WO2000034282A1 - 1-methylcarbapenem derivatives - Google Patents

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WO2000034282A1
WO2000034282A1 PCT/JP1999/006824 JP9906824W WO0034282A1 WO 2000034282 A1 WO2000034282 A1 WO 2000034282A1 JP 9906824 W JP9906824 W JP 9906824W WO 0034282 A1 WO0034282 A1 WO 0034282A1
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WO
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group
compound
carbon atoms
pyrrolidine
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/006824
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Isao Kawamoto
Yasuo Shimoji
Katsuya Ishikawa
Katsuhiko Kojima
Satoshi Ohya
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of WO2000034282A1 publication Critical patent/WO2000034282A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a 1-methylcarbazane compound having excellent antibacterial activity or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof, a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient for preventing or treating bacterial infections, and bacterial infections.
  • the present invention relates to their use for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of diseases, a method for preventing or treating bacterial infections by administering a pharmacologically effective amount thereof to a warm-blooded animal, or a method for producing them.
  • Melipenem a 1-methylcarbanemene compound (US Pat. No. 5,122,604)
  • US Pat. No. 5,122,604 is a clinically useful antibacterial agent that is stable in vivo and effective against / 3-lactam resistant bacteria.
  • merodenem-resistant strains in Pseudomonas aeruginosa has been recognized. Therefore, there is a need for the development of a potent rubenem derivative having a more potent and balanced antibacterial activity against a wide range of bacteria, including Pseudomonas aeruginosa, which is resistant to merodenem.
  • the inventors have conducted various studies on 1-methylcarbanemene compounds over the years, and as a result, the compound (I) of the present invention has a stronger antibacterial activity than conventional 1-methylcarbanemene derivatives, and is more resistant to melanopenem. It was also found that Pseudomonas aeruginosa exhibiting excellent antibacterial activity. Furthermore, they have found that the compound (I) of the present invention has low toxicity and is effective as an antibacterial agent for treating or preventing (especially treating) bacterial infections, thereby completing the present invention.
  • JP-A-5-310740 and WO97 / 411123 each disclose a 1-methylcarbapenem compound having a structure similar to that of the present invention (where ⁇ is 0 in the general formula (I)). Or 1) is disclosed, but the compound (I) of the present invention exhibits excellent antibacterial activity as compared with the compound.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • n 2, 3 or 4
  • R ′ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 is the same or different among n repeating units, and represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a substituent (the substituent is a hydroxyl group, a halogen atom, a carbamoyl group, a carbon atom having 1 to 4 carbon atoms)
  • R 3 and R 4 may be a group bonded to each other, and may be an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms which may be via one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom (the nitrogen atom is a carbon atom Which may be substituted with an alkyl group of 1 to 4).
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the definition of R ′, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Hot Examples thereof include a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or t-butyl group, preferably a methyl or ethyl group, and more preferably a methyl group.
  • Halogen atom in the definition of R 4 can be, for example, a fluorine, chlorine or bromine atom, and is preferably a fluorine atom.
  • a carbamoyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the definition of R 4 includes, for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, and getylcarbamoyl. Preferably, it is a methylcarbamoyl or dimethylcarbamoyl group.
  • a carbamoyloxy group substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is, for example, a methylcarbamoyloxy, an ethylcarbamoyloxy, a dimethylcarbamoyloxy, a getylcarbamoyloxy group. And preferably a methylcarbamoyloxy group or a dimethylcarbamoyloxy group.
  • the "amino group substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms" in the definition of R 4 includes, for example, methylamino, ethylamino, dimethylamino, and ethylamino groups, and is preferably a methylamino or dimethylamino group. .
  • the “alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” in the definition of R 4 includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy groups, and is preferably a methoxy group.
  • the “substituent for the“ alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a substituent ”” is preferably a hydroxyl group, a fluorine atom, carbamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, carbamoyloxy, methoxy, , Amino, methylamino or dimethylamino groups.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a substituent examples include, for example, 2-hydroxyhydryl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropynole, and 2,3-dihydroxypropyl.
  • the “cycloalkyl group” in the definition of R 4 is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl group, preferably cyclopropyl or cyclopropyl. It is a cyclobutyl group, more preferably a cyclopropyl group.
  • alkylene group of the "alkylene group having 2 to 6 carbon atoms which may be linked through a sulfur atom” is a linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, for example, ethylene, propylene. , Trimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, tetramethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, pentamethylene and the like.
  • the alkylene group may be via one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom.
  • an alkylene group for example, ethyleneoxyethyl
  • the nitrogen atom which may be interposed in the alkylene group may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and the alkyl group is preferably a methyl group.
  • alkylene group having 2 to 6 carbon atoms which may be through one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom is, for example, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, ethyleneoxetinole, ethylene
  • examples include thietinore, ethyleneaminoethyl, ethyleneaminopropyl, ethylene (methylamino) ethyl, ethylene (ethylamino) ethyl, ethylene (methylamino) propyl, and the like.
  • n is preferably 2 or 3, and more preferably 2.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and most preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, more preferably water It is an elemental atom or a methyl group, most preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is particularly preferably a formimidoyl group, an acetimidoyl group or an amidino group.
  • R 4 is most preferably an amidino group.
  • the compound (I) of the present invention can be converted into a “pharmacologically acceptable salt or derivative” as necessary.
  • “Pharmacologically acceptable salts” include, for example, mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, sulfate, nitrate; methanesulfonate, ethanesulfonate Sulfonates such as salts, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; oxalate, tartrate, citrate, maleate, succinate, acetate, benzoate, mandelate, Acid addition salts such as organic acid salts such as ascorbate, lactate, dalconate, malate, amino acid salts such as glycine, lysine, arginine, olnitine, glutamate, and aspartate Or inorganic or ammonium salts such as lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium salts, triethylamine salts, diisopropyl Min salts, may be mentioned salts with organic bases such as Kis
  • the compound (I) of the present invention absorbs water by leaving it in the air, freeze-dried from an aqueous solution, or recrystallized to form adsorbed water or a hydrate. In some cases, such salts are also included in the present invention.
  • a pharmacologically acceptable derivative thereof refers to a group that is cleaved in a human or animal body by a chemical or biological method such as hydrolysis to form an original compound or a salt thereof.
  • esters and amide derivatives, etc. in which the carboxyl group, hydroxyl group, amino group, etc. of compound (I) are protected by a compound (a group forming a so-called prodrug).
  • a test animal can be administered orally or intravenously, and then the body fluid of the animal can be examined to determine the original compound or its salt.
  • protecting groups such as carboxyl group, hydroxyl group and amino group include groups known in the field of medicinal chemistry, for example, acyloxy C
  • Examples of the above-mentioned “di-, azyloxyalkyl group” include, for example, bivaloyloxymethyl, isobutyryloxymethyl, 1- (isobutyryloxy) ethyl, acetoxymethinole, 1- (acetoxy) ethynole, 1-methynolecyclohexynole Bonoleoxymethylinole and 1-methylcyclohexyl benzoin canoleboninoleoxymethine.
  • alkoxycarbonyloxy C w alkyl group examples include, for example, t_butoxycarbonyloxymethyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, and 1- (isopropoxycarbonyloxy).
  • the "Ashiru group” for example Asechiru, propionyl, butyryl, Kisanoiru to pentanol, Okutanoiru, Dekanoiru, Dodekanoiru, Kisadekanoiru to Tetoradekano, Arukanoiru groups such as Okutadekanoiru group, Baie Nzoiru, c fi _,.
  • Such as naphthoyl examples thereof include a 5- or 6-membered heterocarbonyl group containing 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms such as arylcarbonyl group, pyridylcarbonyl group and phenylcarbonyl group.
  • C 1-fi alkoxycarbonyl group examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarboninole, octinoleoxycarbonyl, and desinoleoxycarbonyl. And octadecyloxycarbonyl group.
  • amino C 1 -fiacyl group examples include amino acid groups such as glycyl, aranyl, j3-aranyl, leucyl, isoleucyl, fenaralarinole, histidyl, asparagyl, prolyl, and lysyl.
  • More preferred protecting groups among the above are 5-methyl-2-oxo-11,3-dioxolen-14-inolemethyl, acetomethoxymethinole, bivaloyoxymethyl, 1-methylcyclohexynolecarbonyloxy.
  • Compound (I) of the present invention represents one or a mixture of isomers.
  • the 2- and 4-positions of the 2-substituted pyrrolidine-14-yl group are (2S, 4S) Arrangement is preferred.
  • the configuration at the 3-position of the 3-substituted pyrrolidine-11-yl group is not particularly limited.
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I) the following compounds are preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • R 4 force A compound that is a formimidoyl group, an acetimidoyl group, or an amidino group (15) The compound wherein R 4 is an amidino group.
  • n 2 or 3
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R ' is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 A compound that is a formimidyl group, an acetateimidyl group, or an amidino group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R : i is a hydrogen atom
  • CH 2 0C0N (CH,) - 499 CH, 4 CH, CH:!.
  • CH 2 CH 2 NH - 500 CH, 4 CH 2 CH 3 CH, CH 9 NHCH-501 CH, 4 CH, CH, CH 2 CH 2 N (CH,)-502 CH, 4 CH 2 CH 3 c- Pro
  • the 1-methylcarbapanem derivative having the general formula (I) of the present invention can be produced by the following method.
  • the sulfur in the 2-position side chain of the compound represented by the general formula (I) will be described.
  • the substituent of the atom is represented by R, and the general formula (I) is abbreviated as follows.
  • Rp is protected when R contains a hydroxyl group, an amino group or an imino group.
  • Indicates R that may be The compound can be produced by reacting a mercaptan derivative represented by) and removing a protecting group as necessary. It can also be converted into a pharmacologically acceptable salt or derivative if necessary;
  • the compound (I) of the present invention can be produced by the method illustrated below.
  • R in , L and R p have the same meanings as described above.
  • Examples of the “protecting group for the carboxy group” of R in include a C W alkyl group such as methyl, ethyl or t-butyl; benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl or 2-nitrobenzyl.
  • a benzyl group which may have a substituent such as: a benzhydryl group; an aryl group which may have a substituent at the 2-position such as arinole, 2-chloroallyl or 2-methylaryl; 2, 2, 2 Examples thereof include a halogenoethyl group such as trichloroethyl, 2,2-dibromoethyl or 2,2,2-tribromoethyl, or a 2-trimethylsilylethyl group, and preferably a 4-nitole benzyl or benzyl group. It is.
  • a “leaving group” is, for example, a group having the formula one OR 11 or one S (O) R 12 .
  • R is methane scan Honoré Honi Honoré, Application Benefits Funoreorome chest Honoré Honi Honoré, Etansunorehoni Le, propanesulfonyl, Isopurono, 3 CH
  • Anore force Nsuruhoniru groups such as Nsuruhoniru or butanesulfonyl group; Hue Nino les sulfonyl, preparative Rinoresuruhoniru also Or like naphthylsulfonyl.
  • dialkylphosphoryl group such as dimethylphosphoryl, getylphosphoryl, dipropylphosphoryl, diisopropylphosphoryl, dibutylphosphoryl, dipentylphosphoryl or dihexylphosphoryl, or diphenylphosphoryl or ditolylphosphoryl
  • a diphenylphosphoryl group preferably a diphenylphosphorinole group.
  • R 12 is a C w alkyl group such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl; fluoromethinole, chloromethinole, phnoreolechinole, chloroethyl, phleoleno bropinole, diphneoleolomethinole, diphnoleoletinole, dichloroethinole, Halogeno-C I alkyl group such as trifrenorelomethyl or trifluoroethyl; 2-acetylaminoethyl group; 2-acetylaminovinyl group; optionally substituted C such as phenyl or naphthyl 6 _ H1 Ariru group (said Ariru group may have the same or different 1 to 3 substituents below the substituent are fluorine, chlorine, halogen atom such as bromine;.
  • Alkyl groups such as propyl, isopropyl; methoxy, ethoxy, propoxy, iso CH-alkoxy, such as ropoxy: 3-xy group; (C w alkoxy) carbonyl group, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and t-butoxycarbonyl; dirubamoyl, mono- or di- (CHalkyl) dirubamoyl group A nitro group; a hydroxyl group or a cyano group.) Or a heteroaryl group optionally having 1 to 2 nitrogen atoms such as pyridyl or pyrimidinyl which may have a substituent (the heteroaryl group is the following). It may have 1 to 3 identical or different substituents shown below, and the substituents represent a halogen atom or a CH alkyl group as a substituent of the above aryl group.
  • R p examples include tri-C 1 alkylsilyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, and t-butyldimethylsilyl; benzinoleoxycanoleboninole, 4-nitrobenzylinole An optionally substituted benzyloxycarbonyl group such as xycanoleboninole, 4-chlorobenzyloxycarbonyl, or 4-methoxybenzyloxycarbonyl (the substituent is nitro, methyl, chlorine or Methoxy)); aryloxycarbonyl, 2-chloroallyloxy An aryloxycarbonyl group which may be substituted at the 2-position such as cyclocarbonyl or 2-methylaryloxycarbonyl (the substituent is chlorine or methyl); trimethylsilylethyloxycarbonyl, An ethyloxycarbonyl group substituted at the 2-position with tri-CHalkylsilyl or chlorine, such as
  • R p As the “protecting group for imino or amino” contained in R p, for example, even if 2-position is substituted such as aryloxycarbonyl, 2-chloroallyloxycarbonyl, 2-methylaryloxycarbonyl A good aryloxycarbonyl group (the substituent is chlorine or methyl); benzyloxycarbonyl, 4-methylbenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-cyclobenzyloxy Optionally substituted benzyloxycarbonyl groups such as carbonyl and 4-nitrobenzoyloxycarbonyl (the substituent is methyl, methoxy, chlorine or nitro); An aryloxycarbonyl group or a 412-nitrobenzyloxycarbonyl group, more preferably a 412-nitrobenzoyloxycarbonyl group.
  • the method comprises reacting a compound having the formula (II) with a compound having the formula (III) in the presence of a base to produce a compound having the formula (IV) (first step), To produce a compound (I) (Step A2).
  • L is a group represented by the formula OR 11
  • the compound having the formula (II) as a starting material is produced by the method described in DH Shih et al., Heterocycles 21, 29 (1984). Is done.
  • L is a group represented by the formula one S ( ⁇ ) R 12
  • starting compound (II) is prepared according to the process disclosed in JP-A 6 2 3 0 7 8 No. 1.
  • each step will be described:
  • the first step is a step of producing a compound having the general formula (IV), This is achieved by reacting the compound (II) with a mercaptan derivative having the general formula (III) in the presence of a base.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and chloroform
  • nitriles such as acetonitril Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, esters such as ethyl acetate and methyl acetate
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane.
  • Preferred are acetonitrile, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran, and particularly preferred is acetonitrile.
  • the base used in this step is not particularly limited, but preferably includes organic amines such as triethylamine and disopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate and sodium carbonate. And preferably diisopropylethylethylamine.
  • reaction temperature is not particularly limited, the reaction is usually carried out at a temperature of from 20 to 40 ° C (preferably from 10 to 20 ° C).
  • the reaction time is 30 minutes to 108 hours (preferably 1 hour to 18 hours).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, water, and a mixed solvent thereof. Acetonitrile.
  • the base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, particularly the 0-lactam ring.
  • diisopropylethylamine, triethylamine, N-methylbiperidine, 4-dimethylamine examples include organic bases such as minopyridine or inorganic bases such as carbonated lime and sodium bicarbonate, and preferably diisopropylethylamine.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but it is preferable to carry out the reaction at a relatively low temperature in order to suppress a side reaction, and it is usually -20 ° C to 40 ° C (preferably 10 ° C to 20 ° C). Done in It is.
  • the reaction time depends mainly on the reaction temperature and the type of the reaction reagent, but is usually from 15 minutes to 75 hours (preferably from 30 minutes to 18 hours).
  • the target compound (IV) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling the solvent of the reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. Further, if desired, the target compound (IV) can be subjected to the next step without isolation.
  • the second step is a step of converting the compound (IV) into the compound (I), which is achieved by removing the protecting group of the compound.
  • the removal of the protecting group varies depending on the type, but is generally performed by a method used in the field of synthetic organic chemistry (Greene & Wutts, Pro- tective Grouping Organic Synthesis, 2nd Edition, 1999). 1, J ohn W iley & S ons, In
  • the protecting group R l ( ) is a benzyl group or a benzhydryl group which may have a substituent such as benzyl or 412 trobenzyl, and a hydroxyl group or an amino group contained in Rp
  • Substituents such as benzyl or benzyloxycarbonyl which may have a substituent such as benzyl or 4-nitrobenzyl for the protecting group of the group or imino group
  • the protective group can be removed by reacting with hydrogen and a reducing agent using a catalytic reduction catalyst or an alkali metal sulfide.
  • the reducing agent may be, for example, a catalytic reduction catalyst such as hydrogen and palladium on carbon or an alkali metal sulfide such as sodium sulfide or lithium sulfide. And preferably hydrogen and palladium-carbon catalysts.
  • a catalytic reduction catalyst such as hydrogen and palladium on carbon
  • an alkali metal sulfide such as sodium sulfide or lithium sulfide.
  • hydrogen and palladium-carbon catalysts preferably hydrogen and palladium-carbon catalysts.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • the solvent is anorecone such as methanol or ethanol, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or these organic solvents. It is a mixed solvent with water.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 50 ° C (preferably 10 ° C to 40 ° C), and the reaction time varies depending on the type of the starting compound and the reducing agent, but is usually 5 minutes to 12 hours. (Preferably 30 minutes to 4 hours).
  • the target compound (I) is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by filtering off insolubles from the reaction mixture and then distilling off the solvent.
  • protecting group R 10 is an aryl group which may be substituted at the 2-position such as aryl, 2-chloroallyl or 2-methylaryl, and protection of hydroxyl group, amino group and imino group contained in Rp
  • group is an aryloxycarbonyl group which may be substituted at the 2-position, such as aryloxycarbonyl, 2-chloroallyloxycarbonyl and 2-methylaryloxycarbonyl, bis (triphenylphosphine) Palladium chloride-tributyltin hydride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium such as palladium-tributyltin hydride-trialkyltin hydride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium- 1
  • a deprotecting agent such as an alkali metal salt of organic
  • the deprotecting agent is preferably bis (triphenylphosphine) palladium chloride tributyltin hydride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium-1-ethylhexanoate.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • the solvent include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane, and esters such as ethyl acetate.
  • Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxetane, such as acetonitrile
  • examples thereof include nitriles, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, water and a mixed solvent thereof, preferably methylene chloride, ethyl acetate or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited but is usually carried out in one 20 ° C to 1 00 ° C (preferably 0 D C to 6 0 ° C), the reaction time is generally 30 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes To 12 hours).
  • the deprotected compound (I) is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by filtering off insolubles precipitated from the reaction mixture and then distilling off the solvent.
  • the protecting group R 111 is a halogenoethyl group such as 2,2-dibromoethyl or 2,2,2-trichloroethyl
  • a metal such as zinc and an acid such as acetic acid or hydrochloric acid are used.
  • the protective group can be removed by reacting with a reducing agent.
  • Suitable reducing agents are zinc and acetic acid.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but is preferably alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and fatty acids such as acetic acid. And a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 40 ° C (preferably 10 ° C to 30 ° C), and the reaction time varies depending on the type of the starting compound and the reducing agent, but is usually 5 minutes to 12 hours. (Preferably 30 minutes to 4 hours).
  • the target compound (I) is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by filtering off insolubles from the reaction mixture and then distilling off the solvent.
  • the target compound (I) thus obtained can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, a recrystallization method, a preparative thin-layer chromatography, a column chromatography and the like.
  • 1-methylcarbazanem compound having the general formula (I) thus obtained Can be converted, if necessary, to derivatives such as esters that undergo hydrolysis in vivo, according to methods or techniques known in the field of medicinal chemistry, especially; 3-lactam antibiotics, Further, it can be purified as a pharmacologically acceptable salt.
  • the raw material mercaptan compound (III) used in the present method can be prepared by a known method, for example, I. Kawamo toetal., Synlett, 1995, 575; JP-A-2-28180; No. 3687, described according to the method described in JP-A-4-21083, JP-A-5-339269 or JP-A-10-36370, or described in Reference Examples described later.
  • the compound of the present invention having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof includes, for example, Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis, Escherichia coli, Shigella, Klebsiella pneumoniae, deformed bacteria, Serratia, enteropatar, Shows strong and balanced antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria including gram-negative bacteria such as Pseudomonas aeruginosa and anaerobic bacteria such as Bacteroides fragilis. Also exhibits excellent antibacterial activity against.
  • Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis
  • Escherichia coli Shigella
  • Klebsiella pneumoniae deformed bacteria
  • Serratia enteropatar
  • the compound (I) of the present invention has a high stability to lactamase, is stable to dehydrobeptidase-1 I, and has a high urinary recovery rate. Furthermore, the compound (I) of the present invention has excellent pharmacokinetics such as half-life in blood and has low toxicity to the kidney. Therefore, the compound of the present invention having the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof is useful, for example, as a medicament, particularly for treating or preventing bacterial infections caused by various pathogenic bacteria (preferably It is useful as an antibacterial agent to treat.
  • the compound (I) and its pharmacologically acceptable derivative or salt are used as a medicament, especially as an antibacterial agent, the compound (I) is mixed with itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient or diluent. It can be administered orally, such as tablets, capsules, granules, powders, or syrups, or parenterally, such as injections.
  • excipients eg, lactose, sucrose, glucose, mannitol, sol Sugar derivatives such as bit; corn denan, potato starch, starch derivatives such as ⁇ -starch, dextrin, carboxymethyl starch; crystalline senorelose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethyl senorelose Cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium; gum arabic; dextran; pullulan; light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, metasilicate aluminate Silicate derivatives such as magnesium; phosphate derivatives such as calcium phosphate; carbonate derivatives such as calcium carbonate; sulfate derivatives such as calcium sulfate; and binders (for example, Excipient; Zera Polyvinylpyrrolidone; macrogol, etc.), disintegrants (for example, the above-mentione
  • the amount used depends on the symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 10 mg (preferably 5 O mg) per dose, the upper limit is 200 mg (preferably 10 mg). 0 0 m g), in the case of intravenous administration, the lower limit is 10 mg (preferably 100 mg) and the upper limit is 300 Omg (preferably 200 Omg) per dose, 1 to 6 times per day for adults It is desirable to administer according to.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography.
  • the powder of the above formulation is mixed, wet-granulated using corn starch paste, dried, and then tableted with a tableting machine to give a tablet of 200 mg per tablet. These tablets can be sugar-coated if necessary.

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Abstract

1-Methylcarbapenem compounds represented by general formula (I) or pharmacologically acceptable salts or derivatives thereof, exhibiting excellent antibacterial activities wherein n is 2, 3 or 4; R1 is hydrogen or C¿1?-C4 alkyl; nR?2¿s are each independently hydrogen or C¿1?-C4 alkyl; R?3¿ is hydrogen or C¿1?-C4 alkyl; and R?4¿ is hydrogen, C¿1?-C4 alkyl, substituted C1-C4 alkyl, cycloalkyl, or a group represented by the general formula: -C(=NH)R?5¿ (wherein R5 is hydrogen, C¿1?-C4 alkyl or amino).

Description

明細書  Specification
1ーメチルカルバぺネム誘導体 1-methylcarbanemene derivative
【技術分野】 【Technical field】
本発明は、 優れた抗菌活性を有する 1—メチルカルバぺネム化合物またはその 薬理上許容される塩若しくは誘導体、 それらを有効成分として含有する細菌感染 症の予防若しくは治療のための医薬組成物、 細菌感染症の予防若しくは治療のた めの医薬を製造するためのそれらの使用、 それらの薬理的な有効量を温血動物に 投与する細菌感染症の予防方法若しくは治療方法又はそれらの製造方法に関する。  The present invention relates to a 1-methylcarbazane compound having excellent antibacterial activity or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof, a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient for preventing or treating bacterial infections, and bacterial infections. The present invention relates to their use for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of diseases, a method for preventing or treating bacterial infections by administering a pharmacologically effective amount thereof to a warm-blooded animal, or a method for producing them.
【背景技術】 [Background Art]
1—メチルカルバぺネム化合物であるメ口ぺネム （米国特許 U S P - 5 1 2 2 6 0 4 ) は生体内で安定で /3—ラクタム耐性菌に対しても有効な抗菌剤として臨 床の場で使用されているが、 近年、 緑膿菌等においてメロぺネム耐性株の出現が 認められている。 そこで、 メロぺネムに耐性を示す緑膿菌等を含め、 広範囲の細 菌に対して更に強力でバランスのとれた抗菌活性を有する力ルバぺネム誘導体の 開発が望まれている。  Melipenem, a 1-methylcarbanemene compound (US Pat. No. 5,122,604), is a clinically useful antibacterial agent that is stable in vivo and effective against / 3-lactam resistant bacteria. In recent years, the emergence of merodenem-resistant strains in Pseudomonas aeruginosa has been recognized. Therefore, there is a need for the development of a potent rubenem derivative having a more potent and balanced antibacterial activity against a wide range of bacteria, including Pseudomonas aeruginosa, which is resistant to merodenem.
発明者等は、 1ーメチルカルバぺネム化合物について永年にわたり種々検討し た結果、 本発明の化合物 （ I ) が従来の 1ーメチルカルバぺネム誘導体に比して 抗菌力が強く、 且つメ口ぺネムに耐性を示す緑膿菌等にも優れた抗菌力を示すこ とを見出した。 更に、 本発明の化合物 （ I ) は、 毒性も低く、 細菌感染症を治療 もしくは予防 （特に治療） する抗菌剤として有効であることを見出し本発明を完 成するに至った。  The inventors have conducted various studies on 1-methylcarbanemene compounds over the years, and as a result, the compound (I) of the present invention has a stronger antibacterial activity than conventional 1-methylcarbanemene derivatives, and is more resistant to melanopenem. It was also found that Pseudomonas aeruginosa exhibiting excellent antibacterial activity. Furthermore, they have found that the compound (I) of the present invention has low toxicity and is effective as an antibacterial agent for treating or preventing (especially treating) bacterial infections, thereby completing the present invention.
なお、 特開平 5— 3 1 0 7 4 0号及び WO 9 7 / 4 1 1 2 3各公報には本発明 と類似の構造を有する 1ーメチルカルバぺネム化合物（一般式（ I )において ηが 0または 1である化合物）が開示されているが、 本発明の化合物 （ I ) は該化合物 と比較して優れた抗菌力を示す。 【発明の開示】 In addition, JP-A-5-310740 and WO97 / 411123 each disclose a 1-methylcarbapenem compound having a structure similar to that of the present invention (where η is 0 in the general formula (I)). Or 1) is disclosed, but the compound (I) of the present invention exhibits excellent antibacterial activity as compared with the compound. DISCLOSURE OF THE INVENTION
本発明は、 一般式 （ I )  The present invention provides a compound represented by the general formula (I):
Figure imgf000004_0001
を有する 1ーメチルカルバぺネム化合物及びその薬理上許容される塩若しくは誘 導体に関する。
Figure imgf000004_0001
And a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof.
式中、 nは 2、 3または 4を示し、  In the formula, n represents 2, 3 or 4,
R 'は水素原子または炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、  R ′ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
R 2は、 nの繰り返し単位の中で同一または異なって、 水素原子または炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R 2 is the same or different among n repeating units, and represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
R 3は水素原子または炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
R 4は水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 置換基を有する炭素数 1乃 至 4個のアルキル基 （該置換基は水酸基、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基、 炭素 数 1乃至 4個のアルキル基で置換された力ルバモイル基、力ルバモイルォキシ基、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基で置換された力ルバモイルォキシ基、 炭素数 1乃 至 4個のアルコキシ基、 ァミノ基または炭素数 1乃至 4個のアルキル基で置換さ れたァミノ基を示す） 、 シクロアルキル基または式— C ( = N H ) R 5で表され る基 （式中、 R 5は水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基またはアミノ基を 示す） を示し、 あるいは、 R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a substituent (the substituent is a hydroxyl group, a halogen atom, a carbamoyl group, a carbon atom having 1 to 4 carbon atoms) A rubamoyl group substituted with an alkyl group, a rubamoyloxy group, a rubamoyloxy group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group or 1 to 4 carbon atoms Represents an amino group substituted with four alkyl groups), a cycloalkyl group or a group represented by the formula —C (= NH) R 5 (wherein, R 5 is a hydrogen atom and has 1 to 4 carbon atoms) Represents an alkyl group or an amino group of the formula), or
R 3と R 4は互いに結合している基であってもよく、 1個の酸素原子、 窒素原子 若しくは硫黄原子を介していてもよい炭素数 2乃至 6個のアルキレン基 （該窒素 原子は炭素数 1乃至 4個のアルキル基で置換されていてもよい） を示す。 上記において、 R '、 R 2、 R 3、 R 4及び R 5の定義における 「炭素数 1乃至 4 個のアルキル基」 は、 炭素数 1乃至 4個の直鎖状または分枝状アルキル基であつ て、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチルまたは t 一ブチル基をあげることができ、 好適にはメチルまたはェチル基であり、 更に好 適にはメチル基である。 R 3 and R 4 may be a group bonded to each other, and may be an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms which may be via one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom (the nitrogen atom is a carbon atom Which may be substituted with an alkyl group of 1 to 4). In the above, “an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” in the definition of R ′, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Hot Examples thereof include a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or t-butyl group, preferably a methyl or ethyl group, and more preferably a methyl group.
R 4の定義における 「ハロゲン原子」 は、 例えばフッ素、 塩素または臭素原子 をあげることができ、 好適にはフッ素原子である。 “Halogen atom” in the definition of R 4 can be, for example, a fluorine, chlorine or bromine atom, and is preferably a fluorine atom.
R 4の定義における 「炭素数 1乃至 4個のアルキル基で置換された力ルバモイ ル基」 は、 例えばメチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモ ィル、 ジェチルカルバモイル基をあげることができ、 好適にはメチルカルバモイ ルまたはジメチルカルバモイル基である。 The term "a carbamoyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms" in the definition of R 4 includes, for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, and getylcarbamoyl. Preferably, it is a methylcarbamoyl or dimethylcarbamoyl group.
R 4の定義における 「炭素数 1乃至 4個のアルキル基で置換された力ルバモイ ルォキシ基」 は、 例えばメチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシ、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチルカルバモイルォキシ基をあげることがで き、 好適にはメチルカルバモイルォキシまたはジメチルカルバモイルォキシ基で ある。 In the definition of R 4 , “a carbamoyloxy group substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” is, for example, a methylcarbamoyloxy, an ethylcarbamoyloxy, a dimethylcarbamoyloxy, a getylcarbamoyloxy group. And preferably a methylcarbamoyloxy group or a dimethylcarbamoyloxy group.
R 4の定義における 「式一 C ( = N H) R 5で表される基」 としては、 例えばホ ルムィミ ドイル、 ァセトイミ ドイル、 プロピオイミ ドイルまたはアミジノ基をあ げることができ、 好適にはホルムイミ ドイル、 ァセトイミ ドイルまたはアミジノ 基である。 As the “group represented by the formula C (= NH) R 5 ” in the definition of R 4 , there can be mentioned, for example, a formimidyl, an acetimidyl, a propioimidyl or an amidino group, and preferably a formimidyl. , An acetimidoyl or an amidino group.
R 4の定義における 「炭素数 1乃至 4個のアルキル基で置換されたァミノ基」 は、 例えばメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ基を あげることができ、 好適にはメチルアミノまたはジメチルアミノ基である。 The "amino group substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms" in the definition of R 4 includes, for example, methylamino, ethylamino, dimethylamino, and ethylamino groups, and is preferably a methylamino or dimethylamino group. .
R 4の定義における 「式一 C ( = N H ) R 5で表される基で置換されたァミノ基」 は、 例えばホルムィミ ドイルァミノ、 ァセトイミ ドイルァミノ、 プロピオイミ ド ィルァミノまたはグァニジノ基をあげることができ、 好適にはホルムイミ ドイル ァミノ、 ァセトイミ ドイルアミノまたはグァニジノ基である。 "Formula one C (= NH) Amino group substituted with a group represented by R 5" in the definition of R 4 is, for example Horumuimi Doiruamino, Asetoimi Doiruamino, can be mentioned Puropioimi de Iruamino or Guanijino group, preferably Is a formimidoylamino, acetimidoylamino or guanidino group.
R 4の定義における 「炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基」 としては、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ基をあげることができ、 好適にはメ ト キシ基である。 R 4の定義における 「置換基を有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基」 の Γ置 換基」 は、 好適には水酸基、 フッ素原子、 力ルバモイル、 メチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 力ルバモイルォキシ、 メ トキシ、 ァミノ、 メチルァミノ またはジメチルアミノ基である。 The “alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” in the definition of R 4 includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy groups, and is preferably a methoxy group. In the definition of R 4 , the “substituent for the“ alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a substituent ”” is preferably a hydroxyl group, a fluorine atom, carbamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, carbamoyloxy, methoxy, , Amino, methylamino or dimethylamino groups.
R 4の定義における 「置換基を有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基」 として は、 例えば 2 —ヒ ドロキシェチル、 3 —ヒ ドロキシプロピル、 2 —ヒ ドロキシプ ロピノレ、 2， 3—ジヒ ドロキシプロピノレ、 フノレオロメチノレ、 ジフノレオロメチノレ、 トリフルォロメチノレ、 2 _フルォロェチノレ、 2 , 2， 2—トリフルォロェチノレ、 クロロメチノレ、 ジクロロメチノレ、 トリクロロメチノレ、 2—クロロェチノレ、 力ノレ/く メチル、 2—力ルバモイルェチル、 2— ( N—メチルカルバモイル） ェチル、 2 一 ( N , N—ジメチルカルバモイル） ェチル、 2—力ルバモイルォキシェチノレ、 2 - ( N , N—ジメチルカルバモイルォキシ） ェチル、 2—メ トキシェチル、 2 一エトキシェチル、 2 _アミノエチル、 3—ァミノプロピル、 2—ァミノプロピ ル、 2 — (メチルァミノ） ェチル、 3— （メチルァミノ） プロピル、 2— （ジメ チルァミノ） ェチル、 3 _ (ジメチルァミノ） プロピル基等をあげることができ、 好適には 2—ヒ ドロキシェチル、 2—フルォロェチル、 2 , 2， 2—トリフノレオ ロェチル、 カノレバモイルメチル、 2—力ルバモイルェチル、 N—メチルカノレバモ ィルメチル、 N， N—ジメチルカルバモイルメチル、 2—メ トキシェチル、 2— 力ルバモイルォキシェチル、 2—アミノエチル、 2— （メチルァミノ） ェチルま たは 2— （ジメチルァミノ） ェチル基であり、 更に好適には 2—ヒ ドロキシェチ ル、 力ルバモイルメチル、 2—アミノエチルまたは 2— （メチルァミノ） ェチル 基である。 Examples of the “alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a substituent” in the definition of R 4 include, for example, 2-hydroxyhydryl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropynole, and 2,3-dihydroxypropyl. Nore, phnoreolomethinore, diphnorelomethinore, trifluoromenore, 2_fluoroechinore, 2,2,2-trifluoroechinore, chloromethinole, dichloromethinole, trichloromethinole, 2-chloroechinore, power nore / C methyl, 2- (N-methylcarbamoyl) ethyl, 2- (N, N-dimethylcarbamoyl) ethyl, 2- (N, N-dimethylcarbamoyl) ethyl, 2- (N-dimethylcarbamoyl) ethyl, 2- (N, N-dimethyl) Carbamoyloxy) ethyl, 2-methoxethyl, 2-ethoxyethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-aminopro 2- (methylamino) ethyl, 3- (methylamino) propyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 3_ (dimethylamino) propyl, and the like, preferably 2-hydroxyhexyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-Triphnoleroethyl, canolebamoylmethyl, 2-rubamoylethyl, N-methylcanolebamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl, 2-methoxyl, 2-methoxylbamoyloxetil, 2-amino It is an ethyl, 2- (methylamino) ethyl or 2- (dimethylamino) ethyl group, more preferably a 2-hydroxylethyl, rubamoylmethyl, 2-aminoethyl or 2- (methylamino) ethyl group.
R 4の定義における 「シクロアルキル基」 は、 炭素数 3乃至 6個のシクロアル キル基であって、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチルまたは シクロへキシル基をあげることができ、 好適にはシクロプロピルまたはシクロブ チル基であり、 更に好適にはシクロプロピル基である。 The “cycloalkyl group” in the definition of R 4 is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl group, preferably cyclopropyl or cyclopropyl. It is a cyclobutyl group, more preferably a cyclopropyl group.
R 3と R 4が互いに結合している基の定義における 「 1個の酸素原子、 窒素原子 若しくは硫黄原子を介してもよい炭素数 2乃至 6個のアルキレン基」 の 「アルキ レン基」 は、 炭素数 2乃至 6個の直鎖状または分枝状アルキレン基であり、 例え ばエチレン、 プロピレン、 トリメチレン、 1 ーメチルトリメチレン、 2—メチル トリメチレン、 テ トラメチレン、 1—メチルテ トラメチレン、 2—メチルテトラ メチレン、 ペンタメチレン基等をあげることができる。 In the definition of the group in which R 3 and R 4 are bonded to each other, one oxygen atom, nitrogen atom The "alkylene group" of the "alkylene group having 2 to 6 carbon atoms which may be linked through a sulfur atom" is a linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, for example, ethylene, propylene. , Trimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, tetramethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, pentamethylene and the like.
上記アルキレン基は 1個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を介してもよ く、 そのようなアルキレン基としては、 例えばエチレンォキシェチル  The alkylene group may be via one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom. As such an alkylene group, for example, ethyleneoxyethyl
(CH2CH20CH2CH2) 、 エチレンアミノエチル （CH2CH2NHCH2CH2) 、 エチレンァノプロ ピル （CH2CH2NHCH2CH2CH2) 、 エチレンチォェチル （CH2CH2SCH2CH2) 基等をあげるこ とができる。 (CH 2 CH 2 0CH 2 CH 2 ), ethylene aminoethyl (CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 ), ethylene isopropyl (CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 CH 2 ), ethylene thioethyl (CH 2 CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 ) group and the like.
上記アルキレン基に介在してもよい窒素原子は炭素数 1乃至 4個のアルキル基 で置換されていてもよく、 そのアルキル基としてはメチル基が好適である。  The nitrogen atom which may be interposed in the alkylene group may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and the alkyl group is preferably a methyl group.
上記の 「 1個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を介してもよい炭素数 2 乃至 6個のアルキレン基」 は、 例えばエチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 エチレンォキシェチノレ、 エチレンチォェチノレ、 エチレンァミノ ェチル、 エチレンァミノプロピル、 エチレン （メチルァミノ） ェチル、 エチレン (ェチルァミノ） ェチル、 エチレン （メチルァミノ） プロピル基等をあげること ができ、 好適にはトリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 エチレンォ キシェチノレ、 エチレンチォェチノレ、 エチレンアミノエチノレ、 エチレン （メチノレア ミノ） ェチルまたはエチレンァミノプロピル基であり、 更に好適にはテトラメチ レン基である。 nは、 好適には 2または 3であり、 更に好適には 2である。  The above “alkylene group having 2 to 6 carbon atoms which may be through one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom” is, for example, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, ethyleneoxetinole, ethylene Examples include thietinore, ethyleneaminoethyl, ethyleneaminopropyl, ethylene (methylamino) ethyl, ethylene (ethylamino) ethyl, ethylene (methylamino) propyl, and the like. It is a kissetinole, an ethylene ethynole, an ethyleneaminoethynole, an ethylene (methinoleamino) ethyl or an ethyleneaminopropyl group, and more preferably a tetramethylene group. n is preferably 2 or 3, and more preferably 2.
R 1は、 好適には水素原子、 メチル基またはェチル基であり、 更に好適には水 素原子またはメチル基である。 R 1 is preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
R 2は、 好適には水素原子、 メチル基またはェチル基であり、 更に好適には水 素原子またはメチル基であり、 最も好適には水素原子である。 R 2 is preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and most preferably a hydrogen atom.
R 3は、 好適には水素原子、 メチル基またはェチル基であり、 更に好適には水 素原子またはメチル基であり、 最も好適には水素原子である。 R 3 is preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, more preferably water It is an elemental atom or a methyl group, most preferably a hydrogen atom.
R4は、 好適には水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 置換基 Aを有す る炭素数 1乃至 4個のアルキル基 （該置換基 Aは水酸基、 フッ素原子、 カルバモ ィル、 メチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 力ルバモイルォキシ、 メ ト キシ、 ァミノ、 メチルァミノまたはジメチルァミノ基を示す） 、 シクロアルキル 基または式— C (=NH) R5で表される基 （式中、 R5は水素原子、 炭素数 1乃 至 4個のアルキル基またはアミノ基を示す） である。 R 4 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a substituent A (the substituent A is a hydroxyl group, a fluorine atom, a carbamoyl shows methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, force Rubamoiruokishi, main bets alkoxy, Amino, the Mechiruamino or Jimechiruamino group), a cycloalkyl group, or a group of the formula - C (= NH) group (wherein represented by R 5, R 5 is hydrogen Represents an atom or an alkyl or amino group having 1 to 4 carbon atoms).
R4は、 更に好適には水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基または式一 C (=NH) R5で表される基 （式中、 R5は水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキ ル基またはアミノ基を示す） である。 R 4 is more preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a group represented by the formula C (= NH) R 5 (wherein R 5 is a hydrogen atom, 1 to 4 carbon atoms) Represents an alkyl group or an amino group).
R4は、 より更に好適には式一 C (=NH) R5で表される基 （式中、 R5は水 素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基またはアミノ基を示す） である。 R 4 is additionally (wherein, R 5 is water atom, indicating from 1 to 4 carbon alkyl group or an amino group having a carbon number) preferably the group represented by the formula one C (= NH) R 5 a more is there.
R4は、 特に好適にはホルムイミ ドイル基、 ァセトイミ ドイル基またはアミジ ノ基である。 R 4 is particularly preferably a formimidoyl group, an acetimidoyl group or an amidino group.
R4は、 最も好適にはアミジノ基である。 また、 本発明の化合物 （ I ) は必要に応じて、 「薬理上許容される塩若しくは 誘導体」 にすることができる。 R 4 is most preferably an amidino group. The compound (I) of the present invention can be converted into a “pharmacologically acceptable salt or derivative” as necessary.
「薬理上許容される塩」 は、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩、 リン酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩のような鉱酸塩； メタンスルホン酸塩、 エタンスルホ ン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸 塩； シユウ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 コハク酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 マンデル酸塩、 ァスコルビン酸塩、 乳酸塩、 ダルコン酸塩、 リンゴ 酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 ォ ルニチン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、 あるいは リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のよう な無機塩またはアンモニゥム塩、 トリェチルァミン塩、 ジイソプロピルアミン塩、 シクロへキシルァミン塩のような有機塩基との塩をあげることができ、 好適には 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩、 硫酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエン スルホン酸塩、 シユウ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 酢酸塩、 乳酸塩、 ダルタミ ン酸塩、 ァスパラギン酸塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 アンモニゥム塩または トリェチルァミン塩であり、 更に好適には塩酸塩、 硫酸塩、 メタンスルホン酸塩、 クェン酸塩、 酢酸塩または乳酸塩であり、 特に好適には塩酸塩または硫酸塩であ る。 “Pharmacologically acceptable salts” include, for example, mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, sulfate, nitrate; methanesulfonate, ethanesulfonate Sulfonates such as salts, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; oxalate, tartrate, citrate, maleate, succinate, acetate, benzoate, mandelate, Acid addition salts such as organic acid salts such as ascorbate, lactate, dalconate, malate, amino acid salts such as glycine, lysine, arginine, olnitine, glutamate, and aspartate Or inorganic or ammonium salts such as lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium salts, triethylamine salts, diisopropyl Min salts, may be mentioned salts with organic bases such as Kishiruamin salts cyclohexylene, preferably Hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, oxalate, tartrate, citrate, acetate, lactate, daltamate, Aspartate, sodium salt, potassium salt, ammonium salt or triethylamine salt, more preferably hydrochloride, sulfate, methanesulfonate, citrate, acetate or lactate, particularly preferably hydrochloric acid Salt or sulfate.
また、 本発明の化合物 （ I ) は、 大気中に放置したり、 水溶液から凍結乾燥し たり、 又は、 再結晶をすることにより、 水分を吸収し、 吸着水がついたり、 水和 物となる場合があり、 そのような塩も本発明に包含される。  In addition, the compound (I) of the present invention absorbs water by leaving it in the air, freeze-dried from an aqueous solution, or recrystallized to form adsorbed water or a hydrate. In some cases, such salts are also included in the present invention.
「その薬理上許容される誘導体」 は、 ヒ トまたは動物体内で加水分解等の化学 的若しくは生物学的方法により開裂しもとの化合物またはその塩を生成する基 “A pharmacologically acceptable derivative thereof” refers to a group that is cleaved in a human or animal body by a chemical or biological method such as hydrolysis to form an original compound or a salt thereof.
(いわゆるプロ ドラッグを形成する基） によって化合物 （ I ) のカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基等が保護されたエステルおよびアミ ド誘導体等をいい、 そのよ うな誘導体か否かは、 ラッ トゃマウスのような実験動物に経口または静脈注射に より投与し、 その後の動物の体液を調べ、 元となる化合物又はその塩を検出でき ることにより決定できる。 そのようなカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基等の保 護基としては、 医薬品化学の分野で知られている基、 例えば ァシルォキシ C(Esters and amide derivatives, etc.) in which the carboxyl group, hydroxyl group, amino group, etc. of compound (I) are protected by a compound (a group forming a so-called prodrug). Such a test animal can be administered orally or intravenously, and then the body fluid of the animal can be examined to determine the original compound or its salt. Such protecting groups such as carboxyl group, hydroxyl group and amino group include groups known in the field of medicinal chemistry, for example, acyloxy C
Hアルキル基、 C ,_Hアルコキシカルボニルォキシ アルキル基、 フタリジル基、H alkyl group, C, _ H alkoxycarbonyl O alkoxyalkyl group, phthalidyl group,
5—メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィルメチル基、 ァシル基、 c,_Bアルコキシカルボニル基、 ァミノ C 1 -Bァシル基等をあげることができる。 上記の 「じ, ァシルォキシ アルキル基」 としては、 例えば、 ビバロイルォ キシメチル、 イソブチリルォキシメチル、 1— (イソブチリルォキシ） ェチル、 ァセ トキシメチノレ、 1— (ァセ トキシ） ェチノレ、 1ーメチノレシクロへキシノレ力ノレ ボニルォキシメチノレ、 1ーメチルシク口ベンチノレカノレボニノレオキシメチ があげ られる。 5-methyl-one 2- Okiso one 1, 3-Jiokisoren one 4 one Irumechiru group, Ashiru group, c, _ B alkoxycarbonyl group, may be mentioned Amino C 1 -B Ashiru group. Examples of the above-mentioned “di-, azyloxyalkyl group” include, for example, bivaloyloxymethyl, isobutyryloxymethyl, 1- (isobutyryloxy) ethyl, acetoxymethinole, 1- (acetoxy) ethynole, 1-methynolecyclohexynole Bonoleoxymethylinole and 1-methylcyclohexyl benzoin canoleboninoleoxymethine.
アルコキシカルボニルォキシ C wアルキル基」 としては、 例えば、 t _ ブトキシカルボニルォキシメチル、 1— (メ トキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 - (エトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （イソプロポキシカルボニルォ キシ） ェチル、 1一 （ t —ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— (シクロへ キシノレォキシカノレポニノレオキシ） ェチノレ、 1 一 （シクロペンチノレォキシカノレボニ ルォキシ） ェチル基があげられる。 Examples of the “alkoxycarbonyloxy C w alkyl group” include, for example, t_butoxycarbonyloxymethyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, and 1- (isopropoxycarbonyloxy). Xy) ethyl, 1- (t-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclohexynoleoxycanoleponinoleoxy) ethylinyl, and 11- (cyclopentinoleoxycanolebonyloxy) ethyl group.
「ァシル基」 としては、 例えばァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ペンタノ へキサノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 ドデカノィル、 テトラデカノ へキサデカノィル、 ォクタデカノィル基のような アルカノィル基、 ベ ンゾィル、 ナフトイルのような c fi_,。ァリールカルボニル基、 ピリジルカルボニル、 チェニルカルボニルのような窒素、 酸素若しくは硫黄原子を 1乃至 3個含有する 5若しくは 6員へテロァリ—ルカルボニル基等が挙げられる。 The "Ashiru group", for example Asechiru, propionyl, butyryl, Kisanoiru to pentanol, Okutanoiru, Dekanoiru, Dodekanoiru, Kisadekanoiru to Tetoradekano, Arukanoiru groups such as Okutadekanoiru group, Baie Nzoiru, c fi _,. Such as naphthoyl Examples thereof include a 5- or 6-membered heterocarbonyl group containing 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms such as arylcarbonyl group, pyridylcarbonyl group and phenylcarbonyl group.
「C 1 -fiアルコキシカルボニル基」 としては、 例えばメ トキシカルボニル、 エト キシカルボニル、 プロポキシカルボ二ノレ、 ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシ カルボニル、 へキシルォキシカルボ二ノレ、 ォクチノレォキシカルボニル、 デシノレォ キシカルボニル、 ォクタデシルォキシカルボニル基等が挙げられる。 Examples of the “C 1-fi alkoxycarbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarboninole, octinoleoxycarbonyl, and desinoleoxycarbonyl. And octadecyloxycarbonyl group.
「ァミノ C 1-fiァシル基」 としては、 例えばグリシル、 ァラニル、 j3—ァラニル、 ロイシル、 イソロイシル、 フエ二ルァラ二ノレ、 ヒスチジル、 ァスパラギル、 プロ リル、 リジルのようなアミノ酸基等が挙げられる。 Examples of the “amino C 1 -fiacyl group” include amino acid groups such as glycyl, aranyl, j3-aranyl, leucyl, isoleucyl, fenaralarinole, histidyl, asparagyl, prolyl, and lysyl.
上記のうち更に好適な保護基は、 5—メチル— 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソ レン一 4—イノレメチル、 ァセトキシメチノレ、 ビバロイルォキシメチル、 1ーメチ ルシクロへキシノレカルボニルォキシメチル、 1 一 （イソプロポキシカルボニルォ キシ） ェチルまたは 1一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル基で あり、 これらは好ましくはカルボキシ基の保護基としてエステル誘導体を形成す るのに用いられる。 本発明の化合物 （ I ) は異性体の一つまたは混合物を示す。 それらの異性体で 好適なものとしては力ルバぺネム骨格の 1位が R配置であり、 5位および 6位は チェナマイシンと同一配置である （5 S， 6 S ) 配置であり、 6位置換基の水酸 基を有する α—炭素の配置が R配置である化合物をあげることができる。  More preferred protecting groups among the above are 5-methyl-2-oxo-11,3-dioxolen-14-inolemethyl, acetomethoxymethinole, bivaloyoxymethyl, 1-methylcyclohexynolecarbonyloxy. Methyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl or 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl group, which is preferably used as a protecting group for a carboxy group to form an ester derivative. . Compound (I) of the present invention represents one or a mixture of isomers. Preferred among these isomers are the R-configuration at position 1 of the chirubadenem skeleton, the same configuration at positions 5 and 6 as the chenamycin (5S, 6S) configuration, and the 6-position. Compounds in which the configuration of the α-carbon having a hydroxyl group as a substituent is the R configuration can be given.
また、 2—置換ピロリジン一 4ーィル基の 2位および 4位は （2 S , 4 S ) 配 置が好適である。 なお、 3—置換ピロリジン一 1ーィル基の 3位の配置は特に限 定されない。 一般式 （ I ) で表わされる本発明の化合物において、 以下の化合物が好適であ る。 In addition, the 2- and 4-positions of the 2-substituted pyrrolidine-14-yl group are (2S, 4S) Arrangement is preferred. The configuration at the 3-position of the 3-substituted pyrrolidine-11-yl group is not particularly limited. Among the compounds of the present invention represented by the general formula (I), the following compounds are preferred.
(1) n力；、 2または 3である化合物。  (1) Compounds that are n-force; 2 or 3.
(2) n力；、 2である化合物。  (2) n-force;
(3) R1が、 水素原子、 メチル基またはェチル基である化合物。 (3) The compound wherein R 1 is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
(4) R1が、 水素原子またはメチル基である化合物。 (4) The compound wherein R 1 is a hydrogen atom or a methyl group.
(5) R2が、 水素原子、 メチル基またはェチル基である化合物。 (5) The compound wherein R 2 is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
(6) R2が、 水素原子またはメチル基である化合物。 (6) The compound wherein R 2 is a hydrogen atom or a methyl group.
(7) R2が、 水素原子である化合物。 (7) The compound wherein R 2 is a hydrogen atom.
(8) R3が、 水素原子、 メチル基またはェチル基である化合物。 (8) The compound wherein R 3 is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
(9) R3が、 水素原子またはメチル基である化合物。 (9) The compound wherein R 3 is a hydrogen atom or a methyl group.
(1 0) R3が、 水素原子である化合物。 (10) The compound wherein R 3 is a hydrogen atom.
(1 1) R4が、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 置換基を有す る炭素数 1乃至 4個のアルキル基 （該置換基は水酸基、 フッ素原子、 力ルバモイ ル、 メチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 力ルバモイルォキシ、 メ トキ シ、 ァミノ、 メチルァミノまたはジメチルァミノ基を示す） 、 シクロアルキル基 または式— C (=NH) R5で表される基 （式中、 R5は水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基またはアミノ基を示す） である化合物。 (11) R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a substituent (the substituent is a hydroxyl group, a fluorine atom, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, force Rubamoiruokishi, main butoxy shows Amino, a Mechiruamino or Jimechiruamino group), a cycloalkyl group, or a group of the formula - C (= NH) group (wherein represented by R 5, R 5 is a hydrogen atom Which represents an alkyl group or an amino group having 1 to 4 carbon atoms).
(1 2) R4が、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基または式一 C (= NH) R5で表される基 （式中、 R5は水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基 またはアミノ基を示す） である化合物。 (1 2) R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a group represented by the formula C (= NH) R 5 (wherein R 5 is a hydrogen atom, 1 to 4 carbon atoms) Which represents two alkyl groups or amino groups).
(1 3) R4が、 式—C (=NH) R 5で表される基 （式中、 R 5は水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基またはアミノ基を示す） である化合物。 (1 3) R 4 is the formula -C (= NH) group (wherein, R 5 is a hydrogen atom, a 1 to 4 carbon alkyl group or an amino group carbon atoms) represented by R 5 compound is .
(14) R4力 ホルムイミ ドイル基、 ァセトイミ ドイル基またはアミジノ 基である化合物- ( 1 5) R4が、 アミジノ基である化合物。 (14) R 4 force A compound that is a formimidoyl group, an acetimidoyl group, or an amidino group (15) The compound wherein R 4 is an amidino group.
上記の （1 ) 乃至 （1 5) の化合物における置換基等を任意に組み合わせるこ とによって得られる化合物は更に好適である。 そのような化合物として、 例えば 次の化合物を挙げることができる。  Compounds obtained by arbitrarily combining the substituents and the like in the above compounds (1) to (15) are more preferable. Examples of such compounds include the following compounds.
( 1 6) nが、 2または 3であり、  (1 6) n is 2 or 3,
R 1が、 水素原子またはメチル基であり、 R 1 is a hydrogen atom or a methyl group,
R2が、 水素原子またはメチル基であり、 R 2 is a hydrogen atom or a methyl group,
R3が、 水素原子またはメチル基であり、 R 3 is a hydrogen atom or a methyl group,
R4が、 水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基または式— C (=NH) R5 で表される基 （式中、 R5は水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基またはァ ミノ基を示す） である化合物。 R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a group represented by the formula —C (= NH) R 5 (wherein, R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) Or an amino group).
( 1 7) n力 S、 2または 3であり、  (1 7) n force S, 2 or 3;
R'が、 水素原子またはメチル基であり、  R 'is a hydrogen atom or a methyl group,
R2が、 水素原子であり、 R 2 is a hydrogen atom,
R3が、 水素原子であり、 R 3 is a hydrogen atom,
R4が、 式— C (=NH) R5で表される基 （式中、 R5は水素原子、 炭素数 1 乃至 4個のアルキル基またはアミノ基を示す） である化合物。 A compound wherein R 4 is a group represented by the formula —C (= NH) R 5 (wherein, R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an amino group).
( 1 8) n力 2であり、  (1 8) n force 2 and
R 1が、 水素原子またはメチル基であり、 R 1 is a hydrogen atom or a methyl group,
R2が、 水素原子であり、 R 2 is a hydrogen atom,
R3が、 水素原子であり、 R 3 is a hydrogen atom,
R4力 ホルムイミ ドイル基、 ァセトイミ ドイル基またはアミジノ基である化 合物。 R 4 A compound that is a formimidyl group, an acetateimidyl group, or an amidino group.
( 1 9) nが、 2であり、  (1 9) n is 2,
R 1が、 水素原子またはメチル基であり、 R 1 is a hydrogen atom or a methyl group,
R2が、 水素原子であり、 R 2 is a hydrogen atom,
R:iが、 水素原子であり、 R : i is a hydrogen atom,
R4が、 アミジノ基である化合物。 一般式 （ I ) を有する化合物として好適な化合物を表 1及び表 2に具体的に例 示することができる。 A compound wherein R 4 is an amidino group. Compounds suitable as compounds having the general formula (I) can be specifically exemplified in Tables 1 and 2.
1 ]
Figure imgf000013_0001
1]
Figure imgf000013_0001
No R-' No R- '
1-1 H H 2 H 1-1 H H 2 H
1-2 H H 2 H CH,  1-2 H H 2 H CH,
1-3 H H 2 H CH2CH1-3 HH 2 H CH 2 CH
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0002
1-5 H H 2 H CH2CH2F 1-5 HH 2 H CH 2 CH 2 F
1-6 H H 2 H CH2CF 1-6 HH 2 H CH 2 CF
1-7 H H 2 H C¾CH.，0H  1-7 H H 2 H C¾CH., 0H
1-8 H H 2 H CH,CH,0CH,  1-8 H H 2 H CH, CH, 0CH,
1-9 H H 2 H CHX0NH2 1-9 HH 2 H CHX0NH 2
1-10 H H 2 H CH2C0NHCH:! 1-10 HH 2 H CH 2 C0NHCH: !
1-11 H H 2 H CH2C0N (CH ) 2 -12 H H 2 H CH2CH,CONH2-13 H H 2 H CH2CH2C0NHCH,-14 H H 2 H CH2CH2CON (CH3) 2-15 H H 2 H CH2CH20C0NH2-16 H H 2 H CH2CH20C0NHCH3-17 H H 2 H CH2CH 0C0N (CH,) 2-18 H H 2 H CH CHNH2 - 19 H H 2 H CH,CH.,NHCH3-20 H H 2 H CH2CH2N(CH3).-21 H H 2 H c-Pro1-11 HH 2 H CH 2 C0N (CH) 2 -12 HH 2 H CH 2 CH, CONH 2 -13 HH 2 H CH 2 CH 2 C0NHCH, -14 HH 2 H CH 2 CH 2 CON (CH 3 ) 2 -15 HH 2 H CH 2 CH 2 0C0NH 2 -16 HH 2 H CH 2 CH 2 0C0NHCH 3 -17 HH 2 H CH 2 CH 0C0N (CH,) 2-18 HH 2 H CH CHNH 2 -. 19 HH 2 H CH, CH, NHCH 3 -20 HH 2 H CH 2 CH 2 N (CH 3 ) .- 21 HH 2 H c-Pro
-22 H H 2 H c-But-22 H H 2 H c-But
-23 H H 2 H c - Pen-23 H H 2 H c-Pen
-24 H H 2 H c-Hex -24 H H 2 H c-Hex
- 25 H H 2 H C (=NH) H -25 H H 2 H C (= NH) H
- 26 H H 2 H C(=NH)CH - 27 H H 2 H C(=NH)NH2-28 H H 2 CH CH,-26 HH 2 HC (= NH) CH-27 HH 2 HC (= NH) NH 2 -28 HH 2 CH CH,
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
-31 H H 2 CH, CH2CH F o ο 00 ェ ェ ェ ェ-31 HH 2 CH, CH 2 CH F o ο 00
e e ェ  e e ェ
t t CO t t CO
o o
n: n: on e n: n: on e
CO CO
ェ E
ェ E
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
-52 H H 2 CH, C (=NH) CH,-53 H H 2 CH, C (-NH) NH2-54 H H 2 CHXH, CHXH-52 HH 2 CH, C (= NH) CH, -53 HH 2 CH, C (-NH) NH 2 -54 HH 2 CHXH, CHXH
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
-56 H H 2 CH CH CH2CH2F-56 HH 2 CH CH CH 2 CH 2 F
-57 H H 2 CH2CH CH2CF-57 HH 2 CH 2 CH CH 2 CF
-58 H H 2 CHXH, CH2CH2OH-58 HH 2 CHXH, CH 2 CH 2 OH
-59 H H 2 CHoCH, CH2CH20CH-60 H H 2 CH2CH3 CH ONH,-59 HH 2 CHoCH, CH 2 CH 2 0CH-60 HH 2 CH2CH3 CH ONH,
-61 H H 2 CH2CH3 CH2C0NHCH3-62 H H 2 CHXH, CH ON (CH,) ,-63 H H 2 CH2CH CH2CH2C0NH2-64 H H 2 CH2CH3 CH9 2CH92C0NHC-65 H H 2 CH,CH3 CH H ON (CH,) ϊ - 66 H H 2 CH2CH CH2CH20C0NH2-67 H H 2 CHoCH CH2CH20C0NHCH3-68 H H 2 CH9CH CH2CH20C0N (CH,) 2-69 H H 2 CH9CH CH2CH2NH2
Figure imgf000016_0002
-61 HH 2 CH 2 CH 3 CH 2 C0NHCH 3 -62 HH 2 CHXH, CH ON (CH,), -63 HH 2 CH 2 CH CH 2 CH 2 C0NH 2 -64 HH 2 CH 2 CH 3 CH 9 2CH 9 2C0NHC-65 HH 2 CH, CH 3 CH H ON (CH,) ϊ-66 HH 2 CH2CH CH 2 CH 2 0C0NH 2 -67 HH 2 CHoCH CH 2 CH 2 0C0NHCH 3 -68 HH 2 CH9CH CH 2 CH 2 0C0N ( CH,) 2-69 HH 2 CH9CH CH 2 CH 2 NH 2
Figure imgf000016_0002
-71 H H 2 CHXH, CH2CH2N (CH;!) . - 72 H H 2 CHXH ιι3 c-Pro-73 H H 2 CHXH c一 But-74 H H 2 c-Pen
Figure imgf000017_0001
 -71 HH 2 CHXH, CH 2 CH 2 N (CH;!). -72 HH 2 CHXH ιι 3 c-Pro-73 HH 2 CHXH c-but-74 HH 2 c-Pen
Figure imgf000017_0001
- 76 H H 2 CHXH, C(-NH)H-77 H H 2 CHXH, C (=NH) CH,-78 H H 2 CH2CH3 C(=NH)NH2
Figure imgf000017_0002
-76 HH 2 CHXH, C (-NH) H-77 HH 2 CHXH, C (= NH) CH, -78 HH 2 CH 2 CH 3 C (= NH) NH 2
Figure imgf000017_0002
-80 H H 2 CH9CH2CH2 -80 HH 2 CH 9 CH 2 CH 2
-81 H H 2 CH,CHCH,CH.,-82 H H 2 CH CH2CH2CH CH2 - 83 H H 2 CH,CHOCH2CH2-84 H H 2 CH CH2SCH2CH2-85 H H 2 CH2CH2 HCH2CH2-86 H H 2 CH2CH2 (CH)CH2CH2-87 H H 3 H-81 HH 2 CH, CHCH, CH.,-82 HH 2 CH CH 2 CH 2 CH CH 2 -83 HH 2 CH, CHOCH 2 CH 2 -84 HH 2 CH CH 2 SCH 2 CH 2 -85 HH 2 CH 2 CH 2 HCH 2 CH 2 -86 HH 2 CH 2 CH 2 (CH) CH 2 CH 2 -87 HH 3 H
-88 H H 3 H CH3-89 H H 3 H CH2CH;i-90 H H 3 H-88 HH 3 H CH 3 -89 HH 3 H CH 2 CH ; i -90 HH 3 H
-91 H H 3 H CH2CH2F -91 HH 3 H CH 2 CH 2 F
5 -92 H H 3 H CH F, Five -92 HH 3 H CH F,
- 93 H H 3 H CH2CH20H - 93 HH 3 H CH 2 CH 2 0H
-94 H H 3 H CH.)CH20CH.,-95 H H 3 H CH2C0NH2 -94 HH 3 H CH.) CH 2 0CH.,-95 HH 3 H CH 2 C0NH 2
-96 H H 3 H CHXONHCH,-97 H H 3 H CH CON (CH, V) 2-98 H H 3 H CH2CH2C0NH2 - 99 H H 3 H CH2CH2CONHCH-100 H H 3 H CH,CH2C0N (CH ) 2-101 H H 3 H CH2CH2OCONH2-102 H H 3 H CH2CH20C0NHCH3-103 H H 3 H CH2CH20C0N(CH, V) 2-104 H H 3 H CH CHoNH2-105 H H 3 H CH2CH2NHCH-106 H H 3 H CH2CH2N(CH )2-107 H H 3 H c-Pro-96 HH 3 H CHXONHCH, -97 HH 3 H CH CON (CH, V) 2-98 HH 3 H CH 2 CH 2 C0NH 2 - 99 HH 3 H CH 2 CH 2 CONHCH-100 HH 3 H CH, CH 2 C0N (CH) 2 -101 HH 3 H CH 2 CH 2 OCONH 2 -102 HH 3 H CH 2 CH 2 0 C0NHCH 3 -103 HH 3 H CH 2 CH 2 0 C0N (CH, V) 2-104 HH 3 H CH CHoNH 2 -105 HH 3 H CH 2 CH 2 NHCH-106 HH 3 H CH 2 CH 2 N (CH) 2 -107 HH 3 H c-Pro
-108 H H 3 H c - But-108 H H 3 H c-But
-109 H H 3 H c-Pen-109 H H 3 H c-Pen
-110 H H 3 H c- Hex-110 H H 3 H c- Hex
-111 H H 3 H C(=NH)H -111 H H 3 H C (= NH) H
6 to 6 to
o o ェ ェ ェ ェ o  o o o o o o o
ェ ェ ェ ェ
ェ E
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
-132 H H 3 CH CH2CH2N (CH ) 2-133 H H 3 CH3 c-Pro-132 HH 3 CH CH 2 CH 2 N (CH) 2 -133 HH 3 CH 3 c-Pro
-134 H H 3 CH3 c- But-134 HH 3 CH 3 c- But
-135 H H 3 CH3 c-Pen-135 HH 3 CH 3 c-Pen
-136 H H 3 c-Hex-136 H H 3 c-Hex
-137 H H 3 CH3 C (=NH) H-138 H H 3 CH3 C (=NH) CH3-139 H H 3 CH, C (=NH) NH,-140 H H 3 CH2CH CH2CH-137 HH 3 CH 3 C (= NH) H-138 HH 3 CH 3 C (= NH) CH 3 -139 HH 3 CH, C (= NH) NH, -140 HH 3 CH 2 CH CH 2 CH
-141 H H 3 CH2CH3 CH2CH2CH3-142 H H 3 CH2CH3 CH2CH2F
Figure imgf000020_0001
-141 HH 3 CH 2 CH 3 CH 2 CH 2 CH 3 -142 HH 3 CH 2 CH 3 CH 2 CH 2 F
Figure imgf000020_0001
-144 H H 3 CH2CH3 CH2CH20H-145 H H 3 CH2CH CH9CH90CH-146 H H 3 CH2CH CH9C0NH,-147 H H 3 CH2CH3 CH2C0NHCH-148 H H 3 CH2CH, CH ON (CH, ；!)ノ 2-149 H H 3 CH2CH CH2CH2C0NH2-150 H H 3 CH2CH CH2CH2CONHCH, — 151 H H 3 CH H:i CH2CH2C0N (CH:,) -144 HH 3 CH 2 CH 3 CH 2 CH 2 0H-145 HH 3 CH 2 CH CH 9 CH 9 0CH-146 HH 3 CH 2 CH CH 9 C0NH, -147 HH 3 CH 2 CH 3 CH 2 C0NHCH-148 HH 3 CH 2 CH, CH ON (CH,;!) ノ 2-149 HH 3 CH 2 CH CH 2 CH 2 C0NH 2 -150 HH 3 CH 2 CH CH 2 CH 2 CONHCH, — 151 HH 3 CH H : i CH 2 CH 2 C0N (CH :,)
8 -152 H H 3 CH2CH CH2CH20C0NH2-153 H H 3 CH2CH CH2CH 0C0NHCH3-154 H H 3 CH2CH CH,C¾0C0N (CH '3,)-155 H H 3 CH2CH3 CH CH 2,N' H''2-156 H H 3 CH CH., CH2CH2NHCH-157 H H 3 CH2CH3 CH2CH2N (CH3) 2-158 H H 3 CH2CH.! c— Pro8 -152 HH 3 CH 2 CH CH 2 CH 2 0C0NH 2 -153 HH 3 CH 2 CH CH 2 CH 0C0NHCH 3 -154 HH 3 CH 2 CH CH, C¾0C0N (CH '3,) -155 HH 3 CH 2 CH 3 CH CH 2, N 'H''2-156 HH 3 CH CH., CH 2 CH 2 NHCH-157 HH 3 CH 2 CH 3 CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -158 HH 3 CH 2 CH.! C — Pro
-159 H H 3 CH2CH:i c一 But-159 HH 3 CH 2 CH : ic 1 But
-160 H H 3 CH2CH3 c-Pen-160 HH 3 CH 2 CH 3 c-Pen
-161 H H 3 CHoCH., c一 Hex-161 H H 3 CHoCH., C-Hex
-162 H H 3 CH H C(=NH)H-163 H H 3 CH CH., C(=NH)CH,-164 H H 3 CH H, C(-NH) NH-165 H H 3 CH2CH-162 HH 3 CH HC (= NH) H-163 HH 3 CH CH., C (= NH) CH, -164 HH 3 CH H, C (-NH) NH-165 HH 3 CH 2 CH
-166 H H 3 CH.?CH2CH2 -166 HH 3 CH. ? CH 2 CH 2
-167 H H 3 CH2CH2CH2CH2 -167 HH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
-168 H H 3 CH9CH2CH2CH9CH2-169 H H 3 CH,CH.OCH2CH2
Figure imgf000021_0001
-168 HH 3 CH 9 CH 2 CH 2 CH 9 CH 2 -169 HH 3 CH, CH.OCH 2 CH 2
Figure imgf000021_0001
-171 H H 3 CH2CH2NHCH2CH2 -172 H H 3 CH2CH?N (CH,) CH CH-173 H H 4-171 HH 3 CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 -172 HH 3 CH 2 CH ? N (CH,) CH CH-173 HH 4
-174 H H 4 H CH,
Figure imgf000022_0001
-174 HH 4 H CH,
Figure imgf000022_0001
-177 H H 4 H CH CH2F
Figure imgf000022_0002
-177 HH 4 H CH CH 2 F
Figure imgf000022_0002
- 179 H H 4 H CH2CH2OH-179 HH 4 H CH 2 CH 2 OH
-180 H H 4 H CH2CH20 H-181 H H 4 H CH2CONH2 -180 HH 4 H CH 2 CH 2 0 H-181 HH 4 H CH 2 CONH 2
-182 H H 4 H CH ONHCH,-183 H H 4 H CH CON (CH, v) 2-184 H H 4 H CH2CH2CONH2-185 H H 4 H CH2CH2CONHCH3-186 H H 4 H CH2CH2CON (CH )-187 H H 4 H CH2CH2OCONH2-188 H H 4 H CH2CH2OCONHCH-189 H H 4 H CH2CH2OCON (CH ) 2-190 H H 4 H CH.'CH.'NH.,-191 H H 4 H CH2CH.,NHCH3 -192 H H 4 H CH2CH2N(C¾)2-193 H H 4 H c- Pro-194 H H 4 H c - But - 195 H H 4 H c-Pen-196 H H 4 H c-Hex-197 H H 4 H C(=NH)H-198 H H 4 H C(=NH)CH3-199 H H 4 H C(=NH)NH,-200 H H 4 CH CH3
Figure imgf000023_0001
-182 HH 4 H CH ONHCH, -183 HH 4 H CH CON (CH, v) 2-184 HH 4 H CH 2 CH 2 CONH 2 -185 HH 4 H CH 2 CH 2 CONHCH 3 -186 HH 4 H CH 2 CH 2 CON (CH) -187 HH 4 H CH 2 CH 2 OCONH 2 -188 HH 4 H CH 2 CH 2 OCONHCH-189 HH 4 H CH 2 CH 2 OCON (CH) 2 -190 HH 4 H CH.'CH .'NH.,-191 HH 4 H CH 2 CH., NHCH 3 -192 HH 4 H CH 2 CH 2 N (C¾) 2 -193 HH 4 H c- Pro-194 HH 4 H c-But-195 HH 4 H c-Pen-196 HH 4 H c-Hex-197 HH 4 HC (= NH) H-198 HH 4 HC (= NH) CH 3 -199 HH 4 HC (= NH) NH, -200 HH 4 CH CH 3
Figure imgf000023_0001
-203 H H 4 CH CHCH2F
Figure imgf000023_0002
-203 HH 4 CH CHCH 2 F
Figure imgf000023_0002
-205 H H 4 CH3 CH2CH20H-206 H H 4 CH3 CH2CH20C-207 H H 4 CH3 CH2C0NH2-208 H H 4 CH:i CH2C0NHCH.t-209 H H 4 CH3 CH ON (CH,) .-210 H H 4 CH3 CH,CH 0NH2-211 H H 4 CH., CHCHC0NHCH:t -212 H H 4 CH CH2CH2CON (C¾) 2-213 H H 4 CH3 CH2CH2OCONH2-214 H H 4 CH3 CH2CH2OCONHCH-215 H H 4 CH3 CH2CH20C0N (CH3) .-216 H H 4 CH3 CH2CH NH2-217 H H 4 CH3 CH2CH2NHCH-218 H H 4 CH3 CH2CH2N (CH3) 2-219 H H 4 CH3 c - Pro -205 HH 4 CH 3 CH 2 CH 2 0H-206 HH 4 CH 3 CH 2 CH 2 0C-207 HH 4 CH 3 CH 2 C0NH 2 -208 HH 4 CH:. I CH 2 C0NHCH t -209 HH 4 CH 3 CH ON (CH,) .-210 HH 4 CH 3 CH, CH 0NH 2 -211 HH 4 CH., CHCHC0NHCH : t -212 HH 4 CH CH 2 CH 2 CON (C¾) 2 -213 HH 4 CH 3 CH 2 CH 2 OCONH 2 -214 HH 4 CH 3 CH 2 CH 2 OCONHCH-215 HH 4 CH 3 CH 2 CH 2 0C0N (CH 3 ) .-216 HH 4 CH 3 CH 2 CH NH 2 -217 HH 4 CH 3 CH 2 CH 2 NHCH-218 HH 4 CH 3 CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 -219 HH 4 CH 3 c-Pro
-220 H H 4 CH3 c - But-220 HH 4 CH 3 c-But
-221 H H 4 CH3 c一 Pen-221 HH 4 CH 3 c-1 Pen
-222 H H 4 CH3 c - Hex-222 HH 4 CH 3 c-Hex
-223 H H 4 CH3 C (=NH) H-223 HH 4 CH 3 C (= NH) H
-224 H H 4 CH3 C (=NH) CH3-225 H H 4 CH, C (=NH) NH2
Figure imgf000024_0001
-224 HH 4 CH 3 C (= NH) CH 3 -225 HH 4 CH, C (= NH) NH 2
Figure imgf000024_0001
-227 H H 4 CH2CH CH9CH9CH
Figure imgf000024_0002
-227 HH 4 CH2CH CH9CH9CH
Figure imgf000024_0002
-230 H H 4 CH 2 CH CH2CH20H—231 H H 4 CH2CH:i CH2CH20CH
Figure imgf000025_0001
 -230 HH 4 CH 2 CH CH 2 CH 2 0H-231 HH 4 CH 2 CH: i CH 2 CH 2 0CH
Figure imgf000025_0001
-233 H H 4 CH2CH CH ONHCH3-234 H H 4 CH2CH, CH ON (CH, 3) 2-235 H H 4 CH,CH, CH H ONH,-236 H H 4 CH2CH CH2CH2CONHCH,-237 H H 4 CHoCH, CH H ON (CH,) 2-238 H H 4 CH2CH, CH.,CH 0C0 uNHi.-239 H H 4 CH.,CH:t CH2CH20C0NHCH-240 H H 4 CH H, CH,CH90C0N (CH,)-241 H H 4 CH2CH3 CH2CH2NH2-242 H H 4 CH2CH CH2CH2NHCH,-243 H H 4 CH,CH, CH2CH2N (CH,) .-244 H H 4 CH2CH c一 Pro-233 HH 4 CH 2 CH CH ONHCH3-234 HH 4 CH 2 CH, CH ON (CH, 3) 2-235 HH 4 CH, CH, CH H ONH, -236 HH 4 CH 2 CH CH 2 CH 2 CONHCH, -237 HH 4 CHoCH, CH H ON (CH,) 2-238 HH 4 CH 2 CH, CH., CH 0C0 uNHi. -239 HH 4 CH., CH : t CH 2 CH 2 0C0NHCH-240 HH 4 CH H , CH, CH 9 0C0N (CH,)-241 HH 4 CH 2 CH 3 CH 2 CH 2 NH 2 -242 HH 4 CH 2 CH CH 2 CH 2 NHCH, -243 HH 4 CH, CH, CH 2 CH 2 N (CH,) .-244 HH 4 CH2CH c-Pro
-245 H H 4 CH2CH^ c— But-245 HH 4 CH 2 CH ^ c— But
-246 H H 4 CH2CH c-Pen-246 HH 4 CH 2 CH c-Pen
-247 H H 4 CH2CH3 c-Hex-247 HH 4 CH 2 CH 3 c-Hex
-248 H H 4 CHXH, C(=NH)H-249 H H 4 CH2CH3 C(-NH)CH3-250 H H 4 CH2CH3 C(=NH)NH.,
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
-248 HH 4 CHXH, C (= NH) H-249 HH 4 CH 2 CH 3 C (-NH) CH 3 -250 HH 4 CH 2 CH 3 C (= NH) NH.,
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
-255 4 CH,CH,OCH CH
Figure imgf000026_0002
-255 4 CH, CH, OCH CH
Figure imgf000026_0002
-257 4 CH2CH2NHCH2CH2—258 4 CH2CH2N (CH ) CH2CH2-259 H 2 H-257 4 CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 —258 4 CH 2 CH 2 N (CH) CH 2 CH 2 -259 H 2 H
-260 CH, H 2 H-260 CH, H 2 H
-261 C H 2 H CH2CH3
Figure imgf000026_0003
-261 CH 2 H CH 2 CH 3
Figure imgf000026_0003
-263 CH3 H 2 H CH2CH2F-264 CH H 2 H CH F-265 CH3 H 2 H CH2CH,0H
Figure imgf000026_0004
-263 CH 3 H 2 H CH 2 CH 2 F-264 CH H 2 H CH F-265 CH 3 H 2 H CH 2 CH, 0H
Figure imgf000026_0004
-267 CH3 H 2 H CH2CONH2-268 C H 2 H CH2C0NHCH3-269 C H 2 H CH ON (CH v,) 2-270 C H 2 H CH2CH2C0NH2-271 CH., H 2 H CH CHX0NHCH -272 CH, 2 H CH2CH2CON (CH3) 2-273 CH, 2 H CH2CH20C0NH2-274 CH, 2 H CH2CH,0C0NHCH;i-275 CH, 2 H CH,CH2OCON (CH ) 2-276 CH, 2 H CH2CH2NH2-277 CH, 2 H CH CH NHCH3-278 CH, 2 H CH2CH2N (CH ) 2-279 CH, 2 H c - Pro-267 CH 3 H 2 H CH 2 CONH 2 -268 CH 2 H CH 2 C0NHCH 3 -269 CH 2 H CH ON (CH v,) 2-270 CH 2 H CH 2 CH 2 C0NH 2 -271 CH., H 2 H CH CHX0NHCH -272 CH, 2 H CH 2 CH 2 CON (CH 3 ) 2 -273 CH, 2 H CH 2 CH 2 0C0NH 2 -274 CH, 2 H CH 2 CH, 0C0NHCH ; i -275 CH, 2 H CH, CH 2 OCON (CH) 2 -276 CH, 2 H CH 2 CH 2 NH 2 -277 CH, 2 H CH CH NHCH 3 -278 CH, 2 H CH 2 CH 2 N (CH) 2 -279 CH, 2 H c -Pro
-280 CH., 2 H c-But-280 CH., 2 H c-But
-281 CH, 2 H c-Pen-281 CH, 2 H c-Pen
-282 CH, 2 H c-Hex-282 CH, 2 H c-Hex
-283 CH, 2 H C (二 NH) H-283 CH, 2 H C (two NH) H
-284 CH, 2 H C (=NH) CH3-285 CH, 2 H C (=NH) NH-286 CH, 2 CH3 CH3
Figure imgf000027_0001
-284 CH, 2 HC (= NH) CH 3 -285 CH, 2 HC (= NH) NH-286 CH, 2 CH 3 CH 3
Figure imgf000027_0001
-289 CH, 2 CH., CHQCH2F-289 CH, 2 CH., CHQCH 2 F
-290 CH, 2 CH:! CH.?CF -290 CH, 2 CH:!. ? CH CF
-291 CH, 2 CH2CH2OH -292 CH., 2 CH CH.,CH2OCH,-293 CH., 2 CH CH ONH,-291 CH, 2 CH 2 CH 2 OH -292 CH., 2 CH CH., CH 2 OCH, -293 CH., 2 CH CH ONH,
-294 CH, 2 CH CH2CONHCH;!-295 CH, 2 CH3 CHつ CON (CH,)-296 CH, 2 CH, CH,CH.,C0NH2-297 CH, 2 CH3 CH,CH2CONHCH:)-298 CH, 2 C CH2CH2C0N (CH3) 2-299 CH, 2 CH3 CH2CH.,0C0NH2-300 CH, 2 C¾ CH2CH2OCONHCH,-301 CH,( 2 CH CH2CH2OCON (CH3)：-302 CH, 2 CH CH2CH2NH2-303 CH, 2 CH3 CH2CH2NHCH3-304 CH., 2 CH3 CH2CH2N (CH;i)；-305 CH, 2 CH3 c— Pro-294 CH, 2 CH CH 2 CONHCH ;!- 295 CH, 2 CH 3 CH CON (CH,) -296 CH, 2 CH, CH, CH., C0NH 2 -297 CH, 2 CH 3 CH, CH 2 CONHCH :) -298 CH, 2 C CH 2 CH 2 C0N (CH 3) 2 -299 CH, 2 CH 3 CH 2 CH., 0C0NH 2 -300 CH, 2 C¾ CH 2 CH 2 OCONHCH, -301 CH, ( 2 CH CH 2 CH 2 OCON (CH 3 ): -302 CH, 2 CH CH 2 CH 2 NH 2 -303 CH, 2 CH 3 CH 2 CH 2 NHCH 3 -304 CH., 2 CH 3 CH 2 CH 2 N (CH ; i );-305 CH, 2 CH 3 c— Pro
-306 CH, 2 CH3 c - But-306 CH, 2 CH 3 c-But
-307 CH, 2 CH:, c-Pen -307 CH, 2 CH:, c -Pen
-308 CH, 2 CH c-Hex-308 CH, 2 CH c-Hex
-309 CH, 2 CH3 C (=NH) H-309 CH, 2 CH 3 C (= NH) H
-310 CH, 2 CH3 C (=NH) CH:j-311 CH, 2 CH, C (=NH) NH,
Figure imgf000029_0001
-310 CH, 2 CH 3 C (= NH) CH : j -311 CH, 2 CH, C (= NH) NH,
Figure imgf000029_0001
-313 CH, 2 CH2CH CH2CH2CH-313 CH, 2 CH 2 CH CH 2 CH 2 CH
-314 CH, 2 CH..CH, CH2CH2F-314 CH, 2 CH..CH, CH 2 CH 2 F
-315 CH, 2 CH CH CHXF,-315 CH, 2 CH CH CHXF,
-316 CH, 2 CH2CH CH CH OH-316 CH, 2 CH2CH CH CH OH
-317 CH, 2 CH2CH:i CH,CH,0CH-318 CH, 2 CH2CH3 CH 2 ONH-317 CH, 2 CH 2 CH : i CH, CH, 0CH -318 CH, 2 CH 2 CH 3 CH 2 ONH
-319 CH, 2 CH2CH CH 0NHCH3-320 CH, 2 CH2CH CHXON (C¾) 2-321 CH,, 2 0Η20Η:ι CH2CH2C0NH2-322 CH, 2 CH2CH3 CH2CH2C0NHC-323 CH, 2 CH2CH CH2CH2C0N (CH ) 2-324 CH, 2 CH2CH CH2CH20C0NH2 -319 CH, 2 CH2CH CH 0NHCH 3 -320 CH, 2 CH2CH CHXON (C¾) 2 -321 CH ,, 2 0Η 20 0 : ι CH 2 CH 2 C0NH 2 -322 CH, 2 CH2CH3 CH 2 CH 2 C0NHC-323 CH, 2 CH 2 CH CH 2 CH 2 C0N (CH) 2 -324 CH, 2 CH 2 CH CH 2 CH 2 0C0NH 2
-325 CH, 2 CH2CH CH2CH20C0NHCH-326 CH, 2 CH CH CH2CH2OCON (CH3) 2-327 CH, 2 CH2CH CH2CH2NH2-328 CH, 2 CH CH CH2CH2NHCH3-329 CH, 2 CH CHl} CH2CH2N (CH ) 2-330 CH, 2 CH.'CH c— Pro-325 CH, 2 CH2CH CH 2 CH 2 0C0NHCH-326 CH, 2 CH CH CH 2 CH 2 OCON (CH 3 ) 2 -327 CH, 2 CH2CH CH 2 CH 2 NH 2 -328 CH, 2 CH CH CH 2 CH 2 NHCH 3 -329 CH, 2 CH CH l} CH 2 CH 2 N (CH) 2 -330 CH, 2 CH.'CH c- Pro
-331 CH, 2 CH,CH, c- But -332 CH, 2 CHXH c-Pen-333 CH, 2 CH CH., c-Hex-334 CH, 2 CHXH, C(=NH)H-335 CH H 2 CHXH., C (=NH) CH,-336 CH3 H 2 CH.CH. C (= H) NH,-337 CH3 H 2 CH2CH2 -331 CH, 2 CH, CH, c- But -332 CH, 2 CHXH c-Pen-333 CH, 2 CH CH., C-Hex-334 CH, 2 CHXH, C (= NH) H-335 CH H 2 CHXH., C (= NH) CH,- 336 CH 3 H 2 CH.CH.C (= H) NH, -337 CH 3 H 2 CH 2 CH 2
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
-339 CH3 H 2 CHXH HXH,-340 CH3 H 2 CH CH2CH2CH CH-341 CH:1 CHCH20CH2CH2-342 C¾ H 2 CH2CHり し H2CH2-343 CH3 H 2 CH2CH2NHCH H-344 CH;t H 2 CH?CH,N(CH;,)CH.,CH,-345 CH, H 3 -339 CH 3 H 2 CHXH HXH, -340 CH 3 H 2 CH CH2CH2CH CH-341 CH: 1 CHCH20CH 2 CH 2 -342 C¾ H 2 CH 2 CH Ri Shi H 2 CH 2 -343 CH 3 H 2 CH 2 CH 2 NHCH H-344 CH ; t H 2 CH ? CH, N (CH ;, ) CH., CH, -345 CH, H 3
-346 CH3 H 3 H CH,-347 CH3 H 3 H CHXH,-348 CH3 H 3 H CH CH.,CH;j-349 CH3 H 3 H CH2CH,F-350 CH:( H 3 H CH2CF:t-351 CH, H 3 H CH,CH.,0H -352 CH, 3 H CH H2OCH;1-353 CH, 3 H CH ONH2 -346 CH 3 H 3 H CH, -347 CH 3 H 3 H CHXH, -348 CH 3 H 3 H CH CH., CH; j-349 CH 3 H 3 H CH 2 CH, F-350 CH :( H 3 H CH 2 CF : t -351 CH, H 3 H CH, CH., 0H -352 CH, 3 H CH H 2 OCH ; 1 -353 CH, 3 H CH ONH 2
-354 CH, 3 H CH ONHCH3-355 CH, 3 H CH ON (CH3) 2-356 CH, 3 H CH,CH2CONH-357 CH;i 3 H CHXHXONHCH^-358 CH, 3 H CHXHXON (CH ) 2-359 CH, 3 H CH,CH2OCO H2-360 CH., 3 H CH9CH OCO HC¾-361 CH, 3 H CH2CH2OCON (CH ) .-362 CH, 3 H CH2CH具-354 CH, 3 H CH ONHCH3-355 CH, 3 H CH ON (CH 3 ) 2 -356 CH, 3 H CH, CH 2 CONH-357 CH ; i 3 H CHXHXONHCH ^ -358 CH, 3 H CHXHXON (CH ) 2 -359 CH, 3 H CH, CH 2 OCO H 2 -360 CH., 3 H CH 9 CH OCO HC¾-361 CH, 3 H CH 2 CH 2 OCON (CH) .-362 CH, 3 H CH 2 CH tool
-363 CH, 3 H CH,CH2NHCH;i-364 CH, 3 H CH2CH2N(CH )2-365 CH, 3 H c - Pro-363 CH, 3 H CH, CH 2 NHCH ; i -364 CH, 3 H CH 2 CH 2 N (CH) 2 -365 CH, 3 H c-Pro
-366 CH., 3 H c-But-366 CH., 3 H c-But
-367 CH., 3 H c一 Pen-367 CH., 3 H c-I Pen
-368 CH, 3 H c-Hex-368 CH, 3 H c-Hex
-369 CH, 3 H C(=NH)H-369 CH, 3 H C (= NH) H
-370 CH, 3 H C (=NH) CH,-371 CH, 3 H C (=ΝΉ) NH,, -372 CH, 3 CH:! CH,-373 CH, 3 CH3 CH2CH-370 CH, 3 HC (= NH) CH, -371 CH, 3 HC (= ΝΉ) NH ,, -372 CH, 3 CH:! CH , -373 CH, 3 CH 3 CH 2 CH
-374 CH, 3 CH:! CHXHXH,
Figure imgf000032_0001
 -374 CH, 3 CH:! CHXHXH ,
Figure imgf000032_0001
-377 CH3 H 3 CH3 CH CH.OH-377 CH 3 H 3 CH 3 CH CH.OH
-378 CH3 H 3 CH:! CH2CH20CH3-379 CH3 H 3 CH3 CHXONH., -378 CH 3 H 3 CH:! CH 2 CH 2 0CH 3 -379 CH 3 H 3 CH 3 CHXONH,.
-380 C H 3 C CH2C0NHCH:1-381 CH3 H 3 CH;i CH2C0N (CH ) 2-382 CH H 3 CH CH2CH2C0NH2-383 CH:, H 3 CH:i CH2CH2CONHCH3-384 CH;i H 3 CH3 CH2CH2C0N (CH )：-385 CH3 H 3 CH:i CH2CH2OCONH,-386 CH:! H 3 CH:! CH2CH20C0NHCH-387 CR, H 3 CH;! CH2CH.,0C0N (CH: v() 2-388 CH:i H 3 CH, CH,CH,NH2-389 CH3 H 3 CH:i CH2CH,NHCH,-390 CH:i H 3 CH:! CH2CH2N (CH3) .-391 CH, H 3 CH, c一 Pro I ε ε Η ιΉ3 ΐ - ΐ ε Η 1:Η3 Οϊ^-ΐ -380 CH 3 C CH 2 C0NHCH: 1 -381 CH 3 H 3 CH; i CH 2 C0N (CH) 2 -382 CH H 3 CH CH 2 CH 2 C0NH 2 -383 CH:, H 3 CH: i CH 2 !! CH 2 CONHCH 3 -384 CH ; i H 3 CH 3 CH 2 CH 2 C0N (CH): - 385 CH 3 H 3 CH: i CH 2 CH 2 OCONH, -386 CH: H 3 CH: CH 2 CH 2 0C0NHCH-387 CR, H 3 CH; CH 2 CH, 0C0N (CH:!. v () 2-388 CH: i H 3 CH, CH, CH, NH 2 -389 CH 3 H 3 CH: i CH 2 CH, NHCH, -390 CH: i H 3 CH:! CH 2 CH 2 N (CH 3).-391 CH, H 3 CH, c one Pro I ε ε Η ι Ή3 ΐ-ΐ ε Η 1: Η3 Οϊ ^ -ΐ
(Έ3) N03HD"HD ε Η ι:Η3 (Έ3) N03HD "HD ε Η ιι : Η3
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Έ3 ε Η !Ή3 6ε - ΐ ιΉ3 c Η ε6ε-ΐ ang-o Έ3 ε Η frZ890/66df/XDd ひ ε/οο Ο -412 CH, 3 CHXH, CH,CH?OCON (CH：,!)ノ 2-413 CH, 3 CH,CH,, CH2CH2NH2-414 CH, 3 CH2CH CH,CH,NHCH3-415 3 CH^CH^ CH,CH2N (CH,) .-416 CH, 3 CH2CH:i c - Pro
Figure imgf000034_0001
Έ3 ε Η ! Ή3 6ε-ΐ ιΉ3 c Η ε6ε-ΐ ang-o Έ3 ε Η frZ890 / 66df / XDd h ε / οο Ο -412 CH, 3 CHXH, CH, CH ? OCON (CH:,!) NO 2-413 CH, 3 CH, CH ,, CH 2 CH 2 NH 2 -414 CH, 3 CH 2 CH CH, CH, NHCH 3 -415 3 CH ^ CH ^ CH, CH 2 N (CH,) .-416 CH, 3 CH 2 CH : ic-Pro
Figure imgf000034_0001
-419 CH, 3 CH.,CH3 c - Hex-419 CH, 3 CH., CH 3 c-Hex
-420 CH, 3 CH2CH3 C (-NH) H-420 CH, 3 CH 2 CH 3 C (-NH) H
-421 CH:i 3 CHXH, C (=NH) CH,-422 CH, 3 CHXH, C (=NH) NH,-423 CH, 3 CH CH2
Figure imgf000034_0002
-421 CH : i 3 CHXH, C (= NH) CH, -422 CH, 3 CHXH, C (= NH) NH, -423 CH, 3 CH CH 2
Figure imgf000034_0002
-426 CH, 3 CHXH,CH,CH2CH2 -426 CH, 3 CHXH, CH, CH 2 CH 2
-427 CH, 3 CH2CH2OCH,CH2 -427 CH, 3 CH 2 CH 2 OCH, CH 2
-428 CH, 3 CH2CH,SCH,CH2 -428 CH, 3 CH 2 CH, SCH, CH 2
-429 CH, 3 CH.,CH2 HCH2CH2 -429 CH, 3 CH., CH 2 HCH 2 CH 2
-430 CH, 3 CH2CH2N (CH:!) CH CH2-431 CH, 4 H -432 CH, 4 H CH,-433 CH, 4 H CHXH,
Figure imgf000035_0001
 -430 CH, 3 CH 2 CH 2 N (CH:!) CH CH 2 -431 CH, 4 H -432 CH, 4 H CH, -433 CH, 4 H CHXH,
Figure imgf000035_0001
-435 CH, 4 H CH H2F-435 CH, 4 H CH H 2 F
-436 CH,, 4 H CH CF,-436 CH ,, 4 H CH CF,
-437 CH, 4 H CHXH,0H-437 CH, 4 H CHXH, 0H
-438 CH, 4 H CH2CH20CH3-439 CH,, 4 H CH 0NH2 -438 CH, 4 H CH 2 CH 2 0CH 3 -439 CH ,, 4 H CH 0NH 2
-440 CH, 4 H CH ONHCH3-441 CH, 4 H CH2C0N(CH )2-442 CH, 4 H CH2CH2C0NH2-443 CH, 4 H CHXHXONHCH3-444 CH., 4 H CH H ON (CH v,) 2-445 CH, 4 H CH CH.,0C0NH2-446 CH, 4 H CH?CH,,OCONHCH:,-447 CH, 4 H CH H20C0N (CH:i) .-448 CH., 4 H CH,CH2NH2-449 CH, 4 H CH H2NHCH:!-450 CH., 4 H CH H2N (CH,) .-451 CH, 4 H c-Pro -452 CH„ 4 H c - But-440 CH, 4 H CH ON HCH3-441 CH, 4 H CH 2 C0N (CH) 2 -442 CH, 4 H CH 2 CH 2 C0NH 2 -443 CH, 4 H CHXHXONHCH3-444 CH., 4 H CH H ON .? (CH v,) 2-445 CH, 4 H CH CH, 0C0NH 2 -446 CH, 4 H CH CH ,, OCONHCH:, -447 CH, 4 H CH H 2 0C0N (CH: i).-448 . CH, 4 H CH, CH 2 NH 2 -449 CH, 4 H CH H 2 NHCH:!. -450 CH, 4 H CH H 2 N (CH,).-451 CH, 4 H c-Pro -452 CH „4 H c-But
-453 CH., 4 H c - Pen-453 CH., 4 H c-Pen
-454 CH, 4 H c-Hex-454 CH, 4 H c-Hex
-455 CH., 4 H C (=NH) H-456 CH, 4 H C (=NH) CH3-457 CH, 4 H C (=NH) NH2-458 CH., 4 CH3 CH3 -455 CH., 4 HC (= NH) H-456 CH, 4 HC (= NH) CH 3 -457 CH, 4 HC (= NH) NH 2 -458 CH., 4 CH 3 CH 3
-459 CH, 4 CH3 CHoCH,
Figure imgf000036_0001
-459 CH, 4 CH 3 CHoCH,
Figure imgf000036_0001
-461 CH., 4 CH3 CH2CH2F-461 CH., 4 CH 3 CH 2 CH 2 F
-462 CH, 4 CH CH2CF-462 CH, 4 CH CH 2 CF
-463 CH,, 4 CH3 CH2CH.20H-464 CH, 4 CH CH CH20CH3-465 CH, 4 CH3 CH ONH,-466 CH, 4 CH3 CH2C0NHCH-467 CH, 4 CH3 CH2C0N (CH3) 2-468 CH, 4 CH:! CH2CH2CONH2-469 CH, 4 CH CH2CH,CONHCH3-470 CH, 4 CH3 CH2CH2C0N (CH: v,) 2-471 CH, 4 CH, CH2CH2OCONH -472 CH, 4 CH3 CH H2OCONHCH3-473 CH, 4 CH3 CH2CH20C0N (CH:,)-474 CH, 4 CH3 CH2CH2NH2-475 CH, 4 CH3 CH9CH NHCH3-476 CH., 4 CH3 CH2CH2N (CH3) .-477 CH, 4 CH c - Pro -463 CH ,, 4 CH 3 CH 2 CH. 2 0H-464 CH, 4 CH CH CH 2 0CH 3 -465 CH, 4 CH 3 CH ONH, -466 CH, 4 CH 3 CH 2 C0NHCH-467 CH, 4 CH 3 CH 2 C0N (CH 3 ) 2 -468 CH, 4 CH:! CH 2 CH 2 CONH 2 -469 CH, 4 CH CH 2 CH, CONHCH 3 -470 CH, 4 CH 3 CH 2 CH 2 C0N (CH : v,) 2-471 CH, 4 CH, CH 2 CH 2 OCONH -472 CH, 4 CH 3 CH H 2 OCONHCH 3 -473 CH, 4 CH 3 CH 2 CH 2 0C0N (CH :,) -474 CH, 4 CH 3 CH 2 CH 2 NH 2 -475 CH, 4 CH 3 CH 9 CH NHCH 3 -476 CH., 4 CH 3 CH 2 CH 2 N (CH 3 ) .-477 CH, 4 CH c-Pro
-478 CH., 4 CR, c - But-478 CH., 4 CR, c-But
-479 CH, 4 C c - Pen-479 CH, 4 C c-Pen
-480 CH, 4 CH c - Flex-480 CH, 4 CH c-Flex
-481 CH, 4 CH3 C (=NH) H-482 CH., 4 CH3 C (=NH) C-483 CH., 4 CH, C (=NH) NH2
Figure imgf000037_0001
-481 CH, 4 CH 3 C (= NH) H-482 CH., 4 CH 3 C (= NH) C-483 CH., 4 CH, C (= NH) NH 2
Figure imgf000037_0001
-485 CH, 4 CH2CH3 CH2CH2CH-485 CH, 4 CH 2 CH 3 CH2CH2CH
-486 CH, 4 CH2CH CHoCH2F-486 CH, 4 CH2CH CHoCH 2 F
-487 CH., 4 CH2CH CH2CF-487 CH., 4 CH 2 CH CH 2 CF
-488 CH, 4 CH2CH CH2CH2OH-488 CH, 4 CH2CH CH 2 CH 2 OH
-489 CH., 4 CH2CH3 CH CH20CH-490 CH, 4 CH2CH CH2CONH2-491 CH., 4 CH2CH CH2CONHCH:) -492 CH, 4 CH2CH CH ON (CH3)-493 CH., 4 CH CH3 CH2CHXONH2-494 CH, 4 CH2CH CH2CH2CONHCH3-495 CH„ 4 CH2CH3 CH2CH2CON (CH3)-496 CH, 4 CH9CH, CH2CH2OCONH2-497 CH, 4 CH2CH3 CH2CH2OCONHCH3-498 CH, 4 CH CH., CH2CH20C0N (CH,)-499 CH, 4 CH.,CH:! CH2CH2NH.)-500 CH, 4 CH2CH3 CH,CH9NHCH-501 CH, 4 CH,CH, CH2CH2N (CH,)-502 CH, 4 CH2CH3 c- Pro-489 CH., 4 CH2CH3 CH CH 2 0CH -490 CH, 4 CH2CH CH 2 CONH 2 -491 CH., 4 CH2CH CH 2 CONHCH :) -492 CH, 4 CH 2 CH CH ON (CH 3 ) -493 CH., 4 CH CH 3 CH 2 CHXONH 2 -494 CH, 4 CH 2 CH CH 2 CH 2 CONHCH 3 -495 CH „4 CH 2 CH 3 CH 2 CH 2 CON (CH 3 ) -496 CH, 4 CH 9 CH, CH 2 CH 2 OCONH 2 -497 CH, 4 CH 2 CH 3 CH 2 CH 2 OCONHCH 3 -498 CH, 4 CH CH., CH 2 . CH 2 0C0N (CH,) - 499 CH, 4 CH, CH:!. CH 2 CH 2 NH) - 500 CH, 4 CH 2 CH 3 CH, CH 9 NHCH-501 CH, 4 CH, CH, CH 2 CH 2 N (CH,)-502 CH, 4 CH 2 CH 3 c- Pro
-503 CH, 4 CH H, c一 But-503 CH, 4 CH H, c-but
-504 CH, 4 CH2CH3 c- Pen-504 CH, 4 CH 2 CH 3 c- Pen
-505 CH, 4 CH2CH c - Hex-505 CH, 4 CH 2 CH c-Hex
-506 CH., 4 CH2CH3 C (=NH) H-507 CH., 4 CH2CH C (=NH) CH-508 CH,, 4 CHXH, C (-NH) NH?-509 CH, 4 CH CH2 -506 CH., 4 CH 2 CH 3 C (= NH) H-507 CH., 4 CH 2 CH C (= NH) CH-508 CH ,, 4 CHXH, C (-NH) NH ? -509 CH, 4 CH CH 2
—510 CH, 4 CH9CH2CH2 —510 CH, 4 CH 9 CH 2 CH 2
-51 1 CH, 4 CH.,CH,CH.,CH, 1-512 CH, 4 CH9CH2CH2CH9CH2 -51 1 CH, 4 CH., CH, CH., CH, 1-512 CH, 4 CH9CH2CH2CH9CH2
1-513 CH, 4 CH CH,OCHXH9 卜 514 CH, 4 CHり CH2SCH2CH2 1-513 CH, 4 CH CH, OCHXH 9 514 CH, 4 CH CH 2 SCH 2 CH 2
1-515 CH, 4 CH2CH2NHCH2CH2 1-515 CH, 4 CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2
1-516 CH, 4 CH2CH2N (CH:() CH2CH2 1-516 CH, 4 CH 2 CH 2 N (CH : ( ) CH 2 CH 2
上記の表 1に例示した化合物のうち、 更に好適には、 化合物番号 Of the compounds exemplified in Table 1 above, more preferably, the compound number
1— 1、 1一 2、 1一 3、 1一 5、 1— 7、 1一 8、 1— 9、 1一 1 8、 1 - 2 5、 1一 26、 1一 27、 1一 28、 1— 5 1、 1— 52、 1—5 3、 1—87、1-1, 1-1-2, 1-1-3, 1-1-5, 1-7, 1-1-8, 1-9, 1-118, 1-25-2, 1-126, 1-127, 1-128, 1—5 1, 1—52, 1—5 3, 1—87,
1— 88、 1 - 9 1 1 - 93, 1 - 95 1 1 1 1 - 1 1 2 1 1 1 3、 1— 1 1 4い 1 1 1 9、 1 - 1 3 7 1 38 1 - 1 39 1 - 1 7 1-88, 1-9 1 1-93, 1-95 1 1 1 1-1 1 2 1 1 1 3, 1-1 1 4 or 1 1 1 9, 1-1 3 7 1 38 1-1 39 1-1 7
1 74 1 1 97 1 - 1 98 1 99 1 - 200 1 -25 1 74 1 1 97 1-1 98 1 99 1-200 1 -25
260 1 283 1 - 284 285 1 - 286 1 - 30 3 1 0 1 3 1 1 1 - 345 346 1 - 369 1 - 37260 1 283 1-284 285 1-286 1-30 3 1 0 1 3 1 1 1-345 346 1-369 1-37
3 7 1 1 372 1 - 3 95 396 1 - 397 1 -433 7 1 1 372 1-3 95 396 1-397 1 -43
432 1 455. 1 -456 1— 45 7、 及び、 1—458の化 合物を挙げることができる。 432 1 455. 1-456 1-457 and 1-458 can be mentioned.
上記の化合物のうち、 下記の化学名で特定される化合物は特に好適である 例示化合物 1一 1 (実施例 1の化合物）  Among the above compounds, the compounds specified by the following chemical names are particularly suitable. Exemplified Compound 111 (Compound of Example 1)
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 2— [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ (3 S) — 3 - （2 -ァ ミノェチル） ピロ リジン一 1ーィルカルボニル] ピロ リジン— 4—ィルチオ] ― 6— [ ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル] ― 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2 - ェム一 3—力ルボン酸 例示化合物 1一 2 (実施例 2の化合物） (1 R, 5 S, 6 S) 1-2-[(2 S, 4 S) 1-2-[(3 S)-3-(2-aminocetyl) pyrrolidine-1 -ylcarbonyl] pyrrolidine-4-ylthio ] ― 6— [(1 R) — 1-Hydroxityl] ― 1-Methyl-1- 1-Lubapen-1- 2-Em-3- 3-Rubonic acid Exemplified Compound 1-2 (Compound of Example 2)
( 1 R, 5 S, 6 S) — 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチル — 2— [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) 一 3— （ 2 _メチルアミノエチル） ピ 口リジン一 1—ィノレカノレポ二ノレ] ピロ リジン一 4—イノレチォ] — 1一カノレバペン — 2—ェム一 3—力ノレボン酸 例示化合物 1一 2 7 (実施例 3の化合物）  (1 R, 5 S, 6 S) — 6— [(1 R) i 1-Hydroxitytil] 1 1-methyl — 2— [(2 S, 4 S)-2-[(3 S) 1 3— (2_methylaminoethyl) pi-lysine-1 1-inolecanoleponinole] pyrrolidine-1 4-inolethio] —1canolebapen—2-em-13-potenolevonic acid Exemplified compound 1 2 7 (Example 3 Compound)
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) — 2— [ (3 S) 一 3— (2—グ ァニジノエチル） ピロリジン一 1ーィノレカルボニル] ピロリジン一 4—ィルチオ] — 6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2 一ェム一 3—力ノレボン酸 例示化合物 1一 285 (実施例 4の化合物）  (1 R, 5 S, 6 S)-2-[(2 S, 4 S) — 2— [(3 S) 1 3— (2-guanidinoethyl) pyrrolidine-1 1-inolecarbonyl] Pyrrolidine 1 4— Ilthiol] — 6— [(1 R) — 1-Hydroxityl] 1 1-Methyl-1 1-Lubapen-1 2-Em-3-3-Powernolevonic acid Exemplified compound 1-1285 (Compound of Example 4)
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ ( 2 S, 4 S) _2 - [ (3 S) 一 3— （2—グ ァニジノエチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] 一 1—メチノレピロリジン一 4—ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] ― 1—メチル— 1― カノレバペン一 2—ェム一 3—力ノレボン酸 例示化合物 1一 87 (実施例 5の化合物）  (1 R, 5 S, 6 S) — 2— [(2 S, 4 S) _2-[(3 S) 1 3— (2-guanidinoethyl) pyrrolidine-1 1-ylcarbonyl] 1 1-Methinolepyrrolidine 4-ylthio] -1-6-((1R) —1-Hydroxitytyl) -1-methyl-1-canolebapene 2-heme-3-forcenolevonic acid Exemplified compound 1-187 (Compound of Example 5)
(1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ (3 S) 一 3— (3—ァ ミノプロピル） ピロ リジン一 1—ィルカルボニル] ピロ リジン一 4ーィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2 一ェムー 3—力ノレボン酸 例示化合物 1一 88 (実施例 6の化合物）  (1 R, 5 S, 6 S) — 2— [(2 S, 4 S) 1 2-[(3 S) 1 3— (3-aminopropyl) pyrrolidine-1 1-ylcarbonyl] pyrrolidine-1 4-ylthio 1-6 — [(1R) —1-Hydroxitytyl] 1—1-Methyl-1—1 Lubapen—2—Emu3—3-Norevonic acid Exemplified compound 1—88 (Compound of Example 6)
( 1 R, 5 S, 6 S) — 6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチル — 2— [ (2 S, 4 S) 一 2— [ ( 3 S) ー 3— （ 3—メチルァミノプロピル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン— 4—ィルチオ] — 1 _カルバぺ ンー 2_ェムー 3—力ルボン酸 例示化合物 1一 1 1 3 (実施例 7の化合物） (1 R, 5 S, 6 S) — 6— [(1 R) — 1-Hydroxitytil] 1 1—Methyl — 2— [(2 S, 4 S) 1 2— [(3 S) ー 3— (3-Methylaminopropyl) pyrrolidine-1-ylcarbonyl] pyrrolidine-4-ylthio] -1-carbazole 22_emu 3 3-Rubonic acid Exemplified compound 1 1 1 1 3 (Compound of Example 7)
(1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ (2 S, 4 S) 一 2— [ (3 S) 一 3 - （3—グ ァニジノプロピル） ピロリジン一 1ーィルカルポニル] ピロリジン一 4—ィルチ ォ] — 6— [ ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル] — 1—メチルー 1一力ルバペン — 2—ェム— 3—カルボン酸 例示化合物 1一 3 7 1 (実施例 8の化合物）  (1 R, 5 S, 6 S) — 2— [(2 S, 4 S) 1 2— [(3 S) 1 3-(3-guanidinopropyl) pyrrolidine-1-ylcarbonyl] pyrrolidine-1 4-ylcho] — 6— [(1 R) — 1-Hydroxityl] — 1-Methyl-1 L-lubapen — 2-heme— 3-Carboxylic acid Exemplified compound 1 3 7 1 (Compound of Example 8)
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ (2 S, 4 S) 一 2— [ (3 S) — 3— (3—グ ァニジノプロピル） ピロ リジン一 1—ィルカルボニル] — 1—メチノレピロ リジン 一 4—ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチルー 1 一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 例示化合物 1一 26 (実施例 9の化合物）  (1 R, 5 S, 6 S) — 2— [(2 S, 4 S) 1 2— [(3 S) — 3— (3-guanidinopropyl) pyrrolidine-1 1-ylcarbonyl] — 1-methinolepyrrolidine 1-4-ylthio] 1 6 — [(1R) —1-Hydroxitytyl] 1-methyl-1 1-l-rubapene 2-emou 3-carboxylic acid Exemplified compound 1-26 (Compound of Example 9)
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 2— [ (2 S, 4 S) 一 2— [ (3 S) — 3— （2—ァ セ トイミ ドイルアミノエチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィルチオ] _ 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチルー 1― 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 例示化合物 1一 284 (実施例 1 0の化合物）  (1 R, 5 S, 6 S) 1 2— [(2 S, 4 S) 1 2— [(3 S) — 3— (2-acetoimidoylaminoethyl) pyrrolidine-1 1-ylcarbonyl] pyrrolidine 1 4 -Ylthio] _ 6-[(1 R) 1-1 -hydroxyxetyl] 1-1 -methyl-1-carbaps 1-2-1-carboxylic acid Exemplified compound 11-284 (Compound of Example 10)
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ ( 2 S , 4 S) 一 2— [ ( 3 S) 一 3— （3—ァ セ トイミ ドイルェチル） ピロリジン一 1ーィルカノレボニル] 一 1—メチノレピロリ ジン一 4ーィルチオ] —6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] ― 1—メチノレ 一 1—カノレバペン一 2—ェム一 3—力ノレボン酸 例示化合物 1一 1 1 2 (実施例 1 1の化合物）  (1 R, 5 S, 6 S) — 2— [(2 S, 4 S) 1 2— [(3 S) 1 3— (3-acetoimidylethyl) Pyrrolidine-1 1-ylcanolevonyl] One 1-Methinopyrrolidine-1-4-ylthio] —6— [(1 R) —1-Hydroxityl] —1-methinole 1 1—Canolebapene 1—2-Em 1 3—Hynolevonic acid Example 11 1)
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ (2 S, 4 S) 一 2— [ (3 S) — 3— （3—ァ セ トイ ミ ドイルプロピル） ピロ リジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン一 4一 ィルチオ] — 6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチル一 1—カル バペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 例示化合物 1一 3 70 (実施例 1 2の化合物） (1 R, 5 S, 6 S) — 2— [(2 S, 4 S) 1 2— [(3 S) — 3— (3— Cetomidoylpropyl) pyrrolidine-1-ylcarbonyl] pyrrolidine-1-4-ylthio] — 6 — [(1R) —1-Hydroxitytyl] 1—1-methyl-1-1-carbapene—2-hem—3— Carboxylic acid Exemplified compound 1-3 70 (Compound of Example 12)
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 2— [ (2 S, 4 S) 一 2— [ ( 3 S) — 3— (3—ァ セ トイミ ドイルプロピル） ピロリジン— 1—ィルカルボニル] 一 1—メチルピロ リジン一 4—ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル] — 1—メチ ル一 1—カノレバペン一 2—ェムー 3—力ノレボン酸 例示化合物 1一 259 (実施例 1 3の化合物）  (1 R, 5 S, 6 S) 1 2— [(2 S, 4 S) 1 2— [(3 S) — 3— (3-acetoimidoylpropyl) pyrrolidine— 1-ylcarbonyl] 1 1— Methylpyrrolidine-1-4-ylthio] 1-6 — [(1R) —1—Hydroxitytyl] —1—Methyl-1 1—Canolebapene 1-2—Emuu 3—Pyrolenoic acid Exemplified compound 11-259 (Example 13) Compound)
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ (2 S, 4 S) 一 2— [ ( 3 S) — 3— （2—ァ ミノェチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] — 1—メチルピロリジン一 4一 ィルチオ] — 6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1ーメチル一 1—力ノレ バペン一 2—ェム一 3—力ノレボン酸 例示化合物 1一 260 (実施例 14の化合物）  (1 R, 5 S, 6 S) — 2— [(2 S, 4 S) 1 2— [(3 S) — 3— (2-aminocetyl) pyrrolidine-1 1-ylcarbonyl] — 1-methylpyrrolidine 4-ylthio] — 6— [(1 R) — 1-hydroxyl] 1-methyl-1- 1-potene bapene 2-em-1- 3-potholenolevic acid Exemplified compound 1 260 (Compound of Example 14)
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ (2 S, 4 S) 一 1—メチル一 2— [ (3 S) 一 3— (2—メチルアミノエチル） ピロ リジン一 1—ィルカルボニル] ピロ リジン ― 4—ィルチオ] — 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] - 1—メチノレ一 1 一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 例示化合物 1一 345 (実施例 1 5の化合物）  (1 R, 5 S, 6 S) — 2— [(2 S, 4 S) 1 1-methyl-1 2— [(3 S) 1 3— (2-methylaminoethyl) pyrrolidine-1 1-ylcarbonyl] Pyrrolidine-4-4-ylthio] — 6 — [(1R) 1-1—Hydroxitytyl] -1-1-Methinole-1 1-Lubapene-1-Em-1-3-carboxylic acid Exemplified compound 11-345 (Example 15) Compound)
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ (2 S, 4 S) — 2 - [ (3 S) 一 3— (3—ァ ミノプロビル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] — 1一メチルピロリジン一 4 —ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] ― 1—メチル一 1一力 ノレバペン一 2—ェムー 3—力ノレボン酸 例示化合物 1一 346 (実施例 1 6の化合物） (1 R, 5 S, 6 S) — 2— [(2 S, 4 S) — 2-[(3 S) 1 3— (3-aminoprovir) pyrrolidine-1 1-ylcarbonyl] — 1-methylpyrrolidine 1 4 —Irthio] 1 6— [(1 R) — 1-Droxitytil] — 1—Methyl-1 1-Norevapen-1 2-Emu3 3-—Norevonic acid Illustrative Compound 11-346 (Compound of Example 16)
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ (2 S, 4 S) — 1一メチル一2— [ (3 S) ― 3— （ 3—メチルアミノブ口ピル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジ ンー 4—ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] ― 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ノレボン酸  (1 R, 5 S, 6 S) — 2— [(2 S, 4 S) — 1-methyl-1-2-((3 S) —3— (3-methylaminobutyl) pyrrolidine-1-ylcarbonyl] pyrrolidin 4—ylthio] 1 6— [(1 R) — 1-Hydroxityl] — 1-methyl- 1—Lubapen—2—Em—3—Dolenovonic acid
本発明の一般式 （ I ) を有する 1ーメチルカルバぺネム誘導体は下記の方法で 製造することができるが、 以下の説明において一般式 （ I ) の力ルバぺネム化合 物の 2位側鎖の硫黄原子の置換基を Rで示し、 一般式 （ I ) を次のように略記す る。 The 1-methylcarbapanem derivative having the general formula (I) of the present invention can be produced by the following method. In the following description, the sulfur in the 2-position side chain of the compound represented by the general formula (I) will be described. The substituent of the atom is represented by R, and the general formula (I) is abbreviated as follows.
Figure imgf000043_0001
一般式 （ I ) の力ルバぺネム化合物は、 一般式
Figure imgf000043_0001
The compound of formula (I) is represented by the general formula
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0002
(式中、 Lは脱離基を示し、 R'flはカルボキシル基の保護基を示す。 ） で表さ れるカルバぺネム化合物と一般式 (Wherein L represents a leaving group, and R ′ fl represents a carboxyl-protecting group.) A carbapenem compound represented by the general formula:
RpSH RpSH
(式中、 Rpは、 Rが水酸基、 アミノ基またはイミノ基を含む場合これらが保護 されていてもよい Rを示す。 ） で表されるメルカブタン誘導体を反応させ、 必要 に応じて保護基を除去することにより製造することができる。 また、 必要に応じ て薬理上許容できる塩若しくは誘導体に変換することができる； (In the formula, Rp is protected when R contains a hydroxyl group, an amino group or an imino group. Indicates R that may be The compound can be produced by reacting a mercaptan derivative represented by) and removing a protecting group as necessary. It can also be converted into a pharmacologically acceptable salt or derivative if necessary;
詳細には、 本発明の化合物 （ I ) は以下に図示した方法によって製造すること ができる。  Specifically, the compound (I) of the present invention can be produced by the method illustrated below.
Figure imgf000044_0001
上記式中、 R in、 L及び R pは前述したものと同意義である。
Figure imgf000044_0001
In the above formula, R in , L and R p have the same meanings as described above.
R inの 「カルボキシ基の保護基」 としては、 例えばメチル、 ェチルもしくは t —ブチルのような C Wアルキル基；ベンジル、 4—メ トキシベンジル、 4—ニト 口ベンジルもしくは 2 —二卜口べンジルのような置換基を有してもよいべンジル 基；ベンズヒ ドリル基；ァリノレ、 2—クロロアリルもしくは 2—メチルァリルの ような 2位に置換基を有してもよいァリル基； 2， 2， 2 _トリクロロェチル、 2， 2 _ジブロモェチルもしくは 2， 2 ， 2—トリブロモェチルのようなハロゲ ノエチル基または 2—トリメチルシリルェチル基をあげることができ、 好適には 4—ニト口べンジルまたはべンジル基である。 Examples of the “protecting group for the carboxy group” of R in include a C W alkyl group such as methyl, ethyl or t-butyl; benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl or 2-nitrobenzyl. A benzyl group which may have a substituent such as: a benzhydryl group; an aryl group which may have a substituent at the 2-position such as arinole, 2-chloroallyl or 2-methylaryl; 2, 2, 2 Examples thereof include a halogenoethyl group such as trichloroethyl, 2,2-dibromoethyl or 2,2,2-tribromoethyl, or a 2-trimethylsilylethyl group, and preferably a 4-nitole benzyl or benzyl group. It is.
しの 「脱離基」 は、 例えば式一 O R 11または一 S ( O ) R 12を有する基である。 A “leaving group” is, for example, a group having the formula one OR 11 or one S (O) R 12 .
R は、 メタンスノレホニノレ、 ト リ フノレオロメ タンスノレホニノレ、 エタンスノレホニ ル、 プロパンスルホニル、 イソプロノ、3ンスルホニルもしくはブタンスルホニル基 のような C Hァノレ力ンスルホニル基； フエニノレスルホニル、 ト リノレスルホニルも しくはナフチルスルホニルのような 。ァリ一ルスルホニル基； ジメチルホ スホリル、 ジェチルホスホリル、 ジプロピルホスホリル、 ジイソプロピルホスホ リル、 ジブチルホスホリル、 ジペンチルホスホリルもしくはジへキシルホスホリ ルのようなジ— アルキルホスホリル基またはジフエニルホスホリルもしくは ジトリルホスホリルのようなジ— ァリールホスホリル基を示し、 好適にはジ フエ二ノレホスホリノレ基である。 R is methane scan Honoré Honi Honoré, Application Benefits Funoreorome chest Honoré Honi Honoré, Etansunorehoni Le, propanesulfonyl, Isopurono, 3 CH Anore force Nsuruhoniru groups such as Nsuruhoniru or butanesulfonyl group; Hue Nino les sulfonyl, preparative Rinoresuruhoniru also Or like naphthylsulfonyl. Arylsulfonyl group; dialkylphosphoryl group such as dimethylphosphoryl, getylphosphoryl, dipropylphosphoryl, diisopropylphosphoryl, dibutylphosphoryl, dipentylphosphoryl or dihexylphosphoryl, or diphenylphosphoryl or ditolylphosphoryl And a diphenylphosphoryl group, preferably a diphenylphosphorinole group.
R 12は、 メチル、 ェチル、 プロピルもしくはイソプロピルのような C wアルキル 基； フルォロメチノレ、 クロロメチノレ、 フノレオロェチノレ、 クロロェチル、 フノレオ口 ブロピノレ、 ジフノレオロメチノレ、 ジフノレオロェチノレ、 ジクロロェチノレ、 トリフノレオ ロメチルもしくはトリフルォロェチルのようなハロゲノ一 C I アルキル基； 2— ァセチルァミノエチル基； 2—ァセチルァミノビニル基；置換基を有してもよい フエニルもしくはナフチルのような C 6_H1ァリール基 （該ァリール基は以下に示す 同一または異なる 1〜 3個の置換基を有してもよい。 該置換基は、 弗素、 塩素、 臭素のようなハロゲン原子； メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルのような アルキル基； メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシのような C Hアル： 3キシ基； メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 t一ブトキシカル ボニルのような （C wアルコキシ） カルボニル基；力ルバモイル、 モノ—もしく はジ— （C Hアルキル） 力ルバモイル基；ニトロ基；水酸基またはシァノ基があ げられる。 ） または置換基を有してもよいピリジルもしくはピリミジニルのよう な窒素原子を 1〜 2個有してもよいへテロアリール基 （該ヘテロァリール基は以 下に示す同一または異なる 1〜 3個の置換基を有してもよい。 その置換基は上記 ァリール基の置換基のハロゲン原子または C Hアルキル基を示す。 ） を示す。 R 12 is a C w alkyl group such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl; fluoromethinole, chloromethinole, phnoreolechinole, chloroethyl, phleoleno bropinole, diphneoleolomethinole, diphnoleoletinole, dichloroethinole, Halogeno-C I alkyl group such as trifrenorelomethyl or trifluoroethyl; 2-acetylaminoethyl group; 2-acetylaminovinyl group; optionally substituted C such as phenyl or naphthyl 6 _ H1 Ariru group (said Ariru group may have the same or different 1 to 3 substituents below the substituent are fluorine, chlorine, halogen atom such as bromine;. methyl, Echiru, Alkyl groups such as propyl, isopropyl; methoxy, ethoxy, propoxy, iso CH-alkoxy, such as ropoxy: 3-xy group; (C w alkoxy) carbonyl group, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and t-butoxycarbonyl; dirubamoyl, mono- or di- (CHalkyl) dirubamoyl group A nitro group; a hydroxyl group or a cyano group.) Or a heteroaryl group optionally having 1 to 2 nitrogen atoms such as pyridyl or pyrimidinyl which may have a substituent (the heteroaryl group is the following). It may have 1 to 3 identical or different substituents shown below, and the substituents represent a halogen atom or a CH alkyl group as a substituent of the above aryl group.
R pに含まれる 「水酸基の保護基」 としては、 例えばトリメチルシリル、 トリエ チルシリル、 t—ブチルジメチルシリルのようなトリ一 C 1 アルキルシリル基； ベンジノレオキシカノレボニノレ、 4—ニトロべンジノレォキシカノレボニノレ、 4—クロ口 ベンジルォキシカルボニル、 4—メ トキシベンジルォキシカルボニルのような置 換されていてもよいべンジルォキシカルボニル基 （該置換基は、 ニトロ、 メチル、 塩素またはメ トキシである） ；ァリルォキシカルボニル、 2—クロロアリルォキ シカルボニル、 2—メチルァリルォキシカルボニルのような 2位が置換されてい てもよぃァリルォキシカルボニル基 （該置換基は、 塩素またはメチルである） ； トリメチルシリルェチルォキシカルボニル、 2， 2 , 2—トリクロロェチルォキ シカルボニルのような 2位がトリ一 C Hアルキルシリル若しくは塩素で置換され たェチルォキシカルボニル基があげられ、 好適には 4一二トロべンジルまたは 4 一二ト口ペンジノレオキシカルボニル基である c Examples of the “hydroxyl-protecting group” contained in R p include tri-C 1 alkylsilyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, and t-butyldimethylsilyl; benzinoleoxycanoleboninole, 4-nitrobenzylinole An optionally substituted benzyloxycarbonyl group such as xycanoleboninole, 4-chlorobenzyloxycarbonyl, or 4-methoxybenzyloxycarbonyl (the substituent is nitro, methyl, chlorine or Methoxy)); aryloxycarbonyl, 2-chloroallyloxy An aryloxycarbonyl group which may be substituted at the 2-position such as cyclocarbonyl or 2-methylaryloxycarbonyl (the substituent is chlorine or methyl); trimethylsilylethyloxycarbonyl, An ethyloxycarbonyl group substituted at the 2-position with tri-CHalkylsilyl or chlorine, such as 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl, is preferably 412-trobenzyl or 4 c is a pendentoleoxycarbonyl group
R pに含まれる 「ィミノまたはァミノ基の保護基」 としては、 例えば、 ァリルォ キシカルボニル、 2—クロロアリルォキシカルボニル、 2—メチルァリルォキシ カルボニルのような 2位が置換されていてもよいァリルォキシカルボニル基 （該 置換基は、 塩素またはメチルである） ；ベンジルォキシカルボニル、 4—メチべ ンジルォキシカルボニル、 4ーメ トキシベンジルォキシカルボニル、 4—クロ口 ベンジルォキシカルボニル、 4—ニト口べンジルォキシカルボニルのような置換 されていてもよいべンジルォキシカルボニル基 （該置換基は、 メチル、 メ トキシ、 塩素またはニトロである） があげられ、 好適にはァリルォキシカルボニル基また は 4一二トロべンジルォキシカルボニル基であり、 更に好適には 4一二ト口ベン ジルォキシカルボニル基である。 本方法は、 式 （ I I ) をを有する化合物を塩基の存在下に式 （ I I I ) を有す る化合物と反応させて式 （ I V) を有する化合物を製造し （第 1工程） 、 次いで 保護基の除去反応に付して化合物 （ I ) を製造する （第 A 2工程） 方法である。 なお、 Lが式一 O R 1 1で表わされる基である場合、 出発原料となる式 （ I I ) を 有する化合物は、 D. H. Shih et al. , Heterocycles 21, 29 (1984) に記載された 方法で製造される。 Lが式一 S (〇） R 12で表わされる基である場合、 原料化合 物 （ I I ) は、 特開昭 6 2— 3 0 7 8 1号において開示されている方法に従って 製造される。 以下、 各工程について説明する： As the “protecting group for imino or amino” contained in R p, for example, even if 2-position is substituted such as aryloxycarbonyl, 2-chloroallyloxycarbonyl, 2-methylaryloxycarbonyl A good aryloxycarbonyl group (the substituent is chlorine or methyl); benzyloxycarbonyl, 4-methylbenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-cyclobenzyloxy Optionally substituted benzyloxycarbonyl groups such as carbonyl and 4-nitrobenzoyloxycarbonyl (the substituent is methyl, methoxy, chlorine or nitro); An aryloxycarbonyl group or a 412-nitrobenzyloxycarbonyl group, more preferably a 412-nitrobenzoyloxycarbonyl group. It is a carbonyl group. The method comprises reacting a compound having the formula (II) with a compound having the formula (III) in the presence of a base to produce a compound having the formula (IV) (first step), To produce a compound (I) (Step A2). When L is a group represented by the formula OR 11 , the compound having the formula (II) as a starting material is produced by the method described in DH Shih et al., Heterocycles 21, 29 (1984). Is done. When L is a group represented by the formula one S (〇) R 12, starting compound (II) is prepared according to the process disclosed in JP-A 6 2 3 0 7 8 No. 1. Hereinafter, each step will be described:
(第 1工程） (First step)
第 1工程は、 一般式 （ I V ) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 （ I I ) と一般式 （ I I I ) を有するメルカブタン誘導体 とを反応させることによって達成される。 The first step is a step of producing a compound having the general formula (IV), This is achieved by reacting the compound (II) with a mercaptan derivative having the general formula (III) in the presence of a base.
( 1) Lが、 式一OR11で表わされる基である場合 (1) When L is a group of the formula one OR 11
使用される溶剤は、 反応に関与しなければ特に限定はなく、 たとえば塩化メチ レン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 ァセ トニ トリルのような二トリル類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N- ジメチルァセ トアミ ドのようなアミ ド類、 酢酸ェチル、 酢酸メチルのようなエス テル類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル 類をあげることができ、 好適にはァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミ ドまたはテトラヒ ドロフランであり、 特に好適にはァセトニトリルである。  The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and chloroform, nitriles such as acetonitril Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, and ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane. Preferred are acetonitrile, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran, and particularly preferred is acetonitrile.
本工程において使用される塩基としては特に限定はないが好適にはトリェチル ァミン、ジィソプロピルェチルァミンのような有機ァミン類または炭酸力リウム、 炭酸ナトリゥムのような無機塩基をあげることができ、 好適にはジィソプロピル ェチルァミンである。  The base used in this step is not particularly limited, but preferably includes organic amines such as triethylamine and disopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate and sodium carbonate. And preferably diisopropylethylethylamine.
反応温度には特に限定はないが、 通常一 20°C乃至 40°C (好適には一 1 0°C 乃至 20°C) で行われる。 反応時間は 30分乃至 1 08時間 （好適には 1時間乃 至 1 8時間） である。  Although the reaction temperature is not particularly limited, the reaction is usually carried out at a temperature of from 20 to 40 ° C (preferably from 10 to 20 ° C). The reaction time is 30 minutes to 108 hours (preferably 1 hour to 18 hours).
(2) Lが、 式一 S (O) R12で表わされる基である場合 (2) When L is a group of the formula one S (O) R 12
使用される溶剤は、 本反応に関与しなければ特に限定なく、 例えばテトラヒ ド 口フラン、 ァセ トニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 水 又はこれらの混合溶剤をあげることができ、 好適にはァセトニトリルである。 使用される塩基は、 化合物の他の部分、 特に 0—ラクタム環に影響を与えない ものであれば特に限定はないが、 例えばジイソプロピルェチルァミン、 トリェチ ルァミン、 N—メチルビペリジン、 4—ジメチルァミノピリジンのような有機塩 基または炭酸力リゥム、重炭酸ナトリウムのような無機塩基をあげることができ、 好適にはジィソプロピルェチルァミンである。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, water, and a mixed solvent thereof. Acetonitrile. The base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, particularly the 0-lactam ring. For example, diisopropylethylamine, triethylamine, N-methylbiperidine, 4-dimethylamine Examples include organic bases such as minopyridine or inorganic bases such as carbonated lime and sodium bicarbonate, and preferably diisopropylethylamine.
反応温度は、 特に限定はないが、 副反応を抑えるためには比較的低温で行うの が望ましくは通常は— 20°C乃至 40°C (好適には一 1 0°C乃至 20°C) で行わ れる。 The reaction temperature is not particularly limited, but it is preferable to carry out the reaction at a relatively low temperature in order to suppress a side reaction, and it is usually -20 ° C to 40 ° C (preferably 10 ° C to 20 ° C). Done in It is.
反応時間は、 主に反応温度、 反応試薬の種類によって異なるが、 通常 1 5分間 乃至 7 5時間 （好適には 30分乃至 1 8時間） である。  The reaction time depends mainly on the reaction temperature and the type of the reaction reagent, but is usually from 15 minutes to 75 hours (preferably from 30 minutes to 18 hours).
( 1) または （2) の反応終了後、 本工程の目的化合物 （ I V) は常法に従つ て反応混合物から採取される。 たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留 去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗後、 溶剤を留去する ことによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、 再沈殿またはクロマトグラフィ一などによって更に精製することができる。 また 所望に応じて目的化合物 （ I V) を単離することなく次の工程に付すこともでき る。  After the completion of the reaction of (1) or (2), the target compound (IV) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling the solvent of the reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. Further, if desired, the target compound (IV) can be subjected to the next step without isolation.
(第 2工程） (2nd step)
第 2工程は、 化合物 （ I V) を化合物 （ I ) に変換する工程であり、 化合物の 保護基を除去することによって達成される。  The second step is a step of converting the compound (IV) into the compound (I), which is achieved by removing the protecting group of the compound.
保護基の除去はその種類によって異なるが、 一般に有機合成化学の分野におい て使用される方法によって除去される （G r e e n e & Wu t s， P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s, 2 n d E d i t i o n, 1 99 1 , J o h n W i l e y & S o n s , I n The removal of the protecting group varies depending on the type, but is generally performed by a method used in the field of synthetic organic chemistry (Greene & Wutts, Pro- tective Grouping Organic Synthesis, 2nd Edition, 1999). 1, J ohn W iley & S ons, In
C ) c C) c
(1) 保護基 Rl()が、 ベンジル、 4一二トロべンジルのような置換基を有し てもよいベンジル基またはべンズヒ ドリル基である場合、並びに、 Rpに含まれる 水酸基、 アミノ基およびィミノ基の保護基がベンジル、 4—ニトロべンジルのよ うな置換基を有してもよいベンジル基またはべンジルォキシカルボニル、 4—二 ト口べンジルォキシカルボニルのような置換基を有してもよいベンジルォキシカ ルポニル基である場合、 水素及び接触還元触媒またはアルカリ金属硫化物を用い る還元剤と反応させることにより保護基を除去することができる。 (1) When the protecting group R l ( ) is a benzyl group or a benzhydryl group which may have a substituent such as benzyl or 412 trobenzyl, and a hydroxyl group or an amino group contained in Rp Substituents such as benzyl or benzyloxycarbonyl which may have a substituent such as benzyl or 4-nitrobenzyl for the protecting group of the group or imino group; In the case of a benzyloxycarbonyl group which may have a protective group, the protective group can be removed by reacting with hydrogen and a reducing agent using a catalytic reduction catalyst or an alkali metal sulfide.
還元剤は、 例えば水素およびパラジウム一炭素のような接触還元触媒または硫 化ナトリゥムもしくは硫化力リウムのようなアル力リ金属硫化物をあげること力 S でき、 好適には水素及びパラジウム—炭素触媒である。 The reducing agent may be, for example, a catalytic reduction catalyst such as hydrogen and palladium on carbon or an alkali metal sulfide such as sodium sulfide or lithium sulfide. And preferably hydrogen and palladium-carbon catalysts.
使用される溶剤は、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 好適 にはメタノール、 エタノールのようなァノレコーノレ類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォ キサンのようなエーテル類およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。 反応温度は通常は 0 C乃至 5 0 °C (好適には 1 0で乃至 4 0 °C) であり、 反応 時間は原料化合物および還元剤の種類によって異なるが、 通常 5分間乃至 1 2時 間 （好適には 3 0分乃至 4時間） である。  The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Preferably, the solvent is anorecone such as methanol or ethanol, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, or these organic solvents. It is a mixed solvent with water. The reaction temperature is usually 0 ° C to 50 ° C (preferably 10 ° C to 40 ° C), and the reaction time varies depending on the type of the starting compound and the reducing agent, but is usually 5 minutes to 12 hours. (Preferably 30 minutes to 4 hours).
反応終了後、 目的化合物 （ I ) は常法に従って反応混合物から採取される。 た とえば反応混合物から不溶物を濾去した後、 溶剤を留去することによって得るこ とができる。  After completion of the reaction, the target compound (I) is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by filtering off insolubles from the reaction mixture and then distilling off the solvent.
( 2 ) 保護基 R 10がァリル、 2 _クロロアリル、 2—メチルァリルのような 2位が置換されていてもよいァリル基である場合、並びに、 Rpに含まれる水酸基、 アミノ基およびィミノ基の保護基がァリルォキシカルボニル、 2—クロロアリル ォキシカルボニル、 2—メチルァリルォキシカルボニルのような 2位が置換され ていてもよいァリルォキシカルボニル基である場合、 ビス （トリフエニルホスフ イン） パラジウムクロリ ド一トリブチルチンハイ ドライ ド、 テトラキス （トリフ ェニルホスフィン） パラジウム一トリブチルチンハイ ドライ ドのようなパラジゥ ム類一トリアルキルチンハイ ドライ ド類またはテトラキス （トリフエニルホスフ イン） パラジウム一 2—ェチルへキサン酸力リ若しくは 2—ェチルへキサン酸ナ トリゥムのようなパラジウム類一有機カルボン酸アルカリ金属塩類のような脱保 護剤と反応させることにより保護基を除去することができる。 (2) When protecting group R 10 is an aryl group which may be substituted at the 2-position such as aryl, 2-chloroallyl or 2-methylaryl, and protection of hydroxyl group, amino group and imino group contained in Rp When the group is an aryloxycarbonyl group which may be substituted at the 2-position, such as aryloxycarbonyl, 2-chloroallyloxycarbonyl and 2-methylaryloxycarbonyl, bis (triphenylphosphine) Palladium chloride-tributyltin hydride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium such as palladium-tributyltin hydride-trialkyltin hydride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium- 1 Like ethyl hexanoate or sodium 2-ethyl hexanoate The protective group can be removed by reacting with a deprotecting agent such as an alkali metal salt of organic palladium monocarboxylic acid.
脱保護剤は、 好適にはビス （トリフエニルホスフィン） パラジウムクロリ ドー トリブチルチンハイ ドライ ドまたはテトラキス （トリフ ニルホスフィン） パラ ジゥム一 2—ェチルへキサン酸力リである。  The deprotecting agent is preferably bis (triphenylphosphine) palladium chloride tributyltin hydride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium-1-ethylhexanoate.
使用される溶剤は、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 塩化 メチレン、 クロ口ホルム若しくは 1 , 2—ジクロルェタンのようなハロゲン化炭 化水素類、 酢酸ェチルのようなエステル類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン若 しくは 1， 2—ジメ トキシェタンのようなエーテル類、 ァセトニトリルのような 二トリル類、 メタノール、 エタノール若しくはプロパノールのようなアルコール 類、 水またはこれらの混合溶剤があげられ、 好適には塩化メチレン、 酢酸ェチル またはこれらの混合溶剤である。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane, and esters such as ethyl acetate. Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxetane, such as acetonitrile Examples thereof include nitriles, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, water and a mixed solvent thereof, preferably methylene chloride, ethyl acetate or a mixed solvent thereof.
反応温度は特に限定はないが通常一 20°C乃至 1 00°C (好適には 0DC乃至 6 0°C) で行われ、 反応時間は通常 30分乃至 48時間 （好適には 30分乃至 1 2 時間） である。 The reaction temperature is not particularly limited but is usually carried out in one 20 ° C to 1 00 ° C (preferably 0 D C to 6 0 ° C), the reaction time is generally 30 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes To 12 hours).
反応終了後、 脱保護された化合物 （ I ) は常法に従って反応混合物から採取さ れる。 たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去した後、 溶剤を留去するこ とによって得ることができる。  After completion of the reaction, the deprotected compound (I) is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by filtering off insolubles precipitated from the reaction mixture and then distilling off the solvent.
(3) 保護基 R 111が、 2, 2—ジブロモェチル、 2， 2， 2—トリクロロェ チルのようなハロゲノエチル基である場合、 亜鉛のような金属類と酢酸若しくは 塩酸のような酸類を用いた還元剤と反応させることにより保護基を除去すること ができる。 (3) When the protecting group R 111 is a halogenoethyl group such as 2,2-dibromoethyl or 2,2,2-trichloroethyl, a metal such as zinc and an acid such as acetic acid or hydrochloric acid are used. The protective group can be removed by reacting with a reducing agent.
還元剤は、 亜鉛および酢酸が好適である。  Suitable reducing agents are zinc and acetic acid.
使用される溶剤は、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 好適 にはメタノール、 エタノールのようなアルコール類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォ キサンのようなエーテル類、 酢酸のような脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水と の混合溶剤である。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but is preferably alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and fatty acids such as acetic acid. And a mixed solvent of these organic solvents and water.
反応温度は通常は 0°C乃至 40°C (好適には 1 0°C乃至 30°C) であり、 反応 時間は原料化合物および還元剤の種類によって異なるが、 通常は 5分間乃至 1 2 時間 （好適には 30分乃至 4時間） である。  The reaction temperature is usually 0 ° C to 40 ° C (preferably 10 ° C to 30 ° C), and the reaction time varies depending on the type of the starting compound and the reducing agent, but is usually 5 minutes to 12 hours. (Preferably 30 minutes to 4 hours).
反応終了後、 目的化合物 （ I ) は常法に従って反応混合物から採取される。 た とえば反応混合物から不溶物を濾去した後、 溶剤を留去することによって得るこ とができる。  After completion of the reaction, the target compound (I) is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by filtering off insolubles from the reaction mixture and then distilling off the solvent.
このようにして得られた目的化合物 （ I ) は、 必要ならば常法たとえば再結晶 法、 分取用薄膜クロマトグラフィー、 カラムクロマトグラフィーなどによって精 製することができる。  The target compound (I) thus obtained can be purified, if necessary, by a conventional method, for example, a recrystallization method, a preparative thin-layer chromatography, a column chromatography and the like.
このようにして得られた一般式 （ I ) を有する 1ーメチルカルバぺネム化合物 は、 必要に応じて、 医薬品化学、 特に ;3—ラクタム系抗生物質の分野で知られて レ、る方法または技術に従って、 生体内で加水分解を受けるェステル等の誘導体に 変換することができ、また薬理学的に許容される塩として精製することができる。 尚、 本法において用いられる原料メルカブタン化合物 （ I I I ) は、 公知の方 法、 例えば I . Ka wa mo t o e t a l . , S y n l e t t, 1 995, 575 ;特開平 2— 28 1 80号；特開平 2— 36 8 7号；特開平 4 -2 1 1 0 83号、 特開平 5— 339 26 9号または特開平 1 0— 363 70号公報に記載 された方法に準じて、 或いは後述の参考例に記載した方法に準じて製造すること ができる。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、 たと えば黄色ブドウ球菌、 枯草菌などのグラム陽性菌、 大腸菌、 赤痢菌、 肺炎桿菌、 変形菌、 セラチア、 ェンテロパクター、 緑膿菌などのグラム陰性菌およびバクテ ロイデスフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌に対して強力でバ ランスのとれた抗菌活性を示し、 メ口ぺネム耐性の緑膿菌等に対しても優れた抗 菌活性を示す。 また、 本発明の化合物 （ I ) は、 —ラクタマ一ゼに対する安定 性が高く、デヒ ドロべプチダ一ゼ一 Iに対しても安定で尿中回収率が高い。更に、 本発明の化合物 （ I ) は、 血中半減期などの体内動態に優れ、 腎臓に対する毒性 も弱い。 従って、 本発明の前記一般式 （ I ) を有する化合物またはその薬理上許 容される塩もしくは誘導体は、 例えば医薬として有用であり、 特に種々の病原菌 による細菌感染症を治療もしくは予防 （好適には治療） する抗菌剤として有用で める。 化合物 （ I ) およびその薬理上許容される誘導体若しくは塩を医薬、 特に抗菌 剤として使用する場合には、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、 賦 形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤 等による経口的又は注射剤等による非経口的に投与することができる。 1-methylcarbazanem compound having the general formula (I) thus obtained Can be converted, if necessary, to derivatives such as esters that undergo hydrolysis in vivo, according to methods or techniques known in the field of medicinal chemistry, especially; 3-lactam antibiotics, Further, it can be purified as a pharmacologically acceptable salt. The raw material mercaptan compound (III) used in the present method can be prepared by a known method, for example, I. Kawamo toetal., Synlett, 1995, 575; JP-A-2-28180; No. 3687, described according to the method described in JP-A-4-21083, JP-A-5-339269 or JP-A-10-36370, or described in Reference Examples described later. It can be manufactured according to the method described above. The compound of the present invention having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof includes, for example, Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis, Escherichia coli, Shigella, Klebsiella pneumoniae, deformed bacteria, Serratia, enteropatar, Shows strong and balanced antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria including gram-negative bacteria such as Pseudomonas aeruginosa and anaerobic bacteria such as Bacteroides fragilis. Also exhibits excellent antibacterial activity against. In addition, the compound (I) of the present invention has a high stability to lactamase, is stable to dehydrobeptidase-1 I, and has a high urinary recovery rate. Furthermore, the compound (I) of the present invention has excellent pharmacokinetics such as half-life in blood and has low toxicity to the kidney. Therefore, the compound of the present invention having the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof is useful, for example, as a medicament, particularly for treating or preventing bacterial infections caused by various pathogenic bacteria (preferably It is useful as an antibacterial agent to treat. When the compound (I) and its pharmacologically acceptable derivative or salt are used as a medicament, especially as an antibacterial agent, the compound (I) is mixed with itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient or diluent. It can be administered orally, such as tablets, capsules, granules, powders, or syrups, or parenterally, such as injections.
これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニット、 ソル ビッ トのような糖誘導体； トウモロコシデンアン、 馬鈴薯デンプン、 α—デンプ ン、 デキストリン、 カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セ ノレロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチル セノレロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシ ゥム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリゥムのようなセル口ール誘導 体； アラビアゴム；デキス トラン ； プルラン；軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミ二 ゥム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体； リン酸カルシゥ ムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシ ゥムのような硫酸塩誘導体等） 、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤；ゼラチン；ポ リビニルピロリ ドン ； マクロゴール等） 、 崩壊剤 （例えば、 前記の賦形剤； クロ スカルメロ一スナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 架橋ポリビ ニルピロリ ドンのような化学修飾された、 デンプン、 セルロース誘導体等） 、 滑 沢剤 （例えば、 タルク ；ステアリン酸； ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸 マグネシウムのようなステアリン酸金属塩； コロイ ドシリ力 ； ビーガム ； ビーズ ワックス、 ゲイロウのようなワックス類；硼酸； グリコール； フマル酸、 アジピ ン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム 塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩； ロイシン ； ラウリル硫酸ナトリウム、 ラ ゥリル硫酸マグネシゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のよう な珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等） 、 安定剤 （例えば、 メチル パラベン、 プロピルバラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類； クロロブ タノ一ノレ、 ベンジノレアルコール、 フエ二ノレエチルアルコールのようなァノレコール 類；塩化ベンザルコニゥム ； フエノ一ル、 クレゾールのようなフエノ一ル類；チ メロサール；無水酢酸； ソルビン酸等） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等） 、 懸濁化剤 （例えば、 ポリソルベート 8 0、 カルボキ シメチルセルロースナトリウム等） 、 希釈剤、 製剤用溶剤 （例えば、 水、 ェタノ ール、 グリセリン等） 等の添加物を用いて周知の方法で製造される。 These preparations contain excipients (eg, lactose, sucrose, glucose, mannitol, sol Sugar derivatives such as bit; corn denan, potato starch, starch derivatives such as α -starch, dextrin, carboxymethyl starch; crystalline senorelose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethyl senorelose Cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium; gum arabic; dextran; pullulan; light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, metasilicate aluminate Silicate derivatives such as magnesium; phosphate derivatives such as calcium phosphate; carbonate derivatives such as calcium carbonate; sulfate derivatives such as calcium sulfate; and binders (for example, Excipient; Zera Polyvinylpyrrolidone; macrogol, etc.), disintegrants (for example, the above-mentioned excipients; chemically modified starch such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, starch, cellulose derivatives, etc.) ), Lubricants (eg, talc; stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate, magnesium stearate; colloid sily; veegum; beeswax, gay wax-like waxes; boric acid; glycol; fumaric acid; Carboxylic acids such as adipic acid; sodium carboxylate such as sodium benzoate; sulfates such as sodium sulfate; leucine; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium magnesium sulfate; silicic anhydride Silicic acids such as silicic acid hydrate; starch derivatives in the above-mentioned excipients); stabilizers (for example, paraoxybenzoic acid esters such as methyl paraben and propyl paraben; chlorobutanol monohydrate, benzinole alcohol, fueh Anolecols such as dinoethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; acetic anhydride; sorbic acid, etc.), flavoring agents (eg, commonly used sweeteners) Additives such as, for example, acidulants, flavors, etc., suspending agents (for example, polysorbate 80, sodium carboxymethylcellulose), diluents, solvents for preparations (for example, water, ethanol, glycerin, etc.). In a known manner.
その使用量は症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 1回当り下 限 1 0 m g (好適には、 5 O m g ) 、 上限 2 0 0 O m g (好適には、 1 0 0 0 m g) を、 静脈內投与の場合には、 1回当たり下限 1 0mg (好適には 1 00mg) 、 上限 300 Omg (好適には、 200 Omg) を、 成人に対して 1 日当り 1乃至 6回症状に応じて投与することが望ましい。 The amount used depends on the symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 10 mg (preferably 5 O mg) per dose, the upper limit is 200 mg (preferably 10 mg). 0 0 m g), in the case of intravenous administration, the lower limit is 10 mg (preferably 100 mg) and the upper limit is 300 Omg (preferably 200 Omg) per dose, 1 to 6 times per day for adults It is desirable to administer according to.
【発明を実施するための最良の形態】 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に実施例、 参考例及び試験例をあげて、 本発明を更に詳細に説明するが、 本発明の範囲はこれに限定されるものではない。 尚、 核磁気共鳴スペク トルにつ いて特に断りのない限り、 重水中の測定にはトリメチルシリルプロピオン酸ナト リゥム一 d を内部標準物質として用い、その他の溶媒ではテトラメチルシランを 内部標準物質として用いた。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, and Test Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto. Unless otherwise specified for nuclear magnetic resonance spectra, sodium trimethylsilylpropionate-d was used as an internal standard for measurement in heavy water, and tetramethylsilane was used as an internal standard for other solvents. .
実施例 1 Example 1
( 1 R , 5 S， ー6 S ) 2 [ (2 S, 4 S) 一 2— [ (3 S 3 (2—ァ ミノェチル） ピロ リジン— 1—ィルカルボニル] ピロリジン一 4—ィルチオ] ― 6—— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] —一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2— ェムー 3—カルボン酸  (1 R, 5 S, -6 S) 2 [(2 S, 4 S) 1 2— [(3 S 3 (2-aminocetyl) pyrrolidine-1-ylcarbonyl] pyrrolidine-1 4-ylthio] ― 6— — [(1 R) — 1-Hydroxityl] — 1-Methyl- 1 — Power Lubapen 2- 2-Emu 3 — Carboxylic acid
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( 1) ( 1 R, 5 R, 6 S) — 2— （ジフエニルホスホリルォキシ） 一 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム — 3—カルボン酸 4—ニトロべンジルエステル （7 1 3mg) の乾燥ジメチノレ ホルムアミ ド （5m l ) 溶液に、 氷冷下、 （2 S， 4 S) 一 4一メルカプト— 1 一 （4一二トロべンジルォキシカルボニル） — 2— [ (3 S) 一 3— [2— （4 一二 トロべンジルォキシカノレボニイル） アミノエチル] ピロリジン一 1ーィノレ力 ルボニル] ピロ リジン （ 722 m g ) の乾燥ジメチルホルムァミ ド （ 1 0m l ) 溶液及びジイソプロピルェチルァミン （0. 2 1 m l ) を加え、 同温度で 2時間 撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水及び食塩水の順 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶剤を留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルノメタノール = 1 0Z1で溶出した 画分から粉末状の （ 1 R, 5 S, 6 S) — 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチ ル] 一 1 ーメチルー 2— [ (2 S, 4 S) - 1 - (4—ニトロベンジルォキシカ ルボニル） — 2— [ (3 S) — 3— [2— （4一二トロべンジルォキシカルボ二 ィル） アミノエチル] ピロ リジン一 1ーィルカノレボニル] ピロリジン一 4—ィル チォ] 一 1一カノレバペン一 2—ェムー 3—力ノレボン酸 4—ニ ト ロべンジルエス テル （9 1 4mg) を得た。 (1) (1 R, 5 R, 6 S) — 2— (Diphenylphosphoryloxy) 1 6— [(1 R) 1—1-Hydroxityl] 1-Methyl-1 1-Lubapen-1 2-hem — To a solution of 3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (713 mg) in dry dimethinole formamide (5 ml) was added (2S, 4S) -141-mercapto-1-1 (4-112) under ice-cooling. (2,2-((3S) -13- [2-((12-12-Trobenzoyloxycanolebonyl) aminoethyl] pyrrolidine-1-1-inoleyl-rubonyl] pyrrolidine (722 mg) Dimethylformamide (10ml) The solution and diisopropylethylamine (0.21 ml) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the fraction eluted with ethylmethanol acetate = 10Z1, powder (1R, 5S, 6S) — 6— [(1R) 1-Hydroxylethyl] 1-Methyl-2 — [(2S, 4S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) —2 — [(3S) —3— [2— (4 2-Trobenzoyloxycarbyl) aminoethyl] pyrrolidine-1-ylcanolevonyl] pyrrolidine-4-ylthio-1-11-canolebapen-2-enemu 3-nitrophenolic acid 4-nitro Benzyl ester (914 mg) was obtained.
赤外線吸収スペク トル （KB r ) vmax c m"1 ： 3414, 1773, 1713, 1648, 1607, 1522, 1445, 1404, 1346. Infrared absorption spectrum (KBr) vmax cm " 1 : 3414, 1773, 1713, 1648, 1607, 1522, 1445, 1404, 1346.
核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 OMH z， CDC13) δ ppm： 1.24-1.29 (3H, m), 1.37 (3H， d, J=6.1Hz), 1.42-2.37 (7H, m) , 2.60 - 2.74 (1H, m) , 2.83 - 3.02 (1H， m) , 3.10-4.05(10H, m), 4.22— 4.30 (2H， m) , 4.44 - 4.58 (1H, m)， 4.82— 4.87 (1H， m), 5.00-5.53 (6H, m) , 7.42— 7.67 (6H, m) , 8.21-8.24 (6H, m) . Nuclear magnetic resonance spectra (2 7 OMH z, CDC1 3 ) δ ppm: 1.24-1.29 (3H, m), 1.37 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.42-2.37 (7H, m), 2.60 - 2.74 (1H, m), 2.83-3.02 (1H, m), 3.10-4.05 (10H, m), 4.22-4.30 (2H, m), 4.44-4.58 (1H, m), 4.82-4.87 (1H, m) , 5.00-5.53 (6H, m), 7.42--7.67 (6H, m), 8.21-8.24 (6H, m).
(2) ( 1 ) で得られた化合物 （9 1 3 mg) をテトラヒ ドロフラン （ 1 2 m l ) —水 （6 m l ) に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素触媒 （ 1. 8 g) を加え、 室温で 9 0分水素添加を行なった。 触媒を濾去し、 濾液を減圧濃縮してテトラヒ ドロフランを除いた後、 エーテルで洗浄し、 水層を減圧濃縮した。 残渣を逆相力 ラムクロマ トグラフィー （ナカライテスタ製、 コスモシール 75C18- PREP) に付し、 1 0%ァセトニトリル—水で溶出した画分を凍結乾燥して粉末状の目的化合物 ( 1 24mg) を得た。  (2) The compound (913 mg) obtained in (1) was dissolved in tetrahydrofuran (12 ml) —water (6 ml), and 10% palladium on carbon catalyst (1.8 g) was added. Hydrogenation was performed at room temperature for 90 minutes. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to remove tetrahydrofuran, washed with ether, and the aqueous layer was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to reversed-phase ram chromatography (Cosmosil 75C18-PREP, manufactured by Nakarai Tester), and the fraction eluted with 10% acetonitrile-water was lyophilized to obtain the desired compound (124 mg) in powder form. Was.
赤外線吸収スぺク トル （KB r ) vmax c m一1 : 3389, 1755, 1629, 1453, 1387, 1312. Infrared absorption spectrum (KBr) vmax cm- 1 : 3389, 1755, 1629, 1453, 1387, 1312.
核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MH z , D20) δ ppm： 1.21 (3H, d, J=7.2Hz), 1.30(3H, d， J=6.4Hz) , 1.55-1.90 (4H, m)， 2.07-2.45 (2H, m)， 2.70- 2.82 (1H， m) , 3.00-3.28 (5H, m) , 3.32- 3.87 (6H, m) , 3· 95 - 4.07 (1H， m) , 4.19-4.30 (2H, m) . 実施例 2 Nuclear magnetic resonance spectra (4 0 0MH z, D 2 0) δ ppm: 1.21 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.55-1.90 (4H, m) , 2.07-2.45 (2H, m), 2.70- 2.82 (1H, m), 3.00-3.28 (5H, m), 3.32- 3.87 (6H, m), 3.95-4.07 (1H, m), 4.19- 4.30 (2H, m). Example 2
( 1 R, 5 S, 6 S) - 6 - [— ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル] 一 1—メチル (1 R, 5 S, 6 S)-6-[— (1 R) — 1—Hydroxityl] 1 1-Methyl
2— [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S)一一 3— (2—メチルァミノェチル） ピ 口 リ 1ーィノレカノレボニノレ] ピロ リ 4ーィルチオ Ί 一 1一力ルバペン2— [(2 S, 4 S)-2-[(3 S) 1 1 3— (2—Methylaminoethyl) Force luba pen
2—ェムー 3—力ルボン酸 2-Emu 3-Rubonic acid
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
(2 S， 4 S) — 4—メルカプト一 2— [ ( 3 S) — 3— [ 2 - [N—メチル 一 N— （ 4一二トロべンジルォキシカルボニル） ァミノ] ェチル] ピロリジン一 1—ィノレカノレボニノレ] — 1— ( 4—ニトロペンジノレオキシカノレボニノレ） 一ピロリ ジン （1 7 7mg) を用いて実施例 1— (1) および （2) と同様の方法で粉末 状の目的化合物 （30mg) を得た。 (2 S, 4 S) — 4—Mercapto-1 2— [(3 S) — 3— [2-[N-Methyl-1-N— (412-Trobenzyloxycarbonyl) amino] ethyl] Pyrrolidine-1 —Inolecanoleboninole] — 1— (4-Nitropendinoleoxycanoleboninole) Powdered in the same manner as in Examples 1- (1) and (2) using 1-pyrrolidine (177 mg). The desired compound (30 mg) was obtained.
赤外線吸収スぺク トル（KB r ) vmax c m—1： 3318, 1758, 1632, 1604, 1455, 1385, 1314. Infrared absorption spectrum (KBr) vmax cm— 1 : 3318, 1758, 1632, 1604, 1455, 1385, 1314.
核磁気共鳴スペク トル （2 7 0MH z , D20) δ ppm： 1.22 (3H, d, J=7.1Hz), 1.30(3H， d， J=6.4Hz), 1.53 - 1.91 (4H, m)， 2.04- 2.43 (3H, m), 2.73 (3H, s) , 3.00- 3.21 (4H, m), 3.33-3.89 (7H, m) , 3.91 - 4.03 (1H, m) , 4.17—4.30 (2H, m) . 実施例 3 Nuclear magnetic resonance spectra (2 7 0MH z, D 2 0) δ ppm: 1.22 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.53 - 1.91 (4H, m) , 2.04- 2.43 (3H, m), 2.73 (3H, s), 3.00- 3.21 (4H, m), 3.33-3.89 (7H, m), 3.91-4.03 (1H, m), 4.17-4.30 (2H, m) .Example 3
( 1 R, 5 S， 6 S) 2 [ ( 2 S, —4 S )一一 2— [ ( 3 S) 3 ( 2—グ ァニジノエチル） ピ口 2ジンー 1ーィルカルボニル Ί ピロ リジン一 4—ィルチオ Ί — 6— [ J 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] — 1一メチル一 1一力ルバペン一 2 一ェム一 3—力ノレボン酸 H (1 R, 5 S, 6 S) 2 [(2 S, —4 S) 1 1 2— [(3 S) 3 (2 — guanidinoethyl) Pia 2 gin-1-ylcarbonyl Ί Pyrrolidine-1 4-ylthio Ί — 6— [J 1 R) 1 1—Hydroxityl] — 1 Methyl 1 1 1 Lubapen 1 2 1 Em 3 3 — Force Norlevonic acid H
-NHCNH2 -NHCNH 2
( 1) ( 1 R, 5 R， 6 S) 一 2— (ジフエニルホスホ 6一 [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム(1) (1 R, 5 R, 6 S) 1-2-(Diphenylphospho 6-1 [(1 R) 1-1-Hydroxityl] 1-1-Methyl-1-1-Lubapen-1-2-hem
— 3—力ノレボン酸 4—ニトロべンジノレエステノレ （4. 8 g ) のァセトニトリル (50m l ) 溶液に、 氷冷下、 （2 S, 4 S) — 2— [ (3 S) 一 3— [2 - [2， 3—ビス （4一二トロべンジルォキシカルボニル） グァニジノ] ェチル] ピロリ ジン一 1—ィルカノレボニル] 一 4—メノレカプト一 1一 （4一二トロべンジルォキ シカルボニル） ピロリジン （6. 7 g) のァセ トニトリル （70m l ) 溶液及び ジイソプロピルェチルァミン （1. 4m l ) を加え、 同温度で 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水及び食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶剤を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル /メタノール = 1 9/ 1で溶出した画分から粉 末状の （1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) - 2- [ (3 S) - 3- [2 — [2， 3—ビス （4一二トロべンジルォキシカルボニル） グァニジノ] ェチル] ピロ リジン一 1ーィルカルボニル] ピロ リジン一 4—ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチノレ] 一 1—メチノレー 1—カノレバペン一 2—ェム一 3—力ノレ ボン酸 4—ニトロべンジルエステル （5. 9 g) を得た。 — 3-—Norevonic acid 4-nitrobenzinoleestenole (4.8 g) in acetonitrile (50 ml) solution under ice-cooling, (2 S, 4 S) — 2— [(3 S) 1 3 — [2- [2,3-Bis (412-trobenzoyloxycarbonyl) guanidino] ethyl] pyrrolidin-1-ylcanolevonyl] -14-menolecapto-111 (412-trovensiloxycarbonyl) pyrrolidine A solution of (6.7 g) in acetonitrile (70 ml) and diisopropylethylamine (1.4 ml) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the fraction eluted with ethyl acetate / methanol = 19/1, a powdery (1R, 5S, 6S)-2-[( 2 S, 4 S)-2- [(3 S)-3- [2 — [2,3-bis (412-trobenzoyloxycarbonyl) guanidino] ethyl] pyrrolidine 1-ylcarbonyl] pyrrolidine 1 4-ylthio] 1-6 — [(1R) —1-Hydroxishechnole] 1—1-Methinole 1—Canolebapene 1—2-Em-3—3-Nitrobenzyl 4-nitrobenzyl ester (5.9 g) was obtained. Was.
核磁気共鳴スペク トル （2 7 0MH z , CDC1 ) δ ppm： 1.25-1.30 (3H, m) , 1.36 (3Η, d， J=6.2Ηζ)， 1.48—2.40 (8H， m) , 2.56 - 2.77 (IH, m), 2.88- 3.04 (IH, m), 3.10-4.30(13H, m) , 4.43 - 4.60 (IH, m)， 5.49— 5.53 (6H， m) , 7.38— 7.71 (6H, m) , 8.13-8.36 (6H, m) .  Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDC1) δ ppm: 1.25-1.30 (3H, m), 1.36 (3Η, d, J = 6.2Ηζ), 1.48—2.40 (8H, m), 2.56-2.77 ( IH, m), 2.88- 3.04 (IH, m), 3.10-4.30 (13H, m), 4.43-4.60 (IH, m), 5.49—5.53 (6H, m), 7.38—7.71 (6H, m), 8.13-8.36 (6H, m).
(2) (1) で得られた化合物 （5. 9 g) をテトラヒ ドロフラン （250 m l ) —水 （1 60m l ) に溶解し、 20 %水酸化パラジウム炭素触媒 （8. 9 g) を加え、 室温で 90分水素添加を行なった。 触媒を濾去し、 濾液を減圧濃縮 してテトラヒ ドロフランを除いた後、 エーテルで洗浄し、 水層を減圧濃縮した。 残渣を逆相カラムクロマ トグラフィー （ナカライテスク製、 コスモシール (2) The compound (5.9 g) obtained in (1) was dissolved in tetrahydrofuran (250 ml) —water (160 ml), and a 20% palladium hydroxide carbon catalyst (8.9 g) was added. Hydrogenation was performed at room temperature for 90 minutes. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to remove tetrahydrofuran, washed with ether, and the aqueous layer was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to reverse phase column chromatography (Nakarai Tesque, Cosmo Seal
75C18PREP) に付し、 1 0%ァセトニトリル—水で溶出した画分を凍結乾燥して粉 末状の目的化合物 （ 1. 1 3 g) を得た。  75C18PREP), and the fraction eluted with 10% acetonitrile-water was lyophilized to obtain a powdery target compound (1.13 g).
赤外線吸収スぺク トル（KB r ) vmax c m"1： 3344, 1754, 1629， 1454， 1389, 1312. Infrared absorption spectrum (KBr) vmax cm " 1 : 3344, 1754, 1629, 1454, 1389, 1312.
核磁気共鳴スペク トル （40 0MH z， D20) 6 ppm： 1.22 (3H, d， J=7.2Hz) , 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), L 55 - 1.80 (4H, m)， 2.17-2.41 (2H, m) , 2.69 - 2· 81 (1H, m), 3.02- 3.85 (11H， m) , 3.94-4.07 (1H, m) , 4.19-4.28 (2H, m) . 実施例 4 Nuclear magnetic resonance spectra (40 0MH z, D 2 0 ) 6 ppm: 1.22 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4Hz), L 55 - 1.80 (4H, m) , 2.17-2.41 (2H, m), 2.69-2 · 81 (1H, m), 3.02- 3.85 (11H, m), 3.94-4.07 (1H, m), 4.19-4.28 (2H, m). Four
( 1 R, 5 S， 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) - 2 - [ ( 3 S) - 3 - (2—グ ァニジノエチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] — 1—メチルピロリジン一 4ーィルチオ] — 6— [ ( 1 R) - 1 -ヒ ドロキシェチル] 二 1ーメチルー 1一 力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸  (1 R, 5 S, 6 S)-2-[(2 S, 4 S)-2-[(3 S)-3-(2-guanidinoethyl) pyrrolidine-1-ylcarbonyl] — 1-methylpyrrolidine-1 4 -Ylthio] — 6— [(1 R)-1 -Hydroxyshetyl] 2- 1-methyl-1 1-Lubapene 2- 2-Em-1- 3-Rubonic acid
Figure imgf000057_0001
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( 2 S, 4 S) — 2— [ (3 S) - 3 - [2— [2, 3—ビス （4一二トロべ ンジルォキシカルボニル） グァニジノ] ェチル] ピロリジン一 1ーィルカルボ二 ル] _ 4一メルカプト一 1一メチルピロリジン （8 8 7mg) を用いて実施例 3 一 ( 1 ) および （2) と同様の方法で粉末状の目的化合物 （8 6 mg) を得た。 赤外線吸収スぺク トル（KB r ) vmax c m'1： 3335, 1758, 1629， 1453, 1385, 1339, 1315. (2 S, 4 S) — 2— [(3 S) -3-[2— [2,3-bis (412-trobenzoyloxycarbonyl) guanidino] ethyl] pyrrolidine-1-ylcarbyl] _ (4) A powdery target compound (86 mg) was obtained in the same manner as in Examples (1) and (2) using 1-mercapto-111-methylpyrrolidine (888 mg). Infrared absorption scan Bae-vector (KB r) vmax c m ' 1: 3335, 1758, 1629, 1453, 1385, 1339, 1315.
核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MH z , D20) δ ppm： 1.21(3H, d, J=7.3Hz) , 1.30(3H, d， J=6.3Hz) , 1.54—1.77 (4H, m) , 2.05 - 2.38 (2H， m) , 2.30 (3H, s)， 2.72-2.91 (2H, m)， 3.03- 3.17 (2H, m)， 3.23-3.76 (7H, m) , 3.77- 3.92 (2H, m), 4.17-4.28 (2H, m) . 実施例 5 Nuclear magnetic resonance spectra (4 0 0MH z, D 2 0) δ ppm: 1.21 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.54-1.77 (4H, m) , 2.05-2.38 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.72-2.91 (2H, m), 3.03- 3.17 (2H, m), 3.23-3.76 (7H, m), 3.77- 3.92 (2H, m), 4.17-4.28 (2H, m). Example 5
( 1 R, 5 S， —6 S ) - 2 - C (2 S， 4 S) 一 2— [ ( 3 S) — 3— ( 3—ァ ミノプロピル) ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン一 4—ィルチオ] - 6 - [ ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル] — 1—メチルー 1—力ルバペン— 2 —ェム一 3—力ノレボン酸  (1 R, 5 S, —6 S)-2-C (2 S, 4 S) 1 2 — [(3 S) — 3 — (3 -aminopropyl) pyrrolidine- 1 -ylcarbonyl] Pyrrolidine-1 -ylthio ]-6-[(1 R) — 1-Hydroxitytyl] — 1-Methyl- 1 —Lubapen— 2 —Em-1- 3—Norevonic acid
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
(2 S, 4 S) — 4—メルカプト一 1一 （4—ニトロべンジルォキシカルボ二 ル） — 2— [ ( 3 S) - 3 - [3— （4一二トロべンジルォキシカルボニイル） ァミノプロピル] ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン （6 64mg) を用いて実施例 3— (1 ) および （2) と同様の方法で粉末状の目的化合物 （1 7 5mg) を得た。 (2 S, 4 S) — 4—Mercapto-111 (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) — 2— [(3 S)-3-[3— (412 Trovenyloxycarbonyl Nyl) aminopropyl] pyrrolidine-1-ylcarbonyl] pyrrolidine (666 mg) was obtained in the same manner as in Examples 3- (1) and (2) to obtain the desired compound (175 mg) in powder form.
赤外線吸収スぺク トル（KB r ) vmax c m— 1： 3384, 1755, 1630, 1605, 1455， 1387, 1312. Infrared absorption spectrum (KBr) vmax cm— 1 : 3384, 1755, 1630, 1605, 1455, 1387, 1312.
核磁気共鳴スペク トル （40 0MH z， D20) δ ppm： 1.22 (3H, d， J=7.2Hz) , 1.30(3H， d, J=6.3Hz)， 1.43-1.82 (6H， m)， 2.05—2.38 (2H， m) , 2.69-2.80 (1H, m) , 2.97-3.23 (5H, m) , 3.33- 3.86 (6H, m) , 3.94— 4.05 (1H, m) , 4.18-4.28 (2H, m) . 実施例 6 Nuclear magnetic resonance spectra (40 0MH z, D 2 0 ) δ ppm: 1.22 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.43-1.82 (6H, m), 2.05-2.38 (2H, m), 2.69-2.80 (1H, m), 2.97-3.23 (5H, m), 3.33- 3.86 (6H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.18-4.28 (2H , m). Example 6
( 1 R, 5 S， 6 S) 一 6— C ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル， - 1―メチル 一 2— [ (2 S, 4 S) - 2 - [ ( 3 S) - 3 - ( 3—メチルァミノプロピル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ヒニ リ ^ン了 4—ィルチオ] — 1一力ルバ _ぺ ンー 2—ェムー 3—.
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(1 R, 5 S, 6 S) 1-6-C (1 R) 1-1-hydroxyl,-1-Methyl-2-[(2 S, 4 S)-2-[(3 S)-3- (3-Methylaminopropyl) pyrrolidine- 1-ylcarbonyl] hinirin 4- 4-ylthio] — 1-luba _ ぺ 2--ム ー m ム ー 3-
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(2 S, 4 S) —4—メルカプト一 2— [ ( 3 S) — 3— [3— N—メチル一 N— （4一二トロペンジノレオキシカルボニイル） ァミノプロピル] ピロリジン一 1—ィルカルボニル] - 1 - (4一二トロペンジノレオキシカノレポニル） ピロリジ ン （1. 1 5 g) を用いて実施例 3— （1) および （2) と同様の方法で粉末状 の目的化合物 （26 1 mg) を得た。 (2 S, 4 S) —4—Mercapto-1 2— [(3 S) — 3— [3-N—Methyl-1-N— (412-tropendinoleoxycarbonyl) aminopropyl] pyrrolidine-1-ylcarbonyl] -1-(4-Tropopendinoleoxycanoleponyl) pyrrolidin (1.15 g) was prepared in the same manner as in Example 3 (1) and (2) in the form of powdered compound (26). 1 mg).
赤外線吸収スぺク トル （KB r ) vmax c m— 1： 3394, 1757, 1632, 1600, 1454, 1386, 1313. Infrared absorption spectrum (KBr) vmax cm— 1 : 3394, 1757, 1632, 1600, 1454, 1386, 1313.
核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MH z , D20) δ ppm： 1.22 (3H, d, J=7.2Hz), 1.30 (3H, d， J=6.4Hz) , 1.45- 1.80 (6H, m) , 2.07-2.36 (2H, m) , 2.68-2.78 (1H, m) , 2.72 (3H, s), 3.00-3.32 (5H, m) , 3.35— 3.85 (6H， m), 3.94 - 4.05 (1H, m) , 4.18- 4.28 (2H, m). 実施例 7 Nuclear magnetic resonance spectra (4 0 0MH z, D 2 0) δ ppm: 1.22 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.45- 1.80 (6H, m) , 2.07-2.36 (2H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.00-3.32 (5H, m), 3.35— 3.85 (6H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.18- 4.28 (2H, m).
( 1 R 5 S， 6 S) — 2— 「 （2 S, 4 S) 一 2— [ (3 S) — 3— （3—グ ァニジノプロピル） ピロ ^ジンニ 一^レカル—ボニル] ピロリジン一 4一ィルチ ォ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] — 1—メチル一 1 - ^ルバペン _ — 2—ェム一 3—力ノレボン酸  (1 R 5 S, 6 S) — 2— “(2 S, 4 S) 1 2— [(3 S) — 3— (3-guanidinopropyl) pyro ^ ginni 1 ^ recar-bonyl] pyrrolidine 1 41 6-[(1R) 1-1-Hydroxitytyl] — 1-Methyl-1--Lubapen _ — 2-Em-1-3-FeNolevonic acid
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(2 S, 4 S) — 2— [ ( 3 S 3 [ 3— [ 2 , 3—ビス （4一二トロ ンジルォキシカルボニル） グァニジノ] プロピル] ピロリジン一 1ーィルカルボ ニル] ― 4一メルカプト- 1 - ( 4一二ト口べンジルォキシカルボニル） -ピロリジ ン （ 1. 2 2 g) を用いて実施例 3— （ 1 ) および （2) と同様の方法で粉末状 の目的化合物 （2 24mg) を得た。 (2 S, 4 S) — 2— [(3 S 3 [3— [2, 3—bis (4 Example 3 using guanidino] propyl] pyrrolidine-1-ylcarbonyl] -4-1-mercapto-1- (4-212-pentoxycarbonyl) -pyrrolidinine (1.22 g). — The powdery target compound (224 mg) was obtained in the same manner as in (1) and (2).
赤外線吸収スぺク トル（KB r ) vmax c m— 1： 3339， 1756, 1630, 1455, 1386, 1312. Infrared absorption spectrum (KBr) vmax cm— 1 : 3339, 1756, 1630, 1455, 1386, 1312.
核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MH z , D,0) δ ppm： 1.22 (3H, d， J=7.2Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz)， 1.42— 1.72 (6H， m) , 2.06— 2.34 (2H， m) , 2.69-2.80 (1H, ra), 3.02 - 3.85(11H， m)， 3.93— 4.05 (1H， m)， 4.24-4.33 (2H, m) . 実施例 8  Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, D, 0) δ ppm: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.42—1.72 (6H, m) , 2.06-2.34 (2H, m), 2.69-2.80 (1H, ra), 3.02-3.85 (11H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.24-4.33 (2H, m).
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S， 4 S) 一 2— [ ( 3 S) — 3— (3 - 7ニニジノプロピル） ピロ リジン一 1—ィルカルボニル Ί — 1—メチルピロリジン 一 4ーィルチオ] -_6 - [ ( 1 R) 一 1 —ヒ ドロキ ^^チノヒ] — 1ーメチル一 一カノレバペン一 2—ェム一 3—力ノレボン酸  (1 R, 5 S, 6 S)-2-[(2 S, 4 S) 1 2— [(3 S) — 3— (3-7 ninidinopropyl) pyrrolidine-1 1-ylcarbonyl Ί — 1— Methylpyrrolidine-1-4-ylthio] -_6-[(1 R) 1 1 —Hydroxy ^^ Tinohi] — 1-Methyl-1-canolebapene 2-Em-1 3-FeNolevonic acid
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(2 S， 4 S) — 2— [ (3 S) — 3— [ 3 - [2， 3—ビス （4一二トロべ 'ォキシカルボニル） グァニジノ] プロピル] — 4一メルカプト一 1—メチ ルビ口 リジン一 1 —ィルカルボニル] ピロ リジン （ 1. 0 3 g) を用いて実施例 3— （ 1 ) および （2) と同様の方法で粉末状の目的化合物 （2 9 1 mg) を得 た。 (2 S, 4 S) — 2— [(3 S) — 3— [3-[2,3-bis (412-trobeoxycarbonyl) guanidino] propyl] — 4-mercapto-1-1-methyl Using a method similar to that of Example 3 (1) and (2), using ruby-mouth lysine-1 1-ylcarbonyl] pyrrolidine (1.03 g), a powdery target compound (291 mg) was obtained. .
赤外線吸収スぺク トル（KB r ) vmax c m"1： 3343, 1757, 1630, 1454, 1386, 1339, 1314. Infrared absorption spectrum (KBr) vmax cm " 1 : 3343, 1757, 1630, 1454, 1386, 1339, 1314.
核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MH z , D20) δ ppm： 1.20 (3H, d, J=7.2Hz) , 1.30(3H, d, J=6.2Hz), 1.40 - 1.73 (6H， m) , 2.04-2.40 (2H, m) , 2.36 (3H, s), 実施例 9 Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, D 20 ) δ ppm: 1.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.40-1.73 (6H, m), 2.04-2.40 (2H, m), 2.36 (3H, s), Example 9
( 1 R, 5 S， 6 S) - 2 - [ (2 S， 4 S) 一 2— [ ( 3 S) _ 3 - （2—ァ セ トイミ 卜； _ィルァ _ミノエチル） ピロ リジン一 1 —ィルカルボニル] ピロリジン二 4ーィルチオ] — 6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1一メチル一 1一 力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸  (1 R, 5 S, 6 S)-2-[(2 S, 4 S) 1 2-[(3 S) _ 3-(2-acetamit; _yla _minoethyl) pyrrolidine 1- Ylcarbonyl] pyrrolidine-2 4-ylthio] — 6— [(1 R) — 1-droxitytyl] 1 1 1 methyl 1 1 1 lubapen 1 2 — hem 1 3 — rubonic acid
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( 2 S , 4 S) — 4—メノレカプト一 1一 （4—ニトロべンジルォキシカルボ二 ル） — 2— [ (3 S) - 3 - [2 - [ (4一二トロンジルォキシカルボニル） 了 セトイ ミ ドイル] アミノエチル] ピロリジン一 1ィルカルボニル] ピロリジンを 用いて実施例 3— ( 1 ) および （2) で述べた法と同様にして目的化合物を合成 することができる。 実施例 1 0 (2 S, 4 S) — 4-Menolecapto-111 (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) — 2— [(3 S)-3-[2-[(4-12thronzyloxycarbonyl) The desired compound can be synthesized in the same manner as described in Examples 3- (1) and (2) using cetimimidyl] aminoethyl] pyrrolidine-1-ylcarbonyl] pyrrolidine. Example 10
( 1 R, 5 S , 6 S) — 2— [ (2 S, 4 S) — 2— [ ( 3 S) 一 3一 ( 3ーァ セ トイミ ドイルェチル) ピロリ ン一 —イ ノヒカルボニル - 1—メチルピロリ. ジン一 4—ィルチオ] — 6— [ ( 1 R) 一 1 —ヒ ドロキシェチル Ί 一 1一メチル ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸  (1 R, 5 S, 6 S) — 2— [(2 S, 4 S) — 2— [(3 S) 1 3 1 (3 セ ェ イ ル イ ル)) ピ ロ ピ ロ イ イMethylpyrroli. Din-4-ylthio] — 6— [(1 R) 1 1 —Hydroxityl Ί 1 1-Methyl-1 -1-Lubapen-1 2-Em-1 3-Carboxylic acid
NH NHCCH3 (2 S， 4 S) 一 4一メルカプト一 1ーメチルー 2— [ ( 3 S) — 3— [2— [ (4一二トロべンジルォキシカルボニル） ァセ トイミ ドイル] アミノエチル] ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジンを用いて実施例 3— (1) および ( 2 ) で述べた方法と同様にして目的化合物を合成することができる。 実施例 1 1 NH NHCCH 3 (2 S, 4 S) 14-mercapto- 1-methyl-2-— [(3 S) — 3— [2-— [(412-trobenzoyloxycarbonyl) acetoimidoyl] aminoethyl] pyrrolidine-1 [Ylcarbonyl] pyrrolidine can be used to synthesize the target compound in the same manner as described in Example 3- (1) and (2). Example 1 1
( 1 R, 5 S , 6 S) 2— 「 （2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S 3— （3—ァ ミ ドイルプロピノレ） ピロリジン一 1ーィノレ力ノレボニル Ί ピロリジン一 4—ノレ チォ] 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1ーメチルー 1 ルペン 一 2—ェムー 3—カルボン酸  (1 R, 5 S, 6 S) 2 — “(2 S, 4 S)-2-[(3 S 3 — (3-amidoylpropinole) pyrrolidine-1 1-inoleno-norebonyl Ί pyrrolidine-1 4-norrethio] 1-6 — [(1R) —1-Hydroxityl] 1-Methyl-1 Lupine 1-2-Emu 3-Carboxylic acid
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(2 S, 4 S) —4一メルカプト一 1一 （4一二トロべンジルォキシカルボ二 ル） 一 2— [ (3 S) — 3— [3— [ (4一二トロべンジルォキシカルボニル） ァセ トイミ ドイル] ァミノプロピル] ピロリジン— 1ーィルカルボニル] ピロリ ジンを用いて実施例 3— ( 1) および （2) で述べた方法と同様にして目的化合 物を合成することができる。 実施例 1 2 (2 S, 4 S) —4 1-mercapto-1-1 (4-12-trobenzoyloxycarbonyl) 1 2-— ((3 S) — 3— [3-— [ The desired compound can be synthesized in the same manner as described in Examples 3- (1) and (2) using [xycarbonyl) acetimidoyl] aminopropyl] pyrrolidine-1-ylcarbonyl] pyrrolidine. Example 1 2
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 2— [ (2 S, 4 S) — 2— [ (3 S) 3— （ 3—ァ セ トイミ ドィルプ口ピル） ピロ リ 1 ボニル] 一 1—メチルピ口 リジン一 4ーィルチオ] — 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 1ーメチ ルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ノレボン酸
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(1 R, 5 S, 6 S) 1 2— [(2 S, 4 S) — 2— [(3 S) 3— (3-acetomidyl pill) pyrroli 1-bonyl] 1-1-Methylpi Mouth lysine-1 4-ylthio] — 6— [(1 R) 1 1—hydroxyxethyl] 1 1-methyl 1 1 lubapen 1 2 emu 3 3 — olevonic acid
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( 2 S , 4 S) - 2 - [ ( 3 S) — 3— [3— ： （ 4—ニトロべンジルォキシ カルボニル） ァセ トイ ミ ドイル] ァミノプロピル] ピロ リジン— 1—ィルカルボ ニル] — 1ーメチルー 4—メルカプトピロリジンを用いて実施例 3— （1) およ び （2) で述べた方法と同様にして目的化合物を合成することができる。 実施例 1 3 (2 S, 4 S)-2-[(3 S)-3-[3-: (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) acetoimidoyl] aminopropyl] pyrrolidine-1-ylcarbonyl]-1-methyl-4 —Using mercaptopyrrolidine, the target compound can be synthesized in the same manner as described in Example 3 (1) and (2). Example 13
( 1 R, 5 S, 6 S) 2— [ ( 2 S , 4 S) 2 [ (3 S) — 3— (2—ァ (1 R, 5 S, 6 S) 2— [(2 S, 4 S) 2 [(3 S) — 3— (2—
_ミノエチル） ピロ リジン一 1—ィノレカノレボニノレ"] — 1ーメチノレピロリジン一 4一 ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル] — 1一メチル一 1一カル バペン一 2一ェム一 3—カルボン酸 _Minoethyl) pyrrolidine 1 1-inolecanolevoninole "] — 1-methinolepyrrolidine 1 4-ylthio] 1 6 — [(1R) —1-hydroxyl] —1-methyl-1 1-carbene 2-1-3-carboxylic acid
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(2 S, 4 S) —4—メルカプト一 1—メチル一 2— [ (3 S) 一 3— [2— (4一二トロべンジルォキシカルボニル） アミノエチル] ピロリジン一 1—ィル カルボニル] ピロリジンを用いて実施例 3— （1) および （2) で述べた方法と 同様にして目的化合物を合成することができる。 実施例 1 4 (2 S, 4 S) —4-Mercapto-1 1-methyl-1 2— [(3 S) 1 3— [2— (4-12 trobenzylyloxycarbonyl) aminoethyl] pyrrolidine-1 1-ylcarbonyl Using pyrrolidine, the target compound can be synthesized in the same manner as described in Examples 3- (1) and (2). Example 14
( 1 R , _5 S , 6 S) — 2— [ (2 S, 4 S) 1—メチルー 2— [ ( 3 S) - (1 R, _5 S, 6 S) — 2— [(2 S, 4 S) 1—Methyl- 2— [(3 S) −
3— （2—メチルアミノエチル） ピロ リジン一 1ーィノレ 'カルボニル] ピロ リジン3- (2-Methylaminoethyl) pyrrolidine-1-inole 'carbonyl] pyrrolidine
― 4ーィルチオ] — 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェ .チル] - 1—メチルー 1 カノレバペン一 2—ェムー 3—力ノレボン酸 ― 4-ylthio] — 6— [(1 R) 1-1-hydroxyl. Chill]-1—methyl-1 Canolebapene 2—Emu 3—Power norebonic acid
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(2 S, 4 S) 一 4一メルカプト一 1—メチノレ—— 2— [ ( 3 S) —3— [2 —N—メチノレー N— (4—二トロべンジノレォキシカルボニル） アミノエチノレ] ピ 口リジン— 1—ィルカルボニル]ピロリジンを用いて実施例 3— ( 1 )および（2) で述べた方法と同様にして目的化合物を合成することができる。 実施例 1 5 (2 S, 4 S) 1-4-mercapto-1-methinole-2-[(3 S)-3-[2-N-methinole N-(4- nitrobenzinoleoxycarbonyl) aminoethynole] The target compound can be synthesized in the same manner as described in Example 3- (1) and (2) using lysine-1-ylcarbonyl] pyrrolidine. Example 15
2 -_ [ _( 3 S ) 一 3— (3—ァ ミノプロピル） ピロリジン一 1ーィルカルボ二ノレ] - - 1一メチルピロリジン一 4 ーィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェ: ル] 一 1—メチル一 1一力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸  2 -_ [_ (3 S) 1 3-(3-aminopropyl) pyrrolidine-1 -ylcarbinole]--1 -methylpyrrolidine-1 -ylthio] 1 6-[(1 R)-1-Hydroxie: ] 1 1-Methyl 1 1 Lubapen 1 2-Em 1 3-Carboxylic acid
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(2 S, 4 S) 一 4—メルカプト一 1—メチルー 2— [ ( 3 S) 一 3— [3— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ァミノプロピル] ピロリジン一 1—ィ ルカルボニル] ピロリジンを用いて実施例 3— （1) および （2) で述べた方法 と同様にして目的化合物を合成することができる。 実施例 1 6 (2S, 4S) -14-mercapto-11-methyl-2-[(3S) -13- [3- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) aminopropyl] pyrrolidine-l-ylcarbonyl] pyrrolidine Using this, the target compound can be synthesized in the same manner as described in Example 3- (1) and (2). Example 16
( 1 R, 5 S, _6 S)—— 2— [ (2 S,一 4 S) 1ーメチルー 2— [ (3 S) 3— （ 3—メチルアミノブ口ピル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジ ン一 4—ィルチオ] _ 6— [ ( 1 R) _ 1—ヒ ドロキシェチル] ― 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 (1 R, 5 S, _6 S) —— 2— [(2 S, 1 4 S) 1-Methyl- 2— [(3 S) 3- (3-Methylaminobutyryl) pyrrolidine-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-1-4-ylthio] _6 — [(1R) _1-Hydroxitytyl] -1-methyl-1-1-l-lubapen-2-emum 3— Power rubonic acid
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(2 S, 4 S) —4—メルカプト一 1一メチル一 2— [ (3 S) 一 3— [3— (4一二 トロべンジルォキシカルボニル） ァミノプロピル] ピロリジン一 1—ィ ルカルボニル] ピロ リジンを用いて実施例 3— （1) および （2) で述べた方法 と同様にして目的化合物を合成することができる。 参考例 1 (2 S, 4 S) —4—Mercapto-1-methyl-1-2-((3 S) -13— [3 -— (412-Trobenzoyloxycarbonyl) aminopropyl] pyrrolidine-1-ylcarbonyl] Using pyrrolidine, the target compound can be synthesized in the same manner as in the method described in Example 3- (1) and (2). Reference example 1
(2 S, 4 S) 一 4—メルカプト一 1一 （4—ニトロべンジルォキシカルボニル） 一 2— [ (3 S) - 3 - [2— （4一二トロべンジルォキシカルボニル) ァミノ ェチル Ί 。口リジン一 1ーィルカルボニル] ピロ リジン  (2 S, 4 S) 1-4-Mercapto-1-1 (4-nitrobenzyloxycarbonyl) 1-2- [(3 S) -3-[2-((412-trobenzoyloxycarbonyl)) amino Ethil Ί. Mouth lysine 1-ylcarbonyl] pyrrolidine
( 1 ) 特願平 8— 1 0736に記載されている（3S)- 1- 1-ブトキシカルボ二ル- 3 -ヒ ドロキシメチルピロリジン（508mg)を乾燥ァセ トニトリノレ 5 mlに溶解し、氷冷 下でトリェチルァミン（0.46 ml)、 メタンスルホニルク口リ ド（0.22 ml)を加え、 同温で 10分間攪拌した。 減圧下で溶媒を除いた後、 残さを酢酸ェチルに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮し、 （3S)- 1- 1-ブトキシカルボニル- 3- (メ タンスルホニルォキシメチル）ピロリジン （8 39 mg) を得た。  (1) Dissolve (3S) -1-1-butoxycarbonyl-3-hydroxymethylpyrrolidine (508 mg) described in Japanese Patent Application No. 8-10736 in 5 ml of dry acetone nitrile and add ice Triethylamine (0.46 ml) and methanesulfonyl chloride (0.22 ml) were added under cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. After removing the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 3S) -1-1-Butoxycarbonyl-3- (methansulfonyloxymethyl) pyrrolidine (8 39 mg) was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （270 MHz, CDCl;i) δ ppm： 1.46 (9H, s), 1.65- 1.80 (1H， m), 1.98-2.10(1H, m)， 2.57— 2.68 (1H， m) , 3.04 (3H, s), 3.08— 3.21 (1H， m)， 3.30-3.60 (3H, m)， 4.10— 4· 25 (2H, m) . Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl ; i ) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.65- 1.80 (1H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.57–2.68 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.08—3.21 (1H, m), 3.30-3.60 (3H, m), 4.10—425 (2H, m).
(2) ( 1) で得られた（3S)_卜 t-ブトキシカルボニル -3-メタンスルホニルォ キシメチルピロリジン（29.9 g)を乾燥ァセトニトリル 300 mlに溶解し、 室温でァ セトンシアンヒ ドリン（24.5 ml)を加え、 さらに同温で 20分かけて DBU (40.1 ml) の乾燥ァセトニトリル（75 ml)溶液を加えた。 その後反応混合物を 13時間加熱還流 し、 室温に戻した後、 溶媒を減圧下で除いた。 得られた残さを酢酸ェチルに溶解 し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物（26.7 g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （n-へキサンノ塩化メチレン Z酢酸ェチル = 3Z1Z1) で精製して粉末状の (3R)- 1- 1-ブトキシカルボニル- 3-シァノメチルピロリジン（21.4 g)を得た。 (2) (3S) _t-butoxycarbonyl-3-methanesulfonylo obtained in (1) Xymethylpyrrolidine (29.9 g) was dissolved in 300 ml of dry acetonitrile, acetone cyanide (24.5 ml) was added at room temperature, and a solution of DBU (40.1 ml) in 75 ml of dry acetonitrile was added at the same temperature for 20 minutes. added. Thereafter, the reaction mixture was heated under reflux for 13 hours, returned to room temperature, and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate, washed sequentially with water and saturated saline, and then the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product (26.7 g) was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride-methylene chloride-ethyl acetate = 3Z1Z1) to give powdery (3R) -1-1-butoxycarbonyl-3-cyano. Methyl pyrrolidine (21.4 g) was obtained.
核磁気共鳴スぺク トル (270 MHz, CDC1 ) δ ppm： 1.46 (9H, s)， 1.70 - 1.80 (1H, m), 2.05 - 2.20 (1H, m) , 2· 35— 2.59 (3H, m)， 3.05 - 3.15 (1H, m) , 3.30-3.42 (1Η, m), 3.42-3.56(1H, m), 3.56-3.67(1H, m) .  Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDC1) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.70-1.80 (1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.335-2.59 (3H, m ), 3.05-3.15 (1H, m), 3.30-3.42 (1Η, m), 3.42-3.56 (1H, m), 3.56-3.67 (1H, m).
(3) (2) で得られた（3R)-l-t-ブトキシカルボニル- 3-シァノメチルピロリ ジン（6.04 g)をエタノール（121 ml)に溶解し、 さらに酢酸アンモニゥム（4.42 g) を溶解し、 酸化白金（3.02 g)存在下、 室温で 2時間水素添加を行なった。 触媒を炉 別して、 反応液を減圧濃縮した後、 残査を 2規定塩酸に溶解し、 水層を酢酸ェチル で洗浄した。 その後水層を炭酸カリウムで塩基性にして、 酢酸ェチルで抽出した 後、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮し、 油状の （3S) -1 - t - ブトキシカルボ二ルー 3—アミノエチルピロリジン （6.91g) を得た。  (3) Dissolve (3R) -lt-butoxycarbonyl-3-cyanomethylpyrrolidine (6.04 g) obtained in (2) in ethanol (121 ml), and further dissolve ammonium acetate (4.42 g). Hydrogenation was performed at room temperature for 2 hours in the presence of platinum oxide (3.02 g). After filtering off the catalyst and concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was dissolved in 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was then made basic with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give an oily (3S) -1-t-butoxycarbonyl 3-aminoethyl Pyrrolidine (6.91 g) was obtained.
核磁気共鳴スぺク トル （270 MHz, CDC13) δ ppm： 1.46 (9H, s) , 1.55- 1· 65 (2H， m), 1.95-2.05(1H, m) , 2.60-2.70 (1H, m) , 2.76(1H, t, J=7.4Hz)， 2.80- 2.95 (1H, m), 3.61-3.18 (5H, m) · Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270 MHz, CDC1 3) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.55- 1 · 65 (2H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.76 (1H, t, J = 7.4Hz), 2.80- 2.95 (1H, m), 3.61-3.18 (5H, m)
(4) (3) で得られた （3 S) — 1— t—ブトキシカルボ二ルー 3—ァミノ ェチルピロリジン （ 89 7 m g ) をジメチルホルムアミ ド （ 1 8 m 1 ) に溶解し、 氷冷下、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン （1. 2m l ) 、 次いで 4一二ト 口べンジルォキシカルボニルクロリ ド（90 1 mg)のジメチルホルムァミ ド（6 m l ) 溶液を加え、 同温度で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残査に 酢酸ェチルを加え、 水、 食塩水で洗浄し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェ チル = 1/1) で精製して粉末状の （3 S) — 1— t—ブトキシカルボ二ルー 3 一 （4一二トロべンジルォキシカルボニルアミノエチル） ピロリジン （783m g) を得た。 (4) Dissolve (3S) — 1-t-butoxycarbonyl 3-aminoethylpyrrolidine (897 mg) obtained in (3) in dimethylformamide (18 ml) and add ice Under cooling, add a solution of N, N-diisopropylethylamine (1.2 ml) and then a solution of 412 mg benzyloxycarbonyl chloride (901 mg) in dimethylformamide (6 ml). The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, washed with water and brine, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography (hexane Z acetate) Purification by chill = 1/1) gave powdery (3S) -1 -t-butoxycarbonyl 3- (412-trobenzoyloxycarbonylaminoethyl) pyrrolidine (783 mg).
核磁気共鳴スペク トル （270 MHz， CDC13) δ ppm： 1.46 (6H, s) , 1.58 (3H, s) , 1.42-1.72 (2H, m) , 1.95—2.22 (3H， m) , 2· 81-2.97 (1H, m)， 3.16-3.33 (3H, m), 3.34 - 3.63 (2H, m) , 4.75 - 4.90 (1H, br s)， 5.19 (2H, s), 7.51 (2H, d, J=8.6Hz), 8.22(2H， d, J=8.6Hz) . Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDC1 3) δ ppm: 1.46 (6H, s), 1.58 (3H, s), 1.42-1.72 (2H, m), 1.95-2.22 (3H, m), 2 · 81 -2.97 (1H, m), 3.16-3.33 (3H, m), 3.34-3.63 (2H, m), 4.75-4.90 (1H, br s), 5.19 (2H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.6Hz).
(5) (4) で得られた化合物 （782mg) を酢酸ェチル （8m l ) に溶解 し、 室温で 4 N—塩化水素一酢酸ェチル （9m l ) を加え 3時間撹拌した。 反応 液を減圧濃縮し、 粉末状の残査をエーテルで洗浄し、 濾過し粉末状の （3 R) — 3— （4一二トロべンジルォキシカルボニルァミノェチル） ピロリジン塩酸塩（6 5 D m g ) を得に。  (5) The compound (782 mg) obtained in (4) was dissolved in ethyl acetate (8 ml), 4N hydrogen chloride-ethyl acetate (9 ml) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the powdery residue was washed with ether, filtered, and powdered (3R) —3-((412-trobenzylsiloxycarbonylaminoethyl) pyrrolidine hydrochloride (6 5 D mg).
核磁気共鳴スペク トル （40 0MH z , CDC13) δ ppm： 1.57-1.86(6H,m), 2.10-2.44 (2H, m) , 2.34-2.98 (1H, m) , 3.15- 3.60 (5H, m) , 5.19(2H， s), 7.51 (2H, d, J=8.5Hz), 8.22, 8.23 (2H, dx2, J=8.5Hz), 9.67 (1H, br s) . Nuclear magnetic resonance spectra (40 0MH z, CDC1 3) δ ppm: 1.57-1.86 (6H, m), 2.10-2.44 (2H, m), 2.34-2.98 (1H, m), 3.15- 3.60 (5H, m ), 5.19 (2H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.22, 8.23 (2H, dx2, J = 8.5Hz), 9.67 (1H, br s).
(6) (2 S, 4 S) —4— (4—メ トキシベンジルチオ） 一 1— (4—ニト 口べンジルォキシカルボニル） 一 2—ピロリジン力ノレボン酸 （889mg) のテ トラヒ ドロフラン （6m l ) 溶液に、 水冷下、 トリェチルァミン （ 0. 3 1m l ) と塩化ビバロイル （0. 26m l ) を加え、 同温度で 30分間撹拌した。 この反 応液に （5) で得られた化合物 （656 mg) のジメチルホルムアミ ド溶液 （6 m l ) および N, N—ジイソプロピルェチルァミン （2m l ) を加え、 0°Cで 1 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 水洗、 飽和食塩水で洗 浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して、 減圧濃縮した。 残査をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィー （酢酸ェチル） で精製して、 粉末状の （2 S， 4 S) - 4 - (4 ーメ トキシベンジルチオ） — 1— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） 一 2 一 [ (3 S) — 3— （4—ニトロべンジルォキシカルボニルアミノエチル） ピロ リジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン （866 mg) を得た。  (6) (2 S, 4 S) —4- (4-Methoxybenzylthio) -1- (4-nittobenzoyloxycarbonyl) -1-Pyrrolidine power Tetrahydrofuran of olevonic acid (889 mg) 6 ml) To the solution were added triethylamine (0.31 ml) and bivaloyl chloride (0.26 ml) under water cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. A solution of the compound (656 mg) obtained in (5) in dimethylformamide (6 ml) and N, N-diisopropylethylamine (2 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. Stirred. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give a powdered (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) — 1— (4-nitrobenzyl) (Xycarbonyl) 1- (1)-((3S) —3- (4-nitrobenzyloxycarbonylaminoethyl) pyrrolidine-1-ylcarbonyl] pyrrolidine (866 mg) was obtained.
核磁気共鳴スペク トル （2 7 0MH z， CDCI3) δ ppm： 1.42-2.35 (6H, m) , 2.39-2.53 (1H, m) , 2.78 - 4.08 (9H, m)， 3.73 (2H, s), 3.79 (3H, s)， 4.30-4.43 (1H, m), 4.78-4.93 (1H, m) , 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 7.24 (2H, d, J=8.6Hz), 7.41— 7.52 (4H, m), 8.15—8.24 (4H, m) . Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 1.42-2.35 (6H, m), 2.39-2.53 (1H, m), 2.78-4.08 (9H, m), 3.73 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.30-4.43 (1H, m), 4.78-4.93 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.41-7.52 (4H, m), 8.15-8.24 (4H, m).
(7) (6) で得られた化合物 （8 6 6 mg) のァニソール （ 1. 3m l ) 、 トリフルォロ酢酸 （1 3m l ) の混合溶液に氷冷下、 撹拌しながらトリフルォロ メタンスルホン酸 （0. 4 2m l ) を加え、 同温度で 3 0分撹拌した。 トリフル ォロ酢酸を減圧濃縮し、 残渣をへキサンおよびエーテルで洗浄し、 減圧乾燥し、 ついで飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮し、 粉末状の標記化合物 （7 2  (7) To a mixed solution of the compound (866 mg) obtained in (6) of anisol (1.3 ml) and trifluoroacetic acid (13 ml) was added trifluoromethanesulfonic acid (0 ml) with stirring under ice-cooling. .42 ml) and stirred at the same temperature for 30 minutes. Trifluoroacetic acid was concentrated under reduced pressure, the residue was washed with hexane and ether, dried under reduced pressure, saturated aqueous sodium bicarbonate was added, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (72
1 mg) を得た。  1 mg).
赤外線吸収スぺク トル（KB r ) max c m"1： 1711, 1647, 1607, 1521, 1441, 1405, 1346. Infrared absorption spectrum (KBr) max cm " 1 : 1711, 1647, 1607, 1521, 1441, 1405, 1346.
核磁気共鳴スペク トル （40 0MH z， CDC13) δ ppm： 1.43-2.36 (8H, m), 2.65— 2.78(1H， m), 2.82— 3.03 (1H, m) , 3.11 - 4.22 (7H, m) , 4.40- 4.53 (1H, m), 4.80- 4.95 (1H, m), 4.98 - 5.35 (4H, m) , 7.42-7.55 (4H, m), 8.22 (4H, d, J=8.6Hz). 参考例 2 Nuclear magnetic resonance spectra (40 0MH z, CDC1 3) δ ppm: 1.43-2.36 (8H, m), 2.65- 2.78 (1H, m), 2.82- 3.03 (1H, m), 3.11 - 4.22 (7H, m ), 4.40- 4.53 (1H, m), 4.80- 4.95 (1H, m), 4.98-5.35 (4H, m), 7.42-7.55 (4H, m), 8.22 (4H, d, J = 8.6Hz). Reference example 2
(2 S, 4 S) 一 4一メルカプト一 2— [ ( 3 S) — 3一 [2 - [Nーメチルー N- ( 4一二トロべンジルォキシカルボニル) ァミノ， ェチル] ピロリジン一 1 ーィルカルボニル Ί 一 1一 （4一二トロべンジルォキシカルボニル） 一ピロリジ ン  (2 S, 4 S) 1-4 1 mercapto 1 2— [(3 S) — 3 1 [2-[N-methyl-N- (4 12 trobenzylyloxycarbonyl) amino, ethyl] Pyrrolidine 1-ylcarbonyl Ί 1 1 1 (4 12 trobenzoyloxycarbonyl) 1 pyrrolidine
(3 R) 一 3— [2- [N—メチル—N— （4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ァミノ] ェチル] ピロリジン塩酸塩（9 9mg) を用いて参考例 1— (6) 、 (7) と同様な方法で粉末状の標記化合物 （ 1 7 6 m g ) を得た。  (3R) 13- [2- [N-methyl-N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) amino] ethyl] pyrrolidine hydrochloride (99 mg) was used to prepare Reference Example 1— (6), ( The title compound (176 mg) was obtained as a powder in the same manner as in 7).
赤外線吸収スぺク トル（KB r ) max c m— 1： 1706， 1652, 1607, 1521, 1439, 1404, 1346, 1321. Infrared absorption spectrum (KBr) max cm— 1 : 1706, 1652, 1607, 1521, 1439, 1404, 1346, 1321.
核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MH z， CDCI3) δ ppm： 1.40-2.33 (8H, m), .57—2.80 (1H, m) , 2.95(3H, br s) , 3.08— 3.98 (8H， m) , 4.35- 4.54 (1H, m) , 4.97-5.38 (4H, m) , 7.49 - 7.53 (4H， m)， 8.22-8.24 (4H, m) . 参考例 3 Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1.40-2.33 (8H, m), .57-2.80 (1H, m), 2.95 (3H, brs), 3.08-3.98 (8H, m ), 4.35- 4.54 (1H, m), 4.97-5.38 (4H, m), 7.49-7.53 (4H, m), 8.22-8.24 (4H, m) Reference example 3
( 2 S， 4 S) - 2 - 「 ( 3 S) _ 3— [2— [2， 3—ビス （4—二卜口ベン ルォキシカルボニル） グァニジノ _] ェチル] ピロ リジン一 1—ィルカルボニル 1 -4ーメノレカプトー 1— (4—二ト口べンジルォキシカルボニル)—ピロリジン (2 S, 4 S)-2-“(3 S) _ 3— [2— [2,3-bis (4-nitrobenzoylcarbonyl) guanidino_] ethyl] pyrrolidine-1-ylcarbonyl 1 -4-Menolecapto 1- (4-nitrobenzoylcarbonyl) -pyrrolidine
( 3 S) - 3 - [2— [2， 3—ビス （4—ニトロべンジルォキシカルボニル） グァニジノ] ェチル] ピロリジン塩酸塩 （4. 5 g) を用いて参考例 1一 （6) 、 (7) と同様な方法で粉末状の標記化合物 （5. 5 g) を得た。 Reference Example 11 (6) using (3S) -3- [2- [2,3-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] ethyl] pyrrolidine hydrochloride (4.5 g), The powdery title compound (5.5 g) was obtained in the same manner as (7).
赤外線吸収スぺク トル（KB r ) max c m"1： 1731, 1711, 1643, 1609， 1574, 1522， 1596, 1437, 1412， 1380, 1347， 1323. Infrared absorption spectrum (KBr) max cm " 1 : 1731, 1711, 1643, 1609, 1574, 1522, 1596, 1437, 1412, 1380, 1347, 1323.
核磁気共鳴スペク トル （40 0MH z， CDC13) δ ppm： 1.47-2.37 (8H, m), 2.68-2.7δ(1Η, m) , 2.88 - 3.06 (1Η, m)， 3.10-4.1δ(9Η, m) , 4.91— 4.03 (1H, m), 4.97— 5.35 (6H, m) , 7:41-7.59 (6H, m) , 8.15-8.33 (6H, m) . 参考例 4 Nuclear magnetic resonance spectra (40 0MH z, CDC1 3) δ ppm: 1.47-2.37 (8H, m), 2.68-2.7δ (1Η, m), 2.88 - 3.06 (1Η, m), 3.10-4.1δ (9Η , m), 4.91— 4.03 (1H, m), 4.97—5.35 (6H, m), 7: 41-7.59 (6H, m), 8.15-8.33 (6H, m) .Reference Example 4
(2 S， 4 S) - 2 - [ ( 3 S) — 3— [ 2 - [2， 3—ビス （4—ニトロベン ルォキシカルボニル） グァニジノ] ェチル] ピロリジン一 1—ィノレカルボ二ノレ] — 4—メルカプト一 1—メチルピロリジン  (2 S, 4 S)-2-[(3 S) — 3— [2-[2,3-bis (4-nitrobenoxycarbonyl) guanidino] ethyl] pyrrolidine-1 1-inolecarboninole — 4— Mercapto-1-methylpyrrolidine
( 1 ) (2 S, 4 S) — 4— (4—メ トキシベンジルチオ） 一 1—メチル一 2 —ピロリジンカルボン酸 （3 4 6 mg) のテ トラヒ ドロフラン （7m l ) 溶液に、 氷冷下、 トリェチルァミン （0. 1 9 m 1 ) 及び塩化ビバロイル （0. 1 6 m l ) を加え、 同温度で 3 0分間撹拌した。 この反応液に （3 S) — 3— [2— [2， 3—ビス （4—ニトロべンジルォキシカルボニル） グァニジノ] ェチル] ピロリ ジン （6 9 0mg) 及び N， N—ジイソプロピルェチルァミン （ 1. 2 9m l ) を加え、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 水洗、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して、 減圧濃縮した。 残査をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zメタノール = 10Z1) で精製 して、 粉末状の （2 S, 4 S) 一 2— [ (3 S) — 3— [2— [2, 3—ビス （4 —ニトロべンジルォキシカルボニル） グァニジノ] ェチル] ピロリジン— 1—ィ ルカルボニル] 一 4— (4ーメ トキシベンジルチオ） 一 1—メチルピロリジン（ 7(1) (2 S, 4 S) — 4- (4-Methoxybenzylthio) -1-methyl-12-pyrrolidinecarboxylic acid (346 mg) in tetrahydrofuran (7 ml) Below, triethylamine (0.19 ml) and bivaloyl chloride (0.16 ml) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Add (3S) -3- [2- [2,3-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] ethyl] pyrrolidin (690 mg) and N, N-diisopropylethyla Min (1.29 ml) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, washed with water, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate Zmethanol = 10Z1). And (2 S, 4 S) 1 2— [(3 S) —3— [2— [2,3-bis (4—nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] ethyl] pyrrolidine—1 —Ylcarbonyl] 1-4 — (4-methoxybenzylthio) 1 1-methylpyrrolidine (7
1 Omg) を得た。 1 Omg).
核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MH z , CDC13) δ ppm： 1.42-1.90 (8H, m), 2.01— 2.62 (3H, m)， 2.29, 2.31 (3H, sx2) , 3.03 - 3· 17 (4H， m) , 3.37 - 3.94 (3H， m), 3.69, 3.71 (2H, sx2) , 3.79, 3.80 (3H, sx2), 5.22 (2H, s) , 5.28 (2H, s) , 6.80- 6.90 (2H, m), 7.17— 7.24 (2H， m) , 7.51-7.58 (4H, m) , 8.18-8.27 (4H， m) . Nuclear magnetic resonance spectra (4 0 0MH z, CDC1 3 ) δ ppm: 1.42-1.90 (8H, m), 2.01- 2.62 (3H, m), 2.29, 2.31 (3H, sx2), 3.03 - 3 · 17 ( 4H, m), 3.37-3.94 (3H, m), 3.69, 3.71 (2H, sx2), 3.79, 3.80 (3H, sx2), 5.22 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.80- 6.90 ( 2H, m), 7.17-7.24 (2H, m), 7.51-7.58 (4H, m), 8.18-8.27 (4H, m).
(2) (1) で得られた化合物 （709mg) のァニソール （1. 2m l ) 、 トリフルォロ酢酸 （5. 86m l ) の混合溶液に氷冷下、 撹拌しながらトリフル ォロメタンスルホン酸 （0. 38m l ) を加え、 同温度で 1時間撹拌した. トリ フルォロ酢酸を減圧濃縮し、 残渣をへキサンおよびエーテルで洗浄し、 減圧乾燥 し、 ついで飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮し、 粉末状の標記化合物 （764m g) を得た。  (2) A mixture of the compound obtained in (1) (709 mg) in anisol (1.2 ml) and trifluoroacetic acid (5.86 ml) was stirred under ice-cooling with trifluoromethanesulfonic acid (0. 38 ml), and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.Trifluoroacetic acid was concentrated under reduced pressure, the residue was washed with hexane and ether, dried under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (764 mg) as a powder.
赤外線吸収スぺク トル（KB r ) v max c m"1 ： 1737, 1644, 1610， 1575, 1523, 1450, 1379, 1348, 1323. Infrared absorption spectrum (KBr) v max cm " 1 : 1737, 1644, 1610, 1575, 1523, 1450, 1379, 1348, 1323.
核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MH z， CDC13) δ ppm： 1.51-2.42 (8H, m), 2.75- 3.98(10H, m) , 3.11, 3.13 (3H, sx2) , 4.70-4.75 (1H, m) , 5.23, 5.24 (2H, sx2), 5.29 (2H, s) , 7.53-7.57 (4H, m) , 8.19— 8.25 (4H， m) , 8.35-8.03 (1H, m) . 参考例 5 Nuclear magnetic resonance spectra (4 0 0MH z, CDC1 3 ) δ ppm: 1.51-2.42 (8H, m), 2.75- 3.98 (10H, m), 3.11, 3.13 (3H, sx2), 4.70-4.75 (1H, m), 5.23, 5.24 (2H, sx2), 5.29 (2H, s), 7.53-7.57 (4H, m), 8.19-8.25 (4H, m), 8.35-8.03 (1H, m) .Reference example 5
( 2 S , 4 S) — 4—メノレカプト一 1 - (4_一二—トロべンジルォキシカルボニル） 一 2— [ ( 3 S) 一 3一 [ 3 - (4一二 トロべンジルォキシカルボニイル）ァミノ プロピル] ピロリジン一 1—ィノレカノレポニル] ピロ リジン  (2 S, 4 S) — 4—Menolecapto-1 1-(4_12—Trobenziloxycarbonyl) 1 2— [(3 S) 1 31-1 [3-(4-12 Trobenziloxy) Carbonylyl) aminopropyl] pyrrolidine-1 1-inolecanoleponyl] pyrrolidine
(3 S) 一 3— （4—ニトロべンジルォキシカルボニルアミノエチル） ピロリ ジン塩酸塩 （544mg) を用いて参考例 1一 （6) 、 （7) と同様な方法で粉 末状の標記化合物 （66 3 mg) を得た。 赤外線吸収スぺク トル （KB r ) vmax c m-1 : 1711， 1646, 1607， 1521, 1441, 1405, 1346. (3S) 13- (4-Nitrobenzyloxycarbonylaminoethyl) pyrrolidine hydrochloride (544 mg) was used to obtain a powdery title in the same manner as in Reference Examples 11 (6) and (7). Compound (66 3 mg) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) vmax cm -1 : 1711, 1646, 1607, 1521, 1441, 1405, 1346.
核磁気共鳴スペク トル （40 0MH z， CDC1 ) δ ppm： 1.30-2.32 (9Η, m), 2.64-2.96 (2H, m) , 3.10-4.20 (8H， m) , 4, 48 - 4.53 (1H， m) , 4.80-4.93 (1H, m), 5.14-5.38 (4H, m) , 7.41-7.55 (4H, m) , 8.18- 8.23 (4H, m) . 参考例 6  Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDC1) δ ppm: 1.30-2.32 (9Η, m), 2.64-2.96 (2H, m), 3.10-4.20 (8H, m), 4, 48-4.53 (1H, m), 4.80-4.93 (1H, m), 5.14-5.38 (4H, m), 7.41-7.55 (4H, m), 8.18-8.23 (4H, m) Reference example 6
(2 S, 4 S) 一 4—メルカプト一 2— [ ( 3 S) 一 3— [3— N—メチル一 N 一 (4一二トロべンジルォキシカルボニイル） 了ミノプロピル] ピロリジン一 1 ーィルカルボニル Ί — 1一 （ 4一二トロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン (3 S) — 3— [3— N—メチル一N— （4—ニトロべンジルォキシカルボ二 ル） アミノエチル] ピロリジン塩酸塩 （74 3 mg) を用いて参考例 1— (6) 、 (7) と同様な方法で粉末状の標記化合物 （1. 1 5 g) を得た。  (2 S, 4 S) 14-Mercapto 12-[(3 S) 13- [3-N-Methyl-1-N- (412-trobenzyloxycarbonyl) ylaminopropyl] pyrrolidine-1-ylcarbonyl Ί — 1- (412-trobenzoyloxycarbonyl) pyrrolidine (3 S) — 3 -— [3-N-methyl-N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) aminoethyl] pyrrolidine hydrochloride The powdered title compound (1.15 g) was obtained in the same manner as in Reference Examples 1- (6) and (7) using (743 mg).
赤外線吸収スぺク トノレ （KB r ) max c m"!： 1705, 1651, 1607, 1521, 1439， 1403, 1346, 1320. Infrared absorption spectrum (KBr) max cm " ! : 1705, 1651, 1607, 1521, 1439, 1403, 1346, 1320.
核磁気共鳴スペク トル （4 0 0MH z , CDCI3) δ ppm： 1.33-2.32 (9H, m), 2.65-2.75 (1H, m) , 2.80—4.15 (10H， m) , 2.95 (3H, s) , 4.41-4.53 (1H, m), 4.97-5.38 (4H, m) , 7.42 - 7.53 (4H, m) , 8.16-8.23 (4H, m) . 参考例 7  Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1.33-2.32 (9H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.80—4.15 (10H, m), 2.95 (3H, s), 4.41-4.53 (1H, m), 4.97-5.38 (4H, m), 7.42-7.53 (4H, m), 8.16-8.23 (4H, m) .Reference example 7
(2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) — 3— [3 - [2， 3 ス丄 4一三ト口ベン ジルォキシカルボニル) グァニジノ] プ ピノヒ] ピロリジン一 1ーィルカルボ二 ル] 一 4一メルカプ ピロ _リ ン  (2 S, 4 S)-2-[(3 S) — 3— [3-[2,3 丄 4 13-to-l-benzothenyloxycarbonyl) guanidino] pupinohi] Pyrrolidine-1-ylcarbyl] One 41 One Mercapro _ Lin
( 3 S) - 3 - [3— [2, 3—ビス （4—ニトロべンジルォキシカルボニル） グァニジノ]プロピル] ピロリジン塩酸塩（ 1. 04 g) を用いて参考例 1一 （6)、 (7) と同様な方法で粉末状の標記化合物 （1. 0 3 g) を得た。  Reference Example 11 (6), using (3 S) -3- [3- [2,3-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] propyl] pyrrolidine hydrochloride (1.04 g), The powdery title compound (1.03 g) was obtained in the same manner as in (7).
赤外線吸収スぺク トル （KB r ) vmax c m— 1： 1712, 1643, 1608， 1574, 1521,Infrared absorption spectrum (KBr) vmax cm— 1 : 1712, 1643, 1608, 1574, 1521,
1496, 1438, 1407, 1379, 1346, 1323. 核磁気共鳴スペク トル （40 0MH z , CDC1.,) δ ppm： 1.30-2.36(10H, m), 2.64-2.75 (1H, m) , 2.82-4.15 (10H, m) , 4.42-4.53 (1H, m) , 4.97-5.35 (6H, m), 7.43-7.57 (6H, m) , 8.16—8.34 (6H， m) . 参考例 8 1496, 1438, 1407, 1379, 1346, 1323. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDC1.,) Δ ppm: 1.30-2.36 (10H, m), 2.64-2.75 (1H, m), 2.82-4.15 (10H, m), 4.42-4.53 (1H, m), 4.97-5.35 (6H, m), 7.43-7.57 (6H, m), 8.16—8.34 (6H, m). Reference Example 8
( 2 S, 4 S) 一 2 - [ (3 S) 一 3— [3— [2 , 3—ビス （4一二ト口ベン ジルォキシカルボニル） グァニジノ] プロピル] 一 4一メルカプト 1—メチノヒ _ピロリジン— 1 —ィルカルボ二ル_] ピロリジン  (2 S, 4 S) 1 2-[(3 S) 1 3-[3-[2, 3 -bis (4,2,2-neck benzoyloxycarbonyl) guanidino] propyl] 1-4-mercapto 1-Metinohi _Pyrrolidine—1—ylcarbyl_] pyrrolidine
( 3 S) — 3— [3— [2, 3—ビス （4一二トロべンジルォキシカルボニル） グァニジノ]プロピル] ピロリジン塩酸塩（ 1. 04 g) を用いて参考例 4一 (1) 、 (3 S) — 3 -— [3 -— [2,3-bis (412-trobenzoyloxycarbonyl) guanidino] propyl] pyrrolidine hydrochloride (1.04 g) Reference Example 41- (1) ,
(2) と同様な方法で粉末状の標記化合物 （ 1. 0 3 g) を得た。 The powdery title compound (1.03 g) was obtained in the same manner as in (2).
赤外線吸収スぺク トル（KB r ) max c m— 1： 1735, 1641, 1574, 1522, 1495, 1439, 1379, 1347, 1323. Infrared absorption spectrum (KBr) max cm— 1 : 1735, 1641, 1574, 1522, 1495, 1439, 1379, 1347, 1323.
核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z， CDC 13) δ ppm： 1.40-2.38 (9H, m) , 2.47, 2.50 (3Η, sx2), 2.68 - 2.82 (1Η, m) , 2.93 - 3.96 (12H, m) , 5.22 (2Η, s), 5.28(2H，s)， 7.53-7.57 (4H, m) , 8· 19- 8.27 (4H, m) . 参考例 9 Nuclear magnetic resonance spectra (40 OMH z, CDC 1 3 ) δ ppm: 1.40-2.38 (9H, m), 2.47, 2.50 (3Η, sx2), 2.68 - 2.82 (1Η, m), 2.93 - 3.96 (12H, m), 5.22 (2Η, s), 5.28 (2H, s), 7.53-7.57 (4H, m), 819-8.27 (4H, m) .Reference example 9
(2 S， 4 S) 一 4一メルカプト一 1 一 (4一二トロべンジルォキシカルボニル） — 2— [ (3 S) — 3— [2— [ (4一二トロべンジルォキシカルボニル） ァセ トイミ ドイル] ァミノェチル] ピ リジ_ン一 1_—ィ 力ルボモル"！ ピ口リジン ( 3 R) — 3— [2— [ (4一二トロべンジルォキシカルボニル） ァセ トイミ ドイル] アミノエチル] ピロリジン塩酸塩を用いて参考例 1一 （6) および （7) で述べた方法と同様にして目的化合物を合成することができる。 参考例 1 0  (2 S, 4 S) 14 1 mercapto 1 1 1 (4 12 trobenzoyloxycarbonyl) — 2— [(3 S) — 3— [2— [(4 12 trobenzoyloxycarbonyl ) セ ト イ ミ ノ ミ ノ ミ ノ ミ ノ 口 口 口 口 口 口 口 口 口 口 口 ミ ノ ミ ノ 口 口 口 口 口 口 口 口 口 口 口 口 口 口 口 口 口. The target compound can be synthesized using [aminoethyl] pyrrolidine hydrochloride in the same manner as described in Reference Examples 11 (6) and (7).
(2 S， 4 S) — 4—メルカプト一 1 ーメチル一 2— [ ( 3 S ) — 3— [2 - [ ( 4 一二トロべンジルォキシカルボニル） ァセ トイ ミ ドイル] アミノエチル] ピロリ ジン一 ] ーィルカルボニル Ί ピロリジン (2 S, 4 S) — 4—Mercapto-1-methyl-1 2-— ((3 S) — 3— [2-[(412-Trobenzoyloxycarbonyl) acetoimidoyl] aminoethyl] pyrroli Gin-one] -ylcarbonyl ピ ロ pyrrolidine
( 3 R) — 3— [2— [ (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ァセトイミ ドイル] アミノエチル] ピロリジン塩酸塩を用いて参考例 4一 （1) および （2) で述べた方法と同様にして目的化合物を合成することができる。 参考例 1 1  (3R) — 3 -— [2 -— [(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) acetimidoyl] aminoethyl] pyrrolidine hydrochloride in the same manner as described in Reference Example 41 (1) and (2) To synthesize the target compound. Reference example 1 1
( 2 S , 4 S) —4—メルカプト一 1— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） - 2 - [ ( 3 S) — 3— [3— [ (4—ニトロべンジルォキシカルボ二ル:） ァセ トイミ ドイル] ァミノ_プロピ^; J_ピ^ — 1ニイノヒカルボニル] ピロリジン (2 S, 4 S) —4-Mercapto-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(3 S) — 3— [3— [(4-Nitrobenzyloxycarbonyl :) Case Toimi Doyle] Amino_propy ^; J_py ^ — 1 Niinohicarbonyl] Pyrrolidine
( 3 S) - 3 - [3— [2— [ (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ァセ トイミ ドイル] ァミノプロピル] ピロリジン塩酸塩を用いて参考例 1— (6) お よび （7) で述べた方法と同様にして目的化合物を合成することができる。 参考例 1 2 Using (3S) -3- [3- [2-[[4-nitrobenzyloxycarbonyl) acetimidoyl] aminopropyl] pyrrolidine hydrochloride in Reference Examples 1- (6) and (7) The target compound can be synthesized in the same manner as described above. Reference example 1 2
(2 S, 4 S) 一 2— [ ( 3 S) 一 3— [3— [ (4—ニトロベンジルォキシカ ルボニル) _Tir_hィミ ] ィノレ Ί_^τミ プ口 _ピル] ピロリジン一 1—ィルカルボ二 ル] — 1—メチルー 4 _メルカプトピロ リジン  (2 S, 4 S) 1 2— [(3 S) 1 3— [3— [(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) _Tir_himi] inole Ί_ ^ τ mip _pill] Pyrrolidine-1 1— Ylcarbonyl] — 1-methyl-4 _mercaptopyrrolidine
( 3 S) 一 3— [3— [2— [ (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ァセ トイミ ドイル] ァミノプロピル] ピロリジン塩酸塩を用いて参考例 4— (1) お よび （2) で述べた方法と同様にして目的化合物を合成することができる。 参考例 1 3  (3 S) 1 3— [3— [2 — [(4-nitrobenzyloxycarbonyl) acetimidoyl] aminopropyl] pyrrolidine hydrochloride in Reference Examples 4— (1) and (2) The target compound can be synthesized in the same manner as described above. Reference Example 1 3
( 2 S , 4 S) 一 4—メルカプト一 1—メチルー 2― [ (3 S) 一 3— [2 - (4 一二ト口べンジノレォキシカルボニル) アミノエチル] ピロ リジン一 1ーィノレ力ノレ ボニル] ピロリジン  (2 S, 4 S) 1-4-mercapto-1-methyl-2-[(3 S) 1-3- [2- (4 12-port benzylinoleoxycarbonyl) aminoethyl] pyrrolidine-1 Norebonyl] pyrrolidine
( 3 R) — 3— [ 2— （4一二トロべンジルォキシカルボニル） ァミノエチル] ピロリジン塩酸塩を用いて参考例 4一 （ 1) および （2) で述べた方法と同様に して目的化合物を合成することができる 参考例 1 4 (3R) —3 -— [2- (4-Trobenzoyloxycarbonyl) aminoethyl] pyrrolidine hydrochloride was prepared in the same manner as described in Reference Example 41 (1) and (2). Compound can be synthesized Reference example 1 4
( 2 S, 4 S) —4一メルカプト一 1—メチルー一 2— [ (3 S) - 3二 「― 2二 一メチルー N— ( 4 _ニトロペンジノ ォキニンカノ！^'ニル） アミノエチル] ピロ ジン _一 1ーィルカルボニル] ピロ リジン  (2 S, 4 S) —4-Mercapto-1 —Methyl-1-2— [(3 S) -32 “—221 Methyl-N— (4 _Nitropendinooxykininano! ^ 'Nyl) aminoethyl] pyrazine _ 1-ylcarbonyl] pyrrolidine
( 3 R) — 3— [ 2 - [N—メチル一 N— （4一二トロべンジルォキシカルボ ニル） ァミノ] ェチル] ピロリジン塩酸塩を用いて参考例 4一 （1) および （2) で述べた方法と同様にして目的化合物を合成することができる。 参考例 1 5  (3R) — 3 -— [2- [N-methyl-1-N— (412-trobenzoyloxycarbonyl) amino] ethyl] pyrrolidine hydrochloride Reference Example 41 (1) and (2) The target compound can be synthesized in the same manner as in the method described above. Reference example 1 5
(2 S， 4 S) 一 4—メルカプト一 1—メチル一 2— [ ( 3 S) 一 3— [3— (4 ニニトーロペンジノレオキシ ノレボ子ル） ァミノ 7°口ピル"！ ピロリジン一 1—ィルカ ボ ル] ピロリジン  (2 S, 4 S) 14-mercapto 1 1-methyl 1 2— [(3 S) 1 3— [3— (4 Ninitropendinoleoxy phenol) Amino 7 ° mouth pill "! Pyrrolidine 1 1 —Ilka bol] Pyrrolidine
( 3 S) 一 3— （4一二トロべンジルォキシカルボニルアミノエチル） ピロリ ジン塩酸塩を用いて参考例 4— (1) および （2) で述べた方法と同様にして目 的化合物を合成することができる。 参考例 1 6  Using (3S) 13- (4-nitrobenzoyloxycarbonylaminoethyl) pyrrolidine hydrochloride, the target compound was obtained in the same manner as described in Reference Example 4- (1) and (2). Can be synthesized. Reference Example 1 6
(2 S, 4 S) 一 4一メルカプト一 1ーメチル一 2— [ (3 S) — 3一 [3— (4 —ニトロべンジルォキシカルボニル） ァミノプロピル] ピロリジン一 1—ィルカ ルボニル] ピロリジン  (2 S, 4 S) 14-mercapto-1-methyl-1-2-((3S) —3-1 [3- (4-nitrobenzoyloxycarbonyl) aminopropyl] pyrrolidine-1-ylka carbonyl) pyrrolidine
( 3 S) — 3— [3— N—メチル一N— （4—ニトロべンジルォキシカルボ二 ル） アミノエチル] ピロリジン塩酸塩用いて参考例 4— (1) および （2) で述 ベた方法と同様にして目的化合物を合成することができる。 試験例 1. 抗菌活性試験  (3 S) — 3 -— [3-N-methyl-N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) aminoethyl] pyrrolidine hydrochloride was used as a reference in Reference Example 4— (1) and (2). The target compound can be synthesized in the same manner as described above. Test example 1. Antibacterial activity test
本発明の化合物について、 種々の病原菌に対する最小発育阻止濃度  Compounds of the present invention have a minimum inhibitory concentration against various pathogens
gZm l ) を測定した。 なお、 比較化合物として最も近い先行技術 WO 9 7Z4 1 1 23に実施例 7として記載された化合物 Aを用いた。 結果を表 2に示す。 本 発明の実施例 3の化合物は、化合物 Aと比較して優れた抗菌活性を示した。 なお、 化合物 Aの化学構造式は下記の通りである。 gZmI) was measured. The closest prior art WO 9 7Z4 as a comparative compound Compound A described as Example 7 in 123 was used. Table 2 shows the results. The compound of Example 3 of the present invention showed excellent antibacterial activity as compared with Compound A. The chemical structural formula of compound A is as follows.
Figure imgf000075_0001
ほ 2] 最小発育阻止濃度 （M I C μ g Zm 1 ) 実施例 3の化合物 化合物 A staphylococcus aureus 209P ≤0.012 ≤0.012
Figure imgf000075_0001
2) Minimum inhibitory concentration (MIC μg Zm 1) Compound of Example 3 Compound A staphylococcus aureus 209P ≤0.012 ≤0.012
cnterococcus raecalis 681 0.20 0.39 cnterococcus raecalis 681 0.20 0.39
Escherichia coli NIHJ ≤0.012 ≤0.012 Escherichia coli NIHJ ≤0.012 ≤0.012
Escherichia coli 609 ≤0.012 0.02 Escherichia coli 609 ≤0.012 0.02
Enterobacter cloacae 963 0.05 0.10 Enterobacter cloacae 963 0.05 0.10
Proteus vulgalis 1420 0.10 0.20 Proteus vulgalis 1420 0.10 0.20
Morganella morganii 1510 0.05 0.10 Morganella morganii 1510 0.05 0.10
Pseudomonas aeruginosa 1001 0.025 0.05 Pseudomonas aeruginosa 1001 0.025 0.05
Pseudomonas aeruginosa ΝΌ7 0.025 0.05 Pseudomonas aeruginosa ΝΌ7 0.025 0.05
製剤例 1. (注射剤） Formulation Example 1. (Injection)
実施例 1の化合物 50 Omgを注射用蒸留水 5m 1に溶解し滅菌用フィルタ' を通した後凍結乾燥し、 注射用凍結乾燥製剤とする。 製剤例 2. (カプセル剤） 50 Omg of the compound of Example 1 is dissolved in 5 ml of distilled water for injection, passed through a filter for sterilization, and then lyophilized to give a lyophilized preparation for injection. Formulation example 2. (Capsule)
実施例 1の化合物 50mg  50 mg of the compound of Example 1
乳糖 1 28 m g  Lactose 1 28 mg
トウモロコシデンプン 70mg  70mg corn starch
ステアリン酸マグネシウム 2 m g  Magnesium stearate 2 mg
250 m g  250 mg
上記処方の粉末を混合し、 60メ ッシュのふるいを通した後、 この粉末を 25 0 m gの 3号ゼラチンカプセルに入れ、 カプセル剤とする。 製剤例 3. (錠剤）  After mixing the powder of the above formulation and passing through a 60-mesh sieve, the powder is placed in a 250 mg No. 3 gelatin capsule to form a capsule. Formulation Example 3. (Tablets)
実施例 1の化合物 50 m g  50 mg of the compound of Example 1
乳糖 1 26 m g  Lactose 1 26 mg
トウモロコシデンプン 23mg  Corn starch 23mg
ステアリン酸マグネシウム 1 m_£_  Magnesium stearate 1 m_ £ _
200 m g  200 mg
上記処方の粉末を混合し、 トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、 乾燥し た後、 打錠機により打錠して、 1錠 200 m gの錠剤とする。 この錠剤は必要に 応じて糖衣を施すことができる。  The powder of the above formulation is mixed, wet-granulated using corn starch paste, dried, and then tableted with a tableting machine to give a tablet of 200 mg per tablet. These tablets can be sugar-coated if necessary.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1 . 一般式 （ I ) 1. General formula (I)
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
[式中、 nは 2、 3または 4を示し、 [Wherein n represents 2, 3 or 4;
R 1は水素原子または炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
R 2は、 nの繰り返し単位の中で同一または異なって、 水素原子または炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R 2 is the same or different among n repeating units, and represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
R 3は水素原子または炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
R 4は水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 置換基を有する炭素数 1乃 至 4個のアルキル基 （該置換基は水酸基、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基、 炭素 数 1乃至 4個のアルキル基で置換された力ルバモイル基、力ルバモイルォキシ基、 炭素数 1乃至個のアルキル基で置換された力ルバモイルォキシ基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基、 アミノ基または炭素数 1乃至 4個のアルキル基で置換され たアミノ基を示す） 、 シクロアルキル基または式一 C ( = N H ) R 5で表される 基 （式中、 R 5は水素原子、 炭素数 1乃至 4個の'アルキル基またはアミノ基を示 す） を示し、 あるいは、 R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a substituent (the substituent is a hydroxyl group, a halogen atom, a carbamoyl group, a carbon atom having 1 to 4 carbon atoms) A rubamoyl group substituted with an alkyl group, a rubamoyloxy group, a rubamoyloxy group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group or 1 to 4 carbon atoms of an amino group substituted by an alkyl group), a cycloalkyl group or a C (= NH) in the radicals (formula represented by R 5 wherein, R 5 is a hydrogen atom, having 1 to 4 'alkyl carbon Or an amino group), or
R 3と R 4は互いに結合している基であってもよく、 1個の酸素原子、 窒素原子 若しくは硫黄原子を介していてもよい炭素数 2乃至 6個のアルキレン基 （該窒素 原子は炭素数 1乃至 4個のアルキル基で置換されていてもよい） を示す。 ] を有する 1—メチルカルバぺネム化合物またはその薬理上許容される塩若しくは 誘導体。 R 3 and R 4 may be a group bonded to each other, and may be an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms which may be via one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom (the nitrogen atom is a carbon atom Which may be substituted with an alkyl group of 1 to 4). ] Or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof.
2 . 請求項 1において、 nが、 2である化合物 c 2. The compound c according to claim 1, wherein n is 2.
7 δ 7 δ
3. 請求項 1において、 R1が、 水素原子またはメチル基である化合物。 3. The compound according to claim 1, wherein R 1 is a hydrogen atom or a methyl group.
4. 請求項 1において、 R2が、 水素原子である化合物。 4. The compound according to claim 1, wherein R 2 is a hydrogen atom.
5. 請求項 1において、 R3が、 水素原子である化合物。 5. The compound according to claim 1, wherein R 3 is a hydrogen atom.
6. 請求項 1において、 R4力 式一 C (=NH) R5で表される基 （式中、 R 6は水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基またはアミノ基を示す。 ） である化 合物。 6. The group according to claim 1, wherein R 4 is a group represented by the formula: C (= NH) R 5 (wherein, R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an amino group.) A compound that is
7. 請求項 1において、 R4が、 ホルムイミ ドイル基、 ァセトイミ ドイル基ま たはアミジノ基である化合物。 7. The compound according to claim 1, wherein R 4 is a formimidoyl group, an acetimidoyl group, or an amidino group.
8. 請求項 1において、 R4が、 アミジノ基である化合物。 8. The compound according to claim 1, wherein R 4 is an amidino group.
9. 請求項 1に記載された化合物を有効成分として含有する細菌感染症の予防 若しくは治療のための医薬組成物。 9. A pharmaceutical composition for preventing or treating bacterial infections, comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient.
1 0. 細菌感染症の予防若しくは治療のための医薬を製造するための請求項 1 に記載された化合物の使用。 10. Use of a compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a bacterial infection.
1 1. 請求項 1に記載された化合物の薬理的な有効量を温血動物に投与する細 菌感染症の予防方法若しくは治療方法。 1 1. A method for preventing or treating bacterial infection, which comprises administering a pharmacologically effective amount of the compound according to claim 1 to a warm-blooded animal.
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