WO2001010845A1 - Novel diketopiperazines - Google Patents

Novel diketopiperazines Download PDF

Info

Publication number
WO2001010845A1
WO2001010845A1 PCT/EP2000/007707 EP0007707W WO0110845A1 WO 2001010845 A1 WO2001010845 A1 WO 2001010845A1 EP 0007707 W EP0007707 W EP 0007707W WO 0110845 A1 WO0110845 A1 WO 0110845A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compounds
bond
alkyl
mmol
aminomethylphenyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2000/007707
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Norbert Schaschke
Luis Moroder
Robert Huber
Wolfram Bode
Christian Sommerhoff
Original Assignee
MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.
Priority to AU62811/00A priority Critical patent/AU6281100A/en
Publication of WO2001010845A1 publication Critical patent/WO2001010845A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the invention relates to new diketopiperazines which are used in the pharmaceutical industry for the manufacture of medicaments.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • A1 and A2 are the same or different and -C (O) -, -NH-, -O- (oxygen), -S- (sulfur),
  • A3 and A4 are the same or different and -NH-, -OC (O) -, -C (0) -0 -, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -,
  • M represents a diketopiperazine component selected from the following overview
  • B1 denotes a bond or 1-4C-alkylene
  • B2 represents a bond or 1-4C-alkylene
  • B3 and B4 are identical or different and are a bond, 1-4C-alkylene or -C (R11) R12, wherein R1 1 and R12 are connected together and with inclusion of the carbon atom to which both ge ⁇ , are a spiro-linked 3 -, 4-, 5- or 6-membered saturated hydrocarbon ring material ⁇ represent
  • Y1 and Y2 are the same or different and represent a group from the following overview
  • X is selected from one of the following groups
  • R2 is hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R3 represents hydrogen, 1-4C-alkyl or a group from the overview below
  • R31 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-aikoxy
  • R32 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, phenyl-1-4C-alkoxycarbonyl,
  • Carboxyl, mono- or di-1-4C-alkylamino-carbonyl and R33 are hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylsulfonyl or hydroxymethylcarbonyl,
  • R4 represents 1-4C-alkylcarbonyl, phenyl-1-4C-alkylcarbonyl or a group from the overview below
  • R41 is hydrogen or 1 -4C-alkyl
  • R42 denotes 1-4C-alkyl, adamantyl, phenyl or phenyl-1-4C-alkyl,
  • R5 represents hydrogen, 1-4C-alkyl or a group from the overview below
  • R6 denotes hydrogen, -C (0) -OR61 or -C (0) -NHR61, where R61 denotes 1 -4C-alkyl or phenyl-1 -4C-alkyl, and wherein in a direct way between the terminal nitrogen atoms 20 to 40, preferably 25 to 40 bonds must be present, as well as the salts of these compounds, all those compounds are excluded, in which one or more of the variables B1, B2, B3 or B4 assume the meaning of a bond and are therefore used for the direct linkage of two heteroatoms, two carbonyl groups or two sulfonyl groups would come.
  • 1 -4C-alkylene stands for straight-chain or branched 1-4C-alkylene radicals, for example the methylene- (-CH 2 -), ethylene- (-CH 2 -CH 2 -), trimethylene- (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), tetramethylene- (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1, 2-dimethyethylene- [-CH (CH 3 ) -CH (CH 3 ) -], 1, 1-dimethylethylene- [-C (CH 3 ) 2 -CH 2 -], 2,2-dimethylethylene- [-CH 2 -C (CH 3 ) 2 -], isopropylidene [-C (CH 3 ) 2 -] or the 1- Methylethylene residue [-CH (CH 3 ) -CH 2 -].
  • 1-4C-Alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms.
  • Example ⁇ are wise mentioned are the butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and methyl radicals.
  • 1-4C-alkoxy stands for radicals which, in addition to the oxygen atom, contain a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms. Examples include the butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, propoxy, isopropoxy and preferably the ethoxy and methoxy radicals.
  • 1 -4C-alkoxycarbonyl represents a carbonyl group to which one of the 1-4C-alkoxy radicals mentioned above is attached.
  • the methoxycarbonyl [CH 3 0-C (0) -] and the ethoxycarbonyl group [CH 3 CH 2 0-C (0) -] may be mentioned.
  • Phenyl-1-4C-alkoxycarbonyl stands for one of the aforementioned 1-4C-alkoxy radicals to which a phenyl ring is attached.
  • the benzyioxycarbonyl radical may be mentioned, for example.
  • mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl radicals contain a mono- or di-1-4C-alkylamino radical.
  • examples include the N-methyl, the N, N-dimethyl, the N-ethyl, the N-propyl, the N, N-diethyl and the N-isopropylaminocarbonyl radical.
  • 1-4C-Alkylsulfonyl stands for a sulfonyl group to which one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above is bonded.
  • the methylsulfonyl radical (CH 3 S0 2 -) may be mentioned.
  • 1-4C-Alkylcarbonyl represents a radical which is called one of the above ge ⁇ addition to the carbonyl 1-4C-alkyl radicals contains.
  • the acetyl radical may be mentioned.
  • Phenyl-1-4C-alkyl represents one of the abovementioned phenyl-substituted 1-4C-alkyl radicals. Examples include the phenethyl and benzyl radicals.
  • Phenyl-1-4C-alkylcarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains one of the phenyl-1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the phenylacetyl radical may be mentioned, for example.
  • M, Y1, Y2, X, R3, R4 and R5 contain chemical formulas such as
  • Bonds that are not linked on one side mean that the building block is connected to the rest of the molecule at this point. Binding that is not linked on both sides means that there are several positions on this building block via which the connection to the rest of the molecule can take place.
  • terminal nitrogen atom means in each case one nitrogen atom in the groups designated Y1 and Y2.
  • the terminal nitrogen atom is either a terminal amino group of the substituent X or the amino group of the 2-amino-pyrid-5-yl group.
  • That number of bonds at ⁇ According to the invention under the direct route between the nitrogen atoms which act in the as Y1 or Y2 groups defined as terminal nitrogen atoms, seen that obtained by counting the bonds which represent the shortest possible connection line between the terminal nitrogen atoms, becomes.
  • the direct path here includes 30 ties.
  • Suitable salts for compounds of the formula I - depending on the substitution - are all acid addition salts or all salts with bases. Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of the inorganic and organic acids commonly used in galenics.
  • water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, it sigklare ⁇ , trifluoroacetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) - benzoic acid, butyric acid , Sulfosalicylic acid, maleic acid, lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid
  • salts with bases can also be used.
  • examples of salts with bases which may be mentioned are alkali (lithium, sodium, potassium) or calcium, aluminum, magnesium, titanium, ammonium, meglumine or guanidinium salts, with the salt production also being used here Bases are used in an equimolar or a different ratio.
  • Pharmacologically incompatible salts which may initially be obtained as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
  • the compounds according to the invention and also their salts if they are isolated, for example, in crystalline form, can contain different amounts of solvents.
  • the invention therefore also includes all solvates and in particular all hydrates of the compounds of the formula I, and also all solvates and in particular all hydrates of the salts of the compounds of the formula I.
  • A1 and A2 are identical or different and -C (O) -, -NH-, -O- (oxygen), -C (0) -NH-, -NH-C (O) -,
  • A3 and A4 are the same or different and -NH-, -OC (O) -, -C (0) -0-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) - or a bond
  • M represents a diketopiperazine component selected from the following overview
  • B1 denotes a bond or 1-4C-alkylene
  • B2 represents a bond or 1-4C-alkylene
  • B3 and B4 are the same or different and represent a bond or 1-4C-alkylene
  • Y1 and Y2 are the same or different and represent a group from the following overview
  • X is selected from one of the following groups
  • R2 is hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R3 is hydrogen, 1-4C-alkyl or benzyl, or wherein R2 and R3 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent a group from the following overview
  • R33 is hydrogen or 1-4C-alkyl
  • R4 is 1-4C-alkylcarbonyl
  • R5 is hydrogen or 1-4C-alkyl
  • 20 to 40, preferably 25 to 40, bonds must be present directly between the terminal nitrogen atoms, and the salts of these compounds, excluding all those compounds in which one or more of the variables B1, B2, B3 or B4 assume the meaning of a bond and this would result in the direct linking of two heteroatoms or two carbonyl groups.
  • A1 and A2 are identical or different and are -C (0) -NH- or -NH-C (O) -,
  • A3 and A4 are the same or different and are -C (0) -NH- or a bond
  • B1 1-4C-alkyls means
  • B2 means 1-4C-alkylene
  • B3 and B4 are the same or different and represent a bond or 1-3C-alkylene
  • Y1 and Y2 are the same and represent a group selected from the following overview
  • A1 and A2 are identical or different and are -C (0) -NH- or -NH-C (O) -,
  • A3 and A4 are the same or different and are -C (0) -NH- or a bond
  • B1 means 1-4C-alkylene
  • B2 means 1-4C-alkylene
  • B3 and B4 are the same or different and represent a bond or 1-2C-alkylene
  • Y1 and Y2 are the same and represent a group selected from the following overview
  • Preferred compounds of the formula I are (3S, 6S) -3,6-di- (4- ⁇ 3- [1- (4-carbamimidoylbenzyl) -2-oxo-2-piperidinethylcarbamoyl] propanoylamino ⁇ - butyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazin; (3S, 6S) -3,6-di- ⁇ 4- [2-acetylamino-3- (4-aminomethylphenyl) propanoyiamino] butyl ⁇ -1, 4H-2,5-dioxopiperazine; (3S, 6R) -3,6-di - ( ⁇ [2- (4-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] methylcarbamoyl ⁇ methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine; (3S, 6S) -3,6
  • An embodiment of the preferred compounds of the formula I are (3S, 6S) -3,6-di- (4- ⁇ 3- [1- (4-carbamimidoylbenzyl) -2-oxo-2-piperidinethylcarbamoyl] propanoylamino ⁇ - butyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine;
  • the compounds of the formula I are chiral compounds with several centers of chirality.
  • the invention therefore includes all conceivable pure diastereomers and enantiomers as well as their mixtures in any mixing ratio, including the racemates.
  • the compounds of the formula I are composed of a large number of divalent (M, A1, A2, A3, A4, B1, B2, B3, B4) and two mono-oriented building blocks (Y1 and Y2). In principle, their synthesis can proceed from any of these building blocks. In the case of largely symmetrical compounds of the formula I, the structure starting from the central building block M is appropriate, while in the case of predominantly unsymmetrical compounds of the formula I the synthesis starting from one of the end groups Y1 or Y2 can be advantageous.
  • the building blocks are always linked according to the same pattern known to the person skilled in the art.
  • ether and thioether bridges can be made by the Williamson method.
  • Keto bridges can, for example, be part of larger building blocks, such as. B. the 1, 3-dichloroacetone are introduced.
  • Sulfonyl bridges can be obtained, for example, by oxidation of thioether bridges.
  • ester bridges A large number of methods are known for the construction of ester bridges.
  • An example is the reaction of acids with alcohols, preferably using H 2 S0 4 or p-toluenesulfonic acid as a catalyst; or with the addition of a dehydrating agent, such as molecular sieve or a carbodiimide.
  • a dehydrating agent such as molecular sieve or a carbodiimide.
  • the reaction of acid chloride with alcohols can also be mentioned here.
  • amide bridges There are also a number of known methods for the preparation of amide bridges.
  • the reaction of acid chlorides with primary or secondary amines may be mentioned here as an example.
  • sulfonamide bridges can be built up from sulfonic acid chlorides and primary or secondary amines.
  • Carbamate bridges can e.g. B. by reaction of chiocarbonic acid esters with amines.
  • the chlorocarbonic acid esters in turn can be built up from alcohols and phosgene.
  • Another variant for building carbamate bridges is the addition of alcohols to isocyanates.
  • carbonate bridges can be produced from chlorocarbonic acid esters by reaction with alcohols (instead of amines).
  • Carbamide bridges can e.g. B. by the reaction of isocyanates with amines.
  • indandemates such as, for example, 2,5-diminoxane-2-carboxylic acid, tetrahydro-2,4a, 6,8a-tetraaza-anthracene-3,7,9, 10-tetraone building block can, for example, starting from 3,5-B ⁇ smethylam ⁇ nop ⁇ peraz ⁇ n-2,5-d ⁇ on by introducing a protective group on the amino groups (eg with tert-butyloxycarbonyl), activation of the piperazine nitrogen (eg with (i) iodoacetic acid , (n) Hydroxysuccinimide / Dicyclohexylcarbodnmid) and subsequent ring closure reaction
  • a protective group on the amino groups eg with tert-butyloxycarbonyl
  • piperazine nitrogen eg with (i) iodoacetic acid , (n) Hydroxysuccinimide / Dicyclohexylcarbodnmid
  • the desired chirality of the diketopiperazine building block can be set via the choice of amino acid chirahacy; in addition, access to asymmetrical diketopiperazine building blocks is also possible when using two different amino acids
  • Reaction Schemes 2, 3 and 4 show examples of the preparation of compounds of the formula I. Any suitable stereochemistry of the compounds of the formula I can be prepared by a suitable choice of the chirality of the starting compounds.
  • Reaction Scheme 5 shows the preparation of compounds of the formula I having an asymmetrical structure
  • the substances according to the invention are isolated and purified in a manner known per se, for example in such a way that the solvent is distilled off in vacuo and the residue obtained is re-installed in a suitable solvent or subjected to one of the customary cleaning methods, such as, for example, column chromatography on a suitable carrier material
  • Salts are obtained by dissolving the free compound in a suitable solvent (for example a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone, an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol such as Ethanol or isopropanol), which contains the desired acid or base, or to which the desired acid or base is subsequently added.
  • a suitable solvent for example a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone, an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol such as Ethanol or is
  • the salts are obtained by filtering, reprecipitating, precipitating with a non-solvent for the addition salt or by evaporation of the solvent by acidification into the free compounds which can in turn be converted into salts.
  • pharmacologically non-contractual salts can be converted into pharmacologically contractual salts
  • RT stands for room temperature, min for minutes, h for hours, over for calculated, HOBt for 1-hydroxy-1 H-benzot ⁇ azole, DCC for N, N'-dicyclohexylcarbodnmid, EDC for N ' - (3rd -D ⁇ methylam ⁇ nopropyl) -N-ethylcarbod ⁇ m ⁇ d, DIEA for dnsopropylethylamine, TFA for T ⁇ f- luoracetic acid, HOSu for N-hydroxysuccinimide, Z-OSu for N- (benzyloxycarbonyloxy) -succ ⁇ n ⁇ m ⁇ d, RP- HPLC for reverse phase high pressure liquid chromatography Chromatography, high pressure liquid chromatography and ESI-MS for electrospray mass spectrometry.
  • the compounds mentioned by way of example and their salts are a preferred subject of the invention
  • the crude product is isolated by precipitation from MeOH / ethyl acetate and purified by preparative RP-HPLC (Nucleosil 5 C-18 (Macherey-Nagel); eluents: (A) 0.1% aqueous TFA, (B) 0.08% TFA in acetonitrile ; Elution profile: 0-5 min isocratic 5% B, 5-10 min linear gradient from 5% B to 18% B, 10-90 min linear gradient from 18% B to 60% B) and lyophilized.
  • the crude product obtained is purified by preparative RP-HPLC (Nucleosil 5 C-18 (Macherey-Nagel), eluents: (A) 0.1% aqueous TFA, (B) 0.08% TFA in acetonitrile; elution profile 0-5 min isocratic 3% B, 5-90 min linear gradient from 3% B to 60% B) and lyophilized.
  • the crude product obtained is purified by preparative RP-HPLC (Nucleosil 5 C-18 (Macherey-Nagel), eluent (A) 0.1% water) TFA, (B) 0.08% TFA in acetonitrile; Elution profile: 0-5 min isocratic 5% B, 5-10 min linear gradient from 5% B to 18% B, 10-90 min linear gradient from 18% B to 60% B) and lyophilized.
  • MeO-DLPhe (3-H, N-CH z ) -Glv-crDAsp-Aspl-Glv-DLPhe (3-H z N-CH z ) -OMe ⁇ 2TFA or r (3S, 6R) -3,6-Di - ((r2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamovn-methylcarbamoyl> -methyl) -1.4H-2,5-dioxopiperazinx2TFAl
  • MeO-DLPhe (3-BOC-HN-CH 2 ) -Gly-c [DAsp-Asp] -Gly-DLPhe (3-BOC-HN-CH 2 ) -OMe (75.0 mg, 0.08 mmol, A28 ) are dissolved in 10 ml of 95% trifluoroacetic acid and the cleavage cooled with an ice bath subjected. After 4 h the acid is removed in vacuo, the residue is treated with toluene (3 times) and the title compound is isolated as a colorless powder by precipitation from isopropanol / tert-butyl methyl ether.
  • MeO-DLPhe (3-H, N-CH ? ) -Glv-crAsp-Asp1-Glv-DLPhe (3-H z N-CH z ) -OMe ⁇ 2TFA or r (3S, 6S) -3,6-Di - ( ⁇ f2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamovn-methylcarbamoyl ⁇ -methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazinx2TFAl
  • MeO-DLPhe (3-H z N-CH ? ) -Ss-Ala-crDAsp-Aspl-ß-Ala-DLPhe (3-H z N-CH z ) -OMe ⁇ 2TFA or
  • H-Lys (BOC) -OMe ⁇ HCI (9.84 g, 31, 9 mmol) are dissolved in 130 ml DMF, neutralized with NMM (3 51 ml, 31 9 mmol) and with stirring with Z-Lys (BOC) -OSu (15.25 g, 31, 9 mmol) added After 16 h, the solvent is removed in a high vacuum, the oil obtained is taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate phase in succession with 5% strength KHS0 4 solution, 5% strength NaHC0 3 solution , Water and saturated sodium chloride solution, dried over Na 2 S0 4 and concentrated.
  • H-DLPhe (3-CN) -OMe ⁇ HCI (15.0 g, 62.3 mmol, A11) and 6.6 g (62.3 mmol) Na 2 CO 3 are placed in 300 ml dioxane / water 1: 1 and 15.7 g (71.6 mmol) of N-ethoxycarbonyl phthalimide were added to the solution with stirring. After 1 h, another 6.8 g (31.1 mmol) of N-ethoxycarbonylphthalimide are added.
  • the reaction mixture was concentrated in vacuo to a small volume, the precipitated phthalhydrazide was centrifuged off, the methanol phase was concentrated, the oil obtained was dissolved in water and the precipitate which had formed was removed by centrifugation.
  • the pH of the water phase was adjusted to about 10
  • chloroform 5 times 100 ml
  • the combined chloroform phases dried over Na 2 S0 4 and concentrated.
  • the oil obtained is dissolved in methanol, the pH is adjusted to about 3 with 6N HCl in dioxane and concentrated.
  • the title compound is then precipitated from Iso - propanol / ferf-butylmethyl ether obtained as a colorless powder.
  • Z-DLPhe (4-CN) pip (1.00 g, 2.55 mmol, A16), hydroxylamine hydrochloride (0.27 g, 3.82 mmol) and DIEA (0.66 ml, 3.82 mmol ) are suspended in 20 ml of ethanol and heated under reflux in an oil bath, a colorless precipitate forming after a short time. After 2 h the reaction mixture in Cooled ice bath, the precipitate was filtered off, washed a little with cold ethanol and finally with dnsopropyl ether and petroleum ether, the hydroxyamidine being obtained as a colorless powder.
  • H-DLPhe (4-CN) -OH ⁇ HCI (1.50 g, 6.23 mmol) and BOC-Gly-OH (1.31 g, 7.47 mmol) and DIEA (1.07 ml, 6.23 mmol) ) are placed in 50 ml of chloroform and coupled using EDC (1.43 g, 7.47 mmol) / HOBt (1.01 g, 7.47 mmol) while cooling in an ice bath.
  • BOC-Gly-DLPhe (4-CN) -OMe (2.02 g, 5.57 mmol) are dissolved in 50 ml of 95% trifluoroacetic acid and subjected to the cleavage with ice-bath cooling. After 3 h the acid is removed in vacuo, the residue dissolved in methanol with 6N HCl in dioxane, concentrated and treated several times with toluene.
  • H-DLPhe (3-BOC-HN-CH 2 ) -OMe ⁇ HCI (0.70 g, 2.03 mmol, A14) are dissolved in 30 ml of chloroform, neutralized with DIEA (0.35 ml, 2.03 mmol) and with 0.80 g (2.63 mmol) Z-Gly-OSu added. After 16 h the solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate phase is washed in succession with 5% KHS0 4 solution, 5% NaHC0 3 solution, water and saturated saline solution, dried over Na 2 S0 4 and constricted.
  • H-Gly-DLPhe (4-CN) -MeO ⁇ HCI (0.62 g, 2.09 mmol, A22) dissolved in 20 ml DMF were neutralized with DIEA (0.36 ml, 2.09 mmol), c [Asp ( OH) -Asp (OH)] (0.20 g, 0.87 mmol, A4) and coupled in the presence of PyBOP (1.08 g, 2.09 mmol).
  • H-Gly-DLPhe (4-CN) -MeO ⁇ HCI (0.62 g, 2.09 mmol, A22) dissolved in 20 ml DMF are neutralized with DIEA (0.36 ml, 2.09 mmol), c [DAsp ( OH) -Asp (OH)] (0.20 g, 0.87 mmol, A7) and in the presence of EDC (0.40 g, 2.09 mmol) / HOBt (0.23 g, 1.74 mmol ) coupled.
  • the solvent mixture is drawn off in a high vacuum, methanol is added, briefly sonicated, the colorless precipitate is centrifuged off, washed in succession with methanol, ferf-butyl methyl ether and petroleum ether and dried in vacuo.
  • the title compound is obtained as a colorless powder.
  • H-Gly-DLPhe (3-BOC-HN-CH 2 ) -OMe ⁇ HCI (0.125 g, 0.312 mmol, A14) dissolved in 10 ml DMF are neutralized with DIEA (0.054 ml, 0.312 mmol), c [Asp (OH) - Asp (OH)] (0.030 g, 0.130 mmol, A4) added and coupled in the presence of EDC (0.059 g, 0.312 mmol) / HOBt (0.042 g, 0.312 mmol).
  • the sodium salt is dissolved in 150 ml THF / Waser (1 2) and treated with Amberlyst 15 until the pH is approx. 3.
  • the ion exchanger is filtered off, the solvent was removed in vacuo and the residue was treated with toluene (3 times).
  • the title compound is isolated from ethyl acetate / petroleum ether as a colorless, finely crystalline material.
  • H-DLPhe (3-BOC-HN-CH 2 ) -OMe ⁇ HCI (0.50 g, 1, 45 mmol, A14) dissolved in 30 ml chloroform are neutralized with DIEA (0.19 ml, 1, 45 mmol), Z -ß-Ala-OH (0.40 g, 1.74 mmol) was added and coupled in the presence of EDC (0.33 g, 1.74 mmol) / HOBt (0.24 g, 1.74 mmol).
  • EDC 0.33 g, 1.74 mmol
  • HOBt 0.24 g, 1.74 mmol
  • H-DLPhe (3-BOC-NH-CH 2 ) -OMe ⁇ HCI (1.00 g, 2.89 mmol, A14) are suspended in 25 ml of chloroform and dissolved by adding DIEA (0.50 ml, 2 89 mmol) Ac 2 0 (0.36 ml, 3.76 mmol) and DIEA (0.65 ml, 3.76 mmol) are then added with stirring. After 3 h, the solvent is removed in vacuo, and the oil obtained is dissolved in ethyl acetate Ethyl acetate phase with 5% KHS0 4 solution, 5% NaHC0 3 solution and saturated sodium chloride solution, dried over Na 2 S0 4 and evaporated in a rotary evaporator.
  • H-DLPhe (3-BOC-HN-CH 2 ) -OMe ⁇ HCI 48 mg, 0.139 mmol, A14
  • DIEA 24 ⁇ L, 0.139 mmol
  • MeO-DLPhe 3-BOC-NH -CH 2 ) -Gly-c [DAsp-Glu] (75 mg, 0.126 mmol, A45) added and coupled in the presence of EDC (27 mg, 0.139 mmol) / HOBt (17 mg, 0.126 mmol).
  • Human tryptase is a protein protease which is the predominant protein in human mast cells. Tryptase comprises eight closely related enzymes ( ⁇ 1, ⁇ 2, ⁇ 1 a, ⁇ 1 b , ß2, ß3, mMCP-7-l ⁇ ke-1, mMCP-7-l ⁇ ke-2, 85 to 99% sequence identity) (see Miller et al, J Clin Invest 84 (1989) 1 188-1195, Miller et al , J Clm Invest 86 (1990) 864-870, Vanders ce et al, Proc Natl Acad Sei, USA 87 (1990) 381 1 -3815, Pallaoro et al, J Biol Chem 274 (1999) 3355-3362) Only the ß -Tryptases (Schwartz et al, J Clin Invest 96 (1995) 270
  • Tryptase is released together with other inflammation mediators, such as histamine and proteoglycans, when human mast cells are activated. It is therefore suspected that tryptase is present in a number diseases, especially allergic and inflammatory diseases, on the one hand due to the importance of mast cells in such diseases and on the other hand, since an increased tryptase content was found in a number of such diseases. Tryptase is associated with the following diseases, among others Acute and chronic (especially inflammatory and allergen-induced) respiratory diseases various Genesis (e.g.
  • bronchitis bronchitis, allergic bronchitis, bronchial asthma, COPD
  • interstitial lung diseases diseases that are based on allergic reactions of the upper respiratory tract (throat, nose) and the adjacent regions (e.g. sinuses, conjunctiva), such as allergic conjunctivitis and allergic diseases, diseases from the arthritis (e.g.
  • autoimmune diseases such as multiple sclerosis, furthermore pentiodontitis, anaphylaxis, interstitial cystitis, dermatitis, pso ⁇ asis, scleroderma / systemic sclerosis, inflammatory bowel diseases (Crohn's disease, inflammatory bowel disease ) and other tryptase appears to be directly related in particular to the pathogenesis of asthma (Caughey, Am J Respir Cell Mol Biol 16 (1997), 621-628, R Tanaka, "The role of tryptase in allergic infection” in Protease Inhibitors, IBC Library Senes, 1979, chapters 3 3 1-3 3 23)
  • the invention further relates to the compounds according to the invention for use in the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the diseases mentioned
  • the invention also relates to the use of the compounds according to the invention for the production of medicaments which are used for the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned
  • the invention furthermore relates to medicaments for the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned, which contain one or more of the compounds according to the invention
  • the pharmaceuticals are prepared by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, preservatives, solubilizers or permeation promoters can be used.
  • the compounds according to the invention are preferably also administered by inhalation.To this end, they are administered either directly as powder (preferably in micronized form) or by atomizing solutions or suspensions which contain them.
  • powder preferably in micronized form
  • atomizing solutions or suspensions which contain them.
  • the compounds according to the invention are used in particular in the form of those medicaments which are suitable for topical application.
  • suitable pharmaceutical formulations include, for example, powders, emulsions, suspensions, sprays, oils, ointments, fatty ointments, creams, pastes, gels or solutions
  • the pharmaceuticals according to the invention are produced by methods known per se.
  • the dosage of the active ingredients in systemic therapy is between 0.1 and 10 mg per kilogram and day
  • the documented pathophysiological effects of mast cell tryptase are caused directly by the enzymatic activity of the protease. Accordingly, they are reduced or blocked by inhibitors which inhibit the enzymatic activity of tryptase.
  • a suitable measure for the affinity of a reversible inhibitor for the target protease is the equilibrium Dissociation constant K, of the enzyme-inhibitor complex. This K value can be determined via the influence of the inhibitor on the tryptase-mediated cleavage of a chromogenic peptide-p-nitroanide substrate or of a fluorogenic peptide-aminomethylcuma ⁇ n substrate
  • the dissociation constants for the tryptase inhibitor complexes are calculated under equilibrium conditions in accordance with the general suggestions of Bieth (Bieth JG, Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease Inhibitors, Bull Europ Physiopath Resp 16 183-195, 1980) and the methods of Sommerhoff et al (Sommerhoff CP et al, A Kazal-type mhibitor of human mast cell tryptase isolation from the medical leech Hirudo medicinalis, charactenzation, and sequence analysis, Biol Chem Hoppe-Seyler 375 685-694, 1994)
  • Human tryptase is prepared purely from lung tissue or is produced in a recombinant manner, the specific activity of the protease determined by titration is usually a large 85% of the theoretical value. Constant amounts of tryptase are used in the presence of hepan (0.1-50 ⁇ g / ml) to stabilize the protease incubated with increasing amounts of the inhibitors. After equilibrium between the reaction partners, the remaining enzyme activity is determined after addition of the peptide p-nitroanihd substrate tos-Gly-Pro-Arg-pNA, the cleavage of which is monitored over 3 min at 405 nm the residual enzymatic activity can also be determined using fluorogenic substrates.
  • V, / Vo 1 - ⁇ E t + l t + K ⁇ app - [(E t + l t + K ⁇ app ) 2 -4E t l t ] 1 2 ⁇ / 2E t

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

This invention relates to compounds of formula (I) wherein M, A1, A2, A3, A4, B1, B2, B3, B4, Y1 and Y2 have the meanings cited in the description. Said compounds are novel, effective tryptase-inhibitors.

Description

Neue Diketopiperazine New diketopiperazines
Anwendung der ErfindungApplication of the invention
Die Erfindung betrifft neue Diketopiperazine, die in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.The invention relates to new diketopiperazines which are used in the pharmaceutical industry for the manufacture of medicaments.
Bekannter technischer HintergrundKnown technical background
In den internationalen Anmeldungen W095/32945, WO96/09297, WO98/04537, WO99/40073, WO99/40083, W099/12918, W099/24395, WO99/24407 und WO00/14097 werden niedermolekulare Verbindungen als Tryptaseinhibitoren beschrieben.In international applications W095 / 32945, WO96 / 09297, WO98 / 04537, WO99 / 40073, WO99 / 40083, W099 / 12918, W099 / 24395, WO99 / 24407 and WO00 / 14097, low molecular weight compounds are described as tryptase inhibitors.
Beschreibung der ErfindungDescription of the invention
Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen Verbindungen der Formel I überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.It has now been found that the compounds of the formula I described in more detail below have surprising and particularly advantageous properties.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel IThe invention relates to compounds of the formula I.
.B1-A1-B3-A3-Y1 NT (I).B1-A1-B3-A3-Y1 NT (I)
\B2-A2-B4-A4-Y2\ B2-A2-B4-A4-Y2
worinwherein
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel),A1 and A2 are the same or different and -C (O) -, -NH-, -O- (oxygen), -S- (sulfur),
-S(0) NH-, -NH-S(0)2-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -C(S)-NH-, -NH-C(S)-, -O-C(O)-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -NH-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-,-S (0) NH-, -NH-S (0) 2 -, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -C (S) -NH-, -NH-C ( S) -, -OC (O) -, -C (0) -0- or a bond, A3 and A4 are the same or different and -NH-, -OC (O) -, -C (0) -0 -, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -,
-S(0)2-NH-, -NH-S(0)2- oder eine Bindung bedeuten, M einen Diketopiperazinbaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000003_0001
-S (0) 2 -NH-, -NH-S (0) 2 - or a bond, M represents a diketopiperazine component selected from the following overview
Figure imgf000003_0001
B1 eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeutet,B1 denotes a bond or 1-4C-alkylene,
B2 eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeutet,B2 represents a bond or 1-4C-alkylene,
B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung, 1-4C-Alkylen oder -C(R11 )R12- bedeuten, wobei R1 1 und R12 zusammen und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms an das beide ge¬ bunden sind, einen spiro-verknüpften 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Kohlenwasser¬ stoffring darstellen,B3 and B4 are identical or different and are a bond, 1-4C-alkylene or -C (R11) R12, wherein R1 1 and R12 are connected together and with inclusion of the carbon atom to which both ge ¬, are a spiro-linked 3 -, 4-, 5- or 6-membered saturated hydrocarbon ring material ¬ represent
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und eine Gruppe aus der nachfolgenden Übersicht darstellenY1 and Y2 are the same or different and represent a group from the following overview
Figure imgf000003_0002
wobei
Figure imgf000003_0002
in which
X ausgewählt ist aus einer der nachfolgenden GruppenX is selected from one of the following groups
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
R2 Wasserstoff oder 1 -4C-Alkyl bedeutet,R2 is hydrogen or 1-4C-alkyl,
R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder eine Gruppe aus der nachfolgenden Übersicht darstelltR3 represents hydrogen, 1-4C-alkyl or a group from the overview below
oder wobei R2 und R3 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind eine Gruppe aus der nachfolgenden Übersicht darstellt or where R2 and R3 together and including the nitrogen atom to which both are attached represents a group from the following overview
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0003
wobeiin which
R31 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Aikoxy bedeutet,R31 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-aikoxy,
R32 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Phenyl-1-4C-alkoxycarbonyl,R32 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, phenyl-1-4C-alkoxycarbonyl,
Carboxyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylamiπocarbonyl und R33 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylsulfonyl oder Hydroxymethylcarbonyl bedeuten,Carboxyl, mono- or di-1-4C-alkylamino-carbonyl and R33 are hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylsulfonyl or hydroxymethylcarbonyl,
R4 1-4C-Alkylcarbonyl, Phenyl-1-4C-alkylcarbonyl oder eine Gruppe aus der nachfolgenden Übersicht darstelltR4 represents 1-4C-alkylcarbonyl, phenyl-1-4C-alkylcarbonyl or a group from the overview below
Figure imgf000004_0004
Figure imgf000004_0004
Figure imgf000004_0005
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000004_0005
Figure imgf000005_0001
wobeiin which
R41 Wasserstoff oder 1 -4C-Alkyl, undR41 is hydrogen or 1 -4C-alkyl, and
R42 1-4C-Alkyl, Adamantyl, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl bedeutet,R42 denotes 1-4C-alkyl, adamantyl, phenyl or phenyl-1-4C-alkyl,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder eine Gruppe aus der nachfolgenden Übersicht darstelltR5 represents hydrogen, 1-4C-alkyl or a group from the overview below
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
R6 Wasserstoff, -C(0)-OR61 oder -C(0)-NHR61 bedeutet, wobei R61 1 -4C-Alkyl oder Phenyl-1 -4C-alkyl bedeutet, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, sowie die Salze dieser Verbindungen, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3 oder B4 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome, zweier Carbonylgruppen oder zweier Sulfonylgruppen kommen würde.R6 denotes hydrogen, -C (0) -OR61 or -C (0) -NHR61, where R61 denotes 1 -4C-alkyl or phenyl-1 -4C-alkyl, and wherein in a direct way between the terminal nitrogen atoms 20 to 40, preferably 25 to 40 bonds must be present, as well as the salts of these compounds, all those compounds are excluded, in which one or more of the variables B1, B2, B3 or B4 assume the meaning of a bond and are therefore used for the direct linkage of two heteroatoms, two carbonyl groups or two sulfonyl groups would come.
1 -4C-Alkylen steht für geradkettige oder verzweigte 1-4C-Alkylenreste, beispielsweise den Methylen- (-CH2-), Ethylen- (-CH2-CH2-), Trimethylen- (-CH2-CH2-CH2-), Tetramethylen- (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 1 ,2-Dimethyethylen- [-CH(CH3)-CH(CH3)-], 1 ,1-Dimethylethylen- [-C(CH3)2-CH2-], 2,2-Dimethylethylen- [-CH2-C(CH3)2-], Isopropyliden- [-C(CH3)2-] oder den 1-Methylethylenrest [-CH(CH3)-CH2-].1 -4C-alkylene stands for straight-chain or branched 1-4C-alkylene radicals, for example the methylene- (-CH 2 -), ethylene- (-CH 2 -CH 2 -), trimethylene- (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), tetramethylene- (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1, 2-dimethyethylene- [-CH (CH 3 ) -CH (CH 3 ) -], 1, 1-dimethylethylene- [-C (CH 3 ) 2 -CH 2 -], 2,2-dimethylethylene- [-CH 2 -C (CH 3 ) 2 -], isopropylidene [-C (CH 3 ) 2 -] or the 1- Methylethylene residue [-CH (CH 3 ) -CH 2 -].
Als spiro-verknüpfter 3-, 4-, 5- oder 6-gliedriger gesättigter Kohlenwasserstoffring sei der Cyclopro- pan-, der Cyclobutan-, der Cyclopeπtan- und der Cyclohexanriπg genannt.As a spiro-linked 3-, 4-, 5- or 6-membered saturated hydrocarbon ring, the cyclopropane, the cyclobutane, the cyclopentane and the cyclohexane ring may be mentioned.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiels¬ weise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest. 1-4C-AIkoxy steht für Reste, die neben dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Al- kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien genannt der Butoxy-, iso-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und bevorzugt der Ethoxy- und Meth- oxyrest.1-4C-Alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms. Example ¬ are wise mentioned are the butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and methyl radicals. 1-4C-alkoxy stands for radicals which, in addition to the oxygen atom, contain a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms. Examples include the butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, propoxy, isopropoxy and preferably the ethoxy and methoxy radicals.
1 -4C-Alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- [CH30-C(0)-] und der Ethoxycarbonylrest [CH3CH20-C(0)-] genannt.1 -4C-alkoxycarbonyl represents a carbonyl group to which one of the 1-4C-alkoxy radicals mentioned above is attached. For example, the methoxycarbonyl [CH 3 0-C (0) -] and the ethoxycarbonyl group [CH 3 CH 2 0-C (0) -] may be mentioned.
Phenyl-1-4C-alkoxycarbonyl steht für eine der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste, an die ein Phenylring gebunden ist. Beispielsweise sei der Benzyioxycarbonylrest genannt.Phenyl-1-4C-alkoxycarbonyl stands for one of the aforementioned 1-4C-alkoxy radicals to which a phenyl ring is attached. The benzyioxycarbonyl radical may be mentioned, for example.
Mono- oder Di-1 -4C-alkylaminocarbonylreste enthalten neben der Carbonylgruppe einen Mono- bzw. Di-1 -4C-alkylaminorest. Beispielsweise genannt seien der N-Methyl-, der N,N-Dimethyl-, der N-Ethyl-, der N-Propyl-, der N,N-Diethyl- und der N-Isopropylaminocarbonyirest.In addition to the carbonyl group, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyl radicals contain a mono- or di-1-4C-alkylamino radical. Examples include the N-methyl, the N, N-dimethyl, the N-ethyl, the N-propyl, the N, N-diethyl and the N-isopropylaminocarbonyl radical.
1-4C-Alkylsulfonyl steht für eine Sulfonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-AI- kylreste gebunden ist. Beispielsweise sei der Methylsulfonylrest (CH3S02-) genannt.1-4C-Alkylsulfonyl stands for a sulfonyl group to which one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above is bonded. For example, the methylsulfonyl radical (CH 3 S0 2 -) may be mentioned.
1-4C-Alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend ge¬ nannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Acetylrest genannt.1-4C-Alkylcarbonyl represents a radical which is called one of the above ge ¬ addition to the carbonyl 1-4C-alkyl radicals contains. For example, the acetyl radical may be mentioned.
Phenyl-1-4C-alkyl steht für einen der oben genannten, durch Phenyl substituierten 1-4C-Alkylreste. Beispielsweise seien der Phenethyl- und der Benzylrest genannt.Phenyl-1-4C-alkyl represents one of the abovementioned phenyl-substituted 1-4C-alkyl radicals. Examples include the phenethyl and benzyl radicals.
Phenyl-1-4C-alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend genannten Phenyl-1-4C-alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Phenylacetylrest genannt.Phenyl-1-4C-alkylcarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains one of the phenyl-1-4C-alkyl radicals mentioned above. The phenylacetyl radical may be mentioned, for example.
Die Definitionen von M, Y1 , Y2, X, R3, R4 und R5 enthalten chemische Formeln wie zum BeispielThe definitions of M, Y1, Y2, X, R3, R4 and R5 contain chemical formulas such as
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
Einseitig nicht verknüpfte Bindungen bedeuten hierbei, daß der Baustein an dieser Stelle mit dem Rest des Moleküls verbunden ist. Zweiseitig nicht verknüpfte Bindungen bedeuten, daß es an diesem Baustein mehrere Stellen gibt, über die die Verbindung zum Rest des Moleküls erfolgen kann. Mit dem Begriff terminales Stickstoffatom ist im Rahmen dieser Anmeldung jeweils ein Stickstoffatom in den mit Y1 und Y2 bezeichneten Gruppen gemeint. Das terminale Stickstoffatom ist dabei entweder eine endständige Aminogruppe des Substituenten X oder die Aminogruppe der 2-Amino-Pyrid-5-yl- gruppierung.Bonds that are not linked on one side mean that the building block is connected to the rest of the molecule at this point. Binding that is not linked on both sides means that there are several positions on this building block via which the connection to the rest of the molecule can take place. In the context of this application, the term terminal nitrogen atom means in each case one nitrogen atom in the groups designated Y1 and Y2. The terminal nitrogen atom is either a terminal amino group of the substituent X or the amino group of the 2-amino-pyrid-5-yl group.
Erfindungsgemäß wird unter dem direkten Weg zwischen den Stickstoffatomen, die in den als Y1 oder Y2 definierten Gruppen als terminale Stickstoffatome fungieren, diejenige Anzahl von Bindungen an¬ gesehen, die durch Abzählen der Bindungen, die die kürzest mögliche Verbindungslinie zwischen den terminalen Stickstoffatomen darstellen, erhalten wird.That number of bonds at ¬ According to the invention under the direct route between the nitrogen atoms which act in the as Y1 or Y2 groups defined as terminal nitrogen atoms, seen that obtained by counting the bonds which represent the shortest possible connection line between the terminal nitrogen atoms, becomes.
Folgendes Beispiel soll die Bestimmung der Anzahl der Bindungen auf dem direkten Weg zwischen zwei terminalen Stickstoffatomen verdeutlichen:The following example should clarify the determination of the number of bonds on the direct route between two terminal nitrogen atoms:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
Der direkte Weg beinhaltet hier 30 Bindungen.The direct path here includes 30 ties.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I - je nach Substitution - alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Als sol¬ che eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Es¬ sigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)- benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methan- sulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden. Andererseits kommen auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglu- min- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimo- laren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.Suitable salts for compounds of the formula I - depending on the substitution - are all acid addition salts or all salts with bases. Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of the inorganic and organic acids commonly used in galenics. As sol ¬ che on the one hand water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, it sigsäure ¬, trifluoroacetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) - benzoic acid, butyric acid , Sulfosalicylic acid, maleic acid, lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid, the acids used in salt production - depending on whether it is a monobasic or polybasic acid and, depending on which salt is desired, can be used in an equimolar or a different quantity ratio. On the other hand, salts with bases can also be used. Examples of salts with bases which may be mentioned are alkali (lithium, sodium, potassium) or calcium, aluminum, magnesium, titanium, ammonium, meglumine or guanidinium salts, with the salt production also being used here Bases are used in an equimolar or a different ratio.
Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.Pharmacologically incompatible salts, which may initially be obtained as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
Dem Fachmann ist bekannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als auch ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die Erfindung umfaßt daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel I, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I.It is known to the person skilled in the art that the compounds according to the invention and also their salts, if they are isolated, for example, in crystalline form, can contain different amounts of solvents. The invention therefore also includes all solvates and in particular all hydrates of the compounds of the formula I, and also all solvates and in particular all hydrates of the salts of the compounds of the formula I.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worinCompounds of formula I to be emphasized are those in which
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O- (Sauerstoff), -C(0)-NH-, -NH-C(O)-,A1 and A2 are identical or different and -C (O) -, -NH-, -O- (oxygen), -C (0) -NH-, -NH-C (O) -,
-O-C(O)-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -NH-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)- oder eine Bindung bedeuten, M einen Diketopiperazinbaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt-OC (O) -, -C (0) -0- or a bond, A3 and A4 are the same or different and -NH-, -OC (O) -, -C (0) -0-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) - or a bond, M represents a diketopiperazine component selected from the following overview
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
B1 eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeutet,B1 denotes a bond or 1-4C-alkylene,
B2 eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeutet,B2 represents a bond or 1-4C-alkylene,
B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,B3 and B4 are the same or different and represent a bond or 1-4C-alkylene,
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und eine Gruppe aus der nachfolgenden Übersicht darstellenY1 and Y2 are the same or different and represent a group from the following overview
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
wobeiin which
X ausgewählt ist aus einer der nachfolgenden GruppenX is selected from one of the following groups
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002
R2 Wasserstoff oder 1 -4C-Alkyl bedeutet, R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, oder wobei R2 und R3 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind eine Gruppe aus der nachfolgenden Übersicht darstellenR2 is hydrogen or 1-4C-alkyl, R3 is hydrogen, 1-4C-alkyl or benzyl, or wherein R2 and R3 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent a group from the following overview
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0003
wobeiin which
R33 Wasserstoff oder 1 -4C-Alkyl bedeutet, R4 1-4C-Alkylcarbonyl bedeutet, R5 Wasserstoff oder 1 -4C-Alkyl bedeutet, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, sowie die Salze dieser Verbindungen, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3 oder B4 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder zweier Carbonylgruppen kommen würde.R33 is hydrogen or 1-4C-alkyl, R4 is 1-4C-alkylcarbonyl, R5 is hydrogen or 1-4C-alkyl, and in which 20 to 40, preferably 25 to 40, bonds must be present directly between the terminal nitrogen atoms, and the salts of these compounds, excluding all those compounds in which one or more of the variables B1, B2, B3 or B4 assume the meaning of a bond and this would result in the direct linking of two heteroatoms or two carbonyl groups.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worinParticularly noteworthy compounds of formula I are those in which
A1 und A2 gleich oder verschieden sind -C(0)-NH- oder -NH-C(O)- bedeuten,A1 and A2 are identical or different and are -C (0) -NH- or -NH-C (O) -,
A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(0)-NH- oder eine Bindung bedeuten,A3 and A4 are the same or different and are -C (0) -NH- or a bond,
M einen Diketopiperazinbaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstelltM represents a diketopiperazine building block selected from the overview below
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
B1 1-4C-Alkyien bedeutet,B1 1-4C-alkyls means
B2 1-4C-Alkylen bedeutet,B2 means 1-4C-alkylene,
B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-3C-Alkylen bedeuten,B3 and B4 are the same or different and represent a bond or 1-3C-alkylene,
Y1 und Y2 gleich sind und eine Gruppe ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellenY1 and Y2 are the same and represent a group selected from the following overview
Figure imgf000010_0002
und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, sowie die Salze dieser Verbindungen, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder beide Variablen B3 und B4 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Carbonylgruppen kommen würde. Eine Ausgestaltung der besonders hervorzuhebenden Verbindungen der Formel I sind solche, worin
Figure imgf000010_0002
and in which 20 to 40, preferably 25 to 40, bonds must be present directly between the terminal nitrogen atoms, and the salts of these compounds, all compounds being excluded, in which one or both variables B3 and B4 assume the meaning of a bond and it would result in a direct link between two carbonyl groups. An embodiment of the compounds of formula I which are to be particularly emphasized are those in which
A1 und A2 gleich oder verschieden sind -C(0)-NH- oder -NH-C(O)- bedeuten,A1 and A2 are identical or different and are -C (0) -NH- or -NH-C (O) -,
A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(0)-NH- oder eine Bindung bedeuten,A3 and A4 are the same or different and are -C (0) -NH- or a bond,
M einen Diketopiperazinbaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstelltM represents a diketopiperazine building block selected from the overview below
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
B1 1-4C-Alkylen bedeutet,B1 means 1-4C-alkylene,
B2 1-4C-Alkylen bedeutet,B2 means 1-4C-alkylene,
B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten,B3 and B4 are the same or different and represent a bond or 1-2C-alkylene,
Y1 und Y2 gleich sind und eine Gruppe ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellenY1 and Y2 are the same and represent a group selected from the following overview
Figure imgf000011_0002
und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, sowie die Salze dieser Verbindungen, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder beide Variablen B3 und B4 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Carbonylgruppen kommen würde.
Figure imgf000011_0002
and in which 20 to 40, preferably 25 to 40, bonds must be present directly between the terminal nitrogen atoms, and the salts of these compounds, all compounds being excluded, in which one or both variables B3 and B4 assume the meaning of a bond and it would result in a direct link between two carbonyl groups.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind (3S,6S)-3,6-Di-(4-{3-[1-(4-carbamimidoylbenzyl)-2-oxo-2-piperidinethylcarbamoyl]-propanoylamino}- butyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin; (3S,6S)-3,6-Di-{4-[2-acetylamino-3-(4-aminomethylphenyl)-propanoyiamino]-butyl}-1 ,4H-2,5-dioxopi- perazin; (3S,6R)-3,6-Di-({[2-(4-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethylcarbamoyl]-methylcarbamoyl}-me- thyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin; (3S,6S)-3,6-Di-({[2-(4-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethylcarbamoyl]-methylcarbamoyl}-me- thyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin; (3S,6R)-3,6-Di-({[2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethylcarbamoyl]-methylcarbamoyl}-me- thyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin; (3S,6S)-3,6-Di-({[2-(3-aminomethylphenyl)-1 -methoxycarbonylethylcarbamoyl]-methylcarbamoyl}-me- thyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin;Preferred compounds of the formula I are (3S, 6S) -3,6-di- (4- {3- [1- (4-carbamimidoylbenzyl) -2-oxo-2-piperidinethylcarbamoyl] propanoylamino} - butyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazin; (3S, 6S) -3,6-di- {4- [2-acetylamino-3- (4-aminomethylphenyl) propanoyiamino] butyl} -1, 4H-2,5-dioxopiperazine; (3S, 6R) -3,6-di - ({[2- (4-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] methylcarbamoyl} methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine; (3S, 6S) -3,6-di - ({[2- (4-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] methylcarbamoyl} methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine; (3S, 6R) -3,6-di - ({[2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] methylcarbamoyl} methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine; (3S, 6S) -3,6-di - ({[2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] methylcarbamoyl} methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine;
(3S,6R)-3-({[2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl]-methylcarbamoyl}-methyl)- 6-{2-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl]-ethyl}-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin; (3S,6R)-3,6-Di-{2-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl]-ethy}-1 ,4H-2,5- dioxopiperazin;(3S, 6R) -3 - ({[2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] methylcarbamoyl} methyl) - 6- {2- [2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonyl- ethylcarbamoyl] ethyl} -1, 4H-2,5-dioxopiperazine; (3S, 6R) -3,6-di- {2- [2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] ethyl} -1, 4H-2,5-dioxopiperazine;
(3S,6R)-3,6-Di-({2-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl]-ethylcarbamoyl}- methyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperaziπ;(3S, 6R) -3,6-di - ({2- [2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] ethylcarbamoyl} - methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperaziπ;
(3S,6R)-3,6-Di-({3-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl]-propylcarbamoyl}- methyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin und(3S, 6R) -3,6-di - ({3- [2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl] -propylcarbamoyl} - methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine and
(3S,6S)-3,6-Di-{4-[3-(3-aminomethylphenyl)-2-acetylamino-propanoylamino]-butyl}-1 ,4H-2,5- dioxopiperazin, sowie die Salze dieser Verbindungen.(3S, 6S) -3,6-di- {4- [3- (3-aminomethylphenyl) -2-acetylamino-propanoylamino] butyl} -1, 4H-2,5-dioxopiperazine, and the salts of these compounds.
Eine Ausgestaltung der bevorzugten Verbindungen der Formel I sind (3S,6S)-3,6-Di-(4-{3-[1-(4-carbamimidoylbenzyl)-2-oxo-2-piperidinethylcarbamoyl]-propanoylamino}- butyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin;An embodiment of the preferred compounds of the formula I are (3S, 6S) -3,6-di- (4- {3- [1- (4-carbamimidoylbenzyl) -2-oxo-2-piperidinethylcarbamoyl] propanoylamino} - butyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine;
(3S,6S)-3,6-Di-{4-[2-acetylamino-3-(4-aminomethylphenyl)-propanoylamino]-butyl}-1 ,4H-2,5-dioxopi- perazin;(3S, 6S) -3,6-di- {4- [2-acetylamino-3- (4-aminomethylphenyl) propanoylamino] butyl} -1, 4H-2,5-dioxopiperazine;
(3S,6R)-3,6-Di-({[2-(4-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethylcarbamoyl]-methylcarbamoyl}-me- thyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin;(3S, 6R) -3,6-di - ({[2- (4-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] methylcarbamoyl} methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine;
(3S,6S)-3,6-Di-({[2-(4-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethylcarbamoyl]-methylcarbamoyl}-me- thyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin; (3S,6R)-3,6-Di-({[2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethyicarbamoyl]-methylcarbamoyl}-me- thyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin und (3S,6S)-3,6-Di-({[2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethylcarbamoyl]-methylcarbamoyl}-me- thyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin; sowie die Salze dieser Verbindungen.(3S, 6S) -3,6-di - ({[2- (4-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] methylcarbamoyl} methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine; (3S, 6R) -3,6-di - ({[2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethyicarbamoyl] methylcarbamoyl} methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine and (3S, 6S ) -3,6-Di - ({[2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] methylcarbamoyl} methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine; as well as the salts of these compounds.
Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich um chirale Verbindungen mit mehreren Chiralitäts- zentren. Die Erfindung umfaßt daher alle denkbaren reinen Diastereomeren und Enantiomeren als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis, einschließlich der Racemate.The compounds of the formula I are chiral compounds with several centers of chirality. The invention therefore includes all conceivable pure diastereomers and enantiomers as well as their mixtures in any mixing ratio, including the racemates.
Die Verbindungen der Formel I setzen sich aus einer Vielzahl divalenter (M, A1 , A2, A3, A4, B1, B2, B3, B4) und aus zwei monovaienten Bausteinen (Y1 und Y2) zusammen. Ihre Synthese kann grundsätzlich ausgehend von jedem dieser Bausteine erfoigen. Bei weitgehend symmetrisch aufgebauten Verbindungen der Formel I bietet sich der Aufbau beginnend vom Zentralbaustein M an, während bei überwiegend unsymmetrischen Verbindungen der Formel I die Synthese ausgehend von einem der Endgruppen Y1 oder Y2 vorteilhaft sein kann. Die Verknüpfung der Bausteine erfolgt dabei immer nach dem gleichen, dem Fachmann an sich bekannten Muster.The compounds of the formula I are composed of a large number of divalent (M, A1, A2, A3, A4, B1, B2, B3, B4) and two mono-oriented building blocks (Y1 and Y2). In principle, their synthesis can proceed from any of these building blocks. In the case of largely symmetrical compounds of the formula I, the structure starting from the central building block M is appropriate, while in the case of predominantly unsymmetrical compounds of the formula I the synthesis starting from one of the end groups Y1 or Y2 can be advantageous. The building blocks are always linked according to the same pattern known to the person skilled in the art.
Dem Fachmann ist bekannt, daß die Verbindungen der Formel I entweder Baustein für Baustein aufgebaut werden können, oder daß zunächst größere aus mehreren Einzelbausteinen bestehende Fragmente erstellt werden können, die anschließend zum Gesamtmoiekül zusammengesetzt werden.It is known to the person skilled in the art that the compounds of the formula I can either be built up brick by brick, or that larger fragments consisting of several individual bricks can first be created, which are then combined to form the overall mixture.
Aufgrund der Bedeutungen, die die einzelnen Bausteine der Verbindungen der Formel I annehmen können, treten in den Verbindungen der Formel I Amiπo- [-NH-], Ether [-0-], Thioether [-S-], Keto- [-C(O)-], Ester- [-O-C(O)-, -C(0)-0-], Amid- [-C(0)-NH-, -NH-C(O)-], Sulfonamid [-S02-NH-, -NH-S02-], Carbamat- [-NH-C(0)-0-, -0-C(0)-NH-], Carbamid- [-NH-C(0)-NH-j oder Carbonatbrücken [-0-C(0)-0-] auf.Because of the meanings which the individual building blocks of the compounds of the formula I can assume, amiπo- [-NH-], ether [-0-], thioether [-S-], keto- [-C (O) -], ester- [-OC (O) -, -C (0) -0-], amide- [-C (0) -NH-, -NH-C (O) -], sulfonamide [ -S0 2 -NH-, -NH-S0 2 -], carbamate- [-NH-C (0) -0-, -0-C (0) -NH-], carbamide- [-NH-C (0 ) -NH-j or carbonate bridges [-0-C (0) -0-].
Die Art und Weise, wie solche Brücken hergestellt werden, sind dem Fachmann an sich bekannt, geeignete Methoden und Ausgangsverbindungen zu ihrer Herstellung werden beispielsweise in March, Advanced Organic Chemistry , Reactions, Mechanisms and Structure, Third Edition, 1985, John Wiley & Sons beschrieben.The way in which such bridges are produced is known per se to the person skilled in the art; suitable methods and starting compounds for their preparation are described, for example, in March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, Third Edition, 1985, John Wiley & Sons ,
Ether- und Thioetherbrücken können beispielsweise nach der Methode von Williamson hergestellt werden.For example, ether and thioether bridges can be made by the Williamson method.
Ketobrücken können beispielsweise als Bestandteil größerer Bausteine, wie z. B. dem 1 ,3-Di- chioraceton eingeführt werden.Keto bridges can, for example, be part of larger building blocks, such as. B. the 1, 3-dichloroacetone are introduced.
Sulfonylbrücken können beispielsweise durch Oxidation von Thioetherbrücken erhalten werden.Sulfonyl bridges can be obtained, for example, by oxidation of thioether bridges.
Für den Aufbau von Esterbrücken ist eine Vielzahl von Methoden bekannt. Beispielhaft genannt sei hier die Umsetzung von Säuren mit Alkoholen, vorzugsweise unter Verwendung von H2S04 oder p- Toiuolsulfonsäure als Katalysator; oder unter Zugabe eines wasserentziehenden Mittels, wie zum Beispiel Molekularsieb oder einem Carbodiimid. Desweiteren kann hier die Umsetzung von Säurechio- riden mit Alkoholen genannt werden.A large number of methods are known for the construction of ester bridges. An example is the reaction of acids with alcohols, preferably using H 2 S0 4 or p-toluenesulfonic acid as a catalyst; or with the addition of a dehydrating agent, such as molecular sieve or a carbodiimide. The reaction of acid chloride with alcohols can also be mentioned here.
Auch für die Darstellung von Amidbrücken gibt es eine Vielzahl bekannter Methoden. Als Beispiel sei hier die Umsetzung von Säurechloriden mit primären oder sekundären Aminen genannt. Desweiteren sei auch auf all die Methoden verwiesen, die für die Peptidchemie entwickelt wurden. Entsprechend lassen sich aus Sulfonsäurechloriden und primären oder sekundären Aminen Sulfonamidbrücken aufbauen.There are also a number of known methods for the preparation of amide bridges. The reaction of acid chlorides with primary or secondary amines may be mentioned here as an example. Furthermore, reference is made to all the methods that have been developed for peptide chemistry. Correspondingly, sulfonamide bridges can be built up from sulfonic acid chlorides and primary or secondary amines.
Carbamatbrücken können z. B. durch Reaktion von Chiorkohlensäureestern mit Aminen hergestellt werden. Die Chlorkohlensäureester ihrerseits können aus Alkoholen und Phosgen aufgebaut werden. Eine weitere Variante zum Aufbau von Carbamatbrücken stellt die Addition von Alkoholen an Isocya- nate dar.Carbamate bridges can e.g. B. by reaction of chiocarbonic acid esters with amines. The chlorocarbonic acid esters in turn can be built up from alcohols and phosgene. Another variant for building carbamate bridges is the addition of alcohols to isocyanates.
Ähnlich wie bei den Carbamatbrücken können ausgehend von Chlorkohlensäureestern durch Umsetzung mit Alkoholen (anstatt Aminen) Carbonatbrücken hergestellt werden.Similar to the carbamate bridges, carbonate bridges can be produced from chlorocarbonic acid esters by reaction with alcohols (instead of amines).
Carbamidbrücken lassen sich z. B. durch die Reaktion von Isocyanaten mit Aminen herstellen.Carbamide bridges can e.g. B. by the reaction of isocyanates with amines.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I sei exemplarisch an Hand der nachfolgenden Reaktionsschemata aufgezeigt. Weitere Verbindungen der Formel I können analog oder unter Anwendung der oben aufgeführten, dem Fachmann an sich bekannten Methoden hergestellt werden. The preparation of compounds of the formula I is shown by way of example using the reaction schemes below. Further compounds of the formula I can be prepared analogously or using the methods listed above and known to the person skilled in the art.
Reaktionsschema 1 :Reaction scheme 1:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
IVIV
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002
Reaktionsbedingungen: (i) H2N-CH(R")-COOH, DMF; (ii) HO-Su/DCC, DMF; (iii)10%Pd-C/H2, CH3CN (iv) Z-OSu, Dioxan, H20Reaction conditions: (i) H 2 N-CH (R ") - COOH, DMF; (ii) HO-Su / DCC, DMF; (iii) 10% Pd-C / H 2 , CH 3 CN (iv) Z- OSu, dioxane, H 2 0
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0003
Reaktionsbedingungen: (v) H2N-CH(R")-COOMe/EDC/HOBt, DMF; (vi) 10%Pd-C/H2, MeOH; (vii) TReaction conditions: (v) H 2 N-CH (R ") - COOMe / EDC / HOBt, DMF; (vi) 10% Pd-C / H 2 , MeOH; (vii) T
Figure imgf000015_0004
Figure imgf000015_0004
Reaktionsbedingungen:(viii) " I EDC/ HOBt, DMF; (ix) 10% Pd-C/H2, MeOH; (x) T, R' z. B. OH Reaktionsschema 2:Reaction conditions: (viii) "I EDC / HOBt, DMF; (ix) 10% Pd-C / H 2 , MeOH; (x) T, R 'e.g. OH Reaction scheme 2:
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0002
Reaktionsbedingungen:Reaction conditions:
(i) Z-OSu/1 N NaOH, Dioxan;(i) Z-OSu / 1N NaOH, dioxane;
(ii) Piperidin/EDC/HOBt, CHCI3;(ii) piperidine / EDC / HOBt, CHCI 3 ;
(iii) HO-NH2χHCI/DIEA, EtOH, Rückfluß;(iii) HO-NH 2 χHCI / DIEA, EtOH, reflux;
(iv) 10% Pd-C/H2, HOAc/EtOH (1 :2);(iv) 10% Pd-C / H 2 , HOAc / EtOH (1: 2);
(v) Bernsteinsäureanhydrid/DIEA, DMF;(v) succinic anhydride / DIEA, DMF;
(vi) c[Lys(HN2)-Lys(NH2)j (A10) /DIEA/EDC/HOBt, DMF/H20 (6:1 ). (vi) c [Lys (HN 2 ) -Lys (NH 2 ) j (A10) / DIEA / EDC / HOBt, DMF / H 2 0 (6: 1).
Reaktionsschema 3:Reaction scheme 3:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
Reaktionsbedingungen:Reaction conditions:
(i) Ac20/Pyridin, DMF;(i) Ac 2 0 / pyridine, DMF;
(ii) c[Lys(NH2)-Lys(NH2)] (A10) /DIEA/EDC/HOBt, DMF/H20 (3:1 );(ii) c [Lys (NH 2 ) -Lys (NH 2 )] (A10) / DIEA / EDC / HOBt, DMF / H 2 0 (3: 1);
(iii) 10% Pd-C/H2, AcOH. (iii) 10% Pd-C / H 2 , AcOH.
Reaktionsschema 4:Reaction scheme 4:
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
Reaktionsbedingungen:Reaction conditions:
(i) MeOH/SOCI2, -5° C;(i) MeOH / SOCI 2, -5 ° C;
(ii) N-Ethoxycarbonylphthaiimid/Na2C03, Dioxan/Wasser (1 :1 );(ii) N-ethoxycarbonyl phthaiimide / Na 2 CO 3 , dioxane / water (1: 1);
(iii) 10% Pd-C/H2, HOAc;(iii) 10% Pd-C / H 2 , HOAc;
(iv) (BOC)20/NaHC03, Dioxan/Wasser (1 :1 );(iv) (BOC) 2 0 / NaHC0 3 , dioxane / water (1: 1);
(v) H2N-NH2χH20/HOAc, MeOH, 50° C;(v) H 2 N-NH 2 χH 2 0 / HOAc, MeOH, 50 ° C;
(vi) Z-Gly-OH/DIEA/EDC/HOBt, CHCI3;(vi) Z-Gly-OH / DIEA / EDC / HOBt, CHCI 3 ;
(vii) 10%Pd-C/H2, MeOH;(vii) 10% Pd-C / H 2 , MeOH;
(viii) c[DAsp(OH)-Asp(OH)] A7 /DIEA/EDC/HOBt, DMF; (ix) 95%ige TFA, 0° C → RT Reaktionsschema 5:(viii) c [DAsp (OH) -Asp (OH)] A7 / DIEA / EDC / HOBt, DMF; (ix) 95% TFA, 0 ° C → RT Reaction scheme 5:
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
Reaktionsbedingungen:Reaction conditions:
(i) NaOH, THF/Wasser (2:1 );(i) NaOH, THF / water (2: 1);
(ii) a) Cs2C03, MeOH, b) C6H5-CH2-Br, DMF;(ii) a) Cs 2 CO 3 , MeOH, b) C 6 H 5 -CH 2 -Br, DMF;
(iii) 95%ige TFA 0°C → RT;(iii) 95% TFA 0 ° C → RT;
(iv) H-Gly-DL-Phe(3-BOC-NH-CH2)-OMe x HCI A24/DIEA/EDC/HOBt, DMF;(iv) H-Gly-DL-Phe (3-BOC-NH-CH 2 ) -OMe x HCl A24 / DIEA / EDC / HOBt, DMF;
(v) 10% Pd-C/H2, AcOEt;(v) 10% Pd-C / H 2 , AcOEt;
(vi) H-DL-Phe(3-BOC-NH-CH2)-OMe x HCI A14/DIEA EDC/HOBt, DMF;(vi) H-DL-Phe (3-BOC-NH-CH 2 ) -OMe x HCl A14 / DIEA EDC / HOBt, DMF;
(vii) 95%ige TFA 0°C → RT ln Reaktionsschema 1 werden verschiedene Varianten für die Synthese des Diketopiperazinbausteins M aufgezeigt Als Ausgangsprodukte für die Diketopiperazinbausteine eignen sich eine Vielzahl von Aminosäuren, z B D- und L-Asparaginsaure, D- und L-Glutaminsaure, D- und L-Lysin, D- und L- Tyrosin oder D- und L-Hydroxyprolin Weitere geeignete Ausgangsprodukte sind Indandeπvate, wie z B 2,5-Dιamιnoιndan-2-carbonsaure Der Tetrahydro-2,4a,6,8a-tetraaza-anthracen-3,7,9,10-tetraon- Baustein kann z B ausgehend von 3,5-Bιsmethylamιnopιperazιn-2,5-dιon durch Einfuhrung einer Schutzgruppe an den Aminogruppen (z B mit tert-Butyloxycarbonyl), Aktivierung der Piperazin- Stickstoffe (z B mit (i) lodessigsaure, (n) Hydroxysuccinimid/Dicyclohexylcarbodnmid) und anschließende Ringschlußreaktion hergestellt werden(vii) 95% TFA 0 ° C → RT Various variants for the synthesis of the diketopiperazine building block M are shown in reaction scheme 1. A large number of amino acids are suitable as starting products for the diketopiperazine building blocks, for example D- and L-aspartic acid, D- and L-glutamic acid, D- and L-lysine, D- and L-tyrosine or D- and L-hydroxyproline. Other suitable starting products are indandemates, such as, for example, 2,5-diminoxane-2-carboxylic acid, tetrahydro-2,4a, 6,8a-tetraaza-anthracene-3,7,9, 10-tetraone building block can, for example, starting from 3,5-Bιsmethylamιnopιperazιn-2,5-dιon by introducing a protective group on the amino groups (eg with tert-butyloxycarbonyl), activation of the piperazine nitrogen (eg with (i) iodoacetic acid , (n) Hydroxysuccinimide / Dicyclohexylcarbodnmid) and subsequent ring closure reaction
Über die Wahl der Aminosaurechirahtät laßt sich die gewünschte Chiralitat des Diketopiperazinbausteins einstellen, zusätzlich ist bei Einsatz von zwei unterschiedlichen Aminosäuren auch der Zugang zu unsymmetrischen Diketopiperazinbausteinen möglichThe desired chirality of the diketopiperazine building block can be set via the choice of amino acid chirahacy; in addition, access to asymmetrical diketopiperazine building blocks is also possible when using two different amino acids
Die Reaktionsschemata 2, 3 und 4 zeigen beispielhaft die Herstellung von Verbindungen der Formel I Durch die geeignete Wahl der Chiralitat der Ausgangsverbindungen kann jede gewünschte Stereochemie der Verbindungen der Formel I hergestellt werden Reaktionsschema 5 zeigt beispielhaft die Herstellung von Verbindungen der Formel I mit unsymmetrischen AufbauReaction Schemes 2, 3 and 4 show examples of the preparation of compounds of the formula I. Any suitable stereochemistry of the compounds of the formula I can be prepared by a suitable choice of the chirality of the starting compounds. Reaction Scheme 5 shows the preparation of compounds of the formula I having an asymmetrical structure
Die Herstellung weiterer Verbindungen der Formel I ist in den nachfolgenden Beispielen beschriebenThe preparation of further compounds of the formula I is described in the examples below
Dem Fachmann ist außerdem bekannt, daß es im Fall mehrerer reaktiver Zentren an einer Ausgangsoder Zwischenverbindung notwendig sein kann, ein oder mehrere reaktive Zentren temporar durch Schutzgruppen zu blockieren, um eine Reaktion gezielt am gewünschten Reaktionszentrum ablaufen zu lassen Eine ausführliche Beschreibung zur Anwendung einer Vielzahl bewahrter Schutzgruppen findet sich beispielsweise in T W Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991The person skilled in the art is also aware that in the case of a plurality of reactive centers on one starting or intermediate compound, it may be necessary to temporarily block one or more reactive centers by protective groups in order to allow a reaction to proceed in a targeted manner at the desired reaction center. A detailed description of the use of a large number of preserved ones Protective groups can be found, for example, in TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemaßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z B derart, daß man das Losungsmittel im Vakuum abdestil ert und den erhaltenen Ruckstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkπstallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Saulenchromatographie an geeignetem Tragermaterial, unterwirftThe substances according to the invention are isolated and purified in a manner known per se, for example in such a way that the solvent is distilled off in vacuo and the residue obtained is re-installed in a suitable solvent or subjected to one of the customary cleaning methods, such as, for example, column chromatography on a suitable carrier material
Salze erhalt man durch Auflosen der freien Verbindung in einem geeigneten Losungsmittel (z B einem Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchloπd oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol wie Ethanol oder Isopropanol), das die gewünschte Saure bzw Base enthalt, oder dem die gewünschte Saure bzw Base anschließend zugegeben wird Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfallen mit einem Nichtlosungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Losungsmittels gewonnen Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze übergeführt werden können Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht vertragliche Salze in pharmakologisch vertragliche Salze umwandelnSalts are obtained by dissolving the free compound in a suitable solvent (for example a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone, an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol such as Ethanol or isopropanol), which contains the desired acid or base, or to which the desired acid or base is subsequently added. The salts are obtained by filtering, reprecipitating, precipitating with a non-solvent for the addition salt or by evaporation of the solvent by acidification into the free compounds which can in turn be converted into salts. In this way, pharmacologically non-contractual salts can be converted into pharmacologically contractual salts
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie einzuschränken Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werdenThe following examples serve to explain the invention in more detail without restricting it. Likewise, other compounds of the formula I, the preparation of which is not explicitly described, can be prepared in an analogous manner or in a manner familiar to the person skilled in the art using customary process techniques
In den folgenden Beispielen steht die Abkürzung RT für Raumtemperatur, min für Minuten, h für Stunden, ber für berechnet, HOBt für 1-Hydroxy-1 H-Benzotπazol, DCC für N, N'-Dicyclohexylcarbodnmid, EDC für N'-(3-Dιmethylamιnopropyl)-N-ethylcarbodιιmιd, DIEA für Dnsopropylethylamin, TFA für Tπf- luoressigsaure, HOSu für N-Hydroxysuccinimid, Z-OSu für N-(Benzyloxycarbonyloxy)-succιnιmιd, RP- HPLC für Reverse Phase High Pressure Liquid Chromatography, DC für Dunnschichtchromatographie und ESI-MS für Elektrospray-Massenspektrometπe Die beispielhaft genannten Verbindungen und ihre Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung In the following examples, the abbreviation RT stands for room temperature, min for minutes, h for hours, over for calculated, HOBt for 1-hydroxy-1 H-benzotπazole, DCC for N, N'-dicyclohexylcarbodnmid, EDC for N ' - (3rd -Dιmethylamιnopropyl) -N-ethylcarbodιιmιd, DIEA for dnsopropylethylamine, TFA for Tπf- luoracetic acid, HOSu for N-hydroxysuccinimide, Z-OSu for N- (benzyloxycarbonyloxy) -succιnιmιd, RP- HPLC for reverse phase high pressure liquid chromatography Chromatography, high pressure liquid chromatography and ESI-MS for electrospray mass spectrometry. The compounds mentioned by way of example and their salts are a preferred subject of the invention
BeispieleExamples
Endverbindungen:Terminations:
1. Pip-DLPhe(4-H,N(NH=)CVCO(CHz)CO-crLvs-Lvsl-CO(CHz)zCO-DLPhe(4-H;N(NH=)C)-
Figure imgf000022_0001
r(3S,6S)-3,6-Di-(4-f3-ri-(4-carbamimidoylbenzyl)-2-oxo-2-piperidinethylcarbamovn- propanoylamino)-butyl)-1,4H-2,5-dioxopiperazinx2TFA11. Pip-DLPhe (4-H, N (NH =) CVCO (CH z ) CO-crLvs-Lvsl-CO (CH z ) z CO-DLPhe (4-H ; N (NH =) C) -
Figure imgf000022_0001
r (3S, 6S) -3,6-di- (4-f3-ri- (4-carbamimidoylbenzyl) -2-oxo-2-piperidinethylcarbamovn-propanoylamino) butyl) -1,4H-2,5-dioxopiperazinx2TFA1
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0002
H02C(CH2)2CO-DLPhe(4-H2N(HN=)C)-PipχHCI (136,7 mg, 0,332 mmol, A20), c[Lys(NH2)- Lys(NH2)]χ2 HCI (50,0 mg, 0,152 mmol, A10) und DIEA (52 μL, 0,304 mmol) gelöst in 3.5 ml DMF/H20 (6:1 ) werden unter Verwendung von EDC (69,9 mg, 0,364 mmol)/HOBt (49,2 mg, 0,364 mmol) gekuppelt. Nach 16 h wird das Solvens im Hochvakuum abgezogen und das erhaltene Öl 2- mal mit Toluol behandelt. Das Rohprodukt wird durch Fällung aus MeOH/Essigester isoliert und durch präparative RP-HPLC gereinigt (Nucleosil 5 C-18 (Macherey-Nagel); Eluenten: (A) 0.1%ige wässerige TFA, (B) 0,08% TFA in Acetonitril; Elutionsprofil: 0-5 min isokratisch 5% B, 5-10 min linearer Gradient von 5% B auf 18% B, 10-90 min linearer Gradient von 18% B auf 60% B) und lyophilisiert. Ausbeute: 64,6 mg; DC (Chloroform/Methanol/25% Ammoniak 20:20:9) R, = 0,20; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5=1.10-1.80 (3 br m, 24H, 2χCH2-CH2-CH2 Pip, 2χßCH2 Lys, 2χγCH2 Lys, 2χδCH2 Lys), 2.14-2.40 (br m, 8H, 2χCO-CH2-CH2-CO), 2.80-3.60 (5 m, 16H, 2χßCH2 Phe(4-NH2(NH=)C), 2χεCH2 Lys, 4χN-CH2 Pip, partielle Überlappung mit dem Wassersignal des DMSO), 3.80 (m, 2H, 2χαCH2 Lys, Überlappung mit dem Wassersignal des DMSO), 4.96 (m, 2H, 2χαCH Phe(4-NH2(NH=)C)), 7.45, 7.72 (2 d, 8H, J = 8.0 Hz, 2χC6H4 Phe(4-NH2(NH=)C)), 7.75 (m, 2H, 2χεNH Lys), 8.08 (s, 2H, 2χαNH Lys), 8.34 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 2χccNH Phe(4-NH2(NH=)C)), 9.05, 9.23 (2 s, 8H,
Figure imgf000022_0003
ESI-MS: m/z = 485,6 [M+2H]2+; ber. für C50H72N12O8: 968,55. Ac-DLPhe(4-H,N-CH7)-crLvs-Lvsl-DLPhe(4-H,N-CHz)-Acχ2TFA oder r(3S,6S)-3,6-Di-(4-r2-acetylamino-3-(4-aminomethylphenyl)-propanoylaminol-butyl}- 1 ,4H-2,5-dioxopiperazinx2TFAlH0 2 C (CH 2 ) 2 CO-DLPhe (4-H 2 N (HN =) C) -PipχHCI (136.7 mg, 0.332 mmol, A20), c [Lys (NH 2 ) - Lys (NH 2 ) ] χ2 HCI (50.0 mg, 0.152 mmol, A10) and DIEA (52 μL, 0.304 mmol) dissolved in 3.5 ml DMF / H 2 0 (6: 1) are using EDC (69.9 mg, 0.364 mmol ) / HOBt (49.2 mg, 0.364 mmol) coupled. After 16 h the solvent is stripped off under high vacuum and the oil obtained is treated twice with toluene. The crude product is isolated by precipitation from MeOH / ethyl acetate and purified by preparative RP-HPLC (Nucleosil 5 C-18 (Macherey-Nagel); eluents: (A) 0.1% aqueous TFA, (B) 0.08% TFA in acetonitrile ; Elution profile: 0-5 min isocratic 5% B, 5-10 min linear gradient from 5% B to 18% B, 10-90 min linear gradient from 18% B to 60% B) and lyophilized. Yield: 64.6 mg; TLC (chloroform / methanol / 25% ammonia 20: 20: 9) R, = 0.20; 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): 5 = 1.10-1.80 (3 br m, 24H, 2χCH 2 -CH 2 -CH 2 Pip, 2χßCH 2 Lys, 2χγCH 2 Lys, 2χδCH 2 Lys), 2.14 -2.40 (br m, 8H, 2χCO-CH 2 -CH 2 -CO), 2.80-3.60 (5 m, 16H, 2 χ ßCH 2 Phe (4-NH 2 (NH =) C), 2χεCH 2 Lys, 4χN -CH 2 Pip, partial overlap with the water signal of the DMSO), 3.80 (m, 2H, 2χαCH 2 Lys, overlap with the water signal of the DMSO), 4.96 (m, 2H, 2χαCH Phe (4-NH 2 (NH =) C )), 7.45, 7.72 (2 d, 8H, J = 8.0 Hz, 2χC 6 H 4 Phe (4-NH 2 (NH =) C)), 7.75 (m, 2H, 2χεNH Lys), 8.08 (s, 2H , 2χαNH Lys), 8.34 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 2χccNH Phe (4-NH 2 (NH =) C)), 9.05, 9.23 (2 s, 8H,
Figure imgf000022_0003
ESI-MS: m / z = 485.6 [M + 2H] 2+ ; calcd for C 50 H 72 N 12 O 8 : 968.55. Ac-DLPhe (4-H, N-CH 7 ) -crLvs-Lvsl-DLPhe (4-H, N-CH z ) -Ac χ 2TFA or r (3S, 6S) -3,6-Di- (4- r2-acetylamino-3- (4-aminomethylphenyl) propanoylaminol-butyl} - 1, 4H-2,5-dioxopiperazinx2TFAl
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
Ac-DLPhe(4-CN)-c[Lys-Lys]-DLPhe(4-CN)-Ac (100,0 mg, 0,15 mmol, A25) werden in 15 ml Eisessig gelost und katalytisch reduziert (10%Pd-C, p(H2) = 1 bar). Nach 48 h wird der Katalysator abfiltπert, das Losungsmittel abgezogen, das erhaltene Öl mit Essigester versetzt, sonifiziert, der gebildete Niederschlag abzentrifugiert, mit Essigester, terf-Butylmethylether und Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird durch praparative RP-HPLC gereinigt (Nucleosil 5 C-18 (Macherey-Nagel), Eluenten: (A) 0.1 %ιge wässerige TFA, (B) 0,08% TFA in Acetonitril; Elutionsprofil 0-5 min isokratisch 3% B, 5-90 min linearer Gradient von 3% B auf 60% B) und lyophilisiert. Ausbeute- 40.2 mg; DC (Chloroform/Methanol/25% Ammoniak 12:9.4) R,= 0,7; HPLC tR = 3,4 min; 1H- NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24-1 43, 1.56-1.73 (2 br m, 12H, 2χßCH2 Lys, 2χγCH2 Lys, 2χδCH2 Lys), 1.75 (s, 6H 2χC(0)CH3), 2.73 (m, 2H, 2χß2CH2 Phe(4-H2NCH2)), 2.97 (m, 2H, 2χß1CH2 Phe(4- H2NCH2)), 3 03 (m, 4H, 2xεCH2 Lys), 3.78 (m, 2H, 2χαCH2 Lys), 3.98 (s, 4H, 2χCr72NH3 Phe(4- H2NCH2)), 4.43 (m, 2H, 2χαCH2 Phe(4-H2NCH2)), 7.27 (d, 4H, J = 8.1 Hz, 2χC6H4 Phe(4-H2NCH2)), 7.34 (d, 4H, J = 8.1 Hz, 2χC6H4 Phe(4-H2NCH2)), 7.94 (m, 2H, 2χεNH Lys), 8.06 (br s, 6H, 2χCH2NH3 Phe(4-H2NCH2)), 8 08 (s, 2H, 2χαNH Lys); ESI-MS: m/z = 693,6 [M+H]\ ber. für C36H52N805. 692,40Ac-DLPhe (4-CN) -c [Lys-Lys] -DLPhe (4-CN) -Ac (100.0 mg, 0.15 mmol, A25) are dissolved in 15 ml of glacial acetic acid and reduced catalytically (10% Pd -C, p (H 2 ) = 1 bar). After 48 h, the catalyst is filtered off, the solvent is stripped off, the resulting oil is mixed with ethyl acetate, sonified, the precipitate formed is centrifuged off, washed with ethyl acetate, tert-butyl methyl ether and petroleum ether and dried in vacuo. The crude product obtained is purified by preparative RP-HPLC (Nucleosil 5 C-18 (Macherey-Nagel), eluents: (A) 0.1% aqueous TFA, (B) 0.08% TFA in acetonitrile; elution profile 0-5 min isocratic 3% B, 5-90 min linear gradient from 3% B to 60% B) and lyophilized. Yield- 40.2 mg; TLC (chloroform / methanol / 25% ammonia 12: 9.4) R, = 0.7; HPLC t R = 3.4 min; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.24-1 43, 1.56-1.73 (2 br m, 12H, 2χßCH 2 Lys, 2χγCH 2 Lys, 2χδCH 2 Lys), 1.75 (s, 6H 2χC (0) CH 3 ), 2.73 (m, 2H, 2χß 2 CH 2 Phe (4-H 2 NCH 2 )), 2.97 (m, 2H, 2χß 1 CH 2 Phe (4- H 2 NCH 2 )), 3 03 (m, 4H, 2xεCH 2 Lys), 3.78 (m, 2H, 2χαCH 2 Lys), 3.98 (s, 4H, 2χCr7 2 NH 3 Phe (4- H 2 NCH 2 )), 4.43 (m, 2H, 2χαCH 2 Phe (4-H 2 NCH 2 )), 7.27 (d, 4H, J = 8.1 Hz, 2χC 6 H 4 Phe (4-H 2 NCH 2 )), 7.34 (d, 4H, J = 8.1 Hz, 2χC 6 H 4 Phe (4-H 2 NCH 2 )), 7.94 (m, 2H, 2χεNH Lys), 8.06 (br s, 6H, 2χCH 2 NH 3 Phe (4-H 2 NCH 2 )), 8 08 (s , 2H, 2χαNH Lys); ESI-MS: m / z = 693.6 [M + H] calculated for C 36 H 52 N 8 0 5 . 692.40
3. MeO-DLPhe(4-H,N-CHz)-Glv-crDAsp-Asp1-Glv-DLPhe(4-H;N-CHz)-OιVleχ2TFA oder r(3S,6R)-3,6-Di-((r2-(4-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethylcarbamoyll- methylcarbamoyl>-methyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazinx2TFAl3. MeO-DLPhe (4-H, N-CH z ) -Glv-crDAsp-Asp1-Glv-DLPhe (4-H ; N-CH z ) -OιVleχ2TFA or r (3S, 6R) -3,6-Di - ((r2- (4-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyll-methylcarbamoyl> -methyl) -1,4H-2,5-dioxopiperazinx2TFAl
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0002
