WO1998002412A1 - Propionanilide derivatives or salts thereof - Google Patents
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- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Definitions
- the present invention relates to a pharmaceutical, in particular, an ACAT (acyl CoA cholesterol acyltransferase) inhibitory action, in particular, an action of inhibiting macrophage ACAT, an action of suppressing foaming in macrophage, and an action of lowering blood cholesterol.
- ACAT acyl CoA cholesterol acyltransferase
- a pharmaceutical composition comprising the propionanilide derivative or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, particularly an ACAT inhibitor, a macrophage ACAT inhibitor, a macrophage foaming inhibitor, a blood cholesterol inhibitor,
- the present invention relates to a pharmaceutical composition useful as a drug for reducing or reducing cholesterol, an activator of the reverse cholesterol transfer system, a drug for preventing or treating arteriosclerosis, or a drug for preventing or treating various diseases caused by arteriosclerosis.
- Atherosclerosis is the basis of this problem and is closely related to the pharmacokinetics of cholesterol.
- Cholesterol ingested from food is absorbed from the small intestine or is biosynthesized in the liver. These cholesterol circulates in the blood, is taken up by peripheral cells and is used as energy, and excess cholesterol is accumulated in the cells and causes arteriosclerosis.
- ACAT Ancinole CoA cholesterol acyltransferase
- ACAT is mainly present in organs such as the small intestine and liver, and macrophages, and is known to catalyze the esterification of cholesterol to cholesterol esters (J. Lipid Res. 26, 647). -670 (1985)).
- ACAT in macrophages is thought to be involved in the reverse cholesterol transfer system.
- the reverse cholesterol transfer system is a mechanism in which excess cholesterol in peripheral cells is extracted by HDL, transferred to the liver, and excreted as bile acids.
- the thioacetamide derivative is described in WO92 / 09572 (hereinafter abbreviated as Document 2), the alkylperrea compound is a cyclopentyl compound in JP-A-5-208948, and the substituted pyridine derivative is described in JP-A-5-320143.
- Azaindole compounds are disclosed in Kaihei 6-1788, and pyrimidine and pyridine derivatives are disclosed in JP-A-7-101940.
- Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-48942 discloses a benzimidazole derivative as a compound that suppresses macrophage foaming.
- JP-A-3-220164 discloses a lower alkanoanilide derivative substituted with a disubstituted carbamoyl group as a compound having an ACAT inhibitory action and suppressing intestinal absorption and reabsorption of cholesterol. It has been disclosed. However, these compounds have not been reported to inhibit macrophage ACAT. Nor to suppress the foaming of macula phage. Disclosure of the invention
- the present inventors have conducted intensive studies on a compound having a macrophage ACAT inhibitory action, which suppresses foaming of macrophages, and as a result, a novel disubstituted compound not described in any of the above prior art documents was found. It has been found that propionanilide derivatives substituted with an amino group are compounds having excellent macrophage ACAT inhibitory activity, macrophage foaming inhibitory activity and blood cholesterol lowering activity, and are highly useful as pharmaceuticals. The present invention has been completed based on these findings.
- a ring group A nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom which may be condensed with cyclopentane, dioxol or dioxane and which may be substituted or aryl group, or which may be substituted 5- or 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from
- R 1 and R 2 are the same or different and are lower alkyl groups
- R ° hydrogen atom or lower alkyl group
- n 0, 1 or 2
- R 4 Condensed with an alkyl group, an aralkyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a cycloalkyl group, an optionally substituted pyridyl group, cyclopentane, thiadiazole, dioxol or dioxane.
- R u hydrogen atom or aryl group which may be substituted
- R 6 imidazolyl group which may be condensed with benzene ⁇ and may be substituted
- R 7 and R 8 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, an optionally substituted aryl group, an aralkyl group, or
- a 5- or 6-membered nitrogen-containing saturated or unsaturated heterocyclic group which may contain one heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur as another heteroatom
- the nitrogen-containing saturated or unsaturated heterocyclic group may be substituted and is substituted with a substituted or unsubstituted benzene ring. May be combined.
- the compound (I) of the present invention always has the formula at position 3 of the propionanilide skeleton.
- the present invention also relates to a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising the propionanilide derivative or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
- ACAT inhibitor, macrophage ACAT inhibitor, macrophage foaming inhibitor, cholesterol lowering agent in blood, activator of cholesterol reverse transfer system, prophylactic or therapeutic agent for arteriosclerosis, or caused by arteriosclerosis The present invention relates to a pharmaceutical composition useful as an agent for preventing or treating various diseases.
- the ring A may have 1 to 3 substituents, and preferred substituents are a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a phenyl group, a lower alkylene group, and a lower alkylene dioxy group. Examples include a quin group, a nitro group, an amino group, and a mono- or di-lower alkylamino group.
- the aryl group of R 4 , R 5 , R 7 and R ° may have 1 to 3 substituents, and preferred substituents are lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkoxy and lower alkoxy.
- the heterocyclic group in which R 7 and R 8 are in the form may have 1 to 3 substituents.
- Preferred substituents are a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group and a carboxyl group.
- lower means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
- the “lower alkyl group” is preferably a straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
- alkyl group is preferably a straight-chain or branched one having 1 to 20 carbon atoms. Specifically, in addition to the specific examples of the above “lower alkyl group”, heptyl, octyl, nonyl Decyl, pendecyl, dodecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pencil decyl, hexadecyl, hepcil decyl, octadecyl, nonadecyl, aicosyl and the like.
- the “lower alkenyl group” is preferably a straight-chain or branched lower alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, vinyl, aryl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3 —Butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, methallyl, 1,1-dimethylaryl And a lower alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms is particularly preferable.
- an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and specific examples include methylene, ethylene, methylmethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, and hexamethylene. No. Preferably, it is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and preferably cow, methylene and ethylene.
- the “lower alkenylene group” is preferably a straight-chain or branched lower alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, for example, vinylene, 1-propenylene, 2-propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 3 —Butenylene, and 111-methylpropenylene.
- the "lower alkynylene group” is preferably a straight-chain or branched lower alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethynylene, 1-propynylene, and petinylene, and more preferably 2 to 4 carbon atoms. Is a lower alkynylene group.
- a hydrogen atom at any position is an aryl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom (each of which is preferable). Specific examples thereof include those described above and below.) And the like.
- the lower alkyl group of the “lower alkoxy group” is preferably the above lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- Examples of the lower alkoxy group include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert-butyl. Examples thereof include butoxy, pentyloxy, and hexyloxy, and a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferable.
- the lower alkyl group of the “lower alkoxycarbonyl group” is preferably a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- Examples of the lower alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc., and more preferably a lower alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms.
- the “lower alminylamino group” is preferably a lower alminolylamino group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, formylamino, acetamino, propioamino, ptyrylamino, Valeryl amino, bivaloylamino, and the like, and more preferably a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. It is an amino group.
- “Mono or di-lower alkylamino group” means a group in which one or two hydrogen atoms of an amino group are substituted by the above-mentioned “lower alkyl group”.
- examples of the “mono-lower alkylamino group” include methylamino, ethylamino, n-propylamino, n-butylamino, tert-butylamino, and n-pentylamino. , N-hexylamino and the like.
- di-lower alkylamino group examples include dimethylamino, getylamino, methylethylamino, di- (n-propyl) amino, di- (n-butyl) amino and the like.
- a mono- or di-lower alkylamino group substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferred.
- cycloalkyl group is preferably a 3- to 7-membered alicyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl. , Norbornyl, adamantyl and the like, and a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms is preferable.
- the “aryl group” is preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms, for example, phenyl, mono-naphthyl, ⁇ -naphthyl, biphenyl and the like. Further, those having 6 to 10 carbon atoms are preferable, and phenyl and naphthyl are particularly preferable.
- the “ring group” indicates an “aryl group condensed with cyclopentane, dioxol or dioxane”
- R 4 indicates “an aryl group condensed with cyclopentene, thiadiazole, dioxol or dioxane.
- the “aryl group” constituting each group of the “condensed aryl group” is also preferably the above, and a preferred specific example of the “condensed aryl group” is indanyl 2,3—dihydro-1H—cyclopentanaphthyl, benzo-1,3—dioxolyl, naphthol 1,3—dioxolyl, 2,3—dihydrobenzo-1,4 Mono-dioxinyl group, 2,3-dihydronapto 1,4, -dioxinyl group, 2,1,3-benzothiadiazole group C
- the “aralkyl group” is preferably an aromatic-substituted lower alkyl group having 7 to 12 carbon atoms, such as benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, phenylpropyl, and naphthylmethyl. Benzyl is particularly preferable.
- aralkyl group in the “aralkyl group” the above carbon number?
- the aryl group of the "aralkenyl group” is preferably the above aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and the alkenyl group is preferably the lower alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
- the alkenyl group is preferably the lower alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
- phenyletenyl, phenylpropenyl, naphthylethenyl, naphthylpropenyl and the like are preferable, and an aralkenyl group having 8 to 10 carbon atoms is particularly preferable.
- the aryl group of the “aralkynyl group” is preferably the above-mentioned aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and the alkynyl group is preferably an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms. Examples thereof include phenylethynyl, phenylprovinyl, Naphthylethynyl, naphthylpropynyl and the like.
- the “aroyl group” specifically includes benzoyl, naphthoyl and the like, and is preferably benzoyl.
- the arylsulfonyl group of the "arylsulfonyloxy group” is preferably an arylsulfonyl group having 6 to 10 carbon atoms, for example, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy and the like.
- aryl group of the "arylcarbamoyl group” the above aryl group having 6 to 10 carbon atoms is preferable, and as the arylcarbamoyl group, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl and the like can be mentioned.
- “Lower alkylenedioxy group” refers to an alkylene chain having 1 to 3 carbon atoms. Oxygen atoms are bonded on both sides, and include methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy and the like, preferably methylenedioxy and ethylenedioxy.
- halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
- Cyclic imid which may be condensed with a benzene ring specifically includes succinimide, glutalimide, phthalimid and the like, with phthalimido being preferred.
- the "5- or 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom” is a nitrogen atom.
- rings such as pyridine, pyrimidine, and isoxazole are preferred, and particularly preferred is pyridine.
- a 5- or 6-membered nitrogen-containing saturated or unsaturated heterocyclic group which may contain one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom as another hetero atom is a bond of 'and 1 ⁇ 8 Means a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group which may contain one heteroatom consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom as a heteroatom other than the nitrogen atom .
- the saturated heterocyclic group include pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, and the like, and preferably piperidino, piperazinyl, and morpholino.
- Unsaturated heterocyclic groups include, for example, pivalyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, virazyl, pyridin-13-ene, and pyridin-12. —They are preferred u
- 5- or 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms means a 5- or 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms.
- Imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl and the like are preferred, and pyridyl and pyrimidyl are preferred.
- preferred compounds are an aryl group or a pyridyl group in which the ring A may be substituted, and B is a lower alkylene group or a group represented by the formula —S (0) n—.
- R 4 is an alkyl group, an aryl group which may be substituted and may be condensed with dioxotool, or a group represented by the formula:
- the compound (I) of the present invention has geometric isomers based on amide bonds. Further, depending on the type of substituent, it may have one or more asymmetric carbon atoms, and based on this, optical isomers such as (R) -form and (S) -form, racemic forms, diastereomers, etc. Exists. In addition, some types of substituents have a double bond, and there are geometrical isomers such as (Z) -form and (E) -form. The present invention includes all separated or mixtures of these isomers.
- the compound (I) of the present invention may form a salt with an acid.
- Such salts include mineral acids with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid Acid addition with organic acids such as acid, maleic acid, lactic acid, lingic acid, quinic acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and glumic acid Salts may be mentioned.
- compound (I) may be obtained as a hydrate, a solvate such as ethanol, or various substances forming a polymorph depending on the physicochemical properties or production conditions.
- the present invention includes all of these hydrates, solvates with ethanol, and the like, and substances in various crystal forms.
- the compounds of the present invention and salts thereof can be produced by applying various synthetic methods, utilizing characteristics based on the basic skeleton or types of substituents. Hereinafter, a typical production method will be described.
- the compound (I) of the present invention can be produced by a condensation reaction of the amide represented by ( ⁇ ) and the carboxylic acid represented by ( ⁇ ).
- This reaction is carried out by using the commonly used condensation reagents (dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphoryl azide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 1, ⁇ -carbonyldiimidazo ), A mixed acid anhydride method using ethyl ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate, or (1) using a halogenating reagent such as thionyl chloride, oxalyl chloride, or phosphorus chloride.
- (IV) (V) (la) In the formula, represents a halogen atom or an organic sulfonic acid residue.)
- (Ia) represents an amide represented by (IV) and a halide or sulfonate represented by (V).
- the halogen atom include an iodine atom, a bromine atom and a chlorine atom.
- Organic sulfonic acid residues include alkanesulfonic acid residues such as methanesulfonic acid residues and ethanesulfonic acid residues, toluene sulfonic acid residues (for example, p-toluenesulfonyloxy group), and benzenesulfonic acid residues.
- An aromatic sulfonic acid residue such as a group is used.
- the reaction is carried out in an organic solvent that does not normally participate in the reaction, for example, compounds (IV) and (V) in an organic solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, and hexamethylphosphoric triamide.
- (Ia) can also be produced by reductive condensation in which an amide compound represented by (IV) and an aldehyde compound represented by (VI) are reacted in the presence of a reducing agent.
- the reaction is usually an organic solvent that is inert to the reaction.
- Compounds (IV) and (VI) in an organic solvent such as tetrahydrofuran, acetate nitrile, dichloromethane, methanol, ethanol, etc. in the presence of a reducing agent.
- the reaction is carried out under cooling or at room temperature using an excess amount of one or more moles or at room temperature, or using (IV) and (VI) in a solvent-free state or in benzene, toluene, etc., azeotropically or in the presence of a drying agent.
- a drying agent After synthesizing a Schiff base by condensing while removing, it may be reduced in methanol, ethanol or the like.
- the reducing agent hydrides such as sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, and sodium cyanoborohydride are used.
- an acid catalyst such as acetic acid may be used. If there are other groups that are susceptible to reduction, the desired product can be selectively obtained by selecting the reaction conditions.
- ⁇ is the same as above, and ⁇ 2 is a halogen atom.
- (lb) can be produced by reacting the amide compound represented by (IV) with the halide represented by ( ⁇ ).
- the reaction is usually carried out in an organic solvent which is inert to the reaction, such as dichloromethane, benzene, ether, chloroform, carbon tetrachloride, acetonitrile, etc., with equimolar amounts of (IV) and (W). It is advantageous to use either of them in an excessive amount and to carry out the reaction under cooling (preferably 0) or at room temperature.
- This reaction is advantageously carried out in the presence of a base.
- a base an organic base such as triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like is preferable.
- R 7, R u represents the aforementioned groups Y. halogen atom or a sulfo down acid residue, m:.. L ⁇ 5 an integer of similar or less
- (Ic) can be produced by reacting a halide or sulfonate represented by ( ⁇ ) with an amide derivative represented by (DO.
- the reaction is usually carried out in an organic solvent not involved in the reaction.
- organic solvent for example, in methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, etc., (VB) and (K) are almost Usually, it is advantageous to carry out the reaction in an equimolar amount or one of them in a slightly excessive molar amount while heating, and in some cases, it is advantageous to carry out the reaction in the presence of a base. Bases such as sodium hydride and sodium hydroxide are preferred.
- R 9 , R 1 () or R 11 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, or an optionally substituted aryl group.
- (Id) represents a halide or sulfo represented by (Cor).
- the compound can be produced by reacting the Nate with an imidazole derivative represented by (X).
- the reaction is usually carried out in an organic solvent that does not participate in the reaction, for example, ethanol, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamide, etc., in which (Cor) and (X) are almost equimolar. It is advantageous to carry out the reaction, usually with heating, in a slightly molar amount, or one of them. In some cases, it is advantageous to carry out the reaction in the presence of a base.
- a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide or sodium hydroxide is preferred.
- R 5 represents the aforementioned group.
- (Ie) can be produced by reacting with a halide or a sulfonate represented by (Week) or an alcohol derivative or a phenol derivative represented by (XI).
- the reaction is usually carried out by equimolarly adding (VDI) and () in an organic solvent that does not participate in the reaction, for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, etc.
- VDI equimolarly adding
- an organic solvent that does not participate in the reaction
- Examples of such a base include potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydride. Bases such as lime and sodium hydroxide are preferred.
- R 6 represents the aforementioned group.
- (If) can be produced by reacting a halide or a sulfonate represented by () with a thiol form represented by (M).
- the reaction is almost the same as (VI) and () in organic solvents that are not normally involved in the reaction, such as methanol, ethanol, acetonitril, tetrahydrocran, dimethylformamide, and the like. It is usually advantageous to carry out the reaction in a molar amount, or one of them in a slightly excessive molar amount, usually under heating. In some cases, it is advantageous to carry out the reaction in the presence of a base group. As such a base, a base such as sodium carbonate, sodium hydride or sodium hydroxide is preferred. Ninth manufacturing method
- (xm) (XIV) (I g) in the compound of the present invention, (I g) can be produced by a Mitsunobu reaction in which an alcohol compound represented by (xm) is reacted with a sulfonamide derivative represented by (XIV).
- the reaction is usually carried out in an organic solvent inert to the reaction, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, benzene, etc., in the presence of a trisubstituted phosphine compound and an azodicarboxylic acid derivative, with the compound (xm) and the compound (X).
- reaction is carried out at room temperature or under heating using an equimolar amount of (IV) or an excess amount of (XIV) and an equimolar or excess amount of the trisubstituted phosphine compound and the azodicarboxylic acid derivative.
- trisubstituted phosphine compound triphenylphosphine, tributylphosphine or the like is used.
- azodicarboxylic acid derivative acetyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate or the like is preferably used.
- a compound having an amino group on an aromatic ring as a substituent can be produced by reducing the corresponding nitrogen compound.
- catalytic reduction using palladium carbon or the like as a catalyst is also possible, but chemical reduction using a metal such as zinc or iron and an acid such as hydrochloric acid is advantageously used.
- a compound having a hydroxyl group on an aromatic ring as a substituent can be produced by treating the compound having a corresponding benzyloxy group as a raw material with an acid.
- trifluoroacetic acid is preferably used as the acid, and the reaction may be accelerated in the presence of thioazole or pentamethylbenzene.
- it can be produced by catalytic reduction using palladium carbon as a usual method for deprotection of the benzyl group.
- a compound having an alkoxy group on an aromatic ring as a substituent can be produced by alkylating the compound having a corresponding hydroxyl group as a raw material.
- cesium carbonate, potassium carbonate, or sodium hydroxide is used in a mixed solvent of aceton and dimethylformamide or dimethylformamide, using the corresponding alkyl halide as a reaction reagent. It is preferable to carry out the reaction usually under heating using a base such as
- a compound having a carboxyl group in its structure can be produced by hydrolyzing the corresponding alkyl ester as a raw material.
- a conventional method of ester hydrolysis is used, and sodium hydroxide or the like is used as a base.
- a compound having a substituting rubamoyl group as a substituent when a compound having a corresponding carboxyl group as a raw material is used as a raw material, a compound having a substituting rubamoyl group as a substituent can be produced by condensing the compound with a corresponding amide.
- the reaction can be carried out by a conventional method using a commonly used condensing reagent such as hexylcarbodiimide.
- a mixed acid anhydride method using ethyl chloroformate or the like or a method in which a raw carboxylic acid is converted into an acid halide using a halogenating reagent such as thionyl chloride or oxalyl chloride, and then reacted with the amide. It is possible.
- the compound of the present invention thus produced can be purified as a salt, hydrate, solvate, or polymorphic substance as it is in a free state.
- the salt of the compound (I) of the present invention can also be produced by subjecting the salt to a conventional salt formation reaction.
- Simple purification is performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, crystallization, recrystallization, and various types of mouth chromatography.
- the optical isomer can be obtained by selecting an appropriate raw material or by a method of resolving a racemic compound (for example, a method of optically resolving a diastereomer salt with a general optically active base).
- a method of resolving a racemic compound for example, a method of optically resolving a diastereomer salt with a general optically active base.
- Three-dimensional It can lead to chemically pure isomers.
- the mixture of diastereomers can be separated by a conventional method, for example, fractional crystallization or mouth chromatography.
- An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
- the compound of the present invention has an ACAT inhibitory action, particularly an excellent macrophage ACAT inhibitory action, and suppresses foaming of vascular macula phages, and is therefore expected to act directly on atherosclerotic lesions It is. Furthermore, it is expected to activate the reverse cholesterol transfer system, making it a useful compound as a preventive and therapeutic agent for arteriosclerosis. It also has an ACAT inhibitory effect that is present in the liver, etc., and shows a blood cholesterol lowering effect in in vivo.
- the compound of the present invention is based on the above-mentioned actions, and is based on atherosclerosis or various diseases caused by atherosclerosis, that is, ischemic heart disease such as angina or myocardial infarction due to coronary atherosclerosis. Cerebrovascular disorders such as cerebral infarction and cerebral hemorrhage due to sclerosis, optic atrophy and hydrocephalus due to mechanical compression of sclerotic cerebral arteries, sclerosis due to renal arteriosclerosis, arterial obstruction due to stenosis of aorta and peripheral arteries It is a very useful compound for the prevention and treatment of arteriosclerosis, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and xanthomas. experimental method
- the ACAT inhibitory effect of the compound of the present invention on THP-1 cells, the ACAT inhibitory effect on HepG2 cells, the foaming inhibitory effect on macula phage, and the blood cholesterol lowering effect on normal diet hamsters were confirmed as follows. It is a thing.
- THP—1 cell human monocyte
- PMA Phorbol Pour the mixture into RPMI1640 + 10% FBS (Fetal Bovine Serum) medium supplemented with 12-Myristate 13-acetate) in a 12-well plate at 75 x 10 4 cells / well, incubate for 4 days, and differentiate into a Mcguchi phage.
- the medium was replaced with RPMI1640 + 10% LPDS (Lipoprotein Deficient Serum) containing the same concentration of PMA, and the cells cultured for one day were used for measurement.
- Comparative Example 1 the compound described in Reference 1 (n-butyl N '-[2- [3- (5-ethyl-4-phenyl-1H) -imidazol-1-yl) propoxy] — 6-Methylphenyl] ⁇ rare) (hereinafter abbreviated as Comparative Example 1) was used.
- the inhibitory effect of foaming on macrophages was evaluated based on the inhibition rate of the increase of ester cholesterol (CE) in macrophage cells.
- THP-1 cells were seeded on a 12-well plate (75 ⁇ 10 4 cells / ml / well) in RPMI1640 medium containing 10% FBS and 0.1 / M PMA for 4 days to differentiate into macrophages. Then, the same concentration of PMA, 10 After culturing for 1 day after replacing with a medium containing% LPDS, acetylated LDL (prepared LDL prepared from human plasma by ultracentrifugation using acetic anhydride) 50 g / ml, and 10 _Q M A solution dissolved in DMSO (dimethylsulfoxide) was added to achieve a concentration of, and the cells were further cultured for 24 hours.
- DMSO dimethylsulfoxide
- the blood cholesterol lowering rate was calculated from the relative value of total cholesterol in serum between the control group and the test compound administration group.
- Formulations containing one or more of the compounds of the present invention or salts thereof as an active ingredient are prepared using carriers, excipients, and other additives that are commonly used for formulation.
- Administration may be oral, such as tablets, pills, capsules, granules, powders, or liquids, or parenteral, such as injections such as intravenous and intramuscular injections, suppositories, and transdermals. Good.
- the dosage is determined as appropriate for each individual case, taking into account the symptoms, age of the subject, gender, etc. Usually, about 0.01 to 50 mg per day per adult for oral administration and per adult per day for parenteral administration. The dose is about 0.001 to 5 mg, and should be administered once or in 2 to 4 divided doses.
- Solid compositions for oral administration according to the present invention include tablets, powders, Granules and the like are used.
- the one or more active substances may include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch. , Polyvinylpyrrolidone, metasilicate, and magnesium aluminate.
- the compositions may contain, in a conventional manner, additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, A solubilizing agent such as glutamate or aspartate may be contained.
- tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylpyrumethylcellulose phthalate, or a film of a gastric or enteric substance.
- Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsifiers, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and include commonly used inert diluents such as purified Contains water and ethanol.
- the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents and preservatives.
- Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
- Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
- non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name). Etc.
- Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, and stabilizing agents (eg, lactose) and solubilizing agents (eg, glutamate, aspartic acid). May be.
- N- (2,6-diisopropylpropyl) 13- (N-phenylamino) is eluted with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 5 ⁇ 1: 2).
- Propionamide (11.8 g) was obtained as a white solid.
- N- ( 340 mg of 2,6-diisopropylpropylphenyl-3- [N-phenyl-N- [2- (4-phenyl-1-piperazinyl) ethyl] amino] propionamide were obtained as white crystals.
- Raw material N— (2,6-diisopropylpropyl) (Dienyl) — 3— (N-phenylamino) propionamide and 4-ethylfurnil sulfonyl chloride
- N- (2,6-diisopropylpropyl) -13- (N-phenylamino) propionamide 320 mg and 980 mg of bromomethylcyclohexane were dissolved in 10 ml of hexanemethylphosphoric acid triamide. To this were added 280 mg of carbon dioxide and 300 mg of sodium iodide sequentially, and the mixture was stirred at 120 for 2 hours. After allowing the reaction mixture to cool, 50 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
- N— (2,6-diisopropylpropyl) -13- (N-phenylamino) propionamide was dissolved in 15 ml of N, N-dimethylformamide.
- 430 mg of anhydrous potassium carbonate, 230 mg of sodium iodide and 260 mg of 4-methylbenzyl chloride were sequentially added at room temperature, followed by heating to 80 and stirring at the same temperature for 1 hour.
- the reaction mixture was added with 50 ml of ethyl acetate, washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography.
- N- (2,6-Diisopropylpyrenyl) 1-3- [N- (3-Hydroxybenzyl) -1-N-phenylamino] Propionamide 540 mg is dissolved in 20 ml of oral form, and triethylamine 160 mg. And benzenesulfonyl chloride (250 mg) were added sequentially, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was washed with water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure.
- N- (2,6-diisopropylphenyl) -1-3-phenylamino 500 mg of oral pionamide and 1.27 g of 1- (3-bromopropyl) -4-phenylpiperazine were dissolved in 10 ml of hexanemethylphosphoric acid triamide, and the mixture was stirred at 100 at 6.5 hours. After allowing the reaction solution to cool, 200 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed successively with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography.
- a mixed solvent 50: 1 of chloroform and methanol.
- Example 8 In the same manner as in Example 8, Examples 148 to 159 and 184 to 186 were obtained. In the same manner as in Example 9, Examples 163 and 168 were obtained.
- Example 67 was obtained in the same manner as Example 26, Example 66 was obtained in the same manner as Example 27, and Examples 118, 119, 124, 142, 143 and 192 were obtained in the same manner as Example 28.
- Example 89 and 200 were obtained in the same manner as in Example 29, Example 73 was obtained in the same manner as in Example 30, and Example 180 was obtained in the same manner as in Example 31.
- Example 197 was obtained in the same manner as in Example 38.
- Example 57 was obtained in the same manner as Example 43, Example 132 was obtained in the same manner as Example 44, Example 160 was obtained in the same manner as Example 45, and Examples 161 and 162 were obtained in the same manner as Example 47. Was. In the same manner as in Example 49, Examples 166, 167 and 183 were obtained.
- Examples 181 and 182 were obtained in the same manner as in Example 51, Example 169 was obtained in the same manner as in Example 52, and Examples 170 to 174 were obtained in the same manner as in Example 53.
- Example 177 and 178 were obtained in the same manner as in Example 54, and Examples 187 to 189 were obtained in the same manner as in Example 56.
- Example 193
- Example 199 Theoretical 64.78 6.56 7.82 5.96 Experimental 64.85 6.46 7.84 5.97 Examples 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210 in the same manner as in Example 198. , 212, 213, 214 were obtained.
- Example 199 Theoretical 64.78 6.56 7.82 5.96 Experimental 64.85 6.46 7.84 5.97 Examples 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210 in the same manner as in Example 198. , 212, 213, 214 were obtained. Example 199
- N- (2,6-diisopropylphenyl) -13- [N- (3,5-xylyl) amino] propionamide 600 mg was dissolved in 20 ml of porcine, and 200 mg of pyridine was added to this solution.
- (1,3-benzodioxol 5-yl) Sulfonyl chloride 450 mg was sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 9 hours.
- the solvent was distilled off under reduced pressure, 50 ml of toluene was added, and the solvent was distilled off again under reduced pressure.
- the pale-yellow solid obtained by eluting with a black hole form was crystallized from a mixed solvent of acetate and n-hexane (1: 1) to give 3- [N-[(1,3– Benzodoxo-l-5-yl) sulfonyl] -N- (3,5-xylyl) amino] -N- (2,6-diisopropylpropyl) propionamide 480 mg was obtained as white crystals.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Propionanilide derivatives of general formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof; and drug compositions useful as an ACAT inhibitor or the like and comprising the derivatives or salts and pharmaceutically acceptable carriers. In the said formula, the symbols have the following meanings: A: an aryl or 5- or 6-membered heterocyclic group, R?1 and R2¿: each lower alkyl, R3: hydrogen or lower alkyl, B: a bond, lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, or -S(O)¿n?- wherein n is 0, 1 or 2, and R?4¿: alkyl, aralkyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, cycloalkyl, or aryl such as pyridyl.
Description
明細書 プロ ピオンァニリ ド誘導体又はその塩 技術分野 Description Propionanilide derivative or salt thereof
本発明は, 医薬, 特に ACA T (ァシル CoA コ レステロールァシル トラ ンスフェラ一ゼ) 阻害作用, 殊にマクロフ ァージ AC AT阻害作 用, マクロフ ァージにおける泡沫化抑制作用及び血中コ レステロ一 ル低下作用を有するプロピオンァニリ ド誘導体又はその塩に関する。 また, 該プロピオンァニリ ド誘導体又はその塩と, 製薬学的に許 容される担体とからなる医薬組成物, 特に ACAT阻害剤, マクロファー ジ ACAT阻害剤, マクロファージの泡沫化抑制剤, 血中コレステロ一 ル低下剤, コ レステロール逆転送系の賦活剤, 動脈硬化の予防又は 治療薬, 又は動脈硬化に起因する各種疾患の予防又は治療薬として 有用な医薬組成物に関する。 背景技術 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention relates to a pharmaceutical, in particular, an ACAT (acyl CoA cholesterol acyltransferase) inhibitory action, in particular, an action of inhibiting macrophage ACAT, an action of suppressing foaming in macrophage, and an action of lowering blood cholesterol. And a propionanilide derivative having the formula: Also, a pharmaceutical composition comprising the propionanilide derivative or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, particularly an ACAT inhibitor, a macrophage ACAT inhibitor, a macrophage foaming inhibitor, a blood cholesterol inhibitor, The present invention relates to a pharmaceutical composition useful as a drug for reducing or reducing cholesterol, an activator of the reverse cholesterol transfer system, a drug for preventing or treating arteriosclerosis, or a drug for preventing or treating various diseases caused by arteriosclerosis. Background art
近年, 虚血性心疾患や脳血管障害の増加は社会問題となつており, その基盤となっているのが動脈硬化であり, コ レステロールの体内 動態と深く関わっている。 In recent years, increases in ischemic heart disease and cerebrovascular disease have become a social problem. Atherosclerosis is the basis of this problem and is closely related to the pharmacokinetics of cholesterol.
食物から摂取したコ レステロールは小腸より吸収され, 又は, 肝 臓内でも生合成される。 これらのコレステロールは血中を循環し, 末梢細胞に取り込まれてエネルギーとして利用され, 余剰のコレス テロールは細胞内に蓄積され動脈硬化の原因となる。 Cholesterol ingested from food is absorbed from the small intestine or is biosynthesized in the liver. These cholesterol circulates in the blood, is taken up by peripheral cells and is used as energy, and excess cholesterol is accumulated in the cells and causes arteriosclerosis.
動脈硬化の形成には様々な要素が複雑に絡み合っているが, その 中でも血中コレステロールの増加が, 主要な危険因子と考えられて いる。 従って, 血中コ レステロールの増加抑制は, 動脈硬化の予防 ' 治療上極めて有意義なものと考えられ, 現在までに, コレステロ一 ル生合成の様々な段階の酵素の阻害剤が見いだされている。
これらのコレステロール合成酵素阻害剤は, 生体内におけるコレ ステロ—ルの生合成を抑制し, 血中コ レステロールレベルを制御す るため, 動脈硬化の予防や悪化防止には有効であるものの, 既に形 成されている動脈硬化巣を治療する効果は有していなかつた。 Various factors are involved in the formation of atherosclerosis in a complex manner, and an increase in blood cholesterol is considered to be a major risk factor. Therefore, suppressing the increase in cholesterol in blood is considered to be extremely significant in preventing or treating arteriosclerosis. To date, inhibitors of enzymes at various stages of cholesterol biosynthesis have been found. Although these cholesterol synthase inhibitors inhibit cholesterol biosynthesis in the body and control cholesterol levels in the blood, they are effective in preventing or deteriorating arteriosclerosis. It had no effect on treating the established atherosclerotic lesions.
現在, AC AT (ァシノレ CoAコレステロールァシル トランスフェラ一 ゼ) が, コ レステロールの吸収及び血管壁でのコ レステロールの蓄 積に重要な働きをしていることが報告されている。 ACA Tは小腸, 肝臓等の臓器や, マクロファージに主に存在し, コ レステロールか らコレステロールエステルへのエステル化を触媒していることが知 られている (J . L ip id Res . 26 , 647 - 670 ( 1985 ) )。 At present, it has been reported that ACAT (Acinole CoA cholesterol acyltransferase) plays an important role in cholesterol absorption and cholesterol accumulation in blood vessel walls. ACAT is mainly present in organs such as the small intestine and liver, and macrophages, and is known to catalyze the esterification of cholesterol to cholesterol esters (J. Lipid Res. 26, 647). -670 (1985)).
一方, 余剰のコ レステロールは血管内のマクロファ一ジに蓄積さ れることによりマクロファージの泡沫化をひきおこすことが知られ ている。 すなわちマクロファージの泡沫化の機構は, 血管壁に進入 したマクロファージに取り込まれたコレステロ一ルが ACATによつ て再エステル化され脂肪球と して蓄積されるためにおこることが判 明している (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82 , 416— 420 (1985) )。 従って, マクロファージ内の ACATを阻害することにより, コレ ステロールエステルの蓄積を抑制することができ, 従って血管マク 口ファージの泡沫化を抑制することができる。 On the other hand, it is known that excess cholesterol accumulates in macrophages in blood vessels and causes foaming of macrophages. In other words, it has been found that the mechanism of macrophage foaming occurs because cholesterol taken up by macrophages entering the blood vessel wall is re-esterified by ACAT and accumulated as fat globules. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 416-420 (1985)). Therefore, by inhibiting ACAT in macrophages, the accumulation of cholesterol esters can be suppressed, and thus foaming of vascular macrophages can be suppressed.
更に, マクロファージ内の ACA Tは, コレステロール逆転送系に も関与していると考えられている。 コレステロール逆転送系とは, 末梢細胞の余剰コレステロールが, HDLによって引き抜かれて肝臓 に転送され, 胆汁酸として排泄される機構である。 Furthermore, ACAT in macrophages is thought to be involved in the reverse cholesterol transfer system. The reverse cholesterol transfer system is a mechanism in which excess cholesterol in peripheral cells is extracted by HDL, transferred to the liver, and excreted as bile acids.
HDLが細胞からコレステロールを引き抜く機序は現段階では明ら かになつていないが, 遊雜コレステロールの濃度勾配によるものが その作用機序の 1つであると考えられ, 血管マクロファージ內の ACAT を阻害すると, 遊離コレステロールが增加することにより, HDLに よるコレステロール逆転送系が賦活されると考えられている (FEBS Lett. 363, 29— 32 ( 1995) )。
現在までに, マクロファージの ACATを阻害する化合物としては, Jp n. J . Pharmacol . 68 , 191— 199 ( 1995 ) (以下, 文献 1 と略 記する) にイ ミ ダゾ—ル誘導体が, 国際公開 WO92/ 09572号 (以 下, 文献 2と略記する) にチオアセ 卜アミ ド誘導体が, 特開平 5— 208948 号にシク口アルキルゥレア化合物が, 特開平 5— 320143号に置換ピ リ ジン誘導体が, 特開平 6 - 1788号にァザイ ン ドール化合物が, 更 に特開平 7― 101940にピリ ミ ジン及びピリ ジン誘導体が開示されて いる。 また, マクロフ ァージの泡沫化を抑制する化合物と しては, 特開平 6— 48942号にベンズィ ミダゾ一ル誘導体が開示されている。 The mechanism by which HDL extracts cholesterol from cells has not been elucidated at this stage, but it is thought that one of the mechanisms is due to the concentration gradient of free cholesterol. Inhibition is thought to increase free cholesterol, which activates the reverse cholesterol transfer system by HDL (FEBS Lett. 363, 29-32 (1995)). Until now, imidazole derivatives have been disclosed in Jpn. J. Pharmacol. 68, 191-199 (1995) (hereinafter abbreviated as Reference 1) as compounds inhibiting ACAT of macrophages. The thioacetamide derivative is described in WO92 / 09572 (hereinafter abbreviated as Document 2), the alkylperrea compound is a cyclopentyl compound in JP-A-5-208948, and the substituted pyridine derivative is described in JP-A-5-320143. Azaindole compounds are disclosed in Kaihei 6-1788, and pyrimidine and pyridine derivatives are disclosed in JP-A-7-101940. Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-48942 discloses a benzimidazole derivative as a compound that suppresses macrophage foaming.
また, 特開平 3— 220164号には, AC AT阻害作用を有し, コ レ ステロールの腸吸収及び再吸収を抑制する化合物と して二置換カル バモイル基で置換された低級アルカノ ンァニリ ド誘導体が開示され ている。 しかしながら, これらの化合物はマクロフ ァージ ACAT.の 阻害作用及びマク口ファージの泡沫化の抑制作用については全く報 告されていない。 発明の開示 JP-A-3-220164 discloses a lower alkanoanilide derivative substituted with a disubstituted carbamoyl group as a compound having an ACAT inhibitory action and suppressing intestinal absorption and reabsorption of cholesterol. It has been disclosed. However, these compounds have not been reported to inhibit macrophage ACAT. Nor to suppress the foaming of macula phage. Disclosure of the invention
本発明者らは, マクロファージの泡沫化を抑制する, マクロファー ジ ACA T阻害作用を有する化合物につき鋭意研究を行った結果, 上 記のいずれの先行技術文献にも未収載である新規な二置換ァミ ノ基 で置換されたプロピオンァニリ ド誘導体が優れたマクロファージ ACAT 阻害作用, マク ロファージの泡沫化抑制作用及び血中コレステロ一 ル低下作用を有する, 医薬として有用性の高い化合物であることを 見出し, これらの知見に基づいて本発明を完成した。 The present inventors have conducted intensive studies on a compound having a macrophage ACAT inhibitory action, which suppresses foaming of macrophages, and as a result, a novel disubstituted compound not described in any of the above prior art documents was found. It has been found that propionanilide derivatives substituted with an amino group are compounds having excellent macrophage ACAT inhibitory activity, macrophage foaming inhibitory activity and blood cholesterol lowering activity, and are highly useful as pharmaceuticals. The present invention has been completed based on these findings.
即ち, 本発明は下記一般式 ( I ) That is, the present invention provides the following general formula (I)
A環基: シクロペンタン, ジォキソ一ル若しくはジォキサンと縮合 していてもよく且つ置換されていてもよぃァ リ一ル基, 又は置換さ れていてもよい, 窒素原子, 酸素原子或いは硫黄原子から選択され るへテロ原子 1乃至 3個を有する 5又は 6員へテロ環基 A ring group: A nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom which may be condensed with cyclopentane, dioxol or dioxane and which may be substituted or aryl group, or which may be substituted 5- or 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from
R1及び R2: 同一又は異なつて低級アルキル基 R 1 and R 2 are the same or different and are lower alkyl groups
R°:水素原子又は低級アルキル基 R °: hydrogen atom or lower alkyl group
B:結合, 置換されていてもよい低級アルキレン基, 低級アルケニ レン基若しくは低級アルキニレン基, 又は式— S (0) n—で示され る基 B: bond, optionally substituted lower alkylene group, lower alkenylene group or lower alkynylene group, or group represented by the formula —S (0) n—
n : 0 , 1又は 2 n: 0, 1 or 2
R4 : アルキル基, ァラルキル基, カルボキシル基, 低級アルコキ シカルボニル基, シク ロアルキル基, 置換されていてもよいピリ ジ ル基, シク ロペンタ ン, チアジアゾール, ジォキソール若しく はジ ォキサンと縮合していてもよく且つ置換されていてもよぃァリ ール 基, 又は 式一 OR5、 — SR6または で示される基R 4 : Condensed with an alkyl group, an aralkyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a cycloalkyl group, an optionally substituted pyridyl group, cyclopentane, thiadiazole, dioxol or dioxane. A substituted or unsubstituted aryl group, or a group represented by the formula OR 5 , — SR 6 or
Ru: 水素原子又は置換されていてもよいァリール基 R u : hydrogen atom or aryl group which may be substituted
R6 : ベンゼン璟と縮合していてもよ く且つ置換されていてもよい イ ミ ダゾリ ル基 R 6 : imidazolyl group which may be condensed with benzene 璟 and may be substituted
R7, R8 : 同一又は異なって, 水素原子, 低級アルキル基, 置換さ れていてもよいァ リ ール基, ァラルキル基, 又は R 7 and R 8 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, an optionally substituted aryl group, an aralkyl group, or
R7と R がー体となつて R 7 and R are connected
(1) 他のへテロ原子と して窒素原子, 酸素原子若しく は硫黄原子 から選択されるへテロ原子 1個を含んでいてもよい 5又は 6員含窒素 飽和又は不飽和へテロ環基であり, 該含窒素飽和又は不飽和へテロ 環基は置換されていてもよく且つ置換又は未置換のベンゼン環と縮
合していてもよい。 (1) A 5- or 6-membered nitrogen-containing saturated or unsaturated heterocyclic group which may contain one heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur as another heteroatom And the nitrogen-containing saturated or unsaturated heterocyclic group may be substituted and is substituted with a substituted or unsubstituted benzene ring. May be combined.
若しく は, Young
( 2 ) ベンゼン環と縮合していてもよい環状ィ ミ ド) で示されるプ ロピオンァニリ ド誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関する。 本発明化合物( I )は, プロピオンァニリ ド骨格の 3位に必ず式 (2) a cyclic imide which may be condensed with a benzene ring) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound (I) of the present invention always has the formula at position 3 of the propionanilide skeleton.
で示される二置換ァミ ノ基を有する点に, 化学構造上の特徴を有す る。 It has a chemical structure in that it has a disubstituted amino group represented by.
また, 本発明は, 該プロピオンァニリ ド誘導体又はその塩と製薬 学的に許容される担体からなる医薬組成物に関する。 詳しくは, ACAT 阻害剤, マクロフ ァージ ACAT阻害剤, マクロファージの泡沫化抑 制剤, 血中コ レステロール低下剤, コ レステロール逆転送系の賦活 剤, 動脈硬化の予防又は治療薬, 又は動脈硬化に起因する各種疾患 の予防又は治療薬として有用な医薬組成物に関する。 The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the propionanilide derivative or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. Specifically, ACAT inhibitor, macrophage ACAT inhibitor, macrophage foaming inhibitor, cholesterol lowering agent in blood, activator of cholesterol reverse transfer system, prophylactic or therapeutic agent for arteriosclerosis, or caused by arteriosclerosis The present invention relates to a pharmaceutical composition useful as an agent for preventing or treating various diseases.
本発明化合物 ( I ) を更に説明すると, 次の通りである。 The compound (I) of the present invention is further described as follows.
A環基は置換基 1乃至 3個を有していてもよく, 好ましい置換基と しては, 低級アルキル基, 低級アルコキシ基, ハロゲン原子, フ ユ ニル基, 低級アルキレン基, 低級アルキレンジォキン基, ニトロ基, アミ ノ基, モノ若しく はジ低級アルキルアミ ノ基が挙げられる。 The ring A may have 1 to 3 substituents, and preferred substituents are a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a phenyl group, a lower alkylene group, and a lower alkylene dioxy group. Examples include a quin group, a nitro group, an amino group, and a mono- or di-lower alkylamino group.
R 4, R 5, R 7及び R °のァリール基は置換基 1乃至 3個を有してい てもよく, 好ま しい置換基としては, 低級アルキル基, 低級アルケ ニル基, 低級アルコキシ基, 低級アルカノ ィルァ ミ ノ基, ハロゲン 原子, 低級アルコキシカルボニル基, ァリール力ルバモイル基, 低 級アルキレンジォキシ基, ァラルキルォキシ基, ァ リ ールスルホニ ルォキシ基, ァ リ ール基, ァラルキル基, ァラルケニル基, ァラル キニル基, 水酸基, シァノ基, ニ トロ基, アミ ノ基, モノ若しく は ジ低級アルキルアミ ノ基, カルボキシル基, ァロイル基, イ ミダゾ リル基が挙げられる。
R 7と R 8がー体となつたへテロ環基は置換基 1乃至 3個を有してい てもよく, 好ま しい置換基と しては, 低級アルキル基, 低級アルコ キシカルボニル基, カルボキシル基, 置換されていてもよいァリ一 ル基 (置換基: ハロゲン原子, 低級アルキル基又は低級アルコキシ 基) , ァラルキル基又は窒素原子 1又は 2個を有する 5又は 6員へテ ロアリール基が挙げられる。 The aryl group of R 4 , R 5 , R 7 and R ° may have 1 to 3 substituents, and preferred substituents are lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkoxy and lower alkoxy. Alkanoylamino group, halogen atom, lower alkoxycarbonyl group, arylalkyl group, lower alkylenedioxy group, aralkyloxy group, arylsulfonyloxy group, aryl group, aralkyl group, aralkenyl group, aralkynyl Group, hydroxyl group, cyano group, nitro group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group, carboxyl group, aroyl group and imidazolyl group. The heterocyclic group in which R 7 and R 8 are in the form may have 1 to 3 substituents. Preferred substituents are a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group and a carboxyl group. Group, an optionally substituted aryl group (substituent: halogen atom, lower alkyl group or lower alkoxy group), an aralkyl group or a 5- or 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms. Can be
本明細害の一般式の定義において特に断らない限り, 「低級」 な る用語は炭素数 1〜6の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。 Unless otherwise specified in the definition of the general formula of the present specification, the term "lower" means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
「低級アルキル基」 は直鎖状又は分枝状に炭素数 1〜6の低級アル キル基が好ましく, たとえばメチル, ェチル, n—プロピル, イソプ 口ピル, n —ブチル, イソブチル, sec —ブチル, tert —ブチル, n —ペンチル, n—へキシルなどがあげられる。 The “lower alkyl group” is preferably a straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
「アルキル基」 は, 炭素数が 1〜20の直鎖又は分岐状のものが好適 であり, 具体的には前記 「低級アルキル基」 の具体例に加えて, 更 にへプチル, ォクチル, ノニル, デシル, ゥ ンデシル, ドデシル, ト リデシル, テ トラデシル, ペン夕デシル, へキサデシル, ヘプ夕 デシル, ォクタデシル, ノナデシル, アイコシル等が挙げられる。 The “alkyl group” is preferably a straight-chain or branched one having 1 to 20 carbon atoms. Specifically, in addition to the specific examples of the above “lower alkyl group”, heptyl, octyl, nonyl Decyl, pendecyl, dodecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pencil decyl, hexadecyl, hepcil decyl, octadecyl, nonadecyl, aicosyl and the like.
「低級アルケニル基」 は直鎖状又は分枝状の炭素数 2〜6の低級ァ ルケニル基が好ましく, たとえばビニル, ァリル, 1—プロぺニル, イソプロぺニル, 1ーブテニル, 2—ブテニル, 3—ブテニル, 1 一 ペンテニル, 2 —ペンテニル, 3 —ペンテニル, 4 一ペンテニル, 1 一へキセニル, 2—へキセニル, 3—へキセニル, 4一へキセニル, 5—へキセニル, メタリル, 1, 1ージメチルァリルなどがあげられ, 特に炭素数 2〜4の低級アルケニル基が好ま しい。 The “lower alkenyl group” is preferably a straight-chain or branched lower alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, vinyl, aryl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3 —Butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, methallyl, 1,1-dimethylaryl And a lower alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms is particularly preferable.
「低級アルキレン基」 としては, 炭素数が 1〜6のアルキレン基が 好適であり, 具体的には, メチレン, エチレン, メチルメチレン, ト リ メチレン, プロピレン, テ トラメチレン, ペンタメチレン, へ キサメチレン等が挙げられる。 好ましくは, 炭素数 1〜3のアルキレ ン基であり, 牛 こ好ま しく は, メチレン, エチレンである。
「低級アルケニレン基」 は直鎖状又は分枝状の炭素数 2〜6の低級 アルケニレン基が好ましく, たとえばビニレン, 1—プロぺニレン, 2—プロぺニレン, 1 —ブテニレン, 2—ブテニレン, 3—ブテニレ ン, 1 一メ チルプロぺニレンなどがあげられる。 As the “lower alkylene group”, an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and specific examples include methylene, ethylene, methylmethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, and hexamethylene. No. Preferably, it is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and preferably cow, methylene and ethylene. The “lower alkenylene group” is preferably a straight-chain or branched lower alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, for example, vinylene, 1-propenylene, 2-propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 3 —Butenylene, and 111-methylpropenylene.
「低級アルキニレン基」 は直鎖状又は分枝状の炭素数 2〜6の低級 アルキニレン基が好ましく, たとえばェチニレン, 1 一プロピニレン, プチ二レンなどがあげられ, 更に好ま しくは炭素数 2〜4の低級アル キニレン基である。 The "lower alkynylene group" is preferably a straight-chain or branched lower alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethynylene, 1-propynylene, and petinylene, and more preferably 2 to 4 carbon atoms. Is a lower alkynylene group.
上記 「低級アルキレン基」 , 「低級アルケニレン基」 及び 「低級 アルキニレン基」 の各基は, 任意の位置の水素原子がァリール基, 低級アルキル基, 低級アルコキシ基, 水酸基, ハロゲン原子 (夫々 の好ま しい具体例としては, 前記又は後記のものが挙げられる) 等 の置換基で置換されていてもよい。 In each of the above “lower alkylene group”, “lower alkenylene group” and “lower alkynylene group”, a hydrogen atom at any position is an aryl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom (each of which is preferable). Specific examples thereof include those described above and below.) And the like.
「低級アルコキシ基」 の低級アルキル基は上記の炭素数 1 ~ 6の低 級アルキル基が好ま しく, 低級アルコキシ基としてはたとえば, メ トキシ, エトキシ, n—プロポキシ, イソプロボキシ, n—ブトキシ, tert —ブトキシ, ペンチルォキシ, へキシルォキシなどがあげられ, 特に炭素数 1〜3の低級アルコキシ基が好ま しい。 The lower alkyl group of the “lower alkoxy group” is preferably the above lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the lower alkoxy group include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert-butyl. Examples thereof include butoxy, pentyloxy, and hexyloxy, and a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferable.
「低級アルコキシカルボニル基」 の低級アルキル基はここでは炭素 数 1〜6の低級アルキル基が好ましく, 低級アルコキシカルボニル基 としてはたとえば, メ 卜キシカルボニル, エトキシカルボニル, n— プロポキシカルボニル, イソプロポキシカルボニル, n —ブトキシカ ルポニル, イソブトキシカルボニル, ter t _ブトキシカルボニルな どがあげられ, 更に好ましくは低級アルキル基の炭素数が 1〜3の低 級アルコキシカルボニル基である。 The lower alkyl group of the “lower alkoxycarbonyl group” is preferably a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the lower alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc., and more preferably a lower alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms.
「低級アル力ノ ィルァ ミ ノ基」 は炭素数 1〜6の低級アル力 ノ ィル ァミ ノ基が好ま しく, 具体的にはホルミルア ミ ノ, ァセ トァミ ノ, プロピオィァミ ノ, プチリルァミ ノ, バレリルァミ ノ, ビバロイル ァミ ノなどがあげられ, 更に好ましくは炭素数 1〜4の低級アル力ノ
ィルァ ミ ノ基である。 The “lower alminylamino group” is preferably a lower alminolylamino group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, formylamino, acetamino, propioamino, ptyrylamino, Valeryl amino, bivaloylamino, and the like, and more preferably a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. It is an amino group.
「モノ若しく はジ低級アルキルァ ミ ノ基」 はァ ミ ノ基の一つ又は二 つの水素原子が前述の 「低級アルキル基」 で置換された基を意味す る。 具体的には 「モノ低級アルキルア ミ ノ基」 と してはたとえば, メチルァ ミ ノ, ェチルァ ミ ノ, n—プロピルァ ミ ノ, n —ブチルア ミ ノ, ter t —ブチルァ ミ ノ, n —ペンチルァ ミ ノ, n—へキシルア ミ ノなどがあげられる。 「ジ低級アルキルァミ ノ基」 としてはたとえば, ジメ チルァ ミ ノ, ジェチルァ ミ ノ, メチルェチルァ ミ ノ, ジ一 (n— プロ ピル) ァ ミ ノ, ジ一 (n —プチル) ァ ミ ノなどがあげられ, 炭素 数 1〜3の低級アルキル基で置換されたモノ若しく はジ低級アルキル ァ ミ ノ基が好ま しい。 “Mono or di-lower alkylamino group” means a group in which one or two hydrogen atoms of an amino group are substituted by the above-mentioned “lower alkyl group”. Specifically, examples of the “mono-lower alkylamino group” include methylamino, ethylamino, n-propylamino, n-butylamino, tert-butylamino, and n-pentylamino. , N-hexylamino and the like. Examples of the “di-lower alkylamino group” include dimethylamino, getylamino, methylethylamino, di- (n-propyl) amino, di- (n-butyl) amino and the like. A mono- or di-lower alkylamino group substituted with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferred.
「シク 口アルキル基」 は炭素数 3〜: 10からなる 3〜7員脂環状炭化 水素基が好ま し く , たとえばシク ロプロ ピル, シク ロブチル, シク 口ペンチル, シク ロへキシル, シク ロへプチル, ノルボルニル, ァ ダマンチルなどがあげられ, 炭素数 5〜7のシク 口アルキル基が好ま しい。 The "cycloalkyl group" is preferably a 3- to 7-membered alicyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl. , Norbornyl, adamantyl and the like, and a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms is preferable.
「ァリール基」 は炭素数 6〜12の芳香族炭化水素基が好ましく, た とえばフヱニル, 一ナフチル, β —ナフチル, ビフヱ二 リ ルなど があげられる。 更には, 炭素数 6〜10のものが好ま しく, 特にフ エ ニル, ナフチルが好ま しい。 The “aryl group” is preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms, for example, phenyl, mono-naphthyl, β-naphthyl, biphenyl and the like. Further, those having 6 to 10 carbon atoms are preferable, and phenyl and naphthyl are particularly preferable.
従って, Α環基が示す 「シク ロペンタ ン, ジォキソ一ル若し く は ジォキサンと縮合したァリ 一ル基」 や, R 4が示す 「シク口ペンタン, チアジアゾール, ジォキソ一ル若しく はジォキサンと縮合したァリ一 ル基」 の各基を構成する 「ァリ ール基」 も, 上記のものが好ま しく , 「縮合ァリ ール基」 の好ま しい具体例と しては, イ ンダニル基, 2, 3 — ジヒ ドロ一 1 H —シク ロペン夕ナフチル基, ベンゾ一 1, 3 —ジ ォキソ リル基, ナフ トー 1, 3 —ジォキソ リル基, 2 , 3 —ジヒ ドロ ベンゾ一 1, 4 一ジォキシニル基, 2, 3 —ジヒ ドロナフ トー 1 , 4 —ジォキシニル基, 2 , 1, 3—べンゾチアジアゾール基箬が挙げら
ハ Therefore, the “ring group” indicates an “aryl group condensed with cyclopentane, dioxol or dioxane”, and R 4 indicates “an aryl group condensed with cyclopentene, thiadiazole, dioxol or dioxane. The “aryl group” constituting each group of the “condensed aryl group” is also preferably the above, and a preferred specific example of the “condensed aryl group” is indanyl 2,3—dihydro-1H—cyclopentanaphthyl, benzo-1,3—dioxolyl, naphthol 1,3—dioxolyl, 2,3—dihydrobenzo-1,4 Mono-dioxinyl group, 2,3-dihydronapto 1,4, -dioxinyl group, 2,1,3-benzothiadiazole group C
れる。 It is.
「ァラルキル基」 は炭素数 7〜 12の芳香族置換低級アルキル基が好 ましく, たとえばベンジル, 1ーフヱニルェチル, 2—フヱニルェチ ル, フヱニルプロピル, ナフチルメチルなどがあげられ, 特にベン ジルが好ま しい。 The “aralkyl group” is preferably an aromatic-substituted lower alkyl group having 7 to 12 carbon atoms, such as benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, phenylpropyl, and naphthylmethyl. Benzyl is particularly preferable.
「ァラルキルォキシ基」 のァラルキル基は上記の炭素数?〜 16のァ ラルキル基が好ま しく, ァラルキルォキシ基としてはたとえば, ベ ンジルォキシ, 1—フヱニルェチルォキシ, 2—フヱ二ルェチルォキ シ, ナフチルメチルォキシ, ベンズヒ ドリルォキシ, ト リチルォキ シなどがあげられ, 更に好ま しくは炭素数 7〜9のァラルキルォキシ 基であり, 特にベンジルォキシが好ま しい。 Is the aralkyl group in the “aralkyl group” the above carbon number? Preferred are aralkyl groups of 16 to 16, and examples of the aralkyl groups include benzyloxy, 1-phenylethyloxy, 2-phenylethyloxy, naphthylmethyloxy, benzhydryloxy, and trityloxy. And more preferably an aralkyloxy group having 7 to 9 carbon atoms, particularly preferably benzyloxy.
「ァラルケニル基」 のァリ—ル基とは, 上記の炭素数 6〜; 10のァリ一 ル基が好ましく, アルケニル基としては, 上記の炭素数 2〜6の低級 アルケニル基が好ま しく, たとえば, フエ二ルェテニル, フヱニル プロぺニル, ナフチルェテニル, ナフチルプロぺニルなどが挙げら れ, 特に炭素数 8〜10のァラルケニル基が好ま しい。 The aryl group of the "aralkenyl group" is preferably the above aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and the alkenyl group is preferably the lower alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms. For example, phenyletenyl, phenylpropenyl, naphthylethenyl, naphthylpropenyl and the like are preferable, and an aralkenyl group having 8 to 10 carbon atoms is particularly preferable.
「ァラルキニル基」 のァリール基とは, 上記の炭素数 6〜 10のァリ一 ル基が好ましく, アルキニル基としては炭素数 2〜6のアルキニル基 が好ま しく, たとえば, フヱニルェチニル, フ Lニルプロビニル, ナフチルェチニル, ナフチルプロピニルなどが挙げられる。 The aryl group of the “aralkynyl group” is preferably the above-mentioned aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and the alkynyl group is preferably an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms. Examples thereof include phenylethynyl, phenylprovinyl, Naphthylethynyl, naphthylpropynyl and the like.
「ァロイル基」 とは, 具体的にはべンゾィル, ナフ トイル等が挙げ られ, 好ま しく はベンゾィルである。 The “aroyl group” specifically includes benzoyl, naphthoyl and the like, and is preferably benzoyl.
「ァリールスルホニルォキシ基」 のァリ一ルスルホニル基は炭素数 6〜10のァリールスルホニル基が好ま しく, たとえば, フエニルス ルホニルォキシ, ナフチルスルホニルォキシなどがあげられる。 The arylsulfonyl group of the "arylsulfonyloxy group" is preferably an arylsulfonyl group having 6 to 10 carbon atoms, for example, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy and the like.
「ァリ一ルカルバモイル基」 のァリール基としては上記の炭素数 6 〜 10のァリール基が好ま しく, ァリ一ルカルバモイル基としては, フェニルカルバモイル, ナフチルカルバモイルなどが挙げられる。As the aryl group of the "arylcarbamoyl group", the above aryl group having 6 to 10 carbon atoms is preferable, and as the arylcarbamoyl group, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl and the like can be mentioned.
「低級アルキレンジォキシ基」 とは炭素数 1〜3のアルキレン鎖の
両側に酸素原子が結合したものであり, メチレンジォキシ, ェチレ ンジォキシ, プロピレンジォキシ等が挙げられ, 好ま しくはメチレ ンジォキシ, エチレンジォキシである。 "Lower alkylenedioxy group" refers to an alkylene chain having 1 to 3 carbon atoms. Oxygen atoms are bonded on both sides, and include methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy and the like, preferably methylenedioxy and ethylenedioxy.
「ハロゲン原子」 としてはたとえば, フッ素原子, 塩素原子, 臭素 原子, ヨウ素原子があげられる。 Examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
「ベンゼン環と縮合していてもよい環状ィ ミ ド」 とは, 具体的には スクシイ ミ ド, グルタ リ ミ ド, フタルイ ミ ド等が挙げられ, フタル ィ ミ ドが好ま しい。 "Cyclic imid which may be condensed with a benzene ring" specifically includes succinimide, glutalimide, phthalimid and the like, with phthalimido being preferred.
「窒素原子, 酸素原子若しくは硫黄原子から選択されるへテロ原子 1乃至 3個を有する 5員又は 6員へテロ環基」 を構成する 「5員又は 6員へテロ環」 とは, 窒素原子, 酸素原子, 若しくは硫黄原子から選 択されるヘテロ原子 1〜3個を有する 5員又は 6員の単環へテロァリ― ルを意味する。 具体的には, フラ ン, チオフ ヱ ン, ピロ一ル, イ ミ ダゾ一ル, チアゾール, ピラゾール, イソチアゾ一ル, イソキサゾ一 ル, ピリジン, ピリ ミ ジン, ピリダジン, ピラジン, ト リアゾ一ル, テ トラゾ一ル等が挙げられる。 これらの基のうち, ピリ ジン, ピリ ミ ジン, イソキサゾール等の各環が好ま しく, 特に好ま しくは, ピ リ ジンである。 The "5- or 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom" is a nitrogen atom. A 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from, oxygen and sulfur. Specifically, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, thiazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazole, terazole Tolazole and the like. Among these groups, rings such as pyridine, pyrimidine, and isoxazole are preferred, and particularly preferred is pyridine.
「他のへテロ原子として窒素原子, 酸素原子若しく は硫黄原子 1個 を含んでいてもよい 5員又は 6員含窒素飽和又は不飽和へテロ環基」 は, '及び1^ 8の結合している窒素原子以外のへテロ原子として窒 素原子, 酸素原子若しくは硫黄原子からなるヘテロ原子を 1個を含ん でいてもよい 5員又は 6員の飽和又は不飽和へテロ環基を意味する。 具体的には, 飽和へテロ環基としては, ピロリジニル, ピペリ ジノ, ピペラジニル, モルホリ ノ等が挙げられ, 好ま しくはピペリ ジノ, ピペラジニル, モルホリ ノである。 不飽和へテロ環基としては, ピ 口リル, イ ミダゾリル, チアゾリル, ピラゾリル, イソチアゾリル, イソキサゾリル, ピリジル, ピリ ミ ジル, ピリダジニル, ビラジル, ピぺリ ジン一 3 —ェン, ピぺリ ジン一 2—ェン等が挙げられ, 好まし
u "A 5- or 6-membered nitrogen-containing saturated or unsaturated heterocyclic group which may contain one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom as another hetero atom" is a bond of 'and 1 ^ 8 Means a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group which may contain one heteroatom consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom as a heteroatom other than the nitrogen atom . Specifically, examples of the saturated heterocyclic group include pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, and the like, and preferably piperidino, piperazinyl, and morpholino. Unsaturated heterocyclic groups include, for example, pivalyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, virazyl, pyridin-13-ene, and pyridin-12. —They are preferred u
くはィ ミ ダゾリル, ピぺリ ジン一 3—ェンである。 They are imidazolyl and pyridine.
「窒素原子 1又は 2個有する 5又は 6員へテロァリ一ル基」 として は, 窒素原子を 1乃至 2個有する 5又は 6員へテロァリ一ル基を意味 し, 具体的にはピ口 リノレ, ィ ミ ダゾリル, ピリ ジル, ピリ ミ ジル等 が挙げられ, 好ま しく はピリ ジル, ピリ ミ ジルである。 The term "5- or 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms" means a 5- or 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 nitrogen atoms. Imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl and the like are preferred, and pyridyl and pyrimidyl are preferred.
本発明化合物 ( I ) 中, 好ま しい化合物は, A環基が置換されて いてもよいァリ一ル基又はピリ ジル基であり, Bが低級アルキレン 基又は式— S (0) n—で示される基であり, R4がアルキル基, 置換 されていてもよく, ジォキツールと縮合していてもよいァリール基 又は式 で示される基である化合物である。Among the compounds (I) of the present invention, preferred compounds are an aryl group or a pyridyl group in which the ring A may be substituted, and B is a lower alkylene group or a group represented by the formula —S (0) n—. And R 4 is an alkyl group, an aryl group which may be substituted and may be condensed with dioxotool, or a group represented by the formula:
3— [N - [(1, 3—べンゾジォキソール一 5—ィル) スルホニル] — N— (4. 6—ジメチル一 2—ピリ ジル) ァミ ノ ] 一 N— (2, 6 ージイ ソプロピルフエニル) プロピオナミ ド又はその塩; 3— [N-[(1,3-benzodioxol-1-5-yl) sulfonyl] —N— (4.6-dimethyl-1-pyridyl) amino] -1-N— (2,6-diisopropyl Phenyl) propionamide or a salt thereof;
N - (2, 6—ジイソプロピルフヱニル) 一 3— [N—ピぺロニルー N— (3 , 5—キシリル) ァミ ノ ] プロピオナミ ド又はその塩; 3— [N - [(1 , 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル) スルホニル] - - (3, 5—キシリル) ァミ ノ] — N— (2, 6—ジイソプロピ ルフエ二ル) プロピオナミ ド又はその塩; N- (2,6-diisopropylphenyl) -1- [N-pyronyl-N- (3,5-xylyl) amino] propionamide or a salt thereof; 3- [N-[(1,3 —Benzodioxo-5-yl) sulfonyl]--(3,5-xylyl) amino] — N— (2,6-diisopropylpropyl) propionamide or a salt thereof;
N - (2, 6—ジイソプロピルフヱニル) 一 3— [N— (4—ェチル ベンジル) 一 N— (3, 5—キシリル) ァミ ノ] プロピオナミ ド又は その塩; N- (2,6-diisopropylphenyl) -1- [N- (4-ethylbenzyl) -1-N- (3,5-xylyl) amino] propionamide or a salt thereof;
N - (2, 6—ジイソプロピルフヱニル) 一 3— [N— へキシルー N 一 (3, 5—キシリル) ァミ ノ] プロピオナミ ド又はその塩; N - (2, 6—ジイソプロピルフエニル) 一 3— [N—フヱニルー N 一 [2— (4—フエニル一 1ーピペラジニル) ェチル] ァミ ノ] プロ ピオナミ ド又はその塩;
N - ( 2 , 6 —ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— ( N—へキシルー N 一フエニルァ ミ ノ) プロ ピオナ ミ ド又はその塩 ; N- (2,6-diisopropylphenyl) -1-3- [N-hexylyl N- (3,5-xylyl) amino] propionamide or a salt thereof; N- (2,6-diisopropylphenyl) I- [N-phenyl-N- [2- (4-phenyl-1-1-piperazinyl) ethyl] amino] propionamide or a salt thereof; N- (2,6-diisopropylpropenyl) -3- (N-hexyl-N-phenylamino) propionamide or a salt thereof;
である。 It is.
本発明化合物 ( I ) は, アミ ド結合に基づく幾何異性体が存在す る。 また, 置換基の種類によっては, 1個乃至複数個の不斉炭素原子 を有する場合もあり, これに基づく (R ) 体, (S) 体等の光学異性 体, ラセミ体, ジァステレオマ一等が存在する。 また, 置換基の種 類によっては, 二重結合を有するので, (Z) 体, (E ) 体等の幾何 異性体が存在する。 本発明は, これらの異性体の分離されたものあ るいは混合物を全て包含する。 The compound (I) of the present invention has geometric isomers based on amide bonds. Further, depending on the type of substituent, it may have one or more asymmetric carbon atoms, and based on this, optical isomers such as (R) -form and (S) -form, racemic forms, diastereomers, etc. Exists. In addition, some types of substituents have a double bond, and there are geometrical isomers such as (Z) -form and (E) -form. The present invention includes all separated or mixtures of these isomers.
本発明化合物 ( I ) は酸と塩を形成する場合がある。 かかる塩と しては塩酸, 臭化水素酸, ヨウ化水素酸, 硫酸, 硝酸, リ ン酸等と の鉱酸や, ギ酸, 酢酸, プロピオン酸, シユウ酸, マロン酸, コハ ク酸, フマール酸, マ レイ ン酸, 乳酸, リ ンゴ酸, クニン酸, 酒石 酸, 炭酸, ピク リ ン酸, メ タ ンスルホン酸, エタ ンスルホン酸, グ ル夕 ミ ン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。 The compound (I) of the present invention may form a salt with an acid. Such salts include mineral acids with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc., formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid Acid addition with organic acids such as acid, maleic acid, lactic acid, lingic acid, quinic acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and glumic acid Salts may be mentioned.
更に, 本発明は化合物 ( I ) は, その理化学的性質あるいは製造 条件によって, 水和物, エタノ ール等の溶媒和物, あるいは結晶多 形をなす種々の物質と して得られることがある。 本発明にはこれら 水和物, エタノール等との溶媒和物, 及び種々の結晶形の物質の全 てが包含される。 Further, in the present invention, compound (I) may be obtained as a hydrate, a solvate such as ethanol, or various substances forming a polymorph depending on the physicochemical properties or production conditions. . The present invention includes all of these hydrates, solvates with ethanol, and the like, and substances in various crystal forms.
(製造法) (Manufacturing method)
本発明化合物及びその塩は, その基本骨格あるいは置換基の種類 に基づく特徴を利用し, 種々の合成法を適用して製造することがで きる。 以下にその代表的な製造法について説明する。
第一製法 The compounds of the present invention and salts thereof can be produced by applying various synthetic methods, utilizing characteristics based on the basic skeleton or types of substituents. Hereinafter, a typical production method will be described. First manufacturing method
(式中, A環, B, Ri〜R4は前述の基を示す。 以下同様) (In the formula, A ring, B, Ri to R 4 represent the above-mentioned groups. The same applies hereinafter.)
本発明化合物 ( I ) は, (Π) で示されるァミ ン体と (ΠΙ) で示 されるカルボン酸との縮合反応により製造できる。 この反応は, 通 常使用される縮合試薬 (ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド, ジフ エ ニルホスホリルアジ ド, 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァ ミ ノ プロ ピル) カルポジイ ミ ド, 1, Γ —カルボニルジイ ミダゾ一ル等) を 用いる方法や, クロロギ酸ェチルや, クロロギ酸イソブチルを用い る混合酸無水物法, 或いは (1Π) を塩化チォニル, ォキザリルクロ リ ドゃォキン塩化リ ン等のハロゲン化試剤により酸ハロゲン化物と した後, ( Π ) と反応させることも可能である。 反応は, 通常テ ト ラヒ ドロフラン, ジメチルホルムアミ ド, ジクロロメタン等の溶媒 中, 必要により, ト リェチルァミ ン, 炭酸カ リ ウム等の塩基の存在 下, 冷却下 (好ま しく は— 15〜0 ) 乃至室温下に行うことが適当 である。 第二製法 The compound (I) of the present invention can be produced by a condensation reaction of the amide represented by (Π) and the carboxylic acid represented by (ΠΙ). This reaction is carried out by using the commonly used condensation reagents (dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphoryl azide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 1, Γ-carbonyldiimidazo ), A mixed acid anhydride method using ethyl ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate, or (1) using a halogenating reagent such as thionyl chloride, oxalyl chloride, or phosphorus chloride. It is also possible to react with (Π) after converting it into a compound. The reaction is usually carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, dichloromethane or the like, if necessary, in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate, and under cooling (preferably -15 to 0). It is appropriate to work at room temperature. Second manufacturing method
(IV) (V) (la)
(式中, はハロゲン原子又は有機スルホン酸残基を示す。) 本発明化合物中 ( I a ) は, (IV ) で示されるァ ミ ン体と (V ) で 示されるハライ ド又はスルホネー トとを反応させることにより製造 出来る。 ハロゲン原子としてはヨウ素原子, 臭素原子や塩素原子等 が挙げられる。 有機スルホン酸残基としては, メ タ ンスルホン酸残 基, エタンスルホン酸残基等のアルカンスルホン酸残基や, トルェ ンスルホン酸残基, (たとえば p— トルエンスルホニルォキシ基) , ベンゼンスルホン酸残基等の芳香族スルホン酸残基等が用いられる。 反応は, 通常反応に関与しない有機溶剤, たとえばテ トラヒ ドロフ ラ ン, ジメ チルホルムア ミ ド, へキサメ チルホスホ リ ッ ク ト リ ア ミ ド等の有機溶媒中, 化合物 (IV ) と (V ) は, それぞれほぼ等モル 量, あるいは一方をやや過剰モル量として通常加温下に行うのが有 利である。 なお, 本反応は, 塩基の存在下に行われることが有利で あり, かかる塩基としては, 水酸化カリ ウム, 水酸化ナ ト リ ウム, 水素化ナ ト リ ウム, 炭酸カ リウムなどの塩基が好適である。 また. がヨウ素以外のハロゲン原子の時には, ヨウ化ナ ト リウム, 又は ヨウ化力 リ ゥムを添加することにより, 反応が促進される場合もあ る。 第三製法 (IV) (V) (la) (In the formula, represents a halogen atom or an organic sulfonic acid residue.) In the compound of the present invention, (Ia) represents an amide represented by (IV) and a halide or sulfonate represented by (V). Can be produced by reacting Examples of the halogen atom include an iodine atom, a bromine atom and a chlorine atom. Organic sulfonic acid residues include alkanesulfonic acid residues such as methanesulfonic acid residues and ethanesulfonic acid residues, toluene sulfonic acid residues (for example, p-toluenesulfonyloxy group), and benzenesulfonic acid residues. An aromatic sulfonic acid residue such as a group is used. The reaction is carried out in an organic solvent that does not normally participate in the reaction, for example, compounds (IV) and (V) in an organic solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, and hexamethylphosphoric triamide. It is usually advantageous to carry out the reaction under normal heating with almost equimolar amounts of each, or a slight excess of one. This reaction is advantageously carried out in the presence of a base. Examples of such a base include bases such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, and potassium carbonate. It is suitable. When is a halogen atom other than iodine, the reaction may be accelerated by adding sodium iodide or iodium. Third manufacturing method
本発明化合物中 ( I a ) は, (IV ) で示されるァミ ン体と (VI ) で 示されるアルデヒ ド体とを還元剤の共存下に反応させる還元的縮合 により製造することも出来る。 反応は, 通常反応に不活性な有機溶
媒, たとえばテ ト ラ ヒ ドロフラ ン, ァセ 卜二 ト リル, ジク ロロメ タ ン, メタノール, エタノール等の有機溶媒中, 還元剤の存在下, 化 合物 (IV ) と (VI ) とを等モルないしはいずれかを過剰量使用し, 冷却下ないし室温下に行われるか, 又は (IV ) と (VI ) とを無溶媒 ないし, ベンゼン, トルエン等中, 共沸下又は乾燥剤存在下に水を 除きながら縮合させてシッ フ塩基を合成後, メタノール, エタノー ル等中還元してもよい。 還元剤としては, 水素化ト リァセ トキシホ ゥ素ナ ト リ ウム, 水素化ホウ素ナ ト リ ウム, 水素化シァノホウ素ナ ト リ ウム等の水素化物が用いられる。 また, 酢酸などの酸触媒を用 いてもよい。 なお還元を受け易い基が他に存在するときは, 反応条 件等の選択により, 選択的に目的物とすることが出来る。 第四製法 In the compound of the present invention, (Ia) can also be produced by reductive condensation in which an amide compound represented by (IV) and an aldehyde compound represented by (VI) are reacted in the presence of a reducing agent. The reaction is usually an organic solvent that is inert to the reaction. Compounds (IV) and (VI) in an organic solvent such as tetrahydrofuran, acetate nitrile, dichloromethane, methanol, ethanol, etc. in the presence of a reducing agent. The reaction is carried out under cooling or at room temperature using an excess amount of one or more moles or at room temperature, or using (IV) and (VI) in a solvent-free state or in benzene, toluene, etc., azeotropically or in the presence of a drying agent. After synthesizing a Schiff base by condensing while removing, it may be reduced in methanol, ethanol or the like. As the reducing agent, hydrides such as sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, and sodium cyanoborohydride are used. Also, an acid catalyst such as acetic acid may be used. If there are other groups that are susceptible to reduction, the desired product can be selectively obtained by selecting the reaction conditions. Fourth manufacturing method
(式中, ηは前記と同様, Υ 2はハロゲン原子を示す。) (In the formula, η is the same as above, and Υ 2 is a halogen atom.)
本発明化合物中, ( l b) は, (IV ) で示されるァ ミ ン体と (ΥΠ ) で示されるハライ ドを反応させることにより製造出来る。 反応は通 常反応に不活性な有機溶媒, たとえばジク ロロメ タ ン, ベンゼン, エーテル, ク ロ口ホルム, 四塩化炭素, ァセ トニ ト リル等中, (IV ) と (W ) とを等モル乃至, いずれかを過剰量使用し, 冷却下 (好ま しくは 0て) 乃至室温下に行われるのが有利である。 なお本反応は塩 基の存在下に行われることが有利であり, かかる塩基としては ト リ ェチルァミ ン, ピリ ジン, ジメチルァミ ノ ピリ ジン等の有機塩基が 好適である。
第五製法 In the compound of the present invention, (lb) can be produced by reacting the amide compound represented by (IV) with the halide represented by (ΥΠ). The reaction is usually carried out in an organic solvent which is inert to the reaction, such as dichloromethane, benzene, ether, chloroform, carbon tetrachloride, acetonitrile, etc., with equimolar amounts of (IV) and (W). It is advantageous to use either of them in an excessive amount and to carry out the reaction under cooling (preferably 0) or at room temperature. This reaction is advantageously carried out in the presence of a base. As such a base, an organic base such as triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like is preferable. Fifth manufacturing method
(鶴 (IX) (Crane (IX)
(式中, R7, Ruは前述の基を示す。 Y。はハロゲン原子又は, スルホ ン酸残基を, m : l〜5の整数を示す。 以下同様) (Wherein, R 7, R u represents the aforementioned groups Y. halogen atom or a sulfo down acid residue, m:.. L~5 an integer of similar or less)
本発明化合物中 ( I c) は (\ ) で示されるハライ ド又はスルホネー トを (DO で示されるァミ ン体と反応させることによ り製造出来る。 反応は, 通常反応に関与しない有機溶媒, たとえばメ タノール, エタ ノ ール, テ トラ ヒ ドロフラ ン, ァセ トニ ト リル, ジメ チルホル ムア ミ ド, へキサメチルホスホリ ック ト リアミ ド等中, (VB) と (K) をほぼ等モル, あるいは一方をやや過剰モル量として, 通常加温下 に行うのが有利である。 また, 塩基の存在下に行われることが有利 である場合もあり, かかる塩基としては炭酸カ リウム, 水素化ナ ト リ ウム, 水酸化ナ ト リ ウム等の塩基が好適である。 第六製法 In the compound of the present invention, (Ic) can be produced by reacting a halide or sulfonate represented by (\) with an amide derivative represented by (DO. The reaction is usually carried out in an organic solvent not involved in the reaction. For example, in methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, etc., (VB) and (K) are almost Usually, it is advantageous to carry out the reaction in an equimolar amount or one of them in a slightly excessive molar amount while heating, and in some cases, it is advantageous to carry out the reaction in the presence of a base. Bases such as sodium hydride and sodium hydroxide are preferred.
(式中, R9, R1()又は R11は, 同一又は異なって水素原子, 低級ァ ルキル基, 置換されていても良いァリール基を示す。) (In the formula, R 9 , R 1 () or R 11 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, or an optionally substituted aryl group.)
本発明化合物中 ( I d) は, (珊) で示されるハライ ド又はスルホ
ネー トを ( X ) で示されるイ ミ ダゾ一ル誘導体と反応させるこ とに より製造出来る。 反応は, 通常, 反応に関与しない有機溶媒, たと えばエタ ノ ール, テ ト ラ ヒ ドロフラ ン, ァセ トニ ト リ ル, ジメチル ホルムアミ ド等中, (珊) と (X ) をほぼ等モル量, あるいは一方 をやや過剰モル量として, 通常加温下に行うのが有利である。 また, 塩基の存在下に行われることが有利な場合もあり, かかる塩基とに は, 炭酸カ リルム, 水酸化ナ ト リ ウム, 水酸化ナ ト リ ウム等の塩基 が好適である。 第七製法 In the compound of the present invention, (Id) represents a halide or sulfo represented by (Cor). The compound can be produced by reacting the Nate with an imidazole derivative represented by (X). The reaction is usually carried out in an organic solvent that does not participate in the reaction, for example, ethanol, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamide, etc., in which (Cor) and (X) are almost equimolar. It is advantageous to carry out the reaction, usually with heating, in a slightly molar amount, or one of them. In some cases, it is advantageous to carry out the reaction in the presence of a base. As such a base, a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide or sodium hydroxide is preferred. Seventh manufacturing method
(式中, R 5は前述の基を示す。) (In the formula, R 5 represents the aforementioned group.)
本発明化合物中 ( I e) は, (週) で示されるハラィ ド又はスルホ ネー ト (XI ) で示されるアルコール体又はフヱ ノール誘導体と反応 させるこ とによ り製造出来る。 反応は通常, 反応に関与しない有機 溶媒, たとえばテ トラ ヒ ドロフラ ン, ァセ トニ ト リ ル, ジメチルホ ルムアミ ド等中 (VDI ) と ( ) を等モルあるいは一方をやや過剰モ ル量と して通常室温乃至加温下に行うのが有利であ また, ¾ の存在下に行われることが有利である場合もあり, かかる塩基と し ては, 炭酸カ リ ウム, 炭酸セシウム, 水素化ナ ト リ ゥム, 水酸化ナ ト リ ゥム等の塩基が好適である。
第八製法 In the compound of the present invention, (Ie) can be produced by reacting with a halide or a sulfonate represented by (Week) or an alcohol derivative or a phenol derivative represented by (XI). The reaction is usually carried out by equimolarly adding (VDI) and () in an organic solvent that does not participate in the reaction, for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, etc. Usually, it is advantageous to carry out the reaction from room temperature to heating, and in some cases, it is advantageous to carry out the reaction in the presence of ¾. Examples of such a base include potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydride. Bases such as lime and sodium hydroxide are preferred. Eighth manufacturing method
(式中, R6は前述の基を示す。) (In the formula, R 6 represents the aforementioned group.)
本発明化合物中 ( I f) は, ( ) で示されるハライ ド又はスルホ ネー トを, (M) で示されるチオール体と反応させることにより製 造出来る。 In the compound of the present invention, (If) can be produced by reacting a halide or a sulfonate represented by () with a thiol form represented by (M).
反応は, 通常反応に関与しない有機溶媒, たとえば, メタノール, エタ ノ ール, ァセ トニ ト リル, テ ト ラ ヒ ドロク ラン, ジメ チルホル ムア ミ ド等中, (VI) と ( ) をほぼ等モル量, あるいは一方をや や過剰モル量として, 通常加温下に行うのが有利である。 また, 塩 基の存在下に行われることが有利である場合もあり, かかる塩基と しては, 炭酸カ リ ウム, 水素化ナ ト リウム, 水酸化ナ ト リウム等の 塩基が好適である。 第九製法 The reaction is almost the same as (VI) and () in organic solvents that are not normally involved in the reaction, such as methanol, ethanol, acetonitril, tetrahydrocran, dimethylformamide, and the like. It is usually advantageous to carry out the reaction in a molar amount, or one of them in a slightly excessive molar amount, usually under heating. In some cases, it is advantageous to carry out the reaction in the presence of a base group. As such a base, a base such as sodium carbonate, sodium hydride or sodium hydroxide is preferred. Ninth manufacturing method
(xm) (XIV) (I g) 本発明化合物中 ( I g) は, (xm)で示されるアルコール体を (XIV) で示されるスルホンアミ ド誘導体と反応させる光延反応により製造 できる。
反応は通常, 反応に不活性な有機溶媒, たとえばテ トラヒ ドロフ ラ ン, ジクロロメ タ ン, ベンゼン等中, 三置換ホスフ ィ ン化合物及 びァゾジカルボン酸誘導体の存在下, 化合物 (x m ) と化合物 (X IV ) を等モルあるいは (X IV ) を過剰量使用し, また, 三置換ホスフ ィ ン化合物及びァゾジカルボン酸誘導体を等モルあるいは過剰量用い て, 室温乃至加温下に行われる。 (xm) (XIV) (I g) In the compound of the present invention, (I g) can be produced by a Mitsunobu reaction in which an alcohol compound represented by (xm) is reacted with a sulfonamide derivative represented by (XIV). The reaction is usually carried out in an organic solvent inert to the reaction, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, benzene, etc., in the presence of a trisubstituted phosphine compound and an azodicarboxylic acid derivative, with the compound (xm) and the compound (X). The reaction is carried out at room temperature or under heating using an equimolar amount of (IV) or an excess amount of (XIV) and an equimolar or excess amount of the trisubstituted phosphine compound and the azodicarboxylic acid derivative.
三置換ホスフィ ン化合物と しては, ト リ フ ヱニルホスフ ィ ン, 卜 リ ブチルホスフ ィ ン等が用いられ, またァゾジカルボン酸誘導体と しては, ァゾジカルボン酸ジェチル, ァゾジカルボン酸ジイ ソプロ ピル等が好適に用いられる。 第十製法 (置換基の相互変換) As the trisubstituted phosphine compound, triphenylphosphine, tributylphosphine or the like is used. As the azodicarboxylic acid derivative, acetyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate or the like is preferably used. Can be Tenth production method (interconversion of substituents)
( 1 ) 還元 (芳香族ニ トロ基の運元) (1) Reduction (source of aromatic nitro group)
本発明化合物中, 置換基として芳香環にァミ ノ基を有する化合物 は, 対応するニ トロ化合物を還元することにより製造出来る。 還元 はパラジゥム炭素等を触媒とする接触還元も可能であるが, 亜鉛, 鉄などの金属と塩酸等の酸による化学還元が有利に用いられる。 In the compound of the present invention, a compound having an amino group on an aromatic ring as a substituent can be produced by reducing the corresponding nitrogen compound. For the reduction, catalytic reduction using palladium carbon or the like as a catalyst is also possible, but chemical reduction using a metal such as zinc or iron and an acid such as hydrochloric acid is advantageously used.
(2 ) ベンジル基の脱保護 (2) Deprotection of benzyl group
本発明化合物中, 置換基として芳香環に水酸基を有する化合物は, 対応するベンジルォキシ基を有する化合物を原料とするときは, こ れを酸処理することにより製造出来る。 この場合は, 酸と しては ト リ フルォロ酢酸が好適に用いられ, また, チオア二ソ一ルやペンタ メチルベンゼンを共存すると反応が加速される場合がある。 あるい は反応条件によっては, ベンジル基脱保護の常法として, パラジゥ ム炭素を用いた接触還元により製造することも可能である。 In the compound of the present invention, a compound having a hydroxyl group on an aromatic ring as a substituent can be produced by treating the compound having a corresponding benzyloxy group as a raw material with an acid. In this case, trifluoroacetic acid is preferably used as the acid, and the reaction may be accelerated in the presence of thioazole or pentamethylbenzene. Alternatively, depending on the reaction conditions, it can be produced by catalytic reduction using palladium carbon as a usual method for deprotection of the benzyl group.
(3 ) フヱノ ール性水酸基のアルキル化 (3) Alkylation of phenolic hydroxyl groups
本発明化合物中, 置換基として芳香環上にアルコキシ基を有する 化合物は, 対応する水酸基を有する化合物を原料とするときは, こ れをアルキル化することにより製造出来る。
2() In the compound of the present invention, a compound having an alkoxy group on an aromatic ring as a substituent can be produced by alkylating the compound having a corresponding hydroxyl group as a raw material. 2 ()
この方法は, 対応するアルキルハラィ ドを反応試剤として用い, アセ ト ンとジメ チルホルムア ミ ドの混合溶媒あるいはジメ チルホル ムア ミ ド等中, 炭酸セシウム, 炭酸カ リ ウム, あるいは水酸化ナ ト リ ゥム等の塩基を用いて通常加温下に行うのが好適である。 In this method, cesium carbonate, potassium carbonate, or sodium hydroxide is used in a mixed solvent of aceton and dimethylformamide or dimethylformamide, using the corresponding alkyl halide as a reaction reagent. It is preferable to carry out the reaction usually under heating using a base such as
( 4 ) エステルの加水分解 (4) Ester hydrolysis
本発明化合物中, その構造中にカルボキシル基を有する化合物は, 対応するアルキルエステルを原料とするときは, これを加水分解す るこ とによ り製造出来る。 この方法には, エステルの加水分解の常 法が用いられ, 塩基と しては, 水酸化ナ ト リ ウム等が用いられる。 Among the compounds of the present invention, a compound having a carboxyl group in its structure can be produced by hydrolyzing the corresponding alkyl ester as a raw material. In this method, a conventional method of ester hydrolysis is used, and sodium hydroxide or the like is used as a base.
( 5 ) ァ ミ ド結合の形成 (5) Amide bond formation
本発明化合物中, 置換基として置換力ルバモイル基を有する化合 物は, 対応するカルボキシル基を有する化合物を原料とするときは, これを対応するァミ ン体と縮合し製造することができる。 この場合, 通常使用されるジシク口へキシルカルボジィ ミ ド等の縮合試薬を用 いて, 常法により行う ことが出来る。 或いは, クロ口ギ酸ェチル等 を用いる混合酸無水物法や, 原料カルボン酸を塩化チォニル, ォキ サリルクロ リ ド等のハロゲン化試剤により酸ハロゲン化合物とした 後, ァ ミ ン体と反応させることも可能である。 In the compound of the present invention, when a compound having a corresponding carboxyl group as a raw material is used as a raw material, a compound having a substituting rubamoyl group as a substituent can be produced by condensing the compound with a corresponding amide. In this case, the reaction can be carried out by a conventional method using a commonly used condensing reagent such as hexylcarbodiimide. Alternatively, a mixed acid anhydride method using ethyl chloroformate or the like, or a method in which a raw carboxylic acid is converted into an acid halide using a halogenating reagent such as thionyl chloride or oxalyl chloride, and then reacted with the amide. It is possible.
このようにして製造された本発明化合物は, 遊離のまま, その塩, その水和物, その溶媒和物, あるいは結晶多形の物質として単雜精 製される。 本発明化合物 ( I ) の塩は, 常法の造塩反応に付すこ と により製造すること もできる。 The compound of the present invention thus produced can be purified as a salt, hydrate, solvate, or polymorphic substance as it is in a free state. The salt of the compound (I) of the present invention can also be produced by subjecting the salt to a conventional salt formation reaction.
単雜精製は, 抽出, 濃縮, 留去, 結晶化, 濂過, 再結晶, 各種ク 口マ トグラフィ 一等の通常の化学操作を適用して行われる。 Simple purification is performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, crystallization, recrystallization, and various types of mouth chromatography.
各種の異性体は, 適当な原料化合物を選択することにより, ある いは異性体間の物理的性質の差を利用して分餱することができる。 例 えば, 光学異性体は適当な原料を選択することにより, あるいはラ セ ミ化合物のラセ ミ分割法 (例えば, 一般的な光学活性な塩基との ジァステレオマー塩に導き, 光学分割する方法等) により, 立体化
学的に純粋な異性体に導く ことができる。 また, ジァステレオマー の混合物は常法, 例えば分別結晶化又はク口マ トグラフィ一等によ り分離できる。 また, 光学活性な化合物は適当な, 光学活性な原料 を用いることにより製造することもできる。 産業上の利用可能性 Various isomers can be separated by selecting appropriate starting compounds or by utilizing the difference in physical properties between the isomers. For example, the optical isomer can be obtained by selecting an appropriate raw material or by a method of resolving a racemic compound (for example, a method of optically resolving a diastereomer salt with a general optically active base). , Three-dimensional It can lead to chemically pure isomers. The mixture of diastereomers can be separated by a conventional method, for example, fractional crystallization or mouth chromatography. An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material. Industrial applicability
本発明化合物は, ACAT阻害作用, 特に優れたマクロファージ ACAT 阻害作用を有し, 血管マク口ファージの泡沫化を抑制することから, 動脈硬化の病巣に対して直接的に作用することが期待できる薬物で ある。 更にコレステロール逆転送系を賦活させることが期待される ことにより, 動脈硬化の予防及び治療薬として有用な化合物である。 また, 肝等に存在する ACAT阻害作用も有し, i n v i voにおい て, 血中コ レステロールの低下作用を示す。 The compound of the present invention has an ACAT inhibitory action, particularly an excellent macrophage ACAT inhibitory action, and suppresses foaming of vascular macula phages, and is therefore expected to act directly on atherosclerotic lesions It is. Furthermore, it is expected to activate the reverse cholesterol transfer system, making it a useful compound as a preventive and therapeutic agent for arteriosclerosis. It also has an ACAT inhibitory effect that is present in the liver, etc., and shows a blood cholesterol lowering effect in in vivo.
従って, 本発明化合物は, 上記の各作用に基づき, 動脈硬化, 又 は動脈硬化に起因する各種疾患, すなわち, 冠状動脈硬化に基づく 狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾患. 脳血管の硬化による脳梗塞や 脳出血等の脳血管障害, 硬化した脳動脈の機械的圧迫による視神経 萎縮や水頭症, 腎動脈硬化に基づく肾硬化症, 大動脈や末梢動脈の 内腔狭窄による動脈留ゃ閉塞性動脈硬化症等, また, 高脂血症, 高 コレステロール血症および, 黄色腫等の予防および治療に極めて有 用な化合物である。 実験方法 Therefore, the compound of the present invention is based on the above-mentioned actions, and is based on atherosclerosis or various diseases caused by atherosclerosis, that is, ischemic heart disease such as angina or myocardial infarction due to coronary atherosclerosis. Cerebrovascular disorders such as cerebral infarction and cerebral hemorrhage due to sclerosis, optic atrophy and hydrocephalus due to mechanical compression of sclerotic cerebral arteries, sclerosis due to renal arteriosclerosis, arterial obstruction due to stenosis of aorta and peripheral arteries It is a very useful compound for the prevention and treatment of arteriosclerosis, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and xanthomas. experimental method
本発明化合物の THP— 1細胞における A CAT阻害作用, HepG2 細胞における ACA T阻害作用, マク口ファージにおける泡沫化抑制 作用及び正常食ハムスターにおける血中コレステロ一ル低下作用は 次の様にして確認されたものである。 The ACAT inhibitory effect of the compound of the present invention on THP-1 cells, the ACAT inhibitory effect on HepG2 cells, the foaming inhibitory effect on macula phage, and the blood cholesterol lowering effect on normal diet hamsters were confirmed as follows. It is a thing.
( 1 ) THP— 1細胞における ACAT阻害活性 (1) ACAT inhibitory activity in THP-1 cells
THP— 1細胞 (human monocyte) を 0.1 /z M PMA (Phorbol
12 - Myristate 13 - acetate) を添加した RPMI1640 + 10 % FBS (Fetal Bovine Serum) 培地で 75 x 104cells/wellに なるよう 12穴プレー トにまきこみ, 4日間培養しマク口フ ァージに 分化させた。 その後培地を同濃度の PMAを含む RPMI1640 + 10 % LPDS (Lipoprotein Deficient Serum) に交換し, さらに 1日 培養したものを測定に用いた。 これに 0.2mM sodium [14C] oleate - albumin complex (25 , OOOdpm/nmol) と 50 /z g/ml oxidized LDL (Low Density Lipoproten) 及び被験化合物 (本発明化合物) を添加し, 6時間培養した。 培地を除去し, 0.1 % BSA (Bovine Serum Albumine) /50mM NaCl (pH 7.4) で 2回, 50mM Tris - HCl/150mM NaCl (pH 7.4) で 1回 細胞を洗浄した後, へキサン一イ ソプロパノ ール (3 : 2) 1mlで 2 回脂質を抽出した。 抽出された脂質のうち, cholesteryl oleate を薄層クロマ トグラフィ一にて分離後, 放射活性を測定した。 THP—1 cell (human monocyte) was added to 0.1 / z M PMA (Phorbol Pour the mixture into RPMI1640 + 10% FBS (Fetal Bovine Serum) medium supplemented with 12-Myristate 13-acetate) in a 12-well plate at 75 x 10 4 cells / well, incubate for 4 days, and differentiate into a Mcguchi phage. Was. Then, the medium was replaced with RPMI1640 + 10% LPDS (Lipoprotein Deficient Serum) containing the same concentration of PMA, and the cells cultured for one day were used for measurement. To this, 0.2 mM sodium [ 14 C] oleate-albumin complex (25, OOOdpm / nmol), 50 / zg / ml oxidized LDL (Low Density Lipoproten) and a test compound (the compound of the present invention) were added, and cultured for 6 hours. After removing the medium and washing the cells twice with 0.1% BSA (Bovine Serum Albumine) / 50 mM NaCl (pH 7.4) and once with 50 mM Tris-HCl / 150 mM NaCl (pH 7.4), hexane-isopropanol (3: 2) The lipid was extracted twice with 1 ml. After extracting cholesteryl oleate from the extracted lipids by thin-layer chromatography, the radioactivity was measured.
なお, 比較対照として前記文献 1中に記載された化合物 (n -プチ ルー N' - [2— [3— (5—ェチル— 4—フエニル一 1H—イ ミ ダゾー ルー 1一ィル) プロボキシ] — 6—メチルフエニル] ゥレア) のデ一 タ (以下, 比較例 1と略記する) を用いた。 As a control, the compound described in Reference 1 (n-butyl N '-[2- [3- (5-ethyl-4-phenyl-1H) -imidazol-1-yl) propoxy] — 6-Methylphenyl] ゥ rare) (hereinafter abbreviated as Comparative Example 1) was used.
その結果 (下記表 1参照) , 本発明化合物は優れたヒ トマクロファー ジ細胞內 ACAT阻害活性を示すことが確認された。 表 1 本発明化合物の THP - 1細胞における ACAT阻害活性 As a result (see Table 1 below), it was confirmed that the compound of the present invention exhibited excellent human macrophage cell ACAT inhibitory activity. Table 1 ACAT inhibitory activity of the compounds of the present invention in THP-1 cells
* :前記文献 1中に記載されたデータ
(2) HepG2細胞における ACAT阻害活性 *: Data described in Document 1 (2) ACAT inhibitory activity in HepG2 cells
HepG2細胞を 10% FCSZDMEM培地に 15 x 10 ,4¾ cells/mlに なるよう 12穴プレー トにまきこみ, 3日間培養した後, 被験化合物 (本発明化合物及び N— (2, 6—ジイソプロピルフヱニル) 一 2— (テ トラデシルチオ) ァセ トアミ ド (前記文献 2中, 実施例 1として 記載された化合物。 以下, 比較例 2と略記する。))及び 0.2mM sodium [ * 1 C] oleate - albumin complex (10, 000 dpm /nmol) を添加し 6時間培養した。 培地を除去し, 0.1% BSAZ50mM NaCl (pH 7.4) で 2回, 50mM Tris - HCl/150mM NaCl (pH 7.4) で 1回細胞を洗浄した後, へキサン一イソプロパノール (3 : 2) lml で 2回脂質を抽出した。 抽出された脂質のうち, cholesteryl oleate を薄層ク口マ トグラフィ一にて分離後, 放射活性を測定した。 Entrainment in 12-well plates so as to be 15 x 10, 4 ¾ cells / ml HepG2 cells to 10% FCSZDMEM medium, were cultured for 3 days, test compounds (the compounds of the present invention and the N-(2, 6- diisopropyl off We .. yl) one 2- (te Toradeshiruchio) § Se Toami de (in the document 2, the compound described as example 1 hereinafter abbreviated as Comparative example 2)) and 0.2mM sodium [* 1 C] oleate - Albumin complex (10,000 dpm / nmol) was added, and the cells were cultured for 6 hours. After removing the medium, wash the cells twice with 0.1% BSAZ 50 mM NaCl (pH 7.4) and once with 50 mM Tris-HCl / 150 mM NaCl (pH 7.4), and then wash twice with 1 ml of hexane-isopropanol (3: 2). The lipid was extracted. Of the extracted lipids, cholesteryl oleate was separated by thin-layer chromatography, and the radioactivity was measured.
その結果 (下記表 2参照) , 本発明化合物は優れた HepG2細胞内 ACAT阻害活性を示すことが確認された。 表 2 本発明化合物の HepG2細胞における ACAT阻害活性 As a result (see Table 2 below), it was confirmed that the compound of the present invention exhibited excellent ACAT inhibitory activity in HepG2 cells. Table 2 ACAT inhibitory activity of the compounds of the present invention in HepG2 cells
(3) マクロファージにおける泡沫化抑制作用の評価 (3) Evaluation of foaming inhibitory effect on macrophages
マクロファージにおける泡沫化抑制作用を, マクロファージ細胞 内エステル型コ レステロール (CE) 増加抑制率により評価した。 The inhibitory effect of foaming on macrophages was evaluated based on the inhibition rate of the increase of ester cholesterol (CE) in macrophage cells.
THP— 1細胞を 10% FBS及び 0.1 / M PMAを含む RPMI1640 培地で 12穴プレー トにまきこみ (75 X 104cells/ml/well) 4日 間培養し, マクロファージに分化させた。 その後同濃度の PMA, 10
% LPDSを含む培地に交換し 1日培養した後, ァセチル化 LDL (ヒ 卜血漿より超遠心法にて調整した LDLを無水酢酸を用いて作成) 50 g/ml, 及び被験化合物を 10_QMの濃度になるように DMSO (ジ メチルスルホキシ ド) に溶解させたものを添加し, さらに 24時間培 養した。 培地を除去し, 0.1% BSA/50mM Tris - HCl/150mM NaCl (pH7.4) で 2回, 50mM Tris - HCl/150mM NaCl (pH 7.4) で 1回細胞を洗浄した後, hexane - isopropanol (3 : 2) lmlで 2回, 脂質を抽出, 減圧乾固後 ethanolに溶解したものをサ ンプルとした。 総コレステロール及び遊離コレステロールの測定は, それぞれ高感度コレステロール測定試薬 「デタ ミナ一 TC555J 及び 「デタ ミナ— FC555J (協和メディ ックス) を用いて行い, 両者の値 の差からマクロファージ細胞内に蓄積された CE (cholesteryl ester: エステル型コ レステロール =蓄積型コ レステロール) 量を求めた。 こ の値から, 下式によりマク口ファージ細胞内 CE増加抑制率を算出し た。 被験化合物存在下での CE増加量 THP-1 cells were seeded on a 12-well plate (75 × 10 4 cells / ml / well) in RPMI1640 medium containing 10% FBS and 0.1 / M PMA for 4 days to differentiate into macrophages. Then, the same concentration of PMA, 10 After culturing for 1 day after replacing with a medium containing% LPDS, acetylated LDL (prepared LDL prepared from human plasma by ultracentrifugation using acetic anhydride) 50 g / ml, and 10 _Q M A solution dissolved in DMSO (dimethylsulfoxide) was added to achieve a concentration of, and the cells were further cultured for 24 hours. After removing the medium, wash the cells twice with 0.1% BSA / 50 mM Tris-HCl / 150 mM NaCl (pH 7.4) and once with 50 mM Tris-HCl / 150 mM NaCl (pH 7.4), then wash with hexane-isopropanol (3 : 2) The lipid was extracted twice with 1 ml, dried under reduced pressure, and dissolved in ethanol to obtain a sample. Total cholesterol and free cholesterol were measured using the highly sensitive cholesterol measuring reagents “Detamina-I TC555J” and “Detamina-FC555J (Kyowa Medix), respectively, and the difference between the two values showed that CE accumulated in macrophage cells. (cholesteryl ester: ester-type cholesterol = accumulation-type cholesterol) From this value, the inhibition rate of increase in intracellular CE phage cells was calculated by the following formula: Increase in CE in the presence of the test compound
100 • X 100 • X
被験化合物非存在下での CE増加量
上記試験により, 本発明化合物のマク口ファージにおける泡沫化 抑制作用が確認された (下記表 3参照)。 表 3 本発明化合物のマク口ファージにおける泡沫化抑制作用 CE increase in the absence of test compound The above test confirmed that the compound of the present invention had an inhibitory effect on foaming in macula phage (see Table 3 below). Table 3 Inhibitory effect of the compounds of the present invention on foaming in macula phage
(4) 正常食ハムスターにおける血中コレステロール低下作用 (4) Blood cholesterol lowering effect in normal diet hamsters
正常食で飼育した 7週令の雄性ゴールデンハムスターに 0.5%メチ
5 ルセルロース溶液に懸濁した被験化合物を 50m g Zkgの割合で 1 日 1回 5日間経口投与した。 対照群には 0.5 %メチルセルロース溶液の みを投与した。 最終投与の前に一夜絶食し, 最終投与二時間後に採 血後, 血液を 3 , OOOrpm , 五分間遠心し, 血清を分離した。 血清 中総コ レステロールを 「デタ ミ ナ一 LTC J (協和メディ ッ クス) によ り測定した。 0.5% meth to 7-week-old male golden hamster reared on a normal diet The test compound suspended in a 5% cellulose solution was orally administered once a day for 5 days at a rate of 50 mg Zkg. The control group received only 0.5% methylcellulose solution. The animals were fasted overnight before the final administration, and blood was collected 2 hours after the final administration. The blood was centrifuged at 3, OOOrpm for 5 minutes to separate the serum. Serum total cholesterol was measured by "Data Mineral LTC J (Kyowa Medix)".
対照群と被験化合物投与群との血清中総コレステロ一ルの相対値 より, 血中コ レステロール低下率を算出した。 The blood cholesterol lowering rate was calculated from the relative value of total cholesterol in serum between the control group and the test compound administration group.
上記試験により, 本発明化合物が優れた血中コレステロール低下 作用を有するこ とが確認された (下記表 4参照)。 表 4 本発明化合物の血中コ レステロール低下作用 The above test confirmed that the compound of the present invention had an excellent blood cholesterol lowering effect (see Table 4 below). Table 4 Blood cholesterol lowering effect of the compound of the present invention
本発明化合物又はその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有 する製剤は, 通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤, その他の添加 剤を用いて調製される。 投与は錠剤, 丸剤, カプセル剤, 顆粒剤, 散剤, 液剤等による経口投与, あるいは静注, 筋注等の注射剤, 坐 剤, 経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。 投与 量は症状, 投与対象の年令, 性別等を考慮して個々の場合に応じて 適宜決定されるが, 通常経口投与の場合成人 1 日当り 0.01〜50mg 程度, 非経口投与の場合成人 1 日当り 0.001〜5mg程度であり, こ れを 1回で, あるいは 2〜4回に分けて投与する。 Formulations containing one or more of the compounds of the present invention or salts thereof as an active ingredient are prepared using carriers, excipients, and other additives that are commonly used for formulation. Administration may be oral, such as tablets, pills, capsules, granules, powders, or liquids, or parenteral, such as injections such as intravenous and intramuscular injections, suppositories, and transdermals. Good. The dosage is determined as appropriate for each individual case, taking into account the symptoms, age of the subject, gender, etc. Usually, about 0.01 to 50 mg per day per adult for oral administration and per adult per day for parenteral administration. The dose is about 0.001 to 5 mg, and should be administered once or in 2 to 4 divided doses.
本発明による経口投与のための固体組成物としては, 錠剤, 散剤,
顆粒剤等が用いられる。 このような固体組成物においては, 一つ又 はそれ以上の活性物質が, 少なく とも一つの不活性な希釈剤, 例え ば乳糖, マンニ トール, ブドウ糖, ヒ ドロキシプロピルセルロース, 微結晶セルロース, デンプン, ポリ ビニルピロ リ ドン, メ タケイ酸, アルミ ン酸マグネシウムと混合される。 組成物は, 常法に従って, 不活性な希釈剤以外の添加剤, 例えばステアリ ン酸マグネシウムの ような潤滑剤や繊維素グルコール酸カルシゥムのような崩壊剤, ラ ク トースのような安定化剤, グルタ ミ ン酸又はァスパラギン酸のよ うな溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要により シ ョ糖, ゼラチン, ヒ ドロキシプロ ピルセルロース, ヒ ドロキシプ 口 ピルメ チルセルロースフタ レー ト等の糖衣又は胃溶性あるいは腸 溶性物質のフィルムで被膜してもよい。 Solid compositions for oral administration according to the present invention include tablets, powders, Granules and the like are used. In such a solid composition, the one or more active substances may include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch. , Polyvinylpyrrolidone, metasilicate, and magnesium aluminate. The compositions may contain, in a conventional manner, additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, A solubilizing agent such as glutamate or aspartate may be contained. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylpyrumethylcellulose phthalate, or a film of a gastric or enteric substance.
経口投与のための液体組成物は, 薬剤的に許容される乳濁剤, 溶 液剤, 懸濁剤, シロップ剤, エリ キシル剤等を含み, 一般的に用い られる不活性な希釈剤, 例えば精製水, エタノールを含む。 この組 成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤, 懸濁剤のような補助剤, 甘味 剤, 風味剤, 芳香剤, 防腐剤を含有していてもよい。 Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsifiers, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and include commonly used inert diluents such as purified Contains water and ethanol. The composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents and preservatives.
非経口投与のための注射剤と しては, 無菌の水性又は非水性の溶 液剤, 懸濁剤, 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤, 懸濁剤としては, 例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤, 懸濁剤としては, 例えばプロ ピレングリ コール, ポリエチレングリ コール, ォリ ーブ油のような植物油, エタノ ールのようなアルコー ル類, ポリ ソルベー ト 80 (商品名) 等がある。 このような組成物は さらに防腐剤, 湿潤剤, 乳化剤, 分散剤, 安定化剤 (例えば, ラク トース) , 溶解補助剤 (例えば, グルタ ミ ン酸, ァスパラギン酸) の ような補助剤を含んでいてもよい。 これらは例えばバクテリァ保留 フィルターを通す濾過, 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化され る。 また, これらは無菌の固体組成物を製造し, 使用前に無菌水又 は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
発明を実施するための最良の形態 Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline. Examples of non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name). Etc. Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, and stabilizing agents (eg, lactose) and solubilizing agents (eg, glutamate, aspartic acid). May be. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. In addition, these can be used as a sterile solid composition which is dissolved in sterile water or a sterile injection solvent before use. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に実施例を掲記し, 本発明化合物の製造例を更に詳細に説明 する。 本発明は, これらの実施例に何ら制限されるものではない。 な お, 実施例で使用する主な原料化合物の製造例も参考例で説明する。 参考例 1 Examples are described below, and the production examples of the compound of the present invention are described in more detail. The present invention is not limited to these embodiments. The production examples of the main raw material compounds used in the examples are also described in reference examples. Reference example 1
3—プロモー N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) プロ ピオナ ミ ド 15.0gとァニリ ン 12.0gをへキサメチルリ ン酸ト リア ミ ド 50ml に溶解し, 110てにて 3時間撹拌した。 反応液を放冷後, 酢酸ェチ ル 200mlを加え, 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液, 飽和食塩水にて 順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後, 減圧下 に溶媒を留去し, 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィーに付 した。 酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒 (1: 5→ 1 : 2) にて溶 出することにより, N— (2, 6—ジイ ソプロピルフエニル) 一 3— (N—フエニルァ ミ ノ) プロピオナミ ド (11.8g) を白色固体と して 得た。 3-Promo N- (2,6-diisopropylpropyl) Propionamide (15.0 g) and aniline (12.0 g) were dissolved in hexanemethylphosphoric acid triamide (50 ml), and the mixture was stirred at 110 for 3 hours. After allowing the reaction solution to cool, 200 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution. After drying the organic layer over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel gel ram chromatography. N- (2,6-diisopropylpropyl) 13- (N-phenylamino) is eluted with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 5 → 1: 2). Propionamide (11.8 g) was obtained as a white solid.
質量分析値 (m/z) : FAB 325 参考例 1と同様にして参考例 2〜21の化合物を得た。 Mass spectrometry value (m / z): FAB325 The compounds of Reference Examples 2 to 21 were obtained in the same manner as in Reference Example 1.
参考例 2 Reference example 2
N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) ー 3— [N - (3—メ ト キシフエニル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド N- (2,6-diisopropylpropyl) -3- (N- (3-methoxyphenyl) amino) propionamide
原料化合物: 3—ブロモ—N— (2, 6—ジイ ソプロピルフヱニル) プロ ピオナ ミ ドと 3 _ァニシジン Starting compounds: 3-bromo-N- (2,6-diisopropylpropyl) propionamide and 3_anisidine
質量分析値 (mZz) : FAB 355 , 354 参考例 3 Mass spectrometry value (mZz): FAB 355, 354 Reference example 3
N - (2, 6—ジイ ソプロピルフエニル) 一 3— [N— (3— ト リ ル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド
。 N- (2,6-diisopropylpropyl) -1-3- [N- (3-tri) amino] propionamide .
原料化合物: 3—プロモー N— (2, 6—ジイ ソプロピルフヱニル) プロ ピオナ ミ ドと 3— トルイ ジン Starting compounds: 3-Promo N- (2,6-diisopropylpropyl) propionamide and 3-Toluidine
質量分析値 (mZz) : FAB 339, 338 参考例 4 Mass spectrometry value (mZz): FAB 339, 338 Reference example 4
N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N - (3, 4— キシ リ ル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド N- (2,6-diisopropylpyrphenyl) -1-3- [N- (3,4-xylyl) amino] propionamide
原料化合物: 3—ブロモ— N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) プロ ピオナ ミ ドと 3 , 4—キシ リ ジン Starting compounds: 3-bromo-N- (2,6-diisopropylpropyl) propionamide and 3,4-xylysine
質量分析値 (m/z) : FAB 353 , 352 参考例 5 Mass spectrometry value (m / z): FAB 353, 352 Reference example 5
N— (2 , 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N— (3, 5— キシ リル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド N— (2,6-diisopropylphenyl) -1-3- [N— (3,5-xylyl) amino] propionamide
原料化合物: 3—ブロモ—N— (2, 6—ジイ ソプロピルフヱニル) プロ ピオナ ミ ドと 3, 5—キシ リ ジン Starting compounds: 3-bromo-N- (2,6-diisopropylpropyl) propionamide and 3,5-xylysine
質量分析値 (mZz) : FAB 353 , 352 参考例 6 Mass spectrometry value (mZz): FAB 353, 352 Reference example 6
N - (2 , 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N— (3, 5— ジメ トキシフエ二ル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド N- (2,6-diisopropylphenyl) -1-3- [N— (3,5-dimethoxyphenyl) amino] propionamide
原料化合物: 3—プロモー N— (2, 6—ジイ ソプロピルフヱニル) プロ ピオナ ミ ドと 3, 5—ジメ トキシァニリ ン Starting compounds: 3-Promo N- (2,6-diisopropylpropyl) propionamide and 3,5-Dimethoxyaniline
質量分析値 (m/z) : FAB 385, 384 参考例 7 Mass spectrometry value (m / z): FAB 385, 384 Reference example 7
3— [N— (4—プロモー 3—メチルフエニル) ァミ ノ] 一 N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフ ヱニル) プロ ピオナ ミ ド 3— [N— (4-promo 3-methylphenyl) amino] 1 N— (2, 6-diisopropyl propyl) propionamide
原料化合物: 3—ブロモ— N— (2, 6—ジイ ソプロピルフヱニル)
プロ ピオナ ミ ドと 4ーブロモー 3—メチルァニリ ン Starting compound: 3-bromo-N- (2,6-diisopropylpropyl) Propionamide and 4-bromo-3-methylaniline
質量分析値 (mZz) : FAB 420, 419, 418 , 417 , 416 参考例 8 Mass spectrometry value (mZz): FAB 420, 419, 418, 417, 416 Reference Example 8
3— [N - ( 1, 3—ベンゾジォキソールー 4一ィル) ァ ミ ノ ] ― N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) プロ ピオナ ミ ド 3— [N- (1,3-benzodioxol-4-yl) amino] —N— (2,6-diisopropylpropylphenyl) propionamide
原料化合物: 3—ブロモ— N— (2, 6—ジイ ソプロピルフヱニル) プロ ピオナ ミ ドと 4一ア ミ ノ ー 1 , 3—ベンゾジォキソール Starting compounds: 3-bromo-N- (2,6-diisopropylpropyl) propionamide and 4-amino-1,3-benzodioxole
質量分析値 (m/z) : FAB 369, 368 参考例 9 Mass spectrometry value (m / z): FAB 369, 368 Reference Example 9
N - (2, 6— ジイ ソプロピルフエニル) 一 3— [N - (2—メ ト キシフエニル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド N- (2,6-diisopropylphenyl) -1-3- [N- (2-methoxyphenyl) amino] propionamide
質量分析値 (m/z) : FAB 355, 354 参考例 10 Mass spectrometry value (m / z): FAB 355, 354 Reference example 10
N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N— (2— ト リ ル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド N- (2,6-diisopropylpyrphenyl) -1-3- [N— (2-trilyl) amino] propionamide
質量分析値 (mZz) : 339, 338 参考例 11 Mass spectrometry value (mZz): 339, 338 Reference Example 11
3— (N— ビフエ二リルァ ミ ノ) 一 N— (2, 6—ジイ ソプロピル フ エニル) プロ ピオナ ミ ド 3— (N—biphenylamino) N— (2,6-diisopropylphenyl) propionamide
質量分析値 (m/z) : FAB 401 参考例 12 Mass spectrometry value (m / z): FAB 401 Reference Example 12
N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N— (5—イ ン ダニル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド N- (2,6-diisopropylpyrphenyl) -1-3- [N- (5-indanyl) amino] propionamide
質量分析値 (m/z) : FAB 365
gQ Mass spectrometry value (m / z): FAB 365 g Q
参考例 13 Reference Example 13
3 - [N— (1, 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル) ァ ミ ノ ] 一 N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) プロ ピオナ ミ ド 3-[N— (1,3-benzodioxol-5-yl) amino] 1 N- (2,6-diisopropirpanyl) propionamide
質量分析値 (mZz) : FAB 369, 368 参考例 14 Mass spectrometry value (mZz): FAB 369, 368 Reference example 14
3— [N— (2, 3— ジヒ ドロー 1 , 4一べンゾジォキシン一 6— ィル) ァ ミ ノ ] — N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) プロ ピオ ナ ミ ド 3— [N— (2,3-dihidro 1, 4-benzodioxin-1 6-yl) amino] —N— (2,6-diisopropyiphenyl) propionamide
質 i分析値 (mZz) : APCI 383 参考例 15 Quality i Analysis value (mZz): APCI 383 Reference example 15
N— (2, 6— ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— [N— (4— ト リ ル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド N— (2,6-diisopropylpyrudinyl) -1-3- [N— (4-tril) amino] propionamide
質量分析値 (m_ z) : FAB 339, 338 参考例 16 Mass spectrometry value (m_z): FAB 339, 338 Reference example 16
N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— [N - (2 , 3— キシ リ ル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド N- (2,6-diisopropropirnyl) -1-3- [N- (2,3-xylyl) amino] propionamide
質量分析値 (m/z) : FAB 353, 352 参考例 17 Mass spectrometry value (m / z): FAB 353, 352 Reference example 17
3 - [N— (4一ク ロ口フエニル) ァ ミ ノ ] — N— (2, 6—ジィ ソプロ ピルフヱニル) プロ ピオナ ミ ド 3-[N— (4-chlorophenyl) amino] — N— (2,6-diisopropylpropionyl) propionamide
質量分析値 (mZz) : FAB 360, 359, 358 参考例 18 Mass spectrometry value (mZz): FAB 360, 359, 358 Reference Example 18
N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— [N— (2, 4— キシ リル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド
質量分析値 (mZz) : FAB 353, 352 参考例 19 N— (2,6-diisopropylpropenyl) -1- [N— (2,4-xylyl) amino] propionamide Mass spectrometry value (mZz) : FAB 353, 352 Reference example 19
3 - [N— (3, 4— ジクロロフエニル) ァ ミ ノ ] — N— (2 , 6 —ジイ ソプロ ピルフヱニル) プロ ピオナ ミ ド 3-[N— (3,4-dichlorophenyl) amino] — N— (2,6—diisopropylpyridinyl) propionamide
質量分析値 (m/z) : FAB 395, 394, 393 参考例 20 Mass spectrometry (m / z): FAB 395, 394, 393 Reference Example 20
3 - [N - (3, 5—ジクロロフエニル) ァ ミ ノ ] — N— (2, 6 —ジイ ソプロ ピルフ ヱニル) プロ ピオナ ミ ド 3-[N- (3,5-dichlorophenyl) amino] — N— (2,6—diisopropylpyridinyl) propionamide
質量分析値 (m/z) : FAB 395, 394 , 393 参考例 21 Mass spectrometry value (m / z): FAB 395, 394, 393 Reference example 21
N - (2 , 6—ジイ ソプロピルフヱニル) 一 3— (3, 4—ジフル オロフ ヱニルァ ミ ノ) プロ ピオナ ミ ド N- (2,6-diisopropylpropyl) -1-3- (3,4-difluorobenzoylamino) propionamide
核磁気共鳴スペク トル (DMSO - d6, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO - d 6, TMS internal standard)
δ 1.08 (12H, m) , 2.60 (2H, m) , 3.01 (2H, m) , δ 1.08 (12H, m), 2.60 (2H, m), 3.01 (2H, m),
3.33 (2H, m) , 5.7 - 6.6 (3Η , m) , 3.33 (2H, m), 5.7-6.6 (3Η, m),
7.1一 7.3 (3H, m) , 9.19 (0.8H, s) , 7.1-7.3 (3H, m), 9.19 (0.8H, s),
9.40 (0.2H, s). 後に述べる実施例 25の製造方法と同様にして参考例 22, 23を得た。 参考例 22 9.40 (0.2H, s). Reference Examples 22 and 23 were obtained in the same manner as in the production method of Example 25 described later. Reference Example 22
3— [N - (2—プロモェチル) 一 N—フエニルァミ ノ] — N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフ ヱニル) プロ ピオナ ミ ド 3— [N- (2-promoethyl) -N-phenylamino] —N— (2,6-diisopropyrupanyl) propionamide
原料化合物: N— (2 , 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— (N ーフ ヱニルァ ミ ノ) プロ ピオナ ミ ドと 1 , 2—ジブロモェタ ン Starting compounds: N- (2,6-diisopropylpropyl) 13- (N-phenylamino) propionamide and 1,2-dibromoethane
質量分析値 (mZz) : FAB 433, 432, 431
参考例 23 Mass spectrometry value (mZz): FAB 433, 432, 431 Reference Example 23
3— [N— (3—ブロモプロ ピル) 一N—フ エニルァ ミ ノ ] 一 N— (2 , 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) プロ ピオナ ミ ド 3- [N- (3-bromopropyl) 1-N-phenylamino] 1-N- (2,6-diisopropylpropyl) propionamide
質量分析値 (mZz) : FAB 366 , 365 参考例 24 Mass spectrometry (mZz): FAB 366, 365 Reference example 24
3 - [(N—へキシルー N—フヱニル) ァミ ノ ] プロピオン酸ェチ ル 370mgをエタノール 5mlに溶解し, 1N水酸化ナ トリゥム水溶液 2mlを加え, 室温にて 3時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸 2mlを加 えた後, 齚酸ェチル 50mlを加え, 有機層を水で洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムにて乾燥後, 溶媒を減圧下に留去することにより, 3— [(N—へキシルー N—フヱニル) ァ ミ ノ ] プロ ピオン酸 320mgを無 色油状物として得た。 370 mg of 3-[(N-hexyl-N-phenyl) amino] propionate was dissolved in 5 ml of ethanol, 2 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After adding 2 ml of 1N hydrochloric acid to the reaction solution, 50 ml of ethyl acetate was added, and the organic layer was washed with water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 320 mg of 3-[(N-hexyl-N-phenyl) amino] propionic acid as a colorless oil.
核磁気共鳴スぺク トル (CDCl3, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 , TMS internal standard)
δ : 0.88 (3Η, t) , 1.0— 1.7 (8H, brm) , δ: 0.88 (3Η, t), 1.0—1.7 (8H, brm),
2.59 (2H, t) , 3.25 (2Η, t) , 3.59 (2H, t) , 6.70一 7.35 (5H , m). 参考例 25 2.59 (2H, t), 3.25 (2Η, t), 3.59 (2H, t), 6.70-1 7.35 (5H, m). Reference Example 25
3— [(N, N—ジフエニル) ァ ミ ノ ] プロ ピオン酸 3-[(N, N-diphenyl) amino] propionic acid
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
<5 : 2.71 (2H, t) , 4.06 (2H, t) , <5: 2.71 (2H, t), 4.06 (2H, t),
6.87一 7.37 (10H, m). 参考例 26 6.87-1 7.37 (10H, m). Reference Example 26
3— [N—へキシルー N— (3—メ トキシフヱニル) ァ ミ ノ ] プロ ピオン酸 3- [N-Hexyl-N- (3-methoxyphenyl) amino] propionic acid
核磁気共鳴スぺク トル (CDC19, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 9, TMS internal standard)
δ : 0.86 (3Η, t) , 1.1一 1.6 (8H, brm) ,
2.44 (2H , t) , 3.07 (2H , t) , 3.35 (2H, t) , 3.79 (3H, s) , 6.77 - 7.28 (4H, m). 参考例 27 δ: 0.86 (3Η, t), 1.1-1.6 (8H, brm), 2.44 (2H, t), 3.07 (2H, t), 3.35 (2H, t), 3.79 (3H, s), 6.77-7.28 (4H, m). Reference Example 27
アク リ ル酸メチル 600mgと N— (2—イ ソプロボキシェチル) 一 ァニリ ン l.Ogを酢酸 10mlに溶解し, 3時間加熱還流した。 トルェ ン 30mlを加え, 溶媒を減圧下に留去した。 残渣を酢酸ェチル 50ml に溶解し, 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で洗浄後, 有機層を無水 硫酸マグネシウムにて乾燥後, 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ーに付し, 酢酸ェチルと n—へキサ ンの混合溶媒 (1 : 10→1 : 5) で溶出するこ とによ り, 3— [N— (2—イ ソプロボキシェチル) 一 N—フエニルァ ミ ノ ] プロ ピオン酸 メ チル (480mg) を黄色油状物として得た。 600 mg of methyl acrylate and l-Og of N- (2-isopropoxicetyl) -aniline were dissolved in 10 ml of acetic acid, and the mixture was refluxed for 3 hours. 30 ml of toluene was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 10 → 1: 5) to give 3— [N— (2-I Sopropboxyl) [1-N-phenylamino] methyl propionate (480 mg) was obtained as a yellow oil.
核磁気共鳴スぺク トル (CDC10, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 0, TMS internal standard)
δ : 1.14 (6Η, d) , 2.64 (2H, t) , δ: 1.14 (6Η, d), 2.64 (2H, t),
3.48 - 3.58 (5H , m) , 3.68 (3H , s) , 3.48-3.58 (5H, m), 3.68 (3H, s),
3.70 (2Η , t) , 6.65 - 6.70 (3Η , m) , 3.70 (2Η, t), 6.65-6.70 (3Η, m),
7.17一 7.25 (2Η, m). 参考例 28 7.17-1 7.25 (2Η, m). Reference example 28
水素化ホウ素ナ ト リ ゥム 5.45gにエタノ 一ル 200mlを加え, 3— [N - (2 , 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) ァ ミ ノ ] — 3—才キップ 口ピオン酸ェチル 21.0gのエタノール 100ml溶液を室温にて加えた。 60 に 2時間加熱後, 室温まで放冷し, 水 50mlを加えた。 減圧下 に溶媒を留去した後, 残渣に酢酸ェチル 200mlを加え, 水 300ml, 飽和食塩水 200mlにて洗浄後, 有機層を無水硫酸マグネシゥムにて 乾燥した。 溶媒を減圧下に留去して得られる淡黄色固体 16.7gをジ イ ソプロピルエーテルより結晶化することにより, N— (2, 6—ジ イ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— ヒ ドロキシプロ ピオナ ミ ド 15.0gの
白色結晶を得た。 200 mL of ethanol was added to 5.45 g of sodium borohydride, and 3- [N- (2,6-diisopropylpropylamino) amino] — 3-year-old Kip mouth ethyl pionate 21.0 g of ethanol 100 mL The solution was added at room temperature. After heating to 60 for 2 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature, and 50 ml of water was added. After evaporating the solvent under reduced pressure, 200 ml of ethyl acetate was added to the residue, washed with 300 ml of water and 200 ml of saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 16.7 g of a pale yellow solid, which was crystallized from diisopropyl ether to give N- (2,6-diisopropylpropyl) -1-hydroxypropionamide 15.0 g. g White crystals were obtained.
質量分析値 (m/z) : FAB 250 Mass spectrometry value (m / z): FAB 250
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
6 : 1.10 (12H, d) , 2.48 (2H, t) , 3.07 (2H, m) , 6: 1.10 (12H, d), 2.48 (2H, t), 3.07 (2H, m),
3.72 (2H, dt) , 4.65 (1H, t) , 7.12 (2H, d) , 3.72 (2H, dt), 4.65 (1H, t), 7.12 (2H, d),
7.23 (1H, t) , 9.12 (1H , s). 参考例 29 7.23 (1H, t), 9.12 (1H, s).
2—アミ ノ ー 4, 6—ジメチルピリジン 500mgをクロ口ホルム 10ml に溶解し, (1, 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル) スルホニルク 口ライ ド 900mg , 及びピリ ジン 350mgを加え, 室温下で終夜攪拌 した。 反応液にクロ口ホルム 50mlを加え, 水 50ml, 飽和食塩水 50ml にて順次洗浄後, 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減 圧下に溶媒を留去し, 残渣をシ リ 力ゲル力ラムクロマ トグラフィ ー に付し, メ タノールとクロ口ホルムの混合溶媒 (1 : 20) にて溶出す ることにより得た淡黄色泡状物質をィソプロパノールより結晶化す ることにより, (1 , 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル) 一 N— (4 , 6—ジメチルー 2—ピリ ジル) スルホンア ミ ド 680mgを淡黄色結晶 と して得た。 Dissolve 500 mg of 2-amino-4,6-dimethylpyridine in 10 ml of chloroform and add 900 mg of (1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl chloride and 350 mg of pyridine. The mixture was stirred overnight at room temperature. To the reaction mixture was added 50 ml of chloroform, washed successively with 50 ml of water and 50 ml of saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel gel chromatography, and eluted with a mixed solvent of methanol and chloroform (1:20) to give a pale yellow foam. By crystallizing the substance from isopropanol, 680 mg of (1,3-benzodioxol-5-yl) -N- (4,6-dimethyl-2-pyridyl) sulfonamide was converted to pale yellow crystals. I got it.
質量分析値 (mZz) : FAB 307 Mass spectrometry value (mZz): FAB 307
核磁気共鳴スぺク トル (CDC13, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (CDC1 3, TMS internal standard)
δ : 2.25 (3Η, s) , 2.44 (3Η, s) , 6.03 (2H, s) , δ: 2.25 (3Η, s), 2.44 (3Η, s), 6.03 (2H, s),
6.38 (1H, s) , 6.83 (1H, d) , 6.89 (1Η, s) , 7.37 (1H, d) , 7.52 (1H, dd). 実施例 1 6.38 (1H, s), 6.83 (1H, d), 6.89 (1Η, s), 7.37 (1H, d), 7.52 (1H, dd).
N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N— (3 , 5— キシリル) ァ ミ ノ ] プロピオナミ ド 1.6gを N , N—ジメチルホルム アミ ド 30mlに溶解し, 室温にて, 無水炭酸カリウム 1.25g , ヨウ
化ナ ト リ ウム 680mg及び 4一ェチルベンジルク ロライ ド 850mgを 順次加えた後, 80 に加熱し, 同温度にて 2時間撹拌した。 反応液 に酢酸ェチル 150mlを加え, 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液, 水に て順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後, 減圧 下に溶媒を留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー に付し, 酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 10— 1 : 6) で 溶出することにより得た白色固体 2.0gをァセ トンと n—へキサンの 混合溶媒 (1 : 4) よ り結晶化させることにより, N— (2, 6—ジ イ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N— (4—ェチルベンジル) 一 N— (3, 5—キシ リル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド 1.05gを白色結晶と し て得た。 1.6 g of N- (2,6-diisopropylpyrphenyl) 1-3- [N- (3,5-xylyl) amino] propionamide was dissolved in 30 ml of N, N-dimethylformamide, and at room temperature, Anhydrous potassium carbonate 1.25g, iodine After adding 680 mg of sodium bromide and 850 mg of 4-ethylbenzyl chloride in sequence, the mixture was heated to 80 and stirred at the same temperature for 2 hours. 150 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2.0 g of a white solid obtained by eluting with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 10-1: 6) was added to acetone and n-hexane. By crystallization from a mixed solvent of hexane (1: 4), N- (2,6-diisopropylpropyl) -l- [N- (4-ethylbenzyl) -N- (3,5-xy Lil) amino] Propionamide 1.05 g was obtained as white crystals.
融点 : 127— 128。C Melting point: 127-128. C
元素分析値 (C32H42N20) Elemental analysis (C 32 H 42 N 2 0 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 81.66 8.99 5.95 Theoretical 81.66 8.99 5.95
実験値 81.68 9.12 5.97 実施例 1と同様にして以下の実施例 2〜7の化合物を得た。 Experimental value 81.68 9.12 5.97 The following compounds of Examples 2 to 7 were obtained in the same manner as in Example 1.
実施例 2 Example 2
N - (2, 6—ジイ ソプロピルフエニル) 一 3— [N - (4ーェチ ルベンジル) 一 N— (3 , 4ーキシ リル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド 原料化合物 : N— (2, 6—ジイ ソプロピルフヱニル) — 3— CN 一 (3, 4—キシ リル) ァ ミ ノ ] プロピオナ ミ ドと 4一ェチルベンジ ノレクロライ ド N- (2,6-Diisopropylpropyl) -1-3- [N- (4-ethylbenzyl) -1-N— (3,4-xylyl) amino] propionamide Starting compound: N— (2, 6-Diisopropylpropyl) — 3—CN- (3,4-xylyl) amino] propionamide and 4-ethylbenzyl chloride
融点 : 139― 141 ΐ Melting point: 139-141ΐ
元素分析値 (C3QH42N2O) Elemental analysis value (C 3 QH 42 N 2 O)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 81.66 8.99 5.95 Theoretical 81.66 8.99 5.95
実験値 81.89 9.04 5.99
実施例 3 Experimental value 81.89 9.04 5.99 Example 3
N — (2 , 6 — ジイ ソプロピルフ エニル) 一 3 — [N — (4 —メ チ ルべンジル) 一 N — (3 , 5—キシ リル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド 原料化合物 : N — (2 , 6 —ジイ ソプロピルフエニル) — 3 — [N 一 (3 , 5—キシ リル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ドと 4 一メ チルベンジ ルク ロライ ド N — (2, 6 — diisopropylpropyl) 1 3 — [N — (4 — methylbenzyl) 1 N — (3,5-xylyl) amino] propionamide Raw material compound: N — (2,6-diisopropylphenyl) — 3— [N- (3,5-xylyl) amino] propionamide and 4-methylbenzyl chloride
融点 : 155 - 157 °C Melting point: 155-157 ° C
元素分析値 (C31 H4()N20) Elemental analysis (C 31 H 4 () N 2 0)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 81.53 8.83 6.13 Theoretical 81.53 8.83 6.13
実験値 81.51 9.16 6.00 実施例 4 Experimental value 81.51 9.16 6.00 Example 4
3 — [N— (1 , 3 —ベンゾジォキソ一ルー 4 一ィルメ チル) 一 N —フエニルァ ミ ノ ] — N — (2 , 6—ジイ ソプロピルフヱニル) プロ ピオナ ミ ド 3 — [N— (1,3—benzodioxo-l-l-ylmethyl) -l-N-phenylamino] — N— (2,6-di-isopropylpropyl) propionamide
原料化合物 : N — (2 , 6 —ジイ ソプロ ピルフエニル) — 3 — (N 一フエニルァ ミ ノ) プロ ピオナ ミ ドと 2, 3 —メチレンジォキシベン ジルクロライ ド Starting compounds: N — (2, 6 — diisopropyl phenyl) — 3 — (N-phenylamino) propionamide and 2, 3 — methylenedioxybenzyl chloride
融点 : 155 ― 156て Melting point: 155-156
元素分析値 (C^ H^ NOOQ) Elemental analysis value (C ^ H ^ NOOQ)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 75.95 7.47 6.11 Theory 75.95 7.47 6.11
実験値 75.63 7.45 5.89 実施例 5 Experimental value 75.63 7.45 5.89 Example 5
3 — [N - ( 1, 3 —ベンゾジォキソ一ルー 4 一ィルメチル) 一 N 一 (3, 5—キシ リル) ァ ミ ノ ] — N— (2, 6—ジイ ソプロピルフエ ニル) プロ ピオナ ミ ド
原料化合物 : N— (2 , 6— ジイ ソプロピルフヱニル) 一 3— [Ν 一 (3, 5—キシ リ ル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ドと 1 , 3—べンゾジ ォキソ一ルー 4一カルバルデヒ ド 3 — [N- (1,3—benzodioxo-l-4-methyl) -1-N- (3,5-xylyl) amino] — N— (2,6-di-isopropylphenyl) propionamide Starting compounds: N- (2,6-diisopropylpropyl) -1-3- [3- (3-, 5-xylyl) amino] propionamide and 1,3-benzodioxolu-one 4 One carbaldehyde
融点 : 161 - 163°C Melting point: 161-163 ° C
元素分析値 (C31H3。Nり Elemental analysis value (C 31 H 3 .N
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 76.51 7.87 5.76 Theory 76.51 7.87 5.76
実験値 76.48 8.07 5.81 実施例 6 Experimental value 76.48 8.07 5.81 Example 6
N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) — 3— [N—へキシル— N - (3 , 5—キシ リ ル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド N— (2,6-diisopropylpropenyl) —3— [N-hexyl—N- (3,5-xylyl) amino] propionamide
原料化合物 : N— (2, 6—ジイ ソプロピルフ Lニル) — 3— [N 一 (3, 5—キシ リル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ドとへキシルプロマイ K Starting compounds: N— (2,6-diisopropylpropyl) -3 -— [N- (3,5-xylyl) amino] propionamide and hexylpromy K
融点 : 117 - 118 Melting point: 117-118
元素分析値 (C29H4/lN00) Elemental analysis value (C 29 H 4 / l N 0 0)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 79.77 10.16 6.42 Theory 79.77 10.16 6.42
実験値 79.83 10.22 6.37 実施例 7 Experimental value 79.83 10.22 6.37 Example 7
3 - [N - (3—べンジルォキシベンジル) 一N—フエニルァ ミ ノ ] — N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) プロ ピオナミ ド 3-[N- (3-benzyloxybenzyl) 1N-phenylamino]-N- (2,6-diisopropylpropyl) propionamide
原料化合物: N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) — 3— (N ーフヱニルァ ミ ノ) プロピオナミ ドとメタンスルホン酸 3—べンジル ォキシベンジルエステル Starting compounds: N— (2,6-diisopropylpropyl) —3— (N-phenylamino) propionamide and methanesulfonic acid 3-benzyloxybenzyl ester
融点 : 150― 152 °C
元素分析値 (C35H4()N202) Melting point: 150-152 ° C Elemental analysis (C 35 H 4 () N 2 0 2)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 80.73 7.74 5.38 Theoretical 80.73 7.74 5.38
実験値 80.64 7.89 5.37 実施例 8 Experimental value 80.64 7.89 5.37 Example 8
N— (2, 6—ジイ ソプロピルフヱニル) 一 3— [N—フヱニルー N— (2—プロモェチル) ァミ ノ ] プロピオナミ ド 480mgと N—フヱ ニルピペラジン 540mgをへキサメ チルリ ン酸 ト リ ア ミ ド 10mlに溶 解し, 100°Cにて 5.5時間搜拌した。 反応液を放冷後, 醉酸ェチル 200mlを加え, 飽和炭酸水素ナ ト リゥム水溶液, 食塩水にて順次洗 浄後, 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下にて溶 媒を留去し, 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ 一に付し, 酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 1) で溶出することによ り, N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N—フエニル - N - [2 - (4一フ エニル一 1ーピペラジニル) ェチル] ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド 340mgを白色結晶と して得た。 N- (2,6-diisopropylpropyl) -13- [N-phenyl-N- (2-promoethyl) amino] propionamide 480 mg and N-phenylpiperazine 540 mg hexamethyl phosphate It was dissolved in 10 ml of amide and stirred at 100 ° C for 5.5 hours. After allowing the reaction solution to cool, 200 ml of ethyl sulphate was added, and the mixture was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was applied to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 1) to obtain N- ( 340 mg of 2,6-diisopropylpropylphenyl-3- [N-phenyl-N- [2- (4-phenyl-1-piperazinyl) ethyl] amino] propionamide were obtained as white crystals.
融点 : 167一 169て Melting point: 167-1169
赤外線吸収スペク トル レ max (KBr) cm— 1: 3256, 2974, 1653 , 1602, 1509 , 1233, 750 , 693 実施例 9 Infrared absorption spectrum max (KBr) cm- 1 : 3256, 2974, 1653, 1602, 1509, 1233, 750, 693 Example 9
Ν - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— [Ν—フ ヱニルー Ν— (2—プロモェチル) ァ ミ ノ ] プロピオナミ ド 500mgと 1, 2, 3, 4—テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン 320mgをァセ トニ ト リル 20ml 中三晚加熱還流した。 反応液を放冷後, 酢酸ェチル 60mlを加え. 水 酸化ナ ト リ ゥム水溶液にて洗浄後, 有機層を無水硫酸マグネシウム にて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去後, 残渣をシリ カゲルカラムク 口マ トグラフィ 一に付し, 酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒 (1:
2) で溶出して得られる粗生成物をへキサンから結晶化することによ り, N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— [N—フヱニル — N— [2— (1, 2, 3, 4—テ トラ ヒ ドロ一 2—イ ソキノ リル) ェ チル] ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド 402mgを白色結晶と して得た。 融点 : 119— 122 Ν- (2,6-diisopropylpropenyl) 1-3- [Ν-phenyl- (2-promoethyl) amino] propionamide 500 mg and 1,2,3,4-tetrahydrosokinolin 320 mg The mixture was refluxed for 30 minutes in 20 ml of acetonitrile. After allowing the reaction mixture to cool, 60 ml of ethyl acetate was added. After washing with an aqueous solution of sodium hydroxide, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: The crude product obtained by elution in 2) is crystallized from hexane to give N- (2,6-diisopropylpropyl) -1-3- [N-phenyl—N— [2- (1, 2,3,4-Tetrahydro-2-isoquinolyl) ethyl] amino] propionamide 402 mg was obtained as white crystals. Melting point: 119-122
核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
δ : 1.08 (12H, d) , 2.65 (4H, t) , 2.74 (2H, m) , 2.82 (2Η, m) , 3.02 (2H, m) , 3.57 (2H, t) , 3.63 (2H, s) , 3.68 (2H, t) , 6.61 (1H, t) , 6.77 (2H, d) , 7.0 - 7.3 (9H, m) , 9.24 (1H, s). 実施例 10 δ: 1.08 (12H, d), 2.65 (4H, t), 2.74 (2H, m), 2.82 (2Η, m), 3.02 (2H, m), 3.57 (2H, t), 3.63 (2H, s) , 3.68 (2H, t), 6.61 (1H, t), 6.77 (2H, d), 7.0-7.3 (9H, m), 9.24 (1H, s).
N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) — 3— (4—ェチルフエ ニルァ ミ ノ) プロピオナミ ド 1350mgと 1 , 2—ジブロ乇ェタ ン 1.4 mlをへキサメ チルリ ン酸ト リアミ ド 20ml中 12時間 110てに加熱 した。 反応液を放冷後, 酢酸ェチル 150mlを加え, 水, 飽和食塩水 にて順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後, 溶 媒を減圧下に留去し茶色油状物を得た。 これを, N -プロピルァニ リ ン 1080mgとへキサメチルリ ン酸トリアミ ド 10ml中ー晚 120 に加熱した。 反応液を放冷後, 酢酸ェチル 150mlを加え, 飽和炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液, 飽和食塩水にて順次洗浄後, 有機層を無水 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去し, 残渣を シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し, 酢酸ェチルと n—へキ サンの混合溶媒 (1 : 4) で溶出することにより得られる油状物を η 一へキサンとクロ口ホルムの混合溶媒から結晶化することにより, Ν— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— [Ν— (4一ェチル フエニル) 一 Ν— [2— (Ν—フヱ二ルー Ν—プロピルァ ミ ノ) ェチ ル] ァミ ノ ] プロピオナミ ド 250mgを白色結晶として得た。 N— (2,6-diisopropylpropenyl) —3— (4-ethylphenylamino) 1350 mg of propionamide and 1.4 ml of 1,2-dibromopentane in 20 ml of hexamyl trilinamide triamide for 12 hours Heated to 110. After allowing the reaction solution to cool, 150 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed with water and saturated saline in this order. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a brown oil. This was heated to -120 in 1080 mg of N-propylaniline and 10 ml of hexamethylphosphoric triamide. After allowing the reaction solution to cool, 150 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and the oil obtained by eluting with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 4) was converted to η-1. Crystallization from a mixed solvent of xan and chloroform affords Ν— (2,6-diisopropylpropyl) 1-3— [Ν— (4-ethylphenyl) 1Ν— [2— (Ν-Ν 250 mg of roupyl-propylamino) ethylaminopropionamide were obtained as white crystals.
融点 : 105— 107 V
元素分析値 (C34H47N30) Melting point: 105-107 V Elemental analysis (C 34 H 47 N 3 0 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 79.49 9.22 8.18 Theory 79.49 9.22 8.18
実験値 79.59 9.32 8.13 実施例 11 Experimental value 79.59 9.32 8.13 Example 11
N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N— (2—プロ モェチル) 一 N— (3, 5—ジメチルフ ヱニル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド 1500mg, N—フエ二ルビペラジン 970mg , および炭酸カリ ゥム 410mgをァセ トニ ト リノレ 30ml中 5.5時間加熱還流した。 反応 液を放冷後, 溶媒を留去し, 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラ フ ィ 一に付した。 酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 3) で 溶出することにより得られる油状物をへキサンから結晶化すること により, N— (2, 6— ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N— [2 一 (4ーフヱニル一 1ー ピペラジニル) ェチル] ァ ミ ノ ] プロピオナ ミ ド 573mgを白色結晶として得た。 N- (2,6-diisopropylpropenyl) 1-3- [N- (2-bromoethyl) -1-N- (3,5-dimethylphenyl) amino] propionamide 1500mg, N-phenylbiperazine 970mg , And 410 mg of potassium carbonate were refluxed in 30 ml of acetone-linole for 5.5 hours. After allowing the reaction solution to cool, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. The oil obtained by elution with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 3) was crystallized from hexane to give N- (2,6-diisopropylpropylphenyl) 1- [N — [21- (4-Phenyl-1-piperazinyl) ethyl] amino] 573 mg of propionamide was obtained as white crystals.
融点 : 136一 138 Melting point: 136-138
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO— d6, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DMSO- d 6, TMS internal standard)
δ : 1.08 (12H m) 2.21 (6H, s) , 2.50 (2H, m) , 2.60 (4H, t) , 2.64 (2H, t) , 3.03 (2H, m) , 3.13 (4H, t) , 3.47 (2H, t) , 3.63 (2Η, t) , 6.27 (1H, s) , 6.36 (2H, s) , 6.76 (1Η, t) , 6.92 (2H, d) , 7.12 (2H, d) , 7.21 (3H, m) , 9.24 (1H, s). 実施例 12 δ: 1.08 (12H m) 2.21 (6H, s), 2.50 (2H, m), 2.60 (4H, t), 2.64 (2H, t), 3.03 (2H, m), 3.13 (4H, t), 3.47 (2H, t), 3.63 (2Η, t), 6.27 (1H, s), 6.36 (2H, s), 6.76 (1Η, t), 6.92 (2H, d), 7.12 (2H, d), 7.21 ( 3H, m), 9.24 (1H, s).
N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— [N— (2—プロ モェチル) 一 N— (3, 5—キシリル) ァミ ノ] プロピオナミ ド 460mg と 1, 2, 3, 4ーテ トラヒ ドロイ ソキノ リ ン 330mgをァセ トニト
リル 20mlに溶解し一晩加熱還流した。 反応液を放冷後, 酢酸ェチル 150mlを加え, 飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液, 水にて順次洗浄後, 有機層を無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。 減圧下にて溶媒を留 去し, 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ーに付し, 酢酸ェ チルと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 2) で溶出することによ り得ら れる油状物をへキサンから結晶化することにより, N— (2, 6—ジ イ ソプロ ピルフ エニル) 一 3— [N - [2 - (1 , 2, 3, 4ーテ ト ラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン一 2—ィル) ェチル] — N— (3, 5—キシリ ル) ァミ ノ ] プロピオナミ ド 209mgを白色結晶と して得た。 N- (2,6-diisopropylpropenyl) -1-3- [N- (2-promoethyl) -1-N- (3,5-xylyl) amino] Propionamide 460 mg and 1,2,3,4-te Trahidroy Sokinolin 330 mg Acetonito Ril was dissolved in 20 ml, and the mixture was heated under reflux overnight. After allowing the reaction solution to cool, 150 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water in that order, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 2). By crystallizing the oily substance from hexane, N- (2,6-diisopropylpropyl) -3- (N- [2-(1,2,3,4-tetrahydroquinoline) 2- (yl) ethyl] —N— (3,5-xylyl) amino] propionamide (209 mg) was obtained as white crystals.
融点 : 118 - 120 V Melting point : 118-120 V
核磁気共鳴スぺク トル (DMSO - d6, TMS内部標準) Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (DMSO - d 6, TMS internal standard)
δ : 1.08 (12H, m) , 2.20 (6H, s) , 2.63 (4Η, t) , δ: 1.08 (12H, m), 2.20 (6H, s), 2.63 (4Η, t),
2.74 (2Η, t) , 2.81 (2H , t) , 3.02 (2H, m) , 3.53 (2Η, t) , 3.63 (4H , t) ' 6.27 (1H, s) , 6.37 (2H, s) , 7.0 - 7.3 (7H, m) , 9.24 (1H, s). 実施例 13 2.74 (2Η, t), 2.81 (2H, t), 3.02 (2H, m), 3.53 (2Η, t), 3.63 (4H, t) '6.27 (1H, s), 6.37 (2H, s), 7.0 -7.3 (7H, m), 9.24 (1H, s). Example 13
N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N - (3, 5— キシリル) ァミ ノ ] プロピオナミ ド 400mgをクロ口ホルム 20mlに 溶解し, 室温にてピリ ジン lOOmg , (4—プロモフヱニル) スルホ ニルクロライ ド 330mgを順次加え, 同温度にて終夜撹拌した。 反応 液にトルエン 30mlを加え, 減圧下に溶媒を留去した。 酢酸ェチル 50ml を加え, 水で洗浄後, 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後, 減 圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ ー に付し, クロ口ホルムにて溶出することによ り, 得られた無色固体 272mgをァセ トンと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 4) より結晶化さ せることにより, 3— [N— [(4—ブロモフエニル) スルホニル] ― N - (3, 5—キシリル) ァミ ノ] 一 N— (2, 6—ジイソプロピル フエニル) プロピオナミ ド 220mgを白色結晶として得た。
融点 : 195 - 197 Ό Dissolve 400 mg of N- (2,6-diisopropylpyrphenyl) 1-3- [N- (3,5-xylyl) amino] propionamide in 20 ml of Cloguchi form and add pyridine lOOmg, (4— 330 mg of promophenyl) sulfonyl chloride were added in sequence, and the mixture was stirred overnight at the same temperature. 30 ml of toluene was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure. After adding 50 ml of ethyl acetate, washing with water, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to gel chromatography on a silica gel gel column, and eluted with chloroform. 272 mg of the obtained colorless solid was crystallized from a mixed solvent of acetone and n-hexane (1: 4). Is converted to white crystals of 220 mg of 3- [N-[(4-bromophenyl) sulfonyl] -N- (3,5-xylyl) amino] -N- (2,6-diisopropylphenyl) propionamide. As obtained. Melting point: 195-197Ό
元素分析値 (C。9H。5N203SBr) Elemental analysis (C. 9 H. 5 N 2 0 3 SBr)
C (%) H (%) N (%) S (%) Br (%) 理論値 60.94 6.17 4.90 5.61 13.98 実験値 60.90 6.04 4.81 5.57 13.82 実施例 13と同様にして以下の実施例 14〜24の化合物を得た。 実施例 14 C (%) H (%) N (%) S (%) Br (%) Theoretical 60.94 6.17 4.90 5.61 13.98 Experimental 60.90 6.04 4.81 5.57 13.82 The following compounds of Examples 14 to 24 in the same manner as in Example 13. I got Example 14
3— [N— [(4ーブロモフヱニル) スルホニル] 一 N— (3, 4— キシリ ル) ァ ミ ノ ] — N— (2 , 6—ジイ ソプロピルフエニル) プロ ピオナ ミ ド 3— [N — [(4-bromophenyl) sulfonyl] -1-N— (3,4-xylyl) amino] —N— (2,6-diisopropylpropyl) propionamide
原料化合物: N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) — 3— [N ― (3, 4—キシ リル) ァ ミ ノ ] プロピオナ ミ ドと (4—ブロモフ エ ニル) スルホニルク ロライ ド Starting compounds: N— (2,6-diisopropylpropyl) -3— [N— (3,4-xylyl) amino] propionamide and (4-bromophenyl) sulfonyl chloride
融点 : 249一 250 Melting point: 249-250
元素分析値 (C29H35N203SBr) Elemental analysis (C 29 H 35 N 2 0 3 SBr)
C (%) H (%) N (%) S (%) Br (%) 理論値 60.94 6.17 4.90 5.61 13.98 実験値 60.78 6.20 4.88 5.61 14.24 実施例 15 C (%) H (%) N (%) S (%) Br (%) Theoretical 60.94 6.17 4.90 5.61 13.98 Experimental 60.78 6.20 4.88 5.61 14.24 Example 15
N— (2, 6—ジイ ソプロピルフヱニル) 一 3— [N - [(4—ェチ ルフヱニル) スルホニル] — N— (3— ト リル) ァ ミ ノ ] プロピオナ ミ ド' N— (2,6-diisopropylpropyl) 1-3— [N-[(4-ethylphenyl) sulfonyl] —N— (3-tolyl) amino] propionamide '
原料化合物 : N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) — 3— [N 一 (3— ト リ ル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ドと (4一ェチルフエニル) スルホニルク ロライ ド Starting compounds: N— (2,6-diisopropylpropyl) —3— [N- (3-tri) amino] propionamide and (4-ethylphenyl) sulfonyl chloride
融点 : 199 - 200 °C
元素分析値 (C3()H38N。0ゥ S) Melting point: 199-200 ° C Elemental analysis (C 3 () H 38 N. 0 ゥ S)
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 71.11 7.56 5.53 6.33 実験値 71.00 7.66 5.46 6.30 実施例 16 C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical 71.11 7.56 5.53 6.33 Experimental 71.00 7.66 5.46 6.30 Example 16
N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N - [(4ーェチ ルフユニル) スルホニル] — N—フヱニルァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド 原料化合物 : N— (2, 6—ジイ ソプロピルフヱニル) — 3— (N ーフヱニルァ ミ ノ) プロ ピオナミ ドと 4一ェチルフユニルスルホニル ク ロライ ド N- (2,6-diisopropylpropenyl) 1-3- [N-[(4-ethylfurunyl) sulfonyl] —N-phenylamino] propionamide Raw material: N— (2,6-diisopropylpropyl) (Dienyl) — 3— (N-phenylamino) propionamide and 4-ethylfurnil sulfonyl chloride
融点 : 104— 105 Melting point: 104- 105
元素分析値 (C29HQ6N203S) Elemental analysis (C 29 H Q6 N 2 0 3 S)
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 70.70 7.36 5.69 6.51 実験値 70.66 7.46 5.57 6.52 実施例 17 C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical 70.70 7.36 5.69 6.51 Experimental 70.66 7.46 5.57 6.52 Example 17
N - (2, 6—ジイ ソプロピルフヱニル) 一 3— [N - [(4ーェチ ルフヱニル) スルホニル] — N— (3, 4ーキシリル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド N- (2,6-diisopropylpropyl) -1-3- [N-[(4-ethylphenyl) sulfonyl] —N— (3,4-xylyl) amino] propionamide
原料化合物: N— (2, 6—ジイ ソプロピルフエニル) — 3— [N - (3, 4ーキシ リル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ドと (4—ェチルフエ ニル) スルホニルク ロライ ド Starting compounds: N— (2,6-diisopropylpropyl) —3— [N- (3,4-xylyl) amino] propionamide and (4-ethylphenyl) sulfonyl chloride
融点 : 215 - 216V Melting point: 215-216V
元素分析値 (CQ1H4()N203S) Elemental analysis value (C Q1 H 4 () N 2 0 3 S)
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 71.50 7.74 5.38 6.16 実験値 71.50 7.72 5.38 6.10
実施例 18 C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical 71.50 7.74 5.38 6.16 Experimental 71.50 7.72 5.38 6.10 Example 18
3 - [N— (4—プロモー 3—メ チルフエニル) 一 N— [(4—ェチ ルフエニル) スルホニル] ァ ミ ノ ] 一 N— (2, 6— ジイ ソプロ ピル フ エニル) プロ ピオナ ミ ド 3-[N— (4-promo 3-methyl phenyl) 1 N— [(4-ethyl phenyl) sulfonyl] amino] 1 N— (2, 6-diisopropyl phenyl) propionamide
原料化合物 : 3— [N— (4—プロモー 3—メチルフ ヱニル) アミ ノ ] — N— (2, 6—ジイ ソプロピルフヱニル) プロ ピオナミ ドと (4 —ェチルフエニル) スノレホニルク ロライ ド Starting compounds: 3- [N- (4-promo-3-methylphenyl) amino] -N- (2,6-diisopropylpropyl) propionamide and (4-ethylphenyl) snolephonyl chloride
融点 : 205一 206 V Melting point: 205-206 V
元素分析値 (C3()H37N903SBr) Elemental analysis (C 3 () H 37 N 9 0 3 SBr)
C (%) H (%) N (%) S (%) Br (%) 理論値 61.53 6.37 4.78 5.48 13.64 C (%) H (%) N (%) S (%) Br (%) Theoretical 61.53 6.37 4.78 5.48 13.64
実験値 61.36 6.38 4.73 5.56 13.58 実施例 19 Experimental value 61.36 6.38 4.73 5.56 13.58 Example 19
N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N - [(4ーェチ ルフヱニル) スルホニル] — N— (3, 5—キシリル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド N- (2,6-diisopropylpyrphenyl) 1-3- [N-[(4-ethylphenyl) sulfonyl] —N— (3,5-xylyl) amino] propionamide
原料化合物 : N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) — 3— [N 一 (3, 5—キシ リル) ァ ミ ノ ] プロピオナ ミ ドと (4一ェチルフエ ニル) スルホニルク ロライ ド Starting compounds: N— (2,6-diisopropylpropyl) — 3— [N- (3,5-xylyl) amino] propionamide and (4-ethylphenyl) sulfonyl chloride
融点 : 196 - 198 Melting point: 196-198
元素分析値 (C^H^N OgS) Elemental analysis (C ^ H ^ N OgS)
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 71.50 7.74 5.38 6.16 実験値 71.34 7.73 5.36 6.07 実施例 20 C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical 71.50 7.74 5.38 6.16 Experimental 71.34 7.73 5.36 6.07 Example 20
N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— [N - [(4ーェチ ルフエニル) スルホニル] 一 N— (3—メ トキシフヱニル) ァ ミ ノ 1
プロ ピオナ ミ ド N- (2,6-diisopropylpropenyl) 1 3— [N-[(4-ethylphenyl) sulfonyl] -1-N— (3-methoxyphenyl) amino 1 Pro Piona Mid
原料化合物 : N— (2 , 6—ジイ ソプロピルフエニル) 一 3— [N 一 (3—メ トキシフ エ二ル) ァ ミ ノ ] プロピオナ ミ ドと (4—ェチル フ エニル) スルホ二ノレク ロライ ド Starting compounds: N- (2,6-diisopropylphenyl) -1-3- [N- (3-methoxyphenyl) amino] propionamide and (4-ethylphenyl) sulfoninolechlori Do
融点 : 178 - 179て Melting point: 178-179
元素分析値 (C。0H38N2O4S) Elemental analysis value (C. 0 H 38 N 2 O 4 S)
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 68.94 7.33 5.36 6.13 実験値 69.05 7.41 5.19 6.02 実施例 21 C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical 68.94 7.33 5.36 6.13 Experimental 69.05 7.41 5.19 6.02 Example 21
N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— [N - (3, 5— ジメ トキシフ ヱニル) 一 N— [(4ーェチルフヱニル) スルホニル] ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド N- (2,6-diisopropylpropenyl) 1-3- [N- (3,5-dimethoxyphenyl) -1-N-[(4-ethylphenyl) sulfonyl] amino] propionamide
原料化合物 : N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) — 3— [N 一 (3 , 5—ジメ トキシフエ二ル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ドと (4一 ェチノレフ エ二ノレ) スノレホニノレク ロライ ド Starting compounds: N— (2,6-diisopropylpropenyl) —3— [N- (3,5-dimethoxyphenyl) amino] propionamide and (41-ethynolef)
融点 : 213— 215 Melting point: 213—215
元素分析値 (C31H4()N205S) Elemental analysis (C 31 H 4 () N 2 0 5 S)
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 67.36 7.29 5.07 5.80 実験値 67.25 7.36 5.03 5.85 実施例 22 C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical 67.36 7.29 5.07 5.80 Experimental 67.25 7.36 5.03 5.85 Example 22
3— [N— [(3—ベンジルォキシフヱニル) スルホニル] — N— (3, 5—キシ リル) ァ ミ ノ ] — N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエ ニル) プロ ピオナ ミ ド 原料化合物: N— (2, 6—ジイ ソプロ ピル フエニル) 一 3— [N - (3, 5—キシリ ル) ァ ミ ノ ] プロピオナ ミ ドと ( 3—ベンジルォキシフヱニル) スルホニルク ロライ ド
融点 : 155一 157V 3— [N — [(3-benzyloxyphenyl) sulfonyl] —N— (3,5-xylyl) amino] —N— (2,6-diisopropylpropylphenyl) propionamide Starting compounds: N- (2,6-diisopropylpropylphenyl) -1- [N- (3,5-xylyl) amino] propionamide and (3-benzyloxyphenyl) sulfonyl chloride Do Melting point: 155-157V
元素分析値 (C^H^NoO^S) Elemental analysis value (C ^ H ^ NoO ^ S)
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 72.21 7.07 4.68 5.35 実験値 72.37 7.08 4.62 5.34 実施例 23 C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical 72.21 7.07 4.68 5.35 Experimental 72.37 7.08 4.62 5.34 Example 23
3— [N— [(2, 1 , 3—ベンゾチアジアゾールー 4一ィル) スル ホニル] — N— (3, 5—キシ リ ル) ァ ミ ノ ] 一 N— (2, 6—ジィ ソプロ ピルフヱニル) プロ ピオナ ミ ド 3— [N — [(2,1,3-benzothiadiazole-41-yl) sulfonyl] —N— (3,5-xylyl) amino] -1-N— (2,6-di-sopro Pirphanil) Pro Piona Mid
原料化合物 : N— (2, 6—ジイ ソプロピルフヱニル) 一 3— [N - (3 , 5—キシ リル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ドと (2, 1 , 3—べ ンゾチアジアゾ一ルー 4一ィル) スルホニルク ロライ ド Raw material compounds: N- (2,6-diisopropylpropyl) -1-3- [N- (3,5-xylyl) amino] propionamide and (2,1,3-benzothiadiazoazo) Lou 41 yl) Sulfonyl chloride
融点 : 177— 179て Melting point: 177-179
質量分析値 (mZz) : FAB 551 実施例 24 Mass spectrometry value (mZz): FAB 551 Example 24
3— [N— [(2, 1, 3—べンゾチアジアゾールー 4一ィル) スル ホニル] 一 N— (3, 5—ジメ トキシフヱニル) ァミ ノ ] 一 N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフ ニル) プロ ピオナ ミ ド 3— [N — [(2,1,3-benzothiadiazole-4-yl) sulfonyl] -1-N— (3,5-dimethoxyphenyl) amino] 1-N— (2,6-diyl Sopro-Pyrufnil) Pro-Piona Mid
原料化合物 : N— (2, 6 -ジイ ソプロピルフエニル) — 3— [N 一 (3, 5—ジメ トキシフヱニル) ァ ミ ノ ] プロピオナミ ドと (2, 1, 3—ベンゾチアジアゾール一 4一ィル) スルホニルクロライ ド 融点 : 204― 206 °C Starting compounds: N— (2,6-diisopropylpropyl) —3— [N- (3,5-dimethoxyphenyl) amino] propionamide and (2,1,3-benzothiadiazole-4-1) B) Sulfonyl chloride Melting point: 204-206 ° C
元素分析値 (C29H34N405S2) Elemental analysis (C 29 H 34 N 4 0 5 S 2)
C (%) H (%) N ( ) S (%) 理論値 59.77 5.88 9.61 11.01 実験値 59.66 5.91 9.64 11.04
実施例 25 C (%) H (%) N () S (%) Theoretical 59.77 5.88 9.61 11.01 Experimental 59.66 5.91 9.64 11.04 Example 25
N - (2 , 6 —ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— (N —フヱニルァ ミ ノ) プロ ピオナ ミ ド 320mgとヨウ化工チル 200mgをへキサメチ ルリ ン酸ト リアミ ド 10m lに溶解し, 100てにて 3時間撹拌した。 反 応液を放冷後, 酢酸ェチル 50m lを加え, 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液, 水にて順次洗浄後, 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥 した。 減圧下にて溶媒を留去し, 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ ト グラフ ィ 一に付し, 酢酸ェチルと n —へキサンの混合溶媒 (1 : 10) で溶出することにより得られる白色固体をジェチルエーテルと n —へ キサンの混合溶媒中で結晶化することにより, N— ( 2 , 6 —ジイ ソ プロ ピルフエニル) 一 3— ( N —ェチルー N —フユニルァ ミ ノ) プ 口ピオナミ ド (140 mg ) を白色結晶と して得た。 実施例 26 Dissolve 320 mg of N- (2, 6-diisopropylpyrfanil) 13- (N-phenylamino) propionamide and 200 mg of iodide thiol in 10 ml of hexamyltrilinic acid triamide, Stir for 3 hours. After allowing the reaction solution to cool, 50 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was applied to silica gel column chromatography, and the white solid obtained by elution with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1:10) was obtained. By crystallization in a mixed solvent of getyl ether and n-hexane, N- (2,6-diisopropylphenyl) 13- (N-ethyl-N-fuunilamine) porionamide (140 mg) as white crystals. Example 26
3— (N—へキシルー N —フエニルァ ミ ノ) プロピオン酸 300mg のジクロ口メタン溶液 10mlに氷冷下塩化チォニル 430mgを滴下し, 徐々に室温に戻した。 同温度にて 1時間撹拌後, 溶媒を減圧下に留去 した。 残渣を塩化メチレン 10mlに溶解し, 氷冷下に, 2, 6 —ジィ ソプロ ピルア ミ ン 220mgの塩化メチレン溶液 2m l , ト リェチルァ ミ ン 130mgを順次加え, 徐々に室温に戻し, 同温度にて 3時間撹拌 した。 反応液を水, 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液, 飽和食塩水に て順次洗浄後, 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後, 溶媒を減圧 留去し, 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマ トグラフィ 一に付した。 齚 酸ェチルと n —へキサンの混合溶媒 (1 : 20→ 1 : 8) で溶出するこ とにより, N— (2 , 6 —ジイ ソプロピルフエニル) 一 3— (N—へ キシルー N—フエニルァミ ノ) プロピオナミ ド (320mg) を白色固 体と して得た。 430 mg of thionyl chloride was added dropwise to 10 ml of a dichloromethane solution of 300 mg of 3- (N-hexylyl N-phenylamino) propionic acid under ice-cooling, and the temperature was gradually returned to room temperature. After stirring at the same temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 10 ml of methylene chloride, and under ice-cooling, 2 ml of a 2,6-diisopropylamine solution (220 mg) in methylene chloride and triethylamine (130 mg) were added sequentially, and the temperature was gradually returned to room temperature. Stir for 3 hours. The reaction solution was washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel gel chromatography. Attached.溶出 By eluting with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 20 → 1: 8), N— (2,6-diisopropylphenyl) 13- (N-hexyl-N— (Phenylamino) propionamide (320 mg) was obtained as a white solid.
融点 : 138 - 140
元素分析値 (C27H4()N20) Melting point: 138-140 Elemental analysis (C 27 H 4 () N 2 0)
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 79.36 9.87 6.86 Theory 79.36 9.87 6.86
実験値 79.24 10.10 6.79 実施例 27 Experimental value 79.24 10.10 6.79 Example 27
N — (2 , 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— (N —フ ヱニルァ ミノ) プロピオナミ ド 320mgと, プロモメチルシク口へキサン 980mg をへキサメチルリ ン酸ト リ ア ミ ド 10mlに溶解した。 これに炭酸力 リ ゥム 280mg, ヨウ化ナ ト リ ウム 300mgを順次加え, 120 にて 2 時間撹拌した。 反応液を放冷後, 酢酸ェチル 50mlを加え, 飽和炭酸 水素ナ ト リウム水溶液, 水で順次洗浄後, 有機層を無水硫酸マグネ シゥムにより乾燥した。 溶媒を減圧下に留去した後, 残渣をシリ 力 ゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し, 酸ェチルと n—へキサンの 混合溶媒(1: 10) にて溶出することにより得られる無色油状物(150mg) をアセ トンと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 3) にて結晶化すること により, 3— (N—シク ロへキシルメチル一 N—フエニルァ ミ ノ) 一 N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) プロ ピオナ ミ ド 70mgを白 色結晶と して得た。 実施例 28 N- (2,6-diisopropylpropyl) -13- (N-phenylamino) propionamide 320 mg and 980 mg of bromomethylcyclohexane were dissolved in 10 ml of hexanemethylphosphoric acid triamide. To this were added 280 mg of carbon dioxide and 300 mg of sodium iodide sequentially, and the mixture was stirred at 120 for 2 hours. After allowing the reaction mixture to cool, 50 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1:10). 150 mg) was crystallized in a mixed solvent of acetone and n-hexane (1: 3) to give 3- (N-cyclohexylmethyl-N-phenylamino) N- (2,6- 70 mg of diisopropipirnil) propionamide were obtained as white crystals. Example 28
N — (2, 6— ジイ ソプロピルフエニル) 一 3— (N—フエニルァ ミノ) プロピオナミ ド 500mgを N, N—ジメチルホルムアミ ド 15ml に溶解した。 この溶液に無水炭酸カリウム 430mg, ヨウ化ナ ト リウ ム 230mg及び 4一メチルべンジルクロライ ド 260mgを室温にて順 次加えた後, 80 に加熱し, 同温度にて 1時間撹拌した。 反応液に 酢酸ェチル 50mlを加え, 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液にて洗浄後, 有機雇を無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。 溶媒を減圧下に留去 し, 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付した。 酢酸ェ
チルと n —へキサンの混合溶媒 (1 : 10→ 1 : 5 ) で溶出するこ とに より, 白色固体 (580m g ) を得た。 これをアセ ト ンに溶解し, 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0.35mlを加えると, 結晶が析出した。 これ を濾取, 乾燥することにより, N— (2, 6 —ジイ ソプロピルフエ二 ル) 一 3— [N— (4—メ チルベンジル) 一 N —フヱニルァ ミ ノ ] プ ロピオンア ミ ド 1塩酸塩 (217mg ) を白色結晶と して得た。 実施例 29 500 mg of N— (2,6-diisopropylpropyl) -13- (N-phenylamino) propionamide was dissolved in 15 ml of N, N-dimethylformamide. To this solution, 430 mg of anhydrous potassium carbonate, 230 mg of sodium iodide and 260 mg of 4-methylbenzyl chloride were sequentially added at room temperature, followed by heating to 80 and stirring at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was added with 50 ml of ethyl acetate, washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. Acetate A white solid (580 mg) was obtained by elution with a mixed solvent of chill and n-hexane (1: 10 → 1: 5). This was dissolved in acetone, and 0.35 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate was added to precipitate crystals. This was collected by filtration and dried to give N- (2,6-diisopropylpropyl) -13- [N- (4-methylbenzyl) -1-N-phenylamino] propionamide monohydrochloride (217 mg). ) Was obtained as white crystals. Example 29
3— [N— (4一べンジルォキシベンジル) 一 N —フエニルァミ ノ ] - - ( 2, 6 —ジイ ソプロ ピルフヱニル) プロ ピオナ ミ ド 400mg を ト リ フルォロ酢酸 10mlに溶解し, これにペンタメチルベンゼン l . lg を加え, 室温で 2時間撹拌した。 反応液に トルエン 30mlを加え, 溶 媒を減圧下にて留去した。 残渣を酌酸ェチルに溶解し, 飽和炭酸水 素ナ ト リ ゥム水溶液にて洗浄後, 有機層を無水硫酸マグネシウムに て乾燥し, 溶媒を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィ 一に付し, 酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 10 - 1 : 5) にて溶出することにより得られる無色油状物 (270mg) を酢酸ェチルに溶解し, 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 0.15mlを加え 溶媒を留去した。 残渣をァセトンと n —へキサンの混合溶媒 (1 : 3) より結晶化し, 濾取, 乾燥することにより, N— (2, 6 —ジイ ソプ 口ピルフエニル) 一 3— [N— (4—ヒ ドロキシベンジル) 一 N—フエ ニルァミ ノ] プロピオナミ ド 1塩酸塩 (170mg ) を白色結晶として 得た。 実施例 30 3— [N— (4-Benzyloxybenzyl) -1-N-phenylamino]--(2,6-Diisopropylpyrdanyl) Dissolve 400 mg of propionamide in 10 ml of trifluoroacetic acid and add pentamethyl Benzene (I. lg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 30 ml of toluene was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil (270 mg) obtained by elution with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 10-1: 5) was dissolved in ethyl acetate. Then, 0.15 ml of a 4N hydrogen chloride acetate solution was added, and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from a mixed solvent of acetone and n-hexane (1: 3), collected by filtration and dried to give N- (2,6-diisop-piruphenyl) 13- [N- (4-H [Droxybenzyl) [1-N-phenylamino] propionamide monohydrochloride (170 mg) was obtained as white crystals. Example 30
N - (2, 6 —ジイ ソプロピルフヱニル) 一 3— (N —フヱニルァ ミノ) プロピオナミ ド 500mgをへキサメチルリ ン酸トリアミ ド 15ml に溶解し, 4 —メ トキシベンジルクロライ ド 480mgを加え, 120 にて 3時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 50m lを加え, 飽和炭酸水
素ナ ト リ ゥム水溶液で洗浄後, 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧下にて溶媒を留去後, 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ 一に付し, 酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 10 — 1 : 5) にて溶出するこ とにより得られる淡黄色油状物 (410mg) を酢酸ェチルに溶解し, 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 0.23mlを加え た。 析出した結晶を濾取, 乾燥することにより, N— (2, 6—ジィ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— [N— (4—メ トキシベンジル) 一 N— フヱニルァミ ノ ] プロピオナミ ド 1塩酸塩 (270mg) を白色結晶と して得た。 実施例 31 Dissolve 500 mg of N- (2,6-diisopropylpropyl) -13- (N-phenylamino) propionamide in 15 ml of hexamethylphosphoric acid triamide and add 480 mg of 4-methoxybenzyl chloride. The mixture was stirred at 120 for 3 hours. Add 50 ml of ethyl acetate to the reaction mixture, and add saturated carbonated water. After washing with an aqueous sodium phosphate solution, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1:10 to 1: 5). The pale yellow oil (410 mg) was dissolved in ethyl acetate, and 0.23 ml of a 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution was added. The precipitated crystals are collected by filtration and dried to give N- (2,6-diisopropylpropyl) -13- [N- (4-methoxybenzyl) -1-N-phenylamino] propionamide monohydrochloride (270 mg) Was obtained as white crystals. Example 31
4一 [[N - [2 - [N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフ エニル) カル バモイル] ェチル] 一 N—フ ヱニルァ ミ ノ ] メ チル] 安息香酸メチ ルエステル 600mgをテ トラ ヒ ドロフラ ン 10mlに溶解し, 室温にて 1N水酸化ナトリウム水溶液 3mlを加え, 同温度で終夜攪拌した。 反 応液に酢酸ェチル 50mlを加え, 1N塩酸 3mlを滴加後に水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後, 溶媒を減圧下に留 去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ーに付し, メ タ ノールとクロ口ホルムの混合溶媒 (1 : 20) にて溶出することにより 無色アモルファス (595mg) を得る。 このう ち 200mgを酌酸ェチ ルに溶解し, 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 0.11mlを加えると結晶が 析出した。 これを濾取, 乾燥することにより, 4一 [[N - [2 - [N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 力ルバモイル] ェチル] 一 N -フ ェニルァ ミ ノ ] メ チル] 安息香酸 1塩酸塩 (150mg) を白色結 として得た。 実施例 32 4-[[N- [2- [N- (2,6-diisopropylpropyl) carbamoyl] ethyl] -1-N-phenylamino] methyl] Benzoic acid methyl ester 600 mg in 10 ml of tetrahydrofuran And 3 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added at room temperature, followed by stirring at the same temperature overnight. 50 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution, and 3 ml of 1N hydrochloric acid was added dropwise, followed by washing with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of methanol and chloroform (1:20) to give a colorless amorphous (595 mg). Of these, 200 mg was dissolved in sodium chloride, and 0.11 ml of 4N hydrogen chloride in ethyl acetate was added to precipitate crystals. This is collected by filtration and dried to give 4-[[N- [2- [N- (2,6-diisopropylpropyl) phenyl] -lvamoyl] ethyl] -1-N-phenylamino] methyl] benzoic acid 1 The hydrochloride (150 mg) was obtained as a white solid. Example 32
4一 [[N - [2— [N— (2, 6—ジイ ソプロピルフ エニル) カル バモイル] ェチル] 一 N—フヱニルァミ ノ ] メチル] 安息香酸 320mg
を塩化メチレン 10m lに溶解し, N — ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾー ル l OOmg と 1 一ェチル一 3— (3 —ジメチルァ ミ ノ プロピル) カル ボジィ ミ ド塩酸塩 140mgを順次加えた。 氷冷下に, ァニリ ン 70mg を加え徐々に室温に戻し, 4時間撹拌した。 反応液を水で洗浄し, 有 機層を無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後, 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一に付し, 酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 10→ 1 : 5) で溶出することにより, 無色固体 (350mg ) を得る。 これをアセ ト ンと n—へキサンの混合 職 ( 1 : 3) より結晶化させ, 濾取, 乾燥することにより, 4— [ [N ― [2 - [N - (2 , 6—ジイ ソプロピルフエニル) 力ルバモイル] ェ チル] 一 N —フエニルァ ミ ノ ] メ チル] ベンズァニリ ド (185mg) 白色結晶として得た。 実施例 33 4-[[N- [2— [N— (2,6-diisopropylpropyl) carbamoyl] ethyl] 1-N-phenylamino] methyl] benzoic acid 320 mg Was dissolved in methylene chloride (10 ml), and N-hydroxybenzotriazole (100 mg) and 1-ethyl-13- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (140 mg) were sequentially added. Under ice cooling, 70 mg of aniline was added, and the mixture was gradually returned to room temperature and stirred for 4 hours. The reaction solution was washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is applied to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 10 → 1: 5) to obtain a colorless solid (350 mg). This was crystallized from a mixture of acetate and n-hexane (1: 3), filtered and dried to give 4 — [[N— [2-—N— (2,6-diisocyanate). Propylphenyl) lvamoyl] ethyl] -N-phenylamino] methyl] benzanilide (185 mg) was obtained as white crystals. Example 33
N— (2, 6 —ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— (N —フヱニルァ ミ ノ) プロピオナミ ド 700mgと 4一二ト口べンズアルデヒ ド 440mg をクロ口ホルム 20m lに溶解し, 室温にて酢酸 650mgを加え, 同温 度で 1時間撹拌した。 氷冷下にト リァセトキシ水素化ほう素ナ トリゥ ム l .Ogを加え, 氷冷下に 1時間, 徐々に室温に戻し 6時間撹拌した。 反応液に トルエン 30mlを加え, 減圧下に溶媒を留去した。 残渣を酢 酸ェチル 60mlに溶解し, 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にて洗浄後, 無水硫酸マグネシゥムにて有機層を乾燥後, 減圧下に溶媒を留去し た。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィーに付し, 齚酸ェチ ルと n —へキサンの混合溶媒 (1 : 10→1 : 5) にて溶出すると, 黄 色粉体 (540mg) を得る。 これをアセ トンと n—へキサンの混合溶 媒 (1 : 3) にて結晶化し, 濾取, 乾燥することにより, N— (2, 6—ジイ ソプロピルフヱニル) 一 3— [N - (4一二 トロベンジル) 一 N —フエニルァミ ノ] プロピオナミ ド (155mg ) を黄色結晶として 得た。
実施例 34 Dissolve 700 mg of N- (2,6-diisopropylpropenyl) -propionamide and 440 mg of 4-122-benzaldehyde in 20 ml of chloroform and add 650 mg of acetic acid at room temperature. In addition, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Under ice-cooling, sodium triacetoxyborohydride l.Og was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling, gradually returned to room temperature, and stirred for 6 hours. 30 ml of toluene was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 60 ml of ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel column chromatography and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 10 → 1: 5) to give a yellow powder (540 mg). This was crystallized in a mixed solvent of acetone and n-hexane (1: 3), collected by filtration and dried to give N- (2,6-diisopropylpropyl) 13- [N -(41-2 trobenzyl) 1 N-phenylamino] propionamide (155 mg) was obtained as yellow crystals. Example 34
N - ( 2, 6 — ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— [N— (3 — ヒ ド ロキシベンジル) 一 N —フエニルァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド 430mgを ァセ ト ン 20m l と N , N —ジメ チルホルムァ ミ ド 5m lの混合溶媒に 溶解し, ヨウ化イ ソプロ ピル 510mgを加えた。 次にアルゴンガス気 流下で炭酸セシウム 1.4gを加えた後 7時間加熱還流した。 減圧下に 溶媒を留去後, 残渣に酢酸ェチル 50m lを加え, 水で洗浄した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後, 減圧下に溶媒を留去し, 残渣 をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付した。 酢酸ェチルと n— へキサンの混合溶媒 (1 : 10— 1 : 5) にて溶出することによ り得ら れる白色固体 (372mg) をァセ ト ンと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 3) 中で結晶化させ, 滤取, 乾燥することにより, N— (2, 6 — ジ イソプロピルフ ヱニル) 一 3— [N— (3—イ ソプロポキシベンジル) — N —フェニルァ ミ ノ ] プロピオナ ミ ド (206mg ) を白色結晶と し て得た。 実施例 35 N- (2,6—diisopropylpyrudenyl) -1-3- [N— (3-hydroxybenzyl) -1-N-phenylamino] propionamide 430 mg in 20 ml of acetone and N, N—dimene It was dissolved in a mixed solvent of 5 ml of tilformamide, and 510 mg of isopropyl iodide was added. Next, 1.4 g of cesium carbonate was added under a stream of argon gas, and the mixture was heated under reflux for 7 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 50 ml of ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with water. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. A white solid (372 mg) obtained by elution with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 10-1: 5) was mixed with a mixed solvent of acetate and n-hexane (1: 1). : 3) Crystallization in N- (2,6-diisopropylphenyl) -1- [N- (3-isopropoxybenzyl) -N-phenylamino] Propionamide (206 mg) was obtained as white crystals. Example 35
N - (2, 6— ジイ ソプロ ピルフ エニル) 一 3— [N - (3 — ヒ ド ロキシベンジル) 一 N —フヱニルァ ミ ノ] プロピオナミ ド 540mgを ク口口ホルム 20mlに溶解し, ト リェチルァミ ン 160mg及びべンゼ ンスルホニルクロライ ド 250mgを順次加え, 室温にて 2時間撹拌し た。 反応液を, 水, 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で洗净後, 有機 雇を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し, 溶媒を減圧下に留去した。 残 渣をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ 一に付し, クロ口ホルムで 溶出することにより, 無色アモルファス (560mg ) を得た。 これを ァセ ト ンに溶解し, 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 0.25mlを加えるこ とにより生じる結晶を滤取, 乾燥し, 3— [ [N— [2— [N - (2 , 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 力ルバモイル] ェチル〕 一 N —フエ二 ルァ ミ ノ ] メチル] フヱニルベンゼンスルホン酸 1塩酸塩 (375mg )
を白色結晶と して得た。 実施例 36 N- (2,6-Diisopropylpyrenyl) 1-3- [N- (3-Hydroxybenzyl) -1-N-phenylamino] Propionamide 540 mg is dissolved in 20 ml of oral form, and triethylamine 160 mg. And benzenesulfonyl chloride (250 mg) were added sequentially, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was washed with water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel gel chromatography and eluted with a black hole form to give a colorless amorphous (560 mg). This was dissolved in acetone, and the crystals formed by adding 0.25 ml of a 4N hydrogen chloride acetate solution were collected, dried, and dried in 3-[[N— [2-—N- (2,6-di-ethyl acetate). Sopropylphenyl) rubamoyl] ethyl] 1 N-phenylamino] methyl] phenylbenzenesulfonic acid monohydrochloride (375mg) Was obtained as white crystals. Example 36
N - (2 , 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— (N—フエニルァ ミ ノ) プロピオナ ミ ド 500mgを塩ィ匕メチレン 20ml中に溶解し, N, 0— ビス ( ト リ メ チルシ リ ル) ァセタ ミ ド 350mgを加え, 室温にて 1時間撹拌した。 P— トルエンスルホニルクロライ ド 330mgを氷冷 下に加え, 徐々に室温に戻し, 同温度で終夜撹拌した。 反応液を水 で洗浄し, 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後, 減圧下に溶 媒を留去した。 残渣をシ リ 力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一に付し, メ タノールとク ロ口ホルムの混合溶媒 (1 : 20) で溶出することによ り, N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N—フエニル 一 N— [(4— ト リル) スルホニル] ァミ ノ ] プロピオナミ ド (380mg) を白色結晶と して得た。 実施例 37 Dissolve 500 mg of N- (2,6-diisopropylpropyl) -3- (N-phenylamino) propionamide in 20 ml of methylene chloride, and add N, 0-bis (trimethylsilyl) aceta 350 mg of amide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 330 mg of P-toluenesulfonyl chloride was added under ice-cooling, the temperature was gradually returned to room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature overnight. The reaction solution was washed with water, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of methanol and black form (1:20) to give N- (2,6-diisopropylpropylphenyl). 3- [N-Phenyl-N-[(4-tolyl) sulfonyl] amino] propionamide (380 mg) was obtained as white crystals. Example 37
3— [N— [(4ーァ リルフユニル) スルホニル] 一 N—フヱニル ァ ミ ノ ] 一 N— (2, 6—ジイソプロピルフエニル) プロピオナ ミ ド 300mgをェタ ノ 一ノレ 20mlに溶解し, アルゴン零囲気下に 10 %パ ラジウム炭素 30mgを加えた。 水素ガスを反応系内に導入し, 室温 にて終夜撹拌した。 不溶物を濂去し, 濾液を減圧下に濃縮乾固した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ーに付し, 酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 5) で溶出することにより得られる白 色固体 (290mg) をアセ ト ンと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 3) で 結晶化することにより, N— (2, 6—ジイ ソプロピルフエニル) 一 3— [N—フヱニルー N— [(4一プロピルフヱニル) スルホニル] ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド (165mg) を白色結晶と して得た。
C/1 3— [N — [(4-arylfurnyl) sulfonyl] -1-N-phenylamino] 1-N— (2,6-diisopropylphenyl) propionamide 300 mg is dissolved in ethanol 20 ml and argon is added. Under zero atmosphere, 30 mg of 10% palladium carbon was added. Hydrogen gas was introduced into the reaction system, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The insoluble material was removed, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a white solid (290 mg) obtained by elution with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 5) was added to acetane and n-hexane. Crystallization in a mixed solvent (1: 3) yields N- (2,6-diisopropylpropyl) -13- [N-phenyl-N-[(4-propylphenyl) sulfonyl] amino] propiona Mid (165 mg) was obtained as white crystals. C / 1
54 54
実施例 38 Example 38
3— [N— (4—プロモフ エ二ル) スルホ二ルー N—フエニルア ミ ノ] 一 N— (2, 6—ジイ ソプロピルフエニル) プロピオナミ ド 380mg とァリノレ ト リプチルスズ 280mgとを トルエン 10mlに溶解し, アル ゴン零囲気下にテ ト ラキス ト リ フエニルホスフィ ン 10mgを加え, 終夜加熱還流した。 不溶物を濾去後, 溶媒を減圧下に留去し, 残渣 をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ 一に付した。 ク ロ口ホルムに て溶出することによ り得られる淡黄色固体 (410mg) をアセ ト ンと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 3) より, 結晶化することにより, 3— [N— [(4ーァ リ ルフ ヱニル) スルホニル] 一 N— フ ヱニルァ ミ ノ ] 一 N— (2, 6—ジイソプロピルフヱニル) プロピオナミ ド (190mg) を白色結晶として得た。 実施例 39 3- [N- (4-promophenyl) sulfonyl N-phenylamino] 1 N- (2,6-diisopropylpropyl) Propionamide 380mg and Arinolet Liptyltin 280mg dissolved in toluene 10ml Then, 10 mg of tetrakistriphenylphosphine was added under argon atmosphere, and the mixture was heated under reflux overnight. After filtering off the insoluble matter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was applied to silica gel column chromatography. The pale yellow solid (410 mg) obtained by elution with a cross-sectional form was crystallized from a mixed solvent of acetone and n-hexane (1: 3) to give 3- [N- [(4-arylphenyl) sulfonyl] -1-N-phenylamino] -1-N- (2,6-diisopropylphenyl) propionamide (190 mg) was obtained as white crystals. Example 39
N - (2, 6—ジイ ソプロピルフエニル) 一 3— [N - [(4—ニ ト 口フエニル) スルホニル] 一 N—フヱニルァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド 1.9gをエタノール 120mlに懸濁し, アルゴンガス零囲気下に, 10 %パラジゥム炭素 400mgを加えた。 水素ガスを反応系内に導入し, 室温にて終夜搜拌した。 不溶物を濂去し, 濂液を减圧下に濃縮乾固 した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ 一に付し, メ タノー ルとク ロ口ホルムの混合溶媒 (1 : 50→ 1 : 30) で溶出することに より得られる無色アモルファス (1.55g) をアセ ト ンとジイソプロピ ルエーテルの混合溶媒 (1: 3) より結晶化することにより, 3— [N - [(4一ア ミ ノ フヱニル) スルホニル] 一 N—フヱニルァ ミ ノ ] 一 N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) プロ ピオナ ミ ド (1.17g) を白色結晶として得た。 実施例 40 A suspension of 1.9 g of N- (2,6-diisopropylphenyl) -1-3- [N-[(4-nitophenyl) sulfonyl] -1-N-phenylamino] propionamide in 120 ml of ethanol, Under an atmosphere of argon gas, 400 mg of 10% palladium carbon was added. Hydrogen gas was introduced into the reaction system, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The insoluble material was removed, and the solution was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless amorphous (1.55 g) obtained by eluting with a mixed solvent of methanol and chloroform (1: 50 → 1: 30) was obtained. [N-[(4-Aminophenyl) sulfonyl] -1-N-phenylamino] N- (2,6— by crystallization from a mixed solvent (1: 3) of ethylene and diisopropyl ether Diisopropyrphenyl) propionamide (1.17 g) was obtained as white crystals. Example 40
3— [N - [(4—ア ミ ノ フヱニル) スルホ二ルー N—フエニルァ
ミ ノ] — N— (2, 6—ジイソプロピルフエニル) プロピオナミ ド 610mg をメ タノ一ノレ 30mlに溶解し, アルゴン雰囲気下に 35%ホルムアル デヒ ド水溶液 l.lg, 10%パラジウム炭素 lOOmgを加え, 水素ガス を反応系内に導入した。 室温にて終夜撹拌後, 不溶物を濾去し, 濾 液を減圧下に濃縮乾固すると白色固体 (350mg) を得た。 これをェ タノールより結晶化するこ とにより, N— (2, 6—ジイ ソプロピル フエニル) 一 3— [N— [[4— (N , N—ジメチルァ ミ ノ) フエ二 ル] スルホニル] — N—フェニルァ ミ ノ ] プロピオナ ミ ド (146mg) を白色結晶として得た。 実施例 41 3— [N-[(4-amino phenyl) sulfonyl N-phenyl Mino] — N— (2,6-diisopropylphenyl) propionamide (610 mg) was dissolved in methanol (30 ml), and 35% aqueous formaldehyde solution (l.lg) and 10% palladium carbon (100 mg) were added under an argon atmosphere. And hydrogen gas were introduced into the reaction system. After stirring at room temperature overnight, the insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a white solid (350 mg). By crystallizing this from ethanol, N— (2,6-diisopropylpropyl) 13— [N — [[4- (N, N—dimethylamino) phenyl] sulfonyl] —N —Phenylamino] propionamide (146 mg) was obtained as white crystals. Example 41
N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— (N—へキシルァ ミ ノ) プロピオナ ミ ド 200mgを N , N—ジメチルホルムァ ミ ド 5ml に溶解し, ト リェチルァ ミ ン 60mg , 2—クロロー 5—ニ トロ ピリ ジ ン 200mgを順次加え, 70てにて終夜撹拌した。 反応液に齚酸ェチ ル 50mlを加え, 水, 飽和食塩水にて順次洗浄後, 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し, 残渣をシリ カゲ ルカラムクロマ トグラフィ一に付し, 酢酸ェチルと n—へキサンの混 合溶媒 (1: 10→1: 5) にて溶出することにより, 黄色固体 (270mg) を得た。 これをアセ ト ンと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 3) より結 晶化することにより, N— (2, 6—ジイ ソプロピルフエニル) 一 3 一 [N—へキシルー N— (5—二 トロー 2—ピリ ジル) ァミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド 180mgを黄色結晶と して得た。 実施例 42 Dissolve 200 mg of N- (2,6-diisopropylpyrphanyl) 13- (N-hexylamino) propionamide in 5 ml of N, N-dimethylformamide and add 60 mg of triethylamine, 2-chloro- 200 mg of 5-nitropyridin was added sequentially, and the mixture was stirred at 70 g overnight. To the reaction mixture was added 50 ml of ethyl acetate, washed with water and saturated saline in that order, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 10 → 1: 5) to give a yellow solid ( 270 mg). This was crystallized from a mixed solvent of acetone and n-hexane (1: 3) to give N- (2,6-diisopropylpropyl) 1- [N-hexyl-N- ( 5- (2-Tro-2-pyridyl) amino] propionamide (180 mg) was obtained as yellow crystals. Example 42
N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N—へキシルー N - (5—ニ トロ一 2— ピリ ジル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド 180mg をェタノール 20mlに溶解し, アルゴン気流下に 10%パラジウム炭 素 50mgを加えた。 反応系内に水素ガスを導入し, 室温にて 5時間
撹拌した。 不溶物を濾去し, 濾液を減圧下に濃縮し, 残渣をシ リ カ ゲルカラムクロマ トグラフィ 一に付した。 酢酸ェチルと n—へキサン の混合溶媒 (1 : 10— 1 : 5) にて溶出するこ とによ り, 淡紫色油状 物 (130mg) を得た。 これをアセ トンに溶解し, シユウ酸 85mgを 加えた後, n—へキサンを滴下することにより析出した結晶を濾取, 乾燥することにより 3— [N— (5—アミ ノー 2—ピリ ジル) 一 N— へキシルァ ミ ノ ] 一 N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフ エニル) プロ ピ ォナミ ド 2シユウ酸塩 (160mg) を淡褐色結晶と して得た。 実施例 43 Dissolve 180 mg of N- (2,6-diisopropylpyrphenyl) -1- [N-hexyl-N- (5-nitro-2-pyridyl) amino] propionamide in 20 ml of ethanol and flow with argon. Underneath, 50 mg of 10% palladium carbon was added. Introduce hydrogen gas into the reaction system, 5 hours at room temperature Stirred. The insoluble material was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. Elution with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 10-1: 5) yielded a pale purple oil (130 mg). This was dissolved in acetone, and 85 mg of oxalic acid was added. The crystals precipitated by the dropwise addition of n-hexane were collected by filtration and dried to give 3- [N- (5-amino-2-pyridyl). 1) N-hexylamino] N- (2,6-diisopropylpropyl) propionamide dioxalate (160 mg) was obtained as pale brown crystals. Example 43
3 - [N—へキシル一 N— (4—メ トキシフ エ二ル) ァ ミ ノ ] プロ ピオン酸 970mgに室温下に塩化チォニル 2gを加え, 2時間撹拌し た。 溶媒を減圧留去後, 残渣を塩化メチレン 15mlに溶解し, 氷冷下 に 2, 6—ジイ ソプロピルァ ミ ン 620mgの塩化メチレン溶液 2ml, ト リエチルアミ ン 360mgを順次加えた。 終夜撹拌後, 反応液を水で 洗浄し, 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後, 溶媒を減圧下に留 去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ 一に付し, 酢酸 ェチルと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 10— 1 : 5) で溶出すると, N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N—へキンルー N 一 (4ーメ トキシフエ二ル) ァミ ノ ] プロピオンア ミ ド (370mg) を 淡黄色油状物として得た。 これを酢酸ェチルに溶解し, 4N塩化水素 酢酸ェチル溶液 0.25mlを加え, n—へキサンを滴加することにより, N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N—へキシル一 N 一 (4ーメ トキシフェニル) ァミ ノ ] プロピオナミ ド 1塩酸塩 (75mg) を白色結晶として得た。 実施例 44 To 970 mg of 3-[N-hexyl-1-N-(4-methoxyphenyl) amino] propionic acid was added 2 g of thionyl chloride at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in 15 ml of methylene chloride, and under ice-cooling, 2 ml of a solution of 620 mg of 2,6-diisopropylamine in 2 ml of methylene chloride and 360 mg of triethylamine were sequentially added. After stirring overnight, the reaction solution was washed with water, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 10-1: 5) to give N- (2,6-diisopropylpropyl) 13- [ N-Hekinlu N- (4-methoxyphenyl) amino] propionamide (370 mg) was obtained as a pale yellow oil. This was dissolved in ethyl acetate, 0.25 ml of 4N hydrogen chloride in ethyl acetate was added, and n-hexane was added dropwise to give N— (2,6-diisopropylpropylphenyl) 1-3— [N-hexyl acetate. N- (4-Methoxyphenyl) amino] propionamide monohydrochloride (75 mg) was obtained as white crystals. Example 44
3— [N - (1 , 3—べンゾジォキソール一 4一ィル) ァ ミ ノ ] 一 N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフ エニル) プロ ピオナ ミ ド 530mgを
N , N —ジメチルホルムアミ ド 10m lに溶解し, 室温にて, 無水炭酸 力 リ ゥム 400mg , ヨウ化ナ ト リ ゥム 430mg及び 4—ェチルペンジ ルクロライ ド 270mgを順次加えた後, 80 にて 3時間撹拌した。 反 応液に酢酸ェチル 50m lを加え, 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液にて 洗浄後, 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒 を留去し, 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。 酢 酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 10—1 : 5 ) で溶出するこ とにより得た無色油状物 (175mg) にシユウ酸 35mgを加え, ジィ ソプロピルェ一テルより結晶化することにより, 3— [N - ( 1 , 3 一べンゾジォキソール一 4 一ィル) 一 N— (4—ェチルベンジル) ァ ミ ノ ] 一 N— (2, 6 —ジイ ソプロ ピルフエニル) プロピオナミ ド 1 シユウ酸塩 (40mg ) を白色結晶として得た。 実施例 45 3— [N- (1,3—benzodioxol-1 41-yl) amino] 1-N— (2,6-diisopropyrufenyl) propionamide 530mg Dissolve in 10 ml of N, N-dimethylformamide, add 400 mg of anhydrous carbon dioxide, 430 mg of sodium iodide and 270 mg of 4-ethylpentyl chloride at room temperature. Stir for 3 hours. 50 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. To a colorless oil (175 mg) obtained by elution with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 10-1: 5), add 35 mg of oxalic acid and crystallize from disopropyl ether. Thus, 3- [N- (1,3-benzodioxol-1 4-yl) -1N- (4-ethylbenzyl) amino] 1 N- (2,6-diisopropylpropylphenyl) propionamide 1 oxalate (40 mg) as white crystals. Example 45
N — (2 , 6 —ジイ ソプロピルフヱニル) 一 3— [N —フヱニルー N - ( 2—プロモェチル) ァミ ノ] プロピオナミ ド 960mgと 1ーピ ペラ ジンカルボン酸ェチルエステル 550mgをァセ トニ ト リノレ 20m l 中ー晚加熱還流した。 放冷後, 反応液を 0.5NNa OH水溶液 100m l に注ぎ, これをクロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥し, 減圧下にて溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル カラムク ロマ トグラフィ 一に付し, クロ口ホルムとメ タ ノ ールの混 合溶媒 (100: 1 ) で溶出することにより得られる粗生成物をシユウ 酸 160mgで処理することにより, 4 一 [2 - [N - [2— [N - (2, 6—ジイソプロピルフヱニルカルバモイル] ェチル] 一 N —フヱニル ァミ ノ ] ェチル] — 1—ピぺラジンカルボン酸ェチルエステル 1シュ ゥ酸塩 920mgを白色結晶として得た。 実施例 46 N — (2, 6 — diisopropylpropyl) 1-3 — [N — phenyl-N-(2-promoethyl) amino] propionamide 960 mg and 1-piperazinecarboxylic acid ethyl ester 550 mg acetonitride The mixture was heated to reflux in 20 ml of linole. After allowing to cool, the reaction solution was poured into 100 ml of 0.5 N NaOH aqueous solution, and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the crude product obtained by elution with a mixed solvent of chloroform and methanol (100: 1) was treated with oxalic acid (160 mg). , 4 1 [2- [N- [2 -— [N- (2,6-diisopropylphenylcarbamoyl] ethyl] -1-N-phenylamino] ethyl] — 1-pyrazinecarboxylic acid ethyl ester 1 シ ュ920 mg of the acid salt were obtained as white crystals.
N - ( 2, 6 —ジイ ソプロピルフエニル) 一 3 —フヱニルア ミ ノプ
口ピオナ ミ ド 500mgと 1— (3—ブロモプロ ピル) — 4ーフヱニル ピペラジン 1.27gをへキサメチルリ ン酸ト リア ミ ド 10mlに溶解し, 100 にて 6.5時間撹拌した。 反応液を放冷後, 酢酸ェチル 200ml を加え, 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液, 食塩水にて順次洗浄後, 有機 層を無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去し, 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ 一に付し, 鲊酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 1) で溶出して得られる粗生成物をエー テルから結晶化させることにより N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエ ニル) — 3— [N—フエ二ルー N— [3— (4—フヱニルー 1—ピぺ ラジニル) プロピル] ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド 310mgを白色結晶と して得た。 実施例 47 N- (2,6-diisopropylphenyl) -1-3-phenylamino 500 mg of oral pionamide and 1.27 g of 1- (3-bromopropyl) -4-phenylpiperazine were dissolved in 10 ml of hexanemethylphosphoric acid triamide, and the mixture was stirred at 100 at 6.5 hours. After allowing the reaction solution to cool, 200 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed successively with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. The crude product obtained by eluting with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 1) was purified. N- (2,6-diisopropylpropenyl) — 3 -— [N-phenyl-2-N- [3- (4-phenyl-1-pyrazinyl) propyl] amino] 310 mg of pionamide were obtained as white crystals. Example 47
N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N—フエニル— N - (2—プロモェチル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナミ ド 500mg, N - (2 一フルオロフヱニル) ピぺラジン 1塩酸塩 520mg, 及び炭酸力 リ ウ ム 330mgをァセ トニト リル 20ml中三晚加熱還流した。 反応液を放 冷後, 酢酸ェチル 50mlを加え, INNaOH水溶液で洗浄後, 有機層 を無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去し, 残渣をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ ト グラフ ィ 一に付し, 酢酸ェチルと n -へキサンの混合溶媒 (1 : 2) で溶出して得られる粗生成物を n - へキサンから結晶化させることにより, N— (2, 6—ジイ ソプロ ピ ルフエニル) 一 3— [N—フヱニルー N— [2 - [4一 (2—フルォ 口フヱニル) 一 1一ピペラジニル] ェチル] ァ ミ ノ ] プロピオナミ ド 451mgを白色結晶として得た。 実施例 48 N- (2,6-diisopropylpropenyl) 1-3- [N-phenyl-N- (2-promoethyl) amino] propionamide 500 mg, N- (2-fluorophenyl) pidazine monohydrochloride 520 mg, And 330 mg of carbon dioxide were heated under reflux in 20 ml of acetonitrile for 30 minutes. After allowing the reaction solution to cool, 50 ml of ethyl acetate was added, washed with INNaOH aqueous solution, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was applied to silica gel gel chromatography, and the crude product obtained by elution with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 2) was obtained. The product is crystallized from n-hexane to give N- (2,6-diisopropylpropyl) -l- [N-phenyl-N- [2-[4- (2-fluorophenyl) -1-1] 451 mg of piperazinyl [ethyl] amino] propionamide were obtained as white crystals. Example 48
3— [N - (2—プロモェチル) 一N—フエニルァミ ノ] 一 N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) プロ ピオナ ミ ド 400mgを N, N—ジ
メチルホルムアミ ド 10m lに溶解し, フタルイ ミ ド 160mg, 無水炭 酸力 リ ゥム 265mgを順次加え, 40 °Cにて 3時間撹拌した。 反応液 に酢酸ェチル 50mlを加え, 水で洗浄後, 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し, 残渣をシ リ カゲルカラ ムクロマ トグラフィ 一に付した。 酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶 媒 (1 : 10→1 : 5) にて溶出することにより得られる黄色ァモルファ ス (400mg ) をアセ ト ンと n —へキサンの混合溶媒 (1 : 3) よ り結 晶化させ, 濾取, 乾燥することにより, N— (2 , 6 —ジイ ソプロピ ルフヱニル) 一 3— [N —フエ二ルー N— (2—フタルイ ミ ドエチル) ァミ ノ ] プロピオナミ ド (190m g ) を黄色結晶と して得た。 実施例 49 3- [N- (2-promoethyl) 1-N-phenylamino] 1-N- (2,6-diisopropylpropyl) Propionamide 400 mg N, N-di After dissolving in 10 ml of methylformamide, 160 mg of phthalimide and 265 mg of anhydrous carbon dioxide were added sequentially, and the mixture was stirred at 40 ° C for 3 hours. 50 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. A yellow solvent (400 mg) obtained by elution with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 10 → 1: 5) was mixed with a mixed solvent of acetate and n-hexane (1: 3). N- (2,6-diisopropylpropyl) -1- [N-phenyl-2- (N- (2-phthalimidethyl) amino] propionami (190 mg) as yellow crystals. Example 49
3 - [N— (2—プロモェチル) 一 N—フエニルァミ ノ] — N— (2 , 6 —ジイ ソプロピルフヱニル) プロピオナミ ド 330mgをエタノ ール 10m lに溶解し, モルホ リ ン 160mg, 無水炭酸カ リ ウム 1 OOmgを 加え, 80 °Cにて 2時間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去し, 残渣に酢 酸ェチル 50mlを加え, 水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後, 減圧下に溶媒を留去し, 残渣をシ リ カゲルカラム ク ロマ トグラフ ィ 一に付した。 メ タノールとク ロ口ホルムの混合溶 媒 (1 : 40) にて溶出することにより得られる無色油状物 (200mg) を酢酸ェチルに溶解し, シユウ酸 41 mgを加えることにより析出す る結晶を濾取, 乾燥することにより, N— (2 , 6 —ジイ ソプロピル フエニル) 一 3— [N— (2—モルホリノエチル) 一 N —フヱニルァ ミ ノ ] プロピオナミ ド 1 シユウ酸塩 (200mg) を白色結晶として得 3-[N— (2-Promoethyl) -N-phenylamino] — N— (2,6-Diisopropylpropyl) propionamide 330 mg dissolved in ethanol 10 mL, morpholin 160 mg, anhydrous One OO mg of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 50 ml of ethyl acetate was added to the residue, followed by washing with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was applied to silica gel column chromatography. A colorless oil (200 mg) obtained by elution with a mixed solvent of methanol and black form (1:40) was dissolved in ethyl acetate, and crystals precipitated by adding 41 mg of oxalic acid were added. The crystals were collected by filtration and dried to give N- (2,6-diisopropylpropyl) -1- [N- (2-morpholinoethyl) -1-N-phenylamino] propionamide 1 oxalate (200 mg) as white crystals. Get as
7 実施例 50 7 Example 50
N - (2 , 6 —ジイ ソプロピルフヱニル) 一 3— [N —フユ二ルー N— (2 —フタルイ ミ ドエチル) ァ ミ ノ ] プロピオナ ミ ド 290mgを
メタノール 10mlに溶解し, 40 %メチルァ ミ ン メ タノール溶液 10ml を加え, 3時間加熱還流した。 減圧下に反応液を濃縮後, 残渣に酢酸 ェチルを加え, 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて 乾燥後, 減圧下に溶媒を留去し, 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ一に付した。 メ タノールとクロ口ホルムの混合溶媒 (1 : 10 — 1: 5) にて溶出することにより, 得られる無色ァモルファス (200mg) を齚酸ェチルに溶解し, シユウ酸 50mgを加え, 生じる結晶を濾取, 乾燥することにより, 3— [N— (2 —ア ミ ノエチル) 一 N—フエ二 ルァ ミ ノ ] — N— (2 , 6 —ジイ ソプロ ピルフエニル) プロ ピオナミ ド 1 シユウ酸塩 (210mg ) を白色結晶と して得た。 実施例 51 N- (2,6-diisopropylpropyl) -1-3- [N-fuyuni N- (2-phthalimidoethyl) amino] 290 mg of propionamide It was dissolved in 10 ml of methanol, 10 ml of 40% methylamine methanol solution was added, and the mixture was refluxed for 3 hours. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue and washed with water. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. The colorless amorphus (200 mg) obtained by elution with a mixed solvent of methanol and chloroform (1:10 to 1: 5) was dissolved in ethyl acetate, 50 mg of oxalic acid was added, and the resulting crystals were filtered. The residue is dried and dried to give 3- [N— (2—aminoethyl) -1-N-phenylamino] —N— (2,6—diisopropylpropylphenyl) propionamide 1 oxalate (210 mg) Was obtained as white crystals. Example 51
3 - [N - (4 一ア ミ ノブチル) 一 N —フエニル] 一 N— (2 , 6 —ジイソプロピルフエニル) プロピオナミ ド 410mgをエタノール 10ml に溶解し, 氷冷下べンズアルデヒ ド 120mgを加え, 徐々に室温と し て 1時間撹拌した。 反応液を再び氷冷し, 水素化ホウ素ナトリウム 40mg を加え, 徐々に室温に戻し, 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 50ml を加え, 水, 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で順次洗浄後, 有機層 を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し, 残 渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付した。 メタノールと クロ口ホルムの混合溶媒 (1 : 20) にて溶出することにより得られる 無色油状物 (460mg) を酢酸ェチルに溶解し, シユウ酸 80mgを加 えることにより析出する結晶を濾取, 乾燥することにより, 3— [N - (4一べンジルア ミ ノ ブチル) 一 N —フヱニル] — N— (2 , 6— ジイ ソプロ ピルフエニル) プロピオナ ミ ド 1 シユウ酸塩 450mgを白 色結晶として得た。 実施例 52 Dissolve 410 mg of 3-[N-(4-Aminobutyl) 1 N-phenyl] 1 N-(2,6-diisopropylphenyl) propionamide in 10 ml of ethanol, add 120 mg of benzaldehyde under ice-cooling, and gradually add it. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was ice-cooled again, 40 mg of sodium borohydride was added, the temperature was gradually returned to room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. To the reaction mixture was added 50 ml of ethyl acetate, washed with water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate in that order, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. A colorless oil (460 mg) obtained by elution with a mixed solvent of methanol and black form (1:20) is dissolved in ethyl acetate, and the crystals precipitated by adding oxalic acid (80 mg) are collected by filtration and dried. As a result, 450 mg of 3- [N- (4-benzylaminobutyl) -1-N-phenyl] —N— (2,6-diisopropylpropylphenyl) propionamide 1 oxalate was obtained as white crystals. . Example 52
N— (2 , 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N —フヱニル一
N— (3—ブロモプロ ピル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド 420mgとィ ミ ダゾール 640mgをァセ トニ ト リル 10ml中二晚加熱還流した。 反応 液を放冷後, 酢酸ェチル 200mlを加え, 食塩水で洗浄後, 有機層を 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去し, 残 渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ 一に付し, ク ロ口ホルムと メタノールの混合溶媒 (50: 1) で溶出して得られる粗生成物をシュ ゥ酸 60mgで処理することにより, N— (2, 6—ジイソプロピルフエ ニル) 一 3— [N— [3— (1H—イ ミ ダゾ一ルー 1一ィル) プロ ピ ル] — N—フエニルァ ミ ノ ] プロ ピオナミ ド 1シュゥ酸塩 270mgを 白色結晶として得た。 実施例 53 N— (2,6-diisopropyl phenyl) 1 3— [N-phenyl N- (3-Bromopropyl) amino] 420 mg of propionamide and 640 mg of imidazole were refluxed twice in 10 ml of acetonitrile. After allowing the reaction solution to cool, 200 ml of ethyl acetate was added, washed with brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was applied to silica gel column chromatography, and the crude product obtained by elution with a mixed solvent of chromate-form and methanol (50: 1) was removed. N- (2,6-diisopropylphenyl) -1- [N- [3- (1H-imidazo-l-l-yl) -propyl] -N-phenyl [Mino] propionamide monooxalate (270 mg) was obtained as white crystals. Example 53
N— (2, 6—ジイ ソプロピルフエニル) 一 3— [N—フエ二ルー N - (2—プロモェチル) ァ ミ ノ] プロピオナミ ド 900mgと 2—フエ 二ルイ ミ ダゾ—ル 910mgをァセ トニ ト リル 30ml中三晚加熱還流し た。 反応液を放冷後, 酢酸ェチル 200mlを加え, 炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液, 食塩水で順次洗浄後, 有機層を無水硫酸マグネシウムに て乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去し, 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ 一に付し, 酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒 (1: 1) で溶出して得られる粗生成物をシユウ酸 35mgで処理することに よ り, N— (2, 6—ジイソプロピルフヱニル) 一 3— [N—フエ二 ルー N— [2— (2—フヱニルー 1H—イ ミ ダゾール— 1一ィル) ェ チル] ァ ミ ノ ] プロピオナミ ド 1シュゥ酸塩 230mgを白色結晶とし て得た。 実施例 54 N— (2,6-diisopropylpropyl) 1-3— [N-phenyl N- (2-promoethyl) amino] Propionamide 900mg and 2-phenylimidazole 910mg The mixture was refluxed for 30 minutes in 30 ml of tonitrile. After allowing the reaction solution to cool, 200 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed successively with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. The crude product obtained by elution with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 1) was treated with oxalic acid (35 mg). N- (2,6-diisopropylphenyl) 13- [N-phenyl N- [2- (2-phenyl-1H-imidazole-11-yl) ethyl [Amino] Propionamide monooxalate 230 mg was obtained as white crystals. Example 54
N— (2, 6—ジイ ソプロピルフヱニル) 一 3— [N—フヱニルー N - (3—ブロモプロ ピル) ァミ ノ ] プロ ピオナミ ド 330mg, 4一 (1—イ ミ ダゾリル) フエノール, および炭酸力 リ ゥム 300mgを N,
N—ジメチルホルムアミ ド 10ml中室温で三晚撹拌した。 反応液に酢 酸ェチル 200mlを注ぎ, 食塩水にて洗浄後, 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去し, 残渣をシリカゲ ルカラムク ロマ 卜 グラ フィ 一に付し, ク ロ口ホルムとメ タノ ールの 混合溶媒 (50: 1) で溶出するこ とにより か— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— [N—フエ二ルー N— [3— [4 - (1H—ィ ミ ダゾ一ルー 1一ィル) フ Xノキシ] プロピル] ァ ミ ノ ] プロピオナ ミ ド 130mgを白色結晶として得た。 実施例 55 N- (2,6-diisopropylpropyl) -1-3- [N-phenyl-N- (3-bromopropyl) amino] propionamide 330 mg, 4- (1-imidazolyl) phenol, and Carbonated room 300mg N, The mixture was stirred in 10 ml of N-dimethylformamide at room temperature for 30 minutes. 200 ml of ethyl acetate was poured into the reaction solution, washed with brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was applied to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent (50: 1) of chloroform and methanol. , 6-diisopropipirnil) 1-3-[N-Fernyl N-[3-[4-(1H-imidazo 1-1 1 yl) fu Xoxy] propyl] amino] Propionamide 130 mg were obtained as white crystals. Example 55
3— [N— (2—イ ソプロボキシェチル) 一 N—フ エニルァ ミ ノ ] プロピオン酸 500mgをクロ口ホルム 10mlに溶解し, 氷冷下に塩化 ォキサリル 550mgを加え, 徐々に室温に戻し, 同温度にて 1時間攬 拌した。 溶媒を減圧下に留去し, 残渣をクロ口ホルム 10mlに溶解し, ジィ ソプロ ピルァ ミ ン 400mgのク ロ口ホルム溶液 2ml , ト リェチ ルアミ ン 230mgを氷冷下に順次加えた。 反応液を徐々に室温に戻し, 2時間撹拌した。 反応液を水, 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液にて順 次洗浄し, 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後, 溶媒を減圧下に 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付し, 酢 酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 5) にて溶出するこ とによ り, 白色固体 560mgを得た。 ァセトンと n—へキサンの混合溶媒 (1: 3) より結晶化することにより, N— (2, 6—ジイソプロピルフヱ ニル) 一 3— [N - (2—イ ソプロボキシェチル) —N—フヱニルァ ミ ノ ] プロピオナミ ド (430mg) を白色結晶として得た。 実施例 56 3- [N- (2-Isopropoxhetyl) -N-phenylamino] Propionic acid (500 mg) was dissolved in chloroform (10 ml), and oxalyl chloride (550 mg) was added under ice-cooling. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 10 ml of chloroform, and 2 ml of a 400 mg solution of diisopropylamine in chloroform and 230 mg of triethylamine were added sequentially under ice cooling. The reaction solution was gradually returned to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction solution was washed successively with water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1: 5) to obtain 560 mg of a white solid. By crystallization from a mixed solvent of acetone and n-hexane (1: 3), N- (2,6-diisopropylphenyl) 13- [N- (2-isopropoxhetyl) — [N-phenylamino] propionamide (430 mg) was obtained as white crystals. Example 56
N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— [N—フエ二ルー N - (2—プロモェチル) ァ ミ ノ ] プロピオナ ミ ド lOOOmg , 4 , 5—ジフエ二ルイ ミ グゾール— 2—チオール 580mg, 及び炭酸力 リ
ゥム 690mgをァセ トニ ト リノレ 30m l とメ タ ノ一ル 20mlの混合溶媒 中 2.5時間加熱還流した。 放冷後, 減圧下に溶媒を留去し, 残渣をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフ ィ 一に付した。 ク ロ口ホルムで溶出 して得られる粗生成物をジェチルェ一テルから結晶化することによ り, N — (2 , 6 —ジイソプロピルフエニル) 一 3— [N - [2— [ (4 , 5 —ジフエ二ルー 1 H —イ ミ ダゾ一ルー 2 —ィル) チォ] ェチル] ― N —フエニルァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド (630mg) を白色結晶と して 得た。 以上で得られた実施例 1〜24の化合物の構造式を表 5, 6に, 実施 例 25 ~ 56の化合物の構造式及び融点を表 7 , 8に示す。
N- (2,6-diisopropyl phenyl) 1 3- [N-phenyl N- (2-promoethyl) amino] propionamide lOOOOmg, 4,5-diphenylimigusol-2-thiol 580mg , And carbon dioxide 690 mg of the amide was heated and refluxed for 2.5 hours in a mixed solvent of 30 ml of acetone and 20 ml of methanol. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was applied to silica gel gel chromatography. The crude product obtained by elution with a black form was crystallized from geethylether to give N— (2,6-diisopropylphenyl) -1-3-N- [2 — [(4, 5-diphen 2-1 H-imidazo-1-2-thio] ethyl]-N-phenylamino] propionamide (630 mg) was obtained as white crystals. The structural formulas of the compounds of Examples 1 to 24 obtained above are shown in Tables 5 and 6, and the structural formulas and melting points of the compounds of Examples 25 to 56 are shown in Tables 7 and 8.
5 Five
S9£Z0/L6d£/lDd 99 z o/86 OAV
表 8 S9 £ Z0 / L6d £ / lDd 99 zo / 86 OAV Table 8
実施例 1と同様にして実施例 74, 81, 82, 84, 86, 88, 90 一 92, 104, 115 - 117, 120 - 123, 125, 129, 131 , 133 一 141 , 144 , 145, 147を得た。 Examples 74, 81, 82, 84, 86, 88, 90-92, 104, 115-117, 120-123, 125, 129, 131, 133-141, 144, 145, 147 in the same manner as in Example 1. I got
実施例 8と同様にして実施例 148 - 159, 184一 186を得た。 実施例 9と同様にして実施例 163, 168を得た。 In the same manner as in Example 8, Examples 148 to 159 and 184 to 186 were obtained. In the same manner as in Example 9, Examples 163 and 168 were obtained.
実施例 13と同様にして実施例 94一 103, 105— 113, 194 - 196 を得た。 In the same manner as in Example 13, Examples 94-103, 105-113, and 194-196 were obtained.
実施例 25と同様にして実施例 58— 65, 68 - 72, 75 - 80, 83, 85, 114, 127, 128, 130, 164 , 165, 175, 176, 179を 得た。 In the same manner as in Example 25, Examples 58-65, 68-72, 75-80, 83, 85, 114, 127, 128, 130, 164, 165, 175, 176, 179 were obtained.
実施例 26と同様にして実施例 67を, 実施例 27と同様にして実施 例 66を, 実施例 28と同様にして実施例 118, 119, 124, 142, 143 , 192を得た。 Example 67 was obtained in the same manner as Example 26, Example 66 was obtained in the same manner as Example 27, and Examples 118, 119, 124, 142, 143 and 192 were obtained in the same manner as Example 28.
実施例 29と同様にして実施例 89, 200を, 実施例 30と同様にし て実施例 73を, 実施例 31と同様にして実施例 180を得た。 Examples 89 and 200 were obtained in the same manner as in Example 29, Example 73 was obtained in the same manner as in Example 30, and Example 180 was obtained in the same manner as in Example 31.
実施例 33と同様にして実施例 87, 93, 126, 146, 190, 191 を得た。 In the same manner as in Example 33, Examples 87, 93, 126, 146, 190, and 191 were obtained.
実施例 38と同様にして実施例 197を得た。 Example 197 was obtained in the same manner as in Example 38.
実施例 43と同様にして実施例 57を, 実施例 44と同様にして実施 例 132を, 実施例 45と同様にして実施例 160を, 実施例 47と同様 にして実施例 161, 162を得た。 実施例 49と同様にして実施例 166, 167 , 183を得た。 Example 57 was obtained in the same manner as Example 43, Example 132 was obtained in the same manner as Example 44, Example 160 was obtained in the same manner as Example 45, and Examples 161 and 162 were obtained in the same manner as Example 47. Was. In the same manner as in Example 49, Examples 166, 167 and 183 were obtained.
実施例 51と同様にして実施例 181, 182を, 実施例 52と同様に して実施例 169を, 実施例 53と同様にして実施例 170— 174を得 た。 Examples 181 and 182 were obtained in the same manner as in Example 51, Example 169 was obtained in the same manner as in Example 52, and Examples 170 to 174 were obtained in the same manner as in Example 53.
実施例 54と同様にして実施例 177, 178を, 実施例 56と同様に して実施例 187 - 189を得た。
実施例 193 Examples 177 and 178 were obtained in the same manner as in Example 54, and Examples 187 to 189 were obtained in the same manner as in Example 56. Example 193
N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフ エニル) 一 3— [N - (3, 5 - キシリル) ァミ ノ】 プロピオナミ ド 600mgを N, N—ジメチルホ ルムアミ ド 10mlに溶解し, 無水炭酸カ リ ウム 470mg, ヨウ化ナ ト リウム 250mg及びピぺロニルク口ライ ド 350mgを室温にて順次加 えた。 80°Cにて 2時間加熱した後, 室温まで放冷後, 酡酸ェチル 50ml を加え, 飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液 50ml, 飽和食塩水 50mlに て洗浄後, 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下に 溶媒を留去後, 残渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一に付し, 酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 5) にて溶出することに より無色泡状物質を得た。 これをジィソプロピルェ一テルより結晶 化することにより, N— (2, 6—ジイソプロピルフエニル) 一 3— [N—ピぺロニル一 N— (3, 5—キシリル) ァミ ノ ] プロピオナミ ド 390mgの白色結晶を得た。 N- (2,6-Diisopropylpropyl) 13- [N- (3,5-xylyl) amino] 600 mg of propionamide is dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide, and anhydrous potassium carbonate is dissolved. 470 mg, sodium iodide 250 mg and piperonyl chloride mouth 350 mg were sequentially added at room temperature. After heating at 80 ° C for 2 hours, allow to cool to room temperature, add 50 ml of ethyl ethyl carbonate, wash with 50 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 50 ml of saturated saline, and wash the organic layer with anhydrous magnesium sulfate. Dried. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate and n- hexane (1: 5) to obtain a colorless foam. Was. This was crystallized from diisopropyl ether to give 390 mg of N- (2,6-diisopropylphenyl) -13- [N-pyronyl-N- (3,5-xylyl) amino] propionamide. White crystals were obtained.
融点 : 131― 132°C Melting point: 131-132 ° C
元素分析値 (CQ1H38N203) Elemental analysis value (C Q1 H 38 N 2 0 3 )
C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%)
理論値 76.51 7.87 5.76 Theory 76.51 7.87 5.76
実験値 76.48 7.95 5.60 実施例 198 Experimental value 76.48 7.95 5.60 Example 198
(1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル) 一N— (4, 6—ジメチ ルー 2— ピリ ジル) スルホンア ミ ド 500mgのテ トラ ヒ ドロフラン溶 液 20mlに, 室温下でト リフエニルホスフィ ン 520mgを加えた。 こ の溶液に N— (2, 6—ジイソプロピルフヱニル) 一 3—ヒ ドロキシ プロピオナミ ド 410mg及びジェチルァゾジカルボキシラート 290mg を室温にて加えた後, 同温度にて終夜撩拌する。 溶媒を減圧下に留 去した後, 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 ク ロロホルムにて溶出することにより得た無色ァモルファスをァセ ト
ンと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 4) より結晶化させることにより, 3— [N— (1, 3—べンゾジォキソール— 5—ィル) スルホニル] 一 N - (4, 6—ジメ チルー 2— ピリ ジル) ァ ミ ノ ] 一 N— (2, 6— ジイソプロピルフエニル) プロピオナミ ド 420mgを白色結晶として 得た。 (1,3-benzodioxo-1-yl 5-yl) 1N— (4,6-dimethyl-2-pyridyl) sulfonamide In 500 ml of a solution of 500 mg of tetrahydrofuran in a solution of triphenylphosphine at room temperature. 520 mg were added. To this solution are added N- (2,6-diisopropylphenyl) -13-hydroxypropionamide (410 mg) and getyl azodicarboxylate (290 mg) at room temperature, and the mixture is stirred overnight at the same temperature. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography. Colorless amorphus obtained by elution with chloroform [N- (1,3-Benzodioxol-5-yl) sulfonyl] 1 N-(4,6-dimethyl) by crystallization from a mixed solvent of hexane and n-hexane (1: 4) Chill-2-pyridyl) amino] -N- (2,6-diisopropylphenyl) propionamide 420 mg was obtained as white crystals.
融点 : 160― 161°C Melting point: 160-161 ° C
元素分析値 (C29H35N3OcS) Elemental analysis (C 29 H 35 N 3 O c S)
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 64.78 6.56 7.82 5.96 実験値 64.85 6.46 7.84 5.97 実施例 198と同様にして実施例 203, 205, 206 , 207, 208, 209, 210 , 212, 213 , 214を得た。 実施例 199 C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical 64.78 6.56 7.82 5.96 Experimental 64.85 6.46 7.84 5.97 Examples 203, 205, 206, 207, 208, 209, 210 in the same manner as in Example 198. , 212, 213, 214 were obtained. Example 199
N - (2, 6—ジイソプロピルフエニル) 一 3— [N - (3, 5 - キシ リル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド 600mgをクロ口ホルム 20mlに 溶解し, この溶液にピリ ジン 200mg , (1, 3—ベンゾジォキソー ルー 5—ィル) スルホニルクロライ ド 450mgを順次加え, 室温にて 9時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去し, トルエン 50mlを加え, 再 び減圧下に溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチル 100mlを加え, 水 100ml にて洗浄後, 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後, 減圧下に 溶媒を留去し, 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ーに付し た。 クロ口ホルムにて溶出することにより得た淡黄色固体をァセ ト ンと n—へキサンの混合溶媒 (1 : 1) より結晶化することにより, 3— [N - [(1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル) スルホニル] — N— (3, 5—キシリ ル) ァミ ノ ] 一 N— (2 , 6—ジイソプロピ ルフヱニル) プロピオナミ ド 480mgを白色結晶と して得た。 N- (2,6-diisopropylphenyl) -13- [N- (3,5-xylyl) amino] propionamide (600 mg) was dissolved in 20 ml of porcine, and 200 mg of pyridine was added to this solution. (1,3-benzodioxol 5-yl) Sulfonyl chloride (450 mg) was sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 9 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 50 ml of toluene was added, and the solvent was distilled off again under reduced pressure. 100 ml of ethyl acetate was added to the residue, washed with 100 ml of water, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. The pale-yellow solid obtained by eluting with a black hole form was crystallized from a mixed solvent of acetate and n-hexane (1: 1) to give 3- [N-[(1,3– Benzodoxo-l-5-yl) sulfonyl] -N- (3,5-xylyl) amino] -N- (2,6-diisopropylpropyl) propionamide 480 mg was obtained as white crystals.
融点 : 236— 238
元素分析値 (C3()H36N205S) Melting point: 236—238 Elemental analysis (C 3 () H 36 N 2 0 5 S)
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 67.14 6.76 5.22 5.97 実験値 67.00 6.69 5.10 5.92 実施例 199と同様にして, 実施例 201, 202, 204 , 211, 215 を得た。 以上で得られた実施例 57〜215の化合物の構造式と融点を表 9 表 18に示す。
C (%) H (%) N (%) S (%) Theoretical value 67.14 6.76 5.22 5.97 Experimental value 67.00 6.69 5.10 5.92 In the same manner as in Example 199, Examples 201, 202, 204, 211, and 215 were obtained. . Table 9 and Table 18 show the structural formulas and melting points of the compounds of Examples 57 to 215 obtained above.
6拏6 Halla
S8£Z0/L6dT/IDd ZL
表 10 S8 £ Z0 / L6dT / IDd ZL Table 10
urn urn
SS£Z0IL6dT/lDd PL
表 12 SS £ Z0IL6dT / lDd PL Table 12
SI拏 SI Halla
S8£Z0/ L6d£fL3d S8 £ Z0 / L6d £ fL3d
0/86 OAV
表 16 0/86 OAV Table 16
但し, 融点が測定できないものあるいは測定していないものに関 しては, その他の物性値を以下に示す。 However, if the melting point cannot be measured or has not been measured, other physical properties are shown below.
実施例 65 質量分析値 (m/z) : FAB 521 Example 65 Mass spectrometry value (m / z): FAB 521
実施例 89 質量分析値 (m/z) : FAB 431 Example 89 Mass spectrometry value (m / z): FAB431
実施例 148 赤外吸収スペク トル max (KBr) cm一1 : Example 148 infrared absorption spectrum max (KBr) cm- 1
3448, 2974 , 2878 , 2596 , 2452, 1644 , 1617, 1542 , 1470 , 1440 , 1386, 1275, 1239, 1185, 765 , 699 3448, 2974, 2878, 2596, 2452, 1644, 1617, 1542, 1470, 1440, 1386, 1275, 1239, 1185, 765, 699
実施例 165 質鱼分析値 (mZz) : EI 525 Example 165 Quality analysis (mZz): EI 525
実施例 169 赤外吸収スペク トル レ max (KBr) cm— 1 : Example 169 Infrared absorption spectrum max (KBr) cm— 1 :
3274, 2974 , 2878 , 1662, 1599 , 1506 , 1467 , 1365 , 1278, 1257, 1230, 1191, 1110, 1080, 810, 750, 666 実施例 176 質量分析値 (mZz) : FAB 445 3274, 2974, 2878, 1662, 1599, 1506, 1467, 1365, 1278, 1257, 1230, 1191, 1110, 1080, 810, 750, 666 Example 176 Mass spectrometry (mZz): FAB 445
実施例 177 赤外吸収スペク トル max (KBr) cm一1 : Example 177 Infrared absorption spectrum max (KBr) cm- 1
3448 , 3166 , 2974, 2878 , 1665, 1602, 1545 , 1515 , 1473 , 1254 , 1185 , 1059, 837 3448, 3166, 2974, 2878, 1665, 1602, 1545, 1515, 1473, 1254, 1185, 1059, 837
実施例 186 核磁気共鳴スペク トル (DMSO— d6, TMS内部標 準) Example 186 nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d 6, TMS internal standard)
δ : 0.8— 1.3 (15H , m) , 2.61 (2H , m) δ: 0.8—1.3 (15H, m), 2.61 (2H, m)
2.96 (4H, m) , 3.4 - 3.8 (6Η, m) , 2.96 (4H, m), 3.4-3.8 (6Η, m),
6.7 - 7.5 (14H, m) , 9.24 (1H . m). 前記した実施例の化合物以外に, 以下に本発明の別の化合物を表 19に示す。 これらの化合物は, 上記の製造法及び実施例中に記載し た合成経路と方法, 及び通常の当業者にとつて公知であるそれらの 変法を用いて合成することができ, 特別の実験を必要とするもので はない。
19 6.7-7.5 (14H, m), 9.24 (1H.m). In addition to the compounds of the above Examples, other compounds of the present invention are shown in Table 19 below. These compounds can be synthesized using the synthetic routes and methods described in the above Preparations and Examples, and modifications thereof known to those of ordinary skill in the art. It is not needed. 19
Claims
1 . 下記一般式 ( I ) で示されるプロピオンァニリ ド誘導体又はその 製薬学的に許容される塩。 1. A propionanilide derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(但し, 式中の記号は以下の意味を有する。 (However, the symbols in the formula have the following meanings.
A環基: シクロペンタン, ジォキソール若しくはジォキサンと縮合 していてもよく且つ置換されていてもよいァリール基, 又は置換さ れていてもよい, 窒素原子, 酸素原子若しく は硫黄原子から選択さ れるヘテロ原子 1乃至 3個を有する 5又は 6員へテロ環基 A ring group: selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, which may be condensed with cyclopentane, dioxole or dioxane and may be substituted, or may be substituted 5- or 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 hetero atoms
1¾ 1及び1¾ : 同一又は異なつて低級アルキル基 1¾ 1 and 1¾: Same or different and lower alkyl group
R °: 水素原子又は低級アルキル基 R °: hydrogen atom or lower alkyl group
B :結合, 置換されていてもよい低級アルキレン基, 低級アルケニ レン基若しくは低級アルキニレン基, 又は式一 S (0) n—で示され る基 B: a bond, a lower alkylene group which may be substituted, a lower alkenylene group or a lower alkynylene group, or a group represented by the formula S (0) n—
n : 0 , 1又は 2 n: 0, 1 or 2
R 4 : アルキル基, ァラルキル基, カルボキシル基, 低級アルコキ シカルボニル基, シクロアルキル基, 置換されていてもよいピリ ジ ル基, シクロペンタン, チアジアゾール, ジォキソール若しくはジ ォキサンと縮合していてもよく且つ置換されていてもよいァリール 基, 又は 式一 OR5、 —SR6若しくは で示される基R 4 may be condensed with an alkyl group, an aralkyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a cycloalkyl group, an optionally substituted pyridyl group, cyclopentane, thiadiazole, dioxol or dioxane; An aryl group which may be substituted, or a group represented by the formula: OR 5 , —SR 6 or
R 水素原子又は置換されていてもよいァリール基
R6 : ベンゼン環と縮合していてもよく且つ置換されていてもよい ィ ミ ダゾリル基 R hydrogen atom or aryl group which may be substituted R 6 : imidazolyl group which may be condensed with a benzene ring and may be substituted
R7, R8 :同一又は異なって, 水素原子, 低級アルキル基, 置換さ れていてもよいァリール基, ァラルキル基, 又は R 7 and R 8 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, an optionally substituted aryl group, an aralkyl group, or
R7と R8がー体となって R 7 and R 8 become bodies
(1) 他のへテロ原子として窒素原子, 酸素原子若しくは硫黄原子 から選択されるへテロ原子 1個を含んでいてもよい 5又は 6員含窒素 飽和又は不飽和へテロ環基であり, 該含窒素飽和又は不飽和へテロ 環基は置換されていてもよく且つ置換又は未置換のベンゼン環と縮 合していてもよい。 (1) A 5- or 6-membered nitrogen-containing saturated or unsaturated heterocyclic group which may contain one hetero atom selected from nitrogen, oxygen or sulfur as another hetero atom. The nitrogen-containing saturated or unsaturated heterocyclic group may be substituted and may be fused with a substituted or unsubstituted benzene ring.
若しくは, Or
(2) ベンゼン環と縮合していてもよい環状イ ミ ド) (2) Cyclic imid which may be condensed with a benzene ring
2. A環基が置換されていてもよいァリール基又はピリジル基であり, Bが低級アルキレン基又は式— S (0) n—で示される基であり. R4がアルキル基, 置換されていてもよく, ジォキソ一ルと縮合し ていてもよいァリール基又は式 で示される基である請
求の範囲第 1項記載の化合物。 2. Ring A is an aryl group or a pyridyl group which may be substituted, B is a lower alkylene group or a group represented by the formula —S (0) n—. R 4 is an alkyl group, Or an aryl group or a group represented by the formula which may be condensed with dioxol. 3. The compound according to claim 1, wherein
3. 3— [N— [(1, 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル) スルホ二 ル] —N— (4, 6—ジメチルー 2—ピリ ジル) ァミ ノ] 一 N— (2, 6—ジイソプロピルフヱニル) プロピオナミ ド又はその製薬学的に 許容される塩。 3.3— [N — [(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl] —N— (4,6-dimethyl-2-pyridyl) amino] N— (2 , 6-diisopropylphenyl) propionamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
4. N - (2 , 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— [N—ピぺロニ ルー N— (3, 5—キシリル) ァミ ノ] プロピオナミ ド又はその製 薬学的に許容される塩。
4. N- (2,6-Diisopropylpyrudinyl) -1-3- [N-pironyl-N- (3,5-xylyl) amino] propionamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
5. 3— [N - [(1, 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル) スルホ二 ル] — N— (3 , 5—キシリル) ァ ミ ノ ] N— (2, 6—ジイ ソプ 口ピルフヱニル) プロピオナミ ド又はその製薬学的に許容される塩。 5. 3— [N-[(1,3-benzodioxol-5-yl) sulfonyl] —N— (3,5-xylyl) amino] N— (2,6-diisop Mouth pirfenil) Propionamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
6. N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— [N - (4—ェ チルベンジル) 一 N— (3, 5—キシリル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナミ ド又はその製薬学的に許容される塩。 6. N— (2,6-diisopropylpropyl) -1-3- [N- (4-ethylbenzyl) -1-N— (3,5-xylyl) amino] propionamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof Salt.
7. N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) ー 3— [N—へキシル — N— (3, 5—キシ リル) ァ ミ ノ ] プロ ピオナ ミ ド又はその製薬 学的に許容される塩。 7. N- (2,6-diisopropylpropylphenyl) -3- [N-hexyl-N- (3,5-xylyl) amino] propionamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
8. N— (2, 6—ジイ ソプロ ピルフヱニル) 一 3— [N—フエニル - N - [2— (4—フエ二ルー 1ーピペラジニル) ェチル] ァ ミ ノ] プロピオナミ ド又はその製薬学的に許容される塩。 8. N- (2,6-diisopropylpropenyl) -1-3- [N-phenyl-N- [2- (4-phenyl-2-piperazinyl) ethyl] amino] propionamide or pharmaceutically acceptable Salt.
9. N - (2, 6—ジイ ソプロ ピルフエニル) 一 3— (N—へキシル 一 N—フヱニルァ ミ ノ) プロピオナ ミ ド又はその製薬学的に許容さ9. N- (2,6-diisopropylpropyl) -3- (N-hexyl-1-N-phenylamino) propionamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof
¾ ΧπΛ. ¾ ΧπΛ.
10. 請求の範囲第 1~9項のいずれかに記載の化合物又はその製薬学 的に許容される塩及び製薬学的に許容される担体とからなる医薬組 成物。 10. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
11. ACAT阻害剤である請求の範囲第 10項記載の医薬組成物。 11. The pharmaceutical composition according to claim 10, which is an ACAT inhibitor.
12. マクロファージ AC AT阻害剤である請求の範囲第 10項記載の 医薬組成物。
12. The pharmaceutical composition according to claim 10, which is a macrophage ACAT inhibitor.
13. マク ロファージの泡沫化抑制剤である請求の範囲第 1 0項記載の 医薬組成物。 13. The pharmaceutical composition according to claim 10, which is a foaming inhibitor for macrophages.
14. 血中コレステロール低下剤である請求の範囲第 10項記載の医薬 組成物。 14. The pharmaceutical composition according to claim 10, which is a blood cholesterol lowering agent.
15. コ レステロール逆転送系の賦活剤である請求の範囲第 10項記載 の医薬組成物。 15. The pharmaceutical composition according to claim 10, which is an activator for a cholesterol reverse transfer system.
16. 動脈硬化又は動脈硬化に起因する各種疾患の予防又は治療薬であ る請求の範囲第 10項記載の医薬組成物。
16. The pharmaceutical composition according to claim 10, which is an agent for preventing or treating arteriosclerosis or various diseases caused by arteriosclerosis.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU34586/97A AU3458697A (en) | 1996-07-12 | 1997-07-10 | Propionanilide derivatives or salts thereof |
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