WO2001042453A1 - Structural coordinate and nmr chemical shift of protein and utilization thereof - Google Patents

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WO2001042453A1
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Daisuke Kohda
Hidekazu Hiroaki
Hideki Sumimoto
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Biomolecular Engineering Research Institute
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    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value

Definitions

  • the present invention relates to three-dimensional structural coordinates and chemical shifts obtained by the NMR analysis of a domain called PX ( ⁇ 47 ⁇ PX) contained in the p47 subunit of human neutrophil NAD PH oxidase (NADPH oxidase). About.
  • the invention also relates to the identification, search, evaluation or design of PX domain variants. Furthermore, the present invention relates to the identification, search, evaluation or design of a compound that promotes or inhibits the binding of a PX domain-binding substance, using the three-dimensional structural coordinates of p47 / PX of human neutrophil NAD PH oxidase.
  • SOD Superoxide dismutase
  • the resulting H 2 0 2 is also a kind of active oxygen, but is harmless decomposed by an enzyme called catalase Ya Peruokishidaze. Therefore, administration of SOD is considered as a treatment method for diseases in which active oxygen is involved.
  • SOD is a protein preparation and has the following disadvantages. That is, the administration method becomes a problem due to the protein, and it may be easily degraded in the living body even after the administration. Elicit an immune response There is a possibility. In addition, the production and purification processes are complicated, and the production costs are high.
  • antioxidants such as vitamin C analogs, vitamin E analogs, carotenoids, uric acid, and polyphenols. It is thought that these intakes have the effect of suppressing the generation of active oxygen and preventing aging.
  • the above method is a coping treatment to reduce the generated reactive oxygen, but suppressing the production of unnecessary reactive oxygen more aggressively is an effective prophylactic or therapeutic method for various diseases as described above. Become.
  • Active oxygen is produced for various reasons. Physiologically, it is produced inside mitochondria with respiration. It also occurs when neutrophils eat bacteria. Non-physiologically, it is caused by irradiation with light or ultraviolet light. Also, active oxygen or its precursors may be ingested by smoking. (Edited by Motoharu Kondo, Approach from New Medicine 4 "Free Radicals", pp. 14-21, Groview, 1992).
  • NADP-oxidase is a protein complex involved in neutrophil superoxide production. Genetic deficiency of NAD oxidase is associated with chronic granulomatosis.
  • neutrophils granulomatous disease (CGD). Since this hereditary disease cannot produce reactive oxygen species, neutrophils have weak bactericidal activity and repeat infection from childhood to death 5 (Segal, AW, J. Clin. Inves t., 83: 1 785— 1793 (1989)). This demonstrates the importance of NAD PH oxidase in the protection of living organisms.
  • NAD PH oxidase consists of a membrane protein component and a soluble protein component.
  • Membrane protein components are called Flavobacterium cytochrome b 558, consisting of gp 9 1 containing p 22 Sabuyunitto and FA D containing heme. Flavocytochrome b 558 is the enzyme itself that catalyzes the production of superoxide.
  • the soluble protein component consists P 67, p 47, p 40 , R ac, which serves to modulate the enzymatic activity of Flavobacterium cytochrome b 558.
  • p67, p47, and p40 are multidomain proteins containing a PX domain, SH3 domain, and the like.
  • Rac is a type of small GTP-binding protein. It is thought that these soluble protein components produced in the cell migrate to the vicinity of the biological membrane, bind to the membrane protein components, and activate NADPH oxidase.
  • the PX domain is a protein domain identified in the p47 soluble subunit of human NADPH oxidase (SEQ ID NO: 1) (Pontign, C.P., ProtineSci., 5: 2353-2357, (1996)). This domain is a conserved sequence consisting of about 130 amino acid residues obtained by conducting a database search using a part of the amino acid sequence of ⁇ 47 and ⁇ 40 submits. The list of proteins that have the latest ⁇ domains and the consensus sequences that characterize the ⁇ domains are published on the Internet as the SMART (Simp 1 e Modular Architecture Research Tool) database (http: //smart.embl-heidelberg.de/).
  • the amino acid sequence that appears to be the PX domain has been identified in a number of proteins, and in addition to the p47 and p40 subunits of NA DPH oxidase, sorting gnexin, type II phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3 K), phospholipase D (PLD), yeast Bem protein and so on have been found in more than 100 kinds of proteins.
  • the PX domain exists only in eukaryotic proteins, and has not been identified in prokaryotic proteins such as bacteria.
  • the PX domain contains a proline rich sequence to which the SH3 domain is expected to bind.
  • the SH3 domain is a protein domain identified from a sequence common to a family of oncoproteins called Src, and is an amino acid sequence of about 60 residues (SEQ ID NO: 2). It has the function of binding to a hydrophobic amino acid sequence about 10 residues long, which contains a large amount of proline.
  • Some proteins containing a PX domain have an SH3 domain in the molecule.
  • SH3 domain there are p47 submit of NAD PH oxidase of human neutrophil used in Examples of the present invention, p40 subunit of the same NAD PH oxidase, and Bemplp of yeast (FIG. 1).
  • the presence of the PX and SH3 domains in the same molecule may result in stronger binding between the two domains than if the two domains were in separate molecules.
  • the binding of the PX domain and the SH3 domain may allow indirect regulation of the function of other domains in the same protein.
  • Clarifying the structure and function of the PX domain which is widely found in eukaryotic proteins, will be useful for analyzing the structure and function of proteins having a PX domain.
  • precipitating the PX domain of NADPH oxidase is thought to be directly useful for elucidating the function of NADPH oxidase, and thus elucidating the mechanism of superoxide generation by NAD PH oxidase and producing superoxide. It can be useful for providing treatments for various diseases by controlling.
  • NAD PH oxidase itself has not been elucidated so far, and it has not been possible to theoretically design a compound that can regulate the activity of NAD PH oxidase. Disclosure of the invention
  • the present inventors have solved the above-mentioned problems by using NMR to determine the three-dimensional structural coordinates of the PX domain ( ⁇ 47 ⁇ ⁇ ) contained in the p47 subunit of human neutrophil NADPH oxidase. First revealed.
  • the proline-rich sequence found to bind to SH3 found in ⁇ 47 ⁇ PX contains a C-terminal SH3 domain (hereinafter, p47 ') of two SH3 domains contained in the same p47 subunit. SH3 (C)). This binding is specific. This is because the other N-terminal SH3 domain contained in the p47 subunit (hereinafter referred to as p47SH3 (N)) does not interact with p47PX.
  • phospholipids bind to p47 ⁇ PX and the binding site thereof.
  • This has the following meaning.
  • the flavonol cytochrome b 558 is an enzyme body present in the cell membrane
  • P 4 7 like Ru regulatory components der present in the cells bind to migrate in the vicinity of the cell membrane
  • NADPH oxidase was activated by this.
  • phospholipids are components of cell membranes, the transfer of regulatory components to cell membranes, and thus the activation of NADPH oxidase, is thought to be due to the binding of p47 ⁇ PX to phospholipids of cell membranes.
  • identification or identification of compounds that inhibit the binding of phospholipids that bind to p47 I found a way to search. For example, in the case of NAD PH oxidase, inhibition of phospholipid binding will decrease NAD PH oxidase activity.
  • binding of p47 ⁇ SH 3 (C) to p47 ⁇ PX changes the three-dimensional structure of the PX domain.
  • binding of p47 ⁇ SH3 (C) to p47 ⁇ PX weakens the binding of p47 ⁇ PX to phospholipids.
  • the region where p47 'SH3 (C) binds and the region where the phospholipid binds are close to each other in three-dimensional structure.
  • the protein domain retains its original tertiary structure and function even after excision and isolation.
  • the interaction between the isolated PX domain and SH3 domain, and the isolated PX domain can be considered to be substantially identical to the interaction between the PX domain and the SH3 domain ⁇ phospholipid in the full length of p47.
  • the present invention it is possible to know the detailed function of the PX domain, and modify the function of the protein having the PX domain by changing the amino acid residue of the PX domain based on its three-dimensional structural coordinates. It became possible to do.
  • the present invention provides a variant of a PX domain for modifying the function of a protein having a PX domain, a compound that promotes the binding of a substance that binds to the PX domain, or inhibits the binding of a substance that binds to the PX domain.
  • the abstract is the three-dimensional structural coordinates of the PX domain used to identify, search, evaluate, or design compounds.
  • “Substances that bind to the PX domain” include phospholipids and SH3 domains.
  • the present invention provides all or one of the above three-dimensional structure coordinates used for identifying, searching, evaluating or designing a compound that promotes or inhibits the binding of a PX domain mutant or a substance that binds to the PX domain.
  • the storage medium for a computer in which the parts are stored is also included in the gist.
  • the present invention provides all or one of the above three-dimensional structure coordinates for identifying, searching, evaluating or designing a compound that promotes or inhibits the binding of a PX domain mutant or a substance that binds to the PX domain. Also, the use of a computer or the above-mentioned storage medium for computers shall be summarized.
  • the present invention provides a method for modifying a function of a protein having a PX domain, wherein the PX domain comprises all or a part of the three-dimensional structure coordinates described above, or the computer storage medium.
  • a gist of the present invention is a method for identifying, searching, evaluating, or designing a PX domain mutant in which one or more amino acid residues are substituted, deleted, inserted, or chemically modified.
  • the present invention identifies a compound that promotes the binding of a substance that binds to the PX domain, characterized by using all or a part of the three-dimensional structural coordinates described above, or using the storage medium for a computer described above.
  • the summary should also include how to search, evaluate or design.
  • the present invention provides a method for identifying a compound that inhibits the binding of a substance that binds to the PX domain, wherein the compound uses the whole or a part of the three-dimensional structure coordinates or the storage medium for a computer.
  • the summary should also include how to search, evaluate or design.
  • amino acids, peptides, and proteins are represented by using the following abbreviations adopted by the IUPAC-IUB Nomenclature Committee for Biochemistry (CBN). Unless otherwise specified, the sequences of peptides and amino acid residues of proteins are represented from the left end to the right end such that the N-terminal is the C-terminal, and the N-terminal is the first.
  • a or A1a alanine residue
  • D or Asp aspartic acid residue
  • E or G1u glutamic acid residue
  • F or Phe phenylalanine residue
  • G or G1y dalysine residue
  • H or H is: histidine residue
  • I or I 1 e isoleucine residue
  • K or Lys lysine residue
  • V or Va 1 valine residue
  • W or T rp tryptophan residue
  • FIG. 1 shows an example of a protein containing a PX domain.
  • FIG. 2 shows the three-dimensional structure of the PX domain of the p47 subunit of NADPH enzyme. '
  • Figure 3 shows the amino acid residues whose chemical shifts change due to the binding of IP3 (inositol 1,4,5 triphosphate) on the surface structure of the ⁇ 47 • ⁇ domain.
  • Figure 4 is a graph showing that p47'SH3 (C) inhibits binding of phosphadylneusitol 4,5 diphosphate ( ⁇ ⁇ (4,5) ⁇ 2) to ⁇ 47 ⁇ ⁇ .
  • the ⁇ X domain used in the present invention is preferably derived from a eukaryote, more preferably derived from a mammal, more preferably derived from a human, more preferably a NAD oxidase, particularly preferably a NAD PH acid derived from a human neutrophil. Derived from p47 Subunit.
  • the PX domain is derived from the first methionine to the 128th amino acid in the amino acid sequence (SWISS-PROT database, NCF1-HUMAN) of human neutrophil-derived NAD PH oxidase p47 subunit.
  • the start site and end site of the PX domain are not always strict in the present invention, and may be shifted in the direction of any of several amino acid residues toward the N-terminus and the Z-terminus or the C-terminus, provided that their functions are maintained. Or those obtained by adding several amino acids to the N-terminus and the Z- or C-terminus. Normally, such a small difference in the 17 fire structure does not greatly affect the three-dimensional structure of the entire PX domain, and it is considered that the function is maintained.
  • X-ray crystal structure is a method to clarify the three-dimensional structure of protein ⁇ ? Analysis, NMR analysis, and electron microscope analysis. The most commonly used method is X-ray crystallography, but it cannot analyze the strength of the crystallized protein. In particular, there is a high possibility that crystallization will not be possible if there is a flexipnole moiety in the molecule.
  • an analysis method using NMR has an advantage that measurement can be performed in a solution state without crystallization of a protein. In addition, information on mobility can be obtained.
  • one measurement of NMR requires 200 to 400 microliters of a protein solution having a concentration of 0.5 mM or more.
  • the pH of the sample solution is preferably acidic to weakly alkaline (preferably pH 8).
  • a buffering agent such as phosphate or phosphate
  • a salt such as NaC1
  • a reducing agent such as dithiothreitol
  • a surfactant may be added.
  • Ci t ⁇ -CM to 0 03 0 0 01 Ti Ci t> " ⁇ M c ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ ) CO — ⁇ >>
  • CJJ : XK f U-OJJJ CJ CDOOOCDQOO ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 5 ⁇ ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4 oo oi o — ic o
  • the second column shows the amino acid number corresponding to the sequence number
  • the third column shows the amino acid residue, etc.
  • the fourth column shows the atom distinction in the amino acid residue, etc.
  • the fifth column shows the chemical shift item number.
  • the types of atoms in amino acid residues and the like are shown
  • the sixth column shows the chemical shifts (in ppm) of the atoms.
  • the eighth column is a classification of whether the chemical shift of the atom is unique in this table or described over multiple lines due to the ambiguity of the chemical shift. 1 if the chemical shift is unique, 2 if ambiguous ing.
  • This table is described in accordance with the NMR-STAR final file format of the BMRB database of the University of Wisconsin in the United States, which is a notation commonly used by those skilled in the art. This table shows only the lines that describe chemical shifts from the format file.
  • the seventh column is a symbol for conforming to the format of the database. In the present invention, the symbol is not particularly meaningful, and all the seventh columns use ⁇ .
  • the chemical shift table provided by the present invention is as follows: 95% H 2 0-5% 2 H 20 at H 5.5, 25 ° C., 5 mM MES buffer, 5 mM 0 ⁇ The value when? Is measured at 0.6 mM.
  • the above measurement conditions are not necessarily strictly defined for the chemical shift of the present invention, but include a measuring device, a measuring method, a solvent used for dissolving a sample, a salt or a surfactant contained in the solvent, and a measuring temperature. Even those chemical shifts obtained by changing the above conditions, which substantially match the chemical shifts of the PX domain, are included in the present invention.
  • Substantially identical means that the difference between the chemical shifts of the corresponding atoms is about 0.5 ppm or less for hydrogen atoms, about 0.5 ppm for 13_carbon, and about 0.5 ppm for 15-nitrogen. Refers to chemical shifts that are in the following ranges.
  • NMR chemical shifts of the mutants of the PX domain substantially correspond to the chemical shifts according to the present invention.
  • start site and end site of the PX domain sequence are not necessarily strictly defined in the present invention, and those in which another protein is bound to the N-terminal and Z- or C-terminal portions, the N-terminal and Z or C or Those that do not cause a substantial change in the chemical shift of NMR of the PX domain, such as those having one or more amino acid residues added to the terminal, are included in the present invention.
  • the chemical shifts described in the sixth column are the NMR chemical shifts of each atom commonly used by those skilled in the art, depending on the type of atoms described in the fifth column.
  • the values determined according to the calibration method are shown. That is, when the sixth column is H, the value when the hydrogen atom of the methyl group of 3-trimethylsilylpropanoic acid is 0.000 ppm is described.
  • the ratio of the relative frequency (S) of 13-carbon to the relative frequency (S) of hydrogen atom is calculated as 3-trimethylsilicon. The value when the frequency multiplied by the resonance frequency of the hydrogen atom of the methyl group of lupropanoic acid is 0.000 ppm is described.
  • the ratio of the relative frequency of 15-nitrogen (S) and the relative frequency of hydrogen ( ⁇ ) is multiplied by the resonance frequency of the hydrogen of the methyl group of 3-trimethylsilylpropanoic acid.
  • the values are shown when the frequency is 0.000 ppm.
  • Relative frequency values commonly used by those skilled in the art are 100.000 000 MHz for hydrogen atoms, 25.14449530 MHz for 13-carbon, 10.1329118 MHz for 15-nitrogen (Markley, 'J.' L (1998). Journaloi Biomolecular NMR, Vol. 12, pp. 1-23, Kluwer Ac ode Publisher s. Belgium.)
  • Table 2 shows the obtained structural coordinates according to the notation method of the three-dimensional structural coordinates of the protein generally used by those skilled in the art.
  • ATOM 272 2HB LYS 16 -23.000 28.090 20.171 1.00 0.00
  • ATOM 324 HE2 PHE is -24 365 97 764 22 225 L 00 0.00
  • ATOM 351 2HB PRO 20-16.107 17.976 26.890 1.00 0.00
  • ATOM 354 1HD PRO 20 -14.762 20.969 24.919 1.00 0.00

Abstract

A method of identifying, searching for, evaluating or designing a PX domain variant for controlling the function of a protein having the PX domain, a compound promoting the binding of a substance capable of binding to the PX domain, or a compound inhibiting the binding of a substance capable of binding to the PX domain by using the three dimensional structural coordinate and/or chemical shift of the PX domain.

Description

明 細 書 蛋白質の構造座標及び NMR化学シフト並びにそれらの使用 技術分野  Description Structural coordinates and NMR chemical shifts of proteins and their use
本発明は、 ヒト好中球 NAD PH酸化酵素 （NADPH o x i d a s e) の p 47サブュニットに含まれる P Xと呼ばれるドメイン （ρ 47 · PX) の NM R解析の手法により得られた 3次元構造座標および化学シフトに関する。  The present invention relates to three-dimensional structural coordinates and chemical shifts obtained by the NMR analysis of a domain called PX (ρ47 · PX) contained in the p47 subunit of human neutrophil NAD PH oxidase (NADPH oxidase). About.
又、 本発明は PXドメインの変異体の同定、 検索、 評価又は設計に関する。 更に、 本発明は、 ヒト好中球 NAD PH酸化酵素の p 47 · PXの 3次元構造 座標を用いた、 P Xドメイン結合物質の結合を促進又は阻害する化合物の同定、 検索、 評価又は設計に関する。 背景技術  The invention also relates to the identification, search, evaluation or design of PX domain variants. Furthermore, the present invention relates to the identification, search, evaluation or design of a compound that promotes or inhibits the binding of a PX domain-binding substance, using the three-dimensional structural coordinates of p47 / PX of human neutrophil NAD PH oxidase. Background art
種々の疾患に活性酸素 （通常の酸素 02より活性化されている酸素を含む分子 の総称） が広く関与していることが最近の研究から明らかになってきている。 た とえば、 浮腫、 動脈硬化、 炎症、 発ガン、 ガン転移、 老化、 アルコール依存症、 アルツハイマー、 糖尿病等に関与している可能性がある （編集 近藤元治、 最新 医学からのアプローチ 4 「フリーラジカル」 、 第 48— 54頁、 グロビュー社、 1992) 。 従って、 活性酸素の生成を抑えたり、 活性酸素の分解を促進する作 用を持つ物質は前記の種々の疾患に対する有効な治療薬となる。 It has become clear from recent studies that the active oxygen in a variety of diseases (general term for molecules containing oxygen that has been activated than normal oxygen 0 2) is involved widely. For example, it may be involved in edema, arteriosclerosis, inflammation, carcinogenesis, cancer metastasis, aging, alcoholism, Alzheimer's disease, diabetes, etc. (edit: Motoharu Kondo, Approach from the latest medicine 4 Free radical 48-54, Groview, 1992). Therefore, a substance having an effect of suppressing the production of active oxygen or promoting the decomposition of active oxygen is an effective therapeutic agent for the above-mentioned various diseases.
スーパーォキシドデイスムターゼ （SOD) はスーパーォキシド （02—) の不 均化を行う酵素であり、 次式に示されるような反応を触媒する。 Superoxide dismutase (SOD) is an enzyme that disproportionates superoxide (O 2 —) and catalyzes the reaction shown in the following formula.
202" + 2H+ → H202 + O2 20 2 "+ 2H + → H 2 0 2 + O 2
生成した H202も活性酸素の一種であるが、 カタラーゼゃペルォキシダーゼと 呼ばれる酵素によって分解され無害化される。 従って、 SODの投与が活性酸素 が関与するような疾患の治療法として考えられる。 しかし、 SODは蛋白質製剤 であり、 次のような欠点がある。 即ち、 蛋白質のために、 投与法が問題になり、 投与後も生体中で容易に分解される可能性がある。 また、 免疫反応を惹き起こす 可能性もある。 更に、 生産、 精製過程が複雑であり、 製造コストが高くなる。 一方、 ビタミン C類縁化合物、 ビタミン E類縁化合物、 カロテノイ ド類、 尿酸、 ポリフエノールなど、 抗酸化剤と呼ばれる一群の低分子化合物がある。 これらの 摂取は活性酸素の生成を抑えて、 老化の防止などに役立つ効果があると考えられ ている。 The resulting H 2 0 2 is also a kind of active oxygen, but is harmless decomposed by an enzyme called catalase Ya Peruokishidaze. Therefore, administration of SOD is considered as a treatment method for diseases in which active oxygen is involved. However, SOD is a protein preparation and has the following disadvantages. That is, the administration method becomes a problem due to the protein, and it may be easily degraded in the living body even after the administration. Elicit an immune response There is a possibility. In addition, the production and purification processes are complicated, and the production costs are high. On the other hand, there is a group of low-molecular compounds called antioxidants, such as vitamin C analogs, vitamin E analogs, carotenoids, uric acid, and polyphenols. It is thought that these intakes have the effect of suppressing the generation of active oxygen and preventing aging.
以上の方法は生じた活性酸素を減らす対処療法であるが、 もっと積極的に不要 な活性酸素の産生を抑制することは、 前記のような各種の疾患に対する有効な予 防法、 又は治療法となる。  The above method is a coping treatment to reduce the generated reactive oxygen, but suppressing the production of unnecessary reactive oxygen more aggressively is an effective prophylactic or therapeutic method for various diseases as described above. Become.
活性酸素は、 種々の原因で生ずる。 生理的には呼吸に伴ってミトコンドリア内 部で作られる。 また、 好中球が細菌を食食するときに発生する。 非生理的には、 光や紫外線などの照射によって生じる。 また、 喫煙などにより活性酸素またはそ の前駆体を摂取することもある。 （編集 近藤元治、 最新医学からのアプローチ 4 「フリーラジカル」 、 第 14— 21頁、 グロビュー社、 1992) 。  Active oxygen is produced for various reasons. Physiologically, it is produced inside mitochondria with respiration. It also occurs when neutrophils eat bacteria. Non-physiologically, it is caused by irradiation with light or ultraviolet light. Also, active oxygen or its precursors may be ingested by smoking. (Edited by Motoharu Kondo, Approach from New Medicine 4 "Free Radicals", pp. 14-21, Groview, 1992).
食細胞 （好中球を含む） が放出するスーパーォキシド （02· ) が主要な活性 酸素の発生源となっている場合がある。 例えば、 胃粘膜傷害や腎炎などのような 炎症や炎症性疾患などにおいてみられる .（編集：近藤元治、 最新医学からのアブ ローチ 4 「フリーラジカル」 、 第 92— 99頁、 第 108— 1 1 1頁、 グロビ ユー社、 1992) 。 特に臨床的に重要なケースは、 生体組織中で血流が止まつ てから再開通するときに生じる傷害であり、 再灌流傷害という。 これは再供給さ れた酸素が活性化され、 この活性酸素がリン脂質の過酸化反応を引き起こすこと による。 これは脳や心筋などの梗塞時、 あるいは臓器移植に関連する。 （編集 近藤元治、 最新医学からのアプローチ 4 「フリーラジカル」 、 第 76— 83頁、 グロビュー社、 1992) 。 従って、 好中球によるスーパーォキシドの産生を抑 えることは、 以上の傷害を抑えることに極めて有効であると考えられる。 Which may (including neutrophils) phagocytes Super O dimethylsulfoxide (0 2 -) has become a source of major active oxygen release. For example, it is found in inflammation and inflammatory diseases such as gastric mucosal injury and nephritis. (Editor: Motoharu Kondo, Approach from the latest medicine 4 “Free radicals”, pp. 92-99, 108-111) Page 1, Gloviyou, 1992). A clinically important case is an injury that occurs when blood flow stops and resumes in living tissue, and is called reperfusion injury. This is because the resupplied oxygen is activated, and this active oxygen causes the peroxidation of phospholipids. This is related to infarction of the brain or myocardium, or to organ transplantation. (Edited by Motoharu Kondo, Approach from New Medicine 4 "Free Radicals", pp. 76-83, Groview, 1992). Therefore, suppressing superoxide production by neutrophils is considered to be extremely effective in suppressing the above-mentioned injury.
NADP Η酸化酵素は好中球のスーパーォキシド生成に関与する蛋白質複合体 である。 NAD ΡΗ酸化酵素の遺伝的な欠損は慢性肉芽腫症 (chronic  NADP-oxidase is a protein complex involved in neutrophil superoxide production. Genetic deficiency of NAD oxidase is associated with chronic granulomatosis.
granulomatous disease; CGD) の原因となる。 この遺伝性疾患は活性酸素を生 成できないために、 好中球の殺菌力が弱く、 幼少時より感染を繰り返して死に至 5 (S e g a l , A. W. ， J . C l i n. I n v e s t. , 83 : 1 785— 1793 (1989) ) 。 これは生体感染防御における NAD P H酸化酵素の重 要性を示している。 It causes granulomatous disease (CGD). Since this hereditary disease cannot produce reactive oxygen species, neutrophils have weak bactericidal activity and repeat infection from childhood to death 5 (Segal, AW, J. Clin. Inves t., 83: 1 785— 1793 (1989)). This demonstrates the importance of NAD PH oxidase in the protection of living organisms.
NAD PH酸化酵素は、 膜蛋白質成分と可溶性蛋白質成分からなる。 膜蛋白質 成分はフラボシトクロム b 558と呼ばれ、 ヘムを含む p 22サブュニットと FA Dを含む g p 9 1からなる。 フラボシトクロム b 558はスーパーォキシド産生を 触媒する酵素本体である。 一方、 可溶性蛋白質成分は P 67、 p 47、 p 40、 R a cからなり、 フラボシトクロム b 558の酵素活性を調節する働きをしている。 p 67、 p 47、 p 40は、 PXドメイン、 S H 3ドメインなどを含むマルチド メインタンパク質である。 Ra cはスモール GTP結合タンパク質の 1種であ る。 細胞内で生成したこれらの可溶性蛋白質成分は生体膜近傍に移行し、 膜蛋白 質成分に結合し、 NADPH酸化酵素は活性化するものと考えられている NAD PH oxidase consists of a membrane protein component and a soluble protein component. Membrane protein components are called Flavobacterium cytochrome b 558, consisting of gp 9 1 containing p 22 Sabuyunitto and FA D containing heme. Flavocytochrome b 558 is the enzyme itself that catalyzes the production of superoxide. On the other hand, the soluble protein component consists P 67, p 47, p 40 , R ac, which serves to modulate the enzymatic activity of Flavobacterium cytochrome b 558. p67, p47, and p40 are multidomain proteins containing a PX domain, SH3 domain, and the like. Rac is a type of small GTP-binding protein. It is thought that these soluble protein components produced in the cell migrate to the vicinity of the biological membrane, bind to the membrane protein components, and activate NADPH oxidase.
(Sumimoto, H" Ito, T" Hata, K., zuki, K" Nakamura, R , Kage, Y., Sakai, Y., Nakamura, M., Takes ige, K. International symposium 'Membrane proteins: structure, function and expression control" (1997) 235-245)。  (Sumimoto, H "Ito, T" Hata, K., zuki, K "Nakamura, R, Kage, Y., Sakai, Y., Nakamura, M., Takes ige, K. International symposium 'Membrane proteins: structure, function and expression control "(1997) 235-245).
従って、 この NAD 酸化酵素の機能を調節することができれば、 好中球に おけるスーパーォキシドの発生を抑えることが可能となる。  Therefore, if the function of this NAD oxidase can be regulated, it will be possible to suppress the generation of superoxide in neutrophils.
PXドメインは、 ヒト NADPHォキシダーゼの p 47可溶性サブユニット中 に同定された蛋白質ドメインである （配列番号 1) (Po n t i n g, C. P. , P r o t e i n S c i . , 5 ： 2353— 2357， （1996) ) 。 このド メインは ρ 47および ρ 40サブュュットのアミノ酸配列の一部を用いて、 デー タベース検索を行うことで得られた、 約 130残基程度のアミノ酸残基からなる 保存配列である。 最新の ΡΧドメインを持つ ίされる蛋白質のリストとその ΡΧ ドメインを特徴づけるコンセンサス配列は、 インターネット上で SMART (S i m p 1 e Mo d u l a r Ar c h i t e c t u r e Re s e a r c h To o l) データベースとして公開されている (http://smart.embl- heidelberg.de/) 。  The PX domain is a protein domain identified in the p47 soluble subunit of human NADPH oxidase (SEQ ID NO: 1) (Pontign, C.P., ProtineSci., 5: 2353-2357, (1996)). This domain is a conserved sequence consisting of about 130 amino acid residues obtained by conducting a database search using a part of the amino acid sequence of ρ47 and ρ40 submits. The list of proteins that have the latest ΡΧ domains and the consensus sequences that characterize the 公開 domains are published on the Internet as the SMART (Simp 1 e Modular Architecture Research Tool) database (http: //smart.embl-heidelberg.de/).
PXドメインと思われるアミノ酸配列は多数の蛋白質に同定されており、 NA DPH酸化酵素の p 47サブュニットと p 40サブュニット以外に、 ソーティン グネキシン、 タイプ I Iのフォスファチジルイノシトール 3キナーゼ （P I 3 K) 、 フォスフォリパーゼ D (PLD) 、 酵母の B e m蛋白質など、 これまでに 100種類以上の蛋白質中に見い出されている。 現在まで、 PXドメインは真核 生物由来の蛋白質のみに存在し、 細菌など原核生物由来の蛋白質には同定されて いない。 The amino acid sequence that appears to be the PX domain has been identified in a number of proteins, and in addition to the p47 and p40 subunits of NA DPH oxidase, sorting gnexin, type II phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3 K), phospholipase D (PLD), yeast Bem protein and so on have been found in more than 100 kinds of proteins. To date, the PX domain exists only in eukaryotic proteins, and has not been identified in prokaryotic proteins such as bacteria.
PXドメインは SH3ドメインが結合すると予想されるプロリンリツチ配列を 含んでいる。 SH3ドメインは、 S r cと呼ばれる発ガンタンパク質のフアミ リ一に共通した配列から同定されたタンパク質ドメインであり、 約 60残基程度 のァミノ酸配列である （配列番号 2) 。 プロリンを多く含む疎水的な 10残基程 度の長さのアミノ酸配列に結合する機能を持つ。  The PX domain contains a proline rich sequence to which the SH3 domain is expected to bind. The SH3 domain is a protein domain identified from a sequence common to a family of oncoproteins called Src, and is an amino acid sequence of about 60 residues (SEQ ID NO: 2). It has the function of binding to a hydrophobic amino acid sequence about 10 residues long, which contains a large amount of proline.
PXドメインを含む蛋白質には、 その分子内に SH 3 ドメインを同時に持つも のがある。 例えば、 本発明の実施例で用いたヒト好中球の NAD PH酸化酵素の p 47サブュュット、 同じ NAD PH酸化酵素の p 40サブユニット、 酵母の B eml pなどがある （図 1) 。 同一分子内に PXドメインと SH3ドメインが存 在すると、 これら 2つのドメインが別々の分子にある場合に比べて、 ドメイン間 の結合が強められる可能性がある。 また、 PXドメインと SH3ドメインの結合 により、 同一タンパク質内の他のドメインの機能を間接的に調節することが可能 となると考えられる。  Some proteins containing a PX domain have an SH3 domain in the molecule. For example, there are p47 submit of NAD PH oxidase of human neutrophil used in Examples of the present invention, p40 subunit of the same NAD PH oxidase, and Bemplp of yeast (FIG. 1). The presence of the PX and SH3 domains in the same molecule may result in stronger binding between the two domains than if the two domains were in separate molecules. In addition, the binding of the PX domain and the SH3 domain may allow indirect regulation of the function of other domains in the same protein.
真核生物由来の蛋白質中に広く見出されている P Xドメインの構造 ·機能を明 らかにすることは、 PXドメインをもつ蛋白質の構造 ·機能解析に役立つ。 特に、 NADPH酸化酵素の PXドメインの構 早析は、 NADPH酸ィ匕酵素の機能の 解明に直接役立つと考えられ、 ひいては、 NAD PH酸化酵素によるスーパーォ キシド生成機構の解明、 スーパーォキシド生成を制御することによる各種疾患に 対する治療法の提供などにも役立ち得る。  Clarifying the structure and function of the PX domain, which is widely found in eukaryotic proteins, will be useful for analyzing the structure and function of proteins having a PX domain. In particular, precipitating the PX domain of NADPH oxidase is thought to be directly useful for elucidating the function of NADPH oxidase, and thus elucidating the mechanism of superoxide generation by NAD PH oxidase and producing superoxide. It can be useful for providing treatments for various diseases by controlling.
しかしながら、 SH3と PXのプロリンリツチ配列を介して相互作用する可能 性以外には PXドメインの機能は明らかにされていない。 47中の ドメィ ンについても、 NAD PH酸化酵素の酵素活性調節に対して重要な役割を果たし ていると推定される力 他の蛋白質の P Xドメインと同様に実際の機能は分かつ ていない。  However, the function of the PX domain has not been clarified, except for the possibility of interacting via the proline-rich sequence of SH3 and PX. The actual function of the domain in 47, as well as the PX domain of other proteins, is presumed to play an important role in regulating the enzyme activity of NAD PH oxidase.
また、 PXドメインを持つ蛋白質は多数あるが、 それらの蛋白質の働きから P Xドメインの機能を推定することは困難であった。 There are many proteins with PX domains. It was difficult to estimate the function of the X domain.
更に、 これまでに 3次元構造が明らかとなった PXドメインはなく、 構造から P Xドメインの機能を推定することも不可能であった。  Furthermore, there has been no PX domain whose three-dimensional structure has been elucidated so far, and it was not possible to deduce the function of the PX domain from the structure.
NAD PH酸化酵素自身の 3次元構造についてもこれまでに明らかにされてお らず、 N AD P H酸化酵素の活性を調節できるような化合物を理論的に設計する ことは不可能であった。 発明の開示  The three-dimensional structure of NAD PH oxidase itself has not been elucidated so far, and it has not been possible to theoretically design a compound that can regulate the activity of NAD PH oxidase. Disclosure of the invention
本発明者らは、 上記のような問題点を解決するために、 ヒト好中球 NADPH 酸化酵素の p 47サブュニットに含まれる PXドメイン （ρ 47 · ΡΧ) の 3次 元構造座標を NMRを用いて初めて明らかにした。  The present inventors have solved the above-mentioned problems by using NMR to determine the three-dimensional structural coordinates of the PX domain (ρ 47 · ΡΧ) contained in the p47 subunit of human neutrophil NADPH oxidase. First revealed.
また、 ρ 47 · PX中に見出される SH3が結合すると推定されるプロリンリ ツチ配列に、 同じ p 47サブユニットに含まれる 2つの SH3ドメインの内の C 端側の SH 3ドメイン （以下、 p 47 ' SH3 (C) と呼ぶ） が結合することを 見出した。 この結合は特異的である。 なぜなら、 p 47サブユニットに含まれる もう一方の N端側の SH 3ドメイン （以下、 p 47 · SH3 (N) と呼ぶ） は、 p 47 · P Xとは相互作用しないからである。  In addition, the proline-rich sequence found to bind to SH3 found in ρ47 · PX contains a C-terminal SH3 domain (hereinafter, p47 ') of two SH3 domains contained in the same p47 subunit. SH3 (C)). This binding is specific. This is because the other N-terminal SH3 domain contained in the p47 subunit (hereinafter referred to as p47SH3 (N)) does not interact with p47PX.
更に、 p 47 ■ PXにリン脂質が結合すること及びその結合部位をも見出した。 このことは次の意味を有する。 例えば、 NADPH酸化酵素の場合、 上述のよう に、 細胞膜に存在する酵素本体であるフラボシトクロム b 558に、 細胞内 に存在する調節成分であ る P 4 7 等が細胞膜近傍に移行 して結合する こ と に よ っ て NADPH酸化酵素が活性化することが 知られていた。 リン脂質が細胞膜の成分であることを考慮すると調節成分の細胞 膜への移行、 従って NADPH酸ィ匕酵素の活性化は p 47 · PXの細胞膜のリン 脂質への結合によると考えられる。 Furthermore, it was found that phospholipids bind to p47 ■ PX and the binding site thereof. This has the following meaning. For example, in the case of NADPH oxidase, as described above, the flavonol cytochrome b 558 is an enzyme body present in the cell membrane, P 4 7 like Ru regulatory components der present in the cells bind to migrate in the vicinity of the cell membrane It was known that NADPH oxidase was activated by this. Considering that phospholipids are components of cell membranes, the transfer of regulatory components to cell membranes, and thus the activation of NADPH oxidase, is thought to be due to the binding of p47 · PX to phospholipids of cell membranes.
更に、 p 47 · PXに結合するリン脂質の結合を促進する化合物の同定または 検索する方法を見出した。 例えば、 NADPH酸化酵素の場合、 リン脂質の結合 の促進は NAD P H酸化酵素の活性を増加させることになる。  Furthermore, they found a method for identifying or searching for a compound that promotes the binding of phospholipids that bind to p47.PX. For example, in the case of NADPH oxidase, promoting phospholipid binding increases the activity of NADPH oxidase.
更に、 p 47 · PXに結合するリン脂質の結合を阻害する化合物の同定または 検索する方法を見出した。 例えば、 NAD PH酸化酵素の場合、 リン脂質の結合 の阻害は NAD P H酸化酵素の活性を減少させることになる。 Furthermore, identification or identification of compounds that inhibit the binding of phospholipids that bind to p47 I found a way to search. For example, in the case of NAD PH oxidase, inhibition of phospholipid binding will decrease NAD PH oxidase activity.
更に、 p 47 · PXに p 47 · SH 3 (C) が結合することで、 PXドメイン の立体構造が変化することも見出した。 p 47 · PXに p 47 · SH3 (C) が 結合すると、 p 47 · PXとリン脂質の結合が弱められることを見出した。 PX ドメインにおいて、 p47 ' SH3 (C) が結合する領域とリン脂質が結合する 領域とは 3次元構造的に見て近接していることも見出した。  Furthermore, it was found that the binding of p47 · SH 3 (C) to p47 · PX changes the three-dimensional structure of the PX domain. We found that binding of p47 · SH3 (C) to p47 · PX weakens the binding of p47 · PX to phospholipids. In the PX domain, we found that the region where p47 'SH3 (C) binds and the region where the phospholipid binds are close to each other in three-dimensional structure.
蛋白質ドメインは、 切り出して単離しても、 元の立体構造や機能を保持してい るごとが知られているので、 単離した PXドメインと SH3ドメインとの相互作 用や、 単離した PXドメインとリン月旨質の相互作用は、 p 47全長における PX ドメインと S H 3ドメインゃリン脂質との相互作用と実質的に同一であると見な すことができる。  It is known that the protein domain retains its original tertiary structure and function even after excision and isolation.Therefore, the interaction between the isolated PX domain and SH3 domain, and the isolated PX domain The interaction between the PX domain and the phospholipid can be considered to be substantially identical to the interaction between the PX domain and the SH3 domain ゃ phospholipid in the full length of p47.
即ち、 本発明によって、 PXドメインの詳細な機能を知る'ことができ、 その 3 次元構造座標を元にして、 PXドメインのアミノ酸残基を変化させることで、 P Xドメィンを持つ蛋白質の機能を改変することが可能となった。  That is, according to the present invention, it is possible to know the detailed function of the PX domain, and modify the function of the protein having the PX domain by changing the amino acid residue of the PX domain based on its three-dimensional structural coordinates. It became possible to do.
また、 PXドメインの化学シフトを元にして PXドメインに結合する物質、 P Xドメインに結合する物質の結合を促進する化合物、 P Xドメインに結合する物 質の結合を阻害する化合物の同定、 検索、 評価又は設計などを可能にした。  Identification, search, and evaluation of substances that bind to the PX domain, compounds that promote the binding of substances that bind to the PX domain, and compounds that inhibit the binding of substances that bind to the PX domain, based on the chemical shift of the PX domain Or made design possible.
また、 その 3次元構造座標を元にして P Xドメィンに結合する物質の結合を促 進する化合物、 又は PXドメインに結合する物質の結合を阻害する化合物の同定、 検索、 評価又は設計などを可能にした。  Also, based on the three-dimensional structural coordinates, it is possible to identify, search, evaluate, or design a compound that promotes the binding of a substance that binds to the PX domain or a compound that inhibits the binding of a substance that binds to the PX domain. did.
また、 その化学シフトと 3次元構造の両者を組み合わせて P Xドメインに結合 する物質、 PXドメインに結合する物質の結合を促進する化合物、 PXドメイン に結合する物質の結合を阻害する化合物の同定、 検索、 評価又は設計などを可能 にした。  Identification and search of substances that bind to the PX domain, compounds that promote the binding of substances that bind to the PX domain, and compounds that inhibit the binding of substances that bind to the PX domain by combining both the chemical shift and the three-dimensional structure , Evaluation or design.
即ち、 本発明は、 PXドメインを持つ蛋白質の機能を改変するための PXドメ インの変異体、 PXドメインに結合する物質の結合を促進する化合物、 又は PX ドメインに結合する物質の結合を阻害する化合物を同定、 検索、 評価又は設計す るために用いる、 PXドメインの 3次元構造座標を要旨とする。 本明細書で用い る 「P Xドメインに結合する物質」 にはリン脂質及び S H 3ドメインを含む。 更に、 本発明は、 P Xドメインの変異体、 P Xドメインに結合する物質の結合 を促進又は阻害する化合物を同定、 検索、 評価又は設計するために用いる、 上記 の 3次元構造座標の全部又はその一部を格納しているコンピューター用記憶媒体 をも要旨とする。 That is, the present invention provides a variant of a PX domain for modifying the function of a protein having a PX domain, a compound that promotes the binding of a substance that binds to the PX domain, or inhibits the binding of a substance that binds to the PX domain. The abstract is the three-dimensional structural coordinates of the PX domain used to identify, search, evaluate, or design compounds. As used herein “Substances that bind to the PX domain” include phospholipids and SH3 domains. Further, the present invention provides all or one of the above three-dimensional structure coordinates used for identifying, searching, evaluating or designing a compound that promotes or inhibits the binding of a PX domain mutant or a substance that binds to the PX domain. The storage medium for a computer in which the parts are stored is also included in the gist.
更に、 本発明は、 P Xドメインの変異体、 P Xドメインに結合する物質の結合 を促進又は阻害する化合物を同定、 検索、 評価又は設計するための、 上記の 3次 元構造座標の全部若しくはその一部、 又は上記のコンピューター用記憶媒体の使 用をも要旨とする。  Furthermore, the present invention provides all or one of the above three-dimensional structure coordinates for identifying, searching, evaluating or designing a compound that promotes or inhibits the binding of a PX domain mutant or a substance that binds to the PX domain. Also, the use of a computer or the above-mentioned storage medium for computers shall be summarized.
更に、 本発明は、 上記の 3次元構造座標の全部若しくはその一部、 又は上記の コンピューター用記憶媒体を使用することを特徴とする、 P Xドメインを持つ蛋 白質の機能を改変するために P Xドメイン中に 1個又は複数個のァミノ酸残基が 置換、 欠失、 挿入、 又は化学的に修飾された P Xドメインの変異体を同定、 検索、 評価又は設計する方法をも要旨とする。  Further, the present invention provides a method for modifying a function of a protein having a PX domain, wherein the PX domain comprises all or a part of the three-dimensional structure coordinates described above, or the computer storage medium. A gist of the present invention is a method for identifying, searching, evaluating, or designing a PX domain mutant in which one or more amino acid residues are substituted, deleted, inserted, or chemically modified.
更に、 本発明は、 上記の 3次元構造座標の全部若しくはその一部、 又は上記の コンピューター用記憶媒体を使用することを特徴とする、 P Xドメインに結合す る物質の結合を促進する化合物を同定、 検索、 評価又は設計する方法をも要旨と する。  Furthermore, the present invention identifies a compound that promotes the binding of a substance that binds to the PX domain, characterized by using all or a part of the three-dimensional structural coordinates described above, or using the storage medium for a computer described above. The summary should also include how to search, evaluate or design.
更に、 本発明は、 上記の 3次元構造座標の全部若しくはその一部、 又は上記の コンピューター用記憶媒体を使用することを特徴とする、 P Xドメインに結合す る物質の結合を阻害する化合物を同定、 検索、 評価又は設計する方法をも要旨と する。  Further, the present invention provides a method for identifying a compound that inhibits the binding of a substance that binds to the PX domain, wherein the compound uses the whole or a part of the three-dimensional structure coordinates or the storage medium for a computer. The summary should also include how to search, evaluate or design.
本明細書において、 アミノ酸、 ペプチド、 蛋白質は下記に示す I U P A C— I U B生化学命名委員会 （C B N) で採用された略号を用いて表される。 また、 特 に明示しない限りぺプチド及び蛋白質のァミノ酸残基の配列は、 左端から右端に かけて N末端から C末端となるように、 又 N末端が 1番になるように表される。 A又は A 1 a ：ァラニン残基、 D又は A s p ：ァスパラギン酸残基、 E又は G 1 u ：グルタミン酸残基、 F又は P h e ：フエ二ルァラニン残基、 G又は G 1 y ：ダリシン残基、 H又は H i s ： ヒスチジン残基、 I又は I 1 e ：イソロイシン残基、 K又は Ly s ： リジン残基、 In the present specification, amino acids, peptides, and proteins are represented by using the following abbreviations adopted by the IUPAC-IUB Nomenclature Committee for Biochemistry (CBN). Unless otherwise specified, the sequences of peptides and amino acid residues of proteins are represented from the left end to the right end such that the N-terminal is the C-terminal, and the N-terminal is the first. A or A1a: alanine residue, D or Asp: aspartic acid residue, E or G1u: glutamic acid residue, F or Phe: phenylalanine residue, G or G1y: dalysine residue , H or H is: histidine residue, I or I 1 e: isoleucine residue, K or Lys: lysine residue,
L又は L e u ： ロイシン残基、 M又は Me t ：メチォニン残基、  L or Leu: leucine residue, M or Met: methionine residue,
N又は A s n ：ァスパラギン残基、 P又は P r o ：プロリン残基、  N or Asn: asparagine residue, P or Pro: proline residue,
Q又は G 1 n ：グルタミン残基、 R又は Ar g ：アルギニン残基、  Q or G 1 n: glutamine residue, R or Ar g: arginine residue,
S又は S e r ：セリン残基、 T又は Th r ：スレオニン残基、  S or S er: serine residue, T or Th r: threonine residue,
V又は Va 1 ：バリン残基、 W又は T r p ： トリプトファン残基、 V or Va 1: valine residue, W or T rp: tryptophan residue,
Y又は Ty r ：チロシン残基、 C又は Cy s ： システィン残基。 図面の簡単な説明 Y or Tyr: tyrosine residue, C or Cys: cysteine residue. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
図 1は PXドメインを含むタンパク質の例を示す。  FIG. 1 shows an example of a protein containing a PX domain.
図 2は NADPH酸ィ匕酵素の p 47サブュニットの PXドメインの立体構造を 示す。 '  FIG. 2 shows the three-dimensional structure of the PX domain of the p47 subunit of NADPH enzyme. '
図 3は I P 3 (イノシトール 1、 4、 5三リン酸） の結合により、 化学シフト が変化するァミノ酸残基を ρ 47 · ΡΧドメインの表面構造上に表示した図であ る。  Figure 3 shows the amino acid residues whose chemical shifts change due to the binding of IP3 (inositol 1,4,5 triphosphate) on the surface structure of the ρ47 • · domain.
図 4は ρ 47 · ΡΧへのホスファジルノイシトール 4， 5二リン酸 （Ρ Ι (4、 5) Ρ 2) の結合を p 47 ' SH3 (C) が阻害することを示すグラフである。 発明の実施するための最良の形態  Figure 4 is a graph showing that p47'SH3 (C) inhibits binding of phosphadylneusitol 4,5 diphosphate (Ρ Ρ (4,5) Ρ 2) to ρ 47 · ΡΧ . BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
1. ΡΧドメイン  1. ΡΧDomain
本発明に用いる Ρ Xドメインは好ましくは真核生物由来であり、 更に好ましく は哺乳動物由来、 更に好ましくはヒト由来、 更に好ましくは NAD ΡΗ酸化酵素、 特に好ましくはヒ ト好中球由来 NAD PH酸ィ匕酵素 p 47サブュニット由来のも のである。  The ΡX domain used in the present invention is preferably derived from a eukaryote, more preferably derived from a mammal, more preferably derived from a human, more preferably a NAD oxidase, particularly preferably a NAD PH acid derived from a human neutrophil. Derived from p47 Subunit.
しかしながら、 後述するように、 本発明の構造座標と実質的に同一の構造を持 つドメインであれば、 本発明に含まれる。  However, as will be described later, domains having substantially the same structure as the structural coordinates of the present invention are included in the present invention.
