WO2000040222A1 - Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen Download PDF

Info

Publication number
WO2000040222A1
WO2000040222A1 PCT/EP2000/000090 EP0000090W WO0040222A1 WO 2000040222 A1 WO2000040222 A1 WO 2000040222A1 EP 0000090 W EP0000090 W EP 0000090W WO 0040222 A1 WO0040222 A1 WO 0040222A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
polyurethane
polyurethanes
groups
dosage forms
Prior art date
Application number
PCT/EP2000/000090
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stephan Kothrade
Son Nguyen Kim
Gunther Berndl
Axel Sanner
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of WO2000040222A1 publication Critical patent/WO2000040222A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Definitions

  • the invention relates to a method for producing solid dosage forms by forming a plastic mixture from at least one polymeric binder, at least one active ingredient and, if appropriate, conventional additives and shaping of the mixture.
  • the invention relates to a method for producing solid pharmaceutical dosage forms.
  • 3,388,159 discloses sulfonylcarbodiimides and their use as stabilizers for polyesters.
  • An example of stabilizable polyesters is a polyester polyurethane which is composed of polyethylene adipate, butanediol and diisocyanate.
  • the polyester polyurethanes can be used, for example, as tablet coating agents.
  • DE-A-40 06 521 discloses sugar-containing polymers for coating and embedding medicinal substances.
  • Block copolymers which contain urethane and / or urea structures and saccharide segments made of linear or branched carbohydrates are described as being of particular interest.
  • the sugar-containing polymers are said to be suitable for coating and / or embedding orally administrable pharmaceutical active ingredients, the saccharide segments being intended to ensure that the active ingredients contained in the polymers are only released in the large intestine.
  • US Pat. No. 4,743,673 discloses hydrophilic polyurethane polymers which have carboxyl groups in the polymer backbone.
  • the polyurethanes can contain, for example, a tartaric acid ester, polyethylene glycol and a diisocyanate in copolymerized form.
  • the polyurethanes are used, among other things, as pharmaceutical carriers and to cover burns and other wounds.
  • US-A-4,789,720 describes a hydrophilic, thermoplastic polyurethane polymer made from polyoxyalkylene glycol and a diisocyanate.
  • the polyurethanes are said to be particularly useful for film-like products such as gloves and condoms, but also for the manufacture of oral forms of administration.
  • DE-C-31 51 923 describes a process for producing a crosslinked, particulate, polymeric material.
  • polyurethanes should be able to be produced by this process. These polyurethanes are used, for example, as pharmaceutical tableting excipients.
  • DE-A-42 25 045 describes the use of water-soluble or water-dispersible polyurethanes as auxiliaries in cosmetic and pharmaceutical preparations and also polyurethanes which contain polymerized polylactic acid polyols.
  • the polyurethanes can be used as tablet binders or as tablet coating agents. From DE-A-42 11 118 polyurethanes are known, the polyester diols, diols, tert. contain copolymerized amine-containing diols or diamines and diisocyanates.
  • the polyurethanes can be used as tablet binders and as tablet coating agents.
  • US-A-5,430,121 describes siloxane-containing polyurethanes and their use in the medical field. Due to the modification by siloxane block copolymers, the polyurethanes are water-repellent and particularly suitable for the production of catheters, blood bags and implants. Among other things, the polyurethanes can be processed in extrusion processes.
  • the present invention is therefore based on the object of providing a simple and inexpensive process for the production of solid dosage forms, in particular pharmaceutical forms, which rapidly release the active ingredient contained.
  • the present invention therefore relates to a process for producing solid dosage forms by forming a plastic mixture of at least one polymeric binder, at least one active ingredient and, if appropriate, conventional additives and shaping, which is characterized in that one, in particular physiologically, is used as the polymeric binder compatible, at least partially water-soluble or water-swellable polyurethane with a glass transition temperature Tg> 20 ° C.
  • the method according to the invention enables the production of solid dosage forms with extremely slow release of the active substance (sustained release formulations) in a simple and inexpensive manner.
  • the release rate can be varied within a wide range by blending with rapidly releasing polymers, such as polyvinylpyrrolidone, copolymers of polyvinylpyrrolidone and vinyl acetate.
  • rapidly releasing polymers such as polyvinylpyrrolidone, copolymers of polyvinylpyrrolidone and vinyl acetate.
  • the low glass transition temperature of the polyurethanes which can be used according to the invention advantageously enables the gentle processing of temperature-sensitive active ingredients into tack-free dosage forms.
  • Dosage forms are to be understood here to mean all forms which are suitable for use as medicaments, plant treatment agents, animal feeds and foods and for dispensing fragrance substances and perfume oils. These include, for example, tablets of any shape, pellets, granules, but also larger shapes, such as cubes, blocks (cuboids) or cylindrical shapes, which can be used in particular as feed or food.
  • the dosage forms obtainable according to the invention generally comprise:
  • a water-soluble or swellable polyurethane (1) is preferably used as the polymeric binder in the process according to the invention
  • the primary or secondary amine (B) reacts with the terminal isocyanate groups of the urethane prepolymer, so that the amine is bonded to the polyurethane via a urea group.
  • the polyurethanes (1) which can preferably be used according to the invention thus have terminal groups derived from the amine, each having at least one ionogenic or ionic group. They preferably have a K value according to H. Fikentscher (determined in 0.1% by weight solutions in N-methylpyrrolidone at 25 ° C. and pH 7) of 15 to 100, in particular 20 to 50. Bie glass transition temperature
  • the (T g ) of the preferred polyurethanes is preferably in the range from 20 to 150, in particular 30 to 100 ° C.
  • the ionogenic or ionic group is in particular carboxylic acid or sulfonic acid groups or carboxylate or sulfonate groups.
  • the acid number of the polyurethanes is then preferably in the range from 12 to 150, in particular 30 to 90.
  • Preferred ionogenic or ionic groups are also amine groups or protonated or quaternized amine groups.
  • the amine number of the polyurethanes is then preferably in the range from 30 to 180, in particular 50 to 120.
  • Polyurethane prepolymers (A) which can be used for the production of the polyurethanes (1) which can be used according to the invention are known. These are prepolymers which have ionogenic or ionic groups bonded to the polymer chain, so that the polyurethanes are soluble or dispersible in water. These groups are preferably carboxylic acid groups and / or sulfonic acid groups and / or nitrogen-containing groups (amines) or carboxylate groups and / or sulfonate groups and / or quaternized or protonated groups. Such polyurethane prepolymers are preferably formed from:
  • Component (a) is, in particular, diols, diamines, amino alcohols, polyether diols and polyester diols, each with a number average molecular weight of up to 3000, or mixtures thereof, it being possible for up to 3 mol% of the compounds mentioned to be replaced by triols or triamines .
  • Component (a) is particularly preferably a diol mixture which comprises at least 30% by weight and in particular 40 to 80% by weight, based on the total weight of components (a) and (b), of a polyester diol.
  • Useful diols are e.g. B. ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, neopentyl glycol, polyetherols, such as polyethylene glycols with molecular weights up to 3000, block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide with number-average molecular weights of up to 3000 or block copolymers of ethylene oxide, propylene oxide and butylene oxide, which contain the alkylene oxide units randomly distributed or copolymerized in the form of blocks.
  • Ethylene glycol, neopentyl glycol, di-, tri-, tetra-, penta- or hexaethylene glycol are preferred.
  • Suitable amino alcohols are e.g. B.2-aminoethanol, 2- (N-methylaminoethanoi, 3-aminopropanol or 4-aminobutanol.
  • Suitable diamines are e.g. B. ethylenediamine, propylenediamine, 1,4-diaminobutane and 1, 6-diaminohexane and ⁇ , ⁇ -diamines, which can be prepared by amination of polyalkylene oxides with ammonia.
  • Suitable polyester diols are all those which are customarily used for the production of polyurethanes, in particular those based on aromatic dicarboxylic acids, such as terephthalic acid, isophthalic acid, phthalic acid, Na- or K-sulfosisophthalic acid etc., aliphatic dicarboxylic acids, such as adipic acid or Succinic acid etc., and cycloaliphatic dicarboxylic acids such as 1,2-, 1,3- or 1,4-cyclohexanedicarboxylic acid.
  • aromatic dicarboxylic acids such as terephthalic acid, isophthalic acid, phthalic acid, Na- or K-sulfosisophthalic acid etc.
  • aliphatic dicarboxylic acids such as adipic acid or Succinic acid etc.
  • cycloaliphatic dicarboxylic acids such as 1,2-, 1,3- or 1,4-cyclohexanedicarboxylic acid.
  • diols are aliphatic diols, such as ethylene glycol, propylene glycol, 1,6-hexanediol, neopentyl glycol, diethylene glycol, polyethylene glycols, polypropylene glycols, 1,4-dimethylolcyclohexane, and also poly (meth) acrylate diols of the formula
  • R 10 is H or CH 3 and R 11 is Ci-Ci ⁇ -alkyl (in particular C ⁇ -C ⁇ 2 - or Ci-Cg-alkyl), which have a molecular weight of up to about 3000.
  • Such diols can be prepared in the usual way and are commercially available (Tegomer® types MD, BD and OD from Goldschmidt).
  • Polyester diols based on aromatic and aliphatic dicarboxylic acids and aliphatic diols are preferred, in particular those in which the aromatic dicarboxylic acid contains 10 to 95 mol%, in particular 50 to 90 mol% and preferably 70 to 85 mol%, of the total dicarboxylic acid content (Rest of aliphatic dicarboxylic acids).
  • polyester diols are the reaction products of phthalic acid / diethylene glycol, isophthalic acid / 1,4-butanediol, isophthalic acid / adipic acid / 1,6-hexanediol, 5-NaSO 3 -isophthalic acid / Phthalic acid / adipic acid / 1, 6-hexanediol, adipic acid / ethylene glycol, isophthalic acid / adipic acid / neopentylglycol, isophthalic acid / adipic acid / neopentyl glycol / diethylene glycol / dimethylol cyclohexane and 5-NaS0 3 -isophthalic acid / isophthalic acid / adipic acid / neopentyl glycol / diethylene glycol / dimethylolcyclohexane.
  • the polyester diols preferably have a molecular weight in the range from about 400 to 5,000, in particular 500 to 3,000.
  • component (b) If compounds with carboxylate groups or sulfonate groups are used as component (b), anionic polyurethanes are obtained. Dimethylolpropanoic acid is particularly preferred as component (b). Compounds of the formulas can also be used
  • radicals R independently of one another for a C 2 -C 8 -alkylene group, preferably -CH 2 CH 2 -, -CH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 - or
  • n and n independently of one another represent an integer from 1 to 8, in particular 1 to 6, and M represents Li, Na or K.
  • component (b) If compounds with nitrogen-containing groups are used as component (b), cationic polyurethanes are obtained.
  • Usable components (b) are e.g. B. Compounds of the general formulas R 3 R3 HO R 1 NR 2 OH R HN R 1 NR 2 NHR 5
  • R 1 and R 2 which may be the same or different, are C 2 -C 8 -alkylene,
  • R 3 , R 6 and R 7 which may be the same or different, for
  • Ci-C ⁇ -alkyl, phenyl or phenyl -CC-C-alkyl, R 4 and R 5 , which may be the same or different, are H or C ⁇ -C 6 alkyl, o is 1, 2 or 3,
  • X ⁇ stands for chloride, bromide, iodide, C ⁇ -C 6 alkyl sulfate or S0 ⁇ / 2 .
