WO1998004539A1 - Oxygenic heterocyclic derivatives - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a novel oxygen-containing heterocyclic derivative. More specifically, the present invention relates to an oxygen-containing heterocyclic derivative, a salt thereof, a solvate thereof or a hydrate thereof, which has a strong inhibitory activity on cysteine protease, especially calpain.
- cysteine proteases As papain, cathepsin B, cathepsin H, cathepsin L, calpain, interleukin-1 converting enzyme, and other cysteine proteases work in vivo, their abnormal redoxing causes various diseases. Increasingly, cysteine protease inhibitors have been reported to be effective in animal models of these diseases.
- cysteine proteases such as kyrupain and cathepsin B are involved in early processes such as loss of Z-rays through degradation of muscle fiber proteins. It is considered (Metabolism, Vol. 25, extra edition "Metabolic Disease Highlight", p. 183, 1988). E-64-d, a cysteine protease inhibitor, has been reported to have a prolonged survival effect in muscular dystrophy hamsters (Journa 1 of Pharma cobio Dyn amics, Vol. 10, p. 678). , 1987). Therefore, cysteine protease inhibitors are considered to be therapeutic agents for muscular dystrophy, muscular atrophy and the like.
- ischemic diseases such as myocardial infarction and stroke
- the main cause of cell damage after ischemia is active oxygen produced by xanthine oxidase.
- Converted to oxidase hexane Chin dehydrogenase elevated C a 2 + concentration in the O connexion activated Chikararu z fin is a precursor of xanthine oxidase in the course of ischemia limited proteolysis to There is a theory that there is
- Amyloid is a protein deposited in the senile plaques specific to the brain of patients with Alzheimer's disease, and it is known that this amyloid is formed by the degradation of the amyloid protein pre-specialized body (APP). I have. Amyloid is not produced by normal metabolism of APP, but amyloid is activated by abnormal metabolism by abnormally increased protease, which is considered to be senile plaque (Scientific American, 1 99 1 year 1 January issue, page 40). Therefore, inhibitors of proteases are expected to be therapeutics for Alzheimer's disease.
- calpain inhibitors are effective in improving consciousness disorder and movement disorder in head trauma.
- cataracts are crystallin, a water-soluble protein in the lens. It is said that the lens is opaque due to hydrolysis by the action of the mouth thease. Cataracts in experimental models and certain types of human cataracts have elevated concentrations of calcium in the lens (Inv estigative Opthal mology & Visual Science, Vol. 28, 1702-1). 1987, Experimantal Eye Research, Vol. 34, pp. 413, ⁇ 982), and because the most proteases in the lens are calpain ( L ensand Ey e Toxicity Research, Vol. 6, 725 ⁇ , 1989), it is considered that abnormal dying of calpain is one of the causes of cataract.
- cysteine protease an enzyme that converts pre-interleukin 1S to interleukin 1/3 (interleukin 1/3 converting enzyme) was found to be a cysteine protease (Nature, 356, 768, (1992), it became clear that activation of cysteine protease plays an important role in the development of inflammation. For these reasons, it is believed that inhibitors of cysteine protease can be used as anti-inflammatory agents. ⁇
- the type I allergic reaction progresses through immunoglobulin E (IgE) produced by sensitizing a living body to an antigen. It has been reported that essutin A, a cystine protease inhibitor, specifically inhibits IgE production and has no effect on IgG production (The Journal of Antibiotics, Vol. 42). , 1362, 11989). Therefore, it is considered that a cysteine protease inhibitor can be used as an antiallergic agent.
- IgE immunoglobulin E
- calpine When hepatocytes are necrotic, damage to the cell membrane increases the permeability of Ca 2+ , increasing the intracellular Ca 2+ concentration and activating calpain. It is thought that cell death occurs as a result of decomposition. Therefore, inhibitors of calpine can be used as therapeutics for fulminant hepatitis.
- Cathepsins such as cathepsin B and cathepsin L, are involved in the degradation of bone collagen in osteoclasts.
- Administration of E-64, a cathepsin inhibitor, or Estatin A, to rats with increased bone destruction by administration of parathyroid hormone may decrease blood calcium and hydroxyproline concentrations. It has been reported (Biochemical and Biophysical Research Research, Vol. 125, 1 Page, 1984, JP-A-2-218610). Therefore, inhibitors of cathepsins are considered to be therapeutic agents for osteoporosis and hypertensive lucidemia.
- calpain substrates examples include sex hormone receptors such as estrogen receptor and androgen receptor. Calpain is known to activate these receptors, and abnormal translation of calpain causes diseases that may be due to abnormal activation of sex hormone receptors, such as breast cancer, prostate cancer, and prostatic hypertrophy. It is said that. Therefore, calpain inhibitors would be therapeutic agents for the above diseases. It is said that epidermal growth factor (EGF) receptor is activated along with canceration of cells, and calpain is known to activate the EGF receptor using the EGF receptor as a substrate.
- EGF epidermal growth factor
- calpain inhibitors can be used as platelet aggregation inhibitors.
- cysteine proteases cause various diseases, and some cysteine protease inhibitors have been reported to be effective in animal models and the like.
- Known inhibitors include E-64 (Agrica Ituraland Biolo gica 1 Chemistry, Vol. 42, p. 529,] 978), E—64-d (Journalof Biochemistry, Vol. 93, p. 1305, 1983), NC 0-700 (special) Epoxy Succinic Acid Derivatives or Peptide Chloromethyl Ketones (Journa 1 of Biooch), Estatins A and B (The Journal of Antibiotics, Vol. 42, p. 1989) em istry, Vol. 99, p. 173, pp. 1986) Represented by bisoxymethyl ketone (Biooch em istry, Vol. 30, p. 4678, pp. 199). However, most of the irreversible inhibition.
- irreversible inhibition II is said to be highly toxic because it easily reacts non-specifically with biological constituents other than the target enzyme, and few compounds have been used in clinical practice.
- reversible inhibitors include leupeptin (The Journal of Antibiotics, Vol. 22, p. 283, 1969), and carpeptin (Journal of Enzyme Inh ibition, Vol. 3, p. 195, Peptidyl aldehyde is known, but it is said to have problems with chemical stability, stability in vivo, and permeability of cell membranes. Disclosure of the invention
- An object of the present invention is to provide a novel cysteine protease inhibitor that can solve the above-mentioned conventional problems.
- the gist of the present invention is the following general formula (I)
- R 4 represents S— (R 4 represents a linear alkyl group of Cu C ⁇ ), and R 2 represents
- R 3 represents a hydrogen atom or R 5 —C— (R 5 represents an alkyl group of C, to C 10 ), and A may be substituted with an alkyl group of C, to C 3 comprising a carrier acceptable same compounds and pharmaceutically; good maintenance oxygen-containing heterocyclic derivatives represented by an alkylene group of -C 3), a salt thereof, a solvate thereof or a hydrate thereof A pharmaceutical composition; and a pharmaceutical composition comprising the compound and a pharmaceutically acceptable carrier for a disease caused by cystine protease overactivity.
- CH to C 2 defined by R 4 in R 1 examples include decdecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, and icosyl.
- straight-chain alkyl groups of 13 to 6 such as a tetradecyl group, a pendecyl group and a hexadecyl group.
- Examples of the d to C 10 alkyl group defined by R 5 in R 3 include the same groups as defined for R 2 , and preferably include C and C 4 alkyl groups. You.
- Examples of the d to C 3 alkylene group defined by A include a methylene group, an ethylene group and a propylene group, and such an alkylene group is a d to C 3 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. ⁇ May be substituted with two.
- A is preferably a C 1, to C 3 alkylene group.
- R 1 represents R 4 — C— (R 4 represents a linear alkyl group of CHC! 6 ), R 2 represents C, an alkyl group of 0, R 3 represents hydrogen Atom or
- R 5 —C— (R 5 represents a C 1 to C 10 alkyl group), and A represents a C 1 to C 3 alkylene group;
- R 1 is R 4 -0- C - represents the (.
- R 4 Haji 13-15 an alkyl group of R 2 force "-C 10, R 3 Is a hydrogen atom or
- R 5 -C— (R 5 represents an alkyl group of d to C 10 ), and A represents a d to C 3 alkylene group;
- R 1 is R 4 — S— (R 4 represents a C 14 to C 16 linear alkyl group)
- R 2 represents a C 1, to C 10 alkyl group
- R 3 represents a hydrogen atom
- R 5 one C one (R 5 represents an alkyl group having -C 10) represent, compound A represents C, alkylene group of -C 3,
- the oxygen-containing heterocyclic derivative of the present invention represented by the above general formula (I) can form a salt.
- Specific examples of such salts include metal salts such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, and calcium salt, or ammonium salt, methyl ammonium salt, dimethyl ammonium salt, trimethyl ammonium salt, and disc. Ammonia salts such as oral hexyl ammonium salt can be formed.
- the oxygen-containing heterocyclic derivative of the present invention represented by the above general formula (I) can also exist as a solvate or hydrate.
- the oxygen-containing heterocyclic derivative represented by the above general formula (I) can be produced, for example, by the following method.
- R 1 , R 2 and A are as defined above, and B oc represents a tert-butoxycarbonyl group.
- the protective group Boc was removed by dissolving in ethyl acetate, 1,4-dioxane, methylene chloride, and other solvents, and adding hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and other acids.
- a compound represented by the above formula (VI) is obtained.
- the compound (VI) is dissolved in a solvent such as methylene chloride, toluene, heptane, tetrahydrofuran and the like, and treated with a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride / cerium chloride. Is obtained.
- R 1 , R 2 , R 5 and A are as defined above.
- the oxygen-containing heterocyclic derivative ( ⁇ ) produced by Production Method 1 is converted to an organic solvent such as methylene chloride, 1,1-dichloroethane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, toluene, etc. Dissolved in water and reacted with the acid anhydride represented by the above general formula (R 5 CO) 20 in the presence of a base such as pyridine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, and the like. Is obtained. This reaction can be performed without a solvent.
- the compound ( ⁇ ) in which R 3 is a hydrogen atom shows strong inhibitory activity against cysteine protease. Also, R 3
- the compound (VII) of R 5 -C-(R 5 represents an alkyl group of C 1 , to C 10 ) is an oxygen-containing heterocyclic derivative having a strong inhibitory activity against cysteine protease (III) Can be used as a prodrug. That is, when the compound (VII) is orally administered, after being absorbed from the intestinal tract or the like, the oxygen-containing heterocyclic derivative ( ⁇ ), which is an active metabolite, is immediately released by the action of enzymes in the living body.
- the ratio of the therapeutically active ingredient to the carrier ingredient may be varied between 1% by weight and 90% by weight.
- the compound of the present invention may be orally administered in the form of granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, milks, suspensions or liquids, or injected.
- the preparation may be administered intravenously, intramuscularly or subcutaneously. It can also be used as a suppository. In addition, it may be used as powder for injection and prepared for business use.
- Pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carriers or diluents suitable for oral, enteral, parenteral use can be used to prepare the agents of the present invention.
- Preparations for parenteral administration i.e., solvents or suspensions used in the manufacture of injections, suppositories, etc. include, for example, water, propylene glycol, polyethylene glycol, benzyl alcohol, ethyl oleate, lecithin and the like.
- bases used for suppositories include cocoa butter, emulsified cocoa butter, lauric fat, witepsol and the like.
- the pharmaceutical preparation may be prepared according to a conventional method.Clinical dose, when used by oral administration, is as a compound of the present invention for an adult, and is generally 0.01 to 100 mg per day for adults.
- the above-mentioned daily dose of the agent of the present invention may be administered once a day or at appropriate intervals in two or three doses per mouth, or may be administered intermittently.
- the compound of the present invention When used as an injection, the compound of the present invention is continuously or intermittently administered to an adult in a daily dose of 0.000 to 100 mg / day, preferably 0.01 to 10 mg / day. It is desirable.
- Example 1 When used as an injection, the compound of the present invention is continuously or intermittently administered to an adult in a daily dose of 0.000 to 100 mg / day, preferably 0.01 to 10 mg / day. It is desirable.
- Example 2 Production of (3S) -3-((S) -2-dodecanoylamino-4-methylvalerylamino) -12-tetrahydrodrofuranoyl (Compound No. 31 in Table 1) IR (KBr , cm- '): 3 2 7 9, 1 6 4 9, 1 558.
- the aqueous layer was extracted twice with methylene chloride, and the extract was washed twice with saturated saline, dried with sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated to give a crude product.
- Example 9 Production of (2S, 3S) —2-acetoxoxy-3-((S) —2-dodecanoylamino-4-methylvalerylamino) tetrahydrofuran (Compound No. 11 in Table 1-2)
- Table 3 shows that the compound of the present invention exhibits a strong inhibitory activity against cysteine proteases such as papain, cathepsin B, cathepsin L, and lupain.
- the oxygen-containing heterocyclic derivative of the present invention has a strong inhibitory effect on cysteine proteins such as papain, cathepsin B, cathepsin H, force tepsin L, calpain, and interleukin 1-converting enzyme, and has an oral absorption property.
- cysteine proteins such as papain, cathepsin B, cathepsin H, force tepsin L, calpain, and interleukin 1-converting enzyme
- Muscular dystrophy muscular atrophy, myocardial infarction, stroke, Alzheimer's disease, impaired consciousness and movement at the time of head trauma, multiple sclerosis, peripheral nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Oxygenic heterocyclic derivatives of general formula (I), salts thereof, and solvates or hydrates of those [wherein R1 is formula (II) (wherein R4 is C¿11?-C20 alkyl or the like) or the like; R?2 is C¿1-C10 alkyl or the like; R3 is H or formula (III) (wherein R5 is C1-C10 alkyl); and A is C1-C3 alkylene or the like]. These compounds exhibit a potent inhibitory activity against cysteine proteases such as calpain.
Description
明 細 書 含 酸 素複 素環誘 導体 技術分野 Description Oxygen-containing complex ring conductor Technical field
本発明は新規な含酸素複素環誘導体に関する。 詳細には、 システィンプロテア ーゼ、 とりわけカルパインに対して強い阻害活性を有する、 含酸素複素環誘導体 、 その塩、 その溶媒和物またはその水和物に関する。 背景技術 The present invention relates to a novel oxygen-containing heterocyclic derivative. More specifically, the present invention relates to an oxygen-containing heterocyclic derivative, a salt thereof, a solvate thereof or a hydrate thereof, which has a strong inhibitory activity on cysteine protease, especially calpain. Background art
パパイン、 カテブシン B、 カテブシン H、 カテブシン L、 カルパイン、 インタ —ロイキン 1 変換酵素等のシスティンプロテア一ゼの生体内での働き力く解明さ れるに従い、 その異常冗進が種々の疾病の原因であることが判明してきており、 またシスティンプロテア一ゼ阻害剤がそれらの疾患の動物モデルで有効であつた という報告が増えつつある。 As papain, cathepsin B, cathepsin H, cathepsin L, calpain, interleukin-1 converting enzyme, and other cysteine proteases work in vivo, their abnormal redoxing causes various diseases. Increasingly, cysteine protease inhibitors have been reported to be effective in animal models of these diseases.
筋ジストロフィー、 筋萎縮症などの筋疾患で見られる骨格筋崩壊において、 力 ルパインゃカテブシン Bなどのシスティンプロテア一ゼは、 筋繊維蛋白質の分解 を通じて Z線の消失などの初期過程に関与していると考えられている (代謝、 2 5巻、 臨時増刊号 「代謝病ハイライ ト」 、 1 83ページ、 1 9 88年) 。 また、 システィンプロテア一ゼ阻害剤である E— 64一 dは、 筋ジストロフィー症ハム スターにおいて延命効果があつたと報告されている (J o u r n a 1 o f P ha rma c o b i o Dyn am i c s, 1 0巻、 678ページ、 1987年 ) 。 したがって、 システィンプロテア一ゼ阻害剤は筋ジストロフィー、 筋萎縮症 等の治療薬になると考えられる。 In skeletal muscle breakdown seen in muscular diseases such as muscular dystrophy and muscular atrophy, cysteine proteases such as kyrupain and cathepsin B are involved in early processes such as loss of Z-rays through degradation of muscle fiber proteins. It is considered (Metabolism, Vol. 25, extra edition "Metabolic Disease Highlight", p. 183, 1988). E-64-d, a cysteine protease inhibitor, has been reported to have a prolonged survival effect in muscular dystrophy hamsters (Journa 1 of Pharma cobio Dyn amics, Vol. 10, p. 678). , 1987). Therefore, cysteine protease inhibitors are considered to be therapeutic agents for muscular dystrophy, muscular atrophy and the like.
心筋梗塞や脳卒中等の虚血性疾患において、 虚血後の細胞障害の主な原因は、 キサンチン酸化酵素が産生する活性酸素である。 虚血の過程で上昇した C a 2 +濃 度によつて活性化された力ル z ィンがキサンチン酸化酵素の前駆体であるキサン チン脱水素酵素を限定分解して酸化酵素に変換しているという説がある (N e wIn ischemic diseases such as myocardial infarction and stroke, the main cause of cell damage after ischemia is active oxygen produced by xanthine oxidase. Converted to oxidase hexane Chin dehydrogenase elevated C a 2 + concentration in the O connexion activated Chikararu z fin is a precursor of xanthine oxidase in the course of ischemia limited proteolysis to There is a theory that there is
En g l a n d J o u r n a l o f e d i c i n e, 3 1 2巻、 1 5
9ページ、 1 985年) 。 また、 カルパインの活性化が心筋細胞死や脳神経細胞 死の直接的な原因にもなりうると考えられている (最新医学、 43巻、 783ベ —ジ、 1 988年) 。 カルパインの阻害剤である N CO— 7 00が心筋梗塞の動 物モデルで効果があることが報告されており (A r z n e i m i t t e l Fo r s c h u n g/D r u g Re s e a r c h, 36巻、 1 90ページ、 67 1 ページ、 1 986年) 、 また E— 64— cは脳虚血後の微小管結合蛋白の分解を 抑制している (B r a i n Re s e a r c h, 526巻、 1 77ページ、 1 9 90年) 。 したがって、 カルパインの阻害剤は心筋梗塞や脳卒中などの虚血性疾 患の治療薬になると考えられる。 En gland J ournalofedicine, 3 1 Volume 2, 1 5 9 pages, 1 985). It is also believed that calpain activation can be a direct cause of cardiomyocyte and brain neuronal cell death (Latest Medicine, 43, 783, 1988). A calpain inhibitor, NCO-700, has been reported to be effective in animal models of myocardial infarction (Arzneimittel Forschung / Drug Research, 36, 190, 671, E-64-c inhibits the breakdown of microtubule-associated protein after cerebral ischemia (Brain Research, 526, 177, pp. 1990). Therefore, calpain inhibitors may be therapeutic agents for ischemic diseases such as myocardial infarction and stroke.
アルツハイマー病患者の脳に特有に見られる老人斑にはアミロイ ドという蛋白 が沈着しているが、 このアミロイ ドはアミロイ ド蛋白前專区体 (APP) の分解に より生成することが知られている。 A PPの正常代謝ではアミロイ ドは生成しな いが、 異常亢進したプロテア一ゼによる異常代謝によりアミロイ ド力く: ^し、 こ れが老人斑になると考えられている (S c i e n t i f i c Ame r i c a n , 1 99 1年 1 1月号、 4 0ページ) 。 したがって、 プロテア一ゼの阻害剤は、 アルッハイマ一病の治療薬になると期待されている。 Amyloid is a protein deposited in the senile plaques specific to the brain of patients with Alzheimer's disease, and it is known that this amyloid is formed by the degradation of the amyloid protein pre-specialized body (APP). I have. Amyloid is not produced by normal metabolism of APP, but amyloid is activated by abnormal metabolism by abnormally increased protease, which is considered to be senile plaque (Scientific American, 1 99 1 year 1 January issue, page 40). Therefore, inhibitors of proteases are expected to be therapeutics for Alzheimer's disease.
うさぎの頭部外傷モデルにおいて、 カルパインが活性化されていることが報告 されており (Ne u r o c h em i c a l Re s e a r c h, 1 6卷、 483 ページ、 1 99 1年) 、 またラッ 卜の頭部外傷モデルにおいて、 カルパイン阻害 剤であるロイぺプチンを投与することにより、 轴策の保護作用が観察されている j o u r n a l o f Ne u r o s u r g e r y, 65巻、 92へ一ジ、 1 986年) 。 したがって、 カルパインの阻害剤は頭部外傷において意識障害改善 や運動障害改善等の効果があると考えられる。 It has been reported that calpain is activated in rabbit head injury models (Neurochical Research, Vol. 16, p. 483, pp. 1991), and rat head injury models. In the Journal of Neurosurgery, Vol. 65, 92, 1986, administration of leptin, a calpain inhibitor, has been observed. Therefore, it is considered that calpain inhibitors are effective in improving consciousness disorder and movement disorder in head trauma.
神経細胞の樹伏突起に存在するミエリン結合蛋白がカルパインにより分解され るという報告力くある (J o u r n a l o f Ne u r o c h em i s t r y, 47卷、 1 007ページ、 1 986年) 。 したがって、 カルパインの阻害剤が神 経細胞の脱髄によって起こるといわれる疾患、 例えば多発性硬化症や末梢神経の ニューロパシーに対して効果があると考えられる。 It has been reported that myelin-binding protein present in dendrites of nerve cells is degraded by calpain (JournalofNeeurochemistry, vol. 47, p. 2007, p. 1986). Therefore, calpain inhibitors are thought to be effective for diseases that are said to be caused by neuronal demyelination, such as multiple sclerosis and peripheral nerve neuropathy.
白内障のうちの多くのものは、 水晶体中の水溶性蛋白であるクリスタリンがプ
口テアーゼの働きにより加水分解されるために水晶体の白濁が生じると言われて いる。 実験モデルでの白内障及びヒ 卜のある種の白内障では、 水晶体内のカルシ ゥム濃度が上昇しており (I nv e s t i g a t i v e Op h t ha l mo l o g y & V i s u a l S c i e n c e, 28巻、 1 702ぺ一ジ、 1 98 7年、 Exp e r i me n t a l Ey e Re s e a r c h, 34巻、 4 1 3 ページ、 〗 982年) 、 また水晶体中に含まれるプロテア一ゼのうち最も多いの はカルパインであることから (L e n s a n d Ey e To x i c i t y Re s e a r c h, 6巻、 725ぺ一ジ、 1 9 89年) 、 カルパインの異常冗進 が白内障の原因の一つであると考えられている。 カルパインの阻害剤である E— 64が白内障の実験モデルで効果があつたという報告 (I nv e s t i ga t i V e Oph t h a l mo l o gy & V i s u a l S c i e n c e, 32 巻、 533ページ、 1 99 1年) もあることから、 カルパインの阻害剤は白内障 の治療薬になると考えられる。 Many of the cataracts are crystallin, a water-soluble protein in the lens. It is said that the lens is opaque due to hydrolysis by the action of the mouth thease. Cataracts in experimental models and certain types of human cataracts have elevated concentrations of calcium in the lens (Inv estigative Opthal mology & Visual Science, Vol. 28, 1702-1). 1987, Experimantal Eye Research, Vol. 34, pp. 413,〗 982), and because the most proteases in the lens are calpain ( L ensand Ey e Toxicity Research, Vol. 6, 725 ぺ, 1989), it is considered that abnormal dying of calpain is one of the causes of cataract. Report that E-64, a calpain inhibitor, was effective in an experimental model of cataract (Inv esti ga ti V e Oph thal mologgy & Visual Science, 32, 533, 1999) Therefore, calpain inhibitors are considered to be therapeutic agents for cataracts.
炎症とのかかわりあ t、が深 、好中球は、 走行化因子やホルボールェステルによ る剌激に対して脱顆粒やスーパ一ォキシドの産生で応答することが知られており 、 これはプロテインキナーゼ C (PKC) によって媒介されていると考えられて いる。 カルパインはこの PKCを活性化する働きをしており、 脱顆粒には促進的 に、 スーパ一ォキシド産生には抑制的に作用しているという報告がある (J o u r n a 1 o f B i o l o g i c a l Ch em i s t r y, 263巻、 1 9 15ページ、 1 988年) 。 また、 ラッ 卜のマクロファージにおけるカテブシン Bの濃度が、 白血球や好中球の場合よりも 30〜 40倍高く、 しかも炎症マクロ ファージの酵素濃度の方が普通のマク口ファージより 6倍高いと報告されている (J o u r n a l o f B i o c h em i s t r y, 98巻、 87ページ、 1 985年) 。 さらに最近、 プレインタ一ロイキン 1 Sをインターロイキン 1 /3に 変換する酵素 (インタ一ロイキン 1 /3変換酵素) がシスティンプロテア一ゼであ ることが判明し (Na t u r e, 356巻、 768ページ、 1 992年) 、 炎症 の発現にシスティンプロテア一ゼの活性化が重要な働きをしていることが明らか になった。 これらのこと力、ら、 システィンプロテア一ゼの阻害剤は、 抗炎症剤と して用いることができると考えられる。
― In relation to inflammation, neutrophils are known to respond to stimulation by chemotactic factors and phorbol ester by degranulation and production of superoxide. Is thought to be mediated by protein kinase C (PKC). It has been reported that calpain acts to activate this PKC, and that it promotes degranulation and suppresses superoxide production (Journa 1 of Biological Chemistry, 263, 1915, 1988). It has also been reported that the concentration of cathepsin B in rat macrophages is 30 to 40 times higher than that of leukocytes and neutrophils, and that the enzyme concentration of inflammatory macrophages is 6 times higher than that of normal macula phages. (J ournalof Biooch em istry, Vol. 98, p. 87, 1985). More recently, an enzyme that converts pre-interleukin 1S to interleukin 1/3 (interleukin 1/3 converting enzyme) was found to be a cysteine protease (Nature, 356, 768, (1992), it became clear that activation of cysteine protease plays an important role in the development of inflammation. For these reasons, it is believed that inhibitors of cysteine protease can be used as anti-inflammatory agents. ―
I型アレルギー反応は、 生体が抗原に感作されることにより産生した免疫グロ ブリン E (I gE) を介して進行する。 システィンプロテア一ゼ阻害剂であるェ ス夕チン Aは I gEの産生を特異的に抑制し、 I gGの産生には影響を与えない と報告されている (Th e J o u r n a l o f An t i b i o i c s, 42巻、 1 362ぺ一ジ、 1 9 89年) 。 したがって、 システィンプロテア一ゼ 阻害剤は、 抗ァレルギ一剤として用いることができると考えられる。 The type I allergic reaction progresses through immunoglobulin E (IgE) produced by sensitizing a living body to an antigen. It has been reported that essutin A, a cystine protease inhibitor, specifically inhibits IgE production and has no effect on IgG production (The Journal of Antibiotics, Vol. 42). , 1362, 11989). Therefore, it is considered that a cysteine protease inhibitor can be used as an antiallergic agent.
肝細胞が壊死する場合には、 細胞膜の障害により C a 2+の透過性が増して細胞 内の C a 2+濃度が高まってカルパインが活性化されるために、 その基質である骨 格蛋白等の分解が起きて細胞死にいたると考えられている。 したがって、 カルパ ィンの阻害剤は劇症肝炎の治療薬として用いることができる。 When hepatocytes are necrotic, damage to the cell membrane increases the permeability of Ca 2+ , increasing the intracellular Ca 2+ concentration and activating calpain. It is thought that cell death occurs as a result of decomposition. Therefore, inhibitors of calpine can be used as therapeutics for fulminant hepatitis.
カテブシン B、 カテブシン L等のカテブシン類は、 破骨細胞内での骨コラ一ゲ ンの分解に関与している。 副甲状腺ホルモンを投与して骨破壊を亢進させたラッ 卜に、 カテブシン類の阻害剂である E— 6 4、 あるいはエスタチン Aを投与する と、 血中カルシウム濃度およびヒドロキシプロリン濃度が低下することが報告さ れている (B i o c h emi c a l a n d B i ophy s i c a l Re s e a r c h Co mm u n i c a t i on, 125巻、 1ぺ一ジ、 1984 年、 特開平 2— 2 1 86 10号公報) 。 したがって、 カテブシン類の阻害剤は骨 粗鬆症ゃ高力ルシゥム血症の治療薬になると考えられる。 Cathepsins, such as cathepsin B and cathepsin L, are involved in the degradation of bone collagen in osteoclasts. Administration of E-64, a cathepsin inhibitor, or Estatin A, to rats with increased bone destruction by administration of parathyroid hormone may decrease blood calcium and hydroxyproline concentrations. It has been reported (Biochemical and Biophysical Research Research, Vol. 125, 1 Page, 1984, JP-A-2-218610). Therefore, inhibitors of cathepsins are considered to be therapeutic agents for osteoporosis and hypertensive lucidemia.
カルパインの基質として、 エス卜ロゲン受容体やアンドロゲン受容体等の性ホ ルモン受容体がある。 カルパインはこれらの受容体を活性ィヒさせることが知られ ており、 カルパインの異常冗進は性ホルモン受容体の異常活性化によると考えら れる疾患、 例えば乳癌、 前立腺癌、 前立腺肥大等をひきおこすと言われている。 したがって、 カルパインの阻害剤は上記の疾患の治療薬になると考えられる。 細胞の癌化に伴い、 表皮増殖因子 (EGF) 受容体が活性化すると言われてお り、 カルパインは E G F受容体を基質としてこれを活性化することが知られてい る。 また、 成人 T細胞性ヒト白血病ウィルス (ATLVZHTLV—】) に感染 した細胞において、 カルパインが活性化されていたとの報告がある (生化学、 5 7巻、 1 202ぺ一ジ、 1985年) 。 一方、 カテブシン B力く癌の転移の重要な 段階であるコラーゲン分解を促進したり、 あるいは直接コラーゲンを分解するこ
とや、 新生物細胞の原形質膜と関係が深いことなどから、 癌の転移のプロセスに 大きく関与していると言われている (Tumo r P r o g r e s s i o n a n d Ma r k e r s, 47ページ、 1 982年、 J o u r n a l o f B i o 1 o g i c a 1 Ch em i s t r y, 256卷、 8536ページ、 】 984 年) 。 これらのこと力、ら、 システィンプロテア一ゼの阻害剤は、 癌の増殖抑制、 転移予防に効果があると考えられる。 Examples of calpain substrates include sex hormone receptors such as estrogen receptor and androgen receptor. Calpain is known to activate these receptors, and abnormal translation of calpain causes diseases that may be due to abnormal activation of sex hormone receptors, such as breast cancer, prostate cancer, and prostatic hypertrophy. It is said that. Therefore, calpain inhibitors would be therapeutic agents for the above diseases. It is said that epidermal growth factor (EGF) receptor is activated along with canceration of cells, and calpain is known to activate the EGF receptor using the EGF receptor as a substrate. In addition, it has been reported that calpain was activated in cells infected with the adult T-cell human leukemia virus (ATLVZHTLV-) (Biochemistry, 57, 1202, 1985). On the other hand, cathepsin B promotes collagen degradation, which is an important stage of cancer metastasis, or directly degrades collagen. And its close relationship with the plasma membrane of neoplastic cells, it is said to be greatly involved in the process of cancer metastasis (Tumor Progression and Markers, 47, 1982, J ournalof Bio 1 ogica 1 Chem istry, 256 volumes, 8536 pages, 【984). It is thought that inhibitors of cysteine protease are effective in suppressing cancer growth and preventing metastasis.
血小板が活性化されると凝集を起こし、 血栓の原因となる。 カルパインの阻害 剤である E— 64— d力 トロンビンで惹起される血小板凝集を抑制したとの報 告がある (Th r omb o s i s Re s e a r c h, 57巻、 84 7ページ、 1 990年) 。 したがって、 カルパインの阻害剤は血小板凝集抑制剤として用い ることができる。 When platelets are activated, they aggregate, causing thrombus. It has been reported that platelet aggregation induced by E-64-d thrombin, an inhibitor of calpain, was inhibited by thrombin (Thrombosis Resealch, Vol. 57, pp. 87, 1990). Therefore, calpain inhibitors can be used as platelet aggregation inhibitors.
以上述べてきたように、 システィンプロテアーゼの異常冗進は種々の疾患の原 因となり、 またいくつかのシスティンプロテア一ゼ阻害剂は動物モデルなどで有 効だと報告されている。 As described above, abnormal cysteine proteases cause various diseases, and some cysteine protease inhibitors have been reported to be effective in animal models and the like.
一方、 本発明の化合物に類似したラク トール誘導体としては、 下記式 (II) ( R6 はイソプロピル基、 イソブチル基、 またはベンジル基を表し、 R7 は水素原 子またはァセチル基を表す) で表される化合物が報告されている (特開平 8— 1 04685号公報) 。 On the other hand, a lactol derivative similar to the compound of the present invention is represented by the following formula (II) (R 6 represents an isopropyl group, an isobutyl group, or a benzyl group, and R 7 represents a hydrogen atom or an acetyl group). Compounds have been reported (Japanese Patent Application Laid-Open (JP-A) No. H08-104685).
しかしながら、 化合物 (II) は本発明の R4 に対応する基が分岐した C7 のァ ルキル基である点で本発明のィ匕合物とは構造が大きく異なる。 また、 上記公報中 には、 本発明の R4 に対応するアルキル基として、 d ~d。のアルキル基が例 示されているだけであり、 さらに実施例には上記の C7 のアルキル基の化合物お よび t e r t—プチル基の化合物が記載されているだけである。 However, the structure of the compound (II) is significantly different from that of the compound of the present invention in that the group corresponding to R 4 of the present invention is a branched C 7 alkyl group. In the above publication, d to d are used as the alkyl group corresponding to R 4 of the present invention. In the examples, the compounds of the above-mentioned C 7 alkyl group and the compounds of the tert-butyl group are only described.
既知の阻害剤は、 E— 64 (Ag r i c a I t u r a l a n d B i o l o
. g i c a 1 Ch em i s t r y, 42巻、 529ページ、 ] 978年) 、 E— 64 - d (J o u r n a l o f B i o c h em i s t r y, 93卷、 1 30 5ページ、 1 983年) 、 N C 0 - 700 (特開昭 58 - 1 26879号公報) 、 エスタチン A、 B (Th e J o u r n a l o f An t i b i o t i c s , 42巻、 ページ、 1 989年) 等のエポキシコハク酸誘導体あるいは ペプチドのクロロメチルケトン ( J o u r n a 1 o f B i o c h em i s t r y, 99巻、 1 73ページ、 1 986年) ゃァシルォキシメチルケトン (B i o c h em i s t r y, 30巻、 4678ページ、 1 99 】年) に代表されるぺ プチドのひ—置換ケトンなど、 不可逆阻害剂がほとんどである。 一般に不可逆阻 害剂は標的酵素以外の生体構成成分と非特異的に反応しやすいために毒性が強い と言われており、 臨床で用いられた化合物は少ない。 また、 可逆阻害剤としては ロイぺプチン (Th e J o u r n a l ο ί An t i b i o t i c s, 22 巻、 283ページ、 1 969年)、 カルペプチン (J o u r n a l o f En z yme I nh i b i t i on, 3巻、 1 95ページ、 1990年) 等のぺプ チジルアルデヒドが知られているが、 化学的な安定性、 生体 o内での安定性、 細胞 膜の透過性などに問題があると言われている。 発明の開示 Known inhibitors include E-64 (Agrica Ituraland Biolo gica 1 Chemistry, Vol. 42, p. 529,] 978), E—64-d (Journalof Biochemistry, Vol. 93, p. 1305, 1983), NC 0-700 (special) Epoxy Succinic Acid Derivatives or Peptide Chloromethyl Ketones (Journa 1 of Biooch), Estatins A and B (The Journal of Antibiotics, Vol. 42, p. 1989) em istry, Vol. 99, p. 173, pp. 1986) Represented by bisoxymethyl ketone (Biooch em istry, Vol. 30, p. 4678, pp. 199). However, most of the irreversible inhibition. In general, irreversible inhibition II is said to be highly toxic because it easily reacts non-specifically with biological constituents other than the target enzyme, and few compounds have been used in clinical practice. Also, reversible inhibitors include leupeptin (The Journal of Antibiotics, Vol. 22, p. 283, 1969), and carpeptin (Journal of Enzyme Inh ibition, Vol. 3, p. 195, Peptidyl aldehyde is known, but it is said to have problems with chemical stability, stability in vivo, and permeability of cell membranes. Disclosure of the invention
本発明は、 上述した従来の課題を解決し得る新規なシスティンプロテア一ゼ阻 害剂を提供しょうとするものである。 An object of the present invention is to provide a novel cysteine protease inhibitor that can solve the above-mentioned conventional problems.
本発明の要旨は、 下記一般式 ( I ) The gist of the present invention is the following general formula (I)
RR
0 0
(上記一般式 (I) 中、 R' は R4 — C R4 または
0 (In the above general formula (I), R ′ is R 4 — CR 4 or 0
II II
R4 一 S— (R4 は Cu C^の直鎖状のアルキル基を表す) を表し、 R2 はR 4 represents S— (R 4 represents a linear alkyl group of Cu C ^), and R 2 represents
II II
〇 〇
水素原子、 または C6 〜C Hのァリール基で置換されていてもよい C〗 〜C10の Hydrogen atom or a C 6 optionally substituted by Ariru group to CH C〗 -C 10,
0 0
II II
アルキル基を表し、 R3 は水素原子または R5 — C— (R5 は C, 〜C10の アルキル基を表す) を表し、 Aは C, 〜C3 のアルキル基で置換されていてもよ いじ, 〜C3 のアルキレン基を表す) で表される含酸素複素環誘導体、 その塩、 その溶媒和物またはその水和物;同化合物および薬学的に許容される担体を含有 してなる医薬組成物; さらには同化合物および薬学的に許容される担体を含有し てなるシスティンプロテアーゼ異常昂進に起因する疾患のための医薬組成物に存 する。 発明を実施するための最良の形態 Represents an alkyl group, R 3 represents a hydrogen atom or R 5 —C— (R 5 represents an alkyl group of C, to C 10 ), and A may be substituted with an alkyl group of C, to C 3 comprising a carrier acceptable same compounds and pharmaceutically; good maintenance oxygen-containing heterocyclic derivatives represented by an alkylene group of -C 3), a salt thereof, a solvate thereof or a hydrate thereof A pharmaceutical composition; and a pharmaceutical composition comprising the compound and a pharmaceutically acceptable carrier for a disease caused by cystine protease overactivity. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 本発明について詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
上記一般式 (I ) において、 R1 における R4 で定義される C H〜C2。の直鎖 状のアルキル基としては、 ゥンデシル基、 ドデシル基、 トリデシル基、 テトラデ シル基、 ペンタデシル基、 へキサデシル基、 ヘプタデシル基、 ォクタデシル基、 ノナデシル基、 ィコシル等が挙げられ、 好ましくはトリデシル基、 テトラデシル 基、 ペン夕デシル基、 へキサデシル基等のじ13〜 6の直鎖のアルキル基が挙げ られる。 In the above general formula (I), CH to C 2 defined by R 4 in R 1 . Examples of the linear alkyl group include decdecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, and icosyl. And straight-chain alkyl groups of 13 to 6 such as a tetradecyl group, a pendecyl group and a hexadecyl group.
R2 で定義される C! 〜C10のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ぺ ンチル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基等が挙げられ、 かかるアルキル基は、 フヱニル基、 ナフチル基等の C6 〜C 14のァリ一ル基で置換されていてもよい。 The alkyl group of C! -C 10 defined by R 2, a methyl group, Echiru group, flop port propyl group, an isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec one butyl group, tert- butyl group, a pentyl group, Examples include isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group, isohexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, and decyl group. in the 6 -C 14 § Li Ichiru group may be substituted.
R3 における R5 で定義される d 〜C10のアルキル基としては、 R2 で定義 したものと同様の基が挙げられ、 好ましくは C, 〜C4 のアルキル基が挙げられ
る。 Examples of the d to C 10 alkyl group defined by R 5 in R 3 include the same groups as defined for R 2 , and preferably include C and C 4 alkyl groups. You.
Aで定義される d 〜C3 のアルキレン基としては、 メチレン基、 エチレン基 、 プロピレン基が挙げられ、 かかるアルキレン基は、 メチル基、 ェチル越、 プロ ピル基等の d 〜C3 のアルキル基〗〜 2個で置換されていてもよい。 Examples of the d to C 3 alkylene group defined by A include a methylene group, an ethylene group and a propylene group, and such an alkylene group is a d to C 3 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. 〗 May be substituted with two.
R2 としては C6 ~C 14のァリール基で置換されていてもよい C ! 〜(: 10のァ ルキル基が好ましく、 C , 〜C I 0のアルキル基が更に好ましく、 C , 〜C4 のァ ルキル基力《特に好ましく、 ィソブチル基力く最も好ましい。 As R 2 , an alkyl group of C 6 to C 14 which may be substituted with an aryl group of C 6 to C 14 is preferable, an alkyl group of C 1 to C 10 is more preferable, and C 1 to C 4 Alkyl base strength is particularly preferred, and isobutyl base strength is most preferred.
Aとしては C , 〜C3 のアルキレン基が好ましい。 A is preferably a C 1, to C 3 alkylene group.
上記一般式 (I) で表される化合物としては、 As the compound represented by the general formula (I),
0 0
II II
(1) R1 力く R4 — C— (R4 は C H C! 6の直鎖状のアルキル基を表す) を表し、 R2 力く C , 〜 0のアルキル基を表し、 R3 が水素原子または (1) R 1 represents R 4 — C— (R 4 represents a linear alkyl group of CHC! 6 ), R 2 represents C, an alkyl group of 0, R 3 represents hydrogen Atom or
0 0
II II
R5 — C— (R5 は C , 〜C 10のアルキル基を表す) を表し、 Aが C , 〜C3 のアルキレン基を表す化合物、 R 5 —C— (R 5 represents a C 1 to C 10 alkyl group), and A represents a C 1 to C 3 alkylene group;
0 0
II II
( 2) R1 が R4 -0- C - (R4 はじ13~。15の直鎖状のァルキル基を表 す) を表し、 R2 力《 〜C10のアルキル基を表し、 R3 が水素原子または(2) R 1 is R 4 -0- C - represents the (. To table a linear Arukiru group R 4 Haji 13-15), an alkyl group of R 2 force "-C 10, R 3 Is a hydrogen atom or
0 0
!1 ! 1
R5 一 C— (R5 は d 〜C 10のアルキル基を表す) を表し、 Aが d 〜C3 のアルキレン基を表す化合物、 R 5 -C— (R 5 represents an alkyl group of d to C 10 ), and A represents a d to C 3 alkylene group;
0 0
I! I!
( 3 ) R1 が R4 — S— (R4 は C 14〜C16の直鎖状のアルキル基を表す) (3) R 1 is R 4 — S— (R 4 represents a C 14 to C 16 linear alkyl group)
0 0
を表し、 R2 が C , 〜C10のアルキル基を表し、 R3 が水素原子または R 2 represents a C 1, to C 10 alkyl group, and R 3 represents a hydrogen atom or
0 0
II II
R5 一 C一 (R5 は 〜C 10のアルキル基を表す) を表し、 Aが C, 〜C3 のアルキレン基を表す化合物、 R 5 one C one (R 5 represents an alkyl group having -C 10) represent, compound A represents C, alkylene group of -C 3,
およびそれらの塩、 それらの溶媒和物、 それらの水和物が好ましく、 より好まし
くは上記 (2) または (3) の条件で表される化合物、 それらの塩、 それらの溶 媒和物、 それらの水和物を挙げることができる。 And their salts, their solvates and their hydrates are preferred and more preferred Or compounds represented by the conditions (2) or (3) above, salts thereof, solvates thereof, and hydrates thereof.
好ましい化合物の具体例としては Specific examples of preferred compounds include
(3 S) - 3 - ( (S) - 4ーメチル一 2—ペンタデカノィルアミノバレリルァ ミ ノ) 一 2—テトラヒ ドロフラノ一ル、 (3S) -3-((S) -4-Methyl-1-2-pentadecanoylaminovalerylamino) 1-2-tetrahydrofuranoyl,
(2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシー 3— ( (S) _ 4一メチル一 2—ペンタデカ ノィルアミ ノバレリルァミノ) テ卜ラヒ ドロフラン、 (2 S, 3 S) — 2-acetoxy 3 — ((S) _ 4-monomethyl-1-2-pentadecanoylamino novarelylamino) tetrahydrofuran,
(3 S) 一 3— ( (S) - 2—へキサデカノィルァミノ一 4ーメチルバレリルァ ミ ノ) 一 2—テトラヒ ドロフラノ一ル、 (3 S) 1-3-((S)-2-Hexadecanoylamino 1-4-methylvalerylamino) 1-2-tetrahydrofuranoyl,
(2 S, 3 S) — 2—ァセトキシ一 3— ( (S) — 2—へキサデカノィルァミノ — 4—メチルバレリルァミノ) テトラヒ ドロフラン、 (2 S, 3 S) — 2-acetoxy-1- 3 ((S) — 2-hexadecanylamino — 4-methylvalerylamino) tetrahydrofuran,
(3 S) 一 3— ( (S) - 2—ヘプタデカノィルアミ ノ一 4ーメチルバレリルァ ミノ) 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノ一ル、 (3 S) 1 3— ((S)-2—Heptadecanoylamino 4-methylvalerylamino) 1—2—Tetrahidrofuranoyl,
(2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシー 3— ( (S) - 2—ヘプタデカノィルアミ ノ 一 4ーメチルバレリルァミノ) テ卜ラヒ ドロフラン、 (2 S, 3 S) — 2-acetoxy 3— ((S) -2-heptadecanolylamino 4-methylvalerylamino) tetrahydrofuran,
(3 S) - 3 - ( (S) - 4ーメチルー 2— トリデシルォキシカルボニルァミ ノ レリルァミノ) 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノール、 (3S) -3-((S) -4-Methyl-2-tridecyloxycarbonylamino relylamino) 1-2-tetrahydrofrofanol,
(2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシー 3— ( (S) - 4ーメチルー 2— トリデシル ォキシカルボニルァミ ノバレリルァミノ) テトラヒ ドロフラン、 (2 S, 3 S) — 2-acetoxy 3— ((S) -4-methyl-2-tridecyloxycarbonylamino valerylamino) tetrahydrofuran,
(3 S) 一 3— ( (S) 一 4—メチルー 2—テトラデシルォキシカルボニルァミ ノ ノく'レリノレアミノ) 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノ一ル、 (3S) 13- ((S) 14-methyl-2-tetradecyloxycarbonylamino) relinoleamino) 1-2-tetrahydrofuranoyl,
(2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ _ 3— ( (S) ― 4—メチルー 2—テ卜ラデシ ルォキシカルボニルアミ ノバレリルアミノ) テ卜ラヒ ドロフラン、 (2 S, 3 S) — 2-acetoxy _ 3 — ((S) — 4-methyl-2-tetradecyloxycarbonylaminovalerylamino) tetrahydrofuran,
(3 S) - 3 - ( (S) 一 4一メチル一 2—ペン夕デシルォキシカルボニルアミ ノノくレリノレアミノ) _ 2—テトラヒ ドロフラノ一ル、 (3 S)-3-((S) 1-4-methyl- 1-2-pentyldecyloxycarbonylamino-non-relinoleamino) _ 2-Tetrahydrofuranoyl,
(2 S, 3 S) — 2—ァセトキシー 3— ( (S) — 4—メチル一 2—ペン夕デシ ルォキシカルボニルァミ ノバレリルァミノ) テトラヒ ドロフラン、 (2 S, 3 S) — 2-acetoxy 3 — ((S) — 4-methyl-1-2-pentyldecyloxycarbonylaminovalerylamino) tetrahydrofuran,
(3 S) — 3— ( (S) - 4—メチルー 2—テトラデシルスルホニルァミ ノバレ リルァミ ノ) 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノ一ル、
(2 S, 3 S) —2—ァセ卜キシー 3— ( (S) — 4一メチル— 2—テトラデシ ルスルホニルァミノバレリルァミノ) テ卜ラヒドロフラン、 (3 S) — 3— ((S) -4-methyl-2-tetradecylsulfonylaminovale lylamino) 1—2-tetrahydrodrofuranoyl, (2 S, 3 S) —2-Acetoxy 3-((S) —4-Methyl-2-tetradecylsulfonylaminovalerylamino) Tetrahydrofuran,
(3 S) - 3 - ( (S) - 4ーメチルー 2—ペン夕デシルスルホニルァミノバレ リルァミノ) 一 2—テ卜ラヒドロフラノ一ル、 (3S) -3-((S) -4-methyl-2-pentyldecylsulfonylaminovalerylamino) 1-tetrahydrofuranoyl,
(2 S, 3 S) —2—ァセトキシ— 3— ( (S) — 4ーメチルー 2—ペン夕デシ ルスルホニルアミノノくレリノレアミノ) テトラヒドロフラン、 (2 S, 3 S) —2-Acetoxy— 3— ((S) — 4-Methyl-2-pentyldecylsulfonylaminoamino-relinoleamino) tetrahydrofuran,
(3S) — 3— ( (S) — 2—へキサデシルスルホニルアミノー 4—メチルバレ リルァミノ) 一 2—テトラヒドロフラノ一ル、 (3S) — 3— ((S) — 2-hexadecylsulfonylamino-4-methylvalerylamino) 1-tetrahydrofuranol,
(2 S, 3 S) 一 2—ァセ卜キシ一 3— ( (S) 一 2—へキサデシルスルホニル アミノー 4—メチルバレリルアミノ) テ卜ラヒドロフラン、 (2S, 3S) 1-2-acetoxy-13-((S) -12-hexadecylsulfonylamino-4-methylvalerylamino) tetrahydrofuran,
およびそれらの塩、 それらの溶媒和物、 それらの水和物が挙げられる。 And their salts, their solvates, and their hydrates.
上記一般式 (I) で表される本発明の含酸素複素環誘導体は、 塩を形成するこ とができる。 かかる塩の具体例としては、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム 塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等の金属塩、 またはアン乇ニゥム塩、 メチル アンモニゥム塩、 ジメチルアンモニゥム塩、 トリメチルアンモニゥム塩、 ジシク 口へキシルアンモニゥム塩等のアンモニゥム塩を形成することができる。 また、 上記一般式 (I) で表される本発明の含酸素複素環誘導体は、 溶媒和物もしくは 水和物として存在することもできる。 The oxygen-containing heterocyclic derivative of the present invention represented by the above general formula (I) can form a salt. Specific examples of such salts include metal salts such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, and calcium salt, or ammonium salt, methyl ammonium salt, dimethyl ammonium salt, trimethyl ammonium salt, and disc. Ammonia salts such as oral hexyl ammonium salt can be formed. Further, the oxygen-containing heterocyclic derivative of the present invention represented by the above general formula (I) can also exist as a solvate or hydrate.
上記一般式 (I) で表される本発明の含酸素複素環誘導体に存在する不斉炭素 の立体化学については、 それぞれ独立して、 (R)体、 (S)体、 あるいは (R S)体をとることができる。 Regarding the stereochemistry of the asymmetric carbon present in the oxygen-containing heterocyclic derivative of the present invention represented by the above general formula (I), the (R) -form, (S) -form or (RS) -form Can be taken.
上記一般式 (I)で表される本発明の含酸素複素環誘導体において、 R3 が水 素原子の場合の下記一般式 (III) (式中、 R' 、 R2 および Aは既に定義した通 り。 ) の化学物は、 特に溶液中では下記一般式 (IV) (式中、 R1 、 R2 および Aは既に定義した通り。 ) で表されるヒドロキシアルデヒド誘導体との平衡が存 在する。 このことは、 次の実験結果により説明できる。 NMRの測定結果は下記 一般式 (ΠΙ)の構造を支持している力 使用する溶媒の種類によって、 下記一般 式 (ΠΙ)のラクトール環上の水酸基が結合した炭素原子の立体化学の比率が違う こと力く、 化合物 (III)の立体異性体の比率の違いとして観察されている。 この異
性体の比率の違いは、 下記の平衡が存在するために生じると考えられる。 ΗIn the oxygen-containing heterocyclic derivative of the present invention represented by the above general formula (I), when R 3 is a hydrogen atom, the following general formula (III) (wherein R ′, R 2 and A are as defined above) In particular, in a solution, there exists an equilibrium with a hydroxyaldehyde derivative represented by the following general formula (IV) (where R 1 , R 2 and A are as defined above). I do. This can be explained by the following experimental results. The NMR measurement results show that the force supporting the structure of the following general formula (ΠΙ) The ratio of the stereochemistry of the carbon atom bonded to the hydroxyl group on the lactol ring of the following general formula (ΠΙ) differs depending on the type of solvent used It has been strongly observed as a difference in the ratio of the stereoisomers of compound (III). This difference The difference in the sex ratio is considered to be caused by the following equilibrium. Η
(III) 上記一般式 (I ) で表される本発明の含酸素複素環誘導体の具体的な例として は、 R3 が水素原子の場合は下記表 - 1に示す化合物が、 R 3 が水素原子でない 場合は下記表 - 2に示す化合物が挙げられる。 (III) Specific examples of oxygen-containing heterocyclic derivatives of the present invention represented by the aforementioned general formula (I), the following table in the case of R 3 are hydrogen atoms - the compounds shown in 1, R 3 is hydrogen If it is not an atom, the compounds shown in Table 2 below can be mentioned.
(
(
表 一 1 Table 1
IS
表 ― 1 (つづき) IS Table-1 (continued)
R2 丫、 0 R2 丫, 0
OH OH
/0 / 0
CHs(CH2)i9 H — CH^HCCH 3)2 CH s (CH 2 ) i9 H — CH ^ HCCH 3) 2
、 0 , 0
OH OH
0 0
II II
CHg(CH2) io— S— ― CH ^CH(CH 2 CHg (CH2) io— S— — CH ^ CH (CH 2
0 OH 0 OH
0 0
II II
CH Q(CA ?711— S— — CH 2CH(Ch 3 CH Q (CA? 711— S— — CH 2CH (Ch 3
' II '' II
0 OH 0 OH
0 0
II II
CH3(CH2)12-S- ― CH c KCHg CH 3 (CH 2 ) 12 -S- ― CH c KCHg
0 OH 0 OH
0 0
II II
CH3(CH2)13 -S- — CH^CI CH CH 3 (CH 2 ) 13 -S- — CH ^ CI CH
0 OH 0 OH
0 0
II II
CH3(CH2)i4一 S— ― CH H(CHg) 9 CH 3 (CH 2 ) i 4 S-- ― CH H (CHg) 9
0 OH 0 OH
0 0
II II
CH3(CH2)15 -S- — CH^Ci CHg CH 3 (CH 2 ) 15 -S- — CH ^ Ci CHg
0 OH
1 (つづき) 0 OH 1 (continued)
2C
1 (つづき) 2C 1 (continued)
化 Conversion
R2 R2
¾■ 。 ¾ ■
OH OH
64 CH3(CH2)14^- -CH(CH3)CH 3 64 CH 3 (CH 2 ) 14 ^--CH (CH 3 ) CH 3
0 OH 人ノ 0 OH people
65 CH3(CH2)i3 Ιί -CH(CH3)CH2CH3 65 CH 3 (CH 2 ) i3 Ιί -CH (CH 3 ) CH2CH 3
0 0
OH OH
0 0
II II
66 CH3(CH2)15—S - -CH(CH3)CH^CH3 66 CH 3 (CH 2 ) 15 —S--CH (CH 3 ) CH ^ CH 3
0 OH 0 OH
67 CH3(CH2)13Y - C 67 CH 3 (CH 2 ) 13 Y-C
0 OH 0 OH
68 3((¾2)14丫- -CH2- > 68 3 ((¾ 2 ) 14丫--CH 2- >
0 OH 0 OH
69 CH (CH2)i3 丫 -CH 69 CH (CH 2 ) i3 丫 -CH
0 2-0 2-
OH OH
0 0
II II
70 CH3(CH2 i5— S— 70 CH 3 (CH2 i5— S—
II II
0 OH
表 一 ] (つづき) 0 OH Table 1] (continued)
表 ― 1 (つづき) Table-1 (continued)
化 Conversion
R2 ., ,0 茶 OH R2.,, 0 Brown OH
99 CH3(CH2ノ 14丫 99 CH 3 (CH 2 14 丫
0 OH 0 OH
100 (13(QI 2ノ 丫 -Cll2CH(CH3)2 丄 /0 100 (1 3 (QI 2 ノ 丫 -Cll2CH (CH 3 ) 2丄 / 0
T T
0 OH 0 OH
101 0Η3(0Η2)ΐ6γ ― CH^H CH リ丫 0 101 0Η 3 (0Η 2 ) ΐ6γ ― CH ^ H CH RE 0
0 OH z0 0 OH z 0
102 CH3(CH2)n H — CH^Cf CH 3)2 J丫 0 102 CH 3 (CH 2 ) n H — CH ^ Cf CH 3) 2 J 丫 0
0 0
OH OH
103 CH3(CH2)i2 、 — CH ^HCCH 3) 2 丫 0 103 CH 3 (CH 2 ) i2, — CH ^ HCCH 3) 2 丫 0
OH OH
,ο , ο
104 CH3(CH2)13 Y 一 CH Cl CHg) 104 CH 3 (CH 2 ) 13 Y one CH Cl CHg)
0 0
0H 0H
105 CH3(CH2)i4 Y 105 CH 3 (CH 2 ) i4 Y
OH
表 ― ] (つづき) OH Table-] (continued)
化^ ί ^^ ί
Rl R2 Rl R2
乎 Completely
OH 0 OH 0
106 CH3(CH2)15 ί —CH 2CH(CH3)2 人, 0 106 CH 3 (CH 2 ) 15 ί — CH 2CH (CH3) 2 people, 0
0 0
OH OH
0 0
107 CHs(CH2) 12 - 0 OH 107 CHs (CH2) 12-0 OH
0 0
II II
108 CH3(CH2)13 - S- 一 CH CH(CH 3)2 108 CH 3 (CH 2 ) 13 -S- CH CH (CH 3) 2
0 0H 0 0H
0 0
109 CH3(CH2)14一 S - — CH2CH(CH3)2 109 CH 3 (CH 2 ) 14 S-— CH 2 CH (CH 3 ) 2
0 OH 0 OH
0 0
II II
110 CH3(CH2)15 -S- — CH CH(CH3)2 110 CH 3 (CH 2 ) 15 -S- — CH CH (CH3) 2
0 OH
0 OH
表 一 2 Table 1 2
3S
3S
次に本発明の化合物の製造法について説明する。 上記一般式 (I ) で表される 含酸素複素環誘導体は、 例えば次のような方法で製造することができる。 Next, a method for producing the compound of the present invention will be described. The oxygen-containing heterocyclic derivative represented by the above general formula (I) can be produced, for example, by the following method.
製造法 1 Manufacturing method 1
(V) (VI) (V) (VI)
還元剤 R 1Reducing agent R 1
(III) (III)
(上記一般式において、 R 1 、 R 2 および Aは既に定義した通りであり、 B o c は t e r t —ブトキシカルボ二ル基を表す。 ) (In the general formula, R 1 , R 2 and A are as defined above, and B oc represents a tert-butoxycarbonyl group.)
特願平 8— 4 9 5 6 6号 (W0 9 6 / 2 5 4 0 8号) に記載の方法と同様の操 作で製造できる上記一般式 (V) で表されるラク トン誘導体を、 酢酸ェチル、 1 , 4 一ジォキサン、 塩化メチレン等の溶媒に溶かし、 塩酸、 硫酸、 p— トルエン スルホン酸、 メタンスルホン酸等の酸を加えて保護基である B o c基をはずし、 得られたァミ ンの塩を酢酸ェチル、 塩ィ匕メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 N— メチルピロリ ドン等の溶媒に溶かし、 トリェチルァミン、 ピリジン等の塩基の存
在下、 R 1 — C 1で表される酸塩化物を反応させると、 上記式 (VI) で表される 化合物が得られる。 次に化合物 (VI) を塩化メチレン、 トルエン、 ヘプタン、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒に溶かし、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 水素化 ホウ素ナトリゥム /塩化セリゥム等の還元剤で処理すると上記一般式 (III)で表 される含酸素複素環誘導体を得ることができる。 The lactone derivative represented by the above general formula (V), which can be produced by the same operation as the method described in Japanese Patent Application No. 8-495666 (W096 / 25408), The protective group Boc was removed by dissolving in ethyl acetate, 1,4-dioxane, methylene chloride, and other solvents, and adding hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and other acids. Dissolve the mine salt in a solvent such as ethyl acetate, salted methylene, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc. and dissolve the base such as triethylamine and pyridine. By reacting the acid chloride represented by R 1 —C 1 in the presence, a compound represented by the above formula (VI) is obtained. Next, the compound (VI) is dissolved in a solvent such as methylene chloride, toluene, heptane, tetrahydrofuran and the like, and treated with a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride / cerium chloride. Is obtained.
製造法 2 Manufacturing method 2
(上記一)^式において、 R 1 、 R 2、 R 5 および Aは既に定義した通りである。In the (1) ^ formula, R 1 , R 2 , R 5 and A are as defined above.
) )
製造法 1により製造した含酸素複素環誘導体 (ΙΠ)を、 塩化メチレン、 1 , 1 ージクロロェタン、 ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 テトラヒド 口フラン、 酢酸ェチル、 ァセトニ卜リル、 トルェン等の有機溶媒に溶解し、 ピリ ジン、 トリェチルァミ ン、 4一ジメチルァミ ノピリジン等の塩基の存在下、 上記 一般式 (R 5 C O) 2 0で表される酸無水物を反応させると、 上記式 (VII)で表 される含酸素複素環誘導体を得ることができる。 この反応は、 無溶媒で行なうこ ともできる。 The oxygen-containing heterocyclic derivative (製造) produced by Production Method 1 is converted to an organic solvent such as methylene chloride, 1,1-dichloroethane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, toluene, etc. Dissolved in water and reacted with the acid anhydride represented by the above general formula (R 5 CO) 20 in the presence of a base such as pyridine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, and the like. Is obtained. This reaction can be performed without a solvent.
かく して得られた本発明の含酸素複素環誘導体のうち、 R3 が水素原子の化合 物 (ΙΠ)は、 システィンプロテアーゼに対して強い阻害活性を示す。 また、 R 3 Among the oxygen-containing heterocyclic derivatives of the present invention thus obtained, the compound (ΙΠ) in which R 3 is a hydrogen atom shows strong inhibitory activity against cysteine protease. Also, R 3
0 0
II II
力く R 5 - C - (R 5 は C , 〜C 1 0のアルキル基を表す) の化合物 (VII)は、 システィンプロテア一ゼに対して強い阻害活性を示す含酸素複素環誘導体 (III) のプロドラッグとして用いることができる。 すなわち、 化合物 (VII)を経口投与 すると、 腸管等から吸収された後、 生体内の酵素などの働きによりすみやかに活 性代謝物である含酸素複素環誘導体 (ΠΙ)が遊離されてくる。
かかる本発明化合物を臨床に応用するに際し、 治療上有効な成分の担体成分に 対する割合は、 1重量%から 9 0重量%の間で変動されうる。 例えば、 本発明の 化合物は顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 硬カプセル剤、 軟カプセル剤、 シロップ剤、 乳 剤、 懸濁剤又は液剤等の剤形にして経口投与してもよいし、 注射剤として静脈内 投与、 筋肉内投与または皮下投与してもよい。 また、 坐剤として用いることもで きる。 また、 注射用の粉末にして用事調製して使用してもよい。 経口、 経腸、 非 経口に適した医薬用の有機または無機の、 固体または液体の担体もしくは希釈剤 を本発明薬剤を調製するために用いることができる。 固体製剤を製造する際に用 いられる賦形剂としては、 例えば乳糖、 蔗糖、 デンプン、 タルク、 セルロース、 デキストリン、 力オリン、 炭酸カルシウム等が用いられる。 経口投与のための液 体製剤、 すなわち乳剂、 シロップ剤、 懸濁剤、 液剤等は、 一般的に用いられる不 活性な希釈剤、 例えば水、 植物油等を含む。 この製剤は、 不活性な希釈剤以外に 補助剤、 例えば湿潤剤、 懸濁補助剤、 甘味剤、 芳香剤、 着色剤または保存剤等を 含むことができる。 液体製剤にしてゼラチンのような吸収されうる物質の力プセ ル中に含ませてもよい。 非経口投与の製剤、 すなわち注射剤、 坐剤等の製造に用 いられる溶剤または懸濁剤としては、 例えば水、 プロピレングリコ一ル、 ポリエ チレングリコール、 ベンジルアルコール、 ォレイン酸ェチル、 レシチン等が挙げ られる。 坐剤に用いられる基剂としては、 例えばカカオ脂、 乳化カカオ脂、 ラウ リン脂、 ウイテツプゾ一ル等カ <挙げられる。 製剤の調製方法は常法によればよい 臨床投与量は、 経口投与により用いられる場合には、 成人に対し本発明の化合 物として、 一般には一日量 0. 0 1 ~ 1 0 0 0 m g、 好ましくは 0. 1〜: 1 0 0 O m gである力 年令、 病態、 症状により適宜増減することがさらに好ましい。
前記一日量の本発明薬剤は、 一日に 1回、 または適当な間隔をおいて -口に 2も しくは 3回に分けて投与してもよいし、 間欠投与してもよい。 The compound (VII) of R 5 -C-(R 5 represents an alkyl group of C 1 , to C 10 ) is an oxygen-containing heterocyclic derivative having a strong inhibitory activity against cysteine protease (III) Can be used as a prodrug. That is, when the compound (VII) is orally administered, after being absorbed from the intestinal tract or the like, the oxygen-containing heterocyclic derivative (ΠΙ), which is an active metabolite, is immediately released by the action of enzymes in the living body. In applying such a compound of the present invention to clinical applications, the ratio of the therapeutically active ingredient to the carrier ingredient may be varied between 1% by weight and 90% by weight. For example, the compound of the present invention may be orally administered in the form of granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, milks, suspensions or liquids, or injected. The preparation may be administered intravenously, intramuscularly or subcutaneously. It can also be used as a suppository. In addition, it may be used as powder for injection and prepared for business use. Pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carriers or diluents suitable for oral, enteral, parenteral use can be used to prepare the agents of the present invention. Examples of the excipient used in the production of a solid preparation include lactose, sucrose, starch, talc, cellulose, dextrin, dextrin, calcium carbonate and the like. Liquid preparations for oral administration, that is, emulsions, syrups, suspensions, solutions and the like, contain commonly used inert diluents such as water and vegetable oil. The formulation may contain, in addition to the inert diluent, auxiliary agents such as wetting agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, coloring agents or preservatives. Liquid preparations may be included in the form of absorbable substances, such as gelatin. Preparations for parenteral administration, i.e., solvents or suspensions used in the manufacture of injections, suppositories, etc. include, for example, water, propylene glycol, polyethylene glycol, benzyl alcohol, ethyl oleate, lecithin and the like. Can be Examples of bases used for suppositories include cocoa butter, emulsified cocoa butter, lauric fat, witepsol and the like. The pharmaceutical preparation may be prepared according to a conventional method.Clinical dose, when used by oral administration, is as a compound of the present invention for an adult, and is generally 0.01 to 100 mg per day for adults. It is more preferably 0.1 to 100 mg / day, which is more preferably adjusted appropriately according to age, pathological condition and symptom. The above-mentioned daily dose of the agent of the present invention may be administered once a day or at appropriate intervals in two or three doses per mouth, or may be administered intermittently.
また、 注射剤として用いる場合には、 成人に対し本発明の化合物として、 一日 量 0. 00 ]〜: 1 0 Omg、 好ましくは 0. 0 1〜 1 0 Omgを連続投与又は間 欠投与することが望ましい。 実施例 When used as an injection, the compound of the present invention is continuously or intermittently administered to an adult in a daily dose of 0.000 to 100 mg / day, preferably 0.01 to 10 mg / day. It is desirable. Example
以下、 参考例および実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明は その要旨を越えない限り、 以下の参考例および実施例に何ら制限を受けるもので はない。 参考例 1 (3 S) -3 - ( (S) -2—ヘプ夕デカノィルアミノー 4—メチル バレリルァミノ) 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノンの製造 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples and Examples. However, the present invention is not limited to the following Reference Examples and Examples unless it exceeds the gist thereof. Reference Example 1 Production of (3 S) -3--((S) -2 -hepcandecanoylamino-4-methylvalerylamino) 1 -2-tetrahydrodrofuranone
(3 S) - 3 - ( (S) - 2 - t e r t—ブトキシカルボニルァミノ— 4—メ チルバレリルァミノ) 一 2—テトラヒドロフラノン 3. 04 gを 4規定の塩化水 素含有酢酸ェチル溶液 35m lに溶かして室温で 45分撹拌した後、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣を塩化メチレン 1 00m lに溶かし、 ヘプタデカノィル クロリ ド 3. 07m 1およびトリェチルァミン 2. 70 m Iを加えた。 室温で一 晚撹拌した後、 0. 5規定塩酸水 8 Om 1を加え、 有機層を分離し、 水層を塩ィ匕 メチレンで 2回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 2回洗浄し、 硫酸ナトリウムを 加えて乾燥した後、 乾燥剤を濾過し、 濾液を濃縮し目的物 4. 64 gを得た。 収率: 97 % (3S) -3-((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl valerylamino) -3-tetrahydrofuranone 3.04 g of ethyl acetate solution containing 4N hydrogen chloride 35m 35m After stirring at room temperature for 45 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 100 ml of methylene chloride, and 3.07 ml of heptadecanoyl chloride and 2.70 ml of triethylamine were added. After stirring at room temperature for 1 hour, 0.5 N aqueous hydrochloric acid (8 Om1) was added, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with methylene chloride. The extract was washed twice with a saturated saline solution, dried by adding sodium sulfate, and then the desiccant was filtered. The filtrate was concentrated to obtain 4.64 g of the desired product. Yield: 97%
匪 R (CDC 1 a , δ) ; 0. 80 - 0. 95 (m, 9 H) , 1. 25 (m , 26 H) , 1. 50 - 1. 73 (m, 5 Η) , 2. 1 5-2. 38 (m, 3 Η ) , 2. 62 (m, 1 Η) , 4. 27 (m, 1 Η) , 4. 38 - 4. 62 (m, 3Η) , 6. 47 (d, J = 8. 3 Η ζ, 1 Η) , 7. 59 (d, J = 7. 3 Η ζ, 1 Η) . 実施例 1 (3 S) - 3 - ( (S) 一 2—ヘプタデカノィルアミノ一 4一メチル Marauder R (CDC 1a, δ); 0.80-0.95 (m, 9H), 1.25 (m, 26H), 1.50-1.73 (m, 5Η), 2. 1 5-2. 38 (m, 3Η), 2.62 (m, 1Η), 4.27 (m, 1Η), 4.38-4.62 (m, 3Η), 6.47 ( d, J = 8.3 Η, 1 Η), 7.59 (d, J = 7.3 Η, 1 Η). Example 1 (3 S)-3-((S) 22-hepta Decanoylamino-1 4-methyl
4 &
バレリルァミ ノ) — 2—テトラヒ ドロフラノ一ル (表— 1の化合物番号 3 6) の 製造 Four & Production of valeryl amino) —2-tetrahydrofuranoyl (Compound No. 36 in Table 1)
参考例 1で得られた (3 S) - 3 - ( (S) — 2 _ヘプ夕デカノィルアミノー 4—メチルバレリルァミノ) 一 2—テトラヒ ドロフラノン 1. 9 8 gをテ卜ラヒ ドロフラン 3 0 Om 1に溶かして— 6 8°Cに冷却し、 1. 0 m o 1 Z 1の水素化 ジイソブチルアルミニウム 2 Om 1をゆっくりと滴加した。 一 6 8°Cで 1. 5時 間撹拌した後、 メタノール 5m 1を加えてから反応液の温度を— ] 0°Cまで上げ 、 1規定塩酸水 1 00m lを加えた。 有機層を分離し、 水層を酢酸ェチルで 2回 抽出し、 抽出液を飽和食塩水で 2回洗浄してから硫酸ナ卜リゥムを加えて乾燥し た後、 乾燥剤を濾過し、 濾液を濃縮すると粗生成物 2. 54 gが得られた。 これ をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (展開溶媒 2 0 %へキサン含有酢酸ェチ ル) で精製し、 目的物 9 3 gを得た。 (3S) -3-((S) —2_heptadecanoylamino-4-methylvalerylamino) obtained in Reference Example 1 1.9 g of tetrahydrofuranone 2-tetrahydrofuran 3 Dissolved in 0 Om 1 and cooled to −68 ° C. and slowly added dropwise 1.0 mo 1 Z 1 of hydrogenated diisobutylaluminum 2 Om 1. After stirring at 168 ° C for 1.5 hours, 5 ml of methanol was added, the temperature of the reaction solution was raised to 0 ° C, and 100 ml of 1N hydrochloric acid was added. The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, the extract was washed twice with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the desiccant was filtered. Concentration gave 2.54 g of crude product. This was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate containing 20% hexane) to obtain 93 g of the desired product.
収率: 4 7 % Yield: 47%
融点: 7 9〜 82 °C Melting point: 79-82 ° C
I R (KB r, cm-リ : 3 3 00, 1 6 3 7, 1 543. I R (KB r, cm-ri: 3300, 1 6 3 7, 1 543.
匪 R (CDC 13 , δ) : 0. 9 0 - 1. 03 (m, 9Η) , 1. 25 (m , 26H) , 1. 5 - 1. 7 0 (m, 5 H) , 1. 7 0 - 1. 9 5 (m, 2 H ) , 2. 1 0— 2. 2 2 (m, 2 H) , 2. 2 0 - 2. 50 (m, 1 H) , 3. 7 8-4. 1 8 (m, 2 H) , 4. 2 0 - 4. 6 0 (m, 2 H) , 5. 1 2 - 5 . 1 8 (m, 1 H) , 6. 1 3 (d, J = 8. 4 Hz, 0. 6 H) , 6. 22 ( d, J = 8. 3 Hz, 0. 4 H) , 6. 7 7 (d, J = 8. 4 Hz, 0. 6 H) , 6. 82 (d, J = 7. 0 H z, 0. 4 H) . 参考例 1および実施例 1と同様の方法により、 実施例 2 ~ 7の化合物を製造し た。 以下、 その物性値を記す。 実施例 2 (3 S) - 3 - ( (S) - 2 -ドデカノィルアミ ノー 4—メチルバレ リルァミ ノ) 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノ一ル (表一 1の化合物番号 3 1) の製造 I R (KB r, cm-') : 3 2 7 9, 1 6 4 9, 1 558.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 8 6 - 0. 9 6 (m, 9 II) , 1. 2 5 (m , 1 6 H) , 1. 5 2 - 1. 6 7 (m, 511) , 1. 83 (m, 1 H) , 2. 1 6 - 2. 2 2 (m, 2 H) , 2. 3 4 (m, 1 H) , 3. 86 (m, 0. 6 H) , 4. 0 1— 4. 5 1 (m, 3. 4 H) , 5. 2 4 - 5. 3 3 (m, I II) , 6 . 08 - 6. 1 7 (m, 1 H) , 6. 7 1 - 6. 7 3 (m, 1 H) . 実施例 3 (3 S) — 3— ( (S) - 4—メチルー 2—ペン夕デカノィルアミノ バレリルァミノ) 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノール (表一 1の化合物番号 3 4) の 融点: 9 9〜: 1 0 1 °C Marauder R (CDC 13, δ): 0.90-1.03 (m, 9Η), 1.25 (m, 26H), 1.5-1.70 (m, 5H), 1.7 0-1.95 (m, 2 H), 2.10-2.22 (m, 2 H), 2.20-2.50 (m, 1 H), 3.78-4 .18 (m, 2H), 4.20-4.60 (m, 2H), 5.12-5.8.18 (m, 1H), 6.13 (d, J = 8.4 Hz, 0.6 H), 6.22 (d, J = 8.3 Hz, 0.4 H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 0.6 H) , 6.82 (d, J = 7.0 Hz, 0.4 H). The compounds of Examples 2 to 7 were produced in the same manner as in Reference Example 1 and Example 1. The physical properties are described below. Example 2 Production of (3S) -3-((S) -2-dodecanoylamino-4-methylvalerylamino) -12-tetrahydrodrofuranoyl (Compound No. 31 in Table 1) IR (KBr , cm- '): 3 2 7 9, 1 6 4 9, 1 558. NMR (CDC 13, δ): 0.86-0.96 (m, 9II), 1.25 (m, 16H), 1.52-1.67 (m, 511) , 1.83 (m, 1 H), 2.16-2.22 (m, 2 H), 2.34 (m, 1 H), 3.86 (m, 0.6 H), 4.01—4.51 (m, 3.4H), 5.24-5.33 (m, III), 6.08-6.17 (m, 1H), 6 7 1-6.73 (m, 1 H). Example 3 (3 S) — 3— ((S) -4-methyl-2-phendecylaminovalerylamino) 1—2-tetrahydrodroflanol (Table) Melting point of Compound No. 34 of 1): 99 ~: 101 ° C
I R (KB r, cm -リ : 3 2 9 8, 1 6 3 6, 1 543. I R (KB r, cm-re: 3 2 9 8, 1 6 3 6, 1 543.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 8 1 - 1. 05 (m, 9 H) , 1. 2 5 (m , 2 2 H) , 1. 4 2 - 1. 7 3 (m, 51-1) , 1. 83 (m, 1 H) , 2. 1 2 -2. 2 3 (m, 2H) , 2. 30 (m, 1 H) , 3. 04 (m, 0. 3 H) , 3. 5 7 (m, 0. 7H) , 3. 8 9 (m, 0. 7 H) , 4. 02 (m, 0. 3 H) , 4. 1 2 (m, 1 H) , 4. 23 - 4. 53 (m, 2 H) , 5. 2 7 ( s, 0. 3 H) , 5. 33 (d, J = 4. 3 H z, 0. 7 H) , 5. 9 7 (d, J = 8. 0 Hz, 1 H) , 6. 53 (d, J = 8. 4 Hz, 0. 3 H) , 6. 6 1 (d, J = 8. 3 H z, 0. 7 H) . 実施例 4 (3 S) 一 3— ( (S) 一 2—へキサデカノィルアミノー 4一メチル バレリルアミノ) 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノ一ル (表— 1の化合物番号 3 5) の 融点: 9 4~9 QV NMR (CDC 13, δ): 0.8 1-1.05 (m, 9 H), 1.25 (m, 22 H), 1.42-1.73 (m, 51-1 ), 1.83 (m, 1 H), 2.12-2.2.23 (m, 2H), 2.30 (m, 1 H), 3.04 (m, 0.3 H), 3 5 7 (m, 0.7 H), 3.89 (m, 0.7 H), 4.02 (m, 0.3 H), 4.12 (m, 1 H), 4.23 -4.53 (m, 2H), 5.27 (s, 0.3H), 5.33 (d, J = 4.3Hz, 0.7H), 5.97 (d , J = 8.0 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 0.3 H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 0.7 H Example 4 Preparation of (3S) -13-((S) 1-2-hexadecanoylamino-4-methylvalerylamino) -12-tetrahydrofurofanol (Compound No. 35 in Table 1) Melting point: 94-4-9 QV
I R (KB r, cm-リ : 3 4 1 4, 3 29 7, 1 7 1 5, 1 54 3. I R (KB r, cm-re: 3 4 1 4, 3 29 7, 1 7 1 5, 1 54 3.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 8 1 - 1. 0 1 (m, 9 H) , 1. 2 5 (m , 2 4 H) , 】. 4 0— 1. 8 0 (m, 5 H) , 1. 85 (m, 1 H) , 2. 1 0- 2. 23 (m, 2 H) , 2. 32 (m, 0. 6 H) , 2. 4 1 (m, 0. 4 H) , 3. 8 3 (m, 0. 6 H) , 4. 02 (m, 0. 4H) , 4. 1 0 (m,
1 H) , 4. 3 1 (m, 1 H) , 4. 4 3 (m, 1 H) , 5. 2 7 (s, 0. 4 H) , 5. 3 2 (d, J = 4. 6 Hz, 0. 6 H) , 6. 0 1 (d, J = 8. 2 Hz, I II) , 6. 5 7 (d, J = 7. 5 Hz, 0. 41-1) , 6. 6 4 (d, J = 8. 3 H z, 0. 6 H) . 実施例 5 (3 S) _ 3— ( (S) — 4—メチルー 2—ォクタデカノィルァミノ ノくレリルアミノ) 一 2—テトラヒドロフラノ一ル (表一 1の化合物番号 3 7) の NMR (CDC 13, δ): 0.8 1-1.01 (m, 9 H), 1.25 (m, 24 H),]. 40 — 1.80 (m, 5 H) ), 1.85 (m, 1 H), 2.10-2.23 (m, 2 H), 2.32 (m, 0.6 H), 2.41 (m, 0.4 H) ), 3.83 (m, 0.6 H), 4.02 (m, 0.4 H), 4.10 (m, 0.6 H) 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 5.27 (s, 0.4 H), 5.32 (d, J = 4. 6 Hz, 0.6 H), 6.01 (d, J = 8.2 Hz, I II), 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 0.41-1), 6. 6 4 (d, J = 8.3 Hz, 0.6 H). Example 5 (3 S) — 3— ((S) —4-methyl-2-octadecanoylamino amino relylamino) Of 2-tetrahydrofuranol (compound No. 37 in Table 1)
I R (KB r, cm-リ : 3 2 9 6, 1 63 9, 1 5 4 3. I R (KB r, cm-R: 3 2 9 6, 1 63 9, 1 5 4 3.
NMR (CDC " , δ) : 0. 85— 0. 9 5 (m, 9 H) , 1. 2 5 (m , 2 8 H) , 1. 5 5 - 1. 6 3 (m, 5 H) , 1. 85 (m, 1 H) , 2. 1 4 -2. 4 1 (m, 3 H) , 3. 8 7 (m, 0. 3 H) , 4. 0 1 - 4. 3 1 ( m, 1. 7 H) , 4. 42 - 4. 6 0 (m, 2 H) , 5. 2 7 - 5. 3 1 (m, 1 H) , 6. 28 - 6. 50 (m, 1 H) , 7. 7 3— 7. 7 5 (m, 1 H) . 実施例 6 (3 S) - 3 - ( (S) - 4—メチルー 2—テトラデシルォキシカル ボニルアミノバレリルァミノ) 一 2—テトラヒドロフラノ一ル (表一 ]の化合物 番号 4 4 ) の製造 NMR (CDC ", δ): 0.85-0.95 (m, 9H), 1.25 (m, 28H), 1.55-1.63 (m, 5H) , 1.85 (m, 1 H), 2.14 -2.41 (m, 3 H), 3.87 (m, 0.3 H), 4.0 1 -4.3 1 ( m, 1.7 H), 4.42-4.60 (m, 2 H), 5.27-5.31 (m, 1 H), 6.28-6.50 (m, 1 H), 7.73—7.75 (m, 1 H). Example 6 (3S) -3-((S) -4-Methyl-2-tetradecyloxycarbonylaminovalerylamino) Preparation of i-2-tetrahydrofuranol (compound No. 44 in Table 1)
I R CKB r, cm-1) : 3 4 1 0, 3 3 0 1, 1 6 9 6, 1 6 4 9, 1 54IR CKB r, cm- 1 ): 3 4 1 0, 3 3 0 1, 1 6 9 6, 1 6 4 9, 1 54
3. 3.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 83 - 0. 9 8 (m, 9 Η) , 1. 25 (m , 22 Η) , 1. 43 - 1. 7 0 (m, 5 Η) , 1. 7 0 - 1. 9 5 (m, 1 Η ) , 2. 2 3 - 2. 52 (m, 1 Η) , 3. 89 (m, 0. 7 Η) , 3. 9 5 - 4. 2 4 (m, 5Η) , 4. 3 4 (m, 1 Η) , 4. 5 0 ( s, 0. 3 Η) , 5 . 22 - 5. 44 (m, 2 Η) , 6. 7 2 (d, J = 7. 7 Η ζ, 1 Η) . 実施例 7 (3 S) - 3 - ( (S) - 2—へキサデシルスルホニルァミノ— 4— メチルバレリルァミノ) 一2—テ卜ラヒドロフラノール (表— 1の化合物番号 5 6) の製造
I R (KB r, cm リ : 3 3 3 7, 1 6 4 7, 1 5 4 3. NMR (CDC 13, δ): 0.83-0.98 (m, 9 Η), 1.25 (m, 22 Η), 1.43-1.70 (m, 5 Η), 1. 7 0-1.95 (m, 1 Η), 2.23-2.52 (m, 1 Η), 3.89 (m, 0.7 Η), 3.95-4.24 (m, 5Η), 4.34 (m, 1Η), 4.50 (s, 0.3Η), 5.22-5.44 (m, 2Η), 6.72 (d , J = 7.7Η, 1 (). Example 7 (3S) -3-((S) -2-hexadecylsulfonylamino-4-methylvalerylamino) 1-2-tetra Production of hydrofuranol (Compound No. 56 in Table 1) IR (KB r, cm): 3 3 3 7, 1 6 4 7, 1 5 4 3.
NMR (CDC 1 a , δ) : 0. 85 - 0. 9 8 (m, 9 H) , 1. 2 3 - 1 . 4 7 (m, 2 9 H) , 1. 5 6 - 1. 6 1 (m, 2 H) , 1. 7 8— 1. 8 8 (m, 2H) , 2. 9 4 - 3. 0 3 (m, 2 H) , 3. 8 8 - . 2 1 (m, 4 H) , 4. 25 - 4. 53 (m, 1 H) , 5. 2 4 - 5. 3 4 (m, 1 H) , 6 . 4 4 (m, 0. 6 H) , 6. 7 5 (m, 0. 4 H) . 実施例 8 (2 S, 3 S) — 2—ァセトキシ一 3— ( (S) — 2—ヘプタデカノ ィルアミノー 4ーメチルバレリルァミノ) テ卜ラヒ ドロフラン (表— 2の化合物 番号 1 5 0 ) の製造 NMR (CDC 1 a, δ): 0.85-0.98 (m, 9H), 1.23-1.47 (m, 29H), 1.56-1.61 (m, 2 H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 2 H), 3.88-.2 1 (m, 4 H), 4.25-4.53 (m, 1 H), 5.24-5.3.4 (m, 1 H), 6.4.4 (m, 0.6 H), 6.75 Example 8 (2 S, 3 S) — 2-Acetoxy-I 3 — ((S) — 2-Heptadecanoylamino-4-methylvalerylamino) Tetrahydrodrofuran (Table 2) Of compound No. 150)
実施例 1で得られた (3 S) — 3— ( (S) — 2—へプタデカノィルアミノ— 4ーメチルバレリルァミノ) 一 2—テトラヒ ドロフラノ一ル 0. 48 gを塩化メ チレン 5 0m lに溶かして氷水で冷却し、 4ージメチルァミノピリジン 1 2 5 m gおよび無水酢酸 0. 09 7 m lを加えた。 室温で 3時間撹拌した後、 0 , 5規 定塩酸水を加えて有機層を分離した。 水層を塩化メチレンで 2回抽出し、 抽出液 を飽和食塩水で 2回洗浄してから硫酸ナ卜リゥムを加えて乾燥した後、 乾燥剤を 濾過し、 濾液を濃縮すると粗生成物が得られた。 これをシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 (展開溶媒 3 3%へキサン含有酢酸ェチル) で精製し、 目的物 0. 0.48 g of (3 S) — 3— ((S) — 2-heptadecanoylamino-4-methylvalerylamino) -1-tetrahydrofuranoyl obtained in Example 1 was converted to methylene chloride. The mixture was dissolved in 50 ml, cooled with ice water, and 125 mg of 4-dimethylaminopyridine and 0.097 ml of acetic anhydride were added. After stirring at room temperature for 3 hours, 0.5N aqueous hydrochloric acid was added, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with methylene chloride, and the extract was washed twice with saturated saline, dried with sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated to give a crude product. Was done. This was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate containing 33% hexane) to obtain the target compound.
2 0 gを得た。 20 g were obtained.
収率: 62 % Yield: 62%
融点: 1 2 7〜 1 2 8で Melting point: 1 2 7 to 1 2 8
I R (KB r, cm-1) : 3 2 9 7, 1 750, 1 6 42, 1 54 5. IR (KB r, cm- 1 ): 3 2 9 7, 1 750, 1 6 42, 1 54 5.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 82— 0. 9 8 (m, 9 Η), 1. 2 5 (m , 26 II) , 1. 3 - 1. 7 0 (m, 5 Η) , 1. 83 (m, 1 Η) , 2. 1 NMR (CDC 13, δ): 0.82-0.98 (m, 9 Η), 1.25 (m, 26 II), 1.3-1.70 (m, 5 Η), 1 . 83 (m, 1Η), 2. 1
3 (s, 3 Η) , 2. 2 0 ( t , J = 7. 2 Hz, 2 Η) , 2. 32 (m, 1 Η ) , 3. 9 7 (m, 1 Η) , 4. 1 4 (m, 1 Η) , 4. 4 0 (m, 1 Η) , 4 . 5 5 (m, 1 Η) , 6. 0 1 (d, J = 8. 1 Hz, 1 Η) , 6. 1 7 (d,3 (s, 3Η), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2Η), 2.32 (m, 1Η), 3.97 (m, 1Η), 4.1 4 (m, 1Η), 4.40 (m, 1Η), 4.55 (m, 1Η), 6.01 (d, J = 8.1 Hz, 1Η), 6. 1 7 (d,
J = 4. 6 Hz, 1 H) , 6. 6 6 (d, J = 8. 6 H z, 1 H) .
実施例 8と同様の方法により、 実施例 9〜1 4の化合物を製造した。 以下、 そ の物性値を記す。 実施例 9 (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ一 3— ( (S) — 2—ドデカノィル ァミノ— 4—メチルバレリルァミノ) テトラヒドロフラン (表一 2の化合物番号 1 1) の製造 J = 4.6 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1 H). The compounds of Examples 9 to 14 were produced in the same manner as in Example 8. The physical property values are described below. Example 9 Production of (2S, 3S) —2-acetoxoxy-3-((S) —2-dodecanoylamino-4-methylvalerylamino) tetrahydrofuran (Compound No. 11 in Table 1-2)
匪 R (CDC 13 , δ) : 0. 86 - 0. 96 (m, 9 H) , 1. 25 (m , 1 6 Η) , 1. 56 - 1. 65 (m, 5 Η) , 1. 84 (m, 1 Η) , 2. 1 Marauder R (CDC 13, δ): 0.86-0.96 (m, 9H), 1.25 (m, 16 ,), 1.56-1.65 (m, 5Η), 1. 84 (m, 1 Η), 2.1
2 (s, 3 Η) , 2. 1 6 -2. 22 (m, 2Η) , 2. 32 (m, 1 Η) , 3 . 95 (m, 1 Η) , 4. 1 1 (m, 1 Η) , 4. 42 (m, 1 Η) , 4. 582 (s, 3Η), 2.16 -2.22 (m, 2Η), 2.32 (m, 1Η), 3.95 (m, 1Η), 4.11 (m, 1 Η), 4.42 (m, 1 Η), 4.58
(m, 1 Η) , 6. 00 (d, J - 8. ΟΗζ, 1 Η) , 6. 1 8 (d, J = 4 . 7 Ηζ, 1 Η) , 6. 64 (d, J = 6. 6 Hz, 1 Η) . 実施例 1 0 (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ— 3 _ ( (S) — 4—メチルー 2 一ペンタデカノィルアミノバレリルァミノ) テトラヒドロフラン (表一 2の化合 物番号 1 44) の製造 (m, 1Η), 6.00 (d, J-8.ΟΗζ, 1Η), 6.18 (d, J = 4.7Ηζ, 1Η), 6.64 (d, J = 6 6 Hz, 1Η). Example 10 0 (2 S, 3 S) — 2-acetoxy — 3 _ ((S) — 4-methyl-2 monopentadecanoylaminovalerylamino) tetrahydrofuran ( Production of Compound No. 1444)
融点: 129 ~ 1 30 °C Melting point: 129 ~ 130 ° C
I R (KB r , cm -') : 3297, 1 748, 1642, 1545. I R (KB r, cm-'): 3297, 1 748, 1642, 1545.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 78 - 1. 05 (m, 9 Η) , 1. 25 (m , 22 Η) , 1. 42 - 1. 70 (m, 3 Η) , 1. 70 - 2. 00 (m, 2 Η ) , 2. 05 (m, 1Η) , 2. 07 (s, 3 Η) , 2. 18 ( t , J = 6. 9 Hz, 2Η) , 2. 33 (m, 1 Η) , 3. 95 (m, 1 Η) , 4. 1 1 (m, 1 Η) , 4. 45 (m, 1 Η) , 4. 55 (m, 1 Η) , 6. 04 (d, J = 8 . ΟΗζ, 1 Η) , 6. 1 8 (d, J = 4. 5 Η ζ, 1 Η) , 6. 69 (d, J =8. 4Hz, 1 Η) . 実施例 1 1 (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ— 3— ( (S) — 2—へキサデ力 ノィルアミノ一 4—メチルバレリルアミノ) テトラヒドロフラン (表一 2の化合 物番号 1 45) の製造 NMR (CDC 13, δ): 0.78-1.05 (m, 9 Η), 1.25 (m, 22 Η), 1.42-1.70 (m, 3 Η), 1.70- 2.00 (m, 2Η), 2.05 (m, 1Η), 2.07 (s, 3Η), 2.18 (t, J = 6.9 Hz, 2Η), 2.33 (m , 1Η), 3.95 (m, 1Η), 4.11 (m, 1Η), 4.45 (m, 1Η), 4.55 (m, 1Η), 6.04 ( d, J = 8. ΟΗζ, 1 Η), 6.18 (d, J = 4.5 Η, 1 Η), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 Η). 1 (2 S, 3 S) — 2-acetoxy — 3 — ((S) — 2-hexadecid Nylamino-14-methylvalerylamino) of tetrahydrofuran (Compound No. 1 45 in Table 1) Manufacture
S3
融点: 1 3 7 °C S3 Melting point: 1 3 7 ° C
I R (K B r, cm-つ : 3 297, 1 748, 1 642, 1 543. I R (KBr, cm-: 3 297, 1 748, 1 642, 1 543.
NMR (CDC 1 a , δ) : 0. 78- 1. 0 1 (m, 9 II) , 1. 25 (m , 24 H) , 1. 2 - 1. 70 (m, 5 II ) , 1. 83 (m, 1 II) , 2. 0 9 (s, 3 H) , 2. 20 ( t , J = 7. 0 H z, 2 H) , 2. 35 (m, 1 II ) , 3. 95 (m, 1 H) , 4. 1 3 (m, 1 H) , 4. 40 (m, 1 H) , 4 . 55 (m, 1H) , 5. 9 】 (d, J = 8. 3 Hz, 111) , 6. 1 7 (d, J = 4. 6 H z, 1 H) , 6. 57 (d, J = 10. OIIz, 1 H) . 実施例 12 (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシー 3— ( (S) — 4—メチルー 2 —ォクタデカノィルアミ ノバレリルァミノ) テトラヒ ドロフラン (表一 2の化合 物番号 1 5 1) の製造 NMR (CDC 1 a, δ): 0.78-1.01 (m, 9 II), 1.25 (m, 24 H), 1.2-1.70 (m, 5 II), 1. 83 (m, 1 II), 2.09 (s, 3 H), 2.20 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.35 (m, 1 II), 3.95 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.9] (d, J = 8.3 Hz , 111), 6.17 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 10. OIIz, 1 H). Example 12 (2 S, 3 S) — 2-Acetoxy 3- ((S) — 4-Methyl-2 —Octadecanoylamino novalerylamino) Production of tetrahydrofuran (Compound No. 15 1 in Table 1)
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 85— 0. 96 (m, 9 H) , 1. 18 - 1 . 39 (m, 30 H) , 1. 8 - 1. 82 (m, 4 H) , 2. 1 2 (s, 3 H ) , 2. 】 6 - 2. 34 (m, 3 H) , 3. 93 (m, 1 H) , 4. 12 (m, 1 H) , 4. 25 (m, 1 H) , 4. 43 - 4. 58 (m, 1 H) , 6. 05 ( d, J = 8. 3 Hz, 1 H) , 6. 1 7 (d, J = 4. 6 Hz, 1 H) , 7. 1 5 (d, J = 6. 9 Hz, 1 H) . 実施例 13 (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシー 3— ( (S) — 4一メチル— 2 —テトラデシルォキシカルボニルアミノバレリルァミノ) テトラヒ ドロフラン ( 表一 2の化合物番号 158) の製造 NMR (CDC 13, δ): 0.85-0.96 (m, 9H), 1.18-1.39 (m, 30H), 1.8-1.82 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.) 6-2.34 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.25 ( m, 1 H), 4.43-4.58 (m, 1 H), 6.05 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 4.6 Hz) , 1 H), 7.15 (d, J = 6.9 Hz, 1 H). Example 13 (2 S, 3 S) — 2-acetoxy 3 — ((S) — 4-methyl — 2 — Production of tetradecyloxycarbonylaminovalerylamino) tetrahydrofuran (Compound No. 158 in Table 1)
融点: 1 1 4〜 1 15 °C Melting point: 1 14 to 1 15 ° C
I R (KB r , cm"1) : 3304, 1 748, 1 696, 1 653, 1 54IR (KB r, cm " 1 ): 3304, 1 748, 1 696, 1653, 1 54
1. 1.
NMR (CDC 13 , <5) : 0. 82 - 1. 0 1 (m, 9 H) , 1. 26 (m , 22 H) , 1. 42 - 1. 7 5 (m, 5 H) , 1. 86 (m, 1 H) , 2. 1 1 (s, 3 H) , 2. 37 (m, 1 H) , 3. 88 - 4. 20 (m, 5 H) , 4 . 59 (m, 1 H) , 4. 9 8 (m, 1 H) , 6. 】 6 (d, J = 4. 6Hz, NMR (CDC 13, <5): 0.82-1.01 (m, 9H), 1.26 (m, 22H), 1.42-1.75 (m, 5H), 1 86 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.37 (m, 1 H), 3.88-4.20 (m, 5 H), 4.59 (m, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 6.) 6 (d, J = 4.6 Hz,
4
1 H) , 6. 3 1 (d, J = 9. 7 H z, 1 H) . 実施例 1 4 (2 S, 3 S) — 2—ァセトキシー 3— ( (S) — 2—へキサデシ ルスルホニルァミノ一 4ーメチルバレリルァミノ) テ卜ラヒ ドロフラン (表一 2 の化合物番号 1 76) の製造 Four Example 1 4 (2 S, 3 S) — 2-acetoxy 3 — ((S) — 2-hexadecyl 1 H), 6.31 (d, J = 9.7 Hz, 1 H). Production of sulfonylamino-1-methylvalerylamino) tetrahydrofuran (Compound No. 176 in Table 1)
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 86 - 0. 97 (m, 9 H) , 1. 2 1 - 1 . 4 1 (m, 3 OH) , 1. 45— 1. 89 (m, 3 H) , 2. 1 2 (s, 3 H ) , 2. 98 (m, 2 H) , 3. 85 (m, 1 H) , 3. 98 (m, 1 H) , 4 . 1 5 (m, 1 H) , 4. 60 (m, 1 H) , 4. 76 (d, J = 8. 6Hz, 1 H) , 6. 1 8 (d, J = 4. 6Hz, 1 H) , 6. 32 (d, J = 8. 6 H z, 1 H) . 参考例 1、 実施例 1及び実施例 8と同様の方法により、 実施例 1 5〜実施例 2 2の化合物を製造した。 以下、 その物性値を記す。 実施例 1 5 (3 S) - 3 - ( (S) — 4—メチルー 2— トリデシルォキシカル ボニルアミノバレリルァミノ) 一 2—テ卜ラヒ ドロフラノ一ル (表一 1の化合物 番号 43 ) の製造 NMR (CDC 13, δ): 0.86-0.97 (m, 9H), 1.21-1.41 (m, 3OH), 1.45-1.89 (m, 3H ), 2.12 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.15 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 8.6 Hz, 1 H). The compounds of Examples 15 to 22 were produced in the same manner as in Reference Example 1, Example 1, and Example 8. The physical properties are described below. Example 15 (3S) -3-((S) —4-methyl-2-tridecyloxycarbonylcarbonylaminovalerylamino) -12-tetrahydrodrofuranoyl (compound No. 43 in Table 1) Manufacturing of
融点: 75〜 76 C Melting point: 75-76C
I R (KB r, cm-つ : 3302, 1696, 1649, 1 545. I R (KB r, cm-: 3302, 1696, 1649, 1 545.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 89 - 1. 02 (m, 9 Η) , 1. 15- 1 . 40 (m, 1 9 Η) , 1. 45 - 1. 75 (m, 5 Η) , 1. 80 (m, 1 Η ) , 2. 05 (m, 1Η) , 2. 38 (m, 1 Η) , 3. 86 (m, 1 Η) , 3 . 96 - 4. 25 (m, 4. 6 Η) , 4. 35 (m, 1 Η) , 4. 48 (s, 0 . Η) , 5. 2 7 (d, J = 2. 4Hz, 0. 6 Η) , 5. 33 (d d, J = 3. 8Hz, 3. 8 Η ζ, 0. 4 Η) , 5. 40 (d, J = 7. 8 Hz, 1 Η) , 6. 72 (d, J = 7. 8Η ζ, 1 Η) . 実施例 1 6 (2 S, 3 S) — 2—ァセトキシ— 3— ( (S) 一 4ーメチル— 2 NMR (CDC 13, δ): 0.89-1.02 (m, 9Η), 1.15-1.40 (m, 19 9), 1.45-1.75 (m, 5Η) , 1.80 (m, 1Η), 2.05 (m, 1Η), 2.38 (m, 1Η), 3.86 (m, 1Η), 3.96-4.25 (m, 1Η) 4.6 6), 4.35 (m, 1Η), 4.48 (s, 0.), 5.27 (d, J = 2.4 Hz, 0.6Η), 5.33 ( dd, J = 3.8 Hz, 3.8 Η ζ, 0.4 Η), 5.40 (d, J = 7.8 Hz, 1 Η), 6.72 (d, J = 7.8 Η, Example 1 6 (2 S, 3 S) —2-Acetoxy—3 — ((S) -1-Methyl—2
SS
—トリデシルォキシカルボニルアミノバレリルァミノ) テトラヒドロフラン (表 一 2の化合物番号 1 5 7) の製造 SS —Production of tridecyloxycarbonylaminovalerylamino) tetrahydrofuran (Compound No. 157 in Table 1)
融点: 1 1 2 °C Melting point: 1 1 2 ° C
I R (KB r, cm-リ : 3 3 0 4, 1 7 4 8, 1 6 9 6, 1 6 5 5, ] 5 4 I R (KB r, cm-R: 3 3 0 4, 1 7 4 8, 16 9 6, 16 5 5,] 5 4
1. 1.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 8 8 ( t , J = 6. 4 H z, 3 H) , 0. 9 1 - 0. 9 9 (m, 6 H) , 1. 1 5— 1. 0 (m, 2 1 H) , 1. 4 3— 1 . 7 7 (m, 4 H) , 1. 8 7 (m, 1 H) , 2. 1 1 (s, 3 H) , 2. 3 6 (m, 1 H) , 3. 9 5 (m, 1 II) , 4. 0 1 - 4. 2 0 (m, 4 H) , 4. 5 8 (m, 1 H) , 5. 0 5 (d, J = 8. 3 H z, 1 H) , 6. 1 7 (d, J = 4. 6 H z, 1 H) , 6. 3 6 (d, J = 7. 9 H z, 1 H) . 実施例 1 Ί (3 S) — 3— ( (S) — 4—メチルー 2—ペンタデシルォキシ力 ルボニルァミノバレリルァミノ) _ 2—テ卜ラヒドロフラノ一ル (表一 1の化合 物番号 4 5 ) の製造 NMR (CDC 13, δ): 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.91-0.99 (m, 6H), 1.15—1. 0 (m, 21H), 1.43—1.77 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.3 6 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 II), 4.01-4.20 (m, 4 H), 4.58 (m, 1 H), 5.05 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 7.9 Hz, 1 H). Example 1 S (3 S) — 3— ((S) — 4-methyl-2-pentadecyloxy force rubonylaminovalerylamino) —2-tetrahydrofuranoyl (compound of Table 1) Manufacture of article number 4 5)
I R CKB r, cm -リ : 3 3 0 2, 1 6 9 5, 1 6 4 9, 1 5 4 3. I R CKB r, cm-Re: 3 3 0 2, 1 6 9 5, 1 6 4 9, 1 5 4 3.
NMR (CDC 13 , <5) : 0. 8 5 - 0. 9 6 (m, 9 H) , 1. 2 5 - 1 NMR (CDC 13, <5): 0.85-0.96 (m, 9H), 1.25-1
. 2 9 (m, 2 4 H) , 1. 5 0— 1. 8 9 (m, 6 Η) , 2. 2 9 (m, 0. 7 Η) , 2. 4 2 (m, 0. 3 Η) , 3. 8 1 - 4. 2 5 (m, 5 Η) , 4. 2 8 - 4. 4 1 (m, 1 Η) , 5. 2 4 (s, 1 Η) , 5. 2 6 (s, 0. 3 Η).2 9 (m, 24 H), 1.50-1.89 (m, 6 Η), 2.29 (m, 0.7 Η), 2.42 (m, 0.3 Η), 3.8 1-4.25 (m, 5 Η), 4.28-4.41 (m, 1 Η), 5.24 (s, 1 Η), 5.26 (s, 0.3 Η)
, 5. 3 2 (d, J = 4. 6 Η ζ, 0. 7 Η) , 6. 5 0 (s, 0. 3 Η) , 6, 5.32 (d, J = 4.6 Η ζ, 0.7 Η), 6.50 (s, 0.3 Η), 6
. 6 0 (d, J = 1. 8Hz, 0. 7 Η) . 実施例 1 8 (2 S, 3 S) — 2—ァセトキシー 3— ( (S) — 4—メチル— 2 —ペン夕デシルォキシカルボニルアミノバレリルァミノ) テ卜ラヒドロフラン ( 表一 2の化合物番号 1 6 2) の製造 6 0 (d, J = 1.8 Hz, 0.7 Η). Example 18 (2 S, 3 S) — 2-acetoxy 3 — ((S) — 4-methyl — 2 — Pensyldecylo Preparation of (xoxycarbonylaminovalerylamino) tetrahydrofuran (Compound No. 16 2) in Table 1
融点: 1 1 4〜 1 1 5で Melting point: 1 1 4 to 1 1 5
I R (KB r , cm-リ : 3 3 0 4, 1 6 9 3, 1 6 5 5, 1 5 4 5. I R (KB r, cm-ri: 3 3 0 4, 1 6 9 3, 1 6 5 5, 1 5 4 5.
NMR (CDC 13 , δ : 0. 8 8 (m, 3 Η) , 0. 9 1— 0. 9 9 (m
, 6 ID , 1. 2 3 - 1. 3 9 (m, 2 4 H) , 1. 5 1— 1. 6 9 (m, 5 H ) , 1. 8 4 (m, 1 H) , 2. 1 0 (s, 3 H) , 2. 3 6 (m, 1 H) , 3 . 9 2 - 4. 1 7 (m, 5H) , 4. 5 8 (m, 1 H) , 4. 9 8 (m, 1 H) , 6. 1 6 (d, J = 4. 7 H z, 1 H) , 6. 3 1 (d, J = 8. 3 II z, 1 H) . 実施例 1 9 (3 S) - 3 - ( (S) - 4ーメチルー 2一テ卜ラデシルスルホニ ルアミノバレリルァミノ) 一 2—テトラヒドロフラノ一ル (表— 1の化合物番号NMR (CDC 13, δ: 0.88 (m, 3Η), 0.91—0.99 (m , 6 ID, 1.23-1.39 (m, 24H), 1.51-1.69 (m, 5H), 1.84 (m, 1H), 2. 10 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.92-4.17 (m, 5H), 4.58 (m, 1H), 4.98 (m, 1 H), 6.16 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.3 II z, 1 H). 3S) -3-((S) -4-Methyl-2-tetradecylsulfonylaminovalerylamino) -1-tetrahydrofuranol (Compound No. in Table 1)
5 4 ) の製造 5 4) Manufacturing
I R (KB r, cm-') : 3 346, 1 6 43, 1 5 33. I R (KB r, cm- '): 3 346, 1 6 43, 1 5 33.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 85 - 0. 90 (m, 3 Η) , 0. 9 - 0 . 9 8 (m, 6Η) , 1. 2 5 - 1. 3 9 (m, 2 2 H) , 1. 5 6 - 1. 83 (m, 5H) , 2. 2 0 - 2. 3 8 (m, 1 H) , 2. 6 9 - 2. 8 1 (m, 1 H) , 2. 98 - 3. 04 (m, 2 H) , 3. 9 2— 3. 9 8 (m, 1 H) , 4 . 6 - 4. 58 (m, 2 H) , 5. 0 4 - 5. 0 7 (m, 1 H) , 6. 8 5 - 6. 8 7 (m, 1 H) . 実施例 2 0 (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシー 3— ( (S) — 4一メチル— 2 —テトラデシルスルホニルアミノバレリルァミノ) テトラヒ ドロフラン (表一 2 の化合物番号 1 7 1) の製造 NMR (CDC 13, δ): 0.85-0.90 (m, 3Η), 0.9-0.98 (m, 6Η), 1.25-1.39 (m, 22) H), 1.56-1.83 (m, 5H), 2.20-2.38 (m, 1 H), 2.69-2.81 (m, 1 H), 2 98-3.04 (m, 2 H), 3.92-3.98 (m, 1 H), 4.6-4.58 (m, 2 H), 5.0 4-5. 0 7 (m, 1 H), 6.85-6.87 (m, 1 H). Example 2 0 (2 S, 3 S) — 2-acetoxy 3 — ((S) — Preparation of 4-Methyl-2- (tetradecylsulfonylaminovalerylamino) tetrahydrofuran (Compound No. 17 1 in Table 1)
融点: 84〜 8 5。C Melting point: 84-85. C
I R (KB r, cm- : 3 3 1 5, 1 6 5 1, 1 5 4 5. I R (KB r, cm-: 3 3 1 5, 1 6 5 1, 1 5 4 5.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 8 8 (m, 3 H) , 0. 94 - 0. 9 8 (m , 6 H) , 1. 2 3 - 1. 9 4 (m, 2 8 H) , 2. 1 2 (s, 3 H) , 2. 3 NMR (CDC 13, δ): 0.88 (m, 3 H), 0.94-0.98 (m, 6 H), 1.23-1.94 (m, 28 H) , 2. 1 2 (s, 3 H), 2. 3
6 (m, 1 H) , 2. 9 8 (m, 2 H) , 3. 85 (m, 1 H) , 3. 9 7 (m , 1 H) , 4. 1 5 (m, 1 H) , 4. 5 9 (m, 1 H) , 4. 7 4 (m, 1 H ) , 6. 1 7 (d, J = 4. 5Hz, 1 H) , 6. 3 2 (d, J = 8. 5 Hz, 1 H) .
実施例 2 1 (3 S) 一 3— ( (S) 一 4—メチルー 2—ペンタデシルスルホニ ルァミノバレリルァミノ) 一 2—テ卜ラヒドロフラノ一ル (表一 1の化合物番号 55 ) の製造 6 (m, 1 H), 2.98 (m, 2 H), 3.85 (m, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H) , 4.59 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 6.17 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 8 5 Hz, 1 H). Example 2 Preparation of 1 (3S) -13-((S) -14-methyl-2-pentadecylsulfonylaminovalerylamino) -12-tetrahydrofuranoyl (Compound No. 55 in Table 1)
I R (KB r, cm-リ : 3348, 】 643, 1 54 1. I R (KB r, cm-re: 3348,) 643, 1 54 1.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 85— 0. 90 (m, 3Η) , 0. 94 -0 . 98 (m, 6 Η) , 1. 25— 1. 42 (m, 24 Η) , 1. 58- 1. 63 (m, 2 Η) , 1. 72 - 1. 86 (m, 3Η) , 2. 30 - 2. 39 (m, 0 . 8Η) , 2. 40 - 2. 58 (m, 0. 2 Η) , 2. 94 - 3. 02 (m, 2 Η) , 3. 80 - 3. 94 (m, 2 Η) , 4. 04 (m, 0. 2 Η) , 4. 1 0 - 4. 1 7 (m, 0. 8Η) , 4. 32 - 4. 4 1 (m, 1 Η) , 5. 00 - 5 . 05 (m, 1 Η) , 5. 2 7 (m, 0. 2 Η) , 5. 34 (m, 0. 8 Η) , 6. 22 (d, J - 7. 2 Hz, 0. 2 H) , 6. 49 (d, J = 8. 1 II z , 0. 8 H) . 実施例 22 (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシー 3— ( (S) — 4—メチル一 2 —ペン夕デシルスルホニルアミノバレリルァミノ) テトラヒドロフラン (表一 2 の化合物番号 1 72) の製造 NMR (CDC 13, δ): 0.85-0.90 (m, 3Η), 0.94-0.98 (m, 6Η), 1.25-1.42 (m, 24Η), 1 58- 1.63 (m, 2Η), 1.72-1.86 (m, 3Η), 2.30-2.39 (m, 0.8Η), 2.40-2.58 (m , 0.2 Η), 2.94-3.02 (m, 2 Η), 3.80-3.94 (m, 2 Η), 4.04 (m, 0.2 Η), 4.1 0-4.17 (m, 0.8Η), 4.32-4.41 (m, 1Η), 5.00-5.5 (m, 1Η), 5.27 (m, 1Η) 0.2 Η), 5.34 (m, 0.8 Η), 6.22 (d, J-7.2 Hz, 0.2 H), 6.49 (d, J = 8.1 IIz Example 22 (2 S, 3 S) —2-Acetoxy 3-((S) —4-Methyl-12—Pentate Decylsulfonylaminovalerylamino) Tetrahydrofuran (Table 1) Preparation of Compound No. 1 72 of 2)
融点: 80〜 8 1で Melting point: 80 ~ 81 in 1
I R (KB r , cm -つ : 33 15, 1 651, 1548. I R (KB r, cm-: 33 15, 1 651, 1548.
NMR (CDC 13 , δ) : 0. 88 (m, 3Η) , 0. 92 - 0. 98 (m , 6Η) , 1. 23 - 1. 48 (m, 26 Η) , 1. 50 - 1. 98 (m, 5Η ) , 2. 1 2 (s, 3Η) , 2. 97 (dd, J = 6. 9Hz, 3. 0Hz, 2 H) , 3. 84 (m, 1 H) , 3. 96 (m, 1 H) , 4. 1 5 (m, 1 H) , 4. 6 1 (m, 1 H) , 4. 69 (m, 1 H) , 6. 1 8 (d, J = 4. 5 H z , 1 H) , 6. 30 (d, J = 9. 0 H z, 1 H) . 試験例 1 システィンプロテア一ゼ阻害活性の測定 NMR (CDC 13, δ): 0.88 (m, 3Η), 0.92-0.98 (m, 6Η), 1.23-1.48 (m, 26Η), 1.50-1. 98 (m, 5Η), 2.12 (s, 3Η), 2.97 (dd, J = 6.9 Hz, 3.0 Hz, 2 H), 3.84 (m, 1 H), 3.96 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 6.18 (d, J = 4. 5 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 9.0 Hz, 1 H). Test Example 1 Measurement of cystine protease inhibitory activity
m—カルパインは、 ラッ 卜の脳より文献 (J 0 u r n a 1 o f B i o 1 o g i c a 1 Ch em i s t r y, 259巻、 32 1 0ページ、 1 984年) 記 m—Calpain is described in the rat brain (J0urna1ofBio1ogica1Chemistry, vol. 259, p. 3210, 1998).
5S
載の方法により精製し、 その阻害活性は、 文献 (J o u r n a l o f B i o l o g i c a l Ch em i s t r y, 259巻、 12489ページ、 1 984 年) 記載の方法に準じて測定した。 その結果を表— 3に示す。 5S The product was purified by the method described above, and its inhibitory activity was measured according to the method described in the literature (Journal of Biological Chemistry, vol. 259, p. 12489, 1998). The results are shown in Table 3.
表— 3より、 本発明の化合物は、 パパイン、 カテブシン B、 カテブシン L、 力 ルパイン等のシスティンプロテア一ゼに対して、 強い阻害活性を示すことがわか る。 Table 3 shows that the compound of the present invention exhibits a strong inhibitory activity against cysteine proteases such as papain, cathepsin B, cathepsin L, and lupain.
表一 3 (カルパインの阻害活性) Table 1 3 (Inhibitory activity of calpain)
本発明の含酸素複素環誘導体は、 パパイン、 カテブシン B、 カテブシン H、 力 テプシン L、 カルパイン、 インタ一ロイキン 1 ?変換酵素等のシスティンプロテ ァ一ゼに対して強い阻害作用を示し、 また経口吸収性、 組織移行性、 細胞膜透過 性にもすぐれていることから、 筋ジストロフィー、 筋萎縮症、 心筋梗塞、脳卒中 、 アルツハイマー病、 頭部外傷時の意識障害や運動障害、 多発性硬化症、 末梢神 経のニューロパシー、 白内障、 炎症、 アレルギー、 劇症肝炎、 骨粗鬆症、 高カル シゥム血症、 乳癌、 前立腺癌、 前立腺肥大等の治療薬として、 あるいは癌の増殖 抑制、 転移予防薬、 血小板の凝集阻害薬として用いることができる。
The oxygen-containing heterocyclic derivative of the present invention has a strong inhibitory effect on cysteine proteins such as papain, cathepsin B, cathepsin H, force tepsin L, calpain, and interleukin 1-converting enzyme, and has an oral absorption property. Muscular dystrophy, muscular atrophy, myocardial infarction, stroke, Alzheimer's disease, impaired consciousness and movement at the time of head trauma, multiple sclerosis, peripheral nervous system As a therapeutic agent for neuropathy, cataract, inflammation, allergy, fulminant hepatitis, osteoporosis, hypercalcemia, breast cancer, prostate cancer, prostatic hypertrophy, or as a cancer growth inhibitor, metastasis preventive, or platelet aggregation inhibitor Can be used.
Claims
1. 下記一般式 ( I ) 1. The following general formula (I)
0 0 0 0
II II II II
(上記一般式 (I ) 中、 R1 は R4 — C— 、 R4 -0-C- または(In the above general formula (I), R 1 is R 4 — C—, R 4 -0-C- or
0 0
II II
R4 - S— (R4 は CH〜C 20の直鎖状のアルキル基を表す) を表し、 R2 はR 4 -S— (R 4 represents a linear alkyl group of CH to C 20 ), and R 2 represents
II II
0 0
水素原子、 または CG 〜C "のァリール基で置換されていてもよい d 〜C10の A hydrogen atom, or d C 10 which may be substituted with an aryl group of C G -C
0 0
II II
アルキル基を表し、 R3 は水素原子または R5 — C— (R5 は 〜C10の アルキル基を表す) を表し、 Aは 〜C3 のアルキル基で置換されていてもよ い d 〜C3 のアルキレン基を表す) で表される含酸素複素環誘導体、 その塩、 その溶媒和物またはその水和物。 Represents an alkyl group, R 3 represents a hydrogen atom or R 5 —C— (R 5 represents a C 10 alkyl group), and A may be substituted with a C 3 alkyl group d to O 3 represents an alkylene group represented by C 3 ), a salt thereof, a solvate thereof or a hydrate thereof.
2. R2 が C6 ~C14のァリール基で置換されていてもよい d 〜C10のアル キル基を表すことを特徴とする請求項 1記載の化合物、 その塩、 その溶媒和物ま たはその水和物。 2. The compound according to claim 1, wherein R 2 represents a d to C 10 alkyl group which may be substituted with a C 6 to C 14 aryl group, a salt thereof, a solvate thereof, and the like. Or its hydrate.
3. R2 力く C, 〜C10のアルキル基を表すことを特徴とする請求項 1記載の化 合物、 その塩、 その溶媒和物またはその水和物。 3. R 2 Chikaraku C, represent an alkyl group claim 1 compound of wherein the -C 10, a salt thereof, a solvate thereof or a hydrate thereof.
0 0 0 0 0 0
II II II II II II
4. R1 が R4 一 C— 、 R4 -0-C- または R4 - S- (R4 4. R 1 is R 4- C-, R 4 -0-C- or R 4 -S- (R 4
II II
0 0
は C L3〜C 16の直鎖状のアルキル基を表す) を表すことを特徴とする請求項 1〜 3のいずれかに記載の化合物、 その塩、 その溶媒和物またはその水和物。 Represents a C 3 -C 16 linear alkyl group), the compound according to any one of claims 1 to 3, a salt thereof, a solvate thereof or a hydrate thereof.
5. Aが C, 〜C3 のアルキレン基を表すことを特徴とする請求項〗〜 4のい
ずれかに記載の化合物、 その塩、 その溶媒和物またはその水和物。 5. A is C, claim, characterized in that represents an alkylene group of -C 3〗 1-4 Neu A compound, salt, solvate, or hydrate thereof according to any of the above.
0 0
II II
6. R1 力く R" —C— (R4 は C14〜C16の直鎖状のアルキル ¾を表す) を表し、 R2 力く C, 〜C10のアルキル基を表し、 R3 が水素原子、 または 6. R 1 represents R "—C— (R 4 represents a C 14 to C 16 linear alkyl ¾); R 2 represents C, to C 10 alkyl; R 3 Is a hydrogen atom, or
0 0
I! I!
R5 一 C— (R5 は d 〜C,0のアルキル基を表す) を表し、 Aが C, 〜C3 のアルキレン基を表すことを特徴とする請求項 1記載の化合物、 その塩、 その溶 媒和物またはその水和物。 R 5 one C-(R 5 is d -C, alkyl of 0) represents, A is C, a compound of claim 1, wherein the represents an alkylene group having -C 3, a salt thereof, The solvate or hydrate thereof.
7. R3 が水素原子を表すことを特徴とする請求項 6記載の化合物、 その塩、 その溶媒和物またはその水和物。 7. The compound according to claim 6, wherein R 3 represents a hydrogen atom, a salt thereof, a solvate thereof, or a hydrate thereof.
0 0
II II
8. R3 力く R5 一 C— (R5 は C, 〜d。のアルキル基を表す) を表すこ とを特徴とする請求項 6記載の化合物、 その塩、 その溶媒和物またはその水和物 8. The compound according to claim 6, wherein R 3 represents R 5 —C— (R 5 represents an alkyl group of C, to d.), A salt thereof, a solvate thereof, or a solvate thereof. Hydrate
0 0
II II
9. R1 力く R4 -0-C- (R4 は C13〜C,5の直鎖状のアルキル基を表 す) を表し、 R2 力く ~C10のアルキル基を表し、 R3 が水素原子または9. R 1 represents R 4 -0-C- (R 4 represents a C 13 to C, 5 linear alkyl group); R 2 represents an alkyl group of ~ C 10 ; R 3 is a hydrogen atom or
0 0
!1 ! 1
R5 — C一 (R5 は d 〜C10のアルキル基を表す) を表し、 Aが C, ~C3 のアルキレン基を表すことを特徴とする請求項 1記載の化合物、 その塩、 その溶 媒和物またはその水和物。 R 5 - C one (R 5 represents an alkyl group of d -C 10) represent, A is C, a compound of claim 1, wherein a representative of the alkylene group ~ C 3, a salt thereof, Solvates or hydrates thereof.
1 0. R3 が水素原子を表すことを特徴とする請求項 9記載の化合物、 その塩 、 その溶媒和物またはその水和物。 10. The compound according to claim 9, wherein R 3 represents a hydrogen atom, a salt thereof, a solvate thereof or a hydrate thereof.
0 0
II II
1 1. R3 力く R5 -C- (R5 は C, 〜C10のアルキル基を表す) を表す ことを特徴とする請求項 9記載の化合物、 その塩、 その溶媒和物またはその水和 物。
0 11. The compound according to claim 9, wherein R 3 represents R 3 -C- (R 5 represents a C, to C 10 alkyl group), a salt thereof, a solvate thereof or a compound thereof. Hydrate. 0
II II
1 2. R1 力く R4 一 S— (R4 は C H〜C 16の直鉞状のアルキル Sを表1 2. R 1 Power R 4- S — (R 4 is a straight-chain alkyl S from CH to C 16
〇 〇
す) を表し、 R2 が C、 〜C 10のアルキル基を表し、 R3 が水素原子またはR 2 represents a C- to C 10 alkyl group; R 3 represents a hydrogen atom or
0 0
II II
R5 — C— (R5 は , 〜C 10のアルキル基を表す) を表し、 Aが C , 〜C3 のアルキレン基を表すことを特徴とする請求項 1記載の化合物、 その塩、 その溶 媒和物またはその水和物。 R 5 - C- (R 5 represents an alkyl group having -C 10) represent, A is C, a compound of claim 1, wherein the represents an alkylene group having -C 3, a salt thereof, Solvates or hydrates thereof.
1 3. R3 力 <水素原子を表すことを特徴とする請求項 1 2記載の化合物、 その 塩、 その溶媒和物またはその水和物。 13. The compound, salt, solvate or hydrate thereof according to claim 12, wherein R 3 represents a hydrogen atom.
0 0
II II
1 4. R3 力く R5 — C一 (R5 は C , 〜C 10のアルキル基を表す) を表す ことを特徴とする請求項 1 2記載の化合物、 その塩、 その溶媒和物またはその水 和物。 13. The compound according to claim 12, wherein R 3 represents R 3 —R 5 —C 1 (R 5 represents an alkyl group of C 1 to C 10 ), a salt thereof, a solvate thereof, or The hydrate.
1 5. (3 S) - 3 - ( (S) - 4ーメチルー 2—ペンタデカノィルアミノバ レリルァミノ) — 2—テトラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒和物またはそ の水和物。 1 5. (3S) -3-((S) -4-Methyl-2-pentadecanoylaminovalerylamino) —2-tetrahydrofuranol, its salt, solvate or hydrate thereof.
1 6. (2 S, 3 S) — 2—ァセトキシ一 3— ( (S) — 4ーメチルー 2—ぺ ンタデカノィルアミノバレリルアミノ) テ卜ラヒドロフラン、 その塩、 その溶媒 和物またはその水和物。 1 6. (2 S, 3 S) — 2-acetoxy-1 3 — ((S) — 4-methyl-2-pentantadecanoylaminovalerylamino) tetrahydrofuran, its salt, solvate or water Japanese food.
1 7. (3 S) — 3— ( (S) — 2—へキサデカノィルアミノ一 4ーメチルバ レリルァミノ) — 2—テトラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒和物またはそ の水和物。 1 7. (3 S) — 3— ((S) — 2-Hexadecanoylamino-1-methylvalerylamino) — 2-tetrahydrofuranoyl, a salt, solvate or hydrate thereof.
1 8. (2 S, 3 S) — 2—ァセトキシー 3— ( (S) — 2—へキサデカノィ ルァミノ一 4—メチルバレリルアミノ) テトラヒドロフラン、 その塩、 その溶媒 和物またはその水和物。 1 8. (2 S, 3 S) —2-Acetoxy 3-((S) —2-Hexadecanoylamino-4-methylvalerylamino) tetrahydrofuran, its salt, solvate or hydrate thereof.
1 9. ( 3 S) - 3 - ( (S) 一 2—へプタデカノィルァミノ一 4—メチルバ レリルァミノ) 一 2—テトラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒和物またはそ の水和物。
1 9. (3S) -3-((S) 1-2-Heptadecanoylamino-14-methylvalerylamino) -12-tetrahydrofuranoyl, salt, solvate or hydrate thereof .
2 0. (2 S, 3 S) — 2—ァセトキシー 3— ( (S) — 2 プ夕デカノィ ルァミノー 4—メチルバレリルァミノ) テトラヒドロフラン、 その塩、 その溶媒 和物またはその水和物。 20. (2 S, 3 S) — 2-acetoxy 3- ((S) — 2 decanoyl lumino 4-methylvaleryl amino) Tetrahydrofuran, its salt, solvate or hydrate thereof.
2 1. (3 S) — 3— ( (S) — 4—メチル— 2—卜リデシルォキシカルボ二 ルアミノバレリルアミノ) 一 2—テトラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒和 物またはその水和物。 2 1. (3 S) — 3— ((S) — 4-methyl-2-tridecyloxycarbonylaminovalerylamino) -12-tetrahydrofuranoyl, its salt, solvate or Its hydrate.
2 2. (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ一 3— ( (S) — 4—メチル一 2—ト リデシルォキシカルボニルアミノバレリルァミノ) テトラヒドロフラン、 その塩 、 その溶媒和物またはその水和物。 2 2. (2 S, 3 S) — 2-acetoxy-3-((S) — 4-methyl-12-tridecyloxycarbonylaminovalerylamino) tetrahydrofuran, its salts, and its solvation Thing or its hydrate.
2 3. (3 S) - 3 - ( (S) - 4—メチルー 2—テトラデシルォキシカルボ ニルアミノバレリルアミノ) 一 2—テトラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒 和物またはその水和物。 2 3. (3S) -3-((S) -4-Methyl-2-tetradecyloxycarbonylaminovalerylamino) -12-tetrahydrofuranol, its salt, solvate or hydration object.
2 4. (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ— 3— ( (S) — 4一メチル一 2—テ トラデシルォキシカルボニルアミノバレリルァミノ) テ卜ラヒドロフラン、 その 塩、 その溶媒和物またはその水和物。 2 4. (2 S, 3 S) — 2-Acetoxy — 3 — ((S) — 4-Methyl-1-2-tetradecyloxycarbonylaminovalerylamino) Tetrahydrofuran, its salt, its Solvates or hydrates thereof.
2 5. (3 S) - 3 - ( (S) - 4—メチルー 2—ペン夕デシルォキシカルボ ニルアミノバレリルァミノ) 一 2—テ卜ラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒 和物またはその水和物。 2 5. (3S) -3-((S) -4-methyl-2-pentyldecyloxycarbonylaminovalerylamino) -12-tetrahydrofuranoyl, its salt, its solvate or its Hydrate.
2 6. (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ一 3— ( (S) — 4—メチル— 2—ぺ ンタデシルォキシカルボニルアミノバレリルァミノ) テトラヒドロフラン、 その 塩、 その溶媒和物またはその水和物。 2 6. (2 S, 3 S) — 2-acetoxy-1- 3 — ((S) — 4-methyl-2-pentantadecyloxycarbonylaminovalerylamino) tetrahydrofuran, its salts, and its solvates Thing or its hydrate.
2 7. (3 S) - 3 - ( (S) - 4ーメチルー 2—テトラデシルスルホニルァ ミノ レリルァミノ) 一 2—テトラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒和物ま たはその水和物。 2 7. (3S) -3-((S) -4-Methyl-2-tetradecylsulfonylamino relylamino) -12-tetrahydrofuranol, a salt, solvate or hydrate thereof.
2 8. (2 S, 3 S) — 2—ァセトキシー 3— ( (S) — 4—メチル— 2—テ トラデシルスルホニルアミノバレリルァミノ) テ卜ラヒドロフラン、 その塩、 そ の溶媒和物またはその水和物。 2 8. (2 S, 3 S) — 2-acetoxy 3- ((S) — 4-methyl-2-tetradecylsulfonylaminovalerylamino) tetrahydrofuran, its salt, its solvate or its Hydrate.
29. (3 S) — 3— (S) — 4—メチルー 2—ペン夕デシルスルホニルァ ミノ レリルァミノ) 一 2—テ卜ラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒和物ま
たはその水和物。 29. (3 S) — 3— (S) — 4-Methyl-2-pentenedecylsulfonylamino relylamino) 1-tetrahydrofuranoyl, its salts and solvates. Or its hydrate.
3 0. (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ一 3— ( (S) — 4一メチル— 2—ぺ ン夕デシルスルホニルアミ ノバレリルァミ ノ) テトラヒ ドロフラン、 その塩、 そ の溶媒和物またはその水和物。 3 0. (2 S, 3 S) — 2-acetoxy 1 3 — ((S) — 4-methyl-2-quinone decylsulfonylamino novalerylamino) tetrahydrofuran, its salt, and its solvate Thing or its hydrate.
3 〗. (3 S) - 3 - ( (S) - 2一へキサデシルスルホニルァミノ— 4ーメ チルバレリルァミノ) 一 2—テトラヒドロフラノ一ル、 その塩、 その溶媒和物ま たはその水和物。 3 III. (3S) -3-((S) -2-1-hexadecylsulfonylamino-4-methyltylvalerylamino) -12-tetrahydrofuranoyl, its salt, solvate or Its hydrate.
32. (2 S, 3 S) — 2—ァセ卜キシ— 3— ( (S) — 2—へキサデシルス ルホニルァミノ一 4ーメチルバレリルァミノ) テトラヒ ドロフラン、 その塩、 そ の溶媒和物またはその水和物。 32. (2 S, 3 S) — 2-Acetoxy — 3 — ((S) — 2-Hexadecyls- rufonylamino-1-methylvalerylamino) Tetrahydrofuran, its salt, its solvate or its Hydrate.
3 3. 請求項 1〜3 2のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担 体を含有してなることを特徴とする医薬組成物。 3 3. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 32 and a pharmaceutically acceptable carrier.
3 4. 請求項 1〜3 2のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担 体を含有してなることを特徴とするシスティンプロテア一ゼの異常昂進に起因す る疾患のための医薬組成物。
3 4. For a disease caused by abnormally elevated cystine protease, which comprises the compound according to any one of claims 1 to 32 and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical composition.
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