PXドメインとは、 ヒ ト好中球由来 NAD PH酸ィ匕酵素 p 47サブュニット由 来の場合、 そのアミノ酸配列 （SWI S S— P ROTデータベース、 NCF 1— HUMAN) における第 1番目のメチォニンから第 128番目のプロリンまでの 領域、 他の蛋白質由来の場合、 これに対応する領域をいう。 P Xドメインの開始部位及び終了部位は本発明においては必ずしも厳密ではな く、 その機能が保持されることを条件として、 N末端及び Z又は C末端に数アミ ノ酸残基いずれかの方向にずれたもの、 あるいは、 N末端及び Z又は C末端に数 残基のアミノ酸が付加したものも包含される。 通常、 このような一 7火構造上の僅 力な差異は該 P Xドメイン全体の立体構造に大きな影響を与えず、 機能は保たれ ると考えら る。 The PX domain is derived from the first methionine to the 128th amino acid in the amino acid sequence (SWISS-PROT database, NCF1-HUMAN) of human neutrophil-derived NAD PH oxidase p47 subunit. The region up to the proline and the corresponding region when derived from other proteins. The start site and end site of the PX domain are not always strict in the present invention, and may be shifted in the direction of any of several amino acid residues toward the N-terminus and the Z-terminus or the C-terminus, provided that their functions are maintained. Or those obtained by adding several amino acids to the N-terminus and the Z- or C-terminus. Normally, such a small difference in the 17 fire structure does not greatly affect the three-dimensional structure of the entire PX domain, and it is considered that the function is maintained.
後述の実施例では、 ヒト好中球 NA D P H酸化酵素 p 4 7サブュニット由来の P Xドメインの場合、 上記ァミノ酸配列の N末端側にグリシン、 及びセリンの 2 ァミノ酸残基が付加されたものを用いている。 ただし、 残基番号は本来の P Xド メインの N末端のメチォニンを 1番とし、 付加されたグリシンは第マイナス 2番 目、 セリンは第マイナス 1番目とした。  In the examples described later, in the case of the PX domain derived from human neutrophil NA DPH oxidase p47 subunit, glycine and serine 2-amino acid residues were added to the N-terminal side of the above amino acid sequence. Used. However, the residue number was the first N-terminal methionine of the PX domain, the added glycine was the minus 2nd, and the serine was the minus 1st.
2 . NMRによる構 军析 2. Analysis by NMR
蛋白質の 3次元構造を明らかにする手法としては X線結晶構^？析、 NMR解 析、 電子顕微鏡解析などがあげられる。 最も一般的に行われているのは、 X線結 晶構 军析の手法であるが、 結晶化したタンパク質し力解析できない。 特に、 分 子中にフレキシプノレな部分があると結晶化できない可能性が高い。  X-ray crystal structure is a method to clarify the three-dimensional structure of protein ^? Analysis, NMR analysis, and electron microscope analysis. The most commonly used method is X-ray crystallography, but it cannot analyze the strength of the crystallized protein. In particular, there is a high possibility that crystallization will not be possible if there is a flexipnole moiety in the molecule.
一方、 NMRを用いた解析方法は、 蛋白質を結晶化することなく、 溶液状態で 測定できる利点がある。 又、 運動性に関する情報が得られる。  On the other hand, an analysis method using NMR has an advantage that measurement can be performed in a solution state without crystallization of a protein. In addition, information on mobility can be obtained.
更に、 他の分子を徐々に加えて化学シフトの変化を測定することで、 他の分子 との相互作用を迅速に調べることができる （荒田洋治、 「タンパク質の NMRJ 共立出版、 1 9 9 6年；米国特許第 5 6 9 8 4 0 1号、 同第 5 8 0 4 3 9 0号、 同第 5 8 9 1 6 4 3号、 同第 5 9 8 9 8 2 7号） 。  Furthermore, the interaction with other molecules can be quickly investigated by gradually adding other molecules and measuring the change in chemical shift (Yoji Arata, NMRJ of Proteins, Kyoritsu Shuppan, 1991) U.S. Pat. Nos. 5,694,101; 5,840,390; 5,891,643; and 5,989,827).
通常、 NMRの一回の測定には濃度 0 . 5 mM以上の蛋白質溶液を 2 0 0〜4 0 0マイクロリットル必要とする。 試料溶液の p Hは酸性から弱アルカリ性 (く p H 8 ) が好ましい。 更に、 必要に応じて、 緩衝剤 （リン酸塩、 齚酸塩など） 、 塩 （N a C 1など） 、 還元剤 （ジチオスレィトールなど） 、 界面活性剤などを添 加してもよい。  Usually, one measurement of NMR requires 200 to 400 microliters of a protein solution having a concentration of 0.5 mM or more. The pH of the sample solution is preferably acidic to weakly alkaline (preferably pH 8). Further, if necessary, a buffering agent (such as phosphate or phosphate), a salt (such as NaC1), a reducing agent (such as dithiothreitol), or a surfactant may be added. .
A.— NMR化学シフト このようにして調製した測定試料を用いて、 NMRによる構造解析の手法によ り、 本発明である、 ρ 4 7 · Ρ Χの NMRの化学シフト （各原子の NMR測定に おける共鳴周波数を標準物質の共鳴周波数に対して相対的に示した値） が初めて 得られる。 得られた化学シフトを、 当業者において一般的に用いられている蛋白 質の NMRの化学シフトの表記方法に従って示したものを表 1に示す。 A.— NMR chemical shift Using the sample thus prepared, the chemical shift of ρ47 · {} NMR (resonant frequency in the NMR measurement of each atom as standard Value relative to the resonance frequency of the substance) is obtained for the first time. Table 1 shows the obtained chemical shifts according to the notation of chemical shifts in NMR of proteins commonly used by those skilled in the art.
1 SER CA C 57. 97 . 1 1 SER CA C 57. 97. 1
2 _! SER HA H 4. 47 . 1  2 _! SER HA H 4.47. 1
3 _! SER CB C 63. 87 . 1  3 _! SER CB C 63. 87. 1
4 SER HB2 H 3. 82 . 2  4 SER HB2 H 3.82.2
5 _! SER HB3 H 3. 82 . 2  5 _! SER HB3 H 3.82. 2
6 _! SER HB2 H 3. 82 . 2  6 _! SER HB2 H 3.82. 2
7 _! SER HB3 H 3. 82 . 2  7 _! SER HB3 H 3.82. 2
8 _! SER C C 174. 67 . 1  8 _! SER C C 174. 67. 1
9 MET N N 122. 42 . 1  9 MET N N 122. 42. 1
10 MET HN H 8. 58 . 1  10 MET HN H8.58.2
.  .
1 1 iViCl ΓΔ r [ c en 11  1 1 iViCl ΓΔ r [c en 11
12 MET HA H 4. 43 . 1.  12 MET HA H 4.43. 1.
13 MET CB C 32. 27 . 1  13 MET CB C 32. 27. 1
14 MET HB2 H 1. 97 . 2  14 MET HB2 H 1.97.2
15 MET HB3 H 1. 97 . 2  15 MET HB3 H 1.97.2
16 MET CG C 31. 87 . 1  16 MET CG C 31. 87. 1
17 MET HG2 H 2. 59 . 2  17 MET HG2 H2.59.2
18 MET HG3 H 2. 37 . 2  18 MET HG3 H2.37.2
19 MET HE H 2. 03 . 1  19 MET HE H 2. 03. 1
20 MET CE C 16. 87 . 1  20 MET CE C 16.87. 1
21 MET C C 176. 67 . 1  21 MET C C 176.67. 1
22 2 GLY N N 109. 62 . 1 — csi CM 22 2 GLY NN 109.62. 1 — Csi CM
C t^- CM to 0 03 0 0 01 Ti Ci t>" <M c σ¾ σ¾ σ) CO — ϊ>> C t ^-CM to 0 03 0 0 01 Ti Ci t> "<M c σ¾ σ¾ σ) CO — ϊ >>
00 CD c σ¾ oo LC CO O C O o 00 CM CM CO 00  00 CD c σ¾ oo LC CO O C O o 00 CM CM CO 00
LTD D CSI
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LTD D CSI
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LO LC LO  LO LC LO
L L
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o LT IX)  o LT IX)
CSI CSI
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o ^ c cj d o o o o od od o o CM* od οο· σί o ^ c cj d o o o o od od o o CM * od οο
， LO CO CSI CO CM CM 1 C I , LO CO CSI CO CM CM 1 C I
CM CO CM ] CM CM CM CO CM] CM CM
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o o o o o o o o
O — CM C LC tD 00 C LC T) 00 T5 O O O O O O O
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O — CM C LC tD 00 C LC T) 00 T5 OOOOOOO
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o  o
CM cm
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ο ο
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ο ο
H H
csi CM CSI CSI CM csi CM CSI CSI CM
O D OO
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OD OO
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o O o 00 CO 00 00 o O o 00 CO 00 00
LC  LC
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(M CM c j c co co e o -^ LO LO LO lO LO Ln Ln LO (M CM c j c co co e o-^ LO LO LO lO LO Ln Ln LO
05 0 — c i ΐΛ ζθ Γ·~· ∞ σ> ο co m to t>~ ∞ a5 0 — J C LO CO 05 0 — c i ΐΛ ζθ Γ · ~ · ∞ σ> ο co m to t> ~ ∞ a5 0 — J C LO CO
LO Ln LO Ln m Ln Lm iO Lci Lo to to co to crJ tD tD o o  LO Ln LO Ln m Ln Lm iO Lci Lo to to co to crJ tD tD o o
CM  CM
昌 csi CM CM CM Chang csi CM CM CM
O O O t^ CM C l O O O I - CSl CSI t-~ CSI - t0 M < IO O O t ^ CM C l O O O I-CSl CSI t- ~ CSI-t0 M <I
CSI CSI
00 o o LO 00  00 o o LO 00
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σϊ
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σϊ
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LO o LO LO o LO
CSI  CSI
H CM ^- c i - o t^ D LO m C I CM O O CD CD C LO H CM ^-ci-ot ^ D LO m CI CM OO CD CD C LO
CM CO ^ CO O 00 0O CD 0O 0O LO CD CM CO ^ CO O 00 0O CD 0O 0O LO CD
D o o o CO CM D o o o CO CM
CO CO CO O CO CO CO O
K K K 3=
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KKK 3 =
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o o o o o o c i CM CM c i
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ooooooci CM CM ci
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ο LO LO ο LO LO
SI SI
ο on ο on
IN ΙΝ3 Ο 0 Ο t ΙΝ3 CO ISO ISO IN ΙΝ3 Ο 0 Ο t ΙΝ3 CO ISO ISO
en O 00 O 00 00 O ISD ISD M IND c
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CJ1 to oo σ¾
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en O 00 O 00 00 O ISD ISD M IND c
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CJ1 to oo σ¾
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IN3 -J IND IN3 -J IND
(Si ^ n oo co co CO tS3  (Si ^ n oo co co CO tS3
0 0
00 n 00 n
— 1 t t t Ο 3 IS3 IS3 IN3 IS3 IS3 IN3 tS3 tS3 — 1 ttt Ο 3 IS3 IS3 IN3 IS3 IS3 IN3 tS3 tS3
― CM CSI CM CSI ― CM CSI CM CSI
OO C I C  OO C I C
— 0¾ LO — 0¾ LO
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o  o
CO  CO
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CM CS1 O  CM CS1 O
X 3 K
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X 3 K
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ο  ο
9οε 9οε
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CM CM C 1 CM — CM CM C 1 CM —
σ¾ 1 -σ¾ 1-
00 CO CO00 CO CO
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3 U
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3 U
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§  §
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62M CM  62M CM
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to co CO CM CSI to co CO CM CSI
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ο ο
0 0
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ο  ο
ε∞6 τ Η ¾Η Sεε 400 33 GLN NE2 N 111. 62 1ε∞6 τ Η ¾Η Sεε 400 33 GLN NE2 N 111. 62 1
401 33 GLN HE21 H 7. 39 2401 33 GLN HE21 H 7.39 2
402 33 GLN HE22 H 6. 79 2402 33 GLN HE22 H 6.79 2
403 33 GLN C C 175. 27 403 33 GLN C C 175.27
404 34 ASP N N 118. 82  404 34 ASP N N 118.82
405 34 ASP HN H 7. 76  405 34 ASP HN H 7.76
406 34 ASP CA C 53. 17  406 34 ASP CA C 53.17
407 34 ASP HA H 4. 38  407 34 ASP HA H 4.38
408 34 ASP CB C 39. 17  408 34 ASP CB C 39. 17
409 34 ASP HB2 H 3. 03  409 34 ASP HB2 H 3.03
410 34 ASP HB3 H 2. 56  410 34 ASP HB3 H 2.56
411 34 ASP C C 175. 97  411 34 ASP C C 175. 97
412 35 LEU N N 112. 22  412 35 LEU N N 112.22
413 35 LEU HN H 8. 14  413 35 LEU HN H 8.14
414 35 LEU CA C 57. 17  414 35 LEU CA C 57. 17
415 35 LEU HA H 3. 68  415 35 LEU HA H 3.68
416 35 LEU CB C 37. 97  416 35 LEU CB C 37. 97
417 35 LEU HB2 H 1. 50  417 35 LEU HB2 H 1.50
418 35 LEU HB3 H 2. 35  418 35 LEU HB3 H 2.35
419 35 LEU CG C 26. 77  419 35 LEU CG C 26. 77
420 35 LEU HG H 1. 47  420 35 LEU HG H 1.47
421 35 LEU HD1 H 0. 79  421 35 LEU HD1 H 0.79
422 35 LEU 匿 H 0. 85  422 35 LEU Concealed H 0.85
423 35 LEU CD1 C 22. 57  423 35 LEU CD1 C 22.57
424 I FII r ?4 87  424 I FII r? 4 87
425 35 LEU c C 176. 27  425 35 LEU c C 176.27
426 36 SER N N 117. 72  426 36 SER N N 117.72
427 36 SER HN H 8. 23  427 36 SER HN H 8.23
428 36 SER CA C 59. 27 to 428 36 SER CA C 59.27 to
t~ oo oo oo οο . LC Ln cM oo oo oo LD c^ iM o o cji  t ~ oo oo oo οο. LC Ln cM oo oo oo LD c ^ iM o o cji
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o  o
S 458 38 LYS C C 174. 57S 458 38 LYS CC 174.57
459 39 VAL N N 123. 22459 39 VAL N N 123.22
460 39 VAL HN H 8. 22460 39 VAL HN H 8.22
461 39 VAL CA C 60. 97461 39 VAL CA C 60. 97
462 39 VAL HA H 5. 18462 39 VAL HA H 5.18
463 39 VAL CB C 32. 77463 39 VAL CB C 32. 77
464 39 VAL HB H 1. 76464 39 VAL HB H 1.76
465 39 VAL HG1 H 0. 81465 39 VAL HG1 H 0.81
466 39 VAL HG2 H 0. 42466 39 VAL HG2 H 0.42
467 39 VAL CGI C 22. 57467 39 VAL CGI C 22.57
468 39 VAL CG2 C 21. 17468 39 VAL CG2 C 21.17
469 39 VAL C C 175. 77469 39 VAL C C 175.77
470 40 VAL N N 116. 22470 40 VAL N N 116.22
471 40 VAL HN H 8. 59471 40 VAL HN H 8.59
472 40 VAL CA C 58. 47472 40 VAL CA C 58.47
473 40 VAL HA H 4. 68473 40 VAL HA H 4.68
474 40 VAL CB C 34. 87474 40 VAL CB C 34. 87
475 40 VAL HB H 2. 14475 40 VAL HB H 2.14
476 40 VAL HG1 H 0. 81476 40 VAL HG1 H 0.81
477 40 VAL HG2 H 0. 79477 40 VAL HG2 H 0.79
478 40 VAL CGI C 18. 87478 40 VAL CGI C 18.87
479 40 VAL CG2 C 22. 37479 40 VAL CG2 C 22.37
480 40 VAL HG1 H 0. 79480 40 VAL HG1 H 0.79
481 40 VAL HG2 H 0. 79481 40 VAL HG2 H 0.79
40 VAI r r 172 8740 VAI r r 172 87
483 41 TYR N N 121. 02483 41 TYR N N 121. 02
484 41 TYR HN H 8. 83484 41 TYR HN H 8.83
485 41 TYR CA C 56. 27485 41 TYR CA C 56.27
486 41 TYR HA H 5. 56 CM CSI c^ o 3¾ t-- i ^- i ! t~- csi j5 t~- 3> f- a5 a5 <Ti J5 486 41 TYR HA H 5.56 CM CSI c ^ o 3¾ t-- i ^-i! T ~-csi j5 t ~-3> f- a5 a5 <Ti J5
c — ^ π σι oi a csi t^ r~~ o o t— O LO  c — ^ π σι oi a csi t ^ r ~~ o ot— O LO
CM LO to O SI ( l t> - CM LO to O SI (l t>-
CO LO C CO LO C
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ο LO ο LO
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ζ • S ' Η εοΗ mo 9 S ζ ' εε 'ζ Η 20Η mo 9^ Z  ζ • S 'Η εοΗ mo 9 S ζ' εε 'ζ Η 20Η mo 9 ^ Z
ΐ • L0 '8ε 3 mo 9 S ζ ' 99 'Ζ Η Ε8Η 9 0 S 9Z ζ • 86 ·ΐ Η zm mo 9 6C9 ΐ • ι 'οε 3 eo mo 9^ 8C9 τ • SZ ' Η VH mo 9^ £9 ΐ • LS '89 3 νο mo 9 9S9 τ • 8·9 Η ΝΗ mo 9 £S Z τ ' Ζ9 '8Π Ν Ν mo 9  ΐ • L0 '8ε 3 mo 9 S ζ' 99 'Ζ Η Ε8Η 9 0 S 9Z ζ • 86 · ΐ Η zm mo 9 6C9 ΐ • ι' οε 3 eo mo 9 ^ 8C9 τ • SZ 'Η VH mo 9 ^ £ 9 ΐ • LS '89 3 νο mo 9 9S9 τ • 8.9 ΝΗ ΝΗ mo 9 £ SZ τ 'Ζ9' 8Π Ν Ν mo 9
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ΐ "11 '911 D 3 MH 丄 9 ^ ees
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Γ • 8G 'Τ Η Z W MHI  Γ • 8G 'Τ Η Z W MHI
ΐ * 61 ' Η 9Η HHI 2 oes 91 τ • L ·Α9 3 HD MHI  ΐ * 61 'Η 9Η HHI 2 oes 91 τ • L
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ΐ • 16 OCT 3 3Hd ZZ ζ ' 6Ζ ·ε Η εΗΗ 3Hd \Z2 ζ • 6ε ·ε Η ZW HHd 022 ΐ • LS ·8ε 3 83 3Hd 612 ΐ * 60 ' Η VH HHd 812 ΐ • LL Έ9 3 νο 3Hd L\ ΐ • £f 'Οΐ Η Η HHd 919  ΐ • 16 OCT 3 3Hd ZZ ζ '6Ζ · ε Η εΗΗ 3Hd \ Z2 ζ • 6ε · ε Η ZW HHd 022 ΐ • LS L \ ΐ • £ f 'Οΐ Η Η HHd 919
82 82
T0S80/00df/X3d £S Z /10 OAV CM CS1 CM T0S80 / 00df / X3d £ SZ / 10 OAV CM CS1 CM
CS! 00 00 I I " CSI O C I t I C5 CS! 00 00 I I "CSI O C I t I C5
lO CQ LQ LO L D LO 00 00 a¾ CO CO L O 00 O LO LO 0O 0O 0O CO lO CQ LQ LO L D LO 00 00 a¾ CO CO L O 00 O LO LO 0O 0O 0O CO
CM < ) 00 o o o 00 C I CO to CD CM <) 00 o o o 00 C I CO to CD
CO CM CD CO  CO CM CD CO
X! KX! K
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J J J J
οο οο οο οο οο οο οο ∞ οο οο οο
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οο οο οο οο οο οο οο ∞ οο οο οο
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CM CM C I CSI CM CM C I CSI
CSI CSI
00 00 O O O O O  00 00 O O O O O
CO 00 sl CNI CNI in CM o T3 C ) 00 O CM CO CM CD CSI O  CO 00 sl CNI CNI in CM o T3 C) 00 O CM CO CM CD CSI O
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O LO O LO
' 2,8 Ί Η ΝΗ S TC9 '2,8 Ί Η ΝΗ S TC9
11
Ν Ν nai 0C9  Ν Ν nai 0C9
11
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751 65 ILE HG12 H 1. 31 . 2751 65 ILE HG12 H 1.31.2
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754 65 ILE CD1 C 11. 67 . 1754 65 ILE CD1 C 11.67. 1
755 65 ILE C C 175. 67 . 1755 65 ILE C C 175.67 .1
756 66 ASN N N 116. 82 . 1756 66 ASN N N 116. 82. 1
757 66 ASN HN H 7. 63 . 1757 66 ASN HN H7.63.1
758 66 ASN CA C 50. 07 . 1758 66 ASN CA C 50. 07. 1
759 66 ASN HA H 5. 02 . 1759 66 ASN HA H 5. 02. 1
760 66 ASN CB C 39. 77 . 1760 66 ASN CB C 39.77 .1
761 66 ASN HB2 H 2. 83 . 2761 66 ASN HB2 H2.83.2
762 66 ASN HB3 H 2. 62 . 2762 66 ASN HB3 H 2.62.2.2
763 66 ASN ND2 N 112. 52 . 1763 66 ASN ND2 N 112.52. 1
764 66 ASN HD21 H 7. 58 . 2764 66 ASN HD21 H 7.58.2
765 66 ASN HD22 H 6. 99 . 2765 66 ASN HD22 H6.99.9
766 67 PRO CD C 50. 97 . 1766 67 PRO CD C 50.97 .1
767 67 PRO CA C 65. 17 . 1767 67 PRO CA C 65.17 .1
768 67 PRO HA H 4. 36 . 1768 67 PRO HA H 4.3.6.1
769 67 PRO CB C 31. 87 . 1769 67 PRO CB C 31.87 .1
770 67 PRO HB2 H 2. 41 . 2770 67 PRO HB2 H 2.41.4
771 67 PRO HB3 H 2. 07 . 2771 67 PRO HB3 H 2.07.2.
779 r 779 r
Ό 1 97 1 7 11 Ό 1 97 1 7 11
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776 67 PRO HD3 H 3. 66 . 2 M C 1 CS1 CM CM CS1 C 1 776 67 PRO HD3 H 3.66 .2 MC 1 CS1 CM CM CS1 C 1
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CM CSI CM CM C 1 C I CM CSI CM CM C 1 C I
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9^ l0S80/00df/X3d CM CO si CM CO I t" "9 ^ l0S80 / 00df / X3d CM CO si CM CO It ""
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K s; ¾ ac o 3= 33 a: - K K s; ¾ ac o 3 = 33 a:-K
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LO ο ο LO ο ο
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LZ '6Ζ 3 ao mo 96 280ΐ  LZ '6Ζ 3 ao mo 96 280ΐ
LO ' Η VH mo 96 ^801  LO 'Η VH mo 96 ^ 801
L£ '6S 0 V3 mo 96 G80T  L £ '6S 0 V3 mo 96 G80T
ZS Ί Η NH mo 96 2801  ZS Ί Η NH mo 96 2801
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T0S80/00df/X3d £ ひ/10 OAV CM C 1 T0S80 / 00df / X3d £ HI / 10 OAV CM C 1
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LO OO 00 CSI OO 00 CS1 CJ CM O t> «7l Ci 7¾ CJ¾ t ^
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1125 100 THR HN H 8. 281125 100 THR HN H 8.28
1126 100 THR CA C 65. 971126 100 THR CA C 65. 97
1127 100 THR HA H 3. 871127 100 THR HA H 3.87
1128 100 THR CB C 67. 771128 100 THR CB C 67. 77
1129 100 THR HB H 3. 971129 100 THR HB H 3.97
1130 100 THR HG2 H 1. 111130 100 THR HG2 H 1.11
1131 100 THR CG2 C 22. 271131 100 THR CG2 C 22.27
1132 100 THR C C 177. 671132 100 THR C C 177.67
1133 101 LEU N N 122. 821133 101 LEU N N 122. 82
1134 101 LEU HN H 8. 351134 101 LEU HN H 8.35
1135 101 LEU CA C 58. 371135 101 LEU CA C 58.37
1136 101 LEU HA H 3. 521136 101 LEU HA H 3.52
1137 101 LEU CB C 42. 571137 101 LEU CB C 42. 57
1138 101 LEU HB2 H 1. 261138 101 LEU HB2 H 1.26
1139 101 LEU HB3 H 1. 451139 101 LEU HB3 H 1.45
1140 101 LEU CG C 25. 871140 101 LEU CG C 25. 87
1141 101 LEU HG H 1. 371141 101 LEU HG H 1.37
1142 101 LEU HD1 H 0. 661142 101 LEU HD1 H 0.66
1143 101 LEU HD2 H 0. 681143 101 LEU HD2 H 0.68
1144 101 LEU CD1 C 23. 571144 101 LEU CD1 C 23.57
1145 101 LEU CD2 C 24. 171145 101 LEU CD2 C 24.17
1146 101 LEU HD1 H 0. 671146 101 LEU HD1 H 0.67
1147 101 LEU HD2 H 0. 671147 101 LEU HD2 H 0.67
1148 101 LEU C C 177. 671148 101 LEU C C 177.67
1149 102 MET N N丄， 109. 421149 102 MET N N 丄, 109. 42
1150 102 MET HN H 6. 971150 102 MET HN H 6.97
1151 102 MET CA C 54. 471151 102 MET CA C 54. 47
1152 102 MET HA H 4. 441152 102 MET HA H 4.44
1153 102 MET CB C 31. 97 s s 1153 102 MET CB C 31. 97 ss
CM CS1 CM CM 0 — CM a ^- CM CS1 CM CM 0 — CM a ^-
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LO  LO
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CM Csi csi oo c i r o c j c o c rfi CM Csi csi oo c i r o c j c o c rfi
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
00 n: 00 n:
n:  n:
o LO LC  o LO LC
Ί Ί
1183 104 LEU HD2 H 0. 76 . 21183 104 LEU HD2 H 0.76. 2
1184 105 PRO CD C 50. 77 . 11184 105 PRO CD C 50.77 .1
1185 105 PRO CA C 63. 07 . 11185 105 PRO CA C 63. 07. 1
1186 105 PRO HA H 4. 40 . 11186 105 PRO HA H 4.40. 1
1187 105 PRO CB C 32. 37 . 11187 105 PRO CB C 32.37. 1
1188 105 PRO HB2 H 2. 46 . 21188 105 PRO HB2 H2.46.2
1189 105 PRO HB3 H 2. 46 . 21189 105 PRO HB3 H2.46.2
1190 105 PRO HB2 H 2. 46 . 21190 105 PRO HB2 H2.46.2
1191 105 PRO HB3 H 2. 46 . 21191 105 PRO HB3 H2.46.2
1192 105 PRO HD2 H 3. 20 . 21192 105 PRO HD2 H 3.20. 2
1193 105 PRO HD3 H 3. 88 . 21193 105 PRO HD3 H 3.88.2
1194 105 PRO C C 177., 67 . 11194 105 PRO C C 177., 67. 1
1195 106 THR N N 117. 42 . 11195 106 THR N N 117.42. 1
1196 106 THR HN H 8. 61 . 11196 106 THR HN H 8.61. 1
1197 106 THR CA C 65. 37 . 11197 106 THR CA C 65.37. 1
1198 106 THR HA H 4. 04 . 11198 106 THR HA H 4. 04. 1
1199 106 THR CB C 68. 27 . 11199 106 THR CB C 68.27. 1
1200 106 THR HB H 3. 83 . 11200 106 THR HB H 3.83.1
1201 106 THR HG2 H 1. 01 . 11201 106 THR HG2 H 1.01. 1
1202 106 THR CG2 C 21. 67 . 11202 106 THR CG2 C 21.67. 1
1203 106 THR C C 176. 07 . 11203 106 THR C C 176. 07. 1
1204 107 LYS N N 121. 12 . 11204 107 LYS N N 121.12.1
1205 107 LYS HN H 8. 33 . 11205 107 LYS HN H 8.33.1
1206 107 LYS CA C 58. 97 . 1 l1206 107 LYS CA C 58.97 .1 l
1207 107 LYS HA H 3. 91 . 1207 107 LYS HA H 3.91.
1208 107 LYS CB C 32. 07 .  1208 107 LYS CB C 32. 07.
1209 107 LYS HB2 H 1. 91 . 2 1209 107 LYS HB2 H 1.91.1.2
1210 107 LYS HB3 H 1. 49 . 21210 107 LYS HB3 H1.49.2
1211 107 LYS CG C 24. 37 . 1 ΐ 28 Ί Η ΝΗ 9MV ΟΤΐ 1211 107 LYS CG C 24.37. 1 ΐ 28 Ί Η ΝΗ 9MV ΟΤΐ
ΐ Ζ *9ΐΐ Ν Ν OHV on  ΐ Ζ * 9ΐΐ Ν Ν OHV on
τ O ' Ll 3 3 M3S 601  τ O 'Ll 3 3 M3S 601
ζ Z ' Η εοΗ H3S 601 LZZ\ ζ Z ' Η ZQH aas 601 9821 Ζ ζ Z ' Η 601 SC2T ζ Z ' Η z M3S 601 ηζ\  ζ Z 'Η εοΗ H3S 601 LZZ \ ζ Z' Η ZQH aas 601 9821 Ζ ζ Z 'Η 601 SC2T ζ Z' Η z M3S 601 ηζ \
LI Έ9 3 83 aas 601 ££Ζ\  LI Έ9 3 83 aas 601 ££ Ζ \
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LL '09 0 VD Has 60T \ΖΖ\ ΟΖ
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LL '09 0 VD Has 60T \ ΖΖ \ ΟΖ
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LL ·ίΙΛ 3 3 311 801 ΖΖ\ l£ "CI 3 an 801 LZZI  LL · ίΙΛ 3 3 311 801 ΖΖ \ l £ "CI 3 an 801 LZZI
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Z9 ·ΙΛ 0 203 311 801 ΖΖΖ\  Z9ΙΛ0 203 311 801 ΖΖΖ \
6f Ό Η ΖΟΗ 80ΐ \ΖΖ\ Οΐ 6f Ό Η ΖΟΗ 80ΐ \ ΖΖ \ Οΐ
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Lf ·Ζ9 3 VD 311 801 L\Z\  Lf9 3 VD 311 801 L \ Z \
89 'L Η ΝΗ 311 80ΐ 9ΐ2ΐ  89 'L Η ΝΗ 311 80ΐ 9ΐ2ΐ
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ZO ·2 ΐ 0 0 SAT Οΐ ηζ\ ζ 8ΐ ·ΐ Η εοΗ SAT Οΐ  ZO · 2 ΐ 0 0 SAT Οΐ ηζ \ ζ 8ΐ · ΐ Η εοΗ SAT Οΐ
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T0S80/00df/X3d
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ο T0S80 / 00df / X3d
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ο
csi CSI CM csi CSI CM
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O O
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LO O LO O LC LO O LO O LC
CM CSI CM CSI
i OAV： i OAV:
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
I>" 00 Oi LO l>"I> "00 Oi LO l>"
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CM ^ IC O CSI  CM ^ IC O CSI
^ re E x X X ^ re E x X X
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ο ο
1357 119 LYS C C 175. 97 . 11357 119 LYS C C 175. 97. 1
1358 120 VAL N N 121. 42 . 11358 120 VAL N N 121. 42. 1
1359 120 VAL HN H 7. 96 . 11359 120 VAL HN H 7.96. 1
1360 120 VAL CA C 63. 57 . 11360 120 VAL CA C 63.57. 1
1361 120 VAL HA H 3. 94 . 11361 120 VAL HA H 3.94. 1
1362 120 VAL CB C 32. 57 . 11362 120 VAL CB C 32.57. 1
1363 120 VAL HB H 1. 85 . 11363 120 VAL HB H 1.85. 1
1364 120 VAL HG1 H 1. 05 . 21364 120 VAL HG1 H 1.05. 2
1365 120 VAL HG2 H 0. 97 . 21365 120 VAL HG2 H 0.99.7
1366 120 VAL CGI C 22. 77 . 11366 120 VAL CGI C 22.77. 1
1367 120 VAL CG2 C 22. 07 . 11367 120 VAL CG2 C 22. 07. 1
1368 120 VAL HG1 H 1. 00 . 21368 120 VAL HG1 H 1.00. 2
1369 120 VAL HG2 H 1. 00 . 21369 120 VAL HG2 H 1.00 .2
1370 120 VAL C C 176. 27 . 11370 120 VAL C C 176.27. 1
1371 121 ARG N N 131. 52 . 11371 121 ARG N N 131. 52. 1
1372 121 ARG HN H 10. 23 . 11372 121 ARG HN H 10.23.1
1373 121 ARG CA C 53. 77 . 11373 121 ARG CA C 53.77. 1
1374 121 ARG HA H 4. 40 . 11374 121 ARG HA H 4.40. 1
1375 121 ARG CB C 31. 57 . 11375 121 ARG CB C 31.57. 1
1376 121 ARG HB2 H 1. 98 . 21376 121 ARG HB2 H1.98.2
1377 121 ARG HB3 H 1. 98 . 21377 121 ARG HB3 H1.98.2
1378 121 ARG HB2 H 1. 98 . 21378 121 ARG HB2 H1.98.2
1379 121 ARG HB3 H 1. 98 . 21379 121 ARG HB3 H1.98.2
1380 122 PRO CA C 66. 17 . 1 1380 122 PRO CA C 66.17. 1
122 PRO HA H 1 122 PRO HA H 1
1382 122 PRO CB c 31. 27 . 11382 122 PRO CB c 31.27. 1
1383 122 PRO HB2 H 2. 33 . 21383 122 PRO HB2 H 2.33.2
1384 122 PRO HB3 H 2. 46 . 21384 122 PRO HB3 H2.46.2
1385 122 PRO HD2 H 3. 84 . 2 z SS H C9H 願 9Z\ nn 1385 122 PRO HD2 H 3.84.2 z SS H C9H Request 9Z \ nn
z £L Ί H z 921 zm  z £ L Ί H z 921 zm
Lf 'Zf 3 83 nai 2ZI zm  Lf 'Zf 3 83 nai 2ZI zm
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LL 'f9 3 V3 nai 921 \u 2Ζ LL 'f9 3 V3 nai 921 \ u 2Ζ
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ZS "9 Ϊ 3 3 dSV Z\ L U z zz ·ε H dSV n 9on z £z ·ε H zm dSV m o Ζ z oe ·ε H dSV ΐ z 9ΐ ·ε H zm dSV εο ΐ  ZS "9 Ϊ 3 3 dSV Z \ L U z zz · ε H dSV n 9on z £ z · ε H zm dSV m o Ζ z oe · ε H dSV ΐz 9ΐΐε H zm dSV
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8C ' H VH dSV ΐ  8C 'H VH dSV ΐ
LS '9S 3 V3 dSV 00 ΐ 3ΐ LS '9S 3 V3 dSV 00 ΐ 3ΐ
LO '8 H NH dSV 66CT LO '8 H NH dSV 66CT
ZS ·8ΐΐ N N dSV m 86ε ΐ  ZS8ΐΐ N N dSV m 86ε ΐ
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9 ' H VH dSV Zl ΐ6εΐ  9 'H VH dSV Zl ΐ6εΐ
LL ^9 3 V3 dSV 06CT  LL ^ 9 3 V3 dSV 06CT
W ·8 H NH dSV £Zl 68ε τ
Figure imgf000060_0002
W8H NH dSV £ Zl 68ε τ
Figure imgf000060_0002
IS 'Sll 0 D OHd zz\  IS 'Sll 0 D OHd zz \
H εαΗ OM ZZl 98CT  H εαΗ OM ZZl 98CT
89 89
T0S80/00df/X3d
Figure imgf000061_0001
ο LTD T0S80 / 00df / X3d
Figure imgf000061_0001
ο LTD
1444 127 LEU CB C 41. 07 . 1 1444 127 LEU CB C 41. 07. 1
1445 127 LEU HB2 H 1. 51 . 2  1445 127 LEU HB2 H 1.51.2
1446 127 LEU HB3 H 1. 53 . 2  1446 127 LEU HB3 H 1.53.2
1447 127 LEU HB2 H 1. 53 . 2  1447 127 LEU HB2 H 1.53.2
1448 127 LEU HB3 H 1. 53 . 2  1448 127 LEU HB3 H 1.53.2
1449 127 LEU CG C 27. 07 . 1  1449 127 LEU CG C 27. 07. 1
1450 127 LEU HG H 1. 59 . 1  1450 127 LEU HG H 1.59.1
1451 127 LEU HD1 H 0. 84 . 2  1451 127 LEU HD1 H 0.84 .2
1452 127 LEU HD2 H 0. 78 . 2  1452 127 LEU HD2 H 0.78.2
1453 127 LEU CD1 C 25. 17 . 1  1453 127 LEU CD1 C 25.17. 1
1454 127 LEU CD2 C 23. 27 . 1  1454 127 LEU CD2 C 23.27. 1
1455 128 PRO CD C 49. 87 . .1  1455 128 PRO CD C 49.87. .1
1456 128 PRO CA C 64. 67 . 1  1456 128 PRO CA C 64.67 .1
1457 128 PRO HA H 4. 15 . 1  1457 128 PRO HA H 4.15.1
1458 128 PRO CB C 31. 87 . 1  1458 128 PRO CB C 31. 87. 1
1459 128 PRO HB2 H 1. 82 . 2  1459 128 PRO HB2 H 1.82.2.2
1460 128 PRO HB3 H 2. 13 . 2  1460 128 PRO HB3 H 2.13.2
1461 128 PRO CG C 27. 17 . 1  1461 128 PRO CG C 27.17. 1
1462 128 PRO HG2 H 1. 91 . 2  1462 128 PRO HG2 H 1.91. 2
1463 128 PRO HG3 H 1. 91 . 2  1463 128 PRO HG3 H 1.91 .2
1464 128 PRO 匿 H 3. 53 . 2  1464 128 PRO concealed H 3.53.2
1465 128 PRO HD3 H 3. 71 . 2  1465 128 PRO HD3 H 3.71.2
において、 各原子の NMRの化学シフトを記述  Describes the NMR chemical shift of each atom
の化学シフトの項目番号を、 2列目は配列番号に対応したアミノ酸の番号を、 3 列目はアミノ酸残基等を、 4列目はアミノ酸残基等における原子の区別を、 5列 目はアミノ酸残基等における原子の種類を、 6列目はその原子の化学シフト （p p m単位） を示している。 8列目はその原子の化学シフトが、 本表中において固 有の記述であるか、 化学シフトの多義性のため複数行にわたって記述されている かの分類である。 化学シフトが固有の場合は 1、 多義的な場合には 2が使用され ている。 なお、 本表は当業者にとって一般的に用いられている表記法である米国 ウィスコンシン大学の BMRBデータベースの形式 NMR— STARフアイノレ形 式に従って記述してある。 本表は、 該形式ファイルから、 化学シフトを記述した 行のみを抜粋したものである。 7列目はデータベースの形式に合わせるための記 号であり、 本発明においては特に意味のある記号ではなく、 7列目はすべて Γ. J を使用した。 The second column shows the amino acid number corresponding to the sequence number, the third column shows the amino acid residue, etc., the fourth column shows the atom distinction in the amino acid residue, etc., and the fifth column shows the chemical shift item number. The types of atoms in amino acid residues and the like are shown, and the sixth column shows the chemical shifts (in ppm) of the atoms. The eighth column is a classification of whether the chemical shift of the atom is unique in this table or described over multiple lines due to the ambiguity of the chemical shift. 1 if the chemical shift is unique, 2 if ambiguous ing. This table is described in accordance with the NMR-STAR final file format of the BMRB database of the University of Wisconsin in the United States, which is a notation commonly used by those skilled in the art. This table shows only the lines that describe chemical shifts from the format file. The seventh column is a symbol for conforming to the format of the database. In the present invention, the symbol is not particularly meaningful, and all the seventh columns use を.
なお本発明が提供する化学シフトの表は、 95% H20-5% 2H20中で H 5. 5、 25度で、 5mM ME S緩衝液中、 5 mM 0丁丁存在化で 47 · ? の濃度が0. 6 mMで測定した時の値である。 上述の測定条件は、 必 ずしも本発明の化学シフトにとって厳密に規定されたものでなく、 測定装置、 測定法、 試料溶解に使用する溶媒、 溶媒に含まれる塩や界面活性剤、 測定温度等 の条件をかえることにより測定して得た化学シフトでも、 PXドメインの化学 シフトに実質的に一致するものについては、 本発明に包含される。 実質的に一致 とは、 対応する原子の化学シフトの差が、 水素原子でおよそ 0. Ip pm以下、 13_炭素でぉょそ0. 5 p pm以下、 15—窒素でおよそ 0. 5 p p m以下の 範囲内である化学シフトを指す。 The chemical shift table provided by the present invention is as follows: 95% H 2 0-5% 2 H 20 at H 5.5, 25 ° C., 5 mM MES buffer, 5 mM 0 · The value when? Is measured at 0.6 mM. The above measurement conditions are not necessarily strictly defined for the chemical shift of the present invention, but include a measuring device, a measuring method, a solvent used for dissolving a sample, a salt or a surfactant contained in the solvent, and a measuring temperature. Even those chemical shifts obtained by changing the above conditions, which substantially match the chemical shifts of the PX domain, are included in the present invention. Substantially identical means that the difference between the chemical shifts of the corresponding atoms is about 0.5 ppm or less for hydrogen atoms, about 0.5 ppm for 13_carbon, and about 0.5 ppm for 15-nitrogen. Refers to chemical shifts that are in the following ranges.
更に、 PXドメインの変異体の NMR化学シフトでも、 本発明による化学シ フトと実質的に一致するものは本発明の範囲である。  Further, it is within the scope of the present invention that the NMR chemical shifts of the mutants of the PX domain substantially correspond to the chemical shifts according to the present invention.
又、 PXドメイン配列の開始部位及び終了部位も必ずしも本発明にとって厳密 に規定されたものでなく、 N末端及び Z又は C末端部分に別の蛋白質が結合して いるもの、 N末端及び Z又は C末端に 1個又は複数個のアミノ酸残基が付加した ものなど、 PXドメインの NMRの化学シフトについて実質的な変化をもたらさ ないものについては本発明に包含される。  In addition, the start site and end site of the PX domain sequence are not necessarily strictly defined in the present invention, and those in which another protein is bound to the N-terminal and Z- or C-terminal portions, the N-terminal and Z or C or Those that do not cause a substantial change in the chemical shift of NMR of the PX domain, such as those having one or more amino acid residues added to the terminal, are included in the present invention.
なお表 1において 6列目に記述されている化学シフトは、 それぞれ、 5列目に 記述されている原子の種類により、 当業者にとって一般的に用いられる、 それぞ れの原子の NMR化学シフトの校正法に従って定めた値を示している。 即ち、 6 列目が Hの場合には、 3—トリメチルシリルプロパン酸のメチル基の水素原子を 0. 00 p pmとした時の を記した。 また、 6列目が Cの場合には、 13—炭 素の相対周波数 （S) と水素原子の相対周波数 （S) の比を 3—トリメチルシリ ルプロパン酸のメチル基の水素原子の共鳴周波数に乗じた周波数を 0. 00 p p mとした時の値を記した。 また、 6列目が Nの場合には、 15—窒素の相対周波 数 （S) と水素原子の相対周波数 （Ξ) の比を 3—トリメチルシリルプロパン酸 のメチル基の水素原子の共鳴周波数に乗じた周波数を 0. 00 p pmとした時の 値を記した。 当業者にとって一般的に用いられる相対周波数の値は、 水素原子に ついて 100. 000000MHz、 13—炭素について 25. 1449530 MHz、 15—窒素について 10. 1329118MH zである （Ma r k l e y, ' J. 'L. ら (1998) . J o u r n a l o i B i omo l e c u l a r NMR, 12卷， 第 1— 23頁， K l uwe r Ac a d em i c P u b l i s h e r s. Be l g i um. ) In Table 1, the chemical shifts described in the sixth column are the NMR chemical shifts of each atom commonly used by those skilled in the art, depending on the type of atoms described in the fifth column. The values determined according to the calibration method are shown. That is, when the sixth column is H, the value when the hydrogen atom of the methyl group of 3-trimethylsilylpropanoic acid is 0.000 ppm is described. In the case of C in the sixth column, the ratio of the relative frequency (S) of 13-carbon to the relative frequency (S) of hydrogen atom is calculated as 3-trimethylsilicon. The value when the frequency multiplied by the resonance frequency of the hydrogen atom of the methyl group of lupropanoic acid is 0.000 ppm is described. When the sixth row is N, the ratio of the relative frequency of 15-nitrogen (S) and the relative frequency of hydrogen (Ξ) is multiplied by the resonance frequency of the hydrogen of the methyl group of 3-trimethylsilylpropanoic acid. The values are shown when the frequency is 0.000 ppm. Relative frequency values commonly used by those skilled in the art are 100.000 000 MHz for hydrogen atoms, 25.14449530 MHz for 13-carbon, 10.1329118 MHz for 15-nitrogen (Markley, 'J.' L (1998). Journaloi Biomolecular NMR, Vol. 12, pp. 1-23, Kluwer Ac ode Publisher s. Belgium.)
