WO1999065874A1 - Benzanilide derivatives and medicinal compositions - Google Patents

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WO1999065874A1
WO1999065874A1 PCT/JP1999/003276 JP9903276W WO9965874A1 WO 1999065874 A1 WO1999065874 A1 WO 1999065874A1 JP 9903276 W JP9903276 W JP 9903276W WO 9965874 A1 WO9965874 A1 WO 9965874A1
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methyl
yield
amino
title compound
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PCT/JP1999/003276
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Japanese (ja)
Inventor
Yasuhiro Ohtake
Katsuhiro Kawano
Akira Naito
Kenji Naito
Original Assignee
Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a benzanilide derivative and a pharmaceutical composition.
  • the present invention relates to a novel benzanilide derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition using the same, particularly as a vasopressin antagonist.
  • an in vivo active substance having a vasoconstrictive action binds to a receptor on the vascular smooth muscle cell membrane
  • opening of receptor-sensitive calcium channels causes the influx of calcium from outside the cell into the cell and the action of the intracellular stimulus transmission system.
  • the increase in calcium in the cell and the increase in calcium sensitivity due to the activation of the intracellular stimulus transmission system enhances the calcium-carbomodulin-dependent phosphorylation of myosin light chain, resulting in vasoconstriction.
  • Excessive vasoconstriction causes tissue damage due to a rapid rise in blood pressure and poor tissue microcirculation.
  • Known in vivo active substances having a vasoconstrictive action include nordrenaline, angiotensin, and vasopressin.
  • Vasopressin is a neuroendocrine hormone secreted from the posterior pituitary gland.In the periphery, it mainly exerts a potent vasoconstrictor action via the V1 receptor and a water reabsorption promoting action via the V2 receptor in the renal collecting duct. It plays a role in circulatory dynamics and maintaining body fluid homeostasis. Vasopressin also has a variety of other physiological actions such as the action of promoting glycogen degradation in the liver, the promotion of secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH) from the anterior pituitary gland, or the action of promoting platelet aggregation.
  • ACTH adrenocorticotropic hormone
  • vasopressin having such an effect can be caused by various pathological conditions, such as depressive heart failure (Pharmacological Review, 43, 73–108, 1991), cerebral edema (Stroke, 2_3_, 1767- 1773, 199 2), arginine vasopressin hypersecretion syndrome (Journal of Cardiov ascular Ph a rma cology, 8, S 36—S 43, 1 986), cirrhosis (Ann. International, Med., 96, 413-417,
  • vasopressin antagonist if a superior vasopressin antagonist is developed, these diseases caused by excess vasopressin, such as congestive heart failure, cerebral circulation disorder, edema such as cerebral edema, ascites, pulmonary edema, arginine vasopressin hypersecretion syndrome, kidney
  • insufficiency Tengitis, hypertension, cirrhosis, hyponatremia, hypokalemia, diabetes, circulatory insufficiency, Meniere's syndrome, oxitocin-related diseases, etc. , 1991).
  • vasopressin antagonists have been developed for the purpose of preventing or treating vasopressin-related diseases.
  • non-peptide compounds can be administered orally, unlike peptide compounds, and can be expected to be clinically useful.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned circumstances, and aims to create a pharmaceutical composition having sharpness, extremely high safety and efficacy, and particularly a compound useful as a vasopressin antagonist.
  • a first aspect of the present invention is a benzanilide derivative represented by the following general formula (1).
  • R 1 represents a group represented by the following general formula (1A) or a group represented by the following general formula (1B), and R 2 represents hydrogen or a group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 3 represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, halogen, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and trifluoromethyl
  • R 4 represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, halogen, and Trifluoromethyl, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, phenoxy, benzyloxy, hydroxy, alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, nitro, amino, or a group represented by the following general formula (1C), and n is 0 to 4 Represents an integer.
  • R 5 represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbons, phenyl, or hydroxy, and m represents an integer of 0 to 3.
  • A 0, or represents NR 7 (R 7 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkyl force Rubamoiru alkyl force Ruponiru, 1 carbon atoms 5 of one to several atoms 5, base And a group represented by the following general formula (1D) or a group represented by the following general formula (1E)).
  • R 6 is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbons, halogen, alkyl having 1 to 4 carbons.
  • Coxy represents alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, benzyl, phenoxy, or benzyloxy, and q represents an integer of 0 to 4.
  • R 8 is halogen
  • — NR 9 R 1 () (R 9 and R 1 () may be the same or different, and each represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Represents) or morpholino, and r represents an integer of 0 to 4.
  • One (IE) is IE
  • t represents an integer of 0 to 4
  • u represents an integer of 0 to 3.
  • the second present invention is a pharmaceutical composition comprising the benzanilide derivative of the first present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention is a benzanilide derivative represented by the general formula (1).
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (1) has the following chemical structural characteristics.
  • a group represented by the following formula (1F) is bonded to the other nitrogen atom.
  • the alkyl having 1 to 4 carbon atoms is linear May be branched, and examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl and the like. Of these, methyl is preferred.
  • the alkyl having 1 to 6 carbon atoms may be linear or branched, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1_ (2-methyl) pentyl, 1— (3-methyl) pentyl , 1-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, and the like.
  • methyl, isoptyl, isopentyl and isohexyl are preferred.
  • the alkyl chain of the alkoxy having 1 to 4 carbon atoms may be linear or branched, and includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy and the like. be able to. Of these, methoxy is preferred.
  • the alkyl chain of alkylthio having 1 to 4 carbon atoms may be linear or branched, and includes, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio and the like. be able to. Of these, methylthio is preferred.
  • the alkyl chain of the alkylcarbonyl having 1 to 5 carbon atoms may be linear or branched, for example, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, isobutyryl, Valeryl, Vivaloyl and the like can be mentioned. Of these, isopropionyl and bivaloyl are preferred.
  • the alkyl chain of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms may be linear or branched, for example, methyl carbamoyl, ethyl carbamoyl, propyl group.
  • Isopropyl carbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl and the like can be mentioned. Of these, isopropyl rubamoyl and tert-butyl Tilcarbamoyl is preferred.
  • the halogen is not particularly limited, and examples thereof include chlorine, bromine, fluorine, and iodine. Of these, fluorine and chlorine are preferred.
  • R 9 and R 1G of one NR 9 R 1D may be the same or different and each represent hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • _NR 9 R 1Q examples thereof include an amino group, a monoalkylamino group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a dialkylamino group.
  • the alkyl group is not particularly limited as long as it has 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include methyl, ethyl, propyl, and butyl. Good. Of these, methyl is preferred.
  • R 2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is not particularly limited, and examples thereof include methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, and isohexyl. It may be linear or linear. Of these, methyl is preferred.
  • the compounds of the present invention also include pharmacologically acceptable salts thereof.
  • the pharmacologically acceptable salt of the compound of the present invention is an acid addition salt with an inorganic acid or an organic acid, and is a pharmacologically acceptable salt.
  • salts include, for example, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, Organic acids such as maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, p-toluenesulfonic acid, isethionic acid, glucuronic acid, dalconic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid; acidic acids such as aspartic acid and glutamic acid And acid addition salts with amino acids.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid
  • formic acid acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (1) has a pharmacological effect that it does not exhibit a contraction inhibitory effect on vasoconstriction caused by noradrenaline, angiotensin and the like, but exhibits a contraction inhibitory effect only on vasoconstriction caused by vasopressin. Has features.
  • the compound of the present invention and a salt thereof can be synthesized by various methods. less than Illustrate a typical production method ⁇
  • R 3 and n are as described above, X represents halogen, R 11 is a group represented by the above general formula (1A), a group represented by the following general formula (1 G) the stands, R 1 2 denotes an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R 13 is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, halogen, 1 to 4 carbon atoms alkoxy, phenoxy, 1 to 4 carbon atoms Represents alkylthio, benzyloxy, nitro, trifluoromethyl, or a group represented by the above general formula (1C).
  • a 1 is ⁇ or NR 14 (R 14 is alkyl having 1 to 4 carbons, alkyl rubonyl having 1 to 5 carbons, alkyl rubamoyl having 1 to 5 carbons, benzyl, or the above general formula (Representing a group represented by the formula (1E)).
  • the above-mentioned compound (2) can be converted into the above-mentioned amine compound (3) by a reduction reaction of a nitro group.
  • the reduction method include chemical reduction and catalytic reduction, and can be used according to a conventional method.
  • R 3 is halogen or R 1 is benzyl, chemical reduction is preferred.
  • Examples of the reducing agent used in the above chemical reduction include metals such as tin, zinc and iron; metal compounds such as nickel chloride, chromium chloride and chromium acetate; aluminum hydride, aluminum lithium hydride, and sodium aluminum hydride. And aluminum hydride compounds such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, porane and dipolane.
  • the chemical reduction can be performed under acidic, neutral, or basic conditions. When the chemical reduction is performed under acidic conditions, an acid may be used. Examples of the acid include organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and p-toluenesulfonic acid; and inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid.
  • a base When the chemical reduction is performed under basic conditions, a base may be used.
  • the base include ammonia, ammonium chloride, sodium hydroxide and the like.
  • Examples of the catalyst used for the above-mentioned catalytic reduction include palladium catalysts such as palladium carbon, palladium oxide, spongy palladium, and palladium colloid; nickel catalysts such as Raney nickel, nickel oxide, and reduced nickel; platinum plates, platinum oxide, and sponge Platinum catalysts, such as platinum, can be mentioned.
  • palladium catalysts such as palladium carbon, palladium oxide, spongy palladium, and palladium colloid
  • nickel catalysts such as Raney nickel, nickel oxide, and reduced nickel
  • platinum plates, platinum oxide, and sponge Platinum catalysts, such as platinum, can be mentioned.
  • the above reduction reaction is usually performed in a solvent.
  • the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; ethers such as getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane; a single solvent such as water, or a mixed solvent. Can be.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is preferably carried out under cooling or heating, if necessary.
  • the compound (4) can be produced by an amide bond-forming reaction between the amine compound (3) and 4,212 benzoic acid chloride.
  • the amide bond forming reaction can be easily performed using known amide bond forming reaction conditions.
  • Solvents used in the amide bond formation reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane. And ethers such as dimethoxyethane, etc .; esters such as ethyl acetate; single solvents such as aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, or mixtures thereof. Solvents and the like can be mentioned.
  • Examples of the above-mentioned organic base include N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1,5-diazavicic mouth [4,3,0] nonene-5 (DBN), 1,8 —Diazabicyclo [5,4,0] indene—7 (DBU) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DAB CO).
  • Examples of the inorganic base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • the reaction temperature of the amide bond forming reaction is usually preferably about 20 to 150 ° C, more preferably about -5 to 50.
  • the reaction time of the amide bond formation reaction is preferably about 5 minutes to 18 hours, and more preferably about 5 minutes to 2 hours.
  • the above-mentioned compound (4) can be converted into the above-mentioned compound (5) by known alkylation using an alkyl halide having 1 to 4 carbon atoms in an appropriate solvent in the presence of a base.
  • the solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; and ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane. Ters; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; single solvents such as aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide; and mixed solvents thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane.
  • Ters alcohols such as methanol, ethanol, and propanol
  • single solvents such as aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide
  • Examples of the base include N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonen-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5 Organic bases such as, 4,0] pendene-7 (DBU) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (D ABC ⁇ ); alkali metals such as lithium, sodium and potassium; magnesium and calcium Alkaline earth metals such as hydrides, hydroxides, and inorganic bases such as carbonates.
  • DBU pendene-7
  • D ABC ⁇ 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane
  • alkali metals such as lithium, sodium and potassium
  • magnesium and calcium Alkaline earth metals such as hydrides, hydroxides, and inorganic bases such as carbonates.
  • alkyl halide having 1 to 4 carbon atoms examples include methyl iodide, chlorinated ethyl chloride, propyl chloride, isopropyl chloride, and isobutyl bromide.
  • the reaction temperature of the above-mentioned alkylation reaction is usually preferably from 0 ° C to about the boiling point of the solvent used, more preferably from 20 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time of the above alkylation reaction is preferably about 5 minutes to 18 hours, and more preferably about 5 minutes to 5 hours.
  • the above-mentioned compound (5) can be converted into the above-mentioned amine compound (6) by a reduction reaction of a nitro group.
  • the above reduction reaction can be easily achieved by a method similar to the reduction reaction used for the conversion of the above compound (2) into the above amine compound (3).
  • catalytic reduction is usually preferable, and when R 3 is halogen or R 14 is benzyl, chemical reduction is preferable.
  • the compound (la) of the present invention can be produced by an amide bond forming reaction between the amine compound (6) and the carboxylic acid (7).
  • the above-mentioned amide bond formation reaction can be easily carried out using known amide bond formation reaction conditions exemplified below.
  • Acid chloride method A carboxylic acid (7) is reacted with a halogenating agent to form an acid chloride, which is then reacted with an amine compound (6).
  • a halogenating agent include, for example, , Thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride and the like.
  • Carpoimide method Carboxylic acid (7) is reacted with amide (6) in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, and carbonyldiimidazole.
  • Activated ester method A carboxylic acid (7) is used as an activated ester, and an amine (6) is reacted with the activated ester.
  • the activated ester include nitro- or halogen-substituted phenyl esters, aromatic thioesters, N-hydroxysuccinic esters, 1-hydroxybenzotriazole esters, enoesters, and the like. .
  • a method in which carboxylic acid (7) is converted into a sulfonic acid anhydride with a dehydrating agent such as acetic anhydride and reacted with an amine compound (6); an ester of carboxylic acid (7) with a lower alcohol A method of reacting an amine compound (6) under high pressure and high temperature; a method of reacting a carboxylic acid (7) with an amine compound (6) in the presence of a phosphorus compound condensing agent.
  • Examples of the condensing agent for the phosphorus compound include, for example, triphenylphosphine, diphenylphosphine chloride, phenyl-N-phenylphosphoramidochloridate, getylchlorophosphate, getyl cyanophosphate, diphenylphosphoric azide, bis (2-oxo_3 —Oxazolidinyl) phosphinic chloride and the like.
  • the compound of the present invention can be obtained simply and easily.
  • the solvent used for the amide bond forming reaction varies depending on the method selected, but includes, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; esters such as ethyl acetate; single solvents such as aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide Or a mixed solvent thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • Ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dim
  • Examples of the above-mentioned organic base include N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1,5_diazavisic mouth [4,3,0] nonene-5 (DBN), 1,8 —Diazabicyclo [5,4,0] indene-17 (DBU), 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO) and the like.
  • Examples of the inorganic base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • the reaction temperature of the amide bond formation reaction is usually preferably about 120 to 150 ° C, more preferably about 15 to 50 ° C.
  • the reaction time of the amide bond forming reaction is preferably about 5 minutes to 18 hours, and more preferably about 5 minutes to 2 hours.
  • the reduction reaction from the compound (4) to the amine compound (8) can be performed under the same reaction conditions as the reduction reaction from the compound (5) to the amine compound (6) in [Reaction formula 1].
  • the conversion of the amine (8) to the compound (lb) of the present invention can be carried out in the same manner as the reaction for producing the compound (la) of the present invention from the amine (6) of [Reaction formula 1]. It can be easily carried out depending on the reaction conditions (eg, solvent used, reaction temperature, etc.)
  • R 14 represents a group represented by the above general formula (1A) or a group represented by the following formula (1H).
  • Examples of the base include N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [ Organic bases such as 5,4,0] pendene-7 (DBU) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO); inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium hydrogen carbonate Bases and the like can be mentioned.
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • Ethers such as ethyl acetate; single solvents such as aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide, or mixed solvents thereof, or Examples of the solvent include a mixed solvent with water.
  • the reaction temperature of the above condensation reaction is usually preferably from 0 ° C. to about the boiling point of the solvent used, and more preferably from 25 ° C. to about the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time of the above condensation reaction is preferably about 5 minutes to 20 hours, and more preferably about 5 minutes to 10 hours.
  • R 3 and X are as described above, and R 15 represents an alkyl having 1 to 6 carbon atoms or a group represented by the above general formula (1E).
  • the condensation reaction from the compound (9) to the compound (11) can be performed under the same reaction conditions as the condensation reaction from the compound (9) to the compound (10) in the above [Reaction formula 3]. .
  • the above-mentioned compound (11) is converted into the above-mentioned compound (12) using the above-mentioned compound (11) and an alkyl halide having 1 to 6 carbon atoms or a compound represented by the following general formula (II).
  • the reaction can be carried out by a known alkylation reaction in a suitable solvent in the presence of a base.
  • X represents a halogen
  • t represents an integer of 0 to 4
  • u represents an integer of 0 to 3.
  • alkyl halides having 1 to 6 carbon atoms include, for example, methyl iodide, chlorinated tyl, propyl chloride, isoptyl bromide, pentyl bromide, isopentyl bromide, And isohexyl chloride.
  • Examples of the compound represented by the general formula (II) include cyclopentyl bromide, cyclohexyl bromide, cyclohexylmethyl bromide, 3- (cyclohexyl) propyl chloride and the like.
  • the solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; N, N-dimethyl
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane
  • alcohols such as methanol, ethanol, and propanol
  • N N-dimethyl
  • a single solvent such as an aprotic polar solvent such as formamide, dimethyl sulfoxide, and hexamethylphosphoric acid triamide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the base examples include alkali metals such as lithium, sodium, and potassium; alkaline earth metals such as magnesium and calcium; inorganic bases such as hydrides, hydroxides, and carbonates thereof; trimethylamine, triethylamine, and the like.
  • alkali metals such as lithium, sodium, and potassium
  • alkaline earth metals such as magnesium and calcium
  • inorganic bases such as hydrides, hydroxides, and carbonates thereof
  • trimethylamine, triethylamine, and the like trial of kiramine, picoline, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] pendecene-7 (DBU), 1,4 diazabicyclo [2 , 2,2] octane (DABCO) and other organic bases.
  • the reaction temperature of the above-mentioned alkylation reaction is usually preferably from 0 ° C to about the boiling point of the solvent used, more preferably from 20 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time of the above alkylation reaction is preferably about 5 minutes to 18 hours, and more preferably about 5 minutes to 10 hours.
  • R 3 and X are as described above, and R 16 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • the above-mentioned compound (11) can be converted to the above-mentioned compound (13) by an acylation reaction of the above-mentioned compound (11) with XR 16 or (R 16 ) 2 O.
  • the acylation can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base, using an alkanol halide having 1 to 5 carbon atoms, an anhydride of an alkanoic acid having 2 to 5 carbon atoms, or the like.
  • the base examples include alkali metals such as lithium, sodium and potassium; alkaline earth metals such as magnesium and calcium; inorganic bases such as hydrides, hydroxides, carbonates and bicarbonates; N-methyl Morpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] ⁇ decene And organic bases such as 7 (DBU) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (D ABCO).
  • alkali metals such as lithium, sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as magnesium and calcium
  • inorganic bases such as hydrides, hydroxides, carbonates and bicarbonates
  • N-methyl Morpholine trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonen
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane. Alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; single solvents such as aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide; and mixed solvents thereof. it can.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
  • alkanoyl halide having 1 to 5 carbon atoms examples include acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl bromide, isobutyryl bromide, isovaleryl chloride, and pivaloyl chloride.
  • anhydride of the alkanoic acid having 2 to 5 carbon atoms examples include acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, isobutyric anhydride, hexanoic anhydride and the like.
  • the reaction temperature of the acylation reaction is usually from ⁇ 40 to about the boiling point of the solvent used, and more preferably from ⁇ 10 ° C. to about the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time of the acylation reaction is preferably about 5 minutes to 20 hours, and more preferably about 5 minutes to 10 hours.
  • R 3 is as described above, and R 17 represents an alkyl rubamoyl having 15 carbon atoms.
  • Conversion of the compound (1 1) above compound to (14) may be carried out by ureido formation reaction of the compound (1 1) and OCNR 17.
  • the ureide formation reaction can be carried out in a suitable solvent using a C 15 alkyl isocyanate and a known peridode formation reaction.
  • the solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; And halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and chloroform; esters such as ethyl acetate; a single solvent such as acetone, or a mixed solvent thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane
  • alcohols such as methanol, ethanol, and propanol
  • halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and chloroform
  • esters such as ethyl acetate
  • a single solvent such as acetone
  • Examples of the above alkyl isocyanate having 15 carbon atoms include methyl isocyanate, ethyl isocyanate, propyl isocyanate, isopropyl isocyanate, butyl isocyanate, isobutyl isocyanate, and tert-butyl isocyanate. And the like.
  • the reaction temperature of the above-mentioned urea forming reaction is usually preferably from 120 ° C. to about the boiling point of the solvent used, more preferably from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time of the ureide formation reaction is preferably about 5 minutes to 24 hours, and more preferably about 5 minutes to 10 hours.
  • R 2 , R 3 and X are as described above, and R 18 represents a group represented by the following general formula (1J).
  • R 19 represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms, phenyl, pyridyl, V is an integer of 0-3.
  • R 18 is, for example, a phenylalkoxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl; an alkoxycarbonyl such as tert-butoxycarbonyl; a protecting group for an amino group such as pyridylalkoxycarbonyl such as 2- (4-pyridyl) ethoxycarponyl.
  • the reaction from the above compound (15) to the above compound (18) is similar to the reaction from the compound (2) to the compound (5) in the above [Reaction formula 1] under the same reaction and reaction conditions ( For example, the reaction can be easily performed by using a solvent used, a reaction temperature and the like.
  • the deprotection reaction from the above compound (18) to the above compound (19) can be performed by a usual deprotection reaction.
  • the introduction of the protecting group to the amino group of the above compound (11) and the deprotection reaction of the above compound (18) are described in, for example, “Groene (Greene)” and “Wots”, “Protective Grousin. Organic Synthesis (2nd edition) ".
  • the alkylation reaction from compound (19) to compound (20) is similar to the reaction and reaction conditions for the reaction from compound (11) to compound (12) in [Reaction formula 4] (for example, the solvent used). , Reaction temperature, etc.).
  • R 2 , R 3 , R 16 and X are as described above.
  • R 2 , R 3 and R 17 are as described above.
  • the above-mentioned compound (19) is converted into the above-mentioned compound (22) by the same reaction and reaction conditions as the ureide formation reaction from the above-mentioned compound (11) to the compound (14) in [Reaction formula 6] (for example, the solvent used) , Reaction temperature, etc.).
  • R 2 , R 3 , R 13 , R 18 and n are as described above.
  • reaction from the above-mentioned compound (18) to the above-mentioned compound (24) is performed under the same reaction and reaction conditions as those for the above-mentioned [reaction formula 1] from the compound (5) to the compound (la) (for example, Depending on the solvent used, the reaction temperature, etc.)
  • reaction from the compound (24) to the compound of the present invention (lc) is similar to the reaction from the compound (18) to the compound (19) in the above [Reaction formula 7] under the same reaction conditions and reaction conditions (for example, the solvent used). , Reaction temperature, etc.).
  • R 2 , R 3 , R 13 , X and y are as described above, and R 2 represents NR 9 R 10 (R 9 and R lfl are as described above) and morpholino.
  • the conversion of the compound (Ic) of the present invention to the compound (Id) of the present invention can be carried out by an acylation reaction between the compound (Ic) of the present invention and the above compound (25).
  • the acylation reaction can be carried out using a known acylation reaction in an appropriate solvent in the presence of a base.
  • Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; single solvents such as ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; and mixed solvents thereof.
  • Examples of the base include alkali gold such as lithium, sodium, and potassium.
  • alkaline earth metals such as magnesium and calcium
  • inorganic bases such as hydroxides, carbonates and bicarbonates
  • N-methylmorpholine trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1 , 5-diazabicyclo [4,3,0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] decene-1 7 (DBU), 1,4-diazabicyclo [2,2,2]
  • Organic bases such as octane (DA BCO) can be mentioned.
  • the reaction temperature of the above acylation reaction is generally preferably from 120 ° C. to about the boiling point of the solvent used, more preferably from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time of the acylation reaction is preferably about 5 minutes to 20 hours, and more preferably about 5 minutes to 10 hours.
  • the conversion of the compound of the present invention (Id) to the compound of the present invention (le) is carried out by condensing the compound of the present invention (Id) and an amine compound (HR 2G ) in a suitable solvent in the presence of a base. be able to.
  • the solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform. Or a mixed solvent thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform. Or a mixed solvent thereof.
  • the base examples include: alkali metals such as lithium, sodium and potassium; alkaline earth metals such as magnesium and calcium; inorganic bases such as hydroxides, carbonates and bicarbonates; N-methylmorpholine; Trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] pandecene-1 Organic bases such as 7 (DBU) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DA BCO) can be mentioned.
  • alkali metals such as lithium, sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as magnesium and calcium
  • inorganic bases such as hydroxides, carbonates and bicarbonates
  • N-methylmorpholine Trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonene-5 (DB
  • Examples of the amine compound (HR 2 °) include dimethylamine, ethylamine, getylamine, propylamine, diisopropylamine, dibutylamine, tert-butylamine, and morpholine.
  • the reaction temperature of the above conversion is preferably from ⁇ 20 ° C. to about the boiling point of the solvent used, and more preferably from 10 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the time is preferably about 5 minutes to 20 hours, more preferably about 5 minutes to 10 hours.
  • the conversion of the compound of the present invention (1) into the compound of the present invention (lg) can be carried out under the same reaction conditions as the reduction reaction from the compound (2) to the compound (3) in the above [Reaction formula 1]. it can.
  • the above conversion is usually preferably performed by catalytic reduction, and when R 3 is a halogen, it is preferably performed by chemical reduction.
  • RR 2 , R 3 and n are as described above.
  • the compound (1i) of the present invention can be produced by subjecting the compound (lh) of the present invention to debenzylation.
  • the debenzylation can be easily carried out by a conventional method, for example, by the reaction conditions described in [Greene] and [Wuts], [Protective Global Organic Synthesis (2nd edition)]. It can be carried out.
  • the reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as a free compound, a salt, a hydrate or various solvates.
  • the above salts are produced by the usual salt formation reaction.
  • isolation and purification operations include chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered as a medicament, the compound of the present invention is administered to animals including humans as it is or as a pharmaceutical composition carried in a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier.
  • the content of the compound of the present invention is preferably 0.1 to 99.5%, more preferably 0.5 to 90% in the above pharmaceutical composition.
  • the second present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the benzanilide derivative of the first present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the carrier of the pharmaceutical composition of the present invention include solid, semi-solid, or liquid diluents, fillers, and other prescription auxiliaries. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the pharmaceutical compositions are administered in dosage unit form.
  • the administration method of the pharmaceutical composition of the present invention include oral administration, intravenous administration, local administration such as intranasal administration, nasal administration and ophthalmic administration, and rectal administration. Of these, oral administration is preferred.
  • a dosage form suitable for each administration method is selected.
  • the dose of the compound of the present invention represented by the above general formula (1) or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention depends on the patient's condition such as age, body weight, etc., administration route, disease symptoms and severity, etc. Is preferably set in consideration of the following.
  • the dose of the compound of the present invention for an adult is preferably 5 to 150 Omg human Z days, more preferably 10 to 30 Omg Z human days for oral administration, when administered orally.
  • the dose is preferably 0.1 to 100 Omg / human day, more preferably 1 to 60 Omg / human day.
  • the concentration of the compound of the present invention is preferably 0.001 to 10% (V / W), more preferably 0.01 to 2% (V / W). W).
  • the dose required in each individual case is different, and a dose lower than the above may be sufficient, or a dose higher than the above may be required.Adjust the dose accordingly. May be.
  • composition of the present invention may be divided and administered 2 to 4 times a day.
  • its dosage form includes, for example, powders, powders, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets And other solid or liquid dosage units.
  • the above powder can be produced by comminuting the compound of the present invention to an appropriate fineness and then mixing the same with a pharmaceutical carrier such as edible carbohydrates such as starch and mannitol, and other additives. it can.
  • a pharmaceutical carrier such as edible carbohydrates such as starch and mannitol, and other additives. it can.
  • the tablet can be manufactured by preparing a powder mixture of the pharmaceutical composition of the present invention, granulating or slugging, adding a disintegrant or a lubricant, and tableting.
  • the above-mentioned powder mixture is obtained by mixing the appropriately pulverized compound of the present invention with the above-mentioned diluents and bases. Agents may be used in combination.
  • the powder mixture can be granulated by first moistening with a binder and then forcibly passing through a sieve. Further, the powder mixture may be granulated by crushing the imperfect slag obtained after the tablet mixture is applied to a tableting machine.
  • the granules thus produced can be prevented from adhering to each other by adding a lubricant.
  • the lubricated mixture may then be tableted, and the resulting uncoated tablet may be coated with a film or coated with sugar.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be directly tableted after being mixed with a fluid inert carrier without going through the above-mentioned steps of granulating and slugging.
  • a transparent or translucent protective coating composed of a shellac hermetic coating, a coating of sugar or a polymer material, or a polishing coating composed of wax may be used.
  • the capsule can be produced by first filling a powdered powder or a granulated powder into a capsule shell such as a gelatin capsule.
  • a lubricant or a fluidizing agent may be mixed with the granulated product, and then a filling operation may be performed.
  • a disintegrant or a solubilizing agent is added, the effectiveness of the capsule as a medicament when ingested can be improved.
  • the fine powder of the compound of the present invention may be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, or a surfactant, and wrapped with a gelatin sheet to form a soft capsule.
  • the above-mentioned suspensions can be formulated by dispersing the compound of the present invention in a non-toxic carrier.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated in a dosage unit form so that a certain amount thereof contains a certain amount of the compound of the present invention in other oral administration forms such as a liquid, a syrup, and an elixir. it can.
  • the syrup can be produced by dissolving the compound in an appropriate aqueous flavor solution, and the elixir can be produced by using a non-toxic alcoholic carrier.
  • the dosage unit formulation for oral administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be microencapsulated, if necessary. According to the above formulation, the action time can be extended and sustained release can be achieved by coating the compound of the present invention or embedding it in a polymer or wax.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to tissues by using a liquid dosage unit form such as a solution or suspension for subcutaneous / muscular or intravenous injection.
  • a predetermined amount of the compound of the present invention is suspended or suspended in a non-toxic liquid carrier such as an aqueous or oily medium suitable for injection.
  • a non-toxic liquid carrier such as an aqueous or oily medium suitable for injection.
  • the resulting suspension or solution may be sterilized, or a certain amount of the compound of the present invention may be placed in a vial, and then the vial and its contents may be sterilized and sealed.
  • preliminary vials and carriers may be prepared in addition to the powdered or lyophilized compound of the present invention.
  • non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic.
  • eye drops To administer the pharmaceutical composition of the present invention to the eye, forms such as eye drops, eye ointments and the like can be used.
  • the above eye drops may be formulated using isotonic agents, buffering agents, nonionic surfactants, stabilizers, preservatives, etc., and the pH of the eye drops is within the range acceptable for ophthalmic preparations. It is good if it is within, but the range of 4-8 is preferred.
  • a suppository can be prepared by mixing the compound of the present invention with a low-melting water-soluble or insoluble solid.
  • tonicity agent examples include sodium chloride, concentrated glycerin and the like.
  • buffering agent examples include sodium phosphate and sodium acetate.
  • nonionic surfactant examples include polyoxyethylene sorbin monolate, polyoxyl stearate 40, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • Examples of the above stabilizer include sodium citrate and sodium edetate.
  • preservative examples include benzalkonium chloride and paraben.
  • Examples of the above lubricants and fluidizers include colloidal silica, talc, stearic acid, magnesium stearate, stearic acid salts such as calcium stearate, solid polyethylene glycol, and mineral oil.
  • Examples of the disintegrant and solubilizer include carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, sodium carboxystarch, calcium carbonate, sodium carbonate and the like.
  • binder examples include sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, and polyvinyl alcohol.
  • dissolution retarder examples include paraffin, wax, and hydrogenated castor oil.
  • adsorbent examples include bentonite, kaolin, dicalcium phosphate and the like.
  • binder examples include syrup, starch paste, gum arabic, cellulose solution, polymer solution and the like.
  • Examples of the solid that is soluble or insoluble in the low-melting water include higher esters such as polyethylene glycol, cocoa butter, myristyl palmitate, and mixtures thereof.
  • a flavoring agent if necessary, a flavoring agent, a dispersing agent, a coloring agent Fragrances, solubilizers and emulsifiers, preservatives, flavor enhancers, stabilizers and other additives may be used.
  • solubilizer and emulsifier examples include ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol esters.
  • examples of the flavor imparting agent include pamint oil and saccharin.
  • the benzanilide derivative of the present invention has a vasopressin antagonistic action. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention containing the benzanilide derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be used as a vasopressin antagonist.
  • the benzanilide derivative of the present invention has an inhibitory effect on vasoconstriction. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention has a vasorelaxant effect and can be used as a vasorelaxant.
  • the benzanilide derivative of the present invention has an inhibitory effect on vasoconstriction. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention has a therapeutic effect on congestive heart failure, high blood pressure, and cerebral circulatory disorder caused by vasoconstriction, and is used as a therapeutic agent for congestive heart failure, high blood pressure, and cerebral circulatory disorder. be able to.
  • the benzanilide derivative of the present invention has an inhibitory effect on vasoconstriction. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention has a preventive effect on congestive heart failure, hypertension, and cerebral circulatory disorder caused by vasoconstriction, and is used as a preventive agent for congestive heart failure, hypertension, and cerebral circulatory disorder. be able to.
  • the benzanilide derivative and the pharmaceutical composition according to the present invention have extremely low toxicity and can be safely administered to animals including humans.
  • a method of applying the pharmaceutical composition of the present invention to animals including humans for the purpose of prevention and treatment or treatment and treating is also an aspect of the present invention.
  • the use of the benzanilide derivative according to the present invention for industrial production (Manufacturng) of the pharmaceutical composition of the present invention is also one of the present invention.
  • the vasopressin antagonist, the vasorelaxant, the therapeutic or prophylactic agent for depressive heart failure, hypertension, and cerebral circulatory disorder of the present invention each use the benzanilide derivative according to the present invention.
  • it is a pharmaceutical composition containing as an active ingredient, as long as the benzoanilide derivative according to the present invention is contained as an active ingredient as described above, it falls within the scope of the present invention regardless of whether or not it contains other components. Things. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • Test Example 1 Inhibitory effect on vasopressin contraction in rat aorta
  • vasopressin (3 nM, final concentration) was applied, and the first contraction height was measured from the contraction reaction extracted on the recorder. Thereafter, washout is repeated 3 to 4 times approximately every 15 minutes, 10 minutes after the last washout, the solvent or test compound solution is applied, and 30 minutes later, vasopressin is applied again for the first time.
  • the second contraction height was measured in the same manner as in the above, and the inhibition rate at 10 to 17 M was calculated by the following formula. The results are shown in Table 1-1.
  • the test compound was prepared by dissolving in water for injection or dimethyl sulfoxide, and then diluting and dissolving with water for injection.
  • a ' Shrinkage height by application of vasopressin after treatment with test compound Similarly, the inhibition rate at each concentration was determined, and a concentration-response curve was prepared. IC5 () (50% of the test compound inhibiting contraction by vasopressin by 50% ) Concentration). As a comparison, similarly IC 5 with certain OPC- 2 1 2 6 8 known material. Values were calculated. The results are shown in Tables 1-2.
  • Tables 11 and 12 indicate that the compounds of the present invention strongly inhibit vasopressin contraction to rat aorta.
  • the compounds of the present invention not described in Tables 1-1 and 1-2 also exhibited excellent vasopressin contraction inhibitory effects.
  • Test example 2 Acute toxicity test
  • Reference Example 27 The same procedure as in Reference Example 50 was carried out using 1_ (2-aminophenyl) pyrrolidine and 4-nitrobenzoyl sulfide to obtain the title compound. The yield is 70.2%.
  • Reference Example 52
  • Reference Example 50 The same procedure as in Reference Example 50 was carried out using 11- (2-amino-4-fluorophenyl) piperidine obtained in Reference Example 36 and 4-nitrobenzoyl chloride to obtain the title compound. The yield was 95.5%.
  • Reference example 6 1 2 ′ — (4_Benzylpiperazinyl) 1-412-trobenzanilide Using 1- (2-aminophenyl) -4-benzylpiperazine obtained in Reference Example 37 and 4-12-trobenzoyl chloride, The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 50. The yield was 84.4%.
  • Reference Example 62 The same procedure as in Reference Example 50 was carried out using 11- (2-amino-4-fluorophenyl) piperidine obtained in Reference Example 36 and 4-nitrobenzoyl chloride to obtain the title compound. The yield was 95.5%.
  • Reference example 6 1 2 ′ — (4_Benzylpiperazinyl) 1-412-trobenzanilide Using 1- (2
  • N-Methyl-4-nitro-2 '-(4_propylpiperazinyl) benzanilide Sodium hydride 0.13 g in DMF 5 OmL solution was added to the N-methyl-4-nitro- A solution of 1.08 g of 2'-piperazinyl benzanilide in 15 mL of DMF was gradually added dropwise at room temperature. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 55 ° C for 30 minutes. The reaction solution was returned to room temperature, and a solution of 0.47 g of propyl bromide in 1 mL of DMF was gradually added dropwise. After the addition was completed, the mixture was again stirred at 55 ° C for 2 hours.
  • Reference Example 76 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 105, using the obtained N-methyl-4-12-trough 2 '-(1-pyrrolidinyl) benzylanilide. The yield was 85.0%.
  • Reference Example 109 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 105, using the obtained N-methyl-4-12-trough 2 '-(1-pyrrolidinyl) benzylanilide. The yield was 85.0%.
  • Reference Example 109 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 105, using the obtained N-methyl-4-12-trough 2 '-(1-pyrrolidinyl) benzylanilide. The yield was 85.0%.
  • Reference Example 109 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 105, using the obtained N-methyl-4-12-trough 2 '-(1-pyrrolidinyl) benzylanilide. The yield was 85.0%.
  • N_Methyl_2' (1-pyrrolidinyl) —4— [[2- (p-tolyl) benzoyl] amino] benzanilide
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using benzanilide and 2_ (p-tolyl) benzoic acid, and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound. The yield was 78.6%.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-5'-clo-mouth N-methyl-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in 16 and 2-phenylbenzoic acid. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound. The yield was 72.2%.
  • Example 108 Using 4-amino-N-methyl-2 '_ (1-pyrrolidinyl) benzanilide and tolylacetic acid obtained in Reference Example 108, the same operation as in Example 1 was performed, and recrystallization from ethyl acetate-hexane was performed. The title compound was obtained as an amorphous powder. The yield was 65.4%.
  • Example 2 4- (benzoylamino) 1 N-methyl-1 2'-piperidinobenzanilide
  • Reference Example 11 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzanilide obtained in 10
  • the same operation as in Example 2 was carried out and recrystallized from ethyl acetate / hexane to obtain the title compound as an amorphous powder. Yield was 78.2%.
  • Example 11 The same operation as in Example 2 was performed using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzalide and toluoyl chloride obtained in 10 to obtain a mixture of ethyl acetate and hexane. Recrystallization afforded the title compound. The yield was 72.5%. m. p .: 190-191 ° C
  • Example 23
  • Example 11 The same operation as in Example 2 was performed using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzanilide and 2-fluorobenzoyl chloride obtained in 110. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound. The yield was 69.1%.
  • Example 1 The same operation as in Example 2 was carried out using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzalilide obtained in 10 and 2- (trifluoromethyl) benzoyl oxalate. This was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound. The yield was 85.8%.
  • Example 1 The same operation as in Example 2 was performed using 4-amino-N-methyl_2'-piperidinobenzanilide and 2-methoxybenzoyl chloride obtained in 10 to obtain ethyl acetate-hexane. Further recrystallization gave the title compound as amorphous powder. The yield was 80.6%.
  • Example 28 0.45 g of 4-[(2-benzyloxybenzoyl) amino] -N-methyl-1,2-piperidinobenzanilide obtained in Example 28 was added to 10% palladium hydroxide in 20 mL of methanol. The catalytic reduction was carried out at room temperature in the presence of 0.1 g of a carbon catalyst. After the completion of the reaction, the catalyst was removed and concentrated to dryness. The concentrated residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 0.38 g (yield: 60.6%) of the title compound.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzalide and 2- (methylthio) benzoic acid obtained in 10 to obtain ethyl acetate. Recrystallization from hexane gave the title compound. The yield was 79.6%.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was performed using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzalidide obtained in 10 and 4_phenylbutyric acid to obtain ethyl acetate-hexane. Recrystallization afforded the title compound. The yield was 68.0%.
  • Example 36 The same operation as in Example 1 was carried out using 2-lide and 5-phenylvaleric acid, and recrystallized from ethyl hexane acetate to obtain the title compound. The yield was 70.0%. m.p .: 144-145 ° C Example 36
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzalidide obtained in 10 and 2-phenylbenzoic acid to obtain ethyl acetate. Recrystallization from hexane gave the title compound. The yield was 83.5%. m.p .: 208—209
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-N-methyl_2'-piperidinobenzallide obtained in 10 and 2- (4-ethylphenyl) benzoic acid, The crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound as amorphous powder. The yield was 80.8%.
  • Example 1 4-amino-N-methyl-2'- obtained in 10
  • the same operation as in Example 1 was carried out using dilide and 2- (4-fluorophenyl) benzoic acid, and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound as an amorphous powder.
  • the yield was 70.4%.
  • Example 11 The same operation as in Example 2 was carried out using 4-Tamino-N, 3'-dimethyl-2'-piperidino benzanilide and toluoyl chloride obtained in 19, and re-formed from ethyl acetate-hexane. Crystallization gave the title compound as an amorphous powder. The yield was 76.9%.
  • Example 44 The same operation as in Example 2 was carried out using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzallide obtained in 10 and P-tolylacetic chloride to obtain ethyl acetate. Recrystallization from hexane gave the title compound. The yield was 81.8%. m.p .: 179.5—181 ° C Example 44
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was performed using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzalide obtained in 10 and 2_ (trifluoromethyl) phenylacetic acid. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave the title compound. The yield was 74.7%.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-N-methyl_2'-piperidinobenzarylide obtained in 10 and 41- (thiomethyl) phenylacetic acid. Recrystallization from hexane gave the title compound. The yield was 74.3%.
  • Example 49 The same operation as in Example 1 was performed using 4_amino-N-methyl-2′-piperidinobenzalide and 2-nitrophenylacetic acid obtained in 10 to obtain ethyl acetate-hexane. Recrystallization afforded the title compound. The yield was 80.3%. m.p .: 250-251 ° C Example 49
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using 2-lide and 2-biphenylacetic acid, and recrystallized from ethyl hexane acetate to obtain the title compound. The yield was 84.7%.
  • Example 11 N-Pentyl-2'-piberidino 41- (toluoylamino) benzanilide Reference Example 11 The same operation as in Example 2 was carried out using 4-amino-N-pentyl-2'-piperidinobenzanilide obtained in 1-11 and toluoyl chloride. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound as amorphous powder. The yield was 96.4%.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino_N_methyl-2 '-(4-methylbiperidino) benzanilide obtained in 35 and 2_phenylbenzoic acid, and the reaction was repeated with ethyl acetate-hexane. After crystallization, the title compound was obtained as an amorphous powder. The yield was 57.3%.
  • Example 2 The same operation as in Example 2 was performed using 4-amino-dimethyl-2 -'- (4-phenylpyridino) benzanilide and toluoyl chloride obtained in Reference Example 136, and the reaction was carried out with ethyl acetate-hexane. Recrystallization afforded the title compound. The yield was 59.3%.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using N-methylbenzanilide and 2- (p-tolyl) benzoic acid, and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound as an amorphous powder. The yield was 48.0%.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-2'-hexamethyleneimino-N-methylpentenzanilide and 2-phenylbenzoic acid obtained in 12 to obtain ethyl acetate-hexane. Further recrystallization afforded the title compound. The yield was 74.0%.
  • Example 2 The same operation as in Example 2 was carried out using 4-amino-1 2'-heptamethyleneimino N-methylpenzuanilide obtained in Reference Example 13 and tolylacetic chloride, and recrystallized from ethyl acetate-hexane. The compound was obtained. The yield was 77.9%.
  • Example 11 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-2'-heptamethyleneimino_N-methylpentenzanilide obtained in 13 and 2-phenylbenzoic acid, and the reaction was carried out with ethyl acetate-hexane. Recrystallization afforded the title compound. The yield was 81.8%.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-N-methyl-2'-morpholinobenzone dilide obtained in 14 and 2_ (p_tolyl) benzoic acid to obtain ethyl acetate-hexane. Further recrystallization gave the title compound as amorphous powder. The yield was 68.8%.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was performed using 4-amino-N_methyl_2'-morpholinobenzone dilide and 2- (4-methoxyphenyl) benzoic acid obtained in 14; Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave the title compound as amorphous powder. The yield was 58.5%.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-2 '-[4- (tert-butoxycarbonyl) piperazinyl] —N-methylbenzanilide and 2_phenylbenzoic acid obtained in Reference Example 129. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound. The yield was 78.3%.
  • N_Methyl _4 [(2-Phenylbenzoyl) amino] — 2,1- (4-propylbiperazinyl) benzanilide hydrochloride
  • N-methyl-41 [(2-phenylphenol) amino] _2 '-(4-propylpiperazinyl) benzanilide was hydrochlorinated in the same manner as in Example 73 to give the title compound N-methyl-41- [ (2_Fenzylpenzyl) amino] — 2 '— (4_propylpiperazinyl) benzanilide hydrochloride (60.0% yield) mp: 232-233 ° C
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was performed using 4-amino-2 '-(4-isopentylpiperazinyl) -N-methylbenzanilide and 2-phenylbenzoic acid obtained in 23. 2 '_ (4 ⁇ sopentylpiperazinyl) — N-methyl—4— [(2_Fenylpenzyl) amino] Benzanilide was obtained as an amorphous powder. The yield was 89.1%.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed using the 4-amino-2 '_ (4-isopentylpiperazinyl) _N-methylbenzanilide obtained in Reference Example 123 and 2- (p-tolyl) benzoic acid. 2 '_ (4-Isopentylpiperazinyl) _N-methyl -4- [[2— (p_tolyl) benzoyl] amino] Benzanilide was obtained as amorphous powder. The yield was 81.8%.
  • Example 1 2 '-(4-Acetylpiperazinyl) _N-Methyl- 4 — [(2-phenylpenezyl) amino] benzanilide Reference Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 2 '-(4-acetylpiperazinyl) -4-amino-N-methylbenzanilide and 2-phenylbenzoic acid obtained in 26. After recrystallization from ethyl acetate-hexane, the title compound was obtained as amorphous powder. The yield was 85.2%.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-2 '-(4-isopropionylbiperazinyl) -N-methylbenzanilide and 2-phenylbenzoic acid obtained in 27. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound. The yield was 90.1%.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was performed using 4-amino-N-methyl-2 '_ (4-pivaloylpiperazinyl) benzanilide and 2-phenylbenzoic acid obtained in 28 to obtain ethyl acetate-hexane. Further recrystallization afforded the title compound. The yield was 79.7%.
  • Example 8 DMF of 2 '-[4- (chloroacetyl) piperazinyl] -N-methyl-41-((2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide obtained in 8 and 0.74 g of potassium carbonate in 0.48 g of potassium carbonate To a 15 mL solution was added a 2 MN, N-dimethylamine-THF2.65 mL solution at room temperature. After stirring for 1 hour, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 8 Using 2 '_ [4- (chloroacetyl) piperazinyl] 1 N-methyl-4-[(2-phenylpenezyl) amino] benzanilide obtained in 8 and N, N-getylamine 8 Perform the same operation as in 9 to obtain the title compound, 2 '-[4- (N, N-getylaminoacetyl) piperazinyl] -1-N-methyl-4-[(2-phenylphenol) ylamino] benzanilide hydrochloride was obtained as an amorphous powder. The yield was 76.3%. I. R. (KB r) v cm " 1 : 3420, 3260, 2950, 1640, 1630, 1595, 1520, 1495, 1445
  • Example 88 Using 2 '-[4- (chloroacetyl) piperazinyl] -1-N-methyl-4-[(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide and morpholin obtained in Example 88, the same operation as in Example 89 was carried out. To obtain N-methyl_2 '-[4- (morpholinoacetyl) piperazinyl] -14 _ [(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide as an amorphous powder. The yield was 95.1%.
  • the present invention has the above-mentioned novel chemical structure, and is a novel compound.
  • the second present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention as an active ingredient, has a reliable and excellent inhibitory action on aortic contraction by vasopressin, and has a vasopressin antagonist It is also expected to be used as a therapeutic or prophylactic agent for treating congestive heart failure, hypertension, cerebral circulatory disorders, arginine vasopressin hypersecretion syndrome, renal insufficiency, cirrhosis or cirrhosis, and for other pharmaceutical uses. .

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Abstract

Compounds useful in highly safe and efficacious medicinal compositions, in particular, vasopressin antagonists. These compounds are benzanilide derivatives characterized by being represented by general formula (1).

Description

明細書  Specification
ベンズァニリド誘導体及び医薬組成物 技術分野  TECHNICAL FIELD The present invention relates to a benzanilide derivative and a pharmaceutical composition.
本発明は、 新規なベンズァニリド誘導体及びその薬理学的に許容される塩、 並 びに、 これを用いる医薬組成物、 特にバソプレシン拮抗剤としての医薬組成物に 関する。 背景技術  The present invention relates to a novel benzanilide derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition using the same, particularly as a vasopressin antagonist. Background art
血管収縮作用を有する生体内活性物質が、 血管平滑筋細胞膜上の受容体に結合 すると、 受容体感受性カルシウムチャンネルの開口により、 細胞外から細胞内へ のカルシウムの流入及び細胞内刺激伝達系の働きによる細胞内カルシウム貯蔵部 位からのカルシウム流出が起きる。 細胞内でのカルシウムの増加、 及び、 細胞内 刺激伝達系の活性化によるカルシウム感受性の亢進により、 カルシウム一カルモ デユリン依存性ミオシン軽鎖リン酸化反応が亢進し、 その結果血管収縮が惹起さ れる。 血管の過度の収縮は、 血圧の急激な上昇及び組織内微小循環不良による組 織障害を引き起こす。 血管収縮作用を有する公知の生体内活性物質には、 ノルァ ドレナリン、 アンジォテンシン及びバソプレシン等が知られている。  When an in vivo active substance having a vasoconstrictive action binds to a receptor on the vascular smooth muscle cell membrane, opening of receptor-sensitive calcium channels causes the influx of calcium from outside the cell into the cell and the action of the intracellular stimulus transmission system. Causes calcium efflux from intracellular calcium stores. The increase in calcium in the cell and the increase in calcium sensitivity due to the activation of the intracellular stimulus transmission system enhances the calcium-carbomodulin-dependent phosphorylation of myosin light chain, resulting in vasoconstriction. Excessive vasoconstriction causes tissue damage due to a rapid rise in blood pressure and poor tissue microcirculation. Known in vivo active substances having a vasoconstrictive action include nordrenaline, angiotensin, and vasopressin.
バソプレシンは、 脳下垂体後葉より分泌される神経内分泌ホルモンであり、 末梢においては主として V 1受容体を介する強力な血管収縮作用と V 2受容体を 介する腎臓集合管における水再吸収促進作用とにより、 循環動態及び体液の恒常 性維持の役割を果たしている。 バソプレシンは、 この他に肝臓でのグリコーゲン 分解の促進作用や下垂体前葉からの副腎皮質刺激ホルモン （ACTH) 分泌促進 、 又は、 血小板凝集促進作用等の多彩な生理作用を示す。  Vasopressin is a neuroendocrine hormone secreted from the posterior pituitary gland.In the periphery, it mainly exerts a potent vasoconstrictor action via the V1 receptor and a water reabsorption promoting action via the V2 receptor in the renal collecting duct. It plays a role in circulatory dynamics and maintaining body fluid homeostasis. Vasopressin also has a variety of other physiological actions such as the action of promoting glycogen degradation in the liver, the promotion of secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH) from the anterior pituitary gland, or the action of promoting platelet aggregation.
このような作用をもつバソプレシンの過剰は、 種々の病態、 例えば、 うつ血 性心不全 (Ph a rma c o l o g i c a l Re v i ews, 43 , 73— 1 08， 1991) 、 脳浮腫 （ S t r o k e, 2_3_, 1767 - 1773, 199 2) 、 アルギニンバソプレシン過剰分泌症候群 （J ou r n a l o f C a r d i ov a s c u l a r Ph a rma c o l ogy, 8, S 36— S 43 , 1 986) 、 肝硬変 （Ann. I n t e r n. Me d. , 96， 413—417，Excess of vasopressin having such an effect can be caused by various pathological conditions, such as depressive heart failure (Pharmacological Review, 43, 73–108, 1991), cerebral edema (Stroke, 2_3_, 1767- 1773, 199 2), arginine vasopressin hypersecretion syndrome (Journal of Cardiov ascular Ph a rma cology, 8, S 36—S 43, 1 986), cirrhosis (Ann. International, Med., 96, 413-417,
1982) 、 高血圧等を生じる。 従って優れたバソプレシン拮抗剤が開発される ならば、 バソプレシン過剰に起因するこれらの疾患、 例えば、 うつ血性心不全、 脳循環障害、 脳浮腫等の浮腫、 腹水、 肺水腫、 アルギニンバソプレシン過剰分泌 症候群、 腎不全、 滕炎、 高血圧、 肝硬変、 低ナトリウム血症、 低カリウム血症、 糖尿病、 循環不全、 メニエル症候群、 ォキシトシン関連疾患等の治療又は予防薬 として、 また、 利尿剤 （医学のあゆみ， 157, 166, 1991) として有用 である。 1982), causing high blood pressure and the like. Therefore, if a superior vasopressin antagonist is developed, these diseases caused by excess vasopressin, such as congestive heart failure, cerebral circulation disorder, edema such as cerebral edema, ascites, pulmonary edema, arginine vasopressin hypersecretion syndrome, kidney For the treatment or prevention of insufficiency, Tengitis, hypertension, cirrhosis, hyponatremia, hypokalemia, diabetes, circulatory insufficiency, Meniere's syndrome, oxitocin-related diseases, etc. , 1991).
これまでにバソプレシン関連疾患の予防又は治療を目的に種々のバソプレシ ン拮抗剤が開発されてきた。 特に非ペプチド系化合物は、 ペプチド系化合物と違 つて経口投与可能であるため、 臨床的な有用性が期待でき、 例えば、 特開平 7— To date, various vasopressin antagonists have been developed for the purpose of preventing or treating vasopressin-related diseases. In particular, non-peptide compounds can be administered orally, unlike peptide compounds, and can be expected to be clinically useful.
2800号公報、 特開平 4 _ 321669号公報、 特開平 4— 154765号公 報、 特開平 6— 172317号公報、 特開平 5— 132466号公報、 国際公開 WO 95/03305号公報、 特開平 5— 320135号公報、 国際公開 WO 9 4/12476号公報、 特開平 6— 157480号公報、 特開平 6— 21 180 0号公報、 国際公開 W〇 94/14796号公報、 国際公開 WO 94/2047 3号公報、 特開平 6— 16643号公報、 特開平 7— 157486号公報、 特開 平 7— 179430号公報、 特表平 9一 5 12528号公報等において種々 の化合物が提案されている。 このような背景は、 国際公開 W097 17349 号公報にも記載されている。 しかしこれらの化合物より更に効果のあるものが求 められていた。 発明の要約 JP 2800, JP-A-4-321669, JP-A-4-154765, JP-A-6-172317, JP-A-5-132466, International Publication WO 95/03305, JP-A-5- No. 320135, International Publication WO 94/12476, Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-157480, Japanese Patent Application Laid-open No. 6-211800, International Publication WO 94/14796, International Publication WO 94/20473 Various compounds have been proposed in the gazette, JP-A-6-16643, JP-A-7-157486, JP-A-7-179430, and JP-A-9-151228. Such a background is described in International Publication W097 17349. However, more effective compounds than these compounds have been sought. Summary of the Invention
本発明は、 上記の現状に鑑み、 切れ味が鋭く、 安全性及び有効性が極めて高い 医薬組成物、 特にバソプレシン拮抗剤として有用な化合物を創製することを目的 とするものである。  The present invention has been made in view of the above-mentioned circumstances, and aims to create a pharmaceutical composition having sharpness, extremely high safety and efficacy, and particularly a compound useful as a vasopressin antagonist.
第一の本発明は、 下記一般式 （1) で表されることを特徴とするベンズァニリ ド誘導体である。
Figure imgf000005_0001
式中、 R1は、 下記一般式 （1A) で表される基、 又は、 下記一般式 （1 B) で 表される基を表し、 R2は、 水素、 又は、 炭素数 1〜6のアルキルを表し、 R3は 、 水素、 炭素数 1〜4のアルキル、 ハロゲン、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 トリ フルォロメチルを表し、 R4は、 水素、 炭素数 1〜4のアルキル、 ハロゲン、 ト リフルォロメチル、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 フエノキシ、 ベンジルォキシ、 ヒドロキシ、 炭素数 1〜4のアルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 又は、 下記一般式 (1 C) で表される基を表し、 nは 0〜4の整数を表す。 A first aspect of the present invention is a benzanilide derivative represented by the following general formula (1).
Figure imgf000005_0001
In the formula, R 1 represents a group represented by the following general formula (1A) or a group represented by the following general formula (1B), and R 2 represents hydrogen or a group having 1 to 6 carbon atoms. Represents alkyl, R 3 represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, halogen, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and trifluoromethyl; R 4 represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, halogen, and Trifluoromethyl, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, phenoxy, benzyloxy, hydroxy, alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, nitro, amino, or a group represented by the following general formula (1C), and n is 0 to 4 Represents an integer.
Figure imgf000005_0002
式中、 R5は、 水素、 炭素数 1〜4のアルキル、 フエニル、 ヒドロキシを表し, mは 0〜3の整数を表す。
Figure imgf000005_0002
In the formula, R 5 represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbons, phenyl, or hydroxy, and m represents an integer of 0 to 3.
-N A (1 B) -N A (1 B)
式中、 Aは、 0、 又は、 NR7を表す （R7は、 水素、 炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜 5のアルキル力ルポニル、 炭素数 1〜 5のアルキル力ルバモイル、 ベ ンジル、 下記一般式 （1D) で表される基、 又は、 下記一般式 （1 E) で表され る基を表す） 。
Figure imgf000005_0003
式中、 R6は、 水素、 炭素数 1〜4のアルキル、 ハロゲン、 炭素数 1〜4のアル コキシ、 炭素数 1〜4のアルキルチオ、 ベンジル、 フエノキシ、 ベンジルォキシ を表し、 qは 0〜4の整数を表す。 In the formula, A, 0, or represents NR 7 (R 7 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkyl force Rubamoiru alkyl force Ruponiru, 1 carbon atoms 5 of one to several atoms 5, base And a group represented by the following general formula (1D) or a group represented by the following general formula (1E)).
Figure imgf000005_0003
In the formula, R 6 is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbons, halogen, alkyl having 1 to 4 carbons. Coxy represents alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, benzyl, phenoxy, or benzyloxy, and q represents an integer of 0 to 4.
oen
Figure imgf000006_0001
式中、 R8は、 ハロゲン、 — NR9 R1() (R9及び R1()は、 同じであっても異なって いてもよく、 それぞれ、 水素、 又は、 炭素数 1〜4のアルキルを表す） 、 又は、 モルホリノを表し、 rは 0〜4の整数を表す。 一 (I E)oen
Figure imgf000006_0001
In the formula, R 8 is halogen, — NR 9 R 1 () (R 9 and R 1 () may be the same or different, and each represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Represents) or morpholino, and r represents an integer of 0 to 4. One (IE)
Figure imgf000006_0002
式中、 tは 0〜4の整数を表し、 uは 0〜3の整数を表す。
Figure imgf000006_0002
In the formula, t represents an integer of 0 to 4, and u represents an integer of 0 to 3.
第二の本発明は、 第一の本発明のベンズァニリド誘導体又はその薬理学的に許 容される塩を有効成分とすることを特徴とする医薬組成物である。 発明の詳細な開示  The second present invention is a pharmaceutical composition comprising the benzanilide derivative of the first present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Detailed Disclosure of the Invention
本発明は、 上記一般式 （1) で表されることを特徴とするベンズァニリド誘導 体である。  The present invention is a benzanilide derivative represented by the general formula (1).
以下に本発明を詳述する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
上記一般式 （1) で表される本発明化合物は、 以下のような化学構造上の特 徵を有する。  The compound of the present invention represented by the above general formula (1) has the following chemical structural characteristics.
1. 2つの窒素原子が、 ベンゼン環にオルト位に結合しており、 一方の窒素原子 がへテロ環を構成している。  1. Two nitrogen atoms are bonded to the benzene ring at the ortho position, and one nitrogen atom forms a hetero ring.
2. 他方の窒素原子に下記式 （1 F) で表される基が結合している。  2. A group represented by the following formula (1F) is bonded to the other nitrogen atom.
Figure imgf000006_0003
本発明化合物において、 炭素数 1〜4のアルキルとしては、 直鎖状であって も分岐状であってもよく、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 t e r t —ブチル等を挙げることができる。 このうち、 メ チルが好ましい。
Figure imgf000006_0003
In the compound of the present invention, the alkyl having 1 to 4 carbon atoms is linear May be branched, and examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl and the like. Of these, methyl is preferred.
本発明化合物において、 炭素数 1〜6のアルキルとしては、 直鎖状であって も分岐状であってもよく、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r tーブチル、 ペンチル、 イソペン チル、 ネオペンチル、 t e r t —ペンチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルブチ ル、 1， 2—ジメチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1 _ ( 2—メチル） ペンチル、 1— ( 3—メチル） ペンチル、 1ーェチルブチル、 1 , 1， 2 —トリ メチルプロピル、 1ーェチルー 1 一メチルプロピル、 1ーェチルー 2—メチルプ 口ピル等を挙げることができる。 このうち、 メチル、 イソプチル、 イソペンチル 、 イソへキシルが好ましい。  In the compound of the present invention, the alkyl having 1 to 6 carbon atoms may be linear or branched, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1_ (2-methyl) pentyl, 1— (3-methyl) pentyl , 1-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, and the like. Of these, methyl, isoptyl, isopentyl and isohexyl are preferred.
本発明化合物において、 炭素数 1〜 4のアルコキシのアルキル鎖としては、 直鎖状であっても分岐状であってもよく、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ等を挙げることができる。 この うち、 メトキシが好ましい。  In the compound of the present invention, the alkyl chain of the alkoxy having 1 to 4 carbon atoms may be linear or branched, and includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy and the like. be able to. Of these, methoxy is preferred.
本発明化合物において、 炭素数 1〜 4のアルキルチオのアルキル鎖としては 、 直鎖状であっても分岐状であってもよく、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソプチルチオ等を挙げること ができる。 このうち、 メチルチオが好ましい。  In the compound of the present invention, the alkyl chain of alkylthio having 1 to 4 carbon atoms may be linear or branched, and includes, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio and the like. be able to. Of these, methylthio is preferred.
本発明化合物において、 炭素数 1〜 5のアルキルカルボニルのアルキル鎖と しては、 直鎖状であっても分岐状であってもよく、 例えば、 ァセチル、 プロピオ ニル、 イソプロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 ビバロイル等を 挙げることができる。 このうち、 イソプロピオニル、 ビバロイルが好ましい。  In the compound of the present invention, the alkyl chain of the alkylcarbonyl having 1 to 5 carbon atoms may be linear or branched, for example, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, isobutyryl, Valeryl, Vivaloyl and the like can be mentioned. Of these, isopropionyl and bivaloyl are preferred.
本発明化合物において、 炭素数 1〜5のアルキル力ルバモイルのアルキル鎖 としては、 直鎖状であっても分岐状であってもよく、 例えば、 メチルカルバモイ ル、 ェチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 イソプロピル力ルバモイル、 ブチルカルバモイル、 イソブチルカルバモイル、 t e r tーブチルカルバモイル 等を挙げることができる。 このうち、 イソプロピル力ルバモイル、 t e r t—ブ チルカルバモイルが好ましい。 In the compound of the present invention, the alkyl chain of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms may be linear or branched, for example, methyl carbamoyl, ethyl carbamoyl, propyl group. Isopropyl carbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl and the like can be mentioned. Of these, isopropyl rubamoyl and tert-butyl Tilcarbamoyl is preferred.
本発明化合物において、 ハロゲンとしては特に限定されず、 例えば、 塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素等を挙げることができる。 このうち、 フッ素、 塩素が好ま しい。  In the compound of the present invention, the halogen is not particularly limited, and examples thereof include chlorine, bromine, fluorine, and iodine. Of these, fluorine and chlorine are preferred.
本発明化合物において、 一 N R9 R 1Dの R9及び R 1Gは、 同じであっても異なつ ていてもよく、 それぞれ、 水素又は炭素数 1〜4のアルキル基を表し、 _ N R9 R 1Qとしては、 例えば、 アミノ基、 炭素数 1〜4のアルキル基で置換されたモノ アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基等を挙げることができる。 上記アルキル 基は炭素数が 1〜4であれば特に限定されず、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 ブチル等を挙げることができ、 これらは直鎖状であっても分岐状であっても よい。 このうち、 メチルが好ましい。 In the compound of the present invention, R 9 and R 1G of one NR 9 R 1D may be the same or different and each represent hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and _NR 9 R 1Q Examples thereof include an amino group, a monoalkylamino group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a dialkylamino group. The alkyl group is not particularly limited as long as it has 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include methyl, ethyl, propyl, and butyl. Good. Of these, methyl is preferred.
本発明化合物において、 R2は、 水素、 又は、 炭素数 1〜6のアルキル基を表 す。 上記炭素数 1〜6のアルキル基としては特に限定されず、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 イソブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシル、 イソへキシル等を挙げることができ、 これらは分岐状であっても直鎖状であって もよい。 このうち、 メチルが好ましい。 In the compound of the present invention, R 2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. The alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is not particularly limited, and examples thereof include methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, and isohexyl. It may be linear or linear. Of these, methyl is preferred.
本発明化合物にはその薬理学的に許容される塩も含まれる。 本発明化合物の 薬理学的に許容される塩とは、 無機酸又は有機酸との酸付加塩であり、 薬理学的 に許容しうる塩である。  The compounds of the present invention also include pharmacologically acceptable salts thereof. The pharmacologically acceptable salt of the compound of the present invention is an acid addition salt with an inorganic acid or an organic acid, and is a pharmacologically acceptable salt.
これらの塩としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸 、 リン酸等の鉱酸；ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸 、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 安息香酸、 p— トルエンスルホン酸、 イセチオン酸、 グルクロン酸、 ダルコン酸、 メタンスルホ ン酸、 エタンスルホン酸等の有機酸；ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の酸性ァ ミノ酸との酸付加塩等を挙げることができる。  These salts include, for example, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, Organic acids such as maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, p-toluenesulfonic acid, isethionic acid, glucuronic acid, dalconic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid; acidic acids such as aspartic acid and glutamic acid And acid addition salts with amino acids.
上記一般式 （1 ) で表される本発明化合物は、 ノルアドレナリン、 アンジォ テンシン等による血管収縮に対して収縮抑制作用を示さず、 バソプレシンによる 血管収縮だけに収縮抑制作用を示すという、 薬理学上の特徴を有する。  The compound of the present invention represented by the above general formula (1) has a pharmacological effect that it does not exhibit a contraction inhibitory effect on vasoconstriction caused by noradrenaline, angiotensin and the like, but exhibits a contraction inhibitory effect only on vasoconstriction caused by vasopressin. Has features.
本発明化合物及びその塩は種々の方法により合成することができる。 以下に その代表的製法を例示する < The compound of the present invention and a salt thereof can be synthesized by various methods. less than Illustrate a typical production method <
[反応式 1 ]  [Reaction formula 1]
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(la)  (la)
式中、 R3及び nは、 上記のとおりであり、 Xは、 ハロゲンを表し、 R11は、 上記一般式 （1A) で表される基、 下記一般式 （1 G) で表される基を表し、 R 12は、 炭素数 1〜4のアルキルを表し、 R13は、 水素、 炭素数 1〜4のアルキル 、 ハロゲン、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 フエノキシ、 炭素数 1〜4のアルキル チォ、 ベンジルォキシ、 ニトロ、 トリフルォロメチル、 又は、 上記一般式 （1 C) で表される基を表す。 In the formula, R 3 and n are as described above, X represents halogen, R 11 is a group represented by the above general formula (1A), a group represented by the following general formula (1 G) the stands, R 1 2 denotes an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R 13 is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, halogen, 1 to 4 carbon atoms alkoxy, phenoxy, 1 to 4 carbon atoms Represents alkylthio, benzyloxy, nitro, trifluoromethyl, or a group represented by the above general formula (1C).
八 i (1 G) Eight i (1 G)
\ _ / 式中、 A1は、 〇又は N R 14 ( R 14は、 炭素数 1〜4のアルキル、 炭素数 1〜5 のアルキル力ルポニル、 炭素数 1〜5のアルキル力ルバモイル、 ベンジル、 又は 、 上記一般式 （1 E ) で表される基を表す） を表す。 \ _ / In the formula, A 1 is 〇 or NR 14 (R 14 is alkyl having 1 to 4 carbons, alkyl rubonyl having 1 to 5 carbons, alkyl rubamoyl having 1 to 5 carbons, benzyl, or the above general formula (Representing a group represented by the formula (1E)).
上記化合物 （2 ) から上記アミン体 （3 ) への変換は、 ニトロ基の還元反応 により行うことができる。 還元方法としては、 化学還元及び接触還元を挙げるこ とができ、 常法に従って用いることができる。 R3がハロゲンであるか、 又は、 R 1 がべンジルである場合は、 化学還元が好ましい。 The above-mentioned compound (2) can be converted into the above-mentioned amine compound (3) by a reduction reaction of a nitro group. Examples of the reduction method include chemical reduction and catalytic reduction, and can be used according to a conventional method. When R 3 is halogen or R 1 is benzyl, chemical reduction is preferred.
上記化学還元に使用する還元剤としては、 錫、 亜鉛、 鉄等の金属；塩化ニッケ ル、 塩化クロム、 酢酸クロム等の金属化合物；水素化アルミニウム、 水素化アル ミニゥムリチウム、 水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム化合 物；水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化シァノホウ素ナト リウム、 ポラン、 ジポラン等の水素化ホウ素化合物を挙げることができる。 上記化学還元は、 酸性、 中性、 又は、 塩基性条件下で実施することができる。 上記化学還元を酸性条件下で行う場合は酸を用いてもよい。 上記酸としては、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸；塩酸、 臭 化水素酸等の無機酸を挙げることができる。  Examples of the reducing agent used in the above chemical reduction include metals such as tin, zinc and iron; metal compounds such as nickel chloride, chromium chloride and chromium acetate; aluminum hydride, aluminum lithium hydride, and sodium aluminum hydride. And aluminum hydride compounds such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, porane and dipolane. The chemical reduction can be performed under acidic, neutral, or basic conditions. When the chemical reduction is performed under acidic conditions, an acid may be used. Examples of the acid include organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and p-toluenesulfonic acid; and inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid.
上記化学還元を塩基性条件下で行う場合は塩基を用いてもよい。 上記塩基とし ては、 アンモニア、 塩化アンモニゥム、 水酸化ナトリウム等を挙げることができ る。  When the chemical reduction is performed under basic conditions, a base may be used. Examples of the base include ammonia, ammonium chloride, sodium hydroxide and the like.
上記接触還元に使用する触媒としては、 パラジウム炭素、 酸化パラジウム、 海 綿状パラジウム、 パラジウムコロイド等のパラジウム触媒； ラネ一ニッケル、 酸 化ニッケル、 還元ニッケル等のニッケル触媒； 白金板、 酸化白金、 海綿状白金等 の白金触媒等を挙げることができる。  Examples of the catalyst used for the above-mentioned catalytic reduction include palladium catalysts such as palladium carbon, palladium oxide, spongy palladium, and palladium colloid; nickel catalysts such as Raney nickel, nickel oxide, and reduced nickel; platinum plates, platinum oxide, and sponge Platinum catalysts, such as platinum, can be mentioned.
上記還元反応は、 通常溶媒中で行う。 上記溶媒としては、 メタノール、 ェタノ —ル、 プロパノール等のアルコール類； ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラ ヒドロフラン、 ジメトキシェタン等のエーテル類；水等の単独溶媒か、 又は、 混 合溶媒等を挙げることができる。  The above reduction reaction is usually performed in a solvent. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; ethers such as getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane; a single solvent such as water, or a mixed solvent. Can be.
反応温度は特に限定されず、 必要に応じて、 冷却下又は加熱下で反応を実施す るのが好ましい。 上記化合物 （4) は、 上記アミン体 （3) と 4一二トロ安息香酸クロリ ドと のアミド結合形成反応により製造することができる。 上記アミド結合形成反応は 、 公知のアミド結合形成反応の条件を用いて容易に行うことができる。 The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is preferably carried out under cooling or heating, if necessary. The compound (4) can be produced by an amide bond-forming reaction between the amine compound (3) and 4,212 benzoic acid chloride. The amide bond forming reaction can be easily performed using known amide bond forming reaction conditions.
上記アミド結合形成反応に用いられる溶媒としては、 ジクロロメタン、 ジクロ ロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシ レン等の芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメトキシェタン等のェ一テル類；酢酸ェチル等のエステル類； N， N—ジ メチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミド等 の非プロトン性極性溶媒等の単独溶媒、 又は、 それらの混合溶媒等を挙げること ができる。  Solvents used in the amide bond formation reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane. And ethers such as dimethoxyethane, etc .; esters such as ethyl acetate; single solvents such as aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, or mixtures thereof. Solvents and the like can be mentioned.
上記アミド結合形成反応に際して、 上記アミン体 （3) を過剰に用いたり、 有 機塩基、 無機塩基等の存在下で反応させるのが反応を円滑に進行させる上で有利 な場合がある。  In the above amide bond forming reaction, it may be advantageous to use the above-mentioned amine compound (3) in excess or to carry out the reaction in the presence of an organic base, an inorganic base or the like, in order to make the reaction proceed smoothly.
上記有機塩基としては、 例えば、 N—メチルモルホリン、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N， N—ジメチルァミン、 ピリジン、 1, 5—ジァザビシク 口 [4, 3， 0] ノネン一 5 (DBN) 、 1， 8—ジァザビシクロ [5, 4， 0 ] ゥンデセン— 7 (DBU) 、 1， 4—ジァザビシクロ [2, 2, 2] オクタン (DAB CO) 等を挙げることができる。  Examples of the above-mentioned organic base include N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1,5-diazavicic mouth [4,3,0] nonene-5 (DBN), 1,8 —Diazabicyclo [5,4,0] indene—7 (DBU) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DAB CO).
上記無機塩基としては、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素力 リウム、 炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。  Examples of the inorganic base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
上記アミド結合形成反応の反応温度は、 通常一 20〜150°C程度であるのが 好ましく、 より好ましくは— 5〜 50で程度である。 上記アミド結合形成反応の 反応時間は 5分〜 18時間程度であるのが好ましく、 より好ましくは 5分〜 2時 間程度である。  The reaction temperature of the amide bond forming reaction is usually preferably about 20 to 150 ° C, more preferably about -5 to 50. The reaction time of the amide bond formation reaction is preferably about 5 minutes to 18 hours, and more preferably about 5 minutes to 2 hours.
上記化合物 （4) から上記化合物 （5) への変換は、 適当な溶媒中、 塩基存 在下で、 炭素数 1〜4のハロゲン化アルキルを用い、 公知のアルキル化により行 うことができる。  The above-mentioned compound (4) can be converted into the above-mentioned compound (5) by known alkylation using an alkyl halide having 1 to 4 carbon atoms in an appropriate solvent in the presence of a base.
上記溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類； ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン等のェ一 テル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； N, N—ジ メチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミド等 の非プロトン性極性溶媒等の単独溶媒、 又は、 それらの混合溶媒等を挙げること ができる。 Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; and ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane. Ters; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; single solvents such as aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide; and mixed solvents thereof. Can be.
上記塩基としては、 N—メチルモルホリン、 トリメチルァミン、 トリェチルァ ミン、 N, N—ジメチルァミン、 ピリジン、 1, 5—ジァザビシクロ [4， 3， 0] ノネンー 5 (DBN) 、 1, 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0] ゥンデセン - 7 (DBU) 、 1, 4—ジァザビシクロ [2， 2, 2] オクタン （D ABC〇 ) 等の有機塩基； リチウム、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属；マグネシ ゥム、 カルシウム等のアルカリ土類金属；それらの水素化物、 水酸化物、 又は、 炭酸塩等の無機塩基等を挙げることができる。  Examples of the base include N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonen-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5 Organic bases such as, 4,0] pendene-7 (DBU) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (D ABC〇); alkali metals such as lithium, sodium and potassium; magnesium and calcium Alkaline earth metals such as hydrides, hydroxides, and inorganic bases such as carbonates.
上記炭素数 1〜4のハロゲン化アルキルとしては、 例えば、 ヨウ化メチル、 塩 化工チル、 塩化プロピル、 塩化イソプロピル、 臭化イソブチル等を挙げることが できる。  Examples of the alkyl halide having 1 to 4 carbon atoms include methyl iodide, chlorinated ethyl chloride, propyl chloride, isopropyl chloride, and isobutyl bromide.
上記アルキル化反応の反応温度は、 通常 0°C〜使用溶媒の沸点温度程度である のが好ましく、 より好ましくは 20°C〜使用溶媒の沸点温度程度である。 上記ァ ルキル化反応の反応時間は、 5分〜 18時間程度であるのが好ましく、 より好ま しくは 5分〜 5時間程度である。  The reaction temperature of the above-mentioned alkylation reaction is usually preferably from 0 ° C to about the boiling point of the solvent used, more preferably from 20 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction time of the above alkylation reaction is preferably about 5 minutes to 18 hours, and more preferably about 5 minutes to 5 hours.
上記化合物 （5) から上記アミン体 （6) への変換は、 ニトロ基の還元反応 により行うことができる。 上記還元反応は、 上記化合物 （2) から上記アミン体 (3) への変換に用いた還元反応と同様な方法により、 容易に達成することがで きる。 上記還元反応としては、 通常接触還元が好ましく、 R3がハロゲン、 又は 、 R14がベンジルの場合は、 化学還元が好ましい。 The above-mentioned compound (5) can be converted into the above-mentioned amine compound (6) by a reduction reaction of a nitro group. The above reduction reaction can be easily achieved by a method similar to the reduction reaction used for the conversion of the above compound (2) into the above amine compound (3). As the above reduction reaction, catalytic reduction is usually preferable, and when R 3 is halogen or R 14 is benzyl, chemical reduction is preferable.
上記アミン体 （6) と上記カルボン酸 （7) とのアミド結合形成反応により 、 本発明化合物 （l a) を製造することができる。 上記アミド結合形成反応は、 以下に例示する公知のアミド結合形成反応の条件を用いて容易に行うことができ る。  The compound (la) of the present invention can be produced by an amide bond forming reaction between the amine compound (6) and the carboxylic acid (7). The above-mentioned amide bond formation reaction can be easily carried out using known amide bond formation reaction conditions exemplified below.
(ィ） 酸クロリド法；カルボン酸 （7) にハロゲン化剤を反応させて酸クロリド とし、 これにアミン体 （6) を反応させる。 上記ハロゲン化剤としては、 例えば 、 塩化チォニル、 塩化ォキザリル、 五塩化リン等を挙げることができる。 (Ii) Acid chloride method: A carboxylic acid (7) is reacted with a halogenating agent to form an acid chloride, which is then reacted with an amine compound (6). Examples of the halogenating agent include, for example, , Thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride and the like.
(口） カルポジイミド法；縮合剤の存在下、 カルボン酸 （7 ) とァミン体 （6 ) を反応させる。 上記縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド 、 N—ェチル— N ' - ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド、 カル ボニルジイミダゾ一ル等を挙げることができる。  (Mouth) Carpoimide method: Carboxylic acid (7) is reacted with amide (6) in the presence of a condensing agent. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, and carbonyldiimidazole.
(八） 活性化エステル法；カルボン酸 （7 ) を活性化エステルとし、 これにアミ ン体 （6 ) を反応させる。 上記活性化エステルとしては、 例えば、 ニトロ又はハ ロゲン置換フエニルエステル、 芳香族チォエステル、 N—ヒドロキシコハク酸ェ ステル、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルエステル、 エノ一ルエステル等を挙 げることができる。  (8) Activated ester method: A carboxylic acid (7) is used as an activated ester, and an amine (6) is reacted with the activated ester. Examples of the activated ester include nitro- or halogen-substituted phenyl esters, aromatic thioesters, N-hydroxysuccinic esters, 1-hydroxybenzotriazole esters, enoesters, and the like. .
その他の方法としては、 カルボン酸 （7 ) を無水酢酸等の脱水剤により力ルポ ン酸無水物とし、 これにアミン体 （6 ) を反応させる方法；カルボン酸 （7 ) と 低級アルコールとのエステルにアミン体 （6 ) を高圧高温下反応させる方法；力 ルボン酸 （7 ) とァミン体 （6 ) とを、 リン化合物の縮合剤の存在下に反応させ る方法を挙げることができる。  As another method, a method in which carboxylic acid (7) is converted into a sulfonic acid anhydride with a dehydrating agent such as acetic anhydride and reacted with an amine compound (6); an ester of carboxylic acid (7) with a lower alcohol A method of reacting an amine compound (6) under high pressure and high temperature; a method of reacting a carboxylic acid (7) with an amine compound (6) in the presence of a phosphorus compound condensing agent.
上記リン化合物の縮合剤としては、 例えば、 トリフエニルホスフィン、 ジフエ ニルホスフィンクロリド、 フエニル— N—フエニルホスホラミドクロリデート、 ジェチルクロ口ホスフェート、 シァノリン酸ジェチル、 ジフエニルリン酸アジド 、 ビス （2 —ォキソ _ 3 —ォキサゾリジニル） ホスフィニッククロリド等を挙げ ることができる。  Examples of the condensing agent for the phosphorus compound include, for example, triphenylphosphine, diphenylphosphine chloride, phenyl-N-phenylphosphoramidochloridate, getylchlorophosphate, getyl cyanophosphate, diphenylphosphoric azide, bis (2-oxo_3 —Oxazolidinyl) phosphinic chloride and the like.
本発明においては、 上記酸クロリド法を用いてアミン体 （6 ) とカルボン酸 （ 7 ) とを反応させる方法が好ましい。 酸クロリド法によれば、 簡便容易に本発明 化合物を得られる。  In the present invention, a method of reacting the amine compound (6) with the carboxylic acid (7) using the above-mentioned acid chloride method is preferable. According to the acid chloride method, the compound of the present invention can be obtained simply and easily.
上記アミド結合形成反応に用いられる溶媒としては、 選択する方法により異 なるが、 例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン 化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；ジェチル エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン等のェ一テル類 ；酢酸ェチル等のエステル類； N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホ キシド、 へキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等の単独溶媒 、 又は、 それらの混合溶媒等を挙げることができる。 The solvent used for the amide bond forming reaction varies depending on the method selected, but includes, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; esters such as ethyl acetate; single solvents such as aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide Or a mixed solvent thereof.
上記アミド結合形成反応に際して、 アミン体 （6) を過剰に用いたり、 有機 塩基、 無機塩基等の存在下で反応させると、 反応を円滑に進行させる上で有利な 場合がある。  In the amide bond formation reaction, use of an excess of the amine compound (6) or reaction in the presence of an organic base, an inorganic base, or the like may be advantageous in that the reaction proceeds smoothly.
上記有機塩基としては、 例えば、 N—メチルモルホリン、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N， N—ジメチルァミン、 ピリジン、 1， 5 _ジァザビシク 口 [4, 3， 0] ノネン一 5 (DBN) 、 1， 8—ジァザビシクロ [5， 4， 0 ] ゥンデセン一 7 (DBU) 、 1, 4—ジァザビシクロ [2, 2, 2] オクタン (DABCO) 等を挙げることができる。  Examples of the above-mentioned organic base include N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1,5_diazavisic mouth [4,3,0] nonene-5 (DBN), 1,8 —Diazabicyclo [5,4,0] indene-17 (DBU), 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO) and the like.
上記無機塩基としては、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素力 リウム、 炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。  Examples of the inorganic base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
上記アミド結合形成反応の反応温度は、 通常一 20〜1 50°C程度であるの が好ましく、 より好ましくは一 5〜50°C程度である。 上記アミド結合形成反応 の反応時間は、 5分〜 18時間程度であるのが好ましく、 より好ましくは 5分〜 2時間程度である。  The reaction temperature of the amide bond formation reaction is usually preferably about 120 to 150 ° C, more preferably about 15 to 50 ° C. The reaction time of the amide bond forming reaction is preferably about 5 minutes to 18 hours, and more preferably about 5 minutes to 2 hours.
[反応式 2]  [Reaction formula 2]
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
(lb) 式中、 R3 、 R"、 R13及び nは、 上記のとおりである。 (lb) Wherein R 3 , R ″, R 13 and n are as described above.
上記化合物 （4) から上記アミン体 （8) への還元反応は、 上記 [反応式 1 ] の化合物 （5) からアミン体 （6) への還元反応と同様の反応条件下で行うこ とができ、 上記アミン体 （8) から本発明化合物 （l b) への変換は、 上記 [反 応式 1] のァミン体 （6) から本発明化合物 （l a) を製造する反応と同様な反 応及び反応条件 （例えば、 使用溶媒、 反応温度等） により、 容易に行うことがで きる。  The reduction reaction from the compound (4) to the amine compound (8) can be performed under the same reaction conditions as the reduction reaction from the compound (5) to the amine compound (6) in [Reaction formula 1]. The conversion of the amine (8) to the compound (lb) of the present invention can be carried out in the same manner as the reaction for producing the compound (la) of the present invention from the amine (6) of [Reaction formula 1]. It can be easily carried out depending on the reaction conditions (eg, solvent used, reaction temperature, etc.)
[反応式 3]  [Reaction formula 3]
Figure imgf000015_0001
式中、 X及び R3は、 上記のとおりであり、 R14は、 上記一般式 （1A) で表 される基、 又は、 下記式 （1H) で表される基を表す。
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0001
In the formula, X and R 3 are as described above, and R 14 represents a group represented by the above general formula (1A) or a group represented by the following formula (1H).
Figure imgf000015_0002
上記化合物 （9) に塩基存在下、 適当な溶媒を用い、 HR14と縮合反応を行う ことにより容易に上記化合物 （10) を製造することができる。 The presence of a base to the compound (9), using a suitable solvent, can be easily produced the compound (10) by performing the HR 14 and condensation reaction.
上記塩基としては、 N—メチルモルホリン、 トリメチルァミン、 トリェチルァ ミン、 N， N—ジメチルァミン、 ピリジン、 1， 5—ジァザビシクロ [4, 3, 0] ノネン一 5 (DBN) 、 1, 8—ジァザビシクロ [5， 4， 0] ゥンデセン - 7 (DBU) 、 1， 4—ジァザビシクロ [2, 2， 2] オクタン （DABCO ) 等の有機塩基；炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素 ナトリゥム等の無機塩基等を挙げることができる。  Examples of the base include N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [ Organic bases such as 5,4,0] pendene-7 (DBU) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO); inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, sodium hydrogen carbonate Bases and the like can be mentioned.
上記溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホル ム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水 素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン 等のエーテル類；酢酸ェチル等のエステル類； N， N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶 媒等の単独溶媒、 又は、 それらの混合溶媒、 又は、 それらと水との混合溶媒等を 挙げることができる。 Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane. Ethers such as ethyl acetate; single solvents such as aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide, or mixed solvents thereof, or Examples of the solvent include a mixed solvent with water.
上記縮合反応の反応温度は、 通常 0°C〜使用溶媒の沸点温度程度であるのが好 ましく、 より好ましくは 25°C〜使用溶媒の沸点温度程度である。 上記縮合反応 の反応時間は 5分〜 20時間程度であるのが好ましく、 より好ましくは 5分〜 1 0時間程度である。  The reaction temperature of the above condensation reaction is usually preferably from 0 ° C. to about the boiling point of the solvent used, and more preferably from 25 ° C. to about the boiling point of the solvent used. The reaction time of the above condensation reaction is preferably about 5 minutes to 20 hours, and more preferably about 5 minutes to 10 hours.
[反応式 4]  [Reaction formula 4]
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
(9) (11) (12)  (9) (11) (12)
式中、 R3及び Xは、 上記のとおりであり、 R15は、 炭素数 1〜6のアルキル 、 又は、 上記一般式 （1 E) で表される基を表す。 In the formula, R 3 and X are as described above, and R 15 represents an alkyl having 1 to 6 carbon atoms or a group represented by the above general formula (1E).
上記化合物 （9) から上記化合物 （1 1) への縮合反応は、 上記 [反応式 3 ] の化合物 （9) から化合物 （10) への縮合反応と同様の反応条件下で行うこ とができる。  The condensation reaction from the compound (9) to the compound (11) can be performed under the same reaction conditions as the condensation reaction from the compound (9) to the compound (10) in the above [Reaction formula 3]. .
上記化合物 （1 1) から上記化合物 （12) への変換は、 上記化合物 （1 1 ) と、 炭素数 1〜6のハロゲン化アルキル、 又は、 下記一般式 （I I) で表され る化合物を用い、 適当な溶媒中で塩基存在下、 公知のアルキル化反応により行う ことができる。  The above-mentioned compound (11) is converted into the above-mentioned compound (12) using the above-mentioned compound (11) and an alkyl halide having 1 to 6 carbon atoms or a compound represented by the following general formula (II). The reaction can be carried out by a known alkylation reaction in a suitable solvent in the presence of a base.
X— (CH (CH2)i (I I) X— (CH (CH 2 ) i (II)
式中、 Xはハロゲンを表し、 tは 0〜4の整数を表し、 uは 0〜3の整数を表 す。 In the formula, X represents a halogen, t represents an integer of 0 to 4, and u represents an integer of 0 to 3.
上記炭素数 1〜6のハロゲン化アルキルとしては、 例えば、 ヨウ化メチル、 塩 化工チル、 塩化プロピル、 臭化イソプチル、 臭化ペンチル、 臭化イソペンチル、 塩化ィソへキシル等を挙げることができる。 Examples of the alkyl halides having 1 to 6 carbon atoms include, for example, methyl iodide, chlorinated tyl, propyl chloride, isoptyl bromide, pentyl bromide, isopentyl bromide, And isohexyl chloride.
上記一般式 （I I) で表される化合物としては、 例えば、 臭化シクロペンチル 、 臭化シクロへキシル、 臭化シクロへキシルメチル、 塩化 3— （シクロへキシル ) プロピル等を挙げることができる。  Examples of the compound represented by the general formula (II) include cyclopentyl bromide, cyclohexyl bromide, cyclohexylmethyl bromide, 3- (cyclohexyl) propyl chloride and the like.
上記溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類； ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン等のエー テル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； N， N—ジ メチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミド等 の非プロトン性極性溶媒等の単独溶媒、 又は、 それらの混合溶媒等を挙げること ができる。  Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; N, N-dimethyl A single solvent such as an aprotic polar solvent such as formamide, dimethyl sulfoxide, and hexamethylphosphoric acid triamide, or a mixed solvent thereof can be used.
上記塩基としては、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属； マ グネシゥム、 カルシウム等のアルカリ土類金属；それらの水素化物、 水酸化物、 又は、 炭酸塩等の無機塩基； トリメチルァミン、 トリェチルァミン等のトリアル キルァミン、 ピコリン、 1, 5—ジァザビシクロ [4， 3， 0] ノネンー 5 (D BN) 、 1， 8—ジァザビシクロ [5， 4， 0] ゥンデセン— 7 (DBU) 、 1 ， 4ージァザビシクロ [2, 2， 2] オクタン （DABCO) 等の有機塩基等を 挙げることができる。  Examples of the base include alkali metals such as lithium, sodium, and potassium; alkaline earth metals such as magnesium and calcium; inorganic bases such as hydrides, hydroxides, and carbonates thereof; trimethylamine, triethylamine, and the like. Trial of kiramine, picoline, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] pendecene-7 (DBU), 1,4 diazabicyclo [2 , 2,2] octane (DABCO) and other organic bases.
上記アルキル化反応の反応温度は、 通常 0°C〜使用溶媒の沸点温度程度である のが好ましく、 より好ましくは 20°C〜使用溶媒の沸点温度程度である。 上記ァ ルキル化反応の反応時間は、 5分〜 18時間程度であるのが好ましく、 より好ま しくは 5分〜 10時間程度である。  The reaction temperature of the above-mentioned alkylation reaction is usually preferably from 0 ° C to about the boiling point of the solvent used, more preferably from 20 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction time of the above alkylation reaction is preferably about 5 minutes to 18 hours, and more preferably about 5 minutes to 10 hours.
[反応式 5]
Figure imgf000017_0001
[Reaction formula 5]
Figure imgf000017_0001
(11) (13)  (11) (13)
式中、 R3及び Xは、 上記のとおりであり、 R16は、 炭素数 1〜5のアルキル 力ルポニルを表す。 上記化合物 （1 1) から上記化合物 （13) への変換は、 上記化合物 （1 1 ) と XR16、 又は、 （R16) 2 Oとのァシル化反応により行うことができる。 上 記ァシル化は、 適当な溶媒中、 塩基存在下で、 炭素数 1〜5のアルカノィルハラ ィドゃ炭素数 2〜 5のアルカン酸の無水物等を用い、 行うことができる。 In the formula, R 3 and X are as described above, and R 16 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. The above-mentioned compound (11) can be converted to the above-mentioned compound (13) by an acylation reaction of the above-mentioned compound (11) with XR 16 or (R 16 ) 2 O. The acylation can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base, using an alkanol halide having 1 to 5 carbon atoms, an anhydride of an alkanoic acid having 2 to 5 carbon atoms, or the like.
上記塩基としては、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属；マグ ネシゥム、 カルシウム等のアルカリ土類金属；それらの水素化物、 水酸化物、 炭 酸塩、 重炭酸塩等の無機塩基； N—メチルモルホリン、 トリメチルァミン、 トリ ェチルァミン、 N， N—ジメチルァミン、 ピリジン、 1, 5—ジァザビシクロ [ 4, 3， 0] ノネンー 5 (DBN) 、 1, 8—ジァザビシクロ [5， 4, 0] ゥ ンデセン一 7 (DBU) 、 1, 4—ジァザビシクロ [2， 2, 2] オクタン （D ABCO) 等の有機塩基等を挙げることができる。  Examples of the base include alkali metals such as lithium, sodium and potassium; alkaline earth metals such as magnesium and calcium; inorganic bases such as hydrides, hydroxides, carbonates and bicarbonates; N-methyl Morpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] デ decene And organic bases such as 7 (DBU) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (D ABCO).
上記溶媒としては、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロ ゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類； ジェ チルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン等のェ一テ ル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； N， N—ジメ チルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミド等の 非プロトン性極性溶媒等の単独溶媒、 又は、 それらの混合溶媒等を挙げることが できる。  Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane. Alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; single solvents such as aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide; and mixed solvents thereof. it can.
上記炭素数 1〜 5のアルカノィルハライドとしては、 例えば、 ァセチルクロリ ド、 プロピオニルクロリド、 ブチリルブロミド、 イソブチリルブロミド、 イソバ レリルクロリド、 ピバロイルクロリド等を挙げることができる。  Examples of the alkanoyl halide having 1 to 5 carbon atoms include acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl bromide, isobutyryl bromide, isovaleryl chloride, and pivaloyl chloride.
上記炭素数 2〜 5のアルカン酸の無水物としては、 例えば、 酢酸無水物、 プロ ピオン酸無水物、 酪酸無水物、 イソ酪酸無水物、 へキサン酸無水物等を挙げるこ とができる。  Examples of the anhydride of the alkanoic acid having 2 to 5 carbon atoms include acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, isobutyric anhydride, hexanoic anhydride and the like.
上記ァシル化反応の反応温度は、 通常 - 40で〜使用溶媒の沸点温度程度であ るのが好ましく、 より好ましくは— 10°C〜使用溶媒の沸点温度程度である。 上 記ァシル化反応の反応時間は 5分〜 20時間程度であるのが好ましく、 より好ま しくは 5分〜 10時間程度である。
Figure imgf000019_0001
The reaction temperature of the acylation reaction is usually from −40 to about the boiling point of the solvent used, and more preferably from −10 ° C. to about the boiling point of the solvent used. The reaction time of the acylation reaction is preferably about 5 minutes to 20 hours, and more preferably about 5 minutes to 10 hours.
Figure imgf000019_0001
(14)  (14)
式中、 R3は、 上記のとおりであり、 R17は、 炭素数 1 5のアルキル力ルバ モイルを表す。 In the formula, R 3 is as described above, and R 17 represents an alkyl rubamoyl having 15 carbon atoms.
上記化合物 （1 1) から上記化合物 （14) への変換は、 上記化合物 （1 1 ) と OCNR17とのウレイド形成反応により行うことができる。 上記ウレイド形 成反応は、 適当な溶媒中、 炭素数 1 5のアルキルイソシァネートを用い、 公知 のゥレイド形成反応を用いて行うことができる。 Conversion of the compound (1 1) above compound to (14) may be carried out by ureido formation reaction of the compound (1 1) and OCNR 17. The ureide formation reaction can be carried out in a suitable solvent using a C 15 alkyl isocyanate and a known peridode formation reaction.
上記溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水 素類； ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン 等のエーテル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類； ジ クロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類；酢酸 ェチル等のエステル類；アセトン等の単独溶媒、 又は、 それらの混合溶媒等を挙 げることができる。 上記ウレィド形成反応は無溶媒で行ってもよい。  Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; And halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and chloroform; esters such as ethyl acetate; a single solvent such as acetone, or a mixed solvent thereof. The above urede forming reaction may be carried out without solvent.
上記炭素数 1 5のアルキルイソシァネートとしては、 例えば、 メチルイソシ ァネート、 ェチルイソシァネート、 プロピルイソシァネート、 イソプロピルイソ シァネート、 ブチルイソシァネート、 イソブチルイソシァネート、 t e r t—ブ チルイソシァネート等を挙げることができる。  Examples of the above alkyl isocyanate having 15 carbon atoms include methyl isocyanate, ethyl isocyanate, propyl isocyanate, isopropyl isocyanate, butyl isocyanate, isobutyl isocyanate, and tert-butyl isocyanate. And the like.
上記ウレィド形成反応の反応温度は、 通常一 20°C〜使用溶媒の沸点温度程度 であるのが好ましく、 より好ましくは 0°C〜使用溶媒の沸点温度程度である。 上 記ウレイド形成反応の反応時間は、 5分〜 24時間程度であるのが好ましく、 よ り好ましくは 5分〜 10時間程度である。 [反応式 7] The reaction temperature of the above-mentioned urea forming reaction is usually preferably from 120 ° C. to about the boiling point of the solvent used, more preferably from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time of the ureide formation reaction is preferably about 5 minutes to 24 hours, and more preferably about 5 minutes to 10 hours. [Reaction formula 7]
COOH COOH
NO, アミド結合
Figure imgf000020_0001
形成反応 (11) (15) (16) NO, amide bond
Figure imgf000020_0001
Formation reaction (11) (15) (16)
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
式中、 R2 、 R3及び Xは、 上記のとおりであり、 R18は、 下記一般式 （1 J) で表される基を表す。
Figure imgf000020_0003
In the formula, R 2 , R 3 and X are as described above, and R 18 represents a group represented by the following general formula (1J).
CO(CH2)「Rl9 (1 J) 式中、 R19は、 炭素数 1〜4のアルキル、 フエニル、 ピリジルを表し、 Vは、 0〜 3の整数を表す。 CO (CH2) "Rl9 (1 J) wherein, R 19 represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms, phenyl, pyridyl, V is an integer of 0-3.
上記化合物 （1 1) のァミノ基に上記 R18で表される保護基を導入することで 、 上記化合物 （1 5) を製造することができる。 By introducing a protecting group represented by R 18 to Amino group of the compound (1 1) can be prepared the compound (1 5).
上記 R18としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボニル等のフエニルアルコキ シカルポニル； t e r t—ブトキシカルボニル等のアルコキシカルポニル； 2— (4 _ピリジル） ェトキシカルポニル等のピリジルアルコキシカルポニル等のァ ミノ基の保護基を挙げることができる。 上記化合物 （1 5) から上記化合物 （18) に至るまでの反応は、 上記 [反 応式 1] の化合物 （2) から化合物 （5) に至るまでの反応と同様な反応及び反 応条件 （例えば、 使用溶媒、 反応温度等） を用いることにより、 容易に行うこと ができる。 R 18 is, for example, a phenylalkoxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl; an alkoxycarbonyl such as tert-butoxycarbonyl; a protecting group for an amino group such as pyridylalkoxycarbonyl such as 2- (4-pyridyl) ethoxycarponyl. Can be mentioned. The reaction from the above compound (15) to the above compound (18) is similar to the reaction from the compound (2) to the compound (5) in the above [Reaction formula 1] under the same reaction and reaction conditions ( For example, the reaction can be easily performed by using a solvent used, a reaction temperature and the like.
上記化合物 （18) から上記化合物 （19) への脱保護反応は、 通常の脱保 護反応により行うことができる。 上記化合物 （1 1) のァミノ基への保護基の導 入、 及び、 上記化合物 （18) の脱保護反応は、 例えば、 グリーン （Gr e e n e ) 及びウッツ （Wu t s) 著、 「 P r o t e c t i v e G r o u s i n O r an i c Syn t h e s i s (第 2版） 」 に記載の反応条件を用いて行 うことができる。  The deprotection reaction from the above compound (18) to the above compound (19) can be performed by a usual deprotection reaction. The introduction of the protecting group to the amino group of the above compound (11) and the deprotection reaction of the above compound (18) are described in, for example, “Groene (Greene)” and “Wots”, “Protective Grousin. Organic Synthesis (2nd edition) ".
上記化合物 （19) から上記化合物 （20) に導くアルキル化反応は、 上記 [反応式 4] の化合物 （1 1) から化合物 （12) に導く反応と同様な反応及び 反応条件 （例えば、 使用溶媒、 反応温度等） を用いて容易に行うことができる。  The alkylation reaction from compound (19) to compound (20) is similar to the reaction and reaction conditions for the reaction from compound (11) to compound (12) in [Reaction formula 4] (for example, the solvent used). , Reaction temperature, etc.).
[反応式 8]  [Reaction formula 8]
Figure imgf000021_0001
式中、 R2 、 R3 、 R16及び Xは、 上記のとおりである。
Figure imgf000021_0001
In the formula, R 2 , R 3 , R 16 and X are as described above.
上記化合物 （19) から上記化合物 （21) への変換は、 上記 [反応式 5] の 化合物 （1 1) から化合物 （13) へのァシル化反応と同様な反応及び反応条件 (例えば、 使用溶媒、 反応温度等） により、 容易に行うことができる。 [反応式 9] The conversion of the compound (19) into the compound (21) is carried out in the same manner as in the acylation reaction of the compound (11) into the compound (13) in the above [Reaction Formula 5] under the same reaction conditions (for example, , Reaction temperature, etc.). [Reaction formula 9]
Figure imgf000022_0001
式中、 R2 、 R3及び R17は、 上記のとおりである。
Figure imgf000022_0001
In the formula, R 2 , R 3 and R 17 are as described above.
上記化合物 （19) から上記化合物 （22) への変換は、 上記 [反応式 6] の 化合物 （1 1) から化合物 （14) へのウレイド形成反応と同様な反応及び反応 条件 （例えば、 使用溶媒、 反応温度等） により、 容易に行うことができる。  The above-mentioned compound (19) is converted into the above-mentioned compound (22) by the same reaction and reaction conditions as the ureide formation reaction from the above-mentioned compound (11) to the compound (14) in [Reaction formula 6] (for example, the solvent used) , Reaction temperature, etc.).
[反応式 10]  [Reaction formula 10]
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
式中、 R2 、 R3 、 R13、 R18及び nは、 上記のとおりである。
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
In the formula, R 2 , R 3 , R 13 , R 18 and n are as described above.
上記化合物 （18) から上記化合物 （24) に至るまでの反応は、 上記 [反応 式 1] の化合物 （5) から化合物 （l a) に至るまでの反応と同様な反応及び反 応条件 （例えば、 使用溶媒、 反応温度等） により、 容易に行うことができ、 また 、 上記化合物 （24) から本発明化合物 （l c) に至る反応は、 上記 [反応式 7 ] の化合物 （18) から化合物 （1 9) に至る反応と同様な反応及び反応条件 （ 例えば、 使用溶媒、 反応温度等） により、 容易に行うことができる。 The reaction from the above-mentioned compound (18) to the above-mentioned compound (24) is performed under the same reaction and reaction conditions as those for the above-mentioned [reaction formula 1] from the compound (5) to the compound (la) (for example, Depending on the solvent used, the reaction temperature, etc.) The reaction from the compound (24) to the compound of the present invention (lc) is similar to the reaction from the compound (18) to the compound (19) in the above [Reaction formula 7] under the same reaction conditions and reaction conditions (for example, the solvent used). , Reaction temperature, etc.).
[反応式 1 1 ]  [Reaction formula 1 1]
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
式中、 R2 、 R3 、 R13、 X及び yは、 上記のとおりであり、 R2 は、 NR9 R10 (R9及び Rlflは、 上記のとおりである） 、 モルホリノを表す。
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
In the formula, R 2 , R 3 , R 13 , X and y are as described above, and R 2 represents NR 9 R 10 (R 9 and R lfl are as described above) and morpholino.
本発明化合物 （l c) から本発明化合物 （I d) への変換は、 本発明化合物 （ l c) と上記化合物 （25) とのァシル化反応により行うことができる。 上記ァ シル化反応は、 適当な溶媒中、 塩基存在下で、 公知のァシル化反応を用いて行う ことができる。  The conversion of the compound (Ic) of the present invention to the compound (Id) of the present invention can be carried out by an acylation reaction between the compound (Ic) of the present invention and the above compound (25). The acylation reaction can be carried out using a known acylation reaction in an appropriate solvent in the presence of a base.
上記溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水 素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン 等のエーテル類等の単独溶媒、 又は、 それらの混合溶媒等を挙げることができる 上記塩基としては、 例えば、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金 属；マグネシウム、 カルシウム等のアルカリ土類金属；それらの水酸化物、 炭酸 塩、 重炭酸塩等の無機塩基； N—メチルモルホリン、 トリメチルァミン、 トリエ チルァミン、 N, N—ジメチルァミン、 ピリジン、 1， 5—ジァザビシクロ [4 ， 3, 0] ノネン一 5 (DBN) 、 1, 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0] ゥン デセン一 7 (DBU) 、 1, 4—ジァザビシクロ [2， 2, 2] オクタン （DA BCO) 等の有機塩基等を挙げることができる。 Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; single solvents such as ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; and mixed solvents thereof. Examples of the base include alkali gold such as lithium, sodium, and potassium. Genus; alkaline earth metals such as magnesium and calcium; inorganic bases such as hydroxides, carbonates and bicarbonates; N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1 , 5-diazabicyclo [4,3,0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] decene-1 7 (DBU), 1,4-diazabicyclo [2,2,2] Organic bases such as octane (DA BCO) can be mentioned.
上記ァシル化反応の反応温度は、 通常一 20°C〜使用溶媒の沸点温度程度であ るのが好ましく、 より好ましくは 0°C〜使用溶媒の沸点温度程度である。 上記ァ シル化反応の反応時間は、 5分〜 20時間程度であるのが好ましく、 より好まし くは 5分〜 10時間程度である。  The reaction temperature of the above acylation reaction is generally preferably from 120 ° C. to about the boiling point of the solvent used, more preferably from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time of the acylation reaction is preferably about 5 minutes to 20 hours, and more preferably about 5 minutes to 10 hours.
本発明化合物 （I d) から本発明化合物 （l e) への変換は、 本発明化合物 (I d) とァミン化合物 （HR2G) を、 適当な溶媒中、 塩基存在下で縮合するこ とにより行うことができる。 The conversion of the compound of the present invention (Id) to the compound of the present invention (le) is carried out by condensing the compound of the present invention (Id) and an amine compound (HR 2G ) in a suitable solvent in the presence of a base. be able to.
上記溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水 素類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン 等のエーテル類； ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン 化炭化水素類等の単独溶媒、 又は、 それらの混合溶媒等を挙げることができる。 上記塩基としては、 例えば、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金 属；マグネシウム、 カルシウム等のアルカリ土類金属；それらの水酸化物、 炭酸 塩、 重炭酸塩等の無機塩基； N—メチルモルホリン、 トリメチルァミン、 トリエ チルァミン、 N, N—ジメチルァミン、 ピリジン、 1， 5—ジァザビシクロ [4 , 3, 0] ノネン一 5 (DBN) 、 1， 8—ジァザビシクロ [5， 4, 0] ゥン デセン一 7 (DBU) 、 1， 4ージァザビシクロ [2, 2, 2] オクタン （DA BCO) 等の有機塩基等を挙げることができる。  Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform. Or a mixed solvent thereof. Examples of the base include: alkali metals such as lithium, sodium and potassium; alkaline earth metals such as magnesium and calcium; inorganic bases such as hydroxides, carbonates and bicarbonates; N-methylmorpholine; Trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] pandecene-1 Organic bases such as 7 (DBU) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DA BCO) can be mentioned.
上記アミン化合物 （HR2°) としては、 例えば、 ジメチルァミン、 ェチルアミ ン、 ジェチルァミン、 プロピルァミン、 ジイソプロピルアミン、 ジブチルァミン 、 t e r t—プチルァミン、 及び、 モルホリン等を挙げることができる。 Examples of the amine compound (HR 2 °) include dimethylamine, ethylamine, getylamine, propylamine, diisopropylamine, dibutylamine, tert-butylamine, and morpholine.
上記変換の反応温度は、 - 20°C〜使用溶媒の沸点温度程度であるのが好まし く、 より好ましくは 10°C〜使用溶媒の沸点温度程度である。 上記変換の反応時 間は、 5分〜 20時間程度であるのが好ましく、 より好ましくは 5分〜 10時間 程度である。 The reaction temperature of the above conversion is preferably from −20 ° C. to about the boiling point of the solvent used, and more preferably from 10 ° C. to the boiling point of the solvent used. During the above conversion reaction The time is preferably about 5 minutes to 20 hours, more preferably about 5 minutes to 10 hours.
[反応式 12]  [Reaction formula 12]
一 NH2 (One NH 2 (
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
(If) (lg) 式中、 R R2 、 R3及び nは、 上記のとおりである。 (If) (lg) wherein RR 2 , R 3 and n are as described above.
本発明化合物 （1 ί) から本発明化合物 （l g) への変換は、 上記 [反応式 1 ] の化合物 （2) から化合物 （3) への還元反応と同様の反応条件を用いて行う ことができる。 上記変換は、 通常接触還元によることが好ましく、 R3が、 ハロ ゲンの場合は、 化学還元によることが好ましい。 The conversion of the compound of the present invention (1) into the compound of the present invention (lg) can be carried out under the same reaction conditions as the reduction reaction from the compound (2) to the compound (3) in the above [Reaction formula 1]. it can. The above conversion is usually preferably performed by catalytic reduction, and when R 3 is a halogen, it is preferably performed by chemical reduction.
[反応式 13]  [Reaction formula 13]
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0002
式中、 R R2 、 R3及び nは、 上記のとおりである。 Wherein RR 2 , R 3 and n are as described above.
本発明化合物 （1 i) は、 本発明化合物 （l h) を脱べンジル化することによ り製造することができる。 上記脱ベンジル化は、 通常の方法、 例えばグリーン （ G r e e n e) 及びゥッッ （Wu t s) 著、 [P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g an i c Syn t h e s i s (第 2版） ] に記載の反 応条件により容易に行うことができる。  The compound (1i) of the present invention can be produced by subjecting the compound (lh) of the present invention to debenzylation. The debenzylation can be easily carried out by a conventional method, for example, by the reaction conditions described in [Greene] and [Wuts], [Protective Global Organic Synthesis (2nd edition)]. It can be carried out.
上述の各製法により得られた反応生成物は遊離化合物、 その塩、 水和物又は 各種の溶媒和物として単離、 精製される。 上記塩は通常の造塩反応により製造す ることができる。 The reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as a free compound, a salt, a hydrate or various solvates. The above salts are produced by the usual salt formation reaction. Can be
上記単離、 精製の操作としては、 例えば、 抽出、 濃縮、 蒸留、 結晶化、 濾過 、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等の化学操作を挙げることができる。  Examples of the above-mentioned isolation and purification operations include chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物は、 そのまま、 又は 、 医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に担持した医薬組成物として、 ヒトを含む動物に投与される。 ここで、 本発明化合物の含有量は、 上記医薬組成 物中に、 0. 1〜99. 5%であるのが好ましく、 より好ましくは 0. 5〜90 %である。  When the compound of the present invention is administered as a medicament, the compound of the present invention is administered to animals including humans as it is or as a pharmaceutical composition carried in a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier. Here, the content of the compound of the present invention is preferably 0.1 to 99.5%, more preferably 0.5 to 90% in the above pharmaceutical composition.
即ち、 第二の本発明は、 第一の本発明のベンズァニリド誘導体又はその薬理 学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする医薬組成物である。 本発明医薬組成物の担体としては、 固形、 半固形、 又は、 液状の希釈剤、 充填 剤、 その他の処方用の助剤等を挙げることができる。 これらは、 単独で用いても 、 2種以上を併用してもよい。  That is, the second present invention is a pharmaceutical composition comprising the benzanilide derivative of the first present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Examples of the carrier of the pharmaceutical composition of the present invention include solid, semi-solid, or liquid diluents, fillers, and other prescription auxiliaries. These may be used alone or in combination of two or more.
上記医薬組成物は、 投与単位形態で投与することが好ましい。 本発明医薬組成 物の投与方法としては、 経口投与、 静脈内投与、 組織内投与、 点鼻、 点眼投与等 の局所投与、 経直腸的な投与等を挙げることができる。 このうち、 経口投与が好 ましい。 この場合の剤型は、 それぞれの投与方法に適した剤型が選択される。 本発明医薬組成物中に含有される上記一般式 （1) で表される本発明化合物 又はその塩の用量は、 年齢、 体重等の患者の状態、 投与経路、 病気の症状と重篤 度等を考慮した上で設定することが好ましい。 通常、 成人に対する本発明化合物 の用量は、 有効成分量で、 経口投与の場合、 5〜150 Omg ヒト Z日である のが好ましく、 より好ましくは 10〜30 OmgZヒト 日である。 また、 静脈 内投与の場合、 0. 1〜100 Omgノヒト 日であるのが好ましく、 より好ま しくは 1〜60 Omg/ヒト 日である。 更に、 局所投与の場合、 例えば、 点眼 投与する場合の本発明化合物の濃度は、 0. 001〜10% (V/W) であるの が好ましく、 より好ましくは 0. 01〜2% (V/W) である。 しかしながら、 個々の場合ごとに必要とされる用量は異なり、 上記の用量未満で充分な場合もあ るし、 また、 逆に上記の用量を超える用量を必要とすることもあり、 適宜用量を 調節してもよい。 また、 1日 2〜4回に分割して投与してもよい。 本発明医薬組成物を経口投与する場合その剤型としては、 例えば、 末剤、 散 剤、 錠剤、 糖衣剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シロップ剤、 ドロップ 剤、 舌下錠等の固形又は液状の用量単位を挙げることができる。 Preferably, the pharmaceutical compositions are administered in dosage unit form. Examples of the administration method of the pharmaceutical composition of the present invention include oral administration, intravenous administration, local administration such as intranasal administration, nasal administration and ophthalmic administration, and rectal administration. Of these, oral administration is preferred. In this case, a dosage form suitable for each administration method is selected. The dose of the compound of the present invention represented by the above general formula (1) or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention depends on the patient's condition such as age, body weight, etc., administration route, disease symptoms and severity, etc. Is preferably set in consideration of the following. Usually, the dose of the compound of the present invention for an adult is preferably 5 to 150 Omg human Z days, more preferably 10 to 30 Omg Z human days for oral administration, when administered orally. In the case of intravenous administration, the dose is preferably 0.1 to 100 Omg / human day, more preferably 1 to 60 Omg / human day. Further, in the case of topical administration, for example, in the case of instillation, the concentration of the compound of the present invention is preferably 0.001 to 10% (V / W), more preferably 0.01 to 2% (V / W). W). However, the dose required in each individual case is different, and a dose lower than the above may be sufficient, or a dose higher than the above may be required.Adjust the dose accordingly. May be. In addition, it may be divided and administered 2 to 4 times a day. When the pharmaceutical composition of the present invention is orally administered, its dosage form includes, for example, powders, powders, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets And other solid or liquid dosage units.
上記散剤は、 本発明化合物を適当な細かさにし、 次いで、 同様に細かくした澱 粉、 マンニトールのような可食性炭水化物等の医薬用担体、 その他の添加剤と混 合することにより製造することができる。  The above powder can be produced by comminuting the compound of the present invention to an appropriate fineness and then mixing the same with a pharmaceutical carrier such as edible carbohydrates such as starch and mannitol, and other additives. it can.
上記錠剤は、 本発明医薬組成物の粉末混合物を作り、 顆粒化又はスラグ化し、 ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち、 打錠することにより製造することができ る。 上記粉末混合物は、 適当に粉末化された本発明化合物を上記希釈剤やベース と混合することにより得られ、 必要に応じ、 結合剤、 溶解遅延化剤、 四級塩等の 再吸収剤、 吸着剤を併用してもよい。  The tablet can be manufactured by preparing a powder mixture of the pharmaceutical composition of the present invention, granulating or slugging, adding a disintegrant or a lubricant, and tableting. The above-mentioned powder mixture is obtained by mixing the appropriately pulverized compound of the present invention with the above-mentioned diluents and bases. Agents may be used in combination.
上記粉末混合物は、 まず、 結合剤で湿らせ、 ついで篩を強制通過させることに より、 顆粒化することができる。 また、 上記粉末混合物は、 打錠機にかけた後、 得られる不完全な形態のスラグを破砕することにより顆粒にしてもよい。  The powder mixture can be granulated by first moistening with a binder and then forcibly passing through a sieve. Further, the powder mixture may be granulated by crushing the imperfect slag obtained after the tablet mixture is applied to a tableting machine.
このようにして作られる顆粒は、 滑沢剤を添加することにより、 互いに付着 することを防ぐことができる。 このようにして滑沢化された混合物をついで打錠 し、 得られた素錠に、 フィルムコ一ティングや糖衣を施してもよい。 また、 本発 明医薬組成物は、 上述のような顆粒化ゃスラグ化の工程を経ることなく、 流動性 の不活性担体と混合した後に直接打錠してもよい。 本発明医薬組成物には、 シェ ラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、 糖や高分子材料の被覆、 ワックスよりなる磨上被覆等を用いてもよい。  The granules thus produced can be prevented from adhering to each other by adding a lubricant. The lubricated mixture may then be tableted, and the resulting uncoated tablet may be coated with a film or coated with sugar. Further, the pharmaceutical composition of the present invention may be directly tableted after being mixed with a fluid inert carrier without going through the above-mentioned steps of granulating and slugging. In the pharmaceutical composition of the present invention, a transparent or translucent protective coating composed of a shellac hermetic coating, a coating of sugar or a polymer material, or a polishing coating composed of wax may be used.
上記カプセル剤は、 まず、 粉末状にした散剤、 又は、 顆粒化したものを、 ゼ ラチンカプセル等のカプセル外皮の中へ充填することにより製造することができ る。 上記顆粒化したものに、 滑沢剤や流動化剤を混合し、 その後充填操作を行つ てもよい。 更に、 崩壊剤や可溶化剤を添加すれば、 上記カプセル剤が摂取された ときの医薬としての有効性を改善することができる。  The capsule can be produced by first filling a powdered powder or a granulated powder into a capsule shell such as a gelatin capsule. A lubricant or a fluidizing agent may be mixed with the granulated product, and then a filling operation may be performed. Furthermore, if a disintegrant or a solubilizing agent is added, the effectiveness of the capsule as a medicament when ingested can be improved.
また、 本発明化合物の微粉末を、 植物油、 ポリエチレングリコール、 グリセ リン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤 としてもよい。 上記懸濁剤は、 本発明化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方する ことができる。 Further, the fine powder of the compound of the present invention may be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, or a surfactant, and wrapped with a gelatin sheet to form a soft capsule. The above-mentioned suspensions can be formulated by dispersing the compound of the present invention in a non-toxic carrier.
また、 本発明医薬組成物は、 液剤、 シロップ剤、 エリキシル等の他の経口投 与剤型においても、 その一定量が本発明化合物の一定量を含有するように用量単 位形態にすることができる。 上記シロップ剤は、 化合物を適当な香味水溶液に溶 解することにより製造することができ、 また、 上記エリキシルは、 非毒性のアル コール性担体を用いることにより製造することができる。  In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated in a dosage unit form so that a certain amount thereof contains a certain amount of the compound of the present invention in other oral administration forms such as a liquid, a syrup, and an elixir. it can. The syrup can be produced by dissolving the compound in an appropriate aqueous flavor solution, and the elixir can be produced by using a non-toxic alcoholic carrier.
本発明医薬組成物の経口投与のための用量単位処方は、 必要に応じて、 マイ クロカプセル化してもよい。 上記処方によれば、 本発明化合物を被覆をしたり、 高分子 ·ワックス等中にうめこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出 を図ることができる。  The dosage unit formulation for oral administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be microencapsulated, if necessary. According to the above formulation, the action time can be extended and sustained release can be achieved by coating the compound of the present invention or embedding it in a polymer or wax.
本発明医薬組成物は、 皮下 ·筋肉又は静脈内注射用として、 液剤や懸濁剤等の 液状用量単位形態を用いることによって、 組織内投与することができる。  The pharmaceutical composition of the present invention can be administered to tissues by using a liquid dosage unit form such as a solution or suspension for subcutaneous / muscular or intravenous injection.
本発明医薬組成物を、 液剤や懸濁剤の形態にするには、 本発明化合物の一定量 を、 注射の目的に適合する水性や油性の媒体等の非毒性の液状担体に、 懸濁又は 溶解し、 次いで、 得られた懸濁液又は溶液を滅菌するか、 又は、 本発明化合物の 一定量をバイアルにとり、 次いで上記バイアルとその内容物を滅菌し密閉すれば よい。 本発明医薬組成物を、 投与直前に溶解又は混合するために、 粉末又は凍結 乾燥した本発明化合物に添えて、 予備的なバイアルや担体を準備してもよい。 更 に、 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。  To prepare the pharmaceutical composition of the present invention in the form of a solution or suspension, a predetermined amount of the compound of the present invention is suspended or suspended in a non-toxic liquid carrier such as an aqueous or oily medium suitable for injection. After dissolution, the resulting suspension or solution may be sterilized, or a certain amount of the compound of the present invention may be placed in a vial, and then the vial and its contents may be sterilized and sealed. For dissolving or mixing the pharmaceutical composition of the present invention immediately before administration, preliminary vials and carriers may be prepared in addition to the powdered or lyophilized compound of the present invention. In addition, non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic.
本発明医薬組成物を点眼投与するには、 点眼剤、 眼軟膏等の形態を用いるこ とができる。 上記点眼剤は、 等張化剤、 緩衝化剤、 非イオン性界面活性剤、 安定 化剤、 防腐剤等を用いて製剤化してもよく、 点眼剤の p Hは眼科製剤に許容され る範囲内にあればよいが、 4〜 8の範囲が好ましい。  To administer the pharmaceutical composition of the present invention to the eye, forms such as eye drops, eye ointments and the like can be used. The above eye drops may be formulated using isotonic agents, buffering agents, nonionic surfactants, stabilizers, preservatives, etc., and the pH of the eye drops is within the range acceptable for ophthalmic preparations. It is good if it is within, but the range of 4-8 is preferred.
本発明医薬組成物を、 直腸投与する場合は、 本発明化合物を低融点の水に可 溶又は不溶の固体に混ぜた坐剤とすることができる。  When the pharmaceutical composition of the present invention is to be administered rectally, a suppository can be prepared by mixing the compound of the present invention with a low-melting water-soluble or insoluble solid.
上記等張化剤としては、 例えば、 塩化ナトリウム、 濃グリセリン等を挙げるこ とができる。  Examples of the tonicity agent include sodium chloride, concentrated glycerin and the like.
上記緩衝化剤としては、 例えば、 リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等を挙げ ることができる。 Examples of the buffering agent include sodium phosphate and sodium acetate. Can be
上記非イオン性界面活性剤としては、 例えば、 ポリオキシエチレンソルビ夕ン モノォレート、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ 油等を挙げることができる。  Examples of the nonionic surfactant include polyoxyethylene sorbin monolate, polyoxyl stearate 40, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
上記安定化剤としては、 例えば、 クェン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム等 を挙げることができる。  Examples of the above stabilizer include sodium citrate and sodium edetate.
上記防腐剤としては、 例えば、 塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等を挙げるこ とができる。  Examples of the preservative include benzalkonium chloride and paraben.
上記滑沢剤や流動化剤としては、 例えば、 コロイド状シリカ、 タルク、 ステア リン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸 塩、 固形のポリエチレングリコール、 ミネラルオイル等を挙げることができる。 上記崩壊剤や可溶化剤としては、 例えば、 カルポキシメチルセルロース、 カル ポキシメチルセルロースカルシウム、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 クロスカルメロースナトリウム、 カルボキシスターチナトリウム、 炭酸カルシゥ ム、 炭酸ナトリウム等を挙げることができる。  Examples of the above lubricants and fluidizers include colloidal silica, talc, stearic acid, magnesium stearate, stearic acid salts such as calcium stearate, solid polyethylene glycol, and mineral oil. Examples of the disintegrant and solubilizer include carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, sodium carboxystarch, calcium carbonate, sodium carbonate and the like.
上記結合剤としては、 例えば、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ヒド ロキシプロピルセル口一ス、 メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、 ゼラチン、 ポリビニルピロリドン、 ポリビニルアルコール等を挙げるこ とができる。  Examples of the binder include sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, and polyvinyl alcohol.
上記溶解遅延化剤としては、 例えば、 パラフィン、 ワックス、 硬化ヒマシ油等 を挙げることができる。  Examples of the dissolution retarder include paraffin, wax, and hydrogenated castor oil.
上記吸着剤としては、 例えば、 ベントナイト、 カオリン、 リン酸ジカルシウム 等を挙げることができる。  Examples of the adsorbent include bentonite, kaolin, dicalcium phosphate and the like.
上記結合剤としては、 例えば、 シロップ、 澱粉糊、 アラビアゴム、 セルロース 溶液、 高分子物質溶液等を挙げることができる。  Examples of the binder include syrup, starch paste, gum arabic, cellulose solution, polymer solution and the like.
上記低融点の水に可溶又は不溶の固体としては、 例えば、 ポリエチレングリコ ール、 カカオ脂、 パルミチン酸ミリスチルエステル等の高級エステル類、 及び、 それらの混合物等を挙げることができる。  Examples of the solid that is soluble or insoluble in the low-melting water include higher esters such as polyethylene glycol, cocoa butter, myristyl palmitate, and mixtures thereof.
本発明医薬組成物においては、 更に、 必要に応じて、 風味剤、 分散剤、 着色剤 、 香料、 可溶化剤や乳化剤、 保存剤、 風味賦与剤、 安定剤、 その他の添加剤を用 いてもよい。 In the pharmaceutical composition of the present invention, if necessary, a flavoring agent, a dispersing agent, a coloring agent Fragrances, solubilizers and emulsifiers, preservatives, flavor enhancers, stabilizers and other additives may be used.
上記可溶化剤や乳化剤としては、 エトキシ化されたイソステアリルアルコール 類、 ポリオキシエチレンソルビトールエステル類等を挙げることができる。 上記風味賦与剤としては、 ぺパミント油、 サッカリン等を挙げることができる 本発明のベンズァニリド誘導体はバソプレシン拮抗作用を有する。 従って、 本 発明のベンズァニリド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする 本発明の医薬組成物は、 バソプレシン拮抗剤として使用することができる。 本発明のベンズァニリド誘導体は、 血管収縮に対する抑制作用を有する。 従つ て、 本発明の医薬組成物は、 血管弛緩作用を有し、 血管弛緩剤として使用するこ とができる。  Examples of the solubilizer and emulsifier include ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol esters. Examples of the flavor imparting agent include pamint oil and saccharin. The benzanilide derivative of the present invention has a vasopressin antagonistic action. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention containing the benzanilide derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be used as a vasopressin antagonist. The benzanilide derivative of the present invention has an inhibitory effect on vasoconstriction. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention has a vasorelaxant effect and can be used as a vasorelaxant.
本発明のベンズァニリド誘導体は、 血管収縮に対する抑制作用を有する。 従つ て、 本発明の医薬組成物は、 血管収縮に起因する、 うつ血性心不全、 高血圧、 脳 循環障害の治療効果を有し、 うつ血性心不全、 高血圧、 脳循環障害の治療剤とし て使用することができる。  The benzanilide derivative of the present invention has an inhibitory effect on vasoconstriction. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention has a therapeutic effect on congestive heart failure, high blood pressure, and cerebral circulatory disorder caused by vasoconstriction, and is used as a therapeutic agent for congestive heart failure, high blood pressure, and cerebral circulatory disorder. be able to.
本発明のベンズァニリド誘導体は、 血管収縮に対する抑制作用を有する。 従つ て、 本発明の医薬組成物は、 血管収縮に起因する、 うつ血性心不全、 高血圧、 脳 循環障害の予防効果を有し、 うつ血性心不全、 高血圧、 脳循環障害の予防剤とし て使用することができる。  The benzanilide derivative of the present invention has an inhibitory effect on vasoconstriction. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention has a preventive effect on congestive heart failure, hypertension, and cerebral circulatory disorder caused by vasoconstriction, and is used as a preventive agent for congestive heart failure, hypertension, and cerebral circulatory disorder. be able to.
本発明に係るベンズァニリド誘導体及び医薬組成物は、 毒性が極めて弱く、 ヒ トを含む動物に安全に投与することができる。  The benzanilide derivative and the pharmaceutical composition according to the present invention have extremely low toxicity and can be safely administered to animals including humans.
本発明の医薬組成物を、 予防及び Z又は治療の目的のためにヒトを含む動物に 適用し、 処理 （T r e a t i n g ) する方法もまた、 本発明の一つである。 本発明の医薬組成物を工業的生産 （M a n u f a c t u r i n g ) するため に本発明に係るベンズァニリド誘導体を使用することもまた、 本発明の一つで ある。  A method of applying the pharmaceutical composition of the present invention to animals including humans for the purpose of prevention and treatment or treatment and treating (Treatng) is also an aspect of the present invention. The use of the benzanilide derivative according to the present invention for industrial production (Manufacturng) of the pharmaceutical composition of the present invention is also one of the present invention.
本発明のバソプレシン拮抗剤、 血管弛緩剤、 うつ血性心不全、 高血圧、 脳循 環障害の治療剤又は予防剤は、 いずれも本発明に係るベンズァニリド誘導体を 有効成分として含有する医薬組成物であるが、 上述したとおり本発明に係るベ ンズァニリド誘導体を有効成分として含有している限り、 その他の成分を含有 するとしないとにかかわらず、 本発明の範囲に入るものである。 発明を実施するための最良の形態 The vasopressin antagonist, the vasorelaxant, the therapeutic or prophylactic agent for depressive heart failure, hypertension, and cerebral circulatory disorder of the present invention each use the benzanilide derivative according to the present invention. Although it is a pharmaceutical composition containing as an active ingredient, as long as the benzoanilide derivative according to the present invention is contained as an active ingredient as described above, it falls within the scope of the present invention regardless of whether or not it contains other components. Things. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に、 試験例、 参考例、 実施例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明 するが、 本発明はこれらのみに限定されるものではない。 試験例 1ラット大動脈へのバソプレシン収縮に対する抑制作用  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Test Examples, Reference Examples, Examples, and Formulation Examples, but the present invention is not limited thereto. Test Example 1 Inhibitory effect on vasopressin contraction in rat aorta
S e r r ad e i 1 -Le Ga l等の方法 [J. C l i n. I nv e s t . , _2_, 224- 231 (1993) ] に従い、 本発明化合物のラット大動脈 へのバソプレシン収縮に対する抑制作用を調べる試験を行った。 SD系雄性ラッ ト （7〜9週齢） を放血致死後、 速やかに胸部大動脈を摘出し、 ラセン条片の標 本を作成した。 この標本を 37°Cに保温した Kr e b s—He n s e l e i t液 を満たした 2 OmLの o r g a n b a t h中に懸垂した。 1〜 2時間標本を放 置後、 バソプレシン 3 nM (終濃度） を適用し、 レコーダー上に摘出された収縮 反応より 1回目の収縮高を計測した。 以後、 約 15分ごとに 3〜4回 wa s h ou tを繰り返し、 最後の wa s h ou tから 10分後、 溶媒又は被験化合物 溶液を適用し、 その 30分後に再びバソプレシンを適用して 1回目と同様の方法 により 2回目の収縮高を計測し、 10一7 Mにおける阻害率を次式より算出した。 結果は表 1— 1に示した。 なお、 被験化合物は注射用水又はジメチルスルホキシ ドに溶解後、 注射用水で希釈溶解し、 調製した。 According to the method of S err ad ei 1-Le Gal et al. [J. Clin. Invest., _2_, 224-231 (1993)], the inhibitory effect of the compound of the present invention on vasopressin contraction to rat aorta is examined. The test was performed. After exsanguinating a male SD rat (7-9 weeks old), the thoracic aorta was immediately excised, and a sample of a spiral strip was prepared. The specimen was suspended in a 2 OmL organbath filled with Krebs-Henseleit solution maintained at 37 ° C. After leaving the sample for 1 to 2 hours, vasopressin (3 nM, final concentration) was applied, and the first contraction height was measured from the contraction reaction extracted on the recorder. Thereafter, washout is repeated 3 to 4 times approximately every 15 minutes, 10 minutes after the last washout, the solvent or test compound solution is applied, and 30 minutes later, vasopressin is applied again for the first time. The second contraction height was measured in the same manner as in the above, and the inhibition rate at 10 to 17 M was calculated by the following formula. The results are shown in Table 1-1. The test compound was prepared by dissolving in water for injection or dimethyl sulfoxide, and then diluting and dissolving with water for injection.
阻害率 (%)Inhibition rate (%)
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A。：溶媒処置前のバソプレシン適用による収縮高 A. : Shrinkage height by vasopressin application before solvent treatment
A ：溶媒処置後のバソプレシン適用による収縮高 Α0' ：被験化合物処置前のバソプレシン適用による収縮高 A: Shrinkage height by vasopressin application after solvent treatment Α 0 ': height of contraction due to vasopressin application before treatment with test compound
A' ：被験化合物処置後のバソプレシン適用による収縮高 同様にして、 各濃度における阻害率を求め、 濃度反応曲線を作成し、 I C 5() (バ ソプレシンによる収縮を 5 0 %阻害する被験化合物の濃度） 値を求めた。 比較と して、 既知物質である O P C— 2 1 2 6 8を用いて同様に I C 5。値を算出した。 結果は、 表 1一 2に示した。 A ': Shrinkage height by application of vasopressin after treatment with test compound Similarly, the inhibition rate at each concentration was determined, and a concentration-response curve was prepared. IC5 () (50% of the test compound inhibiting contraction by vasopressin by 50% ) Concentration). As a comparison, similarly IC 5 with certain OPC- 2 1 2 6 8 known material. Values were calculated. The results are shown in Tables 1-2.
表 1一 1及び表 1一 2に示した結果より、 本発明化合物は、 ラット大動脈への バソプレシン収縮を強力に阻害することが示された。 なお、 表 1 _ 1及び表 1— 2に記載されていない本発明化合物も同様に優れたバソプレシン収縮阻害作用を 示した。 The results shown in Tables 11 and 12 indicate that the compounds of the present invention strongly inhibit vasopressin contraction to rat aorta. In addition, the compounds of the present invention not described in Tables 1-1 and 1-2 also exhibited excellent vasopressin contraction inhibitory effects.
ラット大動脈へのバソプレシン収縮に対する抑制作用 被験化合物 阻害率 C½, 10-7M) 被験化合物 阻害率 (％, 10-7M) (実施例番号） (実施例番号） Inhibitory effect on vasopressin contraction of the rat aorta test compound inhibitory rate C½, 10- 7 M) test compound inhibitory rate (%, 10- 7 M) (Example No.) (Example No.)
1 70.5 3 8 87.7  1 70.5 3 8 87.7
4 87.6 3 9 97.9 4 87.6 3 9 97.9
5 99.3 4 1 68.8 5 99.3 4 1 68.8
6 88.8 4 3 74.3 6 88.8 4 3 74.3
9 98.5 4 4 91.2 9 98.5 4 4 91.2
1 0 90.1 4 6 85.9 1 0 90.1 4 6 85.9
1 1 98.7 5 3 35.1 1 1 98.7 5 3 35.1
1 4 98.0 7 1 86.5 1 4 98.0 7 1 86.5
1 5 98.2 7 2 90.7 1 5 98.2 7 2 90.7
1 6 88.9 8 1 85.8 1 6 88.9 8 1 85.8
1 7 83.7 8 3 98.2 1 7 83.7 8 3 98.2
1 8 91.6 8 4 98.3 r: 1 8 91.6 8 4 98.3 r:
Ό bl.b O D yo.  Ό bl.b O D yo.
2 1 33.9 8 6 96.7 2 1 33.9 8 6 96.7
3 3 72.5 8 7 92.6 表 1一 2 ラット大動脈へのバソプレシン収縮に対する抑制作用 3 3 72.5 8 7 92.6 Table 12: Inhibitory effect on vasopressin contraction in rat aorta
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試験例 2急性毒性試験
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Test example 2 Acute toxicity test
1群 5匹の雄性 S p r a gu e— D aw 1 e y系雄性ラット （4〜5週齢） に 5%アラビアゴム溶液に懸濁させた被験化合物を経口投与し、 投与後 7日間の一 般症状観察を実施した。 尚、 投与前 18時間と投与後 4時間を除き、 本試験期間 中、 ラットに餌及び水を自由に摂取させた。 本試験の成績は、 表 2に示す通りで ある。 被験化合物は、 何れも致死量が 150 OmgZkg以上であり、 安全性に 優れていることが示された。 なお、 表 2に記載されていない本発明化合物も同様 に優れた安全性を示した。 表 2 急性毒性試験 A group of 5 male Sprague-Daw 1 ey male rats (4 to 5 weeks old) were orally administered a test compound suspended in a 5% gum arabic solution, and were generally administered for 7 days after administration. Symptom observation was performed. Except for 18 hours before administration and 4 hours after administration, rats were allowed to freely eat food and water during this test period. The results of this study are shown in Table 2. The test compounds all had a lethal dose of 150 OmgZkg or more, indicating that they were excellent in safety. The compounds of the present invention not described in Table 2 also exhibited excellent safety. Table 2 Acute toxicity test
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参考例 1
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Reference example 1
1 - ( 2 _ニトロフエニル） ピぺリジン '  1- (2-nitrophenyl) piperidine ''
1—ブロモ— 2 _ニトロベンゼン 2 g、 ピぺリジン 2. 76 gのァセトニトリ ル 20mL溶液を、 100°Cで 2. 5時間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 氷水 に注ぎ、 エーテルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、 減圧濃縮した。 得られた濃縮残渣を n—へキサンで再結晶することにより表題 化合物 1. 79 g (収率 87. 4%) を得た。 参考例 2  A solution of 2 g of 1-bromo-2-nitrobenzene and 2.76 g of piperidine in 20 mL of acetonitrile was stirred at 100 ° C. for 2.5 hours. The reaction solution was returned to room temperature, poured into ice water, and extracted with ether. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated residue was recrystallized from n-hexane to obtain 1.79 g (yield: 87.4%) of the title compound. Reference example 2
1一 (2 ニトロフエニル） ピロリジン  1- (2 nitrophenyl) pyrrolidine
1—プロモー 2_ニトロベンゼンとピロリジンとを用い、 参考例 1と同様に操 作し表題化合物を得た。 収率は 99. 8%であった。 参考例 3  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 using 1-promo 2_nitrobenzene and pyrrolidine. The yield was 99.8%. Reference example 3
1— (2—二トロフエニル） へキサメチレンィミン  1- (2-diphenyl) hexamethyleneimine
1 _ブロモ _ 2—二トロベンゼンとへキサメチレンィミンとを用レ 参考例 1 と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 99. 3%であった。 参考例 4 1-Bromo-2-nitrobenzene and hexamethyleneimine were used in the same manner as in Reference Example 1 to give the title compound. The yield was 99.3%. Reference example 4
1 - (2_ニトロフエニル） ヘプタメチレンィミン  1- (2_nitrophenyl) heptamethyleneimine
1—ブロモ一2—ニトロベンゼンとヘプタメチレンィミンとを用い、 参考例 1 と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 97. 2%であった。 参考例 5  The same procedure as in Reference Example 1 was carried out using 1-bromo-1-nitrobenzene and heptamethyleneimine to obtain the title compound. The yield was 97.2%. Reference example 5
1— (2—ニトロフエニル） モルホリン  1- (2-nitrophenyl) morpholine
1—プロモー 2—ニトロベンゼンとモルホリンとを用い、 参考例 1と同様に操 作し表題化合物を得た。 収率は 99. 5%であった。 参考例 6  The same procedure as in Reference Example 1 was carried out using 1-promo 2-nitrobenzene and morpholine to obtain the title compound. The yield was 99.5%. Reference example 6
1 - (2—二トロフエニル） ピぺラジン  1-(2-nitrophenyl) pidazine
1 _フルォロ _ 2—ニトロベンゼンとピぺラジンとを用い、 参考例 1と同様に 操作し表題化合物を得た。 収率は 93. 1%であった。 参考例 7  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 using 1_fluoro_2-nitrobenzene and piperazine. The yield was 93.1%. Reference Example 7
1— (4—メチル _ 2—ニトロフエニル） ピロリジン  1- (4-Methyl_2-nitrophenyl) pyrrolidine
4一ブロモ—3—ニトロトルエンとピロリジンとを用い、 参考例 1と同様に操 作し表題化合物を得た。 収率は 98. 7%であった。 参考例 8  The same procedure as in Reference Example 1 was carried out using 4-monobromo-3-nitrotoluene and pyrrolidine to obtain the title compound. The yield was 98.7%. Reference Example 8
1 - (4—クロ口一 2—ニトロフエニル） ピロリジン  1- (4-chloro-1--2-nitrophenyl) pyrrolidine
2, 5—ジクロロニトロベンゼンとピロリジンとを用い、 参考例 1と同様に操 作し表題化合物を得た。 収率は 99. 3%であった。 参考例 9  The same procedure as in Reference Example 1 was carried out using 2,5-dichloronitrobenzene and pyrrolidine to obtain the title compound. The yield was 99.3%. Reference Example 9
1— (4—メトキシ _ 2 _ニトロフエニル） ピロリジン  1— (4-Methoxy_2-nitrophenyl) pyrrolidine
4—プロモー 3—二トロア二ソールとピロリジンとを用い、 参考例 1と同様に 操作し表題化合物を得た。 収率は 90. 5%であった。 参考例 10 Using 4-promo-3-nitroisole and pyrrolidine, the same procedure as in Reference Example 1 was performed to obtain the title compound. The yield was 90.5%. Reference Example 10
1 - (2—二トロ一 4—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン  1- (2-Nitro-1-4-trifluoromethylphenyl) pyrrolidine
4 _ブロモー 3—ニトロべンゾトリフルオリドとピロリジンとを用レ  4-Bromo-3-nitrobenzotrifluoride and pyrrolidine
1と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 96. 5%であった。 参考例 1 1  The title compound was obtained in the same manner as in 1. The yield was 96.5%. Reference example 1 1
1— (2—メチル一 6 _ニトロフエニル） ピぺリジン  1- (2-Methyl-1-6-nitrophenyl) piperidine
2—プロモー 3—ニトロトルエンとピぺリジンとを用い、 参考例 1と同様に操 作し表題化合物を得た。 収率は 96. 2%であった。 参考例 12  The same procedure as in Reference Example 1 was carried out using 2-promo-3-nitrotoluene and piperidine to obtain the title compound. The yield was 96.2%. Reference Example 12
1一 （4一フルオロー 2—ニトロフエニル） ピぺリジン  1- (4-fluoro-2-nitrophenyl) piperidine
2, 5—ジフルォロニトロベンゼンとピぺリジンとを用い、 参考例 1と同様に 操作し表題化合物を得た。 収率は 91. 9%であった。 参考例 13  The same procedure as in Reference Example 1 was carried out using 2,5-difluoronitrobenzene and piperidine to obtain the title compound. The yield was 91.9%. Reference Example 13
1—ベンジル一4— (2—ニトロフエニル） ピぺラジン  1-Benzyl-1- (2-nitrophenyl) pidazine
1ーブロモ一 2—ニトロベンゼンと 1—ベンジルピペラジンとを用い、 参考例 1と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 56. 1 %であった。 参考例 14  The same procedures as in Reference Example 1 were carried out using 1-bromo-1-nitrobenzene and 1-benzylpiperazine to obtain the title compound. The yield was 56.1%. Reference Example 14
1 rソブチル— 4— (2—二トロフエニル） ピぺラジン  1 r-sobutyl— 4- (2-ditrophenyl) piperazine
水素化ナトリウム 0. 738の1^, N—ジメチルホルムアミド （DMF) 50 mL溶液に、 室温で参考例 6で得られた 1一 （2—ニトロフエニル） ピぺラジン 2. 5 gの DMF 2 OmL溶液を、 徐々に滴下した。 滴下終了後、 55 で 30 分間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 臭化イソブチル 4. 90 gの DMF 10m L溶液を、 徐々に滴下した。 滴下終了後、 再び 55°Cで 2時間攪拌した。 反応液 を室温に戻し、 氷水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム メタノール （60Z1) で溶出し表題 化合物 2. 88 g (収率 90. 0%) を得た。 参考例 15 A solution of sodium hydride 0.738 in 50 mL of 1 ^, N-dimethylformamide (DMF) at room temperature was added with a solution of 2.5 g of 1.1- (2-nitrophenyl) piperazine obtained in Reference Example 6 in DMF 2 OmL. Was slowly added dropwise. After the addition was completed, the mixture was stirred at 55 for 30 minutes. The reaction solution was returned to room temperature, and a solution of 4.90 g of isobutyl bromide in 10 mL of DMF was gradually added dropwise. After the addition was completed, the mixture was again stirred at 55 ° C for 2 hours. The reaction solution was returned to room temperature, added to ice water, and extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water, sulfuric anhydride It was dried over magnesium and concentrated under reduced pressure. The resulting concentrated residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with chloroform-methanol (60Z1) to obtain 2.88 g (yield: 90.0%) of the title compound. Reference Example 15
1 _イソペンチル— 4一 （2—ニトロフエニル） ピぺラジン  1 _ isopentyl—41- (2-nitrophenyl) piperazine
参考例 6で得られた 1 _ (2—ニトロフエニル） ピぺラジンとイソペンチルブ 口ミドとを用い、 参考例 14と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 74. 0 %であった。 参考例 16  The same procedure as in Reference Example 14 was carried out using 1_ (2-nitrophenyl) piperazine obtained in Reference Example 6 and isopentylbutamide to obtain the title compound. The yield was 74.0%. Reference Example 16
1—イソへキシルー 4一 （2—ニトロフエニル） ピぺラジン  1-Isohexyl-4-1- (2-nitrophenyl) pidazine
参考例 6で得られた 1— (2—ニトロフエニル） ピぺラジンとイソへキシルブ 口ミドとを用い、 参考例 14と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 91. 0 %であった。 参考例 17  Using 1- (2-nitrophenyl) pidazine obtained in Reference Example 6 and isohexylbutamide, the same operation as in Reference Example 14 was performed to obtain the title compound. The yield was 91.0%. Reference Example 17
1 - (シクロへキシルメチル） 一4— (2—ニトロフエニル） ピぺラジン  1- (cyclohexylmethyl) -1- (2-nitrophenyl) pidazine
参考例 6で得られた 1一 （2—ニトロフエニル） ピぺラジンとシクロへキシル メチルプロミドとを用い、 参考例 14と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 77. 9%であった。 参考例 18  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 14 using the 11- (2-nitrophenyl) pidazine obtained in Reference Example 6 and cyclohexylmethyl bromide. The yield was 77.9%. Reference Example 18
1一ァセチルー 4一 （2—ニトロフエニル） ピぺラジン  1-Acetyl-4-1 (2-nitrophenyl) piperazine
参考例 6で得られた 1— (2—ニトロフエニル） ピぺラジン 7. 15 g、 トリ ェチルァミン 5. 24 gの無水テトラヒドロフラン （THF) 200mL溶液に 、 氷冷下、 ァセチルクロリド 3. 52 gの無水 THF 8 OmL溶液を徐々に滴下 した。 1時間攪拌後、 反応液を氷水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた濃縮残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出し表題化合物 8. 4 1 g (収率 97. 8 %) を得た。 参考例 1 9 To a solution of 7.15 g of 1- (2-nitrophenyl) pidazine obtained in Reference Example 6 and 5.24 g of triethylamine in 200 mL of anhydrous tetrahydrofuran (THF) was added 3.52 g of acetyl chloride under ice-cooling. An anhydrous THF 8 OmL solution was slowly added dropwise. After stirring for 1 hour, the reaction solution was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting concentrated residue is The residue was subjected to force gel column chromatography, and eluted with chloroform to give 8.41 g (yield 97.8%) of the title compound. Reference Example 1 9
1一 （2—ニトロフエニル） 一4—ピバロイルビペラジン  1- (2-nitrophenyl) 1-4-pivaloylbiperazine
参考例 6で得られた 1— (2—ニトロフエニル） ピぺラジンとピバロイルク口 リドとを用い、 参考例 1 8と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 94. 8% であった。 参考例 20  The same procedure as in Reference Example 18 was carried out using 1- (2-nitrophenyl) pidazine obtained in Reference Example 6 and pivaloyl chloride to obtain the title compound. The yield was 94.8%. Reference Example 20
1 - ( t e r t _ブトキシカルポニル） —4— (2—ニトロフエニル） ピペラジ 参考例 6で得られた 1一 （2—二トロフエニル） ピぺラジン 24. 28の1， 4一ジォキサン 水 （1 1) 200mL溶液に、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1 0 OmLを加えた。 氷冷後、 ジー t e r t—ブチルジカルポネート 30. 59 gを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで抽出後、 水洗し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮することで表題化合物 35. 35 g (収率 98. 3%) を得た。 参考例 2 1  1- (tert-Butoxycarponyl) -4- (2-nitrophenyl) piperazine 1- (2-ditrophenyl) piperazine obtained in Reference Example 6 1,28-1,4-dioxane water (1 1) 200 mL To the solution was added 10 OmL of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution. After cooling on ice, 30.59 g of g-tert-butyl dicarbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was extracted with chloroform, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 35.35 g (yield 98.3%) of the title compound. Reference Example 2 1
2—メチル一 1— (2—二トロフエニル） ピぺリジン  2-Methyl-1- (2-diphenyl) piperidine
1ーブロモ— 2—二トロベンゼンと 2—メチルビペリジンとを用い、 参考例 1 と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 23. 8%であった。 参考例 22  The same procedure as in Reference Example 1 was carried out using 1-bromo-2-nitrobenzene and 2-methylbiperidine to obtain the title compound. The yield was 23.8%. Reference Example 22
3—メチル— 1— (2—ニトロフエニル） ピぺリジン  3-methyl-1- (2-nitrophenyl) piperidine
1—ブロモ _ 2—ニトロベンゼンと 3—メチルピペリジンとを用い、 参考例 1 と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 98. 7 %であった。 参考例 23 The same procedure as in Reference Example 1 was carried out using 1-bromo_2-nitrobenzene and 3-methylpiperidine to obtain the title compound. The yield was 98.7%. Reference Example 23
4—メチル一 1— (2—二トロフエニル） ピぺリジン  4-Methyl-1- (2-diphenyl) piperidine
1一ブロモ _ 2—ニトロベンゼンと 4—メチルビペリジンとを用い、 参考例 1 と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 98. 5%であった。 参考例 24  The same procedure as in Reference Example 1 was carried out using 1-bromo-2-nitrobenzene and 4-methylbiperidine to obtain the title compound. The yield was 98.5%. Reference Example 24
1 - (2—ニトロフエニル） —4—フエニルピペリジン  1- (2-nitrophenyl) -4-phenylpiperidine
1ーブロモー 2—ニトロベンゼンと 4一フエ二ルビペリジンとを用い、 参考例 1と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 80. 2%であった。 参考例 25  The same procedure as in Reference Example 1 was carried out using 1-bromo-2-nitrobenzene and 4-phenylbiperidine to obtain the title compound. The yield was 80.2%. Reference Example 25
4—ヒドロキシ一 1 _ (2—ニトロフエニル） ピぺリジン  4-Hydroxy-1- (2-nitrophenyl) piperidine
1—ブロモー 2—ニトロベンゼンと 4—ヒドロキシピペリジンとを用い、 参考 例 1と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 75. 1 %であった。 参考例 26  The same procedure as in Reference Example 1 was carried out using 1-bromo-2-nitrobenzene and 4-hydroxypiperidine to obtain the title compound. The yield was 75.1%. Reference Example 26
1 - (2—ァミノフエ二ル） ピぺリジン  1- (2-aminophenyl) piperidine
参考例 1で得られた 1一 （2—二トロフエニル） ピぺリジン 1. 78 gのメタ ノール l O OmL溶液に、 10 %パラジウム一炭素触媒 0. 2 gを添加し、 水素 雰囲気下、 室温で 2時間攪拌した。 触媒を濾別後、 減圧濃縮し表題化合物 1. 2 6 g (収率 81. 2 %) を得た。 参考例 27  To a solution of 1.78 g of 1.1- (2-diphenyl) piperidine obtained in Reference Example 1 in methanol l O OmL, 0.2 g of 10% palladium-carbon catalyst was added, and the mixture was heated to room temperature under a hydrogen atmosphere. For 2 hours. After filtering off the catalyst, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1.26 g (yield: 81.2%) of the title compound. Reference Example 27
1一 （2—ァミノフエ二ル） ピロリジン  1- (2-aminophenyl) pyrrolidine
参考例 2で得られた 1— (2—二トロフエニル） ピロリジンを用い、 参考例 2 Using 1- (2-ditrophenyl) pyrrolidine obtained in Reference Example 2, Reference Example 2
6と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 74. 8%であった。 参考例 28 The same operation as in 6 was performed to obtain the title compound. The yield was 74.8%. Reference Example 28
1一 （2—ァミノフエニル） へキサメチレンィミン 参考例 3で得られた 1 _ (2—ニトロフエニル） へキサメチレンイミンを用い 、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 83. 9%であった。 参考例 29 1- (2-aminophenyl) hexamethyleneimine The same procedure as in Reference Example 26 was carried out using 1_ (2-nitrophenyl) hexamethyleneimine obtained in Reference Example 3 to obtain the title compound. The yield was 83.9%. Reference Example 29
1 - (2—ァミノフエ二ル） ヘプタメチレンィミン 1-(2-aminophenyl) heptamethyleneimine
参考例 4で得られた 1— (2—ニトロフエニル） ヘプタメチレンイミンを用い 、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 96. 0%であった。 参考例 30  The same procedure as in Reference Example 26 was carried out using 1- (2-nitrophenyl) heptamethyleneimine obtained in Reference Example 4 to obtain the title compound. The yield was 96.0%. Reference Example 30
1 - (2—ァミノフエニル） モルホリン  1-(2-aminophenyl) morpholine
参考例 5で得られた 1一 （2—二トロフエニル） モルホリンを用い、 参考例 2 6と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 79. 9%であった。 参考例 31  The same operation as in Reference Example 26 was carried out using 11- (2-diphenyl) morpholine obtained in Reference Example 5 to obtain the title compound. The yield was 79.9%. Reference Example 31
1一 （2—アミノー 4—メチルフエニル） ピロリジン  1- (2-amino-4-methylphenyl) pyrrolidine
参考例 7で得られた 1 _ (4—メチル— 2—二トロフエニル） ピロリジンを用 レ 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 98. 3%であった。 参考例 32  Using 1_ (4-methyl-2-nitrophenyl) pyrrolidine obtained in Reference Example 7, the same procedure as in Reference Example 26 was carried out to obtain the title compound. The yield was 98.3%. Reference Example 32
1 - (2—アミノー 4一クロ口フエニル） ピロリジン  1- (2-amino-4 monophenyl) pyrrolidine
参考例 8で得られた 1— (4—クロ口— 2 _ニトロフエニル） ピロリジン 2. 35 gのメタノール 10 OmL溶液に、 氷冷下、 塩化ニッケル （I I) 六水和物 4. 92 gを加えた。 30分間攪拌後、 水素化ホウ素ナトリウム 1. 74gを徐 々に加え、 更に、 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 濃縮残渣を 1N塩酸 1 0 OmLに溶解させ、 氷冷下、 pH 12になるまで 28 %アンモニア水を加えた 。 30分攪拌後、 反応液をエーテルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧濃縮し表題化合物 1. 99 g (収率 97. 8%) を得た。 参考例 33 1 - (2—アミノー 4—メトキシフエ二ル） ピロリジン 4.92 g of nickel (II) chloride hexahydrate was added to a solution of 2.35 g of 1- (4-chloro-2-2-nitrophenyl) pyrrolidine obtained in Reference Example 8 in 10 mL of methanol under ice-cooling. Was. After stirring for 30 minutes, 1.74 g of sodium borohydride was gradually added, and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the concentrated residue was dissolved in 10 N OCI hydrochloric acid, and 28% aqueous ammonia was added under ice cooling until pH 12 was reached. After stirring for 30 minutes, the reaction solution was extracted with ether. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 1.99 g (yield 97.8%) of the title compound. Reference Example 33 1- (2-amino-4-methoxyphenyl) pyrrolidine
参考例 9で得られた 1一 （4—メトキシ—2—ニトロフエニル） ピロリジンを 用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 98. 8%であった  The same operation as in Reference Example 26 was carried out using 11- (4-methoxy-2-nitrophenyl) pyrrolidine obtained in Reference Example 9 to obtain the title compound. Yield was 98.8%
参考例 34 Reference example 34
1一 （2—ァミノ一4—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジン  1- (2-amino-14-trifluoromethylphenyl) pyrrolidine
参考例 10で得られた 1一 （2 _ニトロ一 4一トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンを用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 98. 4%であった。 参考例 3 5  The same procedure as in Reference Example 26 was carried out except for using 11- (2-nitro-14-trifluoromethylphenyl) pyrrolidine obtained in Reference Example 10, to obtain the title compound. The yield was 98.4%. Reference Example 3 5
1一 （2—アミノー 6 _メチルフエニル） ピぺリジン  1- (2-amino-6-methylphenyl) piperidine
参考例 1 1で得られた 1— (2—メチルー 6—ニトロフエニル） ピぺリジンを 用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 98. 6%であった  Using 1- (2-methyl-6-nitrophenyl) piperidine obtained in Reference Example 11, the same procedure as in Reference Example 26 was carried out to obtain the title compound. The yield was 98.6%
参考例 36 Reference Example 36
1一 （2—アミノー 4一フルオロフェニル） ピぺリジン  1- (2-amino-4-fluorophenyl) piperidine
参考例 12で得られた 1— (4一フルォ口— 2—ニトロフエニル） ピぺリジン を用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 97. 8%であつ た。 参考例 37  Using 1- (4-fluoro-2--2-nitrophenyl) piperidine obtained in Reference Example 12, the same procedure as in Reference Example 26 was carried out to obtain the title compound. The yield was 97.8%. Reference Example 37
1 - (2—ァミノフエニル） 一4—ベンジルピペラジン  1- (2-aminophenyl) 1-4-benzylpiperazine
参考例 13で得られた 1 _ベンジルー 4— (2—二トロフエニル） ピぺラジン を用い、 参考例 32と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 99. 6%であつ た。 参考例 38 The same procedure as in Reference Example 32 was carried out using 1_benzyl-4- (2-ditrophenyl) piperazine obtained in Reference Example 13 to obtain the title compound. The yield was 99.6%. Reference example 38
1 - (2—ァミノニトロフエニル） 一4—イソブチルピペラジン  1- (2-aminonitrophenyl) 1-4-isobutylpiperazine
参考例 14で得られた 1一^ fソブチルー 4一 （2—ニトロフエニル） ピペラジ ンを用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 99. 0%であ つた。 参考例 39  The same procedure as in Reference Example 26 was carried out using 1 ^ fsobutyl-41- (2-nitrophenyl) piperazine obtained in Reference Example 14 to obtain the title compound. The yield was 99.0%. Reference example 39
1 - (2—ァミノフエ二ル） 一4—イソペンチルピペラジン  1- (2-aminophenyl) 1-4-isopentylpiperazine
参考例 1 5で得られた 1—イソペンチル— 4— (2—ニトロフエニル） ピペラ ジンを用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 74. 8%で あった。 参考例 40  Using 1-isopentyl-4- (2-nitrophenyl) piperazine obtained in Reference Example 15, the same procedure as in Reference Example 26 was carried out to obtain the title compound. The yield was 74.8%. Reference example 40
1 - (2—ァミノフエニル） 一4—イソへキシルビペラジン  1- (2-aminophenyl) 1-4-isohexylbiperazine
参考例 16で得られた 1一^ Γノへキシルー 4— (2—ニトロフエニル） ピペラ ジンを用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 95. 3%で あった。 参考例 41  The same procedure as in Reference Example 26 was carried out using 1-l-aminohexyl 4- (2-nitrophenyl) piperazine obtained in Reference Example 16 to obtain the title compound. The yield was 95.3%. Reference Example 41
1 - (2—ァミノフエニル） 一4— (シクロへキシルメチル） ピぺラジン  1- (2-aminophenyl) 1-4- (cyclohexylmethyl) pidazine
参考例 17で得られた 1 _ (シクロへキシルメチル） —4— (2—ニトロフエ ニル） ピぺラジンを用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 99. 6%であった。 参考例 42  Using 1_ (cyclohexylmethyl) -4- (2-nitrophenyl) piperazine obtained in Reference Example 17, the same procedure as in Reference Example 26 was carried out to obtain the title compound. The yield was 99.6%. Reference Example 42
1—ァセチル一 4— (2—ァミノフエニル） ピぺラジン  1-acetyl 4- (2-aminophenyl) piperazine
参考例 18で得られた 1—ァセチルー 4 _ (2—ニトロフエニル） ピぺラジン を用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 87. 1 %であつ た。 参考例 43 Using 1-acetyl-4_ (2-nitrophenyl) piperazine obtained in Reference Example 18, the same procedure as in Reference Example 26 was carried out to obtain the title compound. The yield was 87.1%. Reference Example 43
1一 （2—ァミノフエニル） 一 4—ビバロイルビペラジン  1-1- (2-aminophenyl) -1-4-bivaloylbiperazine
参考例 19で得られた 1一 （2—二トロフエニル） —4—ピバロイルビペラジ ンを用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 98. 6%であ つた。 参考例 44  The same procedure as in Reference Example 26 was carried out using 1- (2-nitrophenyl) -4-pivaloylbiperazine obtained in Reference Example 19 to obtain the title compound. The yield was 98.6%. Reference example 44
1— (2—ァミノフエニル） 一 4— ( t e r t—ブトキシカルポニル） ピペラジ 参考例 20で得られた 1— ( t e r t _ブトキシカルポニル） _4— (2—二 トロフエニル） ピぺラジンを用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た 。 収率は 99. 6 %であった。 参考例 45  1- (2-aminophenyl) 1-4- (tert-butoxycarbonyl) piperazine Using 1- (tert-butoxycarbonyl) _4— (2-2-trophenyl) piperazine obtained in Reference Example 20 and Reference Example 26 The same operation was performed to obtain the title compound. The yield was 99.6%. Reference example 45
1— (2—ァミノフエニル） 一2—メチルピペリジン  1- (2-aminophenyl) 1-methylpiperidine
参考例 21で得られた 2—メチル— 1一 （2—二トロフエニル） ピぺリジンを 用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 91. 7%であった  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 26 using 2-methyl-11- (2-diphenyl) piperidine obtained in Reference Example 21. Yield was 91.7%
参考例 46 Reference Example 46
1 - (2—ァミノフエ二ル） 一3—メチルビペリジン  1- (2-aminophenyl) 1-3-methylbiperidine
参考例 22で得られた 3 _メチル— 1一 （2—ニトロフエニル） ピぺリジンを 用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 93. 0%であった  The same procedure as in Reference Example 26 was carried out using 3_methyl-11- (2-nitrophenyl) piperidine obtained in Reference Example 22 to obtain the title compound. Yield was 93.0%
参考例 47 Reference Example 47
1 - (2—ァミノフエ二ル） 一4—メチルピペリジン  1- (2-aminophenyl) 1-4-methylpiperidine
参考例 23で得られた 4 _メチル— 1— (2—ニトロフエニル） ピぺリジンを 用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 77. 9%であった The 4_methyl-1- (2-nitrophenyl) piperidine obtained in Reference Example 23 was The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 26. Yield was 77.9%
参考例 48 Reference Example 48
1 - (2—ァミノフエ二ル） _ 4一フエニルピペリジン  1- (2-aminophenyl) _ 4-phenylphenylpiperidine
参考例 24で得られた 1— (2—二トロフエニル） _ 4 _フエニルピペリジン を用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 70. 1 %であつ た。 参考例 49  The same procedure as in Reference Example 26 was carried out using 1- (2-ditrophenyl) _4_phenylpiperidine obtained in Reference Example 24 to obtain the title compound. The yield was 70.1%. Reference 49
1— (2—ァミノフエニル） _ 4ーヒドロキシピペリジン  1- (2-aminophenyl) _ 4-hydroxypiperidine
参考例 25で得られた 4—ヒドロキシ— 1一 （2—ニトロフエニル） ピベリジ ンを用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 81. 5%であ つた。 参考例 50  The same procedure as in Reference Example 26 was carried out using 4-hydroxy-11- (2-nitrophenyl) piberidine obtained in Reference Example 25 to obtain the title compound. The yield was 81.5%. Reference example 50
4 _ニトロ一 2 '—ピペリジノベンズァニリド  4 _Nitro-one 2'—piperidinobenzanilide
参考例 26で得られた 1一 （2—ァミノフエニル） ピぺリジン 2. 5 gの無水 THF40mL溶液に、 氷冷下、 トリェチルァミン 2. 15 gを加えた。 30分 後、 4一二トロべンゾイルクロリド 3. 31 gの無水 THF 2 OmL溶液を徐々 に滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 濃縮残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 ベンゼンで溶出し表題化合物 3. 39 g (収率 73. 4%) を得た。 参考例 51  To a solution of 2.5 g of 11- (2-aminophenyl) piperidine obtained in Reference Example 26 in 40 mL of anhydrous THF, 2.15 g of triethylamine was added under ice-cooling. Thirty minutes later, a solution of 3.31 g of 412 trobenzozoyl chloride in anhydrous THF 2 OmL was gradually added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with benzene to obtain 3.39 g (yield: 73.4%) of the title compound. Reference Example 51
4—ニトロ— 2'— (1—ピロリジニル） ベンズァニリド  4-nitro-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 27得られた 1 _ (2—ァミノフエニル） ピロリジンと 4—ニトロベン ゾイルク口リドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 70. 2 %であった。 参考例 52 Reference Example 27 The same procedure as in Reference Example 50 was carried out using 1_ (2-aminophenyl) pyrrolidine and 4-nitrobenzoyl sulfide to obtain the title compound. The yield is 70.2%. Reference Example 52
2'—へキサメチレンィミノ— 4一二トロべンズァニリド  2'-Hexamethyleneimino-412 Trobenzanilide
参考例 28で得られた 1— (2—ァミノフエニル） へキサメチレンィミンと 4 一二トロべンゾイルクロリドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化合物を 得た。 収率は 69. 8%であった。 参考例 53  The same procedure as in Reference Example 50 was carried out using 1- (2-aminophenyl) hexamethyleneimine obtained in Reference Example 28 and 412trobenzozoyl chloride to obtain the title compound. The yield was 69.8%. Reference Example 53
2'—ヘプタメチレンィミノ一 4—ニトロべンズァニリ ド 2'-Heptamethyleneimino 4-Nitrobenzanilide
参考例 29で得られた 1一 （2—ァミノフエニル） ヘプタメチレンィミンと 4 一二トロべンゾイルクロリドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化合物を 得た。 収率は 57. 1 %であった。 参考例 54  The same procedure as in Reference Example 50 was carried out using 11- (2-aminophenyl) heptamethyleneimine obtained in Reference Example 29 and 412trobenzozoyl chloride to obtain the title compound. The yield was 57.1%. Reference example 54
2'一モルホリノ— 4一二トロべンズァニリド  2'-Morpholino-4-12 Trobensanilide
参考例 30で得られた 1一 （2—ァミノフエニル） モルホリンと 4 _ニトロべ ンゾイルク口リドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化合物を得た。 収率 は 94. 3%であった。 参考例 55  The same procedure as in Reference Example 50 was carried out using 11- (2-aminophenyl) morpholine obtained in Reference Example 30 and 4-nitrobenzoyl alkoxide to obtain the title compound. The yield was 94.3%. Reference Example 55
5'—メチル—4—ニトロ— 2'— (1—ピロリジニル） ベンズァニリド  5'-Methyl-4-nitro-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 3 1で得られた 1 _ (2—ァミノ _4_メチルフエニル） ピロリジンと 4—ニトロべンゾイルクロリドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化合物 を得た。 収率は 84. 2%であった。 参考例 56  Reference Example 31 Using 1_ (2-amino-4-methylphenyl) pyrrolidine obtained in Reference Example 1 and 4-nitrobenzoyl chloride, the same operation as in Reference Example 50 was carried out to obtain the title compound. The yield was 84.2%. Reference Example 56
5'—クロロー 4—ニトロ一 2'— (1—ピロリジニル） ベンズァニリド  5'-Chloro-4-nitro-1 2 '-(1-Pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 32で得られた 1— (2—ァミノ— 4—クロ口フエニル） ピロリジンと 4—ニトロべンゾイルクロリドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化合物 を得た。 収率は 47. 2%であった。 参考例 57 1- (2-amino-4-cyclophenyl) pyrrolidine obtained in Reference Example 32 The same procedure as in Reference Example 50 was carried out using 4-nitrobenzoyl chloride to obtain the title compound. The yield was 47.2%. Reference Example 57
5'—メトキシ— 4_ニトロ— 2'— (1—ピロリジニル） ベンズァニリド 5'-methoxy-4_nitro-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 33で得られた 1一 （2—ァミノ— 4—メトキシフエ二ル） ピロリジン と 4—ニトロべンゾイルクロリドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化合 物を得た。 収率は 72. 2%であった。 参考例 58  The same procedure as in Reference Example 50 was carried out using 1-1 (2-amino-4-methoxyphenyl) pyrrolidine and 4-nitrobenzoyl chloride obtained in Reference Example 33 to obtain the title compound. The yield was 72.2%. Reference Example 58
4一二トロ— 2'— (1—ピロリジニル） — 5'— (トリフルォロメチル） ベンズ ァニリド  4 12-2 '-(1-pyrrolidinyl)-5'-(trifluoromethyl) benzanilide
参考例 34で得られた 1一 （2 _アミノー 4—トリフルォロメチルフエニル） ピロリジンと 4 _ニトロべンゾイルクロリドとを用い、 参考例 50と同様に操作 し表題化合物を得た。 収率は 83. 3%であった。 参考例 59  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 50, using 1- (2-amino-4-trifluoromethylphenyl) pyrrolidine obtained in Reference Example 34 and 4-nitrobenzoyl chloride. The yield was 83.3%. Reference example 59
3'一メチル一4—ニトロ一 2'—ピペリジノベンズァニリド  3'-Methyl-14-nitro-2'-piperidinobenzanilide
参考例 35で得られた 1— (2—ァミノ— 6—メチルフエニル） ピぺリジンと 4—ニトロべンゾイルク口リドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化合物 を得た。 収率は 8 1. 9%であった。 参考例 60  The same procedure as in Reference Example 50 was carried out using 1- (2-amino-6-methylphenyl) piperidine obtained in Reference Example 35 and 4-nitrobenzoyl alkoxide to obtain the title compound. The yield was 81.9%. Reference Example 60
5'一フルオロー 4—ニトロ一 2'—ピペリジノベンズァニリド  5'-monofluoro-4-nitro-1'-piperidinobenzanilide
参考例 36で得られた 1一 （2—ァミノ _4_フルオロフェニル） ピぺリジン と 4 _ニトロべンゾイルクロリドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化合 物を得た。 収率は 95. 5%であった。 参考例 6 1 2'— （4 _ベンジルピペラジニル） 一 4一二トロべンズァニリド 参考例 37で得られた 1— (2—ァミノフエニル） —4—ベンジルピペラジン と 4一二トロべンゾイルクロリドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化合 物を得た。 収率は 84. 4%であった。 参考例 62 The same procedure as in Reference Example 50 was carried out using 11- (2-amino-4-fluorophenyl) piperidine obtained in Reference Example 36 and 4-nitrobenzoyl chloride to obtain the title compound. The yield was 95.5%. Reference example 6 1 2 ′ — (4_Benzylpiperazinyl) 1-412-trobenzanilide Using 1- (2-aminophenyl) -4-benzylpiperazine obtained in Reference Example 37 and 4-12-trobenzoyl chloride, The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 50. The yield was 84.4%. Reference Example 62
2、 — (4—イソブチルピペラジニル） —4一二トロべンズァニリド  2, — (4-isobutylpiperazinyl) — 4-12 trobenzanilide
参考例 38で得られた 1— (2—ァミノニトロフエニル） 一 4 _イソプチルビ ペラジンと 4_ニトロべンゾイルクロリドとを用い、 参考例 50と同様に操作し 表題化合物を得た。 収率は 54. 5%であった。 参考例 63  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 50 using 1- (2-aminonitrophenyl) -14-isobutylpyperazine and 4-nitrobenzoyl chloride obtained in Reference Example 38. The yield was 54.5%. Reference Example 63
2' - (4—イソペンチルピペラジニル） —4—ニトロべンズァニリド  2 '-(4-Isopentylpiperazinyl) -4-nitrobenzanilide
参考例 39で得られた 1一 （2—ァミノフエニル） _ 4一イソペンチルビペラ ジンと 4_ニトロべンゾイルク口リドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題 化合物を得た。 収率は 85. 7%であった。 参考例 64  The same procedure as in Reference Example 50 was carried out using 11- (2-aminophenyl) _- 41-isopentylbiperazine obtained in Reference Example 39 and 4-nitrobenzoyl laurate to obtain the title compound. The yield was 85.7%. Reference Example 64
2' - ( 4 _イソへキシルピペラジニル） 一 4—ニトロべンズァニリド  2 '-(4-Isohexylpiperazinyl) -1-4-nitrobenzanilide
参考例 40で得られた 1 _ (2—ァミノフエニル） —4—イソへキシルビペラ ジンと 4—ニトロべンゾイルクロリドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題 化合物を得た。 収率は 77. 1 %であった。 参考例 65  Using 1_ (2-aminophenyl) -4-isohexylbiperazine obtained in Reference Example 40 and 4-nitrobenzoyl chloride, the same operation as in Reference Example 50 was carried out to obtain the title compound. The yield was 77.1%. Reference example 65
2、 — [4一 （シクロへキシルメチル） ピペラジニル] —4—ニトロベンズァニ U  2, — [4- (cyclohexylmethyl) piperazinyl] —4-nitrobenzani U
参考例 41で得られた 1一 （2—ァミノフエニル） —4一 （シクロへキシルメ チル） ピぺラジンと 4—ニトロべンゾイルク口リドとを用い、 参考例 50と同様 に操作し表題化合物を得た。 収率は 72. 1 %であった。 参考例 66 The same procedure as in Reference Example 50 was carried out using 1- (2-aminophenyl) -41- (cyclohexylmethyl) pidazine obtained in Reference Example 41 and 4-nitrobenzoyl chloride to obtain the title compound. Was. The yield was 72.1%. Reference Example 66
2' - (4ーァセチルピペラジニル） —4—ニトロべンズァニリド  2 '-(4-acetylpiperazinyl) -4-nitrobenzanilide
参考例 42で得られた 1—ァセチルー 4— (2—ァミノフエニル） ピぺラジン と 4—ニトロべンゾイルク口リドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化合 物を得た。 収率は 92. 0%であった。 参考例 67  The same procedure as in Reference Example 50 was carried out using 1-acetyl-4- (2-aminophenyl) piperazine obtained in Reference Example 42 and 4-nitrobenzoyl chloride to obtain the title compound. The yield was 92.0%. Reference Example 67
4一二トロー 2' _ (4—ピバロイルビペラジニル） ベンズァニリド  4 12 trows 2 '_ (4-pivaloyl biperazinyl) benzanilide
参考例 43で得られた 1一 （2—ァミノフエニル） 一 4一ビバロイルピペラジ ンと 4_ニトロべンゾイルクロリ ドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化 合物を得た。 収率は 87. 4%であった。 参考例 68  The same procedure as in Reference Example 50 was carried out, using 11- (2-aminophenyl) -141-bivaloylpiperazine obtained in Reference Example 43 and 4-nitrobenzoyl chloride, to obtain the title compound. The yield was 87.4%. Reference Example 68
2' - [4— ( t e r t—ブトキシカルポニル） ピペラジニル] —4—ニトロべ ンズァニリ ド 2 '-[4— (tert—butoxycarbonyl) piperazinyl] —4-nitrobenzylanilide
参考例 44で得られた 1 _ (2—ァミノフエニル） —4_ ( t e r t—ブトキ シカルポニル） ピぺラジンと 4_ニトロべンゾイルク口リドとを用い、 参考例 5 0と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 75. 4%であった。 参考例 69  Using 1_ (2-aminophenyl) -4_ (tert-butoxycarbonyl) pidazine obtained in Reference Example 44 and 4_nitrobenzoyl alkoxide, the same operation as in Reference Example 50 was performed to obtain the title compound. Was. The yield was 75.4%. Reference Example 69
2' - (2—メチルピペリジノ） 一4一二トロべンズァニリド  2 '-(2-Methylpiperidino) 141-2 trobensanilide
参考例 45で得られた 1— (2—ァミノフエ二ル） —2—メチルビペリジンと 4一二トロべンゾイルクロリドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化合物 を得た。 収率は 95. 4%であった。 参考例 70  The same procedure as in Reference Example 50 was carried out using 1- (2-aminophenyl) -2-methylbiperidine obtained in Reference Example 45 and 412 trobenzozoyl chloride to obtain the title compound. The yield was 95.4%. Reference example 70
2'— (3—メチルピペリジノ） _4一二トロべンズァニリド  2'— (3-Methylpiperidino) _4 12-trobenzanilide
参考例 46で得られた 1— (2—ァミノフエ二ル） — 3—メチルピペリジンと 4一二卜口べンゾイルクロリドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化合物 を得た。 収率は 78. 5%であった。 参考例 71 1- (2-aminophenyl) —3-methylpiperidine obtained in Reference Example 46 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 50 using benzotoyl chloride. The yield was 78.5%. Reference Example 71
2、 — (4ーメチルビペリジノ） _ 4一二トロべンズァニリド 2, — (4-Methylbiperidino) _ 4-12 Trobenzanilide
参考例 47で得られた 1 _ (2—ァミノフエニル） —4—メチルビペリジンと 4一二トロべンゾイルクロリドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化合物 を得た。 収率は 82. 0%であった。 参考例 72  Using 1_ (2-aminophenyl) -4-methylbiperidine obtained in Reference Example 47 and 412 trobenzozoyl chloride, the same procedure as in Reference Example 50 was carried out to obtain the title compound. The yield was 82.0%. Reference Example 72
4一二トロ一 2' _ (4—フエニルピペリジノ） ベンズァニリド  4 1 2 Toro 2 '_ (4-phenylpiperidino) benzanilide
参考例 48で得られた 1 _ (2—ァミノフエニル） _4_フエ二ルビペリジン と 4一二トロべンゾイルクロリドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化合 物を得た。 収率は 86. 2%であった。 参考例 73  The same procedure as in Reference Example 50 was carried out using 1_ (2-aminophenyl) _4_phenylbiperidine and 412trobenzozoyl chloride obtained in Reference Example 48 to obtain the title compound. The yield was 86.2%. Reference Example 73
2' - (4ーヒドロキシピペリジノ） 一4—ニトロべンズァニリド  2 '-(4-Hydroxypiperidino) 1-4-nitrobenzanilide
参考例 49で得られた 1— (2—ァミノフエ二ル） —4—ヒドロキシピベリジ ンと 4一二トロべンゾイルクロリドとを用い、 参考例 50と同様に操作し表題化 合物を得た。 収率は 66. 5%であった。 参考例 74  The same procedure as in Reference Example 50 was carried out using 1- (2-aminophenyl) -4-hydroxypiberidine obtained in Reference Example 49 and 412-trobenzozoyl chloride to obtain the title compound. Obtained. The yield was 66.5%. Reference example 74
N—メチルー 4—ニトロ一 2'—ピペリジノベンズァニリド  N-methyl-4-nitro-1 'piperidinobenzanilide
50%水素化ナトリウム 0. 46 gの無水 THF 1 OmL懸濁溶液に、 室温で 、 参考例 50で得られた 4—ニトロ— 2'—ピペリジノベンズァニリド 2. 05 gの無水 THF 3mL溶液を徐々に滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 ョードメ夕 ン 1. 37 gの無水 THF 5 mL溶液を反応液に徐々に滴下した。 室温で 2時間 攪拌後、 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 ベンゼンで溶出し表題化合物 1. 62 g (収率 75. 8 %) を得た。 参考例 75 To a suspension of 0.46 g of 50% sodium hydride in 1 OmL of anhydrous THF at room temperature was added 2.55 g of 4-nitro-2′-piperidinobenzanilide obtained in Reference Example 50 at room temperature. A 3 mL solution was slowly added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, a solution of 1.37 g of anhydrous THF in 5 mL of anhydrous THF was gradually added dropwise to the reaction solution. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Concentrate the residue to silica gel column chromatography. The mixture was subjected to chromatography and eluted with benzene to obtain 1.62 g (yield: 75.8%) of the title compound. Reference Example 75
4 _ニトロ一 N—ペンチルー 2'—ピペリジノベンズァニリド 4 _Nitro-N-pentyl- 2'-piperidinobenzanilide
参考例 50で得られた 4—ニトロ— 2'—ピペリジノベンズァニリ ドとブロモ ペンタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 79. 1 %であった。 参考例 7 6  Using 4-nitro-2'-piperidinobenzanilide and bromopentane obtained in Reference Example 50, the same procedure as in Reference Example 74 was carried out to obtain the title compound. The yield was 79.1%. Reference Example 7 6
N_メチル—4—ニトロ一 2' _ (1—ピロリジニル） ベンズァニリド  N_methyl-4-nitro-1 2 '_ (1-pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 5 1得られた 4—ニトロ _ 2' _ (1—ピロリジニル） ベンズァニリ ド とョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 75. 6 %であった。 参考例 7 7  Reference Example 5 1 Using the obtained 4-nitro_2 '_ (1-pyrrolidinyl) benzanilide and methane, the same operation as in Reference Example 74 was carried out to obtain the title compound. The yield was 75.6%. Reference Example 7 7
N—ェチル _4_ニトロ一 2'— (1—ピロリジニル） ベンズァニリド  N-Ethyl _4_Nitro-1 2'- (1-Pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 51得られた 4 _ニトロ— 2'— (1—ピロリジニル） ベンズァニリ ド とョードエタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 62. 9 %であった。 参考例 7 8  Reference Example 51 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 74, using the obtained 4_nitro-2 ′-(1-pyrrolidinyl) benzanilide and eodoethane. The yield was 62.9%. Reference Example 7 8
2'—へキサメチレンィミノ— N—メチル _ 4一二トロべンズァニリド  2'-Hexamethyleneimino-N-Methyl _ 4-12 Trobenzanilide
参考例 52で得られた 2'—へキサメチレンイミノー 4—ニトロべンズァニリ ドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を得た。 収率 は 92. 7%であった。 参考例 79  The same procedure as in Reference Example 74 was carried out using 2'-hexamethyleneimino 4-nitrobenzanilide and methane obtained in Reference Example 52 to obtain the title compound. The yield was 92.7%. Reference Example 79
2'—ヘプタメチレンィミノ一N—メチルー 4_ニトロべンズァニリド 参考例 53で得られた 2'—ヘプタメチレンイミノー 4—ニトロべンズァニリ ドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を得た。 収率 は 75. 6 %であった。 参考例 80 2'-Heptamethyleneimino-1N-methyl-4_nitrobenzanilide The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 74, using 2'-heptamethyleneimino 4-nitrobenzanilide obtained in Reference Example 53 and methane. The yield was 75.6%. Reference Example 80
N—メチル— 2'—モルホリノー 4_ニトロべンズァニリド  N-methyl-2'-morpholino 4_nitrobenzanilide
参考例 54で得られた 2'—モルホリノ _4一二トロべンズァニリドとョ一ド メタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 93. 6 %であった。 参考例 81  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 74, using 2′-morpholino_4-212trobenzanilide and methane obtained in Reference Example 54. The yield was 93.6%. Reference 81
N, 5'—ジメチル— 4—ニトロ— 2'— (1—ピロリジニル） ベンズァニリド 参考例 55で得られた 5' _メチル—4—ニトロ— 2'— （1—ピロリジニル） ベンズァニリドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物 を得た。 収率は 76. 5%であった。 参考例 82  N, 5'-Dimethyl-4-nitro-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide 5'_Methyl-4-nitro-2'-(1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in Reference Example 55 and methane Using the same procedure as in Reference Example 74, the title compound was obtained. The yield was 76.5%. Reference Example 82
5 '—クロロー N—メチルー 4—ニトロ— 2' _ (1—ピロリジニル） ベンズァニ Uド、  5'-Chloro-N-methyl-4-nitro-2 '_ (1-pyrrolidinyl) benzani U,
参考例 56で得られた 5' _クロ口— 4—ニトロ— 2'— (1—ピロリジニル） ベンズァニリドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物 を得た。 収率は 73. 0%であった。 参考例 83  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 74, using 5′-chloro-4—nitro-2 ′ — (1-pyrrolidinyl) benzanilide and methane obtained in Reference Example 56. The yield was 73.0%. Reference Example 83
5 '—メトキシ— N—メチル—4—ニトロ— 2' _ (1—ピロリジニル） ベンズァ ニリド  5'-Methoxy-N-methyl-4-nitro-2 '_ (1-pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 57で得られた 5'—メトキシー 4—ニトロ— 2'— （1 _ピロリジニル ) ベンズァニリドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合 物を得た。 収率は 54. 8%であった。 参考例 84 Using 5'-methoxy-4-nitro-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide and methane obtained in Reference Example 57, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 74. The yield was 54.8%. Reference Example 84
N—メチルー 4一二トロー 2'— (1—ピロリジニル） — 5' _トリフルォロメチ ルベンズァニリド  N-methyl-412-trow 2 '-(1-pyrrolidinyl) -5' _trifluoromethylbenzanilide
参考例 58で得られた 4一二トロ _ 2'— （1一ピロリジニル） _ 5' _トリフ ルォロメチルベンズァニリドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作 し表題化合物を得た。 収率は 89. 8%であった。 参考例 85  The same procedure as in Reference Example 74 was carried out, using the same procedure as in Reference Example 74, using 4,12thro_2 '-(1-pyrrolidinyl) _5'_trifluoromethylbenzanilide and methane obtained in Reference Example 58. I got The yield was 89.8%. Reference Example 85
N, 3'—ジメチルー 4—ニトロ一 2'—ピペリジノベンズァニリド N, 3'-dimethyl-4-nitro-1'-piperidinobenzanilide
参考例 59で得られた 3'—メチル—4—ニトロ— 2'—ピペリジノベンズァニ リドとョードメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を得た。 収 率は 70. 5%であった。 参考例 86  Using 3'-methyl-4-nitro-2'-piperidinobenzanilide and eodomethane obtained in Reference Example 59, the same operation as in Reference Example 74 was carried out to obtain the title compound. The yield was 70.5%. Reference Example 86
5'一フルオロー N—メチル _ 4—ニトロ一 2'—ピペリジノベンズァニリド 参考例 60で得られた 5'—フルオロー 4_ニトロ—2'—ピペリジノベンズァ ニリドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 82. 9%であった。 参考例 87  5'-Fluoro-N-methyl_4-nitro-1'-piperidinobenzanilide 5'-Fluoro-4_nitro-2'-piperidinobenzanilide and methane obtained in Reference Example 60 Using the same procedure as in Reference Example 74, the title compound was obtained. The yield was 82.9%. Reference Example 87
2' - (4—ベンジルピペラジニル） —N_メチル—4—ニトロべンズァニリド 参考例 6 1で得られた 2'— (4—ベンジルピペラジニル） —4一二トロベン ズァニリドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を得 た。 収率は 82. 7%であった。 参考例 88  2 '-(4-Benzylpiperazinyl) -N_methyl-4-nitrobenzanilide Reference Example 6 2'-(4-Benzylpiperazinyl) obtained in 1 Reference Example Using the same procedure as in Reference Example 74, the title compound was obtained. The yield was 82.7%. Reference Example 88
2' - (4—イソブチルビペラジニル） —N—メチルー 4 _ニトロべンズァニリ ド 参考例 62で得られた 2'— (4 _イソプチルビペラジニル） _ 4一二トロべ ンズァニリ ドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を 得た。 収率は 85. 2%であった。 参考例 89 2 '-(4-Isobutylbiperazinyl) -N-methyl-4_nitrobenzanilide The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 74, using 2 ′-(4-isobutylbiperazinyl) _412-trobenzanilide and methane obtained in Reference Example 62. The yield was 85.2%. Reference example 89
2 ' - (4—イソペンチルピペラジニル） 一 N—メチルー 4_ニトロベンズァニ U H  2 '-(4-Isopentylpiperazinyl) -1-N-methyl-4_nitrobenzani U H
参考例 6 3で得られた 2'— (4 _イソペンチルビペラジニル） 一 4—ニトロ ベンズァニリ ドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物 を得た。 収率は 73. 4%であった。 参考例 90  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 74, using 2 '-(4-isopentylbiperazinyl) -14-nitrobenzanilide obtained in Reference Example 63 and methane. The yield was 73.4%. Reference Example 90
2 ' - (4一イソへキシルビペラジニル） —N—メチルー 4一二トロベンズァニ U  2 '-(4-Isohexylbiperazinyl) -N-methyl-412 Trobenzani U
参考例 64で得られた 2'— (4—イソへキシルピペラジニル） 一 4一二トロ ベンズァニリドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物 を得た。 収率は 79. 6%であった。 参考例 9 1  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 74, using 2 ′-(4-isohexylpiperazinyl) -1412 trobenzanilide and methane obtained in Reference Example 64. The yield was 79.6%. Reference Example 9 1
2、 — [4— (シクロへキシルメチル） ピペラジニル] 一 N—メチル _ 4一二ト 口べンズァニリド  2, — [4 -— (cyclohexylmethyl) piperazinyl] 1 N-methyl _ 41-2to Benzanilide
参考例 6 5で得られた 2'— [4— (シクロへキシルメチル） ピペラジニル] —4—ニトロべンズァニリドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作 し表題化合物を得た。 収率は 97. 9%であった。 参考例 92  The same procedure as in Reference Example 74 was carried out using 2 '-[4- (cyclohexylmethyl) piperazinyl] -4-nitrobenzylanilide and iodomethane obtained in Reference Example 65 to obtain the title compound. The yield was 97.9%. Reference Example 92
2' - (4一ァセチルビペラジニル） 一 N_メチル—4一二卜口べンズァニリド 参考例 66で得られた 2'— (4—ァセチルビペラジニル） —4一二トロベン ズァニリドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を得 た。 収率は 93. 7 %であった 参考例 93 2 '-(4-Acetylbiperazinyl) 1 N_methyl-4,2,2,2-benzophenylanilide 2'-(4-Acetylbiperazinyl) obtained in Reference Example 66-4,12-troben The same procedure as in Reference Example 74 was carried out using zanilide and methane to obtain the title compound. Was. The yield was 93.7% Reference Example 93
N—メチル _4一二トロ— 2'— (4—ピバロイルビペラジニル） ベンズァニリ _K  N-Methyl _4 12 Toro 2'- (4-Pivaloylbiperazinyl) Benzanil _K
参考例 67で得られた 4一二トロ— 2'— (4—ピバロィルピペラジニル） ベ ンズァニリドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を 得た。 収率は 92. 9%であった。 参考例 94  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 74, using 412 toro-2 '-(4-pivaloylpiperazinyl) benzanilide obtained in Reference Example 67 and methane. The yield was 92.9%. Reference Example 94
2' _ [4— ( t e r t—ブトキシカルポニル） ピペラジニル] — N—メチルー 4—二卜口べンズァニリド  2 '_ [4— (t er t—butoxycarbonyl) piperazinyl] — N-methyl-4-butene benzoanilide
参考例 68で得られた 2'— [4 - ( t e r t _ブトキシカルボニル） ピペラ ジニル] —4一二トロべンズァニリドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同 様に操作し表題化合物を得た。 収率は 91. 0%であった。 参考例 95  Using 2 '-[4- (tert_butoxycarbonyl) piperazinyl] -412-trobenzanilide and methane obtained in Reference Example 68, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 74. Was. The yield was 91.0%. Reference Example 95
N—メチル _4_ニトロ一 2'—ピペラジニルベンズァニリド  N-methyl _4_nitro-1 2'-piperazinyl benzanilide
参考例 94で得られた 2'— [4— ( t e r t—ブトキシカルポニル） ピペラ ジニル] — N—メチル _4一二トロべンズァニリド 1 1. O gのクロ口ホルム 1 50mL溶液に、 室温でトリフルォロ酢酸 5 OmLを加え、 2時間攪拌後、 反応 液を減圧濃縮した. 濃縮残渣を 4 N水酸化カリウム水溶液 4 OmLに溶解し、 ク ロロホルムで抽出した. 有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃 縮した. 得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ 口ホルム/メタノール （20/1) で溶出し表題化合物 8. 39 g (収率 98. 0%) を得た。 参考例 96  2 '-[4- (tert-Butoxycarbonyl) piperazinyl] —N-methyl_12-12-trobenzanilide obtained in Reference Example 94 After adding 5 OmL and stirring for 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was dissolved in 4 OmL of 4 N aqueous potassium hydroxide solution and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The resulting concentrated residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with chloroform / methanol (20/1) to give 8.39 g (yield 98.0%) of the title compound. . Reference Example 96
2、 一 (4 __イソプロピオ二ルビペラジニル） 一 N—メチル— 4—ニトロべンズ ァニリ ド 2, one (4 __ isopropionylbiperazinyl) one N-methyl-4-nitrobenz Anilide
参考例 95で得られた N—メチル—4—ニトロ— 2 —ピペラジニルベンズァ ニリド 0. 6 gのジクロロメタン 2 OmL溶液に、 氷冷下トリエチルァミン 0. 32 gを加えた。 30分後、 イソプロピオン酸無水物 0. 42 gのジクロロメ夕 ン 1 OmL溶液を徐々に滴下した。 室温で 15時間攪拌後、 反応液を氷水に加え 、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、 減圧濃縮した。 得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 クロ口ホルム/メタノール （6/1) で溶出し表題化合物 0. 7 g (収率 9 6. 6 ) を得た。 参考例 97  To a solution of 0.6 g of N-methyl-4-nitro-2-piperazinyl benzanilide obtained in Reference Example 95 in 2 mL of dichloromethane was added 0.32 g of triethylamine under ice-cooling. After 30 minutes, a solution of 0.42 g of isopropionic anhydride in 1 OmL of dichloromethane was gradually added dropwise. After stirring at room temperature for 15 hours, the reaction solution was added to ice water and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with chloroform / methanol (6/1) to give 0.7 g (yield 96.6) of the title compound. Reference Example 97
N—メチル— 4—ニトロ— 2'— (4_プロピルピペラジニル） ベンズァニリ ド 水素化ナトリウム 0. 13 gの DMF 5 OmL溶液に、 参考例 95で得られた N—メチル— 4—ニトロ一 2'—ピペラジニルベンズァニリ ド 1. 08 gの DM F 15mL溶液を、 室温で徐々に滴下した。 滴下終了後、 55°Cで 30分間攪拌 した。 反応液を室温に戻し、 臭化プロピル 0. 47 gの DMF 1 OmL溶液を、 徐々に滴下した。 滴下終了後、 再び 55°Cで 2時間攪拌した。 反応液を室温に戻 し、 氷水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付し、 クロ口ホルム /メタノール （60/1) で溶出し表題化合物 1. 1 g (収率 90. 5%) を得た。 参考例 98  N-Methyl-4-nitro-2 '-(4_propylpiperazinyl) benzanilide Sodium hydride 0.13 g in DMF 5 OmL solution was added to the N-methyl-4-nitro- A solution of 1.08 g of 2'-piperazinyl benzanilide in 15 mL of DMF was gradually added dropwise at room temperature. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 55 ° C for 30 minutes. The reaction solution was returned to room temperature, and a solution of 0.47 g of propyl bromide in 1 mL of DMF was gradually added dropwise. After the addition was completed, the mixture was again stirred at 55 ° C for 2 hours. The reaction solution was returned to room temperature, added to ice water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting concentrated residue was applied to a silica gel column chromatography, and eluted with chloroform / methanol (60/1) to obtain 1.1 g (yield: 90.5%) of the title compound. Reference 98
2' - [4— (イソプロピル力ルバモイル） ピペラジニル] _N—メチルー 4— ニトロべンズァニリド  2 '-[4— (Isopropyl rubamoyl) piperazinyl] _N—Methyl-4-nitrobenzanilide
参考例 95で得られた N—メチル—4—ニトロ— 2'—ピペラジニルベンズァ ニリド 0. 7 gの塩化メチレン 2 OmL溶液に、 室温でイソプロピルイソシァネ —ト 0. 27 gを加え、 3. 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 得られた濃 縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム Z酢酸ェチ ル （49Z1) で溶出し表題化合物 0. 98 g (収率 99. 5%) を得た。 参考例 99 To a solution of 0.7 g of N-methyl-4-nitro-2'-piperazinylbenzanilide obtained in Reference Example 95 in 2 OmL of methylene chloride was added 0.27 g of isopropyl isocyanate at room temperature. And stirred for 3.5 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the resulting concentrated residue was subjected to silica gel column chromatography to form (49Z1) to give 0.98 g (yield 99.5%) of the title compound. Reference 99
2 ' - [4— ( t e r t—ブチルカルバモイル） ピペラジニル] — N—メチルー 4—ニトロべンズァニリド  2 '-[4— (tert-butylcarbamoyl) piperazinyl] —N-methyl-4-nitrobenzanilide
参考例 95で得られた N—メチル— 4 _ニトロ— 2 —ピペラジニルベンズァ 二リドと t e r t—プチルイソシァネートとを用い、 参考例 98と同様に操作し 表題化合物を得た。 収率は 94. 9%であった。 参考例 100  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 98 using N-methyl-4-nitro-2-piperazinylbenzalide obtained in Reference Example 95 and t-tert-butyl isocyanate. The yield was 94.9%. Reference example 100
N—メチル— 2' _ (2—メチルピペリジノ） —4—ニトロべンズァニリ ド  N-Methyl- 2 '_ (2-Methylpiperidino) 4-nitrobenzanilide
参考例 69で得られた 2' _ (2—メチルビペリジノ） —4—ニトロべンズァ ニリドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 74. 3%であった。 参考例 101  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 74, using 2 ′ _ (2-methylbiperidino) -4-nitrobenzylanilide and methane obtained in Reference Example 69. The yield was 74.3%. Reference Example 101
N—メチル一 2' _ (3—メチルピペリジノ） 一 4 _ニトロべンズァニリド  N-Methyl-1 2 '_ (3-Methylpiperidino) 1-4-Nitrobenzanilide
参考例 70で得られた 2'— （3—メチルビペリジノ） —4—ニトロべンズァ ニリドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 83. 4%であった。 参考例 102  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 74, using 2 '-(3-methylbiperidino) -4-nitrobenzanilide and methane obtained in Reference Example 70. The yield was 83.4%. Reference Example 102
N—メチル一2'— （4—メチルビペリジノ） 一 4一二トロべンズァニリド  N-Methyl-1 2 '-(4-Methylbiperidino) 1-412 Trobensanilide
参考例 7 1で得られた 2'— (4—メチルピペリジノ） _ 4—ニトロべンズァ ニリドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 91. 6 %であった。 参考例 103  Reference Example 71 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 74, using 2 ′-(4-methylpiperidino) _4-nitrobenzanilide obtained in 1 and methane. The yield was 91.6%. Reference Example 103
N—メチル一4—ニトロ— 2' _— (4—フエ二ルビペリジノ） ベンズァニリド 参考例 72で得られた 4—ニトロ _2' _ (4—フエニルピペリジノ） ベンズ ァニリドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を得た 収率は 95. 1 %であった。 参考例 104 N-Methyl-1-nitro-2 '_- (4-phenylbiperidino) benzanilide Using 4-nitro_2 '_ (4-phenylpiperidino) benzanilide obtained in Reference Example 72 and methane, the same procedure as in Reference Example 74 was carried out to obtain the title compound in a yield of 95. 1%. Reference Example 104
Ν—メチル一2'— (4—ヒドロキシピペリジノ） 一 4—ニトロべンズァニリ ド 参考例 73で得られた 2'— （4—ヒドロキシピペリジノ） —4一二トロベン ズァニリ ドとョ一ドメタンとを用い、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を得 た。 収率は 93. 8 %であった。 参考例 105  Ν—Methyl-1 ′-(4-hydroxypiperidino) -1-4-nitrobenzanilide 2 ′ — (4-Hydroxypiperidino) obtained in Reference Example 73 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 74 using methane. The yield was 93.8%. Reference Example 105
4—アミノー 2 '—ピペリジノベンズァニリド  4-Amino-2'-piperidinobenzanilide
参考例 50で得られた 4—ニトロ— 2'—ピペリジノベンズァニリ ド 1. 22 gのメタノール 6 OmL溶液に、 10 %パラジウム—炭素触媒 0. 2 gを添加し 、 室温で 2時間攪拌した。 触媒を濾別後、 減圧濃縮し表題化合物 0. 97 g (収 率 87. 9 %) を得た。 参考例 106  To a solution of 1.22 g of 4-nitro-2'-piperidinobenzanilide obtained in Reference Example 50 in 0.2 mL of methanol was added 0.2 g of 10% palladium-carbon catalyst, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Stirred. After the catalyst was separated by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.97 g (yield: 87.9%) of the title compound. Reference Example 106
4—アミノー 2' _ (1—ピロリジニル） ベンズァニリド  4-amino-2 '_ (1-pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 5 1得られた 4—ニトロ— 2'— （1一ピロリジニル） ベンズァニリ ド を用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 95. 8%であ つた。 参考例 107  Reference Example 5 1 Using the obtained 4-nitro-2 '-(1-1-pyrrolidinyl) benzanilide, the same procedure as in Reference Example 105 was performed to obtain the title compound. The yield was 95.8%. Reference Example 107
4—ァミノ _ 2'—へキサメチレンィミノべンズァニリド  4—Amino — 2'—Hexamethyleneiminobenzanilide
参考例 52で得られた 2'—へキサメチレンイミノー 4—ニトロべンズァニリ ドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 99. 6%で あった。 参考例 108 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 105 using 2'-hexamethyleneimino 4-nitrobenzanilide obtained in Reference Example 52. The yield was 99.6%. Reference Example 108
4—アミノー N—メチルー 2'— (1—ピロリジニル） ベンズァニリド  4-amino-N-methyl-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 76得られた N—メチル—4一二トロー 2'— (1—ピロリジニル） ベ ンズァニリドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 8 5. 0%であった。 参考例 109  Reference Example 76 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 105, using the obtained N-methyl-4-12-trough 2 '-(1-pyrrolidinyl) benzylanilide. The yield was 85.0%. Reference Example 109
4ーァミノ _N_ェチル— 2' _ (1—ピロリジニル） ベンズァニリド  4-amino _N_ethyl-2 '_ (1-pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 77得られた N—ェチル—4一二トロ— 2'— （1一ピロリジニル） ベ ンズァニリ ドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 9 7. 9%であった。 参考例 1 10  Reference Example 77 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 105, using the obtained N-ethyl-4-212tro-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzylanilide. The yield was 97.9%. Reference Example 1 10
4一アミノー N_メチル一 2 ' —ピペリジノベンズァニリド  4-Amino-N-methyl-1 2'-piperidinobenzanilide
参考例 74得られた N—メチルー 4 _ニトロ— 2'—ピペリジノベンズァニリ ドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 83. 4%で あった。 参考例 1 1 1  Reference Example 74 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 105, using the obtained N-methyl-4-nitro-2'-piperidinobenzanilide. The yield was 83.4%. Reference example 1 1 1
4—ァミノ一 N—ペンチル一2'—ピペリジノベンズァニリド 4-amino-1 N-pentyl-2'-piperidinobenzanilide
参考例 75で得られた 4—ニトロ— N—ペンチルー 2'—ピペリジノベンズァ ニリドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 96. 1 %であった。 参考例 1 12  Using 4-nitro-N-pentyl-2'-piperidinobenzanilide obtained in Reference Example 75, the same procedure as in Reference Example 105 was carried out to obtain the title compound. The yield was 96.1%. Reference Example 1 12
4—ァミノ _ 2'—へキサメチレンイミノー N_メチルベンズァニリド  4—Amino — 2'—Hexamethyleneimino N_methylbenzanilide
参考例 78で得られた 2' _へキサメチレンイミノー N—メチル—4—ニトロ ベンズァニリ ドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 78. 5%であった。 参考例 1 13 Using 2'-hexamethyleneimino N-methyl-4-nitrobenzanilide obtained in Reference Example 78, the same procedure as in Reference Example 105 was carried out to obtain the title compound. The yield was 78.5%. Reference Example 1 13
4—アミノー 2'—ヘプタメチレンィミノ一N—メチルベンズァニリド  4-Amino-2'-heptamethyleneimino-N-methylbenzanilide
参考例 79で得られた 2'—ヘプタメチレンイミノー N_メチル—4一二トロ ベンズァニリ ドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 94. 6%であった。 参考例 1 14  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 105, using 2′-heptamethyleneimino N_methyl-41-2 trobenzanilide obtained in Reference Example 79. The yield was 94.6%. Reference Example 1 14
4—ァミノ— N_メチル— 2'—モルホリノべンズァニリド  4—Amino—N_methyl—2′—Morpholinobenzanilide
参考例 80で得られた N—メチルー 2' _モルホリノ— 4一二トロベンズァニ リドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 94. 9% であった。 参考例 1 15  The same procedure as in Reference Example 105 was carried out using N-methyl-2′-morpholino-41-2 trobenzanilide obtained in Reference Example 80 to obtain the title compound. The yield was 94.9%. Reference Example 1 15
4—ァミノ一 N, 5'—ジメチルー 2' _ (1—ピロリジニル） ベンズァニリ ド 参考例 81で得られた N, 5'—ジメチル— 4—ニトロ— 2'— （1—ピロリジ ニル） ベンズァニリ ドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 98. 4%であった。 参考例 1 16 4-amino-N, 5'-dimethyl-2 '_ (1-pyrrolidinyl) benzanilide N, 5'-dimethyl-4-nitro-2'-(1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in Reference Example 81 was used. The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 105. The yield was 98.4%. Reference Example 1 16
4—アミノー 5'—クロ口— N—メチル _ 2'— (1—ピロリジニル） ベンズァニ Uド、  4—Amino-5′—Black mouth—N—Methyl — 2 ′ — (1-Pyrrolidinyl) benzani U
参考例 82で得られた 5'—クロ口— N—メチル—4—ニトロ— 2' _ (1—ピ ロリジニル） ベンズァニリド 0. 8 gのメタノール 35 OmL溶液に、 氷冷下、 塩化ニッケル （I I) 六水和物 1. 06 gを加え、 30分間攪拌した。 水素化ホ ゥ素ナトリウム 0. 42 gを徐々に加え、 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し 、 濃縮残渣を 1 N塩酸 10 OmLに溶解させ、 氷冷下、 pH 12になるまで 28 %アンモニア水を加え、 エーテルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮し表題化合物 0. 73 g (収率 99. 7%) を得た。 参考例 1 17 The 5'-chloro-N-methyl-4-nitro-2 '_ (1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in Reference Example 82 was added to a solution of 0.8 g of methanol in 35 OmL of nickel chloride (II) under ice-cooling. ) 1.06 g of hexahydrate was added and stirred for 30 minutes. 0.42 g of sodium borohydride was gradually added, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the concentrated residue was dissolved in 1 N hydrochloric acid (10 OmL), 28% aqueous ammonia was added to pH 12 under ice cooling, and the mixture was extracted with ether. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 0.73 g (yield 99.7%) of the title compound. Reference Example 1 17
4ーァミノ一 N—メチル— 5'—メトキシ— 2'— (1—ピロリジニル） ベンズァ ニリド  4-amino-1-N-methyl-5'-methoxy-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 83で得られた N—メチルー 5 '—メトキシ— 4—ニトロ— 2'— (1— ピロリジニル） ベンズァニリドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物 を得た。 収率は 98. 6%であった。 参考例 1 18  Using N-methyl-5'-methoxy-4-nitro-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in Reference Example 83, the same procedure as in Reference Example 105 was carried out to obtain the title compound. The yield was 98.6%. Reference Example 1 18
4—アミノー N—メチル一 2'— ( 1—ピロリジニル） 一 5'—トリフルォロメチ ルペンズァニリド 4-Amino-N-methyl-1 2 '-(1-pyrrolidinyl) -1 5'-Trifluoromethyl rupenzanilide
参考例 84で得られた N—メチル _ 4一二トロ— 2'― (1—ピロリジニル） 一 5'—トリフルォロメチルベンズァニリドを用い、 参考例 105と同様に操作 し表題化合物を得た。 収率は 96. 9%であった。 参考例 1 19  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 105 by using N-methyl_4-12thro-2 '-(1-pyrrolidinyl) -15'-trifluoromethylbenzanilide obtained in Reference Example 84, and treating the title compound. Obtained. The yield was 96.9%. Reference Example 1 19
4—ァミノ一 Ν， 3'—ジメチル一 2 '—ピペリジノベンズァニリ ド  4-amino-1,3'-dimethyl-2'-piperidinobenzanilide
参考例 85で得られた N, 3'—ジメチル— 4—ニトロ— 2'—ピペリジノベン ズァニリドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 97 . 1 %であった。 参考例 120  Using N, 3'-dimethyl-4-nitro-2'-piperidinobenzanilide obtained in Reference Example 85, the same procedure as in Reference Example 105 was carried out to obtain the title compound. The yield was 97.1%. Reference Example 120
4—アミノー 5'—フルオロー N—メチル一4—ニトロ一 2'—ピペリジノベンズ ァニリド  4-amino-5'-fluoro-N-methyl-1-nitro-1'-piperidinobenzanilide
参考例 86で得られた 5' _フルオロー N—メチル—4—ニトロ— 2'—ピペリ ジノベンズァニリドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た。 収 率は 80. 4%であった。 参考例 121 4—アミノー 2'— （4 _ベンジルピペラジニル） 一N—メチルベンズァニリド 参考例 87で得られた 2'— (4 _ベンジルピペラジニル） — N—メチル— 4 一二トロべンズァニリドを用い、 参考例 1 16と同様に操作し表題化合物を得た 。 収率は 97. 7 %であった。 Using 5'_fluoro-N-methyl-4-nitro-2'-piperidinobenzanilide obtained in Reference Example 86, the same procedure as in Reference Example 105 was carried out to obtain the title compound. The yield was 80.4%. Reference Example 121 4-Amino-2 '-(4-benzylpiperazinyl) 1-N-methylbenzanilide 2'-(4_Benzylpiperazinyl) obtained in Reference Example 87 — N-methyl-4 12 The same procedure as in Reference Example 116 was carried out using zunanilide to obtain the title compound. The yield was 97.7%.
参考例 122 Reference Example 122
4一アミノー 2'— (4—イソプチルビペラジニル） _N—メチルベンズァニリ 上  4-Amino-2 '-(4-isobutylpyperazinyl) _N-Methylbenzanily Above
参考例 88で得られた 2' _ (4—イソブチルビペラジニル） 一 N—メチルー 4一二トロベンズァニリドを用い、 参考例 1 16と同様に操作し表題化合物を得 た。 収率は 99. 4%であった。 参考例 123  Using 2 '_ (4-isobutylbiperazinyl) -1N-methyl-4-12 trobenzanilide obtained in Reference Example 88, the same procedure as in Reference Example 116 was performed to obtain the title compound. The yield was 99.4%. Reference Example 123
4—ァミノ一 2' _ (4 Γソペンチルビペラジニル） 一N_メチルベンズァニ U F  4-amino-1 '-(44sopentylbiperazinyl) -1-N-methylbenzani U F
参考例 89で得られた 2'— （4—イソペンチルピペラジニル） — N—メチル 一 4一二トロべンズァニリドを用い、 参考例 1 16と同様に操作し表題化合物を 得た。 収率は 99. 3%であった。 参考例 1 24  Using 2 '-(4-isopentylpiperazinyl) -N-methyl-14-trobenzanilide obtained in Reference Example 89, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 116. The yield was 99.3%. Reference Example 1 24
4—ァミノ一 2'— (4—イソへキシルビペラジニル） 一N—メチルベンズァニ Uド、  4-amino-1 '-(4-isohexylbiperazinyl) -1-N-methylbenzani
参考例 90で得られた 2'— (4—イソへキシルビペラジニル） _N—メチル 一 4一二トロべンズァニリドを用い、 参考例 1 16と同様に操作し表題化合物を 得た。 収率は 98. 0%であった。 参考例 125  Using 2 '-(4-isohexylbiperazinyl) _N-methyl-141-trobenzanilide obtained in Reference Example 90, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 116. The yield was 98.0%. Reference Example 125
4—ァミノ— 2'— [4— （シクロへキシルメチル） ピペラジニル] — N—メチ ルペンズァニリド 参考例 9 1で得られた 2'— [4— (シクロへキシルメチル） ピペラジニル] —N—メチル _ 4一二トロべンズァニリドを用い、 参考例 1 16と同様に操作し 表題化合物を得た。 収率は 97. 1%であった。 参考例 126 4-Amino-2 '-[4- (cyclohexylmethyl) piperazinyl] -N-methylpentenzanilide Reference Example 91 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 116 using 2 ′-[4- (cyclohexylmethyl) piperazinyl] —N-methyl_412-trobenzanilide obtained in 1 and the title compound. The yield was 97.1%. Reference Example 126
2' - (4 _ァセチルビペラジニル） _ 4—ァミノ— N—メチルベンズァニリド 参考例 92で得られた 2'— (4—ァセチルピペラジニル） 一 N—メチル _4 —ニトロべンズァニリ ドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た 。 収率は 95. 2 %であった。 参考例 127  2 '-(4_Acetylpiperazinyl) _4-amino-N-methylbenzanilide 2'-(4-Acetylpiperazinyl) 1 N-methyl_4 obtained in Reference Example 92 The same procedure as in Reference Example 105 was carried out using nitrobenzanilide to obtain the title compound. The yield was 95.2%. Reference Example 127
4—ァミノ _ 2'— (4—イソプロピオ二ルビペラジニル） 一N—メチルベンズ ァニリド  4-amino- 2 '-(4-isopropionylbiperazinyl) 1-N-methylbenzanilide
参考例 96で得られた 2 ' _ (4—イソプロピオ二ルビペラジニル） — N—メ チル _ 4一二トロベンズァニリドを用い、 参考例 1 16と同様に操作し表題化合 物を得た。 収率は 95. 2%であった。 参考例 128  Using 2 '_ (4-isopropionylbiperazinyl) -N-methyl_4-12 trobenzanilide obtained in Reference Example 96, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 116. The yield was 95.2%. Reference Example 128
4—ァミノ _N—メチル一2'— （4—ピバロィルピペラジニル） ベンズァニリ 上  4—Amino _N—Methyl-1 2'— (4-Pivaloylpiperazinyl)
参考例 93で得られた N—メチル _ 4一二トロ— 2' - (4—ビバロイルピぺ ラジニル） ベンズァニリドを用い、 参考例 1 16と同様に操作し表題化合物を得 た。 収率は 98. 6 %であった。 参考例 129  The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 116 using N-methyl_412intro-2 '-(4-bivaloylpyrazinyl) benzanilide obtained in Reference Example 93. The yield was 98.6%. Reference Example 129
4—ァミノ— 2' _ [4— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ピペラジニル] 一 N—メチルベンズァニリド  4—Amino—2 ′ _ [4— (tert—butoxycarbonyl) piperazinyl] 1 N-methylbenzanilide
参考例 94で得られた 2' _ [4 - ( t e r t—ブトキシカルポニル） ピペラ ジニル] 一 N—メチル—4—ニトロベンズァニリドを用い、 参考例 105と同様 に操作し表題化合物を得た。 収率は 81. 1 %であった。 参考例 130 As in Reference Example 105, using 2 '_ [4- (tert-butoxycarbonyl) piperazinyl] -N-methyl-4-nitrobenzanilide obtained in Reference Example 94 To give the title compound. The yield was 81.1%. Reference Example 130
4—ァミノ一 N—メチル _ 2'— (4 _プロピルピペラジニル） ベンズァニリド 参考例 97で得られた N—メチル—4—ニトロ— 2'— （4—プロピルピペラ ジニル） ベンズァニリドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た 。 収率は 85. 0 %であった。 参考例 131  4-amino-1 N-methyl_2 '-(4-propylpiperazinyl) benzanilide Reference example using N-methyl-4-nitro-2'-(4-propylpiperazinyl) benzanilide obtained in Reference Example 97 The title compound was obtained in the same manner as in 105. The yield was 85.0%. Reference Example 131
4—ァミノ一 2'— [4 - (イソプロピル力ルバモイル） ピペラジニル] — N_ メチルベンズァニリ ド 4-Amino 1 2 '— [4- (Ilpropyl-rubamyl) piperazinyl] — N_methylbenzanilide
参考例 98で得られた 2'— [4— (イソプロピル力ルバモイル） ピペラジニ ル] 一 N—メチル—4—ニトロベンズァニリドを用い、 参考例 1 16と同様に操 作し表題化合物を得た。 収率は 82. 3%であった。 参考例 132  The same procedure as in Reference Example 116 was carried out using 2 '-[4- (isopropyl rubamoyl) piperazinyl) -1-N-methyl-4-nitrobenzanilide obtained in Reference Example 98 to obtain the title compound. Was. The yield was 82.3%. Reference Example 132
4—ァミノ— 2'_ [4— （ t e r t—ブチルカルバモイル） ピペラジニル] ― N—メチルベンズァニリド 4 —Amino—2'_ [4— (tert-butylcarbamoyl) piperazinyl] —N-methylbenzanilide
参考例 99で得られた 2' _ [4 - ( t e r t—プチルカルバモイル） ピペラ ジニル] —N—メチル—4一二トロベンズァニリドを用い、 参考例 1 16と同様 に操作し表題化合物を得た。 収率は 82. 3%であった。 参考例 133  Using 2 '_ [4- (tert-butylcarbamoyl) piperazinyl] -N-methyl-41-2 trobenzanilide obtained in Reference Example 99, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 116. Obtained. The yield was 82.3%. Reference Example 133
4—ァミノ一 N_メチル _2' _ (2—メチルビペリジノ） ベンズァニリド  4-amino-1 N_methyl _2 '_ (2-methylbiperidino) benzanilide
参考例 100で得られた N—メチル— 2'— （2—メチルピペリジノ） 一 4_ ニトロべンズァニリドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 91. 8 %であった。 参考例 134 4ーァミノ一 N_メチル _ 2'— (3—メチルビペリジノ） ベンズァニリド 参考例 10 1で得られた N—メチル— 2 '— （3—メチルビペリジノ） —4一 ニトロべンズァニリドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 96. 5%であった。 参考例 135 Using N-methyl-2 '-(2-methylpiperidino) -14-nitrobenzanilide obtained in Reference Example 100, the same procedure as in Reference Example 105 was carried out to obtain the title compound. The yield was 91.8%. Reference Example 134 4-amino-1-N_methyl_2 '-(3-methylbiperidino) benzanilide Reference Example 10 Same as Reference Example 105 using N-methyl-2'-(3-methylbiperidino) -4-1-nitrobenzanilide obtained in 1 To give the title compound. The yield was 96.5%. Reference Example 135
4ーァミノ一N_メチル一 2'— （4—メチルピペリジノ） ベンズァニリド  4-amino-1N_methyl-1 2 '-(4-methylpiperidino) benzanilide
参考例 102で得られた N—メチル _ 2'— (4—メチルビペリジノ） —4— ニトロべンズァニリドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 91. 0 %であった。 参考例 136  The same procedure as in Reference Example 105 was carried out using N-methyl_2 '-(4-methylbiperidino) -4-nitronitrobenzanilide obtained in Reference Example 102 to obtain the title compound. The yield was 91.0%. Reference Example 136
4—アミノー N—メチル _2'— （4—フエニルピペリジノ） ベンズァニリド 参考例 103で得られた N—メチル—4—ニトロ一 2'― (4—フエ二ルピぺ リジノ） ベンズァニリドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た 。 収率は 99. 2 %であった。 参考例 137  4-amino-N-methyl_2 '-(4-phenylpiperidino) benzanilide Using N-methyl-4-nitro-1 2'-(4-phenylpyridino) benzanilide obtained in Reference Example 103, The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 105. The yield was 99.2%. Reference Example 137
4—ァミノ一 2'— (4—ヒドロキシピペリジノ） 一N—メチルベンズァニリド 参考例 104で得られた N—メチル— 2' _ (4—ヒドロキシピペリジノ） ― 4一二トロべンズァニリドを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得 た。 収率は 99. 6 %であった。 参考例 138  4-amino-1 '-(4-hydroxypiperidino) 1-N-methylbenzanilide N-methyl-2' _ (4-hydroxypiperidino) obtained in Reference Example 104-412 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 105 using benzonilide. The yield was 99.6%. Reference Example 138
(3 R) _ 3—ヒドロキシー 1 _ (2—ニトロフエニル） ピロリジン  (3R) _3-Hydroxy-1_ (2-nitrophenyl) pyrrolidine
1一フルオロー 2—ニトロベンゼンと （3R) _ 3—ピロリジノール塩酸塩 とを用い、 参考例 1と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 97. 1 %であつ た。 参考例 139 Using 1-fluoro-2-nitrobenzene and (3R) _3-pyrrolidinol hydrochloride, the same operation as in Reference Example 1 was performed to obtain the title compound. The yield was 97.1%. Reference Example 139
(3 R) — 3—ヒドロキシ一 1一 （2—ァミノフエニル） ピロリジン  (3 R) — 3-Hydroxy-1- (2-aminophenyl) pyrrolidine
参考例 138で得られた （3 R) — 3—ヒドロキシ— 1― (2—ニトロフエ二 ル） ピロリジンを用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 9 7. 1 %であった。 参考例 140  Using (3R) -3-hydroxy-1- (2-nitrophenyl) pyrrolidine obtained in Reference Example 138, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 26. The yield was 97.1%. Reference Example 140
(3 R) —3—ヒドロキシ— 1一 [2— [ (4一二トロフエニル） カルボニルァ ミノ] フエニル] ピロリジン  (3 R) —3-Hydroxy—11- [2 -— ((412-trophenyl) carbonylamino] phenyl] pyrrolidine
参考例 1 39で得られた （3 R) — 3—ヒドロキシ— 1一 （2—ァミノフエ ニル） ピロリジンと 4 _ニトロべンゾイルク口リドとを用い、 参考例 50と同様 に操作し表題化合物を得た。 収率は 99. 0%であった。 参考例 141  Reference Example 1 Using (3R) -3-hydroxy-11- (2-aminophenyl) pyrrolidine obtained in 39 and 4-nitrobenzoyl oxalide, the same procedure as in Reference Example 50 was carried out to obtain the title compound. Was. The yield was 99.0%. Reference 141
(3 R) 一 3—ヒドロキシー 1— [2— [ (4—ニトロフエニル） 力ルポニル— N—メチルァミノ] フエニル] ピロリジン  (3 R) 1-Hydroxy 1- [2-[(4-nitrophenyl) diphenyl-N-methylamino] phenyl] pyrrolidine
参考例 140で得られた （3R) _ 3—ヒドロキシ— 1— [2— [ (4—ニト 口フエニル） 力ルポニルァミノ] フエニル] ピロリジンとョードメタンとを用い 、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 61. 4%であった。 参考例 142  The title compound was prepared in the same manner as in Reference Example 74 using (3R) _3-hydroxy-1- [2-[(4-nitrophenyl) caprolponylamino] phenyl] pyrrolidine and iodomethane obtained in Reference Example 140. I got The yield was 61.4%. Reference example 142
(3 R) —3—ヒドロキシ一 1— [2— [ (4—ァミノフエニル） 力ルポニル— N—メチルァミノ] フエニル] ピロリジン  (3 R) —3-Hydroxy-1- 1— [2 -— ((4-aminophenyl) -capillonyl—N-methylamino] phenyl] pyrrolidine
参考例 141で得られた （3R) — 3—ヒドロキシ— 1— [2— [ (4—二 トロフエニル） 力ルポニル— N—メチルァミノ] フエニル] ピロリジンを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 98. 9%であった。 参考例 143  The same procedure as in Reference Example 105 was carried out using (3R) -3-hydroxy-1- [2-[(4-ditrophenyl) -caprolucon-N-methylamino] phenyl] pyrrolidine obtained in Reference Example 141, and operating in the same manner as in Reference Example 105. I got The yield was 98.9%. Reference Example 143
(3 S) — 3—ヒドロキシ _ 1一 （2—ニトロフエニル） ピロリジン 1—フルォロ— 2—ニトロベンゼンと （3 S) — 3 _ピロリジノール （J ou r n a 1 o f Me d i c i n a l Ch em i s t r y, 37 , 2138, 1 994) を用い、 参考例 1と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 90. 1 % であった。 参考例 144 (3 S) — 3-Hydroxy — 1- (2-nitrophenyl) pyrrolidine Using 1-fluoro-2-nitrobenzene and (3S) -3_pyrrolidinol (Journa 1 of Medicinal Chemistry, 37, 2138, 1994), the same procedure as in Reference Example 1 was performed to obtain the title compound. Was. The yield was 90.1%. Reference Example 144
(3 S) 一 3—ヒドロキシ一 1— (2—ァミノフエ二ル） ピロリジン  (3S) 1-3-hydroxy-1 1- (2-aminophenyl) pyrrolidine
参考例 143で得られた （3 S) —3—ヒドロキシー 1一 （2—ニトロフエ二 ル） ピロリジンを用い、 参考例 26と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 9 5. 4%であった。 参考例 145  The same operation as in Reference Example 26 was carried out using (3S) -3-hydroxy-11 (2-nitrophenyl) pyrrolidine obtained in Reference Example 143 to obtain the title compound. The yield was 95.4%. Reference Example 145
(3 S) — 3—ヒドロキシ— 1— [2— [ (4—ニトロフエニル） 力ルポニルァ ミノ] フエニル] ピロリジン  (3 S) — 3-Hydroxy— 1— [2 -— ((4-Nitrophenyl) -propionylamino] phenyl] pyrrolidine
参考例 144で得られた （3 S) — 3—ヒドロキシー 1一 （2—ァミノフエ ニル） ピロリジンと 4—ニトロべンゾイルク口リドとを用い、 参考例 50と同様 に操作し表題化合物を得た。 収率は 97. 6%であった。 参考例 146  Using (3S) -3-hydroxy-11- (2-aminophenyl) pyrrolidine obtained in Reference Example 144 and 4-nitrobenzoyl oxalate, the same procedure as in Reference Example 50 was carried out to obtain the title compound. The yield was 97.6%. Reference Example 146
(3 S) — 3—ヒドロキシ— 1 _ [2— [ (4—ニトロフエニル） 力ルポニル— N—メチルァミノ] フエニル] ピロリジン  (3 S) — 3-Hydroxy— 1 _ [2- [(4-Nitrophenyl) caprolponyl—N-methylamino] phenyl] pyrrolidine
参考例 145で得られた （3 S) — 3—ヒドロキシ— 1一 [2— [ (4—二 トロフエニル） カルボニルァミノ] フエニル] ピロリジンとョ一ドメタンを用い 、 参考例 74と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 55. 8%であった。 参考例 147  The same operation as in Reference Example 74 was carried out using (3S) —3-hydroxy-11- [2 — [(4-2-trophenyl) carbonylamino] phenyl] pyrrolidine and methane obtained in Reference Example 145. The title compound was obtained. The yield was 55.8%. Reference Example 147
(3 S) —3—ヒドロキシー 1— [2— [ (4—ァミノフエ二ル） 力ルポニル— N—メチルァミノ] フエニル] ピロリジン  (3 S) —3-Hydroxy 1— [2 -— ((4-aminophenyl) diphenyl-N-methylamino] phenyl] pyrrolidine
参考例 146で得られた （3 S) — 3—ヒドロキシ— 1— [2— [ (4一二 トロフエニル） カルボ二ルー N—メチルァミノ] フエニル] ピロリジンを用い、 参考例 105と同様に操作し表題化合物を得た。 収率は 97. 9%であった。 実施例 1 (3S) —3-Hydroxy—1— [2 -— ((412) obtained in Reference Example 146 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 105, using trophenyl) carbonitro [N-methylamino] phenyl] pyrrolidine. The yield was 97.9%. Example 1
4一 C (2 _フエ二ルペンゾィル） ァミノ] _ 2' _ (1—ピロリジニル） ベン ズァニリド 41-C (2 _ phenylpenezyl) amino] _ 2 '_ (1-pyrrolidinyl) benzanilide
2—フエニル安息香酸 0. 5 gを塩化チォニル lmLに加え、 1時間加熱還 流した。 反応液を冷却後、 過剰の塩化チォニルを濃縮除去した。 得られた酸クロ リド体をジクロロメタン 1 OmLに溶解した溶液を、 参考例 106で得られた 4 —ァミノ一 2'— ( 1—ピロリジニル） ベンズァニリ ド 0. 5 1 g、 トリェチル ァミン 0. 28 gのジクロロメタン 1 5mL溶液に、 氷冷下、 徐々に滴下した。 室温で 3時間攪拌後、 反応液を水、 1 N—炭酸ナトリウム水溶液、 1 N—塩酸、 及び水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム 酢酸ェチル （19Z1) で溶出した。 溶出液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し表題化 合物 0. 66 g (収率 78. 6 %) を得た。  0.5 g of 2-phenylbenzoic acid was added to 1 mL of thionyl chloride, and the mixture was refluxed for 1 hour. After cooling the reaction solution, excess thionyl chloride was concentrated and removed. A solution obtained by dissolving the obtained acid chloride in 1 OmL of dichloromethane was combined with 0.5-g of 4-amino-1 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in Reference Example 106 and 0.28 g of triethylamine. Was slowly added dropwise to a solution of 15 mL of dichloromethane under ice-cooling. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction solution was washed with water, a 1N-sodium carbonate aqueous solution, 1N-hydrochloric acid, and water in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate ethyl acetate (19Z1). The eluate was concentrated, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 0.66 g (yield: 78.6%) of the title compound.
m. p. ： 1 6 1 - 1 62 °C 実施例 2 m. p .: 161-16-162 ° C Example 2
N—メチル— 2'— (1—ピロリジニル） 一 4— (トルオイルァミノ） ベンズァ ニリド N-methyl-2 '-(1-pyrrolidinyl) -1-4-toluoylamino benzanilide
参考例 1 08で得られた 4_アミノー N—メチル— 2' _ (1—ピロリジニル ) ベンズァニリド 0. 6 gの無水 THF 4 OmL溶液に、 氷冷下、 トリェチルァ ミン 0. 3 1 gを加えた。 30分後、 トルオイルクロリド 0. 448の無水丁^： F 1 OmL溶液を徐々に滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 濃縮した。 濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホル ム /酢酸ェチル （98/2) で溶出し表題化合物 0. 73 g (収率 87. 2%) を不定形粉末として得た。 I . R. (KB r ) レ cm一 : 3 1 80, 1 62 5, 1 600， 1 530， 1 500， 1 380， 1 320 実施例 3 To a solution of 0.6 g of 4_amino-N-methyl-2 '_ (1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in Reference Example 08 in 0.4 mL of anhydrous THF was added 0.31 g of triethylamine under ice-cooling. . Thirty minutes later, an anhydrous solution of toluoyl chloride 0.448: F 1 OmL solution was gradually added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with chloroform / ethyl acetate (98/2) to obtain 0.73 g (yield: 87.2%) of the title compound as an amorphous powder. I. R. (KB r) cmcm: 3 1 80, 1 625, 1 600, 1 530, 1 500, 1 380, 1 320 Example 3
N—メチルー 4 _[ (2—フエ二 ァミノ] 一 2 '—— ( 1 _ピロリ ジニル） ベンズァニリド N-methyl- 4 _ [(2-phenyamino) 1 2 '—— (1 _pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 1 08で得られた 4—ァミノ—N—メチル— 2' - (1—ピロリジニル ) ベンズァニリドと 2—フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行 い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 77. 4%で めった。  Using 4-amino-N-methyl-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in Reference Example 08 and 2-phenylbenzoic acid, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain ethyl acetate-hexane. Further recrystallization afforded the title compound. The yield was 77.4%.
m. p. : 1 55— l t>り。し m. p .: 1 55— l t> I
Ή-Ν. M. R. (CDC 13) 6 : 1. 72 - 2. 00 (4H， m) ， 2. 9 1 (2H, b r s) ， 3. 19- 3. 30 (2H, m) , 3. 38 (3Η, s) , 6. 59 ( 1 H, d, J = 8. 1Hz) ， 6. 70 ( 1 H, t , J = 7. 3H z) , 6. 8 1 (1H, b r s) , 6. 84— 6. 93 (2H， m) , 6. 97 - 7. 20 (4H, m) ， 7. 32 - 7. 58 (8H， m) , 7. 84 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) . Ή-Ν MR (CDC 1 3) 6: 1. 72 - 2. 00 (4H, m), 2. 9 1 (2H, brs), 3. 19- 3. 30 (2H, m), 3. 38 (3Η, s), 6.59 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.70 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 6.8 1 (1H, brs), 6.84—6.93 (2H, m), 6.97-7.20 (4H, m), 7.32-7.58 (8H, m), 7.84 (1H, d, J = (7.3 Hz)
I . R. (KB r ) v cm-1 3290, 1 630， 1 600， 1 530, 1 5I.R. (KBr) v cm- 1 3290,1630,1600,1530,15
00, 1 320 実施例 4 00, 1 320 Example 4
N—メチル—4 [ (4一フエ:^ ァミノ] — ー丄 ピロリ ジニル） ベンズァニリド  N-Methyl-4 [(4-Fue: ^ amino) — ー 丄 pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 1 08で得られた 4—アミノー N—メチル— 2'— （1—ピロリジニル ) ベンズァニリドと 4—フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行 い、 酢酸ェチル—へキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 82. 7 %で あった。  Using 4-amino-N-methyl-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in Reference Example 08 and 4-phenylbenzoic acid, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain ethyl acetate-hexane. Further recrystallization afforded the title compound. The yield was 82.7%.
m. p. ： 2 13-2 14. 5 °C 実施例 5 mp: 2 13-2 14.5 ° C Example 5
N—メチル— 2'— (1—ピロリジニル） —4— [ (2—トリルべンゾィル） ァ ミノ] ベンズァニリド  N—Methyl—2 ′ — (1-Pyrrolidinyl) —4 — [(2-Tolylbenzyl) amino] benzanilide
参考例 108で得られた 4—ァミノ—Ν—メチル _ 2' - (1—ピロリジニル ) ベンズァニリドと 2—トリル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い 、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 85. 8%であ つた。  Using 4-amino-Ν-methyl_2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in Reference Example 108 and 2-tolylbenzoic acid, the same operation as in Example 1 was performed, and the reaction was repeated with ethyl acetate-hexane. Crystallized to give the title compound. The yield was 85.8%.
m. p. ： 168 - 169. 5 °C 実施例 6 m. p .: 168-169.5 ° C Example 6
N—メチル _ 2'— (1—ピロリジニル） _4_ [ [2 - (m—トリル） ベンゾ ィル] ァミノ] ベンズァニリド  N-methyl _ 2'- (1-pyrrolidinyl) _4_ [[2- (m-tolyl) benzoyl] amino] benzanilide
参考例 108で得られた 4—ァミノ—N_メチル _ 2'— (1—ピロリジニル ) ベンズァニリドと 2— (m—トリル） 安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操 作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 58. 0 %であった。  Using 4-amino-N-methyl_2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in Reference Example 108 and 2- (m-tolyl) benzoic acid, the operation was performed in the same manner as in Example 1 to obtain acetic acid. Recrystallization from ethyl hexane gave the title compound. The yield was 58.0%.
m. p. ： 176— 177。C 実施例 7 m. p .: 176—177. C Example 7
N_メチル _2'— (1—ピロリジニル） —4— [ [2 - (p—トリル） ベンゾ ィル] ァミノ] ベンズァニリド N_Methyl_2'— (1-pyrrolidinyl) —4— [[2- (p-tolyl) benzoyl] amino] benzanilide
参考例 108で得られた 4 _アミノー N_メチル _ 2' - (1—ピロリジニル 4_Amino-N_methyl_2 '-(1-pyrrolidinyl) obtained in Reference Example 108
) ベンズァニリドと 2_ (p—トリル） 安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操 作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 78. 6 %であった。 The same operation as in Example 1 was carried out using benzanilide and 2_ (p-tolyl) benzoic acid, and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound. The yield was 78.6%.
m. p. ： 1 13- 114 °C 実施例 8 m.p .: 1 13-114 ° C Example 8
N—メチル __4—— [ [2 - (4一プロピルフエニル） _ベンゾィル ]—ァミノ] - 2 '一 （1—ピロリジニル） ベンズァニリド N—Methyl __4—— [[2- (4-Propylphenyl) _benzoyl] —amino ”-2 'One (1-pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 1 0 8で得られた 4 _アミノー N—メチル— 2'— ( 1—ピロリジニル ) ベンズァニリドと 2— (4_プロピルフエニル） 安息香酸とを用い、 実施例 1 と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収 率は 8 2. 8 %であった。  Using 4_amino-N-methyl-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in Reference Example 108 and 2- (4_propylphenyl) benzoic acid, the same operation as in Example 1 was performed. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound. The yield was 82.8%.
m. p. ： 1 6 8 - 1 6 9 °C 実施例 9 m. p .: 16 8-16 9 ° C Example 9
4— [ [2 - (4一フルオロフェニル） ベンゾィル] ァミノ] —N—メチルー 2 '一 （ 1 _ピロリジニル） ベンズァニリド  4 — [[2- (4-Monophenyl) benzoyl] amino] —N-methyl-2 ′-(1_pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 1 0 8で得られた 4ーァミノ—N—メチルー 2' - ( 1—ピロリジニル ) ベンズァニリドと 2— （4—フルオロフェニル） 安息香酸とを用い、 実施例 1 と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収 率は 8 1. 3 %であった。  Using 4-amino-N-methyl-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in Reference Example 108 and 2- (4-fluorophenyl) benzoic acid, the same operation as in Example 1 was performed to obtain acetic acid. Recrystallization from ethyl hexane gave the title compound. The yield was 81.3%.
m. p. ： 1 34. 5 - 1 3 6. 5。C 実施例 1 0 m. p .: 1 34.5-1 36.5. C Example 10
N_メチル_ 2'— ( 1—ピロリジニル） — 4 _ [ [2 - [4 - (トリフルォロ メチル） フエニル] ベンゾィル] ァミノ] ベンズァニリド  N_Methyl_2 '— (1-pyrrolidinyl) —4 _ [[2- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] benzoyl] amino] benzanilide
参考例 1 0 8で得られた 4一アミノー N—メチル— 2'— （1 _ピロリジニル ) ベンズァニリドと 2— [4- (トリフルォロメチル） フエニル] 安息香酸とを 用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化 合物を得た。 収率は 8 6. 4%であった。  Using the 4-amino-N-methyl-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in Reference Example 108 and 2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] benzoic acid as in Example 1 The above procedure was followed by recrystallization from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound. The yield was 86.4%.
m. p. ： 1 34. 5 - 1 3 6 °C 実施例 1 1 m. p .: 134.5-13 36 ° C Example 11
N—メチル一 4— [ [2 - (4—メトキシフエ二ル） ベンゾィル] ァミノ] 一 2 '― (1—ピロリジニル） ベンズァニリド  N-Methyl-1-4-[[2- (4-Methoxyphenyl) benzoyl] amino] 1 2 '-(1-Pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 1 0 8で得られた 4 _アミノー N—メチルー 2'— ( 1—ピロリジニル ) ベンズァニリドと 2_ (4—メトキシフエニル） 安息香酸とを用い、 実施例 1 と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収 率は 81. 3 %であった。 4_amino-N-methyl-2 '-(1-pyrrolidinyl) obtained in Reference Example 108 ) The same operation as in Example 1 was performed using benzanilide and 2_ (4-methoxyphenyl) benzoic acid, and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound. The yield was 81.3%.
m. p. ： 1 14- 1 15 °C 実施例 12 m. p .: 114-115 ° C Example 12
N_メチル一 4_ C [2 - [4— (メチルチオ） フエニル] ベンゾィル] ァミノ ] - 2' - (1—ピロリジニル） ベンズァニリド  N_methyl-1 4_ C [2- [4- (methylthio) phenyl] benzoyl] amino]-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 108で得られた 4—ァミノ—N—メチルー 2' - (1—ピロリジニル ) ベンズァニリドと 2— [4一 （メチルチオ） フエニル] 安息香酸とを用い、 実 施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得 た。 収率は 83. 7%であった。  Using 4-amino-N-methyl-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in Reference Example 108 and 2- [4-1 (methylthio) phenyl] benzoic acid, the same operation as in Example 1 was performed. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound. The yield was 83.7%.
m. p. ： 137 - 138. 5°C 実施例 13 m. p .: 137-138.5 ° C Example 13
4- [ (2 ァミノ] —N—メチルー 2'— (1—ピロリ ジニル） ベンズァニリド 4-[(2amino) —N-methyl-2 '— (1-pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 108で得られた 4ーァミノ—N—メチル— 2'— （1—ピロリジニル ) ベンズァニリドと 2 _ベンジル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行 い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 72. 5%で めった。  Using 4-amino-N-methyl-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in Reference Example 108 and 2-benzylbenzoic acid, the same operation as in Example 1 was performed, and the reaction was repeated with ethyl acetate-hexane. Crystallized to give the title compound. The yield was 72.5%.
m. p. ： 177 - 178 °C 実施例 14 m. p .: 177-178 ° C Example 14
N, 5'—ジメチル一 4_ [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ] 一 2'— ( 1 - ピロリジニル） ベンズァニリド  N, 5'-Dimethyl-1-4 _ [(2-phenylbenzoyl) amino] -1-2 '-(1-Pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 1 1 5で得られた 4—ァミノ—N, 5'—ジメチルー 2'— （1一ピロ リジニル） ベンズァニリドと 2 _フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に 操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として 得た。 収率は 72. 5%であった。 Reference Example 11 Using 4-amino-N, 5'-dimethyl-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in 15 and 2-phenylphenylbenzoic acid, the same operation as in Example 1 was performed to obtain acetic acid. Recrystallized from ethyl hexane to give the title compound as amorphous powder Obtained. The yield was 72.5%.
I . R. (KB r ) v cm"1 ： 32 50, 1 630, 1 5 1 0, 1400， 1 320 実施例 1 5 I.R. (KBr) vcm " 1 : 32 50, 1 630, 150, 1400, 1320 Example 15
5'—クロ口一 N—メチル一 4一 C (2—フエニルベンゾィル） ァミノ] — 2'— ( 1 _ピロリジニル） ベンズァニリド  5'-chloro-N-methyl-41-C (2-phenylbenzoyl) amino] — 2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 1 1 6で得られた 4ーァミノ— 5'—クロ口— N—メチル—2'― ( 1 —ピロリジニル） ベンズァニリドと 2—フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と 同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率 は 72. 2 %であった。  Reference Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-5'-clo-mouth N-methyl-2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide obtained in 16 and 2-phenylbenzoic acid. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound. The yield was 72.2%.
m. . ： 1 75— 1 76. 5 °C 実施例 16 m. ..: 1 75—1 76.5 ° C Example 16
5'—メ卜キシ _N—メチル _4— [ (2 _フエ二ルペンゾィル） ァミノ] — 2' 5'—Methoxy _N—Methyl _4— [(2_Fenrylpenzyl) amino] — 2 '
- (1一ピロリジニル） ベンズァニリド -(1-pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 1 1 7で得られた 4—ァミノ— N—メチル— 5'—メトキシ _ 2'— ( Reference Example 1 4-amino-N-methyl-5'-methoxy_2'- obtained in 17
1—ピロリジニル） ベンズァニリドと 2—フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1 と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収 率は 59. 7 %であった。 1-Pyrrolidinyl) Using benzanilide and 2-phenylbenzoic acid, the same operation as in Example 1 was performed, and recrystallization from ethyl acetate-hexane gave the title compound. The yield was 59.7%.
m. p. ： 209— 2 10で 実施例 1 7 m. p .: 209-210 Example 17
N—メチルー 4— [ (2 _フエ二ルペンゾィル） ァミノ] — 2'— （1一ピロリ ジニル） 一 5'— （トリフルォロメチル） ベンズァニリ ド  N-Methyl- 4— [(2 phenylphenol) amino] — 2 '— (1-Pyrrolidinyl) 1 5'— (Trifluoromethyl) benzanilide
参考例 1 1 8で得られた 4—ァミノ— N_メチル— 2' _ (1—ピロリジニル ) — 5'—トリフルォロメチルべンズァ二リ ドと 2—フェニル安息香酸とを用い 、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物 を得た。 収率は 72. 5%であった。 m. p 90 91°C 実施例 18 Reference Example 1 Example using 4-amino-N_methyl-2 '_ (1-pyrrolidinyl) -5'-trifluoromethylbenzanilide obtained in 18 and 2-phenylbenzoic acid. The same operation as in 1 was performed, and recrystallization from ethyl acetate-hexane gave the title compound. The yield was 72.5%. m.p 90 91 ° C Example 18
N—メチルー 2' (1一ピロリジニル） -4- [ (トリルァセチル) ァミノ] ベンズァニリド  N-methyl-2 '(1-pyrrolidinyl) -4- [(tolylacetyl) amino] benzanilide
参考例 108でで得られた 4—ァミノ— N—メチル— 2 ' _ ( 1—ピロリジニ ル） ベンズァニリドとトリル酢酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸 ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得た。 収率は 65 . 4%であった。  Using 4-amino-N-methyl-2 '_ (1-pyrrolidinyl) benzanilide and tolylacetic acid obtained in Reference Example 108, the same operation as in Example 1 was performed, and recrystallization from ethyl acetate-hexane was performed. The title compound was obtained as an amorphous powder. The yield was 65.4%.
I . R. (KB r ) v cm-1 ： 3300, 2970, 1 665, 1640， 1 600, 1535, 1500, 1360, 1310 実施例 19 I.R. (KBr) vcm- 1 : 3300, 2970, 1665, 1640, 1600, 1535, 1500, 1360, 1310 Example 19
N—ェチル _4— [ (2—フエ二 ァミノ] —2'— (1—ピロリ ジニル） ベンズァニリド  N—Ethyl _4— [(2-Fenyamino) —2'— (1-Pyrrolidinyl) benzanilide
参考例 109得られた 4ーァミノ— N—ェチル _ 2'— (1—ピロリジニル） ベンズァニリドと 2—フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い 、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 65. 6%であ つた。  Reference Example 109 Using the obtained 4-amino-N-ethyl_2 '-(1-pyrrolidinyl) benzanilide and 2-phenylbenzoic acid, the same operation as in Example 1 was carried out, and the product was recrystallized from ethyl acetate-hexane. The title compound was obtained. The yield was 65.6%.
m. p. ： 149 - 150. 5 実施例 20 m. p .: 149-15.5 Example 20
4—— [ (2—フエ二 ァミノ] 一— 2'—ピペリジノベンズァニリド 参考例 105で得られた 4—アミノー 2'—ピペリジノベンズァニリドと 2— フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサ ンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 83. 8%であった。  4—— [(2-Fenidamino) 1—2′—piperidinobenzanilide 4-amino-2′-piperidinobenzanilide obtained in Reference Example 105 and 2-phenylbenzoic acid The title compound was obtained by recrystallization from ethyl acetate-hexane using the same procedure as in Example 1. The yield was 83.8%.
m. p. ： 120- 121. 5で 実施例 2 4— (ベンゾィルァミノ） 一 N—メチル一 2'—ピペリジノベンズァニリド 参考例 1 1 0で得られた 4—アミノー N—メチルー 2'—ピペリジノベンズァ ニリドとべンゾイルク口リドとを用い、 実施例 2と同様に操作を行い、 酢酸ェチ ルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得た。 収率は 7 8. 2 %であった。 mp: 120-121.5 in Example 2 4- (benzoylamino) 1 N-methyl-1 2'-piperidinobenzanilide Reference Example 11 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzanilide obtained in 10 The same operation as in Example 2 was carried out and recrystallized from ethyl acetate / hexane to obtain the title compound as an amorphous powder. Yield was 78.2%.
I . R. (KB r ) v cm"1 ： 3 1 0 0, 2 94 0, 1 6 3 0, 1 6 0 5, 1 5 3 0, 1 5 0 0, 1 3 8 0, 1 3 2 5 実施例 2 2 I. R. (KB r) v cm " 1 : 3 1 0 0, 2 94 0, 1 6 3 0, 1 6 0 5, 1 5 3 0, 1 5 0 0, 1 3 8 0, 1 3 2 5 Example 2 2
N—メチルー 2 ' —ピペリジノ一 4— (トルオイルァミノ） ベンズァニリド N-Methyl-2'-piperidino 4- (toluoylamino) benzanilide
参考例 1 1 0で得られた 4—アミノー N—メチルー 2'—ピペリジノベンズァ 二リドとトルオイルクロリドとを用い、 実施例 2と同様に操作を行い、 酢酸ェチ ルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 7 2. 5 %であった。 m. p. ： 1 9 0 - 1 9 1 °C 実施例 2 3  Reference Example 11 The same operation as in Example 2 was performed using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzalide and toluoyl chloride obtained in 10 to obtain a mixture of ethyl acetate and hexane. Recrystallization afforded the title compound. The yield was 72.5%. m. p .: 190-191 ° C Example 23
N—メチルー 4 _ [ (4 - t e r t—ブチルベンゾィル） ァミノ] — 2'—ピぺ リジノベンズァニリド  N-methyl-4 _ [(4-tert-butylbenzoyl) amino] — 2'-pyridinobenzanilide
参考例 1 1 0で得られた 4_アミノー N—メチル _ 2 '—ピペリジノベンズァ 二リドと 4— t e r t—ブチルベンゾイルクロリドとを用い、 実施例 2と同様に 操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 8 0 . 5 %であった。  Reference Example 11 Using 4_amino-N-methyl_2'-piperidinobenzallide obtained in 10 and 4-tert-butylbenzoyl chloride, the same operation as in Example 2 was carried out to obtain ethyl acetate. Recrystallization from hexane gave the title compound. The yield was 80.5%.
m. p. ： 1 8 7— 1 8 8。C 実施例 24 m. p .: 187-18. C Example 24
4一 [ (2 _フルォ口べンゾィル） ァミノ] 一 N—メチルー 2'—ピペリジノべ ンズァニリド  4-1-[(2_fluorobenzoyl) amino] -1-N-methyl-2'-piperidinobenzanilide
参考例 1 1 0で得られた 4ーァミノ— N—メチル— 2'—ピペリジノベンズァ ニリドと 2—フルォロベンゾイルクロリドとを用い、 実施例 2と同様に操作を行 い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 69. 1 %で あった。 Reference Example 11 The same operation as in Example 2 was performed using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzanilide and 2-fluorobenzoyl chloride obtained in 110. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound. The yield was 69.1%.
m. p. ： 177 - 178 °C 実施例 25 m. p .: 177-178 ° C Example 25
N—メチル一2'—ピペリジノ— 4— [ [2— （トリフルォロメチル） ベンゾィ ル] ァミノ] ベンズァニリド  N-Methyl-1-2'-piperidino-4-[[2- (Trifluoromethyl) benzoyl] amino] benzanilide
参考例 1 10で得られた 4ーァミノ— N—メチル— 2 '—ピペリジノベンズァ 二リドと 2— (トリフルォロメチル） ベンゾイルク口リドとを用い、 実施例 2と 同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率 は 85. 8 %であった。  Reference Example 1 The same operation as in Example 2 was carried out using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzalilide obtained in 10 and 2- (trifluoromethyl) benzoyl oxalate. This was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound. The yield was 85.8%.
m. p. ： 185 - 186 °C 実施例 26 m. p .: 185-186 ° C Example 26
4— [ (2—メトキシベンゾィル） ァミノ] —N—メチル一 2'—ピペリジノべ ンズァニリド 4— [(2-Methoxybenzoyl) amino] —N-methyl-1 2'-piperidinobenzoanilide
参考例 1 10で得られた 4—ァミノ—N—メチル _ 2'—ピペリジノベンズァ ニリドと 2—メトキシベンゾイルクロリ ドとを用い、 実施例 2と同様に操作を行 レ 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得た。 収 率は 80. 6%であった。  Reference Example 1 The same operation as in Example 2 was performed using 4-amino-N-methyl_2'-piperidinobenzanilide and 2-methoxybenzoyl chloride obtained in 10 to obtain ethyl acetate-hexane. Further recrystallization gave the title compound as amorphous powder. The yield was 80.6%.
I . R. (KB r ) V cm"1 ： 3350, 2940, 1675, 1640, 1 600, 1530, 1360, 1320, 1230 実施例 27 I.R. (KBr) Vcm " 1 : 3350, 2940, 1675, 1640, 1600, 1530, 1360, 1320, 1230 Example 27
N—メチル一 4— [ (2—フエノキシベンゾィル） ァミノ] —2'—ピペリジノ ベンズァニリド N-Methyl-1-4-((2-phenoxybenzoyl) amino) —2'-piperidino benzanilide
参考例 1 10で得られた 4—アミノー N—メチル _ 2'—ピペリジノベンズァ 二リドと 2—フエノキシ安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸 ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 72. 2%であった。 m. p . 156. 5 - 157. 5°C 実施例 28 Reference Example 1 Using 4-amino-N-methyl_2'-piperidinobenzallide obtained in 10 and 2-phenoxybenzoic acid, the same operation as in Example 1 was carried out, and ethyl acetate-hexane was used. Recrystallization afforded the title compound. The yield was 72.2%. m.p. 156.5-157.5 ° C Example 28
4一 [ (2—べンジロキシベンゾィル） ァミノ] 一 N—メチル一 2'—ピベリジ ノベンズァニリド  4 1 [(2-benzyloxybenzoyl) amino] 1 N-methyl-1 2'-piberidi novenzanilide
参考例 1 10で得られた 4ーァミノ— N—メチル _ 2 ' —ピペリジノベンズァ 二リドと 2—べンジロキシ安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢 酸エヂルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 74. 2%であった m. p. ： 203-205 °C 実施例 29  Reference Example 1 Using 4-amino-N-methyl_2'-piperidinobenzalidide obtained in 10 and 2-benzyloxybenzoic acid, the same operation as in Example 1 was carried out to elute acetate. Recrystallization from hexane gave the title compound. The yield was 74.2% m.p .: 203-205 ° C Example 29
4 - [ (2—ヒドロキシベンゾィル） ァミノ] —N—メチルー 2'—ピペリジノ ベンズァニリド  4-[(2-Hydroxybenzoyl) amino] -N-methyl-2'-piperidino benzanilide
実施例 28で得られた 4— [ (2—ベンジロキシベンゾィル） ァミノ] — N —メチル一 2、ーピペリジノベンズァニリ ド 0. 75 gをメタノール 20 OmL 中、 10%パラジウム一炭素触媒 0. 1 g存在下常温で接触還元した。 反応終了 後、 触媒を除去し、 濃縮乾固した。 濃縮残渣を酢酸ェチルーへキサンより再結晶 し表題化合物 0. 38 g (収率 60. 6 %) を得た。  0.45 g of 4-[(2-benzyloxybenzoyl) amino] -N-methyl-1,2-piperidinobenzanilide obtained in Example 28 was added to 10% palladium hydroxide in 20 mL of methanol. The catalytic reduction was carried out at room temperature in the presence of 0.1 g of a carbon catalyst. After the completion of the reaction, the catalyst was removed and concentrated to dryness. The concentrated residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 0.38 g (yield: 60.6%) of the title compound.
m. p. ： 249-252 °C 実施例 30 m.p .: 249-252 ° C Example 30
N—メチル—4一 [ [2— （メチルチオ） ベンゾィル] ァミノ] 一 2'—ピペリ ジノベンズァニリド  N-methyl-4-[[2- (methylthio) benzoyl] amino] -1'-piperidinobenzanilide
参考例 1 10で得られた 4—ァミノ— N—メチル— 2'—ピペリジノベンズァ 二リドと 2— （メチルチオ） 安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 79. 6%であつ た。  Reference Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzalide and 2- (methylthio) benzoic acid obtained in 10 to obtain ethyl acetate. Recrystallization from hexane gave the title compound. The yield was 79.6%.
m. p. ： 207-208 °C 実施例 31 mp: 207-208 ° C Example 31
N—メチルー 4_ [ (4—ニトロべンゾィル） ァミノ] —2'—ピペリジノベン ズァニリド  N-methyl- 4_ [(4-nitrobenzoyl) amino] —2'-piperidinoben zanilide
参考例 1 10で得られた 4—ァミノ _N—メチルー 2'—ピペリジノベンズァ ニリドと 4—ニトロべンゾイルクロリドとを用い、 実施例 2と同様に操作を行い 、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 76. 6%であ つた。  Reference Example 1 Using 4-amino-3-N-methyl-2'-piperidinobenzanilide obtained in 10 and 4-nitrobenzoyl chloride, the same operation as in Example 2 was performed, and ethyl acetate-hexane was used. Recrystallization afforded the title compound. The yield was 76.6%.
m. p. ： 237 -238 °C 実施例 32 m.p .: 237 -238 ° C Example 32
4 - [ (4—ァミノべンゾィル） ァミノ] _N_メチル一 2 ' —ピペリジノベン ズァニリド  4-[(4-aminobenzyl) amino] _N_methyl-1 2 '—piperidinoben zanilide
実施例 3 1で得られた N_メチル _ 4— [ (4—ニトロべンゾィル） ァミノ ] _ 2'—ピペリジノベンズァニリ ドを用い、 参考例 105と同様に操作を行い 、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 82. 5%であ つた。  Using N_methyl_4-[(4-nitrobenzoyl) amino] _2'-piperidinobenzanilide obtained in Example 31, the same operation as in Reference Example 105 was carried out to obtain ethyl acetate. Recrystallization from hexane gave the title compound. The yield was 82.5%.
m. p. ： 149- 150 °C 実施例 33 m.p .: 149-150 ° C Example 33
N—メチル _4— [ (3—フエニルプロピオニル） ァミノ] 2'—ピペリジノ ベンズァニリド  N-methyl _4— [(3-phenylpropionyl) amino] 2'-piperidino benzanilide
参考例 1 10で得られた 4ーァミノ—N—メチルー 2'—ピペリジノベンズァ 二リドと 2—フエニルプロピオン酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢 酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得た。 収率は 6 5. 6%であった。  Reference Example 1 Using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzalide obtained in 10 and 2-phenylpropionic acid, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain ethyl acetate-hexane. Further recrystallization gave the title compound as amorphous powder. The yield was 65.6%.
I . R. (KB r ) v cm-1 ： 3430, 1630, 1500， 1450, 1 380, 1090 実施例 34 I.R. (KBr) vcm- 1 : 3430, 1630, 1500, 1450, 1380, 1090 Example 34
N—メチルー 4_ [ (4一フエ二ルブチリル） ァミノ] ー 2'—ピペリジノベン ズァエリド  N-methyl-4_ [(4-phenylbutyryl) amino] -2'-piperidinoben zaeryd
参考例 1 10で得られた 4—ァミノ— N—メチルー 2 '—ピペリジノベンズァ 二リドと 4_フエニル酪酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチル —へキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 68. 0%であった。  Reference Example 1 The same operation as in Example 1 was performed using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzalidide obtained in 10 and 4_phenylbutyric acid to obtain ethyl acetate-hexane. Recrystallization afforded the title compound. The yield was 68.0%.
m. p. ： 141 - 142 °C 実施例 35 m. p .: 141-142 ° C Example 35
N—メチル一 4—— [ (5—フエニルバレリル）—ァミノ] —2'—ピペリジノベン
Figure imgf000079_0001
N-methyl-1-4-[(5-phenylvaleryl) -amino] —2'-piperidinoben
Figure imgf000079_0001
二リドと 5—フエ二ル吉草酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチ ルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 70. 0%であった。 m. p. ： 144- 145 °C 実施例 36 The same operation as in Example 1 was carried out using 2-lide and 5-phenylvaleric acid, and recrystallized from ethyl hexane acetate to obtain the title compound. The yield was 70.0%. m.p .: 144-145 ° C Example 36
N_メチル _4一 [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ] 一 2'—ピペリジノべ ンズァニリド  N_Methyl _4-1-[(2-phenylbenzoyl) amino] -1 2'-Piperidinobenzanilide
参考例 1 10で得られた 4—ァミノ— N—メチル— 2'—ピペリジノベンズァ 二リドと 2—フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェ チルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 83. 5%であった。 m. p. : 208— 209  Reference Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzalidide obtained in 10 and 2-phenylbenzoic acid to obtain ethyl acetate. Recrystallization from hexane gave the title compound. The yield was 83.5%. m.p .: 208—209
Ή-Ν. M. R. (CDC 13) (5 : 1. 46 - 1. 65 (6 H, m) , 2. 3 7-2. 52 (2Η, m) , 2. 63— 2. 85 (2H， m) , 3. 47 (3H ， s) , 6. 86-7. 77 (17 H, m) Ή-Ν. MR (CDC 1 3 ) (5: 1.46-1.65 (6 H, m), 2. 3 7-2. 52 (2 Η, m), 2.63-2.85 (2H , M), 3.47 (3H, s), 6.86-7.77 (17 H, m)
I . R. (KB r ) v c m : 2940, 1640， 1600, 1530, 14 90， 1410, 1370, 1320 実施例 37 I. R. (KB r) vcm: 2940, 1640, 1600, 1530, 1490, 1410, 1370, 1320 Example 37
N—メチル— 2 ' —ピペリジノ _4一 [ [2 - (p—トリル） ベンゾィル] アミ ノ] ベンズァニリド  N—methyl—2'—piperidino _4-[[2- (p-tolyl) benzoyl] amino] benzanilide
参考例 1 10で得られた 4—ァミノ—N—メチル—2'—ピペリジノベンズァ 二リドと 2— （p—トリル） 安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得た。 収率は Reference Example 1 Using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzalilide obtained in 10 and 2- (p-tolyl) benzoic acid, the same operation as in Example 1 was performed. The crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound as amorphous powder. The yield is
41. 7 %であった。 41.7%.
Ή-Ν. M. R. (CDC 13) 5 : 1. 40— 1. 85 (6H, m) , 2. 2Ή-Ν. MR (CDC 1 3 ) 5: 1.40—1.85 (6H, m), 2.2
0-2. 50 (2H, m) , 2. 35 (3H， s) , 2, 65 - 2. 90 (2Η ， m) ， 3. 45 (3H, s ) ， 6. 80 - 6. 94 (4H， m) ， 6. 98 (0-2.50 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2, 65-2.90 (2 (, m), 3.45 (3H, s), 6.80-6.94 ( 4H, m), 6.98 (
1 H, t, J = 7. 0Hz) ， 7. 09 - 7. 36 (8 H， m) , 7. 38— 7 . 56 (3H, m) , 7. 83 ( 1 H， d, J = 7. 0Hz) 1 H, t, J = 7.0 Hz), 7.09-7.36 (8 H, m), 7.38—7.56 (3H, m), 7.83 (1 H, d, J = 7.0 Hz)
I . R. (KB r ) レ cm- ' : 3400， 2925, 1680, 1620, 1 5 I. R. (KB r) cm cm- ': 3400, 2925, 1680, 1620, 15
95， 1520, 1490, 1400, 1360, 1320 実施例 38 95, 1520, 1490, 1400, 1360, 1320 Example 38
4— C [2 - (4_ェチルフエニル） ベンゾィル] ァミノ] —N—メチルー 2' ーピペリジノベンズァニリド  4—C [2- (4_ethylphenyl) benzoyl] amino ”—N-methyl-2'-piperidinobenzanilide
参考例 1 10で得られた 4—ァミノ— N—メチル _ 2'—ピペリジノベンズァ 二リドと 2— (4—ェチルフエニル） 安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作 を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得た 。 収率は 80. 8 %であった。  Reference Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-N-methyl_2'-piperidinobenzallide obtained in 10 and 2- (4-ethylphenyl) benzoic acid, The crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound as amorphous powder. The yield was 80.8%.
I . R. (KB r ) レ cm- 2930, 1665, 1630, 1 580, 1 I.R. (KB r) レ cm- 2930, 1665, 1630, 1 580, 1
515, 1490, 1370, 1315 実施例 39 515, 1490, 1370, 1315 Example 39
4一 C [2— (4—フルオロフェニル） ベンゾィル] ァミノ] — N—メチル一 2 'ーピペリジノベンズァニリド  4-C [2- (4-fluorophenyl) benzoyl] amino] — N-methyl-1 2'-piperidinobenzanilide
参考例 1 10で得られた 4ーァミノ—N—メチル— 2' - 二リドと 2— (4—フルオロフェニル） 安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操 作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得 た。 収率は 70. 4%であった。 Reference Example 1 4-amino-N-methyl-2'- obtained in 10 The same operation as in Example 1 was carried out using dilide and 2- (4-fluorophenyl) benzoic acid, and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound as an amorphous powder. The yield was 70.4%.
I . R. (KB r ) y cm-1 ： 2930, 1630, 1 600, 1530, 1 515, 1495, 1365, 1325 実施例 40 I.R. (KBr) ycm- 1 : 2930, 1630, 1600, 1530, 1515, 1495, 1365, 1325 Example 40
N, 3'—ジメチル _ 2'—ピペリジノ— 4— (トルオイルァミノ） ベンズァニリ _F  N, 3'—Dimethyl _ 2'—Piperidino— 4— (Toluoylamino) Benzanili _F
参考例 1 1 9で得られた 4— Tミノ— N， 3'—ジメチル— 2'—ピペリジノ ベンズァニリドとトルオイルクロリドとを用い、 実施例 2と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得た。 収率は 76. 9 %であった。  Reference Example 11 The same operation as in Example 2 was carried out using 4-Tamino-N, 3'-dimethyl-2'-piperidino benzanilide and toluoyl chloride obtained in 19, and re-formed from ethyl acetate-hexane. Crystallization gave the title compound as an amorphous powder. The yield was 76.9%.
I . R. (KB r ) v cm-1 ： 3280, 2925, 1620， 1520, 1 375, 1315, 1250 実施例 41 I.R. (KBr) vcm- 1 : 3280, 2925, 1620, 1520, 1375, 1315, 1250 Example 41
5'—フルオロー N—メチル _2 '—ピペリジノ一 4— (トルオイルァミノ） ベン ズァニリド  5'-Fluoro N-methyl_2'-Piperidino 4- (toluoylamino) benzanilide
参考例 120で得られた 4—ァミノ— 5'—フルオロー N—メチルー 4—ニト ロー 2'—ピペリジノベンズァニリ ドとトルオイルクロリドとを用い、 実施例 2 と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉 末として得た。 収率は 82. 2%であった。  Using 4-amino-5'-fluoro-N-methyl-4-nitro 2'-piperidinobenzanilide and toluoyl chloride obtained in Reference Example 120, the same operation as in Example 2 was performed, The crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound as amorphous powder. The yield was 82.2%.
I . R. (KB r ) v cm"1 ： 3290, 2945, 1640, 1605, 1 630, 1610, 1370， 1325 実施例 42 I.R. (KBr) vcm " 1 : 3290, 2945, 1640, 1605, 1630, 1610, 1370, 1325 Example 42
N—メチルー 2'—ピペリジノ一4 _ (トリルァセチルァミノ） ベンズァニリド 参考例 1 10で得られた 4—ァミノ— N—メチルー 2' - 二リ ドとトリル酢酸クロリ ドとを用い、 実施例 2と同様に操作を行い、 酢酸ェチ ルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 95. 6%であった。 m. p. ： 155- 156 °C 実施例 43 N-methyl-2'-piperidino-14_ (tolylacetylamino) benzanilide Reference Example 1 4-amino-N-methyl-2'- obtained in 10 The same operation as in Example 2 was carried out using 2lide and tolylacetic chloride, and recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound. The yield was 95.6%. mp: 155-156 ° C Example 43
N_メチル一 2'—ピペリジノ— 4— (p—トリルァセチルァミノ） ベンズァニ U F  N_Methyl-1 2'—piperidino— 4— (p—tolylacetylamino) benzani U F
参考例 1 10で得られた 4—ァミノ—N—メチルー 2'—ピペリジノベンズァ 二リ ドと P—トリル酢酸クロリ ドとを用い、 実施例 2と同様に操作を行い、 酢酸 ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 81. 8%であった。 m. p. : 179. 5— 181 °C 実施例 44  Reference Example 1 The same operation as in Example 2 was carried out using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzallide obtained in 10 and P-tolylacetic chloride to obtain ethyl acetate. Recrystallization from hexane gave the title compound. The yield was 81.8%. m.p .: 179.5—181 ° C Example 44
4— [ (2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] —N—メチルー 2 ' —ピベリジ ノベンズァニリド  4 — [(2-Chlorophenyl) acetylamino] —N—methyl-2′—piberidi novenzanilide
参考例 1 10で得られた 4一アミノー N—メチルー 2'—ピペリジノベンズァ 二リドと 2—クロ口フエニル酢酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸 ェチル—へキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 86. 2%であった。 m. p. : 217— 218。C 実施例 45  Reference Example 1 Using the 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzallide obtained in 10 and 2-chlorophenylphenylacetic acid, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain ethyl acetate-hexane. Further recrystallization afforded the title compound. The yield was 86.2%. m. p .: 217—218. C Example 45
N—メチルー 2 ' —ピベリジノー 4— [ [2- (トリフルォロメチル） フエニル ] ァセチルァミノ] ベンズァニリド  N—Methyl-2′—Piberidino 4 — [[2- (Trifluoromethyl) phenyl] acetylamino] benzanilide
参考例 1 10で得られた 4—ァミノ—N—メチル— 2'—ピペリジノベンズァ 二リドと 2_ (トリフルォロメチル） フエニル酢酸とを用い、 実施例 1と同様に 操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 74 . 7%であった。  Reference Example 1 The same operation as in Example 1 was performed using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzalide obtained in 10 and 2_ (trifluoromethyl) phenylacetic acid. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave the title compound. The yield was 74.7%.
m. p. : 220-221 °C 実施例 46 mp: 220-221 ° C Example 46
4- [ (2—メトキシフエニル） ァセチルァミノ] —N—メチル— 2 ' —ピペリ ジノベンズァニリド  4-[(2-Methoxyphenyl) acetylamino] —N—methyl—2 '—piperidinobenzanilide
参考例 1 10で得られた 4—ァミノ—N—メチルー 2'—ピペリジノベンズァ 二リドと 2—メトキシフエ二ル酢酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢 酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 84. 3%であった m. p. ： 193 - 194°C 実施例 47  Reference Example 1 Using 4-amino-N-methyl-2'-piperidinobenzallide obtained in 10 and 2-methoxyphenylacetic acid, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain ethyl acetate. Recrystallization from hexane gave the title compound. The yield was 84.3% m.p .: 193-194 ° C Example 47
N_メチル _ 2'—ピペリジノ— 4— [ [4一 （チオメチル） フエニル] ァセチ ルァミノ] ベンズァニリド  N_Methyl _ 2'-piperidino-4-[[4- (thiomethyl) phenyl] acetylamino] benzanilide
参考例 1 10で得られた 4—アミノー N—メチル _ 2 ' —ピペリジノベンズァ 二リドと 4一 （チオメチル） フエニル酢酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行 レ 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 74. 3%で あった。  Reference Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-N-methyl_2'-piperidinobenzarylide obtained in 10 and 41- (thiomethyl) phenylacetic acid. Recrystallization from hexane gave the title compound. The yield was 74.3%.
m. p. ： 178- 179 °C 実施例 48 m.p .: 178-179 ° C Example 48
N—メチル— 4— C (2—ニトロフエニル） ァセチルァミノ] ー2'—ピベリジ  N—Methyl—4—C (2-nitrophenyl) acetylamino] -2′—Piberidi
二 U F  Two U F
参考例 1 10で得られた 4 _アミノー N—メチル— 2 ' —ピペリジノベンズァ 二リドと 2—ニトロフエニル酢酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸 ェチル—へキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 80. 3%であった。 m. p. ： 250-251 °C 実施例 49  Reference Example 1 The same operation as in Example 1 was performed using 4_amino-N-methyl-2′-piperidinobenzalide and 2-nitrophenylacetic acid obtained in 10 to obtain ethyl acetate-hexane. Recrystallization afforded the title compound. The yield was 80.3%. m.p .: 250-251 ° C Example 49
4 - [ (2—ァミノフエニル） ァセチルァミノ] — N—メチル _ 2'—ピベリジ  4-[(2-aminophenyl) acetylamino] — N-methyl _ 2'—piberidi
'ニリド塩酸塩 実施例 48で得られた N—メチル—4 _ [ (2—ニトロフエニル） ァセチル ァミノ] 一 2 ' —ピペリジノベンズァニリ ドを用い、 参考例 105と同様に操作 を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し 4 _ [ (2—ァミノフエニル） ァセ チルァミノ] _N—メチル—2'—ピペリジノベンズァニリ ドを得た。 収率は 6 3. 3%であった。 '' Nilide hydrochloride Using N-methyl-4 _ [(2-nitrophenyl) acetylamino] 1-2′-piperidinobenzanilide obtained in Example 48, the same operation as in Reference Example 105 was carried out to obtain ethyl acetate-hexane. Further recrystallization gave 4 _ [(2-aminophenyl) acetylamino] _N-methyl-2'-piperidinobenzanilide. The yield was 63.3%.
m. p . ： 163. 5— 10 ΰ。し m. p .: 163.5-5—. I
得られた 4一 [ (2—ァミノフエニル） ァセチルァミノ] — Ν—メチル— 2' —ピペリジノベンズァニリド 0. 42 gを酢酸ェチル 6 OmLに溶解し、 氷冷下 、 4 N塩酸一酢酸ェチル 2 mLを加えた。 析出した沈殿を濾過し、 酢酸ェチルで 洗浄することで表題化合物の 4一 [ ( 2 _ァミノフエ二ル） ァセチルァミノ] ― N—メチル— 2'—ピペリジノベンズァニリ ド塩酸塩 0. 44 g (収率 97. 7 %) を得た。  Dissolve 0.42 g of the obtained 4-[(2-aminophenyl) acetylamino] -Ν-methyl-2'-piperidinobenzanilide in 6 OmL of ethyl acetate, and add 4 N hydrochloric acid monoacetic acid under ice-cooling. 2 mL of ethyl was added. The deposited precipitate was filtered and washed with ethyl acetate to give the title compound 4-[(2-aminophenyl) acetylamino] -N-methyl-2'-piperidinobenzanilide hydrochloride 0.44 g (Yield 97.7%).
m. p. : 176— 179。C 実施例 50 m. p .: 176—179. C Example 50
4— [ (2——ビフエニル） ァセチルァミノ] — N—メチル一 2' __ピペリジノべ
Figure imgf000084_0001
4— [(2-—biphenyl) acetylamino] — N-methyl-1 2 '__piperidinobe
Figure imgf000084_0001
二リドと 2—ビフエニル酢酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチ ルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 84. 7%であった。 The same operation as in Example 1 was carried out using 2-lide and 2-biphenylacetic acid, and recrystallized from ethyl hexane acetate to obtain the title compound. The yield was 84.7%.
m. p. ： 158- 159 °C 実施例 51 m.p .: 158-159 ° C Example 51
N—ペンチルー 2'—ピベリジノー 4一 （トルオイルァミノ） ベンズァニリド 参考例 1 1 1で得られた 4ーァミノ—N—ペンチルー 2'—ピペリジノベンズ ァニリドとトルオイルクロリドとを用い、 実施例 2と同様に操作を行い、 酢酸ェ チルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得た。 収率は 96. 4%であった。  N-Pentyl-2'-piberidino 41- (toluoylamino) benzanilide Reference Example 11 The same operation as in Example 2 was carried out using 4-amino-N-pentyl-2'-piperidinobenzanilide obtained in 1-11 and toluoyl chloride. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound as amorphous powder. The yield was 96.4%.
I . R. (KB r ) v cm-1 ： 3290, 2930, 1625, 1600, 1 530, 1410, 320 実施例 52 I.R. (KBr) vcm- 1 : 3290, 2930, 1625, 1600, 1 530, 1410, 320 Example 52
N—メチルー 2 '一 (2—メチルピペリジノ） 一 4一—（トルオイルアミ  N-Methyl-2'-I (2-Methylpiperidino) 1-41-
ズァニリド Zanylide
参考例 133で得られた 4—ァミノ— N—メチルー 2'— （2—メチルピペリ ジノ） ベンズァニリドとトルオイルクロリドとを用い、 実施例 2と同様に操作を 行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得た。 収率は 86. 7%であった。  Using 4-amino-N-methyl-2 '-(2-methylpiperidino) benzanilide and toluoyl chloride obtained in Reference Example 133, the same operation as in Example 2 was performed, and the product was recrystallized from ethyl acetate-hexane. The title compound was obtained as an amorphous powder. The yield was 86.7%.
I . R. (KB r ) v cm"1 ： 3190, 2940, 1630, 1600， 1 530， 1380, 1325 実施例 53 I.R. (KBr) vcm " 1 : 3190, 2940, 1630, 1600, 1530, 1380, 1325 Example 53
N—メチルー 2'— (3—メチルビペリジノ） —4一 （トルオイルァミノ） ベン ズァニリド  N-Methyl-2 '-(3-Methylbiperidino) -4-1 (toluoylamino) benzanilide
参考例 134で得られた 4—ァミノ— N—メチル— 2' - (3—メチルビペリ ジノ） ベンズァニリドとトルオイルクロリドとを用い、 実施例 2と同様に操作を 行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 94. 6% であった。  Using 4-amino-N-methyl-2 '-(3-methylbiperidino) benzanilide obtained in Reference Example 134 and toluoyl chloride, the same operation as in Example 2 was performed, and recrystallization from ethyl acetate-hexane was performed. The title compound was obtained. The yield was 94.6%.
m. p. ： 211 -212. 5 実施例 54 m. p .: 211-212. 5 Example 54
N_メチル—2'— （4—メチルビペリジノ） —4— (トルオイルァミノ） ベン ズァニリド  N_methyl-2'— (4-methylbiperidino) —4— (toluoylamino) benzanilide
参考例 135で得られた 4—ァミノ—N—メチル—2'— (4—メチルビペリ ジノ） ベンズァニリドとトルオイルクロリドとを用い、 実施例 2と同様に操作を 行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 59. 3% であった。  Using 4-amino-N-methyl-2 '-(4-methylbiperidino) benzanilide and toluoyl chloride obtained in Reference Example 135, the same operation as in Example 2 was carried out, and the product was recrystallized from ethyl acetate-hexane. The title compound was obtained. The yield was 59.3%.
m. p. : 214— 215" 実施例 55 mp: 214—215 " Example 55
N—メチル _ 2'— (4—メチルビペリジノ） — 4— [ (2—フエエルベンゾィ ル） ァミノ] ベンズァニリド  N-Methyl _ 2'— (4-Methylbiperidino) — 4— [(2-Fuelbenzoyl) amino] Benzanilide
参考例 1 35で得られた 4—ァミノ— N—メチル— 2' - (4—メチルビペリ ジノ） ベンズァニリドと 2—フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作 を行い、 酢酸ェチル—へキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得た 。 収率は 48. 2 %であった。  Reference Example 1 Using 4-amino-N-methyl-2 '-(4-methylbiperidino) benzanilide obtained in 35 and 2-phenylbenzoic acid, the same operation as in Example 1 was performed to obtain ethyl acetate. Recrystallization from xan gave the title compound as an amorphous powder. The yield was 48.2%.
I . R. (KB r ) v cm-1 ： 32 90, 2 920, 1 63 5， 1 600， 1 530, 1 500, 1 370, 1 320 実施例 56 I.R. (KBr) vcm- 1 : 32 90, 2920, 1635, 1600, 1530, 1500, 1370, 1320 Example 56
N—メチルー 2' _ (4—メチルビペリジノ） —4— [ [2— (p—トリル） ベ  N-methyl- 2 '_ (4-methylbiperidino) —4— [[2- (p—tolyl)
ァミノ] ベンズァニリド  Amino] Benzanilide
参考例 1 35で得られた 4ーァミノ _N_メチル— 2'— (4—メチルビペリ ジノ） ベンズァニリドと 2 _フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作 を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得た 。 収率は 57. 3 %であった。  Reference Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino_N_methyl-2 '-(4-methylbiperidino) benzanilide obtained in 35 and 2_phenylbenzoic acid, and the reaction was repeated with ethyl acetate-hexane. After crystallization, the title compound was obtained as an amorphous powder. The yield was 57.3%.
I . R. (KB r ) v cm-1 ： 329 5, 2920, 1 680， 1 62 0, 1 520, 1 500， 1375， 1 300 実施例 57 I.R. (KBr) vcm- 1 : 329 5, 2920, 1 680, 1620, 1 520, 1500, 1375, 1300 Example 57
N—メチル一 2'— （4—メチルビペリジノ） _4_ (トリルァセチルァミノ） ベンズァニリド  N-Methyl-1 2'- (4-Methylbiperidino) _4_ (Tolylacetylamino) benzanilide
参考例 1 35で得られた 4一アミノー N—メチル— 2'— (4—メチルピペリ ジノ） ベンズァニリ ドとトリル酢酸クロリドとを用い、 実施例 2と同様に操作を 行い、 酢酸ェチル—へキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得た。 収率は 50. 4%であった。  Reference Example 1 Using the 4-amino-N-methyl-2 '-(4-methylpiperidino) benzanilide and tolylacetic chloride obtained in 35, the same operation as in Example 2 was carried out to obtain ethyl acetate-hexane. Recrystallization afforded the title compound as amorphous powder. The yield was 50.4%.
I . R. (KB r ) v cm"1 ： 3260, 2920, 1 700, 1 62 5, 1 535, 1 500， 1380, 1310 実施例 58 I. R. (KB r) v cm " 1 : 3260, 2920, 1 700, 1 625, 1 535, 1500, 1380, 1310 Example 58
N—メチルー 2'— (4—フエ二ルビペリジノ） —4— (トルオイルァミノ） ベ ンズァニリ ド  N-methyl-2 '-(4-phenylbiperidino) -4- (toluoylamino) Benzanilide
参考例 136で得られた 4—ァミノ— Ν—メチルー 2' - (4—フエ二ルピぺ リジノ） ベンズァニリドとトルオイルクロリドとを用い、 実施例 2と同様に操作 を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 59. 3 %であった。  The same operation as in Example 2 was performed using 4-amino-dimethyl-2 -'- (4-phenylpyridino) benzanilide and toluoyl chloride obtained in Reference Example 136, and the reaction was carried out with ethyl acetate-hexane. Recrystallization afforded the title compound. The yield was 59.3%.
m. p. ： 214-215 °C 実施例 59 m.p .: 214-215 ° C Example 59
2' - (4—ヒドロキシピペリジノ） — N—メチル— 4— (トリルァセチルアミ ノ） ベンズァニリド  2 '-(4-Hydroxypiperidino) —N-methyl—4— (Tolylacetylamino) benzanilide
参考例 137で得られた 4 _アミノー 2' _ (4—ヒドロキシピペリジノ） ― N—メチルベンズァニリドとトリル酢酸クロリドとを用い、 実施例 2と同様に操 作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得 た。 収率は 74. 5 %であった。  Using 4_amino-2 ′ _ (4-hydroxypiperidino) -N-methylbenzanilide and tolylacetic chloride obtained in Reference Example 137, the same operation as in Example 2 was carried out to obtain ethyl acetate. Recrystallization from hexane gave the title compound as amorphous powder. The yield was 74.5%.
I . R. (KB r ) v cm-1 ： 3380, 3300, 2945, 1675, 1 635, 1595, 1525, 1500， 1380, 1320 実施例 60 I.R. (KBr) vcm- 1 : 3380, 3300, 2945, 1675, 1 635, 1595, 1525, 1500, 1380, 1320 Example 60
2' - (4—ヒドロキシピペリジノ） 一 N—メチル一 4— [ (2—フエニルベン  2 '-(4-Hydroxypiperidino) 1 N-methyl 1 4— [(2-phenylphenyl
ァミノ] ベンズァニリド  Amino] Benzanilide
参考例 137で得られた 4—ァミノ— 2' _ (4—ヒドロキシピペリジノ） 一 N—メチルベンズァニリドと 2 _フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に 操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として 得た。 収率は 62. 4%であった。  Using 4-amino-2 ′ _ (4-hydroxypiperidino) -1-N-methylbenzanilide obtained in Reference Example 137 and 2-phenylphenylbenzoic acid, the same operation as in Example 1 was performed, Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave the title compound as amorphous powder. The yield was 62.4%.
I . R. (KB r ) v cm"1 ： 3400, 2940， 1620， 1 595, 1 530, 1495, 1370, 1320 実施例 61 I. R. (KB r) v cm " 1 : 3400, 2940, 1620, 1595, 1 530, 1495, 1370, 1320 Example 61
2' - (4ーヒドロキシピペリジノ） — N—メチル _4_ [2— （p—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンズァニリド  2 '-(4-Hydroxypiperidino) — N-methyl _4_ [2- (p-tolyl) benzoyl] amino] benzanilide
参考例 137で得られた 4—ァミノ— 2'— （4—ヒドロキシピペリジノ） 一 4-Amino-2 '-(4-hydroxypiperidino) obtained in Reference Example 137
N—メチルベンズァニリドと 2— (p—トリル） 安息香酸とを用い、 実施例 1と 同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末 として得た。 収率は 48. 0%であった。 The same operation as in Example 1 was carried out using N-methylbenzanilide and 2- (p-tolyl) benzoic acid, and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound as an amorphous powder. The yield was 48.0%.
I . R. (KB r ) v cm"1 ： 3400, 2920, 1630, 1 595, 1I. R. (KB r) v cm " 1 : 3400, 2920, 1630, 1 595, 1
520, 1495, 1370, 1320 実施例 62 520, 1495, 1370, 1320 Example 62
2' _へキサメチレンィミノ— 4一 （トルオイルァミノ） ベンズァニリド  2 '_Hexamethyleneimino-41 (toluoylamino) benzanilide
参考例 107で得られた 4—アミノー 2'—へキサメチレンィミノベンズァニ リドとトルオイルクロリドとを用い、 実施例 2と同様に操作を行い、 酢酸ェチル 一へキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 75. 7%であった。  Using 4-amino-2'-hexamethyleneiminobenzanilide and toluoyl chloride obtained in Reference Example 107, the same operation as in Example 2 was performed, and recrystallization from ethyl acetate / hexane was performed. The compound was obtained. The yield was 75.7%.
m. p. ： 189 - 190. 5 実施例 6 3 m. p .: 189-190.5 Example 6 3
2'—へキサメチレンィミノ— N—メチル—4— (トルオイルァミノ） ベンズァ ニリド  2'-Hexamethyleneimino-N-methyl-4- (toluoylamino) benzanilide
参考例 1 12で得られた 4—ァミノ— 2'—へキサメチレンィミノ— N—メチ ルペンズァニリドとトルオイルクロリドとを用い、 実施例 2と同様に操作を行い 、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 88. 6%であ つた。  Using 4-amino-2'-hexamethyleneimino-N-methylpenzuanilide obtained in Reference Example 12 and toluoyl chloride, the same operation as in Example 2 was performed and recrystallization from ethyl acetate-hexane. The title compound was obtained. The yield was 88.6%.
m. p. ： 197- 198 °C 実施例 64 2' _へキサメチレンィミノ—N_メチル _4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド mp: 197-198 ° C Example 64 2 '_Hexamethyleneimino-N_methyl _4-[[2-phenylpenezyl) amino] Benzanilide
参考例 1 12で得られた 4—ァミノ— 2' _へキサメチレンィミノ— N—メチ ルペンズァニリドと 2—フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行 い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 74. 0%で あった。  Reference Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-2'-hexamethyleneimino-N-methylpentenzanilide and 2-phenylbenzoic acid obtained in 12 to obtain ethyl acetate-hexane. Further recrystallization afforded the title compound. The yield was 74.0%.
m. p. ： 159- 160 °C 実施例 65 m. p .: 159-160 ° C Example 65
2'—へキサメチレンイミノー N—メチル—4— [ [2— （4—メチルフエニル ) ベンゾィル] ァミノ] ベンズァニリド 2'-Hexamethyleneimino N-methyl-4-[[2- (4-Methylphenyl) benzoyl] amino] benzanilide
参考例 1 12で得られた 4一アミノー 2'—へキサメチレンィミノ— N—メチ ルペンズァニリドと 2 _ (4 _メチルフエニル） 安息香酸とを用い、 実施例 1と 同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末 として得た。 収率は 62. 6%であった。  Reference Example 1 Using the 4-amino-2'-hexamethyleneimino-N-methylpentenzanilide obtained in 12 and 2_ (4_methylphenyl) benzoic acid, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain ethyl acetate. Recrystallization from hexane gave the title compound as an amorphous powder. The yield was 62.6%.
I . R. (KB r ) v cm-1 ： 3300, 2930， 1670, 1620, 1 520， 1495, 1400, 1370, 1310, 1245 実施例 66 I.R. (KBr) vcm- 1 : 3300, 2930, 1670, 1620, 1520, 1495, 1400, 1370, 1310, 1245 Example 66
2'—ヘプタメチレンイミノー N—メチル一4_ (トリルァセチルァミノ） ベン ズァニリド  2'-Heptamethyleneimino N-methyl-14_ (tolylacetylamino) benzanilide
参考例 1 13で得られた 4—ァミノ一 2'—ヘプタメチレンイミノー N—メチ ルペンズァニリドとトリル酢酸クロリドとを用い、 実施例 2と同様に操作を行い 、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 77. 9%であ つた。  The same operation as in Example 2 was carried out using 4-amino-1 2'-heptamethyleneimino N-methylpenzuanilide obtained in Reference Example 13 and tolylacetic chloride, and recrystallized from ethyl acetate-hexane. The compound was obtained. The yield was 77.9%.
I . R. (KB r ) リ cm- 3250, 2920, 1 700, 1620, 1 530, 1500, 1380, 1310 実施例 67 2 '―ヘプタメチレンイミノー N—メチル— 4一 [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド I.R. (KB r) cm-3250, 2920, 1700, 1620, 1530, 1500, 1380, 1310 Example 67 2'-Heptamethyleneimino N-methyl-4-1-[(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide
参考例 1 1 3で得られた 4—ァミノ— 2'—ヘプタメチレンィミノ _N—メチ ルペンズァニリドと 2—フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行 い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 8 1. 8 %で あった。  Reference Example 11 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-2'-heptamethyleneimino_N-methylpentenzanilide obtained in 13 and 2-phenylbenzoic acid, and the reaction was carried out with ethyl acetate-hexane. Recrystallization afforded the title compound. The yield was 81.8%.
I . R. (KB r ) レ cm- 3300, 2930, 1 6 30， 1 600， 1 41 0, 1 370, 1 325 実施例 68  I. R. (KB r) cm cm-3300, 2930, 1630, 1600, 1410, 1370, 1325 Example 68
N—メチル— 2' _モルホリノ _4一 （トルオイルァミノ） ベンズァニリド  N-Methyl- 2 '_Morpholino _41- (Toluoylamino) benzanilide
参考例 1 14で得られた 4—アミノー N—メチル— 2'—モルホリノべンズァ 二リドとトルオイルクロリドとを用い、 実施例 2と同様に操作を行い、 酢酸ェチ ルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得た。 収率は 82. 6 %であった。  Reference Example 1 Using 4-amino-N-methyl-2'-morpholinobenzoyl chloride obtained in 14 and toluoyl chloride, the same operation as in Example 2 was carried out, and recrystallized from ethyl hexane acetate. The title compound was obtained as an amorphous powder. The yield was 82.6%.
I . R. (KB r ) v cm-1 ： 3280, 1 680, 1 630, 1 53 0, 1 375, 1 325, 1 100 実施例 69 I.R. (KBr) vcm- 1 : 3280, 1680, 1630, 1530, 1375, 1325, 1100 Example 69
N—メチル— 2'—モルホリノ _4一 C (2 _フエニルベンゾィル） ァミノ] ベ ンズァニリド N-Methyl-2'-morpholino _4-C (2_phenylbenzoyl) amino] benzanilide
参考例 1 14で得られた 4—ァミノ— N—メチル— 2'—モルホリノべンズァ 二リドと 2—フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェ チルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 79. 0%であった。 m. p. ： 165- 166 °C  Reference Example 1 Using 4-amino-N-methyl-2'-morpholinobenzadilide obtained in 14 and 2-phenylbenzoic acid, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain ethyl acetate-hexane. Recrystallization afforded the title compound. The yield was 79.0%. m.p .: 165-166 ° C
'Η— N. M. R. (CDC 13) 5 : 2. 4 1 (2H, b r s ) , 2. 83 (2 H， b r s) ， 3. 45 (3H， s) , 3. 68 (4H, b r s) , 6. 80 - 6. 88 (4H, m) ， 7. 03 - 7. 09 ( 1 H, m) ， 7. 1 5— 7. 26 (3H, m) ， 7. 34- 7. 56 (8H, m) ， 7. 83— 7. 86 ( 1 H, m) 'Η- NMR (CDC 1 3) 5: 2. 4 1 (2H, brs), 2. 83 (2 H, brs), 3. 45 (3H, s), 3. 68 (4H, brs), 6 80-6.88 (4H, m), 7.03-7.09 (1H, m), 7.15-7.26 (3H, m), 7.34-7.56 (8H, m m), 7.83—7.86 (1 H, m)
I . R. (KB r ) v c m"1 : 3300, 2900, 1600, 1250 実施例 70 I.R. (KBr) vcm " 1 : 3300, 2900, 1600, 1250 Example 70
N—メチルー 2' _モルホリノ— 4一 [ [2 - (p—トリル） ベンゾィル] アミ ノ] ベンズァニリド N-methyl-2 'morpholino-4-1 [[2- (p-tolyl) benzoyl] amino] benzanilide
参考例 1 14で得られた 4—ァミノ— N—メチルー 2' _モルホリノべンズァ 二リドと 2_ (p_トリル） 安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得た。 収率は 68. 8 %であった。  Reference Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-N-methyl-2'-morpholinobenzone dilide obtained in 14 and 2_ (p_tolyl) benzoic acid to obtain ethyl acetate-hexane. Further recrystallization gave the title compound as amorphous powder. The yield was 68.8%.
Ή-Ν. M. R. (CDC 13) δ ： 2. 36 (3Η, s) , 2. 43 (2H, b r s) , 2. 83 (2H， b r s) , 3. 45 (3H, s) , 3. 60— 3. 80 (4H， m) ， 6. 83— 6. 95 (4H， m) , 7. 02-7. 1 1 (1. Ή-Ν MR (CDC 1 3) δ: 2. 36 (3Η, s), 2. 43 (2H, brs), 2. 83 (2H, brs), 3. 45 (3H, s), 3. 60—3.80 (4H, m), 6.83—6.95 (4H, m), 7.02-7.
H, m) , 7. 15-7. 33 (8H, m) , 7. 36-7. 41 ( 1 H， m) ， 7. 44 ( 1 H, t d, J = 7. 3, 1, 5Hz) ， 7. 52 ( 1 H， t d,H, m), 7.15-7.33 (8H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.44 (1H, td, J = 7.3, 1, 5Hz ), 7.52 (1 H, td,
J = 7. 3, 1. 5Hz) ， 7. 80 - 7. 86 ( 1 H, m) J = 7. 3, 1.5 Hz), 7.80-7.86 (1 H, m)
I . R. (KB r ) y cm"1 : 3400, 1640, 1600， 1525, 15 00， 1365, 1320, 1255， 1 1 15 実施例 71 I.R. (KBr) ycm " 1 : 3400, 1640, 1600, 1525, 1500, 1365, 1320, 1255, 1 1 15 Example 71
4— [ (4ーメトキシフエ二ル） ベンゾィルァミノ] 一 N—メチル—2'—モル ホリノべンズァニリド  4 — [(4-Methoxyphenyl) benzoylamino] 1 N-methyl-2'-Morholinobenzanilide
参考例 1 14で得られた 4—アミノー N_メチル _ 2' _モルホリノべンズァ 二リドと 2— （4—メトキシフエニル） 安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操 作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得 た。 収率は 58. 5 %であった。  Reference Example 1 The same operation as in Example 1 was performed using 4-amino-N_methyl_2'-morpholinobenzone dilide and 2- (4-methoxyphenyl) benzoic acid obtained in 14; Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave the title compound as amorphous powder. The yield was 58.5%.
I . R. (KB r ) レ cm-1 : 3280， 1640, 1595, 1 520, 1 360, 1320, 1250, 1 1 10 実施例 72 I. R. (KB r) cm cm- 1 : 3280, 1640, 1595, 1 520, 1 360, 1320, 1250, 1 1 10 Example 72
2' - [4一 （ t e r t—ブトキシカルボニル） ピペラジニル] — N—メチル— 4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド  2 '-[4- (tert-butoxycarbonyl) piperazinyl] -N-methyl-4-1-((2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide
参考例 129で得られた 4—ァミノ— 2' - [4— ( t e r t—ブトキシカル ポニル） ピペラジニル] —N—メチルベンズァニリドと 2_フエニル安息香酸と を用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題 化合物を得た。 収率は 78. 3%であった。  The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-2 '-[4- (tert-butoxycarbonyl) piperazinyl] —N-methylbenzanilide and 2_phenylbenzoic acid obtained in Reference Example 129. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound. The yield was 78.3%.
m. p. : 191. 5- 192. 5 °C 実施例 73 m.p .: 191.5-192.5 ° C Example 73
N_メチル一 4— [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ] — 2'—ピペラジニル  N_Methyl-1-4-[(2-phenylbenzoyl) amino] — 2'-piperazinyl
'ニリド塩酸塩  '' Nilide hydrochloride
実施例 72で得られた 2' _ [4— ( t e r t _ブトキシカルポニル） ピペラ ジニル] —N—メチル _4一 [ (2 _フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニ リド 1. 58 gのクロ口ホルム 1 OmL溶液に、 室温でトリフルォロ酢酸 5 mL を加え、 1. 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 濃縮残渣を 4 N水酸化カリ ゥム水溶液 3 OmLに溶解し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水洗し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 クロ口ホルム Zメタノール （20/1) で溶出し N—メチル -4- [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] _ 2 '—ピペラジニルベンズァニ リ ド 0. 72 g (収率 79. 0%) を不定形粉末として得た。  2 '_ [4-((tert_butoxycarbonyl) piperazinyl] —N-methyl_4-([(2-phenylphenolyl) amino] benzanilide obtained in Example 72 1.58 g of a form-mouthed form 1 OmL To the solution was added 5 mL of trifluoroacetic acid at room temperature, and the mixture was stirred for 1.5 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the concentrated residue was dissolved in 3 OmL of a 4 N aqueous solution of potassium hydroxide, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with chloroform-form methanol (20/1). N-methyl-4-[(2-phenylpentyl) amino] _2'-piperazinylbenza 0.72 g (yield: 79.0%) of nilide was obtained as an amorphous powder.
I . R. (KB r ) v cm"1 ： 3350, 2960, 1 705, 1620, 1 580， 1430, 1380, 1300, 1250 I. R. (KB r) v cm " 1 : 3350, 2960, 1705, 1620, 1580, 1430, 1380, 1300, 1250
得られた N—メチルー 4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] 一 2'—ピ ペラジニルベンズァニリド 0. 44 gの酢酸ェチル 2 OmL溶液に、 氷冷下、 4 N塩酸—酢酸ェチル 0. 15mLを加え、 析出した沈殿を濾取し、 その沈殿を少 量の酢酸ェチルで洗浄し、 表題化合物の N—メチルー 4一 [ (2—フエ二ルペン ゾィル） ァミノ] — 2 '—ピペラジニルベンズァニリ ド塩酸塩 0. 17 g (収率 34. 9 %) を得た。 I . R. (KB r ) レ cm-1 : 3420， 1660， 1620, 1595， 1 520, 1380, 1320 実施例 74 To a solution of 0.44 g of the obtained N-methyl-4-([(2-phenylbenzoyl) amino) -1 2'-piperazinyl benzanilide in 2 OmL of ethyl acetate, was added 4N hydrochloric acid under ice-cooling. 0.15 mL of ethyl acetate was added, and the deposited precipitate was collected by filtration. The precipitate was washed with a small amount of ethyl acetate, and the title compound, N-methyl-41-[(2-phenylpentyl) amino] — 2 ' —0.17 g (34.9% yield) of piperazinyl benzanilide hydrochloride was obtained. I.R. (KBr) L cm- 1 : 3420, 1660, 1620, 1595, 1520, 1380, 1320 Example 74
N_メチル _4— [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ] — 2、 一 (4—プロピ ルビペラジニル） ベンズァニリド塩酸塩 N_Methyl _4— [(2-Phenylbenzoyl) amino] — 2,1- (4-propylbiperazinyl) benzanilide hydrochloride
参考例 130で得られた 4—アミノー N—メチル— 2、― (4—プロピルピぺ ラジニル） ベンズァニリドと 2_フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に 操作を行い、 N_メチル— 4— [ (2 _フエ二ルペンゾィル） ァミノ] — 2、— (4—プロピルピペラジニル） ベンズァニリドを得た。 収率は 72. 0%であつ た。  Using 4-amino-N-methyl-2,-(4-propylpyrazinyl) benzanilide obtained in Reference Example 130 and 2_phenylbenzoic acid, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain N_methyl-4. — [(2_Fenylpenzyl) amino] — 2, — (4-propylpiperazinyl) benzanilide. The yield was 72.0%.
m. p. ： 237-238 °C m.p .: 237-238 ° C
得られた N—メチルー 4一 [ (2 _フエ二ルペンゾィル） ァミノ] _2'— ( 4—プロピルピペラジニル） ベンズァニリドを実施例 73と同様に塩酸塩化し、 表題化合物の N—メチルー 4一 [ (2 _フエ二ルペンゾィル） ァミノ] — 2'— (4 _プロピルピペラジニル） ベンズァニリド塩酸塩 （収率 60. 0%) を得た m. p. ： 232-233 °C 実施例 7 5  The obtained N-methyl-41 [(2-phenylphenol) amino] _2 '-(4-propylpiperazinyl) benzanilide was hydrochlorinated in the same manner as in Example 73 to give the title compound N-methyl-41- [ (2_Fenzylpenzyl) amino] — 2 '— (4_propylpiperazinyl) benzanilide hydrochloride (60.0% yield) mp: 232-233 ° C Example 75
2' - (4—イソプチルピペラジニル） _ ^_メチル_4_ C (2—フエニルべ ンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド塩酸塩  2 '-(4-Isoptylpiperazinyl) _ ^ _ methyl_4_C (2-phenylbenzoyl) amino] Benzanilide hydrochloride
参考例 122で得られた 4_アミノー 2'— (4_イソプチルピペラジニル） _N—メチルベンズァニリドと 2 _フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様 に操作を行い、 2'— (4—イソプチルピペラジニル） 一 N—メチルー 4— [ ( 2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリドを得た。 収率は 64. 7 %で あった。  Using 4_amino-2 '-(4_isobutylpiperazinyl) _N-methylbenzanilide and 2-phenylphenylbenzoic acid obtained in Reference Example 122, the same operation as in Example 1 was performed. '— (4-Isoptylpiperazinyl) -N-methyl-4-[(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide was obtained. The yield was 64.7%.
m. p. ： 168- 169 °C m.p .: 168-169 ° C
Ή-Ν. M. R. (CDC 13) δ ： 0. 91 (6 H, d， J = 6. 6Hz) ， 1. 70 - 1. 90 ( 1 H, m) ， 2. 12 (2H, d， J = 7. 3 H z ) , 2 . 25 - 2. 60 (6H, m) ， 2. 75 - 2. 95 (2 H， m) ， 3. 44 ( 3H, s) , 6. 87 (4H, d， J = 8. 1 Hz) ， 7. 00 ( 1 H, d t , J = 7. 3， 1. 5Hz) , 7. 10-7. 25 (4H, m) ， 7. 32- 7. 58 ( 7 H, m) ， 7. 83 ( 1 H， d， J = 7. 3Hz) . Ή-Ν MR (CDC 1 3) δ: 0. 91 (6 H, d, J = 6. 6Hz), 1.70-1.90 (1H, m), 2.12 (2H, d, J = 7.3Hz), 2.25-2.60 (6H, m), 2.75-2. 95 (2H, m), 3.44 (3H, s), 6.87 (4H, d, J = 8.1 Hz), 7.00 (1H, dt, J = 7.3, 1. 5Hz), 7.10-7.25 (4H, m), 7.32-7.58 (7H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.3Hz)
I . R. (KB r ) レ cm- 2850, 1670, 1630, 1590, 1 5 20， 1490, 1360, 1315  I.R. (KB r) L cm-2850, 1670, 1630, 1590, 1520, 1490, 1360, 1315
得られた 2' _ (4—イソプチルビペラジニル） _N—メチルー 4_ [ (2- フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリドを実施例 73と同様に塩酸塩化し 、 表題化合物の 2' _ (4—イソプチルピペラジニル） _N—メチル— 4— [ ( 2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド塩酸塩 （収率 85. 0%) を 得た。  The obtained 2 '_ (4-isobutylpyperazinyl) _N-methyl-4 _ [(2-phenylpentyl) amino] benzanilide was hydrochlorinated in the same manner as in Example 73 to give 2' _ (4 —Isoptylpiperazinyl) _N-methyl— 4-[(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide hydrochloride (yield 85.0%) was obtained.
m. p. ： 240 °C (分解） m.p .: 240 ° C (decomposition)
Ή-Ν. M. R. (DMS〇_d6) δ ： 1. 02 (6Η, d， J = 6. 7Hz ) ， 2. 00 - 2. 20 (lH， m) , 2. 80 - 3. 20 (6H, s) , 3. 22 - 3. 60 (2H, m) , 3. 35 (3H， s ) , 6. 96 ( 1 H， d, J =7. 3Hz) ， 7. 10-7. 60 (16H, m) ， 10. 22 ( 1 H, s) ， 10. 37 (1H， b r s) Ή-Ν. MR (DMS〇_d 6 ) δ: 1.02 (6Η, d, J = 6.7 Hz), 2.00-2.20 (lH, m), 2.80-3.20 ( 6H, s), 3.22-3.60 (2H, m), 3.35 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.10-7.60 (16H, m), 10.22 (1H, s), 10.37 (1H, brs)
1. R. (KB r ) v c m"1 : 2955, 1670, 1630, 1595， 1 5 20, 1370, 1315 実施例 76 1. R. (KB r) vcm " 1 : 2955, 1670, 1630, 1595, 1520, 1370, 1315 Example 76
2、 — ( 4 _イソプチルビペラジニル） — N—メチル _4一 [ [2— (p—トリ ル） ベンゾィル] ァミノ] ベンズァニリド塩酸塩  2, — (4-Isobutylpyperazinyl) — N-methyl_4-[[2- (p-tolyl) benzoyl] amino] benzanilide hydrochloride
参考例 122で得られた 4—ァミノ— 2'— （4—イソプチルビペラジニル） _N—メチルベンズァニリドと 2— （p—トリル） 安息香酸とを用い、 実施例 1 と同様に操作を行い、 2'— (4—イソプチルビペラジニル） 一 N—メチル—4 ― [ [2— (p—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンズァニリドを得た。 収率は 72. 8 %であった。 Ή-Ν. M. R. (CDC 13) <5 : 0. 90 (6H， d, J = 6. 6Hz) , 1. 72 - 1. 85 ( 1 H， m) ， 2. 1 1 (2H， d, J = 7. 3Hz) ， 2 . 3 1 -2. 59 (6H, m) ， 2. 36 (3H, s) , 2. 87 (2H, b r s ) , 3. 45 (3H, s ) , 6. 8 1— 6. 94 (4H, m) , 6. 96 - 7 . 04 (1H, m) ， 7. 1 1— 7. 33 (8H, m) ， 7. 36— 7. 41 ( lH， m) ， 7. 44 ( 1 H, d t , 1 = 7. 3, 1. 8Hz) , 7. 52 ( 1As in Example 1, using 4-amino-2 '-(4-isobutylpyperazinyl) _N-methylbenzanilide obtained in Reference Example 122 and 2- (p-tolyl) benzoic acid To give 2 '-(4-isobutylpyperazinyl) -N-methyl-4-[[2- (p-tolyl) benzoyl] amino] benzanilide. The yield was 72.8%. . Ή-Ν MR (CDC 1 3) <5: 0. 90 (6H, d, J = 6. 6Hz), 1. 72 - 1. 85 (1 H, m), 2. 1 1 (2H, d , J = 7.3 Hz), 2.3 1 -2.59 (6H, m), 2.36 (3H, s), 2.87 (2H, brs), 3.45 (3H, s), 6 8 1— 6.94 (4H, m), 6.96-7.04 (1H, m), 7.1 1—7.33 (8H, m), 7.36—7.41 (lH, m), 7.44 (1 H, dt, 1 = 7.3, 1.8 Hz), 7.52 (1
H, d t， J = 7. 3, 1. 8Hz) , 7. 84' ( 1 H, d, J = 7. 3Hz)H, d t, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.84 '(1 H, d, J = 7.3 Hz)
I . R. (KB r ) レ cm -1 : 2950， 1 635, 1 600, 1 525, 1 5 00， 1 370, 1 3 1 5 I. R. (KB r) cm cm- 1 : 2950, 1 635, 1600, 1525, 1500, 1370, 1315
得られた 2' _ (4—イソプチルピペラジニル） — N—メチル— 4— [ [2 - (P—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンズァニリ ドを実施例 73と同様に塩酸 塩化し、 表題化合物の 2'— （4 _イソプチルピペラジニル） —N—メチルー 4 - [ [2 - (p_トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンズァニリド塩酸塩 （収率 7 9. 7 %) を得た。  The obtained 2 '_ (4-isobutylpiperazinyl) -N-methyl-4-[[2- (P-tolyl) benzoyl] amino] benzanilide was hydrochlorinated in the same manner as in Example 73 to give the title compound. 2 ′-(4-Isoptylpiperazinyl) -N-methyl-4-[[2- (p_tolyl) benzoyl] amino] benzanilide hydrochloride (yield 79.7%) was obtained.
m. p. ： 221 - 222 : m.p .: 221-222:
Ή-Ν. M. R. (DMSO— d6) δ : 1. 0 1 (6H, d, J = 6. 6Hz ) , 2. 0 5 -2. 1 9 (lH， m) ， 2. 28 (3H， s) ， 2. 87— 3. 12 (6H, m) , 3. 20— 3. 57 (7H， m) , 6. 92 - 6. 99 ( 1Ή-Ν. MR (DMSO— d 6 ) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05 -2. 19 (lH, m), 2.28 (3H, s), 2.87-3.12 (6H, m), 3.20-3.57 (7H, m), 6.92-6.99 (1
H, m) , 7. 1 3 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 1 7— 7. 58 (1 3 H, m) , 10. 1 5 ( 1 H， b r s) , 10. 27 ( 1 H， s ) H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17-7.58 (1 3 H, m), 10.15 (1 H, brs), 10. 27 (1H, s)
I . R. (KB r) v cm"1 : 3400, 2950， 1 670, 1 630, 1 5 95， 1 520， 1495， 1400， 1 370, 1 3 1 5 実施例 77 I. R. (KB r) v cm " 1 : 3400, 2950, 1670, 1630, 1595, 1520, 1495, 1400, 1370, 1315 Example 77
2'— （4一イソペンチルピペラジニル） — N—メチル _4一 [ (2 _フエニル ベンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド塩酸塩  2'— (4-Isopentylpiperazinyl) — N-methyl -4-1-[(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide hydrochloride
参考例 1 23で得られた 4—ァミノ— 2'— （4—イソペンチルピペラジニル ) —N—メチルベンズァニリドと 2—フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同 様に操作を行い、 2' _ (4 Γソペンチルピペラジニル） — N—メチル—4— [ (2 _フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリドを不定形粉末として得た 。 収率は 89. 1 %であった。 Reference Example 1 The same operation as in Example 1 was performed using 4-amino-2 '-(4-isopentylpiperazinyl) -N-methylbenzanilide and 2-phenylbenzoic acid obtained in 23. 2 '_ (4Γsopentylpiperazinyl) — N-methyl—4— [(2_Fenylpenzyl) amino] Benzanilide was obtained as an amorphous powder. The yield was 89.1%.
Ή-Ν. M. R. (CDC 13) δ 0. 92 (6Η, d， J = 6. 6Hz) , 1. 35 - 1. 50 (2Η, m) , 1. 52— 1. 70 (1 Η, m) ， 2. 30 -2. 65 (8H, m) , 2. 80— 3. 00 (2H, m) ， 3. 44 (3H, s ) , 6. 80— 6. 93 (4H， m) , 7. 04 ( 1 H， d t， J = 7. 7, 1. 5Hz) , 7. 12-7. 24 (4H, m) , 7. 32— 7. 58 (7 H, m) , 7. 84 ( 1 H, dd, J = 7. 3， 1. 5Hz) . Ή-Ν MR (CDC 1 3) δ 0. 92 (6Η, d, J = 6. 6Hz), 1. 35 - 1. 50 (2Η, m), 1. 52- 1. 70 (1 Η, m), 2.30-2.65 (8H, m), 2.80—3.00 (2H, m), 3.44 (3H, s), 6.80—6.93 (4H, m) , 7.04 (1H, dt, J = 7.7, 1.5Hz), 7.12-7.24 (4H, m), 7.32—7.58 (7H, m), 7. 84 (1H, dd, J = 7.3, 1.5Hz)
I . R. (KB r ) レ cnr1 : 3280， 2960, 1680, 1640, 16 00， 1535, 1500, 1370, 1320 I.R. (KBr) cnr 1 : 3280, 2960, 1680, 1640, 16 00, 1535, 1500, 1370, 1320
得られた 2'— (4—イソペンチルビペラジニル） _N_メチル _4一 [ (2 —フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリドを実施例 73と同様に塩酸塩化 し、 表題化合物の 2'— (4—イソペンチルピペラジニル） —N—メチル—4一 [ (2 _フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド塩酸塩 （収率 83. 7 % ) を得た。  The obtained 2 '-(4-isopentylbiperazinyl) _N_methyl_4-[[(2-phenylpenzyl) amino] benzanilide was hydrochlorinated in the same manner as in Example 73 to give the title compound 2'-( 4- (Isopentylpiperazinyl) -N-methyl-4-([2-phenylphenylzamino) amino] benzanilide hydrochloride (yield 83.7%) was obtained.
m. p. ： 233-234 °C m.p .: 233-234 ° C
Ή-Ν. M. R. (DMSO-d6) δ ： 0. 91 (6H， d, J = 6. 1Hz ) , 1. 50 - 1. 75 (2H, m) , 2. 80— 3. 60 (14H, m) ， 6 . 95 ( 1 H, d, J = 7. 7Hz) , 7. 1 1— 7. 61 ( 15H, m) , 1 0. 23 (1 H， s) ， 10. 89 ( 1 H, b r s) Ή-Ν. MR (DMSO-d 6 ) δ: 0.91 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.50-1.75 (2H, m), 2.80—3.60 (14H , m), 6.95 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.11—7.61 (15H, m), 10.23 (1H, s), 10.89 (1 H, brs)
I . R. (KB r) リ cm -1 : 3420， 2960, 1680， 1640, 16 00， 1525， 1 500, 1370, 1330 実施例 78 I. R. (KB r) cm- 1 : 3420, 2960, 1680, 1640, 16000, 1525, 1500, 1370, 1330 Example 78
2' _ (4—イソペンチルピペラジニル） —N—メチル—4一 [ [2— (p—ト リル） ベンゾィル] ァミノ] ベンズァニリド塩酸塩  2 '_ (4-Isopentylpiperazinyl) -N-methyl-4-1-[[2- (p-tolyl) benzoyl] amino] benzanilide hydrochloride
参考例 123で得られた 4一アミノー 2' _ (4—イソペンチルピペラジニル ) _N—メチルベンズァニリドと 2— （p—トリル） 安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 2' _ (4—イソペンチルピペラジニル） _N—メチル -4- [ [2— (p_トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンズァニリドを不定形粉 末として得た。 収率は 81. 8%であった。 The same operation as in Example 1 was performed using the 4-amino-2 '_ (4-isopentylpiperazinyl) _N-methylbenzanilide obtained in Reference Example 123 and 2- (p-tolyl) benzoic acid. 2 '_ (4-Isopentylpiperazinyl) _N-methyl -4- [[2— (p_tolyl) benzoyl] amino] Benzanilide was obtained as amorphous powder. The yield was 81.8%.
— N. M. R. (CDC 13) (5 : 0. 92 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 30 - 1. 50 (2Η, m) , 1. 50— 1. 75 (2Η, m) ， 2. 35 (3Η， s ) ， 2. 25 - 2. 65 (8 H, m) , 2. 75 - 3. 00 (2H， m) ， 3. 45 (3 H, s) , 6. 80— 6. 97 (3H, m) ， 7. 02 ( 1 - NMR (CDC 1 3) ( 5: 0. 92 (6H, d, J = 6. 6Hz), 1. 30 - 1. 50 (2Η, m), 1. 50- 1. 75 (2Η, m) , 2.35 (3Η, s), 2.25-2.65 (8 H, m), 2.75-3.00 (2H, m), 3.45 (3 H, s), 6.80 — 6.97 (3H, m), 7.02 (1
H, d t, J = 7. 7, 1. 5Hz) , 7. 10-7. 34 (9H， m) , 7. 36 - 7. 57 (3H， m) ， 7. 83 (1H， dd， J = 7. 3， 1. 5 H zH, dt, J = 7. 7, 1.5 Hz), 7.10-7. 34 (9H, m), 7.36-7.57 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz
) )
I . R. (KB r ) レ cm- : 3400, 2950, 680, 1640, 16 00, 1525, 1500, 1370, 1320  I.R. (KB r) cm cm-: 3400, 2950, 680, 1640, 16 00, 1525, 1500, 1370, 1320
得られた 2'— (4-- ペンチルビペラジニル） — N_メチル _4_ [ [2 - (p_トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンズァニリドを実施例 73と同様に塩 酸塩化し、 表題化合物の 2' _ (4—イソペンチルビペラジニル） — N—メチル -4- [ [2— （p—トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンズァニリド塩酸塩 （収 率 79. 7 %) を得た。  The resulting 2 ′ — (4-pentylbiperazinyl) —N_methyl_4 _ [[2- (p_tolyl) benzoyl] amino] benzanilide was hydrochlorinated in the same manner as in Example 73 to give the title compound 2 ′ _ (4-Isopentylbiperazinyl) -N-methyl-4-[[2- (p-tolyl) benzoyl] amino] benzanilide hydrochloride (yield 79.7%) was obtained.
m. p. ： 182- 184 °C m.p .: 182-184 ° C
Ή-Ν. M. R. (DMSO - d6) δ 0. 94 (6 H, d, J = 5. 5 H z ) , 1. 50— 1. 80 (3H， m) , 2. 28 (3H, s) , 2. 75— 3. 65 ( 1 OH, m) , 3. 36 (3H, s) , 6. 95 ( 1 H, d, J = 7. 9 Hz) , 7. 08 - 7. 60 (15 H, m) , 10. 26 (1H, s) ， 10. 77 (1H， b r s) Ή-Ν. MR (DMSO-d 6 ) δ 0.94 (6 H, d, J = 5.5 H z), 1.50—1.80 (3H, m), 2.28 (3H, s ), 2.75—3.65 (1 OH, m), 3.36 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08-7.60 ( 15 H, m), 10.26 (1H, s), 10.77 (1H, brs)
I . R. (KB r ) v c m"1 : 3420, 2960, 1660， 1635, 16 00， 1520, 1500, 1375, 1320 実施例 79 I.R. (KBr) vcm " 1 : 3420, 2960, 1660, 1635, 1600, 1520, 1500, 1375, 1320 Example 79
2' - (4 ;ニル） — N_メチル— 4_ C (2—フエニル ベンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド塩酸塩 2 '-(4 ; nil) — N_methyl—4_C (2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide hydrochloride
参考例 124で得られた 4ーァミノ— 2' _ (4- ジニル ) _N—メチルベンズァニリドと 2—フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同 様に操作を行い、 2'— (4—イソへキシルピペラジニル） —N—メチルー 4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリドを不定形粉末として得た4-amino-2 '_ (4-dinyl) obtained in Reference Example 124 ) Using _N-methylbenzanilide and 2-phenylbenzoic acid, the same operation as in Example 1 was performed to obtain 2 '-(4-isohexylpiperazinyl) -N-methyl-4- [( 2-Fenzylpenzyl) amino] Benzanilide was obtained as amorphous powder
。 収率は 90. 6 %であった。 . The yield was 90.6%.
I . R. (KB r ) レ cm- 3270, 2950, 1680, 1635, 1 I.R. (KB r) レ cm- 3270, 2950, 1680, 1635, 1
600， 1 525, 1500， 1450 600, 1 525, 1500, 1450
得られた 4_アミノー 2'— （4一イソへキシルピペラジニル） _N—メチル ベンズァニリ ドを実施例 73と同様に塩酸塩化し、 表題化合物の 2'— （4ーィ ソへキシルピペラジニル） — N—メチル— 4_ [ (2 _フエニルベンゾィル） ァ ミノ] ベンズァニリ ド塩酸塩 （収率 79. 7%) を得た。  The obtained 4_amino-2 ′ — (4-isohexylpiperazinyl) _N-methylbenzanilide was hydrochlorinated in the same manner as in Example 73 to give the title compound 2 ′ — (4-isohexylpiperazinyl). ) -N-methyl-4 _ [(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide hydrochloride (yield 79.7%).
m. p. ： 230 - 231. 5 °C 実施例 80 m.p .: 230-231.5 ° C Example 80
2' - C (4—シクロへキシルメチル） ピペラジニル] —N—メチルー 4— [ ( 2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド塩酸塩  2'-C (4-cyclohexylmethyl) piperazinyl] —N-methyl-4 — [(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide hydrochloride
参考例 125で得られた 4—アミノー 2'— [ (4ーシクロへキシルメチル） ピペラジニル] _N—メチルベンズァニリドと 2 _フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 2'— [ (4—シクロへキシルメチル） ピペラジ ニル] _N—メチル— 4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリ ドを不定形粉末として得た。 収率は 89. 2%であった。  Using 4-amino-2 '-[(4-cyclohexylmethyl) piperazinyl] _N-methylbenzanilide obtained in Reference Example 125 and 2-phenylphenylbenzoic acid, the same operation as in Example 1 was performed. '-[(4-Cyclohexylmethyl) piperazinyl] _N-methyl-41-[(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide was obtained as an amorphous powder. The yield was 89.2%.
m. p. ： 230 - 231. 5。C m.p .: 230-231.5. C
得られた 2 '— [ (4ーシクロへキシルメチル） ピペラジニル] — N—メチル —4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリドを実施例 73と同 様に塩酸塩化し、 表題化合物の 2'— [ (4—シクロへキシルメチル） ピペラジ ニル] — N_メチル— 4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリ ド塩酸塩 （収率 83. 7%) を得た。  The obtained 2 ′ — [(4-cyclohexylmethyl) piperazinyl] —N-methyl—4-[(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide was hydrochlorinated in the same manner as in Example 73 to give 2 ′ of the title compound. — [(4-cyclohexylmethyl) piperazinyl] — N_methyl—4-[(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide hydrochloride (83.7% yield).
m. p. ： 262-264 °C 実施例 8 1 2' - (4—ベンジルピペラジニル） 一 N—メチル一4— [ (2—フエニルベン ゾィル） ァミノ] ベンズァニリド塩酸塩 mp: 262-264 ° C Example 8 1 2 '-(4-benzylpiperazinyl) 1 N-methyl 1-4-[(2-phenylbenzyl) amino] benzanilide hydrochloride
参考例 121で得られた 4—ァミノ— 2'— (4—ベンジルピペラジニル） 一 N—メチルベンズァニリドと 2—フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に 操作を行い、 2' _ (4—ベンジルピペラジニル） —N—メチルー 4— [ (2— フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリドを不定形粉末として得た。 収率は 88. 0 %であった。  Using 4-amino-2 '-(4-benzylpiperazinyl) -1-N-methylbenzanilide obtained in Reference Example 121 and 2-phenylbenzoic acid, the same operation as in Example 1 was performed. 2 ′ _ (4-Benzylpiperazinyl) -N-methyl-4-[[(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide was obtained as an amorphous powder. The yield was 88.0%.
I . R. (KB r ) v c m_1 ： 3280, 3050， 1680, 1640, 1 600， 1525, 1500, 1455, 1405, 1370, 1320 得られた 2' _ (4—ベンジルピペラジニル） 一 N—メチル—4— [ (2—フ ェニルベンゾィル） ァミノ] ベンズァニリドを実施例 73と同様に塩酸塩化し、 表題化合物の 2'— (4 _ベンジルピペラジニル） 一 N—メチル _4_ [ (2 - フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリ ド塩酸塩 （収率 78. 1%) を得た m. p. ： 180- 182 °C 実施例 82 . I R. (KB r) vcm _1: 3280, 3050, 1680, 1640, 1 600, 1525, 1500, 1455, 1405, 1370, 1320 resulting 2 '_ (4-benzyl-piperazinyl) Single N- Methyl-4-[(2-phenylbenzoyl) amino] Benzanilide was hydrochlorinated in the same manner as in Example 73 to give the title compound 2 ′-(4_benzylpiperazinyl) -N-methyl_4 _ [(2-phenylene). Rupenzyl) amino] benzanilide hydrochloride (yield 78.1%) mp: 180-182 ° C Example 82
2'— (4—ァセチルピペラジニル） 一 N—メチルー 4 _ (トルオイルァミノ） ベンズァニリド  2 '— (4-Acetylpiperazinyl) 1 N-methyl-4 _ (toluoylamino) benzanilide
参考例 126で得られた 2' _ (4—ァセチルピペラジニル） _ 4—アミノー N_メチルベンズァニリドとトルオイルクロリドとを用い、 実施例 2と同様に操 作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として得 た。 収率は 53. 2 %であった。  Using 2 '_ (4-acetylpiperazinyl) _4-amino-N_methylbenzanilide and toluoyl chloride obtained in Reference Example 126, the same operation as in Example 2 was performed to obtain acetic acid. Recrystallization from ethyl hexane gave the title compound as amorphous powder. The yield was 53.2%.
I . R. (KB r ) v cm"1 ： 3460, 3270, 1630, 1530， 1 440, 1370, 1325, 1260 実施例 83 I.R. (KBr) vcm " 1 : 3460, 3270, 1630, 1530, 1440, 1370, 1325, 1260 Example 83
2' - (4—ァセチルピペラジニル） _N—メチル— 4— [ (2—フエ二ルペン ゾィル） ァミノ] ベンズァニリド 参考例 1 2 6で得られた 2'— （4—ァセチルピペラジニル） — 4—ァミノ— N—メチルベンズァニリドと 2—フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に 操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を不定形粉末として 得た。 収率は 8 5. 2 %であった。 2 '-(4-Acetylpiperazinyl) _N-Methyl- 4 — [(2-phenylpenezyl) amino] benzanilide Reference Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 2 '-(4-acetylpiperazinyl) -4-amino-N-methylbenzanilide and 2-phenylbenzoic acid obtained in 26. After recrystallization from ethyl acetate-hexane, the title compound was obtained as amorphous powder. The yield was 85.2%.
I . R. (KB r ) v cm-1 ： 3 3 0 0, 2 9 0 0, 1 6 0 0, 1 2 6 0 実施例 84 I.R. (KBr) vcm- 1 : 330,0900,1600,1260 Example 84
2' - (4—イソプロピオニルピペラジニル） — N—メチルー 4 _ [ (2—フエ  2 '-(4-Isopropionylpiperazinyl) — N-methyl-4 _ [(2-Hue
ァミノ] ベンズァニリド  Amino] Benzanilide
参考例 1 2 7で得られた 4一アミノー 2'— （4—イソプロピオ二ルビペラジ ニル） —N—メチルベンズァニリドと 2—フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1 と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収 率は 9 0. 1 %であった。  Reference Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 4-amino-2 '-(4-isopropionylbiperazinyl) -N-methylbenzanilide and 2-phenylbenzoic acid obtained in 27. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound. The yield was 90.1%.
m. p. : 1 2 8. 5 - 1 3 0 °C 実施例 8 5 m.p .: 1 28.5-130 ° C Example 8 5
N—メチル一 4 _ [ (2—フエニルベンゾィル） ァミノ] — 2、 一 (4—ピバロ ィルピペラジニル） ベンズァニリ ド  N-methyl-4-([2-phenylbenzoyl) amino] — 2,1- (4-pivaloylpiperazinyl) benzanilide
参考例 1 2 8で得られた 4ーァミノ— N—メチル— 2' _ (4—ピバロィルピ ペラジニル） ベンズァニリドと 2—フエニル安息香酸とを用い、 実施例 1と同様 に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 7 9. 7 %であった。  Reference Example 1 The same operation as in Example 1 was performed using 4-amino-N-methyl-2 '_ (4-pivaloylpiperazinyl) benzanilide and 2-phenylbenzoic acid obtained in 28 to obtain ethyl acetate-hexane. Further recrystallization afforded the title compound. The yield was 79.7%.
m. p. ： 1 5 8 - 1 5 9. 5 実施例 8 6 m. p .: 15 8-1 59.5 Example 8 6
2' - [4— (イソプロピル力ルバモイル） ピペラジニル] —N—メチル—4一 [ (2—フエエルベンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド  2 '-[4- (Isopropyl rubamoyl) piperazinyl] —N-methyl—4-[(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide
参考例 1 3 1で得られた 4一アミノー 2'— [4— （イソプロピル力ルバモイ ル） ピペラジニル] —N—メチルベンズァニリドと 2 _フエニル安息香酸とを用 い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題化合 物を得た。 収率は 64. 2%であった。 Reference Example 13 Using 4-amino-2 '-[4- (isopropyl rubamoyl) piperazinyl] -N-methylbenzanilide obtained in 31 and 2_phenylbenzoic acid Then, the same operation as in Example 1 was performed, and recrystallization from ethyl acetate-hexane gave the title compound. The yield was 64.2%.
m. p. ： 188- 190 °C 実施例 87 m.p .: 188-190 ° C Example 87
2'— [4— ( t e r t—ブチルカルバモイル） ピペラジニル] _N—メチルー 4一 [ (2 _フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド  2 '— [4— (tert-butylcarbamoyl) piperazinyl] _N-methyl-41-[(2_phenylpenzyl) amino] benzanilide
参考例 132で得られた 4—アミノー 2' _ [4— ( t e r t—プチルカルバ モイル） ピペラジニル] —N—メチルベンズァニリドと 2—フエニル安息香酸と を用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し表題 化合物を得た。 収率は 64. 2%であった。  Using 4-amino-2 '_ [4- (tert-butylcarbamoyl) piperazinyl] —N-methylbenzanilide and 2-phenylbenzoic acid obtained in Reference Example 132, the operation was performed in the same manner as in Example 1. This was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound. The yield was 64.2%.
m. p. : 209 - 210で 実施例 88 m.p .: 209-210 Example 88
2' - [4一 （クロロアセチル） ピペラジニル] — N—メチル一4— [ (2—フ ェニルベンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド 2 '-[4- (Chloroacetyl) piperazinyl] — N-methyl-14-[(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide
実施例 73で得られた N—メチル _4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） アミ ノ] — 2'—ピペラジニルベンズァニリ ド 2. 1 7 g、 トリェチルァミン 0. 7 N-methyl_4 — [(2-phenylpenezyl) amino] —2′-piperazinyl benzanilide obtained in Example 73 2.17 g, triethylamine 0.7
4 gのジクロロメタン 5 OmL溶液に、 氷冷下、 クロロアセチルクロリド 0. 5 8 gのジクロロメタン 3 OmL溶液を徐々に滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反 応液を氷水に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —に付し、 クロ口ホルム/メタノール （49/1) で溶出し表題化合物 1. 86 g (収率 74. 2%) を不定形粉末として得た。 To a solution of 4 g of dichloromethane in 5 OmL, a solution of chloroacetyl chloride 0.58 g of dichloromethane in 3 OmL was gradually added dropwise under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with chloroform / methanol (49/1) to give 1.86 g (yield 74.2%) of the title compound as an amorphous powder.
I . R. (KB r ) v cm"1 ： 3275, 2920, 1640, 1600, 1I. R. (KB r) v cm " 1 : 3275, 2920, 1640, 1600, 1
520, 1500， 1450, 1365 実施例 89 520, 1500, 1450, 1365 Example 89
2' - [4— (N， N—ジメチルアミノアセチル） ピペラジニル] — N—メチル 一 4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリ ド塩酸塩 2 '-[4- (N, N-dimethylaminoacetyl) piperazinyl] — N-methyl One 4 — [(2-phenylpenzyl) amino] benzanilide hydrochloride
実施例 8 8で得られた 2'— [4 - (クロロアセチル） ピペラジニル] — N— メチルー 4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド 0. 7 g、 炭酸カリウム 0. 44 gの DMF 1 5mL溶液に、 室温で 2 M N, N—ジメチ ルァミン— THF 2. 6 5mL溶液を加えた。 1時間攪拌後、 反応液を氷水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧濃縮した。 濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロロホ ルム/メタノール （4 9/ 1) で溶出し 2'— [4— (N, N—ジメチルァミノ ァセチル） ピペラジニル] —N—メチル—4一 [ (2 _フエニルベンゾィル） ァ ミノ] ベンズァニリド 0. 6 7 g (収率 94. 3 %) を不定形粉末として得た。 I . R. (KB r ) v cm"1 ： 34 3 0, 2 8 2 0, 1 64 0， 1 6 0 0， 1 5 2 5, 1 5 0 0， 1 3 6 5, 1 3 2 5 Example 8 DMF of 2 '-[4- (chloroacetyl) piperazinyl] -N-methyl-41-((2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide obtained in 8 and 0.74 g of potassium carbonate in 0.48 g of potassium carbonate To a 15 mL solution was added a 2 MN, N-dimethylamine-THF2.65 mL solution at room temperature. After stirring for 1 hour, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was subjected to silica gel column chromatography, eluted with chloroform / methanol (49/1), and eluted with 2 '-[4- (N, N-dimethylaminoacetyl) piperazinyl] -N-methyl-4-1 [(2 0.67 g (94.3% yield) of __phenylbenzoyl) amino] benzanilide was obtained as an amorphous powder. I. R. (KB r) v cm " 1 : 3430, 2820, 1640, 1650, 1525, 1550, 1365, 1325
得られた 2'— [4 - (N, N—ジメチルアミノアセチル） ピペラジニル] ― N—メチル— 4— [ (2 _フエニルベンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド 0. 6 gの酢酸ェチル 3 OmL溶液に、 氷冷下、 4N塩酸—酢酸ェチル 0. 2 7mLを 加え、 析出した沈殿を濾取し、 その沈殿を少量の酢酸ェチルで洗浄し、 表題化合 物 0. 6 g (収率 94. 2 %) を得た。  Obtained 2 '-[4-(N, N-dimethylaminoacetyl) piperazinyl] -N-methyl-4-[[(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide 0.6 g of ethyl acetate in 3 OmL Then, under ice-cooling, 0.27 mL of 4N hydrochloric acid-ethyl acetate was added, and the deposited precipitate was collected by filtration, and the precipitate was washed with a small amount of ethyl acetate to obtain 0.6 g of the title compound (yield 94.2). %).
I . R. (KB r ) cm-1 : 34 2 0， 1 6 6 0, 1 64 0, 1 6 0 0， 1 5 2 0, 1 5 0 0， 1 45 5, 1 3 8 0, 1 3 2 5 実施例 9 0 I. R. (KB r) cm- 1 : 3420, 1660, 1640, 1600, 1520, 1550, 1455, 1380, 0 3 2 5 Example 9 0
2' - [4— (N， N—ジェチルアミノアセチル） ピペラジニル] — N—メチル -4- [ (2 _フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド塩酸塩  2 '-[4- (N, N-Getylaminoacetyl) piperazinyl] — N-methyl-4-[(2_phenylpenzazyl) amino] benzanilide hydrochloride
実施例 8 8で得られた 2' _ [4— （クロロアセチル） ピペラジニル] 一 N— メチル—4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリドと N, N- ジェチルァミンとを用い、 実施例 8 9と同様に操作を行い、 表題化合物の 2'— [4一 (N, N—ジェチルアミノアセチル） ピペラジニル] 一 N—メチル—4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド塩酸塩を不定形粉末とし て得た。 収率は 7 6. 3 %であった。 I . R. (KB r ) v cm"1 ： 3420, 3260， 29 50, 1 640, 1 630, 1 595, 1 520, 1495, 1445 Example 8 Using 2 '_ [4- (chloroacetyl) piperazinyl] 1 N-methyl-4-[(2-phenylpenezyl) amino] benzanilide obtained in 8 and N, N-getylamine 8 Perform the same operation as in 9 to obtain the title compound, 2 '-[4- (N, N-getylaminoacetyl) piperazinyl] -1-N-methyl-4-[(2-phenylphenol) ylamino] benzanilide hydrochloride Was obtained as an amorphous powder. The yield was 76.3%. I. R. (KB r) v cm " 1 : 3420, 3260, 2950, 1640, 1630, 1595, 1520, 1495, 1445
得られた 2'— [4— (N, N—ジェチルアミノアセチル） ピペラジニル] 一 N—メチルー 4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリドを実施 例 89と同様に塩酸塩化し、 表題化合物の 2 '— [4一 (N, N—ジェチルアミ ノアセチル） ピペラジニル] —N—メチル—4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド塩酸塩 （収率 79. 6 %) を得た。  The resulting 2 '-[4- (N, N-getylaminoacetyl) piperazinyl] 1-N-methyl-41-[(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide was hydrochlorinated in the same manner as in Example 89. 2 ′-[4- (N, N-Jethylaminoacetyl) piperazinyl] —N-methyl-4-[[(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide hydrochloride of the compound (79.6% yield) was obtained.
I . R. (KB r ) v cm-1 ： 3420, 1 66 0, 1 640, 1 60 0, 1 520, 1 500， 1455, 1 380， 1 325 実施例 9 1 I.R. (KBr) vcm- 1 : 3420, 1660, 1640, 1600, 1520, 1500, 1455, 1380, 1325 Example 9 1
N_メチル— 2'— [4- (モルホリノァセチル） ピペラジニル] —4— [ (2 —フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリド塩酸塩  N_Methyl—2 '— [4- (morpholinoacetyl) piperazinyl] —4 — [(2—Fenylpentzyl) amino] benzanilide hydrochloride
実施例 88で得られた 2'— [4— (クロロアセチル） ピペラジニル] 一 N— メチルー 4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリドとモルホリ ンとを用い、 実施例 89と同様に操作を行い、 N—メチル _ 2'— [4- (モル ホリノァセチル） ピペラジニル] 一 4_ [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリドを不定形粉末として得た。 収率は 95. 1 %であった。  Using 2 '-[4- (chloroacetyl) piperazinyl] -1-N-methyl-4-[(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide and morpholin obtained in Example 88, the same operation as in Example 89 was carried out. To obtain N-methyl_2 '-[4- (morpholinoacetyl) piperazinyl] -14 _ [(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide as an amorphous powder. The yield was 95.1%.
I . R. (KB r ) レ cm- 3450, 3280, 2920, 1 640, 1 I.R. (KB r) レ cm- 3450, 3280, 2920, 1 640, 1
600, 1 525, 1 500, 1450, 1 370 600, 1 525, 1 500, 1450, 1 370
得られた N—メチルー 2'— [4一 （モルホリノアセチル） ピペラジニル] 一 The N-methyl-2 '-[4- (morpholinoacetyl) piperazinyl] obtained
4一 [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリドを実施例 89と同様 に塩酸塩化し、 表題化合物の N—メチル—2' _ [4- (モルホリノアセチル） ピペラジニル] —4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズァニリ ド塩 酸塩 （収率 86. 7 ) を得た。 41 [(2-Fenzylpenzyl) amino] benzanilide is hydrochlorinated in the same manner as in Example 89, and the title compound N-methyl-2 '_ [4- (morpholinoacetyl) piperazinyl] —4— [(2— [Fenylpenzyl) amino] benzanilide hydrochloride (yield 86.7) was obtained.
I . R. (KB r ) v cm-1 ： 3420 , 1 660, 1 640, 1 60 0， 1I.R. (KBr) vcm- 1 : 3420, 1660, 1640, 1600, 1
520， 1 500， 1455, 1 380， 1 325 実施例 92 1 u 520, 1500, 1455, 1380, 1325 Example 92 1 u
(3 R) _ 3—ヒドロキシ _ 1— [ [2— [4- [ [2 - (p—トリル） ベンゾ ィル 1 ァミノ] フエニル] 力ルポ二ルー N—メチルァミノ] フエニル] ピロリジ 参考例 1 4 2で得られた （3 R) — 3—ヒドロキシ _ 1 _ [2— [ (4ーァ ミノフエニル） カルボ二ルー N—メチルァミノ] フエニル] ピロリジンと 2 _ ( P—トリル） 安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへ キサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 48. 0 %であった。  (3R) _3-Hydroxy_1-[[2- [4-[[2- (p-tolyl) benzoyl1amino] phenyl] -diphenyl N-methylamino] phenyl] pyrrolidi Reference example 14 Using (3 R) — 3-hydroxy _ 1 _ [2— [(4-Aminophenyl) carboxy-N-methylamino] phenyl] pyrrolidine obtained in 2 and 2 _ (P-tolyl) benzoic acid, The same operation as in Example 1 was performed, and recrystallization from ethyl acetate-hexane gave the title compound. The yield was 48.0%.
m. p. ： 1 3 8 - 1 3 9 °C m.p .: 1 3 8-13 9 ° C
■H-N. M. R. (CDC 1 3) 6 : 1. 4 3 - 1. 7 8 (2H， m) ， 1. 8 5 (2H, b r s) ， 2. 3 6 (3H, m) , 2. 3 9— 2. 7 6 (3H， m) ， 3. 0 0 ( 1 H, b r s ) , 3. 1 4 (3H, s) , 3. 6 9— 3. 8 2 (2 H, m) ， 6. 84 - 6. 94 (4H， m) , 6. 9 9— 7. 0 7 (1 H， m) ， 7. 1 1 - 7. 3 3 (8H, m) , 7. 3 5— 7. 5 5 (3H, m) , 7. 8 ■ HN MR (CDC 1 3) 6:. 1. 4 3 - 1. 7 8 (2H, m), 1. 8 5 (2H, brs), 2. 3 6 (3H, m), 2. 3 9 — 2.76 (3H, m), 3.00 (1H, brs), 3.14 (3H, s), 3.69—3.82 (2H, m), 6. 84-6.94 (4H, m), 6.99-7.07 (1H, m), 7.11-7.33 (8H, m), 7.35-7.5 5 (3H, m), 7. 8
4 ( 1 H， d, J = 7. 7Hz) 4 (1 H, d, J = 7.7 Hz)
I . R. (KB r ) レ c nT1 : 3 3 8 0， 3 2 8 0, 1 6 2 5, 1 5 9 5， 1 5 2 0， 1 3 6 5, 1 3 2 0 実施例 9 3 I. R. (KB r) c c nT 1 : 3380, 3280, 1625, 1595, 1520, 1365, 1320 Example 9 Three
(3 S) — 3—ヒドロキシ— 1— [ [2 _ [4— [ [2— （p—トリル） ベンゾ ィル] ァミノ] フエニル] カルボニル— N—メチルァミノ] フエニル] ピロリジ 参考例 1 4 7で得られた （3 S) — 3—ヒドロキシ— 1— [2— [ (4—ァ ミノフエニル） カルボ二ルー N—メチルァミノ] フエニル] ピロリジンと 2— ( P—トリル） 安息香酸とを用い、 実施例 1と同様に操作を行い、 酢酸ェチルーへ キサンより再結晶し表題化合物を得た。 収率は 5 5. 2 %であった。  (3 S) — 3-hydroxy— 1— [[2 _ [4— [[2- (p-tolyl) benzoyl] amino] phenyl] carbonyl—N-methylamino] phenyl] pyrrolidi Reference example 1 4 7 Using the obtained (3S) —3-hydroxy-1— [2 -— ((4-aminophenyl) carbonyl N-methylamino] phenyl] pyrrolidine and 2- (P-tolyl) benzoic acid, The same operation as in 1 was performed, and recrystallization from ethyl acetate-hexane gave the title compound. The yield was 55.2%.
m. p. ： 1 3 8 - 1 3 9 : m. p .: 1 3 8-1 3 9:
Ή-Ν. M. R. (CDC 1 3) 6 ： 1. 43— 1. 7 8 (2H， m) ， 1. 8. Ή-Ν MR (CDC 1 3) 6: 1. 43- 1. 7 8 (2H, m), 1. 8
5 (2H, b r s ) , 2. 3 6 (3H， m) , 2. 3 9 - 2. 7 6 (3H, m)5 (2H, b rs), 2.36 (3H, m), 2.39-2.76 (3H, m)
, 3. 00 ( 1 H, b r s) ， 3. 1 4 (3H， s) , 3. 6 9— 3. 8 2 (2 H， m) , 6. 84- 6. 94 (4H, m) , 6. 99 - 7. 07 (1 H， m) , 7. 1 1 -7. 33 (8H, m) ， 7. 35— 7. 55 (3H, m) , 7. 8 4 (1H, d, J = 7. 7Hz) , 3.00 (1H, brs), 3.14 (3H, s), 3.69—3.82 (2 H, m), 6.84-6.94 (4H, m), 6.99-7.07 (1 H, m), 7.1 1 -7. 33 (8H, m), 7.35 7.55 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.7Hz)
I . R. (KB r ) レ cm- ' : 3380， 3280, 1625, 1595, 1 5 20， 1365, 1320 製剤例 1 注射剤  I. R. (KB r) レ cm- ': 3380, 3280, 1625, 1595, 1520, 1365, 1320 Formulation Example 1 Injection
組成  Composition
実施例 76の化合物 1. Omg  Compound of Example 76 1.Omg
クェン酸 0. 2mg  Cuic acid 0.2 mg
クェン酸ナトリウム 0. 4mg  Sodium citrate 0.4mg
塩化ナトリウム 18. Omg  Sodium chloride 18.Omg
注射用水 全量 2. OmL クェン酸 0. 1 gを注射用水 40 OmLに溶解した溶液に、 実施例 76で製 造した 2'— (4—イソプチルピペラジニル） —N—メチルー 4— [ [2- (p 一トリル） ベンゾィル] ァミノ] ベンズァニリド塩酸塩 0. 5 g、 クェン酸ナト リウム 0. 2 g、 及び、 塩化ナトリウム 9 gを加えた。 この溶液を 60 °Cで攪拌 し、 溶解させた。 室温に冷却後、 全量を 100 OmLとした。 メンブランフィル 夕一 （孔径 0. 22 im) で濾過した後、 2mLのアンプルに充填し、 加熱滅菌 処理して注射剤を調製した。 Water for injection Total amount 2. OmL To a solution of 0.1 g of citrate in 40 OmL of water for injection was added 2 '-(4-isobutylpiperazinyl) -N-methyl- 4-[ 0.5 g of 2- (p-tolyl) benzoyl] amino] benzanilide hydrochloride, 0.2 g of sodium citrate and 9 g of sodium chloride were added. This solution was stirred at 60 ° C. to dissolve. After cooling to room temperature, the total volume was made up to 100 OmL. The solution was filtered through a membrane filter Yuichi (pore size 0.22 im), filled in a 2 mL ampoule, and heat-sterilized to prepare an injection.
製剤例 2 錠剤 Formulation Example 2 Tablet
組成  Composition
[錠剤]  [Tablets]
実施例 70の化合物 5. 0 mg  5.0 mg of the compound of Example 70
乳糖 71. 5 mg  Lactose 71.5 mg
コーンス夕一チ 20. Omg  Corns Yuichi 20. Omg
ヒドロキシプロピルセル口一ス 3. Omg  Hydroxypropyl cell mouth 3.Omg
ステアリン酸マグネシウム 0. 5 m g  Magnesium stearate 0.5 mg
小 計 0 Omg  Subtotal 0 Omg
[コーティング]  [Coating]
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 4. Omg  Hydroxypropyl methylcellulose 2910 4.Omg
ポリエチレンダリコール 6000 0. 5 mg  Polyethylene Dalicol 6000 0.5 mg
酸化チタン 0. 5 m g  Titanium oxide 0.5 mg
小 計 5mg  Subtotal 5mg
合 計 105mg 実施例 70で製造した N_メチル _ 2' _モルホリノ— 4 _ [ [2 - (p—ト リル） ベンゾィル] ァミノ] ベンズァニリド 25 gを乳糖 357. 5 gと混合し た後、 バンタムミル （東京アトマイザ一社製） で粉砕した。 この粉砕物にコーン スターチ 100 gを流動造粒コ一ティング装置 （大川原製作所社製） 中で均一に 混合した後、 10 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 15 O gを噴霧して造 粒した。 乾燥後、 24メッシュの篩を通し、 次いでステアリン酸マグネシウム 2 . 5 gを加え、 口一夕リー打錠機 （菊水製作所社製） で 6. 5mm(i)X 5Rの臼 杵を使用して 1錠当たり 10 Omgの錠剤とした。 この錠剤にコーティング装置 (フロイント産業社製） を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 20 g、 ポリエチレングリコール 6000 2. 5 g及び酸化チタン 2. 5 g を含む水系のコーティング液 300 gを噴霧し、 1錠当たり 5mgコートし、 フ イルムコート錠とした。 製剤例 3 カプセル剤 Total 105 mg N_methyl_2'_morpholino-4 _ [[2- (p-tolyl) benzoyl] amino] benzanilide prepared in Example 70 25 g of lactose was mixed with 257.5 g of lactose followed by bantam mill (Manufactured by Tokyo Atomizer). After 100 g of corn starch was uniformly mixed with the pulverized product in a fluidized-granulation coating device (manufactured by Okawara Seisakusho), 15 Og of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose was sprayed and granulated. After drying, pass through a 24-mesh sieve, then add 2.5 g of magnesium stearate, and use a 6.5 mm (i) X 5R mortar and punch with a lary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho). Tablets of 10 Omg per tablet were prepared. The tablets were sprayed with 300 g of an aqueous coating solution containing 20 g of hydroxypropylmethylcellulose, 2.5 g of polyethylene glycol 6000 and 2.5 g of titanium oxide using a coating device (manufactured by Freund Corporation). 5 mg was coated to give a film-coated tablet. Formulation Example 3 Capsules
組成  Composition
実施例 3の化合物 5. 0 mg  5.0 mg of the compound of Example 3
結晶セルロース 195. Omg  Microcrystalline cellulose 195. Omg
乳糖 58. Omg  Lactose 58.Omg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 25. Omg  Low substituted hydroxypropylcellulose 25.Omg
ポリビニルピロリドン 15. Omg  Polyvinylpyrrolidone 15.Omg
ステアリン酸マグネシウム 2. Omg  Magnesium stearate 2. Omg
合 計 30 Omg 実施例 3で製造した N—メチル _ 4 _ [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ ] - 2' - (1一ピロリジエル） ベンズァニリドを粉末とし、 その 10 gに結晶 セルロース 390 g、 乳糖 1 16 g、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 5 0 g及びポリビニルピロリドン 30 gを加え、 エタノール 12 OmLを添加して 均一に混合、 粒状化した。 混合物を 50 で 12〜16時間乾燥し、 25メッシ ュの篩を通過させた後、 これにステアリン酸マグネシウム 4 gを加えて均一に混 合し、 この混合粉末を 1号カプセルに 30 Omg宛充填して、 1カプセル中 5m gを含む硬カプセル剤とした。 製剤例 4 点眼剤  Total 30 Omg N-methyl_4 _ [(2-phenylbenzoyl) amino] -2 '-(1-pyrrolidiel) benzanilide produced in Example 3 was powdered, and 10 g of crystalline cellulose 390 g, lactose 116 g, 50 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 30 g of polyvinylpyrrolidone were added, and 12 OmL of ethanol was added to uniformly mix and granulate. The mixture was dried at 50 for 12 to 16 hours, passed through a 25 mesh sieve, 4 g of magnesium stearate was added and mixed uniformly, and the mixed powder was filled into a No. 1 capsule to 30 Omg. Thus, a hard capsule containing 5 mg per capsule was obtained. Formulation Example 4 Eye drops
組成  Composition
実施例 90の化合物 5. Omg  Compound of Example 90 5.Omg
ホウ酸 55. Omg  Boric acid 55.Omg
ホウ砂 10. 5 mg  Borax 10.5 mg
塩化ナトリウム 12, Omg  Sodium chloride 12, Omg
塩化ベンザルコニゥム 0 2 mg  Benzalkonium chloride 0 2 mg
精製水 全量 5, OmL 塩化ベンザルコニゥム 0. 04 gを滅菌精製水約 80 OmLに溶解した溶液 に、 実施例 90で製造した 2'— [4— （N, N—ジェチルアミノアセチル） ピ ペラジニル] _N—メチル _4— [ (2—フエ二ルペンゾィル） ァミノ] ベンズ ァニリド塩酸塩 l g、 ホウ酸 l l g、 ホウ砂 2. 1 g及び塩化ナトリウム 2. 4 gを加え攪拌溶解した後、 全量を l O O OmLとし、 メンブランフィルター （孔 径 0. 22 m) で無菌的に濾過した。 5mLの点眼ボトルに充填し、 点眼剤を 製造した。 実施例 1〜93で合成した化合物の一覧表を表 3に示す。 Purified water Total volume 5, OmL A solution of 0.04 g of benzalkonium chloride dissolved in about 80 OmL of sterilized purified water In addition, 2 ′-[4- (N, N-getylaminoacetyl) piperazinyl] _N-methyl_4 — [(2-phenylbenzoyl) amino] benzanilide hydrochloride lg, boric acid produced in Example 90 llg, 2.1 g of borax and 2.4 g of sodium chloride were added and dissolved by stirring. The total amount was adjusted to 100 mL, and the mixture was aseptically filtered through a membrane filter (pore size: 0.22 m). The solution was filled in a 5 mL eye drop bottle to produce an eye drop. Table 3 shows a list of the compounds synthesized in Examples 1 to 93.
1 1
実施例番号 R 1 R R d R 4 n 形態 ゥ JT\ Example number R 1 RR d R 4 n Form ゥ JT \
1 H H 0 遊離  1 H H 0 liberated
1  1
2 // し n 3 9— p u  2 // then n 3 9—p u
乙 ^n 3 Otsu ^ n 3
3 〃 〃 2 \=/ 3 〃 〃 2 \ = /
4 // 〃 \=/  4 // 〃 \ = /
5 // ；/ Five // ;/
6 // 6 //
7 f! 7 f!
8 t! 〃 2 ~ \— / 8 t! 〃 2 ~ \ — /
9 // 〃 9 // 〃
10 // \= 10 // \ =
11 // 〃 11 // 〃
12 〃 〃 12 〃 〃
13 〃13 〃
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0001
14  14
15 5-C 1 〃 15 5-C 1 〃
16 〃 n 5-OCH3 n
Figure imgf000110_0001
表 3 (つづき） 実施例番号 R 1 R 2 R 3 R4 n 形態16 〃 n 5-OCH 3 n
Figure imgf000110_0001
Table 3 (continued) Example No. R 1 R 2 R 3 R 4 n form
33 〃 // H 2 〃33 〃 // H 2 〃
34 〃 ，！ 〃 // 3 34 〃 ,! 〃 // 3
35 〃 // 4 〃  35 〃 // 4 〃
„ f~  „F ~
36 〃 // 〃 2- 0 //  36 〃 // 〃 2- 0 //
37 // // 〃 2— " an, 37 // // 〃 2— "an,
n //  n //
38 // 〃 // 2— ^~ -CH2CH3 38 // 〃 // 2— ^ ~ -CH2CH3
n n  n n
39 // n \=/ 〃 n 39 // n \ = / 〃 n
40 // ft n 40 // ft n
41 I！ 5-F f! 41 I! 5-F f!
42 H n 1 Π 42 H n 1 Π
43 !f 〃 4 - CH 3 〃 n 43! F 〃 4-CH 3 〃 n
44 // n 〃 2 -C 1 〃44 // n 〃 2 -C 1 〃
45 // 〃 n 2—し F 3 n 〃45 // 〃 n 2 — then F 3 n 〃
46 〃 n n 3 〃 〃46 〃 n n 3 〃 〃
47 // n 〃 4-S CH3 〃 n 47 // n 〃 4-S CH 3 〃 n
48 // n 〃 2 -NO 2 〃 n
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
産業上の利用可能性 48 // n 〃 2 -NO 2 〃 n
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Industrial applicability
本発明は、 上述の新規化学構造を有しており、 新規な化合物である。 The present invention has the above-mentioned novel chemical structure, and is a novel compound.
また、 第二の本発明は、 本発明化合物を有効成分とする医薬組成物であり、 バソ プレシンによる大動脈収縮に対し、 確実かつ優れた抑制作用を有しており、 また 、 バソプレシン拮抗剤として、 また、 うつ血性心不全、 高血圧、 脳循環障害、 ァ ルギニンバソプレシン過剰分泌症候群、 腎不全、 塍炎治療剤又は肝硬変の治療又 は予防剤として、 更にその他の医薬用途の活用が期待されるものである。 Further, the second present invention is a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention as an active ingredient, has a reliable and excellent inhibitory action on aortic contraction by vasopressin, and has a vasopressin antagonist It is also expected to be used as a therapeutic or prophylactic agent for treating congestive heart failure, hypertension, cerebral circulatory disorders, arginine vasopressin hypersecretion syndrome, renal insufficiency, cirrhosis or cirrhosis, and for other pharmaceutical uses. .

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1. 下記一般式 （1) で表されることを特徴とするベンズァニリド誘導体。  1. A benzanilide derivative represented by the following general formula (1).
( 1 )(1)
Figure imgf000116_0001
式中、 R1は、 下記一般式 （1A) で表される基、 又は、 下記一般式 （1 B) で 表される基を表し、 R2は、 水素、 又は、 炭素数 1〜6のアルキルを表し、 R3は
Figure imgf000116_0001
In the formula, R 1 represents a group represented by the following general formula (1A) or a group represented by the following general formula (1B), and R 2 represents hydrogen or a group having 1 to 6 carbon atoms. Represents alkyl, and R 3 is
、 水素、 炭素数 1〜4のアルキル、 ハロゲン、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 トリ フルォロメチルを表し、 R4は、 水素、 炭素数 1〜4のアルキル、 ハロゲン、 ト リフルォロメチル、 炭素数 1〜4のアルコキシ、 フエノキシ、 ベンジルォキシ、 ヒドロキシ、 炭素数 1〜4のアルキルチオ、 ニトロ、 ァミノ、 又は、 下記一般式Represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, halogen, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, or trifluoromethyl, and R 4 represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, halogen, trifluoromethyl, having 1 to 4 carbon atoms. Of alkoxy, phenoxy, benzyloxy, hydroxy, alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, nitro, amino, or the following general formula
(1 C) で表される基を表し、 nは 0〜4の整数を表す。
Figure imgf000116_0002
式中、 R5は、 水素、 炭素数 1〜4のアルキル、 フエニル、 ヒドロキシを表し、 mは 0〜3の整数を表す。 Represents a group represented by (1C), and n represents an integer of 0 to 4.
Figure imgf000116_0002
In the formula, R 5 represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbons, phenyl, or hydroxy, and m represents an integer of 0 to 3.
-N A (1 B) -N A (1 B)
\ _ I 式中、 Aは、 0、 又は、 NR7を表す （R7は、 水素、 炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜 5のアルキルカルボニル、 炭素数 1〜 5のアルキル力ルバモイル、 ベ ンジル、 下記一般式 （1D) で表される基、 又は、 下記一般式 （1 E) で表され る基を表す） 。
Figure imgf000116_0003
In the formula, A represents 0 or NR 7 (R 7 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbons, alkyl carbonyl having 1 to 5 carbons, alkyl rubamoyl having 1 to 5 carbons) , Benzyl, a group represented by the following general formula (1D), or a group represented by the following general formula (1E)).
Figure imgf000116_0003
式中、 R6は、 水素、 炭素数 1〜4のアルキル、 ハロゲン、 炭素数 1〜4のアル コキシ、 炭素数 1〜4のアルキルチオ、 ベンジル、 フエノキシ、 ベンジルォキシ を表し、 qは 0〜4の整数を表す。 Wherein R 6 is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbons, halogen, alkoxy having 1 to 4 carbons, alkylthio having 1 to 4 carbons, benzyl, phenoxy, benzyloxy And q represents an integer of 0 to 4.
— C(CH2)— R8 (ID) — C (CH2) — R8 (ID)
O  O
式中、 R8は、 ハロゲン、 — NR9 R1Q (R9及び R1()は、 同じであっても異なって いてもよく、 それぞれ、 水素、 又は、 炭素数 1〜4のアルキルを表す） 、 又は、 モルホリノを表し、 rは 0〜4の整数を表す。 In the formula, R 8 is halogen, — NR 9 R 1Q (R 9 and R 1 () may be the same or different and each represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms. ) Or or morpholino, and r represents an integer of 0-4.
-(CH^^ (CH2)U (I E) 式中、 tは 0〜4の整数を表し； uは 0〜3の整数を表す。 -(CH ^^ (CH2) U (IE) wherein t represents an integer of 0 to 4; u represents an integer of 0 to 3.
2. 請求の範囲 1記載のベンズァニリド誘導体又はその薬理学的に許容される塩 を有効成分とすることを特徴とする医薬組成物。 2. A pharmaceutical composition comprising the benzanilide derivative according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
3. 医薬組成物は、 バソプレシン拮抗剤であることを特徴とする請求の範囲 2記 載の医薬組成物。 3. The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the pharmaceutical composition is a vasopressin antagonist.
4. 医薬組成物は、 血管弛緩剤であることを特徴とする請求の範囲 2又は 3記載 の医薬組成物。 4. The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the pharmaceutical composition is a vasorelaxant.
5. 医薬組成物は、 うつ血性心不全、 高血圧、 脳循環障害の治療剤又は予防剤で あることを特徴とする請求の範囲 2〜 4のいずれか 1項に記載の医薬組成物。 5. The pharmaceutical composition according to any one of claims 2 to 4, wherein the pharmaceutical composition is a therapeutic or prophylactic agent for congestive heart failure, hypertension, and cerebral circulatory disorders.
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