Aminen zu Aminaiverbindungen, Umsetzung dieser Aminaiverbindungen ohne weitere Aufreinigung mit Säurechloriden, vorzugsweise mit Acetylchlorid in absolutem Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether zu Iminiumsalzen und deren Umsetzung ohne weitere Aufreinigung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylsulfoxid und/oder Acetonitril und/oder Toluol, besonders bevorzugt in Acetonitiril und/oder Toluol, mit unsubstituierten oder substituierten Naphthol-, Pyrrol- und/oder Indol- Verbindungen, Reinigung und Isolierung der so erhaltenen Verbindungen nach den üblichen Methoden und gegebenenfalls Umsetzung der so erhaltenen Naphthol- und/oder Indol-Verbindungen in Lösung, vorzugsweise in Dimethylformamid und/oder Dimethylsulfoxid, mit organischen Halogenverbindungen in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kalium-tert- Butylat, Triethylamin oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise bei einer Temperatur von 10 bis 190 °C und gegebenenfalls Aufreinigung der so erhaltenen Naphthol- und/oder Indol-Verbindungen durch Filtration, vorzugsweise durch Filtration über ein Scavenger-Harz, besonders bevorzugt durch Filtration über polymergebundenes Tris-(2-aminoethyl)-amin (Novabiochem, Bad Soden) und/oder 3-(3-Mercaptophenyl)-propanamidomethylpolystyrol (Argonaut, Muttenz, Schweiz) und Isolierung nach den üblichen Methoden.
Bevorzugt ist eine Substanzbibliothek, die erhältlich ist durch die Umsetzung aromatischer Aldehydverbindungen und/oder heteroaromatischer Aldehydverbindungen und/oder aliphatischer Aldehydverbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000004_0001
I
worin der Rest R9 einen Aryl-Rest, einen Heteroaryl-Rest oder einen Alkyl-Rest ohne acides Proton in α-Stellung, vorzugsweise einen unsubstituierten oder wenigstens einfach mit Cι-4-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Halogen-, CF3-, CN-, O-Phenyl- oder OH substituierten Phenyl-, Thiophen-, Pyrrolyl- oder Furfuryl-Rest oder einen Cι-6-Alkyl-Rest ohne acides Proton in α-Stellung, besonders bevorzugt einen unsubstituierten Phenyl-Rest oder einen 2-Methoxy-phenyl-, 3-Methoxy- phenyl-, 4-Methoxy-phenyl-, 2-Methyl-phenyl-, 3-Methyl-phenyl-, 4-Methyl- phenyl-, 2-tert-Butyl-phenyl-, 3-tert-Butyl-phenyl-, 4-tert-Butyl-phenyl-, 2-Fluor- phenyl-, 3-Fluor-phenyl-, 4-Fluor-phenyl-, 2-Chlor-phenyl-, 3-Chlor-phenyl-, 4- Chlor-phenyl-, 2-Brom-phenyl-, 3-Brom-phenyl-, 4-Brom-phenyl-, 5-Brom-2- Fluor-phenyl-, 2-Chlor-4-Fluor-phenyl-, 2-Chlor-5-Fluor-phenyl-, 2-Chlor-6- Fluor-phenyl-, 4-Brom-2-Fluor-phenyl-, 3-Brom-4-Fluor-phenyl-, 3-Brom-2- Fluor-phenyl-, 2,3-Dichlor-phenyl-, 2,4-Dichlor-phenyl-, 2,5-Dichlorphenyl-, 3,4- Dichlor-phenyl-, 2,3-Dimethyl-phenyl-, 2,4-Dimethyl-phenyl-, 2,5- Dimethylphenyl-, 2,3-Dimethoxy-phenyl-, 2,4-Dimethoxy-phenyl-, 2,5- Dimethoxy-phenyl-, 3,4-Dimethoxy-phenyl-, 3,4,5-Trimethoxy-phenyl-, 2- Trifluormethyl-phenyl, 3-Trifluormethyl-phenyl oder einen 4-Trifluormethyl- phenyl-Rest, ganz besonders bevorzugt einen unsubstituierten Phenyl-Rest, bedeutet,
in Lösung, vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, besonders bevorzugt in Toluol, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat oder Borsäureanhydrid, vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis + 110 °C mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000005_0001
worin
die Reste R10 und R11, gleich oder verschieden, einen verzweigten, unverzweigten, gesättigten, ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Ci-e-Alkyl-Rest oder einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Phenethyl-Rest, vorzugsweise einen gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten d-β-Alkyl-Rest, besonders bevorzugt einen CH3-Rest, bedeuten,
oder die Reste R10 und R11 zusammen (CH2)2O(CH2)2 oder (CH2)n mit n = eine ganze Zahl von 3 bis 6, vorzugsweise (CH2)n mit n = 4 oder 5, bedeuten,
zu Aminaiverbindungen der allgemeinen Formel III,
Figure imgf000006_0001
III
Umsetzung dieser Aminaiverbindungen der allgemeinen Formel III ohne weitere Aufreinigung mit einem Säurechlorid, vorzugsweise mit Acetylchlorid in absolutem Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether zu Iminiumsalzen der allgemeinen Formel IV,
Figure imgf000006_0002
IV
und Umsetzung dieser Iminiumsalze der allgemeinen Formel IV ohne weitere Aufreinigung in Lösung, vorzugsweise in Acetonitril und/oder Toluol und/oder Dimethylsulfoxid, besonders bevorzugt in Acetonitril und/oder Toluol mit substituierten und/oder unsubstituierten 1- und/oder 2-Naphthol-Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000007_0001
V worin die Reste R - H und R >2 =*^ OH oder R 11 = _ OH und R >2 -_ H bedeuten
und jeweils die Reste
R3 bis R8, gleich oder verschieden, = H, F, CI, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, SO2NHR13, NHR13, SR15, OR16, CO(OR20), CH2CO(OR21), CO(R22), einen Cι-ιo-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-β-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, F, CI, Br, SO2NH2. NHR13, OR16, CO(OR20), CO(R22), einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, besonders bevorzugt H, NHR13, CO(R22), OR16 oder CO(OR20), bedeuten,
R13 = H, COR14, einen Cι-ι0-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-β-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise = H, einen Ci-β-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι-2-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl-Rest, besonders bevorzugt H, bedeutet,
R14 = H, einen Cι-ι0-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Cι-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen Ci-β-Alkyl- oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet, R = H, einen Cι-ιo-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen Cι-6-Alkyl- oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R16 = H, CO(R17), einen d-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise H, einen d-β-Alkyl- oder einen über eine d-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest oder CO(R17), besonders bevorzugt H oder CO(R17), bedeutet,
R17 = H, einen Cι-ιo-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Cι-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen Cι-6-Alkyl-, einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest oder einen gegebenenfalls mit F-, CI-, Br-, Cι-4-Alkyl- oder d-3-Alkoxy- substituierten Phenyl-Rest, besonders bevorzugt einen gegebenenfalls mit F-, CI-, Br-, C1-4- Alkyl- oder Cι.3-Alkoxy- substituierten Phenyl-Rest, bedeutet,
R18 = H, einen d-io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen Cι-6-Alkyl- oder einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest oder einen gegebenenfalls mit F-, CI-, Br-, Cι-4-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxy- substituierten Phenyl- oder Naphthyl-Rest, besonders bevorzugt einen gegebenenfalls mit F-, CI-, Br-, Cι- -Alkyl- oder Cι-3-Alkoxy- substituierten Phenyl-Rest, bedeutet,
R20 = H, einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-β-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise H, einen Cι-6-Alkyl-, einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest oder einen gegebenenfalls mit F-, CI-, Br-, Cι-4-Alkyl- oder d-3-Alkoxy- substituierten Phenyl-Rest, besonders bevorzugt H oder einen gegebenenfalls mit F-, CI-, Br-, Cι-4-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxy- substituierten Phenyl-Rest, bedeutet, R = H, einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-β-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise H, einen Ci-β-Alkyl- oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- Rest bedeutet,
R22 = H, NHNH2, NHR18, einen d.10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise H, einen d-6-Alkyl-Rest, einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, NHNH2, NHR18 oder einen gegebenenfalls mit F-, CI-, Br-, Cι-4-Alkyl- oder d-3-Alkoxy- substituierten Phenyl-Rest, besonders bevorzugt NHNH2, NHR18 oder einen gegebenenfalls mit F-, CI-, Br-, C1-4-Alkyl- oder d-3-Alkoxy- substituierten Phenyl-Rest, ganz besonders bevorzugt NHNH2 oder NHR18, bedeutet
und/oder mit substituierten und/oder unsubstiuierten Pyrrol-Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
Figure imgf000009_0001
VI
worin
R1' = H, einen d-io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Cι-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-, Heteroaryl-, CN-, Br-, CI- oder OH-Rest, vorzugsweise einen Cι-6-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach mit F-, CI-, Br-, NH2-, NO2-, NH2-(C=S)- oder COOH- substituierten Phenyl-, Furoyl-, Thiophen- oder Pyridin-Rest oder einen über eine Cι.3-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl-, CN-, Br-, CI- oder OH-Rest, besonders bevorzugt einen unsubstituierten oder wenigstens einfach mit F- oder NH2-(C=S)- substituierten Phenyl- oder Pyridin-Rest, bedeutet,
R >2' - =- H bedeutet,
R3', R4', R5', gleich oder verschieden, = H, F, CI, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, NHR7', SR8', OR9', CO(OR10'), CH2CO(OR11'), COR15', einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Cι.6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise H, einen Cι-6-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, besonders bevorzugt H, bedeuten,
R7' = H, COR12', einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Cι-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen Ci-β-Alkyl- oder einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R8 = H, einen Cι-ι0-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Cι-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen Ci-e-Alkyl- oder einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- Rest bedeutet,
R9' = H, COR13', einen Ci.io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-β-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen Cι-6-Alkyl- oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R10' = H, einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Cι-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen Ci-e-Alkyl- oder einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- Rest bedeutet, R = H, einen d-io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen d-β-Alkyl- oder einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- Rest bedeutet,
