WO2001027095A1 - Method for producing 2-(n-boc-aminomethyl)-thiazol-4-carboxylic acid - Google Patents

Method for producing 2-(n-boc-aminomethyl)-thiazol-4-carboxylic acid Download PDF

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Ernst Buschmann
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of a 2-aminomethylthiazole-4-carboxylic acid protected on the amino group.
  • 2-aminomethyl-thiazole-4-carboxylic acid is required as a building block for the synthesis of dolastatin 3, a cyclic peptide which has been isolated from the marine gastropod Dolabella auricularia (G. R. Pettit, J. Am. Chem. Soc. 1982 104 905). This peptide inhibits cell growth and is therefore of interest as a potential active ingredient in the treatment of cancer.
  • the synthesis of dolastatin 3 requires 2-aminomethyl-thiazole-4-carboxylic acid in the form of a nitrogen-protected derivative.
  • 2- (Nt-Butyloxycarbonyl-aminomethyl) thiazole-4-carboxylic acid can be prepared by reacting N-BOC-glycinthioamide with 3-bromo-2-oxo-propionic acid in the presence of CaCO in anhydrous ethanol.
  • the reaction is not reproducible and does not lead to satisfactory yields.
  • the CaCO 3 used is difficult to filter off after the reaction.
  • that of G. Jung et al. proposed process two extraction steps and a subsequent drying of the product solution. Such process steps require a large amount of time when carried out on an industrial scale.
  • the object of the invention is therefore to provide a process for the preparation of 2-aminomethyl-thiazole-4-carboxylic acids protected on the amino groups, the reaction being reproducible and leading to high yields. Finally, it should also be possible to carry out the reaction on an industrial scale.
  • This object is achieved with a process for the preparation of a 2-aminomethyl-thiazole-4-carboxylic acid protected on the amino group, a glycinthioamide carrying a protective group on the amino group with a 2-oxo-propionic acid carrying a leaving group in the 3-position in the presence at least one tertiary amine is reacted.
  • the synthesis is not restricted to a specific protected glycinthioamide.
  • protective groups which can be used are alkoxycarbonyl groups, such as tert-amyloxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, methoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, the latter being able to substitute the benzyl group with halogen, alkyl, nitro or methoxy groups.
  • Acyl radicals such as acetyl, pivoloyl, propionyl, butyryl, trifluoroacetyl, phthaloyl, benzyl, are also suitable.
  • These protecting groups are common in the field of peptide synthesis.
  • trialkylamines are suitable as tertiary amines, e.g. Trimethylamine, triethylamine, tri-n-butylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylethylamine and dibenzylethylamine or also heterocyclic derivatives such as N-methyl-pyrrolidine, N-methyl-piperidine, N-methyl-morpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and 4-pyrrolidinopyridine. Triethylamine, diisopropylethylamine and N-methylmo holin are particularly suitable.
  • leaving groups for the 2-oxo-propionic acid bearing a leaving group in the 3-position customary leaving groups can be used for nucleophilic substitution. Examples are chloride, bromide, iodide, tosylate, triflate, nonaflate, etc.
  • Bromine is particularly preferred as a leaving group.
  • the synthesis is then carried out with 3-bromo-2-oxo-propionecarboxylic acid.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent.
  • Alcohols are preferably used, e.g. Methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, iso-butanol or n-pentanol.
  • Chlorinated hydrocarbons are also suitable, e.g. Methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chlorobenzene. Dichloromethane is particularly suitable. Mixtures of chlorinated hydrocarbons and alcohols can also be used.
  • the reaction is preferably carried out at temperatures from -20 ° C to 70 ° C, in particular 5 ° C to 25 ° C.
  • the 3-bromo-2-oxo-propionic acid (bromopyruvic acid) can be used anhydrous or in the form of a hydrate.
  • 3-Bromo-2-oxo-propionic acid can be used in excess with respect to BOC-glycinthioamide. A suitable excess is between 20 to 100% by weight, preferably between 30 and 50% by weight.