  • Component (c) is customary diisocyanates, in particular hexamethylene diisocyanate, isophorone diisocyanate, methyldiphenyl diisocyanate (MDI) and / or tolylene diisocyanate.
  • diisocyanates in particular hexamethylene diisocyanate, isophorone diisocyanate, methyldiphenyl diisocyanate (MDI) and / or tolylene diisocyanate.
  • the polyurethane prepolymers are obtainable, for example, by reacting the compounds of groups a) and b) under an inert gas atmosphere in an inert solvent or without solvent (in the melt) at from 70 to 130 ° C. with the compounds of group c).
  • the components are used in such quantities that the ratio of NCO equivalent to OH equivalent is greater than 1 and can be up to 1.2.
  • the ratio is preferably in the range of
  • the acid number of the polyurethanes is determined by the composition and the concentration of the compounds of component (b) in the mixture of components (a) and (b) determined.
  • component (B) of the polyurethanes which can be used according to the invention is an amine of the formula:
  • Y represents o-, m- or p-phenylene or straight-chain or branched C 2 -C 6 alkylene, which is optionally substituted by 1, 2 or 3 hydroxyl groups
  • R 10 for a hydrogen atom, a C ⁇ -C ⁇ 2 - Alkyl group (preferably -C-C ⁇ 0 - and in particular Ci-C ß -alkyl group) or a C 5 -C 6 cycloalkyl group, where the alkyl group or the cycloalkyl group can optionally be substituted by 1, 2 or 3 hydroxyl groups, carboxyl groups or sulfonic acid groups.
  • the amine of the above formula is particularly preferably taurine, H 2 N- (CH 2 ) 2 -NH- (CH 2 ) 2 S0 3 H, N- (1, l-dimethyl-2-hydroxyethyl) -3-amino-2-hydroxy-propanesulfonic acid or 4-aminobenzenesulfonic acid and the salts thereof.
  • the amine is a customary ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -amino acid, for example glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, thyrosine, proline, hydroxyproline, serine, threonine, methionine, cysteine , Tryptophan or ß-alanine.
  • Preferred amino acids are aspartic acid and glutamic acid.
  • the polyurethanes which can be used according to the invention are prepared by reacting the polyurethane prepolymer (A) with the primary or secondary amine with an ionogenic or ionic group (B), in a suitable inert solvent or without solvent (in the melt).
  • the amine is used in an amount such that the free isocyanate groups of the polyurethane prepolymer are at least partially, but preferably completely, reacted.
  • the reaction takes place in a manner known from the prior art for stopping the polyurethane polymerization with amines. Any isocyanate still present Groups are finally by adding amines, for. B. 2-amino-2-methyl-l-propanol, inactivated.
  • a solution or dispersion of the polymer is obtained, from which, if desired, the polymer can be obtained in a conventional manner, e.g. B. by spray drying.
  • the amine is preferably used in the form of an aqueous or aqueous-alcoholic solution with a pH> 7.5 in order to increase the reactivity of the amine.
  • the pH can be adjusted in a customary manner, for example with an alkali metal hydroxide, such as NaOH or KOH, or preferably with a tertiary amine, such as triethylamine, a C 1 -C 6 -alkyldiethanolamine, for. B. methyl or ethyl diethanolamine or a di-Ci-C ⁇ -alkylethanolamine.
  • the polymeric binder is made of a polyurethane (2) that is soluble or swellable in water
  • AI at least one compound which contains two or more active hydrogen atoms per molecule
  • polyurethanes (2) are described in DE 42 25 045 A, the contents of which are hereby fully incorporated by reference.
  • Suitable compounds (AI) and (Cl) are the compounds (a) and (c) mentioned above in connection with the polyurethane (1).
  • Compounds (AI) which can be used are also those which contain at least 5 mol% of a polycondensate of lactic acid and a polyol of the formula
  • Y contain a copolymerized residue of a di- to tetravalent alcohol, n is 1 to 50 and m is 1 to 4.
  • the anionic compounds (b) mentioned above in connection with the polyurethanes (1) can be used in particular.
  • the polyurethanes containing acid groups are (partially or completely) water-soluble or water-swellable.
  • the salts of the polyurethanes obtained generally have better water solubility or swellability than the non-neutralized polyurethanes.
  • Alkali metal bases such as sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, soda, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate or potassium hydrogen carbonate and alkaline earth metal bases such as calcium hydroxide, calcium oxide, magnesium hydroxide or magnesium carbonate, and ammonia and amines can be used as the base for the neutralization of the polyurethanes.
  • the neutralization of the polyurethanes containing acid groups can also be carried out with the aid of mixtures of several bases, for.
  • the amine groups or protonated or quaternized amine groups containing polyurethanes and polyureas are generally readily alcohol- and water-soluble and water-swellable due to their cationic groupings.
  • Charged cationic groups can be obtained from the present tertiary amine nitrogen atoms either by protonation, e.g. B. with carboxylic acids such as lactic acid, or by quaternization, for. B. with alkylating agents such as Ci to C alkyl halides or sulfates in the polyureas. Examples of such alkylating agents are
  • polyurethanes and their degradation products which can be used according to the invention must be toxicologically harmless within the intended use and, when used in formulations which are administered to humans or animals, must also be physiologically harmless.
  • binders based in particular on the total weight of the binder, can be used, in particular up to 30% by weight.
  • suitable Polymers, copolymers, cellulose derivatives, starch and starch derivatives for example:
  • Polyvinylpyrrolidone PVP
  • copolymers of N-vinylpyrrolidone (NVP) and vinyl acetate or vinyl propionate copolymers of vinyl acetate and crotonic acid, partially saponified polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol, polyhydroxyalkyl acrylates, polyhydroxyalkyl ethacrylates, polyacrylate acrylates and polymethacrylate types and polymethacrylate types of methyl ethacrylate and acrylic acid, polyacrylamides, polyethylene glycols, polyvinylformamide (optionally partially or completely hydrolyzed), cellulose esters, cellulose ethers, in particular methyl cellulose and ethyl cellulose, hydroxyalkyl celluloses, in particular hydroxypropyl cellulose, hydroxyalkyl alkyl celluloses, in particular hydroxypropyl ethyl cellulose, cellulose sephthalates, in particular cellulose acetate phthalate and hydroxypropyl ethy
  • polyvinylpyrrolidone copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl esters
  • polyhydroxyalkyl acrylates polyhydroxyalkyl methacrylates
  • polyacrylates polymethacrylates
  • alkyl celluloses and hydroxyalkyl celluloses are particularly preferred.
  • the polymeric binder must soften or melt in the total mixture of all components in the range from 50 to 180 ° C., preferably 60 to 130 ° C., a plastic mixture being formed.
  • the glass transition temperature of the mixture must therefore be below
  • plasticizer is at most 30% by weight, based on the total weight of binder and plasticizer, so that storage-stable drug forms are formed which do not show a cold flow.
  • the mixture preferably contains no plasticizer.
  • plasticizers examples include:
  • long-chain alcohols ethylene glycol, propylene glycol, glycerol, trimethylolpropane, triethylene glycol, butanediols, pentanols, such as pentaerythritol, hexanols, polyethylene glycols, polypropylene glycols, polyethylene propylene glycols, silicones, aromatic carboxylic acid esters (e.g.
  • concentration of plasticizer is generally mean 0.5 to 15, preferably 0.5 to 5 wt .-%, based on the total weight of the mixture.
  • Common pharmaceutical auxiliaries are, for. B. extenders or fillers, such as silicates or silica, magnesium oxide, aluminum oxide, titanium oxide, stearic acid or salts thereof, for. B. the magnesium or calcium salt, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, talc, sucrose, lactose, 0 grain or corn starch, potato flour, polyvinyl alcohol, especially in a concentration of 0.02 to 50, preferably 0.20 to 20 wt .-%, based on the total weight of the mixture.
  • extenders or fillers such as silicates or silica, magnesium oxide, aluminum oxide, titanium oxide, stearic acid or salts thereof, for. B. the magnesium or calcium salt, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, talc, sucrose, lactose, 0 grain or corn starch, potato flour, polyvinyl alcohol, especially in a concentration of 0.02 to 50, preferably 0.20 to 20 wt .-%, based on the total weight of the mixture.
  • Lubricants such as aluminum and calcium stearate, talc and silicon 5, in a concentration of 0.1 to 5, preferably 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the mixture.
  • Plasticizers such as animal or vegetable fats, especially in hydrogenated form and those which are solid at room temperature. These fats preferably have a melting point of 50 ° C or higher. Triglycerides of C ⁇ 2 -, C ⁇ -, C 16 - and Ci ⁇ fatty acids are preferred. Waxes such as carnauba wax can also be used. These fats and waxes can advantageously be admixed alone or together with mono- and / or diglycerides or phosphatides, in particular lecithin. The mono- and diglycerides are preferably derived from the fatty acid types mentioned above. The total amount of fats, waxes, mono-, diglycerides and / or lecithins is 0.1 to 30, preferably 0.1 to 5% by weight, based on the total weight of the mass for the respective layer;
  • Dyes such as azo dyes, organic or inorganic pigments or dyes of natural origin, inorganic pigments in a concentration of 0.001 to 10, preferably 0.5 to 3% by weight, based on the total weight of the mixture, being preferred;
  • Stabilizers such as antioxidants, light stabilizers, hydroperoxide killers, radical scavengers, stabilizers against microbial attack.
  • auxiliaries are also to be understood as meaning substances for producing a solid solution of the active substance.
  • auxiliaries are, for example, pentaerythritol and pentaerythritol tetraacetate, polymers such as, for. B.
  • polyethylene or polypropylene oxides and their block copolymers polyethylene or polypropylene oxides and their block copolymers (poloxamers), phosphatides such as lecithin, homo- and copolymers of vinyl pyrrolidone, surfactants such as polyoxyethylene 40 stearate and citric and succinic acid, bile acids, sterols and others, such as. B. at JL Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986).
  • Active substances in the sense of the invention are understood to mean all substances with a physiological effect, provided they do not decompose under the processing conditions.
  • they are active pharmaceutical ingredients (for humans and animals), active ingredients for plant treatment, insecticides, feed and food ingredients, fragrances and perfume oils.
  • the amount of active ingredient per dose unit and the concentration can vary within wide limits depending on the effectiveness and rate of release. The only requirement is that they are sufficient to achieve the desired effect.
  • the active ingredient concentration can thus be in the range from 0.1 to 95, preferably from 20 to 80, in particular 30 to 70% by weight. Combinations of active substances can also be used.
  • Active substances in the sense of the invention are also vitamins and minerals.
  • the vitamins include the vitamins of the A group and the B group, which in addition to Bi, B 2 , ⁇ and B ⁇ 2 as well as nicotinic acid and nicotinamide also include compounds with vitamin B properties, such as. B. adenine, choline, pantothenic acid, biotin, adenyl acid, folic acid, orotic acid, pangamic acid, carnitine, p-aminobenzoic acid, myo-inositol and lipoic acid as well as vitamin C, vitamins of the D group, E group, F group, H - Group, I and J group, K group and P group. Active substances in the sense of the invention also include peptide therapeutic agents. Plant treatment agents include, for. B. Vinclozolin, Epoxiconazol and Quinmerac.
  • the method according to the invention is suitable, for example, for processing the following active ingredients: Acebutolol, Acetylcysteine, Acetylsalicylic Acid, Aciclovir, Alprazolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Amino Acetic Acid, Amiodarone, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillololol, Acidic Acid Asolonol, Acid Ascone, Acid Ascone, Acid Ascone, Acid Ascone, Acid Ascone Benzalkonium hydrochloride, benzocaine, benzoic acid, betamethasone, bezafibrate, biotin, biperiden, bisoprolol, bromazepam, bromhexin, bromocriptine, budesonide, bufexamac, buflomedil, buspirone, caffeine, camphor, cap
  • Preferred active substances are ibuprofen (as racemate, enantiomer or enriched enantiomer), ketoprofen, flurbiprofen, acetylsalicylic acid, verapamil, paracetamol, nifedipine or captopril.
  • a plastic mixture of the components (melt) is provided, which is then subjected to a shaping cut.
  • the components can be mixed and the melt formed in different ways. Mixing can take place before, during and / or after the formation of the melt. For example, the components can first be mixed and then melted, or mixed and melted simultaneously. The plastic mixture is often still homogenized in order to obtain a highly disperse distribution of the active ingredient.
  • the sensitive active ingredient (s) can be used in solid form or as a solution or dispersion.
  • the components are used as such in the manufacturing process. However, they can also be in liquid form, i.e. H. are used as a solution, suspension, dispersion or melt.
  • Suitable solvents for the liquid form of the components are primarily water or a water-miscible organic solvent or a mixture thereof with water. However, usable solvents are also water-immiscible or miscible, organic solvents. Suitable water-miscible solvents are, in particular, C ⁇ -C alkanols, such as ethanol, isopropanol or n-propanol, polyols, such as ethylene glycol, glycerol and polyethylene glycols.
  • Suitable with water Immiscible solvents are alkanes such as pentane or hexane, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride and aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene.
  • Another usable solvent is liquid CO 2 .
  • active pharmaceutical ingredients are often used in the form of a salt, which is generally water-soluble.
  • Water-soluble active ingredients can therefore be used as an aqueous solution or preferably incorporated into the aqueous solution or dispersion of the binder.
  • active substances which are soluble in one of the solvents mentioned, if the liquid form of the components used is based on an organic solvent.
  • Extruders or optionally heated containers with stirrers e.g. B. kneader, (like the type mentioned below).
  • Suitable devices are described, for example, in "Mixing in the Production and Processing of Plastics", H. Pahl, VDI-Verlag, 1986.
  • Particularly suitable mixing devices are extruders and dynamic and static mixers, and stirred kettles, single-shaft stirrers with stripping devices, in particular so-called paste stirrers, multi-shaft Agitators, in particular PDSM mixers, solids mixers and preferably mixing / kneading reactors (e.g.
  • ORP ORP, CRP, AP, DTB from List or Reactotherm from Krauss-Maffei or Ko-Kneaders from Buss), double bowl kneaders (trough mixers ) and stamp kneader (internal mixer) or rotor / stator systems (e.g. Dispax from IKA).
  • the polymeric binder is preferably first melted in an extruder and then the active substance is mixed in in a kneading mixer. goal.
  • a rotor / stator system can be used for intensive dispersion of the active ingredient.
  • the mixing device is loaded continuously or discontinuously in the usual way.
  • Powdery components can be fed freely, e.g. B. be introduced via a differential weigher.
  • Plastic masses can be fed in directly from an extruder or fed in via a gear pump, which is particularly advantageous for high viscosities and high pressures.
  • Liquid media can be metered in using a suitable pump unit.
  • the mixture obtained by mixing and / or melting the binder, the active ingredient and optionally the additive or additives is pasty to viscous (thermoplastic) or liquid and therefore extrudable.
  • the glass transition temperature of the mixture is below the decomposition temperature of all components contained in the mixture.
  • the binder should preferably be soluble or swellable in a physiological environment.
  • the mixing and melting process steps can be carried out in the same apparatus or in two or more separately operating devices.
  • the preparation of a premix can be carried out in one of the conventional mixing devices described above. Such a premix can then directly, for. B. fed into an extruder and then optionally extruded with the addition of other components.
  • the method according to the invention makes it possible to use single-screw machines, intermeshing screw machines or multi-screw extruders, in particular twin-screw extruders, rotating in the same direction or in opposite directions and optionally equipped with kneading disks, as extruders. If a solvent has to be evaporated during the extrusion, the extruders are generally equipped with an evaporation part. Extruders of the ZKS series from Werner u. Pfleiderer.
  • multilayer pharmaceutical forms can also be produced by coextrusion, several mixtures of the components described above being combined in one tool during the extrusion in such a way that the desired layer structure of the multilayer pharmaceutical form is obtained.
  • Different binders are preferably used for different layers.
  • Multilayer dosage forms preferably comprise two or three layers. They can be in open or closed form, especially as open or closed multi-layer tablets.
  • At least one of the layers contains at least one active pharmaceutical ingredient. It is also possible to include another active ingredient in another layer. This has the advantage that two mutually incompatible active substances can be processed or that the release characteristics of the active substance can be controlled.
  • the molding is carried out by coextrusion, the mixtures from the individual extruders or other units being fed into a common coextrusion tool and discharged.
  • the shape of the coextrusion tools depends on the desired pharmaceutical form. For example, tools with a flat exit gap, so-called wide-slot tools, and tools with an annular cross-section-shaped exit cross section are suitable.
  • the nozzle design depends on the polymeric binder used and the desired pharmaceutical form.
  • the mixture obtained is preferably solvent-free, i.e. it contains neither water nor an organic solvent.
  • the plastic mixture is usually subjected to a final shaping.
  • a variety of shapes can be created, depending on the tool and the type of shaping.
  • the extruded strand can be between a belt and a roll, between two belts or between two rolls, as described in EP-A-358 105, or by calendering in a calender with two forming rolls, see for example EP- A-240 904, mold.
  • By extrusion and hot or cold cutting of the strand further shapes can be obtained, for example small-sized and uniformly shaped granules.
  • Hot granulation generally leads to lenticular dosage forms (tablets) with a diameter of 1 to 10 mm, while cold granulation normally leads to cylindrical products with a length to diameter ratio of 1 to 10 and a diameter of 0.5 to 10 mm leads.
  • single-layer dosage forms can be produced, but when using coextrusion, open or closed, multi-layer dosage forms, for example oblong tablets, dragees, pastilles and pellets.
  • the granules obtained can then also be added
  • Powder is ground and compressed into tablets in the usual way.
  • Micropastilles can be made using the Rotcfform-Sandvik method getting produced.
  • These dosage forms can be rounded off and / or provided with a coating in a subsequent process step using customary methods.
  • Suitable materials for film coatings are e.g. B. polyacrylates, such as the Eudragit types, cellulose esters, such as the hydroxypropyl cellulose phthalates, and cellulose ethers, such as ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose or hydroxypropyl cellulose.
  • solid solutions can be formed.
  • the term “solid solutions” is familiar to the person skilled in the art, for example from the literature cited at the beginning.
  • the active ingredient is molecularly dispersed in the polymer.
  • polyester diol mol weight 1000 g / mol
  • the reaction mixture was cooled to about 50 ° C.
  • 2.5 mol of isophorone diisocyanate were added dropwise with stirring, the reaction temperature rising.
  • the product has a K value of 30 and a glass transition temperature of approx. 65 ° C.
  • NMP N-methylpyrrolidone PE diol from IPS-ADS / VI: polyester diol from isophthalic acid / adipic acid and hexanediol (1.6), molecular weight approx. 1000 g / mol
  • NPG neopentyl glycol
  • IPDI isophorone diisocyanate
  • ABS salt H 2 N- (CH 2 ) 2 -NH- (CH 2 ) 2 -S0 3 Na
  • Example 3 500 g of the polyurethane from Example 1 (K value 30; 1% strength in NMP) were extruded with 480 g of verapamil hydrochloride under the conditions specified below to give 500 mg of Oblong tablets and granulated.
  • the release after 4 hours was 10%, after 8 hours 25% (paddle model according to USP (pH change)).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Bildung eines plastischen Gemisches aus mindestens einem polymeren Bindemittel, mindestens einem Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen Additiven und Formgebung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man als polymeres Bindemittel ein wasserquellbares Polyurethan mit einer Glasübergangstemperatur Tg >/= 20 DEG C verwendet.

Description

Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Bildung eines plastischen Gemisches aus mindestens einem polymeren Bindemittel, mindestens einem Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen Additiven und Formgebung des Gemisches. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Dosierungsformen.
Die klassischen Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen, insbesondere Tabletten, werden diskontinuierlich durchge- führt und umfassen mehrere Stufen. Pharmazeutische Granulate stellen hierbei ein wichtiges Zwischenprodukt dar. So ist z. B. Bauer, Fröiranig und Führer, Pharmazeutische Technologie, Georg- Thieme-Verlag, S. 292ff., zu entnehmen, dass man Arzneiformen über Trockengranulierung aus der Schmelze gewinnen kann. Es wird beschrieben, dass Schmelzerstarrungsgranulate entweder durch Schmelzen und Schockerstarren, durch Ausgießen und Zerkleinern oder durch Sprüherstarren in Sprühtürmen hergestellt werden können. Ein Problem bei diesem Verfahren ist die für die Herstellung von Arzneimitteln erforderliche exakte Formgebung. Es werden un- regelmäßige Partikel oder Bruchstücke erzeugt, so dass die erzielte Form in keiner Weise den üblichen Arzneiformen entspricht und Granulate deshalb als eigenständige Arzneiform nur eine geringe Bedeutung besitzen. Die Herstellung der gewünschten festen Arzneiformen erfordert den Einsatz weiterer Verfahrensschritte, wie z. B. die Komprimierung mit Hilfe von Tablettiermaschinen. Dies ist zeit- und kostenintensiv.
Seit einiger Zeit ist ein wesentlich einfacheres kontinuierliches Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen bekannt, bei dem man eine Wirkstoffhaltige, lösungsmittelfreie Schmelze aus einem polymeren, Wirkstoffhaltigen Bindemittel extrudiert und den extrudierten Strang zu der gewünschten Arzneiform formt, beispielsweise in einem Kalander mit Formwalzen, siehe EP-A-240 904, EP-A-240 906, EP-A-337 256, EP-A-358 105 (Schmelzextrusion) und US-A-4,880,585. Damit kann eine gezielte Formgebung erreicht werden. Als polymeres Bindemittel werden insbesondere Polymere des N-Vinylpyrrolidon oder Copolymerisate davon, z. B. mit Vinylace- tat, eingesetzt. Diese Bindemittel setzen den Wirkstoff rasch frei. Aus der US-A-3,388, 159 sind Sulfonylcarbodiimide und ihre Verwendung als Stabilisatoren für Polyester bekannt. Als ein Beispiel für stabilisierbare Polyester wird ein Polyesterpolyurethan, das aus Polyethylenadipat, Butandiol und Diisocyanat aufgebaut ist, genannt. Die Polyesterpolyurethane können beispielsweise als Tablettenüberzugsmittel Verwendung finden.
Aus der DE-A-40 06 521 sind zuckerhaltige Polymere zur Umhüllung und Einbettung von Arzneistoffen bekannt. Als von besonderem In- teresse werden Block-Copolymere, die Urethan- und/oder Harnstoff- Strukturen und Saccharidsegmente aus linearen oder verzweigten Kohlenhydraten enthalten, beschrieben. Insbesondere sollen die zuckerhaltigen Polymere zur Umhüllung und/oder Einbettung von oral applizierbaren, pharmazeutischen Wirkstoffen geeignet sein, wobei die Saccharidsegmente dazu führen sollen, dass die Wirkstoffe, die in den Polymeren enthalten sind, erst im Dickdarm freigegeben werden.
Aus der US-A-4,743, 673 sind hydrophile Polyurethanpolymere be- kannt, die Carboxylgruppen im Polymerrückgrat aufweisen. Die Polyurethane können beispielsweise einen Weinsäureester, Polyethy- lenglykol und ein Diisocyanat einpolymerisiert enthalten. Die Polyurethane werden unter anderem als pharmazeutische Träger und zum Bedecken von Brand- und anderen Wunden eingesetzt.
Die US-A-4,789,720 beschreibt ein hydrophiles, thermoplastisches Polyurethanpolymer aus Polyoxyalkylenglykol und einem Diisocyanat. Die Polyurethane sollen besonders für filmartige Produkte, wie Handschuhe und Kondome verwendbar sein, jedoch auch zur Her- Stellung oraler Verabreichungsformen.
Die DE-C-31 51 923 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines vernetzten, teilchenförmigen, polymeren Materials. Nach diesem Verfahren sollen insbesondere Polyurethane herstellbar sein. Diese Polyurethane werden beispielsweise als pharmazeutische Ta- blettierungsexzipienten verwendet.
Die DE-A-42 25 045 beschreibt die Verwendung von wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Polyurethanen als Hilfsmittel in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen sowie Polyurethane, die Polymilchsäurepolyole einpolymerisiert enthalten. Die Polyurethane sind als Tablettenbindemittel oder als Tablettenüberzugsmittel verwendbar. Aus der DE-A-42 11 118 sind Polyurethane bekannt, die Polyester- diole, Diole, tert. aminhaltige Diole oder Diamine sowie Diiso- cyanate einpolymerisiert enthalten. Die Polyurethane sind als Tablettenbindemittel und als Tablettenüberzugsmittel verwendbar.
Die US-A-5,430, 121 beschreibt siloxanhaltige Polyurethane und ihre Verwendung auf dem Gebiet der Medizin. Aufgrund der Modifizierung durch Siloxan-Block-Copolymere sind die Polyurethane wasserabweisend und insbesondere zur Herstellung von Kathetern, Blutbeuteln und Implantaten geeignet. Die Polyurethane können unter anderem in Extrusionsverfahren verarbeitet werden.
Die Herstellung von Dosierungsformen mittels der oben beschriebenen klassischen Verfahren ist jedoch aufwendig und somit zeit- und kostenintensiv.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und kostengünstiges Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen, insbesondere Arzneiformen, zur Verfügung zu stellen, die den enthaltenen Wirkstoff rasch freisetzen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass diese Aufgabe gelöst wird, wenn man die Dosierungsformen durch Überführen des Bindemittels in den plastischen Zustand und Formgebung im plastischen Zustand herstellt und dabei bestimmte Polyurethane als Bindemittel verwendet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Bildung eines pla- stischen Gemisches aus mindestens einem polymeren Bindemittel, mindestens einem Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen Additiven und Formgebung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man als polymeres Bindemittel ein, insbesondere physiologisch verträgliches, zumindest teilweise wasserlösliches oder wasserquellbares Polyurethan mit einer Glasübergangstemperatur Tg > 20 °C verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von festen Dosierungsformen mit extrem langsamer Freisetzung des Wirk- Stoffs (Retardformulierungen) auf einfache und kostengünstige Weise. Durch Abmischungen mit rasch freisetzenden Polymeren, wie Polyvinylpyrrolidon, Copolymeren von Polyvinylpyrrolidon und Vi- nylacetat, lässt sich die Freisetzungsrate in weitem Bereich variieren. Vorteilhafterweise ermöglicht die niedrige Glasübergangstemperatur der erfindungsgemäß einsetzbaren Polyurethane, die schonende Verarbeitung von temperaturempfindlichen Wirkstoffen zu klebfreien Dosierungsformen.
Unter Dosierungsformen sind hier alle Formen zu verstehen, die zur Verwendung als Arzneimittel, Pflanzenbehandlungsmittel, Futtermittel und Nahrungsmittel und zur Abgabe von Riechstoffen und Parfümölen geeignet sind. Dazu gehören beispielsweise Tabletten jeglicher Form, Pellets, Granulate, aber auch größere Formen, wie Würfel, Blöcke (Quader) oder zylindrische Formen, die sich insbesondere als Futter- oder Nahrungsmittel verwenden lassen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Dosierungsformen umfassen im Allgemeinen:
a) 0,1 bis 90 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 60 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform) eines Wirkstoffes,
b) 10 bis 99,9 Gew.-%, insbesondere 40 bis 99,9 Gew.-% eines polymeren Bindemittels und
c) gegebenenfalls Additive.
Vorzugsweise setzt man in dem erfindungsgemäßen Verfahren als polymeres Bindemittel ein in Wasser lösliches oder quellbares Polyurethan ( 1 ) aus
A) einem Polyurethanpräpolymer mit endständigen Isocyanatgruppen und
B) mindestens einem primären oder sekundären Amin, das wenigstens eine ionogene bzw. ionische Gruppe aufweist,
oder ein Salz davon ein. Derartige Polyurethane sind in der DE 195 41 326 A beschrieben, auf deren Inhalt hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.
Das primäre oder sekundäre Amin (B) reagiert mit den endständigen Isocyanatgruppen des Urethanpräpolymers, so dass das Amin über eine Harnstoffgruppierung an das Polyurethan gebunden ist. Die erfindungsgemäß bevorzugt einsetzbaren Polyurethane (1) weisen also endständige, von dem Amin abgeleitete Gruppen mit jeweils mindestens einer ionogenen bzw. ionischen Gruppe auf. Sie besit- zen vorzugsweise einen K-Wert nach H. Fikentscher (bestimmt in 0,1 gew.-%igen Lösungen in N-Methylpyrrolidon bei 25 °C und pH 7) von 15 bis 100, insbesondere 20 bis 50. Bie Glasübergangstempera- tur (Tg) der bevorzugt einsetzbaren Polyurethane liegt vorzugsweise im Bereich von 20 bis 150, insbesondere 30 bis 100 °C.
Bei der ionogenen bzw. ionischen Gruppe handelt es sich insbeson- dere um Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppen bzw. Carboxylat- oder Sulfonatgruppen . Die Säurezahl der Polyurethane liegt dann vorzugsweise im Bereich von 12 bis 150, insbesondere 30 bis 90.
Bevorzugte ionogene bzw. ionische Gruppen sind außerdem Amingrup- pen bzw. protonierte oder quaternisierte Amingruppen. Die Amin- zahl der Polyurethane liegt dann vorzugsweise im Bereich von 30 bis 180, insbesondere 50 bis 120.
Für die Herstellung der erfindungsgemäß einsetzbaren Polyurethane (1) brauchbare Polyurethan-Präpolymere (A) sind bekannt. Es handelt sich dabei um Präpolymere, welche ionogene bzw. ionische, an die Polymerkette gebundene Gruppen aufweisen, damit die Polyurethane in Wasser löslich bzw. dispergierbar sind. Bei diesen Gruppen handelt es sich vorzugsweise um Carbonsäuregruppen und/oder Sulfonsäuregruppen und/oder stickstoffhaltige Gruppen (Amine) bzw. Carboxylatgruppen und/oder Sulfonatgruppen und/oder quaternisierte oder protonierte Gruppen. Derartige Polyurethan-Präpolymere werden vorzugsweise gebildet aus:
a) mindestens einer Verbindung, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome pro Molekül enthält,
b) mindestens einer Verbindung, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome und mindestens eine ionogene bzw. ionische Gruppe pro Molekül aufweist, und
c) mindestens einem Diisocyanat.
Bei der Komponente (a) handelt es sich insbesondere um Diole, Diamine, Aminoalkohole, Polyetherdiole und Polyesterdiole mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von jeweils bis zu 3000 oder deren Mischungen, wobei bis zu 3 Mol-% der genannten Verbindungen durch Triole oder Triamine ersetzt sein können. Besonders bevorzugt kommt als Komponente (a) ein Diolgemisch zur Anwendung, das mindestens 30 Gew.-% und insbesondere 40 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten (a) und (b) , eines Poly- esterdiols umfasst.
Brauchbare Diole sind z. B.Ethylenglykol, Propylenglykol, Buty- lenglykol, Neopentylglykol, Polyetherole, wie Polyethylenglykole mit Molekulargewichten bis zu 3000, Blockcopolymerisate aus Ethy- lenoxid und Propylenoxid mit zahlenmittleren Molekulargewichten von bis zu 3000 oder Blockcopolymerisate aus Ethylenoxid, Propy- lenoxid und Butylenoxid, die die Alkylenoxideinheiten statistisch verteilt oder in Form von Blöcken einpolymerisiert enthalten. Bevorzugt sind Ethylenglykol, Neopentylglykol, Di-, Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexaethylenglykol.
Geeignete Aminoalkohole sind z. B.2-Aminoethanol, 2-(N-Methyl- aminoJethanoi, 3-Aminopropanol oder 4-Aminobutanol.
Geeignete Diamine sind z. B.Ethylendiamin, Propylendiamin, 1,4-Diaminobutan und 1, 6-Diaminohexan sowie α,ω-Diamine, die durch Aminierung von Polyalkylenoxiden mit Ammoniak herstellbar sind.
Als Polyesterdiole kommen alle diejenigen in Betracht, die üblicherweise zur Herstellung von Polyurethanen eingesetzt werden, insbesondere solche auf Basis aromatischer Dicarbonsäuren, wie Terephthalsäure, Isophthalsäure, Phthalsäure, Na- oder K-Sulfo- isophthalsäure etc., aliphatischer Dicarbonsäuren, wie Adipin- säure oder Bernsteinsäure etc., und cycloaliphatischer Dicarbonsäuren, wie 1,2-, 1,3- oder 1,4-Cyclohexandicarbonsäure. Als Diole kommen insbesondere aliphatische Diole in Betracht, wie Ethylenglykol, Propylenglykol, 1, 6-Hexandiol, Neopentylglykol, Diethylenglykol, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, 1,4-Di- methylolcyclohexan, sowie Poly(meth)acrylatdiole der Formel
Figure imgf000008_0001
worin R10 für H oder CH3 steht und R11 für Ci-Ciβ-Alkyl (insbesondere Cι-Cχ2- oder Ci-Cg-Alkyl) steht, die eine Molmasse von bis zu etwa 3000 aufweisen. Derartige Diole sind auf übliche Weise her- stellbar und im Handel erhältlich (Tegomer©-Typen MD, BD und OD der Fa. Goldschmidt) .
Bevorzugt sind Polyesterdiole auf Basis von aromatischen und ali- phatischen Dicarbonsäuren und aliphatischen Diolen, insbesondere solche, bei denen die aromatische Dicarbonsäure 10 bis 95 Mol-%, insbesondere 50 bis 90 Mol-% und bevorzugt 70 bis 85 Mol-%, des gesamten Dicarbonsäureanteils (Rest aliphatische Dicarbonsäuren) ausmacht.
Besonders bevorzugte Polyesterdiole sind die Umsetzungsprodukte aus Phthalsäure/Diethylenglykol, Isophthalsäure/1 ,4-Butandiol, Isophthalsäure/Adipinsäure/1 , 6-Hexandiol-, 5-NaS03-Isophthalsäure/ Phthalsäure/Adipinsäure/1 , 6-Hexandiol, Adipinsäure/Ethylenglykol, Isophthalsäure/Adipinsäure/Neopentylglykol, Isophthalsäure/Adi- pinsäure/Neopentylglykol/Diethylenglykol/Dimethylolcyclohexan und 5-NaS03-Isophthalsäure/Isophthalsäure/Adipinsäure/Neopentylglykol/ Diethylenglykol/Dimethylolcyclohexan.
Die Polyesterdiole haben vorzugsweise eine Molmasse im Bereich von etwa 400 bis 5 000, insbesondere 500 bis 3 000.
Wenn als Komponente (b) Verbindungen mit Carboxylatgruppen oder Sulfonatgruppen eingesetzt werden, erhält man anionische Polyurethane. Als Komponente (b) ist Dimethylolpropansäure besonders bevorzugt. Brauchbar sind auch Verbindungen der Formeln
Figure imgf000009_0001
worin die Reste R unabhängig voneinander für eine C2-Cιs-Alkylen- gruppe, vorzugsweise -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2- oder
stehen und Me für Na oder K steht.
Figure imgf000009_0002
Als Komponente (b) brauchbar sind auch Verbindungen der Formel
H2N(CH2)n-NH- (CH2 )m-COO"M+ H2N(CH2)n-NH-(CH2)m-S03- M+
worin m und n unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 1 bis 8, insbesondere 1 bis 6, stehen und M für Li, Na oder K steht.
Wenn man als Komponente (b) Verbindungen mit stickstoffhaltigen Gruppen verwendet, erhält man kationische Polyurethane. Brauch- bare Komponenten (b) sind z. B. Verbindungen der allgemeinen Formeln R3 R3 HO R1 N R2 OH R HN R1 N R2 NHR5
/ \
HO- R1— N NH R HN — R1- N NH
HO R1— N N R2 OH R4HN R1 N N R2 NHR5
Figure imgf000010_0001
worin
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, für C2-Cs-Al- kylen stehen,
R3, R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, für
Ci-Cβ-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-Cι-C -alkyl stehen, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, für H oder Cχ-C6-Alkyl stehen, o für 1, 2 oder 3 steht,
Xθ für Chlorid, Bromid, Jodid, Cχ-C6-Alkylsulfat oder S0 ~/2 steht.
Bei der Komponente (c) handelt es sich um übliche Diisocyanate, insbesondere Hexamethylendiisocyanat, Isophorondiisocyanat, Methyldiphenyldiisocyanat (MDI) und/oder Toluylendiisocyanat .
Die Polyurethanpräpolymere sind beispielsweise dadurch erhältlich, dass man die Verbindungen der Gruppen a) und b) unter einer Inertgasatmosphäre in einem inerten Lösemittel oder ohne Lösungsmittel (in der Schmelze) bei Temperaturen von 70 bis 130 °C mit den Verbindungen der Gruppe c) umsetzt. Dabei werden die Komponenten in solchen Mengen eingesetzt, dass das Verhältnis von NCO- Äquivalent zu OH-Äquivalent größer als 1 ist und bis zu 1,2 be- tragen kann. Vorzugsweise liegt das Verhältnis im Bereich von
1,02 bis 1,12. Die Säurezahl der Polyurethane wird von der Zusa - mensetzung und der Konzentration der Verbindungen der Komponente (b) in der Mischung aus den Komponenten (a) und (b) bestimmt.
Weitere für die Herstellung der erfindungsgemäß einsetzbaren Po- lyurethane brauchbare Polyurethanpräpolymere sind beispielsweise beschrieben in der US-A-3,475,206 und 3,412,054 sowie in der DE-A-15 70 615. Auf die Offenbarung dieser Schriften wird hiermit in vollem Umfang Bezug genommen.
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform handelt es sich bei der Komponente (B) der erfindungsgemäß einsetzbaren Polyurethane um ein Amin der Formel:
RlOHN _ y _ so3H
worin Y für o-, m- oder p-Phenylen oder geradkettiges oder verzweigtes C2-C6-Alkylen steht, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Hydroxygruppen substituiert ist, und R10 für ein Wasserstoffatom, eine Cι-Cι2-Alkylgruppe (vorzugsweise Cι-Cχ0- und insbesondere Ci-Cß-Alkylgruppe) oder eine C5-C6-Cycloalkylgruppe steht, wobei die Alkylgruppe oder die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Hydroxygruppen, Carboxylgruppen oder Sulfonsäuregruppen substituiert sein kann.
Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Amin der obigen Formel um Taurin, H2N-(CH2)2-NH-(CH2)2S03H, N-( 1, l-Dimethyl-2-hydro- xyethyl)-3-amino-2-hydroxy-propansulfonsäure oder 4-Aminobenzol- sulfonsäure sowie die Salze davon.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform handelt es sich bei dem Amin um eine übliche α-, ß- oder γ-Aminosäure, beispielsweise Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Thyrosin, Prolin, Hydroxyprolin, Serin, Threonin, Methionin, Cystein, Tryptophan oder ß-Alanin. Bevorzugte Aminsäuren sind Asparaginsäure und Glutaminsäure.
Die Herstellung der erfindungsgemäß einsetzbaren Polyurethane erfolgt durch Umsetzung des Polyurethanpräpolymers (A) mit dem primären oder sekundären Amin mit einer ionogenen bzw.. ionischen Gruppe (B), in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel (in der Schmelze). Man verwendet das Amin in einer Menge, dass die freien Isocyanatgruppen des Polyurethanpräpolymer zumindest teilweise, vorzugsweise jedoch vollständig umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt in einer Weise, wie sie aus dem Stand der Technik für das Abstoppen der Polyurethanpolymerisation mit Aminen bekannt ist. Gegebenenfalls noch vorhandene Isocyanat- gruppen werden abschließend durch Zusatz von Aminen, z. B. 2-Amino-2-methyl-l-propanol, inaktiviert.
Nach Ersatz des Lösungsmittels durch Wasser erhält man eine Lösung oder Dispersion des Polymers, aus der, falls gewünscht, das Polymer in üblicher Weise gewonnen werden kann, z. B. durch Sprühtrocknung.
Vorzugsweise setzt man das Amin in Form einer wässrigen oder wässrig-alkoholischen Lösung mit einem pH >7,5 ein, um die Reaktionsfähigkeit des Amins zu erhöhen. Die Einstellung des pH's kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise mit einem Alkalihydroxid, wie NaOH oder KOH oder vorzugsweise mit einem tertiären Amin, wie Triethylamin, einem Cι-C6-Alkyldiethanolamin, z. B. Me- thyl- oder Ethyldiethanolamin oder einem Di-Ci-Cδ-Alkylethanol- amin.
Gemäß einer weiteren Ausfuhrungsform ist das polymere Bindemittel ein in Wasser lösliches oder quellbares Polyurethan (2) aus
AI) mindestens einer Verbindung, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome pro Molekül enthält,
Bl) mindestens einem Säure- oder Salzgruppen enthaltenden Diol und
Cl) mindestens einem Diisocyanat, insbesondere mindestens einem
Diisocyanat mit einer Glastemperatur von mindestens 15 °C und Säurezahlen von 12 bis 150
oder ein Salz dieser Polyurethane.
Die Polyurethane (2) sind in der DE 42 25 045 A beschrieben, auf deren Inhalt hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.
Als Verbindungen (AI) und (Cl) kommen die oben in Zusammenhang mit dem Polyurethan (1) genannten Verbindungen (a) und (c) in Betracht. Brauchbare Verbindungen (AI) sind auch solche, die mindestens 5 Mol-% eines Polykondensats aus Milchsäure und einem Po- lyol der Formel
Figure imgf000012_0001
in der
Y Rest eines zwei- bis vierwertigen Alkohols , n 1 bis 50 und m 1 bis 4 bedeutet , einpolymerisiert enthalten .
Als Komponente ( Bl ) der Polyurethane ( 2 ) sind insbesondere die oben in Zusammenhang mit den Polyurethanen ( 1 ) genannten anionischen Verbindungen (b) brauchbar .
Die Säuregruppen enthaltenden Polyurethane sind nach Neutralisation (teilweise oder vollständig) wasserlöslich bzw. wasserquellbar. In aller Regel weisen die erhaltenen Salze der Polyurethane eine bessere Wasserlöslichkeit oder -quellbarkeit auf als die nicht neutralisierten Polyurethane. Als Base für die Neutralisation der Polyurethane können Alkalimetallbasen wie Natronlauge, Kalilauge, Soda, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Ka- liumhydrogencarbonat und Erdalkalimetallbasen wie Calciumhydro- xyd, Calciumoxid, Magnesiumhydroxyd oder Magnesiumcarbonat sowie Ammoniak und Amine verwendet werden. Die Neutralisation der Säuregruppen enthaltenden Polyurethane kann auch mit Hilfe von Mischungen mehrerer Basen vorgenommen werden, z. B. Mischungen aus Natronlauge und Triisopropanolamin. Die Neutralisation kann je nach Anwendungszweck partiell z. B. zu 20 bis 40 % oder vollstän- dig, d.h. zu 100 % erfolgen.
Die Amingruppen bzw. protonierte oder quaternisierte Amingruppen enthaltenden Polyurethane und Polyharnstoffe sind aufgrund ihrer kationischen Gruppierungen in der Regel leicht alkohol- und was- serlöslich und wasserquellbar. Geladene kationische Gruppierungen lassen sich aus den vorliegenden tertiären Aminstickstoffatomen entweder durch Protonierung, z. B. mit Carbonsäuren wie Milchsäure, oder durch Quaternisierung, z. B. mit Alkylierungsmitteln wie Ci- bis C -Alkylhalogeniden oder -sulfaten in den Polyharn- Stoffen erzeugen. Beispiele solcher Alkylierungsmittel sind
Ethylchlorid, Ethylbromid, Methylchlorid, Methylbromid, Dimethyl- sulfat und Diethylsulfat .
Selbstverständlich müssen die erfindungsgemäß einsetzbaren Poly- urethane und ihre Abbauprodukte im Rahmen der angestrebten Verwendung toxikologisch unbedenklich und beim Einsatz in Formulierungen, die Menschen oder Tieren verabreicht werden, auch physiologisch unbedenklich sein.
Neben den oben beschriebenen polymeren Bindemitteln können, insbesondere bis zu 30 Gew.-%, weitere Bindemittel, bezogen auf das Gesamtgewicht des Bindemittels, eingesetzt werden. Geeignet sind Polymere, Copolymere, Cellulosederivate, Stärke und Stärkederivate, beispielsweise:
Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von N-Vinylpyrrolidon (NVP) und Vinylacetat oder Vinylpropionat, Copolymerisate von Vi- nylacetat und Crotonsäure, teilverseiftes Polyvinylacetat, Poly- vinylalkohol, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydroxyalkyl ethacry- late, Polyacrylate und Polymethacrylate (Eudragit-Typen) , Copolymerisate von Methyl ethacrylat und Acrylsäure, Polyacrylamide, Polyethylenglykole, Polyvinylformamid (gegebenenfalls partiell oder vollständig hydrolysiert) , Celluloseester, Celluloseether, insbesondere Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkylcel- lulosen, insbesondere Hydroxypropylcellulose, Hydroxyalkyl-Alkyl- cellulosen, insbesondere Hydroxypropyl-Ethylcellulose, Cellulo- sephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat und Hydroxypro- pyl ethylcellulosephthalat, und Mannane, insbesondere Galactoman- nane. Davon sind Polyvinylpyrrolidon, Copolymerisate von N-Vinylpyrrolidon und Vinylestern, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydroxyalkylmethacrylate, Polyacrylate, Polymethacrylate, Alkylcellu- losen und Hydroxyalkylcellulosen besonders bevorzugt.
Das polymere Bindemittel muss in der Gesamtmischung aller Komponenten im Bereich von 50 bis 180 °C, vorzugsweise 60 bis 130 °C erweichen oder schmelzen, wobei sich ein plastisches Gemisch bil- det. Die Glasübergangstemperatur der Mischung muss daher unter
180 °C, vorzugsweise unter 130 °C liegen. Erforderlichenfalls wird sie durch übliche, pharmakologisch akzeptable weichmachende Hilfsstoffe herabgesetzt. Die Menge an Weichmacher beträgt höchstens 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Bindemittel und Weichmacher, damit lagerstabile Arzneiformen gebildet werden, die keinen kalten Fluss zeigen. Vorzugsweise aber enthält das Gemisch keinen Weichmacher.
Beispiele für derartige Weichmacher sind:
langkettige Alkohole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentanole, wie Pentaerythrit, Hexanole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polyethylenpropylenglykole, Silicone, aromatische Garbonsäure- ester (z. B. Dialkylphthalate, Trimellithsäureester, Benzoesäu- reester, Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsäure- ester (z. B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, Azelainsäure- ester, Zitronen- und Weinsäureester), Fettsäureester, wie Glyce- rinmono-, Glycerindi- oder Glycerintriacetat oder Natriumdiethyl- sulfosuccinat. Die Konzentration an Weichmacher beträgt im Allge- meinen 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches .
Übliche galenische Hilfsstoffe, deren Gesamtmenge bis zu 5 100 Gew.-%, bezogen auf das Polymerisat, betragen kann, sind z. B. Streckmittel bzw. Füllstoffe, wie Silikate oder Kieselerde, Magnesiumoxid, Aluminiumoxid, Titanoxid, Stearinsäure oder deren Salze, z. B. das Magnesium- oder Calciumsalz, Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Talkum, Saccharose, Lactose, Ge- 0 treide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl, Polyvinylalkohol, insbesondere in einer Konzentration von 0,02 bis 50, vorzugsweise 0,20 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.
Schmiermittel, wie Aluminium- und Calciumstearat, Talkum und Si- 5 licone, in einer Konzentration von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.
Fließmittel, wie tierische oder pflanzliche Fette, insbesondere in hydrierter Form und solche, die bei Raumtemperatur fest sind. Diese Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von 50°C oder höher. Bevorzugt sind Triglyceride der Cχ2-, Cι -, C16- und Ciβ-Fettsäuren. Auch Wachse, wie Carnaubawachs, sind brauchbar. Diese Fette und Wachse können vorteilhaft alleine oder zusammen mit Mono- und/oder Diglyceriden oder Phosphatiden, insbesondere Lecithin, zugemischt werden. Die Mono- und Diglyceride stammen vorzugsweise von den oben erwähnten Fettsäuretypen ab. Die Gesamtmenge an Fetten, Wachsen, Mono-, Diglyceriden und/oder Leci- thinen beträgt 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Masse für die jeweilige Schicht;
Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pigmente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft, wobei anorganische Pigmente in einer Konzentration von 0,001 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches be- vorzugt sind;
Stabilisatoren, wie Antioxidanzien, Lichtstabilisatoren, Hydroperoxid-Vernichter, Radikalfänger, Stabilisatoren gegen mikro- biellen Befall.
Ferner können Netz-, Konservierungs-, Spreng-, Adsorptions-, Formentrenn- und Treibmittel zugesetzt werden (vgl. z. B. H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978) . Unter Hilfsstoffen im Sinne der Erfindung sind auch Substanzen zur Herstellung einer festen Lösung des Wirkstoffs zu verstehen. Diese Hilfsstoffe sind beispielsweise Pentaerythrit und Pentae- rythrit-tetraacetat, Polymere wie z. B. Polyethylen- bzw. Polypropylenoxide und deren Blockcopolymere (Poloxamere), Phosphatide wie Lecithin, Homo- und Copolymere des Vinylpyrrolidons , Tenside wie Polyoxyethylen-40-stearat sowie Zitronen- und Bernsteinsäure, Gallensäuren, Sterine und andere, wie z. B. bei J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986) angegeben.
Als Hilfsstoffe gelten auch Zusätze von Basen und Säuren zur Steuerung der Löslichkeit eines Wirkstoffes (siehe beispielsweise K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).
Einzige Voraussetzung für die Eignung von Hilfsstoffen ist eine ausreichende Temperaturstabilität.
Unter Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit einer physiologischen Wirkung zu verstehen, sofern sie sich unter den Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen. Es handelt sich insbesondere um pharmazeutische Wirkstoffe (für Mensch und Tier), Wirkstoffe für die Pflanzenbehandlung, Insektizide, Futter- und Nahrungsmittelwirkstoffe, Riechstoffe und Parfümöle. Die Wirkstoffmenge pro Dosiseinheit und die Konzentration können je nach Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen variieren. Die einzige Bedingung ist, dass sie zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausreichen. So kann die Wirkstoffkonzentra- tion im Bereich von 0,1 bis 95, vorzugsweise von 20 bis 80, insbesondere 30 bis 70 Gew.-% liegen. Auch Wirkstoff-Kombinationen können eingesetzt werden. Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind auch Vitamine und Mineralstoffe. Zu den Vitaminen gehören die Vitamine der A-Gruppe, der B-Gruppe, worunter neben Bi, B2, ζ und Bχ2 sowie Nicotinsäure und Nicotinamid auch Verbindungen mit Vitamin B-Eigenschaften verstanden werden, wie z. B. Adenin, Cholin, Pantothensäure, Biotin, Adenylsaure, Folsaure, Orotsäure, Pangam- säure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-Inosit und Liponsäure sowie Vitamin C, Vitamine der D-Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H- Gruppe, I- und J-Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe. Zu Wirkstoffen im Sinne der Erfindung gehören auch Peptidtherapeutika. Zu Pflanzen- behandlungsmitteln zählen z. B. Vinclozolin, Epoxiconazol und Quinmerac .
Das erfindungsgemäße Verfahren ist beispielsweise zur Verarbeitung folgender Wirkstoffe geeignet: Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Alpra- zolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Ate- nolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkonium-Hydrochlorid, Ben- zocain, Benzoesäure, Betamethason, Bezafibrat, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Budesonid, Bufe- xamac, Buflomedil, Buspiron, Coffein, Campher, Captopril, Carba- mazepin, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefadro- xil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefu- roxim, Selegilin, Chloramphenicol, Chlorhexidin, Chlor-phenir- amin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clävulan- säure, Clomipramin, Clonazepam, Clonidin, Clotri azol, Codein, Cholestyramin, Cromoglycinsäure, Cyanocobalamin, Cyproteron, De- sogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextro- propoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihy- droergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipy- ridamol, Dipyron, Disopyrεimid, Domperidon, Dopamin, Doxycyclin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Ery- thromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposid, Eucalyptus Glo- bulus, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanyl, Flavin-Mononucleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluo- xetin, Flurbiprofen, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Gentami- ein, Gingko Biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyalu- ronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocortison, Hydro- morphon, Ipratropium-Hydroxid, Ibuprofen, imipenem, Indomethacin, lohexol, lopamidol, Isosorbid-Dinitrat, Isosorbid-Mononitrat, Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, La- betalol, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levogluta- mid, Levonorgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Imipramin, Lisinopril, Loperamid, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylprednisolon, Metoclopra- mid, Metoprolol, Miconazol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Mi- soprostol, Morphin, Multivitamin-Mischungen bzw. -Kombinationen und Mineralsalze, N-Methylephedrin, Naftidrofuryl, Naproxen, Neo- yein, Nicardipin, Nicergolin, Nicotinamid, Nicotin, Nicotin- säure, Nifedipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron, Norfloxacin, Norgestrel, Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Pantothensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbi- tal, Pentoxifyllin, Phenoxymethylpenicillin, Phenylephrin, Phe- nylpropanolamin, Phenytoin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidon-Iod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison, Bromocriptin, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Quinidin, Ramipril, Ranitidin, Reserpin, Retinol, Ri- boflavin, Rifampicin, Rutosid, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolacton, Sucralfat, Sulbactam, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulpirid, Tamoxifen, Tegafur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetracyclin, Theophyllin, Thiamin, Ticlopidin, Timolol, Tranexamsäure, Tretinoin, Triamcinolon-Acetonid, Triamteren, Trimetho- prim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vitamin E, Folinsäure, Zidovudin.
Bevorzugte Wirkstoffe sind Ibuprofen (als Racemat, Enantiomer oder angereichertes Enantiomer), Ketoprofen, Flurbiprofen, Ace- tylsalicylsäure, Verapamil, Paracetamol, Nifedipin oder Capto- pril.
Zur Herstellung der festen Dosierungsformen wird ein plastisches Gemisch der Komponenten (Schmelze) bereitgestellt, das anschließend einem Formgebungsschnitt unterzogen wird. Das Vermischen der Komponenten und die Bildung der Schmelze können auf unterschiedliche Weise erfolgen. Das Vermischen kann vor, während und/oder nach der Bildung der Schmelze erfolgen. Beispielsweise können die Komponenten zuerst vermischt und dann aufgeschmolzen oder gleichzeitig vermischt und aufgeschmolzen werden. Häufig erfolgt noch eine Homogenisierung des plastischen Gemisches, um eine hochdisperse Verteilung des Wirkstoffes zu erhalten.
Insbesondere bei Verwendung von empfindlichen Wirkstoffen hat es sich aber als bevorzugt erwiesen, zuerst das polymere Bindemittel, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Additiven, aufzuschmelzen und vorzuvermischen und dann den (die) emp- findlichen Wirkstoff(e) in "Intensivmischern" in plastischer Phase bei sehr kleinen Verweilzeiten einzumischen (Homogenisieren) . Der (die) Wirkstoff (e) kann (können) dabei in fester Form oder als Lösung oder Dispersion eingesetzt werden.
Im Allgemeinen werden die Komponenten als solche in das Herstellungsverfahren eingesetzt. Sie können jedoch auch in flüssiger Form, d. h. als Lösung, Suspension, Dispersion oder Schmelze zur Anwendung kommen.
Als Lösungsmittel für die flüssige Form der Komponenten kommt in erster Linie Wasser oder ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch davon mit Wasser in Betracht. Brauchbare Lösungsmittel sind aber auch mit Wasser nicht mischbare oder mischbare, organische Lösungsmittel. Geeignete, mit Wasser mischbare Lösungsmittel sind insbesondere Cχ-C -Alkanole, wie Ethanol, Isopropanol oder n-Propanol, Polyole, wie Ethylenglykol, Glycerin und Polyethylenglykole. Geeignete, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel sind Alkane, wie Pentan oder Hexan, Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol. Ein weiteres brauchbares Lösungsmittel ist flüssiges C02.
Welches Lösungsmittel im Einzelfall verwendet wird, hängt von der aufzunehmenden Komponente und deren Eigenschaften ab. Beispielsweise kommen pharmazeutische Wirkstoffe häufig in Form eines Sal- zes, das im Allgemeinen wasserlöslich ist, zur Anwendung. Wasserlösliche Wirkstoffe können daher als wässrige Lösung eingesetzt werden oder vorzugsweise in die wässrige Lösung oder Dispersion des Bindemittels aufgenommen werden. Entsprechendes gilt für Wirkstoffe, die in einem der genannten Lösungsmittel löslich sind, wenn die flüssige Form der zur Anwendung kommenden Komponenten auf einem organischen Lösungsmittel basiert.
Gegebenenfalls kann an die Stelle des Aufschmelzens ein Lösen, Suspendieren oder Dispergieren in den oben genannten Lösungsmit- teln, falls erwünscht und/oder erforderlich unter Zusatz geeigneter Hilfsstoffe, wie z. B. Emulgatoren, treten. Das Lösungsmittel wird dann im Allgemeinen unter Bildung der Schmelze in einer geeigneten Apparatur, z. B. einem Extruder, entfernt. Im Folgenden soll dies von dem Begriff Vermischen umfasst werden.
Das Aufschmelzen und/oder Vermischen erfolgt in einer für diesen Zweck üblichen Vorrichtung. Besonders geeignet sind Extruder oder gegebenenfalls beheizbare Behälter mit Rührwerk, z. B. Kneter, (wie der unten noch erwähnten Art).
Als Mischapparat sind insbesondere solche Vorrichtungen brauchbar, die in der Kunststofftechnologie zum Mischen eingesetzt werden. Geeignete Vorrichtungen sind beispielsweise beschrieben in "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H. Pahl, VDI-Verlag, 1986. Besonders geeignete Mischapparaturen sind Extruder und dynamische und statische Mischer, sowie Rührkessel, einwellige Rührwerke mit AbstreifVorrichtungen, insbesondere sogenannte Pastenrührwerke, mehrwellige Rührwerke, insbesondere PDSM-Mischer, Feststoffmischer sowie vorzugsweise Misch- Knetreaktoren (z. B. ORP, CRP, AP, DTB der Firma List oder Reac- totherm der Firma Krauss-Maffei oder Ko-Kneter der Fa. Buss), Doppelmuldenkneter (Trogmischer) und Stempelkneter (Innenmischer) oder Rotor/Stator-Systeme (z. B. Dispax der Firma IKA) .
Bei empfindlichen Wirkstoffen erfolgt vorzugsweise zunächst das Aufschmelzen des polymeren Bindemittels in einem Extruder und anschließend das Zumischen des Wirkstoffs in einem Misch-Knetreak- tor. Bei weniger empfindlichen Wirkstoffen kann man dagegen zum intensiven Dispergieren des Wirkstoffs ein Rotor/Stator-System einsetzen.
Das Beschicken der Mischvorrichtung erfolgt je nach deren Konzeption kontinuierlich oder diskontinuierlich in üblicher Weise. Pulverförmige Komponenten können im freien Zulauf, z. B. über eine Differentialdosierwaage eingeführt werden. Plastische Massen können direkt aus einem Extruder eingespeist oder über eine Zahn- radpumpe, die insbesondere bei hohen Viskositäten und hohen Drü- ken von Vorteil ist, zugespeist werden. Flüssige Medien können über ein geeignetes Pumpenaggregat zudosiert werden.
Das durch Vermischen und/oder Aufschmelzen des Bindemittels, des Wirkstoffes und gegebenenfalls des Additivs oder der Additive erhaltene Gemisch ist teigig bis zähflüssig (thermoplastisch) oder flüssig und daher extrudierbar. Die Glasübergangstemperatur des Gemisches liegt unter der Zersetzungstemperatur aller in dem Gemisch enthaltenen Komponenten. Das Bindemittel soll vorzugsweise in physiologischer Umgebung löslich oder quellbar sein.
Die Verfahrensschritte Vermischen und Aufschmelzen können in derselben Apparatur oder in zwei oder mehreren getrennt arbeitenden Vorrichtungen ausgeführt werden. Die Zubereitung einer Vormi- schung kann in einer der oben beschriebenen üblichen Mischvorrichtungen durchgeführt werden. Eine solche Vormischung kann dann direkt, z. B. in einen Extruder, eingespeist und anschließend ggf. unter Zusatz weiterer Komponenten extrudiert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, als Extruder Einschneckenmaschinen, kämmende Schneckenmaschinen oder auch Mehrwellextruder, insbesondere Zweischnecken-Extruder, gleichsinnig oder gegensinnig drehend und gegebenenfalls mit Knetscheiben ausgerüstet, einzusetzen. Wenn bei der Extrusion ein Lösungsmittel verdampft werden muss, sind die Extruder im Allgemeinen mit einem Verdampfungsteil ausgerüstet. Besonders bevorzugt sind Extruder der ZKS-Baureihe von Werner u. Pfleiderer.
Erfindungsgemäß können auch mehrschichtige pharmazeutische Formen durch Koextrusion hergestellt werden, wobei mehrere Gemische aus den oben beschriebenen Komponenten bei der Extrusion so in einem Werkzeug zusammengeführt werden, dass sich der gewünschte Schichtaufbau der mehrschichtigen pharmazeutischen Form ergibt. Vorzugsweise verwendet man verschiedene Bindemittel für verschie- dene Schichten. Mehrschichtige Arzneiformen umfassen vorzugsweise zwei oder drei Schichten. Sie können in offener oder geschlossener Form vorliegen, insbesondere als offene oder geschlossene Mehrschichttabletten.
Wenigstens eine der Schichten enthält wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff. Es ist auch möglich, einen weiteren Wirkstoff in eine andere Schicht aufzunehmen. Dies hat den Vorteil, dass zwei miteinander unverträgliche Wirkstoffe verarbeitet werden können oder dass die Freisetzungscharakteristik des Wirkstoffes gesteuert werden kann.
Das Ausformen erfolgt durch Koextrusion, wobei die Gemische aus den einzelnen Extrudern oder anderen Aggregaten in ein gemeinsa- mes Koextrusionswerkzeug geführt und ausgetragen werden. Die Form der Koextrusionswerkzeuge richtet sich nach der gewünschten pharmazeutischen Form. Beispielsweise sind Werkzeuge mit ebenem Austrittsspalt, sogenannte Breitschlitzwerkzeuge, und Werkzeuge mit kreisringspaltförmigem Austrittsquerschnitt geeignet. Die Düsen- auslegung erfolgt dabei in Abhängigkeit von dem zur Anwendung kommenden polymeren Bindemittel und der gewünschten pharmazeutischen Form.
Das erhaltene Gemisch ist vorzugsweise lösungsmittelfrei, d.h. es enthält weder Wasser noch ein organisches Lösungsmittel.
Das plastische Gemisch wird in der Regel einer abschließenden Formgebung unterzogen. Dabei kann eine Vielzahl von Formen, je nach Werkzeug und Art der Formung, erzeugt werden. Beispielsweise lässt sich bei Verwendung eines Extruders der extrudierte Strang zwischen einem Band und einer Walze, zwischen zwei Bändern oder zwischen zwei Walzen, wie in der EP-A-358 105 beschrieben, oder durch Kalandrierung in einem Kalander mit zwei Formwalzen, siehe beispielsweise EP-A-240 904, formen. Durch Extrusion und Heiß- oder Kaltabschlag des Stranges können weitere Formen erhalten werden, beispielsweise kleinteilige und gleichmäßig geformte Granulate. Die Heißgranulierung führt in der Regel zu linsenförmigen Dosierungsformen (Tabletten) mit einem Durchmesser von 1 bis 10 mm, während die Kaltgranulierung normalerweise zu zylinderför- migen Produkten mit einem Verhältnis von Länge zu Durchmesser von 1 bis 10 und einem Durchmesser von 0,5 bis 10 mm führt. So können einschichtige, bei Anwendung der Koextrusion aber auch offene oder geschlossene, mehrschichtige Dosierungsformen hergestellt werden, beispielsweise Oblongtabletten, Dragees, Pastillen und Pellets . Die erhaltenen Granulate können anschließend auch zu
Pulver gemahlen und in üblicher Weise zu Tabletten verpresst werden. Mikropastillen können durch das Rotcfform-Sandvik-Verfahren hergestellt werden. Diese Dosierungsformen können in einem nachgeschalteten Verfahrensschritt nach üblichen Methoden gerundet und/oder mit einem Coating versehen werden. Geeignete Materialien für Filmüberzüge sind z. B. Polyacrylate, wie die Eudragit-Typen, Celluloseester, wie die Hydroxypropylcellulosephthalate, sowie Celluloseether, wie Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose.
Im Einzelnen kann es zur Ausbildung von festen Lösungen kommen. Der Begriff "feste Lösungen" ist dem Fachmann geläufig, beispielsweise aus der eingangs zitierten Literatur. In festen Lösungen von Wirkstoffen in Polymeren liegt der Wirkstoff molekulardispers im Polymer vor.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren veranschaulichen, ohne es jedoch zu beschränken.
Beispiele
Beispiel 1 : Herstellung der Polyurethane
In einem Vierhalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer, Rückflusskühler und einer Vorrichtung für das Arbeiten unter Stickstoff ausgestattet war, wurde 0,5 mol Polyesterdiol (Mol-Ge- wicht 1000 g/mol), hergestellt aus Isophthalsäure, Adipinsäure und Hexandiol, 0,5 mol Neopentylglykol und 1,25 mol Dimethylol- propansäure in Methylethylketon (ca. 70%ige Lösung) unter Erhitzen auf eine Temperatur von 80 °C unter Rühren gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde auf ca. 50 °C abgekühlt. Anschließend wurden un- ter Rühren 2,5 mol Isophorondiisocyanat zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rück- fluss solange gerührt, bis der NCO-Gehalt des Gemisches praktisch konstant blieb (im Bereich von etwa 0,4 bis 1,3 %). Die restlichen Isocyanatgruppen wurden dann bei einer Temperatur < 30 °C mit 2-Amino-2-methylpropanol inaktiviert. Freie COOH-Gruppen wurden mit 2-Amino-2-methylpropanol bis pH 8,5 neutralisiert. Anschließend wurde Wasser zugegeben und Methylethylketon unter vermindertem Druck, vorzugsweise bei Zugabe eines Tropfens Silicon-Entschäumer, bei ca. 40 °C destillativ entfernt. Man erhielt eine fast klare Mikrodispersion (mit Teilchengrößen von ca. 2 bis
30 nm) des Polyurethans. Das Produkt hat einen K-Wert von 30 und eine Glasübergangstemperatur von ca. 65 °C.
