WO2001036451A1 - Vitamin e derivatives - Google Patents

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WO2001036451A1
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ethyl
tocopheryl
yloxycarbonyl
vitamin
glutathione
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PCT/JP2000/008096
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Kazumi Ogata
Takahiro Sakaue
Masahito Iemura
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Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
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Definitions

  • the present invention relates to a novel and useful vitamin E derivative, a method for producing the same and a use thereof. More specifically, a novel vitamin E derivative in which vitamin E maleic acid (or fumaric acid) and glutathione are S-bonded, and a tributophan or tryptophan derivative is further acid-bonded to this compound;
  • the present invention relates to a cerebral metabolism improving agent, an antioxidant, an anti-inflammatory agent and a UV erythema inhibitor containing the same.
  • Melatonin also known as N-acetyl-5-0-methylcetotonin or N-acetyl-5-methoxytryptamine
  • N-acetyl-5-0-methylcetotonin or N-acetyl-5-methoxytryptamine is used in the pineal gland to convert 5-hydric xytryptophan, serotonin, and N-acetylseminonine from tryptophan to tryptophan. It is a kind of brain hormone that is biosynthesized through the process.
  • melatonin has the ability to scavenge active oxygen (hydroxyl radical scavenging ability) and is said to be useful for preventing aging.
  • melatonin has been reported to be effective in suppressing erythema of the skin by ultraviolet (UV) irradiation in the skin area (Haut GmbH 1999 Jan; 50 (1): 5-11). In addition, melatonin has been reported to play an important role in protection against carrageenan-induced local inflammation (FASEB J 1999 Nov; 13 (14): 1930-8), and melatonin may suppress acute inflammatory response. (J Biol Regul Homeost Agents 1997 Oct-Dec; ll (4): 157-9).
  • the present invention relates to a novel vitamin E derivative, that is, a vitamin E derivative in which vitamin E maleic acid (or fumaric acid) and glucanthione are S-bonded, and 0-methylserotonin, 5-hydroxytryptophan, tryptophan or tryptophan.
  • the present invention provides a compound having an amide bond to Yumin.
  • an object of the present invention is to provide a cerebral metabolism improving agent, an antioxidant, an anti-inflammatory agent, and an ultraviolet erythema inhibitor containing these compounds.
  • the present invention relates to (1) the following formula [wherein and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents an S-bonded glutathione, and R 4 represents an amino Shows bound 0-methylcepatonin, 5-hydroxytritophan, tributophan or trypamine. ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R t and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 represents an S-linked glutathione
  • R 4 represents an amino-bonded 0- Indicates methylserotonin, 5-hydroxytributophan, tributofan or trimin.
  • a cerebral metabolism-improving agent comprising a vitamin E derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1) wherein R and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents S-linked glutathione, and R 4 represents amino. Indicates bound 0-methylcetotonin, 5-hydroxytryptophan, tributofan or tryptamine.
  • a method for improving brain metabolism which comprises administering to a mammal, including a human, an effective amount of a vitamin E derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula:
  • a method for treating inflammation comprising administering to a mammal, including a human, an effective amount of a vitamin E derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and
  • this compound forms an S bond between vitamin E maleic acid (or fumaric acid) and gluyuthione, and further binds these to serotonin, 0-methylserotonin, 5-octylidoxytributophan, and tributofan.
  • vitamin E maleic acid or fumaric acid
  • gluyuthione binds these to serotonin, 0-methylserotonin, 5-octylidoxytributophan, and tributofan.
  • tribamine is amino-bonded.
  • This compound is known to be used as a cerebral metabolism improving agent, an antioxidant, an anti-inflammatory agent, an antiallergic agent, etc., as described in the above publication and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-191528, but it suppresses ultraviolet erythema. Its use as an agent is not yet known.
  • the present compound whether it is free or a pharmacologically acceptable salt thereof, can be appropriately used for the purpose of the present invention.
  • the pharmacologically acceptable salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt and alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt. Any other salts may be used as long as they are pharmacologically acceptable.
  • vitamin E which is a component of the present compound
  • any one of H, ⁇ , r, and (5-tocophere) can be used as appropriate.
  • Biyumin E is an antioxidant and has recently been used in cataracts. It has been suggested to be effective.
  • Gluythione a component of this compound, is an SH compound and is known to have an anticataract effect and a liver damage inhibitory effect.
  • serotonin, 0-methylcetotonin, 5-hydroxytryptophan, tryptophan, and trypamine, the other components of the compound are precursors to melatonin, a hormone in the brain, as described above. is there.
  • This compound can be appropriately synthesized, for example, by the following synthesis method or according to the method.
  • Maleic acid (or fumaric acid) monotocopherol which is a starting compound of the present compound, can be synthesized by the method described in the above-mentioned International Publication No. W099 / 33818 or according to the method. That is, in the presence of maleic anhydride and alkali carbonates (such as sodium carbonate and potassium carbonate) or alkali acetates (such as sodium acetate and potassium acetate), tocopherol is treated with a nonpolar solvent such as acetone, acetonitrile, or tetrahedrofuran (THF). To react for about 1 to 3 hours by heating in a neutral solvent to obtain maleic acid (or fumaric acid) Can be.
  • a nonpolar solvent such as acetone, acetonitrile, or tetrahedrofuran (THF).
  • the maleic acid (or fumaric acid) monotocopherol thus obtained is combined with serotonin, 0-methylserotonin, 5-hydroxytryptophan, triptophan or trypamine, in a solvent such as chloroform or tetrahydrofuran. Condensation in the presence of an amine (pyridine, triethylamine, etc.) by the mixed acid anhydride method with chloroethyl carbonate, etc., yields the corresponding acid amide of maleic acid (or fumaric acid) monotocopherol.
  • the present compound can be obtained by subjecting these compounds to an addition reaction with glucan thione at room temperature for about 3 to 6 hours and under heating for 1 to 3 hours.
  • the reaction solvent in this case include water or a solvent miscible with water, for example, alcohol, acetonitrile, dioxane, and the like, and a mixed solution with water is preferable.
  • the present compound thus obtained may be obtained as a pharmacologically acceptable salt by a known method.
  • This compound can be separated in vivo into vitamin E and glutathione by cleavage of the S bond in the compound, and cleavage into the acid amide bond in the compound to the corresponding tributophan and tributane derivatives. Be expected.
  • the present compound has a strong cerebral metabolism improving action, an antioxidant action (radical scavenger action), an ultraviolet erythema inhibitory action and an anti-inflammatory action.
  • Specific diseases targeted by the agent for improving cerebral metabolism of the present invention include cerebrovascular disorders such as cerebral infarction and stroke.
  • Specific diseases targeted by the anti-inflammatory agent of the present invention include hemorrhoids, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, lumbago, gout attacks, acute otitis media, cystitis , Prostatitis, toothache, uveitis, sinusitis and the like.
  • This compound has antioxidant action (radical scavenger action) as described above. It can be added to cosmetics such as creams, lotions, lotions, etc. for the purpose of absorbing ultraviolet rays and beautiful skin, or stabilizing (antioxidant) other cosmetic ingredients. Further, the present compound can be incorporated into cosmetics as an ultraviolet erythema inhibitory component. When the present compound is incorporated into cosmetics, components usually used in cosmetics can be appropriately added.
  • the power varies depending on the type of the compound, the type of cosmetic to be blended, the purpose of blending, etc. Usually about 0.001 to 5 (w / w)%, preferably about 0.005 to 2 (w / w). /. It is better to mix them.
  • the present compound is appropriately used orally or parenterally as an agent for improving brain metabolism or an anti-inflammatory agent.
  • the form of the preparation it can be prepared by any known method such as a solid preparation such as tablets, granules, powders and capsules or a liquid preparation such as injections. Excipients, binders, thickeners, dispersants, resorption promoters, buffers, surfactants, solubilizers, preservatives, emulsifiers, isotonic agents, and stabilizing agents commonly used in these formulations Various additives such as agents and pH adjusters may be used as appropriate.
  • the dosage of the compound used as a cerebral metabolism improving agent or anti-inflammatory agent varies depending on the type of the compound used, the weight and age of the patient, the type and condition of the disease to be treated, the administration method, etc. However, for example, in the case of injections, it is preferable to administer about lmg to about 30mg once daily for adults, and for oral administration, it is recommended to administer about lmg to about 100mg once a day for adults several times a day.
  • the present compound When the present compound is used as a cerebral metabolism improving component, an antioxidant component, an ultraviolet erythema inhibitory component or an anti-inflammatory component, one or more of the present compounds can be appropriately combined and contained according to the purpose and necessity. .
  • the cerebral metabolism improving agent, anti-inflammatory agent and ultraviolet erythema inhibitor of the present invention include other cerebral metabolism improving agent, anti-inflammatory component, ultraviolet erythema inhibitor and other types of medicament, unless they are against the purpose of the present invention. Components may be appropriately contained.
  • the above THF solution was added at room temperature with stirring to a solution prepared by adding 0.5 g of sodium hydroxide and 3.5 g of glucanthione to 60 ml of an 80% methanol solution, followed by stirring for 30 minutes. After stirring for 2 hours, the solvent was distilled off, and ethanol was added to this to crystallize it and collected by filtration. Next, this was dissolved in 100 ml of water, and 5 ml of acetic acid was added. The precipitated white crystals were collected by filtration, washed with water, recrystallized from THF / ethanol, melting point 182 to 184: 6.6 g of the free acid of the target compound (decomposed) Get.
  • test substance was dissolved in methanol.
  • a male Hartley guinea pig weighing approximately 300 g purchased from SLC Japan Co., Ltd. It was used.
  • the back of the guinea pig was irradiated with ultraviolet light for 30 seconds by applying a light-shielding cloth having a small circular hole of 6 mm diameter.
  • An ultraviolet erythema device (TK-151 manufactured by Nyucom Co.) was used for ultraviolet irradiation.
  • the degree of erythema on the back was determined based on the following scoring table.
  • test substance was applied 20 L 15 minutes before UV irradiation.
  • test substance was dissolved in Phosphate Buffer Saline (PBS) (50 mM, H7.4) containing 10% ethanol (ethanol final concentration 1%).
  • PBS Phosphate Buffer Saline
  • Wistar rats purchased from Nippon SLC Co., Ltd. were decapitated under anesthesia, and then immediately opened to remove the brain.
  • the excised brain was washed with ice-cold PBS, and the water content was gently measured with filter paper.
  • Four times the volume of ice-cold PBS was added and homogenized in ice.
  • the homogenate was centrifuged at 0 "C and 1000 X g (2700 rpm) for 10 minutes, and the supernatant was used for the test.
  • Add 700 U of PBS to IOO I (containing 10% ethanol) add 200 1 of brain homogenate supernatant, and incubate for 30 minutes at 37.
  • Use PBS (containing 10% ethanol) for control and blank groups. The blank group was incubated for 30 minutes at 0.
  • the lipid peroxide production inhibition rate of each test substance was calculated according to the following equation.
  • Lipid peroxide production inhibition rate (%) [1— (C—A / B—A)] X100
  • the present compound has a stronger antioxidant effect than melatonin and is useful as a brain metabolism improving agent.
  • test substance was dissolved in methanol to a concentration of 0.5%.
  • mice Six-week-old male ddY mice purchased from Japan SLC, Inc. were used. First, after measuring the thickness of the pinna of the mouse, the compound was applied to the inside and outside of the pinna of the mouse by IOL. One hour later, a 10 L PMA acetate solution (100 g / mL) was applied to the inside and outside of the mouse pinna. Twenty-four hours later, the thickness of the pinna of the mouse was measured, and the pinna edema rate was calculated.
  • the above components are mixed by a conventional method to prepare a cosmetic cream.
  • the above ingredients are molded by a conventional method as a material for one tablet.
  • the above are mixed by a conventional method to prepare an injection.
  • R 3 Group evening thione
  • 1 4 Se compound of Rotonin is known.
  • A cerebral metabolism improving agents, antioxidants, anti It is useful as an inflammatory agent and UV erythema inhibitor.