R12' = einen Ci.io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen Cι-6-Alkyl- oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- Rest bedeutet,
R13= einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen Cι-6-Alkyl- oder einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- Rest bedeutet,
R14 = H, einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen Cι-6-Alkyl- oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- Rest bedeutet,
R15' = NHNH2, NHR14', einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen Ci-e-Alkyl- oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet
und/oder mit substituierten und/oder unsubstituierten Indol-Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
Figure imgf000012_0001
VII
worin
R1" = H, einen Cι-ι0-Alkyl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise H, einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, besonders bevorzugt H oder einen Cι.2-Alkyl-Rest bedeutet,
R2" = H, F, CI, Br, CF3, CN, NO2, NHR8", SR9', OR10", SO2NH2, SO2NHR2 ", CO(OR11 '), CH CO(OR12 "), COR19", einen d-io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise H, CI, F, NO2, OR10", CO(OR11 "), einen Ci-e- Alkyl-Rest oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, besonders bevorzugt H, einen Cι-2-Alkyl oder einen unsubstituierten Phenyl- Rest bedeutet,
R3" = H bedeutet,
R4", R5", R6", R7", gleich oder verschieden, = H, F, CI, Br, CF3, CN, NO2, NHR8", SR9", OR10", SO2NH2, SO2NHR21 ", CO(OR11 "), CH2CO(OR12"), COR19", einen d. 10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise H, CI, F, NO2, OR10'", CO(OR11 "), einen Aryl-Rest, einen Ci-e-Alkyl- oder einen über eine C1-2- Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, besonders bevorzugt H, NO2, einen Cι-2-Alkyl- oder einen unsubstituierten Phenyl-Rest bedeuten,
R8 = H, COR16", einen Cι-10-Alkyl- oder einen Aryl-Rest, vorzugsweise einen Ci-e-Alkyl-Rest bedeutet,
R9 = H, einen Cι-10-Alkyl- oder einen Aryl-Rest, vorzugsweise einen Cι-6-Alkyl- oder einen Phenyl-Rest bedeutet,
R10 = H, COR17 , einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-Rest oder einen über eine Ci-β-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise H, einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R11" = H, einen Cι-10-Alkyl- oder einen Aryl-Rest, vorzugsweise = H oder einen Ci-e-Alkyl-Rest bedeutet,
R12 = H, einen Cι-ιo-Alkyl-Rest oder einen Aryl-Rest, vorzugsweise einen Ci-e- Alkyl-Rest bedeutet,
R16 = einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen Ci-e-Alkyl-Rest bedeutet,
R17" = einen Cι-10-Alkyl-Rest, vorzugsweise einen Cι-6-Alkyl-Rest bedeutet,
R18" = einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen Naphthyl- Rest, vorzugsweise einen Ci-β-Alkyl-Rest bedeutet,
R19" = H, NHNH2, NHR20", einen d-io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet, R = H, einen d-io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Cι-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
R21 = H, COR17", einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-Rest oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise H, einen Ci-β-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest bedeutet,
und gegebenenfalls Umsetzung der so erhaltenen Naphthol-Verbindungen der allgemeinen Formel V, in denen die Reste R1 = CH(R9)N(R10)(R11) und R2 = OH oder R1 = OH und R2 = CH(R9)N(R10)(R11) bedeuten und jeweils die Reste R3 bis R11, R13 bis R18 und R20 bis R22 die obenstehende Bedeutung haben, in Lösung, vorzugsweise in Acetonitril und/oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kalium-tert-Butylat oder Triethylamin, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
XR23,
worin
X = CI, Br oder I, vorzugsweise CI bedeutet
und
der Rest R23 für COR22 , einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl, einen Heteroaryl oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht, wobei der Rest R22 die obenstehende Bedeutung hat
oder gegebenenfalls Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in denen die Reste R1" = H und R3" = CH(R9)N(R10)(R11) bedeuten und die übrigen Reste R9 bis R11, R2", R4" bis R12" und R16" bis R21" die obenstehende Bedeutung haben, in Lösung, vorzugsweise in Acetonitril und/oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kaliumhydroxid mit Verbindungen der allgemeinen Formel
XR24,
worin
X = CI, Br oder I, vorzugsweise CI bedeutet
und
der Rest R24 für einen Ci.io-Alkyl- oder einen über eine Cι-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, vorzugsweise einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht,
bei einer Temperatur von vorzugsweise 10 bis 190 °C und gegebenenfalls Reinigung der so erhaltenen 1- und 2-Naphthol-Verbindungen und/oder Indol- Verbindungen durch Filtration, vorzugsweise durch Filtration über ein Scavenger-Harz, besonders bevorzugt durch Filtration über polymergebundenes Tris-(2-aminoethyl)-amin und/oder 3-(3-Mercaptophenyl)- propanamidomethylpolystyrol und Isolierung der 1- und 2-Naphthol-
Verbindungen und/oder Indol-Verbindungen nach den üblichen Methoden. Unter Alkyl-Resten werden vorzugsweise mindestens einfach mit Halogen-, OH-, CN- oder CF3-, besonders bevorzugt mit F-, CI-, Br- oder OH-, substituierte Kohlenwasserstoff-Reste verstanden. Enthalten diese mehr als einen Substituenten, so können diese Substituenten gleich oder verschieden sein. Die Alkyl-Reste können verzweigt, unverzweigt oder cyclisch sein. Besonders bevorzugt sind die Alkyl-Reste Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Heptyl, Nonyl oder Decanyl.
Unter einem Aryl-Rest werden vorzugsweise mindestens einfach, mit einem OH-, einem Halogen-, vorzugsweise F-, Br- oder CI-, einem CF3-, einem CN-, einem Ci-e-Alkyl-, einem Cι-6-Alkoxy- oder einem Phenyl-Rest substituierte Phenyl- oder Naphthyl-Reste verstanden. Die unsubstituierten oder substituierten Phenyl-Reste können auch mit weiteren Ringen kondensiert sein. Besonders bevorzugt sind die Aryl-Reste 2-, 3-, 4-Bromphenyl, 4-Brom-2- fluorphenyl, 5-Brom-2-fluorphenyl, 3-Brom-4-fluorphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 2- Chlor-4-fluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 4-Cyanophenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2-, 3-, 4- Fluorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-,3-,4-Methylphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 2-,4- Trifluormethylphenyl oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden aromatische Verbindungen verstanden, die wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel, besonders bevorzugt Stickstoff und/oder Sauerstoff aufweisen und die vorzugsweise mit einem Halogen-, einem CF3-, einem CN- oder einem OH-Rest substituiert sein können. Besonders bevorzugt ist der Heteroaryl-Rest ein substituierter oder unsubstituierter Pyrrolyl-, Furfuryl-, Pyridin oder Thiophen-Rest.
Vorzugsweise erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzbibliothek auf einer automatischen Anlage der Firma Zymark gemäß Figur 1 und Figur 2 wie nachfolgend in den Beispielen beschrieben. Die erfindungsgemäße Substanzbibliothek wird in verschiedenen Testverfahren zum Auffinden von Wirkstoffen gescreent.
Bevorzugt sind insbesondere Testverfahren zum Auffinden von Wirkstoffen, die als Pharmazeutikum und/oder Pflanzenschutzmittel eingesetzt werden können.
Ganz besonders bevorzugt ist ein Testverfahren zum Auffinden von Wirkstoffen, die sich zur Behandlung/Bekämpfung von Schmerzen, insbesondere von chronischen Schmerzen, inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Diarrhöe, Gastritis, UIcera, cardiovaskulären Erkrankungen, Harninkontinenz, Depressionen, Schockzuständen, Migräne, Narkolepsie, Übergewicht, Asthma, Glaukom, hyperkinetischem Syndrom, Antriebslosigkeit, Bulimie, Anorexie, Katalepsie, zur Anxiolyse, zur Vigilanzsteigerung und/oder zur Libidosteigerung eignen.
Die entsprechenden Screening Tests für das Testen der Verbindungen der erfindungsgemäßen Substanzbibliothek auf ihre Wirksamkeit werden wie nachstehend in den Beispielen beschrieben durchgeführt.
Pharmakologische Untersuchungen:
1.) In vitro-Tests
Die breite Austestung der Verbindungen der erfindungsgemäßen
Substanzbibliothek auf ihre Wirksamkeit erfolgte nach den üblichen High Throughput Screening Methoden, wie sie in John P. Devlin, High Throughput Screening, 1997, Marcel Dekker Inc. beschrieben sind. Sie werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten somit als Teil der Offenbarung.
Die Wirkung der Verbindungen der erfindungsgemäßen Substanzbibliothek wird insbesondere durch die Affinität zur N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA) Rezeptorfamilie, zu α-adrenergen Rezeptoren und opioiden Rezeptoren bestimmt.
Die Untersuchungen zur Serotonin-Wiederaufnahmehemmung (5-HT-Uptake- Hemmung) erfolgte nach den Methoden, wie sie in M.Ch. Frink, H.-H.-Hennies, W. Engiberger, M. Haurand und B. Wilffert, Arzneim.-Forsch./Drug. Res. 46 (III), 11 , 1996, Seiten 1029-1036 beschrieben sind. Sie werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten somit als Teil der Offenbarung.
Zur Durchführung dieser Untersuchungen wurden Synaptosomen aus Rattenhimarealen frisch isoliert. Es wurde jeweils die sogenannte "P2"-Fraktion verwendet, die gemäß der Vorschrift in E.G. Gray und V.P. Whittaker, J. Anat. 76, Seiten 79-88, 1962 präpariert wird. Diese Literatur wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt somit als Teil der Offenbarung. Für die Bestimmung des 5- HT-Uptake wurden diese vesikulären Partikel aus dem Pons- und Medulla oblongata-Bereich des männlichen Rattengehirns isoliert. Folgende Kenndaten wurden für den 5-HT-Transporter ermittelt:
5-HT-Uptake: Km = 0,084 ± 0,011 μM
Vmax: 38,13 ± 4,52 pmol/min/mg Protein.
Die Ergebnisse der Untersuchungen sind jeweils als Mittelwerte 2 Parallelversuchen angegeben.
2.) Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus
Die vertiefte Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus (modifiziert nach I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)) durchgeführt. Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse im Gewicht von 25-30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der Prüfsubstanzen 0,3 ml/Maus einer 0,02 %igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 °C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzähler wurde die Anzahl der Schmerz-induzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 - 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhielten.
Die Substanzen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die Hemmung der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet: Writhingreaktion behan. Tiere
% Hemmung = 100 X 100
Writhingreaktion Kontrolle
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiele:
Allgemeine Synthesevorschriften zur Herstellung von Aminaiverbindungen der allgemeinen Formel III:
Allgemeine Synthesevorschrift 1 :
Zu 2,7 Äquivalenten einer 40%-igen Lösung des jeweiligen sekundären Amins mit der allgemeinen Formel II wurden langsam unter Rühren bei 20°C 1,0 Äquivalente der jeweiligen aromatischen, heteroaromatischen und/oder aliphatischen Aldehydverbindung der allgemeinen Formel I getropft. Dann wurde die Lösung weitere 30 Minuten bei einer Temperatur von 80°C nachgerührt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 0,57 Äquivalenten Kaliumcarbonat versetzt. Hierbei bildeten sich zwei Phasen, die voneinander getrennt wurden, wobei die wässrige Phase dreimal mit jeweils 100 ml Essigester extrahiert wurde. Die vereinigten, organischen Phasen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die so erhaltenen Aminaiverbindungen der allgemeinen Formel III wurden dann ohne weitere Aufreinigung in den nachfolgenden Reaktionen eingesetzt. Allgemeine Synthesevorschrift 2:
Zu einer Lösung von 1,0 Äquivalenten der jeweiligen aromatischen, heteroaromatischen und/oder aliphatischen Aldehydverbindung der allgemeinen Formel I in 80 ml absolutem Toluol wurden 1 ,6 Äquivalente Borsäureanhydrid gegeben. Anschließend wurde eine Lösung von 2,4 Äquivalenten eines sekundären Amins der allgemeinen Formel II in 85 ml absolutem Toluol unter starkem Rühren zugegeben. Das Starten der Reaktion ließ sich an einem deutlichen Temperaturanstieg erkennen. Dann wurde die Reaktionslösung für weitere zwei Stunden bei einer Temperatur von 45 bis 50 °C nachgerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das überschüssige Borsäureanhydrid abgetrennt und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Die so erhaltenen Aminaiverbindungen der allgemeinen Formel III wurden ohne weitere Aufreinigung in den nachfolgenden Reaktionen eingesetzt.
Allgemeine Synthesevorschrift zur Synthese von Iminiumsalzen der allgemeinen Formel IV:
Allgemeine Synthesevorschrift 3:
Eine Lösung von 1 ,0 Äquivalenten Acetylchlorid in absolutem Diethylether wurde langsam unter Rühren zu 1 ,0 Äquivalenten einer eisgekühlten Lösung bzw. Suspension der nach der allgemeinen Synthesevorschrift 1 oder 2 hergestellten Aminaiverbindung der allgemeinen Formel IM getropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei ca. 20 °C nachgerührt. Hierbei entstand ein Niederschlag, der unter Stickstoff abgesaugt und anschließend im ölpumpenvakuum getrocknet wurde. Die so erhaltenen Iminiumsalze der allgemeinen Formel IV wurden ohne weitere Aufreinigung in den nachfolgenden Reaktionen eingesetzt. Allgemeine Synthesevorschrift zur Synthese der Verbindungen der Substanzbibliothek:
Allgemeine Synthesevorschrift 4:
Die Synthese der erfindungsgemäßen Substanzbibliothek erfolgte auf einer automatischen Anlage der Firma Zymark gemäß Figur 1 bzw. Figur 2:
Dabei umfaßt Figur 1 eine Capper-Station (Ziff. 1) zum Verschließen der Reaktionsröhrchen, einen Roboter 1 (Ziff. 2) und einen Roboter 2 (Ziff. 3), wobei der Roboter 1 die Reaktionsröhrchen bzw. die entsprechenden Racks bewegt und der Roboter 2 die Reagenzien in die Reaktionsröhrchen pipettiert, einen temperierbaren Reaktorblock (Ziff. 4), Rührblöcke (Ziff. 5) und eine Filtrationsstation (Ziff. 6), in der die Reaktionslösung abfiltriert wird.
Figur 2 umfaßt ebenfalls einen Roboter 1 (Ziff. 1) und einen Roboter 2 (Ziff. 2), die beide die Glasröhrchen mit den Syntheseprodukten auf die verschiedenen Stationen bewegen. Bei den Stationen handelt es sich im einzelnen um einen Vortexer (Ziff. 3) zum Durchmischen der Proben und zum Zudosieren von Lösungen oder Lösungsmitteln, einen Spin-Reaktor (Ziff. 4) zur Durchmischung von Proben, einer Phasendetektionsstation (Ziff. 5) zur Detektion der Phasengrenze und der Phasentrennung sowie eine Station (Ziff. 6) zum Trocknen der Syntheseprodukte über Salzkartuschen.
Zur Synthese der Naphthol-Verbindungen der erfindungsgemäßen
Substanzbibliothek wurde ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm, Länge 125 mm) mit Gewinde manuell mit einem Rührer versehen und auf der Capper-Station (Ziff. 1 ) gemäß Figur 1 mit einem Schraubdeckel mit Septum verschlossen. Das Röhrchen wurde dann von Roboter 1 (Ziff. 2) in den auf 25°C temperierten Reaktorblock (Ziff. 4) gestellt. Roboter 2 (Ziff. 3) pipettierte dann nacheinander folgende Reagenzien hinzu: 1.) 1 ml einer 0,1 M Lösung einer 1- oder 2-Naphthol-Verbindung der allgemeinen Formel V in Acetonitril sowie 14 μl Triethylamin
2.) 1 ,2 ml einer 0,1 M Lösung eines Iminiumsalzes der allgemeinen Formel IV in Acetonitril
Die Iminiumsalze wurden zuvor wie in den nachfolgenden Beispielen angegeben hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend bei 90°C in einem der Rührblöcke (Ziff. 5) 960 min lang gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung an der Filtrationsstation (Ziff. 6) abfiltriert. Das Röhrchen wurde dabei zweimal mit je 1 ml Dichlormethan und 200 μl Wasser gespült. Das Rack mit den Röhrchen wurde anschließend manuell auf die automatische Aufarbeitungsanlage gemäß Figur 2 gestellt. Dort wurde das Reaktionsgemisch auf einem Vortexer (Ziff. 3) mit 2 ml Wasser und 2 ml Essigester versetzt.
Mit 1 ml wässriger 5%-iger Salzsäure-Lösung stellte man das Gemisch dann auf einen pH-Wert = 1. Im Spinreaktor (Ziff. 4) wurde dann 10 Minuten lang gründlich gemischt und durch die langsame Abnahme der Drehbewegung eine deutliche Phasengrenze ausgebildet. Diese Phasengrenze wurde auf der Phasendetektionsstation (Ziff. 5) optisch detektiert und die wässrige Phase abpipettiert. Im nächsten Schritt wurde diese mit 2 ml Essigester versetzt und mit 1 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf einen pH- Wert von 11 eingestellt. Im Spin-Reaktor (Ziff. 4) wurde erneut 10 Minuten lang gründlich gemischt und anschließend die organische Phase abpipettiert. Im nächsten Schritt wurde die wässrige Phase nochmals mit 1 ,5 ml Essigester versetzt. Die Lösung wurde geschüttelt, zentrifugiert und die organische Phase abpipettiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über 2,4 g MgSO4 (granuliert) getrocknet und das Lösungsmittel mit einer Vakuumzentrifuge entfernt.
Zur Synthese der Pyrrol-Verbindungen der erfindungsgemäßen Substanzbibliothek wurde ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm, Länge 125 mm) mit Gewinde manuell mit einem Rührer versehen und auf der Capper-Station (Ziff. 1) gemäß Figur 1 mit einem Schraubdeckel mit Septum verschlossen. Das Röhrchen wurde dann von Roboter 1 (Ziff. 2) in den auf 0°C temperierten Reaktorblock (Ziff. 4) gestellt. Roboter 2 (Ziff. 3) pipettierte nacheinander folgende Reagenzien hinzu:
1.) 1 ml einer 0,1 M Lösung einer Pyrrol-Verbindung der allgemeinen Formel VI in Acetonitril
2.) 1,2 ml einer 0,1 M Lösung eines Iminiumsalzes der allgemeinen Formel IV in Acetonitril
Die Iminiumsalze wurden zuvor wie in den nachfolgenden Beispielen angegeben hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde im Anschluss bei 18°C in einem der Rührblöcke (Ziff. 5) 960 min lang gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung an der Filtrationsstation (Ziff. 6) abfiltriert.
Dann wurde zunächst in einer Vakuumzentrifuge das Lösungsmittel entfernt. Das Rack mit den Röhrchen wurde anschließend manuell auf die automatische Aufarbeitungsanlage gemäß Figur 2 gestellt. Dort wurde das Reaktionsgemisch auf einem Vortexer (Ziff. 3) dann mit 2 ml Aceton versetzt. Im Spinreaktor (Ziff. 4) wurde dann 10 Minuten lang gründlich gemischt und schließlich das Aceton abdekantiert. Dieser Schritt wurde weitere dreimal wiederholt und anschließend das Lösungsmittel in einer Vakuumzentrifuge entfernt.
Zur Synthese der Indol-Verbindungen der erfindungsgemäßen
Substanzbibliothek wurde ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm, Länge 125 mm) mit Gewinde manuell mit einem Rührer versehen und auf der Capper-Station (Ziff. 1) gemäß Figur 1 mit einem Schraubdeckel mit Septum verschlossen. Das Röhrchen wurde dann von Roboter 1 (Ziff. 2) in den auf 0°C temperierten Reaktorblock (Ziff. 4) gestellt. Roboter 2 (Ziff. 3) pipettierte nacheinander folgende Reagenzien hinzu: 1.) 1 ml einer 0,1 M Lösung einer Indol-Verbindung der allgemeinen Formel VII in Acetonitril
2.) 1 ,2 ml einer 0,1 M Lösung eines Iminiumsalzes der allgemeinen Formel IV in Acetonitril
Die Iminiumsalze wurden zuvor wie in den nachfolgenden Beispielen angegeben hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde im Anschluss bei 15°C in einem der Rührblöcke (Ziff. 5) 665 min lang gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung an der Filtrationsstation (Ziff. 6) abfiltriert.
Dann wurde zunächst in einer Vakuumzentrifuge das Lösungsmittel entfernt. Das Rack mit den Röhrchen wurde anschließend manuell auf die automatische Aufarbeitungsanlage gemäß Figur 2 gestellt. Dort wurde das Reaktionsgemisch auf einem Vortexer (Ziff. 3) dann mit 2 ml Aceton versetzt. Im Spinreaktor (Ziff. 4) wurde dann 10 Minuten lang gründlich gemischt und schließlich das Aceton abdekantiert. Dieser Schritt wurde weitere dreimal wiederholt und anschließend das Lösungsmittel in einer Vakuumzentrifuge entfernt.
Allgemeine Synthesevorschrift 5:
Eine Lösung von 1,0 Äquivalenten Indol oder Naphtol Mannich Base der allgemeinen Formeln V und VII in absolutem Dimethylsulfoxid wurde 15
Minuten mit 1.0 Äquivalenten Kaliumhydroxid behandelt, im Anschluss mit 1 ,0 Äquivalenten Alkylierungsreagenz versetzt und für weitere 24 Stunden bei ca. 20°C nachgerührt. Hierzu gab man anschließend 3,0 Äquivalente 3-(3- Mercaptophenyl)-propanamidomethylpolystyrrol, ließ weitere drei Stunden miteinander reagieren, filtrierte vom PS-Harz ab und konzentrierte das Filtrat im Vakuum auf. Den so erhaltenen Rückstand nahm man in einem 1 :1 Dichlormethan/ Wasser-Gemisch auf, rührte 30 Minuten, trennte die Phasen, wobei die wässrige Phase dreimal mit jeweils 20 mL Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten, organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Allgemeine Synthesevorschrift 6:
Eine Lösung von 1,0 Äquivalenten Indol-oder Naphtol Mannich Base der allgemeinen Formeln V oder VII in absolutem Dimethylsulfoxid wurde 15 Minuten mit 1.0 Äquivalenten Kaliumhydroxid behandelt, im Anschluss mit 1 ,0 Äquivalenten Acylierungsreagenz versetzt und für weitere 24 Stunden bei ca. 20°C nachgerührt. Hierzu gab man anschließend 3,0 Äquivalente polymergebundenenes Tris(2-aminoethyl)amin, ließ weitere drei Stunden miteinanderreagieren, filtrierte vom PS-Harz ab und konzentrierte das Filtrat im Vakuum auf. Den so erhaltenen Rückstand nahm man in einem 1:1 Dichlormethan/ Wasser-Gemisch auf, rührte 30 Minuten, trennte die Phasen, wobei die wässrige Phase dreimal mit jeweils 20 mL Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten, organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Beispiel 1 :
Figure imgf000027_0001
5 [(1 H-lndol-3-yl)-phenylmethyl]-dimethylamin
1. Stufe: Benzyliden-dimethyl-ammoniumchlorid
10 Die Umsetzung von 32,0 ml (0,213 mol) Dimethylaminlösung und 8,0 ml (0,079 mol) Benzaldehyd gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 1 für Aminaiverbindungen und nachfolgende Reaktion mit 4,7 ml (0,079 mol) Acetylchlorid gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 3 für Iminiumsalze ergab 9,5 g (entsprechend 70,7 % der theoretisch berechneten Ausbeute) an
15 Benzyliden-dimethyl-ammoniumchlorid.
2. Stufe: [(1H-lndol-3-yl)-phenylmethyl]-dimethylamin
20 Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1 H- indol und Benzyliden-dimethyl-ammoniumchlorid.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels 13C-NMR: δ = 144,35; 136,73; 128,30; 127,89; 126,55; 126,28; 123,32; 121 ,20; 119,96; 118,75; 111 ,72; 69,67; 25 44,49 ppm.
30 Beispiel 2:
Figure imgf000028_0001
Dimethyl-[(1 -methyl-1 H-indol-3-yl)-phenylmethyl]-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Methyl-1 H-indol und Benzyliden-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels 13C-NMR: δ = 136,89; 135,85; 129,37; 129,17; 128,92; 128,34; 128,11 ; 127,77; 127,68; 126,73; 121 ,87; 119,66, 118,23, 109,99; 108,81; 66,23; 41 ,59; 41 ,37; 32,78 ppm.
Beispiel 3:
Figure imgf000028_0002
3-(Phenylpyrrolidin-1 -yl-methyl)-1 H-indol
I . Stufe
1-Benzyliden-pyrrolidinium-chlorid Die Umsetzung von 16,4 ml (0,200 mol) Pyrrolidin und 10,1 ml (0,100 mol) Benzaldehyd gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 2 für Aminaiverbindungen und nachfolgende Reaktion mit 6,0 ml (0,100 mol) Acetylchlorid gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 3 für Iminiumsalze ergab 14,1 g (entsprechend 72 % der theoretisch berechneten Ausbeute) an 1- Benzyliden-pyrrolidinium-chlorid.
2. Stufe
3-(Phenylpyrrolidin-1 -yl-methyl)-1 H-indol
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1 H- indol und 1-Benzyliden-pyrrolidinium-chlorid.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 276,38 g/mol, gefundene Masse M+H = 276,9 g/mol.
Beispiel 4:
Figure imgf000029_0001
1 -Methyl-3-(morpholin-4-yl-phenylmethyl)-1 H-indol
I. Stufe 4-Benzyliden-morpholin-4-ium-chlorid
Die Umsetzung von 17,9 ml (0,200 mol) Morpholin und 10,1 ml (0,100 mol) Benzaldehyd gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 2 für Aminaiverbindungen und nachfolgende Reaktion mit 6,0 ml (0,100 mol) Acetylchlorid gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 3 für Iminiumsalze ergab 10,1 g (entsprechend 48 % der theoretisch berechneten Ausbeute) an 4- Benzyliden-morpholin-4-ium-chlorid.
2. Stufe:
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Methyl-1 H-indol und 4-Benzyliden-morpholin-4-ium-chlorid. Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels 13C-NMR: δ = 142,83; 137,05; 28,29; 27,96; 27,47; 127,04; 126,68; 121 ,55; 120,25; 119,02; 115,57; 109,17; 68,74; 67,36; 52,49; 32,68 ppm.
Beispiel 5:
Figure imgf000030_0001
1 -Methyl-3-(phenylpiperidin-1 -yl-methyl)-1 H-indol
I . Stufe: 1-Benzyliden-piperidinium-chlorid
Die Umsetzung von 19,8 ml (0,200 mol) Piperidin und 10,1 ml (0,100 mol) Benzaldehyd gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 2 für Aminaiverbindungen und nachfolgende Reaktion mit 6,0 ml (0,100 mol) Acetylchlorid gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 3 für Iminiumsalze ergab 11 ,7 g (entsprechend 56 % der theoretisch berechneten Ausbeute) an 1- Benzyliden-piperidinium-chlorid. 2. Stufe:
1 -Methyl-3-(phenylpiperidin-1 -yl-methyl)-1 H-indol
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Methyl-1 H-indol und 1-Benzyliden-piperidinium-chlorid.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 304,44 g/mol, gefundene Masse M+H = 304,8 g/mol.
Beispiel e:
Figure imgf000031_0001
3-(Phenylpiperidin-1 -yl-methyl)-1 H-indol
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1 H- indol und 1-Benzyliden-piperidinium-chlorid, welches gemäß Beispiel 5 hergestellt worden ist.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mit ESI-MS: berechnete Masse 290,41 g/mol, gefundene Masse M+H = 290,9 g/mol. Beispiel 7:
Figure imgf000032_0001
1 -Methyl-2-(phenylpyrrolidin-1 -yl-methyl)-1 H-pyrrol
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Methyl-1 H-pyrrol und 1-Benzyliden-pyrrolidinium-chlorid, welches gemäß Beispiel 3 hergestellt worden ist.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 240,35 g/mol, gefundene Masse M+H = 241,5.
Beispiel 8:
Figure imgf000032_0002
Dimethyl-[(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-phenylmethyl]-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Methyl-1 H-pyrrol und Benzyliden-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 hergestellt worden ist.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels 13C-NMR: δ = 141,26; 133,74; 128,91; 128,65; 127,42; 127,34; 122,39; 108,15; 107,02; 69,39; 44,48; 34,79 ppm. Beispiel 9:
Figure imgf000033_0001
{[1-(4-Methoxybenzyloxy)-naphthalin-2-yl]-phenylmethyl}-dimethylamin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 und 5 aus 1 -Naphthol, Benzyliden-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 hergestellt worden ist, und 4-Methoxybenzylchlorid.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels 13C-NMR: δ = 159,58; 151,92; 143,29; 134,03; 132,03; 129,76; 129,21; 128,38; 128,07; 127,99; 126,86; 125,84; 125,74; 122,40; 114,10; 75,85; 69, 45; 55,37; 44,82 ppm.
Beispiel 10:
Figure imgf000033_0002
{[2-(4-Methoxy-benzyloxy)-naphthalen-1-yl]-phenyl-methyl}-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 und 5 aus 2-Naphthol, Benzyliden-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 hergestellt worden ist, und 4-Methoxybenzylchlorid.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 397,52 g/mol, gefundene Masse M+H = 398,0 g/mol. Beispiel 11:
Figure imgf000034_0001
1-(Morpholin-4-yl-phenylmethyl)-naphthalin-2-ol
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Naphthol und 4-Benzyliden-morpholin-4-ium-chlorid, welches gemäß Beispiel 4 hergestellt worden ist.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 319,41 g/mol, gefundene Masse M+H = 320,1 g/mol.
Beispiel 12:
Figure imgf000034_0002
1 -(Phenylpiperidin-1 -yl-methyl)-naphthalin-2-ol
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Naphthol und 1-Benzyliden-piperidinium-chlorid, welches gemäß Beispiel 5 hergestellt worden ist.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 317,43 g/mol, gefundene Masse M+H = 318,3 g/mol. Beispiel 13:
Figure imgf000035_0001
4-Methoxy-benzoesäure 1 -(dimethylamino-phenyl-methyl)-naphthalen-2-yl ester
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 und 6 aus 2-Naphthol, Benzyliden-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 hergestellt worden ist und 4-Methoxybenzoylchlorid.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 411 ,51 g/mol, gefundene Masse M+H = 412,0 g/mol.
Beispiel 14:
Figure imgf000035_0002
2-Chloro-benzoesäure 1 -(dimethylamino-phenyl-methyl)-naphthalen-2-yl ester
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Syrithesevorschrift 4 und 6 aus 2-Naphthol, Benzyliden-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 hergestellt worden ist, und 2-Chlorbenzoylchlorid.
Der Nachweis der Struktur erfolgte mittels ESI-MS: berechnete Masse 415,92 g/mol, gefundene Masse M+H = 416,0 g/mol. Beispiel 15: 5-Benzyloxy-3-(phenyl-pyrrolidin-1-yl-methyi)-1 H-indol
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 5- Benzyloxyindol und Benzyliden-pyrrolidinium-chlorid, welches gemäß Beispiel 3 hergestellt worden ist.
Beispiel 16:
[(5-Brom-2-fluor-phenyl)-(4-nitro-1 H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 4-
Nitro-Indol und (5-Brom-2-fluor-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 5-Brom-2-fluor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 17:
[(5-Brom-2-fluor-phenyl)-(1-methyl-1 H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Methylindol und (5-Brom-2-fluor-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 5-Brom-2-fluor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 18: [(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-(2-phenyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethylamin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Phenylindol und (2-Chlor-6-fluor-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-fluor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist. Beispiel 19: [(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-(1-ethyl-2-phenyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethylamin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Ethylindol und (2-Chlor-6-fluor-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-fluor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 20: [(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-(4-nitro-1 H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 4- Nitroindol und (2-Chlor-6-fluor-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-fluor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 21: [(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Methylindol und (2-Chlor-6-fluor-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-fluor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 22:
[(2-Brom-phenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 4- Nitroindol und (2-Brom-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 2-Brom-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist. Beispiel 23: [(2-Brom-phenyl)-(1-methyl-1 H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Methylindol und (2-Brom-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 2-Brom-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 24: [(3-Brom-phenyl)-(7-ethyl-1 H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 7- Ethylindol und (3-Brom-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 3-Brom-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 25: [(3-Brom-phenyl)-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Methylindol und (3-Brom-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 3-Brom-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 26:
[(4-tert-Butyl-phenyl)-(2-methyl-1H-indol-3-y-)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Methylindol und (4-tert-Butyl-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 4-tert-Butyl-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist. Beispiel 27: [(4-tert-Butyl-phenyl)-(1-ethyl-2-phenyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Ethyl-2-phenylindol und (4-tert-Butyl-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 4-tert-Butyl-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 28: [(4-tert-Butyl-phenyl)-(1 -methyl-1 H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Methylindol und (4-tert-Butyl-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 4-tert-Butyl-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 29: [(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 4- Nitroindol und (2-Chlor-4-fluor-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-fluor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 30:
[(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-(4-methyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 4- Methylindol und (2-Chlor-4-fluor-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-fluor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist. Beispiel 31 : [(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-(2-phenyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Phenylindol und (2-Chlor-6-fluor-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-fluor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 32: {(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-[2-(4-chlor-phenyl)-1 H-indol-3-yl]-methyl}-dimethyl- amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2-(4- Chlorphenyl)-indol und (2-Chlor-6-fluor-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-fluor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 33:
[(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1-
Methylindol und (2-Chlor-6-fluor-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-fluor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 34:
[(3-Chlor-phenyl)-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Methylindol und (3-Chlor-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 3-Chlor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist. Beispiel 35: [(2,3-Dichlor-phenyl)-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Methylindol und (2,3-Dichlor-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 2,3-Dichlor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 36: [(2,4-Dichlor-phenyl)-(1 -methyl-1 H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Methylindol und (2,4-Dichlor-benzyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid, welches gemäß Beispiel 1 aus 2,4-Dichlor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 37: 3-{2-[(2-Fluor-phenyl)-piperidin-1-yl-methyl]-pyrrol-1-yl}-propionitril
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 3- Pyrrol-1 -yl-propionitril und 1-(2-Fluor-benzyliden)-piperidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 5 aus 2-Fluorbenzaldehyd und Piperidin hergestellt worden ist.
Beispiel 38: 2-[(4-Brom-phenyl)-pyrrolidin-1 -yl-methyl]-1-phenyl-1 H-pyrrol
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Phenyl-1 H-pyrrol und 1-(4-Brom-benzyliden)-pyrrolidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 3 aus 4-Brombenzaldehyd und Pyrrolidin hergestellt worden ist. Beispiel 39:
2-[2-(Piperidin-1 -yl-m-tolyl-methyl)-pyrrol-1 -yl]-phenylamin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Pyrrol-1-yl-phenylamin und 1-(3-Methyl-benzyliden)-piperidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 5 aus 3-Methylbenzaldehyd und Piperidin hergestellt worden ist.
Beispiel 40: 2-{2-[(4-Brom-2-fluor-phenyl)-pyrrolidin-1 -yl-methyl]-pyrrol-1 -ylmethylj-pyridin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 4- Pyrrol-1-yl-methyl-pyridin und 1-(4-Brom-2-Fluor-benzyliden)- pyrrolidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 3 aus 4-Brom-2-Fluorbenzaldehyd und Pyrrolidin hergestellt worden ist.
Beispiel 41: 2-{2-[(3-Phenoxy-phenyl)-piperidin-1-yl-methyl]-pyrrol-1-ylmethyl}-pyridin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 4- Pyrrol-1-yl-methyl-pyridin und 1-(3-Phenoxy-benzyliden)-piperidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 5 aus 3-Phenoxybenzaldehyd und Piperidin hergestellt worden ist.
Beispiel 42:
2-{2-[(3-Phenoxy-phenyl)-piperidin-1-yl-methyl]-pyrrol-1-yl}-thiobenzamid
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Pyrrol-1-yl-thiobenzamid und 1-(3-Phenoxy-benzyliden)-piperidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 5 aus 3-Phenoxybenzaldehyd und Piperidin hergestellt worden ist. Beispiel 43:
1 -[[1 -(2-Chlor-ethyl)-1 H-pyrrol-2-yl]-(4-fluor-phenyl)-methyl]-piperidin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Pyrrol-1-yl-chlorethan und 1-(4-Fluor-benzyliden)-piperidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 5 aus 4-Fluorbenzaldehyd und Piperidin hergestellt worden ist.
Beispiel 44:
2-{2-[(3-Phenoxy-phenyl)-piperidin-1-yl-methyl]-pyrrol-1-yl}-ethanol
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2-
Pyrrol-1-yl-ethanol und 1-(3-Phenoxy-benzyliden)-piperidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 5 aus 3-Phenoxybenzaldehyd und Piperidin hergestellt worden ist.
Beispiel 45:
3-[2-(Piperidin-1 -yl-m-tolyl-methyl)-pyrrol-1 -yl]-propan-1 -ol
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 3- Pyrrol-1-yl-propanol und 1-(3-Methyl-benzyliden)-piperidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 5 aus 3-Methylbenzaldehyd und Piperidin hergestellt worden ist.
Beispiel 46: 3-{2-[(4-Fluor-phenyl)-piperidin-1 -yl-methyl]-pyrrol-1 -yl}-propan-1 -ol
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synfhesevorschrift 4 aus 3- Pyrrol-1-yl-propanol und 1-(4-Fluorbenzyliden)-piperidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 5 aus 4-Fluorbenzaldehyd und Piperidin hergestellt worden ist. Beispiel 47: 1-[(4-Fluor-phenyl)-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-methyl]-piperidin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Methyl-1 H-pyrrol und 1-(4-Fluor-benzyliden)-piperidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 5 aus 4-Fluorbenzaldehyd und Piperidin hergestellt worden ist.
Beispiel 48:
1 -[(1 -Methyl- 1 H-pyrrol-2-yl)-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-piperidin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1-
Methyl-1 H-pyrrol und 1-(4-Trifluormethyl-benzyliden)-piperidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 5 aus 4-Trifluormethylbenzaldehyd und Piperidin hergestellt worden ist.
Beispiel 49:
2-{2-[(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-pyrrol-1-yl}-phenylamin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Pyrrol-1-yl-phenylamin und 1-(2-Chlor-6-Fluor-benzyliden)-pyrrolidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 3 aus 2-Chlor-6-Fluorbenzaldehyd und Pyrrolidin hergestellt worden ist.
Beispiel 50: 2-{2-[(3-Brom-phenyl)-pyrrolidin-1 -yl-methyl]-pyrrol-1 -ylmethylj-pyridin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 4- Pyrrol-1-yl-methyl-pyridin und 1-(3-Brombenzyliden)-pyrrolidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 3 aus 3-Brombenzaldehyd und Pyrrolidin hergestellt worden ist. Beispiel 51 : 2-{2-[(3-Brom-4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-pyrrol-1-ylmethyl}-pyridin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 4- Pyrrol-1-yl-methyl-pyridin und 1-(3-Brom-4-Fluor-benzyliden)- pyrrolidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 3 aus 3-Brom-4-Fluorbenzaldehyd und Pyrrolidin hergestellt worden ist.
Beispiel 52:
2-{2-[(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-pyrrol-1-ylmethyl}-pyridin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 4- Pyrrol-1-yl-methyl-pyridin und 1-(2-Chlor-6-Fluor-benzyliden)- pyrrolidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 3 aus 2-Chlor-6-Fluorbenzaldehyd und Pyrrolidin hergestellt worden ist.
Beispiel 53:
4-[(1-Pyridin-2-ylmethyl-1H-pyrrol-2-yl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-benzonitril
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 4-
Pyrrol-1-yl-methyl-pyridin und 1-(4-Cyano-benzyliden)-pyrrolidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 3 aus 4-Cyanobenzaldehyd und Pyrrolidin hergestellt worden ist.
Beispiel 54:
2-[(3-Brom-4-fluor-phenyl)-pyrrolidin-1 -yl-methyl]-1 -(4-fluor-phenyl)-1 H-pyrrol
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1-(4- Fluor-phenyl)-1H-Pyrrol und 1-(3-Brom-4-Fluor-benzyliden)-pyrrolidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 3 aus 3-Brom-4-Fluorbenzaldehyd und Pyrrolidin hergestellt worden ist. Beispiel 55: 2-{2-[(5-Brom-2-fluor-phenyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-pyrrol-1-yl}-benzoesäure
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Benzoesäure-1 H-pyrrol und 1-(5-Brom-2-Fluor-benzyliden)-pyrrolidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 3 aus 5-Brom-2-Fluorbenzaldehyd und Pyrrolidin hergestellt worden ist.
Beispiel 56:
2-{2-[(5-Brom-2-fluor-phenyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-pyrrol-1-yl}-thiobenzamid
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Pyrrol-1-yl-thiobenzamid und 1-(5-Brom-2-Fluor-benzyliden)- pyrrolidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 3 aus 5-Brom-2-Fluorbenzaldehyd und Pyrrolidin hergestellt worden ist.
Beispiel 57:
1 -tert-Butyl-2-[(4-tert-butyl-phenyl)-pyrrolidin-1 -yl-methyl]-1 H-pyrrol.
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1-tert- Butyl-1 H-pyrrol und 1-(4-tert-Butylbenzyliden)-pyrrolidiniumchlorid, das gemäß Beispiel 3 aus 4-tert-Butylbenzaldehyd und Pyrrolidin hergestellt worden ist.
Beispiel 58:
[(4-tert-Butyl-phenyl)-(1-ethyl-2-phenyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Ethyl-2-phenyl-1 H-indol und (4-tert-Butyl-benzyliden)- dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 4-tert-Butylbenzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist. Beispiel 59: [(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Methyl-1 H-indol und (2-Chlor-4-fluor-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-fluor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 60: [(2-Chlor-6-fluor-phenyl)-(2-methyl-1 H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Methyl-1 H-indol und (2-Chlor-6-fluor-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-fluor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 61: [(2,3-Dimethoxy-phenyl)-(4-nitro-1H-indol-3yl)-methyl]-dimethylamin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 4- Nitro-1 H-indol und (2,3-Dimethoxy-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 2,3-Dimethoxy-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 62:
3-[(2,3-Dimethoxy-phenyl)-dimethylamino-methyl]-4,7-dihydro-1H-indol-6- carbonsäure
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1 H- indol-6-carbonsäure und (2,3-Dimethoxy-benzyliden)- dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 2,3-Dimethoxy- benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist. Beispiel 63:
3-[(2,3-Dimethoxy-phenyl)-dimethylamino-methyl]-5-hydroxy-1H-indol-2- carbonsäure
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1H- indol-5-hydroxy-2-carbonsäure und (2,3-Dimethoxy-benzyliden)- dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 2,3-Dimethoxy- benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 64:
[(3,4-Dimethoxy-phenyl)-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Methyl-1 H-indol und (3,4-Dimethoxy-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 3,4-Dimethoxy-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 65:
[[2-(4-Chlor-phenyl)-1H-indol-3-yl]-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methyl]-dimethyl- amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2-(4- Chlor-phenyl)-1 H-indol und (3,4-Dimethoxy-benzyliden)- dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 3,4-Dimethoxy- benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 66: [(3,4-Dimethoxy-phenyl)-(1-ethyl-2-phenyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Ethyl-2-Phenyl-1 H-indol und (3,4-Dimethoxy-benzyliden)- dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 3,4-Dimethoxy- benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist. Beispiel 67: [(3,4-Dimethoxy-phenyl)-(7-ethyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 7- Ethyl-1 H-indol und (3,4-Dimethoxy-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 3,4-Dimethoxy-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 68: [(3,4-Dimethoxy-phenyl)-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Methyl-1 H-indol und (3,4-Dimethoxy-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 3,4-Dimethoxy-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 69: [(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[2-(4-fluor-phenyl)-1H-indol-3-yl]-methyl}-dimethylamin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2-(4- Fluor-phenyl)-1 H-indol und (3,4-Dimethoxy-benzyliden)- dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 3,4-Dimethoxy- benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 70:
[[2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-1H-indol-3-yl]-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methyl]- dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2-(3- Chlor-4-fluor-phenyl)-1 H-indol und (3,4-Dimethoxy-benzyliden)- dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 3,4-Dimethoxy- benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist. Beispiel 71 : [(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-(2-fluor-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 5- Chlor-1 H-indol und (2-Fluor-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß
Beispiel 1 aus 2-Fluor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 72:
[(4-Fluor-phenyl)-(4-methyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 4-
Methyl-1 H-indol und (4-Fluor-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 4-Fluor-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 73:
[(7-Ethyl-1H-indol-3-yl)-(2-methoxy-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 7- Ethyl-1 H-indol und (2-Methoxy-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 2-Methoxy-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 74: Dimethyl-[(2-methyl-1 H-indol-3-yl)-o-tolyl-methyl]-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Methyl-1 H-indol und (2-Methyl-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 2-Methyl-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist. Beispiel 75: [(7-Ethyl-1H-indol-3-yl)-o-tolyl-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 7- Ethyl-1 H-indol und (2-Methyl-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 2-Methyl-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 76: Dimethyl-[(1 -methyl-1 H-indol-3-yl)-o-tolyl-methyl]-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Methyl-1 H-indol und (2-Methyl-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 2-Methyl-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 77: [(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-o-tolyl-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 5- Chlor-1 H-indol und (2-Methyl-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 2-Methyl-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 78:
[(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-m-tolyl-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 5- Chlor-1 H-indol und (3-Methyl-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 3-Methyl-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist. Beispiel 79: Dimethyl-[(2-methyl-1H-indol-3-yl)-p-tolyl-methyl]-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Methyl-1 H-indol und (4-Methyl-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 4-Methyl-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 80: [(5-Chlor-1 H-indol-3-yl)-p-tolyl-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 5- Chlor-1 H-indol und (4-Methyl-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 4-Methyl-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 81 : Dimethyl-[(2-methyl-1H-indol-3-yl)-(3-phenoxy-phenyl)-methyl]-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Methyl-1 H-indol und (3-Phenoxy-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 3-Phenoxy-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 82:
[(1-Ethyl-2-phenyl-1H-indol-3-yl)-(3-phenoxy-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Ethyl-2-Phenyl-1 H-indol und (3-Phenoxy-benzyliden)- dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 3-Phenoxy-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist. Beispiel 83: [(7-Ethyl-1H-indol-3-yl)-(3-phenoxy-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 7- Ethyl-1 H-indol und (3-Phenoxy-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 3-Phenoxy-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 84: Dimethyl-[(1-methyl-1H-indol-3-yl)-(3-phenoxy-phenyl)-methyl]-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 1- Methyl-1 H-indol und (3-Phenoxy-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 3-Phenoxy-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 85: [[2-(4-Fluor-phenyl)-1H-indol-3-yl]-(3-phenoxy-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2-(4- Fluor-phenyl)-1 H-indol und (3-Phenoxy-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 3-Phenoxy-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 86:
[[2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-1H-indol-3-yl]-(3-phenoxy-phenyl)-methyl]-dimethyl- amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2-(3- Chlor-4-Fluor-phenyl)-1 H-indol und (3-Phenoxy-benzyliden)- dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 3-Phenoxy-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist. Beispiel 87: Dimethyl-[(4-methyl-1H-indol-3-yl)-(3-phenoxy-phenyl)-methyl]-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 4- Methyl-1 H-indol und (3-Phenoxy-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 3-Phenoxy-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 88: [(5-Chlor-1 H-indol-3-yl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-dimethyl-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 5- Chlor-1 H-indol und (2-Trifluormethyl-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 2-Trifluormethyl-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 89: Dimethyl-[(2-methyl-1 H-indol-3-yl)-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-amin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Methyl-1 H-indol und (4-Trifluormethyl-benzyliden)-dimethylammoniumchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 4-Trifluormethyl-benzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Beispiel 90:
[(2-Methoxyphenyl)-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-methyl]-dimethylamin
Die Herstellung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 4 aus 2- Methyl-1 H-indol und (2-Methoxy-benzyliden)-dimethyl-ammonium-chlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 2-Methoxybenzaldehyd und Dimethylamin hergestellt worden ist.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen: MS (El) m/z: 250.3 (M*). Pharmakologische Untersuchungen:
1.) In vitro-Tests
5 Die Austestung der erfindungsgemäßen Indol-Mannichbasen auf ihre Wirksamkeit erfolgte wie obenstehend angegeben.
Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich als Liganden für den α2-Subtypus des menschlichen α- 10 adrenergischen Rezeptors, der für das Schmerzempfinden von Bedeutung ist.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu diesem α2-Subtypus des α-adrenergischen Rezeptors wurde mit Hilfe des SPA-Tests ermittelt, wie er in John P. Devlin, High Throughput Screening, Marcel Dekker Inc. 1997, Seiten 15 307 bis 316 beschrieben ist. Diese Literatur wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt somit als Teil der Offenbarung. Die Affinitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden jeweils bei einer Konzentration von 10 μM bestimmt.
Die Ergebnisse ausgewählter Untersuchungen sind in der nachfolgenden 0 Tabelle 1 angegeben:
Tabelle 1:
Figure imgf000056_0001
Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten ebenfalls eine Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme.
Die Ergebnisse ausgewählter Untersuchungen zur Hemmung der Serotonin- Wiederaufnahme sind in der nachfolgenden Tabelle 2 wiedergegeben:
Tabelle 2:
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
2.) Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus
Die vertiefte Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit erfolgte wie oben angegeben.
Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine analgetische Wirkung.
