WO1998031689A1 - Novel mixed benzene acid derivatives, method for preparing them and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Novel mixed benzene acid derivatives, method for preparing them and pharmaceutical compositions containing same Download PDF

Info

Publication number
WO1998031689A1
WO1998031689A1 PCT/FR1998/000090 FR9800090W WO9831689A1 WO 1998031689 A1 WO1998031689 A1 WO 1998031689A1 FR 9800090 W FR9800090 W FR 9800090W WO 9831689 A1 WO9831689 A1 WO 9831689A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
stage
linear
branched
Prior art date
Application number
PCT/FR1998/000090
Other languages
French (fr)
Inventor
Alex Cordi
Patrice Desos
Angela D. Morris
Ghanem Atassi
Alain Pierre
Original Assignee
Adir Et Compagnie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir Et Compagnie filed Critical Adir Et Compagnie
Priority to AU59931/98A priority Critical patent/AU5993198A/en
Publication of WO1998031689A1 publication Critical patent/WO1998031689A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3834—Aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4021—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of mixed benzene acids, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them, useful as angiogenesis inhibitors and in pathologies where angiogenesis occurs.
  • Angiogenesis (or neovascularization) is defined as the development and growth of new capillary blood vessels.
  • the angiogenesis process is essential in many physiological situations including the development of the embryo, normal wound healing and the development of the endometrium after menstruation. Apart from these situations, angiogenesis in normal adults is very rare and the mitosis of endothelial cells which generates the walls of blood vessels is very slow, with cell renewal times measured in years.
  • Abnormal angiogenesis i.e., stimulation of the growth of new blood vessels due to a pathological syndrome
  • diseases including diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, hemangiomas and growth solid tumors as well as in the development of metastases.
  • angiogenesis inhibitor can therefore stop the growth of primary tumors, prevent or reduce the formation of metastases, prevent the appearance of secondary tumors.
  • Such angiogenesis inhibitors are also useful in the treatment of the above-mentioned non-neoplastic diseases in which angiogenic activity appears.
  • the needs of therapy require the constant development of new angiogenesis inhibiting compounds in order to obtain active ingredients that are more active, more specific and less toxic.
  • suramin is a well-known example.
  • suramin derivatives have been studied in the literature, this is particularly the case for the compounds described by KD Jentsch et al (J. Gen. ViroL, 68, 2183-2192, 1987) or in the patent WO 90/15816.
  • the compounds of the present invention in addition to the fact that they are new, have the advantage of being selective inhibitors of the proliferation of endothelial cells, unlike suramin and its derivatives described in the prior art.
  • the compounds of the invention exhibit a non-negligible activity on the reproductive cycle of the AIDS virus.
  • the invention relates more specifically to the compounds of formula (I):
  • R 2 , R'i, R ' 2 identical or different, represent a hydrogen atom, halogen, an alkyl group (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, an alkoxy group (Cj-C 6 ) linear or branched, hydroxy, a nitro group or a trihalomethyl group,
  • Rj and R 2 form together with the benzene nucleus which carries them a naphthyl or anthracenyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro, cyano, trihalomethyl group, a linear or branched (C
  • R 6 , R 7 identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (C
  • a 4 represents:
  • Y represents an oxygen atom or an NR 9 group (in which R 9 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C
  • R 8 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 ), or the two groups YR form, with the boron atom which carries them a system
  • D represents a linear or branched (C 2 -C 6 ) alkylene group and Y
  • Y is as defined above, or a polycylic system Ar B— where Y is as defined ⁇ previously and Ar represents a phenylene or naphthylene group optionally substituted by one or more halogen atoms, or optionally substituted by one or more linear or branched (C
  • R 4 represents a group of formula (II) or a group of formula (III) it being understood that when R 3 represents a group of formula (lu), then R 4 cannot represent a group of formula (III),
  • T represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Ai represents a linear or branched alkylene chain (C
  • R 10 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C, -C 6 ) alkyl group
  • q, q ' identical or different, represent 0, 1 or 2
  • a 2 and A 3 identical or different, represent a single bond or an alkylene group (C ⁇ -C 6 ) linear or branched,
  • Ra and Rb identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (Cj-C 6 ) alkyl group
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methane sulfonic acids. camphoric, etc.
  • substituted or unsubstituted phenylene group substituted or unsubstituted naphthylene or substituted or unsubstituted anthracenylene, is meant optionally substituted by one or more halogen atoms or one or more linear or branched (C ⁇ -C 6 ), trihaloalkyl (C ⁇ -C) alkyl groups 6 ) linear or branched, alkoxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, hydroxy, nitro, cyano or amino (optionally substituted by one or more alkyl groups (C
  • aryl group is meant a phenyl or naphthyl group optionally substituted by one or more halogen atoms or one or more linear (C
  • the invention relates to the compounds of formula (I) for which:
  • - X represents a group CO, CH 2 or X-Ai-X represents CONH-A NHCO,
  • - Ai represents an alkylene chain (C ⁇ -C 20 ) linear or branched, or a linear chain comprising, taken together or separately, 7 to 15 carbons, one or more unsaturations, one or more arylene or piperazinediyl-1,4 groups, a or several oxygen or sulfur atoms, or 7 to 15 CF 2 groups, - A 2 and A 3 represent a single bond,
  • - A represents a single bond, a CH 2 or (CH 2 ) 2 group ,
  • Ra and Rb represent a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 , R'i, R ' 2 simultaneously represent a hydrogen atom.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) for which:
  • - Aj represents a linear or branched alkylene chain (C ⁇ -C 20 ),
  • - A represents a single bond, a CH or (CH 2 ) 2 group ,
  • the invention relates to the compound of formula (I) which is 4- [9-phenyl-carbamoyl-nonanoyl-amino] -phenyl-methyl phosphonic acid.
  • the invention also extends to the process for preparing the compound of formula (I) characterized in that an amine of formula (IV) is used as starting material:
  • R ' 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, trihalomethyl group, a linear or branched (C
  • R' 6 , R ' 7 identical or different, represent a linear or branched (d- C 6 ) alkyl group
  • DB - or D represents a linear alkylene group (C 2 -C 5 )
  • i are as defined above, and X "represents a group CO, S0 2 or CONH,
  • R'i, R ' 2 , A 3 and Rb have the same meanings as above and R', different from R ' 3 represents a group of formula (II') or a group of formula (ILT),
  • R ,, R 2 , R'i, R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , Ra, Rb, X ", Ai, A 2 and A 3 are as defined above and R' 3 is different from R ' 4 ,
  • R 'or R' 4 represents a group of formula (II '), in corresponding monoester in basic medium, special case of the compounds of formula (I), or in corresponding phosphonic acid in the presence of trimethylsilyl bromide, special case of compounds of formula (I),
  • R 'or R' 4 represents a group COOR ' ⁇ j (in which R's represents an alkyl group (C ⁇ -C 6 ) linear or branched), in basic medium, in corresponding acid, special case of the compounds of formula (I ), * when R ' 3 or R' 4 represents a group of formula (III '), in corresponding boronic acid, particular case of the compounds of formula (I),
  • Rj, R 2 , R'i, R ' 2 , R, R, Ra, Rb, Aj, A 2 and A 3 are as defined above,
  • the substituents Ri, R 2 , R'i, R ' 2 of the compound of formula (I) are obtained either by using as starting materials the compounds of formula (IV) and (IV) suitably substituted, or by introduction of the substituent chosen at the end of the synthesis according to conventional techniques of substitution of the aromatic nucleus.
  • the compounds of formula (I) comprising at A a double bond can undergo, if necessary, a reduction to lead to the corresponding hydrogenated compounds of formula (I).
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more inert non-toxic excipients or vehicles.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
  • the useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the nature and severity of the condition and the route of administration. This can be oral, nasal, topical, rectal or parenteral. In general, the unit dosage ranges between 1 mg and 1000 mg for a treatment in 1 to 3 doses per 24 hours.
  • the expected product is prepared by esterification of 3-aminophenylboronic acid corresponding commercial with 1,3-propanediol.
  • the 2,2,2-trifluoro-1-phenyl-ethanone (68 g, 0.39 mol) is cooled to 0 ° C.
  • Concentrated H 2 S0 4 120 mL is added then the concentrated H 2 S0 (48 mL), concentrated HN0 3 (24 mL) and fuming HNO (8 mL) mixture dropwise. The whole is kept at 0 ° C for 1 hour and then poured into ice. Extracted with ether (3 x 150 mL). The organic phase is washed with water (2 x 150 mL), dried over sodium sulfate and evaporated. The mixture is separated by chromatography on silica (dichloromethane / methanol: 95/5) and leads to the expected product.
  • Stage B 1 - (3-Amino-phenyl) -2,2,2-trifluoro-ethanone
  • Stage B Acid [(4-tert-b ⁇ itoxycarbo nylamino-ph phosphonic diethylester
  • the reaction medium is then diluted in 50 ml of dichloromethane and washed with a solution of IN HCl (3 x 100 ml), then with a solution of NaOH IN (1 x 100 ml), 100 ml of water, and 100 ml of '' a saturated NaCl solution.
  • the organic phase is dried over MgSO, filtered and then concentrated in vacuo. The title product is obtained without further purification.
  • Stage D 4- [9- (3-methoxy-carbonyl-phenyl) carbamoyl-nonanoyl-amino] - phenyl-phosphonic acid
  • Stage C Diethylester of 4- [9- (4-ethoxy-carbonyl-phenyl) carbamoyl-nonanoyl-aminoj-phenyl-phosphonic acid
  • Stage D 4- [9- (4-ethoxy-carbonyl-phenyl) carbamoyl-nonanoyl-amino] - phenyl-phosphonic acid
  • Stage D 4- [9- (3-nitro-phenyl) carbamoyl-nonanoyl-amino] -phenyl-phosphonic acid
  • Stage D 4- ⁇ 2- ⁇ 4- [2 - [(3-nitrophenyl) carbamoyl] vinyl] napht-1-yl ⁇ -vinylcarbamoyl- aminojphenylphosphonic acid
  • Example 5 Diethyl ester of 4- [9-phenyl-carbamoyl-nonanoyl-amino] -phenyI-methyl-phosphonic acid Stage A: Ethyl ester of 9-phenylcarbamoyl-nonanoic acid
  • the title compound is obtained by treatment of the compound of Example 6 with BH 3 .
  • Examples 8 to 1 1 are obtained by: 1) direct condensation of the desired amine on the anhydride obtained from the corresponding diacid placed at reflux in acetic anhydride for 8 hours.
  • Example 8 Diethyl ester of 2- ⁇ 4- [9- (3-dihydroxyphenylborane-carbamoyl) - nonanoyl-amino] -phenyl ⁇ -ethyl phosphonic acid
  • Stage B Diethyl ester of 2- ⁇ 4- [9- (3-dihydroxyphenylborane-carbamoyl) -nonanoyl- amino] -phenylf-ethyl phosphonic acid
  • Stage B Diethyl ester of 4- [14- (3-dihydroxyphenylborane-carbamoyl) -tetra- decanoyl-amino] -phenyl phosphonic acid
  • Example 10 The compound of Example 10 (0.4 mmol) is brought to reflux of benzene with 0.9 mmol of orthophenylenediamine, the water formed being eliminated by a Dean-Stack system. The title compound is obtained by filtration at room temperature.
  • stage A The compound of stage A is obtained from tetradecanedioic acid in acetic anhydride at reflux for 8 hours. The excess acetic anhydride is evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate.
  • Stage B 13-Phenylcarbamoyl-tridecanoic acid
  • the title compound is obtained by direct condensation of the aniline on the anhydride of stage A.
  • Example 15 ⁇ 4- [9- (3-chloro-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl ⁇ - phosphonic acid
  • Stage C Diethylester of (4- [9- (3-chloro-phenyl) -carbamoyl- nonanoylamino] -phenyl ⁇ -phosphonic acid
  • Stage C Diethylester of ⁇ 4- [9- (4-acetyl-phenyl) -carbamoyl- nonanoylaminoj-phenylj -phosphonic acid
  • Stage D ⁇ 4- [9- (4-Acetyl-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl ⁇ - phosphonic acid
  • Stage D ⁇ 4- [9- (3-fluoro-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl ⁇ - phosphonic acid
  • Example 19 ⁇ 4- [9- (4-fluoro-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl ⁇ - phosphonic acid
  • Stage B 9- [4- (diethoxy-phosphonyl) phenylJcarbamoyl-nonanoic acid Same procedure as in stage B of example 1.
  • Stage D ⁇ 4- [9- (4-fluoro-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl ⁇ - phosphonic acid
  • Example 20 ⁇ 4- [9- (4-chloro-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl ⁇ - phosphonic acid
  • Stage D ⁇ 4- [9- (4-chloro-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl ⁇ - phosphonic acid
  • Example 21 ⁇ 4- [9- (4-Cyano-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl ⁇ - phosphonic acid
  • Stage D ⁇ 4- [9- (4-cyano-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenylJ- phosphonic acid
  • Example 22 [4- (9- / 7 ⁇ r ⁇ -tolylcarbamoyl-nonanoylamino) -benzyl] -phosphonic acid
  • Stage A Ethylester of 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid
  • Stage B 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid Same procedure as in stage B of example 16.
  • Stage C Diethyl ester of acid (4- [9- (biphenyl-3-ylcarbamoyl-nonanoylamino) - benzyl] -phosphonic Same procedure as in Stage C of Example 16, replacing naphthalen-2-ylamine with biphenyl-3-ylamine.
  • Stage D ⁇ 4- [9- (biphenyl-3-ylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benz.yl ⁇ - phosphonic acid
  • Example 25 ⁇ 4- [9- (biphenyl-4-ylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benzyl ⁇ - phosphonic acid
  • Stage D ⁇ 4- [9- (biphenyl-4-ylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benzyl ⁇ - phosphonic acid Same procedure as in stage D of example 1.
  • the title compound is obtained by direct condensation of the diethyl ester of the acid (4-amino-
  • Example 28 ⁇ 4- [9- (3-nitrophenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benzyI ⁇ - phosphonic acid
  • Stage A Ethylester of 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid Same procedure as in stage A of example 16.
  • Stage C Diethyl ester of [4- (9-meta-tolylcarbamoyl-nonanoylamino) - benzyl] -phosphonic acid Same procedure as in stage C of Example 16, replacing the naphthalen-2-ylamine with eto-tolylamine.
  • Example 30 ⁇ 4- [13- (3-Nitro-phenylcarbamoyl) -tridecanoylamino] -benzyl ⁇ - phosphonic acid
  • Stage B 13- (3-Nitro-phenylcarbamoyl) -tridecanoic acid
  • the title compound is obtained by direct condensation of 3-nitro-phenylamine on the anhydride obtained in stage A.
  • Stage D ⁇ 4- [13- (3-nitro-phenylcarbamoyl) -tridecanoylamino] -benzyl ⁇ - phosphonic acid Same procedure as in stage D of example 1.
  • Example 32 [4- (9-Phenethylcarbamoyl-nonanoylamino) -benzyl] -phosphonic acid
  • Stage_A Ethylester of 9- [4- (diethoxyphosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid
  • Example 33 ⁇ 4- [9- (3,5-dimethyl-phenylcarbamoyl) -nonanoyIamino] -benzyl ⁇ - phosphonic acid
  • Stage B 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid Same procedure as in stage B of example 16.
  • Stage C Diethyl ester of (3- ⁇ 9 - [(napthalen- 1 -ylmethyl) -carbamoyl] - nonanoylamino ⁇ -benzyl) -phosphonic acid
  • Stage D Acid (3- ⁇ 9 - [(napthalen-1-ylmethyl) -carbamoyl] -nonanoylamino ⁇ -benzyl) - phosphonic
  • Stage D ⁇ 4- [9- (4-tert-butyl-phenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benz, yl ⁇ - phosphonic acid
  • Stage D ⁇ 4- [9- (3-trifluoroacetyl-phenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benzyl ⁇ - phosphonic acid
  • Stage B 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid Same procedure as in stage B of example 16.
  • Stage D ⁇ 4- [9- (4-trifluoroacetyl-phenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benzyl ⁇ - phosphonic acid
  • Stage B 13- [4- (Diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -tridecanoic acid
  • the title compound is obtained by direct condensation of the diethyl ester of 4-aminophenylmethylphosphonic acid on the anhydride of stage A.
  • Stage C Diethyl ester of ⁇ 4- [13- (3-trifluoroacetyl-phenylcarbamoyl) - tridecanoylamino] -benzyl ⁇ -phosphonic acid Same procedure as in stage C of Example 1, replacing the methylester of the acid 3-aminobenzoic acid with 1- (3-Amino-phenyl) -2,2,2-trifluoroethanone (Preparation C). Stage D: ⁇ 4- [13- (3-trifluoroacetyl-phenylcarbamoyl) -tridecanoylaminoJ- benzyl ⁇ -phosphonic acid
  • Stage D ⁇ 4- [13- (anthracen-1-ylcarbamoyl) -tridecanoylamino] -benzyl ⁇ - phosphonic acid
  • Example 41 2- [4- [14- (3-Boroxy-phenylcarbamoyl) -tetradecanoylamino] -phenyl] - phosphonic acid.
  • Stage B 14- (4-Phosphono-phenylcarbamoyl) -tetradecanoic acid
  • Stage C 4- [14- (3-boroxy-phenyl-carbamoyl) -tetradecanoylamino] - phenyl phosphonic acid.
  • Example 42 2- ⁇ 4- [9- (3-boroxy-phenylcarbamoyl) -nonanoyIamino] -phenyl ⁇ -ethylphosphonic acid.
  • Stage A 9- ⁇ 4- [2- (Diethoxy-phosphoryl) -ethyl] -phenylcarbamoyl ⁇ acid - nonanoic Same procedure as in stage A of example 41.
  • Stage C 2- ⁇ 4- [9- (3-boroxy-phenylcarbamoyl) -nonanoylamino] - phenylf-ethylphosphonic acid.
  • Stage C 4- [9- (3-boroxy-phenyl-carbamoyl) -nonanoylamino] - phenyl phosphonic acid
  • Stage B Propanediol ester of 3- [14- (3-nitrophenyl) carbamoyl- tetradecanoyl-aminojphenylboronic acid
  • the coupling product precipitates from the reaction medium and is isolated directly by filtration without further treatment. Melting point: 150-154 ° C
  • the title product is obtained by basic hydrolysis (THF / NaOH IN) of the preceding compound.
  • Stage B 9- (4-phosphonomethyl-phenylcarbamoyl) -nonanoic acid Same procedure as in stage B of example 41.
  • Stage_C 4- [9- (3-boroxy-phenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -phenyl-methylphosphonic acid.
  • Stage C Acid 4-114- ( ' 3-boroxy-phenylcarbamoyl) -nonanoylam ⁇ no] -phenyl- methylphosphonic.
  • Example 47 2- ⁇ 4- [14- (3-boroxy-phenylcarbamoyl) -tetradecanoylamino] -phenylI ⁇ -ethylphosphonic acid.
  • Stage B 14- [4- (2-Phosphono-ethyl) -phenylcarbamoyl] -tetradecanoic acid Same procedure as in stage B of example 41.
  • Stage C 2- ⁇ 4- [14- (3-boroxy-phenylcarbamoyl) - tetradecanoylamino] - phenyl ⁇ -ethylphosphonic acid.
  • Example 48 ⁇ 2- [4- (9-phenylcarbamoyl-nonanoylamino) -phenyl] -ethyl ⁇ - phosphonic acid
  • Stage B ⁇ 2- [4- (9-phenylcarbamoyl-nonanoylamino) -phenyl] -ethyl ⁇ - phosphonic acid
  • Stage B (4- ⁇ 9- [4- (2-phosphono-ethyl) -phenylcarbamoylJ- nonanoylamino ⁇ -phenyl) -phosphonic acid Same procedure as in stage D of example 1 Melting point: 215-220 ° C.
  • Stage A Diethylester of (2- ⁇ 4- [9- (4- (diethoxy-phosphoryl) -methyl-phenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -phenyl ⁇ -ethyl) -phosphonic acid
  • Stage B (2- ⁇ 4- [9- (4- ⁇ ⁇ > hosph nonanoylamino] -phenyl ⁇ -ethyl) -phosphonic acid
  • Stage B ⁇ difluoro- [4- (9-phenylcarbamoyl-nonanoylamino) -phenyl] -methyl ⁇ - phosphonic acid
  • Example 52 ⁇ ethoxy- [4- (9-phenylcarbamoyl-nonanoylamino) -phenyl] -methyl ⁇ - phosphonic acid
  • Stage B 9- [4- (ethoxy-phosphono-methyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid ethyl ester
  • 1.16 ml (9.0 mmol) of diethylphosphite is added.
  • the heterogeneous mixture is gradually brought to 100 ° C. (a melting of the solid is observed around 70 ° C.).
  • 580 ⁇ l of diethylphosphite are added and the solution is further heated overnight.
  • the title product is obtained after chromatography on silica (ethyl acetate / dichloromethane 96/4).
  • Stage D Diethylester of (ethoxy- [4- (9-phenylcarbamoyl-nonanoylamino-phenyl] -methyl ⁇ -phosphonic acid
  • Stage E ⁇ ethoxy- [4- (9-phenylcarbamoyl-nonanoylamino) -phenyl] -methyl ⁇ - phosphonic acid
  • Example 5 The procedure is as in Example 5 starting from the monoethyl ester of biphenyl-4,4'-dicarboxylic acid, the diethylester of 4-aminophenyl ethyl phosphonic acid and aniline.
  • Example 5 The procedure is as in Example 5 starting from 3- [4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -piperazin-1-yl] -propionic acid, diethyl ester of 4-aminophenyl ethylphosphonic acid and l 'aniline.
  • CEAP pig aorta endothelial cells
  • the cells are distributed in microplates and exposed to the compounds of the invention.
  • the cells are then incubated for two days (L 1210), 3 days (CEAP), and 4 days (A 431, M 5076).
  • the number of viable cells is then quantified by a colorimetric test, the Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff WG, Gazdar AF, Minna JD and Mitchell JR, Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated coorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, (1987)).
  • Malignant cells (10 / mouse) are inoculated on day 0 subcutaneously to form a tumor nodule.
  • the mice are then randomly distributed into treated / control groups (12 mice / group).
  • the compounds of the invention are administered intraperitoneally daily
  • the compounds of the invention have shown excellent inhibition of tumor growth without any associated toxic effect.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention concerns a compound of formula (I) in which: R1, R2, R'1, R'2, identical or different, represent a hydrogen, halogen atom, an alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro or trihalogenomethyl group, or R1 and R2 (respectively R'1 and R'2) form together with the benzene nucleus which bears them a naphthyl or anthracenyl group; X represents C=T, SO2, CH2, or X-A1-X represents the group (a) in which T represents an oxygen atom or a sulphur atom; A1 represents any one of the groups as defined in the description; A2, A3, identical or different, represent an alkylene group or a single bond; R3, R4, identical or different, represent any one of the groups as defined in the description. The invention also concerns its isomers as well as its additive salts to a pharmaceutically acceptable base. The invention is useful for the preparation of medicines.

Description

DERIVES D'ACIDES BORONIQUES OU PHOSPHONIQUES INHIBITEURS D'ANGIOGENESE ANGIOGENESIS-INHIBITOR BORONIC OR PHOSPHONIC ACID DERIVATIVES
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides mixtes benzéniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent, utiles en tant qu'inhibiteurs d'angiogenèse et dans les pathologies où l'angiogénèse intervient.The present invention relates to new derivatives of mixed benzene acids, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them, useful as angiogenesis inhibitors and in pathologies where angiogenesis occurs.
L'angiogenèse (ou néovascularisation) est définie comme le développement et la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins capillaires. Le processus d'angiogenèse est essentiel dans de nombreuses situations physiologiques dont le développement de l'embryon, la cicatrisation normale de blessures et le développement de l'endometrium après menstruation. En dehors de ces situations, l'angiogenèse chez l'adulte normal est très rare et la mitose des cellules endothéliales qui génère les parois des vaisseaux sanguins est très lente, avec des temps de renouvellement cellulaire mesurés en années.Angiogenesis (or neovascularization) is defined as the development and growth of new capillary blood vessels. The angiogenesis process is essential in many physiological situations including the development of the embryo, normal wound healing and the development of the endometrium after menstruation. Apart from these situations, angiogenesis in normal adults is very rare and the mitosis of endothelial cells which generates the walls of blood vessels is very slow, with cell renewal times measured in years.
Une angiogenèse anormale (c'est-à-dire la stimulation de la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins due à un syndrome pathologique) est une caractéristique établie pour de nombreuses maladies, notamment la rétinopathie diabétique, l'arthrite rhumatoïde, les hémangiomes et la croissance de tumeurs solides ainsi que dans le développement des métastases.Abnormal angiogenesis (i.e., stimulation of the growth of new blood vessels due to a pathological syndrome) is an established feature for many diseases, including diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis, hemangiomas and growth solid tumors as well as in the development of metastases.
Dans le domaine de l'oncologie, il a été montré que la croissance de tumeurs solides est tout à fait dépendante du développement constant de nouveaux vaisseaux sanguins et qu'il est corrélé, pour les métastases de certains cancers, avec la taille croissante de la tumeur primaireIn the field of oncology, it has been shown that the growth of solid tumors is entirely dependent on the constant development of new blood vessels and that it is correlated, for the metastases of certain cancers, with the increasing size of the primary tumor
(J. Folkman, New Engl. Med., 285 (1974), 1182-1185).(J. Folkman, New Engl. Med., 285 (1974), 1182-1185).
Un traitement pharmaceutique à l'aide d'un inhibiteur d'angiogenèse peut donc stopper la croissance de tumeurs primaires, empêcher ou réduire la formation de métastases, empêcher l'apparition de tumeurs secondaires. De tels inhibiteurs d'angiogenèse sont également utiles dans le traitement de maladies non-néoplasiques mentionnées précédemment dans lesquelles apparaît une activité angiogénique. Les besoins de la thérapeutique exigent le développement constant de nouveaux composés inhibiteurs d'angiogenèse dans le but d'obtenir des principes actifs à la fois plus actifs, plus spécifiques et moins toxiques.Pharmaceutical treatment with an angiogenesis inhibitor can therefore stop the growth of primary tumors, prevent or reduce the formation of metastases, prevent the appearance of secondary tumors. Such angiogenesis inhibitors are also useful in the treatment of the above-mentioned non-neoplastic diseases in which angiogenic activity appears. The needs of therapy require the constant development of new angiogenesis inhibiting compounds in order to obtain active ingredients that are more active, more specific and less toxic.
Parmi les inhibiteurs d'angiogenèse, la suramine est un exemple bien connu. D'autre part, des dérivés de la suramine ont été étudiés dans la littérature, c'est le cas notamment des composés décrits par K.D. Jentsch et coll (J. Gen. ViroL, 68, 2183-2192, 1987) ou dans le brevet WO 90/15816.Among angiogenesis inhibitors, suramin is a well-known example. On the other hand, suramin derivatives have been studied in the literature, this is particularly the case for the compounds described by KD Jentsch et al (J. Gen. ViroL, 68, 2183-2192, 1987) or in the patent WO 90/15816.
Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent l'avantage d'être inhibiteurs sélectifs de la prolifération des cellules endothéliales, à la différence de la suramine et de ses dérivés décrits dans l'Art Antérieur. De plus, les composés de l'invention présentent une activité non négligeable sur le cycle reproductif du virus du SIDA.The compounds of the present invention, in addition to the fact that they are new, have the advantage of being selective inhibitors of the proliferation of endothelial cells, unlike suramin and its derivatives described in the prior art. In addition, the compounds of the invention exhibit a non-negligible activity on the reproductive cycle of the AIDS virus.
L'invention concerne plus spécifiquement les composés de formule (I) :The invention relates more specifically to the compounds of formula (I):
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
Figure imgf000004_0001
in which
* Ri, R2, R'i, R'2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (Cj-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, un groupement nitro ou un groupement trihalogénométhyle,* Ri, R 2 , R'i, R ' 2 , identical or different, represent a hydrogen atom, halogen, an alkyl group (Cι-C 6 ) linear or branched, an alkoxy group (Cj-C 6 ) linear or branched, hydroxy, a nitro group or a trihalomethyl group,
ou Rj et R2 (respectivement R'j et R'2) forment ensemble avec le noyau benzénique qui les porte un groupement naphtyle ou anthracényle,or Rj and R 2 (respectively R'j and R ' 2 ) form together with the benzene nucleus which carries them a naphthyl or anthracenyl group,
* R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement nitro, cyano, trihalogénométhyle, un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié, un groupement aryle, un groupement CORj2 (dans lequel R)2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou perfluoroalkyle (C)-C6) linéaire ou ramifié), un groupement COOR5 (dans lequel R5 représente un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, ou un atome d'hydrogène), un groupement de formule (II) :* R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro, cyano, trihalomethyl group, a linear or branched (C | -C 6 ) alkyl group, an aryl group, a CORj 2 group (in which R ) 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group (Cι-C 6 ) linear or branched, or perfluoroalkyle (C) -C 6 ) linear or branched), a COOR 5 group (in which R 5 represents a linear or branched (C, -C 6 ) alkyl group, or a hydrogen atom), a group of formula (II):
O R,O-P-A4 (π) OR, OPA 4 (π)
\ OR. dans laquelle :\ GOLD. in which :
R6, R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié,R 6 , R 7 , identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (C | -C 6 ) alkyl group,
A4 représente :A 4 represents:
* une liaison simple,* a single link,
* un groupement alkylène (C|-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupements alkoxy (C|-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou oxo,a linear or branched (C | -C 6 ) alkylene group optionally substituted by one or more halogen atoms or one or more linear or branched, hydroxy or oxo (C | -C 6 ) alkoxy groups,
* ou, -CH=CH-,* or, -CH = CH-,
ou un groupement de formule (III) :or a group of formula (III):
R8-YR 8 -Y
B-A4 (in)BA 4 (in)
R8-Y dans laquelle A est tel que défini précédemment,R 8 -Y in which A is as defined above,
Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR9 (dans lequel R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié),Y represents an oxygen atom or an NR 9 group (in which R 9 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C | -C 6 ) alkyl group),
R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou les deux groupements YR forment, avec l'atome de bore qui les porte un systèmeR 8 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group (Cι-C 6 ), or the two groups YR form, with the boron atom which carries them a system
YY
/ \ cyclique D B— où D représente un groupement alkylène (C2-C6) linéaire ou ramifié et Y/ \ cyclic DB— where D represents a linear or branched (C 2 -C 6 ) alkylene group and Y
YY
Y est tel que défini précédemment, ou un système polycylique Ar B— où Y est tel que défini γ précédemment et Ar représente un groupement phénylène ou naphtylène éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cj-C ) linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro, ou cyano,Y is as defined above, or a polycylic system Ar B— where Y is as defined γ previously and Ar represents a phenylene or naphthylene group optionally substituted by one or more halogen atoms, or optionally substituted by one or more linear or branched (C | -C 6 ) alkyl, linear (C, -C 6 ) trihaloalkyl or branched, linear or branched (Cj-C) alkoxy, hydroxy, nitro, or cyano,
* R4 représente un groupement de formule (II) ou un groupement de formule (III) étant entendu que lorsque R3 représente un groupement de formule (lu), alors R4 ne peut représenter un groupement de formule (III),* R 4 represents a group of formula (II) or a group of formula (III) it being understood that when R 3 represents a group of formula (lu), then R 4 cannot represent a group of formula (III),
* X représente C=T, SO , CH9 ou X-A, -X représente le groupement C-NH-A.-NH-C* X represents C = T, SO, CH 9 or XA, -X represents the group C-NH-A.-NH-C
Il IIHe II
T T où T représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre,T T where T represents an oxygen atom or a sulfur atom,
* Ai représente une chaîne alkylène (C|-C20) linéaire ou ramifiée comportant de 0 à 6 doubles liaisons et dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- de la chaîne sont éventuellement remplacés par un atome d'oxygène, un atome de soufre ou par l'un quelconque des groupements suivants :* Ai represents a linear or branched alkylene chain (C | -C 20 ) comprising from 0 to 6 double bonds and in which one or more -CH 2 - groups of the chain are optionally replaced by an oxygen atom, an atom of sulfur or by any of the following groups:
- CF2, - phénylène substitué ou non,- CF 2 , - substituted or unsubstituted phenylene,
- naphtylène substitué ou non,- substituted or unsubstituted naphthylene,
- anthracénylène substitué ou non,- substituted or unsubstituted anthracenylene,
- cycloalkylène (C3-C7),- cycloalkylene (C 3 -C 7 ),
dans lequel A5 représente -(CH2)r
Figure imgf000006_0001
(dans lequel m représente 0, 1 ou 2), -(CH = CH)- ou S(O) où p vaut 0, 1 ou 2,in which A 5 represents - (CH 2 ) r
Figure imgf000006_0001
(in which m represents 0, 1 or 2), - (CH = CH) - or S (O) where p is 0, 1 or 2,
(O)
Figure imgf000006_0002
(O)
Figure imgf000006_0002
(dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié), dans lequel q, q', identiques ou différents,
Figure imgf000007_0001
représentent 0, 1 ou 2,(in which R 10 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C, -C 6 ) alkyl group), in which q, q ', identical or different,
Figure imgf000007_0001
represent 0, 1 or 2,
dans lequel Z est tel que défini précédemment,
Figure imgf000007_0002
pipérazinediyle- 1 ,4 ,in which Z is as defined above,
Figure imgf000007_0002
piperazinediyle- 1, 4,
* A2 et A3, identiques ou différents, représentent une liaison simple ou un groupement alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifié,* A 2 and A 3 , identical or different, represent a single bond or an alkylene group (Cι-C 6 ) linear or branched,
* Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cj-C6) linéaire ou ramifié,* Ra and Rb, identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (Cj-C 6 ) alkyl group,
leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.their isomers and their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc..Among the pharmaceutically acceptable acids, non-limiting mention may be made of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methane sulfonic acids. camphoric, etc.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..Among the pharmaceutically acceptable bases, non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, etc.
Par groupement phénylène substitué ou non, naphtylène substitué ou non ou anthracénylène substitué ou non, on entend éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro, cyano ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié).By substituted or unsubstituted phenylene group, substituted or unsubstituted naphthylene or substituted or unsubstituted anthracenylene, is meant optionally substituted by one or more halogen atoms or one or more linear or branched (Cι-C 6 ), trihaloalkyl (Cι-C) alkyl groups 6 ) linear or branched, alkoxy (Cι-C 6 ) linear or branched, hydroxy, nitro, cyano or amino (optionally substituted by one or more alkyl groups (C | -C 6 ) linear or branched).
Par groupement aryle, on entend un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupements alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro, cyano ou amino (substitué éventuellement par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié).By aryl group is meant a phenyl or naphthyl group optionally substituted by one or more halogen atoms or one or more linear (C | -C 6 ) alkyl groups or branched, trihaloalkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, alkoxy (Cι-C 6 ) linear or branched, hydroxy, nitro, cyano or amino (optionally substituted by one or more alkyl groups (Cι-C 6 ) linear or branched ).
De façon préférentielle, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels :Preferably, the invention relates to the compounds of formula (I) for which:
- X représente un groupement CO, CH2 ou X-Ai-X représente CONH-A NHCO,- X represents a group CO, CH 2 or X-Ai-X represents CONH-A NHCO,
- Ai représente une chaîne alkylène (Cι-C20) linéaire ou ramifiée, ou une chaîne linéaire comprenant, pris ensemble ou séparément, 7 à 15 carbones, une ou plusieurs insaturations, un ou plusieurs groupements arylène ou pipérazinediyle-1,4, un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre, ou 7 à 15 groupements CF2, - A2 et A3 représentent une liaison simple,- Ai represents an alkylene chain (Cι-C 20 ) linear or branched, or a linear chain comprising, taken together or separately, 7 to 15 carbons, one or more unsaturations, one or more arylene or piperazinediyl-1,4 groups, a or several oxygen or sulfur atoms, or 7 to 15 CF 2 groups, - A 2 and A 3 represent a single bond,
- A représente une liaison simple, un groupement CH2 ou (CH2)2,- A represents a single bond, a CH 2 or (CH 2 ) 2 group ,
- Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle,Ra and Rb represent a hydrogen atom or a methyl group,
- Ri, R2, R'i, R'2 représentent simultanément un atome d'hydrogène.- Ri, R 2 , R'i, R ' 2 simultaneously represent a hydrogen atom.
De façon plus préférentielle, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels :More preferably, the invention relates to the compounds of formula (I) for which:
- X représente un groupement CO,- X represents a group CO,
- Aj représente une chaîne alkylène (Cι-C20) linéaire ou ramifiée,- Aj represents a linear or branched alkylene chain (Cι-C 20 ),
- A2 et A représentent une liaison simple,- A 2 and A represent a single bond,
- A représente une liaison simple, un groupement CH ou (CH2)2,- A represents a single bond, a CH or (CH 2 ) 2 group ,
- Ra, Rb, Ri, R2, R'i, R'2 représentent simultanément un atome d'hydrogène, - R représente un groupement de formule (II).- Ra, Rb, Ri, R 2 , R'i, R ' 2 simultaneously represent a hydrogen atom, - R represents a group of formula (II).
Encore plus preferentiellement, l'invention concerne le composé de formule (I) qui est l'acide 4-[9-phényl-carbamoyl-nonanoyl-amino]-phényl-méthyl phosphonique.Even more preferably, the invention relates to the compound of formula (I) which is 4- [9-phenyl-carbamoyl-nonanoyl-amino] -phenyl-methyl phosphonic acid.
L'invention s'étend également au procédé de préparation du composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une aminé de formule (IV) :The invention also extends to the process for preparing the compound of formula (I) characterized in that an amine of formula (IV) is used as starting material:
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Ri , R , Ra et A2 ont la même signification que dans la formule (I),
Figure imgf000008_0001
in which Ri, R, Ra and A 2 have the same meaning as in formula (I),
et R'3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement cyano, trihalogénométhyle, un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié, un groupement aryle, un groupement CORι2 (dans lequel R]2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié, ou perfluoroalkyle (C[-C6) linéaire ou ramifié), un groupement nitro, un groupement COOR'5 (dans lequel R'5 représente un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié), un groupement de formule (II') :and R ' 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, trihalomethyl group, a linear or branched (C | -C 6 ) alkyl group, an aryl group, a CORι 2 group (in which R ] 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched (C | -C 6 ) alkyl group, or a linear or branched (C [-C 6 ) perfluoroalkyl (C [-C 6 )) group, a nitro group, a COOR ' 5 group (in which R' 5 represents a linear or branched (C (-C 6 ) alkyl group), a group of formula (II ′):
OO
R'6O-P-A4 (ΓDR ' 6 OPA 4 (ΓD
OR'7 dans laquelle R'6, R'7, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle (d- C6) linéaire ou ramifié,OR ' 7 in which R' 6 , R ' 7 , identical or different, represent a linear or branched (d- C 6 ) alkyl group,
et A représente :and A represents:
* une liaison simple,* a single link,
* un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupements alkoxy (C|-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou oxo,a linear or branched (C | -C 6 ) alkyl group optionally substituted by one or more halogen atoms or one or more linear or branched (C | -C 6 ) alkoxy, hydroxy or oxo groups,
* ou, -CH=CH-,* or, -CH = CH-,
ou un groupement de formule (III1) :or a group of formula (III 1 ):
R'— OR'— O
B-A4 .(m1)BA 4. (M 1 )
R'8-0 dans laquelle A4 est tel que défini précédemment, R'8 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou les deux groupements 0-R'8 forment, avec l'atome de bore qui les porte unR ' 8 -0 in which A 4 is as defined above, R' 8 represents a linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl group, or the two groups 0-R ' 8 form, with the boron atom which wears them a
OO
/ \ système cyclique D B — ou D représente un groupement alkylène (C2-C5) linéaire/ \ cyclic system DB - or D represents a linear alkylene group (C 2 -C 5 )
O OO O
/ \ ou ramifié, ou un système polycyclique Ar B — °u Ar représente un groupement/ \ or branched, or a polycyclic system Ar B - ° u Ar represents a group
O phénylène ou naphtylène éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle(Cj-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cj-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro ou cyano,O phenylene or naphthylene optionally substituted by one or more halogen atoms or optionally substituted by one or more alkyl (CC 6 ) linear or branched, trihaloalkyl (Cj-C 6 ) linear or branched, alkoxy (Cj-C 6 ) linear or branched, hydroxy, nitro or cyano,
que l'on fait réagir :that we react:
- en présence d'un agent de couplage sur un équivalent d'un composé de formule (V) :- in the presence of a coupling agent on an equivalent of a compound of formula (V):
HO-X'-ArX'-OR, , (V) dans laquelle X' représente un groupement CO ou un groupement S02, A| a la même signification que dans la formule (I), et Rπ représente un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié,HO-X'-ArX'-OR,, (V) in which X 'represents a group CO or a group S0 2 , A | has the same meaning as in formula (I), and R π represents a linear or branched (C | -C 6 ) alkyl group,
- ou en chauffant sur un équivalent d'un composé de formule (V) :- or by heating on an equivalent of a compound of formula (V):
N3-CO-Aι-X'-OR, ι dans laquelle Ai, X' et Ri ι sont tels que définis précédemment,N 3 -CO-Aι-X'-OR, ι in which Ai, X 'and Ri ι are as defined above,
pour conduire au composé de formule (VI) :to lead to the compound of formula (VI):
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Ri, R2, R' , Ra, X', Ai , A2 et R| i sont tels que définis précédemment, et X" représente un groupement CO, S02 ou CONH,
Figure imgf000010_0001
in which Ri, R 2 , R ', Ra, X', Ai, A 2 and R | i are as defined above, and X "represents a group CO, S0 2 or CONH,
que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir le composé de formule (VII) :which is subjected to hydrolysis to obtain the compound of formula (VII):
Figure imgf000010_0002
dans laquelle Ri, R2, R'3, Ra, X', X", A, et A2 sont tels que définis précédemment,
Figure imgf000010_0002
in which Ri, R 2 , R ' 3 , Ra, X', X ", A, and A 2 are as defined above,
composé de formule (VII) qui peut être par ailleurs obtenu directement, lorsque X' et X" représentent un groupement CO, par action du composé (IV) sur un anhydride de formule (VIII) : ^co-o-cc (vm) dans laquelle Ai est tel que défini précédemment,compound of formula (VII) which can also be obtained directly, when X 'and X "represent a CO group, by action of the compound (IV) on an anhydride of formula (VIII): ^ co-o-cc (vm) in which Ai is as defined above,
composé de formule (VII) que l'on fait réagir, après transformation en azide correspondant, lorsque X' représente un groupement CO ou directement lorsque X' représente un groupement CO ou SO2, en présence d'un agent de couplage (ou après transformation en chlorure d'acide correspondant) sur un composé de formule (IV) :compound of formula (VII) which is reacted, after transformation into the corresponding azide, when X 'represents a CO group or directly when X' represents a CO or SO 2 group , in the presence of a coupling agent (or after transformation into corresponding acid chloride) on a compound of formula (IV):
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R'i, R'2, A3 et Rb ont les même significations que précédemment et R' , différent de R'3 représente un groupement de formule (II') ou un groupement de formule (ILT),
Figure imgf000011_0001
in which R'i, R ' 2 , A 3 and Rb have the same meanings as above and R', different from R ' 3 represents a group of formula (II') or a group of formula (ILT),
pour obtenir le dérivé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :to obtain the derivative of formula (I / a), special case of the compounds of formula (I):
Figure imgf000011_0002
dans laquelle R,, R2, R'i, R'2, R'3, R'4, Ra, Rb, X", Ai, A2 et A3 sont tels que définis précédemment et R'3 est différent de R'4,
Figure imgf000011_0002
in which R ,, R 2 , R'i, R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , Ra, Rb, X ", Ai, A 2 and A 3 are as defined above and R' 3 is different from R ' 4 ,
que l'on transforme :that we transform:
* lorsque R' ou R'4 représente un groupement de formule (II'), en monoester correspondant en milieu basique, cas particulier des composés de formule (I), ou en acide phosphonique correspondant en présence de bromure de trimethylsilyle, cas particulier des composés de formule (I),* when R 'or R' 4 represents a group of formula (II '), in corresponding monoester in basic medium, special case of the compounds of formula (I), or in corresponding phosphonic acid in the presence of trimethylsilyl bromide, special case of compounds of formula (I),
* lorsque R' ou R'4 représente un groupement COOR'<j (dans lequel R's représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), en milieu basique, en acide correspondant, cas particulier des composés de formule (I), * lorsque R'3 ou R'4 représente un groupement de formule (III'), en acide boronique correspondant, cas particulier des composés de formule (I),* when R 'or R' 4 represents a group COOR '<j (in which R's represents an alkyl group (Cι-C 6 ) linear or branched), in basic medium, in corresponding acid, special case of the compounds of formula (I ), * when R ' 3 or R' 4 represents a group of formula (III '), in corresponding boronic acid, particular case of the compounds of formula (I),
acide boronique pouvant être monoestérifié par chauffage dans un alcool, ou sur lequel on condense les diamines de formule (IX)boronic acid which can be monoesterified by heating in an alcohol, or on which the diamines of formula (IX) are condensed
.NH-R9 .NH-R 9
Ar (IX)Ar (IX)
NH-Rn dans laquelle Ar et R ont la même signification que dans la formule (I)NH-R n in which Ar and R have the same meaning as in formula (I)
pour obtenir les composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :to obtain the compounds of formula (I / b), special case of the compounds of formula (I):
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ri, R2, R'i, R'2, R4, R9, Ra, Rb, X", Ai, A2, A3, et Ar ont la même définition que précédemment,
Figure imgf000012_0001
in which Ri, R 2 , R'i, R ' 2 , R 4 , R 9 , Ra, Rb, X ", Ai, A 2 , A 3 , and Ar have the same definition as before,
l'ensemble des composés (I/a) et (I/b), monoesters ou acides correspondants pouvant subir, lorsque X" représente un groupement CO, une réduction pour obtenir les composés aminés correspondants (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :all the compounds (I / a) and (I / b), corresponding monoesters or acids which may undergo, when X "represents a CO group, a reduction in order to obtain the corresponding amino compounds (I / c), special case of the compounds of formula (I):
Figure imgf000012_0002
dans laquelle Rj, R2, R'i, R'2, R , R , Ra, Rb, Aj, A2 et A3 sont tels que définis précédemment,
Figure imgf000012_0002
in which Rj, R 2 , R'i, R ' 2 , R, R, Ra, Rb, Aj, A 2 and A 3 are as defined above,
ou l'ensemble des composés (I/a) et (I/b), monoesters ou acides correspondants pouvant être soumis, lorsque X" représente un groupement CO ou CONH, au réactif de Lawesson, pour conduire aux composés thioamides ou thiourées correspondants (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle Ri, R2, R'i, R'2, R3, R4, Ra, Rb, Ai, A2 et A3 sont tels que définis précédemment et X'" représente CS ou CSNH,or all of the compounds (I / a) and (I / b), corresponding monoesters or acids which can be subjected, when X "represents a group CO or CONH, to the Lawesson reagent, to lead to the corresponding thioamide or thiourea compounds ( I / d), special case of the compounds of formula (I):
Figure imgf000013_0001
in which Ri, R 2 , R'i, R ' 2 , R 3 , R 4 , Ra, Rb, Ai, A 2 and A 3 are as defined above and X'"represents CS or CSNH,
l'ensemble des composés (I/a), (I b), (17c), monoesters ou acides correspondants formant l'ensemble des composés de formule (I)the set of compounds (I / a), (I b), (17c), corresponding monoesters or acids forming the set of compounds of formula (I)
- qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification,- which can be, if necessary, purified according to a conventional purification technique,
- dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation,- from which the isomers are separated, where appropriate, according to a conventional separation technique,
- que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutique acceptable.- which is converted, if desired, into its addition salts with an acceptable acid or pharmaceutical base.
Les composés de formule (IV) sontThe compounds of formula (IV) are
- soit commerciaux,- either commercial,
- soit obtenus à partir de l'aminé de formule (X) :- either obtained from the amine of formula (X):
Figure imgf000013_0002
dans laquelle R|, R2, Ra et A2 ont la même signification que dans la formule (I),
Figure imgf000013_0002
in which R |, R 2 , Ra and A 2 have the same meaning as in formula (I),
que l'on protège à l'aide d'un groupement protecteur tel que le bromure de benzyle en milieu basique, pour conduire au composé de formule (XI) : "which is protected using a protective group such as benzyl bromide in basic medium, to yield the compound of formula (XI): "
Figure imgf000013_0003
dans laquelle Ri, R2 et A2 ont la même signification que dans la formule (I), P représente un groupement protecteur et P' représente un groupement protecteur P ou un groupement Ra tel que défini précédemment,
Figure imgf000013_0003
in which Ri, R 2 and A 2 have the same meaning as in formula (I), P represents a protective group and P ′ represents a protective group P or a group Ra as defined above,
que l'on fait réagir avec un dialkylphosphite en présence d'un catalyseur, pour conduire au composé de formule (XII) :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle Ri, R2, A2, P et P' ont la même signification que dans la formule (XI) et R'6, R'7, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié,which is reacted with a dialkylphosphite in the presence of a catalyst, to yield the compound of formula (XII):
Figure imgf000014_0001
in which Ri, R 2 , A 2 , P and P 'have the same meaning as in formula (XI) and R' 6 , R ' 7 , identical or different, represent a linear (C | -C 6 ) alkyl group or branched,
dont on déprotège la fonction aminé, et que l'on alkyle éventuellement par une technique classique d'alkylation, pour conduire au composé de formule (IV) correspondant,whose amino function is deprotected, and which is optionally alkylated by a conventional alkylation technique, to yield the corresponding compound of formula (IV),
soit obtenus à partir du composé de formule (XIII)either obtained from the compound of formula (XIII)
Figure imgf000014_0002
dans laquelle R|, R2 et A sont tels que définis dans la formule (I) et R'8 est tel que défini dans la formule (III )
Figure imgf000014_0002
in which R |, R 2 and A are as defined in formula (I) and R ′ 8 is as defined in formula (III)
sur lequel on effectue une nitration puis une réduction pour obtenir le composé de formule (XIV) :on which a nitration is carried out then a reduction to obtain the compound of formula (XIV):
Figure imgf000014_0003
dans laquelle Ri, R2, R'8 et A sont tels que définis précédemment et le groupement NH2 est situé en ortho ou para du groupement A -B(OR'8)2, les deux isomères étant séparables par une technique classique de chromatographie, composé (XIV) que l'on peut alkyler par une technique classique d'alkylation pour obtenir le composé de formule (IV) correspondant.
Figure imgf000014_0003
in which Ri, R 2 , R ' 8 and A are as defined above and the NH 2 group is located ortho or para to the group A -B (OR' 8 ) 2 , the two isomers being separable by a conventional technique of chromatography, compound (XIV) which can be alkylated by a conventional alkylation technique to obtain the corresponding compound of formula (IV).
Les substituants Ri, R2, R'i, R'2 du composé de formule (I) sont obtenus soit en utilisant comme produits de départ les composés de formule (IV) et (IV) convenablement substitués, soit par introduction du substituant choisi à la fin de la synthèse selon les techniques classiques de substitution du noyau aromatique. Les composés de formule (I) comportant en A une double liaison peuvent subir, le cas échéant, une réduction pour conduire aux composés correspondants hydrogénés de formule (I).The substituents Ri, R 2 , R'i, R ' 2 of the compound of formula (I) are obtained either by using as starting materials the compounds of formula (IV) and (IV) suitably substituted, or by introduction of the substituent chosen at the end of the synthesis according to conventional techniques of substitution of the aromatic nucleus. The compounds of formula (I) comprising at A a double bond can undergo, if necessary, a reduction to lead to the corresponding hydrogenated compounds of formula (I).
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more inert non-toxic excipients or vehicles.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, topique, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 1 mg et 1000 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures.The useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the nature and severity of the condition and the route of administration. This can be oral, nasal, topical, rectal or parenteral. In general, the unit dosage ranges between 1 mg and 1000 mg for a treatment in 1 to 3 doses per 24 hours.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.The following examples illustrate the invention and do not limit it in any way.
Les préparations suivantes conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation des composés de l'invention.The following preparations lead to synthesis intermediates useful in the preparation of the compounds of the invention.
Les structures des composés de l'invention ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles (résonance magnétique nucléaire, infrarouge, spectrométrie de masse, ...).The structures of the compounds of the invention have been confirmed by the usual spectroscopic techniques (nuclear magnetic resonance, infrared, mass spectrometry, etc.).
Préparation A : Ester 1,3-propanediol de l'acide 3-aminophényIboroniquePreparation A: 3-Aminophenylboronic acid 1,3-propanediol ester
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
Le produit attendu est préparé par estérification de l'acide 3-aminophénylboronique commercial correspondant avec le 1,3-propanediol.The expected product is prepared by esterification of 3-aminophenylboronic acid corresponding commercial with 1,3-propanediol.
Point de fusion : 69°C Microanalyse élémentaire :Melting point: 69 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N Calculé 61,07 6,83 7,91% C% H% N Calculated 61.07 6.83 7.91
Trouvé 61,09 7,04 7,34Found 61.09 7.04 7.34
Préparation B : Diéthylester de l'acide 4-aminophénylphosphoniquePreparation B: Diethylester of 4-aminophenylphosphonic acid
Stade A : 4-Bromophényldibenz.ylamineStage A: 4-Bromophenyldibenz.ylamine
A une solution de p-bromo aniline (50 g, 0,290 mol) dans l'acétonitrile (500 ml) à 5°C on ajoute la pyridine (56,3 ml, 0,698 mol) puis goutte à goutte le bromure de benzyle (84 ml,To a solution of p-bromo aniline (50 g, 0.290 mol) in acetonitrile (500 ml) at 5 ° C., pyridine (56.3 ml, 0.698 mol) is added then the benzyl bromide (84 ml,
0,698 mol). On agite une nuit à température ambiante puis 1 heure à reflux. L'acétonitrile est évaporé et le résidu est repris dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec HCl IN puis NaCl saturé, séchée sur sulfate de sodium et évaporée pour donner 68,5 g d'un mélange de mono- et di-benzylé (50/50). Le mélange est séparé par chromatographie sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 70/30) et conduit au produit attendu.0.698 mol). Stir overnight at room temperature and then 1 hour at reflux. The acetonitrile is evaporated and the residue is taken up in dichloromethane. The organic phase is washed with IN HCl then saturated NaCl, dried over sodium sulfate and evaporated to give 68.5 g of a mixture of mono- and di-benzylated (50/50). The mixture is separated by chromatography on silica (cyclohexane / ethyl acetate: 70/30) and leads to the expected product.
Point de fusion : 123°CMelting point: 123 ° C
Stade B : Diéthylester de l'acide 4-dibenzylaminophénylphosphoniqueStage B: Diethylester of 4-dibenzylaminophenylphosphonic acid
On chauffe au reflux et sous courant d'azote une solution de 50 ml de THF et 10 ml de DMF contenant 27 g du composé décrit au stade A, 23 ml (178 mmol) de diéthylphosphite, 25 ml (179 mmol) de triéthylamine et 3,5 g (3,5 % molaire environ) de Pd(0)tétrakistri- phénylphosphine. Après 1 h de reflux, on rajoute 1,6 g de Pd(0)tétrakistriphénylphosphine et on poursuit le reflux 8 h. On rajoute 10 ml de THF, 10 ml de triéthylamine, et 1,5 g de Pd(0)tétrakistriphénylphosphine. On poursuit le chauffage au reflux pendant 24 h. On filtre un précipité jaune (catalyseur) du milieu réactionnel, on concentre le filtrat que l'on reprend dans l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec HCl IN puis NaCl saturé et on sèche sur sulfate de magnésium. Le brut réactionnel (38 g) est chromatographie sur silice en éluant avec un mélange 50/50 cyclohexane/acétate d'éthyle puis acétate d'éthyle 100 % et conduit au produit attendu. Stade C : Diéthylester de l'acide 4-aminophénylphosphoniqueA solution of 50 ml of THF and 10 ml of DMF containing 27 g of the compound described in Stage A, 23 ml (178 mmol) of diethylphosphite, 25 ml (179 mmol) of triethylamine and 3.5 g (approximately 3.5 mol%) of Pd (0) tetrakistriphenylphosphine. After 1 h of reflux, 1.6 g of Pd (0) tetrakistriphenylphosphine are added and the reflux is continued for 8 h. 10 ml of THF, 10 ml of triethylamine and 1.5 g of Pd (0) tetrakistriphenylphosphine are added. Heating at reflux is continued for 24 h. A yellow precipitate (catalyst) is filtered from the reaction medium, the filtrate is concentrated and taken up in ethyl acetate. The organic phase is washed with IN HCl and then saturated NaCl and dried over magnesium sulfate. The reaction crude (38 g) is chromatographed on silica eluting with a 50/50 mixture of cyclohexane / ethyl acetate then 100% ethyl acetate and leads to the expected product. Stage C: Diethylester of 4-aminophenylphosphonic acid
Le composé décrit au stade B précédent (10 g) est dissout dans 400 ml d'éthanol et on hydrogène en présence de 2 g de Pd 10%/C humide sous 3 bars dans un appareil de Parr en chauffant à 60°C pendant 24 h. Le catalyseur est filtré et le filtrat évaporé à sec pour conduire à 7 g d'acide amino-4 phényl phosphonique diéthylester pur.The compound described in previous stage B (10 g) is dissolved in 400 ml of ethanol and hydrogenated in the presence of 2 g of wet Pd 10% / C under 3 bars in a Parr apparatus while heating at 60 ° C for 24 h. The catalyst is filtered and the filtrate evaporated to dryness to yield 7 g of pure 4-aminophenylphosphonic acid diethylester.
Point de fusion : 112-116°CMelting point: 112-116 ° C
Microanalvse élémentaireElementary microanalysis
% C % H % N% C% H% N
Calculé 52,40 7,04 6,11Calculated 52.40 7.04 6.11
Trouvé 52,61 7,06 5,97Found 52.61 7.06 5.97
Préparation C : l-(3-Amino-phényI)-2,2,Preparation C: 1- (3-Amino-phenyl) -2,2,
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
Stade A: 2,2,2-Trifluoro-l -(3-nitro-phényl)-éthanoneStage A: 2,2,2-Trifluoro-1 - (3-nitro-phenyl) -ethanone
La 2,2,2-trifluoro-l-phényl-éthanone (68 g, 0,39 mol) est refroidie à 0°C. On ajoute H2S04 concentré (120 mL) puis goutte à goutte le mélange H2S0 concentré (48 mL), HN03 concentré (24 mL) et HNO fumant (8 mL). On maintient l'ensemble à 0°C pendant 1 heure et on verse ensuite dans la glace. On extrait à l'ether (3 x 150 mL). La phase organique est lavée avec de l'eau (2 x 150 mL), séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le mélange est séparé par chromatographie sur silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5) et conduit au produit attendu.The 2,2,2-trifluoro-1-phenyl-ethanone (68 g, 0.39 mol) is cooled to 0 ° C. Concentrated H 2 S0 4 (120 mL) is added then the concentrated H 2 S0 (48 mL), concentrated HN0 3 (24 mL) and fuming HNO (8 mL) mixture dropwise. The whole is kept at 0 ° C for 1 hour and then poured into ice. Extracted with ether (3 x 150 mL). The organic phase is washed with water (2 x 150 mL), dried over sodium sulfate and evaporated. The mixture is separated by chromatography on silica (dichloromethane / methanol: 95/5) and leads to the expected product.
Stade B: 1 -(3-Amino-phényl)-2,2,2-trifluoro-ethanoneStage B: 1 - (3-Amino-phenyl) -2,2,2-trifluoro-ethanone
A un mélange de 2,2,2-trifluoro-l-(3-nitro-phényl)-éthanone (25 g, 0,114 mol), d'éthanol (900 mL) et d'eau (240 mL), on additionne du Fe (32 g) et du NH4C1 (6 g). On agite 20 heures à reflux et on refroidit à température ambiante et on filtre sur celite. On extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le mélange est distillé sous pression réduite et conduit au produit attendu (Eb 0.05 mm Hg, 76- 78°C). Preparation D : Diéthyl ester de l'acide (3-amino-benzyl)-phosphoniqueTo a mixture of 2,2,2-trifluoro-1- (3-nitro-phenyl) -ethanone (25 g, 0.114 mol), ethanol (900 mL) and water (240 mL), Fe (32 g) and NH 4 C1 (6 g). The mixture is stirred for 20 hours at reflux and cooled to room temperature and filtered through celite. Extraction is carried out with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The mixture is distilled under reduced pressure and leads to the expected product (bp 0.05 mm Hg, 76-78 ° C). Preparation D: Diethyl ester of (3-amino-benzyl) -phosphonic acid
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
Stade A: Diéthyl ester de l'acide ( 3-nitro-benzyl)-phosphoniqueStage A: Diethyl ester of (3-nitro-benzyl) -phosphonic acid
A un mélange de l-bromométhyl-3-nitro-benzene (9.84 g, 45,5 mmol) et de NiCl (5.9 g) à 70°C, on additionne goutte à goutte P(OEt)3 (10 mL). Après addition, on laisse sous agitation à 70°C pendant 0,25 heure. Le brut est séparé par chromatographie sur silice (acétate d'éthyle/ cyclohexane: 50/50) et conduit au produit attendu.To a mixture of 1-bromomethyl-3-nitro-benzene (9.84 g, 45.5 mmol) and NiCl (5.9 g) at 70 ° C., P (OEt) 3 (10 mL) is added dropwise. After addition, the mixture is left stirring at 70 ° C. for 0.25 hours. The crude is separated by chromatography on silica (ethyl acetate / cyclohexane: 50/50) and leads to the expected product.
Stade B: Diéthyl ester de l'acide (3-amino-benz.yl)-phosphoniqueStage B: Diethyl ester of (3-amino-benz.yl) -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade B de la préparation C. Microanalvse élémentaire:Same procedure as in stage B of preparation C. Elementary microanalvse:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 54.32 7.46 5.76Calculated 54.32 7.46 5.76
Trouvé 54.71 7.58 5.72Found 54.71 7.58 5.72
Préparation E ; Chlorhydrate de l'acide [(4-amino-phényI)-difluoro-méthyl]- phosphonique diéthylesterPreparation E; Acid hydrochloride [(4-amino-phenyl) -difluoro-methyl] - phosphonic diethylester
Figure imgf000018_0002
Stade A : Acide (4-iodo-phényl)-carbamique tert-butyl ester
Figure imgf000018_0002
Stage A: (4-iodo-phenyl) -carbamic acid tert-butyl ester
Une solution contenant 10 g (45,6 mmol) de 4-iodoaniline et 1 1 g (50,2 mmol) de ditert- butyldicarbonate dans 200 ml de THF anhydre est agitée une nuit au reflux. Le THF est évaporé sous vide et le résidu est resolubilisé dans de l'acétate d'éthyle et cette solution est lavée à l'eau, à l'HCl IN et par une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur MgS04, traitée au noir animal, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est trituré dans un peu d'éther isopropylique et le précipité obtenu conduit, après filtration, au produit du titre.A solution containing 10 g (45.6 mmol) of 4-iodoaniline and 11 g (50.2 mmol) of ditert-butyldicarbonate in 200 ml of anhydrous THF is stirred overnight at reflux. The THF is evaporated under vacuum and the residue is resolubilized in ethyl acetate and this solution is washed with water, IN HCl and with a saturated NaCl solution. The organic phase is dried over MgSO 4 , treated with animal black, filtered and evaporated to dryness. The residue is triturated in a little isopropyl ether and the precipitate obtained leads, after filtration, to the title product.
Point de fusion : 142-145°C Microanalyse élémentaire :Melting point: 142-145 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N % 1% C% H% N% 1
Calculé 41,40 4,42 4,39 39, 76Calculated 41.40 4.42 4.39 39.76
Trouvé 41,37 4,65 4,49 40,47Found 41.37 4.65 4.49 40.47
Stade B : Acide [(4-tert-bι itoxycarbo nylamino-ph phosphonique diéthylesterStage B: Acid [(4-tert-bι itoxycarbo nylamino-ph phosphonic diethylester
On agite 2 h à température ambiante et sous courant d'azote un mélange contenant 9,55 g (35,8 mmol) de diéthyl(bromodifluorométhyl)phosphonate et 4,42 g (39,3 mmol) de cadmium dans 30 ml de DMF. On filtre le cadmium en excès sous azote et le rince avec 1 ml de DMF. Au filtrat, on ajoute 3,54 g (35,8 mmol) de CuCl et 2,85 g (8,9 mmol) du produit obtenu au stade A. On observe un léger échauffement du milieu réactionnel et lorsque celui-ci est revenu à température ambiante, on chauffe à 60°C pendant 1 h. On rajoute 30 ml de CH2C12, filtre les sels sur membrane et le filtrat est lavé à l'eau, et par une solution saturée de NH4C1. La phase organique est séchée sur MgSO et après filtration et évaporation le résidu est chromatographie sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30 puis 50/50) pour conduire au produit du titre. Point de fusion : 75-80°CStirred 2 h at room temperature and under a stream of nitrogen a mixture containing 9.55 g (35.8 mmol) of diethyl (bromodifluoromethyl) phosphonate and 4.42 g (39.3 mmol) of cadmium in 30 ml of DMF . The excess cadmium is filtered under nitrogen and rinsed with 1 ml of DMF. To the filtrate, 3.54 g (35.8 mmol) of CuCl and 2.85 g (8.9 mmol) of the product obtained in stage A are added. A slight heating of the reaction medium is observed and when the latter has returned at room temperature, heating at 60 ° C for 1 h. 30 ml of CH 2 C1 2 are added , the salts are filtered on a membrane and the filtrate is washed with water and with a saturated solution of NH 4 C1. The organic phase is dried over MgSO and after filtration and evaporation the residue is chromatographed on silica (cyclohexane / ethyl acetate 70/30 then 50/50) to yield the title product. Melting point: 75-80 ° C
Stade C : Acide [(4-amino-phényl)-difluoro-méthyl]-phosphonique diéthylesterStage C: [(4-amino-phenyl) -difluoro-methyl] -phosphonic acid diethylester
On agite pendant une nuit une solution de 2,0 g (5,7 mmol) du produit obtenu dans le stade B dans 15 ml d'une solution HCl 4N dans le dioxane. On évapore à sec sans chauffer et sèche sous vide. On obtient ainsi une huile orange correspondant au produit du titre et que l'on conserve à 0°C sous azote.A solution of 2.0 g (5.7 mmol) of the product obtained in Stage B in 15 ml of a 4N HCl solution in dioxane is stirred overnight. It is evaporated to dryness without heating and dried under vacuum. An orange oil is thus obtained corresponding to the title product and which is stored at 0 ° C under nitrogen.
Exemple 1 : Acide 4-[9-(3-méthoxycarbonyI-phényl)carbamoyl-nonanoyl-amino]- phényl-phosphoniqueEXAMPLE 1 Acid 4- [9- (3-methoxycarbonyI-phenyl) carbamoyl-nonanoyl-amino] - phenyl-phosphonic
Stade A : Méthylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]-carbamoyl- nonanoïqueStage A: Methyl ester of 9- [4- (diethoxy-phosphonyl) phenyl] -carbamoyl- nonanoic acid
17,4 mmoles de diéthylester de l'acide 4-aminophénylphosphonique (Préparation B), 17,4 mmoles du monométhy lester de l'acide sébacique, 17,4 mmoles d'0-[7-azabenzotriazol-l-yl)- 1,1,3,3-tétraméthylamonium (HATU) et 43,5 mmoles de diisopropyléthylamine sont mélangées dans 150 ml de dichlorométhane et laissées agiter pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans 50 ml dichlorométhane et lavé avec une solution d'HCl IN (3 x 100 ml), puis avec une solution de NaOH IN (1 x 100 ml), 100 ml d'eau, et 100 ml d'une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur MgSO , filtrée puis concentrée sous vide. Le produit du titre est obtenu sans purification supplémentaire.17.4 mmol of 4-aminophenylphosphonic acid diethylester (Preparation B), 17.4 mmol of the monomethyl ester of sebacic acid, 17.4 mmol of O- [7-azabenzotriazol-1-yl) - 1,1,3,3-tetramethylamonium (HATU) and 43.5 mmol of diisopropylethylamine are mixed in 150 ml of dichloromethane and left to stir for 48 hours. The reaction medium is then diluted in 50 ml of dichloromethane and washed with a solution of IN HCl (3 x 100 ml), then with a solution of NaOH IN (1 x 100 ml), 100 ml of water, and 100 ml of '' a saturated NaCl solution. The organic phase is dried over MgSO, filtered and then concentrated in vacuo. The title product is obtained without further purification.
Stade B : Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]-carbamoyl-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphonyl) phenyl] -carbamoyl-nonanoic acid
9,8 mmoles du composé obtenu au stade A sont mélangées à 20 mmoles de KOH, 20 ml d'H 0 et 20 ml de méthanol, et agitées à température ambiante pendant 24 heures. Après évaporation sous pression réduite du méthanol, le résidu est traité par 20 ml d'une solution d'HCl IN. Le précipité est filtré, lavé à l'eau puis séché sur P205 sous pression réduite, permettant d'obtenir le composé du titre. Point de fusion : 119-120°C9.8 mmol of the compound obtained in stage A are mixed with 20 mmol of KOH, 20 ml of H 0 and 20 ml of methanol, and stirred at room temperature for 24 hours. After evaporation of the methanol under reduced pressure, the residue is treated with 20 ml of an IN HCl solution. The precipitate is filtered, washed with water and then dried over P 2 0 5 under reduced pressure, allowing the title compound to be obtained. Melting point: 119-120 ° C
Stade C : Diéthylester de l'acide 4-[9-(3-méthoxy-carbonyl-phényl)carbamoyl- nonanoyl-amino]-phényl-phosphoniqueStage C: Diethylester of 4- [9- (3-methoxy-carbonyl-phenyl) carbamoyl-nonanoyl-amino] -phenyl-phosphonic acid
2 mmoles de l'acide obtenu au stade B sont mélangées à 2 mmoles du monométhylester de l'acide 3-aminobenzoïque, 2 mmoles de HATU et 4 mmoles de diisopropyléthylamine dans 10 ml de dichlorométhane et agitées une nuit à température ambiante. Le mélange est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane et lavé successivement avec une solution de HCl IN (3 x2 mmol of the acid obtained in stage B are mixed with 2 mmol of the monomethyl ester of 3-aminobenzoic acid, 2 mmol of HATU and 4 mmol of diisopropylethylamine in 10 ml of dichloromethane and stirred overnight at room temperature. The mixture is then diluted with 10 ml of dichloromethane and washed successively with an IN HCl solution (3 x
10 ml), une solution de NaOH IN (3 x 10 ml), 10 ml d'eau et 10 ml d'une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide blanc.10 ml), 1N NaOH solution (3 x 10 ml), 10 ml of water and 10 ml of a saturated NaCl solution. The organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to obtain the title compound in the form of a white solid.
Stade D : Acide 4-[9-(3-méthoxy-carbonyl-phényl)carbamoyl-nonanoyl-amino]- phényl-phosphoniqueStage D: 4- [9- (3-methoxy-carbonyl-phenyl) carbamoyl-nonanoyl-amino] - phenyl-phosphonic acid
0,91 mmoles du composé obtenu dans le stade C sont mélangées à 2,7 mmoles de bromotriméthylsilane dans 8 ml d'acétonitrile à 80°C pendant 45 minutes. Le mélange est concentré puis traité avec 5 ml de méthanol conduisant à un précipité blanc, qui est filtré et lavé permettant d'obtenir le composé du titre sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 197 -200° C0.91 mmol of the compound obtained in stage C are mixed with 2.7 mmol of bromotrimethylsilane in 8 ml of acetonitrile at 80 ° C for 45 minutes. The mixture is concentrated then treated with 5 ml of methanol leading to a white precipitate, which is filtered and washed to obtain the title compound in the form of a white solid. Melting point: 197 -200 ° C
Microanalyse élémentairtElementary microanalysis
% C % H % N% C% H% N
Calculé 58, 77 6,37 5,71Calculated 58, 77 6.37 5.71
Trouvé 58,46 6,32 5,91Found 58.46 6.32 5.91
Exemple 2 : Acide 4-r9-(4-éthoxv-ι carboi phosphoniqueExample 2 Acid 4-r9- (4-ethoxv-ι carboi phosphonic
Stade A : Méthylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]-carbamoyl- nonanoïqueStage A: Methyl ester of 9- [4- (diethoxy-phosphonyl) phenyl] -carbamoyl- nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 1.Same procedure as in stage A of example 1.
Stade B : Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]-carbamoyl-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphonyl) phenyl] -carbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 1.Same procedure as in stage B of example 1.
Stade C : Diéthylester de l'acide 4-[9-(4-éthoxy-carbonyl-phényl)carbamoyl- nonanoyl-aminoj-phényl-phosphoniqueStage C: Diethylester of 4- [9- (4-ethoxy-carbonyl-phenyl) carbamoyl-nonanoyl-aminoj-phenyl-phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 1 en remplaçant le méthylester de l'acide 3- aminobenzoïque par l'éthylester de l'acide 4-aminobenzoïque.Same procedure as in stage C of Example 1, replacing the methyl ester of 3-aminobenzoic acid by the ethyl ester of 4-aminobenzoic acid.
Stade D : Acide 4-[9-(4-éthoxy-carbonyl-phényl)carbamoyl-nonanoyl-amino]- phényl-phosphoniqueStage D: 4- [9- (4-ethoxy-carbonyl-phenyl) carbamoyl-nonanoyl-amino] - phenyl-phosphonic acid
Même procédure que pour le stade D de l'exemple 1.Same procedure as for stage D of example 1.
Point de fusion : 216-218°C Microanalyse élémentaire :Melting point: 216-218 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 59,52 6,59 5,55Calculated 59.52 6.59 5.55
Trouvé 59,54 6,65 5,64 Exemple 3 : Acide 4-[9-(3-nitro-phényl)carbamoyl-nonanoyl-amino]-phényl-phosphoniqueFound 59.54 6.65 5.64 Example 3 Acid 4- [9- (3-nitro-phenyl) carbamoyl-nonanoyl-amino] -phenyl-phosphonic
Stade A : Méthyl ester de l'acide 9-(3-nitro-phényl)carbamoyl-nonanoïqueStage A: Methyl ester of 9- (3-nitro-phenyl) carbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 1 en remplaçant le HATU par le TBTU. Produits de départ : 3-nitroaniline et méthylester de l'acide sébacique. Point de fusion : 120°CSame procedure as in stage A of example 1, replacing the HATU with the TBTU. Starting materials: 3-nitroaniline and methyl ester of sebacic acid. Melting point: 120 ° C
Stade B : Acide 9-(3-nitro-phényl)carbamoyl-nonanoïqueStage B: 9- (3-Nitro-phenyl) carbamoyl-nonanoic acid
0,89 mmoles du composé obtenu au stade A sont dissoutes dans 20 ml de diméthvlformamide et traitées avec 2 éq d'hydroxyde de potassium. Le mélange est chauffé à 80°C pendant 3 heures puis concentré. Le résidu est repris dans de l'eau (5 ml) et acidifié à pH = 4 avec une solution d'HCl IN. Le précipité blanc obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide pour conduire au composé du titre. Point de fusion : 110-111°C0.89 mmol of the compound obtained in stage A are dissolved in 20 ml of dimethvlformamide and treated with 2 eq of potassium hydroxide. The mixture is heated at 80 ° C for 3 hours and then concentrated. The residue is taken up in water (5 ml) and acidified to pH = 4 with an IN HCl solution. The white precipitate obtained is filtered, washed with water and dried under vacuum to yield the title compound. Melting point: 110-111 ° C
Stade C : Diéthyl ester de l'acide 4-[9-(3-nitro-phényl)carbamoyl-nonanoyl-amino]- phényl-phosphoniqueStage C: Diethyl ester of 4- [9- (3-nitro-phenyl) carbamoyl-nonanoyl-amino] - phenyl-phosphonic acid
Même procédure que pour le stade C de l'exemple 1 en remplaçant le méthylester de l'acide 3- aminobenzoïque par le diéthylester de l'acide 4-aminophosphonique.Same procedure as for stage C of Example 1, replacing the methyl ester of 3-aminobenzoic acid by the diethyl ester of 4-aminophosphonic acid.
Stade D : Acide 4-[9-(3-nitro-phényl)carbamoyl-nonanoyl-amino]-phényl-phosphoniqueStage D: 4- [9- (3-nitro-phenyl) carbamoyl-nonanoyl-amino] -phenyl-phosphonic acid
Même procédure que pour le stade D de l'exemple 1.Same procedure as for stage D of example 1.
Point de fusion : 204-206°C Microanalyse élémentaire :Melting point: 204-206 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 55,34 5,91 8,80Calculated 55.34 5.91 8.80
Trouvé 55,10 6,02 8,66 Exemple 4 : Acide 4-{2-{4-[2-[(3-nitrophényl)carbamoyl]vinyI]napht-l-yl}-vinylcarbamoyl- aminojphénylphosphoniqueFound 55.10 6.02 8.66 Example 4: Acid 4- {2- {4- [2 - [(3-nitrophenyl) carbamoyl] vinyI] napht-l-yl} -vinylcarbamoyl- aminojphenylphosphonic acid
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
Stade A : Méthyl ester de l'acide 2-{4-[2-(3-nitrophénylcarbamoyl)vinyl]napht-l-yl} acryloïqueStage A: Methyl ester of 2- {4- [2- (3-nitrophenylcarbamoyl) vinyl] napht-1-yl} acryloic acid
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0002
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 3.Same procedure as in stage A of example 3.
Produits de départ : 3-nitroaniline et mono méthyl ester du diacide 1,4-divinylène naphtalènoïque.Starting materials: 3-nitroaniline and mono methyl ester of 1,4-divinylene naphthalenoic acid.
Stade B : Acide 2-{4-[2-(3-nitrophénylcarbamoyl)vinyl]napht-l-yl}acryloïqueStage B: 2- {4- [2- (3-nitrophenylcarbamoyl) vinyl] napht-1-yl} acryloic acid
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000023_0003
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 3.Same procedure as in stage B of example 3.
Stade C : Diéthyl ester de l'acide 4-{2-{4-[2-[(3-nitrophényl)carbamoyl]vinyl]napht-l- yl}-vinylcarbamoyl-amino}phénylphosphoniqueStage C: Diethyl ester of 4- {2- {4- [2 - [(3-nitrophenyl) carbamoyl] vinyl] napht-1-yl} -vinylcarbamoyl-amino} phenylphosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 3.Same procedure as in stage C of example 3.
Stade D : Acide 4-{2-{4-[2-[(3-nitrophényl)carbamoyl]vinyl]napht-l-yl}-vinylcarbamoyl- aminojphénylphosphoniqueStage D: 4- {2- {4- [2 - [(3-nitrophenyl) carbamoyl] vinyl] napht-1-yl} -vinylcarbamoyl- aminojphenylphosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 3.Same procedure as in stage D of example 3.
Exemple 5 : Diéthyl ester de l'acide 4-[9-phényl-carbamoyl-nonanoyl-amino]-phényI- méthyl-phosphonique StadeA : Ethyl ester de l'acide 9-phénylcarbamoyl-nonanoïqueExample 5: Diethyl ester of 4- [9-phenyl-carbamoyl-nonanoyl-amino] -phenyI-methyl-phosphonic acid Stage A: Ethyl ester of 9-phenylcarbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 3.Same procedure as in stage A of example 3.
Produits de départ : Aniline et mono éthyl ester de l'acide sébacique.Starting materials: Aniline and mono ethyl ester of sebacic acid.
Point de fusion v 56-59°CMelting point v 56-59 ° C
Stade B : Acide 9-phénylcarbamoyl-nonanoïqueStage B: 9-Phenylcarbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 1. Point de fusion : 119-120°CSame procedure as in stage B of example 1. Melting point: 119-120 ° C
Stade C : Diéthyl ester de l'acide 4-[9-phényl-carbamoyl-nonanoyl-amino]-phényl-méthyl- phosphoniqueStage C: Diethyl ester of 4- [9-phenyl-carbamoyl-nonanoyl-amino] -phenyl-methylphosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 3.Same procedure as in stage C of example 3.
Point de fusion : 114-116°C Microanalyse élémentaire :Melting point: 114-116 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 64,53 7,82 5,57 Trouvé 64,67 7,91 6,18Calculated 64.53 7.82 5.57 Found 64.67 7.91 6.18
Exemple 6 : Acide 4-[9-phényl-carbamoyl-nonanoyl-amino]-phényl-méthyI-phosphoniqueEXAMPLE 6 4- [9-Phenyl-carbamoyl-nonanoyl-amino] -phenyl-methyl-phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1 à partir du composé de l'exemple 5.Same procedure as in stage D of example 1 starting from the compound of example 5.
Point de fusion : 200-202° C Microanalyse élémentaire : % C % H % NMelting point: 200-202 ° C Elemental microanalysis:% C% H% N
Calculé 61,97 6,66 11,56Calculated 61.97 6.66 11.56
Trouvé 61,67 6,64 11,46Found 61.67 6.64 11.46
Exemple 7 : Acide 4-[10-phényl-amino-nonan-l-yi-amino]-phényl-méthyl-phosphoniqueEXAMPLE 7 Acid 4- [10-phenyl-amino-nonan-1-yi-amino] -phenyl-methyl-phosphonic
Figure imgf000024_0001
Le composé du titre est obtenu par traitement du composé de l'exemple 6 avec BH3.
Figure imgf000024_0001
The title compound is obtained by treatment of the compound of Example 6 with BH 3 .
Les exemples 8 à 1 1 sont obtenus par : 1) condensation directe de l'aminé désirée sur l'anhydride obtenu à partir du diacide correspondant placé à reflux dans l'anhydride acétique pendant 8 heures.Examples 8 to 1 1 are obtained by: 1) direct condensation of the desired amine on the anhydride obtained from the corresponding diacid placed at reflux in acetic anhydride for 8 hours.
2) Condensation, en présence de TBTU de la seconde aminé selon le procédé utilisé dans le stade A de l'exemple 3.2) Condensation, in the presence of TBTU of the second amine according to the process used in stage A of Example 3.
Exemple 8 : Diéthyl ester de l'acide 2-{4-[9-(3-dihydroxyphénylborane-carbamoyl)- nonanoyl-amino]-phényl}-éthyl phosphoniqueExample 8: Diethyl ester of 2- {4- [9- (3-dihydroxyphenylborane-carbamoyl) - nonanoyl-amino] -phenyl} -ethyl phosphonic acid
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
Stade A : Acide 9-{4-[2-(diéthoxy-phosphonyl)éthyl]-phénylcarbamoyl}-nonanoïqueStage A: 9- {4- [2- (diethoxy-phosphonyl) ethyl] -phenylcarbamoyl} -nonanoic acid
Produits de départ : anhydride 1,10 décanedioïque et diéthylester de l'acide 4-amino-phényl- éthyl-phosphonique.Starting materials: 1.10 decanedioic anhydride and 4-amino-phenylethyl-phosphonic acid diethylester.
Stade B : Diéthyl ester de l'acide 2-{4-[9-(3-dihydroxyphénylborane-carbamoyl)-nonanoyl- amino] -phénylf-éthyl phosphoniqueStage B: Diethyl ester of 2- {4- [9- (3-dihydroxyphenylborane-carbamoyl) -nonanoyl- amino] -phenylf-ethyl phosphonic acid
Point de fusion : 111°C Microanalyse élémentaire : % C % H % NMelting point: 111 ° C Elemental microanalysis:% C% H% N
Calculé 59,77 7,52 4,94Calculated 59.77 7.52 4.94
Trouvé 60,01 7,55 5,00Found 60.01 7.55 5.00
Exemple 9 : Ester 1,3-propanediol de l'acide 3-[9-(3-nitro-phényl)carbamoyl-nonanoyl- amino] -phény IboroniqueExample 9 Ester 1,3-propanediol of 3- [9- (3-nitro-phenyl) carbamoyl-nonanoyl-amino] -pheny Iboronic acid
Stade A : Acide 9-(3-nitro-phényl-carbamoyl)-nonanoïqueStage A: 9- (3-Nitro-phenyl-carbamoyl) -nonanoic acid
Produits de départ : anhydride 1,10 décanedioïque et 3-nitro anilineStarting materials: 1.10 decanedioic anhydride and 3-nitro aniline
Point de fusion : 113°C Microanalyse élémentaire :Melting point: 113 ° C Elemental microanalysis:
% C % H % N Calculé 59,62 6,88 8,69% C% H% N Calculated 59.62 6.88 8.69
Trouvé 59,89 6,92 8,77 Stade B : Ester 1,3-propanediol de l'acide 3-[9-(3-nitro-phényl)carbamoyl-nonanoyl- amino] -acide phénylboroniqueFound 59.89 6.92 8.77 Stage B: Ester 1,3-propanediol of 3- [9- (3-nitro-phenyl) carbamoyl-nonanoyl-amino] -phenylboronic acid
Produits de départ : composé obtenu au stade A et préparation A. Le produit attendu précipite dans le milieu réactionnel et est isolé directement par filtration sans autre traitement. Point de fusion : 179°CStarting materials: compound obtained in stage A and preparation A. The expected product precipitates from the reaction medium and is isolated directly by filtration without further treatment. Melting point: 179 ° C
Microanalyse élémentaire :Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 62,38 6, 70 8, 73Calculated 62.38 6, 70 8, 73
Trouvé 62,20 6,81 8, 76Found 62.20 6.81 8.76
Exemple 10 : Acide 3-[9-(3-nitro-phényl)carbamoyl-nonanoyI-amino]-phénylboroniqueExample 10 Acid 3- [9- (3-nitro-phenyl) carbamoyl-nonanoyI-amino] -phenylboronic
Le produit du titre est obtenu par hydrolyse basique (THF/NaOH IN) du composé de l'exemple 9.The title product is obtained by basic hydrolysis (THF / NaOH IN) of the compound of Example 9.
Point de fusion : 185°C Microanalyse élémentaire : % C % H % NMelting point: 185 ° C Elemental microanalysis:% C% H% N
Calculé 58,38 6,52 9,28Calculated 58.38 6.52 9.28
Trouvé 58,28 6,37 9,20Found 58.28 6.37 9.20
Exemple 11 : Diéthyl ester de l'acide 4-[14-(3-dihydroxyphénylborane-carbamoyl)-tétra- décanoyl-aminoj-phényl phosphoniqueExample 11 Diethyl ester of 4- [14- (3-dihydroxyphenylborane-carbamoyl) -tetra-decanoyl-aminoj-phenyl phosphonic acid
Stade A : Acide 14-[4-(diéthoxy-phosphonyl)-phénylcarbamoyl]-tétradécanoïqueStage A: 14- [4- (diethoxy-phosphonyl) -phenylcarbamoyl] -tetradecanoic acid
Produits de départ : Anhydride 1,15-pentadécanedioïque et diéthyl ester de l'acide 4-amino- phényl-phosphonique (Préparation B).Starting materials: 1,15-pentadecanedioic anhydride and diethyl ester of 4-aminophenylphosphonic acid (Preparation B).
Stade B : Diéthyl ester de l'acide 4-[14-(3-dihydroxyphénylborane-carbamoyl)-tétra- décanoyl-amino] -phényl phosphoniqueStage B: Diethyl ester of 4- [14- (3-dihydroxyphenylborane-carbamoyl) -tetra- decanoyl-amino] -phenyl phosphonic acid
Produits de départ : composé obtenu dans le stade A et préparation A.Starting materials: compound obtained in stage A and preparation A.
Point de fusion : 111-117°C Microanalvse élémentaire :Melting point: 111-117 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 61,80 8,03 4,65Calculated 61.80 8.03 4.65
Trouvé 61,32 7,94 4,97Found 61.32 7.94 4.97
Exemple 12 : N-([l,3,2]-benzo-[d]diazaboroIin-2-yl-phényl)-9-(3-nitrophénylcarbamoyl) nonanamideExample 12: N - ([1,3,2] -benzo- [d] diazaboroIin-2-yl-phenyl) -9- (3-nitrophenylcarbamoyl) nonanamide
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
Le composé de l'exemple 10 (0,4 mmoles) est porté à reflux de benzène avec 0,9 mmoles d'orthophénylènediamine, l'eau formée étant éliminée par un système Dean-Stack. Le composé du titre est obtenu par filtration à température ambiante.The compound of Example 10 (0.4 mmol) is brought to reflux of benzene with 0.9 mmol of orthophenylenediamine, the water formed being eliminated by a Dean-Stack system. The title compound is obtained by filtration at room temperature.
Exemple 13 : Ester 1,3-propanediol de l'acide 3-[8-(3-nitro-phényl-amino-sulfonyl)octan-l- yl]-suIfonyl-amino-phényl-boroniqueExample 13 Ester 1,3-propanediol of 3- [8- (3-nitro-phenyl-amino-sulfonyl) octan-1-yl] -suIfonyl-amino-phenyl-boronic acid
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0002
Même procédure que dans les stades A, B et C de l'exemple 1. Produits de départ : méthyl ester de l'acide 1,8-octane-disulfonique et 3-nitro-aniline.Same procedure as in stages A, B and C of Example 1. Starting materials: methyl ester of 1,8-octane-disulfonic acid and 3-nitro-aniline.
Exemple 14: Acide [4-(13-Pheny arbamoyl-tridecanoylamino)-beπzyl]-phosphoniqueExample 14 Acid [4- (13-Pheny arbamoyl-tridecanoylamino) -beπzyl] -phosphonique
Stade A: Oxacyclopentadécane-2, 15-dioneStage A: Oxacyclopentadecane-2, 15-dione
Le composé du stade A est obtenu à partir de l'acide tétradécanedioique dans l'anhydride acétique au reflux pendant 8 heures. L'excès d'anhydride acétique est évaporé et le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle.The compound of stage A is obtained from tetradecanedioic acid in acetic anhydride at reflux for 8 hours. The excess acetic anhydride is evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate.
Stade B: Acide 13-phénylcarbamoyl-tridécanoique Le composé du titre est obtenu par condensation directe de l'aniline sur l'anhydride du stade A.Stage B: 13-Phenylcarbamoyl-tridecanoic acid The title compound is obtained by direct condensation of the aniline on the anhydride of stage A.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide [4-( 13-phénylcarbamoyl-tridécanoylamino)- benzyl] -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of [4- (13-phenylcarbamoyl-tridecanoylamino) - benzyl] -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 1 en remplaçant le méthylester de l'acideSame procedure as in Stage C of Example 1, replacing the acid methylester
3-aminobenzoique par le diéthyl ester de l'acide 4-aminophénylméthylphosphonique.3-aminobenzoic acid by the diethyl ester of 4-aminophenylmethylphosphonic acid.
Stade D: Acide [4-( 13-phénylcarbamoyl-tridecanoylamino)-benzyl]-phosphoniqueStage D: [4- (13-phenylcarbamoyl-tridecanoylamino) -benzyl] -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1.Same procedure as in stage D of example 1.
Point de fusion: 190-193 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 190-193 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 64.53 7.82 5.57Calculated 64.53 7.82 5.57
Trouvé 63.97 7.76 5.53Found 63.97 7.76 5.53
Exemple 15: Acide {4-[9-(3-chloro-phényl)-carbamoyl-nonanoylamino]-phényl }- phosphoniqueExample 15: {4- [9- (3-chloro-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl} - phosphonic acid
Stade A: Méthylester de l 'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]carbamoyl- nonanoiqueStage A: Methyl ester of 9- [4- (diethoxy-phosphonyl) phenyl] carbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 1:Same procedure as in stage A of example 1:
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]carbamoyl-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphonyl) phenyl] carbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 1.Same procedure as in stage B of example 1.
Stade C: Diéthylester de l'acide (4-[9-(3-chloro-phényl)-carbamoyl- nonanoylamino]-phényl} -phosphoniqueStage C: Diethylester of (4- [9- (3-chloro-phenyl) -carbamoyl- nonanoylamino] -phenyl} -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 1 en remplaçant le méthylester de l'acide 3-aminobenzoique par la 3-chloro-aniline. Stade D: Acide {4-[9-(3-chloro-phényl)-carbamoyl-nonanoylamino]-phényl}- phosphoniqueSame procedure as in Step C of Example 1, replacing the methyl ester of 3-aminobenzoic acid with 3-chloro-aniline. Stage D: {4- [9- (3-chloro-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl} - phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1.Same procedure as in stage D of example 1.
Point de fusion: 205-208 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 205-208 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 56.60 6.04 6.00Calculated 56.60 6.04 6.00
Trouvé 56.21 6.21 6.03Found 56.21 6.21 6.03
Exemple 16: Acide {4-[9-(naphtalèn-2-yI-carbamoyl-nonanoylamino)-benzyl]- phosphoniqueExample 16 Acid {4- [9- (naphthalen-2-yI-carbamoyl-nonanoylamino) -benzyl] - phosphonic
Stade A: Ethy lester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]- nonanoïqueStage A: Ethyl ester of 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 1 en remplaçant le diéthyl ester de l'acide 4-aminophénylphosphonique par le diéthyl ester de l'acide 4-aminophénylméthyl- phosphonique.Same procedure as in stage A of Example 1, replacing the diethyl ester of 4-aminophenylphosphonic acid with the diethyl ester of 4-aminophenylmethylphosphonic acid.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 1.Same procedure as in stage B of example 1.
Stade C: Diéthyl ester de l 'acide {4-[9-(naphtalèn-2-yl-carbamoyl-nonanoylamino)- benzyl] -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of {4- [9- (naphthalen-2-yl-carbamoyl-nonanoylamino) - benzyl] -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 1 en remplaçant le méthylester de l'acideSame procedure as in Stage C of Example 1, replacing the acid methylester
3-aminobenzoique par la naphtalèn-2-ylamine.3-aminobenzoic by naphthalen-2-ylamine.
Stade D: Acide (4-[9-(naphtalèn-2-yl-carbamoyl-nonanoylamino)-benzyl]- phosphoniqueStage D: Acid (4- [9- (naphthalen-2-yl-carbamoyl-nonanoylamino) -benzyl] - phosphonic
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1. P oint de fusion: 237 °C Microanalyse élémentaire:Same procedure as in stage D of example 1. Melting point: 237 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 65.31 6.70 5.64 Trouvé 65.21 6.69 5.81Calculated 65.31 6.70 5.64 Found 65.21 6.69 5.81
Exemple 17: Acide {4-[9-(4-acétyl-phényI)-carbamoyl-nonanoylamino]-phényl}- phosphoniqueEXAMPLE 17 {4- [9- (4-acetyl-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl} -phosphonic acid
Stade A: Méthylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]carbamoyl- nonanoïqueStage A: Methyl ester of 9- [4- (diethoxy-phosphonyl) phenyl] carbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 1.Same procedure as in stage A of example 1.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]carbamoyl-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphonyl) phenyl] carbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 1.Same procedure as in stage B of example 1.
Stade C: Diéthylester de l'acide {4-[9-(4-acétyl-phényl)-carbamoyl- nonanoylaminoj-phénylj -phosphoniqueStage C: Diethylester of {4- [9- (4-acetyl-phenyl) -carbamoyl- nonanoylaminoj-phenylj -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 1 en remplaçant le méthylester de l'acideSame procedure as in Stage C of Example 1, replacing the acid methylester
3-aminobenzoique par la l-(4-amino-phényl)-éthanone.3-aminobenzoic acid with 1- (4-amino-phenyl) -ethanone.
Stade D: Acide {4-[9-(4-Acetyl-phényl)-carbamoyl-nonanoylamino]-phényl}- phosphoniqueStage D: {4- [9- (4-Acetyl-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl} - phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1. Point de fusion: 223-226 °CSame procedure as in stage D of example 1. Melting point: 223-226 ° C
Microanalyse élémentaire:Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 60.75 6.58 5.90Calculated 60.75 6.58 5.90
Trouvé 58.98 6.49 5.81 Exemple 18: Acide {4-[9-(3-fluoro-phenyl)-carbamoyl-nonanoylamino]-phenyl}- phosphoniqueFound 58.98 6.49 5.81 Example 18: {4- [9- (3-fluoro-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl} - phosphonic acid
Stade A: Méthylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]carbamoyl- nonanoïqueStage A: Methyl ester of 9- [4- (diethoxy-phosphonyl) phenyl] carbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 1.Same procedure as in stage A of example 1.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]carbamoyl-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphonyl) phenyl] carbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 1.Same procedure as in stage B of example 1.
Stade C: Diéthyl ester de V acide {4-[9-(3-fluoro-phenyl)-carbamoyl- nonanoylaminoj-phenyl) -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of V acid {4- [9- (3-fluoro-phenyl) -carbamoyl- nonanoylaminoj-phenyl) -phosphonic
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 1 en remplaçant le méthylester de l'acideSame procedure as in Stage C of Example 1, replacing the acid methylester
3-aminobenzoique par le 3-fluoro-phénylamine.3-aminobenzoic by 3-fluoro-phenylamine.
Stade D: Acide {4-[9-(3-fluoro-phényl)-carbamoyl-nonanoylamino]-phényl}- phosphoniqueStage D: {4- [9- (3-fluoro-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl} - phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1. Point de fusion: 206-210 °CSame procedure as in stage D of Example 1. Melting point: 206-210 ° C
Exemple 19: Acide {4-[9-(4-fluoro-phenyl)-carbamoyl-nonanoylamino]-phenyl}- phosphoniqueExample 19: {4- [9- (4-fluoro-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl} - phosphonic acid
Stade A: Méthylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]carbamoyl- nonanoïqueStage A: Methyl ester of 9- [4- (diethoxy-phosphonyl) phenyl] carbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 1.Same procedure as in stage A of example 1.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phénylJcarbamoyl-nonanoïque Même procédure que dans le stade B de l'exemple 1.Stage B: 9- [4- (diethoxy-phosphonyl) phenylJcarbamoyl-nonanoic acid Same procedure as in stage B of example 1.
Stade C: Diéthyl ester de V acide (4-[9-(4-fluoro-phenyl)-carbamoyl- nonanoylamino]-phenylj -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of acid V (4- [9- (4-fluoro-phenyl) -carbamoyl- nonanoylamino] -phenylj -phosphonique
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 1 en remplaçant le méthylester de l'acide 3-aminobenzoique par la 4-fluoro-phénylamine.Same procedure as in stage C of Example 1, replacing the methyl ester of 3-aminobenzoic acid by 4-fluoro-phenylamine.
Stade D: Acide {4-[9-(4-fluoro-phényl)-carbamoyl-nonanoylamino]-phényl}- phosphoniqueStage D: {4- [9- (4-fluoro-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl} - phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1. Point de fusion: 245-247 °CSame procedure as in stage D of example 1. Melting point: 245-247 ° C
Exemple 20: : Acide {4-[9-(4-chloro-phenyl)-carbamoyl-nonanoylamino]-phenyl}- phosphoniqueExample 20: {4- [9- (4-chloro-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl} - phosphonic acid
Stade A: Méthylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]carbamoyl- nonanoïqueStage A: Methyl ester of 9- [4- (diethoxy-phosphonyl) phenyl] carbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 1.Same procedure as in stage A of example 1.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]carbamoyl-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphonyl) phenyl] carbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 1.Same procedure as in stage B of example 1.
Stade C: Diéthyl ester de V acide (4-[9-(4-chloro-phenyl)-carbamoyl- nonanoylamino]-phenylj -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of acid V (4- [9- (4-chloro-phenyl) -carbamoyl- nonanoylamino] -phenylj -phosphonique
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 1 en remplaçant le méthylester de l'acide 3-aminobenzoique par la 4-chloro-phény lamine. Stade D: Acide {4-[9-(4-chloro-phényl)-carbamoyl-nonanoylamino]-phényl}- phosphoniqueSame procedure as in stage C of Example 1, replacing the methyl ester of 3-aminobenzoic acid with 4-chloro-phenylamine. Stage D: {4- [9- (4-chloro-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl} - phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1.Same procedure as in stage D of example 1.
Point de fusion: 224-227 °CMelting point: 224-227 ° C
Exemple 21: Acide {4-[9-(4-Cyano-phényl)-carbamoyl-nonanoylamino]-phényl}- phosphoniqueExample 21: {4- [9- (4-Cyano-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenyl} - phosphonic acid
Stade A: Méthylester de l 'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]carbamoyl- nonanoïqueStage A: Methyl ester of 9- [4- (diethoxy-phosphonyl) phenyl] carbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 1.Same procedure as in stage A of example 1.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphonyl)phényl]carbamoyl-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphonyl) phenyl] carbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 1.Same procedure as in stage B of example 1.
Stade C: Diéthyl ester de V acide (4-[9-(4-cyano-phenyl)-carbamoyl- nonanoylaminoj-phenyl) -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of acid V (4- [9- (4-cyano-phenyl) -carbamoyl- nonanoylaminoj-phenyl) -phosphonic
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 1 en remplaçant le méthylester de l'acide 3-aminobenzoique par le 4-amino-benzonitrile.Same procedure as in Stage C of Example 1, replacing the methyl ester of 3-aminobenzoic acid with 4-amino-benzonitrile.
Stade D: Acide {4-[9-(4-cyano-phényl)-carbamoyl-nonanoylamino]-phénylJ- phosphoniqueStage D: {4- [9- (4-cyano-phenyl) -carbamoyl-nonanoylamino] -phenylJ- phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1. Point de fusion: 195-200 °CSame procedure as in stage D of example 1. Melting point: 195-200 ° C
Exemple 22: Acide [4-(9-/7αrα-tolylcarbamoyl-nonanoylamino)-benzyl]-phosphonique Stade A: Ethylester de l 'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]- nonanoïqueExample 22: [4- (9- / 7αrα-tolylcarbamoyl-nonanoylamino) -benzyl] -phosphonic acid Stage A: Ethylester of 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 16.Same procedure as in stage A of example 16.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 16.Same procedure as in stage B of example 16.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide (4-[9-(para-tolylcarbamoyl-nonanoylamino)- benzyl] -phosphoniqueStage C: Diethyl acid ester (4- [9- (para-tolylcarbamoyl-nonanoylamino) - benzyl] -phosphonic
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 16 en remplaçant l'amino-2-naphtalène par la pαra-tolylamine.Same procedure as in stage C of Example 16, replacing amino-2-naphthalene with pαra-tolylamine.
Stade D: Acide (4-[9-(para-tolylcarbamoyl-nonanoylamino)-benzyl] '-phosphoniqueStage D: Acid (4- [9- (para-tolylcarbamoyl-nonanoylamino) -benzyl] '-phosphonic
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1.Same procedure as in stage D of example 1.
Point de fusion: 219 °C Microanalyse élémentaire: % C % H % NMelting point: 219 ° C Elemental microanalysis:% C% H% N
Calculé 62.60 7.22 6.08Calculated 62.60 7.22 6.08
Trouvé 62.49 7.27 6.21Found 62.49 7.27 6.21
Exemple 23: Acide {4-[9-(naphtaIèn-l-ylcarbamoyl)-nonanoylamino]-benzyl}- phosphoniqueEXAMPLE 23 Acid {4- [9- (naphthaien-1-ylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benzyl} - phosphonic
Stade A: Ethylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]- nonanoïqueStage A: Ethylester of 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 16.Same procedure as in stage A of example 16.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoïque Même procédure que dans le stade B de l'exemple 16.Stage B: 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid Same procedure as in stage B of example 16.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide (4-[9-(naphtalèn-2-yl-carbamoyl-nonanoylamino)- benzyl] -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of acid (4- [9- (naphthalen-2-yl-carbamoyl-nonanoylamino) - benzyl] -phosphonic
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 16 en remplaçant la naphtalèn-2-y lamine par la naphtalèn-1-ylamine.Same procedure as in stage C of Example 16, replacing the naphthalen-2-y lamin with naphthalen-1-ylamine.
Stade D: Acide {4-[9-(naphtalen-l-ylcarbamoyl)-nonanoylamino]-benzylJ- phosphoniqueStage D: {4- [9- (naphthalen-1-ylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benzylJ- phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1.Same procedure as in stage D of example 1.
Point de fusion: 171 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 171 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 65.31 6.70 5.64Calculated 65.31 6.70 5.64
Trouvé 64.95 6.50 5.64Found 64.95 6.50 5.64
Exemple 24: Acide {4-[9-(biphényI-3-ylcarbamoyl)-nonanoylamino]-benzyl}- phosphoniqueExample 24 Acid {4- [9- (biphenyI-3-ylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benzyl} - phosphonic
Stade A: Ethylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoylJ- nonanoïqueStage A: Ethylester of 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoylJ- nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 16:Same procedure as in stage A of example 16:
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 16.Same procedure as in stage B of example 16.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide (4-[9-(biphényl-3-ylcarbamoyl-nonanoylamino)- benzyl] -phosphonique Même procédure que dans le stade C de l'exemple 16 en remplaçant la naphtalèn-2-ylamine par la biphényl-3-ylamine.Stage C: Diethyl ester of acid (4- [9- (biphenyl-3-ylcarbamoyl-nonanoylamino) - benzyl] -phosphonic Same procedure as in Stage C of Example 16, replacing naphthalen-2-ylamine with biphenyl-3-ylamine.
Stade D: Acide {4-[9-(biphényl-3-ylcarbamoyl)-nonanoylamino]-benz.yl}- phosphoniqueStage D: {4- [9- (biphenyl-3-ylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benz.yl} - phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1.Same procedure as in stage D of example 1.
Point de fusion: 219 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 219 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N Calculé 66.65 6.75 5.36 Trouvé 66.40 7.08 5.37% C% H% N Calculated 66.65 6.75 5.36 Found 66.40 7.08 5.37
Exemple 25: Acide {4-[9-(biphényl-4-ylcarbamoyl)-nonanoylamino]-benzyl}- phosphoniqueExample 25: {4- [9- (biphenyl-4-ylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benzyl} - phosphonic acid
Stade A: Ethylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]- nonanoïqueStage A: Ethylester of 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 16.Same procedure as in stage A of example 16.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 16..Same procedure as in stage B of example 16 ..
Stade C: Diéthyl ester de l 'acide {4-[9-(biphényl-4-ylcarbamoyl-nonanoylamino)- benzyl] -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of {4- [9- (biphenyl-4-ylcarbamoyl-nonanoylamino) - benzyl] -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 16 en remplaçant la naphtalèn-2-ylamine par la biphényl-4-ylamine.Same procedure as in Stage C of Example 16, replacing naphthalen-2-ylamine with biphenyl-4-ylamine.
Stade D: Acide {4-[9-(biphényl-4-ylcarbamoyl)-nonanoylamino]-benzyl}- phosphonique Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1.Stage D: {4- [9- (biphenyl-4-ylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benzyl} - phosphonic acid Same procedure as in stage D of example 1.
Point de fusion: 283 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 283 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N Calculé 66.65 6.75 5.36% C% H% N Calculated 66.65 6.75 5.36
Trouvé 66.58 6.78 5.39Found 66.58 6.78 5.39
Exemple 26: Acide{4-[9-(phénylcarbamoyl)-nonanoylamino]-3-méthylphényI}- phosphoniqueExample 26: {4- [9- (phenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -3-methylphenylI} - phosphonic acid
Stade A: Ethyl ester de l'acide 9-phénylcarbamoyl-nonanoïqueStage A: Ethyl ester of 9-phenylcarbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 5.Same procedure as in stage A of example 5.
Stade B: Acide 9-phénylcarbamoyl-nonanoïqueStage B: 9-Phenylcarbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 5.Same procedure as in stage B of example 5.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide {4-[9-(phénylcarbamoyl)-nonanoylamino]-3- méthylphényl} -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of {4- [9- (phenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -3- methylphenyl} -phosphonic acid
Le composé du titre est obtenu par condensation directe du diéthyl ester de l'acide (4-amino-The title compound is obtained by direct condensation of the diethyl ester of the acid (4-amino-
3-méthyl-phényl)-phosphonique sur le chlorure d'acide du composé obtenu au stade B.3-methyl-phenyl) -phosphonic acid chloride of the compound obtained in stage B.
Stade D: Acide{4-[9-(phénylcarbamoyl)-nonanoylamino]-3-méthylphényl}- phosphoniqueStage D: {4- [9- (phenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -3-methylphenyl} - phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1. Point de fusion: 224 °CSame procedure as in stage D of example 1. Melting point: 224 ° C
Microanalyse élémentaire:Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 61.87 7.00 6.27Calculated 61.87 7.00 6.27
Trouvé 61.55 7.14 6.02 Exemple 27: Acide {4-[9-(méthyl-phényl-carbamoyl)-nonanoylamino]-benzyI}- phosphoniqueFound 61.55 7.14 6.02 Example 27: {4- [9- (methyl-phenyl-carbamoyl) -nonanoylamino] -benzyI} - phosphonic acid
Stade A: Ethylester de l 'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]- nonanoïqueStage A: Ethylester of 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 16.Same procedure as in stage A of example 16.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 16.Same procedure as in stage B of example 16.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide {4-[9-(méthyl-phényl-carbamoyl-nonanoylamino)- benzyl] -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of {4- [9- (methyl-phenyl-carbamoyl-nonanoylamino) - benzyl] -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 16 en remplaçant la naphtalèn-2-y lamine par la méthyl-phényl-amine.Same procedure as in stage C of Example 16, replacing the naphthalen-2-yamine with methylphenylamine.
Stade D: Acide { 4- [9-(méthyl-phényl-carbamoyl)-nonanoylamino] -benzyl} - phosphoniqueStage D: {4- [9- (methyl-phenyl-carbamoyl) -nonanoylamino] -benzyl} - phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1.Same procedure as in stage D of example 1.
Point de fusion: 91 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 91 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 62.60 7.22 6.08 Trouvé 62.75 7.21 6.02Calculated 62.60 7.22 6.08 Found 62.75 7.21 6.02
Exemple 28: Acide {4-[9-(3-nitrophénylcarbamoyl)-nonanoylamino]-benzyI}- phosphoniqueExample 28: {4- [9- (3-nitrophenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benzyI} - phosphonic acid
Stade A: Ethylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]- nonanoïque Même procédure que dans le stade A de l'exemple 16.Stage A: Ethylester of 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid Same procedure as in stage A of example 16.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 16.Same procedure as in stage B of example 16.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide {4-[9-(3-nitrophénylcarbamoyl -nonanoylamino)- benzyl] -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of {4- [9- (3-nitrophenylcarbamoyl -nonanoylamino) - benzyl] -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 16 en remplaçant la naphtalèn-2-ylamine par la 3-nitro-phénylamine.Same procedure as in Stage C of Example 16, replacing naphthalen-2-ylamine with 3-nitro-phenylamine.
Stade D: Acide (4-[9-(3-nitrophénylcarbamoyl)-nonanoylamino]-benzyl}- phosphoniqueStage D: Acid (4- [9- (3-nitrophenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benzyl} - phosphonic
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1.Same procedure as in stage D of example 1.
Point de fusion: 184 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 184 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N Calculé 56.21 6.15 8.55% C% H% N Calculated 56.21 6.15 8.55
Trouvé 55.74 6.44 8.41Found 55.74 6.44 8.41
Exemple 29: Acide [3-(9-meïα-tolylcarbamoyl-nonanoyIamino)-benzyl]-phosphoniqueEXAMPLE 29 [3- (9-Meïα-tolylcarbamoyl-nonanoyIamino) -benzyl] -phosphonic acid
Stade A: Ethylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]- nonanoïqueStage A: Ethylester of 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 16.Same procedure as in stage A of example 16.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 16.Same procedure as in stage B of example 16.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide [4-(9-meta-tolylcarbamoyl-nonanoylamino)- benzyl] -phosphonique Même procédure que dans le stade C de l'exemple 16 en remplaçant la naphtalèn-2-y lamine par la eto-tolylamine.Stage C: Diethyl ester of [4- (9-meta-tolylcarbamoyl-nonanoylamino) - benzyl] -phosphonic acid Same procedure as in stage C of Example 16, replacing the naphthalen-2-ylamine with eto-tolylamine.
Stade D: Acide [4-(9-méta-tolylcarbamoyl-nonanoylamino)-benzyl] -phosphoniqueStage D: [4- (9-meta-tolylcarbamoyl-nonanoylamino) -benzyl] -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1. Point de fusion: 190-192 °CSame procedure as in stage D of example 1. Melting point: 190-192 ° C
Microanalyse élémentaire:Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 62.60 7.22 6.08Calculated 62.60 7.22 6.08
Trouvé 62.20 7.27 6.05Found 62.20 7.27 6.05
Exemple 30: Acide {4-[13-(3-nitro-phénylcarbamoyl)-tridécanoylamino]-benzyl}- phosphoniqueExample 30: {4- [13- (3-Nitro-phenylcarbamoyl) -tridecanoylamino] -benzyl} - phosphonic acid
Stade A: Oxacyclopentadecane-2, 15-dioneStage A: Oxacyclopentadecane-2, 15-dione
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 16.Same procedure as in stage A of example 16.
Stade B: Acide 13-(3-nitro-phénylcarbamoyl)-tridecanoïqueStage B: 13- (3-Nitro-phenylcarbamoyl) -tridecanoic acid
Le composé du titre est obtenu par condensation directe de la 3-nitro-phénylamine sur l'anhydride obtenu au stade A.The title compound is obtained by direct condensation of 3-nitro-phenylamine on the anhydride obtained in stage A.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide {4-[ 13-( 3-nitro-phénylcarbamoyl)- tridecanoylamino] -benzyl} -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of {4- [13- (3-nitro-phenylcarbamoyl) - tridecanoylamino] -benzyl} -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 1 en remplaçant le méthylester de l'acide 3-aminobenzoique par le diéthyl ester de l'acide 4-aminophénylméthylphosphonique.Same procedure as in stage C of Example 1, replacing the methyl ester of 3-aminobenzoic acid with the diethyl ester of 4-aminophenylmethylphosphonic acid.
Stade D: Acide {4-[ 13-(3-nitro-phénylcarbamoyl)-tridécanoylamino]-benzyl}- phosphonique Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1.Stage D: {4- [13- (3-nitro-phenylcarbamoyl) -tridecanoylamino] -benzyl} - phosphonic acid Same procedure as in stage D of example 1.
Point de fusion: 183-186 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 183-186 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N Calculé 59.22 6.99 7.67% C% H% N Calculated 59.22 6.99 7.67
Trouvé 58.97 7.04 7.54Found 58.97 7.04 7.54
Exemple 31: Acide [4-(9-phénylcarbamoyl-nonanoylamino)-phényl] -phosphoniqueExample 31: [4- (9-Phenylcarbamoyl-nonanoylamino) -phenyl] -phosphonic acid
Stade A: Ethyl ester de l'acide 9-phénylcarbamoyl-nonanoïqueStage A: Ethyl ester of 9-phenylcarbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 5.Same procedure as in stage A of example 5.
Stade B: Acide 9-phénylcarbamoyl-nonanoïqueStage B: 9-Phenylcarbamoyl-nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 5.Same procedure as in stage B of example 5.
Stade C: Diéthyl ester de l 'acide [4-(9-phénylcarbamoyl-nonanoylamino)-phényl]- phosphoniqueStage C: Diethyl ester of [4- (9-phenylcarbamoyl-nonanoylamino) -phenyl] - phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 1 en remplaçant le méthylester de l'acide 3-aminobenzoique par le diéthyl ester de l'acide 4-aminophénylphosphonique (Préparation B).Same procedure as in stage C of Example 1, replacing the methyl ester of 3-aminobenzoic acid with the diethyl ester of 4-aminophenylphosphonic acid (Preparation B).
Stade D: Acide [4-(9-phénylcarbamoyl-nonanoylamino)-phényl]-phosphoniqueStage D: [4- (9-phenylcarbamoyl-nonanoylamino) -phenyl] -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1.Same procedure as in stage D of example 1.
Point de fusion: 202 °C Microanalyse élémentaire: % C % H % NMelting point: 202 ° C Elemental microanalysis:% C% H% N
Calculé 61.10 6.76 6.48Calculated 61.10 6.76 6.48
Trouvé 60.80 6.70 6.52Found 60.80 6.70 6.52
Exemple 32: Acide [4-(9-phénéthylcarbamoyl-nonanoylamino)-benzyl]-phosphonique Stade_A: Ethylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]- nonanoïqueExample 32: [4- (9-Phenethylcarbamoyl-nonanoylamino) -benzyl] -phosphonic acid Stage_A: Ethylester of 9- [4- (diethoxyphosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 16.Same procedure as in stage A of example 16.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 16.Same procedure as in stage B of example 16.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide [4-(9-phénéthylcarbamoyl-nonanoylamino)- benzyl] -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of [4- (9-phenethylcarbamoyl-nonanoylamino) - benzyl] -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 16 en remplaçant la naphtalèn-2-ylamine par la phénéthylamine.Same procedure as in Stage C of Example 16, replacing naphthalen-2-ylamine with phenethylamine.
Stade D: Acide [4-(9-phénéthylcarbamoyl-nonanoylamino)-benzyl]-phosphoniqueStage D: [4- (9-Phenethylcarbamoyl-nonanoylamino) -benzyl] -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1.Same procedure as in stage D of example 1.
Point de fusion: 188 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 188 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 63.28 7.43 5.90Calculated 63.28 7.43 5.90
Trouvé 63.35 7.33 5.77Found 63.35 7.33 5.77
Exemple 33: Acide {4-[9-(3,5-diméthyl-phénylcarbamoyl)-nonanoyIamino]-benzyl}- phosphoniqueExample 33: {4- [9- (3,5-dimethyl-phenylcarbamoyl) -nonanoyIamino] -benzyl} - phosphonic acid
Stade A: Ethylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]- nonanoïqueStage A: Ethylester of 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 16.Same procedure as in stage A of example 16.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoïque Même procédure que dans le stade B de l'exemple 16.Stage B: 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid Same procedure as in stage B of example 16.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide (4-[9-(3,5-diméthyl-phénylcarbamoyl)- nonanoylamino] -benzyl} -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of (4- [9- (3,5-dimethyl-phenylcarbamoyl) - nonanoylamino] -benzyl} -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 16 en remplaçant la naphtalèn-2-ylamine par la 3,5-diméthyl-phénylamine.Same procedure as in Stage C of Example 16, replacing naphthalen-2-ylamine with 3,5-dimethyl-phenylamine.
Stade D: Acide (4-[9-(3, 5-diméthyl-phénylcarbamoyl)-nonanoylamino]-benzyl}- phosphoniqueStage D: Acid (4- [9- (3,5-dimethyl-phenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benzyl} - phosphonic
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1.Same procedure as in stage D of example 1.
Point de fusion: 163-164 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 163-164 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 63.28 7.43 5.90Calculated 63.28 7.43 5.90
Trouvé 62.86 7.52 5.84Found 62.86 7.52 5.84
Exemple 34: Acide (3-{9-[(napthalèn-l-ylméthyl)-carbamoyl]-nonanoylamino}-benzyl)- phosphoniqueExample 34 Acid (3- {9 - [(napthalen-1-ylmethyl) -carbamoyl] -nonanoylamino} -benzyl) - phosphonic
Stade A: Ethylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]- nonanoiqueStage A: Ethylester of 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 16.-Same procedure as in stage A of example 16.-
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 16.Same procedure as in stage B of example 16.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide ( 3-{9-[(napthalen- 1 -ylméthyl)-carbamoyl]- nonanoylamino}-benzyl)-phosphoniqueStage C: Diethyl ester of (3- {9 - [(napthalen- 1 -ylmethyl) -carbamoyl] - nonanoylamino} -benzyl) -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 16 en remplaçant la naphtalèn-2-y lamine par la napthalèn- 1 -yl-méthylamine. Stade D: Acide (3-{9-[(napthalèn-l-ylméthyl)-carbamoyl]-nonanoylamino}-benzyl)- phosphoniqueSame procedure as in Stage C of Example 16, replacing the naphthalen-2-yamine with napthalen-1-yl-methylamine. Stage D: Acid (3- {9 - [(napthalen-1-ylmethyl) -carbamoyl] -nonanoylamino} -benzyl) - phosphonic
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1.Same procedure as in stage D of example 1.
Point de fusion: 161 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 161 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 65.87 6.91 5.49Calculated 65.87 6.91 5.49
Trouvé 66.07 7.09 5.56Found 66.07 7.09 5.56
Exemple 35: : Acide [4-(9-Benzylcarbamoyl-nonanoyIamino)-benzyl]-phosphoniqueExample 35: [4- (9-Benzylcarbamoyl-nonanoyIamino) -benzyl] -phosphonic acid
Stade A: Ethylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]- nonanoïqueStage A: Ethylester of 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 16.Same procedure as in stage A of example 16.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 16.Same procedure as in stage B of example 16.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide [4-(9-benzylcarbamoyl-nonanoylamino)-benzyl]- phosphoniqueStage C: Diethyl ester of [4- (9-benzylcarbamoyl-nonanoylamino) -benzyl] - phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 16 en remplaçant la naphtalèn-2-ylamine par la benzylamine.Same procedure as in Stage C of Example 16, replacing naphthalen-2-ylamine with benzylamine.
Stade D: Acide [4-(9-Benzylcarbamoyl-nonanoylamino)-benzyl]-phosphoniqueStage D: [4- (9-Benzylcarbamoyl-nonanoylamino) -benzyl] -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1.Same procedure as in stage D of example 1.
Point de fusion: 195 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 195 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N Calculé 62.60 7.22 6.08% C% H% N Calculated 62.60 7.22 6.08
Trouvé 62.41 7.13 5.93Found 62.41 7.13 5.93
Exemple 36: Acide {4-[9-(4-tert-butyl-phényIcarbamoyl)-nonanoyIamino]-benzyl}- phosphoniqueExample 36 Acid {4- [9- (4-tert-butyl-phenyIcarbamoyl) -nonanoyIamino] -benzyl} - phosphonic
Stade A: Ethylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]- nonanoïqueStage A: Ethylester of 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 16.Same procedure as in stage A of example 16.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 16.Same procedure as in stage B of example 16.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide (4-[9-(4-tert-butyl-phénylcarbamoyl)- nonanoylamino]-benzyl}-phosphoniqueStage C: Diethyl ester of (4- [9- (4-tert-butyl-phenylcarbamoyl) - nonanoylamino] -benzyl} -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 16 en remplaçant la naphtalèn-2-ylamine par la 4-tert-butyl-phénylamine.Same procedure as in stage C of Example 16, replacing the naphthalen-2-ylamine with 4-tert-butyl-phenylamine.
Stade D: Acide {4-[9-(4-tert-butyl-phénylcarbamoyl)-nonanoylamino]-benz,yl}- phosphoniqueStage D: {4- [9- (4-tert-butyl-phenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benz, yl} - phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1. • Same procedure as in stage D of example 1. •
Point de fusion: 174 °C Microanalyse élémentaire: % C % H % NMelting point: 174 ° C Elemental microanalysis:% C% H% N
Calculé 64.53 7.82 5.57Calculated 64.53 7.82 5.57
Trouvé 64.16 7.64 5.49Found 64.16 7.64 5.49
Exemple 37: Acide {4-[9-(3-trifluoroacétyl-phénylcarbamoyI)-nonanoylamino]-benzyI}- phosphoniqueExample 37 Acid {4- [9- (3-trifluoroacetyl-phenylcarbamoyI) -nonanoylamino] -benzyI} - phosphonic
Stade A: Ethylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]- nonanoïqueStage A: Ethylester of 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] acid - nonanoic
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 16.Same procedure as in stage A of example 16.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 16.Same procedure as in stage B of example 16.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide {4-[9-(3-trifluoroacetyl-phénylcarbamoyl}- nonanoylamino] -benzyl} -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of {4- [9- (3-trifluoroacetyl-phenylcarbamoyl} - nonanoylamino] -benzyl} -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 16 en remplaçant la naphtalèn-2-ylamine par la l-(3-amino-phényl)-2,2,2-trifluoro-éthanone (Préparation C).Same procedure as in stage C of Example 16, replacing the naphthalen-2-ylamine with 1- (3-amino-phenyl) -2,2,2-trifluoroethanone (Preparation C).
Stade D: Acide {4-[9-(3-trifluoroacétyl-phénylcarbamoyl)-nonanoylamino]-benzyl}- phosphoniqueStage D: {4- [9- (3-trifluoroacetyl-phenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benzyl} - phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1 en remplaçant le méthanol par H2O.Same procedure as in stage D of Example 1, replacing the methanol with H 2 O.
Point de fusion: 175 °C Microanalyse élémentaire: % C % H % NMelting point: 175 ° C Elemental microanalysis:% C% H% N
Calculé 55.35 5.57 5.16Calculated 55.35 5.57 5.16
Trouvé 55.17 5.63 5.08Found 55.17 5.63 5.08
Exemple 38: Acide {4-[9-(4-trifluoroacétyl-phénylcarbamoyI)-nonanoylamino]-benzyl}- phosphoniqueExample 38 Acid {4- [9- (4-trifluoroacetyl-phenylcarbamoyI) -nonanoylamino] -benzyl} - phosphonic
Stade A: Ethylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]- nonanoïqueStage A: Ethylester of 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 16.Same procedure as in stage A of example 16.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoïque Même procédure que dans le stade B de l'exemple 16.Stage B: 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid Same procedure as in stage B of example 16.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide (4-[9-(4-trifluoroacétyl-phénylcarbamoyl)- nonanoylamino] -benzyl} -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of (4- [9- (4-trifluoroacetyl-phenylcarbamoyl) - nonanoylamino] -benzyl} -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 16 en remplaçant la naphtalèn-2-y lamine par le l-(4-amino-phényl)-2,2,2-trifluoro-éthanone.Same procedure as in stage C of Example 16, replacing the naphthalen-2-y lamin with l- (4-amino-phenyl) -2,2,2-trifluoroethanone.
Stade D: Acide {4-[9-(4-trifluoroacétyl-phénylcarbamoyl)-nonanoylamino] -benzyl} - phosphoniqueStage D: {4- [9- (4-trifluoroacetyl-phenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -benzyl} - phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1 en remplaçant le méthanol par H 0.Same procedure as in stage D of Example 1, replacing the methanol with H 0.
Point de fusion: 168 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 168 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 55.35 5.57 5.16Calculated 55.35 5.57 5.16
Trouvé 55.21 5.55 5.22Found 55.21 5.55 5.22
Exemple 39: Acide {4-[13-(3-trifluoroacétyI-phényIcarbamoyl)-tridécaπoylamino]- benzylj-phosphoniqueExample 39 Acid {4- [13- (3-trifluoroacétyI-phenyIcarbamoyl) -tridécaπoylamino] - benzylj-phosphonique
Stade A: Oxacyclopentadecane-2, 15-dioneStage A: Oxacyclopentadecane-2, 15-dione
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 16.Same procedure as in stage A of example 16.
Stade B: Acide 13-[4-(Diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]-tridécanoiqueStage B: 13- [4- (Diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -tridecanoic acid
Le composé du titre est obtenu par condensation directe du diéthyl ester de l'acide 4- aminophénylméthylphosphonique sur l'anhydride du stade A.The title compound is obtained by direct condensation of the diethyl ester of 4-aminophenylmethylphosphonic acid on the anhydride of stage A.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide {4-[13-(3-trifluoroacétyl-phénylcarbamoyl)- tridécanoylamino] -benzyl} -phosphonique Même procédure que dans le stade C de l'exemple 1 en remplaçant le méthylester de l'acide 3-aminobenzoique par la l-(3-Amino-phényl)-2,2,2-trifluoro-éthanone (Préparation C). Stade D: Acide {4-[13-(3-trifluoroacétyl-phénylcarbamoyl)-tridécanoylaminoJ- benzyl} -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of {4- [13- (3-trifluoroacetyl-phenylcarbamoyl) - tridecanoylamino] -benzyl} -phosphonic acid Same procedure as in stage C of Example 1, replacing the methylester of the acid 3-aminobenzoic acid with 1- (3-Amino-phenyl) -2,2,2-trifluoroethanone (Preparation C). Stage D: {4- [13- (3-trifluoroacetyl-phenylcarbamoyl) -tridecanoylaminoJ- benzyl} -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1. Point de fusion: 173 °CSame procedure as in stage D of example 1. Melting point: 173 ° C
Microanalyse élémentaire:Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 58.19 6.40 4.68Calculated 58.19 6.40 4.68
Trouvé 58.18 6.18 4.65Found 58.18 6.18 4.65
Exemple 40: Acide {4-[13-(anthracèn-l-ylcarbamoyI)-tridécanoyIamino]-benzyl}- phosphoniqueExample 40 Acid {4- [13- (anthracen-1-ylcarbamoyI) -tridecanoyIamino] -benzyl} - phosphonic
Stade A: Ethylester de l'acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]- nonanoïqueStage A: Ethylester of 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 16.Same procedure as in stage A of example 16.
Stade B: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoïqueStage B: 9- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 16.Same procedure as in stage B of example 16.
Stade C: Diéthyl ester de l'acide (4-[13-(anthracèn-l-ylcarbamoyl)- tridécanoylamino] -benzyl} -phosphoniqueStage C: Diethyl ester of (4- [13- (anthracen-1-ylcarbamoyl) - tridecanoylamino] -benzyl} -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 16 en remplaçant la naphtalèn-2-y lamine par la anthracèn- 1 -ylamine.Same procedure as in stage C of Example 16, replacing the naphthalen-2-yamine with anthracen-1-ylamine.
Stade D: Acide {4-[13-(anthracèn-l-ylcarbamoyl)-tridécanoylamino]-benzyl}- phosphoniqueStage D: {4- [13- (anthracen-1-ylcarbamoyl) -tridecanoylamino] -benzyl} - phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1. Point de fusion: 248-249 °C décomp. Microanalyse élémentaire:Same procedure as in stage D of Example 1. Melting point: 248-249 ° C decomp. Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 68.12 6.45 5.12Calculated 68.12 6.45 5.12
Trouvé 67.63 6.08 5.08Found 67.63 6.08 5.08
Exemple 41: Acide 2-[4-[14-(3-boroxy-phénylcarbamoyl)-tétradécanoylamino]-phényl]- phosphonique.Example 41: 2- [4- [14- (3-Boroxy-phenylcarbamoyl) -tetradecanoylamino] -phenyl] - phosphonic acid.
»°, OH XA(CHΛΛ H °Λ » ° , OH XA (CHΛ Λ H ° Λ
Produits de départ: Anhydride 1 , 15-pentadécanedioique et diéthyl ester de l'acide 4- aminophényl phosphonique (Préparation B)Starting materials: Anhydride 1, 15-pentadecanedioic acid and diethyl ester of 4-aminophenyl phosphonic acid (Preparation B)
Stade A: Acide 14-[4-(diéthoxy-phosphoryl)-phénylcarbamoyI]- tétradécanoiqueStage A: Acid 14- [4- (diethoxy-phosphoryl) -phenylcarbamoyI] - tetradecanoic
On chauffe à 70°C pendant une nuit une solution d'anhydride 1 , 15-pentadécanedioique ( 1, 1 1 g, 4,36 mmol) et de diéthyl ester de l'acide 4-aminophényl phosphonique ( 1 ,0 g , 4,36 mmol) dans 100 ml d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous vide et on y ajoute 30 ml de NaOH IN et 30 ml d'acétate d'éthyle. Après agitation des 2 phases, la phase aqueuse est récupérée, lavée de nouveau avec 30 ml d'acétate d'éthyle, puis acidifiée avec HCl 3N. Une précipitation blanche se forme , on filtre le solide et le purifie par chromatographie sur colonne de silice (dichlorométhane/ méthanol 95/5).A solution of 1.15-pentadecanedioic anhydride (1.11 g, 4.36 mmol) and diethyl ester of 4-aminophenyl phosphonic acid (1.0 g, 4) is heated to 70 ° C. overnight. , 36 mmol) in 100 ml of acetonitrile. The reaction medium is then concentrated under vacuum and 30 ml of 1N NaOH and 30 ml of ethyl acetate are added thereto. After stirring the 2 phases, the aqueous phase is recovered, washed again with 30 ml of ethyl acetate, then acidified with 3N HCl. A white precipitation forms, the solid is filtered and purified by chromatography on a silica column (dichloromethane / methanol 95/5).
Point de fusion: 78-80°C Microanalyse élémentaire:Melting point: 78-80 ° C Elemental microanalysis:
% C Ψo H % N% C Ψo H% N
Calculé 62.09 8.75 2.90Calculated 62.09 8.75 2.90
Trouvé 62.99 8.82 2.77Found 62.99 8.82 2.77
Stade B:. Acide 14-(4-Phosphono-phenylcarbamoyl)-tetradecanoiqueStage B :. 14- (4-Phosphono-phenylcarbamoyl) -tetradecanoic acid
L'hydrolyse des esters phosphoniques est réalisée dans les conditions décrites au stade D de l'exemple 1 (acétonitile/bromotriméthylsilane) mais au cours du traitement le méthanol doit être remplacé par de l'HCl IN afin de ne pas estérifier la fonction carboxylique. Point de fusion: 178-182° C Microanalyse élémentaire:The hydrolysis of the phosphonic esters is carried out under the conditions described in stage D of Example 1 (acetonitile / bromotrimethylsilane) but during the treatment the methanol must be replaced by IN HCl so as not to esterify the carboxylic function. Melting point: 178-182 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 59,00 8,02 3,28Calculated 59.00 8.02 3.28
Trouvé 58,87 8,06 3,57Found 58.87 8.06 3.57
Stade C:. Acide 4-[14-(3-boroxy-phényl-carbamoyl)-tétradécanoylamino]- phényl phosphonique.Stage C :. 4- [14- (3-boroxy-phenyl-carbamoyl) -tetradecanoylamino] - phenyl phosphonic acid.
A une suspension du produit précédent (0,680 g, 1,59 mmol) dans 45 ml de dichlorométhane on ajoute 6 ml de DMF et 0,907 g (2,38 mmol) de HATU. On observe une solubilisation progressive du milieu réactionnel que l'on agite 15 min supplémentaires à température ambiante. L' aminophenylboronate de la préparation A (0,395 g, 2,22 mmol) est ajouté et la réaction est agitée 48 h à température ambiante. Le dichlorométhane est évaporé et le résidu est repris dans HCl IN. On filtre le précipité blanc gélatineux, le sèche puis le recristallise dans du méthanol (après filtration à chaud d'un petit insoluble coloré). Les cristaux ainsi obtenus sont repris dans HCl IN afin d'hydrolyser les méthylester boroniques formés lors de la recristallisation. Après filtration on obtient un solide blanc correspondant au produit du titre.To a suspension of the above product (0.680 g, 1.59 mmol) in 45 ml of dichloromethane is added 6 ml of DMF and 0.907 g (2.38 mmol) of HATU. There is a progressive solubilization of the reaction medium which is stirred for an additional 15 min at room temperature. The aminophenylboronate of preparation A (0.395 g, 2.22 mmol) is added and the reaction is stirred for 48 h at room temperature. The dichloromethane is evaporated and the residue is taken up in IN HCl. The gelatinous white precipitate is filtered, dried and then recrystallized from methanol (after hot filtration of a small colored insoluble material). The crystals thus obtained are taken up in IN HCl in order to hydrolyze the boronic methyl esters formed during the recrystallization. After filtration, a white solid is obtained corresponding to the title product.
Point de fusion : > 300°C Microanalyse élémentaire:Melting point:> 300 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N Calculé 59,35 7,38 5,13% C% H% N Calculated 59.35 7.38 5.13
Trouvé 59,57 7,25 5,08Found 59.57 7.25 5.08
Exemple 42: Acide 2-{4-[9-(3-boroxy-phénylcarbamoyl)-nonanoyIamino]-phényl}- éthylphosphonique.Example 42: 2- {4- [9- (3-boroxy-phenylcarbamoyl) -nonanoyIamino] -phenyl} -ethylphosphonic acid.
Figure imgf000050_0001
Produits de départ: Anhydride 1,8-octanedioique et diéthyl ester de l'acide 4-aminophényl éthylphosphonique.
Figure imgf000050_0001
Starting materials: 1,8-Octanedioic anhydride and diethyl ester of 4-aminophenyl ethylphosphonic acid.
Stade A: Acide 9-{4-[2-(Diéthoxy-phosphoryl)-éthyl]-phenylcarbamoyl}- nonanoique Même procédure que dans le stade A de l'exemple 41.Stage A: 9- {4- [2- (Diethoxy-phosphoryl) -ethyl] -phenylcarbamoyl} acid - nonanoic Same procedure as in stage A of example 41.
Point de fusion: 56-59 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 56-59 ° C Elemental microanalysis:
% C % H % N Calculé 59,85 8,22 3,17% C% H% N Calculated 59.85 8.22 3.17
Trouvé 60,19 8,22 3,22Found 60.19 8.22 3.22
Stade B: Acide 9-[4-(2-Phosphono-éthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoiqueStage B: 9- [4- (2-Phosphono-ethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 41.Same procedure as in stage B of example 41.
Point de fusion: 111°C Microanalyse Elémentaire:Melting point: 111 ° C Elemental Microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 56.10 7.32 3.63Calculated 56.10 7.32 3.63
Trouvé 55.20 7.38 3.83Found 55.20 7.38 3.83
Stade C: Acide 2-{4-[9-(3-boroxy-phénylcarbamoyl)-nonanoylamino]- phénylf-éthylphosphonique.Stage C: 2- {4- [9- (3-boroxy-phenylcarbamoyl) -nonanoylamino] - phenylf-ethylphosphonic acid.
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 41.Same procedure as in stage C of example 41.
Point de fusion: > 350 °C Microanalyse élémentaire:Melting point:> 350 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N Calculé 57.16 6.79 5.55% C% H% N Calculated 57.16 6.79 5.55
Trouvé 57.31 6.91 5.55Found 57.31 6.91 5.55
Exemple 43 : Acide 4-[9-(3-boroxy-phényl-carbamoyl)-nonanoylamino]-phényl phosphoniqueEXAMPLE 43 Acid 4- [9- (3-boroxy-phenyl-carbamoyl) -nonanoylamino] -phenyl phosphonic
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0001
Produits de départ: Anhydride 1,8-octanedioique et diéthyl ester de l'acide 4-aminophényl phosphonique. Stade A: Acide 9-[4-(diéthoxy-phosphoryl)-phénylcarbamoyl]-nonanoiqueStarting materials: 1,8-Octanedioic anhydride and diethyl ester of 4-aminophenyl phosphonic acid. Stage A: 9- [4- (diethoxy-phosphoryl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 41. Point de fusion : 119-120 °CSame procedure as in stage A of example 41. Melting point: 119-120 ° C
Stade B: Acide 9-(4-Phosphono-phénylcarbamoyl)-nonanoiqueStage B: 9- (4-Phosphono-phenylcarbamoyl) -nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 41.Same procedure as in stage B of example 41.
Point de fusion: 202-205 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 202-205 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 53, 78 6, 77 3,92 Trouvé 53,83 6,99 3,84Calculated 53, 78 6, 77 3.92 Found 53.83 6.99 3.84
Stade C: Acide 4-[9-(3-boroxy-phényl-carbamoyl)-nonanoylamino]- phényl phosphoniqueStage C: 4- [9- (3-boroxy-phenyl-carbamoyl) -nonanoylamino] - phenyl phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 41.Same procedure as in stage C of example 41.
Point de fusion: > 300 °C Microanalyse élémentaire:Melting point:> 300 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 55,48 6,35 5,88Calculated 55.48 6.35 5.88
Trouvé 55,44 6,29 5,87Found 55.44 6.29 5.87
Exemple 44 : Acide 3-[14-(3-nitrophényl)carbamoyl-tétradécanoyl-amino] phénylboroniqueExample 44 Acid 3- [14- (3-nitrophenyl) carbamoyl-tetradecanoyl-amino] phenylboronic
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
Stade A: Acide 14-(3-nitro-phénylcarbamoyl)-tétradécanoiqueStage A: 14- (3-Nitro-phenylcarbamoyl) -tetradecanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 41.Same procedure as in stage A of example 41.
Point de fusion: 124-126°c Microanalyse élémentaire:Melting point: 124-126 ° c Elemental microanalysis:
% C % H % N Calculé 64,26 8,22 7,14% C% H% N Calculated 64.26 8.22 7.14
Trouvé 64,43 8,23 7,19Found 64.43 8.23 7.19
Stade B: Ester propanediol de l 'acide 3-[14-(3-nitrophényl)carbamoyl- tétradécanoyl-aminojphénylboroniqueStage B: Propanediol ester of 3- [14- (3-nitrophenyl) carbamoyl- tetradecanoyl-aminojphenylboronic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 41.Same procedure as in stage C of example 41.
Le produit de couplage précipite dans le milieu réactionnel et est isolé directement par filtration sans autre traitement. Point de fusion: 150-154 °CThe coupling product precipitates from the reaction medium and is isolated directly by filtration without further treatment. Melting point: 150-154 ° C
Stade C: Acide 3-[14-(3-nitrophényl)carbamoyl-tétradécanoyi-amino] phénylboroniqueStage C: 3- [14- (3-nitrophenyl) carbamoyl-tetradecanoyi-amino] phenylboronic acid
Le produit du titre est obtenu par hydrolyse basique (THF/NaOH IN) du composé précédent.The title product is obtained by basic hydrolysis (THF / NaOH IN) of the preceding compound.
Point de fusion: 180-186°C Microanalyse élémentaire:Melting point: 180-186 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N Calculé 63,41 7,49 8,22% C% H% N Calculated 63.41 7.49 8.22
Trouvé 63, 76 7,51 8,09Found 63.76 7.51 8.09
Exemple 45: Acide 4-[9-(3-boroxy-phénylcarbamoyl)-nonanoylamino]-phényI- méthylphosphoniqueEXAMPLE 45 Acid 4- [9- (3-boroxy-phenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -phenyI- methylphosphonic acid
Figure imgf000053_0001
Produits de départ: Anhydride 1,8-octanedioique et diéthyl ester de l'acide 4-amino-phényl méthylphosphonique.
Figure imgf000053_0001
Starting materials: 1,8-Octanedioic anhydride and diethyl ester of 4-amino-phenyl methylphosphonic acid.
Stade A: Acide 9-[4(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]- nonanoiqueStage A: 9- [4 (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 41.Same procedure as in stage A of example 41.
Stade B: Acide 9-(4-phosphonométhyl-phénylcarbamoyl)-nonanoique Même procédure que dans le stade B de l'exemple 41.Stage B: 9- (4-phosphonomethyl-phenylcarbamoyl) -nonanoic acid Same procedure as in stage B of example 41.
Point de fusion: 167-170 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 167-170 ° C Elemental microanalysis:
% C % H % N Calculé 54,98 7,06 3, 77% C% H% N Calculated 54.98 7.06 3.77
Trouvé 54,52 7,14 4,01Found 54.52 7.14 4.01
Stade_C: Acide 4-[9-(3-boroxy-phénylcarbamoyl)-nonanoylamino]-phényl- méthylphosphonique.Stage_C: 4- [9- (3-boroxy-phenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -phenyl-methylphosphonic acid.
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 41. Point de fusion: > 300° CSame procedure as in stage C of Example 41. Melting point:> 300 ° C
Microanalyse élémentaire:Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 56,34 6,58 5, 71Calculated 56.34 6.58 5.71
Trouvé 56,13 6,56 5, 74Found 56.13 6.56 5.74
Exemple 46: Acide 4-[14-(3-boroxy-phényIcarbamoyl)-tétradécanoylamino]-phényl- méthylphosphoniqueExample 46 Acid 4- [14- (3-boroxy-phenyIcarbamoyl) -tétradécanoylamino] -phenyl- methylphosphonique
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
Produits de départ: Anhydride 1,13-tridécanedioique et diéthyl ester de l'acide 4-aminophényl méthylphosphonique.Starting materials: 1,13-tridecanedioic anhydride and diethyl ester of 4-aminophenyl methylphosphonic acid.
Stade A: Acide 14-[4-(diéthoxy-phosphorylméthyl)-phénylcarbamoyl]- nonanoiqueStage A: Acid 14- [4- (diethoxy-phosphorylmethyl) -phenylcarbamoyl] - nonanoic
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 41.Same procedure as in stage A of example 41.
Stade B: Acide 14-(4-phosphonométhyl-phénylcarbamoyl)-nonanoiqueStage B: 14- (4-phosphonomethyl-phenylcarbamoyl) -nonanoic acid
Même procédure que dans le stade B de l'exemple 41. Point de fusion: 176-178°C Microanalyse élémentaire:Same procedure as in stage B of example 41. Melting point: 176-178 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 59,85 8,22 3,17 Trouvé 59,59 8,28 3,24Calculated 59.85 8.22 3.17 Found 59.59 8.28 3.24
Stade C: Acide 4-114-( '3-boroxy-phénylcarbamoyl)-nonanoylamιno]-phényl- méthylphosphonique.Stage C: Acid 4-114- ( ' 3-boroxy-phenylcarbamoyl) -nonanoylamιno] -phenyl- methylphosphonic.
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 41.Same procedure as in stage C of example 41.
Point de fusion: > 300°C Microanalyse élémentaire:Melting point:> 300 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 60,01 7,55 5,00Calculated 60.01 7.55 5.00
Trouvé 60,19 7,42 4,89Found 60.19 7.42 4.89
Exemple 47: Acide 2-{4-[14-(3-boroxy-phénylcarbamoyl)-tétradécanoylamino]-phényI}- éthylphosphonique.Example 47: 2- {4- [14- (3-boroxy-phenylcarbamoyl) -tetradecanoylamino] -phenylI} -ethylphosphonic acid.
Produits de départ: Anhydride 1,13-tridécanedioique et diéthyl ester de l'acide 4-aminophényl éthylphosphoniqueStarting materials: 1,13-tridecanedioic anhydride and 4-aminophenyl ethylphosphonic acid diethyl ester
Stade A: Acide 14-{4-[2-(diéthoxy-phosphoryl)-éthyl]-phenylcarbamoyl}- tétradécanoiqueStage A: 14- {4- [2- (diethoxy-phosphoryl) -ethyl] -phenylcarbamoyl} - tetradecanoic acid
Même procédure que dans le stade A de l'exemple 41.Same procedure as in stage A of example 41.
Point de fusion: 71 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 71 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N Calculé 63,38 9,06 2, 74% C% H% N Calculated 63.38 9.06 2.74
Trouvé 63,35 8,99 2, 70Found 63.35 8.99 2.70
Stade B: Acide 14-[4-(2-phosphono-éthyl)-phénylcarbamoyl] -tétradécanoique Même procédure que dans le stade B de l'exemple 41.Stage B: 14- [4- (2-Phosphono-ethyl) -phenylcarbamoyl] -tetradecanoic acid Same procedure as in stage B of example 41.
Point de fusion: 169-173°C Microanalyse élémentaire:Melting point: 169-173 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N Calculé 60,64 8,41 3,07% C% H% N Calculated 60.64 8.41 3.07
Trouvé 59,84 8,44 2, 79Found 59.84 8.44 2.79
Stade C: Acide 2-{4-[14-(3-boroxy-phénylcarbamoyl)- tétradécanoylamino ]- phényl}-éthylphosphonique.Stage C: 2- {4- [14- (3-boroxy-phenylcarbamoyl) - tetradecanoylamino] - phenyl} -ethylphosphonic acid.
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 41. Point de fusion: > 300 °CSame procedure as in stage C of Example 41. Melting point:> 300 ° C
Microanalyse élémentaire:Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 60,63 7, 72 4,88Calculated 60.63 7.72 4.88
Trouvé 60,33 7,93 4,66Found 60.33 7.93 4.66
Exemple 48: Acide {2-[4-(9-phénylcarbamoyl-nonanoylamino)-phényl]-éthyl}- phosphoniqueExample 48: {2- [4- (9-phenylcarbamoyl-nonanoylamino) -phenyl] -ethyl} - phosphonic acid
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0001
Produits de départ: Acide 9-{4-[2-(diéthoxy-phosphoryl)-éthyl]-phenylcarbamoyl }- nonanoique (stade A exemple 42) et aniline.Starting materials: 9- {4- [2- (diethoxy-phosphoryl) -ethyl] -phenylcarbamoyl} - nonanoic acid (stage A example 42) and aniline.
Stade A: Diéthylester de l'acide (2-[4-(9-phénylcarbamoyl-nonanoylamino)- phényl]-éthyl} -phosphoniqueStage A: Diethylester of (2- [4- (9-phenylcarbamoyl-nonanoylamino) - phenyl] -ethyl} -phosphonic acid
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0002
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 1. Point de fusion: 114-116 °CSame procedure as in stage C of example 1. Melting point: 114-116 ° C
Microanalyse élémentaire:Elementary microanalysis:
% C % H % N Calculé 65,10 8,00 5,42% C% H% N Calculated 65.10 8.00 5.42
Trouvé 65,29 8,08 5,45Found 65.29 8.08 5.45
Stade B: Acide {2-[4-(9-phénylcarbamoyl-nonanoylamino)-phényl]-éthyl}- phosphoniqueStage B: {2- [4- (9-phenylcarbamoyl-nonanoylamino) -phenyl] -ethyl} - phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1.Same procedure as in stage D of example 1.
Point de fusion: 211-214 °C Microanalyse élémentaire:Melting point: 211-214 ° C Elemental microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 62,60 7,22 6,08 Trouvé 62,43 7,22 6,02Calculated 62.60 7.22 6.08 Found 62.43 7.22 6.02
Exemple 49: Acide (4-{9-[4-(2-phosphono-éthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoyIamino}- phényl)-phosphoniqueEXAMPLE 49 Acid (4- {9- [4- (2-phosphono-ethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoyIamino} - phenyl) -phosphonic acid
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
Produits de départ: Acide 9-{4-[2-(Diéthoxy-phosphoryl)-éthyl]-phenylcarbamoyl }- nonanoique (stade A exemple 42) et diéthyl ester de l'acide 4-aminophényl phosphoniqueStarting materials: 9- {4- [2- (Diethoxy-phosphoryl) -ethyl] -phenylcarbamoyl} - nonanoic acid (stage A example 42) and diethyl ester of 4-aminophenyl phosphonic acid
(Préparation B)(Preparation B)
Stade A: Diéthylester de l'acide (4-(9-[4-(2-(diéthoxy-phosphoryl)-éthyl)- phénylcarbamoyl]-nonanoylamino}-phényl)-phosphoniqueStage A: Diethylester of (4- (9- [4- (2- (diethoxy-phosphoryl) -ethyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoylamino} -phenyl) -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 1. Point de fusion: 119-126 °cSame procedure as in stage C of example 1. Melting point: 119-126 ° c
Microanalyse élémentaire:Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 58,89 7,72 4,29Calculated 58.89 7.72 4.29
Trouvé 58,46 7,80 4,35Found 58.46 7.80 4.35
Stade B: Acide (4-{9-[4-(2-phosphono-éthyl)-phénylcarbamoylJ- nonanoylamino}-phényl)-phosphonique Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1 Point de fusion: 215-220 °C Microanalyse élémentaire:Stage B: (4- {9- [4- (2-phosphono-ethyl) -phenylcarbamoylJ- nonanoylamino} -phenyl) -phosphonic acid Same procedure as in stage D of example 1 Melting point: 215-220 ° C. Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 53,33 6,34 5,18Calculated 53.33 6.34 5.18
Trouvé 52,94 6,13 5,13Found 52.94 6.13 5.13
Exemple 50: Acide (2-{4-[9-(4-phosphonométhyI-phényIcarbamoyl)-nonanoyIamino]- phényl}-éthyl)-phosphoniqueExample 50 Acid (2- {4- [9- (4-phosphonomethyI-phenyIcarbamoyl) -nonanoyIamino] - phenyl} -ethyl) -phosphonic
Figure imgf000058_0001
Produits de départ: Acide 9-{4-[2-(diéthoxy-phosphoryl)-éthyl]-phenylcarbamoyl }- nonanoique (stade A exemple 42) et diéthyl ester de l'acide 4-aminophényl méthylphosphonique
Figure imgf000058_0001
Starting materials: 9- {4- [2- (diethoxy-phosphoryl) -ethyl] -phenylcarbamoyl} - nonanoic acid (stage A example 42) and diethyl ester of 4-aminophenyl methylphosphonic acid
Stade A: Diéthylester de l'acide (2-{4-[9-(4-(diéthoxy-phosphoryl)-méthyl- phénylcarbamoyl)-nonanoylamino]-phényl}-éthyl)-phosphoniqueStage A: Diethylester of (2- {4- [9- (4- (diethoxy-phosphoryl) -methyl-phenylcarbamoyl) -nonanoylamino] -phenyl} -ethyl) -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade C de l'exemple 1.Same procedure as in stage C of example 1.
Point de fusion: 114-116 °cMelting point: 114-116 ° c
Microanalyse élémentaire:Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 59,45 7,86 4,20Calculated 59.45 7.86 4.20
Trouvé 59,48 7,83 4,14Found 59.48 7.83 4.14
Stade B: Acide (2-{4-[9-(4-ι ~>hosph nonanoylamino]-phényl}-éthyl)-phosphoniqueStage B: (2- {4- [9- (4-ι ~ > hosph nonanoylamino] -phenyl} -ethyl) -phosphonic acid
Même procédure que dans le stade D de l'exemple 1. Point de fusion: 214-217 °CSame procedure as in Stage D of Example 1. Melting point: 214-217 ° C
Microanalyse élémentaire:Elementary microanalysis:
% C % H %N Calculé 54,15 6,54 5,05% C% H% N Calculated 54.15 6.54 5.05
Trouvé 53,58 6,45 4,95Found 53.58 6.45 4.95
Exemple 51 : Acide {difluoro-[4-(9-phénylcarbamoyl-nonanoyIamino)-phényl]-méthyI}- phosphoniqueExample 51 Acid {difluoro- [4- (9-phenylcarbamoyl-nonanoyIamino) -phenyl] -methyI} - phosphonic
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0001
Produits de départ : Chlorure de l'acide obtenu au stade B de l'exemple 5 et produit de la préparation E.Starting materials: Acid chloride obtained in stage B of Example 5 and product of preparation E.
Stade A : Diéthylester de l'acide (difluoro-[4-(9-phénylcarbamoyl-nonanoylamino)- phényl] -méthyl} -phosphoniqueStage A: Diethylester of (difluoro- [4- (9-phenylcarbamoyl-nonanoylamino) - phenyl] -methyl} -phosphonic acid
A une solution du chlorure de l'acide 9-phénylcarbamoyl-nonanoique dans 10 ml d'acétonitrile, on ajoute une solution de 0,80 g (2,53 mmol) du produit de la préparation E dissout dans 15 ml d'acétonitrile. La réaction est agitée 1 h à température ambiante et l'acétonitrile est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et après lavage avec HCl IN, le produit du titre est obtenu par chromatographie sur silice (éluant CH2Cl2/MeOH 95/5) suivie d'une cristallisation dans l'acétonitrile.To a solution of 9-phenylcarbamoyl-nonanoic acid chloride in 10 ml of acetonitrile, a solution of 0.80 g (2.53 mmol) of the product of preparation E dissolved in 15 ml of acetonitrile is added. The reaction is stirred for 1 h at room temperature and the acetonitrile is evaporated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and after washing with IN HCl, the title product is obtained by chromatography on silica (eluent CH 2 Cl 2 / MeOH 95/5) followed by crystallization from acetonitrile.
Point de fusion : 127-130°C Microanalyse élémentaire :Melting point: 127-130 ° C Elemental microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 60,21 6,92 5,20 Trouvé 60,49 6,89 5,31Calculated 60.21 6.92 5.20 Found 60.49 6.89 5.31
Stade B : Acide {difluoro-[4-(9-phénylcarbamoyl-nonanoylamino)-phényl]-méthyl}- phosphoniqueStage B: {difluoro- [4- (9-phenylcarbamoyl-nonanoylamino) -phenyl] -methyl} - phosphonic acid
A une suspension de 225 mg (0,418 mmol) du produit obtenu dans le stade A dans 3 ml deTo a suspension of 225 mg (0.418 mmol) of the product obtained in stage A in 3 ml of
CH2C1 , on ajoute 276 μl (2,09 mmol) de bromotriméthylsilane. Après 2 h d'agitation à température ambiante, on observe un passage en solution et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant une nuit. La solution réactionnelle est évaporée sous vide et le résidu est repris dans de l'HCl IN. Le précipité blanc est filtré, rincé avec HCl IN pour donner le produit du titre.CH 2 C1, 276 μl (2.09 mmol) of bromotrimethylsilane is added. After 2 h of stirring at room temperature, a passage in solution is observed and stirring is continued at room temperature overnight. The reaction solution is evaporated under vacuum and the residue is taken up in IN HCl. The white precipitate is filtered, rinsed with IN HCl to give the title product.
Point de fusion : 102-105°C Microanalyse élémentaire :Melting point: 102-105 ° C Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 57,26 6,06 5,81Calculated 57.26 6.06 5.81
Trouvé 57,48 5,83 5,85Found 57.48 5.83 5.85
Exemple 52 : Acide {éthoxy-[4-(9-phénylcarbamoyl-nonanoylamino)-phényl]-méthyl}- phosphoniqueExample 52: {ethoxy- [4- (9-phenylcarbamoyl-nonanoylamino) -phenyl] -methyl} - phosphonic acid
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
Produits de départ : Chlorure du monoéthyleser de l'acide sébacique et 4-[l ,3]dioxolan-2-yl- phénylamineStarting materials: Monoethyl methyl chloride of sebacic acid and 4- [1,3] dioxolan-2-yl-phenylamine
Stade A : Acide 9-(4-formyl-phénylcarbamoyl)-nonanoique éthyl esterStage A: 9- (4-Formyl-phenylcarbamoyl) -nonanoic acid ethyl ester
A une solution du chlorure d'acide (8,0 mmol) dans 20 ml de CH3CN, on ajoute 825 μl (10,2 mmol) de pyridine et, goutte à goutte, le dioxolane ( 1,4 g, 8,5 mmol) en solution dans 10 ml de CH3CN. On observe un echauffement puis une précipitation orange. On poursuit l'agitationTo a solution of the acid chloride (8.0 mmol) in 20 ml of CH 3 CN, 825 μl (10.2 mmol) of pyridine are added and, drop by drop, the dioxolane (1.4 g, 8, 5 mmol) in solution in 10 ml of CH 3 CN. We observe a heating then an orange precipitation. We continue the agitation
1 h 30 à température ambiante et on filtre le solide. Le filtrat est évaporé, repris dans l'acétate d'éthyle, lavé successivement à l'eau, HCl 0,1N, NaOH IN et NaCl saturé. Après évaporation sous vide, le solide blanc (produits partiellement hydrolyses en aldéhyde) est hydrolyse par agitation 3 h à température ambiante dans un mélange de 30 ml de THF et 6 ml d'HCl IN. La solution réactionnelle est concentrée et le précipité qui" se forme est filtré, rincé à l'eau et séché pour donner le produit du titre.1 h 30 at room temperature and the solid is filtered. The filtrate is evaporated, taken up in ethyl acetate, washed successively with water, 0.1N HCl, IN NaOH and saturated NaCl. After evaporation under vacuum, the white solid (products partially hydrolyzed to aldehyde) is hydrolyzed by stirring for 3 h at room temperature in a mixture of 30 ml of THF and 6 ml of IN HCl. The reaction solution is concentrated and the precipitate which forms is filtered, rinsed with water and dried to give the title product.
Point de fusion : 110-112°CMelting point: 110-112 ° C
Microanalyse élémentaire : % C % H % NElementary microanalysis:% C% H% N
Calculé 68,44 8,16 4,20Calculated 68.44 8.16 4.20
Trouvé 68,31 8,27 4,09Found 68.31 8.27 4.09
Stade B : Acide 9-[4-(éthoxy-phosphono-méthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoique éthyl ester A 1,5 g (4,5 mmol) du produit obtenu au stade A, on ajoute 1, 16 ml (9,0 mmol) de diethylphosphite. On porte progressivement le mélange hétérogène à 100°C (on observe une fusion du solide vers 70°C). Après 3 h à 100°C, 580 μl de diethylphosphite sont ajoutés et on poursuit le chauffage de la solution pendant une nuit. Le produit du titre est obtenu après chromatographie sur silice (acétate d'éthyle/dichlorométhane 96/4).Stage B: 9- [4- (ethoxy-phosphono-methyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid ethyl ester To 1.5 g (4.5 mmol) of the product obtained in stage A, 1.16 ml (9.0 mmol) of diethylphosphite is added. The heterogeneous mixture is gradually brought to 100 ° C. (a melting of the solid is observed around 70 ° C.). After 3 h at 100 ° C., 580 μl of diethylphosphite are added and the solution is further heated overnight. The title product is obtained after chromatography on silica (ethyl acetate / dichloromethane 96/4).
Huile Microanalyse élémentaire :Elemental Microanalysis Oil:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 60,11 8,47 2,80 Trouvé 59, 76 8,55 2,83Calculated 60.11 8.47 2.80 Found 59, 76 8.55 2.83
Stade C : Acide 9-[4-(éthoxy-phosphono-méthyl)-phénylcarbamoyl]-nonanoiqueStage C: 9- [4- (ethoxy-phosphono-methyl) -phenylcarbamoyl] -nonanoic acid
Protocole identique au stade B de l'exemple 1.Protocol identical to stage B of Example 1.
Stade D : Diéthylester de l'acide (éthoxy-[4-(9-phénylcarbamoyl-nonanoylamino- phényl] -méthyl} -phosphoniqueStage D: Diethylester of (ethoxy- [4- (9-phenylcarbamoyl-nonanoylamino-phenyl] -methyl} -phosphonic acid
Protocole identique au stade C de l'exemple 1.Protocol identical to stage C of Example 1.
Point de fusion : 102-104°CMelting point: 102-104 ° C
Microanalyse élémentaire :Elementary microanalysis:
% C % H % N% C% H% N
Calculé 63, 72 7,93 5,12 Trouvé 64,24 8,0 5,47Calculated 63, 72 7.93 5.12 Found 64.24 8.0 5.47
Stade E : Acide {éthoxy-[4-(9-phénylcarbamoyl-nonanoylamino)-phényl]-méthyl}- phosphoniqueStage E: {ethoxy- [4- (9-phenylcarbamoyl-nonanoylamino) -phenyl] -methyl} - phosphonic acid
Protocole identique au stade B de l'exemple 51. Point de fusion : > 300e 'C Microanalyse élémentaire :Protocol identical to stage B of example 51. Melting point:> 300 e 'C Elementary microanalysis:
% C % H % _V% C% H% _V
Calculé 57,94 4,51 4,83Calculated 57.94 4.51 4.83
Trouvé 57,32 4,23 4,95Found 57.32 4.23 4.95
Exemple 53 : Acide 2-{4-[4-(phényIcarbamoyl)phényl]phénylcarbonylamino- phényljéthyl-phosphonique
Figure imgf000062_0001
EXAMPLE 53 Acid 2- {4- [4- (phenylcarbamoyl) phenyl] phenylcarbonylamino-phenylethylphosphonic acid
Figure imgf000062_0001
On procède comme dans l'exemple 5 à partir du monoéthylester de l'acide biphényl-4,4'- dicarboxylique, du diéthylester de l'acide 4-aminophényl éthyl phosphonique et de l'aniline.The procedure is as in Example 5 starting from the monoethyl ester of biphenyl-4,4'-dicarboxylic acid, the diethylester of 4-aminophenyl ethyl phosphonic acid and aniline.
Exemple 54 : Acide 4-{[2-(4-(2-anilino-2-oxoéthyl)pipérazino)acétyl]amino}phénéthyl phEXAMPLE 54 Acid 4 - {[2- (4- (2-anilino-2-oxoethyl) piperazino) acetyl] amino} phenethyl ph
Figure imgf000062_0002
On procède comme dans l'exemple 5 à partir de l'acide 3-[4-(2-méthoxycarbonyl-éthyl)- pipérazin-l-yl]-propionique, du diéthyl ester de l'acide 4-aminophényl éthylphosphonique et de l'aniline.
Figure imgf000062_0002
The procedure is as in Example 5 starting from 3- [4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -piperazin-1-yl] -propionic acid, diethyl ester of 4-aminophenyl ethylphosphonic acid and l 'aniline.
ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES COMPOSES DE L'INVENTIONPHARMACOLOGICAL STUDY OF THE COMPOUNDS OF THE INVENTION
Exemple A : Cytotoxicité des composés de l'inventionExample A: Cytotoxicity of the compounds of the invention
Quatre lignées cellulaires ont été utilisées :Four cell lines were used:
- 1 leucémie murine, L 1210, - 1 carcinome épidermoïde humain, A 431,- 1 murine leukemia, L 1210, - 1 human squamous cell carcinoma, A 431,
- 1 culture primaire de cellules endothéliales d'aorte de porc, CEAP,- 1 primary culture of pig aorta endothelial cells, CEAP,
- 1 sarcome murin réticulaire M 5076.- 1 reticular murine sarcoma M 5076.
Les cellules sont cultivées dans un milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2mM de glutamine, 50 unités/ml de pénicilline, 50 μg/ml de streptomycine et 10 mM d'HEPES (pH = 7,4).The cells are cultivated in a complete RPMI 1640 culture medium containing 10% of fetal calf serum, 2 mM of glutamine, 50 units / ml of penicillin, 50 μg / ml of streptomycin and 10 mM of HEPES (pH = 7.4 ).
Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés de l'invention. Les cellules sont ensuite incubées pendant deux jours (L 1210), 3 jours (CEAP), et 4 jours (A 431, M 5076). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff W. G., Gazdar A.F., Minna J.D. and Mitchell J.R., Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated coorimetric assay : assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, (1987)).The cells are distributed in microplates and exposed to the compounds of the invention. The cells are then incubated for two days (L 1210), 3 days (CEAP), and 4 days (A 431, M 5076). The number of viable cells is then quantified by a colorimetric test, the Microculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGraff WG, Gazdar AF, Minna JD and Mitchell JR, Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated coorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47, 936-942, (1987)).
Ce test a montré que les composés de l'invention n'ont pas de pouvoir cytotoxique significatif sur les trois lignées tumorales étudiées (L 1210, M 5076, A 431).This test showed that the compounds of the invention have no significant cytotoxic power on the three tumor lines studied (L 1210, M 5076, A 431).
Par contre, ils sont particulièrement puissants pour inhiber la prolifération des cellules endothéliales.On the other hand, they are particularly powerful in inhibiting the proliferation of endothelial cells.
Exemple B : Inhibition de la croissance tumorale in vivo dans le sarcome M 5076 chez la sourisExample B Inhibition of In Vivo Tumor Growth in M 5076 Sarcoma in Mice
Les cellules malignes (10 / souris) sont inoculées au jour 0 par voie sous-cutanée pour former un nodule tumoral. Les souris sont ensuite distribuées au hasard en groupes traités/témoin (12 souris/groupe). Les composés de l'invention sont administrés par voie intrapéritonéale du jourMalignant cells (10 / mouse) are inoculated on day 0 subcutaneously to form a tumor nodule. The mice are then randomly distributed into treated / control groups (12 mice / group). The compounds of the invention are administered intraperitoneally daily
1 au jour 12. L'inhibition de la croissance tumorale (1er) est évaluée le 13ème jour selon le calcul suivant :1 to day 12. The inhibition of tumor growth (1st) is evaluated on the 13th day according to the following calculation:
Volume tumoral médian des souris traitéesMedian tumor volume of treated mice
% ICT = 100 - x 100 Volume tumoral médian des souris témoins% I CT = 100 - x 100 Median tumor volume of control mice
Les composés de l'invention ont montré une excellente inhibition de la croissance tumorale sans effet toxique associé.The compounds of the invention have shown excellent inhibition of tumor growth without any associated toxic effect.
Exemple C : Composition pharmaceutiqueExample C: Pharmaceutical composition
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg de l'acide 4-[9-phényl- carbamoyl-nonanoyl-aminoj-phényl-méthyl phosphoniquePreparation formula for 1000 tablets containing 100 mg of 4- [9-phenyl-carbamoyl-nonanoyl-aminoj-phenyl-methyl phosphonic acid
(Composé de l'exemple 6) 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g(Compound of Example 6) 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g
Amidon de blé 10 gWheat starch 10 g
Lactose 100 gLactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 gMagnesium stearate 3 g
Talc 3 g Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) :1. Compound of formula (I):
Figure imgf000064_0001
dans laquelle
Figure imgf000064_0001
in which
Ri, R2, R'i, R'2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, un groupement nitro ou un groupement trihalogénométhyle,Ri, R 2 , R'i, R ' 2 , identical or different, represent a hydrogen, halogen atom, a linear or branched (C | -C 6 ) alkyl group, an alkoxy group (Cι-C 6 ) linear or branched, hydroxy, a nitro group or a trihalomethyl group,
ou Ri et R (respectivement R'i et R'2) forment ensemble avec le noyau benzénique qui les porte un groupement naphtyle ou anthracényle,or Ri and R (respectively R'i and R ' 2 ) form together with the benzene nucleus which carries them a naphthyl or anthracenyl group,
* R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement nitro, cyano, trihalogénométhyle, un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié, un groupement aryle, un groupement CORi2 (dans lequel R]2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou perfluoroalkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié), un groupement COOR5 (dans lequel R5 représente un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié, ou un atome d'hydrogène), un groupement de formule (II) :* R represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro, cyano, trihalomethyl group, a linear or branched (C | -C 6 ) alkyl group, an aryl group, a COR i2 group (in which R ] 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl group, or a linear or branched perfluoroalkyl (C | -C 6 ) group), a COOR 5 group (in which R 5 represents an alkyl group (C | -C 6 ) linear or branched, or a hydrogen atom), a group of formula (II):
Figure imgf000064_0002
dans laquelle :
Figure imgf000064_0002
in which :
R6, R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,R 6 , R 7 , identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl group,
A représente :A represents:
* une liaison simple, * un groupement alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupements alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou oxo,* a single link, * a linear or branched alkylene group (Cι-C 6 ) optionally substituted by one or more halogen atoms or one or more linear or branched alkoxy (Cι-C 6 ) groups, hydroxy or oxo,
* ou, -CH=CH-,* or, -CH = CH-,
ou un groupement de formule (III) :or a group of formula (III):
R8-YR 8 -Y
B-A4 (m)BA 4 (m)
R8-Y dans laquelle A est tel que défini précédemment,R 8 -Y in which A is as defined above,
Y représente un atome d'oxygène ou un groupement NR9 (dans lequel R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié),Y represents an oxygen atom or an NR 9 group (in which R 9 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C | -C 6 ) alkyl group),
R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou les deux groupements YR8 forment, avec l'atome de bore qui les porte un systèmeR 8 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group (Cι-C 6 ), or the two groups YR 8 form, with the boron atom which carries them a system
YY
/ \ cyclique D B — où D représente un groupement alkylène (C,-C6) linéaire ou ramifié et Y/ \ cyclic DB - where D represents a linear or branched alkylene group (C, -C 6 ) and Y
Y yY y
/ \ est tel que défini précédemment, ou un système polycylique Ar B — où Y est tel que défini/ \ is as defined above, or a polycylic system Ar B - where Y is as defined
Y précédemment et Ar représente un groupement phénylène ou naphtylène éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C]-C6) linéaire ou ramifié,' trihalogénoalkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro, ou cyano,Y previously and Ar represents a phenylene or naphthylene group optionally substituted by one or more halogen atoms, or substituted by one or more alkyl (C] -C 6) linear or branched 'trihalo (C | -C 6) linear or branched, alkoxy (Cι-C 6 ) linear or branched, hydroxy, nitro, or cyano,
* R représente un groupement de formule (II) ou un groupement de formule (DI) étant entendu que lorsque R représente un groupement de formule (III), alors R ne peut représenter un groupement de formule (III),* R represents a group of formula (II) or a group of formula (DI), it being understood that when R represents a group of formula (III), then R cannot represent a group of formula (III),
* X représente C=T, SO2, CH2 ou X-Aj-X représente le groupement C-NH-A^NH-C T T où T représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, * Ai représente une chaîne alkylène (C|-C20) linéaire ou ramifiée comportant de 0 à 6 doubles liaisons et dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- de la chaîne sont éventuellement remplacés par un atome d'oxygène, un atome de soufre ou par l'un quelconque des groupements suivants : - CF2,* X represents C = T, SO2, CH2 or XA j -X represents the group C-NH-A ^ NH-C TT where T represents an oxygen atom or a sulfur atom, * Ai represents a linear or branched alkylene chain (C | -C 20 ) comprising from 0 to 6 double bonds and in which one or more -CH 2 - groups of the chain are optionally replaced by an oxygen atom, an atom of sulfur or by any of the following groups: - CF 2 ,
- phénylène substitué ou non,- substituted or unsubstituted phenylene,
- naphtylène substitué ou non,- substituted or unsubstituted naphthylene,
- anthracénylène substitué ou non,- substituted or unsubstituted anthracenylene,
- cycloalkylène (C3-C7),- cycloalkylene (C 3 -C 7 ),
dans lequel A5 représente -(CH2)n
Figure imgf000066_0001
in which A 5 represents - (CH 2 ) n
Figure imgf000066_0001
(dans lequel m représente 0, 1 ou 2), -(CH = CH)- ou S(O) où p vaut 0, 1 ou 2,(in which m represents 0, 1 or 2), - (CH = CH) - or S (O) where p is 0, 1 or 2,
(O)
Figure imgf000066_0002
(O)
Figure imgf000066_0002
(dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié),(in which R 10 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C | -C 6 ) alkyl group),
dans lequel q, q', identiques ou différents,
Figure imgf000066_0003
représentent 0, 1 ou 2,in which q, q ', identical or different,
Figure imgf000066_0003
represent 0, 1 or 2,
Ψ dans lequel Z est tel que défini précédemment,Ψ in which Z is as defined above,
- pipérazinediyle-1,4 ,- piperazinediyle-1,4,
* A2 et A3, identiques ou différents, représentent une liaison simple ou un groupement alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifié,* A 2 and A 3 , identical or different, represent a single bond or an alkylene group (Cι-C 6 ) linear or branched,
* Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.* Ra and Rb, identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl group, their isomers and their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que X représente CO.2. Compound of formula (I) according to claim 1 such that X represents CO.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que X représente S02.3. Compound of formula (I) according to claim 1 such that X represents SO 2 .
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que X représente CH2.4. Compound of formula (I) according to claim 1 such that X represents CH 2 .
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que X représente CONH.5. Compound of formula (I) according to claim 1 such that X represents CONH.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 tel que A[ représente un groupement alkylène (Cι-C2o) linéaire ou ramifié.6. Compound of formula (I) according to claim 1 such that A [represents an alkylene group (Cι-C 2 o) linear or branched.
7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel Ai représente une chaîne alkylène (C|-C2o) linéaire ou ramifiée, comportant 0 à 6 doubles liaisons et dans laquelle un ou plusieurs groupements -CH2- sont remplacés par un groupement -CF2-, phénylène, naphtylène, cycloalkylène (C3-C7),7. Compound of formula (I) according to claim 1 in which Ai represents a linear or branched alkylene chain (C | -C 2 o), comprising 0 to 6 double bonds and in which one or more groups —CH 2 - are replaced by a group -CF 2 -, phenylene, naphthylene, cycloalkylene (C 3 -C 7 ),
Ç" (dans lequel Z est tel que défini dans la revendication 1), pipérazinediyle-1,4, zÇ "(wherein Z is as defined in claim 1), piperazinediyl-1,4, z
ou L ( J (d ns lequel A^ est tel que défini dans la revendication 1). or L (J (d ns where A ^ is as defined in claim 1).
8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ' dans lequel A2 et A3 représentent une liaison simple.8. Compound of formula (I) according to claim 1 ' wherein A 2 and A 3 represent a single bond.
9. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel A représente une liaison simple, un groupement -(CH2)- ou (CH2)2.9. Compound of formula (I) according to claim 1 in which A represents a single bond, a group - (CH 2 ) - or (CH 2 ) 2 .
10. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel R4 représente un groupement de formule (II) tel que défini dans la revendication 1. 10. Compound of formula (I) according to claim 1 in which R 4 represents a group of formula (II) as defined in claim 1.
11. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel X représente un groupement11. Compound of formula (I) according to claim 1 in which X represents a group
CO, A2 et A représentent une liaison simple et Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène.CO, A 2 and A represent a single bond and Ra and Rb represent a hydrogen atom.
12. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel X représente un groupement CO, A2 et A3 représentent une liaison simple, Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène, et Ai représente un groupement alkylène ( -C20) linéaire ou ramifié.12. Compound of formula (I) according to claim 1 in which X represents a group CO, A 2 and A 3 represent a single bond, Ra and Rb represent a hydrogen atom, and Ai represents an alkylene group (-C 20 ) linear or branched.
13. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel X représente un groupement13. Compound of formula (I) according to claim 1 in which X represents a group
CO, A2 et A3 représentent une liaison simple, Ra, Rb, R|, R2, R'i et R'2 représentent un atome d'hydrogène, et Ai représente un groupement alkylène (C1-C20) linéaire ou ramifié.CO, A 2 and A 3 represent a single bond, Ra, Rb, R |, R 2 , R'i and R ' 2 represent a hydrogen atom, and Ai represents a linear (C 1 -C 20 ) alkylene group or branched.
14. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel X représente un groupement14. Compound of formula (I) according to claim 1 in which X represents a group
CO, A et A3 représentent une liaison simple, Ra, Rb, R|, R2, R'i et R'2 représentent un atome d'hydrogène, Ai représente un groupement alkylène (Cι-C20) linéaire ou ramifié, et R4 représente un groupement de formule (II) tel que défini dans la revendication 1.CO, A and A 3 represent a single bond, Ra, Rb, R |, R 2 , R'i and R ' 2 represent a hydrogen atom, Ai represents a linear or branched alkylene group (Cι-C 20 ), and R 4 represents a group of formula (II) as defined in claim 1.
15. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide 4-[9-phényl-carbamoyl- nonanoyl-amino]-phényl-méthyl phosphonique.15. Compound of formula (I) according to claim 1 which is 4- [9-phenyl-carbamoyl-nonanoyl-amino] -phenyl-methyl phosphonic acid.
16. Procédé de préparation du composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ une aminé de formule (IV) :16. Process for the preparation of the compound of formula (I) characterized in that an amine of formula (IV) is used as starting material:
Figure imgf000068_0001
dans laquelle R| , R2 , Ra et A2 ont la même signification que dans la formule (I),
Figure imgf000068_0001
in which R | , R 2 , Ra and A 2 have the same meaning as in formula (I),
et R'3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement cyano, trihalogénométhyle, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, un groupement aryle, un groupement COR 12 (dans lequel Rι2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou perfluoroalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), un groupement nitro, un groupement COOR'5 (dans lequel R'5 représente un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié), un groupement de formule (II') : O R'6O-P-A4 (TT)and R ' 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano, trihalomethyl group, a linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl group, an aryl group, a COR 12 group (in which Rι 2 represents hydrogen, alkyl (Cι-C6) linear or branched perfluoroalkyl or (Cι-C6) linear or branched), nitro, a group COOR '5 (in which R' 5 represents a group alkyl (C | -C 6 ) linear or branched), a group of formula (II '): O R ' 6 OPA 4 (TT)
OR'7 dans laquelle R'6, R'7, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle (C C6) linéaire ou ramifié,OR ' 7 in which R' 6 , R ' 7 , identical or different, represent a linear or branched alkyl group (CC 6 ),
et A4 représente : * une liaison simple,and A 4 represents: * a single bond,
* un groupement alkyle (C C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupements alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou oxo,* a linear or branched alkyl group (CC 6 ) optionally substituted with one or more halogen atoms or one or more linear or branched, hydroxy or oxo (Cι-C 6 ) alkoxy groups,
* ou, -CH=CH-,* or, -CH = CH-,
ou un groupement de formule (III') :or a group of formula (III ′):
R'— OR'— O
B-A4 (HT)BA 4 (HT)
R'8-0 dans laquelle A est tel que défini précédemment,R ' 8 -0 in which A is as defined above,
R'8 représente un groupement alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié, ou les deux groupements 0-R' forment, avec l'atome de bore qui les porte unR ' 8 represents a linear or branched (C | -C 6 ) alkyl group, or the two groups 0-R' form, with the boron atom which carries them a
OO
/ \ système cyclique D B — ou D représente un groupement alkylène (C,-C5) linéaire/ \ cyclic system DB - or D represents a linear alkylene group (C, -C 5 )
O OO O
/ \ ou ramifié, ou un système polycyclique Ar B — où Ar représente un groupement/ \ or branched, or a polycyclic system Ar B - where Ar represents a group
O phénylène ou naphtylène éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C|-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle(Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, nitro ou cyano,O phenylene or naphthylene optionally substituted by one or more halogen atoms or optionally substituted by one or more alkyl groups (C | -C 6 ) linear or branched, trihaloalkyl (Cι-C 6 ) linear or branched, alkoxy (Cι-C 6 ) linear or branched, hydroxy, nitro or cyano,
que l'on fait réagir :that we react:
- en présence d'un agent de couplage sur un équivalent d'un composé de formule (V) :
Figure imgf000069_0001
dans laquelle X' représente un groupement CO ou un groupement SO2, Ai a la même signification que dans la formule (I), et Rn représente un groupement alkyle (CrC6) linéaire ou ramifié,- in the presence of a coupling agent on an equivalent of a compound of formula (V):
Figure imgf000069_0001
in which X 'represents a CO group or an SO 2 group, Ai has the same meaning that in formula (I), and Rn represents a linear or branched (C r C 6 ) alkyl group,
- ou en chauffant sur un équivalent d'un composé de formule (V) :- or by heating on an equivalent of a compound of formula (V):
N3-CO-A,-X'-OR, , dans laquelle Ai, X' et Ri i sont tels que définis précédemment,N 3 -CO-A, -X'-OR,, in which Ai, X 'and Ri i are as defined above,
pour conduire au composé de formule (VI) :to lead to the compound of formula (VI):
Figure imgf000070_0001
dans laquelle Ri, R2, R' , Ra, X', Ai, A2 et Ru sont tels que définis précédemment, et X" représente un groupement CO, S02 ou CONH,
Figure imgf000070_0001
in which Ri, R 2 , R ', Ra, X', Ai, A 2 and Ru are as defined above, and X "represents a group CO, S0 2 or CONH,
que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir le composé de formule (VII) :which is subjected to hydrolysis to obtain the compound of formula (VII):
Figure imgf000070_0002
dans laquelle Ri, R2, R'3, Ra, X', X", Ai et A2 sont tels que définis précédemment,
Figure imgf000070_0002
in which Ri, R2, R ' 3 , Ra, X', X ", Ai and A 2 are as defined above,
composé de formule (VII) qui peut être par ailleurs obtenu directement, lorsque X' et X" représentent un groupement CO, par action du composé (IV) sur un anhydride de formule (Vπi) :compound of formula (VII) which can also be obtained directly, when X 'and X "represent a CO group, by action of the compound (IV) on an anhydride of formula (Vπi):
o-o-co^ (vm) dans laquelle Ai est tel que défini précédemment,o-o-co ^ (vm) in which Ai is as defined above,
composé de formule (Vu) que l'on fait réagir, après transformation en azide correspondant, lorsque X' représente un groupement CO ou directement lorsque X' représente un groupement CO ou SO2, en présence d'un agent de couplage (ou après transformation en chlorure d'acide correspondant) sur un composé de formule (IV) :
Figure imgf000071_0001
dans laquelle R'i, R'2, A3 et Rb ont les même significations que précédemment et R' , différent de R'3 représente un groupement de formule (II') ou un groupement de formule (III'),compound of formula (Vu) which is reacted, after transformation into the corresponding azide, when X 'represents a CO group or directly when X' represents a CO or SO 2 group , in the presence of a coupling agent (or after transformation into corresponding acid chloride) on a compound of formula (IV):
Figure imgf000071_0001
in which R'i, R ' 2 , A 3 and Rb have the same meanings as above and R', different from R ' 3 represents a group of formula (II') or a group of formula (III '),
pour obtenir le dérivé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :to obtain the derivative of formula (I / a), special case of the compounds of formula (I):
Figure imgf000071_0002
dans laquelle R|, R2, R'i, R'2, R'3, R' , Ra, Rb, X", Ai, A et A sont tels que définis précédemment et R'3 est différent de R' ,
Figure imgf000071_0002
in which R |, R 2 , R'i, R ' 2 , R' 3 , R ', Ra, Rb, X ", Ai, A and A are as defined above and R' 3 is different from R ',
que l'on transforme :that we transform:
* lorsque R'3 ou R' représente un groupement de formule (II'), en monoester correspondant en milieu basique, cas particulier des composés de formule (I), ou en acide phosphonique correspondant en présence de bromure de trimethylsilyle, cas particulier des composés de formule (I),* when R ' 3 or R' represents a group of formula (II '), in corresponding monoester in basic medium, special case of the compounds of formula (I), or in corresponding phosphonic acid in the presence of trimethylsilyl bromide, special case of compounds of formula (I),
* lorsque R'3 ou R'4 représente un groupement COOR's (dans lequel R's représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), en milieu basique, en acide correspondant, cas particulier des composés de formule (I),* when R'3 or R ' 4 represents a COOR's group (in which R's represents a linear or branched (Cι-C 6 ) alkyl group), in basic medium, in corresponding acid, special case of the compounds of formula (I),
* lorsque R'3 ou R'4 représente un groupement de formule (III'), en acide boronique correspondant, cas particulier des composés de formule (I),* when R ' 3 or R' 4 represents a group of formula (III '), in corresponding boronic acid, particular case of the compounds of formula (I),
acide boronique pouvant être monoestéπfié par chauffage dans un alcool, ou sur lequel on condense les diammes de formule (IX)boronic acid which can be monoestéπfié by heating in an alcohol, or on which the diameters of formula (IX) are condensed
,NH-R9 , NH-R 9
Ar. (IX) Ar . (IX)
NH-R9 dans laquelle Ar et Rg ont la même signification que dans la formule (I) pour obtenir les composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I)NH-R 9 in which Ar and Rg have the same meaning as in formula (I) to obtain the compounds of formula (I / b), special case of the compounds of formula (I)
Figure imgf000072_0001
dans laquelle R,, R2, R'i, R'2, R , R9, Ra, Rb, X", Ai, A2, A3, A4 et Ar ont la même définition que précédemment,
Figure imgf000072_0001
in which R ,, R 2 , R'i, R ' 2 , R, R9, Ra, Rb, X ", Ai, A 2 , A 3 , A 4 and Ar have the same definition as before,
l'ensemble des composés (I/a) et (I/b), monoesters ou acides correspondants pouvant subir, lorsque X" représente un groupement CO, une réduction pour obtenir les composés aminés correspondants (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :all the compounds (I / a) and (I / b), corresponding monoesters or acids which may undergo, when X "represents a CO group, a reduction in order to obtain the corresponding amino compounds (I / c), special case of the compounds of formula (I):
Figure imgf000072_0002
dans laquelle R|, R2, R'i, R'2, R3, R4, Ra, Rb, Ai, A2 et A3 sont tels que définis précédemment,
Figure imgf000072_0002
in which R |, R 2 , R'i, R ' 2 , R3, R 4 , Ra, Rb, Ai, A 2 and A 3 are as defined above,
ou l'ensemble des composés (I/a) et (I/b), monoesters ou acides correspondants pouvant être soumis, lorsque X" représente un groupement CO ou CONH, au réactif de Lawesson, pour conduire aux composés thioamides ou thiourées correspondants (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :or all of the compounds (I / a) and (I / b), corresponding monoesters or acids which can be subjected, when X "represents a group CO or CONH, to the Lawesson reagent, to yield the corresponding thioamide or thiourea compounds ( I / d), special case of the compounds of formula (I):
X"' - A.1 - X"' - (I/d)
Figure imgf000072_0003
Figure imgf000072_0004
dans laquelle Ri, R2, R'i, R'2, R , R4, Ra, Rb, Ai, A2 et A3 sont tels que définis précédemment et X'" représente CS ou CSNH,X "'- A.1 - X"' - (I / d)
Figure imgf000072_0003
Figure imgf000072_0004
in which Ri, R 2 , R'i, R'2, R, R 4 , Ra, Rb, Ai, A 2 and A 3 are as defined above and X '"represents CS or CSNH,
l'ensemble des composés (I/a), (I/b), (I/c), monoesters ou acides correspondants formant l'ensemble des composés de formule (I) - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation,the set of compounds (I / a), (I / b), (I / c), monoesters or corresponding acids forming the set of compounds of formula (I) - which can be, if necessary, purified according to a classical purification technique, - from which the isomers are separated, where appropriate, according to a conventional separation technique,
- que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutique acceptable.- which is converted, if desired, into its addition salts with an acceptable acid or pharmaceutical base.
17. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.17. Pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one compound according to any one of claims 1 to 15, alone or in combination with one or more excipients or inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable vehicles.
18. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 17 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 utiles en tant qu'inhibiteurs d'angiogenèse dans la croissance des tumeurs solides, lors du développement des métastases ainsi que dans les rétinopathies diabétiques. 18. Pharmaceutical compositions according to claim 17 containing at least one active principle according to any one of claims 1 to 15 useful as angiogenesis inhibitors in the growth of solid tumors, during the development of metastases as well as in retinopathies diabetics.
PCT/FR1998/000090 1997-01-20 1998-01-19 Novel mixed benzene acid derivatives, method for preparing them and pharmaceutical compositions containing same WO1998031689A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU59931/98A AU5993198A (en) 1997-01-20 1998-01-19 Novel mixed benzene acid derivatives, method for preparing them and pharmaceutical compositions containing same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9700526A FR2758562B1 (en) 1997-01-20 1997-01-20 NOVEL AMINOBENZYLIC MIXED ACID DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
FR97/00526 1997-01-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998031689A1 true WO1998031689A1 (en) 1998-07-23

Family

ID=9502755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1998/000090 WO1998031689A1 (en) 1997-01-20 1998-01-19 Novel mixed benzene acid derivatives, method for preparing them and pharmaceutical compositions containing same

Country Status (4)

Country Link
AU (1) AU5993198A (en)
FR (1) FR2758562B1 (en)
WO (1) WO1998031689A1 (en)
ZA (1) ZA98441B (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010501500A (en) * 2006-08-23 2010-01-21 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Amides as sphingomyelin inhibitors
WO2020248327A1 (en) * 2019-06-11 2020-12-17 江南大学 Fatty acid synthase inhibitor and use thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1477475A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-17 Procorde GmbH Compounds for use as a medicine increasing the contractility of a heart, a heart muscle or cells of a heart muscle

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995023806A2 (en) * 1994-03-01 1995-09-08 Pharmacia S.P.A. Ureido derivatives of naphthalenephosphonic acids and process for their preparation
EP0754693A2 (en) * 1995-07-21 1997-01-22 Adir Et Compagnie Novel aminophenylphosphonic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995023806A2 (en) * 1994-03-01 1995-09-08 Pharmacia S.P.A. Ureido derivatives of naphthalenephosphonic acids and process for their preparation
EP0754693A2 (en) * 1995-07-21 1997-01-22 Adir Et Compagnie Novel aminophenylphosphonic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FIRSCHING A ET AL: "ANTIPROLIFERATIVE AND ANGIOSTATIC ACTIVITY OF SURAMIN ANALOGUES", CANCER RESEARCH, vol. 55, no. 21, 1 November 1995 (1995-11-01), pages 4957 - 4961, XP000602092 *
WESTMARK P R ET AL: "Photoregulation of enzyme activity. Photochromic, transition-state-analog inhibitors of cysteine and serine proteases", J. AM. CHEM. SOC. (JACSAT,00027863);93; VOL.115 (9); PP.3416-19, UNIV. NOTRE DAME;DEP. CHEM. BIOCHEM.; NOTRE DAME; 46556; IN; USA (US), XP002040042 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010501500A (en) * 2006-08-23 2010-01-21 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Amides as sphingomyelin inhibitors
WO2020248327A1 (en) * 2019-06-11 2020-12-17 江南大学 Fatty acid synthase inhibitor and use thereof
US11911353B2 (en) 2019-06-11 2024-02-27 Jiangnan University Fatty acid synthase inhibitor and application thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ZA98441B (en) 1998-07-29
AU5993198A (en) 1998-08-07
FR2758562B1 (en) 1999-02-19
FR2758562A1 (en) 1998-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE911035A1 (en) Benzylphosphonic acid tyrosine kinase inhibitors
US3897519A (en) Secondary phosphoric acid esters
FR2606018A1 (en) NOVEL SUBSTITUTED A-AMINOACIDS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THERAPEUTICS AS MEDICAMENTS
KR19990045100A (en) Phosphonic acid-substituted benzazinone-N-acetic acid derivatives, preparation methods thereof, and pharmaceuticals containing the compounds
CH683996A5 (en) aminophosphonates substituted derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
EP1355887A1 (en) Pyrimidine acyclonucleoside derivatives, preparation method and use thereof
EP2348012A1 (en) Process for the preparation of combretastatine
CA2180621C (en) New aminophenylphosphonic acid derivatives; process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing them
EP0639586B1 (en) Phosphonic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP0787135B1 (en) Water-soluble epipodophyllotoxin derivatives, preparation method therefor, and use thereof as a drug and for treating cancer
WO1998031689A1 (en) Novel mixed benzene acid derivatives, method for preparing them and pharmaceutical compositions containing same
CA1204442A (en) Process for preparing new nitrosourea derivatives
US7214794B2 (en) Ceramide analogs, process for their preparation and their use as antitumor agents
AP118A (en) Prodrugs of antiflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
WO1998031688A1 (en) Novel boronic acid derivatives inhibitors of angiogenesis
EP0000452B1 (en) 1,2,4-oxadiazol derivatives, their preparation and application in pharmaceutical compositions
EP0842148B1 (en) Benzenesulphonamide derivatives, preparation thereof and therapeutical uses thereof
BE779775A (en) DERIVATIVES OF UREA, METHOD FOR PREPARING THEM AND THEIR APPLICATIONS
EP0130527B1 (en) 1-0-alkyl-3-amino-propan-1.2-diol-2-0-phospholipids, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same
US5387707A (en) Route of synthesis for tertiary alkyl esters
US3758546A (en) Methoxy amine derivatives and process for preparing them
KR100273603B1 (en) Substituted benzoate derivatives
FR2656797A1 (en) THERAPEUTIC COMPOSITIONS BASED ON (N-METHYL-N-ALKYL) AMINO-3-METHOXYMETHYLENE-2-PROPANE-1-OL DERIVATIVES.
WO2000063170A1 (en) Cyclobutene-3,4-dione derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 5
CA2022538C (en) N-(vincristinoyl-23) and n-(noranhydro-5&#39;vinblastinoyl-23) derivatives of amino-1 methylphosphonic acid, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BR CA CN HU JP NO NZ PL US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 1998533853

Format of ref document f/p: F

122 Ep: pct application non-entry in european phase