Abstract

Cerebral metabolism improvers, antioxidants, anti-inflammatory agents, and ultraviolet erythema inhibitors, containing vitamin E derivatives of general formula (I) or pharmacologically acceptable salts thereof: wherein R1 and R2 are each independently hydrogen or methyl; R3 is a glutathione residue bonded by an S linkage; and R4 is a serotonin, O-methylserotonin, 5-hydroxytryptophan, tryptophan, or tryptamine residue bonded by an amino linkage.

Description

明 細 書 ビタミン E誘導体 技術分野  Description Vitamin E derivative Technical field
本発明は、 新規かつ有用なビタミン E誘導体、 その製造法およびその用途に 関する。 さらに詳細には、 ビタミン Eマレイン酸 （または同フマール酸） とグ ル夕チオンが S結合し、 この化合物にさらにトリブトフアンまたはトリプトフ ァン誘導体が酸ァミド結合した新規のビタミン E誘導体、 その製造法並びにこ れらを含有してなる脳代謝改善剤、 抗酸化剤、 抗炎症剤および紫外線紅斑抑制 剤に関する。 背景技術  The present invention relates to a novel and useful vitamin E derivative, a method for producing the same and a use thereof. More specifically, a novel vitamin E derivative in which vitamin E maleic acid (or fumaric acid) and glutathione are S-bonded, and a tributophan or tryptophan derivative is further acid-bonded to this compound; The present invention relates to a cerebral metabolism improving agent, an antioxidant, an anti-inflammatory agent and a UV erythema inhibitor containing the same. Background art
メラトニン （別名： N-ァセチル -5-0-メチルセ口トニンまたは N-ァセチル -5- メトキシトリプタミン） は、 松果体において、 トリプトファンから 5-ハイド口 キシトリプトファン、セロトニンおよび N-ァセチルセ口卜ニンを経て生合成さ れる脳内ホルモンの一種である。 近年、 メラトニンは活性酸素消去能 （ヒドロ キシルラジカル消去能） があり、 老化防止に役立つと言われている。 また、 メ ラトニンは皮膚領域では紫外線 (UV)照射による紫外線紅斑の抑制に有効であ ることが報告されている （Hautarzt 1999 Jan; 50(1):5-11)。 さらに、 メラトニ ンはカラゲニン惹起による局所炎症に対する保護のために重要な役割を果たす ことが報告され （FASEB J 1999 Nov; 13(14):1930-8)、 またメラトニンが急性 炎症反応を抑制する可能性が報告されている （J Biol Regul Homeost Agents 1997 Oct-Dec; ll(4):157-9)。  Melatonin (also known as N-acetyl-5-0-methylcetotonin or N-acetyl-5-methoxytryptamine) is used in the pineal gland to convert 5-hydric xytryptophan, serotonin, and N-acetylseminonine from tryptophan to tryptophan. It is a kind of brain hormone that is biosynthesized through the process. In recent years, melatonin has the ability to scavenge active oxygen (hydroxyl radical scavenging ability) and is said to be useful for preventing aging. In addition, melatonin has been reported to be effective in suppressing erythema of the skin by ultraviolet (UV) irradiation in the skin area (Hautarzt 1999 Jan; 50 (1): 5-11). In addition, melatonin has been reported to play an important role in protection against carrageenan-induced local inflammation (FASEB J 1999 Nov; 13 (14): 1930-8), and melatonin may suppress acute inflammatory response. (J Biol Regul Homeost Agents 1997 Oct-Dec; ll (4): 157-9).
一方、 本発明者らは、 先にビタミン Eマレイン酸 （または同フマール酸） と SH化合物 （例： ダルタチオンなど） が S結合した新規の水溶性ビタミン E誘 導体、 これらにさらにアミノ酸、 そのエステルまたはァミン （例：セロトニン） とが酸アミド結合した新規の水溶性ビタミン E誘導体、 その製造法並びにこれ らを含有してなる肝障害抑制剤、 抗白内障剤、 脳代謝改善剤、 抗酸化剤、 化粧 品について特許出願している （国際公開番号 WO 99/33818)。 On the other hand, the present inventors have previously proposed a novel water-soluble vitamin E derivative in which vitamin E maleic acid (or fumaric acid) and an SH compound (eg, daltathione) are S-bonded, and a further amino acid, its ester or Water-soluble Vitamin E Derivative with Amines (eg, Serotonin) in Acid Amide Linkage A patent application has been filed for a hepatic disorder inhibitor, an anti-cataract agent, a brain metabolism improving agent, an antioxidant, and cosmetics containing the same (International Publication No. WO 99/33818).
さらに、 本発明者らは、 これら化合物に抗炎症作用および抗アレルギー作用 があることを見出している （特開平 2000—191528号）。  Furthermore, the present inventors have found that these compounds have an anti-inflammatory effect and an anti-allergic effect (JP-A-2000-191528).
このような状況下、 本発明者らは、 上記のトリブトファン誘導体に着目し、 上記ビタミン E誘導体に関連した新規化合物の合成を試み、 その結果、 トリプ トフアン誘導体を構成成分とする新規のビタミン E誘導体の合成に成功した。 さらに、 脳内ホルモンであるメラトニンを対照として、 これら化合物の抗酸化 能および紫外線紅斑の抑制作用について比較した結果、 これら化合物にメラト ニンよりも優れた抗酸化作用 （あるいは脳代謝改善作用） および紫外線紅斑の 抑制作用があることを発見した。 さらにこれら化合物が抗炎症作用を有してい ることを発見し、 これら新知見に基づき本発明を完成した。 発明の開示  Under such circumstances, the present inventors have focused on the above-mentioned tributophan derivative and tried to synthesize a novel compound related to the above-mentioned vitamin E derivative. As a result, a novel vitamin E derivative containing a triptophan derivative as a constituent component Was successfully synthesized. Furthermore, a comparison of the antioxidant activity and the inhibitory effect of ultraviolet erythema of these compounds using melatonin, a brain hormone, as a control showed that these compounds had better antioxidant (or brain metabolism improving) and ultraviolet light than melatonin. It has been found that erythema has an inhibitory effect. Furthermore, they have discovered that these compounds have anti-inflammatory effects, and completed the present invention based on these new findings. Disclosure of the invention
本発明は、 新規のビタミン E誘導体、 すなわちビタミン Eマレイン酸 （また は同フマール酸） とグル夕チオンが S結合したビタミン E誘導体に、 さらに 0-メチルセロトニン、 5-ハイドロキシ卜リプトフアン、 トリプトファンまたは トリプ夕ミンがアミド結合した化合物を提供するものである。 さらに、 本発明 の目的は、 これら化合物を含有する脳代謝改善剤、 抗酸化剤、 抗炎症剤および 紫外線紅斑抑制剤を提供するものである。  The present invention relates to a novel vitamin E derivative, that is, a vitamin E derivative in which vitamin E maleic acid (or fumaric acid) and glucanthione are S-bonded, and 0-methylserotonin, 5-hydroxytryptophan, tryptophan or tryptophan. The present invention provides a compound having an amide bond to Yumin. Further, an object of the present invention is to provide a cerebral metabolism improving agent, an antioxidant, an anti-inflammatory agent, and an ultraviolet erythema inhibitor containing these compounds.
すなわち、 本発明は、 （1)次の式 [式中、 および R2は、 同一または異なつ て水素原子またはメチル基を示し、 R3は S結合したグル夕チオンを示し、 R4 はァミノ結合した 0-メチルセ口トニン、 5-ハイドロキシ卜リブトフアン、 トリ ブトファンまたはトリプ夕ミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体または その薬理学的に許容できる塩、
Figure imgf000005_0001
That is, the present invention relates to (1) the following formula [wherein and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents an S-bonded glutathione, and R 4 represents an amino Shows bound 0-methylcepatonin, 5-hydroxytritophan, tributophan or trypamine. ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof,
Figure imgf000005_0001
(2) ビタミン Eと無水マレイン酸を反応させて得られるマレイン酸 （または 同フマール酸） モノトコフエロールと 0-メチルセ口トニン、 5-ハイドロキシト リブトフアン、 トリブトファンまたはトリプ夕ミンとを混合酸無水物法により 縮合し、 マレイン酸 （またはフマール酸） モノトコフエロールのそれぞれ対応 する酸アミドとした後、 さらにこれらとグルタチオンとを付加反応させること を特徴とする上記 (1)記載のビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容でき る塩の製造法、 (2) Maleic acid (or fumaric acid) obtained by reacting vitamin E with maleic anhydride Monotocopherol mixed with 0-methylsepatonin, 5-hydroxytributofan, tributofan or tryptomin The vitamin E derivative or the vitamin E derivative thereof according to the above (1), wherein the vitamin E derivative is condensed by a method to give a corresponding acid amide of maleic acid (or fumaric acid) monotocopherol, and further, these are reacted with glutathione. The production of pharmacologically acceptable salts,
(3) 次の式 [式中、 R tおよび R2は、 同一または異なって水素原子またはメ チル基を示し、 R3は S結合したグル夕チオンを示し、 R4はアミノ結合した 0- メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリブトファン、 トリブトファンまたはト リブ夕ミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容 できる塩を含有してなる脳代謝改善剤、 (3) The following formula [wherein, R t and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents an S-linked glutathione, and R 4 represents an amino-bonded 0- Indicates methylserotonin, 5-hydroxytributophan, tributofan or trimin. A cerebral metabolism-improving agent comprising a vitamin E derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof,
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
(4) 次の式 [式中、 および R2は、 同一または異なって水素原子またはメ チル基を示し、 R3は S結合したグル夕チオンを示し、 R 4はアミノ結合した 0- メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリブトファン、 トリブトファンまたはト リブ夕ミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容 (4) The following formula [wherein, and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents glutathione bonded with S, and R 4 represents 0-methyl serotonin bonded with amino. Indicates 5-hydroxytributofan, tributofan or tributymin. ] Or a pharmacologically acceptable vitamin E derivative
3 できる塩を含有してなる抗酸化剤、 Three An antioxidant comprising a salt,
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
(5) 次の式 [式中、 1^および R2は、 同一または異なって水素原子またはメ チル基を示し、 R3は S結合したグルタチオンを示し、 R4はアミノ結合した 0- メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリブトファン、 トリブトファンまたはト リプタミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容 できる塩を含有してなる抗炎症剤、 並びに (5) The following formula [wherein 1 ^ and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents glutathione bonded with S, and R 4 represents 0-methyl serotonin bonded with amino. , 5-hydroxytributofan, tributofan or tryptamine. ] An anti-inflammatory agent comprising a vitamin E derivative represented by the following or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
(6) 次の式 [式中、 および R2は、 同一または異なって水素原子またはメ チル基を示し、 R3は S結合したグルタチオンを示し、 R4はアミノ結合したセ ロトニン、 0-メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリブトファン、 トリプトフ アンまたはトリプ夕ミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体またはその薬 理学的に許容できる塩（以下、 本化合物という。） を含有してなる紫外線紅斑抑 制剤を提供する。
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(6) The following formula [wherein, and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents glutathione bonded with S, R 4 is serotonin bonded with amino, 0-methyl Indicates serotonin, 5-hydroxytributophan, tryptophan or trypamine. And a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as the present compound) represented by the formula:
Figure imgf000007_0001
また本発明は、 （1) 次の式 [式中、 および R2は、 同一または異なって水 素原子またはメチル基を示し、 R3は S結合したグル夕チオンを示し、 R4はァ ミノ結合した 0-メチルセ口卜ニン、 5-ハイドロキシトリプトファン、 トリブト ファンまたはトリプタミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体またはその 薬理学的に許容できる塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与することより なる脳代謝改善方法、 Further, the present invention provides a compound represented by the following formula (1) wherein R and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents S-linked glutathione, and R 4 represents amino. Indicates bound 0-methylcetotonin, 5-hydroxytryptophan, tributofan or tryptamine. A method for improving brain metabolism, which comprises administering to a mammal, including a human, an effective amount of a vitamin E derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula:
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
(2) 次の式 [式中、 および R2は、 同一または異なって水素原子またはメ チル基を示し、 R3は S結合したグルタチオンを示し、 R4はアミノ結合した 0- メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリブトファン、 卜リブ卜ファンまたはト リブタミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容 できる塩の有効量を用いることよりなる酸化抑制方法、
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(2) The following formula [wherein, and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents glutathione bonded with S, R 4 is 0-methyl serotonin bonded with amino, 5 -Indicates hydroxytributophan, tributane or tributamine. ] A method for inhibiting oxidation comprising using an effective amount of a vitamin E derivative represented by the following formula or a pharmacologically acceptable salt thereof,
Figure imgf000008_0001
(3)次の式 [式中、 および R 2は、 同一または異なって水素原子またはメチ ル基を示し、 R3は S結合したグルタチオンを示し、 R 4はアミノ結合した 0- メチルセロトニン、 5-八イドロキシトリブトファン、 トリプ卜ファンまたは卜 リブ夕ミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容 できる塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与することよりなる炎症治療方 法、 並びに (3) The following formula [wherein, and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents glutathione bonded with S, R 4 is 0-methyl serotonin bonded with amino, 5 -Indicates 8-hydroxytributane, triptophan or tributymin. A method for treating inflammation, comprising administering to a mammal, including a human, an effective amount of a vitamin E derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and
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(4)次の式 [式中、 および R2は、 同一または異なって水素原子またはメチ ル基を示し、 R3は S結合したグル夕チオンを示し、 R4はアミノ結合したセロ トニン、 0-メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリプトファン、 トリプトファ ンまたはトリプタミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体またはその薬理 学的に許容できる塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与することよりなる 紫外線紅斑抑制方法を提供する。
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さらに本発明は、 (4) The following formula (wherein, and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents S-linked glutathione, R 4 represents amino-linked serotonin, 0 -Indicates methyl serotonin, 5-hydroxytryptophan, tryptophan or tryptamine. A method for suppressing erythema ultraviolet radiation, comprising administering to a mammal, including a human, an effective amount of the vitamin E derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula:
Figure imgf000009_0001
Furthermore, the present invention
(1) 脳代謝改善剤製造のための、 次の式 [式中、 および R2は、 同一また は異なって水素原子またはメチル基を示し、 R3は S結合したグル夕チオンを 示し、 R4はアミノ結合した 0-メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリプトフ アン、 トリブトファンまたはトリプタミンを示す。] で表されるビタミン E誘 導体またはその薬理学的に許容できる塩の使用、 (1) The following formula for the production of a cerebral metabolism improving agent, wherein R and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents an S-bonded glutathione, 4 represents amino-linked 0-methylserotonin, 5-hydroxytryptophan, tributofan or tryptamine. Use of a vitamin E derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
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(2) 抗酸化剤製造のための、 次の式 [式中、 1^および R2は、 同一または異 なって水素原子またはメチル基を示し、 R3は S結合したグルタチオンを示し、 R4はアミノ結合した 0-メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリブトファン、 トリブトファンまたはトリプ夕ミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体ま たはその薬理学的に許容できる塩の使用、 (3) 抗炎症剤製造のための、 次の式 [式中、 および R2は、 同一または異 なって水素原子またはメチル基を示し、 R3は S結合したグルタチオンを示し、 R4はアミノ結合した 0-メチルセ口トニン、 5-ハイドロキシトリブトファン、 トリブトファンまたはトリプ夕ミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体ま たはその薬理学的に許容できる塩の使用、 並びに (2) The following formula for the production of an antioxidant, wherein 1 ^ and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents glutathione bonded with S, R 4 Represents 0-methylserotonin, 5-hydroxytributophan, tributofan or trypamine with amino bond. Or a pharmacologically acceptable salt thereof, (3) For the production of an anti-inflammatory agent, the following formula [wherein and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents glutathione bonded to S, and R 4 represents amino acid. Shows bound 0-methylcetotonin, 5-hydroxytributophan, tributofan or trypamine. The use of a vitamin E derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by
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(4) 紫外線紅斑抑制剤製造のための、 次の式 [式中、 R ,および R2は、 同一 または異なって水素原子またはメチル基を示し、 R3は S結合したダルタチォ ンを示し、 R4はアミノ結合したセロトニン、 0-メチルセ口トニン、 5-ハイドロ キシトリブトファン、 トリブトファンまたはトリプ夕ミンを示す。]で表される ビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。 (4) The following formula for the production of an ultraviolet erythema inhibitor, wherein R and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents an S-bonded daltathione, 4 represents amino-linked serotonin, 0-methylsepatonin, 5-hydroxytributophan, tributofan or trypamine. And a pharmacologically acceptable salt thereof.
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本化合物の具体例としては、 下記の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩が挙げられる。
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Specific examples of the present compound include the following compounds or pharmacologically acceptable salts thereof.
① S-[2-(N-カルボニソレ -3- iS -アミノエチル -5-ハイドロキシィンドール) -1-( 0! -ト コフェリル -6-ィロキシカルボニル)ェチル]グル夕チオン  ① S- [2- (N-carbonisole-3-iS-aminoethyl-5-hydroxyindole) -1- (0! -Tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] gluthiothione
別名 ァ-L-グル夕ミル- S-[2-[[[3,4-ジハイドロ- 2,5,7，8-テトラメチル -2- (4,8,12-トリメチルトリデシル) -2H-1-ベンゾピラン- 6-ィル]ォキシ]カルボ二 ル] -3-[[2-(5-ハイドロキシ -IH-ィンドール- 3-ィル)ェチル]ァミノ] -3-ォキソプロ ピル] -L-システィニルダリシン Synonym: α-L-Glucanyl-S- [2-[[[3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2- (4,8,12-trimethyltridecyl) -2H- 1-benzopyran-6-yl] oxy] carboni ] -3-[[2- (5-Hydroxy-IH-indole-3-yl) ethyl] amino] -3-oxopropyl] -L-cystinyldaricin
©3-[2-(1^-カルボニル-3- ;3 -ァミノェチル-5-メトキシ-ィンドール) -1- (ひ-トコ フェリル -6-ィロキシカルボニル）ェチル]グル夕チオン  © 3- [2- (1 ^ -carbonyl-3-; 3-aminoethyl-5-methoxy-indole) -1-(-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] gluthiothione
別名 了 - L-ダルタミル- S-[2-[[[3,4-ジハイドロ- 2，5,7，8-テトラメチル -2- (4,8,12-トリメチルトリデシル) -2H-1-ベンゾピラン -6-ィル]ォキシ]カルボ二 ル] -3-[[2-(5-メトキシ -1H-ィンドール- 3-ィル)ェチル]ァミノ] -3-ォキソプロピ ル] -L-システィ二ルグリシン  Also known as R-daltamyl-S- [2-[[3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2- (4,8,12-trimethyltridecyl) -2H-1- Benzopyran-6-yl] oxy] carbonyl] -3-[[2- (5-methoxy-1H-indole-3-yl) ethyl] amino] -3-oxopropyl] -L-cystinylglycine
③ S-[2-(N-力ルポニルァミノ -5-ハイ ドロキシ-トリプトフィル) -1-( α -トコフエ リル- 6-ィロキシカルボニル)ェチル]ダル夕チオン  ③ S- [2- (N-capillonyl-5-hydroxy-tryptofil) -1- (α-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] dal thione
別名 ァ -L-グル夕ミル- S-[2-[[[3，4-ジハイ ドロ- 2，5，7,8-テトラメチル -2- (4,8,12-卜リメチルトリデシル) -2H-1-ベンゾピラン- 6-ィル]ォキシ]カルボ二 ル] -3-N-(5-ハイドロキシ -L-トリプトファノ） -3-ォキソプロピル] -L-システィ二 ルグリシン  Synonym a-L-Glucanyl-S- [2-[[[3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2- (4,8,12-trimethyltridecyl) -2H-1-Benzopyran-6-yl] oxy] carbonyl] -3-N- (5-hydroxy-L-tryptophano) -3-oxopropyl] -L-cystinylglycine
④ S-[2-(N-カルボニル -3- /3 -アミノエチルインドール) -トコフェリル- 6-ィ ロキシカルボニル)ェチル]グルタチオン  ④ S- [2- (N-carbonyl-3- / 3-aminoethylindole) -tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] glutathione
別名 r -L-グル夕ミル -S-[2-[[[3，4-ジハイドロ- 2，5，7,8-テトラメチル -2- (4,8,12-トリメチルトリデシル) -2H-1-ベンゾピラン- 6-ィル]ォキシ]カルボ二 ル] -3-[[2-(lH-ィンドール- 3-ィル)ェチル]ァミノ; 1-3-ォキソプロピル] -L-システ ィニルダリシン  Synonym r -L-Gurumin mill -S- [2-[[[3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2- (4,8,12-trimethyltridecyl) -2H- 1-benzopyran-6-yl] oxy] carbonyl] -3-[[2- (lH-indole-3-yl) ethyl] amino; 1-3-oxopropyl] -L-cysteinylnydalicin
本化合物は、 上記のように、 ビタミン E マレイン酸 （または同フマール酸） とグル夕チオンとが S結合し、 さらにこれらにセロトニン、 0-メチルセロト二 ン、 5-八イドロキシトリブトファン、 トリブトファンまたは卜リブ夕ミンがァ ミノ結合した化学構造を有している。  As described above, this compound forms an S bond between vitamin E maleic acid (or fumaric acid) and gluyuthione, and further binds these to serotonin, 0-methylserotonin, 5-octylidoxytributophan, and tributofan. Alternatively, it has a chemical structure in which tribamine is amino-bonded.
本化合物のうち、 式中、 R 3=グルタチオンおよび R 4=セロトニンである、 S- [2-(N-カルボニル -3- /3 -アミノエチル -5-ハイドロキシィンドール) トコフ ェリル- 6-イロキシカルボニル)ェチル]グルタチオンは、 上記の特許出願 （国際 公開番号 W0 99/33818) の実施例 6に記載された公知のビタミン Ε誘導体で ある。 なお、 本発明者らは、 上記に示したグルタチオン付加の位置は上記特許 出願時には不明であつたが 2位の位置であることを確認した。 この化合物は、 上記公報および特開平 2000— 191528号公報に記載のとおり、 脳代謝改善剤、 抗酸化剤、 抗炎症剤、 抗アレルギー剤などとしての用途は知られているが、 紫 外線紅斑抑制剤としての用途は未だ知られていない。 S- [2- (N-carbonyl-3- / 3-aminoethyl-5-hydroxyindole) tocopheryl-6-i, wherein R 3 = glutathione and R 4 = serotonin Roxycarbonyl) ethyl] glutathione is a known vitamin Ε derivative described in Example 6 of the above-mentioned patent application (International Publication No. WO99 / 33818). is there. In addition, the present inventors confirmed that the position of addition of glutathione shown above was unknown at the time of filing the patent application, but it was confirmed that the position was the 2-position. This compound is known to be used as a cerebral metabolism improving agent, an antioxidant, an anti-inflammatory agent, an antiallergic agent, etc., as described in the above publication and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-191528, but it suppresses ultraviolet erythema. Its use as an agent is not yet known.
本化合物は、 遊離のものであっても、 その薬理学的に許容できる塩であって も、 本発明の目的のため適宜に用いることができる。 その薬理学的に許容でき る塩としては、 たとえばナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩およ びカルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が例示される。 こ れら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであつ ても適宜に使用することができる。  The present compound, whether it is free or a pharmacologically acceptable salt thereof, can be appropriately used for the purpose of the present invention. Examples of the pharmacologically acceptable salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt and alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt. Any other salts may be used as long as they are pharmacologically acceptable.
本化合物の構成成分であるビタミン Eとしては、 ひ， β , r , (5 -トコフエ口 ールのいずれもが適宜使用することができる。 ビ夕ミン Eは抗酸化剤であり、 近年白内障に有効であることが示唆されている。  As vitamin E, which is a component of the present compound, any one of H, β, r, and (5-tocophere) can be used as appropriate. Biyumin E is an antioxidant and has recently been used in cataracts. It has been suggested to be effective.
本化合物の構成成分であるグル夕チオンは、 SH 化合物であって、 抗白内障 作用や肝障害抑制作用があることが知られている。  Gluythione, a component of this compound, is an SH compound and is known to have an anticataract effect and a liver damage inhibitory effect.
本化合物のもう一方の構成成分であるセロトニン、 0-メチルセ口卜ニン、 5- ハイドロキシトリプトファン、トリプトファンおよびトリプ夕ミンはそれぞれ、 上記のように、 脳内ホルモンであるメラ卜ニンに至る先駆体である。  As described above, serotonin, 0-methylcetotonin, 5-hydroxytryptophan, tryptophan, and trypamine, the other components of the compound, are precursors to melatonin, a hormone in the brain, as described above. is there.
本化合物は、 例えば次の合成方法により、 またはこれに準じて適宜合成する ことができる。  This compound can be appropriately synthesized, for example, by the following synthesis method or according to the method.
本化合物の原料化合物であるマレイン酸 （またはフマール酸） モノ トコフエ ロールは、上記の国際公開番号 W099/33818号公報記載の方法またはこれに準 じて合成することができる。 すなわち、 トコフエロールを無水マレイン酸と炭 酸アルカリ （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなど） または酢酸アルカリ （酢酸 ナトリウム、 酢酸カリウムなど） の存在下で、 アセトン、 ァセトニトリルまた はテトラハイド口フラン （THF) などの無極性溶媒中で加熱して約 1〜3時間 反応させて、 マレイン酸 （またはフマール酸） モノトコフエ口一ルを得ること ができる。 このように得られたマレイン酸 （またはフマール酸） モノ トコフエ ロールとセロトニン、 0-メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリプトファン、 トリプ卜ファンまたはトリプ夕ミンとを、 クロロホルムまたはテトラヒドロフ ランなどの溶媒中、 有機アミン （ピリジン、 トリェチルァミンなど） の存在下、 クロル炭酸ェチルなどによる混合酸無水物法により縮合し、 マレイン酸 （また はフマール酸）モノ トコフエロールのそれぞれ対応する酸アミドとする。次に、 これらの化合物とグル夕チオンとを室温下で約 3~6時間、 加温下で 1〜3時間 付加反応させることにより本化合物を得ることができる。 この際の反応溶媒と しては、 水または水と混和できる溶媒、 例えばアルコール、 ァセトニトリル、 ジォキサンなどが挙げられ、 好ましくは水との混合液がよい。 Maleic acid (or fumaric acid) monotocopherol, which is a starting compound of the present compound, can be synthesized by the method described in the above-mentioned International Publication No. W099 / 33818 or according to the method. That is, in the presence of maleic anhydride and alkali carbonates (such as sodium carbonate and potassium carbonate) or alkali acetates (such as sodium acetate and potassium acetate), tocopherol is treated with a nonpolar solvent such as acetone, acetonitrile, or tetrahedrofuran (THF). To react for about 1 to 3 hours by heating in a neutral solvent to obtain maleic acid (or fumaric acid) Can be. The maleic acid (or fumaric acid) monotocopherol thus obtained is combined with serotonin, 0-methylserotonin, 5-hydroxytryptophan, triptophan or trypamine, in a solvent such as chloroform or tetrahydrofuran. Condensation in the presence of an amine (pyridine, triethylamine, etc.) by the mixed acid anhydride method with chloroethyl carbonate, etc., yields the corresponding acid amide of maleic acid (or fumaric acid) monotocopherol. Next, the present compound can be obtained by subjecting these compounds to an addition reaction with glucan thione at room temperature for about 3 to 6 hours and under heating for 1 to 3 hours. Examples of the reaction solvent in this case include water or a solvent miscible with water, for example, alcohol, acetonitrile, dioxane, and the like, and a mixed solution with water is preferable.
このようにして得られた本化合物は、 公知の方法により、 薬理学的に許容で きる塩として得てもよい。  The present compound thus obtained may be obtained as a pharmacologically acceptable salt by a known method.
本化合物は、 上記のように式中、 R 3=グル夕チオンおよび R4=セロトニンで ある化合物を除き文献未載の新規化合物であって、 水に不溶性のビタミン Eと 異なり、 水溶性であるという利点がある。 したがって、 本化合物は化粧品、 注 射剤および点眼剤などとして有利に用いることができる。 This compound is a novel compound that has not been listed in the literature except for compounds in which R 3 = glucanthione and R 4 = serotonin, as described above, and is water-soluble, unlike vitamin E, which is insoluble in water There is an advantage. Therefore, the present compound can be advantageously used as cosmetics, injections, eye drops and the like.
本化合物は、生体内で本化合物中の S結合が開裂してビタミン Eとグル夕チ オン、 本化合物中の酸アミ ド結合が開裂して対応するトリブトフアンおよびト リブトファン誘導体にそれぞれ分離することが期待される。  This compound can be separated in vivo into vitamin E and glutathione by cleavage of the S bond in the compound, and cleavage into the acid amide bond in the compound to the corresponding tributophan and tributane derivatives. Be expected.
本化合物は、 後記の実施例から明らかように、 強い脳代謝改善作用、 抗酸化 作用 （ラジカルスカベンジャー作用）、紫外線紅斑抑制作用および抗炎症作用を 有している。  As is apparent from the examples described later, the present compound has a strong cerebral metabolism improving action, an antioxidant action (radical scavenger action), an ultraviolet erythema inhibitory action and an anti-inflammatory action.
本発明の脳代謝改善剤の対象となる具体的疾患としては、 脳梗塞や脳卒中な どの脳血管障害が挙げられる。  Specific diseases targeted by the agent for improving cerebral metabolism of the present invention include cerebrovascular disorders such as cerebral infarction and stroke.
本発明の抗炎症剤の対象となる具体的疾患としては、 痔疾、 慢性関節リウマ チ、 変形性リウマチ、 変形性脊椎症、 変形性関節症、 腰痛症、 痛風症発作、 急 性中耳炎、 膀胱炎、 前立腺炎、 歯痛、 葡萄膜炎、 副鼻腔炎などが挙げられる。 本化合物は、 上記のように抗酸化作用 （ラジカルスカベンジャー作用） を有 しているので、 紫外線吸収や美肌を目的とし、 またはその他の化粧品成分の安 定化 （抗酸化） を目的として、 クリーム剤、 ローション剤や化粧水などの化粧 品に適宜添加することができる。 また、 本化合物は紫外線紅斑抑制成分として 化粧品に配合することができる。 本化合物を化粧品に配合させるときは、 通常 化粧品に用いられる成分を適宜添加させることができる。 Specific diseases targeted by the anti-inflammatory agent of the present invention include hemorrhoids, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, lumbago, gout attacks, acute otitis media, cystitis , Prostatitis, toothache, uveitis, sinusitis and the like. This compound has antioxidant action (radical scavenger action) as described above. It can be added to cosmetics such as creams, lotions, lotions, etc. for the purpose of absorbing ultraviolet rays and beautiful skin, or stabilizing (antioxidant) other cosmetic ingredients. Further, the present compound can be incorporated into cosmetics as an ultraviolet erythema inhibitory component. When the present compound is incorporated into cosmetics, components usually used in cosmetics can be appropriately added.
本化合物を化粧品として用いる場合は、 その化合物の種類、 配合しようとす る化粧品の種類や配合目的などによっても異なる力 通常約 0.001〜5(w/w)%、 好ましくは約 0.005~2(w/w)。/。程度配合するのがよい。  When this compound is used as cosmetics, the power varies depending on the type of the compound, the type of cosmetic to be blended, the purpose of blending, etc. Usually about 0.001 to 5 (w / w)%, preferably about 0.005 to 2 (w / w). /. It is better to mix them.
本化合物は、 脳代謝改善剤または抗炎症剤として、 経口的にあるいは非経口 的に適宜に使用される。 製剤の形態としては、 たとえば錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等の固形製剤または注射剤等の液剤などいずれの形にも公知の方法 により調製することができる。 これらの製剤には通常用いられる賦形剤、 結合 剤、 増粘剤、 分散剤、 再吸収促進剤、 緩衝剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 保存 剤、 乳化剤、 等張化剤、 安定化剤や pH調整剤等の各種添加剤を適宜使用して もよい。  The present compound is appropriately used orally or parenterally as an agent for improving brain metabolism or an anti-inflammatory agent. As the form of the preparation, it can be prepared by any known method such as a solid preparation such as tablets, granules, powders and capsules or a liquid preparation such as injections. Excipients, binders, thickeners, dispersants, resorption promoters, buffers, surfactants, solubilizers, preservatives, emulsifiers, isotonic agents, and stabilizing agents commonly used in these formulations Various additives such as agents and pH adjusters may be used as appropriate.
本化合物を脳代謝改善剤または抗炎症剤として使用する際の投与量は、 使用 する本化合物の種類、 患者の体重や年齢、 対象とする疾患の種類やその状態お よび投与方法などによっても異なるが、 たとえば注射剤の場合成人 1日 1回約 lmg〜約 30mg、 内服剤の場合は、 成人 1 日数回， 1回量約 lmg〜約 lOOmg程 度投与するのがよい。  The dosage of the compound used as a cerebral metabolism improving agent or anti-inflammatory agent varies depending on the type of the compound used, the weight and age of the patient, the type and condition of the disease to be treated, the administration method, etc. However, for example, in the case of injections, it is preferable to administer about lmg to about 30mg once daily for adults, and for oral administration, it is recommended to administer about lmg to about 100mg once a day for adults several times a day.
本化合物を脳代謝改善成分、 抗酸化成分、 紫外線紅斑抑制成分または抗炎症 成分として用いる場合、 目的と必要に応じて、 本化合物のうち 1種または 2種 以上を適宜組み合せて含有させることもできる。  When the present compound is used as a cerebral metabolism improving component, an antioxidant component, an ultraviolet erythema inhibitory component or an anti-inflammatory component, one or more of the present compounds can be appropriately combined and contained according to the purpose and necessity. .
本発明の脳代謝改善剤、 抗炎症剤および紫外線紅斑抑制剤には、 本発明の目 的に反しない限り、 その他の脳代謝改善剤、 抗炎症成分、 紫外線紅斑抑制剤ま たは別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。 発明を実施するための最良の形態 以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の範囲はこれらに限定されない。 The cerebral metabolism improving agent, anti-inflammatory agent and ultraviolet erythema inhibitor of the present invention include other cerebral metabolism improving agent, anti-inflammatory component, ultraviolet erythema inhibitor and other types of medicament, unless they are against the purpose of the present invention. Components may be appropriately contained. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Preparation Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
[実施例 1 ] S-[2-(N-カルボニリレ -3- 3 -アミノエチル -5-メトキシ-ィンドール) - トコフェリル- 6-イロキシカルボニル)ェチル]グル夕チオンナトリゥム塩 (略称： Ε, O-Me-sero-s-GS)  [Example 1] S- [2- (N-carboniryl-3--3-aminoethyl-5-methoxy-indole) -tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] gluthiothionnadium salt (abbreviation: Ε, O- (Me-sero-s-GS)
マレイン酸モノ α -トコフエロール 5.3gにクロ口ホルム 40mlおよびトリェ チルァミン 1.2gを加えて溶かし、 氷冷下 (-5 )、 攪拌しながら、 これにクロル 炭酸ェチル 1.3gを徐々に滴下し、 滴下終了後なお、 その温度で 15分間攪拌後、 これに 0-メチルセ口トニン 2.0gを THF50mlに溶かしたものを速やかに加え、 30分間攪拌し、 さらに室温に戻して 1時間攪拌する。 次に反応液の溶媒を留去 し、 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 3%炭酸ナトリウム、 1%酢酸および水の順で 洗い酢酸ェチルを留去させると油状物約 7gを得、 これを THF50mlに溶かし て置く。  To 5.3 g of mono-α-tocopherol maleate, add 40 ml of black mouth form and 1.2 g of triethylamine to dissolve, 1.3 g of chloroethyl carbonate is slowly added dropwise with stirring under ice-cooling (-5), and the addition is completed. After stirring at that temperature for 15 minutes, a solution prepared by dissolving 2.0 g of 0-methylsepatonin in 50 ml of THF is added quickly, and the mixture is stirred for 30 minutes, then returned to room temperature and stirred for 1 hour. Next, the solvent of the reaction solution was distilled off, the residue was extracted with ethyl acetate, and washed with 3% sodium carbonate, 1% acetic acid and water in that order to evaporate the ethyl acetate to obtain about 7 g of an oily substance. Dissolve in and place.
一方、 80%のメタノール溶液 60mlに水酸化ナトリウム 0.5gおよびグル夕チ オン 3.5gを加えて溶かしたものに攪拌下、 室温下に上記の THF溶液を加えて 30分間攪拌し、 さらに 40でで 2時間攪拌後、 溶媒を留去させ、 これにェ夕ノ —ルを加えて結晶化させ濾取する。 次に、 これを水 100mlに溶かし酢酸 5ml を加えて析出する白色結晶を濾取し、 水洗後、 THF /エタノールから再結晶、 融 点 182~184 : (分解） の目的化合物の遊離酸 6.6gを得る。 これを THF /メタ ノールに溶かし、 水酸化ナトリウム/メタノールで pH7とした後、 これを濃縮 しエタノールを加えて析出する白色結晶を濾取する。 これを THF /エタノール から再結晶させると、 目的化合物 4.5gを得た。 融点 197〜： 199で （分解）。 TLC Rf=0.47(n-ブ夕ノール:酢酸:水 =4:1:1)。  Meanwhile, the above THF solution was added at room temperature with stirring to a solution prepared by adding 0.5 g of sodium hydroxide and 3.5 g of glucanthione to 60 ml of an 80% methanol solution, followed by stirring for 30 minutes. After stirring for 2 hours, the solvent was distilled off, and ethanol was added to this to crystallize it and collected by filtration. Next, this was dissolved in 100 ml of water, and 5 ml of acetic acid was added. The precipitated white crystals were collected by filtration, washed with water, recrystallized from THF / ethanol, melting point 182 to 184: 6.6 g of the free acid of the target compound (decomposed) Get. This is dissolved in THF / methanol, adjusted to pH 7 with sodium hydroxide / methanol, concentrated, and ethanol is added. The precipitated white crystals are collected by filtration. This was recrystallized from THF / ethanol to obtain 4.5 g of the desired compound. Melting point 197-: at 199 (decomposition). TLC Rf = 0.47 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 1).
元素分析値 C^I^OuNsSNa · 1.5H20として As elemental analysis C ^ I ^ OuNsSNa · 1.5H 2 0
理論値 (％): C, 61.34; H， 7.91; N, 6.62 Theoretical value (%): C, 61.34; H, 7.91; N, 6.62
実測値 (％): C, 61.28; H, 8.06; N, 6.44 Found (%): C, 61.28; H, 8.06; N, 6.44
[実施例 2 ] S-[2-(N-カルボニルァミノ- 5-ノヽィドロキシ-トリプトフィル) -トコフェリル- 6-ィロキシカルボニル)ェチル]ダル夕チオンナトリゥム塩 (略称： E， 5-OH-Try-s-GS) [Example 2] S- [2- (N-carbonylamino-5-hydroxyl-tryptofil) -tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] dal thionate sodium salt (Abbreviated name: E, 5-OH-Try-s-GS)
マレイン酸モノ α -トコフエロール 5.3g、5-ハイドロキシトリプトファン 2.4g およびグル夕チオン 3.5gを用いて、 実施例 1と同様にして目的化合物 2.9gを 得た。 融点 225〜227 （分解） TLC Rf=0.42 (n-ブ夕ノール:酢酸:水 =4:1:1)。 元素分析値 C54H77013N5SNa2 · 2.5H20として 2.9 g of the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 5.3 g of mono-α-tocopherol maleate, 2.4 g of 5-hydroxytryptophan and 3.5 g of glucanthione. Melting point 225-227 (decomposition) TLC Rf = 0.42 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 1). As Elemental analysis C 54 H 77 0 13 N 5 SNa 2 · 2.5H 2 0
理論値 (％): C, 57.53; H, 7.33; N, 6.21 Theoretical (%): C, 57.53; H, 7.33; N, 6.21
実 H直 (％): C, 57.22; H, 7.60; N, 5.98 Actual H direct (%): C, 57.22; H, 7.60; N, 5.98
[実施例 3 ] S-[2-(N-カルポニル -3- /3 -アミノエチルインドール トコフ ェリル- 6-ィロキシカルボニル)ェチル]グル夕チオンナ卜リゥム塩  [Example 3] S- [2- (N-carbonyl-3- / 3-aminoethylindole tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] gluthiothionate sodium salt
(略称： Ε, TryNH2-s-GS) (Abbreviation: Ε, TryNH 2 -s-GS)
マレイン酸モノひ-トコフエロール 5.3g、 トリプ夕ミン 1.9gおよびダルタチ オン 3.5gを用いて、 実施例 1と同様にして目的化合物 5.3gを得た。 融点 198 〜200で （分解） TLC Rf=0.47 (n-ブ夕ノ一ル:酢酸:水 =4:1:1)。  5.3 g of the target compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 5.3 g of mono-tocopherol maleate, 1.9 g of trypamine and 3.5 g of daltathione. Melting point: 198-200 (decomposed). TLC Rf = 0.47 (n-butanol: acetic acid: water = 4: 1: 1).
元素分析値 C53H7801()N5SNa · 1.5H20として Elemental analysis value C 53 H 78 0 1 () N 5 SNa1.5 H 20
理論値 (％): C， 61.97; H， 7.95; N， 6.82 Theoretical value (%): C, 61.97; H, 7.95; N, 6.82
実測値 (％): C, 61.85; H, 7.90; N, 6.77 Found (%): C, 61.85; H, 7.90; N, 6.77
[実施例 4 ] 本化合物の紫外線照射による紫外線紅斑抑制作用  [Example 4] Inhibition of UV erythema by UV irradiation of this compound
本化合物の紫外線照射による紫外線紅斑抑制作用について試験した。  The erythema-suppressing action of this compound by ultraviolet irradiation was tested.
試験物質 Test substance
0.5% E, Sero-s-GS (S-[2-(N-カルボニル -3- /3 -アミノエチル -5-ハイドロキシィ ンドール) -1- (ひ-トコフェリル- 6-ィロキシカルボニル)ェチル]グルタチオン） ナ 卜リウム塩  0.5% E, Sero-s-GS (S- [2- (N-carbonyl-3- / 3-aminoethyl-5-hydroxyindole) -1-(-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] Glutathione) sodium salt
0.5% E, O-Me-Sero-s-GS (実施例 1の化合物）  0.5% E, O-Me-Sero-s-GS (Compound of Example 1)
0.5% E, 5-OH-Try-s-GS (実施例 2の化合物） 0.5% E, 5-OH-Try-s-GS (Compound of Example 2)
0.5% メラ卜ニン 0.5% melatonin
各々の試験物質はメタノールに溶解した。  Each test substance was dissolved in methanol.
試験方法 Test method
日本エスエルシ一 (株)より購入した体重約 300gの雄性 Hartley系モルモット を使用した。 A male Hartley guinea pig weighing approximately 300 g purchased from SLC Japan Co., Ltd. It was used.
モルモットを麻酔下において背部をバリカンにて剃毛した後、 除毛剤 （ェピ ラット） にて除毛を行い、 その翌日に実験に使用した。  After shaving the back of the guinea pig under anesthesia with a hair clipper, the hair was removed with a hair remover (Epirat) and used for the experiment the next day.
麻酔下においてモルモットの背部に直径 6mmの小円孔を開けた遮光布を当 てがい紫外線を 30秒間照射した。 紫外線照射には紫外線紅斑装置 （TK-151ュ 二コム社製） を用いた。 紫外線照射後 2時間および 4時間後に背部の紅斑の程 度を下記の採点表に基づき判定した。 Under anesthesia, the back of the guinea pig was irradiated with ultraviolet light for 30 seconds by applying a light-shielding cloth having a small circular hole of 6 mm diameter. An ultraviolet erythema device (TK-151 manufactured by Nyucom Co.) was used for ultraviolet irradiation. At 2 hours and 4 hours after UV irradiation, the degree of erythema on the back was determined based on the following scoring table.
試験物質は紫外線照射の 15分前に 20 L塗布した。  The test substance was applied 20 L 15 minutes before UV irradiation.
採 点 Scoring
紅斑なし 0 No erythema 0
非常にわずかな紅斑あり 0.5 With very slight erythema 0.5
わずかな紅斑あり 1 With slight erythema 1
明瞭な境界のある紅斑あり 2 Erythema with distinct boundaries 2
試験結果 Test results
その結果を表 1に示す。  The results are shown in Table 1.
表 1 本化合物の紫外線照射による紫外線紅斑抑制作用 Table 1 Inhibition of UV erythema by UV irradiation of this compound
群 2時間 4時間  Group 2 hours 4 hours
メタノール 1.8 1.8 Methanol 1.8 1.8
0.5% E， Sero-s-GS 0.6 0.5  0.5% E, Sero-s-GS 0.6 0.5
0.5% E, O-Me-Sero-s-GS 0 0.3  0.5% E, O-Me-Sero-s-GS 0 0.3
0.5% E, 5-OH-Try-s-GS 0.4 0.5  0.5% E, 5-OH-Try-s-GS 0.4 0.5
0.5% メラ卜ニン 1.0 0.8  0.5% melatonin 1.0 0.8
n=5 n = 5
表 1から明らかなように、 本化合物はメラトニンよりも強い紫外線紅斑抑制 作用が認められた。  As is evident from Table 1, this compound was found to have a stronger UV erythema inhibitory effect than melatonin.
この結果より、本化合物は紫外線紅斑抑制剤として有用であることが判った。  From these results, it was found that this compound was useful as an ultraviolet erythema inhibitor.
[実験例 5 ] ラット脳ホモジネートの自動酸化による過酸化脂質生成に対する 本化合物の効果 ラット脳ホモジネートの自動酸化による過酸化脂質生成に対する本化合物の 効果について試験した。 [Experimental example 5] Effect of this compound on lipid peroxide production by autoxidation of rat brain homogenate The effect of this compound on lipid peroxide production by autoxidation of rat brain homogenate was tested.
試験物質 Test substance
E, Sero-s-GS E, Sero-s-GS
E, O-Me-Sero-s-GS (実施例 1の化合物）  E, O-Me-Sero-s-GS (Compound of Example 1)
E, 5-OH-Try-s-GS (実施例 2の化合物） E, 5-OH-Try-s-GS (Compound of Example 2)
メラトニン Melatonin
試験物質は全て 10%エタノール含有リン酸緩衝食塩液 （Phosphate Buffer Saline) (PBS) (50mM, H7.4) に溶解した （エタノール最終濃度 1%)。 試験方法  All test substances were dissolved in Phosphate Buffer Saline (PBS) (50 mM, H7.4) containing 10% ethanol (ethanol final concentration 1%). Test method
(1)脳ホモジネートの作成と自動酸化による過酸化脂質生成  (1) Preparation of brain homogenate and lipid peroxide production by autoxidation
日本エスエルシー (株)より購入した Wistarラットを無麻酔下で断頭後、速や かに開頭し脳を摘出した。摘出脳を氷冷した PBSで洗い、 ろ紙でかるく水分を 取り抨量した。 その 4倍量の氷冷 PBS を加えて氷中でホモジナイズし、 ホモ ジネートを 0"C、 1000 X g(2700rpm)で 10分間遠心分離し、 その上清を用い試 験を行った。 試験物質 IOO I (エタノール 10 %含有） に PBS700 Uをカロえ、 脳ホモジネート上清を 200 1添加し、 37 で 30分間インキュベートした。 コ ントロール群およびブランク群には PBS (エタノール 10%含有） を用い、 ブラ ンク群は 0でで 30分間インキュベートした。 その後、 35%過塩素酸を 200 1 添加し、 反応を停止させ 0 ：、 1300 X g(3200rpm)で 10分間遠心分離した。 上 清をサンプルとし、 チォバルビツール酸比色法 (TBA法)により、 マロンジアル デヒド (MDA)生成量を測定した。 Wistar rats purchased from Nippon SLC Co., Ltd. were decapitated under anesthesia, and then immediately opened to remove the brain. The excised brain was washed with ice-cold PBS, and the water content was gently measured with filter paper. Four times the volume of ice-cold PBS was added and homogenized in ice. The homogenate was centrifuged at 0 "C and 1000 X g (2700 rpm) for 10 minutes, and the supernatant was used for the test. Add 700 U of PBS to IOO I (containing 10% ethanol), add 200 1 of brain homogenate supernatant, and incubate for 30 minutes at 37. Use PBS (containing 10% ethanol) for control and blank groups. The blank group was incubated for 30 minutes at 0. Thereafter, 200 1 of 35% perchloric acid was added to stop the reaction, and the mixture was centrifuged at 0: 1300 X g (3200 rpm) for 10 minutes. The amount of malondialdehyde (MDA) produced was measured by the thiobarbituric acid colorimetric method (TBA method).
(2)スタンダードの調製  (2) Preparation of standard
1, 1，3，3-テトラエトキシプロパン 0.11g(0.5mmol)にメタノールを加えて 50mlにした。 これを蒸留水で 103、 3 X 103、 104倍に希釈し、 スタンダードと した （10 M、 3 M、 l M) a また、 蒸留水を 0 Mとした。 Methanol was added to 0.11 g (0.5 mmol) of 1,1,3,3-tetraethoxypropane to make 50 ml. This was diluted to 10 3, 3 X 10 3, 10 4 times with distilled water and the standard (10 M, 3 M, l M) also a, of distilled water and 0 M.
(3) TBA法による MDA生成量の測定  (3) Measurement of MDA production by TBA method
サンプルまたはスタンダ一ド 1mlに 8.1%ドデシル硫酸ナトリゥム 0.2ml、 20%酢酸緩衝液 (pH3.5)1.5ml および 0.8%チォバルビツール酸 (TBA)を 1.5ml 添加し、 沸縢水浴中で 60 分間インキュベートした。 氷冷により反応を停止さ せた後、 ブ夕ノール-ピリジン（15:1)を 4ml 添加し、 よく混合した。 1200 X g(3000rpm)で 10分間遠心分離し、 ブ夕ノール-ピリジン層の蛍光強度を励起波 長 515nm、 測定波長 553nmで測定した。 0.2 ml of 8.1% sodium dodecyl sulfate in 1 ml of sample or standard, 1.5 ml of 20% acetate buffer (pH 3.5) and 1.5 ml of 0.8% thiobarbituric acid (TBA) were added and incubated in a boiling water bath for 60 minutes. After terminating the reaction with ice cooling, 4 ml of butanol-pyridine (15: 1) was added and mixed well. After centrifugation at 1200 X g (3000 rpm) for 10 minutes, the fluorescence intensity of the toluene-pyridine layer was measured at an excitation wavelength of 515 nm and a measurement wavelength of 553 nm.
(4)過酸化脂質生成抑制率の算出 (4) Calculation of lipid peroxide production inhibition rate
各試験物質の過酸化脂質生成抑制率は、 以下の式に従って算出した。  The lipid peroxide production inhibition rate of each test substance was calculated according to the following equation.
過酸化脂質生成抑制率 (％)=[1— (C— A/B— A)]X100 Lipid peroxide production inhibition rate (%) = [1— (C—A / B—A)] X100
A: ブランク群の MDA生成量（； Μ)  A: MDA generation of blank group (; （)
Β: コントロール群の MDA生成量（/ζ Μ)  Β: MDA generation of control group (/ ζ Μ)
C: 試験物質群の MDA生成量（； u M)  C: Amount of MDA generated in the test substance group (; uM)
試験結果 Test results
その結果を表 2に示す。  The results are shown in Table 2.
表 2 ラット脳ホモジネートの自動酸化による Table 2.Autoxidation of rat brain homogenate
過酸化脂質生成に対する本化合物の効果  Effect of this compound on lipid peroxide production
試験物質 濃度（ M) 抑制率 (％)  Test substance concentration (M) Inhibition rate (%)
E, Sero-s-GS 0.1 17.5  E, Sero-s-GS 0.1 17.5
0.3 44.8  0.3 44.8
1.0 88.9  1.0 88.9
10.0 99.9  10.0 99.9
E， O-Me-Sero-s-GS 1.0 20.0  E, O-Me-Sero-s-GS 1.0 20.0
3.0 31.5  3.0 31.5
10.0 64.3  10.0 64.3
30.0 90.2  30.0 90.2
100.0 94.2  100.0 94.2
E， 5-OH-Try-s-GS 0.1 28.4  E, 5-OH-Try-s-GS 0.1 28.4
0.3 57.4  0.3 57.4
1.0 97.0 10.0 JS∑L 1.0 97.0 10.0 JS∑L
メラトニン 1.0 18.3 Melatonin 1.0 18.3
10.0 19.9  10.0 19.9
100.0 14,7  100.0 14,7
表 2から明らかなように、 本化合物は、 ラット脳ホモジネートの自動酸化に よる過酸化脂質生成を有意に抑制した。  As is evident from Table 2, this compound significantly suppressed lipid peroxide production by autoxidation of rat brain homogenate.
これらの結果より、 本化合物はメラ卜ニンよりも強い抗酸化作用を有し、 脳 代謝改善剤として有用であることが判つた。  From these results, it was found that the present compound has a stronger antioxidant effect than melatonin and is useful as a brain metabolism improving agent.
[実験例 6 ] マウス耳介炎症に対する本化合物の効果  [Experimental example 6] Effect of this compound on mouse pinna inflammation
PMA (ホルボール 12-ミリステート 13-アセテート）によるマウス耳介浮腫に 対する本化合物の効果について試験した。  The effect of the compound on PMA (phorbol 12-myristate 13-acetate) ear edema in mice was tested.
試験物質 Test substance
E, O-Me-Sero-s-GS (実施例 1の化合物）  E, O-Me-Sero-s-GS (Compound of Example 1)
E, 5-OH-Try-s-GS (実施例 2の化合物） E, 5-OH-Try-s-GS (Compound of Example 2)
試験物質はメタノールに 0.5%濃度となるように溶解した。  The test substance was dissolved in methanol to a concentration of 0.5%.
試験方法 Test method
日本エスエルシー (株)より購入した 6週齢の雄性 ddY系マウスを使用した。 まずマウスの耳介の厚みを測定した後、 本化合物をマウス耳介の内外に IO L ずつ塗布した。 1時間後に PMAァセトン溶液 (100 g/mL)をマウス耳介の内外 に 10 Lずつ塗布した。 24時間後にマウスの耳介の厚みを測定し耳介浮腫率 を算出した。 Six-week-old male ddY mice purchased from Japan SLC, Inc. were used. First, after measuring the thickness of the pinna of the mouse, the compound was applied to the inside and outside of the pinna of the mouse by IOL. One hour later, a 10 L PMA acetate solution (100 g / mL) was applied to the inside and outside of the mouse pinna. Twenty-four hours later, the thickness of the pinna of the mouse was measured, and the pinna edema rate was calculated.
試験結果 Test results
試験結果を表 3に示した。 Table 3 shows the test results.
表 3 マウス耳介炎症に対する本化合物の効果 Table 3 Effect of the compound on ear inflammation in mice
試験物質 浮腫率 (％) 抑制率 (％)  Test substance Edema rate (%) Inhibition rate (%)
メタノール 171.7 ± 35.3 - Methanol 171.7 ± 35.3-
E, O-Me-Sero-s-GS 62·3 ± 31.2* 63.7 E, O-Me-Sero-s-GS 62.3 ± 31.2 * 63.7
E._5-OH-TrY-s-GS 35.9± 20.9* 79.1 値は Mean土 S.D.(n= 7~8)を示す。 E._5-OH-Tr Y -s-GS 35.9 ± 20.9 * 79.1 The value indicates Mean soil SD (n = 7 ~ 8).
メタノール群に対する有意差 * ; p<0.001.  Significant difference from methanol group *; p <0.001.
表 3から明らかなように、 本化合物は有意に耳介炎症を抑制した。  As is evident from Table 3, this compound significantly suppressed pinna inflammation.
これらの結果より、 本化合物は抗炎症剤として有用であることが判った。  These results indicate that the present compound is useful as an anti-inflammatory agent.
[製剤実施例 1 ] 化粧用クリーム剤  [Formulation Example 1] Cosmetic cream
実施例 2または 3の化合物 0.3g  0.3 g of the compound of Example 2 or 3
ステアリン酸 2.0g  2.0 g of stearic acid
ステアリルアルコール 7.0g  Stearyl alcohol 7.0g
スクヮラン 5.0g  Squalane 5.0g
ォクチルデカノール 6.0g  Octyldecanol 6.0g
ポリオキシエチレン（15)セチルエーテル 3.0g  3.0 g of polyoxyethylene (15) cetyl ether
グリセリンモノステアレート 2.0g  Glycerin monostearate 2.0g
プロピレングリコール 5.0g  Propylene glycol 5.0g
P-ォキシ安息香酸メチル 0.2g  Methyl P-oxybenzoate 0.2g
P-ォキシ安息香酸プロピル O.lg  Propyl P-oxybenzoate O.lg
滅菌精製水 68.7g  68.7 g of sterilized purified water
以上の成分を常法により混和して化粧用クリーム剤とする。  The above components are mixed by a conventional method to prepare a cosmetic cream.
[製剤実施例 2 ] 内服錠  [Formulation Example 2] Oral tablet
実施例 2または 3の化合物 30mg  30 mg of the compound of Example 2 or 3
乳糖 80mg  Lactose 80mg
馬鈴薯デンプン 17mg  Potato starch 17mg
ポリエチレングリコール 6000 3mg  Polyethylene glycol 6000 3mg
以上の成分を 1錠分の材料として常法により成型する。  The above ingredients are molded by a conventional method as a material for one tablet.
[製剤実施例 3 ] 注射剤  [Formulation Example 3] Injection
実施例 2または 3の化合物 O.lg  Compound O.lg of Example 2 or 3
マンニット 5.0g  Mannit 5.0g
蒸留水 全量 100ml  Distilled water 100ml
以上を常法により混合し、 注射剤とする。 本化合物は、 文献未載の新規化合物 （但し、 式中、 R3=グル夕チオン， 1 4=セ ロトニンの化合物は公知である。） であって、 脳代謝改善剤、 抗酸化剤、 抗炎症 剤および紫外線紅斑抑制剤として有用である。 The above are mixed by a conventional method to prepare an injection. The compounds are novel compounds of the mounting un literature (wherein, R 3 = Group evening thione, 1 4 = Se compound of Rotonin is known.) A, cerebral metabolism improving agents, antioxidants, anti It is useful as an inflammatory agent and UV erythema inhibitor.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1 次の式 [式中、 1^および R2は、 同一または異なって水素原子またはメ チル基を示し、 R3は S結合したグルタチオンを示し、 R4はアミノ結合した 0- メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリプトファン、 トリプトファンまたはト リブ夕ミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容 できる塩。 1 wherein the formulas 1 ^ and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents S-linked glutathione, R 4 is amino-linked 0-methyl serotonin, 5 -Indicates hydroxytryptophan, tryptophan or tribamine. ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
2 (1) S-[2-(N-カルポニル -3- j3 -アミノエチル -5-メトキシ-インドール) -1- (ひ-トコフェリル- 6-ィロキシカルボニル)ェチル]グルタチオン 2 (1) S- [2- (N-carbonyl-3-j3-aminoethyl-5-methoxy-indole) -1-(-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] glutathione
(2) S-[2-(N-カルボニルァミノ- 5-ハイドロキシ-トリブトフィル) -1- (ひ-トコフ ェリル- 6-ィロキシカルボニル)ェチル]グル夕チオン  (2) S- [2- (N-carbonylamino-5-hydroxy-tributofyl) -1-((1-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] gluthiothione
(3) S-[2-(N-力ルボニル -3- β -ァミノェチルインドール) -1-( α -トコフェリル -6- ィロキシカルボニル)ェチル]グルタチオンよりなる群より選ばれるものである、 請求項 1記載のビタミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。  (3) is selected from the group consisting of S- [2- (N-potassyl-3-β-aminoethylindole) -1- (α-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] glutathione The vitamin Ε derivative according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
3 ビタミン Εと無水マレイン酸を反応させて得られるマレイン酸（または フマール酸） モノトコフエロールと 0-メチルセ口トニン、 5-ハイ ドロキシトリ ブトファン、 トリブトファンまたはトリプタミンとを混合酸無水物法により縮 合し、 マレイン酸 （またはフマール酸） モノトコフエロールのそれぞれ対応す る酸アミドとした後、 さらにこれらとグルタチオンとを付加反応させることを 特徴とする請求項 1記載のビタミン Ε誘導体またはその薬理学的に許容できる 塩の製造法。  (3) Maleic acid (or fumaric acid) obtained by reacting vitamin Ε with maleic anhydride 2. The vitamin Ε derivative according to claim 1, wherein the corresponding acid amide of maleic acid (or fumaric acid) monotocopherol is further reacted with glutathione. Manufacturing method of acceptable salt.
4 次の式 [式中、 1^および R。は、 同一または異なって水素原子またはメ チル基を示し、 R 3は S結合したグル夕チオンを示し、 R 4はアミノ結合した 0- メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリプトファン、 トリプトファンまたはト リブ夕ミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容 できる塩を含有してなる脳代謝改善剤。 4 The expression [where 1 ^ and R. Are the same or different hydrogen atoms or A tyl group; R 3 represents S-linked glutathione; and R 4 represents an amino-linked 0-methylserotonin, 5-hydroxytryptophan, tryptophan or tributymin. ] A brain metabolism improving agent comprising a vitamin E derivative represented by the following formula or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
5 (1) S-[2-(N-カルボニル -3- /3 -アミノエチル -5-メトキシインドール) -1- (ひ -トコフェリル -6-ィロキシカルボニル)ェチル]グルタチオン 5 (1) S- [2- (N-carbonyl-3- / 3-aminoethyl-5-methoxyindole) -1-(-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] glutathione
(2) S-[2-(N-力ルポニルァミノ -5-ハイドロキシ-トリプトフィル) -1-(ひ-トコフ ェリル- 6-ィロキシカルボニル)ェチル]グル夕チオン  (2) S- [2- (N-capillyl-5-hydroxy-tryptofil) -1-(-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] gluthiothione
(3) S-[2-(N-カルボニル -3- β -了ミノェチルインドール) ひ-トコフェリル -6- ィロキシカルボニル)ェチル]グル夕チオンよりなる群より選ばれるビタミン Ε 誘導体またはその薬理学的に許容できる塩である、 請求項 4記載の脳代謝改善 剤。  (3) A vitamin 誘導 体 derivative selected from the group consisting of S- [2- (N-carbonyl-3-β-ryminoethylindole) -tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] gluthiothione or a drug thereof 5. The cerebral metabolism improving agent according to claim 4, which is a physically acceptable salt.
6 次の式 [式中、 および R 2は、 同一または異なって水素原子またはメ チル基を示し、 R 3は S結合したグルタチオンを示し、 R 4はアミノ結合した 0- メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリブトファン、 トリプトファンまたはト リブ夕ミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容 できる塩を含有してなる抗酸化剤。 6 The following formula [wherein, and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents an S-linked glutathione, and R 4 is an amino-bound 0-methyl serotonin, 5-hydroxy Indicates tryptophan, tryptophan, or tryptophan. ] An antioxidant comprising a vitamin E derivative represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure imgf000024_0002
7 (1) S-[2-(N-カルボニル -3- i3 -アミノエチル -5-メトキシ-インドール) -1- (ひ -トコフェリル- 6-ィロキシカルボニル)ェチル]グルタチオン
Figure imgf000024_0002
7 (1) S- [2- (N-carbonyl-3-i3-aminoethyl-5-methoxy-indole) -1-((-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] glutathione
(2) S-[2-(N-力ルポニルァミノ -5-ハイドロキシ-トリプ卜フィル) -1-( α -トコフ ェリル- 6-イロキシカルポニル)ェチル]ダル夕チオン  (2) S- [2- (N-capillonyl-5-hydroxy-triptofil) -1- (α-tocopheryl-6-yloxycarponyl) ethyl] daluthione
(3) 3-[2-( カルボニル-3- ]3 -ァミノェチルィンドール) -1- (ひ-トコフェリル- 6- ィロキシカルボニル)ェチル]ダルタチオンよりなる群より選ばれるビタミン Ε 誘導体またはその薬理学的に許容できる塩である、 請求項 6記載の抗酸化剤。  (3) a vitamin 誘導 体 derivative or a vitamin 選 ば derivative selected from the group consisting of 3- [2- (carbonyl-3-] 3-aminoethylynindole) -1-(-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] dartathione; 7. The antioxidant according to claim 6, which is a pharmacologically acceptable salt thereof.
8 次の式 [式中、 R tおよび R2は、 同一または異なって水素原子またはメ チル基を示し、 R3は S結合したグルタチオンを示し、 R4はアミノ結合した 0- メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリプトファン、 トリプトファンまたはト リブ夕ミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容 できる塩を含有してなる抗炎症剤。 8 wherein R t and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents S-linked glutathione, R 4 is amino-linked 0-methyl serotonin, 5 -Indicates hydroxytryptophan, tryptophan or tribamine. ] An anti-inflammatory agent comprising a vitamin E derivative represented by the following or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
9 (1) S-[2-(N-カルボニル -3- j3 -アミノエチル -5-メトキシ-インドール) -1- (ひ-トコフェリル -6-ィ口キシカルポニル)ェチル]グル夕チオン 9 (1) S- [2- (N-carbonyl-3-j3-aminoethyl-5-methoxy-indole) -1-(-tocopheryl-6-dioxaxalponyl) ethyl] gluthiothione
(2) S-[2-(N-カルボニルァミノ -5-ハイドロキシ-トリプトフィル) -1-( α -トコフ ェリル- 6-ィロキシカルボニル)ェチル]グルタチオン  (2) S- [2- (N-carbonylamino-5-hydroxy-tryptofil) -1- (α-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] glutathione
(3) S-[2-(N-カルボニル -3- /3 -ァミノェチルインドール) α -トコフェリル -6- ィロキシカルボニル)エヂル]グルタチオンよりなる群より選ばれるビタミン Ε 誘導体またはその薬理学的に許容できる塩である、 請求項 8記載の抗炎症剤。  (3) Vitamin 誘導 体 derivative selected from the group consisting of S- [2- (N-carbonyl-3- / 3-aminoethylindole) α-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] glutathione or its pharmacology 9. The anti-inflammatory agent according to claim 8, which is a chemically acceptable salt.
1 0 次の式 [式中、 および R2は、 同一または異なって水素原子またはメ チル基を示し、 R3は S結合したグルタチオンを示し、 R4はアミノ結合したセ ロトニン、 0-メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリプ卜ファン、 トリプトフ アンまたはトリプタミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体またはその薬 理学的に許容できる塩を含有してなる紫外線紅斑抑制剤。 10 The following formula [wherein, and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents S-linked glutathione, R 4 is amino-linked serotonin, 0-methyl serotonin , 5-Hydroxytriptophan, Tryptophan Indicates an or tryptamine. ] An ultraviolet erythema inhibitor comprising a vitamin E derivative represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
1 1 (1) S-[2-(N-カルボニル -3- i3 -アミノエチル -5-ハイ ドロキシインド一 ル) -1-( α -トコフェリル -6-ィ口キシカルボニル)ェチル]グル夕チオン 1 1 (1) S- [2- (N-carbonyl-3-i3-aminoethyl-5-hydroxyindole) -1- (α-tocopheryl-6-dioxycarbonyl) ethyl] gluthiothione
(2) S-[2-(N-カルボニル -3- i3 -アミノエチル -5-メトキシ-ィンドール) -トコ フェリル -6-ィ口キシカルボニル)ェチル]グルタチォン  (2) S- [2- (N-carbonyl-3-i3-aminoethyl-5-methoxy-indole) -tocopheryl-6-dihydroxycarbonyl) ethyl] glutathione
(3) S-[2-(N-カルボニルアミノ -5-ハイドロキシ-トリプトフィル) -1-( α -トコフエ リル- 6-ィロキシカルボニル)ェチル]グル夕チオン  (3) S- [2- (N-carbonylamino-5-hydroxy-tryptofil) -1- (α-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] gluthiothione
(4) S-[2-(N-力ルポニル -3- 3 -ァミノェチルインドール) ひ-トコフェリル -6- イロキシカルボニル)ェチル]グル夕チオンよりなる群より選ばれるビタミン E 誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる請求項 1 0記載の紫 外線紅斑抑制剤。  (4) Vitamin E derivative selected from the group consisting of S- [2- (N-caprolyl-3-3-aminoethylindole) -tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] gluthiothione or a vitamin E derivative thereof 10. The agent for suppressing erythema ultraviolet radiation according to claim 10, comprising a pharmacologically acceptable salt.
1 2 次の式 [式中、 1^および R2は、 同一または異なって水素原子または メチル基を示し、 R 3は S結合したグル夕チオンを示し、 R 4はアミノ結合した 0-メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリプトファン、 トリプトファンまたは トリプ夕ミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体またはその薬理学的に許 容できる塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与することよりなる脳代謝改 善方法。
Figure imgf000027_0001
1 2 The following formula [wherein, 1 ^ and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents an S-linked glutathione, and R 4 is an amino-linked 0-methyl serotonin , 5-hydroxytryptophan, tryptophan or trypamine. ] A method for improving brain metabolism, which comprises administering to a mammal, including a human, an effective amount of the vitamin E derivative represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Figure imgf000027_0001
1 3 (1) S-[2-(N-カルポニル -3- /3 -アミノエチル -5-メトキシインドール) -1- ( α -トコフェリル- 6-イロキシカルボニル)ェチル]ダル夕チオン 1 3 (1) S- [2- (N-carbonyl-3- / 3-aminoethyl-5-methoxyindole) -1- (α-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] daruthione
(2) S-[2-(N-力ルポニルァミノ -5-ハイドロキシ-トリプトフィル) α -トコフ ェリル- 6-ィロキシカルボニル)ェチル]グル夕チオン  (2) S- [2- (N-capillonyl-5-hydroxy-tryptofil) α-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] gluthiothione
(3) S-[2-(N-カルボニル -3- /3 -アミノエチルインドール) トコフェリソレ -6- ィロキシカルボニル)ェチル]グル夕チオンよりなる群より選ばれるビタミン Ε 誘導体またはその薬理学的に許容できる塩である、 請求項 1 2記載の脳代謝改 善方法。  (3) A vitamin 誘導 体 derivative selected from the group consisting of S- [2- (N-carbonyl-3- / 3-aminoethylindole) tocopherisole-6-yloxycarbonyl) ethyl] gluthiothione or its pharmacologically 13. The method for improving brain metabolism according to claim 12, which is an acceptable salt.
1 4 次の式 [式中、 および R2は、 同一または異なって水素原子またはメ チル基を示し、 R3は S結合したグルタチオンを示し、 R4はアミノ結合した 0- メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリブトファン、 トリブトファンまたはト リブ夕ミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容 できる塩の有効量を用いることよりなる酸化抑制方法。 1 4 The following formula [wherein and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents glutathione bonded with S, R 4 represents 0-methyl serotonin bonded with amino, 5- Indicates hydroxytributofan, tributofan or tributymin. ] The use of an effective amount of the vitamin E derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula [1].
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0002
1 5 (1) S-[2-(N-カルボニル -3- i3 -アミノエチル -5-メトキシ-インド一ル) -1- (ひ-トコフェリル- 6-ィロキシカルボニル)ェチル]グル夕チオン 1 5 (1) S- [2- (N-carbonyl-3-i3-aminoethyl-5-methoxy-indole) -1-(-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] gluthiothione
(2) S-[2-(N-カルボニルァミノ- 5-ハイドロキシ-トリプトフイリレ) -トコフ ェリル- 6-イロキシカルボニル)ェチル】グル夕チオン (2) S- [2- (N-carbonylamino-5-hydroxy-tryptofile) -tokoff Eryl-6-yloxycarbonyl) ethyl
(3) S-[2-(N-力ルポニル -3- β -了ミノェチルインドール) -1-( a -卜コフェリル -6- ィロキシカルボニル)ェチル]グルタチオンよりなる群より選ばれるビタミン Ε 誘導体またはその薬理学的に許容できる塩である、 請求項 1 4記載の酸化抑制 方法。  (3) Vitamins selected from the group consisting of S- [2- (N-potencyluponyl-3-β-aminominethylindole) -1- (a-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] glutathione Ε 15. The method according to claim 14, which is a derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
1 6 次の式 [式中、 1^および R2は、 同一または異なって水素原子または メチル基を示し、 R3は S結合したグル夕チオンを示し、 R4はアミノ結合した 0-メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリプトファン、 トリプトファンまたは トリプ夕ミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体またはその薬理学的に許 容できる塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与することよりなる炎症治療 方法。 1 6 The following formula [wherein, 1 ^ and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents an S-linked glutathione, and R 4 is an amino-linked 0-methyl serotonin , 5-hydroxytryptophan, tryptophan or trypamine. ] A method for treating inflammation, comprising administering to a mammal, including a human, an effective amount of the vitamin E derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
1 7 (1) S-[2-(N-カルボニル -3- 3 -アミノエチル -5-メトキシ-インドール) -1- (ひ-トコフェリル -6-ィ口キシカルボニル)ェチル]グル夕チオン 1 7 (1) S- [2- (N-carbonyl-3-3-aminoethyl-5-methoxy-indole) -1-(-tocopheryl-6-dimethoxycarbonyl) ethyl] gluthiothione
(2) S-[2-(N-カルボニルアミノ -5-ハイドロキシ-トリプトフィソレ) -1-( α -トコフ ェリル -6-ィ口キシカルボニル)ェチル]ダルタチォン  (2) S- [2- (N-carbonylamino-5-hydroxy-tryptophysole) -1- (α-tocopheryl-6-dihydroxycarbonyl) ethyl] dartathione
(3) S-[2-(N-カルボニル -3- β -ァミノェチルインドール) -1-( α -トコフェリル -6- ィロキシカルボニル)エヂル]グルタチオンよりなる群より選ばれるビタミン Ε 誘導体またはその薬理学的に許容できる塩である、 請求項 1 6記載の炎症治療 方法。  (3) a vitamin 誘導 体 derivative selected from the group consisting of S- [2- (N-carbonyl-3-β-aminoethylindole) -1- (α-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) idyl] glutathione or 17. The method for treating inflammation according to claim 16, which is a pharmacologically acceptable salt thereof.
1 8 次の式 [式中、 および R2は、 同一または異なって水素原子またはメ チル基を示し、 R3は S結合したダルタチオンを示し、 R4はアミノ結合したセ ロトニン、 0-メチルセロトニン、 5-ハイド口キシ卜リブトフアン、 トリプトフ アンまたはトリプ夕ミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体またはその薬 理学的に許容できる塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与することよりな る紫外線紅斑抑制方法。 1 8 The following formula [wherein, and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents S-bonded daltathione, R 4 represents amino-linked serotonin, 0-methyl serotonin , 5-Hide mouth Xitritotofan, Tryptophan Indicates Anne or Tryp Yu Min. ] A method for suppressing ultraviolet erythema, comprising administering to a mammal, including a human, an effective amount of the vitamin E derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
1 9 (1) S-[2-(N-カルボニル -3- J3 -アミノエチル -5-ハイドロキシインドー ル) トコフェリル- 6-ィロキシカルボニル)ェチル]グルタチオン 1 9 (1) S- [2- (N-carbonyl-3-J3-aminoethyl-5-hydroxyindole) tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] glutathione
(2) 3-[2-(^カルボニル-3- )3 -ァミノェチル-5-メトキシ-ィンドール) トコ フェリル -6-ィ口キシカルボニル)ェチル]グルタチオン  (2) 3- [2-(^ carbonyl-3-) 3-aminoamino-5-methoxy-indole) tocopheryl-6-dioxycarbonyl) ethyl] glutathione
(3) S-[2-(N-力ルボニルアミノ -5-ハイドロキシ-トリブトフィル) α -トコフエ リル -6-ィ口キシカルポニル)ェチル]グル夕チオン  (3) S- [2- (N-Carbonylamino-5-hydroxy-tributofyl) α-tocopheryl-6-dioxyxalponyl) ethyl] gluthiothione
(4) S-[2-(N-カルポニル -3- /3 -ァミノェチルインド一ル) -1-( α -トコフェリル -6- イロキシカルボニル)エヂル]グルタチオンよりなる群より選ばれるビタミン Ε 誘導体またはその薬理学的に許容できる塩である、 請求項 1 8記載の紫外線紅 斑抑制方法。  (4) Vitamins selected from the group consisting of S- [2- (N-carbonyl-3- / 3-aminoethylethyl) -1- (α-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) idyl] glutathione 19. The method for suppressing ultraviolet erythema according to claim 18, which is a derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
2 0 脳代謝改善剤製造のための、 次の式 [式中、 1^および R2は、 同一ま たは異なって水素原子またはメチル基を示し、 R3は S結合したダルタチオン を示し、 R 4はアミノ結合した 0-メチルセロトニン、 5-ハイドロキシトリブト ファン、 トリブトファンまたはトリプタミンを示す。] で表されるビタミン E 誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の使用。
Figure imgf000030_0001
20 For the production of a brain metabolism improving agent, the following formula [wherein 1 ^ and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents an S-bonded daltathione, and R 4 represents amino-linked 0-methylserotonin, 5-hydroxytributophane, tributofan or tryptamine. Use of a vitamin E derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Figure imgf000030_0001
2 1 (1) 3-[2-( -カルボニル-3- /3 -ァミノェチル-5-メトキシ-インドール) -1- (ひ-トコフェリル- 6-イロキシカルボニル)ェチル]ダル夕チオン 2 1 (1) 3- [2-(-Carbonyl-3- / 3-amino-ethyl-5-methoxy-indole) -1-(-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] daryuthion
(2) S-[2-(N-カルボニルァミノ- 5-ハイドロキシ-トリプトフィル) トコフ ェリル- 6-ィロキシカルボニル)ェチル]グル夕チオン  (2) S- [2- (N-carbonylamino-5-hydroxy-tryptofil) tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] gluthiothione
(3) S-[2-(N-カルボニル -3- i3 -アミノエチルインドール) -トコフェリル- 6- ィロキシカルボニル)ェチル]グルタチオンよりなる群より選ばれるビタミン Ε 誘導体またはその薬理学的に許容できる塩である、 請求項 2 0記載の使用。  (3) A vitamin 誘導 体 derivative selected from the group consisting of S- [2- (N-carbonyl-3-i3-aminoethylindole) -tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] glutathione or a pharmaceutically acceptable derivative thereof The use according to claim 20, which is a salt.
2 2 抗酸化剤製造のための、 次の式 [式中、 および R 2は、 同一または異 なって水素原子またはメチル基を示し、 R3は S結合したグルタチオンを示し、 R4はアミノ結合した 0-メチルセ口トニン、 5-ハイドロキシトリプトファン、 トリブトファンまたはトリプ夕ミンを示す。] で表されるビタミン E誘導体ま たはその薬理学的に許容できる塩の使用。 2 2 The following formula for the production of an antioxidant, wherein and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents glutathione with S bond, and R 4 is an amino bond 0-Methylcepatonin, 5-hydroxytryptophan, tributofan or trypamine. Use of a vitamin E derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0002
2 3 (1) 3-[2-( カルボニル-3-；3 -ァミノェチル-5-メトキシ-インドール) -1- ( α -トコフェリル- 6-ィロキシカルボニル)ェチル]グルタチオン 2 3 (1) 3- [2- (carbonyl-3-; 3-aminoethyl-5-methoxy-indole) -1- (α-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] glutathione
(2) S-[2-(N-カルボニルァミノ- 5-ハイドロキシ-トリプトフィル) -1- (ひ -トコフ エリル -6-ィロキシカルボニル)ェチル]ダル夕チオン (3) S-[2-(N-カルボニル -3- /3 -アミノエチルインドール) -トコフェリリレ -6- イロキシカルボニル)ェチル]ダル夕チオンよりなる群より選ばれるビタミン Ε 誘導体またはその薬理学的に許容できる塩である、 請求項 2 2記載の使用。 (2) S- [2- (N-carbonylamino-5-hydroxy-tryptophyl) -1-((-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] daluthione (3) A vitamin 誘導 体 derivative selected from the group consisting of S- [2- (N-carbonyl-3- / 3-aminoethylindole) -tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] darubithione or a pharmacologically active derivative thereof 23. The use according to claim 22, which is a salt that is acceptable.
2 4 抗炎症剤製造のための、 次の式 [式中、 R iおよび R 2は、 同一または 異なって水素原子またはメチル基を示し、 R 3は S結合したグル夕チオンを示 し、 R 4はアミノ結合した 0-メチルセロトニン、 5-ハイ ドロキシトリプトファ ン、 トリブトファンまたはトリプ夕ミンを示す。] で表されるビタミン E誘導 体またはその薬理学的に許容できる塩の使用。 24 For the production of an anti-inflammatory agent, the following formula [wherein R i and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents an S-bonded glutathione, 4 represents amino-linked 0-methylserotonin, 5-hydroxytryptophan, tributofan or trypamine. Use of a vitamin E derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
2 5 (1) 3-[2-(]^-カルボニル-3- )3 -ァミノェチル-5-メトキシィンドール) - li a -トコフェリル- 6-ィロキシカルボニル)ェチル]ダルタチオン 2 5 (1) 3- [2-(] ^-carbonyl-3-) 3-aminoamino-5-methoxyindole) -lia-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] dartathione
(2) S-[2-(N-力ルポニルァミノ -5-ハイドロキシ-トリプトフィル) -1-( a -トコフ ェリル -6-ィロキシカルボニル)ェチル]グルタチオン  (2) S- [2- (N-capillonyl-5-hydroxy-tryptofil) -1- (a-tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] glutathione
(3) S-[2-(N-カルボニル -3- β -ァミノェチルインドール) ひ-トコフェリル -6- ィロキシカルボニル)ェチル]グル夕チオンよりなる群より選ばれるビタミン Ε 誘導体またはその薬理学的に許容できる塩である、 請求項 2 4記載の使用。  (3) A vitamin 誘導 体 derivative selected from the group consisting of S- [2- (N-carbonyl-3-β-aminoethylindole) -tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] gluthiothione or a drug thereof 25. The use according to claim 24, which is a physically acceptable salt.
2 6 紫外線紅斑抑制剤製造のための、 次の式 [式中、 および R 2は、 同一 または異なって水素原子またはメチル基を示し、 R 3は S結合したダル夕チォ ンを示し、 R 4はアミノ結合したセロトニン、 0-メチルセ口トニン、 5-ハイドロ キシトリブトファン、 トリブトファンまたはトリプ夕ミンを示す。]で表される ビタミン E誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の使用。
Figure imgf000032_0001
26 For the production of a UV erythema inhibitor, the following formula [wherein, and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group, R 3 represents an S-bonded dalylthione, and R 4 Represents amino-linked serotonin, 0-methylsepatonin, 5-hydroxytributophan, tributofan or trypamine. Use of a vitamin E derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Figure imgf000032_0001
2 7 (1) 3-[2-(1^-カルポニル-3- )3 -ァミノェチル-5-ハィ ドロキシインド一 ル) -1-( α -トコフェリル ·6-ィ口キシカルボニル)ェチル]グル夕チォン 2 7 (1) 3- [2- (1 ^ -Carponyl-3-) 3-aminoamino-5-hydroxylindole) -1- (α-tocopheryl-6-dioxycarbonyl) ethyl] glucathione
(2) S-[2-(N-カルボニル -3- /3 -アミノエチル -5-メトキシ-ィンドール) -トコ フェリル -6-ィ口キシカルボニル)ェチル]グル夕チオン  (2) S- [2- (N-carbonyl-3- / 3-aminoethyl-5-methoxy-indole) -tocopheryl-6-dimethoxycarbonyl) ethyl] gluthiothione
(3) S-[2-(N-カルボニルァミノ -5-ハイドロキシ-トリプトフィル) -1-( α -トコフエ リル -6-ィ口キシカルボニル)ェチル]グル夕チオン  (3) S- [2- (N-carbonylamino-5-hydroxy-tryptofil) -1- (α-tocopheryl-6-dihydroxycarbonyl) ethyl] gluthiothione
(4) 3-[2-( カルボニル-3- )3 -ァミノェチルィンドール) -トコフェリル- 6- ィロキシカルボニル)ェチル]グル夕チオンよりなる群より選ばれるビタミン Ε 誘導体またはその薬理学的に許容できる塩である請求項 2 6の使用。  (4) Vitamin 誘導 体 derivatives or pharmacology selected from the group consisting of 3- [2- (carbonyl-3-) 3-aminocetylindole) -tocopheryl-6-yloxycarbonyl) ethyl] gluthiothione 26. Use according to claim 26, which is a chemically acceptable salt.
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