B. 構造座標 B. Structural coordinates
上に述べたようにして調製した測定試料を用いて、 NMRによる構造解析の手 法により、 本発明である、 ρ 47 · PXの 3次元構造座標 （各原子の空間的な位 置関係を示す値） が初めて得られる。 得られた構造座標を、 当業者において一般 的に用いられている蛋白質の 3次元の構造座標の表記方法に従って示したものを 表 2に示す。 表 2  Using the measurement sample prepared as described above, the three-dimensional structural coordinates of ρ47 · PX (indicating the spatial positional relationship of each atom, Value) is obtained for the first time. Table 2 shows the obtained structural coordinates according to the notation method of the three-dimensional structural coordinates of the protein generally used by those skilled in the art. Table 2
p 47 · P Xの 3次元構造座標 p 47 · 3D structural coordinates of PX
HEADER PB2— min— AOOl.pdb HEADER PB2— min— AOOl.pdb
ATOM 1 N GLY -2 3.802 0.282 -0.077 1.00 0.00 ATOM 1 N GLY -2 3.802 0.282 -0.077 1.00 0.00
ATOM 2 CA Gし Y -2 2.929 1.300 0.530 1.00 0.00ATOM 2 CA G then Y -2 2.929 1.300 0.530 1.00 0.00
ATOM 3 C GLY -2 1.719 1.569 -0.360 1.00 0.00ATOM 3 C GLY -2 1.719 1.569 -0.360 1.00 0.00
ATOM 4 0 GLY -2 1.607 0.978 - 1.433 1.00 0.00ATOM 4 0 GLY -2 1.607 0.978-1.433 1.00 0.00
ATOM 5 1H GLY - 2 4.608 0.113 0.508 1.00 G.00ATOM 5 1H GLY-2 4.608 0.113 0.508 1.00 G.00
ATOM 6 2H GLY -2 3.273 -0.570 - 0.196 1.00 0.00ATOM 6 2H GLY -2 3.273 -0.570-0.196 1.00 0.00
ATOM 7 3H GLY -2 4.094 0.607 -0.988 1.00 0.00ATOM 7 3H GLY -2 4.094 0.607 -0.988 1.00 0.00
ATOM 8 藤 GLY - 2 2.591 0.946 1.505 1.00 0.00ATOM 8 Wisteria GLY-2 2.591 0.946 1.505 1.00 0.00
ATOM 9 2HA GLY -2 3.493 2.225 0.659 1.00 0.00 Ό 00 gi9 ^98 "9 998 'Ζ- 人 19 Ν 8C WOIV ATOM 9 2HA GLY -2 3.493 2.225 0.659 1.00 0.00 Ό 00 gi9 ^ 98 "9 998 'Ζ- person 19 Ν 8C WOIV
·0 00 ·ΐ ΖΖ£ 'Ζ- L ·8 L£9 ·9- 丄 aw ΗΗε LZ woiv · 0 00 · ΐ Ζ £ 'Ζ- L · 8 L £ 9 · 9- 丄 aw ΗΗε LZ woiv
Ό 00 298 ·0- 0L ·8 m '2- im mz 9ε woiv Ό 00 2980- 0L8 m '2-im mz 9ε woiv
Ό 001 020 'Ζ- LU " 829 *9- i 3Ηΐ se UV Ό 001 020 'Ζ- LU "829 * 9- i 3Ηΐ se UV
·0 00 ·ΐ 8ST 'Ζ- Ζ68 ·8 τεο 'Ζ- law onz 匪 v z Ό 00 "1 爾 Ό- 689 ·8 80ΐ ·ε- law θΗΐ εε 陽 v · 00 00 · ΐ 8ST 'Ζ- Ζ68 · 8 τεο' Ζ- law onz Marauder v z Ό 00 "1 Ό-689 · 8 80ΐ ε-law θΗΐ εε Yang v
Ό 00 'ΐ ιη 'ζ- W9 law mz z woiv Ό 00 'ΐ ιη' ζ- W9 law mz z woiv
Ό 001 66 'Ζ- 9ZL'9 026 ·ΐ- law am τε wbiv Ό 001 66 'Ζ- 9ZL'9 026ΐ- law am τε wbiv
·0 00 ·ΐ 89ε ·ο- 9S8 ·9 βεε ·ΐ- law VH οε 匪 v 0 00 · ΐ 89ε · ο- 9S8 · 9 βεε · ΐ- law VH οε Marauder v
·0 00 ·ΐ 8C8 - 6S ' Ζ 0 'Ζ- 丄 3W H 62 皿 V 02 Ό 00 'ΐ fZ6'\- 922 '8 Ζ69 "3- I3W 3D Z M V 0 00 ΐ ΐ 8C8-6S 'Ζ 0' Ζ-丄 3W H 62 Dish V 02 Ό 00 'ΐ fZ6' \-922 '8 Ζ 69 "3- I3W 3D Z M V
·0 00 ·ΐ Τ6 'Ζ- 6G0 '6 丄 aw as LZ 舰 v ・ 0 00 ・ ΐ Τ6 'Ζ- 6G0' 6 丄 aw as LZ 舰 v
Ό 00 'Τ CS8 ·ΐ - 8BC ·8 τεθ 'ζ- 丄31 03 92 WO丄 V Ό 00 'Τ CS8 · ΐ-8BC · 8 τεθ' ζ- 丄 31 03 92 WO 丄 V
Ό 00 Ί 020 'Ζ- 2S8 ·9 L9 'Ζ- 丄 93 92 匪 V Ό 00 Ί 020 'Ζ- 2S8 9L9' Ζ- 丄 93 92 Marauder V
Ό 00 ·ΐ Ζ01 '0 Z6C "9 ' - 丄 aw o fz woiv 9ΐ Ό 00 ·ΐ 9L 991 ·9 692 ·ε - 丄 aw UV Ό 00 · ΐ Ζ01 '0 Z6C "9'-丄 aw o fz woiv 9ΐ Ό 00 · ΐ 9L 991 · 9 692 · ε-丄 aw UV
Ό 00 ·ΐ £IL - ΟΖΖ ·9 ZL - 丄 aw vo zz won Ό 00 · ΐ £ IL-ΟΖΖ · 9 ZL-丄 aw vo zz won
Ό 001. 866 '0 - 8Ζ8 ' 989 ·ΐ- 丄 aw N \z 隨 v Ό 001.866 '0-8Ζ8' 989
Ό 001 08ε ·ΐ - 6Ϊ9Ό 60 Ό- H3S 9H 02 匪 V Ό 001 08ε · ΐ-6Ϊ9Ό 60 Ό- H3S 9H 02 Marauder V
Ό 00 ·ΐ 0·ΐ- LZ0 'Ζ S9G 'Ζ- aas mz 6i woiv oi Ό 001 9S9 Ό 0981 9ΐ8·ΐ- aas aHi 8i 匪 v Ό 00 · ΐ 0
·0 00 ·ΐ 9U'I- L£S 'Ζ £ \ ·0- H3S VH L\ WO丄 V ・ 0 00 ・ ΐ 9U'I- L £ S 'Ζ £ \ 0- H3S VH L \ WO 丄 V
Ό 00 'ΐ 6 ·0 9ΐ6'2 096 H3S H 9ΐ 匪 V Ό 00 'ΐ 6 · 0 9ΐ6'2 096 H3S H 9ΐ Marauder V
Ό 00 ·ΐ 199 '0- 98 Ό 190 Ί- H3S 30 9T WOIV Ό 00 · ΐ 199 '0- 98 Ό 190 Ί- H3S 30 9T WOIV
Ό 001 888 - 008*1 009 ·ΐ- H3S 83 ΐ 匪 V S ·0 00 ·ΐ ZZS 1L 'f S9C ·0 - HHS 0 £ΐ WOIV Ό 001 888-008 * 1 009 ・ ΐ- H3S 83 ΐ Marauder V S ・ 00 00 ・ ΐ ZZS 1L 'f S9C ・ 0-HHS 0 £ ΐ WOIV
Ό 00 'ΐ 9ΐ2"0- LZZ ' 9Τ8 - HHS 0 Z\ 匪 V Ό 00 'ΐ 9ΐ2 "0- LZZ' 9Τ8-HHS 0 Z \ Marauder V
Ό 001 6^9 ·0- £Ζ8 'Ζ 988 Ό- H3S VD ΐΐ 瞧 V Ό 001 6 ^ 90- £ Ζ8 'Ζ 988 Ό- H3S VD ΐΐ 瞧 V
·0 00 ·ΐ 280 Ό est' 'Ζ 028 ·0 H3S N 01 NOIV ・ 0 00 ・ ΐ 280 Ό est '' Ζ 028 ・ 0 H3S N 01 NOIV
£9 df/X3d £ ひ/10 OAV ATOM 39 CA GLY 2 -3.751 5.772 2.770 1.00 0.00£ 9 df / X3d £ HI / 10 OAV ATOM 39 CA GLY 2 -3.751 5.772 2.770 1.00 0.00
ATOM 40 C GLY 2 - 3.512 6.910 3.746 1.00 0.00ATOM 40 C GLY 2-3.512 6.910 3.746 1.00 0.00
ATOM 41 0 GLY 2 -3.441 6.686 4.953 1.00 0.00ATOM 41 0 GLY 2 -3.441 6.686 4.953 1.00 0.00
ATOM 42 H GLY 2 -1.884 5.686 1.756 1.00 0.00ATOM 42 H GLY 2 -1.884 5.686 1.756 1.00 0.00
ATOM 43 1HA GLY 2 -4.802 5.828 2.484 1.00 0.00ATOM 43 1HA GLY 2 -4.802 5.828 2.484 1.00 0.00
ATOM 44 2HA GLY 2 -3.570 4.838 3.298 1.00 0.00ATOM 44 2HA GLY 2 -3.570 4.838 3.298 1.00 0.00
ATOM 45 N ASP 3 -3.406 8.127 3.211 1.00 0.00ATOM 45 N ASP 3 -3.406 8.127 3.211 1.00 0.00
ATOM 46 CA ASP 3 - 3.210 9.330 3.999 1.00 0.00ATOM 46 CA ASP 3-3.210 9.330 3.999 1.00 0.00
ATOM 47 C ASP 3 -3.434 10.559 3.119 1.00 0.00ATOM 47 C ASP 3 -3.434 10.559 3.119 1.00 0.00
ATOM 48 0 ASP 3 -4.117 11.496 3.526 1.00 0.00ATOM 48 0 ASP 3 -4.117 11.496 3.526 1.00 0.00
ATOM 49 CB ASP 3 -1.782 9.372 4.608 1.00 0.00ATOM 49 CB ASP 3 -1.782 9.372 4.608 1.00 0.00
ATOM 50 CG ASP 3 -1.650 10.478 5.653 1.00 0.00ATOM 50 CG ASP 3 -1.650 10.478 5.653 1.00 0.00
ATOM 51 ODl ASP 3 -0.507 10.924 5.885 1.00 0.00ATOM 51 ODl ASP 3 -0.507 10.924 5.885 1.00 0.00
ATOM 52 0D2 ASP 3 -2.682 10.839 6.260 1.00 0.00ATOM 52 0D2 ASP 3 -2.682 10.839 6.260 1.00 0.00
ATOM 53 H ASP 3 -3.489 8.216 2.210 1.00 0.00ATOM 53 H ASP 3 -3.489 8.216 2.210 1.00 0.00
ATOM 54 HA ASP 3 -4.022 9.299 ' .744 1.00 0.00ATOM 54 HA ASP 3 -4.022 9.299 '.744 1.00 0.00
ATOM 55 1HB ASP 3 -1.504 8.433 5.091 1.00 0.00ATOM 55 1HB ASP 3 -1.504 8.433 5.091 1.00 0.00
ATOM 56 2HB ASP 3 - 1.028 9.545 3.831 1.00 0.00ATOM 56 2HB ASP 3-1.028 9.545 3.831 1.00 0.00
ATOM 57 N THR 4 -2.846 10.525 1.913 1.00 0.00ATOM 57 N THR 4 -2.846 10.525 1.913 1.00 0.00
ATOM 58 CA THR 4 -2.869 11.539 0.873 1.00 0.00ATOM 58 CA THR 4 -2.869 11.539 0.873 1.00 0.00
ATOM 59 C THR 4 -2.507 12.904 1.427 1.00 0.00ATOM 59 C THR 4 -2.507 12.904 1.427 1.00 0.00
ATOM 60 0 THR 4 - 1.841 12.976 2.455 1.00 0.00ATOM 60 0 THR 4-1.841 12.976 2.455 1.00 0.00
ATOM 61 CB THR 4 -4.138 11.482 0.036 1.00 0.00ATOM 61 CB THR 4 -4.138 11.482 0.036 1.00 0.00
ATOM 62 OGl THR 4 -3.982 12.204 -1.171 1.00 0.00ATOM 62 OGl THR 4 -3.982 12.204 -1.171 1.00 0.00
ATOM 63 CG2 THR 4 -5.277 12.059 0.839 1.00 0.00ATOM 63 CG2 THR 4 -5.277 12.059 0.839 1.00 0.00
ATOM 64 H THR 4 -2.306 9.716 1.691 1.00 0.00ATOM 64 H THR 4 -2.306 9.716 1.691 1.00 0.00
ATOM 65 HA THR 4 -2.072 11.321 0.158 1.00 0.00ATOM 65 HA THR 4 -2.072 11.321 0.158 1.00 0.00
ATOM 66 HB THR 4 -4.354 10.442 - 0.199 1.00 0.00ATOM 66 HB THR 4 -4.354 10.442-0.199 1.00 0.00
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ATOM 315 . CE2 PHE 18 -24.174 26.722 22.441 1.00 0.00ATOM 315. CE2 PHE 18 -24.174 26.722 22.441 1.00 0.00
ATOM 316 cz PHE 18 -24.753 25.732 21.643 1.00 0.00ATOM 316 cz PHE 18 -24.753 25.732 21.643 1.00 0.00
ATOM 317 H PHE 18 -21.243 23.864 23.021 1.00 0, 00ATOM 317 H PHE 18 -21.243 23.864 23.021 1.00 0, 00
ATOM 318 HA PHE 18 -20.170 25.760 24.856 1.00 0.00ATOM 318 HA PHE 18 -20.170 25.760 24.856 1.00 0.00
ATOM 319通 PHE 18 -22.291 23.551 25.303 1.00 0.00ATOM 319 through PHE 18 -22.291 23.551 25.303 1.00 0.00
ATOM 320 2HB PHE 18 -22.464 25.080 26.025 1.00 0.00ATOM 320 2HB PHE 18 -22.464 25.080 26.025 1.00 0.00
ATOM 321 HD1 PHE 18 -23.538 22.967 23.083 1.00 0.00ATOM 321 HD1 PHE 18 -23.538 22.967 23.083 1.00 0.00
ATOM 322 HD2 PHE 18 -22.953 27.219 24.044 1.00 0.00ATOM 322 HD2 PHE 18 -22.953 27.219 24.044 1.00 0.00
ATOM 323 HEl PHE 18 -24.924 23.619 21.295 1.00 0.00ATOM 323 HEl PHE 18 -24.924 23.619 21.295 1.00 0.00
ATOM 324 HE2 PHE is -24 365 97 764 22 225 L 00 0.00ATOM 324 HE2 PHE is -24 365 97 764 22 225 L 00 0.00
ATOM 325 HZ PHE 18 -25.391 26.002 20.813 1.00 0.00ATOM 325 HZ PHE 18 -25.391 26.002 20.813 1.00 0.00
ATOM 326 N VAL 19 -19.477 22.649 25.107 1.00 0.00ATOM 326 N VAL 19 -19.477 22.649 25.107 1.00 0.00
ATOM 327 CA VAL 19 -18.870 21.527 25.766 1.00 0.00ATOM 327 CA VAL 19 -18.870 21.527 25.766 1.00 0.00
ATOM 328 C VAL 19 一 17.567 21.137 25.049 1.00 0.00 ATOM 329 0 VAL 19 -17.419 21.451 23.869 1.00 0.00ATOM 328 C VAL 19 1 17.567 21.137 25.049 1.00 0.00 ATOM 329 0 VAL 19 -17.419 21.451 23.869 1.00 0.00
ATOM 330 CB VAL 19 -19.912 20.389 25.720 1.00 0.00ATOM 330 CB VAL 19 -19.912 20.389 25.720 1.00 0.00
ATOM 331 CGI VAL 19 -20.757 20.451 26.986 1.00 0.00ATOM 331 CGI VAL 19 -20.757 20.451 26.986 1.00 0.00
ATOM 332 CG2 VAL 19 -20.837 20.480 24.523 1.00 0.00ATOM 332 CG2 VAL 19 -20.837 20.480 24.523 1.00 0.00
ATOM 333 H VAL 19 -19.572 22.516 24.120 1.00 0.00ATOM 333 H VAL 19 -19.572 22.516 24.120 1.00 0.00
ATOM 334 HA VAL 19 -18.695 21.919 26.767 1.00 0.00ATOM 334 HA VAL 19 -18.695 21.919 26.767 1.00 0.00
ATOM 335 HB VAL 19 -19.499 19.401 25.537 1.00 0.00ATOM 335 HB VAL 19 -19.499 19.401 25.537 1.00 0.00
ATOM 336 1HG1 VAL 19 -20.112 20.309 27.851 1.00 0.00ATOM 336 1HG1 VAL 19 -20.112 20.309 27.851 1.00 0.00
ATOM 337 2HG1 VAL 19 -21.233 21.432 27.044 1.00 0.00ATOM 337 2HG1 VAL 19 -21.233 21.432 27.044 1.00 0.00
ATOM 338 3HG1 VAL 19 -21.520 19.678 26.949 1.00 0.00ATOM 338 3HG1 VAL 19 -21.520 19.678 26.949 1.00 0.00
ATOM 339 1HG2 VAL 19 - 20.213 20.565 23.635 1.00 0.00ATOM 339 1HG2 VAL 19-20.213 20.565 23.635 1.00 0.00
ATOM 340 2HG2 VAL 19 -21.410 19.557 24.498 LOG 0.00ATOM 340 2HG2 VAL 19 -21.410 19.557 24.498 LOG 0.00
ATO 341 3HG2 VAL 19 -21.504 21.331 24.635 1.00 0.00ATO 341 3HG2 VAL 19 -21.504 21.331 24.635 1.00 0.00
ATOM 342 N PRO 20 -16.614 20.467 25.730 1.00 0.00ATOM 342 N PRO 20 -16.614 20.467 25.730 1.00 0.00
ATOM 343 CA PRO 20 -16.690 20.035 27.116 1.00 0.00ATOM 343 CA PRO 20 -16.690 20.035 27.116 1.00 0.00
ATOM 344 C PRO 20 -16.413 21.183 28.099 1.00 0.00ATOM 344 C PRO 20 -16.413 21.183 28.099 1.00 0.00
ATOM 345 0 PRO 20 -16.401 20.979 29.310 1.00 0.00ATOM 345 0 PRO 20 -16.401 20.979 29.310 1.00 0.00
ATOM 346 CB PRO 20 -15.661 18.909 27.238 1.00 0.00ATOM 346 CB PRO 20 -15.661 18.909 27.238 1.00 0.00
ATOM 347 CG PRO 20 -14.571 19.331 26.258 1.00 0.00ATOM 347 CG PRO 20 -14.571 19.331 26.258 1.00 0.00
ATOM 348 CD PRO 20 -15.335 20.078 25.162 1.00 0.00ATOM 348 CD PRO 20 -15.335 20.078 25.162 1.00 0.00
ATOM 349 HA PRO 20 -17.673 19.611 27.293 1.00 0.00ATOM 349 HA PRO 20 -17.673 19.611 27.293 1.00 0.00
ATOM 350 1HB PRO 20 -15.281 18.780 28.253 1.00 0.00ATOM 350 1HB PRO 20 -15.281 18.780 28.253 1.00 0.00
ATOM 351 2HB PRO 20 - 16.107 17.976 26.890 1.00 0.00ATOM 351 2HB PRO 20-16.107 17.976 26.890 1.00 0.00
ATOM 352 1HG PRO 20 -13.889 20.021 26.758 1.00 0.00ATOM 352 1HG PRO 20 -13.889 20.021 26.758 1.00 0.00
ATOM 353 2HG PRO 20 -14.017 18.477 25.867 1.00 0.00ATOM 353 2HG PRO 20 -14.017 18.477 25.867 1.00 0.00
ATOM 354 1HD PRO 20 -14.762 20.969 24.919 1.00 0.00ATOM 354 1HD PRO 20 -14.762 20.969 24.919 1.00 0.00
ATOM 355 2HD PRO 20 -15.476 19.456 24.278 1.00 0.00ATOM 355 2HD PRO 20 -15.476 19.456 24.278 1.00 0.00
ATOM 356 N SER 21 -16.203 22.392 27.569 1.00 0.00ATOM 356 N SER 21 -16.203 22.392 27.569 1.00 0.00
ATOM 357 CA SER 21 -15.965 23.628 28.289 1.00 0.00 Ό 00 288 'ΖΖ OO 'SZ Z9 ·9ΐ- ZZ SIH 3 98C WOIV ATOM 357 CA SER 21 -15.965 23.628 28.289 1.00 0.00 Ό 00 288 'ΖΖ OO' SZ Z9 9ΐ-ZZ SIH 3 98C WOIV
·0 001 682 ' Ζ 6Z 'SZ 666 'SI— £Ζ SIH V3 S8C W01V 0 001 682 'Ζ 6Z' SZ 666 'SI— £ Ζ SIH V3 S8C W01V
·0 001 1 Ζ ' Ζ \ L 'IZ 128 '91- Ζ SIH N WO丄 V 0 001 1 Ζ 'Ζ \ L' IZ 128 '91-Ζ SIH N WO 丄 V
·0 00 'Τ 9 8 '8Ζ 89G Z L£ ΌΖ- ΖΖ ΝΊΟ zmz εβε W01V 0 00 'Τ 9 8' 8Ζ 89G Z L £ ΌΖ- ΝΊΟ m zmz εβε W01V
·0 00 ·ΐ LZL ' Z 9ΐ9·8ΐ- ΖΖ 腿 V Z Ό 00 'ΐ \Ζ2 'οε ZS6 'LZ 692 '6ΐ- ΖΖ ΝΊΟ ΐ8ε 皿 V ・ 00 00 ・ ΐ LZL 'Z 9ΐ9.8 ・ -ΐ Thigh V Z Ό00' ΐ \ Ζ2 'οε ZS6' LZ 692 '6ΐ- ΖΖ ΝΊΟ ΐ8ε
Ό 00 'ΐ 98 'οε 89 '9Z ^90 '8ΐ- ΖΖ ΝΊΟ ΟΗΐ 08ε 舰 V Ό 00 'ΐ 98' οε 89 '9Z ^ 90' 8ΐ- ΖΖ ΝΊΟ ΟΗΐ 08ε 舰 V
Ό 00 180 ·8Ζ 699 'SZ 699 ·8ΐ- ΖΖ ΝΊΟ WZ 6ζε 匪 V Ό 00 180 · 8Ζ 699 'SZ 699 · 8ΐ- ΖΖ ΝΊΟ WZ 6ζε Marauder V
Ό 001 Ζ68 'SZ £\9 'SZ Zl ΊΙ- ΖΖ N19 am SL 匪 V Ό 001 Ζ68 'SZ £ \ 9' SZ Zl ΊΙ- ΖΖ N19 am SL Marauder V
Ό 00 ·ΐ LZO ΊΖ 199 '92 LS£ ·8ΐ - ζζ ΝΊΟ VH WOIV 0Z Ό 00 Ί 880 "62 2L0 '9Z Ζ9 ·9ΐ- ζζ N10 H WOIV Ό 00 · ΐ LZO ΊΖ 199 '92 LS £ 8ΐ-ζζ ζζ VH WOIV 0Z Ό 00 Ί 880 "62 2L0 '9Z Ζ9
Ό 00 τ S8G '6Ζ 6\0 ' Z S ·6ΐ- ζζ ΝΊΟ 23N sze W0丄 V Ό 00 τ S8G '6Ζ 6 \ 0' Z S6ΐ- ΝΊΟ ΝΊΟ 23N sze W0 丄 V
Ό 00 'Τ SfL 'SZ 6ZL '9Z 06Ζ "02- ζζ ΝΊΟ 130 WOIV Ό 00 'Τ SfL' SZ 6ZL '9Z 06Ζ "02- ζζ ΝΊΟ 130 WOIV
Ό 00 Ί 982 '6Ζ ει 92 S9L '6ΐ- . ζζ ΝΊΟ (D εζε WOIV Ό 00 Ί 982 '6Ζ ει 92 S9L' 6ΐ- .ζζ ΝΊΟ (D εζε WOIV
·0 00 ·ΐ 628 '6Ζ 9LZ 'LZ ZZL ·8ΐ- ζζ ΝΊΟ D3 ZLZ WOIV ST ·0 00 ·ΐ 0C9 'SZ 866 'LZ 866 'ί\- ζζ ΝΊ9 ao τζε WOIV 0 00
'0 00 ·ΐ 9ΐ0· S9 ·82 ζζ ΝΊΟ 0 οζε 匪 V '0 00 · ΐ 9ΐ0 · S9 · 82 ΝΊΟ ΝΊΟ 0 οζε Marauder V
Ό 00 ·ΐ 99S '9Ζ 308 'LZ C8S ·9ΐ- ζζ N10 3 69ε 舰 V Ό 00 · ΐ 99S '9Ζ 308' LZ C8S9S- ΐ N10 3 69ε 舰 V
Ό 00 ΐ£9 'LZ LfO 'LZ C09 ' ΐ- ζζ ΝΊΟ VO 89C WOIV Ό 00 ΐ £ 9 'LZ LfO' LZ C09 'ΐ- ζζ ΝΊΟ VO 89C WOIV
Ό 00 'Τ O l '82 926 ' Z fZS ·9ΐ- ζζ ΝΊΟ N WOIV Οΐ ·0 00 ·ΐ εζε '6Ζ 9Π 'ZZ 9 'U- \ζ H3S OH 99ε WOIV Ό 00 'Τ O l '82 926' Z fZS 9ΐ- ΝΊΟ ΝΊΟ N WOIV Οΐ 0 00 00ΐΐ εζε '6Ζ 9Π' ZZ 9 'U-
Ό 00 ·ΐ Ζ ί 'SZ 098 ' Z 881 'η- \ζ aas z IVOIV Ό 00 · ΐ Ζ ί 'SZ 098' Z 881 'η- \ ζ aas z IVOIV
Ό 00 6Ζ9 ΊΖ 929 'ZZ Ζ06 'ει- \ζ ■ 9ε IVOIV Ό 00 6Ζ9 ΊΖ 929 'ZZ Ζ06' ει- \ ζ ■ 9ε IVOIV
Ό 00 ·ΐ 1£Ζ '6Ζ 219 ·9ΐ - \ζ aas VH εθε 丽 V Ό 00 · ΐ 1 £ Ζ '6Ζ 219 · 9ΐ-\ ζ aas VH εθε 丽 V
Ό 00 ·ΐ 899 '9Ζ L τζ ΖΖΖ '9ΐ- \ζ aas H 29ε 匪 V Ό 00 · ΐ 899 '9Ζ L τζ ΖΖΖ' 9ΐ- \ ζ aas H 29ε Marauder V
Ό 001 SS '62 6 6 'ZZ 6Ζ6 'ετ- ιζ HHS 00 ΐ9ε W0丄 V 001 001 SS '62 6 6 'ZZ 6Ζ6' ετ-ιζ HHS 00 ΐ9ε W0 丄 V
Ό 00 ·ΐ 09 'SZ 8S8 'ZZ f 'η- \ζ HHS 83 09ε WOIV Ό 00 · ΐ 09 'SZ 8S8' ZZ f 'η- \ ζ HHS 83 09ε WOIV
Ό 00 5£ '92 S ' Z 020 'ί\- \ζ HHS 0 69ε WOIV Ό 00 5 £ '92 S 'Z 020' ί \-\ ζ HHS 0 69ε WOIV
Ό 001 60S 'LZ 19L ' Z O 9 ·9ΐ一 \ζ aas 3 8se IVOIV Ό 001 60S 'LZ 19L' ZO 9 · 9 \ ΐ aas 3 8se IVOIV
9Ζ df/X3d £S Z /10 OAV 00 Ό 00 ΐθ ΌΖ 69 ΊΙ- Ζ ML 9HT s 匪 V 9Ζ df / X3d £ SZ / 10 OAV 00 Ό 00 ΐθ ΌΖ 69 ΊΙ- Ζ ML 9HT s Marauder V
00 Ό 00 998 ΌΖ 809 SZ Ζ9\ ·8ΐ- Ζ MAI VH WO丄 V  00 Ό 00 998 ΌΖ 809 SZ Ζ9 \ 8ΐ- Ζ MAI VH WO 丄 V
00 Ό 001 6S9 'ΖΖ 'οε '9ΐ- ΨΖ HAI H 匪 V  00 Ό 001 6S9 'ΖΖ' οε '9ΐ- ΨΖ HAI H Marauder V
00 Ό 00 862 '\Ζ 898 OC ΖΖ6 '£Ζ- Z HAI HO z\ 隱 V  00 Ό 00 862 '\ Ζ 898 OC ΖΖ6' £ Ζ- Z HAI HO z \ Oki V
00 Ό 00 ·ΐ 990*12 908 OG 089 'ΖΖ- Z HAI ZD \\ 舰 V Z 00 Ό 00 · ΐ 990 * 12 908 OG 089 'ΖΖ- Z HAI ZD \\ 舰 V Z
00 Ό 001 90 ΌΖ 889 Ί£ £66 '\Ζ- Z MAI S33 0 匪 V 00 Ό 001 90 ΌΖ 889 Ί £ £ 66 '\ Ζ- Z MAI S33 0 Marauder V
00 Ό 00 'ΐ 928 *TS L 6 ζ 08 ΊΖ- Z MAI 133 60 W0丄 V  00 Ό 00 'ΐ 928 * TS L 6 ζ 08 ΊΖ- Z MAI 133 60 W0 丄 V
00 Ό 00 ·ΐ 828 ·6ΐ 8ΐ ε 019 'OS- Z MAI O 舰 V  00 Ό 00
00 Ό 00 969 '12 9Z8 '6Ζ 16£ ΌΖ- Z HAI ταο LOf ROIV  00 Ό 00 969 '12 9Z8 '6Ζ 16 £ ΌΖ- Z HAI ταο LOf ROIV
00 Ό 00 ·ΐ 6S ΌΖ Ζ.99 'οε ZLL "61- Z MAI 03 90， 舰 V Z 00 Ό 00 · ΐ 6S Ζ Ζ.99 'οε ZLL "61-Z MAI 03 90, 舰 V Z
00 Ό 00 'ΐ 9·οε O Z ·8ΐ - Z HAI 93 0 匪 V 00 Ό 00 'ΐ 9οε O Z8ΐ-Z HAI 93 0 Marauder V
00 Ό 00 8SS 'ΟΖ 2£Ζ '62 £91 ·9ΐ- Z ML 0 O 匪 V  00 Ό 00 8SS 'ΟΖ 2 £ Ζ '62 £ 919ΐ- Z ML 0 O Marauder V
00 Ό 00 866 '6ΐ εΐε·9ΐ- Z HAI 3 0f 匪 V  00 Ό 00 866 '6ΐ εΐε9ΐ- Z HAI 3 0f Marauder V
00 Ό 00 S 8 '02 9ZC "62 909 'ί\- fZ HAI V3 ZO WOIV  00 Ό 00 S 8 '02 9ZC "62 909 'ί \-fZ HAI V3 ZO WOIV
00 Ό 00 ·ΐ \9Ζ 'ΖΖ 0Ζ '6Ζ 6Ι0'ΖΙ- fZ HAI N W 丄 V 91 00 Ό 00 · ΐ \ 9Ζ 'ΖΖ 0Ζ' 6Ζ 6Ι0'ΖΙ- fZ HAI N W 丄 V 91
00,0 00 ·ΐ ' \ '£Z 6Z 'ΖΖ 0T6"ST- zz SIH Ϊ3Η O 腿 V 00,0 00 · ΐ '\' £ Z 6Z 'ΖΖ 0T6 "ST-zz SIH Ϊ3Η O Thigh V
00 00 'ΐ S6Z ' Ζ 1 ' Ζ 99ΐ 'ει- £Z SIH 爾 66£ W01V  00 00 'ΐ S6Z' Ζ 1 'Ζ 99ΐ' ει- £ Z SIH 66 £ W01V
00 Ό 00 ·ΐ . Ζ86 'ΖΖ 189 *92 89Ζ "9ΐ- Z SIH 8βε V  00 Ό 00 · ΐ .Ζ86 'ΖΖ 189 * 92 89Ζ "9ΐ-Z SIH 8βε V
00 Ό 00 ·ΐ S 6 ' Z 8S0 8^6 Έΐ- £Z SIH mz 舰 V  00 Ό 00 · ΐ S 6 'Z 8S0 8 ^ 6 Έΐ- £ Z SIH mz 舰 V
00 Ό 00 'ΐ l\Z 'ZZ £ L 'ίΖ ez ' lZ SIH 8Ηΐ 96ε WOIV 01 00 Ό 00 'ΐ l \ Z' ZZ £ L 'ίΖ ez' lZ SIH 8Ηΐ 96ε WOIV 01
ΟΟ 'Ο 001 9^9 ' Ζ OLf '6Ζ ees 'ST- ZZ SIH VH 96ε 匪 V ΟΟ 'Ο 001 9 ^ 9' Ζ OLf '6Ζ ees' ST-ZZ SIH VH 96ε Marauder V
00 Ό 00 ½8 ' Ζ 86ΐ 'ίΖ S9 'ί\- ZZ SIH H 6ε 匪 V  00 Ό 00 ½8 'Ζ 86ΐ' ίΖ S9 'ί \-ZZ SIH H 6ε Marauder V
00 Ό 00 Ί 198 9^6 ' Ζ 09ε 'η- £Z SIH zm WOIV  00 Ό 00 Ί 198 9 ^ 6 'Ζ 09ε' η- £ Z SIH zm WOIV
00 Ό 00 'Τ 396 'ΖΖ 80 ' Z 6£C 'ST- £Z SIH T3D 26ε 隨 V  00 Ό 00 'Τ 396' ΖΖ 80 'Z 6 £ C' ST- £ Z SIH T3D 26ε Free V
00 Ό 00 ZU ' Ζ 892 ' Ζ S96 XT- ZZ SIH ZQD ΐβε 匪 V  00 Ό 00 ZU 'Ζ 892' Ζ S96 XT- ZZ SIH ZQD ΐβε Marauder V
00 Ό 00 ·ΐ 9 '£Ζ L £ ' Ζ US '9ΐ- £Z SIH TON 06ε 匪 V  00 Ό 00 · ΐ 9 '£ Ζ L £' Ζ US '9ΐ- £ Z SIH TON 06ε Marauder V
00 Ό 00 ·ΐ 99C ' Z 9Π '9Ζ C69 ·Η- £Z SIH OD 68ε WOIV  00 Ό 00 · ΐ 99C 'Z 9Π' 9Ζ C69 · Η- £ Z SIH OD 68ε WOIV
00 Ό 001 £9 ΊΖ Τ99 · ΐ - £Z SIH 93 88ε WOIV  00 Ό 001 £ 9 ΊΖ Τ99 · ΐ-£ Z SIH 93 88ε WOIV
00 Ό 001 οιε· \ΖΖ ΊΖ ZL '9ΐ- ZZ SIH 0 8S 匪 V  00 Ό 001 οιε · \ ΖΖ ΊΖ ZL '9ΐ- ZZ SIH 0 8S Marauder V
9Z /00df/X3d £S Z /10 OAV ATOM 416 2HB TYR 24 -18.036 30.637 19.249 1.00 0.009Z / 00df / X3d £ SZ / 10 OAV ATOM 416 2HB TYR 24 -18.036 30.637 19.249 1.00 0.00
ATOM 417 HDl TYR 24 -19.899 29.176 22.240 1.00 0.00ATOM 417 HDl TYR 24 -19.899 29.176 22.240 1.00 0.00
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ATOM 421 HH TYR 24 -24.366 31.565 20.810 1.00 0.00ATOM 421 HH TYR 24 -24.366 31.565 20.810 1.00 0.00
ATOM 422 N VAL 25 -16.587 28.327 18.867 1.00 0.00ATOM 422 N VAL 25 -16.587 28.327 18.867 1.00 0.00
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ATOM 424 C VAL 25 -15.843 28.306 16.553 1.00 0.00ATOM 424 C VAL 25 -15.843 28.306 16.553 1.00 0.00
ATOM 425 0 VAL 25 -16.894 28.902 16.339 1.00 0.00ATOM 425 0 VAL 25 -16.894 28.902 16.339 1.00 0.00
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ATOM 427 CGI VAL 25 -15.547 25.871 19.625 1.00 0.00ATOM 427 CGI VAL 25 -15.547 25.871 19.625 1.00 0.00
ATOM 428 CG2 VAL 25 - 16.556 25.528 17.384 1.00 0.00ATOM 428 CG2 VAL 25-16.556 25.528 17.384 1.00 0.00
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ATOM 444 CDl TYR 26 -11.780 28.304 14.558 1.00 0.00 Ό 00 ·ΐ 6L ·0ΐ 9Ϊ9Έ2 666 ·9ΐ- LZ 丄 aw 3HT 匪 V ATOM 444 CDl TYR 26 -11.780 28.304 14.558 1.00 0.00 Ό 00 · ΐ 6L · 0ΐ 9Ϊ9Έ2 666 · 9ΐ- LZ 丄 aw 3HT bandits
Ό 00 ·ΐ 929 ·6 960 '9Ζ I L ·6ΐ- LZ 丄 HW 0H2 ZLf WOIV Ό 00 · ΐ 929 · 6 960 '9Ζ I L · 6ΐ- LZ 丄 HW 0H2 ZLf WOIV
Ό 00 ·ΐ 989 ·0ΐ S6 ' Z 022 ·6ΐ - LZ 丄 HW ΟΗΐ L 匪 V Ό 00 · ΐ 989 · 0ΐ S6 'Z 022 · 6ΐ-LZ 丄 HW ΟΗΐ L
Ό 00 SL 'Οΐ 9 9 'LZ LLZ ·8ΐ- LZ 13W mz OL 匪 V Ό 00 SL 'Οΐ 9 9' LZ LLZ8ΐ- LZ 13W mz OL Bandage V
·0 00 €28'ΐΐ TS9 '9Ζ S L *8ΐ- LZ I3PV ΗΗΐ 69 匪 V 9Z0 00 € 28'ΐΐ TS9 '9Ζ S L * 8ΐ- LZ I3PV ΗΗΐ 69 Marauder V 9Z
00 LL9 ·9ΐ- LZ i VH 89 匪 V 00 LL9 9ΐ- LZ i VH 89 Marauder V
00 Π2'Ζ\ 90ε '82 910 ΊΙ- LZ 丄 HW H L9 匪 V  00 Π2'Ζ \ 90ε '82 910 ΊΙ- LZ 丄 HW H L9 Marauder V
Ό 00 90S ·6 εδε 'ΐ,ζ ΖΖ Ί\- LZ I3W 33 99， 匪 V Ό 00 90S · 6 εδε 'ΐ, ζ ΖΖ Ί \-LZ I3W 33 99, bandits V
·0 001 ΐΟΖ ·8 6ΐ6"Ζΐ- LZ IHW as 39^ W01V · 0 001 ΐΟΖ · 8 6ΐ6 "Ζΐ- LZ IHW as 39 ^ W01V
·0 00 ·ΐ 190 ·0ΐ 98 ·8ΐ - LZ law 03 9f W0丄 V Z Ό 00 ΐ 6 Όΐ £99 '9Ζ LL\ ·8ΐ- LZ im 93 £9 ROIV ・ 00 ・ ΐ 190 ・ 0ΐ 98 ・ 8ΐ-LZ law 03 9f W0 丄 V Z Ό 00 ΐ 6 Όΐ £ 99 '9Ζ LL \
·0 00 ·ΐ ，69 ·6 089 'LZ 609 "91- LZ law 0 Z9 匪 V · 0 00 · ΐ, 69 · 6 089 'LZ 609 "91- LZ law 0 Z9 Marauder V
Ό 00 ·ΐ 99ε 'Οΐ ZS9 "92 099 *3ΐ- LZ I3W 0 \9f 匪 V Ό 00 · ΐ 99ε 'Οΐ ZS9 "92 099 * 3ΐ- LZ I3W 0 \ 9f Marauder V
Ό 00 ·τ L ·9ΐ- LZ 丄 3W V3 09 WOIV Ό 00 · τ L · 9ΐ- LZ 丄 3W V3 09 WOIV
'0 001 99^ 'Ζ\ \9 'LZ ·9ΐ- LZ I3W N 69^ 匪 V 91:0 001 L9Z 'Ζΐ 69 ·οε ΖΟΖ ·6- 9Z HA1 HH 89^ 0丄 V '0 001 99 ^' Ζ \ \ 9 'LZ 9ΐ- LZ I3W N 69 ^ Marauder V 91: 0 001 L9Z' Ζΐ 69 · οε ΖΟΖ 6-9Z HA1 HH 89 ^ 0 丄 V
001 ZL9 ·9ΐ 88 ιε SK) ·π 9Z HA1 zm L WOIV  001 ZL9 9ΐ 88 ιε SK) π 9Z HA1 zm L WOIV
·0 00 ·ΐ Z "ST ' 6ΐ9'Ζ.2 186 ·6- 9Z HAI I3H 99 皿 V 0 00 ΐ "Z" ST '6 Ζ 9' Ζ.2 186
Ό 00 ·ΐ 08ΐ 'ST 6ZG1C εβο *ει- 9Z MAI 環 9 WOIV Ό 00 · ΐ 08ΐ 'ST 6ZG1C εβο * ει- 9Z MAI ring 9 WOIV
Ό 00 ·ΐ \ 6 ·ει 6 'LZ 92 MAI 画 2 WOIV 01 ·0 00 'ΐ 699 'ει soc ·οε 9Z HAI mz Z2 · 匪 V Ό 00 · ΐ \ 6 6ει 6 'LZ 92 MAI Image 2 WOIV 01 · 0 00' ΐ 699 'ει soc · οε 9Z HAI mz Z2
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Ό 00 ·ΐ Ζ£Ζ · sn '6ζ £96 '9ΐ- 9Z HAI VH \9 WOIV Ό 00 · ΐ Ζ £ Ζ · sn '6ζ £ 96' 9ΐ- 9Z HAI VH \ 9 WOIV
Ό 001 692. '91 019 * S 6 0 "ΪΊ- 9Z MAI H 2 匪 V 001 001 692. '91 019 * S 6 0 "ΪΊ- 9Z MAI H 2 Marauder V
Ό 001 ^96 ·9ΐ 109 '6Z ^τε ·6- 9Z HO 6 WOIV 001 001 ^ 969 ΐ 109 '6Z ^ τε6-9Z HO 6 WOIV
·0 00 ·ΐ L21 ·9ΐ S Q'6Z 'Οΐ- 9Z ZD 8f WOIV 00 00 L21 9 ΐ S Q'6Z Οΐ- 9Z ZD 8f WOIV
Ό 00 ·ΐ 880 ·9ΐ 219 OS LZ ·π- 9Z MAI 233 L WOIV Ό 00 · ΐ 880 · 9ΐ 219 OS LZπ-9Z MAI 233 L WOIV
Ό 00 Ί 68ε '91 S9£ '82 099 ·0ΐ- 9Z M人丄 THD 9 WOIV Ό 00 Ί 68ε '91 S9 £ '82 099 ・ 0ΐ-9Z M person 丄 THD 9 WOIV
Ό 00*1 9Z "9ΐ 9 S OS ZWZI- 9Z MAI 2Q0 9 WOIV Ό 00 * 1 9Z "9ΐ 9 S OS ZWZI- 9Z MAI 2Q0 9 WOIV
SL df/X3d £S Z /10 OAV Ό 00 'ΐ 9L0 ' 90e '£Ζ 898 "ST- 62 ΠΗΊ mo Z0 匪 V SL df / X3d £ SZ / 10 OAV Ό 00 'ΐ 9L0' 90e '£ Ζ 898 "ST- 62 ΠΗΊ mo Z0 Marauder V
Ό 00 ·ΐ \ΖΙ ' Ζ LZ9 '91- 6Ζ Π3Ί 109 腿 V Ό 00 · ΐ \ ΖΙ 'Ζ LZ9 '91-6Ζ Π3Ί 109 Thigh V
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Ό 00 ·ΐ Π0 '9 ^8ΐ ·ΐΐ- 62 Π3Ί 0 66， R01V Ό 00 · ΐ Π0 '9 ^ 8ΐ · ΐΐ- 62 Π3Ί 0 66, R01V
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Ό 00 ·ΐ ε66·9 ISO '2Ζ ΐε *ετ- 6Ζ Π3Ί N 96 WO丄 V Ό 00 · ΐ ε66 · 9 ISO '2Ζ ΐε * ετ- 6Ζ Π3Ί N 96 WO 丄 V
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·0 00 ·ΐ 9L 'Οΐ S69 ' Ζ 692 ·6 - 82 HHd Ϊ3Η WOIV OZ ·0 00 ·ΐ 9ΖΖ '6 S 0 ' Z SIS Όΐ- 8Ζ 3Hd Z6 匪 V ・ 00 00 ・ ΐ 9L 'Οΐ S69' Ζ 692 6-82 HHd Ϊ3Η WOIV OZ O00 ・ ΐ 9ΖΖ '6 S 0' Z SIS Όΐ- 8Ζ 3Hd Z6 Marauder V
·0 00 'ΐ Ηΐ ·π IS 'LZ 0C9 'ΐΐ- SZ HHd 丽 \6f 匪 V ・ 0 00 'ΐ Ηΐ · π IS' LZ 0C9 'ΐΐ- SZ HHd 丽 \ 6f Marauder V
·0 00 ·ΐ 0Ζ0 ·0ΐ SL6 '£Ζ 6 'ΖΙ- 82 3Hd mz 06 WOIV ・ 0 00 ・ ΐ 0Ζ0 ・ 0ΐ SL6 '£ Ζ 6' ΖΙ- 82 3Hd mz 06 WOIV
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Ό 00 ΐΐΐ ·6 9 '9Ζ SO 'ει - 82 HHd VH 88， WOIV 91 ·0 001 εοζ ·οτ 08 'fZ 06L - \- 82 3Hd H LS 匪 V Ό 00 ΐΐΐ · 6 9 '9Ζ SO' ει-82 HHd VH 88, WOIV 91 · 0 001 εοζ · οτ 08 'fZ 06L-\-82 3Hd H LS Marauder V
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Ό 00 'ΐ Z ·6 9S 'S3 LLL ·8- 82 3Hd 233 98^ 腿 V Ό 00 'ΐ Z6 9S' S3 LLL8-82 3Hd 233 98 ^ Thigh V
·0 00 *τ f ·0ΐ 209 'LZ 629 ·6- 82 3Hd 133 8 WOIV 0 00 * τ f 0 209 'LZ 629 6-82 3Hd 133 8 WOIV
Ό 001 08S ·6 820 'SZ 090 ·0ΐ- 82 3Hd ZQD S8 匪 V 01 Ό 00 ·ΐ Ζ£9 'Οΐ UO 'LZ 928 'Οΐ- 82 3Hd IQ3 ZS WOIV 001 001 08S 66 820 'SZ 090 ΐ0ΐ-82 3Hd ZQD S8 Marauder V 01 Ό 00 · ΐ 9 £ 9' Οΐ UO 'LZ 928' Οΐ-82 3Hd IQ3 ZS WOIV
Ό 00 ΐ8ΐ ·0ΐ S L ' Z 82 HHd 03 WOIV Ό 00 ΐ 8 ΐ 0 ΐ S L 'Z 82 HHd 03 WOIV
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000 οοΐ 9860s9666εΐ- ., , ,  000 οοΐ 9860s9666εΐ-.,,,
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LC O LO CSI LC O LO CSI
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Ό 00 820 ·0- ZZL ·" 9ΐ8 ·8- ζζ da丄 V3 2 WOIV Ό 00 820 · 0- ZZL · "9ΐ8 · 8- ζζ da 丄 V3 2 WOIV
Ό 00 'ΐ 6ΐε·ο εοζ ·8ΐ 8Τ8 ·6- Ζ£ da丄 N £93 WOIV Ό 00 'ΐ 6ΐε · ο εοζ · 8ΐ 8Τ8 · 6- Ζ £ da 丄 N £ 93 WOIV
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Ό 00 ·ΐ 00 'ト L 6 '£Ζ ζεε Έΐ- \ SAT ZHZ TSS ROIV OZ Ό 00 ·ΐ 9£Ζ 'ε- ΖΖ\ '2Ζ 903 'Ζ\- ιε SAT ΖΗΐ 039 WOIV Ό 00 · ΐ 00 'G L 6' £ Ζ ζεε Έΐ- \ SAT ZHZ TSS ROIV OZ Ό 00 · ΐ 9 £ Ζ 'ε- ΖΖ \' 2Ζ 903 'Ζ \-ιε SAT ΖΗΐ 039 WOIV
Ό 00 ·ΐ ιι\ ·ΐ- LZ6 '£Ζ 69 'Zl- ιε . SKI mz 6 S 匪 V Ό 00 · ΐ ιι \ · ΐ- LZ6 '£ Ζ 69' Zl- ιε. SKI mz 6 S Marauder V
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1  1
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Ό 00 'Τ 9ΖΑ ΐ 098 "21- 丄 ao 60 匪 V Ό 00 'Τ 9ΖΑ ΐ 098 "21- 丄 ao 60 Marauder V
Ό 00 ·ΐ οεζ ·Η \6f\Z 66 'Ζ\- HAl 0 80Z 匪 V Ό 00 · ΐ οεζ · Η \ 6f \ Z 66 'Ζ \-HAl 0 80Z Marauder V
Ό 00 ·ΐ ££L ζ 929 'ει- ΐ H人丄 3 L L W0丄 V Ό 00 · ΐ ££ L ζ 929 'ει- ΐ H person 丄 3 L L W0 丄 V
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·0 00 'Τ 996 '6ΐ 09 'οε U0 ·6- 3Hd 9H2 SSL WO丄 V Z ·0 00 ·ΐ 182 2 τοε ·οε εο '8- 編 ΗΗΐ L8L 匪 V ・ 00 00 'Τ 996' 6ΐ 09 'οε U0 ・ 6- 3Hd 9H2 SSL WO 丄 V Z ・ 00 00 ・ ΐ 182 2 τοε · οε εο' 8- ΗΗΐ L8L Marauder V
Ό 00 ·ΐ AC0 ·6 CMΐ 990 '6Ζ LZ0 ·8- VH 9SL 匪 V Ό 00 · ΐ AC0 · 6 CMΐ 990 '6Ζ LZ0 · 8- VH 9SL Marauder V
·0 001 L '6ΐ ΐε 'sz 999•OT3Hd H 98L W01V 0 001 L '6ΐ ΐε' sz 999OT3Hd H 98L W01V
Ό 00 6SC '£Ζ C96 "62 TOS 'Ζ\- 3Hd Z3 SL WO丄 V Ό 00 6SC '£ Ζ C96 "62 TOS' Ζ \ -3Hd Z3 SL WO 丄 V
Ό 00 ·ΐ £Ζ 'ΖΖ £L£ OG 0S 'Zl- 3Hd 8L WOIV OZ ·0 .001 Z2S 'ΖΖ W ·π- HHd T30 ZSL WOIV Ό 00 · ΐ £ Ζ 'ΖΖ £ L £ OG 0S' Zl-3Hd 8L WOIV OZ · 0.001 Z2S 'ΖΖ W · π-HHd T30 ZSL WOIV
Ό 00 'ΐ 09ΐ ΊΖ οζε 'οε ε ·π- 3Hd ZQ3 T8 匪 VΌ 00 'ΐ 09ΐ ΊΖ οζε' οε ε π-3Hd ZQ3 T8 Marauder V
·0 001 0L6 'ΖΖ £6 ·6- HHd mo 08 匪 V 0 001 0L6 'ΖΖ £ 6 6-HHd mo 08 Marauder V
Ό 00 129 2 9S6 '62 080 Όΐ- HHd' D 6LL 匪 V Ό 00 129 2 9S6 '62 080 Όΐ- HHd 'D 6LL Marauder V
'0 00 Ί 969 ΌΖ 186 '6Ζ 2.88 '8— HHd 93 . SLL WOIV 91 Ό 00 Ζ O L ·ΙΖ ΙΖ£ '9- 3Hd ； 0 ILL WOIV '0 00 Ί 969 ΌΖ 186' 6 Ζ 2.88 '8— HHd 93. SLL WOIV 91 Ό 00 Ζ O L · ΙΖ ΙΖ £' 9-3Hd; 0 ILL WOIV
Ό 00 S 9 ΌΖ ^98 ΊΖ 0 'ί- 3Hd. 3 9LL WOIV Ό 00 S 9 ΌΖ ^ 98 ΊΖ 0 'ί-3Hd. 3 9LL WOIV
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Ό 00 6 '6Τ 86 'LZ S69 ·6- HHd N. LL 匪 V Ό 00 6 '6Τ 86' LZ S69 6-HHd N. LL Marauder V
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Ό 001 £99 '02 6S '6ΐ τζε Έΐ- oav ΐΗΗΐ OLL 腿 V Ό 001 £ 99 '02 6S '6ΐ τζε Έΐ- oav ΐΗΗΐ OLL thigh V
·0 00 'ΐ 98 ΌΖ 696 2 εδθ'π- oav 3H 69 WOIV 0 00 'ΐ 98 ΌΖ 696 2 εδθ'π- oav 3H 69 WOIV
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Ό 00 'Τ εεο 'ζζ 0LI ' Ζ 98'ΐΐ— OMV QUI L9L WOIV Ό 00 'Τ εεο' ζζ 0LI 'Ζ 98'ΐΐ— OMV QUI L9L WOIV
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Ό 00 ·ΐ εεε '6ΐ 189 'SZ 916 ΐ— oav mz 9L WOIV Ό 00 · ΐ εεε '6ΐ 189' SZ 916 ΐ— oav mz 9L WOIV
68 df/X3d £S Z /10 OAV ATOM 793 HZ PHE 44 -13.155 29.974 24.020 1.00 0.0068 df / X3d £ SZ / 10 OAV ATOM 793 HZ PHE 44 -13.155 29.974 24.020 1.00 0.00
ATOM 794 N THR 45 -7.763 27.306 21.816 1.00 0.00ATOM 794 N THR 45 -7.763 27.306 21.816 1.00 0.00
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ATOM 801 H THR 45 -8.703 27.459 22.154 1.00 0.00ATOM 801 H THR 45 -8.703 27.459 22.154 1.00 0.00
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ATOM 804 HG'l THR 45 - 5.909 25.891 24.938 1.00 0.00ATOM 804 HG'l THR 45-5.909 25.891 24.938 1.00 0.00
ATOM 805 1HG2 THR. 45 -8.434 24.216 23.117 1.00 0.00ATOM 805 1HG2 THR. 45 -8.434 24.216 23.117 1.00 0.00
ATOM 806 2HG2 THR 45 -9.268 24.885 24.530 1.00 0.00ATOM 806 2HG2 THR 45 -9.268 24.885 24.530 1.00 0.00
ATOM 807 3HG2 THR 45 -9.473 25.647 22.947 1.00 0.00ATOM 807 3HG2 THR 45 -9.473 25.647 22.947 1.00 0.00
ATOM 808 N GLU 46 -6.890 24.857 20.845 1.00 0.00ATOM 808 N GLU 46 -6.890 24.857 20.845 1.00 0.00
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ATOM 810 C GLU 46 -5.459 24.353 18.963 1.00 0.00ATOM 810 C GLU 46 -5.459 24.353 18.963 1.00 0.00
ATOM 811 0 GLU 46 -4.412 23.752 18.756 1.00 0.00ATOM 811 0 GLU 46 -4.412 23.752 18.756 1.00 0.00
ATOM 812 CB GLU 46 -7.620 23.099 19.344 1.00 0.00ATOM 812 CB GLU 46 -7.620 23.099 19.344 1.00 0.00
ATOM 813 CG GLU 46 -8.364 22.025 20.170 1.00 0-00ATOM 813 CG GLU 46 -8.364 22.025 20.170 1.00 0-00
ATOM 814 CD GLU 46 -9. Ill 21.035 19.280 1.00 0.00ATOM 814 CD GLU 46 -9.Ill 21.035 19.280 1.00 0.00
ATOM 815 OEl GLU 46 -10.293 20.761 19.577 1.00 0.00ATOM 815 OEl GLU 46 -10.293 20.761 19.577 1.00 0.00
ATOM 816 OE2 GLU 46 -8.540 20.606 18.253 1.00 0.00ATOM 816 OE2 GLU 46 -8.540 20.606 18.253 1.00 0.00
ATOM Q17 H i I uI 一 7 78 o3 1 00
Figure imgf000092_0001
ATOM Q17 H i I uI one 7 78 o3 1 00
Figure imgf000092_0001
ATOM 818 HA GLU 46 - 5.825 23.085 20.567 1.00 0.00ATOM 818 HA GLU 46-5.825 23.085 20.567 1.00 0.00
ATOM 819 1HB GLU 46 -8.334 23.835 18.997 1.00 0.00ATOM 819 1HB GLU 46 -8.334 23.835 18.997 1.00 0.00
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Ό 00 26Ζ 'τι 0SS '6Ζ U 'ト 8 ΗΛΙ ταο 8 8 IVOIV Ό 00 26 Ζ 'τι 0SS' 6Ζ U '8 ΗΛΙ ταο 8 8 IVOIV
Ό 00 Ζ0\ '6Ζ τ- 8 Ml L S W01V Ό 00 Ζ0 \ '6Ζ τ- 8 Ml L S W01V
Ό 00 ·ΐ £68 ΊΖ 9ΐ6 τ- S Ml go 9 S 舰 V 2Z Ό 00 ·ΐ 90 ΌΖ 8S8 '9Ζ L£ - 8 M丄 0 S 舰 V Ό 00 · ΐ £ 68 ΊΖ 9ΐ6 τ- S Ml go 9 S 舰 V 2Z Ό 00 · ΐ 90 ΌΖ 8S8 '9Ζ L £-8 M 丄 0 S 舰 V
·0 001 969 ΌΖ ZSS ' Ζ Z L ·ΐ- 8^ M丄 3 ^ S 匪 V ・ 0 001 969 ΌΖ ZSS 'L Z L
·0 00 9Z ΌΖ ΐ9ΐ ΊΖ OS 'Ζ- 8^ MAI V3 ε 8 ROIV 0 00 9Z ΌΖ ΐ9ΐ ΊΖ OS 'Ζ- 8 ^ MAI V3 ε 8 ROIV
Ό 00 6 ·6ΐ 898 '9Ζ 029 ·ε - 8 MI N 2^8 H01V Ό 00 6 6ΐ 898 '9Ζ 029 · ε-8 MI N 2 ^ 8 H01V
·0 00 ·ΐ 9L ' ΐ 9 ΊΖ 310 ·8 - L 311 ταΗε ΐ 8 WOIV OZ Ό 001 : LfL '9ΐ 098 "82 £92 'L- L 311 IQ Z 0 8 WOiV 00 00 ΐ L 9L 'L 9 · 310 88-L 311 ταΗε ΐ 8 WOIV OZ Ό 001: LfL' 9 ΐ 098 "82 £ 92 'L- L 311 IQ Z 0 8 WOiV
Ό 00.1 ½9 ·9ΐ L ΊΖ 800 '8- L mi 丽 ΐ 6C8 WOIV Ό 00.1 ½9 · 9ΐ L ΊΖ 800 '8- L mi 丽 ΐ 6C8 WOIV
Ό 00 60L '3ΐ ΐΤ9" 2 98ε ·ε- Lf 311 888 WOIV Ό 00 60L '3ΐ ΐΤ9 "2 98ε · ε- Lf 311 888 WOIV
Ό ■ 00 'ΐ 80 'Π Ul'SZ 999 ·ε- Lf 311 ΖΕ8 腿 V Ό ■ 00 'ΐ 80' Π Ul'SZ 999 · ε- Lf 311 ΖΕ8 Thigh V
Ό 00 S09 9ΐ L O '6Ζ S Lf zom 988 WOIV 9ΐ Ό 00 'Τ £S *9ΐ TOO '9Ζ 6^ ·9- Lf TOHS 9£8 WOIV Ό 00 S09 9ΐ L O '6Ζ S Lf zom 988 WOIV 9ΐ Ό 00' Τ £ S * 9ΐ TOO '9Ζ 6 ^ 9- Lf TOHS 9 £ 8 WOIV
Ό ：· 00 0ΐ9*Η Ζ6£ 'LZ 069 "S- Lf 311 TDH1 S8 WOIV ：: 00 0ΐ9 * Η Ζ6 £ 'LZ 069 "S- Lf 311 TDH1 S8 WOIV
Ό 00 ·Ι 09， 'LI OO 'SZ G6 "9- L an HH CS8 WOIV Ό 00 · Ι 09, 'LI OO' SZ G6 "9-L an HH CS8 WOIV
Ό 00 ·ΐ ·9ΐ ZSZ ' Ζ 2SS L 311 VH ZZS WOIV Ό 00 · ΐ · 9ΐ ZSZ 'Ζ 2SS L 311 VH ZZS WOIV
Ό 00 ·ΐ Z 9 ·8ΐ 9S6 '9Ζ ·9- Lf 311 H \ZS WOIV OT Ό 00 ·ΐ £99 "3ΐ ZSL 'LZ 2 ·Α - Lf mi ICD 0£8 舰 V Ό 00 · ΐ Z 9 · 8ΐ 9S6 '9Ζ · 9- Lf 311 H \ ZS WOIV OT Ό 00 · ΐ £ 99 "3ΐ ZSL' LZ 2 · Α-Lf mi ICD 0 £ 8 舰 V
Ό 00 ·ΐ Ζ Ζ ·9ΐ SfZ '82 180 Lf an 203 6^8 WOIV Ό 00 · ΐ Ζ ΐ · 9ΐ SfZ '82 180 Lf an 203 6 ^ 8 WOIV
Ό 00 9^9 ' \ 190 ΊΖ ετ ·9- Lf 3Ή TOO 828 舰 V Ό 00 9 ^ 9 '\ 190 ΊΖ ετ 9-Lf 3Ή TOO 828 舰 V
Ό 00 ·ΐ 0 L ·9ΐ T6G 'LZ Lf 311 eo LZS 腿 V Ό 00 · ΐ 0 L · 9ΐ T6G 'LZ Lf 311 eo LZS Thigh V
Ό 00 Ί 0L "Ζΐ £L0 '9Ζ εβε 'ζ- If an 0 9ZS 腿 V Ό 00 Ί 0L "Ζΐ £ L0 '9Ζ εβε' ζ- If an 0 9ZS Thigh V
Ό 00 86 ΐ ·8ΐ £ '9Ζ 98 ·ε- Lf an 3 2Z8 腿 V Ό 00 86 ΐ · 8ΐ £ '9Ζ 98 · ε- Lf an 3 2Z8 Thigh V
Ό 00 L\fL 060 '9Ζ 2LL Lf an YD Z8 腿 V Ό 00 L \ fL 060 '9Ζ 2LL Lf an YD Z8 Thigh V
Ό 00 'ΐ εεε ·8ΐ 86 ' Ζ 09Ζ, '9- L 311 N ZZS WOIV Ό 00 'ΐ εεε8ΐ 86' Ζ 09Ζ, '9- L 311 N ZZS WOIV
Ό 00 ΌΖ Z6 'ΖΖ ，80 ·6— 9^ mo OH2 ZZS WOIV Ό 00 ΌΖ Z6 'ΖΖ, 80 · 6— 9 ^ mo OH2 ZZS WOIV
16 df/X3d £S Z /10 OAV ATOM 851 CE2 TYR 48 -4.702 30.879 19.825 1.00 0.0016 df / X3d £ SZ / 10 OAV ATOM 851 CE2 TYR 48 -4.702 30.879 19.825 1.00 0.00
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ATOM 853 OH TYR 48 -6.405 32.355 20.598 1.00 0.00ATOM 853 OH TYR 48 -6.405 32.355 20.598 1.00 0.00
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ATOM 856 1HB TYR 48 -3.380 27.144 22.198 1.00 0.00ATOM 856 1HB TYR 48 -3.380 27.144 22.198 1.00 0.00
ATOM 857 2HB TYR 48 -1.993 28.164 22.067 1.00 0.00ATOM 857 2HB TYR 48 -1.993 28.164 22.067 1.00 0.00
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ATOM 863 ■N . GLU 49 -2.447 24.855 21.074 1.00 0.00ATOM 863N.GLU 49 -2.447 24.855 21.074 1.00 0.00
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ATOM · 865 C GLU 49 -1.092 23.011 20.156 1.00 0.00ATOM 865 C GLU 49 -1.092 23.011 20.156 1.00 0.00
ATOM 866 0 GLU 49 0.026 22.516 20.261 1.00 0.00ATOM 866 0 GLU 49 0.026 22.516 20.261 1.00 0.00
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ATOM 875 2HB GLU 49 -3.524 22 292 21.372 1.00 0.00ATOM 875 2HB GLU 49 -3.524 22 292 21.372 1.00 0.00
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ATOM 961 1HB LEU 54 3.292 22.822 15.072 1.00 0.00ATOM 961 1HB LEU 54 3.292 22.822 15.072 1.00 0.00
ATOM 962 2HB LEU 54 4.335 24.131 15.546 1.00 0.00ATOM 962 2HB LEU 54 4.335 24.131 15.546 1.00 0.00
ATOM 963 HG LEU 54 4.331 23.818 13.269 1.00 0.00ATOM 963 HG LEU 54 4.331 23.818 13.269 1.00 0.00
ATOM 964 1HD1 LEU 54 6.653 23.961 12.836 1.00 0.00ATOM 964 1HD1 LEU 54 6.653 23.961 12.836 1.00 0.00
ATOM 965 2HD1 LEU 54 6.333 24.722 14.417 1.00 0.00ATOM 965 2HD1 LEU 54 6.333 24.722 14.417 1.00 0.00
ATOM 966 3HD1 LEU 54 7.053 23.100 14.325 1.00 0.00 /vuoofcld〇 ATOM 966 3HD1 LEU 54 7.053 23.100 14.325 1.00 0.00 / vuoofcld〇
o o O o O o O O o o o O O o O O o O O O O O O o o O o o o o o o o O O o o o o o o p o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o σ> o o O o O o O O o o o O O o O O o o O O O O O o o o O o o o o o o o O o o o o o o p o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o σ>
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、 ∞ ∞ >-· ∞ ∞ ∞ ■· ■·  , ∞ ∞>-· ∞ ∞ ∞ ·
o ω a ω  o ω a ω
o
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o
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E E E E E E E E E E o ：  E E E E E E E E E E o:
〇 〇
ATOM 996 CB GLU 56 6.856 21.299 21.832 1.00 0.00ATOM 996 CB GLU 56 6.856 21.299 21.832 1.00 0.00
ATOM 997 CG GLU 56 6.390 22.416 22.819 1.00 0.00ATOM 997 CG GLU 56 6.390 22.416 22.819 1.00 0.00
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ATOM 1000 0E2 GLU 56 7.914 23.614 24.187 1.00 0.00ATOM 1000 0E2 GLU 56 7.914 23.614 24.187 1.00 0.00
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ATOM 1002 HA GLU 56 8.658 22.506 21.426 1.00 0.00ATOM 1002 HA GLU 56 8.658 22.506 21.426 1.00 0.00
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ATOM 1007 :N. MET - 57 8.014 20.008 19.33 & "LOO 0.00ATOM 1007: N.MET-57 8.014 20.008 19.33 & "LOO 0.00
ATOM 1008 CA' MET 57 8.647 18.917 18.633· 1.00 0.00ATOM 1008 CA 'MET 57 8.647 18.917 18.633
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ATOM 1010 0 MET 57 10.879 18.950 17.767 a. oo 0.00ATOM 1010 0 MET 57 10.879 18.950 17.767 a.oo 0.00
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ATOM 1014 CE.. MET 57 4.890 18.138 16.127 1.00 0: 00ATOM 1014 CE..MET 57 4.890 18.138 16.127 1.00 0: 00
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ATOM 1053 2HB PRO 59 12.898 23.294 19.937 1.00 0.00 dΗ 00ΐ 88ζΐz.22 £68 s OH 9ΐ SO wolv02 sI 0. · · · ATOM 1053 2HB PRO 59 12.898 23.294 19.937 1.00 0.00 dΗ 00ΐ 88ζΐz.22 £ 68 s OH 9ΐ SO wolv02 sI 0.
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ATOM 1085 0E2 GLU 61 11.473 21.944 12.113 1.00 0.00ATOM 1085 0E2 GLU 61 11.473 21.944 12.113 1.00 0.00
ATOM 1086 H GLU 61 11.540 23.984 14.079 1.00 0.00ATOM 1086 H GLU 61 11.540 23.984 14.079 1.00 0.00
ATOM 1087 HA GLU 61 10.730 25.973 12.203 1.00 0.00ATOM 1087 HA GLU 61 10.730 25.973 12.203 1.00 0.00
ATOM 1088 1HB GLU 61 9.160 24.145 14.006 1.00 0.00ATOM 1088 1HB GLU 61 9.160 24.145 14.006 1.00 0.00
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ATOM 1092 N ALA 62 10.671 26.880 15.274 1.00 0.00ATOM 1092 N ALA 62 10.671 26.880 15.274 1.00 0.00
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ATOM 1123 CB' Iし E ' 65 11.281 28.560 10.663 1.00 0.0ひATOM 1123 CB 'I then E' 65 11.281 28.560 10.663 1.00 0.0
ATOM 1124 CGI ILE 65 12.253 27.545 10.017 1.00 0.00ATOM 1124 CGI ILE 65 12.253 27.545 10.017 1.00 0.00
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ATOM 1127 ' H ILE . 65 13.052 28.666 12.770 1.00 0.00ATOM 1127 'H ILE. 65 13.052 28.666 12.770 1.00 0.00
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ATOM 1140 C ASN 66 11.610 33.750 13.433 1.00 0.00 2ΐ 98ζ986000ΐ 268ΐε Ϊ 0 ·, · . · ATOM 1140 C ASN 66 11.610 33.750 13.433 1.00 0.00 2ΐ 98ζ986000ΐ 268ΐε Ϊ 0
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0 Ό 00 ·ΐ 09 ·8 899 'ΖΖ £01 ·6 69 NSV 93 98ΐΐ 匪 V0 Ό 00 · ΐ 09 · 8 899 'ΖΖ £ 01 · 6 69 NSV 93 98ΐΐ Marauder V
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ATOM 1423 N GLY 83 -12.555 42.363 25.188 1.00 0.00ATOM 1423 N GLY 83 -12.555 42.363 25.188 1.00 0.00
ATOM 1424 CA GLY 83 -13.305 43.403 24.526 1.00 0.00ATOM 1424 CA GLY 83 -13.305 43.403 24.526 1.00 0.00
ATOM 1425 C GLY 83 -13.034 43.265 23.025 1.00 0.00ATOM 1425 C GLY 83 -13.034 43.265 23.025 1.00 0.00
ATOM 1426 o GLY 83 -12.733 42.170 22.545 1， 00 0.00ATOM 1426 o GLY 83 -12.733 42.170 22.545 1, 00 0.00
ATOM 1427 H GLY 83 -12.117 41.711 24.567 1.00 0.00ATOM 1427 H GLY 83 -12.117 41.711 24.567 1.00 0.00
ATOM 1428 1HA GLY 83 -14.367 43.267 24.722 1.00 0.00ATOM 1428 1HA GLY 83 -14.367 43.267 24.722 1.00 0.00
ATOM 1429 2HA GLY 83 -12.975 44.367 24.916 1.00 0.00ATOM 1429 2HA GLY 83 -12.975 44.367 24.916 1.00 0.00
ATOM 1430 N GLN 84 -13.122 44.362 22.268 1.00 0.00 ATOM 1431 CA GLN 84 -12.891 44.350 20.827 1.00 0.00ATOM 1430 N GLN 84 -13.122 44.362 22.268 1.00 0.00 ATOM 1431 CA GLN 84 -12.891 44.350 20.827 1.00 0.00
ATOM 1432 C GLN 84 -11.485 43.904 20.437 1.00 0.00ATOM 1432 C GLN 84 -11.485 43.904 20.437 1.00 0.00
ATOM 1433 0 GLN 84 -11.289 43.409 19.331 LOO 0.00ATOM 1433 0 GLN 84 -11.289 43.409 19.331 LOO 0.00
ATOM 1434 CB GLN 84 -13.244 45.711 20.215 1.00 0.00ATOM 1434 CB GLN 84 -13.244 45.711 20.215 1.00 0.00
ATOM 1435 CG GLN 84 -14.734 46.030 20.399 1.00 0.00ATOM 1435 CG GLN 84 -14.734 46.030 20.399 1.00 0.00
ATOM 1436 CD GLN 84 -15.126 47.333 19.709 1.00 0.00ATOM 1436 CD GLN 84 -15.126 47.333 19.709 1.00 0.00
ATOM 1437 OEl GLN 84 -15.898 47.326 18.754 1.00 0.00ATOM 1437 OEl GLN 84 -15.898 47.326 18.754 1.00 0.00
ATOM 1438 NE2 GLN 84 -14.609 48.461 20.196 1.00 0.00ATOM 1438 NE2 GLN 84 -14.609 48.461 20.196 1.00 0.00
ATOM 1439 H GLN + 84 -13.366 45.239 22.698■ 1.00 0.00ATOM 1439 H GLN + 84 -13.366 45.239 22.698 ■ 1.00 0.00
ATOM 1440 HA GLN 84 -13.534 43.585 20.406 1.00 0.00ATOM 1440 HA GLN 84 -13.534 43.585 20.406 1.00 0.00
ATOM 1441 1HB GLN 84 - 12.633 46.488 20.676 1.00 0.00ATOM 1441 1HB GLN 84-12.633 46.488 20.676 1.00 0.00
ATOM 1442 2HB GLN 84 -13.026 45.683 19.146 1.00 0.00ATOM 1442 2HB GLN 84 -13.026 45.683 19.146 1.00 0.00
ATOM 1443 1HG GLN 84 -15.324 45.219 ■19.971 1.00 0.00ATOM 1443 1HG GLN 84 -15.324 45.21919.971 1.00 0.00
ATOM 1444 2HG GLN . 84 -14.976 46.112 21.459 1.00 0.00ATOM 1444 2HG GLN. 84 -14.976 46.112 21.459 1.00 0.00
ATOM 1445 1HE2 GLN 84 -13.975 48.437 20.980 1.00 0.00ATOM 1445 1HE2 GLN 84 -13.975 48.437 20.980 1.00 0.00
ATOM 1446 2HE2 GLN 84 -14.854 49.339 19.761 1.00 0.00ATOM 1446 2HE2 GLN 84 -14.854 49.339 19.761 1.00 0.00
ATOM 1447 .N . ARG 85 -10.517 44.027 21.350 1.00 0.00ATOM 1447 .N .ARG 85 -10.517 44.027 21.350 1.00 0.00
ATOM 1448 CA ARG 85 -9.142 43.619 21.083 1.00 0.00ATOM 1448 CA ARG 85 -9.142 43.619 21.083 1.00 0.00
ATOM 1449 C , ARG 85 -8.941 42.151 21.446 1.00 0.00ATOM 1449 C, ARG 85 -8.941 42.151 21.446 1.00 0.00
ATOM 1450 0 ARG 85 -7.912 41.569 21.108 1.00 0.00ATOM 1450 0 ARG 85 -7.912 41.569 21.108 1.00 0.00
ATOM 1451 CB ARG 85 -8.166 44.534 21.861 1.00 0.00ATOM 1451 CB ARG 85 -8.166 44.534 21.861 1.00 0.00
ATOM 1452 CG ARG 85 -6.735 44.447 21.297 1.00 0.00ATOM 1452 CG ARG 85 -6.735 44.447 21.297 1.00 0.00
ATOM 1453 CD ARG 85 -5.797 43.716 22.263 1.00 0.00ATOM 1453 CD ARG 85 -5.797 43.716 22.263 1.00 0.00
ATOM 1454 NE ARG 85 -4.499 43.398 21.647 1.00 0.00ATOM 1454 NE ARG 85 -4.499 43.398 21.647 1.00 0.00
ATOM 1455 CZ ARG 85 -4.183 42.232 21.056 1.00 0.00ATOM 1455 CZ ARG 85 -4.183 42.232 21.056 1.00 0.00
ATOM 1456 NHl ARG 85 -2.919 41.995 20.685 1.00 0.00ATOM 1456 NHl ARG 85 -2.919 41.995 20.685 1.00 0.00
ATOM 1457 NH2 ARG 85 - 5.115 41.297 20.839 1.00 0.00ATOM 1457 NH2 ARG 85-5.115 41.297 20.839 1.00 0.00
ATOM 1458 H ARG 85 -10.764 44.425 22.243 1.00 0.00ATOM 1458 H ARG 85 -10.764 44.425 22.243 1.00 0.00
ATOM 1459 HA ARG 85 -8.996 43.640 19.993 1.00 0.00 ·0 00 ·ΐ 892 '8ΐ 1 Ζ Ό Ζ8 V1V m\ 匪 V ATOM 1459 HA ARG 85 -8.996 43.640 19.993 1.00 0.00 ・ 0 00 ・ ΐ 892 '8ΐ 1 Ό Ζ Ζ8 V1V m \ Marauder V
Ό 00 Ί 029 ·6ΐ CTZ*8E ΐΟΖ 'ΖΙ- Ζ8 V1V VH L8 \ WOIV Ό 00 Ί 0296ΐ CTZ * 8E ΐΟΖ 'ΖΙ- Ζ8 V1V VH L8 \ WOIV
Ό 00 ·ΐ 686 ΌΖ εεο' 6C8 ·π- Ζ8 V1V H 9s WO丄 V Ό 00 · ΐ 686 ΌΖ εεο '6C8 · π- Ζ8 V1V H 9s WO 丄 V
Ό 00 ·ΐ επ ·6ΐ εε9 Ζ Έΐ- Ζ8 V1V 90 98 匪 V Ό 00 · ΐ επ · 6ΐ εε9 Έΐ Έΐ- Ζ8 V1V 90 98 Marauder V
Ό 00 ·ΐ £69 · 039 ·8ε 6£ΐ ·π- Ζ8 V1V 0 WOIV Z Ό 00 £\Ζ'8 689 ·6ε 6^ ·π- L8 V1V 3 IVOIV Ό 00 · ΐ £ 69 · 039 · 8ε 6 £ ΐ · π- Ζ8 V1V 0 WOIV Z Ό 00 £ \ Ζ'8 689 · 6ε 6 ^ · π- L8 V1V 3 IVOIV
Ό 00 ·ΐ £ί£ '6ΐ 6ΐΖ '6C Ζ££ '2ΐ- IS V1V V3 zsn 匪 V Ό 00 · ΐ £ ί £ '6ΐ 6ΐΖ' 6C Ζ ££ '2ΐ- IS V1V V3 zsn Marauder V
Ό 001 T9S ΌΖ U ·0 9ΐ9 ·ΐΐ- LS V1V N 匪 V Ό 001 T9S ΌΖ U 9 9 9 ΐΐ- LS V1V N Marauder V
·0 00 'Τ ZS9 'Οΐ- 98 V1V aH 08 ΐ 匪 V 0 00 'Τ ZS9' Οΐ- 98 V1V aH 08 匪 Marauder V
Ό 00 'Τ 8εο O 98Ζ ·π- 98 V1V mz em 隠 V Z Ό 001 S ' Z 632 ·0ΐ - 98 V1V 9H1 SL 匪 V Ό 00 'Τ 8εο O 98Ζ π-98 V1V mz em concealed V Z Ό 001 S' Z 632 · 0ΐ-98 V1V 9H1 SL Band V
Ό 00 ·ΐ S9 'ΖΖ S L ·6ε 986 ·8- 98 V1V VH a 舰 V Ό 00 · ΐ S9 'ΖΖ S L · 6ε 986 · 8-98 V1V VH a 舰 V
·0 00 182 'ΖΖ 880 'Zf UL 'Οΐ- 98 V1V H 9LH 匪 V 0 00 182 'ΖΖ 880' Zf UL 'Οΐ- 98 V1V H 9LH Marauder V
Ό 00 ·ΐ 829 '£Ζ Ϊ8Ζ ·6ε τεζ ΌΤ- 98 V1V ao L l 匪 V Ό 00 · ΐ 829 '£ Ζ Ϊ8Ζ · 6ε τεζ 98- 98 V1V ao L l Bandage V
Ό 001 101 'ΟΖ 898 ·8ε 1£Ζ 'Οΐ- 98 V1V 0 腿 V 9ΐ Ό 00 'ΐ 6Ζ\ - Ζ I '6ε LZ9 'Οΐ— 98 V1V • 3 ZL W0IV 001 001 101 'ΟΖ 898 · 8ε 1 £ Ζ' Οΐ- 98 V1V 0 Thigh V 9ΐ Ό 00 'ΐ 6Ζ \-Ζ I' 6ε LZ9 'Οΐ— 98 V1V • 3 ZL W0IV
Ό 00 ·ΐ £ £ 'ΖΖ επ O 86 '6 - 98 V1V V3 z 皿 V Ό 00 · ΐ £ £ 'ΖΖ επ O 86' 6-98 V1V V3 z Dish V
Ό 00 'Τ £90 'τζ 9S6 ·6- 98 V1V N \ W0丄 V Ό 00 'Τ £ 90' τζ 9S6 6-98 V1V N \ W0 丄 V
Ό 00 'Τ 6Ζ0 ΊΖ 68 960 ·9- S8 oav ζ腿 oin 匪 V Ό 00 'Τ 6 Ζ 0 ΊΖ 68 9609-S8 oav ζ thigh oin Marauder V
Ό 00 ·ΐ 98 ΌΖ ZS£ O 298 S8 oav ZHHT 69W 匪 V Οΐ Ό 00 S ΌΖ 989 'Z 66ΐ 'Ζ- 98 oav ΪΗΗ2 89 隠 V Ό 00 · ΐ 98 ΌΖ ZS £ O 298 S8 oav ZHHT 69W Marauder V Οΐ Ό 00 S ΌΖ 989 'Z 66ΐ' Ζ- 98 oav ΪΗΗ2 89 Hidden V
Ό 00 Z ΌΖ 0Z\ 'If L9 'Ζ- 98 OHV ΐΗΗΐ L9 l M)丄 V Ό 00 Z ΌΖ 0Z \ 'If L9' Ζ- 98 OHV ΐΗΗΐ L9 l M) 丄 V
Ό 001 Z9L '\Ζ 060 - ζιι ·ε- 98 OHV 3H 99 ΐ IV0IV Ό 001 Z9L '\ Ζ 060-ζιι ・ ε- 98 OHV 3H 99 ΐ IV0IV
'0 00 ·ΐ 929 'ΖΖ 908 'Z L9Z ·9 - 98 oav mz 99^ΐ 匪 V '0 00 · ΐ 929' ΖΖ 908 'Z L9Z9-98 oav mz 99 ^ ΐ Marauder V
·0 00 ·ΐ
Figure imgf000115_0001
ζ 99£ ' 919*9- 98 oav am ΐ W0丄 V · 0 00 · ΐ
Figure imgf000115_0001
ζ 99 £ '919 * 9- 98 oav am ΐ W0 丄 V
Ό 00 ·ΐ ζ '\ζ 99 '9 ose ·9- 98 oav 0H2 WO丄 V Ό 00 · ΐ ζ '\ ζ 99' 9 ose9-98 oav 0H2 WO 丄 V
Ό 00 *τ ΖΖΖ "02 686 Έ L '9- S8 OHV ΟΗΐ zm 匪 V Ό 00 * τ ΖΖΖ "02 686 Έ L '9- S8 OHV ΟΗΐ zm Marauder V
Ό 00 ·ΐ 626 'ΖΖ £SZ ' Ll ·8 - S8 OHV mz 匪 V Ό 00 · ΐ 626 'ΖΖ £ SZ' Ll8-S8 OHV mz Marauder V
Ό 00 ·ΐ 66L'\Z L2 'S 96 ·8- 98 oav m\ m W0IV επ df/X3d £S Z /10 OAV Ό 00 ·ΐ 8S ΌΖ 88 S6S Ί- 68 NSV mz Z.TST W01V Ό 00 · ΐ 66L '\ Z L2' S 96 · 8-98 oav m \ m W0IV επ df / X3d £ SZ / 10 OAV Ό 00 · ΐ 8S ΌΖ 88 S6S Ί- 68 NSV mz Z.TST W01V
Ό 00 ·ΐ 119*02 ΐ8ε ·6ε ^06 ·9- 68 NSV mi 9Ϊ9Ϊ 腿 V Ό 00 · ΐ 119 * 02 ΐ8ε · 6ε ^ 06 · 9- 68 NSV mi 9Ϊ9Ϊ Thigh V
Ό 00 ·ΐ 0 ) '8ΐ 6ΐ ·6ε ZZZ *9- 68 NSV VH 9ΐ9ΐ WO丄 V Ό00ΐ0) '8ΐ6ΐ6εZZZ * 9- 68 NSV VH 9ΐ9ΐ WOΐ V
Ό 00 ·ΐ £36 ·8ΐ 6ΐ3·6ε ζεο *6- 68 NSV H ^Ι9ΐ WO丄 V Ό 00 · ΐ £ 36 · 8ΐ 6ΐ3.6E ζεο * 6- 68 NSV H ^ Ι9ΐ WO 丄 V
Ό 00 'Τ 80C ΌΖ zs ·9ε 66C "9- 68 NSV Ζ(Μ εΐ9ΐ 匪 V 2Z Ό 00 ·ΐ L£f ΌΖ 89 '8ε TOS ' - 68 NSV ταο 2ΐ9ΐ 匪 V Ό 00 'Τ 80C ΌΖ zs9ε 66C "9- 68 NSV Ζ (Μ εΐ9ΐ banded V 2Z Ό 00 · ΐ L £ f ΌΖ 89' 8ε TOS '-68 NSV ταο 2ΐ9ΐ banded V
Ό 00 'Τ L9Z ' Ζ S8 ' ε 9LV *S- 68 NSV 03 Π5Τ 腿 V Ό 00 'Τ L9Z' Ζ S8 'ε 9LV * S- 68 NSV 03 Π5Τ Thigh V
·0 00 ·ΐ εεο ΌΖ £98 ·9- 68 NSV H3 OIST 匪 V · 0 00 · ΐ εεο ΌΖ £ 98 · 9- 68 NSV H3 OIST Marauder V
00 8ΐ6·9ΐ 289 '9- 68 NSV 0 60S! WO丄 V  00 8ΐ6 9ΐ 289 '9- 68 NSV 0 60S! WO 丄 V
Ό 00*1 ΐ 8 'Π 8ε 'L- 68 NSV 3 80S! 皿 V 0Z ·0 00 'ΐ ΖΖ "81 sez -8 860 Ί- 68 NSV VO 09ΐ 観 V Ό 00 * 1 ΐ 8 'Π 8ε' L- 68 NSV 3 80S! Dish V 0Z 00 ΐ ΐ ΖΖ "81 sez -8 860 Ί- 68 NSV VO 09ΐ View V
Ό 00 'ΐ 082 ·8ΐ 9S9 ·6ε LSZ '8- 68 NSV N 9091 隠 V Ό 00 'ΐ 082 8ΐ 9S9 6ε LSZ' 8- 68 NSV N 9091 Hidden V
Ό 00 ·ΐ 11 ·9ΐ ε^ο ·ε 989 ·ΐΐ- 88 mo DUZ SOST 腿 V Ό 00 · ΐ 11 · 9ΐ ε ^ ο · ε 989 · ΐΐ- 88 mo DUZ SOST Thigh V
Ό 00 ·ΐ • 62 Τ '9ΐ 91011- 88 mo ΟΗΐ 』0丄 V Ό 00 · ΐ • 62 Τ '9ΐ 91011-88 mo 』』 0 丄 V
Ό 00 ·ΐ Ζ68 'ST 09 'Zf 969 ·8- 88 mo mz COST W0丄 V 91 Ό 00 ·ΐ 999 'Ζΐ ZL6 'Ζ L\ ·6- 88 •mo ■ 209ΐ 匪 V Ό 00 · ΐ Ζ68 'ST 09' Zf 969 · 8-88 mo mz COST W0 丄 V 91 Ό 00 · ΐ 999 'Ζΐ ZL6' Ζ L \ · 6-88 • mo ■ 209ΐ Marauder V
Ό 001 "91 1S9 'Of LZ\ Όΐ- 88 VH TOST 匪 V 001 001 "91 1S9 'Of LZ \ Όΐ- 88 VH TOST Marauder V
Ό 001 ΖΖ2 ·8·ΐ 9£9· 96 'Οΐ— 88 mo H OOSI WOIV Ό 001 ΖΖ2 · 8 · ΐ 9 £ 9 · 96 'Οΐ— 88 mo H OOSI WOIV
Ό 00 *τ ΖΖ ' 9T0'9^ 696 ·6- 88 mo 230 66W 匪 V Ό 00 * τ ΖΖ '9T0'9 ^ 696 ・ 6-88 mo 230 66W Marauder V
Ό 00 ·ΐ 8 "9ΐ S98 ·0ΐ- 88 130 86^1 匪 V 01 Ό 00 ·ΐ ，68 "91 999 iig 'Οΐ- 88 ΓΠ9 (D L6f\ V Ό 00 · ΐ 8 "9ΐ S98 · 0ΐ- 88 130 86 ^ 1 Marauder V 01 Ό 00 · ΐ, 68" 91 999 iig 'Οΐ- 88 ΓΠ9 (D L6f \ V
Ό 00 680 ·9ΐ SU "01- 88 mo 96 \ 匪 V Ό 00 680 · 9ΐ SU "01-88 mo 96 \ Bandit V
·0 00 ·ΐ 2C9 ·9ΐ 98 'Zf 88 ·6- 88 mo ao WOIV 000 ΐ2C9 · 9ΐ 98 'Zf 88 6-6-88 mo ao WOIV
·0 00 ·ΐ LLZ '9ΐ f Z O' 899 'L- 88 mo 0 en W0丄 V ・ 00 00 ・ ΐ LLZ '9ΐ f Z O' 899 'L- 88 mo 0 en W0 丄 V
Ό 00 'ΐ ΐ 'L\ 0£Z O Z ·8- 88 mo 3 匪 V Ό 00 'ΐ ΐ' L \ 0 £ Z O Z8-88 mo 3 Marauder V
Ό 00 ·ΐ 688 ·9ΐ 966 Ό 9C ·6- 88 mo V3 Z6 \ 隠 V Ό 00 · ΐ 688 · 9ΐ 966 Ό 9C · 6-88 mo V3 Z6 \ Hidden V
Ό 00 'ΐ 'L\ 9S8 Όί' 9ZL ΌΙ- 88 mo N 6 \ WOIV Ό 00 'ΐ' L \ 9S8 Όί '9ZL ΌΙ- 88 mo N 6 \ WOIV
·0 00 'ΐ 688 '8ΐ Ζ 'ει- L8 V1V 8HC 06 舰 V 0 00 'ΐ 688' 8ΐ Ζ 'ει- L8 V1V 8HC 06 舰 V
·0 001 66 ·6ΐ TS9 Π 'Π- LS V1V mz 6S \ WOIV df/X3d £StZt/lO OAV
Figure imgf000117_0001
σ¾ σ¾ ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ι ・ 0 001 66 ・ 6ΐ TS9 Π 'Π- LS V1V mz 6S \ WOIV df / X3d £ StZt / lO OAV
Figure imgf000117_0001
σ¾ σ¾ ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ι
O O O O O O O O
00 00 Pi  00 00 Pi
< < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < α <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<α
C I CM CM CSI CM Q Q < en CP < X 5C o XC I CM CM CSI CM Q Q <en CP <X 5C o X
si 。 CSI CSI CM M  si. CSI CSI CM M
00 σ¾ O (M CO LO 00 o CM CO LO CO 00 o CO LO csi (M CSI CSI csi CO CO CO O C CO CO CO O CO  00 σ¾ O (M CO LO 00 o CM CO LO CO 00 o CO LO csi (M CSI CSI csi CO CO CO O C CO CO CO O CO
LO LO LTD m IX) LO LTD LO LTD LO LO LO LO LC LO LO  LO LO LTD m IX) LO LTD LO LTD LO LO LO LO LC LO LO
E E E B E E E E E B E E
< < < < < < < < < < < < < < < < < < < < < <
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<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<
Figure imgf000117_0002
LO O LOLO O LO
CM CM
- ATOM 1547 0 GLN 91 -9.475 37.677 12.410 1.00 0.00- ATOM 1547 0 GLN 91 -9.475 37.677 12.410 1.00 0.00
ATOM 1548 CB GLN 91 -11.557 37.950 14.497 1.00 0.00ATOM 1548 CB GLN 91 -11.557 37.950 14.497 1.00 0.00
ATOM 1549 CG GLN 91 -12.785 37.363 15.209 1.00 0.00ATOM 1549 CG GLN 91 -12.785 37.363 15.209 1.00 0.00
ATOM 1550 CD GLN 91 -13.969 38.327 15.221 1.00 0.00ATOM 1550 CD GLN 91 -13.969 38.327 15.221 1.00 0.00
ATOM 1551 OEl GLN 91 -15.083 37.949 14.867 1.00 0.00ATOM 1551 OEl GLN 91 -15.083 37.949 14.867 1.00 0.00
ATOM 1552 NE2 GLN 91 -13.746 39.571 15.644 1.00 0.00ATOM 1552 NE2 GLN 91 -13.746 39.571 15.644 1.00 0.00
ATOM 1553 H GLN 91 -10.110 37.367 16.624 1.00 0.00ATOM 1553 H GLN 91 -10.110 37.367 16.624 1.00 0.00
ATOM 1554 HA GLN 91 -10.723 36.048 14.080 1.00 0.00ATOM 1554 HA GLN 91 -10.723 36.048 14.080 1.00 0.00
ATOM 1555 1HB GLN 91 -11.254 38.888 14.953 1.00 0.00ATOM 1555 1HB GLN 91 -11.254 38.888 14.953 1.00 0.00
ATOM 1556 2HB GLN 91 -11.841 38.146 13.462 1.00 0.00ATOM 1556 2HB GLN 91 -11.841 38.146 13.462 1.00 0.00
ATOM 1557 1HG GLN 91 -13.083 36.447 14.698 1.00 0.00ATOM 1557 1HG GLN 91 -13.083 36.447 14.698 1.00 0.00
ATOM: 1558 2HG GLN 91 -12.548 37.114 16.239 1.00 0.00ATOM: 1558 2HG GLN 91 -12.548 37.114 16.239 1.00 0.00
ATOM 1559 1HE2 GLN 91 -12.817 39.855 15.921 1.00 0.00ATOM 1559 1HE2 GLN 91 -12.817 39.855 15.921 1.00 0.00
ATOM 1560 2HE2 GLN 91 -14.507 40.234 15'· 658 1.00 0.00ATOM 1560 2HE2 GLN 91 -14.507 40.234 15'658 1.00 0.00
ATOM 1561 N GLY 92 -8.013 37.638 14.121 1.00 0.00ATOM 1561 N GLY 92 -8.013 37.638 14.121 1.00 0.00
ATOM 1562 CA GLY 92 -6.844 38.049 13.353 1.00 0.00ATOM 1562 CA GLY 92 -6.844 38.049 13.353 1.00 0.00
ATOM 1563 C GLY 92 -5.853 36.889 13.333 1.00 0.00ATOM 1563 C GLY 92 -5.853 36.889 13.333 1.00 0.00
ATOM . 1564 0 GLY 92 -5.318 36.545 12.287 1.00 0.00ATOM. 1564 0 GLY 92 -5.318 36.545 12.287 1.00 0.00
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ATOM 1566 1HA GLY 92 -7.100 38.321 12.325 1.00 0.00ATOM 1566 1HA GLY 92 -7.100 38.321 12.325 1.00 0.00
ATOM 1567 2HA GLY 92 - 6.376 38.913 13.819 1.00 0.00ATOM 1567 2HA GLY 92-6.376 38.913 13.819 1.00 0.00
ATOM 1568 N THR 93 -5.627 36.277 14.496 1.00 0.00ATOM 1568 N THR 93 -5.627 36.277 14.496 1.00 0.00
ATOM 1569 CA THR 93 -4.737 35.148 14.708 1.00 0.00ATOM 1569 CA THR 93 -4.737 35.148 14.708 1.00 0.00
ATOM 1570 C THR 93 -5.192 33.964 13.888 1.00 0.00ATOM 1570 C THR 93 -5.192 33.964 13.888 1.00 0.00
ATOM 1571 o THR 93 -4.358 33.344 13.238 1.00 0.00ATOM 1571 o THR 93 -4.358 33.344 13.238 1.00 0.00
ATOM 1572 CB THR 93 - 4.647 34.812 16.211 1.00 0.00ATOM 1572 CB THR 93-4.647 34.812 16.211 1.00 0.00
ATOM 1573 OGl THR 93 -4.069 35.911 16.886 1.00 0.00ATOM 1573 OGl THR 93 -4.069 35.911 16.886 1.00 0.00
ATOM 1574 CG2 THR 93 -3.822 33.554 16.536 1.00 0.00ATOM 1574 CG2 THR 93 -3.822 33.554 16.536 1.00 0.00
ATOM 1575 H THR 93 —6.115 36.624 15.301 1.00 0.00 ·0 00 *ΐ οετ ·8 SS ' ε S 6 "9- 96 皿 0 ΐ IVOIV ATOM 1575 H THR 93 —6.115 36.624 15.301 1.00 0.00 · 0 00 * ΐ οετ · 8 SS 'ε S 6 "9-96 dishes 0 ΐ IVOIV
·0 001 ο^ε '6 8 9 ' ε 690 ·9- 96 腿 3 εο9ΐ 隠 V 0 001 ο ^ ε '6 8 9' ε 6909-96 Thigh 3 εο9ΐ Hidden V
Ό 001 εζβ '6 269 ε OS^ ' - 96 腿 VD 2091 匪 V 001 001 εζβ '6 269 ε OS ^'-96 thigh VD 2091 marauder V
·0 00 'ΐ εοε ·π 260 ' £ SZ 'L- 96 皿 N 1091 匪 V 0 00 'ΐ εοε · π 260' £ SZ 'L- 96 plates N 1091 Marauder V
·0 00*1 οεε 'ζ\ 92 '6Ζ m 'οΐ— ^6 碰 ε 0091 匪 V Ζ Ό 00 ·ΐ 990 'ΖΙ Z\Z'\Z τεθ 'ΟΪ- 6 Π3Ί z z 6691 匪 V 0 00 * 1 οεε 'ζ \ 92' 6Ζ m 'οΐ— ^ 6 ε ε 0091 Marauder V Ζ Ό 00 · ΐ 990' ΖΙ Z \ Z '\ Z τεθ' ΟΪ- 6 Π3Ί z z 6691 Marauder V
·0 00 ·ΐ ΐ89 ·ει Α99 'οε 89G ·0ΐ- 6 z m 869ΐ 匪 V 0 00 · ΐ ΐ89 · ει Α99 'οε 89G · 0ΐ- 6 z m 869ΐ Marauder V
Ό 00 ·ΐ 6ΐ · S8S '6Ζ 8ε ·8- ^6 TOHC Ζ69ΐ 匪 V Ό 00 · ΐ 6ΐ · S8S '6Ζ 8ε · 8- ^ 6 TOHC Ζ69ΐ Marauder V
Ό 00 Ί LSZ ΈΤ εε9 'βζ 806 ·9- ^6 nai i z 96ST 匪 V Ό 00 Ί LSZ ε εε9 'βζ 806 · 9- ^ 6 nai iz 96ST Bandit V
Ό 001 COZ 'Ζ\ 9fZ ·8- 6 ηπτ mm 9691 匪 V 0Ζ Ό 00 06 π izs 'οε 888 ·8- ^6 nai DH 6SI W0IV Ό 001 COZ 'Ζ \ 9fZ8-6 ηπτ mm 9691 Marauder V 0Ζ Ό 00 06 π izs' οε 8888- ^ 6 nai DH 6SI W0IV
Ό 001
Figure imgf000119_0001
·εΐ LfO ·6 - 6 nai wz ε63ΐ 匪 V Ό 001
Figure imgf000119_0001
· Εΐ LfO · 6-6 nai wz ε63ΐ Marauder V
·0 00 S ·8- 6 nai \ 269ΐ 匪 V · 0 00 S · 8-6 nai \ 269ΐ Marauder V
·0 00 L£L'\£ Ζ6\ ·9 - 6 nai VH T6ST 匪 V0 00 L £ L '\ £ Ζ6 \ 9-6 nai VH T6ST Marauder V
*0 00 εβΐ ' ζη 'L - 6 nm H 0631 匪 V 91 Ό 00 ·ΐ 89 'Ζ\ 9L 'οε εοτ Όΐ- 6 nai ZQD 6891 WOIV * 0 00 εβΐ 'ζη' L-6 nm H 0631 Marauder V 91 Ό 00 · ΐ 89 'Ζ \ 9L' οε εοτ Όΐ- 6 nai ZQD 6891 WOIV
Ό 00 ΙΙΖ'£\ 099 '6Ζ Ζ86 'ί- 6 nai 103 889ΐ WOIV Ό 00 ΙΙΖ '£ \ 099' 6Ζ Ζ86 'ί- 6 nai 103 889ΐ WOIV
Ό 00 9 'Zl 09L ·οε LZ9 ·8- ^6 Π31 03 Ζ89ΐ '匪 V Ό 00 9 'Zl 09L ・ οε LZ9 ・ 8- ^ 6 Π31 03 Ζ89ΐ' Marauder V
Ό 001 8ζε 'ει εο 'Ζ 628 ·8- ^6 Π31 93 98ST WOIV 001 001 8ζε 'ει εο' Ζ 6288- ^ 6 Π31 93 98ST WOIV
·0 00 ZSL ·0ΐ SOZ 'Ζΐ, OC ·9- 6 0 S8ST WO丄 V 01 Ό 00 εο9·π LZ6 'ΖΖ 098 ·9- ^6 nai D ^891 匪 V ・ 00 00 ZSL ・ 0ΐ SOZ 'Ζΐ, OC · 9-6 0 S8ST WO 丄 V 01 Ό 00 εο9 ・ π LZ6' ΖΖ 098 ・ 9- ^ 6 nai D ^ 891 Marauder V
Ό 00 'ΐ 90 ·εΐ ΖΖ2 'ΖΖ \Ζ6 ·9- 6 腿 V3 £89ΐ 匪 V Ό 00 'ΐ 90 · εΐ ΖΖ2' ΖΖ \ Ζ6 · 9- 6 Thigh V3 £ 89ΐ Marauder V
Ό 00 "Τ 168 'ετ s 9 ·εε 06 ·9- ^6 N 28ST 隱 V Ό 00 "Τ 168 'ετ s 9 · εε 06 · 9- ^ 6 N 28ST Oki V
Ό 00 ·ΐ ΖΤ9' ΐ εο 'εε S8 ·ε - £6 HHl Z直 T8ST 舰 V Ό 00 · ΐ ΖΤ9 'ΐ εο' εε S8 · ε-£ 6 HHl Z straight T8ST 舰 V
Ό 00 LL\ ·9ΐ 099 'εε 66 'Ζ- £6 HHl ΖΏΗΖ 089ΐ 匪 V Ό 00 LL \ 9ΐ 099 'εε 66' Ζ- £ 6 HHl ΖΏΗΖ 089ΐ Marauder V
Ό 00 ·ΐ 160 ·9ΐ 199 τζ 9Z £6 HHl zm\ 6Ζ9ΐ WOIV Ό 00 · ΐ 160 · 9ΐ 199 τζ 9Z £ 6 HHl zm \ 6Ζ9ΐ WOIV
·0 00 Z£S ΊΙ L "98 660 C6 HHl IOH 8Ζ9ΐ W01V 0 00 Z £ S ΊΙ L "98 660 C6 HHl IOH 8Ζ9ΐ W01V
Ό 00 689 ·9ΐ 99 299 '9- £6 皿 9H LL9\ WOIV Ό 00 6899 ΐ 99 299 '9- £ 6 dish 9H LL9 \ WOIV
00 ·ΐ 882 ' ΐ \LL ·ε— £6 MHI VH 9L J 舰 V df/X3d Ό 00 ·ΐ 866 ·8 OZL '6Ζ 2L 'Ζ- 6 ΗΑΙ 0 εε9ΐ WO丄 V 00 · ΐ 882 'ΐ \ LL · ε— £ 6 MHI VH 9L J 舰 V df / X3d Ό 00 · ΐ 866 · 8 OZL '6Ζ 2L' Ζ- 6 ΗΑΙ 0 εε9ΐ WO 丄 V
·0 00 ·ΐ LZ ·6 Π3Όε 8 ·ε - L6 Η人丄 3 z 皿 V · 0 00 · ΐ LZ · 6 Π3Όε 8 · ε-L6 Ηpeople 丄 3 z Plate V
'0 00 ·ΐ ΐΟΖ ·0ΐ LLZ '\ 6 6 ·τ- L6 Η人丄 V3 \ 匪 V '0 00 · ΐ ΐΟΖ · 0ΐ LLZ' \ 6 6 · τ- L6 Η 人 丄 V3 \ Bandit V
·0 00 ·ΐ ££ί 'Οΐ \ 9 'ΖΖ Z ·ε- Ζ6 ΗΑΙ N 0S9T 舰 V · 00 00 · ΐ ££ ί 'Οΐ \ 9' ΖΖ Z · ε- Ζ6 ΗΑΙ N 0S9T 舰 V
Ό 00 ·ΐ LZ6 ·8 εε9 ·9ε 6 9 ·ΐ - 96 mo 駕 6291 匪 V 92 ·0 00 'ΐ 3^9 ·6 8 ΐ ·9ε C66 ·0- 96 mo ΟΗΐ 8291 腿 V Ό 00 · ΐ LZ6 · 8 εε9 · 9ε 6 9 · ΐ-96 mo 6 6291 Marauder V 92 · 0 00 'ΐ 3 ^ 9 · 6 8 ΐ · 9ε C66 · 0-96 mo ΟΗΐ 8291 Thigh V
·0 00 ·ΐ ΖΖ Ίΐ L9 'Ζ- 96 mo mz Lzm 舰 V · 00 00 · ΐ ΖΖ Ίΐ L9 'Ζ- 96 mo mz Lzm 舰 V
Ό 00'Τ 809 ·0ΐ Ϊ6Ζ ·9ε O £ Έ - 96 mo ΗΗΐ 9291 匪 V Ό 00'Τ 809 · 0ΐ Ϊ6Ζ · 9ε O £ Έ-96 mo ΗΗΐ 9291 Marauder V
Ό 00 ·ΐ 0 9 ·8 6Π ' 2 199 ·ε- 96 rra VH 9291 隱 V Ό 00 · ΐ 0 9 · 8 6Π '2 199 · ε-96 rra VH 9291 Oki V
Ό 00 ·ΐ 03ΐ 'ΐΐ τοο "2ε LOZ '9- 96 mo H WOIV 0Ζ -ο 00 £Z 'U 6LZ ·9ε 86ΐ ·0 96 mo 230 ZZ91 WOIV Ό 00 · ΐ 03ΐ 'ΐΐ τοο "2ε LOZ' 9- 96 mo H WOIV 0Ζ -ο 00 £ Z 'U 6LZ9ε 86ΐ 0 96 mo 230 ZZ91 WOIV
Ό 00 III 'Οΐ 89ΐ "8G 069 ·0- 96 na 130 ZZ9\ 隱 V Ό 00 III 'Οΐ 89ΐ "8G 069 0-96 na 130 ZZ9 \ Oki V
Ό 00 LL 'Οΐ ΐ6·9ε 9Ζ9 ·0- 96 nio αο 1291 隱 V Ό 00 LL 'Οΐ ΐ 6.99 9Ζ9 0-96 nio αο 1291 Oki V
·0 00 Τ98 ·6 960 ·9ε ZS ·ΐ- 96 mo 90 0291 WO丄 V 0 00 Τ98 · 6 960 Z9ε ZSΐ-96 mo 90 0291 WO 丄 V
·0 00 'Τ ΖΖ9 'Οΐ εε8 'ζ- 96 mo 83 6Ϊ9Τ W01V \ '0 00 ·ΐ 6 ί ·8 190 ·εε TIS 'Ζ- 96 mo 0 8191 舰 V 0 00 'Τ ΖΖ9' Οΐ εε8 'ζ- 96 mo 83 6Ϊ9Τ W01V \' 0 00 · ΐ 6 ί · 8 190 · εε TIS 'Ζ- 96 mo 0 8191 舰 V
Ό 00 εοΑ ·6 £ ·εε Ζ \ ·ε- 96 flD 3 Ζΐ9ΐ WOIV Ό 00 εοΑ · 6 £ · εε Ζ \ · ε- 96 flD 3 Ζΐ9ΐ WOIV
Ό 00*1 89 *6 898 ' ε 289 ·ε- 96 rra V3 9Ϊ9Τ 匪 V. Ό 00 * 1 89 * 6 898 'ε 289289-96 rra V3 9Ϊ9Τ Marauder V.
Ό 00 ·ΐ C9T ·0ΐ 038 8εο *s- 96 mo N 9ΐ9ΐ WOIV Ό 00 · ΐ C9T · 0ΐ 038 8εο * s- 96 mo N 9ΐ9ΐ WOIV
·0 00 90 ΐ ·6 9ΐ0·8ε εΐΐ ·8- S6 腿 9ΐ 匪 V 01 ·0 001 866 ' Ζ£9 ·9ε 9Ζ8 Ί- S6 腿 εΐ9ΐ WOIV 0 00 90 ΐ6 9ΐ0ΐ8εεΐΐ8-S6 Thigh 9ΐ Marauder V 01 010 001 866 'Ζ £ 9 999Ζ8 Ί-S6 Thigh εΐ9ΐ WOIV
Ό 00 ·ΐ W0 ·6 0£9 ·9- 96 舰 20ΗΪ 2ΐ9ΐ IV0IV Ό 00 · ΐ W0 · 6 0 £ 9 · 9- 96 舰 20ΗΪ 2ΐ9ΐ IV0IV
Ό 00 ·ΐ 8C 'Οΐ ZOS "9G 90Ζ ·6- S6 腿 Π9ΐ 匪 V Ό 00 · ΐ 8C 'Οΐ ZOS "9G 90Ζ · 6-S6 Thigh Π9ΐ Marauder V
Ό 001 ZL6 'Οΐ Ζ69 ·9ε 09 Ί- 26 HH丄 m 0191 W0IV Ό 001 ZL6 'Οΐ Ζ699909 09- 26 HH 丄 m 0191 W0IV
Ό 00 ·ΐ εοε ·6 890 980 ·8- S6 腿 VH 6091 W0IV Ό 00 · ΐ εοε · 6 890 980 · 8-S6 thigh VH 6091 W0IV
Ό 00 ·ΐ 8L0 'Ζ\ 9Ζ9 · ε ^98 'Ζ- 96 HH丄 H 8091 隱 V Ό 00 · ΐ 8L0 'Ζ \ 9Ζ9 · ε ^ 98' Ζ- 96 HH 丄 H 8091 Oki V
Ό 00 ·ΐ 6S6 ·8 909 'ί- 96 腿 ZDD Ζ09Τ W0IV Ό 00 · ΐ 6S6 · 8 909 'ί- 96 thigh ZDD Ζ09Τ W0IV
Ό 00 602 'Οΐ 290 ·9ε S ·6 - 36 腿 TOO 909Τ 丄 V Ό 00 602 'Οΐ 290 99ε S 66-36 Thigh TOO 909Τ 丄 V
Ό 00 ·ΐ 80 'Οΐ 6π ·9ε ΟΐΟ ·8— S6 HHI 93 909ΐ W0IV Ό 00 · ΐ 80 'Οΐ 6π · 9ε ΟΐΟ · 8— S6 HHI 93 909ΐ W0IV
8ΐΐ df/X3d £S Z /10 OAV ATOM 1634 CB TYR 97 -3.076 30.379 11.951 1.00 0.008ΐΐ df / X3d £ SZ / 10 OAV ATOM 1634 CB TYR 97 -3.076 30.379 11.951 1.00 0.00
ATOM 1635 CG TYR 97 -1.912 29.360 12.143 1.00 0.00ATOM 1635 CG TYR 97 -1.912 29.360 12.143 1.00 0.00
ATOM 1636 CDl TYR 97 -0.734 29.348 11.339 1.00 0.00ATOM 1636 CDl TYR 97 -0.734 29.348 11.339 1.00 0.00
ATOM 1637 CD2 TYR 97 -2.006 28.396 13.172 1.00 0.00ATOM 1637 CD2 TYR 97 -2.006 28.396 13.172 1.00 0.00
ATOM 1638 CEl TYR 97 0.297 28.422 11.572 1.00 0.00ATOM 1638 CEl TYR 97 0.297 28.422 11.572 1.00 0.00
ATOM 1639 CE2 TYR 97 -0.970 27.461 13.403 1.00 0.00ATOM 1639 CE2 TYR 97 -0.970 27.461 13.403 1.00 0.00
ATOM 1640 CZ TYR 97 0.168 27.479 12.585 1.00 0.00ATOM 1640 CZ TYR 97 0.168 27.479 12.585 1.00 0.00
ATOM 1641 OH TYR 97 1.166 26.569 12.730 1.00 0.00ATOM 1641 OH TYR 97 1.166 26.569 12.730 1.00 0.00
ATOM 1642 H TYR 97 -4.006 33.010 11.487 1.00 0.00ATOM 1642 H TYR 97 -4.006 33.010 11.487 1.00 0.00
ATOM 1643 HA TYR 97 -1.916 31.495 10.465 1.00 0.00ATOM 1643 HA TYR 97 -1.916 31.495 10.465 1.00 0.00
ATOM 1644 1HB TYR 97 -3.181 31.005 12.838 1.00 0.00ATOM 1644 1HB TYR 97 -3.181 31.005 12.838 1.00 0.00
ATOM 1645 2HB TYR 97 -4.034 29.839 11.884 1.00 0.00ATOM 1645 2HB TYR 97 -4.034 29.839 11.884 1.00 0.00
ATOM 1646 HDl TYR 97 -0.552 30.015 10.516. 1.00 0.00ATOM 1646 HDl TYR 97 -0.552 30.015 10.516. 1.00 0.00
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ATOM 1648 HEl TYR 97 1.214 28.384 10.994 1.00 0.00ATOM 1648 HEl TYR 97 1.214 28.384 10.994 1.00 0.00
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Ό 00 696 'ΐΐ Ζ19'ί\ £Ζ8 ·0 επ SIH VH εβ8ΐ PV0IV Ό 00 696 'ΐΐ Ζ19'ί \ £ Ζ8 · 0 επ SIH VH εβ8ΐ PV0IV
Ό 00 SS9 ·6 Z 6 Ί\ Z 'Ζ επ SIH H 2681 匪 V Ό 00 SS9 6 Z 6 Ί \ Z 'Ζ επ SIH H 2681 Marauder V
Ό 00 ZLZ '9ΐ ΌΖ 6981 SIH zm Ϊ68Ϊ W0IV Ό 00 ZLZ '9ΐ ΌΖ 6981 SIH zm Ϊ68Ϊ W0IV
Ό 00 ί *9ΐ 0U ·6ΐ 909 *Τ επ SIH 133 068ΐ 舰 V Z Ό 00 'Τ 920 ' 09Ζ ΌΖ εκ) 'Ζ en SIH ZQD 688ΐ H0IV Ό 00 ί * 9ΐ 0U6ΐ 909 * Τ επ SIH 133 068ΐ 舰 V Z Ό 00 'Τ 920 '09 Ζ ΌΖ εκ)' Ζ en SIH ZQD 688ΐ H0IV
Ό 00 'Τ ζη · 809 ·8ΐ S09 "ΐ επ SIH TON 888ΐ W01V Ό 00 'Τ ζη · 809 · 8ΐ S09 "ΐ επ SIH TON 888ΐ W01V
Ό 00 ·ΐ i z ·ει 629 ·6ΐ Ζ88·ΐ επ SIH 00 Z881 W01V Ό 00 · ΐ i z · ει 629 · 6ΐ Ζ88 · ΐ επ SIH 00 Z881 W01V
Ό 00 ·ΐ Ο^Α'ΐΤ ΐΐ 6ΐ 6%·ΐ επ SIH 93 9881 隠 V Ό 00 · ΐ Ο ^ Α'ΐΤ ΐΐ 6ΐ 6% ΐ ππ SIH 93 9881 Hidden V
·0 00 6SZ'U l ·8ΐ Ζ6£ ·ΐ- επ SIH 0 9881 匪 V 0Z ·0 00 ·ΐ 89 ΐ Ζΐ8·8ΐ ZL£ Ό- SIH 3 ΐ 匪 V ・ 0 00 6SZ'U l ・ 8Ζ Ζ6 £ ・ ΐ- επ SIH 0 9881 Marauder V 0Z ・ 0 00 ・ ΐ 89 Ζΐ Ζΐ8 ・ 8ΐ ZL £ Ό- SIH 3 ΐ Marauder V
·0 00 zs\ ·π 9εε ·8ΐ Μ)0·ΐ επ SIH V3 ε88ΐ 匪 V 0 00 zs \ π 9εε8 · 0) 0ΐΐεπ SIH V3 ε88ΐ
·0 00 ·ΐ ΐΐΐ ·0ΐ S89 'L\ 629 ·ΐ CTT SIH • N 288ΐ 匪 V · 0 00 · ΐ ΐΐΐ · 0ΐ S89 'L \ 629 · ΐ CTT SIH • N 288ΐ Marauder V
Ό 00 ·ΐ SZL ·9 6SZ '91 9ΐ ' ZU 0Μ 種 Τ88ΐ W0丄 V Ό 00 ΐ SZL 9 9 6SZ '91 9 ΐ 'ZU 0 Μ Type Τ 88 ΐ W0 丄 V
Ό 00 C9Z Ί 89ΐ 'ΙΛ 9 9 - ZU OHd αΗΐ 088ΐ W0IV 31 ·0 001 UL'S Ζ69 · 296 ' ζπ OMd em 匪 V Ό 00 C9Z Ί 89 ΐ 'ΙΛ 9 9-ZU OHd αΗΐ 088 ΐ W0IV 311 001 UL'S Ζ69 296 ζ ζπ OMd em Bandage V
'0 00 '6 ^86 "ST 062 'f ζπ OHd ΟΗΐ 8Ζ8Ι 匪 V '0 00' 6 ^ 86 "ST 062 'f ζπ OHd ΟΗΐ 8Ζ8Ι
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Ό 00 'ΐ 66 'Ζ \6Ζ "SI \ 6 Ό ZU OHd VH 9 8ΐ W0IV 01 Ό 00 299 Ί τοε ·9ΐ Z6'£ ZU OHd QD 匪 V Ό 00 'ΐ 66' Ζ \ 6Ζ "SI \ 6 Ό ZU OHd VH 9 8ΐ W0IV 01 Ό 00 299 Ί τοε9ΐ Z6 '£ ZU OHd QD bandits V
Ό 001 998 ·8 8ZI ' ζπ OHd 03 £L8l W0IV Ό 001 998
·0 00 Ζ.96 ·8 999 '^ΐ LSI 'Z ZU OHd 93 匪 V ・ 00 00 Ζ.96 ・ 8 999 '^ ΐ LSI' Z ZU OHd 93 Marauder V
Ό 00 69 ΐ ·0ΐ '9ΐ 兩 ·0 ζπ OHd 0 im 匪 V Ό 00 69 ΐ · 0ΐ '9ΐ Both · 0 ζπ OHd 0 im Marauder V
·0 00 ·ΐ 989 '6 ·9ΐ ΐΐΐ ·ΐ ζ\\ OHd 0 L8\ 皿 V 0 00 · ΐ 989 '6 · 9ΐ ΐΐΐ · ΐ ζ \\ OHd 0 L8 \ Plate V
·0 00 829 ·8 ZZL "ST ZSL ·ΐ ζπ Oild V3 698T W0IV ・ 00 00 829 ・ 8 ZZL "ST ZSL ・ ΐ ζπ Oild V3 698T W0IV
·0 00 εζ9 Ί 9 "9Τ 80S 'Ζ ζπ OHd N 8981 匪 V 0 00 εζ9 Ί 9 "9Τ 80S 'Ζ ζπ OHd N 8981 Marauder V
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ATOM 1896 HDl HIS 113 1.428 17.639 13.918 1.00 0.00ATOM 1896 HDl HIS 113 1.428 17.639 13.918 1.00 0.00
ATOM 1897 HD2 HIS 113 2.263 21.749 13.660 1.00 0.00ATOM 1897 HD2 HIS 113 2.263 21.749 13.660 1.00 0.00
ATOM 1898 HEl HIS 113 1.414 18.575 16.275 1.00 0.00ATOM 1898 HEl HIS 113 1.414 18.575 16.275 1.00 0.00
ATOM 1899 N LEU 114 -0.446 19.571 9.581 1.00 0.00ATOM 1899 N LEU 114 -0.446 19.571 9.581 1.00 0.00
ATOM 1900 CA LEU 114 -1.725 20.017 9.070 1.00 0.00ATOM 1900 CA LEU 114 -1.725 20.017 9.070 1.00 0.00
ATOM 1901 C LEU 114 -2.677 18.835 8.850 1.00 0.00ATOM 1901 C LEU 114 -2.677 18.835 8.850 1.00 0.00
ATOM 1902 0 LEU 114 -3.821 18.825 9.307 1.00 0.00ATOM 1902 0 LEU 114 -3.821 18.825 9.307 1.00 0.00
ATOM 1903 CB LEU 114 -1.638 20.849 7.777 1.00 0.00ATOM 1903 CB LEU 114 -1.638 20.849 7.777 1.00 0.00
ATOM 1904 CG LEU 114 - 2.847 21.796 7.594 1.00 0.00ATOM 1904 CG LEU 114-2.847 21.796 7.594 1.00 0.00
ATOM 1905 CD1 LEU 114 -3.494 21.806 6.190 1.00 0.00ATOM 1905 CD1 LEU 114 -3.494 21.806 6.190 1.00 0.00
ATOM 1906 CD2 LEU 114 - 4.039 21.563 8.483 1.00 0.00ATOM 1906 CD2 LEU 114-4.039 21.563 8.483 1.00 0.00
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ATOM 1908 HA LEU 114 -1.956 20.620 9.935 1.00 0.00ATOM 1908 HA LEU 114 -1.956 20.620 9.935 1.00 0.00
ATOM 1909 1HB LEU 114 -0.735 21.460 7.796 1.00 0.00ATOM 1909 1HB LEU 114 -0.735 21.460 7.796 1.00 0.00
ATOM 1910 2HB LEU 114 - 1.570 20.181 6.917 1.00 0.00ATOM 1910 2HB LEU 114-1.570 20.181 6.917 1.00 0.00
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ATOM 1912 1HD1 LEU 114 -4.272 22.571 ' 6.132 1.00 0.00ATOM 1912 1HD1 LEU 114 -4.272 22.571 '6.132 1.00 0.00
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ATOM 1915 1HD2 LEU 114 -3.716 21.536 9.505 1.00 0.00ATOM 1915 1HD2 LEU 114 -3.716 21.536 9.505 1.00 0.00
ATOM 1916 2HD2 LEU 114 -4.683 22.422 8.379 1.00 0.00ATOM 1916 2HD2 LEU 114 -4.683 22.422 8.379 1.00 0.00
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ATOM 1918 N LEU 115 -2.187 17.808 8.158 1.00 0.00ATOM 1918 N LEU 115 -2.187 17.808 8.158 1.00 0.00
ATOM 1919 CA LEU 115 -2.980 16.606 7.950 1.00 0.00ATOM 1919 CA LEU 115 -2.980 16.606 7.950 1.00 0.00
ATOM 1920 C LEU 115 - 3.494 16.114 9.302 1.00 0.00ATOM 1920 C LEU 115-3.494 16.114 9.302 1.00 0.00
ATOM 1921 0 LEU 115 - 4.670 15.817 9.413 1.00 0.00ATOM 1921 0 LEU 115-4.670 15.817 9.413 1.00 0.00
ATOM 1922 CB LEU 115 -2.238 15.529 7.154 1.00 0.00ATOM 1922 CB LEU 115 -2.238 15.529 7.154 1.00 0.00
ATOM 1923 CG LEU 115 -2.120 15.761 5.624 1.00 0.00 Ό 00 Ί 080 '6ΐ εβΐ Ί- ι\\ 3Hd 0 2961 隱 V ATOM 1923 CG LEU 115 -2.120 15.761 5.624 1.00 0.00 Ό 00 Ί 080 '6ΐ εβΐ Ί- ι \\ 3Hd 0 2961 Oki V
Ό 00 ·ΐ o 'ζι 0ΐ8·8ΐ \6Ζ ·9- ι\\ 3Hd 3 Ϊ96Ϊ n Ό 00 · ΐ o 'ζι 0ΐ8 · 8ΐ \ 6Ζ · 9- ι \\ 3Hd 3 Ϊ96Ϊ n
'0 00 ·ΐ A8C 'Ζΐ εβο ·6ΐ ト ΐΐ 3Hd V3 096T IVOIV '0 00 · ΐ A8C' Ζΐ εβο · 6ΐ To 3Hd V3 096T IVOIV
Ό 00 ·ΐ ½8'ΐΐ Z 6 ΊΙ 660 ΐΐ HHd N 6^6T 匪 V Ό 00 · ΐ ½8'ΐΐ Z 6 ΊΙ 660 ΐΐ HHd N 6 ^ 6T Marauder V
Ό 00 ·ΐ 009 '£\ 989 *9ΐ L£0 'Z- 9ΐΐ dSV z 8^61 匪 V 9Z Ό 00 οεε '9ΐ 801 'ト 9ΐΙ dSV L 6l 匪 V Ό 00 · ΐ 009 '£ \ 989 * 9ΐ L £ 0' Z- 9ΐΐ dSV z 8 ^ 61 Marauder V 9Z Ό 00 οεε '9ΐ 801' G 9ΐΙ dSV L 6l Marauder V
·0 00 8ΐ9·π ε89 ·ε - 9ΐΐ dSV VH 9 6ΐ 舰 V 0 00 8 ΐ9 π ε89 ε-9ΐΐ dSV VH 966 ΐ V
Ό 00 *τ 9LI ·0ΐ 8 ε ·9ΐ 0L 'ΐ- 9ΐΤ dSV H f6l 隠 V Ό 00 * τ 9LI · 0ΐ 8 ε · 9ΐ 0L 'ΐ- 9ΐΤ dSV H f6l Hidden V
·0 00 'Τ S L 'Ζ\ 6Ζ\ 'U zu ·0 9ΐΐ dSV 2Q0 6\ W0IV 0 00 'Τ S L' Ζ \ 6Ζ \ 'U zu0 9ΐΐ dSV 2Q0 6 \ W0IV
Ό 00 ·ΐ 806 ·π \ΖΖ Έΐ m ·ΐ - 9Π dSV ταο ZW\ IV0IV 0Z Ό 00 ·ΐ LLZ 'Ζ\ 8Ζΐ ' ΐ 080 'Τ- 9ΐΐ dSV 03 Z 6 匪 V Ό 00 · ΐ 806 · π \ ΖΖ Έΐ m · ΐ-9Π dSV ταο ZW \ IV0IV 0Z Ό 00 · ΐ LLZ 'Ζ \ 8Ζΐ' ΐ 080 'Τ- 9ΐΐ dSV 03 Z 6 Bandit V
Ό 00 ·ΐ m 'ζ\ 9ΐ9"9ΐ WL ·ΐ- 9ΐΐ dSV 93 \f6 . W0IV Ό 00 · ΐ m 'ζ \ 9ΐ9 "9ΐ WL · ΐ- 9ΐΐ dSV 93 \ f6. W0IV
Ό 001 igg 'ει 8ΐ9*9Τ ^9ε 9Π dSV 0 0 6\ 匪 VΌ 001 igg 'ει 8ΐ9 * 9Τ ^ 9ε 9Π dSV 0 0 6 \
*0 00
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Z9L ·9ΐ 06 ·ε- 9ΐΐ dSV 3 6861 W0IV * 0 00
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Z9L9ΐ06 · ε-9ΐΐ dSV 3 6861 W0IV
Ό 00 'ΐ 669 'ΐΐ 69 'SI 990 ·ε- 9ΐΐ dSV V3 8£6ΐ 匪 V 91 '0 00 Zf£ Όΐ · SLO ·9ΐ ，99 'Ζ- 911 dSV N £6ΐ 匪 V Ό 00 'ΐ 669' ΐΐ 69 'SI 990 · ε- 9ΐΐ dSV V3 8 £ 6ΐ Marauder V 91' 0 00 Zf £ Όΐ · SLO · 9ΐ, 99 'Ζ- 911 dSV N £ 6ΐ Marauder V
Ό 00·レ ZIO'S ·ΐ- 911 nai 環 ε 9861 隱 V Ό 00 · ZIO'S · ΐ- 911 nai ring ε 9861 Oki V
Ό 00 *τ 868 'ε 269 · S 'Ζ- 9Π zmz 9£6ΐ 匪 V Ό 00 * τ 868 'ε 269S' Ζ- 9Π zmz 9 £ 6ΐ Marauder V
Ό 00 ·ΐ STC'S 826 Έΐ ζ ·ε- 9ΐΤ 蘭 ΐ 6ΐ 0IV Ό 00 · ΐ STC'S 826 Έΐ ζ · ε- 9ΐΤ Orchid ΐ 6ΐ 0IV
·0 00 160 ' εΐΖ'9Τ 8 9 Ό- STT ταΗε εεβι W0IV 01 ·0 00 ·ΐ 899 "9 £8 ' \ 0W) ·0 9Π 腿 nz W0IV 0 00 160 'εΐΖ'9Τ 8 9 Ό- STT ταΗε εεβι W0IV 01 ・ 0 00 ・ ΐ 899 "9 £ 8' \ 0W) 0 9Π thigh nz W0IV
Ό 00 ·ΐ LLZ '9 LO ·ΙΛ 98 ·0- 9Π mm τεβΐ 匪 V Ό 00 · ΐ LLZ '9 LO · ΙΛ 98 · 0-9Π mm τεβΐ Marauder V
Ό 00*1 OOf ·9ΐ 898 'Ζ- 9ΐΐ nm OH οεβΐ 匪 V Ό 00 * 1 OOf 9ΐ 898 'Ζ- 9ΐΐ nm OH οεβΐ Marauder V
Ό 00 *τ 9ΐε· \Ζ9 ·Η 8Τ8 'Ζ- 3ΐΐ nai mz 6261 W0丄 V Ό 00 * τ 9ΐε \ · 9ΖΗ 8Τ8 'Ζ- 3ΐΐ nai mz 6261 W0 丄 V
Ό 00 ·ΐ 169 Ί T9C "3ΐ 822 ·ΐ- 3ΐΐ nai ■ 826ΐ W0IV Ό 00 · ΐ 169 Ί T9C "3ΐ 822 · ΐ- 3ΐΐ nai ■ 826ΐ W0IV
Ό 00 ·ΐ 9£ Ί 298 ·9ΐ 968 *C- STT nm VH LZ6 匪 V Ό 00 · ΐ 9 £ 298 298 · 9ΐ 968 * C- STT nm VH LZ6 Marauder V
Ό 001 Z\S'L Ζ88 ·ΙΛ Z Ί- gii H 926ΐ W0IV Ό 001 Z \ S'L Ζ88 · ΙΛ Z Ί- gii H 926ΐ W0IV
Ό 00 ·ΐ 926 ' εε Ί- gn ZQ3 926ΐ W0IV Ό 00 · ΐ 926 'εε Ί- gn ZQ3 926ΐ W0IV
Ό 00 9ΐ *S o ·9ΐ S8 ·0— 9Π mo Z6 W0丄 V Ό 00 9ΐ * S o · 9ΐ S8 · 0— 9Π mo Z6 W0 丄 V
621 df/X3d £S Z /10 OAV Ό 00 ·ΐ 29S ΌΤ 993 '8ΐ \Ζ9 ·8- 8Π 3Hd VH Ϊ86Τ 匪 V 621 df / X3d £ SZ / 10 OAV Ό 00 · ΐ 29S ΌΤ 993 '8ΐ \ Ζ9 · 8- 8Π 3Hd VH Ϊ86Τ Marauder V
Ό 001 062 ΌΤ 09ΐ *8Τ Z8S *S- 8ΐΐ 3Hd H 0861 匪 V Ό 001 062 ΌΤ 09ΐ * 8Τ Z8S * S- 8ΐΐ 3Hd H 0861 Marauder V
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ΊνΛ T9H2 ZZQZ WOIV
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ATOM .2080 0 ASP 124 -17.124 15.096 13.851 1.00 0.00ATOM .2080 0 ASP 124 -17.124 15.096 13.851 1.00 0.00
ATOM 2081 CB ASP 124 -14.454 16.938 12.847 1. Οθ 0.00ATOM 2081 CB ASP 124 -14.454 16.938 12.847 1.Οθ 0.00
ATOM 2082 CG ASP 124 -14.988 16.388 11.529 1.00 0.00ATOM 2082 CG ASP 124 -14.988 16.388 11.529 1.00 0.00
ATOM 2083 ODl ASP 124 -16.184 16.611 11.249 1.00 0.00ATOM 2083 ODl ASP 124 -16.184 16.611 11.249 1.00 0.00
ATOM 2084 0D2 ASP 124 -14.182 15.739 10.828 1.00 0.00ATOM 2084 0D2 ASP 124 -14.182 15.739 10.828 1.00 0.00
ATOM 2085 H ASP 124 -13.802 16.753 15.331 1.00 0.00ATOM 2085 H ASP 124 -13.802 16.753 15.331 1.00 0.00
ATOM 2086 HA ASP 124 -16.300 17.443 13.916 1.00 0.00ATOM 2086 HA ASP 124 -16.300 17.443 13.916 1.00 0.00
ATOM 2087 1HB ASP 124 -14.173 17.980 12.706 1.00 0.00ATOM 2087 1HB ASP 124 -14.173 17.980 12.706 1.00 0.00
ATOM 2088 2HB ASP 124 -13.561 16.359 13.071 1.00 0.00ATOM 2088 2HB ASP 124 -13.561 16.359 13.071 1.00 0.00
ATOM 2089 N LEU 125 -15.046 14.402 14.411 1.00 0.00ATOM 2089 N LEU 125 -15.046 14.402 14.411 1.00 0.00
ATOM 2090 CA LEU 125 -15.378 12.987 14.463 1.00 0.00ATOM 2090 CA LEU 125 -15.378 12.987 14.463 1.00 0.00
ATOM 2091 C LEU 125 -14.683 12.306 15.640 1.00 0.00ATOM 2091 C LEU 125 -14.683 12.306 15.640 1.00 0.00
ATOM 2092 0 LEU 125 -14.558 11.082 15.650 1.00 0.00ATOM 2092 0 LEU 125 -14.558 11.082 15.650 1.00 0.00
ATOM 2093 CB LEU 125 -14.890 12.371 13.126 1.00 0.00ATOM 2093 CB LEU 125 -14.890 12.371 13.126 1.00 0.00
ATOM 2094 CG LEU 125 -15.848 12.684 11.934 1.00 0.00ATOM 2094 CG LEU 125 -15.848 12.684 11.934 1.00 0.00
ATOM 2095 CD1 LEU 125 -15.163 12.287 10.629 1.00 0.00ATOM 2095 CD1 LEU 125 -15.163 12.287 10.629 1.00 0.00
ATOM 2096 CD2 LEU 125 -17.140 11.860 12.039 1.00 0.00ATOM 2096 CD2 LEU 125 -17.140 11.860 12.039 1.00 0.00
ATOM 2097 H LEU 125 -14.081 14.653 14.609 1.00 0.00 ∞ ATOM 2097 H LEU 125 -14.081 14.653 14.609 1.00 0.00 ∞
- ^ - - -^--
： :
i E E E g E き E E E E E i EEE g E
00 ·0 001 989 'τι 66ΐ ·9ΐ 6C9 '9ΐ- SZI OHd ao 9 12 隱 V 00 0 001 989 'τι 66ΐ 9ΐ 6C9' 9ΐ- SZI OHd ao 9 12 Oki V
00 ·0 00 'ΐ 9 6 ' Ζ ΟΟΖ ·9ΐ S9Z ·9ΐ- SZl OHd 00 2 Z 匪 V  00 0 00 'ΐ 9 6' Ζ ΟΟΖ 9ΐ S9Z 9ΐ- SZl OHd 00 2 Z Bandage V
00 ·0 00 918^2 6£ *9ΐ *91- SZ\ OHd 83 £ \Z 匪 V  00 0 00 918 ^ 2 6 £ * 9ΐ * 91- SZ \ OHd 83 £ \ Z Marauder V
00 00 'ΐ 800 'S2 898 'Ζ\ 2ZL '9ΐ- OHd 0 Z9\Z no∑v  00 00 'ΐ 800' S2 898 'Ζ \ 2ZL' 9ΐ- OHd 0 Z9 \ Z no∑v
00 Ό 00 020 ' Z 160 ·ει 9 6 ·9ΐ- sz\ OMd 0 \2\Z WOIV 32 00 Ό 00 020 'Z 160 · ε 9 6 9ΐ- sz \ OMd 0 \ 2 \ Z WOIV 32
00 '0 00 *τ ZLS '£Ζ 9οε '^ΐ LZO ·9ΐ - OHd vo 0912 腿 V 00 '0 00 * τ ZLS' £ Ζ 9οε '^ ΐ LZO9ΐ-OHd vo 0912 Thigh V
00 ·0 00 ·ΐ Z 'ΖΖ 898 · 0 '9ΐ- 821 OHd N 舰 V  00 0 00 ΐ ΖΖ Z 'ΖΖ 898 0 0' 9 ΐ- 821 OHd N 舰 V
00 Ό 00 ·ΐ ΐΐ8'Ζΐ 66S 'ίΐ SOC ·8ΐ- LZ\ nai 腿 ε 8 匪 V  00 Ό 00 · ΐ ΐΐ8'Ζΐ 66S 'ίΐ SOC · 8ΐ- LZ \ nai Thigh ε 8 Marauder V
00 Ό 00 'Τ 92ΐ ·6ΐ 2ΐ9·2.Τ 90ΐ ΊΙ- LZ\ nai zmz mz 匪 V  00 Ό 00 'Τ 92ΐ · 6ΐ 2ΐ9ΐ2.Τ 90ΐ L- LZ \ nai zmz mz Band V
00 Ό 00 £Z ·6ΐ 9 0 'LI 6SZ ·8ΐ- LZl 蘭 I 匪 V 02 00 Ό 00 £ Z6ΐ9 0 'LI 6SZ8ΐ- LZl Orchid I Marauder V 02
00 ·0 00 ·ΐ 9Z8 '8ΐ 6· Z 9 ·6ΐ- LZ\ nm ΐαΗε 2 Z 匪 V 00 · 0 00ΐΐ 9Z8 '8ΐ 6 · Z 9 · 6ΐ- LZ \ nm ΐαΗε 2 Z Marauder V
00 Ό 00 'ΐ ZLZ 'ί\ 996 Έΐ Z '8ΐ- LZ\ nm imz UZ W0IV  00 Ό 00 'ΐ ZLZ' ί \ 996 Έΐ Z '8ΐ- LZ \ nm imz UZ W0IV
00 ·0 00 98 ·9ΐ 2Ζ ' \ 9ΐ0"6ΐ- LZl nm mm £ z 匪 V  00 · 0 00 98 · 9ΐ 2Ζ '\ 9ΐ0 "6ΐ- LZl nm mm £ z Marauder V
00 ·0 00丁 099 'L\ 90Ζ '9Τ 9C ·9ΐ- LZl nai znz 舰 V  00 00 00 099 'L \ 90Ζ' 9Τ 9C9ΐ- LZl nai znz 舰 V
ΟΟ'Ο 00 'ΐ 9 ΌΖ 9Z 'SI 86 ' ΐ- LZl nai wz mz 皿 V 91 ΟΟ'Ο 00 'ΐ 9 ΌΖ 9Z' SI 86 'ΐ- LZl nai wz mz Plate V 91
00 Ό 001 6Ζ ·6ΐ ZC8 ΈΤ LZ 'L\- LZl nai 8ΗΪ o z 匪 V. 00 Ό 001 6Ζ 6ΐ ZC8 ΈΤ LZ 'L \-LZl nai 8ΗΪ o z Marauder V.
00 ·0 00 ·ΐ 6^0 Ό2 S9Z '9ΐ \ί\ ·3ΐ- LZ\ am VH 6£\Z W0IV  00 0 00 ΐ 6 ^ 0 Ό2 S9Z '9ΐ \ ί \ 3ΐ- LZ \ am VH 6 £ \ Z W0IV
00 Ό 00 Ί 662 ·8ΐ S99 *3ΐ- LZl am H S IZ 匪 V  00 Ό 00 Ί 662 ΐ8ΐ S99 * 3ΐ- LZl am H S IZ Marauder V
00 Ό 00 ·ΐ 869 '8ΐ LL 'L\ 8 6 ' ,ΐ- LZl Π3Ί ZQO L IZ 匪 V  00 Ό 00 · ΐ 869 '8ΐ LL' L \ 8 6 ', ΐ- LZl Π3Ί ZQO L IZ Marauder V
00 ·0 001 699 " ΐ 96 · ΐ ετζ ·8ΐ- LZl nai ταο 9£\Z 匪 V 01 00 · 0 001 699 "ΐ 96 · ΐ ετζ · 8ΐ- LZl nai ταο 9 £ \ Z Marauder V 01
00 00 Ί 2C '8ΐ 999 'SI OZS LZl nai 03 2£ Z 匪 V 00 00 Ί 2C '8ΐ 999' SI OZS LZl nai 03 2 £ Z Marauder V
00 Ό 00 'Τ 629 '6ΐ 9Ζ8 · 061 'Π- LZl am 83 £\Z 匪 V  00 Ό 00 'Τ 629' 6ΐ 9Ζ8061 'Π- LZl am 83 £ \ Z Marauder V
00 Ό 00 ·ΐ US'IZ ICO Έΐ εζτ *3ΐ- LZl 0 £ IZ 瞧 V  00 Ό 00 · ΐ US'IZ ICO Έΐ εζτ * 3ΐ- LZl 0 £ IZ 瞧 V
00 '0 00 ·ΐ '\Z 89ΐ ' ΐ 0£9 '9Τ- LZl 3 Z£\Z 瞧 V  00 '0 00 · ΐ' \ Z 89ΐ 'ΐ 0 £ 9' 9Τ- LZl 3 Z £ \ Z 瞧 V
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00 Ό 00 6 0 ·6ΐ 096 'εΐ £10 *9Ι- LZl N OCXS 瞧 V  00 Ό 00 6 0 6ΐ 096 'εΐ £ 10 * 9Ι- LZl N OCXS 瞧 V
00 ·0 00 89ΐ ·9ΐ 6C9 ·8 LL2 ·0ΐ - 921 SAT ZHC 6ZIZ W0IV  00 0 00 89ΐ 9ΐ 6C9 8 LL2 0ΐ-921 SAT ZHC 6ZIZ W0IV
00 ·0 001 20ΐ *9ΐ Z9 ·6- 921 SAT ZHZ 8Z\Z W0IV  00 0 001 20ΐ * 9ΐ Z9 6-921 SAT ZHZ 8Z \ Z W0IV
00 ·0 00 'ΐ Ζ 9 ·Η 9 6 'ί £Z 'Οΐ- 921 SAT ΖΗΐ LZ\Z W0IV  00 0 00 '00 Ζ 9 · Ζ 9 6' ί £ Z 'Οΐ- 921 SAT ΖΗΐ LZ \ Z W0IV
981 /00df/X3d £S Z /10 OAV ATOM 2156 OXT PRO 128 -18. 028 13. 131 23. 391 1. 00 0. 00981 / 00df / X3d £ SZ / 10 OAV ATOM 2156 OXT PRO 128 -18.028 13.131 23.391 1.00 0.00
ATOM 2157 HA PRO 128 -14. 999 14. 019 24. 102 1. 00 0. 00ATOM 2157 HA PRO 128 -14.999 14.019 24.102 1.00 0.00
ATOM 2158 1HB PRO 128 -17. 513 15. 335 25. 064 1. 00 0. 00ATOM 2158 1HB PRO 128 -17. 513 15.335 25. 064 1.00 0.00
ATOM 2159 2HB PRO 128 -15. 861 15. 457 25. 729 1. 00 0. 00ATOM 2159 2HB PRO 128 -15.861 15.457 25.729 1.00 0.00
ATOM 2160 1HG PRO 128 -16. 910 17. 516 24. 309 1. 00 0. 00ATOM 2160 1HG PRO 128 -16. 910 17. 516 24.309 1.00 0.00
ATOM 2161 2HG PRO 128 -15. 219 16， 998 23 990 1, 00 0. 00ATOM 2161 2HG PRO 128 -15. 219 16, 998 23 990 1, 00 0.00
ATOM 2162 1HD PRO 128 -17. 732 16. 143 22. 541 1. 00 0. 00ATOM 2162 1HD PRO 128 -17.732 16.143 22.541 1.00 0.00
ATOM 2163 2HD PRO 128 -16. 272 16. 885 21. 823 1. 00 0. 00ATOM 2163 2HD PRO 128 -16.272 16.885 21.823 1.00 0.00
TER 2164 PRO 128 TER 2164 PRO 128
END 表 2において、 最終行を除いて、 各原子の 3次元座標を記述している。 列目 の ATOMはこの行が原子座標の行であることを示し、 2列目は、 'その原子の順 番を、 3列目はアミノ酸残基等における原子の区別を、 4列目はアミノ酸残基等 を、 5列目は配列番号に対応したアミノ酸の番号を、 6、 7、 8列目はその原子 の座標 （A単位） を示している。 最終行は、 この表の終わりの行であることを示 している。 なお、 本表は当業者にとって一般的に用いられている表記法であるプ 口ティン'デ―タ 'バンクの形式に従って記述している。 9、 1 0列目はデータ ベースの形式に合わせるための数字であり、 本発明においては特に意味のある数 字ではなく、 9列目はすべて 1.00を、 1 0列目はすべて 0.00を使用した。  END In Table 2, except for the last line, the three-dimensional coordinates of each atom are described. The ATOM in the column indicates that this row is a row in atomic coordinates, the second column is' the order of the atoms, the third column is for distinguishing atoms in amino acid residues, etc., and the fourth column is for amino acids. The fifth column shows the amino acid number corresponding to the sequence number, and the sixth, seventh, and eighth columns show the coordinates (A unit) of the atom. The last row indicates that this is the last row in the table. Note that this table is described in accordance with the format of the “data” bank, which is a notation generally used by those skilled in the art. Columns 9 and 10 are numbers to conform to the format of the database and are not particularly meaningful in the present invention.All columns 9 used 1.00 and all columns 10 used 0.00. .
得られた P 4 7 · P Xの 3次元構造座標を元に、 蛋白質の構造を理解するのに 当業者において一般的に用いられている表記方法であるリボン図を作成した （図 2 ) 。  Based on the obtained three-dimensional structural coordinates of P47 · PX, a ribbon diagram, which is a notation method generally used by those skilled in the art to understand the structure of a protein, was created (FIG. 2).
図 2から理解されるように、 全体的な構造の特徴として、 N端側の半分は 3本 鎖の逆平行 ]3シート構造、 C端側の半分は 4本の αヘリックス構造からなり、 β シート構造と αヘリックス構造に挟まれた分子中央の部分に疎水性コアがある。  As can be seen from Fig. 2, as a feature of the overall structure, the half on the N-terminal side has a three-strand antiparallel] 3 sheet structure, and the half on the C-terminal side has four α-helical structures, β There is a hydrophobic core in the center of the molecule between the sheet structure and the α-helix structure.
S H 3ドメインが相互作用すると考えられるプロリンリツチ配列 （第 7 3番目 のプロリンから第 7 8番目のプロリンまでの領域） は、 両端が 2本の αヘリック スに支えられて溶液中に突き出した形になっており、 S H 3ドメインと相互作用 するのに好都合な配置にあると考えられる。 The proline-rich sequence (region from the 73rd proline to the 78th proline), which is thought to interact with the SH3 domain, protrudes into solution with both ends supported by two α-helices. Interacts with the SH3 domain It would be in a convenient location to do so.
PXドメインフアミリーに共通して保存されているアミノ酸残基のほとんどは 分子中央の疎水性コアに関与している。 本発明における P 47 · PXにおける疎 水性コアに関与しているアミノ酸残基は、 I l e 6、 I l e 9、 Va l 25、 T y r 26、 Ph e 28、 Va l 30、 Va l 40、 I 1 e 47, Ph e 50、 H s 51、 Le u 54、 I l e 72、 Le u 94、 Ty r 97、 Cy s 98、 L e u 101、 Me t 102、 Le u l l 4、 Ph e l l 7、 Ph e l l 8である。 し力、し、 保存されたアミノ酸残基の内、 Ph e l 4、 Ty r 24、 P h e 44、 A 1 a 87、 A r g 90は分子表面にある深いクレフト構造の内部に突き出して いる。  Most of the amino acid residues commonly conserved in the PX domain family are involved in the central hydrophobic core of the molecule. Amino acid residues involved in the hydrophobic core in P47PX in the present invention are Ile 6, Ile 9, Val 25, Tyr 26, Ph e 28, Val 30, Val 40, I 1 e 47, Ph e 50, Hs 51, Le u 54, I le 72, Le u 94, Ty r 97, Cys 98, Le eu 101, Met 102, Le ull 4, Ph ell 7, Ph ell 8 Among the conserved and conserved amino acid residues, Phel4, Tyr24, Phe44, A1a87, and Arg90 protrude inside the deep cleft structure on the molecular surface.
ここで、 野生型、 変異体の別にかかわらず PXドメインの 3次元構造のうち、 本発明による 3次元構造と実質的に一致するものは本発明の範囲である。 実質的 に一致とは、 該構造の主要部分、 具体的には αヘリックスや ]3シート構造といつ • た 2次構造を形成している部分や、 NMR情報を等しく満たしている複数の座標 において、 局所的な重ね合わせが他の部分に比べ低い値となっている部分におい て、 対応する部分の主鎖又は Ca炭素の部分の平均 2乗偏差がおよそ 2 Α以下で ある構造を指す。.又、 各配列の開始部位及び終了部位も必ずしも本発明にとって 厳密に規定されたものでなく、 N末端及び Z又は C末端部分に別の蛋白質が結合 しているもの、 N末端及び Z又は C末端に 1個又は複数個のアミノ酸残基が付加 したものなど、 PXドメインの構造について実質的な変化をもたらさないものに ついては本発明に包含される。  Here, among the three-dimensional structures of the PX domain regardless of whether it is a wild type or a mutant, those substantially corresponding to the three-dimensional structure according to the present invention are within the scope of the present invention. Substantially identical refers to a major part of the structure, specifically, a part forming a secondary structure such as an α-helix or a] -sheet structure, or a plurality of coordinates that equally satisfy NMR information. In a part where local superposition is lower than that of other parts, it means a structure where the mean square deviation of the main chain or Ca carbon part of the corresponding part is about 2 mm or less. In addition, the start site and end site of each sequence are not necessarily strictly defined in the present invention, and those in which another protein is bound to the N-terminal and Z- or C-terminal portions, N-terminal and Z or C Those that do not cause a substantial change in the structure of the PX domain, such as those having one or more amino acid residues added to the terminal, are included in the present invention.
更に、 本発明におけるヒト好中球由来の NAD PH酸化酵素 p 47 · PXの 3 次元構造座標を用いて、 ァミノ酸配列が相同である他の NAD PH酸化酵素由来 の PXドメイン、 及び他の蛋白質由来の PXドメインの 3次元構造座標をホモ口 ジーモデリング （中村春木、 中井謙太、 バイオテクノロジーのためのコンビユー ター入門、 第 186— 204頁、 コロナ社、 1995) により導き出すことがで きる。 アミノ酸配列の相同性がより高いほど、 容易に目的の 3次元構造座標を導 き出すことができるが、 アミノ酸配列の相同性が 20%未満になると導き出され た 3次元構造座標の信頼性は低下する。 なお、 表 2に示した構造座標は、 ある任意の位置を 3次元空間における原点と して表記している。 本発明の構造座標又は本発明の構造座標からホモロジーモデ リングによって導き出した他の蛋白質由来の PXドメインの構造座標をコンビュ 一ターによる計算に用いる場合などにおいて、 各原子の相対的な配置を変化させ ずに、 3次元空間内で並進、 回転などの数学的な移動操作を施した結果として得 られる新たな構造座標も本発明の範囲である。 Furthermore, using the three-dimensional structural coordinates of human neutrophil-derived NAD PH oxidase p47 • PX in the present invention, PX domains derived from other NAD PH oxidases having homologous amino acid sequences, and other proteins The three-dimensional structural coordinates of the derived PX domain can be derived by homologous modeling (Haruki Nakamura, Kenta Nakai, Introduction to Communicators for Biotechnology, pp. 186-204, Corona, 1995). The higher the homology of the amino acid sequence, the easier it is to derive the desired three-dimensional structural coordinates, but the lower the homology of the amino acid sequence is less than 20%, the lower the reliability of the derived three-dimensional structural coordinates I do. In the structural coordinates shown in Table 2, an arbitrary position is described as an origin in a three-dimensional space. When the structure coordinates of the present invention or the structure coordinates of a PX domain derived from another protein derived from the structure coordinates of the present invention by homology modeling are used for calculation by a computer, the relative arrangement of each atom is changed. Instead, new structural coordinates obtained as a result of performing mathematical movement operations such as translation and rotation in a three-dimensional space are also within the scope of the present invention.
3. PXドメインと SHドメインの相互作用 3. Interaction between PX domain and SH domain
前述したように、 p 47 · ?乂中には3^13ドメインが相互作用すると考えら れているプロリンリッチ配列が存在し （第 73番目のプロリンから第 78番目の プロリンまでの領域） 、 本発明で明らかになつたように SH3ドメインと相互作 用しやすい構造となっている。  As mentioned above, there is a proline-rich sequence in p 47 · 乂 A which is thought to interact with the 3 ^ 13 domain (the region from proline 73 to proline 78). As is clear from the invention, the structure is such that it can easily interact with the SH3 domain.
更に、 実施例 6で示したように、 実際にこのプロリンリッチ配列部分に p 47 サブユニットに含まれる 2つの SH3 ドメインの内、 C端側の SH3ドメインが 結合する。  Furthermore, as shown in Example 6, the C-terminal SH3 domain of the two SH3 domains contained in the p47 subunit actually binds to this proline-rich sequence portion.
既に、 多数の蛋白質由来の SH 3について、 その立体構造が明らかになつてい る （編集 西村善文 ·京極好正 ·稲垣冬彦 ·森川耿右 「構造生物学のフロンティ ァ」 '蛋白質'核酸 ·酵素、 第 355— 367頁、 共立出版、 1999) 。 本実施例中で用いた P 47 - SH3 (C) の立体構造は決定されていないが、 ホモロジ一モデリングの手法で容易に推定する事ができる。  Already, the three-dimensional structure of SH3 derived from many proteins has been clarified. 355-367, Kyoritsu Shuppan, 1999). Although the three-dimensional structure of P 47 -SH3 (C) used in this example has not been determined, it can be easily estimated by a homology modeling technique.
なお、 もう一つの ρ 47サブュニット中の S H 3ドメィンである N端側の S H 3 (N) ドメインは p 47の PXドメインには結合しない。  The SH3 (N) domain at the N-terminal side, which is the SH3 domain in the other ρ47 subunit, does not bind to the PX domain of p47.
本発明によって明らかになった PXドメインと SH3ドメインについても、 P Xドメインと相互作用する物質及び/又は SH 3ドメインと相互作用する物質を 通じて、 PXドメインと SH 3ドメインの相互作用を制御することで、 PXドメ インを有する蛋白質及び Z又は SH 3ドメインが関与している各種疾患を治療す ることが可能となる。  For the PX domain and SH3 domain revealed by the present invention, the interaction between the PX domain and the SH3 domain must be controlled through a substance that interacts with the PX domain and / or a substance that interacts with the SH3 domain. Thus, it becomes possible to treat various diseases in which a protein having a PX domain and a Z or SH3 domain are involved.
また、 P Xドメインの S H 3ドメィン結合部位に特異的に結合する化合物は、 PXドメインへの SH 3ドメインの結合を阻害することで、 その PXドメインを 持つ蛋白質の機能を調節することができる。 In addition, a compound that specifically binds to the SH3 domain binding site of the PX domain inhibits the binding of the SH3 domain to the PX domain, thereby causing the PX domain to bind to the SH3 domain. It can regulate the function of the protein it has.
例えば、 NADPH酸化酵素の場合、 p 47 · P Xに結合する低分子化合物を 用いることで、 NAD PH酸化酵素の機能を調節し、 好中球におけるスーパーォ キシドの発生を抑えることが可能となる。 即ち、 PXドメインに特異的に結合す る低分子化合物は、 スーパーォキシドが関与すると考えられる各種疾患の治療用 化合物となりうる。 一  For example, in the case of NADPH oxidase, by using a low-molecular compound that binds to p47 · PX, it is possible to regulate the function of NAD PH oxidase and suppress the generation of superoxide in neutrophils. That is, a low-molecular compound that specifically binds to the PX domain can be a therapeutic compound for various diseases in which superoxide is considered to be involved. One
4. PXドメインとリン脂質との相互作用 4. Interaction between PX domain and phospholipid
PXドメインを持つ蛋白質は多数あるが、 その中で、 機能が判明しているのは PLDと P I 3Kである。 PLD、 P I 3 Kはリン脂質の分解や合成に関与する 酵素であり、 PXドメインはこれらの酵素のリン酸、 リン脂質の認識、 結合に深 く関与しているものと考えられている。  There are many proteins with PX domains, of which PLD and PI3K are known to function. PLD and PI3K are enzymes involved in the degradation and synthesis of phospholipids, and the PX domain is thought to be deeply involved in the recognition and binding of phosphate and phospholipids by these enzymes.
本発明者は V p 47 · P Xの NMR測定条件の検討においてリン酸緩衝液を使 用すると、 ある特定のアミノ酸残基 （I l e 9、 Ly s l 6、 Ph e 44、 Th r 45、 A 1 a 77, Ly s 79、 Ph e 81、 As p 82、 A 1 a 86, A r g 9ひ、 Th r 93) の化学シフトが変化することを見い出した。 特に、 Th r 45のシフトが顕著であった。 これらのアミノ酸残基の多くは前記 PXドメイン 立体構造のクレフトの中に位置し、 保存されたアルギニン残基 (A r g 90) の 近くに存在している。 一' ： '  By using a phosphate buffer in the examination of the NMR measurement conditions for Vp47 · PX, the present inventors found that certain specific amino acid residues (Ile 9, Ly sl 6, Phe 44, Thr 45, A 1 a77, Lys79, Phe81, Asp82, A1a86, Arg9, and Thr93) were found to change the chemical shift. In particular, the shift of Thr 45 was remarkable. Many of these amino acid residues are located in the cleft of the PX domain conformation and are near conserved arginine residues (A rg 90). One ':'
細胞内にあって、 リン酸基をもつ低分子化合物の候補はいくつかあげられるが、 p 47は、 NAD PH酸化酵素の活性化に伴い生体膜近傍に移行する'ことが知ら れているので、 p 47 · PXに結合する化合物はリン脂質である可能性が高いと 考えられた。  There are several candidates for low-molecular-weight compounds having a phosphate group in cells, but p47 is known to translocate to the vicinity of biological membranes with the activation of NAD PH oxidase. Therefore, it was considered that the compound that binds to p47.PX is likely to be a phospholipid.
そこで次にリン酸残基を有するリン脂質と p 47 · PXとの結合を以下のよう な方法で調べた。 PXドメイン、 または PXドメインを含む蛋白質の水溶液を、 リン脂質リボソームと混合した後、 リン脂質リボソームと溶液を分離する。 リン 脂質リボソームは遠心、 超遠心、 又はろ過などの操作で溶液と分離することがで きる。 分離したリン脂質リボソームを含む分画、 または溶液の分画、 またはその 両者に含まれる蛋白質の量を測定する事により、 リン脂質リポソームと P Xドメ イン、 または PXドメインを含む蛋白質の親和性を調べる。 蛋白質の量の測定は、 一般的には分光光度計による吸光度の測定、 発色試薬による定量、 HPLC、 S DS— PAGEによる分析などにより行うことができる。 Therefore, next, the binding between a phospholipid having a phosphate residue and p47 · PX was examined by the following method. After mixing an aqueous solution of the PX domain or a protein containing the PX domain with the phospholipid ribosome, the solution is separated from the phospholipid ribosome. Phospholipid ribosomes can be separated from the solution by operations such as centrifugation, ultracentrifugation, or filtration. By measuring the amount of protein contained in the fraction containing the separated phospholipid ribosome or the fraction of the solution, or both, the phospholipid liposome and PX domain can be measured. Investigate the affinity of proteins containing the PX or PX domain. In general, the amount of protein can be measured by measuring the absorbance using a spectrophotometer, quantifying using a coloring reagent, analyzing by HPLC, SDS-PAGE, or the like.
その結果、 リン脂質が P 47 · PXに結合することを見出した。 本発明におけ るリン脂質には、 ホスファチジルコリン （PC) 、 ホスブァチジルエタノールァ ミン （PE) 、 ホスファチジノレセリン （PS) 、 ホスファ^ "ジノレグリセローノレ (PG) 、 ホスファチジルイノシトール （P I) 、 ホスファチジルイノシトール リン酸 （P I P) 、 これらはリン酸基の数と結合する位置による異性体が存在す る） 、'ホスファチジン酸 （PA) を含むが、 これらに限定されるものではない。 さらにリン脂質を添加した場合の p 47 · PXの化学シフトの変化を測定する ことにより、 リン脂質の結合部位は p 47 ■ PXの立体構造におけるクレフト部 分であることを見出した。 '  As a result, they found that phospholipids bind to P47 / PX. Phospholipids in the present invention include phosphatidylcholine (PC), phosphatidylethanolamine (PE), phosphatidinoreserin (PS), phosphatidinodinglycerolone (PG), phosphatidylinositol (PI) ), Phosphatidylinositol phosphates (PIP), which have isomers depending on the number of phosphate groups and the position at which they are bonded), and phosphatidic acid (PA). By measuring the change in the chemical shift of p47 • PX when phospholipids were added, it was found that the binding site of the phospholipid was the cleft part in the three-dimensional structure of p47 ■ PX.
p 47 · P Xのリン脂質への親和性は、 リン脂質の種類にょづて異なる。 ホス ファチジルコリンやホスファチジルエタノールァミンに対しては結合しないが、 ホスファチジルイノシトール、 ホスファチジルセリン、 ホスファチジルグリセ口 ール、 ホスファチジン酸に対しては中程度の親和性がある。 ホスファチジルイノ シトールリン酸に対して特に親和性が高い。  The affinity of p47 · PX for phospholipids varies depending on the type of phospholipid. It does not bind to phosphatidylcholine or phosphatidylethanolamine, but has a moderate affinity for phosphatidylinositol, phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, and phosphatidic acid. It has a particularly high affinity for phosphatidylinositol phosphate.
生体膜において、 ホスファチジルイノシトールリン酸は、 ホスファチジルイノ シトールのリン酸化とその脱リン酸ィヒによってその量や種類が動的に調節されて いる。 従って、 p 47 · PXのリン脂質に対するこのような特異性が、 PXドメ ィンの生体膜ぺの結合を環境の変化に即応して変化させることを可能にすると考 えられる。  In biological membranes, the amount and type of phosphatidylinositol phosphates are dynamically regulated by the phosphorylation of phosphatidylinositol and its dephosphorylation. Therefore, it is thought that such specificity of p47.PX for phospholipids makes it possible to change the binding of the PX domain to the biological membrane in response to environmental changes.
これまでに、 リン脂質に結合するドメインとして、 PHドメイン、 PTBドメ イン、 C 2ドメイン、 FY VEドメインが知られている。 これらは全て、 X線結 晶構劍¥析ゃ NMR構 军析によって既にその 3次元構造が決定されており、 リ ン脂質結合部位も同定されている （編集 西村善文 ·京極好正。 稲垣冬彦'森川 耿右 「構造生物学のフロンティア」 蛋白質核酸酵素、 共立出版、 1999、 及 び、 「イノシトールリン脂質群によるシグナリングの制御」 、 企画 竹綢忠臣、 実験医学、 17、 第 1206— 1218頁、 羊土社、 1999) 。 P Hドメインは約 100ァミノ酸残基からなるホスファチジルイノシトールリ ン酸に結合するドメインである。 ホスファチジルイノシトール （4, 5) 二リン 酸に特異性が高いとされているが、 実際はかなり特異性が低い。 PTBドメイン は本来はリン酸化チロシンを含むペプチドに結合するドメインであるが、 PTB のアミノ酸配列は PHのそれと似ていないにもかかわらず、 立体構造は類似して いることが明らかとなっている。 実際、 PTBドメインの一部は、 ホスファチジ ルイノシトール （4， 5) 二リン酸ゃホスファチジルイノシトール 4リン酸に結 合することが報告されている。 C2ドメインは約 130アミノ酸残基からなる力 ルシゥムイオン依存的にリン脂質への結合を制御するドメインである。 FYVE ドメインは亜鈴を結合し約 60アミノ酸残基からなるドメインでホスファチジル イノシトール 3リン酸に特異的に結合する。 So far, PH domains, PTB domains, C2 domains, and FYVE domains have been known as domains that bind to phospholipids. In all of these, the three-dimensional structure has already been determined by X-ray crystallographic sword diffraction NMR spectroscopy, and the phospholipid binding site has also been identified (edit: Yoshifumi Nishimura, Yoshimasa Kyogokuru; Fuyuhiko Inagaki 'Kensuke Morikawa “Frontier of Structural Biology” Protein Nucleic Acid Enzyme, Kyoritsu Shuppan, 1999, and “Regulation of Signaling by Inositol Phospholipids,” Planning Tadaomi Takeshi, Experimental Medicine, 17, 1206-1212, Youtosha, 1999). The PH domain is a domain consisting of about 100 amino acid residues and binding to phosphatidylinositol phosphoric acid. It is said that phosphatidylinositol (4,5) diphosphate has high specificity, but in fact it has rather low specificity. The PTB domain is originally a domain that binds to peptides containing phosphorylated tyrosine, but it has been clarified that the three-dimensional structure is similar even though the amino acid sequence of PTB is not similar to that of PH. In fact, it has been reported that a portion of the PTB domain binds to phosphatidylinositol (4,5) diphosphate / phosphatidylinositol tetraphosphate. The C2 domain is a domain consisting of about 130 amino acid residues, and controls binding to phospholipids in a force ion-dependent manner. The FYVE domain is a domain consisting of about 60 amino acid residues that binds dumbbell and specifically binds to phosphatidyl inositol triphosphate.
いずれのドメィンもそれを含む蛋白質が膜へ移行する際に、 膜との相互作用部 位の役割を果たしていると考えられている。 . '  Each domain is thought to play a role of a site of interaction with the membrane when the protein containing the domain is transferred to the membrane. '
ある一つの蛋白質が複数のリン脂質結合ドメインを含むことがある。 例えば、 PLD蛋白質は PHドメインと PXドメインを含む。 タイプ I Iの P I 3K蛋白 質は C 2と P Xドメインを含む。 このような蛋白質が 20以上のリン脂質結合ド メインを持つ理由は明らかとなっていないが、 （1) 1つのドメインだけでの脂 質 2重膜との親和性が十分ではなく、 2つ以上のドメインの協力によって、 その 蛋白質の生体膜への移行が可能となる、 （2) 個々のリン脂質結合ドメインに対 して異なる調節機構が存在することで、 膜移行に関して多様な調節が行える、 な どの可能性が考えられる。 '  A single protein may contain multiple phospholipid binding domains. For example, a PLD protein contains a PH domain and a PX domain. The type III PI3K protein contains the C2 and PX domains. It is not clear why such proteins have more than 20 phospholipid-binding domains, but (1) only one domain has insufficient affinity for lipid bilayers, With the cooperation of these domains, the protein can be transferred to biological membranes. (2) The presence of different regulatory mechanisms for individual phospholipid-binding domains allows for diverse regulation of membrane trafficking, There is a possibility. '
本発明により、 PXドメインもこれらのドメインと同様にリン脂質と結合する ことが明らかとなったが、 このことから、 PXドメインが細胞膜中のリン脂質と 結合することで、 PXドメインを含む蛋白質を生体膜近傍へ移行させる機能を持 つことが推定される。 NAD PH酸化酵素の場合、 細胞膜に存在する酵素本体で あるフラボシ小クロム b 558に、 細胞内に存在する調節成分である p 47等が細胞 膜近傍に移行して結合することによって NADP H酸化酵素の活性ィ匕が行なわれ ることが知られている。 リン脂質が細胞膜の成分であることを考慮すると調節成 分の細胞膜への移行、 従って NAD PH酸化酵素の活性化は p 47 · PXの細胞 膜のリン脂質への結合によると推定される。 According to the present invention, it has been clarified that the PX domain also binds to phospholipids in the same manner as these domains. From this, it is possible to bind a PX domain-containing protein by binding the PX domain to a phospholipid in a cell membrane. It is presumed that it has the function of transferring to the vicinity of the biological membrane. For NAD PH oxidase, the Furaboshi small chromium b 558 is an enzyme body present in the cell membrane, NADP H oxidase by p 47 such a regulatory components present in the cells bind to migrate in the vicinity of the cell membrane It is known that the activation is performed. Considering that phospholipids are components of the cell membrane, the transfer of regulatory components to the cell membrane, and thus activation of NAD PH oxidase, Presumed to be due to membrane binding to phospholipids.
本発明者はリン脂質との結合に関与すると考えられる PXドメインの特定のァ ミノ酸残基を他のアミノ酸で置換し、 リン脂質との結合を滅少させた PXドメイ ン変異体を調製した （実施例 1 1) 。 さらに、 同じ置換を完全長の p 47に導入 し、 好中球の NAD PH酸化酵素の活性を、 野生型のものと比較した （実施例 1 2) 。 その結果、 変異体 p 47を有する NAD PH酸化酵素の活性は、 野生型の ものと比べ相当減少することを確認した。 これらのことは PXドメインが細胞膜 中のリン脂質と結合することで、 PXドメインを含む蛋白質を生体膜近傍へ移行 させる機能を持つという推定が正しいことを示すものである。  The present inventors have prepared a PX domain mutant in which the binding to phospholipids has been reduced by replacing a specific amino acid residue in the PX domain which is thought to be involved in binding to phospholipids with another amino acid. (Example 11). Furthermore, the same substitution was introduced into full-length p47, and the activity of neutrophil NAD PH oxidase was compared with that of the wild type (Example 12). As a result, it was confirmed that the activity of the NAD PH oxidase having the mutant p47 was considerably reduced as compared with that of the wild type. These facts indicate that the presumption that the PX domain has the function of transferring the protein containing the PX domain to the vicinity of the biological membrane by binding to the phospholipid in the cell membrane is correct.
従って、 PXドメインとリン脂質の結合を促進し、 あるいは阻害する化合物は、 Therefore, a compound that promotes or inhibits the binding of a PX domain to a phospholipid
PXドメインを含む蛋白質の機能、 例えば酵素活性を調節することができる。 実施例 9に示したように、 イノシトール 1， 4, 5三リン酸は、 ρ 47 · ΡΧの クレフト部分に結合することで、 ρ 47 · PXのリン脂質リボソームに対する結 合を阻害することがわかった。 図 3は、 PXドメインの化学シフトを元に、 イノ シトール 1、 4、 5三リン酸の結合により化学シフトが変化したアミノ酸残基を、 その変化した量に応じて、 表 2で示した 3次元構造座標を元にして作成した表面 構造上に表示したものである。 The function of the protein containing the PX domain, for example, the enzyme activity can be regulated. As shown in Example 9, inositol 1,4,5 triphosphate was found to inhibit the binding of ρ47 · PX to phospholipid ribosomes by binding to the cleft part of ρ47 · ΡΧ. Was. Figure 3 shows the amino acid residues whose chemical shifts were changed by the binding of inositol 1, 4, and 5 triphosphates based on the chemical shifts of the PX domain. It is displayed on the surface structure created based on the dimensional structure coordinates.
例えば、 NAD P H酸化酵素の場合、 P Xドメインとリン脂質の結合を阻害す る化合物を用いることで、 NAD PH酸ィ匕酵素の機能を調節:！;、 好中球における スーパ ォキシドの発生を抑えることが可能となる。  For example, in the case of NAD PH oxidase, the function of the NAD PH enzyme is regulated by using a compound that inhibits the binding of the PX domain to the phospholipid :! ;, It is possible to suppress the generation of superoxide in neutrophils.
最近、 リン脂質、 特にイノシトールリン脂質による細胞機能の調節や、 病気と の関連が注目されている （ 「脂質研究の新展開」 、 実験医学増刊、 14， 羊土社、 1996、 及び 「イノシトールリン脂質群によるシグナリングの制御」 、 実験医 学、 17、 第 1 186—1218頁、 羊土社、 1999、 および 「脂質の分子生 物学と病態生化学」 、 蛋白質核酸酵素増刊、 44、 共立出版、 1999) 。  Recently, attention has been focused on the regulation of cell functions by phospholipids, especially inositol phospholipids, and its association with diseases ("New Developments in Lipid Research", Special Issue on Experimental Medicine, 14, Yodosha, 1996, and "Inositol Phosphorus"). Regulation of Signaling by Lipids ", Laboratory Medicine, 17, pp. 186-1218, Yodosha, 1999, and" Molecular Biology and Pathophysiology of Lipids ", Special Issue on Protein Nucleic Acid Enzymes, 44, Kyoritsu Shuppan , 1999).
リン脂質分子のへッドグループ （リン脂質においてジァシルグリセロールを除 いた部分を言う） が結合する p 47 · PXのアミノ酸残基は、 立体構造上、 p 4 7 · SH3 (C) が結合する部位の近くにある。 また、 実施例 10で示したよう に p 47 , SH3 (C) は p 47 · PXのリン脂質リボソームに対する結合を阻 害する。 したがって、 p 47 ' SH3 (C) の p 47 · PXドメインへの結合は、 p 47 ■ PXドメインのリン脂質に対する親和性の低下を引き起こして、 生体膜 に対する結合を調節すると考えられる。 p 47 · P X に対する S H 3 ドメイン の効果は特異的であり、 例えば p 47 · SH3 (N) は p 47 · PXに結合せず、 実施例 6と同様の実験を行っても、 p 47 · PX のリン脂質に対する親和性は 変化しない。 The amino acid residue of p47 / PX to which the head group of phospholipid molecules (the part excluding diacylglycerol in phospholipids) binds is the site to which p47 · SH3 (C) binds in a three-dimensional structure It is near. Further, as shown in Example 10, p47 and SH3 (C) inhibit the binding of p47 and PX to phospholipid ribosomes. Harm. Therefore, the binding of p47'SH3 (C) to the p47.PX domain is thought to cause a decrease in the affinity of the p47 ■ PX domain for phospholipids and regulate its binding to biological membranes. The effect of the SH3 domain on p47 · PX is specific, for example, p47 · SH3 (N) does not bind to p47 · PX. Does not change its affinity for phospholipids.
5. P Xドメインの変異体を作製するための P Xドメインの構造座標の使用 5. Use of PX domain structural coordinates to generate PX domain variants
本発明により PXドメインの 3次元構造座標が明らかになり、 PXドメインと リン脂質との結合部位、 及び PXドメインと SH3ドメインとの結合部位も明か になった。  According to the present invention, the three-dimensional structural coordinates of the PX domain have been clarified, and the binding site between the PX domain and the phospholipid and the binding site between the PX domain and the SH3 domain have also been revealed.
P Xドメインはその P Xドメインを持つ蛋白質の機能を制御していると考えら れるので、 これらの P Xドメィンの変異体を設計、 作製することで、 その P Xド メィンを持つ蛋白質の機能を改変した変異体を理論的に設計することが可能とな る。 また、 PXドメインに結合するリン脂質の種類が変化したような PXドメイ ンの変異体を理論的に設計することも可能になる。 更に、 PXドメインとの結合 能が変化した SH 3 ドメインの変異体に対して、 正常な結合活性を持つような P Xドメインの変異体を理論的に設計することも可能となる。  Since the PX domain is thought to control the function of the protein having the PX domain, designing and constructing these PX domain mutants will result in a mutation that alters the function of the protein having the PX domain. The body can be designed theoretically. Moreover, it becomes possible to theoretically design a mutant of the PX domain in which the type of phospholipid binding to the PX domain is changed. Furthermore, it becomes possible to theoretically design a mutant of the PX domain that has a normal binding activity with respect to a mutant of the SH 3 domain having an altered binding ability to the PX domain.
本発明による P Xドメインの構造座標を、 分子の 3次元構造座標を表現するコ ンピューター ·プログラムが動作するコンピューター又はそのコンピューターの 記憶媒体に入力することで、 PXドメインと SH3ドメイン、 PXドメインとリ ン脂質の 3次元的な化学的相互作用の様式を詳細に表現することが可能になる。 コンピューターの記憶媒体としては、 PXドメインの構造座標をコンピュータ 一の該プロダラム上に導くことができるものであれば特に限定されるものではな い。 例えば、 メモリと呼ばれる電気的な一時記憶媒体でも、 フロッピーディスク、 ハードディスク、 光ディスク、 光磁気ディスク、 磁気テープなどの半永久的な記 憶媒体でもよい。  By inputting the structural coordinates of the PX domain according to the present invention to a computer or a storage medium of a computer that operates a computer program that expresses the three-dimensional structural coordinates of a molecule, the PX domain and the SH3 domain, and the PX domain and the This makes it possible to express in detail the mode of three-dimensional chemical interaction of phospholipids. The storage medium of the computer is not particularly limited as long as the structure coordinates of the PX domain can be led on the program of the computer. For example, it may be an electrical temporary storage medium called a memory, or a semi-permanent storage medium such as a floppy disk, hard disk, optical disk, magneto-optical disk, or magnetic tape.
また、 本発明による PXドメインの構造座標を、 分子の 3次元構造座標を表現 するコンピューター ·プログラムが動作するコンピューター又はその記憶媒体に 入力して、 視覚的検討及ぴ Z又はエネルギー計算をすることで、 元の P Xドメイ ンに対してより S H 3 ドメイン及び Z若しくはリン脂質に対する結合活性が強い、 又は S H 3ドメイン及び Z若しくはリン脂質に対する結合活性が弱い P Xドメィ ンの変異体を得るための、 3次元空間における論理的設計が初めて可能になる。 蛋白質分子の 3次元構造座標を表現するコンピューター ·プログラムは多数巿 販されているが、 これらプログラムは、 一般に、 分子の 3次元構造座標の入力手 段、 該座標のコンピューター画面への視覚的表現、 表現された分子内における各 原子間の距離や結合角などを測定する手段、 該座標の追加修正を行う手段などを 提供する。 In addition, the structure coordinates of the PX domain according to the present invention can be stored in a computer or a storage medium on which a computer program for expressing the three-dimensional structure coordinates of a molecule operates By inputting, visually examining and performing Z or energy calculation, the binding activity to SH3 domain and Z or phospholipid is stronger than that of the original PX domain, or SH3 domain and Z or phospholipid For the first time, it is possible to perform a logical design in a three-dimensional space in order to obtain a mutant of PX domain that has weak binding activity to PX. Many computer programs for expressing the three-dimensional structural coordinates of protein molecules are commercially available, but these programs generally include a method for inputting the three-dimensional structural coordinates of the molecule, a visual representation of the coordinates on a computer screen, It provides a means for measuring the distance and bond angle between each atom in the represented molecule, a means for additionally correcting the coordinates, and the like.
更に、 分子の座標を元に分子の構造エネルギーを計算する手段、 水分子などの 溶媒分子を考慮して自由エネルギーを計算する手段を提供することができるよう に作成されたプログラムを用いることも可能である。 モレキ ラ"シミュレーシ ョン社から市販されているコンピューター ·プログラムである I n s i g h t I Iや Q UAN T Aは、 該目的に好適なプログラムの例であるが、 本発明はこれ' らのプログラムに限定されるものではない。  Furthermore, it is also possible to use a program created to provide a means for calculating the structural energy of a molecule based on the coordinates of the molecule and a means for calculating the free energy in consideration of a solvent molecule such as a water molecule. It is. The computer programs commercially available from Molecular Simulation Inc., such as Insight II and QUANTA, are examples of programs suitable for this purpose, but the present invention is not limited to these programs. Not something.
また、 該 口グラムは、 通常シリコングラフィクス社やサンマイクロシステム ズ社などから供給されているワークステーションと呼ばれるコンピュ一ターに導 入されて使用されるが、 これらに限定されるものではない。  The mouth gram is used by being introduced into a computer called a workstation, which is usually supplied from Silicon Graphics, Sun Microsystems, or the like, but is not limited thereto.
当業者は、 該目的に適当なプログラムが作動するように調整されているコンビ ユーターを用いて、 本発明である P Xドメインの構造座標を、 該コンピューター 又はその記憶媒体に導入することによって、 初めて P Xドメインと S H 3ドメイ ン、 又は P Xドメインとリン脂質との結合様式を 3次元空間での各原子の配置ま で表現された状態で理解することができ、 これによつて、 前述のような S H 3ド メィン及び Z又はリン脂質に対する結合能が変化したような P Xドメインの変異 体、 又は S H 3の変異体に対する結合活性の変化した P Xドメインの変異体を得 るために、 3次元的で論理的に P Xドメインの変異体を設計することが初めて可 能になるのである。  One of ordinary skill in the art would be able to obtain a PX domain for the first time by introducing the structural coordinates of the PX domain of the present invention into the computer or its storage medium using a computer adjusted to operate a program suitable for the purpose. The binding mode between the SH3 domain and the PX domain and the phospholipid can be understood in a state expressed up to the arrangement of each atom in a three-dimensional space. To obtain mutants of the PX domain with altered binding ability to 3 domains and Z or phospholipids, or mutants of the PX domain with altered binding activity to SH 3 mutants For the first time, it becomes possible to design mutants of the PX domain.
代表的な P Xドメインの変異体の設計方法の一つは、 コンピューター又はその 記憶媒体に本発明による P Xドメインの 3次元構造座標を入力し、 適当なプログ ラムを用いてコンピューター画面上に蛋白質の 3次元構造を表示させ、 視覚的な 検討によって行う方法である。 One of the typical methods for designing PX domain mutants is to input the 3D structural coordinates of the PX domain according to the present invention into a computer or its storage medium, This is a method in which the three-dimensional structure of a protein is displayed on a computer screen using a ram, and is visually examined.
まず PXドメイン及び SH3 ドメイン若しくはリン脂質の構造をコンピュータ 一の画面上に表示させる。 そして、 PXドメインのアミノ酸残基において、 1個 又は複数個のアミノ酸残基の置換、 欠失、 挿入などの変異、 又は化学的な修飾を コンピューター上で行い、 その結果生じる相互作用の変化をコンピューターの画 面上で観察する。 この際、 コンピューターの画面上に蛋白質の 3次元構造を表記 する場合において、 シリコングラフィクス社から供給されているクリスタル'ァ ィ （C r y s t a l Ey e s) 眼鏡を用いた 3次元の表記を用いたり、 当業者 において頻繁に用いられる立体視 （S t e r e o v i ew) と呼ばれる右目と 左目め視野に相当する 2種の画面を同時に表記する方法を用いることで、 3次元 空間の理解が得られるやすぐなるが、 必ずしも 3次元空間め表記を用いなくても 視覚的な検討は可能である。 また、 アミノ酸残基の置換、 欠失、'挿入な'どの変異、 又は化学的な修飾によって変化する局部的な構造座標は、'化学結合の正当性を保 つように各原子の空間的な位置を決定することで得られる。 この際、 コンビユー ターに適当なコンフオメーシヨンの候補群を表示させ、 これらから選択してもよ いし、 エネルギー状態が低くなるような構造をコンピューターに計算させてもよ い。 そして、 その中から SH3ドメイン又はリン脂質との間に、 より好ましい結 合が生じるような P Xドメィンの変異又は化学修飾を見いだしていく。  First, the structures of the PX domain and SH3 domain or phospholipid are displayed on a computer screen. Then, mutation or chemical modification of one or more amino acid residues in the amino acid residues of the PX domain, such as substitution, deletion, insertion, etc., is performed on a computer, and the resulting change in the interaction is computerized. Observe on the screen. At this time, when describing the three-dimensional structure of the protein on the computer screen, the three-dimensional notation using Crystal Eye glasses supplied by Silicon Graphics Inc. may be used. By using a method of displaying two types of screens, equivalent to the right and left eye fields of view, which is often used by contractors, called stereovision (Stereoview), it is possible to quickly understand the three-dimensional space, Visual examination is possible without necessarily using the three-dimensional space notation. In addition, local structural coordinates that change due to amino acid residue substitution, deletion, 'insertion', or other chemical modifications, or 'chemical modifications' may be used to 'space' each atom to maintain the validity of the chemical bond. Obtained by determining the position. At this time, a suitable group of conformation candidates may be displayed on the computer and selected from them, or the computer may calculate a structure that lowers the energy state. Then, mutations or chemical modifications of the PX domain are found out of which the more preferable binding to the SH3 domain or phospholipid occurs.
即ち、 前述のような S H 3ドメイン及ひン又はリン脂質に対する結合能が変化 したような P Xドメインの変異体、 又は S H 3の変異体に対する結合活性の変化 した P Xドメインの変異体を設計するには、 リン脂質の場合は、 実施例 9に示し たリン脂質と相互作用するアミノ酸残基、 即ち、 Ph e 14、 Ty r 24、 A r g 43、 P h e 44、 A 1 a 87、 A r g 90、 及ぴこれらのアミノ酸残基の近 傍領域、 又 S H 3ドメインの場合は実施例 6に示した S H 3ドメインと相互作用 するアミノ酸残基、 即ち A r g 70、 I l e 71、 I l e 72、 P r o 73、 H i s 74、 Le u 75、 P r o 76、 及びこれらのアミノ酸残基の近傍領域にお いて、 相互作用上において対応しているリン脂質又は SH 3ドメイン側の領域中 にある原子との相互作用を大きく又は小さくするように変異を導入する。 ここに 「その近傍領域」 とは、 該アミノ酸残基に対して、 静電相互作用、 疎水 性相互作用、 ファンデルワールス相互作用、 水素結合などに関与する領域、 具体 的にはおよそ 5 A以内にある領域をいう。 本明細書の他の部分においても同様で ある。 That is, to design a mutant of the PX domain in which the binding ability to the SH3 domain and / or the phospholipid as described above is changed, or a mutant of the PX domain in which the binding activity to the mutant of SH3 is changed. In the case of phospholipids, the amino acid residues interacting with the phospholipids shown in Example 9, that is, Phe14, Tyr24, Arg43, Phe44, A1a87, Arg90 In the vicinity of these amino acid residues, and in the case of the SH3 domain, amino acid residues interacting with the SH3 domain shown in Example 6, that is, Arg70, Ile71, Ile72, Pro 73, His 74, Le u 75, Pro 76, and the corresponding phospholipids in the vicinity of these amino acid residues or the atoms in the SH3 domain side region Mutations are introduced to increase or decrease the interaction with. Here, the “nearby region” refers to a region involved in electrostatic interaction, hydrophobic interaction, van der Waals interaction, hydrogen bonding, etc., with the amino acid residue, specifically, within about 5 A. Area. The same applies to other parts of the present specification.
更に、 これ以外の部位に変異を導入するなどで、 前述のような S H 3 ドメイン 及び Z又はリン脂質に対する結合能が変化したような P Xドメインの変異体、 又 は S H 3の変異体に対する結合活性の変化した P Xドメインの変異体を設計する 場合においても、 本発明における構造座標を使用する限り本発明の範囲である。 この際、 考慮されるべき非共有結合の相互作用は、 静電相互作用、 疎水性相互 作用、 ファンデルワールス相互作用、 水素結合などがあり、 これらを総合的に考 慮して最終的な変異体の設計を行うことができる。  Furthermore, the binding activity to the SH3 domain and the PX domain mutant whose binding ability to Z or phospholipid has been changed by introducing a mutation into the other site, or the SH3 mutant. In the case of designing a mutant of the PX domain having the changed structure, the present invention is also within the scope of the present invention as long as the structural coordinates in the present invention are used. At this time, non-covalent interactions to be considered include electrostatic interactions, hydrophobic interactions, van der Waals interactions, hydrogen bonds, etc. Can do body design.
S H 3ドメイン又はリン脂質との相互作用をより大きくする P Xドメイン変異 体につき先ず説明する。 例えば、 S H 3ドメイン側のグルタミン酸、 ァスパラギ ン酸といった側鎖部分に負の電荷を持つアミノ酸残基の側鎖近傍には、 近接する P Xドメインのアミノ酸残基においてリジン、 ァノレギニン、 ヒスチジンといった 正の電荷を持つアミノ酸残基の側鎖が配置されるように、 又、 その逆に S H 3ド メィン側にリジン、 アルギニン、 ヒスチジンといった側鎖部分に正の電荷を持つ アミノ酸残基の側鎖近傍には、 近接する P Xドメインのアミノ酸残基においてグ ルタミン酸、 ァスパラギン酸といった負の電荷を持つアミノ酸残基の側鎖が配置 されるように変異させる。  PX domain mutants that have greater interaction with SH3 domains or phospholipids are first described. For example, in the vicinity of the side chain of an amino acid residue having a negative charge in the side chain such as glutamic acid and aspartic acid on the SH3 domain side, a positive charge such as lysine, anoreginin, and histidine in the adjacent amino acid residue of the PX domain The amino acid residue having a positive charge on the side chain such as lysine, arginine, and histidine on the SH3 domain side The mutation is performed so that the side chain of a negatively charged amino acid residue such as glutamic acid or aspartic acid is located at an adjacent amino acid residue of the PX domain.
また、 ァラニン、 ロイシン、 イソロイシン、 バリン、 プロリン、 フエ二ルァラ ニン、 トリプトファン及びメチォニンといつた側鎖部分が疎水性の高いァミノ酸 残基が主に集まって相互作用している部分においては、 P Xドメインにおいてセ リン、 スレオニン、 チロシン、 ァスパラギン、 グルタミンといった親水性のアミ ノ酸残基ゃァスパラギン酸、 グルタミン酸、 リジン、 アルギニン、 ヒスチジンと いった荷電しているアミノ酸残基が存在している箇所を見つけだし、 該アミノ酸 残基を疎水性のァミノ酸残基で置き換え、 疎水性相互作用が強まるようにする。 また、 水素結合をする主鎖部分ゃセリン、 チロシンなどのアミノ酸残基の側鎖 部分には、 新たな水素結合ができるように、 対応するアミノ酸残基を変異させる。 以上の変異においては、 アミノ酸残基の側鎖や主鎖部分において、 In addition, in the part where the side chain part mainly interacts with highly hydrophobic amino acid residues such as alanine, leucine, isoleucine, valine, proline, phenylalanine, tryptophan and methionine, PX Find locations in the domain where there are charged amino acid residues such as serine, threonine, tyrosine, asparagine, and glutamine, as well as charged amino acid residues such as aspartic acid, glutamic acid, lysine, arginine, and histidine. The amino acid residue is replaced with a hydrophobic amino acid residue to enhance hydrophobic interaction. In addition, the corresponding amino acid residue is mutated in a side chain portion of an amino acid residue such as serine, tyrosine or the like, which forms a hydrogen bond in the main chain, so that a new hydrogen bond can be formed. In the above mutations, the amino acid residue in the side chain or main chain
一ルス相互作用ができるだけ大きく、 しかも各原子間で立体的な障害が生じない ように注意する必要がある。 更には、 変異により新たな空隙部分ができないよう に、 又既に空隙部分が存在する領域においては、 その空隙部分をできるだけ充填 するような変異を考慮することも必要である。 このように、 静電相互作用、 疎水 性相互作用、 ファンデルワールス相互作用、 水素結合などやその他の因子を、 コ ンピューター画面上で視覚的に総合的に考慮して、 最終的な変異体の設計を行う ことができる。 Care must be taken to ensure that the one-ruth interaction is as large as possible and that there is no steric hindrance between the atoms. In addition, it is necessary to take into account that a new void cannot be created due to the mutation, and that in a region where a void already exists, a mutation that fills the void as much as possible is considered. In this way, the final mutants are considered visually and comprehensively on a computer screen, including electrostatic interactions, hydrophobic interactions, van der Waals interactions, hydrogen bonds, and other factors. Can be designed.
リン脂質の負の電荷を持つリン酸基の近傍には、 近接する P Xドメィンのァミ ノ酸残基においてリジン、 アルギニン、 ヒスチジンといった正の電荷を持つアミ ノ酸残基の側鎖が配置されるように変異させる。 また、 リン脂質のイノシトール 骨格のアキシャノレ水素が集まっている部分は疎水性が高く、 この部分の近傍にお いては、 ' P Xドメインにおいてセリン、 スレオニン、 チロシン、 ァスパラギン、 グルタミンといった親水性のアミノ酸残基ゃァスパラギン酸、 グルタミン酸、 リ ジン、 アルギ'ニン、 ヒスチジンといった荷電しているアミノ酸残基が存在してい る箇所を見つけだし、 該アミノ酸残基を疎水性のアミノ酸残基で置き換え、 疎水 性相互作用が強まるようにする。 また、 イノシトール骨格やリン酸基の近傍では、 新たな水素結合ができるように、 P Xのアミノ酸残基を変異させる。 以上の変異 においては、 アミノ酸残基の側鎖や主鎖部分において、 ファンデルワールス相互 作用ができるだけ大きく、 しかも各原子間で立体的な障害が生じないように注意 する必要がある。 更には、 変異により新たな空隙部分がでぎないように、 又既に 空隙部分が存在する領域においては、 その空隙部分をできるだけ充填するような 変異を考慮することも必要である。  In the vicinity of the negatively charged phosphate group of the phospholipid, the side chain of a positively charged amino acid residue such as lysine, arginine, or histidine is located in the adjacent amino acid residue of PX domain. To mutate. In addition, the portion of the inositol skeleton of the phospholipid where the axianole hydrogen is collected is highly hydrophobic, and in the vicinity of this portion, the hydrophilic amino acid residues such as serine, threonine, tyrosine, asparagine, and glutamine in the PX domain When a charged amino acid residue such as perspartic acid, glutamic acid, lysine, arginine and histidine is found, the amino acid residue is replaced with a hydrophobic amino acid residue, and the hydrophobic interaction is detected. To strengthen. In the vicinity of the inositol skeleton and the phosphate group, the amino acid residue of PX is mutated so that a new hydrogen bond can be formed. In the above mutations, care must be taken to ensure that van der Waals interactions are as large as possible in the side chains and main chains of amino acid residues, and that steric hindrance does not occur between the atoms. In addition, it is necessary to consider a mutation so that a new gap is not interrupted by the mutation, and in a region where a gap already exists, the gap is filled as much as possible.
これとは逆に S H 3ドメイン又はリン脂質との相互作用をより小さくする P X ドメイン変異体については、 以上の考察に準じて諍電相互作用、 疎水性相互作用、 ファンデノレワールス相互作用、 水素結合相互作用などを小さくするように P Xド メインに変異を導入すればよい。 このように、 静電相互作用、 疎水性相互作用、 ファンデルワールス相互作用、 水素結合などやその他の因子を、 コンピューター 画面上で視覚的に総合的に考慮して、 最終的な変異体の設計を行うことができる。 設計の第二の方法は、 SH 3ドメイン又はリン脂質との結合を、 コンピュータ 一によつてエネルギー計算を行うことにより評価して、 上記の変異体の設計を行 うものである。 エネルギー計算は、 当業者において一般的に行われる分子力場計 算を行うコンピューター ·プログラムを用いることによって達成できる。 該目的 に適したプログラムは、 例えば蛋白質に最適化された I n s i g h t I Iの D I S COVERモジュールにある AMBERの力場、 CVFFなどがあるが、 こ れらに限定されるものではない。 Conversely, for PX domain mutants that have smaller interactions with SH3 domains or phospholipids, controversial interactions, hydrophobic interactions, van der Noireals interactions, and hydrogen bonding are based on the above considerations. Mutations may be introduced into the PX domain so as to reduce the interaction. In this way, the final mutant design is made by comprehensively considering electrostatic interactions, hydrophobic interactions, van der Waals interactions, hydrogen bonds, and other factors on a computer screen. It can be performed. A second design method is to evaluate the binding to the SH3 domain or phospholipid by performing energy calculation using a computer to design the above mutant. The energy calculation can be achieved by using a computer program that performs a molecular force field calculation generally performed by those skilled in the art. Programs suitable for this purpose include, for example, the force field of AMBER and CVFF in the DISCOVER module of Insight II optimized for proteins, but are not limited to these.
更には、 設計の第一の手法と第二の手法は厳密に区別されるものではなく、 そ れぞれの手法を組み合わせて用いてもよい。 即ち、 視覚的検討により、 より望ま しい変異体であると予想されるものについて、 第二の手法を用いて実際にェネル ギ一の計算を行い、 その妥当性を評価していき、 それを繰り返し行うことで更に 優れた変異体を設計していくというものである。 ' ·  Furthermore, the first method and the second method of the design are not strictly distinguished, and the respective methods may be used in combination. In other words, for those that are expected to be more desirable mutants by visual examination, the energy is actually calculated using the second method, its validity is evaluated, and this is repeated. By doing so, we will design better mutants. '·
以上のように、 今まで 3次元構造上の理論的な支持がな 、状態で試行錯誤で行 われていた変異体の作製を、 本発明の構造座標の使用により、 3次元空間内の理 論的な解析に基づいて行うことが可能になる。  As described above, the production of mutants that had been theoretically supported on a three-dimensional structure until now by trial and error in the state is now explained by using the structural coordinates of the present invention. It can be performed based on a statistical analysis.
第一及び第二の設計手法に用いる P Xドメインのァミノ酸残基の構造座標は、 本発明の明細書中に示した表 2のヒト好中球 NAD PH酸化酵素 p 47サブュニ 'ット由来の PXドメインの構造座標でも、 又、 これを元にしてアミノ酸配列の相 同性の高い他の蛋白質由来の PXドメインのアミノ酸配列からコンピュータ"を 用いた計算などにより新たに作成した構造座標でもよいし、 更にはこれらの座標 より、 一部を抜き出したものでもよい。 人に用いる医薬品として設計する場合に おいては、 ヒト由来の蛋白質の PXドメインの構造座標を用いる方がより望まし い。 また、 用いられる PXドメインの構造座標は、 全ての座標を用いる必要はな い。 変異体の設計においては PXドメインと SH 3ドメイン、 及び Z又は PXド メインとリン脂質とが相互作用する部分に相当する領域が重要であり、 これらの 相互作用に関わるアミノ酸残基、 又は必要に応じてその近傍のァミノ酸残基の座 標を表 2から選び出して用いることも可能である。 また、 該設計において PXド メインの構造座標は、 通常、 3次元空間内に固定されて使用されるが、 必ずしも 固定される必要はなく、 3次元空間の中での計算において、 並進、 回転や移動に 伴い変化した構造座標は本発明の範囲である。 The structural coordinates of the amino acid residue of the PX domain used in the first and second design methods are derived from the human neutrophil NAD PH oxidase p47 subunit of Table 2 shown in the specification of the present invention. Structural coordinates of the PX domain, or structural coordinates newly created from the amino acid sequence of the PX domain derived from another protein having high homology in amino acid sequence by calculation using a computer, etc. Further, when designing as a drug for human use, it is more desirable to use the structural coordinates of the PX domain of a human-derived protein. It is not necessary to use all coordinates for the structural coordinates of the PX domain used in the design of mutants, where the PX domain interacts with the SH3 domain, and the Z or PX domain interacts with the phospholipid. The region corresponding to the amino acid residue is important, and the coordinates of the amino acid residues involved in these interactions or, if necessary, the amino acid residues in the vicinity thereof can be selected from Table 2 and used. In the design, the structural coordinates of the PX domain are usually fixed and used in the three-dimensional space, but they need not be fixed, and are used for translation, rotation, and movement in calculations in the three-dimensional space. The structural coordinates changed accordingly are within the scope of the present invention.
本発明により設計された変異体は、 多くの方法によって調製され得る。 例えば 本発明を元にして、 変異させることでより生物活性が上がると同定された部位に おいて、 対応するアミノ酸残基をコードしている該オリゴヌクレオチドの部位を、 変異体に相当するオリゴヌクレオチドを化学的に合成して、 配列に特異的なオリ ゴヌクレオチド切断酵素 （制限酵素） を用いて天然型のォリゴヌクレオチドの部 分と入れ替えることで、 本発明を元にして設計された該変異体をコードする D N Aを得ることができる。 得られた変異体 DNAを適当な発現ベクターに組み込み、 適当な宿主に導入し、 組換え蛋白質として生産させることで前述のような変異体 を得ることができる。 このような調製方法は当業者においては一般的に行われて いる。 （例えば、 西郷薰、 佐野弓子共訳、 CURRENT PROTOCOLS コンパクト版、 分子生物学実験プロトコール、 I、 II、 III、 丸善株式会社 ： 原著、 A u s u b e 1， F . M. 等， S h o r t； P r o t o c o 1 s i n Mo l e c u 1 a r B i o 1 o g y, Th i r d Ed i t i o n, J o h n Wi l e y & S on s, I n c. , New Yo r k；) 。  Variants designed according to the present invention can be prepared by a number of methods. For example, based on the present invention, at a site identified as having a higher biological activity by mutation, the site of the oligonucleotide encoding the corresponding amino acid residue is replaced with an oligonucleotide corresponding to the mutant. Is chemically synthesized and replaced with a natural oligonucleotide by using a sequence-specific oligonucleotide cleavage enzyme (restriction enzyme) to obtain the mutation designed based on the present invention. You can get the DNA that encodes the body. The above mutant DNA can be obtained by incorporating the obtained mutant DNA into an appropriate expression vector, introducing it into an appropriate host, and producing it as a recombinant protein. Such a preparation method is generally performed by those skilled in the art. (For example, Yoko Saigo, Yumiko Sano, CURRENT PROTOCOLS Compact Edition, Molecular Biology Experiment Protocol, I, II, III, Maruzen Co., Ltd .: Original, Ausube 1, FM, etc., Short; Protoco 1 sin Mo lecu 1 ar B io 1 ogy, Third Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York;).
また、'.蛋白質のァミノ.酸残基を化学的に修飾することも当業者においては一般 的に行われている （例えば、 H i r s， C. H. W. 及び T i m a s h e f f ， S, N. , e d s , (1977) . Me t h o d s i n E n z y m o 1 o g'y， 47卷， 第 407— 498頁， A c a d em i c P r e s s, New Y o r k , ) 0 In addition, those skilled in the art generally also chemically modify amino acid residues of '. Proteins (for example, Hirs, CHW and Timasheff, S, N., eds, (1977). Methodsin Enzymo 1 o g'y, Vol. 47, pp. 407-498, A cad emic Press, New York,) 0
PXドメイン部分に変異を導入した NAD PHォキシダーゼ p 47サブュニッ トのタンパク質もしくはそれを発現する遺伝子は例えば次の様に利用できる。 P Xドメインの変異体を導入した細胞を用い、 その NAD PHォキシダーゼ活性を 指標とすることで、 NAD PHォキシダーゼ活性を促進、 或いは阻害する新規の 薬物を効果的にスクリーニングすることができる。 ただし PXドメインの変異体 の利用は、 必ずしもここであげた例に限るものではない。  The NAD PH oxidase p47 subunit protein having a mutation introduced into the PX domain portion or a gene expressing the same can be used, for example, as follows. Using a cell into which a mutant of the PX domain has been introduced and using the NAD PH oxidase activity as an index, a novel drug that promotes or inhibits NAD PH oxidase activity can be effectively screened. However, the use of mutants of the PX domain is not necessarily limited to the examples given here.
6. P Xドメイン結合物質の結合を促進若しくは阻害する化合物作製のための P Xドメインの構造座標 _の使用 本発明が提供する P Xドメインの構造座標の全て又は一部を、 分子の 3次元構 造座標を表現するコンピューター ·プログラムが動作するコンピューター又はそ のコンピューターの記憶媒体に入力することで、 PXドメインと結合し、 PXド メインと SH3 ドメイン、 及び Z又は PXドメインとリン脂質の結合を促進若し くは阻害する化合物を同定、 検索、 評価又は設計することが可能になる。 化合物 は、 天然物化合物、 合成化合物のいずれでもよく、 高分子化合物、 低分子化合物 のいずれでもよい。 6. Use of PX domain structural coordinates _ to create compounds that promote or inhibit the binding of PX domain binding substances By inputting all or a part of the structural coordinates of the PX domain provided by the present invention to a computer that operates a computer program that expresses the three-dimensional structural coordinates of a molecule or a storage medium of the computer, the PX domain and the Compounds that bind and promote or inhibit the binding of the PX domain to the SH3 domain and the Z or PX domain to the phospholipid can be identified, searched, evaluated or designed. The compound may be any of a natural compound and a synthetic compound, and may be any of a high molecular compound and a low molecular compound.
促進物質は、 PXドメインに対する SH 3ドメインの結合を促進する場合、 P Xドメインに結合して、 PXドメインの構造変化をもたらすことにより、 PXド メインと SH3 ドメインの結合を促進してもよいし、 PXドメインと SH3 ドメ ィンの両方に結合することにより P Xドメインと S H 3ドメインの結合を促進し ても'よい。 .  When promoting the binding of the SH3 domain to the PX domain, the promoting substance may promote the binding of the PX domain to the SH3 domain by binding to the PX domain and causing a structural change of the PX domain, By binding to both the PX domain and the SH3 domain, the binding between the PX domain and the SH3 domain may be promoted. .
PXドメインに対するリン脂質の結合を促進する場合、 PXドメインに結合し て、 PXドメインの構造変化をもたらすことにより、 PXドメインとリン脂質の- 結合を促進してもよいし、 PXドメインとリン脂質の両^に結合することにより PXドメインとリン脂質の結合を促進してもよい。  When promoting the binding of the phospholipid to the PX domain, the binding of the PX domain to the phospholipid may be promoted by binding to the PX domain and causing a change in the structure of the PX domain. The binding between the PX domain and the phospholipid may be promoted by binding to both of these.
阻害物質は P Xドメインにおける S H 3ドメインの結合する部分、 若しくはそ の近傍に結合することによって SH 3 ドメインの PXドメインへの結合を阻害し てもよいし、 PXドメインにおけるリン脂質の結合する部分、 若しくはその近傍 に結合することによってリン脂質の PXドメインへの結合を阻害してもよい。 ま た、 それらの両方の結合を同時に阻害してもよい。  The inhibitor may inhibit the binding of the SH3 domain to the PX domain by binding to or near the SH3 domain binding portion of the PX domain, or may inhibit the binding of the SH3 domain to the PX domain, Alternatively, binding to the PX domain of a phospholipid may be inhibited by binding to the vicinity thereof. In addition, the binding of both of them may be inhibited simultaneously.
また、 上述のように、 PXドメインにおける SH 3 ドメインの結合領域とリン 脂質の結合領域は近接しており、 PXドメインとリン脂質の結合と、 PXドメイ ンと SH3ドメインの結合は、 おたがいに括抗している。  In addition, as described above, the binding region of the SH3 domain and the binding region of the phospholipid in the PX domain are close to each other, and the binding of the PX domain to the phospholipid and the binding of the PX domain to the SH3 domain are counteracting each other. are doing.
従って、 促進物質は PXドメインにおけるリン脂質の結合する部分、 若しくは その近傍に結合することによってリン脂質の PXドメインへの結合を阻害するこ とによって、 SH3ドメインの PXドメインへの結合を促進してもよレ、。  Therefore, the promoter enhances the binding of the SH3 domain to the PX domain by inhibiting the binding of the phospholipid to the PX domain by binding to or near the phospholipid binding portion of the PX domain. Well ,.
また、 PXドメインにおける SH3 ドメインの結合する部分、 若しくはその近 傍に結合することによって SH 3ドメインの PXドメインへの結合を阻害するこ とで、 リン脂質の P Xドメインへの結合を促進してもよい。 In addition, the binding of the SH3 domain to the PX domain can be inhibited by binding to or near the SH3 domain binding portion in the PX domain. And may promote the binding of phospholipids to the PX domain.
同様に、 阻害物質は P Xドメインにおける S H 3ドメインの結合する部分、 若 しくはその近傍に結合することによって P Xドメインの構造変化をもたらすこと により、 リン脂質の P Xドメインへの結合を阻害してもよい。  Similarly, inhibitors can inhibit phospholipid binding to the PX domain by binding to or near the SH3 domain binding portion of the PX domain, thereby causing a conformational change in the PX domain. Good.
また、 P Xドメインにおけるリン脂質の結合する部分、 若しくはその近傍に結 合することによって P Xドメインの構造変化をもたらすことにより、 S H 3ドメ インの P Xドメインへの結合を阻害してもよい。  Further, by binding to or near the phospholipid-binding portion of the PX domain to cause a structural change of the PX domain, binding of the SH3 domain to the PX domain may be inhibited.
促進物質又は阻害物質の設計を行う際に用いられるコンピュータ一は、'例えば シリコングラフィックス社によって供給されているヮーグステーション I n d i g o 2などが好適であるが、 これに限定されるものではなく、 適当なプログラム が動作するように調整されているコンピューターであればよい。  A computer used in designing an accelerator or an inhibitor is preferably, for example, a page station Indigo 2 supplied by Silicon Graphics, but is not limited to this. Any computer that is adjusted to run an appropriate program may be used.
また、 コンピューターの記憶媒体にも特に制限はない。 設計に用いるプログラ ムは、 例えばモレキュラーシミュレーション社から市販されているコンピュータ 一.プログラム I n s . i. g h t I Iを用いることで達成できる。 特に、 該目的 のために特別に作成された L u d iや D O C Kといったプログラムを単独又は組 み合わせて用いることで、 より容易に同定、 検索、 評価又は設計することができ る。 更には、 特開平 6 - 3 0 9 3 8 5ゃ特開平 7_ 1 3 3 2 3 3に示されている ような手法によっても、 本発明による P Xドメインの構造座標を用いることで、 初めて促進物質又は阻害物質の設計が行える。 ただしく 本発明はこれらのプログ ラムや手法に限定されるものではない。 There is no particular limitation on the storage medium of the computer. Programs used for designing, for example, a computer one commercially available from Molecular Simulation Inc.. Program I n s. I. Can be achieved by using a ght II. In particular, identification, search, evaluation, or design can be more easily performed by using a program such as Ludi or DOCK specially created for the purpose, alone or in combination. Furthermore, the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 6-309395 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 7_1333233 also makes it possible to use the PX domain structural coordinates according to the present invention for the first time. Alternatively, an inhibitor can be designed. However, the present invention is not limited to these programs and methods.
促進物質又は阻害物質の設計には、 概念的に 2つの段階がある。 最初の段階は、 当業者においてリード化合物と称される薬物設計の出発点となる化合物を見つけ だす段階である。 次の段階は、 そのリード化合物から出発してより活性が優れる、 体内動態が優れる、 毒性や副作用の少ないなど、 医薬品としてより優れた性質を 持つ化合物を見いだすリード化合物の最適化の過程である。  There are two conceptual stages in the design of an accelerator or inhibitor. The first step is to find a starting compound for drug design, called a lead compound by those skilled in the art. The next step is the process of optimizing the lead compound, starting with the lead compound, to find compounds with better properties, such as better activity, better pharmacokinetics, and less toxicity and side effects.
本発明が提供する P Xドメインの構造座標を用いてリ一ド化合物を見つけだす 段階は、 例えば複数の化合物の構造が入力してあるコンピュータ一中のデータべ ースを利用して、 データベース中の化合物と P Xドメインの 3次元構造上の相互 作用を逐次、 視覚的方法によって選別する方法、 又はコンピュータ一により結合 のエネルギーの大きさを逐次計算し、 安定に P Xドメインと結合する化合物をデ ータベースの中から探し出す方法などによって達成される。 化合物の構造のデー タベースは 3次元構造座標が決定され入力されていることが望ましいが、 低分子 化合物の場合には、 そのコンフオメーシヨンは比較的自由に変化されうるし、 各 コンフオメーシヨンの 3次元構造座標を計算で導くことも比較的短時間で可能で あるので、 3次元構造座標のデータベースでなくてもよい。 この場合は、 低分子 化合物の化学的な共有結合情報をデータベースに入力する。 The step of finding a lead compound using the structural coordinates of the PX domain provided by the present invention is performed by, for example, using a database in a computer in which the structures of a plurality of compounds have been input, by using a compound in a database. Of the three-dimensional structure of the PX domain with the PX domain in a sequential, visual way, or by computer This is achieved by a method that calculates the energy magnitude of the PX domain sequentially and searches for a compound that stably binds to the PX domain from the database. It is desirable that the 3D structural coordinates are determined and input to the database of the structure of the compound. However, in the case of a low-molecular compound, the conformation can be changed relatively freely, and the 3D coordinates of each conformation can be changed. Since it is possible to derive the three-dimensional structure coordinates by calculation in a relatively short time, it is not necessary to use a three-dimensional structure coordinate database. In this case, information on the chemical covalent bond of the low-molecular compound is input to the database.
具体的には、 視覚的方法では、 まずコンピューターの画面上に P Xドメイン分 子を、 本発明である構造座標に従って表示する。 この際、 コンピューターの画面 上に前述のようなクリスタル ·アイを用いるなどの 3次元表記をしてもよいが、 必ずしも 3次元表記を用いなくても視覚的な検討は可能である。 次に、 コンビュ ： タ^上で化学的相互作用を考慮しながら、 データべ ス中にある化合物と P X .ドメィン分子との結合を試み、 該化合物が P Xドメインと S H 3 ドメインの結合、 及び/又は P Xドメインとリン脂質の結合を促進又は阻害するように働くことが 可能かどうか、 逐次評価していく。  Specifically, in the visual method, first, the PX domain molecule is displayed on the screen of a computer according to the structural coordinates of the present invention. At this time, three-dimensional notation such as the use of crystal eyes as described above may be used on the computer screen, but visual examination is possible without necessarily using three-dimensional notation. Next, the compound in the database is attempted to bind to the PX. Domain molecule, taking into account the chemical interaction on the combustor, and the compound binds the PX domain to the SH3 domain, and / or Or, it will be evaluated sequentially whether it can act to promote or inhibit the binding of the PX domain to the phospholipid.
促進物質を評価する場合には、 該化合物は P Xドメインに結合して P Xドメイ ンの構造変化をもたらし、 その結果 P Xドメインの S H 3ドメイン及び Z又はリ ン脂質に対する結合能が強化されるような化合物を選択することが好ましい。 阻害物質を評価する場合には、 該化合物の P Xドメインへ結合する部位は、 S H 3 ドメィン又はリン脂質の P Xドメインへの結合するァミノ酸残基又はその近 傍のアミノ酸残基に少なくとも 1ケ所は一致していることが望ましいが、 結合が 阻害されるのであれば、 必ずしも一致している必要はない。 即ち、 阻害薬の P X ドメインへの結合によって P Xドメインと S Hドメインとの結合及び Z又は P X ドメインとリン脂質との結合が立体的に阻害されるような化合物を選択すること が好ましい。  When assessing an enhancer, the compound binds to the PX domain and causes a conformational change in the PX domain, thereby enhancing the ability of the PX domain to bind to SH3 and Z or phospholipids. It is preferred to select a compound. When an inhibitor is evaluated, at least one site that binds to the PX domain of the compound or to an amino acid residue that binds to the SH3 domain or the PX domain of a phospholipid, or an amino acid residue near the amino acid residue. It is desirable that they match, but they do not need to match if binding is inhibited. That is, it is preferable to select a compound that sterically inhibits the binding between the PX domain and the SH domain and the binding between the Z or PX domain and the phospholipid by binding of the inhibitor to the PX domain.
また、 該化合物が P Xドメインと S H 3ドメイン、 又は P Xドメインとリン脂 質の双方に同時に結合することによって、 P Xドメインと S H 3 ドメイン、 又は P Xドメインとリン脂質の結合を促進する場合、 該化合物が P Xドメインと S H 3ドメイン、 又は P Xドメインとリン脂質の結合を安定化するよう化合物を選択 することが好ましい。 Further, when the compound promotes the binding between the PX domain and the SH3 domain, or the PX domain and the phospholipid by simultaneously binding to the PX domain and the SH3 domain, or both the PX domain and the phospholipid, Selects compounds to stabilize the binding of PX domain to SH3 domain or PX domain to phospholipid Is preferred.
また、 該化合物が PXドメインの構造変化をもたらして、 PXドメインと SH 3ドメイン、 又は PXドメインとリン脂質の結合を阻害する場合、 該化合物は P Xドメインに結合して PXドメインの構造変化をもたらし、 その結果 PXドメイ ンの S H 3ドメイン及び Z又はリン脂質に対する結合能が低下するような化合物 を選択することが好ましい。  When the compound causes a change in the structure of the PX domain and inhibits the binding of the PX domain to the SH3 domain or the binding of the PX domain to the phospholipid, the compound binds to the PX domain and causes a change in the structure of the PX domain. It is preferable to select a compound that results in a decrease in the binding ability of the PX domain to the SH3 domain and Z or phospholipid.
更に、 該化合物が PXドメインに結合し、 PXドメインとリン脂質との結合を 阻害して P Xドメインと S H 3ドメィンの結合を促進する場合は、 該化合物が P Xドメィンに結合する際、 リン脂質の結合は阻害するが、 S H 3ドメインの結合 は阻害しないような化合物を選択すべきである。 また、 PXドメインと SH3ド メインとの結合を阻害して PXドメインとリン脂質の結合を促進する場合は、 該 化合物が P Xドメインに結合する際、 S H 3 ドメィンの結合は阻害する力 リン 脂質の結合は阻害しないような化合物を選択すべきである。  Further, when the compound binds to the PX domain and inhibits the binding between the PX domain and the phospholipid and promotes the binding between the PX domain and the SH3 domain, when the compound binds to the PX domain, Compounds that inhibit binding but do not inhibit SH3 domain binding should be selected. When the binding of the PX domain to the phospholipid is promoted by inhibiting the binding of the PX domain to the SH3 domain, when the compound binds to the PX domain, the binding of the SH3 domain is inhibited by the phospholipid. Compounds that do not inhibit binding should be selected.
上述のように、 該化合物が、 P Xドメインと S H 3ドメイン及び Z又はリン脂 質の結合能を促進又は阻害するかどうかを評価するには、 リン脂質の場合は、 実 施例 9に示したリン脂質と相互作用するアミノ酸残基、 即ち、 Ph e l 4、 Ty r 24、 Ar g 43、 Ph e 44、 A l a 87、 Ar g 90、 及びこれらのアミ ノ酸残基のその近傍領域において、 又 S H 3ドメインの場合は実施例 6に示した SH3ドメインと相互作用するアミノ酸残基、 即ち At g 70、 I 1 e 71、 I l e 72、 P r o 73、 H i s 74、 Le u 75、 P r o 76、 及びこれらのァ ミノ酸残基のその近傍領域において、 P Xドメインと該化合物の間の化学的相互 作用を、 視覚的又はコンピューターによるエネルギー評価による検討を行うこと で、 より正確な予測が可能である。  As described above, in order to evaluate whether the compound promotes or inhibits the binding ability of the PX domain to the SH3 domain and Z or phospholipid, the case of phospholipid is described in Example 9. Amino acid residues that interact with phospholipids, i.e., Phel4, Tyr24, Arg43, Phe44, Ala87, Arg90, and the immediate vicinity of these amino acid residues, In the case of the SH3 domain, the amino acid residues interacting with the SH3 domain shown in Example 6, ie, Atg70, I1e71, Ile72, Pro73, His74, Leu75, P A more accurate prediction of the chemical interaction between the PX domain and the compound in ro 76 and in the immediate vicinity of these amino acid residues can be made by visual or computerized energy assessment. It is possible.
更に、 PXドメインの立体構造の変化をもたらすことで、 最終的に PXドメイ ンと SH3ドメイン又はリン脂質との結合を促進若しくは阻害する化合物を選択 することを目的に、 該化合物が、 これ以外の部位で PXドメインに相互作用する ことを予測又は評価する場合においても、 本発明における構造座標を使用する限 り本発明の範囲である。  Further, for the purpose of selecting a compound that promotes or inhibits the binding between the PX domain and the SH3 domain or a phospholipid by causing a change in the tertiary structure of the PX domain, Even when the site is predicted or evaluated to interact with the PX domain, it is within the scope of the present invention as long as the structural coordinates in the present invention are used.
考慮すべき化学的相互作用は静電相互作用、 疎水性相互作用、 水素結合、 ファ ンデルワールス相互作用などである。 即ち、 該化合物の 3次元空間での構造が、 その官能基群においてカルボキシル基、 ニトロ基、 ハロゲン基などの陰性電荷を 帯びやすい基が、 PXドメインのリジン、 アルギニン、 ヒスチジンといった正電 荷を持つアミノ酸残基に相互作用するように、 アミノ基、 イミノ基、 グァニジル 基などの陽性電荷を帯びやすい基が、 PXドメインのグルタミン酸、 ァスパラギ ン酸といった負電荷を持つアミノ酸残基に相互作用するように、 脂肪族基や芳香 族基といった疎水性の官能基が、 ァラニン、 ロイシン、 イソロイシン、 ノ リン、 プロリン、 フエ二ルァラニン、 トリプトファン及びメチォニンといった疎水性の アミノ酸残基と相互作用するように、 水酸基、 アミド基などの水素結合に関与す る基が、 PXドメインの主鎖や側鎖部分と水素結合ができるように、 更には、 該 化合物と PXドメインの結合において立体的な障害が生じないように、 又、 更に は、 空隙部分がなるべくできないように空隙部分が充填され、 ファンデルワール ス相互作用が大きくなるようになど、 相互作用に好ましい構造になっているかを 総合的に考慮することである。 これらは、 該化合物と S H 3ドメィン及び/又は リン脂質との結合においても同様である。 Chemical interactions to consider include electrostatic interactions, hydrophobic interactions, hydrogen bonding, and And Ndelwaals interactions. That is, the structure of the compound in the three-dimensional space is such that, in the group of functional groups, a group that easily takes a negative charge such as a carboxyl group, a nitro group, or a halogen group has a positive charge such as lysine, arginine, and histidine of the PX domain. Just as amino acids, amino groups, imino groups, guanidyl groups, and other groups that tend to be positively charged interact with amino acid residues that have a negative charge, such as glutamic acid and aspartic acid in the PX domain. A hydroxyl group, such that a hydrophobic functional group such as an aliphatic group or an aromatic group interacts with a hydrophobic amino acid residue such as alanine, leucine, isoleucine, norin, proline, phenylalanine, tryptophan and methionine. Groups involved in hydrogen bonding, such as amide groups, bind the main chain and side chains of the PX domain to water. The void portion is filled so that the binding can be performed, furthermore, steric hindrance does not occur in the binding of the compound to the PX domain, and furthermore, the void portion is filled so that the void portion is not formed as much as possible, and van der Waals interaction It is necessary to comprehensively consider whether the structure is favorable for the interaction, such as to increase the value. The same applies to the binding of the compound to SH3 domain and / or phospholipid.
このように、 静電相互作用、 疎水性相互作用、 ファンデルワールス相互作用、 水素結合などやその他の因子を、 コンピューター画面 で視覚的に総合的に考慮 して、 最終的に該化合物がリ一ド化合物として適当であるか否かの判断を行う。 コンピューターによるエネルギー評価による方法では、 分子力場計算を用いて化 合物と、 PXドメインとの結合のエネルギーを求める。 その計算をデータベース の中の各化合物に適用し、 安定に結合できるリード化合物となりうる化合物を、 このデ―タベースの中から求める。 また、 PXドメインと SH3ドメイン、 又は PXドメインとリン脂質の複合体と該化合物が結合する場合は、 これらの複合体 と該化合物の結合エネルギーを求める。  In this way, the compound is finally reconstituted by comprehensively considering the electrostatic interaction, hydrophobic interaction, van der Waals interaction, hydrogen bonding, and other factors on a computer screen visually. It is determined whether the compound is suitable as a compound. In the computer-based energy evaluation method, the energy of the bond between the compound and the PX domain is calculated using molecular force field calculations. The calculation is applied to each compound in the database, and a compound that can serve as a lead compound that can be stably bound is determined from this database. When the compound binds to the PX domain and the SH3 domain or the complex of the PX domain and the phospholipid, the binding energy between the complex and the compound is determined.
分子力場計算に用いる力場は、 プログラム I n s i g h t I Iの D I SCO The force field used for molecular force field calculation is D I SCO of the program
VERモジュールにある、 蛋白質に最適化された AMBERの力場、 CVFFな どを利用できる。 また、 I n s i g h t I Iの Lu d iなどコンピューター' プログラムによっては、 蛋白質分子において相互作用するアミノ酸残基の 3次元 構造座標を与えると、 自動的にリード化合物の候補を出力するものもあり、 PX ドメィンに適用することも可能である。 You can use the protein-optimized AMBER force field, CVFF, etc. in the VER module. Also, some computer programs, such as the Ludi of Insight II, automatically output lead compound candidates when given the three-dimensional structural coordinates of interacting amino acid residues in a protein molecule. It is also possible to apply to the domain.
また、 視覚的検討と、 エネルギーを考慮した検討は厳密に区別されるものでは なく、 それぞれの手法を適宜に組み合わせて用いることも有用である。  In addition, the visual examination and the examination that considers energy are not strictly distinguished, and it is useful to use the appropriate combination of these methods.
次の段階である、 本発明が提供する P Xドメインの構造座標を用いてリ一ド化 合物の最適化を行う手法は、 あらかじめ P Xドメインと結合するリード化合物が 上記の方法で、 又は別途に実験的に見いだされている場合に、 そのリード化合物 を更に優れた分子、 例えば促進物質又は阻害物質として更に生物活性の高い化合 物や、 医薬品として経口投与を考えた場合に有利な構造を有する分子などへ最適 化 る目的で用いられる。 リ一ド化合物を実験的に見いだす手法としては、 例え ば当業者においてコンビナトリアル ·ライブラリ一として知られている一連の化 合物の中から選別されてもよいし、 微生物などの培養液中から選別されてもよい。 —要するに、.リ一ド化合物と P Xドメインの化学的結合の実態を明らかにすること によって初めて、 リ一ド化合物と P Xドメインの相互作用において最適ではない 相互作用部位を直接見いだし、 その部位に最適な官能基を有する化合物を新たに 設計することが可能となり、 より最適化された化合物が設計できる。  In the next step, the method of optimizing the lead compound using the structural coordinates of the PX domain provided by the present invention, the lead compound that binds to the PX domain is prepared in advance by the above method or separately. When found experimentally, the lead compound can be used as a better molecule, for example, a compound having a higher biological activity as an accelerating or inhibiting substance, or a molecule having a structure advantageous for oral administration as a pharmaceutical. It is used for the purpose of optimizing to etc. Techniques for experimentally finding a lead compound include, for example, selecting from a series of compounds known to those skilled in the art as a combinatorial library, or selecting from a culture solution of microorganisms and the like. May be done. In short, by clarifying the actual state of the chemical bond between the lead compound and the PX domain, it is possible to directly find an interaction site that is not optimal in the interaction between the lead compound and the PX domain, and to optimize that site. It is possible to newly design a compound having an appropriate functional group, and a more optimized compound can be designed.
初期の段階で、 正確にリ一ド化合物と P Xドメインの結合様式の理解を得るた めには、 リード化合物と P Xドメインの複合体の 3次元構造を NMRを用いて解 析するか、 該リード化合物と P Xドメインの共結晶を作製し、 X線結晶構^析 するなど、 実験的にリ"ド化合物と P Xドメインの化学的相互作用の実態の詳細 を明らかにする方法を利用することがより望ましいが、 コンピューターに'よる視 覚的検討やエネルギー計算によってリ一ド化合物と P Xドメィンの化学的相互作 用を理解してもよい。  At the initial stage, in order to accurately understand the binding mode between the lead compound and the PX domain, the 3D structure of the complex of the lead compound and the PX domain should be analyzed using NMR or It is better to use a method to clarify the actual state of the chemical interaction between the lead compound and the PX domain experimentally, such as by preparing a co-crystal of the compound and the PX domain and conducting X-ray crystallography. Although desirable, it is also possible to understand the chemical interaction between the lead compound and the PX domain by visual inspection using a computer or energy calculation.
コンピューターによる視覚的検討の場合は、 まず、 リード化合物の 3次元構造 座標と本発明が提供する P Xドメインの構造座標を、 分子の 3次元構造座標を表 現するコンピューター ·プログラムが動作するコンピューター又はそのコンビュ 一ターの記憶媒体に入力して、 コンピューター画面上でリード化合物と P Xドメ インの複合体モデルを表示する。 この際、 コンピューターの画面上に前述のよう なクリスタル ·アイを用いるなどの 3次元表記をしてもよいが、 必ずしも 3次元 表記を用いなくても視覚的な検討は可能である。 そして、 リード化合物が P Xド メインと更に好ましく相互作用できるように、 若しくは相互作用を保持させたま ま、 より体内動態の優れた化合物へと改変することが、 論理的な化合物の設計で ある。 In the case of visual examination using a computer, first, the three-dimensional structural coordinates of the lead compound and the structural coordinates of the PX domain provided by the present invention are converted into a three-dimensional structural coordinate of a molecule. Input to the storage medium of the computer and display the complex model of the lead compound and PX domain on the computer screen. At this time, three-dimensional notation such as the above-mentioned crystal eye may be used on the computer screen, but visual examination is possible without necessarily using three-dimensional notation. And the lead compound is PX The logical design of a compound is to modify it into a compound with better pharmacokinetics so that it can interact more favorably with the main or while maintaining the interaction.
考慮すべき化学的相互作用はリ一ド化合物を見つけだす場合と同様であり、 最 終的にリード化合物から、 促進物質又は阻害物質としてより好ましい性質を持つ 化合物を新たに設計する。  The chemical interaction to be considered is the same as when finding a lead compound, and finally, a new compound having more favorable properties as a promoter or inhibitor is designed from the lead compound.
コンビュ ターによるエネルギー評価による方法では、 分子力場計算を用いて、 リード化合物から設計された新たな化合物と PXドメイン、 又は該化合物と PX ドメインと S H 3ドメインの複合体、 又は該化合物とリン脂質の複合体との結合 のエネルギーを求め、 該設計の妥当性を判断する。 更には、 溶媒分子などもモデ ルに加え、 分子動力学法を用いて自由エネルギーを求め、 安定に結合できる化合 ：物へ誘導する方法もある。 分子力場計算に用いる力場は、 プログラム I n's i g h t I Ίの D I SCOVERモジュールにある、 蛋白質に最適化された AMB ERの力場、 CVFFなどを利用できる。  In the method based on energy evaluation by a computer, a new compound designed from the lead compound and the PX domain, or a complex of the compound and the PX domain and the SH3 domain, or the compound and the phospholipid are calculated using molecular force field calculation. Determine the energy of binding to the complex and determine the validity of the design. In addition, there is a method in which solvent molecules and the like are added to the model, and free energy is obtained by using molecular dynamics method to guide to a compound that can be stably bonded. For the force field used for molecular force field calculation, the protein-optimized AMBER force field, CVFF, etc., in the D I SCOVER module of the program I n's i g h t I で き る can be used.
また、 視覚的検討と、 エネルギー評価による方法を適宜に組み合わせて用いて もよい。  Also, the visual examination and the method based on energy evaluation may be appropriately combined and used.
以上の手法において用いられる PXドメインのアミノ酸残基の構造座標は、 本 発明の明細書中に示した表 2のヒト好中球 NAD P H酸化酵素 p 47サブュニッ ト由来の PXドメインの構造座標でも、 これを元にして計算により作成した他の 蛋白質由来の PXドメインの構造座標でもよい。 人に用いる医薬品として設計す る場合においては、 ヒ ト由来の蛋白質の PXドメインの構造座標を用いる方がよ り望ましい。  The structural coordinates of the amino acid residues of the PX domain used in the above method are the same as those of the PX domain derived from human neutrophil NAD PH oxidase p47 subunit in Table 2 shown in the specification of the present invention. Structural coordinates of a PX domain derived from another protein created by calculation based on this may be used. When designing as a drug for human use, it is more preferable to use the structural coordinates of the PX domain of a human-derived protein.
以上の手法において設計された促進物質又は阻害物質については、 その化合物 に応じて、 一般的に用いられている化学合成の手法を用いることで得ることがで さる。  The promoter or inhibitor designed by the above method can be obtained by using a commonly used chemical synthesis method depending on the compound.
7. PXドメインの変異体を評価するための PXドメインの NMR化学シフトの 使用 7. Using PX Domain NMR Chemical Shifts to Evaluate PX Domain Variants
本発明が提供する P Xドメインの NMR化学シフトの全て又は一部を、 P Xド メィンの変異体の NMR化学シフトと比較することで、 P Xドメィンの変異体の NMR信号を帰属し、 化学シフトを決定することが可能となる。 ここでいう NM R信号の帰属とは、 当業者により一般的に用いられる.、 2次元及び Z又は 3次元 及び Z又は 4次元 NMR法によって観測された信号が、 P Xドメインの変異体の、 どの残基に属する原子または原子団から由来の信号であるかを、 決定することで ある。 All or part of the PX domain NMR chemical shifts provided by the present invention By comparing with the NMR chemical shifts of the Maine mutant, it is possible to assign the NMR signal of the PX domain mutant and determine the chemical shift. The assignment of the NMR signal here is commonly used by those skilled in the art.The signal observed by the two-dimensional and Z- or three-dimensional and Z- or four-dimensional NMR methods is It is to determine whether the signal is derived from the atom or atomic group belonging to the residue.
. 具体的には、 本発明が提供する化学シフトの値を、 一般的な NMRスペクトル を表示し解析することのできるコンピューター ·プログラムが動作するコンビュ 一ター又はそのコンピューターの記憶媒体に入力することで、 P Xドメインにつ いて当業者が一般的に用いる NMRの測定を行ったときに、 NMRスペクトルの どの位置に信号が観測されうるかを、 事前に予測することが可能になる。  Specifically, the chemical shift value provided by the present invention is input to a computer running a computer program capable of displaying and analyzing general NMR spectra or a storage medium of the computer. When a person skilled in the art performs a commonly used NMR measurement on the PX domain, it becomes possible to predict in advance where the signal can be observed in the NMR spectrum.
' コンビ 一ターの記憶媒体としては、 P Xドメインの化学シフトをコンビユー タ の該プログラム上に導くことができるものであれば特に限定されるものでは ない。 例えば、 メモリと呼ばれる電気的な一時記憶媒体でも、 フロッピーデイス ク ハードディスク、 光ディスク、 光磁気ディスク、 磁気テープなどの半永久的 な記憶媒体でもよい。 The storage medium of the combi-tor is not particularly limited as long as the chemical shift of the PX domain can be led on the program of the combi- ter. For example, it may be an electrical temporary storage medium called a memory or a semi-permanent storage medium such as a floppy disk hard disk, an optical disk, a magneto-optical disk, or a magnetic tape.
アメリカ国立衛生研究所 （N I H) より提供されるコンピュータ— 'プロダラ ム NMR D R AWは、 該目的に好適なプログラムの例であるが、 本発明はこれら のプログラムに限定されるものではない。  The computer NMR program provided by the National Institutes of Health (NIH) is an example of a program suitable for this purpose, but the present invention is not limited to these programs.
このようにして予測された NMRスペクトル上の信号の位置と、 P Xドメイン の変異体の NMRのスぺクトルを比較することで、 NMRスぺクトル上の信号を 容易に帰属することが可能となる。 P Xドメインの変異体の NMRのスぺクトル では、 通常、 変異を導入したアミノ酸残基以外の残基の各原子の化学シフトは、 変異を導入する前の P Xドメインの対応するアミノ酸残基の各原子の化学シフト とほとんど差がない。 したがって、 まず変異を導入していない残基由来の NMR 信号を帰属し、 その後消去法により、 帰属されないで残った残基の NMR信号が 変異を導入したアミノ酸残基由来の NMR信号であることが、 論理的に帰属でき る。  By comparing the predicted position of the signal on the NMR spectrum with the NMR spectrum of the mutant in the PX domain, it is possible to easily assign the signal on the NMR spectrum. . In the NMR spectrum of a PX domain mutant, the chemical shift of each atom other than the mutated amino acid residue is usually calculated for each corresponding amino acid residue in the PX domain before the mutation was introduced. Little difference from chemical shift of atoms. Therefore, the NMR signal from the residue without the mutation was first assigned, and then the NMR signal of the residue that was not assigned by the elimination method may be the NMR signal from the amino acid residue with the mutation. , Can be logically attributed.
更に、 P Xドメインの変異体が、 著しく立体構造を変化させたり、 活性を損な いァグリゲーシヨンを形成している場合は、 変異を導入していない PXドメイン の化学シフトと、 分子の全体に拡がった非常に大きな化学シフト変化が観測され る。 したがって、 本発明の提供する PXドメインの化学シフトを使用して、 化学 シフト変化を指標に、 PXドメインの変異体を選別 '評価し、 PXドメインの変 異体の設計の正否を判断することに有効である。 Furthermore, mutants of the PX domain can significantly alter conformation or impair activity. When the aggregation is formed, the chemical shift of the unaltered PX domain and a very large chemical shift change that spreads throughout the molecule are observed. Therefore, using the chemical shift of the PX domain provided by the present invention, it is effective to select and evaluate mutants of the PX domain using the chemical shift change as an index to determine whether the design of the mutant of the PX domain is correct or not. It is.
ただし、 本発明が提供する PXドメインの化学シフトの使用は、 これらの手法 に限定されるものではない。  However, the use of the chemical shift of the PX domain provided by the present invention is not limited to these methods.
8. P Xドメインに結合する化合物を同定、 検索または評価するための P Xドメ インの NMR化学シフトの使用 8. Use NMR chemical shifts of PX domains to identify, search or evaluate compounds that bind to PX domains
' 本発明が提供する PXドメインの NMR化学シフトの全て又は一部を、 任意の 化合物を添加した状態で測定した P Xドメインの NMR化学シフトと比較するこ とで、 PXドメインと結合し、 PXドメインとリン脂質、 及び Z又は PXドメイ ンと SH3ドメインの結合を促進する化合物を同定、 検索、 又は評価することが 可能になる。 ある化合物の添加により PXドメインの NMR化学シフトが変化す ることは、 その化合物と PXドメインとの相互作用の結果に外ならないからであ る。  '' By comparing all or part of the NMR chemical shift of the PX domain provided by the present invention with the NMR chemical shift of the PX domain measured with an optional compound added, it binds to the PX domain, , Phospholipids, and compounds that promote the binding of Z3 or PX domains to SH3 domains. The change in the NMR chemical shift of the PX domain due to the addition of a compound is not the result of the interaction of the compound with the PX domain.
更に同様の方法により、 PXドメインと結合し、 PXドメインとリン脂質、 及び Z又は PXドメインと SH3ドメインの結合を阻害する化合物を同定、 検索、 又は評価することが可能になる。  Furthermore, a compound that binds to the PX domain and inhibits the binding between the PX domain and the phospholipid and the binding between the Z or PX domain and the SH3 domain can be identified, searched, or evaluated by the same method.
：化合物は、 天然物化合物、 合成化合物のいずれでもよく、 高分子化合物、 低分 子化合物のいずれでもよい。  : The compound may be any of a natural compound and a synthetic compound, and may be any of a high molecular compound and a low molecular compound.
. 上述のように、 蛋白質の NMRの化学シフトの変化から、 他の分子との相互作 用の有無を、 迅速に知ることができる （荒田洋治、 「タンパク質の NMR」 共立 出版、 1996年；米国特許第 5698401号、 同第 5804390号、 同第 5891643号、 同第 5989827号） 。 更に、 本発明が提供する PXドメ インの NMR化学シフトの全て又は一部を比較の対象として用いることで、 化合 物と PXドメインの相互作用が PXドメインのどのアミノ酸残基に特異的に起こ つているのかを、 より詳細に記述することが初めて可能となる。 PXドメインに結合する化合物が PXドメインのどの部位に結合しているかど うかの評価は、 化学シフトの変化を、 上述した PXドメインの 3次元構造座標と 組み合わせて、 コンピューターによる視覚的検討を行うことで、 より詳細に行う ことができる。 As described above, changes in the NMR chemical shift of a protein can be used to quickly determine the presence or absence of interaction with other molecules (Yoji Arata, NMR of Proteins Kyoritsu Publishing, 1996; USA) Patent Nos. 5698401, 5804390, 5891643, and 5989827). Further, by using all or a part of the NMR chemical shifts of the PX domain provided by the present invention as a comparison target, the interaction between the compound and the PX domain occurs specifically at any amino acid residue of the PX domain. It becomes possible for the first time to describe in more detail. To evaluate where a compound that binds to the PX domain binds to which part of the PX domain, perform a computer-based visual examination by combining the change in chemical shift with the three-dimensional structural coordinates of the PX domain described above. Can be performed in more detail.
例えば、 実施例 9と図 2で示したように、 'ある化合物が p 47 · の丁 r 26、 Ph e 46、 Ph e 81、 G l y 83、 A l a 87、 Ar g 90、 G i n 91、 G l y 92、 L e u 94のアミノ酸残基のいずれかの残基のアミド窒素及 び Z又はアミドプロトンの化学シフト変化を起こしたならば、 該化合物がイノシ トーノレ 1, 4， 5三リン酸と同様に、 p 47 · PXのクレフト部分に結合してい るということが、 判別できる。  For example, as shown in Example 9 and FIG. 2, `` a compound is a p47, which is p47 47, Phe46, Phe81, Gly83, Ala87, Arg90, Gin91, If any of the amino acid residues of Gly92 and Leu94 cause a chemical shift change in the amide nitrogen and / or Z or amide proton, the compound will react with the inositol complex 1,4,5 triphosphate. Similarly, it can be determined that p47 is bound to the cleft portion of PX.
しかし、 コンピューターによる視覚的検討の方法を用いなくとも、 複数の化合 物の化学シフト変化の生じたアミノ酸残基を比較検討することで、 該化合物の分 頻 '評価を行うことができる。  However, the frequency of a compound can be evaluated by comparing and examining the amino acid residues of a plurality of compounds that have undergone a chemical shift change without using a computer-based visual examination method.
また、 本発明が提供する PXドメインの構造座標を使用してコンピューター · プログラムにより合理的に PXドメインに結合する化合物を設計した場合、 該化 合物を添加した状態で PXドメインの NMR化学シフトの変化を分析することで、 設計どおりに該化合物が PXドメインに結合しているかどうかがわかるため、 化 合物の設計の正否を判断することができる。  Further, when a compound that rationally binds to the PX domain is designed by a computer program using the structural coordinates of the PX domain provided by the present invention, the NMR chemical shift of the PX domain can be measured with the compound added. By analyzing the change, it is possible to determine whether or not the compound is bound to the PX domain as designed, so that it is possible to judge whether the design of the compound is correct or not.
この方法は、 該化合物が P Xドメインと P Xドメイン結合物質の結合を促進す る物質と、 阻害する物質の、 両者について同様に有効である。 また、 当業者にお ける'リード化合物の発見の段階とリ一ド化合物の最適化の段階の、 いずれの段階 でも同様に有効である。  This method is equally effective for both the substance that promotes the binding of the compound to the PX domain-binding substance and the substance that inhibits the binding. In addition, it is equally effective in any of the steps of 'lead compound discovery and lead compound optimization by those skilled in the art.
ただし、 本発明が提供する PXドメインの化学シフトの使用は、 これらの手法 に限定されるものではない。 実施例  However, the use of the chemical shift of the PX domain provided by the present invention is not limited to these methods. Example
以下、 実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明は、 何らこれに 限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例 1 p 47 · PXドメインの製造 Example 1 p 47 · PX domain manufacturing
p 47 · PXドメイン （ヒ ト好中球 NAD PH酸化酵素 p 47サブュニットの 第 1番目のメチォニンから第 128残基目のプロリンまでの 128アミノ酸残 基：配列番号 1) を GST (ダルタチオン Sトランスフェラーゼ） との融合蛋白 質として発現させるためのベクターを作製した。  The p47 · PX domain (128 amino acid residue from the first methionine to the 128th proline of human neutrophil NAD PH oxidase p47 subunit: SEQ ID NO: 1) was converted to GST (daltathione S transferase). A vector for expression as a fusion protein with was prepared.
即ち、 配列番号 3及び配列番号 4に示したプライマーを用いて、 配列番号 5に 示した DNA断片をヒト好中球 mRNAより RT— PCR法により増幅した。 次 にこの DNA断片を G S Tとの融合蛋白質として発現させるためにべクター p G EX-2T (アマシャム フアルマシア バイオテク社製） の Ec oR l/Ba mH I切断部位に挿入し、 発現プラスミ ド pGEX— p 47 PXを作製した。 このようにして作製した p 47 · PXの発現ベクター pGEX— p 47 PXを 大腸菌 BL21 (DE3) に導入した。 [15N] 塩化アンモニゥム、 又は [13 That is, the DNA fragment shown in SEQ ID NO: 5 was amplified from human neutrophil mRNA by RT-PCR using the primers shown in SEQ ID NO: 3 and SEQ ID NO: 4. Next, in order to express this DNA fragment as a fusion protein with GST, it was inserted into the EcoRl / BamHI cleavage site of the vector pGEX-2T (manufactured by Amersham Pharmacia Biotech), and the expression plasmid pGEX-p 47 PX was made. The expression vector pGEX-p47PX of p47 • PX thus prepared was introduced into Escherichia coli BL21 (DE3). [ 15 N] ammonium chloride, or [ 13
C] グルコースを唯一の窒素源、 又は炭素源とする培地を用いることで、 安定同 ： 位体でラベルされた蛋白質を調製した。 C] A stable isotope-labeled protein was prepared using a medium containing glucose as the sole nitrogen or carbon source.
次に、 発現させた p 47 · PXと GSTとの融合蛋白質をグルタチオンカラム を用いて精製した。 必要に応じて、 トロンビン処理によって GST蛋白質を切り 離した。 得られた p 47 · PX蛋白質は強陽イオン交換カラムクロマトグラフィ 一 （S— S e p h a r o s e F a s t F l ow、 アマシャム ファノレマシァ バイオテク社製) を用いて精製した。 実施例 2  Next, the expressed fusion protein of p47 · PX and GST was purified using a glutathione column. GST protein was isolated by thrombin treatment if necessary. The obtained p47 • PX protein was purified using strong cation exchange column chromatography (S-SepharoseFastFow, manufactured by Amersham Fanolemascia Biotech). Example 2
SH3 (C) ドメインの製造  Manufacture of SH3 (C) domain
p 47 · SH3 (C) ドメイン （ヒ ト好中球 NAD PH酸化酵素 p 47サブュ ニットの第 223番目のグルタミン酸から第 286残基目のァスパラギン酸まで の 64アミノ酸残基：配列番号 2) を GST (ダルタチオン Sトランスフェラー ゼ） との融合蛋白質として発現させるためのベクターを作製した。  p47 · SH3 (C) domain (64 amino acid residues from 223rd glutamic acid to 286th aspartic acid in human neutrophil NAD PH oxidase p47 subunit: SEQ ID NO: 2) A vector for expression as a fusion protein with (Daltathione S-transferase) was prepared.
即ち、 配列番号 6及び配列番号 7に示したプライマーを用いて、 配列番号 8に 示した DNA断片をヒト好中球 mRNAより R T— P C Rにより増幅した。 次に p 47 ■ PXドメインの場合と同様にして p GEX— 2Tの E c o R I /Bam H I切断部位に挿入し、 発現プラスミ ド pGEX— p 47 SH3 (C) を作製 した。 That is, using the primers shown in SEQ ID NO: 6 and SEQ ID NO: 7, the DNA fragment shown in SEQ ID NO: 8 was amplified from human neutrophil mRNA by RT-PCR. Next, p GEX—2T Eco RI / Bam The plasmid was inserted into the HI cleavage site to produce the expression plasmid pGEX-p47SH3 (C).
このようにして作製した p 47 - SH3 (C) の発現ベクター pGEX— p 4 7 SH3 (C) を大腸菌 BL21 (DE3) に導入した。 [15N] 塩化アンモ 二ゥム、 又は [13C] グルコースを唯一の窒素源、 又は炭素源とする培地を用 いることで、 安定同位体でラベルされた蛋白質を調製した。 The thus-produced p47-SH3 (C) expression vector pGEX—p47SH3 (C) was introduced into Escherichia coli BL21 (DE3). Stable isotope-labeled proteins were prepared using a medium with [ 15 N] ammonium chloride or [ 13 C] glucose as the sole nitrogen or carbon source.
次に、 発現させた P 47 · SH3 (C) と GSTとの融合蛋白質をダルタチォ ンカラムを用いて精製した。 必要に応じて、 トロンビン処理にょづて GST蛋白 質を切り離した。 得られた p 47 · SH3 (C) 蛋白質は強陰イオン交換カラム クロマトグラフィー (Q- S e p h a r o s e F a s t F l ow 、 アマシャ ムフアルマシアバイオテク社製） を用いて精製した。 実施例 3：  Next, the expressed fusion protein of P47.SH3 (C) and GST was purified using a dartathion column. If necessary, the GST protein was separated by thrombin treatment. The obtained p47SH3 (C) protein was purified using strong anion exchange column chromatography (Q-SepharoseSeFastFloow, manufactured by Amersham Pharmacia Biotech). Example 3:
p 47 · P Xドメイン変異体の製造Production of p47 · PX domain mutant
47 · ΡΧドメイン （ヒ ト好中球 NADPH酸化酵素 ρ 47サブユニットの第 47 · ΡΧ domain (human neutrophil NADPH oxidase ρ47 subunit
1番目のメチォニンから第 128残基目のプロリンまでの 128アミノ酸残基） の第 90番目のアミノ酸であるアルギニン残基をリジン残基に置換した変異体 (配列番号 9。 以下 「ρ 47 · PXR90K：」 と呼ぶ） を GST (ダルタチオンA variant in which an arginine residue, which is the 90th amino acid, of the first methionine to 128th amino acid proline (128 amino acid residues) has been substituted with a lysine residue (SEQ ID NO: 9; hereinafter referred to as “ρ47 · PXR90K”). GST (Daltathione)
Sトランスフェラーゼ） との融合蛋白質として発現させるためのベクターを作製 した。 A vector for expression as a fusion protein with S-transferase) was prepared.
即ち、 配列番号 3、 配列番号 4, 配列番号 10及び配列番号 1 1に示したブラ イマ一を用いて、 発現プラスミド pGEX—p 47 ΡΧに部位特異的変異を導入 して、 PXドメインの変異体蛋白質の発現プラスミ ド pGEX— p 47 PXR 9 OKを作製した。  That is, using the primers shown in SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 10 and SEQ ID NO: 11, a site-specific mutation was introduced into the expression plasmid pGEX-p47 47, and the PX domain mutant The protein expression plasmid pGEX-p47PXR9OK was produced.
このようにして作製した p 47 · PXR 90 Kの発現ベクター p G E X— p 4 The expression vector pGEX—p4 for p47 and PXR90K thus prepared
7 PXR 9 OKを大腸菌 B L 21 (DE3) に導入した。 I：15 N] 塩化アンモ 二ゥム、 又は [13C] グルコースを唯一の窒素源、 又は炭素源とする培地を用 いることで、 安定同位体でラベルされた蛋白質を調製した。 7 PXR 9 OK was introduced into E. coli BL 21 (DE3). I: 15 N] ammonium chloride or [ 13 C] glucose was used as the sole nitrogen or carbon source to prepare stable isotope-labeled proteins.
次に、 発現させた p 47 · PXR 90Kと GSTとの融合蛋白質をダルタチォ ンカラムを用いて精製した。 必要に応じて、 トロンビン処理によって GST蛋白 質を切り離した。 得られた p 47 · PXR 9 OK蛋白質は強陽イオン交換カラム クロマトグラフィー (S— S e p h a r o s e F a s t F 1 o wx アマシャム フアルマシア バイオテク社製） を用いて精製した。 実施例 4 Next, the expressed fusion protein of p47 · PXR90K and GST was The product was purified using a column. If necessary, the GST protein was separated by thrombin treatment. The obtained p47 • PXR9OK protein was purified using strong cation exchange column chromatography (S-Sepharose Fast F 1 ow x Amersham Pharmacia Biotech). Example 4
P 47 · SH3 (C) ドメイン変異体の製造  Production of P47SH3 (C) domain mutant
p 47 · SH3 (C) ドメイン （ヒ ト好中球 NADPH酸化酵素 p 47サブュ ニットの第 223残基目のグルタミン酸から第 286残基目のァスパラギン酸ま での 64残基） の第 41番目のアミノ酸であるトリプトファン残基 （ヒ ト好中球 NAD PH酸ィ匕酵素 p 47サブユニットの第 263残基目） をアルギニン残基に 置換した変異体 （配列番号 12。 以下 「p 47 · SH3 (C) W263 R」 と呼 ぶ） を GST (ダルタチオン Sトランスフェラーゼ) との融合蛋白質として発現 させるためのベクターを作製した。  The 41st position of the p47 · SH3 (C) domain (64 residues from the 223rd glutamic acid to the 286th aspartic acid of the human neutrophil NADPH oxidase p47 subunit) A variant in which the amino acid tryptophan residue (residue 263 of the p47 subunit of the human neutrophil NAD PH oxidase p47 subunit) was substituted with an arginine residue (SEQ ID NO: 12. Hereinafter, “p47 · SH3 ( C) W263R ”) was produced as a fusion protein with GST (daltathione S-transferase).
即ち、 配列番号 6、 配列番号 7, 配列番号 13及び配列番号 14に示したプラ イマ一を用いて、 発現プラスミド pGEX— p 47 SH3 (C) に部位特異的変 異を導入して、 SH3ドメインの変異体蛋白質の g現プラスミド pGEX— p 4 7 SH3 (C) W263 Rを作製した。  That is, by using the primers shown in SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 13 and SEQ ID NO: 14, a site-specific mutation was introduced into the expression plasmid pGEX-p47 SH3 (C), The present plasmid pGEX-p47SH3 (C) W263R of the mutant protein was prepared.
: このようにして作製した p 47 · SH3 (C) W263Rの発現ベクター pG EX-p 47 SH3 (C) W 263 Rを大腸菌 B L 21 (DE 3) に導入した。 The expression vector pGEX-p47SH3 (C) W263R for p47SH3 (C) W263R thus prepared was introduced into E. coli BL21 (DE3).
[15N] 塩化アンモユウム、 又は [13C] グルコースを唯一の窒素源、 又は炭 素源とする培地を用いることで、 安定同位体でラベルされた蛋白質を調製した。 次に、 発現させた p 47 · SH3 (C) W263 Rと GSTとの融合蛋白質を ダルタチオンカラムを用いて精製した。 必要に応じて、 トロンビン処理によって GST蛋白質を切り離した。 p 47 ' SH3 (C) W 263 R変異体蛋白質は強 陰イオン交換カラムクロマトグラフィー （Q— S e p h a r o s e F a s t F l ow , アマシャムフアルマシアバイオテク社製） を用いて精製した。 実施例 5 NMRによる P 47 · PXの化学シフトと構造座標の測定 Stable isotope-labeled proteins were prepared by using a medium using [ 15 N] ammonium chloride or [ 13 C] glucose as the sole nitrogen source or carbon source. Next, the expressed fusion protein of p47SH3 (C) W263R and GST was purified using a daltathione column. If necessary, GST protein was separated by thrombin treatment. The p47'SH3 (C) W263R mutant protein was purified using strong anion exchange column chromatography (Q-Sepharose FastFlow, Amersham Pharmacia Biotech). Example 5 NMR measurement of chemical shift and structural coordinates of P 47 · PX
N末端にベクター由来の 2アミノ酸残基 （グリシン一セリン） が余分についた 130アミノ酸残基の p 47 · PXを NMR解析に用いた。 該蛋白質の計算分子 量は 15, 302である。  P47 · PX of 130 amino acid residues with 2 extra amino acid residues (glycine-serine) derived from the vector at the N-terminus was used for NMR analysis. The calculated molecular weight of the protein is 15,302.
実施例 1におレヽて発現 '精製した p 47 · P Xは測定用緩衝液 {5mM ME Expression in Example 1 'purified p47Px was used as a measurement buffer (5 mM ME
S緩衝液 (pH5. 5) 、 5mM DTT、 5% D20又は、 100% D2 O} に約 0. 6 mMの濃度になるように溶解した。 It was dissolved in S buffer (pH 5.5), 5 mM DTT, 5% D 20 or 100% D 2 O} to a concentration of about 0.6 mM.
測定は、 ブルカー社製の DMX600を用い、 25°Cで測定した。 NMRシグ ナルの帰属には、 通常のトリプル共鳴の 3次元 NMRスぺク トル （HNCA、 H N (CO) CA、 HNCACB、 CBCA (CO) NH、 HCCH_COSY、 The measurement was performed at 25 ° C. using Bruker DMX600. Assignments of NMR signals include three-dimensional NMR spectra of ordinary triple resonance (HNCA, HN (CO) CA, HNCACB, CBCA (CO) NH, HCCH_COSY,
HCCH— TOCSY等） を用いた。 立体構造決定のための NO E情報は、 15 Nあるいは13 C編集の NOE SY— HSQCスペク トル （混合時間 100ミリ 秒） を測定して解析した。 立体構造決定のためのカップリング情報は 2次元 HM QC_ J法を測定して解析した。 得られた化学シフトは当業者にとって一般的に 用いられる表記法である BMRBデータベースの形式に従って表 1に示した。 HCCH—TOCSY). The NOE information for determining the three-dimensional structure was analyzed by measuring the NOE SY-HSQC spectrum (mixing time 100 ms) edited by 15 N or 13 C. Coupling information for three-dimensional structure determination was analyzed by measuring the two-dimensional HM QC_J method. The obtained chemical shifts are shown in Table 1 according to the format of the BMRB database, which is a notation commonly used by those skilled in the art.
NOEおよび水素結合の情報から得られる 1438個の距離制限情報ど力ップ リング定数から得られる 60個の 2面角制限情報を満たすような立体構造を NM R用立体構造決定プログラム DY AN A (チューリヒ工科大学 （ETH) 、 K. - Wu t h r i c h研究室作製） を用いて 200個計算し、 そのうち上記の制限情 報を最も満たしているもの上位 20個を選択した。 この 20個の構造をさらに、 分子動力学シミュレーシヨンプログラム EMBOS S (蛋白工学研究所 ·中村春 木研究室作製） を用いて制限付きのエネルギー最小化を行った。  The 3D structure determination program for NMR DY AN A (1438 distance limit information obtained from NOE and hydrogen bond information and a three-dimensional structure that satisfies 60 dihedral angle restriction information obtained from power coupling constant Using Zurich University of Technology (ETH), K.-Wuthrich lab), 200 were calculated, and the top 20 that best satisfied the above restriction information were selected. These 20 structures were further subjected to limited energy minimization using the molecular dynamics simulation program EMBOS S (produced by the Institute of Protein Engineering, Haruki Nakamura Lab.).
得られた 20個の構造は、 DYANAの計算で、 標的関数の値が 4. 45〜5. 17の範囲であった。 EMBOS Sで得られた 20個の最終構造のなかに、 距離 制限情報から 0. 5オングストローム以上の相違は存在しなかった。 また、 2面 角制限情報から 2度以上の相違も存在しない。  The obtained 20 structures had target function values ranging from 4.45 to 5.17 by DYANA calculation. Among the 20 final structures obtained by EMBOS S, there was no difference of more than 0.5 Å from the distance restriction information. Also, there is no difference of more than 2 degrees from the dihedral angle restriction information.
20個の最終構造において、 第 4番目のスレオニンから第 124残基目のァス パラギン酸までの 121残基で、 主鎖の RMSDの値は 0. 55オングストロー ムであり、 同じ領域の水素以外の全原子を含めると、 1. 21オングストローム であった。 In the 20 final structures, 121 residues from threonine at position 4 to aspartic acid at position 124, the RMSD value of the main chain is 0.55 angstroms, and hydrogen in the same region 1.21 angstroms including all atoms except Met.
得られた構造座標は当業者にとって一般的に用いられている表記法であるプロ ティン 'データ 'バンクの形式に従って表 2に示した。 実施例 6  The obtained structure coordinates are shown in Table 2 according to the format of the protein 'data' bank, which is a notation commonly used by those skilled in the art. Example 6
P Xドメインの S H 3 ドメインとの相互作用部位の解析  Analysis of the interaction site of PX domain with SH3 domain
N末端にベクター由来の 2アミノ酸残基 （グリシン一セリン） が余分についた 66ァミノ酸残基の p 47 · S H 3 (C) を相互作用部位の解析の実験に用いた。 該蛋白質の計算分子量は 7, 332である。  P47 · SH3 (C), a 66 amino acid residue with an extra two amino acid residues (glycine-serine) derived from the vector at the N-terminus, was used for the interaction site analysis experiments. The calculated molecular weight of the protein is 7,332.
まず、 実施例 2で作製した15 N又は13 Cでラベルされた p 47 · PXドメイ ンを測定用緩衝液 { 5 mM MES緩衝液 （pH5. 5) 、 5 mM ジチオスレ ィ十一ル、 5% D2O} に約 0. 2 mMの濃度になるように溶解し、 p 47 · PXドメインの NMRシグナル （化学シフト） を測定した （表 1) 。 これに同じ 緩衝液で透析した p 47 · SH3 (C) を終濃度約 0. 4mM (2等量） となる まで滴定し、 p 47 · PXドメインの NMRシグナルの変化を DMX600を用 いて測定した。 First, the p47 • PX domain labeled with 15 N or 13 C prepared in Example 2 was added to a measurement buffer (5 mM MES buffer (pH 5.5), 5 mM dithiothreyl, 5% It was dissolved in D 2 O} to a concentration of about 0.2 mM, and the NMR signal (chemical shift) of the p47 · PX domain was measured (Table 1). The p47 SH3 (C) dialyzed against the same buffer was titrated to a final concentration of about 0.4 mM (2 equivalents), and the change in the NMR signal of the p47 PX domain was measured using a DMX600. .
また、 15Nラベルした p 47 · SH3 (C) を測定用緩衝液 {2 OmM リ ン酸緩衝液 ( p H 5. 5) 、 5mM ジチオスレィトール、 5% D20} に約 0. 2 mMの濃度になるように溶解した。 次に p 47 · PXを終濃度約 0. 4 m M (2等量） となるまで滴定し、 p 47 SH3 (C) ドメインの NMRシグナ ノレの変化を DMX 600を用いて測定した。 Further, 15 N labeled p 47 · SH3 (C) Assay Buffer with {2 Omm-phosphate buffer (p H 5. 5), 5mM dithiothreitol I torr, 5% D 2 0} of about zero. It was dissolved to a concentration of 2 mM. Next, p47 · PX was titrated to a final concentration of about 0.4 mM (2 equivalents), and the change in NMR signal of the p47SH3 (C) domain was measured using a DMX600.
その結果、 SH3ドメインの添加により、 PXドメインのプロリンリッチ配列 部分に顕著な化学シフトの変化が観察され （第 70番目アルギニンから第 76番 目のプロリン：配列番号 1) 、 p 47 · SH 3 (C) が p 47 · PXのプロリン リツチ配列に結合することが示された。  As a result, a marked change in chemical shift was observed in the proline-rich sequence portion of the PX domain due to the addition of the SH3 domain (70th arginine to 76th proline: SEQ ID NO: 1), and p47SH3 ( C) was shown to bind to the proline-rich sequence of p47 · PX.
また、 ^H} _15N NO E SY測定から、 プロリンリッチ酉己列及びその近 傍の運動性が高いことがわかった。 実施例 7 47 · P Xとリン脂質の結合 Furthermore, ^ H} from _ 15 N NO E SY measured, it was found that a high mobility of the proline-rich Rooster himself column and its near-neighbor. Example 7 47 · Binding of PX and phospholipid
得られた P 47 · PXの立体構造には、 正に荷電した直径約 10オングストロ 一ムのクレフトが存在する。 このポケット内部には 44番目のフエ二ルァラニン 残基、 90番目のアルギニン残基が露出している。 この二つの残基は他の蛋白質 の PXドメインの配列間でよく保存されている。 このことから我々は、 このポケ ットにリン脂質が結合するという仮説を立て、 以下の実験を行った。  The resulting P 47 · PX conformation has a positively charged cleft with a diameter of about 10 angstroms. Inside this pocket, the phenylalanine residue at position 44 and the arginine residue at position 90 are exposed. These two residues are well conserved between the sequences of the PX domain of other proteins. Based on this, we hypothesized that phospholipids would bind to this pocket and conducted the following experiments.
p 47 · PXとリン脂質の結合は PHドメインでの実験例 （Ha r 1 a n， J. E. ， 等， Na t u r e, 371 ： 168- 171, (1994) ) に基づいて、 リボソームと蛋白質最終濃度、 緩衝液条件、 遠心条件などを適宜改良して行った。 (1) リボソーム懸濁液の調製  The binding of p47 · PX to phospholipids is based on experimental examples in the PH domain (Har 1 an, JE, et al., Nature, 371: 168-171, (1994)). Liquid conditions and centrifugation conditions were appropriately improved. (1) Preparation of ribosome suspension
ホスファチジルェタノールアミン単体、 またはホスファチジルェタノールァミ ンに各種リン脂質 （ホスファチジノレコリン、 ホスファチジン酸、 ホスファチジノレ セリン、 ホスファチジノレグリセローノレ、 ホスファチジノレイノシド'一ノレ、 ホスファ チジルイノシトール 3リン酸、 ホスファチジルイノシトール 4リン酸、 ホスファ チジルイノシトール 4, 5二リン酸） を最終濃度 5%となるように混合したもの を、 減圧乾固し、 緩衝液 { 2 OmM HE PES (pH7. 2) 、 0. 1M N a C l } 中で超音波処理をしてリボソーム懸濁液を調製した。  Phosphatidylethanolamine alone or phosphatidylethanolamine in combination with various phospholipids (phosphatidinolecholine, phosphatidic acid, phosphatidinolein serine, phosphatidinoleglyceronole, phosphatidinoleinoside, phosphatidylinositol) A mixture of triphosphate, phosphatidylinositol tetraphosphate and phosphatidylinositol 4,5 diphosphate) at a final concentration of 5% was evaporated to dryness under reduced pressure, and the buffer solution (2 OmM HE PES (pH 7. 2) A ribosome suspension was prepared by sonication in 0.1 M NaCl}.
(2) 結合実験  (2) Combination experiment
調製したリボソーム懸濁液を緩衝液 { 2 OmM HEPES (pH7. 2) 、 0. 1M N a C 1 } で最終濃度 （5. 0 m g /m L) に希釈して、 p 47 · P Dilute the prepared ribosome suspension to the final concentration (5.0 mg / mL) with buffer {2 OmM HEPES (pH 7.2), 0.1 M NaC 1}, and add p47P
Xを最終濃度 5 ;zM (75 g/mL) となるように加えて、 室温で 15分間振 盪した後、 100, 000 g、 45分間の超遠心によってリボソームを沈殿させ た。 上清に残った蛋白質量を SDS_ PAGEと HP LC (逆相カラム） で分析 した。 リン脂質と結合したタンパク質 （p 47 · PX) はリボソームとして超遠 心によって沈殿する。 測定は 3回独立に行い平均値をとつた。 標準偏差と共に表 3に示す。 X was added to a final concentration of 5; zM (75 g / mL), and after shaking at room temperature for 15 minutes, ribosomes were precipitated by ultracentrifugation at 100,000 g for 45 minutes. The amount of protein remaining in the supernatant was analyzed by SDS_PAGE and HP LC (reverse phase column). The phospholipid-bound protein (p47 · PX) is precipitated by ultracentrifugation as ribosomes. The measurement was independently performed three times and the average value was obtained. Table 3 shows the standard deviation.
その結果 p 47 ■ PXはホスファチジルエタノールァミン （PE) 、 ホスプア チジルコリン （PC) 、 ホスファチジルグリセロール （PG) 、 ホスファチジル セリン （PS) にはほとんど結合しない。 ホスファチジルイノシトール、 ホスフ ァチジルイノシトール 3リン酸 （P I (3) P) には、 弱く結合した。 ホスファ チジルイノシトール 4リン酸 （P I (4) P) およびホスファチジン酸 （PA) には中程度に結合し、 ホスファチジルイノシトール 4, 5二リン酸 （P I (4, 5) P2) には最も強く結合した。 これらの定量結果を表 3に示した。 As a result, p47 ■ PX hardly binds to phosphatidylethanolamine (PE), phosphatidylcholine (PC), phosphatidylglycerol (PG), and phosphatidylserine (PS). Phosphatidylinositol, phosphine Weakly bound to atidylinositol triphosphate (PI (3) P). Bind moderately to phospha Chi inositol 4-phosphate (PI (4) P) and phosphatidic acid (PA), phosphatidylinositol 4, 5-diphosphate (PI (4, 5) P 2) to the strongest Joined. Table 3 shows the quantification results.
表 3 Table 3
リン脂質リボソームの組成 P 47 · PXの回収量 （％) 標準偏差 コントロール （リボソームなし） 100.0 0.0 PE 100% 107.2 7.4Composition of phospholipid ribosome P 47 · PX recovery (%) Standard deviation control (no ribosome) 100.0 0.0 PE 100% 107.2 7.4
PS 5% + PE 95 % 86.3 1&6 PA 5% + PE 95 % 40.0 14.4PS 5% + PE 95% 86.3 1 & 6 PA 5% + PE 95% 40.0 14.4
PC 5% + PE 95 % 98.8 9.1PC 5% + PE 95% 98.8 9.1
PG 5% + PE 95 % 67.9 18.9PG 5% + PE 95% 67.9 18.9
PI 5% + PE 95 % 96.2 11.6PI 5% + PE 95% 96.2 11.6
PI(3)P 5% + PE 95% 60.9 3.2 PI(4)P 5% + PE 95 % 29.6 3.6 PI(4.5)P。 5% + PE 95 % 5,3 0.5 実施例 8 PI (3) P 5% + PE 95% 60.9 3.2 PI (4) P 5% + PE 95% 29.6 3.6 PI (4.5) P. 5% + PE 95% 5,3 0.5Example 8
イノシトールまたはリン酸を含む可溶性低分子化合物による Ρ 47 · ΡΧとリン 脂質の結合阻害 （Ρ47 · PXとリン酸との相互作用の解析） Inhibition of binding of Ρ 47 · ΡΧ to phospholipids by soluble low molecular weight compounds containing inositol or phosphate (analysis of the interaction between Ρ 47 · PX and phosphate)
p 47 · PXとホスファチジルイノシトール 4, 5二リン酸を含むリボソーム の結合に対する可溶性低分子化合物の阻害活性を、 実施例 5の実験をもとに行つ た。  The inhibitory activity of a soluble low molecular weight compound on the binding of ribosomes containing p47 · PX and phosphatidylinositol 4,5 diphosphate was performed based on the experiment of Example 5.
すなわち、 実施例 7の方法で調製したホスファチジルイノシトール 4， 5ニリ ン酸を 5%含むホスファチジルエタノールァミンのリボソーム懸濁液 （最終濃度 5. OmgZmL) に、 p 47 · P Xドメインを最終濃度 5 M ( 75 μ g Z mL) と下記の表 4に記した濃度の可溶性低分子化合物を加えて、 室温で 15分 間振盪した後、 100, 000 g、 45分間の超遠心によってリボソームを沈殿 させた。 上清に残った蛋白質量を HP LC (逆相カラム） で分析 '定量し、 それ ぞれの化合物の阻害活性を求めた。 That is, the p47 · PX domain was added to a final concentration of 5 M in a ribosome suspension of phosphatidylethanolamine containing 5% of phosphatidylinositol 4,5 linoleic acid prepared by the method of Example 7 (final concentration: 5. (75 μg Z mL) and soluble low-molecular-weight compounds at the concentrations shown in Table 4 below were added, and the mixture was shaken at room temperature for 15 minutes, followed by ultracentrifugation at 100,000 g for 45 minutes to precipitate ribosomes. . The amount of protein remaining in the supernatant was analyzed by HP LC (reverse phase column) and quantified. The inhibitory activity of each compound was determined.
その結果、 イノシトール 1, 4， 5三リン酸に p 47 · PXのリン脂質への結 合に対する阻害活性が認められた。 イノシトール、 イノシト一ル 1リン酸や、 グ リセ口ホスフォイノシトールには阻害活性は認められなかった。 リン酸は、 大過 剰 （10mM) 加えることで、 弱い阻害活性を示した （表 4) 。 このことから、 p 47 · PXへの結合に関し、 リン脂質はイノシトール 1, 4, 5三リン酸と拮 抗することがわかる。  As a result, inositol 1,4,5 triphosphate was found to have an inhibitory activity on binding of p47.PX to phospholipids. No inhibitory activity was observed for inositol, inositol monophosphate, or griseophosphoinositol. Phosphoric acid showed a weak inhibitory activity when a large excess (10 mM) was added (Table 4). This indicates that phospholipids antagonize inositol 1,4,5 triphosphate in binding to p47 · PX.
表 4 Table 4
P且晝剤の種類 濃度 （mM) P且 活性 （％) リン酸 2 17.1  P and day preparation type Concentration (mM) P and activity (%) Phosphoric acid 2 17.1
リン酸 10 59.1 Phosphoric acid 10 59.1
イノシトール 2 2.0 Inositol 2 2.0
イノシトール 10 16.1 Inositol 10 16.1
イノシトール 1リン酸 2 0.3 Inositol monophosphate 2 0.3
イノシトール 1^4,— 5三リン酸 2 65.9 実施例 9 Inositol 1 ^ 4, -5 Triphosphate 2 65.9 Example 9
ρ 47 · ΡΧとイノシトール 1, 4， 5三リン酸との相互作用の解析 . ρ 47 · ΡΧと実施例 8で阻害活性の見られたイノシトール 1, 4, 5三リ ン酸との相互作用部位を NMRにより調べた。 Analysis of the interaction between ρ47 · ΡΧ and inositol 1,4,5 triphosphate. Interaction between ρ47 · ΡΧ and inositol 1,4,5 triphosphate, which showed inhibitory activity in Example 8. Sites were checked by NMR.
まず、 15Νラベルした ρ 47 · PX溶液 {蛋白質濃度約 0. 2mM、 5 mM ME S緩衝液 (pH5. 5) 、 5mM ジチオスレィトール、 5% D2O} に 溶解し、 p 47 · PXの NMRシグナルを測定した （表 1) 。 次にこれにイノシ トール 1, 4， 5三リン酸を最終濃度が 1.5 mMになるまで順次添加し、 p 4 7 · PXの NMRシグナルの変化を測定した。 First, dissolve in ρ47 · PX solution (protein concentration about 0.2 mM, 5 mM MES buffer (pH 5.5), 5 mM dithiothreitol, 5% D 2 O) labeled with 15 Ν, and p47 · PX The NMR signal of PX was measured (Table 1). Next, inositol 1,4,5 triphosphate was sequentially added to this until the final concentration became 1.5 mM, and the change in the NMR signal of p47.PX was measured.
その結果、 イノシトール 1,4,5三リン酸の添カロにより、 PXドメインのタレ フト部分 （図 2を参照） を構成するアミノ酸とその周辺のアミノ酸 （Tyr26， Phe44, Phe81, Gly83, Ala87, Arg90, Gln91, Gly92, Leu94) に化学シフトの変 化が観察され、 このクレフト部分がイノシトール 1， 4， 5三リン酸結合部位で あることが示された。 As a result, the amino acids that make up the tarp portion of the PX domain (see Figure 2) and its surrounding amino acids (Tyr26, Phe44, Phe81, Gly83, Ala87, Arg90) , Gln91, Gly92, Leu94), a change in the chemical shift was observed, and this cleft portion was linked to the inositol 1,4,5-triphosphate binding site. It was shown that there is.
リン酸、 あるいはフィチン酸 （イノシトール六リン ） でも、 その親和性は低 いものの、 同様な結果が得られた。  Similar results were obtained with phosphoric acid or phytic acid (inositol hexaphosphate), albeit with low affinity.
実施例 8で示したように、 p 47 · PXへの結合に関し、 リン脂質はイノシト ール 1, 4， 5三リン酸と拮抗し、 イノシトール 1， 4， 5三リン酸はリン脂質 のへッドグループに相当するので、 リン脂質もそのへッドグループが p 47 · P Xのクレフト部分に結合すると考えられる。 実施例 10  As shown in Example 8, with respect to binding to p47 · PX, phospholipids antagonize inositol 1,4,5 triphosphate and inositol 1,4,5 triphosphate binds to phospholipids. Since it corresponds to a head group, it is considered that the phospholipid also binds to the cleft portion of p47 / PX. Example 10
P 47 · SH3 (C) による ρ 47 · ΡΧとリン脂質の結合阻害  P47 · SH3 (C) inhibits binding of ρ47 · ΡΧ to phospholipids
ρ 47 · ΡΧとホスファチジルイノシトール 4， 5二リン酸を含むリボソーム の結合に対する ρ 47 · SH3 (C) の阻害活性を、 上記実施例 8と同様に行つ た。  The inhibitory activity of ρ 47 · SH3 (C) on the binding of ρ 47 · ΡΧ with ribosomes containing phosphatidylinositol 4,5 diphosphate was carried out in the same manner as in Example 8 above.
即ち、 実施例 7で調製したホスファチジルイノシトール 4,ー5二リン酸 （Ρ Ι (4， 5) Ρ 2) を 5%含むホスファチジルエタノールァミンのリボソーム懸濁 液 （最終濃度 5. OmgZmL) に、 p 47 · P Xを最終濃度 5 μ M ( 75 μ g/mL) と p 47 · SH3 (C) 又は p 47 · SH 3 (C) W263Rを 5μ M、 10μΜ、 15//Μ、 20 μ M、 25 Μの最終濃度となるように加えて、 室温で 15分間振盪した後、 100， 000 g、 45分間の超遠心によってリポ ソームを沈殿させた。 上清に残った p 47 ■ ? の量を^1?し〇 （逆相カラム） で分析 '定量し、 野生型および変異体 p 47 · SH3 (C) の阻害活性を求めた。 その結果、 p 47 · SH3 (C) に ρ 47 · ΡΧドメインのリン脂質結合に対 する阻害活性が認められた。 一方、 ρ 47 · SH3 (C) W263Rには阻害活 性は認められなかった （図 4) 。 実施例  That is, the phosphatidylethanolamine ribosome suspension containing 5% of phosphatidylinositol 4, -5 diphosphate (Ρ Ι (4,5) Ρ 2) prepared in Example 7 (final concentration 5.OmgZmL) was added to p47 PX at a final concentration of 5 μM (75 μg / mL) and p47SH3 (C) or p47SH3 (C) W263R at 5 μM, 10 μΜ, 15 // Μ, 20 μM, The liposomes were added to a final concentration of 25Μ and shaken at room temperature for 15 minutes, followed by ultracentrifugation at 100,000 g for 45 minutes to precipitate liposomes. The amount of p47 ■? Remaining in the supernatant was analyzed and quantified by ^ 1? (Reverse phase column) to determine the inhibitory activity of wild-type and mutant p47 · SH3 (C). As a result, p47 · SH3 (C) was found to have an inhibitory activity on the phospholipid binding of the ρ47 · ΡΧ domain. On the other hand, no inhibitory activity was observed for ρ47 · SH3 (C) W263R (Fig. 4). Example
Ρ 47 · ΡΧの 3次元構造座標に基づいた変異体のデザイン （リン脂質結合能を 失ったアミノ酸置換体）  Ρ Design of mutants based on 47 · 3 three-dimensional structural coordinates (amino acid substitutions that have lost phospholipid binding ability)
実施例 9で示されたように、 ρ 47 · ΡΧに存在するクレフトは、 リン脂質の へッドグループの結合部位である。 このクレフトには多数の PXドメインの間で 保存されているアルギニン残基 （p 47 · PXでは 90番目） が存在する。 した がって、 このアルギニン残基を他のアミノ酸に置換すれば、 リン脂質に対する結 合能が変化した P Xドメインが得られると期待される。 As shown in Example 9, the cleft present at ρ 47 Head group binding site. This cleft contains an arginine residue (90th in p47 · PX) that is conserved among many PX domains. Therefore, substitution of this arginine residue with another amino acid is expected to result in a PX domain with altered phospholipid binding ability.
アルギニン残基の正電荷がリン脂質のへッドグループの負電荷の認識に重要で あると考え、 正電荷を無くしかつ長い側鎖を持つアミノ酸としてグルタミンを選 び変異体を調製したが、 溶解度が低く精製困難であった。 そこで、 リジン変異体 を調製した。 リジンはアルギニンと同様に正電荷を持っため、 溶解度の問題は生 じなかった。 しかし、 リジンはグァニジゥム基の代わりにアミノ基を持つこと、 側鎖の長さがメチレン基一つ分短レ、点が異なる。  We thought that the positive charge of the arginine residue was important for recognition of the negative charge of the phospholipid head group, and prepared a mutant by removing glutamine and selecting glutamine as an amino acid with a long side chain, but with low solubility. Purification was difficult. Therefore, a lysine mutant was prepared. Lysine, like arginine, has a positive charge, so there was no solubility problem. However, lysine is different in that it has an amino group instead of a guanidium group, and the length of the side chain is shorter by one methylene group.
実施例 3で調製した p 47 · PXR 90Kとホスファチジルイノシトール 4， 5二リン酸を含むリボソームの結合実験を、 実施例 5と同様に行った。  A binding experiment of ribosome containing p47 · PXR 90K prepared in Example 3 and phosphatidylinositol 4,5 diphosphate was performed in the same manner as in Example 5.
即ち、 実施例 7で調製したホスファチジルイノシトール 4, 5二リン酸を 5% 含むホスファチジルエタノールァミンのリボソーム懸濁液 （最終濃度 5. Omg ZmL) に、 p 47 · PX、 または p 47 ■ PXR 9 OKを最終濃度 5 /xM Specifically, p47 · PX or p47 47PXR9 was added to a ribosome suspension of phosphatidylethanolamine containing 5% of phosphatidylinositol 4,5 diphosphate prepared in Example 7 (final concentration: 5.0 mg ZmL). OK to final concentration 5 / xM
( 75 g /m L) となるように加えて、 室温で 15分間振盪した後、 100， 000 g、 45分間の超遠心によってリポソームを沈殿させた。 上清、 および沈 澱に含まれる p 47 · PX、 または p 47 · PXR 9 OKの量を SDS— PAG Eで定量した。 (75 g / mL), and the mixture was shaken at room temperature for 15 minutes, followed by ultracentrifugation at 100,000 g for 45 minutes to precipitate liposomes. The amount of p47.PX or p47.PXR9OK contained in the supernatant and the precipitate was quantified by SDS-PAGE.
その結果、 p 47 · PXR9 OKのホスファチジノレイノシトール 4, 5二リン 酸に対する結合能は有意に低下していた。 このことは、 PXドメインとリン脂質 との結合に PXドメインの 90位のアルギニンが重要な役割を果たしていること を示す。 実施例 12  As a result, the binding ability of p47.PXR9OK to phosphatidinoreinositol 4,5 diphosphate was significantly reduced. This indicates that arginine at position 90 of the PX domain plays an important role in binding the PX domain to the phospholipid. Example 12
NAD PH酸化酵素の活性に及ぼす 47変異の影響  Effect of 47 mutations on the activity of NAD PH oxidase
さらに、 R 90Kのアミノ酸置換を完全鎖長の p 47に導入し、 セルフリー活 性化系、 及びホールセル活性化系を用いて、 好中球の NAD PH酸化酵素活性化 における p 47の R 9 OK変異のアミノ酸置換の影響を調べた。 即ち、 ヒ ト好中球膜、 p 6 7、 Rac、 及び p 4 7 (野生型あるいは R 9 0 Kのァ ミノ酸置換体） を NADPH存在下に、 ァラキドン酸で刺激しスーパーォキシド (02—) の生成をシトク口ム c還元法にて測定した （セルフリ一活性化系） Furthermore, an amino acid substitution of R90K was introduced into p47 of the full chain length, and R47 of p47 in neutrophil NAD PH oxidase activation was evaluated using a cell-free activation system and whole cell activation system. The effect of 9 OK mutation on amino acid substitution was examined. That is, human neutrophil membranes, p67, Rac, and p47 (wild-type or R90K amino acid-substituted) were stimulated with arachidonic acid in the presence of NADPH and superoxide (0%). 2 —) formation was measured by cytochrome c reduction method (self-reliable activation system)
(Akasaki，Tら、 （1999)、 The Journal of Biological Chemistry, 第 274卷、 第 18055- 18059頁、 The American Society for Biochemistry and Molecular Biology) 。 また、 p 4 7欠損 K562培養細胞に、 野生型 p 4 7あるいは R 9 0 K のァミノ酸置換をもつ変異体 ρ 4 7を遺伝子導入してスティブノレトランスフォー マントを作製し、 フオルボールミリステートアセテート （ΡΜΑ) 刺激時の 02 - 産生をシトクロム c還元法にて測定した （ホールセル活性化系） （Ago， Tら、 (1999)、 The Journal of Biological Chemistry, 第 274卷、 第 33644-33653頁、 The American Society for Biochemistry and Molecular Biology)。 (Akasaki, T et al., (1999), The Journal of Biological Chemistry, Vol. 274, pp. 18055-18059, The American Society for Biochemistry and Molecular Biology). In addition, p47-deficient K562 cultured cells were transfected with a wild-type p47 or a mutant ρ47 having an amino acid substitution of R90K to produce a stove-nore transformant. O 2 -Production upon State Acetate (ΡΜΑ) Stimulation was Measured by Cytochrome c Reduction Method (Whole Cell Activation System) (Ago, T et al., (1999), The Journal of Biological Chemistry, Vol. 274, No. 33644) -33653, The American Society for Biochemistry and Molecular Biology).
その結果、 R 9 O Kのアミノ酸置換を導入した p 4 7は、 NAD P H酸化酵素 • によるスーパーォキシド （02 · ) 産生を野生型 ρ 4 7ほど誘導できないことがわ かった。 セルフリー活性化系では野生型の 6 0 %、 ホールセル活性ィヒ系では野生 型の 1 0 %であった。 As a result, p 4 7 the introduction of the amino acid substitution of R 9 OK, bought I may not be able to induce enough NAD PH oxidase • Super O sulfoxide (0 2 -) production of the wild-type ρ 4 7 by. The cell-free activated system was 60% of the wild type and the whole cell activated system was 10% of the wild type.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. PXドメインを有する蛋白質の機能を制御するための PXドメインの変異体、 P Xドメイン結合物質の結合を促進する化合物、 又は P Xドメィン結合物質の結 合を阻害する化合物を同定、 検索、 評価又は設計するために用いる、 PXドメイ ンの 3次元構造座標。 1. Identify, search, evaluate, or evaluate mutants of the PX domain, compounds that promote the binding of PX domain binding substances, or compounds that inhibit the binding of PX domain binding substances, to control the function of the protein having the PX domain. 3D structural coordinates of the PX domain used to design.
2. PXドメインを有する蛋白質が真核生物に由来する請求の範囲第 1項に記 載の 3次元構造座標。  2. The three-dimensional structural coordinates according to claim 1, wherein the protein having the PX domain is derived from a eukaryote.
3. PXドメインを有する蛋白質が哺乳動物に由来する請求の範囲第 2項に記 載の 3次元構造座標。  3. The three-dimensional structural coordinates according to claim 2, wherein the protein having the PX domain is derived from a mammal.
4. PXドメインを有する蛋白質がヒ ト由来である請求の範囲第 3項に記載の 3次元構造座標。  4. The three-dimensional structural coordinates according to claim 3, wherein the protein having a PX domain is derived from human.
5. PXドメインを有する蛋白質が NAD PH酸化酵素の p 47サブユニット である請求の範囲第！:〜 4項のいずれかに記載の 3次元構造座標。  5. The protein having a PX domain is the p47 subunit of NAD PH oxidase. : Three-dimensional structural coordinates according to any one of items 4 to 4.
6. NAD PH酸化酵素の p 47サブユエットがヒト好中球由来である請求の 範囲第 5項に記載の 3次元構造座標。 6. The three-dimensional structural coordinates according to claim 5, wherein the p47 subunit of NAD PH oxidase is derived from human neutrophils.
7. P Xドメインが配列番号 1に示した配列である請求の範囲第 6項に記載の 3次元構造座標。  7. The three-dimensional structure coordinates according to claim 6, wherein the PX domain is the sequence shown in SEQ ID NO: 1.
8. 3次元構造座標が表 2に示されるものである請求の範囲第 7項に記載の 3 次元構造座標。  8. The three-dimensional structural coordinates according to claim 7, wherein the three-dimensional structural coordinates are those shown in Table 2.
9. 3次元構造座標が、 表 2に示した 3次元構造座標から、 ホモロジーモデリ ングによって求められた、 ヒト好中球由来の NAD PH酸化酵素の p 47サブュ -ットに含まれる PXドメインのアミノ酸配列に対して 20%以上の相同性を持 つ配列を含む P Xドメィンの 3次元構造座標である請求の範囲第 1項に記載の 3 次元構造座標。  9. The three-dimensional structural coordinates were determined by homology modeling from the three-dimensional structural coordinates shown in Table 2, and the PX domain of the p47 submit of NAD PH oxidase derived from human neutrophils was determined. 3. The three-dimensional structural coordinates according to claim 1, which are three-dimensional structural coordinates of a PX domain containing a sequence having 20% or more homology to an amino acid sequence.
10. P Xドメインの変異体、 P Xドメイン結合物質の結合を促進する化合物、 又は PXドメイン結合物質の結合を阻害する化合物を同定、 検索、 評価又は設計 するために用いる、 請求の範囲第 1〜 9項のいずれかに記載の 3次元構造座標の 全部、 又は一部を格納しているコンピューター用記憶媒体。 10. Use for identifying, searching, evaluating or designing a PX domain mutant, a compound that promotes the binding of a PX domain binding substance, or a compound that inhibits the binding of a PX domain binding substance. A storage medium for a computer that stores all or a part of the three-dimensional structural coordinates described in any one of the above items.
1 1. P Xドメインの変異体、 P Xドメイン結合物質の結合を促進する化合物、 又は PXドメイン結合物質の結合を阻害する化合物を同定、 検索、 評価又は設計 するための、 請求の範囲第 1〜 9項のいずれかに記載の 3次元構造座標の全部若 しくは一部、 又は請求の範囲第 10項に記載のコンピューター用記憶媒体の使用。 1 1. Claims 1 to 9 for identifying, searching, evaluating, or designing a PX domain mutant, a compound that promotes the binding of a PX domain binding substance, or a compound that inhibits the binding of a PX domain binding substance. Use of all or a part of the three-dimensional structure coordinates according to any one of claims or a storage medium for a computer according to claim 10.
12. 請求の範囲 1〜 9のいずれかに記載の 3次元構造座標の全部若しくはそ の一部、 又は請求の範囲第 10項に記載のコンピューター用記憶媒体を使用する ことを特徴とする、 PXドメインを有する蛋白質の機能を制御するための天然型 の PXドメインの 1個又は複数個のアミノ酸残基が置換、 欠失、 挿入、 又は化学 的に修飾された変異体を同定、 検索、 評価又は設計する方法。 12. PX, characterized by using all or a part of the three-dimensional structural coordinates according to any one of claims 1 to 9 or a computer storage medium according to claim 10. Identify, search, evaluate, or evaluate variants in which one or more amino acid residues of the native PX domain have been substituted, deleted, inserted, or chemically modified to control the function of the domain-containing protein. How to design.
13. PXドメインを持つ蛋白質がヒト好中球 NADPH酸化酵素由来の p 4 7サブユニットである請求の範囲第 12項に記載の方法。  13. The method according to claim 12, wherein the protein having a PX domain is a p47 subunit derived from human neutrophil NADPH oxidase.
14. 変異体が、 配列番号 1に示すヒト好中球由来の NAD PH酸ィ匕酵素 p 4 14. The mutant is a human neutrophil-derived NAD PH oxidase p4 shown in SEQ ID NO: 1.
7サブユニットの PXドメインにおいて、 P h e 14、 T y r 24、 A r g 43、 P h e 44, A r g 70、 I 1 e 71、 Γ 1 e 72、 P r o 73、 H i s 74、 L e u 75、 P r o 76、 A 1 a 87、 A r g 90のアミノ酸残基及びその近傍 のアミノ酸残基において 1個又は複数個のアミノ酸残基の置換、 欠失、 揷入、 又 は化学的修飾である請求の範囲 13に記載の方法。 In the 7 subunit PX domain, Phe14, Tyr24, Arg43, Phe44, Arg70, I1e71, Γ1e72, Pro73, His74, Leu75, Claims of substitution, deletion, insertion, or chemical modification of one or more amino acid residues at the amino acid residues of Pro 76, A1a87, and Arg90 and at the amino acid residues in the vicinity thereof 13. The method according to range 13.
15. 配列番号 1に示すヒト好中球由来の NAD PH酸化酵素 p 47サブュニ ットの PXドメインにおいて、 Ph e l 4、 Ty r 24、 Ar g 43、 P h e 4 4、 Ar g 70、 I l e 71、 I l e 72、 P r o 73、 H i s 74、 L e u 7 15. In the PX domain of human neutrophil-derived NAD PH oxidase p47 subunit shown in SEQ ID NO: 1, Phel4, Tyr24, Arg43, Phe44, Arg70, Ile 71, I le 72, Pro 73, His is 74, Le eu 7
5、 P r o 76、 A l a 87、 Ar g 90のァミノ酸残基及びその近傍のァミノ 酸残基において 1個又は複数個のアミノ酸残基が置換、 欠失、 揷入、 又は化学的 修飾されている NAD PH酸化酵素変異体。 5.One or more amino acid residues are substituted, deleted, inserted, or chemically modified in the amino acid residues of Pro 76, A la 87, Ar g 90 and in the vicinity of the amino acid residues. NAD PH oxidase mutant.
16. PXドメインの A r g 90を Ly s 90に置換した請求の範囲第 15項 に記載の N A D P H酸化酵素変異体。  16. The mutant of NADPH oxidase according to claim 15, wherein Arg90 of the PX domain is substituted with Lys90.
17. 請求の範囲第 1〜 9項のレ、ずれかに記載の 3次元構造座標の全部若しく はその一部、 又は請求の範囲第 10項に記載のコンピューター用記憶媒体を使用 することを特徴とする、 PXドメイン結合物質の結合を促進する化合物を同定、 検索、 評価又は設計する方法。 17. The use of all or a part of the three-dimensional structural coordinates described in (1) to (9) or any of the three-dimensional structural coordinates described in claims, or the use of the computer storage medium described in claim 10. A method for identifying, searching, evaluating or designing a compound that promotes the binding of a PX domain binding substance.
18. P Xドメイン結合物質がリン脂質又は S H 3ドメインである請求の範囲 第 17項に記載の方法。 18. The method according to claim 17, wherein the PX domain binding substance is a phospholipid or an SH3 domain.
19. 表 1に記載の 3次元構造座標のうち、 特に、 Ph e l 4、 Ty r 24、 A r g 43, Ph e 44、 Ar g 70、 I l e 71、 I l e 72、 P r o 73、 H i s 74、 L e u 75、 P r o 76、 A 1 a 87, A r g 90のァミノ酸残基 及びその近傍のァミノ酸残基に相当する部分の 3次元構造座標を使用する請求の 範囲第 18項に記載の方法。  19. Among the three-dimensional structural coordinates described in Table 1, Phele 4, Tyr24, Arg43, Phe44, Arg70, Ile71, Ile72, Pro73, His Claim 18 using the three-dimensional structural coordinates of the amino acid residues of 74, Leu 75, Pro 76, A1a 87, and Arg 90 and the portion corresponding to the amino acid residues in the vicinity. The described method.
20. 請求の範囲第 1〜 9項のいずれかに記載の 3次元構造座標の全部若しく はその一部、 又は請求の範囲第 10項に記載のコンピューター用記憶媒体を使用 することを特徴とする、 PXドメイン結合物質の結合を阻害する化合物を同定、 検索、 評価又は設計する方法。  20. A method using all or a part of the three-dimensional structural coordinates according to any one of claims 1 to 9 or a computer storage medium according to claim 10. A method for identifying, searching, evaluating or designing a compound that inhibits the binding of a PX domain binding substance.
21. PXドメイン結合物質がリン脂質又は SH 3ドメインである請求の範囲 第 20項に記載の方法。  21. The method according to claim 20, wherein the PX domain binding substance is a phospholipid or an SH3 domain.
22. 表 1に記載の 3次元構造座標のうち、 特に、 P h e l 4、 T y r 24、 Ar g 43、 Ph e 44、 Ar g 70、 I l e 71、 I l e 72、 P r o 73、 22. Among the three-dimensional structural coordinates shown in Table 1, Phel4, Tyr24, Arg43, Phe44, Arg70, Ile71, Ile72, Pro73,
H i s 74、 L e u 75、 P r o 76、 A l a 87、 Ar g 90のアミノ酸残基 及びその近傍のァミノ酸残基に相当する部分の 3次元構造座標を使用する請求の 範囲第 21項に記載の方法。 ' Claim 21 using the three-dimensional structural coordinates of the amino acid residues of His 74, Leu 75, Pro 76, Ala 87, and Arg 90 and the parts corresponding to the amino acid residues in the vicinity. The described method. '
23. PXドメインを有する蛋白質の機能を制御するための PXドメインの変 異体、 P Xドメイン結合物質、 P Xドメイン結合物質の結合を促進する化合物、 . 又は PXドメイン結合物質の結合を阻害する化合物を同定、 検索、 評価又は設計 するために用いる表 1に示す PXドメインの NMR化学シフト。  23. Identify PX domain variants, PX domain binding substances, compounds that promote the binding of PX domain binding substances, or compounds that inhibit the binding of PX domain binding substances to control the function of the protein having the PX domain. NMR chemical shifts of the PX domain shown in Table 1 used to search, evaluate or design.
24. PXドメインの変異体、 PXドメイン結合物質、 PXドメイン結合物質 の結合を促進する化合物、 又は P Xドメイン結合物質の結合を阻害する化合物を 同定、 検索、 評価又は設計するために用いる、 請求の範囲第 23項に記載の NM R化学シフトの全部、 又は一部を格納しているコンピューター用記憶媒体。 24. A claim for use in identifying, searching, evaluating or designing a PX domain variant, a PX domain binding substance, a compound that promotes binding of the PX domain binding substance, or a compound that inhibits the binding of the PX domain binding substance. A computer-readable storage medium storing all or a part of the NMR chemical shift according to paragraph 23.
25. PXドメインの変異体、 PXドメイン結合物質、 PXドメイン結合物質 の結合を促進する化合物、 又は PXドメイン結合物質の結合を阻害する化合物を 同定、 検索、 評価又は設計するための、 請求の範囲第 23項に記載の NMR化学 シフトの全部若しくは一部、 又は請求の範囲第 2 4項に記載のコンピューター用 記憶媒体の使用。 25. Claims for identifying, searching, evaluating or designing a PX domain mutant, a PX domain binding substance, a compound that promotes the binding of the PX domain binding substance, or a compound that inhibits the binding of the PX domain binding substance. NMR chemistry according to clause 23 Use of all or part of the shift, or the storage medium for a computer according to claim 24.
2 6 . 請求の範囲第 2 3項に記載の NMR化学シフトの全部若しくは一部、 又 は請求の範囲第 2 4項に記載のコンピューター用記憶媒体を使用することを特徴 とする、 P Xドメインを有する蛋白質の機能を制御するための天然型の P Xドメ インの 1個又は複数個のアミノ酸残基が置換、 欠失、 挿入、 又は化学的に修飾さ れた変異体を同定、 検索、 評価又は設計する方法。  26. The PX domain characterized by using all or part of the NMR chemical shifts described in claim 23 or the storage medium for a computer described in claim 24. Identify, search, evaluate, or evaluate mutants in which one or more amino acid residues have been substituted, deleted, inserted, or chemically modified to control the function of the protein How to design.
2 7 . P Xドメインを持つ蛋白質がヒト好中球 NAD P H酸化酵素由来の p 4 7サブユニットである請求の範囲第 2 6項に記載の方法。  27. The method according to claim 26, wherein the protein having a PX domain is a p47 subunit derived from human neutrophil NAD PH oxidase.
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