Arzneimittelzubereitung für ACE-Hemmer Pharmaceutical preparation for ACE inhibitors
Angiotensin converting enzym (ACE)-Hemmer werden seit vielen Jahren zur Behandlung der Hypertonie und der Herzleisrungssch wache eingesetzt. Die Arzneizubereitungen mit ACE-Hemmern, und hier insbesondere Captopril, stellen in der Regel Tabletten dar, die den Wirkstoff ohne eine besondere Verzögerung rasch freisetzen. Es handelt sich dabei also nicht um Retard-Zubereitungen. Dieses ist insofern überraschend, weil die ACE-Hemmer, und hier wiederum insbesondere das Captopril, bei einem raschen Anfluten des Plasmaspiegels, wie dieses nach normal freisetzenden Arzneizubereitungen der Fall ist, zu Nebenwirkungen führen kann, wie z.B. einer starken Blutdrucksenkung, die in diesem Ausmaß unerwünscht ist. Aus diesem Grunde ist man bereits dazu übergegangen, die Tagesdosis auf 2-3 Einzeldosen aufzuteilen. Auf diese Weise hat man dann einen größeren Plasmaspiegel-Peak vermieden und in 2 oder 3 kleinere Peaks überführt. Noch günstiger wäre es jedoch, wenn es gelänge, den Wirkstoff aus einer Retard-Zubereitung kontinuierlich so frei¬ zusetzen, daß erstens keine ausgeprägten Plasma-Peaks mehr auftreten, wodurch die Verträglichkeit verbessert würde und zweitens eine 1 x tägliche Gabe ausreichen würde, was der Patienten-Compliance entgegen käme.Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors have been used for many years to treat hypertension and heart failure. The medicinal preparations with ACE inhibitors, and here in particular captopril, are usually tablets which release the active ingredient quickly without a particular delay. So these are not slow release preparations. This is surprising in that the ACE inhibitors, and here in particular the captril in particular, can lead to side effects if the plasma level floods rapidly, as is the case after normally releasing medicinal preparations, e.g. a sharp drop in blood pressure, which is undesirable to this extent. For this reason, one has already started to divide the daily dose into 2-3 individual doses. In this way, one avoided a larger plasma level peak and converted it into 2 or 3 smaller peaks. However, it would be even cheaper if it were possible to continuously release the active ingredient from a sustained-release preparation in such a way that firstly there were no pronounced plasma peaks, which would improve the tolerability, and secondly a 1 x daily administration would suffice, which would be sufficient Patient compliance.
Diese Erfindung beschreibt die Herstellung einer oralen Retard-Zubereitung. Der ACE-Hemmer, und zwar insbesondere das Captopril, können mit einer sauren Substanz, die physiologisch unbedenklich einsetzbar ist, im Verhältnis von etwa 1:1 gemischt werden und nach Zusatz weiterer Hilfsstoffe können kleine Kügelchen, sogenannte Pellets, geformt werden, die einen Durchmesser von etwa 0,6 - 1,8 mm besitzen. Die Herstellung erfolgt vorzugsweise nach dem sogenannten Marumerizer- Verfahren, wobei zunächst ein Extrudat hergestellt wird, das anschließend auf
eine rotierenden Teller zu Pellets überführt wird. Es ist jedoch auch möglich, von kleinen neutralen Partikeln auszugehen, wie z.B. Nonpareills, auf die die Mischung aus Wirkstoff, wie Captopril, und der sauren Substanz aufgetragen wird. Dieser Auftrag erfolgt in einem Drageekessel oder in einer Wirbelschichtapparatur.This invention describes the preparation of an oral sustained release formulation. The ACE inhibitor, in particular the captopril, can be mixed with an acidic substance that is physiologically harmless in a ratio of about 1: 1, and after the addition of other auxiliaries, small spheres, so-called pellets, can be formed that have a diameter about 0.6 - 1.8 mm. The production is preferably carried out by the so-called Marumerizer process, with an extrudate being produced first, which is then produced a rotating plate is converted to pellets. However, it is also possible to start from small neutral particles, such as nonpareills, to which the mixture of active ingredient, such as captopril, and the acidic substance is applied. This order is carried out in a coated tablet or in a fluidized bed apparatus.
Die wirkstoffhaltigen Pellets können in 4 verschiedene Fraktionen aufgeteilt werden. Fraktion 1 kann unbehandelt gelassen bzw. mit einem dünnen vor Feuchtigkeit bei Herstellung und Lagerung schützenden Film überzogen werden. Die Fraktion 2 kann, ggfs. nach Auftrag des gleichen Films wie bei 1., mit einem weiteren Film überzogen werden, der sich bei einem pH-Wert von etwa 5,0 - 5,5 auflösen kann. Fraktion 3 kann, ggfs. nach Auftrag des gleichen Films wie bei 1., mit einem Überzug überzogen werden, der sich bei einem pH-Wert von 5,5 - 6 auflösen kann und Fraktion 4, ggfs. nach Auftrag des gleichen Films wie bei 1., mit einem Überzug, der sich bei pH 6,6 - 7 auflöst. Als Überzüge können Acrylate verwendet werden, wie z.B. die handelsüblichen Eudragit®-Typen der Firma RÖHM, Darmstadt, oder Ethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose als Phthalat oder auch in Form des Acetat/Succinates wie z.B. die AQOATΘ-Typen der Firma SHINETSU, Japan, vertrieben in Deutschland von der Firma SYNTAPHARM. Als Überzug kann auch verwendet werden Eudragit 30D der Fa. Röhm. Das Überziehen der Pellets erfolgt in Drageekesseln oder in Wirbelschichtapparaturen, beispielsweise wie sie von den Firmen GLATT oder HÜTTLIN im Handel erhältlich sind.The active ingredient-containing pellets can be divided into 4 different fractions. Fraction 1 can be left untreated or coated with a thin film protecting against moisture during manufacture and storage. Fraction 2 can, if necessary after coating the same film as in 1, be coated with another film which can dissolve at a pH of about 5.0 - 5.5. Fraction 3, if necessary after application of the same film as in 1., can be coated with a coating which can dissolve at a pH of 5.5-6 and fraction 4, if necessary after application of the same film as in 1st, with a coating that dissolves at pH 6.6 - 7. Acrylates can be used as coatings, e.g. the commercially available Eudragit® types from RÖHM, Darmstadt, or ethyl cellulose or hydroxypropylmethyl cellulose as phthalate or in the form of the acetate / succinate, e.g. the AQOATΘ types from SHINETSU, Japan, sold in Germany by SYNTAPHARM. Eudragit 30D from Röhm can also be used as a coating. The pellets are coated in drag pots or in fluidized-bed apparatuses, for example as are commercially available from the companies GLATT or HÜTTLIN.
Die beispielsweise 4 Fraktionen der in beschriebener Weise überzogenen Pellets werden homogen gemischt und in Hartgelatine-Kapseln gefüllt. Die Abfüllung erfolgt in einer Menge, so daß beispielsweise 25, 50, 75 oder 100 mg Captopril in einer Kapsel enthalten ist.
Folgende Beispiele erläutern diese Erfindung näher:The, for example, 4 fractions of the pellets coated in the manner described are mixed homogeneously and filled into hard gelatin capsules. The filling takes place in an amount so that, for example, 25, 50, 75 or 100 mg of captopril is contained in one capsule. The following examples illustrate this invention:
Beispiel 1example 1
Herstellung von ca. 13.000 Kapseln ä 50 mg Captopril in Form überzogener PelletsProduction of approx. 13,000 capsules of 50 mg captopril in the form of coated pellets
Captopril USP XXII, fein gepulvert 0,735 kgCaptopril USP XXII, finely powdered 0.735 kg
Glutaminsäure DAB 10, fein gepulvert 0,735 kgGlutamic acid DAB 10, finely powdered 0.735 kg
Lactose, fein gepulvert 2,346 kgLactose, finely powdered 2.346 kg
Cellulose, mikrokristallin 0,587 kgCellulose, microcrystalline 0.587 kg
Diese Bestandteile werden in einem Mischer homogen gemischt (=Pul Vermischung). Anschließend werden 0,044 kg EDTA-Natrium (Ethylendiamintetraessigsäure, Natriumsalz) in 1 1 destilliertem Wasser gelöst und mit dieser Lösung die Pulvermischung in einem Kneter durchfeuchtet. Es wird soviel Wasser hinzugefügt bis die sich ergebende geknetete Masse die erforderliche Konsistenz für die Verarbeitung im verwendeten Extruder besitzt und es wird sodann ein Extrudat hergestellt. Das Extrudat wird portionsweise in einen Marumerizer, d.h. einer maschinellen Einrichtung mit sich drehender profilierten Metallplatte, gegeben und daraus Pellets geformt. Durch Wahl der Lochscheiben für den Extruder kann der Durchmesser der Pellets bestimmt werden. In diesem Beispiel wird ein Durchmesser von 0,8 - 1,2 mm erzeugt. Die Pellets werden getrocknet bei 40° C über einen Zeitraum von 24 Std. Es wird die verbleibende Restfeuchtigkeit bestimmt, sofern diese über 0,2% liegt wird nochmals bei 40° C weiter getrocknet. Anschließend werden die Pellets über ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gegeben, überstehende Anteile entfernt, und es werden über einem Sieb mit der Maschenweite 0,6 mm kleinere Bestandteile abgesiebt.These components are mixed homogeneously in a mixer (= pul mixing). Then 0.044 kg of EDTA sodium (ethylenediaminetetraacetic acid, sodium salt) are dissolved in 1 liter of distilled water and the powder mixture is moistened with this solution in a kneader. Sufficient water is added until the resulting kneaded mass has the required consistency for processing in the extruder used and an extrudate is then produced. The extrudate is portioned into a Marumerizer, i.e. a machine with rotating profiled metal plate, given and pellets formed from it. The diameter of the pellets can be determined by selecting the perforated discs for the extruder. In this example, a diameter of 0.8-1.2 mm is created. The pellets are dried at 40 ° C. over a period of 24 hours. The remaining residual moisture is determined, provided that this is above 0.2%, drying is continued at 40 ° C. The pellets are then passed through a sieve with a mesh size of 1.2 mm, excess portions are removed, and smaller components are sieved through a sieve with a mesh size of 0.6 mm.
Ausbeute : 4,0 kg, Gehalt der Pellets an Captopril : 16,1%
4,0 kg der Pellets werden in einer Wirbelschichtapparatur Firma Hüttlin mit einer 8%- igen wässrigen Lösung von 40 g Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 603 der Firma SYNTAPHARM) überzogen. Anschließend werden die Pellets aus der Apparatur herausgenommen und in 4 gleiche Gewichtsteile geteilt. Jede dieser 4 Fraktionen wiegt 1,01 kg. Die erste Fraktion wird beiseite gestellt. Die zweite Fraktion wird in der Wirbelschichtanlage mit folgender Lösung überzogen:Yield: 4.0 kg, content of captopril in the pellets: 16.1% 4.0 kg of the pellets are coated in an Hüttlin fluidized bed apparatus with an 8% strength aqueous solution of 40 g of hydroxypropylmethyl cellulose (Pharmacoat® 603 from SYNTAPHARM). The pellets are then removed from the apparatus and divided into 4 equal parts by weight. Each of these 4 fractions weighs 1.01 kg. The first faction is set aside. The second fraction is coated in the fluidized bed system with the following solution:
Eudragit® L30D55 120 gEudragit® L30D55 120 g
Triethylcitrat 15 gTriethyl citrate 15 g
Talkum 80 gTalc 80 g
Wasser q.s.Water q.s.
Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die dritte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:After covering, this fraction is also set aside. Then the third fraction of 1.01 kg pellets is coated with the following solution:
Eudragit® L100 320 gEudragit® L100 320 g
Triethylcitrat 95 gTriethyl citrate 95 g
Talkum 70 gTalc 70 g
Wasser q.s.Water q.s.
Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die vierte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:After covering, this fraction is also set aside. The fourth fraction of 1.01 kg of pellets is then coated with the following solution:
Eudragit® S100 190 gEudragit® S100 190 g
Triethylcitrat 95 gTriethyl citrate 95 g
Talkum 70 gTalc 70 g
Wasser q.s.Water q.s.
Alle Fraktionen werden 24 Std. in einem Trockenschrank bei 40° C getrocknet und danach in einem Kubus-Mischer gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln
gefüllt, sodaß jede Kapsel soviel Pellets enthält, daß dies 50 mg Captopril entspricht. In diesem Beispiel waren es 365 mg/Kapsel.All fractions are dried in a drying cabinet at 40 ° C. for 24 hours and then mixed in a cube mixer. The mixture is in hard gelatin capsules filled so that each capsule contains so much pellets that this corresponds to 50 mg captopril. In this example it was 365 mg / capsule.
Beispiel 2Example 2
Captopril USP XXII, fein gepulvert 0,735 kgCaptopril USP XXII, finely powdered 0.735 kg
Glutaminsäure DAB 10, fein gepulvert 0,735 kgGlutamic acid DAB 10, finely powdered 0.735 kg
Lactose, fein gepulvert 2,346 kgLactose, finely powdered 2.346 kg
Cellulose, mikrokristallin 0,587 kgCellulose, microcrystalline 0.587 kg
Diese Bestandteile werden in einem Mischer homogen gemischt (=Pul Vermischung). Anschließend werden 0,044 kg EDTA-Natrium (Ethylendiamintetraessigsäure, Natriumsalz) in 1 1 destilliertem Wasser gelöst und mit dieser Lösung die Pulvermischung in einem Kneter durchfeuchtet. Es wird soviel Wasser hinzugefügt bis die sich ergebende geknetete Masse die erforderliche Konsistenz für die Verarbeitung im verwendeten Extruder besitzt und es wird sodann ein Extrudat hergestellt. Das Extrudat wird portionsweise in einen Marumerizer gegeben und daraus Pellets geformt (Durchmesser von 0,8 - 1,2 mm). Die Pellets werden getrocknet bei 40° C über einen Zeitraum von 24 Std. Es wird die verbleibende Restfeuchtigkeit bestimmt, sofern diese über 0,2% liegt wird nochmals bei 40° C weiter getrocknet. Anschließend werden die Pellets über ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gegeben, überstehende Anteile entfernt, und es werden über einem Sieb mit der Maschenweite 0,6 mm kleinere Bestandteile abgesiebt.These components are mixed homogeneously in a mixer (= pul mixing). Then 0.044 kg of EDTA sodium (ethylenediaminetetraacetic acid, sodium salt) are dissolved in 1 liter of distilled water and the powder mixture is moistened with this solution in a kneader. Sufficient water is added until the resulting kneaded mass has the required consistency for processing in the extruder used and an extrudate is then produced. The extrudate is placed in portions in a Marumerizer and pellets are formed from it (diameter of 0.8-1.2 mm). The pellets are dried at 40 ° C. over a period of 24 hours. The remaining residual moisture is determined, provided that this is above 0.2%, drying is continued at 40 ° C. The pellets are then passed through a sieve with a mesh size of 1.2 mm, excess portions are removed, and smaller components are sieved through a sieve with a mesh size of 0.6 mm.
Ausbeute : 4,0 kg, Gehalt der Pellets an Captopril : 16,1%
33569Yield: 4.0 kg, content of captopril in the pellets: 16.1% 33569
- 6 -- 6 -
4,0 kg der Pellets werden in einer Wirbelschichtapparatur Firma Hüttlin mit einer 8%- igen wässrigen Lösung von 40 g Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 606 der Firma SYNTAPHARM) überzogen. Anschließend werden die Pellets aus der4.0 kg of the pellets are coated in an Hüttlin fluidized bed apparatus with an 8% strength aqueous solution of 40 g of hydroxypropylmethyl cellulose (Pharmacoat® 606 from SYNTAPHARM). The pellets are then removed from the
Apparatur herausgenommen und in 4 gleiche Gewichtsteile geteilt. Die erste Fraktion wird beiseite gestellt. Die zweite Fraktion wird in der Wirbelschichtanlage mit folgender Lösung überzogen:The apparatus was removed and divided into 4 equal parts by weight. The first faction is set aside. The second fraction is coated in the fluidized bed system with the following solution:
AQOAT HPMC AS-LF 140 g,AQOAT HPMC AS-LF 140 g,
Triethylcitrat 30 g,Triethyl citrate 30 g,
Talkum 45 g,Talc 45 g,
Na-laurylsulfat 4 g,Na lauryl sulfate 4 g,
Wasser ad 2,00 kgWater ad 2.00 kg
Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die dritte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:After covering, this fraction is also set aside. Then the third fraction of 1.01 kg pellets is coated with the following solution:
AQOAT HPMC AS-MF 140 g Triethylcitrat 40 g,AQOAT HPMC AS-MF 140 g triethyl citrate 40 g,
Talkum 40 g,Talc 40 g,
Na-laurylsulfat 4 g,Na lauryl sulfate 4 g,
Wasser ad 2,00 kg
Water ad 2.00 kg
Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die vierte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:After covering, this fraction is also set aside. The fourth fraction of 1.01 kg of pellets is then coated with the following solution:
AQOAT HPMC AS-HF 140 g Triethylcitrat 50 g,AQOAT HPMC AS-HF 140 g triethyl citrate 50 g,
Talkum 35 g,Talc 35 g,
Na-laurylsulfat 4 g,Na lauryl sulfate 4 g,
Wasser ad 2,00 kgWater ad 2.00 kg
Alle Fraktionen werden 24 Std. in einem Trockenschrank bei 40° C getrocknet und danach in einem Kubus-Mischer gemischt. Die Mischung wird in HartgeAll fractions are dried in a drying cabinet at 40 ° C. for 24 hours and then mixed in a cube mixer. The mixture is made in Hartge
latinekapseln gefüllt, sodaß jede Kapsel soviel Pellets enthält, daß dies 50 mg Captopril entspricht. In diesem Beispiel waren es 362 mg/Kapsel.filled latine capsules so that each capsule contains enough pellets to correspond to 50 mg captopril. In this example it was 362 mg / capsule.
Beispiel 3Example 3
Captopril USP XXII, fein gepulvert 0,735 kgCaptopril USP XXII, finely powdered 0.735 kg
Ascorbinsäure DAB , fein gepulvert 0,735 kgAscorbic acid DAB, finely powdered 0.735 kg
Lactose, fein gepulvert 2,346 kgLactose, finely powdered 2.346 kg
Cellulose, mikrokristallin 0,587 kgCellulose, microcrystalline 0.587 kg
Diese Bestandteile werden in einem Mischer homogen gemischt (=Pulvermischung). Anschließend werden 0,05 kg EDTA-Natrium (Ethylendiamintetraessigsäure, Natriumsalz) in 1 1 destilliertem Wasser gelöst und mit dieser Lösung die Pulvermischung in einem Kneter durchfeuchtet. Es wird soviel Wasser hinzugefügt bis die sich ergebende geknetete Masse die erforderliche Konsistenz für die Verarbeitung im verwendeten Extruder besitzt und es wird sodann ein Extrudat hergestellt. Das
Extrudat wird portionsweise in einen Marumerizer gegeben und daraus Pellets geformt mit einem Durchmesser von 0,8 - 1,2 mm. Die Pellets werden 36 h bei 40° getrocknet. Anschließend werden die Pellets über ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gegeben, überstehende Anteile entfernt, und es werden über einem Sieb mit der Maschenweite 0,6 mm kleinere Bestandteile abgesiebt.These components are mixed homogeneously in a mixer (= powder mixture). Then 0.05 kg of EDTA sodium (ethylenediaminetetraacetic acid, sodium salt) are dissolved in 1 liter of distilled water and the powder mixture is moistened with this solution in a kneader. Sufficient water is added until the resulting kneaded mass has the required consistency for processing in the extruder used and an extrudate is then produced. The Extrudate is placed in portions in a Marumerizer and pellets are formed therefrom with a diameter of 0.8-1.2 mm. The pellets are dried at 40 ° for 36 h. The pellets are then passed through a sieve with a mesh size of 1.2 mm, excess portions are removed, and smaller components are sieved through a sieve with a mesh size of 0.6 mm.
Ausbeute : 4,2 kg, Gehalt der Pellets an Captopril : 16,2%Yield: 4.2 kg, content of captopril in the pellets: 16.2%
4,0 kg der Pellets werden in einer Wirbelschichtapparatur Firma Hüttlin mit einer 10%- igen wässrigen Lösung von 40 g Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 606 der Firma SYNTAPHARM) überzogen. Anschließend werden die Pellets aus der Apparatur herausgenommen und in 4 gleiche Gewichtsteile geteilt. Die erste4.0 kg of the pellets are coated in a Hüttlin fluidized bed apparatus with a 10% strength aqueous solution of 40 g of hydroxypropylmethyl cellulose (Pharmacoat® 606 from SYNTAPHARM). The pellets are then removed from the apparatus and divided into 4 equal parts by weight. The first
Fraktion wird beiseite gestellt. Die zweite Fraktion wird in der Wirbelschichtanlage mit folgender Lösung überzogen:Faction is set aside. The second fraction is coated in the fluidized bed system with the following solution:
AQOAT HPMC AS-LF 120 g,AQOAT HPMC AS-LF 120 g,
Triethylcitrat 25 g,Triethyl citrate 25 g,
Talkum 40 g,Talc 40 g,
Na-laurylsulfat 3,5 g,Na lauryl sulfate 3.5 g,
Wasser ad 1,80 kg
Water ad 1.80 kg
Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die dritte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:After covering, this fraction is also set aside. Then the third fraction of 1.01 kg pellets is coated with the following solution:
AQOAT HPMC AS-MF 120 gAQOAT HPMC AS-MF 120 g
Triethylcitrat 35 g,Triethyl citrate 35 g,
Talkum 38 g,Talc 38 g,
Na-laurylsulfat 3,5 g,Na lauryl sulfate 3.5 g,
Wasser ad 1,80 kgWater ad 1.80 kg
Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die vierte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:After covering, this fraction is also set aside. The fourth fraction of 1.01 kg of pellets is then coated with the following solution:
AQOAT HPMC AS-HF 120 gAQOAT HPMC AS-HF 120 g
Triethylcitrat 45 g,Triethyl citrate 45 g,
Talkum 30 g,Talc 30 g,
Na-laurylsulfat 3,5 g,Na lauryl sulfate 3.5 g,
Wasser ad 1,80 kgWater ad 1.80 kg
Alle Fraktionen werden 24 Std. in einem Trockenschrank bei 40° C getrocknet und danach in einem Kubus-Mischer gemischt. Die Mischung wird in HartgeAll fractions are dried in a drying cabinet at 40 ° C. for 24 hours and then mixed in a cube mixer. The mixture is made in Hartge
latinekapseln gefüllt, sodaß jede Kapsel soviel Pellets enthält, daß dies 50 mg Captopril entspricht.filled latine capsules so that each capsule contains enough pellets to correspond to 50 mg captopril.
Beispiel 4Example 4
Captopril USP XXII, fein gepulvert 0,735 kgCaptopril USP XXII, finely powdered 0.735 kg
Ascorbinsäure DAB , fein gepulvert 0,735 kgAscorbic acid DAB, finely powdered 0.735 kg
Lactose, fein gepulvert 2,346 kgLactose, finely powdered 2.346 kg
Cellulose, mikrokristallin 0,587 kg
Diese Bestandteile werden in einem Mischer homogen gemischt (=Pulvermischung). Anschließend werden 0,05 kg EDTA-Natrium (Ethylendiamintetraessigsäure, Natriumsalz) in 1 1 destilliertem Wasser gelöst und mit dieser Lösung die Pulvermischung in einem Kneter durchfeuchtet. Es wird soviel Wasser hinzugefügt bis die sich ergebende geknetete Masse die erforderliche Konsistenz für die Verarbeitung im verwendeten Extruder besitzt und es wird sodann ein Extrudat hergestellt. Das Extrudat wird portionsweise in einen Marumerizer gegeben und daraus Pellets geformt mit einem Durchmesser von 0,8 - 1,2 mm. Die Pellets werden 36 h bei 40° getrocknet. Anschließend werden die Pellets über ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gegeben, überstehende Anteile entfernt, und es werden über einem Sieb mit der Maschenweite 0,6 mm kleinere Bestandteile abgesiebt.Cellulose, microcrystalline 0.587 kg These components are mixed homogeneously in a mixer (= powder mixture). Then 0.05 kg of EDTA sodium (ethylenediaminetetraacetic acid, sodium salt) are dissolved in 1 liter of distilled water and the powder mixture is moistened with this solution in a kneader. Sufficient water is added until the resulting kneaded mass has the required consistency for processing in the extruder used and an extrudate is then produced. The extrudate is placed in portions in a Marumerizer and pellets are formed therefrom with a diameter of 0.8-1.2 mm. The pellets are dried at 40 ° for 36 h. The pellets are then passed through a sieve with a mesh size of 1.2 mm, excess portions are removed, and smaller components are sieved through a sieve with a mesh size of 0.6 mm.
Ausbeute : 4,2 kg, Gehalt der Pellets an Captopril : 16,2%Yield: 4.2 kg, content of captopril in the pellets: 16.2%
4,0 kg der Pellets werden n einer Wirbelschichtapparatur Firma Glatt mit einer 8%- igen wässrigen Lösung von 40 g Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 603 der Firma SYNTAPHARM) überzogen. Anschließend werden die Pellets aus der Apparatur herausgenommen und in 4 gleiche Gewichtsteile geteilt. Die erste Fraktion wird beiseite gestellt. Die zweite Fraktion wird in der Wirbelschichtanlage mit folgender Lösung überzogen:4.0 kg of the pellets are coated in a fluidized bed apparatus from Glatt with an 8% strength aqueous solution of 40 g of hydroxypropylmethyl cellulose (Pharmacoat® 603 from SYNTAPHARM). The pellets are then removed from the apparatus and divided into 4 equal parts by weight. The first faction is set aside. The second fraction is coated in the fluidized bed system with the following solution:
Eudiagit® L30D55 130 g,Eudiagit® L30D55 130 g,
Triet'tylcitrat 20 g,Triethyl citrate 20 g,
Talkum 70 g,Talc 70 g,
Wasser q.s.
- 11 -Water qs - 11 -
Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die dritte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:After covering, this fraction is also set aside. Then the third fraction of 1.01 kg pellets is coated with the following solution:
Eudragit® L100 130 gEudragit® L100 130 g
Triethylcitrat 60 gTriethyl citrate 60 g
Talkum 130 gTalc 130 g
Wasser q.s.Water q.s.
Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die vierte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:After covering, this fraction is also set aside. The fourth fraction of 1.01 kg of pellets is then coated with the following solution:
Eudragit® S100 120 gEudragit® S100 120 g
Triethylcitrat 60 gTriethyl citrate 60 g
Talkum 120 gTalc 120 g
Wasser q.s.Water q.s.
Alle Fraktionen werden 2 . Std. in einem Trockenschrank bei 40° C getrocknet und danach in einem Kubus-Mischer gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel soviel Pellets enthält, daß dies 50 mg Captopril entspricht.All factions become 2nd Hours in a drying cabinet at 40 ° C and then mixed in a cube mixer. The mixture is filled into hard gelatin capsules so that each capsule contains so much pellets that this corresponds to 50 mg captopril.
Die Gehaltsbestimmung erfolgt analog der bekannten Arzneibuchmethode der USP XXIII „Captopril Capsules".The content is determined analogously to the known pharmacopoeia method of USP XXIII “Captopril Capsules”.
Der Vorteil der auf diese erfindungsgemäße Weise hergestellten Zubereitung von Captopril gegenüber normalen, handelsüblichen Tabletten oder Dragees ergibt sich aus der Wirkst ff-Freisetzung über die Zeit. Diese wird nach der folgenden Methode bestimmt:
Analysenprinzip FreisetzungThe advantage of the preparation of captopril prepared in this way according to the invention over normal, commercially available tablets or dragées results from the release of the active substance over time. This is determined using the following method: Release principle of analysis
Der Inhalt einer HG-Kapsel wird mittels der Methode USP XXIII (App. 1 = rotating basket) in verschiedenen Medien von 0,1 N HCl über Puffer pH 5,5 und pH 6,0 bis pH 7,0 für insgesamt 5 Std. belassen und die Lösung photometrisch bei 212 nm gegen eine Standardlösung vermessen, die entsprechend der Proben behandelt wurde.The content of an HG capsule is measured using the USP XXIII method (App. 1 = rotating basket) in various media from 0.1 N HCl via buffer pH 5.5 and pH 6.0 to pH 7.0 for a total of 5 hours. leave and measure the solution photometrically at 212 nm against a standard solution that was treated according to the samples.
SicherheitshinweisSafety notice
Verwendete ChemikalienChemicals used
Captopril StandardsubstanzCaptopril standard substance
Salzsäure reinst 37 % z. B. Merck Art. -Nr. 314 C: Ätzend!Pure hydrochloric acid 37% z. B. Merck item no. 314 C: Corrosive!
Natriumhydroxid p.A. z.B. Merck Art.-Nr. 6498 C: Ätzend!Sodium hydroxide p.A. e.g. Merck Art.No. 6498 C: Corrosive!
Dinatriumhydrogenphosphat x 2 H20 p.A. z.B.Disodium hydrogen phosphate x 2 H20 p.A. e.g.
Merck Art.-Nr. 1.06580Merck Art.No. 1.06580
Salzsäure reinst 37 % z. B. Merck Art.-Nr. 314 C: Atzend!Pure hydrochloric acid 37% z. B. Merck Art.No. 314 C: Corrosive!
Wasser zur HPLC z. B. MilliQWater for HPLC z. B. MilliQ
FreisetzungsbedingungenRelease conditions
Methode USP XXIII App. 1 (Körbchen)Method USP XXIII App. 1 (basket)
Medium A) 0 - 1 h 600 ml 0,1 N HCl (entsprechend 8,28 ml HCl 37 % pro 1)Medium A) 0 - 1 h 600 ml 0.1 N HCl (corresponding to 8.28 ml HCl 37% per 1)
B) 1 - 2 h A + 300 ml 0,2 N Na2HP03 x 2 H20 (entsprechendB) 1 - 2 h A + 300 ml 0.2 N Na 2 HP0 3 x 2 H 2 0 (corresponding
35,6 g pro 1) + ca. 2,7 ml 0,1 N NaOH(pH 5,5 einstellen)35.6 g per 1) + approx.2.7 ml 0.1 N NaOH (adjust pH 5.5)
C) 2 - 3 h B + ca. 6,3 ml 1 N NaOH (pH 6,0 einstellen)C) 2 - 3 h B + approx.6.3 ml 1 N NaOH (adjust pH 6.0)
D) 4 - 5 h C + ca. 30 ml 1 N NaOH (pH 7,0 einstellen) Temperatur 37° C ± 0,5° C Rührgeschwindigkeit 50 s"1 D) 4 - 5 h C + approx. 30 ml 1 N NaOH (adjust pH 7.0) temperature 37 ° C ± 0.5 ° C stirring speed 50 s " 1
Volumenentnahme : 10,0 ml (mit Vorfilter Hanson sample filtersVolume withdrawal: 10.0 ml (with prefilter Hanson sample filters
10 μm Part. No. 27/101/074) Entnahmezeitpunkte : 1, 2, 3, 4, 5 Std.10 μm part no. 27/101/074) Withdrawal times: 1, 2, 3, 4, 5 hours
Es werden jeweils der Inhalt einer Kapsel eingesetzt.
StandardThe contents of one capsule are used. default
Die Stammlösung (pH 1) ist für maximal 1 Tag haltbar. Die entsprechendenThe stock solution (pH 1) can be kept for a maximum of 1 day. The corresponding
Standardlösungen mit höherem pH-Wert sind zeitgleich mit den pH-Wechseln in derStandard solutions with a higher pH value coincide with the pH changes in the
Freisetzungsapparatur herzustellen, um den ab pH 5,5 beginnenden Abbau desTo produce release apparatus to the degradation of the beginning from pH 5.5
Wirkstoffs parallel im Standard herbeizuführen. nach 1 Std. Standard pH 5,5 herstellen, pH 6,0 und 7,0 auf 5,5 einstellen nach 2 Std. Standard pH 6,0 fertigstellen, pH 7,0 auf 6,0 einstellen nach 4 Std. Standard pH 7,0 herstellenProduce active ingredient in parallel in the standard. after 1 hour establish standard pH 5.5, adjust pH 6.0 and 7.0 to 5.5 after 2 hours complete standard pH 6.0, adjust pH 7.0 to 6.0 after 4 hours standard pH Make 7.0
StammlösungStock solution
Ca. 27 mg Captopril, genau gewogen, werden in einen 50 ml Meßkolben eingewogen, mit 1 ml Methanol versetzt und kurz ultraschallbehandelt. Anschließend ca. 40 ml 0,1 N HCl (entsprechend 8,28 ml HCl 37 % pro 1) zugeben und für 10 min ins Ultraschallbad geben. Nach dem Erkalten wird mit 0,1 N HCl bis zur Marke aufgefüllt (c = 540 μg/ml).Approximately 27 mg of captopril, weighed exactly, are weighed into a 50 ml volumetric flask, mixed with 1 ml of methanol and briefly sonicated. Then add approx. 40 ml 0.1 N HCl (corresponding to 8.28 ml HCl 37% per 1) and place in the ultrasonic bath for 10 min. After cooling, make up to the mark with 0.1 N HCl (c = 540 μg / ml).
Standardlösung pH 1,0 (ca. 25 % Freisetzung)Standard solution pH 1.0 (approx. 25% release)
Von der Stammlösung werden 0,375 ml in einen 20 ml Meßkolben pipettiert und mit 0,1 N HCl bis zur Marke aufgefüllt (c = 10 μg/ml).0.375 ml of the stock solution are pipetted into a 20 ml volumetric flask and made up to the mark with 0.1 N HCl (c = 10 μg / ml).
Standardlösung pH 5,5 (ca. 50 % Freisetzung)Standard solution pH 5.5 (approx. 50% release)
Von der Stammlösung werden 0,5 ml in einen 25 ml Meßkolben pipettiert und 11,70 ml 0,1 N HCl sowie 6,30 ml 0,2 N Na2HP04 x 2 HzO zugegeben und mit ca. 140 μl 1 N NaOH der pH-Wert eingestellt (V = 18,64 ml; c = 14,5 μg/ml).0.5 ml of the stock solution are pipetted into a 25 ml volumetric flask and 11.70 ml 0.1 N HCl and 6.30 ml 0.2 N Na 2 HP0 4 x 2 H z O are added and approx. 140 μl 1 N NaOH the pH was adjusted (V = 18.64 ml; c = 14.5 μg / ml).
Standardlösung pH 6,0 (ca. 75 % Freisetzung)Standard solution pH 6.0 (approx. 75% release)
Von der Stammlösung werden 0,5 ml in einen 25 ml Meßkolben pipettiert und 7,70 ml 0,1 N HCl sowie 3,85 ml 0,2 N Na2HP04 x 2 H20 zugegeben und mit ca. 120 μl 1 N NaOH der pH-Wert eingestellt (V = 12,17 ml; c = 22,2 μg/ml).
Standardlösung pH 7,0 (ca. 100 % Freisetzung)0.5 ml of the stock solution are pipetted into a 25 ml volumetric flask and 7.70 ml 0.1 N HCl and 3.85 ml 0.2 N Na 2 HP0 4 x 2 H 2 0 are added and approx. 120 μl 1 N NaOH the pH was adjusted (V = 12.17 ml; c = 22.2 μg / ml). Standard solution pH 7.0 (approx. 100% release)
Von der Stammlösung werden 0,5 ml in einen 25 ml4 Meßkolben pipettiert und 5,50 ml 0,1 N HCl sowie 2,80 ml 0,2 N Na2HP04 x 2 H20 zugegeben und mit ca. 340 μl 1 N NaOH der pH-Wert eingestellt (V = 9,14 ml; c = 28,0 μg/ml).0.5 ml of the stock solution is pipetted into a 25 ml4 volumetric flask and 5.50 ml 0.1 N HCl and 2.80 ml 0.2 N Na 2 HP0 4 x 2 H 2 0 are added and approx. 340 μl 1 N NaOH the pH was adjusted (V = 9.14 ml; c = 28.0 μg / ml).
Probesample
Aus dem Freisetzungsmedium werden zu den jeweiligen Zeitpunkten 10,0 ml mit Vorfilter gezogen, mit dem jeweiligen Puffer 1 : 1 verdünnt und sofort zusammen mit dem jeweiligen Standard photometrisch vermessen (cu% = 27,8 μg/ml)10.0 ml with prefilter are drawn from the release medium at the respective times, diluted 1: 1 with the respective buffer and immediately measured photometrically together with the respective standard (c u% = 27.8 μg / ml)
Photometrische BedingungenPhotometric conditions
Wellenlänge : 212 nmWavelength: 212 nm
Küvette 1 cmCell 1 cm
Blindwerte 0,1 N HCl - Puffer pH 5,5 - pH 6,0 - pH 7,0Blank values 0.1 N HCl buffer pH 5.5 - pH 6.0 - pH 7.0
Das Ergebnis der Untersuchung ergab eine Captopril Freigabe aus einer KapselThe result of the investigation showed a captopril release from one capsule
nach 1 h 0,1 N HCl: 12,5 mg = 25% nach 1 h 0,1 N HCl + 1 h pH 5,5: 32,5 mg = 65% nach 1 h 0,1 N HCl + 1 h pH 5,5 + 2 h pH 6,0: 43,0 mg = 86% nach 1 h 0,1 N HCl + 1 h pH 5,5 + 2 h pH 6,0 + 1 h pH 7,0: 50,0 mg = 100%after 1 h 0.1 N HCl: 12.5 mg = 25% after 1 h 0.1 N HCl + 1 h pH 5.5: 32.5 mg = 65% after 1 h 0.1 N HCl + 1 h pH 5.5 + 2 h pH 6.0: 43.0 mg = 86% after 1 h 0.1 N HCl + 1 h pH 5.5 + 2 h pH 6.0 + 1 h pH 7.0: 50 , 0 mg = 100%
Das Ergebnis zeigt, daß eine protrahierte Freisetzung des Captopril über einen mehrstündigen Zeitraum erfolgt, was bei normalen Tabletten nicht der Fall ist.
The result shows that a protracted release of captopril takes place over a period of several hours, which is not the case with normal tablets.