COMBINATION D'UN ANTAGONISTE DES RECEPTEURS ATI DE L'ANGIOTENSINE II ET UN IMMUNOSUPPRESSEURCOMBINATION OF ANTIAGONIST OF ANGIOTENSIN II ATI RECEPTORS AND AN IMMUNOSUPPRESSOR
La présente invention a pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique contenant en association un antagoniste des récepteurs ATi de 1 ' angiotensine II et un immunosuppresseur. Cette composition est particulièrement utile dans la prévention ou le traitement des complications vasculaires du rejet de greffe . On trouve dans la littérature des études de pharmacologie animale consacrées aux effets de l'association de certains immunosuppresseurs avec, soit un antagoniste des récepteurs ATi de 1 ' angiotensine II, soit un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ainsi, l'association de la cyclosporine A et du DUP-753 (antagoniste des récepteurs de 1 ' angiotensine II) a été étudiée chez le rat pour son effet d'une part sur l'épaisseur des parois artérielles et d'autre part sur la densité des récepteurs à 1 ' angiotensine (M. Unkelbach et al., Eur . Heart J., 1993, 14, (Abstr. Suppl.), 353, et V. Regltz-Zagrosek et al., J. Cardiovasc. Pharmacol . , 1995, 26/1, 66-72). On a maintenant trouvé, de façon surprenante, qu'il est intéressant d'associer un antagoniste des récepteurs ATi de 1 ' angiotensine II et un immunosuppresseur et que cette association peut être utile dans la prévention ou le traitement des complications vasculaires du rejet de greffe .The subject of the present invention is the use of a pharmaceutical composition containing in combination an angiotensin II ATi receptor antagonist and an immunosuppressant. This composition is particularly useful in the prevention or treatment of vascular complications of transplant rejection. Animal pharmacology studies on the effects of the association of certain immunosuppressants with either an angiotensin II ATi receptor antagonist or an ACE inhibitor are found in the literature. Thus, the association of cyclosporine A and DUP-753 (angiotensin II receptor antagonist) was studied in rats for its effect on the one hand on the thickness of the arterial walls and on the other hand on the angiotensin receptor density (M. Unkelbach et al., Eur. Heart J., 1993, 14, (Abstr. Suppl.), 353, and V. Regltz-Zagrosek et al., J. Cardiovasc. Pharmacol ., 1995, 26/1, 66-72). It has now surprisingly been found that it is advantageous to combine an angiotensin II ATi receptor antagonist and an immunosuppressant and that this association may be useful in the prevention or treatment of vascular complications of transplant rejection. .
Selon la présente invention, par antagoniste des récepteurs ATX de 1 ' angiotensine II, on entend des composés non peptidiques qui présentent une forte affinité pour les récepteurs de 1 ' angiotensine II du sous-type ATi : (M.I. Steinberg et al . , Cardiovascular Drug Reviews, 1993, 11(3), 312-358). Il s'agit
généralement d' heterocycles azotés substitués par un groupe biphénylméthyle portant lui-même un groupe acide. Parmi les heterocycles azotés on peut citer en particulier les imidazoles ainsi que d'autres cycles à 5 chaînons tels que des pyrroles, pyrazoles, isoxazoles isothiazoles et triazoles. De tels composés sont décrits dans les brevets ou demandes de brevets suivants : EP 28 834-A, EP 253 310-A, EP 324 377-A, EP 392 317-A, EP 403 159-A, EP 475 206-A, EP 503 785-A, EP 514 198-A, EP 573 271-A, EP 646 584-A, US 4 207 324, US 4 340 598, US 4 576 958, US 4 582 847, WO 91 14679, WO 91-17148, WO 92-20662, WO 93-341, WO 94-08989, WO 94-08990, WO 96-228, WO 96-40255, WO 96-40256, WO 96- 40257, WO 96-40258. D'autres composés inhibiteurs de 1 ' angiotensine II sont décrits dans des brevets ou demandes de brevets relatifs à des dérivés formés sur des heterocycles condensés notamment des benzimidazoles et des imidazopyridines : EP 245 637-A, EP 399 731-A, EP 400 974-A, EP 392 317-A, EP 260 613-A, EP 412 848-A, EP 420 237-A, EP 426 021-A, EP 459 136-A, EP 502 314-A, EP 503 162-A, EP 504 888, EP 546 358-A, EP 552 765-A, EP 595 151-A, EP 598 702-A, US 4 880 804, WO 93-190067, WO 94- 01436, WO 94-204 498, DE 4 031 635. Par ailleurs, d'autres composés inhibiteurs de 1 ' angiotensine II sont formés à partir d' heterocycles azotés à 6 chaînons éventuellement condensés. De tels composés sont décrits en particulier dans les brevets ou demandes de brevets suivants : EP 412 848-A, EP 434 249-A, , EP 443 983-A, EP 475 206-A, EP 487 252-A, EP 487 745-A, EP 500 409-A, EP 503 838-A, EP 514 198, EP 566 060-A, EP 569 013-A, EP 628 045-A, GB 2 234 748-A, US 5 187 168, US 5 385 894, WO 91 07404, WO 93-3018, WO 93-20816, WO 94-03449, WO 94-07492, WO 94-11369, WO 94- 11379, WO 95-002596.According to the present invention, by angiotensin II AT X receptor antagonist is meant non-peptide compounds which exhibit a strong affinity for the angiotensin II receptors of the ATi subtype: (MI Steinberg et al., Cardiovascular Drug Reviews, 1993, 11 (3), 312-358). It's about generally nitrogen heterocycles substituted by a biphenylmethyl group itself carrying an acid group. Mention may in particular be made, among nitrogen heterocycles, of imidazoles as well as other 5-membered rings such as pyrroles, pyrazoles, isoxazoles isothiazoles and triazoles. Such compounds are described in the following patents or patent applications: EP 28 834-A, EP 253 310-A, EP 324 377-A, EP 392 317-A, EP 403 159-A, EP 475 206-A, EP 503 785-A, EP 514 198-A, EP 573 271-A, EP 646 584-A, US 4 207 324, US 4 340 598, US 4 576 958, US 4 582 847, WO 91 14679, WO 91 -17148, WO 92-20662, WO 93-341, WO 94-08989, WO 94-08990, WO 96-228, WO 96-40255, WO 96-40256, WO 96- 40257, WO 96-40258. Other angiotensin II inhibitor compounds are described in patents or patent applications relating to derivatives formed on condensed heterocycles in particular benzimidazoles and imidazopyridines: EP 245 637-A, EP 399 731-A, EP 400 974 -A, EP 392 317-A, EP 260 613-A, EP 412 848-A, EP 420 237-A, EP 426 021-A, EP 459 136-A, EP 502 314-A, EP 503 162-A , EP 504 888, EP 546 358-A, EP 552 765-A, EP 595 151-A, EP 598 702-A, US 4 880 804, WO 93-190067, WO 94-01436, WO 94-204 498, DE 4,031,635. In addition, other angiotensin II inhibitor compounds are formed from nitrogen heterocycles with 6 members, possibly condensed. Such compounds are described in particular in the following patents or patent applications: EP 412 848-A, EP 434 249-A,, EP 443 983-A, EP 475 206-A, EP 487 252-A, EP 487 745 -A, EP 500 409-A, EP 503 838-A, EP 514 198, EP 566 060-A, EP 569 013-A, EP 628 045-A, GB 2 234 748-A, US 5 187 168, US 5,385,894, WO 91 07404, WO 93-3018, WO 93-20816, WO 94-03449, WO 94-07492, WO 94-11369, WO 94-11379, WO 95-002596.
Enfin d'autres types de structure ont été décrits pour des composés inhibiteurs de 1 ' angiotensine II, par exemple dans les brevets ou demandes de brevet suivants
: EP 425 921-A, EP 488 532-A, EP 540 209-A, EP 586 513- A, EP 604 259-A, US 5 149 699, US 5 332 744, WO 94- 00450, WO 94-17067.Finally, other types of structure have been described for angiotensin II inhibitor compounds, for example in the following patents or patent applications : EP 425 921-A, EP 488 532-A, EP 540 209-A, EP 586 513- A, EP 604 259-A, US 5 149 699, US 5 332 744, WO 94-00450, WO 94-17067 .
De façon particulière et non limitative, on peut citer les composés suivants parmi les antagonistes de 1 ' angiotensine II convenant pour les associations selon l'invention et dans les compositions pharmaceutiques selon 1 ' invention ; ces composés sont connus par leur dénomination commune internationale ou par leur nom de code, la structure chimique associée à chaque code étant indiquée ci-après :In particular and without limitation, mention may be made of the following compounds among the angiotensin II antagonists suitable for combinations according to the invention and in the pharmaceutical compositions according to the invention; these compounds are known by their international common name or by their code name, the chemical structure associated with each code being indicated below:
Irbesartan, losartan, pomisartan, saprisartan, valsartan, telmisartan, candésartan, éprosartan, tasosartan, embusartan, CL-329 167 : 2-Butyl-6- (1-méthoxy-l-méthyléthyl) -3- [ [2 ' - (lH-tétrazol-5-yl) [1,1' -biphényl] -4-yl]méthyl] - 4 (3H) -quinazolinone,Irbesartan, losartan, pomisartan, saprisartan, valsartan, telmisartan, candesartan, eprosartan, tasosartan, embusartan, CL-329 167: 2-Butyl-6- (1-methoxy-1-methylethyl) -3- [[2 '- (1H -tetrazol-5-yl) [1,1 '-biphenyl] -4-yl] methyl] - 4 (3H) -quinazolinone,
CS-866 : Ester 5-méthyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl- éthylique de l'acide 4- (1-hydroxy-l-méthyléthyl) -2- propyl-1- [2 ' - (lH-tétrazol-5-yl)biphényl-4-ylméthyl] imidazole-5-carboxylique,CS-866: 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-ethyl ester of 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] imidazole-5-carboxylic,
GA-0050 = GA-0056 : 2- ( 6- ( (2-Ethyl-5 , 7-diméthyl-3H- imidazo (4, 5-b) pyridin-3-yl) méthyl ) uinolin-2- yl)benzoate de sodium, KT3-671 : 2-Propyl-8-oxo-l- [ [2 ' - ( lH-tétrazol-5-yl ) [1,1' -biphényl] -4-yl]méthyl] - 4,5,6, 7-tétrahydrocyclo heptimidazole ,GA-0050 = GA-0056: 2- (6- ((2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H- imidazo (4, 5-b) pyridin-3-yl) methyl) uinolin-2- yl) benzoate sodium, KT3-671: 2-Propyl-8-oxo-l- [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) [1,1' -biphenyl] -4-yl] methyl] - 4,5 , 6, 7-tetrahydrocyclo heptimidazole,
L-159-282 ou MK-996 : N- [ [4 ' - [ (2-Ethyl-5 , 7-diméthyl-3H- imidazol [4, 5-b]pyridin -3-yl)méthyl] [1, 1 ' -biphényl] -2- yl] sulfonyl] -benzamide,L-159-282 or MK-996: N- [[4 '- [(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazol [4, 5-b] pyridin -3-yl) methyl] [1, 1 '-biphenyl] -2- yl] sulfonyl] -benzamide,
Milfasartan ou tiénartan ou LR-B-081 : Méthyl 2-((4- butyl-2-méthyl-6-oxo-( (2 ' - ( lH-tétrazol-5-yl) - (1, 1 ' - biphényl) -4-yl) méthyl) -1- (6H) -pyrimidinyl) méthyl) -3- thiophèncarboxylate, ME-3221 : 3-Méthoxy-2 , 6-diméthyl-4- [ [2 ' - ( lH-tétrazol-5- yl) [1 ' -biphényl] -4-yl] méthoxy] -pyridine,
SC-52458 ou forasartan : 5- [ (3 , 5-dibutyl-lH-l , 2 , 4- triazol-l-yl)méthyl] -2- [2- ( lH-tétrazol-5-yl ) phényl] - pyridine,Milfasartan or tienartan or LR-B-081: Methyl 2 - ((4-butyl-2-methyl-6-oxo- ((2 '- (1H-tetrazol-5-yl) - (1, 1' - biphenyl) -4-yl) methyl) -1- (6H) -pyrimidinyl) methyl) -3- thiophencarboxylate, ME-3221: 3-Methoxy-2,6-dimethyl-4- [[2 '- (1H-tetrazol-5 - yl) [1 '-biphenyl] -4-yl] methoxy] -pyridine, SC-52458 or forasartan: 5- [(3,5-dibutyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] -2- [2- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] - pyridine,
SL-910-102 : 6-Butyl- ( 2-phényléthyl ) -5- ( ( 2 ' - ( 1H- tétrazol-5-yl) ( 1, 1 ' -biphényl) -4-yl ) éthyl- 4 ( 1H) pyrimidinone ,SL-910-102: 6-Butyl- (2-phenylethyl) -5- ((2 '- (1H- tetrazol-5-yl) (1, 1' -biphenyl) -4-yl) ethyl- 4 (1H ) pyrimidinone,
TAK-536 : Acide 2-éthoxy-l- ( (2 ' - ( 5-oxo-2 , 5-dihydro- 1,2, 4-oxadiazol-3-yl) -biphényl-4-yl ) méthyl) 1H- benzimidozole-7-carboxylique, Ripisartan ou UP-269-6 : 5-Méthyl-7-propyl-8- ( (2 ' - ( 1H- tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl) -l,2,4-triazolo(l,5- c)pyrimidin-2 (3H) -one,TAK-536: 2-Ethoxy-1- ((2 '- (5-oxo-2, 5-dihydro-1,2, 4-oxadiazol-3-yl) -biphenyl-4-yl) methyl) 1H- acid benzimidozole-7-carboxylic, Ripisartan or UP-269-6: 5-Methyl-7-propyl-8- ((2 '- (1H- tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl) -1.2 , 4-triazolo (l, 5- c) pyrimidin-2 (3H) -one,
KRH-594 = WK-1492 : Sel dipotassique de l'acide 2- (5- éthyl-3- (2- (lH-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl)méthyl- 1.3, 4-thiadiazoline-2-ylidène) aminocarbonyl-1- cyclopenten carboxylique,KRH-594 = WK-1492: Dipotassium salt of 2- (5-ethyl-3- (2- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl- 1,3,4-thiadiazoline-2 acid -ylidene) aminocarbonyl-1- cyclopenten carboxylic,
YM-358 : 2 , 7-Diéthyl-5- [ [2 ' - ( lH-tétrazol-5-yl ) [1 , 1 ' - biphényl ] -4-yl] méthyl] -5H-pyrazolo [1,5-b] [1,2,4]- triazole, 606-A : Di sel de sodium de l'acide 5-acétyl-2-propyl- 3- [2 ' - (lH-tétrazol-5-yl)biphényl-4-ylméthyl] -4,5,6,7- tétrahydro-3H-imidazo [4 , 5-c]pyridine-4-carbo-xylique 1 ' irbesartan étant particulièrement préféré, soit tel quel, soit sous forme polymorphe, soit sous forme d'un de ses sels ou solvats .YM-358: 2, 7-Diethyl-5- [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) [1, 1' - biphenyl] -4-yl] methyl] -5H-pyrazolo [1,5- b] [1,2,4] - triazole, 606-A: Di sodium salt of 5-acetyl-2-propyl- 3- [2 '- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4 acid -ylmethyl] -4,5,6,7- tetrahydro-3H-imidazo [4, 5-c] pyridine-4-carbo-xyl 1 irbesartan being particularly preferred, either as it is, or in polymorphic form, or in form one of its salts or solvates.
Plusieurs composés antagonistes des récepteurs ATi de 1 ' angiotensine II sont maintenant commercialisés pour leur action cardiovasculaire, notamment dans l'hypertension (Arie J. Man in't Veld, J. Hypertension, 1997, 15 (Suppl. 7), 527-533).Several angiotensin II ATi receptor antagonist compounds are now marketed for their cardiovascular action, especially in hypertension (Arie J. Man in't Veld, J. Hypertension, 1997, 15 (Suppl. 7), 527-533 ).
Par immunosuppresseur, on entend un produit qui supprime ou réduit les réactions immunologiques spécifiques de l'organisme contre un antigène. Comme immunosuppresseurs, on peut citer en particulier les antimétabolites, notamment le méthotrexate, les alkylants, notamment la cyclophosphamide, les corticoïdes, comme la prednisolone, les cyclosporines ,
notamment la cyclosporine A, ainsi que le tacrolimus et 1 ' azathioprine .By immunosuppressant is meant a product which suppresses or reduces the specific immunological reactions of the body against an antigen. As immunosuppressants, mention may be made in particular of antimetabolites, in particular methotrexate, alkylating agents, in particular cyclophosphamide, corticoids, such as prednisolone, cyclosporins, in particular cyclosporine A, as well as tacrolimus and azathioprine.
On a maintenant trouvé que l'association d'un immunosuppresseur avec un antagoniste des récepteurs ATi de 1 ' angiotensine II présente une efficacité inattendue et un avantage particulier.It has now been found that the combination of an immunosuppressant with an angiotensin II AT1 receptor antagonist has unexpected efficacy and a particular advantage.
Ainsi, une telle association peut permettre d'observer des effets supérieurs à ceux observés lorsque chacun des composés est utilisé seul. L'association selon la présente invention peut être utilisée notamment pour la prévention ou le traitement des complications vasculaires du rejet de greffe. Par complications vasculaires du rejet de greffe, on entend l'hypertrophie vasculaire pariétale, l'inflammation vasculaire, les processus thrombotiques vasculaires, l'hypertension, le rejet du greffon, les accidents vasculaires cérébraux, l'infarctus du myocarde, les thromboses vasculaires rénales, l'hypertension rénovasculaire . L'association selon l'invention comprenant l'irbesartan et la cyclosporine A a été étudiée chez l'homme. Ainsi, on a constaté que le traitement par 1 ' association de 1 ' irbesartan et de la cyclosporine A permet de diminuer les complications vasculaires du rejet de greffe.Thus, such a combination can make it possible to observe effects greater than those observed when each of the compounds is used alone. The combination according to the present invention can be used in particular for the prevention or treatment of vascular complications of transplant rejection. By vascular complications of transplant rejection is meant parietal vascular hypertrophy, vascular inflammation, vascular thrombotic processes, hypertension, graft rejection, strokes, myocardial infarction, renal vascular thromboses , renovascular hypertension. The association according to the invention comprising irbesartan and cyclosporin A has been studied in humans. Thus, it has been found that treatment with the combination of irbesartan and cyclosporin A makes it possible to reduce the vascular complications of transplant rejection.
Pour son utilisation en tant que médicament, l'association d'un immunosuppresseur et d'un composé antagoniste des récepteurs ATi de l' angiotensine II selon l'invention doit être formulée en composition pharmaceutique. Ladite composition est généralement formulée en unités de dosage.For its use as a medicament, the combination of an immunosuppressant and of an angiotensin II ATi receptor antagonist compound according to the invention must be formulated in pharmaceutical composition. Said composition is generally formulated in dosage units.
Ainsi selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un immunosuppresseur et un antagoniste des récepteurs ATi de 1 'angiotensine II en association avec au moins un excipient pharmaceutique. Plus particulièrement, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un
immunosuppresseur et 1 ' irbesartan en association avec au moins un excipient pharmaceutique et de façon préférentielle l'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant la cyclosporine A et 1 ' irbesartan en association avec au moins un excipient pharmaceutique. Les compositions selon l'invention sont utiles pour la prévention ou le traitement des complications vasculaires du rejet de greffe. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs de l'association peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains . Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les formes d'administration topique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.Thus according to another of its aspects, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an immunosuppressant and an antagonist of the ATi receptors for angiotensin II in association with at least one pharmaceutical excipient. More particularly, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising a immunosuppressant and irbesartan in combination with at least one pharmaceutical excipient and preferably the invention relates to pharmaceutical compositions containing cyclosporin A and irbesartan in combination with at least one pharmaceutical excipient. The compositions according to the invention are useful for the prevention or treatment of vascular complications of graft rejection. In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, inhaled, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, local or rectal administration, the active principles of the combination can be administered in unit administration forms , mixed with conventional pharmaceutical carriers, animals and humans. Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, aerosols, administration forms topical, implants, forms of subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration and forms of rectal administration.
Lorsque 1 ' on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on ajoute aux principes actifs de l'association, micronisés ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon et des adjuvants de formulation comme des liants (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthyl cellulose, etc...), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium.
Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent être ajoutés à la formulation.When a solid composition is prepared in the form of tablets, a pharmaceutical carrier can be added to the active principles of the combination, micronized or not, which can be composed of diluents such as, for example, lactose, microcrystalline cellulose, starch and formulation adjuvants such as binders (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose, etc.), flow agents such as silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate . Wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulfate can be added to the formulation.
Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide, fusion à chaud.The tablets can be produced by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation, hot melting.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés (par du saccharose par exemple) ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Les comprimés peuvent avoir une libération flash, retardée ou prolongée en réalisant des matrices polymeriques ou en utilisant des polymères spécifiques au niveau du pelliculage. On obtient une préparation en gélule par mélange des principes actifs avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange ou granulation sèche, granulation humide, fusion à chaud), liquides ou semi-solides. Les gélules peuvent être molles ou dures, pelliculées ou non de manière à avoir une activité flash, prolongée ou retardée (par exemple par une forme enterique) .The tablets can be naked, coated (with sucrose for example) or coated with various polymers or other suitable materials. The tablets can have a flash, delayed or prolonged release by producing polymer matrices or by using specific polymers in the film coating. A capsule preparation is obtained by mixing the active ingredients with dry pharmaceutical vehicles (simple mixing or dry granulation, wet granulation, hot fusion), liquids or semi-solids. The capsules can be soft or hard, film-coated or not so as to have a flash activity, prolonged or delayed (for example by an enteric form).
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir les principes actifs conjointement avec un edulcorant, acalorique de préférence, du methylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.A preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active ingredients together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir les principes actifs conjointement avec un edulcorant, acalorique de préférence, du methylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.A preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active ingredients together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
Les poudres ou les granules dispersibles dans 1 ' eau peuvent contenir les principes actifs en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinyl pyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.The powders or granules dispersible in water can contain the active ingredients in admixture with dispersing agents, wetting agents or suspending agents, such as polyvinyl pyrrolidone, as well as with sweeteners or correctors of taste.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant
à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols .For rectal administration, suppositories are used which are prepared with fondant binders at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propyleneglycol ou le butylèneglycol . Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant comme par exemple un alcool tel que 1 ' éthanol ou un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propyleneglycol, et un tensioactif hydrophile tel que le Tween® 80. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser les principes actifs par un triglycéride ou un ester de glycérol. Pour l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels, des collyres.For parenteral, intranasal or intraocular administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions are used which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or solubilizing agents, for example propyleneglycol or butylene glycol. Thus, to prepare an aqueous solution for intravenous injection one can use a cosolvent such as for example an alcohol such as ethanol or a glycol such as polyethylene glycol or propylene glycol, and a hydrophilic surfactant such as Tween® 80. an oily solution injectable intramuscularly, the active principles can be dissolved by a triglyceride or a glycerol ester. For local administration, creams, ointments, gels, eye drops can be used.
Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou à réservoir dans lequel les principes actifs peuvent être en solution alcoolique. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluoro méthane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétra fluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant les principes actifs seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. Les principes actifs peuvent être également présentés sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple, α, β, γ-cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-β- cyclodextrine, méthyl-β-cyclodextrine .For transdermal administration, it is possible to use patches in multilaminate or reservoir form in which the active ingredients can be in alcoholic solution. For administration by inhalation, an aerosol containing, for example, sorbitan trioleate or oleic acid, as well as trichlorofluoro methane, dichlorofluoromethane, dichlorotetra fluoroethane or any other biologically compatible propellant is used; one can also use a system containing the active principles alone or associated with an excipient, in the form of powder. The active ingredients can also be presented in the form of a complex with a cyclodextrin, for example, α, β, γ-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, methyl-β-cyclodextrin.
Les principes actifs peuvent être formulés également sous forme de microcapsules ou microsphères,
éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs .The active ingredients can also be formulated in the form of microcapsules or microspheres, possibly with one or more supports or additives.
Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique.Among the sustained-release forms useful in the case of chronic treatments, implants can be used. These can be prepared in the form of an oily suspension or in the form of a suspension of microspheres in an isotonic medium.
Dans chaque unité de dosage les principe actifs de l'association sont présents dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 1 à 200 mg d' immunosuppresseur, de préférence de 2 à 100 mg, et de 0,5 à 500 mg d'antagoniste des récepteurs ATi de 1 ' angiotensine II, de préférence de 1 à 300 mg, ladite unité de dosage devant être administrée une à quatre fois par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient.In each dosing unit the active ingredients of the combination are present in the quantities adapted to the daily doses envisaged. In general each dosage unit is suitably adjusted according to the dosage and the type of administration intended, for example tablets, capsules and the like, sachets, ampoules, syrups and the like, drops so that such a dosage unit contains 1 to 200 mg of immunosuppressant, preferably 2 to 100 mg, and 0.5 to 500 mg of angiotensin II AT1 receptor antagonist, preferably 1 to 300 mg, said dosage unit to be administered one to four times a day. Although these dosages are examples of average situations, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the mode of administration, the age, the weight and the response of said patient.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation de l'association selon l'invention pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des complications vasculaires du rejet de greffe, chez l'homme et chez 1 ' animal . Tout particulièrement, la composition pharmaceutique selon l'invention est utile pour la fabrication d'un médicament pour la prévention ou le traitement des complications vasculaires du rejet de greffe.
La présente invention concerne également une méthode de traitement et une méthode de prévention des complications vasculaires du rejet de greffe comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique selon 1 ' invention.According to another of its aspects, the present invention relates to the use of the combination according to the invention for the preparation of medicaments intended for the prevention or treatment of vascular complications of graft rejection, in humans and in humans. animal. In particular, the pharmaceutical composition according to the invention is useful for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of vascular complications of graft rejection. The present invention also relates to a method of treatment and a method of preventing vascular complications of transplant rejection comprising the administration of a pharmaceutical composition according to the invention.
Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté de l'association selon l'invention, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci- dessus.The compositions of the present invention may contain, in addition to the combination according to the invention, other active principles which may be useful in the treatment of the disorders or diseases indicated above.
Ainsi, selon la présente invention, on peut préparer des compositions pharmaceutiques contenant l'association selon l'invention associée à un autre composé agissant sur le système rénine-angiotensine tel qu'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ou un inhibiteur de la rénine . On peut également associer l'association selon l'invention, par exemple, avec un vasodilatateur périphérique, un inhibiteur calcique, un béta-bloquant ou un alpha-1-bloquant . Ces associations permettront de renforcer les activités thérapeutiques de l'association selon l'invention. EXEMPLE 1 GéluleThus, according to the present invention, it is possible to prepare pharmaceutical compositions containing the combination according to the invention associated with another compound acting on the renin-angiotensin system such as a converting enzyme inhibitor or a renin inhibitor . One can also associate the association according to the invention, for example, with a peripheral vasodilator, a calcium channel blocker, a beta-blocker or an alpha-1-blocker. These associations will strengthen the therapeutic activities of the association according to the invention. EXAMPLE 1 Capsule
Cyclosporine A 50,00 mgCyclosporine A 50.00 mg
Irbesartan 150,00 mg Lactose monohydrate 252,35 mgIrbesartan 150.00 mg Lactose monohydrate 252.35 mg
Amidon de maïs modifié 57,77 mgModified corn starch 57.77 mg
Silice colloïdale anhydre 2,13 mgColloidal anhydrous silica 2.13 mg
Stéarate de magnésium 4,25 mgMagnesium stearate 4.25 mg
Talc 8,50 mg Pour une gélule blanc opaque n° 0 remplie à 425 mg EXEMPLE 2 GéluleTalc 8.50 mg For an opaque white capsule No. 0 filled to 425 mg EXAMPLE 2 Capsule
Cyclosporine A 100,00 mgCyclosporine A 100.00 mg
Irbesartan 300,00 mgIrbesartan 300.00 mg
Lactose monohydrate 138,60 mg Amidon de maïs modifié 46,52 mgLactose monohydrate 138.60 mg Modified corn starch 46.52 mg
Silice colloïdale anhydre 2,13 mgColloidal anhydrous silica 2.13 mg
Stéarate de magnésium 4,25 mgMagnesium stearate 4.25 mg
Talc 8,50 mg
Pour une gélule blanc opaque n° 0 remplie à 600 mgTalc 8.50 mg For an opaque white capsule No. 0 filled to 600 mg
EXEMPLE 3 GéluleEXAMPLE 3 Capsule
Tacroli us 5,00 mg Irbesartan 300,00 mgTacroli us 5.00 mg Irbesartan 300.00 mg
Lactose monohydrate 233,60 mgLactose monohydrate 233.60 mg
Amidon de maïs modifié 46,52 mgModified corn starch 46.52 mg
Silice colloïdale anhydre 2,13 mgColloidal anhydrous silica 2.13 mg
Stéarate de magnésium 4,25 mg Talc 8,50 mgMagnesium stearate 4.25 mg Talc 8.50 mg
Pour une gélule blanc opaque n° 0 remplie à 600 mg EXEMPLE 4 CompriméFor an opaque white capsule No. 0 filled to 600 mg EXAMPLE 4 Tablet
Azathioprine 50,00 mgAzathioprine 50.00 mg
Irbesartan 150,00 mg Lactose monohydrate 30,75 mgIrbesartan 150.00 mg Lactose monohydrate 30.75 mg
Cellulose microcristalline 39,00 mgMicrocrystalline cellulose 39.00 mg
Amidon prégélatinisé 45,00 mgPregelatinized starch 45.00 mg
Croscramellose de sodium 15,00 mgSodium croscramellose 15.00 mg
Poloxamer 188 9,00 mg Silice 8,25 mgPoloxamer 188 9.00 mg Silica 8.25 mg
Stéarate de magnésium 3,00 mgMagnesium stearate 3.00 mg
Eau purifiée q.s.Purified water q.s.
Pour un comprimé à 350 mg
For one 350 mg tablet