MeO-DLPhe(4-CN)-Gly-c[DAsp-Asp]-Gly-DLPhe(4-CN)-OMe (50,0 mg, 0,07 mmol, A27) wurden in 75 ml Eisessig gelost und katalytisch reduziert (10%Pd-C, p(H2) = 1 bar). Nach 24 h wird der Katalysator abfiltnert, das Losungsmittel abgezogen, der Rückstand mit Toluol behandelt, in Methanol gelost, tert- Butylmethylether zugesetzt, der gebildete flockige Niederschlag abzentrifugiert, mit ferf-Butylmethyl- ether sowie Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird durch praparative RP-HPLC gereinigt (Nucleosil 5 C-18 (Macherey-Nagel), Eluenten- (A) 0,1 %ιge wasserige TFA, (B) 0,08% TFA in Acetonitril; Elutionsprofil: 0-5 min isokratisch 5% B, 5-10 min linearer Gradient von 5% B auf 18% B, 10-90 min linearer Gradient von 18% B auf 60% B) und lyophilisiert. Ausbeute: 27,0 mg; HPLC tR = 6,1 min; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.53-2.70, 2.92, 3.05 (3 m, 8H, 2χßCH2 Phe(4-H2NCH2), 2χßCH2 Asp), 3.60 (s, 6H, 2χOCH3), 3.68 (m, 4H, 2χ CH2 Gly), 4.00 (m, 4H, 2χCH2NH3 Phe(4-H2NCH2)), 4.15 (m, 2H, 2χαCH Asp), 4.46 (m, 2H, 2χαCH Phe(4-H2NCH2)), 7.26, 7.36 (2 m, 8H, 2χC6H4 Phe(4-H2NCH2)), 7.91 , 8.10-8.30, 8.39 (3 m, 12H, 2χαNH Asp, 2χαNH Gly, 2χαNH Phe(4-H2NCH2), 2χCH2NH3 Phe(4-H2NCH2)); ESI-MS: m/z = 725,4 [M+H]+; ber. für C34H44N8O10: 724,31.MeO-DLPhe (4-CN) -Gly-c [DAsp-Asp] -Gly-DLPhe (4-CN) -OMe (50.0 mg, 0.07 mmol, A27) were dissolved in 75 ml of glacial acetic acid and reduced catalytically (10% Pd-C, p (H 2 ) = 1 bar). After 24 h, the catalyst is filtered off, the solvent is stripped off, the residue is treated with toluene, dissolved in methanol, tert-butyl methyl ether is added, the flaky precipitate formed is centrifuged off, washed with ferf-butyl methyl ether and petroleum ether and dried in vacuo. The crude product obtained is purified by preparative RP-HPLC (Nucleosil 5 C-18 (Macherey-Nagel), eluent (A) 0.1% water) TFA, (B) 0.08% TFA in acetonitrile; Elution profile: 0-5 min isocratic 5% B, 5-10 min linear gradient from 5% B to 18% B, 10-90 min linear gradient from 18% B to 60% B) and lyophilized. Yield: 27.0 mg; HPLC t R = 6.1 min; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.53-2.70, 2.92, 3.05 (3 m, 8H, 2χßCH 2 Phe (4-H 2 NCH 2 ), 2χßCH 2 Asp), 3.60 (s, 6H, 2χOCH 3 ), 3.68 (m, 4H, 2χ CH 2 Gly), 4.00 (m, 4H, 2χCH 2 NH 3 Phe (4-H 2 NCH 2 )), 4.15 (m, 2H, 2χαCH Asp), 4.46 (m, 2H, 2χαCH Phe (4-H 2 NCH 2 )), 7.26, 7.36 (2 m, 8H, 2χC 6 H 4 Phe (4-H 2 NCH 2 )), 7.91, 8.10-8.30, 8.39 (3rd m, 12H, 2χαNH Asp, 2χαNH Gly, 2χαNH Phe (4-H 2 NCH 2 ), 2χCH 2 NH 3 Phe (4-H 2 NCH 2 )); ESI-MS: m / z = 725.4 [M + H] + ; calcd for C 34 H 44 N 8 O 10 : 724.31.
4. eO-DLPhe(4-HzN-CH?)-Glv-crAsp-Asp1-Gly-DLPhe(4-HzN-CHz)-OMeχ2TFA oder f(3S,6S)-3,6-Di-({r2-(4-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethylcarbamovn- methylcarbamoyl>-methyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazinx2TFAl4. eO-DLPhe (4-H z N-CH ? ) -Glv-crAsp-Asp1-Gly-DLPhe (4-H z N-CH z ) -OMeχ2TFA or f (3S, 6S) -3,6-Di - ({r2- (4-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamovn-methylcarbamoyl> -methyl) -1,4H-2,5-dioxopiperazinx2TFAl
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
MeO-DLPhe(4-CN)-Gly-c[Asp-Asp]-Gly-DLPhe(4-CN)-OMe (100,0 mg, 0,14 mmol, A26) werden in 75 ml Eisessig gelöst und katalytisch reduziert (10%Pd-C, p(H2) = 1bar). Nach 30 h wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen, das erhaltene Öl in Methanol gelöst, terf-Butylmethylether zugesetzt, der gebildete Niederschlag abzentrifugiert, mit terf-Butylmethylether sowie Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird durch praparative RP-HPLC gereinigt (Nucleosil 5 C-18 (Macherey-Nagel); Eluenten: (A) 0,1%ige wässerige TFA, (B) 0,08% TFA in Acetonitril; Elutionsprofil: linearer Gradient von 10% B auf 60% in 50 min) und lyophilisiert. Ausbeute: 25.0 mg; HPLC tR = 4,5 min; ESI-MS: m/z = 725,4 [M+H]+; ber. für C34H44N8O10: 724,31.MeO-DLPhe (4-CN) -Gly-c [Asp-Asp] -Gly-DLPhe (4-CN) -OMe (100.0 mg, 0.14 mmol, A26) are dissolved in 75 ml glacial acetic acid and reduced catalytically (10% Pd-C, p (H 2 ) = 1bar). After 30 h, the catalyst is filtered off, the solvent is stripped off, the oil obtained is dissolved in methanol, terf-butyl methyl ether is added, the precipitate formed is centrifuged off, washed with terf-butyl methyl ether and petroleum ether and dried in vacuo. The crude product obtained is purified by preparative RP-HPLC (Nucleosil 5 C-18 (Macherey-Nagel); eluents: (A) 0.1% aqueous TFA, (B) 0.08% TFA in acetonitrile; elution profile: linear gradient from 10% B to 60% in 50 min) and lyophilized. Yield: 25.0 mg; HPLC t R = 4.5 min; ESI-MS: m / z = 725.4 [M + H] + ; calcd for C 34 H 44 N 8 O 10 : 724.31.
5. MeO-DLPhe(3-H,N-CHz)-Glv-crDAsp-Aspl-Glv-DLPhe(3-HzN-CHz)-OMeχ2TFA oder r(3S,6R)-3,6-Di-((r2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethylcarbamovn- methylcarbamoyl>-methyl)-1.4H-2,5-dioxopiperazinx2TFAl5. MeO-DLPhe (3-H, N-CH z ) -Glv-crDAsp-Aspl-Glv-DLPhe (3-H z N-CH z ) -OMeχ2TFA or r (3S, 6R) -3,6-Di - ((r2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamovn-methylcarbamoyl> -methyl) -1.4H-2,5-dioxopiperazinx2TFAl
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0002
MeO-DLPhe(3-BOC-HN-CH2)-Gly-c[DAsp-Asp]-Gly-DLPhe(3-BOC-HN-CH2)-OMe (75,0 mg, 0,08 mmol, A28) werden in 10 ml 95%iger Trifluoressigsäure gelöst und unter Eisbadkühlung der Spaltung unterzogen. Nach 4 h wird die Säure im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Toluol (3-mal) behandelt und die Titelverbindung durch Fällung aus Isopropanol/terf-Butylmethylether als farbloses Pulver isoliert. Ausbeute: 74,0 mg; HPLC tR = 5,6 min; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54-2.73, 2.93, 3.04 (3 m, 8H, 2χßCH2 Phe(3-H2NCH2), 2χßCH2 Asp), 3.61 (s, 6H, 2χOCH3), 3.70 (m, 4H, 2χαCH2 Gly), 4.02 (m, 4H, 2χCH2NH3 Phe(3-H2NCH2)), 4.17 (m, 2H, 2χαCH Asp), 4.48 (m, 2H, 2χαCH Phe(3-H2NCH2)), 7.21-7.37 (br m, 8H, 2χC6H4 Phe(3-H2NCH2)), 8.14 (br s, 6H, 2χCH2NH3 Phe(3-H2NCH2)), 7.95, 8.27, 8.37 (3 m, 6H, 2χαNH Asp, 2χαNH Gly, 2χccNH Phe(3-H2NCH2)); ESI- MS: m/z = 725,2 [M+H]+; ber. für C34H44N8O10: 724,31.MeO-DLPhe (3-BOC-HN-CH 2 ) -Gly-c [DAsp-Asp] -Gly-DLPhe (3-BOC-HN-CH 2 ) -OMe (75.0 mg, 0.08 mmol, A28 ) are dissolved in 10 ml of 95% trifluoroacetic acid and the cleavage cooled with an ice bath subjected. After 4 h the acid is removed in vacuo, the residue is treated with toluene (3 times) and the title compound is isolated as a colorless powder by precipitation from isopropanol / tert-butyl methyl ether. Yield: 74.0 mg; HPLC t R = 5.6 min; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.54-2.73, 2.93, 3.04 (3 m, 8H, 2χßCH 2 Phe (3-H 2 NCH 2 ), 2 χ ßCH 2 Asp), 3.61 ( s, 6H, 2χOCH 3 ), 3.70 (m, 4H, 2χαCH 2 Gly), 4.02 (m, 4H, 2χCH 2 NH 3 Phe (3-H 2 NCH 2 )), 4.17 (m, 2H, 2χαCH Asp), 4.48 (m, 2H, 2χαCH Phe (3-H 2 NCH 2 )), 7.21-7.37 (br m, 8H, 2χC 6 H 4 Phe (3-H 2 NCH 2 )), 8.14 (br s, 6H, 2χCH 2 NH 3 Phe (3-H 2 NCH 2 )), 7.95, 8.27, 8.37 (3 m, 6H, 2χαNH Asp, 2 χ αNH Gly, 2χccNH Phe (3-H 2 NCH 2 )); ESI-MS: m / z = 725.2 [M + H] + ; calcd for C 34 H 44 N 8 O 10 : 724.31.
6. MeO-DLPhe(3-H,N-CH?)-Glv-crAsp-Asp1-Glv-DLPhe(3-HzN-CHz)-OMeχ2TFA oder r(3S,6S)-3,6-Di-({f2-(3-aminomethylphenyl)-1 -methoxycarbonylethylcarbamovn- methylcarbamoyl}-methyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazinx2TFAl6. MeO-DLPhe (3-H, N-CH ? ) -Glv-crAsp-Asp1-Glv-DLPhe (3-H z N-CH z ) -OMeχ2TFA or r (3S, 6S) -3,6-Di - ({f2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamovn-methylcarbamoyl} -methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazinx2TFAl
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
MeO-DLPhe(3-BOC-HN-CH2)-Gly-c[Asp-Asp]-Gly-DLPhe(3-BOC-HN-CH2)-OMe (75,0 mg, 0,08 mmol, A29) werden in 10 ml 95%iger Trifluoressigsäure gelöst und unter Eisbadkühlung der Spaltung unterzogen. Nach 2 h wird die Säure im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Toluol (3-mal) behandelt und die Titelverbindung durch Fällung aus Isopropanol/terf-Butylmethylether als farbloses Pulver isoliert. Ausbeute: 65,0 mg; HPLC tR = 5,7 min; ESI-MS: m/z = 725,2 [M+H]+; ber. für C34H44N8O10: 724,31.MeO-DLPhe (3-BOC-HN-CH 2 ) -Gly-c [Asp-Asp] -Gly-DLPhe (3-BOC-HN-CH 2 ) -OMe (75.0 mg, 0.08 mmol, A29 ) are dissolved in 10 ml of 95% trifluoroacetic acid and subjected to cleavage while cooling in an ice bath. After 2 h the acid is removed in vacuo, the residue is treated with toluene (3 times) and the title compound is isolated as a colorless powder by precipitation from isopropanol / tert-butyl methyl ether. Yield: 65.0 mg; HPLC t R = 5.7 min; ESI-MS: m / z = 725.2 [M + H] + ; calcd for C 34 H 44 N 8 O 10 : 724.31.
7. MeO-DLPhe(3-HzN-CH,)-Glv-cfDAsp-Glul-DLPhe(3-HzN-CHz)-OMeχ2TFA oder7. MeO-DLPhe (3-H z N-CH,) - Glv-cfDAsp-Glul-DLPhe (3-H z N-CH z ) -OMeχ2TFA or
(3S,6R)-6-({r2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarboπyl-ethylcarbamovn- methylcarbamoyl>-methyl)-3-{2-r2-(3-aminomethylphenyl)-1 -methoxycarbonyl- ethylcarbamovn-ethyl>-1,4H-2,5-dioxopiperazin(3S, 6R) -6 - ({r2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarboethyl-ethylcarbamovn-methylcarbamoyl> -methyl) -3- {2-r2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonyl-ethylcarbamovn-ethyl > -1,4H-2,5-dioxo-piperazine
Figure imgf000025_0002
Die Endverbindung wird durch Entschützen von A46 analog Endverbindung 5 dargestellt. Ausbeute: 43 mg; HPLC tR = 7,2 min; ESI-MS: m/z = 682,4 [M+H]+; ber. für C33H43N709: 681 ,33.
Figure imgf000025_0002
The end connection is represented by deprotection of A46 analogously to end connection 5. Yield: 43 mg; HPLC t R = 7.2 min; ESI-MS: m / z = 682.4 [M + H] + ; calc. for C 33 H 43 N 7 0 9 : 681, 33.
8. MeQ-DLPhe(3-HzN-CH,)-crDGIu-Glu1-DLPhe(3-HzN-CHz)-O eχ2TFA oder8.MeQ-DLPhe (3-H z N-CH,) - crDGIu-Glu1-DLPhe (3-H z N-CH z ) -O eχ2TFA or
(3S,6R)-3,6-Di-f2-f2-(3-aminomethylphenyl)-1 -methoxycarbonyl-ethylcarbamovn-ethyl}- 1 ,4H-2,5-dioxopiperazin(3S, 6R) -3,6-Di-f2-f2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonyl-ethylcarbamovn-ethyl} - 1, 4H-2,5-dioxopiperazine
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
Die Endverbindung wird durch Entschützen von A47 analog Endverbindung 5 dargestellt. Ausbeute: 106 mg; HPLC tR = 4,4 min; ESI-MS: m/z = 639,4 [M+H]+; ber. für C32H42N608: 638,30.The end connection is represented by deprotection of A47 analogous to end connection 5. Yield: 106 mg; HPLC t R = 4.4 min; ESI-MS: m / z = 639.4 [M + H] + ; calcd for C 32 H 42 N 6 0 8 : 638.30.
MeO-DLPhe(3-HzN-CH?)-ß-Ala-crDAsp-Aspl-ß-Ala-DLPhe(3-HzN-CHz)-OMeχ2TFA oderMeO-DLPhe (3-H z N-CH ? ) -Ss-Ala-crDAsp-Aspl-ß-Ala-DLPhe (3-H z N-CH z ) -OMeχ2TFA or
(3S,6R)-3,6-Di-({2-r2-(3-aminomethylphenvπ-1 -methoxycarbonyl-ethylcarbamovn- ethylcarbamoyl)-methyl)-1,4H-2,5-dioxopiperazin(3S, 6R) -3,6-di - ({2-r2- (3-aminomethylphenvπ-1-methoxycarbonyl-ethylcarbamovn-ethylcarbamoyl) methyl) -1,4H-2,5-dioxopiperazine
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0002
Die Endverbindung wird durch Entschützen von A48 analog Endverbindung 5 dargestellt. Ausbeute: 19 mg; HPLC tR = 6,2 min; ESI-MS: m/z = 753,6 [M+H]+; ber. für C36H48N8O10: 752,34. 10. MeO-DLPhe(3-HzN-CHz)-CO-(CHz)rNH-crDAsp-Asp1-NH-(CHz)rCO-DLPhe(3-HzN-CHz)-
Figure imgf000027_0001
The end connection is represented by deprotection of A48 analogous to end connection 5. Yield: 19 mg; HPLC t R = 6.2 min; ESI-MS: m / z = 753.6 [M + H] + ; calcd for C 36 H 48 N 8 O 10 : 752.34. 10. MeO-DLPhe (3-H z N-CH z ) -CO- (CH z ) r NH-crDAsp-Asp1-NH- (CH z ) r CO-DLPhe (3-H z N-CH z ) -
Figure imgf000027_0001
(3S,6R)-3,6-Di-({3-f2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylcarbamovn- propylcarbamoyl}-methyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin(3S, 6R) -3,6-di - ({3-f2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonyl-ethylcarbamovn-propylcarbamoyl} -methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0002
Die Endverbindung wird durch Entschützen von A49 analog Endverbindung 5 dargestellt. Ausbeute: 89 mg; HPLC tR = 2,8 min; ESI-MS: m/z = 781 ,4 [M+H]+; ber. für C38H52N8O10: 780,38.The end connection is represented by deprotection of A49 analogous to end connection 5. Yield: 89 mg; HPLC t R = 2.8 min; ESI-MS: m / z = 781.4 [M + H] + ; calcd for C 38 H 52 N 8 O 10 : 780.38.
11. Ac-DLPhe(3-HzN-CH,)-crLvs-Lvsl-DLPhe(3-H7N-CHz)-Acχ2TFA oder11. Ac-DLPhe (3-H z N-CH,) - crLvs-Lvsl-DLPhe (3-H 7 N-CH z ) -Acχ2TFA or
(3S.6S)-3.6-Di-{4-r3-(3-aminomethylphenyl)-2-acetylamino-propanoylamino1-butvn-1 ,4H- 2,5-dioxopiperazin(3S.6S) -3.6-Di- {4-r3- (3-aminomethylphenyl) -2-acetylamino-propanoylamino1-butvn-1,4H-2,5-dioxopiperazine
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0003
Die Endverbindung wird durch Entschützen von A50 analog Endverbindung 5 dargestellt. Ausbeute: 129 mg; HPLC tR = 4,4 min; ESI-MS: m/z = 693,4 [M+H]+; ber. für C36H52N806: 692,40. The end connection is represented by deprotection of A50 analogous to end connection 5. Yield: 129 mg; HPLC t R = 4.4 min; ESI-MS: m / z = 693.4 [M + H] + ; calcd for C 36 H 52 N 8 0 6 : 692.40.
12. HO-DLPhe(3-H,N-CH,)-crDGIu-Glul-DLPhe(3-HzN-CHz)-OHχ2TFA oder12. HO-DLPhe (3-H, N-CH,) - crDGIu-Glul-DLPhe (3-H z N-CH z ) -OHχ2TFA or
(3S,6R)-3,6-Di-{2-r2-(3-aminomethylphenyl)-1-carboxy-ethylcarbamovn-ethyl}-1,4H-2,5- dioxopiperazin(3S, 6R) -3,6-di- {2-r2- (3-aminomethylphenyl) -1-carboxy-ethylcarbamovn-ethyl} -1,4H-2,5-dioxopiperazine
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
Die Endverbindung wird durch Entschützen von A51 analog Endverbindung 5 dargestellt. Ausbeute: 72 mg; HPLC tR = 3,1 min; ESI-MS: m/z = 61 1 ,4 [M+H]+; ber. für C30H38N6O8: 610,27.The end connection is represented by deprotection of A51 analogous to end connection 5. Yield: 72 mg; HPLC t R = 3.1 min; ESI-MS: m / z = 61 1, 4 [M + H] + ; calcd for C 30 H 38 N 6 O 8 : 610.27.
Ausqanqsverbindun en:Quality connections:
A1. Z-Asp(OtBu)-AspιOtBu)-OHA1. Z-Asp (OtBu) -AspιOtBu) -OH
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0002
5,81 g (16,1 mmol) H-Asp(OtBu)-Asp(OtBu)-OH werden in 100 ml Dioxan/Wasser 1 :1 vorgelegt, mit 2,70 g (32,2 mmol) NaHC03 neutralisiert und die klare Lösung unter Rühren mit 4,02 g (177 mmol) Z-OSu versetzt. Nach 16 h wird das Lösungsmittel im Vakuum fast vollständig abgezogen, die Wasserphase mit KHS04 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die Essigesterphase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene farblose Öl wird mit terf-Butylmethylether/Petrolether versetzt und kurz sonifiziert, wobei die Titelverbindung als farbloses Pulver gewonnen wird. Ausbeute: 7,38 g; HPLC tR = 10,8 min; ESI-MS: m/z = 495,4 [M+H]+; ber. für C24H34N209: 494,22.5.81 g (16.1 mmol) of H-Asp (OtBu) -Asp (OtBu) -OH are placed in 100 ml of dioxane / water 1: 1, neutralized with 2.70 g (32.2 mmol) of NaHC0 3 and 4.02 g (177 mmol) of Z-OSu were added to the clear solution with stirring. After 16 h, the solvent is almost completely stripped off in vacuo, the water phase is acidified with KHS0 4 , extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate phase is washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over Na 2 S0 4 and concentrated. The colorless oil obtained is mixed with terf-butyl methyl ether / petroleum ether and briefly sonicated, the title compound being obtained as a colorless powder. Yield: 7.38 g; HPLC t R = 10.8 min; ESI-MS: m / z = 495.4 [M + H] + ; calcd for C 24 H 34 N 2 0 9 : 494.22.
A2. Z-Asp(OtBu)-Asp(OtBu)-OSuA2. Z-Asp (OtBu) -Asp (OtBu) -OSu
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000028_0003
Z-Asp(OtBu)-Asp(OtBu)-OH (3,00 g, 6,06 mmol, Ausgangsverbindung A1 ) und HOSu (0,70 g, 6,06 mmol) werden in 50 ml Acetonitril gelöst und schließlich unter Eisbadkühlung und Rühren mit DCC (1 ,25 g, 6,06 mmol) versetzt. Nach 16 h wird der gebildete Harnstoff abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wobei der Hydroxysuccinimidester als farbloser Schaum anfallt Ausbeute 3,62 g, HPLC tR = 1 1 ,6 mm, ESI-MS m/z = 592,4 [M+H]+, ber für C^H^On 591 ,24Z-Asp (OtBu) -Asp (OtBu) -OH (3.00 g, 6.06 mmol, starting compound A1) and HOSu (0.70 g, 6.06 mmol) are dissolved in 50 ml of acetonitrile and finally with ice bath cooling and stirred with DCC (1.25 g, 6.06 mmol). After 16 h, the urea formed is filtered off and the solvent drawn off in vacuo, the hydroxysuccinimide ester being obtained as a colorless foam. Yield 3.62 g, HPLC t R = 1 1.6 mm, ESI-MS m / z = 592.4 [M + H] + , for C ^ H ^ On 591, 24
A3 crAsp(OtBu)-Asp(OtBu)lA3 crAsp (OtBu) -Asp (OtBu) l
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
Z-Asp(OtBu)-Asp(OtBu)-OSu (3,62 g, 6,12 mmol, A2) werden in 500 ml Acetonitril gelost und der Hydrogenolyse (10%Pd-C, p(H2) = 1bar) unterzogen, wobei sich nach kurzer Zeit ein farbloser Niederschlag (Diketopiperazin) bildet Nach 5 h wird soviel Chloroform zugesetzt, bis sich der Niederschlag vollständig gelost hat, der Katalysator abfiltπert und das Losungsmittel im Vakuum abgezogen Der erhaltene Ruckstand wird in Chloroform gelost, die Chloroformphase mit 5%ιger KHS04-Losung und gesättigter Kochsalzlosung gewaschen schließlich über Na2S04 getrocknet und eingeengt Das erhaltene Pulver wird aus siedendem Methanol umkπstallisiert, wobei die Titelverbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wird Ausbeute 1 ,38 g, DC (Chloroform/Methanol 9 1 ) Rf = 0,6, DC (Essigester) Rf = 0,3, HPLC tR = 8 9 min, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 39 (s, 18H, 2χC(CH3)3), 2 62 (m, 4H, 2χßCH2 Asp), 4 24 (m, 2H, 2xαCH Asp), 8 09 (s, 2H, 2χ NH Asp), ESI-MS m/z = 343,2 [M+H]\ ber für C16H26N206 342,17Z-Asp (OtBu) -Asp (OtBu) -OSu (3.62 g, 6.12 mmol, A2) are dissolved in 500 ml of acetonitrile and hydrogenolysis (10% Pd-C, p (H 2 ) = 1bar) subjected, after a short time a colorless precipitate (diketopiperazine) is formed. After 5 h, enough chloroform is added until the precipitate has completely dissolved, the catalyst is filtered off and the solvent is removed in vacuo. The residue obtained is dissolved in chloroform, the chloroform phase with 5% KHS0 4 solution and saturated sodium chloride solution, finally dried over Na 2 S0 4 and concentrated. The powder obtained is re-installed from boiling methanol, the title compound being obtained in the form of colorless needles. Yield 1.38 g, TLC (chloroform / methanol 9 1) R f = 0.6, DC (ethyl acetate) R f = 0.3, HPLC t R = 8 9 min, 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 1 39 (s, 18H, 2χC (CH 3 ) 3 ), 2 62 (m, 4H, 2χßCH 2 Asp), 4 24 (m, 2H, 2xαCH Asp), 8 09 (s, 2H, 2χ NH Asp), ESI-MS m / z = 343.2 [M + H] about f r C 16 H 26 N 2 0 6 342.17
A4. CΓASP(OH)-ASP(OH)1A4. CΓASP (OH) -Asp (OH) 1
Figure imgf000029_0002
c[Asp(OtBu)-Asp(OtBu)] (1 ,00 g, 2,92 mmol, A3) werden in 50 ml 95%ιger Trifluoressigsäure gelost und unter Eisbadkuhlung der Spaltung unterzogen Nach 5 h wird die Saure im Vakuum abgezogen, der Ruckstand mit Toluol (3-mal) behandelt, das erhaltene farblose Pulver mit terf-Butylmethylether aufgeschlammt, abgefπttet, mehrfach mit terf-Butylmethylether schließlich mit Petrolether gewaschen und bei 40 °C im Vakuum getrocknet Ausbeute 0 69 g, DC (n-Butanol/Eisessig/Wasser/Essigester 3 1 1 5) Rf = 0 3, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2 65 (m, 4H, 2χßCH2 Asp), 4 24 (m, 2H, 2χαCH Asp), 8 06 (s, 2H, 2χαNH Asp), 12 30 (br s, 2H, 2χCOOH), ESI-MS m/z = 231 ,2 [M+H]+, ber für C8H10N2O6 230,05
Figure imgf000029_0002
c [Asp (OtBu) -Asp (OtBu)] (1.00 g, 2.92 mmol, A3) are dissolved in 50 ml of 95% trifluoroacetic acid and subjected to cleavage while cooling in an ice bath. After 5 h, the acid is removed in vacuo, the residue was treated with toluene (3 times), the colorless powder obtained was slurried with terf-butyl methyl ether, flattened, washed several times with terf-butyl methyl ether and finally with petroleum ether and dried at 40 ° C. in vacuo. Yield 0 69 g, TLC (n-butanol / Glacial acetic acid / water / ethyl acetate 3 1 1 5) R f = 0 3, 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 2 65 (m, 4H, 2χßCH 2 Asp), 4 24 (m, 2H , 2χαCH Asp), 8 06 (s, 2H, 2χαNH Asp), 12 30 (br s, 2H, 2χCOOH), ESI-MS m / z = 231, 2 [M + H] + , for C 8 H 10 N 2 O 6 230.05
A5 Z-DAsp(OtBu)-Asp(OtBu)-OMeA5 Z-DAsp (OtBu) -Asp (OtBu) -OMe
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0003
Z-DAsp(OtBu)-OHχH20 (5,00 g, 19,97 mmol) und H-Asp(OtBu)-OMeχH3C-C6H4-S03H (8,24 g, 21 ,96 mmol) sowie DIEA (3,78 ml, 21 ,96 mmol) werden in 200 ml Chloroform vorgelegt und unter Verwen- dung von EDC (4,21 g, 21 ,96 mmol)/HOBt (2,96 g, 21 ,96 mmol) unter Eisbadkuhlung gekuppelt Nach 16 h wird das Losungsmittel im Vakuum abgezogen, der Ruckstand in Essigester aufgenommen, die Essigesterphase der Reihe nach mit 5%ιger KHS04-Losung, 5%ιger NaHC03-Losung, Wasser und gesättigter Kochsalzlosung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt Die Titelverbindung wird aus ferf-Butylmethylether/Petrolether in Form farbloser Kristalle isoliert Ausbeute 6 79 g, DC (Cyclohexan/Chioroform/Eisessig 45 45 10) Rf = 0,7, HPLC tR = 12,2 min, ESI-MS m/z = 509,4 [M+H]\ ber für C25H36N209 508,24Z-DAsp (OtBu) -OHχH 2 0 (5.00 g, 19.97 mmol) and H-Asp (OtBu) -OMeχH 3 CC 6 H 4 -S0 3 H (8.24 g, 21, 96 mmol) and DIEA (3.78 ml, 21, 96 mmol) are placed in 200 ml of chloroform and Formation of EDC (4.21 g, 21, 96 mmol) / HOBt (2.96 g, 21, 96 mmol) coupled under ice bath cooling After 16 h the solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate phase of the series washed with 5% KHS0 4 solution, 5% NaHC0 3 solution, water and saturated sodium chloride solution, dried over Na 2 S0 4 and concentrated. The title compound is isolated from ferf-butyl methyl ether / petroleum ether in the form of colorless crystals. Yield 6 79 g , TLC (cyclohexane / chloroform / glacial acetic acid 45 45 10) R f = 0.7, HPLC t R = 12.2 min, ESI-MS m / z = 509.4 [M + H] over for C 25 H 36 N 2 0 9 508.24
A6. cfDAsp(OtBu)-Asp(OtBu)lA6. cfDAsp (OtBu) -Asp (OtBu) l
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
Z-DAsp(OtBu)-Asp(OtBu)-OMe (6,00 g, 11 ,79 mmol, A5) werden in 500 ml Methanol gelost und der Hydrogenolyse (10%Pd-C, p(H2) = 1 bar) unterzogen Nach 7 h wird der Katalysator abfiltπert und die erhaltene methanolische Losung unter Ruckfluß am Sieden gehalten Nach 3 d wird das Losungsmittel im Vakuum abgezogen, der Ruckstand in wenig Chloroform gelost, durch einen Millipore-Filter kolloidal gelöster Katalysator abgetrennt, erneut einrotiert und schließlich der Ruckstand aus siedendem Methanol umknstallisiert Die Titelverbindung wird dabei als farbloses, feinkπstallines Material erhalten Ausbeute 3,23 g, DC (Essigester) Rf = 0,5, HPLC tR = 8,3 min, 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 1 38 (s, 18H, 2χC(CH3)3), 2 56 (m, 2H, 2χß2CH2 Asp), 2 76 (m, 2H, 2χß1CH2 Asp), 4 08 (m, 2H, 2χ CH Asp), 8 09 (s, 2H, 2χ NH Asp), ESI-MS m/z = 343,2 [M+H]+, ber für C16H26N206 342,17Z-DAsp (OtBu) -Asp (OtBu) -OMe (6.00 g, 11, 79 mmol, A5) are dissolved in 500 ml of methanol and hydrogenolysis (10% Pd-C, p (H 2 ) = 1 bar ) After 7 h, the catalyst is filtered off and the methanolic solution obtained is boiled under reflux. After 3 d, the solvent is removed in vacuo, the residue is dissolved in a little chloroform, separated by a Millipore filter, colloidally dissolved catalyst, spun in again and finally the residue was reknstalliert from boiling methanol. The title compound is obtained as a colorless, fine-stable material. Yield 3.23 g, TLC (ethyl acetate) R f = 0.5, HPLC t R = 8.3 min, 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 1 38 (s, 18H, 2χC (CH 3 ) 3 ), 2 56 (m, 2H, 2χß 2 CH 2 Asp), 2 76 (m, 2H, 2χß 1 CH 2 Asp), 4 08 (m, 2H, 2χ CH Asp), 8 09 (s, 2H, 2χ NH Asp), ESI-MS m / z = 343.2 [M + H] + , for C 16 H 26 N 2 0 6 342.17
A7. CΓDASP(OH)-ASP(OH)1A7. CΓDASP (OH) -Asp (OH) 1
Figure imgf000030_0002
c[DAsp(OtBu)-Asp(OtBu)] (2,00 g, 5,84 mmol, A6) werden in 50 ml 95%ιger Trifluoressigsäure gelost und unter Eisbadkuhlung der Spaltung unterzogen, wobei sich nach kurzer Zeit ein farbloser, kristalliner Niederschlag bildet Nach 5 h wird die Saure im Vakuum abgezogen, der Ruckstand mit Toluol (3- mal) behandelt, das erhaltene farblose Pulver mit terf-Butylmethylether aufgeschlammt, abgefπttet, mehrfach mit ferf-Butylmethylether undschließhch mit Petrolether gewaschen und bei 40 °C im Vakuum getrocknet Ausbeute 1 35 g, DC (n-Butanol/Eisessig/Wasser/Essigester 3 1 1 5) Rf = 0,4, ESI- MS m/z = 231 ,2 [M+H]\ ber fur C8H10N2O6 230,05 A8 Z-Lys(BOC)-Lvs(BOC)-OMe
Figure imgf000030_0002
c [DAsp (OtBu) -Asp (OtBu)] (2.00 g, 5.84 mmol, A6) are dissolved in 50 ml of 95% trifluoroacetic acid and subjected to cleavage while cooling in an ice bath, after which a colorless, crystalline solution is obtained after a short time Precipitation forms After 5 h, the acid is removed in vacuo, the residue is treated with toluene (3 times), the colorless powder obtained is slurried with terf-butyl methyl ether, flattened, washed several times with ferf-butyl methyl ether and finally with petroleum ether and at 40 ° C. in Vacuum dried yield 1 35 g, TLC (n-butanol / glacial acetic acid / water / ethyl acetate 3 1 1 5) R f = 0.4, ESI-MS m / z = 231, 2 [M + H] over for C 8 H 10 N 2 O 6 230.05 A8 Z-Lys (BOC) -Lvs (BOC) -OMe
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
H-Lys(BOC)-OMeχHCI (9,84 g, 31 ,9 mmol) werden in 130 ml DMF gelost, mit NMM (3 51 ml, 31 9 mmol) neutralisiert und unter Ruhren mit Z-Lys(BOC)-OSu (15,25 g, 31 ,9 mmol) versetzt Nach 16 h wird das Losungsmittel im Hochvakuum abgezogen, das erhaltene Ol in Essigester aufgenommen, die Essigesterphase der Reihe nach mit 5%ιger KHS04-Losung, 5%ιger NaHC03-Losung, Wasser und gesättigter Kochsalzlosung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt Das Dipeptid fallt dabei als farbloses Pulver an Ausbeute 16 0 g, HPLC tR = 25,8 min, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 26-1 36 (m, 26H, 2χγCH2 Lys, 2χδCH2 Lys, 2χC(CH3)3), 1 51-1 69 (m, 4H, 2χßCH2 Lys), 2 89 (m, 4H, 2χεCH2 Lys), 3 61 (s, 3H, OCH3), 4 01 , 4 20 (2 m, 2H, 2χαCH Lys), 5 02 (s, 2H, CH2-C6H5), 6 70 (br s, 2H, 2χεNH Lys), 7 26-7 36, (m, 6H, CH2-C6H5, αNH Lys), 8 09 (d, 1 H, J = 7 4 Hz, αNH Lys)H-Lys (BOC) -OMeχHCI (9.84 g, 31, 9 mmol) are dissolved in 130 ml DMF, neutralized with NMM (3 51 ml, 31 9 mmol) and with stirring with Z-Lys (BOC) -OSu (15.25 g, 31, 9 mmol) added After 16 h, the solvent is removed in a high vacuum, the oil obtained is taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate phase in succession with 5% strength KHS0 4 solution, 5% strength NaHC0 3 solution , Water and saturated sodium chloride solution, dried over Na 2 S0 4 and concentrated. The dipeptide falls as a colorless powder in yield 16 0 g, HPLC t R = 25.8 min, 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 1 26-1 36 (m, 26H, 2χγCH 2 Lys, 2χδCH 2 Lys, 2χC (CH 3 ) 3 ), 1 51-1 69 (m, 4H, 2 χ ßCH 2 Lys), 2 89 (m, 4H, 2χεCH 2 Lys), 3 61 (s, 3H, OCH 3 ), 4 01, 4 20 (2 m, 2H, 2 χ αCH Lys), 5 02 (s, 2H, CH 2 -C 6 H 5 ) , 6 70 (br s, 2H, 2χεNH Lys), 7 26-7 36, (m, 6H, CH 2 -C 6 H 5 , αNH Lys), 8 09 (d, 1 H, J = 7 4 Hz, αNH Lys)
A9. CΓLVS(BOC)-LVS(BOC)1A9. CΓLVS (BOC) -LVS (BOC) 1
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
Z-Lys(BOC)-Lys(BOC)-OMe (15,4 g, 24,7 mmol, A8) werden in 165 ml MeOH gelost, mit Eisessig (1 ,41 ml, 24,7 mmol) versetzt und der Hydrogenolyse (10%Pd-C, p(H2) = 1 bar) unterzogen Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert, das Losungsmittel abgezogen und das erhaltene Ol aus MeOH/Diethylether umgefallt Das erhaltene Material wird ohne weitere Reinigung in einem Gemisch aus EtOH/MeOH/Aceton gelost und für 16 h auf 55 °C erhitzt Nach Abziehen des Losungsmittels wird das erhaltene farblose Pulver mit Diethylether digeriert und schließlich im Vakuum bei 60 °C getrocknet Ausbeute 10,0 g, HPLC tR = 9,4 min, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 37 (m, 26H, 2χγCH2 Lys, 2χδCH2 Lys, 2χC(CH3)3), 1 57-1 72 (m, 4H, 2χßCH2 Lys), 2 89 (m, 4H, 2χεCH2 Lys), 3 78 (m, 2H, 2χ CH Lys), 6 70 (m, 2H, 2χεNH Lys), 8 09 (s, 2H, 2χ NH Lys), ESI-MS m/z = 457,4 [M+H]+, ber für C22H40N4O6 456,29Z-Lys (BOC) -Lys (BOC) -OMe (15.4 g, 24.7 mmol, A8) are dissolved in 165 ml MeOH, treated with glacial acetic acid (1.41 ml, 24.7 mmol) and the hydrogenolysis (10% Pd-C, p (H 2 ) = 1 bar) After the reaction has ended, the catalyst is filtered off, the solvent is stripped off and the oil obtained from MeOH / diethyl ether is reprecipitated. The material obtained is mixed in a mixture of EtOH / without further purification. MeOH / acetone dissolved and heated to 55 ° C. for 16 h. After the solvent has been stripped off, the colorless powder obtained is digested with diethyl ether and finally dried in vacuo at 60 ° C. Yield 10.0 g, HPLC t R = 9.4 min, 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 1 37 (m, 26H, 2χγCH 2 Lys, 2χδCH 2 Lys, 2χC (CH 3 ) 3 ), 1 57-1 72 (m, 4H, 2χßCH 2 Lys ), 2 89 (m, 4H, 2 χ εCH 2 Lys), 3 78 (m, 2H, 2χ CH Lys), 6 70 (m, 2H, 2χεNH Lys), 8 09 (s, 2H, 2χ NH Lys) , ESI-MS m / z = 457.4 [M + H] + , for C 22 H 40 N 4 O 6 456.29
A10 crLys(NH,μLys(NH,)1χ2HCIA10 crLys (NH, μLys (NH,) 1χ2HCI
Figure imgf000031_0003
c[Lys(BOC)-Lys(BOC)] (10,0 g, 21 ,9 mmol, A9) werden in 70 ml HCI in Dioxan (1 ,7 N) suspendiert Nach 15 h wird das Losungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen, der erhaltene feste Ruckstand mit Diethylether digeriert und schließlich bei 60 °C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 7.15 g; DC (Chloroform/Methanol/25% Ammoniak 12:9:4) Rf = 0,25; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25-1.86 (3 m, 12H, 2χßCH2 Lys, 2χγCH2 Lys, 2χδCH2 Lys), 2.74 (m, 4H, 2χεCH2 Lys), 3.83 (m, 2H, 2χαCH Lys), 8.07 (br s, 6H, 2χεNH3 + Lys), 8.09 (s, 2H, 2χ NH Lys); ESI-MS: m/z = 257,2 [M+H]+; ber. für C12H24N402: 256,18.
Figure imgf000031_0003
c [Lys (BOC) -Lys (BOC)] (10.0 g, 21, 9 mmol, A9) are suspended in 70 ml of HCl in dioxane (1, 7 N). After 15 h the solvent is removed in a water jet vacuum, the solid residue obtained digested with diethyl ether and finally dried at 60 ° C. in vacuo. Yield: 7.15 g; TLC (chloroform / methanol / 25% ammonia 12: 9: 4) R f = 0.25; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.25-1.86 (3 m, 12H, 2χßCH 2 Lys, 2χγCH 2 Lys, 2χδCH 2 Lys), 2.74 (m, 4H, 2χεCH 2 Lys), 3.83 (m, 2H, 2χαCH Lys), 8.07 (br s, 6H, 2χεNH 3 + Lys), 8.09 (s, 2H, 2χ NH Lys); ESI-MS: m / z = 257.2 [M + H] + ; calcd for C 12 H 24 N 4 0 2 : 256.18.
A11. H-DLPhe(3-CN)-OMeχHCIA11. H-DLPhe (3-CN) -OMeχHCI
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
Zu 24 ml gekühltem Methanol (Isopropanol-Trockeneisbad, ca. -15 °C) werden unter Rühren langsam 6,4 ml (87,2 mmol) Thionylchlorid zugetropft und schließlich 15,0 g (78,9 mmol) H-DLPhe(3-CN)-OH eingetragen, so daß die Temperatur nicht über -5 °C steigt. Anschließend wird noch mit Methanol verdünnt und das Reaktionsgemisch für 2 h auf 40 °C erwärmt und noch 16 h bei RT stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der farblose Rückstand zweimal aus Metha- noI/terf-Butylmethylether umgefällt. Der Methylester wird dabei in Form farbloser Kristalle gewonnen. Ausbeute: 16.0 g ; DC (n-Butanol/Eisessig/Wasser/Essigester 3:1 :1 :5) Rf = 0,4; ESI-MS: m/z = 205,2 [M+H]+; ber. für CnH12N202: 204,08.6.4 ml (87.2 mmol) of thionyl chloride are slowly added dropwise to 24 ml of cooled methanol (isopropanol dry ice bath, approx. -15 ° C) with stirring and finally 15.0 g (78.9 mmol) of H-DLPhe (3 -CN) -OH entered so that the temperature does not rise above -5 ° C. The mixture is then diluted with methanol and the reaction mixture is heated to 40 ° C. for 2 h and left to stand at RT for 16 h. The solvent is removed in vacuo and the colorless residue is reprecipitated twice from methanol / tert-butyl methyl ether. The methyl ester is obtained in the form of colorless crystals. Yield: 16.0 g; TLC (n-butanol / glacial acetic acid / water / ethyl acetate 3: 1: 1: 5) R f = 0.4; ESI-MS: m / z = 205.2 [M + H] + ; calcd for CnH 12 N 2 0 2 : 204.08.
A12. Pht-DLPhe(3-CN)-O eA12. Pht-DLPhe (3-CN) -O e
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0002
H-DLPhe(3-CN)-OMeχHCI (15,0 g, 62,3 mmol, A11 ) und 6,6 g (62,3 mmol) Na2C03 werden in 300 ml Dioxan/Wasser 1 :1 vorgelegt und zur Lösung unter Rühren 15,7 g (71 ,6 mmol) N-Ethoxycarbonyl- phthalimid zugesetzt. Nach 1 h werden nochmals 6,8 g (31 ,1 mmol) N-Ethoxycarbonylphthalimid zugesetzt. Nach 16 h wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Essigester aufgenommen, die Essigesterphase mit 5%iger KHS04-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird aus terf-Butylmethyl- ether/Petrolether umgefällt, wobei die Titelverbindung als farbloses, feinkristallines Material anfällt. Ausbeute: 17.8 g; DC (Cyclohexan/Chloroform/Eisessig 45:45:10) Rf = 0,8; HPLC tR = 1 1 ,1 min; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 3.33 (m, 1 H, ß2CH2 Phe(3-CN)), 3.57 (m, 1 H, ßiCH;, Phe(3-CN)), 3.69 (s, 3H, OCH3), 5.34 (m, 1 H, CH Phe(3-CN)), 7.39, 7.50, 7.61 , 7.70 (4m, 4H, C6H4 Phe(3-CN)), 7.86 (s, 4H, Pht); ESI-MS: m/z = 335,2 [M+H]+; ber. für C19H14N204: 334,09. A13. Pht-DLPhe(3-BOC-NH-CH?)-OMeH-DLPhe (3-CN) -OMeχHCI (15.0 g, 62.3 mmol, A11) and 6.6 g (62.3 mmol) Na 2 CO 3 are placed in 300 ml dioxane / water 1: 1 and 15.7 g (71.6 mmol) of N-ethoxycarbonyl phthalimide were added to the solution with stirring. After 1 h, another 6.8 g (31.1 mmol) of N-ethoxycarbonylphthalimide are added. After 16 h the solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate phase is washed with 5% KHS0 4 solution and saturated sodium chloride solution, dried over Na 2 S0 4 and concentrated. The oily residue is reprecipitated from tert-butyl methyl ether / petroleum ether, the title compound being obtained as a colorless, finely crystalline material. Yield: 17.8 g; TLC (cyclohexane / chloroform / glacial acetic acid 45:45:10) R f = 0.8; HPLC t R = 1 1, 1 min; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 5 = 3.33 (m, 1 H, ß 2 CH 2 Phe (3-CN)), 3.57 (m, 1 H, ßiCH ;, Phe (3-CN )), 3.69 (s, 3H, OCH 3 ), 5.34 (m, 1 H, CH Phe (3-CN)), 7.39, 7.50, 7.61, 7.70 (4m, 4H, C 6 H 4 Phe (3-CN )), 7.86 (s, 4H, Pht); ESI-MS: m / z = 335.2 [M + H] + ; calcd for C 19 H 14 N 2 0 4 : 334.09. A13. Pht-DLPhe (3-BOC-NH-CH ? ) -OMe
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
Pht-DLPhe(3-CN)-OMe (1 ,0 g, 3,0 mmol, A12) werden in 80 ml Eisessig gelost und der Reduktion unterzogen (100 mg 10%Pd-C, p(H2) = 1 bar) Nach 24 h wird das Losungsmittel im Vakuum abgezogen und das erhaltene Ol 3-mal mit Toluol behandelt Die so erhaltene Aminomethylverbindung wird ohne weiter Reinigung in 50 ml Dioxan gelost, 0,8 g (4,5 mmol) (BOC)20 zugesetzt und schließlich unter Ruhren langsam eine Losung von 0,25 g (3,0 mmol) NaHC03 in 50 ml Wasser zugetropft Daraufhin wird das Losungsmittel im Vakuum abgezogen, der Ruckstand in Essigester aufgenommen und die Essigesterphase der Reihe nach mit 5%ιger NaHC03-Losung, 5%ιger KHS04-Losung und gesättigter Kochsalzlosung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (20 g Kieselgel 60, Eluent Essigester/Petrolether 1 2) Die Titelverbindung wird dabei als farbloser Schaum isoliert Ausbeute 0,75 g, DC (Essigester/Petrolether 1 2) Rf = 0,4, HPLC tR = 12,1 min, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 35 (s, 9H, C(CH3)3), 3 30 (m, 1 H, ß2CH2 Phe(3-H2NCH2)), 3 47 (m, 1 H, ß1CH2 Phe(3-H2NCH2)), 3 69 (s, 3H, OCr73), 3 96 (d, 2H, J = 6 1 Hz, CH2NHBOC Phe(3-H2NCH2)), 5 22 (m, 1 H, αCH Phe(3-H2NCH2)), 6 96-7 16 (2 m, 4H, C6H4 Phe(3-H2NCH2)), 7 21 (m, 1 H, CH2NHBOC Phe(3-H2NCH2)), 7 84 (s, 4H, Pht), ESI-MS m/z = 439,2 [M+Hf, ber für C24H26N206 438,17Pht-DLPhe (3-CN) -OMe (1.0 g, 3.0 mmol, A12) are dissolved in 80 ml glacial acetic acid and subjected to the reduction (100 mg 10% Pd-C, p (H 2 ) = 1 bar ) After 24 h the solvent is removed in vacuo and the oil obtained is treated 3 times with toluene. The aminomethyl compound thus obtained is dissolved in 50 ml of dioxane without further purification, 0.8 g (4.5 mmol) (BOC) 2 0 is added and finally slowly stirring a solution of 0.25 g (3.0 mmol) of NaHC0 3 in 50 ml of water is then added dropwise. The solvent is then removed in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate and the ethyl acetate phase in succession with 5% NaHC0 3 washed -Losung, 5% ιger KHS0 4 -Losung and saturated sodium chloride solution, dried over Na 2 S0 4 and concentrated The crude product obtained is purified by chromatography on silica gel (20 g Kieselgel 60, eluent Essigester / petroleum ether 2: 1) The title compound is in this case as colorless foam isolated yield 0.75 g, TLC (ethyl acetate / petroleum ether 1 2) R f = 0.4, HPLC t R = 12.1 min, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 1 35 (s, 9H, C (CH 3 ) 3 ), 3 30 (m, 1 H, ß 2 CH 2 Phe (3-H 2 NCH 2 )), 3 47 (m, 1 H, ß 1 CH 2 Phe (3-H 2 NCH 2 )), 3 69 (s, 3H, OCr7 3 ), 3 96 (d, 2H , J = 6 1 Hz, CH 2 NHBOC Phe (3-H 2 NCH 2 )), 5 22 (m, 1 H, αCH Phe (3-H 2 NCH 2 )), 6 96-7 16 (2 m, 4H, C 6 H 4 Phe (3-H 2 NCH 2 )), 7 21 (m, 1 H, CH 2 NHBOC Phe (3-H 2 NCH 2 )), 7 84 (s, 4H, Pht), ESI -MS m / z = 439.2 [M + Hf, calcd for C 24 H 26 N 2 0 6 438.17
A14. H-DLPhe(3-BOC-NH-CH,)-OMeχHCIA14. H-DLPhe (3-BOC-NH-CH,) - OMeχHCI
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0002
In 50 ml Methanol werden 1 ,46 ml (25,5 mmol) Eisessig, sowie 1 ,24 m (25,5 mmol) Hydrazinhydrat vorgelegt, Pht-DLPhe(3-BOC-NH-CH2)-OMe (3,72 g, 8,49 mmol, A13) unter Ruhren zugesetzt und die Reaktionslosung auf 50 °C erwärmt Nach 8 h werden nochmal 3 Äquivalente (25,5 mmol) Hydrazini- umacetat zugesetzt und das Reaktionsgemisch weiterhin auf 50 °C gehalten Nach 16 h wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, das ausgefallenen Phthalhydrazid abzentrifugiert, die Methanolphase eingeengt, das erhaltene Ol in Wasser gelost und der erneut gebildete Niederschlag abzentrifugiert Durch Zusatz von NaHC03 wird der pH-Wert der Wasserphase auf ca 10 eingestellt, mit Chloroform (5-mal 100ml) extrahiert, die vereinigten Chloroformphasen über Na2S04 getrocknet und eingeengt Das erhaltene Ol wird in Methanol gelost, der pH-Wert mit 6N HCI in Dioxan auf ca 3 eingestellt und eingeengt Die Titelverbindung wird dann durch Umfallen aus Iso- propanol/ferf-Butylmethylether als farbloses Pulver gewonnen Ausbeute 1 90 g, DC (n-Butanol/Eis- essig/Wasser/Essigester 3 1 1 5) Rf = 0,4, HPLC tR = 7,5 min, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 39 (s, 9H, C(Crτ3)3), 3.05 (m, 1 H, ß2CH2 Phe(3-H2NCH2)), 3.17 (m, 1 H,
Figure imgf000034_0001
Phe(3-H2NCH2)), 3.66 (s, 3H, OCrV3), 4.11 (d, 2H, J = 5.9 Hz, CH2NHBOC Phe(3-H2NCH2)), 4.23 (m, 1 H, αCH Phe(3- H2NCH2)), 7.04-7.31 (3 m, 4H, C6H4 Phe(3-H2NCH2)), 7.35 (m, 1 H, CH2NHBOC Phe(3-H2NCH2)), 8.61 (br s, 3H, αNH3 Phe(3-H2NCH2)); ESI-MS: m/z = 309,4 [M+H]+; ber. für C16H24N204: 308,17.1.46 ml (25.5 mmol) of glacial acetic acid and 1.24 m (25.5 mmol) of hydrazine hydrate are introduced into 50 ml of methanol, Pht-DLPhe (3-BOC-NH-CH 2 ) -OMe (3.72 g, 8.49 mmol, A13) was added with stirring and the reaction solution was heated to 50 ° C. After 8 h, 3 equivalents (25.5 mmol) of hydrazine acetate were added again and the reaction mixture was kept at 50 ° C. After 16 h the reaction mixture was concentrated in vacuo to a small volume, the precipitated phthalhydrazide was centrifuged off, the methanol phase was concentrated, the oil obtained was dissolved in water and the precipitate which had formed was removed by centrifugation. By adding NaHC0 3 , the pH of the water phase was adjusted to about 10, using chloroform (5 times 100 ml), the combined chloroform phases dried over Na 2 S0 4 and concentrated. The oil obtained is dissolved in methanol, the pH is adjusted to about 3 with 6N HCl in dioxane and concentrated. The title compound is then precipitated from Iso - propanol / ferf-butylmethyl ether obtained as a colorless powder. Yield 1 90 g, TLC (n-butanol / glacial acetic acid / water / ethyl acetate 3 1 1 5) R f = 0.4, HPLC t R = 7.5 min, 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 1 39 (s, 9H, C (Crτ 3 ) 3 ), 3.05 (m, 1 H, ß 2 CH 2 Phe (3-H 2 NCH 2 )), 3.17 (m, 1 H,
Figure imgf000034_0001
Phe (3-H 2 NCH 2 )), 3.66 (s, 3H, OCrV 3 ), 4.11 (d, 2H, J = 5.9 Hz, CH 2 NHBOC Phe (3-H 2 NCH 2 )), 4.23 (m, 1 H, αCH Phe (3- H 2 NCH 2 )), 7.04-7.31 (3 m, 4H, C 6 H 4 Phe (3-H 2 NCH 2 )), 7.35 (m, 1 H, CH 2 NHBOC Phe (3-H 2 NCH 2 )), 8.61 (br s, 3H, αNH 3 Phe (3-H 2 NCH 2 )); ESI-MS: m / z = 309.4 [M + H] + ; calcd for C 16 H 24 N 2 0 4 : 308.17.
A15. Z-DLPhe(4-CN)-OHA15. Z-DLPhe (4-CN) -OH
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0002
2,00 g (11 ,3 mmol) H-DLPhe(4-CN)-0H werden in 20 ml Dioxan suspendiert, mit 11 ,3 ml 1 N Natronlauge neutralisiert und schließlich unter Rühren mit Z-OSu (3,39 g, 13,6 mmol) versetzt. Nach 16 h wird das Lösungsmittel im Vakuum bis auf ein kleines Volumen abgezogen, mit 5%iger KHS0 - Lösung angesäuert, mit Essigester extrahiert, die Essigesterphase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Die geschützte Aminosäure wird schließlich durch Fällung aus Essigester/Petrolether in Form farbloser Kristalle isoliert. Ausbeute: 3,26 g; DC (Chloroform/Methanol 4:1 ) Rf = 0,3; ESI-MS: m/z = 325,2 [M+H]+; ber. für C18H16N204: 324,11.2.00 g (11.3 mmol) of H-DLPhe (4-CN) -0H are suspended in 20 ml of dioxane, neutralized with 11.3 ml of 1N sodium hydroxide solution and finally with stirring with Z-OSu (3.39 g, 13.6 mmol) was added. After 16 h the solvent is removed in vacuo to a small volume, acidified with 5% KHS0 solution, extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate phase washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over Na 2 SO 4 . The protected amino acid is finally isolated in the form of colorless crystals by precipitation from ethyl acetate / petroleum ether. Yield: 3.26 g; TLC (chloroform / methanol 4: 1) R f = 0.3; ESI-MS: m / z = 325.2 [M + H] + ; calcd for C 18 H 16 N 2 0 4 : 324.11.
A16. Z-DLPhe(4-CN)-PipA16. Z-DLPhe (4-CN) -Pip
Figure imgf000034_0003
Figure imgf000034_0003
Z-DLPhe(4-CN)-OH (3,00 g, 10,81 mmol, A15) und 1 ,15 ml (11 ,60 mmol) Piperidin werden in 100 ml CHCI3 gelöst und unter Verwendung von EDC (2,22 g, 11 ,60 mmol)/HOBt (1,46 g, 10,81 mmol) im Eisbad gekuppelt. Nach 16 h wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der ölige Rückstand mit Essigester aufgenommen, die Essigesterphase mit 5%iger KHS04-Lösung, 5%iger NaHC03-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über NaS04 getrocknet. Die Titelverbindung wird in Form eines farblosen Pulvers durch zweimaliges Umfallen aus Essigester/Petrolether isoliert. Ausbeute: 2,41 g; DC (Cyclohexan/Chloroform/Acetonitril 10:25:10) Rf = 0,6; ESI-MS: m/z = 392,0 [M+Hf; ber. für C23H25N303: 391 ,18.Z-DLPhe (4-CN) -OH (3.00 g, 10.81 mmol, A15) and 1.15 ml (11, 60 mmol) piperidine are dissolved in 100 ml CHCI 3 and using EDC (2, 22 g, 11, 60 mmol) / HOBt (1.46 g, 10.81 mmol) coupled in an ice bath. After 16 h the solvent is removed in vacuo, the oily residue is taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate phase is washed with 5% KHS0 4 solution, 5% NaHC0 3 solution and saturated sodium chloride solution and finally dried over NaS0 4 . The title compound is isolated in the form of a colorless powder by falling twice from ethyl acetate / petroleum ether. Yield: 2.41 g; TLC (cyclohexane / chloroform / acetonitrile 10:25:10) R f = 0.6; ESI-MS: m / z = 392.0 [M + Hf; calcd for C 23 H 25 N 3 0 3 : 391, 18.
A17. Z-DLPhe(4-H7N(HON=)C)-PipA17. Z-DLPhe (4-H 7 N (HON =) C) pip
Figure imgf000034_0004
Figure imgf000034_0004
Z-DLPhe(4-CN)-Pip (1 ,00 g, 2,55 mmol, A16), Hydroxylamin-hydrochlorid (0,27 g, 3,82 mmol) und DIEA (0,66 ml, 3,82 mmol) werden in 20 ml Ethanol suspendiert und im Ölbad unter Rückfluß erhitzt, wobei sich nach kurzer Zeit ein farbloser Niederschlag bildet. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt, der Niederschlag abgefπttet, wenig mit kaltem Ethanol und schließlich mit Dnsopro- pylether und Petrolether gewaschen, wobei das Hydroxyamidin als farbloses Pulver erhalten wird Ausbeute 0,90 g, DC (Essigester/n-Butanol/Eisessig/Wasser 5 3 1 1 ) Rf = 0,75, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 20-1 60 (3 br m, 6H, CH2-CH2-CH2 Pip), 2 76-2 95 (2 m, 2H, ßCH2 Phe(4-H2N(HON=)C)), 3 30-3 50 (2 br m, 4H 2χN-CH2 Pip), 4 66 (m, 1 H, CH Phe(4-H2N(HON=)C)), 4 96 (m, 2H, CH2-C6H5), 5 72 (s, 2H, NH2), 7 20-7 37, 7 55-7 63 (2 m, 10H, αNH Phe(4-H2N(HON=)C), C6H4 Phe(4-H2N(HON=)C), CH2-C6H5), 9 55 (s, 1 H, N-OH), ESI-MS m/z = 425,2 [M+H]+, ber für C23H28N404 424,21Z-DLPhe (4-CN) pip (1.00 g, 2.55 mmol, A16), hydroxylamine hydrochloride (0.27 g, 3.82 mmol) and DIEA (0.66 ml, 3.82 mmol ) are suspended in 20 ml of ethanol and heated under reflux in an oil bath, a colorless precipitate forming after a short time. After 2 h the reaction mixture in Cooled ice bath, the precipitate was filtered off, washed a little with cold ethanol and finally with dnsopropyl ether and petroleum ether, the hydroxyamidine being obtained as a colorless powder. Yield 0.90 g, TLC (ethyl acetate / n-butanol / glacial acetic acid / water 5 3 1 1 ) R f = 0.75, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 1 20-1 60 (3 br m, 6H, CH 2 -CH 2 -CH 2 Pip), 2 76-2 95 (2 m, 2H, ßCH 2 Phe (4-H 2 N (HON =) C)), 3 30-3 50 (2 br m, 4H 2χN-CH 2 Pip), 4 66 (m, 1 H, CH Phe (4-H 2 N (HON =) C)), 4 96 (m, 2H, CH 2 -C 6 H 5 ), 5 72 (s, 2H, NH 2 ), 7 20-7 37, 7 55-7 63 (2 m, 10H, αNH Phe (4-H 2 N (HON =) C), C 6 H 4 Phe (4-H 2 N (HON =) C), CH 2 -C 6 H 5 ), 9 55 (s, 1 H, N-OH), ESI-MS m / z = 425.2 [M + H] + , above for C 23 H 28 N 4 0 4 424.21
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
Z-DLPhe(4-H2N(HON=)C)-Pιp (0,70 g, 1 ,65 mmol, A17) werden in 60 ml HOAc/EtOH (1 2) suspendiert und in Gegenwart von 100 mg 10% Pd-C der bei RT der Hydrogenolyse unterzogen (p(H2) = 1 bar), wobei nach ca 30 mm das Material vollständig in Losung geht Nach 16 h wird der Katalysator abfiltriert, das Losungsmittel im Vakuum abgezogen und der Ruckstand 3-mal mit Toluol behandelt Das erhaltene Material wird dann zweimal in wenig MeOH gelost, mit 1 ml 6N HCI in Dioxan versetzt und eingeengt Das b/s-Hydrochloπd wird durch Fallung aus MeOH/Dioxan als farbloses Pulver isoliert Ausbeute 0,52 g , DC (Chloroform/Methanol/25% Ammoniak 12 9 4) Rf = 0,35, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 05, 1 30-1 60 (2 br m, 6H, CH2-CH2-CH2 Pip), 2 97-3 54 (5 m, 6H, ßCH2 Phe(4-H2N(HN=)C), 2χN-CH2 Pip, partielle Überlappung mit dem Wassersignal des DMSO), 4 70 (m, 1 H, αCH Phe(4-H2N(HN=)C)), 7 48, 7 88 (2 d, 4H, J = 8 0 Hz, C6H4 Phe(4-H2N(HN=)C)), 8 45 (br s, 3H, NH3 Phe(4-H2N(HN=)C)), 9 32, 9 50 (2 s, 4H, H2N(rι2N=)C), ESI-MS m/z = 275,0 [M+H]\ ber für Cι5H22N40 274,17Z-DLPhe (4-H 2 N (HON =) C) -Pιp (0.70 g, 1, 65 mmol, A17) are suspended in 60 ml HOAc / EtOH (1 2) and in the presence of 100 mg 10% Pd-C subjected to hydrogenolysis at RT (p (H 2 ) = 1 bar), the material completely dissolving after approx. 30 mm. After 16 h, the catalyst is filtered off, the solvent is removed in vacuo and the residue is removed 3 times treated with toluene The material obtained is then dissolved twice in a little MeOH, 1 ml of 6N HCl in dioxane and concentrated. The b / s hydrochloride is isolated by precipitation from MeOH / dioxane as a colorless powder. Yield 0.52 g, TLC (chloroform / Methanol / 25% ammonia 12 9 4) R f = 0.35, 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 1 05, 1 30-1 60 (2 br m, 6H, CH 2 - CH 2 -CH 2 Pip), 2 97-3 54 (5 m, 6H, ßCH 2 Phe (4-H 2 N (HN =) C), 2χN-CH 2 Pip, partial overlap with the water signal of the DMSO), 4 70 (m, 1 H, αCH Phe (4-H 2 N (HN =) C)), 7 48, 7 88 (2 d, 4H, J = 8 0 Hz, C 6 H 4 Phe (4-H 2 N (HN =) C)), 8 45 (br s, 3H, NH 3 Phe (4-H 2 N (HN =) C) ), 9 32, 9 50 (2 s, 4H, H 2 N (rι 2 N =) C), ESI-MS m / z = 275.0 [M + H] above for Cι 5 H 22 N 4 0 274.17
A19 Ac-DLPhe(4-CN)-OHA19 Ac-DLPhe (4-CN) -OH
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0002
2,58 g (14,6 mmol) H-DLPhe(4-CN)-OH werden in 50 ml DMF suspendiert, mit Pyπdin (1 ,17 m, 14,6 mmol) neutralisiert und schließlich unter Eisbadkuhlung und Ruhren mit Essigsaureanhydπd (1 ,66 ml, 17,5 mmol) versetzt Nach 1 h wird das Losungsmittel im Hochvakuum abgezogen, der ölige Ruckstand mit Essigester aufgenommen, mit 5%ιger KHS04-Losung angesäuert, die wasserige Phase mit Essigester extrahiert (3-mal), die vereinigten Essigesterphasen über Na2S04 getrocknet und eingeengt Die Titelverbindung wird durch Fallung aus Essigester/Petrolether als farbloses Pulver isoliert Ausbeute 2 73 g, DC (Essigester/n-Butanol/Eisessig/Wasser 5 3 1 1 ) Rf = 0,7, ESI-MS m/z = 233,0 [M+H]+, ber für C12H12N203 232,08 A20. HO,C(CH,),CO-DLPhe(4-H,N(HN=)C)-PipxHCI2.58 g (14.6 mmol) H-DLPhe (4-CN) -OH are suspended in 50 ml DMF, neutralized with Pyπdin (1, 17 m, 14.6 mmol) and finally with ice bath cooling and stirring with acetic anhydride ( 1, 66 ml, 17.5 mmol) after 1 h, the solvent is drawn off in a high vacuum, the oily residue is taken up with ethyl acetate, acidified with 5% KHS0 4 solution, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3 times), the combined ethyl acetate phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The title compound is isolated as a colorless powder by precipitation from ethyl acetate / petroleum ether. Yield 2 73 g, TLC (ethyl acetate / n-butanol / glacial acetic acid / water 5 3 1 1) R f = 0. 7, ESI-MS m / z = 233.0 [M + H] + , above for C 12 H 12 N 2 0 3 232.08 A20. HO, C (CH,), CO-DLPhe (4-H, N (HN =) C) -PipxHCI
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
H-DLPhe(4-H2N(HN=)C)-Pιpχ2 HCI (0,50 g, 1 ,44 mmol, A18) und 0,248 ml DIEA werden in 2 ml DMF vorgelegt und dann unter Ruhren mit 0,17 g (1 ,73 mmol) Bemsteinsaureanhydπd gelost in 1 ml DMF versetzt Nach 16 h wird das Solvens im Hochvakuum abgezogen, der ölige Ruckstand in 40 ml Wasser gelost, mit 1 N HCI angesäuert und die wassrige Phase 10-mal mit 15 ml Butanol extrahiert Die vereinigten Butanolphasen werden einrotiert und 2-mal mit Toluol behandelt Die Titelverbindung wird durch Fallung aus MeOH/Essigester als fast farbloses Pulver erhalten Ausbeute 0,43 g, DC (n- Butanol/Eisessig/Wasser/Essigester 3 1 1 5) R, = 0,2, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=1 20-1 60 (3 br m, 6H, CH2-CH2-CH2 Pip), 2 21-2 38 (br m, 4H, CH2-CH2-C02H), 2 86, 3 05 (2 m, 2H, ßCH2 Phe(4- NH2(NH=)C)), 3 20-3 61 (br m, 4H, 2χN-CH2 Pip, Überlappung mit dem Wassersignal des DMSO), 4 96 (m, 1 H, αCH Phe(4-NH2(NH=)C)), 7 45, 7 75 (2 d, 4H, J = 8Hz, C6H4 Phe(4-NH2(NH=)C)), 8 35 (d, 1 H, J = 8Hz, αNH Phe(4-NH2(NH=)C)), 9 12, 9 30 (2 s, 4H, rV2N(H2N=)C), 12 05 (br s, 1 H, CH2- CH2-C02H), ESI-MS m/z = 375,4 [M+H]+, ber für C19H26N404 374,19H-DLPhe (4-H 2 N (HN =) C) -Pιpχ2 HCl (0.50 g, 1, 44 mmol, A18) and 0.248 ml DIEA are placed in 2 ml DMF and then with stirring with 0.17 g (1.73 mmol) Bemsteinsaureanhydπd dissolved in 1 ml DMF. After 16 h, the solvent is removed in a high vacuum, the oily residue is dissolved in 40 ml of water, acidified with 1N HCl and the aqueous phase is extracted 10 times with 15 ml of butanol Combined butanol phases are spun in and treated twice with toluene. The title compound is obtained as an almost colorless powder by precipitation from MeOH / ethyl acetate. Yield 0.43 g, TLC (n-butanol / glacial acetic acid / water / ethyl acetate 3 1 1 5) R, = 0.2, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 1 20-1 60 (3 br m, 6H, CH 2 -CH 2 -CH 2 Pip), 2 21-2 38 (br m , 4H, CH 2 -CH 2 -C0 2 H), 2 86, 3 05 (2 m, 2H, ßCH 2 Phe (4- NH 2 (NH =) C)), 3 20-3 61 (br m, 4H, 2χN-CH 2 Pip, overlap with the water signal from DMSO), 4 96 (m, 1 H, αCH Phe (4-NH 2 (NH =) C)), 7 45, 7 75 (2 d, 4H, J = 8Hz, C 6 H 4 Phe (4-NH 2 (NH =) C)), 8 35 (d, 1 H, J = 8Hz, αNH Phe (4-NH 2 (NH =) C)), 9 12, 9 30 (2 s, 4H, rV 2 N (H 2 N =) C), 12 05 (br s, 1 H, CH 2 - CH 2 -C0 2 H), ESI-MS m / z = 375.4 [M + H] + , above for C 19 H 26 N 4 0 4 374.19
A21. BOC-Glv-DLPhe(4-CN)-OMeA21. BOC-Gly-DLPhe (4-CN) -OMe
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0002
H-DLPhe(4-CN)-OHχHCI (1 ,50 g, 6,23 mmol) und BOC-Gly-OH (1 ,31 g, 7,47 mmol) sowie DIEA (1 ,07 ml, 6,23 mmol) werden in 50 ml Chloroform vorgelegt und unter Verwendung von EDC (1 ,43 g, 7,47 mmol)/HOBt (1 ,01 g, 7,47 mmol) unter Eisbadkuhlung gekuppelt Nach 16 h wird das Losungsmittel im Vakuum abgezogen, der Ruckstand in Essigester aufgenommen, die Essigesterphase der Reihe nach mit 5%ιger KHS04-Losung, 5%ιger NaHC03-Losung, Wasser und gesättigter Kochsalzlosung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt Die Titelverbindung wird aus terf-Butylmethyl- ether/Petrolether als farbloses Pulver isoliert Ausbeute 2 02 g, DC (Chloroform/Methanol 9 1 ) Rf = 0,6, ESI-MS m/z = 384,2 [M+Na]+, ber für C18H23N305 361 ,16H-DLPhe (4-CN) -OHχHCI (1.50 g, 6.23 mmol) and BOC-Gly-OH (1.31 g, 7.47 mmol) and DIEA (1.07 ml, 6.23 mmol) ) are placed in 50 ml of chloroform and coupled using EDC (1.43 g, 7.47 mmol) / HOBt (1.01 g, 7.47 mmol) while cooling in an ice bath. After 16 h the solvent is removed in vacuo, the Residue taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate phase washed in succession with 5% KHS0 4 solution, 5% NaHC0 3 solution, water and saturated sodium chloride solution, dried over Na 2 S0 4 and concentrated. The title compound is extracted from tert-butyl methyl ether / Petroleum ether as a colorless powder isolated yield 2 02 g, TLC (chloroform / methanol 9 1) R f = 0.6, ESI-MS m / z = 384.2 [M + Na] + , above for C 18 H 23 N 3 0 5 361, 16
A22. H-Glv-DLPhe(4-CN)-OMeχHCIA22. H-Gly-DLPhe (4-CN) -OMeχHCI
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000036_0003
BOC-Gly-DLPhe(4-CN)-OMe (2,02 g, 5,57 mmol) werden in 50 ml 95%ιger Trifluoressigsäure gelost und unter Eisbadkuhlung der Spaltung unterzogen Nach 3 h wird die Saure im Vakuum abgezogen, der Ruckstand in Methanol gelost mit 6N HCI in Dioxan versetzt, eingeengt und mehrfach mit Toluol behandelt Die Titelverbindung wird aus Isopropanol/ferf-Butylmethylether als farbloses Pulver isoliert Ausbeute: 1.59 g; DC (π-Butanol/Eisessig/Wasser/Essigester 3:1 :1 :5) Rf = 0,2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.02 (m, 1 H, ß2CH2 Phe(4-CN)), 3.16 (m, 1 H, ß^H∑ Phe(4-CN)), 3.52 (m, 2H, αCH2 Gly), 3.63 (s, 3H, OCH3), 4.62 (m, 1 H, αCH Phe(4-CN)), 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz, C6H4 Phe(4-CN)), 7.76 (d, 2H, J = 8.2 Hz, C6H» Phe(4-CN)), 8.12 (br s, 3H, αNH3 Gly), 9.06 (d, 1 H, J = 7.9 Hz, αNH Phe(4-CN)); ESI-MS: m/z = 262,2 [M+H]+; ber. für C13H15N303: 261 ,11.BOC-Gly-DLPhe (4-CN) -OMe (2.02 g, 5.57 mmol) are dissolved in 50 ml of 95% trifluoroacetic acid and subjected to the cleavage with ice-bath cooling. After 3 h the acid is removed in vacuo, the residue dissolved in methanol with 6N HCl in dioxane, concentrated and treated several times with toluene. The title compound is isolated from isopropanol / ferf-butyl methyl ether as a colorless powder Yield: 1.59 g; TLC (π-butanol / glacial acetic acid / water / ethyl acetate 3: 1: 1: 5) R f = 0.2; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.02 (m, 1 H, ß 2 CH 2 Phe (4-CN)), 3.16 (m, 1 H, ß ^ H ∑ Phe (4- CN)), 3.52 (m, 2H, αCH 2 Gly), 3.63 (s, 3H, OCH 3 ), 4.62 (m, 1 H, αCH Phe (4-CN)), 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz, C 6 H 4 Phe (4-CN)), 7.76 (d, 2H, J = 8.2 Hz, C 6 H »Phe (4-CN)), 8.12 (br s, 3H, αNH 3 Gly), 9.06 (d, 1H, J = 7.9 Hz, αNH Phe (4-CN)); ESI-MS: m / z = 262.2 [M + H] + ; calcd for C 13 H 15 N 3 0 3 : 261, 11.
A23. Z-Gly-DLPhe(3-BOC-NH-CH7)-OMeA23. Z-Gly-DLPhe (3-BOC-NH-CH 7 ) -OMe
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0001
H-DLPhe(3-BOC-HN-CH2)-OMeχHCI (0,70 g, 2,03 mmol, A14) werden in 30 ml Chloroform gelöst mit DIEA (0,35 ml, 2,03 mmol) neutralisiert und mit 0,80 g (2,63 mmol) Z-Gly-OSu versetzt. Nach 16 h wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Essigester aufgenommen, die Essigesterphase der Reihe nach mit 5%iger KHS04-Lösung, 5%iger NaHC03-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (80 g Kieselgel, Eluent: Essigester/Petrolether 4:1 ) gereinigt. Die Titelverbindung wird dabei als farbloser Schaum isoliert. Ausbeute: 0,90 g; DC (Chloroform/Methanol 9:1 ) Rf = 0,8; DC (Essigester/Petrolether 4:1 ) Rf = 0,6; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H, C(CH3)3), 2.90 (m, 1 H, ß2CH2 Phe(3-H2NCH2)), 2.98 (m, 1 H, ßiCH2 Phe(3-H2NCH2)), 3.54-3.69 (m, 5H, αCH2 Gly, OCr/3), 4.10 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH2NHBOC Phe(3-H2NCH2)), 4.46 (m, 1 H, αCH Phe(3-H2NCH2)), 5.02 (s, 2H, CH2C6H5), 7.01-7.42 (3 m, 11 H, αNH Gly, CH2NHBOC Phe(3-H2NCH2), C6/-/4 Phe(3-H2NCH2), CH2C6tf5), 8.29 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, αNH Phe(3-H2NCH2)); ESI- MS: m/z = 500,4 [M+H]+; ber. für C18H23N305: 499,23.H-DLPhe (3-BOC-HN-CH 2 ) -OMeχHCI (0.70 g, 2.03 mmol, A14) are dissolved in 30 ml of chloroform, neutralized with DIEA (0.35 ml, 2.03 mmol) and with 0.80 g (2.63 mmol) Z-Gly-OSu added. After 16 h the solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate phase is washed in succession with 5% KHS0 4 solution, 5% NaHC0 3 solution, water and saturated saline solution, dried over Na 2 S0 4 and constricted. The crude product is purified by column chromatography on silica gel (80 g silica gel, eluent: ethyl acetate / petroleum ether 4: 1). The title compound is isolated as a colorless foam. Yield: 0.90 g; TLC (chloroform / methanol 9: 1) R f = 0.8; TLC (ethyl acetate / petroleum ether 4: 1) R f = 0.6; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.38 (s, 9H, C (CH 3 ) 3 ), 2.90 (m, 1 H, ß 2 CH 2 Phe (3-H 2 NCH 2 ) ), 2.98 (m, 1 H, ßiCH 2 Phe (3-H 2 NCH 2 )), 3.54-3.69 (m, 5H, αCH 2 Gly, OCr / 3 ), 4.10 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH 2 NHBOC Phe (3-H 2 NCH 2 )), 4.46 (m, 1 H, αCH Phe (3-H 2 NCH 2 )), 5.02 (s, 2H, CH 2 C 6 H 5 ), 7.01-7.42 (3 m, 11 H, αNH Gly, CH 2 NHBOC Phe (3-H 2 NCH 2 ), C 6 / - / 4 Phe (3-H 2 NCH 2 ), CH 2 C 6 tf 5 ), 8.29 (i.e. , 1 H, J = 7.6 Hz, αNH Phe (3-H 2 NCH 2 )); ESI-MS: m / z = 500.4 [M + H] + ; calcd for C 18 H 23 N 3 0 5 : 499.23.
A24. H-Glv-DLPhe(3-BOC-NH-CH,)-OMeχHCIA24. H-Gly-DLPhe (3-BOC-NH-CH,) - OMeχHCI
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0002
Z-Gly-DLPhe(3-BOC-NH-CH2)-OMe (0,77 g, 1 ,53 mmol, A23) werden in 200 ml Methanol gelöst und der Hydrogenolyse (10%Pd-C, p(H2) = 1 bar) unterzogen. Nach 5 h wird der Katalysator abfiltriert, der pH-Wert mit 6N HCI in Dioxan auf 4 eingestellt und eingeengt. Die Titelverbindung wird aus Isopropa- noI/terf-Butylmethylether als farbloses Pulver isoliert. Ausbeute: 0,55 g; DC (n-Butanol/Eisessig/Was- ser/Essigester 3:1 :1 :5) Rf = 0,3; HPLC tR = 7,7 min; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.91 (m, 1 H, ß2CH2 Phe(3-H2NCH2)), 3.03 (m, 1 H,
Figure imgf000037_0003
Phe(3-H2NCH2)), 3.55 (m, 2H, αCH2 Gly), 3.62 (s, 3H, OCH3), 4.10 (d, 2H, J = 6.1 Hz, CH2NHBOC Phe(3-H2NCH2)), 4.53 (m, 1 H, αCH Phe(3-H2NCH2)), 7.03-7.14, 7.24 (2 m, 4H, C6H4 Phe(3-H2NCH2)), 7.35 (m, 1 H, CH2NHBOC Phe(3-H2NCH2)), 8 13 (br s, 3H, αNH3 Gly), 8 94 (d, 1 H, J = 7 7 Hz, αNH Phe(3-H2NCH2)), ESI-MS m/z = 366,4 [M+H]\ ber für C18H27N305 365,19Z-Gly-DLPhe (3-BOC-NH-CH 2 ) -OMe (0.77 g, 1, 53 mmol, A23) are dissolved in 200 ml of methanol and the hydrogenolysis (10% Pd-C, p (H 2 ) = 1 bar). After 5 h, the catalyst is filtered off, the pH is adjusted to 4 with 6N HCl in dioxane and concentrated. The title compound is isolated from isopropanol / tert-butyl methyl ether as a colorless powder. Yield: 0.55 g; TLC (n-butanol / glacial acetic acid / water / ethyl acetate 3: 1: 1: 5) R f = 0.3; HPLC t R = 7.7 min; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.39 (s, 9H, C (CH 3 ) 3 ), 2.91 (m, 1 H, ß 2 CH 2 Phe (3-H 2 NCH 2 ) ), 3.03 (m, 1 H,
Figure imgf000037_0003
Phe (3-H 2 NCH 2 )), 3.55 (m, 2H, αCH 2 Gly), 3.62 (s, 3H, OCH 3 ), 4.10 (d, 2H, J = 6.1 Hz, CH 2 NHBOC Phe (3- H 2 NCH 2 )), 4.53 (m, 1 H, αCH Phe (3-H 2 NCH 2 )), 7.03-7.14, 7.24 (2 m, 4H, C 6 H 4 Phe (3-H 2 NCH 2 ) ), 7:35 (m, 1 H, CH 2 NHBOC Phe (3-H 2 NCH 2 )), 8 13 (br s, 3H, αNH 3 Gly), 8 94 (d, 1 H, J = 7 7 Hz, αNH Phe (3-H 2 NCH 2 )), ESI-MS m / z = 366.4 [M + H] for C 18 H 27 N 3 0 5 365.19
A25. Ac-DLPhe(4-CN)-crLys-Lvsl-DLPhe(4-CN)-AcA25. Ac-DLPhe (4-CN) -crLys-Lvsl-DLPhe (4-CN) -Ac
Figure imgf000038_0001
c[Lys(NH2)Lys(NH2)]χ2HCI (250,0 mg, 0,76 mmol, A10) gelost in 20 m DMF/Wasser (3 1 ) werden mit DIEA (0,26 ml, 1 ,52 mmol) neutralisiert, 423,2 mg (1 ,82 mmol) Ac-DLPhe(4-CN)-OH (A19) zugesetzt und in Gegenwart von EDC (349,2 mg, 1 ,82 mmol)/ HOBt (246,2 mg, 1 ,82 mmol) gekuppelt Nach 16 h wird das Losungsmittelgemisch im Hochvakuum abgezogen, das erhaltene Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (18 g Kieselgel 60, Eluent Chloroform/Methanol 4 1 ) und die Titelverbindung schließlich durch Fallung aus dem System Methanol/te/r-Butylmethylether als farbloses Pulver isoliert Ausbeute 327 mg, DC (π-Butanol/Eιsessιg Wasser/Essιgester 3 1 1 5) Rf = 0,3, DC (Chloroform/Methanol 4 1 ) Rf = 0,4, HPLC tR = 6,3 mm, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1 21-1 40, 1 55-1 73 (2 br m, 12H, 2χßCH2 Lys, 2χγCH2 Lys, 2χδCH2 Lys), 1 75 (s, 6H 2χC(0)CH3), 2 82, 2 93-3 07 (2 m, 8H, 2χßCH2 Phe(4-CN), 2χεCH2 Lys), 3 77 (m, 2H, 2χαCH2 Lys), 4 47 (m, 2H, 2χαCH2 Phe(4-CN)), 7 41 (d, 4H, J = 8 1 Hz, 2χC6H4 Phe(4-CN)), 7 73 (d, 4H, J = 8 1 Hz, 2χC6H4 Phe(4-CN)), 7 95 (m, 2H, 2χεNH Lys), 8 05 (s, 2H, 2χαNH Lys), 8 10 (m, 2H, 2χαNH Phe(4-CN)), ESI-MS m/z = 707,6 [M+Na]\ ber für C36H44N806 684,33
Figure imgf000038_0001
c [Lys (NH 2 ) Lys (NH 2 )] χ2HCI (250.0 mg, 0.76 mmol, A10) dissolved in 20 m DMF / water (3 1) with DIEA (0.26 ml, 1, 52 mmol) neutralized, 423.2 mg (1.82 mmol) Ac-DLPhe (4-CN) -OH (A19) added and in the presence of EDC (349.2 mg, 1.82 mmol) / HOBt (246.2 mg, 1.82 mmol) coupled After 16 h, the solvent mixture is drawn off under high vacuum, the crude product obtained is chromatographed on silica gel (18 g of silica gel 60, eluent chloroform / methanol 4 l) and the title compound is finally precipitated from the methanol / te / system. r-Butyl methyl ether isolated as a colorless powder. Yield 327 mg, TLC (π-butanol / Eιsessιg water / Essιgester 3 1 1 5) R f = 0.3, TLC (chloroform / methanol 4 1) R f = 0.4, HPLC t R = 6.3 mm, 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 1 21-1 40, 1 55-1 73 (2 br m, 12H, 2χßCH 2 Lys, 2χγCH 2 Lys, 2χδCH 2 Lys), 1 75 (s, 6H 2χC (0) CH 3 ), 2 82, 2 93-3 07 (2 m, 8H, 2χßCH 2 Phe (4-CN), 2χεCH 2 Lys), 3 77 (m, 2H, 2χαCH 2 Lys), 4 47 (m, 2H, 2χαCH 2 Phe (4-CN)), 7 41 (d, 4H, J = 8 1 Hz, 2χC 6 H 4 Phe (4-CN)), 7 73 (d, 4H, J = 8 1 Hz, 2χC 6 H 4 Phe (4-CN)), 7 95 (m, 2H, 2 χ εNH Lys), 8 05 (s, 2H, 2χαNH Lys), 8 10 (m, 2H, 2χαNH Phe (4-CN)), ESI-MS m / z = 707.6 [ M + Na] over for C 36 H 44 N 8 0 6 684.33
A26. eO-DLPhe(4-CN)-Glv-crAsp-Asp1-Gly-DLPhe(4-CN)-OMeA26. EO DLPhe (4-CN) -Glv-CRASP-Asp1-Gly-DLPhe (4-CN) -OMe
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0002
H-Gly-DLPhe(4-CN)-MeOχHCI (0,62 g, 2,09 mmol, A22) gelost in 20 ml DMF wurden mit DIEA (0,36 ml, 2,09 mmol) neutralisiert, c[Asp(OH)-Asp(OH)] (0,20 g, 0,87 mmol, A4) zugesetzt und in Gegenwart von PyBOP (1 ,08 g, 2,09 mmol) gekuppelt Nach 16 h wird das Losungsmittelgemisch im Hochvakuum abgezogen, das erhaltene Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (100 g Kieselgel 60, Eluent Chloroform/Methanol 4 1 ) und die Titelverbindung schließlich durch Fallung aus Methanol/terf-Butyl- methylether als farbloses Pulver isoliert Ausbeute 0,43 g, DC (Chloroform/Methanol 4 1 ) Rf = 0,6, HPLC tR = 7,9 min, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2 54, 2 71 , 2 96-3 06, 3 08-3 17 (4m, 8H, 2χßCH2 Phe(4-CN), 2χßCH2 Asp), 3 52-3 78 (br m, 4H, 2χαCH2 Gly), 3 59 (s, 6H, 2χOCH3), 4 28 (m, 2H, 2χαCH Asp), 4 53 (m, 2H, 2χαCH Phe(4-CN)), 7 37-7 45, 7 70-7 76 (2 m, 8H, 2χC6H4 Phe(4- CN)), 7.95-8.03, 8.21 -8.40 (2 br m, 6H, 2χαNH Asp, 2χαNH Gly, 2χαNH Phe(4-CN)); ESI-MS: m/z 717,4 [M+H]+; ber. für C34H36N8O10: 716,25.H-Gly-DLPhe (4-CN) -MeOχHCI (0.62 g, 2.09 mmol, A22) dissolved in 20 ml DMF were neutralized with DIEA (0.36 ml, 2.09 mmol), c [Asp ( OH) -Asp (OH)] (0.20 g, 0.87 mmol, A4) and coupled in the presence of PyBOP (1.08 g, 2.09 mmol). After 16 h, the solvent mixture is drawn off under high vacuum, the the crude product obtained is chromatographed on silica gel (100 g of silica gel 60, eluent chloroform / methanol 4 1) and the title compound is finally isolated as a colorless powder by precipitation from methanol / tert-butyl methyl ether. Yield 0.43 g, TLC (chloroform / methanol 4 1) R f = 0.6, HPLC t R = 7.9 min, 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 2 54, 2 71, 2 96-3 06, 3 08-3 17 (4m , 8H, 2 χ ßCH 2 Phe (4-CN), 2χßCH 2 Asp), 3 52-3 78 (br m, 4H, 2χαCH 2 Gly), 3 59 (s, 6H, 2χOCH 3 ), 4 28 (m , 2H, 2χαCH Asp), 4 53 (m, 2H, 2χαCH Phe (4-CN)), 7 37-7 45, 7 70-7 76 (2 m, 8H, 2χC 6 H 4 Phe (4- CN)), 7.95-8.03, 8.21 -8.40 (2 br m, 6H, 2χαNH Asp, 2χαNH Gly, 2χαNH Phe (4-CN)); ESI-MS: m / z 717.4 [M + H] + ; calcd for C 34 H 36 N 8 O 10 : 716.25.
A27. MeO-DLPhe(4-CN)-Gly-crDAsp-Aspl-Glv-DLPhe(4-CN)-OMeA27. MeO-DLPhe (4-CN) -Gly-crDAsp-aSpl-Gly-DLPhe (4-CN) -OMe
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
H-Gly-DLPhe(4-CN)-MeOχHCI (0,62 g, 2,09 mmol, A22) gelöst in 20 ml DMF werden mit DIEA (0,36 ml, 2,09 mmol) neutralisiert, c[DAsp(OH)-Asp(OH)] (0,20 g, 0,87 mmol, A7) zugesetzt und in Gegenwart von EDC (0,40 g, 2,09 mmol)/HOBt (0,23 g, 1 ,74 mmol) gekuppelt. Nach 16 h wird das Lösungsmittelgemisch im Hochvakuum abgezogen, Methanol zugesetzt, kurz sonifiziert, der farblose Niederschlag abzentrifugiert, der Reihe nach mit Methanol, ferf-Butylmethylether sowie Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung wird als farbloses Pulver erhalten. Ausbeute: 0,50 g; DC (Chloroform/Methanol 4:1 ) Rf = 0,3; HPLC tR = 8,6 min; 1H-NMR (400 MHz, DMSO- de): δ = 2.52-2.70, 2.95-3.05, 3.09-3.17 (3 m, 8H, 2χßCH2 Phe(4-CN), 2χßCH2 Asp), 3.56-3.75 (br m, 4H, 2χαCH2 Gly), 3.60 (s, 6H, 2χOCH3), 4.16 (m, 2H, 2xαCH Asp), 4.53 (m, 2H, 2χαCH Phe(4-CN)), 7.38-7.45, 7.70-7.77 (2 m, 8H, 2xC6H4 Phe(4-CN)), 7.95, 8.24, 8.37 (3 m, 6H, 2χαNH Asp, 2χαNH Gly, 2χαNH Phe(4-CN)); ESI-MS: m/z = 717,4 [M+H]+; ber. für C34H36NaO10: 716,25.H-Gly-DLPhe (4-CN) -MeOχHCI (0.62 g, 2.09 mmol, A22) dissolved in 20 ml DMF are neutralized with DIEA (0.36 ml, 2.09 mmol), c [DAsp ( OH) -Asp (OH)] (0.20 g, 0.87 mmol, A7) and in the presence of EDC (0.40 g, 2.09 mmol) / HOBt (0.23 g, 1.74 mmol ) coupled. After 16 h, the solvent mixture is drawn off in a high vacuum, methanol is added, briefly sonicated, the colorless precipitate is centrifuged off, washed in succession with methanol, ferf-butyl methyl ether and petroleum ether and dried in vacuo. The title compound is obtained as a colorless powder. Yield: 0.50 g; TLC (chloroform / methanol 4: 1) R f = 0.3; HPLC t R = 8.6 min; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- de): δ = 2.52-2.70, 2.95-3.05, 3.09-3.17 (3 m, 8H, 2 χ ßCH 2 Phe (4-CN), 2χßCH 2 Asp), 3.56- 3.75 (br m, 4H, 2χαCH 2 Gly), 3.60 (s, 6H, 2χOCH 3 ), 4.16 (m, 2H, 2xαCH Asp), 4.53 (m, 2H, 2χαCH Phe (4-CN)), 7.38-7.45 , 7.70-7.77 (2 m, 8H, 2xC 6 H 4 Phe (4-CN)), 7.95, 8.24, 8.37 (3 m, 6H, 2χαNH Asp, 2χαNH Gly, 2χαNH Phe (4-CN)); ESI-MS: m / z = 717.4 [M + H] + ; calcd for C 34 H 36 N a O 10 : 716.25.
A28. MeO-DLPhe(3-BOC-HN-CH,)-Glv-crDAsp-Aspl-Glv-DLPhe(3-BOC-HN-CH,)-OMeA28. MeO-DLPhe (3-BOC-HN-CH,) - Gly-crDAsp-aSpl-Gly-DLPhe (3-BOC-HN-CH,) - OMe
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0002
H-Gly-DLPhe(3-BOC-HN-CH2)-OMeχHCI (0,21 g, 0,52 mmol, A14) gelöst in 15 m DMF werden mit DIEA (0,09 ml, 0,52 mmol) neutralisiert, c[DAsp(OH)-Asp(OH)] (0,05 g, 0,22 mmol, A7) zugesetzt und in Gegenwart von EDC (0,10 g, 0,52 mmol)/HOBt (0,06 g, 0,43 mmol) gekuppelt. Nach 16 h wird das Lösungsmittelgemisch im Hochvakuum abgezogen, das erhaltene Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (20 g Kieselgel 60, Eluent: Chloroform/Methanol 4:1 ) und die Titelverbindung schließlich durch Fällung mit Essigester als farbloses Pulver isoliert. Ausbeute: 0,13 g; DC (Chloroform/Methanol 4:1 ) Rf = 0,6; HPLC tR = 10,2 min; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 18H, 2χC(CH3)3), 2.51-2.70, 2.86-3.02 (2 br m, 8H, 2χßCH2 Phe(3-H2NCH2), 2χßCH2 Asp), 3.57 (s, 6H, 2χOCH3), 3.60-3.80 (br m, 4H, 2χαCH2 Gly), 4.10 (m, 4H, 2χCH2NHBOC Phe(3-H2NCH2)), 4.16 (m, 2H, 2χαCH Asp), 4.30 (m, 2H, 2χαCH Phe(3-H2NCH2)), 7.02-7.1 1 , 7.19-7.25 (2 m, 8H, 2χC6H4 Phe(3-H2NCH2)), 7 32 (m, 2H, 2χCH2NHBOC Phe(3-H2NCH2)), 7 92, 8 17-8 82, 8 34 (3 m, 6H, 2χαNH Asp, 2χαNH Gly, 2χαNH Phe(3-H2NCH2)), ESI-MS m/z = 925,4 [M+H]+, ber für C44H60N8O14 924,42H-Gly-DLPhe (3-BOC-HN-CH 2 ) -OMeχHCI (0.21 g, 0.52 mmol, A14) dissolved in 15 m DMF are neutralized with DIEA (0.09 ml, 0.52 mmol) , c [DAsp (OH) -Asp (OH)] (0.05 g, 0.22 mmol, A7) was added and in the presence of EDC (0.10 g, 0.52 mmol) / HOBt (0.06 g , 0.43 mmol) coupled. After 16 h, the solvent mixture is drawn off under high vacuum, the crude product obtained is chromatographed on silica gel (20 g of silica gel 60, eluent: chloroform / methanol 4: 1) and the title compound is finally isolated as a colorless powder by precipitation with ethyl acetate. Yield: 0.13 g; TLC (chloroform / methanol 4: 1) R f = 0.6; HPLC t R = 10.2 min; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.38 (s, 18H, 2χC (CH 3 ) 3 ), 2.51-2.70, 2.86-3.02 (2 br m, 8H, 2χßCH 2 Phe (3- H 2 NCH 2 ), 2χßCH 2 Asp), 3.57 (s, 6H, 2χOCH 3 ), 3.60-3.80 (br m, 4H, 2χαCH 2 Gly), 4.10 (m, 4H, 2χCH 2 NHBOC Phe (3-H 2 NCH 2 )), 4.16 (m, 2H, 2χαCH Asp), 4.30 (m, 2H, 2χαCH Phe (3-H 2 NCH 2 )), 7.02-7.1 1, 7.19-7.25 (2 m, 8H, 2χC 6 H 4 Phe (3-H 2 NCH 2 )), 7 32 (m, 2H, 2χCH 2 NHBOC Phe (3-H 2 NCH 2 )), 7 92, 8 17-8 82, 8 34 (3 m, 6H, 2χαNH Asp, 2χαNH Gly, 2χαNH Phe (3-H 2 NCH 2 )), ESI-MS m / z = 925.4 [M + H] + , above for C 44 H 60 N 8 O 14 924.42
A29. MeO-DLPhe^-BOC-HN-CH^-Gly-crAsp-Aspl-Glv-DLPhetS-BOC-HN-CH^-OMeA29. MeO-DLPhe ^ BOC-HN-CH ^ -Gly-CRASP-aSpl-Gly-DLPhetS-BOC-HN-CH ^ -OMe
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
H-Gly-DLPhe(3-BOC-HN-CH2)-OMeχHCI (0,125 g, 0,312 mmol, A14) gelost in 10 ml DMF werden mit DIEA (0,054 ml, 0,312 mmol) neutralisiert, c[Asp(OH)-Asp(OH)] (0,030 g, 0,130 mmol, A4) zugesetzt und in Gegenwart von EDC (0,059 g, 0,312 mmol)/HOBt (0,042 g, 0,312 mmol) gekuppelt Nach 16 h wird das Losungsmittelgemisch im Hochvakuum abgezogen, das erhaltene Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (20 g Kieselgel 60, Eluent Chloroform/Methanol 4 1 ) und die Titelverbindung schließlich durch Fallung aus Essigester/Petrolether als farbloses Pulver isoliert Ausbeute 0,103 g, DC (Chloroform/Methanol 4 1 ) Rf = 0,7, HPLC tR = 10,5 min, ESI-MS m/z = 925,4 [M+Hf, ber für C44H60N8O14 924,42H-Gly-DLPhe (3-BOC-HN-CH 2 ) -OMeχHCI (0.125 g, 0.312 mmol, A14) dissolved in 10 ml DMF are neutralized with DIEA (0.054 ml, 0.312 mmol), c [Asp (OH) - Asp (OH)] (0.030 g, 0.130 mmol, A4) added and coupled in the presence of EDC (0.059 g, 0.312 mmol) / HOBt (0.042 g, 0.312 mmol). After 16 h, the solvent mixture is drawn off under high vacuum, the crude product obtained chromatographed on silica gel (20 g of silica gel 60, eluent chloroform / methanol 4 1) and the title compound finally isolated as a colorless powder by precipitation from ethyl acetate / petroleum yield 0.103 g, TLC (chloroform / methanol 4 1) R f = 0.7, HPLC t R = 10.5 min, ESI-MS m / z = 925.4 [M + Hf, above for C 44 H 60 N 8 O 14 924.42
A30. Z-DGlu(OtBu)-Glu(OtBu)-OMeA30. Z-DGlu (OtBu) -Glu (OtBu) -OMe
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0002
Die Verbindung wird analog A5 aus Z-DGIu(OtBu)-OH und H-Glu(OtBu)-OMeχHCI dargestellt Ausbeute 4,47 g, DC (Cyclohexan/Chloroform/Eisessig 45 45 10) Rf = 0,6, HPLC tR = 10,8 min, ESI-MS m/z = 537,4 [M+H]+, ber für C27H40N2O9 536,27The compound is prepared analogously to A5 from Z-DGIu (OtBu) -OH and H-Glu (OtBu) -OMeχHCI. Yield 4.47 g, TLC (cyclohexane / chloroform / glacial acetic acid 45 45 10) R f = 0.6, HPLC t R = 10.8 min, ESI-MS m / z = 537.4 [M + H] + , above for C 27 H 40 N 2 O 9 536.27
A31. crDGIu(OtBu)-Glu(OtBu)1A31. crDGIu (OtBu) -Glu (OtBu) 1
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000040_0003
Die Verbindung wird analog A6 aus A30 dargestellt Ausbeute 2,12 g, DC (Essigester) Rf = 0,6, HPLC tR = 7,9 min, ESI-MS m/z = 371 ,2 [M+H]+, ber für C18H30N2O6 370,21 A32. CΓDGIU(OH)-GIU(OH)1The compound is prepared analogously to A6 from A30. Yield 2.12 g, TLC (ethyl acetate) R f = 0.6, HPLC t R = 7.9 min, ESI-MS m / z = 371, 2 [M + H] + , above for C 18 H 30 N 2 O 6 370.21 A32. CΓDGIU (OH) -GIU (OH) 1
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
Die Verbindung wird analog A7 aus A31 dargestellt. Ausbeute: 1 ,38 g; DC (n-Butanol/Eisessig/Wasser/Essigester 3:1 :1 :5) Rf = 0,6; ESI-MS: m/z = 259,2 [M+H]+; ber. für C10H14N2O6: 258,08.The connection is shown analogous to A7 from A31. Yield: 1.38 g; TLC (n-butanol / glacial acetic acid / water / ethyl acetate 3: 1: 1: 5) R f = 0.6; ESI-MS: m / z = 259.2 [M + H] + ; calcd for C 10 H 14 N 2 O 6 : 258.08.
A33. Z-DAsp(OtBu)-Glu(OMe)-OMeA33. Z-DAsp (OtBu) -Glu (OMe) -OMe
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0002
Die Verbindung wird analog A5 aus Z-DAsp(OtBu)-OH und H-Glu(OMe)-OMeχHCI dargestellt. Ausbeute: 5,80 g; DC (Cyclohexan/Chloroform/Eisessig 45:45:10) Rf = 0,3; HPLC tR = 9,7 min; ESI-MS: m/z = 481 ,4 [M+H]+; ber. für C23H32N209: 480,21.The connection is made analogously to A5 from Z-DAsp (OtBu) -OH and H-Glu (OMe) -OMeχHCI. Yield: 5.80 g; TLC (cyclohexane / chloroform / glacial acetic acid 45:45:10) R f = 0.3; HPLC t R = 9.7 min; ESI-MS: m / z = 481.4 [M + H] + ; calcd for C 23 H 32 N 2 0 9 : 480.21.
A34. crDAsp(OtBu)-Glu(OMe)lA34. crDAsp (OtBu) -Glu (OMe) l
Figure imgf000041_0003
Figure imgf000041_0003
Die Verbindung wir analog A6 aus A33 dargestellt. Ausbeute: 3,16 g; DC (π-Butanol/Eisessig/Wasser/Essigester 3:1 :1 :5) Rf = 0,8; HPLC tR = 4,6 min; ESI-MS: m/z = 315,2 [M+H]+; ber. für C14H22N206: 314,14.The connection is shown analogous to A6 from A33. Yield: 3.16 g; TLC (π-butanol / glacial acetic acid / water / ethyl acetate 3: 1: 1: 5) R f = 0.8; HPLC t R = 4.6 min; ESI-MS: m / z = 315.2 [M + H] + ; calcd for C 14 H 22 N 2 0 6 : 314.14.
A35. crDAsp(OtBu)-Glu(OH)lA35. crDAsp (OtBu) -Glu (OH) l
Figure imgf000041_0004
Figure imgf000041_0004
Zu einer Lösung von c[DAsp(OtBu)-Glu(OMe)] (2,50 g, 7,95 mmol, A34) in 220 ml THF/Wasser (10:1 ) werden 80 ml 0,1 N Natronlauge langsam unter Rühren zugetropft. Nach 16 h wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der erhaltene Feststoff in Methanol gelöst, mit ferf-Butylmethylether versetzt, das ausgefallenen Natriumsalz der Titelverbindung abgefrittet, mit ferf-Butylmethylether und Petrole- ther gewaschen und im Vakuum bei 40 °C getrocknet Um die freie Saure zu erhalten, wird das Natriumsalz in 150 ml THF/Waser (1 2) gelost und mit Amberlyst 15 behandelt, bis der pH-Wert ca 3 betragt Der Ionenaustauscher wird abfiltπert, das Losungsmittel im Vakuum abgezogen und der Ruckstand mit Toluol (3-mal) behandelt Die Titelverbindung wird aus Essigester/Petrolether als farbloses, feinkristallines Material isoliert Ausbeute 1 ,52 g, DC (Chloroform/Methanol/Eisessig 8 8 1 ) Rf = 0,9, HPLC tR = 2,6 mm, ESI-MS m/z = 301 ,2 [M+H]+, ber für C13H20N2O6 300,1380 ml of 0.1 N sodium hydroxide solution are slowly added to a solution of c [DAsp (OtBu) -Glu (OMe)] (2.50 g, 7.95 mmol, A34) in 220 ml of THF / water (10: 1) Stir added dropwise. After 16 h the solvent is removed in vacuo, the solid obtained is dissolved in methanol, mixed with ferf-butyl methyl ether, the precipitated sodium salt of the title compound is fritted off, with ferf-butyl methyl ether and petroleum ether. ether washed and dried in vacuo at 40 ° C. In order to obtain the free acid, the sodium salt is dissolved in 150 ml THF / Waser (1 2) and treated with Amberlyst 15 until the pH is approx. 3. The ion exchanger is filtered off, the solvent was removed in vacuo and the residue was treated with toluene (3 times). The title compound is isolated from ethyl acetate / petroleum ether as a colorless, finely crystalline material. Yield 1, 52 g, TLC (chloroform / methanol / glacial acetic acid 8 8 1) R f = 0 , 9, HPLC t R = 2.6 mm, ESI-MS m / z = 301, 2 [M + H] + , for C 13 H 20 N 2 O 6 300.13
A36. crDAsp(OtBu)-Glu(OBn)lA36. crDAsp (OtBu) -Glu (OBn) l
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
Zu einer Losung von c[DAsp(OtBu)-Glu(OH)] (1 ,20 g, 3,99 mmol, A35) in 60 ml Methanol/Wasser (5 1 ) wird portionsweise Cs2C03 (1 ,30 g, 3,99 mmol) gelost in 20 ml Wasser zugesetzt, bis der pH-Wert ca 7-8 betragt Das Losungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Ruckstand mit Toluol (3-mal) behandelt Das erhaltene Cs-Salz wird in 100 ml DMF suspendiert und unter Ruhren mit Ben- zylbromid (0,52 ml, 4,39 mmol) versetzt, wobei sich das Salz allmählich lost Nach 16 h wird das Losungsmittel im Vakuum abgezogen, der erhaltene Feststoff mit Wasser digeriert, abgefπttet, mit reichlich Wasser gewaschen, erneut in Methanol gelost, einrotiert und mit Toluol (3-mal) behandelt Die Titelverbindung wird aus Essigester/Petrolether als farbloses Pulver isoliert Ausbeute 0,89 g, DC (Essigester) Rf = 0,4, HPLC tR = 9,7 mm, ESI-MS m/z = 391 ,2 [M+H]+, ber für C20H26N2O6 390,17To a solution of c [DAsp (OtBu) -Glu (OH)] (1, 20 g, 3.99 mmol, A35) in 60 ml of methanol / water (5 1), Cs 2 C0 3 (1, 30 g , 3.99 mmol) dissolved in 20 ml of water until the pH is about 7-8. The solvent is removed in vacuo and the residue is treated with toluene (3 times). The Cs salt obtained is dissolved in 100 ml of DMF suspended and mixed with benzyl bromide (0.52 ml, 4.39 mmol) with stirring, the salt gradually dissolving. After 16 h, the solvent is stripped off in vacuo, the solid obtained is digested with water, filtered, washed with plenty of water , redissolved in methanol, evaporated and treated with toluene (3 times). The title compound is isolated from ethyl acetate / petroleum ether as a colorless powder. Yield 0.89 g, TLC (ethyl acetate) R f = 0.4, HPLC t R = 9, 7 mm, ESI-MS m / z = 391, 2 [M + H] + , above for C 20 H 26 N 2 O 6 390.17
A37. c[DAsp(OH)-Glu(OBn)]A37. c [DAsp (OH) -Glu (OBn)]
Figure imgf000042_0002
c[DAsp(OH)-Glu(OBn)] (0,50 g, 1 ,28 mmol, A36) werden in 40 ml Chloroform gelost und unter Ruhren und Eisbadkuhlung mit 10 ml konz Trifluoressigsäure versetzt Nach 24 h wird das Losungsmittel im Vakuum abgezogen, der Ruckstand mit Toluol (3-mal) behandelt, in Essigester suspendiert, abgefπt- tet mit Essigester und Petrolether gewaschen und im Vakuum bei 40 °C getrocknet Die Titelverbindung wird dabei als farbloses Pulver erhalten Ausbeute 0,40 g, DC (Essigester) Rf = 0,8, HPLC tR = 7,9 min, ESI-MS m/z = 335,2 [M+H]+, ber für C16H18N206 334,11 A38. Z-ß-Ala-DLPhe(3-BOC-NH-CH7)-OMe
Figure imgf000042_0002
c [DAsp (OH) -Glu (OBn)] (0.50 g, 1, 28 mmol, A36) are dissolved in 40 ml of chloroform and mixed with stirring and ice bath cooling with 10 ml of concentrated trifluoroacetic acid. After 24 h the solvent is removed in vacuo removed, the residue treated with toluene (3 times), suspended in ethyl acetate, washed with ethyl acetate and petroleum ether and dried in vacuo at 40 ° C. The title compound is obtained as a colorless powder. Yield 0.40 g, TLC (ethyl acetate ) R f = 0.8, HPLC t R = 7.9 min, ESI-MS m / z = 335.2 [M + H] + , for C 16 H 18 N 2 0 6 334.11 A38. Z-ß-Ala-DLPhe (3-BOC-NH-CH 7 ) -OMe
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
H-DLPhe(3-BOC-HN-CH2)-OMeχHCI (0,50 g, 1 ,45 mmol, A14) gelöst in 30 ml Chloroform werden mit DIEA (0,19 ml, 1 ,45 mmol) neutralisiert, Z-ß-Ala-OH (0,40 g, 1 ,74 mmol) zugesetzt und in Gegenwart von EDC (0,33 g, 1 ,74 mmol)/HOBt (0,24 g, 1 ,74 mmol) gekuppelt. Nach 16 h wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, das Öl in Essigester aufgenommen, die Essigesterphase mit 5%iger KHS04- Lösung, 5%iger NaHC03-Lösung und ges. Kochsalzlösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und einrotiert. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (130 g Kieselgel 60, Eluent: Essigester/Petrolether 4:1 ) und die Titelverbindung schließlich durch Fällen aus terf- Butylmethylether/Petrolether als farbloses Pulver isoliert. Ausbeute: 0,58 g; DC (Chloroform/Methanol 9:1 ) Rf = 0,4; HPLC tR =13,9 min; ESI-MS: m/z = 514,4 [M+Hf; ber. für C27H35N307: 513,24.H-DLPhe (3-BOC-HN-CH 2 ) -OMeχHCI (0.50 g, 1, 45 mmol, A14) dissolved in 30 ml chloroform are neutralized with DIEA (0.19 ml, 1, 45 mmol), Z -ß-Ala-OH (0.40 g, 1.74 mmol) was added and coupled in the presence of EDC (0.33 g, 1.74 mmol) / HOBt (0.24 g, 1.74 mmol). After 16 h, the solvent is removed in vacuo, the oil is taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate phase with 5% KHS0 4 solution, 5% NaHC0 3 solution and sat. Washed saline, dried over Na 2 S0 4 and evaporated. The crude product obtained is chromatographed on silica gel (130 g of silica gel 60, eluent: ethyl acetate / petroleum ether 4: 1) and the title compound is finally isolated as a colorless powder by precipitation from tert-butyl methyl ether / petroleum ether. Yield: 0.58 g; TLC (chloroform / methanol 9: 1) R f = 0.4; HPLC t R = 13.9 min; ESI-MS: m / z = 514.4 [M + Hf; calcd for C 27 H 35 N 3 0 7 : 513.24.
A39. H-ß-Ala-DLPheß-BOC-NH-CHϊl-O exHCIA39. H-ß-Ala-DLPheß-BOC-NH-CHϊl-O exHCI
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0002
Die Verbindung wird durch Entschützen analog A24 aus A38 dargestellt. Ausbeute: 0,30 g; DC (n-Butanol/Eisessig/Wasser/Essigester 3:1 :1 :5) Rf = 0,3; ESI-MS: m/z = 380,2 [M+H]+; ber. für C19H29N305: 379,21.The connection is represented by deprotection as in A24 from A38. Yield: 0.30 g; TLC (n-butanol / glacial acetic acid / water / ethyl acetate 3: 1: 1: 5) R f = 0.3; ESI-MS: m / z = 380.2 [M + H] + ; calcd for C 19 H 29 N 3 0 5 : 379.21.
A40. Z-NH-(CH?),-CO-DLPhe(3-BOC-NH-CH;)-OMeA40. Z-NH- (CH ? ), CO-DLPhe (3-BOC-NH-CH ; ) -OMe
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000043_0003
Die Verbindung wird analog A38 aus A14 und Z-NH-(CH2)3-COOH dargestellt. Ausbeute: 1 ,29 g; DC (Essigester/Petrolether 4:1 ) Rf = 0,4; ESI-MS: m/z = 528,4 [M+H]+; ber. für C28H37N307: 527,26. A41. H?N-(CH?)τCO-DLPhe(3-BOC-NH-CH,)-OIVleχHCIThe compound is prepared analogously to A38 from A14 and Z-NH- (CH 2 ) 3 -COOH. Yield: 1.29 g; TLC (ethyl acetate / petroleum ether 4: 1) R f = 0.4; ESI-MS: m / z = 528.4 [M + H] + ; calcd for C 28 H 37 N 3 0 7 : 527.26. A41. H? N- (CH ? ) ΤCO-DLPhe (3-BOC-NH-CH,) - OIVleχHCI
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
Die Verbindung wird durch Entschützen analog A24 aus A40 dargestellt Ausbeute 0,98 g, DC (n-Butanol/Eisessig/Wasser/Essigester 3 1 1 5) Rf = 0,3, ESI-MS m/z = 394,2 [M+H]+, ber für C20H31N3O5 393,22The compound is prepared by deprotection analogously to A24 from A40. Yield 0.98 g, TLC (n-butanol / glacial acetic acid / water / ethyl acetate 3 1 1 5) R f = 0.3, ESI-MS m / z = 394.2 [ M + H] + , above for C 20 H 31 N 3 O 5 393.22
A42. Ae-DLPhe(3-BOC-NH-CH,)-OMeA42. Ae-DLPhe (3-BOC-NH-CH,) - OMe
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0002
H-DLPhe(3-BOC-NH-CH2)-OMeχHCI (1 ,00 g, 2,89 mmol, A14) werden in 25 ml Chloroform suspendiert und durch Zusatz von DIEA (0,50 ml, 2 89 mmol) gelost Unter Ruhren werden dann Ac20 (0,36 ml, 3,76 mmol) und DIEA (0,65 ml, 3,76 mmol) zugesetzt Nach 3 h wird das Losungsmittel im Vakuum abgezogen, das erhaltene Ol in Essigester gelost, die Essigesterphase mit 5%ιger KHS04- Losung, 5%ιger NaHC03-Losung und ges Kochsalzlosung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und einrotiert Die Titelverbindung wird als farbloses Ol erhalten Ausbeute 1 ,00 g, DC (n-Butanol/Eisessig/Wasser/Essigester 3 1 1 5) Rf = 0,9, DC (Cyclohexan/Chloroform/Eisessig 45 45 10) Rf = 0,2, ESI-MS m/z = 351 ,2 [M+H]\ ber für C18H26N205 350,18H-DLPhe (3-BOC-NH-CH 2 ) -OMeχHCI (1.00 g, 2.89 mmol, A14) are suspended in 25 ml of chloroform and dissolved by adding DIEA (0.50 ml, 2 89 mmol) Ac 2 0 (0.36 ml, 3.76 mmol) and DIEA (0.65 ml, 3.76 mmol) are then added with stirring. After 3 h, the solvent is removed in vacuo, and the oil obtained is dissolved in ethyl acetate Ethyl acetate phase with 5% KHS0 4 solution, 5% NaHC0 3 solution and saturated sodium chloride solution, dried over Na 2 S0 4 and evaporated in a rotary evaporator. The title compound is obtained as a colorless oil. Yield 1.00 g, TLC (n-butanol / glacial acetic acid / Water / ethyl acetate 3 1 1 5) R f = 0.9, TLC (cyclohexane / chloroform / glacial acetic acid 45 45 10) R f = 0.2, ESI-MS m / z = 351, 2 [M + H] \ for C 18 H 26 N 2 0 5 350.18
A43. Ac-DLPhe(3-BOC-NH-CH,)-OHA43. Ac-DLPhe (3-BOC-NH-CH,) - OH
Figure imgf000044_0003
Figure imgf000044_0003
Zu einer Losung von Ac-DLPhe(3-BOC-NH-CH2)-OMe (1 00 g, 2 85 mmol, A42) in 50 ml THF werden unter Ruhren 28,0 ml 0,1 N Natronlauge zugetropft Nach 16 h wird die Reaktionslosung mit Amber- lyst 15 behandelt, bis der pH-Wert ca 3 betragt, dann der Ionenaustauscher abfiltπert, das Losungsmittel im Vakuum abgezogen und der Ruckstand mit Toluol (3-mal) behandelt Die Titelverbindung wird aus ferf-Butylmethylether/Petrolether als farbloses Pulver isoliert Ausbeute 0,74 g, DC (Cyclohexan/Chloroform/Eisessig 45 45 10) Rf = 0,1 , HPLC tR = 5,9 mm, ESI-MS m/z = 337,0 [M+H]+, ber für C17H24N205 336,16 A44. MeO-DLPhe(3-BOC-NH-CH7)-Glv-cfDAsp-Glu(OBn)lTo a solution of Ac-DLPhe (3-BOC-NH-CH 2 ) -OMe (1 00 g, 2 85 mmol, A42) in 50 ml THF, 28.0 ml 0.1 N sodium hydroxide solution are added dropwise with stirring. After 16 h the reaction solution is treated with Amberlyt 15 until the pH is about 3, then the ion exchanger is filtered off, the solvent is stripped off in vacuo and the residue is treated with toluene (3 times). The title compound is extracted from ferf-butyl methyl ether / petroleum ether as colorless powder isolated yield 0.74 g, TLC (cyclohexane / chloroform / glacial acetic acid 45 45 10) R f = 0.1, HPLC t R = 5.9 mm, ESI-MS m / z = 337.0 [M + H ] + , above for C 17 H 24 N 2 0 5 336.16 A44. MeO-DLPhe (3-BOC-NH-CH 7 ) -Glv-cfDAsp-Glu (OBn) l
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0001
H-Gly-DLPhe(3-BOC-HN-CH2)-OMeχHCI (0,26 g, 0,66 mmol, A24) gelöst in 15 ml DMF werden mit DIEA (0,1 1 ml, 0,66 mmol) neutralisiert, c[DAsp(OH)-Glu(OBn)] (0,20 g, 0,60 mmol, A37) zugesetzt und in Gegenwart von EDC (0,13 g, 0,66 mmol)/HOBt (0,08 g, 0,60 mmol) gekuppelt. Nach 16 h wird das Lösungsmittel im Hochvakuum abgezogen, das erhaltene Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (100 g Kieselgel 60, Eluent: Chloroform/Methanol 4:1 ) und die Titelverbindung schließlich durch Fällen aus Essigester/Petrolether als farbloses Pulver isoliert. Ausbeute: 0,23 g; DC (Chloroform/Methanol 4:1 ) Rf = 0,8; HPLC tR = 10,5 min; ESI-MS: m/z = 682,4 [M+H]+; ber. für C34H43N5O10: 681 ,30.H-Gly-DLPhe (3-BOC-HN-CH 2 ) -OMeχHCI (0.26 g, 0.66 mmol, A24) dissolved in 15 ml DMF with DIEA (0.1 1 ml, 0.66 mmol) neutralized, c [DAsp (OH) -Glu (OBn)] (0.20 g, 0.60 mmol, A37) added and in the presence of EDC (0.13 g, 0.66 mmol) / HOBt (0.08 g, 0.60 mmol) coupled. After 16 h the solvent is removed under high vacuum, the crude product obtained is chromatographed on silica gel (100 g of silica gel 60, eluent: chloroform / methanol 4: 1) and the title compound is finally isolated as a colorless powder by precipitation from ethyl acetate / petroleum ether. Yield: 0.23 g; TLC (chloroform / methanol 4: 1) R f = 0.8; HPLC t R = 10.5 min; ESI-MS: m / z = 682.4 [M + H] + ; calcd for C 34 H 43 N 5 O 10 : 681, 30.
A45. MeO-DLPhe(3-BOC-NH-CH7)-Glv-crDAsp-Glu(OH)1A45. MeO-DLPhe (3-BOC-NH-CH 7 ) -Glv-crDAsp-Glu (OH) 1
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0002
MeO-DLPhe(3-BOC-NH-CH2)-Gly-c[DAsp-Glu(OBn)] (0,18 g, 0,27 mmol, A44) werden in 75 ml Essigester gelöst und der Hydrogenolyse (10% Pd-C, p(H2) = 1 bar) unterzogen. Nach 36 h wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Die Titelverbindung fällt dabei als farbloses Pulver an. Ausbeute: 0,09 g; DC (Chloroform/Methanol/Wasser 14:6:1 ) Rf = 0,4; HPLC tR = 8,7 min; ESI-MS: m/z = 592,2 [M+H]+; ber. für C27H37N5O10: 591 ,25. A46. MeO-DLPhe(3-BOC-NH-CH7)-Gly-cfDAsp-Glu1-DLPhe(3-BOC-NH-CHz)-OMeMeO-DLPhe (3-BOC-NH-CH 2 ) -Gly-c [DAsp-Glu (OBn)] (0.18 g, 0.27 mmol, A44) are dissolved in 75 ml of ethyl acetate and the hydrogenolysis (10% Pd-C, p (H 2 ) = 1 bar). After 36 h, the catalyst is filtered off and the solvent is removed in vacuo. The title compound is obtained as a colorless powder. Yield: 0.09 g; TLC (chloroform / methanol / water 14: 6: 1) R f = 0.4; HPLC t R = 8.7 min; ESI-MS: m / z = 592.2 [M + H] + ; calcd for C 27 H 37 N 5 O 10 : 591, 25. A46. MeO-DLPhe (3-BOC-NH-CH 7 ) -Gly-cfDAsp-Glu1-DLPhe (3-BOC-NH-CH z ) -OMe
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001
H-DLPhe(3-BOC-HN-CH2)-OMeχHCI (48 mg, 0,139 mmol, A14) gelost in 10 ml DMF werden mit DIEA (24 μL, 0,139 mmol) neutralisiert, MeO-DLPhe(3-BOC-NH-CH2)-Gly-c[DAsp-Glu] (75 mg, 0,126 mmol, A45) zugesetzt und in Gegenwart von EDC (27 mg, 0,139 mmol)/HOBt (17 mg, 0,126 mmol) gekuppelt Nach 16 h wird das Losungsmittel im Hochvakuum abgezogen, das erhaltene Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (20 g Kieselgel 60, Eluent Chloroform/Methanol 9 1 ) und die Titelverbindung schließlich durch Fallen aus Essigester/Petrolether als farbloses Pulver isoliert Ausbeute 70 mg, DC (Chloroform/Methanol 4 1 ) Rf = 0,7, HPLC tR = 10,7 mm, ESI-MS m/z = 882,6 [M+Hf, ber für C43H59N7013 881 ,41H-DLPhe (3-BOC-HN-CH 2 ) -OMeχHCI (48 mg, 0.139 mmol, A14) dissolved in 10 ml DMF are neutralized with DIEA (24 μL, 0.139 mmol), MeO-DLPhe (3-BOC-NH -CH 2 ) -Gly-c [DAsp-Glu] (75 mg, 0.126 mmol, A45) added and coupled in the presence of EDC (27 mg, 0.139 mmol) / HOBt (17 mg, 0.126 mmol). After 16 h, this is done The solvent was stripped off under high vacuum, the crude product obtained was chromatographed on silica gel (20 g of silica gel 60, eluent chloroform / methanol 9 l) and the title compound was finally isolated as a colorless powder by precipitation from ethyl acetate / petroleum ether. Yield 70 mg, TLC (chloroform / methanol 4 l) R f = 0.7, HPLC t R = 10.7 mm, ESI-MS m / z = 882.6 [M + Hf, above for C 43 H 59 N 7 0 13 881, 41
A47. MeO-DLPhe(3-BOC-NH-CH,)-crDGIu-Glu1-DLPhe(3-BOC-NH-CH,)-OMeA47. MeO-DLPhe (3-BOC-NH-CH,) - crDGIu-GLU1-DLPhe (3-BOC-NH-CH,) - OMe
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0002
Die Verbindung wird analog A28 aus A14 und A32 dargestellt Ausbeute 0,62 g, DC (Chloroform/Methanol 9 1 ) Rf = 0,5, HPLC tR = 9,6 mm, ESI-MS m/z = 839,6 [M+H]+, ber für C42H58N6012 838,41The compound is prepared analogously to A28 from A14 and A32. Yield 0.62 g, TLC (chloroform / methanol 91) R f = 0.5, HPLC t R = 9.6 mm, ESI-MS m / z = 839.6 [M + H] + , above for C 42 H 58 N 6 0 12 838.41
A48. MeO-DLPhe(3-BOC-NH-CH,)-ß-Ala-crDAsp-Asp1-ß-Ala-DLPhe(3-BOC-NH-CH,)-OMeA48. MeO-DLPhe (3-BOC-NH-CH,) - ß-Ala-crDAsp-Asp1-ß-Ala-DLPhe (3-BOC-NH-CH,) - OMe
Figure imgf000046_0003
Die Verbindung wird analog A28 aus A7 und A39 dargestellt. Ausbeute: 88 mg; DC (Chloroform/Methanol 4:1 ) Rf = 0,6; HPLC tR = 12,9 min; ESI-MS: m/z = 953,4 [M+H]+; ber. für C46H64N8014: 952,45.
Figure imgf000046_0003
The connection is shown analogous to A28 from A7 and A39. Yield: 88 mg; TLC (chloroform / methanol 4: 1) R f = 0.6; HPLC t R = 12.9 min; ESI-MS: m / z = 953.4 [M + H] + ; calcd for C 46 H 64 N 8 0 14 : 952.45.
A49. MeO-DLPhe(3-BOC-NH-CH;)-CO-(CHz)rNH-crDAsp-Asp1-NH-(CH;) CO-DLPhe 3-BOC-NH- CH7)-OMeA49. MeO-DLPhe (3-BOC-NH-CH ; ) -CO- (CH z ) r NH-crDAsp-Asp1-NH- (CH ; ) CO-DLPhe 3-BOC-NH-CH 7 ) -OMe
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001
Die Verbindung wird analog A28 aus A7 und A41 dargestellt. Ausbeute: 131 mg; DC (Chloroform/Methanol 4:1 ) Rf = 0,6; HPLC tR = 10,5 min; ESI-MS: m/z = 981 ,6 [M+H]+; ber. für C48H68N8014: 980,48.The connection is shown analogous to A28 from A7 and A41. Yield: 131 mg; TLC (chloroform / methanol 4: 1) R f = 0.6; HPLC t R = 10.5 min; ESI-MS: m / z = 981.6 [M + H] + ; calcd for C 48 H 68 N 8 0 14 : 980.48.
A50. Ac-DLPhe(3-BOC-NH-CH,)-crLvs-Lvs1-DLPhe(3-BOC-NH-CH7)-AcA50. Ac-DLPhe (3-BOC-NH-CH,) - crLvs-Lvs1-DLPhe (3-BOC-NH-CH 7 ) -Ac
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0002
Die Verbindung wird analog A25 aus A10 und A43 dargestellt. Ausbeute: 135 mg; DC (Chloroform/Methanol 4:1 ) Rf = 0,6; HPLC tR = 6,7 min; ESI-MS: m/z = 893,6 [M+H]+; ber. für C46He8N8O10: 892,50. A51. HO-DLPhe(3-BOC-NH-CH,)-crDGIu-Glul-DLPhe(3-BOC-NH-CH?)-OHThe connection is shown analogous to A25 from A10 and A43. Yield: 135 mg; TLC (chloroform / methanol 4: 1) R f = 0.6; HPLC t R = 6.7 min; ESI-MS: m / z = 893.6 [M + H] + ; calcd for C 46 He 8 N 8 O 10 : 892.50. A51. HO-DLPhe (3-BOC-NH-CH,) - crDGIu-Glul-DLPhe (3-BOC-NH-CH ? ) -OH
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
Zu einer Lösung von MeO-DLPhe(3-BOC-NH-CH2)-c[DGIu-Glu]-DLPhe(3-BOC-NH-CH2)-OMe (0,15 g, 0,18 mmol, A47) in 7,5 ml THF werden unter Rühren 0,39 ml 1 N Natronlauge in 4 Portionen zugesetzt. Nach 16 h wird die Reaktionslösung mit Amberlyst 15 behandelt, bis der pH-Wert ca. 3 beträgt, dann der Ionenaustauscher abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Toluol (3-mal) behandelt. Die Titelverbindung wird aus Methanol/fert-Butylmethylether als farbloses Pulver isoliert. Ausbeute: 0,12 g; DC (n-Butanol/Eisessig/Wasser/Essigester 3:1 :1 :5) Rf = 0,6; HPLC tR = 8,6 min; ESI-MS: m/z = 81 1 ,4 [M+H]+; ber. für C4oH54N6012: 810,37. To a solution of MeO-DLPhe (3-BOC-NH-CH 2 ) -c [DGIu-Glu] -DLPhe (3-BOC-NH-CH 2 ) -OMe (0.15 g, 0.18 mmol, A47 ) in 7.5 ml of THF, 0.39 ml of 1 N sodium hydroxide solution are added in 4 portions with stirring. After 16 h, the reaction solution is treated with Amberlyst 15 until the pH is about 3, then the ion exchanger is filtered off, the solvent is stripped off in vacuo and the residue is treated with toluene (3 times). The title compound is isolated from methanol / fert-butyl methyl ether as a colorless powder. Yield: 0.12 g; TLC (n-butanol / glacial acetic acid / water / ethyl acetate 3: 1: 1: 5) R f = 0.6; HPLC t R = 8.6 min; ESI-MS: m / z = 81 1, 4 [M + H] + ; calcd for C 4 oH 54 N 6 0 12 : 810.37.
Gewerbliche AnwendbarkeitIndustrial applicability
Die erfindungsgemaßen Verbindungen besitzen als Inhibitoren der Tryptase wertvolle pharmakologi- sche Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen Humane Tryptase ist eine Seπnprotease, die in humanen Mastzellen das überwiegend vorliegende Protein darstellt Tryptase umfaßt acht eng verwandte Enzyme (α1 , α2, ß1 a, ß1 b, ß2, ß3, mMCP-7-lιke-1 , mMCP-7-lιke-2, 85 bis 99 % Sequenzi- dentitat) (vgl Miller et al , J Clin Invest 84 (1989) 1 188-1195, Miller et al , J Clm Invest 86 (1990) 864-870, Vanders ce et al , Proc Natl Acad Sei , USA 87 (1990) 381 1 -3815, Pallaoro et al , J Biol Chem 274 (1999) 3355-3362) Nur die ß-Tryptasen (Schwartz et al , J Clin Invest 96 (1995) 2702- 2710, Sakai et al , J Clm Invest 97 (1996) 988-995) werden jedoch intrazellular aktiviert und in katalytisch aktiver Form in Sekretgranulen gelagert Tryptase weist im Vergleich zu anderen bekannten Seπnproteasen, wie zum Beispiel Trypsin oder Chymotrypsm einige besondere Eigenschaften auf (Schwartz et al , Methods Enzymol 244, (1994), 88-100, G H Caughey, „Mast cell proteases in im- munology and biology" Marcel Dekker, Ine , New York, 1995) Tryptase aus humanen Gewebe weist eine nicht kovalent verknüpfte tetramere Struktur auf, die durch Hepaπn oder andere Proteoglycane stabilisiert werden muß, um proteolytisch aktiv zu sein Tryptase wird zusammen mit anderen Entzun- dungsmediatoren, wie z B Histamin und Proteoglycanen, freigesetzt, wenn humane Mastzellen aktiviert werden Man vermutet deshalb, daß Tryptase bei einer Reihe von Erkrankungen, insbesondere bei allergischen und entzündlichen Erkrankungen eine Rolle spielt, zum einen aufgrund der Bedeutung der Mastzellen bei solchen Erkrankungen und zum anderen, da bei einer Reihe derartiger Erkrankungen ein erhöhter Tryptase-Gehalt festgestellt wurde So wird Tryptase u a mit folgenden Krankheiten in Zusammenhang gebracht Akute und chronische (insbesondere entzündliche und all- ergen induzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese ( z B Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale, COPD), interstitielle Lungenerkrankungen, Erkrankungen, die auf allergischen Reaktionen der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (z B Nasennebenhöhlen, Augenbindehaute) beruhen, wie beispielsweise allergische Konjunktivitis und allergische Rfiinitts, Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (z B rheumatische Arthritis), Autoimmun-Erkrankungen wie Multiple Sklerose, desweiteren Peπodontitis, Anaphylaxis, interstitiale Cystitis, Dermatitis, Psoπasis, Sklerodermie/systemische Sklerose, entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Inflammatory Bowel Disease) und andere Tryptase scheint insbesondere direkt mit der Pathogenese von Asthma in Zusammenhang zu stehen (Caughey, Am J Respir Cell Mol Biol 16 (1997), 621-628, R Tanaka, „The role of tryptase in allergic infiammation" in Protease Inhibitors, IBC Library Senes, 1979, Kapitel 3 3 1-3 3 23)As inhibitors of tryptase, the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties which make them commercially useful. Human tryptase is a protein protease which is the predominant protein in human mast cells. Tryptase comprises eight closely related enzymes (α1, α2, β1 a, β1 b , ß2, ß3, mMCP-7-lιke-1, mMCP-7-lιke-2, 85 to 99% sequence identity) (see Miller et al, J Clin Invest 84 (1989) 1 188-1195, Miller et al , J Clm Invest 86 (1990) 864-870, Vanders ce et al, Proc Natl Acad Sei, USA 87 (1990) 381 1 -3815, Pallaoro et al, J Biol Chem 274 (1999) 3355-3362) Only the ß -Tryptases (Schwartz et al, J Clin Invest 96 (1995) 2702-2710, Sakai et al, J Clm Invest 97 (1996) 988-995) are, however, activated intracellularly and stored in secretion granules in catalytically active form other known protein proteases, such as trypsin or chymotrypsm, have some special properties (black tz et al, Methods Enzymol 244, (1994), 88-100, GH Caughey, "Mast cell proteases in immunology and biology" Marcel Dekker, Ine, New York, 1995) Tryptase from human tissue has a non-covalently linked tetramer Structure that must be stabilized by hepan or other proteoglycans in order to be proteolytically active. Tryptase is released together with other inflammation mediators, such as histamine and proteoglycans, when human mast cells are activated. It is therefore suspected that tryptase is present in a number diseases, especially allergic and inflammatory diseases, on the one hand due to the importance of mast cells in such diseases and on the other hand, since an increased tryptase content was found in a number of such diseases. Tryptase is associated with the following diseases, among others Acute and chronic (especially inflammatory and allergen-induced) respiratory diseases various Genesis (e.g. bronchitis, allergic bronchitis, bronchial asthma, COPD), interstitial lung diseases, diseases that are based on allergic reactions of the upper respiratory tract (throat, nose) and the adjacent regions (e.g. sinuses, conjunctiva), such as allergic conjunctivitis and allergic diseases, diseases from the arthritis (e.g. rheumatic arthritis), autoimmune diseases such as multiple sclerosis, furthermore pentiodontitis, anaphylaxis, interstitial cystitis, dermatitis, psoπasis, scleroderma / systemic sclerosis, inflammatory bowel diseases (Crohn's disease, inflammatory bowel disease ) and other tryptase appears to be directly related in particular to the pathogenesis of asthma (Caughey, Am J Respir Cell Mol Biol 16 (1997), 621-628, R Tanaka, "The role of tryptase in allergic infection" in Protease Inhibitors, IBC Library Senes, 1979, chapters 3 3 1-3 3 23)
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemaßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere den genannten KrankheitenThe invention further relates to the compounds according to the invention for use in the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the diseases mentioned
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemaßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemaßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der ErfindungThe invention also relates to the use of the compounds according to the invention for the production of medicaments which are used for the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned The invention furthermore relates to medicaments for the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned, which contain one or more of the compounds according to the invention
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt Als Arzneimittel werden die erfindungsgemaßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z B in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositonen, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Losungen eingesetzt wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % betragtThe pharmaceuticals are prepared by methods known per se and familiar to the person skilled in the art. The pharmaceuticals are the compounds (= active ingredients) according to the invention either as such or preferably in combination with suitable pharmaceutical auxiliaries, for example in the form of tablets, dragees, capsules, supplements, plasters, Emulsions, suspensions, gels or solutions are used, the active substance content advantageously being between 0.1 and 95%
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig Neben Losemitteln, Gelbildnem, Salbengrundlagen und anderen Wirkstofftragem können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Losungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werdenThe person skilled in the art is familiar with the auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge. In addition to solvents, gel formers, ointment bases and other active substance carriers, for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, preservatives, solubilizers or permeation promoters can be used
Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemaßen Verbindungen bevorzugt auch mhalativ appliziert Hierzu werden diese entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter Form) oder durch Vernebeln von Losungen oder Suspensionen, die sie enthalten, verabreicht Bezüglich der Zubereitungen und Darreichungsformen wird beispielsweise auf die Ausfuhrungen im Europaischen Patent 163 965 verwiesenFor the treatment of diseases of the respiratory tract, the compounds according to the invention are preferably also administered by inhalation.To this end, they are administered either directly as powder (preferably in micronized form) or by atomizing solutions or suspensions which contain them. For example, reference is made to the preparations and dosage forms Executions in European patent 163 965 referenced
Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsgemaßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemaßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierun- gen weiterverarbeitet Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Ole, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Losungen genanntFor the treatment of dermatoses, the compounds according to the invention are used in particular in the form of those medicaments which are suitable for topical application. For the preparation of the medicaments, the compounds (= active substances) according to the invention are preferably mixed with suitable pharmaceutical auxiliaries and processed further to form suitable medicament formulations Suitable pharmaceutical formulations include, for example, powders, emulsions, suspensions, sprays, oils, ointments, fatty ointments, creams, pastes, gels or solutions
Die erfindungsgemaßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt Die Dosierung der Wirkstoffe bei systemischer Therapie (p o oder i v) liegt zwischen 0,1 und 10 mg pro Kilogramm und Tag The pharmaceuticals according to the invention are produced by methods known per se. The dosage of the active ingredients in systemic therapy (po or iv) is between 0.1 and 10 mg per kilogram and day
Bioloqische UntersuchungenBioloqic studies
Die dokumentierten pathophysiologischen Effekte der Mastzell-Tryptase werden direkt durch die en- zymatische Aktivität der Protease bewirkt Dementsprechend werden sie durch Inhibitoren, die die enzymatische Aktivität der Tryptase hemmen, reduziert bzw blockiert Ein geeignetes Maß für die Affinität eines reversiblen Inhibitors zur Zielprotease ist die Gleichgewichts-Dissoziationskonstante K, des Enzym-Inhibitor-Kompiexes Dieser K-Wert kann über den Einfluß des Inhibitors auf die Tryptase- mdizierte Spaltung eines chromogenen Peptid-p-Nitroani d-Substrates oder eines fluorogenen Peptid- Aminomethylcumaπn-Substrates bestimmt werdenThe documented pathophysiological effects of mast cell tryptase are caused directly by the enzymatic activity of the protease. Accordingly, they are reduced or blocked by inhibitors which inhibit the enzymatic activity of tryptase. A suitable measure for the affinity of a reversible inhibitor for the target protease is the equilibrium Dissociation constant K, of the enzyme-inhibitor complex. This K value can be determined via the influence of the inhibitor on the tryptase-mediated cleavage of a chromogenic peptide-p-nitroanide substrate or of a fluorogenic peptide-aminomethylcumaπn substrate
Methodikmethodology
Die Dissoziationskonstanten für die Tryptase-Inhibitor-Komplexe werden unter Gleichgewichtsbedm- gungen entsprechend den allgemeinen Vorschlagen von Bieth (Bieth JG, Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease Inhibitors, Bull Europ Physiopath Resp 16 183-195, 1980) und den Methoden von Sommerhoff et al (Sommerhoff CP et al , A Kazal-type mhibitor of human mast cell tryptase Isolation from the medical leech Hirudo medicinalis, charactenzation, and sequence analysis, Biol Chem Hoppe-Seyler 375 685-694, 1994) bestimmtThe dissociation constants for the tryptase inhibitor complexes are calculated under equilibrium conditions in accordance with the general suggestions of Bieth (Bieth JG, Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease Inhibitors, Bull Europ Physiopath Resp 16 183-195, 1980) and the methods of Sommerhoff et al (Sommerhoff CP et al, A Kazal-type mhibitor of human mast cell tryptase isolation from the medical leech Hirudo medicinalis, charactenzation, and sequence analysis, Biol Chem Hoppe-Seyler 375 685-694, 1994)
Menschliche Tryptase wird aus Lungengewebe rein dargestellt oder rekombmant hergestellt, die mittels Titration bestimmte spezifische Aktivität der Protease betragt üblicherweise großer 85 % des theoretischen Wertes Konstante Mengen der Tryptase werden in Gegenwart von Hepaπn (0,1-50 μg/ml) zur Stabilisierung der Protease mit aufsteigenden Mengen der Inhibitoren inkubiert Nach Gleichge- wichtseinstellung zwischen den Reaktionspartnern wird die verbleibende Enzymaktivitat nach Zugabe des Peptid-p-Nitroanihd-Substrates tos-Gly-Pro-Arg-pNA bestimmt, dessen Spaltung über 3 min bei 405 nm verfolgt wird Alternativ kann die enzymatische Restaktivitat auch mit fluorogenen Substraten bestimmt werden Die apparenten Dissoziationskonstanten Kιapp (d h in der Gegenwart von Substrat) werden anschließend durch Anpassung der Enzymgeschwindigkeiten an die allgemeine Gleichung für reversible Inhibitoren (Morrison JF, Kmetics of the reversible Inhibition of enzymecatalysed reactions by tight-bindmg Inhibitors, Biochim Biophys Acta 185, 269-286, 1969) mittels nicht linearer Regression ermitteltHuman tryptase is prepared purely from lung tissue or is produced in a recombinant manner, the specific activity of the protease determined by titration is usually a large 85% of the theoretical value. Constant amounts of tryptase are used in the presence of hepan (0.1-50 μg / ml) to stabilize the protease incubated with increasing amounts of the inhibitors. After equilibrium between the reaction partners, the remaining enzyme activity is determined after addition of the peptide p-nitroanihd substrate tos-Gly-Pro-Arg-pNA, the cleavage of which is monitored over 3 min at 405 nm the residual enzymatic activity can also be determined using fluorogenic substrates. The apparent dissociation constants K ιapp (ie in the presence of substrate) are then adjusted by adapting the enzyme speeds to the general equation for reversible inhibitors (Morrison JF, Kmetics of the reversible Inhibition of enzyme-catalyzed reactions by tight- bind mg inhibitors, Biochim Biophys Acta 185, 269-286, 1969) by means of non-linear regression
V,/Vo = 1 - {Et+lt+Kιapp-[(Et+lt+Kιapp)2-4Etlt]1 2}/2Et V, / Vo = 1 - {E t + l t + K ιapp - [(E t + l t + K ιapp ) 2 -4E t l t ] 1 2 } / 2E t
Dabei sind V| und V0 die Geschwindigkeiten in der Gegenwart bzw Abwesenheit des Inhibitors und Et und l die Konzentrationen der Tryptase und des InhibitorsWhere V | and V 0 the rates in the presence or absence of the inhibitor and E t and l the concentrations of the tryptase and the inhibitor
Die für die erfindungsgemaßen Verbindungen ermittelten apparenten Dissoziationskonstanten ergeben sich aus der folgenden Tabelle A, in der die Nummern der Verbindungen den Nummern der Verbindungen in den Beispielen entsprechen Tabelle AThe apparent dissociation constants determined for the compounds according to the invention are shown in Table A below, in which the numbers of the compounds correspond to the numbers of the compounds in the examples Table A
Hemmung der humanen TryptaseInhibition of human tryptase
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001

Claims

Patentansprüche claims
Verbindungen der FormelCompounds of the formula
B1 -A1 -B3-A3-Y1 W (I) \B2-A2-B4-A4-Y2B1 -A1 -B3-A3-Y1 W (I) \ B2-A2-B4-A4-Y2
worinwherein
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O- (Sauerstoff), -S- (Schwefel),A1 and A2 are the same or different and -C (O) -, -NH-, -O- (oxygen), -S- (sulfur),
-S(0)2-NH-, -NH-S(0)2-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-, -C(S)-NH-, -NH-C(S)-, -O-C(O)-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -NH-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)-,-S (0) 2 -NH-, -NH-S (0) 2 -, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -, -C (S) -NH-, -NH- C (S) -, -OC (O) -, -C (0) -0- or a bond, A3 and A4 are the same or different and -NH-, -OC (O) -, -C (0) -0-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) -,
-S(0)2-NH-, -NH-S(0)2- oder eine Bindung bedeuten, M einen Diketopiperazinbaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt-S (0) 2 -NH-, -NH-S (0) 2 - or a bond, M represents a diketopiperazine component selected from the following overview
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
B1 eine Bindung oder 1 -4C-Alkylen bedeutet,B1 denotes a bond or 1-4C-alkylene,
B2 eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeutet,B2 represents a bond or 1-4C-alkylene,
B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung, 1-4C-Alkylen oder -C(R1 1 )R12- bedeuten, wobei R11 und R12 zusammen und unter Einschluß des Kohlenstoffatoms an das beide gebunden sind, einen spiro-verknüpften 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigeπ gesättigten Kohlenwasserstoffring darstellen,B3 and B4 are the same or different and denote a bond, 1-4C-alkylene or -C (R1 1) R12-, where R11 and R12 together and including the carbon atom to which both are bonded, form a spiro-linked 3-, Represent 4-, 5- or 6-membered saturated hydrocarbon ring,
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und eine Gruppe aus der nachfolgenden Übersicht darstellen
Figure imgf000054_0001
Y1 and Y2 are the same or different and represent a group from the following overview
Figure imgf000054_0001
wobeiin which
X ausgewählt ist aus einer der nachfolgenden GruppenX is selected from one of the following groups
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0002
R2 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,R2 is hydrogen or 1-4C-alkyl,
R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder eine Gruppe aus der nachfolgenden Übersicht darstelltR3 represents hydrogen, 1-4C-alkyl or a group from the overview below
Figure imgf000054_0003
oder wobei R2 und R3 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind eine Gruppe aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000054_0003
or where R2 and R3 together and including the nitrogen atom to which both are attached represents a group from the following overview
Figure imgf000054_0004
wobei
Figure imgf000054_0004
in which
R31 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,R31 denotes hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy,
R32 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Phenyl-1-4C-alkoxycarbonyl,R32 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxycarbonyl, phenyl-1-4C-alkoxycarbonyl,
Carboxyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyi und R33 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkylsulfonyl oder Hydroxymethylcarbonyl bedeuten,Carboxyl, mono- or di-1-4C-alkylaminocarbonyi and R33 are hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylsulfonyl or hydroxymethylcarbonyl,
R4 1-4C-Alkylcarbonyl, Phenyl-1-4C-alkylcarbonyl oder eine Gruppe aus der nachfolgenden Übersicht darstelltR4 represents 1-4C-alkylcarbonyl, phenyl-1-4C-alkylcarbonyl or a group from the overview below
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0003
Figure imgf000055_0003
wobeiin which
R41 Wasserstoff oder 1 -4C-Alkyl, undR41 is hydrogen or 1 -4C-alkyl, and
R42 1-4C-Alkyl, Adamantyl, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl bedeutet,R42 denotes 1-4C-alkyl, adamantyl, phenyl or phenyl-1-4C-alkyl,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder eine Gruppe aus der nachfolgenden Übersicht darstelltR5 represents hydrogen, 1-4C-alkyl or a group from the overview below
Figure imgf000055_0004
Figure imgf000055_0004
R6 Wasserstoff, -C(0)-OR61 oder -C(0)-NHR61 bedeutet, wobei R61 1 -4C-Alkyl oder Phenyl-1 -4C-alkyl bedeutet, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, sowie die Salze dieser Verbindungen, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3 oder B4 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome, zweier Carbonylgruppen oder zweier Sulfonylgruppen kommen wurdeR6 is hydrogen, -C (0) -OR61 or -C (0) -NHR61, where R61 is 1 -4C-alkyl or phenyl-1 -4C-alkyl, and in which 20 to 40 bonds must be present in a direct way between the terminal nitrogen atoms, and the salts of these compounds, excluding all those compounds in which one or more of the variables B1, B2, B3 or B4 assume the meaning of a bond and this would result in the direct linking of two heteroatoms, two carbonyl groups or two sulfonyl groups
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin2. Compounds of formula I according to claim 1, wherein
A1 und A2 gleich oder verschieden sind und -C(O)-, -NH-, -O- (Sauerstoff), -C(0)-NH-, -NH-C(O)-,A1 and A2 are identical or different and -C (O) -, -NH-, -O- (oxygen), -C (0) -NH-, -NH-C (O) -,
-O-C(O)-, -C(0)-0- oder eine Bindung bedeuten, A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -NH-, -O-C(O)-, -C(0)-0-, -C(0)-NH-, -NH-C(O)- oder eine Bindung bedeuten, M einen Diketopiperazinbaustem ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt-OC (O) -, -C (0) -0- or a bond, A3 and A4 are the same or different and -NH-, -OC (O) -, -C (0) -0-, -C (0) -NH-, -NH-C (O) - or a bond, M represents a diketopiperazine building block selected from the following overview
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0001
B1 eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeutet,B1 denotes a bond or 1-4C-alkylene,
B2 eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeutet,B2 represents a bond or 1-4C-alkylene,
B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-4C-Alkylen bedeuten,B3 and B4 are the same or different and represent a bond or 1-4C-alkylene,
Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und eine Gruppe aus der nachfolgenden Übersicht darstellenY1 and Y2 are the same or different and represent a group from the following overview
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0003
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000056_0003
Figure imgf000057_0001
wobeiin which
X ausgewählt ist aus einer der nachfolgenden GruppenX is selected from one of the following groups
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0002
R2 Wasserstoff oder 1 -4C-Alkyl bedeutet, R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Benzyl bedeutet, oder wobei R2 und R3 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind eine Gruppe aus der nachfolgenden Übersicht darstellenR2 is hydrogen or 1-4C-alkyl, R3 is hydrogen, 1-4C-alkyl or benzyl, or wherein R2 and R3 together and including the nitrogen atom to which both are attached represent a group from the following overview
Figure imgf000057_0003
Figure imgf000057_0003
wobeiin which
R33 Wasserstoff oder 1 -4C-Alkyl bedeutet,R33 represents hydrogen or 1 -4C-alkyl,
R4 1-4C-Alkylcarbonyl bedeutet,R4 denotes 1-4C-alkylcarbonyl,
R5 Wasserstoff oder 1 -4C-Alkyl bedeutet, und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, sowie die Salze dieser Verbindungen, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder mehrere der Variablen B1 , B2, B3 oder B4 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Heteroatome oder zweier Carbonylgruppen kommen wurdeR5 is hydrogen or 1-4C-alkyl, and in which 20 to 40 bonds must be present in a direct way between the terminal nitrogen atoms, and the salts of these compounds, all those compounds being excluded in which one or more of the variables B1, B2 , B3 or B4 assume the meaning of a bond and this results in the direct linking of two heteroatoms or two carbonyl groups
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin3. Compounds of formula I according to claim 1, wherein
A1 und A2 gleich oder verschieden sind -C(0)-NH- oder -NH-C(O)- bedeuten,A1 and A2 are identical or different and are -C (0) -NH- or -NH-C (O) -,
A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(0)-NH- oder eine Bindung bedeuten,A3 and A4 are the same or different and are -C (0) -NH- or a bond,
M einen Diketopiperazinbaustein ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000058_0001
M represents a diketopiperazine building block selected from the overview below
Figure imgf000058_0001
B1 1 -4C-Alkylen bedeutet,B1 1 -4C-alkylene means
B2 1 -4C-Alkylen bedeutet,B2 1 -4C-alkylene means
B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-3C-Alkylen bedeuten,B3 and B4 are the same or different and represent a bond or 1-3C-alkylene,
Y1 und Y2 gleich sind und eine Gruppe ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellenY1 and Y2 are the same and represent a group selected from the following overview
Figure imgf000058_0002
und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 40
Figure imgf000058_0002
and wherein in the direct route between the terminal nitrogen atoms 20 to 40, preferably 25 to 40
Bindungen vorhanden sein müssen, sowie die Salze dieser Verbindungen, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder beide Variablen B3 und B4 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Carbonylgruppen kommen wurdeBonds must be present, as well as the salts of these compounds, excluding all those compounds in which one or both variables B3 and B4 assume the meaning of a bond and this would result in the direct linking of two carbonyl groups
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin4. Compounds of formula I according to claim 1, wherein
A1 und A2 gleich oder verschieden sind -C(0)-NH- oder -NH-C(O)- bedeuten,A1 and A2 are identical or different and are -C (0) -NH- or -NH-C (O) -,
A3 und A4 gleich oder verschieden sind und -C(0)-NH- oder eine Bindung bedeuten,A3 and A4 are the same or different and are -C (0) -NH- or a bond,
M einen Diketopiperazinbaustem ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellt
Figure imgf000059_0001
M represents a diketopiperazine component selected from the following overview
Figure imgf000059_0001
B1 1 -4C-Alkylen bedeutet,B1 1 -4C-alkylene means
B2 1 -4C-Alkylen bedeutet,B2 1 -4C-alkylene means
B3 und B4 gleich oder verschieden sind und eine Bindung oder 1-2C-Alkylen bedeuten,B3 and B4 are the same or different and represent a bond or 1-2C-alkylene,
Y1 und Y2 gleich sind und eine Gruppe ausgewählt aus der nachfolgenden Übersicht darstellenY1 and Y2 are the same and represent a group selected from the following overview
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0002
und worin auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 20 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen, sowie die Salze dieser Verbindungen, wobei alle diejenigen Verbindungen ausgeschlossen sind, bei denen eine oder beide Variablen B3 und B4 die Bedeutung einer Bindung annehmen und es dadurch zur direkten Verknüpfung zweier Carbonylgruppen kommen wurdeand in which 20 to 40 bonds must be present in a direct way between the terminal nitrogen atoms, and the salts of these compounds, excluding all those compounds in which one or both variables B3 and B4 assume the meaning of a bond and thereby make it a direct link two carbonyl groups
5. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß auf direktem Weg zwischen den terminalen Stickstoffatomen 25 bis 40 Bindungen vorhanden sein müssen5. Compounds of formula I according to one of claims 1 to 4, characterized in that 25 to 40 bonds must be present in a direct way between the terminal nitrogen atoms
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit der chemischen Bezeichnung6. Compounds of formula I according to claim 1 with the chemical name
(3S,6S)-3,6-Dι-(4-{3-[1-(4-carbamιmιdoylbenzyl)-2-oxo-2-pιpeπdιnethylcarbamoyl]-propanoylamιno}- butyl)-1 ,4H-2,5-dιoxopιperazιn,(3S, 6S) -3,6-Dι- (4- {3- [1- (4-carbamιmιdoylbenzyl) -2-oxo-2-pιpeπdιnethylcarbamoyl] -propanoylamιno} - butyl) -1, 4H-2,5- dιoxopιperazιn,
(3S,6S)-3,6-Dι-{4-[2-acetylamιno-3-(4-amιnomethylphenyl)-propanoylamιno]-butyl}-1 ,4H-2,5-dιoxopι- perazm,(3S, 6S) -3,6-Dι- {4- [2-acetylamιno-3- (4-amιnomethylphenyl) -propanoylamιno] -butyl} -1, 4H-2,5-dιoxopι- perazm,
(3S,6R)-3,6-Dι-({[2-(4-amιnomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethylcarbamoyl]-methylcarbamoyl}-me- thyl)-1 ,4H-2,5-dιoxopιperazιn,(3S, 6R) -3,6-Dι - ({[2- (4-amιnomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] -methylcarbamoyl} -methyl) -1, 4H-2,5-dιoxopιperazιn,
(3S,6S)-3,6-Dι-({[2-(4-amιnomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethylcarbamoyl]-methylcarbamoyl}-me- thyl)-1 ,4H-2,5-dιoxopιperazιn,(3S, 6S) -3,6-Dι - ({[2- (4-amιnomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] -methylcarbamoyl} -methyl) -1, 4H-2,5-dιoxopιperazιn,
(3S,6R)-3,6-Dι-({[2-(3-amιnomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethylcarbamoyl]-methylcarbamoyl}-me- thyl)-1 ,4H-2,5-dιoxopιperazιn, (3S,6S)-3,6-Di-({[2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethylcarbamoyl]-methyicarbamoyl}-me- thyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin;(3S, 6R) -3,6-Dι - ({[2- (3-amιnomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] -methylcarbamoyl} -methyl) -1, 4H-2,5-dιoxopιperazιn, (3S, 6S) -3,6-di - ({[2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] methyicarbamoyl} methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine;
(3S,6R)-3-({[2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl]-methylcarbamoyl}-methyl)-(3S, 6R) -3 - ({[2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl] -methyl-carbamoyl} -methyl) -
6-{2-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl]-ethyl}-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin;6- {2- [2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] ethyl} -1, 4H-2,5-dioxopiperazine;
(3S,6R)-3,6-Di-{2-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl]-ethy}-1 ,4H-2,5- dioxopiperazin;(3S, 6R) -3,6-di- {2- [2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] ethyl} -1, 4H-2,5-dioxopiperazine;
(3S,6R)-3,6-Di-({2-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl]-ethylcarbamoyl}- methyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin;(3S, 6R) -3,6-di - ({2- [2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] ethylcarbamoyl} - methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine;
(3S,6R)-3,6-Di-({3-[2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl]-propylcarbamoyl}- methyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin und(3S, 6R) -3,6-di - ({3- [2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonyl-ethylcarbamoyl] -propylcarbamoyl} - methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine and
(3S,6S)-3,6-Di-{4-[3-(3-aminomethylphenyl)-2-acetylamino-propanoylamino]-butyl}-1 ,4H-2,5- dioxopiperazin, sowie die Salze dieser Verbindungen.(3S, 6S) -3,6-di- {4- [3- (3-aminomethylphenyl) -2-acetylamino-propanoylamino] butyl} -1, 4H-2,5-dioxopiperazine, and the salts of these compounds.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit der chemischen Bezeichnung (3S,6S)-3,6-Di-(4-{3-[1-(4-carbamimidoylbenzyl)-2-oxo-2-piperidinethylcarbamoyl]-propanoylamino}- butyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin;7. Compounds of formula I according to claim 1 with the chemical name (3S, 6S) -3,6-di- (4- {3- [1- (4-carbamimidoylbenzyl) -2-oxo-2-piperidinethylcarbamoyl] -propanoylamino } - butyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine;
(3S,6S)-3,6-Di-{4-[2-acetylamino-3-(4-aminomethylphenyl)-propanoylamino]-butyl}-1 ,4H-2,5-dioxopi- perazin;(3S, 6S) -3,6-di- {4- [2-acetylamino-3- (4-aminomethylphenyl) propanoylamino] butyl} -1, 4H-2,5-dioxopiperazine;
(3S,6R)-3,6-Di-({[2-(4-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethylcarbamoyl]-methylcarbamoyl}-me- thyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin;(3S, 6R) -3,6-di - ({[2- (4-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] methylcarbamoyl} methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine;
(3S,6S)-3,6-Di-({[2-(4-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethylcarbamoyl]-methylcarbamoyl}-me- thyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin;(3S, 6S) -3,6-di - ({[2- (4-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] methylcarbamoyl} methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine;
(3S,6R)-3,6-Di-({[2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethylcarbamoyl]-methylcarbamoyl}-me- thyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin und(3S, 6R) -3,6-di - ({[2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] methylcarbamoyl} methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine and
(3S,6S)-3,6-Di-({[2-(3-aminomethylphenyl)-1-methoxycarbonylethylcarbamoyl]-methylcarbamoyl}-me- thyl)-1 ,4H-2,5-dioxopiperazin; sowie die Salze dieser Verbindungen.(3S, 6S) -3,6-di - ({[2- (3-aminomethylphenyl) -1-methoxycarbonylethylcarbamoyl] methylcarbamoyl} methyl) -1, 4H-2,5-dioxopiperazine; as well as the salts of these compounds.
8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.8. Compounds of formula I according to claim 1 for the treatment of diseases.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Atemwegserkrankungen. 9. Use of compounds of formula I according to claim 1 for the manufacture of medicaments for the treatment of respiratory diseases.
PCT/EP2000/007707 1999-08-10 2000-08-08 Novel diketopiperazines WO2001010845A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU62811/00A AU6281100A (en) 1999-08-10 2000-08-08 Novel diketopiperazines

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19937721A DE19937721A1 (en) 1999-08-10 1999-08-10 New diketopiperazines
DE19937721.9 1999-08-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001010845A1 true WO2001010845A1 (en) 2001-02-15

Family

ID=7917838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2000/007707 WO2001010845A1 (en) 1999-08-10 2000-08-08 Novel diketopiperazines

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU6281100A (en)
DE (1) DE19937721A1 (en)
WO (1) WO2001010845A1 (en)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6924305B2 (en) 2001-01-31 2005-08-02 Altana Pharma Ag Diazocine derivatives and their use as tryptase inhibitors
US6962941B2 (en) 2001-06-19 2005-11-08 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
US7060716B2 (en) 2001-02-21 2006-06-13 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
US7101911B2 (en) 2001-02-21 2006-09-05 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
JP2013540784A (en) * 2010-10-29 2013-11-07 ロンザ リミテッド Diketopiperazine-forming dipeptidyl linker
US10086013B2 (en) 2011-10-27 2018-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Amino acid-, peptide- and polypeptide-lipids, isomers, compositions, and uses thereof
US10117934B2 (en) 2011-03-28 2018-11-06 Massachusetts Institute Of Technology Conjugated lipomers and uses thereof
US10189802B2 (en) 2008-11-07 2019-01-29 Massachusetts Institute Of Technology Aminoalcohol lipidoids and uses thereof
US10201618B2 (en) 2015-06-19 2019-02-12 Massachusetts Institute Of Technology Alkenyl substituted 2,5-piperazinediones, compositions, and uses thereof
CN113072506A (en) * 2021-04-29 2021-07-06 陕西慧康生物科技有限责任公司 Synthetic method of cyclic dipeptide containing aspartic acid and glutamic acid
CN113214168A (en) * 2021-04-29 2021-08-06 陕西慧康生物科技有限责任公司 Method for synthesizing cyclic dipeptide containing glutamic acid and aspartic acid by solid-liquid combination
CN113292508A (en) * 2021-06-07 2021-08-24 陕西慧康生物科技有限责任公司 Synthetic method of cyclic dipeptide containing asparagine and glutamine

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2774959C (en) 2000-08-04 2016-05-31 Dmi Biosciences, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them
EP1571970B1 (en) 2002-10-02 2011-08-17 DMI Biosciences, Inc. Diagnosis and monitoring of diseases
CN103191409A (en) 2003-05-15 2013-07-10 Dmi生物科学公司 Treatment of T-cell mediated diseases
EP2046778B1 (en) * 2006-08-04 2013-12-04 Manus Pharmaceuticals (Canada) Ltd. Multifunctional bioactive compounds
US8217047B2 (en) 2008-05-27 2012-07-10 Dmi Acquisition Corp. Therapeutic methods and compounds
CA2810844C (en) 2010-09-07 2017-03-21 Dmi Acquisition Corp. Diketopiperazine compositions for the treatment of metabolic syndrome and related conditions
CN104958752B (en) 2011-10-10 2019-01-18 安皮奥制药股份有限公司 Treatment of degenerative joint disease
EA027343B1 (en) 2011-10-10 2017-07-31 Ампио Фармасьютикалз, Инк. Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting
JP6231484B2 (en) 2011-10-28 2017-11-15 アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Rhinitis treatment
KR20150132508A (en) 2013-03-15 2015-11-25 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same
KR20170045274A (en) 2014-08-18 2017-04-26 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 Treatment of joint conditions
EP3310375A4 (en) 2015-06-22 2019-02-20 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2717484A1 (en) * 1994-03-16 1995-09-22 Pf Medicament New pseudo-bis-peptide cpds.
WO1997017985A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-22 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds
US5693338A (en) * 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2717484A1 (en) * 1994-03-16 1995-09-22 Pf Medicament New pseudo-bis-peptide cpds.
US5693338A (en) * 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
WO1997017985A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-22 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R.J. BERGERON ET AL.: "MACROMOLECULAR SELF-ASSEMBLY OF DIKETOPIPERAZINE TETRAPEPTIDE.", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY., vol. 116, no. 19, 1994, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC., US, pages 8479 - 84, XP000601671, ISSN: 0002-7863 *

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6924305B2 (en) 2001-01-31 2005-08-02 Altana Pharma Ag Diazocine derivatives and their use as tryptase inhibitors
US7060716B2 (en) 2001-02-21 2006-06-13 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
US7101911B2 (en) 2001-02-21 2006-09-05 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
US6962941B2 (en) 2001-06-19 2005-11-08 Altana Pharma Ag Tryptase inhibitors
US10844028B2 (en) 2008-11-07 2020-11-24 Massachusetts Institute Of Technology Aminoalcohol lipidoids and uses thereof
US11414393B2 (en) 2008-11-07 2022-08-16 Massachusetts Institute Of Technology Aminoalcohol lipidoids and uses thereof
US10189802B2 (en) 2008-11-07 2019-01-29 Massachusetts Institute Of Technology Aminoalcohol lipidoids and uses thereof
JP2013540784A (en) * 2010-10-29 2013-11-07 ロンザ リミテッド Diketopiperazine-forming dipeptidyl linker
US10117934B2 (en) 2011-03-28 2018-11-06 Massachusetts Institute Of Technology Conjugated lipomers and uses thereof
US10933139B2 (en) 2011-03-28 2021-03-02 Massachusetts Institute Of Technology Conjugated lipomers and uses thereof
US10682374B2 (en) 2011-10-27 2020-06-16 Massachusetts Intstitute Of Technology Amino acid-, peptide- and polypeptide-lipids, isomers, compositions, and uses thereof
US11458158B2 (en) 2011-10-27 2022-10-04 Massachusetts Institute Of Technology Amino acid-, peptide- and polypeptide-lipids, isomers, compositions, and uses thereof
US10086013B2 (en) 2011-10-27 2018-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Amino acid-, peptide- and polypeptide-lipids, isomers, compositions, and uses thereof
US10695444B2 (en) 2015-06-19 2020-06-30 Massachusetts Institute Of Technology Alkenyl substituted 2,5-piperazinediones, compositions, and uses thereof
US10201618B2 (en) 2015-06-19 2019-02-12 Massachusetts Institute Of Technology Alkenyl substituted 2,5-piperazinediones, compositions, and uses thereof
CN113214168A (en) * 2021-04-29 2021-08-06 陕西慧康生物科技有限责任公司 Method for synthesizing cyclic dipeptide containing glutamic acid and aspartic acid by solid-liquid combination
CN113072506B (en) * 2021-04-29 2022-05-27 陕西慧康生物科技有限责任公司 Synthetic method of cyclic dipeptide containing aspartic acid and glutamic acid
CN113072506A (en) * 2021-04-29 2021-07-06 陕西慧康生物科技有限责任公司 Synthetic method of cyclic dipeptide containing aspartic acid and glutamic acid
CN113292508A (en) * 2021-06-07 2021-08-24 陕西慧康生物科技有限责任公司 Synthetic method of cyclic dipeptide containing asparagine and glutamine
CN113292508B (en) * 2021-06-07 2022-09-27 陕西慧康生物科技有限责任公司 Synthetic method of cyclic dipeptide containing asparagine or glutamine

Also Published As

Publication number Publication date
AU6281100A (en) 2001-03-05
DE19937721A1 (en) 2001-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2001010845A1 (en) Novel diketopiperazines
DE69736669T2 (en) Cell adhesion inhibitors
EP0871653B1 (en) Novel amino acid derivatives, methods of producing them, and pharmaceutical compounds containing these compounds
DE69230824T2 (en) NEW TETRAPEPTIDE DERIVATIVES
EP0505868B1 (en) N-Acyl-alpha-aminoacids derivatives
CH677672A5 (en)
CH676988A5 (en)
DE69218977T2 (en) Trifluoromethyl ketone tripeptide derivatives
EP0445796A2 (en) Derivatives of acetic acid
EP0384362A2 (en) Glycinderivatives
SI9520101A (en) Compositions and methods for treating mast-cell inflammatory condition
DE69602940T2 (en) DERIVATIVES OF AMERIC ACID AS PROTEASE INHIBITORS
EP1060175B1 (en) Tryptase inhibitors
EP0796271B1 (en) Dipeptide p-amidinobenzylamides with n-terminal sulfonyl or aminosulfonyl radicals
DE69718469T2 (en) CONNECTIONS WITH GROWTH HORMONE RELEASING PROPERTIES
DE69303583T2 (en) 15-Deoxyspergualin-like compounds, processes for their preparation and their use as therapeutic agents for suppressing the immune system
DE69615155T2 (en) BASIC OXAZOLINAMIDE DERIVATIVES OF GE2270 AND GE2270-LIKE ANTIBIOTICS
EP1117642B1 (en) Substituted 1,3-diaryl-2-pyridine-2-yl-3-(pyridine-2-ylamino)-propanol derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the same and their use
DE69512208T2 (en) AMINO ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHOSPHOLIPASE-A2 INHIBITORS
EP0179332A2 (en) ZNS-active peptides acting on the cholinergetic system
WO2000014097A2 (en) Novel pyranoses
WO2003076457A1 (en) INHIBITORS OF THE BLOOD-CLOTTING FACTOR Xa, PRODUCTION THEREOF AND USE OF THE SAME
CA2070983A1 (en) Cyclic renin inhibitors
DE60014932T2 (en) DIAZOCINDION DERIVATIVES AND THEIR USE AS TRYPTASE INHIBITORS
CH677877A5 (en)

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP