WO2000004909A2 - Injectable anaesthetic containing noble gas - Google Patents

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WO2000004909A2
WO2000004909A2 PCT/EP1999/004849 EP9904849W WO0004909A2 WO 2000004909 A2 WO2000004909 A2 WO 2000004909A2 EP 9904849 W EP9904849 W EP 9904849W WO 0004909 A2 WO0004909 A2 WO 0004909A2
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xenon
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Ralf Igelhorst
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Messer Griesheim Gmbh
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients

Definitions

  • the invention relates to anesthetic agents for administration by injection, which contain a noble gas, and devices for applying these anesthetic agents.
  • Anesthetics include inhalation anesthetics, e.g. As diethyl ether, nitrous oxide, cyclopropane and halothane, and injection anesthetics, e.g. B. ketamine, barbiturates.
  • inhalation anesthetics e.g. As diethyl ether, nitrous oxide, cyclopropane and halothane
  • injection anesthetics e.g. B. ketamine, barbiturates.
  • Xenon has been used as an inhalation anesthetic for many years. Compared to the laughing gas (N 2 O) common today, there are a number of medical advantages. However, the widespread introduction of xenon for anesthesia has so far been opposed by the much higher material costs.
  • xenon As an inhalation anesthetic, large amounts are required for a narcotic effect.
  • B. consumed a minimum of 15 liters of xenon in the closed ventilation system.
  • the concentration of xenon in a breathing gas for anesthesia is a maximum of 79 vol .-% to ensure an oxygen content of at least 21 vol .-%. Anesthesia is achieved, but this alone is not sufficient. Additional sedatives, intravenous anesthetics and analgesics have to be administered in addition. Muscle relaxants must also be used for certain interventions.
  • the known injection anesthetics have a number of disadvantages. These agents have only a slight pain-relieving effect, are only gradually broken down in the body or excreted via the liver and kidneys, usually have undesirable side effects and are difficult to control. To date, combinations of active substances have always been used for intravenous anesthesia.
  • the invention has for its object to provide a means for anesthesia that does not have the disadvantages mentioned.
  • the invention thus relates to an injection anesthetic which contains one or more lipophilic noble gases or a gas containing Iipophilic noble gas.
  • the injection anesthetic is, for example, a pure gaseous lipophilic noble gas, a mixture of lipophilic noble gases or gas mixtures which contain one or more lipophilic noble gases.
  • Lipophilic noble gases are argon, krypton, xenon and radon.
  • Argon, krypton or xenon, in particular xenon, are preferably suitable as an injection anesthetic or part of an injection anesthetic.
  • the invention is explained below using the example of xenon and xenon-containing gases, from which no restriction to xenon or xenon-containing gases can be derived and the information can be transferred to lipophilic noble gases.
  • the xenon gas used generally has the natural isotope composition.
  • the isotope composition of xenon can differ from the natural isotope composition.
  • the xenon gas is preferably used in high purity, as is customary for medical gases.
  • the xenon gas serves as a pure gas or in a mixture with other gases as an injection anesthetic or anesthetic.
  • xenon as an injection anesthetic can be administered as a pure gas into the bloodstream.
  • Gases containing xenon are gas mixtures containing xenon.
  • the gas mixtures preferably contain more than 50% by volume of xenon, particularly preferably more than 70% by volume of xenon, in particular more than 80% by volume of xenon.
  • the gas mixtures can contain one or more gases or gaseous substances at body temperature and normal pressure.
  • Gas mixtures that can be used are, for example, xenon-carbon dioxide gas mixtures.
  • the carbon dioxide content of such xenon-carbon dioxide gas mixtures is e.g. B. 1, 10, 20, 50 or 90 vol .-%.
  • the addition of a gas to the xenon can be very advantageous if little xenon is to be brought into the body.
  • the xenon content in the injection anesthetic or injection anesthetic can, for example, be 100% by volume when the anesthetic is initiated and can be reduced to maintain the anesthetic.
  • the gas composition of the injection anesthetic or injection anesthetic can be changed continuously or discontinuously during anesthesia.
  • the injection anesthetic is preferably a gaseous injection anesthetic or gaseous injection anesthetic.
  • the injection anesthetic can also be solid or liquid and contain gaseous xenon or xenon-containing gas.
  • Gaseous injection anesthetic is generally provided as a compressed gas in pressurized gas containers such as pressurized gas cylinders or pressure cans.
  • the gaseous injection anesthetic can also be provided in a container with a liquefied gas or gas mixture.
  • the gaseous injection anesthetic is typically injected into the body through a cannula or catheter connected to a gas source.
  • the injection is usually in a vein or artery.
  • the gas source contains or transports gaseous xenon or a gas containing xenon.
  • the gas source is e.g. B. a syringe, a gas balloon, a gas line, a gas hose, a gas pump or preferably a gas metering device.
  • the gaseous injection anesthetic or injection anesthetic is advantageously injected into the body using a gas metering device via a catheter.
  • the gas metering device is advantageously a precision gas metering device which is based, for example, on the principle of a piston gas pump.
  • catheters can be used as the catheter for the application of the gaseous injection anesthetic.
  • the catheters can have one or more openings (outlet openings) for dispensing the gaseous injection anesthetic.
  • the catheters can be straight or curved. Bent catheters can have a spiral shape. It is advantageous to use curved or spiral catheters with a plurality of openings which are arranged on the inside of the arc or the turns.
  • Outlet openings of cannulas or catheters in particular very advantageously have a small diameter, for. B. in the range of 50 to 1000 microns, preferably 50 to 700 microns, for generating microbubbles of xenon or xenon-containing gas in the blood.
  • a small diameter for. B. in the range of 50 to 1000 microns, preferably 50 to 700 microns, for generating microbubbles of xenon or xenon-containing gas in the blood.
  • To generate microbubbles of xenon or xenon-containing gas in the blood for. B. microcatheter suitable.
  • the injected xenon or gas containing xenon generally dissolves partially or completely in the blood.
  • Injection anesthetic in the blood is affected by the amount and rate of gas dosing (gas injection). According to the current, preliminary state of knowledge, it is assumed without being determined that the xenon which is undissolved in the blood, in particular in the form of microbubbles in the blood, is particularly effective in the case of intravenous or intra-arterial injection anesthesia.
  • the injection anesthetic is introduced into the bloodstream, for example by means of suitable devices such as microcatheters with a gas metering device, in such a way that microbubbles with xenon or xenon-containing gas form in the blood.
  • the microbubbles with injection anesthetic are therefore generated in situ (in the bloodstream).
  • microbubbles with injection anesthetic can be produced outside the body in a liquid, which are administered as a quasi liquid injection anesthetic with microbubbles made of xenon or xenon-containing gas.
  • Suitable liquids are e.g. B. blood or injectable, body-compatible liquids.
  • Body-compatible liquids are e.g. B. blood substitutes, e.g. B.
  • isotonic solutions such as physiological saline, Ringer's solution and Tyrode's solution or so-called plasma (volume) expander, these are viscous solutions of macromolecular substances such as dextrans, gelatin derivatives, starch derivatives, serum proteins or perfluorinated compounds such as fluorocarbons, perfluorinated Ethers and amines, optionally emulsified with polyethers.
  • liquids with smaller or smaller are preferably used Lipophilia is used, for example viscous, preferably aqueous solutions of macromolecular substances such as polysaccharides, peptides or proteins.
  • the preparation is advantageously carried out by partially or completely dissolving xenon or xenon-containing gas in the liquid under hyperbaric conditions, that is to say under pressure at a preferably reduced temperature (for example 10 ° C. to minus 10 ° C., preferably around 0 ° C.) . When the pressure is released, small and very small gas bubbles form.
  • Liquid injection anesthetics can be administered in doses, for example, by means of peristaltic pumps or conventional infusion pumps, wherein the xenon content and / or the infusion rate, preferably controlled, can be varied.
  • the liquid injection anesthetics can also be administered simply by means of an infusion bag / infusion line / catheter or by means of a syringe into the bloodstream.
  • the dispensing of the liquid injection anesthetic from an infusion bag can be controlled, for example, using a control valve in the hose line and a controller.
  • the injection anesthetic, gaseous or liquid, can also be supplied to the blood outside the body and the blood loaded with the injection anesthetic can be injected or infused into the body.
  • the xenon injected into the body is exhaled through the lungs.
  • the patient's exhaled gas (expiratory gas) is analyzed particularly advantageously during anesthesia and the xenon content measured in the expiratory gas or a corresponding measurement signal for monitoring the anesthetic or for controlling the dosage of injection anesthetic or injection anesthetic, in particular of gaseous injection anesthetic or injection anesthetic.
  • composition of the expiratory gas is advantageously tracked online with the aid of an analysis device such as a mass spectrometer, the measurement signal of the mass spectrometer, which corresponds to the xenon content or the content of another gas in the expiratory gas, being fed to a control device which doses the injection anesthetic by means of the gas metering device or another dosing device controls.
  • an analysis device such as a mass spectrometer
  • the measurement signal of the mass spectrometer which corresponds to the xenon content or the content of another gas in the expiratory gas
  • a control device which doses the injection anesthetic by means of the gas metering device or another dosing device controls.
  • Anesthetic agents are supplied, for example, analogously to the method described for inhalation anesthesia in WO 97/20591 (internal name MG 1970), to which reference is hereby made.
  • Anesthesia with injection anesthetic in particular gaseous injection anesthetic, can be influenced by separate injection into the bloodstream from a liquid, in particular a lipophilic liquid.
  • Lipophilic liquids are e.g. B. fat emulsions.
  • fat emulsions based on soybean oil / (3-sn-phosphatidyl) choline / glycerol / water are suitable, which are available for infusion under the name Intralipid (R) (Pharmacia & Upjohn GmbH, Er Weg).
  • the administration of the injection anesthetic can take place in combination with one or more additional pharmacologically active agents, namely as a component of the injection anesthetic and / or by separate administration of injection anesthetic and pharmacologically active agent.
  • An injection anesthetic can also be made from xenon or a xenon-containing gas and liquid.
  • the liquids usually contain water. Isotonic liquids are advantageous. A pH of the liquid in the range pH 6 to 8 is also advantageous.
  • the liquid is loaded with gas bubbles, preferably micro gas bubbles.
  • the liquid particularly advantageously contains an additive that stabilizes gas bubbles, e.g. B. an additive with one or more surfactants or emulsifiers.
  • Liquids with protein or protein mixtures can also advantageously be used as additives, e.g. B. an albumin solution.
  • Injection anesthetic from a liquid with xenon or a xenon-containing gas, e.g. B. in the form of gas bubbles, in particular micro gas bubbles can also be regarded as a liquid injection anesthetic or anesthetic.
  • Injected xenon or xenon-containing gases or xenon-containing liquids have been found to be sedative, analgesic, anti-inflammatory and muscle relaxant.
  • Xenon or gases containing xenon can therefore be used as gaseous injection sedation agents! (Sedative), as a gaseous injection analgesic, as a gaseous injection agent for inflammation therapy or injection anti-inflammation agent or as a gaseous injection agent for muscle relaxation (injection muscle relaxant).
  • liquids containing xenon can be used as injection sedatives (sedatives), as injection analgesics, as anti-inflammatory agents or as muscle relaxants.
  • the agents are administered in a pharmacologically effective amount.
  • the gas metering device is used to introduce nakose to a xenon gas flow of 60 ml / min. set. 30 ml xenon in 1 ml Pulses are injected intravenously into the patient through a catheter. After reaching a sufficient anesthetic depth, the xenon gas flow on the gas metering device is increased to 12 ml / min. reduced and every 10 seconds 2ml Xenon are administered pulsed intravenously to maintain. When the anesthesia ends, the xenon supply is stopped.
  • Xenon is exhaled through the lungs during the entire anesthetic.
  • the measurement of the xenon content in the patient's expiratory air, e.g. B. by means of mass spectrometry, enables precise monitoring of the injection anesthesia.

Abstract

The inventive anaesthetic contains one or more lipophilic noble gases such as argon, krypton or xenon or gas mixtures containing one or more lipophilic noble gases. Said injectable anaesthetic is gaseous, liquid or solid. Preferably, injectable liquid anaesthetics contain microgas bubbles with lipophilic noble gas. Preferably, the inventive injectable anaesthetic can be administered intravenously or intra-arterially.

Description

Edelgashaltige InjektionsanästhesiemittelInjectable anesthetics containing noble gas
Die Erfindung betrifft Anästhesiemittel zur Verabreichung durch Injektion, die ein Edelgas enthalten, und Geräte zur Applikation dieser Anästhesiemittel.The invention relates to anesthetic agents for administration by injection, which contain a noble gas, and devices for applying these anesthetic agents.
Zu den Anästhesiemitteln zählen Inhalationsnarkotika, z. B. Diethylether, Lachgas, Cyclopropan und Halothan, und Injektionsnarkotika, z. B. Ketamin, Barbiturate.Anesthetics include inhalation anesthetics, e.g. As diethyl ether, nitrous oxide, cyclopropane and halothane, and injection anesthetics, e.g. B. ketamine, barbiturates.
Xenon wird schon seit vielen Jahren als Inhalationsanästhesiemittel eingesetzt. Gegenüber dem heute üblichen Lachgas (N2O) bieten sich eine Reihe von medizinischen Vorteilen. Der breiten Einführung von Xenon für die Anästhesie standen jedoch bisher die sehr viel höheren Stoffkosten entgegen.Xenon has been used as an inhalation anesthetic for many years. Compared to the laughing gas (N 2 O) common today, there are a number of medical advantages. However, the widespread introduction of xenon for anesthesia has so far been opposed by the much higher material costs.
Bei der Anwendung von Xenon als Inhalationsanästhetikum sind große Mengen für eine narkotische Wirkung erforderlich. Bei einer zweistündigen Operation werden z. B. minimal 15 Liter Xenon im geschlossenen Beatmungssystem verbraucht. Die Konzentration von Xenon in einem Atemgas für die Narkose beträgt maximal 79 Vol.-% um einen Sauerstoffgehalt von mindestens 21 Vol.-% zu gewährleisten. Es wird eine Anästhesie erreicht, die aber allein nicht ausreicht. Es müssen zusätzliche Beruhigungsmittel (Sedativa), intravenöse Anästhetika und Analgetika ergänzend verabreicht werden. Bei bestimmten Eingriffen müssen Muskelrelaxanzien zusätzlich eingesetzt werden.When using xenon as an inhalation anesthetic, large amounts are required for a narcotic effect. In a two-hour operation, e.g. B. consumed a minimum of 15 liters of xenon in the closed ventilation system. The concentration of xenon in a breathing gas for anesthesia is a maximum of 79 vol .-% to ensure an oxygen content of at least 21 vol .-%. Anesthesia is achieved, but this alone is not sufficient. Additional sedatives, intravenous anesthetics and analgesics have to be administered in addition. Muscle relaxants must also be used for certain interventions.
Die bekannten Injektionsanästhesiemittel haben eine Reihe von Nachteilen. So haben diese Mittel nur eine geringe schmerzhemmende Wirkung, werden im Körper nur allmählich abgebaut oder über Leber und Niere ausgeschieden, haben in der Regel unerwünschte Nebenwirkungen und sind schlecht steuerbar. Zur intravenösen Anästhesie werden bisher immer Wirkstoffkombinationen eingesetzt. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel für die Anästhesie bereitzustellen, das die genannten Nachteile nicht aufweist.The known injection anesthetics have a number of disadvantages. These agents have only a slight pain-relieving effect, are only gradually broken down in the body or excreted via the liver and kidneys, usually have undesirable side effects and are difficult to control. To date, combinations of active substances have always been used for intravenous anesthesia. The invention has for its object to provide a means for anesthesia that does not have the disadvantages mentioned.
Überraschend wurde gefunden, daß bei einer direkten Verabreichung von gasförmigen lipohilen Edelgasen wie Xenon oder Iipophiles Edelgas enthaltenden Gasen in die Blutbahn von Säugetieren, insbesondere in die Blutbahn des Menschen, eine Anästhesie sehr wirksam eingeleitet und unterhalten werden kann, wobei schon geringe Mengen von lipophilem Edelgas, insbesondere Xenon, eine deutliche Anästhesie und Analgesie bewirken.Surprisingly, it has been found that when gaseous lipophilic noble gases such as xenon or Iipophilic noble gas are administered directly into the bloodstream of mammals, in particular into the bloodstream of humans, anesthesia can be initiated and maintained very effectively, even with small amounts of lipophilic noble gas , especially xenon, cause significant anesthesia and analgesia.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Injektionsanästhesiemittel, das ein oder mehrere lipophile Edelgase oder ein Iipophiles Edelgas enthaltendes Gas enthält.The invention thus relates to an injection anesthetic which contains one or more lipophilic noble gases or a gas containing Iipophilic noble gas.
Das Injektionsanästhesiemittel ist beispielsweise ein reines gasförmiges Iipophiles Edelgas, ein Gemisch von lipophiien Edelgasen oder Gasgemische, die ein oder mehrere lipophile Edelgase enthalten.The injection anesthetic is, for example, a pure gaseous lipophilic noble gas, a mixture of lipophilic noble gases or gas mixtures which contain one or more lipophilic noble gases.
Lipophile Edelgase sind Argon, Krypton, Xenon und Radon. Als Injektionsanästhesiemittel oder Bestandteil eines Injektionsanästhesiemittels eignen sich vorzugsweise Argon, Krypton oder Xenon, insbesondere Xenon. Im folgenden wird die Erfindung am Beispiel von Xenon und xenonhaltigen Gasen erläutert, woraus keine Beschränkung auf Xenon oder xenonhaltige Gase abzuleiten ist und wobei die Angaben auf lipophile Edelgase übertragen werden können.Lipophilic noble gases are argon, krypton, xenon and radon. Argon, krypton or xenon, in particular xenon, are preferably suitable as an injection anesthetic or part of an injection anesthetic. The invention is explained below using the example of xenon and xenon-containing gases, from which no restriction to xenon or xenon-containing gases can be derived and the information can be transferred to lipophilic noble gases.
Das eingesetzte Xenon-Gas hat im allgemeinen die natürliche Isotopenzusammensetzung. Die Isotopenzusammensetzung des Xenons kann sich von der natürlichen Isotopenzusammensetzung unterscheiden. Das Xenon-Gas wird vorzugsweise in hoher Reinheit, wie für medizinische Gase üblich, eingesetzt. Das Xenon-Gas dient als reines Gas oder im Gemisch mit anderen Gasen als Injektionsanästhesiemittel oder Injektionsnarkosemittel. Im Unterschied zu Xenon als Inhalationsnarkosemittel, das immer im Gemisch mit Sauerstoff eingesetzt werden muß, kann Xenon als Injektionsnarkosemittel als reines Gas in die Blutbahn appliziert werden.The xenon gas used generally has the natural isotope composition. The isotope composition of xenon can differ from the natural isotope composition. The xenon gas is preferably used in high purity, as is customary for medical gases. The xenon gas serves as a pure gas or in a mixture with other gases as an injection anesthetic or anesthetic. In contrast to xenon as an inhalation anesthetic, which must always be used in a mixture with oxygen, xenon as an injection anesthetic can be administered as a pure gas into the bloodstream.
Xenonhaltige Gase sind Gasgemische die Xenon enthalten. Vorzugsweise enthalten die Gasgemische mehr als 50 Vol.-% Xenon, besonders bevorzugt mehr als 70 Vol.-% Xenon, insbesondere mehr als 80 Vol.-% Xenon. Die Gasgemische können neben Xenon ein oder mehrere Gase oder bei Körpertemperatur und Normaldruck gasförmige Stoffe enthalten. Verwendbare Gasgemische sind beispielsweise Xenon-Kohlendioxid-Gasgemische. Der Kohlendioxid-Gehalt solcher Xenon-Kohlendioxid-Gasgemische ist z. B. 1 , 10, 20, 50 oder 90 Vol.-%. Die Beimischung eines Gases zum Xenon kann sehr vorteilhaft sein, wenn wenig Xenon in den Körper gebracht werden soll. Dies kann zum Beispiel bei der Beendigung einer Narkose der Fall sein. Der Xenon-Gehalt in dem Injektionsanästhesiemittel oder Injektionsnarkosemittel kann zum Beispiel bei der Einleitung der Narkose 100 Vol.-% sein und zur Erhaltung der Narkose vermindert werden. Die Gas-Zusammensetzung des Injektionsanästhesiemittels oder Injektionsnarkosemittels kann während der Narkose kontinuierlich oder diskontinuierlich geändert werden. Das Injektionsanästhesiemittel ist vorzugsweise ein gasförmiges Injektionsanästhesiemittel oder gasförmiges Injektionsnarkosemittel. Das Injektionsanästhesiemittel kann aber auch fest oder flüssig sein und gasförmiges Xenon oder xenonhaltiges Gas enthalten.Gases containing xenon are gas mixtures containing xenon. The gas mixtures preferably contain more than 50% by volume of xenon, particularly preferably more than 70% by volume of xenon, in particular more than 80% by volume of xenon. In addition to xenon, the gas mixtures can contain one or more gases or gaseous substances at body temperature and normal pressure. Gas mixtures that can be used are, for example, xenon-carbon dioxide gas mixtures. The carbon dioxide content of such xenon-carbon dioxide gas mixtures is e.g. B. 1, 10, 20, 50 or 90 vol .-%. The addition of a gas to the xenon can be very advantageous if little xenon is to be brought into the body. This can be the case, for example, when anesthesia ends. The xenon content in the injection anesthetic or injection anesthetic can, for example, be 100% by volume when the anesthetic is initiated and can be reduced to maintain the anesthetic. The gas composition of the injection anesthetic or injection anesthetic can be changed continuously or discontinuously during anesthesia. The injection anesthetic is preferably a gaseous injection anesthetic or gaseous injection anesthetic. The injection anesthetic can also be solid or liquid and contain gaseous xenon or xenon-containing gas.
Gasförmiges Injektionsanästhesiemittel wird im allgemeinen als komprimiertes Gas in Druckgasbehältern wie Druckgasflaschen oder Druckdosen bereitgestellt. Das gasförmige Injektionsanästhesiemittel kann auch in einem Behälter mit einem verflüssigten Gas oder Gasgemisch bereitgestellt werden. Das gasförmige Injektionsanästhesiemittel wird in der Regel über eine Kanüle oder einen Katheter, die mit einer Gasquelle verbunden sind, in den Körper injiziert. Die Injektion erfolgt im allgemeinen in eine Vene oder Arterie. Die Gasquelle enthält oder transportiert gasförmiges Xenon oder ein xenonhaltiges Gas. Die Gasquelle ist z. B. eine Spritze, ein Gasballon, eine Gasleitung, ein Gasschlauch, eine Gaspumpe oder vorzugsweise ein Gasdosiergerät.Gaseous injection anesthetic is generally provided as a compressed gas in pressurized gas containers such as pressurized gas cylinders or pressure cans. The gaseous injection anesthetic can also be provided in a container with a liquefied gas or gas mixture. The gaseous injection anesthetic is typically injected into the body through a cannula or catheter connected to a gas source. The injection is usually in a vein or artery. The gas source contains or transports gaseous xenon or a gas containing xenon. The gas source is e.g. B. a syringe, a gas balloon, a gas line, a gas hose, a gas pump or preferably a gas metering device.
Das gasförmige Injektionsanästhesiemittel oder Injektionsnarkosemittel wird vorteilhaft mit einem Gasdosiergerät über einen Katheter in den Körper injiziert. Das Gasdosiergerät ist vorteilhaft ein Präzisionsgasdosiergerät, das zum Beispiel auf dem Prinzip einer Kolben-Gaspumpe basiert.The gaseous injection anesthetic or injection anesthetic is advantageously injected into the body using a gas metering device via a catheter. The gas metering device is advantageously a precision gas metering device which is based, for example, on the principle of a piston gas pump.
Als Katheter zur Applikation des gasförmigen Injektionsanästhesiemittels sind in der Regel alle handelsüblichen Katheter einsetzbar. Die Katheter können eine oder mehrere Öffnungen (Austrittsöffnungen) zur Abgabe des gasförmigen Injektionsanästhesiemittels aufweisen. Die Katheter können gerade oder gebogen sein. Gebogene Katheter können spiralförmig ausgebildet sein. Vorteilhaft ist die Verwendung von gebogenen oder spiralförmigen Kathetern mit mehreren Öffnungen, die auf der Innenseite des Bogens oder der Windungen angeordnet sind.As a rule, all commercially available catheters can be used as the catheter for the application of the gaseous injection anesthetic. The catheters can have one or more openings (outlet openings) for dispensing the gaseous injection anesthetic. The catheters can be straight or curved. Bent catheters can have a spiral shape. It is advantageous to use curved or spiral catheters with a plurality of openings which are arranged on the inside of the arc or the turns.
Die Austrittsöffnungen von Kanülen oder Kathetern haben im allgemeinen einen Durchmesser im Bereich von 1 bis 2000 Mikrometer, üblich sind Austrittsöffnungen von 1 bis 5 F (1 F= ca. 0,3333mm ).The outlet openings of cannulas or catheters generally have a diameter in the range from 1 to 2000 micrometers, outlet openings from 1 to 5 F (1 F = approx. 0.3333 mm) are customary.
Austrittsöffnungen von Kanülen oder insbesondere Kathetern haben sehr vorteilhaft einen kleinen Durchmesser, z. B. im Bereich von 50 bis 1000 Mikrometer, vorzugsweise 50 bis 700 Mikrometer, zur Erzeugung von Mikrobläschen von Xenon oder xenonhaltigem Gas im Blut. Zur Erzeugung von Mikrobläschen von Xenon oder xenonhaltigem Gas im Blut sind z. B. Mikrokatheter geeignet.Outlet openings of cannulas or catheters in particular very advantageously have a small diameter, for. B. in the range of 50 to 1000 microns, preferably 50 to 700 microns, for generating microbubbles of xenon or xenon-containing gas in the blood. To generate microbubbles of xenon or xenon-containing gas in the blood, for. B. microcatheter suitable.
Das injizierte Xenon oder xenonhaltige Gas löst sich im allgemeinen im Blut teilweise oder vollständig. Der Anteil von ungelöstem, gasförmigemThe injected xenon or gas containing xenon generally dissolves partially or completely in the blood. The proportion of undissolved, gaseous
Injektionsanästhesiemittel im Blut wird durch die Menge und Geschwindigkeit der Gasdosierung (Gasinjektion) beeinflußt. Nach derzeitigem, vorläufigem Kenntnisstand wird angenommen, ohne darauf festgelegt zu sein, daß vor allem das im Blut ungelöste Xenon, insbesondere in Form von Mikrobläschen im Blut, bei der intravenösen oder intraarteriellen Injektionsanästhesie wirksam ist.Injection anesthetic in the blood is affected by the amount and rate of gas dosing (gas injection). According to the current, preliminary state of knowledge, it is assumed without being determined that the xenon which is undissolved in the blood, in particular in the form of microbubbles in the blood, is particularly effective in the case of intravenous or intra-arterial injection anesthesia.
Das Injektionsanästhesiemittel wird beispielsweise mittels geeigneter Vorrichtungen wie Mikrokatheter mit Gasdosiergerät so in die Blutbahn eingeführt, daß sich im Blut Mikrobläschen mit Xenon oder xenonhaltigem Gas bilden. Die Mikrobläschen mit Injektionsanästhesiemittel werden also in situ (in der Blutbahn) erzeugt. Alternativ können Mikrobläschen mit Injektionsanästhesiemittel außerhalb des Körpers in einer Flüssigkeit erzeugt werden, die quasi als flüssiges Injektionsanästhesiemittel mit Mikrobläschen aus Xenon oder xenonhaltigem Gas verabreicht werden. Geeignete Flüssigkeiten sind z. B. Blut oder injizierbare, körperverträgliche Flüssigkeiten. Körperverträgliche Flüssigkeiten sind z. B. Blutersatzmittel, z. B. isotonische Lösungen wie physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung und Tyrode-Lösung oder sogenannte Plasma( volumen )-Expander, das sind dickflüssige Lösungen von makromolekularen Substanzen wie Dextrane, Gelatine-Derivate, Stärke-Derivate, Serumproteine oder perfluorierte Verbindungen wie Fluorkohienstoffe, perfluorierte Ether und Amine, gegebenenfalls mit Polyethern emulgiert.The injection anesthetic is introduced into the bloodstream, for example by means of suitable devices such as microcatheters with a gas metering device, in such a way that microbubbles with xenon or xenon-containing gas form in the blood. The microbubbles with injection anesthetic are therefore generated in situ (in the bloodstream). Alternatively, microbubbles with injection anesthetic can be produced outside the body in a liquid, which are administered as a quasi liquid injection anesthetic with microbubbles made of xenon or xenon-containing gas. Suitable liquids are e.g. B. blood or injectable, body-compatible liquids. Body-compatible liquids are e.g. B. blood substitutes, e.g. B. isotonic solutions such as physiological saline, Ringer's solution and Tyrode's solution or so-called plasma (volume) expander, these are viscous solutions of macromolecular substances such as dextrans, gelatin derivatives, starch derivatives, serum proteins or perfluorinated compounds such as fluorocarbons, perfluorinated Ethers and amines, optionally emulsified with polyethers.
Zur Herstellung von Injektionsanästhetika mit kleinen Gasblasen, insbesondere Mikrobläschen, aus Xenon oder xenonhaltigem Gas in einer Flüssigkeit werden vorzugsweise Flüssigkeiten mit kleiner oder geringer Lipophilie verwendet, beispielsweise dickflüssige, vorzugsweise wäßrige Lösungen von makromolekularen Substanzen wie Polysacchariden, Peptiden oder Proteinen. Die Herstellung erfolgt vorteilhaft durch teilweise oder vollständige Lösung von Xenon oder xenonhaltigem Gas in der Flüssigkeit unter hyperbaren Bedingungen, das heißt unter Druck bei einer vorzugsweise abgesenkten Temperatur (z. B. 10 °C bis minus 10 °C, vorzugsweise um 0 °C). Bei einer Entspannung des Drucks kommt es zur Ausbildung von kleinen und kleinsten Gasblasen.For the production of injection anesthetics with small gas bubbles, in particular microbubbles, from xenon or xenon-containing gas in a liquid, liquids with smaller or smaller are preferably used Lipophilia is used, for example viscous, preferably aqueous solutions of macromolecular substances such as polysaccharides, peptides or proteins. The preparation is advantageously carried out by partially or completely dissolving xenon or xenon-containing gas in the liquid under hyperbaric conditions, that is to say under pressure at a preferably reduced temperature (for example 10 ° C. to minus 10 ° C., preferably around 0 ° C.) . When the pressure is released, small and very small gas bubbles form.
Flüssige Injektionsanästhetika lassen sich beispielsweise mittels peristaltischer Pumpen oder konventioneller Infusionspumpen dosiert verabreichen, wobei der Xenon-Gehalt und/oder die Infusionsrate, vorzugsweise gesteuert, variiert werden können. Die Verabreichung der flüssigen Injektionsanästhetika kann auch einfach mittels Infusionsbeutel/Infusionsleitung/Katheter oder mittels einer Spritze in die Blutbahn erfolgen. Die Abgabe des flüssigen Injektionsanästhetikums aus einem Infusionsbeutel kann beispielsweise anhand eines Regelventils in der Schlauchleitung und einer Steuerung gesteuert werden.Liquid injection anesthetics can be administered in doses, for example, by means of peristaltic pumps or conventional infusion pumps, wherein the xenon content and / or the infusion rate, preferably controlled, can be varied. The liquid injection anesthetics can also be administered simply by means of an infusion bag / infusion line / catheter or by means of a syringe into the bloodstream. The dispensing of the liquid injection anesthetic from an infusion bag can be controlled, for example, using a control valve in the hose line and a controller.
Das Injektionsanästhesiemittel, gasförmig oder flüssig, kann dem Blut auch außerhalb des Körpers zugeführt werden und das mit dem Injektionsanästhesiemittel beladene Blut in den Körper injiziert oder infundiert werden.The injection anesthetic, gaseous or liquid, can also be supplied to the blood outside the body and the blood loaded with the injection anesthetic can be injected or infused into the body.
Das in den Körper injizierte Xenon wird nach derzeitigen Erkenntnissen über die Lunge ausgeatmet. Besonders vorteilhaft wird das ausgeatmete Gas (Exspirationsgas) des Patienten während der Narkose analysiert und der gemessene Xenon-Gehalt im Exspirationsgas oder ein entsprechendes Meßsignal zur Überwachung der Narkose oder zur Steuerung der Dosierung von Injektionsanästhesiemittel oder Injektionsnarkosemittel, insbesondere von gasförmigem Injektionsanästhesiemittel oder Injektionsnarkosemittel, genutzt werden.According to current knowledge, the xenon injected into the body is exhaled through the lungs. The patient's exhaled gas (expiratory gas) is analyzed particularly advantageously during anesthesia and the xenon content measured in the expiratory gas or a corresponding measurement signal for monitoring the anesthetic or for controlling the dosage of injection anesthetic or injection anesthetic, in particular of gaseous injection anesthetic or injection anesthetic.
Vorteilhaft wird die Zusammensetzung des Exspirationsgases mit Hilfe eines Analysegerätes wie einem Massenspektrometer online verfolgt, wobei das Meßsignal des Massenspektrometers, das dem Xenon-Gehalt oder dem Gehalt eines anderen Gases im Exspirationsgas entspricht, einem Steuergerät zugeführt wird, das die Dosierung des Injektionsanästhesiemittels mittels des Gasdosiergerätes oder eines anderen Dosiergerätes steuert. Der Einsatz des Massenspektrometers und die Steuerung derThe composition of the expiratory gas is advantageously tracked online with the aid of an analysis device such as a mass spectrometer, the measurement signal of the mass spectrometer, which corresponds to the xenon content or the content of another gas in the expiratory gas, being fed to a control device which doses the injection anesthetic by means of the gas metering device or another dosing device controls. The use of the mass spectrometer and the control of the
Anästhesiemittelmittelzufuhr erfolgt beispielsweise analog zu dem für die Inhalationsnarkose in WO 97/20591 (interne Bezeichnung MG 1970) beschriebenen Verfahren, worauf hiermit Bezug genommen wird.Anesthetic agents are supplied, for example, analogously to the method described for inhalation anesthesia in WO 97/20591 (internal name MG 1970), to which reference is hereby made.
Die Anästhesie mit Injektionsanästhesiemittel, insbesondere gasförmigem Injektionsanästhesiemittel, kann beeinflußt werden durch eine getrennte Injektion von einer Flüssigkeit, insbesondere einer lipophiien Flüssigkeit, in die Blutbahn. Lipophile Flüssigkeiten sind z. B. Fettemulsionen. Beispielsweise sind Fettemulsionen auf der Basis Sojabohnenöl/(3-sn- Phosphatidyl)cholin/ Glycerol/ Wasser geeignet, die unter der Bezeichnung lntralipid(R) (Pharmacia & Upjohn GmbH, Erlangen) zur Infusion erhältlich sind.Anesthesia with injection anesthetic, in particular gaseous injection anesthetic, can be influenced by separate injection into the bloodstream from a liquid, in particular a lipophilic liquid. Lipophilic liquids are e.g. B. fat emulsions. For example, fat emulsions based on soybean oil / (3-sn-phosphatidyl) choline / glycerol / water are suitable, which are available for infusion under the name Intralipid (R) (Pharmacia & Upjohn GmbH, Erlangen).
Die Verabreichung des Injektionsanästhesiemittels kann in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen pharmakologisch wirksamen Mitteln erfolgen, und zwar als Bestandteil des Injektionsanästhesiemittels und/oder durch getrennte Verabreichung von Injektionsanästhesiemittel und pharmakologisch wirksamem Mittel.The administration of the injection anesthetic can take place in combination with one or more additional pharmacologically active agents, namely as a component of the injection anesthetic and / or by separate administration of injection anesthetic and pharmacologically active agent.
Ein Injektionsanästhesiemittel kann auch hergestellt werden aus Xenon oder einem xenonhaltigen Gas und einer Flüssigkeit. Die Flüssigkeiten enthalten in der Regel Wasser. Vorteilhaft sind isotonische Flüssigkeiten. Ebenso ist ein pH-Wert der Flüssigkeit im Bereich pH 6 bis 8 vorteilhaft. Die Flüssigkeit wird mit Gasblasen, vorzugsweise Mikrogasblasen, beladen. Die Flüssigkeit enthält besonders vorteilhaft ein Zusatzmittel, das Gasblasen stabilisiert, z. B. ein Zusatzmittel mit einem oder mehreren Tensiden oder Emulgatoren. Als Zusatzmittel können auch Flüssigkeiten mit Protein oder Proteingemische vorteihaft eingesetzt werden, z. B. eine Albuminlösung. Injektionsanästhesiemittel aus einer Flüssigkeit mit Xenon oder einem xenonhaltigen Gas, z. B. in Form von Gasblasen, insbesondere von Mikrogasblasen, können auch als flüssige Injektionsanästhesiemittel oder Injektionsnarkosemittel angesehen werden.An injection anesthetic can also be made from xenon or a xenon-containing gas and liquid. The liquids usually contain water. Isotonic liquids are advantageous. A pH of the liquid in the range pH 6 to 8 is also advantageous. The liquid is loaded with gas bubbles, preferably micro gas bubbles. The liquid particularly advantageously contains an additive that stabilizes gas bubbles, e.g. B. an additive with one or more surfactants or emulsifiers. Liquids with protein or protein mixtures can also advantageously be used as additives, e.g. B. an albumin solution. Injection anesthetic from a liquid with xenon or a xenon-containing gas, e.g. B. in the form of gas bubbles, in particular micro gas bubbles, can also be regarded as a liquid injection anesthetic or anesthetic.
Es wurde gefunden, daß injiziertes Xenon oder xenonhaltige Gase oder xenonhaltige Flüssigkeiten sedierend, analgetisch, antiinflammatorisch und muskelrelaxierend sind. Xenon oder xenonhaltige Gase können daher als gasförmiges Injektionssedierungsmitte! (Sedativum), als gasförmiges Injektionsanalgetikum, als gasförmiges Injektionsmittel für die Inflammationstherapie oder Injektionsantiinflammationsmittel oder als gasförmiges Injektionsmittel für die Muskelrelaxierung (Injektionsmuskelrelaxans) eingesetzt werden. Entsprechend können xenonhaltige Flüssigkeiten als Injektionssedierungsmittel (Sedativum), als Injektionsanalgetikum, als Injektionsantiinflammationsmittel oder als Injektionsmuskelrelaxans eingesetzt werden. Die Mittel werden in pharmakologisch wirksamer Menge verabreicht.Injected xenon or xenon-containing gases or xenon-containing liquids have been found to be sedative, analgesic, anti-inflammatory and muscle relaxant. Xenon or gases containing xenon can therefore be used as gaseous injection sedation agents! (Sedative), as a gaseous injection analgesic, as a gaseous injection agent for inflammation therapy or injection anti-inflammation agent or as a gaseous injection agent for muscle relaxation (injection muscle relaxant). Accordingly, liquids containing xenon can be used as injection sedatives (sedatives), as injection analgesics, as anti-inflammatory agents or as muscle relaxants. The agents are administered in a pharmacologically effective amount.
Im Gegensatz zu einer Inhalationsanästhesie mit Xenon wird mit xenonhaltigen Injektionsanästhesiemitteln eine komplette Anästhesie und Analgesie erzielt. Zusätzliche Anästhetika, Sedativa oder Analgetika sind nicht erforderlich.In contrast to inhalation anesthesia with xenon, complete anesthesia and analgesia are achieved with xenon-containing injection anesthetics. Additional anesthetics, sedatives or analgesics are not required.
Beispielexample
Durchführung einer Injektionsnarkose mit XenonPerforming an anesthetic with xenon
Das Gasdosiergerät wird zur Nakoseeinleitung auf einen Xenon-Gasfluß von 60 ml/min. eingestellt. Während 30 Sekunden werden 30 ml Xenon in 1 ml- Pulsen über einen Katheter in den Patienten intravenös injiziert. Nach Erreichen einer ausreichenden Narkosetiefe wird der Xenon-Gasfluß am Gasdosiergerät auf 12 ml/min. reduziert und alle 10 Sekunden werden 2ml Xenon zur Aufrechterhaltung gepulst intravenös verabreicht. Bei Beendigung der Narkose wird die Xenon-Zufuhr gestoppt.The gas metering device is used to introduce nakose to a xenon gas flow of 60 ml / min. set. 30 ml xenon in 1 ml Pulses are injected intravenously into the patient through a catheter. After reaching a sufficient anesthetic depth, the xenon gas flow on the gas metering device is increased to 12 ml / min. reduced and every 10 seconds 2ml Xenon are administered pulsed intravenously to maintain. When the anesthesia ends, the xenon supply is stopped.
Bei einer zweistündigen Narkose werden entsprechend 1 ,5 Liter Xenon verbraucht.With a two-hour anesthetic, 1.5 liters of xenon are consumed accordingly.
Nach vorliegenden Erkenntnissen wird während der gesamten Narkose wird Xenon über die Lunge abgeatmet. Die Messung des Xenon-Gehaltes in der exspiratorischen Atemluft des Patienten, z. B. mittels Massenspektrometrie, ermöglicht ein exaktes Monitoring der Injektionsnarkose. According to available knowledge, Xenon is exhaled through the lungs during the entire anesthetic. The measurement of the xenon content in the patient's expiratory air, e.g. B. by means of mass spectrometry, enables precise monitoring of the injection anesthesia.

Claims

Patentansprüche claims
1. Injektionsanästhesiemittel, enthaltend ein oder mehrere gasförmige lipophile Edelgase oder ein oder mehrere lipophile Edelgase enthaltende Gasgemische.1. Injection anesthetic containing one or more gaseous lipophilic noble gases or one or more lipophilic noble gases containing gas mixtures.
2. Injektionsanästhesiemittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß Argon, Krypton oder Xenon als Iipophiles Edelgas eingesetzt werden.2. Injection anesthetic according to claim 1, characterized in that argon, krypton or xenon are used as the iipophilic noble gas.
3. Injektionsanästhesiemittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Injektionsnarkosemittel gasförmig, flüssig oder fest ist.3. injection anesthetic according to claim 1 or 2, characterized in that the injection anesthetic is gaseous, liquid or solid.
4. Injektionsanästhesiemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Injektionsanästhesiemittel flüssig ist und4. injection anesthetic according to one of claims 1 to 3, characterized in that the injection anesthetic is liquid and
Mikrogasbläschen mit lipophilem Edelgas enthält.Contains micro gas bubbles with lipophilic noble gas.
5. Verwendung eines Injektionsanästhesiemittels nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Narkose.5. Use of an injection anesthetic according to one of claims 1 to 4 for anesthesia.
6. Verwendung eines oder mehrerer gasförmiger lipophiler Edelgase oder eines ein oder mehrere lipophile Edelgase enthaltenden Gasgemisches zur Herstellung eines Injektionsanästhetikums, Injektionssedativums, Injektionsanalgetikums, Injektionsantiinflammationsmittels oder Injektionsmuskelrelaxans.6. Use of one or more gaseous lipophilic noble gases or a gas mixture containing one or more lipophilic noble gases for the production of an injection anesthetic, injection sedative, injection analgesic, injection anti-inflammatory agent or injection muscle relaxant.
7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Argon, Krypton oder Xenon als Iipophiles Edelgas eingesetzt werden.7. Use according to claim 6, characterized in that argon, krypton or xenon are used as the iipophilic noble gas.
8. Gerät zur Verabreichung eines gasförmigen Injektionsanästhesiemittels, Injektionssedativum, Injektionsanalgetikum, Injektionsantiinflammationsmittel oder Injektionsmuskelrelaxans, enthaltend eine Gasdosiereinheit, eine Steuereinheit für die Gasdosierung und ein mit der Gasdosiereinheit verbundenes Katheter.8. Device for administering a gaseous injection anesthetic, injection sedative, injection analgesic, injection anti-inflammatory agent or injection muscle relaxant, containing a gas dosing unit, a Control unit for the gas metering and a catheter connected to the gas metering unit.
9. Gerät nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gasdosiereinheit auf dem Prinzip einer Kolbenpumpe basiert.9. Apparatus according to claim 8, characterized in that the gas metering unit is based on the principle of a piston pump.
10. Verwendung eines Katheters zur Verabreichung eines gasförmigen Injektionsanästhesiemittels. 10. Use of a catheter to administer a gaseous anesthetic.
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