Abstract

The synthesis of dolastatin 3, which inhibits cell growth, requires a 2-aminomethyl-thiazol-4-carboxylic acid that is protected on the amino group as a building block. The invention provides a synthesis for producing this compound with a high degree of purity and a high yield so that it is also feasible on an industrial scale. To this end, a glycine thioamide with a protective group on the amino group is reacted preferably with 3-brom-2-oxo-propionic acid in the presence of at least one tertiary amine.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-(N-BOC-Aminomethyl)-thiazol-4-carbonsäure Process for the preparation of 2- (N-BOC-aminomethyl) thiazole-4-carboxylic acid
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer an der Aminogruppe geschütz- ten 2-Aminomethyl-thiazol-4-carbonsäure.The invention relates to a process for the preparation of a 2-aminomethylthiazole-4-carboxylic acid protected on the amino group.
2-Aminomethyl-thiazol-4-carbonsäure wird beispielsweise als Baustein für die Synthese von Dolastatin 3 benötigt, einem cyclischen Peptid, das aus der Meeresschnecke Dolabella auricularia isoliert wurde (G. R. Pettit, J. Am. Chem. Soc. 1982 104 905). Dieses Peptid hemmt das Zellwachstum und ist damit als potentieller Wirkstoff für die Behandlung von Krebs von Interesse. Für die Synthese von Dolastatin 3 wird die 2-Aminomethyl-thiazol-4- carbonsäure in Form eines am Stickstoff geschützten Derivats benötigt.For example, 2-aminomethyl-thiazole-4-carboxylic acid is required as a building block for the synthesis of dolastatin 3, a cyclic peptide which has been isolated from the marine gastropod Dolabella auricularia (G. R. Pettit, J. Am. Chem. Soc. 1982 104 905). This peptide inhibits cell growth and is therefore of interest as a potential active ingredient in the treatment of cancer. The synthesis of dolastatin 3 requires 2-aminomethyl-thiazole-4-carboxylic acid in the form of a nitrogen-protected derivative.
Bereits beschrieben ist die 2-(N-Benzoyl-aminomethyl)-thiazol-4-carbonsäure (G. W. Kenner et al. J. Chem. Soc. 1963. 2143 - 2150). Zur Entschützung wird die Benzoyl- schutzgruppe jedoch unter sehr drastischen Bedingungen abgespalten. Die Verbindung wird dabei für 20 Stunden unter Rückfluß mit 5 N Salzsäure behandelt. Unter diesen Reaktionsbedingungen ist eine Peptidbindung nicht stabil. Der genannte Baustein ist daher für die Synthese von Dolastatin 3 nicht geeignet.The 2- (N-benzoylaminomethyl) thiazole-4-carboxylic acid (G. W. Kenner et al. J. Chem. Soc. 1963. 2143-2150) has already been described. For deprotection, however, the benzoyl protecting group is split off under very drastic conditions. The compound is treated with 5 N hydrochloric acid under reflux for 20 hours. Peptide binding is not stable under these reaction conditions. The building block mentioned is therefore not suitable for the synthesis of dolastatin 3.
U. Schmidt et al. Synthesis 1987. 233 - 236 beschreibt die Synthese von 2-(N- Benzyloxycarbonyl-aminomethyl)thiazol-4-carbonsäure. Üblicherweise läßt sich die Ben- zyloxycarbonylgruppe sehr milde unter hydrierenden Bedingungen abspalten. Der Schwefel des Thiazolringes wirkt jedoch als Katalysatorgift, so daß die Abspaltung nur in HBr- Eisessig gelingt. Diese Bedingungen sind für die Synthese von Peptiden ebenfalls nicht geeignet.U. Schmidt et al. Synthesis 1987. 233-236 describes the synthesis of 2- (N-benzyloxycarbonylaminomethyl) thiazole-4-carboxylic acid. The benzyloxycarbonyl group can usually be split off very gently under hydrogenating conditions. However, the sulfur of the thiazole ring acts as a catalyst poison, so that the cleavage is only possible in HBr glacial acetic acid. These conditions are also unsuitable for the synthesis of peptides.
Für eine Peptidsynthese geeignet erscheint die von G. Jung et al. (Angew. Chem., 1996, 108, 1604 - 1607) beschriebene 2-(N-t-Butyloxycarbonyl-aminomethyl)-thiazol-4- carbonsäure. Die t-Butyloxycarbonyl (BOC)-Schutzgruppe läßt sich unter milden sauren Bedingungen (50 % Trifluoressigsäure/CH2Cl2) abspalten. Die genannte geschützte Verbindung erscheint daher für die Peptidsynthese gut geeignet. 2-(N-t-Butyloxycarbonyl-aminomethyl)-thiazol-4-carbonsäure läßt sich durch Umsetzung von N-BOC-Glyzinthioamid mit 3-Brom-2-oxo-propionsäure in Gegenwart von CaCO in wasserfreiem Ethanol darstellen. Die Reaktion verläuft jedoch nicht reproduzierbar und führt nicht zu zufriedenstellenden Ausbeuten. Ferner läßt sich das eingesetzte CaCO3 nach der Umsetzung nur schwer abfiltrieren. Ferner erfordert das von G. Jung et al. vorgeschlagene Verfahren zwei Extraktionsschritte und eine anschließende Trocknung der Produktlösung. Derartige Verfahrensschritte erfordern bei einer Ausführung im technischen Maßstab einen hohen Zeitaufwand.The method described by G. Jung et al. (Angew. Chem., 1996, 108, 1604-1607) described 2- (Nt-butyloxycarbonylaminomethyl) thiazole-4-carboxylic acid. The t-butyloxycarbonyl (BOC) protective group can be split off under mild acidic conditions (50% trifluoroacetic acid / CH2Cl2). The protected compound mentioned therefore appears to be well suited for peptide synthesis. 2- (Nt-Butyloxycarbonyl-aminomethyl) thiazole-4-carboxylic acid can be prepared by reacting N-BOC-glycinthioamide with 3-bromo-2-oxo-propionic acid in the presence of CaCO in anhydrous ethanol. However, the reaction is not reproducible and does not lead to satisfactory yields. Furthermore, the CaCO 3 used is difficult to filter off after the reaction. Furthermore, that of G. Jung et al. proposed process two extraction steps and a subsequent drying of the product solution. Such process steps require a large amount of time when carried out on an industrial scale.
Aufgabe der Erfindung ist es daher ein Verfahren zur Herstellung von an der Aminogrup- pen geschützten 2-Aminomethyl-thiazol-4-carbonsäuren zur Verfügung zu stellen, wobei die Reaktion reproduzierbar sein und zu hohen Ausbeuten führen sollte. Schließlich sollte auch eine Ausführung der Reaktion in technischem Maßstab möglich sein.The object of the invention is therefore to provide a process for the preparation of 2-aminomethyl-thiazole-4-carboxylic acids protected on the amino groups, the reaction being reproducible and leading to high yields. Finally, it should also be possible to carry out the reaction on an industrial scale.
Diese Aufgabe wird gelöst mit einem Verfahren zur Herstellung einer an der Aminogruppe geschützten 2-Aminomethyl-thiazol-4-carbonsäure, wobei ein an der Aminogruppe eine Schutzgruppe tragendes Glyzinthioamid mit einer in der 3 -Position eine Abgangsgruppe tragenden 2-Oxo-propionsäure in Gegenwart wenigstens eines tertiären Amins umgesetzt wird.This object is achieved with a process for the preparation of a 2-aminomethyl-thiazole-4-carboxylic acid protected on the amino group, a glycinthioamide carrying a protective group on the amino group with a 2-oxo-propionic acid carrying a leaving group in the 3-position in the presence at least one tertiary amine is reacted.
Es hat sich gezeigt, daß bei der Umsetzung eines an der Aminogruppe eine Schutzgruppe tragenden Glyzinthioamids mit einer in der 3-Position eine Abgangsgruppe tragenden 2- Oxo-propionsäure in Gegenwart wenigstens eines tertiären Amins die gewünschte ge- schützte 2-Aminomethyl-thiazol-4-carbonsäure in hohen Ausbeuten erhalten werden kann. Die Aufarbeitung erfolgt in einfacher Weise, beispielsweise durch Abdampfen des Amins und Waschen des Rückstandes mit Wasser. Die Verbindung fällt in ausreichender Reinheit an, um in weiteren Reaktionen eingesetzt werden zu können.It has been found that when a glycinthioamide carrying a protective group on the amino group is reacted with a 2-oxo-propionic acid carrying a leaving group in the 3-position in the presence of at least one tertiary amine, the desired protected 2-aminomethyl-thiazole-4 carboxylic acid can be obtained in high yields. Working up is carried out in a simple manner, for example by evaporating the amine and washing the residue with water. The compound is obtained in sufficient purity to be used in further reactions.
Prinzipiell ist die Synthese nicht auf ein bestimmtes geschütztes Glyzinthioamid beschränkt. Als Schutzgruppen können beispielsweise Alkoxycarbonylgruppen, wie tert.- Amyloxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Methoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl verwendet werden, wobei bei letzterer die Benzylgruppe mit Halogen-, Alkyl-, Nitro- oder Methoxygruppen substituiert sein kann. Geeignet sind weiter Acylreste, wie Acetyl, Piva- loyl, Propionyl, Butyryl, Trifluoracetyl, Phthaloyl, Benzyl. Diese Schutzgruppen sind auf dem Gebiet der Peptidsynthese gebräuchlich. Reaktionen zur Einführung der Schutzgruppen in das Molekül sind dem Fachmann bekannt. Wird bei der Umsetzung N-BOC-Glyzinthioamid eingesetzt, wird 2-(N-t- Butyloxycarbonyl-aminomethyl)-thiazol-4-carbonsäure erhalten, welche beispielsweise zur Synthese von Dolastatin 3 eingesetzt werden kann.In principle, the synthesis is not restricted to a specific protected glycinthioamide. Examples of protective groups which can be used are alkoxycarbonyl groups, such as tert-amyloxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, methoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, the latter being able to substitute the benzyl group with halogen, alkyl, nitro or methoxy groups. Acyl radicals, such as acetyl, pivoloyl, propionyl, butyryl, trifluoroacetyl, phthaloyl, benzyl, are also suitable. These protecting groups are common in the field of peptide synthesis. Reactions to introduce the protective groups into the molecule are known to the person skilled in the art. If N-BOC-glycinthioamide is used in the reaction, 2- (Nt-butyloxycarbonylaminomethyl) thiazole-4-carboxylic acid is obtained, which can be used, for example, for the synthesis of dolastatin 3.
Als tertiäre Amine sind prinzipiell alle Trialkylamine geeignet, wie z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-butylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylethylamin und Diben- zylethylamin oder auch heterocyclische Derivate wie N-Methyl-pyrrolidin, N-Methyl- piperidin, N-Methyl-morpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und 4- Pyrrolidinopyridin. Besonders geeignet sind Triethylamin, Diisopropylethylamin und N- Methylmo holin.In principle, all trialkylamines are suitable as tertiary amines, e.g. Trimethylamine, triethylamine, tri-n-butylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylethylamine and dibenzylethylamine or also heterocyclic derivatives such as N-methyl-pyrrolidine, N-methyl-piperidine, N-methyl-morpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and 4-pyrrolidinopyridine. Triethylamine, diisopropylethylamine and N-methylmo holin are particularly suitable.
Als Abgangsgruppen für die in der 3 -Position eine Abgangsgruppe tragende 2-Oxo- propionsäure können für eine nucleophile Substitution übliche Abgangsgruppen verwendet werden. Beispiele sind Chlorid, Bromid, Iodid, Tosylat, Triflat, Nonaflat usw.As leaving groups for the 2-oxo-propionic acid bearing a leaving group in the 3-position, customary leaving groups can be used for nucleophilic substitution. Examples are chloride, bromide, iodide, tosylate, triflate, nonaflate, etc.
Besonders bevorzugt ist Brom als Abgangsgruppe. Die Synthese wird dann mit 3-Brom-2- oxo-propioncarbonsäure durchgeführt.Bromine is particularly preferred as a leaving group. The synthesis is then carried out with 3-bromo-2-oxo-propionecarboxylic acid.
Insbesondere bei der Ausführung im technischen Maßstab wird die Umsetzung vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugt werden Alkohole eingesetzt, wie z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol oder n-Pentanol. Geeignet sind auch chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, 1,2- Dichlorethan oder Chlorbenzol. Besonders geeignet ist Dichlormethan. Verwendet werden können auch Mischungen aus chlorierten Kohlenwasserstoffen und Alkoholen.In particular when carried out on an industrial scale, the reaction is advantageously carried out in a solvent. Alcohols are preferably used, e.g. Methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, iso-butanol or n-pentanol. Chlorinated hydrocarbons are also suitable, e.g. Methylene chloride, 1,2-dichloroethane or chlorobenzene. Dichloromethane is particularly suitable. Mixtures of chlorinated hydrocarbons and alcohols can also be used.
Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei Temperaturen von -20°C bis 70°C, insbesondere 5°C bis 25°C. Die 3-Brom-2-oxo-propionsäure (Brombrenztraubensäure) kann wasserfrei oder auch in Form eines Hydrates eingesetzt werden. 3-Brom-2-oxo-propionsäure kann im Überschuß in Bezug auf BOC-Glyzinthioamid verwendet werden. Ein geeigneter Überschuß liegt zwischen 20 bis 100 Gew.-%, bevorzugt zwischen 30 und 50 Gew.-%.The reaction is preferably carried out at temperatures from -20 ° C to 70 ° C, in particular 5 ° C to 25 ° C. The 3-bromo-2-oxo-propionic acid (bromopyruvic acid) can be used anhydrous or in the form of a hydrate. 3-Bromo-2-oxo-propionic acid can be used in excess with respect to BOC-glycinthioamide. A suitable excess is between 20 to 100% by weight, preferably between 30 and 50% by weight.
Die Erfindung wird im weiteren anhand von Beispielen beschrieben: Beispiel 1The invention is described below on the basis of examples: example 1
Eine Lösung aus 579 g 3-Brom-2-oxo-propionsäurehydrat, 45,6 g BOC-Glyzinthioamid und 44,9 g Diisopropylethylamin in 1,8 1 Ethanol wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 250 ml Wasser versetzt. Es wird 30 Minuten bei 30°C gerührt und die Mischung über eine Filternutsche abgesaugt. Der feste Rückstand wird mit 50 ml Wasser und 200 ml Heptan gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet.A solution of 579 g of 3-bromo-2-oxo-propionic acid hydrate, 45.6 g of BOC-glycine thioamide and 44.9 g of diisopropylethylamine in 1.8 l of ethanol is stirred for 15 hours at room temperature. Excess solvent is distilled off in vacuo and 250 ml of water are added to the residue. The mixture is stirred at 30 ° C. for 30 minutes and the mixture is suction filtered through a suction filter. The solid residue is washed with 50 ml of water and 200 ml of heptane and dried in vacuo at 40 ° C.
Es werden 56,4 g (71,8 %) 2-(N-BOC-Aminomethyl)-thiazol-4-carbonsäure erhalten, Fp. 144 bis 147°C (Zersetzung).56.4 g (71.8%) of 2- (N-BOC-aminomethyl) thiazole-4-carboxylic acid are obtained, mp. 144 to 147 ° C (decomposition).
Beispiel 2Example 2
15 kg (170 Mol) Brenztraubensäure werden in 60 1 Dichlormethan gelöst. Es werden 30 kg konzentrierte H2SO4 zugegeben und nach erfolgter Zugabe bei 20 bis 25°C 8,5 1 Brom, gelöst in 40 1 Methylenchlorid, langsam zugegeben. Nach- dem die Mischung für 1 Stunde gerührt wurde, wird bei - 10°C bis 5°C 180 Mol N-Methylmorpholin, gelöst in 45 1 Methanol zugegeben. Es werden 170 Mol BOC-Glyzinthioamid, gelöst in 150 1 Methanol, zugegeben und der Ansatz für 1 Stunde bei 5 bis 10°C und eine weitere Stunde bei 20 bis 25°C gerührt. Nachdem das Dichlormethan und das Methanol abdestilliert wurde, werden 220 1 Wasser zugegeben, das Produkt ab filtriert und zweimal mit je 60 1 Wasser gewa- sehen. Anschließend wird im Vakuum bei 40 bis 50°C getrocknet.15 kg (170 mol) pyruvic acid are dissolved in 60 1 dichloromethane. 30 kg of concentrated H 2 SO 4 are added and, after the addition has taken place at 8.5 to 25 ° C., 8.5 l of bromine, dissolved in 40 l of methylene chloride, are slowly added. After the mixture had been stirred for 1 hour, 180 mol of N-methylmorpholine, dissolved in 45 l of methanol, were added at -10 ° C. to 5 ° C. 170 mol of BOC-glycinthioamide, dissolved in 150 l of methanol, are added and the mixture is stirred at 5 to 10 ° C. for 1 hour and at 20 to 25 ° C. for a further hour. After the dichloromethane and the methanol have been distilled off, 220 l of water are added, the product is filtered off and washed twice with 60 l of water each time. It is then dried in vacuo at 40 to 50 ° C.
Es werden 29 kg eines weißen Pulvers erhalten (Ausbeute = 66 %). 29 kg of a white powder are obtained (yield = 66%).

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Herstellung einer an der Aminogruppe geschützten 2-Aminomethyl- thiazol-4-carbonsäure, wobei ein an der Aminogruppe eine Schutzgruppe tragendes Glyzinthioamid mit einer in der 3 -Position eine Abgangsgruppe tragenden 2-Oxo- propionsäure in Gegenwart wenigstens eines tertiären Amins umgesetzt wird.1. A process for the preparation of a 2-aminomethylthiazole-4-carboxylic acid protected on the amino group, a glycinthioamide carrying a protective group on the amino group with a 2-oxopropionic acid carrying a leaving group in the 3-position in the presence of at least one tertiary amine is implemented.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das an der Aminogruppe eine Schutzgruppe tragende Glyzinthioamid N-BOC-Glyzinthioamid ist.2. The method according to claim 1, wherein the glycinthioamide N-BOC-glycinthioamide carrying a protective group on the amino group.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das wenigstens eine tertiäre Amin Triethy- lamin und/oder N-Methylmorpholin und/oder Diisopropylethylamin ist.3. The method according to claim 1 or 2, wherein the at least one tertiary amine is triethylamine and / or N-methylmorpholine and / or diisopropylethylamine.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die in der 3 -Position eine Abgangsgruppe tragende 2-Oxo-propionsäure 3-Brom-2-oxopropionsäure ist.4. The method according to claim 1, 2 or 3, wherein the 2-oxo-propionic acid bearing 3-position in the 3-position is 3-bromo-2-oxopropionic acid.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, vorzugsweise einem Alkohol, einem chlorierten Kohlenwasserstoffoder einem Gemisch dieser Lösungsmittel.A method according to any one of claims 1 to 4, wherein the reaction is carried out in a solvent, preferably an alcohol, a chlorinated hydrocarbon or a mixture of these solvents.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Umsetzung bei einer Tempe- ratur von - 20°C bis 70°C, vorzugsweise 5°C bis 25°C, durchgeführt wird.6. The method according to any one of claims 1 to 5, wherein the reaction is carried out at a temperature of - 20 ° C to 70 ° C, preferably 5 ° C to 25 ° C.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei die 3-Brom-2-oxo-propionsäure als Hydrat eingesetzt wird.7. The method according to any one of claims 4 to 6, wherein the 3-bromo-2-oxo-propionic acid is used as a hydrate.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, wobei die 3-Brom-2-oxo-propionsäure im Überschuß eingesetzt wird, vorzugsweise in einem Überschuß von 20 bis 100 Gew.- %, insbesondere 30 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die eingesetzte Menge des an der Aminogruppe eine Schutzgruppe tragendes Glyzinthioamids. 8. The method according to any one of claims 4 to 7, wherein the 3-bromo-2-oxo-propionic acid is used in excess, preferably in an excess of 20 to 100% by weight, in particular 30 to 50% by weight, based on the amount of glycinthioamide carrying a protective group on the amino group.
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BAILLY C ET AL: "Depsipeptide analogs of the antitumor drug distamycin containg thiazole amino acids residues", TETRAHEDRON, vol. 44, no. 18, 1988, pages 5833 - 5843, XP002149647, ISSN: 0040-4020 *

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