WO1997031896A1 - Thiazolidine derivatives - Google Patents

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WO1997031896A1
WO1997031896A1 PCT/JP1997/000581 JP9700581W WO9731896A1 WO 1997031896 A1 WO1997031896 A1 WO 1997031896A1 JP 9700581 W JP9700581 W JP 9700581W WO 9731896 A1 WO9731896 A1 WO 9731896A1
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WO
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group
prn
chxln
sac
compound
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Application number
PCT/JP1997/000581
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Sadao Ishihara
Fujio Saito
Hidekazu Masuko
Yasuo Ohhata
Shigeki Miyake
Ryosuke Yorikane
Norio Fukuda
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Priority to AU22308/97A priority Critical patent/AU2230897A/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a thiazolidine or a pharmacologically acceptable salt thereof having an excellent collateral vasodilating action and an antianginal action, and a & ⁇ for preventing or treating angina pectoris containing them as an active ingredient.
  • nitroglycerin is most frequently used clinically as a therapeutic agent for cardiovascular diseases, particularly angina pectoris.
  • This drug has the disadvantage of being susceptible to the first-pass effect and its duration of action is short.
  • headache, dizziness and tachycardia due to a decrease in blood pressure appear.
  • it has been clinically ineffective as a first-pass effect and has been used as a persistent angina treatment drug.
  • ⁇ — CONH— Q— ⁇ ⁇ ⁇ 2 (wherein, ⁇ represents a piperidine ring, a pyrrolidinone ring, a thiazolidine ⁇ , a thiazolidinone ring, etc .; . which are shown) compounds heart having a circulatory system diseases, for example, the prevention of angina, it is known that force s is 3 ⁇ 4 to treatment such as (e.g., JP-a-2 - 1 6 9 5 7 0 No. Gazette, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-504304, Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-503018, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-213910, etc.).
  • the present inventors have a long history of synthesizing a series of thiazolidines and their pharmacological actions.
  • thiazolidines such as pyrrolidine, oxazolidine, and thiazolidine, having a specific substituent on the nitrogen atom on the ring have excellent collateral vasodilator action, and the action is sustained.
  • * ⁇ ! 1 The action was also small and found to be useful as a therapeutic or preventive agent for angina pectoris (preferably, a therapeutic agent), thereby completing the present invention.
  • the present invention relates to a thiazolidine or a pharmacologically acceptable salt thereof having an excellent collateral vasodilator action and an antianginal action, and a composition for preventing or treating angina pectoris, which contains them as a component.
  • a method for preventing or treating angina pectoris in which a pharmacologically effective amount thereof is administered to a warm-blooded animal, or a method for producing the same I do.
  • the thiazolidine of the present invention has a general formula
  • X represents a methylene group, an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 is a C 2 -Ce alkyl group having a substituent
  • the substituent is required to be of the formula: S—R 2 (where R 2 is a hydrogen atom; C-Ce date) Aliphatic acyl group; C2-C7 alkoxycarbonyl group; Ci-Ce alkyl, d-Cs alkoxy or C 7 -CH arylcarbonyl group optionally substituted with halogen; or CC e alkyl, C Ce alkoxy or 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may be substituted by halogen It represents a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group containing a hetero atom. ), And as desired, an amino group, a mono- or di-d-C 6 alkylamino group, a protected amino group or a protected mono-C,-(36 alkylamino group) is shown. Indicates that
  • A is C e alkylene group or the formula one B- D-E- (wherein the C, B and E are the same or different and each represents a single bond or a C t-Cs alkylene group, D is, d-C Represents a C 3 -C 6 cycloalkylene group which may be substituted with 6 alkyl.) Represents a group having the above formula.
  • the alkanoyl part of the “mail group” is a d-C 7 alkyl group (showing a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methylpropyl, butyl, isobutyl) , S-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, netylpentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-eth
  • d—C 6 aliphatic acetyl group in the definition of R 2 is a carbonyl group bonded to a hydrogen atom or a saturated or unsaturated d-C 5 chain hydrocarbon group. represents a group such as formyl, Asechiru, Burobi old alkenyl, butyryl, Isobuchiri Le, Kisanoiru valeryl, isovaleryl, pivaloyl to, Akuriroiru, meta acryloyl be a Kurotomeiru group, preferably, C, one C 6 Arukanoiru group And more preferably a d—C 4 alkanoyl group, still more preferably an acetyl or propionyl group, and particularly preferably an acetyl group.
  • the “C 2 —C 7 alkoxycarbonyl group” in the definition of R 2 is a C 6 -C 6 alkoxy group (a straight-chain having 1 to 6 carbon atoms among the above C and -CT alkyl groups). Or a group in which an alkyl group which is a branched chain is bonded to an oxygen atom.) Represents a group in which a carbonyl group is bonded to, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isobroboxycarbonyl, butoxy.
  • the arylcarbonyl portion of the “optionally substituted C 7 —CHarylcarbonyl group” in the definition of R 2 is C 6 -C ,.
  • An aryl hydrocarbon group (indicating an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl, indenyl and naphthyl, and preferably a phenyl group), and a carbonyl group bonded thereto.
  • it may be benzoyl, indanecarbonyl, naphthyl, preferably a benzoyl group.
  • the substituent (preferably 1 to 3, particularly preferably 1.) is, for example, an unsubstituted C, —C 6 alkyl group, a C, 1 C 6 alkoxy group (the aforementioned C 2 -Cr represents a group obtained by removing a carbonyl group from an alkoxycarbonyl group.) Or a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine), preferably C, —C 2 alkyl, d—C 2 alkoxy, fluorine or chlorine, wherein “in the definition of R 2 , it may be substituted and is selected from a heteroatom group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group containing 1 to 3 heteroatoms refers to a group in which a carbonyl group is bonded to a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring.
  • substituents are, for example, the C, -C 6 alkyl group, the C, -C 6 alkoxy group, It may be a halogen atom, preferably methyl, methoxy, fluorine or chlorine, particularly preferably methyl or chlorine.
  • the desired substituent of the C 2 -Ce alkanoyl group in the definition of R 2 B is "mono- or di one CC 6 alkylamino group", one or two of the the Amino group C, - C s represents an alkyl group force attached group, for example, Mechiruamino, E Chiruamino, Puropiruamino, Buchiruamino, t Buchiruamino, Penchiruami Roh to, Kishiruamino, Jimechiruamino, Jechiruamino, methyl E chill ⁇ Mino, jib port Biruamino, Jibuchiruamino, dipentyl ⁇ Mino, be a Kishiruamino group to di, preferably, a mono- or di-d -C 4 alkylamino group And more preferably a methylamino, ethylamino, dimethylamino or methylethylamino group
  • protecting groups of “protected amino group” and “protected mono-d-C 6 alkylamino group” in the definition of R ′ are well known in the field of synthetic organic chemistry. Is not particularly limited, for example, the C, one C 6 aliphatic acyl group, the C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, the formula S i R 3 a R 3 b R 3 c (wherein R 3 a, R and R 3 C may be the same or different, wherein the C, -C 6 alkyl group or a
  • C six one C Shows an aryl group. And 1 to 3 of the above C 6 —.
  • It is a main Bok alkoxycarbonyl group substituted by Ariru group, preferably one C 4 Arukanoiru group, C, -C 4 alkoxides aryloxycarbonyl group, tri d - C 2 alkyl silyl group, t chromatography butyldimethyl Shi Lil group, phenylene Le dimethylsilyl group, optionally substituted benzyl group (the substituent be in the case of more than one, same or different, d - C 2 alkyl, d - C 2 alkoxy, fluorine or chlorine Or a benzyloxycarbonyl group which may be substituted (in the case of plural, the same or different, d—C 2 alkyl, C.-Cz alkoxide, fluorine or chlorine) And more preferably a
  • An alkenyl group even more preferably more, C, -C 4 Arukanoiru group or Is C, - a C 4 alkoxycarbonyl group, still more preferably also, d - a C 2 Arukanoiru group or t one-but pheasant carbonyl group, particularly preferably at Asechiru or t-flop Bok alkoxycarbonyl group is there.
  • C 2 -C 8 alkanoyl group having a substituent” in the definition of R ′ include, for example, mercaptoacetyl, 2-mercapto-1-methylacetyl, and 3-mercaptobro Pionyl, 3-mercapto-1-methylbrobiyl, 3-mercapto-3-methylpropionyl, 3-merbut-1-ethylpropionyl, 4-mercaptobutyryl, 4-mercapto-2-methylbutyryl, 4-1-1 Mercapto-3-methylbutyryl, 4-merbutyr-4-methylbutyryl, 5-mercaptovaleryl, 5-mercapto-1-methylvaleryl, 6-mercaptohexanoyl, 2-amino-3-mercaptopropionyl, 2-amino-4- Mercaptobutyryl, 3-amino-4-mercaptobutyryl, 2-amino-5-mercaptovaleryl, 2-amino-6-methyl L-butahexameyl,
  • d-C 8 alkylene group in the definition of A represents a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, for example, methylene, methylmethylene, ethylene, propylene, Trimethylene, methylethylene, ethylethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, 1-methylpropylene, 1,1-dimethylethylene, pentamethylene, 1-methyltetramethylene, 2 —Methyltetramethylene, 3-methyltetramethylene, 4-methyltetramethylene, propylethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, hexamethylene, 1-methylpentane Methylene, 2-methylpentamethylene, 3-methylpentamethylene, 4 —Methylpentamethylene, 5-methylpentamethylene, 1,1-dimethyltetramethylene, 2,2-dimethylte
  • the “ ⁇ -C 6 alkylene group” in the definition of B and E is a straight-chain or branched-chain alkylene group having 1 to 6 carbon atoms in the C, -C 8 alkylene group.
  • B it is preferably a C, —C 4 alkylene group, more preferably a methylene or ethylene group, particularly preferably a methylene group
  • E it is preferably a methylene group.
  • the cycloalkylene moiety of the “optionally substituted C 3 -Cs cycloalkylene group” in the definition of D represents a divalent group of a linear hydrocarbon having 3 to 6 carbon atoms, for example, be a cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, Kijiren group cycloheteroalkyl, preferably, C s - a C 6 cycloalkylene group, more preferably a cyclohexylene group, a particularly preferred A 1,4-cyclohexylene group.
  • the substituent (preferably 1 to 3, particularly preferably 1) is the CC 6 alkyl group, preferably a C, -alkyl group, and Preferably, it is a CC 2 alkyl group, and particularly preferably, a methyl group.
  • a compound having a basic group such as an amino group can be converted into a pharmacologically acceptable salt by treating it with an acid, if necessary.
  • Such salts include hydrofluorides, hydrochlorides, hydrobromides, hydrohalides such as hydroiodates, nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates, etc.
  • 10 aryl sulfonic acid Sulfonates such as salts; carboxylates such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, and maleate; or amino acids such as glutamate, aspartate. Can be mentioned.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention may absorb water when left in the air or recrystallize, and may absorb water or form a hydrate. Such water-containing compound salts are also included in the present invention.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention may have an asymmetric carbon atom in the molecule and may have an R-coordinate or S-coordinate stereoisomer.
  • any of the compounds in any proportions thereof is included in the present invention.
  • the compound is an X-methylene group
  • the steric configuration at the 2-position on the pyrrolidine ring is the S-configuration.
  • Such stereoisomers can be obtained by synthesizing compound (I) using the optically resolved starting compound or by subjecting the synthesized compound (I) to optical resolution using an ordinary optical resolution or separation method as desired. it can.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention is a group having the formula —B—D—E—, a geometric isomer exists, and the present invention relates to such a geometric isomer. And preferably a trans isomer.
  • preferred compounds include
  • R 2 -C 2 -C 6 alkanoyl group having a substituent is, as an essential, a compound represented by the formula: SR 2 wherein R 2 is a hydrogen atom; d—C 6 alkanol groups; C 2 - C 5 alkoxycarbonyl group; C, one C 2 alkyl, C, - C 2 ⁇ alkoxy, optionally Benzoiru group optionally substituted by fluorine or chlorine; or methyl, main butoxy, substituted with fluorine or chlorine
  • the protecting group is a C> -CH alkanoyl group, C, alkoxycarbonyl Group, tri - C i - C 2 alkyl silyl group, t chromatography butyldimethylsilyl group, phenylene Le dimethylsilyl group, C, -C 2 alkyl, C, -C 2 alkoxy, fluorine Wakashi Ku is substituted with chlorine which may benzyl or C, one C 2 alkyl, C, one C 2 alkoxy, Ru good benzyl old alkoxycarbonyl group der be substituted by fluorine or chlorine. ).
  • R 1 force C 2 —C 6 alkanoyl group having a substituent
  • the substituent is essentially a compound of the formula —S—R 2 (wherein, R 2 is a hydrogen atom; C, —C A alkenyl group; a C 2 -C 3 alkoxycarbonyl group; a t-butoxycarbonyl group; a benzoyl group; or a thienylcarbonyl, furylcarbonyl or pyridylcarbonyl group which may be substituted by methyl or chlorine.
  • R 1 force C 2 -C 6 alkanoyl group having a substituent
  • the substituent is an essential one represented by the formula: S—R 2 (wherein R 2 is a hydrogen atom; d alkanol group A C 2 -C 3 alkoxycarbonyl group; a t-butoxycarbonyl group; a benzoyl group; or a thienylcarbonyl, furylcarbonyl or pyridylcarbonyl group which may be substituted with methyl or chlorine.
  • the desired one is an amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, N-acetyl-N-methylamino, t-butoxycarbonylamino or Nt-butoxycarbonyl-N-methylamino group.
  • R 1 is a C 2 —C 4 alkanoyl group having a substituent.
  • the substituent is essentially a compound of the formula —S—R 2 (wherein R 2 is a hydrogen atom or C, — Alkanol groups), and are preferably an amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino or N-acetyl-N-methylamino group. is there.
  • R 1 force substituted S gamma one [pi 4 alkanol I le has a 't [D substitutions S, as the indispensable wherein one S- R 2 (wherein, in R 2 forces a hydrogen atom or a Asechiru 3 ⁇ 4 is there.
  • Desirable ones are an amino group and an acetylamino group.
  • a C 5 -C 6 cycloalkylene group which may be a group having a single bond, methylene, ethylene, trimethylene or tetramethylene group.
  • a compound obtained by combining arbitrarily selected from the group consisting of (1) (1) (7) and (8)-(12) above is also a suitable compound.
  • R 1 is a substituted C 2 -C 6 alkanoyl group
  • the substituent is essentially a compound represented by the formula: S—R 2 (wherein, R 2 is a hydrogen atom; 6 alkanol group; C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group; C, -Cz alkyl, — C 2 alkoxy, benzoyl group optionally substituted with fluorine or chlorine; or substituted with methyl, methoxy, fluorine or chlorine may be, Choi alkenyl carbonyl, furyl carbonyl or pyridylcarbonyl group.) is a group having, as a desired one, amino group, mono eleven C 4 alkylamino group, di-C, alkylamino group, or protected Amino or mono one C, -C 4 alkylamino amino group (said protecting group is, d - C 4 Al force mail group, d -C 4 alkoxycarbonyl two group, tree C, -
  • R 1 -forced C 2 -C e -mail group having a substituent is essentially a compound of the formula —S—R 2 (wherein R 2 is a hydrogen atom; C one C 4 alkanol I le radical; C 2 - C 3 alkoxycarbonyl group; t one-butoxycarbonyl group; Ben Zoiru group; may be substituted by, or methyl or chlorine, Choi alkenyl carbonyl, furyl carbonyl or pyridylcarbonyl group .
  • a cycloalkylene group which is a group having an E-force single bond, a methylene, ethylene, trimethylene or tetramethylene group.
  • a desired group is an amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, N-acetyl-N-methylamino, t-butoxycarbonylamino or Nt-butoxycarbonyl N-methylamino group. . ]
  • R 1 force C 2 -C 4 alkanoyl group having a substituent
  • the substituent is essentially a group represented by the formula —S—R 2 (wherein R 2 is a hydrogen atom or C, And a desired group is an amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino or N-acetyl-N-methylamino group. ]
  • R 1 is a C 3 -C 4 alkanol group having a substituent
  • the substituent is essentially a group represented by the formula —S—R 2 (wherein, R 2 is a hydrogen atom or an acetyl group; )), And a desirable group is an amino group or an acetylamino group. ]
  • R 1 force 3-mercaptobution, 3-mercapto-2-methylpropionyl, 3-mercapto-3-methylpropionyl, 4-mercaptobutyryl, 3-mercaptobutyryl, 2-merethylbutionion Le, 2-amino-3-merkabutov Mouth pionyl, 2-Acetylamino-3-mercapto alpha, 3-Acetyl thiob Mouth pionyl, 3-Acetylthio-1-methylpropionyl, 3-Acetylthio-3-methylpropionyl, 4-Acetylthiobuti Ryl or 2-acetylamino-3-oncetylthioobionyl group;
  • Ethylene methylethylene, propylethylene, butylethylene or isobutylethylene or a formula —B—D—E— (where B is a methylene group, D is a cyclohexyl group, and E is A compound having the following formula:
  • R 1 force 3-mercapto-2-methylpropionyl, 2-amino-3-mercaptopropionyl, 2-acetylamino 3-mercaptopropionyl, 3-acetylthio-12-methylpropionyl or 2 —Acetylamino-3 is an acetylthiopropionyl group,
  • A is a compound wherein A is a methylethylene group.
  • Representative compounds of the present invention include, for example, compounds listed in Table 1, Table 2 and Table 3. The present invention is not limited to these compounds.
  • the compounds in Table 1, Table 2 and Table 3 have structural formulas (la), (Ib) and (Ic), respectively.
  • Compound No. 3-284 It is a compound of 3- (2-acetylamino-3-acetylthiopropionyl) monothiazolidine-14-yl-N- (1-methyl-2-dioxochetyl) amide.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention can be easily produced according to the following method.
  • R ', A and X are the same meanings as described above
  • R l a is Merukabuto groups contained in R 1
  • a protected mercapto group, a protected amino group and a protected mono-C, —C 6 alkylamino group are the same as R ′
  • R 4 is the amino group.
  • a protecting group (having the same meaning as described above).
  • Protecting groups Merukabuto group is, for example, the d -C 3 Abura ⁇ Ashiru group, the C 2 -CT alkoxycarbonyl group, previous remarks yourself optionally substituted C 7 - Arirukaru Boniru group, 5 to the may be substituted It may be a 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, preferably an acetyl, t-butoxycarbonyl or benzoyl group.
  • Method A is a method for producing compound (I).
  • Step A1 is a step of producing a compound having the general formula (I), and in an inert solvent, a compound having the general formula (II) or a reactive derivative thereof (acid halides, mixed acid anhydride or active ester). ) And a compound having the general formula (III) or a caro salt with an acid thereof (for example, a mineral salt such as a hydrochloride, a nitrate, or a sulfate).
  • a mineral salt such as a hydrochloride, a nitrate, or a sulfate.
  • the reaction between the compound (II) and the compound (III) is carried out, for example, by an acid halide method, a mixed acid anhydride method, an active ester method or a condensation method.
  • compound (II) is reacted with a halogenating agent (for example, thionyl chloride, oxalic acid chloride, phosphorus pentachloride, etc.) in an inert solvent to produce an acid halide, and the acid octide and the compound ( III) or an acid addition salt thereof is reacted in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base.
  • a halogenating agent for example, thionyl chloride, oxalic acid chloride, phosphorus pentachloride, etc.
  • Bases used are, for example, organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and bicarbonate, sodium carbonate, It can be an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, and is preferably an organic amine (particularly preferably, triethylamine).
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and tetrachloromethane.
  • Halogenated carbon such as carbon chloride Hydrides, ethers, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, ketones such as acetone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, hexamethylphospho Amides such as amides and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, preferably hydrocarbons, halogenated hydrocarbons or ethers, more preferably ethers (particularly preferred Is tetrahydrofuran).
  • the reaction temperature depends on the type of the starting compounds (11) and (III) and the solvent.
  • the reaction temperature of the reaction between the halogenating agent and the compound (II) and the reaction between the acid halide and the compound (III) is usually -20 °. C to 150 ° C., preferably, the reaction between the halogenating agent and the compound (II) is 110 ° C. to 5 CTC, and the reaction between the acid halide and the compound (III) is CTC. To 100 ° C.
  • both reactions are usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 16 hours).
  • the reaction for preparing the mixed acid anhydride include methyl chlorocarbonate, chlorocarbonate Echiru, black Le carbonate Isopuchiru, halogeno carbonate C, such as hexyl chlorocarbonate, -C 6 alkyl Le (preferably chlorocarbonate Echiru or chlorocarbonate Di-C, -C 6 alkyl cyanophosphoric acid or diphenylphosphoric acid azide such as isoptyl), dimethylcyanophosphoric acid, getylcyanophosphoric acid, dihexylcyanophosphoric acid
  • the reaction is carried out by reacting a di-C 6 -C 10 aryl phosphate azide such as dinaphthyl phosphate azide (3 ⁇ 4F ⁇ is diphenyl phosphate azide) with the compound (II), preferably in an inert solvent, Performed in the presence of a base.
  • the base and inert solvent used are the same as those used in the acid halide method described above. It is
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound (II), the type of the solvent, and the like, but is usually from 20 ° C to 50 ° C (preferably from 0 ° C to 30 ° C).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 16 hours).
  • the reaction between the mixed acid anhydride and the compound (III) or an acid salt thereof is carried out in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base.
  • the inert solvent is the same as that used in the above-mentioned acid halide method.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound (III), the type of the solvent, and the like, but is usually from 20 ° C to 100 ° C (preferably from 10 ° C to 50 ° C).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 16 hours).
  • di-C> -C 6 alkyl cyanophosphoric acid or
  • compound (II) can be directly reacted with compound (III) in the presence of a base.
  • compound (II) is converted into an active esterifying agent (for example, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole) in the presence of a condensing agent (for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, etc.).
  • an N-hydroxy compound such as the following
  • the active ester is reacted with the compound (III) or an acid addition salt thereof to produce an active ester.
  • the reaction is carried out in an inert solvent, and the inert solvent used is the same as that used in the above-mentioned acid halide method.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds (11) and (III), the type of the solvent, and the like. In the reaction between the active ester compound and the compound (III), ⁇ 20 ° C. to 50 ° C. (preferably, 10 ° C. to 30 ° C.).
  • both reactions are usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 16 hours).
  • the condensation method is carried out in the presence of a compound (II) in the presence of a condensing agent [for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 11- (N, N-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, etc.] And the compound (III) or an acid addition salt thereof.
  • a condensing agent for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 11- (N, N-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, etc.
  • the desired (a) reaction for removing the protecting group for the amino group or imino group is generally carried out as follows by a method well known in the art. Is done.
  • the protecting group of amino group or imino group is C 1, 1 C 6 aliphatic acyl group or C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group
  • the corresponding compound is reacted with an acid or a base in the presence of an aqueous solvent. As a result, the substituent is removed.
  • the acid used is not particularly limited, as long as it does not inhibit the reaction, and it is preferably used as an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or hydrobromic acid.
  • the acid is particularly preferably hydrochloric acid
  • the base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound.
  • sodium methoxide and sodium ethoxide are used.
  • isomerization may occur in hydrolysis with a base.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction.
  • alcohols such as methanol and ethanol are used.
  • It can be an organic solvent such as ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, or a mixed solvent of water and the above organic solvent, and is preferably a hydrated alcohol or a hydrated ether.
  • the reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the solvent, and the acid or base used, and are not particularly limited.In order to suppress a side reaction, the reaction temperature is usually from 10 ° C to 150 ° C. C (preferably 0 ° C. to 100 ° C.), and the reaction time is usually 30 minutes to 20 hours (preferably 1 hour to 10 hours).
  • Protecting group of the amino or imino group (wherein, R 3 a, R 3 Wa, and R 3 C is,. Showing the same meanings as defined above) wherein -S i R 3 a R 3 bR 3 c the In the case of a group having a substituent, the substituent is removed by reacting the corresponding compound with a compound which generates fluorine anneal such as tetrabutylammonium fluoride in an inert solvent. .
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction.Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are suitable.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually 1 to 50 ° C (preferably 0 to 30 ° C), and the reaction time is usually 2 to 24 hours (preferably 10 to 18 hours). It is.
  • the inert solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction.
  • alcohols such as methanol and ethanol, getyl ether,
  • ethers aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane; and ethers such as ethyl acetate and propyl acetate.
  • It may be a fatty acid such as ters or acetic acid, or a mixed solvent of these organic solvents and water, and is preferably an alcohol.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used for a catalytic reduction reaction.
  • Examples thereof include palladium monocarbon, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, dimethyl-aluminum oxide and triphenylphenylphosphine.
  • the pressure of hydrogen is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atm (preferably 1 to 3 atm).
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, type of catalyst, etc., but the reaction temperature is usually from 12 CTC to 10 CTC (preferably from 0 ° to 50 CTC). Is usually 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours).
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ketones such as acetone, methylene chloride, chloroform, tetrachloride
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon, nitriles such as acetonitrile, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • Amides and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or a mixed solvent of these organic solvents, preferably amides or sulfoxides.
  • the oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is a compound used for acidification.
  • alkali metal persulfates such as potassium persulfate and sodium persulfate, ammonium cerium nitrate ( CAN), 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1) -benzoquinone (DDQ), preferably ammonium cerium nitrate (CAN) or 2,3-dichloro-5,6 -Diciano-P-benzoquinone (DDQ).
  • the reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, type of catalyst, etc.
  • the reaction temperature is usually from 11 CTC to 15 CTC (preferably from 0 ° C. to 5 TC), and the reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours (preferably from 30 minutes to 24 hours). 10 hours).
  • the protecting group for the amino or imino group is t-butyl, t-butoxycarbonyl, methoxybenzyl or methoxybenzyloxycarbonyl
  • the corresponding compound is usually converted to an acid in an inert solvent. The reaction removes the substituent.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • examples thereof include ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, 1,1, and the like. It may be a halogenated hydrocarbon such as 2-dichloroethane, or an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, or xylene, and is preferably an ether.
  • the acid used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is not particularly limited.
  • examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and methane. It is an organic acid such as sulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, and is preferably an inorganic acid (particularly preferably, hydrochloric acid).
  • reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction temperature is usually -10 ° C to 50 ° C (preferably 0 ° C to 30 ° C), and the reaction time is Usually, it is 30 minutes to 50 hours (preferably 1 hour to 2 hours).
  • the desired (b) reaction for removing the protecting group for the mercapto group is generally carried out by a method well known in the art, and for example, the obtained compound is hydrolyzed in an inert solvent. It is done by doing.
  • the alkali used in the above reaction is, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or hydroxide hydroxide, or an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate. It is a metal hydroxide.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction.
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, diethylene glycol, dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol
  • amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylenephosphate triamide, and preferably ethers or alcohols.
  • the reaction temperature and the reaction time are not particularly limited, but the reaction temperature is usually from ⁇ 10 ° C. to 100 ° C. (preferably from 0 to 30 ° C., and the reaction time is usually 5 minutes to 10 hours (preferably 30 minutes to 5 hours).
  • the desired (c) reaction of protecting the amino or imino group which depends on the type of protecting group, is generally carried out by methods well known in the art, and is carried out in an inert solvent in the presence of a base. In the presence or absence (preferably in the presence), the obtained compound is represented by the general formula
  • R 4 has the same meaning as described above, and Y represents a halogen atom (preferably, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom). ]
  • the reaction is performed by reacting with a compound having
  • the base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound.
  • examples include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, lithium carbonate, sodium carbonate, and the like.
  • Alkali metal carbonates such as potassium carbonate, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or amines such as triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine And preferably amines.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • inert solvent examples include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and Jetille.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and Jetille.
  • Tel diisopropyl ether, tetrahydride Mouth furan, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol, ethers such as dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and the like, preferably ethers or alcohols.
  • the reaction temperature and the reaction time are not particularly limited, but the reaction temperature is usually from 1 ° C. to 10 CTC (preferably from 0 ° C. to 30 ° C.). Usually, it takes 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours).
  • the reaction for acylating the desired (d) &] core mercapto group is generally carried out by a method well known in the art, and the obtained compound is converted to a compound represented by the general formula
  • R 2 a is. Of the same meanings as defined except for the force et hydrogen atom) compound and the presence of a base having carried out Te cowpea to be.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction, and examples thereof include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene.
  • Dichloromethane 1,2-dichloroethane, hydrogen halides such as tetrachloride, ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, ketones such as acetone, N, N-dimethylform Amides, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-1-pyrrolidone, amides such as hexmethylphosphoramide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide, preferably halogenated And hydrogen (particularly preferably, dichloromethane).
  • ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane
  • ketones such as acetone
  • N, N-dimethylform Amides N, N-dimethylacetamide, N-methyl-1-pyrrolidone
  • amides such as hexmethylphosphoramide
  • sulfoxides such as dimethylsulfoxide, preferably halogenated And hydrogen (particularly preferably, dichloromethane
  • Bases used in the above are, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, alkali ⁇ carbonate i ⁇ l such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, lithium hydroxide, water Sodium hydroxide, alkaline metal hydroxides such as lithium hydroxide or triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4-N, N- (dimethylamino) pyridyl It is a tertiary amine such as I 01, preferably a tertiary amine, and particularly preferably a combination of pyridine and 4-N, N- (dimethylamino) pyridine.
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide
  • alkali ⁇ carbonate i ⁇ l such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate
  • lithium hydroxide water Sodium hydroxide
  • the target compound (I) of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the precipitated crystals are filtered, or insoluble matter is appropriately discriminated, neutralized as appropriate, the solvent is distilled off, water is added, and acetate is added. It can be obtained by extracting with a water-immiscible organic solvent such as chilled ethyl acetate and drying, and then distilling off the extraction solvent. If necessary, use a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography, etc. It can be further purified.
  • Method B is a method for separately producing compound (I).
  • Step B1 is a step for producing a compound having the general formula (V), wherein the compound (II) or a reactive derivative thereof (acid halides, mixed acid anhydrides or active esters) is synthesized in an inert solvent. This is achieved by reacting a compound having the formula (IV) or an acid addition salt thereof.
  • an acid halide method, a mixed acid anhydride method, an active ester method or a condensation method can be used.
  • Step B2 is a step of producing a compound having the general formula (I), wherein the compound having the general formula (V) is reacted with a nitrating agent in a solvent-free or inert solvent, and
  • Nitroi dangling agents used are, for example, fuming nitric acid, nitrocollidium tetrafluoride. Boron, thiocyanyl chloride nitric acid, thiocyanyl nitric acid, nitronitrate nitrafluorate, or nitrosulfuric acid, preferably fuming nitric acid, nitrocollidium tetraflurochlorinic nitrate or thionyl chloride nitric acid.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples thereof include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and tetrachloromethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride; ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone; ditriles such as acetate nitrile; N, N Amides such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and hexamethylphosphoramide; and sulfoxides such as dimethylsulfoxide.
  • They are hydrocarbons, ethers, nitriles or amides, particularly preferably nitriles.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound (II), the nitrating agent and the like, and is usually from ⁇ 2 CTC to 50 ° C. (preferably around room temperature).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 10 hours).
  • the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the precipitated crystals are filtered or neutralized as appropriate, the solvent is distilled off, water is added, the mixture is extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, dried, and then dried. It can be obtained by evaporating the extraction solvent, and if necessary, can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like.
  • Method C is a method for separately producing compound (I).
  • Step C1 is a step of producing a compound having the general formula (VII), in which a compound having the general formula (VI) or a reactive derivative thereof and a compound (III) or an acid addition salt thereof are mixed in an inert solvent. It is achieved by reacting. For example, a mixed acid anhydride method, an active ester method or a condensation method can be used. It is performed in the same way as the I 03 process.
  • Step C2 is a step of producing a compound having the general formula (VIII), which is achieved by removing the protecting group of the amino group of compound (VII) in an inert solvent.
  • the reaction is carried out in the same manner as in the reaction (a) for removing the protecting group for the amino group or imino group in the first step A1.
  • Step C3 is a process for producing a compound having the general formula (I), wherein the compound (VIII) or an acid addition salt thereof (for example, a mineral acid salt such as hydrochloride, nitrate or sulfate) is prepared in an inert solvent. And a compound having the general formula (IX), if desired,
  • the method is carried out in the same manner as in the method A, step A1.
  • the starting compounds (II) and (VI) are known or are easily produced according to known methods or methods similar thereto.
  • the starting compound (III) was prepared by a known method, a known method or a method similar thereto. Therefore, it is easily manufactured.
  • Chemical 'Abstract, Vol. 88, 7376, 1978: 01611 Organic Abstr., 88, 7376 (1978)
  • the starting compound (IV) is known or is easily produced according to a known method or a method similar thereto.
  • Chemical 'Abstract, 61, 9415, 1964: Chem. Abstr., 61, 9415 (1964), Tetrahedron, 47, 8177, 1999 Tetrahedron, 47, 8177 (1991), Tetrahedron Letters, Vol. 28, p. 6069, 1987: Tetrahedron Letters, 28, 6069 (1987), Tetrahedron Letters, Vol. 29, p. 1265, 1988: Tetrahedron Letters , 29, 1265 (1988), The Journal of the American Society of Chemicals, Vol. 113, pp. 8980, 1999: Am. Chem. So, 113, 8980 (1991), The Journal 'Science', 'Organic' Chemistry, Vol. 47, p. 3016, 1998: ⁇ Org. Chem., 47, 3016 (1982) etc.].
  • the starting compound (IX) is known or is easily produced according to a known method or a method similar thereto.
  • A represents the same meaning as described above, and Aa represents a C, —C 7 alkylene group (methylene is removed from the C, —C a alkylene group, and has 1 to 7 carbon atoms). Or a linear or branched alkylene group) or a formula —B—D—Ea— wherein B and D have the same meanings as described above, and Ea is a single bond or a C 5 -C 5 alkylene group ( A methylene is removed from the C, —C 6 alkylene group, and represents a linear or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms.
  • Ab represents the above-mentioned C, -Ce alkylene group or a formula B a—D—E a— (where D and Ea have the same meanings as described above, and Ba represents , A single bond or the above-mentioned C, -C 3 alkylene group.)
  • Ac is the above-mentioned C, -C 6 alkylene group or a formula B-D-Eb- wherein B and D Represents the same meaning as described above, and Eb represents a single bond or an alkylene group (the above C, 1 C 6 alkylene group obtained by removing ethylene, and a straight or branched chain having 1 to 4 carbon atoms) Alkylene group).
  • Ad is the aforementioned C, -C 7 alkylene group or a formula —Ba—D—E—
  • Ae represents the d alkylene group or a formula —B—D—Ec— (wherein B and D Represents the same meaning as described above, and Ec represents a single bond or a group having the C, -C 2 alkylene group.)
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • the C, 1 Cs alkyl group R 6 and R 7 are the same or different, and the above-mentioned C, 1 C 6 aliphatic acetyl group (preferably acetyl, propionyl, butyryl or isoptyryl group, particularly preferably an isoptyryl group) is preferred.
  • R s a represents an Shiano group or force Rubamoiru group
  • R 8 is , Shiano group or the formula one CH (C0 2 R s a) 2
  • R 9 is a hydroxyl protecting group (e.g., 2-Te Bok Rahidorofuriru, 2-tetrahydropyran Vila two Le, 4 5- or 6-membered cyclic ether groups such as 2-methoxy-2-tetrahydrobiranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, t Bokuri d, such as single heptyl dimethylsilyl - c 4 alkyl silyl group, benzyl, methylbenzyl, main Bok Kishibenjiru, full old Robenjiru, d -C 6 alkyl, such as black hole base Njiru, d-c 6 alkoxy or halogen Benzyl group which may be substituted with benzyloxycarbonyl, methylbenzyloxycarbony
  • a benzyloxycarbonyl group which may be substituted with C, ⁇ Cs alkyl, d-Cealkoxy or halogen such as benzyloxycarbonyl, preferably 2-tetrahydroviranyl. And t-butyldimethylsilyl or P-methoxybenzyl.
  • R l ° represents a cyano group or an azide group
  • Ya is the halogen atom (preferably, a chlorine or bromine atom);
  • a C 6 alkylsulfonyloxy group preferably a methanesulfonyloxy or ethanesulfonyloxy group
  • C e a methanesulfonyloxy or ethanesulfonyloxy group
  • arylsulfonyloxy group preferably a benzenesulfonyloxy group or a toluenesulfonyloxy group
  • P represents an integer of 0 to 1
  • q represents an integer of 2 to 3.
  • Method D is a method for producing the compound (III).
  • Step D1 is a step for producing a compound having the general formula (I Va), which is carried out in an inert solvent (preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran).
  • an inert solvent preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran.
  • An aminocarboxylic acid having the formula (XII) is combined with a reducing agent (preferably, a borohydride compound such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride) at 0 ° C to 50 ° C.
  • a reducing agent preferably, a borohydride compound such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride
  • the reaction is carried out at C (preferably around room temperature) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours).
  • inert solvent preferably, a borohydride compound such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride
  • ethers such as ether and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol and ethanol), and bases (preferably amines such as triethylamine and pyridine).
  • the amino group can be protected by reacting with the compound (X) in the presence, and the reaction is carried out in the same manner as in the reaction (c) for protecting the amino group or imino group in Step A1 of Method A described above.
  • the step D2 is a step of producing the compound (III), which is carried out by subjecting the compound (I Va) to double-dropping and, if desired, removing a protecting group for an amino group. The process is performed in the same manner as in the first step of Step 2 of Method B.
  • the desired reaction of removing the protecting group for the amino group is carried out in the same manner as the reaction (a) for removing the protecting group for the amino group or imino group in Step A1 of Method A after the above reaction.
  • Method E is a compound (IVa) wherein a group having the formula R 6 R 7 N— (wherein R 6 and R 7 have the same meanings as described above) is an amino group, and Aa is This is a method for separately producing a compound (IVb), which is a group having the formula: CH 2 —Ab- (wherein, Ab has the same meaning as described above).
  • Step E1 is a step for producing a compound (IVb).
  • an inert solvent preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran
  • a compound having the general formula (XIII) is reduced with a reducing agent (for example, Preferably, sodium borohydride, borohydride compound such as sodium cyanoborohydride, aluminum hydride compound such as lithium aluminum hydride, preferably lithium hydride aluminum
  • a reducing agent for example, Preferably, sodium borohydride, borohydride compound such as sodium cyanoborohydride, aluminum hydride compound such as lithium aluminum hydride, preferably lithium hydride aluminum
  • the reaction is carried out at 0 ° C. to 150 ° C. (preferably 30 ° C. to 10 CTC) for 15 minutes to 10 hours (preferably 30 minutes to 5 hours).
  • the compound (IVb) is produced by the catalytic reduction in the first step A of the above-mentioned Method A.
  • Step F1 is a process for producing a compound having the general formula (XIV), and a compound having the general formula (IVc) is dissolved in an inert solvent (preferably an ether such as ether or tetrahydrofuran).
  • an inert solvent preferably an ether such as ether or tetrahydrofuran.
  • Chloride phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl bromide in the presence or absence of A halide such as p-toluenefonyl chloride or sulfonic anhydride such as methanesulfonic anhydride,
  • the obtained sulfonyloxy compound is dissolved in an inert solvent (preferably, ketones such as acetone, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide), sodium bromide and sodium iodide.
  • an inert solvent preferably, ketones such as acetone, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide
  • sodium bromide and sodium iodide By reacting with such an alkali metal halide at 0 ° C to 50 ° C (preferably around room temperature) for 30 minutes to 20 hours (preferably 1 hour to 10 hours), Can be manufactured.
  • Step F2 is a step of producing a compound having the general formula (XV).
  • Compound (XIV) is dissolved in an inert solvent (preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetate).
  • Amides such as triamide), cyanolithium, sodium cyanide, potassium cyanide, or the like, or a compound of the formula M + — CH (COz R 5 a) 2 (where R 5 a Has the same meaning as described above, and M represents an alkali metal atom.)
  • a malonic acid derivative having a temperature of 0 ° C to 50 ° C (preferably around room temperature) for 30 minutes to 10 hours ( Preferably, the reaction is carried out for 1 hour to 5 hours.
  • This step is also preferably performed in the presence of sodium iodide.
  • the F 3 step is a step for preparing a compound (XII a), compound Te (XV) odor, compounds where R e Ca Nano group, in an aqueous solution, acid (preferably, hydrochloric acid, nitric acid, a sulfuric acid Reaction at 0 ° C to 150 ° C (preferably 30 ° C to 120 ° C) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours)
  • acid preferably, hydrochloric acid, nitric acid, a sulfuric acid Reaction at 0 ° C to 150 ° C (preferably 30 ° C to 120 ° C) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours
  • a compound in which R 5 is a hydrogen atom and P is 0 is produced.
  • 1 I 3 are granulated, and in Ihigo product (XV), R e is wherein one CH- (C0 2 5 a) 2
  • R 5 a is. Showing the same meanings as defined above
  • a group having a compound, by Nozomu Tokoro the following reaction conditions, i.e., in an inert solvent (preferably, water E one ether , Hydrated ethers such as tetrahydrofuran, hydrated alcohols such as hydrated methanol and hydrated ethanol, and bases (preferably, alkali metal waters such as dimethyl lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide).
  • an inert solvent preferably, water E one ether , Hydrated ethers such as tetrahydrofuran, hydrated alcohols such as hydrated methanol and hydrated ethanol, and bases (preferably, alkali metal waters such as dimethyl lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide).
  • the obtained carboxylic acid compound is dissolved in an inert solvent (preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran) in a diazomethane such as diazomethane, diazoethane, or diazohexane. 6 alkyl at 0 ° C. to 50 ° C.
  • an inert solvent preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran
  • a diazomethane such as diazomethane, diazoethane, or diazohexane. 6 alkyl at 0 ° C. to 50 ° C.
  • a reaction such as methanol, ethanol or hexanol wherein the C Ji 6 alcohol, the more reacted similarly to the active ester method a Act a 1 step, it is possible to produce the corresponding esters, carboxylic acid compounds, halogeno carbonate C, and -Ce alkyl
  • the corresponding acyl compound can be produced by carrying out the reaction in the same manner as in the reaction for producing the mixed acid anhydride in Step A1 of Method A.
  • Method G is a method for separately producing compound (XIlb) in which P is 1 in compound (XIlia).
  • Step G1 is a step of producing a compound having the general formula (XVI), and a compound having the general formula (XIIc) is reacted with an inert solvent (preferably, ether or tetrahydrofuran).
  • an inert solvent preferably, ether or tetrahydrofuran.
  • Halo such as ethers, methylene chloride, Hydrogenated hydrocarbons) and bases (preferably amines such as triethylamine, pyridine and N-methylmorpholine) in the presence or absence of methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, chlorocarbonate
  • Step G2 is the step of producing compound (XI lb).
  • Compound (XVI) is converted to silver acetate, silver carboxylate such as silver benzoate, silver methanesulfonate, silver benzenesulfonate, and p-toluene.
  • An organic amine in the presence of silver sulfonate such as silver sulfonate, silver powder, silver compound such as silver oxide (preferably silver benzoate or silver oxide)
  • Method H is for compounds (I Va) in which R 6 is a hydrogen atom.
  • Step H1 is a step of producing a compound having the general formula (XVIII), which is achieved by protecting the hydroxyl group of the compound having the general formula (XVII).
  • XVIII general formula (XVIII)
  • XVII hydroxyl group of the compound having the general formula (XVII)
  • the reaction is performed according to 1 IB.
  • the solvent is preferably used in an inert solvent (preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform).
  • an acid for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid, an organic acid such as acetic acid, trifluroacetic acid, methanesulfonic acid, or P-toluenesulfonic acid, preferably hydrochloric acid).
  • the compound to be reacted with an unsaturated cyclic ether such as dihydrofuran, dihydropyran, 4-methoxydihydropyran or dihydrothiopyran at 0 ° C to 50 ° C (preferably around room temperature) for 30 minutes to By reacting for 5 hours (preferably 1 hour to 2 hours), the hydroxyl group can be protected.
  • an unsaturated cyclic ether such as dihydrofuran, dihydropyran, 4-methoxydihydropyran or dihydrothiopyran
  • the protecting group is a tri-C] -C ⁇ alkylsilyl group, an optionally substituted benzyl group or an optionally substituted benzyloxycarbonyl group
  • the protecting group is preferably used in an inert solvent (preferably Are ethers, such as ether, tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride and chloroform, amides, such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and sulfoxides, such as dimethylsulfoxide.
  • a base preferably, an alkali metal hydride such as lithium hydride, sodium hydride, or potassium hydride, or an amine such as triethylamine, pyridin, or N-methylmorpholine.
  • a base preferably, an alkali metal hydride such as lithium hydride, sodium hydride, or potassium hydride, or an amine such as triethylamine, pyridin, or N-methylmorpholine.
  • Trimethylsilyl chloride triethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride , T-butyldimethylsilyl bromide, benzyl chloride, benzyl bromide, methyl benzyl chloride, methoxy benzyl chloride, fluorobenzyl chloride, benzobenzyl chloride, benzyloxycarbonyl chloride, methylbenzyloxycarbonyl Halides such as chloride, methoxybenzyloxycarbonyl chloride, chlorobenzyloxycarbonyl chloride, and benzyloxycarbonyl chloride; and 0 ° C to 50 ° C.
  • C preferably around room temperature
  • the second step is a step of producing a compound having the general formula (XIX), which is achieved by halogenation or sulfonylation, and this step is performed in the same manner as in the above-mentioned Method F, Step F1.
  • the third step is a step for producing a compound having the general formula (XX) in an inert solvent (preferably, an ether such as ether or tetrahydrofuran, or an amide such as dimethylformamide or dimethylacetamide).
  • an inert solvent preferably, an ether such as ether or tetrahydrofuran, or an amide such as dimethylformamide or dimethylacetamide.
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • compound (XIX) lithium metal cyanide, lithium cyanide, lithium cyanide, lithium metal cyanide or lithium azide, sodium azide
  • Reaction with alkali gold azide such as potassium azide at 0 ° C to 20CTC (preferably 50 ° C to 15CTC) for 15 minutes to 20 hours (preferably 30 minutes to 10 hours) It is performed by
  • the step H4 is a step of producing a compound having the general formula (XXI), which is achieved by reducing the compound (XX) .
  • This step is carried out in the same manner as the above-mentioned Method E, step E1; a compound R l ° is azido, a is compound force is Ad, from compounds R l ° is Shiano, a is Ah Ru compound group having the formula -CH 2 -Ad- is produced .
  • Step H5 is a step of producing compound (IVd), wherein the hydroxyl-protecting group achieved by removing the hydroxyl-protecting group of compound (XXI) and, if desired, protecting the amino group is It is removed by a method usually used in the field of synthetic organic chemistry.
  • the substituent is removed by reacting the corresponding compound with an acid.
  • the removal reaction is carried out in the same manner as the removal reaction in the case where the protecting group such as an amino group in the reaction (a) in Step A1 of Method A is a t-butyl group or the like.
  • the protecting group is a tri-substituted silyl group
  • the corresponding compound is treated in an inert solvent (preferably ethers such as tetrahydrofuran and dioxane) with a compound such as fluorotetrabutylammonium.
  • the protecting group is an optionally substituted benzyl group or an optionally substituted benzyloxycarbonyl group
  • the corresponding compound is catalytically reduced to remove the substituent
  • This reaction is carried out in the same manner as the removal reaction in the case where the protecting group such as an amino group in the reaction (a) in Step A1 of Method A is an optionally substituted benzyl group or the like.
  • the reaction for protecting the amino group is carried out in the same manner as in the reaction (c) in Step A1 of Method A.
  • Method I is a method for producing a compound having the general formula (IVe) included in compound (IV).
  • the first step is a step of producing a compound having the general formula (XXIII), wherein the compound having the general formula (XXIII) is concentrated ammonia at 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction is carried out at C (preferably around room temperature) for 30 minutes to 20 hours (preferably 1 hour to 10 hours).
  • the step I2 is a step of producing the compound (IVe), which is achieved by reducing the compound (XXIII). This step is carried out in the same manner as in the above-mentioned Method E, step E1.
  • Method J is a method for producing a compound having the general formula (IVf) contained in compound (IV).
  • Step J1 is a step of producing a compound having the general formula (XXV), which is achieved by reacting a compound having the general formula (XXIV) with concentrated ammonia in the same manner as in the above-mentioned Method I step I1.
  • Step J2 is a step of producing compound (IVf), which is performed by reducing compound (XXV). This step is performed in the same manner as in the above-mentioned Method E, step E1.
  • Method K is a method for producing a compound having the general formula (IVg) contained in the compound (IV).
  • the K1 step is a step of producing a compound having the general formula (XXV II) in an inert solvent (preferably, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform, dimethylformamide, dimethylformamide).
  • an amide such as acetoamide, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide) or a compound having the general formula (XXVI); an oxidizing agent (for example, monopyridine chromate, dimethyl sulfoxide silicyl chloride, dimethyl sulfoxide); —Chlorine gas, dimethyl sulfoxide—trifluoroacetic anhydride, succiniimide dimethyl sulfonium chloride, etc., preferably dimethyl sulfoxide oxalic acid chloride) and 0 ° C. to 50 ° C. (preferably room temperature) Around 15 minutes to 20 hours (preferably 30 minutes to 10 hours),
  • the K2 step is a step of producing a compound having the general formula (XXV III), and the compound (XXV II) is prepared in an inert solvent (preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran) in the presence of a base.
  • an inert solvent preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran
  • strong base amines such as 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonane 5-ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendes-1-ene, butyl
  • An alkyllithium such as lithium
  • R 1 ') 3 P + (CH 2 ) qOH Y- wherein ⁇ and q have the same meanings as described above, and R 11 is a C 6 — d
  • a compound having the aryl group C to 150.
  • the reaction is carried out at C (preferably CTC to 100 ° C) for 1 hour to 10 days (preferably 5 hours to 7 days).
  • Step K3 is a step of producing compound (IVg).
  • Compound (XXVIII) is reacted with compound (XXVIII) in the same manner as in the reaction (a) for removing the amino group or imino group protecting group in step A1 of method A described above. It is carried out by catalytic reduction.
  • Method L is a method for producing a compound having the general formula (IVh) contained in compound (IV).
  • the first step is a step of producing a compound having the general formula (XXVIa), which is achieved by reducing a compound having the general formula (XIId). It is performed in the same manner as the process.
  • Step L2 is a step of producing a compound (XXIVIA), and
  • This step is achieved by oxidizing (XXVIa), and this step is performed in the same manner as the K method, the first K step.
  • Step L3 is a step of producing compound (IVh), which is carried out in an inert solvent (preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran).
  • an inert solvent preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran.
  • the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • a conventional method for example, when there may or insolubles to collected precipitated from crystals were filtered off as appropriate, in the case of the reaction solution strength s acidic or alkaline, suitably neutralized, water was added, acetic acid Echiru Extraction with a water-immiscible organic solvent such as described above, drying, and then distilling off the extraction solvent can be obtained.If necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography, etc. can do.
  • the compound of the present invention having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent collateral vasodilatory effect, and has an effect on headache, dizziness, tachycardia or digestive organs, liver, bone and the like. Since it has no side effects such as adverse effects and does not receive the first-pass effect, it is useful as a therapeutic or preventive agent (preferably, a therapeutic agent) for angina pectoris.
  • the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are used as a therapeutic or prophylactic agent for angina pectoris
  • the compound (I) itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient or diluent may be used.
  • These preparations may contain excipients (eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbite; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, carboxymethyl starch).
  • excipients eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbite
  • starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, carboxymethyl starch.
  • Cellulose derivatives such as crystalline cellulose, low-substituted hydroxybutyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, and internal carboxymethylcellulose cellulose; Gum arabic; Dextran; Bullane; Light anhydrous silicic acid, Synthetic aluminum silicate, Silicate derivatives such as magnesium metasilicate aluminate; Phosphate derivatives such as calcium phosphate; Carbonic acid such as calcium carbonate Salt derivatives; sulfate derivatives such as calcium sulfate; binders (eg, the above-mentioned excipients; gelatin; polyvinylpyrrolidone; magrogol, etc.); disintegrants (eg, the above-mentioned excipients; Chemically modified such as scarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, starch, cellulose derivatives, etc., lubricants (eg, talc; stea
  • stabilizers eg, methyl paraben, propi Paraoxybenzoic
  • the dosage varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit lmg (preferably 5mg) and the upper limit lOOOmg (preferably 300mg) should be administered intravenously. In this case, a lower limit of 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and an upper limit of 100 mg (preferably 50 mg) are administered to an adult 1 to 6 times per day depending on the symptoms. That power. [Best mode for carrying out the invention]
  • Example 5 of 1-[(2S) —3-mercapto-2-methylpropynyl] -l-broline-N — [(1R) 1-1-methyl-2-nitroxicetyl] amide, 0
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 4 using acetic anhydride (23 ml) and pyridine (0.2 Om1) to obtain 566 mg of the title compound as colorless crystals.
  • Example 7 (a) 1-t-butoxycarbonyl L-broline—N — [(1S) —1-methyl-2-nitroxequityl] amide 0.50 g of 5 ml of 4N hydrochloric acid The mixture was dissolved in a solution of oxane and stirred at room temperature for 40 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and toluene was added to the obtained residue, which was azeotropically dried.
  • Example (11a) of Example 1 [(2R) —2-Acetylamino-3-mercaptoprobinyl] 1-L-proline-t-butyl ester was dissolved in 75 ml of pyridine, Under ice-cooling and stirring, 4.5 ml of acetic anhydride was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction solution was poured into ice water and extracted with dichloromethane. The extract was washed with aqueous citric acid and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example of Og 1-t-butoxycarbone-L-proline-N-[(1S) -1-methyl-2-ditroxicetyl] amide of (7a) was converted to 1 Om 1 of 4N hydrochloric acid. It was dissolved in a dioxane solution and stirred at room temperature for 40 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and toluene was further added to the residue, followed by azeotropic drying. To the residue was added 1.02 g of 2-acetyl thioacetic acid and 4 Oml of anhydrous tetrahydrofuran, and the mixture was updated.
  • Example (14a) 1 — [(2 S) — 3— “t-butoxycarbonylthio-2-methylpropionyl] — L-proline-N- (trans-one-4-2 (Oxymethylcyclohexylmethyl) carboxamide was dissolved by adding 1 Om 1 of 4N hydrochloric acid in dioxane, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and 10 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: cyclohexane ethyl acetate -2: 1). This gave 147 mg of the title compound as a colorless oil.

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Abstract

Thiazolidine derivatives represented by general formula (I), or pharmacologically acceptable salts thereof. In said formula, X represents methylene, oxygen, or sulfur; R1 represents an alkanoyl group having one or more substituents [wherein essential substituents comprise groups represented by the formula: -S-R2 (where R2 represents hydrogen, aliphatic acyl, alkoxycarbonyl, arylcarbonyl optionally substituted by alkyl, alkoxy, or halogeno, or aromatic heterocyclic carbonyl which contains a heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur and which may be optionally substituted by alkyl, alkoxy, or halogeno), while desirable substituents represent amino, mono- or dialkylamino, protected amino, or protected monoalkylamino]; and 'A' represents alkylene or a group represented by the formula: -B-D-E- (where B and E may be the same or different and each represents a single bond or alkylene, and D represents cycloalkylene optionally substituted by alkyl). The compounds have excellent collateral vasodilating and antianginal actions, and are useful for the treatment or prevention of angina pectoris.

Description

明細書 チアゾリジン類 [技術分野]  Description Thiazolidines [Technical field]
本発明は、 優れた側副血管拡張作用及び抗狭心作用を有するチアゾリジン類若 しくはその薬理上許容される塩、 それらを有効成分として含有する狭心症予防若 しくは治療のための &βΚ物、 狭心症予防若しくは治療のための医薬を製造するた めのそれらの使用、 それらの薬理的な有効量を温血動物に投与する狭心症予防方 法若しくは治療方法又はそれらの製法に関する。  The present invention relates to a thiazolidine or a pharmacologically acceptable salt thereof having an excellent collateral vasodilating action and an antianginal action, and a & βΚ for preventing or treating angina pectoris containing them as an active ingredient. Products, their use in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of angina, a method of preventing or treating angina in which a pharmacologically effective amount thereof is administered to a warm-blooded animal, or a method of producing the same. .
[背景技術] [Background technology]
現在、 循環器疾患特に狭心症の治療剤として、 ニトログリセリンが臨床的に最 も頻用されている。 し力し、 本剤には初回通過効果を受けやすく、 その作用持続 時間が短いという欠点がある。 また副作用として、 頭痛、 めまい及び血圧下降に よる頻脈等が出現する。 これらの背景から、 臨床上、 初回通過効果を受けず、 持 続性がある狭心症治療剤力 まれていた。  Currently, nitroglycerin is most frequently used clinically as a therapeutic agent for cardiovascular diseases, particularly angina pectoris. This drug has the disadvantage of being susceptible to the first-pass effect and its duration of action is short. As side effects, headache, dizziness and tachycardia due to a decrease in blood pressure appear. Against this background, it has been clinically ineffective as a first-pass effect and has been used as a persistent angina treatment drug.
又、 式 Ρ— C O N H— Q— Ο Ν Ο 2 (式中、 Ρはピベリジン環、 ピロリジ ノン環、 チアゾリジン璟、 チアゾリジノン環等を示し、 CHiエチレン基、 1ーメ チレン一 4ーシクロへキシレン基等を示す。 ） を有する化合物が心臓、 循環系の 疾病、 例えば、 狭心症の予防、 治療等に ¾であること力 s知られている （例えば 、 特開平 2 - 1 6 9 5 7 0号公報、 特表平 5 - 5 0 4 3 5 3号公報、 特表平 6— 5 0 0 3 1 8号公報、 特開平 5— 2 1 3 9 1 0号公報等） 。 In the formula Ρ— CONH— Q— Ο Ν Ο 2 (wherein, Ρ represents a piperidine ring, a pyrrolidinone ring, a thiazolidine 璟, a thiazolidinone ring, etc .; . which are shown) compounds heart having a circulatory system diseases, for example, the prevention of angina, it is known that force s is ¾ to treatment such as (e.g., JP-a-2 - 1 6 9 5 7 0 No. Gazette, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-504304, Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-503018, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-213910, etc.).
[発明の開示] [Disclosure of the Invention]
本発明者等は、 一連のチアゾリジン類の合成とそれらの薬理作用について永年 に直り鋭意研究を行った結果、 環上の窒素原子に特異な置換基を有する、 ピロリ ジン、 ォキサゾリジン、 チアゾリジンのようなチアゾリジン類が優れた側副血管 拡張作用を有し、 その作用は持続的であること及ひ *ΐ!1作用も少なく、 狭心症治療 剤又は予防剤 （好適には、 治療剤） として有用であることを見出し、 本発明を完 成するに至った。 The present inventors have a long history of synthesizing a series of thiazolidines and their pharmacological actions. As a result of intensive studies, thiazolidines, such as pyrrolidine, oxazolidine, and thiazolidine, having a specific substituent on the nitrogen atom on the ring have excellent collateral vasodilator action, and the action is sustained. * Ϊ́! 1 The action was also small and found to be useful as a therapeutic or preventive agent for angina pectoris (preferably, a therapeutic agent), thereby completing the present invention.
本発明は、 優れた側副血管拡張作用及び抗狭心作用を有するチアゾリジン類若 しくはその薬理上許容される塩、 それらを 成分として含有する狭心症予防若 しくは治療のための組成物、 狭心症予防若しくは治療のための医薬を製造するた めのそれらの使用、 それらの薬理的な有効量を温血動物に投与する狭心症予防方 法若しくは治療方法又はそれらの製法を提供する。  The present invention relates to a thiazolidine or a pharmacologically acceptable salt thereof having an excellent collateral vasodilator action and an antianginal action, and a composition for preventing or treating angina pectoris, which contains them as a component. To provide a use thereof for manufacturing a medicament for the prevention or treatment of angina pectoris, a method for preventing or treating angina pectoris in which a pharmacologically effective amount thereof is administered to a warm-blooded animal, or a method for producing the same. I do.
(発明の構成）  (Structure of the invention)
本発明のチアゾリジン類は、 一般式  The thiazolidine of the present invention has a general formula
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
(I)  (I)
を有する。  Having.
上記式中、 Xは、 メチレン基、 酸素原子又は硫黄原子を示し、  In the above formula, X represents a methylene group, an oxygen atom or a sulfur atom,
R1 は、 置換基を有する C2 -Ce アル力メイル基 [該置換基は、 必須のもの としては、 式一 S— R2 (式中、 R2 は、 水素原子； C-Ce月旨肪族ァシル基； C2-C7 アルコキシカルボニル基； Ci-Ce アルキル、 d-Cs アルコキシ若し くはハロゲンで置換されてもよい C 7 —CHァリールカルボニル基；又は C Ce アルキル、 C Ce アルコキシ若しくはハロゲンで置換されてもよく、 窒素 原子、 酸素原子及び硫黄原子から成るヘテロ原子群から選択される 1乃至 3個の ヘテロ原子を含有する 5乃至 6員芳香複素 Ϊ累カルボ二ル基を示す。 ） を有する基 を示し、 所望のものとしては、 アミノ基、 モノ若しくはジー d - C6 アルキルァ ミノ基、 保護されたァミノ基又は保護されたモノ— C ,-(36 アルキルアミノ基を 示す。 ] を示し、 R 1 is a C 2 -Ce alkyl group having a substituent [The substituent is required to be of the formula: S—R 2 (where R 2 is a hydrogen atom; C-Ce date) Aliphatic acyl group; C2-C7 alkoxycarbonyl group; Ci-Ce alkyl, d-Cs alkoxy or C 7 -CH arylcarbonyl group optionally substituted with halogen; or CC e alkyl, C Ce alkoxy or 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, which may be substituted by halogen It represents a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group containing a hetero atom. ), And as desired, an amino group, a mono- or di-d-C 6 alkylamino group, a protected amino group or a protected mono-C,-(36 alkylamino group) is shown. Indicates that
Aは、 Cに Ce アルキレン基又は式一 B— D— E— (式中、 B及び Eは、 同一 又は異なって、 単結合又は C t-Cs アルキレン基を示し、 Dは、 d- C6 アルキ ルで置換されてもよい C3-C6 シクロアルキレン基を示す。 ） を有する基を示す 上記に於て、 R1 の定義に於ける 「置換基を有する C 2 -C8 アル力メイル基 」 のアルカノィル部分は、 d — C7 アルキル基 （炭素数 1乃至 7個の直鎖又は 分枝鎖アルキル基を示し、 例えば、 メチル、 ェチル、 ブロピル、 イソブロピル、 2—メチルブロピル、 ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 tーブチル、 ペンチル 、 イソペンチル、 2—メチルブチル、 ネ才ペンチル、 1ーェチルブロピル、 へキ シル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメ チルペンチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 1， 1ージ メチルブチル、 1 , 2—ジメチルプチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2, 3—ジ メチルブチル、 2—ェチルプチル、 ヘプチル、 1ーメチルへキシル、 2—メチル へキシル、 3—メチルへキシル、 4ーメチルへキシル、 5—メチルへキシル、 1 —プロビルブチル又は 4， 4一ジメチルペンチル基である。 ） にカルボニル基が 糸吉合した基を示し、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブチリル 、 2—メチルブチリル、 3—メチルブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ピバロ ィル、 へキサメイル、 イソへキサノィル、 3—メチルバレリル、 3, 3—ジメチ ルブチリル、 2—ェチルブチリル、 ヘプタノィル、 5—メチルへキサメイル、 4 一メチルへキサノィル、 3—メチルへキサノィル、 2—メチルへキサメイル、 4 , 4ージメチルバレリル、 3, 3—ジメチルバレリル、 2， 2—ジメチルバレリ ル、 2, 3—ジメチルバレリル、 2, 4—ジメチルバレリル、 3， 4ージメチル バレリル、 3—ェチルバレリル、 才クタノィル、 2—メチルヘプタノィル、 3— メチルヘプタノィル、 4一メチルヘプタノィル、 5—メチルヘプタノィル、 6— メチルヘプタノィル、 2—プロピルバレリル、 5, 5—ジメチルへキサノィル基 であり得、 好適には、 C2 — C6 アルカノィル基であり、 更に好適には、 C2 - C4 アルカノィル基であり、 更により好適には、 C3 — アル力メイル基であ り、 特に好適には、 プロピオニル又はイソプチリル基である。 A is C e alkylene group or the formula one B- D-E- (wherein the C, B and E are the same or different and each represents a single bond or a C t-Cs alkylene group, D is, d-C Represents a C 3 -C 6 cycloalkylene group which may be substituted with 6 alkyl.) Represents a group having the above formula. In the definition of R 1 , “C 2 -C 8 alkyl group having a substituent” The alkanoyl part of the “mail group” is a d-C 7 alkyl group (showing a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methylpropyl, butyl, isobutyl) , S-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, netylpentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, 1-methylhexyl, 2-methyl Xyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 1-propylbutyl or 4,4-dimethylpentyl group)) and a carbonyl group. Acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, 2-methylbutyryl, 3-methylbutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexameyl, isohexanoyl, 3-methylvaleryl, 3,3-dimethylbutyryl, 2-ethylbutyryl, heptanyl Methylhexamyl, 4-Methylhexanoyl, 3-Methylhexanoyl, 2-Methylhexanoyl Yl, 4, 4-dimethyl valeryl, 3, 3-dimethyl valeryl, 2, 2-dimethyl Valeri Le, 2, 3-dimethyl valeryl, 2, 4-dimethyl valeryl, 3, 4 Jimechiru Valeryl, 3-ethyl valeryl, saitanyl, 2-methylheptanyl, 3-methylheptanyl, 4-methylheptanyl, 5-methylheptanyl, 6-methylheptanyl, 2-propylvaleryl, It may be a 5,5-dimethylhexanoyl group, preferably a C 2 -C 6 alkanoyl group, more preferably a C 2 -C 4 alkanoyl group, still more preferably C 3 — An alkyl group, particularly preferably a propionyl or isoptyryl group.
上記に於て、 R2 の定義に於ける 「d — C6 脂肪族ァシル基」 は、 水素原子 又は飽和若しくは不飽和の d -C5 鎖状炭化水素基にカルボ二ル基カ ^結合した 基を示し、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 ブロビ才ニル、 ブチリル、 イソブチリ ル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ァクリロイル、 メタ クリロイル、 クロトメイル基であり得、 好適には、 C, 一 C6 アルカノィル基で あり、 更に好適には、 d — C4 アルカノィル基であり、 更により好適には、 ァ セチル又はプロピオニル基であり、 特に好適には、 ァセチル基である。 In the above, “d—C 6 aliphatic acetyl group” in the definition of R 2 is a carbonyl group bonded to a hydrogen atom or a saturated or unsaturated d-C 5 chain hydrocarbon group. represents a group such as formyl, Asechiru, Burobi old alkenyl, butyryl, Isobuchiri Le, Kisanoiru valeryl, isovaleryl, pivaloyl to, Akuriroiru, meta acryloyl be a Kurotomeiru group, preferably, C, one C 6 Arukanoiru group And more preferably a d—C 4 alkanoyl group, still more preferably an acetyl or propionyl group, and particularly preferably an acetyl group.
上記に於て、 R2 の定義に於ける 「C2 — C7 アルコキシカルボニル基」 は、 C -C6 アルコキシ基 （前記 C , -CT アルキル基のうち、 炭素数 1乃至 6個 の直鎖又は分枝鎖であるアルキル基が酸素原子に結合した基を示す。 ） にカルボ 二ル基カ s結合した基を示し、 例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル 、 プロボキシカルボニル、 イソブロボキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 ィ ソブ卜キジカルボニル、 s—ブトキシカルボニル、 t—ブトキシカルボニル、 ぺ ントキシカルボニル、 イソペン卜キシカルボニル、 2—メチルブトキシカルボ二 ル、 ネオペン卜キシカルボニル、 へキシル才キシカルボニル、 4—メチルペン卜 キシカルボニル、 3—メチルペントキシカルボニル、 2—メチルペントキシカル ボニル、 3, 3—ジメチルブ卜キシカルボニル、 2， 2—ジメチルブ卜キシカル ボニル、 1 , 1—ジメチルブトキシカルボニル、 1 , 2—ジメチルブ卜キジカル ボニル、 1 , 3—ジメチルブトキシカルボニル、 2, 3—ジメチルブトキシカル ボニル基であり得、 好適には、 C2 — C5 アルコキシカルボニル基であり、 更に Γ) 好適には、 C2 - Ca アルコキシカルボニル又は t—プトキシカルボニル基であ り、 特に好適には、 メトキシカルボニル基である。 In the above, the “C 2 —C 7 alkoxycarbonyl group” in the definition of R 2 is a C 6 -C 6 alkoxy group (a straight-chain having 1 to 6 carbon atoms among the above C and -CT alkyl groups). Or a group in which an alkyl group which is a branched chain is bonded to an oxygen atom.) Represents a group in which a carbonyl group is bonded to, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isobroboxycarbonyl, butoxy. Carbonyl, isobutoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl, 2-methylbutoxycarbonyl, neopentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, 4-methylpen Trimethoxycarbonyl, 3-methylpentoxycarbonyl, 2-methylpentoxycarbonyl, 3,3-dimethyl Butoxycarbonyl, 2,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,1-dimethylbutoxycarbonyl, 1,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,3-dimethylbutoxycarbonyl, 2,3-dimethylbutoxycarbonyl And preferably a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group; Γ) Preferably, it is a C 2 -Ca alkoxycarbonyl or t-butoxycarbonyl group, particularly preferably a methoxycarbonyl group.
上記に於て、 R2 の定義に於ける 「置換されてもよい C 7— C Hァリールカル ボニル基」 のァリールカルボニル部分は、 C6 - C,。ァリール基 （炭素数 6乃至 1 0個の芳香族炭化水素を示し、 例えば、 フヱニル、 インデニル、 ナフチルであ り得、 好適には、 フヱニル基である。 ） にカルボニル基が結合した基を示し、 例 えば、 ベンゾィル、 インダンカルボニル、 ナフ卜ィルであり得、 好適には、 ベン ゾィル基である。 また、 置換基 （好適には、 1乃至 3個であり、 特に好適には、 1個である。 ） は、 例えば、 前己 C, — C6 アルキル基、 C, 一 C6 アルコキシ 基 （前記 C2 - C-r アルコキシカルボニル基からカルボ二ル基を除去した基を示 す。 ） 又はハロゲン原子 （例えば、 弗素、 塩素、 臭素、 沃素である。 ） であり得 、 好適には、 C, —C2 アルキル、 d — C2 アルコキシ、 弗素又は塩素である 上記に於て、 R2 の定義に於ける 「置換されてもよく、 窒素原子、 酸素原子及 び硫黄原子から成るヘテロ原子群から選択される 1乃至 3個のへテロ原子を含有 する 5乃至 6員芳香複素環カルボニル基」 は、 5乃至 6員の芳香族複素環にカル ボニル基が結合した基を示し、 例えば、 フリルカルボニル、 チェニルカルボニル 、 ピロリルカルボニル、 ォキサゾリルカルボニル、 イソォキサゾリルカルボニル 、 チアゾリルカルボニル、 イソチアゾリルカルボニル、 イミダゾリルカルボニル 、 ピラゾリルカルボニル、 ピリジルカルボニル、 ピリダジニルカルボニル、 ピリ ミジニルカルボニル基であり得、 好適には、 フリルカルボニル、 チェニルカルボ ニル又はピリジルカルボニル基である。 また、 置換基 （好適には、 1乃至 3個で あり、 特に好適には、 1個である。 ） は、 例えば、 前記 C, -C6 アルキル基、 前記 C, - C6 アルコキシ基、 前記ハロゲン原子であり得、 好適には、 メチル、 メ卜キシ、 弗素又は塩素であり、 特に好適には、 メチル又は塩素である。 In the above, the arylcarbonyl portion of the “optionally substituted C 7 —CHarylcarbonyl group” in the definition of R 2 is C 6 -C ,. An aryl hydrocarbon group (indicating an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl, indenyl and naphthyl, and preferably a phenyl group), and a carbonyl group bonded thereto. For example, it may be benzoyl, indanecarbonyl, naphthyl, preferably a benzoyl group. Further, the substituent (preferably 1 to 3, particularly preferably 1.) is, for example, an unsubstituted C, —C 6 alkyl group, a C, 1 C 6 alkoxy group (the aforementioned C 2 -Cr represents a group obtained by removing a carbonyl group from an alkoxycarbonyl group.) Or a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine), preferably C, —C 2 alkyl, d—C 2 alkoxy, fluorine or chlorine, wherein “in the definition of R 2 , it may be substituted and is selected from a heteroatom group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms. "A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group containing 1 to 3 heteroatoms" refers to a group in which a carbonyl group is bonded to a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring. Nylcarbonyl, pyrrolylcarbonyl, oxazolyl Rubonyl, isooxazolylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, isothiazolylcarbonyl, imidazolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyridazinylcarbonyl, pyrimidinylcarbonyl group, preferably furylcarbonyl, It is a phenylcarbonyl or pyridylcarbonyl group. Further, the substituents (preferably 1 to 3, particularly preferably 1.) are, for example, the C, -C 6 alkyl group, the C, -C 6 alkoxy group, It may be a halogen atom, preferably methyl, methoxy, fluorine or chlorine, particularly preferably methyl or chlorine.
上記に於て、 R2 の定義に於ける C 2 -Ce アルカノィル基の所望の置換基で B ある 「モノ若しくはジ一C C6 アルキルアミノ基」 は、 ァミノ基に 1若しくは 2個の前記 C ,- Cs アルキル基力結合した基を示し、 例えば、 メチルァミノ、 ェ チルァミノ、 プロピルァミノ、 ブチルァミノ、 tーブチルァミノ、 ペンチルアミ ノ、 へキシルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 メチルェチルァミノ、 ジブ口ビルアミノ、 ジブチルァミノ、 ジペンチルァミノ、 ジへキシルァミノ基で あり得、 好適には、 モノ若しくはジー d -C4 アルキルアミノ基であり、 更に 好適には、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ又はメチルェチルアミ ノ基であり、 特に好適には、 メチルァミノ基である。 但し、 t—プチルァミノ基 の t一ブチル基は、 ァミノ基の保護基としても用いられる。 In the above, the desired substituent of the C 2 -Ce alkanoyl group in the definition of R 2 B is "mono- or di one CC 6 alkylamino group", one or two of the the Amino group C, - C s represents an alkyl group force attached group, for example, Mechiruamino, E Chiruamino, Puropiruamino, Buchiruamino, t Buchiruamino, Penchiruami Roh to, Kishiruamino, Jimechiruamino, Jechiruamino, methyl E chill § Mino, jib port Biruamino, Jibuchiruamino, dipentyl § Mino, be a Kishiruamino group to di, preferably, a mono- or di-d -C 4 alkylamino group And more preferably a methylamino, ethylamino, dimethylamino or methylethylamino group, particularly preferably a methylamino group. However, the t-butyl group of the t-butylamino group is also used as a protecting group for the amino group.
上記に於て、 R' の定義に於ける 「保護されたァミノ基」 及び 「保護されたモ ノ— d- C6 アルキルアミノ基」 の保護基は、 有機合成化学の分野でよく知られ ているものならば、 特に限定されないが、 例えば、 前記 C, 一 C6 脂肪族ァシル 基、 前記 C2- C 7アルコキシカルボニル基、 式一 S i R3 aR3 bR3 c (式中、 R3 a 、 R 及び R3 Cは、 同一又は異なって、 前記 C, -C 6アルキル基又は前記 In the above, the protecting groups of “protected amino group” and “protected mono-d-C 6 alkylamino group” in the definition of R ′ are well known in the field of synthetic organic chemistry. Is not particularly limited, for example, the C, one C 6 aliphatic acyl group, the C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, the formula S i R 3 a R 3 b R 3 c (wherein R 3 a, R and R 3 C may be the same or different, wherein the C, -C 6 alkyl group or a
C6 一 C,。ァリール基を示す。 ） を有する基、 1乃至 3個の前記 C6 — 。ァリ ール基で置換されたメチル基、 前記 Cs 。ァリール基で置換されたメ卜キシ カルボニル基であり得、 好適には、 一 C4 アルカノィル基、 C, -C4 アル コキシカルボニル基、 トリ d — C2 アルキルシリル基、 tーブチルジメチルシ リル基、 フエ二ルジメチルシリル基、 置換されてもよいベンジル基 （該置換基は 、 複数の場合には、 同一又は異なって、 d — C2 アルキル、 d — C2 アルコ キシ、 弗素又は塩素である。 ） 又は置換されてもよいべンジルォキシカルボニル 基 （該置換基は、 複数の場合には、 同一又は異なって、 d — C2 アルキル、 C . - Cz アルコキジ、 弗素又は塩素である。 ) であり、 更に好適には、 C アルカノィル基、 Ci - C 4 アルコキシカルボニル基、 tーブチルジメチル シリル基、 フエ二ルジメチルシリル基、 メトキシベンジル基又はメトキシベンジ ルォキシカルボニル基であり、 更により好適には、 C, -C4 アルカノィル基又 は C , - C 4 アルコキシカルボニル基であり、 更に又より好適には、 d - C 2 アルカノィル基又は t一ブトキジカルボニル基であり、 特に好適には、 ァセチル 又は tープ卜キシカルボニル基である。 C six one C ,. Shows an aryl group. And 1 to 3 of the above C 6 —. A methyl group substituted with an aryl group, the C s . It is a main Bok alkoxycarbonyl group substituted by Ariru group, preferably one C 4 Arukanoiru group, C, -C 4 alkoxides aryloxycarbonyl group, tri d - C 2 alkyl silyl group, t chromatography butyldimethyl Shi Lil group, phenylene Le dimethylsilyl group, optionally substituted benzyl group (the substituent be in the case of more than one, same or different, d - C 2 alkyl, d - C 2 alkoxy, fluorine or chlorine Or a benzyloxycarbonyl group which may be substituted (in the case of plural, the same or different, d—C 2 alkyl, C.-Cz alkoxide, fluorine or chlorine) And more preferably a C alkanol group, a Ci-C 4 alkoxycarbonyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a phenyldimethylsilyl group, a methoxybenzyl group or a methoxybenzyloxyl group. An alkenyl group, even more preferably more, C, -C 4 Arukanoiru group or Is C, - a C 4 alkoxycarbonyl group, still more preferably also, d - a C 2 Arukanoiru group or t one-but pheasant carbonyl group, particularly preferably at Asechiru or t-flop Bok alkoxycarbonyl group is there.
上記に於て、 R ' の定義に於ける 「置換基を有する C 2 - C 8 アルカノィル基 」 の具体例は、 例えば、 メルカプトァセチル、 2—メルカブト一 2—メチルァセ チル、 3—メルカブトブロピオニル、 3—メルカブト一 2—メチルブロビ才ニル 、 3—メルカブ卜一 3—メチルプロピオニル、 3—メルカブ卜一 2—ェチルプロ ピオニル、 4一メルカブトブチリル、 4一メルカプト— 2—メチルブチリル、 4 一メルカプト一 3—メチルブチリル、 4一メルカブ卜一 4ーメチルブチリル、 5 —メルカブトバレリル、 5—メルカプト一 2—メチルバレリル、 6—メルカブト へキサノィル、 2—アミノー 3—メルカブトプロピオニル、 2—ァミノ一 4—メ ルカブトブチリル、 3—アミノー 4一メルカブ卜ブチリル、 2—アミノー 5—メ ルカブトバレリル、 2—アミノー 6—メルカブ卜へキサメイル、 2—ァセチルァ ミノー 3—メルカブトブロピオニル、 2—ァセチルァミノー 4—メルカプトブチ リル、 3—ァセチルアミノー 4一メルカブトプチリル、 2— t一ブトキシカルボ ニルァミノ一 3—メルカブトプロピオニル、 2— t一ブトキシカルボニルァミノ 一 4一メルカプトブチリル、 3— t一ブトキシカルボニルァミノ一 4—メルカブ トブチリル、 2—メチルアミノー 3—メルカブ卜プロピオニル、 2—ェチルアミ ノー 3 -メルカブ卜ブロピオニル、 2—ェチルァミノ一 4一メルカブ卜プチリル 、 2—ジメチルアミノー 3—メルカブトプロピオニル、 ァセチルチオァセチル、 2—ァセチルチオ— 2—メチルァセチル、 3—ァセチルチオプロピオニル、 2— ァセチルチオ一 2—ェチルァセチル、 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオ二 ル、 3—ァセチルチオ一 3—メチルブロピオニル、 4—ァセチルチオブチリル、 4一ァセチルチオ一 2—メチルブチリル、 4一ァセチルチオ一 3—メチルブチリ ル、 4一ァセチルチオ一 4ーメチルブチリル、 5—ァセチルチオバレリル、 5— ァセチルチオ一 2—メチルバレリル、 6—ァセチルチオへキサノィル、 3—ァセ チルチオ一 2—アミノブ口ピオニル、 4一ァセチルチオ一 2—アミノブチリル、 4一ァセチルチオ一 3—アミノブチリル、 5—ァセチルチオ一 2—アミノバレリ ル、 6—ァセチルチオ一 2—ァミノへキサメイル、 2—ァセチルアミノー 3—ァ セチルチオプロピオニル、 2—ァセチルアミノー 4 _ァセチルチオブチリル、 3 ーァセチルァミノ— 4一ァセチルチオブチリル、 3—ァセチルチオ一 2— t—ブ トキシカルボニルアミノブ口ピオニル、 4一ァセチルチオ一 2 - "t一ブトキシカ ルボニルァミノブチリル、 4一ァセチルチオ— 3— tーブトキシカルボニルァミ ノブチリル、 3—ァセチルチオ一 2—メチルアミノブ口ピオニル、 3—ァセチル チォー 2—ェチルアミノブ口ピオニル、 3—ァセチルチオ— 2—ジメチルァミノ ブロピオニル、 プロピオ二ルチオァセチル、 2—メチルー 2—プロピオ二ルチオ ァセチル、 3—プロピオ二ルチオプロピオニル、 2—メチルー 3—プロピオニル チォブ口ピオニル、 3—メチルー 3—プロピオ二ルチオプロピオニル、 4—ブロ ピオ二ルチオブチリル、 2—メチルー 4一プロピオ二ルチオブチリル、 3—メチ ルー 4一プロピオ二ルチオブチリル、 4—メチルー 4一プロピオ二ルチオブチリ ル、 2—アミノー 3—ブロピオ二ルチオプロピ才ニル、 2—アミノー 4一プロピ ォニルチオブチリル、 3—アミノー 4—プロピオ二ルチオブチリル、 2—ァセチ ルァミノ一 3—プロピオ二ルチオプロピオニル、 2—ァセチルァミノ—4一プロ ピオ二ルチオブチリル、 3—ァセチルァミノ一 4—ブロピオ二ルチオブチリル、 2— tーブ卜キシカルボニルァミノー 3—ブロピオ二ルチオブロピオニル、 2— t一ブトキシカルボニルアミノー 4ーブロピオ二ルチオブチリル、 3— t一ブト キシカルボニルアミノー 4一プロピオ二ルチオブチリル、 2—メチルァミノー 3 一プロピオ二ルチオプロピオニル、 2—ェチルァミノ— 3—ブロピオ二ルチオプ 口ピオニル、 2—ジメチルアミノー 3—プロビ才ニルチオプロピオニル、 メ トキ シカルボ二ルチオァセチル、 2—メ トキシカルボ二ルチオ一 2—メチルァセチル 、 3—メ 卜キシカルボ二ルチオブロピオニル、 2—メチルー 3—メ トキシカルボ 二ルチオプロピオニル、 3—メチル—3—メ トキシカルボ二ルチオブロピオニル 、 4—メ 卜キシカルボ二ルチオブチリル、 2—メチルー 4ーメ トキシカルボニル チ才ブチリル、 3—メチルー 4ーメ トキシカルボ二ルチオブチリル、 4—メチル —4ーメ トキシカルボ二ルチオプチリル、 2—アミノー 3—メ トキシカルボニル チ才ブ口ピオニル、 2—アミノー 4ーメ 卜キシカルボ二ルチオプチリル、 3—ァ ミノー 4ーメ トキシカルボ二ルチオブチリル、 2—ァセチルアミノー 3—メ トキ シカルボ二ルチオブロピオニル、 2—ァセチルァミノ一4ーメ 卜キシカルボニル チ才ブチリル、 2— t—ブトキシカルボニルアミノー 3—メ 卜キシカルボニルチ 才ブロピオニル、 2— t—ブトキシカルボニルァミノ— 4ーメ トキシカルボニル チォブチリル、 2—メチルアミノー 3—メ トキシカルボ二ルチオプロピオニル、 2—ェチルアミノー 3—メ トキシカルボ二ルチオブロピオニル、 2—ジメチルァ ミノー 3—メ トキシカルボ二ルチオブロピオニル、 エトキシカルボ二ルチオァセ チル、 2—エトキシカルボ二ルチオ一 2—メチルァセチル、 3—エトキシカルボ 二ルチオブロピオニル、 3—ェ卜キシカルボ二ルチオ一 2—メチルプロピオニル 、 3—エトキシカルボ二ルチオ一 3—メチルプロピオニル、 4一エトキンカルボ 二ルチオブチリル、 4一エトキシカルボ二ルチオ— 2—メチルブチリル、 4—ェ トキシカルボ二ルチオ一 3—メチルブチリル、 4—ェトキシカルボ二ルチオ一 4 ーメチルブチリル、 2—アミノー 3—エトキシカルボ二ルチオブロピオニル、 2 一アミノー 4一エトキシカルボ二ルチオブチリル、 3—アミノー 4ーェ卜キシカ ルボニルチオブチリル、 2—ァセチルァミノー 3—エトキシカルボ二ルチオブロ ピオニル、 2—ァセチルアミノー 4一エトキシカルボ二ルチオブチリル、 2— t 一ブトキシカルボニルァミノ一 3—エトキシカルボ二ルチオプロピオニル、 2— t—ブトキシカルボニルァミノー 4ーェトキシカルボ二ルチオプチリル、 3—ェ トキシカルボ二ルチオ一 2—メチルァミノプロピオニル、 3—エトキシカルボニ ルチオ一 2—ェチルアミノブ口ピオニル、 2—ジメチルァミノ一 3—エトキジ力 ルボニルチオプロピオニル、 t—ブトキシカルボ二ルチオァセチル、 2— tーブ トキシカルボ二ルチオ一 2—メチルァセチル、 3— tーブトキシカルボ二ルチオ プロピオニル、 3— t一ブトキシカルボ二ルチオ一 2—メチルプロピオニル、 3 — t—ブ卜キシカルボ二ルチオ一 3—メチルプロピオニル、 4一 tーブ卜キシカ ルボニルチオブチリル、 4一 tーブ卜キシカルボ二ルチオ— 2—メチルプチリル 、 4ー t一ブトキシカルボ二ルチオ一 3—メチルプチリル、 4— t一ブトキシカ ルポ二ルチオ— 4ーメチルブチリル、 2—アミノー 3— t—ブトキシカルボニル チ才プロピオニル、 2—アミノー 4ー t一ブトキシカルボ二ルチオブチリル、 3 ーァミノ一 4一 t一ブトキシカルボ二ルチオプチリル、 2—ァセチルアミノー 3 一 t一ブトキシカルボ二ルチオプロビ才ニル、 2—ァセチルァミノ一 4一 tーブ 卜キシカルボ二ルチオブチリル、 2— tーブトキシカルボニルァミノ— 3— t— ブトキシカルボ二ルチオプロピオニル、 2 - t一ブトキシカルボニルアミノー 4 一 t—ブトキシカルボ二ルチオブチリル、 3— t—ブトキシカルボ二ルチオ一 2 ーメチルァミノプロピオニル、 2— t一ブトキシカルボニルメチルァミノ一 3— t一ブトキシカルボ二ルチオプロピオニル、 3— t—ブトキシカルボ二ルチオ— 2—ェチルァミノブロピオニル、 2— t—ブトキシカルボニルェチルァミノ一 3 一 t—ブ卜キシカルボ二ルチオブロピオニル、 2—ジメチルァミノ— 3— t—ブ 卜キシカルボ二ルチオブロピオニル、 ベンゾィルチオァセチル、 3—ベンゾィル チ才ー 2—メチルプロピオニル、 3—べンゾィルチオ— 3—メチルブロピオニル 、 4一べンゾィルチオブチリル、 4一べンゾィルチオ一 2—メチルブチリル、 4 —ベンゾィルチオ一 3—メチルブチリル、 4一べンゾィルチオ— 4—メチルプチ リル、 2—アミノー 3—べンゾィルチオブロビ才ニル、 2—アミノー 4一べンゾ ィルチオブチリル、 3—アミノー 4—ベンゾィルチオブチリル、 2—ァセチルァ ミノー 3—べンゾィルチオプロピオニル、 3—べンゾィルチオ— 2— tーブトキ シカルボニルアミノブ口ピオニル、 3—ベンゾィルチオ— 2—メチルアミノブ口 ピオニル、 3—べンゾィルチオ一 2—ェチルアミノブロビ才ニル、 3—べンゾィ ルチオ— 2—ジメチルァミノブロピオニル、 2 -若しくは 3—チェ二ルカルポ二 ルチオァセチル、 3— ( 2—若しくは 3—チェニルカルボ二ルチオ） ブロピオ二 ル、 2—メチル一 3— ( 2—若しくは 3—チェニルカルボ二ルチオ） プロピ才ニ ル、 3—メチルー 3— （2—若しくは 3—チェニルカルボ二ルチオ） プロピオ二 ル、 2—アミノー 3— ( 2—若しくは 3—チェニルカルボ二ルチオ） プロピオ二 ル、 2—ァセチルァミノ— 3— （2—若しくは 3—チェニルカルボ二ルチオ） ブ 口ピオニル、 2— t—ブトキシカルボニルアミノー 3— ( 2—若しくは 3—チェ ニルカルボ二ルチオ） プロピオニル、 2—メチルアミノー 3— （2—若しくは 3 —チェニルカルボ二ルチオ） プロピオニル、 2—ェチルァミノ— 3— ( 2—若し くは 3—チェニルカルボ二ルチオ） プロピオニル、 2—ジメチルァミノ— 3— ( 2—若しくは 3—チェニルカルボ二ルチオ） プロピオニル、 2—若しくは 3—フ リルチオァセチル、 3— （2—若しくは 3—フリルカルボ二ルチオ） プロピオ二 ル、 3— （2—若しくは 3—フリルカルボ二ルチオ） 一 2—メチルプロピオニル 、 3 - ( 2—若しくは 3—フリルカルボ二ルチオ） 一 3—メチルブロピオニル、 2—ァミノ一 3— （2—若しくは 3—フリルカルボ二ルチオ） プロピオニル、 2 —ァセチルァミノ一 3— （2—若しくは 3—フリルカルボ二ルチオ） プロピオ二 ル、 2— t—ブトキシカルボニルアミノー 3— （2—若しくは 3—フリルカルボ 二ルチオ） プロピオニル、 3— （2—若しくは 3—フリルカルボ二ルチオ） 一 2 一メチルアミノブ口ピオニル、 2—ェチルアミノー 3— ( 2—若しくは 3—フリ ルカルボ二ルチオ） ブロピオニル、 2—ジメチルアミノー 3— ( 2—若しくは 3 一フリルカルボ二ルチオ） ブロピオニル、 2—、 3—若しくは 4—ピリジルカル ボニルチオァセチル、 3— （2—、 3—若しくは 4一ピリジルカルボ二ルチオ） ブロピオニル、 2—メチルー 3— （2—、 3—若しくは 4一ピリジルカルボニル チォ） ブロピオニル、 3—メチルー 3— （2—、 3—若しくは 4一ピリジルカル ボニルチオ） プロピオニル、 2—アミノー 3— （2—、 3—若しくは 4一ピリジ ルカルボ二ルチオ） プロピオニル、 2—ァセチルアミノー 3— ( 2—、 3—若し くは 4一ピリジルカルボ二ルチオ） ブロピオニル、 2— t一ブトキシカルボニル アミノー 3— （2—、 3—若しくは 4一ピリジルカルボ二ルチオ） プロピオニル 、 3 - ( 2—、 3—若しくは 4一ピリジルカルボ二ルチオ） 一 2—メチルァミノ ブロピオニル、 3— （2—、 3—若しくは 4一ピリジルカルボ二ルチオ） 一 2— ェチルァミノプロピオニル、 2—ジメチルァミノ一 3— ( 2—、 3—若しくは 4 一ピリジルカルボ二ルチオ） プロピ才ニル基であり得、 好適には、 2—メルカブ トァセチル、 2—メルカブト— 2—メチルァセチル、 3—メルカプトプロピオ二 ル、 3—メルカプト一 2—メチルプロピオニル、 3—メルカブト一 3—メチルプ 口ピオニル、 2—メルカプト— 2—ェチルァセチル、 4一メルカプトブチリル、 4一メルカブト一 2—メチルブチリル、 4一メルカブト一 3—メチルブチリル、 4一メルカブ卜一 4ーメチルブチリル、 2—ェチルー 3—メルカプ卜プロピオ二 ル、 2—ァミノ一 3—メルカブトブロピオニル、 2—アミノー 4一メルカプ卜ブ チリル、 3—ァミノ一 4—メルカブトブチリル、 2—ァセチルアミノー 3—メル カプトブロピオニル、 2—ァセチルアミノー 4一メルカブトブチリル、 3—ァセ チルァミノ一 4一メルカブトブチリル、 2— t一ブトキシカルボニルァミノ - 3 —メルカブトプロピオニル、 2— t一ブトキシカルボニルァミノ—4一メルカブ トブチリル、 3— t—ブトキシカルボニルァミノ— 4一メルカブ卜ブチリル、 3 一メルカブト一 2—メチルアミノブ口ピオニル、 2—ァセチルチオァセチル、 3 一ァセチルチオブロピオニル、 3—ァセチルチオ一 2 —メチルブロピオニル、 3 一ァセチルチオ一 3—メチルブロピオニル、 4一ァセチルチオブチリル、 4—ァ セチルチオ一 2—メチルブチリル、 2—ァセチルァミノ一 3—ァセチルチオピロ ピ才ニル、 3—プロピオ二ルチオプロピオニル、 2—メチルー 3—プロピオニル チォプロピオニル、 3—メチルー 3—ブロピオ二ルチオプロピオニル、 4—プロ ビ才ニルチオプチリル又は 2—メチルー 3—メ トキシカルポ二ルチオプロピオ二 ル基であり、 更に好適には、 3—メルカプトプロピオニル、 3—メルカブ卜— 2 一メチルプロピオニル、 3—メルカブト一 3—メチルブロピオニル、 4—メルカ ブトブチリル、 3—メルカブト一 2—ェチルプロピオニル、 2—ァミノ— 3—メ ルカブトブロピオニル、 2—ァセチルアミノー 3—メルカブ卜プロピオニル、 3 —ァセチルチオプロピオニル、 3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル、 3 —ァセチルチオ— 3—メチルブ口ピオニル、 4一ァセチルチオブチリル又は 2— ァセチルァミノ— 3—ァセチルチオブロピオニル基であり、 特に好適には、 3— メルカブト一 2—メチルブロピ才ニル、 2—ァミノ一 3—メルカプトプロピオ二 ル、 2—ァセチルアミノー 3—メルカプトプロピオニル、 3—ァセチルチオ一 2 —メチルブロピオニル又は 2—ァセチルァミノ— 3—ァセチルチオブロピオニル 基である。 In the above, specific examples of the “C 2 -C 8 alkanoyl group having a substituent” in the definition of R ′ include, for example, mercaptoacetyl, 2-mercapto-1-methylacetyl, and 3-mercaptobro Pionyl, 3-mercapto-1-methylbrobiyl, 3-mercapto-3-methylpropionyl, 3-merbut-1-ethylpropionyl, 4-mercaptobutyryl, 4-mercapto-2-methylbutyryl, 4-1-1 Mercapto-3-methylbutyryl, 4-merbutyr-4-methylbutyryl, 5-mercaptovaleryl, 5-mercapto-1-methylvaleryl, 6-mercaptohexanoyl, 2-amino-3-mercaptopropionyl, 2-amino-4- Mercaptobutyryl, 3-amino-4-mercaptobutyryl, 2-amino-5-mercaptovaleryl, 2-amino-6-methyl L-butahexameyl, 2-acetylamino, 3-mercaptopropionyl, 2-acetylamino, 4-mercaptobutyryl, 3-acetylamino-4-mercaptobutyryl, 2-t-butoxycarbonylamino-1,3-mercaptopropionyl, 2-t-butoxycarbonylamino 1-41-mercaptobutyryl, 3-t-butoxycarbonylamino-1 4-mercaptobutyryl, 2-methylamino-3-mercaptopropionyl, 2-ethylamino 3-mercaptopropionyl, 2- 4-ethylmercaptobutyryl, 2-dimethylamino-3-mercaptopropionyl, acetylthioacetyl, 2-acetylthio-2-methylacetyl, 3-acetylthiopropionyl, 2-acetylthio1-2-ethylacetyl, 3- Acetylthio-2-methylpropyl 2-, 3-Acetylthio-3-methylpropionyl, 4-Acetylthiobutyryl, 4-Acetylthio-2-methylbutyryl, 4-Acetylthio-3-methylbutyryl, 4-Acetylthio-1-methylbutyryl, 5-Acetyl Thiovaleryl, 5-acetylthio-1-methylvaleryl, 6-acetylthiohexanoyl, 3-ace Thiothio-2-aminobution pionyl, 4-acetylthio-2-aminobutyryl, 4-acetylthio-3-aminobutyryl, 5-acetylthio-12-aminovaleryl, 6-acetylthio-12-aminohexamyl, 2-acetylamino-3-acetyl Thiopropionyl, 2-acetylamino-4_acetylthiobutyryl, 3-acetylamino-4-1-acetylthiobutyryl, 3-acetylthio-1-2-t-butoxycarbonylaminobution pionyl, 4-acetylacetylthio 2--"t-1 Butoxycarbonylaminobutyryl, 4-Acetylthio-3-tert-Butoxycarbonylaminobutyryl, 3-Acetylthio-12-Methylaminobution, 3-Acetylthio 2-ethylaminobution, 3-Acetylthio-2-dimethylaminopropionyl, Propio Niruchia Tyl, 2-methyl-2-propionylthioacetyl, 3-propionylthiopropionyl, 2-methyl-3-propionylthiobution, 3-methyl-3-propionylthiopropionyl, 4-propionylthiobutyryl, 2-methyl-4 1-propionylthiobutyryl, 3-methylol 4-propionylthiobutyryl, 4-methyl-4,1-propionylthiobutyryl, 2-amino-3-propionylthiopropynyl, 2-amino-4-propionylthiobutyryl, 3- Amino-4-propionylthiobutyryl, 2-acetylamino-1-3-propionylthiopropionyl, 2-acetylamino-4-propionylthiobutyryl, 3-acetylamino-14-propionylthiobutyryl, 2-t-butoxycarbonylamino 3—Bropionylthiopropionyl 2-t-butoxycarbonylamino-4-propionylthiobutyryl, 3-t-butoxycarbonylamino-4-propionylthiobutyryl, 2-methylamino 3-propionylthiopropionyl, 2-ethylamino-3-propionylthiop-opionyl, 2-Dimethylamino-3-propyl thiothiopropionyl, methoxycarbonylthioacetyl, 2-methoxycarbonylthio-2-methylacetyl, 3-methoxycarbonylthiopropionyl, 2-methyl-3-methoxycarbonylthio Propionyl, 3-methyl-3-methoxycarbonylthiopropionyl , 4-Methoxycarbonyldithiobutyryl, 2-methyl-4-methoxycarbonylthiobutyryl, 3-Methyl-4-methoxycarbonylthiobutyryl, 4-Methyl-4-methoxycarbonylthiobutyryl, 2-Amino-3-methoxycarbonyl P-onyl, 2-amino-4-methoxycarbonylthiobutyryl, 3-amino 4-methoxycarbonylthiobutyryl, 2-acetylamino-3-methoxycarbonylthiopropionyl, 2-acetylamino-14-method Xycarbonyl, butyryl, 2-t-butoxycarbonylamino-3, -methoxycarbonylthiopropionyl, 2-t-butoxycarbonylamino, 4-methoxycarbonylthiobutyryl, 2-methylamino-3-methoxycarbonylthiopropionyl , 2-ethylamino-3-me Toxicarbonylthiopropionyl, 2-dimethylamino3,3-methoxycarbonylthioacetyl, ethoxycarbonylthioacetyl, 2-ethoxycarbonylthio-1,2-methylacetyl, 3-ethoxycarbonylthiopropionyl, 3-ethoxycarbonylthiol Ethoxycarbonylthio-2-methylpropionyl, 3-ethoxycarbenylthio-3-methylpropionyl, 4-ethoxyquincarbylthiobutyryl, 4-ethoxycarbylthio-2-methylbutyryl, 4-ethoxycarbonylthio-3-methylbutyryl , 4-ethoxycarbonylthio-14-methylbutyryl, 2-amino-3-ethoxycarbonylthiopropionyl, 2-amino-4-ethoxycarbonylthiobutyryl, 3-amino-4-ethoxycarbonylcarbonylthiobutyryl, 2-acetylamino3 —Eto Cicarbonyl thiobropionyl, 2-acetylamino-41-ethoxycarbonylthiobutyryl, 2-t-butoxycarbonylamino-1,3-ethoxycarbonylthiopropionyl, 2-t-butoxycarbonylaminol 4-ethoxycarbonylthiobutyryl, 3-ethoxycarbonyl Lucio-1-methylaminopropionyl, 3-ethoxycarbonylthio-2-ethylaminobutionion, 2-dimethylamino-3-ethoxyethoxyrubonylthiopropionyl, t-butoxycarbonylthioacetyl, 2-toxycarbonylthiol 2-methylacetyl, 3-t-butoxycarbonylthio Propionyl, 3-t-butoxycarbonylthio-1-methylpropionyl, 3-t-butoxycarbonylthio-3-methylpropionyl, 4-t-butoxycarbonylthiobutyryl, 4-t-butoxycarbo 2-thio-methylbutyryl, 4-t-butoxycarbonylthio-3-methylbutyryl, 4-t-butoxycarbonyldithio-4-methylbutyryl, 2-amino-3-t-butoxycarbonyl thiocyanate propionyl, 2-amino-4- tert-butoxycarbylthiobutyryl, 3-amino-1 4-1t-butoxycarbylthiobutyryl, 2-acetylamino-3 -1t-butoxycarbylthiopropyl, 2-acetylamino-1 4-1t-butoxycarbylthiobutyryl, 2-t Butoxycarbonylamino—3—t—butoxycarbonylthiopropionyl, 2-t-butoxycarbonylamino-4 1-t-butoxycarbonylthiobutyryl, 3-t-butoxycarbonylthio-1-methylaminopropionyl, 2-t-butoxycarbonylmethylamino-1-3-t-butoxycarbonyl Luthiopropionyl, 3-t-butoxycarbonylthio-2-ethylaminopropionyl, 2-t-butoxycarbonylethylamino31-t-butoxycarbonylthiopropionyl, 2-dimethylamino 3-t-butoxycarbonylthiopropionyl, benzoylthioacetyl, 3-benzoyl-2-methylpropionyl, 3-benzoylthio-3-methylpropionyl, 4-benzoylthiobution Ryl, 4-benzylthio-1-methylbutyryl, 4-benzoylthio-3-methylbutyryl, 4-benzylthio-4-methylbutyl Ril, 2-amino-3-benzoylthiobrobiyl, 2-amino-4-benzoylthiobutyryl, 3-amino-4-benzoylthiobutyryl, 2-acetylaminnow 3-benzoylthiopropionyl , 3-Benzoylthio-2-t-butoxycarbonylaminobution pionyl, 3-benzoylthio-2-methylaminobution pionyl, 3-benzoylthio- 1-2-ethylaminobrobiyl, 3-benzoylthio-2- Dimethylaminopropionyl, 2- or 3-Chenylcarbothiothiol, 3- (2- or 3-Chenylcarbonylthio) propionyl 2-Methyl-1- (2- or 3-Chenylcarbonylthio) propionyl, 3-Methyl-3- (2- or 3-Chenylcarbonylthio) propionyl, 2-Amino-3- (2- Or 3-Chenylcarbonylthio) propionyl, 2-acetylamino-3- (2- or 3-Chenylcarbonylthio) butionion, 2-t-Butoxycarbonylamino-3- (2- or 3-Cenylcarbonyl) Ruthio) propionyl, 2-methylamino-3- (2- or 3- phenylcarbonylthio) propionyl, 2-ethylamino-3- (2- or 3-chenylcarbonylthio) propionyl, 2-dimethylamino-3- (2 — Or 3-Chenylcarbonylthio) propionyl, 2- or 3-furylthioacetyl, 3- (2- or 3-furylcarbonylthio) propionyl, 3- (2- or 3-furylcarbonylthio) -1-methylpropionyl, 3- (2- or 3-furylcarbonylthio) -1-methylpropionyl, 2- Amino-3- (2- or 3-furylcarbonylthio) propionyl, 2-acetylamino-3- (2- or 3-furylcarbonylthio) propionyl, 2-t-butoxycarbonylamino-3- (2- or 3-furylcarbonylthio) propionyl, 3- (2- or 3-furylcarbonylthio) 1- 2-methylaminobution, 2-ethylamino-3- (2- or 3-furylcarbonylthio) bropionyl, 2-dimethylamino- 3- (2- or 3-furylcarborylthio) propionyl, 2-, 3- or 4-pyridylca Bonylthioacetyl, 3- (2-, 3- or 4-pyridylcarbonylthio) propionyl, 2-methyl-3- (2-, 3- or 4-pyridylcarbonylthio) propionyl, 3-methyl-3- (2 —, 3- or 4-pyridylcarbonylthio) propionyl, 2-amino-3- (2-, 3- or 4-pyridylcarbonylthio) propionyl, 2-acetylamino-3- (2-, 3- or 4- Pyridylcarbonylthio) propionyl, 2-t-butoxycarbonylamino-3- (2-, 3- or 4-pyridylcarbonylthio) propionyl , 3- (2-, 3- or 4-pyridylcarbonylthio) -1-methylaminopropionyl, 3- (2-, 3- or 4-pyridylcarbonylthio) 1-2-ethylaminopropionyl, 2- Dimethylamino-3- (2-, 3- or 4-pyridylcarbonylthio) propenyl group, preferably 2-mercaptoacetyl, 2-mercapto-2-methylacetyl, 3-mercaptopropionyl 3-mercapto-1-methylpropionyl, 3-mercapto-3-methylpropionyl, 2-mercapto-2-ethylacetyl, 4-mercaptobutyryl, 4-mercapto-1-methylbutyryl, 4-mercapto-1-methylbutyryl, 4-Methylbutyryl 4-Methylbutyryl, 2-Ethyl-3-3-Mercaptopropionyl, 2-Amino-1-3-Mercaptobutyrop Nyl, 2-amino-4-mercaptobutyryl, 3-amino-1 4-mercaptobutyryl, 2-acetylamino-3-mercaptopropionyl, 2-acetylamino-4-mercaptobutyryl, 3-acetylamino 4-Mercaptobutyryl, 2-t-butoxycarbonylamino-3 -mercaptopropionyl, 2-t-butoxycarbonylamino-4-mercaptobutyryl, 3-t-butoxycarbonylamino-4 -mercaptobutyryl -1,3-mercapto-2-methylaminobution pionyl, 2-acetylthioacetyl, 3-acetylthiopropionyl, 3-acetylthio-12-methylpropionyl, 3-acetylthio-13-methylpropionyl, 4-Acetylthiobutyryl, 4-Acetylthio-1-methylbutyryl, 2-Acetylamino-3-3-Acetylthiopyro Pithionil, 3-propionylthiopropionyl, 2-methyl-3-propionylthiopropionyl, 3-methyl-3-propionylthiopropionyl, 4-propylnylthiobutyryl or 2-methyl-3-methoxycarbonylthiopropionyl Yes, and more preferably, 3-mercaptopropionyl, 3-mercapto-2-methylpropionyl, 3-mercapto-3-methylpropionyl, 4-mercaptobutyryl, 3-mercapto-2-ethylpropionyl, Amino-3-mercaptopropionyl, 2-acetylamino-3-mercaptopropionyl, 3 —Acetylthiopropionyl, 3-acetylthio-2-methylpropionyl, 3-acetylthio-3-methylbutionyl, 4-acetylthiobutyryl or 2-acetylamino-3-acetylthiopropionyl, especially Preferably, 3-mercapto-2-methylpropionyl, 2-amino-13-mercaptopropionyl, 2-acetylamino-3-mercaptopropionyl, 3-acetylthio-12-methylpropionyl or 2-acetylamino-3 —Acetylthiopropionyl group.
上記に於て、 Aの定義に於ける 「d - C 8 アルキレン基」 は、 炭素数 1乃至 8個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を示し、 例えば、 メチレン、 メチルメチレン 、 エチレン、 プロピレン、 卜リメチレン、 メチルエチレン、 ェチルエチレン、 テ 卜ラメチレン、 1一メチル卜リメチレン、 2—メチルトリメチレン、 3—メチル トリメチレン、 1一メチルプロピレン、 1， 1—ジメチルエチレン、 ペンタメチ レン、 1 ーメチルテ卜ラメチレン、 2—メチルテ卜ラメチレン、 3—メチルテ卜 ラメチレン、 4—メチルテ卜ラメチレン、 プロピルエチレン、 1， 1ージメチル 卜リメチレン、 2、 2—ジメチルトリメチレン、 3 , 3—ジメチル卜リメチレン 、 へキサメチレン、 1ーメチルペンタメチレン、 2—メチルペンタメチレン、 3 ーメチルペンタメチレン、 4—メチルペンタメチレン、 5—メチルペンタメチレ ン、 1， 1一ジメチルテ卜ラメチレン、 2， 2—ジメチルテトラメチレン、 3， 3—ジメチルテトラメチレン、 4， 4—ジメチルテトラメチレン、 ブチルェチレ ン、 イソブチルエチレン、 ヘプタメチレン、 1一メチルへキサメチレン、 2—メ チルへキサメチレン、 5—メチルへキサメチレン、 3—ェチルベンタメチレン、 ォクタメチレン、 2—メチルヘプタメチレン、 5—メチルへブタメチレン、 2— ェチルへキサメチレン、 2—ェチルメチルペンタメチレン、 3—ェチルー 2—メ チルペンタメチレン若しくはテトラエチレン基であり得、 iff には、 C 2 — C 6 アルキレン基であり、 更に好適には、 エチレン、 メチルエチレン、 卜リメチレン 、 ェチルエチレン、 テトラエチレン、 ブロピルエチレン、 ブチルエチレン又はィ ソブチルエチレン基であり、 更により好適には、 エチレン、 メチルエチレン、 プ 口ピルエチレン、 ブチルエチレン又はイソブチルエチレン基であり、 特に好適に は、 メチルエチレン基である。 In the above, “d-C 8 alkylene group” in the definition of A represents a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, for example, methylene, methylmethylene, ethylene, propylene, Trimethylene, methylethylene, ethylethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 3-methyltrimethylene, 1-methylpropylene, 1,1-dimethylethylene, pentamethylene, 1-methyltetramethylene, 2 —Methyltetramethylene, 3-methyltetramethylene, 4-methyltetramethylene, propylethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 3,3-dimethyltrimethylene, hexamethylene, 1-methylpentane Methylene, 2-methylpentamethylene, 3-methylpentamethylene, 4 —Methylpentamethylene, 5-methylpentamethylene, 1,1-dimethyltetramethylene, 2,2-dimethyltetramethylene, 3,3-dimethyltetramethylene, 4,4-dimethyltetramethylene, butylethylene, isobutylethylene, Heptamethylene, 1-methylhexamethylene, 2-methylhexamethylene, 5-methylhexamethylene, 3-ethylbentamethylene, octamethylene, 2-methylheptamethylene, 5-methylbutamethylene, 2-methylhexamethylene, 2 —Ethylmethylpentamethylene, 3-ethyl-2-methylpentamethylene or a tetraethylene group; iff is a C 2 -C 6 alkylene group; more preferably, ethylene, methylethylene, trimethylene , Ethylethylene, tetraethylene, bromoethyl , Butyl ethylene or I It is a sobutylethylene group, still more preferably an ethylene, methylethylene, propylethylene, butylethylene or isobutylethylene group, and particularly preferably a methylethylene group.
上記に於て、 B及び Eの定義に於ける 「^ -C6 アルキレン基」 は、 前記 C, -C8 アルキレン基に於いて炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキレン 基であり、 Bにおいては、 好適には、 C, — C4 アルキレン基であり、 更に好適 には、 メチレン又はエチレン基であり、 特に好適には、 メチレン基であり、 Eに おいては、 好適には、 C, 一 C4 アルキレン基であり、 更に好適には、 メチレン 、 エチレン、 卜リメチレン又はテ卜ラメチレン基であり、 更により好適には、 メ チレン又はエチレン基であり、 特に好適には、 メチレン基である。 In the above, the “^ -C 6 alkylene group” in the definition of B and E is a straight-chain or branched-chain alkylene group having 1 to 6 carbon atoms in the C, -C 8 alkylene group. In B, it is preferably a C, —C 4 alkylene group, more preferably a methylene or ethylene group, particularly preferably a methylene group, and in E, it is preferably a methylene group. Is a C, 1 C 4 alkylene group, more preferably a methylene, ethylene, trimethylene or tetramethylene group, still more preferably a methylene or ethylene group, particularly preferably It is a methylene group.
上記に於て、 Dの定義に於ける 「置換されてもよい C 3 -Cs シクロアルキレ ン基」 のシクロアルキレン部分は、 炭素数 3乃至 6個の瑋状炭化水素の 2価基を 示し、 例えば、 シクロプロピレン、 シクロブチレン、 シクロペンチレン、 シクロ へキジレン基であり得、 好適には、 Cs — C6 シクロアルキレン基であり、 更に 好適には、 シクロへキシレン基であり、 特に好適には、 1 , 4ーシクロへキシレ ン基である。 また、 置換基 （好適には、 1乃至 3個であり、 特に好適には、 1個 である。 ） は、 前記 C C6 アルキル基であり、 好適には、 C,- アルキル基 であり、 更に好適には、 C C2 アルキル基であり、 特に好適には、 メチル基で ある。 In the above, the cycloalkylene moiety of the “optionally substituted C 3 -Cs cycloalkylene group” in the definition of D represents a divalent group of a linear hydrocarbon having 3 to 6 carbon atoms, for example, be a cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, Kijiren group cycloheteroalkyl, preferably, C s - a C 6 cycloalkylene group, more preferably a cyclohexylene group, a particularly preferred A 1,4-cyclohexylene group. Further, the substituent (preferably 1 to 3, particularly preferably 1) is the CC 6 alkyl group, preferably a C, -alkyl group, and Preferably, it is a CC 2 alkyl group, and particularly preferably, a methyl group.
本発明の化合物 (I) のうち、 アミノ基等の塩基性基を有する化合物は、 必要 に応じて酸と処理することにより、 薬理上許容される塩にすることができる。 そ のような塩としては、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩のよ うなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸塩； メタンスルホン酸塩、 トリフル才ロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩の ような弗素で置換されていてもよい C, -Ce アルカンスルホン酸塩、 ベンゼン スルホン酸塩、 D-トルエンスルホン酸塩のような C6—。10ァリールスルホン酸 塩等のスルホン酸塩；フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸 塩、 マレイン酸塩のよ όなカルボン酸塩；又はグルタミン酸塩、 ァスパラギン酸 塩のようなァミノ酸塩を挙げることができる。 Among the compounds (I) of the present invention, a compound having a basic group such as an amino group can be converted into a pharmacologically acceptable salt by treating it with an acid, if necessary. Such salts include hydrofluorides, hydrochlorides, hydrobromides, hydrohalides such as hydroiodates, nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates, etc. Inorganic acid salts of: C, -Ce alkane sulfonate, benzene sulfonate, D-toluene sulfone which may be substituted with fluorine such as methane sulfonate, trifluromethane sulfonate, ethane sulfonate C 6 — like acid salts. 10 aryl sulfonic acid Sulfonates such as salts; carboxylates such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, and maleate; or amino acids such as glutamate, aspartate. Can be mentioned.
また本発明の化合物 （ I ) 又はその塩は、 大気中に放置したり、 又は再結晶す ることにより、 水分を吸収し、 吸着水がついたり、 水和物になる場合があり、 そ のような水を含む化合物塩も本発明に包括される。  The compound (I) or a salt thereof of the present invention may absorb water when left in the air or recrystallize, and may absorb water or form a hydrate. Such water-containing compound salts are also included in the present invention.
本発明の化合物 （ I ) 又はその塩は、 分子内に不斉炭素原子を有する場合があ り、 R配位、 S配位である立体異性体が存在する場合があるが、 その各々、 或は それらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に包含され、 好適には、 X力 メ チレン基である場合、 ピロリジン環上 2位の立体配位は S配位である化合物であ る。 そのような立体異性体は、 光学分割された原料化合物を用いて化合物 (I) を合成するか又は合成した化合物 （I ) を所望により通常の光学分割又は分離法 を用いて光学分割することができる。  The compound (I) or a salt thereof of the present invention may have an asymmetric carbon atom in the molecule and may have an R-coordinate or S-coordinate stereoisomer. In the present invention, any of the compounds in any proportions thereof is included in the present invention. Preferably, when the compound is an X-methylene group, the steric configuration at the 2-position on the pyrrolidine ring is the S-configuration. Such stereoisomers can be obtained by synthesizing compound (I) using the optically resolved starting compound or by subjecting the synthesized compound (I) to optical resolution using an ordinary optical resolution or separation method as desired. it can.
また、 本発明の化合物 （I ) 又はその塩は、 Αカ^ 式— B— D— E—を有する 基である場合、 幾何異性体が存在するが、 本発明は、 このような幾何異性体を包 括し、 好適には、 トランス異性体を挙げることができる。  When the compound (I) or a salt thereof of the present invention is a group having the formula —B—D—E—, a geometric isomer exists, and the present invention relates to such a geometric isomer. And preferably a trans isomer.
本発明の化合物 (I) において、 好適な化合物としては、  In the compound (I) of the present invention, preferred compounds include
( 1 ) R' 力 置換基を有する C 2 -C6 アルカノィル基 [該置換基は、 必須の ものとしては、 式一 S-R2 (式中、 R2 が、 水素原子； d — C6 アルカノィ ル基； C2 - C5 アルコキシカルボニル基； C , 一 C2 アルキル、 C , — C2 ァ ルコキシ、 弗素若しくは塩素で置換されてもよいベンゾィル基；又はメチル、 メ トキシ、 弗素若しくは塩素で置換されてもよい、 チェニルカルボニル、 フリル力 ルポニル若しくはピリジルカルボニル基である。 ） を有する基であり、 所望のも のとしては、 アミノ基、 モノー d -ΟΛ アルキルアミノ基、 ジー d ァ ルキルアミノ基又は保護されたァミノ若しくはモノ - アルキルアミノ 基 （該保護基は、 C > -CH アルカノィル基、 C , アルコキシカルボニル 基、 トリ— C i — C2 アルキルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基、 フエ二 ルジメチルシリル基、 C, -C2 アルキル、 C, -C2 アルコキシ、 弗素若しく は塩素で置換されてもよいベンジル基又は C , 一 C2 アルキル、 C , 一 C2 アル コキシ、 弗素若しくは塩素で置換されてもよいベンジル才キシカルボニル基であ る。 ） である。 ] である化合物、 (1) R 2 -C 2 -C 6 alkanoyl group having a substituent [The substituent is, as an essential, a compound represented by the formula: SR 2 wherein R 2 is a hydrogen atom; d—C 6 alkanol groups; C 2 - C 5 alkoxycarbonyl group; C, one C 2 alkyl, C, - C 2 § alkoxy, optionally Benzoiru group optionally substituted by fluorine or chlorine; or methyl, main butoxy, substituted with fluorine or chlorine A phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, a phenyl group, and a phenyl group. Amino or mono-alkylamino group (the protecting group is a C> -CH alkanoyl group, C, alkoxycarbonyl Group, tri - C i - C 2 alkyl silyl group, t chromatography butyldimethylsilyl group, phenylene Le dimethylsilyl group, C, -C 2 alkyl, C, -C 2 alkoxy, fluorine Wakashi Ku is substituted with chlorine which may benzyl or C, one C 2 alkyl, C, one C 2 alkoxy, Ru good benzyl old alkoxycarbonyl group der be substituted by fluorine or chlorine. ). A compound that is
(2) R 1 力 置換基を有する C 2 — C6 アルカノィル基 [該置換基は、 必須の ものとしては、 式— S— R2 (式中、 R2 カ^ 水素原子； C, — C4 アルカノィ ル基； C2 — C3 アルコキシカルボニル基； t—ブトキシカルボニル基；ベンゾ ィル基；又はメチル若しくは塩素で置換されてもよい、 チェニルカルボニル、 フ リルカルボニル若しくはピリジルカルボニル基である。 ） を有する基であり、 所 望のものとしては、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルアミ ノ基、 メチルェチルァミノ基又は" tーブチル、 d- C4 アルカノィル若しくは C, - C4 アルコキシカルボニルで保護されたァミノ若しくはメチルァミノ基で ある。 ] である化合物、 (2) R 1 force C 2 —C 6 alkanoyl group having a substituent [The substituent is essentially a compound of the formula —S—R 2 (wherein, R 2 is a hydrogen atom; C, —C A alkenyl group; a C 2 -C 3 alkoxycarbonyl group; a t-butoxycarbonyl group; a benzoyl group; or a thienylcarbonyl, furylcarbonyl or pyridylcarbonyl group which may be substituted by methyl or chlorine. ) group with, those of Nozomu Tokoro, amino group, Mechiruamino group, Echiruamino group, dimethylaminopyridine amino group, methyl E chill § amino group or "t-butyl, d-C 4 Arukanoiru or C, - C 4 alkoxy A carbonyl-protected amino or methylamino group.
(3) R1 力 置換基を有する C2 -C6 アルカノィル基 [該置換基は、 必須の ものとしては、 式一 S— R2 (式中、 R2 が、 水素原子； d アルカノィ ル基； C2 -C3 アルコキシカルボニル基； t—ブトキシカルボニル基；ベンゾ ィル基；又はメチル若しくは塩素で置換されてもよい、 チェニルカルボニル、 フ リルカルボニル若しくはピリジルカルボニル基である。 ） を有する基であり、 所 望のものとしては、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ァセチルァミノ、 N—ァセチルー N—メチルァミノ、 t一ブトキシカルボニルァミノ又は N— t - ブトキシカルボニル— N—メチルァミノ基である。 ] である化合物、 (3) R 1 force C 2 -C 6 alkanoyl group having a substituent [The substituent is an essential one represented by the formula: S—R 2 (wherein R 2 is a hydrogen atom; d alkanol group A C 2 -C 3 alkoxycarbonyl group; a t-butoxycarbonyl group; a benzoyl group; or a thienylcarbonyl, furylcarbonyl or pyridylcarbonyl group which may be substituted with methyl or chlorine. The desired one is an amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, N-acetyl-N-methylamino, t-butoxycarbonylamino or Nt-butoxycarbonyl-N-methylamino group. A compound that is
(4) R1 が、 置換基を有する C 2 — C4 アルカノィル基 [該置換基は、 必須の ものとしては、 式— S— R2 (式中、 R2 が、 水素原子又は C, — アルカノ ィル基である。 ） を有する基であり、 所望のものとしては、 ァミノ、 メチルアミ ノ、 ジメチルァミノ、 ァセチルァミノ又は N—ァセチル— N—メチルァミノ基で ある。 ] である化合物、 (4) R 1 is a C 2 —C 4 alkanoyl group having a substituent. The substituent is essentially a compound of the formula —S—R 2 (wherein R 2 is a hydrogen atom or C, — Alkanol groups), and are preferably an amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino or N-acetyl-N-methylamino group. is there. A compound that is
(5) R1 力 置換 Sを有する Γ 一 Π4 アルカノ ィル't [D 置換 Sは、 必須の ものとしては、 式一 S— R2 (式中、 R2 力 水素原子又はァセチル ¾である。(5) R 1 force substituted S gamma one [pi 4 alkanol I le has a 't [D substitutions S, as the indispensable wherein one S- R 2 (wherein, in R 2 forces a hydrogen atom or a Asechiru ¾ is there.
) を有する基であり、 所望のものとしては、 アミノ基又はァセチルァミノ基であ る。 ] である化合物、 ). Desirable ones are an amino group and an acetylamino group. A compound that is
(6) R ' 力 3—メルカプトプロピオニル、 3—メルカプト一 2—メチルブロ ピオニル、 3—メルカプト一 3—メチルブロピ才ニル、 4一メルカプトプチリル 、 3—メルカブ卜一 2—ェチルプロピオニル、 2—アミノー 3—メルカプトプロ ピオニル、 2—ァセチルァミノ— 3—メルカブ卜プロピオニル、 3—ァセチルチ ォプロピオニル、 3—ァセチルチオ— 2—メチルプロピオニル、 3—ァセチルチ 才ー 3—メチルブロピオニル、 4一ァセチルチオブチリル又は 2—ァセチルァミ ノー 3—ァセチルチオプロピオニル基である化合物、  (6) R 'force 3-mercaptopropionyl, 3-mercapto-12-methylpropionyl, 3-mercapto-3-methylpropionyl, 4-mercaptobutyryl, 3-mercapto-2-ethylpropionyl, 2-amino- 3-mercaptopropionyl, 2-acetylamino-3-mercaptopropionyl, 3-acetylthiopropionyl, 3-acetylthio-2-methylpropionyl, 3-acetylthi-3-methylpropionyl, 4-acetylthiobutyryl Or a compound which is a 2-acetylamino 3- 3-acetylthiopropionyl group,
(7) R1 カ 3—メルカブト一 2—メチルプロピオニル、 2—アミノー 3—メ ルカプ卜プロピオニル、 2—ァセチルアミノー 3—メルカプトブロピオニル、 3 一ァセチルチオ— 2—メチルプロピオニル又は 2—ァセチルァミノ一 3—ァセチ ルチオプロピオニル基である化合物、 (7) R 1 C 3 -mercapto-1-methylpropionyl, 2-amino-3-mercaptopropionyl, 2-acetylamino-3-mercaptopropionyl, 3-acetylthio-2-methylpropionyl or 2-acetylamino-3- A compound which is an acetylthiopropionyl group,
(8) A力 C2 -C6 アルキレン基又は式— B— D— E- (式中、 B及び Eが 、 同一又は異なって、 単結合又は C, -C^ アルキレン基であり、 D力 C , - z アルキルで置換されてもよい C5 -C6 シクロアルキレン基である。 ） を有 する基である化合物、 (8) A force C 2 -C 6 alkylene group or formula — B— D— E- (where B and E are the same or different and are a single bond or a C, -C ^ alkylene group; A C 5 -C 6 cycloalkylene group which may be substituted with C 1, -z alkyl.
(9) A力、'、 Cz -C6 アルキレン基又は式一 B— D— E— （式中、 8カ 単結 合又は C, -C^ アルキレン基であり、 Dが、 メチルで置換されてもよい C5 — C6 シクロアルキレン基であり、 E力^ 単結合、 メチレン、 エチレン、 ト リメチ レン又はテトラメチレン基である。 ） を有する基である化合物、 (9) A force, ', C z -C 6 alkylene group or formula B-D-E- (wherein, 8 singly-bonded or C, -C ^ alkylene group, wherein D is substituted by methyl A C 5 -C 6 cycloalkylene group which may be a group having a single bond, methylene, ethylene, trimethylene or tetramethylene group.
( 1 0) A力 エチレン、 メチルエチレン、 卜リメチレン、 ェチルエチレン、 テ トラメチレン、 プロピルエチレン、 ブチルエチレン若しくはイソブチルエチレン 基又は式— B— D— E— (式中、 B力 単結合、 メチレン又はエチレン基であり 、 Dが、 C5 -C6 シクロアルキレン基であり、 E力 単結合、 メチレン又はェ チレン基である。 ） を有する基である化合物、 (10) A force Ethylene, methylethylene, trimethylene, ethylethylene, tetramethylene, propylethylene, butylethylene or isobutylethylene Group or formula—B—D—E— (wherein, B is a single bond, a methylene or ethylene group, D is a C 5 -C 6 cycloalkylene group, and E is a single bond, a methylene or ethylene group A compound having a group having the formula:
( 1 1 ) A力 エチレン、 メチルエチレン、 プロピルエチレン、 ブチルエチレン 若しくはイソブチルエチレン基又は式一 B— D— E— （式中、 B力 メチレン基 であり、 D力 シクロへキシレン基であり、 E力 メチレン基である。 ） を有す る基である化合物、  (11) A force ethylene, methylethylene, propylethylene, butylethylene or isobutylethylene group or a formula B-D-E- (wherein, B force is a methylene group, D force is a cyclohexylene group, A compound having a methylene group).
( 1 2) Aが、 メチルエチレン基である化合物  (12) A compound wherein A is a methylethylene group
を挙げることができる。 なお、 上記において、 変数が同一の群において、 番号の 大きいもの程より好適なものを示す。 以下同様。 Can be mentioned. In the above, in a group having the same variable, the higher the number, the more preferable. The same applies hereinafter.
また、 上記 （ 1 ) 一 (7) 及び （8) - ( 1 2) 力 成る群から任意に選択さ れたものを組み合わせたものも好適な化合物であり、 例えば、 以下のものを挙げ ることができる。  In addition, a compound obtained by combining arbitrarily selected from the group consisting of (1) (1) (7) and (8)-(12) above is also a suitable compound. Can be.
( L 3) R1 が、 置換基を有する C 2 -C6 アルカノィル基 [該置換基は、 必須 のものとしては、 式一 S— R2 (式中、 R2 力 水素原子； C -C6 アルカノ ィル基； C2 — C5 アルコキシカルボニル基； C, - Cz アルキル、 — C2 アルコキシ、 弗素若しくは塩素で置換されてもよいベンゾィル基；又はメチル、 メ卜キシ、 弗素若しくは塩素で置換されてもよい、 チェニルカルボニル、 フリル カルボニル若しくはピリジルカルボニル基である。 ） を有する基であり、 所望の ものとしては、 アミノ基、 モノ一 一 C4 アルキルアミノ基、 ジー C, アルキルアミノ基又は保護されたァミノ若しくはモノ一 C, -C4 アルキルアミ ノ基 （該保護基は、 d — C4 アル力メイル基、 d —C4 アルコキシカルボ二 ル基、 トリー C, —C2 アルキルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基、 フエ 二ルジメチルシリル基、 d — C2 アルキル、 C, —C2 アルコキシ、 弗素若し くは塩素で置換されてもよいベンジル基又は d — C2 アルキル、 d -C2 ァ ルコキシ、 弗素若しくは塩素で置換されてもよいべンジル才キシカルボニル基で ある。 ） である。 ] であり、 (L 3) wherein R 1 is a substituted C 2 -C 6 alkanoyl group [the substituent is essentially a compound represented by the formula: S—R 2 (wherein, R 2 is a hydrogen atom; 6 alkanol group; C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group; C, -Cz alkyl, — C 2 alkoxy, benzoyl group optionally substituted with fluorine or chlorine; or substituted with methyl, methoxy, fluorine or chlorine may be, Choi alkenyl carbonyl, furyl carbonyl or pyridylcarbonyl group.) is a group having, as a desired one, amino group, mono eleven C 4 alkylamino group, di-C, alkylamino group, or protected Amino or mono one C, -C 4 alkylamino amino group (said protecting group is, d - C 4 Al force mail group, d -C 4 alkoxycarbonyl two group, tree C, -C 2 alkyl silyl group, t-butyldimethylsilicone Group, phenylene Le dimethylsilyl group, d - C 2 alkyl, C, -C 2 alkoxy, fluorine Wakashi Ku is or benzyl group which may be substituted with chlorine d - C 2 alkyl, d -C 2 § alkoxy, A benzyl group which may be substituted by fluorine or chlorine is there. ). ]
A力 C z-Cs アルキレン基又は式— B-D— E— （式中、 B及び E力 同一 又は異なって、 単結合又は C, 一 C4 アルキレン基であり、 D力 C, -C2 ァ ルキルで置換されてもよい C5 -C6 シクロアルキレン基である。 ） を有する基 である化合物、 A force C z-Cs alkylene group or formula — BD— E— (wherein B and E force are the same or different and are a single bond or a C, C 4 alkylene group, and D force C, -C 2 alkyl) A C 5 -C 6 cycloalkylene group which may be substituted with a compound represented by the formula:
( 1 4) R1 力 置換基を有する C 2 -Ce アル力メイル基 [該置換基は、 必須 のものとしては、 式— S— R2 (式中、 R2 が、 水素原子； C, 一 C4 アルカノ ィル基； C2 — C3 アルコキシカルボニル基； t一ブトキシカルボニル基；ベン ゾィル基；又はメチル若しくは塩素で置換されてもよい、 チェニルカルボニル、 フリルカルボニル若しくはピリジルカルボニル基である。 ） を有する基であり、 所望のものとしては、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァ ミノ基、 メチルェチルァミノ基又は tーブチル、 （： (34 アルカノィル若しくは C C 4 アルコキシ力ルポニルで保護されたァミノ若しくはメチルァミノ基であ る。 ] であり、 (14) R 1 -forced C 2 -C e -mail group having a substituent [The substituent is essentially a compound of the formula —S—R 2 (wherein R 2 is a hydrogen atom; C one C 4 alkanol I le radical; C 2 - C 3 alkoxycarbonyl group; t one-butoxycarbonyl group; Ben Zoiru group; may be substituted by, or methyl or chlorine, Choi alkenyl carbonyl, furyl carbonyl or pyridylcarbonyl group . present) is a group having, as a desired one, amino group, Mechiruamino group, Echiruamino group, Jimechirua amino group, methyl E chill § amino group or t-butyl, ((3 4 Arukanoiru or CC 4 alkoxy force Ruponiru Or an amino or methylamino group protected by
A力 C2 -C6 アルキレン基又は式一 B— D— E— (式中、 B力 単結合又 は ， - C4 アルキレン基であり、 D力 メチルで置換されてもよい C5 - Ce シクロアルキレン基であり、 E力 単結合、 メチレン、 エチレン、 卜リメチレン 又はテ卜ラメチレン基である。 ） を有する基である化合物、 A force C 2 -C 6 alkylene group or formula B—D—E— (wherein, B force is a single bond or a —C 4 alkylene group and D force may be substituted with methyl C 5 -Ce A cycloalkylene group, which is a group having an E-force single bond, a methylene, ethylene, trimethylene or tetramethylene group.
( 1- 5) R1 力 置換基を有する C2 -C6 アルカノィル基 [該置換基は、 必須 のものとしては、 式一 S— R2 (式中、 R2 力 水素原子； C, — C4 アルカノ ィル基； C2 — C3 アルコキシカルボニル基； t—ブトキシカルボニル基；ベン ゾィル基；又はメチル若しくは塩素で置換されてもよい、 チェニルカルボニル、 フリルカルボニル若しくはピリジルカルボニル基である。 ） を有する基であり、 所望のものとしては、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ァセチルァミノ 、 N—ァセチルー N—メチルァミノ、 tーブ卜キシカルボニルァミノ又は N— t —ブトキジカルボ二ルー N—メチルァミノ基である。 ] であり、 A力 \ エチレン、 メチルエチレン、 卜リメチレン、 ェチルエチレン、 テ卜ラメ チレン、 プロピルエチレン、 ブチルエチレン若しくはイソブチルエチレン基又は 式一 B— D— Ε— （式中、 Β力 単結合、 メチレン又はエチレン基であり、 D力 、 C5 — C6 シクロアルキレン基であり、 E力 単結合、 メチレン又はエチレン 基である。 ） を有する基である化合物、 (1- 5) C 2 -C 6 Arukanoiru group [said substituent having R 1 force substituent, as the indispensable wherein one S- R 2 (wherein, R 2 forces a hydrogen atom; C, - A C 4 -alkanol group; a C 2 -C 3 alkoxycarbonyl group; a t-butoxycarbonyl group; a benzoyl group; or a phenyl, phenyl, or pyridylcarbonyl group which may be substituted with methyl or chlorine. And a desired group is an amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, N-acetyl-N-methylamino, t-butoxycarbonylamino or Nt-butoxycarbonyl N-methylamino group. . ] A force \ Ethylene, methylethylene, trimethylene, ethylethylene, tetramethylene, propylethylene, butylethylene or isobutylethylene group or Formula 1 B-D-III- (wherein a single bond, methylene or ethylene group There, D force, C 5 -. a C 6 cycloalkylene group, E force a single bond, a methylene or ethylene group) compound is a group having the
( 1 6) R1 力 置換基を有する C2 -C4 アルカノィル基 [該置換基は、 必須 のものとしては、 式— S— R2 (式中、 R2 が、 水素原子又は C, アル力 ノィル基である。 ） を有する基であり、 所望のものとしては、 ァミノ、 メチルァ ミノ、 ジメチルァミノ、 ァセチルァミノ又は N—ァセチルー N—メチルァミノ基 である。 ] であり、 (16) R 1 force C 2 -C 4 alkanoyl group having a substituent [The substituent is essentially a group represented by the formula —S—R 2 (wherein R 2 is a hydrogen atom or C, And a desired group is an amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino or N-acetyl-N-methylamino group. ]
A力 エチレン、 メチルエチレン、 卜リメチレン、 ェチルエチレン、 テ卜ラメ チレン、 ブロビルエチレン、 ブチルエチレン若しくはイソブチルエチレン基又は 式一 B— D— E— （式中、 B力 単結合、 メチレン又はエチレン基であり、 Dが 、 C5 -C6 シクロアルキレン基であり、 E力 単結合、 メチレン又はエチレン 基である。 ） を有する基である化合物、 A force Ethylene, methylethylene, trimethylene, ethylethylene, tetramethylene, bromoethylene, butylethylene or isobutylethylene group or Formula 1 B—D—E— (wherein B force is a single bond, methylene or ethylene group. Wherein D is a C 5 -C 6 cycloalkylene group and E is a single bond, a methylene or ethylene group.
( 17) R1 が、 置換基を有する C 3 -C4 アルカノィル基 [該置換基は、 必須 のものとしては、 式— S— R2 (式中、 R2 力 水素原子又はァセチル基である 。 ） を有する基であり、 所望のものとしては、 アミノ基又はァセチルァミノ基で ある。 ] であり、 (17) R 1 is a C 3 -C 4 alkanol group having a substituent [The substituent is essentially a group represented by the formula —S—R 2 (wherein, R 2 is a hydrogen atom or an acetyl group; )), And a desirable group is an amino group or an acetylamino group. ]
A力 エチレン、 メチルエチレン、 プロピルエチレン、 プチルエチレン若しく はイソブチルエチレン基又は式一 B— D— E- (式中、 B力 メチレン基であり 、 D力 シクロへキシレン基であり、 Eが、 メチレン基である。 ） を有する基で ある化合物、  A force ethylene, methylethylene, propylethylene, butylethylene or isobutylethylene group or formula B-D-E- (wherein, B force is a methylene group, D force is a cyclohexylene group, and E is A compound having a methylene group;
( 18) R1 力 3—メルカプ卜ブ口ピオニル、 3—メルカブト一 2—メチルプ 口ピオニル、 3—メルカブト一 3—メチルプロピオニル、 4一メルカブトブチリ ル、 3—メルカブト一 2—ェチルブロピオニル、 2—アミノー 3—メルカブトブ 口ピオニル、 2—ァセチルアミノー 3—メルカブ卜プ αビ才ニル、 3—ァセチル チォブ口ピオニル、 3—ァセチルチオ一 2—メチルプロビ才ニル、 3—ァセチル チ才ー 3—メチルプロピオニル、 4一ァセチルチオブチリル又は 2—ァセチルァ ミノ一 3—ァセチルチオブ口ビォニル基であり、 (18) R 1 force 3-mercaptobution, 3-mercapto-2-methylpropionyl, 3-mercapto-3-methylpropionyl, 4-mercaptobutyryl, 3-mercaptobutyryl, 2-merethylbutionion Le, 2-amino-3-merkabutov Mouth pionyl, 2-Acetylamino-3-mercapto alpha, 3-Acetyl thiob Mouth pionyl, 3-Acetylthio-1-methylpropionyl, 3-Acetylthio-3-methylpropionyl, 4-Acetylthiobuti Ryl or 2-acetylamino-3-oncetylthioobionyl group;
Α力 エチレン、 メチルエチレン、 プロピルエチレン、 プチルエチレン若しく はイソブチルエチレン基又は式— B— D— E— （式中、 B力 メチレン基であり 、 D力 シクロへキシル基であり、 E力、 メチレン基である。 ） を有する基であ る化合物、  Ethylene, methylethylene, propylethylene, butylethylene or isobutylethylene or a formula —B—D—E— (where B is a methylene group, D is a cyclohexyl group, and E is A compound having the following formula:
( 1 9 ) R 1 力 3—メルカブ卜一 2—メチルプロピオニル、 2—アミノー 3— メルカブトプロピオニル、 2ーァセチルァミノー 3—メルカブトプロピオニル、 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル又は 2—ァセチルァミノ一 3—ァセ チルチオブロピオニル基であり、 (1 9) R 1 force 3-mercapto-2-methylpropionyl, 2-amino-3-mercaptopropionyl, 2-acetylamino 3-mercaptopropionyl, 3-acetylthio-12-methylpropionyl or 2 —Acetylamino-3 is an acetylthiopropionyl group,
Aが、 メチルエチレン基である化合物。  A is a compound wherein A is a methylethylene group.
本発明の代表化合物は、 例えば、 表 1、 表 2及び表 3に記載する化合物を例示 することができる力 本発明は、 これらの化合物に限定されるものではない。 な お、 表 1、 表 2及び表 3の化合物は、 それぞれ、 構造式 ( l a ) , ( I b ) 及び ( I c ) を有する。 Representative compounds of the present invention include, for example, compounds listed in Table 1, Table 2 and Table 3. The present invention is not limited to these compounds. The compounds in Table 1, Table 2 and Table 3 have structural formulas (la), (Ib) and (Ic), respectively.
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
(la)  (la)
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0002
(lb) (lb)
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0003
(IC) また、 表中の略記は、 以下の通りである。 (I C) Abbreviations in the table are as follows.
Ac： ァセチル基  Ac: acetyl group
Boc ： t一ブトキシカルボニル基  Boc: t-butoxycarbonyl group
Bu：ブチル基  Bu: butyl group
iBu ：ィソブチル基  iBu: Isobutyl group
Btyl：ブチリル基  Btyl: Butyryl group
Et：ェチル基  Et: ethyl group
Fur ： フリル基  Fur: Ruffle group
Hxn ：へキサノィル基  Hxn: Hexanoyl group
cHxln-2 ： 1， 2—シクロへキシレン基  cHxln-2: 1,2-cyclohexylene group
cHxln-3 ： 1， 3—シクロへキシレン基  cHxln-3: 1,3-cyclohexylene group
cHxln-4 ： 1, 4ーシクロへキシレン基  cHxln-4: 1,4-cyclohexylene group
Me：メチル基  Me: methyl group
cPnln-2 ： 1, 2—シクロベンチレン基  cPnln-2: 1,2-cyclobenthylene group
cPnln-3 ： 1， 3—シクロペンチレン基  cPnln-3: 1,3-cyclopentylene group
Pr：プロピル基  Pr: propyl group
Prn ：プロピオニル基  Prn: propionyl group
Pyr ： ピリジル基  Pyr: pyridyl group
Thi ：チェニル基  Thi: Chenyl group
Val ：バレリル基。  Val: valeryl group.
[表 1 ] 化合物番号 R A  [Table 1] Compound number R A
1-1 2-SH-Ac (CH2 1-2 2-SH-Ac (CH2 1 kJl fl -CH (Me) CH2 -1-1 2-SH-Ac (CH 2 1-2 2-SH-Ac (CH 2 1 kJl fl -CH (Me) CH 2-
I一 4 kJl - (cHxln-4) -CH2- 丄ト 5 d I-1 4 kJl-(cHxln-4) -CH 2-丄 5 d
2— SH— Ac -CH2-(cHxln-2)- CHz- 2- SH- Ac -CH 2 - (cHxln -2) - CHz-
1上一 7 CH2 -1 upper one 7 CH 2-
1一 ft -CH2- (cHxln-4) - CHz-1 one ft -CH 2- (cHxln-4)-CHz-
1 -q 2-SH-Ac -CH2- (cHxln-4) - (CH2) '
Figure imgf000026_0001
1 -q 2-SH-Ac -CH 2- (cHxln-4)-(CH 2 ) ''
Figure imgf000026_0001
11—11丄1 L li Λし -CH a2-(cPnln-3)-11—11 丄 1 L li long -CH a 2- (cPnln-3)-
1 1
1 丄乙 L n ftし — CH2- ( 〇cPnln- 2)- -ΓΉ 丄 1—11·«5 9 L on— / Aし - CH2- (cPnln-3) - -CH 2 1 丄 Otsu L n ft then — CH 2- (〇cPnln- 2)--ΓΉ 丄 1—11 · «5 9 L on— / A is-CH 2- (cPnln-3)--CH 2
L Mt3 L し -（CH2)2-L Mt3 L shi-(CH 2 ) 2-
■l 丄 MG ώ on Λυ - (CH2) 3- ■ l 丄 MG ώ on Λυ-(CH 2 ) 3-
I ID 乙 L oil れし -CH (Me) CH2- i _i 7 I ID Otsu L oil Reshi -CH (Me) CH 2 -i _i 7
I I ί 乙 Mt; on rtし - (cHxln-4) -CH2- 丄 上 0 Mc ώ on し -CH2- (cHxln-4) 丄 1— 1 i Qy ώ ΜΘ ώ on nC -CH2- (cHxln-2) 丄 li L Μθ 6 On し - CH2- (cHxln-3) - CH2- 丄 ώ上 L β il IxL -CH2-(cHxln-4) - CH2 - 丄 乙 乙 Mti 乙 n し -CH2- (cHxln-4) - (CH2) 上 6<3 ά Mc L n Λし - (cPnln-3) -CH2 II ί Otsu Mt; on rt--(cHxln-4) -CH 2-丄 Top 0 Mc ώ on -CH 2- (cHxln-4) 丄 1— 1 i Qy ώ ώ ώ on nC -CH 2- ( cHxln-2)丄li L Μθ 6 on and - CH 2 - (cHxln-3 ) - CH 2 -丄ώ on L β il IxL -CH 2 - ( cHxln-4) - CH 2 -丄Otsu Otsu Mti Otsu n --CH 2- (cHxln-4)-(CH 2 ) on 6 <3 ά Mc L n--(cPnln-3) -CH 2
1-24 2 -Me- 2-SH-Ac 1-24 2 -Me- 2-SH-Ac
1-25 2-Me-2-SH-Ac - CH2- (cPnln-2) -CH2-1-25 2-Me-2-SH-Ac-CH 2- (cPnln-2) -CH 2-
1-26 2-Me- 2-SH - Ac -CH2- (cPnln-3) -CH2-1-26 2-Me- 2-SH-Ac -CH 2- (cPnln-3) -CH 2-
1-27 3-SH-Prn - (CH2) 2-1-27 3-SH-Prn-(CH 2 ) 2-
1-28 3-SH-Prn -（CH2)3- -29 3-SH-Prn - CH (Me) し--30 3-SH-Prn -CH2CH(Me)--31 3-SH-Prn -CH(Et) CH2--32 3-SH-Prn -CH (Pr) CH2--33 3-SH-Prn -（CH2 --34 3-SH-Prn - (CH2)5--35 3-SH-Prn - [CRz)1-28 3-SH-Prn-(CH 2 ) 3- -29 3-SH-Prn-CH (Me) shi --30 3-SH-Prn -CH 2 CH (Me) --31 3-SH-Prn -CH (Et) CH 2 --32 3-SH- Prn -CH (Pr) CH 2 --33 3-SH-Prn-(CH 2 --34 3-SH-Prn-(CH 2 ) 5 --35 3-SH-Prn-(CRz)
-36 3-SH-Prn -(cHxln-4)--37 3-SH-Prn ― (cHxln-4) - CH2--38 3-SH-Prn -(cHxln-4)-(CH2)2--39 3-SH-Prn -CH2- (cHxln-4) --40 3-SH-Prn -(CH2)2-(cHxln-4)--41 3-SH-Prn -CH2- (cHxln-2) -CH2--42 3-SH-Prn -CH2- (cHxln-3) - CH2--43 3-SH-Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2--44 3-SH-Prn -CHz-2-Me-(cHxln-4) -CH2--45 3-SH-Prn -CH2-3-Me-(cHxln-4)-CH2--46 3-SH-Prn - CH2- (cHxln-4)- (CH2)2--47 3-SH-Prn -(CH2)2-(cHxln-4)-CH2--48 3-SH-Prn - (CH2)2- (cHxln-4)- (CH2)2--49 3-SH-Prn -(cPnln-3)--50 3-SH-Prn -(cPnln-3)-CH2- -51 3-SH-Prn -CH2-(cPnln-3)- -52 3-SH-Prn - CH2- (cPnln-2) -CH2- -53 3-SH-Prn -CH2- (cPnln-3) -CH2- -54 3-SH-Prn -CH2- (cPnln-3)-(CH2)2- 2 B -55 2-Me- -SH-Prn -( ）2 --5R 2-Me-3-SH-Prn - (ΠΗ2) 3 --57 2- Me- 3- SH- Prn -CH (Me) CH2--58 2- Me- 3- SH- Prn -CH2CH (Me) --59 2- e-3-SH-Prn -CH(Et)CH2--60 2- e-3-SH-Prn -CH (Pr) CH2--61 2-Me-3-SH-Prn -（CH2)4 --62 2-Me-3-SH-Prn - (CH2)5 --63 2- Me- 3- SH- Prn - (CH2) 6 --64 2- Me- 3- SH- Prn -(cHxln-4)--65 2- Me- 3- SH- Prn - (cHxln-4) - CH2--66 2-Me- 3- SH- Prn - (cHxln-4)- (CH2)2--67 2-Me- 3-SH-Prn - CH2- (cHxln-4) --68 2-Me-3-SH-Prn -(CH2)2-(cHxln-4)--69 2-Me-3-SH-Prn -CH2-(cHxln-2)-CH2- -70 2-Me- 3- SH-Prn - CH2- (cHxln- 3)- CH2- -71 2-Me-3-SH-Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2- -72 2- Me- 3- SH- Prn -CH2-2-Me- (cHxln-4) -CH2- -73 2-Me- 3- SH-Prn -CH2-3- e-(cHxln-4)-CH2- -74 2 -Me- 3 -SH-Prn -CH2-(cHxln-4)-(CH2)2- -75 2 -Me- 3-SH-Prn -(CH2)2-(cHxln-4) -CH2- 1-76 2 -Me- 3-SH-Prn - (CH2)2- (cHxln-4)- (CH2) Z. 1-77 2-Me-3-SH-Prn -(cPnln-3)- 1-78 2-Me-3-SH-Pm -(cPnln-3)-CH2- 1-79 2-Me-3-SH-Prn -CH2-(cPnln-3)- 1-80 2-Me- 3-SH-Prn - CH2- (cPnln-2) - CH2 - -81 2- e-3- -SH-Prn -CH2-(cPnln-3)-CH2--82 2- Mc-3 SH-Prn -CH2-(cPnln-3)- (CH2)-83 3- Mc-3- -SH-Prn - (CH2) 2--84 3-Mc-3 -SH-Prn - (CH2) 3 --85 3- Mc - 3. -SH-Prn - CH ( c)CH2--86 3- c-3 -SH-Prn -(cHxln- 4)- CH2 --87 3-Me-3 -SH-Prn — CH2- (cHxln-4) --88 3-Me-3 -SH-Prn -CH2-(cHxln-2)-CH2--89 3-Me - 3 -SH-Prn -CH2- (cHxln-3) -CH2--90 3-Me-3 -SH-Prn -CH2- (cHxln-4) -CH2--91 3-Mc-3 -SH-Prn -CH2-(cHxln-4)-(CH2)-92 3 - Me- 3 -SH-Prn -（cPnln- 3)- CH2--93 3-Me-3 -SH-Prn -CH2-(cPnln-3)--94 3-Mc-3 -SH-Prn - CH2- (cPnln-2) - CH2 --95 3 - Me-3 -SH-Prn - CH2- (cPnln-3) - CH2 --96 2-Et-3 -SH-Prn - (CH2)2--97 2-Et - 3 -SH-Prn - (CH2 3 --98 2-Et-3 -SH-Prn -CH (Me) CHZ--99 2-Et-3 -SH-Prn - (cHxln-4) -CH2--100 2-Et-3 -SH-Prn -CH2- (cHxln-4)--101 2-Et- 3 -SH-Prn -CH2- (cHxln-2) -CH2--102 2-Et-3 -SH-Prn -CH2- (cHxln-3) -CH2--103 2-Et- 3 -SH-Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2--104 2-Et-3 -SH-Prn -CH2-(cHxln-4)-(CH2)-105 2- Et- 3 -SH-Prn -（cPnln-3)- CH2 --106 2- Et - 3 -SH-Prn -CH2- (cPnln-3) - -107 2-Et-3-SH-Prn -C\U- (cPnln-2) - CH2--108 2-Et-3-SH-Prn -CH2- (cPnln-3) - CH2--109 4-SH-Btvl - (CH2) 2--110 4-SH-Btvl - (CHz)-36 3-SH-Prn-(cHxln-4)-37 3-SH-Prn ― (cHxln-4)-CH 2 --38 3-SH-Prn-(cHxln-4)-(CH 2 ) 2 --39 3-SH-Prn -CH 2- (cHxln-4) --40 3-SH-Prn-(CH 2 ) 2- (cHxln-4) --41 3-SH-Prn -CH 2- ( cHxln-2) -CH 2 --42 3-SH-Prn -CH 2- (cHxln-3)-CH 2 --43 3-SH-Prn -CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --44 3-SH-Prn -CH z -2-Me- (cHxln-4) -CH 2 --45 3-SH-Prn -CH 2 -3-Me- (cHxln-4) -CH 2 --46 3- SH-Prn-CH 2- (cHxln-4)-(CH 2 ) 2 --47 3-SH-Prn-(CH 2 ) 2- (cHxln-4) -CH 2 --48 3-SH-Prn- (CH 2) 2 - (cHxln -4) - (CH 2) 2 --49 3-SH-Prn - (cPnln-3) - 50 3-SH-Prn - (cPnln-3) -CH 2 - - 51 3-SH-Prn -CH 2 - (cPnln-3) - -52 3-SH-Prn - CH 2 - (cPnln-2) -CH 2 - -53 3-SH-Prn -CH 2 - (cPnln- 3) -CH 2 - -54 3- SH-Prn -CH 2 - (cPnln-3) - (CH 2) 2 - 2 B -55 2-Me- -SH-Prn-() 2 --5R 2-Me-3-SH-Prn-(ΠΗ2) 3 --57 2-Me- 3-SH-Prn -CH (Me) CH 2 --58 2- Me- 3- SH- Prn -CH 2 CH (Me) --59 2- e-3-SH-Prn -CH (Et) CH 2 --60 2- e-3-SH -Prn -CH (Pr) CH 2 --61 2-Me-3-SH-Prn-(CH 2 ) 4 --62 2-Me-3-SH-Prn-(CH 2 ) 5 --63 2- Me- 3- SH- Prn-(CH2) 6 --64 2- Me- 3- SH- Prn-(cHxln-4)-65 2- Me- 3- SH- Prn-(cHxln-4)-CH 2 --66 2-Me- 3- SH-Prn-(cHxln-4)-(CH 2 ) 2 --67 2-Me- 3-SH-Prn-CH 2- (cHxln-4) --68 2 -Me-3-SH-Prn - (CH 2) 2 - (cHxln-4) - 69 2-Me-3-SH-Prn -CH 2 - (cHxln-2) -CH 2 - -70 2-Me - 3- SH-Prn - CH 2 - (cHxln- 3) - CH 2 - -71 2-Me-3-SH-Prn -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - -72 2- Me- 3 - SH- Prn -CH 2 -2-Me- (cHxln-4) -CH 2 - -73 2-Me- 3- SH-Prn -CH 2 -3- e- (cHxln-4) -CH 2 - - 74 2 -Me- 3 -SH-Prn -CH 2 - (cHxln-4) - (CH 2) 2 - -75 2 -Me- 3-SH-Prn - (CH 2) 2 - (cHxln-4) - CH 2 - 1-76 2 -Me- 3- SH-Prn - (CH 2) 2 - (cHxln-4) -. (CH 2) Z 1-77 2-Me-3-SH-Prn - (cPnln- 3) - 1-78 2-Me- 3-SH-Pm - (cPnln-3) -CH 2 - 1-79 2-Me-3-SH-Prn -CH 2 - (cPnln-3) - 1-80 2-Me -3-SH-Prn-CH 2- (cPnln-2)-CH 2- -81 2- e-3- -SH-Prn -CH 2 - (cPnln-3) -CH 2 --82 2- Mc-3 SH-Prn -CH 2 - (cPnln-3) - (CH 2) - 83 3- Mc-3- -SH-Prn-(CH 2 ) 2 --84 3-Mc-3 -SH-Prn-(CH2) 3 --85 3- Mc-3. -SH-Prn-CH ( c) CH 2 --86 3- c-3 -SH-Prn-(cHxln-4)-CH 2 --87 3-Me-3 -SH-Prn — CH 2- (cHxln-4) --88 3 -Me-3 -SH-Prn -CH 2- (cHxln-2) -CH 2 --89 3-Me-3 -SH-Prn -CH 2- (cHxln-3) -CH 2 --90 3-Me -3 -SH-Prn -CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --91 3-Mc-3 -SH-Prn -CH 2- (cHxln-4)-(CH 2 ) -92 3-Me- 3 -SH-Prn-(cPnln-3)-CH 2 --93 3-Me-3 -SH-Prn -CH 2- (cPnln-3)-94 3-Mc-3 -SH-Prn-CH 2 -(cPnln-2)-CH 2 --95 3-Me-3 -SH-Prn-CH 2- (cPnln-3)-CH 2 --96 2-Et-3 -SH-Prn-(CH 2 ) 2 --97 2-Et-3 -SH-Prn-(CH2 3 --98 2-Et-3 -SH-Prn -CH (Me) CH Z --99 2-Et-3 -SH-Prn-( cHxln-4) -CH 2 --100 2 -Et-3 -SH-Prn -CH 2 - (cHxln-4) - 101 2-Et- 3 -SH-Prn -CH 2 - (cHxln-2) - CH 2 --102 2-Et-3 -SH-Prn -CH 2- (cHxln-3) -CH 2 --103 2-Et-3 -SH-Prn -CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --104 2-Et-3 -SH-Prn -CH 2- (cHxln-4)-(CH 2 ) -105 2-Et-3 -SH-Prn-(cPnln- 3) - CH 2 --106 2- Et - 3 -SH-Prn -CH 2 - (cPnln-3) - -107 2-Et-3-SH-Prn -C \ U- (cPnln-2)-CH 2 --108 2-Et-3-SH-Prn -CH 2- (cPnln-3)-CH 2- 109 4-SH-Btvl-(CH 2 ) 2--110 4-SH-Btvl-(CHz)
-111 4-SH-Btvl - CH (Me) CH2--11? 4-SH-Btvl ― (cHxln-4)-CH2--113 4-SH-Btvl -CH2- (cHxln-4) --114 4-SH-Btvl -CH2- (cHxln-2) - CH2- 一 l 11i5d -CH2- (cHxln-3) - CH2- 一 1 Ifi 4_CU_D†V1 -CH?- (cHxln-4) - •CH2 --117 4-SH-Btvl -CH2- (cHxln-4) - - (CHz) 2- -Π8 4-SH-Btvl - (cPnln-3) - CH2- -11Q *r oil u -CH?- (cPnln-3) - -1 ?n -CHz- (cPnln-2)， - -CH2- -191 on D -CH - (cPnln-3) - -CH2 - -1 9 n j - (CH?) - 4 -111 4-SH-Btvl-CH (Me) CH 2 --11? 4-SH-Btvl ― (cHxln-4) -CH 2 --113 4-SH-Btvl -CH 2- (cHxln-4)- -114 4-SH-Btvl -CH 2 - (cHxln-2) - CH 2 - one l 11i5d -CH2- (cHxln-3) - CH 2 - one 1 Ifi 4_CU_D † V 1 -CH - ? (cHxln-4 ) - • CH2 --117 4-SH -Btvl -CH2- (cHxln-4) - - (CHz) 2- -Π8 4-SH-Btvl - (cPnln-3) - CH 2 - -11Q * r oil u -CH -? (cPnln-3) -? -1 n -CHz- (cPnln-2), - -CH 2 - -191 on D -CH - (cPnln-3) - -CH 2 - -1 9 nj - (CH?)-4
1 -1 - CH (Me) CH?-
Figure imgf000030_0001
- (cHxln-4) - CH2 1 -1-CH (Me) CH?-
Figure imgf000030_0001
-(cHxln-4)-CH 2
1一 1 4 on - CH - (cHxln-4  1 1 1 4 on-CH-(cHxln-4
1-1 7 Oil D -CH - (cHxln-2) -CH2-1-1 7 Oil D -CH-(cHxln-2) -CH 2-
1-128 2 - Me-4-SH-Btyl -CHz- (cHxln-3) 1-128 2-Me-4-SH-Btyl -CHz- (cHxln-3)
1-129 2-Me-4- SH-Btyl - CH2- (cHxln-4) - CH2-1-129 2-Me-4- SH-Btyl-CH 2- (cHxln-4)-CH 2-
1-130 2-Me-4-SH-Btyl - CH2- (cHxln-4) - (CH2) 2 1-130 2-Me-4-SH-Btyl-CH 2- (cHxln-4)-(CH 2 ) 2
1-131 2- Me-4-SH-Btyl - (cPnln-3) -CH2 1-131 2- Me-4-SH-Btyl-(cPnln-3) -CH 2
1-132 2- Me- 4-SH-Btyl - CH2- (cPnln-3) - (ε-uiudつ）-2 ID- HS-ト aw- 85ΐ-ΐ1-132 2- Me- 4-SH-Btyl-CH 2- (cPnln-3) - (ε-uiud one) - 2 ID- HS- door aw- 85ΐ-ΐ
-ΖΗ3- (Ε - W - TA8-HS-卜 aw- 17 i9T-T - Ζ Η3- (Ε - W - TA8-HS- Bok aw- 17 i9T-T
(¾)) - （ O ) -ZH3- TA8-HS-卜 aw-fr 9ST-T -2 H3- (卜 u )n I g-HS-卜 aw-fr SSI- I(¾)) - (O) - Z H3- TA8-HS- Bok aw-fr 9ST-T - 2 H3- ( Bok u) n I g-HS- Bok aw-fr SSI- I
-2 m- (ε - u ) - zH3- - 2 m- (ε - u) - z H3-
-SH3- - UP¾3)-31D- TA8 - HS+aw-f - S H3- - UP¾3) - 3 1D- TA8 - HS + aw-f
-（ト UTXJ ) -ZHD- -eH3- (卜 UT - TA8-HS+3W 19T-I -ZH3(9K) HD- T a-HS-t'-sW-t' 05Τ-Ϊ - ε (ZH3)- ト aw- m- -Z(ZH3)- -zH0-{e-uTW-zH3- -zHD-(Z-uTud3)-zH3- a-Hs-卜 aw- s 9 卜 ΐ - (£-UTUdo) -ZH0- I 8-HS-卜 aw- ε -ι -ζΗ3-(ε-υΐ¾3)- ΐ 8-HS-卜 m-\ (ZH3)- (卜 upq ド H3- -ZH0- -2H3- T^8-HS-卜 aw- ε Ι_ΐ- (g UTXJ) - Z HD- - e H3- ( Bok UT - TA8-HS + 3W 19T -I - Z H3 (9K) HD- T a-HS-t'-sW-t '05Τ-Ϊ - ε (Z H3) - DOO aw- m- - Z (Z H3) - - z H0- {e- u TW- z H3- - z HD- (Z- u T u d3) - z H3- a-Hs- Bok AW-s 9 Bok ΐ - (£ -UTUdo) - Z H0- I 8-HS- Bok aw- ε -ι - ζ Η3- (ε -υΐ¾3) - ΐ 8-HS- Bok m- \ (Z H3 ) - (Bok upq de H3- - Z H0- - 2 H3- T ^ 8-HS- Bok aw- ε Ι_ΐ
-ZH3- (ε-up ) -SHD- - Z H3- (ε-up) - S HD-
-2H3- - UTX1 ) -ZH3- ΐ g-HS-卜 aw- ε οπ-ι 一（卜 uixi ) - zro - ΐ 8-HS-卜 -ε 6Π-Τ - ZH3 -（ T，）- T^Q-HS-l'-aW- 8£Τ-ΐ -ZH0 (9N) H3- T a-Hs-t'-^- ん ετ-ΐ -E(ZH0)- -HS+aw-ε 9£ΐ-ΐ
Figure imgf000031_0001
 - 2 H3- - UTX1) - Z H3- ΐ g-HS- Bok aw- ε οπ-ι i (Bok uixi) - z ro - ΐ 8 -HS- Bok -ε 6Π-Τ - Z H3 - (T, )-T ^ Q-HS-l'-aW- 8 £ Τ-ΐ- Z H0 (9N) H3- Ta-Hs-t '-^-τ-ΐ- E ( Z H0)--HS + aw-ε 9 £ ΐ-ΐ
Figure imgf000031_0001
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1-179 6-SH-Hxn - (cHxln-4) -CH2- 1-180 6-SH-Hxn - CH2- (cHxln-4) - 1-181 6-SH-Hxn -CH2- (cHxln-4) -CH2 - 1-182 2- NH2- 3- SH-Prn - (CH2) 2 - 1-183 2- H2-3-SH-Prn - (CH2) 3 - 1-184 2-NH2-3-SH-Prn -CH (Me) CH2- 3 -185 2- H2-3-SH-Prn -CH2CH(Me)--186 2- NH2- 3- SH- Prn -CH(Et) CH2 --187 2-NH2-3-SH-Prn - CH(Pr)CH2 --188 2-NH2-3-SH-Prn -（CH2 --189 2-NH2-3-SH-Prn -(CH2)5--190 2-NH2-3-SH-Prn -（CH2)6 --191 2-NH2-3-SH-Prn - (cHxln-4) --192 2- H2-3-SH-Prn - (cHxln-4) -CH2 --193 2-NH2- 3-SH-Prn -（cHxln- 4)- (CH2)2_-194 2- H2- 3-SH-Prn -CH2- (cHxln-4) --195 2 -NH2- 3-SH-Prn -（CH2)2- (cHxln- 4)_-196 2- H2-3-SH-Prn -CH2- (cHxln-2) -CH2--197 2- H2-3-SH-Prn - CH2- (cHxln-3) - CH2--198 2 -NH2 -3-SH-Prn - CH2- (cHxln-4) -CH2--199 2- H2-3-SH-Prn -CH2-2-Me-(cHxln-4)-CH2-200 2-NH2 -3-SH-Prn -CH2-3-Me-(cHxln-4)-CH2-201 2-NH2 -3-SH-Prn -CH2-(cHxln-4)-(CH2)2--202 2-NH2-3-SH-Prn -(CH2)2-(cHxln-4)-CH2--203 2 -NH2 -3-SH-Prn - (CH2 "-（cHxln- 4)_(CH2)-204 2 -NH2 -3-SH-Prn -（cPnln-3) --205 2- H2 -3-SH-Prn -(cPnin-3)-CH2--206 2 -NH2 -3-SH-Prn -CH2-(cPnln-3)--207 2 -NH2 -3-SH-Prn -CH2-(cPnln-2)-CH2--208 2-NH2-3-SH-Prn -CH2-(cPnln-3)-CH2--209 2-NH2- 3- SH- Prn -CH2-(cPnln-3)-(CH2)z--210 2-NH2- 4- SH-Btyl - (CH2) z- -211 2-NH2-4-SH-Btyi -（CH2)3 --212 2- NH2- 4- SH-Btyl -CH(Me)CH2--213 2-NH2-4-SH-Btyl - (cHxln - 4)- CH2--214 2-NH2-4-SH-Btyl -CH2-(cHxln-4)--215 2-NH2-4-SH-Btyl -CHz-(cHxln-2)-CH2--216 2-NH2-4-SH-Btyl -CH2-(cHxln-3)-CH2--217 2- NH2 -4- SH-Btyl -CH2-(cHxln-4)-CHz--218 2- NH2 -4- SH-Btyl -CH2- (cHxln-4) - (CH2)-219 2 - H2 -4 -SH-Btyl - (cPrdn- 3)- CH2 --220 2- H2- 4- SH-Btyl -CH2-(cPnln-3)--221 2- H2-4-SH-Btyl - CH2- (cPnln- 2)- CH2--222 2-NH2-4-SH-Btyl -CH2- (cPnln-3)- CH2 --223 3-NH2-4-SH-Btyl - (CH2) z--224 3-NH2 -4 -SH-Btyl -CH (Me) CH2 --225 3-NH2-4-SH-Btyl - (cHxln-4) -CH2--226 3- H2-4-SH-Btyl -CH2-(cHxln-4)--227 3-NH2-4-SH-Btyl -CHz- (cHxln-2) -CH2- -228 3-NH2- 4- SH-Btyl -CHZ- (cHxln-3) - CH2- -229 3-NH2-4-SH-Btyl -CH2- (cHxln-4) - CH2- -230 2- H2-5-SH-Val - (CH2) 2- -231 2-NH2-5-SH-Val -CH (Me) CH2- -232 2-NH2-5-SH-Val - (cHxln-4) -CH2- -233 2-NH2- 5-SH-Val - CH2- (cHxln-4) -1-179 6-SH-Hxn - ( cHxln-4) -CH 2 - 1-180 6-SH-Hxn - CH 2 - (cHxln-4) - 1-181 6-SH-Hxn -CH 2 - (cHxln -4) -CH 2 - 1-182 2- NH 2 - 3- SH-Prn - (CH2) 2 - 1-183 2- H 2 -3-SH-Prn - (CH 2) 3 - 1-184 2 -NH 2 -3-SH-Prn -CH (Me) CH 2- 3 -185 2- H 2 -3-SH -Prn -CH 2 CH (Me) - 186 2- NH 2 - 3- SH- Prn -CH (Et) CH 2 --187 2-NH 2 -3- SH-Prn-CH (Pr) CH 2 --188 2-NH 2 -3-SH-Prn-(CH 2 --189 2-NH 2 -3-SH-Prn-(CH 2 ) 5 --190 2 -NH 2 -3-SH-Prn-(CH 2 ) 6 --191 2-NH 2 -3-SH-Prn-(cHxln-4) --192 2-H 2 -3-SH-Prn-(cHxln -4) -CH 2 --193 2-NH 2 - 3-SH-Prn - (cHxln- 4) - (CH 2) 2 _-194 2- H 2 - 3-SH-Prn -CH 2 - (cHxln -4) --195 2 -NH 2 - 3 -SH-Prn - (CH 2) 2 - (cHxln- 4) _- 196 2- H 2 -3-SH-Prn -CH 2 - (cHxln-2) -CH 2 --197 2-H 2 -3-SH-Prn-CH 2- (cHxln-3)-CH 2 --198 2 -NH 2 -3-SH-Prn-CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --199 2-H 2 -3-SH-Prn -CH 2 -2-Me- (cHxln-4) -CH 2 -200 2-NH 2 -3-SH-Prn -CH 2 -3- Me- (cHxln-4) -CH 2 -201 2-NH2 -3-SH-Prn -CH 2- (cHxln-4)-(CH 2 ) 2 --202 2-NH 2 -3-SH-Prn- (CH 2 ) 2- (cHxln-4) -CH 2 --203 2 -NH 2 -3-SH-Prn-(CH 2 "-(cHxln-4) _ (CH 2 ) -204 2 -NH 2- 3-SH-Prn-(cPnln-3) --205 2- H2 -3-SH-Prn-(cPnin-3) -CH 2 --206 2 -NH 2 -3-SH-Prn -CH 2- ( cPnln-3)-207 2 -NH 2 -3-SH-Prn -CH 2- (cPnln-2) -CH 2 --208 2-NH 2 -3-SH-Prn -CH 2 - (cPnln-3) -CH 2 --209 2-NH 2 - 3- SH- Prn -CH 2 - (cPnln-3) - (CH 2) z --210 2 -NH 2 - 4- SH-Btyl - (CH 2) z- -211 2-NH 2 -4-SH -Btyi - (CH 2) 3 --212 2- NH 2 - 4- SH-Btyl -CH (Me) CH 2 --213 2-NH 2 -4-SH- Btyl-(cHxln-4)-CH 2 --214 2-NH 2 -4-SH-Btyl -CH 2- (cHxln-4)-215 2-NH 2 -4-SH-Btyl -CH z- ( cHxln-2) -CH 2 --216 2 -NH 2 -4-SH-Btyl -CH 2 - (cHxln-3) -CH 2 --217 2- NH 2 -4- SH-Btyl -CH 2 - ( cHxln-4) -CH z --218 2- NH 2 -4- SH-Btyl -CH2- (cHxln-4)-(CH 2 ) -219 2-H 2 -4 -SH-Btyl-(cPrdn-3 ) - CH 2 --220 2- H 2 - 4- SH-Btyl -CH 2 - (cPnln-3) - 221 2- H 2 -4-SH-Btyl - CH 2 - (cPnln- 2) - CH 2 --222 2-NH 2 -4-SH-Btyl -CH 2- (cPnln-3)-CH 2 --223 3-NH 2 -4-SH-Btyl-(CH 2 ) z--224 3- NH 2 -4 -SH-Btyl -CH (Me) CH 2 --225 3-NH 2 -4-SH-Btyl-(cHxln-4) -CH 2 --226 3-H 2 -4-SH-Btyl -CH 2 - (cHxln-4) - 227 3-NH 2 -4-SH-Btyl -CHz- (cHxln-2) -CH 2 - -228 3-NH 2 - 4- SH-Btyl -CH Z - (cHxln-3) - CH 2 - -229 3-NH 2 -4-SH-Btyl -CH 2 - (cHxln-4) - CH 2 - -230 2- H 2 -5-SH-Val - (CH 2 ) 2- -231 2-NH 2 -5 -SH-Val -CH (Me) CH 2 - -232 2-NH 2 -5-SH-Val - (cHxln-4) -CH 2 - -233 2-NH 2 - 5-SH-Val - CH 2 - (cHxln-4) -
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 - Z H3) HD- ΤΕΛ-HS -S- ¾HN-Z εε-ΐ
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-ZH3- (Z-ui¾3) -ZH0- u-y-HS-£-^HHN-Z 9ΖΕ-Ϊ - ( 1 -ZHD- - ZH3- ( O )- uュ d-HS- ε- HHN- Z ZZZ-l -ZH3(9W)H3- -z (TO- uJd-HS-E-¾3HN-Z ΐΖε-ΐ -ZH3 i H3- -ZH3 (9W) H0- ΙΕΛ-HS- S- 3圏- Z 6 -T -ZHD- ( u q ) -ZH3- - HS+3隨 -E 8 -Ϊ - Z H3- (Z-ui¾3) - Z H0- uy-HS- £ - ^ HHN-Z 9ΖΕ-Ϊ - (1 - Z HD- - Z H3- (O) - u Interview d-HS- ε- HHN -Z ZZZ-l- Z H3 (9W) H3-- z (TO- uJd-HS-E-¾3HN-Z ΐΖε-ΐ- Z H3 i H3-- Z H3 (9W) H0- ΙΕΛ-HS- S- 3 area - Z 6 -T - Z HD- ( uq) - Z H3- - HS + 3隨-E 8 -Ϊ
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H - UTXH。ド H3-
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9 ε -341 2-NMe2-3-SH-Prn -CH2-(cHxln-3)-CH2--342 2-NMe2-3-SH-Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2--343 2-NMe2-4-SH-Btyl - (CH2) 2 --344 2-N e2-4-SH-Btyl -CH (Me) CH2--345 2- Me2-4-SH-Btyl -CH2- (cHxln- 4)-CH2--346 3_ Me2-4- SH-Btyl -（CH2)2--347 3-NMe2-4-SH-Btyl - CH (Me) CH2--348 3-NMe2-4-SH-Btyl - CH2- (cHxln-4) -CH2--349 2-NMe2-5-SH-Val -CH (Me) CH2--350 2- Me2-6-SH-Hxn -CH(Me) CH2 --351 2-NMeAc-3-SH-Prn - (CH2) 2~9 ε -341 2-NMe 2 -3-SH-Prn -CH 2- (cHxln-3) -CH 2 --342 2-NMe 2 -3-SH-Prn -CH 2- (cHxln-4) -CH 2- -343 2-NMe 2 -4-SH-Btyl-(CH2) 2 --344 2-N e 2 -4-SH-Btyl -CH (Me) CH 2 --345 2-Me 2 -4-SH- Btyl -CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --346 3_ Me 2 -4- SH-Btyl-(CH 2 ) 2 --347 3-NMe 2 -4-SH-Btyl-CH (Me) CH 2 --348 3-NMe 2 -4-SH-Btyl-CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --349 2-NMe 2 -5-SH-Val -CH (Me) CH 2 --350 2 -Me 2 -6-SH-Hxn -CH (Me) CH 2 --351 2-NMeAc-3-SH-Prn-(CH2) 2 ~
-352 2-NMeAc-3-SH-Prn -CH(Me) CH2--353 2-NMeAc-3-SH-Prn -CH2- (cHxln-4) -CHZ--354 2-NMeAc-4-SH-Btyl - CH (Me) CH2--355 2-NMeBoc- 3-SH- Prn - (CH2) 2 --356 2-NMeBoc- 3 -SH-Prn -CH (Me) CH2--357 2-NMeBoc- 3-SH-Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2-
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-352 2-NMeAc-3-SH-Prn -CH (Me) CH 2 --353 2-NMeAc-3-SH-Prn -CH 2- (cHxln-4) -CH Z --354 2-NMeAc-4 -SH-Btyl-CH (Me) CH 2 --355 2-NMeBoc- 3-SH- Prn-(CH2) 2 --356 2-NMeBoc- 3 -SH-Prn -CH (Me) CH 2 --357 2-NMeBoc- 3-SH-Prn -CH 2- (cHxln-4) -CH 2-
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-359 2-SAc-Ac -CH(Me)CH2--360 2-SAc-Ac - (cHxln-4) -CH2--361 2-SAc-Ac -CH2- (cHxln-4) --362 2-SAc-Ac -CH2- (cHxln-2) - CH2--363 2-SAc-Ac -CH2- (cHxln-3) - CH2--364 2-SAc-Ac -CH2-(cHxln-4)-CH2--365 2-Me-2-SAc-Ac - (CH2)-359 2-SAc-Ac -CH (Me) CH 2 --360 2-SAc-Ac-(cHxln-4) -CH 2 --361 2-SAc-Ac -CH 2- (cHxln-4)- 362 2-SAc-Ac -CH 2- (cHxln-2)-CH 2 --363 2-SAc-Ac -CH 2- (cHxln-3)-CH 2 --364 2-SAc-Ac -CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --365 2-Me-2-SAc-Ac-(CH 2 )
-366 2- e-2-SAc-Ac _(CH2)3 - -z(zro)-(fr-up¾。）—2H:)- uJd-ov -ε -366 2- e-2-SAc-Ac _ (CH 2 ) 3- - z (z ro) - 2 H - (fr-up¾.):) - uJd-ov -ε
H3- - u q ) -9W-E-ZH0- uad-ovs-ε ΐ6ε-ΐH3--uq) -9W-E- Z H0- uad-ovs-ε ΐ6ε-ΐ
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H -up )- ΖΗ3 - ujd-ovs-ε 68ε- ΐ
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 H -up) - Ζ Η3 - ujd -ovs-ε 68ε- ΐ
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-z (ZHD) - (ト uTxi ) - ujd-ovs-ε m-i- z (Z HD) - (door uTxi) - ujd-ovs-ε mi
- Wfr-W - ujd-ovs-ε £9£-1-Wfr-W-ujd-ovs-ε £ 9 £ -1
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 - 2 H3) - ujj-ovs -ε 6ΐε-τ
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-(9N)H3ZH3- ujd-ovs-ε 9/.ε-τ-( 9 N) H3 Z H3- ujd-ovs-ε 9 / .ε-τ
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- (fr-upq ) - 2H3- つ V -3 vsnz 69E-1 - (fr-upq) - 2 H3- one V - 3 vsnz 69E-1
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-426 2 - Me- 3一 SAc - Prn -CH2-(cPnln-2)-CH2--427 2 - Me - 3 - SAc一 Prn - CH2- (cPnln-3) -CHZ- -428 -Me- 3 -SAc- Prn -CH2- (cPnln-3) - (CH2) 2- -429 3 - Me - 3- SAc- Prn - (CH2)2- -430 3 - Me一 3— SAc一 Prn - CH ( e)CH2- -431 3 - Me - 3 - SAc - Prn - (cHxln-4) -CH2- -432 3-Me-3-SAc-Prn -CH2-(cHxln-4)- -433 3一 Me-3一 SAc一 Prn -CH,- (cHxln-4)一 CH -434 2 - Et - 3 - SAc - Prn -(CH2)2--426 2-Me- 3 SAc-Prn -CH 2- (cPnln-2) -CH 2 --427 2-Me-3-SAc-Prn-CH 2- (cPnln-3) -CH Z --428 -Me- 3 -SAc- Prn -CH 2 - ( cPnln-3) - (CH 2) 2 - -429 3 - Me - 3- SAc- Prn - (CH 2) 2 - -430 3 - Me one 3- SAc one Prn - CH (e) CH 2 - -431 3 - Me - 3 - SAc - Prn - (cHxln-4) -CH 2 - -432 3-Me-3-SAc-Prn -CH 2 - (cHxln- 4)--433 3 1 Me-3 1 SAc 1 Prn -CH,-(cHxln-4) 1 CH -434 2-Et-3-SAc-Prn-(CH 2 ) 2-
1一 435 - CH (Me) CH2- 一 (cHxln-4) - CH2 -1 one 435 - CH (Me) CH 2 - one (cHxln-4) - CH 2 -
1-437 -Ft-^-SAr-Prn -CH2- (cHxln-4)-1-437 -Ft-^-SAr-Prn -CH 2- (cHxln-4)-
1-438 -CHz-(cHxln-4)-CH2-1-438 -CH z- (cHxln-4) -CH 2-
1-439 4-SAc-Btvl - (CH2) 2-1-439 4-SAc-Btvl-(CH 2 ) 2-
1-440 4-SAc-Btyl - CH (Me) CH2-1-440 4-SAc-Btyl-CH (Me) CH 2-
1-441 4-SAc-Btyl - (cHxln-4) -CH2-1-441 4-SAc-Btyl-(cHxln-4) -CH 2-
1-442 4-SAc-Btyl -CH2-(cHxln-4)-1-442 4-SAc-Btyl -CH 2- (cHxln-4)-
1-443 4-SAc-Btyl - CH2- (cHxln-4) -CH2-1-443 4-SAc-Btyl-CH 2- (cHxln-4) -CH 2-
1-444 2-Me-4-SAc-Btyl - (CH2) a- 4 I -445 2-Me-4-SAc-Btyl -CH (Me) CH2 --446 2- e-4-SAc-Btyl - (cHxln-4) -CHz--447 2- Me- 4- SAc-Btyl -CH2- (cHxln-4) --448 2-Me- 4- SAc-Btyl -CH2-(cHxln-4)-CH2--449 3-Me-4-SAc-Btyl - (CH2) 2 --450 3-Me-4-SAc-Btyl -CH (Me) CH2--451 3-Me- 4-SAc-Btyl -CH2- (cHxln- 4)- CH2 --452 4- Me-4-SAc- Btyl - (CH2)2 --453 4- Me-4- SAc- Btyl _CH(Me)CH2--454 4-Me-4-SAc-Btyl - CH2- (cHxln-4) -CH2- -455 5-SAc-Val - (CH2) 2- -45 & 5-SAc-Val -CH(Me)CH2- -457 2-Me- 5-SAc-Val - (CH2) 2~1-444 2-Me-4-SAc-Btyl-(CH 2 ) a- 4 I -445 2-Me-4-SAc-Btyl -CH (Me) CH 2 --446 2- e-4-SAc-Btyl-(cHxln-4) -CHz--447 2-Me- 4- SAc -Btyl -CH 2- (cHxln-4) --448 2-Me-4- SAc-Btyl -CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --449 3-Me-4-SAc-Btyl-(CH2 ) 2 --450 3-Me-4-SAc-Btyl -CH (Me) CH 2 --451 3-Me-4 -SAc-Btyl -CH 2- (cHxln-4)-CH 2 --452 4- Me-4-SAc- Btyl-(CH 2 ) 2 --453 4- Me-4- SAc- Btyl _CH (Me) CH 2 --454 4-Me-4-SAc-Btyl-CH 2- (cHxln- 4) -CH 2 - -455 5- SAc-Val - (CH 2) 2 - -45 & 5-SAc-Val -CH (Me) CH 2 - -457 2-Me- 5-SAc-Val - (CH2 ) 2 ~
-458 2- Me-5- SAc-Val -CH( e)CHz- -459 2- Me-5-SAc- Val -CH2- (cHxln-4) - CH2- -460 5-Me-5-SAc-Val -(CH2)2- -461 5-Me-5-SAc-Val -CH(Me)CHz- -462 5-Me-5-SAc-Val -CH2- (cHxln-4) -CH2- -463 6-SAc-Hxn -(CH2)2- -464 6-SAc-Hxn -CH(Me) CH2- -465 6-SAc-Hxn -CH2- (cHxln-4) -CH2- -466 2-NH2-3-SAc-Prn -(CH2)2- -467 2-NH2-3- SAc-Prn -(CH2)3- -468 2-NH2-3-SAc-Prn -CH(Me) CH2- -469 2-NH2- 3-SAc- Prn - (cHxln-4) -CHz--458 2- Me-5- SAc-Val -CH (e) CH z - -459 2- Me-5-SAc- Val -CH 2 - (cHxln-4) - CH 2 - -460 5-Me-5 -SAc-Val - (CH 2) 2 - -461 5-Me-5-SAc-Val -CH (Me) CH z - -462 5-Me-5-SAc-Val -CH2- (cHxln-4) - CH2- -463 6-SAc-Hxn - (CH 2) 2 - -464 6-SAc-Hxn -CH (Me) CH 2 - -465 6-SAc-Hxn -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - -466 2-NH 2 -3- SAc-Prn - (CH 2) 2 - -467 2-NH 2 -3- SAc-Prn - (CH 2) 3 - -468 2-NH 2 -3-SAc- prn -CH (Me) CH 2 - -469 2-NH 2 - 3-SAc- prn - (cHxln-4) -CHz-
1-470 2-NH2-3- SAc- Prn - (cHxln- 4)- (CH2)2- -471 2- H2- 3-SAc- Prn -CHZ- (cHxln-4) --472 2-NH2-3-SAc-Prn -CH2-(cHxln-2)-CH2--473 2-NH2-3-SAc-Prn -CH2-(cHxln-3)-CHz--474 2-NH2-3-SAc-Prn -CH2- (cHxln-4) -CH2--475 2-NH2-3-SAc-Prn - CH2- (cHxln-4) - (CH2)-476 2 -NH2 -3 -SAc-Prn - (cPnln-3) -CH2--477 2-NH2-3-SAc-Prn -CH2-(cPnln-3)--478 2-NH2-3-SAc-Prn -CH2- (cPnln-2) - CH2--479 2-NH2-3-SAc-Prn -CHz-(cPnln-3)-CH2--480 2-NH2-4-SAc-Btyl - (CHz/ 2~1-470 2-NH 2 -3- SAc- Prn-(cHxln-4)-(CH 2 ) 2- -471 2- H 2 - 3-SAc- Prn -CH Z - (cHxln-4) --472 2-NH 2 -3-SAc-Prn -CH 2 - (cHxln-2) -CH 2 --473 2 -NH 2 -3-SAc-Prn -CH 2- (cHxln-3) -CH z --474 2-NH 2 -3-SAc-Prn -CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --475 2 -NH 2 -3-SAc-Prn-CH 2- (cHxln-4)-(CH 2 ) -476 2 -NH 2 -3 -SAc-Prn-(cPnln-3) -CH 2 --477 2-NH 2 -3-SAc-Prn -CH 2- (cPnln-3)-478 2-NH 2 -3-SAc-Prn -CH 2- (cPnln-2)-CH 2 --479 2-NH 2 -3 -SAc-Prn -CH z- (cPnln-3) -CH 2 --480 2-NH 2 -4-SAc-Btyl-(CHz / 2 ~
-481 2-NH2-4-SAc-Btyl -CH (Me) CHa--482 2-NH2-4-SAc-Btyl - (cHxln-4) -CH2--483 2-NH2-4-SAc-Btyl -CHZ- (cHxln-4) - -484 2- H2-4-SAc-Btyl - CH2- (cHxln-4) - CH2- -485 3-NH2-4-SAc-Btyl - (CH2) 2 - -486 3 - H2- 4 - SAc-Btyl -CH( e)CH2- -487 3-NH2-4-SAc-Btyl -CHz-(cHxln-4)-CH2- -488 2-NH2-5-SAc-Val - (CH2) 2 - 1-489 2-NH2-5-SAc-Val -CH(Me)CH2- 1-490 2-NH2-5-SAc-Val -CH2-(cHxln-4)-CH2- 1-491 2-NHAc-3-SAc-Prn -（CH2)2- 1-492 2-NHAc-3-SAc-Prn - (CH2)3 - 1-493 2- NHAc- 3- SAc-Prn -CH(Me) CH2- 1-494 2-NHAc-3-SAc-Prn - (cHxln-4) -CH2- 1-495 2-NHAc-3-SAc-Prn -CH2- (cHxln-4) - 1-496 2- HAc-3-SAc- Prn -CH2-{cHxln-2)-CH2- -497 2- NHAc- 3- SAc-Prn - CH2- (cHxln- 3)- CH2 --498 2- NHAc- 3- SAc- Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2--499 2-NHAc- 3- SAc-Prn -(cPnln-3)-CH2--500 2-腿 c- 3-SAc-Prn -CH2-(cPnln-3)--501 2 -腿 c- 3-SAc-Prn - CH2- (cPnln-2) - CH2 --502 2-NHAc-3-SAc-Prn -CH2-(cPnln-3)-CH2--503 2- HAc-4-SAc-Btyl - fCH2) 2--504 2-NHAc-4-SAc-Btyl -CH (Me)CH2--505 2- HAc- 4- SAc- Btyl -CH2-(cHxln-4)-CH2--506 3-NHAc-4-SAc-Btyl - (CH2) 2 --507 3-NHAc-4-SAc-Btyl - CH (Me) CH2--508 3-NHAc- 4-SAc- Btyl - CH2- (cHxln-4) -CH2--509 2 -NHAc- 5- SAc- Va丄 -CH (Me) CH2--510 2- NHBoc-3- SAc- Prn - (CH2) 2 --511 2- NHBoc-3- SAc-Prn - (CH2) 3--512 2-NHBoc— 3— SAc-Prn -CH (Me) CHZ--513 2-NHBoc-3-SAc-Prn - (cHxln-4) -CH2--514 2- NHBoc- 3- SAc-Prn - (cHxln-4)- (CH2)2--515 2-NHBoc- 3-SAc-Prn - CH2- (cHxln-4) --516 2-NHBoc-3-SAc-Prn -CH2-(cHxln-2)-CH2- -517 2- HBoc-3- SAc-Prn -CH2- (cHxln-3) -CH2--518 2-NHBoc-3-SAc-Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2--519 2-NHBoc-3-SAc-Prn - CH2- (cHxln-4)- (CH2)2- -520 2-NHBoc-3-SAc-Prn -(cPnln-3)-CH2- -521 2- NHBoc- 3-SAc-Prn -CH2-(cPnln-3)- -522 2- HBoc-3-SAc- Prn -CH2-(cPnln-2)-CH2- -523 2- NHBoc- 3-SAc- Prn - Cll2-(clViin- 3) -(:Η2--524 2-NHBoc-4-SAc-Btyl -（CH2 --525 2-NHBoc- 4- SAc-Btyl -CH(Me)CH2--526 2-NHBoc-4 -SAc-Btyl -CH2-(cHxln-4)-CH2--527 3- HBoc-4-SAc-Btyl -（CH2) 2--528 3- NHBoc-4- SAc-Btyl - CH (Me) CH2--529 3- NHBoc- 4- SAc-Btyl - CH2- (cHxln- 4)- CH2 --530 2-NHBoc-5-SAc-Val - CH (Me) CH2--531 2- HMe-3-SAc-Prn -（CH2)2 --532 2- H e-3-SAc-Prn -CH(Me)CH2--533 2-NHMe-3-SAc-Prn - CH2- (cHxln- 4)- CH2- -534 2-NHMe-4-SAc-Btyl - CH (Me)CH2- -535 3- H e-4-SAc-Btyl -CH(Me)CH2- -536 2-NHEt-3-SAc-Prn ~ (CH2) 2 - -537 2-NHEt-3-SAc-Prn -CH(Me)CH2- -538 2-NHEt-3-SAc-Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2- -539 2 -NHEt- 4- SAc-Btyl -CH (Me) CH2 - 1-540 3-NHEt-4-SAc-Btyl -CH (Me) CH2- 1-541 2- Mez-3-SAc-Prn - (CH2) 2 - 1-542 2-NMe2-3-SAc-Prn -CH (Me) CH2 - 1-543 2- Me2-3-SAc-Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2- 1-544 2-NMe2-4-SAc-Btyl -CH (Me) CH2 - 1-545 3-NMe2-4-SAc-Btyl - CH (Me) CH2- 1-546 2-NMeAc- 3- SAc-Prn -CH(Me)CH2- 1-547 2-N eBoc-3-SAc-Prn - CH (Me) CH2- 1-548 2-SPrn-Ac - (CHz) 2" -549 2-SPrn-Ac -CH (Me) CH2--550 2-SPrn-Ac -CH2-(cHxln-4)-CH2--551 2- e-2-SPrn-Ac - (CH2) 2 --552 2-Me-2-SPrn-Ac -CH(Me)CH2--553 2-Me-2-SPrn-Ac -CH2- (cHxln-4) -CH2--554 3-SPrn-Prn - (CH2) 2_-481 2-NH 2 -4-SAc-Btyl -CH (Me) CH a --482 2-NH 2 -4-SAc-Btyl-(cHxln-4) -CH 2 --483 2-NH 2 -4 -SAc-Btyl -CH Z - (cHxln -4) - -484 2- H 2 -4-SAc-Btyl - CH 2 - (cHxln-4) - CH 2 - -485 3-NH 2 -4-SAc- Btyl - (CH2) 2 - -486 3 - H 2 - 4 - SAc-Btyl -CH (e) CH 2 - -487 3-NH 2 -4-SAc-Btyl -CH z - (cHxln-4) -CH 2 - -488 2-NH 2 -5 -SAc-Val - (CH 2) 2 - 1-489 2-NH 2 -5-SAc-Val -CH (Me) CH 2 - 1-490 2-NH 2 - 5-SAc-Val -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - 1-491 2-NHAc-3-SAc-Prn - (CH 2) 2 - 1-492 2-NHAc-3-SAc-Prn - (CH 2) 3 - 1-493 2- NHAc- 3- SAc-Prn -CH (Me) CH 2 - 1-494 2-NHAc-3-SAc-Prn - (cHxln-4) -CH 2 - 1- 495 2-NHAc-3-SAc -Prn -CH 2 - (cHxln-4) - 1-496 2- HAc-3-SAc- Prn -CH 2 - {cHxln-2) -CH 2 - -497 2- NHAc- 3- SAc-Prn - CH 2 - (cHxln- 3) - CH 2 --498 2- NHAc- 3- SAc- Prn -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 --499 2-NHAc- 3- SAc-Prn-(cPnln-3) -CH 2 --500 2-thigh c- 3-SAc-Prn -CH 2- (cPnln-3)-501 2 -thigh c- 3- SAc-Prn-CH 2- (cPnln-2)-CH 2 --502 2-NHAc-3-SAc-Prn -CH 2- (cPnln-3) -CH 2 --503 2- HAc-4-SAc- Btyl - fCH 2) 2--504 2- NHAc-4-SAc-Btyl -CH (Me) CH 2 --505 2- HAc- 4- SAc- Btyl -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - -506 3-NHAc-4-SAc-Btyl-(CH2) 2 --507 3-NHAc-4-SAc-Btyl-CH (Me) CH 2 --508 3-NHAc- 4-SAc- Btyl-CH 2 -(cHxln-4) -CH 2 --509 2 -NHAc- 5- SAc- Va 丄 -CH (Me) CH 2 --510 2- NHBoc-3- SAc- Prn-(CH2) 2 --511 2 -NHBoc-3- SAc-Prn-(CH2) 3--512 2-NHBoc— 3— SAc-Prn -CH (Me) CH Z --513 2-NHBoc-3-SAc-Prn-(cHxln-4) -CH 2 --514 2- NHBoc- 3- SAc-Prn-(cHxln-4)-(CH 2 ) 2 --515 2-NHBoc- 3-SAc-Prn-CH 2- (cHxln-4)- 516 2-NHBoc-3-SAc -Prn -CH 2 - (cHxln-2) -CH 2 - -517 2- HBoc-3- SAc-Prn -CH 2 - (cHxln-3) -CH 2 --518 2 -NHBoc-3-SAc-Prn -CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --519 2-NHBoc-3-SAc-Prn-CH 2- (cHxln -4) - (CH 2) 2 - -520 2-NHBoc-3-SAc-Prn - (cPnln-3) -CH 2 - -521 2- NHBoc- 3-SAc-Prn -CH 2 - (cPnln-3 ) - -522 2- HBoc-3- SAc- Prn -CH 2 - (cPnln-2) -CH 2 - -523 2- NHBoc- 3-SAc- Prn - Cll 2 - (clViin- 3) - (: Η2--524 2-NHBoc-4-SAc-Btyl - (CH 2 --525 2-NHBoc- 4- SAc -Btyl -CH (Me) CH 2 --526 2-NHBoc-4 -SAc-Btyl -CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --527 3-HBoc-4-SAc-Btyl-(CH 2 ) 2 --528 3- NHBoc-4- SAc-Btyl-CH (Me) CH 2 --529 3- NHBoc- 4- SAc-Btyl-CH 2- (cHxln-4)-CH 2 --530 2-NHBoc -5-SAc-Val-CH (Me) CH 2 --531 2- HMe-3-SAc-Prn-(CH 2 ) 2 --532 2-H e-3-SAc-Prn -CH (Me) CH 2 --533 2-NHMe-3- SAc-Prn - CH 2 - (cHxln- 4) - CH 2 - -534 2-NHMe-4-SAc-Btyl - CH (Me) CH 2 - -535 3- H e-4-SAc-Btyl -CH (Me) CH 2 - -536 2-NHEt-3-SAc-Prn ~ (CH2) 2 - -537 2-NHEt-3-SAc-Prn -CH (Me) CH 2 - -538 2-NHEt-3- SAc-Prn -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - -539 2 -NHEt- 4- SAc-Btyl -CH (Me) CH 2 - 1-540 3-NHEt -4-SAc-Btyl -CH (Me ) CH 2 - 1-541 2- Me z -3-SAc-Prn - (CH2) 2 - 1-542 2-NMe 2 -3-SAc-Prn -CH (Me ) CH 2 - 1-543 2- Me 2 -3-SAc-Prn -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - 1-544 2-NMe 2 -4-SAc-Btyl -CH (Me) CH 2 - 1-545 3-NMe 2 -4- SAc-Btyl - CH (Me) CH 2 - 1-546 2-NMeAc- 3- SAc-Prn -CH (Me) CH 2 - 1-547 2-N eBoc-3-SAc -Prn - CH (Me) CH 2 - 1-548 2-SPrn-Ac - (CHz) 2 " -549 2-SPrn-Ac -CH (Me) CH 2 --550 2-SPrn-Ac -CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --551 2- e-2-SPrn-Ac-(CH2) 2 --552 2-Me-2-SPrn-Ac -CH (Me) CH 2 --553 2-Me-2-SPrn-Ac -CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --554 3-SPrn -Prn-(CH2) 2_
-555 3-SPrn-Prn -CH(Me)CH2--556 3-SPrn-Prn - (cHxln-4) -CH2--557 3-SPrn-Prn -CH2- (cHxln-4) --558 3-SPrn-Prn -CH2-(cHxln-2)-CH2--559 3-SPrn-Prn -CH2-(cHxln-3)-CH2--560 3-SPrn-Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2--561 2-Me-3-SPrn-Prn - (CH2) 2--562 2-Me-3- SPrn-Prn -CH(Me)CHz--563 2-Me-3-SPrn-Prn - (cHxln-4) - CH2 --564 2-Me-3-SPm-Prn -CH2- (cHxln-4)―-565 2-Me-3-SPrn-Prn -CH2-(cHxln-2)-CHz- -566 2- Me- 3-SPrn-Prn -CH2- (cHxln-3) -CH2- -567 2- Me- 3- SPrn-Prn -CH2- (cHxln-4) -CH2- -568 3-Me-3-SPrn-Prn - (CH2) 2 - -569 3- e-3-SPrn-Prn -CH( e)CHz- -570 3-Me- 3- SPrn- Prn - CH2- (cHxln-4) -CH2- -571 2 -Et- 3 -SPrn-Prn - (CHa) 2 - -572 2-Et-3-SPrn-Prn -CH (Me) CH2- -573 2-Et-3-SPrn-Prn -CH2- (cHxln-4) -CH2- -574 4-SPrn-Btyl - (CH2) 2 - 4 G -555 3-SPrn-Prn -CH (Me) CH 2 --556 3-SPrn-Prn-(cHxln-4) -CH 2 --557 3-SPrn-Prn -CH 2- (cHxln-4)- 558 3-SPrn-Prn -CH 2- (cHxln-2) -CH 2 --559 3-SPrn-Prn -CH 2- (cHxln-3) -CH 2 --560 3-SPrn-Prn -CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --561 2-Me-3-SPrn-Prn-(CH 2 ) 2 --562 2-Me-3- SPrn-Prn -CH (Me) CH z --563 2- Me-3-SPrn-Prn-(cHxln-4)-CH 2 --564 2-Me-3-SPm-Prn -CH 2- (cHxln-4)--565 2-Me-3-SPrn-Prn- CH 2 - (cHxln-2) -CH z - -566 2- Me- 3-SPrn-Prn -CH 2 - (cHxln-3) -CH 2 - -567 2- Me- 3- SPrn-Prn -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - -568 3-Me-3-SPrn-Prn - (CH2) 2 - -569 3- e-3-SPrn-Prn -CH (e) CH z - -570 3- me- 3- SPrn- Prn - CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - -571 2 -Et- 3 -SPrn-Prn - (CHa) 2 - -572 2-Et-3-SPrn-Prn -CH (Me) CH 2 - -573 2 -Et-3-SPrn-Prn -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - -574 4-SPrn-Btyl - (CH2) 2 - 4 G
!-575 4-SPrn-Btyl -CH(Me) CH2 -! -575 4-SPrn-Btyl -CH (Me) CH 2-
1-576 4-SPrn-Btyl -CH2- (cHxln-4) -CHZ-1-576 4-SPrn-Btyl -CH 2- (cHxln-4) -CH Z-
1-577 2- Me-4- SPrn-Btyl -!CH2)2-1-577 2- Me-4- SPrn-Btyl-! CH 2 ) 2-
1-578 2- Me-4- SPrn- Btyl - CH (Me) CHZ -1-578 2- Me-4- SPrn- Btyl-CH (Me) CH Z-
1-579 2- Me- 4-SPrn-Btyl -CHZ- (cHxln-4) - CH2-1-579 2- Me- 4-SPrn-Btyl -CH Z - (cHxln-4) - CH 2 -
1-580 3- Me-4- SPrn-Btyl -CH(Me)CH2- 1-581 4- Me-4- SPrn- Btyl -CH (Me) CH2 -1-580 3- Me-4- SPrn-Btyl -CH (Me) CH 2 - 1-581 4- Me-4- SPrn- Btyl -CH (Me) CH 2 -
1-582 5-SPrn-Val -CH( e)CH2-1-582 5-SPrn-Val -CH (e) CH 2-
1-583 2-NH2-3-SPrn-Prn - (CHs) 2 -1-583 2-NH 2 -3-SPrn-Prn-(CHs) 2-
1-584 2-NH2-3-SPrn-Prn -CH(Me)CH2-1-584 2-NH 2 -3-SPrn-Prn -CH (Me) CH 2-
1-585 2-NH2-3-SPrn-Prn -(cHxln-4)-CH2-1-585 2-NH 2 -3-SPrn-Prn-(cHxln-4) -CH 2-
1-586 2-NH2-3-SPrn-Prn - CH2- (cHxln-4) -1-586 2-NH 2 -3-SPrn-Prn-CH 2- (cHxln-4)-
1-587 2-NH2-3-SPrn-Prn -CH2- (cHxln-4) -CHZ-1-587 2-NH 2 -3-SPrn-Prn -CH 2- (cHxln-4) -CH Z-
1-588 2 -NH2 -4-SPrn-Btyl - CH(Me)CH2 -1-588 2 -NH 2 -4-SPrn-Btyl-CH (Me) CH 2-
1-589 3-NH2-4- SPrn-Btyl -CH (Me) CH2-1-589 3-NH 2 -4- SPrn-Btyl -CH (Me) CH 2-
1-590 2-NHAc-3-SPm-Prn -(CH2)2-1-590 2-NHAc-3-SPm-Prn-(CH 2 ) 2-
1-591 2-NHAc-3-SPrn-Prn -CH(Me)CH2-1-591 2-NHAc-3-SPrn-Prn -CH (Me) CH 2-
1-592 2-NHAc-3-SPrn-Prn -CHE- (cHxln-4) -CH2-1-592 2-NHAc-3-SPrn-Prn -CH E- (cHxln-4) -CH 2-
1-593 2- NHAc-4-SPrn- Btyl - CH (Me) CH2-1-593 2-NHAc-4-SPrn- Btyl-CH (Me) CH 2-
1-594 3-NHAC-4- SPrn-Btyl -CH(Me)CH2-1-594 3-NHAC-4- SPrn-Btyl -CH (Me) CH 2-
1-595 2-NHBoc-3-SPrn-Prn -（CH2)2- 1-596 2-NHBoc-3-SPrn-Prn -CH(Me)CH2- 1-597 2-醒 oc-3-SPrn- Prn -CH2- (cHxln-4) -CH2- 1-598 2 -NHBoc-4 -SPrn-Btyl - CH (Me) CH2- 1-599 3-NHBoc-4-SPrn-Btyl - CH (Me)CH2- 1-600 2-薩 e-3-SPrn-Prn - CH (Me) CH2- -601 2- NHEt- 3- SPrn- Prn -CH (Me) CH2--602 2-NMe2-3-SPrn-Prn -CH (Me) CH2--603 3-SBm-Prn - (CH2) 2--604 3-SBrn-Prn - CH (Me) CH2--605 3-SBrn-Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2--606 2-Me-3-SBrn-Prn - (CH2) 2--607 2-Me-3-SBrn-Prn -CH (Me) CH2--608 2-Me-3-SBrn-Prn -CH2- (cHxln-4) - CH2--609 2- H2-3-SBrn-Prn - CH (Me) CH2--610 2-SBoz-Ac - CH (Me) CH2 --611 2- Me- 2- SBoz-Ac -CH(Me)CH2- -612 3-SBoz-Prn ~ (CH2) 2 - -613 3-SBoz-Prn -CH (Me) CH2- -614 3-SBoz-Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2- -615 2-Me-3-SBoz-Prn " (CH2) 2 - -616 2-Me-3-SBoz-Prn -CH (Me)CH2- -617 2-Me-3-SBoz-Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2- -618 3-Me- 3- SBoz— Prn -CH (Me) CH2- -619 2-Et-3-SBoz-Prn - CH ( e)CHa- -620 4-SBoz-Btyl -CH (Me) CH2-1-595 2-NHBoc-3-SPrn -Prn - (CH 2) 2 - 1-596 2-NHBoc-3-SPrn-Prn -CH (Me) CH 2 - 1-597 2- Awakening: oc-3-SPrn - Prn -CH 2 - (cHxln- 4) -CH 2 - 1-598 2 -NHBoc-4 -SPrn-Btyl - CH (Me) CH 2 - 1-599 3-NHBoc-4-SPrn-Btyl - CH ( Me) CH 2 - 1-600 2- Hokusatsu e-3-SPrn-Prn - CH (Me) CH 2 - -601 2- NHEt- 3- SPrn- Prn -CH (Me) CH 2 --602 2-NMe 2 -3-SPrn-Prn -CH (Me) CH 2 --603 3-SBm-Prn-(CH2) 2--604 3-SBrn-Prn-CH (Me) CH 2 --605 3-SBrn-Prn -CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --606 2-Me-3-SBrn-Prn-( CH 2 ) 2 --607 2-Me-3-SBrn-Prn -CH (Me) CH 2 --608 2-Me-3-SBrn-Prn -CH 2- (cHxln-4)-CH 2 --609 2-H 2 -3-SBrn-Prn-CH (Me) CH 2 --610 2-SBoz-Ac-CH (Me) CH 2 --611 2- Me- 2- SBoz-Ac -CH (Me) CH 2 - -612 3-SBoz-Prn ~ (CH2) 2 - -613 3-SBoz-Prn -CH (Me) CH 2 - -614 3-SBoz-Prn -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - -615 2-Me-3-SBoz -Prn "(CH2) 2 - -616 2-Me-3-SBoz-Prn -CH (Me) CH 2 - -617 2-Me-3-SBoz-Prn -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - -618 3-Me- 3- SBoz- Prn -CH (Me) CH 2 - -619 2-Et-3-SBoz-Prn - CH (e) CHa- -620 4 -SBoz-Btyl -CH (Me) CH 2-
1-621 2-NH2 -3- SBoz-Prn - (CH2) 2 - -622 2 -NH2 -3 -SBoz-Prn -CH (Me) CH2 -1-621 2-NH 2 -3- SBoz-Prn-(CH2) 2--622 2 -NH 2 -3 -SBoz-Prn -CH (Me) CH 2-
1-623 2-NH2-3-SBoz-Prn -CHZ- (cHxln-4) - CH2-1-623 2-NH 2 -3-SBoz-Prn -CH Z- (cHxln-4)-CH 2-
1-624 2-NH2-4-SBoz-Btyl -CH (Me) CH2-1-624 2-NH 2 -4-SBoz-Btyl -CH (Me) CH 2-
1-B25 3- H2-4-SBoz-Btyl -CH( e)CH2-1-B25 3- H 2 -4-SBoz-Btyl -CH (e) CH 2-
1-626 2- HAc- 3-SBoz-Prn -(CH2)2- -627 2-NHAc— 3— SBoz— Prn -CH (Me) CH2--628 2-匪 c- 3- SBoz-Prn -CH2-(cHxln-4)- CH2--629 2-NHBOC-3- SBoz-Prn -(CHZ)Z--630 2-NHBoc- 3-SBoz- Prn - CH (Me) CH2--631 2- HBoc-3-SBoz-Prn CH2--632 2 - HMe-3- SBoz- Prn - CH (Me) CH2--633 2-NHEt-3-SBoz-Prn - CH (Me)CHz--634 2-NMe2-3-SBoz-Prn -CH (Me) CH2--635 2- (2-ThiCOS) -Ac -CH (Me) CH2 --636 2-Me-2- (2-ThiCOS) -Ac -CH (Me) CH2--637 3 - (2-ThiCOS) -Prn - (CH2) 2-1-626 2- HAc- 3-SBoz-Prn-(CH 2 ) 2- -627 2-NHAc- 3- SBoz- Prn -CH (Me) CH 2 --628 2- negation c- 3- SBoz-Prn -CH 2 - (cHxln-4) - CH 2 --629 2-NHBOC- 3-SBoz-Prn-(CH Z ) Z --630 2-NHBoc- 3-SBoz- Prn-CH (Me) CH 2 --631 2- HBoc-3-SBoz-Prn CH 2 --632 2-HMe -3- SBoz- Prn-CH (Me) CH 2 --633 2-NHEt-3-SBoz-Prn-CH (Me) CHz--634 2-NMe 2 -3-SBoz-Prn -CH (Me) CH 2 --635 2- (2-ThiCOS) -Ac -CH (Me) CH 2 --636 2-Me-2- (2-ThiCOS) -Ac -CH (Me) CH 2 --637 3-(2 -ThiCOS) -Prn-(CH 2 ) 2-
11
-638 3-(2-ThiC0S)-Prn - CH ( e)CH2--638 3- (2-ThiC0S) -Prn-CH (e) CH 2-
1-639 3- (3-ThiCOS) -Prn - CH (Me) CH2- 1-640 3- (2-ThiCOS) -Prn - CH2- (cHxln-4) - -CH2 --641 2-Me- 3- (2-ThiCOS) -Prn - (CH2) 2- -642 2 -Me- 3- (2-ThiCOS) -Prn -CH( e)CH2- -643 2-Me- 3- (3-ThiCOS) -Prn -CH (Me) CH2 - -644 2-Me-3- (2-ThiCOS) -Prn -CHZ- (cHxln-4) -645 3-Me-3- (2-ThiCOS) -Prn -CH (Me) CH2- -646 2-Et-3- (2-ThiCOS) -Prn - CH (Me) CH2- -647 4- (2-ThiCOS) -Btyl -CH(Me)CH2- -R4R _M 11UX1,2_Q_ (?-Th IIXir.f)Si -Pr 1n 11 - (CH2)2-1-639 3- (3-ThiCOS) -Prn - CH (Me) CH 2 - 1-640 3- (2-ThiCOS) -Prn - CH 2 - (cHxln-4) - -CH 2 --641 2- me- 3- (2-ThiCOS) -Prn - (CH 2) 2 - -642 2 -Me- 3- (2-ThiCOS) -Prn -CH (e) CH 2 - -643 2-me- 3- ( 3-ThiCOS) -Prn -CH (Me ) CH 2 - -644 2-Me-3- (2-ThiCOS) -Prn -CH Z - (cHxln-4) -645 3-Me-3- (2-ThiCOS ) -Prn -CH (Me) CH 2 - -646 2-Et-3- (2-ThiCOS) -Prn - CH (Me) CH 2 - -647 4- (2-ThiCOS) -Btyl -CH (Me) CH 2 --R4R _M 11UX1,2_Q_ (? -Th IIXir.f) Si -Pr 1n 11-(CH 2 ) 2-
1-649 2-NH2-3- (2-ThiCOS) -Prn - CH (Me) CH2 -1-649 2-NH2-3- (2-ThiCOS) -Prn-CH (Me) CH 2-
1-650 2 - NH2- 3- (2- ThiCOS)- Prn -CHZ- (cHxln-4) 1-650 2 - NH 2 - 3- ( 2- ThiCOS) - Prn -CH Z - (cHxln-4)
1-651 2-NHAC-3- (2-ThiCOS) -Prn -CH (Me) CH2-1-651 2-NHAC-3- (2-ThiCOS) -Prn -CH (Me) CH 2-
1-652 2-NHBOC-3- (2-ThiCOS) -Prn -CH (Me) CH2- -653 2-NH e-3- (2-ThiCOS) -Prn - CH (Me) CH2 --654 2-NHEt-3- (2-ThiCOS) -Prn -CH(Me)CH2--655 2-NMe2-3- (2-ThiCOS) -Prn - CH (Me) CH2--656 2- (2-FurCOS) -Ac - CH (Me) CH2 --657 2-Me-2- (2-FurCOS) -Ac -CH (Me) CH2--658 3-(2-FurC0S) -Prn _(CH2)2--659 3- (2-FurCOS) -Prn -CH(Me)CHz--660 3- (3-FurCOS) -Prn -CH (Me) CH2--661 3- (2-FurCOS) -Prn -CH2- (cHxln-4) - CH2-662 2- e-3- (2-FurCOS) -Prn ~ (CH2) 2~1-652 2-NHBOC-3- (2-ThiCOS) -Prn -CH (Me) CH 2- -653 2-NH e-3- (2-ThiCOS) -Prn-CH (Me) CH 2 --654 2-NHEt-3- (2-ThiCOS) -Prn -CH (Me) CH 2 --655 2 -NMe 2 -3- (2-ThiCOS) -Prn-CH (Me) CH 2 --656 2- (2-FurCOS) -Ac-CH (Me) CH 2 --657 2-Me-2- (2 -FurCOS) -Ac -CH (Me) CH 2 --658 3- (2-FurC0S) -Prn _ (CH 2 ) 2 --659 3- (2-FurCOS) -Prn -CH (Me) CH z- -660 3- (3-FurCOS) -Prn -CH (Me) CH 2 --661 3- (2-FurCOS) -Prn -CH 2- (cHxln-4)-CH 2 -662 2- e-3- (2-FurCOS) -Prn ~ (CH2) 2 ~
-663 2-Me-3- (2-FurCOS) -Prn - CH (Me) CH2--664 2- e-3- (3-FurCOS) -Prn -CH (Me) CH2--665 2-Me-3- (2-FurCOS) -Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2-666 3-Me-3- (2-FurCOS) -Prn -CH(Me)CH2--667 2-Et-3- (2-FurCOS) -Prn -CH (Me) CH2--668 4- (2-FurCOS) -Btyl - CH(Me) CH2 --669 2-NH2-3- (2-FurCOS) -Prn - (CH2) 2--670 2-NH2-3-(2-FurC0S)-Prn -CH( e)CH2--671 2- H2-3- (2-FurCOS) -Prn -CH2- (cHxln-4) -CH2-672 2-NHAC-3- (2-FurCOS) -Prn -CH (Me) CH2--673 2- HBOC-3- (2-FurCOS) -Prn -CH ( e)CH2--674 2-NHMe-3- (2-FurCOS) - Prn -CH( e)CH2--675 2- NHEt-3- (2-FurCOS) -Prn -CH(Me)CH2--676 2-NMe2-3- (2-FurCOS) -Prn -CH( e)CH2--677 2- (4-PyrCOS) -Ac -CH(Me)CHz--678 2 -Me- 2- (4-PyrCOS) -Ac -CH(Me) CH2- -679 3-(4-PyrC0S)-Prn -（CH2)2 --680 3 - (2-PyrCOS) -Prn - CH (Me) CH2--681 3-(3-PyrC0S)-Prn -CH (Me) CH2--682 3- (4-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH2--683 3- (4-PyrCOS) -Prn -CH2-(cHxln-4)- -CH2--684 2- Me-3- (4-PyrCOS) -Prn -（CH2)2 --685 2-Me-3- (2-PyrCOS) -Prn -CH(Me)CH2--686 2-Me-3- (3-PyrCOS) -Prn -CH(Me)CH2--687 2 - Me- 3- (4-PyrCOS) -Prn -CH(Me)CH2--688 2- e-3-(4-PyrCOS) -Prn -CH2- (cHxln-4) -CH2--689 3-Me-3- (4-PyrCOS) -Pm -CH (Me)CH2--690 2-Et-3- (4-PyrCOS) -Prn -CH(Me)CH2--691 4- (4-PyrCOS) -Btyl _CH (Me) CH2--692 2-NH2-3-(4-PyrC0S)-Prn - (CH2) 2--693 2-NH2-3-(4-PyrC0S)-Prn - CH (Me) CH2--694 2-NH2-3-(4-PyrC0S)-Prn 一 CH2- (cHxln-4) -CH2--695 2-NHAc-3- (4-PyrCOS) -Prn -CH(Me)CH2- -696 2-NHBOC-3- (4-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH2- -697 2-NHMe-3- (4-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH2- -698 2-NHEt- 3- (4-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH2 - -699 2-NMe2-3- (4-PyrCQS) -Prn - CH (Me) CH2- _71n unu 乙 n rtL し Π E u; し tlz-663 2-Me-3- (2-FurCOS) -Prn-CH (Me) CH 2 --664 2- e-3- (3-FurCOS) -Prn -CH (Me) CH 2 --665 2- Me-3- (2-FurCOS) -Prn -CH 2- (cHxln-4) -CH 2 -666 3-Me-3- (2-FurCOS) -Prn -CH (Me) CH 2 --667 2- Et-3- (2-FurCOS) -Prn -CH (Me) CH 2 --668 4- (2-FurCOS) -Btyl-CH (Me) CH 2 --669 2-NH2-3- (2-FurCOS ) -Prn-(CH 2 ) 2--670 2-NH 2 -3- (2-FurC0S) -Prn -CH (e) CH 2 --671 2-H 2 -3- (2-FurCOS) -Prn -CH 2- (cHxln-4) -CH 2 -672 2-NHAC-3- (2-FurCOS) -Prn -CH (Me) CH 2 --673 2-HBOC-3- (2-FurCOS) -Prn -CH (e) CH 2 --674 2-NHMe-3- (2-FurCOS)-Prn -CH (e) CH 2 --675 2-NHEt-3- (2-FurCOS) -Prn -CH (Me ) CH 2 --676 2-NMe 2 -3- (2-FurCOS) -Prn -CH (e) CH 2 --677 2- (4-PyrCOS) -Ac -CH (Me) CH z --678 2 -Me- 2- (4-PyrCOS) -Ac -CH (Me) CH 2- -679 3- (4-PyrC0S) -Prn-(CH 2 ) 2 --680 3-(2-PyrCOS) -Prn-CH (Me) CH 2 --681 3- (3-PyrC0S) -Prn -CH (Me) CH 2 --682 3- (4-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH 2 --683 3- (4-PyrCOS) -Prn -CH 2- (cHxln-4)--CH 2- -684 2-Me-3- (4-PyrCOS) -Prn-(CH 2 ) 2 --685 2-Me-3- (2-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH 2 --686 2-Me -3- (3-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH 2 --687 2-Me- 3- (4-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH 2 --688 2- e-3- ( 4-PyrCOS) -Prn -CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --689 3-Me-3- (4-PyrCOS) -Pm -CH (Me) CH 2 --690 2-Et-3- (4-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH 2 --691 4- (4-PyrCOS) -Btyl _CH (Me) CH 2 --692 2-NH 2 -3- (4-PyrC0S) -Prn- (CH 2 ) 2 --693 2-NH 2 -3- (4-PyrC0S) -Prn-CH (Me) CH 2 --694 2-NH 2 -3- (4-PyrC0S) -Prn CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --695 2-NHAc-3- (4-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH 2 - -696 2-NHBOC-3- (4-PyrCOS) -Prn -CH ( Me) CH 2 - -697 2- NHMe-3- (4-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH 2 - -698 2-NHEt- 3- (4-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH 2 --699 2-NMe 2 -3- (4-PyrCQS) -Prn-CH (Me) CH 2 -_71n unu o n rtL then E u; then tlz
-701 2-SH-Ac -CH (Pr) CH2--701 2-SH-Ac -CH (Pr) CH 2-
1-702 2-SH-Ac - CH (Bu) CH2-1-702 2-SH-Ac-CH (Bu) CH 2-
1-703 2-SH-Ac -CH(iBu) CH2-1-703 2-SH-Ac -CH (iBu) CH 2-
1-704 2 - SAc-Ac -CH (Et) CH2- O 97/31896 1-704 2-SAc-Ac -CH (Et) CH 2- O 97/31896
5 1 -705 2-SAc-Ac - CH(Pr)CH2--706 2-SAc-Ac - CH (Bu) CHZ--707 2-SAc-Ac -CH(iBu) CH2 --708 2-NH2-2-SH-Ac -CH (Me) CH2--709 2- H2-2-SH-Ac - CH(Et)CH2--710 2-NH2- 2-SH-Ac -CH (Pr) CH2--711 2-NH2-2-SH-AC -CH (Bu) CH2--712 2-NH2-2-SH-Ac -CH(iBu) CH2--713 2-NHAC-2- SH-Ac -CH (Me) CH2 --714 2- HAc-2-SH-Ac -CH(Et)CH2- -715 2-NHAc- 2- SH-Ac -CH(Pr)CH2- -716 2- NHAc- 2-SH-Ac -CH (Bu) CH2 - -717 2 -NHAc- 2 -SH-Ac -CH(iBu) CH2- -718 2-NHz-2-SAc-Ac -CH(Me)CH2- -719 2- H2-2-SAc-Ac -CH(Et)CH2- -720 2-NH2-2-SAc-Ac -CH(Pr)CH2- -721 2-NH2-2-SAc-Ac -CH(Bu)CH2- -722 2-NH2-2-SAc-Ac - CH (iBu) CH2- -723 2-NHAc-2-SAc-Ac -CH( e) CH2-5 1 -705 2-SAc-Ac-CH (Pr) CH 2 --706 2-SAc-Ac-CH (Bu) CH Z --707 2-SAc-Ac -CH (iBu) CH 2 --708 2 -NH 2 -2-SH-Ac -CH (Me) CH 2 --709 2- H 2 -2-SH-Ac - CH (Et) CH 2 --710 2-NH 2 - 2-SH-Ac - CH (Pr) CH 2 --711 2-NH2-2-SH-AC -CH (Bu) CH 2 --712 2-NH 2 -2-SH-Ac -CH (iBu) CH 2 --713 2- NHAC-2- SH-Ac -CH ( Me) CH 2 --714 2- HAc-2-SH-Ac -CH (Et) CH 2 - -715 2-NHAc- 2- SH-Ac -CH (Pr) CH 2 - -716 2- NHAc- 2- SH-Ac -CH (Bu) CH 2 - -717 2 -NHAc- 2 -SH-Ac -CH (iBu) CH 2 - -718 2-NH z -2- SAc-Ac -CH (Me) CH 2 - -719 2- H 2 -2-SAc-Ac -CH (Et) CH 2 - -720 2-NH 2 -2-SAc-Ac -CH (Pr) CH 2 - -721 2-NH 2 -2- SAc-Ac -CH (Bu) CH 2 - -722 2-NH 2 -2-SAc-Ac - CH (iBu) CH 2 - -723 2-NHAc-2-SAc -Ac -CH (e) CH 2-
1-724 2-NHAc-2-SAc-Ac -CH(Et)CH2-1-724 2-NHAc-2-SAc-Ac -CH (Et) CH 2-
1-725 2-NHAc-2-SAc-Ac -CH(Pr)CH2-1-725 2-NHAc-2-SAc-Ac -CH (Pr) CH 2-
1-726 2-NHAc-2-SAc-Ac -CH(Bu)CH2-1-726 2-NHAc-2-SAc-Ac -CH (Bu) CH 2-
1-727 2-NHAc-2-SAc-Ac -CH(iBu) CH2 1-727 2-NHAc-2-SAc-Ac -CH (iBu) CH 2
1-728 3-SH-Prn -CH(Et)CH2-1-728 3-SH-Prn -CH (Et) CH 2-
1-729 3-SH-Prn -CH(Pr) CH2-1-729 3-SH-Prn -CH (Pr) CH 2-
1-730 3-SH-Prn -CH(Bu)CH2- -ZH0 («8T)H0- 'ud-3VS Z 1-730 3-SH-Prn -CH (Bu) CH 2- - Z H0 ( «8T) H0- 'ud-3VS Z
-2K3(ne)H0- -。 vs-ε -。 VHN - Z - 2 K3 (ne) H0- - . vs-ε-. VHN-Z
-ZH0 ( ） H3- UJd-f S-E-^VHN-Z I9i-I - Z H0 () H3- UJd- f SE- ^ VHN-Z I9i-I
-ZK3 ) H3- OSi - ΐ - Z K3) H3- OSi - ΐ
-ZH3 (Π8Τ)Η3- <iad-3VS-E-2HN-Z - Z H3 (Π8Τ) Η3- < iad-3VS-E- 2 HN-Z
-zHD(ng)H3- l'Jd-^V -S-eH -Z - z HD (ng) H3- l 'Jd- ^ V -S- e H -Z
-zHD(Jd)H3- ； - z HD (Jd) H3-;
-ZK3^3)K3- 9 - ΐ - Z K3 ^ 3) K3- 9 - ΐ
-2H0 (n8T)H。-- 2 H0 (n8T) H. -
-ZH3 (ひ 8) K3- uJd-HS-ε -。 VMM- Z - Z H3 (shed 8) K3- uJd-HS-ε -. VMM- Z
-2H3 HD- εη-ΐ - 2 H3 HD- εη-ΐ
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-ZH3 ( ) H3- A- HS- S-コ VHN-2 \-Z -Z(ZH3)- - HS- E9I-Z -ZH0- ( uixi ) - Z H3 () H3- A- HS- S- co VHN-2 \ -Z - Z ( Z H3) - - HS- E9I-Z - Z H0- (uixi)
- (f-UTXH^) -ZH3- ΐ 8-HS +。 VHN-ε Ul-Z -ZH3- ( u q )- 8-HS+3VH -S 09Ϊ-Ζ-(f-UTXH ^)- Z H3- ΐ 8-HS +. VHN-ε Ul-Z- Z H3- (uq)-8-HS + 3VH -S 09Ϊ-Ζ
-2H0 (SN) H3- I HS -トコ VHN - ε 69Ϊ-Ζ - 2 H0 (SN) H3- I HS - tocopheryl VHN - ε 69Ϊ-Ζ
-Z(ZH3)- -HS+3VHN-£ 8SI-Z H3— ( u 卜3 ίϋ- lAa-HS-トコ VHN-Z i.ST-2 - Z (Z H3) - -HS + 3 VHN- £ 8SI-Z H3- (u Bok 3 ίϋ- lAa-HS- Toco VHN-Z i.ST-2
-ZH3- (E-u W) -ZH3- T^a-HS-fr-°VH -Z - Z H3- (Eu W) - Z H3- T ^ a-HS-fr- ° VH -Z
-ZH3-(Z-UW)-ZH3- T^8-HS-卜3丽- 2 9ST-2 -(卜 uT>qp) 一 - Z H3- (Z- U W) - Z H3- T ^ 8-HS- Bok 3丽- 2 9ST-2 - (Bok u T> qp) one
- - - WX} ) - 濯- Z  ---WX})-Rinse-Z
6 S -179 2 - NHBoc- 3- SH-Prn -CH2-(cPnln-3)--180 2-NHBoc-3-SH-Prn -CHz-(cPnln-2)- CH2--181 2-NHBoc-3-SH-Prn -CH2-(cPnln-3)- CH2--182 2-NHBoc- 3- SH-Prn -CH2-(cPnln-3)- (CH2)-183 2 - HBoc-4- SH-Btyl -(CH2)2--184 2- HBOC-4- SH-Btyl -CH(Me)CHz--185 2- HBoc-4-SH-Btyl - (cHxln-4) -CH2--186 2- NHBoc- 4- SH- Btyl -CH2- (cHxln-4) --187 2-NHBoc-4-SH-Btyl -CH2-(cHxln-2)- CH2--188 2-NHBoc-4-SH-Btyl -CH2-(cHxln-3)- CH2--189 2_腿 oc- 4-SH - Btyl -CH2- (cHxln-4) - -CH2--190 3-NHBoc-4-SH-Btyl -(CH2)2--191 3 -廳 oc-4- SH - Btyl -CH(Me)CH2--192 3-丽 oc- 4 - SH-Btyl - (cHxln-4) -CH2--193 3- HBoc - 4 - SH- Btyl -CH2- (cHxln-4) - -194 3-NHBoc-4-SH-Btyl -CH2- (cHxln-4) -CHZ- -195 2 -NHBoc- 5 -SH-Val -(CH2)2- -196 2-NHBoc-5-SH-Val -CH(Me)CHz- -197 2 -NHBoc- 5 -SH-Val -CH2- (cHxln-4) -CH2- -198 2-NHBoc-6-SH-Hxn - (CH2) 2- -199 2-NHBoc-6-SH-Hxn -CH(Me)CH2- uu D -ΓΗ,- (rHxln-4) -CHZ-6 S -179 2-NHBoc- 3- SH-Prn -CH 2- (cPnln-3)-180 2-NHBoc-3-SH-Prn -CH z- (cPnln-2)-CH 2 --181 2-NHBoc -3-SH-Prn -CH 2- (cPnln-3)-CH 2 --182 2-NHBoc- 3- SH-Prn -CH 2- (cPnln-3)-(CH 2 ) -183 2-HBoc- 4- SH-Btyl-(CH 2 ) 2 --184 2- HBOC-4- SH-Btyl -CH (Me) CH z --185 2- HBoc-4-SH-Btyl-(cHxln-4) -CH 2 --186 2- NHBoc- 4- SH- Btyl -CH 2 - (cHxln-4) --187 2-NHBoc-4-SH-Btyl -CH 2 - (cHxln-2) - CH 2 --188 2 -NHBoc-4-SH-Btyl -CH 2- (cHxln-3)-CH 2 --189 2_ thigh oc- 4-SH-Btyl -CH 2- (cHxln-4)--CH 2 --190 3 -NHBoc-4-SH-Btyl-(CH 2 ) 2 --191 3 -Chain oc-4- SH-Btyl -CH (Me) CH 2 --192 3- 丽 oc- 4-SH-Btyl-(cHxln -4) -CH 2 --193 3- HBoc-4-SH- Btyl -CH 2- (cHxln-4)--194 3-NHBoc-4-SH-Btyl -CH 2- (cHxln-4) -CH Z - -195 2 -NHBoc- 5 -SH- Val - (CH 2) 2 - -196 2-NHBoc-5-SH-Val -CH (Me) CH z - -197 2 -NHBoc- 5 -SH-Val -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - -198 2-NHBoc-6-SH-Hxn - (CH 2) 2 - -199 2-NHBoc-6-SH-Hxn -CH (Me) CH 2 - uu D -ΓΗ,-(rHxln-4) -CH Z-
2-201 2- HMe-3-SH-Prn -(CH2)2-2-201 2- HMe-3-SH-Prn-(CH 2 ) 2-
2-202 2-翻 e- 3- SH-Prn -CH (Me) CH2-2-202 2-version e- 3- SH-Prn -CH (Me) CH 2-
2-203 2-NH e-3-SH-Prn -CH2- (cHxln-4)2-203 2-NH e-3-SH-Prn -CH 2- (cHxln-4)
2-204 2-NHMe-4-SH-Btyl -CH (Me) CH2- - ( u^q ) -ZH3- -ZHO- (卜 upq )― uad-ovs-ε m-z2-204 2-NHMe-4-SH-Btyl -CH (Me) CH 2- - (u ^ q) - Z H3- - Z HO- ( Bok upq) - uad-ovs-ε mz
- ( τ -
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-(τ-
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- ε(ζΗ3)- uod -。 vs - ε m-z -ζ (2Η3) - - ε (ζ Η3) - uod -. vs-ε mz- ζ ( 2 Η3)-
- :)- (卜 " q )-¾)- 3V-3VS- S-sw-Z nz-z -:)-(U "q) -¾)-3V-3VS- S-sw-Z nz-z
-ΖΗ3 HD- -Ζ(ΖΗ0)- ZZZ-Z -ZH3- (ト' JTX1 ) H3— 3V -。 VS-Z - Ζ Η3 HD- - Ζ (Ζ Η0) - ZZZ-Z - Z H3- ( bet 'JTX1) H3 - 3V -. VS-Z
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0002
-Ζ(ΖΗ0)- -ZH3(8H)K3- uJd-HS- £-3083剛 -2 U-Z -ZH0 (aW) H3-
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 - Ζ (Ζ Η0) - - Z H3 (8H) K3- uJd-HS- £ -3083 Tsuyoshi -2 UZ - Z H0 (aW) H3-
Figure imgf000063_0003
-ZHD (9«)K3- 8-HS+z3 ε 512-2
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 - Z HD (9 «) K3- 8-HS + z 3 ε 512-2
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-ZH3- (卜 UT¾3) -ZH3- uJd-HS-E-z9« -2 ZU-Z
Figure imgf000063_0005
- Z H3-(Bok UT¾3) - Z H3- u Jd- HS-E- z 9 «-2 ZU-Z
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5K3}- d-HS- S- WN-Z UZ-Z 5 K3}-d-HS- S- WN-Z UZ-Z
-ZH3(9M) H3- 8-HS-W3HN-2 mZ-Z - Z H3 (9M) H3- 8 -HS-W3HN-2 mZ-Z
uJd - HS+ 3HN - Z  uJd-HS + 3HN-Z
- (KH3)一 uJd-HS-£-^HH -Z Z-Z -7H3 (9t¾) H3- -( K H3) uJd-HS- £-^ HH -Z ZZ- 7 H3 (9t¾) H3-
I 9 I 9
968I£/.6 O ( ¾。> - - uJd-0VS-£-9M-£ 968I £ / .6 O (¾.>--UJd-0VS- £ -9M- £
-gH0(9W)H3- nz-z
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 -g H0 (9W) H3- nz-z
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(ε-uTUc ) uJd-°VS-£-8W-Z z^z-z (ε-uTUc) uJd- ° VS- £ - 8 WZ z ^ zz
UJd-0VS-£-9H-Z  UJd-0VS- £ -9H-Z
- (£-uTUd3 o)-?-HQ- i d -。 VS- £-3W- Z -( £ -uTUd3 o)-?-HQ- id-. VS- £ -3W- Z
一 2 HO- (ε-， ） - m-z s (aH3) - ( u qp) -?HD- UJj- VS - - Z -z1 2 HO- (ε-,)-mz s ( a H3)-(u qp)- ? HD- UJj- VS--Z -z
-¾H0- (卜 upqp) -?-H3- in-z
Figure imgf000064_0002
- ¾ H0- (Bok upqp) -? -H3- in-z
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-?·Η0- (Z-UT HO) -aH0~ uad-ovS-E-aW-Z m-z- ? Η0- (Z-UT HO) -a H0 ~ uad-ovS-E-aW-Z mz
- (ト u ) -gH3- UJd-3VS-E-3W-Z nz-z-( G u) -g H3- UJd-3VS-E-3W-Z nz-z
2 HO- ( qp) - m-z 2 HO- (qp)-mz
- ( P¾。）― zu-z-(P¾.)-Zu-z
-5Η3 ) Η3- ujy- S- ε- 3W- S \u-z - 5 Η3) Η3- ujy- S- ε- 3W- S \ uz
-δ (¾)) - -3 'V'S+SH-Z m-z -δ (¾))-- 3 'V'S + SH-Z mz
-ζ ( ) - uJd-3VS-E-3H-Z m-z H3- - (£- WUc ) -aH3- uJd-コ vs-ε πζ-ζ - ζ () - uJd-3VS -E-3H-Z mz H3- - (£ - WUc) - a H3- uJd- co vs-ε πζ-ζ
- - uTU( ) LU-Z
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--u TU ( ) LU-Z
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- RHD) - (F- J HO) -SH3- to - (卜 u ) -SH3- zzz-z - R HD) - (F- J HO) - S H3- to - ( Bok u) -S H3 - zzz-z
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- - UTD- - \zz-z --UTD--\ zz-z
Z 9 Z 9
JSS00/L6d£/ Dd 96S /L6 O B 3 -257 2-Et-3-SAc-Prn -CH (Me) CH2--258 2-Et-3-SAc-Prn -CH,- (cHxln-4) -CH,--259 4-SAc-Btyl - (CH¾) ~JSS00 / L6d £ / Dd 96S / L6 O B 3 -257 2-Et-3-SAc-Prn -CH (Me) CH 2 --258 2-Et-3-SAc-Prn -CH,-(cHxln-4) -CH,-259 4-SAc -Btyl-(CH¾) ~
-260 4 - SAc-Btyl -CH (Me) CH,--261 4-SAc-Btyl -CH,- (cHxln-4) -CH,--262 2- e-4-SAc-Btyl-260 4-SAc-Btyl -CH (Me) CH,-261 4-SAc-Btyl -CH,-(cHxln-4) -CH,-262 2- e-4-SAc-Btyl
-263 2- e-4-SAc-Btyl -CH(Me) CH,--264 2- Me-4- SAc-Btyl -CH,- (cHxln-4) -CH,--265 3-Me-4-SAc-Btyl - CH (Me) CHZ--266 4-Me- 4-SAc-Btyl -CH (Me) CH2- -267 5- SAc-Val -CH (Me) CH2 - -268 2- Me- 5- SAc-Val -CH(Me)CHz- -269 5-Me-5-SAc-Val -CH( e)CH2- -270 6-SAc-Hxn -CH( e)CH2- -271 2-NHz-3-SAc-Prn - (CH2) 2 - -272 2-NH2-3-SAc-Prn -CH (Me) CH2 - -273 2 -NH2 -3 -SAc-Prn - (cHxln-4) -CH2 - -274 2-NHz-3-SAc-Prn -CH2- (cHxln-4) - 2-275 2-NH2-3-SAc-Prn -CH2-(cHxln-2)-CH2- -276 2- H2 -3- SAc-Prn -CH2- (cHxln-3) -CH - -277 2-NH2-3-SAc-Prn -CH2-(cHxln-4}-CH2- 2-278 2- H2-4-SAc-Btyl - (CHz) t~ -263 2- e-4-SAc-Btyl -CH (Me) CH,-264 2- Me-4- SAc-Btyl -CH,-(cHxln-4) -CH,-265 3-Me-4 -SAc-Btyl - CH (Me) CH Z --266 4-Me- 4-SAc-Btyl -CH (Me) CH 2 - -267 5- SAc-Val -CH (Me) CH 2 - -268 2- me- 5- SAc-Val -CH (Me ) CH z - -269 5-Me-5-SAc-Val -CH (e) CH 2 - -270 6-SAc-Hxn -CH (e) CH 2 - - 271 2-NHz-3-SAc -Prn - (CH 2) 2 - -272 2-NH 2 -3-SAc-Prn -CH (Me) CH 2 - -273 2 -NH 2 -3 -SAc-Prn - (cHxln-4) -CH 2 - -274 2-NH z -3-SAc-Prn -CH 2 - (cHxln-4) - 2-275 2-NH 2 -3-SAc-Prn -CH 2 - (cHxln -2) -CH 2 - -276 2- H 2 -3- SAc-Prn -CH 2 - (cHxln-3) -CH - -277 2-NH 2 -3-SAc-Prn -CH 2 - (cHxln- 4} -CH 2 - 2-278 2- H 2 -4-SAc-Btyl - (CHz) t ~
2-279 2-NH2-4-SAc-Btyl -CH (Me) CH2- 2-280 2 -NH2 -4-SAc-Btyl -CH,- (cHxln-4) -CH2- 2-281 3 -NHZ -4-SAc-Btyl -CH(Me)CH2- 2-282 2-NHz-5-SAc-Val -CH( e)CH2- B 4 -283 2 -麵 c- 3- SAc-Prn ~ (CH2) 2-279 2-NH 2 -4-SAc -Btyl -CH (Me) CH 2 - 2-280 2 -NH 2 -4-SAc-Btyl -CH, - (cHxln-4) -CH 2 - 2-281 3 -NH Z -4-SAc-Btyl -CH (Me) CH 2 - 2-282 2-NH z -5-SAc-Val -CH (e) CH 2 - B 4 -283 2-麵 c- 3- SAc-Prn ~ (CH2)
-284 2-NHAc-3-SAc-Prn - CH (Me) CH,--285 2-NHAc-3-SAc-Prn - (cHxln-4) -CH,--286 2- HAc-3-SAc-Prn -CH,-(cHxln-4)--28? 2-NHAc-3-SAc-Prn - CH2- (cHxln-4)- CH-288 2-NHAc-4-SAc-Btyl -CH (Me) CH2--289 3-NHAc-4-SAc-Btyl - CH (Me) CH2--290 2- NHBoc-3- SAc-Prn - (CH2) 2 --291 2-NHBoc-3-SAc-Prn -CHi elCH,--292 2-NHBoc- 3-SAc-Prn - (cHxln-4) -CH^- -293 2-NHBoc-3-SAc-Prn - CH2- (cHxln-4) - -294 2 -NHBoc -3 -SAc-Prn -CH2- (cHxln-4) -CH2- -295 2 - NHBoc- 4-SAc-Btyl - CH (Me) CH2- -296 3-NHBoc-4-SAc-Btyl - CH (Me) CH,- -297 2-NHMe-3-SAc-Prn -CH(Me)CH2- -298 2- HEt-3-SAc-Prn -CH (Me) CHz- -299 2-NMe2-3-SAc-Prn - CH (Me) CH2- -300 2-NMeAc- 3- SAc-Prn -CH (Me) CH2--284 2-NHAc-3-SAc-Prn-CH (Me) CH,-285 2-NHAc-3-SAc-Prn-(cHxln-4) -CH,-286 2- HAc-3-SAc- Prn -CH,-(cHxln-4)-28? 2-NHAc-3-SAc-Prn-CH2- (cHxln-4)-CH-288 2-NHAc-4-SAc-Btyl -CH (Me) CH2 --289 3-NHAc-4-SAc-Btyl-CH (Me) CH2--290 2- NHBoc-3- SAc-Prn-(CH 2 ) 2 --291 2-NHBoc-3-SAc-Prn -CHi elCH,-292 2-NHBoc- 3-SAc-Prn-(cHxln-4) -CH ^--293 2-NHBoc-3-SAc-Prn-CH 2- (cHxln-4)--294 2 -NHBoc -3 -SAc-Prn -CH 2 - ( cHxln-4) -CH 2 - -295 2 - NHBoc- 4-SAc-Btyl - CH (Me) CH 2 - -296 3-NHBoc-4-SAc-Btyl - CH (Me) CH, - -297 2-NHMe-3-SAc-Prn -CH (Me) CH 2 - -298 2- HEt-3-SAc-Prn -CH (Me) CHz- -299 2-NMe 2 -3-SAc-Prn - CH ( Me) CH 2 - -300 2-NMeAc- 3- SAc-Prn -CH (Me) CH 2 -
2-301 2-NMeBoc-3-SAc-Prn -CH (Me) CH2-2-301 2-NMeBoc-3-SAc-Prn -CH (Me) CH 2-
2-302 2-SPrn-Ac -CH (Me) CH2 -2-302 2-SPrn-Ac -CH (Me) CH 2-
2-303 2-Me-2- SPrn-Ac -CH( e) CH2-2-303 2-Me-2- SPrn-Ac -CH (e) CH 2-
2-304 3-SPrn-Prn - (CH2) 2 - 2-305 3-SPrn-Prn -CH( e)CH2- 2-306 3-SPrn-Prn -CH2- (cHxln-4) -CH2- 2-307 2-Me- 3-SPrn- Prn - (CH2) 2 - 2-308 2- e-3-SPrn-Prn -CH (Me) CH2- -309 2-Me-3-SPrn-Prn - CH (cHxln- 4)-CH-310 3-Me-3-SPrn-Prn -CH (Me) CHa--311 2-Et-3-SPrn-Prn -CH(Me)CH,--312 4-SPrn-Btyl -CH (Me) CH2--313 2- e-4-SPrn-Btyl - CH (Me) CH,--314 3-Me-4-SPrn-Btyl -CH (Me) CHa--315 4- Me-4-SPrn-Btyl -CH(Me)CH --316 2-NHa-3-SPrn-Prn - (CH2) 2 --317 2-NH2-3-SPrn-Prn -CH( e)CH2--318 2-NH2-3-SPrn-Prn -CH2- (cHxln-4) - CH-319 2-NHAc-3-SPrn-Prn -CH(Me)CH2--320 2-NHBoc- 3-SPrn- Prn -CH( e)CH2--321 2-NHMe-3-SPrn-Prn - CH (Me) CH2--322 2-NHEt-3-SPrn-Prn -CH(Me)CH2--323 2-NMe2-3-SPrn-Prn -CH( e)CH2--324 3-SBrn-Prn -CH(Me)CH2--325 2-Me-3-SBrn-Prn -CH(Me)CH2- -326 2-腿 2-3- SBrn-Prn - CH (Me) CH2- -327 2-SBoz-Ac -CH(Me)CH2- -328 2-Me-2-SBoz-Ac -CH(Me)CH2- -329 3-SBoz-Prn - (CH2) 2 - -330 3-SBoz-Prn -CH( e)CH2- -331 3-SBoz-Prn - CH2- (cHxln-4) -CH2- -332 2-Me-3-SBoz-Prn - (CHz) 2 - -333 2-Me- 3- SBoz- Prn -CH(Me)CH2- -334 2-Me-3-SBoz-Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2- -335 4-SBoz-Btyl - CH (Me) CH,--336 2- NH2-3- SBoz- Prn - (CH.) 2--337 2-NHa-3-SBoz-Prn - CH (Me) CH,--338 2 -冊 3-SBoz-Prn -CH2- (cHxln-4) - CHZ--339 2 - Nl^-4-SBoz- Btyl - CH (Me) CH,--340 2-NHAc-3-SBoz-Prn -(CH,)2--341 2-NHAc- 3- SBoz-Prn -CH (Me)CH2--342 2-NHAC-3- SBoz-Prn -CHa- (cHxln-4) - CH2--343 2- NHBoc- 3-SBoz- Prn -（CH2 --344 2-NHBoc- 3-SBoz- Prn -CH (Me)CH2 --345 2-NHBoc- 3 -SBoz-Prn -CH2- (cHxln-4) - -CHZ--346 2-(2-ThiC0S)-Ac - CH (Me) CH2--347 2- Me-2- (2-ThiCOS) -Ac -CH(Me)CH2-2-304 3-SPrn-Prn - ( CH2) 2 - 2-305 3-SPrn-Prn -CH (e) CH 2 - 2-306 3-SPrn-Prn -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - 2-307 2-Me- 3-SPrn- Prn - (CH 2) 2 - 2-308 2- e-3-SPrn-Prn -CH (Me) CH 2 - -309 2-Me-3-SPrn-Prn-CH (cHxln-4) -CH-310 3-Me-3-SPrn-Prn -CH (Me) CH a --311 2-Et-3-SPrn-Prn -CH (Me) CH,-312 4-SPrn-Btyl -CH (Me) CH 2 --313 2- e-4-SPrn-Btyl-CH (Me) CH,-314 3-Me-4- SPrn-Btyl -CH (Me) CH a --315 4- Me-4-SPrn-Btyl -CH (Me) CH --316 2-NH a -3-SPrn-Prn-(CH2) 2 --317 2 -NH 2 -3-SPrn-Prn -CH (e) CH 2 --318 2-NH 2 -3-SPrn-Prn -CH 2- (cHxln-4)-CH-319 2-NHAc-3-SPrn- Prn -CH (Me) CH 2 --320 2-NHBoc- 3-SPrn- Prn -CH (e) CH 2 --321 2-NHMe-3-SPrn-Prn-CH (Me) CH 2 --322 2 -NHEt-3-SPrn-Prn -CH (Me) CH 2 --323 2-NMe 2 -3-SPrn-Prn -CH (e) CH 2 --324 3-SBrn-Prn -CH (Me) CH 2 --325 2-Me-3-SBrn -Prn -CH (Me) CH 2 - -326 2- thigh 2 -3- SBrn-Prn - CH ( Me) CH 2 - -327 2-SBoz-Ac -CH ( Me) CH 2 - -328 2- Me-2-SBoz-Ac -CH (Me) CH 2 - -329 3-SBoz-Prn - (CH2) 2 - -330 3-SBoz-Prn -CH (e) CH 2 - -331 3-SBoz-Prn - CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - -332 2-Me-3-SBoz-Prn - (CHz) 2 - -333 2-Me- 3- SBoz- Prn -CH (Me) CH 2 - -334 2-Me-3-SBoz-Prn -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - -335 4-SBoz-Btyl-CH (Me) CH,-336 2- NH2-3- SBoz- Prn-(CH.) 2--337 2-NH a -3-SBoz-Prn-CH (Me) CH,-338 2-Book 3-SBoz-Prn -CH 2- (cHxln-4)-CH Z --339 2-Nl ^ -4-SBoz- Btyl-CH (Me) CH,-340 2- NHAc-3-SBoz-Prn-(CH,) 2 --341 2-NHAc- 3- SBoz-Prn -CH (Me) CH 2 --342 2-NHAC-3- SBoz-Prn -CH a- (cHxln -4)-CH 2 --343 2- NHBoc- 3-SBoz- Prn-(CH 2 --344 2-NHBoc- 3-SBoz- Prn -CH (Me) CH 2 --345 2-NHBoc- 3- SBoz-Prn -CH 2- (cHxln-4)--CH Z --346 2- (2-ThiC0S) -Ac-CH (Me) CH 2 --347 2- Me-2- (2-ThiCOS)- Ac -CH (Me) CH 2-
1 -348 3- (2-ThiCOS) -Prn - (CH2)Z - -349 3- (2-ThiCOS) -Prn -CH (Me) CHZ - -350 3-(2-ThiCOS)-Prn -CH,- (cHxln-4) -CH,- -351 2-Me-3- (2-ThiCOS) -Prn -(CH2)2- -352 2-Me-3- (2- ThiCOS) -Prn -CH(Me)CH2- -353 2-Me- 3- (2 -ThiCOS) -Prn -CH,- (cHxln-4) -CH,- -354 4- (2- ThiCOS) -Btyl -CH(Me)CHz-1 -348 3- (2-ThiCOS) -Prn-(CH 2 ) Z --349 3- (2-ThiCOS) -Prn -CH (Me) CH Z --350 3- (2-ThiCOS) -Prn- CH, - (cHxln-4) -CH, - -351 2-Me-3- (2-ThiCOS) -Prn - (CH 2) 2 - -352 2-Me-3- (2- ThiCOS) -Prn - CH (Me) CH 2 - -353 2-Me- 3- (2 -ThiCOS) -Prn -CH, - (cHxln-4) -CH, - -354 4- (2- ThiCOS) -Btyl -CH (Me ) CH z-
2-355 2 - H2 -3- (2- ThiCOS) -Prn -(CH,)2-
Figure imgf000068_0001
し Πϋ2-355 2-H 2 -3- (2- ThiCOS) -Prn-(CH,) 2-
Figure imgf000068_0001
Πϋ
2-357 2-NH2-3- (2-ThiCOS) -Prn -CH,- (cHxln-4)2-357 2-NH 2 -3- (2-ThiCOS) -Prn -CH,-(cHxln-4)
2-358 2-NHAC-3- (2- ThiCOS) -Prn -CH(Me)CH2-2-358 2-NHAC-3- (2- ThiCOS) -Prn -CH (Me) CH 2-
2-359 2-NHBOC-3- (2- ThiCOS) -Prn - CH (Me) CH2 -2-359 2-NHBOC-3- (2- ThiCOS) -Prn-CH (Me) CH 2-
2-360 2- (2-FurCOS) -Ac -CH (Me) CHZ - 7 OI L»_iip_o_ i?-Fiirm ) -Ar ( ) 2-360 2- (2-FurCOS) -Ac -CH (Me) CH Z- 7 OI L »_iip_o_ i? -Fiirm) -Ar ()
[ -FurCnS) -Prn 一 (CHv) - [-FurCnS) -Prn one (CHv)-
L -
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-P nrnil -ΓΗ ( ) ΓΗν- f?-FnrnnS) -Prn — CH (cHxln-4) -
Figure imgf000069_0002
L-
Figure imgf000069_0001
-P nrnil -ΓΗ () ΓΗν- f? -FnrnnS) -Prn — CH (cHxln-4)-
Figure imgf000069_0002
-u (?-FurCnS) -Prn - CH ( ) ΠΗ  -u (? -FurCnS) -Prn-CH ()
一 Γ ΠΗつ2- irH ΠΛv丄ln 11-4) - ひ 2 o o t rill L/U / DUJ丄  1 Γ ΠΗ 2- irH ΠΛv 丄 ln 11-4)-hi 2 o o t rill L / U / DUJ 丄
L 00 J viil' ill UO; ΓΙ II - 1 'ά - 1 u ώ ill 11  L 00 J viil 'ill UO; ΓΙ II-1' ά-1 u ώ ill 11
C* 0 ( 1 πΠϋ i、?乙-F riuixrm uu i -P厂r In u 2 し 【Ι -rしuひ；； - C * 0 (1 πΠϋ i,? O-F riuixrm uu i -P Factory In u 2
L 1 し rillし UOJ Ι It L 1 do rill then UOJ Ι It
-N πHπRυnυrυ-'i-
Figure imgf000069_0003
-Prin n し し Π2 厶 9- (Λ-ΡντΓΠ^) -Arし し Π \m ) し Il2 ώ 0 ί J Mc ώ \ jl ; rtし し π し ιΐ2 -N πHπRυnυrυ-'i-
Figure imgf000069_0003
-Prin n shishi 2 m 9- (Λ-ΡντΓΠ ^) -Ar shi shi \ m) shi Il2 ώ 0 ί J Mc ώ \ jl; rt shi π ιΐ2
乙 1 Ό o 14 r rし υ rrn 1し Π2/ 2 Otsu 1 Ό o 14 r r υ rrn 1 Π 2 2
9-077  9-077
L i l r rし txn し Π \ nQf し Π2 L i l r r then txn then Π \ nQf then Π2
L 0 ( 0 ryrし υ η し 112 lCttX丄 Π 4 し rtsjL 0 (0 ryr then η η then 112 lCttX 丄 Π 4 then rtsj
9-Q71Q 9-Q71Q
L Inc 0 \ rjl ου^ ΓΙ Π ΓΗ \ - OU ο
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し H'2 L Inc 0 \ rjl ου ^ ΓΙ Π ΓΗ \-OU ο
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H'2
L-Q OOftl i vs ryi し 2 icuxin し Π2L-Q OOftl i vs ryi shi 2 icuxin shi Π2
2-382 3-Me-3- (4-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH2-2-382 3-Me-3- (4-PyrCOS) -Prn -CH (Me) CH 2-
2-383 4- (4-PyrCOS) -Btyl -CH(Me)CH2-2-383 4- (4-PyrCOS) -Btyl -CH (Me) CH 2-
2-384 2-NH2-3-(4-PyrC0S) -Prn - (CH2) 2-2-384 2-NH 2 -3- (4-PyrC0S) -Prn-(CH 2 ) 2-
2-385 2-NH2-3-(4-PyrC0S)-Prn -CH (Me) CH2-2-385 2-NH 2 -3- (4-PyrC0S) -Prn -CH (Me) CH 2-
2-386 2-NHz-3-(4-PyrC0S)-Prn - CH2- (cHxln-4) -CH2- B 8 07 2-386 2-NH z -3- (4-PyrC0S) -Prn-CH 2- (cHxln-4) -CH 2- B 8 07
ώ i nAC \4 ryr Uo) ΓΓΠ し Π \fA )し it;; ώ i nAC \ 4 ryr Uo) ΓΓΠ Π f \ fA) it ;;
1 ΙΜΘ)し tti; o o n し H \zt)し Ha on n 0 CU Λハ η (ΓΓ)しれ；； nil 1 ΙΜΘ) then tti; o o n then H \ zt) then Ha on n 0 CU Λ h η (ΓΓ)
-391 2 - SH - Ac 一し H (bu) LH^- 〜-391 2-SH-Ac Isshi H (bu) LH ^-~
-392 2 - - Ac 一し H (lDU)し Hi;一 -393 2-SAc-Ac 一し H tt)し Hi;一-394 2 Ac- Ac 一し H (rr) υΗ¾- U /n,.\ PIT-395 2-SAc-Ac 一し H (Bu)し H2一-396 2-SAc-Ac — LH (ιΒυ) LHa- ΚΠΤ-392 2--Ac together H (lDU) then Hi; one -393 2-SAc-Ac together H tt) then Hi; one -394 2 Ac-Ac together H (rr) υΗ¾- U / n, . \ and PIT-395 2-SAc-Ac one Mr. H (Bu) H 2 one -396 2-SAc-Ac - LH (ιΒυ) LHa- ΚΠΤ
-397 2 - NH2 - 2 - SH- Ac Lit \Me;し -398 2-NH2-2-SH-Ac —し H tt)し Ηϋ一 -399 2-NH2-2-SH-Ac -し H (rr)し Hz一 -400 2- H2-2-SH-Ac 一し H (DU)し Hz一 -397 2 - NH 2 - 2 - SH- Ac Lit \ Me; teeth -398 2-NH 2 -2-SH -Ac - and H tt) and Ηϋ one -399 2-NH 2 -2-SH -Ac - H (rr) Hz -400 2-H 2 -2-SH-Ac H (DU) Hz
>ττ / * n..\ »ΤΤ -401 2 - NHn - 2 - SH - Ac 一 LH (lbu)し Hz— -402 2- NHAc - 2-SH- Ac -CH (Me) LH^- -403 2-NHAc - 2-SH - Ac - CH (ヒ t) CHn - ir /n―、 pu -404 2 -NHAc- 2-SH- Ac - LH iFr) CHz- -405 2 - HAc - 2 - SH - Ac -し H (DU) LH2" -406 2-NHAc-2-SH-Ac —し H (lDU)し Hz一  > ττ / * n .. \ »ΤΤ -401 2-NHn-2-SH-Ac one LH (lbu) Hz- -402 2- NHAc-2-SH- Ac -CH (Me) LH ^--403 2-NHAc-2-SH-Ac-CH (H t) CHn-ir / n-, pu -404 2 -NHAc- 2-SH- Ac-LH iFr) CHz- -405 2-HAc-2-SH- Ac-then H (DU) LH2 "-406 2-NHAc-2-SH-Ac — then H (lDU)
2-407 2- Hz-2-SAc-Ac -LH Me)し 一 2-407 2-Hz-2-SAc-Ac -LH Me)
2-408 2-NH2-2-SAc-Ac -CH(Et) CH2- 2-408 2-NH 2 -2-SAc-Ac -CH (Et) CH2-
2-409 2-NH2-2-SAc-Ac - CH (Pr) CH2- 2-409 2-NH 2 -2-SAc-Ac-CH (Pr) CH 2-
2-410 2-NH,-2-SAc-Ac -CH (Bu) CH2- 2-410 2-NH, -2-SAc-Ac -CH (Bu) CH 2-
2-411 2- NH2-2-SAc- Ac -CH(iBu) CHa- 2-411 2-NH 2 -2-SAc- Ac -CH (iBu) CH a-
2-412 2- HAC-2- SAc-Ac -CH(Me)CH2- -413 2-NHAc-2-SAc-Ac -CH(Et)CH2--414 2-NHAG-2-SAC-AC -CH(Pr)CH2--415 2-腿 c- 2- SAc-Ac - CH(Bu) CH2--416 2-NHAc- 2-SAc-Ac -CH(iBu) CH2--417 3-SH-Prn -CH(Et)CH2--418 3-SH-Prn - CH(Pr)CH2--419 3-SH-Prn -CH(Bu) CH2--420 3-SH-Prn -CH(iBu) CH2--421 3-SAc-Prn -CH(Et)CH2--422 3-SAc-Prn -CH(Pr)CHz--423 3-SAc-Prn -CH(Bu) CHZ--424 3-SAc-Prn -CH(iBu)CH2--425 2 -Me- 3-SH-Prn -CH(Et)CH2--426 2-Me- 3- SH-Prn -CH(Pr) CH2--427 2-Me-3-SH-Prn -CH(Bu)CHz--428 2- e-3-SH-Prn -CH(iBu)CH2--429 2-Me-3-SAc-Prn -CH(Me)CH2--430 2- e-3-SAc-Prn -CH(Et)CH2--431 2- e-3-SAc-Prn -CH(Pr)CH2--432 2- e-3-SAc-Prn -CH(Bu) CH2--433 2- e-3-SAc-Prn -CH(iBu)CH2--434 2- H2-3-SH-Prn -CH(Bu)CH2--435 2 -NH2 -3-SH-Prn -CH(iBu)CHz-436 2-NHAc-3-SH-Prn -CH(Et)CHz- -437 2-NHAc-3-SH-Prn -CH (Pr) CH2--438 2-NHAc-3-SH-Prn -CH(Bu)CH2- 2-439 2-瞧 c- 3- SH-Prn -CH(iBu) CH2 2-412 2- HAC-2- SAc-Ac -CH (Me) CH2- -413 2-NHAc-2-SAc-Ac -CH (Et) CH 2 --414 2-NHAG-2-SAC-AC -CH (Pr) CH 2 --415 2-thigh c- 2- SAc-Ac -CH (Bu) CH 2 --416 2-NHAc- 2-SAc-Ac -CH (iBu) CH 2 --417 3-SH-Prn -CH (Et) CH 2 --418 3-SH-Prn- CH (Pr) CH 2 --419 3-SH-Prn -CH (Bu) CH 2 --420 3-SH-Prn -CH (iBu) CH 2 --421 3-SAc-Prn -CH (Et) CH 2 --422 3-SAc-Prn -CH (Pr) CH z --423 3-SAc-Prn -CH (Bu) CH Z --424 3-SAc-Prn -CH (iBu) CH 2 --425 2 -Me- 3-SH-Prn -CH (Et) CH 2 --426 2-Me- 3- SH-Prn -CH (Pr) CH 2 --427 2-Me-3-SH-Prn -CH (Bu ) CH z --428 2- e-3-SH-Prn -CH (iBu) CH 2 --429 2-Me-3-SAc-Prn -CH (Me) CH 2 --430 2- e-3- SAc-Prn -CH (Et) CH 2 --431 2- e-3-SAc-Prn -CH (Pr) CH 2 --432 2- e-3-SAc-Prn -CH (Bu) CH 2- 433 2- e-3-SAc-Prn -CH (iBu) CH 2 --434 2-H 2 -3-SH-Prn -CH (Bu) CH 2 --435 2 -NH 2 -3-SH-Prn -CH (iBu) CH z -436 2-NHAc-3-SH-Prn -CH (Et) CH z --437 2-NHAc-3-SH-Prn -CH (Pr) CH 2 --438 2-NHAc -3-SH-Prn -CH (Bu) CH 2- 2-439 2- 瞧 c- 3- SH-Prn -CH (iBu) CH 2
2-440 2- H2-3 - SAc-Prn -CH(Et)CH2- 2-440 2- H 2 -3 - SAc- Prn -CH (Et) CH 2 -
2-441 2-NH2-3-SAc-Prn - CH(Pr)CH2-2-441 2-NH 2 -3-SAc-Prn-CH (Pr) CH 2-
2-442 2-NH2-3-SAc-Prn -CH (Bu) CH2-2-442 2-NH 2 -3-SAc-Prn -CH (Bu) CH 2-
2-443 2-隱2- 3-SAc - Prn -CH(iBu) CH2 2-443 2- hide 2 - 3-SAc - Prn -CH (iBu) CH 2
2-444 2-NHAc- 3- SAc-Prn -CH(Me)CH2-2-444 2-NHAc- 3- SAc-Prn -CH (Me) CH 2-
2-445 2-NHAc- 3 -SAc-Prn -CH(Et)CH2-2-445 2-NHAc- 3 -SAc-Prn -CH (Et) CH 2-
2-446 2-NHAc-3-SAc-Prn -CH(Pr) CH2-2-446 2-NHAc-3-SAc-Prn -CH (Pr) CH 2-
2-447 2- HAc-3-SAc-Prn - CH(Bu) CH2-2-447 2- HAc-3-SAc-Prn-CH (Bu) CH 2-
2-448 2-NHAc-3-SAc-Prn -CH(iBu) CH2 2-448 2-NHAc-3-SAc-Prn -CH (iBu) CH 2
[表 3] 化合物番号 R A
Figure imgf000072_0001
[Table 3] Compound number RA
Figure imgf000072_0001
3-2 2-SH-Ac -CH(Me)CH2-3-2 2-SH-Ac -CH (Me) CH 2-
3-3 2-SH-Ac - (cHxln-4) -CH2-3-3 2-SH-Ac-(cHxln-4) -CH 2-
3-4 2-SH-Ac -CH2- (cHxln-4) -3-4 2-SH-Ac -CH 2- (cHxln-4)-
3-5 2-SH-Ac - CH2- (cHxln-4) -CH2 3-5 2-SH-Ac-CH 2- (cHxln-4) -CH 2
3-6 2 -Me- -SH-Ac ― (CH2) 2-3-6 2 -Me- -SH-Ac ― (CH 2 ) 2-
3-7 2-Me-2-SH-Ac - CH (Me) CHa-3-7 2-Me-2-SH-Ac-CH (Me) CHa-
3-8 2-Me-2-SH-Ac - (cHxln-4) -CH2-3-8 2-Me-2-SH-Ac-(cHxln-4) -CH 2-
3-9 2-Me-2-SH-Ac -CH2-(cHxln-4)-3-9 2-Me-2-SH-Ac -CH 2- (cHxln-4)-
3-10 2 -Me- 2-SH-Ac -CH2- (cHxln-4) - CH; ZHD) - (fr-ui^H3) -2H3- 9ε-ε n 3-10 2 -Me- 2-SH-Ac -CH 2- (cHxln-4)-CH; Z HD) - (fr-ui ^ H 3) - 2 H3- 9ε-ε n
-ZH3- u qp) -aW-g-zH3- UJd-HS-E-8H-Z 9ε-ε - Z H3- u qp) -aW- g- z H3- UJ d-HS-E- 8 HZ 9ε-ε
UT H ϋζΗ3 - ^ε-εUT H ϋ ζ Η3-^ ε-ε
-ZHD- u ) -ZHD- εε-ε - Z HD- u) - Z HD- εε-ε
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0001
-ΖΗ0- (Z-UT^a) -3Η0- UJd-HS-E-aW-Z τε-ε 一 upq ) -ΖΗ3- οε-ε - Ζ Η0- (Z-UT ^ a) - 3 Η0- UJ d-HS-E- a WZ τε-ε one upq) - Ζ Η3- οε-ε
_3HD u )― UJd-HS-£-9M-Z 62-ε _3HD u) - UJ d-HS- £ - 9 MZ 62-ε
-ZH3 (aH) HO- UJtd-HS-b-aK-6 8Ζ-ε y - Z H3 (a H) HO- UJt d-HS-b- a K-6 8Ζ-ε y
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- (ZH3) - UJd-HS-E-9N-2 92-C-( Z H3) -UJ d-HS-E- 9 N-2 92-C
-ZH3- (E-UTud°) -3 HD - UJd - HS - ε S2-E
Figure imgf000073_0002
 - Z H3- (E- U T u d °) - 3 HD - UJ d - HS - ε S2-E
Figure imgf000073_0002
- (£-uTud°) -3H0- UJd-HS-t - (£ - u T u d °) - 3 H0- UJ d-HS-t
1 7  1 7
-ZH0- (£ - UTU( ) - - Z H0- (£ - U TU () -
_Z τ_Z τ
(ZH3; - (^-uixH3) - HO- 16 ( Z H3;-(^ -uixH 3 )-HO-16
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1  1
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1 L1 L
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8Ι £ / Ζ.6 ΟΛλT / X3d - 2 HD (9W) H3- T ^ 8-HS- 3 Η-ε 29-Ε
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- ZH3)- - HS+sw-Z 99-C -ZH3- u q )— zH3— - Z H3) - - HS + sw-Z 99-C - Z H3- uq) - z H3 -
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 - (PO) - 2 H3- - z H3- (t'- u T x H 0) - - Z H3 (9N) HD- - z (2 H3) - - S HD- (T - 2 H3- ujd- Hs-ε z os-ε - (1W) - 2 HD- 6 ε
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-ZHD H3- - z™― - Z HD H3- - z ™ -
-ZH3- - u卿）一 u>¾- Hs-ε- aw- ε s ε iqxH H3一 υ·¾- HS- ε- aw- ε ^-ε -ΖΗ3- u ) - υ·¾- Hs-ε- ε -ε -ZH3(9N) HD- uJd-H -£-8W-£ 1\-Ζ - ZH3)- uJd-H -e-9w-£ - ε -sHD-(£-uTW-zHO- UJd-HS-£-3W-Z ο ε - Z1 - - UT"( ) - 3H3 - uJd-HS-£-9W-2 6Ε-ε - (E- ujUc ) - ZH3 - -ζΗ0-(Ε-υΤ¾3) - - Z H3- - u Sir) Single u> ¾- Hs-ε- aw- ε s ε iqxH H3 one υ · ¾- HS- ε- aw- ε ^ -ε - Ζ Η3- u) - υ · ¾- Hs-ε- ε -ε- Z H3 (9N) HD- uJd-H-£ -8W- £ 1 \ -Ζ- Z H3)-uJd-H -e-9w- £-ε- s HD- (£ - u TW- z HO- UJ d- HS- £ -3W-Z ο ε - Z 1 - - UT "() - 3 H3 - uJd-HS- £ - 9 W-2 6Ε-ε - (E- ujUc ) - Z H3 - - ζ Η0- (Ε-υΤ¾3) -
Z L Z L
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-ZH3(9W)H3- T -HS- s-aw-z u- ε - 55 (ZHD) - -ZH3- ( - up¾つ） -ZH0- Τ^Λ-HS-S 69-£ - Z H3 (9W) H3- T -HS- s-aw-z u- ε - 55 (Z HD) - - Z H3- (- up¾ one) - Z H0- Τ ^ Λ- HS-S 69- £
-ZH0 (^W) HD- T¾-HS-9 89- £ -Z(ZH3)- T«A-HS-9 /.9-ε -ZHD- (ト W ） -ZHD- T^e-HS-fr-^w-i' 99- ε - Z H0 (^ W) HD- T¾-HS-9 89- £ - Z (Z H3) - T «A-HS-9 /.9-ε - Z HD- ( capital W) - Z HD- T ^ e-HS-fr- ^ wi '99- ε
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I  I
968IC/L 0A -89 2- H2-3-SH-Prn - (cHxln - 4) -CH2--90 2- H2-3-SH-Prn - (cHxln-4) - (CH2) 2--91 2-NH2-3-SH-Prn -CH2- (cHxln-4) --92 2-NH2-3-SH-Prn -（CH2) 2- (cHxln-4) --93 2-NH2-3-SH-Prn -CH2- (cHxln-2) -CH2--94 2-NH2-3-SH-Prn -CH2- (cHxln-3) -CH2--95 2-NHz-3-SH-Prn - CH2- (cHxln-4) -CH2--96 2-NH2-3-SH-Prn - CH2- 2-Me- (cHxln-4) - CH2--97 2- Hz-3-SH-Prn -CH2-3- e- (cHxln-4) -CH2--98 2-NH2-3-SH-Prn -CH2- (cHxln-4) - (CH2) 2--99 2-NH2-3-SH-Prn - (CH2) 2- (cHxln-4) -CH2--100 2-NHz-3-SH-Prn - (CH2) 2- (cHxln-4) - (CH2) 2· -101 2-NH2-3-SH-Prn - (cPnln-3) - -102 2-NH2-3-SH-Pm - (cPnln-3) - CHZ - -103 2-NH2-3-SH-Prn -CHz- (cPnln-3) - -104 2- H2-3-SH-Prn -CH2- (cPnln-2) -CH2- -105 2-NH2-3-SH-Prn -CH2- (cPnln-3) -CH2- -106 2-NH2-3-SH-Prn -CH2- (cPnln-3) - (CH2) 2-968 IC / L 0A -89 2-H 2 -3-SH-Prn-(cHxln-4) -CH 2 --90 2-H 2 -3-SH-Prn-(cHxln-4)-(CH 2 ) 2 --91 2 -NH 2 -3-SH-Prn -CH 2- (cHxln-4) --92 2-NH 2 -3-SH-Prn-(CH 2 ) 2- (cHxln-4) --93 2-NH 2 -3-SH-Prn -CH 2- (cHxln-2) -CH 2 --94 2-NH 2 -3-SH-Prn -CH 2- (cHxln-3) -CH 2 --95 2-NH z -3-SH-Prn - CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 --96 2-NH 2 -3-SH-Prn - CH 2 - 2-Me- (cHxln-4) - CH 2 --97 2- H z -3-SH-Prn -CH 2 -3- e- (cHxln-4) -CH 2 --98 2-NH 2 -3-SH-Prn -CH 2 - (cHxln-4) - ( (CH 2 ) 2 --99 2-NH 2 -3-SH-Prn-(CH 2 ) 2- (cHxln-4) -CH 2 --100 2-NH z -3-SH-Prn-(CH 2 ) 2- (cHxln-4)-(CH 2 ) 2 -101 2-NH 2 -3-SH-Prn-(cPnln-3)--102 2-NH 2 -3-SH-Pm-(cPnln-3 )-CH Z --103 2-NH 2 -3-SH-Prn -CH z- (cPnln-3)--104 2-H 2 -3-SH-Prn -CH 2- (cPnln-2) -CH 2 - -105 2-NH 2 -3 -SH-Prn -CH 2 - (cPnln-3) -CH 2 - -106 2-NH 2 -3-SH-Prn -CH 2 - (cPnln-3) - ( CH 2 ) 2-
3-107 2-NH2-4-SH-Btyl - (CH2) 2 -3-107 2-NH 2 -4-SH-Btyl-(CH2) 2-
3-108 2-NH2-4-SH-Btyl - (CH2) 3 -3-108 2-NH 2 -4-SH-Btyl-(CH2) 3-
3-109 2-NH2-4-SH-Btyl -CH (Me) CH2-3-109 2-NH 2 -4-SH-Btyl -CH (Me) CH 2-
3-110 2-NH2-4-SH-Btyl - (cHxln-4) -CH2-3-110 2-NH 2 -4-SH-Btyl-(cHxln-4) -CH 2-
3-111 2-NH2-4-SH-Btyl -CH2- (cHxln-4) -3-111 2-NH 2 -4-SH-Btyl -CH 2- (cHxln-4)-
3-112 2-NHz-4-SH-Btyl -CH2- (cHxln-2) -CH2- 3-113 2-NH2-4- SH-Btyl - CH2- (cHxln-3) -CH2- 3-114 2- H2- 4- SH-Btyl -CH2- (cHxln-4) -CH2- -115 2-Nll2-4-SH-Btyl -CHz-(cHxln-4)-(CH2)-116 2 - NH2-4- SH-Btyl -（cPnln- 3)- CH2 --117 2- H2-4-SH-Btyl -CH2-(cPnln-3)--118 2-NH2-4-SH-Btyl -CH2-(cPnln-2)-CH2--119 2- H2- 4-SH-Btyl - CH2- (cPnln-3)- CH2--120 3-NH2 -4-SH-Btyl - (CH2) 2 --121 3 - H2 -4-SH-Btyl -CH( e)CHz--122 3-NH2-4-SH-Btyl - (cHxln-4) -CH2--123 3- NH2-4- SH-Btyl -CH2- (cHxln-4) --124 3-NH2 -4-SH-Btyl -CH2-(cHxln-2)-CH2--125 3- H2- 4- SH-Btyl -CH2- (cHxln-3) -CHE--126 3 -NH2 -4-SH-Btyl - CH2- (cHxln-4) -CH2--127 2-NH2-5-SH-Val - (CH2) 2--128 2-NH2-5-SH-Val -CH (Me)CH2--129 2-NH2-5-SH-Val - (cHxln-4) -CH2- -130 2-NH2-5-SH-Val - CH2 - (cHxln-4) - -131 2- H2-5-SH-Val - CH2- (cHxln-4) -CH2 - -132 2-NH2-6-SH-Hxn ― (CH2) 2- -133 2-NH2-6-SH-Hxn -CH(Me)CH2- -134 2-NH2-6-SH-Hxn - (cHxln-4) -CH2- -135 2- H2-6-SH-Hxn -CH2- (cHxln-4) - -136 2-NH2-6-SH-Hxn -CH2- (cHxln-4) -CH2- -137 2-NHAc-3-SH-Prn ― (CH2) 2- -138 2-NHAc-3-SH-Prn - (CH2) 3 - -139 2-NHAc- 3- SH-Prn -CH(Me)CH2- -140 2-NHAc-3-SH-Prn -(cHxln-4)-CH2- - 141 2-NHAc-3-SH-Prn - CH2 - (cHxln-4) --142 2 - NHAc- 3-SH- Prn -CH2- (cHxln-2) - CH2-- 143 2-NHAc-3-SH-Prn - CH2- (cHxln-3) - CHZ--144 2-NHAc- 3- SH-Prn -CH2- (cHxln-4) - CH2 --145 2-NHAc-3-SH-Prn -CH2- (cHxln-4) - . (CHz)-146 2 -NHAc- 3-SH- Prn - (cPnln-3) -CH2--147 2 - NHAc - 3 - SH - Prn -CH2- (cPnln-3) --148 2- NHAc-3-SH- Prn -CH2- (cPnln-2) - ■CH2--149 2 -舰 c - 3 - SH - Prn - CH2_ (cPnln-3) - •CH2--150 2- HAc-4-SH-Btyl - (CH2) 3-112 2-NH z -4-SH -Btyl -CH 2 - (cHxln-2) -CH 2 - 3-113 2-NH 2 -4- SH-Btyl - CH 2 - (cHxln-3) -CH 2 - 3-114 2- H 2 - 4- SH-Btyl -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - -115 2-Nll 2 -4-SH-Btyl -CH z- (cHxln-4)-(CH 2 ) -116 2-NH 2 -4-SH-Btyl-(cPnln-3)-CH 2 --117 2-H 2 -4-SH-Btyl -CH 2- (cPnln-3)-118 2-NH 2 -4-SH-Btyl -CH 2- (cPnln-2) -CH 2 --119 2- H 2-4 -SH-Btyl-CH 2- (cPnln-3)-CH 2 --120 3-NH 2 -4-SH-Btyl-(CH2) 2 --121 3-H 2 -4-SH-Btyl -CH (e) CH z --122 3-NH 2 -4-SH-Btyl-(cHxln-4) -CH 2 --123 3- NH 2 -4-SH-Btyl -CH 2- (cHxln-4 ) --124 3-NH 2 -4- SH-Btyl -CH 2 - (cHxln-2) -CH 2 --125 3- H 2 - 4- SH-Btyl -CH 2 - (cHxln-3) -CH E --126 3 -NH 2 -4-SH-Btyl-CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --127 2-NH 2 -5-SH-Val-(CH 2 ) 2 --128 2- NH 2 -5-SH-Val -CH (Me) CH 2 --129 2-NH 2 -5-SH-Val - (cHxln-4) -CH 2 - -130 2-NH 2 -5-SH-Val - CH 2 - (cHxln-4 ) - -131 2- H 2 -5-SH-Val - CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - -132 2-NH 2 -6-SH-Hxn - (CH 2) 2 - -133 2-NH 2 -6-SH-Hxn -CH (Me) CH 2 - -134 2-NH 2 -6-SH-Hxn - (cHxln-4) -CH2- -135 2- H 2 -6-SH-Hxn -CH 2 - (cHxln-4) - -136 2-NH 2 -6-SH-Hxn -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - -137 2-NHAc-3- SH-Prn - (CH 2) 2 - -138 2-NHAc-3-SH-Prn - (CH2) 3 - -139 2 -NHAc- 3- SH-Prn -CH (Me) CH 2 - -140 2-NHAc-3-SH-Prn - (cHxln-4) -CH 2 - - 141 2-NHAc-3- SH-Prn - CH 2 - (cHxln-4) --142 2 - NHAc- 3-SH- Prn -CH 2 - (cHxln-2) - CH 2 - 143 2-NHAc -3-SH-Prn-CH 2- (cHxln-3)-CH Z --144 2-NHAc- 3- SH-Prn -CH 2- (cHxln-4)-CH 2 --145 2-NHAc-3 -SH-Prn -CH 2- (cHxln-4)-. (CHz) -146 2 -NHAc- 3-SH- Prn-(cPnln-3) -CH 2 --147 2-NHAc-3-SH-Prn -CH 2 - (cPnln-3) --148 2- NHAc-3-SH- Prn -CH 2 - (cPnln-2) - ■ CH 2 --149 2 -舰c - 3 - SH - Prn - CH 2 _ (cPnln-3) -CH 2 --150 2- HAc-4-SH-Btyl-(CH 2 )
-151 2 -舰 c - 4-SH - Btyl - (CH2)-151 2-舰 c-4-SH-Btyl-(CH 2 )
-152 2- NHAc - 4 - SH-Btyl -CH (Me) CH2 --153 2 -NHAc- 4 -SH-Btyl - (cHxln-4) -CH2- -154 2-NHAc- 4 - SH-Btyl -CH2- (cHxln-4) - -155 2-NHAc-4-SH-Btyl -CHZ- (cHxln-2) - -CH2- -156 2-NHAc-4-SH-Btvl -CH2- (cHxln-3) -CH2- -157 2 - NHAc - 4-SH一 Btvl -CH2- (cHxln-4) -158 3 - NHAc - 4一 SH-Btyl - (CH2) 2--152 2- NHAc - 4 - SH- Btyl -CH (Me) CH 2 --153 2 -NHAc- 4 -SH-Btyl - (cHxln-4) -CH 2 - -154 2-NHAc- 4 - SH- Btyl -CH 2 - (cHxln-4 ) - -155 2-NHAc-4-SH-Btyl -CH Z - (cHxln-2) - -CH 2 - -156 2-NHAc-4-SH-Btvl -CH 2 - (cHxln-3) -CH 2 - -157 2 - NHAc - 4-SH one Btvl -CH 2 - (cHxln-4 ) -158 3 - NHAc - 4 one SH-Btyl - (CH 2) 2 -
3-159 3— NHAc— 4 - SH一 Btvl - CH (Me) CH2-3-159 3— NHAc— 4-SH-I Btvl-CH (Me) CH 2-
3-160 3- HAc-4-SH-Btvl - (cHxln-4) -CH2 3-160 3- HAc-4-SH-Btvl-(cHxln-4) -CH 2
3-161 3 - NHAc - 4 - SH-Btvl - CH2- (cHxln-4)3-161 3-NHAc-4-SH-Btvl-CH 2- (cHxln-4)
3-162 3-NHAc-4-SH-Btyl -CH2- (cHxln-4) -CHZ-3-162 3-NHAc-4-SH-Btyl -CH 2- (cHxln-4) -CH Z-
3-163 2-NHAc- 5-SH-Val ― (CH2) z-3-163 2-NHAc- 5-SH-Val ― (CH 2 ) z-
3-164 2-NHAc-5-SH-Val - CH (Me) CH2-3-164 2-NHAc-5-SH-Val-CH (Me) CH 2-
3 - 165 2-NHAc-5-SH-Val -CH2- (cHxln-4)3-165 2-NHAc-5-SH-Val -CH 2- (cHxln-4)
3-166 2-NHAc-6-SH-Hxn -（CH2) 2- -167 2-NHAc-6-SH-Hxn - CH (Me) CH2--168 2- HAc-6-SH-Hxn - CH2- (cHxln-4) -CH2--169 2-NHBoc-3-SH-Prn - (CH2)2--170 2-NHBoc-3-SH-Prn - (CH2) 3--171 2-NHBoc-3-SH-Prn - CH (Me) CH2--172 2-NHBoc- 3- SH-Prn - (cHxln-4) -CH2--173 2- NHBoc- 3- SH-Prn - CH2- (cHxln-4)--174 2-NHBoc-3-SH-Prn -CH2- (cHxln-2) -CH2--175 2-NHBoc-3-SH-Prn -CH2-(cHxln-3)-CH2--176 2- NHBoc- 3- SH-Prn -CH2- (cHxln-4) -CH2--177 2- NHBoc- 3 -SH-Prn -CH2- (cHxln-4) - (CH2)-178 2-NHBoc-3-SH-Prn -(cPnln-3)-CH2--179 2- HBoc-3-SH-Prn -CH2- (cPnln-3) --180 2-NHBoc- 3-SH-Prn - CH2- (cPnln-2) -CH2--181 2- NHBoc- 3- SH-Prn -CH2-(cPnln-3)-CH2--182 2- NHBoc-3- SH-Prn -CH2-(cPnln-3)-(CH2)-183 2- HBoc- 4-SH-Btyl - (CH2)2--184 2- NHBoc-4- SH-Btyl - CH (Me) CH2--185 2- NHBoc- 4-SH-Btyl - (cHxln-4) -CH2--186 2- HBoc- 4-SH- Btyl - CH2- (cHxln- 4) --187 2-聽 oc-4- SH-Btyl -CH2-(cHxln-2)-CH2--188 2-聽 oc- 4- SH-Btyl -CH2- (cHxln-3) -CH2--189 2-聽 oc-4-SH-Btyl -CH2-(cHxln-4)-CH2--190 3-NHBoc- 4-SH-Btyl -(CH2)2--191 3- HBoc-4- SH-Btyl -CH (Me) CH2 --192 3-NHBoc-4-SH- Btyl - (cHxln-4) -CH2 - -ZH3(9W)H0- uJd-HS-E-°oa9WN-Z 8ΪΖ-Ε 3-166 2-NHAc-6-SH-Hxn-(CH 2 ) 2- -167 2-NHAc-6-SH-Hxn-CH (Me) CH 2 --168 2- HAc-6-SH-Hxn-CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --169 2-NHBoc-3 -SH-Prn-(CH 2 ) 2 --170 2-NHBoc-3-SH-Prn-(CH 2 ) 3--171 2-NHBoc-3-SH-Prn-CH (Me) CH 2 --172 2-NHBoc- 3- SH-Prn - (cHxln-4) -CH 2 --173 2- NHBoc- 3- SH-Prn - CH 2 - (cHxln-4) - 174 2-NHBoc-3-SH- Prn -CH 2- (cHxln-2) -CH 2 --175 2-NHBoc-3-SH-Prn -CH 2- (cHxln-3) -CH 2 --176 2-NHBoc- 3- SH-Prn- CH 2 - (cHxln-4) -CH2--177 2- NHBoc- 3 -SH-Prn -CH 2 - (cHxln-4) - (CH 2) -178 2-NHBoc-3-SH-Prn - (cPnln -3) -CH 2 --179 2-HBoc-3-SH-Prn -CH 2- (cPnln-3) --180 2-NHBoc- 3-SH-Prn-CH 2- (cPnln-2) -CH 2 --181 2- NHBoc- 3- SH-Prn -CH 2 - (cPnln-3) -CH 2 --182 2- NHBoc-3- SH-Prn -CH 2 - (cPnln-3) - (CH 2 ) -183 2- HBoc- 4-SH-Btyl-(CH 2 ) 2 --184 2- NHBoc-4- SH-Btyl-CH (Me) CH 2 --185 2- NHBoc- 4-SH-Btyl- (cHxln-4) -CH 2 --186 2- HBoc- 4-SH- Btyl - CH 2 - (cHxln- 4) --187 2- Hear oc-4- SH-Btyl -CH 2 - (cHxln-2 ) -CH 2 --188 2- Hear oc- 4- SH-Btyl -CH 2 - (cHxln-3) -CH 2 --189 2- Hear oc-4-SH-Btyl -CH 2 - (cHxln- 4) -CH 2 --190 3-NHBoc- 4-SH-Btyl-(CH 2 ) 2 --191 3- HBoc-4- SH-Btyl -CH (Me) CH 2 --192 3-NHBoc-4 -SH- Btyl-(cHxln-4) -CH 2- - Z H3 (9 W) H0- uJd-HS-E- ° oa9WN-Z 8ΪΖ-Ε
-ZH0 HO- ΐ 8- HS-卜 3va -z ιιζ-Ζ -ZHD(9W)HD- -2HD ) H3-
Figure imgf000080_0001
- Z H0 HO- ΐ 8- HS- Bok 3va -z ιιζ-Ζ - Z HD (9W) HD- - 2 HD) H3-
Figure imgf000080_0001
-ZHO- (卜 UT^I ) -2H3— - Z HO- (Bok UT ^ I) -2 H3 -
^-¼s-z-z^m-z z\z-z^ -¼s-z- z ^ mz z \ zz
- ζ(εΗ3) - -ZH0(9H)H3- - HS-ト 編-ε οτζ-ε -ZH3 H0- -zHO- (卜 u q ) -3Hコ—
Figure imgf000080_0002
80Z-E - ζ (ε Η3) - - Z H0 (9H) H3- - HS- DOO ed -ε οτζ-ε - Z H3 H0- - z HO- ( Bok uq) -3 H co -
Figure imgf000080_0002
80Z-E
-ZHD (3W)H3- uJd-HS-£-^HHN-Z LOZ-Z
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 - Z HD (3W) H3- uJd -HS- £ - ^ HHN-Z LOZ-Z
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-ZH3(9H)H3- a- HS+3隨— ε 902-ε -2H0(3H)H3- TH ト a瞧— z
Figure imgf000080_0004
- ¾) -( PO )- ZH3- uJd-HS - ε- 3剛- ζ εοζ-ε - Z H3 (9H) H3- a- HS + 3隨- ε 902-ε - 2 H0 (3H) H3- TH bets a瞧- z
Figure imgf000080_0004
- ¾) - (PO) - Z H3- uJd-HS - ε- 3 Tsuyoshi - ζ εοζ-ε
- ZH3(3 -- Z H3 (3 -
-2(2H0)- uュ d-HS-£-3隨- Ζ Ι02-Ε -ZH3- (卜 uix )— 3H3― uxH-HS- 9- 30龍- ΟΟΖ-ε - 2 (2 H0) - u Interview d-HS- £ -3隨- Ζ Ι02-Ε - Z H3- ( Bok uix) - 3 H3 - uxH- HS- 9- 30 Dragon - ΟΟΖ-ε
-eH3 (aw) H0- uxH-HS-9-308HN-Z 66Ϊ-Ε -z (ZHD) - uxH- HS- 9-308Η - 2 86I-S -2H3- ( T -ZHD- T¾A-HS-5-3°8H -Z LQl-Z - e H3 (aw) H0- ux H-HS-9- 30 8HN-Z 66Ϊ-Ε - z (Z HD) - uxH- HS- 9- 30 8Η - 2 86I-S - 2 H3- (T - Z HD- T¾A-HS-5- 3 ° 8H -Z LQl-Z
-ZH0 (9N) H3- ΤΒΛ-HS- S-。08皿- Z 96ΐ-£ -z (2H3) - -ZH3- (t^-UTXHO) -ZH3- ΐ 8- HS-卜 ε ^6Τ-ε - -7H3- HS-卜 ε εει-ε - Z H0 (9N) H3- ΤΒΛ -HS- S-. 08 dishes - Z 96ΐ- £ - z (2 H3) - - Z H3- (t ^ -UTXHO) - Z H3- ΐ 8- HS- Bok ε ^ 6Τ-ε - - 7 H3- HS- Bok ε εει- ε
lSS0O/L6dT/IDd 968ΐε/.6 ΟΛΙ -219 2-SAc-Ac -(CHZ)2--220 2-SAc-Ac - CH (Me) CH2--221 2-SAc-Ac -CH2- (cHxln-4) -CH2--222 2- Me- 2-SAc-Ac - (CH2) 2 --223 2-Me-2-SAc-Ac - CH (Me) CH2- - 224 2-Me-2-SAc-Ac - CH2- (cHxln-4) -CH2- -225 3-SAc-Prn - (CH2) 2 - -226 3-SAc-Prn ~ (CH2) 3 - -227 3-SAc-Prn - CH (Me)CH2- -228 3-SAc-Prn - (cHxln-4) - -229 3-SAc-Prn -(cHxln-4)-CH2- -230 3-SAc-Prn -CHZ- (cHxln-4) - -231 3-SAc-Prn -CH2-(cHxln-2)-CH2- -232 3-SAc-Prn - CH2- (cHxln-3) - CH2- -233 3-SAc-Prn -CH2- (cHxln-4) -CH2- -234 3-SAc-Prn -CH2-(cHxln-4)-(CH2)2- -235 3-SAc-Prn -(cPnln-3)-CH2-lSS0O / L6dT / IDd 968ΐε / .6 ΟΛΙ -219 2-SAc-Ac-(CH Z ) 2 --220 2-SAc-Ac-CH (Me) CH 2 --221 2-SAc-Ac -CH 2- (cHxln-4) -CH 2- 222 2- Me- 2-SAc-Ac - (CH2) 2 --223 2-Me-2-SAc-Ac - CH (Me) CH 2 - - 224 2-Me-2-SAc-Ac - CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 - -225 3-SAc-Prn - (CH2) 2 - -226 3-SAc-Prn ~ (CH2) 3 - -227 3-SAc-Prn - CH (Me) CH 2 - -228 3-SAc-Prn - ( cHxln-4) - -229 3-SAc-Prn - (cHxln-4) -CH 2 - -230 3-SAc-Prn -CH Z - (cHxln-4) - -231 3-SAc-Prn -CH 2 - (cHxln-2) -CH 2 - -232 3-SAc-Prn - CH 2 - (cHxln-3) - CH 2 - -233 3-SAc-Prn -CH 2 - ( cHxln-4) -CH 2 - -234 3-SAc-Prn -CH 2 - (cHxln-4) - (CH 2) 2 - -235 3-SAc-Prn - (cPnln-3) -CH 2 -
3-236 3-SAc-Prn -CH2- (cPnln-3) -3-236 3-SAc-Prn -CH 2- (cPnln-3)-
3-237 3-SAc-Prn - CH2- (cPnln-2) -CH2-3-237 3-SAc-Prn-CH 2- (cPnln-2) -CH 2-
3-238 3-SAc-Prn -CH2- (cPnln-3) -CH2-3-238 3-SAc-Prn -CH 2- (cPnln-3) -CH 2-
3-239 2-Me-3-SAc-Prn -（CH2)2- a-240 2-Me-3-SAc-Prn - (CH2) 3 -3-239 2-Me-3-SAc-Prn-(CH 2 ) 2 -a-240 2-Me-3-SAc-Prn-(CH2) 3-
3-241 2- e-3-SAc-Prn -CH(Me)CH2-3-241 2- e-3-SAc-Prn -CH (Me) CH 2-
3-242 2- e-3-SAc-Prn - (cHxln-4) -3-242 2- e-3-SAc-Prn-(cHxln-4)-
3-243 2-Me-3-SAc-Prn -(cHxln-4)-CH2- 3-244 2-Me-3-SAc-Prn -CH2- (cHxln-4) - 00 3-243 2-Me-3-SAc -Prn - (cHxln-4) -CH 2 - 3-244 2-Me-3-SAc-Prn -CH 2 - (cHxln-4) - 00
r ess cn r ess cn
Co  Co
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Figure imgf000082_0001
8 I -271 2-NH2-3-SAc-Prn - (CHz) 2 --272 2-NH2-3-SAc-Prn - CH (Me) CH2--273 2-NH2-3-SAc-Prn -(cHxln-4)-CH2--274 2- NH2-3- SAc-Prn -CH2- (cHxln-4) --275 2- NH2- 3- SAc-Prn -CH2- (cHxln-2) -CH2--276 2-NH2-3-SAc-Prn -CH2- (cHxln-3) -CH2--277 2 -NH2 -3 -SAc-Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2--278 2-NH2-4-SAc-Btyl - (CH2) 2 --279 2-NH2-4-SAc-Btyl -CH (Me) CH2 --280 2-NH2- 4- SAc-Btyl -CH2-(cHxln-4)-CH2--281 3-NH2-4-SAc-Btyl -CH( e)CH2- -282 2-NH2-5-SAc-Val - CH (Me)CH2- -283 2-NHAc-3-SAc-Prn -(CH2}2- -284 2- HAc- 3- SAc-Prn -CH(Me)CH2- -285 2-NHAc-3-SAc-Prn - (cHxln-4) -CH2- -286 2- NHAc-3- SAc-Prn -CH2- (cHxln-4) - -287 2-NHAc-3-SAc-Prn - CH2- (cHxln-4) - CH2- -288 2-NHAc-4-SAc-Btyl - CH (Me) CH2- -289 3-NHAc-4-SAc-Btyl -CH( e)CH2- -290 2 -NHBoc-3 -SAc-Prn - (CH2)2- -291 2 -NHBoc-3 -SAc-Prn - CH (Me) CH2- -292 2-NHBoc- 3-SAc-Prn - (cHxln-4) -CH2- -293 2-腿 oc-3-SAc-Prn -CH2- (cHxln-4) - -294 2-廳 oc- 3- SAc-Prn - CH2- (cHxln-4) -CH2- -295 2- HBoc-4-SAc-Btyl - CH (Me)CH2-8 I -271 2-NH 2 -3-SAc-Prn-(CHz) 2 --272 2-NH 2 -3-SAc-Prn-CH (Me) CH 2 --273 2-NH 2 -3-SAc -Prn - (cHxln-4) -CH 2 --274 2- NH 2 -3- SAc-Prn -CH 2 - (cHxln-4) --275 2- NH 2 - 3- SAc-Prn -CH 2 - (cHxln-2) -CH 2 --276 2-NH 2 -3-SAc-Prn -CH 2- (cHxln-3) -CH 2 --277 2 -NH 2 -3 -SAc-Prn -CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --278 2-NH 2 -4-SAc-Btyl-(CH2) 2 --279 2-NH 2 -4-SAc-Btyl -CH (Me) CH 2 --280 2 -NH 2 - 4- SAc-Btyl -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 --281 3-NH 2 -4-SAc-Btyl -CH (e) CH 2 - -282 2-NH 2 -5 -SAc-Val - CH (Me) CH 2 - -283 2-NHAc-3-SAc-Prn - (CH 2} 2 - -284 2- HAc- 3- SAc-Prn -CH (Me) CH 2 - - 285 2-NHAc-3-SAc -Prn - (cHxln-4) -CH 2 - -286 2- NHAc-3- SAc-Prn -CH 2 - (cHxln-4) - -287 2-NHAc-3-SAc -Prn - CH 2 - (cHxln- 4) - CH 2 - -288 2-NHAc-4-SAc-Btyl - CH (Me) CH 2 - -289 3-NHAc-4-SAc-Btyl -CH (e) CH 2 - -290 2 -NHBoc-3 -SAc-Prn - (CH 2) 2 - -291 2 -NHBoc-3 -SAc-Prn - CH (Me) CH 2 - -292 2-NHBoc- 3-SAc- prn - (cHxln-4) -CH2- -293 2- thigh oc-3-SAc-prn -CH 2 - (cHxln-4) - -294 2- Hall oc- 3- SAc-prn - CH 2 - (cHx ln-4) -CH 2 - -295 2- HBoc-4-SAc-Btyl - CH (Me) CH 2 -
3-296 3-NHBoc-4-SAc-Btyl -CH(Me)CH2- -297 2- H e- 3- SAc-Prn - CH (Me) CH2 --298 2-NHEt-3-SAc-Prn - CH (Me) CH2 --299 2-NMe2-3-SAc-Prn -CH (Me) CH2--300 2-NMeAc-3-SAc-Prn - CH (Me) CH2 --301 2-NMeBoc-3-SAc-Prn - CH (Me) CH2--302 2-SPrn-Ac - CH ( e) CH2--303 2-Me- 2- SPrn- Ac -CH (Me) CH2--304 3-SPrn-Prn - (CH2 ) 2 --305 3- SPrn- Prn - CH (Me) CH2--306 3- SPrn- Prn - CH2- (cHxln-4) -CH2--307 2-Me- 3- SPrn-Prn 一 (CH2) z - -308 2-Me- 3- SPrn- Prn -CH ( e) CH2- -309 2- Me- 3- SPrn-Prn -CH2- (cHxln-4) -CH2 -310 3-Me- 3- SPrn-Prn - CH (Me) CH2- -311 2-Et-3-SPrn-Prn -CH (Me) CH2- -312 4-SPrn-Btyl - CH (Me) CHZ- -313 2- Me-4- SPrn- Btyl - CH (Me) CH2- -314 3-Me- 4-SPrn-Btyl - CH (Me) CH2 - -315 4- Me- 4- SPrn- Btyl - CH (Me) CH2-3-296 3-NHBoc-4-SAc-Btyl -CH (Me) CH 2- -297 2-H e- 3- SAc-Prn-CH (Me) CH 2 --298 2-NHEt-3-SAc-Prn-CH (Me) CH 2 --299 2-NMe 2 -3-SAc- Prn -CH (Me) CH 2 --300 2-NMeAc-3-SAc-Prn-CH (Me) CH 2 --301 2-NMeBoc-3-SAc-Prn-CH (Me) CH 2 --302 2 -SPrn-Ac-CH (e) CH 2 --303 2-Me- 2- SPrn- Ac -CH (Me) CH 2 --304 3-SPrn-Prn-(CH2) 2 --305 3- SPrn- Prn-CH (Me) CH 2 --306 3- SPrn- Prn-CH 2- (cHxln-4) -CH 2 --307 2-Me- 3- SPrn-Prn one (CH 2 ) z--308 2 -Me- 3- SPrn- Prn -CH (e) CH 2 - -309 2- Me- 3- SPrn-Prn -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 -310 3-Me- 3- SPrn-Prn - CH (Me) CH 2 - -311 2-Et-3-SPrn-Prn -CH (Me) CH 2 - -312 4-SPrn-Btyl - CH (Me) CH Z - -313 2- Me-4- SPrn- Btyl - CH (Me) CH 2 - -314 3-Me- 4-SPrn-Btyl - CH (Me) CH 2 - -315 4- Me- 4- SPrn- Btyl - CH (Me) CH 2 -
3-316 2 -NH2- 3 -SPrn- Prn - (CH2 ) 2 - 3-316 2 -NH 2 - 3 -SPrn- Prn - (CH2) 2 -
3-317 2-NH2-3-SPrn-Prn - CH (Me) CH2-3-317 2-NH 2 -3-SPrn-Prn-CH (Me) CH 2-
3-318 2-NH2-3-SPrn-Prn -CH2- (cHxln-4) -CH2 3-318 2-NH 2 -3-SPrn-Prn -CH2- (cHxln-4) -CH 2
3-319 2-NHAc- 3- SPrn- Prn -CH (Me) CH2-3-319 2-NHAc- 3- SPrn- Prn -CH (Me) CH 2-
3-320 2 -NHBoc-3 -SPrn-Prn -CH (Me) CH2- 3-321 2-NH e-3-SPrn-Prn -CH (Me) CHz- 3-322 2-NHEt-3-SPrn-Prn - CH (Me) CH2- 97/31896 3-320 2 -NHBoc-3 -SPrn-Prn -CH (Me) CH 2 - 3-321 2-NH e-3-SPrn-Prn -CH (Me) CH z - 3-322 2-NHEt-3- SPrn-Prn-CH (Me) CH 2- 97/31896
83 -323 2-NMe2-3-SPrn-Prn -CH(Me)CH2--324 3-SBrn-Prn -CH (Me) CH2--325 2-Me-3-SBrn-Prn - CH (Me) CH2--326 2- H2-3-SBrn-Prn -CH( e) CH2--327 2-SBoz-Ac -CH (Me) CH2--328 2-Me-2-SBoz-Ac -CH(Me)CH2--329 3- SBoz-Prn 一 (CH2) 2 --330 3 -SBoz-Prn - CH (Me) CHz- -331 3-SBoz-Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2- -332 2- Me- 3- SBoz- Prn - (CH2)2 - -333 2-Me-3-SBoz-Prn -CH(Me)CH2- -334 2-Me-3-SBoz-Prn -CH2- (cHxln-4) -CH2- -335 4-SBoz-Btyl -CH (Me) CH2- -336 2- H2-3-SBoz-Prn ~ (CH2) 2"83 -323 2-NMe 2 -3-SPrn-Prn -CH (Me) CH 2 --324 3-SBrn-Prn -CH (Me) CH 2 --325 2-Me-3-SBrn-Prn-CH ( Me) CH 2 --326 2- H 2 -3-SBrn-Prn -CH (e) CH 2 --327 2-SBoz-Ac -CH (Me) CH 2 --328 2-Me-2-SBoz- Ac -CH (Me) CH 2 --329 3-SBoz-Prn 1 (CH2) 2 --330 3 -SBoz-Prn-CH (Me) CHz- -331 3-SBoz-Prn -CH 2- (cHxln- 4) -CH 2 - -332 2- Me- 3- SBoz- Prn - (CH 2) 2 - -333 2-Me-3-SBoz-Prn -CH (Me) CH 2 - -334 2-Me-3 -SBoz-Prn -CH 2 - (cHxln -4) -CH 2 - -335 4-SBoz-Btyl -CH (Me) CH 2 - -336 2- H 2 -3-SBoz-Prn ~ (CH2) 2 "
-337 2-NH2-3-SBoz-Prn - CH (Me) CH2- -338 2-NH2-3-SBoz-Prn -CH2-(cHxln-4)-CH2 -339 2-NH2-4-SBoz-Btyl - CH (Me) CH2- -340 2-NHAc- 3- SBoz-Prn - (CHa) 2~ -337 2-NH 2 -3-SBoz -Prn - CH (Me) CH 2 - -338 2-NH 2 -3-SBoz-Prn -CH 2 - (cHxln-4) -CH 2 -339 2-NH 2 -4-SBoz-Btyl - CH ( Me) CH 2 - -340 2-NHAc- 3- SBoz-Prn - (CHa) 2 ~
-341 2-NHAc-3-SBoz-Prn -CH(Me)CH2- -342 2-NHAc- 3- SBoz-Prn -CH2- (cHxln-4) - CH2 -343 2-NHBoc-3-SBoz-Prn - (CH2) 2 --341 2-NHAc-3-SBoz -Prn -CH (Me) CH 2 - -342 2-NHAc- 3- SBoz-Prn -CH 2 - (cHxln-4) - CH 2 -343 2-NHBoc-3- SBoz-Prn-(CH2) 2-
3-344 2- HBoc-3-SBoz-Prn -CH(Me)CH2-3-344 2- HBoc-3-SBoz-Prn -CH (Me) CH 2-
3-345 2 -NHBoc-3 -SBoz-Prn -CHz- (cHxln-4) -CH2 3-345 2 -NHBoc-3 -SBoz-Prn -CHz- (cHxln-4) -CH 2
3-346 2- (2-ThiCOS) -Ac -CH(Me)CH2-3-346 2- (2-ThiCOS) -Ac -CH (Me) CH 2-
3-347 2 -Me- 2- (2-ThiCOS) -Ac -CH( e)CH2-3-347 2 -Me- 2- (2-ThiCOS) -Ac -CH (e) CH 2-
3-348 3- (2-ThiCOS) -Prn - (CH2) 2- -ZHD H3- 3V- (SO ^d- ε-ε
Figure imgf000086_0001
3-348 3- (2-ThiCOS) -Prn-(CH2) 2- - Z HD H3- 3V- (SO ^ d- ε-ε
Figure imgf000086_0001
-ZHD HO- uJd- (soo-^J-z) -ε-3丽- z ZLZ-Z - Z HD HO- uJd- (soo- ^ Jz) -ε-3丽- z ZLZ-Z
-ZHD- ( T -ZH3- uJd- (SOO-^d-z) -£-2HN-Z us - ε - Z HD- (T - Z H3- uJd- (SOO- ^ dz) - £ - 2 HN-Z us - ε
-SHD (9W) HO- u-y- (S03^d-Z)-£-zHN-Z οιε-ε
Figure imgf000086_0002
 - S HD (9W) HO- uy- (S03 ^ dZ) - £ - z HN-Z οιε-ε
Figure imgf000086_0002
-ZHD- (ト uixi ) -ZH0- (SOD-^d-Z) -£-9W-Z - Z HD- (door uixi) - Z H0- (SOD- ^ dZ) - £ - 9 WZ
-ZHD (9N) HD- (SOO-mj-Z) 99ε- ε - Z HD (9N) HD- ( SOO-mj-Z) 99ε- ε
- zHO)- u-id- (503^-2) -ε-3Μ-Ζ 99ε-ε - z HO) - u-id- (503 ^ -2) -ε- 3 Μ-Ζ 99ε-ε
-ZHD- (ト u qp) - u-¾- (S03jnd-Z) -Z 9ε-ε
Figure imgf000086_0003
- Z HD- (bet u qp) - u-¾- ( S03 jn dZ) -Z 9ε-ε
Figure imgf000086_0003
-Z(ZHD)- u-¾-(soo^H-z)-e ε-ε - Z (Z HD) - u -¾- (soo ^ Hz) -e ε-ε
-ZH3(9W)H3- OV- (SOD-^d-Z) ΐ9ε-ε - Z H3 (9W) H3- OV- (SOD- ^ dZ) ΐ9ε-ε
-ZH3 H0- 09ε- ε- Z H3 H0- 09ε- ε
-ZH3 (9W) HD- uJd- (S03T¾L-2) -ε- - Z 65£-ε - Z H3 (9W) HD- uJd- (S03T¾L-2) -ε- - Z 65 £ -ε
-ZH0 H0- uJd- (S0DTM1-Z) - Z H0 H0- uJd- (S0DTM1- Z)
-ZH3- - ( T，ド HO- u-¾-(S03T¾L-Z)-£-zHN-2 iSE-ε - Z H3- - (T, de HO- u-¾- (S03T¾L-Z ) - £ - z HN-2 iSE-ε
-ZH3 (SW) H3- u-¾-(SOOT¾L-Z)-£-zH -Z - Z H3 (SW) H3- u -¾- (SOOT¾L-Z) - £ - z H -Z
-E (ZH3) - u-¾-(SODT¾L-Z)-£-zHN-Z 99Ε-Ε - E (Z H3) - u -¾- (SODT¾L-Z) - £ - z HN-Z 99Ε-Ε
-zHD(aW)HD- T^a-lSOOTMi-Z)-^ - ε - z HD (aW) HD- T ^ a-lSOOTMi-Z) - ^ - ε
-ZH3- - ( ΐ } -ZH3- UJ - (S03T¾L-2)-e-aW-Z ε¾ε- ε - Z H3- - (ΐ} - Z H3- UJ - (S03T¾L-2) -e-aW-Z ε¾ε- ε
Figure imgf000086_0004
Figure imgf000086_0004
- ZH3)- ΐ5ε-ε- Z H3) - ΐ5ε-ε
-ZHD- - (卜 U ¾3)— zH3- υ·¾- (S03TM1 - z) - ε 05ε-ε - Z HD- - (Bok U ¾3) - z H3 - υ · ¾- (S03TM1 - z) - ε 05ε-ε
-^HD ( ) H3- ujd- (sooTMi-z) -ε 6 - ε  -^ HD () H3- ujd- (sooTMi-z) -ε 6-ε
Ρ 8 Ρ 8
968K/^6 OAV 0 0 /□ L ΜΘ L ryrし υ ) rtC -ri\ (Upi ru^-968K / ^ 6 OAV 0 0 / □ L ΜΘ L ryr し) rtC -ri \ (Upi ru ^-
Q_ 7C Q_ 7C
0 0 f 0 o yrし υ ) Γ Π 一 (r \ -  0 0 f 0 o yr υ) Γ Π ichi (r \-
J O / · \ 4 y rし υ j ΓΓ η un \iwc;し ri2
Figure imgf000087_0001
ryiし ΓΙ Π し fl2 し ΠΑ丄 H 4 -厂 一 _ Q 一 (CUA -JO / · \ 4 yr υ j ΓΓ η un \ iwc; then ri2
Figure imgf000087_0001
ryi ΓΙ ΓΙ fl fl2 ΠΑ 丄 4 H 4-
Q 0 oOonU ώ ΜΘ (4 ryrし U iJ rTn し mti) liilz Q 0 oOonU ώ 4 (4 ryr then U iJ rTn then mti) liilz
Q_QO 1  Q_QO 1
ώ Μβ o 4 ryrし ΓΓΠ -ΓしΗ Π2 - ί ι H ηχvl ιΐ Π  o Μβ o 4 ryr ΓΓΠ -Γ Γ Η2-ί ι H η vl ιΐ Π
4/一し Π2一 ΜΘ [ r r Uo; rrn し Π Mc し Π2  4 / one Π2 one ΜΘ [r r Uo; rrn Π Mc Π Π2
0 θθ 4 14 yrし ΐί ) Dtyi し Π G)し Π2 0 θθ 4 14 yr ΐί) Dtyi Π G) Π2
Δ inz' -ビ rし ~rrn 1し Π2) 2  Δ inz '-B r ~ rrn 1 し Π2) 2
L vinz 6 t¾ ド yr AJ ) ΓΓΠ し it \ΜΘ) υη2 L vinz 6 t¾ de yr AJ) ΓΓΠ し it \ ΜΘ) υη2
0 OOD -nri2 o (4一 ryrし U j -trn し H2 lCnXln™ )0 OOD -nri2 o (4 ryr then U j -trn then H2 lCnXln ™)
Q_Q0 Q_Q0
0 001 ώ-linAC (4 rJTし ~ΓΓΠ し H I e) Ltlz 0 001 ώ-linAC (4 rJT ΓΓΠ し H I e) Ltlz
X QQO  X QQO
0*000 6-| nDOC~o (4 yrし U j - rn -し eJし H2一 0 * 000 6- | nDOC ~ o (4 yr then U j-rn-then eJ then H2
ώ on AC し it le )し Hz ώ on AC then it le) then Hz
Q つ n Q ti n
し H (rrjし H2  H (rrj H2
Q QQ 1  Q QQ 1
一し H \DU)し H2一 n Γ·ΤΓ D, '、 ΓΙΙ  One H \ DU) and one H2 n ΓD, ', ΓΙΙ
Z - it— Ac "Ln llDU)し H2一 Z-it— Ac "Ln llDU) and H2
Q QQQ Q QQQ
一 tH (tt) (JHZ-  One tH (tt) (JHZ-
-し H (rr) I2 --H (rr) I2-
Q_QQC Q_QQC
ϋ bD 6~oAC AC 'Ln (tiujし Ii2一  ϋ bD 6 ~ oAC AC 'Ln (tiuj to Ii2
3-396 2-SAc-Ac -CH (iBu) CH2-3-396 2-SAc-Ac -CH (iBu) CH 2-
3-397 2-NH2-2-SH-Ac -CH(Me)CH2-3-397 2-NH 2 -2-SH-Ac -CH (Me) CH 2-
3-398 2-NH2-2-SH-Ac -CH (Et) CHZ-3-398 2-NH 2 -2-SH-Ac -CH (Et) CH Z-
3-399 2-NH2- 2-SH-Ac - CH (Pr)CH2- 3-399 2-NH 2 - 2- SH-Ac - CH (Pr) CH 2 -
3-400 2-NH2-2-SH-Ac -CH(Bu) CH2- 401 2 - Η7 - 2 - SH一 Ac -CH(iBu) CH2- -402 2 -匪 c - 2 - SH一 Ac - CH (Me) CH2- — 4fH 2—腿 r一 2-SH - Ac - CH(Et) CH2-3-400 2-NH 2 -2-SH-Ac -CH (Bu) CH 2- 401 2 - Η 7 - 2 - SH one Ac -CH (iBu) CH 2 - -402 2 - negation c - 2 - SH one Ac - CH (Me) CH 2 - - 4fH 2- thigh r one 2-SH - Ac-CH (Et) CH 2-
2 -醒 r一 2 - SH - Ac - CH(Pr) CH2-2-Awake r 1 2-SH-Ac-CH (Pr) CH 2-
2 r-2-SH-Ac - CH(Bu) CH2- - 4ΠΚ 1，1LA > n n -CH (iBu) CH
Figure imgf000088_0001
 2 r -2-SH-Ac - CH (Bu) CH 2 - - 4ΠΚ 1,1LA> nn -CH (iBu) CH
Figure imgf000088_0001
ΠΓ12 kJfl n - CH(Et) CH2 -
Figure imgf000088_0002
ΠΓ12 kJfl n-CH (Et) CH 2-
Figure imgf000088_0002
_Λ  _Λ
丄 Oil -CH ( iiRu CH ύ 4丄 L
Figure imgf000088_0003
丄 Oil -CH (iiRu CH ύ 4 丄 L
Figure imgf000088_0003
4丄 L iJrt Λ -CH (Ft) CH -
Figure imgf000088_0004
4 丄 L iJrt Λ -CH (Ft) CH-
Figure imgf000088_0004
4丄 O ΠΠΛ iJrt ri  4 丄 O ΠΠΛ iJrt ri
6 ΠΠΛ o rt -CH(iBu) CH?- q丄 ί oi t i ll -CH (Et) CH?-  6 ΠΠΛ o rt -CH (iBu) CH?-Q 丄 ί oi t i ll -CH (Et) CH?-
0 410 0 θΠ. ΓΙ U -CH (Pr) CH q il ΓΓΙΙ -CH (Bu) CH,- on ΤΠ 0 410 0 θΠ. ΓΙ U -CH (Pr) CH q il ΓΓΙΙ -CH (Bu) CH,-on ΤΠ
3 ΓΙ -CH (Ft) CH?-  3 ΓΙ -CH (Ft) CH?-
3-422 3-SAc-Prn -CH(Pr)CH2- 3-422 3-SAc-Prn -CH (Pr) CH 2-
3-423 3-SAc-Prn -CH(Bu)CH2- 3-423 3-SAc-Prn -CH (Bu) CH 2-
3-424 3-SAc-Prn -CH(iBu) CH2- 3-424 3-SAc-Prn -CH (iBu) CH 2-
3-425 2-Me-3-SH-Prn -CH(Et)CH2- 3-425 2-Me-3-SH-Prn -CH (Et) CH 2-
3-426 2-Me-3-SH-Prn -CH(Pr)CH2- -427 2-Me-3-SH-Prn - CH (Bu) CH2--428 2-Me- 3-SH- Prn -CH(iBu) CH2--429 2-Me- 3- SAc-Prn -CH(Me) CH2--430 2-Me-3-SAc-Prn - CH (Et) CH2--431 2- Me- 3- SAc-Prn - CH (Pr) CH2 --432 2-Me-3-SAc-Prn -CH (Bu) CH2 --433 2- Me- 3-SAc-Prn -CH(iBu) CH2--434 2- H2-3-SH-Prn -CH(Bu)CH2--435 2-NH2-3-SH-Prn -CH(iBu) CH2--436 2- NHAc- 3-SH- Prn -CH(Et)CH2--437 2- HAc-3-SH-Prn -CH(Pr)CH2--438 2- HAc-3-SH-Prn - CH (Bu) CH2--439 2 - NHAc- 3-SH-Prn -CH(iBu)CH2--440 2-NH2-3-SAc-Prn -CH(Et)CH2--441 2-NHz-3-SAc-Prn -CH(Pr)CH2--442 2 -NH2 -3 -SAc-Prn -CH(Bu)CH2--443 2-NH2-3- SAc-Prn -CH(iBu)CH2- -444 2-NHAc-3-SAc-Prn -CH(Me)CH2- -445 2-NHAc-3-SAc-Prn -CH(Et)CH2- -446 2- HAc-3-SAc-Prn -CH(Pr)CH2- -447 2-NHAc-3-SAc-Prn -CH(Bu)CH2- -448 2-NHAc-3-SAc-Prn - CH(iBu) CH2 3-426 2-Me-3-SH-Prn -CH (Pr) CH 2- -427 2-Me-3-SH-Prn-CH (Bu) CH 2 --428 2-Me- 3-SH- Prn -CH (iBu) CH 2 --429 2-Me- 3- SAc-Prn- CH (Me) CH 2 --430 2-Me-3-SAc-Prn-CH (Et) CH 2 --431 2- Me- 3- SAc-Prn-CH (Pr) CH 2 --432 2-Me -3-SAc-Prn -CH (Bu) CH 2 --433 2- Me- 3-SAc-Prn -CH (iBu) CH 2 --434 2-H 2 -3-SH-Prn -CH (Bu) CH 2 --435 2-NH 2 -3-SH-Prn -CH (iBu) CH 2 --436 2- NHAc- 3-SH- Prn -CH (Et) CH 2 --437 2- HAc-3- SH-Prn -CH (Pr) CH 2 --438 2- HAc-3-SH-Prn-CH (Bu) CH 2 --439 2-NHAc- 3-SH-Prn -CH (iBu) CH 2- 440 2-NH 2 -3-SAc-Prn -CH (Et) CH 2 --441 2-NH z -3-SAc-Prn -CH (Pr) CH 2 --442 2 -NH 2 -3 -SAc- prn -CH (Bu) CH 2 --443 2-NH 2 -3- SAc-prn -CH (iBu) CH 2 - -444 2-NHAc-3-SAc-prn -CH (Me) CH 2 - -445 2-NHAc-3-SAc- Prn -CH (Et) CH 2 - -446 2- HAc-3-SAc-Prn -CH (Pr) CH 2 - -447 2-NHAc-3-SAc-Prn -CH ( Bu) CH 2 - -448 2- NHAc-3-SAc-Prn - CH (iBu) CH 2
上記例示化合物のうち、 好適な化合物は、 Among the above exemplified compounds, preferred compounds are
化合物番号 1—3、 1—8、 1一 16、 1—2 1— 29、 1 -32, 1一 43、 1—55、 1 -57, 1—60、 1 -7 1 , 1一 85、 1—90、 1一 98、 1— 103、 1— 1 1 1、 1 - 124, 1— 129、 1— 137、 1一 142、 1— 150、 1— 167、 1— 178、 1— 184、 1— 187、 1 - 198、 1—212、 1—217、 1—224、 1— 242、 1—247、 1 -Compound No. 1-3, 1-8, 1-16, 1-2 1-29, 1-32, 1-1 43, 1—55, 1—57, 1—60, 1—71, 1—85, 1—90, 1—98, 1—103, 1—1 1 1, 1—124, 1—129, 1 — 137, 1-142, 1—150, 1—167, 1—178, 1—184, 1—187, 1—198, 1—212, 1—217, 1—224, 1—242, 1—247 , 1-
255、 1 -267, 1—294、 1—305、 1—337、 1—359、 1—255, 1 -267, 1—294, 1—305, 1—337, 1—359, 1—
364、 1一 367、 1—372、 1—389、 1—403、 1—406、 1 - 417、 1—435、 1—440、 1一 468、 1—498、 1—549、 1 - 555、 1—560、 1一 572、 1—593、 1一 596、 1—616、 1一 627、 1—642、 1—651、 1—681、 1—701、 1—705、 1 - 706、 1—713、 1—729、 1—733、 1—738、 1 -739, 1一 743、 1—745、 1—751、 2 - 2、 2 - 5、 2— 13、 2- 18, 2 - 28、 2— 33、 2 - 47、 2— 65、 2— 84、 2 - 109、 2 - 139、 2 一 144、 2 - 164、 2— 220、 2-227. 2 - 233、 2 - 241、 2 一 247、 2 - 257、 2— 303、 2 - 31 1、 2 - 319、 2 - 341、 2 一 349、 2— 366、 2— 396、 2 - 426、 2— 431、 2 - 438、 2 一 448、 3 - 2、 3— 10、 3— 18、 3— 28、 3 - 47、 3 - 84、 3- 95、 3 - 139、 3— 144、 3— 220、 3 - 227、 3— 233、 3- 241、 3 - 247、 3 - 254、 3 - 284、 3-287, 3— 305、 3 - 306、 3-319, 3 - 331、 3 - 333、 3— 341、 3— 354、 3— 363、 3— 394、 3— 424、 3 - 426、 3— 428、 3-444又は 3 一 448の化合物であり、 364, 1-167, 1-372, 1-389, 1-403, 1-406, 1-417, 1-435, 1-440, 1-468, 1-498, 1-549, 1-555, 1—560, 1 572, 1—593, 1—596, 1—616, 1—627, 1—642, 1—651, 1—681, 1—701, 1—705, 1—706, 1— 713, 1—729, 1—733, 1—738, 1—739, 1 743, 1—745, 1—751, 2—2, 2—5, 2—13, 2—18, 2—28, 2-33, 2-47, 2-65, 2-84, 2-109, 2-139, 2-144, 2-164, 2-220, 2-227.2-233, 2-241, 2-1-1 247, 2-257, 2-303, 2-31 1, 2-319, 2-341, 2-349, 2-366, 2-396, 2-426, 2-431, 2-438, 2-448 , 3-2, 3-10, 3-18, 3-28, 3-47, 3-84, 3-95, 3-139, 3-144, 3-220, 3-227, 3-233, 3 -241, 3-247, 3-254, 3-284, 3-287, 3-305, 3-306, 3-319, 3-331, 3-333, 3-341, 3-354, 3-363 , 3—394, 3—424, 3—426, 3—4 28, 3-444 or 3-1448 compounds,
更に好適な化合物は、  Further preferred compounds are
化合物番号 1— 3、 1一 29、 1— 32、 1一 43、 1 -55, 1—57、 1 一 60、 1一 71、 1一 85、 1一 90、 1—98、 1— 167、 1—212、 1— 242、 1一 247、 1—359、 卜 364、 1—367、 1—389、 1—403、 1—406、 1—468、 1—498、 1—549、 1—555、 1—616、 1— 627、 1—681、 1—701、 1— 706、 1—729、 1 -733, 2 - 5、 2 - 18、 2 - 139、 2- 227, 2 - 233、 2 - 241、 2— 247、 2 - 426、 2 - 431、 2— 438、 2 - 448、 3— 28、 3 - 139、 3 - 144、 3 - 220、 3— 227、 3 - 233、 3— 241、 3 - 247、 3 - 284、 3— 287、 3 - 319、 3 - 331、 3— 394、 3— 424又は 3— 444の化合物であり、 Compound number 1-3, 1-129, 1-32, 1-143, 1-55, 1-57, 1-160, 1-171, 1-185, 1-190, 1-98, 1-167, 1—212, 1—242, 1—247, 1—359, 1—364, 1—367, 1—389, 1—403, 1—406, 1—468, 1—498, 1—549, 1—555 , 1-616, 1-627, 1-681, 1-701, 1-706, 1-729, 1-733, 2-5, 2-18, 2-139, 2-227, 2-233, 2- 241, 247, 2-426, 2-431, 2-438, 2-448, 3-28, 3-139, 3-144, 3-220, 3-227, 3-233, 3-241, 3-247, 3-284, 3-287, 3-319, 3-331, 3-394, 3-424 or 3-444,
特に好適な化合物は、  Particularly preferred compounds are
化合物番号 1 -57 : 1— （3—メルカプト— 2—メチルプロピオニル） 一 L —ブロリン一 N— （ 1—メチルー 2—二卜口キシェチル） アミ ド、  Compound No. 1-57: 1- (3-mercapto-2-methylpropionyl) -L-Brolin-N- (1-Methyl-2-nitroquinosetyl) amide,
化合物番号 1—364 : 1—ァセチルチオァセチルー L-プロリン一 N— （4 —二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） カルボキサミ ド、  Compound No. 1-364: 1-Acetylthioacetyl-L-proline-N- (4-nitroxoxymethylcyclohexylmethyl) carboxamide,
化合物番号 1—403 : 1— （3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル） —L—プロリン一 N— ( 1—メチル— 2—二トロキシェチル） アミ ド、  Compound No. 1-403: 1- (3-Acetylthio-2-methylpropionyl) -L-proline-N- (1-methyl-2-ditroxityl) amide,
化合物番号 2— 233 ： 3— (3—ァセチルチオプロピオニル） 一才キサゾリ ジン一 4ーィルー N— （4—ニトロキシメチルシクロへキシルメチル） アミ ド、 化合物番号 2— 241 : 3— （3—ァセチルチオ— 2—メチルプロビ才ニル） —才キサゾリジン一 4ーィルー N— （ 1—メチルー 2—二トロキシェチル） アミ 卜'、  Compound No. 2-233: 3- (3-Acetylthiopropionyl) 1-year-old xazolidin-1-yl N- (4-Nitrooxymethylcyclohexylmethyl) amide, Compound No. 2-241: 3- (3-Acetylthio — 2-Methylprobi-Silyl) —S-Axazolidine-1-yl N— (1-Methyl-2-ditroxityl) Amin ',
化合物番号 2— 431 ： 3- (3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル） 一ォキサゾリジン— 4ーィルー N— （ 1一プロピル— 2—二トロキシェチル） ァ ^ 卜'、  Compound No. 2-431: 3- (3-Acetylthio-12-methylpropionyl) -loxazolidine- 4-yl N- (1-l-propyl-2-ditroxetil)
化合物番号 3—233 ： 3— (3—ァセチルチオプロピオニル） 一チアゾリジ ン一 4一ィル一 N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） アミ ド、 化合物番号 3— 241 : 3— （3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル） 一チアゾリジン一 4—ィル— N— （ 1ーメチルー 2—二トロキシェチル） アミ ド 化合物番号 3— 247： 3— （3—ァセチルチオ— 2—メチルプロピオニル） 一チアゾリジン— 4ーィルー N— (4—二トロキシメチルシクロへキシルメチル ) アミド又は Compound No. 3-233: 3- (3-Acetylthiopropionyl) 1-thiazolidin-1 4-yl-1 N- (4,2-troxymethylcyclohexylmethyl) amide, Compound No. 3-241: 3— ( 3-Acetylthio-2- (methylpropionyl) monothiazolidine-1-yl-N- (1-methyl-2-ditroxityl) amide Compound No. 3-247: 3- (3-acetylthio-2-methylpropionyl) monothiazolidine-4-yl N- (4-nitroxymethylcyclohexylmethyl) amide or
化合物番号 3— 284： 3— (2—ァセチルアミノー 3—ァセチルチオプロビ ォニル） 一チアゾリジン一 4ーィルー N— （1ーメチルー 2—二卜ロキシェチル ) アミドの化合物である。 本発明の一般式 （I) を有する化合物は、 以下に示す方法に従って、 容易に製 造することができる。  Compound No. 3-284: It is a compound of 3- (2-acetylamino-3-acetylthiopropionyl) monothiazolidine-14-yl-N- (1-methyl-2-dioxochetyl) amide. The compound having the general formula (I) of the present invention can be easily produced according to the following method.
A法
Figure imgf000092_0001
Method A
Figure imgf000092_0001
(ID (I) (ID (I)
B法 B method
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000092_0002
(ェ） C法 (E) C method
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0001
(I)  (I)
上記の製法において記載されている化学式中、 R' 、 A及び Xは前述したもの と同意義を示し、 Rlaは、 R1 に含まれているメルカブト基、 アミノ基及びモノ 一 C6 アルキルアミノ基力 それぞれ、 保護されたメルカブト基、 保護さ れたァミノ基及び保護されたモノ- C, — C6 アルキルアミノ基である他、 R' と同意義を示し、 R4 は、 ァミノ基の保護基 （前述したものと同意義を示す。 ) を示す。 In the chemical formulas described in the above process, R ', A and X are the same meanings as described above, R l a is Merukabuto groups contained in R 1, an amino group and mono one C 6 alkyl Amino group power A protected mercapto group, a protected amino group and a protected mono-C, —C 6 alkylamino group are the same as R ′, and R 4 is the amino group. And a protecting group (having the same meaning as described above).
メルカブト基の保護基は、 例えば、 前記 d -C3脂膽ァシル基、 前記 C2 -CT アルコキシカルボニル基、 前言己置換されてもよい C7 — ァリールカル ボニル基、 前記置換されてもよい 5乃至 6員芳香複素環カルボニル基であり得、 好適には、 ァセチル、 t一ブトキシカルボニル又はベンゾィル基である。 A法は、 化合物 ( I ) を製造する方法である。 Protecting groups Merukabuto group is, for example, the d -C 3 Abura膽Ashiru group, the C 2 -CT alkoxycarbonyl group, previous remarks yourself optionally substituted C 7 - Arirukaru Boniru group, 5 to the may be substituted It may be a 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, preferably an acetyl, t-butoxycarbonyl or benzoyl group. Method A is a method for producing compound (I).
第 A 1工程は、 一般式 （ I ) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶媒中 、 一般式 （ I I) を有する化合物又はその反応性誘導体 （酸ハライド類、 混合酸 無水物又は活性エステル類） と一般式 （ I I I) を有する化合物又はその酸付カロ 塩 （例えば、 塩酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩のような鉱酸塩） を反応させ、 所望により Step A1 is a step of producing a compound having the general formula (I), and in an inert solvent, a compound having the general formula (II) or a reactive derivative thereof (acid halides, mixed acid anhydride or active ester). ) And a compound having the general formula (III) or a caro salt with an acid thereof (for example, a mineral salt such as a hydrochloride, a nitrate, or a sulfate).
(a) 得られた化合物のアミノ基若しくはイミノ基 （— NH—） の保護基を除去 する反応、 (a) a reaction for removing an amino group or an imino group (—NH—) protecting group of the obtained compound,
(b) メルカブト基の保護基を除去する反応、  (b) a reaction for removing the protecting group of the mercapto group,
(c) アミノ基若しくはイミノ基を保護する反応及び  (c) a reaction for protecting an amino group or an imino group; and
(d) メルカブト基をァシル化する反応  (d) Reaction to acylate mercapto group
を適宜行うことにより、 達成される。 This can be achieved by appropriately performing
化合物 （ I I ) 及び化合物 （ I I I) の反応は、 例えば、 酸ハライド法、 混合 酸無水物法、 活性エステル法又は縮合法によって行われる。  The reaction between the compound (II) and the compound (III) is carried out, for example, by an acid halide method, a mixed acid anhydride method, an active ester method or a condensation method.
酸ハライド法は、 不活性溶媒中、 化合物 (I I) をハロゲン化剤 （例えば、 チ ォニルクロリド、 シユウ酸クロリド、 五塩化リン等） と反応させ、 酸ハライドを 製造し、 その酸八ライドと化合物 （I I I) 又はその酸付加塩を不活性溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 反応させることにより達成さ れる。  In the acid halide method, compound (II) is reacted with a halogenating agent (for example, thionyl chloride, oxalic acid chloride, phosphorus pentachloride, etc.) in an inert solvent to produce an acid halide, and the acid octide and the compound ( III) or an acid addition salt thereof is reacted in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base.
使用される塩基は、 例えば、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリ ジン、 4—ジメチルァミノピリジンのような有機アミン類、 重曹、 重炭酸力リウ ムのようなアルカリ金属重炭酸塩、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアル カリ金属炭酸塩であり得、 好適には、 有機アミン類 （特に好適には、 卜リエチル ァミン） である。  Bases used are, for example, organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and bicarbonate, sodium carbonate, It can be an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, and is preferably an organic amine (particularly preferably, triethylamine).
使用される不活性溶媒は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような炭化水素類 、 ジクロルメタン、 1, 2—ジクロルェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 ァ セトンのようなケトン類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァ セトアミ ド、 N—メチルー 2—ピロリ ドン、 へキサメチルホスホルアミドのよう なアミド類、 ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類であり得、 好適には 、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、 更に好適には、 ェ —テル類 （特に好適には、 テトラヒドロフラン） である。 The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and tetrachloromethane. Halogenated carbon such as carbon chloride Hydrides, ethers, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, ketones such as acetone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, hexamethylphospho Amides such as amides and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, preferably hydrocarbons, halogenated hydrocarbons or ethers, more preferably ethers (particularly preferred Is tetrahydrofuran).
反応温度は、 原料化合物 （1 1) 、 ( I I I ) 及び溶媒の種類等により異なる 、 ハロゲン化剤と化合物 （I I ) との反応及び酸ハライドと化合物 ( I I I ) との反応とも、 通常- 20°C乃至 1 50°Cであり、 好適には、 ハロゲン化剤と化 合物 （I I ) との反応は一 1 0°C乃至 5 CTCであり、 酸ハライドと化合物 ( I I I ) との反応は CTC乃至 1 00°Cである。  The reaction temperature depends on the type of the starting compounds (11) and (III) and the solvent. The reaction temperature of the reaction between the halogenating agent and the compound (II) and the reaction between the acid halide and the compound (III) is usually -20 °. C to 150 ° C., preferably, the reaction between the halogenating agent and the compound (II) is 110 ° C. to 5 CTC, and the reaction between the acid halide and the compound (III) is CTC. To 100 ° C.
反応時間は、 反応温度等により異なるが、 両反応とも、 通常 1 5分間乃至 24 時間 （好適には、 30分間乃至 1 6時間） である。  Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, both reactions are usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 16 hours).
混合酸無水物法は、 ハロゲン炭酸 C, -C6 アルキル、 ジー C， -CB アルキ ルシアノリン酸又はジー C6 -C,oァリールホスホリルアジドと化合物 ( I I ) を反応させ、 混合酸無水物を製造し、 その混合酸無水物と化合物 （I I I ) 又は その酸付加塩を反応させることにより達成される。 Mixed anhydride method, halogen carbonic C, -C 6 alkyl, di-C, -CB alkyl Rushianorin acid or di C 6 -C, o § reel azide with the compound (II) is reacted with the mixed acid anhydride The compound (III) or an acid addition salt thereof is produced and reacted with the mixed acid anhydride.
混合酸無水物を製造する反応は、 クロル炭酸メチル、 クロル炭酸ェチル、 クロ ル炭酸イソプチル、 クロル炭酸へキシルのようなハロゲノ炭酸 C, -C6 アルキ ル （好適には、 クロル炭酸ェチル又はクロル炭酸イソプチル） 、 ジメチルシアノ リン酸、 ジェチルシアノリン酸、 ジへキシルシアノリン酸のようなジ一C, - C6 アルキルシアノリン酸又はジフエニルリン酸アジド、 ジー （p—二トロフエ ニル） リン酸アジド、 ジナフチルリン酸アジドのようなジー C 6 — C10ァリール リン酸アジド （¾F ^には、 ジフヱニルリン酸アジド） と化合物 ( I I ) を反応さ せることにより行われ、 好適には、 不活性溶媒中、 塩基の存在下に行われる。 使用される塩基及び不活性溶媒は、 上記の酸ハライド法で使用されるものと同 様である。 The reaction for preparing the mixed acid anhydride include methyl chlorocarbonate, chlorocarbonate Echiru, black Le carbonate Isopuchiru, halogeno carbonate C, such as hexyl chlorocarbonate, -C 6 alkyl Le (preferably chlorocarbonate Echiru or chlorocarbonate Di-C, -C 6 alkyl cyanophosphoric acid or diphenylphosphoric acid azide such as isoptyl), dimethylcyanophosphoric acid, getylcyanophosphoric acid, dihexylcyanophosphoric acid The reaction is carried out by reacting a di-C 6 -C 10 aryl phosphate azide such as dinaphthyl phosphate azide (¾F ^ is diphenyl phosphate azide) with the compound (II), preferably in an inert solvent, Performed in the presence of a base. The base and inert solvent used are the same as those used in the acid halide method described above. It is like.
反応温度は、 原料化合物 （I I ) 及び溶媒の種類等により異なるが、 通常 一 20°C乃至 50°C (好適には、 0°C乃至 30°C) である。  The reaction temperature varies depending on the starting compound (II), the type of the solvent, and the like, but is usually from 20 ° C to 50 ° C (preferably from 0 ° C to 30 ° C).
反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 15分間乃至 24時間 （好適に は、 30分間乃至 16時間） である。  The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 16 hours).
混合酸無水物と化合物 (I I I) 又はその酸†¾n塩との反応は、 不活性溶媒中 、 塩基の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） で行われ、 使用される塩基及 び不活性溶媒は、 上記の酸ハライド法で使用されるものと同様である。  The reaction between the mixed acid anhydride and the compound (III) or an acid salt thereof is carried out in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base. The inert solvent is the same as that used in the above-mentioned acid halide method.
反応温度は、 原料化合物 ( I I I) 及び溶媒の種類等により異なるが、 通常 一 20°C乃至 100°C (好適には、 一 10°C乃至 50°C) である。  The reaction temperature varies depending on the starting compound (III), the type of the solvent, and the like, but is usually from 20 ° C to 100 ° C (preferably from 10 ° C to 50 ° C).
反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 15分間乃至 24時間 （好適に は、 30分間乃至 16時間） である。  The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 16 hours).
また、 本方法において、 ジ -C> -C6 アルキルシアノリン酸又は Further, in the method, di-C> -C 6 alkyl cyanophosphoric acid or
ジー C6 — 。ァリールリン酸アジドを使用する場合には、 塩基の存在下、 化合 物 （I I ) と化合物 （I I I) を直接反応させることもできる。 Gee C 6 —. When arylaryl azide is used, compound (II) can be directly reacted with compound (III) in the presence of a base.
活性エステル法は、 縮合剤 （例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 カル ボニルジイミダゾ—ル等） の存在下、 化合物 （I I) を活性エステル化剤 （例え ば、 N—ヒドロキシサクシンイミド、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾールのよう な N—ヒドロキシ化合物等） と反応させ、 活性エステルを製造し、 この活性エス テルと化合物 （I I I) 又はその酸付加塩を反応させることにより、 達成される 活性エステルを製造する反応は、 好適には、 不活性溶媒中で行われ、 使用され る不活性溶媒は、 上記の酸ハライド法で使用されるものと同様である。  In the active ester method, compound (II) is converted into an active esterifying agent (for example, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole) in the presence of a condensing agent (for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, etc.). An N-hydroxy compound such as the following) is reacted to produce an active ester, and the active ester is reacted with the compound (III) or an acid addition salt thereof to produce an active ester. Preferably, the reaction is carried out in an inert solvent, and the inert solvent used is the same as that used in the above-mentioned acid halide method.
反応温度は、 原料化合物 （11) 、 （I I I) 及び溶媒の種類等により異なる が、 活性エステル化反応では、 通常一 20 C乃至 50°C (好適には、 一 10°C乃 至 30。C) であり、 活性エステル化合物と化合物 (I I I) との反応では、 ― 2 0 °C乃至 5 0 °C (好適には、 一 1 0 °C乃至 3 0 °C) である。 The reaction temperature varies depending on the starting compounds (11) and (III), the type of the solvent, and the like. In the reaction between the active ester compound and the compound (III), −20 ° C. to 50 ° C. (preferably, 10 ° C. to 30 ° C.).
反応時間は、 反応温度等により異なるが、 両反応とも、 通常 1 5分間乃至 2 4 時間 （好適には、 3 0分間乃至 1 6時間） である。  Although the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, both reactions are usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 16 hours).
縮合法は、 縮合剤 [例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 カルボニルジ イミダゾ—ル、 1一 （N、 N—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジ ィミド塩酸塩等] の存在下、 化合物 ( I I ) と化合物 ( I I I ) 又はその酸付加 塩を直接反応させることにより行われる。 本反応は、 前記の活性エステルを製造 する反応と同様に行われる。  The condensation method is carried out in the presence of a compound (II) in the presence of a condensing agent [for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 11- (N, N-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, etc.] And the compound (III) or an acid addition salt thereof. This reaction is carried out in the same manner as the above-mentioned reaction for producing an active ester.
所望の （a ) 反応であるアミノ基又はイミノ基の保護基を除去する反応は、 保 護基の種類によって異なるが、 一般にこの分野の技術において周知の方法によつ て、 以下の様に実施される。  The desired (a) reaction for removing the protecting group for the amino group or imino group, which depends on the type of the protecting group, is generally carried out as follows by a method well known in the art. Is done.
アミノ基又はイミノ基の保護基力 C , 一 C 6 脂肪族ァシル基又は C 2 — C 7 アルコキシカルボニル基である場合には、 水性溶媒の存在下に、 相当する化合物 を酸又は塩基と反応させることにより、 該置換基が除去される。 When the protecting group of amino group or imino group is C 1, 1 C 6 aliphatic acyl group or C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, the corresponding compound is reacted with an acid or a base in the presence of an aqueous solvent. As a result, the substituent is removed.
使用される酸は、 通常酸として使用されるもので、 反応を阻害しないものであ れば特に限定はないが、 好適には、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸のような無 機酸であり、 特に好適には、 塩酸であり、 使用される塩基は、 化合物の他の部分 に影響を与えないものであれば特に限定はないが、 好適には、 ナトリウムメトキ シド、 ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、 炭酸リチウ ム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、 水酸化リチ ゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸ィヒ物類又は アンモニア水、 濃アンモニア一メタノールのようなアンモニア類であり、 特に好 適には、 アンモニア類である。  The acid used is not particularly limited, as long as it does not inhibit the reaction, and it is preferably used as an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or hydrobromic acid. The acid is particularly preferably hydrochloric acid, and the base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound. Preferably, sodium methoxide and sodium ethoxide are used. Alkali metal alkoxides, such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, alkali metal hydroxides, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or Ammonia such as ammonia water, concentrated ammonia-methanol, and particularly preferably ammonia.
尚、 塩基による加水分解では異性化力起こることがある。  It should be noted that isomerization may occur in hydrolysis with a base.
上記反応に使用される不活性溶媒は、 通常の加水分解反応に使用されるもので あれば特に限定はなく、 例えば、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類 、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶媒又は水と上 記有機溶媒との混合溶媒であり得、 好適には、 含水アルコ-ル類又は含水エ-テ ル類である。 The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction. For example, alcohols such as methanol and ethanol are used. It can be an organic solvent such as ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, or a mixed solvent of water and the above organic solvent, and is preferably a hydrated alcohol or a hydrated ether.
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び使用される酸若しくは塩基等に より異なり、 特に限定はないが、 副反応を抑制するために、 反応温度は、 通常、 一 10°C乃至 150°C (好適には、 0°C乃至 100°C) であり、 反応時間は、 通 常、 30分乃至 20時間 （好適には、 1 時間乃至 10時間） である。  The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the solvent, and the acid or base used, and are not particularly limited.In order to suppress a side reaction, the reaction temperature is usually from 10 ° C to 150 ° C. C (preferably 0 ° C. to 100 ° C.), and the reaction time is usually 30 minutes to 20 hours (preferably 1 hour to 10 hours).
アミノ基又はイミノ基の保護基が、 式—S i R3 aR3bR3 c (式中、 R3 a、 R3わ 及び R3 Cは、 前述したものと同意義を示す。 ） を有する基である場合には、 不活 性溶媒中、 相当する化合物を弗化テ卜ラブチルアンモニゥムのような弗素ァニォ ンを生成する化合物と反応させることにより、 該置換基が除去される。 Protecting group of the amino or imino group, (wherein, R 3 a, R 3 Wa, and R 3 C is,. Showing the same meanings as defined above) wherein -S i R 3 a R 3 bR 3 c the In the case of a group having a substituent, the substituent is removed by reacting the corresponding compound with a compound which generates fluorine anneal such as tetrabutylammonium fluoride in an inert solvent. .
上記反応に使用される不活性溶媒は、 本反応に不活性なものであれば特に限定 されないが、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類が好適である 反応温度及び反応時間は、 特に限定はないが、 反応温度は、 通常、 一 lcrc乃 至 50°C (好適には、 0で乃至30°0 であり、 反応時間は、 通常、 2時間乃至 24時間 （好適には、 10時間乃至 18時間） である。  The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction.Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are suitable.The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but are not particularly limited. The reaction temperature is usually 1 to 50 ° C (preferably 0 to 30 ° C), and the reaction time is usually 2 to 24 hours (preferably 10 to 18 hours). It is.
アミノ基又はイミノ基の保護基力 Ce —〇10ァリールメチル基又は C6-Cl0 ァリールメ卜キシカルボニル基である場合には、 通常、 不活性溶媒中で、 相当す る化合物を還元剤 （接触還元を含む。 ） 又は酸化剤と接触させることにより、 該 置換基が除去される。 When a protecting group force Ce -〇 10 Arirumechiru group or C 6 -C l0 Arirume Bok alkoxycarbonyl group of the amino or imino group is usually performed in an inert solvent, the you corresponding compound reducing agent (catalytic reduction Or the contacting with an oxidizing agent removes the substituent.
接触還元による除去において使用される不活性溶媒は、 本反応に関与しないも のであれば特に限定はなレ、が、 例えば、 メタノール、 エタノールのようなアルコ —ル類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン ジォキサンのようなエーテル 類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 へキサン、 シク 口へキサンのような脂肪族炭化水素類、 酢酸ェチル、 酢酸プロビルのようなエス テル類、 酢酸のような脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得 、 好適には、 アルコール類である。 The inert solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction. For example, alcohols such as methanol and ethanol, getyl ether, Such as ethers, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane; and ethers such as ethyl acetate and propyl acetate. It may be a fatty acid such as ters or acetic acid, or a mixed solvent of these organic solvents and water, and is preferably an alcohol.
使用される触媒は、 通常、 接触還元反応に使用されるものであれば、 特に限定 はないが、 例えば、 パラジウム一炭素、 ラネーニッケル、 酸化白金、 白金黒、 口 ジゥム—酸化アルミニウム、 卜リフエニルホスフィン一塩化ロジウム、 パラジゥ ムー硫酸バリウムであり得、 好適には、 パラジウム—炭素である。  The catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used for a catalytic reduction reaction. Examples thereof include palladium monocarbon, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, dimethyl-aluminum oxide and triphenylphenylphosphine. Rhodium monochloride, barium palladium sulfate, preferably palladium-carbon.
水素の圧力は、 特に限定はないが、 通常 1乃至 1 0気圧 （好適には、 1乃至 3 気圧） である。  The pressure of hydrogen is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atm (preferably 1 to 3 atm).
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等により異なるが、 反応温度は、 通常、 一 2 CTC乃至 1 0 CTC (好適には、 0 °じ乃至5 0 ） であり 、 反応時間は、 通常、 3 0分乃至 1 0時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） であ る。  The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, type of catalyst, etc., but the reaction temperature is usually from 12 CTC to 10 CTC (preferably from 0 ° to 50 CTC). Is usually 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours).
酸化剤による除去において、 使用される不活性溶媒は、 本反応に関与しないも のであれば特に限定はないが、 例えば、 アセトンのようなケ卜ン類、 メチレンク 口リド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、 ァセトニト リルのような二卜リル類、 ジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン のようなエーテル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミド、 へキサメ チルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルスルホキシドのようなス ルホキシド類又はこれら有機溶剤の混合溶剤であり得、 好適には、 アミド類又は スルホキシド類である。  In the removal with an oxidizing agent, the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, ketones such as acetone, methylene chloride, chloroform, tetrachloride Halogenated hydrocarbons such as carbon, nitriles such as acetonitrile, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethyl phosphorotriamide Amides and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or a mixed solvent of these organic solvents, preferably amides or sulfoxides.