In analoger Weise wurden vier weitere Polyurethane (2 bis 5) her- gestellt. Die Einsatzmengen der zur Herstellung der Polyurethane verwendeten Verbindungen, die Glastemperatur der Polyurethane und ihre K-Werte sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben. Abwei- chend von dem oben beschriebenen Beispiel wurde zur Herstellung der Polyurethane 4 und 5 zusätzlich zu dem 2-Amino-2-methylpropa- nol auch noch ABS-Salz hinzugegeben, um die Isocyanatgruppen zu inaktivieren. Zur Herstellung der Polyurethane 3, 4 und 5 wurde außer Neopentylglykol auch noch Polytetrahydrofuran mit einem Molekulargewicht von etwa 1000 g/mol als Komponente a) eingesetzt.
Tabelle 1;
Figure imgf000023_0001
NMP: N-Methylpyrrolidon PE-Diol aus IPS-ADS/VI: Polyesterdiol aus Isophthalsäure/Adipin- säure und Hexandiol (1,6), Molekulargewicht ca. 1000 g/mol
P(THF) 1000 Polytetrahydrofuran mit Molekulargewicht von ca. 1000 g/mol
DMPA: 2 , 2-Dimethylolpropansäure
NPG: Neopentylglykol
IPDI: Isophorondiisocyanat
ABS-Salz: H2N- (CH2 ) 2-NH-(CH2 ) 2-S03Na
Beispiel 2:
520 g des Polyurethans aus Beispiel 1 (K-Wert 30; l%ig in NMP) wurden mit 480 g Verapamil-Hydrochlorid unter den nachfolgend angegebenen Bedingungen extrudiert und zu 500 mg-Oblong-Tabletten extrudiert und kalandriert.
Schuss 1 52 °C
Schuss 2 85 °C
Schuss 3 130 °C
Schuss 4 108 °C
Schuss 5 92 °C
Düse 85 °C
Die Freisetzung nach 8 Stunden betrug 10 % (Paddle-Modell nach
USP (pH change) ) .
Beispiel 3 500 g des Polyurethans aus Beispiel 1 (K-Wert 30; l%ig in NMP) wurden mit 480 g Verapamil-Hydrochlorid unter den nachfolgend angegebenen Bedingungen zu 500 mg Oblong-Tabletten extrudiert und granuliert.
Schuss 1 47 °C
Schuss 2 86 °C
Schuss 3 132 °C
Schuss 4 112 °C
Schuss 5 101 °C
Düse 100 °C
Die Freisetzung nach 4 Stunden betrug 10 %, nach 8 Stunden 25 % (Paddle-Modell nach USP (pH change)).
Beispiel 4
500 g des Polyurethans aus Beispiel 1 (K-Wert 30; l%ig in NMP) wurden mit 500 g Vinclozolin unter den nachfolgend angegebenen Bedingungen extrudiert, gekühlt und granuliert.
Schuss 1 60 °C
Schuss 2 96 °C
Schuss 3 140 °C
Schuss 4 150 °C
Schuss 5 129 °C
Düse 100 °C
Es wurde ein transparentes, rontgenamorphes in Wasser dispergier- bares Granulat erhalten.
Beispiel 5
500 g des Polyurethans aus Beispiel 1 (K-Wert 30; l%ig in Was- ser) wurden mit 500 g Epoxiconazol unter den nachfolgend angegebenen Bedingungen extrudiert, gekühlt und kalandriert.
Schuss 1 60 °C
Schuss 2 90 °C
Schuss 3 120 °C
Schuss 4 135 °C
Schuss 5 120 °C
Düse 100 °C
Es wurde ein transparentes, rontgenamorphes in Wasser dispergier- bares Granulat erhalten.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Bildung eines plastischen Gemisches aus mindestens einem polymeren Bindemittel, mindestens einem Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen Additiven und Formgebung, dadurch gekennzeichnet, dass man als polymeres Bindemittel ein zumindest teilweise wasserlösliches oder wasserquellbares Polyurethan mit einer Glasübergangstemperatur Tg > 20 °C verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als polymeres Bindemittel ein Polyurethan aus
A) einem Polyurethanpräpolymer mit endständigen Isocyanatgruppen und
B) mindestens einem primären oder sekundären Amin, das wenigstens eine ionogene bzw. ionische Gruppe aufweist,
oder die Salze davon, verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als polymeres Bindemittel ein Polyurethan auf Basis von Polyurethanpräpolymeren aus
a) mindestens einer Verbindung, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome pro Molekül enthält,
b) mindestens einer Verbindung, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome und mindestens eine ionogene bzw. ionische Gruppe pro Molekül aufweist, und
c) mindestens einem Diisocyanat
verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Komponente a) um ein Polyesterdiol auf Basis ei- ner aromatischen und einer aliphatischen Dicarbonsäure und eines aliphatischen Diols handelt.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Komponente b) um Carboxylatgruppen und/ oder Sulfonatgruppen oder stickstoffhaltige Gruppen umfassende Verbindungen, insbesondere um Di ethylolpropansäure, handelt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Komponente c) um ein aliphati- sches Diisocyanat, insbesondere um Isophorondiisocyanat han- delt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als polymeres Bindemittel ein Polyurethan aus
AI) mindestens einer Verbindun, die zwei oder mehrere aktive Wasserstoffatome pro Moleküle enthält,
Bl) mindestens einem Säure- oder Salzgruppen enthaltendem Diol und
Cl) mindestens einem Diisocyanat, insbesondere mindestens einem Diisocyanat, mit einer Glastemperatur von mindestens 15 °C und Säurezahlen von 12 bis 150
oder ein Salz dieser Polyurethane verwendet.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung des plastischen Gemisches durch Vermischen und/oder Aufschmelzen der Komponenten in einem Extruder erfolgt.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von pharmazeutischen Dosierungsformen, Pflanzenbehandlungsmitteln, Futtermittelzusatzstoffen und -Zusätzen, Nahrungsmittelzusätzen und Dosierungsformen für Riechstoffe und Parfümöle.
10. Feste Dosierungsform, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.
PCT/EP2000/000090 1999-01-08 2000-01-07 Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen WO2000040222A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19900457.9 1999-01-08
DE1999100457 DE19900457A1 (de) 1999-01-08 1999-01-08 Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000040222A1 true WO2000040222A1 (de) 2000-07-13

Family

ID=7893782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2000/000090 WO2000040222A1 (de) 1999-01-08 2000-01-07 Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE19900457A1 (de)
WO (1) WO2000040222A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8460707B2 (en) 2004-08-05 2013-06-11 Ferring B.V. Stabilised prostaglandin composition
US8974813B2 (en) 2006-07-05 2015-03-10 Ferring B.V. Hydrophilic polyurethane compositions
US9987364B2 (en) 2002-09-27 2018-06-05 Ferring B.V. Water-swellable polymers

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4225045A1 (de) * 1992-07-29 1994-02-03 Basf Ag Verwendung von wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Polyurethanen als Hilfsmittel in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen und Polyurethane, die Polymilchsäurepolyole einpolymerisiert enthalten
DE4241118A1 (de) * 1992-12-07 1994-06-09 Basf Ag Verwendung von kationischen Polyurethanen und Polyharnstoffen als Hilfsmittel in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen
DE19541326A1 (de) * 1995-11-06 1997-05-07 Basf Ag Wasserlösliche oder wasserdispergierbare Polyurethane mit endständigen Säuregruppen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE19635676A1 (de) * 1996-09-03 1998-03-05 Basf Ag Feste geschäumte Wirkstoffzubereitungen
EP0911024A2 (de) * 1997-10-09 1999-04-28 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polyurethanen als Übezugsmittel oder Bindemittel für pharmazeutische Darreichungsformen
WO2000022045A1 (de) * 1998-10-15 2000-04-20 Basf Aktiengesellschaft Mischungen enthaltend thermoplastisches polyurethan sowie einen asa-werkstoff

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4225045A1 (de) * 1992-07-29 1994-02-03 Basf Ag Verwendung von wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Polyurethanen als Hilfsmittel in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen und Polyurethane, die Polymilchsäurepolyole einpolymerisiert enthalten
DE4241118A1 (de) * 1992-12-07 1994-06-09 Basf Ag Verwendung von kationischen Polyurethanen und Polyharnstoffen als Hilfsmittel in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen
DE19541326A1 (de) * 1995-11-06 1997-05-07 Basf Ag Wasserlösliche oder wasserdispergierbare Polyurethane mit endständigen Säuregruppen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE19635676A1 (de) * 1996-09-03 1998-03-05 Basf Ag Feste geschäumte Wirkstoffzubereitungen
EP0911024A2 (de) * 1997-10-09 1999-04-28 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polyurethanen als Übezugsmittel oder Bindemittel für pharmazeutische Darreichungsformen
WO2000022045A1 (de) * 1998-10-15 2000-04-20 Basf Aktiengesellschaft Mischungen enthaltend thermoplastisches polyurethan sowie einen asa-werkstoff

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9987364B2 (en) 2002-09-27 2018-06-05 Ferring B.V. Water-swellable polymers
US8460707B2 (en) 2004-08-05 2013-06-11 Ferring B.V. Stabilised prostaglandin composition
US8709482B2 (en) 2004-08-05 2014-04-29 Ferring B.V. Stabilised prostaglandin composition
US8974813B2 (en) 2006-07-05 2015-03-10 Ferring B.V. Hydrophilic polyurethane compositions
US10105445B2 (en) 2006-07-05 2018-10-23 Ferring B.V. Hydrophilic polyurethane compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DE19900457A1 (de) 2000-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0864324B1 (de) Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen
EP1035841B1 (de) Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen
EP0930875B1 (de) Verfahren zur herstellung fester pharmazeutischer formen durch extrudierung
EP0998918B1 (de) Feste Dosierungsform mit copolymerem Bindemittel
EP0864326B1 (de) Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen
EP0998920B1 (de) Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
EP2114375B1 (de) Schnelldispergierbares, teilchenförmiges filmüberzugsmittel basierend auf polyvinylalkohol-polyether-pfropfcopolymeren
EP1107739B1 (de) Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen
EP1158962B1 (de) Verfahren zur herstellung von festen cyclodextrinhaltigen dosierungsformen
EP0950404B1 (de) Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
EP1475068B1 (de) Verfahren zur Herstellung unterschiedlicher fester Dosierungsformen
EP1556012B1 (de) Herstellung von festen dosierungsformen unter verwendung eines vernetzten nicht-thermoplastischen tr gers
EP1848394A1 (de) Herstellung von dosierungsformen aus wirkstoffhaltigen schmelzen
DE19753300A1 (de) Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
WO2000040222A1 (de) Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen
EP0931552A2 (de) Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
EP0922463A2 (de) Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
WO2008080773A1 (de) Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen enthaltend pfropfcopolymere
EP0998919A2 (de) Feste Dosierungsform mit copolymerem Bindemittel
WO1999027909A1 (de) Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen
WO1997015292A1 (de) Verfahren zur herstellung von festen arzneiformen

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase