WO2001041757A1 - Cyclodextrin-containing pharmaceutical composition - Google Patents

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WO2001041757A1
WO2001041757A1 PCT/JP2000/008700 JP0008700W WO0141757A1 WO 2001041757 A1 WO2001041757 A1 WO 2001041757A1 JP 0008700 W JP0008700 W JP 0008700W WO 0141757 A1 WO0141757 A1 WO 0141757A1
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cyclodextrin
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salt
acid
compound
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PCT/JP2000/008700
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Masayuki Nakamura
Jun Inoue
Yukuo Yoshida
Masazumi Yamaguchi
Toshihiro Ishiguro
Original Assignee
Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
Takeda Chemical Industries, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a compound represented by the following formula (I) (hereinafter referred to as compound (I)) or a salt thereof, which is useful as an agent for preventing or treating cysteine proteinase such as calpain. And a pharmaceutical composition having improved water solubility.
  • the present invention also relates to an injectable pharmaceutical composition containing compound (I) or a salt thereof, from which pyrogen has been removed.
  • the present invention relates to a method for improving the properties of the compound (I) or a salt thereof, such as water solubility, stability, and tissue-localization (eg, ocular-localization, and absorptivity).
  • R 1 represents an alkyl group or a C 10 aryl group which may have a substituent
  • R 4 may be an aryl group which may have a substituent, or may have a substituent.
  • a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a good cycloalkyl group and an aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • a salt thereof is disclosed in JP-A-10-147564.
  • This compound has an inhibitory activity on cysteine proteases such as calpain, and diseases involving cystine proteases, such as ischemic diseases, immune diseases, Alzheimer's disease, osteoporosis, angiogenesis, retinopathy, retinal vein Obstruction, senile discoid macular degeneration, cerebral vasospasm, cerebral thrombosis, cerebral infarction, cerebral obstruction, brain Internal bleeding, arachnoid hemorrhage, hypertensive encephalopathy, transient ischemic attack, multiple infarct dementia, arteriosclerosis, Huntington's disease, brain tissue disorder, optic delusion, glaucoma, high eye I king ⁇ , It is known that it is useful as a preventive-therapeutic agent for retinal detachment and the like (JP-A-10-147564, W099 / 48522, W099 / 44626).
  • cysteine proteases such as calpain
  • diseases involving cystine proteases such
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-218589 discloses a method of combining a water-insoluble or poorly water-soluble compound with a branched cyclodextrin monobasic ruponic acid to obtain a water-soluble compound. Are disclosed.
  • pyrogens such as endotoxins are usually composed of water-soluble high-molecular-weight polysaccharides, and are extremely small.However, it is known that intravenous injection and the like cause fever and strongly impair kidney and liver functions. .
  • pyrogen is a colloid particle, and its removal is difficult.
  • a reverse osmosis membrane, a microfiltration membrane, an ultrafiltration membrane, etc. are used to remove porogen contained in an injectable composition, but the molecular weight cut off of the membrane is from 3,000 to 10,000.
  • the pore size is as wide as 10 to 100 angstroms, and it is not easy to select an appropriate filtration membrane.
  • compound (I) or a salt thereof is poorly water-soluble, it was not always suitable for preparation of an injection or the like.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, the formula (I) which is insoluble or hardly soluble in water is obtained.
  • R ⁇ C_i may have an alkyl group or a substituent group. —, 4 aryl group; and 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom or a C 4 R 2 and R 3 may form a ring having 3 to 7 carbon atoms together with the carbon atom to which they are attached, and R 4 may be a substituted or unsubstituted aryl group, And a lower alkyl group optionally having a substituent selected from the group consisting of a cycloalkyl group which may have a group and an aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • Compound (I) or a salt thereof, and a cyclodextrin or a derivative thereof (hereinafter, also collectively referred to as a “cyclodextrin compound”) or a salt thereof. It was unexpectedly found that the properties of the compound (I) or a salt thereof, such as water solubility, stability, and tissue dispersibility (for example, dispersibility into the eye and oral absorption) were improved.
  • composition containing compound (I) or a salt thereof and a cyclodextrin compound or a salt thereof which has a molecular weight cut-off of about 1,000 to about 8,000. It was unexpectedly found that pyrogen can be efficiently removed by filtration through a filtration membrane.
  • the present inventors conducted further research based on these findings, and as a result, completed the present invention.
  • R 1 represents a C 4 alkyl group or a C 6 _, 4 aryl group which may have a substituent
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 4 represents an alkyl group, or R 2 and R 3 may form a ring having 3 to 7 carbon atoms together with the carbon atom to which they are bonded
  • R 4 represents an aryl group which may have a substituent.
  • a lower alkyl group optionally having a substituent selected from the group consisting of a cycloalkyl group optionally having a substituent and an aromatic heterocyclic group optionally having a substituent.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula or a salt thereof, and cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof;
  • the cyclodextrin or a derivative thereof is a hydroxyalkylcyclodextrin, a branched cyclodextrin, a sulfoalkylcyclodextrin, a galactosyl-glucosylcyclodextrin, a sulfated chi- or a cyclodextrin, or an alkylcyclodextrin.
  • the composition of the above (1) which is at least one selected from the group consisting of dextrin and branched cyclodextrin monocarboxylic acid,
  • Cyclodextrin or a derivative thereof is hydroxyalkylcyclodextrin, branched cyclodextrin, sulfobutylcyclodextrin, galactosyl-glucosylcyclodextrin, sulfated mono-, mono- or y-cyclodextrin And at least one selected from the group consisting of alkylcyclodextrins and alkylcyclodextrins,
  • the cyclodextrin or derivative thereof is at least one selected from the group consisting of hydroxyalkyl cyclodextrin, branched cyclodextrin, sulfoptyl cyclodextrin and galactosyl-glucosyl cyclodextrin.
  • Cyclodextrin or its derivative is 2-hydroxypropyl-3-cyclodextrin, 3-hydroxypropyl-1-/?-Cyclodextrin, —0—glucosyl; 5-cyclodextrin; 6-0—maltosyl-1-cyclodextrin; 6-0—sulfoptyl—cyclodextrin; and 6-0—galactosyl-glucosyl / —cyclodextrin At least one composition according to (5) above,
  • Drugs for ischemic diseases drugs for inflammatory diseases, drugs for muscular dystrophy, drugs for immune diseases, drugs for Alzheimer's disease, drugs for osteoporosis, angiogenesis.
  • Drugs for the treatment of diseases treatment for macular degeneration, treatment for cerebral vasoconstriction, treatment for cerebral thrombosis, treatment for cerebral infarction, treatment for cerebral obstruction, treatment for intracerebral hemorrhage, treatment for subarachnoid hemorrhage, treatment for hypertensive encephalopathy, Transient cerebral ischemic attack therapy Jie, multiple infarct dementia drug, arteriosclerosis drug, Huntington's disease drug, brain tissue disorder drug, dementia symptom drug, glaucoma drug, high eye
  • the composition according to the above (1) or (2) which is a therapeutic agent for anti-tension, a therapeutic agent for posterior ocular complications due to photocoagulation or a therapeutic agent for retinal detachment
  • composition according to the above (1) or (2) which is a composition for injection.
  • composition according to any one of the above (1) to (4) which comprises 0.1 to 20 mol of cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof per 1 mol of compound (I) or a salt thereof,
  • composition according to any one of the above (1) to (4) which is an ophthalmic composition
  • Branched cyclodextrin monorubric acid is 6-0-cyclomaltohexaosyl-1- (6 ⁇ 1) -hi-D-darcosyl- (4 ⁇ 1) -O-a-D-glucuronic acid, 6 —P-cyclomaltoheptaosyl-1 (6 ⁇ 1) —Hiichi D—glucosyl
  • composition according to the above (1), wherein R 1 in the formula (I) is phenyl or naphthyl optionally substituted with fluorine, chlorine or methyl
  • composition according to the above (1), wherein R 1 in the formula (I) is a group selected from the group consisting of methyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, p-tolyl and 2-naphthyl,
  • composition according to the above (1) further comprising a pH adjuster
  • composition of the above (1) or (27), which is a lyophilized composition
  • composition according to the above (31) or (32), which is a lyophilized composition is a lyophilized composition
  • (37) a method for improving the pharmacological properties of the compound (I) or a salt thereof, which comprises using the compound (I) or a salt thereof in combination with cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof;
  • the cyclodextrin or a derivative thereof is a hydroxyalkylcyclodextrin, a branched cyclodextrin, a sulfoalkylcyclodextrin, a galactosyl-glucosylcyclodextrin, a sulfated mono-, mono- or cyclo-cyclodextrin.
  • cyclodextrin or a derivative thereof is a hydroxyalkylcyclodextrin, a branched cyclodextrin, a sulfobutylcyclodextrin, a galactosyl-glucosylcyclodextrin, a sulfated chitin, or an arcyclodextrin and an alkyl.
  • (45) a method for improving the water solubility of compound (I) or a salt thereof, which comprises using compound (I) or a salt thereof in combination with cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof;
  • the cyclodextrin or a derivative thereof is a hydroxyalkylcyclo Selected from the group consisting of dextrins, branched cyclodextrins, sulfoalkylcyclodextrins, galactosyl-glucosylcyclodextrins, sulfated thio- or aracyclodextrins, alkylcyclodextrins and branched cyclodextrins. At least one of the methods of (4 5) above,
  • the cyclodextrin or a derivative thereof is derived from hydroxyalkylcyclodextrin, branched cyclodextrin, sulfobutylcyclodextrin, galactosyl-glucosylcyclodextrin, sulfated mono-, mono- or arcyclodextrin and alkylcyclodextrin.
  • the method of (46), wherein the method is at least one selected from the group consisting of
  • (52) a method for improving the stability of compound (I) or a salt thereof, which comprises using compound (I) or a salt thereof in combination with cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof;
  • the cyclodextrin or a derivative thereof is a hydroxyalkylcyclodextrin, a branched cyclodextrin, a sulfoalkylcyclodextrin, At least one selected from the group consisting of galactosyl-glucosylcyclodextrin, sulfated HI, / 5- or arcyclodextrin, alkylcyclodextrin and branched cyclodextrin monocarboxylic acid ( 5 2) method,
  • the cyclodextrin or a derivative thereof comprises hydroxyalkylcyclodextrin, branched cyclodextrin, sulfobutylcyclodextrin, galactosyl-glucosylcyclodextrin, sulfated chi-, ⁇ -or arcyclodextrin and alkylcyclodextrin.
  • Hydroxyalkylcyclodextrin is hydroxymethyl monocyclodextrin, hydroxymethyl-5-cyclodextrin, hydroxymethyl luer cyclodextrin, 2-hydroxyethyl-cyclocyclotrin, 2-hydroxyxethyl / 2-cyclodextrin, 2-hydroxyxethyl-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-cyclodextrin, 2- Hydroxybu mouth pill /?-Cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-1-y-cyclodextrin, 3-hydroxypropyl-cyclodextrin, 3-hydroxypropyl-1-cyclodextrin, 3-hydroxy Ciprovir-cyclodextrin, 2,3-dihydroxyprobiyl-cyclodextrin, 2,3-dihydroxyl-mouth bil-/-cyclodextrin or 2,3-dihydroxy-mouth xylobulin-piruacyclo Dextrin,
  • the branched cyclodextrin is 6-0-glucosyl-1-a-cyclodextrin, 6-0-glucosyl-/?-Cyclodextrin, 6-0-glucosyl-cyclodextrin, 6-0-maltosyl-cyclodextrin , 6-0-maltosyl-1-cyclodextrin, 6- ⁇ -maltosyl-cyclodextrin, 61-0-dimaltosyl-cyclodextrin, 6-0-dimaltosyl /?-Cyclodextrin Or 6-0-dimaltosylcyclodextrin,
  • the sulfoalkylcyclodextrin is 6-0-sulfobutyl-cyclodextrin, 6-0-sulfobutyl-5-cyclodextrin or 6-O-sulfobutyl-arcyclodextrin;
  • Galactosyl-glucosylcyclodextrin is 6-0-galactosyl-glucosyl-cyclodextrin, 6-galactosyl-glucosyl-/-cyclodextrin or 6-0-galactosyl-glucosyl-arcyclodextrin Is phosphorus,
  • the sulfated mono-, y-, or y-cyclodextrin is substituted with cyclodextrin sulfate, 3-cyclodextrin sulfate, arcyclodextrin sulfate, or a salt thereof (eg, 3-cyclodextrin). Lintertradeca sulfate, etc.)
  • Compound (I) is N- (2-naphthene lensulfonyl) -L-Varilu-L-one-isine (Compound 1), N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valyl-L-Mouth-isina 1-yl (compound 2), N— (4-monophenylphenylsulfonyl) 1-L-valyl-L-one-isine (Compound 3), N— (4-methylphenylsulfonyl) 1-L-valylul-L-one-piece N- (2-naphthalene sulfonyl) N- (2-naphthalene sulfonyl) N- (4-Fluorophenyl
  • FIG. 1 is a graph showing the results of a blood migration test in Test Example 5.
  • the cyclodextrin compound used in the pharmaceutical composition of the present invention includes cyclodextrin and its derivatives.
  • the cyclodextrin derivative is a derivative in which the hydrogen atom of the hydroxyl group of cyclodextrin is substituted with an organic group.
  • the organic group include an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a sulfoalkyl group, an ester sulfate residue (1-SO 2 —OH), and a sugar residue (eg, an erythrosyl group, a threosyl group, an arabinosyl group, a ribosyl group).
  • sugar residues such as galactosyl over glucosyl group; preferably, grayed Rukoshiru group, galactosyl group, glycerin port - gluco one heptosyl group, maltosyl group, dimaltosyl group, easy tosyl group, maltodextrin Torioshiru group, galactosyl - C 6 _ 24 sugar residues, such as Gurukoshi Le group; and particularly preferably, glucosyl group, maltosyl group, C 3, such as moth Lac tosyl over glucosyl group - a 12 sugar residues, these Sugar residues may have a local Bokishiru group), and the like carb
  • cyclodextrin derivative examples include, for example, hydroxyalkylcyclodextrin, branched cyclodextrin, sulfoalkylcyclodextrin, galactosyl-glucosylcyclodextrin, sulfated ⁇ -, / 5-, or cyclodextrin Phosphorus, alkyl cyclodextrin, branched cyclodextrin Bonic acid and the like are preferably used.
  • cyclodextrin, hydroxyalkylcyclodextrin, branched cyclodextrin, sulfoalkylcyclodextrin, galactosyl-darcosylcyclodextrin, alkylcyclodextrin and branched cyclodextrin used in the present invention include cyclodextrin. Includes those whose dextrin moieties consist of 6 to 12 glucoses, especially those whose cyclodextrin moieties consist of 6, 7 or 8 glucoses, each of which is 1, 5, or arcyclodextrin Those in which the cyclodextrin moiety is composed of 7 glucoses are particularly preferable.
  • cyclodextrin for example, cyclodextrin, cyclodextrin, arcyclodextrin and the like are used.
  • hydroxyalkyl cyclodextrin a derivative in which a hydrogen atom of the hydroxyl group of Shikurodekisu Bok phosphorus is substituted with hydroxycarboxylic alkyl group, ⁇ Hi Dorokishiaru kill groups are preferably mono- or dihydric Dorokishi 0 ⁇ _ 6 alkyl group, more preferably a mono- or dihydroxy C 4 alkyl group.
  • hydroxyalkyl cyclodextrin examples include, for example, hydroxymethyl monocyclodextrin, hydroxymethyl-1-cyclodextrin, hydroxymethyl-arcyclodextrin, 2-hydroxyethyl-cyclodextrin, 2-hydroxyethyl-cyclodextrin, and 2-hydroxyethyl-1-cyclodextrin , 2-hydroxyethyl-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-1- ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl bil / 5 / 5-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl vir-cyclodextrin, 3 —Hydroxypropyl monocyclodextrin, 3-hydroxypropyl mouth / cyclodextrin, 3-hydroxybutyrylcyclodextrin, 2,3-dihydroxypropyl monocyclodextrin, 2,3-dihydroxypropyl-1-/?-Cyclodextrin, 2,3-d
  • Branched cyclodextrin is a glucose unit that constitutes cyclodextrin It is a cyclodextrin with sugar residues such as glucosyl, maltosyl, and dimaltosyl bonded to the 6-0 position.
  • Examples of the branched cyclodextrin include 6-0-glucosyl-cr-cyclodextrin, 6-0-glucosyl-/?-Cyclodextrin, 6- ⁇ -glucosyl-arcyclodextrin, and 6-0-maltosyl monocyclo.
  • the sulfoalkyl cycloalkyl de Kiss Bok phosphorus is a derivative in which a hydrogen atom of the cyclodextrin hydroxy groups is substituted with a sulfo group, the sulfo group is good Mashiku sulfo C Bok 6 alkyl group, more preferably a sulfo C ⁇ 4 alkyl group, particularly preferably sulfobutyl group.
  • sulfoalkylcyclodextrin examples include, for example, sulfobutylcyclodextrin such as 6-0-sulfobutyl- ⁇ -cyclodextrin, 6--1-sulfobutyl /?-Cyclodextrin, 6-0-sulfobutyl-arcyclodextrin, and the like. Is used.
  • galactosyl-glucosylcyclodextrin examples include 6-0-galactosyl-darcosyl-cyclodextrin, 6-0-galactosyl-glucosyl-glucosyl /?-Cyclodextrin, and 6-0-galactosyl-darcosyl-cyclo-cyclone. Dextrin or the like is used.
  • Sulfated 1,1, or arcyclodextrin is a cyclodextrin sulfate in which the hydroxyl group of 1,1, or arcyclodextrin and sulfuric acid are ester-linked.
  • the number of sulfate ester bonds per molecule is not particularly limited, but is preferably 1 to 14.
  • Examples of the sulfated mono-, mono- or mono-cyclodextrin salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and preferably sodium salt.
  • Sulfated heavier,?-Or y-cyclodextrins include, for example, -cyclodextrin tetrade Force sulfate is used.
  • the alkyl cyclodextrin a derivative in which a hydrogen atom of the hydroxyl group of Shikurodekisu Bok phosphorus is substituted with an alkyl group
  • the alkyl group is preferably ⁇
  • - is ⁇ al kill groups, more preferably C Bok 4 alkyl group .
  • alkylcyclodextrin examples include, for example, methyl-cyclodextrin, methyl /?-Cyclodextrin, methyl-arcyclodextrin, ethyl- ⁇ -cyclodextrin, ethyl-3-cyclodextrin, ethyl-y-cyclodextrin, and provir-yl.
  • Hycyclodextrin, Provir-1 / -cyclodextrin, propylcyclodextrin and the like are used.
  • the branched cyclodextrin monocarboxylic acid used in the present invention includes not only its free carboxylic acid but also its alkali metal (eg, lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metal (eg, calcium, magnesium, etc.), etc. Contains salt.
  • alkali metal eg, lithium, sodium, potassium, etc.
  • alkaline earth metal eg, calcium, magnesium, etc.
  • Contains salt e.g., branched cyclodextrin monocarboxylic acids may be used alone or in combination of two or more, and may be used in a state where a free carboxylic acid and a salt thereof are mixed.
  • the branched cyclodextrin monocarboxylic acid is a cyclodextrin having an organic group containing at least one carboxyl group at the 6-0 position of at least one glucose unit of the cyclodextrin ring.
  • the organic group containing at least one carboxyl group has 1 to 3 glucose units, and at least one of the hydroxymethyl groups of the glucose units in the organic group is oxidized to a carboxyl group. Is preferred.
  • branched cyclodextrin monocarboxylic acid examples include 6-0-cyclomaltohexaosyl- (61) -hi-D-glucosyl- (4 ⁇ 1) -O-hi-D-glucuronic acid (to cyclomalto Xiaosyl (6 ⁇ 1) —0—Hi D—Glucovira nosyl (4 ⁇ 1) —0—Hi D—Darcoviranoside uronic acid (hereafter, Hi C CyD G 2 — CO ⁇ H Abbreviations may be abbreviated; the abbreviations of the following compounds are also shown in parentheses), 6-0-cyclomaltoheptanyl osyl- (6-1) -hiichi D-glucosyl- (4 ⁇ 1) -1 0-hiichi D-glucuronic acid (cyclomaltoheptanol ⁇ 1) - 0- Fei one D- Gurukobiranoshiru one (4 ⁇ 1)
  • Glucose units 7 and arcyclodextrin are branched cyclodextrin monocarboxylic acids, and one glucose unit in the cyclodextrin ring is maltose. 1 ⁇ 6), and the hydroxymethyl group at the 6-position of the terminal glucose of the maltose is oxidized to a carboxyl group to form glucuronic acid.
  • Salts of cyclodextrin compounds include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt; trimethylamine, triethylamine, pyridine, bicoline, 2 Pharmaceutically acceptable salts such as salts with organic bases such as, 6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine And preferably an alkali metal salt, and more preferably a sodium salt.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt
  • aluminum salt trimethylamine, triethylamine, pyridine, bicoline
  • Pharmaceutically acceptable salts such as salts with organic bases such as, 6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexy
  • cyclodextrin compound used in the present invention examples include hydroxyalkyl cyclodextrin, branched cyclodextrin, sulfoalkylcyclodextrin, galactosyl-glucosylcyclodextrin, sulfated mono-, ⁇ - and ⁇ -cyclo. It is preferably at least one selected from the group consisting of dextrin, alkylcyclodextrin and branched cyclodextrin monocarponic acid, and is composed of hydroxyalkylcyclodextrin, branched cyclodextrin, alkylcyclodextrin and branched cyclodextrin monocarboxylic acid. At least one selected from the group is more preferable, and at least one selected from the group consisting of hydroxyalkylcyclodextrin and branched cyclodextrin monocarboxylic acid is preferred. One is particularly preferred.
  • cyclodextrin compounds or salts thereof can be commercially available or can be produced according to a method known per se.
  • C I 4 alkyl group represented by R 1 is a linear or branched It may be branched, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • Examples of the C 6 —, 4 aryl group represented by R 1 include phenyl, naphthyl, indenyl, and azulenyl, among which C ⁇ -, such as phenyl and naphthyl.
  • An aryl group is preferred.
  • ⁇ 6 _ 14 Ariru group optionally "substituent” have include halo gen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), d - 3 alkylene old carboxymethyl
  • halogenated which may be C 6 alkyl, optionally halogenated C 2 - 6 alkenyl Le, optionally C 2 may be halogenated - fi alkynyl , but it may also be halogenated C 3 - Nkuroarukiru, C B - 14 7 reels (e.g., phenyl, 1 one-naphthyl, 2 one-naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3 Bifue two Lil, 4 Bifue two lil , 2 ⁇ Nsuriru etc.), halogenated which may be C i-e alkoxy, C i-6 an alkoxy - carbonylation Lou C alkoxy (e.g., ethoxycarbonylmethyl O carboxy, etc.), hydroxy, C 6 - 14 Ariruokishi (eg, Fueni
  • - G alkyl one carbonyl eg, Asechiru, propionitrile Le etc.
  • C 3 _ 6 cycloalkyl - carbonyl e.g., cycloprothrin building carbonyl, Shikurobe Emissions chill carbonyl, cyclohexyl-carbonyl cyclohexane, etc.
  • C, - beta alkoxy one carbonitrile sulfonyl e.g., main-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert- butoxide deer Lupo sulfonyl, etc.
  • C 6 - 1 4 ⁇ Li one Roux carbonyl examples, Benzoiru, 1 one naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.
  • C 7 _ 1 B 7 aralkyl one carbonyl e.g., full Eniruasechiru, 3-phenylpropyl propiony
  • aryl carbonylamino eg, penzylamino, naphthylamino, etc.
  • 100 alkoxycarbonyl eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, etc.
  • alkyl Sulfonylamino eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino Roh, etc.
  • C fi - 1 4 ⁇ Li one Le sulfonyl ⁇ amino e.g., phenylalanine sulfonyl ⁇ Mino, 2 one naphthylsulfonyl ⁇ amino, 1-naphthylsulfonyl ⁇ amino, etc.
  • Fi al Kill - Karuboniruo alkoxy eg, ⁇ Se butoxy, propionyl Ruo carboxy, etc.
  • C 6 - 1 4 ⁇ reel one carbonyl O carboxymethyl eg, Benzoiruokishi, naphthylcarbonyl O carboxy, etc.
  • C Bok alkoxy - carbonyl O carboxymethyl (eg, main Toxoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), mono-C alkyl monorubumyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.), and G-alkylalkyl rupamoyoxy (eg, , Dimethylcarbamoyloxy, getylcarbamoyloxy, etc.), C B — 14 aryl-carbamoyloxy (eg, phenylcarbamoy
  • alkyl which may be halogenated includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • Good alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butynole, pentyl, hexyl, etc.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, and 2-bromoethyl.
  • optionally halogenated C 2 _ B alkenyl optionally be includes, for example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) have a which may be C 2 - 6 alkenyl (e.g., vinyl, propenyl, I Sopuro base sulfonyl, 2-butene one 1 one I le, 4-pentenoic one 1 one I le, hexene 5 - 1 - I le) And the like.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C 2 - 6 alkenyl e.g., vinyl, propenyl, I Sopuro base sulfonyl, 2-butene one 1 one I le, 4-pentenoic one 1 one I le, hexene 5 - 1 - I le
  • halogenated-6 alkynyl examples include those having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • Good C 2 _ 6 alkynyl eg, 2-butyn-11-yl, 4-pentin-11-yl, 5-hexyn-11-yl, etc.
  • halogenated 3 _ 6 cycloalkyl examples include 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, hydrogen, iodine, etc.).
  • C 3 _fi cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, and 4-cyclohexyl cyclohexyl.
  • the “optionally halogenated C 6 alkoxy” includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a good ⁇ - alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. is used.
  • Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-tri Fluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” for example, in addition to one nitrogen atom and carbon atom, a nitrogen atom, sulfur One or two selected from atoms and oxygen atoms, and a 5- to 7-membered saturated cyclic amino which may contain 1 to 4 heteroatoms are used.
  • Specific examples include pyrrolidine-111-yl, piperidino , Pyridine, morpholino, thiomorpholino, hexahydroazebine-11-yl, and the like.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include C t- 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.
  • C B _ 1 4 ⁇ Lil eg to, phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl, 2 - Bifue two Lil, 3-bi-phenylene Lil, 4 -Biphenylyl, 2-anthryl, etc.
  • C- 6 alkyl-1-carbonyl eg, acetyl, propionyl, etc.
  • 5- to 10-membered aromatic heterocycle eg,
  • R 1 C f It may have a substituent group represented by R 1 C f; - 1 4 is a preferred embodiment of Ariru group, 4 one-fluorophenyl, 4 - black port phenyl, p- preparative Lil, 2- naphth And the like.
  • the C 4 alkyl group represented by R 2 and R 3 may be linear or branched, for example, methyl, ethyl, bromo, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl. And the like. Among them, propyl, isopropyl, butyl and tert-butyl are preferable, and isopropyl is particularly preferable.
  • R 2 and R 3 are as follows.
  • One is a hydrogen atom and the other is propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl.
  • R 2 is propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl; R 3 is a hydrogen atom.
  • R 2 is isopropyr and R 3 is a hydrogen atom.
  • Examples of the ring having 3 to 7 carbon atoms which R 2 and R 3 may form together with the nitrogen atom to which they are bonded include cyclopropylidene (cyclopropane ring), cyclobutylidene (cyclobutane (), cyclopentylidene (Cyclopentane ⁇ ), cyclohexylidene (cyclohexane ring), cycloheptylidene (cycloheptane ring), etc., among which cyclopentylidene (cyclopentane ring), cyclohexylidene (cyclohexane ⁇ ), etc. Is preferred.
  • the lower alkyl group represented by R 4 may be linear or branched, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isobentyl And C ⁇ -ealkyl groups such as neopentyl, tert-pentyl, hexyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl.
  • C ⁇ 4 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl are preferred, and methyl and isobutyl are particularly preferred.
  • Ariru group optionally groups have, phenyl, 1-naphthyl, C 6 _ 1 4 7 aryl group, such as 2-naphthyl. Among them phenylene Are preferred.
  • cycloalkyl group which may have, Shikuropu port building, cyclobutyl, cyclopentyl, C 3, such as cyclohexyl - include 6 Shikuroa alkyl group, with preference cyclohexyl .
  • Examples of the aromatic heterocyclic group which the lower alkyl group may have include at least one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom and the like in addition to the carbon atom. And a 10-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and a condensed aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include pyrrolyl, furyl (eg, 1-furyl, 2-furyl), chenyl (eg, 2-phenyl, 3-phenyl), pyridyl (2-phenyl) Pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), oxosazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, and the like.
  • condensed aromatic heterocyclic group examples include quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl), isoquinolyl (eg, 1-isoquinolyl, 3_isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl), indolyl (eg, 1-indolyl, 2— Indolyl, 3—indolyl), benzofuryl, indazolyl, quinazolyl, phthalazinyl, quinoxalyl, benzothiazolyl, benzozoenyl and the like. Of these, indolyl is preferred.
  • indolyl is preferred.
  • R 4 isobutyl, benzyl, cyclohexylmethyl, indole-3-ylmethyl and the like are preferably used.
  • the compound (I) include, for example, JP-A-10-147564 (European Patent Application Publication No. 717565, U.S. Pat. No. 6,057,290) And the following compounds 1 to 27 produced in Examples 1 to 27 of the present invention.
  • Example 1 N— (2-naphthene lensulfonyl) 1 L—Parrillo L—Mouth isocyanate (Compound 1)
  • Example 2 N- (4-fluorophenylsulfonyl) -l-valyl-l-mouth isinal (compound 2)
  • Example 11 1 N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-Varilu L-Fenilalaninal (Compound 10)
  • Examples of the salt of compound (I) include a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, and the like.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkali metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, enolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexane.
  • Salts with hexylamine, N, N, dibenzylethylenediamine and the like can be mentioned.
  • Preferable examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfone Acids and salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, glutamic acid, and the like. And salts thereof.
  • salts are preferred.
  • alkali metal salts eg, sodium salt, potassium salt, etc.
  • alkaline earth metal salts eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • Salts with organic acids such as phosphoric acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulphonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the compound (I) or a salt thereof can be produced according to a method known per se, for example, the production method described in Japanese Patent Publication No. 10-147564 or a method analogous thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a water-soluble substance or other water-insoluble or poorly water-soluble substance in addition to the compound (I) or a salt thereof.
  • the water-soluble substance is not particularly limited.
  • a substance useful as an active ingredient of an animal drug is appropriately selected. Specifically, the following are mentioned.
  • Tetracycline hydrochloride Ambicillin, Viracillin, etc.
  • Ephedrine hydrochloride Nos power bottle hydrochloride, Codin phosphate, Dihydrocodine phosphate, Isoproterenol hydrochloride, etc.
  • Chlorpromazine hydrochloride atrobin sulfate, etc.
  • Probranolol hydrochloride alprenolol hydrochloride, etc.
  • the water-insoluble or poorly water-soluble substance is not particularly limited, and a substance useful as an active ingredient of a drug or an animal drug having such properties is appropriately selected.
  • a substance having a solubility in water of 10 mg / m1 or less and in which improvement in water solubility is desired is used.
  • Antipyretic, analgesic, anti-inflammatory drugs Salicylic acid, sulubiline, flufenamic acid, diclofenac, indomethacin, atropine, scopolamine, morphine, pethidine, levorfuinol, ketoprofen, nabroxen, ibuprofen, oxymorphone or a salt thereof, etc.
  • Ephedrine Methylephedrine, Nos Power Bin, Kodin, Dihydrocodine, Aloclamide, Chlorfuezanol, Picoberidamine, Cloperastine, Protochlorol, Isoproterenol, Salbu Yumole, Tereptalin or its salt, etc.
  • Imipramine Imipramine, clomipramine, noxiptiline, phenelzine, etc.
  • Bopranolol alprenolol, bufetrol, oxprenolol, etc.
  • Steroid hormones such as dexamethasone, hexestrol, methimazol, benzomethasone, triamcinolone, triamcinolone acetate, fluocinolone acetate, prednisolone, hydrocortisone, estrolio One
  • vitamin A vitamin A bi evening Min A 2 and palmitic acid Retino Ichiru
  • vitamin D have D 2, D 3, D 4 and D 5
  • Vitamin E Hi-tocopherol,?-Tocopherol, a-tocophere, (5-tocophere, nicotinic acid dl-hi-tocopherol
  • vitamin K vitamin K physician ⁇ 2, ⁇ 3 and ⁇ 4 5Folic acid (Biyumin M) etc.
  • vitamins for example, 5, 6-trans-cholecalciferol Schiff Errol, 2, 5 - vitamin D 3 derivatives such as human mud Toxicogenomics Leka Rushifu Errol, 1 one shed over hydroxycarboxylic cholecalciferol shea Hue roll, 5, such as vitamins 0 2 derivatives such as 6-trans-E Lugo local shift Errol
  • Hydroxycam diaserine, megestrol acetate, nicerogoline, prostaglandins, etc.
  • arthritis drugs antirheumatic drugs, antiasthmatic drugs, frequent urination / incontinence drugs, atopic dermatitis drugs, and allergic rhinitis drugs are also used.
  • N-benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-phenylalaninal (MDL 28170) or a salt thereof can also be used.
  • This compound A can be produced according to a method known per se, for example, a production method described in JP-A-2-256654 or JP-A-2-134398.
  • the following compounds B to R and the like can be used in place of compound (I) or a salt thereof, or in addition to compound (I) or a salt thereof.
  • Compound B can be produced according to a method known per se, for example, the production method described in US Pat. No. 5,081,284.
  • R 1 is R 4 — CO—, R 4 — 0—CO—, or R 4 — S 0 2 —
  • R may be substituted C fi — C 14 aryl group A C 1 -C 2 alkyl group which may be substituted with C 3 —C a cycloalkyl group; or a substituted or unsubstituted C R —C 14 aryl group.
  • R 2 represents a C i -C 6 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or R 5 — C 0 — (R 5 represents an alkyl group of C 1 —)
  • A represents C i compound represented by representing] one C 3 alkyl group optionally C ⁇ one C 3 alkylene group which may have a salt thereof or a solvate or hydrate, (compound D) (W098 / 0 1 1 2 9, JP-A-10-101560).
  • R 1 is a hydrogen atom, R 8 —CO—, R 8 —0—CO—, R 8 —NH—C O— or R 8 —S 0 2 —
  • R 8 is C 3 —C 8 cycloalkyl group, C 3 - C cycloalkyl old alkoxy group B, Furuoreniru group, C, one C s alkoxy group which may have a substituent C 6 - C 14 Ariru group, have a substituent C u — C 14 aryloxy group, optionally substituted C 6 — C 14 arylthio group, optionally substituted C fi — C 14 An alkyl group of C—C 2, which may have one or more substituents selected from the group consisting of an arylsulfonyl group and an optionally substituted heterocyclic residue; C 3 — C 8 cycloalkyl group; optionally substituted C 6 — C i 4 aryl group; optionally substituted C B — replaced with
  • R 1 is C 2 —. Linear or branched acryl group, C 4 -C 15 branched, cyclic or polycyclic alkyloxycarbonyl group, substituted or unsubstituted benzyloxycarbonyl group, 2,2,2-trichloromethyl Etiloxycarbonyl, 2-
  • R 2 is a hydrogen atom, or R 1 and R 2 may be taken together to form a phthaloyl group, R 3 represents an isobutyl group, an n-butyl group, or an isopropyl group; however, the above R 1 can be an unsubstituted benzyloxycarbonyl group only when R 3 is an n-butyl group. , And
  • R 4 represents an n-butyl group] or a salt thereof (Compound J) (JP-A-2-268145, US Pat. No. 5,510,531, European Patent Application Publication No. 0393457) .
  • Q is an aryl group having 6-14 carbon atoms, a heteroaryl group having 6-14 ring atoms, 7-: L an aralkyl group having 5 carbon atoms, 2-7 carbon atoms A heteroalkyl group having an atom or an arylarylalkyl group in which the aryl moiety is not fused or fused to a heteroalkyl ring; m represents 0, 1, or 2;
  • R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 14 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or a natural or unnatural L-amino acid Represents a side chain, wherein the alkyl group and the cycloalkyl group are May be substituted with two or more J groups;
  • J group is halogen, lower alkyl group, aryl group, heteroaryl group, amino group optionally substituted with 1 to 3 aryl groups or lower alkyl group, guanidino group, alkoxycarbonyl group, alkoxy group, hydroxyl group, Or a salt thereof (compound 0) (WO98 / 08941, US Patent No. 5744339, European Patent Application Publication No. 0958354).
  • R 2 represents a hydrogen atom, alkyl (the alkyl is one or more groups selected from amino, guanidino, halo, hydroxy, alkyloxy, nitro, alkylsulfonyl and arylsulfonyl, or a protected derivative thereof) Or a group selected from cycloalkyl, cycloalkylalkyl, or aryl and arylalkyl (the aryl ring may be substituted with amino, guanidino, halo, hydroxy, or halogen) Alkyl, alkyloxy, nitro, alkylsulfonyl and arylsulfonyl, or one or two groups selected from the protected derivative thereof).
  • Salt Compound P) (W096 / 303 53, JP-T-111-150334-17, State Patent Application Publication No. 08 17 778).
  • R 1 is a hydrogen atom or methyl
  • R 2 is ethyl, propyl, isobutyryl, imidazo-1-yl, imidazole-4-yl, virazol-3 _ , Thiazole-4-yl, chen-1-yl, ethoxycarbonyl, t-butylcarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl or t-butoxy, and 3 is isobutyl, cyclohexylmethyl or benzyl.
  • R 4 is nitro, amino or a group of the formula N (R 5 ) (R H ); and A is a group
  • R b is alkyl, alkoxyalkyl or optionally substituted phenyl, phenylalkyl or phenylsulfonylalkyl
  • R G is alkyl, alkoxyalkyl, optionally substituted Good phenyl, phenylalkyl or phenylsulfonylalkyl, alkanol, alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, optionally substituted benzimidazolonyl or optionally acylated amino acid or acylated
  • R 6 is Arukanoiru, alkoxycarbonyl When others are ⁇ reel alkoxycarbonyl, A is can not be a group (b), the dotted line can be an additional bond, R 7 is phenyl, a substitution phenyl, benzyl or naphthyl, and R 8 is a hydrogen atom, an alkoxy carbonyl alkyl, alkylcarbonyl, cycloalkyl carbonylation Ruarukiru, heterocycloalkylcarbonyl alkyl, ⁇ reel carbonyl ⁇ alkyl, ⁇ iminocarbonyl alkyl, substituted aminocarbonyl alkyl, Aminoa Le kill carbonylalkyl, substituted amino Alkylcarbonylalkyl, aminoalkylsulfonylalkyl, substituted aminoalkylsulfonylalkyl, alkoxycarbonylhydroxyalkyl, alkylcarbonylhydroxyalkyl, cycloalky
  • the pharmaceutical composition of the present invention is obtained by combining the above cyclodextrin compound with a compound by a known method. It can be produced by mixing with the product (I) or a salt thereof. Preparation of an inclusion compound of compound (I) or a salt thereof with a cyclodextrin compound can be carried out, for example, generally by the following four methods.
  • the acidic inclusion compound is dissolved in aqueous ammonia, to which a cyclodextrin compound is added and freeze-dried. In the process of lyophilization, excess ammonia is removed, and an inclusion compound of the ammonium salt of the inclusion compound is obtained.
  • the inclusion compound is dissolved in a lipophilic organic solvent (eg, ethyl ether, etc.), mixed with a saturated aqueous solution of a cyclodextrin compound, vigorously shaken for 10 minutes to several hours, and then left to stand in a cool place overnight. Then, the inclusion reaction product is precipitated, and then separated by centrifugation and filtration. The obtained powder is dissolved in water to obtain an aqueous solution of the clathrate compound.
  • a lipophilic organic solvent eg, ethyl ether, etc.
  • An aqueous solution of an inclusion compound is obtained by mixing an aqueous solution of a cyclodextrin compound and an aqueous solution of an inclusion compound.
  • the inclusion compound means not only the inclusion body and the complex itself, but also a mixture of the inclusion body, the complex, the free inclusion compound and Z or the free cyclodextrin compound. . That is, the obtained powder and aqueous solution may contain, in addition to the clathrate and the complex, the clathrate or the free cyclodextrin compound which is an unclathrate or a non-sutoglobin.
  • Such powders, including the powder itself are extremely water-soluble and have the property of dissolving instantaneously in water.
  • “to be used in combination” refers to compound (I) or a salt thereof and cyclode.
  • Mixing a xtrin compound or a salt thereof, forming an inclusion compound, or using compound (I) or a salt thereof and a cyclodextrin compound or a salt thereof as a mixture thereof or in the form of an inclusion compound. means.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be the aqueous solution itself obtained as described above, or may be a solution obtained by dissolving the obtained powder in a suitable solvent, and, if desired, a pharmacologically acceptable carrier. May be appropriately added.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has low toxicity, and the compound (I) or a salt thereof is mixed with a pharmacologically acceptable carrier as it is or according to a method known per se, to obtain a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet). , Film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories (including rectal suppositories), sustained release, syrups, external preparations for skin It can be safely administered orally or nonperiodically (eg, topically, rectally, intravenously, etc.) as a nasal formulation, mucosal application formulation, eye drops, eye ointment and the like.
  • a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet). , Film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories (including rectal suppositories), sustained release
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the preparation of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as preparation materials, such as excipients and solid lubricants in solid preparations. , Binders and disintegrants, or solvents in liquid preparations, solubilizers, opacity agents, tonicity agents, buffers and soothing agents. Further, if necessary, usual additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, and wetting agents can be used in appropriate amounts.
  • Excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloid silica and the like.
  • binders include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropyl cellulose, hydroxydipropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and carboxymethylcellulose. And the like.
  • Disintegrators include, for example, starch, carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylstarch, L-hydroxypropyl cellulose and the like.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, and olive oil.
  • solubilizing agent examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • emollient examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminobrobionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate; for example, polyvinyl alcohol, Examples include hydrophilic polymers such as polyvinyl biethylene lidone, carboxymethylcellulose-sodium nitrate, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyshethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • tonicity agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • preservative examples include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, benzalkonium chloride, benzethonium chloride and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, sodium edetate, ascorbic acid, sodium tocopherol and the like.
  • the composition of the present invention is preferably an injectable composition, particularly a composition for intravenous injection.
  • the composition preferably further contains a pH adjuster.
  • the pH adjuster include nuglumine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, aqueous ammonia, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, triethanolamine, monoethanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine, L-arginine. , Hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, boric acid, carbonic acid and the like.
  • the amount of the pH adjuster to be used is 0.01 to 10 mol, preferably 0.1 to 5 mol, per 1 mol of the cyclodextrin compound or a salt thereof.
  • the composition is miscible with an infusion and can be used as a mixture of the composition and an infusion.
  • the infusion is not particularly limited, and commercially available or ordinary infusion is used. Specific examples of the infusion include glucose injection, xylitol injection, D-mannitol injection, fructos injection, physiological saline, dextran 40 injection, dextran 70 injection, and amino acid injection. And Ringer's solution, Ringer's lactate and the like.
  • the composition ratio ⁇ of the composition is 1Z1 (v / v) -1/500 (v / v), preferably 1/20 (v / v) to: L / 100 (v / v) with respect to the infusion. .
  • carriers for the injection include, for example, solvents, dissolution aids, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like.
  • the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution and the like.
  • the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • the tonicity agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • the above-mentioned various components are mixed, if necessary, with a composition containing compound (I) or a salt thereof and a cyclodextrin compound or a salt thereof, and fractionated.
  • a composition containing compound (I) or a salt thereof and a cyclodextrin compound or a salt thereof Having a molecular weight of about 1,000 to about 8,000, preferably about 2,000 to about 7,000, more preferably about 3,000 to about 7,000,
  • a neurogen eg, endotoxin
  • a hollow fiber ultrafiltration membrane As such a hollow fiber ultrafiltration membrane, a commercially available one can be used as appropriate.
  • a hollow fiber ultrafiltration membrane SI P-0013 manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd. having a molecular weight cut off of 6,000; A type module (200x130mm) is used.
  • the pore size of the hollow fiber ultrafiltration membrane is usually about 10 to 100 angstroms, preferably about 20 to 60 angstroms.
  • hollow fiber ultrafiltration membrane module Although only one hollow fiber ultrafiltration membrane module may be used, two or more hollow fiber ultrafiltration membrane modules (for example, two to three, preferably two) may be used as needed. In particular, a combination of a hollow fiber ultrafiltration membrane having a molecular weight cut off of 6,000 and a hollow fiber ultrafiltration membrane having a molecular weight cut off of 3,000 is preferred.
  • the hollow fiber ultrafiltration membrane is immersed in, for example, sodium hypochlorite solution for about 1 to 30 hours, and then the pH of the permeate solution is adjusted with an aqueous solution for injection not containing pidinidine. Wash until about 7.0.
  • the pressure at the time of ultrafiltration is usually set to about 0.05 to 1.0 kg / cm 2 , preferably about 0.1 to 0.5 kg / cm 2 .
  • Filtration can be performed at room temperature, and is preferably performed under aseptic conditions.
  • the content of pyrogen in the injectable composition of the present invention is usually about 100 EUZg or less, preferably about 50 EUZg or less, particularly preferably about 30 EU / g or less.
  • the pyrogen content is expressed in EU / g and does not refer to the pyrogen content (EU) per g of composition.
  • the content of pyrogen in the composition for injection of the present invention can be determined by a method known per se. More specifically, the endotoxin is measured using endotoxin measuring reagents such as Toxic acid system Et-2 set (standard endotoxin) and Toxicara system LS-20 set manufactured by Seikagaku Corporation.
  • the concentration (EU) can be determined from the absorbance at 405 nm.
  • composition for injection of the present invention thus obtained is freeze-dried with a sterilized freeze-dryer.
  • It can be dried and stored in powder form, or it can be stored as it is in an injection container (eg, ampoule).
  • an injection container eg, ampoule
  • the content of compound (I) or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to about 100% by weight, preferably about 0.01% by weight, based on the whole preparation. It is about 0.1 to about 50% by weight, more preferably about 0.5 to about 20% by weight.
  • the content of the cyclodextrin compound or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to about 99.99% by weight, preferably about 10 to about 99% by weight, based on the whole preparation. It is about 90% by weight.
  • the mixing ratio of the cyclodextrin compound and the compound (I) or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited and can be selected from a wide range. However, considering the water solubility of these substances, the compound (I) ) Or a salt thereof per mol of the cyclodextrin compound or a salt thereof is about 0.1 to about 20 mol, preferably about 1 to about 10 mol, more preferably about 4 to about 8 mol, and particularly preferably Mix in the range of about 5 to about 7.5 moles.
  • the content of other additives in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to about 99.99% by weight, preferably about 10 to about 9% by weight, based on the whole preparation. It is about 0% by weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has improved water solubility of compound (I) or a salt thereof and removes pyrogen, and therefore has high safety to the human body.
  • Humans and non-human mammals eg, rats, mice, guinea pigs, monkeys, mice, dogs
  • pharmaceuticals eg, agents for the prevention and treatment of various diseases
  • veterinary drugs eg, Bush, etc.
  • “Improved water solubility” means, for example, that the solubility of compound (I) or a salt thereof in an aqueous solution is usually about 2 times or more, preferably 10 times or more, more preferably about 20 times or more. More preferably, it is about 50-fold or more, particularly preferably 100-fold or more.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be a disease in which cysteine arotase such as calpain is involved, for example, ischemic disease (eg, ischemic heart disease), inflammatory disease, muscular dystrophy, immune disease, Alzheimer's disease, Osteoporosis, angiogenesis (eg, wound healing, inflammation, neovascularization associated with tumor growth, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, senile discoid macular degeneration, etc.), cerebrovascular Atrophy, cerebral thrombosis, cerebral infarction, cerebral obstruction, intracerebral hemorrhage, subarachnoid rfiu hypertensive encephalopathy, transient cerebral apoplexy, multiple infarct dementia, arteriosclerosis, Huntington's disease, brain tissue disorders (Cerebral trauma, cerebral edema, brain tumor), retinal vein occlusion, circumcisional veinitis, Eales disease,
  • composition for injection of the present invention can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously or intraorganically, or directly to a lesion.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, disease, and the like.
  • the dosage for an adult about 60 kg
  • each time about 0.1 to about 500 mg, preferably about 0.1 to about 300 mg, more preferably about 1 to about 15 as an active ingredient (compound (I) or a salt thereof) is used.
  • 0 mg more preferably about 1 to about 100 mg, particularly preferably 5 to 100 mg, which can be administered as an injection (for example, intravenous administration) in one to several divided doses. it can.
  • the desired effect can be usually obtained by administering 1 to 100 mg, preferably 10 to 50 Om, of the compound (I) or a salt thereof.
  • the dose of Compound (I) or a salt thereof is usually And then 0.001 to: I. 0 w / v%, preferably 0.01 to 0.5 w / v%, bile fluid prepared at a time of 20 to 50 il, 1H 5 to 6 It is good to instill the culm degree.
  • hollow fiber ultrafiltration membrane SIP-0013, molecular weight cut off 6,000 (code No. 259552 FLT, IL-22; module dimensions; 20 1 30 L (mm); volume: 1000 ml; pore size: 0.22 zm) to 3.5 L of sodium hypochlorite solution (4% Na 0 H containing 500 ppm of NaCIO) Solution) for 20 hours. Then, wash with 1.5 L of an endotoxin-free aqueous solution for injection until the pH of the passing solution becomes 7.0, and prepare a hollow fiber ultrafiltration membrane.
  • an aqueous solution obtained by dissolving 5 g of 2-hydroxypropyl-1-cyclodextrin powder in 50 ml of water for injection was sterilized using a cellulose / acetate membrane filter manufactured by Corning Costar, Inc. After filtration, the solution was passed through a hollow fiber ultrafiltration membrane: SIP-0013, which had been pretreated with a sodium hypochlorite solution in advance, fractionated by 10 ml each, and a total of 70 ml was collected. Then, freeze-dry overnight with a freeze dryer that has been sterilized in advance to obtain 4.6 g of a colorless powder of 2-hydroxypropyl-1 /?-Cyclodextrin.
  • a hollow fiber ultrafiltration membrane manufactured by Asahi Kasei Corporation SIP-001, fractional molecular weight 6, 000 (code No. 259552 FLT, IL-22; module dimensions; 20 ⁇ X 1 30 L (mm); capacity 1 000 ml; pore size 0.22 ⁇ . ⁇ ) with sodium hypochlorite solution 3.5 L (Na C 10 500 0 p pm In a 4% NaOH solution containing 20 hours.
  • the membrane is washed with 1.5 L of an endotoxin-free aqueous solution for injection until the pH of the passing solution becomes 7.0, and a hollow fiber ultrafiltration membrane is prepared.
  • Bubble yarn ultrafiltration membrane pre-treated with sodium solution Conducted through SIP-001, dispensed a total of 100 ml, and then freeze-dried overnight in a freeze-dryer that had been sterilized in advance Then, a preparation containing the compound 1 and 2-hydroxypropir-5-cyclodextrin is obtained as 0.34 g of colorless powder.
  • Compound 0.2 g is dissolved in ethanol 50 ml. Dissolve 15 g of 2-hydroxypropyl-cyclodextrin in 50 ml of distilled water for injection. The ethanol solution and the aqueous solution are combined and stirred for 30 seconds to form a homogeneous solution. The solution is evaporated to dryness under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a tray-type vacuum dryer. 100 ml of physiological saline is added to the residue, and the mixture is dissolved by stirring at 25 ° C for 2 hours. After that, the solution is filtered through a membrane filter (0.45 im) and dispensed into an ampoule to prepare an injection.
  • Compound 13 Omg is dissolved in ethanol 2 ml. Dissolve 75 mg of 2-hydroxypropyl /?-Cyclodextrin in 2 ml of purified water. The ethanol solution and the aqueous solution are combined to make a homogeneous solution. The solution is dried under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a tray-type vacuum dryer. The dry solid is formed into tablets in the usual manner with the above amounts of starch, magnesium stearate and crystalline cellulose. The tablet may be coated with a commonly used enteric coating (eg, hydroxypropyl phthalate or virmethylcellulose), sugar coating or a film (eg, ethylcellulose) as necessary.
  • enteric coating eg, hydroxypropyl phthalate or virmethylcellulose
  • sugar coating eg, ethylcellulose
  • Compound 2 is dissolved in 20 ml of ethanol. Dissolve 25 g of 3-hydroxypropyl-1- / cyclodextrin in 30 ml of sterile purified water. The ethanol solution and water solution are combined and stirred for 30 seconds to make a homogeneous solution. This solution is dried under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a shelf-type vacuum dryer. Dissolve 0.1 lg of sodium dihydrogen phosphate, 0.9 g of sodium chloride and 0.005 g of benzal konium chloride in about 80 ml of sterilized purified water, adjust the pH to 7 with sodium hydroxide, and adjust the pH to 7. Make up to 100 ml with sterile purified water. This solution is added to the residue dried under reduced pressure, and filtered through a membrane filter (0.45 m) to give eye drops.
  • Example 6 dissolving ophthalmic solution before use
  • Borax suitable amount (pH 7.8) Benzalkonium chloride 0.005 g
  • Compound 2 is dissolved in 20 ml of ethanol.
  • Compound 2 is dissolved in 30 ml of ethanol. Dissolve 6-0-sulfoptyl-cyclodextrin in 30 ml of sterile purified water. The ethanol solution and the aqueous solution are combined and stirred for about 30 seconds to obtain an average solution. This solution is evaporated to dryness in a centrifugal evaporator overnight and on a shelf-type vacuum dryer. Add about 70 ml of sterile purified water to the residue, 25. After stirring and dissolving in C, add sodium acetate, sodium chloride, methyl para-hydroxybenzoate and provyl para-hydroxybenzoate and dissolve. Adjust ⁇ to 5.0 with hydrochloric acid, and add sterile purified water to make the total volume 100 ml.
  • Compound 2 is dissolved in 300 ml of ethanol. Dissolve 6-0-galactosyl-glucosyl-?-Cyclodextrin in 300 ml of sterile purified water. The ethanol solution and the aqueous solution are combined and stirred for about 30 seconds to obtain an even solution. This solution Dry under reduced pressure with a centrifugal evaporator and a shelf-type vacuum dryer, and disperse and fill into 500 capsules.
  • Compound 2 is dissolved in 50 ml of ethanol. Dissolve sodium cyclodextrin tetrasulfate in 50 ml of distilled water for injection. The ethanol solution and aqueous solution are combined and stirred for about 30 seconds to make a homogeneous solution. This solution is dried under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a shelf-type vacuum dryer. Add 100 ml of physiological saline to the residue, stir and dissolve at 25 ° C, filter through a membrane filter (0.45 m), and dispense into a sample to prepare an injection.
  • Example 11 1 Injection (lyophilized vial)
  • Compound 23 Omg is dissolved in ethanol 2 ml. 5— CyD— G 2 — Dissolve 75 Omg of CO ONa in 2 ml of purified water.
  • the ethanol solution and the aqueous solution are combined to make a uniform solution.
  • the solution is evaporated to dryness under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a shelf vacuum dryer.
  • the dried solid is formed into tablets using the above amounts of starch, magnesium stearate and crystalline cellulose in a conventional manner.
  • the tablet may be coated, if necessary, with a commonly used enteric coating (for example, hydroxypropyl phthalate oral methylcellulose), sugar coating or a film (for example, ethyl cellulose).
  • Sterile purified water 100m Dissolve 0.1 g of compound 2 in 2 Oml of ethanol. Dissolve 0.2 g of 5—CyD—G 2 —C 2 OOH in 20 ml of distilled water for injection. The ethanol solution and the aqueous solution are combined and stirred for 30 seconds to make a homogeneous solution. The solution is evaporated to dryness under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a tray-type vacuum dryer. Add 70 ml of sterile purified water to the residue, dissolve with stirring at 25 C, and add the above amount of concentrated glycerin, sodium edetate, and benzal conidium chloride to dissolve. After adjusting the pH to 6 with hydrochloric acid or sodium hydroxide, add distilled water to make the total volume 100 ml.
  • 3-Hydroxypropyl-1-cyclodextrin (hereinafter sometimes abbreviated as 3-HPCyD) (manufactured by Japan Food Processing Co., Ltd.) in water
  • aqueous solutions were prepared. After it with that of the aqueous solution 2. 4m l Compound 2 (6 Omg) ethanol 2. stirring c this mixture was added a solution prepared by dissolving 4 m 1 30 seconds homogeneous solution, centrifugal evaporator first and Tanashiki vacuum The residue was dried under reduced pressure using a drier. To each residue was added 2.4 ml of water, shaken at 25 ° C for 5 hours, allowed to stand for 15 hours, and filtered through a membrane filter (0.45 Aim). It was a saturated solution.
  • Methyl /?-Cyclodextrin (hereinafter sometimes abbreviated as Methy 1-/?-CyD) (manufactured by Shiosui Port Refining Co., Ltd.) is dissolved in water and each concentration (5, 10 , 15 and 20 w / v%).
  • Aqueous solution of each 2.2.4ml A solution of Compound 2 (60 mg) in 2.4 ml of ethanol was added. The mixture was stirred for 30 seconds to form a homogeneous solution, and then dried under reduced pressure with a centrifugal evaporator and a tray-type vacuum dryer.
  • the content of compound 2 was measured by high performance liquid chromatography (HPLC) as follows.
  • the sample solution was prepared by taking 1 ml of the filtrate and diluting to 1 Oml with the solvent of the mobile phase.
  • the standard solution was prepared by accurately weighing compound 2 (about 10 mg) and diluting appropriately to each concentration with the solvent of the mobile phase. These solutions were measured by the HPLC method, and the external standard method was used. Was used to calculate the content of compound 2 in each aqueous solution, and the solubility was determined.
  • Test Example 2 (Test for transfer to aqueous humor by instillation)
  • Table 2 shows the results of the aqueous humor transfer test of the suspension of Compound 2 and the aqueous solution of Compound 2.
  • the concentration of Compound 2 in the aqueous humor 30 minutes after instillation of the suspension was 54.8 nM. I got it.
  • the aqueous concentrations of compound 2 in the aqueous humor 30 minutes after instillation of the 3—HP — /? — CyD aqueous solution and the mo no——3—CyD aqueous solution were 143.3 nM and 109.8 nM, respectively.
  • the concentration in the aqueous humor was about 2-3 times higher than that of the suspension. This indicates that the pharmaceutical composition of the present invention has improved aqueous humor transfer by eye drops.
  • ⁇ ⁇ ⁇ Hydroxydextrin (Hiichi CyD) was dissolved in water to prepare aqueous solutions of each concentration (2.5, 5, and 10 wZv%).
  • aqueous solutions of each concentration (2.5, 5, and 10 wZv%).
  • compound 2 (6 Omg) dissolved in 2.4 ml of ethanol.
  • the mixture was stirred for 30 seconds to form a homogeneous solution, and then dried under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a tray-type vacuum dryer.
  • 2.4 ml of water was added to each residue, and the suspension was shaken at 25 ° C for 5 hours, allowed to stand for 15 hours, filtered through a membrane filter (0.45 Aim), and the compound in the filtrate was removed. The content of 2 was measured.
  • Compound 2.0 50 mg was added to 2.0 ml of each aqueous solution to give a suspension.
  • the suspension was shaken at 25 ° C. for 5 hours and allowed to stand for 15 hours, then filtered through a membrane filter (0.45 urn), and the content of Compound 2 in the filtrate was measured.
  • Table 3 shows the solubility of Compound 2 in an aqueous solution of MA, PEG or PG. concentration
  • Solubility at 0% indicates solubility in water. 3 ⁇ 43 Solubility of Compound 2 in various aqueous solutions (mgZml)
  • the solubility of Compound 2 was also measured for an aqueous solution of hy-cyclodextrin (Hi-CyD), but there was no significant solubilizing effect as in the case of branched cyclodextrin-carboxylic acid.
  • the solubility of compound 2 was measured for aqueous solutions of N, N-dimethylacetamide (DMA), polyethylene glycol 300 (PEG) and propylene glycol (PG), which are common solubilizing agents for injections. was done. As a result, the effect of dissolving Compound 2 in water was almost nil.
  • DMA N, N-dimethylacetamide
  • PEG polyethylene glycol 300
  • PG propylene glycol
  • Test Example 4 (Test for transfer to aqueous humor by instillation)
  • a suspension of compound 2 and an aqueous solution of compound 2 CyD—G 2 —COOH were instilled in 50 L portions into one eye of a male tl-color rabbit (body weight 2 kg). Thirty minutes after instillation, the mice were sacrificed with pentoparbital, and the aqueous humor was collected. The concentration of Compound 2 in the aqueous humor was measured using high performance liquid chromatography (HPL C: NANOSPACE SI-1, SHISEID0) using a column switching system.
  • HPL C high performance liquid chromatography
  • Table 4 shows the results of the aqueous humor transfer test of the suspension of Compound 2 and the aqueous solution of 5-CyD—G 2 —COOH of Compound 2.
  • the concentration of Compound 2 in the aqueous humor 30 minutes after instillation of the suspension was 54.8 nM.
  • the concentration of Compound 2 in aqueous humor 30 minutes after instillation of? —CyD—G 2 —COOH aqueous solution was 99.4 nM, which was lower than that in the case of suspension administration. It was about twice as expensive. From this, it was found that the aqueous solution of the present invention had improved aqueous humor transferability by eye drops.
  • 3-cyd—G 2 —CO 2 OH (50 g) was dissolved by adding 200 ml of sterile purified water.
  • Compound 2 (2 g) was dissolved in ethanol 2 00 m 1, after the above / 3 -C yD-G 2 -CO 0 H solution was added a homogeneous solution, and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • 200 ml of sterilized purified water was added to the residue to dissolve the residue, and the mixture was filtered through a 0.22 m membrane filter overnight to obtain an aqueous solution of compound 2; 5-CyD—G 2 —C 00H.
  • Suspension Compound 2 (2.0 g) was added to 200 ml of a solution prepared by dissolving 0.1 g of carboxymethylcellulose in 100 ml of sterilized purified water and uniformly dispersed. This solution was used as a suspension.
  • ⁇ -CyD——C0 aqueous solutions and suspensions were each dosed via a catheter to beagle dogs weighing approximately 10 kg at a dose of 100 mg Zkg.
  • Blood was collected at 0.5, 1, 2, 4 and 8 hours after administration. Plasma was separated from the collected blood, and the concentration of Compound 2 in the blood was measured by HPLC (NANOSPACE SI-1, SH1SEID0) using a column switching system.
  • FIG. 1 shows the measurement results of the blood concentration of Compound 2 in the group administered with the suspension (room 1) and the group administered with the ⁇ -CyD—G 2 —C 00H aqueous solution (group 1).
  • the blood concentration of the group administered with the aqueous solution of CyD and G 2 —C ⁇ H was higher than the group administered with the suspension at any measurement time.
  • the maximum blood concentration was shown 2 hours after administration, but the maximum blood concentration in the ⁇ -CyD—G 2 —COOH aqueous solution administration group was observed. (6.3 g / m 1) is about 4.5 times the maximum blood concentration (1.4 ⁇ g / ml) of the group administered with the suspension.
  • the concentrations of Compound 2 and PEG in the aqueous solution were 0.2 w / v% and 40 v / v%, respectively.
  • Sample solutions were prepared by taking 1 ml of the filling solution from each ampoule and diluting to 1 Oml with the mobile phase solvent.
  • the standard solution was prepared by precisely weighing compound 2 (about 20 mg), diluting it with acetonitrile to 10 ml, and further diluting 1 ml of this solution with the solvent of the mobile phase to 10 ml. .
  • These solutions were measured by the HPLC method under the conditions described in Test Example 1, the content of Compound 2 in each aqueous solution was determined, and the residual ratio was calculated.
  • Table 5 shows the results. 3 ⁇ 45 Stability of compound 2 in aqueous solution
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by blending compound (I) or a salt thereof with cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof to obtain a compound (I) or a salt thereof which has water solubility, stability, or tissue transportability. Has been improved.
  • the compound (I) or a salt thereof is combined with cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof to obtain a compound having the water solubility, stability or tissue morphology of the compound (I) or a salt thereof.
  • Properties such as migratory properties (for example, ocular migratory properties, and absorptivity) can be improved.
  • the branched cyclodextrin monobasic rubonic acid used in the present invention has a low effect on living bodies, for example, an effect of destroying erythrocytes, and thus shows high safety against blood.
  • CyD—G 2 —COOH, etc. is extremely little decomposed by acids or enzymes. Therefore, also in this respect, the composition of the present invention is highly safe for animals including humans.
  • This application is based on Japanese Patent Application No. 3524-13, Japanese Patent Application No. 2000-35645, and Japanese Patent Application No. 2000-365690 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein. Things.

Abstract

A pharmaceutical composition containing a compound of general formula (I) or a salt thereof and at least one member selected from among cyclodextrins, derivatives of the same and salts of both [wherein R1 is C¿1-4? alkyl or optionally substituted C6-14 aryl; R?2 and R3¿ are each independently hydrogen or C¿1-4? alkyl, or alternatively R?2 and R3¿ together with the carbon atom to which they are bonded may form a ring having 3 to 7 carbon atoms; and R4 is lower alkyl which may have a substituent selected from the group consisting of aryl, cycloalkyl and aromatic heterocyclic groups]. This composition is improved in the water solubility, stability or tissue distribution of compound (I).

Description

明細書  Specification
シクロデキストリン含有医薬組成物  Cyclodextrin-containing pharmaceutical composition
技術分野  Technical field
本発明は、 カルパインなどのシスティンプロテア一ゼが関与する疾患の Γ,防 · 治療剤として有用な後述の式 （ I ) で表される化合物 〔以ド、 化合物 （ I ) とい う〕 またはその塩を含有する水溶性が改善された医薬組成物に関する。 また本発 明は、 化合物 （ I ) またはその塩を含有するパイロジェンが除去された注射用医 薬組成物に関する。 さらに本発明は、 化合物 （ I ) またはその塩の水溶性、 安定 性および組織内移行性 （例えば、 眼内移行性、 絰ロ吸収性） などの性質の改善方 法に関する。  The present invention relates to a compound represented by the following formula (I) (hereinafter referred to as compound (I)) or a salt thereof, which is useful as an agent for preventing or treating cysteine proteinase such as calpain. And a pharmaceutical composition having improved water solubility. The present invention also relates to an injectable pharmaceutical composition containing compound (I) or a salt thereof, from which pyrogen has been removed. Furthermore, the present invention relates to a method for improving the properties of the compound (I) or a salt thereof, such as water solubility, stability, and tissue-localization (eg, ocular-localization, and absorptivity).
背景技術  Background art
式  Expression
Figure imgf000003_0001
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〔式中、 R 1は アルキル基または置換基を有していてもよい C R 1 0ァリー ル基を示し、 ： 2および は同一または異なって、 水素原子または C アル キル基を示すか、 または R 2と R 3はそれらが結合する炭素原子と共に炭素数 3 ないし 7の璟を形成してもよく、 R 4は置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基および置換基を有していてもよぃ芳 香族複素環基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基 を示す。〕 で表される化合物またはその塩は、 特開平 1 0— 1 4 7 5 6 4号公報 に閧示されている。 この化合物は、 カルパインなどのシスティンブロテアーゼに 対する阻害活性を有し、 システィンプロテア一ゼが関与する疾患、 例えば、 虚血 性疾患、 免疫疾患、 アルツハイマー病、 骨粗鬆症、 血管新生、 網膜症、 網膜静脈 閉塞症、 老人性円板状黄斑変性症、 脳血管攣縮、 脳血栓、 脳梗塞、 脳閉塞症、 脳 内出血、 クモ膜ド出血、 高血圧性脳症、 一過性脳虚血発作、 多発性梗塞性痴呆、 動脈硬化症、 ハンチン トン病、 脳組織障害、 視神絰砣、 緑内障、 高眼 I王^、 網膜 剥離などの予防 -治療剤として有用であることが知られている （特開平 1 0— 1 47564号公報、 W099/485 22、 W09 9/44626 )。 [Wherein, R 1 represents an alkyl group or a C 10 aryl group which may have a substituent, and 2 and are the same or different and each represent a hydrogen atom or a C alkyl group, or R 2 and R 3 may form 璟 having 3 to 7 carbon atoms together with the carbon atom to which they are bonded, and R 4 may be an aryl group which may have a substituent, or may have a substituent. And a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a good cycloalkyl group and an aromatic heterocyclic group which may have a substituent. Or a salt thereof is disclosed in JP-A-10-147564. This compound has an inhibitory activity on cysteine proteases such as calpain, and diseases involving cystine proteases, such as ischemic diseases, immune diseases, Alzheimer's disease, osteoporosis, angiogenesis, retinopathy, retinal vein Obstruction, senile discoid macular degeneration, cerebral vasospasm, cerebral thrombosis, cerebral infarction, cerebral obstruction, brain Internal bleeding, arachnoid hemorrhage, hypertensive encephalopathy, transient ischemic attack, multiple infarct dementia, arteriosclerosis, Huntington's disease, brain tissue disorder, optic delusion, glaucoma, high eye I king ^, It is known that it is useful as a preventive-therapeutic agent for retinal detachment and the like (JP-A-10-147564, W099 / 48522, W099 / 44626).
また、 水不溶忤ないし水難溶性物質の水に対する溶解性を改良することは、 医 薬分野等において最も一般的で重要な問題である。 このような問题を解決するた めに、 特開平 7— 2 1 589 5号公報には、 水不溶性ないし水難溶性化合物と分 岐シクロデキストリン一力ルポン酸とを組み合わせることによって、 該化合物の 水溶性を改善する方法が開示されている。  Improving the solubility of water-insoluble or poorly water-soluble substances in water is the most common and important problem in the field of medicine and the like. In order to solve such a problem, Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-218589 discloses a method of combining a water-insoluble or poorly water-soluble compound with a branched cyclodextrin monobasic ruponic acid to obtain a water-soluble compound. Are disclosed.
一方、 エンド トキシンなどのパイロジェンは、 通常水溶性の高分子多糖体から なり、 極めて微量であるが、 静脈注射などにより、 発熱を伴い、 腎臓、 肝臓機能 に強く障害を与えることが知られている。 しかしながら、 パイロジェンはコロイ ド粒子であるため、 その除去が困難である。 例えば、 注射用組成物に含まれるパ ィロジェンの除去には、 逆浸透膜、 マイクロフィル夕一膜、 限外濾過膜などが用 いられるが、 膜の分画分子量は 3 , 000〜 10, 000、 ポアサイズは 10〜 100オングス トロ一ムと幅広く、 適切な濾過膜の選択は容易でない。  On the other hand, pyrogens such as endotoxins are usually composed of water-soluble high-molecular-weight polysaccharides, and are extremely small.However, it is known that intravenous injection and the like cause fever and strongly impair kidney and liver functions. . However, pyrogen is a colloid particle, and its removal is difficult. For example, a reverse osmosis membrane, a microfiltration membrane, an ultrafiltration membrane, etc. are used to remove porogen contained in an injectable composition, but the molecular weight cut off of the membrane is from 3,000 to 10,000. The pore size is as wide as 10 to 100 angstroms, and it is not easy to select an appropriate filtration membrane.
允明の開示  Disclosure of Masaaki
化合物 （I) またはその塩は、 水難溶性であるため、 注射剤などの製剤化には 必ずしも適していなかった。  Since compound (I) or a salt thereof is poorly water-soluble, it was not always suitable for preparation of an injection or the like.
そこで、 本発明は、 化合物 （I) またはその塩の水溶性、 安定性および組織内 移行性などの性質が改善された医薬組成物を提供することを目的とする。 また本 発明は、 化合物 （I) またはその塩を含有するバイロジェンが除去された注射用 医藥組成物を提供することを目的とする。 さらに本発明は、 化合物 （I) または その塩の水溶性、 安定性または組織内移行性などの性質の改善方法を提供するこ とを目的とする。  Therefore, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition having improved properties such as water solubility, stability, and tissue transportability of compound (I) or a salt thereof. Another object of the present invention is to provide an injectable pharmaceutical composition containing compound (I) or a salt thereof, from which virogen has been removed. Another object of the present invention is to provide a method for improving the properties of compound (I) or a salt thereof, such as water solubility, stability, and ability to be transferred into tissues.
本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、 水不溶性な いし水難溶性である式 （ I )
Figure imgf000005_0001
The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, the formula (I) which is insoluble or hardly soluble in water is obtained.
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R ±Cい _iアルキル基または置換基を有していてもよい — , 4ァリ一 ル基を示し、 ： 2および R3は同一または異なって、 水素原子または Cト 4アル キル基を示すか、 または R 2と R 3はそれらが結合する炭素原子と共に炭素数 3 ないし 7の環を形成してもよく、 R 4は置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基および置換基を有していてもよぃ芳 香族複素環基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基 を示す。〕 で表される化合物 〔化合物 （ I ) という〕 またはその塩と、 シクロデ キストリンもしくはその誘導体 （以下、 これらを総称して 「シクロデキス 卜リン 化合物」 ともいう） またはそれらの塩とを併用することにより、 予想外にも化合 物 （ I ) またはその塩の水溶性、 安定性および組織内移行性 （例えば、 眼内移行 性、 経口吸収性） などの性質が改善されることを見出した。 [In the formula, R ± C_i may have an alkyl group or a substituent group. —, 4 aryl group; and 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom or a C 4 R 2 and R 3 may form a ring having 3 to 7 carbon atoms together with the carbon atom to which they are attached, and R 4 may be a substituted or unsubstituted aryl group, And a lower alkyl group optionally having a substituent selected from the group consisting of a cycloalkyl group which may have a group and an aromatic heterocyclic group which may have a substituent. [Compound (I)] or a salt thereof, and a cyclodextrin or a derivative thereof (hereinafter, also collectively referred to as a “cyclodextrin compound”) or a salt thereof. It was unexpectedly found that the properties of the compound (I) or a salt thereof, such as water solubility, stability, and tissue dispersibility (for example, dispersibility into the eye and oral absorption) were improved.
さらに、 本発明者らは、 化合物 （ I ) またはその塩とシクロデキスト リン化合 物またはその塩とを含有する組成物を分画分子量が約 1 , 000〜約 8， 000 である中空糸限外濾過膜で濾過することにより、 予想外にもパイロジェンを効率 良く除去できることを見出した。  Further, the present inventors have developed a composition containing compound (I) or a salt thereof and a cyclodextrin compound or a salt thereof, which has a molecular weight cut-off of about 1,000 to about 8,000. It was unexpectedly found that pyrogen can be efficiently removed by filtration through a filtration membrane.
本発明者らは、 これらの知見に基づいて、 さらに研究を行った結果、 本発明を 完成するに至った。  The present inventors conducted further research based on these findings, and as a result, completed the present invention.
すなわち、 本発明は、  That is, the present invention
( 1 ) 式 （ I)  (1) Equation (I)
C HO C HO
(I) 〔式中、 R 1は C 4アルキル墓または置換基を有していてもよい C 6 _ , 4ァリ一 ル基を示し、 R 2および R 3は同一または異なって、 水素原子または C 卜 4アル キル基を示すか、 または R 2と R 3はそれらが結合する炭素原子と共に炭素数 3 ないし 7の環を形成してもよく、 R 4は置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基および置換基を有していてもよぃ芳 香族複素璟基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基 を示す。〕 で表される化合物またはその塩と、 シクロデキスト リンもしくはその 誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物、 (I) [In the formula, R 1 represents a C 4 alkyl group or a C 6 _, 4 aryl group which may have a substituent, and R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 4 represents an alkyl group, or R 2 and R 3 may form a ring having 3 to 7 carbon atoms together with the carbon atom to which they are bonded, and R 4 represents an aryl group which may have a substituent. And a lower alkyl group optionally having a substituent selected from the group consisting of a cycloalkyl group optionally having a substituent and an aromatic heterocyclic group optionally having a substituent. . A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula or a salt thereof, and cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof;
( 2 ) シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 ヒドロキシアルキルシクロデ キストリン、 分岐シクロデキストリン、 スルホアルキルシクロデキス トリン、 ガ ラク トシルーグルコシルシクロデキス トリン、 硫酸化されたひ一， もしくは ァーシクロデキストリン、 アルキルシクロデキス トリンおよび分岐シクロデキス 卜リン一力ルボン酸から成る群から選ばれる少なくとも 1つである上記 （ 1 ) の 組成物、  (2) The cyclodextrin or a derivative thereof is a hydroxyalkylcyclodextrin, a branched cyclodextrin, a sulfoalkylcyclodextrin, a galactosyl-glucosylcyclodextrin, a sulfated chi- or a cyclodextrin, or an alkylcyclodextrin. The composition of the above (1), which is at least one selected from the group consisting of dextrin and branched cyclodextrin monocarboxylic acid,
( 3 ) シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 ヒドロキシアルキルシクロデ キスト リン、 分岐シクロデキス卜リン、 スルホブチルシクロデキス トリン、 ガラ ク トシル一グルコシルシクロデキストリン、 硫酸化されたひ一， ?一もしくは y ーシクロデキストリンおよびアルキルシクロデキストリンから成る群から選ばれ る少なくとも 1つである上記 （2 ) の組成物、  (3) Cyclodextrin or a derivative thereof is hydroxyalkylcyclodextrin, branched cyclodextrin, sulfobutylcyclodextrin, galactosyl-glucosylcyclodextrin, sulfated mono-, mono- or y-cyclodextrin And at least one selected from the group consisting of alkylcyclodextrins and alkylcyclodextrins,
( 4 ) シクロデキス トリンもしくはその誘導体が、 ヒドロキシアルキルシクロデ キストリン、 分岐シクロデキストリン、 スルホプチルシクロデキス トリンおよび ガラク トシル—グルコシルシクロデキストリンから成る群から選ばれる少なくと も 1つである上記 （ 3 ) の組成物、  (4) The cyclodextrin or derivative thereof is at least one selected from the group consisting of hydroxyalkyl cyclodextrin, branched cyclodextrin, sulfoptyl cyclodextrin and galactosyl-glucosyl cyclodextrin. Composition,
( 5 ) シクロデキス トリンもしくはその誘導体が、 7個のグルコース単位で構成 されるシクロデキス 卜リン環を有するものである上記 （4 ) の組成物、  (5) The composition according to (4), wherein the cyclodextrin or a derivative thereof has a cyclodextrin ring composed of seven glucose units.
( 6 ) シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 2—ヒドロキシプロビル一 3 —シクロデキストリン、 3—ヒ ドロキシプロピル一/?—シクロデキストリン、 6 —0—グルコシルー ;5—シクロデキス 卜 リン、 6— 0—マルトシル一 ?ーシク口 デキストリン、 6—0—スルホプチルー ?ーシクロデキス トリンおよび 6— 0— ガラク トシルーグルコシルー/?ーシクロデキス トリンから成る群から選ばれる少 なくとも 1つである上記 （5) の組成物、 (6) Cyclodextrin or its derivative is 2-hydroxypropyl-3-cyclodextrin, 3-hydroxypropyl-1-/?-Cyclodextrin, —0—glucosyl; 5-cyclodextrin; 6-0—maltosyl-1-cyclodextrin; 6-0—sulfoptyl—cyclodextrin; and 6-0—galactosyl-glucosyl / —cyclodextrin At least one composition according to (5) above,
(7) 虚血性疾患治療薬、 炎症性疾患治療薬、 筋ジス トロフィー治療薬、 免疫疾 患治療薬、 アルツハイマー病治療薬、 骨粗鬆症治療薬、 血管新生.治療桀、 網膜砣 治療薬、 網膜静脈閉塞症治療薬、 黄斑変性症治療镀、 脳血管孿縮治療薬、 脳血栓 治療薬、 脳梗塞治療薬、 脳閉塞症治療薬、 脳内出血治療薬、 クモ膜下出血治療薬、 高血圧性脳症治療薬、 一過性脳虚血発作治療桀、 多発性梗塞性痴呆治療薬、 動脈 硬化症治療薬、 ハンチントン病治療薬、 脳組織障害治療薬、 視神絰症治療薬、 緑 内障治療薬、 高眼圧症治療薬、 光凝固による眼球後眼部合併症の治療薬または網 膜剥離治療薬である上記 （ 1) または （2) の組成物、  (7) Drugs for ischemic diseases, drugs for inflammatory diseases, drugs for muscular dystrophy, drugs for immune diseases, drugs for Alzheimer's disease, drugs for osteoporosis, angiogenesis. Drugs for the treatment of diseases, treatment for macular degeneration, treatment for cerebral vasoconstriction, treatment for cerebral thrombosis, treatment for cerebral infarction, treatment for cerebral obstruction, treatment for intracerebral hemorrhage, treatment for subarachnoid hemorrhage, treatment for hypertensive encephalopathy, Transient cerebral ischemic attack therapy Jie, multiple infarct dementia drug, arteriosclerosis drug, Huntington's disease drug, brain tissue disorder drug, dementia symptom drug, glaucoma drug, high eye The composition according to the above (1) or (2), which is a therapeutic agent for anti-tension, a therapeutic agent for posterior ocular complications due to photocoagulation or a therapeutic agent for retinal detachment
(8) 注射用組成物である上記 （ 1) または （2) の組成物、  (8) The composition according to the above (1) or (2), which is a composition for injection.
(9) パイ口ジヱンが約 100 EU/g以下に調整された上記 （8) の組成物、 (9) The composition of the above (8), wherein the pie mouth is adjusted to about 100 EU / g or less,
(10) パイロジェンが約 50 EUZg以下に調整された上記 （8) の組成物、(10) The composition according to (8), wherein the pyrogen is adjusted to about 50 EUZg or less,
(11) 化合物 （ I ) またはその塩 1モルに対してシクロデキストリンもしくは その誘導体またはそれらの塩を 0 · 1〜20モル含有する上記 （ 1 ) 〜 （4) の いずれかに記載の組成物、 (11) The composition according to any one of the above (1) to (4), which comprises 0.1 to 20 mol of cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof per 1 mol of compound (I) or a salt thereof,
(12) 点眼用組成物である上記 （1) 〜 （4) のいずれかに記載の組成物、 (12) The composition according to any one of the above (1) to (4), which is an ophthalmic composition,
(13) シクロデキス ト リンもしくはその誘導体が、 少なくとも 1つの分岐シク ロデキス トリン一力ルボン酸である上記 （2) の組成物、 (13) The composition according to the above (2), wherein the cyclodextrin or a derivative thereof is at least one branched cyclodextrin monocarboxylic acid,
(14) 化合物 （ I ) またはその塩 1モルに対して分岐シクロデキストリン—力 ルボン酸またはその塩を 0. 1〜20モル含有する上記 （ 13) の組成物、 (14) The composition according to the above (13), which comprises 0.1 to 20 mol of a branched cyclodextrin-carboxylic acid or a salt thereof per 1 mol of the compound (I) or a salt thereof,
(15) 分岐シクロデキストリン一力ルボン酸が、 少なくとも 1つのカルボキシ ル基を含有する有機基を該シクロデキストリン環の少なくとも 1つのグルコース 単位の 6— 0位に有するシクロデキス 卜リンである上記 （ 13) の組成物、(15) The above-mentioned (13), wherein the branched cyclodextrin monocarboxylic acid is a cyclodextrin having an organic group containing at least one carboxy group at the 6-0 position of at least one glucose unit of the cyclodextrin ring. A composition of
(16) シクロデキストリン璟が 7個のグルコース単位を有する上記 （ 15 ) の 組成物、 (16) The composition of the above (15), wherein the cyclodextrin 7 has 7 glucose units. Composition,
( 17) 該有機基が 1〜3個のグルコース単位を有し、 かつ、 該 機基中のグル コース単位のヒドロキシメチル基の少なくとも 1つがカルボキシル基に酸化され ている上記 （ 1 5) の組成物、  (17) The composition according to the above (15), wherein the organic group has 1 to 3 glucose units, and at least one of the hydroxymethyl groups of the glucose units in the organic group is oxidized to a carboxyl group. object,
( 18) 該有機基が 2—カルボキシェチルまたは 2—カルボキシ- 2—ヒ ドロキ シェチルである上記 （ 1 5) の組成物、  (18) The composition according to the above (15), wherein the organic group is 2-carboxyethyl or 2-carboxy-2-hydroxyshetyl
( 19) 分岐シクロデキストリン一力ルボン酸が、 6— 0—シクロマル卜へキサ オシル一 （ 6→1) —ひ一 D—ダルコシルー （ 4→ 1 ) 一 O— a— D—グルクロ ン酸、 6—〇ーシクロマルトへプタオシル一 （ 6→1 ) —ひ一 D—グルコシルー (19) Branched cyclodextrin monorubric acid is 6-0-cyclomaltohexaosyl-1- (6 → 1) -hi-D-darcosyl- (4 → 1) -O-a-D-glucuronic acid, 6 —P-cyclomaltoheptaosyl-1 (6 → 1) —Hiichi D—glucosyl
(4^1) —0—ひ一 D—グルクロン酸、 6—◦—シクロマルトォク夕オシル一 ( 6→ 1 ) —ひ一 D—グルコシルー （4→1 ) _ 0—ひ一 D—グルクロン酸、 6 一〇ーシクロマルトへキサオシル一 （ 6→1 ) —ひ一 D—グルクロン酸、 6 -0 ーシクロマルトヘプ夕オシル一 （ 6→1) — ひ一 D—グルクロン酸、 6—0—シ クロマルト才ク夕オシルー （6→1 ) —ひ一 D—グルクロン酸、 2 - 0 - (6— シクロマル卜へキサオシル） —酢酸、 2—0— ( 6—シクロマル卜ヘプ夕オシ ル） 一酢酸、 2—0— （ 6—シクロマルトォク夕オシル） 一酢酸、 3—0— ( 6 —シクロマルトヘプ夕オシル） 一プロビオン酸、 2—ヒ ドロキシー 3— 0— ( 6 ーシクロマルトへプタオシル） 一プロビオン酸、 7A， 7G—ジー 0— [ひ一 D— グルクロニル一 （ 1→4) — 0— a— D—グルコシル] ― ( 1 6 ) —シクロマ ルトヘプ夕オースおよび 6— 0—シクロマルトヘプ夕オシルー◦一 α— D—マル トシルー （4→1) —0—ひ一 D—グルクロン酸から成る群から選ばれる少なく とも 1つである上記 （ 1 3) の組成物、 (4 ^ 1) —0—Hiichi D—glucuronic acid, 6—◦—Cyclomaltoxyl osyl (6 → 1) —Hiichi D—glucosyl (4 → 1) _ 0—Hiichi D—glucuronic acid, 6 1-cyclomaltohexaosyl-1 (6 → 1) —H-D-glucuronic acid, 6-0-cyclomaltoheppuosyl-1 (6 → 1) — H-I-D-glucuronic acid, 6-0—cyclomalt O-silyl (6 → 1) —Hi-D-glucuronic acid, 2-0- (6-cyclomaltohexaosyl) —acetic acid, 2-0— (6-cyclomaltoheptoyl oxy) monoacetic acid, 2-0 - (6-Shikuromarutoku evening Oshiru) monoacetate, 3-0 (6 - Shikuromarutohepu evening Oshiru) one Purobion acid, 2-arsenide Dorokishi 3- 0- (Putaoshiru to 6 Shikuromaruto) one Purobion acid, 7 A, 7 G - G 0— [Hiichi D—Glucuronyl (1 → 4) —0—a—D—Glucosyl] — (16) —Si At least one selected from the group consisting of chromatoheptaose and 6-0-cyclomaltoheptaosyl-α-D-maltosyl (4 → 1) —0—hi-D-glucuronic acid A) a composition of
(20) 分岐シクロデキストリン一カルボン酸が 6— 0—シクロマル卜へプタオ シル一 （6~>1 ) —ひ一 D—グルコシルー （4→1 ) —O-o:— D—グルクロン 酸である上記 （ 1 3) の組成物、  (20) The above (1) wherein the branched cyclodextrin monocarboxylic acid is 6-0-cyclomaltoheptaosyl mono (6 to> 1) —hi D-glucosyl (4 → 1) —Oo: —D-glucuronic acid 3) the composition of
(2 1 ) 式 （ I ) における R1がフッ素、 塩素もしくはメチルで置換されていて もよいフエニルまたはナフチルである上記 （ 1 ) の組成物、 (22) 式 （ I ) における R1がメチル、 4一フルオロフェニル、 4—クロロフ ェニル、 p— 卜リルおよび 2—ナフチルから成る群から選ばれる基である上記 ( 1 ) の組成物、 (21) The composition according to the above (1), wherein R 1 in the formula (I) is phenyl or naphthyl optionally substituted with fluorine, chlorine or methyl, (22) The composition according to the above (1), wherein R 1 in the formula (I) is a group selected from the group consisting of methyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, p-tolyl and 2-naphthyl,
(23) 式 ( I ) における R2がプロビル、 ィソプロビルまたは t e r t—プチ ルであって、 R3が水素である上記 （1) の組成物、 (23) The composition according to the above (1), wherein R 2 in the formula (I) is provyl, isoprovir or tert-butyl, and R 3 is hydrogen.
(24) 式 （I) における R2がイソプロビルであって、 R3が水素である上記 ( 1 ) の組成物、 (24) The composition according to the above (1), wherein R 2 in the formula (I) is isopropyl, and R 3 is hydrogen.
(25) 式 （I) における R4がイソプチル、 ベンジル、 シクロへキシルメチル およびィンドール一 3—ィルメチルから成る群から選ばれる基である上記 （ 1 ) の組成物、 (25) The composition according to the above (1), wherein R 4 in the formula (I) is a group selected from the group consisting of isoptyl, benzyl, cyclohexylmethyl and indole-3-ylmethyl.
(26) 式 （I) で表される化合物が N— （4—フルオロフェニルスルホニル） 一 Lーパリル— L—口イシナ一ルまたはその塩である上記 （ 1) の組成物、 (26) The composition according to the above (1), wherein the compound represented by the formula (I) is N- (4-fluorophenylsulfonyl) -l-paryl-L-mouth isinal or a salt thereof,
(27) さらに pH調整剤を含有する上記 （ 1) の組成物、 (27) The composition according to the above (1), further comprising a pH adjuster,
(28) 分岐シクロデキストリン一力ルボン酸またはその塩 1モルに対して pH 調整剤を 0. 01〜 10モル含有する上記 （27) の糾成物、  (28) The compound according to (27), wherein the branched cyclodextrin comprises one to 0.1 mol of a pH adjuster per 1 mol of rubonic acid or a salt thereof,
(29) 輸液と混和し得る上記 （ 1) の組成物、  (29) The composition according to the above (1), which is miscible with an infusion solution.
(30) 凍結乾燥組成物である上記 （ 1 ) または （27) の組成物、  (30) The composition of the above (1) or (27), which is a lyophilized composition,
( 31) N— ( 4—フルオロフェニルスルホニル） 一L—ノ リルー L一口イシナ —ルまたはその塩と、 6—0—シクロマルトヘプ夕オシル一 （6→1) — ひ一D ーグルコシルー （4→1) 一 0— α— D—グルクロン酸またはその塩を含有する 医薬組成物、  (31) N-(4-Fluorophenylsulfonyl) 1-L-Noryl L 1-bit isocyanate or its salt, and 6-0-cyclomaltoheptanol osyl-1 (6 → 1)-H-D-glucosyl-(4 → 1) A pharmaceutical composition containing 0-α-D-glucuronic acid or a salt thereof;
(32) さらに pH調整剤を含有する上記 （31) の組成物、  (32) The composition according to the above (31), further comprising a pH adjuster,
(33) 分岐シクロデキストリン一カルボン酸またはその塩 1モルに対して pH 調整剤を 0. 01〜 10モル含有する上記 （32) の組成物、  (33) The composition according to the above (32), wherein the composition comprises 0.01 to 10 mol of a pH adjuster per 1 mol of the branched cyclodextrin monocarboxylic acid or a salt thereof,
(34) 凍結乾燥組成物である上記 （31) または （32) の組成物、  (34) The composition according to the above (31) or (32), which is a lyophilized composition,
(35) 化合物 （ I ) またはその塩と、 シクロデキストリンもしくはその誘導体 またはそれらの塩を配合させて得られる医薬組成物、 (36)化合物 （ I ) またはその塩と、 シクロデキス卜リンもしくはその誘導体 またはそれらの塩とを混合することを特徴とする上記 （1) の医薬組成物の製造 方法、 (35) a pharmaceutical composition obtained by mixing the compound (I) or a salt thereof with cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof; (36) A method for producing the pharmaceutical composition according to the above (1), wherein the compound (I) or a salt thereof is mixed with cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof;
(37) 化合物 （I ) またはその塩と、 シクロデキストリンもしくはその誘導体 またはそれらの塩とを併用することを特徴とする、 化台物 （I) またはその塩の 薬理学的性質の改善方法、  (37) a method for improving the pharmacological properties of the compound (I) or a salt thereof, which comprises using the compound (I) or a salt thereof in combination with cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof;
(38) シクロデキス トリンもしくはその誘導体が、 ヒドロキシアルキルシクロ デキス卜リン、 分岐シクロデキストリン、 スルホアルキルシクロデキストリン、 ガラク トシル一グルコシルシクロデキス 卜リン、 硫酸化されたひ一， ?一もしく はァ—シクロデキストリン、 アルキルシクロデキス トリンおよび分岐シクロデキ ス ト リン一力ルボン酸から成る群から選ばれる少なくとも 1つである上記 ( 3 7) の方法、  (38) The cyclodextrin or a derivative thereof is a hydroxyalkylcyclodextrin, a branched cyclodextrin, a sulfoalkylcyclodextrin, a galactosyl-glucosylcyclodextrin, a sulfated mono-, mono- or cyclo-cyclodextrin. (37) The method according to the above (37), wherein the method is at least one selected from the group consisting of dextrin, alkylcyclodextrin and branched cyclodextrin monocarboxylic acid.
(39) シクロデキス トリンもしくはその誘導体が、 ヒ ドロキシアルキルシクロ デキストリン、 分岐シクロデキス卜リン、 スルホブチルシクロデキスト リン、 ガ ラク トシルーグルコシルシクロデキス トリン、 硫酸化されたひ一， もしくは アーシクロデキストリンおよびアルキルシクロデキストリンから成る群から選ば れる少なくとも 1つである上記 （38) の方法、  (39) When the cyclodextrin or a derivative thereof is a hydroxyalkylcyclodextrin, a branched cyclodextrin, a sulfobutylcyclodextrin, a galactosyl-glucosylcyclodextrin, a sulfated chitin, or an arcyclodextrin and an alkyl. (38) the method according to (38), wherein the method is at least one selected from the group consisting of cyclodextrin;
(40) 薬理学的性質が組織内移行性である上記 （39) の方法、  (40) The method according to the above (39), wherein the pharmacological property is tissue internalization,
(41) 組織内移行性が眼内移行性である上記 (40) の方法、  (41) The method according to (40) above, wherein the intracellular translocation is intraocular translocation,
(42) シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 少なくとも 1つの分岐シク ロデキストリン—カルボン酸である上記 （38) の方法、  (42) The method according to the above (38), wherein the cyclodextrin or a derivative thereof is at least one branched cyclodextrin-carboxylic acid.
(43) 薬理学的性質が組織内移行性である上記 （42) の方法、  (43) The method according to (42), wherein the pharmacological property is systemic translocation,
(44) 組織内移行性が眼内移行性である上記 （43) の方法、  (44) The method according to (43) above, wherein the intracellular translocation is intraocular translocation,
(45) 化合物 （ I ) またはその塩と、 シクロデキストリンもしくはその誘導体 またはそれらの塩とを併用することを特徴とする、 化合物 （I) またはその塩の 水溶性の改善方法、  (45) a method for improving the water solubility of compound (I) or a salt thereof, which comprises using compound (I) or a salt thereof in combination with cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof;
(46) シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 ヒドロキシアルキルシクロ デキストリン、 分岐シクロデキストリン、 スルホアルキルシクロデキストリン、 ガラク トシルーグルコシルシクロデキストリン、 硫酸化されたひ一， ?一もしく はアーシクロデキストリン、 アルキルシクロデキストリンおよび分岐シクロデキ ストリン一力ルボン酸から成る群から選ばれる少なく とも 1つである上記 ( 4 5) の方法、 (46) The cyclodextrin or a derivative thereof is a hydroxyalkylcyclo Selected from the group consisting of dextrins, branched cyclodextrins, sulfoalkylcyclodextrins, galactosyl-glucosylcyclodextrins, sulfated thio- or aracyclodextrins, alkylcyclodextrins and branched cyclodextrins. At least one of the methods of (4 5) above,
(47) シクロデキス卜リンもしくはその誘導体が、 ヒドロキシアルキルシクロ デキストリン、 分岐シクロデキス トリン、 スルホブチルシクロデキストリン、 ガ ラク トシルーグルコシルシクロデキストリン、 硫酸化されたひ一， 一もしくは アーシクロデキストリンおよびアルキルシクロデキストリンから成る群から選ば れる少なくとも 1つである上記 （46) の方法、  (47) The cyclodextrin or a derivative thereof is derived from hydroxyalkylcyclodextrin, branched cyclodextrin, sulfobutylcyclodextrin, galactosyl-glucosylcyclodextrin, sulfated mono-, mono- or arcyclodextrin and alkylcyclodextrin. The method of (46), wherein the method is at least one selected from the group consisting of
(48) シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 少なくとも 1つの分岐シク ロデキス 卜リン一力ルボン酸である上記 （46 ) の方法、  (48) The method of the above (46), wherein the cyclodextrin or a derivative thereof is at least one branched cyclodextrin monocarboxylic acid.
(49) 分岐シクロデキストリン一力ルボン酸が 6— 0—シクロマル卜へプタオ シルー （6→1 ) — ひ一 D—グルコシルー （4→1) 一 0—ひ一 D—グルクロン 酸である上記 （48) の方法、  (49) The above-mentioned (48) wherein the branched cyclodextrin monocarboxylic acid is 6-0-cyclomaltoheptathiol (6 → 1) —hi-D-glucosyl (4 → 1) 10-hi-D-glucuronic acid ) the method of,
( 50) ィ匕合物 （ I ) が N— ( 4—フルオロフェニルスルホニル） 一 L—パリル 一 L一口イシナ一ルである上記 （48) または （49) の方法、  (50) The method according to the above (48) or (49), wherein the compound (I) is N- (4-fluorophenylsulfonyl) -l-paryl-l-l-isocyanol.
(5 1) N— （ 4—フルオロフェニルスルホニル） 一Lーバリル一 L—ロイシナ ールまたはその塩と、 6—0—シクロマルトヘプ夕オシルー （ 6→ 1 ) —ひ一 D ーグルコシルー （4→1 ) ー0— α— D—グルクロン酸またはその塩とを併用す ることを特徴とする、 Ν— ( 4—フルオロフェニルスルホニル） 一 L一バリル一 L—ロイシナールまたはその塩の水溶性の改善方法、  (5 1) N- (4-Fluorophenylsulfonyl) 1-L-valyl 1-L-leucinal or its salt, and 6-0-cyclomaltoheptanyl osyl- (6 → 1) -Hi-D-glucosyl- (4 → 1)- A method for improving the water solubility of Ν- (4-fluorophenylsulfonyl) -l-l-valyl-l-leucinal or a salt thereof, characterized by using 0-α-D-glucuronic acid or a salt thereof in combination;
(52) 化合物 （ I ) またはその塩と、 シクロデキストリンもしくはその誘導体 またはそれらの塩とを併用することを特徴とする、 化合物 （ I ) またはその塩の 安定性の改善方法、  (52) a method for improving the stability of compound (I) or a salt thereof, which comprises using compound (I) or a salt thereof in combination with cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof;
(53) シクロデキス 卜リンもしくはその誘導体が、 ヒドロキシアルキルシクロ デキス トリン、 分岐シクロデキストリン、 スルホアルキルシクロデキス トリン、 ガラク トシルーグルコシルシクロデキストリン、 硫酸化されたひ一， /5—もしく はアーシクロデキス 卜リン、 アルキルシクロデキス トリンおよび分岐シクロデキ スト リン一カルボン酸から成る群から選ばれる少なく とも 1つである上記 （ 5 2) の方法、 (53) The cyclodextrin or a derivative thereof is a hydroxyalkylcyclodextrin, a branched cyclodextrin, a sulfoalkylcyclodextrin, At least one selected from the group consisting of galactosyl-glucosylcyclodextrin, sulfated HI, / 5- or arcyclodextrin, alkylcyclodextrin and branched cyclodextrin monocarboxylic acid ( 5 2) method,
( 54) シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 ヒドロキシアルキルシクロ デキストリン、 分岐シクロデキストリン、 スルホブチルシクロデキストリン、 ガ ラク トシルーグルコシルシクロデキストリン、 硫酸化されたひ一， ^—もしくは アーシクロデキス トリンおよびアルキルシクロデキストリンから成る群から選ば れる少なくとも 1つである上記 ( 5 3 ) の方法、  (54) The cyclodextrin or a derivative thereof comprises hydroxyalkylcyclodextrin, branched cyclodextrin, sulfobutylcyclodextrin, galactosyl-glucosylcyclodextrin, sulfated chi-, ^-or arcyclodextrin and alkylcyclodextrin. The method of the above (53), which is at least one selected from the group;
(5 5 ) シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 少なくとも 1つの分岐シク ロデキストリン一力ルボン酸である上記 （ 5 3 ) の方法、  (55) The method according to the above (53), wherein the cyclodextrin or a derivative thereof is at least one branched cyclodextrin monocarboxylic acid,
(5 6) 分岐シクロデキストリン一カルボン酸が 6— 0—シクロマルトへプタオ シル一 （6→1 ) — a— D—グルコシル一 （4→1 ) 一 0—ひ一 D—グルクロン 酸である上記 （ 5 5) の方法、  (5 6) above wherein the branched cyclodextrin monocarboxylic acid is 6-0-cyclomaltoheptaosyl-1 (6 → 1) —a—D-glucosyl-1 (4 → 1) -10-hi-1D-glucuronic acid 5 5) method,
(57) 化合物 （ I ) が Ν— ( 4—フルオロフェニルスルホニル） 一 Lーノ、リル 一 L—口イシナ一ルである上記 （ 5 5 ) または （ 5 6 ) の方法、  (57) The method according to the above (55) or (56), wherein the compound (I) is Ν— (4-fluorophenylsulfonyl) -1L-no, lyl-1L—mouth isocyanate,
( 58) Ν- ( 4—フルオロフェニルスルホニル） 一Lーノ、 'リル一 L—ロイシナ ールまたはその塩と、 6— 0—シクロマルトヘプ夕オシルー （ 6→ 1 ) -α-Ό ーグルコシルー （4→1 ) —0—ひ— D—グルクロン酸またはその塩とを併用す ることを特徴とする、 Ν— （ 4—フルオロフェニルスルホニル） 一 L—バリル一 L一口イシナールまたはその塩の安定性の改善方法に関する。  (58) Ν- (4-Fluorophenylsulfonyl) 1-Lino, 'Lil-1L-leucinal or its salt, and 6-0-cyclomaltoheptanyl osyl (6 → 1) -α-Ό-glucosyl (4 → 1) Improvement of the stability of Ν- (4-fluorophenylsulfonyl) -l-valyl-l-l-isocyanal or its salt, characterized in that it is used in combination with -0-hi-D-glucuronic acid or a salt thereof. About the method.
さらに、 本発明は、  Further, the present invention provides
( 5 9 ) ヒ ドロキシアルキルシクロデキストリンがヒドロキシメチル一ひーシク ロデキストリン、 ヒ ドロキシメチルー 5—シクロデキストリン、 ヒ ドロキシメチ ルーアーシクロデキスト リン、 2—ヒドロキジェチルーひーシクロテキストリン, 2—ヒ ドロキシェチルー/?ーシクロデキストリン、 2—ヒ ドロキシェチル一ァ一 シクロデキス トリン、 2—ヒ ドロキシプロビル一ひ一シクロデキストリン、 2— ヒ ドロキシブ口ピル一/?ーシクロデキス ト リン、 2—ヒ ドロキシプロピル一 y— シクロデキス ト リン、 3—ヒ ドロキシプロビル一ひ一シクロデキス ト リン、 3— ヒ ドロキシプロビル一 ?—シクロデキス ト リン、 3—ヒ ドロキシプロビルーァ一 シクロデキス ト リン、 2 , 3—ジヒ ドロキシプロビル一ひーシクロデキス ト リン、 2 , 3—ジヒ ドロキシブ口ビル一/?—シクロデキス ト リンまたは 2 ， 3—ジヒ ド 口キシブ口ピルーァーシクロデキス ト リンであり、 (59) Hydroxyalkylcyclodextrin is hydroxymethyl monocyclodextrin, hydroxymethyl-5-cyclodextrin, hydroxymethyl luer cyclodextrin, 2-hydroxyethyl-cyclocyclotrin, 2-hydroxyxethyl / 2-cyclodextrin, 2-hydroxyxethyl-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-cyclodextrin, 2- Hydroxybu mouth pill /?-Cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-1-y-cyclodextrin, 3-hydroxypropyl-cyclodextrin, 3-hydroxypropyl-1-cyclodextrin, 3-hydroxy Ciprovir-cyclodextrin, 2,3-dihydroxyprobiyl-cyclodextrin, 2,3-dihydroxyl-mouth bil-/-cyclodextrin or 2,3-dihydroxy-mouth xylobulin-piruacyclo Dextrin,
分岐シクロデキス 卜 リンが 6— 0—グルコシル一 a―シクロデキス ト リン、 6 - 0 -グルコシルー/?ーシクロデキス ト リン、 6— 0—グルコシルーァーシクロ デキス ト リン、 6— 0—マルトシルーひーシクロデキス 卜 リン、 6—0—マル卜 シル一 ?—シクロデキス ト リン、 6—◦—マルトシルーァーシクロデキス 卜 リン、 6 一 0—ジマルトシルーひ一シクロデキス ト リン、 6— 0—ジマルトシルー/?一 シクロデキス ト リンまたは 6— 0—ジマルトシルーアーシクロデキス ト リンであ り、  The branched cyclodextrin is 6-0-glucosyl-1-a-cyclodextrin, 6-0-glucosyl-/?-Cyclodextrin, 6-0-glucosyl-cyclodextrin, 6-0-maltosyl-cyclodextrin , 6-0-maltosyl-1-cyclodextrin, 6-◦-maltosyl-cyclodextrin, 61-0-dimaltosyl-cyclodextrin, 6-0-dimaltosyl /?-Cyclodextrin Or 6-0-dimaltosylcyclodextrin,
スルホアルキルシクロデキス ト リンが 6— 0—スルホブチルーひ一シクロデキ ス ト リン、 6—0—スルホブチルー 5—シクロデキス ト リ ンまたは 6— O—スル ホブチル—アーシクロデキス 卜 リンであり、  The sulfoalkylcyclodextrin is 6-0-sulfobutyl-cyclodextrin, 6-0-sulfobutyl-5-cyclodextrin or 6-O-sulfobutyl-arcyclodextrin;
ガラク トシルーグルコシルシクロデキス ト リ ンが 6— 0—ガラク トシル一グル コシルーひーシクロデキス ト リン、 6 —ガラク トシルーグルコシルー/?ーシ クロデキス ト リンまたは 6— 0—ガラク トシル一グルコシル一アーシクロデキス ト リンであり、  Galactosyl-glucosylcyclodextrin is 6-0-galactosyl-glucosyl-cyclodextrin, 6-galactosyl-glucosyl-/-cyclodextrin or 6-0-galactosyl-glucosyl-arcyclodextrin Is phosphorus,
硫酸化されたひ一， ?—も しくは y—シクロデキス ト リンがひーシクロデキス ト リン硫酸エステル、 3—シクロデキス ト リ ン硫酸エステル、 アーシクロデキス ト リン硫酸エステルまたはそれらの塩 （例えば、 3—シクロデキス ト リ ン テ ト ラデカ硫酸塩など） であり、  The sulfated mono-, y-, or y-cyclodextrin is substituted with cyclodextrin sulfate, 3-cyclodextrin sulfate, arcyclodextrin sulfate, or a salt thereof (eg, 3-cyclodextrin). Lintertradeca sulfate, etc.)
アルキルシクロデキス 卜 リ ンがメチルーひ一シクロデキス 卜 リン、 メチルー/? ーシクロデキス ト リンまたはメチル一アーシクロデキス 卜 リ ンである上記 （ 3 ) の組成物、 および (60) 化合物 （I) が N— （2—ナフ夕レンスルホニル） 一 L—バリルー L一 口イシナール （化合物 1)、 N— ( 4—フルオロフェニルスルホニル） — L—バ リル— L—口イシナ一ル （化合物 2)、 N— （ 4一クロ口フエニルスルホニル） 一 L—バリル— L一口イシナール （化合物 3)、 N— (4—メチルフエニルスル ホニル） 一 L一バリルー L一口イ シナ一ル （化合物 4)、 N- (2—ナフタレン スルホニル） 一 L一 tert—口イシルー L一口イシナール （化合物 5)、 N— （4 一フルオロフェニルスルホニル） 一 D—パリルー L一口イシナ一ル （化合物 6)、 N— （ 4 _フルオロフェニルスリレホニル） 一 L一ノル口イシルー L一口イシナ一 ル （化合物 7)、 N - ( 4一フルオロフェニルスルホニル） 一L—ノルノ リル一 L—口イシナール （化合物 8)、 1一 （ 2—ナフ夕レンスルホニルァミ ノ） シク 口ペンタンカルボニル一 L—口イシナ一ル （化合物 24)、 N— （2—ナフタレ ンスルホニル） — L—tert_ロイシル— L一フエ二ルァラニナール （化合物 9)、 N— ( 4—フルオロフェニルスルホニル） 一 L一バリル一 L一フエ二ルァラニナ —ル （化合物 10)、 N— （2—ナフ夕レンスルホニル） —L一バリルー Lーフ ェニルァラニナール （化合物 1 1)、 N— （ 4一クロ口フエニルスルホニル） ― L—バリルー L—フエ二ルァラニナ一ル （化合物 12)、 N- ( 4—メチルフェ ニルスルホニル） — L一バリルー L一フエ二ルァラニナール （化合物 13 )、 N - ( 2—ナフ夕レンスルホニルァミノ） シクロへキサンカルボ二ルー L一フエ二 ルァラニナ一ル （化合物 14)、 1— ( 2—ナフ夕レンスルホニルァミ ノ） シク 口ペンタンカルボニル— L一フエ二ルァラニナール （化合物 25)、 N - (4— クロロフェニルスルホニル） — L—バリルー L— ト リプトファナ一ル （化合物 1 5)、 N- ( 4 _フルオロフェニルスルホニル） 一 L—パリルー L— ト リプトフ アナ一ル （化合物 16)、 1 - (2—ナフタレンスルホニルァミノ） シクロへキ サンカルボニル一 L一ト リプトフアナ一ル （化合物 17)、 N— （2—ナフタレ ンスルホニル） 一 L— tert—口イシルー L—ト リブトフアナール （化合物 18)、 N- ( 4—フルオロフェニルスルホニル） 一 Lーバリル— L—シクロへキシルァ ラニナ一ル （化合物 19)、 N- (2—ナフ夕レンスルホニル） 一 Lーパリルー L—シクロへキシルァラニナール （化合物 20)、 N - (4一クロ口フエニルス ルホニル） —L—バリル— L—シクロへキシルァラニナール （化合物 2 1)、 ― (4一フルオロフェニルスルホニル） 一 D—バリル一 L—口イシナール （化合 物 22)、 N— ( 4—フルオロフェニルスルホニル） 一L—バリルー D—口イシ ナール （化合物 23)、 N- ( 4—フルオロフェニルスルホニル） 一 L—バリル —Lーァラニナール （化合物 26) または N—メチルスルホニルー Lーバリル— L一口イシナール （化合物 27) である上記 （ 1) の組成物に関する。 The composition according to the above (3), wherein the alkylcyclodextrin is methyl-cyclodextrin, methyl-/-cyclodextrin or methyl-cyclodextrin, and (60) Compound (I) is N- (2-naphthene lensulfonyl) -L-Varilu-L-one-isine (Compound 1), N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valyl-L-Mouth-isina 1-yl (compound 2), N— (4-monophenylphenylsulfonyl) 1-L-valyl-L-one-isine (Compound 3), N— (4-methylphenylsulfonyl) 1-L-valylul-L-one-piece N- (2-naphthalene sulfonyl) N- (2-naphthalene sulfonyl) N- (4-Fluorophenylsulfonyl) N- (4-Fluorophenylsulfonyl) N- (4-Fluorophenylsulfonyl) N- (4-N-phthalene sulfonyl) 6), N- (4-Fluorophenylthrelephonyl) -L-nor-isyl-L-isocyanate (compound 7), N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-nornolyl-L-mouth isinal ( Compound 8), 1- (2-Nafure Sulfonylamino) cyc pentanecarbonyl-l-isocyanate (compound 24), N- (2-naphthalenesulfonyl)-L-tert_leucyl-L-phenylalaninal (compound 9), N- (4- Fluorophenylsulfonyl) 1 L-Valyl 1 L-Fenilaralaninal (Compound 10), N— (2-Naphthyllensulfonyl) —L-Varilu L-phenylaralaninal (Compound 11), N— (4-phenylphenylsulfonyl)-L-Varilu L-phenylalaninyl (Compound 12), N- (4-Methylphenylsulfonyl)-L-Varilu L-phenylanilanal (Compound 13), N- (2-naphthylene sulphonylamino) cyclohexancarbonyl L-phenyl-2-alanyl (compound 14), 1- (2-naphthylene sulphonylamino) cyclopentanecarbonyl-L 1-phenylalaninal (compound 25), N- (4-chlorophenylsulfonyl) — L—Varilu L—tryptophanal (compound 15), N- (4_fluorophenylsulfonyl) 1 L—parily L—tryptophan Anal (compound 16), 1- (2-naphthalenesulfonylamino) cyclohexancarbonyl-l-tryptophanal (compound 17), N- (2-naphthalenesulfonyl) -l-tert-mouth Isyl-L-tributofanal (compound 18), N- (4-fluorophenylsulfonyl) -l-valyl-L-cyclohexylalaninyl (compound 19), N- (2-naphthylensulfonyl) -L-pariryl L-Cyclohexylalaninal (compound 20), N- (4-chlorophenylsulfonyl) —L-valyl L-Cyclohexylalaninal (compound 21),-(4-fluorophenylsulfonyl) One D—valyl One L—Mouth isinal (Compound 22), N— (4-Fluorophenylsulfonyl) One L—Varilu D—Mouth isinal (Compound 23), N- (4-fluorophenylsulfonyl) One L— The present invention relates to the composition according to the above (1), which is valyl-L-alaninal (compound 26) or N-methylsulfonyl-L-valyl-L-one-port isineal (compound 27).
図面の簡単な説明  BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
図 1は、 試験例 5における血中移行性試験の結果を示すグラフである。  FIG. 1 is a graph showing the results of a blood migration test in Test Example 5.
発明の詳細な説明  Detailed description of the invention
本発明の医薬組成物に用いられるシクロデキスト リン化合物には、 シクロデキ ストリンおよびその誘導体が含まれる。 シクロデキストリン誘導体とは、 シクロ デキス トリンの水酸基の水素原了-が有機基で置換された誘導体をいう。 該有機基 としては、 アルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 スルホアルキル基、 硫酸エステ ル残基 （一 S 02— OH)、 糖残基 （例えば、 エリスロシル基、 卜 レオシル基、 ァラビノシル基、 リボシル基、 グルコシル基、 ガラク トシル基、 グリセローグル コ一ヘプトシル基、 マルトシル基、 ラク トシル基、 マル卜 トリオシル基、 ジマル 卜シル基、 ガラク トシルーグルコシル基などの C3_24糖残基；好ましくは、 グ ルコシル基、 ガラク トシル基、 グリセ口—グルコ一ヘプトシル基、 マルトシル基、 ジマルトシル基、 ラク トシル基、 マルト トリオシル基、 ガラク トシル―グルコシ ル基などの C6_24糖残基；特に好ましくは、 グルコシル基、 マルトシル基、 ガ ラク トシルーグルコシル基などの C3-12糖残基であり、 これらの糖残基はカル ボキシル基を有していてもよい）、 カルボキシメチル基などが挙げられる。 シク ロデキストリン誘導体としては、 例えば、 ヒ ドロキシアルキルシクロデキストリ ン、 分岐シクロデキス ト リン、 スルホアルキルシクロデキストリン、 ガラク トシ ル一グルコシルシクロデキストリン、 硫酸化された α— , /5-もしくはアーシク ロデキス卜リン、 アルキルシクロデキストリン、 分岐シクロデキストリン一カル ボン酸などが好ましく用いられる。 The cyclodextrin compound used in the pharmaceutical composition of the present invention includes cyclodextrin and its derivatives. The cyclodextrin derivative is a derivative in which the hydrogen atom of the hydroxyl group of cyclodextrin is substituted with an organic group. Examples of the organic group include an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a sulfoalkyl group, an ester sulfate residue (1-SO 2 —OH), and a sugar residue (eg, an erythrosyl group, a threosyl group, an arabinosyl group, a ribosyl group). group, glucosyl group, a galactosyl group, Guriseroguru co one heptosyl group, a maltosyl group, easy tosyl group, Mar Bok Torioshiru group, Jimaru Bok sill group, C 3 _ 24 sugar residues such as galactosyl over glucosyl group; preferably, grayed Rukoshiru group, galactosyl group, glycerin port - gluco one heptosyl group, maltosyl group, dimaltosyl group, easy tosyl group, maltodextrin Torioshiru group, galactosyl - C 6 _ 24 sugar residues, such as Gurukoshi Le group; and particularly preferably, glucosyl group, maltosyl group, C 3, such as moth Lac tosyl over glucosyl group - a 12 sugar residues, these Sugar residues may have a local Bokishiru group), and the like carboxymethyl group. Examples of the cyclodextrin derivative include, for example, hydroxyalkylcyclodextrin, branched cyclodextrin, sulfoalkylcyclodextrin, galactosyl-glucosylcyclodextrin, sulfated α-, / 5-, or cyclodextrin Phosphorus, alkyl cyclodextrin, branched cyclodextrin Bonic acid and the like are preferably used.
本発明で用いられる、 シクロデキス トリン、 ヒ ドロキシアルキルシクロデキス トリン、 分岐シクロデキストリン、 スルホアルキルシクロデキストリン、 ガラク トシルーダルコシルシクロデキストリン、 アルキルシクロデキスト リンおよび分 岐シクロデキス トリン一カルボン酸には、 シクロデキストリン部分が 6 〜 1 2個 のグルコースで構成されるものが含まれ、 なかでもシクロデキストリン部分が 6、 7または 8個のグルコースで構成されるそれそれひ一， /5—またはアーシクロデ キストリンであるものが好ましく、 特に、 シクロデキストリン部分が 7個のグル コースで構成されるものが好ましい。  The cyclodextrin, hydroxyalkylcyclodextrin, branched cyclodextrin, sulfoalkylcyclodextrin, galactosyl-darcosylcyclodextrin, alkylcyclodextrin and branched cyclodextrin used in the present invention include cyclodextrin. Includes those whose dextrin moieties consist of 6 to 12 glucoses, especially those whose cyclodextrin moieties consist of 6, 7 or 8 glucoses, each of which is 1, 5, or arcyclodextrin Those in which the cyclodextrin moiety is composed of 7 glucoses are particularly preferable.
具体的には、 シクロデキストリンとしては、 例えば、 ひ一シクロデキスト リン、 ーシクロデキストリン、 アーシクロデキス トリンなどが用いられる。  Specifically, as cyclodextrin, for example, cyclodextrin, cyclodextrin, arcyclodextrin and the like are used.
ヒドロキシアルキルシクロデキストリンとは、 シクロデキス 卜リンの水酸基の 水素原子がヒ ドロキシアルキル基で置換された誘導体であり、 該ヒ ドロキシアル キル基は、 好ましくはモノまたはジヒ ドロキシ 0^ _ 6アルキル基、 より好ましく はモノまたはジヒドロキシ C 4アルキル基である。 The hydroxyalkyl cyclodextrin, a derivative in which a hydrogen atom of the hydroxyl group of Shikurodekisu Bok phosphorus is substituted with hydroxycarboxylic alkyl group,該Hi Dorokishiaru kill groups are preferably mono- or dihydric Dorokishi 0 ^ _ 6 alkyl group, more preferably a mono- or dihydroxy C 4 alkyl group.
ヒドロキシアルキルシクロデキストリンとしては、 例えば、 ヒ ドロキシメチル 一ひーシクロデキス トリン、 ヒドロキシメチル一 ?ーシクロデキス トリン、 ヒ ド ロキシメチルーアーシクロデキストリン、 2—ヒ ドロキシェチルーひ一シクロデ キストリン、 2—ヒドロキシェチル一 ーシクロデキストリン、 2—ヒ ドロキシ ェチルーァーシクロデキストリン、 2—ヒ ドロキシプロピル一 α—シクロデキス トリン、 2—ヒ ドロキシブ口ビル一 /5—シクロデキス卜リン、 2—ヒドロキシプ 口ビルーァーシクロデキストリン、 3—ヒ ドロキシプロビル一ひ一シクロデキス トリン、 3—ヒ ドロキシブ口ビル一/?ーシクロデキストリン、 3—ヒドロキシブ 口ビル一アーシクロデキス トリン、 2 , 3—ジヒドロキシプロピル一ひーシクロ デキス トリン、 2 ， 3—ジヒ ドロキシプロピル一/?—シクロデキス トリン、 2 ， 3—ジヒ ドロキシプロビル一アーシクロデキス トリンなどが用いられる。  Examples of the hydroxyalkyl cyclodextrin include, for example, hydroxymethyl monocyclodextrin, hydroxymethyl-1-cyclodextrin, hydroxymethyl-arcyclodextrin, 2-hydroxyethyl-cyclodextrin, 2-hydroxyethyl-cyclodextrin, and 2-hydroxyethyl-1-cyclodextrin , 2-hydroxyethyl-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-1-α-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl bil / 5 / 5-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl vir-cyclodextrin, 3 —Hydroxypropyl monocyclodextrin, 3-hydroxypropyl mouth / cyclodextrin, 3-hydroxybutyrylcyclodextrin, 2,3-dihydroxypropyl monocyclodextrin, 2,3-dihydroxypropyl-1-/?-Cyclodextrin, 2,3-dihydroxypropyl-arcyclodextrin and the like are used.
分岐シクロデキストリンとは、 シクロデキス 卜リンを構成するグルコース単位 の 6— 0位にグルコシル、 マルトシル、 ジマルトシルなどの糖残基が結合したシ クロデキストリンである。 分岐シクロデキストリンとしては、 例えば、 6— 0— グルコシルー cr—シクロデキスト リン、 6— 0—グルコシルー/?ーシクロデキス トリン、 6—◦—グルコシルーアーシクロデキストリン、 6—0—マル卜シル一 ひーシクロデキストリン、 6—0—マルトシルー 3—シクロデキストリン、 6 _ 0—マルトシル一ァ一シクロデキストリン、 6— 0—ジマルトシル一ひーシクロ デキストリン、 6— 0 -ジマルトシル一 5—シクロデキストリン、 6— 0—ジマ ルトシル一アーシクロデキストリンなどが用いられる。 Branched cyclodextrin is a glucose unit that constitutes cyclodextrin It is a cyclodextrin with sugar residues such as glucosyl, maltosyl, and dimaltosyl bonded to the 6-0 position. Examples of the branched cyclodextrin include 6-0-glucosyl-cr-cyclodextrin, 6-0-glucosyl-/?-Cyclodextrin, 6-◦-glucosyl-arcyclodextrin, and 6-0-maltosyl monocyclo. Dextrin, 6-0-maltosyl-3-cyclodextrin, 6_0-maltosyl-1-cyclodextrin, 6-0-dimaltosyl-1-cyclodextrin, 6-0-dimaltosyl-5-cyclodextrin, 6-0-dimaltosyl Monoarcyclodextrin and the like are used.
スルホアルキルシクロデキス卜リンとは、 シクロデキストリンの水酸基の水素 原子がスルホアルキル基で置換された誘導体であり、 該スルホアルキル基は、 好 ましくはスルホ C 卜6アルキル基、 より好ましくはスルホ C ぃ 4アルキル基、 特 に好ましくはスルホブチル基である。 The sulfoalkyl cycloalkyl de Kiss Bok phosphorus is a derivative in which a hydrogen atom of the cyclodextrin hydroxy groups is substituted with a sulfo group, the sulfo group is good Mashiku sulfo C Bok 6 alkyl group, more preferably a sulfo Cぃ4 alkyl group, particularly preferably sulfobutyl group.
スルホアルキルシクロデキストリンとしては、 例えば、 6— 0—スルホブチル —α—シクロデキストリン、 6—〇一スルホブチルー/?ーシクロデキス トリン、 6—0—スルホブチルーアーシクロデキス 卜リンなどのスルホブチルシクロデキ ストリンなどが用いられる。  Examples of the sulfoalkylcyclodextrin include, for example, sulfobutylcyclodextrin such as 6-0-sulfobutyl-α-cyclodextrin, 6--1-sulfobutyl /?-Cyclodextrin, 6-0-sulfobutyl-arcyclodextrin, and the like. Is used.
ガラク トシルーグルコシルシクロデキストリンとしては、 例えば、 6— 0—ガ ラク 卜シルーダルコシルーひ一シクロデキス ト リン、 6— 0—ガラク 卜シルーグ ルコシルー/?ーシクロデキス トリン、 6— 0—ガラク トシル一ダルコシルーァ一 シクロデキストリンなどが用いられる。  Examples of the galactosyl-glucosylcyclodextrin include 6-0-galactosyl-darcosyl-cyclodextrin, 6-0-galactosyl-glucosyl-glucosyl /?-Cyclodextrin, and 6-0-galactosyl-darcosyl-cyclo-cyclone. Dextrin or the like is used.
硫酸化されたひ一， 一もしくはアーシクロデキス トリンとは、 ひ一， ?—も しくはアーシクロデキス トリンの水酸基と硫酸がエステル結合したシクロデキス トリン硫酸エステルである。 一分子当たりの硫酸エステル結合の数は特に限定さ れないが、 好適には 1 〜 1 4である。 硫酸化されたひ一， ?一もしくはァ一シク ロデキストリンの塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩 が挙げられ、 好ましくはナト リウム塩である。 硫酸化されたひ—， ?—もしくは y—シクロデキスト リンとしては、 例えば、 ーシクロデキス トリン テ卜ラデ 力硫酸塩などが用いられる。 Sulfated 1,1, or arcyclodextrin is a cyclodextrin sulfate in which the hydroxyl group of 1,1, or arcyclodextrin and sulfuric acid are ester-linked. The number of sulfate ester bonds per molecule is not particularly limited, but is preferably 1 to 14. Examples of the sulfated mono-, mono- or mono-cyclodextrin salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and preferably sodium salt. Sulfated heavier,?-Or y-cyclodextrins include, for example, -cyclodextrin tetrade Force sulfate is used.
アルキルシクロデキストリンとは、 シクロデキス 卜リンの水酸基の水素原子が アルキル基で置換された誘導体であり、 該アルキル基は、 好ましくは〇, - βアル キル基、 より好ましくは C 卜4アルキル基である。 The alkyl cyclodextrin, a derivative in which a hydrogen atom of the hydroxyl group of Shikurodekisu Bok phosphorus is substituted with an alkyl group, the alkyl group is preferably 〇, - is β al kill groups, more preferably C Bok 4 alkyl group .
アルキルシクロデキス トリンとしては、 例えば、 メチルーひ一シクロデキス 卜 リン、 メチルー/?—シクロデキストリン、 メチル一アーシクロデキストリン、 ェ チルー α—シクロデキストリン、 ェチルー 3—シクロデキストリン、 ェチル一 y ーシクロデキス トリン、 プロビル一ひーシクロデキストリン、 プロビル一/?ーシ クロデキス トリン、 プロピルーァーシクロデキストリンなどが用いられる。  Examples of the alkylcyclodextrin include, for example, methyl-cyclodextrin, methyl /?-Cyclodextrin, methyl-arcyclodextrin, ethyl-α-cyclodextrin, ethyl-3-cyclodextrin, ethyl-y-cyclodextrin, and provir-yl. Hycyclodextrin, Provir-1 / -cyclodextrin, propylcyclodextrin and the like are used.
本発明で用いる分岐シクロデキストリン一カルボン酸には、 その遊離カルボン 酸のみならず、 そのアルカリ金属 （例、 リチウム、 ナトリウム、 カリウムなど）、 アルカリ土類金属 （例、 カルシウム、 マグネシウムなど） などとの塩が含まれる。 これら分岐シクロデキス トリン一力ルボン酸は、 単独でも、 2種以上を併用して もよく、 また、 遊離のカルボン酸とその塩が混合した状態で使用してもよい。 該分岐シクロデキストリン一力ルボン酸は、 少なくとも 1つのカルボキシル基 を含有する有機基を該シクロデキス 卜リン環の少なくとも 1つのグルコース単位 の 6—0位に有するシクロデキストリンである。  The branched cyclodextrin monocarboxylic acid used in the present invention includes not only its free carboxylic acid but also its alkali metal (eg, lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metal (eg, calcium, magnesium, etc.), etc. Contains salt. These branched cyclodextrin monocarboxylic acids may be used alone or in combination of two or more, and may be used in a state where a free carboxylic acid and a salt thereof are mixed. The branched cyclodextrin monocarboxylic acid is a cyclodextrin having an organic group containing at least one carboxyl group at the 6-0 position of at least one glucose unit of the cyclodextrin ring.
上記少なくとも 1つのカルボキシル基を含有する有機基が 1〜3個のグルコ一 ス単位を有し、 かつ、 該有機某中のグルコース単位のヒ ドロキシメチル基の少な くとも 1つがカルボキシル基に酸化されている場合が好ましい。  The organic group containing at least one carboxyl group has 1 to 3 glucose units, and at least one of the hydroxymethyl groups of the glucose units in the organic group is oxidized to a carboxyl group. Is preferred.
上記分岐シクロデキストリン一力ルボン酸の具体例としては、 6— 0—シクロ マルトへキサオシルー（ 6 1 )— ひ一 D—グルコシル一（ 4→ 1 )— O—ひ一 D— グルクロン酸（シクロマルトへキサオシルー（ 6→ 1 )— 0—ひ一 D—グルコビラ ノシル一（ 4→1 )— 0—ひ一D—ダルコビラノシドウロン酸）（以下、 ひ 一 C yD 一 G 2— C O〇Hと略称することもある ；以下の化合物の略称についても同様に 括弧内に示す）、 6—0—シクロマルトヘプ夕オシルー（ 6—1 )— ひ一 D—グル コシルー（ 4→1 )一 0—ひ一D—グルクロン酸（シクロマルトヘプ夕オシルー（ 6 → 1 )— 0—ひ一D—グルコビラノシル一（ 4→ 1 )- Ο- -Ώ -グルコビラノ シ ドウロン酸）（ 0— CyD— G2— C 00 H)、 6— 0—シクロマルトォクタオシ ルー（ 6→ 1 )—ひ一 D—グルコシルー（ 4→ 1 )ー 0— ひ一 D—グルクロン酸（シ クロマルトォク夕オシルー（ 6→ 1 )—0—ひ一0—グルコピラノシル一（4→ 1 ) — 0—ひ一 D—ダルコビラノシ ドウロン酸（ァ一 CyD— G2— C 0 O H )、 6 — 0—シク口マルトへキサオシル一（ 6→ 1 )—ひ一 D—グルク口ン酸（シク口マル 卜へキサオシルー（ 6→ 1 )- 0—ひ一 D—グルコビラノシ ドウロン酸）（ひ一 Cy D— — C O〇H )、 6— 0—シク口マルトヘプ夕オシル一（ 6→ 1 )—ひ一 D 一グルク口ン酸（シク口マル卜へプタオシル一（ 6→ 1 )— 0— ひ一 D—グルコビ ラノシ ドウロン酸）（>θ— CyD— — C 00H )、 6—0—シクロマル 卜ォクタ オシル一（ 6→ 1 )— ひ一 D—グルク口ン酸（シク口マル トォク夕オシル一（ 6→ 1 )— 0—ひ一 D—グルコビラノシ ドウ口ン酸）（ァ一 CyD - G i - C O O H ), 2— O— ( 6—シクロマル卜へキサオシル）一酢酸（a— CyD— CH2 CO 0H)、 2—◦—（ 6—シクロマルトヘプ夕オシル）一酢酸（ ?一 CyD— CH2 C〇 O H)、Specific examples of the above-mentioned branched cyclodextrin monocarboxylic acid include 6-0-cyclomaltohexaosyl- (61) -hi-D-glucosyl- (4 → 1) -O-hi-D-glucuronic acid (to cyclomalto Xiaosyl (6 → 1) —0—Hi D—Glucovira nosyl (4 → 1) —0—Hi D—Darcoviranoside uronic acid (hereafter, Hi C CyD G 2 — CO〇H Abbreviations may be abbreviated; the abbreviations of the following compounds are also shown in parentheses), 6-0-cyclomaltoheptanyl osyl- (6-1) -hiichi D-glucosyl- (4 → 1) -1 0-hiichi D-glucuronic acid (cyclomaltoheptanol → 1) - 0- Fei one D- Gurukobiranoshiru one (4 → 1) - Ο- -Ώ - Gurukobirano sheet Douron acid) (0- CyD- G 2 - C 00 H), 6- 0- cyclomaltohexaicosaose O Kuta oscillation Lou (6 → 1) —Hiichi D—Glucosyl (4 → 1) -0—Hiichi D—Glucuronic acid (cyclomaltoxyl ossil (6 → 1) —0—Hiichi0—Glucopyranosyl-1 (4 → 1) — 0—Hiichi D—Darchoviranosi douronic acid (α-CyD—G 2 —C 0 OH), 6 — 0—Mikuhexaososyl mono (6 → 1) —Hiichi D—Glucic acid (Shiguchi) Maltohexaosyl (6 → 1)-0—Hiichi D—Glucovilanosiduronic acid (Hiichi Cy D——CO〇H), 6—0—Silk mouth maltohepuseosyl-1 (6 → 1) —Hiichi D monogluconic acid (cyctomaltoheptaosyl mono (6 → 1) —0—hiichi D—glucovilanosiduronic acid) (> θ—CyD——C00H), 6-0—cyclomal Tokuta Osyl I (6 → 1) —Hi D-gluco acid (Shiguchi Mouto Yoko Osyl I (6 → 1) —0—Hi I D—Glucobiranos dou acid) (Ai CyD-G i -? COOH), 2- O- (6- Shikuromaru to Bok Kisaoshiru) monoacetate (a- CyD- CH 2 CO 0H) , 2-◦- (6- Shikuromarutohepu evening Oshiru) monoacetate (one CyD- CH 2 C〇OH),
2 -0 -( 6—シクロマルトォクタオシル）一酢酸（ァ一CyD— CH2 C O OH)、2 -0-(6-cyclomaltoctaocyl) monoacetic acid (α-CyD—CH 2 CO OH),
3—◦— ( 6—シクロマル卜へプタオシル）一プロビオン酸（ ?一 CyD - CH2 C H2 C 00 H )、 2 —ヒ ドロキシ一 3—0— ( 6—シクロマル トヘプ夕オシル）一 プロビ才ン酸（ 3— 0— ( 6—シクロマルトへプタオシル）一 2—ヒ ドロキシープ ロピオン酸） （ 3— CyD— C H2 C H( 0 H)— C〇 0 H )、 7八， 7 C—ジ _ 0— [ひ一D -グルクロ二ルー（ 1→4 )ー0—ひ一 D—グルコシル]— ( 1 6 )—シク 口マル トヘプ夕オース（ ?— CyD— (G2 C 00H)2)、 6 — O—シクロマルトへ プ夕オシルー 0— ひ 一 D—マル トシルー（ 4→ 1 )— 0—ひ 一 D—グルクロン酸 (シクロマルトヘプ夕オシルー（ 6→1 )— O— a— D—グルコビラノシルー（ 4→ 1 )— 0—ひ一 D—グルコビラノシル一（ 4→ 1 )ー 0— ひ 一 D—グルコビラノシ ドウロン酸）（^- CyD - G3— C 00 Η)、 およびこれらの上記で説明したよう な塩 〔例、 /5— CyD— G2— C OO Hのナト リ ゥム塩（シクロマルトヘプ夕オシ ルー（ 6→ 1 )— 0— α— D—グルコビラノシル一（ 4→ 1 )一 0—ひ一 D—グルコ ビラノシドウロン酸ナト リウム（同様に/?一 CyD— G2— C O O Na と略称す る））〕 が挙げられる。 なかでも、 一 CyD— G2— C O ONaが好ましい。 3-◦- (6- Shikuromaru Putaoshiru to Bok) Single Purobion acid (one CyD -? CH 2 CH 2 C 00 H), 2 - heat Dorokishi one 3-0 (6 Shikuromaru Tohepu evening Oshiru) Single Providenciales sign acid (3-0- (6-Shikuromaruto to Putaoshiru) one 2-arsenate Dorokishipu propionate) (3- CyD- CH 2 CH ( 0 H) - C_〇 0 H), 7 eight, 7 C - di _ 0- Non one D - Gurukuro two Lou (1 → 4) over 0 carry one D- glucosyl] - (1 6) - consequent opening circle Tohepu evening ose (-? CyD- (G 2 C 00H) 2), 6 - O-cyclomalto O-silo 0-Hi-D-maltosyl (4 → 1)-0-Hi-ichi D-glucuronic acid (cyclomaltohepto-osyl- (6 → 1) —O—a—D-glucoviranosyl ( 4 → 1) - 0- Fei one D- Gurukobiranoshiru one (4 → 1) over 0 carry one D- Gurukobiranoshi Douron acid) (^ - CyD - G 3 - C 00 Η), and described in these above Such salt [eg, / 5—CyD—G 2 —COOH sodium salt (cyclomaltoheptan osyl (6 → 1) —0—α—D—glucoviranosyl (4 → 1) -1 0— Hiichi D-gluco Sodium viranoside uronate (also abbreviated as /?-CyD—G 2 —COO Na))]. Among them, CyD—G 2 —CO ONa is preferred.
さらに詳しくは、 6—◦ーシクロマルトへキサオシルー （ 6→ 1 ) —ひ一 D— グルコシルー（4→ 1 )ー 0— α— D—グルクロン酸 （ひ一 C yD— G2— C OO H)、 6— 0—シクロマルトへブ夕オシルー （ 6→ 1 ) —ひ一 D—グルコシルーMore particularly, Kisaoshiru to 6-◦ Shikuromaruto (6 → 1) - Fei one D- Gurukoshiru (4 → 1) over 0- alpha-D- glucuronic acid (shed one C yD- G 2 - C OO H ), 6 — 0—Cyclomaltohexyl (6 → 1) —Hiichi D—Glucosyl
( 4→ 1 ) 一 0— a— D—グルクロン酸 （ ?— C yD— G 2— C O O H)、 およ び 6— 0—シクロマルトォク夕オシルー （ 6→ 1 ) —ひ一 D—グルコシルー （4 →1 ) — 0 -ひ一 D—グルクロン酸 （ァー C yD— G2— C O O H) は、 それそ れひ一シクロデキス ト リン （グルコース単位数 6 )、 ^ーシクロデキス 卜 リン(4 → 1) 1 0-a-D-Glucuronic acid (?-CyD-G 2 -COOH), and 6-0-Cyclomaltoxyl osyl-(6-1)-Hi-D-Glucosyl-(4 → 1) — 0-Hi-D-glucuronic acid (CyD—G 2 —COOH) is a cyclodextrin (with 6 glucose units) and ^ -cyclodextrin, respectively.
(グルコース単位数 7 ) およびアーシクロデキストリン （グルコース単位数 8 ) を含有する分岐シクロデキス卜リン一力ルボン酸であり、 そのシクロデキストリ ン環の 1つのグルコース単位にはマルト一スがひ一（ 1→ 6 )結合し、 該マルト一 スの末端グルコースの 6位ヒ ドロキシメチル基がカルボキシル基に酸化されてグ ルクロン酸が形成されている。 (Glucose units 7) and arcyclodextrin (glucose units 8) are branched cyclodextrin monocarboxylic acids, and one glucose unit in the cyclodextrin ring is maltose. 1 → 6), and the hydroxymethyl group at the 6-position of the terminal glucose of the maltose is oxidized to a carboxyl group to form glucuronic acid.
また、 6 - 0—シクロマル卜へキサオシルー（ 6→ 1 )—ひ一 D—グルク口ン酸 ( - CyD - G ! - C 00 H) 6— O—シクロマルトヘプ夕オシルー（ 6→ 1 ) - a— D—グルクロン酸（ ?— CyD— G，一 C 00 H )、 および 6— 0 -シクロ マルトォク夕オシルー（ 6→ 1 )- a— D—グルクロン酸（ァ一 CyD - G , - C O OH )は、 そのシクロデキス トリン璟の 1つのグルコース単位にグルコースがひ — ( 1→6 )結合し、 さらに該分岐グルコースの 6位ヒドロキシメチル基がカルボ キシル基に酸化されてダルク口ン酸が形成されている分岐シクロデキス トリン— カルボン酸である。  6-0-Cyclomaltohexaosyl (6 → 1)-Hi-D-Glucoconic acid (-CyD-G!-C 00 H) 6-O-Cyclomaltohepatic osyl-(6 → 1)-a- D-glucuronic acid (? —CyD—G, 1C00H) and 6-0-cyclomaltoxylosyl (6 → 1) -a—D—glucuronic acid (α-CyD-G, -COOH) However, glucose is linked to one glucose unit of the cyclodextrin II, and the hydroxymethyl group at the 6-position of the branched glucose is oxidized to a carboxyl group to form dalc hexanoic acid. Branched cyclodextrin-a carboxylic acid.
そして、 2— 0—（ 6 —シクロマル卜へキサオシル）一酢酸（ひ一 CyD— C H2 C〇0 H)、 2— 0—（ 6—シクロマルトヘプ夕オシル）—酢酸（ 一 CyD— C H 2 C 00 H)、 2— 0— ( 6—シクロマル卜ォク夕オシル）一酢酸（ァ一 CyD— C H2 C◦◦ H )は、 そのシクロデキス トリン璟の 1つのグルコース単位に分岐し てカルボキシメチル基が結合した分岐シクロデキストリン一力ルボン酸である。 これらの分岐シクロデキス 卜リン一力ルボン酸またはその塩類は、 特開平 7— 7 6 '5 9 4号公報 （欧州特許出願公開公報 5 9 9 6 4 6号、 来 H特許 5 4 3 4 0 6 1号、 米 [ 特許 5 6 2 9 4 1 1号、 米国特許 5 6 3 5 6 1 0号、 米国特許 5 6 3 5 6 1 1号、 米国特許 5 8 4 0 8 8 1号） ゃ特開平 7— 2 1 5 8 9 5号公報 (欧州特許出願公開公報 6 5 7 1 7 6号、 米 H特許 5 8 4 0 8 8 1号） に記載さ れており、 例えば、 該公報ゃ特開平 1 0— 2 1 0 9 9 6号公報などに記載の方法 あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。 Then, 2-0- (6-cyclomaltohexaosyl) monoacetic acid (Hi-CyD—CH 2 C〇0H), 2-0— (6-cyclomaltoheptanol osyl) —acetic acid (1-CyD—CH 2 C 00 H), 2-0- (6-cyclomaltoxyosyl) monoacetic acid (α-CyD—CH 2 C◦◦H) is branched into one glucose unit of the cyclodextrin II to form a carboxymethyl group. Bound, branched cyclodextrin mono-rubic acid. These branched cyclodextrin monocarboxylic acids or salts thereof are disclosed in Japanese Unexamined Patent Publication No. 7-76'594 (European Patent Application Publication No. 5999664, hereinafter H Patent 5434340). No. 1, U.S. [Patent 5 6 2 9 4 11 1; U.S. Patent 5 6 3 5 6 10; U.S. Patent 5 6 3 5 6 1 1; U.S. Patent 5 8 0 8 8 1) Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 7—2 1 589 9 5 (European Patent Application Publication No. 657 176, U.S. Pat. It can be produced by the method described in Japanese Utility Model Laid-Open No. 10-21096, or a method analogous thereto.
シクロデキストリン化合物の塩としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等 のアルカリ金属塩； カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等のアルカリ土 類金属塩； アルミニウム塩； トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ビリジン、 ビコリン、 2 , 6—ルチジン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリェ 夕ノールアミン、 シクロへキシルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν， Ν '— ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩等の薬学的に許容し得る塩が挙 げられ、 好ましくはアルカリ金属塩であり、 より好ましくはナトリウム塩である。 本発明で用いられるシクロデキストリン化合物としては、 ヒ ドロキシアルキル シクロデキストリン、 分岐シクロデキス卜リン、 スルホアルキルシクロデキスト リン、 ガラク トシルーグルコシルシクロデキス トリン、 硫酸化されたひ一， β— もしくはァーシクロデキストリン、 アルキルシクロデキス トリンおよび分岐シク ロデキストリン一カルポン酸から成る群から選ばれる少なくとも 1つが好ましく、 ヒ ドロキシアルキルシクロデキス トリン、 分岐シクロデキス トリン、 アルキルシ クロデキス トリンおよび分岐シクロデキストリン一力ルボン酸から成る群から選 ばれる少なくとも 1つがより好ましく、 ヒ ドロキシアルキルシクロデキス 卜リン および分岐シクロデキス 卜リン一力ルボン酸から成る群から選ばれる少なくとも 1つが特に好ましい。  Salts of cyclodextrin compounds include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt; trimethylamine, triethylamine, pyridine, bicoline, 2 Pharmaceutically acceptable salts such as salts with organic bases such as, 6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine And preferably an alkali metal salt, and more preferably a sodium salt. Examples of the cyclodextrin compound used in the present invention include hydroxyalkyl cyclodextrin, branched cyclodextrin, sulfoalkylcyclodextrin, galactosyl-glucosylcyclodextrin, sulfated mono-, β- and α-cyclo. It is preferably at least one selected from the group consisting of dextrin, alkylcyclodextrin and branched cyclodextrin monocarponic acid, and is composed of hydroxyalkylcyclodextrin, branched cyclodextrin, alkylcyclodextrin and branched cyclodextrin monocarboxylic acid. At least one selected from the group is more preferable, and at least one selected from the group consisting of hydroxyalkylcyclodextrin and branched cyclodextrin monocarboxylic acid is preferred. One is particularly preferred.
これらのシクロデキス トリン化合物またはその塩は、 市販のものを用いること もできるし、 自体公知の方法に従って製造することもできる。  These cyclodextrin compounds or salts thereof can be commercially available or can be produced according to a method known per se.
上記式 （ I ) において、 R 1で示される Cぃ4アルキル基は、 直鎖状または分 岐鎖状であってよく、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチルなどが挙げられる。 In the above formula (I), C I 4 alkyl group represented by R 1 is a linear or branched It may be branched, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
R 1で示される C 6— , 4ァリール基としては、 フエニル、 ナフチル、 インデニ ル、 ァズレニルなどが挙げられ、 なかでもフエニル、 ナフチルなどの C^-,。ァ リール基が好ましい。 Examples of the C 6 —, 4 aryl group represented by R 1 include phenyl, naphthyl, indenyl, and azulenyl, among which C ^-, such as phenyl and naphthyl. An aryl group is preferred.
この〇6_14ァリール基が有していてもよい 「置換基」 としては、 例えばハロ ゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等）、 d — 3アルキレンジ才キシAs the 〇 6 _ 14 Ariru group optionally "substituent" have include halo gen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), d - 3 alkylene old carboxymethyl
(例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等）、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化 されていてもよい C 6アルキル、 ハロゲン化されていてもよい C 2— 6アルケニ ル、 ハロゲン化されていてもよい C2— fiアルキニル、 ハロゲン化されていてもよ い C3— ンクロアルキル、 CB-147リール （例、 フエニル、 1 一ナフチル、 2 一ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ二リル、 4ービフエ二リル、 2—ァ ンスリル等）、 ハロゲン化されていてもよい C i— eアルコキシ、 C i— 6アルコキ シ—カルボ二ルー C アルコキシ （例、 エトキシカルボニルメチルォキシ等）、 ヒドロキシ、 C6— 14ァリールォキシ （例、 フエニルォキシ、 1一ナフチルォキ シ、 2—ナフチルォキシ等）、 C7_16ァラルキルォキシ （例、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ等）、 メルカプト、 —(；アルキルチオ、 C8_14ァリ一ルチオ(Eg, Mechirenjiokishi, Echirenjiokishi etc.), nitro, Shiano, halogenated which may be C 6 alkyl, optionally halogenated C 2 - 6 alkenyl Le, optionally C 2 may be halogenated - fi alkynyl , but it may also be halogenated C 3 - Nkuroarukiru, C B - 14 7 reels (e.g., phenyl, 1 one-naphthyl, 2 one-naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3 Bifue two Lil, 4 Bifue two lil , 2 § Nsuriru etc.), halogenated which may be C i-e alkoxy, C i-6 an alkoxy - carbonylation Lou C alkoxy (e.g., ethoxycarbonylmethyl O carboxy, etc.), hydroxy, C 6 - 14 Ariruokishi (eg, Fueniruokishi, 1 one Nafuchiruoki shea, 2 Nafuchiruokishi etc.), C 7 _ 16 Ararukiruokishi (eg, Benjiruokishi, Fuenechiruoki Shi, etc.), mercapto, - (; alkylthio, C 8 _ 14 § Li one Lucio
(例、 フエ二ルチオ、 1—ナフチルチオ、 2—ナフチルチオ等）、 C7— 1 (!ァラル キルチオ （例、 ベンジルチオ、 フヱネチルチオ等）、 ァミノ、 モノー Gアル キルアミノ （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ等）、 モノ一 CB— 14ァリールアミ ノ （例、 フエニルァミノ、 1—ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等）、 モノ 一 C7— 6ァラルキルアミノ （例、 ベンジルァミノ、 フエネチルァミノ等）、 ジ— C7— 1 (!ァラルキルアミノ （例、 ジベンジルァミノ、 ジフエネチルァミノ等）、 ジ 一（ ぃ sアルキルアミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチル ァミノ等）、 ジ一 C6— 14ァリールァミノ （例、 ジフエニルァミノ等）、 ホルミル、 カルボキシ、 C！— Gアルキル一カルボニル （例、 ァセチル、 プロピオニル等）、 C3_6シクロアルキル—カルボニル （例、 シクロプロビルカルボニル、 シクロべ ンチルカルボニル、 シクロへキシルカルボニル等）、 C ,— βアルコキシ一カルボ ニル （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルポニル等）、 C 6— 1 4ァリ一ルーカルボニル （例、 ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフ トイル等）、 C 7 _ 1 B 7ラルキル一カルボニル （例、 フ ェニルァセチル、 3—フエニルプロピオニル等）、 C e _ , 4ァリールォキシ—カル ボニル （例、 フエノキシカルポニル等）、 C ?— 6ァラルキルォキシ一カルボニル(Eg, phenylene thioether, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio, etc.), C 7 -! 1 (Araru Kiruchio (e.g., benzylthio, Fuwenechiruchio etc.), Amino, mono- G Al Kiruamino (eg, Mechiruamino, Echiruamino etc.), mono one C B - 14 Ariruami Bruno (eg, Fueniruamino, 1 Nafuchiruamino, 2 Nafuchiruamino etc.), mono one C 7 - 6 Ararukiruamino (eg, Benjiruamino, Fuenechiruamino etc.), di - C 7 -! 1 (Ararukiruamino (e.g., Jibenjiruamino, Ziff energy chill § amino, etc.), di one (I s alkylamino (e.g., Jimechiruamino, Jechiruamino, etc. Echirumechiru amino), di one C 6 - 14 Ariruamino (eg, Jifueniruamino etc.), formyl, carboxy, C! - G alkyl one carbonyl (eg, Asechiru, propionitrile Le etc.), C 3 _ 6 cycloalkyl - carbonyl (e.g., cycloprothrin building carbonyl, Shikurobe Emissions chill carbonyl, cyclohexyl-carbonyl cyclohexane, etc.), C, - beta alkoxy one carbonitrile sulfonyl (e.g., main-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert- butoxide deer Lupo sulfonyl, etc.), C 6 - 1 4 § Li one Roux carbonyl ( examples, Benzoiru, 1 one naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.), C 7 _ 1 B 7 aralkyl one carbonyl (e.g., full Eniruasechiru, 3-phenylpropyl propionyl, etc.), C e _, 4 Ariruokishi - Cal Boniru (e.g., Phenoxycarponyl, etc.), C 6 -aralkyloxycarbonyl
(例、 ペンジルォキシカルボニル、 フエネチルォキシカルポニル等）、 炭素原子 以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原 子を含有する 5又は 6員複素璟一カルボニル （例、 ニコチノィル、 イソニコチノ ィル、 テノィル、 フロイル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリノカルボニル、 ビぺラジン一 1—ィルカルボニル、 ピロリジン一 1 ーィルカルボニル等）、 カル バモイル、 チォカルバモイル、 モノー C i— nアルキル一力ルバモイル （例、 メチ ルカルバモイル、 ェチルカルバモイル等）、 ジ— C アルキル—力ルバモイル(Eg, penzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.), 5- or 6-membered complex containing 1 to 3 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms Monocarbonyl (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl, tenyl, floyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, biradin-1-ylcarbonyl, pyrrolidine-1-ylcarbonyl, etc.), carbamoyl, thiocarbamoyl, monono-alkylalkyl L-barbmoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C-alkyl-l-rubamoyl
(例、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ェチルメチルカルバモイ ル等）、 C β— , 4ァリール一力ルバモイル （例、 フエ二ルカルバモイル、 1—ナフ チルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモイル等）、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する 5又 は 6員複素環一力ルバモイル （例、 2—ビリジルカルバモイル、 3—ピリジルカ ルバモイル、 4—ピリジルカルバモイル、 2 —チェ二ルカルバモイル、 3 —チェ 二ルカルパモイル等）、 C アルキルスルホニル （例、 メチルスルホニル、 ェ チルスルホニル等）、 C 6— i 4ァリ一ルスルホニル （例、 フエニルスルホニル、 1 —ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホニル等）、 ホルミルァミノ、 C - s アルキル一カルボニルァミノ （例、 ァセチルァミノ等）、 C 6—！ 4ァリール一カル ボニルァミノ （例、 ペンゾィルァミノ、 ナフ トイルァミノ等）、 一 ΰアルコキ シーカルボニルァミノ （例、 メ トキシカルボニルァミノ、 エトキシカルボニルァ ミノ、 プロポキシカルボニルァミノ、 ブトキシカルボニルァミノ等）、 ァ ルキルスルホニルァミノ （例、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルアミ ノ等）、 C fi— 1 4ァリ一ルスルホニルァミノ （例、 フエニルスルホニルァミノ、 2 一ナフチルスルホニルァミノ、 1—ナフチルスルホニルァミノ等）、 C !— fiアル キル—カルボニルォキシ （例、 ァセ トキシ、 プロピオニルォキシ等）、 C 6— 1 4ァ リール一カルボニルォキシ （例、 ベンゾィルォキシ、 ナフチルカルボニルォキシ 等）、 C卜,;アルコキシ—カルボニルォキシ （例、 メ トキシカルボニルォキシ、 エトキシカルボニルォキシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 ブトキシカルボニル ォキシ等）、 モノー C アルキル一力ルバモイルォキシ （例、 メチルカルバモ ィルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシ等）、 ジー C アルキル一力ルパモイ ルォキシ （例、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシ等）、 C B— 1 4ァリール—力ルバモイルォキシ （例、 フエ二ルカルバモイルォキシ、 ナ フチルカルバモイルォキシ等）、 ニコチノィルォキシ、 置換基を有していてもよ い 5ないし 7員飽和環状ァミノ、 炭素原子以外に窒素原了-、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含有する 5ないし 1 芳香族複 素環基 （例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一 ピリジル、 2—キノ リル、 3—キノリル、 4—キノ リル、 5—キノ リル、 8—キ ノリル、 1一イソキノリル、 3—イソキノリル、 4一イソキノ リル、 5—イソキ ノリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 2—ベンゾチアゾ リル、 2—ベンゾ [ b ] チェニル、 3—べンゾ [ b ] チェニル、 2—べンゾ [ b ] フラニル、 3—べンゾ [ b ] フラニル等）、 スルホなどが挙げられ、 好ま しくはハロゲン原子、 C i - Gアルキルであり、 特にフッ素、 塩素、 メチルが好ま しい。 (Eg, dimethylcarbamoyl, Jefferies Ji carbamoyl, E chill methylcarbamate Moi Le etc.), C beta -, 4 Ariru Ichiriki Rubamoiru (e.g., Hue carbamoylmethyl, 1-naphthyl Ji carbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl, etc.), carbon atoms A 5- or 6-membered heterocyclic monocyclic rubamoyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4- pyridylcarbamoyl, 2 - Choi carbamoylmethyl, 3 - Choi two Rukarupamoiru etc.), C alkylsulfonyl (e.g., methylsulfonyl, E Chirusuruhoniru etc.), C 6 - i 4 § Li one Rusuruhoniru (eg, phenylalanine sulfonyl, 1 —Naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.), formylamino, C-s alkyl alkyl Bonylamino (eg, acetylamino), C6—! 4 aryl carbonylamino (eg, penzylamino, naphthylamino, etc.), 100 alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, etc.), alkyl Sulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino Roh, etc.), C fi - 1 4 § Li one Le sulfonyl § amino (e.g., phenylalanine sulfonyl § Mino, 2 one naphthylsulfonyl § amino, 1-naphthylsulfonyl § amino, etc.), C -! Fi al Kill - Karuboniruo alkoxy (eg, § Se butoxy, propionyl Ruo carboxy, etc.), C 6 - 1 4 § reel one carbonyl O carboxymethyl (eg, Benzoiruokishi, naphthylcarbonyl O carboxy, etc.), C Bok; alkoxy - carbonyl O carboxymethyl (eg, main Toxoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), mono-C alkyl monorubumyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.), and G-alkylalkyl rupamoyoxy (eg, , Dimethylcarbamoyloxy, getylcarbamoyloxy, etc.), C B — 14 aryl-carbamoyloxy (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy, etc.), nicotinyloxy, optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino, carbon atom 5 to 1 aromatic complex containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom (eg, 2-phenyl, 3-phenyl, 3-phenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl, 3-Indolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzo [b] Chenyl, 3-Venzo [b] Chenyl, 2-Venzo [b] Franyl, 3-Venzo [b] Furani ), Sulfo and the like, preferably a halogen atom and Ci-G alkyl, particularly preferably fluorine, chlorine and methyl.
前記 「ハロゲン化されていてもよい アルキル」 としては、 例えば 1ない し 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素等） を有していてもよい アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロビル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチノレ、 ペンチル、 へ キシル等） などが挙げられる。 具体例としては、 メチル、 クロロメチル、 ジフル ォロメチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2—ブロモェチ ル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル、 ペン夕フルォロェチル、 プロピル、 3 , 3 , 3—トリフルォロブ口ビル、 イソプロビル、 ブチル、 4， 4 , 4一トリフル ォロブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 5， 5 , 5 _トリフルォロペンチル、 へキシル、 6 , 6 , 6—ト リフルォ口へキシルなどが竽げられる。 The “alkyl which may be halogenated” includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). Good alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butynole, pentyl, hexyl, etc.). Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, and 2-bromoethyl. , 2,2,2-Trifluoroethyl, Pencil Fluoroethyl, Propyl, 3,3,3-Trifluorov Mouth Building, Isopropyl, Butyl, 4,4,4 Trifluorobutyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl -Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5_trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6-trihexyl hexyl and the like.
前記 「ハロゲン化されていてもよい C 2 _ Bアルケニル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C 2— 6アルケニル （例、 ビニル、 プロぺニル、 ィ ソプロべニル、 2—ブテン一 1一ィル、 4—ペンテン一 1一ィル、 5—へキセン — 1 -ィル） などが挙げられる。 As the aforementioned "optionally halogenated C 2 _ B alkenyl optionally be" includes, for example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) have a which may be C 2 - 6 alkenyl (e.g., vinyl, propenyl, I Sopuro base sulfonyl, 2-butene one 1 one I le, 4-pentenoic one 1 one I le, hexene 5 - 1 - I le) And the like.
前記 「ハロゲン化されていてもよい — 6アルキニル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C 2 _ 6アルキニル （例、 2—ブチン一 1—ィル、 4—ペンチン一 1一ィル、 5—へキシン一 1—ィル等） などが挙げられる。 Examples of the “optionally halogenated-6 alkynyl” include those having 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). Good C 2 _ 6 alkynyl (eg, 2-butyn-11-yl, 4-pentin-11-yl, 5-hexyn-11-yl, etc.) and the like.
前記 「ハロゲン化されていてもよい〇3 _ 6シクロアルキル」 としては、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩尜、 吳 素、 ヨウ素等） を有していてもよい C 3 _ fiシクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等） などが用いられる。 具体例 としては、 シクロプロビル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 4， 4ージクロロシクロへキシル、 2 , 2， 3 , 3—テトラフルォロシクロペン チル、 4一クロ口シクロへキシルなどが挙げられる。 Examples of the “optionally halogenated 3 _ 6 cycloalkyl” include 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, hydrogen, iodine, etc.). C 3 _fi cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) that may be used is used. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, and 4-cyclohexyl cyclohexyl. Can be
前記 「ハロゲン化されていてもよい C卜 6アルコキシ」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい Cい βアルコキシ （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プ ロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチル ォキシ、 へキシルォキシ等） などが用いられる。 具体例としては、 例えばメ トキ シ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 エトキシ、 2 , 2 , 2—トリ フルォロエトキシ、 プロポキシ、 イソブロポキシ、 ブトキシ、 4， 4， 4 一トリ フルォロブトキシ、 イソブトキシ、 sec -ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォ キシなどが挙げられる。 The “optionally halogenated C 6 alkoxy” includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). A good β- alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) is used. Specific examples include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-tri Fluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
前記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7员飽和環状ァミノ」 の 「 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 としては、 例えば、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、 窒 素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種、 1ないし 4個のへテロ 原子を含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノが用いられ、 具体例として は、 ピロリジン一 1一ィル、 ピペリジノ、 ビぺラジン一 1 一ィル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 へキサヒドロアゼビン一 1ーィルなどが挙げられる。 該 「置換 基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「置換基」 としては、 例 えば C t— 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロビル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ベンチル、 へキシル等）、 C B _ 1 4ァリ —ル （例、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2 —ビフエ二リル、 3—ビ フエ二リル、 4ービフエ二リル、 2—アンス リル等）、 C — 6アルキル一カルボ ニル （例、 ァセチル、 プロピオニル等）、 5ないし 1 0員芳香族複素環某 （例、As the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino”, for example, in addition to one nitrogen atom and carbon atom, a nitrogen atom, sulfur One or two selected from atoms and oxygen atoms, and a 5- to 7-membered saturated cyclic amino which may contain 1 to 4 heteroatoms are used. Specific examples include pyrrolidine-111-yl, piperidino , Pyridine, morpholino, thiomorpholino, hexahydroazebine-11-yl, and the like. Examples of the “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include C t- 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. - butyl, tert- butyl, Benchiru hexyl, etc.), C B _ 1 4 § Lil (eg to, phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl, 2 - Bifue two Lil, 3-bi-phenylene Lil, 4 -Biphenylyl, 2-anthryl, etc.), C- 6 alkyl-1-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), 5- to 10-membered aromatic heterocycle (eg,
2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3 —ピリジル、 4一ピリジル、 2 —キノ リル、 3—キノ リル、 4—キノ リル、 5—キノ リル、 8—キノ リル、 1— イソキノ リル、 3 —イソキノ リル、 4 一イソキノ リル、 5—イソキノ リル、 1一 イン ドリル、 2—インド リル、 3—インドリル、 2—ベンゾチアゾリル、 2—ベ ンゾ [ b ] チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェニル、 2—ペンゾ [ b ] フラニル、2-Chenyl, 3-Cenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Quinolyl, 3-Quinolyl, 4-Quinolyl, 5-Quinolyl, 8-Quinolyl, 1-Isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] chenyl, 3-benzo [b] chenyl , 2-Penzo [b] furanyl,
3—ベンゾ [ b ] フラニル等）、 ォキソなどから選ばれる 1ないし 3個の置換基 が挙げられる。 3-benzo [b] furanyl, etc.), oxo and the like.
11 1で示される〇6 _ 1 4ァリ一ル基は、 上記置換基を、 置換可能な位置に 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個、 更に好ましくは 1又は 2個有していてもよ く、 置換基数が 2個以上の場合、 各置換基は同一乂は異なっていてもよい。 11 〇 6 _ 1 4 § Li Ichiru group represented by 1, the above substituents, 1 a stone five at substitutable position, preferably 1 to 3, have further preferably has 1 or 2 In the case where the number of substituents is two or more, the substituents may have the same value.
R 1で示される置換基を有していてもよい C f;— 1 4ァリール基の好ましい例と しては、 4 一フルオロフェニル、 4 —クロ口フエニル、 p— ト リル、 2—ナフチ ルなどが挙げられる。 It may have a substituent group represented by R 1 C f; - 1 4 is a preferred embodiment of Ariru group, 4 one-fluorophenyl, 4 - black port phenyl, p- preparative Lil, 2- naphth And the like.
R 2および R 3で示される C卜4アルキル基は、 直鎖状または分岐鎖状であつ てよく、 例えば、 メチル、 ェチル、 ブロビル、 イソプロビル、 ブチル、 イソプチ ル、 sec-ブチル、 tert-ブチルなどが用いられ、 なかでもプロビル、 イソプロピ ル、 ブチル、 tert-ブチルが好ましく、 特にイソプロビルが好適である。 The C 4 alkyl group represented by R 2 and R 3 may be linear or branched, for example, methyl, ethyl, bromo, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl. And the like. Among them, propyl, isopropyl, butyl and tert-butyl are preferable, and isopropyl is particularly preferable.
R 2と R 3の好ましい組み合わせは次のとおりである。 Preferred combinations of R 2 and R 3 are as follows.
①一方が水素原子であって、 他方がプロビル、 イソプロビル、 ブチル、 tert-ブ チルである。  (1) One is a hydrogen atom and the other is propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl.
② R 2がプロビル、 イソプロビル、 ブチル、 tert-ブチルであって、 ； R 3が水素原 子である。 ② R 2 is propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl; R 3 is a hydrogen atom.
③ R 2がィソブロピルであって、 R 3が水素原子である。 ③ R 2 is isopropyr and R 3 is a hydrogen atom.
R 2と R 3がそれらが結合する崁素原子と共に形成してもよい炭素数 3ないし 7の環としては、 例えば、 シクロプロピリデン （シクロプロパン環）、 シクロブ チリデン （シクロブタン頊）、 シクロペンチリデン （シクロペンタン璟）、 シクロ へキシリデン （シクロへキサン環）、 シクロへプチリデン （シクロヘプタン環） などが挙げられ、 なかでもシクロペンチリデン （シクロペンタン環）、 シクロへ キシリデン （シクロへキサン璟） などが好ましい。 Examples of the ring having 3 to 7 carbon atoms which R 2 and R 3 may form together with the nitrogen atom to which they are bonded include cyclopropylidene (cyclopropane ring), cyclobutylidene (cyclobutane （), cyclopentylidene (Cyclopentane 璟), cyclohexylidene (cyclohexane ring), cycloheptylidene (cycloheptane ring), etc., among which cyclopentylidene (cyclopentane ring), cyclohexylidene (cyclohexane へ), etc. Is preferred.
R 4で示される低級アルキル基は、 直鎖状または分岐鎖状であってよく、 例え ば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロビル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチ ル、 tert-ブチル、 ペンチル、 イソベンチル、 ネオペンチル、 tert-ペンチル、 へ キシル、 4ーメチルペンチル、 1 , 1ージメチルブチル、 2， 2 —ジメチルブチ ル、 3 , 3—ジメチルブチル、 2 —ェチルブチルなどの C^— eアルキル基が挙げ られる。 なかでもメチル、 ェチル、 プロビル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチ ル、 sec-ブチル、 tert-ブチルなどの Cぃ4アルキル基が好ましく、 特にメチル、 ィソブチルが好適である。 The lower alkyl group represented by R 4 may be linear or branched, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isobentyl And C ^ -ealkyl groups such as neopentyl, tert-pentyl, hexyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl. Of these, C ぃ4 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl are preferred, and methyl and isobutyl are particularly preferred.
この低級アルキル基が有していてもよいァリール基としては、 フエニル、 1— ナフチル、 2—ナフチルなどの C 6 _ 1 4 7リール基が挙げられ、 なかでもフエ二 ルが好ましい。 As the lower alkyl optionally Ariru group optionally groups have, phenyl, 1-naphthyl, C 6 _ 1 4 7 aryl group, such as 2-naphthyl. Among them phenylene Are preferred.
この低級アルキル基が有していてもよいシクロアルキル基としては、 シクロプ 口ビル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどの C 3— 6シクロア ルキル基が挙げられ、 なかでもシクロへキシルが好適である。 As the lower alkyl group is cycloalkyl group which may have, Shikuropu port building, cyclobutyl, cyclopentyl, C 3, such as cyclohexyl - include 6 Shikuroa alkyl group, with preference cyclohexyl .
この低級アルキル基が有していてもよい芳香族複素環基としては、 炭素原子以 外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子などから成る群から選ばれる少なくとも 1個 のへテロ原子を含有する 5ないし 1 0員の単環式芳香族複素環基および縮合型芳 香族複素環基などが挙げられる。 単環式芳香族複素環基としては、 例えば、 ピロ リル、 フ リル （例、 1一フ リル、 2—フリル）、 チェニル （例、 2—チェニル、 3—チェ二ル）、 ピリジル （ 2 —ピリジル、 3—ピリジル、 4一ビリジル）、 ォキ サゾリル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリルなどが用いられ、 縮合型芳香 族複素環基としては、 例えば、 キノリル （例、 2 —キノリル、 3—キノ リル、 4 一キノ リル、 5—キノ リル、 8—キノ リル）、 イソキノ リル （例、 1一イソキノ リル、 3 _イソキノリル、 4 一イソキノリル、 5—イソキノリル）、 インドリル (例、 1 一イン ドリル、 2—イン ドリル、 3 —イン ドリル）、 ベンゾフ リル、 ィ ンダゾリル、 キナゾリル、 フタラジニル、 キノキサリル、 ベンゾチアゾリル、 ベ ンゾチェニルなどが挙げられ、 なかでもィンドリルが好ましい。  Examples of the aromatic heterocyclic group which the lower alkyl group may have include at least one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom and the like in addition to the carbon atom. And a 10-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and a condensed aromatic heterocyclic group. Examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include pyrrolyl, furyl (eg, 1-furyl, 2-furyl), chenyl (eg, 2-phenyl, 3-phenyl), pyridyl (2-phenyl) Pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), oxosazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, and the like. Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl), isoquinolyl (eg, 1-isoquinolyl, 3_isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl), indolyl (eg, 1-indolyl, 2— Indolyl, 3—indolyl), benzofuryl, indazolyl, quinazolyl, phthalazinyl, quinoxalyl, benzothiazolyl, benzozoenyl and the like. Of these, indolyl is preferred.
これらァリール基、 シクロアルキル基および芳香族複素環基は、 ヒ記した; R 1 で示される C B _ , 4ァリール基が有していてもよい置換基と同様の置換基を有し ていてもよい。 These Ariru group, cycloalkyl group and aromatic heterocyclic group, noted human; C represented by R 1 B _, have 4 Ariru same substituent as group substituents which may be possessed by Is also good.
R 4としては、 イソブチル、 ベンジル、 シクロへキシルメチル、 インド一ルー 3ーィルメチルなどが好ましく用いられる。 As R 4 , isobutyl, benzyl, cyclohexylmethyl, indole-3-ylmethyl and the like are preferably used.
化合物 （ I ) の具体例としては、 例えば、 特開平 1 0— 1 4 7 5 6 4号公報 (欧州特許出願公開公報 7 7 1 5 6 5号、 米国特許 6 0 5 7 2 9 0号） の実施例 1〜 2 7で製造されている下記の化合物 1〜 2 7などが挙げられる。  Specific examples of the compound (I) include, for example, JP-A-10-147564 (European Patent Application Publication No. 717565, U.S. Pat. No. 6,057,290) And the following compounds 1 to 27 produced in Examples 1 to 27 of the present invention.
実施例 1 ： N— ( 2—ナフ夕レンスルホニル） 一 L—パリルー L—口イシナ一ル (化合物 1 ) 実施例 2 ： N- ( 4—フルオロフェニルスルホニル） 一 L—バリル一 L—口イシ ナ一ル （化合物 2) Example 1: N— (2-naphthene lensulfonyl) 1 L—Parrillo L—Mouth isocyanate (Compound 1) Example 2: N- (4-fluorophenylsulfonyl) -l-valyl-l-mouth isinal (compound 2)
実施例 3 ： N— (4—クロロフエニルスルホニル） 一 L—バリルー L一口イシナ ール （化合物 3) Example 3: N- (4-chlorophenylsulfonyl) -L-Varilu-L-one-port isineal (Compound 3)
実施例 4 : N— ( 4—メチルフエニルスルホニル） 一 L一バリルー L一口イシナ —ル （化合物 4) Example 4: N- (4-methylphenylsulfonyl) -L-Varilu-L-one-isocyanate (Compound 4)
実施例 5 ： N- ( 2—ナフ夕レンスルホニル） 一 L一 tert—口ィシル— L—ロイ シナール （化合物 5 ) Example 5: N- (2-naphthene lensulfonyl) -L-tert-mouth-isyl-L-leucineal (compound 5)
実施例 6 ： N— （4—フルオロフェニルスルホニル） 一D—バリル一 L一口イシ ナール （化合物 6) Example 6: N- (4-fluorophenylsulfonyl) -D-valyl-L-one-port isinal (Compound 6)
実施例 7 ： N- ( 4一フルオロフェニルスルホニル） 一 L一ノルロイシル一 L— 口イシナール （化合物 7) Example 7: N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-norleucyl-L-mouth isinal (Compound 7)
実施例 8 : N— （ 4一フルオロフェニルスルホニル） 一L—ノルバリル一 L一口 ィシナール （化合物 8) Example 8: N- (4-fluorophenylsulfonyl) -l-norvalyl-l-L-isocyan (Compound 8)
実施例 9 ： 1一 （2—ナフ夕レンスルホニルァミノ） シクロペンタンカルボニル 一 L一ロイシナール （化合物 24 ) Example 9: 1- (2-naphthylene sulfonylamino) cyclopentanecarbonyl 1 L-leucinal (compound 24)
実施例 10 ： N— （ 2—ナフタレンスルホニル） 一 L一 tert—口イ シルー L—フ ェニルァラニナール （化合物 9) Example 10: N- (2-naphthalenesulfonyl) -L-tert-mouth isyl L-phenylalaninal (Compound 9)
実施例 1 1 ： N— (4—フルオロフェニルスルホニル） 一 L一バリルー L—フエ 二ルァラニナール （化合物 1 0) Example 11 1: N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-Varilu L-Fenilalaninal (Compound 10)
実施例 12 ： N— （2—ナフタレンスルホニル） 一 L -バリル一 L—フェニルァ ラニナール （化台物 1 1 ) Example 12: N- (2-naphthalenesulfonyl) -l-valyl-l-phenylalaninal (chemical compound 11)
実施例 13 ： N— (4—クロロフェニルスルホニル） 一 L—ノ リル一 L一フエ二 ルァラニナ一ル （化合物 12 ) Example 13: N- (4-chlorophenylsulfonyl) -l-noryl-l-L-phenyl-2-alanine (compound 12)
実施例 14 ： N— ( 4ーメチルフェニルスルホニル） ― Lーバリルー L—フェニ ルァラニナ一ル （化合物 13 ) Example 14: N- (4-methylphenylsulfonyl) -L-valylol L-phenylalaninal (Compound 13)
実施例 1 5 ： N- ( 2—ナフタレンスルホニルアミ ノ） シクロへキサンカルボ二 ルー L一フエ二ルァラニナ一ル （化合物 14) Example 15: N- (2-naphthalenesulfonylamino) cyclohexanecarbone Lou L-Fenarinarinal (Compound 14)
実施例 16 ： 1— （ 2—ナフ夕レンスルホニルァミノ） シクロペンタンカルボ二 ルー L—フエ二ルァラニナ一ル （化合物 2 5) Example 16: 1- (2-naphthylene sulfonylamino) cyclopentanecarbonyl L-phenylalaninal (compound 25)
実施例 17 ： N- (4一クロ口フエニルスルホニル） — L—バリルー L—ト リプ トフアナ一ル （化合物 15) Example 17: N- (4-chlorophenylsulfonyl) -L-valylol L-triptofanal (compound 15)
実施例 18 ： N— (4—フルオロフェニルスルホニル） 一 L一バリルー L—トリ ブトフアナ一ル （化合物 16 ) Example 18: N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-Varilu L-tributofuanal (Compound 16)
実施例 19 ： 1一 （ 2—ナフタレンスルホニルアミノ） シクロへキサンカルボ二 ルー Lー ト リブトフアナール （化合物 17) Example 19: 1- (2-naphthalenesulfonylamino) cyclohexanecarbonyl L-tributofuanal (Compound 17)
実施例 20 ： N- ( 2—ナフ夕レンスルホニル） 一 L— tert—ロイシル— L一ト リブトフアナ一ル （化合物 1 8) Example 20: N- (2-naphthyl lensulfonyl) -L-tert-leucyl-L-tributofanal (compound 18)
実施例 2 1 ： - ( 4一フルオロフヱニルスルホニル） 一 L一バリル— Lーシク 口へキシルァラニナール （化合物 1 9) Example 21:-(4-Fluorophenylsulfonyl) -l-l-valyl-L-sic Mouthhexylalaninal (Compound 19)
実施例 22 ： N- ( 2—ナフ夕レンスルホニル） —L—バリルー Lーシクロへキ シルァラニナ一ル （化合物 20) Example 22: N- (2-naphthylene lensulfonyl) -L-valylol L-cyclohexylalaninal (Compound 20)
実施例 23 ： N— （ 4一クロ口フエニルスルホニル） 一 L一バリルー Lーシクロ へキシルァラニナール （化合物 2 1 ) Example 23: N- (4-chlorophenylsulfonyl) -L-Varilu L-cyclohexylalaninal (Compound 21)
実施例 24 ： N— (4—フルオロフェニルスルホニル） — D—バリルー L—ロイ シナール （化合物 2 2) Example 24: N— (4-fluorophenylsulfonyl) —D—Varilu L—Leucinal (Compound 22)
実施例 25 ： N- ( 4—フルオロフェニルスルホニル） —L一バリルー D—ロイ シナール （化合物 23) Example 25: N- (4-Fluorophenylsulfonyl) -L-Varilu D-Leucinal (Compound 23)
実施例 26 ： N - ( 4一フルオロフェニルスルホニル） 一 Lーバリル一 L—ァラ ニナール （化合物 26 ) Example 26: N- (4-fluorophenylsulfonyl) -l-valyl-l-aranininal (compound 26)
実施例 27 ： N—メチルスルホニルー : L—バリルー L一口イシナ一ル （化合物 2 7) Example 27: N-methylsulfonyl-: L-Varilu L one-way isocyanate (Compound 27)
化合物 （ I ) の塩としては、 例えば金属塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。 金属塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属 塩； カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等のアルカリ上類金属塩； アル ミニゥム塩等が挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えば卜リメ チルァミン、 ト リェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2 , 6—ルチジン、 ェ夕 ノールアミン、 ジエタノールァミン、 ト リエタノールァミン、 シクロへキシルァ ミン、 ジシクロへキシルァミン、 N , N，ージベンジルエチレンジァミン等との 塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスル ホン酸、 p —トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩 の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル二チン等との塩が挙げら れ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミ ン酸等との塩が挙げられる。 Examples of the salt of compound (I) include a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, and the like. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkali metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, enolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexane. Salts with hexylamine, N, N, dibenzylethylenediamine and the like can be mentioned. Preferable examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfone Acids and salts with p-toluenesulfonic acid and the like. Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like. Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, glutamic acid, and the like. And salts thereof.
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能基 を有する場合にはアルカリ金属塩 （例、 ナト リウム塩， カリウム塩等）、 アル力 リ土類金属塩 （例、 カルシウム塩， マグネシウム塩， バリウム塩等） 等の無機塩、 アンモニゥム塩等、 また、 化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 例えば塩 酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸との塩、 乂は酢酸、 フ夕ル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイ ン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタンスルホ ン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。  Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.) When the compound has a basic functional group in the compound, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. Salts with organic acids such as phosphoric acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulphonic acid and p-toluenesulfonic acid.
上記化合物 （ I ) またはその塩は、 自体公知の方法、 例えば、 特閧平 1 0— 1 4 7 5 6 4号公報に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造するこ とができる。  The compound (I) or a salt thereof can be produced according to a method known per se, for example, the production method described in Japanese Patent Publication No. 10-147564 or a method analogous thereto.
本発明の医薬組成物は、 化合物 （ I ) またはその塩以外に、 水溶性物質や他の 水不溶性ないし水難溶性物質を含有していてもよい。  The pharmaceutical composition of the present invention may contain a water-soluble substance or other water-insoluble or poorly water-soluble substance in addition to the compound (I) or a salt thereof.
水溶性物質は、 特に限定されるものではなく、 そのような性質を有する医薬ま たは動物薬の活性成分として有用な物質が適宜選択される。 具体的には、 以下の ものが挙げられる。 The water-soluble substance is not particularly limited. Alternatively, a substance useful as an active ingredient of an animal drug is appropriately selected. Specifically, the following are mentioned.
( 1 ) 抗生物質  (1) Antibiotics
塩酸テトラサイクリン、 アンビシリン、 ビぺラシリンなど Tetracycline hydrochloride, Ambicillin, Viracillin, etc.
( 2 ) 解熱 ·鎮痛 ·抗炎症薬  (2) Antipyretic, analgesic, anti-inflammatory drugs
サリチル酸ナトリウム、 スルピリン、 インドメタシンナトリウム、 塩酸モルヒネ など Sodium salicylate, sulpyrine, indomethacin sodium, morphine hydrochloride, etc.
( 3 ) 鎮咳 .去痰菓  (3) Antitussive.
塩酸エフェドリン、 塩酸ノス力ビン、 リン酸コディン、 リン酸ジヒドロコディン、 塩酸ィソプロテレノールなど Ephedrine hydrochloride, Nos power bottle hydrochloride, Codin phosphate, Dihydrocodine phosphate, Isoproterenol hydrochloride, etc.
( 4 ) 鎮静薬  (4) Sedative
塩酸クロルプロマジン、 硫酸アトロビンなど Chlorpromazine hydrochloride, atrobin sulfate, etc.
( 5 ) 抗潰瘍薬  (5) Anti-ulcer drug
メタクロブロミ ド、 塩酸ヒスチジンなど Metaclobromide, histidine hydrochloride, etc.
( 6 ) 不整脈治療薬  (6) Arrhythmia drug
塩酸プロブラノロール、 塩酸アルプレノロールなど Probranolol hydrochloride, alprenolol hydrochloride, etc.
( 7 ) 降圧利尿薬  (7) Antihypertensive diuretics
へキサメ トニゥムブロミ ド、 塩酸クロ二ジンなど Hexametone bromide, clonidine hydrochloride, etc.
( 8 ) 抗凝血薬  (8) Anticoagulant
へパリンナトリウム、 クェン酸ナトリウムなど Heparin sodium, sodium citrate, etc.
水不溶性ないし水難溶性物質は、 特に限定されるものではなく、 そのような性 質を有する医薬または動物薬の活性成分として有用な物質が適宜選択される。 通 常、 このような水不溶性ないし水難溶性物質としては、 水に対する溶解度が 1 0 m g/m 1以下のもので、 水溶性の向上が望まれる物質が用いられる。  The water-insoluble or poorly water-soluble substance is not particularly limited, and a substance useful as an active ingredient of a drug or an animal drug having such properties is appropriately selected. Usually, as such a water-insoluble or poorly water-soluble substance, a substance having a solubility in water of 10 mg / m1 or less and in which improvement in water solubility is desired is used.
医薬品、 動物薬の活性成分として有用な水不溶性ないし水難溶性の物質として は、 以下のものが挙げられる。  The following are examples of water-insoluble or poorly water-soluble substances useful as active ingredients for pharmaceuticals and veterinary drugs.
( 1 ) 解熱 ·鎮痛 ·抗炎症薬 サリチル酸、 スルビリン、 フルフエナム酸、 ジクロフエナック、 イン ドメ夕シ ン、 ア トロビン、 スコポラミン、 モルヒネ、 ペチジン、 レボルフアイノール、 ケ 卜プロフェン、 ナブロキセン、 イブプロフェン、 ォキシモルフオンまたはその塩 など (1) Antipyretic, analgesic, anti-inflammatory drugs Salicylic acid, sulubiline, flufenamic acid, diclofenac, indomethacin, atropine, scopolamine, morphine, pethidine, levorfuinol, ketoprofen, nabroxen, ibuprofen, oxymorphone or a salt thereof, etc.
( 2 ) 精神安定桀  (2) Mental stability
ジァゼパム、 ロラゼパム、 ォキサゼパムなど  Jazepam, Lorazepam, Oxazepam, etc.
( 3 ) 抗精神病薬  (3) Antipsychotics
クロルプロマジン、 プロクロルべラジン、 卜 リフ口べラジンなど Chlorpromazine, prochlorverazine, trifferent verazine, etc.
(4) 抗菌薬  (4) Antibacterial drug
グリセオフルビン、 ランカシジン類 〔ジャーナル · ォブ - アンチバイォティ ッ クス （J. Antibiotics), 38， 877 - 885 ( 1985 )〕、 ァゾール系化台 物 〔2— 〔（1R, 2 R) — 2— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロ キシ一 1ーメチルー 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—ト リァゾールー 1一ィル） プロピ ル〕 一4— 〔4一 （2， 2, 3, 3—テトラフルォロプロポキシ） フエ二ルー 3 一 （2H, 4H) — 1, 2， 4一ト リァゾロン、 フルコナゾ一ル、 ィ トラコナゾ ール等〕 など  Griseofulvin, Lankacidins (J. Antibiotics, 38, 877-885 (1985)), azole-based substrates [2-((1R, 2R)-2- ( 2,4-difluorophenyl) 1-2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazole-11-yl) propyl] 1-4- [4-1- (2,2,3 , 3-tetrafluoropropoxy) FENIRU 31 (2H, 4H) — 1, 2, 4-triazolone, fluconazole, i-traconazole, etc.)
( 5 ) 抗生物質  (5) Antibiotics
ゲンタマイシン、 ジべカシン、 カネン ドマイ シン、 リビ ドマイシン、 トブラマ イシン、 アミカシン、 フラジオマイシン、 シソマイシン、 テトラサイク リン、 ォ キシテ トラサイクリン、 ロリテ トラサイク リン、 ドキシサイク リン、 アンピシリ ン、 ビぺラシリン、 チカルシリン、 セファロチン、 セファロ リジン、 セフォチア ム、 セフォチアムへキセチル、 セフスロジン、 セフメノキシム、 セフメ夕ゾール, セファゾリン、 セフォタキシム、 セフオペラゾン、 セフチゾキシム、 モキサラク タム、 チェナマイシン、 スルファゼシン、 ァズスレオナムまたはそれらの塩など Gentamicin, Dibekacin, Canendomycin, Ribidomycin, Tobramycin, Amikacin, Fradiomycin, Sisomycin, Tetracycline, Oxitetracycline, Lolite Tracycline, Doxycycline, Ampicillin, Viracillin, Ticaricillin, Cephalothin Lysine, cefotiam, cefotiam hexetil, cefsulodin, cefmenoxime, cefumesol, cefazolin, cefotaxime, cefoperazone, ceftizoxime, moxalactam, chenamycin, sulfazecin, azthreonam, or a salt thereof
( 6 ) 抗腫瘍薬 (6) Antitumor drug
6-0- (N—クロロアセチルカルバモイル） フマギロール、 ブレオマイシン. メ ト 卜レキサ一ト、 ァクチノマイシン D、 マイ トマイシン C、 ダウノルビシン、 アドリアマイシン、 ネオカルチノス夕チン、 シ トシンァラビノシ ド、 フルォロウ ラシル、 テ トラヒ ドロフ リル一 5—フルォロウラシル、 ビシバニール、 レンチナ ン、 レバミゾ一ル、 ぺス夕チン、 アジメキソン、 グリチルリチンなど 6-0- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol, bleomycin. Methotrexate, actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin, Adriamycin, neocarcinosin, cytosine arabinoside, fluorouracil, tetrahidrofuryl-5-fluorouracil, vicibanil, lentinan, levamizol, pesticide, azimexone, glycyrrhizin, etc.
( 7 ) 抗高脂血症藥  (7) Antihyperlipidemic drug
クロフイブラート、 2—クロロー 3— 〔4一 （ 2—メチルー 2—フエニルプロ ポキシ） フエニル〕 プロビオン酸ェチル 〔ケミカル ' アン ド - ファーマシューテ ィカル ' ブレティ ン （Chem. Pharm. Bull), 38, 2792 - 279 6 ( 19 90)〕 など  Clofibrate, 2-chloro-3- (4-1- (2-methyl-2-phenylpropoxy) phenyl) Ethyl propionate [Chemical 'And-Pharmaceutical' Bulletin (Chem. Pharm. Bull), 38, 2792- 279 6 (19 90)) etc.
( 8 ) 鎮咳 ·去痰薬  (8) Antitussive and expectorant
エフェ ドリン、 メチルエフェ ドリン、 ノス力ビン、 コディン、 ジヒ ドロコディ ン、 ァロクラマイ ド、 クロルフエジァノール、 ピコべリダミン、 クロペラスチン、 プロ トキロール、 イソプロテレノール、 サルブ夕モール、 テレプタ リンまたはそ の塩など  Ephedrine, Methylephedrine, Nos Power Bin, Kodin, Dihydrocodine, Aloclamide, Chlorfuezanol, Picoberidamine, Cloperastine, Protochlorol, Isoproterenol, Salbu Yumole, Tereptalin or its salt, etc.
( 9 ) 筋弛緩薬  (9) Muscle relaxant
ブリジノール、 ッボクラリン、 パンクロニゥムなど  Bridinol, Rabboclarin, Panchronium, etc.
( 10) 抗てんかん薬  (10) Antiepileptic drug
フエ二 卜イン、 エ トサクシミ ド、 ァセ夕ゾラミ ド、 クロルジァゼポキシ ドなど Fein-in, ethosuximid, caseolzolamide, chlordiazepoxide, etc.
( 1 1) 抗潰瘍薬 (1 1) Anti-ulcer drug
ランツブラゾール、 メ トク口プラミ ドなど  Lantzbrazole, methamide pramide, etc.
( 12) 抗うつ薬  (12) Antidepressant
イ ミプラミン、 クロミプラミン、 ノキシプチリン、 フェネルジンなど  Imipramine, clomipramine, noxiptiline, phenelzine, etc.
( 13) 抗アレルギー薬  (13) Antiallergic drugs
ジフェンヒ ドラミン、 クロルフエ二ラミン、 ト リべレナミン、 メ 卜ジラミ ン、 クレミゾ一ル、 ジフエ二ルビラリン、 メ トキシフエナミンなど  Diphenhydramine, chlorpheniramine, triberenamine, methlamine, clemizole, diphenylviralin, methoxyphenamine, etc.
( 14) 強心薬  (14) Inotropic drugs
トランスバイオキソカンファー、 テレフイ ロ一ル、 アミノフィ リ ン、 ェチレフ リンなど (15) 不整脈治療薬 Trans-bioxo camphor, terephyllol, aminophylline, ethylephrine, etc. (15) Antiarrhythmic drug
ブロプラノロール、 アルプレノロール、 ブフエ トロール、 オクスプレノロール など  Bopranolol, alprenolol, bufetrol, oxprenolol, etc.
(16) 血管拡張薬  (16) Vasodilator
ォキシフエ ドリン、 ジルチアゼム、 トラゾリン、 へキソベンジン、 バメタンな ど  Oxyfedrine, diltiazem, tolazoline, hexobendine, bamethane, etc.
(17) 降圧利尿薬  (17) Antihypertensive diuretic
へキサメ 卜二ゥムブ口ミ ド、 ペン ト リ二ゥム、 メカミルァミン、 ェカラジン、 クロ二ジン、 ジルチアゼム、 二フエジビンなど  Hexamidine, mouth pentamide, mecamylamine, ecarazine, clonidine, diltiazem, diphezibine, etc.
(18)糖尿病治療薬  (18) Antidiabetic drug
グリ ミジン、 グリプジ ド、 フェンフオルミン、 プフォルミン、 メ トフオルミ ン など  Glymidine, glipzide, fenformin, pformin, metformin, etc.
(19) 抗結核薬  (19) Antituberculous drug
イソ二アジド、 ェ夕ンブト一ル、 パラアミノサリチル酸など  Isodiazide, ethanol, para-aminosalicylic acid, etc.
(20) 麻薬拮抗薬  (20) Narcotic antagonist
レバロルフアン、 ナロルフイ ン、 ナロキソンまたはその塩など  Levalorjuan, nalorphine, naloxone or its salt, etc.
(21 ) ホルモン薬  (21) Hormonal drugs
ステロイ ドホルモン類、 例えば、 デキサメサゾン、 へキセス トロール、 メチマ ゾ一ル、 ベ夕メサゾン、 ト リアムシノロン、 ト リアムシノロンァセ トニ ド、 フル オシノロンァセ 卜ニ ド、 プレ ドニゾロン、 ヒ ドロコルチゾン、 エス 卜 リオ一ルな ど  Steroid hormones, such as dexamethasone, hexestrol, methimazol, benzomethasone, triamcinolone, triamcinolone acetate, fluocinolone acetate, prednisolone, hydrocortisone, estrolio One
(22) 脂溶性ビタ ミン薬  (22) Fat-soluble vitamin drug
①ビタミン A類 ： ビタミン A ビ夕ミン A2およびパルミチン酸レチノ一ル① vitamin A: vitamin A bi evening Min A 2 and palmitic acid Retino Ichiru
②ビ夕 ミン D類 ： ビタミ ン Dい D2、 D3、 D4および D5 ② bi evening Min D compounds: vitamin D have D 2, D 3, D 4 and D 5
③ビタミン E類 ： ひ一トコフエロール、 ?— トコフェロール、 ァ 一 トコフエ口一 ル、 （5— トコフエ口一ル、 ニコチン酸 dl—ひ一 トコフエロール  ③ Vitamin E: Hi-tocopherol,?-Tocopherol, a-tocophere, (5-tocophere, nicotinic acid dl-hi-tocopherol
④ビタミン K類 ： ビタミ ン Kい Κ2、 Κ3および Κ4 ⑤葉酸 （ビ夕ミン M) など ④ vitamin K: vitamin K physician Κ 2, Κ 3 and Κ 4 ⑤Folic acid (Biyumin M) etc.
(23) ビタミン誘導体  (23) Vitamin derivatives
ビタミンの各種誘導体、 例えば、 5, 6— トランスーコレカルシフエロール、 2, 5 -ヒ ドロキシコレカルシフエロール、 1一ひーヒ ドロキシコレカルシフエ ロールなどのビタミン D 3誘導体、 5, 6— トランスーェルゴカルシフエロール 等のビタミン02誘導体など Various derivatives of vitamins, for example, 5, 6-trans-cholecalciferol Schiff Errol, 2, 5 - vitamin D 3 derivatives such as human mud Toxicogenomics Leka Rushifu Errol, 1 one shed over hydroxycarboxylic cholecalciferol shea Hue roll, 5, such as vitamins 0 2 derivatives such as 6-trans-E Lugo local shift Errol
(24) その他  (24) Other
ヒ ドロキシカム、 ダイアセ リン、 メゲス トロール酢酸、 ニセロゴリン、 プロス タグランジン類など  Hydroxycam, diaserine, megestrol acetate, nicerogoline, prostaglandins, etc.
さらに、 関節炎治療薬、 抗リウマチ薬、 抗喘息薬、 頻尿 ·尿失禁治療薬、 アト ピー性皮廇炎治療薬、 ァレルギー性鼻炎治療薬なども用いられる。  In addition, arthritis drugs, antirheumatic drugs, antiasthmatic drugs, frequent urination / incontinence drugs, atopic dermatitis drugs, and allergic rhinitis drugs are also used.
本発明の医薬組成物においては、 化合物 （I) またはその塩に代えて、 あるい は化合物 （I) またはその塩に加えて、 式  In the pharmaceutical composition of the present invention, in place of compound (I) or a salt thereof, or in addition to compound (I) or a salt thereof, a compound represented by the formula
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
で表される N—べンジルォキシカルボニル一 L—バリル— L一フエ二ルァラニナ —ル （MDL 28170 ) またはその塩 （化合物 A) を用いることもできる。 こ の化合物 Aは、 自体公知の方法、 例えば、 特閧平 2— 256654号公報、 特閗 平 2— 134398号公報などに記載の製造法に準じて製造することができる。 さらに、 本発明の医薬組成物においては、 化合物 （I) またはその塩に代えて, あるいは化合物 （I) またはその塩に加えて、 以下に示す化合物 B〜Rなどを用 いることもできる。 N-benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-phenylalaninal (MDL 28170) or a salt thereof (Compound A) can also be used. This compound A can be produced according to a method known per se, for example, a production method described in JP-A-2-256654 or JP-A-2-134398. Furthermore, in the pharmaceutical composition of the present invention, the following compounds B to R and the like can be used in place of compound (I) or a salt thereof, or in addition to compound (I) or a salt thereof.
式
Figure imgf000037_0001
formula
Figure imgf000037_0001
で ¾される化合物またはその塩 （化合物 B)。 化合物 Bは、 自体公知の方法、 例 えば、 米国特許 50 8 1 2 84号などに記載の製造方法に準じて製造することが できる。 Or a salt thereof (Compound B). Compound B can be produced according to a method known per se, for example, the production method described in US Pat. No. 5,081,284.
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0002
で表される化合物、 その塩、 またはその溶媒和物もしくは水和物 （化合物 C)Or a salt thereof, or a solvate or hydrate thereof (compound C)
(WO 98 0 1 1 30、 特開平 10— 1 0 1 5 5 8号公報、 欧州特許出願公開 公報 0 9 2 57 8 6号）。 (WO 9801130, Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 10-101558, European Patent Application Publication No. 0 257 886).
式
Figure imgf000037_0003
formula
Figure imgf000037_0003
〔式中、 R 1は R4— CO—、 R4— 0— CO—、 または R4— S 02— (R ま置 換基を有していてもよい Cfi— C 14のァリール基で置換されていてもよい C ,一 C2。のアルキル基； C 3— C aのシク口アルキル基； または置換基を有していて もよ CR— C 14のァリール基を表す） を表し、 R2は C i一 C 6のアルキル基を 衷し、 R3は水素原子または R5— C 0— (R5は C 1— 。のアルキル基を表 す） を表し、 Aは C i一 C 3のアルキル基を有していてもよい C〗 一 C 3のアルキ レン基を表す〕 で表される化合物、 その塩、 またはその溶媒和物もしくは水和物 (化合物 D) (W098/0 1 1 2 9、 特開平 1 0— 1 0 1 5 60号公報）。 式 ^ π O [Wherein, R 1 is R 4 — CO—, R 4 — 0—CO—, or R 4 — S 0 2 — (R may be substituted C fi — C 14 aryl group A C 1 -C 2 alkyl group which may be substituted with C 3 —C a cycloalkyl group; or a substituted or unsubstituted C R —C 14 aryl group. R 2 represents a C i -C 6 alkyl group, R 3 represents a hydrogen atom or R 5 — C 0 — (R 5 represents an alkyl group of C 1 —), and A represents C i compound represented by representing] one C 3 alkyl group optionally C〗 one C 3 alkylene group which may have a salt thereof or a solvate or hydrate, (compound D) (W098 / 0 1 1 2 9, JP-A-10-101560). formula ^ π O
で表される化合物またはその塩 （化合物 E) (特開平 7— 48 34 0号公報、 米 国特許 55 06 243号、 欧州特許出願公開公報 0 6 23 6 2 7号）。 式
Figure imgf000038_0001
Or a salt thereof (Compound E) (JP-A-7-48340, US Pat. No. 5,063,243, European Patent Application Publication No. 0 623 627). formula
Figure imgf000038_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 R8— CO—、 R8— 0— CO—、 R8-NH- C O- または R8— S 02— (R8は C3— C8のシクロアルキル基、 C3— CBのシクロ アルキル才キシ基、 フルォレニル基、 C ,一 Csのアルコキシ基、 置換基を有し ていてもよい C6- C 14のァリール基、 置換基を有していてもよい Cu— C14の ァリールォキシ基、 置換基を有していてもよい C6— C14のァリ一ルチオ基、 置 換基を有していてもよい Cfi— C14のァリ一ルスルホニル基および置換基を有し ていてもよい複素環残基からなる群より選ばれる 1以上の置換基を有していても よい C — C 2。のアルキル基； C 3— C 8のシクロアルキル基； 置換基を有して いてもよい C6— C i 4のァリ一ル基；置換基を有していてもよい CB— C Mのァ リール基で罱換されていてもよい c2— csのアルケニル基； または置換基を有 していてもよい複素環残基を表す） を表し、 R2、 R4および R6はそれそれ独立 して水素原子、 Ci— C 5のアルキル基または C2— C 6のアルカノィル墓を衷し、 R3および R5はそれそれ独立して水素原子；置換基を有していてもよい C„— C 14のァリール基、 水酸基、 C 1一 C5のアルコキシ基、 C i— C5のアルキルチオ 基および C7— C 12のァラルキルォキシ基からなる群より選ばれる 1以上の置換 基を有していてもよい 一 C 20のアルキル基； または置換基を有していてもよ い CB— C 14のァリール基を表し、 R7は水素原子、 C C 5のアルキル基また は R3— CO— (R9は 一 C i 0のアルキル基または置換基を有していてもよ ぃ〇(5— C 12のァリール基を表す） を表し、 Aは C i一 C 3のアルキル基を有し ていてもよい C ,— のアルキレン基を表し、 nは 0または 1を表す〕 で表さ れる化合物、 その塩、 またはその溶媒和物もしくは水和物 （化合物 F) (WO 9 6/2 5408、 特開平 9一 1 697 52号公報、 欧州特許出願公閧公報 08 1 022 1号）。 Wherein R 1 is a hydrogen atom, R 8 —CO—, R 8 —0—CO—, R 8 —NH—C O— or R 8 —S 0 2 — (R 8 is C 3 —C 8 cycloalkyl group, C 3 - C cycloalkyl old alkoxy group B, Furuoreniru group, C, one C s alkoxy group which may have a substituent C 6 - C 14 Ariru group, have a substituent C u — C 14 aryloxy group, optionally substituted C 6 — C 14 arylthio group, optionally substituted C fi — C 14 An alkyl group of C—C 2, which may have one or more substituents selected from the group consisting of an arylsulfonyl group and an optionally substituted heterocyclic residue; C 3 — C 8 cycloalkyl group; optionally substituted C 6 — C i 4 aryl group; optionally substituted C B — replaced with CM aryl group is optionally c 2 - a c s a Kenyir group; represents a represents a or heterocyclic residue optionally have have a substituent), R 2, R 4 and R 6 which it independently hydrogen, CI- alkyl group or C 2 to C 5 — C 6 alkanoyl tomb, R 3 and R 5 each independently represent a hydrogen atom; optionally substituted C „— C 14 aryl, hydroxyl, C 1 -C 5 alkoxy groups, C i-C 5 alkylthio group and C 7 - alkyl radical of C 12 1 or one may have a substituent group C 20 selected from the group consisting of Ararukiruokishi group; or have a substituent was not good even though C B - represents an Ariru group of C 14, R 7 is a hydrogen atom, or an alkyl group of CC 5 R 3 - alkyl group or a substituted group CO- (R 9 one C i 0 May have A represents a 5- (C 12 aryl group), A represents a C 1 -C 3 alkyl group which may have a C 1 -C 3 alkyl group, and n represents 0 or 1] Or a salt thereof, or a solvate or hydrate thereof (Compound F) (WO96 / 25408, JP-A-9-116952, JP-A-08-102521) issue).
式  Expression
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
で表される化合物またはその塩 （化合物 G)、 または式 Or a salt thereof (compound G), or a compound represented by the formula
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0002
で表される化合物またはその塩 （化合物 H) (WO 9 2/ 1 1 850. 特表平 6 - 50406 1号公報、 欧州特許出願公開公報 05645 52号）。 Or a salt thereof (Compound H) (WO92 / 11850; Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-504061; European Patent Application Publication No. 0564552).
式  Expression
R1-N— CH— CO— NH— CH—— CHO R 1 -N— CH— CO— NH— CH—— CHO
R  R
〔式中、 R1は C2— 。の直鎖または分岐のァシル基、 C4— C 15の分岐、 環 状、 または多環式のアルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換のベンジル ォキシカルボニル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルォキシカルボ二ル甚、 2 -[Wherein, R 1 is C 2 —. Linear or branched acryl group, C 4 -C 15 branched, cyclic or polycyclic alkyloxycarbonyl group, substituted or unsubstituted benzyloxycarbonyl group, 2,2,2-trichloromethyl Etiloxycarbonyl, 2-
( ト リメチルシリル） ェチルォキシカルボニル基、 p—トルエンスルホニル基、 o—二トロフエニルスルフエ二ル基、 ジフエニルホスホノチオイル基、 ト リフエ ニルメチル基、 または 2—ベンゾィル一 1ーメチルビ二ル基を表し、 (Trimethylsilyl) ethyloxycarbonyl group, p-toluenesulfonyl group, o-ditrophenylsulfenyl group, diphenylphosphonothioyl group, triphenylmethyl group, or 2-benzoyl-1-methylvinyl group Represents
R 2は水素原子であるか、 あるいは R 1と R2は一緒になつてフタロイル基を形成 してもよく、 R 3はイソブチル基、 n—ブチル基、 またはイソプロビル基を表すが、 上記 R1 が無置換のベンジルォキシカルポニル基であり得るのは R 3が n—ブチル基であ る場合のみであり、 そして R 2 is a hydrogen atom, or R 1 and R 2 may be taken together to form a phthaloyl group, R 3 represents an isobutyl group, an n-butyl group, or an isopropyl group; however, the above R 1 can be an unsubstituted benzyloxycarbonyl group only when R 3 is an n-butyl group. , And
R4は n—ブチル基を表す〕 で表される化合物またはその塩 （化合物 J) (特開 平 2— 268 145号公報、 米国特許 5 5 1 053 1号、 欧州特許出願公開公報 0393457号）。 R 4 represents an n-butyl group] or a salt thereof (Compound J) (JP-A-2-268145, US Pat. No. 5,510,531, European Patent Application Publication No. 0393457) .
式  Expression
Figure imgf000040_0001
で表される化合物またはその塩 （化合物 K) (特開昭 50— 1 37 9 5 1号公 報）。
Figure imgf000040_0001
Or a salt thereof (Compound K) (Japanese Patent Laid-Open No. 50-137951).
式  Expression
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0002
で表される化合物またはその塩 （化合物 L) (特閧昭 57 - 54 1 57号公報、 特公平 2 _ 342号公報、 米国特許 440 1 5 94号、 FR 2490632 )。 式 Or a salt thereof (compound L) (Japanese Patent Publication No. 57-54157, Japanese Patent Publication No. 2-342, US Patent No. 4401594, FR 2490632). Expression
Figure imgf000040_0003
で表される化合物またはその塩 （化合物 M) (WO 9 6/1406 7, 特表平 1 0 - 508609号公報、 米国特許 54986 1 6号、 欧州特許出願公開公報 0 786996号）。
Figure imgf000040_0003
Or a salt thereof (Compound M) (WO 96/14067, JP-T-10-508609, US Pat. No. 5498616, European Patent Application Publication No. 0 786996).
式  Expression
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
で表される化合物またはその塩 （化合物 N) (WO 97/2 1 6 9 0, 米国特許 5852007号、 欧州特許出願公開公報 09 10564号）。 Or a salt thereof (compound N) (WO 97/2169, US Patent No. 5852007, European Patent Application Publication No. 09 10564).
式  Expression
ο  ο
Q— S(0)F; ~ (CH2)2-CH(R ¾ 2)— C II— Y Q— S (0) F; ~ (CH 2 ) 2 -CH (R ¾ 2 ) — C II— Y
〔式中、 Qは 6〜 14個の炭素原子を有するァリール基、 6〜 14個の環原子を 有するヘテロァリール基、 7〜： L 5個の炭素原子を有するァラルキル基、 2〜7 個の炭素原子を有するヘテロアルキル基、 またはァリール部分がヘテロアルキル 環と縮合していないかまたは縮合しているァリールヘテロアルキル基を表し ； mは 0、 1、 または 2を表し ；  Wherein Q is an aryl group having 6-14 carbon atoms, a heteroaryl group having 6-14 ring atoms, 7-: L an aralkyl group having 5 carbon atoms, 2-7 carbon atoms A heteroalkyl group having an atom or an arylarylalkyl group in which the aryl moiety is not fused or fused to a heteroalkyl ring; m represents 0, 1, or 2;
Yは式
Figure imgf000041_0002
Y is the expression
Figure imgf000041_0002
を表し ； Represents;
R1および R2は独立して、 水素原子、 1〜 1 4個の炭素原子を有するアルキル 基、 3〜 1 0個の炭素原子を有するシクロアルキル基、 または L—アミノ酸の太 然もしくは非天然側鎖を表し、 該アルキル基および該シクロアルキル基は 1また は 2以上の J基で置換されていてもよく ； R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 14 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or a natural or unnatural L-amino acid Represents a side chain, wherein the alkyl group and the cycloalkyl group are May be substituted with two or more J groups;
J基はハロゲン、 低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 1〜3個の ァリール基または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 グァニジノ 基、 アルコキシカルボ二ル基、 アルコキシ基、 水酸基、 またはカルボキシ基を衷 す〕 で表される化合物またはその塩 （化合物 0) (WO 9 8/0894 1、 米国 特許 5744339号、 欧州特許出願公開公報 0958354号）。  J group is halogen, lower alkyl group, aryl group, heteroaryl group, amino group optionally substituted with 1 to 3 aryl groups or lower alkyl group, guanidino group, alkoxycarbonyl group, alkoxy group, hydroxyl group, Or a salt thereof (compound 0) (WO98 / 08941, US Patent No. 5744339, European Patent Application Publication No. 0958354).
式 、
Figure imgf000042_0001
The expression,
Figure imgf000042_0001
〔式中、 R2は水素原子、 アルキル （該アルキルは、 ァミノ、 グァニジノ、 ハロ、 ヒドロキシ、 アルキルォキシ、 ニトロ、 アルキルスルホニルおよびァリールスル ホニル、 またはその保護された誘導体から選ばれる 1または 2個以上の基で置換 されていてもよい）、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 またはァリー ルおよびァリールアルキルから選ばれる基 （そのァリール環は、 ァミノ、 グァニ ジノ、 ハロ、 ヒドロキシ、 ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、 アルキル ォキシ、 ニトロ、 アルキルスルホニルおよびァリールスルホニル、 またはその保 護された誘導休から選ばれる 1〜 2個の基で置換されていてもよい） を衷す〕 で 衷される化合物またはその塩 （化合物 P) (W096/303 53, 特表平 1 1 - 5034 17号公報、 欧州特許出願公開公報 08 17778号）。 [In the formula, R 2 represents a hydrogen atom, alkyl (the alkyl is one or more groups selected from amino, guanidino, halo, hydroxy, alkyloxy, nitro, alkylsulfonyl and arylsulfonyl, or a protected derivative thereof) Or a group selected from cycloalkyl, cycloalkylalkyl, or aryl and arylalkyl (the aryl ring may be substituted with amino, guanidino, halo, hydroxy, or halogen) Alkyl, alkyloxy, nitro, alkylsulfonyl and arylsulfonyl, or one or two groups selected from the protected derivative thereof). Salt (Compound P) (W096 / 303 53, JP-T-111-150334-17, State Patent Application Publication No. 08 17 778).
式
Figure imgf000042_0002
formula
Figure imgf000042_0002
〔式中、 R 1は水素原子またはメチルであり、 R2はェチル、 プロビル、 イソブ 口ビル、 イ ミダゾ一ルー 2—ィル、 イ ミダゾールー 4—ィル、 ビラゾールー 3 _ ィル、 チアゾール—4一ィル、 チェン一 2—ィル、 エトキシカルボニル、 tーブ チルカルボニルメチル、 ベンジルォキシカルボニルメチルまたは t一ブトキシで あり、 ： 3はイソブチル、 シクロへキシルメチルまたはべンジルであり、 R 4は ニトロ、 ァミノまたは式一 N ( R 5 ) ( R H ) の基であり、 そして Aは基 [In the formula, R 1 is a hydrogen atom or methyl, and R 2 is ethyl, propyl, isobutyryl, imidazo-1-yl, imidazole-4-yl, virazol-3 _ , Thiazole-4-yl, chen-1-yl, ethoxycarbonyl, t-butylcarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl or t-butoxy, and 3 is isobutyl, cyclohexylmethyl or benzyl. R 4 is nitro, amino or a group of the formula N (R 5 ) (R H ); and A is a group
(a) およひ ~ Y— Z (b)(a) and ~ Y— Z (b)
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の 1つであり、 ここで、 R bはアルキル、 アルコキシアルキルまたは置換されて いてもよいフエニル、 フェニルアルキルまたはフエニルスルホニルアルキルであ り、 そして R Gはアルキル、 アルコキシアルキル、 置換されていてもよいフエ二 ル、 フエニルアルキルまたはフエニルスルホニルアルキル、 アルカノィル、 アル コキシカルボニル、 ァリールアルコキシカルボニル、 置換されていてもよいベン ズィミダゾロニルまたはァシル化されていてもよいアミノ酸またはァシル化され ていてもよいジペプチドの残基であるか、 あるいは R 5および R Bは、 それらが 結合する窒素原子と一緖になって、 5または 6 の複素環、 5または 6員のラク タム、 または 5または 6員のイミ ドであり、 ただし R 6がアルカノィル、 アルコ キシカルボニルまたはァリールアルコキシカルボニルであるとき、 Aは基 （b ) であることはできず、 点線は追加の結合であることができ、 R 7はフエニル、 置 換フエニル、 ベンジルまたはナフチルであり、 そして R 8は水素原子、 アルコキ シカルボニルアルキル、 アルキルカルボニルアルキル、 シクロアルキルカルボ二 ルアルキル、 ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、 ァリールカルボニルァ ルキル、 ァミノカルボニルアルキル、 置換アミノカルボニルアルキル、 アミノア ルキルカルボニルアルキル、 置換アミノアルキルカルボニルアルキル、 アミノア ルキルスルホニルアルキル、 置換アミノアルキルスルホニルアルキル、 アルコキ シカルボニルヒドロキシアルキル、 アルキルカルボニルヒ ドロキシアルキル、 シ ク口アルキルカルボニルヒドロキシアルキル、 ヘテロシク口アルキルカルボニル ヒ ドロキシアルキル、 ァリールカルボニルヒ ドロキシアルキル、 ァミノカルボ二 ルヒドロキシアルキル、 置換アミノカルポニルヒドロキシアルキル、 ジアルコキ シホスホルォキシアルキル、 ジフエニルォキシホスホルォキシアルキル、 ァリー ルアルキル、 アルコキシカルボニルァミノ、 ァリールアルコキシカルボニルアミ ノ、 アルキルチオアルキル、 アルキルスルフィニルアルキル、 アルキルスルホ二 ルアルキル、 ァリールチオアルキル、 ァリールスルフィニルアルキル、 ァリール スルホニルアルキル、 ァリールアルキルチオアルキル、 ァリールアルキルスルフ ィニルアルキルまたはァリールアルキルスルホニルアルキルであり、 ただし R 7 がフエニル、 ペンジルまたはひ一ナフチルであるとき、 R 8はアルコキシカルボ ニルァミノまたはァリールアルコキシ力ルポニルァミノであることができす、 Y は N—末端において Zと結合した N—およびノまたはひ一メチル化されていても よいフエニルグリシン、 シクロへキシルグリシン、 フエ二ルァラニン、 シクロへ キシルァラニン、 4一フルオロフェニルァラニン、 4一クロ口フエ二ルァラニン、 チロシン、 0—メチルチロシン、 ひ一ナフチルァラニンまたはホモフエ二ルァラ ニンの二価の残基であり、 そして Zは水素原了-またはァシルである〕 で表される 化合物、 光学的に純粋なジァステレオマ一、 ジァステレオマーの混合物、 ジァス テレオマーのラセミ体またはジァステレオマ一のラセミ体の混合物の形態の化合 物、 またはこれらの化合物の塩 （化合物 Q ) (特開平 2— 2 8 9 5 4 0号公報、 米国特許 5 2 7 8 1 4 8号、 欧州特許出願公開公報 0 3 8 9 8 9 8号）。 Wherein R b is alkyl, alkoxyalkyl or optionally substituted phenyl, phenylalkyl or phenylsulfonylalkyl, and R G is alkyl, alkoxyalkyl, optionally substituted Good phenyl, phenylalkyl or phenylsulfonylalkyl, alkanol, alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, optionally substituted benzimidazolonyl or optionally acylated amino acid or acylated A good dipeptide residue, or R 5 and RB, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5 or 6 heterocycle, a 5 or 6 membered lactam, or a 5 or 6 membered lactam. an imide, provided that R 6 is Arukanoiru, alkoxycarbonyl When others are § reel alkoxycarbonyl, A is can not be a group (b), the dotted line can be an additional bond, R 7 is phenyl, a substitution phenyl, benzyl or naphthyl, and R 8 is a hydrogen atom, an alkoxy carbonyl alkyl, alkylcarbonyl, cycloalkyl carbonylation Ruarukiru, heterocycloalkylcarbonyl alkyl, § reel carbonyl § alkyl, § iminocarbonyl alkyl, substituted aminocarbonyl alkyl, Aminoa Le kill carbonylalkyl, substituted amino Alkylcarbonylalkyl, aminoalkylsulfonylalkyl, substituted aminoalkylsulfonylalkyl, alkoxycarbonylhydroxyalkyl, alkylcarbonylhydroxyalkyl, cycloalkylcarboxy Le hydroxyalkyl, Heteroshiku port alkylcarbonyl hydroxycarboxylic alkyl, § reel carbonyl hydroxycarboxylic alkyl, Aminokarubo two Hydroxyalkyl, substituted aminocarbonyl hydroxyalkyl, dialkoxyphosphoroxyalkyl, diphenyloxyphosphoroxyalkyl, arylalkyl, alkoxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, alkylthioalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfo Arylalkyl, arylthioalkyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonylalkyl, arylalkylthioalkyl, arylalkylsulfinylalkyl or arylalkylsulfonylalkyl, provided that R 7 is phenyl, penzyl or mononaphthyl when you can R 8 is alkoxycarbonyl Niruamino or § reel alkoxy force Ruponiruamino, Y is N- N- and di- or mono-methylated phenylglycine, cyclohexylglycine, phenylalanine, cyclohexylalanine, 4-fluorophenylalanan, 4-chlorophenylalanine bonded to Z at the end Is a divalent residue of lualanine, tyrosine, 0-methyltyrosine, 1-naphthylalanine or homophenylalanine, and Z is hydrogen atom or isyl.), An optically pure diastereomer A compound in the form of a mixture of diastereomers, a racemate of diastereomers or a mixture of racemates of diastereomers, or a salt of these compounds (compound Q) (JP-A-2-289540, US Patent No. 5,278,148, European Patent Application Publication No. 0 389 988).
式  Expression
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で表される化合物またはその塩 （化合物 R ) ( W O 9 6 / 3 5 7 1 1、 特表平 1 1 - 5 0 5 5 3 2号公報、 米国特許 5 9 8 1 4 9 1号、 欧州特許出願公開公報 0 8 2 4 5 4 3号）。  Or a salt thereof (compound R) (WO966 / 357071, JP-T-Hei 11-5050532, U.S. Pat. No. 5,981,491, European Japanese Patent Application Publication No. 08 2 4 5 4 3).
本発明の医薬組成物は公知の方法で、 上記シクロデキス トリン化合物を、 化合 物 （ I ) またはその塩と混合することにより製造できる。 シクロデキストリン化 合物による化合物 （ I) またはその塩の包接化合物の調製は、 例えば、 大略、 つ ぎの 4方法で行うことができる。 The pharmaceutical composition of the present invention is obtained by combining the above cyclodextrin compound with a compound by a known method. It can be produced by mixing with the product (I) or a salt thereof. Preparation of an inclusion compound of compound (I) or a salt thereof with a cyclodextrin compound can be carried out, for example, generally by the following four methods.
( 1 )共沈澱方法 [クラッツンズ （Crassons) ら、 第 5回コンファレンス 'ォブ - ファ一マシュ一ティ カリし - テクノ ロジ一 ( 5th Int. Conf . Pharmaceutical Technology) ，バリ （Paris) , 1 989年 5月 30日〜 6月 1日]、  (1) Coprecipitation method [Crassons et al., 5th Int. Conf. Pharmaceutical Technology, Paris, 1989 May 30-June 1],
( 2 )凍結乾燥または噴霧乾燥法 [クロズミ （Kurozumi) ら、 ケミカル · アン ド - ファーマシュティカル ' ブレチン （Chem. Pharm. Bull.) , 2 3 , 306 2 ( 1 9(2) Freeze-drying or spray-drying method [Kurozumi et al., Chemical and Pharmaceutical 'Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), 23, 3062 (19)
75 ); 力夕 （Kata) ら、 フアルマジ一 （Pharmazie) 39, 856( 1 984 )]、75); Kata et al., Pharmazie 39, 856 (1 984)],
(3)相一溶解図結晶化法 [ゥェ力マ （Uekama) ら、 インターナショナル - ジャー ナル - ォブ - ファーマシューティ ックス （Int. J. Pharmc . ) 1 0 , 1 ( 1 9 8 2 )]、 (3) Phase-one dissolution crystallization method [Uekama et al., International-Journal-Ob-Pharmaceuticals (Int. J. Pharmc.) 10, 1 (1992)] ,
(4)混練り方法 [ジエイ 'スゼジトリ （J. Szejtli) ら、 「シクロデキス卜リンお よびその包接複合体 (Cyclodextrins and their inclusion complexes)」 ，ァカ ディミアル ·キアド （Akadeimial iado) ，ブダぺス ト （Budapest) ( 1 9 82 ), P. 1 09 - 1 1 ; Kyowa Jap. Prov. Pat. Pubin. No. 1 06 6 98 ( 1 9 (4) Kneading method [J. Szejtli et al., "Cyclodextrins and their inclusion complexes", Akadeimial iado, Budas (Budapest) (1992), P. 109-11; Kyowa Jap. Prov. Pat. Pubin. No. 106 698 (1 9
82 )]。 82)].
さらに具体的には、  More specifically,
( 1 )シクロデキストリン化合物の水溶液に目的とする被包接化合物を添加し、 必 要に応じて加温し撹拌（振邋）する。 残留した未反応の被包接化合物を濾過、 遠心 分離などによって除去すると包接化合物が得られる。  (1) Add the target inclusion compound to an aqueous solution of a cyclodextrin compound, and if necessary, heat and stir (shake). The remaining unreacted clathrate is removed by filtration, centrifugation, etc. to obtain the clathrate.
( 2 )シクロデキストリン化合物を水に溶解させ、 これに目的とする被包接化^物 を添加して、 1 0分ないし数時間混合し、 その後凍結乾燥する方法 （ェム · クロ ズミ（M. Kurozumi )ら、 ケミカル ' アン ド ' ファーマシューティカル ■ ブレチン (Chem. Pharm. Bull.) , 23, 142( 1 975 )) で粉未を得る。 これを水に溶 かし、 未反応の被包接化合物を除去すると包接化合物の水溶液が得られる。  (2) A method of dissolving the cyclodextrin compound in water, adding the target inclusion compound to the mixture, mixing for 10 minutes to several hours, and then freeze-drying (EM Kurozumi (M Kurozumi) et al., Chemical 'And' Pharmaceuticals ■ Get powder with Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), 23, 142 (1975). By dissolving this in water and removing the unreacted clathrate, an aqueous solution of the clathrate is obtained.
( 3 )被包接化合物をあらかじめ適当な水と相溶可能な有機溶媒 （例えば、 ェ夕ノ —ル、 メタノール等） に溶解しておき、 これを水溶液中のシクロデキス トリン化 合物と接触させ、 ついで、 有機溶媒および水を真空留去、 または凍結乾燥 （E P 一 A— 5 1 9 4 2 8、 特開平 5— 1 7 8 7 6 5号） した後、 残渣に水を加えて溶 かし、 未反応の被包接化合物を除去すると包接化合物の水溶液が得られる。 (3) An organic solvent that is compatible with the clathrate compound in advance with a suitable water (for example, Dissolved in water, methanol, etc.), and contacted with the cyclodextrin compound in the aqueous solution. Then, the organic solvent and water were distilled off in vacuo or lyophilized (EP-A—5 19 4 2 Then, water is added to the residue to dissolve, and the unreacted clathrate is removed to obtain an aqueous solution of the clathrate.
( 4 )酸性の被包接化合物については、 アンモニア水に溶解させ、 これにシクロデ キストリン化合物を加えて凍結乾燥する。 凍結乾燥の過程において過剰なアンモ ニァが除去され、 被包接化合物のアンモニゥム塩の包接化合物が得られる。 (4) The acidic inclusion compound is dissolved in aqueous ammonia, to which a cyclodextrin compound is added and freeze-dried. In the process of lyophilization, excess ammonia is removed, and an inclusion compound of the ammonium salt of the inclusion compound is obtained.
( 5 )被包接化合物を親油性有機溶媒（例えば、 ェチルエーテル等）に溶かし、 これ にシクロデキストリン化合物の飽和水溶液と混合して 1 0分〜数時間激しく振邋 後、 冷所に一夜静置して、 包接反応物を析出させ、 その後、 遠心分離、 濾過によ り分別する。 得られた粉末を水に溶かして包接化合物の水溶液が得られる。 (5) The inclusion compound is dissolved in a lipophilic organic solvent (eg, ethyl ether, etc.), mixed with a saturated aqueous solution of a cyclodextrin compound, vigorously shaken for 10 minutes to several hours, and then left to stand in a cool place overnight. Then, the inclusion reaction product is precipitated, and then separated by centrifugation and filtration. The obtained powder is dissolved in water to obtain an aqueous solution of the clathrate compound.
( 6 )被包接化合物とシクロデキストリン化合物の両粉末を混合し、 これに少量の 水を添加して練り合わせ [ワイ 'ナカィ（Υ· Nakai )ら、 ケミカル ' アン ド ' ファ —マシューティカル · ブレチン （Chem. Pharm. Bull . ) , 2 6 , 2 4 1 9 ( 1 9 7(6) Both powders of the inclusion compound and the cyclodextrin compound are mixed, and a small amount of water is added to the mixture and kneaded [Y 'Nakai et al., Chemical' And 'Fah-Material Bretin (Chem. Pharm. Bull.), 26, 24 19 (1 97
8 )、 あるいはその後、 凍結乾燥する。 8) Alternatively, freeze-dry.
( 7 )シクロデキストリン化合物の水溶液と被包接化合物の水溶液とを混合するこ とにより、 包接化合物の水溶液が得られる。  (7) An aqueous solution of an inclusion compound is obtained by mixing an aqueous solution of a cyclodextrin compound and an aqueous solution of an inclusion compound.
このようにして既知の包接化方法に従って得られた水溶液あるいは粉末は、 多 くの場合包接体であるか、 静電的、 疎水的な相互作用もしくは水素結合等によつ て複合体を形成している。 したがって、 本明細書において包接化合物は、 包接体、 複合体自体のみならず、 包接体、 複合体、 遊離の被包接化合物および Zまたは遊 離のシクロデキストリン化合物の混合物をも意味する。 すなわち、 得られた粉末 および水溶液は包接体、 複合体以外に未包接体あるいは未梭合体である被包接化 合物および または遊離シクロデキス 卜リン化合物を含有してもよく、 包接体自 体も含め、 この様な粉末は、 極めて水溶性が高く、 水に瞬時に溶解する特性も有 している。  The aqueous solutions or powders obtained in this way according to known clathration methods are often clathrates or complexes by electrostatic, hydrophobic interactions or hydrogen bonding. Has formed. Therefore, in the present specification, the inclusion compound means not only the inclusion body and the complex itself, but also a mixture of the inclusion body, the complex, the free inclusion compound and Z or the free cyclodextrin compound. . That is, the obtained powder and aqueous solution may contain, in addition to the clathrate and the complex, the clathrate or the free cyclodextrin compound which is an unclathrate or a non-sutoglobin. Such powders, including the powder itself, are extremely water-soluble and have the property of dissolving instantaneously in water.
本発明において、 「併用する」 とは、 化合物 （ I ) またはその塩と、 シクロデ キストリン化合物またはその塩を混合すること、 包接化合物を形成させること、 あるいは化合物 （ I ) またはその塩と、 シクロデキストリン化合物またはその塩 とをそれらの混合物または包接化合物の形態として使用することを意味する。 本発明の医薬組成物は、 かくして得られた水溶液そのものでもよく、 あるいは 得られた粉末を適当な溶剤に溶解して得られる溶液でもよく、 また、 所望により、 さらに薬理学的に許容される担体を適宜添加してもよい。 In the present invention, “to be used in combination” refers to compound (I) or a salt thereof and cyclode. Mixing a xtrin compound or a salt thereof, forming an inclusion compound, or using compound (I) or a salt thereof and a cyclodextrin compound or a salt thereof as a mixture thereof or in the form of an inclusion compound. means. The pharmaceutical composition of the present invention may be the aqueous solution itself obtained as described above, or may be a solution obtained by dissolving the obtained powder in a suitable solvent, and, if desired, a pharmacologically acceptable carrier. May be appropriately added.
本発明の医薬組成物は、 毒性が低く、 化合物 （ I ) またはその塩をそのままあ るいは自体公知の方法に従って、 薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成 物、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティ ング錠を含む）、 散剤、 顆粒剤、 力 ブセル剤 （ソフ 卜カプセルを含む）、 液剤、 注射剤、 坐剤 （直腸坐剤を含む）、 徐 放剤、 シロップ剤、 皮膚外用剤、 経鼻剤、 粘膜適用剤、 点眼剤、 眼軟膏等として、 経口的又は非絰ロ的 （例、 局所、 直腸、 静脈内投与等） に安全に投与することが できる。  The pharmaceutical composition of the present invention has low toxicity, and the compound (I) or a salt thereof is mixed with a pharmacologically acceptable carrier as it is or according to a method known per se, to obtain a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet). , Film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories (including rectal suppositories), sustained release, syrups, external preparations for skin It can be safely administered orally or nonperiodically (eg, topically, rectally, intravenously, etc.) as a nasal formulation, mucosal application formulation, eye drops, eye ointment and the like.
本発明の製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、 例えば固形製 剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤及び崩壊剤、 あるいは液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 想濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。 更に必 要に応じ、 通常の防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤等の添加 物を適宜、 適量用いることもできる。  Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the preparation of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as preparation materials, such as excipients and solid lubricants in solid preparations. , Binders and disintegrants, or solvents in liquid preparations, solubilizers, opacity agents, tonicity agents, buffers and soothing agents. Further, if necessary, usual additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, and wetting agents can be used in appropriate amounts.
賦形剤としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 コーンス ターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸等が挙げられる。  Excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイ ドシリカ等が挙げられる。  Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloid silica and the like.
結合剤としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキス ト リン、 ヒ ドロキシプロビルセルロース、 ヒ ドロキジプロビルメチルセルロース、 ポリビニルビ口 リ ドン、 デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセルロース、 カル ボキシメチルセルロースナ卜リゥム等が挙げられる。 崩壊剤としては、 例えばデンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシ メチルセルロースカルシウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 L—ヒ ド ロキシプロビルセルロース等が挙げられる。 Examples of binders include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropyl cellulose, hydroxydipropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and carboxymethylcellulose. And the like. Disintegrators include, for example, starch, carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylstarch, L-hydroxypropyl cellulose and the like.
溶剤としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロ ゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 オリ一ブ油等が挙げられる。  Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, and olive oil.
溶解補助剤としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレ ステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム等が 挙げられる。  Examples of the solubilizing agent include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
想濁化剤としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 ラウリルアミノブロビオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩 化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビ ニルアルコール、 ポリビニルビ口リ ドン、 カルボキシメチルセル口一スナト リウ ム、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシェチルセル口 —ス、 ヒ ドロキシプロビルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。  Examples of the emollient include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminobrobionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate; for example, polyvinyl alcohol, Examples include hydrophilic polymers such as polyvinyl biethylene lidone, carboxymethylcellulose-sodium nitrate, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyshethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
等張化剤としては、 例えばブドウ糖、 D —ソルビトール、 塩化ナト リウム、 グリセリン、 D —マンニトール等が挙げられる。  Examples of the tonicity agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
緩衝剤としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝液等 が挙げられる。  Examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
無痛化剤としては、 例えばべンジルアルコール等が挙げられる。  Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
防腐剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ一ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒ ドロ酢酸、 ソルビン酸、 塩化 ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム等が挙げられる。  Examples of the preservative include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, benzalkonium chloride, benzethonium chloride and the like.
抗酸化剤としては、 例えば亜硫酸塩、 ェデト酸ナ ト リウム、 ァスコルビン酸、 ひ一トコフエロ一ル等が举げられる。  Examples of the antioxidant include sulfite, sodium edetate, ascorbic acid, sodium tocopherol and the like.
本発明の組成物は、 好ましくは、 注射用組成物、 特に静脈注射用組成物である, 該組成物の安定性の観点から、 該組成物は、 好ましくはさらに p H調整剤を含有 してもよい。 pH調整剤としては、 例えばヌグルミン、 水酸化ナト リウム、 水酸 化カリウム、 アンモニア水、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 卜 リエタノ ールァミン、 モノエタノールァミン、 ジイソプロパノールァミン、 ト リイソプロ パノールァミン、 L一アルギニン、 塩酸、 リン酸、 酢酸、 ホウ酸、 炭酸などが挙 げられる。 pH調整剤の使用量は、 シクロデキストリン化合物またはその塩 1モ ルに対して 0. 01〜 10モル、 好ましくは 0. 1〜 5モルである。 好ましくは、 該組成物は輸液と混和でき、 該組成物と輸液との混合物として使用することがで きる。 輸液は特に限定されないが、 商業的に入手可能なまたは通常の輸液が使用 される。 輸液の具体例としては、 ブドウ糖注射液、 キシリ トール注射液、 D—マ ンニトール注射液、 フルク ト一ス注射液、 生理食塩液、 デキス トラン 40注射液、 デキス トラン 70注射液、 ァミノ酸注射液、 リンゲル液、 乳酸リンゲル液などが 挙げられる。 該組成物の配合比丰は、 輸液に対し 1Z1 ( v/v) -1/500 (v/v)、 好ましくは 1/20 (v/v) 〜： L/100 (v/v) である。 The composition of the present invention is preferably an injectable composition, particularly a composition for intravenous injection. From the viewpoint of the stability of the composition, the composition preferably further contains a pH adjuster. May be. Examples of the pH adjuster include nuglumine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, aqueous ammonia, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, triethanolamine, monoethanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine, L-arginine. , Hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, boric acid, carbonic acid and the like. The amount of the pH adjuster to be used is 0.01 to 10 mol, preferably 0.1 to 5 mol, per 1 mol of the cyclodextrin compound or a salt thereof. Preferably, the composition is miscible with an infusion and can be used as a mixture of the composition and an infusion. The infusion is not particularly limited, and commercially available or ordinary infusion is used. Specific examples of the infusion include glucose injection, xylitol injection, D-mannitol injection, fructos injection, physiological saline, dextran 40 injection, dextran 70 injection, and amino acid injection. And Ringer's solution, Ringer's lactate and the like. The composition ratio 丰 of the composition is 1Z1 (v / v) -1/500 (v / v), preferably 1/20 (v / v) to: L / 100 (v / v) with respect to the infusion. .
特に、 本発明の医薬組成物を注射剤として用いる場合、 注射剤用担体としては、 例えば、 溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などが用い られる。 溶剤としては、 例えば、 注射用水、 生理食塩水、 リンゲル液等が挙げら れる。 溶解補助剤としては、 例えば、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリ コール、 D—マンニ トール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 ト リスァミノメタ ン、 .コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナト リ ゥム等が挙げられる。 等張化剤としては、 例えば、 ブドウ糖、 D—ソルビトー ル、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。 緩衝剤と しては、 例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝液等が挙げら れる。 無痛化剤としては、 例えば、 ベンジルアルコール等が挙げられる。  In particular, when the pharmaceutical composition of the present invention is used as an injection, carriers for the injection include, for example, solvents, dissolution aids, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. . Examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution and the like. Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Can be Examples of the tonicity agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate. Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
本発明の医菜組成物を注射剤として用いる場合、 化合物 （I) またはその塩と シクロデキストリン化合物またはその塩を含有する組成物に、 必要に応じて上記 の各種配合成分を混合し、 分画分子量が約 1 , 000〜約 8， 000、 好ましく は約 2, 000〜約 7, 000、 より好ましくは約 3， 000〜約 7， 000、 特に好ましくは約 6， 000である中空糸限外濾過膜で濾過することにより、 ノ ィロジェン （例、 エンドトキシン） を効率良く除去することができる。 When the medicinal vegetable composition of the present invention is used as an injection, the above-mentioned various components are mixed, if necessary, with a composition containing compound (I) or a salt thereof and a cyclodextrin compound or a salt thereof, and fractionated. Having a molecular weight of about 1,000 to about 8,000, preferably about 2,000 to about 7,000, more preferably about 3,000 to about 7,000, By filtering through a hollow fiber ultrafiltration membrane, particularly preferably about 6,000, it is possible to efficiently remove a neurogen (eg, endotoxin).
このような中空糸限外濾過膜としては、 市販のものを適宜使用することができ、 例えば、 分画分子量 6 , 000の旭化成工業株式会社製の中空糸限外濾過膜 S I P- 0013 ；ペンシル型モジュール （200x 130mm) などが用いられる。 中空糸限外濾過膜のポアサイズとしては、 通常約 10〜 100オングス トロー ム、 好ましくは約 20〜 60オングス トロームである。  As such a hollow fiber ultrafiltration membrane, a commercially available one can be used as appropriate. For example, a hollow fiber ultrafiltration membrane SI P-0013 manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd. having a molecular weight cut off of 6,000; A type module (200x130mm) is used. The pore size of the hollow fiber ultrafiltration membrane is usually about 10 to 100 angstroms, preferably about 20 to 60 angstroms.
中空糸限外濾過膜モジュールは 1本だけでもよいが、 必要により 2本以上 （例 えば、 2〜3本、 好ましくは 2本） を直結して使用してもよい。 特に、 分画分子 量 6, 000の中空糸限外濾過膜と分画分子量 3， 000の中空糸限外濾過膜の 組み合わせが好適である。  Although only one hollow fiber ultrafiltration membrane module may be used, two or more hollow fiber ultrafiltration membrane modules (for example, two to three, preferably two) may be used as needed. In particular, a combination of a hollow fiber ultrafiltration membrane having a molecular weight cut off of 6,000 and a hollow fiber ultrafiltration membrane having a molecular weight cut off of 3,000 is preferred.
中空糸限外濾過膜は、 使用前に、 例えば、 次亜塩素酸ナトリウム溶液などで約 1〜30時間程度、 浸漬し、 次いで、 パイ口ジヱンを含まない注射用水溶液で通 過溶液の pHが約 7. 0になるまで洗净する。  Before use, the hollow fiber ultrafiltration membrane is immersed in, for example, sodium hypochlorite solution for about 1 to 30 hours, and then the pH of the permeate solution is adjusted with an aqueous solution for injection not containing pidinidine. Wash until about 7.0.
限外濾過時の圧力は、 通常約 0. 05〜1. 0kg/cm2、 好ましくは約 0. 1〜0. 5 kg/cm2に設定する。 濾過は、 室温で行うことができ、 無菌下で 行うのが好ましい。 The pressure at the time of ultrafiltration is usually set to about 0.05 to 1.0 kg / cm 2 , preferably about 0.1 to 0.5 kg / cm 2 . Filtration can be performed at room temperature, and is preferably performed under aseptic conditions.
本発明の注射用組成物におけるパイロジェンの含有暈は、 通常約 100EUZ g以下、 好ましくは約 50 EUZg以下、 特に好ましくは約 30 E U/g以 卜で ある。 パイロジェンの含有量は E U/gで表し、 組成物 1 g当たりのパイロジェ ンの含有量 （EU) を意 n未する。  The content of pyrogen in the injectable composition of the present invention is usually about 100 EUZg or less, preferably about 50 EUZg or less, particularly preferably about 30 EU / g or less. The pyrogen content is expressed in EU / g and does not refer to the pyrogen content (EU) per g of composition.
本発明の注射用組成物におけるパイロジェンの含有量は、 自体公知の方法に従 つて定量することができる。 より具体的には、 生化学工業株式会社製のトキシカ ラ一システム E t— 2セッ ト （標準エン ド トキシン）、 トキシカラ一システム L S— 20セヅ トなどのェンド トキシン測定試薬を用いてェンド トキシン濃度 （E U) を 405 nmの吸光度により求めることができる。  The content of pyrogen in the composition for injection of the present invention can be determined by a method known per se. More specifically, the endotoxin is measured using endotoxin measuring reagents such as Toxic acid system Et-2 set (standard endotoxin) and Toxicara system LS-20 set manufactured by Seikagaku Corporation. The concentration (EU) can be determined from the absorbance at 405 nm.
かく して得られた本発明の注射用組成物は、 無菌処理した凍結乾燥機で凍結乾 JPOO/08700 The composition for injection of the present invention thus obtained is freeze-dried with a sterilized freeze-dryer. JPOO / 08700
燥して粉末の状態で保管することもできるし、 そのまま注射用容器 （例、 アンプ ル） に密封して保管することもできる。 It can be dried and stored in powder form, or it can be stored as it is in an injection container (eg, ampoule).
本発明の医薬組成物における化合物 （ I ) またはその塩の含有量は、 製剤の形 態によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし約 1 0 0重量％、 好ましくは約 0 . 1ないし約 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし約 2 0重量％程度である。  The content of compound (I) or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to about 100% by weight, preferably about 0.01% by weight, based on the whole preparation. It is about 0.1 to about 50% by weight, more preferably about 0.5 to about 20% by weight.
本発明の医薬組成物におけるシクロデキストリン化合物またはその塩の含有量 は、 製剤の形態によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 1ないし約 9 9 . 9 9重量％、 好ましくは約 1 0ないし約 9 0重量％程度である。  The content of the cyclodextrin compound or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to about 99.99% by weight, preferably about 10 to about 99% by weight, based on the whole preparation. It is about 90% by weight.
本発明の医薬組成物におけるシクロデキストリン化合物と化合物 （ I ) または その塩との混合比率は、 特に限定されず広い範囲から選択可能であるが、 これら の物質の水溶性を勘案すると、 化合物 （ I ) またはその塩 1モルに対してシクロ デキストリン化合物またはその塩を約 0 . 1〜約 2 0モル、 好ましくは、 約 1〜 約 1 0モル、 さらに好ましくは約 4〜約 8モル、 特に好ましくは約 5〜約 7 . 5 モルの範囲で混合する。  The mixing ratio of the cyclodextrin compound and the compound (I) or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited and can be selected from a wide range. However, considering the water solubility of these substances, the compound (I) ) Or a salt thereof per mol of the cyclodextrin compound or a salt thereof is about 0.1 to about 20 mol, preferably about 1 to about 10 mol, more preferably about 4 to about 8 mol, and particularly preferably Mix in the range of about 5 to about 7.5 moles.
本発明の医薬組成物における他の添加剤の含有量は、 製剤の形態によって相違 するが、 通常製剤全体に対して約 1ないし約 9 9 . 9 9重量％、 好ましくは約 1 0ないし約 9 0重量％程度である。  The content of other additives in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to about 99.99% by weight, preferably about 10 to about 9% by weight, based on the whole preparation. It is about 0% by weight.
以上のように、 本発明の医薬組成物、 特に注射用組成物は、 化合物 （ I ) また はその塩の水溶性が改善され、 かつパイロジェンが除去されているので、 人体に 対する安全性が高く、 医薬 （例えば、 各種疾病の子防 ·治療剤）、 動物薬などと して、 ヒ ト及びヒ 卜以外の哺乳動物（例、 ラヅ 卜、 マウス、 モルモッ ト、 サル、 ゥシ、 ィヌ、 ブ夕等）に用いられる。  As described above, the pharmaceutical composition of the present invention, particularly the composition for injection, has improved water solubility of compound (I) or a salt thereof and removes pyrogen, and therefore has high safety to the human body. Humans and non-human mammals (eg, rats, mice, guinea pigs, monkeys, mice, dogs) as pharmaceuticals (eg, agents for the prevention and treatment of various diseases) and veterinary drugs. , Bush, etc.).
「水溶性が改善されている」 とは、 例えば、 水溶液中での化合物 （ I ) または その塩の溶解度が、 通常約 2倍以上、 好ましくは 1 0倍以上、 より好ましくは約 2 0倍以上、 さらに好ましくは約 5 0倍以上、 特に好ましくは 1 0 0倍以上に増 加することをいう。 本発明の医薬組成物は、 カルパインなどのシスティンァロテア一ゼが関与する 疾患、 例えば、 虚血性疾患 （例、 虛血性心疾患）、 炎症性疾患、 筋ジス トロフィ 一、 免疫疾患、 アルツハイマー病、 骨粗鬆症、 血管新生 （例、 創傷治瘛、 炎症、 腫瘍の増殖などに伴う血管新生、 糖尿病性網膜症、 未熟児網膜症、 網膜静脈閉塞 症、 老人性円板状黄斑変性症など）、 脳血管孿縮、 脳血栓症、 脳梗塞、 脳閉塞症、 脳内出血、 クモ膜下出 rfiu 高血圧性脳症、 一過性脳虛血発作、 多発性梗塞性痴呆、 動脈硬化症、 ハンチン トン病、 脳組織障害 （脳外傷、 脳浮腫、 脳腫瘍）、 網膜静 脈閉塞症、 網蹲静脈周囲炎、 E a l e s病、 虚血性眼症候群および網膜細動脈瘤 などの網膜血管異常、 高血圧、 高血圧および腎疾患並びに血液疾患による網膜症、 糖尿病性網膜症、 網膜色素上皮症、 網膜ジス 卜口フィ、 黄斑ジストロフィ、 網脈 絡膜萎縮、 網脈絡膜症、 黄斑変性、 黄斑浮腫、 網膜色素上皮剥離、 網膜剥離、 変 性網膜分離症、 網膜芽細胞腫、 網膜色素上皮腫瘍、 視神綍乳頭毛細 Ιίπ管腫などの 腫瘍、 虛 riR性視神経症などの視神経症、 うつ血乳頭、 乳頭浮腫などの乳頭腫脹、 光凝固による眼球後眼部合併症、 開放隅角緑内障、 低眼圧緑内陣、 閉塞隅角緑内 障などの緑内障、 高眼圧症 （視野変化の伴う高眼圧症を含む） などの予防 ·治療 剤として有用である。 "Improved water solubility" means, for example, that the solubility of compound (I) or a salt thereof in an aqueous solution is usually about 2 times or more, preferably 10 times or more, more preferably about 20 times or more. More preferably, it is about 50-fold or more, particularly preferably 100-fold or more. The pharmaceutical composition of the present invention may be a disease in which cysteine arotase such as calpain is involved, for example, ischemic disease (eg, ischemic heart disease), inflammatory disease, muscular dystrophy, immune disease, Alzheimer's disease, Osteoporosis, angiogenesis (eg, wound healing, inflammation, neovascularization associated with tumor growth, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, senile discoid macular degeneration, etc.), cerebrovascular Atrophy, cerebral thrombosis, cerebral infarction, cerebral obstruction, intracerebral hemorrhage, subarachnoid rfiu hypertensive encephalopathy, transient cerebral apoplexy, multiple infarct dementia, arteriosclerosis, Huntington's disease, brain tissue disorders (Cerebral trauma, cerebral edema, brain tumor), retinal vein occlusion, circumcisional veinitis, Eales disease, retinal vascular abnormalities such as ischemic eye syndrome and retinal arteriolar aneurysm, hypertension, hypertension and renal disease and blood disease By Retinopathy, diabetic retinopathy, retinal pigment epitheliosis, retinal dystrophy, macular dystrophy, retinochoroid atrophy, chorioretinopathy, macular degeneration, macular edema, retinal pigment epithelium detachment, retinal detachment, degenerative retinal Separation, retinoblastoma, retinal pigment epithelial tumor, optic nerve 綍 papillary capillarity Ιί Tumors such as pi-angioma, 虛 optic neuropathy such as riR optic neuropathy, depressed blood nipple, nipple swelling such as nipple edema, eyes due to photocoagulation Useful as a prophylactic / therapeutic agent for glaucoma such as posterior segment complications, open-angle glaucoma, low-tension glaucoma, closed-angle glaucoma, and ocular hypertension (including ocular hypertension with visual field changes). is there.
本発明の注射用組成物は、 静脈内、 筋肉内、 皮下または臓器内投与あるいは直 接病巣に投与することができる。  The composition for injection of the present invention can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously or intraorganically, or directly to a lesion.
本発明の医薬組成物の投与量は、 投与対象、 投与ルー卜、 疾患などにより異な るが、 例えば、 虚血性心疾患の治癍剤として使用する場合、 成人（約 6 0 kg)に対 し、 1 回当たり、 有効成分 （化合物 （ I ) またはその塩） として約 0 . 1〜約 5 0 0 mg、 好ましくは約 0 . 1〜約 3 0 0 mg、 より好ましくは約 1〜約 1 5 0 mg、 さらに好ましくは約 1〜約 1 0 0 mg、 特に好ましくは 5 ~ 1 0 O mg であり、 1 曰 1〜数回に分けて注射剤として投与 （例えば静脈内投与） することができる。 経口投与する場合は、 通常、 化合物 （ I ) またはその塩の用量として 1〜 1 0 0 O mg, 好ましくは 1 0 ~ 5 0 O m を投与することにより、 所望の効果が得られ る。 また、 局所的に投与する場合は、 通常、 化合物 （ I ) またはその塩の用量と して 0. 00 1〜： I . 0w/v%、 好ましくは 0. 0 1〜0. 5w/v%に調製 した点胆液を、 1回 2 0〜5 0 i l、 1 H 5〜 6回稈度点眼するのがよい。 The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, disease, and the like. For example, when used as a therapeutic agent for ischemic heart disease, the dosage for an adult (about 60 kg) is used. Each time, about 0.1 to about 500 mg, preferably about 0.1 to about 300 mg, more preferably about 1 to about 15 as an active ingredient (compound (I) or a salt thereof) is used. 0 mg , more preferably about 1 to about 100 mg, particularly preferably 5 to 100 mg, which can be administered as an injection (for example, intravenous administration) in one to several divided doses. it can. In the case of oral administration, the desired effect can be usually obtained by administering 1 to 100 mg, preferably 10 to 50 Om, of the compound (I) or a salt thereof. When administered topically, the dose of Compound (I) or a salt thereof is usually And then 0.001 to: I. 0 w / v%, preferably 0.01 to 0.5 w / v%, bile fluid prepared at a time of 20 to 50 il, 1H 5 to 6 It is good to instill the culm degree.
実施例  Example
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 これ らは本発明を限定するものではない。  Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples and Examples, but these examples do not limit the present invention.
参考例 1 脱ェンド トキシン化 2—ヒ ドロキシプロビル一/?ーシクロデキストリ ンの製造 Reference Example 1 Deendoxinization 2-Production of hydroxypropyl-1-/-cyclodextrin
了,め旭化成工業株式会社製の中空糸限外濾過膜： S I P— 00 1 3， 分画分子 量 6 , 000 (コード N o .2 5 9 5 2 FL T， I L— 2 2 ; モジュール寸法； 20 1 30 L (mm)；容量 1 0 0 0 m l ；孔径 0. 2 2 zm) を次亜塩^ 酸ナトリウム溶液 3. 5 L (Na C I O 5 0 00 p p mを含有する 4 % N a 0 H溶液） に 2 0時間浸潰させる。 次いで、 エンド トキシンフリーの注射用水溶液 1. 5 Lで通過溶液の pHが 7. 0になるまで洗浄し、 中空糸限外濾過膜を準備 する。  Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd. hollow fiber ultrafiltration membrane: SIP-0013, molecular weight cut off 6,000 (code No. 259552 FLT, IL-22; module dimensions; 20 1 30 L (mm); volume: 1000 ml; pore size: 0.22 zm) to 3.5 L of sodium hypochlorite solution (4% Na 0 H containing 500 ppm of NaCIO) Solution) for 20 hours. Then, wash with 1.5 L of an endotoxin-free aqueous solution for injection until the pH of the passing solution becomes 7.0, and prepare a hollow fiber ultrafiltration membrane.
一方、 2 -ヒドロキシプロビル一 ーシクロデキストリン粉末 5 gを 5 0ml の注射水に溶かした水溶液を C o r n i ng C o s t a r社製セルロース/ァ セテー卜のメンブランフィル夕一： I L— 2 2を用い無菌濾過し、 次いで、 予め 次亜塩素酸ナ卜リゥム溶液で前処理した中空糸膜限外濾過膜： S I P— 00 1 3 に通導し、 各 1 0mlずつ分画し、 総計 70mlを分取し、 次いで予め無菌処理 した凍結乾燥機にて一昼夜凍結乾燥し、 2—ヒ ドロキシプロビル一/?—シクロデ キストリンの無色粉末 4. 6 gを得る。  On the other hand, an aqueous solution obtained by dissolving 5 g of 2-hydroxypropyl-1-cyclodextrin powder in 50 ml of water for injection was sterilized using a cellulose / acetate membrane filter manufactured by Corning Costar, Inc. After filtration, the solution was passed through a hollow fiber ultrafiltration membrane: SIP-0013, which had been pretreated with a sodium hypochlorite solution in advance, fractionated by 10 ml each, and a total of 70 ml was collected. Then, freeze-dry overnight with a freeze dryer that has been sterilized in advance to obtain 4.6 g of a colorless powder of 2-hydroxypropyl-1 /?-Cyclodextrin.
実施例 1 2—ヒドロキシプロビル一/?ーシクロデキストリンノ化合物 1の脱ェ ンド トキシン化製剤 Example 1 De-endoxinated preparation of 2-hydroxypropyl-1 /?-Cyclodextrin compound 1
参考例 1と同様にして、 予め旭化成て業株式会社製の中空糸限外濾過膜： S I P - 0 0 1 3 , 分画分子量 6 , 0 00 (コード N o .2 5 9 5 2 F LT， I L - 2 2 ； モジュール寸法； 20 ø X 1 30 L (mm)；容量 1 000m l ；孔径 0. 22 μ.τη) を次亜塩素酸ナ卜リウム溶液 3. 5 L (Na C 10 5 00 0 p pm を含有する 4 %N a OH溶液） に 2 0時間浸潰させる。 次いで、 エン ド トキシン フリーの注射用水溶液 1. 5 Lで通過溶液の p Hが 7. 0になるまで洗浄し、 中 空糸限外濾過膜を準備する。 In the same manner as in Reference Example 1, a hollow fiber ultrafiltration membrane manufactured by Asahi Kasei Corporation: SIP-001, fractional molecular weight 6, 000 (code No. 259552 FLT, IL-22; module dimensions; 20 ø X 1 30 L (mm); capacity 1 000 ml; pore size 0.22 μ.τη) with sodium hypochlorite solution 3.5 L (Na C 10 500 0 p pm In a 4% NaOH solution containing 20 hours. Next, the membrane is washed with 1.5 L of an endotoxin-free aqueous solution for injection until the pH of the passing solution becomes 7.0, and a hollow fiber ultrafiltration membrane is prepared.
—方、 化合物 1 1 9 mgをメタノール 5 m 1に溶解し、 この溶液とは別に 2 ーヒドロキジプロビルー 5—シクロデキストリン粉末 3 8 4 mgを水 5 m lに溶 解する。 メタノール溶液に水溶液を撹拌下、 添加混合し、 さらに 3 0秒撹拌する。 得られる溶液を、 減压下溶媒を留去し、 残渣を水 1 0m lに溶かし水溶液を得る。 この水溶液に注射用水を加えて全量 5 0m lとし、 この水溶液を C o r n i n g C o s t a r社製セルロース Zァセテ一卜のメンブランフィルタ一 ： I L— 2 2 を用い無菌濾過し、 次いで、 予め次亜塩素酸ナトリウム溶液で前処理した屮空糸 限外濾過膜： S I P— 0 0 1 3に通導し、 総計 1 0 0 m lを分取し、 次いで、 予 め無菌処理した凍結乾燥機にて一昼夜凍結乾燥し、 化合物 1と 2—ヒドロキシプ 口ビル一 5—シクロデキストリンの配合された製剤を無色粉末 0. 3 4 gとして 得る。  — On the other hand, dissolve 19 mg of compound 1 in 5 ml of methanol, and separately dissolve 38.4 mg of 2-hydroxidiprovir-5-cyclodextrin powder in 5 ml of water. The aqueous solution is added to the methanol solution with stirring and mixed, and the mixture is further stirred for 30 seconds. The solvent is distilled off from the resulting solution under reduced pressure, and the residue is dissolved in 10 ml of water to obtain an aqueous solution. Water for injection was added to this aqueous solution to make a total volume of 50 ml. The aqueous solution was sterile-filtered using a membrane filter of cellulose Z acetate manufactured by Corning Costar: IL-22, and then hypochlorous acid was added. Bubble yarn ultrafiltration membrane pre-treated with sodium solution: Conducted through SIP-001, dispensed a total of 100 ml, and then freeze-dried overnight in a freeze-dryer that had been sterilized in advance Then, a preparation containing the compound 1 and 2-hydroxypropir-5-cyclodextrin is obtained as 0.34 g of colorless powder.
実施例 2 注射剤 Example 2 Injection
化合物 1 0. 2 g Compound 1 0.2 g
2—ヒ ドロキシプロビル一 ?ーシクロデキス ト リン 1 5 g  2—Hydroxypropyl-cyclodextrin 15 g
生理食塩水 1 0 0m l Physiological saline 100 ml
化合物 1 0. 2 gをエタノール 5 0 m 1に溶解する。 2—ヒ ドロキシプロビ ルー^—シクロデキスト リン 1 5 gを注射用蒸留水 5 0m lに溶解する。 これら のエタノール溶液と水溶液を合わせて 3 0秒問撹拌し均一溶液とする。 この溶液 を遠心エバポレー夕一及び棚式真空乾燥機で減圧乾固する。 残渣に生理食塩水 1 0 0m lを加え、 2 5 °Cで 2時間撹拌溶解後、 メンブランフィル夕一 （ 0. 4 5 im) で濾過し、 アンプルに分注して注射剤とする。  Compound 0.2 g is dissolved in ethanol 50 ml. Dissolve 15 g of 2-hydroxypropyl-cyclodextrin in 50 ml of distilled water for injection. The ethanol solution and the aqueous solution are combined and stirred for 30 seconds to form a homogeneous solution. The solution is evaporated to dryness under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a tray-type vacuum dryer. 100 ml of physiological saline is added to the residue, and the mixture is dissolved by stirring at 25 ° C for 2 hours. After that, the solution is filtered through a membrane filter (0.45 im) and dispensed into an ampoule to prepare an injection.
実施例 3 錠剤 （ 1錠分） Example 3 tablets (1 tablet)
化合物 1 3 0 mg Compound 130 mg
2—ヒ ドロキシプロビル一/?—シクロデキス ト リン 7 5 0mg デンプン 1 7 mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 2-hydroxypropyl /?-Cyclodextrin 750 mg Starch 17 mg Magnesium stearate 3 mg
結晶性セルロース 1 0 m g Crystalline cellulose 10 mg
化合物 1 3 Omgをエタノール 2mlに溶解する。 2—ヒ ドロキシプロビル 一/?—シクロデキストリン 7 5 Omgを精製水 2 m 1に溶解する。 これらのエタ ノール溶液と水溶液を合わせて均一溶液とする。 この溶液を遠心エバポレー夕一 及び棚式真空乾燥機で減圧乾固する。 この乾燥固形物を上記量のデンプン、 ステ ァリン酸マグネシウムおよび結晶性セルロースで常法により錠剤に成形する。 こ の錠剤は必要に応じて通常用いられる腸溶性剤皮 （例、 フタル酸ヒ ドロキシブ口 ビルメチルセルロースなど）、 糖衣またはフィルム （例、 ェチルセルロース） で コーティングしてもよい。  Compound 13 Omg is dissolved in ethanol 2 ml. Dissolve 75 mg of 2-hydroxypropyl /?-Cyclodextrin in 2 ml of purified water. The ethanol solution and the aqueous solution are combined to make a homogeneous solution. The solution is dried under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a tray-type vacuum dryer. The dry solid is formed into tablets in the usual manner with the above amounts of starch, magnesium stearate and crystalline cellulose. The tablet may be coated with a commonly used enteric coating (eg, hydroxypropyl phthalate or virmethylcellulose), sugar coating or a film (eg, ethylcellulose) as necessary.
実施例 4 点眼剤 Example 4 Eye drops
化合物 1 0. 1 g Compound 1 0.1 g
2—ヒ ドロキシプロピル一/?—シクロデキス ト リン 0. 2 g  0.2 g of 2-hydroxypropyl /?-Cyclodextrin
濃グリセリン 2. 6 g 2.6 g concentrated glycerin
ェデト酸ナトリウム 0. 05 g Sodium edetate 0.05 g
塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g Benzalkonium chloride 0.005 g
塩酸又は水酸化ナトリウム 適量 （pH 6 ) 滅菌精製水 全量 100 m 1 Suitable amount of hydrochloric acid or sodium hydroxide (pH 6) Sterilized purified water Total volume 100 m 1
化合物 1 0. 1 gをエタノール 2 Omlに溶解する。 2—ヒドロキシプロビ ルー^ーシクロデキストリン 0. 2 gを滅菌精製水 2 Omlに溶解する。 これら のエタノール溶液と水溶液を合わせ 30秒間撹拌し、 均一溶液とする。 この溶液 を遠心エバポレー夕一及び棚式真空乾燥機で減圧乾固する。 残渣に滅菌精製水 7 Omlを加え、 25。Cで撹拌溶解後、 上記量の濃グリセリン、 ェデト酸ナトリウ ム、 塩化ベンザルコニゥムを加え溶解する。 塩酸又は水酸化ナトリゥムで pHを 6に調整後、 滅菌精製水を加え全量 1 0 Om 1とする。  Dissolve 0.1 g of compound in 2 Oml of ethanol. Dissolve 0.2 g of 2-hydroxypropyl-cyclodextrin in 2 Oml of sterile purified water. The ethanol solution and the aqueous solution are combined and stirred for 30 seconds to make a homogeneous solution. The solution is evaporated to dryness under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a tray-type vacuum dryer. Add 7 Oml of sterile purified water to the residue, 25. After stirring and dissolving with C, add the above amount of concentrated glycerin, sodium edetate and benzalkonium chloride and dissolve. Adjust the pH to 6 with hydrochloric acid or sodium hydroxide, and add sterile purified water to make the total volume 10 Om1.
実施例 5 点眼剤 化合物 2 1 s Example 5 Eye drops Compound 2 1 s
3—ヒ ドロキシプロピル一^一シクロデキス トリン 2 5 g  3—Hydroxypropyl-1-cyclodextrin 25 g
リン酸 2水素ナトリウム 2水和物 0. 1 g Sodium dihydrogen phosphate dihydrate 0.1 g
塩化ナトリウム 0. 9 g 0.9 g of sodium chloride
塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g" Benzalkonium chloride 0.005 g "
水酸化ナトリウム 適量 （pH 7) 滅菌精製水 全量 100ml Sodium hydroxide suitable amount (pH 7) sterilized purified water total amount 100ml
化合物 2をエタノール 20mlに溶解する。 3—ヒ ドロキシプロピル一/?—シ クロデキス トリン 25 gを滅菌精製水 30mlに溶解する。 これらのエタノール 溶液と水^液を合わせて 30秒間撹拌し均一溶液とする。 この溶液を遠心エバポ レ一タ一及び棚式真空乾燥機で減圧乾固する。 滅菌精製水約 80mlにリン酸 2 水素ナトリウム 2水和物 0. l g、 塩化ナトリウム 0. 9 gおよび塩化べンザル コニゥム 0. 005 gを溶解し、 水酸化ナトリウムで pHを 7に調整した後、 全 量を滅菌精製水で 100mlとする。 この溶液を減圧乾固した残渣に加えメンブ ランフィル夕一 （0. 45 m) で濾過し点眼剤とする。  Compound 2 is dissolved in 20 ml of ethanol. Dissolve 25 g of 3-hydroxypropyl-1- / cyclodextrin in 30 ml of sterile purified water. The ethanol solution and water solution are combined and stirred for 30 seconds to make a homogeneous solution. This solution is dried under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a shelf-type vacuum dryer. Dissolve 0.1 lg of sodium dihydrogen phosphate, 0.9 g of sodium chloride and 0.005 g of benzal konium chloride in about 80 ml of sterilized purified water, adjust the pH to 7 with sodium hydroxide, and adjust the pH to 7. Make up to 100 ml with sterile purified water. This solution is added to the residue dried under reduced pressure, and filtered through a membrane filter (0.45 m) to give eye drops.
実施例 6 用時溶解型点眼剤 Example 6 dissolving ophthalmic solution before use
化合物 2 1 S Compound 21S
6一 0—グルコシル一 ?-シクロデキス トリン 25 g  6 1 0-glucosyl mono-cyclodextrin 25 g
ホウ酸 0. 1 g Boric acid 0.1 g
ホウ砂 適量 （pH7. 8) 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g Borax suitable amount (pH 7.8) Benzalkonium chloride 0.005 g
ェデト酸ナトリゥム 0. 02 g Sodium edetate 0.02 g
滅菌精製水 全量 100ml 100 ml of sterilized purified water
化合物 2をエタノール 20 mlに溶解する。 6— 0—グルコシルー/?ーシクロ デキス トリン 25 gを滅菌精製水 30 mlに溶解する。 これらのエタノール溶液 と水溶液を合わせて 30秒間撹拌し均一溶液とし、 メンブランフィルター （0. 45〃m) で濾過する。 この溶液を 10 mlの点眼容器に 5 mlづっ分注し、 棚 式真空乾燥機で減圧乾固する。 滅菌精製水約 8 Omlにホウ酸 0. l g、 塩化べ ンザルコニゥム 0. 005 gおよびェデト酸ナトリウム 0. 02 gを溶解し、 ホ ゥ砂で pHを 7. 8に調整した後、 全量を滅菌精製水で 1 00mlとする。 この 溶液をメンブランフィルタ一 （ 0 · 45〃m) で濾過し、 10 mlアンプルに分 注し密封し溶解溶液とする。 用時、 溶解溶液を点眼容器に注入し点眼剤とする。 実施例 7 点眼剤 Compound 2 is dissolved in 20 ml of ethanol. Dissolve 25 g of 6-0-glucosyl-/-cyclodextrin in 30 ml of sterile purified water. Stir the ethanol solution and aqueous solution together for 30 seconds to make a homogeneous solution, and filter through a membrane filter (0.45 µm). Dispense 5 ml of this solution into 10 ml ophthalmic containers, Dry under reduced pressure with a vacuum dryer. Dissolve 0.005 g of boric acid, 0.005 g of benzalkonium chloride and 0.02 g of sodium edetate in about 8 Oml of sterilized purified water, adjust the pH to 7.8 with borax, and sterilize and purify the whole amount. Make up to 100 ml with water. This solution is filtered through a membrane filter (0.45 m), dispensed into 10 ml ampules, and sealed to obtain a solution. At the time of use, inject the dissolving solution into an eye dropper to make eye drops. Example 7 Eye drops
化合物 2 0. 2 g-Compound 2 0.2 g-
6—0—スルホブチル一 5—シクロデキストリン 1 5 g 6-0-Sulfobutyl-5-cyclodextrin 15 g
酢酸ナトリウム O. O l g Sodium acetate O. O l g
塩化ナトリウム 0. 9 g 0.9 g of sodium chloride
パラォキシ安息香酸メチル 0. 02 6 g Methyl paraoxybenzoate 0.02 6 g
パラォキシ安息香酸プロビル 0. 0 14 g Provir paraoxybenzoate 0.014 g
塩酸 適量 （pH5. 0) 滅菌精製水 全量 100 m 1 Suitable amount of hydrochloric acid (pH 5.0) Sterilized purified water Total volume 100 m 1
化合物 2をエタノール 30 mlに溶解する。 6— 0—スルホプチルー^ーシク ロデキストリンを滅菌精製水 30mlに溶解する。 これらのェ夕ノール溶液と水 溶液を合わせ約 30秒間撹拌し、 均- 溶液とする。 この溶液を遠心エバポレ一夕 一および棚式真空乾燥機で減圧乾固する。 残渣に滅菌精製水約 70mlを加え、 25。Cで撹拌溶解後、 酢酸ナトリウム、 塩化ナトリウム、 パラォキシ安息香酸メ チルおよびパラォキシ安息香酸プロビルを加え溶解する。 塩酸で ρΗを 5. 0に 調整後、 滅菌精製水を加え全量 1 00mlとする。  Compound 2 is dissolved in 30 ml of ethanol. Dissolve 6-0-sulfoptyl-cyclodextrin in 30 ml of sterile purified water. The ethanol solution and the aqueous solution are combined and stirred for about 30 seconds to obtain an average solution. This solution is evaporated to dryness in a centrifugal evaporator overnight and on a shelf-type vacuum dryer. Add about 70 ml of sterile purified water to the residue, 25. After stirring and dissolving in C, add sodium acetate, sodium chloride, methyl para-hydroxybenzoate and provyl para-hydroxybenzoate and dissolve. Adjust ρΗ to 5.0 with hydrochloric acid, and add sterile purified water to make the total volume 100 ml.
実施例 8 カブセル剤 Example 8 Capsule
化合物 2 4 s Compound 24 s
6—0—ガラク トシルーグルコシルー /5—シクロデキス ト リン 96 g  6-0-galactosyl-glucosyl / 5 / 5-cyclodextrin 96 g
化合物 2をェタノール 300mlに溶解する。 6— 0—ガラク トシル一グルコ シル— ?—シクロデキストリンを滅菌精製水 300mlに溶解する。 これらのェ 夕ノール溶液と水溶液を合わせ約 30秒間撹拌し、 均- 溶液とする。 この溶液を 遠心ェパボレーターおよび棚式真空乾燥機で減圧乾固し、 500カブセルに分散 充填する。 Compound 2 is dissolved in 300 ml of ethanol. Dissolve 6-0-galactosyl-glucosyl-?-Cyclodextrin in 300 ml of sterile purified water. The ethanol solution and the aqueous solution are combined and stirred for about 30 seconds to obtain an even solution. This solution Dry under reduced pressure with a centrifugal evaporator and a shelf-type vacuum dryer, and disperse and fill into 500 capsules.
実施例 9 注射剤 Example 9 Injection
化合物 2 0. 3 gCompound 2 0.3 g
?—シクロデキストリンテトラデカ硫酸ナトリウム 20 g  ? —Sodium cyclodextrin tetradeca sulfate 20 g
生理食塩水 全量 1 00 m 1 Physiological saline total volume 100 m 1
化合物 2をエタノール 50mlに溶解する。 ?—シクロデキス トリンテトラデ 力硫酸ナ卜リゥムを注射用蒸留水 50mlに溶解する。 これらのエタノール溶液 と水溶液を合わせ約 30秒間撹拌し、 均一溶液とする。 この溶液を遠心エバポレ 一ターおよび棚式真空乾燥機で減圧乾固する。 残渣に生理食塩水 1 00mlを加 え、 25°Cで撹抨溶解後、 メンブランフィルター （0. 45 m) で濾過し、 ァ ンプルに分注して注射剤とする。  Compound 2 is dissolved in 50 ml of ethanol. Dissolve sodium cyclodextrin tetrasulfate in 50 ml of distilled water for injection. The ethanol solution and aqueous solution are combined and stirred for about 30 seconds to make a homogeneous solution. This solution is dried under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a shelf-type vacuum dryer. Add 100 ml of physiological saline to the residue, stir and dissolve at 25 ° C, filter through a membrane filter (0.45 m), and dispense into a sample to prepare an injection.
実施例 10 ：注射剤 Example 10: Injection
化合物 2 0. 2 gCompound 2 0.2 g
3-CyD-G2 -COOH 1 5 g 3-CyD-G 2 -COOH 15 g
生理食塩水 全量 1 00 m 1 Physiological saline total volume 100 m 1
化合物 2 0. 2 gをエタノール 5 0 m 1に溶解する。 /?一 C y D— G2— C 0 OH 1 5 gを注射用蒸留水 50m 1に溶解する。 これらのエタノール溶液と 水溶液を合わせて 30秒間撹拌し、 均一溶液とする。 この溶液を遠心エバポレー 夕一及び棚式真空乾燥機で減圧乾固する。 残渣に生理食塩水 1 O Omlを加え、 25 °Cで 2時間撹拌溶解後、 メンブランフィルタ一（ 0 · 45〃m)で濾過し、 ァ ンブルに分注して注射剤とする。 Dissolve 20.2 g of compound in 50 ml of ethanol. Dissolve 15 g of CyD—G 2 —C 0 OH in 50 ml of distilled water for injection. The ethanol solution and the aqueous solution are combined and stirred for 30 seconds to make a homogeneous solution. The solution is evaporated to dryness under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a tray-type vacuum dryer. Add 1 O Oml of physiological saline to the residue, stir and dissolve at 25 ° C for 2 hours, filter through a membrane filter (0.45 m), and dispense into a fumble to prepare an injection.
実施例 1 1 ：注射剤 （凍結乾燥バイアル） Example 11 1: Injection (lyophilized vial)
化合物 2 0. 1Compound 2 0.1
?-CyD-Gz -COOH 3. 75 g ? -CyD-G z -COOH 3.75 g
化合物 2 0. 1 gをエタノール 1 Omlに溶解する。 /?一 CyD— Gjj— C OOH 3. 75 gを注射用蒸留水 1 0mlに ¾解する。 これらのェ夕ノール溶 液と水溶液を合わせて 30秒間撹拌し均一溶液とする。 この溶液を遠心エバポレ —夕一及び棚式真空乾燥機で減圧乾固する。 残渣に注射用蒸留水 2 5mlを加え、 25 °Cで 2時間撹拌溶解後、 メンブランフィル夕一（ 0. 45 Aim)で濾過し、 濾 液をバイアルに充填し凍結乾燥する。 用時生理食塩水 25mlに溶解して注射剤 とする。 Dissolve 0.1 g of Compound 2 in 1 Oml of ethanol. Dissolve 3.75 g of CyD—Gjj—COOH in 10 ml of distilled water for injection. These solvents Stir the solution and aqueous solution together for 30 seconds to make a homogeneous solution. This solution is evaporated to dryness under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a vacuum dryer. Add 25 ml of distilled water for injection to the residue, stir and dissolve at 25 ° C for 2 hours, filter through a membrane filter (0.45 Aim), fill the vial with the filtrate, and freeze-dry. When used, dissolve in 25 ml of physiological saline to make an injection.
実施例 12 ：錠剤 （ 1錠分） Example 12: Tablet (1 tablet)
化合物 2 30 mgCompound 2 30 mg
?一 CyD— G2 - CO ON a 750 mg ? I CyD— G 2 -CO ON a 750 mg
デンプン 17 m g Starch 17 mg
ステアりン酸マグネシゥム 3 m g Magnesium stearate 3 mg
結晶性セルロース 10 m g Crystalline cellulose 10 mg
化合物 2 3 Omgをエタノール 2 m 1に溶解する。 5— CyD— G2— C O ONa 75 Omgを精製水 2 mlに溶解する。 これらのエタノール溶液と水溶液 を合わせて均 溶液とする。 この溶液を遠心エバポレー夕一及び棚式真空乾燥機 で減圧乾固する。 この乾燥固形物を上記量のデンプン、 ステアリン酸マグネシゥ ムおよび結晶セルロースで常法により錠剤に成形する。 この錠剤は必要に応じて 通常用いられる腸溶性剤皮 （例えばフタル酸ヒ ドロキシブ口ビルメチルセルロー スなど）、 糖衣またはフィルム （例えばェチルセルロースなど） でコ一ティ ング してもよい。 Compound 23 Omg is dissolved in ethanol 2 ml. 5— CyD— G 2 — Dissolve 75 Omg of CO ONa in 2 ml of purified water. The ethanol solution and the aqueous solution are combined to make a uniform solution. The solution is evaporated to dryness under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a shelf vacuum dryer. The dried solid is formed into tablets using the above amounts of starch, magnesium stearate and crystalline cellulose in a conventional manner. The tablet may be coated, if necessary, with a commonly used enteric coating (for example, hydroxypropyl phthalate oral methylcellulose), sugar coating or a film (for example, ethyl cellulose).
実施例 13 ：点服剤 Example 13: Drops
化合物 2 0. 1 gCompound 2 0.1 g
5 - CyD— G2 -COOH 0. 2 g 5-CyD— G 2 -COOH 0.2 g
濃グリセリ ン 2. 6 g 2.6 g concentrated glycerin
ェデト酸ナ卜リゥム 0. 05 rag Edetic acid sodium 0.05 rag
塩化ベンザルコニゥム 0. 005 mg Benzalkonium chloride 0.005 mg
塩酸又は水酸化ナトリウム 適量 （ P H 6 ) Suitable amount of hydrochloric acid or sodium hydroxide (PH6)
滅菌精製水 全量 100m 化合物 2 0. 1 gをエタノール 2 Om lに溶解する。 ； 5— C yD— G2— C OOH 0. 2 gを注射用蒸留水 20mlに溶解する。 これらのエタノール溶液 と水溶液を合わせて 30秒間撹拌し均一溶液とする。 この溶液を遠心エバポレー 夕一及び棚式真空乾燥機で減圧乾固する。 残渣に滅菌精製水 7 0mlを加え、 2 5 Cで撹拌溶解後、 上記量の濃グリセリン、 ェデト酸ナトリウム、 塩化べンザル コニゥムを加え溶解する。 塩酸または水酸化ナトリウムで pHを 6に調整後、 滅 蘭精製水を加え全量 1 00m 1とする。 Sterile purified water 100m Dissolve 0.1 g of compound 2 in 2 Oml of ethanol. Dissolve 0.2 g of 5—CyD—G 2 —C 2 OOH in 20 ml of distilled water for injection. The ethanol solution and the aqueous solution are combined and stirred for 30 seconds to make a homogeneous solution. The solution is evaporated to dryness under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a tray-type vacuum dryer. Add 70 ml of sterile purified water to the residue, dissolve with stirring at 25 C, and add the above amount of concentrated glycerin, sodium edetate, and benzal conidium chloride to dissolve. After adjusting the pH to 6 with hydrochloric acid or sodium hydroxide, add distilled water to make the total volume 100 ml.
試験例 1 (溶解度） Test Example 1 (Solubility)
化合物 2 (N— ( 4—フルオロフェニルスルホニル） —L—バリルー L—ロイ シナール） の水に対する溶解度および各種水溶液に対する溶解度を測定した。 1 ) 飽和溶液の調製  The solubility of Compound 2 (N— (4-fluorophenylsulfonyl) —L—Varilu L—Leucinal) in water and in various aqueous solutions were measured. 1) Preparation of saturated solution
①化合物 2 ( 6 Omg) をエタノール 2. 4 m 1に溶解した溶液に水 2. 4ml を加えた。 この混合物を 30秒撹袢し均一溶液とした後、 遠心エバポレーター及 び棚式真空乾燥機で減圧乾固した。 それそれの残渣に水 2. 4 m lを加えて 2 5。Cで 5時間振とう、 1 5時間静置した後、 メンブランフィル夕一 （ 0. 4 5〃 m)で濾過し、 濾液を化合物 2の飽和溶液とした。  (1) 2.4 ml of water was added to a solution of compound 2 (6 mg) dissolved in 2.4 ml of ethanol. The mixture was stirred for 30 seconds to form a uniform solution, and then dried under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a tray-type vacuum dryer. Add 2.5 ml of water to each residue and 25. After shaking with C for 5 hours and standing for 15 hours, the mixture was filtered through a membrane filter (0.45 μm), and the filtrate was used as a saturated solution of compound 2.
② 3—ヒドロキシプロビル一 3—シクロデキス トリン （以下、 3 -HP C yDと略称することもある） （日本食品加工株式会社製）を水に溶解して、 各濃度 ② 3-Hydroxypropyl-1-cyclodextrin (hereinafter sometimes abbreviated as 3-HPCyD) (manufactured by Japan Food Processing Co., Ltd.) in water
( 5 , 1 0 , 1 5及び 20wZv%) の水溶液を調製した。 それそれの水溶液 2. 4m lに化合物 2 ( 6 Omg) をエタノール 2. 4 m 1に溶解した溶液を加えた c この混合物を 30秒撹拌し均一溶液とした後、 遠心エバポレータ一及び棚式真空 乾燥機で減圧乾固した。 それそれの残渣に水 2. 4m 1を加えて 2 5°Cで 5時問 振とう、 1 5時間静置した後、 メンブランフィルター （ 0. 4 5 Aim)で濾過し、 濾液を化合物 2の飽和溶液とした。 (5,10,15 and 20 wZv%) aqueous solutions were prepared. After it with that of the aqueous solution 2. 4m l Compound 2 (6 Omg) ethanol 2. stirring c this mixture was added a solution prepared by dissolving 4 m 1 30 seconds homogeneous solution, centrifugal evaporator first and Tanashiki vacuum The residue was dried under reduced pressure using a drier. To each residue was added 2.4 ml of water, shaken at 25 ° C for 5 hours, allowed to stand for 15 hours, and filtered through a membrane filter (0.45 Aim). It was a saturated solution.
③メチルー/?ーシクロデキス トリン （以下、 Me t hy 1—/?一 C y Dと略称す ることもある） （塩水港精糖株式会社製） を水に溶解して、 各濃度 （ 5 , 1 0 , 1 5及び 2 0w/v%) の水溶液を調製した。 それそれの水溶液 2. 4mlに化 合物 2 (60 mg) をエタノール 2. 4mlに溶解した溶液を加えた。 この混合 物を 30秒撹拌し均一溶液とした後、 遠心エバポレー夕一及び棚式真空乾燥機で 減圧乾凼した。 それそれの残渣に水 2. 4mlを加えて 2 5°Cで 5時間振とう、 1 5時間静置した後、 メンブランフィル夕一 （ 0. 45 ^m)で濾過し、 濾液を 化合物 2の飽和溶液とした。 ③ Methyl /?-Cyclodextrin (hereinafter sometimes abbreviated as Methy 1-/?-CyD) (manufactured by Shiosui Port Refining Co., Ltd.) is dissolved in water and each concentration (5, 10 , 15 and 20 w / v%). Aqueous solution of each 2.2.4ml A solution of Compound 2 (60 mg) in 2.4 ml of ethanol was added. The mixture was stirred for 30 seconds to form a homogeneous solution, and then dried under reduced pressure with a centrifugal evaporator and a tray-type vacuum dryer. To each residue was added 2.4 ml of water, shaken at 25 ° C for 5 hours, allowed to stand for 15 hours, filtered through Membrane Fill Yuichi (0.45 ^ m), and the filtrate was filtered using Compound 2 It was a saturated solution.
④ 6— 0—グルコシル一 ?ーシクロデキス ト リ ン （以下、 mo no— — 5— CyDと略称することもある） （塩水港精糖株式会社製） を水に溶解して、 各濃 度 （5， 1 0， 1 5及び 20wZv%) の水溶液を調製した。 それそれの水溶液 2. 4 mlに化合物 2 ( 60 mg) をエタノール 2. 4mlに溶解した溶液を加 えた。 この混合物を 30秒撹拌し均一溶液とした後、 遠心エバポレー夕一及び棚 式真空乾燥機で減圧乾固した。 それそれの残渣に水 2. 4 mlを加えて 25 °Cで 5時間振とう、 1 5時間静置した後、 メンブランフィル夕一 （ 0. 45〃m)で 濾過し、 濾液を化合物 2の飽和溶液とした。  ④ Dissolve 6-0-glucosyl 1-cyclodextrin (hereinafter abbreviated as “mo no— — 5—CyD”) (manufactured by Saltwater Mineral Refining Co., Ltd.) in water, and add each concentration (5, Aqueous solutions (10, 15 and 20 wZv%) were prepared. A solution of compound 2 (60 mg) in 2.4 ml of ethanol was added to 2.4 ml of each aqueous solution. The mixture was stirred for 30 seconds to form a homogeneous solution, and then dried under reduced pressure with a centrifugal evaporator and a tray-type vacuum dryer. To each residue was added 2.4 ml of water, shaken at 25 ° C for 5 hours, allowed to stand for 15 hours, filtered through Membrane Fill Yuichi (0.45〃m), and the filtrate was filtered for compound 2 It was a saturated solution.
⑤ 6— 0—マル トシルー^ーシクロデキストリ ン（以下、 mo no— G2— /?一 C yDと略称することもある） （塩水港精糖株式会社製） を水に溶解して、 各濃 度 （5 , 1 0， 1 5及び 2 Ow/v%) の水溶液を調製した。 それそれの水溶液 2. 4mlに化合物 2 ( 60 mg) をエタノール 2. 4 m 1に溶解した溶液を加 えた。 この混合物を 30秒撹拌し均一溶液とした後、 遠心エバポレーター及び棚 式真空乾燥機で減圧乾固した。 それそれの残清に水 2. 4mlを加えて 2 5°Cで 5時間振とう、 1 5時間静置した後、 メンブランフィルタ一 （ 0 · 45〃m)で 濾過し、 濾液を化合物 2の飽和溶液とした。 ⑤ 6- 0-maltosyl-^-cyclodextrin (hereinafter sometimes abbreviated as mo no-G 2 -/-CyD) (manufactured by Saltwater Port Refining Co., Ltd.) in water Aqueous solutions with concentrations (5, 10, 15, and 2 Ow / v%) were prepared. A solution of compound 2 (60 mg) dissolved in 2.4 ml of ethanol was added to 2.4 ml of each aqueous solution. The mixture was stirred for 30 seconds to form a homogeneous solution, and then dried under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a tray-type vacuum dryer. 2.4 ml of water was added to each residue and shaken at 25 ° C for 5 hours. After standing for 15 hours, the mixture was filtered through a membrane filter (0.445 m). It was a saturated solution.
2) 測定法  2) Measurement method
化合物 2の含鼉は次のようにして高速液体クロマトグラフィー （HPLC) 法 により測定した。  The content of compound 2 was measured by high performance liquid chromatography (HPLC) as follows.
試料溶液は、 濾液 lm lをとり、 移動相の溶媒で 1 Omlに希釈して調製した ( 標準溶液は、 化合物 2 (約 10mg) を精密に秤量し、 移動相の溶媒で各濃度 に適宜希釈して調製した。 これらの溶液を H PL C法により測定し、 外部標準法 にて各水溶液中の化合物 2の含量を算出し、 溶解度を求めた。 The sample solution was prepared by taking 1 ml of the filtrate and diluting to 1 Oml with the solvent of the mobile phase. (The standard solution was prepared by accurately weighing compound 2 (about 10 mg) and diluting appropriately to each concentration with the solvent of the mobile phase. These solutions were measured by the HPLC method, and the external standard method was used. Was used to calculate the content of compound 2 in each aqueous solution, and the solubility was determined.
HPL Cの条件  HPL C conditions
カラム ： YMC A— p a c k OD S A— 3 03 ( 2 5 0 mmx 4 - 6 mm) 移動相 ： ァセトニト リルノ水 Zトリフルォロ酢酸 （ 40 : 60 : 1 )  Column: YMC A—pac OD S A—303 (250 mm x 4-6 mm) Mobile phase: acetonitrile rillunowater Z trifluoroacetic acid (40: 60: 1)
カラム温度 ： 45。C  Column temperature: 45. C
検出波長： 2 5 0 nm  Detection wavelength: 250 nm
流速 ： 0. 9 ml /m i n  Flow rate: 0.9 ml / min
注入量 ： 4 0 1  Injection amount: 4 0 1
•J ) JPP¾  • J) JPP¾
3— HP— ?— C yD、 Me t hy l - ?- C yD, mo n o -G
Figure imgf000062_0001
C yDまたは mo n o— G 2— 5 _ C y D水溶液巾における化合物 2の溶解度を表 1に示す。 濃度 0 %における溶解度は、 水に対する溶解度を示す。 表 1 各種シクロデキストリン水溶液中の化合物 2の溶解度 （mgZml)
Figure imgf000062_0002
3— HP—? — C yD, Me t hy l-?-C yD, mo no -G
Figure imgf000062_0001
C yD or mo no- G 2 - a 5 _ C y D aqueous solubility of the compound 2 in the width shown in Table 1. Solubility at a concentration of 0% indicates solubility in water. Table 1 Solubility of Compound 2 in various cyclodextrin aqueous solutions (mgZml)
Figure imgf000062_0002
* ； 3-HP- ?-CyD. Methyl-/? -CyD^ mono-Gi- ?- CyDまたは mono-G2_ ?- CyDの 水溶液中の濃度 *;?.??? 3 -HP- -CyD Methyl- / -CyD ^ mono-Gi- - CyD or mono-G 2 _ - concentration in the aqueous solution of CyD
3— HP— /5— C yD、 Me t hy l -^- C yD, m o n o— G丄一/?— C yDまたは mo no— G2— 3_ CyDを添加することにより、 化合物 2の水溶 液中の溶解度は著しく上昇した。 3- HP- / 5- C yD, Me t hy l - ^ - C yD, one / mono- G丄-? C yD or mo no- G 2 - by adding 3_ CyD, aqueous solution of Compound 2 The solubility in the medium increased significantly.
試験例 2 (点眼による房水への移行性試験）  Test Example 2 (Test for transfer to aqueous humor by instillation)
化合物 2の水性懸濁液および本発明の医薬組成物 （水溶液） を点眼したときの 化合物 2の房水への移行性を試験した。 When the aqueous suspension of compound 2 and the pharmaceutical composition (aqueous solution) of the present invention are instilled The transferability of compound 2 to aqueous humor was tested.
1 ) 被検液の調製  1) Preparation of test solution
①ポリソルペート 0. 1 g、 リン酸 2水素ナトリウム 0. l gを滅菌精製水 8 0 mlに溶解し、 化合物 2 ( 1 g) を加え 5分間超音波 （2 8 kH z ) 処理し、 均 な懸濁液とした。 水酸化ナトリウムを加え p Hを 7. 0に調整した。 滅蘭精製 水を加えて全量 1 00mlにし、 化合物 2の水性懸濁液とした。  (1) Dissolve 0.1 g of polysorbate and 0.1 g of sodium dihydrogen phosphate in 80 ml of sterile purified water, add compound 2 (1 g), treat with ultrasonic waves (28 kHz) for 5 minutes, and wash evenly. A suspension was obtained. Sodium hydroxide was added to adjust the pH to 7.0. Water was added to make a total volume of 100 ml, and an aqueous suspension of compound 2 was obtained.
② 3—ヒ ドロキシプロピル一/?ーシクロデキス ト リン （3— HP—/?一 CyD) (日本食品加工株式会社製） 2. 5 gに滅菌精製水 1 0m lを加え溶解した。 化 合物 2 ( 1 0 Omg) をエタノール 1 0mlに溶解し、 ヒ記で調製した 3— HP CyD溶液を加え均一溶液とした後、 減圧乾固した。 残留物に滅菌精製水 1 0m lを加え溶解し、 0. 2 2 mのメンブランフィルターで濾過し、 化合物 2の 3— HP— 5— CyD水溶液とした。  (2) 3-Hydroxypropyl-1-/-cyclodextrin (3-HP-/-CyCyD) (manufactured by Japan Food Processing Co., Ltd.) 2.5 ml of sterilized purified water was added and dissolved. Compound 2 (10 Omg) was dissolved in 10 ml of ethanol, and a 3-HP CyD solution prepared as described above was added to make a homogeneous solution, followed by drying under reduced pressure. 10 ml of sterile purified water was added to the residue to dissolve the mixture, and the mixture was filtered through a 0.22 m membrane filter to give a 3-HP-5-CyD aqueous solution of Compound 2.
③ 6— O—グルコシル一 3 -シクロデキス ト リ ン（mo n o— — 5— C y D) (塩水港精糖株式会社製） 2. 5 gに滅菌精製水 1 0m 1を加え溶解した。 ィ匕 合物 2 ( 1 00 mg) をエタノール 1 Omlに溶解し、 上記で調製した mo n o 一 — ー C yD溶液を加え均一溶液とした後、 減圧乾固した。 残留物に滅菌 精製水 1 0 m 1を加え溶解し、 0. 2 2 のメンブランフィルタ一で濾過し、 化合物 2の mo no— — — CyD水溶液とした。  3) 6-O-Glucosyl-1-cyclodextrin (mono——5—CyD) (manufactured by Shiomizu Port Refining Co., Ltd.) 2. To 5 g, 10 ml of sterilized purified water was added and dissolved. The compound (2) (100 mg) was dissolved in 1 Oml of ethanol, and the mono-CyD solution prepared above was added to make a homogeneous solution. To the residue was added 10 ml of sterile purified water to dissolve the residue, and the mixture was filtered through a 0.22 membrane filter to obtain an aqueous solution of compound 2 in the form of a moD — — CyD solution.
2) 実験方法  2) Experimental method
化合物 2の懋濁液、 3— HP— ?— C yD水溶液および mo n o -G /3 - C yD水溶液をそれぞれ雄性白色家兎 （体重 2 kg) の片眼に 5 0 1ずつ点眼 した。 点眼 30分後にベントバルビ夕一ルで屠殺し、 房水を採取した。 カラムス ィツチングシステムによる高速液体クロマトグラフィ一 （HP L C ： NAN0SPACE SI-1, SHISEID0)を用いて房水中の化合物 2の濃度を測定した。  An aqueous solution of Compound 2, 3-HP —? — CyD aqueous solution, and mono-G / 3-CyD aqueous solution were each instilled into a single eye of a male white rabbit (body weight 2 kg) in a dose of 501. Thirty minutes after the instillation, the animals were sacrificed in Bentobarbi and the aqueous humor was collected. The concentration of Compound 2 in the aqueous humor was measured using high performance liquid chromatography (HPLC: NAN0SPACE SI-1, SHISEID0) using a column switching system.
3) 結果  3) Result
表 2に、 化合物 2の懸濁液及び化合物 2の水溶液の房水移行性試験の結果を示 した。 懸濁液の点眼 30分後における化合物 2の房水内濃度は 54. 8 nMであ つた。 一方、 3— HP—/?一 CyD水溶液および mo no— — 3— Cy D水 溶液の点眼 30分後における化合物 2の房水内濃度はそれそれ 143. 3 nMお よび 109. 8 nMであり、 房水内濃度は懸濁液投与の場合と比べて約 2〜 3倍 高かった。 このことより、 本発明の医薬組成物は点眼による房水移行性が向上し ていることが分かった。 Table 2 shows the results of the aqueous humor transfer test of the suspension of Compound 2 and the aqueous solution of Compound 2. The concentration of Compound 2 in the aqueous humor 30 minutes after instillation of the suspension was 54.8 nM. I got it. On the other hand, the aqueous concentrations of compound 2 in the aqueous humor 30 minutes after instillation of the 3—HP — /? — CyD aqueous solution and the mo no——3—CyD aqueous solution were 143.3 nM and 109.8 nM, respectively. The concentration in the aqueous humor was about 2-3 times higher than that of the suspension. This indicates that the pharmaceutical composition of the present invention has improved aqueous humor transfer by eye drops.
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* 6眼の平均 試験例 3 (溶解度）  * Average of 6 eyes Test Example 3 (Solubility)
化合物 2 (N - ( 4—フルオロフェニルスルホニル） 一 Lーノ リル一 L一ロイ シナール） の水に対する溶解度および各種水溶液に対する溶解度を測定した。 1 ) 飽和溶液の調製  The solubility of compound 2 (N- (4-fluorophenylsulfonyl) -l-noryl-l-leucinal) in water and the solubility in various aqueous solutions were measured. 1) Preparation of saturated solution
①水 2. 4m lに化合物 2 ( 50 mg) を加え懸濁液とした。 この懸濁液を 2 5。Cで 5時間振盪、 1 5時間静置した後、 メンブランフィル夕一 （ 0. 4 5 m) で濾過し、 濾液中の化合物 2の含量を測定した。  (1) Compound 2 (50 mg) was added to 2.4 ml of water to make a suspension. 25 of this suspension. After shaking with C for 5 hours and standing for 15 hours, the mixture was filtered through a membrane filter (0.45 m), and the content of compound 2 in the filtrate was measured.
② 6— 0—シクロマルトへプタオシル一 （6→1) —ひ一 D—グルコシルー （4 → 1 ) 一 0—ひ一 D—グルクロン酸 （ ?— C yD— G;;— COOH) を水に溶解 して、 各濃度 （5、 10、 1 5及び 20w/v%) の水溶液を調製した。 それそ れの水溶液 2. 4mlに、 化合物 2 ( 6 Omg) をエタノール 2. 4mlに溶解 した溶液を加えた。 この混合物を 30秒撹拌し均一溶液とした後、 遠心エバポレ 一夕一および棚式真空乾燥機で減圧乾固した。 それそれの残渣に水 2. 4mlを 加え、 この懸濁液を 25 °Cで 5時間振盪、 1 5時間静置した後、 メンブランフィ ルター （0. 45 m) で濾過し、 濾液中の化合物 2の含量を測定した。  ② Dissolve 6-0-cyclomaltoheptaosyl-1- (6 → 1) -HI-1D-glucosyl- (4 → 1) -1-0-HI-1D-glucuronic acid (? —CyD—G ;; — COOH) in water Thus, aqueous solutions having respective concentrations (5, 10, 15 and 20 w / v%) were prepared. A solution of compound 2 (6 Omg) dissolved in 2.4 ml of ethanol was added to 2.4 ml of the aqueous solution. The mixture was stirred for 30 seconds to form a homogeneous solution, and then dried under reduced pressure with a centrifugal evaporator overnight and a tray-type vacuum dryer. 2.4 ml of water was added to each residue, the suspension was shaken at 25 ° C for 5 hours, allowed to stand for 15 hours, filtered through a membrane filter (0.45 m), and the compound in the filtrate was filtered. The content of 2 was measured.
③ 6—0—シクロマルトヘプ夕オシルー （6→1) —ひ一 D—グルコシルー （4 → 1 ) — 0—ひ一 ϋーグルクロン酸ナ ト リウム （ 一 C y D— G2— C 00 Ν a) を水に溶解して、 各濃度 （5、 1 0、 1 5及び 20 w/v%) の水溶液を調 製した。 それそれの水溶液 2. 4 mlに、 化合物 2 ( 60 mg) をエタノール 2. 4m 1に溶解した溶液を加えた。 この混合物を 30秒撹拌し均一溶液とした後、 遠心エバポレー夕一および棚式真空乾燥機で减圧乾固した。 それそれの残渣に水 2. 4mlを加え、 この懸濁液を 25てで 5時間振遛、 1 5時間静置した後、 メ ンブランフィルター （0. 45/ m) で濾過し、 滤液中の化合物 2の含量を測定 した。 ③ 6-0-cyclomaltoheptan ossil (6 → 1) —Hiichi D—glucosyl (4 → 1) - 0- Fei one ϋ Gurukuron Sanna preparative potassium (one C y D- G 2 - C 00 The New a) was dissolved in water, the concentration (5, 1 0, 1 5 and 20 w / v %) Was prepared. To each of the aqueous solutions (2.4 ml) was added a solution of compound 2 (60 mg) in ethanol (2.4 ml). The mixture was stirred for 30 seconds to form a uniform solution, and then dried under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a tray-type vacuum dryer. 2.4 ml of water was added to each residue, and the suspension was shaken with 25 parts for 5 hours, allowed to stand for 15 hours, and then filtered through a membrane filter (0.45 / m). The content of compound 2 was determined.
④ひーシクロデキス トリン （ひ一 CyD) を水に溶解して、 各濃度 （2. 5、 5 及び 10wZv%) の水溶液を調製した。 それそれの水溶液 2. 4 mlに、 化合 物 2 ( 6 Omg) をェ夕ノール 2. 4mlに溶解した溶液を加えた。 この混合物 を 30秒撹拌し均一溶液とした後、 遠心エバボレーターおよび棚式真空乾燥機で 減圧乾固した。 それそれの残渣に水 2. 4mlを加え、 この懋濁液を 2 5 °Cで 5 時間振盪、 1 5時間静置した後、 メンブランフィルター （ 0. 45 Aim) で濾過 し、 濾液中の化合物 2の含量を測定した。  シ ク ロ Hydroxydextrin (Hiichi CyD) was dissolved in water to prepare aqueous solutions of each concentration (2.5, 5, and 10 wZv%). To 2.4 ml of each aqueous solution was added a solution of compound 2 (6 Omg) dissolved in 2.4 ml of ethanol. The mixture was stirred for 30 seconds to form a homogeneous solution, and then dried under reduced pressure using a centrifugal evaporator and a tray-type vacuum dryer. 2.4 ml of water was added to each residue, and the suspension was shaken at 25 ° C for 5 hours, allowed to stand for 15 hours, filtered through a membrane filter (0.45 Aim), and the compound in the filtrate was removed. The content of 2 was measured.
⑤ N, N—ジメチルァセ トアミ ド （DMA)、 ポリエチレングリコール 30 0 (PEG) またはプロピレングリコール （PG) を水に溶解して、 各濃度 （DM 溶解 Dissolve N, N-dimethylacetamide (DMA), polyethylene glycol 300 (PEG) or propylene glycol (PG)
A : 5、 1 0、 1 5及び 20 vZv%、 P E G及び P G : 1 0及び 20 v/ v%) の水溶液を調製した。 それそれの水溶液 2. 0 mlに化合物 2 ( 50 m g) を加え想濁液とした。 これらの懋濁液を 2 5°Cで 5時間振盪、 1 5時間静置 した後、 メンブランフィルター （ 0. 45 urn) で濾過し、 濾液中の化合物 2の 含量を測定した。 A: 5, 10, 15 and 20 vZv%, PEG and PG: 10 and 20 v / v%) were prepared. Compound 2.0 (50 mg) was added to 2.0 ml of each aqueous solution to give a suspension. The suspension was shaken at 25 ° C. for 5 hours and allowed to stand for 15 hours, then filtered through a membrane filter (0.45 urn), and the content of Compound 2 in the filtrate was measured.
2) 測定法  2) Measurement method
試験例 1と同様にして、 HP L C法により化合物 2の含量を測定した。  In the same manner as in Test Example 1, the content of Compound 2 was measured by the HPLC method.
β- Cy D-G2-COOH, ^一 C y D— G2— C O 0 N a、 ひ一 CyD、 Dβ-Cy DG 2 -COOH, ^ Cy D— G 2 —CO 0 Na, Hiichi CyD, D
MA、 PEGまたは PG水溶液中における化合物 2の溶解度を表 3に示す。 濃度Table 3 shows the solubility of Compound 2 in an aqueous solution of MA, PEG or PG. concentration
0 %における溶解度は、 水に対する溶解度を示す。 ¾3 各種水溶液中の化合物 2の溶解度 （mgZml) Solubility at 0% indicates solubility in water. ¾3 Solubility of Compound 2 in various aqueous solutions (mgZml)
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* ?- 0- -00011, ?-0 0-62-(]00 ， ひ- 0,0^^，？£6または PGの水溶液屮の濃度 ?— CyD— G2— COOHまたは/?— CyD— G2—COONaを添加するこ とにより、 化合物 2の水溶液中の溶解度は著しく上昇した。 *?-0- -00011,? -0 0-6 2- (] 00, Hi-0,0 ^^,? £ 6 or concentration of aqueous solution of PG? — CyD— G 2 — COOH or /? — The addition of CyD—G 2 —COONa significantly increased the solubility of compound 2 in aqueous solution.
比較のために、 ひーシクロデキストリン （ひ一 C yD) 水溶液についても化合 物 2の溶解度の測定を行ったが、 分岐シクロデキス トリン—カルボン酸のような 大きな可溶化効果はなかった。 さらに、 比較のため注射剤の可溶化剤として一般 的な N, N—ジメチルァセ トアミ ド （DMA)、 ボリエチレングリコール 300 (PEG) およびプロピレングリコール （PG) 水溶液に関しても化合物 2の溶 解度の測定を行った。 その結果、 化合物 2を水に溶解させる効果はほとんどなか つ τこ。  For comparison, the solubility of Compound 2 was also measured for an aqueous solution of hy-cyclodextrin (Hi-CyD), but there was no significant solubilizing effect as in the case of branched cyclodextrin-carboxylic acid. For comparison, the solubility of compound 2 was measured for aqueous solutions of N, N-dimethylacetamide (DMA), polyethylene glycol 300 (PEG) and propylene glycol (PG), which are common solubilizing agents for injections. Was done. As a result, the effect of dissolving Compound 2 in water was almost nil.
試験例 4 (点眼による房水への移行性試験） Test Example 4 (Test for transfer to aqueous humor by instillation)
化合物 2の水性懸濁液および本発明の医藥組成物 （水溶液） を点眼したときの 化合物 2の房水への移行性を試験した。  The transferability of Compound 2 to aqueous humor when the aqueous suspension of Compound 2 and the pharmaceutical composition (aqueous solution) of the present invention were instilled was tested.
1 ) 被検液の調製  1) Preparation of test solution
①ポリソルベート 0. 1 g、 リン酸 2水素ナトリウム 0. l g、 塩化ベンザルコ ニゥム 0. 005 g及び塩化ナトリウム 0. 9 gを滅菌精製水 8 Omlに溶解し、 化合物 2 ( 1 g) を加え 5分間超音波 （ 28 kH z) 処理し、 均一な懸濁液とし た。 水酸化ナ卜リゥムを加え pHを 7. 0に調製した。 滅菌精製水で 1 00ml T/JP00/08700 (1) 0.1 g of polysorbate, 0.1 g of sodium dihydrogen phosphate, 0.005 g of benzalkonium chloride and 0.9 g of sodium chloride are dissolved in 8 Oml of sterile purified water, and compound 2 (1 g) is added for 5 minutes. The suspension was treated with ultrasound (28 kHz) to obtain a uniform suspension. The pH was adjusted to 7.0 by adding sodium hydroxide. 100 ml with sterile purified water T / JP00 / 08700
にし、 化合物 2の水性懸濁液とした。 To give an aqueous suspension of Compound 2.
②^— CyD— G2— COOH 2. 5 gに滅菌精製水 1 0 m 1を加え溶解した。 化合物 2 ( 0. 1 g) をエタノール 1 0 mlに溶解し、 上記の ?一 CyD— G2 一 CO OH溶液を加え均一溶液とした後、 減圧乾固した。 残留物に滅菌精製水 1 00m 1巾にリン酸 2水素ナトリウム 0. 1 g及び塩化ナトリウム 0. 9 ^が¾ 解し、 pHが 7. 0の液 10 m 1を加え溶解し、 0. 22 mのメンブランフィ ルターで濾過し、 化合物 2の^一 CyD— G2_COO H水溶液とした。 (2) 10 ml of sterile purified water was added to 2.5 g of ^ —CyD—G 2 —COOH and dissolved. Compound 2 (0. 1 g) was dissolved in ethanol 1 0 ml, after a uniform solution was added the above? One CyD- G 2 one CO OH solution, and concentrated to dryness under reduced pressure. 0.1 g of sodium dihydrogen phosphate and 0.9 ^ of sodium chloride were dissolved in 100 ml of sterilized purified water in a width of the residue, and 10 ml of a solution having a pH of 7.0 was added and dissolved. The solution was filtered through a m membrane filter to give an aqueous solution of Compound 2 in CyD-G 2 _COOH.
2) 実験方法  2) Experimental method
化合物 2の懸濁液および化合物 2の 一 C yD— G2— COO H水溶液をそれ それ雄性 tl色家兎 （体重 2 kg) の片眼に 50 Lずつ点眼した。 点眼 30分後 にペン卜パルビタールで屠殺し、 房水を採取した。 カラムスイッチングシステム による高速液体クロマトグラフィー （HPL C ： NANOSPACE SI-1, SHISEID0)を 用いて房水中の化合物 2の濃度を測定した。 A suspension of compound 2 and an aqueous solution of compound 2 CyD—G 2 —COOH were instilled in 50 L portions into one eye of a male tl-color rabbit (body weight 2 kg). Thirty minutes after instillation, the mice were sacrificed with pentoparbital, and the aqueous humor was collected. The concentration of Compound 2 in the aqueous humor was measured using high performance liquid chromatography (HPL C: NANOSPACE SI-1, SHISEID0) using a column switching system.
4) 結果  4) Result
表 4に、 化合物 2の懸濁液および化合物 2の5— CyD— G2— COOH水溶 液の房水移行性試験の結果を示した。 懸濁液の点眼 30分後における化合物 2の 房水内濃度は 54. 8 nMであった。 一方、 ?— C yD— G2— COOH水溶液 の点眼 30分後における化合物 2の房水内濃度は 9 9. 4 nMであり、 濁液投 与の場合と比較して、 房水内濃度は約 2倍高かった。 このことより、 本発明の水 溶液は点眼による房水移行性が向上していることが分かった。 Table 4 shows the results of the aqueous humor transfer test of the suspension of Compound 2 and the aqueous solution of 5-CyD—G 2 —COOH of Compound 2. The concentration of Compound 2 in the aqueous humor 30 minutes after instillation of the suspension was 54.8 nM. On the other hand, the concentration of Compound 2 in aqueous humor 30 minutes after instillation of? —CyD—G 2 —COOH aqueous solution was 99.4 nM, which was lower than that in the case of suspension administration. It was about twice as expensive. From this, it was found that the aqueous solution of the present invention had improved aqueous humor transferability by eye drops.
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*6眼の平均  * Average of 6 eyes
試験例 5 (血中移行性試験） 1 ) 試験物質Test Example 5 (Blood transfer test) 1) Test substance
5—〇 0— &2—〇0011水溶液： 3— C yD— G2— CO OH ( 5 0 g) に滅菌精製水 2 00 mlを加え溶解した。 化合物 2 ( 2 g) をエタノール 2 00 m 1に溶解し、 上記の /3 -C yD-G2-CO 0 H溶液を加え均一溶液とした後、 減圧乾固した。 残留物に滅菌精製水 2 00mlを加え溶解し、 0. 2 2 mのメ ンブランフィル夕一で濾過し、 化合物 2の; 5— CyD— G2— C 00H水溶液と した。 5—〇 0— & 2— 〇0011 aqueous solution: 3-cyd—G 2 —CO 2 OH (50 g) was dissolved by adding 200 ml of sterile purified water. Compound 2 (2 g) was dissolved in ethanol 2 00 m 1, after the above / 3 -C yD-G 2 -CO 0 H solution was added a homogeneous solution, and concentrated to dryness under reduced pressure. 200 ml of sterilized purified water was added to the residue to dissolve the residue, and the mixture was filtered through a 0.22 m membrane filter overnight to obtain an aqueous solution of compound 2; 5-CyD—G 2 —C 00H.
懸濁液剤：滅菌精製水 1 00ml中にカルボキシメチルセルロースを 0 · 1 g 溶かした液 20 0 mlに化合物 2 ( 2. 0 g) を加えて均一に分散させた。 この 液を懸濁液剤として使用した。  Suspension: Compound 2 (2.0 g) was added to 200 ml of a solution prepared by dissolving 0.1 g of carboxymethylcellulose in 100 ml of sterilized purified water and uniformly dispersed. This solution was used as a suspension.
2 ) 試験方法  2) Test method
β— C y D— — C 0 ΟΗ水溶液および懸濁液剤をそれそれ体重約 1 0 k g のビーグル犬に 1 00 mgZk gの投与量でカテーテルを用いて絰ロ投与した。 投与 0. 5、 1、 2、 4及び 8時間後に採血した。 採取した血液から血漿を分離 し、 カラムスイ ッチングシステムによる HPLC (NANOSPACE SI-1, SH1SEID0) を 用いて血液中の化合物 2の濃度を測定した。  β-CyD——C0 aqueous solutions and suspensions were each dosed via a catheter to beagle dogs weighing approximately 10 kg at a dose of 100 mg Zkg. Blood was collected at 0.5, 1, 2, 4 and 8 hours after administration. Plasma was separated from the collected blood, and the concentration of Compound 2 in the blood was measured by HPLC (NANOSPACE SI-1, SH1SEID0) using a column switching system.
3) 結果  3) Result
図 1に、 懸濁液剤投与群 （—厶一） および^— CyD— G2— C 00H水溶液 投^群 （一〇—） における化合物 2の血中濃度の測定結果を示した。 一 CyD 一 G 2— C◦◦ H水溶液投与群は、 いずれの測定時間においても懸濁液剤投与群 よりも血中濃度が高かった。 また、 5_ CyD_G2— COOH水溶液投与群お よび懸濁液剤投与群ともに投与後 2時間において最大血中濃度を示したが、 β— C yD— G2— CO OH水溶液投与群における最大血中濃度 （ 6. 3 g / m 1 ) は、 懸濁液剤投与群の最大血中濃度 （ 1. 4〃g/ml) の約 4. 5倍であ つ τこ。 FIG. 1 shows the measurement results of the blood concentration of Compound 2 in the group administered with the suspension (room 1) and the group administered with the ^ -CyD—G 2 —C 00H aqueous solution (group 1). The blood concentration of the group administered with the aqueous solution of CyD and G 2 —C◦◦H was higher than the group administered with the suspension at any measurement time. In both the 5_CyD_G 2 —COOH aqueous solution administration group and the suspension administration group, the maximum blood concentration was shown 2 hours after administration, but the maximum blood concentration in the β-CyD—G 2 —COOH aqueous solution administration group was observed. (6.3 g / m 1) is about 4.5 times the maximum blood concentration (1.4 μg / ml) of the group administered with the suspension.
試験例 6 (安定性） Test Example 6 (Stability)
1 ) 保存サンプルの調製 ①化合物 2 (20 mg) をエタノール 4. Omlに溶解し、 そこへ/?一 CyD— G2— COOH' l . 5 gを水 4. 0 m 1に溶解した溶液を加えた。 この混合物を 撹拌し均--溶液とした後、 減圧乾固した。 残渣に水 1 0m 1を加え、 25°Cで 2. 5時間撹拌した。 不溶物をメンブランフィル夕一 （0. 45 m) で滤去し、 濾 液 2 m 1ずつを 5 m 1無色ガラスアンプルに充填した。 このアンプルを 40°Cの 恒温槽内で保存した （保存期間： 1週間または 2週間）。 1) Preparation of stored sample ① Compound 2 (20 mg) was dissolved in ethanol 4. OML, there to the / one CyD- G 2 -?. COOH ' l to 5 g was added a solution prepared by dissolving in water 4. 0 m 1. The mixture was stirred to obtain a uniform solution, and then dried under reduced pressure. 10 ml of water was added to the residue, and the mixture was stirred at 25 ° C for 2.5 hours. The insoluble matter was removed with a membrane filter (0.45 m), and 2 ml each of the filtrate was filled into a 5 ml colorless glass ampoule. This ampule was stored in a thermostat at 40 ° C (storage period: 1 week or 2 weeks).
化合物 2および/? - C y D一 G2— C 0◦ Hの水溶液中の濃度はそれそれ 0 - 2w/v%および 15w/v%であった。 Compound 2 and / -? C y D one G 2 - C 0 ° concentration in the aqueous solution of H it it 0 - was 2w / v% and 15 w / v%.
②化合物 2 ( 40 mg) にポリエチレングリコール 300 (PEG) 8mlを加 え、 化合物 2が溶解するまで水浴内 （70°C) で加熱撹拌した。 溶解後、 撹拌を 続けながら水 12 m 1を加え、 室温に戻した。 この液 2 m 1ずつを 5 m 1無色ガ ラスアンプルに充填した。 このアンブルを 40°Cの恒温槽内で保存した （保存期 間： 1週間または 2週間）。  (2) 8 ml of polyethylene glycol 300 (PEG) was added to compound 2 (40 mg), and the mixture was heated and stirred in a water bath (70 ° C) until compound 2 was dissolved. After dissolution, 12 ml of water was added while stirring was continued, and the temperature was returned to room temperature. Each 2 ml of this solution was filled into a 5 ml colorless glass ampoule. This amble was stored in a thermostat at 40 ° C (storage period: 1 week or 2 weeks).
化合物 2および P E Gの水溶液中の濃度はそれそれ 0. 2 w/v%および 40 v/v %であった。  The concentrations of Compound 2 and PEG in the aqueous solution were 0.2 w / v% and 40 v / v%, respectively.
2) 測定法  2) Measurement method
試料溶液は、 それそれのアンプルより充填液 1 m 1をとり、 移動相の溶媒で 1 Omlに希釈して調製した。 標準溶液は、 化合物 2 (約 20mg) を精密に秤景 し、 これをァセ トニトリルで希釈して 10 m 1とし、 さらにこの液 1 m 1を移動 相の溶媒で希釈して 10mlとして調製した。 これらの溶液を試験例 1に記載し た条件下で HP L C法により測定し、 各水溶液中の化合物 2の含量を求め、 残存 率を算出した。  Sample solutions were prepared by taking 1 ml of the filling solution from each ampoule and diluting to 1 Oml with the mobile phase solvent. The standard solution was prepared by precisely weighing compound 2 (about 20 mg), diluting it with acetonitrile to 10 ml, and further diluting 1 ml of this solution with the solvent of the mobile phase to 10 ml. . These solutions were measured by the HPLC method under the conditions described in Test Example 1, the content of Compound 2 in each aqueous solution was determined, and the residual ratio was calculated.
結果を表 5に示す。 ¾5 水溶液中の化合物 2の安定性 Table 5 shows the results. ¾5 Stability of compound 2 in aqueous solution
Figure imgf000070_0001
5— CyD— G2— COOHを添加した場合、 化合物 2の残存率は 1週間保存 後で 96. 4%であり、 2週間保存後で 90. 1 %である。 これに対して、 PE Gを添加した組成物においては、 化合物 2の残存率は 1週間保存後で 87. 9 % であり、 2週間保存後で 62. 7 %である。 /?一 C y D— G2— C 00 Hを添加 することにより、 化合物 2を含有する組成物の安定性が改善される。
Figure imgf000070_0001
When 5—CyD—G 2 —COOH was added, the residual ratio of Compound 2 was 96.4% after 1 week storage and 90.1% after 2 weeks storage. In contrast, in the composition to which PEG was added, the residual ratio of Compound 2 was 87.9% after storage for one week, and 62.7% after storage for two weeks. The stability of the composition containing compound 2 is improved by adding C y D—G 2 —C 00 H.
試験例 7 (再溶解性） Test Example 7 (Resolubility)
化合物 2 ( 0. 1 0 g) をエタノール 1 Om 1に溶解した。 これとは別に、 β -CyD- G2- C O 0 H 3. 75 gを水 1 0 m 1に溶解した。 これらのェ夕ノ ール溶液と水溶液を混合し、 30秒撹拌し均一溶液とした。 この溶液を遠心ェノ ボレー夕一および棚式真空乾燥機で減圧乾固した。 残渣に水 2 5mlを加え、 こ の懋濁液を 25 °Cで 2時間撹拌後、 メンブランフィル夕一 （ 0 · 45 m) で濾 過し、 濾液をバイアルに充填した。 化合物 2および/?一 CyD— G2— COO H の濾液中の濃度はそれぞれ 0 · 4 w/v%および 1 5 w/v%であった。 この濾 液を凍結乾燥した。 Compound 2 (0.10 g) was dissolved in 1 Om1 of ethanol. Separately, 3.75 g of β-CyD-G 2 -CO 0 H was dissolved in 10 ml of water. These aqueous solutions and the aqueous solution were mixed and stirred for 30 seconds to obtain a uniform solution. This solution was dried under reduced pressure with a centrifugal enamel and a tray-type vacuum dryer. 25 ml of water was added to the residue, and the suspension was stirred at 25 ° C for 2 hours, filtered through a membrane filter (1 · 45 m), and the filtrate was filled into a vial. The concentrations of Compound 2 and / or CyD—G 2 —COO H in the filtrate were 0.44 w / v% and 15 w / v%, respectively. This filtrate was freeze-dried.
得られた凍結乾燥粉末の 0. 32 g (収量の 1/10量、 重量比） を秤取り、 水 2. 5mlを加え再溶解性を確認した。 得られた凍結乾燥粉末は 30秒程度の 振盪で全量を溶解することができた。 また、 この水溶液中の不溶性異物の有無を、 検査灯を用いて目視により確認したところ、 不溶性異物はほとんど認められなか つた。 産業上の利用可能性 0.32 g (1/10 amount of the yield, weight ratio) of the obtained freeze-dried powder was weighed, and 2.5 ml of water was added to confirm the resolubility. The whole amount of the obtained lyophilized powder could be dissolved by shaking for about 30 seconds. Further, the presence or absence of insoluble foreign matter in the aqueous solution was visually checked using an inspection lamp, and almost no insoluble foreign matter was recognized. Industrial applicability
本発明の医薬組成物は、 化合物 （ I ) またはその塩にシクロデキス トリンもし くはその誘導体またはそれらの塩を配合することによって、 化合物 （ I ) または その塩の水溶性、 安定性または組織移行性が改善されている。  The pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by blending compound (I) or a salt thereof with cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof to obtain a compound (I) or a salt thereof which has water solubility, stability, or tissue transportability. Has been improved.
また本発明の方法によれば、 化合物 （I) またはその塩と、 シクロデキス トリ ンもしくはその誘導体またはそれらの塩とを併用することにより、 化合物 （ I ) またはその塩の水溶性、 安定性または組織移行性 （例えば、 眼内移行性、 絰ロ吸 収性） などの性質を改善することができる。  Further, according to the method of the present invention, the compound (I) or a salt thereof is combined with cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof to obtain a compound having the water solubility, stability or tissue morphology of the compound (I) or a salt thereof. Properties such as migratory properties (for example, ocular migratory properties, and absorptivity) can be improved.
特に本発明で用いる分岐シクロデキストリン一力ルボン酸は生体に対する作用、 例えば赤^球を破壊する作用が小さいため、 血液に対して高い安全性を示す。 し かもとりわけ ?一 CyD— G2— COOH等は酸または酵素による分解が極めて 小さい。 したがって、 この点においても、 本発明の組成物は人体を含む動物に対 する安全性が高い。 本出願は、 日本で出願された平成 1 1年特許願第 3524 1 3号、 特願 200 0— 35645および特願 2000— 365690を基礎としており、 それらの 内容は本明細書に全て包含されるものである。 In particular, the branched cyclodextrin monobasic rubonic acid used in the present invention has a low effect on living bodies, for example, an effect of destroying erythrocytes, and thus shows high safety against blood. Especially, CyD—G 2 —COOH, etc., is extremely little decomposed by acids or enzymes. Therefore, also in this respect, the composition of the present invention is highly safe for animals including humans. This application is based on Japanese Patent Application No. 3524-13, Japanese Patent Application No. 2000-35645, and Japanese Patent Application No. 2000-365690 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein. Things.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
式 （ I )  Equation (I)
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0001
〔式中、 R 1は C卜4アルキル基または置換基を有していてもよい C B—！ 4ァリ一 ル基を示し、 R 2および R 3は同一または異なって、 水素原子または C , - 4アル キル基を示すか、 または R 2と R 3はそれらが結合する炭素原子と共に炭素数 3 ないし 7の環を形成してもよく、 R は置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基および置換基を有していてもよい芳 香族複素環基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基 を示す。〕 で表される化合物またはその塩と、 シクロデキストリンもしくはその 誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物。 [Wherein, R 1 is a C 4 alkyl group or C B —! Which may have a substituent. 4 shows a § Li one Le group, R 2 and R 3 are the same or different, a hydrogen atom or a C, - 4 or shows Al kill group or R 2 and R 3, carbon atoms together with the carbon atoms to which they are attached 3 to 7 rings may be formed, and R is an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, and a fragrance which may have a substituent And a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of group heterocyclic groups. ] The pharmaceutical composition containing the compound represented by these, or its salt, and cyclodextrin or its derivative (s), or those salts.
2 . シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 ヒ ドロキシアルキルシクロデ キストリン、 分岐シクロデキストリン、 スルホアルキルシクロデキスト リン、 ガ ラク トシルーグルコシルシクロデキストリン、 硫酸化されたひ一， 一もしくは 7ーシクロデキストリン、 アルキルシクロデキストリンおよび分岐シクロデキス トリン一力ルボン酸から成る群から選ばれる少なくとも 1つである請求項 1記載 の組成物。  2. The cyclodextrin or a derivative thereof is a hydroxyalkylcyclodextrin, a branched cyclodextrin, a sulfoalkylcyclodextrin, a galactosyl-glucosylcyclodextrin, a sulfated mono-, mono- or 7-cyclodextrin, or an alkyl. The composition according to claim 1, wherein the composition is at least one selected from the group consisting of cyclodextrin and branched cyclodextrin monocarboxylic acid.
3 . シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 ヒドロキシアルキルシクロデ キストリン、 分岐シクロデキストリン、 スルホブチルシクロデキストリン、 ガラ ク トシルーダルコシルシクロデキストリン、 硫酸化されたひ一， ?一もしくはァ ーシクロデキス 卜リンおよびアルキルシクロデキス 卜リンから成る群から選ばれ る少なくとも 1つである請求項 2記載の組成物。  3. The cyclodextrin or a derivative thereof is a hydroxyalkylcyclodextrin, a branched cyclodextrin, a sulfobutylcyclodextrin, a galactosyl-darcosylcyclodextrin, a sulfated mono-, mono- or monocyclodextrin, and an alkylcyclodextrin. 3. The composition according to claim 2, which is at least one selected from the group consisting of dextrin.
4 . シクロデキス トリンもしくはその誘導体が、 ヒ ドロキシアルキルシクロデ キスト リン、 分岐シクロデキストリン、 スルホプチルシクロデキストリンおよび ガラク トシルーグルコシルシクロデキス卜リンから成る群から遺ばれる少なくと も 1つである請求項 3記載の組成物。 4. The cyclodextrin or a derivative thereof is a hydroxyalkyl cyclodextrin, a branched cyclodextrin, a sulfoptyl cyclodextrin and 4. The composition according to claim 3, wherein the composition is at least one member selected from the group consisting of galactosyl-glucosylcyclodextrin.
5 . シクロデキス 卜リンもしくはその誘導体が、 7個のグルコース単位で構成 されるシクロデキストリン環を有するものである請求項 4記載の組成物。  5. The composition according to claim 4, wherein the cyclodextrin or a derivative thereof has a cyclodextrin ring composed of seven glucose units.
6 . シクロデキス ト リ ンも しくはその誘導休が、 2—ヒドロキシブ口ビル一/? ーシクロデキス ト リン、 3—ヒ ドロキシプロビル一 3—シクロデキス ト リン、 6 一 0—グルコシル一 ?—シクロデキストリン、 6—〇一マルトシルー/?ーシク口 デキス ト リン、 6— 0—スルホブチル一 ?ーシクロデキス ト リ ンおよび 6— 0 - ガラク トシルーグルコシルー 5—シクロデキストリンから成る群から選ばれる少 なくとも 1つである請求項 5記載の組成物。  6. Cyclodextrin or its derivative is 2-hydroxybutyryl-1-/-cyclodextrin, 3-hydroxypropyl-13-cyclodextrin, 60-glucosyl-1-cyclodextrin, 6-cyclodextrin, At least one member selected from the group consisting of —maltosyl-/?-Cyclodextrin, 6-0-sulfobutyl-1-cyclodextrin and 6-0-galactosyl-glucosyl-5-cyclodextrin A composition according to claim 5.
7 . 虛血性疾患治療薬、 炎症性疾患治療薬、 筋ジストロフィ一治療薬、 免疫疾 患治療薬、 アルツハイマー病治療薬、 骨粗鬆症治療薬、 血管新生治療薬、 網膜症 治療薬、 網膜静脈閉寨症治療薬、 黄斑変性 St治療薬、 脳血管孿縮治療薬、 脳血栓 治療薬、 脳梗塞治療薬、 脳閉塞症治療薬、 脳内出血治療薬、 クモ膜下出血治療薬、 高血圧性脳症治療薬、 一過性脳虚血発作治療薬、 多発性梗塞性痴呆治療薬、 動脈 硬化症治療薬、 ハンチン トン病治療薬、 脳組織障害治療薬、 視神絰症治療薬、 緑 内障治療槃、 高眼圧症治療桀、 光凝固による眼球後眼部合併症の治療槳または網 膜剥離治療薬である請求項 1または 2記載の組成物。  7. Anti-diabetic, inflammatory, muscular dystrophy, immunological, Alzheimer's, osteoporosis, angiogenesis, retinopathy, retinal vein plaque Therapeutic agent, macular degeneration St treatment agent, cerebral vasoconstriction treatment agent, cerebral thrombotic treatment agent, cerebral infarction treatment agent, cerebral obstruction treatment agent, intracerebral hemorrhage treatment agent, subarachnoid hemorrhage treatment agent, hypertensive encephalopathy treatment agent, Drugs for ischemic ischemic attacks, drugs for multiple infarct dementia, drugs for arteriosclerosis, drugs for Huntington's disease, drugs for brain tissue disorders, drugs for optic dementia, drugs for glaucoma, high eyes 3. The composition according to claim 1, which is a therapeutic agent for pressure disorder, a therapeutic agent for retrobulbar ocular complications by photocoagulation or a therapeutic agent for retinal detachment.
8 . 注射用組成物である請求項 1または 2記載の組成物。  8. The composition according to claim 1, which is an injectable composition.
9 . パイロジェンが約 1 0 0 E U Z g以下に調整された請求 ί貞 8記載の組成物 < 9. The composition according to claim 8, wherein the pyrogen is adjusted to about 100 EUZg or less.
1 0 . パイロジェンが約 5 0 E U / g以下に調整された請求頃 8記載の組成物 <10. The composition according to claim 8, wherein the pyrogen is adjusted to about 50 EU / g or less.
1 1 . 式 （ I ) で表される化合物またはその塩 1モルに対してシクロデキス ト リンもしくはその誘導体またはそれらの塩を 0 · 1〜 2 0モル含有する請求項 1 〜 4のいずれかに記載の組成物。 11. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the compound represented by the formula (I) or the salt thereof contains 0.1 to 20 mol of cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof per 1 mol. Composition.
1 2 . 点眼用組成物である請求項 1〜4のいずれかに記載の組成物。  12. The composition according to any one of claims 1 to 4, which is an ophthalmic composition.
1 3 . シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 少なくとも 1つの分岐シク ロデキストリン一力ルボン酸である請求項 2記載の組成物。 13. The composition according to claim 2, wherein the cyclodextrin or a derivative thereof is at least one branched cyclodextrin monocarboxylic acid.
1 4. 式 （ I ) で表される化合物またはその塩 1モルに対して分岐シクロデキ ストリン一カルボン酸またはその塩を 0. 1〜 2 0モル含有する請求項 1 3記載 の組成物。 14. The composition according to claim 13, comprising 0.1 to 20 mol of the branched cyclodextrin monocarboxylic acid or a salt thereof per 1 mol of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
1 5. 分岐シクロデキストリン一力ルボン酸が、 少なくとも 1つのカルボキシ ル基を含有する有機基を該シクロデキストリン環の少なくとも 1つのグルコース 単位の 6— 0位に有するシクロデキス 卜リンである請求項 1 3記載の組成物。 15. The branched cyclodextrin monocarboxylic acid is cyclodextrin having an organic group containing at least one carboxy group at the 6-0 position of at least one glucose unit of the cyclodextrin ring. A composition as described.
1 6. シクロデキスト リン環が 7個のグルコース単位を有する請求項 1 5記載 の組成物。 16. The composition of claim 15, wherein the cyclodextrin ring has seven glucose units.
1 7. 該有機基が 1〜 3個のグルコース単位を有し、 かつ、 該有機基中のグル コース単位のヒ ドロキジメチル基の少なくとも 1つがカルボキシル基に酸化され ている請求項 1 5記載の組成物。  17. The method according to claim 15, wherein the organic group has 1 to 3 glucose units, and at least one of the hydroxydimethyl groups of the glucose units in the organic group is oxidized to a carboxyl group. Composition.
1 8. 該有機基が 2—カルポキシェチルまたは 2 -カルボキシ— 2—ヒドロキ シェチルである請求項 1 5記載の組成物。  18. The composition according to claim 15, wherein said organic group is 2-carboxyshethyl or 2-carboxy-2-hydroxyshethyl.
1 9. 分岐シクロデキストリン一カルボン酸が、 6— 0—シク πマルトへキサ オシルー （ 6→ 1 ) —ひ一 D—グルコシルー （4→ 1 ) 一 0-ひ一 D—グルクロ ン酸、 6— 0—シクロマルトヘプ夕オシル一 （ 6→ 1 ) — ひ一 D—グルコシルー ( 4→ 1 ) 一 0— r一 D—グルクロン酸、 6— 0—シクロマルトォク夕オシルー ( 6→ 1 ) —ひ一 D—グルコシル一 （4→ 1 ) — 0— α— D—グルクロン酸、 6 一 Ο—シクロマルトへキサオシルー （ 6→ 1 ) —ひ一 D—グルクロン酸、 6 - 0 -シクロマルトヘプ夕オシル一 （ 6→ 1 ) — ひ一 D—グルクロン酸、 6—◦—シ クロマルトォク夕オシルー （ 6— 1 ) —ひ一: D—グルクロン酸、 2— 0— （ 6 — シクロマルトへキサオシル） 一酢酸、 2 — 0— （ 6—シクロマルトヘプ夕オシ ル） 一酢酸、 2—0— （ 6—シクロマルトォクタオシル） —酢酸、 3— 0— ( 6 ーシクロマルトヘプ夕オシル） 一プロビオン酸、 2—ヒ ドロキシー 3— 0— ( 6 ーシクロマルトへプタオシル） 一プロビオン酸、 7A， 7 —ジ一 0— [ひ一 D— グルクロ二ルー （ 1→4 ) — O—ひ一 D—グルコシル] 一 （ 1→6 ) —シクロマ ル卜へプタオ一スおよび 6— 0—シクロマルトヘプ夕オシルー 0—ひ一 D—マル トシルー （4→1 ) 一 0—ひ一！)ーグルクロン酸から成る群から選ばれる少なく とも 1つである請求項 1 3記載の組成物。 1 9. The branched cyclodextrin monocarboxylic acid is 6-0-cyclopi-maltohexaosyl- (6 → 1) -hi-D-glucosyl- (4 → 1) 10-hi-D-glucuronic acid, 6- 0—cyclomaltoheptanyl osyl (6 → 1) — HI D—Glucosyl (4 → 1) one 0—r-1D—glucuronic acid, 6-0—cyclomaltohexyl osyl (6 → 1) —Hiichi D—glucosyl 1 (4 → 1) — 0— α-D-glucuronic acid, 61-cyclomaltohexaosyl- (6 → 1) —Hi-D-glucuronic acid, 6-0-cyclomaltohepheposyl-1 (6 → 1) — Hiichi D-glucuronic acid, 6-◦-cyclomaltoxyl osyl (6-1) —Hiichi: D-glucuronic acid, 2-0- (6-cyclomaltohexaosyl) monoacetic acid, 2-0- (6- Cyclomaltoheptayl mono-acetic acid, 2-0- (6-cyclomaltooctane) ) - acetic acid, 3- 0 (6-1 cyclomaltodextrin heptene evening Oshiru) one Purobion acid, 2-arsenide Dorokishi 3- 0- (Putaoshiru to 6 Shikuromaruto) one Purobion acid, 7 A, 7 - di one 0- [shed 1-D—glucuronyl (1 → 4) —O—hi-1D—glucosyl] 1- (1 → 6) —cyclomaltoheptaose and 6—0—cyclomaltoheptanyl 0—hiichi D—mal Toshiro (4 → 1) One 0—Hiichi! 14. The composition according to claim 13, which is at least one member selected from the group consisting of:)-glucuronic acid.
20. 分岐シクロデキストリン一カルボン酸が 6— 0—シクロマルトヘプ夕ォ シル一 （6→1 ) — ひ一 D—グルコシル一 （4→1 ) —0—ひ一 D—グルクロン 酸である請求項 1 3記載の組成物。  20. The method according to claim 13, wherein the branched cyclodextrin monocarboxylic acid is 6-0-cyclomaltohepsyl-1- (6 → 1) -hi-D-glucosyl-1 (4 → 1) -0-hi-D-glucuronic acid. A composition as described.
2 1. 式 （ I ) における R1がフッ素、 塩素もしくはメチルで置換されていて もよいフエニルまたはナフチルである請求項 1記載の組成物。 2 1. The composition according to claim 1, wherein R 1 in the formula (I) is phenyl or naphthyl which may be substituted by fluorine, chlorine or methyl.
22. 式 （ I ) における R1がメチル、 4一フルオロフェニル、 4—クロロフ ェニル、 p—トリルおよび 2—ナフチルから成る群から選ばれる基である請求項 1記載の組成物。 22. The composition according to claim 1, wherein R 1 in the formula (I) is a group selected from the group consisting of methyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, p-tolyl and 2-naphthyl.
23. 式 （ I ) における R2がプロビル、 ィソブロビルまたは t e r t—プチ ルであって、 R3が水素である請求項 1記載の組成物。 23. The composition according to claim 1, wherein R 2 in the formula (I) is provir, isobrovir or tert-butyl, and R 3 is hydrogen.
24. 式 （ I ) における R2がイソプロピルであって、 R3が水素である請求項 1記載の組成物。 24. The composition according to claim 1, wherein R 2 in formula (I) is isopropyl and R 3 is hydrogen.
25. 式 （I ) における R4がィソブチル、 ベンジル、 シクロへキシルメチル およびィンドール— 3—ィルメチルから成る群から選ばれる基である請求項 1記 載の組成物。 25. The composition according to claim 1, wherein R 4 in formula (I) is a group selected from the group consisting of isobutyl, benzyl, cyclohexylmethyl and indole-3-ylmethyl.
26. 式 （ I) で表される化合物が N— ( 4—フルオロフェニルスルホニル） —L—バリルー L一口イシナ一ルまたはその塩である請求項 1記載の組成物。  26. The composition according to claim 1, wherein the compound represented by the formula (I) is N- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valylol L-one-port isocyanate or a salt thereof.
27. さらに pH調整剤を含有する請求項 1記載の組成物。 27. The composition according to claim 1, further comprising a pH adjuster.
28. 分岐シクロデキストリン一力ルボン酸またはその塩 1モルに対して p H 調整剤を 0. 0 1~ 10モル含有する請求項 27記載の組成物。  28. The composition according to claim 27, wherein the composition comprises 0.01 to 10 mol of the pH adjuster based on 1 mol of the branched cyclodextrin monocarboxylic acid or a salt thereof.
29. 輸液と混和し得る請求項 1記載の組成物。  29. The composition of claim 1, which is miscible with an infusion.
30. 凍結乾燥組成物である請求項 1または 27記載の組成物。  30. The composition according to claim 1 or 27, which is a lyophilized composition.
3 1. N- ( 4—フルオロフェニルスルホニル） 一 L一バリルー L一口イシナ —ルまたはその塩と、 6—0—シクロマルトへブ夕オシルー （ 6→1 ) — ひ一D ーグルコシルー （4→1 ) 一 0—ひ一 D—グルクロン酸またはその塩を含有する 医薬組成物。 3 1. N- (4-Fluorophenylsulfonyl) -L-Varilu L-Isocyanate or its salt, and 6-0-Cyclomaltohexyl osyl- (6 → 1) -Hi-D-glucosyl- (4 → 1) Contains 0-Hi-D-glucuronic acid or its salt Pharmaceutical composition.
32. さらに pH調整剤を含有する請求項 3 1記載の組成物。  32. The composition according to claim 31, further comprising a pH adjuster.
33. 分岐シクロデキストリン一カルボン酸またはその塩 1モルに対して p H 調整剤を 0. 0 1〜 10モル含有する請求項 32記載の組成物。  33. The composition according to claim 32, wherein the composition comprises 0.01 to 10 mol of the pH adjuster per 1 mol of the branched cyclodextrin monocarboxylic acid or a salt thereof.
34. 凍結乾燥組成物である請求項 3 1または 32記載の組成物。  34. The composition according to claim 31 or 32, which is a lyophilized composition.
35. 式 （ I )  35. Equation (I)
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Figure imgf000076_0001
〔式中、 R 1は C アルキル基または置換基を有していてもよい CR 14ァリー ル基を示し、 R2および R3は同一または異なって、 水素原子または Cい アル キル基を示すか、 または R2と R 3はそれらが結合する炭素原子と共に炭素数 3 ないし 7の環を形成してもよく、 ： 4は置換基を有していてもよいァリール墓、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基および置換基を有していてもよい芳 香族複素環基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基 を示す。〕 で表される化合物またはその塩と、 シクロデキスト リンもしくはその 誘導体またはそれらの塩を配合させて得られる医薬組成物。 (In the formula, R 1 represents a C alkyl group or a C R 14 aryl group which may have a substituent, and R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom or a C alkyl group. Or R 2 and R 3 may form a ring having 3 to 7 carbon atoms together with the carbon atom to which they are attached, and 4 is an aryl group which may have a substituent, A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of an optionally substituted cycloalkyl group and an optionally substituted aromatic heterocyclic group. And a salt thereof, and cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof.
36. 式 （ I ) で表される化合物またはその塩と、 シクロデキス トリンもしく はその誘導体またはそれらの塩とを混合することを特徴とする請求項 1記載の医 薬組成物の製造方法。  36. The method for producing a pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is mixed with cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof.
37. 式 （ I )  37. Equation (I)
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0002
〔式中、 R1は C 4アルキル基または置換基を有していてもよい C6_14ァリ一 ル基を示し、 R 2および R 3は同一または異なって、 水素原子または C i— 4アル キル基を示すか、 または R 2と R 3はそれらが結合する炭素原子と共に炭素数 3 ないし 7の環を形成してもよく、 R 4は置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基および置換基を有していてもよい芳 香族複素環基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基 を示す。〕 で表される化合物またはその塩と、 シクロデキスト リンもしくはその 誘導体またはそれらの塩とを併用することを特徴とする、 式 （ I ) で表される化 合物またはその塩の薬理学的性質の改善方法。 [Wherein, R 1 is C 4 alkyl group or an optionally substituted C 6 _ 14 § Li one And R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C i-4 alkyl group, or R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached have 3 to 7 carbon atoms R 4 may form a ring, R 4 is an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, and an aromatic hetero ring which may have a substituent And a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of groups. And pharmacological properties of the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, wherein the compound represented by the formula (I) is used in combination with a cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof. How to improve.
3 8 . シクロデキス 卜リンもしくはその誘導体が、 ヒ ドロキシアルキルシクロ デキス トリン、 分岐シクロデキストリン、 スルホアルキルシクロデキス トリン、 ガラク トシルーグルコシルシクロデキストリン、 硫酸化された α— , 5—もしく はアーシクロデキス トリン、 アルキルシクロデキストリンおよび分岐シクロデキ ストリン一カルボン酸から成る群から選ばれる少なくとも 1つである請求項 3 7 記載の方法。  38. If the cyclodextrin or its derivative is hydroxyalkylcyclodextrin, branched cyclodextrin, sulfoalkylcyclodextrin, galactosyl-glucosylcyclodextrin, sulfated α-, 5- or arcyclodextrin The method according to claim 37, wherein the method is at least one selected from the group consisting of alkylcyclodextrin and branched cyclodextrin monocarboxylic acid.
3 9 . シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 ヒドロキシアルキルシクロ デキストリン、 分岐シクロデキストリン、 スルホブチルシクロデキストリン、 ガ ラク トシルーグルコシルシクロデキストリン、 硫酸化されたひ一， 3—もしくは アーシクロデキストリンおよびアルキルシクロデキス 卜リンから成る群から選ば れる少なくとも 1つである請求項 3 8記載の方法。  39. Cyclodextrin or a derivative thereof may be a hydroxyalkylcyclodextrin, a branched cyclodextrin, a sulfobutylcyclodextrin, a galactosyl-glucosylcyclodextrin, a sulfated mono-, 3- or arcyclodextrin and an alkylcyclodextrin. 39. The method according to claim 38, wherein the method is at least one selected from the group consisting of phosphorus.
4 0 . 薬理学的性質が組織内移行性である請求項 3 9記載の方法。  40. The method of claim 39, wherein the pharmacological property is tissue translocation.
4 1 . 組織内移行性が眼内移行性である請求項 4 0記載の方法。  41. The method according to claim 40, wherein the tissue transferability is intraocular transferability.
4 2 . シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 少なくとも 1つの分岐シク ロデキストリン—カルボン酸である請求項 3 8記載の方法。  42. The method according to claim 38, wherein the cyclodextrin or a derivative thereof is at least one branched cyclodextrin-carboxylic acid.
4 3 . 薬理学的性質が組織内移行性である請求項 4 2記載の方法。  43. The method of claim 42, wherein the pharmacological property is tissue translocation.
4 4 . 組織内移行性が眼内移行性である請求項 4 3記載の方法。  44. The method according to claim 43, wherein the tissue transferability is ocular transferability.
4 5 . 式 （ I )
Figure imgf000078_0001
4 5. Formula (I)
Figure imgf000078_0001
〔式中、 R ± C い 4アルキル基または置換基を有していてもよい C fi— 1 4ァリー ル基を示し、 R 2および R 3は同一または異なって、 水素原子または Cぃ4アル キル基を示すか、 または R 2と R 3はそれらが結合する炭素原子と共に炭素数 3 ないし 7の璟を形成してもよく、 R 4は置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基および置換基を有していてもよい芳 香族複素環基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基 を示す。〕 で表される化合物またはその塩と、 シクロデキスト リンもしくはその 誘導体またはそれらの塩とを併用することを特徴とする、 式 （ I ) で表される化 合物またはその塩の水溶性の改善方法。 [Wherein, R ± C physician 4 alkyl group or an optionally substituted C fi - 1 4 indicates Ari Le group, R 2 and R 3 are the same or different, a hydrogen atom or a C I 4 Al R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached may form a 3 having 3 to 7 carbon atoms, and R 4 represents an aryl group which may have a substituent, And a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a cycloalkyl group which may have a group and an aromatic heterocyclic group which may have a substituent. Wherein the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is used in combination with a cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof. Method.
4 6 . シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 ヒドロキシアルキルシクロ デキス トリン、 分岐シクロデキストリン、 スルホアルキルシクロデキストリン、 ガラク トシルーグルコシルシクロデキス トリン、 硫酸化されたひ一， ?—もしく はアーシクロデキストリン、 アルキルシクロデキス トリンおよび分岐シクロデキ ス卜リン一力ルポン酸から成る群から選ばれる少なくとも 1つである請求項 4 5 記載の方法。  46. When the cyclodextrin or a derivative thereof is hydroxyalkylcyclodextrin, branched cyclodextrin, sulfoalkylcyclodextrin, galactosyl-glucosylcyclodextrin, sulfated mono-, or arcyclodextrin, alkyl The method according to claim 45, wherein the method is at least one selected from the group consisting of cyclodextrin and branched cyclodextrin monobasic ruponic acid.
4 7 . シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 ヒドロキシアルキルシクロ デキストリン、 分岐シクロデキス トリン、 スルホブチルシクロデキストリン、 ガ ラク トシルーグルコシルシクロデキストリン、 硫酸化されたひ一， 一もしくは アーシクロデキストリンおよびアルキルシクロデキス卜リンから成る群から選ば れる少なくとも 1つである請求項 4 6記載の方法。  47. When the cyclodextrin or a derivative thereof is hydroxyalkylcyclodextrin, branched cyclodextrin, sulfobutylcyclodextrin, galactosyl-glucosylcyclodextrin, sulfated mono-, mono- or arcyclodextrin and alkylcyclodextrin 47. The method according to claim 46, wherein the method is at least one selected from the group consisting of:
4 8 . シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 少なくとも 1つの分岐シク ロデキストリン一力ルボン酸である請求項 4 6記載の方法。  48. The method according to claim 46, wherein the cyclodextrin or derivative thereof is at least one branched cyclodextrin monobasic rubonic acid.
4 9 . 分岐シクロデキス ドリン一力ルボン酸が 6— 0—シクロマルトへプタオ シルー （6→1 ) — a— D—グルコシル一 （4→1 ) —0—ひ一 D—グルクロン 酸である請求項 48記載の方法。 4 9. Branched cyclodextrin monobasic rubonic acid is 6-0-cyclomaltoheptao 49. The method according to claim 48, wherein the method is Shiru (6 → 1) -a-D-glucosyl mono (4 → 1) -0-hi-D-glucuronic acid.
50. 式 （ I ) で表される化合物が N— （ 4—フル才ロフエニルスルホニル） 一 L—バリル— L一口イシナ一ルである請求項 48または 49記載の方法。  50. The method according to claim 48 or 49, wherein the compound represented by the formula (I) is N— (4-furofilophenylsulfonyl) -L-valyl-L-one-isocyanate.
5 1. N - ( 4一フルオロフェニルスルホニル） 一 L一バリルー L一口イシナ ールまたはその塩と、 6—◦—シクロマルトヘプ夕オシルー （ 6→1 ) —ひ一D ーグルコシルー （4→1 ) —0— ひ一 D—グルクロン酸またはその塩とを併用す ることを特徴とする、 N— （4一フルオロフェニルスルホニル） 一 Lーパリル一 L—ロイシナールまたはその塩の水溶性の改善方法。  5 1. N- (4-Fluorophenylsulfonyl) -L-Varilu-L-bit isinal or its salt and 6-◦-cyclomaltoheptanosyl- (6 → 1) -Hi-D-glucosyl- (4 → 1) -0 — A method for improving the water-solubility of N- (4-fluorophenylsulfonyl) -l-paryl-L-leucinal or a salt thereof, which comprises using a combination of D-glucuronic acid or a salt thereof.
52. 式 （ I )  52. Equation (I)
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
〔式中、 R1は C ,— 4アルキル基または置換基を有していてもよい Cfi— 14ァリー ル基を示し、 ； 2および R3は同一または異なって、 水素原子または C卜 4アル キル基を示すか、 または R2と R 3はそれらが結合する炭素原子と共に炭素数 3 ないし 7の璟を形成してもよく、 R 4は置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいシクロアルキル基および置換基を有していてもよい芳 香族複素環基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基 を示す。〕 で表される化合物またはその塩と、 シクロデキスト リンもしくはその 誘導体またはそれらの塩とを併用することを特徴とする、 式 （ I) で表される化 合物またはその塩の安定性の改善方法。 [In the formula, R 1 represents a C 4 -4 alkyl group or a C fi - 14 aryl group which may have a substituent; 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom or a C 4 Represents an alkyl group, or R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached may form a 3 having 3 to 7 carbon atoms, and R 4 is an aryl group which may have a substituent, And a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a cycloalkyl group which may have a substituent and an aromatic heterocyclic group which may have a substituent. Wherein the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is used in combination with a cyclodextrin or a derivative thereof or a salt thereof, and the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is improved. Method.
53. シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 ヒドロキシアルキルシクロ デキス トリン、 分岐シクロデキストリン、 スルホアルキルシクロデキス トリン、 ガラク トシルーダルコシルシクロデキストリン、 硫酸化されたひ一， 一もしく はアーシクロデキス トリン、 アルキルシクロデキストリンおよび分岐シクロデキ ス 卜リン一力ルボン酸から成る群から選ばれる少なくとも 1つである請求項 5 2 記載の方法。 53. The cyclodextrin or a derivative thereof is a hydroxyalkylcyclodextrin, a branched cyclodextrin, a sulfoalkylcyclodextrin, a galactosyl-darcosylcyclodextrin, a sulfated mono- or arcyclodextrin, an alkylcyclodextrin. And branched cyclodex The method according to claim 52, wherein the method is at least one selected from the group consisting of phosphoric acid and rutile acid.
5 4 . シクロデキス 卜 リンもしくはその誘導体が、 ヒ ドロキシアルキルシクロ デキストリン、 分岐シクロデキストリン、 スルホブチルシクロデキストリン、 ガ ラク トシル一ダルコシルシクロデキス トリン、 硫酸化されたひ一， ；5—もしくは ァ一シクロデキストリンおよびアルキルシクロデキストリンから成る群から選ば れる少なくとも 1つである請求項 5 3記載の方法。  54. When the cyclodextrin or a derivative thereof is a hydroxyalkylcyclodextrin, a branched cyclodextrin, a sulfobutylcyclodextrin, a galactosyl-darcosylcyclodextrin, a sulfated mono-, 5- or a- The method according to claim 53, wherein the method is at least one selected from the group consisting of cyclodextrin and alkylcyclodextrin.
5 5 . シクロデキストリンもしくはその誘導体が、 少なくとも 1つの分岐シク ロデキストリン一力ルポン酸である請求項 5 3記載の方法。  55. The method according to claim 53, wherein the cyclodextrin or a derivative thereof is at least one branched cyclodextrin monoluponic acid.
5 6 . 分岐シクロデキストリン一カルボン酸が 6— 0—シクロマル卜へブ夕ォ シル— （ 6→1 ) — a— D—グルコシル一 （4→1 ) — 0 — ひ一 D—グルクロン 酸である請求項 5 5記載の方法。  5 6. The branched cyclodextrin monocarboxylic acid is 6-0-cyclomaltohexyl- (6 → 1) -a-D-glucosyl-1 (4 → 1) —0—hy-D-glucuronic acid 55. The method of claim 55.
5 7 . 式 （ I ) で表される化合物が Ν— （4一フルオロフェニルスルホニル） —Lーバリル— L一ロイシナールである請求項 5 5または 5 6記載の方法。  57. The method according to claim 55 or 56, wherein the compound represented by the formula (I) is Ν- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-valyl-L-leucinal.
5 8 . Ν - ( 4—フルオロフェニルスルホニル） _ L—パリルー L一口イシナ —ルまたはその塩と、 6— 0—シクロマルトへプタオシル一 （ 6→1 ) —ひ一 D —グルコシル— （4→1 ) 一 0—ひ一 D—グルクロン酸またはその塩とを併用す ることを特徴とする、 Ν— ( 4—フルオロフェニルスルホニル） 一Lーノ リノレー L一口イシナールまたはその塩の安定性の改善方法。 5 8. Ν-(4 -Fluorophenylsulfonyl) _ L-Parilu L One bite isinal-or its salt, and 6-0-Cyclomaltoheptaosyl 1 (6 → 1) -Hi D-Glucosyl-(4 → 1 ) A method for improving the stability of Ν- (4-fluorophenylsulfonyl) -L-Lino-Linole L-one-port isinal or a salt thereof, characterized in that it is used in combination with 10-Hi-D-glucuronic acid or a salt thereof. .
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