Die Ergebnisse ausgewählter Writhing-Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle 3 zusammengefaßt.
Tabelle 3: Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus
Figure imgf000059_0001

Claims

Patentansprüche:
1. Substanzbibliothek erhältlich durch die Umsetzung von aromatischen Aldehydverbindungen und/oder heteroaromatischen Aldehydverbindungen und/oder aliphatischen Aldehydverbindungen ohne acides Proton in Gestellung, in Lösung, in Gegenwart einer Base mit sekundären Aminen zu Aminaiverbindungen, Umsetzung dieser Aminaiverbindungen ohne weitere Aufreinigung mit Säurechloriden in absolutem Lösungsmittel zu Iminiumsalzen und deren Umsetzung ohne weitere Aufreinigung in einem organischen Lösungsmittel mit unsubstituierten oder substituierten
Naphthol-, Pyrrol- und/oder Indol-Verbindungen, Reinigung und Isolierung der so erhaltenen Verbindungen nach den üblichen Methoden und gegebenenfalls Umsetzung der so erhaltenen Naphthol- und/oder Indol- Verbindungen in Lösung mit organischen Halogenverbindungen, in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls Aufreinigung durch Filtration und Isolierung der so erhaltenen Naphthol- und/oder Indol-Verbindungen nach den üblichen Methoden.
2. Substanzbibliothek gemäß Anspruch 1 , erhältlich durch die Umsetzung aromatischer Aldehydverbindungen und/oder heteroaromatischer
Aldehydverbindungen und/oder aliphatischer Aldehydverbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000060_0001
worin der Rest R9 einen Aryl-Rest, einen Heteroaryl-Rest oder einen Alkylrest ohne acides Proton in α-Stellung bedeutet, in Lösung, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis + 110 °C mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel II,
R 10 .R 11
N
H
worin
die Reste R10 und R11, gleich oder verschieden, einen verzweigten, unverzweigten, gesättigten, ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Ci-e-Alkyl-Rest oder einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Phenethyl-Rest
oder die Reste R10 und R11 zusammen (CH2)2θ(CH2)2 oder (CH2)n mit n = eine ganze Zahl von 3 bis 6 bedeuten,
zu Aminaiverbindungen der allgemeinen Formel IM,
Figure imgf000061_0001
Umsetzung dieser Aminaiverbindungen der allgemeinen Formel IM ohne weitere Aufreinigung mit einem Säurechlorid in absolutem Lösungsmittel zu Iminiumsalzen der allgemeinen Formel IV »10 »11
er
CH
IV
und Umsetzung dieser Iminiumsalze der allgemeinen Formel IV ohne weitere Aufreinigung in Lösung mit substituierten und/oder unsubstituierten 1- und/oder 2-Naphtholverbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000062_0001
V
worin die Reste R1 = H und R >2 _ = OH oder R1 1 = _ OH und R >^2 =_ H bedeuten
und jeweils die Reste
R3 bis R8, gleich oder verschieden, = H, F, CI, Br, CF3, CN, NO2, SO2NH2, SO2NHR13, NHR13, SR15, OR16, CO(OR20), CH2CO(OR21), CO(R22), einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e- Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten,
R13 = H, COR14, einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet, R14 = H, einen Ci.io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R15 = H, einen Ci.io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R16 = H, CO(R17), einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Cι-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R17 = H, einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine d-β-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R18 = H, einen Ci.io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R20 = H, einen Ci.io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R21 = H, einen Cι.10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R22 = H, NHNH2, NHR18, einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-β-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl- Rest bedeutet,
und/oder mit substituierten und/oder unsubstiuierten Pyrrol-Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
Figure imgf000064_0001
VI worin
R >11' = - H, einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-, Heteroaryl, CN-, Br-, CI- oder OH-Rest bedeutet,
R >2 ■ _ = H bedeutet,
R3', R4', R5', gleich oder verschieden, = H, F, CI, Br, CF3, CN, NO2, S02NH2, NHR7', SR8', OR9', CO(OR10'), CH2CO(OR11'), COR15', einen Ci.io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R7 = H, COR12 , einen Ci.io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-β-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R >8ö' _ = H, einen Ci.io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R9' = H, COR13', einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet, R >110U" = = H, einen Ci.io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R11 = H, einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R12 = einen Cι-ι0-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R13= einen d.10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R14 = H, einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-β-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R15' = NHNH , NHR14', einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-β-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl- Rest bedeutet
und/oder mit substituierten und/oder unsubstituierten Indol-Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
Figure imgf000065_0001
VII
worin R1 = H, einen Cι-10-Alkyl- oder einen über eine Cι-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R2" = H, F, CI, Br, CF3, CN, NO2, NHR8", SR9", OR10", SO2NH2, SO2NHR21 ", CO(OR11 "), CH2CO(OR12"), COR19 ", einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine
Figure imgf000066_0001
gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R3" = H bedeutet,
R4", R5 ", R6", R7", gleich oder verschieden, = H, F, CI, Br, CF3, CN, NO2, NHR8", SR9 ", OR10", SO2NH2, SO2NHR21 ", CO(OR11 "), CH2CO(OR12"), COR19", einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-β-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten,
R8" = H, COR16 ", einen Cι-10-Alkyl- oder einen Aryl-Rest bedeutet,
R9 = H, einen Ci.io-Alkyl- oder einen Aryl-Rest bedeutet,
R10" = H, COR17", einen Ci.io-Alkyl-, einen Aryl-Rest oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R11" = H, einen Cι-10-Alkyl- oder einen Aryl-Rest bedeutet,
R12 = H, einen Cι-10-Alkyl-Rest oder einen Aryl-Rest bedeutet,
R16 = einen Ci.io-Alkyl-, einen Aryl- oder einen Heteroaryl-Rest bedeutet,
R17 = einen Cι-10-Alkyl-Rest bedeutet,
R18" = einen Ci.io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen Naphthyl- Rest bedeutet, R19" = H, NHNH2, NHR20", einen Ci.io-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl- Rest bedeutet,
R20" = H, einen Cι-10-Alkyl-. einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Cι-6-Alkylengruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
R21" = H, COR17", einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-Rest oder einen über eine Cι-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeutet,
und gegebenenfalls Umsetzung der so erhaltenen Naphthol-Verbindungen der allgemeinen Formel V, in denen die Reste R1 = CH(R9)N(R10)(R11) und R2 = OH oder R1 = OH und R2 = CH(R9)N(R10)(R11) bedeuten und jeweils die Reste R3 bis R11, R13 bis R18 und R20 bis R22 die obenstehende Bedeutung haben, in Lösung, in Gegenwart einer Base mit organischen Halogenverbindungen der allgemeinen Formel
XR 23
worin
X = CI, Br oder I bedeutet
und
der Rest R23 für COR22, einen Cι-10-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine Ci-e-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht und der Rest R22 die obenstehende Bedeutung hat
oder gegebenenfalls Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in denen die Reste R1" = H und R3" = CH(R9)N(R10)(R11) bedeuten und die übrigen Reste R9 bis R11, R2", R4" bis R12 und R16' bis R21"' die obenstehende Bedeutung haben, in Lösung, in Gegenwart einer Base mit organischen Halogenverbindungen der allgemeinen Formel
XR 24
worin
X = CI, Br oder I bedeutet
und
der Rest R24 für einen Cι-10-Alkyl- oder einen über eine Cι-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
bei einer Temperatur von vorzugsweise 10 bis 190 °C und gegebenenfalls Reinigung der so erhaltenen 1- und 2-Naphthol-Verbindungen und/oder Indol-Verbindungen durch Filtration und Isolierung der 1- und 2-Naphthol- Verbindungen und/oder Indol-Verbindungen nach den üblichen Methoden.
3. Substanzbibliothek gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R9 für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach mit Cι-4-Alkyl-,
Cι-3-Alkoxy-, Halogen-, CF3-, CN-, O-Phenyl- oder OH substituierten Phenyl-, Thiophen-, Pyrrolyl- oder Furfuryl-Rest oder einen
Figure imgf000068_0001
ohne acides Proton in α-Stellung, bevorzugt für einen unsubstituierten Phenyl-Rest oder einen 2-Methoxy-phenyl-, 3-Methoxy-phenyl-, 4-Methoxy- phenyl-, 2-Methyl-phenyl-, 3-Methyl-phenyl-, 4-Methyl-phenyl-, 2-tert-Butyl- phenyl-, 3-tert-Butyl-phenyl-, 4-tert-Butyl-phenyl-, 2-Fluor-phenyl-, 3-Fluor- phenyl-, 4-Fluor-phenyl-, 2-Chlor-phenyl-, 3-Chlor-phenyl-, 4-Chlor-phenyl-, 2-Brom-phenyl-, 3-Brom-phenyl-, 4-Brom-phenyl-, 5-Brom-2-Fluor-phenyl-, 2-Chlor-4-Fluor-phenyl-, 2-Chlor-5-Fluor-phenyl-, 2-Chlor-6-Fluor-phenyl-, 4-Brom-2-Fluor-phenyl-, 3-Brom-4-Fluor-phenyl-, 3-Brom-2-Fluor-phenyl-, 2,3-Dichlor-phenyl-, 2,4-Dichlor-phenyl-, 2,5-Dichlorphenyl-, 3,4-Dichlor- phenyl-, 2,3-Dimethyl-phenyl-, 2,4-Dimethyl-phenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 2,3-Dimethoxy-phenyl-, 2,4-Dimethoxy-phenyl-, 2,5-Dimethoxy-phenyl-, 3,4-Dimethoxy-phenyl-, 3,4,5-Trimethoxy-phenyl-, 2-Trifluormethyl-phenyl,
3-Trifluormethyl-phenyl oder einen 4-Trifluormethyl-phenyl-Rest, besonders bevorzugt für einen unsubstituierten Phenyl-Rest, steht und die übrigen Reste R3 bis R8, R10, R11, R13 bis R18, R20 bis R22, R1' bis R5', R7' bis R15', R1" bis R12 ", R16" bis R21"', R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
4. Substanzbibliothek gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens einer der Reste R10 oder R11 für einen gesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Ci-e-Alkyl-Rest, bevorzugt für einen CH3-Rest, steht und der jeweils andere Rest R10 oder
R11 sowie die übrigen Reste R3 bis R8, R13 bis R18, R20 bis R22, R1' bis R5', R7' bis R15', R1" bis R12", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
5. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5, R6, R7 oder R8 für H, F, CI, Br, SO2NH2, NHR13, CO(R22), OR16, CO(OR20), einen Ci-e- Alkyl-Rest oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- Rest, bevorzugt für H, NHR13, CO(R22), OR16 oder CO(OR20), steht und die jeweils übrigen Reste R3, R4, R5, R6, R7 oder R8 sowie die Reste R13 bis R18, R20 bis R22, R1' bis R5', R7' bis R15', R1" bis R12", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
6. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R13 für H, einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, bevorzugt für H, steht und die übrigen Reste R14 bis R18, R20 bis R22, R1' bis R5', R7' bis R15', R1" bis R12", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
7. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R14 für einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die jeweils übrigen Reste R15 bis R18, R20 bis R22, R1' bis R5', R7' bis R15', R1" bis R12", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
8. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R15 für einen Cι-6-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die übrigen Reste R16 bis R18, R20 bis R22, R1' bis R5', R7' bis R15', R1"' bis R12", R16" bis
R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
9. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R16 für H, einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest oder für CO(R17), bevorzugt für H oder CO(R17), steht und die übrigen Reste R17, R18, R20 bis R22, R1' bis R5', R7' bis R15', R1" bis R12", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
10. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R17 für einen Ci-e-Alkyl-Rest, einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest oder für einen gegebenenfalls mit F-, CI-, Br-, Cι-4-Alkyl- oder Cι.3-Alkoxy- substituierten Phenyl-Rest, vorzugsweise für einen gegebenenfalls mit F-, CI-, Br-, Cι-4-Alkyl- oder C1-3- Alkoxy- substituierten Phenyl-Rest, steht und die übrigen Reste R18, R20 bis R22, R1' bis R5*, R7' bis R15', R1" bis R12", R16" bis R21", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
11. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R18 für einen Cι.6-Alkyl-Rest, einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest oder für einen gegebenenfalls mit F-, CI-, Br-,
Figure imgf000071_0001
oder Cι.3-Alkoxy- substituierten Phenyl-Rest, bevorzugt für einen gegebenenfalls mit F-, CI-, Br-, Cι-4-Alkyl- oder C1-3- Alkoxy- substituierten Phenyl-Rest steht und die übrigen Reste R20 bis R22, R1' bis R5', R7' bis R15', R1" bis R12", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
12. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R20 für H, einen Cι-6-Alkyl-Rest, einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest oder für einen gegebenenfalls mit F-, CI-, Br-, d^ lkyl- oder Cι-3-Alkoxy- substituierten Phenyl-Rest, bevorzugt für einen gegebenenfalls mit F-, CI-, Br-,
Figure imgf000071_0002
oder Cι-3-Alkoxy- substituierten Phenyl-Rest, steht und die übrigen Reste R21, R22, R1' bis R5', R7' bis R15', R1" bis R12", R16" bis R21", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
13. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R21 für H, einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die übrigen Reste R22, R1' bis R5', R7' bis R15', R1" bis R12", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
14. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R22 für H, einen Ci-e-Alkyl-Rest, einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, NHNH2, NHR18 oder einen gegebenenfalls mit F-, CI-, Br-, d^Alkyl- oder Cι-3-Alkoxy- substituierten Phenyl-Rest, vorzugsweise für NHNH2, NHR18 oder für einen gegebenenfalls mit F-, CI-, Br-, Cι-4-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxy- substituierten Phenyl-Rest, besonders bevorzugt fr NHNH2 oder NHR18, steht und die übrigen Reste R1' bis R5', R7' bis R15', R1" bis R12 ", R16" bis R21", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
15. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R1' für einen Ci-e-Alkyl-Rest, einen unsubstituierten oder wenigstens einfach mit F-, CI-, Br-, NH -, NO2-, NH -(C=S)- oder COOH- substituierten Phenyl-, Furoyl-, Thiophen- oder
Pyridin-Rest oder einen über eine Cι.3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-, CN-, Br-, CI- oder OH-Rest, vorzugsweise für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach mit F- oder NH2-(C=S)- substituierten Phenyl- oder Pyridin-Rest, steht und die Reste R2' bis R5', R7' bis R15', R1" bis R12", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
16. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens einer der Reste R3 , R oder R5 für H, einen Ci-e-Alkyl-Rest oder für einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise für H, steht und die jeweils übrigen
Reste R3', R4' oder R5' und R7' bis R15', R1" bis R12", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
17. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R7" für einen Ci-e-Alkyl-Rest oder für einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R8' bis R15', R1" bis R12", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
18. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R8 für einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R9' bis R15', R1" bis R12", R16" bis R21", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben, haben.
19. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R9' für einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste die Reste R10' bis R15', R1" bis R12", R16" bis R21", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
20. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R10' für einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R11 bis R15', R1" bis R12", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
21. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R11' für einen Ci-e-Alkyl-Rest oder für einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R12' bis R15', R1" bis R12 ", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
22. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R12 für einen Ci-e-Alkyl-Rest oder für einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R13' bis R15', R1" bis R12 ", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
23. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R13' für einen Ci-e-Alkyl-Rest oder für einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R14', R15', R1" bis R12 ", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
24. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R14' für einen Ci-e-Alkyl-Rest oder für einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste
5 R15', R1" bis R12", R16" bis R21", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch
2 haben.
25. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R15 für einen Ci-e-Alkyl-Rest oder für einen
10 über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste
R1" bis R12 ", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
26. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 25, dadurch
15 gekennzeichnet, daß der Rest R1 für H, einen Ci-e-Alkyl-Rest oder für einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise für H oder einen Cι-2-Alkyl-Rest, steht und die Reste R2" bis R12 ", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
20 27. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R2" für H, CI, F, NO , OR10", CO(OR11 "), einen Ci-e-Alkyl-Rest, einen Aryl-Rest oder für einen über eine Cι-2-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise für H, einen Cι-2-Alkyl-Rest oder einen unsubstituierten Phenyl-Rest, steht und die Reste R3 bis R12 ",
25 R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
28. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens einer der Reste R4", R5", R6' oder R7' für H, CI, F, NO2, OR10", CO(OR11 "), einen Aryl-Rest, einen Ci-e-Alkyl- oder 30 einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise für H, NO2, einen Cι. -Alkyl oder einen unsubstituierten Phenyl-Rest, steht und die jeweils übrigen Reste R4", R5", R6" oder R7" und die Reste R8" bis R12 ", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
29. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R8" für einen Ci-e-Alkyl-Rest steht und die Reste R9" bis R12", R16" bis R21", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
30. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R9" für einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen unsubstituierten oder substituierten Phenyl-Rest steht und die Reste R10" bis R12 ", R16" bis R21", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
31. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R10 für H, einen Ci-e-Alkyl-Rest oder für einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R11", R12 ", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch
2 haben.
32. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 31 , dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R11 für H oder einen Cι-6-Alkyl-Rest steht und die Reste R12 ", R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß
Anspruch 2 haben.
33. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R12 für einen Ci-β-Alkyl-Rest steht und die Reste R16" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
34. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R16" für einen Ci-e-Alkyl-Rest steht und die Reste R17" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
35. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R17" für einen Ci-e-Alkyl-Rest steht die Reste R18" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
36. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R18" für einen Cι.6-Alkyl-Rest steht und die Reste R19" bis R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
5 37. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R19" für einen Ci-e-Alkyl-Rest oder für einen über eine Cι- -Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R20", R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
10 38. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R20 für einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R21 ", R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
15 39. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R21" für H, einen Ci-β-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι.2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und die Reste R23 und R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 haben.
20 40. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 39, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R23 für einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht und der Rest R24 die Bedeutung gemäß Anspruch 2 hat.
25 41. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R24 für einen Ci-e-Alkyl-Rest oder einen über eine Cι-2-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest steht.
42. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 41 , dadurch 30 gekennzeichnet, daß die Umsetzung der aromatischen
Aldehydverbindungen und/oder heteroaromatischen Aldehydverbindungen und/oder aliphatischen Aldehydverbindungen ohne acides Proton in Gestellung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Toluol erfolgt.
43. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der aromatischen Aldehydverbindungen und/oder heteroaromatischen Aldehydverbindungen und/oder aliphatischen Aldehydverbindungen ohne acides Proton in α-
Stellung in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Borsäureanhydrid als Base erfolgt.
44. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß als Säurechlorid Acetylchlorid eingesetzt wird.
45. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 44, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminaiverbindungen in absolutem Diethylether umgesetzt werden.
46. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 45, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Iminiumsalze in Acetonitril und/oder Dimethylsulfoxid und/oder Toluol, vorzugsweise in Acetonitril und/oder Toluol erfolgt.
47. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 46, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit organischen Halogenverbindungen in Dimethylformamid und/oder Dimethylsulfoxid erfolgt.
48. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel XR23 in Gegenwart von Kalium-tert-Butylat oder Triethylamin als Base erfolgt.
49. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel XR24 in Gegenwart von Kaliumhydroxid als Base erfolgt.
50. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 49, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufreinigung der erhaltenen Naphthol- und/oder Indol-Verbindungen durch Filtration über ein Scavenger-Harz, vorzugsweise durch Filtration über polymergebundenes Tris-(2- aminoethyl)-amin und/oder 3-(3-Mercaptophenyl)- propanamidomethylpolystyrol gereinigt werden.
51. Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 2 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß X = CI bedeutet.
52. Verwendung einer Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 51 in einem Testverfahren zum Auffinden von Wirkstoffen.
53. Verwendung einer Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 51 in einem Testverfahren zum Auffinden von pharmazeutischen
Wirkstoffen.
54. Verwendung einer Substanzbibliothek gemäß einem der Ansprüche 1 bis 51 in einem Testverfahren zum Auffinden von analgetisch wirksamen Stoffen.
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