WO1998035939A1 - Malonic diamide derivatives and use thereof - Google Patents

Malonic diamide derivatives and use thereof Download PDF

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WO1998035939A1
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dihydro
quinolinepropanamide
oxo
methyl
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PCT/JP1997/003863
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Tomoo Suzuki
Shigeyoshi Nakamura
Masato Fukushima
Kouji Mineta
Masahiro Fuchigami
Koji Maeda
Hiromoto Kimura
Katsushi Yamaguchi
Takahiko Mitani
Original Assignee
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel malonic acid diamide derivative having a potent acyl-Co: A cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitory activity and thus effective for the prevention and treatment of hypercholesterolemia and arteriosclerosis. And its non-toxic salts.
  • ACAT cholesterol acyltransferase
  • Arteriosclerosis is an important disease that causes ischemic injury such as cerebral infarction and myocardial infarction and is the leading cause of death in developed countries.
  • Atherosclerosis is a chronic disorder of the vascular endothelial cells, and its onset and progression involves hyperlipidemia, LDL degeneration, monocyte adhesion and entry, macrophage generation and foaming, etc. I have.
  • ACAT esterifies cholesterol in each organ, and is involved in the absorption of cholesterol in the intestinal tract, the accumulation of cholesterol in the liver, and the foaming of denatured LDL into macrophages under vascular endothelial cells. Inhibiting ACAT leads to the treatment and prevention of hyperlipidemia and arteriosclerosis.
  • ACAT inhibitors can be classified into amide derivatives (for example, JP-A-3-218340), urea derivatives (for example, JP-A-5-92950), imidazole derivatives (for example, TO 91/18885), and the like.
  • amide derivatives for example, JP-A-3-218340
  • urea derivatives for example, JP-A-5-92950
  • imidazole derivatives for example, TO 91/18885)
  • an object of the present invention is to provide a malonic acid diamide derivative which has a stronger ACAT inhibitory action than conventional compounds and is particularly effective for arteriosclerosis. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to develop malonic acid derivatives which are highly effective in the prevention and treatment of hypercholesterolemia and arteriosclerosis.
  • R1, R2 and R3 represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R4 and R5 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R6 and R7 represent a hydrogen atom and a lower alkyl group.
  • R8, R9 and R10 represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group which can be substituted with a halogen atom,
  • X represents an amino group substituted with a lower alkyl group, a cyclic amino group, a lower alkylthio group or a nitro group,
  • X represents a bond or a methylene group,
  • Y represents a bond, 0, S, NR11, CHR1U or CIKH.
  • R11 represents a lower alkyl group or a phenyl group
  • n means an integer of 0, 1, 2 or 3
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the lower alkyl group means a methynole group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group and the like.
  • the lower alkoxy group which can be substituted with a halogen atom means a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, a trifluoromethoxy group and the like.
  • the phenyl group which may have a substituent means a phenyl group, a 2-methylphenyl group, a 4-methylphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, or the like.
  • the amino group substituted with a lower alkyl group means a dimethylamino group, a getylamino group, a di-n-propylamino group, a diisopropylamino group, or the like.
  • the cyclic amino group means a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a morpholino group, a 4-methylpiperazinyl group, a 4-phenylbiperazinyl group or the like, and the lower alkylthio group means a methylthio group, an ethylthio group or the like.
  • the compound according to the present invention can be produced by various methods and is not particularly limited. For example, it can be synthesized by the following routes.
  • the above synthetic routes 1 and 2 will be described in more detail.
  • DCC dicyclohexyl carpoimide
  • WSC triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • CDI carbodyl midazole
  • About 0.5-2 mol can be used for (II).
  • the reaction can be carried out at a temperature of about -50 to 150 ° C in the presence or absence of a solvent.
  • Solvents include water, acetic acid, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), benzene, toluene, xylene, hexane and mixtures thereof can be used.
  • DMF dimethylformamide
  • DMA N-dimethylacetamide
  • 4-dimethylaminopyridine, N-hydroxysuccinimide, hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine, etc. can also be added.
  • Separation and purification of the target compound from the obtained reaction mixture can be performed by a method known per se such as filtration, concentration, extraction, column chromatography, distillation, and recrystallization.
  • the type and molar ratio of the condensing agent, the solvent used, and the replacement paper (Rule 26) Additives and separation / purification methods are the same as in Route 1.
  • the compounds according to the present invention can also be synthesized by the methods of Routes 3 and 4 below.
  • R1-RIO, X and Y have the above-mentioned meanings, and ⁇ means a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the reaction can be carried out at a temperature of about -50 to 100 ° C in the presence or absence of a solvent.
  • Solvents include ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, DMF, DMA, benzene, toluene, xylene, hexane, hexane, pyridine and mixtures thereof. Can be used.
  • Organic additives such as triethylamine, and inorganic bases such as sodium hydroxide and sodium hydrogen carbonate can be added as additives. Separation and purification of the target compound from the obtained reaction mixture can be carried out in the same manner as in Synthesis Route 1.
  • the starting compound (Va) can also be the corresponding hydrochloride or bromate.
  • the type of condensing agent, molar ratio, solvent used, additives, separation and purification method, etc. are the same as those in Route 1.
  • the compound according to the present invention and its non-toxic salt have a strong ACAT inhibitory activity, they are useful as an active ingredient of a therapeutic agent for hyperlipidemia, arteriosclerosis and the like.
  • the compounds according to the invention and the non-toxic salts thereof are administered orally or parenterally.
  • the dose varies depending on symptoms, age, sex, body weight, dosage form, etc. For example, when administered orally to adults, it is usually 0.1-100 mg / day.
  • the dosage form when the compound of the present invention and its non-toxic salt are formulated and solid preparations such as tablets, pills, capsules, powders, and granules, liquid forms such as solutions, suspensions, and emulsions It can be made into preparations, suppositories, and patches; in the case of solid preparations and liquid preparations, it can be administered orally; in the case of solution preparations, it can be injected intravenously, intramuscularly, subcutaneously Can be administered.
  • excipients such as starch, lactose, glucose, calcium phosphate, magnesium stearate, carboxymethyl cellulose can be used, and if necessary, lubricants, disintegrants, coatings, coloring Agents and the like can also be used.
  • stabilizers, solution auxiliaries, suspending agents, emulsifiers, buffering agents, preservatives and the like can be added.
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1, 19 g, 4.52 mmol), 1, 2,3,4-Tetrahydroquinoline (500 mg, 3.75 mmol) and DCC (775 mg, 3.75 mmol) were dissolved in dichloromethane (25.0 ml) and stirred at room temperature for 1 day. Thereafter, the generated precipitate was removed by filtration, and concentrated under reduced pressure. Then, the obtained concentrated solution is separated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: n-hexane / ethyl acetate), and recrystallized from n-hexane / dichloromethane to obtain a desired compound as colorless crystals. (1.09 g, yield: 76.7%).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (807 mg, 3.0 bandol), 1,2,3,4 tetrahydro 6-methoxyquinoline (500 mg, 3.0 bandol) and DCC (631 mg, 3.06 ol) was dissolved in dichloromethane (10.0 ml) and stirred at room temperature for 14 hours. Then, the resulting precipitate was removed by filtration, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 2M aqueous solution of citric acid, and then The extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the desired compound as colorless crystals (703 mg, yield: 56.2%).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (478 mg, 1.82 mmol), 6-fluoro 1,2,3,4 tetrahydro-2-methylquinoline (300 mg, 1.82 bandol) and DCC (375 mg) , 1.82 mmol) was dissolved in dichloromethane (5.0 ml) and stirred at room temperature for 17 hours. Thereafter, the resulting precipitate was removed by filtration, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Then, the concentrate obtained is crystallized with 11-hexane to obtain the desired solution. The compound was obtained as colorless crystals (690 mg, quantitative).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.79 g, 6.79 dragonol), 1,2,3,4-tetrahydro-2-methylquinoline (1.00 g, 6. 79mmol) and DCC (1.40g, 6.79inraol) were dissolved in dichloromethane (40.0ml) and stirred at room temperature for 16 hours. Thereafter, the formed precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Then, the obtained concentrate was crystallized from ether to give the desired compound as colorless crystals (2.60 g, yield: 97.3%).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.41 g, 5.37IMO1), 1,2,3,4-tetrahydro-6,7,8-trimethoxyquinoline (1.20 g, 5 37 marl ol) and DCC (1.16 g, 5.62 mmol) were dissolved in dichloromethane (50 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. Thereafter, the generated precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, an aqueous solution of dicarboxylic acid, and subsequently with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained concentrated solution was fractionated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: ethanol), and then crystallized with ⁇ -hexane / ethyl acetate to obtain the desired compound as colorless crystals ( 630 mg, yield: 25.7%).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.39 g, 5.28 liter), 6-methoxy-2,2-dimethyl 1 (2H) -quinoline (l.OOg, 5.23MIO1) and DCC (1.09 g, 5.28 mmol) was dissolved in dichloromethane (40.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 hours. Thereafter, the formed precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was crystallized from ether / n-hexane to give the desired compound as colorless crystals (2.20 g, yield: 95.6%).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (527 mg, 2.0 mmol).
  • 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (267 mg, 2.00 ol) and DCC (423 mg, 2.5) mmol) was dissolved in dichloromethane (25.0 ml) and stirred at room temperature for 4 days.
  • the resulting precipitate is removed by filtration, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (developing solution: ethyl acetate / n-hexane) to give the desired compound in colorless form. Obtained as crystals (580 mg, yield: 76.6%).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (3.67 g, 14.0 mmol), 2, 3,4,5-tetrahydro-7 methoxy-1H-trobenzazepine (2.06 g, 11.6 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (1.88 g, 14.Ommol) and WSC (2.68 g, 14.Ommol) ) was added to dichloromethane (60 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. Thereafter, the mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and 1N-hydrochloric acid were added, and the insoluble material was removed by filtration.
  • N- (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.47 g, 5.58 ol), 2,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-1H-benzazepine (900 mg, 5,58 Marauder ol) and DCC (1.15 g, 5.58 marauder ol) were dissolved in dichloromethane (30 ml) and stirred at room temperature for 20 hours. Thereafter, the resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 2M aqueous solution of citric acid, and then with a saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate was recrystallized from ethanol / ether to give the desired compound as colorless crystals (1.25 g, yield: 55.1%).
  • the obtained concentrate was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: n-hexane / ethyl acetate), and crystallized with ether to give the desired compound as colorless crystals (216 mg, quantitative ).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (157 mg, 0.598 marl ol), 1,4-benzoxazine (80.8 mg, 0.598 marl ol) and DCC (124 mg, 0.598 ol) was dissolved in dichloromethane (5.0 ml) and stirred at room temperature for 25 hours. Thereafter, the generated precipitate was removed by filtration, and concentrated under reduced pressure. The concentrated solution obtained is silica gel The desired compound was obtained as colorless crystals by separation and purification by column chromatography (developing solution: dichloromethane) and crystallization with ether (220ing, yield: melting point: 232-235 ° C)
  • N- (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (274 mg, 1.04 raiol), 1,4-benzothiazine (157 mg, 1.04 mmol) and DCC (216 mg, 1.04 mmol) were added to dichloromethane (5 mg). .0 ml) and stirred at room temperature for 14 hours. Thereafter, the resulting precipitate was removed by filtration, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated solution was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: n-hexane / ethyl acetate), and crystallized with ether to obtain the desired compound as colorless crystals (420 mg). , quantitative).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (176 mg, 0.67 marl), 3,4-dihydro-1,5benzoxazepine (100 mg, 0.67 mmol) and DCC (138 mg,
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (884 mg, 3.36 bandol), 3,4-dihydro-1,5-benzothiazepine (555 mg, 3.36 mmol) and DCC (693 mg, 3.36 mmol) ) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and stirred at room temperature for 17 hours. Thereafter, the formed precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was crystallized from n-hexane / ethyl acetate to give the desired compound as colorless crystals (1.18 g, yield: 85.6%).
  • N- (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (l.Olg, 3.84MIO1), 3,4-dihydro-7-methoxy-1,5-benzothiazepine (750 mg, 3.84 mmol) and DCC ( 792 mg, 3.8 mol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. Thereafter, the generated precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 2M aqueous solution of citric acid, and then with a saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was recrystallized from ethanol / ether to give the desired compound as colorless crystals (1.37 g, yield: '81 .03 ⁇ 4).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.44 g, 5.48 bandol)
  • 6,8 dimethoxy-2,2 dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (1.21 g, 5.48 Dragonol)
  • DCC (1.13 g, 5.48 mmol)
  • the resulting precipitate was removed by filtration, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the concentrate was crystallized from ethanol to give the desired compound as colorless crystals (1.60 g, yield: 59.0%).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (442 mg, 1.68 mmol), 1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6 ditroquinoline (323 mg, 1.68 mmol) and DCC (347 mg , 1.68 bandol) was dissolved in dichloromethane (15.0 ml) and stirred at room temperature for 21 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate was crystallized from dichloromethane / ether to give the desired compound as colorless crystals (520 mg, yield: 71%).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.25 g, 4.74 ol), 6,8 dimethyl 2,2 dimethyl-1 (2H) quinoline (1.04 g, 4.74 ol) and DCC (0.98 g, 4.74 mmol) was dissolved in dichloromethane (40 ml) and stirred at room temperature for 41 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained concentrated solution was fractionated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: n-hexane / ethyl ether), and crystallized with ethanol to obtain the desired compound as colorless crystals (442 mg). , Yield: 20%).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.53 g, 5.81 mmol), 8-methoxy-2,2-dimethyl-K2H) -quinoline (1.10 g, 5.81 1)
  • DCC (1.20 g, 5.81 mmol) were dissolved in dichloromethane (30 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 2M aqueous solution of citric acid, and subsequently with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained darkness The condensed liquid was fractionated and purified by silica gel column chromatography (developing liquid: n-hexane / ether) to obtain the desired compound as colorless crystals (390 mg, yield: 15.4%).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (606mg, 2.30IMO1), 8-ethoxy-2,2,4-trimethyl-1 (2H) quinoline (500mg, 2.30 bandages) ol) and DCC (475 mg, 2.30 ol) were dissolved in dichloromethane (10.0 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Was. The concentrate was crystallized from ethanol to give the desired compound as colorless crystals (752 mg, yield: 70.6%).
  • N- (2,6-difluorophenyl) malonic acid monoamide (l.OOg, 4.56IMIO1), 1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-methylquinoline (809 mg, 4.56 mmol) and DCC (941 mg, 4.56 band01) was dissolved in dichloromethane (20.0 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Was. The obtained concentrate was recrystallized from ethanol to give the desired compound as colorless crystals (1.21 g, yield: 70.8%).
  • N- (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (l.OOg, 3.80 mmol), 1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-4-methylquinoline (673 mg, 3.80 mmol) and DCC (784 mg, 3.80 bandol) was dissolved in dichloromethane (0.0 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, dichloromethane was additionally added, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and dried under reduced pressure. Concentrated. The obtained concentrate was recrystallized from n-hexane / ethanol to give the desired compound as colorless crystals (1.22 g, yield: 76.0%).
  • N- (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (961 mg, 3.65 mmol), 6-ethoxy 3,4 dihydro-2,2,4 trimethylquinoline (800 mg, 3.65 bandol), DCC (753 mg
  • the desired compound was obtained as colorless crystals by performing the same operation as in Production Example 24 except that dichloromethane (20.0 ml) and dichloromethane (20.0 ml) were used (766 mg, yield: 45.2%).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.3 g, 5.1 bandol), 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylquinoline (l Og, 5. lmmol) and DCC (1. lg, 5.2 mmol) were dissolved in dichloromethane (30 ml) and stirred at room temperature for 19 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained concentrated solution was fractionated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: dichloromethane / diethyl ether), and crystallized from ethanol to obtain the desired compound as colorless crystals (1.38 mg, Yield: 61%).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (280 mg, 1.1 marl), (-)-1,2,3,4 tetrahydro-8-methoxy-2-methylquinoline (180 mg, 1.0 bandol) and DCC (250 mg, 1.2 mmol) were dissolved in dichloromethane (10.0 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate is subjected to silica gel column chromatography (developing solution: dichlorometh The desired compound was obtained as colorless crystals by preparative purification using -Tel (390 mg, yield: 91%).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide 165 mg, 80.6 mmol
  • (+) 1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-methylquinoline 110 mg, 0.1 mg 6 marol ol
  • DCC 153 mg, 0.7 mmol
  • dichloromethane 8.0 ml
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (678 mg, 2.57 bandol), 1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-phenylquinoline (615 mg, 2.57 mmol) and DCC (531mg, 2.57mmol) in dichloromethane (30.0ml)
  • dichloromethane 30.0ml
  • the resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained concentrate was separated and purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / getyl ether) to give the desired compound as colorless crystals (589 mg, yield: 47.3%).
  • N- (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (797 mg, 3.03 ol), (-)-6-Fluoro 1,2,3,4-tetrahydro-2-methylquinoline (500 mg, 3 .03 bandol) and DCC (625 mg, 3.03 mmol) were dissolved in dichloromethane (7.0 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate was crystallized from n-hexane to give the desired compound as colorless crystals (802 mg, yield: 64.5 64.
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (3. lg, 12 mmol)
  • 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl 6-trifluoromethoxyquinoline (2.9 g, 12 mmol)
  • Marauder ol) and DCC (3. Og, 14 marauder ol) were dissolved in dichloromethane (70 ml) and stirred at room temperature for 19 hours.
  • the resulting precipitate was removed by filtration, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained concentrated solution was fractionated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: n-hexane / dichloromethane), and then recrystallized from ethanol to obtain a desired compound as colorless crystals (1.88 g). , Yield: 32.0%).
  • the obtained concentrated liquid was fractionated and purified by silica gel column chromatography (developing liquid: getyl ether / dichloromethane), and recrystallized with ethanol to obtain a desired compound as colorless crystals (302 mg, yield). : 44.0%).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide 1.4 g (5.4IMO1), 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-dimethylaminoquinoline 1.lg (5.4 mmol), DCC (1.4 g, 6.8 mraol) and dichloromethane (55 ml), except that the desired compound was obtained as colorless crystals by performing the same operation as in Production Example 39 (1.1 yield: 45.0%). Melting point: 217-218 ° C
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (440 mg, 1.67 liters), (+)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6 nitroquinoline (321 mg , 1.67 mmol) and DCC (345 mg, 1.67 mmol) were dissolved in dichloromethane (15.0 ml) and stirred at room temperature for 24 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was crystallized from n-hexane / dichloromethane to give the desired compound as colorless crystals (518 mg, yield: 70.9%).
  • N-(2-isopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.21 g, 4.59I IO1), 1,2,3,4 tetrahydro-2,2,6-trimethylquinoline (804 mg, 4. 59 mmol) and DCC (946 mg, 4.59 mmol) were dissolved in dichloromethane (25.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. By crystallizing the obtained concentrated liquid with ethanol, the desired compound was obtained as a colorless compound B (1.21 g, yield: 62.7%).
  • the obtained concentrate was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: dichloromethane / diethyl ether), and crystallized from ethanol to obtain the desired compound as colorless crystals (170 mg, yield Rate: 25.0%).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (580 mg, 2.20 bandol), (+) 1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-trifluoromethoxyquinoline (500 mg, 2 I61M0I) and DCC (480 mg, 2.33 mmol) were dissolved in dichloromethane (20 ml) and stirred at room temperature for 15 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. By crystallizing the obtained concentrate with ethanol, The desired compound was obtained as colorless crystals (621 mg, yield: 60.4%).
  • N- (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (888 mg, 3.37 bandol), (-) 1,2,3,4-tetrahydro-5,6,7-trimethoxy-2-methylquinoline (800 mg,
  • the desired compound was obtained as colorless crystals by performing the same operation as in Production Example 36 except that 3.37 mmol), DCC (696rag, 3.37 mmol) and dichloromethane (15.0 ml) were used (975 mg, yield: 84.8). %).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (888 mg, 3.37 mmol), (+)-1,2,3,4-tetrahydro-5,6,7-trimethoxy 2-methylquinoline (800 mg , 3.37 mmol), DCC (696 mg, 3 ⁇ 37 bandol) and dichloromethane (15.0 ml), except that the desired compound was obtained as colorless crystals (1.02 g). , Yield: 80.5%).
  • N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.23 g, 4.67 nmol)
  • 1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-propylquinoline (956 mg, 4.66 marauder) ol)
  • DCC (1.02 g, 4.94 ol)
  • dichloromethane 30.0 ml
  • the resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the concentrate was crystallized from methanol / water to give the desired compound as colorless crystals (1.33 g, yield: 63.3%).
  • the compounds produced by the Production Examples were tested for their ability to inhibit ACAT, an enzyme involved in the intracellular synthesis of cholesteryl ester, as follows.
  • 0.154 M phosphate buffer pH 6.2, containing 0.5 mM EDTA, 2. OmM dithiothreitol, 0.25 M sucrose. Then, the mixture was centrifuged at 15000 G for 15 minutes, and the obtained supernatant was further centrifuged at 100,000 G for 1 hour to obtain a pellet of microsomal. The resulting pellet was suspended in 0.154M phosphate buffer (pH 7.4), isolated again by centrifugation, and stored at -80 ° C.
  • Cholesterol esterification was measured using the mouse 'macrophage-like cell line J774.A1.
  • Cells were seeded at 35 mm wells in Dulbecco's Eagle's medium (MEM, 2ral) supplemented with 10% fetal serum at a density of 300,000 cells / well. Under the conditions of cells is 37 ° C, 5% CO 2 /95% air, the culture medium Asechiru of human low density lipoprotein (ac-LDL, 50 ⁇ g ) containing 10% FBS-DMEM (lml) 24 hours instead I caught it.
  • MEM Dulbecco's Eagle's medium
  • test compound (10 // 1) and lOmM 14 C oleic acid (0.1 mg / ml, 100 ⁇ 1) complexed with serum albumin were added, and the mixture was incubated at 37 ° C for 5 hours. Thereafter, the reaction was stopped, and intracellular lipids were extracted with hexane: propanol (3: 2).
  • the obtained hexane layer was evaporated to dryness under reduced pressure, fractionated by silica gel thin layer chromatography using petroleum ether: ethyl ether: acetic acid (80: 20: 1) as a developing solution, and then cholesteryl ester was extracted.
  • the radiation activity of the spots was measured with a liquid scintillation counter. From the measured values, the concentration at which ACAT activity was inhibited by 50% by the test compound (IC 5 ) was determined.

Abstract

Malonic diamide derivatives represented by general formula (I) and nontoxic salts thereof, having a cholesterol acyl transferase inhibitory activity, wherein R1, R2, and R3 represent each a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group; R4 and R5 represent each a hydrogen atom or a lower alkyl group; R6 and R7 represent each a hydrogen atom, a lower alkyl group, or an optionally substituted phenyl group; R8, R9 and R10 represent each a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an optionally halogen-substituted lower alkoxy group, a lower alkyl-substituted amino group, a cyclic amino group, a lower alkylthio group, or a nitro group; X represents a bond or a methylene group; Y represents a bond, O, S, NR11, CHR11, or CH=CH, wherein R11 represents a lower alkyl group or a phenyl group; and n is an integer of 0, 1, 2 or 3.

Description

明 細 マロン酸ジアミ ド誘導体及びその用途 技術分野  MEDIUM Malonic acid diamide derivatives and their uses
本発明は強力なァシル Co- A ： コレステロールァシルトランスフヱラ一ゼ (ACAT) 阻害作用を有し、 従って高コレステロール血症及び動脈硬化症の予防及び 治療に有効な新規のマロン酸ジァミ ド誘導体及びその無毒性塩に係る。 背景技術  The present invention relates to a novel malonic acid diamide derivative having a potent acyl-Co: A cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitory activity and thus effective for the prevention and treatment of hypercholesterolemia and arteriosclerosis. And its non-toxic salts. Background art
動脈硬化症は脳梗塞、 心筋梗塞などの虚血性障害を引き起こす重要な疾患であ り、 先進諸国における死亡原因の上位を占めている。 動脈硬化症は慢性的な血管 内皮細胞の障害であるが、 その発症と進展には高脂血症、 LDL の変性、 単球の接 着及び進入、 マクロファージの生成と泡沫化等が関与している。 ACAT は各臓器に おいてコレステロールをエステル化することにより、 腸管におけるコレステロ一 ルの吸収、 肝臓におけるコレステロールの蓄積、 血管内皮細胞下でのマクロファ —ジへの変性 LDL取り込みによる泡沫化等に関わっており、 ACATを阻害するこ とは、 高脂血症及び動脈硬化症の治療及び防止につながる。  Arteriosclerosis is an important disease that causes ischemic injury such as cerebral infarction and myocardial infarction and is the leading cause of death in developed countries. Atherosclerosis is a chronic disorder of the vascular endothelial cells, and its onset and progression involves hyperlipidemia, LDL degeneration, monocyte adhesion and entry, macrophage generation and foaming, etc. I have. ACAT esterifies cholesterol in each organ, and is involved in the absorption of cholesterol in the intestinal tract, the accumulation of cholesterol in the liver, and the foaming of denatured LDL into macrophages under vascular endothelial cells. Inhibiting ACAT leads to the treatment and prevention of hyperlipidemia and arteriosclerosis.
従来の ACAT 阻害剤はアミ ド誘導体 （例えば特開平 3 - 218340)、 ゥレア誘導 体 （例えば特開平 5 92950)、 ィミダゾ一ル誘導体 （例えば TO 91/18885)、 等 に分類することができるが、 本発明による化合物における化学構造、 即ち 2 環性 化合物のマロン酸ジアミ ド構造を有する化合物に関する報告はなく、 また、 ACAT 阻害剤としてのマロン酸ジァミ ド誘導体としては下記の化合物が知られているに 過ぎない （特開平 3 - 220164)。 Conventional ACAT inhibitors can be classified into amide derivatives (for example, JP-A-3-218340), urea derivatives (for example, JP-A-5-92950), imidazole derivatives (for example, TO 91/18885), and the like. There is no report on the chemical structure of the compound according to the present invention, that is, a compound having a malonic acid diamide structure of a bicyclic compound, and the following compound is known as a malonic acid diamide derivative as an ACAT inhibitor. (JP-A-3-220164).
しかしながら、 この公開特許公報には生理活性に関する具体的なデータは開示 されておらず、 勿論 2 環性化合物に関する記述もない。  However, this publication does not disclose specific data on biological activity and, of course, does not describe bicyclic compounds.
従って、 本発明の目的は従来の化合物よりも強力な ACAT 阻害作用を有し、 殊 に動脈硬化症に有効性の高いマロン酸ジァミ ド誘導体を提供することにある。 発明の開示  Therefore, an object of the present invention is to provide a malonic acid diamide derivative which has a stronger ACAT inhibitory action than conventional compounds and is particularly effective for arteriosclerosis. Disclosure of the invention
本発明者等は高コレステロール血症及び動脈硬化症の予防や治療に有効性の高 いマロン酸誘導体を開発すべく、 鋭意研究を重ねた結果、 上記課題は一般式 （I)  The present inventors have conducted intensive studies to develop malonic acid derivatives which are highly effective in the prevention and treatment of hypercholesterolemia and arteriosclerosis.
(式中、 Rl、 R2 及び R3 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級 アルコキシ基を意味し、 R4 及び R5 は水素原子又は低級アルキル基を意味し、 R6 及び R7 は水素原子、 低級アルキル基又は置換基を有していることのできるフ 工ニル基を意味し、 R8、 R9 及び R10 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル 基、 ハロゲン原子で置換されていることのできる低級アルコキシ基、 低級アルキ ル基で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 低級アルキルチオ基又はニトロ基を 意味し、 X は結合手又はメチレン基を意味し、 Y は結合手、 0、 S、 NR11、 CHR1U 又は CIKH を意味し、 ここで R11 は低級アルキル基又はフヱニル基を意味し、 n は 0、 1、 2又は 3 の整数を意味する） にて示されるラセミ化合物、 立体化学 的異性体及びその無毒性塩により解決されることを見い出して本発明を完成する に至った。 (Wherein, R1, R2 and R3 represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, R4 and R5 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R6 and R7 represent a hydrogen atom and a lower alkyl group. R8, R9 and R10 represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group which can be substituted with a halogen atom, X represents an amino group substituted with a lower alkyl group, a cyclic amino group, a lower alkylthio group or a nitro group, X represents a bond or a methylene group, Y represents a bond, 0, S, NR11, CHR1U or CIKH. Wherein, R11 represents a lower alkyl group or a phenyl group, n means an integer of 0, 1, 2 or 3), and it has been found that the problem can be solved by a racemic compound, a stereochemically isomer and a non-toxic salt thereof, thereby completing the present invention.
前記の一般式 （I) において、 ハロゲン原子とは弗素原子、 塩素原子、 臭素原子 又は沃素原子を意味する。 低級アルキル基とはメチノレ基、 ェチル基、 n-プロピル 基、 イソプロピル基、 n-ブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基等を意味する。 ハロゲン原子で置換されていることのできる低級アルコキシ基とはメ トキシ基、 エトキシ基、 n プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 トリフルォロメ トキシ基等を 意味する。 置換基を有していることのできるフヱニル基とはフヱニル基、 2-メチ ルフヱニル基、 4-メチルフヱニル基、 4-メ トキシフヱ二ル基等を意味する。 低級 アルキル基で置換されたァミノ基とはジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジ n -プロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基等を意味する。 環状アミノ基とは ピロリジニル基、 ピぺリジニル基、 モルフオリノ基、 4-メチルピペラジニル基、 4-フエ二ルビペラジニル基等を意味し、 低級アルキルチオ基とはメチルチオ基、 ェチルチオ基等を意味する。  In the general formula (I), the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. The lower alkyl group means a methynole group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group and the like. The lower alkoxy group which can be substituted with a halogen atom means a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, a trifluoromethoxy group and the like. The phenyl group which may have a substituent means a phenyl group, a 2-methylphenyl group, a 4-methylphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, or the like. The amino group substituted with a lower alkyl group means a dimethylamino group, a getylamino group, a di-n-propylamino group, a diisopropylamino group, or the like. The cyclic amino group means a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a morpholino group, a 4-methylpiperazinyl group, a 4-phenylbiperazinyl group or the like, and the lower alkylthio group means a methylthio group, an ethylthio group or the like.
本発明による化合物は、 種々の方法により製造することができ、 格別な限定は ないが、 例えば以下の諸ル一トにより合成することができる。  The compound according to the present invention can be produced by various methods and is not particularly limited. For example, it can be synthesized by the following routes.
ルート 1 ：  Route 1:
差替え用紙 （規則 26) ルート 2 ： Replacement form (Rule 26) Route 2:
。 .
( ,V ) ( v ) ( 门 (, V) ( v) (门
(上記の式中において、 R1 - R10、 X 及び Y は前記の意味を有する）  (In the above formula, R1-R10, X and Y have the above-mentioned meanings.)
上記の合成ル一ト 1 及び 2 について更に詳細に説明する。 ル一ト 1 における 原料化合物の配合モル比は （I I) ： (II I) = 1 ： 2 から 2 ： 1 程度である。 縮 合剤としてはジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC)、 卜ェチル -3- (3-ジメチル ァミノプロピル）カルボジィミ ド （WSC)、 及びその塩酸塩並びにカルボ二ルジィ ミダゾ一ル （CDI) 等を原料 （I I) に対して 0. 5 - 2 モル程度使用することがで きる。 反応は溶媒の存在下又は不在下において -50 - 150°C 程度の温度で実施す ることができる。 溶媒としては水、 酢酸、 酢酸ェチル、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭 素、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 Ν, Ν ジメチルホルム アミ ド （DMF)、 N，N-ジメチルァセトアミ ド （DMA)、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 へキサン及びこれらの混合物を用いることができる。 必要に応じて、 4-ジメ チルァミノピリジン、 N-ヒドロキシスクシンイミ ド、 ヒドロキシベンゾトリア ゾ一ル、 3-ヒドロキシ 4-ォキソ -3, 4-ジヒドロ- 1，2, 3-ベンゾトリアジン等を添加 することもできる。  The above synthetic routes 1 and 2 will be described in more detail. The molar ratio of the raw material compounds in Route 1 is (II) :( III) = 1: 2 to 2: 1. As a condensing agent, dicyclohexyl carpoimide (DCC), triethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC), its hydrochloride, and carbodyl midazole (CDI) are used as raw materials. About 0.5-2 mol can be used for (II). The reaction can be carried out at a temperature of about -50 to 150 ° C in the presence or absence of a solvent. Solvents include water, acetic acid, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, Ν, ジ メ チ ル dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), benzene, toluene, xylene, hexane and mixtures thereof can be used. If necessary, 4-dimethylaminopyridine, N-hydroxysuccinimide, hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine, etc. Can also be added.
得られた反応混合物からの目的化合物の分離及び精製は濾過、 濃縮、 抽出、 力 ラムクロマトグラフィー、 蒸留、 再結晶等の自体周知の操作により行うことがで きる。  Separation and purification of the target compound from the obtained reaction mixture can be performed by a method known per se such as filtration, concentration, extraction, column chromatography, distillation, and recrystallization.
次に、 合成ルート 2 について説明すると、 原料化合物の配合モル比は （IV) ： (V) = 1 ： 2 から 2 ： 1 程度である。 以下、 縮合剤の種類及びモル比、 使用溶媒、 差替え用紙 （規則 26) 添加物及び分離精製法等はルート 1 の場合と同様である。 Next, the synthesis route 2 will be described. The compounding molar ratio of the starting compounds is (IV) :( V) = 1: 2 to 2: 1. Below, the type and molar ratio of the condensing agent, the solvent used, and the replacement paper (Rule 26) Additives and separation / purification methods are the same as in Route 1.
本発明による化合物は下記のルート 3及び 4 の方法によっても合成すること ができる。  The compounds according to the present invention can also be synthesized by the methods of Routes 3 and 4 below.
ル一ト 3  Route 3
(IV)  (IV)
( V a) ( I  (V a) (I
(上記の式中において、 R1 - RIO, X及び Y は前記の意味を有し、 Α は塩素原 子、 臭素原子又は沃素原子を意味する）  (In the above formula, R1-RIO, X and Y have the above-mentioned meanings, and Α means a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.)
合成ルート 3 について更に詳細に説明すれば、 原料化合物の配合モル比は (Ha) ： ( I I I) = 1 ： 2 から 2 ： 1 程度である。 反応は溶媒の存在下又は不在下 において -50 - 100°C 程度の温度で実施することができる。 溶媒としては酢酸ェ チル、 ァセトニ卜リル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジェチル エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 DMF、 DMA, ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 へキサン、 へキサン、 ピリジン及びこれらの混合物を用いることがで きる。 添加剤としてトリェチルァミン等の有機塩基、 水酸化ナトリウム、 炭酸水 素ナトリウム等の無機塩基等を加えることも可能である。 また、 得られた反応混 合物からの目的化合物の分離及び精製は合成ルート 1 と同様に行うことができる, 一方、 合成ルート 4 について説明すれば、 原料化合物の配合モル比は （Π) ： 差替え用紙 （規則 26) (Va) = 1 : 2 から 2 : 1 程度である。 原料化合物 （Va) は対応する塩酸塩、 臭 素酸塩であることもできる。 尚、 縮合剤の種類、 モル比、 使用溶媒、 添加物及び 分離精製法等はルート 1 の方法と同様である。 To explain the synthesis route 3 in more detail, the compounding molar ratio of the starting compounds is (Ha) :( III) = 1: 2 to 2: 1. The reaction can be carried out at a temperature of about -50 to 100 ° C in the presence or absence of a solvent. Solvents include ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, DMF, DMA, benzene, toluene, xylene, hexane, hexane, pyridine and mixtures thereof. Can be used. Organic additives such as triethylamine, and inorganic bases such as sodium hydroxide and sodium hydrogen carbonate can be added as additives. Separation and purification of the target compound from the obtained reaction mixture can be carried out in the same manner as in Synthesis Route 1. On the other hand, when explaining Synthesis Route 4, the compounding molar ratio of the starting compounds is (Π): Replacement form (Rule 26) (Va) = about 1: 2 to about 2: 1. The starting compound (Va) can also be the corresponding hydrochloride or bromate. The type of condensing agent, molar ratio, solvent used, additives, separation and purification method, etc. are the same as those in Route 1.
本発明による化合物及びその無毒性塩は強力な ACAT 阻害作用を有しているた めに高脂血症、 動脈硬化症等の治療剤の有効成分として有用である。  Since the compound according to the present invention and its non-toxic salt have a strong ACAT inhibitory activity, they are useful as an active ingredient of a therapeutic agent for hyperlipidemia, arteriosclerosis and the like.
本発明による化合物及びその無毒性塩は経口的又は非経口的に投与される。 投 与量は症状、 年齢、 性別、 体重、 投与形態等により異なるが、 例えば成人に経口 的に投与する場合には、 通常 0. 1 - lOOOmg/日 である。  The compounds according to the invention and the non-toxic salts thereof are administered orally or parenterally. The dose varies depending on symptoms, age, sex, body weight, dosage form, etc. For example, when administered orally to adults, it is usually 0.1-100 mg / day.
本発明による化合物及びその無毒性塩を製剤化する場合の剤型に制限はなく錠 剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤等の固形製剤、 溶液、 懸濁液、 乳剤等の液 状製剤、 坐剤、 貼付剤になすことができ、 固形製剤及び液状製剤の場合には経口 的に投与することができ、 溶液製剤の場合には注射剤として静脈内、 筋肉内、 皮 下等に投与することができる。  There is no limitation on the dosage form when the compound of the present invention and its non-toxic salt are formulated, and solid preparations such as tablets, pills, capsules, powders, and granules, liquid forms such as solutions, suspensions, and emulsions It can be made into preparations, suppositories, and patches; in the case of solid preparations and liquid preparations, it can be administered orally; in the case of solution preparations, it can be injected intravenously, intramuscularly, subcutaneously Can be administered.
固形製剤になす場合には澱粉、 乳糖、 グルコース、 燐酸カルシウム、 ステアリ ン酸マグネシウム、 カルボキシメチルセルロースなどの賦形剤を用いることがで き、 必要であれば滑沢剤、 崩壊剤、 被覆剤、 着色剤等も使用することができる。 注射剤及び液状製剤になす場合には安定化剤、 溶液助剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 緩 衝剤、 保存剤等を添加することができる。 ' 発明を実施するための最良の形態  In the case of a solid preparation, excipients such as starch, lactose, glucose, calcium phosphate, magnesium stearate, carboxymethyl cellulose can be used, and if necessary, lubricants, disintegrants, coatings, coloring Agents and the like can also be used. In the case of injections and liquid preparations, stabilizers, solution auxiliaries, suspending agents, emulsifiers, buffering agents, preservatives and the like can be added. '' Best mode for carrying out the invention
次に、 製造例及び薬理試験例により本発明を更に詳細に且つ具体的に説明する 製造例 1  Next, the present invention will be described in more detail and specifically by Production Examples and Pharmacological Test Examples Production Example 1
[3， 4 ジヒドロ- N- (2, 6 ジィソプロピルフヱニル） /3 -ォキソ - 1 (2H) キノリン プロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4 dihydro-N- (2,6 diisopropylpropyl) / 3-oxo-1 (2H) quinoline propanamide]
N- (2， 6-ジイソプロピルフエニル）マロン酸モノアミ ド （1, 19g， 4. 52mmol)、 1, 2， 3， 4-テトラヒドロキノリン （500mg, 3. 75mmol) 及び DCC (775mg, 3. 75mmol) をジクロロメタン （25. 0ml) に溶解し、 室温にて 1 日間攪拌した。 その後、 生 じた析出物を濾過にて除去し、 減圧下に濃縮した。 次いで、 得られた濃縮液をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： n へキサン/酢酸ェチル） にて分 取精製し、 n へキサン/ジクロロメタンより再結晶させることにより、 所望化合物 を無色結晶として得た （1. 09g， 収率 ： 76. 7%)。 N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1, 19 g, 4.52 mmol), 1, 2,3,4-Tetrahydroquinoline (500 mg, 3.75 mmol) and DCC (775 mg, 3.75 mmol) were dissolved in dichloromethane (25.0 ml) and stirred at room temperature for 1 day. Thereafter, the generated precipitate was removed by filtration, and concentrated under reduced pressure. Then, the obtained concentrated solution is separated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: n-hexane / ethyl acetate), and recrystallized from n-hexane / dichloromethane to obtain a desired compound as colorless crystals. (1.09 g, yield: 76.7%).
融点： 159 161°C  Melting point: 159 161 ° C
Mass スぺク トル (EI/DI) m/z:  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
378 (M+), 133 (base peak)  378 (M +), 133 (base peak)
MR スぺク トル （CDCls ) 5 (ppm) :  MR spectrum (CDCls) 5 (ppm):
1. 21 (12H, d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1. 96 - 2. 10 (2H， m)  1.96-2.10 (2H, m)
2. 77 (2H, t， J=7Hz)  2.77 (2H, t, J = 7Hz)
3. 00 - 3. 14 (2H, m)  3.00-3.14 (2H, m)
3. 70 (2H, s)  3.70 (2H, s)
3. 91 (2H, t， J=7Hz)  3.91 (2H, t, J = 7Hz)
7. 11 ― 7. 31 (7H, m)  7.11 ― 7.31 (7H, m)
9. 11 (1H, brs)  9.11 (1H, brs)
製造例 2  Production Example 2
[3, 4-ジヒドロ - N-(2， 6-ジイソプロピルフエニル） -6-メ トキシ- /3 ォキソ - 1(2 H) -キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -6-methoxy-3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N- (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （807mg， 3· 06匪 ol)、 1， 2， 3, 4 テトラヒドロ 6-メ 卜キシキノリン （500mg， 3· 06匪 ol) 及び DCC (631mg, 3. 06醒 ol) をジクロロメタン （10. 0ml) に溶解し、 室温にて 14 時間攪拌した。 その後、 生じた析出物を濾過にて除去し、 飽和重曹水、 2M-クェン酸水溶液、 続い て食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 減圧下に濃縮するこ とにより、 所望化合物を無色結晶として得た （703mg, 収率 ： 56.2%)。 N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (807 mg, 3.0 bandol), 1,2,3,4 tetrahydro 6-methoxyquinoline (500 mg, 3.0 bandol) and DCC (631 mg, 3.06 ol) was dissolved in dichloromethane (10.0 ml) and stirred at room temperature for 14 hours. Then, the resulting precipitate was removed by filtration, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 2M aqueous solution of citric acid, and then The extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the desired compound as colorless crystals (703 mg, yield: 56.2%).
融点： 174 ― 175。C  Melting point: 174-175. C
Mass スぺク トル (EI/DI) m/z:  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
408 (Ml), 163 (base peak)  408 (Ml), 163 (base peak)
NMR スぺク トル (CDCls) (5(ppm):  NMR spectrum (CDCls) (5 (ppm):
1.21 (12H， d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
2.01 (2H， m)  2.01 (2H, m)
2.72 (2H, t, J=5Hz)  2.72 (2H, t, J = 5Hz)
3.01 一 3.15 (2H, m)  3.01 one 3.15 (2H, m)
3.65 (2H， s)  3.65 (2H, s)
3.80 (3H， s)  3.80 (3H, s)
3.86 (2H， t， J=5Hz)  3.86 (2H, t, J = 5Hz)
6.75 6.78 (2H, m)  6.75 6.78 (2H, m)
7.02 7.31 (7H, m)  7.02 7.31 (7H, m)
9.13 (1H, brs)  9.13 (1H, brs)
製造例 3  Production Example 3
[6-フルォロ- 3， 4 ジヒドロ- N (2， 6 ジィソプロピルフヱニル）- 2-メチル /3 -ォ キソ- 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 6-fluoro-3,4 dihydro-N (2,6 diisopropylpropyl) -2-methyl / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N-(2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （478mg， 1.82mmol), 6 - フルォロ 1， 2， 3， 4 テトラヒドロ- 2-メチルキノ リン （300mg， 1.82匪 ol) 及び DCC (375mg, 1.82mmol) をジクロロメタン （5.0ml) に溶解させ、 室温にて 17 時 間攪拌した。 その後、 生じた析出物を濾過にて除去し、 飽和重曹水、 2M-クェン酸 水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 減圧下 に濃縮した。 次いで、 得られた濃縮液を 11-へキサンで結晶化することにより所望 化合物を無色結晶として得た （690mg， 定量的）。 N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (478 mg, 1.82 mmol), 6-fluoro 1,2,3,4 tetrahydro-2-methylquinoline (300 mg, 1.82 bandol) and DCC (375 mg) , 1.82 mmol) was dissolved in dichloromethane (5.0 ml) and stirred at room temperature for 17 hours. Thereafter, the resulting precipitate was removed by filtration, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Then, the concentrate obtained is crystallized with 11-hexane to obtain the desired solution. The compound was obtained as colorless crystals (690 mg, quantitative).
融点： 170 ― 171°C  Melting point: 170-171 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z :  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
410 (M+ )， 165 (base peak)  410 (M +), 165 (base peak)
NMR スペク トル （CDC13) δ (ppm)： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1. 20 (12H, d， J=7Hz)  1.20 (12H, d, J = 7Hz)
1. 21 (3H， d， J=7Hz)  1.21 (3H, d, J = 7Hz)
2. 35 2. 75 (3H, m)  2.35 2.75 (3H, m)
3. 02 3. 15 (2H, m)  3.02 3.15 (2H, m)
33.. 4400 - 33.. 6655 (2H, m)  33 .. 4400-33 .. 6655 (2H, m)
4. 90 - 5. 02 (1H, m)  4.90-5.02 (1H, m)
6. 90 7. 32 (6H, HI)  6.90 7.32 (6H, HI)
8. 94 (1H， brs)  8.94 (1H, brs)
製造例 4  Production Example 4
[3, 4 ジヒドロ- N-(2， 6-ジィソプロピルフエ二ル） 2-メチル - /3 -ォキソ 1(2H)- キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4 dihydro-N- (2,6-diisopropylpropyl) 2-methyl- / 3-oxo 1 (2H) -quinolinepropanamide]
N- (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1. 79g， 6. 79龍 ol)、 1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロ- 2-メチルキノリ ン (1. 00g, 6. 79mmol) 及び DCC (1. 40g, 6. 79inraol) をジクロロメタン （40. 0ml) に溶解させ、 室温にて 16 時間攪拌し た。 その後、 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン酸水 溶液、 続いて食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 次いで、 得られた濃縮液をエーテルにて結晶化することにより、 所望化合物を無 色結晶として得た （2. 60g， 収率 ： 97. 3%)。  N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.79 g, 6.79 dragonol), 1,2,3,4-tetrahydro-2-methylquinoline (1.00 g, 6. 79mmol) and DCC (1.40g, 6.79inraol) were dissolved in dichloromethane (40.0ml) and stirred at room temperature for 16 hours. Thereafter, the formed precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Then, the obtained concentrate was crystallized from ether to give the desired compound as colorless crystals (2.60 g, yield: 97.3%).
融点： 170 ― 172°C  Melting point: 170-172 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI ) m/z : 392 ）, 147 (base peak) Mass spectrum (EI / DI) m / z: 392), 147 (base peak)
MR スぺク トル (CDC13) δ ( pm)： MR spectra (CDC1 3) δ (pm) :
1.13 1.23 (15H， m)  1.13 1.23 (15H, m)
1.26 1.36 (1H， in)  1.26 1.36 (1H, in)
2.40 2.68 (3H, m)  2.40 2.68 (3H, m)
3.03 3.17 (2H， m)  3.03 3.17 (2H, m)
3.48 (1H， d, J = 16Hz)  3.48 (1H, d, J = 16Hz)
3.67 (1H， d， J=16Hz)  3.67 (1H, d, J = 16Hz)
4.85 4.94 (1H, m)  4.85 4.94 (1H, m)
77..1100 77..3322 (7H, ni)  77..1100 77..3322 (7H, ni)
9.08 (1H， brs)  9.08 (1H, brs)
製造例 5  Production Example 5
[3，4-ジヒドロ- N (2， 6 ジイソプロピルフエ二ル）- 6-メ トキシ -2 メチル - /3- ォキソ - K2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N (2,6 diisopropylphenyl) -6-methoxy-2-methyl- / 3-oxo-K2H) -quinolinepropanamide
N (2, 6 -ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1.49g， 5.62mmol)、 1, 2, 3， 4-テトラヒ ドロ- 6-メ トキシ 2-メチルキノ リン （1.00g, 5.64mmol)、 DCC (1.16g, 5.64mmol) 及びジクロロメタン （40.0ml) を用いた以外は製造例 4 と 同様の操作を行うことにより、 所望化合物を無色結晶として得た （2.38g， 収率 ： 93.3%)。  N (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.49 g, 5.62 mmol), 1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-methylquinoline (1.00 g, 5.64 mmol), By performing the same operation as in Production Example 4 except that DCC (1.16 g, 5.64 mmol) and dichloromethane (40.0 ml) were used, the desired compound was obtained as colorless crystals (2.38 g, yield: 93.3%).
融点： 172 - 173°C  Melting point: 172-173 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
422 (M+)， 177 (base peak) 422 (M + ), 177 (base peak)
NMR スぺク トル (CDCls) 5 (ppm):  NMR spectrum (CDCls) 5 (ppm):
1.16 - 1.35 (15H， m)  1.16-1.35 (15H, m)
1.20 - 1.40 (1H, m) 2. 38 2. 62 (3H, m) 1.20-1.40 (1H, m) 2.38 2.62 (3H, m)
3. 03 3. 13 (2H， m)  3.03 3.13 (2H, m)
3. 45 (1H， d， J=16Hz)  3.45 (1H, d, J = 16Hz)
3. 63 (1H， d， J=16Hz)  3. 63 (1H, d, J = 16Hz)
3. 80 (3H， s)  3.80 (3H, s)
4. 85 4. 97 (1H， m)  4.85 4.97 (1H, m)
6. 75 7. 29 (6H， m)  6.75 7.29 (6H, m)
9. 09 (1H, s)  9.09 (1H, s)
製造例 6  Production Example 6
[3, 4-ジヒ ドロ N (2, 6 ジイソプロピルフヱニル） 6， 7-ジメ トキシ- /3 -ォキソ- 1 (2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro N (2,6 diisopropylphenyl) 6,7-dimethoxy- / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N- (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1. 36g， 5. 17inmol)、 1, 2， 3， 4-テトラヒドロ 6, 7-ジメ トキシキノリン （1. 00g， 5. 17匪 ol) 及び DCC ( 1. 07g, 5. 19匪 ol) をジクロロメタン （40. 0ml) に溶解させ、 室温にて 16 時間 攪拌した。 析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン酸水溶液、 続 いて水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 次いで得ら れた濃縮液をエーテル/ n-へキサンにて結晶化することにより、 所望化合物を無色 結晶として得た （1. 91g， 収率 ： 84. 5%)。 '  N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.36 g, 5.17 inmol), 1,2,3,4-tetrahydro6,7-dimethoxyquinoline (1.00 g, 5.17 g) Marauder ol) and DCC (1.07 g, 5.19 marauder ol) were dissolved in dichloromethane (40.0 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, and subsequently with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Then, the obtained concentrate was crystallized from ether / n-hexane to give the desired compound as colorless crystals (1.91 g, yield: 84.5%). '
融点： 199 ― 200°C  Melting point: 199-200 ° C
Mass スぺク トル （EI /DI ) m/z :  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
438 (M+), 193 (base peak)  438 (M +), 193 (base peak)
NMR スぺク トル （CDCls ) δ (ppm) ：  NMR spectrum (CDCls) δ (ppm):
1. 21 (12H, d, J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1. 95 ― 2. 07 (2H, m)  1.95 ― 2.07 (2H, m)
2. 67 2. 75 (2H, m) 3. 04 ― 3. 14 (2H， m) 2.67 2.75 (2H, m) 3.04-3.14 (2H, m)
3. 68 (2H, s)  3.68 (2H, s)
3. 87 (6H， s)  3.87 (6H, s)
3. 88 - 3. 93 (2H， m)  3.88-3.93 (2H, m)
6. 68 (1H， s)  6. 68 (1H, s)
6. 75 (1H, s)  6.75 (1H, s)
7. 15 - 7. 33 (3H, m)  7.15-7.33 (3H, m)
8. 81 (1H, brs)  8.81 (1H, brs)
製造例 7  Production Example 7
[3， 4-ジヒ ドロ N- (2， 6-ジィソプロピルフエ二ル） 6， 7, 8-トリメ トキシ- S -ォ キソ 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro N- (2,6-diisopropylpropyl) 6,7,8-trimethoxy-S-oxo1 (2H) -quinolinepropanamide]
N- (2, 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1. 41g， 5. 37IMO1)、 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ- 6， 7， 8-トリメ トキシキノ リン （1. 20g， 5. 37匪 ol) 及び DCC (1. 16g, 5. 62mmol) をジクロロメタン （50ml) に溶解させ、 室温にて 16 時 間攪拌した。 その後、 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2Μ ク ェン酸水溶液、 続いて水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下に濃縮 した。 得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： ェ一テ ノレ） にて分取精製後、 η-へキサン/酢酸ェチルにて結晶化することにより、 所望 化合物を無色結晶として得た （630mg, 収率 ： 25. 7%)。  N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.41 g, 5.37IMO1), 1,2,3,4-tetrahydro-6,7,8-trimethoxyquinoline (1.20 g, 5 37 marl ol) and DCC (1.16 g, 5.62 mmol) were dissolved in dichloromethane (50 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. Thereafter, the generated precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, an aqueous solution of dicarboxylic acid, and subsequently with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated solution was fractionated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: ethanol), and then crystallized with η-hexane / ethyl acetate to obtain the desired compound as colorless crystals ( 630 mg, yield: 25.7%).
融点： 74 ― 76°C  Melting point: 74-76 ° C
Mass スぺク トル （EI /DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
468 (M+ )， 223 (base peak) 468 (M + ), 223 (base peak)
NMR スぺク トル （CDCI δ (ppm) ：  NMR spectrum (CDCI δ (ppm):
1. 16 - 1. 25 (12H， m)  1.16-1.25 (12H, m)
1. 60 - 1. 73 (ΙΗ' m) 2.15 2.29 (1H, m) 1.60-1.73 (ΙΗ 'm) 2.15 2.29 (1H, m)
2.54 2.60 (1H， m)  2.54 2.60 (1H, m)
2.64 2.74 (1H， m)  2.64 2.74 (1H, m)
2.96 3.14 (3H, m)  2.96 3.14 (3H, m)
3.32 (1H， d， J=18Hz)  3.32 (1H, d, J = 18Hz)
3.72 (1H， d， J=18Hz)  3.72 (1H, d, J = 18Hz)
3.82 (3H, s)  3.82 (3H, s)
3.87 (3H, s)  3.87 (3H, s)
3.89 (3H， s)  3.89 (3H, s)
6.53 (1H， s)  6.53 (1H, s)
7.15 - 7.30 (3H, m)  7.15-7.30 (3H, m)
9.40 (1H, s)  9.40 (1H, s)
製造例 8  Production Example 8
[3, 4-ジヒドロ- N (2， 6-ジイソプロピルフエニル） ォキソ- 2-フエニル- 1(2 H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N (2,6-diisopropylphenyl) oxo-2-phenyl-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N (2,6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1.98g， 7.50mmol)、 1， 2， 3,4-テトラヒドロ- 2-フヱニルキノ リン （1.57g， 7.50mmol), DCC (1.55g, 7.50mmol) 及びジクロロメタン （60.0ml) を用いた以外は製造例 4 と同様な操 作を行うことにより、 所望化合物を無色結晶として得た （3.10g， 収率 ： 90.9%)c 融点： 164 - 165。C N (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.98 g, 7.50 mmol), 1,2,3,4-tetrahydro-2-phenylquinoline (1.57 g, 7.50 mmol), DCC (1.55 g, The desired compound was obtained as colorless crystals by performing the same operation as in Production Example 4 except that 7.50 mmol) and dichloromethane (60.0 ml) were used (3.10 g, yield: 90.9%). C Melting point: 164- 165. C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
454 (M+)， 208 (base peak) 454 (M + ), 208 (base peak)
MR スペク トル (CDCls) 5(ppra):  MR spectrum (CDCls) 5 (ppra):
1.05 - 1.21 (12H, m)  1.05-1.21 (12H, m)
1.59 - 1.81 (1H， m) 2.65 - 2.74 (3H, m) 1.59-1.81 (1H, m) 2.65-2.74 (3H, m)
2.85 ― 3.05 (2H， m)  2.85 ― 3.05 (2H, m)
3.52 (1H, d, J = 16Hz)  3.52 (1H, d, J = 16Hz)
3.73 (1H， d， J=16Hz)  3.73 (1H, d, J = 16Hz)
5.65 - 5.80 (1H， m)  5.65-5.80 (1H, m)
7.12 - 7.36 (12H， m)  7.12-7.36 (12H, m)
8.94 (1H， s)  8.94 (1H, s)
製造例 9  Production Example 9
[3， 4-ジヒ ドロ- N- (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）- 6-ジメチルァミノ /3-ォキ ソ 1(2H) キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -6-dimethylamino / 3-oxo1 (2H) quinolinepropanamide]
N- (2， 6 ジイソプロピルフエニル）マロン酸モノアミ ド （1.48g, 5.62匪 ol)、 1， 2,3,4-テトラヒ ドロ- 6 ジメチルァミノキノリン （988mg， 5.61皿 ol) 及び DCC (1.16g, 5.61mmol) をジクロロメタン （25ml) に溶解させ、 室温にて 16 時間攪 拌した。 その後、 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン 酸水溶液、 続いて食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮 した。 得られた濃縮液をエタノールで再結晶することにより、 所望化合物を無色 結晶として得た （1.49g， 収率 ： 63.1«。  N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.48 g, 5.62 bandol), 1,2,3,4-tetrahydro-6-dimethylaminoquinoline (988 mg, 5.61 dishol) and DCC (1.16 gol) g, 5.61 mmol) was dissolved in dichloromethane (25 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. Thereafter, the generated precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated solution was recrystallized from ethanol to give the desired compound as colorless crystals (1.49 g, yield: 63.1 «.
融点： 198 - 200°C  Melting point: 198-200 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
421 (M+, base peak) 421 (M + , base peak)
NMR スぺク トル （CDC13) δ (ppin) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppin) :
1.21 (12H, d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
2.01 (2H, quint, J=7Hz)  2.01 (2H, quint, J = 7Hz)
2.69 (2H, t， J=7Hz)  2.69 (2H, t, J = 7Hz)
2.94 (6H， s) 3. 03 ― 3. 16 (2H， in) 2.94 (6H, s) 3.03-3.16 (2H, in)
3. 66 (2H， s)  3.66 (2H, s)
3. 88 (2H, t， J=7Hz)  3.88 (2H, t, J = 7Hz)
6. 54 ― 6. 59 (2H, m)  6.54 ― 6.59 (2H, m)
6. 98 - 7. 02 (1H， m)  6.98-7.02 (1H, m)
7. 15 - 7. 28 (3H, m)  7.15-7.28 (3H, m)
9. 25 (1H， brs)  9.25 (1H, brs)
製造例 10  Production Example 10
[3， 4-ジヒドロ- N (2， 6 ジイソプロピルフエ二ル）- 6-メ トキシ- 2， 2-ジメチル- /3 -ォキソ 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N (2,6 diisopropylphenyl) -6-methoxy-2,2-dimethyl- / 3-oxo1 (2H) -quinolinepropanamide]
N （2， 6 ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1. 38g， 5. 23IMO1)、 1， 2， 3, 4-テトラ-ジヒドロ- 6-メ トキシ- 2， 2-ジメチルキノリン （1. 00g， 5. 23mmol)、 DCC (1. 08g, 5. 23mmol) 及びジクロロメタン （40. 0ml) を用いた以外は製造例 4 と同様な操作を行うことにより、 所望化合物を無色結晶として得た （2. 07g， 収率 ： 91. 2%)。  N (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.38 g, 5.23IMO1), 1,2,3,4-tetra-dihydro-6-methoxy-2,2-dimethylquinoline (1. 00g, 5.23 mmol), DCC (1.08 g, 5.23 mmol) and dichloromethane (40.0 ml), except that the desired compound was obtained as colorless crystals by performing the same operation as in Production Example 4. 2.07 g, yield: 91.2%).
融点： 189 - 190°C  Melting point: 189-190 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
436 ΟΓ)， 191 (base peak)  436 ΟΓ), 191 (base peak)
NMR スぺク トル （CDC13 ) δ (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1. 21 (12H, d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1. 65 (6H, s)  1.65 (6H, s)
1. 65 1. 74 (2H, m)  1.65 1.74 (2H, m)
2. 57 2. 61 (2H, m)  2.57 2.61 (2H, m)
3. 09 (2H， quint, J=7Hz)  3.09 (2H, quint, J = 7Hz)
3. 50 (2H, s) 3. 79 (3H， s) 3.50 (2H, s) 3.79 (3H, s)
6. 67 - 6. 73 (2H， m)  6.67-6.73 (2H, m)
6. 84 (1H, d， J=8Hz)  6.84 (1H, d, J = 8Hz)
7. 17 - 7. 30 (3H, m)  7.17-7.30 (3H, m)
9. 18 (1H, s)  9.18 (1H, s)
製造例 11  Production Example 11
[3， 4 ジヒ ドロ 6 メ トキシ- N- (2， 4， 6-トリメ トキシフエ二ル） 2 メチル ^ ォ キソ U2H)-キノ リンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4 dihydro 6 methoxy-N- (2,4,6-trimethoxyphenyl) 2-methyl ^ oxo U2H) -quinoline propanamide
N- (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1. 00g， 3. 71mmol), 1， 2, 3, 4 テトラヒドロ- 6-メ トキシ- 2-メチルキノリン （658mg， 3. 71匪 ol)、 DCC (767mg, 3. 71MIO1) 及びジクロロメタン （20ml ) を用いた以外は製造例 9 と同 様な操作を行うことにより、 所望化合物を無色結晶として得た （1. 25g， 収率 ·· 融点： 125 ― 127°C  N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.00 g, 3.71 mmol), 1,2,3,4 tetrahydro-6-methoxy-2-methylquinoline (658 mg, 3.71 mmol) The desired compound was obtained as colorless crystals by performing the same operation as in Production Example 9 except that marauder ol), DCC (767 mg, 3.71 MIO1) and dichloromethane (20 ml) were used (1.25 g, yield). ·· Melting point: 125-127 ° C
Mass スぺク トル （EI /DI ) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
428 (Μ+' base peak)  428 (Μ + 'base peak)
NMR スぺク トル （CDCls ) δ (ppm) ：  NMR spectrum (CDCls) δ (ppm):
1. 14 (3H, d， J=6Hz) '  1.14 (3H, d, J = 6Hz) ''
1. 10 - 1. 41 (1H, m)  1.10-1.41 (1H, m)
2. 35 ― 2. 63 (3H, m)  2.35 ― 2.63 (3H, m)
3. 43 (1H， d， J = 18Hz)  3.43 (1H, d, J = 18Hz)
3. 55 (1H, d, J = 18Hz)  3.55 (1H, d, J = 18Hz)
3. 80 (9H, s)  3.80 (9H, s)
4. 81 - 4. 94 (1H， m)  4.81-4.94 (1H, m)
6. 16 (2H, s) 6.74 - 6.80 (2H， m) 6.16 (2H, s) 6.74-6.80 (2H, m)
7.13 (1H， d， J=8Hz)  7.13 (1H, d, J = 8Hz)
8.57 (1H， brs)  8.57 (1H, brs)
製造例 12  Production Example 12
[N (2， 6 ジィソプロピルフエ二ル）- 6-メ トキシ 2，2-ジメチル -/3-ォキソ - 1(2 H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of N (2,6 diisopropylpropyl) -6-methoxy 2,2-dimethyl-3 / 3-oxo-1 (2 H) -quinolinepropanamide]
N- (2, 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1.39g， 5.28龍 ol)、 6- メ トキシ- 2，2-ジメチル 1(2H)-キノリン (l.OOg, 5.23MIO1) 及び DCC (1.09g， 5.28mmol) をジクロロメタン （40.0ml) に溶解させ、 室温にて 30 時間攪拌し た。 その後、 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M クェン酸水 溶液、 続いて食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた濃縮液をエーテル/ n-へキサンにて結晶化することにより、 所望化合物を 無色結晶として得た （2.20g, 収率 ： 95.6%)。  N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.39 g, 5.28 liter), 6-methoxy-2,2-dimethyl 1 (2H) -quinoline (l.OOg, 5.23MIO1) and DCC (1.09 g, 5.28 mmol) was dissolved in dichloromethane (40.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 hours. Thereafter, the formed precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was crystallized from ether / n-hexane to give the desired compound as colorless crystals (2.20 g, yield: 95.6%).
融点： 189 - 191。C  Melting point: 189-191. C
Mass スぺク トル (EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
43 ）, 174 (base peak)  43), 174 (base peak)
NMR スぺク トル （CDC13) 6 (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) 6 (ppm) :
1.22 (12H, d, J=7Hz)  1.22 (12H, d, J = 7Hz)
1.61 (6H， s)  1.61 (6H, s)
3.10 (2H， quint, J=7Hz)  3.10 (2H, quint, J = 7Hz)
3.57 (2H， s)  3.57 (2H, s)
3.79 (3H, s)  3.79 (3H, s)
5.76 (1H， d， J=9Hz)  5.76 (1H, d, J = 9Hz)
6.35 (1H， d， J=9Hz)  6.35 (1H, d, J = 9Hz)
6.67 - 6.73 (2H， m) 6. 77 (1H， d， J=8Hz) 6.67-6.73 (2H, m) 6.77 (1H, d, J = 8Hz)
7. 17 - 7. 30 (3H, m)  7.17-7.30 (3H, m)
8. 92 (1H, s)  8.92 (1H, s)
製造例 13  Production Example 13
[3, 4-ジヒドロ- N- (2， 6-ジイソプロピルフエ二ル）- /3 -ォキソ - 2(1H)-イソキノ リンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl)-/ 3-oxo-2 (1H) -isoquinolinepropanamide]
N- (2， 6 ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （527mg， 2. OOmmol). 1, 2， 3， 4-テトラヒドロイソキノリン （267mg, 2. 00匪 ol) 及び DCC (423mg, 2. 05 mmol) をジクロロメタン （25. 0ml) に溶解させ、 室温にて 4 日間攪拌した。 そ の後、 生じた析出物を濾過にて除去し、 減圧下に濃縮し、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開液：酢酸ェチル /n-へキサン） で分取精製することにより、 所望化合物を無色結晶として得た （580mg， 収率 ： 76. 6%)。  N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (527 mg, 2.0 mmol). 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (267 mg, 2.00 ol) and DCC (423 mg, 2.5) mmol) was dissolved in dichloromethane (25.0 ml) and stirred at room temperature for 4 days. The resulting precipitate is removed by filtration, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (developing solution: ethyl acetate / n-hexane) to give the desired compound in colorless form. Obtained as crystals (580 mg, yield: 76.6%).
融点： 170 171°C  Melting point: 170 171 ° C
Mass スぺク トル （EI /DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
378 (M+ )， 132 (base peak)  378 (M +), 132 (base peak)
NMR スぺク トル （CDC13 ) δ (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1. 12 - 1. 16 (12H, m)  1.12-1.16 (12H, m)
2. 93 - 3. 04 (4H, m)  2.93-3.04 (4H, m)
3. 64 (2H, d， J=7Hz)  3.64 (2H, d, J = 7Hz)
3. 80 - 3. 93 (2H， m)  3.80-3.93 (2H, m)
4. 79 (2H， d， J=14Hz)  4.79 (2H, d, J = 14Hz)
7. 14 - 7. 28 (7H, m)  7.14-7.28 (7H, m)
9. 07 (1H, brs)  9.07 (1H, brs)
製造例 14  Production Example 14
[2， 3， 4， 5-テトラヒドロ- N- (2, 6 ジイソプロピルフエ二ル） /3 - ォキソ 1H- 1- ベンツァゼピン- 1-プロパナミ ドの製造] [2,3,4,5-tetrahydro-N- (2,6 diisopropylphenyl) / 3-oxo 1H-1- Manufacture of benzazepine-1-propanamide]
N- (2, 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （143mg， 0. 543匪 ol)、 2， 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1H 卜ベンツァゼピン (80. Omg, 0. 543匪 ol) 及び DCC (112mg, 0. 543mmol) をジクロロメタン （10ml) に溶解させ、 室温にて 16 時間 攪拌した。 その後、 生じた析出物を濾過にて除去し、 減圧下に濃縮した。 得られ た濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： 酢酸ェチル /n へキ サン） にて分離精製することにより、 所望化合物を無色結晶として得た （193mg， 収率 ： 90. 6%)。  N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (143 mg, 0.543 ol), 2,3,4,5-tetrahydro-1H trobenzazepine (80.Omg, 0.543 ol) And DCC (112 mg, 0.543 mmol) were dissolved in dichloromethane (10 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. Thereafter, the resulting precipitate was removed by filtration, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: ethyl acetate / n hexane) to give the desired compound as colorless crystals (193 mg, yield: 90.6%).
融点： 142 143°C  Melting point: 142 143 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z :  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
392 (M+), 147 (base peak) 392 (M + ), 147 (base peak)
MR スぺク トル (CDCls ) δ (ppm)：  MR spectrum (CDCls) δ (ppm):
1. 21 (12H, d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1. 89 ― 2. 05 (4H， m)  1.89-2.05 (4H, m)
2. 70 - 2. 80 (3H， m)  2.70-2.80 (3H, m)
3. 00 ― 3. 12 (2H, m)  3.00-3.12 (2H, m)
3. 18 (1H， d， J=18Hz)  3.18 (1H, d, J = 18Hz)
3. 41 (1H， d, J = 18Hz)  3.41 (1H, d, J = 18Hz)
4. 73 - 4. 80 (1H， m)  4.73-4.80 (1H, m)
7. 13 - 7. 31 (7H, m)  7.13-7.31 (7H, m)
9. 49 (1H, brs)  9.49 (1H, brs)
製造例 15  Production Example 15
[2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- N- (2， 6-ジィソプロピルフエ二ル）- 7 メ トキシ ォ キソ 1H-卜ベンツァゼピン- 1-プロパナミ ドの製造]  [Production of 2,3,4,5-tetrahydro-N- (2,6-diisopropylpropyl) -7-methoxyoxo 1H-trobenzazepine-1-propanamide]
N- (2, 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （3. 67g， 14. 0mmol)、 2, 3,4， 5-テトラヒ ドロ- 7 メ トキシ- 1H-卜ベンツァゼピン （2.06g， 11.6mmol)、 1- ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （1.88g， 14. Ommol) 及び WSC (2.68g, 14. Ommol) をジクロロメタン （60ml) に添加し、 室温にて 16 時間攪拌した。 その後、 減圧 下に濃縮し、 酢酸ェチルと 1N-塩酸を添加し、 不溶物を濾過にて除去後に有機層 を重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 得られた溶液を減圧濃縮 後、 ェ一テルにより結晶化させることにより、 所望化合物を無色結晶として得た (2.97g, 収率 ： 60.5%)o N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (3.67 g, 14.0 mmol), 2, 3,4,5-tetrahydro-7 methoxy-1H-trobenzazepine (2.06 g, 11.6 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (1.88 g, 14.Ommol) and WSC (2.68 g, 14.Ommol) ) Was added to dichloromethane (60 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. Thereafter, the mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and 1N-hydrochloric acid were added, and the insoluble material was removed by filtration. Then, the organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous sodium sulfate. The obtained solution was concentrated under reduced pressure, and crystallized with a ether to give the desired compound as colorless crystals (2.97 g, yield: 60.5%)
融点： 120 ― 124°C  Melting point: 120-124 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z:  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
422 ΟΠ' 177 (base peak)  422 ΟΠ '177 (base peak)
NMR スぺク トル （CDC13) δ (ppm)： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1.21 (12H, d, J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1.35 1.52 (1H， m)  1.35 1.52 (1H, m)
1.80 2.11 (3H, m)  1.80 2.11 (3H, m)
2.63 2.81 (3H, m)  2.63 2.81 (3H, m)
3.02 3.14 (2H， m)  3.02 3.14 (2H, m)
3.19 (1H, d， J = 17Hz)  3.19 (1H, d, J = 17Hz)
3.39 (1H, d, J=17Hz)  3.39 (1H, d, J = 17Hz)
3.81 (3H, s)  3.81 (3H, s)
4.65 4.75 (1H, m)  4.65 4.75 (1H, m)
6.72 6.81 (2H， m)  6.72 6.81 (2H, m)
7.02 7.33 (4H, m)  7.02 7.33 (4H, m)
9.50 (1H, brs)  9.50 (1H, brs)
製造例 16  Production Example 16
[2， 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- N- (2， 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 7-メ トキシ 2 メチ ノレ /3 -ォキソ 1H 卜ベンツァゼピン 1 プロパナミ ドの製造][2,3,4,5-tetrahydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -7-methoxy-2-methyl Nore / 3 -Oxo 1H Tolvenzazepine 1 Propanamide production]
N (2, 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1.25g， 4.76龍 ol)、 2， 3,4， 5 テトラヒドロ- 7-メ トキシ- 2-メチル -1H- ベンツァゼピン （910mg， 4.76 龍 ol) 及び DCC (982mg, 4.76mmol) をジクロロメタン （20ml) に溶解させ、 室 温にて 20 時間攪拌した。 その後、 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和 重曹水、 2M-クェン酸水溶液、 続いて食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下に濃縮した。 得られた濃縮液をエタノール /エーテルにて再結晶するこ とにより、 所望化合物を無色結晶として得た （986mg， 収率 ： 47.4%)。 N (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.25 g, 4.76 dragon ol), 2,3,4,5 tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-1H-benzazepine (910 mg, 4.76 dragon) ol) and DCC (982 mg, 4.76 mmol) were dissolved in dichloromethane (20 ml) and stirred at room temperature for 20 hours. Thereafter, the generated precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 2M aqueous solution of citric acid, then with a saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate was recrystallized from ethanol / ether to give the desired compound as colorless crystals (986 mg, yield: 47.4%).
融点： 164 - 165°C  Melting point: 164-165 ° C
Mass スぺク トル (EI/DI) m/z:  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
436 (M+)， 191 (base peak) 436 (M + ), 191 (base peak)
MR スペク トル （CDC13) δ (ppm)： MR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
0.97 (3H, d， J=7Hz)  0.97 (3H, d, J = 7Hz)
1.21 (12H, d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1.41 2.00 (4H， m)  1.41 2.00 (4H, m)
2.61 2.81 (2H， m)  2.61 2.81 (2H, m)
3.02 3.15 (2H, m)  3.02 3.15 (2H, m)
3.12 (1H, d， J=17Hz)  3.12 (1H, d, J = 17Hz)
3.31 (1H， d, J=17Hz)  3.31 (1H, d, J = 17Hz)
3.82 (3H, s)  3.82 (3H, s)
4.86 - 4 .98 (1H, m)  4.86-4.98 (1H, m)
6.73 7.30 (6H， m)  6.73 7.30 (6H, m)
9.48 (1H， s)  9.48 (1H, s)
製造例 17  Production Example 17
[2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- N (2， 6 ジィソプロピルフエ二ル）- 2-メチル- 3-ォキ ソ -1H-卜ベンツァゼピン-卜プロパナミ ドの製造] [2,3,4,5-tetrahydro-N (2,6 diisopropylpropyl) -2-methyl-3-oxo Manufacture of S-1H-Urbenzazepine-Ultrapropanamide]
N- (2, 6 ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1. 47g， 5. 58匪 ol)、 2， 3，4, 5-テトラヒドロ- 2-メチル - 1H- ベンツァゼピン （900mg， 5, 58匪 ol) 及び DCC (1. 15g, 5. 58匪 ol) をジクロロメタン （30ml) に溶解させ、 室温にて 20 時 間攪拌した。 その後、 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M ク ェン酸水溶液、 続いて食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に 濃縮した。 得られた濃縮液をエタノール /エーテルにて再結晶し、 所望化合物を無 色結晶として得た （1. 25g， 収率 ： 55. 1%)。  N- (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.47 g, 5.58 ol), 2,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-1H-benzazepine (900 mg, 5,58 Marauder ol) and DCC (1.15 g, 5.58 marauder ol) were dissolved in dichloromethane (30 ml) and stirred at room temperature for 20 hours. Thereafter, the resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 2M aqueous solution of citric acid, and then with a saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate was recrystallized from ethanol / ether to give the desired compound as colorless crystals (1.25 g, yield: 55.1%).
融点： 135 ― 136°C  Melting point: 135-136 ° C
Mass スぺク トル (EI /DI ) m/z :  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
406 (M+)， 161 (base peak)  406 (M +), 161 (base peak)
NMR スぺク トル （CDC13 ) δ (ppm)： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
0. 97 (3H， d， J=7Hz)  0.97 (3H, d, J = 7Hz)
1. 21 (12H, d, J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1. 41 2. 02 (4H, m)  1.41 2.02 (4H, m)
2. 65 2. 85 (2H, m)  2.65 2.85 (2H, m)
3. 00 3. 13 (2H， m)  3.00 3.13 (2H, m)
3. 09 (1H， d， J = 17Hz)  3.09 (1H, d, J = 17Hz)
3. 20 ( 1H, d， J = 17Hz)  3.20 (1H, d, J = 17Hz)
4. 91 5. 03 ( 1H， ra)  4.91 5.03 (1H, ra)
6. 99 7. 31 (7H, m)  6.99 7.31 (7H, m)
9. 50 (1H, brs)  9.50 (1H, brs)
製造例 18  Production Example 18
[2, 3 ジヒドロ- N- (2， 6 ジィソプロピルフヱニル） ^ ォキソ -1H-ィンドール- 1 -プロパナミ ドの製造] N- (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノア ミ ド （150mg， 0. 57匪 ol)、 2, 3-ジヒドロインドール （67. 9mg， 0. 57mmol) 及び DCC (118mg, 0. 57mmol) をジ クロロメタン （7. 5ml) に溶解させ、 室温にて 17 時間攪拌した。 その後、 生じ た析出物を濾過にて除去し、 減圧下に濃縮した。 得られた濃縮液をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開液 ： n へキサン/酢酸ェチル） にて分離精製し、 エーテルにて結晶化することにより、 所望化合物を無色結晶として得た （216mg， 定量的）。 [Production of 2,3 dihydro-N- (2,6 diisopropylpropyl) ^ oxo-1H-indole-1-propanamide] N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (150 mg, 0.57 bandol), 2,3-dihydroindole (67.9 mg, 0.57 mmol) and DCC (118 mg, 0.57 mmol) ) Was dissolved in dichloromethane (7.5 ml) and stirred at room temperature for 17 hours. Thereafter, the generated precipitate was removed by filtration, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: n-hexane / ethyl acetate), and crystallized with ether to give the desired compound as colorless crystals (216 mg, quantitative ).
融点： 200 - 202°C  Melting point: 200-202 ° C
Mass スぺク トル （EI /DI ) m/z :  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
364 (M+， base peak)  364 (M +, base peak)
NMR スぺク トル (CDCl s ) 5 (ppm) :  NMR spectrum (CDCl s) 5 (ppm):
1. 18 (12H， d, J=7Hz)  1.18 (12H, d, J = 7Hz)
2. 99 3. 11 (2H， m)  2.99 3.11 (2H, m)
3. 23 (2H， s)  3.23 (2H, s)
3. 26 (2H, t， J=9Hz)  3.26 (2H, t, J = 9Hz)
4. 19 (2H, t， J =9Hz)  4.19 (2H, t, J = 9Hz)
7. 13 - 7. 31 (7H, m)  7.13-7.31 (7H, m)
9. 37 (1H， brs)  9.37 (1H, brs)
製造例 19  Production Example 19
[2， 3-ジヒ ドロ- N- (2， 6 ジイソプロピルフェニル）- /3 ォキソ - 4H- 1， 4-ベンゾキ サジン- 4-プロパナミ ドの製造]  [Production of 2,3-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl)-/ 3oxo-4H-1, 4-benzoxazine-4-propanamide]
N- (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （157mg， 0. 598匪 ol)、 1, 4-ベンゾキサジン (80. 8mg, 0. 598匪 ol) 及び DCC ( 124mg, 0. 598醒 ol) をジ クロロメタン （5. 0ml ) に溶解させ、 室温にて 25 時間攪拌した。 その後、 生じ た析出物を濾過にて除去し、 減圧下に濃縮した。 得られた濃縮液をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開液 ： ジクロロメタン） にて分離精製し、 エーテル にて結晶化することにより、 所望化合物を無色結晶として得た （220ing， 収率 ： 融点： 232 ― 235°C N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (157 mg, 0.598 marl ol), 1,4-benzoxazine (80.8 mg, 0.598 marl ol) and DCC (124 mg, 0.598 ol) Was dissolved in dichloromethane (5.0 ml) and stirred at room temperature for 25 hours. Thereafter, the generated precipitate was removed by filtration, and concentrated under reduced pressure. The concentrated solution obtained is silica gel The desired compound was obtained as colorless crystals by separation and purification by column chromatography (developing solution: dichloromethane) and crystallization with ether (220ing, yield: melting point: 232-235 ° C)
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z :  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
380 (M+)， 135 (base peak)  380 (M +), 135 (base peak)
NMR スぺク トル (CDCls ) δ (ppm)：  NMR spectrum (CDCls) δ (ppm):
1. 20 (12H, d， J=7Hz)  1.20 (12H, d, J = 7Hz)
2. 98 ― 3. 12 (2H, m)  2.98 ― 3.12 (2H, m)
3. 83 (2H, brs)  3.83 (2H, brs)
4. 08 (2H， t， J=9Hz)  4.08 (2H, t, J = 9Hz)
4. 37 (2H， t， J=5Hz)  4.37 (2H, t, J = 5Hz)
6. 89 7. 35 (7H, m)  6.89 7.35 (7H, m)
8. 79 (1H, brs)  8.79 (1H, brs)
製造例 20  Production Example 20
[2， 3 ジヒ ドロ- N- (2， 6-ジィソプロピルフヱニル）- /S -ォキソ - 4H 1，4-ベンゾチ ァジン 1-プロパナミ ドの製造]  [Production of 2,3-dihydro-N- (2,6-diisopropylpropyl)-/ S-oxo-4H1,4-benzothiazine 1-propanamide]
N- (2, 6 ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （274mg， 1. 04raiol)、 1, 4 べンゾチアジン （157mg， 1. 04mmol ) 及び DCC (216mg, 1. 04mmol) をジクロ口 メタン （5. 0ml) に溶解させ、 室温にて 14 時間攪拌した。 その後、 生じた析出 物を濾過にて除去し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られ た濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： n-へキサン/酢酸ェ チル） にて分離精製し、 ェ一テルにて結晶化することにより、 所望化合物を無色 結晶として得た （420mg， 定量的）。  N- (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (274 mg, 1.04 raiol), 1,4-benzothiazine (157 mg, 1.04 mmol) and DCC (216 mg, 1.04 mmol) were added to dichloromethane (5 mg). .0 ml) and stirred at room temperature for 14 hours. Thereafter, the resulting precipitate was removed by filtration, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated solution was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: n-hexane / ethyl acetate), and crystallized with ether to obtain the desired compound as colorless crystals (420 mg). , quantitative).
融点： 200 ― 202°C Mass スぺク トル (EI/DI) m/z: Melting point: 200-202 ° C Mass spectrum (EI / DI) m / z:
396 (M+)， 151 (base peak) 396 (M + ), 151 (base peak)
NMR スぺク トル (DMSO-de) δ (ppm)：  NMR spectrum (DMSO-de) δ (ppm):
1.09 (12H， d， J=7Hz)  1.09 (12H, d, J = 7Hz)
2.98 - 3.15 (2H， m)  2.98-3.15 (2H, m)
3.23 (2H， s)  3.23 (2H, s)
3.63 (2H， m)  3.63 (2H, m)
3.93 (2H, m)  3.93 (2H, m)
7.10 - 7.51 (7H, m)  7.10-7.51 (7H, m)
9.29 (1H， brs)  9.29 (1H, brs)
製造例 21  Production Example 21
[3， 4-ジヒドロ- N (2， 6-ジイソプロピルフエニル） - /3 -ォキソ -1， 5 ベンゾキサ ゼピン 5(2H) プロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N (2,6-diisopropylphenyl)-/ 3-oxo-1,5-benzoxazepine 5 (2H) propanamide]
N- (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （176mg， 0.67匪 ol)、 3， 4-ジヒドロ- 1,5 ベンゾォキサゼピン （100mg， 0.67mmol) 及び DCC (138mg, N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (176 mg, 0.67 marl), 3,4-dihydro-1,5benzoxazepine (100 mg, 0.67 mmol) and DCC (138 mg,
0.67mmol) をジクロロメタン （10ml) に溶解させ、 室温にて 16 時間攪拌した。 その後、 生じた析出物を濾過にて除去し、 減圧下に濃縮した。 得られた濃縮液を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： n-へキサン/酢酸ェチル） にて 分離精製し、 結晶化することにより、 所望化合物を無色結晶として得た （228mg, 収率 ： 86.4%)。 0.67 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. Thereafter, the resulting precipitate was removed by filtration, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: n-hexane / ethyl acetate), and crystallized to give the desired compound as colorless crystals (228 mg, yield: 86.4%) ).
融点： 175 一 177°C  Melting point: 175-177 ° C
Mass スぺク トル (EI/DI) m/z:  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
394 (M+)， 149 (base peak) 394 (M + ), 149 (base peak)
NMR スぺク トル (CDCls) 6 (ppm)：  NMR spectrum (CDCls) 6 (ppm):
1.20 (12H, d， J=7Hz) 1.8 2.0 (2H， m) 1.20 (12H, d, J = 7Hz) 1.8 2.0 (2H, m)
2.2 - 2.4 (2H, m)  2.2-2.4 (2H, m)
2.8 3.1 (2H, HI)  2.8 3.1 (2H, HI)
3.19 (1H， d， J=17Hz)  3.19 (1H, d, J = 17Hz)
3.43 (1H， d, J=17Hz)  3.43 (1H, d, J = 17Hz)
3.7 - 3.8 (1H， m)  3.7-3.8 (1H, m)
4.4 - 4.6 (1H, m)  4.4-4.6 (1H, m)
4.8 - 5.0 (1H, m)  4.8-5.0 (1H, m)
7.1 - 7.4 (7H， m)  7.1-7.4 (7H, m)
9.28 (1H, brs)  9.28 (1H, brs)
製造例 22  Production Example 22
[ 3， 4-ジヒドロ- N (2， 6-ジイソプロピルフエ二ル） 3 -ォキソ - 1， 5 ベンゾチア ゼピン- 1(2H)-プロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N (2,6-diisopropylphenyl) 3-oxo-1,5 benzothiazepine-1 (2H) -propanamide]
N- (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （884mg， 3.36匪 ol)、 3， 4-ジヒドロ- 1，5-ベンゾチアゼピン （555mg， 3.36mmol) 及び DCC (693mg, 3.36 mmol) をジクロロメタン （10ml) に溶解させ、 室温にて 17 時間攪拌した。 その 後、 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン酸水溶液、 続 いて食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られ た濃縮液を n-へキサン/酢酸ェチルにて結晶化することにより、 所望化合物を無 色結晶として得た （1.18g， 収率 ： 85.6%)。  N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (884 mg, 3.36 bandol), 3,4-dihydro-1,5-benzothiazepine (555 mg, 3.36 mmol) and DCC (693 mg, 3.36 mmol) ) Was dissolved in dichloromethane (10 ml) and stirred at room temperature for 17 hours. Thereafter, the formed precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was crystallized from n-hexane / ethyl acetate to give the desired compound as colorless crystals (1.18 g, yield: 85.6%).
融点： 165 ― 166°C  Melting point: 165-166 ° C
Mass スぺク トル (EI/DI) m/z:  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
410 (M+， base peak)  410 (M +, base peak)
MRスペク トル (CDCls) δ (ppm)：  MR spectrum (CDCls) δ (ppm):
1.21 (12H, d， J=7Hz) 2.06 2.13 (1H, m) 1.21 (12H, d, J = 7Hz) 2.06 2.13 (1H, m)
2.36 ― 2.41 (1H， m)  2.36 ― 2.41 (1H, m)
2.69 - 3.20 (5H, m)  2.69-3.20 (5H, m)
3.06 (1H， d, J = 18Hz)  3.06 (1H, d, J = 18Hz)
3.23 (1H， d， J = 18Hz)  3.23 (1H, d, J = 18Hz)
4.76 ― 4.83 (1H， m)  4.76 ― 4.83 (1H, m)
7.15 - 7.70 (7H， m)  7.15-7.70 (7H, m)
9.49 (1H, brs)  9.49 (1H, brs)
製造例 23  Production Example 23
[3，4-ジヒドロ- N (2， 6-ジイソプロピルフエ二ル） 7-メ トキシ -yS-ォキソ - 1， 5 - ベンゾチアゼピン- 1 (2H) プロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N (2,6-diisopropylphenyl) 7-methoxy-yS-oxo-1,5-benzothiazepine-1 (2H) propanamide]
N- (2， 6 ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （l.Olg, 3.84MIO1)、 3， 4 -ジヒドロ- 7-メ トキシ 1， 5-ベンゾチアゼピン （750mg， 3.84mmol) 及び DCC (792mg, 3.8½mol) をジクロロメタン （20ml) に溶解させ、 室温にて 16 時間攪 拌した。 その後、 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン 酸水溶液、 続いて食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮 した。 得られた濃縮液をエタノール /エーテルにて再結晶することにより、 所望化 合物を無色結晶として得た （1.37g， 収率 ： '81.0¾)。  N- (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (l.Olg, 3.84MIO1), 3,4-dihydro-7-methoxy-1,5-benzothiazepine (750 mg, 3.84 mmol) and DCC ( 792 mg, 3.8 mol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. Thereafter, the generated precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 2M aqueous solution of citric acid, and then with a saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was recrystallized from ethanol / ether to give the desired compound as colorless crystals (1.37 g, yield: '81 .0¾).
融点： 172 ― 173°C  Melting point: 172-173 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z:  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
440 (M+)， 195 (base peak) 440 (M + ), 195 (base peak)
NMR スぺク トル （CDC13) (5(ppm): NMR spectrum (CDC1 3) (5 (ppm ):
1.21 (12H, d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
2.01 2.15 (1H， m)  2.01 2.15 (1H, m)
2.29 2.45 (1H， m) 2.71 - 3.20 (5H， m) 2.29 2.45 (1H, m) 2.71-3.20 (5H, m)
3.08 (1H, d， J=18Hz)  3.08 (1H, d, J = 18Hz)
3.23 (1H， d， J = 18Hz)  3.23 (1H, d, J = 18Hz)
3.82 (3H, s)  3.82 (3H, s)
4.72 - 4.82 (1H， m)  4.72-4.82 (1H, m)
6.84 ― 7.27 (6H, m)  6.84 ― 7.27 (6H, m)
9.51 (1H， brs)  9.51 (1H, brs)
製造例 24  Production Example 24
[3， 4-ジヒ ドロ- N (2， 6 ジィソプロピルフヱニル） -2-メチル -6-ジメチルァミノ - 3-ォキソ 1(2H)_キノ リンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N (2,6 diisopropylpropyl) -2-methyl-6-dimethylamino-3-oxo1 (2H) _quinolinepropanamide]
N (2,6 ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （2.01g， 7.62IMO1)、 2 - メチル -6-ジメチルァミノ- 1,2， 3， 4 テトラヒドロキノリン （1.45g， 7.62匪 ol) 及び DCC (1.57g, 7.62匪 ol) をジクロロメタン （30.0ml) に溶解させ、 室温に て 16 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 ジクロロメタンを追加的 に添加した後に、 飽和重曹水、 2M-クェン酸水溶液、 続いて食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた濃縮液をエタノールに て結晶化することにより、 所望化合物を無色結晶として得た （2.49g， 収率 ： 融点： 181 ― 182°C  N (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (2.01 g, 7.62 IMO1), 2-methyl-6-dimethylamino-1,2,3,4 tetrahydroquinoline (1.45 g, 7.62 bandol) and DCC ( 1.57 g, 7.62 bandol) was dissolved in dichloromethane (30.0 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and dichloromethane was additionally added.Then, the mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 2M aqueous solution of citric acid, and then with a saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. did. The obtained concentrate was crystallized in ethanol to give the desired compound as colorless crystals (2.49 g, yield: melting point: 181 to 182 ° C)
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
435 (M+, base peak;. 435 (M + , base peak ;.
NMR スぺク トル (CDCls) δ (ppm)：  NMR spectrum (CDCls) δ (ppm):
1.17 ― 1.20 (15H, m)  1.17 ― 1.20 (15H, m)
1.20 - 1.38 (1H, m)  1.20-1.38 (1H, m)
2.35 - 2.62 (3H, m) 2. 95 (6H， s) 2.35-2.62 (3H, m) 2.95 (6H, s)
3. 02 3. 15 (2H， m)  3.02 3.15 (2H, m)
3. 45 (1H， d， J=16Hz)  3.45 (1H, d, J = 16Hz)
3. 65 (1H， d， J=16Hz)  3.65 (1H, d, J = 16Hz)
4. 81 - 4. 95 (1H， m)  4.81-4.95 (1H, m)
6. 52 ― 6. 58 (2H， m)  6.52 ― 6.58 (2H, m)
6. 94 7. 00 (1H, m)  6.94 7.00 (1H, m)
7. 17 - 7. 31 (3H, m)  7.17-7.31 (3H, m)
9. 20 (1H, brs).  9.20 (1H, brs).
製造例 25  Production Example 25
[3、4-ジヒドロ- N- (2、6-ジイソプロピルフエ二ル） 8 メ トキシ- 2 メチル S ォ キソ 1(2H) キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) 8-methoxy-2-methyl-soxo-1 (2H) quinolinepropanamide]
N （2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1. 49g， 5. 64mmol)、 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロ- 8-メ トキシ- 2-メチルキノ リン （1. 00g, 5. 64mmol) 及び DCC (1. 16g, 5. 62匪 ol) をジクロロメタン （40. 0ml) に溶解させ、 室温にて 30 分間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 飽和重曹水、 2M クェン酸水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた濃縮液をエタノールにて結晶化する'ことにより、 所望化合物を無色結晶 として得た （1. 25g， 収率 ： 53. 0%)。  N (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.49 g, 5.64 mmol), 1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-methylquinoline (1.00 g, 5.64 mmol) and DCC (1.16 g, 5.62 bandol) were dissolved in dichloromethane (40.0 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The resulting precipitate was removed by filtration, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The concentrate was crystallized from ethanol to give the desired compound as colorless crystals (1.25 g, yield: 53.0%).
融点 ： 77 - 78°C  Melting point: 77-78 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
422 (M+ )， 177 (base peak). 422 (M + ), 177 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC13 ) δ ( pm) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (pm) :
1. 13 (3H， d， J=6Hz)  1.13 (3H, d, J = 6Hz)
1. 15 ― 1. 35 (13H, m) 2.30 - 2.65 (2H， in) 1.15 ― 1.35 (13H, m) 2.30-2.65 (2H, in)
3.02 - 3.24 (2H， m)  3.02-3.24 (2H, m)
3.23 (1H， d, J=17Hz)  3.23 (1H, d, J = 17Hz)
3.49 (1H， d， J = 17Hz)  3.49 (1H, d, J = 17Hz)
3.65 - 3.80 (1H， m)  3.65-3.80 (1H, m)
3.80 (3H, s)  3.80 (3H, s)
4.83 5.02 (1H, m)  4.83 5.02 (1H, m)
6.81 ― 6.89 (2H， m)  6.81-6.89 (2H, m)
7.15 - 7.31 (4H， m)  7.15-7.31 (4H, m)
9.59 (1H, brs).  9.59 (1H, brs).
製造例 26  Production Example 26
[3， 4-ジヒ ドロ- N- (2,6-ジイソプロピルフエ二ル）- 6， 8-ジメ トキシ 2,2 ジメチ ル- -ォキソ - 1(2H) -キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -6,8-dimethoxy-2,2 dimethyl-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N -（2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1.44g， 5.48匪 ol)、 6, 8 ジメ トキシ- 2，2 ジメチル- 1，2，3，4-テトラヒドロキノリン （1.21g， 5.48龍 ol) 及び DCC (1.13g, 5.48mmol) をジクロロメタン （50ml) に溶解させ、 室温にて 20 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 飽和重曹水、 2M-クェン酸水 溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸チトリウムにて乾燥した後、 減圧下に 濃縮した。 得られた濃縮液をエタノールで結晶化することにより、 所望化合物を 無色結晶として得た （1.60g， 収率 ： 59.0%)。  N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.44 g, 5.48 bandol), 6,8 dimethoxy-2,2 dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (1.21 g, 5.48 Dragonol) and DCC (1.13 g, 5.48 mmol) were dissolved in dichloromethane (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was crystallized from ethanol to give the desired compound as colorless crystals (1.60 g, yield: 59.0%).
融点 ： 162 ― 163°C  Melting point: 162-163 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
466(M十）， 221(base peak).  466 (M tens), 221 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC13) δ (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1.21 (12H, d， J=7Hz) 1.3 - 1.7 (1H， m) 1.21 (12H, d, J = 7Hz) 1.3-1.7 (1H, m)
1.48 (3H, brs)  1.48 (3H, brs)
1.76 (3H， brs)  1.76 (3H, brs)
1.9 - 2.1 (1H， m)  1.9-2.1 (1H, m)
2.4 - 2.7 (2H， m)  2.4-2.7 (2H, m)
3.0 - 3.2 (2H, m)  3.0-3.2 (2H, m)
3.2 - 3.3 (1H， m)  3.2-3.3 (1H, m)
3.4 - 3.5 (1H， m)  3.4-3.5 (1H, m)
3.76 (3H， s)  3.76 (3H, s)
3.80 (3H， s)  3.80 (3H, s)
6.35 (2H, s)  6.35 (2H, s)
7.1 - 7.3 (3H, m)  7.1-7.3 (3H, m)
9.55 (1H， s).  9.55 (1H, s).
製造例 27  Production Example 27
[3,4-ジヒドロ- N- (2， 6-ジィソプロピルフエ二ル） 2-メチル 6-ニトロ- /3-ォキ ソ- K2H)-キノ リンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylpropyl) 2-methyl 6-nitro- / 3-oxo-K2H) -quinolinepropanamide
N- (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （442mg， 1.68mmol)、 1， 2， 3， 4-テトラヒ ドロ- 2 メチル- 6 二トロキノリン （323mg， 1.68mmol) 及び DCC (347mg, 1.68匪 ol) をジクロロメタン （15.0ml) に溶解させ、 室温にて 21 時間 攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン酸水溶 液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下に濃縮し た。 得られた濃縮液をジクロロメタン/エーテルにて結晶化することにより、 所望 化合物を無色結晶として得た （520mg， 収率 ： 71%)。  N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (442 mg, 1.68 mmol), 1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6 ditroquinoline (323 mg, 1.68 mmol) and DCC (347 mg , 1.68 bandol) was dissolved in dichloromethane (15.0 ml) and stirred at room temperature for 21 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate was crystallized from dichloromethane / ether to give the desired compound as colorless crystals (520 mg, yield: 71%).
融点 ： 205 ― 207°C  Melting point: 205-207 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ： 437 (M+ )， 228 (base peak). Mass spectrum (EI / DI) m / z: 437 (M +), 228 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC13 ) δ (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1. 15 - 1. 30 (15H, m)  1.15-1.30 (15H, m)
1. 25 - 1. 63 (1H, m)  1.25-1.63 (1H, m)
2. 35 一 2. 55 (1H, m)  2.35 one 2.55 (1H, m)
2. 64 - 2. 92 (2H， m)  2.64-2.92 (2H, m)
2. 95 - 33.. 1155 (2H， m)  2. 95-33 .. 1155 (2H, m)
3. 57 (1H， d, J=15Hz)  3.57 (1H, d, J = 15Hz)
3. 68 (1H， d， J=15Hz)  3.68 (1H, d, J = 15Hz)
4. 85 ― 4. 97 (1H， m)  4.85-4.97 (1H, m)
7. 15 7. 35 (3H, m)  7.15 7.35 (3H, m)
7. 42 - 7. 55 (1H, m)  7.42-7.55 (1H, m)
8. 12 ― 8. 20 (2H, m)  8.12 ― 8.20 (2H, m)
8. 59 (1H, brs).  8.59 (1H, brs).
製造例 28  Production Example 28
[3， 4-ジヒドロ- N (2， 6 ジイソプロピルフエ二ル）- 8-メ トキシ- 2， 2-ジメチル- ^ -ォキソ- 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N (2,6 diisopropylphenyl) -8-methoxy-2,2-dimethyl-^-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N （2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸'モノアミ ド （1. 38g， 5. 23mmol)、 1, 2， 3， 4 テトラヒドロ- 6-メ トキシ- 2， 2-ジメチルキノリン （1. 00g， 5. 23mmol) 及 び DCC (1. 08g, 5. 23匪01 ) をジクロロメタン （40ml) に溶解させ、 室温にて 20 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン酸 水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下に濃 縮した。 得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液： n-へ キサン/ジェチルェ一テル) にて分取精製することにより、 所望化合物を無色結晶 として得た （795mg， 収率 ： 34. 8%)。 融点 ： 128 - 130°C N (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid'monoamide (1.38 g, 5.23 mmol), 1,2,3,4 tetrahydro-6-methoxy-2,2-dimethylquinoline (1.00 g , 5.23 mmol) and DCC (1.08 g, 5.23 band01) were dissolved in dichloromethane (40 ml) and stirred at room temperature for 20 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated solution was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: n-hexane / ethyl ether) to obtain a desired compound as colorless crystals (795 mg, yield: 34.8%). ). Melting point: 128-130 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
436 (M+)， 191 (base peak). 436 (M + ), 191 (base peak).
MR スぺク トル （CDC13) δ (ppm) ： MR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1.21 (12H， d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1.3 - 1.6 (1H， m)  1.3-1.6 (1H, m)
1.52 (3H, brs)  1.52 (3H, brs)
1.77 (3H, brs)  1.77 (3H, brs)
1.9 - 2.1 (1H, m)  1.9-2.1 (1H, m)
2.5 - 2.7 (2H， m)  2.5-2.7 (2H, m)
3.0 - 3.2 (2H， m)  3.0-3.2 (2H, m)
3.25 (1H, brs)  3.25 (1H, brs)
3.43 (1H, brs)  3.43 (1H, brs)
3.78 (3H, s)  3.78 (3H, s)
6.79 (2H， d， J=8Hz)  6.79 (2H, d, J = 8Hz)
7.1 7.3 (4H， m)  7.1 7.3 (4H, m)
9.50 (1H， s).  9.50 (1H, s).
製造例 29 '  Production example 29 '
[N （2， 6-ジィソプロピルフエ二ル）- 6， 8 ジメ トキシ- 2, 2-ジメチル- yS-ォキソ - 1(2H) キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of N (2,6-diisopropylpropyl) -6,8 dimethoxy-2,2-dimethyl-yS-oxo-1 (2H) quinolinepropanamide]
N- (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1.25g， 4.74匪 ol)、 6, 8 ジメ トキシ 2，2 ジメチル- 1(2H) キノリン (1.04g, 4.74龍 ol) 及び DCC (0.98g, 4.74mmol) をジクロロメタン （40ml) に溶解させ、 室温にて 41 時間攪 拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン酸水溶 液、 続いて水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下に濃縮した。 得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： n-へキサ ン /ジェチルェ一テル） にて分取精製し、 エタノールにて結晶化することにより、 所望化合物を無色結晶として得た （442mg， 収率 ： 20%)。 N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.25 g, 4.74 ol), 6,8 dimethyl 2,2 dimethyl-1 (2H) quinoline (1.04 g, 4.74 ol) and DCC (0.98 g, 4.74 mmol) was dissolved in dichloromethane (40 ml) and stirred at room temperature for 41 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated solution was fractionated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: n-hexane / ethyl ether), and crystallized with ethanol to obtain the desired compound as colorless crystals (442 mg). , Yield: 20%).
融点 ： 145 ― 147°C  Melting point: 145-147 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
464 (M+), 204 (base peak).  464 (M +), 204 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC13 ) δ (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1. 12 2. 08 (6H， m)  1.12 2.08 (6H, m)
1. 21 (12H, d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
3. 01 - 3. 15 (2H, m)  3.01-3.15 (2H, m)
3. 36 (2H， brs)  3.36 (2H, brs)
3. 78 (3H， s)  3.78 (3H, s)
3. 82 (3H, s)  3.82 (3H, s)
5. 84 (1H, d， J=10Hz)  5.84 (1H, d, J = 10Hz)
6. 25 - 6. 45 (3H， m)  6.25-6.45 (3H, m)
7. 13 - 7. 35 (3H, m)  7.13-7.35 (3H, m)
9. 35 (1H, s).  9.35 (1H, s).
製造例 30 '  Production example 30 '
[N- (2， 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 8-メ トキシ -2， 2 ジメチル- /3 -ォキソ -1 (2 H) キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of N- (2,6-diisopropylphenyl) -8-methoxy-2,2dimethyl- / 3-oxo-1 (2H) quinolinepropanamide]
N- (2， 6-ジイソプロピルフエニル）マロン酸モノアミ ド （1. 53g， 5. 81mmol)、 8 - メ トキシ- 2, 2-ジメチル - K2H)-キノリン (1. 10g, 5. 81 1) 及び DCC ( 1. 20g， 5. 81mmol) をジクロロメタン （30ml) に溶解させ、 室温にて 16 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン酸水溶液、 続いて 水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下に濃縮した。 得られた濃 縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： n-へキサン/エーテル） にて分取精製することにより、 所望化合物を無色結晶として得た （390mg， 収率 ： 15. 4%)。 N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.53 g, 5.81 mmol), 8-methoxy-2,2-dimethyl-K2H) -quinoline (1.10 g, 5.81 1) And DCC (1.20 g, 5.81 mmol) were dissolved in dichloromethane (30 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 2M aqueous solution of citric acid, and subsequently with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained darkness The condensed liquid was fractionated and purified by silica gel column chromatography (developing liquid: n-hexane / ether) to obtain the desired compound as colorless crystals (390 mg, yield: 15.4%).
融点 ： 129 - 130°C  Melting point: 129-130 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI ) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
434 (M+)， 174 (base peak).  434 (M +), 174 (base peak).
NMR スペク トル （CDC13 ) δ (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1. 21 (12H, d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1. 40 - 1. 74 (6H， m)  1.40-1.74 (6H, m)
3. 05 - 3. 18 (2H， m)  3.05-3.18 (2H, m)
3. 36 (2H, brs)  3.36 (2H, brs)
3. 80 (3H， s)  3.80 (3H, s)
5. 82 ( 1H， d， J = 10Hz)  5.82 (1H, d, J = 10Hz)
6. 40 (1H， d， J = 10Hz)  6.40 (1H, d, J = 10Hz)
6. 74 - 6. 85 (2H， m)  6.74-6.85 (2H, m)
7. 08 - 7. 31 (4H, m)  7.08-7.31 (4H, m)
9. 30 (1H， brs).  9.30 (1H, brs).
製造例 31  Production Example 31
[6-ェトキシ- N (2， 6 ジイソプロピルフエニル） -2， 2, 4-トリメチル - /3 -ォキソ- K2H) キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 6-ethoxy-N (2,6-diisopropylphenyl) -2,2,4-trimethyl- / 3-oxo-K2H) quinolinepropanamide
N- (2, 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （606mg， 2. 30IMO1)、 8- エ トキシ— 2，2，4- ト リメチル - 1 (2H) キノリン (500mg, 2. 30匪 ol) 及び DCC (475mg, 2. 30匪 ol) をジクロロメタン （10. 0ml ) に溶解させ、 室温にて 16 時間 攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン酸水溶 液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、 減圧下に濃縮し た。 得られた濃縮液をエタノールにて結晶化することにより、 所望化合物を無色 結晶として得た （752mg， 収率 ： 70. 6%)。 N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (606mg, 2.30IMO1), 8-ethoxy-2,2,4-trimethyl-1 (2H) quinoline (500mg, 2.30 bandages) ol) and DCC (475 mg, 2.30 ol) were dissolved in dichloromethane (10.0 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Was. The concentrate was crystallized from ethanol to give the desired compound as colorless crystals (752 mg, yield: 70.6%).
融点 ： 179°C (分解)  Melting point: 179 ° C (decomposition)
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
462 (M+ )， 202 (base peak). 462 (M + ), 202 (base peak).
匿 スぺク トル (CDCla ) δ (ppm)：  Hidden spectrum (CDCla) δ (ppm):
1. 21 (12H, d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1. 45 (3H, t, J=7Hz)  1.45 (3H, t, J = 7Hz)
1. 52 1. 67 (6H, m)  1.52 1.67 (6H, m)
22.. 0033 (3H， d， J=2Hz)  22 .. 0033 (3H, d, J = 2Hz)
3. 06 ― 3. 18 (2H, m)  3.06-3.18 (2H, m)
3. 55 (2H, s)  3.55 (2H, s)
4. 02 (2H， q, 7Hz)  4.02 (2H, q, 7Hz)
5. 56 (1H， d， J=2Hz)  5.56 (1H, d, J = 2Hz)
6. 65 6. 82 (3H， m)  6.65 6.82 (3H, m)
7. 16 - 7. 31 (3H， m)  7.16-7.31 (3H, m)
8. 98 (1H， s).  8.98 (1H, s).
製造例 32 '  Production example 32 '
[N- (2， 6-ジフルオロフェニル）-3， 4-ジヒドロ- 6-メ トキシ 2-メチル /3 -ォキソ - 1 (2H) キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of N- (2,6-difluorophenyl) -3,4-dihydro-6-methoxy-2-methyl / 3-oxo-1 (2H) quinolinepropanamide]
N- (2， 6-ジフルオロフヱニル）マロン酸モノアミ ド （l. OOg, 4. 56IMIO1)、 1， 2， 3， 4-テトラヒドロ 6 メ トキシ 2 メチルキノリン （809mg, 4. 56mmol) 及び DCC (941mg, 4. 56匪01 ) をジクロロメタン （20. 0ml) に溶解させ、 室温にて 16 時間 攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン酸水溶 液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、 減圧下に濃縮し た。 得られた濃縮液をエタノールで再結晶することにより、 所望化合物を無色結 晶として得た （1.21g， 収率 ： 70.8%)。 N- (2,6-difluorophenyl) malonic acid monoamide (l.OOg, 4.56IMIO1), 1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-methylquinoline (809 mg, 4.56 mmol) and DCC (941 mg, 4.56 band01) was dissolved in dichloromethane (20.0 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Was. The obtained concentrate was recrystallized from ethanol to give the desired compound as colorless crystals (1.21 g, yield: 70.8%).
融点 ： 115 - 117°C  Melting point: 115-117 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z  Mass spectrum (EI / DI) m / z
374 (M+), 99 (base peak).  374 (M +), 99 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC13) δ (ppm) NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm)
1.14 (3H d :6Hz)  1.14 (3H d: 6Hz)
1.15 1.32 (1H m)  1.15 1.32 (1H m)
2.35 2.63 (3H, m)  2.35 2.63 (3H, m)
3.40 (1H, d J=16Hz)  3.40 (1H, d J = 16Hz)
3.64 (1H d J=16Hz)  3.64 (1H d J = 16Hz)
3.82 (3H s)  3.82 (3H s)
4.81 4.99 (1H m)  4.81 4.99 (1H m)
6.72 7.01 (5H m)  6.72 7.01 (5H m)
8.20 8.32 (1H m)  8.20 8.32 (1H m)
10.30 (1H, brs).  10.30 (1H, brs).
製造例 33  Production Example 33
[3,4-ジヒ ドロ N-(2-イソプロピルフエニル） -6-メ トキシ 2-メチル ^-ォキソ - K2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro N- (2-isopropylphenyl) -6-methoxy-2-methyl ^ -oxo-K2H) -quinolinepropanamide
N （2-イソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1.00g 4.52mmol)、 1 2 3 4 -テトラヒドロ- 6-メ トキシ 2 メチルキノリン （801mg 4.52mmol) 及び DCC (933mg, 4.52 1) をジクロロメタン （20.0ml) に溶解させ、 室温にて 16 時間 攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M クェン酸水溶 液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下に濃縮す ることにより、 所望化合物を無定形固体として得た （1.80g， 定量的）。 Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ： N (2-isopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.00 g 4.52 mmol), 1234-tetrahydro-6-methoxy-2-methylquinoline (801 mg 4.52 mmol) and DCC (933 mg, 4.521) were converted to dichloromethane ( 20.0 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 2M aqueous solution of citric acid, then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the desired compound. Was obtained as an amorphous solid (1.80 g, quantitative). Mass spectrum (EI / DI) m / z:
380 (M+), 99 (base peak).  380 (M +), 99 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC13 ) 6 (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) 6 (ppm) :
1. 14 (3H, d， J=6Hz)  1.14 (3H, d, J = 6Hz)
1. 15 1. 42 (7H, m)  1.15 1.42 (7H, m)
2. 35 2. 65 (3H, m)  2.35 2.65 (3H, m)
3. 11 3. 25 (2H， m)  3.11 3.25 (2H, m)
3. 43 (1H， d， J=16Hz)  3.43 (1H, d, J = 16Hz)
3. 62 (1H， d， J=16Hz)  3.62 (1H, d, J = 16Hz)
3. 82 (3H, s)  3.82 (3H, s)
4. 85 4. 95 (1H， m)  4.85 4.95 (1H, m)
6. 75 6. 85 (2H, m)  6.75 6.85 (2H, m)
6. 95 7. 35 (4H， m)  6.95 7.35 (4H, m)
7. 89 7. 92 (1H， m)  7.89 7.92 (1H, m)
9. 88 (1H， brs).  9.88 (1H, brs).
製造例 34  Production Example 34
[ ( + )-3, 4 ジヒドロ- N (2， 6-ジイソプロピルフエ二ル） 6-メ トキシ -2-メチル /3 -ォキソ 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of (+)-3,4 dihydro-N (2,6-diisopropylphenyl) 6-methoxy-2-methyl / 3-oxo 1 (2H) -quinolinepropanamide]
N (2, 6-ジイソプロピルフエニル）マロン酸モノアミ ド （1. 20g， 4. 51mmol)、 (- )- 1，2，3，4 テトラヒドロ- 6-メ 卜キシ 2-メチルキノリン (800mg, 4. 51龍 ol)、 DCC (930mg, 4. 51mmol) 及びジクロロメタン （30. 0ml) を用いた以外は製造例 4 と同様の操作を行うことにより、 所望化合物を無色結晶として得た （1. 67g， 収率 ： 87. 6%) o  N (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.20 g, 4.51 mmol), (-)-1,2,3,4 tetrahydro-6-methoxy-2-methylquinoline (800 mg, 4 mg) 51 ol), DCC (930 mg, 4.51 mmol) and dichloromethane (30.0 ml) were used in the same manner as in Production Example 4 to obtain the desired compound as colorless crystals (1.67 g). , Yield: 87.6%) o
融点 ： 159 - 161°C  Melting point: 159-161 ° C
Mass スぺク トル及び NMR スぺク トルは製造例 5 に同じ。 旋光度 (26°C) ： 1201.4° (c = 1.0, CH2C12). Mass spectrum and NMR spectrum are the same as in Production Example 5. Optical rotation (26 ° C): 1201.4 ° (c = 1.0, CH 2 C1 2 ).
製造例 35  Production Example 35
[(-） 3,4-ジヒドロ- N-(2， 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 6-メ 卜キシ- 2 メチル- S-ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [(-) Production of 3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -6-methoxy-2-methyl-S-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N- (2， 6-ジイソプロピルフエニル）マロン酸モノアミ ド （1.20 4.51mmol)、 (+)- 1，2，3，4 テトラヒドロ- 6 メ トキシ 2-メチルキノリン (800mg, 4.51匪 ol)、 DCC (930mg, 4· 51匪 ol) 及びジクロロメタン （30.0ml) を用いた以外は製造例 4 と同様の操作を行うことにより、 所望化合物を無色結晶として得た （1.73g, 収率 ： 90.7%)0 N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.20 4.51 mmol), (+)-1,2,3,4 tetrahydro-6 methoxy 2-methylquinoline (800 mg, 4.51 bandol), DCC By performing the same operation as in Production Example 4 except that (930 mg, 4.51 ol) and dichloromethane (30.0 ml) were used, the desired compound was obtained as colorless crystals (1.73 g, yield: 90.7%). 0
融点 ： 158 - 159°C  Melting point: 158-159 ° C
Mass スぺク トル及び 匪 R スぺク トルは製造例 5 に同じ。  Mass spectrum and Marauder R spectrum are the same as in Production Example 5.
旋光度 [ ] D(26°C) ： -202.3° (c = 1.0, CH2C12). Optical rotation [] D (26 ° C): -202.3 ° (c = 1.0, CH 2 C1 2 ).
製造例 36  Production Example 36
[3， 4-ジヒドロ- N- (2， 6-ジィソプロピルフエ二ル） 6-メ トキシ- 4-メチル - 才 キソ 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylpropyl) 6-methoxy-4-methyl-methyl oxo 1 (2H) -quinolinepropanamide]
N- (2， 6 ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （l.OOg, 3.80mmol)、 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 6-メ トキシ- 4-メチルキノ リン （673mg， 3.80mmol) 及び DCC (784mg, 3.80匪 ol) をジクロロメタン 0.0ml) に溶解させ、 室温にて 16 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 ジクロロメタンを追加的に添加 し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン酸水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥させ、 減圧下に濃縮した。 得られた濃縮液を n へキサン/エタ ノールにて再結晶することにより、 所望化合物を無色結晶として得た （1.22g, 収 率 ： 76.0%)。  N- (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (l.OOg, 3.80 mmol), 1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-4-methylquinoline (673 mg, 3.80 mmol) and DCC (784 mg, 3.80 bandol) was dissolved in dichloromethane (0.0 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, dichloromethane was additionally added, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and dried under reduced pressure. Concentrated. The obtained concentrate was recrystallized from n-hexane / ethanol to give the desired compound as colorless crystals (1.22 g, yield: 76.0%).
融点 ： 155 ― 156。。  Melting point: 155-156. .
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ： 421 (M+), 176 (base peak). Mass spectrum (EI / DI) m / z: 421 (M + ), 176 (base peak).
題 R スぺク トル （CDC13) δ (ppm) ： Title R spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1.10 1.80 (1H， m)  1.10 1.80 (1H, m)
1.20 (12H, d， J=7Hz)  1.20 (12H, d, J = 7Hz)
1.34 (3H, d， J=7Hz)  1.34 (3H, d, J = 7Hz)
2.12 2.23 (1H， m)  2.12 2.23 (1H, m)
2.73 2.88 (1H， m)  2.73 2.88 (1H, m)
3.01 3.15 (2H， m)  3.01 3.15 (2H, m)
3.58 (1H， d， J = 16Hz)  3.58 (1H, d, J = 16Hz)
3.68 (1H， d， J = 16Hz)  3.68 (1H, d, J = 16Hz)
3.68 3.80 (1H, m)  3.68 3.80 (1H, m)
3.82 (3H， s)  3.82 (3H, s)
4.02 4.14 (1H, m)  4.02 4.14 (1H, m)
6.76 6.82 (3H， m)  6.76 6.82 (3H, m)
7.02 7.31 (3H, in)  7.02 7.31 (3H, in)
9.20 (1H， brs).  9.20 (1H, brs).
製造例 37  Production Example 37
[6 ェトキシ- 3,4-ジヒ ドロ- N- (2， 6-ジィゾプロピルフエ二ル）- 2， 2， 4-トリメチ ル- 3-ォキソ K2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 6-ethoxy-3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylpropyl) -2,2,4-trimethyl-3-oxo-K2H) -quinolinepropanamide
N- (2,6 ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （961mg， 3.65mmol)、 6- エトキシ 3， 4 ジヒドロ- 2， 2,4 卜リメチルキノリン （800mg， 3.65匪 ol)、 DCC (753mg, 3.65匪 ol) 及びジクロロメタン （20.0ml) を用いた以外は製造例 24 と 同様の操作を行うことにより、 所望化合物を無色結晶として得た （766mg， 収率 ： 45.2%)。  N- (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (961 mg, 3.65 mmol), 6-ethoxy 3,4 dihydro-2,2,4 trimethylquinoline (800 mg, 3.65 bandol), DCC (753 mg The desired compound was obtained as colorless crystals by performing the same operation as in Production Example 24 except that dichloromethane (20.0 ml) and dichloromethane (20.0 ml) were used (766 mg, yield: 45.2%).
融点 ： 190 191°C Mass スぺク トル (EI/DI) m/z ： Melting point: 190 191 ° C Mass spectrum (EI / DI) m / z:
464 at), 219 (base peak).  464 at), 219 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC13 ) δ (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1. 21 (12H， d, J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1. 22 1. 40 (1H, m)  1.22 1.40 (1H, m)
1. 32 (3H, d， J=7Hz)  1. 32 (3H, d, J = 7Hz)
1. 42 (3H， t， J=7Hz)  1.42 (3H, t, J = 7Hz)
1. 52 (3H， s)  1.52 (3H, s)
1. 77 (3H, s)  1.77 (3H, s)
11.. 8822 - 11.. 9944 (1H, m)  11 .. 8822-11 .. 9944 (1H, m)
2. 72 2. 85 (1H， m)  2.72 2.85 (1H, m)
3. 01 3. 18 (2H， i)  3.01 3.18 (2H, i)
3. 43 一 3. 58 (2H, m)  3.43 one 3.58 (2H, m)
4. 02 (2H， q, J=7Hz)  4.02 (2H, q, J = 7Hz)
6. 75 6. 83 (3H, m)  6.75 6.83 (3H, m)
7. 18 7. 31 (3H, m)  7.18 7.31 (3H, m)
9. 18 (1H， brs).  9. 18 (1H, brs).
製造例 38  Production Example 38
[6-クロ口- 3, 4-ジヒドロ- N- (2， 6-ジィソプロピルフヱニル） 2, 2-ジメチル /3 ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 6-chloro-3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylpropyl) 2,2-dimethyl / 3oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N- (2, 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1. 3g， 5. 1匪 ol)、 6-ク ロロ- 1， 2， 3, 4-テトラヒドロ 2， 2—ジメチルキノリン （l. Og, 5. lmmol) 及び DCC (1. lg, 5. 2mmol) をジクロロメタン （30ml) に溶解させ、 室温にて 19 時間攪拌 した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン酸水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、 減圧下に濃縮した。 得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： ジクロロメ夕 ン /ジェチルェ一テル） にて分取精製し、 エタノールより結晶化することにより、 所望化合物を無色結晶として得た （1. 38mg， 収率 ： 61%)。 N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.3 g, 5.1 bandol), 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethylquinoline (l Og, 5. lmmol) and DCC (1. lg, 5.2 mmol) were dissolved in dichloromethane (30 ml) and stirred at room temperature for 19 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated solution was fractionated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: dichloromethane / diethyl ether), and crystallized from ethanol to obtain the desired compound as colorless crystals (1.38 mg, Yield: 61%).
融点 ： 203 - 204°C  Melting point: 203-204 ° C
Mass スぺク トル （EI /DI ) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
440 (M+ ), 180 (base peak).  440 (M +), 180 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC13 ) δ (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1. 21 (12H, d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1. 66 (6H， s)  1.66 (6H, s)
1. 72 - 1. 78 (2H， m)  1.72-1.78 (2H, m)
2. 61 (2H, t， J=6Hz)  2.61 (2H, t, J = 6Hz)
3. 05 ― 3. 16 (2H， m)  3.05-3.16 (2H, m)
3. 49 (2H, s)  3.49 (2H, s)
6. 86 (1H, d， J=9Hz)  6.86 (1H, d, J = 9Hz)
7. 14 7. 32 (5H, HI)  7.14 7.32 (5H, HI)
9. 00 (lH，s).  9.00 (lH, s).
製造例 39  Production example 39
[ (+ )-3，4-ジヒドロ N- (2, 6 ジイソプロピルフエ二ル）- 8-メ トキシ- 2-メチル— /3 -ォキソ - 1 (2H)-キノ リンプロパナミ ドの製造]  [Production of (+)-3,4-dihydroN- (2,6 diisopropylphenyl) -8-methoxy-2-methyl-3- / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N- (2， 6 ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （280mg， 1. 1匪 ol)、 （-） -1， 2， 3， 4 テトラヒドロ- 8-メ トキシ- 2-メチルキノ リン （180mg， 1. 0匪 ol) 及び DCC (250mg, 1. 2mmol) をジクロロメタン （10. 0ml) に溶解させ、 室温にて 16 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 飽和重曹水、 2M-クェン酸水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： ジクロロメ夕 -—テル） にて分取精製することにより、 所望化合物を無色結晶とし て得た （390mg， 収率 ： 91%)。 N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (280 mg, 1.1 marl), (-)-1,2,3,4 tetrahydro-8-methoxy-2-methylquinoline (180 mg, 1.0 bandol) and DCC (250 mg, 1.2 mmol) were dissolved in dichloromethane (10.0 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate is subjected to silica gel column chromatography (developing solution: dichlorometh The desired compound was obtained as colorless crystals by preparative purification using -Tel (390 mg, yield: 91%).
融点 ： 45 - 55 °C  Melting point: 45-55 ° C
Mass スぺク トル及び NMR スぺク トルは製造例 25 に同じ。  Mass spectrum and NMR spectrum are the same as in Production Example 25.
旋光度 [ a ]D (27°C) ： +140. 5° (c = 0. 5， CH2CI2). Optical rotation [a] D (27 ° C): + 140.5 ° (c = 0.5, CH2CI2).
製造例 40  Production 40
[ (-)-3, 4-ジヒドロ- N (2， 6-ジィソプロピルフエ二ル）- 8-メ トキシ- 2-メチル- [(-)-3,4-dihydro-N (2,6-diisopropylpropyl) -8-methoxy-2-methyl-
/S ォキソ 1(2H) キノリンプロパナミ ドの製造] / S Oxo 1 (2H) Quinoline Propanamide Production]
N- (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （165mg， 80. 6mmol)、 （+) 1， 2， 3， 4-テトラヒドロ- 8-メ トキシ- 2 メチルキノリン （110mg， 0. 6匪 ol)、 DCC (153mg, 0. 7mmol) 及びジクロロメタン （8. 0ml) を用いた以外は製造例 39 と同 様の操作を行うことにより、 所望化合物を無色結晶として得た （210mg， 収率 ： 79%)。 N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (165 mg, 80.6 mmol), (+) 1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-2-methylquinoline (110 mg, 0.1 mg 6 marol ol), DCC (153 mg, 0.7 mmol) and dichloromethane (8.0 ml) were used to obtain the desired compound as colorless crystals (210 mg, yield). Rate: 79%).
融点 ： 50 60°C  Melting point: 50 60 ° C
Mass スぺク トル及び NMR スぺク トルは製造例 25 に同じ。  Mass spectrum and NMR spectrum are the same as in Production Example 25.
旋光度 [ひ ] D (27°C) ： -140. 0° (c 0. 5, CH2CI2).  Optical rotation [Hi] D (27 ° C): -140. 0 ° (c 0.5, CH2CI2).
製造例 41  Production Example 41
[ ( + ) 3, 4 ジヒドロ (2， 6 ジイソプロピルフェ二ル）- 6-メ トキシ- /3 -ォキソ 2 -フヱニル- 1 (2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of (+) 3,4 dihydro (2,6 diisopropylphenyl) -6-methoxy-3- / 3-oxo-2-phenyl-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N- (2， 6 ジイソプロピルフエニル）マロン酸モノアミ ド （515mg, 1. 96mmol)、 N- (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (515mg, 1.96mmol),
(- )- 1， 2， 3, 4-テトラヒドロ 6 メ トキシ- 2-フエ二ルキノリン （468mg， 1. 96mmol) 及び DCC (404mg, 1. 96匪 ol) をジクロロメタン （20. 0ml) に溶解させ、 室温に て 4 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-ク ェン酸水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮した。 得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： n-へキサン/ジェチルェ一テル） にて分取精製することにより、 所望化合物を無 色結晶として得た （316mg， 収率 ： 33.3%)。 Dissolve (-)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-phenylquinoline (468 mg, 1.96 mmol) and DCC (404 mg, 1.96 bandol) in dichloromethane (20.0 ml). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate is subjected to silica gel column chromatography (developing solution). The desired compound was obtained as colorless crystals by preparative purification with n-hexane / ethyl ether (316 mg, yield: 33.3%).
融点 ： 68 - 70°C  Melting point: 68-70 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
484 (M+), 238 (base peak). 484 (M + ), 238 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC13) δ (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1.12 (12H, d， J=7Hz)  1.12 (12H, d, J = 7Hz)
1.19 - 1.26 (1H, m)  1.19-1.26 (1H, m)
1.73 - 1.77 (1H， m)  1.73-1.77 (1H, m)
22..6622 ―― 22..7711 (2H， m)  22..6622 ―― 22..7711 (2H, m)
2.94 (2H， brs)  2.94 (2H, brs)
3.50 (1H， d， J=16Hz)  3.50 (1H, d, J = 16Hz)
3.69 (1H, d， J=16Hz)  3.69 (1H, d, J = 16Hz)
3.82 (3H, s)  3.82 (3H, s)
5.71 - 5.74 (1H， m)  5.71-5.74 (1H, m)
6.82 6.86 (2H， m)  6.82 6.86 (2H, m)
7.12 - 7.31 (9H， m)  7.12-7.31 (9H, m)
8.95 (1H， s).  8.95 (1H, s).
旋光度 [a]D (26°C) ： +191.0° (c = 1.0, CH2C12). Optical rotation [a] D (26 ° C): + 191.0 ° (c = 1.0, CH 2 C1 2 ).
製造例 42  Production Example 42
[( )-3， 4 ジヒドロ N-(2, 6 ジイソプロピルフエ二ル） 6 メ トキシ- /3-ォキソ - 2 フヱニル- 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of () -3,4 dihydro N- (2,6 diisopropylphenyl) 6 methoxy- / 3-oxo-2phenyl-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N- (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （678mg， 2.57匪 ol)、 ） 1,2， 3， 4-テトラヒドロ 6-メ 卜キシ- 2 フヱニルキノリン （615mg， 2.57mmol) 及び DCC (531mg, 2.57mmol) をジクロロメタン （30.0ml) に溶解させ、 室温に て 4 5 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン酸水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた 後、 減圧濃縮した。 得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開液 ： n-へキサン/ジェチルエーテル） にて分取精製しすることにより、 所望化 合物を無色結晶として得た （589mg， 収率 ： 47. 3%)。 N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (678 mg, 2.57 bandol), 1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-phenylquinoline (615 mg, 2.57 mmol) and DCC (531mg, 2.57mmol) in dichloromethane (30.0ml) For 45 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate was separated and purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / getyl ether) to give the desired compound as colorless crystals (589 mg, yield: 47.3%).
融点 ： 73 - 75°C  Melting point: 73-75 ° C
Mass スぺク トル及び MR スぺクトルは製造例 41 に同じ。  Mass spectrum and MR spectrum are the same as in Production Example 41.
旋光度 (27°C) ： -195. 2° (c = 1. 0， CH2C12). Optical rotation (27 ° C): -195.2 ° (c = 1.0, CH 2 C1 2 ).
製造例 43  Production Example 43
[ (+)-6-フルォロ 3， 4-ジヒドロ- N- (2， 6 ジイソプロピルフエ二ル）- 2-メチル- /3 ォキソ -1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of (+)-6-fluoro-3,4-dihydro-N- (2,6 diisopropylphenyl) -2-methyl- / 3oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N- (2， 6 ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （797mg, 3. 03匪 ol)、 (-）- 6-フルォロ 1, 2， 3, 4-テトラヒドロ- 2-メチルキノリン (500mg， 3. 03匪 ol) 及び DCC (625mg, 3. 03mmol) をジクロロメタン （7. 0ml) に溶解させ、 室温にて 16 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 飽和重曹水、 2M-クェン酸水 溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 減圧下に 濃縮した。 得られた濃縮液を n へキサンで結晶化することにより、 所望化合物 を無色結晶として得た （802mg， 収率 ： 64. 5«。  N- (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (797 mg, 3.03 ol), (-)-6-Fluoro 1,2,3,4-tetrahydro-2-methylquinoline (500 mg, 3 .03 bandol) and DCC (625 mg, 3.03 mmol) were dissolved in dichloromethane (7.0 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrate was crystallized from n-hexane to give the desired compound as colorless crystals (802 mg, yield: 64.5 64.
融点 ： 162 - 166°C  Melting point: 162-166 ° C
Mass スぺク トル及び NMR スぺク トルは製造例 3 に同じ。  Mass spectrum and NMR spectrum are the same as in Production Example 3.
旋光度 [ ]D (26°C) ： +172. 1° (c = 1. 0, CH2CI 2 ). Optical rotation [] D (26 ° C): + 172.1 ° (c = 1.0, CH2CI 2).
製造例 44  Production example 44
[ (-)-6 フルォロ -3, 4-ジヒドロ N (2， 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 2 メチル- S -ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of (-)-6 fluoro-3,4-dihydroN (2,6-diisopropylphenyl) -2-methyl-S-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド 797mg (3. 03mmol), ） 6-フルォロ- 1， 2， 3， 4 テトラヒドロ- 2-メチルキノリン 500mg (3. 03mmol), DCC (625mg， 3. 03mmol) 及びジクロロメタン （7. 0ml) を用いた以外は製造例 43 と 同様の操作を行うことにより、 所望化合物を無色結晶として得た （930mg， 収 率 ： 74. 8%)。 N (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide 797mg (3.03mmol), ) The same as in Production Example 43 except that 500 mg (3.03 mmol) of 6-fluoro-1,2,3,4 tetrahydro-2-methylquinoline, DCC (625 mg, 3.03 mmol) and dichloromethane (7.0 ml) were used. By performing the above operation, the desired compound was obtained as colorless crystals (930 mg, yield: 74.8%).
融点 ： 161 - 164°C  Melting point: 161-164 ° C
Mass スぺク トル及び NMR スぺク トルは製造例 3 に同じ。  Mass spectrum and NMR spectrum are the same as in Production Example 3.
旋光度 [ « ]D (26°C) ： -176. 8° (c = 1. 0, CH2C12). Optical rotation [«] D (26 ° C): -176. 8 ° (c = 1.0, CH 2 C1 2 ).
製造例 45  Production Example 45
[(+)-3， 4-ジヒドロ N- (2, 6 ジィソプロピルフエニル） -2-メチル -6-ジメチルァ ミノ - /3 ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of (+)-3,4-dihydroN- (2,6 diisopropylpropyl) -2-methyl-6-dimethylamino- / 3oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N -（2， 6-ジイソプロピルフエニル）マロン酸モノアミ ド （1. 48g， 5. 62匪 ol)、 (-） -1， 2， 3， 4-テトラヒドロ- 2-メチル -6-ジメチルァミノキノリン 1. 07g (5. 62 mmol)、 DCCC1. 16g, 5. 62匪 ol) 及びジクロロメタン (25. 0ml) を用いた以外は製 造例 9 と 同様の操作を行うことにより、 所望化合物を無色結晶として得た (1. 58g, 収率 ： 64. 5%)0 N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.48 g, 5.62 bandol), (-)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-dimethylamino The desired compound was obtained in the same manner as in Production Example 9 except that quinoline 1.07 g (5.62 mmol), DCCC 1.16 g, 5.62 bandol) and dichloromethane (25.0 ml) were used. Obtained as crystals (1.58 g, yield: 64.5%) 0
融点 ： 176 ― 178°C  Melting point: 176-178 ° C
Mass スぺク トル及び NMR スぺク トルは製造例 24 に同じ。  Mass spectrum and NMR spectrum are the same as in Production Example 24.
旋光度 (26°C) ： 1267. 6° (c = 1. Ο', CH2C12). Optical rotation (26 ° C): 1267.6 ° (c = 1.Ο ', CH 2 C1 2 ).
製造例 46  Production Example 46
[ ( )-3， 4 ジヒドロ N (2， 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 2-メチル -6 ジメチルァ ミノ- S ォキソ - K2H) キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of () -3,4 dihydro-N (2,6-diisopropylphenyl) -2-methyl-6-dimethylamino-soxo-K2H) quinolinepropanamide
N- (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1. 32g， 5. 02匪 ol)、 (+)-1， 2， 3, 4 テトラヒドロ- 2-メチル -6 -ジメチルァミノキノリン （955mg， 5. 02 匪 ol)、 DCC (1. 04g, 5. 02匪 ol) 及びジクロロメタン (20. 0ml) を用いた以外は製 造例 9 と同様の操作を行うことにより、 所望化合物を無色結晶として得た （946 mg, 収率 ： 43.3%)o N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.32 g, 5.02 ol), (+)-1,2,3,4 tetrahydro-2-methyl-6-dimethylamino The desired compound was obtained in the same manner as in Production Example 9 except that quinoline (955 mg, 5.02 bandol ol), DCC (1.04 g, 5.02 bandol ol) and dichloromethane (20.0 ml) were used. Was obtained as colorless crystals (946 mg, Yield: 43.3%) o
融点 ： 174 - 175°C  Melting point: 174-175 ° C
Mass スぺク トル及び NMR スぺク トルは製造例 24 に同じ。  Mass spectrum and NMR spectrum are the same as in Production Example 24.
旋光度 [a]D (26°C) ： -265.4° (c = 1.0， CH2CI2). Optical rotation [a] D (26 ° C): -265.4 ° (c = 1.0, CH2CI2).
製造例 47  Production 47
[(+)-3,4 ジヒドロ- N- (2,6-ジイソプロピルフエ二ル） 2-ブチル -6-メ トキシ- /3-ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of (+)-3,4 dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) 2-butyl-6-methoxy / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N- (2,6 ジイソプロピルフエニル）マロン酸モノアミ ド （1.80g， 6.84mmol)、 (-)-2-ブチル 6-メ トキシ- 1,2， 3，4 テトラヒドロキノリン （1.50g， 6.84匪 ol) 及び DCC (1.42g, 6.84匪 ol) をジクロロメタン （60.0ml) に溶解させ、 室温に て 16 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除き、 ジクロロメタンを追加的に 添加した後に飽和重曹水、 2M クェン酸水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下に濃縮し、 n へキサンにて結晶化した。 次いで エタノールで再結晶することにより、 所望化合物を無色結晶として得た （1.35g, 収率 ： 42.5%)。  N- (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.80 g, 6.84 mmol), (-)-2-butyl 6-methoxy-1,2,3,4 tetrahydroquinoline (1.50 g, 6.84 ol ) And DCC (1.42 g, 6.84 bandol) were dissolved in dichloromethane (60.0 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and dichloromethane was additionally added.Then, the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. , N in hexane. Then, the desired compound was obtained as colorless crystals by recrystallization from ethanol (1.35 g, yield: 42.5%).
融点 ： 155 ― 156°C  Melting point: 155-156 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
464 (M+)， 219 (base peak). '  464 (M +), 219 (base peak).
NMR スぺク トル (CDCls) δ (ppm) ：  NMR spectrum (CDCls) δ (ppm):
0.83 - 0.88 (3H, t， J=7Hz)  0.83-0.88 (3H, t, J = 7Hz)
0.92 ― 0.99 (2H， m)  0.92-0.99 (2H, m)
1.21 (12H, d， J=6Hz)  1.21 (12H, d, J = 6Hz)
1.37 - 1.59 (4H， m)  1.37-1.59 (4H, m)
2.31 ― 2.43 (2H, m)  2.31 ― 2.43 (2H, m)
2.47 - 2.69 (2H， m) 3.03 3.13 (2H， m) 2.47-2.69 (2H, m) 3.03 3.13 (2H, m)
3.43 (1H, d, J=16Hz)  3.43 (1H, d, J = 16Hz)
3.64 (1H， d， J=16Hz)  3.64 (1H, d, J = 16Hz)
3.80 (3H, s)  3.80 (3H, s)
4.85 4.92 (1H, m)  4.85 4.92 (1H, m)
6.75 6.79 (2H， m)  6.75 6.79 (2H, m)
7.04 (1H， d， J=8Hz)  7.04 (1H, d, J = 8Hz)
7.17 (2H, d， J=2Hz)  7.17 (2H, d, J = 2Hz)
7.19 7.32 (1H, ni)  7.19 7.32 (1H, ni)
99..1122 (1H， s).  99..1122 (1H, s).
旋光度 ί ]υ (28°C) ： +349.3° (c = 1.0, CH2C12). Optical rotation ί] υ (28 ° C): + 349.3 ° (c = 1.0, CH 2 C1 2 ).
製造例 48  Production Example 48
[( ） 3， 4 ジヒドロ- N- (2， 6 ジイソプロピルフエ二ル）- 2-ブチル -6-メ トキシ- /3 -ォキソ- 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [() Production of 3,4 dihydro-N- (2,6 diisopropylphenyl) -2-butyl-6-methoxy-3- / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
(+)-2-ブチル -6-メ 卜キシ 1, 2， 3， 4-テトラヒドロキノリン （1.50g， 6.84mmol) を用いた以外は製造例 47 と同様の操作を行うことにより、 所望化合物を無色結 晶として得た （1.12g， 収率 ： 35.2%)。  The desired compound was obtained in the same manner as in Production Example 47 except that (+)-2-butyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (1.50 g, 6.84 mmol) was used. Obtained as colorless crystals (1.12 g, yield: 35.2%).
融点 ： 156 - 159°C  Melting point: 156-159 ° C
Mass スぺク トル及び NMR スぺク トルは製造例 47 に同じ。  Mass spectrum and NMR spectrum are the same as in Production Example 47.
旋光度 [a]D (28°C) ： -351.0° (c = 1.0， CH2CI2). Optical rotation [a] D (28 ° C): -351.0 ° (c = 1.0, CH2CI2).
製造例 49  Production Example 49
[3， 4-ジヒドロ N (2， 6 ジィソプロピルフエ二ル） 2， 2-ジメチル- /3-ォキソ 6- トリフルォロメ トキシ- 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N (2,6-diisopropylpropyl) 2,2-dimethyl- / 3-oxo-6-trifluoromethoxy-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N- (2, 6-ジイソプロピルフエニル）マロン酸モノアミ ド （3. lg， 12mmol)、 1,2， 3,4-テトラヒドロ- 2，2-ジメチル 6-トリフルォロメ トキシキノリン （2.9g， 12 匪 ol) 及び DCC (3. Og, 14匪 ol) をジクロロメタン （70ml) に溶解させ、 室温に て 19 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 飽和重曹水、 2M クェン酸 水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 減圧濃 縮した。 得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： n-へ キサン/ジクロロメタン） にて分取精製し、 次いでエタノールにて再結晶すること により、 所望化合物を無色結晶として得た （1. 88g， 収率 ： 32. 0%)。 N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (3. lg, 12 mmol), 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl 6-trifluoromethoxyquinoline (2.9 g, 12 mmol) Marauder ol) and DCC (3. Og, 14 marauder ol) were dissolved in dichloromethane (70 ml) and stirred at room temperature for 19 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated solution was fractionated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: n-hexane / dichloromethane), and then recrystallized from ethanol to obtain a desired compound as colorless crystals (1.88 g). , Yield: 32.0%).
融点 ： 197 - 198°C  Melting point: 197-198 ° C
Mass スぺクトル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
490 (M4 ), 230 (base peak). 490 (M 4 ), 230 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC13 ) δ (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1. 21 (12H, d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1. 67 (6H, s)  1.67 (6H, s)
1. 77 - 1. 82 (2H， m)  1.77-1.82 (2H, m)
2. 63 - 2. 67 (2H, m)  2.63-2.67 (2H, m)
3. 03 - 3. 13 (2H， m)  3.03-3.13 (2H, m)
3. 52 (2H， s)  3.52 (2H, s)
6. 92 ― 6. 96 (1H, m)  6.92 ― 6.96 (1H, m)
7. 03 - 7. 06 (2H， m)  7.03-7.06 (2H, m)
7. 17 7. 33 (3H, m)  7.17 7.33 (3H, m)
9. 04 (1H, s).  9.04 (1H, s).
製造例 50  Production Example 50
[3, 4 ジヒドロ N-(2， 6-ジィソプロピルフェニル）-2， 2 ジメチル -6-メチルチオ - /3 -ォキソ - K2H) キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4 dihydro N- (2,6-diisopropylpropyl) -2,2 dimethyl-6-methylthio- / 3-oxo-K2H) quinolinepropanamide
N （2， 6 ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノア ミ ド （400mg， 1. 5匪 ol)、 1， 2, 3, 4-テトラヒ ドロ 2， 2-ジメチル 6 メチルチオキノリン （310mg， 1. 5匪01 ) 及 び DCC (417mg, 2. Omraol) をジクロロメタン （10ml) に溶解させ、 室温にて 17 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン酸 水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧濃縮し た。 得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： ジェチル エーテル/ジクロロメタン） にて分取精製し、 エタノールにて再結晶することによ り、 所望化合物を無色結晶として得た （302mg, 収率 ： 44. 0%)。 N (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (400 mg, 1.5 bandol), 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-methylthioquinoline (310 mg, 1.5 bandwagon) 01) And DCC (417 mg, 2. Omraol) were dissolved in dichloromethane (10 ml) and stirred at room temperature for 17 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated liquid was fractionated and purified by silica gel column chromatography (developing liquid: getyl ether / dichloromethane), and recrystallized with ethanol to obtain a desired compound as colorless crystals (302 mg, yield). : 44.0%).
融点 ： 202 - 204°C  Melting point: 202-204 ° C
Mass スぺク トル （EI /DI ) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
452 (M+ )， 207 (base peak).  452 (M +), 207 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC13 ) δ (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1. 21 (12H, d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1. 66 (6H， s)  1.66 (6H, s)
1. 72 1. 78 (2H， m)  1.72 1.78 (2H, m)
2. 47 (3H, s)  2.47 (3H, s)
2. 58 2. 60 (2H， m)  2.58 2.60 (2H, m)
3. 06 3. 11 (2H， m)  3.06 3.11 (2H, m)
3. 51 (2H， s)  3.51 (2H, s)
6. 86 (1H， d, J=9Hz)  6.86 (1H, d, J = 9Hz)
7. 06 (2H, d， J=7Hz)  7. 06 (2H, d, J = 7Hz)
7. 19 (2H， d, J=7Hz)  7.19 (2H, d, J = 7Hz)
7. 26 - 7. 29 (1H， m)  7.26-7.29 (1H, m)
9. 08 (1H, s).  9.08 (1H, s).
製造例 51  Production Example 51
[ ( + )-3, 4-ジヒドロ- N- (2， 6 ジィソプロピルフヱニル） 2 メチル ^ -ォキソ 1 (2H)-キノ リンプロパナミ ドの製造] N (2， 6 ジイソプロピルフエニル）マロン酸モノアミ ド （902mg, 3.42匪〇1)、 (-)-1， 2， 3， 4 テトラヒドロ 2-メチルキノリン (504mg, 3.42匪〇1)、 DCC (706mg, 3.42匪01) 及びジクロロメタン （8,0ml) を用いた以外は製造例 4 と同様の操作 を行うことにより、 所望化合物を無色結晶として得た （790mg， 収率 ： 58.8%)。 融点 ： 179 - 181°C [Production of (+)-3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylpropyl) 2-methyl ^ -oxo1 (2H) -quinolinepropanamide] N (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (902 mg, 3.42 bandages〇1), (-)-1,2,3,4 tetrahydro 2-methylquinoline (504 mg, 3.42 bandages〇1), DCC (706 mg The same procedure as in Production Example 4 was carried out except using dichloromethane, 8.02 ml, and the desired compound as colorless crystals (790 mg, yield: 58.8%). Melting point: 179-181 ° C
Mass スぺク トル及び NMR スぺクトルは製造例 4 に同じ。  Mass spectrum and NMR spectrum are the same as in Production Example 4.
旋光度 [a]D (28。C) ： +217.2° (c = 1.0， CH2C12). Optical rotation [a] D (28.C): + 217.2 ° (c = 1.0, CH 2 C1 2 ).
製造例 52  Production Example 52
[(-)-3, 4 ジヒ ドロ- N (2, 6-ジィソプロピルフエ二ル）- 2-メチル- S -ォキソ 1 (2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of (-)-3,4 dihydro-N (2,6-diisopropylpropyl) -2-methyl-S-oxo1 (2H) -quinolinepropanamide]
N (2, 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （907mg， 3.44匪〇1)、 ( + )-1， 2, 3, 4-テトラヒドロ- 2 メチルキノリン (507mg, 3.44匪。1)、 DCC (711mg, 3.44匪 ol) 及びジクロロメタン （8.0ml) を用いた以外は製造例 4 と同様の操作 を行うことにより、 所望化合物を無色結晶として得た （725mg， 収率 ： 53.7%)。 融点 ： 178 ― 179°C  N (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (907 mg, 3.44 bandits〇1), (+)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methylquinoline (507 mg, 3.44 bandits.1), The desired compound was obtained as colorless crystals (725 mg, yield: 53.7%) by performing the same operation as in Production Example 4 except for using DCC (711 mg, 3.44 bandol) and dichloromethane (8.0 ml). Melting point: 178-179 ° C
Mass スぺク トル及び NMR スぺク トルは製造例 4 に同じ。  Mass spectrum and NMR spectrum are the same as in Production Example 4.
旋光度 ί ]Ό (29°C) ： -215.5° (c -- 1.0， CH2C12). Optical rotation ί] Ό (29 ° C) : -215.5 ° (c - 1.0, CH 2 C1 2).
製造例 53 ·  Production example53
[3， 4-ジヒドロ (2, 6-ジィソプロピルフヱニル）- 2， 2-ジメチル- 6-ジメチルァ ミノ- /3-ォキソ - K2H) キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro (2,6-diisopropylpropyl) -2,2-dimethyl-6-dimethylamino- / 3-oxo-K2H) quinolinepropanamide
N- (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド 1.4g (5.4IMO1)、 1,2， 3， 4-テトラヒドロ- 2， 2-ジメチル- 6-ジメチルァミノキノリン 1. lg (5.4mmol)、 DCC (1.4g, 6.8mraol) 及びジクロロメタン （55ml) を用いた以外は製造例 39 と 同様の操作を行うことにより、 所望化合物を無色結晶として得た （1.1 収率 ： 45.0%)o 融点 ： 217 ― 218°C N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide 1.4 g (5.4IMO1), 1,2,3,4-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-dimethylaminoquinoline 1.lg (5.4 mmol), DCC (1.4 g, 6.8 mraol) and dichloromethane (55 ml), except that the desired compound was obtained as colorless crystals by performing the same operation as in Production Example 39 (1.1 yield: 45.0%). Melting point: 217-218 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) ra/z ：  Mass spectrum (EI / DI) ra / z:
449 O , 189 (base peak).  449 O, 189 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC13) δ (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1.21 (12H, d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1.65 (6H， s)  1.65 (6H, s)
1.72 1.76 (2H， m)  1.72 1.76 (2H, m)
2.55 2.57 (2H， m)  2.55 2.57 (2H, m)
2.93 (6H， s)  2.93 (6H, s)
33..0077 ―- 33., 1122 (2H, m)  33..0077 ―- 33., 1122 (2H, m)
3.51 (2H， s)  3.51 (2H, s)
6.50 (2H， d, J=8Hz)  6.50 (2H, d, J = 8Hz)
6.79 (1H, d， J=8Hz)  6.79 (1H, d, J = 8Hz)
7.17 (2H， d， J=7Hz)  7.17 (2H, d, J = 7Hz)
7.25 7.31 (1H， m)  7.25 7.31 (1H, m)
9.28 (1H， s).  9.28 (1H, s).
製造例 54  Production Example 54
[( + ) 3,4 ジヒドロ N (2, 6 ジィソプロピルフエ二ル）- 2 メチル -6-二トロ- /3 - ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of (+) 3,4 dihydro N (2, 6 diisopropylpropyl) -2-methyl-6-nitro-2- / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N (2,6 ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （364mg， 1.38匪 ol)、 (-) 1,2， 3， 4-テトラヒドロ- 2 メチル -6-ニトロキノリン （266mg， 1.38mmol) 及 び DCC (286mg, 1.38匪 ol) をジクロロメタン （10.0ml) に溶解させ、 室温にて 16 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェ ン酸水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下 に濃縮した。 この濃縮液を n-へキサン/ジェチルエーテルにて結晶化することに より、 所望化合物を無色結晶として得た （568mg， 収率 ： 93. 8%)。 N (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (364 mg, 1.38 bandol), (-) 1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-nitroquinoline (266 mg, 1.38 mmol) and DCC (286 mg, 1.38 bandol) was dissolved in dichloromethane (10.0 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 2M aqueous solution of citric acid, and then with a saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. This concentrated solution was crystallized with n-hexane / getyl ether. As a result, the desired compound was obtained as colorless crystals (568 mg, yield: 93.8%).
融点 ： 190°C  Melting point: 190 ° C
Mass スぺク トル及び MR スぺク トルは製造例 27 に同じ。  Mass spectrum and MR spectrum are the same as in Production Example 27.
旋光度 [ ]。 (28°C) ： +319. 2° (c = 1. 0， CH2C12). Optical rotation []. (28 ° C): + 319.2 ° (c = 1.0, CH 2 C1 2 ).
製造例 55  Production Example 55
[ (-)-3， 4 ジヒドロ N- (2， 6-ジィソプロピルフヱニル）- 2-メチノレ 6-ニトロ- /3 ォキソ - 1(2H) -キノ リンプロパナミ ドの製造]  [Production of (-)-3,4 dihydro N- (2,6-diisopropylpropyl) -2-methinole 6-nitro- / 3oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N- (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノア ミ ド （440mg, 1. 67龍 ol)、 (+)- 1, 2， 3， 4-テトラヒドロ- 2-メチル -6 ニトロキノリン （321mg, 1. 67mmol) 及 び DCC (345mg, 1. 67mmol) をジクロロメタン （15. 0ml) に溶解させ、 室温にて 24 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェ ン酸水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下 に濃縮した。 この濃縮液を n-へキサン/ジクロロメタンにて結晶化することによ り、 所望化合物を無色結晶として得た （518 mg, 収率 ： 70. 9%)。  N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (440 mg, 1.67 liters), (+)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6 nitroquinoline (321 mg , 1.67 mmol) and DCC (345 mg, 1.67 mmol) were dissolved in dichloromethane (15.0 ml) and stirred at room temperature for 24 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was crystallized from n-hexane / dichloromethane to give the desired compound as colorless crystals (518 mg, yield: 70.9%).
融点 ： 192°C  Melting point: 192 ° C
Mass スぺク トル及び MR スぺク トルは製造例 27 に同じ。  Mass spectrum and MR spectrum are the same as in Production Example 27.
旋光度 [ a ]D (28°C) ： 315. 5° (c = 1. 0, CH2CI2). Optical rotation [a] D (28 ° C): 315.5 ° (c = 1.0, CH2CI2).
製造例 56 '  Production example 56 '
[3, 4-ジヒ ドロ- N (2 イソプロピルフヱニル） -2， 2， 6-卜リメチル- 3 -ォキソ - 1 (2H)-キノ リンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N (2-isopropylphenyl) -2,2,6-trimethyl-3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N-- (2-イソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1. 21g, 4. 59I IO1)、 1， 2， 3， 4 テトラヒドロ- 2， 2， 6-トリメチルキノリ ン （804mg， 4. 59mmol) 及び DCC (946 mg, 4. 59mmol) をジクロロメタン （25. 0ml) に溶解させ、 室温にて 24 時間攪拌 した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン酸水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、 減圧下に濃縮した。 得られた濃縮液をエタノ一ルにて結晶化することにより、 所望化合物を無色結 B曰 として得た （1.21g， 収率 ： 62.7%)。 N-(2-isopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.21 g, 4.59I IO1), 1,2,3,4 tetrahydro-2,2,6-trimethylquinoline (804 mg, 4. 59 mmol) and DCC (946 mg, 4.59 mmol) were dissolved in dichloromethane (25.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. By crystallizing the obtained concentrated liquid with ethanol, the desired compound was obtained as a colorless compound B (1.21 g, yield: 62.7%).
融点 ： 188 - 190°C  Melting point: 188-190 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
420 (M+)， 175 (base peak). 420 (M + ), 175 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC13) δ (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1.21 (12H, d， Hz)  1.21 (12H, d, Hz)
1.66 (6H, s)  1.66 (6H, s)
1.72 1.79 (2H， m)  1.72 1.79 (2H, m)
22..3311 (3H， s)  22..3311 (3H, s)
2.51 2.64 (2H, m)  2.51 2.64 (2H, m)
3.03 3.18 (2H， m)  3.03 3.18 (2H, m)
3.51 (2H， s)  3.51 (2H, s)
6.78 6.85 (1H, m)  6.78 6.85 (1H, m)
66..9933 ― 66..9999 (2H, m)  66..9933 ― 66..9999 (2H, m)
7.15 7.33 (3H， m)  7.15 7.33 (3H, m)
9.14 (1H， s).  9.14 (1H, s).
製造例 57 .  Production example 57.
[6 ブロモ 3， 4-ジヒ ドロ- N- (2， 6-ジィソプロピルフエ二ル）- 2， 2-ジメチル- - ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 6-bromo-3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylpropyl) -2,2-dimethyl-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N (2， 6 ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （369mg， 1.4匪 ol)、 6 - ブロモ - 1，2，3，4-テトラヒドロ- 2，2 ジメチルキノリン （338mg， 1·4Ι Ο1) 及び DCC (348mg, 1.7mmol) をジクロロメタン （15id) に溶解させ、 室温にて 16 時間 攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M クェン酸水溶 液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、 減圧下に濃縮し た。 得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： ジクロロ メタン/ジェチルェ一テル） にて分取精製し、 エタノールより結晶化することによ り、 所望化合物を無色結晶として得た （170mg， 収率 ： 25. 0%)。 N (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (369 mg, 1.4 bandol), 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-2,2 dimethylquinoline (338 mg, 1.4Ι1) and DCC (348 mg, 1.7 mmol) was dissolved in dichloromethane (15id) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Was. The obtained concentrate was separated and purified by silica gel column chromatography (developing solution: dichloromethane / diethyl ether), and crystallized from ethanol to obtain the desired compound as colorless crystals (170 mg, yield Rate: 25.0%).
融点 ： 208 ― 209°C  Melting point: 208-209 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
485 (M+), 239 (base peak). 485 (M + ), 239 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC13 ) δ (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
1. 21 (12H, d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1. 66 (6H, s)  1.66 (6H, s)
1. 75 - 1. 78 (2H， m)  1.75-1.78 (2H, m)
2. 59 ― 2. 63 (2H, m)  2.59 ― 2.63 (2H, m)
3. 05 3. 10 (2H， m)  3.05 3.10 (2H, m)
3. 49 (2H, s)  3.49 (2H, s)
6. 80 (1H, d， J=9Hz)  6.80 (1H, d, J = 9Hz)
7. 19 (1H， d， J=7Hz)  7.19 (1H, d, J = 7Hz)
7. 29 7. 32 (4H， m)  7.29 7.32 (4H, m)
8. 95 (1H, s).  8.95 (1H, s).
製造例 58 .  Production example 58.
[ (+) 6 トリフルォロメ トキシ- 3, 4-ジヒ ドロ- N- (2, 6-ジイソプロピルフエ二 ル）- 2-メチル /3 ォキソ - 1(2H) キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of (+) 6 trifluoromethoxy-3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -2-methyl / 3oxo-1 (2H) quinolinepropanamide]
N （2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （235mg， 0. 89匪 ol)、 (- )- 1, 2，3，4 テトラヒドロ- 2-メチル -6 トリフルォロメ トキシキノリン （204nig, 0. 88匪 ol) 及び DCC (191mg, 0. 93龍 ol) をジクロロメタン （15itil) に溶解させ、 室温にて 18 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M クェン酸水溶液、 続いて食^水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、 減圧下に濃縮した。 得られた濃縮液をエタノールにて結晶化することにより、 所 望化合物を無色結晶として得た （207mg， 収率 ： 49.0%)。 N (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (235 mg, 0.89 ol), (-)-1,2,3,4 tetrahydro-2-methyl-6 trifluoromethoxyquinoline (204nig, 0 88 marl ol) and DCC (191 mg, 0.93 dragon ol) were dissolved in dichloromethane (15itil) and stirred at room temperature for 18 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, and then with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentrated under reduced pressure. The concentrate was crystallized from ethanol to give the desired compound as colorless crystals (207 mg, yield: 49.0%).
融点 ： 220°C  Melting point: 220 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
476 (M+), 231 (base peak).  476 (M +), 231 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC13) 6 (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) 6 (ppm) :
1.18 - 1.23 (15H, m)  1.18-1.23 (15H, m)
1.20 1.46 (1H， m)  1.20 1.46 (1H, m)
2.38 2.72 (3H， in)  2.38 2.72 (3H, in)
3.02 3.12 (2H， m)  3.02 3.12 (2H, m)
3.47 (1H, d， J=15Hz)  3.47 (1H, d, J = 15Hz)
3.64 (1H, d， J=15Hz)  3.64 (1H, d, J = 15Hz)
4.90 5.00 (1H， m)  4.90 5.00 (1H, m)
7.09 7.33 (6H， m)  7.09 7.33 (6H, m)
8.94 (1H， s).  8.94 (1H, s).
旋光度 [a]D (23°C) ： +169.0° (c = 1.0， CH2CI2). Optical rotation [a] D (23 ° C): + 169.0 ° (c = 1.0, CH2CI2).
製造例 59  Production Example 59
[(-) 6 トリフルォロメ トキシ- 3,4-ジヒ ドロ N- (2， 6 ジィソプロピルフエ二 ル）- 2-メチル - /3-ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of (-) 6 trifluoromethoxy-3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylpropyl) -2-methyl- / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N- (2, 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （580mg， 2.20匪 ol)、 (+) 1，2，3,4-テトラヒドロ- 2-メチル -6-トリフルォロメ トキシキノリン （500mg， 2. I61M0I) 及び DCC (480mg, 2.33mmol) をジクロロメタン （20ml) に溶解させ、 室温にて 15 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M クェン酸水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下に濃縮した。 得られた濃縮液をエタノールにて結晶化することにより、 所 望化合物を無色結晶として得た （621mg， 収率 ： 60.4%)。 N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (580 mg, 2.20 bandol), (+) 1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6-trifluoromethoxyquinoline (500 mg, 2 I61M0I) and DCC (480 mg, 2.33 mmol) were dissolved in dichloromethane (20 ml) and stirred at room temperature for 15 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. By crystallizing the obtained concentrate with ethanol, The desired compound was obtained as colorless crystals (621 mg, yield: 60.4%).
融点 ： 218°C  Melting point: 218 ° C
Mass スぺク トル及び NMR スぺク トルは製造例 58 に同じ。  Mass spectrum and NMR spectrum are the same as in Production Example 58.
旋光度 [a]D (23°C) ： -174.1° (c = 1.0， CH2C12). Optical rotation [a] D (23 ° C): -174.1 ° (c = 1.0, CH 2 C1 2 ).
製造例 60  Production Example 60
[(+)-3， 4-ジヒドロ N- (2,6 ジイソプロピルフエ二ル）- 5, 6,7-トリメ トキシ- 2 メチル /3 ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of (+)-3,4-dihydro N- (2,6 diisopropylphenyl) -5,6,7-trimethoxy-2-methyl / 3oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N- (2， 6 ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （888mg， 3.37匪 ol)、 (-) 1,2，3，4-テトラヒドロ- 5， 6， 7-トリメ トキシ 2 メチルキノリン (800mg, 3.37mmol)、 DCC (696rag, 3.37mmol) 及びジクロロメタン （15.0ml) を用いた以 外は製造例 36 と同様の操作を行うことにより、 所望化合物を無色結晶として得 た (975mg, 収率 ： 84.8%)。  N- (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (888 mg, 3.37 bandol), (-) 1,2,3,4-tetrahydro-5,6,7-trimethoxy-2-methylquinoline (800 mg, The desired compound was obtained as colorless crystals by performing the same operation as in Production Example 36 except that 3.37 mmol), DCC (696rag, 3.37 mmol) and dichloromethane (15.0 ml) were used (975 mg, yield: 84.8). %).
融点 ： 184 ― 185°C  Melting point: 184-185 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
482 (M+), 141 (base peak).  482 (M +), 141 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC1 δ (ppm) ：  NMR spectrum (CDC1 δ (ppm):
1.18 (3H, d, J=8Hz)  1.18 (3H, d, J = 8Hz)
1.21 (12H, d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1.22 - 1.48 (1H, m)  1.22-1.48 (1H, m)
2.18 - 2.40 (2H， m)  2.18-2.40 (2H, m)
2.85 - 2.97 (1H， m)  2.85-2.97 (1H, m)
3.03 - 3.18 (2H， m)  3.03-3.18 (2H, m)
3.46 (1H， d, J = 15Hz)  3.46 (1H, d, J = 15Hz)
3.72 (1H， d， J=15Hz)  3.72 (1H, d, J = 15Hz)
3.85 (3H， s) 3.87 (3H, s) 3.85 (3H, s) 3.87 (3H, s)
3.89 (3H， s)  3.89 (3H, s)
4.88 5.03 (1H， in)  4.88 5.03 (1H, in)
6.52 (1H， s)  6.52 (1H, s)
7.20 35 (3H, m)  7.20 35 (3H, m)
8.88 (1H， brs).  8.88 (1H, brs).
旋光度 Ca]D (20°C) ： +209.4° (c = 1.0， CH2CI2). Optical rotation Ca] D (20 ° C): + 209.4 ° (c = 1.0, CH2CI2).
製造例 61  Production Example 61
[(-)-3， 4-ジヒ ドロ- N- (2, 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 5， 6， 7-トリメ トキシ- 2_ メチル - 3-ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [(-)-3,4-Dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -5,6,7-trimethoxy-2-methyl-3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide Manufacturing of]
N- (2,6-ジイソプロピルフエニル）マロン酸モノアミ ド （888mg， 3.37mmol), (+)- 1，2,3，4-テトラヒドロ- 5， 6， 7-トリメ トキシ 2-メチルキノリン (800mg, 3.37mmol)、 DCC (696mg, 3· 37匪 ol) 及びジクロロメタン (15.0ml) を用いた以 外は製造例 36 と同様の操作を行うことにより、 所望化合物を無色結晶として得 た （1.02g， 収率 ： 80.5%)。  N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (888 mg, 3.37 mmol), (+)-1,2,3,4-tetrahydro-5,6,7-trimethoxy 2-methylquinoline (800 mg , 3.37 mmol), DCC (696 mg, 3 · 37 bandol) and dichloromethane (15.0 ml), except that the desired compound was obtained as colorless crystals (1.02 g). , Yield: 80.5%).
融点 ： 183 ― 184°C  Melting point: 183-184 ° C
Mass スぺク トル及び NMR スぺクトルは製造例 60 に同じ。  Mass spectrum and NMR spectrum are the same as in Production Example 60.
旋光度 [a]D (20°C) ： -194.5° (c = 1.0， CH2CI2). Optical rotation [a] D (20 ° C): -194.5 ° (c = 1.0, CH2CI2).
製造例 62  Production Example 62
[2 ェチル 3, 4-ジヒドロ N (2， 6 ジイソプロピルフエ二ル）- 6-メ トキシ- /3-ォ キソ- K2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 2-ethyl 3,4-dihydro-N (2,6-diisopropylphenyl) -6-methoxy- / 3-oxo-K2H) -quinolinepropanamide
N (2， 6 ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1.61g, 6.12I IO1)、 6 - ェチル -1， 2， 3,4-テトラヒ ドロ 6-メ トキシキノリン （1.17 6, 12mmol) 及び DCC (1.26g, 6.12匪 ol) をジクロロメタン （25.0ml) に溶解させ、 室温にて 16 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 飽和重曹水、 2M クェン酸水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた濃縮液をメタノ一ル /水にて結晶化することにより、 所望化合物を無色結 晶として得た （707mg， 収率 ： 27. 3%)。 N (2,6 diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.61 g, 6.12I IO1), 6-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro 6-methoxyquinoline (1.17 6, 12 mmol) and DCC (1.26 g, 6.12 bandol) was dissolved in dichloromethane (25.0 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a 2M aqueous solution of citric acid, Subsequently, the extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was crystallized from methanol / water to give the desired compound as colorless crystals (707 mg, yield: 27.3%).
融点 ： 126 ― 128°C  Melting point: 126-128 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
436 (M+), 191 (base peak).  436 (M +), 191 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC13 ) δ (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
0. 89 (3H, t， J=7Hz)  0.89 (3H, t, J = 7Hz)
1. 21 (12H， d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1. 30 - 1. 60 (3H， m)  1.30-1.60 (3H, m)
2. 33 2. 69 (3H, m)  2.33 2.69 (3H, m)
3. 01 3. 19 (2H， m)  3.01 3.19 (2H, m)
3. 44 (1H， d, J=16Hz)  3.44 (1H, d, J = 16Hz)
3. 65 (1H， d， J=16Hz)  3.65 (1H, d, J = 16Hz)
3. 80 (3H， s)  3.80 (3H, s)
4. 80 - 4. 92 (ΙΗ' m)  4.80-4.92 (ΙΗ 'm)
6. 75 ― 6. 80 (2H， m)  6.75 ― 6.80 (2H, m)
7. 04 - 7. 35 (4H， m)  7.04-7.35 (4H, m)
9. 12 (1H， s).  9.12 (1H, s).
製造例 63  Production Example 63
[3， 4-ジヒドロ N- (2, 6 ジイソプロピルフエ二ル） 6-メ トキシ- /3 -ォキソ - 2-プ 口ピル K2H)-キノリンプロパナミ ドの製造]  [Production of 3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) 6-methoxy-3- / 3-oxo-2-propylpyrrole K2H) -quinolinepropanamide
N- (2, 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （1. 23g， 4. 67nimol)、 1， 2, 3, 4 テトラヒドロ- 6-メ トキシ 2-プロピルキノリン （956mg， 4· 66匪 ol) 及び DCC (1. 02g, 4. 94匪 ol) をジクロロメタン （30. 0ml) に溶解させ、 室温にて 63 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン酸 水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧濃縮し た。 得られた濃縮液をメタノール/水にて結晶化することにより、 所望化合物を無 色結晶として得た （1.33g， 収率 ： 63.3%)。 N- (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (1.23 g, 4.67 nmol), 1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-propylquinoline (956 mg, 4.66 marauder) ol) and DCC (1.02 g, 4.94 ol) were dissolved in dichloromethane (30.0 ml) and dissolved at room temperature. Stirred for hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was crystallized from methanol / water to give the desired compound as colorless crystals (1.33 g, yield: 63.3%).
融点 ： 137 ― 138°C  Melting point: 137-138 ° C
Mass スぺク トル （EI/DI) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
450 (M+)， 205 (base peak).  450 (M +), 205 (base peak).
NMR スぺク トル （CDC13) δ (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) δ (ppm) :
0.90 (3H, t， J=7Hz)  0.90 (3H, t, J = 7Hz)
1.21 (12H, d, J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1.25 1.58 (3H, m)  1.25 1.58 (3H, m)
1.60 1.69 (2H, m)  1.60 1.69 (2H, m)
2.31 2.41 (1H， m)  2.31 2.41 (1H, m)
2.47 2.69 (2H, m)  2.47 2.69 (2H, m)
3.08 3.11 (2H, m)  3.08 3.11 (2H, m)
3.44 (1H, d， J = 16Hz)  3.44 (1H, d, J = 16Hz)
3.64 (1H, d, J = 16Hz)  3.64 (1H, d, J = 16Hz)
3.80 (3H, s)  3.80 (3H, s)
4.88 4.95 (1H, m)  4.88 4.95 (1H, m)
6.76 6.80 (2H， m)  6.76 6.80 (2H, m)
7.02 7.05 (1H, m)  7.02 7.05 (1H, m)
7.18 - 7.21 (1H， m)  7.18-7.21 (1H, m)
7.27 - 7.33 (2H, m)  7.27-7.33 (2H, m)
9.11 (1H， s).  9.11 (1H, s).
製造例 64 [2 ブチル 3， 4-ジヒドロ- N- (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）- 6-ジメチルァミノ - ォキソ - 1 (2H)-キノリンプロパナミ ドの製造] Production Example 64 [Production of 2-butyl 3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -6-dimethylamino-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide]
N (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）マロン酸モノアミ ド （84mg， 0. 32匪 ol)、 2- ブチル -1, 2， 3， 4-テトラヒドロ- 6-ジメチルァミノキノリン （70mg， 0· 30匪 ol) 及 び DCC (68mg, 0. 33匪 ol) をジクロロメタン （7. 0ml) に溶解させ、 室温にて 23 時間攪拌した。 生じた析出物を濾過にて除去し、 溶液を飽和重曹水、 2M-クェン酸 水溶液、 続いて食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧濃縮し た。 得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 ： n へキサ ン /酢酸ェチル） にて分取精製することにより所望化合物を得た （59mg， 収率 ： 41：2%)0 N (2,6-diisopropylphenyl) malonic acid monoamide (84 mg, 0.32 ol), 2-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-dimethylaminoquinoline (70 mg, 0 · 30 marl ol) and DCC (68 mg, 0.33 marl ol) were dissolved in dichloromethane (7.0 ml) and stirred at room temperature for 23 hours. The resulting precipitate was removed by filtration, and the solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a 2M aqueous solution of citric acid, followed by brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting concentrate by silica gel column chromatography to give the desired compound by preparative purification by (developing solvent Kisa on / acetic Echiru to n) (59 mg, yield: 41: 2%) 0
Mass スぺク トル (EI/DI ) m/z ：  Mass spectrum (EI / DI) m / z:
477 (M+, base peak). 477 (M + , base peak).
NMR スぺク トル （CDC13 ) <5 (ppm) ： NMR spectrum (CDC1 3) <5 (ppm ):
0. 82 ― 0. 88 (3H， m)  0.82-0.88 (3H, m)
1. 21 (12H, d， J=7Hz)  1.21 (12H, d, J = 7Hz)
1. 24 1. 43 (4H, m)  1.24 1.43 (4H, m)
1. 49 - 1. 61 (2H， m)  1.49-1.61 (2H, m)
1. 65 - 1. 82 (2H, m)  1.65-1.82 (2H, m)
2. 28 - 2. 39 (1H， m)  2.28-2.39 (1H, m)
2. 45 ― 2. 61 (2H, m)  2.45 ― 2.61 (2H, m)
2. 95 (6H, s)  2.95 (6H, s)
3. 06 - 3. 12 (2H, m)  3.06-3.12 (2H, m)
3. 45 (1H， d, J=16Hz)  3.45 (1H, d, J = 16Hz)
3. 67 (1H， d， J=16Hz)  3.67 (1H, d, J = 16Hz)
4. 80 - 4. 90 (1H， m) 6. 54 - 6. 59 (2H， m) 4.80-4.90 (1H, m) 6.54-6.59 (2H, m)
6, 94 ― 6. 99 (1H， m)  6, 94-6.99 (1H, m)
7. 17 - 7. 20 (2H， m)  7.17-7.20 (2H, m)
7. 27 - 7. 32 (1H， m)  7.27-7.32 (1H, m)
9. 28 (1H， s).  9.28 (1H, s).
薬理試験例 1  Pharmacological test example 1
(肝ミクロソ一ム中の ACAT 阻害）  (ACAT inhibition in liver microsomal)
製造例により製造された化合物が、 コレステリルエステルの細胞内合成に関与 する酵素である ACAT を阻害する能力について、 下記の要領で試験した。  The compounds produced by the Production Examples were tested for their ability to inhibit ACAT, an enzyme involved in the intracellular synthesis of cholesteryl ester, as follows.
体重 250g前後の雄性 Sprague Dawley ラッ 卜の肝臓を摘出し、 3倍量の The liver of a male Sprague Dawley rat weighing around 250 g was excised and 3 times
0. 154M燐酸緩衝液 （pH6. 2、 0. 5mM EDTA、 2. OmM ジチオスレィトール、 0. 25M ス クロースを含有） 中でホモジナイズした。 次いで、 15000Gで 15 分遠心分離を行 い、 得られた上清をさらに 100000Gで 1 時間遠心分離し、 ミクロソ一ムのペレ ッ トを得た。 得られたペレツ トを 0. 154M燐酸緩衝液 （pH7. 4) 中に懸濁し、 遠心 分離により再度単離し、 - 80°C で保存した。 Homogenized in 0.154 M phosphate buffer (pH 6.2, containing 0.5 mM EDTA, 2. OmM dithiothreitol, 0.25 M sucrose). Then, the mixture was centrifuged at 15000 G for 15 minutes, and the obtained supernatant was further centrifuged at 100,000 G for 1 hour to obtain a pellet of microsomal. The resulting pellet was suspended in 0.154M phosphate buffer (pH 7.4), isolated again by centrifugation, and stored at -80 ° C.
ミクロソ一ム画分 （l. Omg蛋白）、 2mM ジチオスレィ トール、 各被検化合物及び ゥシ血清アルブミン （l. Omg/ml) を含有する 0. 154M燐酸緩衝液 （pH7. 4， 0. 5ral) を 37°C で 10 分間プレインキュベ一ト後、' lOnM 1 4 ォレオイル- CoA (比活性 5. 3mCi/mmol) を添加して 37°C で 10 分間インキュベートした。 この溶液にへキ サン ： イソプロピルアルコール （3 ： 2， V/V, 4ml) を添加し、 へキサン層を減 圧乾固し、 石油エーテル ： ジェチルェ一テル ： 酢酸 （80 ： 20 ： 1 ) を展開液と したシリカゲル薄層クロマトグラフィ一によって分画し、 コレステリルエステル のスポッ 卜の放射活性を液体シンチレ一シヨンカウンタ一で測定した。 その測定 値から、 被検化合物による ACAT活性が 50% 阻害された濃度 （IC5。） を求めた。 結果は下記の表 1 に示されている。 表 1 化合物 I C 5 00.154 M phosphate buffer (pH 7.4, 0.5 ral) containing microsomal fraction (l. Omg protein), 2 mM dithiothreitol, each test compound, and serum albumin (l. Omg / ml) 37 ° C in plain-incubated Ichito after 10 minutes, 'lOnM 1 4 Oreoiru - incubation CoA (specific activity 5. 3 mCi / mmol) is added to 37 ° C for 10 minutes. Hexane: isopropyl alcohol (3: 2, V / V, 4 ml) was added to this solution, and the hexane layer was reduced to dryness. The fraction was separated by silica gel thin layer chromatography as a developing solution, and the radioactivity of the cholesteryl ester spot was measured by a liquid scintillation counter. From the measured values, the concentration at which ACAT activity by the test compound was inhibited by 50% (IC 5 ) was determined. The results are shown in Table 1 below. Table 1 Compound IC 50
(製造例） ( n M) (Production example) (n M)
1 4 0 91 4 0 9
2 9 92 9 9
3 4 73 4 7
4 3 64 3 6
10 5 2 6 10 5 2 6
6 4 2 6 4 2
7 6 67 6 6
8 1 48 1 4
9 2 39 2 3
15 1 0 6 15 1 0 6
1 2 4 1 2 4
1 3 4 2 21 3 4 2 2
1 4 '5 21 4 '5 2
1 5 2 21 5 2 2
20 1 6 2 7 20 1 6 2 7
1 7 4 7 1 7 4 7
1 9 2 5 01 9 2 5 0
2 0 7 02 0 7 0
2 1 6 02 1 6 0
25 2 2 6 1 25 2 2 6 1
薬理試験例 2  Pharmacological test example 2
(培養細胞中のコレステロールエステルの抑制）  (Suppression of cholesterol ester in cultured cells)
コレステロールのエステル化をマウス 'マクロファージ様細胞系 J774.A1 を用 いて測定した。 10% ゥシ胎児血清添加 Dulbecco's Eagle培地 （MEM， 2ral) 中 に、 300000 細胞/ゥエルの密度となるように、 35mm ゥエルに細胞を播種した。 細 胞は 37°C、 5% CO 2/95% air の条件下で、 ァセチル化ヒト低濃度リポ蛋白 (ac-LDL, 50^g) を含有する 10% FBS-DMEM (lml) に培地を代替して 24 時間ィ ンキュベ一卜した。 次いで被検化合物 （10// 1)、 ゥシ血清アルブミンと複合体を 形成した lOmM 14Cォレイン酸 （0. lmg/ml， 100^1) を添加して 37°C で 5 時間 インキュベートした。 その後、 反応を停止させ、 へキサン ： プロパノール （3 ： 2) により細胞内脂質を抽出した。 得られたへキサン層を減圧乾固し、 石油ェ一テ ル ： ジェチルェ一テル ： 酢酸 （80 :20 ： 1) を展開液としたシリカゲル薄層ク ロマトグラフィ一によって分画した後に、 コレステリルエステルのスポッ 卜の放 射活性を液体シンチレーシヨンカウンタ一で測定した。 その測定値から、 被検化 合物によって ACAT活性が 50% 阻害された濃度 （IC5。） を求めた。 Cholesterol esterification was measured using the mouse 'macrophage-like cell line J774.A1. Cells were seeded at 35 mm wells in Dulbecco's Eagle's medium (MEM, 2ral) supplemented with 10% fetal serum at a density of 300,000 cells / well. Under the conditions of cells is 37 ° C, 5% CO 2 /95% air, the culture medium Asechiru of human low density lipoprotein (ac-LDL, 50 ^ g ) containing 10% FBS-DMEM (lml) 24 hours instead I caught it. Next, the test compound (10 // 1) and lOmM 14 C oleic acid (0.1 mg / ml, 100 ^ 1) complexed with serum albumin were added, and the mixture was incubated at 37 ° C for 5 hours. Thereafter, the reaction was stopped, and intracellular lipids were extracted with hexane: propanol (3: 2). The obtained hexane layer was evaporated to dryness under reduced pressure, fractionated by silica gel thin layer chromatography using petroleum ether: ethyl ether: acetic acid (80: 20: 1) as a developing solution, and then cholesteryl ester was extracted. The radiation activity of the spots was measured with a liquid scintillation counter. From the measured values, the concentration at which ACAT activity was inhibited by 50% by the test compound (IC 5 ) was determined.
結果は下記の表 2 に示されている。  The results are shown in Table 2 below.
表 2 化合物 Iし 50  Table 2 Compound I and 50
(製造例）  (Production example)
1 5. 5 15.5
2 1. 8  21.8
3 0. 25  3 0.25
4 0'. 22  4 0 '. 22
5 0. 14  5 0.14
6 2. 2  6.2.2
7 0. 43  7 0.43
8 0. 15  8 0.15
9 0. 92  9 0.92
10 0. 15  10 0.15
1 1 3. 9 1 2 0. 281 1 3. 9 1 2 0.28
14 3. 814 3.8
1 5 0. 1 81 5 0. 1 8
1 6 0. 071 6 0. 07
1 7 0. 241 7 0.24
1 8 1 6. 51 8 1 6.5
1 9 4. 71 9 4. 7
20 3. 620 3.6
2 1 2. 62 1 2. 6
22 0. 7 022 0.7 0.7
23 0. 4 623 0.4 6
24 0. 1 224 0.12
25 0. 1 825 0.1 8
26 0. 2326 0.23
27 0. 7 227 0.7 2
28 0. 5 328 0.5 3
29 0. 4429 0.44
30 0. 6 330 0.6
3 1 0. 0 5 23 1 0. 0 5 2
Q Q Q Q Q Q
O u . O O u. O
34 0. 1 834 0.1 8
35 0. 09 535 0.09 5
3 6 0. 29 薬理試験例 3 (脂質低下作用） 3 6 0.29 Pharmacological test example 3 (Lipid lowering effect)
1.5% コレステロール、 0.5% コール酸及び 5%オリ一ブ油を含有する餌を雄性 Sprague Dawley ラッ ト （6 週令）に 3 日間自由摂取させた。 被検化合物は 5% ァ ラビアゴムに懸濁し、 1 日 1 回 30mg/kg を強制的に経口投与した （薬物投与群 ： A)。 対照群には 5% アラビアゴムのみを経口投与した （対照群 ： B)。 尚、 普通 食群には 1.5% コレステロール、 0.5% コール酸及び 5%オリ一ブ油を含有してい ない餌を 3 日間自由摂取させた （普通食群 ： C)。 4 日目にエーテル麻酔下に下 行大動脈より採血し、 血清コレステロール値を測定した。 各群の測定値から下記 の式に従い血清中の総コレステロールの抑制率を算出した。  A diet containing 1.5% cholesterol, 0.5% cholic acid and 5% olive oil was fed ad libitum to male Sprague Dawley rats (6 weeks old) for 3 days. The test compound was suspended in 5% arabia gum and orally administered at a dose of 30 mg / kg orally once daily (drug administration group: A). The control group was orally administered only 5% gum arabic (control group: B). In addition, the normal diet group was allowed to freely eat a diet not containing 1.5% cholesterol, 0.5% cholic acid and 5% olive oil for 3 days (normal diet group: C). On the fourth day, blood was collected from the descending aorta under ether anesthesia, and the serum cholesterol level was measured. From the measured values of each group, the suppression rate of total cholesterol in serum was calculated according to the following formula.
結果は後記の表 3 に示されている。  The results are shown in Table 3 below.
抑制率 (%) = (B A)/(B 一 C) X 100  Suppression rate (%) = (B A) / (B-C) X 100
表 3 化合物 抑制率  Table 3 Compound suppression rate
(製造例） (%)  (Production example) (%)
2 34. 0 2 34. 0
3 23. 1  3 23.1
4 2 1. 0  4 2 1.0
5 87. 1  5 87. 1
6 20. 7  6 20. 7
7 28. 4  7 28.4
8 53. 9  8 53. 9
9 60. 1  9 60. 1
1 0 ... 94. 6 1 1 1 7. 9 1 0 ... 94.6 1 1 1 7. 9
1 2 9 5. 3  1 2 9 5.3
1 5 7 7. 0  1 5 7 7.0
1 6 9 3. 4  1 6 9 3.4
1 7 1 1. 7  1 7 1 1. 7
2 0 1 2. 7  2 0 1 2.7
2 1 4 2. 2  2 1 4 2. 2
o o 丄 . Q  o o 丄. Q
2 3 5 8. 3  2 3 5 8. 3
3 4 4 3. 7  3 4 4 3.7
3 5 9 1. 2  3 5 9 1.2
産業上の利用可能性 Industrial applicability
本発明による化合物はァシル Co Α、 即ちコレステロールァシルトランスフェラ ーゼ （ACAT) に対する強力な阻害作用を有しており、 従って高ステロール血症及 び動脈硬化症の予防及び治療剤における有効成分として利用することができる。  The compound according to the present invention has a strong inhibitory action on acyl CoΑ, ie, cholesterol acyltransferase (ACAT), and therefore, as an active ingredient in the prevention and treatment of hypersterolemia and arteriosclerosis. Can be used.

Claims

請 求 の 範 囲 -般式 (式中、 Rl、 R2 及び R3 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級ァ ルコキシ基を意味し、 R4 及び R5 は水素原子又は低級アルキル基を意味し、 R6 及び R7 は水素原子、 低級アルキル基又は置換基を有していることのできるフエ 二ル基を意味し、 R8、 R9 及び R10 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子で置換されていることのできる低級アルコキシ基、 低級アルキル基 で置換されたァミノ基、 環状アミノ基、 低級アルキルチオ基又はニトロ基を意味 し、 X は結合手又はメチレン基を意味し、 Y は結合手、 0、 S、 NR1K CHR11 又は CH=CH を意味し、 ここで R11 は低級アルキル基又はフヱニル基を意味し、 η は 0、 1、 2 又は 3 の整数を意味する） にて示される、 マロン酸ジアミ ド誘導体及び その無毒性塩。 ' 2. マロン酸ジアミ ド誘導体が、 Scope of claim-General formula (wherein, R1, R2 and R3 represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, R4 and R5 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, R6 and R7 represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl group which may have a substituent, and R8, R9 and R10 are substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a halogen atom. Represents an amino group substituted with a lower alkoxy group or a lower alkyl group, a cyclic amino group, a lower alkylthio group or a nitro group, X represents a bond or a methylene group, Y represents a bond, 0 , S, NR1K CHR11 or CH = CH, wherein R11 represents a lower alkyl group or a phenyl group, and η represents an integer of 0, 1, 2, or 3.) Derivatives and Its non-toxic salts. '' 2. The malonate diamide derivative
( 1 ) 3, 4-ジヒドロ- Ν- (2， 6-ジィソプロピルフエニル） - /3 -ォキソ - 1(2Η)-キノリン プロパナミ ド、  (1) 3,4-dihydro-Ν- (2,6-diisopropylpropyl)-/ 3-oxo-1 (2Η) -quinolinepropanamide,
(2) 3， 4-ジヒドロ- Ν-(2， 6-ジイソプロピルフエニル） -6-メ トキシ- ォキソ - 1 (2Η) -キノ リ ンプロパナミ ド、  (2) 3,4-dihydro-Ν- (2,6-diisopropylphenyl) -6-methoxy-oxo-1 (2Η) -quinolinepropanamide,
(3) 6-フルォ口- 3, 4-ジヒ ドロ- Ν- (2, 6 -ジィソプロピルフヱニル）- 2-メチル - /3 - ォキソ - 1 (2Η) -キノ リンプロパナミ ド、 (4) 3,(3) 6-Fluoro-3,4-dihydro-Ν- (2,6-diisopropylpropyl) -2-methyl- / 3-oxo-1 (2Η) -quinolinepropanamide, (4) 3,
4 ジヒドロ- N- (2， 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 2-メチル - S ォキソ -1(2H) -キノリンプロパナミ ド、 4 dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -2-methyl-Soxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(5) 3，4 ジヒドロ N (2,6-ジイソプロピルフエ二ル） 6 メ トキシ- 2 メチル - /3 - ォキソ 1(2H) キノリンプロパナミ ド、  (5) 3,4 dihydro-N (2,6-diisopropylphenyl) 6-methoxy-2-methyl- / 3-oxo-1 (2H) quinolinepropanamide,
(6) 3， 4-ジヒドロ N (2， 6 ジイソプロピルフエ二ル） 6, 7 ジメ トキシ /3-ォキソ - 1(2H)-キノ リンプロパナミ ド、 (6) 3,4-dihydro N (2,6 diisopropylphenyl) 6,7 dimethoxy / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(7) 3， 4-ジヒドロ- N- (2， 6-ジイソプロピルフエニル） -6， 7， 8 トリメ トキシ- ォ キソ- 1(2H) キノリンプロパナミ ド、  (7) 3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -6,7,8-trimethoxy-oxo-1 (2H) quinolinepropanamide,
(8) 3,4-ジヒドロ- N (2, 6-ジイソプロピルフヱニル） /3-ォキソ -2 フヱニル- 1 (2H)-キノリンプロパナミ ド、  (8) 3,4-dihydro-N (2,6-diisopropylphenyl) / 3-oxo-2phenyl-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(9) 3, 4 ジヒドロ- N-(2, 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 6 ジメチルアミノ - 3-ォキ ソ- 1(2H) キノリンプロパナミ ド、  (9) 3,4 dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -6 dimethylamino-3-oxo-1 (2H) quinolinepropanamide,
(10) 3， 4-ジヒドロ- N (2,6-ジイソプロピルフエ二ル）- 6-メ トキシ 2， 2 ジメチル - /3 ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、  (10) 3,4-dihydro-N (2,6-diisopropylphenyl) -6-methoxy-2,2dimethyl- / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(11) 3,4-ジヒドロ- 6-メ 卜キシ- N- (2,4，6 卜リメ 卜キシフエ二ル） 2-メチル ^ - ォキソ 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、 (11) 3,4-dihydro-6-methoxy-N- (2,4,6 trimethoxyphenyl) 2-methyl ^ -oxo 1 (2H) -quinolinepropanamide,
(12) N (2， 6-ジイソプロピルフエニル） -6-メ 卜キシ- 2，2-ジメチル-^ -ォキソ 1 (2H)-キノ リンプロパナミ ド、  (12) N (2,6-diisopropylphenyl) -6-methoxy-2,2-dimethyl-^-oxo 1 (2H) -quinolinepropanamide,
(13) 3， 4 ジヒドロ- N (2, 6-ジィソプロピルフエ二ル）- ォキソ -2(1H)-イソキ ノリンプロパナミ ド、  (13) 3,4 dihydro-N (2,6-diisopropylpropyl) -oxo-2 (1H) -isoquinolinepropanamide,
(14) 2， 3,4， 5-テトラヒドロ- N- (2, 6 ジイソプロピルフヱニル） ；8-ォキソ -1H 卜 ベンツァゼピン- 1 プロパナミ ド、  (14) 2,3,4,5-tetrahydro-N- (2,6 diisopropylphenyl); 8-oxo-1H-benzazepine-1 propanamide,
(15) 2,3,4,5 テトラヒドロ- N-(2， 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 7 メ トキシ- /S- ォキソ -1H-卜ベンツァゼピン- 1-プロパナミ ド、  (15) 2,3,4,5 tetrahydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -7 methoxy- / S-oxo-1H-trobenzazepine-1-propanamide,
(16) 2, 3,4,5 テトラヒドロ- N- (2,6-ジイソプロピルフエ二ル） 7-メ トキシ- 2 -メ チル /S ォキソ - 1H- 1 ベンツァゼピン-卜プロパナミ ド、 (16) 2,3,4,5 tetrahydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) 7-methoxy-2-meth Chill / Soxo- 1H-1 Benzazepine tripropanamide,
(17) 2， 3，4，5-テトラヒドロ- N- (2， 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 2-メチル - /3 -才 キソ- 1H 卜ベンツァゼピン 1 プロパナミ ド、  (17) 2,3,4,5-tetrahydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -2-methyl- / 3-year-old xo-1H trobenzazepine 1 propanamide,
(18) 2, 3 ジヒドロ N- (2， 6-ジィソプロピルフヱニル）- S-ォキソ - 1H-ィンドール - プロパナミ ド、  (18) 2,3 dihydro N- (2,6-diisopropylpropyl) -S-oxo-1H-indole-propanamide,
(19) 2， 3-ジヒドロ- N- (2， 6-ジィソプロピルフヱニル）- /3-ォキソ -4H- 1,4 ベンゾ キサジン- 4-プロパナミ ド、  (19) 2,3-dihydro-N- (2,6-diisopropylpropyl)-/ 3-oxo-4H-1,4-benzoxazine-4-propanamide,
(20) 2, 3 ジヒドロ N (2， 6-ジィソプロピルフエ二ル） S-ォキソ -4H 1，4-ベンゾ チアジン- 1-プロパナミ ド、  (20) 2,3 dihydro N (2, 6-diisopropylpropyl) S-oxo-4H 1,4-benzothiazine-1-propanamide,
(21) 3， 4-ジヒドロ N-(2， 6 ジイソプロピルフエ二ル）- /3-ォキソ -1,5-ベンゾキ サゼピン 5(2H) プロパナミ ド、 (21) 3,4-dihydro N- (2,6-diisopropylphenyl)-/ 3-oxo-1,5-benzoxazepine 5 (2H) propanamide,
(22) 3,4-ジヒドロ- N- (2， 6-ジイソプロピルフエニル） - ォキソ -1， 5-ベンゾチ ァゼピン- 1(2H) プロパナミ ド、  (22) 3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -oxo-1,5-benzothiazepine-1 (2H) propanamide,
(23) 3， 4-ジヒドロ- N- (2,6-ジイソプロピルフエ二ル） 7 メ トキシ- ;3-ォキソ - 1, 5 ベンゾチアゼピン- 1(2H)-プロパナミ ド、  (23) 3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) 7methoxy-; 3-oxo-1,5-benzothiazepine-1 (2H) -propanamide,
(24) 3, 4 ジヒドロ- N- (2， 6-ジィソプロピルフエ二ル）- 2-メチル 6 ジメチルァミ ノ-^ -ォキソ- 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、  (24) 3,4 dihydro-N- (2,6-diisopropylpropyl) -2-methyl 6 dimethylamino-^-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(25) 3, 4-ジヒドロ- N (2， 6-ジイソプロピルフヱニル）- 8 メ トキシ- 2-メチル /3 - ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、  (25) 3,4-dihydro-N (2,6-diisopropylphenyl) -8 methoxy-2-methyl / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(26) 3， 4-ジヒドロ- N (2,6-ジイソプロピルフエ二ル）- 6,8 ジメ トキシ- 2， 2-ジメ チル - /3-ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、 (26) 3,4-dihydro-N (2,6-diisopropylphenyl) -6,8 dimethoxy-2,2-dimethyl- / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(27) 3， 4 ジヒドロ- N (2，6 ジイソプロピルフエ二ル）- 2-メチル - 6 ニトロ- /3-ォ キソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、  (27) 3,4 dihydro-N (2,6 diisopropylphenyl) -2-methyl-6nitro- / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(28) 3,4-ジヒドロ N-(2， 6-ジイソプロピルフエニル） -8-メ トキシ -2， 2〜ジメチル - /3 ォキソ - 1(2H) -キノリンプロパナミ ド、 (28) 3,4-dihydro N- (2,6-diisopropylphenyl) -8-methoxy-2,2-dimethyl- / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(29) N-(2， 6-ジイソプロピルフエニル） -6， 8-ジメ トキシ 2， 2 ジメチル - y3 ォキ ソ 1 (2H)-キノリンプロパナミ ド、 (29) N- (2,6-diisopropylphenyl) -6,8-dimethoxy-2,2-dimethyl-y3oxo1 (2H) -quinolinepropanamide,
(30) N (2， 6-ジイソプロピルフ 二ル）- 8 メ トキシ 2, 2-ジメチル 3 ォキソ 1 (2H)-キノ リンプロパナミ ド、  (30) N (2,6-diisopropylfurnyl) -8 methoxy 2,2-dimethyl-3-oxo 1 (2H) -quinolinepropanamide,
(31) 6 -エトキシ- N- (2, 6 ジイソプロピルフエ二ル）- 2，2，4 トリメチル ;3 ォキ ソ 1 (2H)-キノリンプロパナミ ド、 (31) 6-ethoxy-N- (2,6 diisopropylphenyl) -2,2,4 trimethyl; 3oxo1 (2H) -quinolinepropanamide,
(32) N- (2， 6-ジフルオロフヱ二ル）- 3，4-ジヒドロ- 6 メ トキシ- 2 メチル - /3 -ォキ ソ- 1 (2H)-キノリンプロパナミ ド、  (32) N- (2,6-difluorophenyl) -3,4-dihydro-6methoxy-2-methyl- / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(33) 3, 4-ジヒドロ- N- (2-イソプロピルフエ二ル）- 6 メ トキシ 2-メチル - /3 -ォキ ソ 1 (2H) キノリンプロパナミ ド、  (33) 3,4-dihydro-N- (2-isopropylphenyl) -6 methoxy-2-methyl- / 3-oxo1 (2H) quinolinepropanamide,
(34) ）- 3，4-ジヒドロ- N- (2， 6 ジイソプロピルフエ二ル） 6 -メ トキシ- 2 メチル - /3 -ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、  (34))-3,4-dihydro-N- (2,6 diisopropylphenyl) 6-methoxy-2-methyl- / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(35) ( )-3, 4-ジヒドロ- N-(2, 6-ジイソプロピルフエニル） -6-メ トキシ 2 メチル /3 -ォキソ 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、  (35) () -3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -6-methoxy-2-methyl / 3-oxo1 (2H) -quinolinepropanamide,
(36) 3， 4-ジヒドロ- N (2, 6 ジイソプロピルフエ二ル）- 6-メ トキシ 4-メチル - - ォキソ 1(2H)-キノ リンプロパナミ ド、 (36) 3,4-dihydro-N (2,6-diisopropylphenyl) -6-methoxy-4-methyl- -oxo1 (2H) -quinolinepropanamide,
(37) 6-ェトキシ- 3, 4-ジヒ ドロ- N-(2, 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 2， 2, 4 トリメ チル- /3 -ォキソ 1 (2H)-キノリンプロパナミ ド、  (37) 6-ethoxy-3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -2,2,4trimethyl- / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(38) 6 -クロ口- 3， 4 ジヒドロ- N- (2， 6 -ジイソプロピルフエ二ル）- 2， 2 ジメチル- /3 -ォキソ - 1 (2H) キノリンプロパナミ ド、  (38) 6-chloro-3,4 dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -2,2dimethyl- / 3-oxo-1 (2H) quinolinepropanamide,
(39) ( + )-3， 4-ジヒドロ- N-(2， 6 ジイソプロピルフエ二ル） 8 メ トキシ- 2-メチル - /3 ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、  (39) (+) -3,4-dihydro-N- (2,6 diisopropylphenyl) 8 methoxy-2-methyl- / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(40) (- )- 3，4 ジヒドロ- N-(2，6-ジイソプロピルフエ二ル）- 8 メ トキシ 2-メチル - /3 ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、  (40) (-)-3,4 dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -8 methoxy-2-methyl- / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(41) ）- 3，4-ジヒドロ- N- (2, 6 ジイソプロピルフエ二ル）- 6 メ トキシ- ; Q -ォキ ソ- 2-フヱニル 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、 (41))-3,4-Dihydro-N- (2,6 diisopropylphenyl) -6 methoxy-; Q-oxo So-2-phenyl 1 (2H) -quinoline propanamide,
(42) (- )- 3，4-ジヒドロ N- (2, 6-ジイソプロピルフエ二ル） 6-メ トキシ /3 ォキ ソ 2-フヱニル- 1(2H) キノリンプロパナミ ド、  (42) (-) -3,4-dihydroN- (2,6-diisopropylphenyl) 6-methoxy / 3oxo-2-phenyl-1 (2H) quinolinepropanamide,
(43) (+)-6-フルォロ- 3， 4-ジヒドロ- N (2， 6-ジイソプロピルフヱニル） 2 メチル - /3 ォキソ -1(2H)-キノリンプロパナミ ド、  (43) (+)-6-Fluoro-3,4-dihydro-N (2,6-diisopropylphenyl) 2-methyl- / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(44) ( ) 6 フルォロ- 3，4-ジヒドロ- N- (2, 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 2-メチル - /3 ォキソ 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、  (44) () 6 Fluoro-3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -2-methyl- / 3-oxo1 (2H) -quinolinepropanamide,
(45) ）- 3, 4-ジヒドロ- N- (2， 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 2-メチル -6-ジメチル 了ミノ- /3 ォキソ - 2H) キノリンプロパナミ ド、  (45))-3,4-Dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -2-methyl-6-dimethylamino-3 / 3oxo-2H) quinolinepropanamide,
(46) (- )-3，4-ジヒドロ- N- (2， 6-ジイソプロピルフエ二ル） 2-メチル -6-ジメチル ァミノ- /3 -ォキソ 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、 (46) (-)-3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) 2-methyl-6-dimethylamino- / 3-oxo 1 (2H) -quinolinepropanamide,
(47) ( + )- 3，4-ジヒドロ- N- (2, 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 2-ブチル - 6-メ トキシ - ^ -ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、  (47) (+)-3,4-Dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -2-butyl-6-methoxy-^-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(48) (- )-3，4-ジヒドロ- N- (2，6-ジイソプロピルフエ二ル）- 2-ブチル - 6 メ トキシ - /3 -ォキソ 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、  (48) (-)-3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -2-butyl-6-methoxy- / 3-oxo1 (2H) -quinolinepropanamide,
(49) 3， 4-ジヒドロ- N- (2， 6 ジイソプロピルフエ二ル）- 2， 2-ジメチル - /3 -ォキソ- 6 -トリフルォロメ トキシ- 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、  (49) 3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -2,2-dimethyl- / 3-oxo-6-trifluoromethoxy-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(50) 3， 4 ジヒドロ N- (2， 6 ジイソプロピルフエニル） -2， 2-ジメチル 6-メチルチ ォ- -ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、  (50) 3,4 dihydro N- (2,6 diisopropylphenyl) -2,2-dimethyl 6-methylthio-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(51) ）- 3，4-ジヒドロ N- (2，6-ジイソプロピルフエ二ル） 2-メチル - ォキソ- 1(2H)-キノ リンプロパナミ ド、 (51))-3,4-dihydroN- (2,6-diisopropylphenyl) 2-methyl-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(52) (-)-3， 4-ジヒドロ N (2, 6-ジイソプロピルフヱニル）- 2 メチル - 3 -ォキソ- 2H)-キノリンプロパナミ ド、  (52) (-)-3,4-dihydroN (2,6-diisopropylphenyl) -2-methyl-3-oxo-2H) -quinolinepropanamide,
(53) 3, 4 ジヒドロ N (2， 6-ジイソプロピルフェ二ル） 2， 2 ジメチル- 6 ジメチル アミノ- /3 ォキソ -1 (2H)-キノリンプロパナミ ド、 (53) 3,4 dihydro N (2,6-diisopropylphenyl) 2,2 dimethyl-6 dimethylamino- / 3oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(54) (+)- 3，4 ジヒドロ N- (2, 6-ジイソプロピルフヱニル）- 2-メチル 6 ニトロ- 3 -ォキソ -1(2H)-キノリンプロパナミ ド、 (54) (+)-3,4 dihydro N- (2,6-diisopropylphenyl) -2-methyl-6 nitro-3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(55) ( )-3， 4-ジヒドロ- N (2， 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 2-メチル -6-ニトロ - /3 -ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、  (55) () -3,4-dihydro-N (2,6-diisopropylphenyl) -2-methyl-6-nitro- / 3-oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide,
(56) 3，4 ジヒドロ N (2-イソプロピルフエ二ル）- 2， 2， 6 トリメチル - ォキソ 1(2H) キノリンプロパナミ ド、 (56) 3,4 dihydro N (2-isopropylphenyl) -2,2,6 trimethyl-oxo 1 (2H) quinoline propanamide,
(57) 6-ブロモ -3， 4-ジヒドロ- N- (2, 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 2，2-ジメチル- /3 -ォキソ 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、  (57) 6-bromo-3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -2,2-dimethyl- / 3-oxo1 (2H) -quinolinepropanamide,
(58) (+)-6-トリフルォロメ トキシ- 3，4-ジヒドロ- N- (2， 6-ジイソプロピルフエ二 ル）- 2-メチル - /3 -ォキソ 1(2H) キノリンプロパナミ ド、  (58) (+)-6-Trifluoromethoxy-3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -2-methyl- / 3-oxo-1 (2H) quinolinepropanamide,
(59) (-)-6-トリフルォロメ トキシ- 3，4-ジヒドロ- N- (2， 6-ジイソプロピルフエ二 ル） -2-メチル ^ ォキソ 1(2H) キノリンプロパナミ ド、  (59) (-)-6-Trifluoromethoxy-3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -2-methyl ^ oxo1 (2H) quinolinepropanamide,
(60) (+) 3, 4-ジヒドロ- N- (2, 6 ジイソプロピルフ 二ル）- 5， 6， 7-卜リメ トキシ- 2 -メチノレ /3 ォキソ - 1(2H)-キノリンプロパナミ ド、  (60) (+) 3,4-Dihydro-N- (2,6 diisopropylphenyl) -5,6,7-trimethoxy-2-methinole / 3 oxo-1 (2H) -quinolinepropanamide ,
(61) ( )- 3，4 ジヒドロ- N- (2, 6 ジイソプロピルフエ二ル） 5，6，7-トリメ トキシ- 2-メチル - /3 -ォキソ -1(2H) キノリンプロパナミ ド、 (61) () -3,4 dihydro-N- (2,6 diisopropylphenyl) 5,6,7-trimethoxy-2-methyl- / 3-oxo-1 (2H) quinolinepropanamide,
(62) 2-ェチル -3， 4-ジヒドロ N (2， 6-ジイソプロピルフヱニル） -6 メ トキシ- /3 - ォキソ - K2H)-キノリンプロパナミ ド、 '  (62) 2-Ethyl-3,4-dihydro-N (2,6-diisopropylphenyl) -6 methoxy- / 3-oxo-K2H) -quinolinepropanamide, '
(63) 3，4-ジヒドロ- N (2， 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 6 メ トキシ ^ -ォキソ -2 - プロピル- 1(2H)-キノリンプロパナミ ド又は  (63) 3,4-dihydro-N (2,6-diisopropylphenyl) -6 methoxy ^ -oxo-2--2-propyl-1 (2H) -quinolinepropanamide or
(64) 2 ブチル -3， 4-ジヒドロ- N- (2， 6-ジイソプロピルフエ二ル）- 6-ジメチルアミ ノ - 3 -ォキソ - 1(2H) キノリンプロパナミ ド  (64) 2-Butyl-3,4-dihydro-N- (2,6-diisopropylphenyl) -6-dimethylamino-3-oxo-1 (2H) quinolinepropanamide
から選択されたものであることを特徴とする、 請求の範囲第 1 項に記載のマロン 酸ジアミ ド誘導体及びその無毒性塩。 2. The malonic acid diamide derivative and the non-toxic salt thereof according to claim 1, wherein the malonic acid diamide derivative is selected from the group consisting of:
3. 請求の範囲第 1 項に記載のマロン酸ジアミ ド誘導体及びその無毒性塩から 選択された少なくとも 1 種類の物質を有効成分としていることを特徴とする、 高 脂血症及び動脈硬化治療剤。 3. From the malonic acid diamide derivative and the non-toxic salt thereof described in claim 1 A therapeutic agent for hyperlipidemia and arteriosclerosis, comprising as an active ingredient at least one selected substance.
PCT/JP1997/003863 1997-02-18 1997-10-24 Malonic diamide derivatives and use thereof WO1998035939A1 (en)

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