使用される酸化剤としては、 酸ィヒに使用される化合物であれば特に限定はない が、 例えば、 過硫酸カリウム、 過硫酸ナトリウムのようなアルカリ金属過硫酸塩 、 アンモニゥムセリウムナイトレイト（CAN) 、 2, 3-ジクロロ-5，6- ジシァノ-1)- ベンゾキノン（DDQ) であり得、 好適には、 アンモニゥムセリウムナイ卜レイト (CAN) 又は 2, 3-ジクロロ- 5, 6- ジシァノ- P- ベンゾキノン（DDQ) である。  The oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is a compound used for acidification. For example, alkali metal persulfates such as potassium persulfate and sodium persulfate, ammonium cerium nitrate ( CAN), 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1) -benzoquinone (DDQ), preferably ammonium cerium nitrate (CAN) or 2,3-dichloro-5,6 -Diciano-P-benzoquinone (DDQ).
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等により異なるが、 反応温度は、 通常、 一 1 CTC乃至 1 5 CTC (好適には、 0 °C乃至 5 TC ) であり 、 反応時間は、 通常、 1 0分乃至 2 4時間 （好適には、 3 0分乃至 1 0時間） で ある。 The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, type of catalyst, etc. The reaction temperature is usually from 11 CTC to 15 CTC (preferably from 0 ° C. to 5 TC), and the reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours (preferably from 30 minutes to 24 hours). 10 hours).
アミノ基又はィミノ基の保護基が t—ブチル基、 t—ブトキシカルボニル基、 メ トキシベンジル基又はメトキシベンジルォキシカルボニル基である場合は、 通 常、 不活性溶媒中、 相当する化合物を酸と反応させることにより該置換基が除去 される。  When the protecting group for the amino or imino group is t-butyl, t-butoxycarbonyl, methoxybenzyl or methoxybenzyloxycarbonyl, the corresponding compound is usually converted to an acid in an inert solvent. The reaction removes the substituent.
上記反応'に使用される不活性溶媒は、 本反応に不活性なものであれば、 特に限 定されないが、 例えば、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなェ 一テル類、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水 素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類であり得、 好適 には、 エーテル類である。  The inert solvent used in the above reaction 'is not particularly limited as long as it is inert to this reaction. Examples thereof include ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, 1,1, and the like. It may be a halogenated hydrocarbon such as 2-dichloroethane, or an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, or xylene, and is preferably an ether.
使用される酸は、 通常酸として使用されるもので、 反応を阻害しないものであ れば特に限定はないが、 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸のような無機酸、 酢酸、 トリ フルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸のような有機酸であ り、 好適には、 無機酸 （特に好適には、 塩酸） である。  The acid used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is not particularly limited.Examples include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and methane. It is an organic acid such as sulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, and is preferably an inorganic acid (particularly preferably, hydrochloric acid).
反応温度及び反応時間は、 特に限定はないが、 反応温度は、 通常、 - 1 0 °C乃 至 5 0 °C (好適には、 0 °C乃至 3 0 °C) であり、 反応時間は、 通常、 3 0分乃至 5 0時間 （好適には、 1時間乃至 2時間） である。  The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction temperature is usually -10 ° C to 50 ° C (preferably 0 ° C to 30 ° C), and the reaction time is Usually, it is 30 minutes to 50 hours (preferably 1 hour to 2 hours).
所望の （b ) 反応であるメルカブト基の保護基を除去する反応は、 一般にこの 分野の技術において周知の方法によって実施され、 例えば、 不活性溶媒中、 得ら れた化合物をアル力リ加水分解することにより行われる。  The desired (b) reaction for removing the protecting group for the mercapto group is generally carried out by a method well known in the art, and for example, the obtained compound is hydrolyzed in an inert solvent. It is done by doing.
上記反応に使用されるアルカリは、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ムのようなアルカリ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアル カリ金属炭酸塩であり、 好適には、 アルカリ金属水酸化物である。  The alkali used in the above reaction is, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or hydroxide hydroxide, or an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate. It is a metal hydroxide.
上記反応に使用される不活性溶媒は、 本反応に関与しないものであれば特に限 定はされないが、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソプロビルエーテル、 テ卜ラ ヒドロフラン、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコール、 ジメチ ルエーテルのようなエーテル類、 メタノール、 エタノール、 プロパノ -ルのよう なアルコール類、 ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミド 、 へキサメチレンリン酸卜リアミドのようなアミド類であり得、 好適には、 エー テル類又はアルコ—ル類である。 The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction. Although not specified, for example, ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, diethylene glycol, dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol And amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylenephosphate triamide, and preferably ethers or alcohols.
反応温度及び反応時間は、 特に限定はないが、 反応温度は、 通常、 - 1 0 °C乃 至 1 0 0 °C (好適には、 0 乃至3 0 °0 であり、 反応時間は、 通常、 5分乃至 1 0時間 （好適には、 3 0分乃至 5時間） である。  The reaction temperature and the reaction time are not particularly limited, but the reaction temperature is usually from −10 ° C. to 100 ° C. (preferably from 0 to 30 ° C., and the reaction time is usually 5 minutes to 10 hours (preferably 30 minutes to 5 hours).
所望の （c ) 反応であるアミノ基又はイミノ基を保護する反応は、 保護基の種 類によって異なる力 一般にこの分野の技術において周知の方法によつて実施さ れ、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は不存在下 （好適には、 存在下） 、 得られた 化合物を一般式  The desired (c) reaction of protecting the amino or imino group, which depends on the type of protecting group, is generally carried out by methods well known in the art, and is carried out in an inert solvent in the presence of a base. In the presence or absence (preferably in the presence), the obtained compound is represented by the general formula
R 4 — Y ( X ) R 4 — Y (X)
[式中、 R 4 は、 前述したものと同意義を示し、 Yは、 ハロゲン原子 （好適には 、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子） を示す。 ] [Wherein, R 4 has the same meaning as described above, and Y represents a halogen atom (preferably, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom). ]
を有する化合物と反応させることにより、 行われる。 The reaction is performed by reacting with a compound having
使用される塩基は、 化合物の他の部分に影響を与えないものであれば、 特に限 定されないが、 例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドのような アルカリ金属アルコキシド類、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムの ようなアルカリ金属炭酸塩類、 水酸ィヒリチウム、 水酸ィヒナトリウム、 水酸化カリ ゥムのようなアルカリ金属水酸ィヒ物類又はトリェチルァミン、 N， N—ジメチル ァニリン、 ピリジンのようなアミン類であり得、 好適には、 アミン類である。 上記反応に使用される不活性溶媒は、 本反応に関与しないものであれば特に限 定はないが、 例えば、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハ ロゲン化炭化水素類、 ジェチルェ—テル、 ジイソプロビルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコ一ル、 ジメチルェ —テルのようなエーテル類、 メタノール、 エタノール、 プロパノールのようなァ ルコール類であり得， 好適には、 エーテル類又はアルコール類である。 The base used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound.Examples include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, lithium carbonate, sodium carbonate, and the like. Alkali metal carbonates such as potassium carbonate, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or amines such as triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine And preferably amines. The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and Jetille. —Tel, diisopropyl ether, tetrahydride Mouth furan, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol, ethers such as dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and the like, preferably ethers or alcohols.
反応温度及び反応時間は、 特に限定はないが、 反応温度は、 通常、 一 1 o°c乃 至 1 0 CTC (好適には、 0 °C乃至 3 0 °C ) であり、 反応時間は、 通常、 3 0分乃 至 1 0時間 （好適には、 1時間分乃至 5時間） である。  The reaction temperature and the reaction time are not particularly limited, but the reaction temperature is usually from 1 ° C. to 10 CTC (preferably from 0 ° C. to 30 ° C.). Usually, it takes 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours).
所望の （d ) &]芯であるメルカブト基をァシル化する反応は、 一般にこの分野 の技術において周知の方法によって実施され、 不活性溶媒中、 得られた化合物を 一般式  The reaction for acylating the desired (d) &] core mercapto group is generally carried out by a method well known in the art, and the obtained compound is converted to a compound represented by the general formula
R 2 a- 0 H ( X I ) R 2 a -0 H (XI)
(式中、 R 2 aは、 前記 力ら水素原子を除いたものと同意義を示す。 ） を有する化合物と塩基の存在下、 させることによつて行われる。 (Wherein, R 2 a is. Of the same meanings as defined except for the force et hydrogen atom) compound and the presence of a base having carried out Te cowpea to be.
上言 as応に使用される不活性溶媒は、 本反応に不活性なものであれば、 特に限 定されないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レンのような炭化水素類、 ジクロルメタン、 1 , 2—ジクロルェタン、 四塩ィ 素のようなハロゲンィ 化水素類、 エーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン のようなェ—テル類、 アセトンのようなケトン類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ卜アミ ド、 N—メチル一2—ピロリ ドン、 へキサメチ ルホスホルアミ ドのようなアミ ド類、 ジメチルスルホキシドのようなスルホキシ ド類であり得、 好適には、 ハロゲンィ 化水素.類 （特に好適には、 ジクロルメタ ン） である。  The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction, and examples thereof include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene. , Dichloromethane, 1,2-dichloroethane, hydrogen halides such as tetrachloride, ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, ketones such as acetone, N, N-dimethylform Amides, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-1-pyrrolidone, amides such as hexmethylphosphoramide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide, preferably halogenated And hydrogen (particularly preferably, dichloromethane).
上言 に使用される塩基は、 例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェ 卜キシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム 、 炭酸カリウムのようなアルカリ^炭酸 i^l、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化力リウムのようなアル力リ金属水酸化物類又は卜リエチルァミン、 N , N—ジメチルァニリン、 ピリジン、 4一 N， N - (ジメチルァミノ） ピリジ I 01 ンのような第 3級ァミン類であり、 好適には、 第 3級ァミン類であり、 特に好適 には、 ピリジンと 4— N, N- (ジメチルァミノ） ピリジンとの組み合わせであ る。 Bases used in the above are, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, alkali ^ carbonate i ^ l such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, lithium hydroxide, water Sodium hydroxide, alkaline metal hydroxides such as lithium hydroxide or triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4-N, N- (dimethylamino) pyridyl It is a tertiary amine such as I 01, preferably a tertiary amine, and particularly preferably a combination of pyridine and 4-N, N- (dimethylamino) pyridine.
反応終了後、 各反応の目的化合物 (I) は、 常法に従って反応混合物から採取 される。 例えば、 適宜不溶物を口別した後、 析出してくる結晶を瀘取すること又 は適宜不溶物を口別し、 適宜、 中和し、 溶媒を留去した後、 水を加え、 酢酸ェチ ルのような水不混合性有機溶媒で抽出し、 乾燥した後、 抽出溶媒を留去すること により得ることができ、 必要ならば常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラ フィ一等でさらに精製することができる。  After completion of the reaction, the target compound (I) of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after insoluble matter is appropriately discriminated, the precipitated crystals are filtered, or insoluble matter is appropriately discriminated, neutralized as appropriate, the solvent is distilled off, water is added, and acetate is added. It can be obtained by extracting with a water-immiscible organic solvent such as chilled ethyl acetate and drying, and then distilling off the extraction solvent.If necessary, use a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography, etc. It can be further purified.
B法は、 化合物 （ I) を別途に製造する方法である。  Method B is a method for separately producing compound (I).
第 B 1工程は、 一般式 （V) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 、 化合物 （ I I) 又はその反応性誘導体 （酸ハライド類、 混合酸無水物又は活性 エステル類） と一般式 （I V) を有する化合物又はその酸付加塩を反応させるこ とにより達成される。 本工程は、 例えば、 酸ハライド法、 混合酸無水物法、 活性 エステル法又は縮合法を用いることができ、 前記 A法第 A 1工程の前段と同様に 行われる。  Step B1 is a step for producing a compound having the general formula (V), wherein the compound (II) or a reactive derivative thereof (acid halides, mixed acid anhydrides or active esters) is synthesized in an inert solvent. This is achieved by reacting a compound having the formula (IV) or an acid addition salt thereof. In this step, for example, an acid halide method, a mixed acid anhydride method, an active ester method or a condensation method can be used.
第 B 2工程は、 一般式 （I) を有する化合物を製造する工程で、 無溶媒又は不 活性溶媒中、 一般式 （V) を有する化合物をニトロ化剤と反応させ、 所望により  Step B2 is a step of producing a compound having the general formula (I), wherein the compound having the general formula (V) is reacted with a nitrating agent in a solvent-free or inert solvent, and
(a) 得られた化合物のアミノ基若しくはィミノ基の保護基を除去する反応、(a) a reaction for removing a protecting group of an amino group or an imino group of the obtained compound,
(b) メルカブト基の保護基を除去する反応、 (b) a reaction for removing the protecting group of the mercapto group,
(c) アミノ基若しくはイミノ基を保護する反応及び  (c) a reaction for protecting an amino group or an imino group; and
(d) メルカブ卜基をァシル化する反応  (d) Reaction to acylate mercapto group
を適宜行うことにより達成され、 所望の反応は、 前記 A法第 A 1工程の後段と同 様に行われる。 The desired reaction is carried out in the same manner as in the latter stage of Method A, Step A1.
使用される二卜ロイ匕剤は、 例えば、 発煙硝酸、 ニトロコリジゥムテトラフルォ 口ホウ素、 チ才ニルクロライ ド硝酸、 チ才ニル硝酸、 二卜ロニゥムテ卜ラフルォ 口ホウ素であり得、 好適には、 発煙硝酸、 ニトロコリジゥムテ卜ラフル才ロホウ 素又はチォニルクロライド硝酸である。 Nitroi dangling agents used are, for example, fuming nitric acid, nitrocollidium tetrafluoride. Boron, thiocyanyl chloride nitric acid, thiocyanyl nitric acid, nitronitrate nitrafluorate, or nitrosulfuric acid, preferably fuming nitric acid, nitrocollidium tetraflurochlorinic nitrate or thionyl chloride nitric acid.
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような炭化水素類 、 ジクロルメタン、 1， 2—ジクロルェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類、 ァ セトンのようなケトン類、 ァセ卜二卜リルのような二卜リル類、 N， N—ジメチ ルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセ卜アミド、 N—メチルー 2—ピロリ ドン 、 へキサメチルホスホルアミドのようなアミド類、 ジメチルスルホキシドのよう なスルホキシド類であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 二 卜リル類又はアミド類であり、 特に好適には、 二卜リル類である。  The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Examples thereof include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and tetrachloromethane. Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride; ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone; ditriles such as acetate nitrile; N, N Amides such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and hexamethylphosphoramide; and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. They are hydrocarbons, ethers, nitriles or amides, particularly preferably nitriles.
反応温度は、 原料化合物 ( I I ) 及びニトロ化剤の種類等により異なる力 通 常、 — 2 CTC乃至 5 0 °C (好適には、 室温付近） である。 反応時間は、 反応温度 等により異なるが、 通常、 3 0分間乃至 2 4時間 （好適には、 1時間乃至 1 0時 間） である。  The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound (II), the nitrating agent and the like, and is usually from −2 CTC to 50 ° C. (preferably around room temperature). The reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 10 hours).
反応終了後、 各反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 析出してくる結晶を瀘取すること又は適宜、 中和し、 溶剤を留去した後、 水を加え、 酢酸ェチルのような水不混合性有機溶媒で抽出し、 乾燥した後、 抽出 溶媒を留去することにより得ることができ、 必要ならば常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィ一等でさらに精製することができる。  After completion of the reaction, the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the precipitated crystals are filtered or neutralized as appropriate, the solvent is distilled off, water is added, the mixture is extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, dried, and then dried. It can be obtained by evaporating the extraction solvent, and if necessary, can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like.
C法は、 化合物 （ I ) を別途に製造する方法である。  Method C is a method for separately producing compound (I).
第 C 1工程は、 一般式 （V I I ) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶 媒中、 一般式 （V I ) を有する化合物又はその反応性誘導体と化合物 （I I I ) 又はその酸付加塩を反応させることによって達成される。 例えば、 混合酸無水物 法、 活性エステル法又は縮合法を用いることができ、 本工程は、 前記 A法第 A 1 I 03 工程と同様に行われる。 Step C1 is a step of producing a compound having the general formula (VII), in which a compound having the general formula (VI) or a reactive derivative thereof and a compound (III) or an acid addition salt thereof are mixed in an inert solvent. It is achieved by reacting. For example, a mixed acid anhydride method, an active ester method or a condensation method can be used. It is performed in the same way as the I 03 process.
第 C 2工程は、 一般式 （V I I I) を有する化合物を製造する工程で、 不活性 溶媒中、 化合物 （V I I ) のァミノ基の保護基を除去することにより達成され、 本工程は、 前記 A法第 A 1工程のアミノ基又はイミノ基の保護基を除去する反応 (a) と同様に行われる。  Step C2 is a step of producing a compound having the general formula (VIII), which is achieved by removing the protecting group of the amino group of compound (VII) in an inert solvent. The reaction is carried out in the same manner as in the reaction (a) for removing the protecting group for the amino group or imino group in the first step A1.
第 C 3工程は、 一般式 （I) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶媒中 、 化合物 （V I I I) 又はその酸付加塩 （例えば、 塩酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩のよ うな鉱酸塩） と一般式 （I X) を有する化合物を反応させ、 所望により、  Step C3 is a process for producing a compound having the general formula (I), wherein the compound (VIII) or an acid addition salt thereof (for example, a mineral acid salt such as hydrochloride, nitrate or sulfate) is prepared in an inert solvent. And a compound having the general formula (IX), if desired,
(a) 得られた化合物のアミノ基若しくはィミノ基の保護基を除去する反応、 (a) a reaction for removing a protecting group of an amino group or an imino group of the obtained compound,
(b) メルカブ卜基の保護基を除去する反応、 (b) a reaction for removing the protecting group of the mercapto group,
(c) アミノ基若しくはイミノ基を保護する反応及び  (c) a reaction for protecting an amino group or an imino group; and
(d) メルカブ卜基をァシル化する反応  (d) Reaction to acylate mercapto group
を適宜行うことにより達成され、 前記 A法第 A 1工程と同様に行われる。  The method is carried out in the same manner as in the method A, step A1.
原料化合物 （I I) 及び （V I) は、 公知か、 公知の方法又はそれに類似した 方法にしたがって容易に製造される。 [例えば、 ケミカル ' アブストラクッ、 第 88巻、 7376、 1977年： Chem. Abstr.， ^， 7376(1977)、 ピオケミスト リー、 第 16巻、 第 5484頁、 1977年： Biochemistry, 16, 5484(1977)、 ケミカル 'ファーマティカル ·ブレタン、 第 30巻、 第 440頁、 1982年： Chem. Pharm. Bull., 30, 440(1982) 、 ザ · ジャーナル 'ォブ 'メデイシナル ケミストリイ一、 第 29巻、 第 784頁、 1986年：上 ed. Chem. , 29, 784 (1986)、 テトラへドロン、 第 50巻、 第 13493頁、 1994年：  The starting compounds (II) and (VI) are known or are easily produced according to known methods or methods similar thereto. [For example, Chemical'Abstract, Vol. 88, 7376, 1977: Chem. Abstr., ^, 7376 (1977), Piochemistry, Vol. 16, p. 5484, 1977: Biochemistry, 16, 5484 (1977) Chem. Pharm. Bull., 30, 440 (1982), The Journal 'Ob' Medicinal Chemistry, Vol. 29, No. 784. 1986, ed. Chem., 29, 784 (1986), Tetrahedron, Volume 50, 13493, 1994:
Tetrahedron, 50, 13493(1994)、 ザ · ジャーナル ·才ブ - アメリカン .ケミカル • ソサエティ、 第 79巻、 第 6180頁、 1957年：上 Am. Chem. So ， 79, 6180 (1957), ザ ' ジャーナル 'ォブ 'メデイシナル 'ケミストリィー、 第 37 巻、 第 3707頁、 1994年：丄 Med. Chem.， 37, 3707(1994) 等] 。  Tetrahedron, 50, 13493 (1994), The Journal, The American Journal of the Chemical Society, Vol. 79, pp. 6180, 1957: Top Am. Chem. So, 79, 6180 (1957), The 'Journal 'Ob' Medicinal 'Chemistry, Vol. 37, p. 3707, 1994: {Med. Chem., 37, 3707 (1994), etc.].
原料化合物 （ I I I) は、 公知か、 公知の方法又はそれに類似した方法にした がって容易に製造される。 [例えば、 ケミカル ' アブス卜ラクッ、 第 88巻、 7376、 1 978年： 01611». Abstr. , 88, 7376(1978), 特開平 5— The starting compound (III) was prepared by a known method, a known method or a method similar thereto. Therefore, it is easily manufactured. [For example, Chemical 'Abstract, Vol. 88, 7376, 1978: 01611 ». Abstr., 88, 7376 (1978),
2 1 39 1 0号公報等] 。 No. 213910 Publication].
原料化合物 （ I V) は、 公知か、 公知の方法又はそれに類似した方法にしたが つて容易に製造される。 [例えば、 ケミカル 'アブストラクッ、 第 61巻、 941 5、 1964年： Chem. Abstr.， 61, 9415 (1964)、 テトラへドロン、 第 47巻、 第 8177頁、 1 991年： Tetrahedron, 47, 8177(1991)、 テ卜ラ へドロン レターズ、 第 28巻、 第 6069頁、 1987年： Tetrahedron Letters, 28, 6069(1987) 、 テトラへドロン レターズ、 第 29巻、 第 1265 頁、 1988年： Tetrahedron Letters, 29, 1265(1988) , ザ ·ジャーナル ·才 ブ ·アメリカン 'ケミカル ' ソサエティ、 第 1 13巻、 第 8980頁、 1 991 年：丄 Am. Chem. So ， 113, 8980(1991)、 ザ 'ジャーナル '才ブ 'オルガニッ ク 'ケミストリイ一、 第 47巻、 第 3016頁、 1 982年：丄 Org. Chem. , 47, 3016 (1982)等] 。  The starting compound (IV) is known or is easily produced according to a known method or a method similar thereto. [For example, Chemical 'Abstract, 61, 9415, 1964: Chem. Abstr., 61, 9415 (1964), Tetrahedron, 47, 8177, 1999] Tetrahedron, 47, 8177 (1991), Tetrahedron Letters, Vol. 28, p. 6069, 1987: Tetrahedron Letters, 28, 6069 (1987), Tetrahedron Letters, Vol. 29, p. 1265, 1988: Tetrahedron Letters , 29, 1265 (1988), The Journal of the American Society of Chemicals, Vol. 113, pp. 8980, 1999: Am. Chem. So, 113, 8980 (1991), The Journal 'Science', 'Organic' Chemistry, Vol. 47, p. 3016, 1998: {Org. Chem., 47, 3016 (1982) etc.].
原料化合物 （ I X) は、 公知か、 公知の方法又はそれに類似した方法にしたが つて容易に製造される。 [例えば、 ザ -ジャーナル '才ブ 'アメリカン 'ケミカ ル . ソサエティ、 第 75卷、 第 913頁、 1953年：丄 Am. Chem. So ， 75, 913 (1953)、 ザ -ジャーナル .ォブ .オルガニック 'ケミストリィー、 第 30巻 、 第 2839頁、 1965年：丄 Org. Chem. , 30, 2839(1965) 、 ザ · ジャーナ ル ·才ブ ·オルガニック ·ケミストリィー、 第 58巻、 第 3731頁、 1 993 年：丄 Org. Chem. , 58, 3731 (1993) 等] 。 D法 第 D 1工程 The starting compound (IX) is known or is easily produced according to a known method or a method similar thereto. [For example, The-Journal 'Shibu' American 'Chemical Society, Vol. 75, pp. 913, 1953: Am. Chem. So, 75, 913 (1953), The-Journal of Olga Nick 'Chemistry, Vol. 30, pp. 2839, 1965: Org. Chem., 30, 2839 (1965), The Journal of Organic Chemistry, Vol. 58, pp. 3731 1 993: {Org. Chem., 58, 3731 (1993), etc.]. Method D 1st step
R6-N-Aa-C02R5 R6-N-Aa-CH2OH R7 R7 R6-N-Aa-C0 2 R 5 R6-N-Aa-CH 2 OH R7 R7
(XII)  (XII)
(IVa) 第 D2工程  (IVa) Step D2
H2N - A - ON02 H 2 N-A-ON 0 2
(III)  (III)
E法 E method
第 E 1工程  Step E 1
Rb¾-Ab-C02R5 H2NCH2-Ab-CH2OH (XIII) R b ¾-Ab-C0 2 R5 H 2 NCH 2 -Ab-CH 2 OH (XIII)
(IVb)  (IVb)
F法 F method
第 F 1工程  Step F 1
R6-N-AC-OH R6 - N-Ac'-Ya R6-N-AC-OH R 6 -N-Ac'-Ya
R7  R7
(IVc)  (IVc)
(XIV) 第 F2工程  (XIV) Step F2
R6-N-AC-R8 第 F3工程 R7  R6-N-AC-R8 Step F3 R7
(XV)  (XV)
R6-N-AC- (CH2) p - C02R5 R6-N-AC- (CH 2 ) p-C0 2 R5
R7  R7
はェェ a) G法 第 G 1工程 A) G method first step
R6-N-Ac-C02H R6-N-AC-C0CH2N2 R7 R7 R6-N-Ac-C0 2 H R6-N-AC-C0CH 2 N 2 R7 R7
(XIIC) (XVI) 第 G2工程  (XIIC) (XVI) Step G2
R6-N-AC-CH2C02R5 R 6-N-AC-CH 2 C0 2 R 5
(Xllb)  (Xllb)
H法 H method
第 HI工程  HI process
HO -Ad- OH HO- Ad - OR9 (X ェェ） (XVIェェ）  HO-Ad-OH HO-Ad-OR9 (XX) (XVI ェ)
第 H2工程 第 H3工程Step H2 Step H3
Ya-Ad-OR9 Ya-Ad-OR9
(XIX)  (XIX)
RlO- Ad- 0 第 H4工程 H2N-A-OR9 (XX) (XXI) RlO-Ad-0 Step H4 Step H 2 NA-OR9 (XX) (XXI)
第 H5工程 Step H5
R7-NH-A-OH  R7-NH-A-OH
(IVd) I法 (IVd) I law
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0001
(IVe)  (IVe)
J法 J method
第 J 1ェ禾」王  King of the 1st J
R502C-Ab-C00H R 5 0 2 C-Ab-C0 0 H
H2NOC-Ab-C02H (XXIV) H 2 NOC-Ab-C0 2 H (XXIV)
(XXV)  (XXV)
第 J 2工程 Step J 2
H2NCH2- Ab_CH2OH H 2 NCH 2 -Ab_CH 2 OH
(IVf) (IVf)
κ法 第 Klェ韹 κ method Kl
R6_N-Ae-CH2OH R6-N-Ae-CHO R7 R7 (XXVI) (XXVII) 第 K2工程 R 6_N-Ae-CH 2 OH R6-N-Ae-CHO R7 R7 (XXVI) (XXVII) Step K2
R6-N-Ae-CH=CH{CH2) q_iOH R6-N-Ae-CH = CH {CH 2 ) q _iOH
7  7
(XXVI Iェ）  (XXVI I)
第 K3工程 Step K3
R6-N-Ae-(CH2)q+1OH R6-N-Ae- (CH 2 ) q + 1 OH
R7  R7
(IVg)  (IVg)
L法 L method
第 L 1工程  Step L 1
R6-N-Aa-C02H R6-N-Aa-CH2OH R7 R6-N-Aa-C0 2 H R6-N-Aa-CH 2 OH R7
(Xlld) (XXVI 第 L 2工程 第 L3工程  (Xlld) (XXVI Step L2 Step L3
R6-N-Aa-CHO  R6-N-Aa-CHO
R7  R7
(XXVI la)  (XXVI la)
R6-N-Aa-CH-OH R6-N-Aa-CH-OH
R7 CH3 R7 CH 3
(IVh) 上記式中、 Aは、 前述したものと同意義を示し、 Aaは、 C, —C7 アルキレ ン基 （前記 C, -Ca アルキレン基からメチレンを除去したもので、 炭素数 1乃 至 7個の直鎖又は分岐鎖アルキレン基） 又は式— B— D— Ea— [式中、 B及び Dは、 前述したものと同意義を示し、 Eaは、 単結合又は C -C5 アルキレン 基 （前記 C, — C6 アルキレン基からメチレンを除去したもので、 炭素数 1乃至 5個の直鎖又は分岐鎖アルキレン基） を示す。 ] を有する基を示し、 Abは、 前 記 C, - Ce アルキレン基又は式一 B a— D— E a— （式中、 D及び Eaは、 前 述したものと同意義を示し、 Baは、 単結合又は前記 C, -C3 アルキレン基を 示す。 ） を有する基を示し、 Ac' は、 前記 C, -C6 アルキレン基又は式一 B 一 D— Eb— [式中、 B及び Dは、 前述したものと同意義を示し、 Ebは、 単結 合又は アルキレン基 （前記 C, 一 C6 アルキレン基からエチレンを除 去したもので、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分岐鎖アルキレン基） を示す。 ] を 有する基を示し、 Adは、 前記 C, -C7 アルキレン基又は式— B a— D— E—(IVh) In the above formula, A represents the same meaning as described above, and Aa represents a C, —C 7 alkylene group (methylene is removed from the C, —C a alkylene group, and has 1 to 7 carbon atoms). Or a linear or branched alkylene group) or a formula —B—D—Ea— wherein B and D have the same meanings as described above, and Ea is a single bond or a C 5 -C 5 alkylene group ( A methylene is removed from the C, —C 6 alkylene group, and represents a linear or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms. Represents a group having the formula: Ab represents the above-mentioned C, -Ce alkylene group or a formula B a—D—E a— (where D and Ea have the same meanings as described above, and Ba represents , A single bond or the above-mentioned C, -C 3 alkylene group.), Wherein Ac 'is the above-mentioned C, -C 6 alkylene group or a formula B-D-Eb- wherein B and D Represents the same meaning as described above, and Eb represents a single bond or an alkylene group (the above C, 1 C 6 alkylene group obtained by removing ethylene, and a straight or branched chain having 1 to 4 carbon atoms) Alkylene group). Wherein Ad is the aforementioned C, -C 7 alkylene group or a formula —Ba—D—E—
(式中、 Ba、 D及び Eは、 前述したものと同意義を示す。 ） を有する基を示し 、 Aeは、 前記 d アルキレン基又は式— B— D— Ec— (式中、 B及び Dは、 前述したものと同意義を示し、 Ecは、 単結合又は前記 C, -C2 アルキ レン基を示す。 ） を有する基を示し、 R5 は、 水素原子、 前記 C, 一 Cs アルキ ル基又は前記 C, 一 C6脂肪族ァシル基 （好適には、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル又はイソプチリル基であり、 特に好適には、 イソプチリル基） を示し、 R6 及び R7 は、 同一又は異なって、 水素原子又は前記アミノ基の保護基 （但し 、 R 6 及び R 7 がァミノ基の保護基の場合を除く。 ） を示し、 Rsaは、 シァノ基 又は力ルバモイル基を示し、 R8 は、 シァノ基又は式 一 CH (C02 Rsa) 2 (Wherein, Ba, D and E have the same meanings as described above.), Ae represents the d alkylene group or a formula —B—D—Ec— (wherein B and D Represents the same meaning as described above, and Ec represents a single bond or a group having the C, -C 2 alkylene group.), R 5 represents a hydrogen atom, and the C, 1 Cs alkyl group R 6 and R 7 are the same or different, and the above-mentioned C, 1 C 6 aliphatic acetyl group (preferably acetyl, propionyl, butyryl or isoptyryl group, particularly preferably an isoptyryl group) is preferred. a hydrogen atom or a protecting group of the amino group (wherein, R 6 and R 7 are excluded in the case of protective groups amino groups.) indicates, R s a represents an Shiano group or force Rubamoiru group, R 8 is , Shiano group or the formula one CH (C0 2 R s a) 2
(式中、 R5aは、 水素原子又は C, -Ce アルキル基を示す。 ） を示し、 R9 は 、 水酸基の保護基 （例えば、 2—テ卜ラヒドロフリル、 2—テトラヒドロビラ二 ル、 4ーメ 卜キシー 2—テトラヒドロビラニル、 2—テトラヒドロチォピラニル のような 5乃至 6員環状エーテル基、 卜リメチルシリル、 卜リエチルシリル、 t 一プチルジメチルシリルのような卜リ d - c4 アルキルシリル基、 ベンジル、 メチルベンジル、 メ 卜キシベンジル、 フル才ロベンジル、 クロ口べンジルのよう な d -C6 アルキル、 d— c6 アルコキシ若しくはハロゲンで置換されてい てもよいべンジル基、 ベンジルォキシカルボニル、 メチルベンジル才キシカルボ ニル、 メ 卜キシベンジルォキシカルボニル、 フルォ口べンジルォキシカルボニル(Wherein, R 5 a is. Showing hydrogen atom or a C, and -Ce alkyl group) indicates, R 9 is a hydroxyl protecting group (e.g., 2-Te Bok Rahidorofuriru, 2-tetrahydropyran Vila two Le, 4 5- or 6-membered cyclic ether groups such as 2-methoxy-2-tetrahydrobiranyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, t Bokuri d, such as single heptyl dimethylsilyl - c 4 alkyl silyl group, benzyl, methylbenzyl, main Bok Kishibenjiru, full old Robenjiru, d -C 6 alkyl, such as black hole base Njiru, d-c 6 alkoxy or halogen Benzyl group which may be substituted with benzyloxycarbonyl, methylbenzyloxycarbonyl, methoxybenzyloxycarbonyl, fluoroxybenzyloxycarbonyl
、 クロ口べンジル才キシカルボニルのような C, ~Cs アルキル、 d - Ce ァ ルコキシ若しくはハロゲンで置換されていてもよいべンジルォキシカルボニル基 であり得、 好適には、 2-テ卜ラヒドロビラニル、 t一プチルジメチルシリル又 は P—メ 卜キシベンジル才キシカルボニル基である。 ） 、 Rl°は、 シアン基又は アジド基を示し、 Yaは、 前記ハロゲン原子 （好適には、 塩素又は臭素原子） 、 C！ - C6 アルキルスルホニルォキシ基 （好適には、 メタンスルホニルォキシ又 はエタンスルホニル才キシ基） 又は Ce 。ァリ一ルスルホニルォキシ基 （好 適には、 ベンゼンスルホニルォキシ又はトルエンスルホニルォキシ基） を示し、 Pは、 0乃至 1の整数を示し、 qは、 2乃至 3の整数を示す。 A benzyloxycarbonyl group which may be substituted with C, ~ Cs alkyl, d-Cealkoxy or halogen such as benzyloxycarbonyl, preferably 2-tetrahydroviranyl. And t-butyldimethylsilyl or P-methoxybenzyl. ), R l ° represents a cyano group or an azide group; Ya is the halogen atom (preferably, a chlorine or bromine atom); A C 6 alkylsulfonyloxy group (preferably a methanesulfonyloxy or ethanesulfonyloxy group) or C e . Represents an arylsulfonyloxy group (preferably a benzenesulfonyloxy group or a toluenesulfonyloxy group); P represents an integer of 0 to 1; and q represents an integer of 2 to 3.
D法は、 化合物 （ I I I) を製造する方法である。  Method D is a method for producing the compound (III).
第 D 1工程は、 一般式 （I Va) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶 媒中 （好適には、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類） 、 一般式 Step D1 is a step for producing a compound having the general formula (I Va), which is carried out in an inert solvent (preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran).
(X I I ) を有するアミノカルボン酸類を還元剤 （好適には、 水素化ホウ素ナ卜 リウム、 シアン水素ィヒホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物） と 0°C乃 至 50。C (好適には、 室温付近） で、 30分間乃至 10時間 （好適には、 1時間 乃至 5時間） 反応させることにより行われる。 また、 所望により、 不活性溶媒中An aminocarboxylic acid having the formula (XII) is combined with a reducing agent (preferably, a borohydride compound such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride) at 0 ° C to 50 ° C. The reaction is carried out at C (preferably around room temperature) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours). Also, if desired, in an inert solvent
(好適には、 エーテル、 テ卜ラヒドロフランのようなエーテル類、 メタノール、 エタノールのようなアルコ―ル類） 、 塩基 （好適には、 卜リエチルァミン， ピリ ジンのようなアミン類） の存在下又は不存在下、 化合物 （X) と反応させること により、 アミノ基を保護することができ、 前記 A法第 A 1工程のアミノ基又はィ ミノ基を保護する反応 （c) と同様に行われる。 第 D 2工程は、 化合物 （ I I I) を製造する工程で、 化合物 （ I Va) を二卜 ロイ匕し、 所望により、 ァミノ基の保護基を除去することにより行われ、 ニトロ化 は、 前記 B法第 B 2工程の第 1段階と同様に行われる。 (Preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol and ethanol), and bases (preferably amines such as triethylamine and pyridine). The amino group can be protected by reacting with the compound (X) in the presence, and the reaction is carried out in the same manner as in the reaction (c) for protecting the amino group or imino group in Step A1 of Method A described above. The step D2 is a step of producing the compound (III), which is carried out by subjecting the compound (I Va) to double-dropping and, if desired, removing a protecting group for an amino group. The process is performed in the same manner as in the first step of Step 2 of Method B.
所望の反応であるアミノ基の保護基を除去する反応は、 上記の反応後、 前記 A 法第 A 1工程のアミノ基又はイミノ基の保護基を除去する反応 (a) と同様に行 われる。  The desired reaction of removing the protecting group for the amino group is carried out in the same manner as the reaction (a) for removing the protecting group for the amino group or imino group in Step A1 of Method A after the above reaction.
E法は、 化合物 （ IVa) において、 式 R6 R7 N— （式中、 R6及び R7 は、 前述したものと同意義を示す。 ） を有する基がアミノ基であり、 Aaが 、 式 一 CH2 — Ab- (式中、 Abは、 前述したものと同意義を示す。 ） を有す る基である化合物 (I Vb) を別途に製造する方法である。 Method E is a compound (IVa) wherein a group having the formula R 6 R 7 N— (wherein R 6 and R 7 have the same meanings as described above) is an amino group, and Aa is This is a method for separately producing a compound (IVb), which is a group having the formula: CH 2 —Ab- (wherein, Ab has the same meaning as described above).
第 E 1工程は、 化合物 ( I Vb) を製造する工程で、 不活性溶剤中 （好適には 、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類） 、 一般式 （X I I I) を 有する化合物を、 還元剤 （例えば、 好適には、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ 水素化ホゥ素ナトリウムのような水素化ホゥ素化合物、 水素化リチウムアルミ二 ゥムのような水素化アルミニウム化合物、 好適には、 水素ィヒリチウムアルミニゥ ム） と、 0°C乃至 150°C (好適には、 30°C乃至 10CTC) で、 15分間乃至 10時間 （好適には、 30分間乃至 5時間） 反応させることにより行われる。 ま た、 前記 A法第 A 1工程の接触還元によっても、 化合物 ( I Vb) 力製造される  Step E1 is a step for producing a compound (IVb). In an inert solvent (preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran), a compound having the general formula (XIII) is reduced with a reducing agent (for example, Preferably, sodium borohydride, borohydride compound such as sodium cyanoborohydride, aluminum hydride compound such as lithium aluminum hydride, preferably lithium hydride aluminum The reaction is carried out at 0 ° C. to 150 ° C. (preferably 30 ° C. to 10 CTC) for 15 minutes to 10 hours (preferably 30 minutes to 5 hours). Further, the compound (IVb) is produced by the catalytic reduction in the first step A of the above-mentioned Method A.
F法は、 化合物 （X I I ) において、 A a力 式 一 Ac ' — （CH2)p- (式中、 Ac' 及び pは、 前述したものと同意義を示す。 ） を有する基である化 合物 （X I I a) を製造する方法である。 Method F, in the compounds (XII), A a force based one Ac '- (wherein, Ac (CH 2) p-' and p have the same meanings as those described above.) Is of a group having a Compound (XIIa).
第 F 1工程は、 一般式 （X I V) を有する化合物を製造する工程で、 一般式 (I Vc) を有する化合物を、 不活性溶剤中 （好適には、 エーテル、 テトラヒド 口フランのようなエーテル類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルムのようなハロゲ ン化炭化水素類） 、 塩基 （好適には、 トリヱチルァミン、 ピリジンのようなアミ ン類） の存在下又は不存在下、 チォニルクロリ ド、 三塩化リン、 三臭塩リン、 才 キシ塩化リ ン、 メタンスルホニルクロリ ド、 エタンスルホニルクロリ ド、 ベンゼ ンスルホニルクロリ ド、 ベンゼンスルホ二ルブロミ ド、 p—トルエンホニルクロ リ ドのようなハライ ド又は無水メタンスルホン酸、 無水エタンスルホン酸、 無水 ベンゼンスルホン酸、 無水 P—トルエンスルホン酸のような無水スルホン酸と、 0°C乃至 5 CTC (好適には、 室温付近） で、 30分間乃至 10時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させることにより行われる。 また、 得られたスルホニル ォキシ化合物を、 不活性溶剤中 （好適には、 アセトンのようなケトン類、 ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ドのようなアミド類） 、 臭化ナトリウム、 沃化ナトリウムのようなアルカリ金属ハライドと、 0°C乃至 50°C (好適には、 室温付近） で、 30分間乃至 20時間 （好適には、 1時間乃至 10時間） 反応さ せることによつても、 相当するハライドを製造することができる。 Step F1 is a process for producing a compound having the general formula (XIV), and a compound having the general formula (IVc) is dissolved in an inert solvent (preferably an ether such as ether or tetrahydrofuran). , Methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as methylform), bases (preferably aminos such as tritylamine, pyridine) Chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl bromide in the presence or absence of A halide such as p-toluenefonyl chloride or sulfonic anhydride such as methanesulfonic anhydride, ethanesulfonic anhydride, benzenesulfonic anhydride, or p-toluenesulfonic anhydride; 0 ° C to 5 CTC ( The reaction is preferably performed at around room temperature for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours). Further, the obtained sulfonyloxy compound is dissolved in an inert solvent (preferably, ketones such as acetone, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide), sodium bromide and sodium iodide. By reacting with such an alkali metal halide at 0 ° C to 50 ° C (preferably around room temperature) for 30 minutes to 20 hours (preferably 1 hour to 10 hours), Can be manufactured.
第 F 2工程は、 一般式 （XV) を有する化合物を製造する工程で、 化合物 (X I V) を、 不活性溶剤中 （好適には、 エーテル、 テトラヒドロフランのよう なエーテル類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ卜アミドのようなアミ ド類 ) 、 シアンィヒリチウム、 シアン化ナトリウム、 シアン化カリウムのようなアル力 リ金厲シアン化物又は式 M+ — CH (COz R5a) 2 (式中、 R5aは、 前述した ものと同意義を示し、 Mはアルカリ金属原子を示す。 ） を有するマロン酸誘導体 と、 0°C乃至 50°C (好適には、 室温付近） で、 30分間乃至 10時間 （好適に は、 1時間乃至 5時間） 反応させることにより行われる。 Step F2 is a step of producing a compound having the general formula (XV). Compound (XIV) is dissolved in an inert solvent (preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetate). Amides such as triamide), cyanolithium, sodium cyanide, potassium cyanide, or the like, or a compound of the formula M + — CH (COz R 5 a) 2 (where R 5 a Has the same meaning as described above, and M represents an alkali metal atom.) And a malonic acid derivative having a temperature of 0 ° C to 50 ° C (preferably around room temperature) for 30 minutes to 10 hours ( Preferably, the reaction is carried out for 1 hour to 5 hours.
また、 本工程は、 沃化ナトリウムの存在下にも、 好適に行われる。  This step is also preferably performed in the presence of sodium iodide.
第 F 3工程は、 化合物 （X I I a) を製造する工程で、 化合物 (XV) におい て、 Re カ ンァノ基である化合物を、 水溶液中、 酸 （好適には、 塩酸、 硝酸、 硫 酸のような鉱酸） と、 0°C乃至 150°C (好適には、 30'C乃至 120°C) で、 30分間乃至 10時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させることにより、 化合物 （X I I a) において、 R5 が水素原子であり、 Pが 0である化合物が製 1 I 3 造され、 また、 ィヒ合物 （XV) において、 Re が式 一 CH— (C02 5a) 2 The F 3 step is a step for preparing a compound (XII a), compound Te (XV) odor, compounds where R e Ca Nano group, in an aqueous solution, acid (preferably, hydrochloric acid, nitric acid, a sulfuric acid Reaction at 0 ° C to 150 ° C (preferably 30 ° C to 120 ° C) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours) In the compound (XIIa), a compound in which R 5 is a hydrogen atom and P is 0 is produced. 1 I 3 are granulated, and in Ihigo product (XV), R e is wherein one CH- (C0 2 5 a) 2
(式中、 R5aは前述したものと同意義を示す。 ） を有する基である化合物を、 所 望により、 次の反応条件、 即ち、 不活性溶剤中 （好適には、 含水ェ一テル、 含水 テトラヒドロフランのような含水エーテル類、 含水メタノール、 含水エタノール のような含水アルコール類） 、 塩基 （好適には、 水酸ィヒリチウム、 水酸化ナ卜リ ゥム、 水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸ィヒ物） と、 0で乃至50で （好 適には、 室温付近） で、 30分間乃至 10時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させることにより、 加水分解させた後、 不活性溶剤中 （好適には、 ベンゼン 、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素） 、 50°C乃至 200°C (好適に は、 10 CTC乃至 15CTC) で、 30分間乃至 10時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 加熱することにより、 化合物 （X I I a) において、 R5 が水素原子で あり、 Pが 1である化合物が製造される。 (Wherein, R 5 a is. Showing the same meanings as defined above) and a group having a compound, by Nozomu Tokoro, the following reaction conditions, i.e., in an inert solvent (preferably, water E one ether , Hydrated ethers such as tetrahydrofuran, hydrated alcohols such as hydrated methanol and hydrated ethanol, and bases (preferably, alkali metal waters such as dimethyl lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide). Acid), for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours) at 0 to 50 (preferably around room temperature), and after hydrolysis, In an inert solvent (preferably, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, or xylene) at 50 ° C. to 200 ° C. (preferably, 10 CTC to 15 CTC) for 30 minutes to 10 hours (preferably, For 1 to 5 hours) This produces a compound of the formula (XIIa) in which R 5 is a hydrogen atom and P is 1.
さらに、 所望により、 得られたカルボン酸化合物を、 不活性溶剤中 （好適には 、 エーテル、 テ卜ラヒドロフランのようなエーテル類） 、 ジァゾメタン、 ジァゾ ェタン、 ジァゾへキサンのようなジァゾ C, -C6 アルキルと、 0°C乃至 50°C (好適には、 室温付近） で、 5分間乃至 2時間 （好適には、 10分間乃至 1時間 ) 反応させること又はメタノール、 エタノール、 へキサノールのような C じ6 アルコールと、 前記 A法第 A 1工程の活性エステル法と同様に反応させることに より、 相当するエステルを製造することができ、 カルボン酸化合物を、 ハロゲノ 炭酸 C, -Ce アルキルと前記 A法第 A 1工程の混合酸無水物の製造反応と同様 に反応させることにより、 相当するァシル化合物を製造することができる。 Further, if desired, the obtained carboxylic acid compound is dissolved in an inert solvent (preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran) in a diazomethane such as diazomethane, diazoethane, or diazohexane. 6 alkyl at 0 ° C. to 50 ° C. (preferably around room temperature) for 5 minutes to 2 hours (preferably 10 minutes to 1 hour) or a reaction such as methanol, ethanol or hexanol wherein the C Ji 6 alcohol, the more reacted similarly to the active ester method a Act a 1 step, it is possible to produce the corresponding esters, carboxylic acid compounds, halogeno carbonate C, and -Ce alkyl The corresponding acyl compound can be produced by carrying out the reaction in the same manner as in the reaction for producing the mixed acid anhydride in Step A1 of Method A.
G法は、 化合物 （X I l a) において、 Pが 1である化合物 （X I l b) を別 途に製造する方法である。  Method G is a method for separately producing compound (XIlb) in which P is 1 in compound (XIlia).
第 G 1工程は、 一般式 （XV I) を有する化合物を製造する工程で、 一般式 (X I I c) を有する化合物を、 不活性溶剤中 （好適には、 エーテル、 テ卜ラヒ ドロフランのようなエーテル類、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルムのようなハロ ゲン化炭化水素類） 、 塩基 （好適には、 卜リエチルァミン、 ピリジン、 N—メチ ルモルホリンのようなアミン類） の存在下又は不存在下、 クロル炭酸メチル、 ク ロル炭酸ェチル、 クロル炭酸イソブチル、 クロル炭酸へキシルのようなハロゲノ 炭酸 C> -C6 アルキルと、 一 50°C乃至 50°C (好適には、 — 20°C乃至 0°C ) で、 30分間乃至 10時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させた後、 得 られた化合物を、 不活性溶剤中 （好適には、 エーテル、 テトラヒ ドロフランのよ うなエーテル類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素 類） 、 ジァゾメタンと、 — 50°C乃至 50°C (好適には、 一 20°C乃至 0°C) で 、 30分間乃至 10時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させることにより 行われる。 Step G1 is a step of producing a compound having the general formula (XVI), and a compound having the general formula (XIIc) is reacted with an inert solvent (preferably, ether or tetrahydrofuran). Halo such as ethers, methylene chloride, Hydrogenated hydrocarbons) and bases (preferably amines such as triethylamine, pyridine and N-methylmorpholine) in the presence or absence of methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, chlorocarbonate A halogeno C> -C 6 alkyl carbonate, such as hexyl carbonate, at a temperature of 50 ° C. to 50 ° C. (preferably —20 ° C. to 0 ° C.) for 30 minutes to 10 hours (preferably After reacting for 1 hour to 5 hours, the obtained compound is dissolved in an inert solvent (preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform). ), With diazomethane at — 50 ° C to 50 ° C (preferably 20 ° C to 0 ° C) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours). Will be
第 G2工程は、 化合物 （X I l b) を製造する工程で、 化合物 (XV I) を、 酢酸銀、 安息香酸銀のようなカルボン酸銀、 メタンスルホン酸銀、 ベンゼンスル ホン酸銀、 P—トルエンスルホン酸銀のようなスルホン酸銀、 銀粉末、 酸化銀等 のような銀化合物 （好適には、 安息香酸銀又は酸化銀） の存在下、 有機アミン Step G2 is the step of producing compound (XI lb). Compound (XVI) is converted to silver acetate, silver carboxylate such as silver benzoate, silver methanesulfonate, silver benzenesulfonate, and p-toluene. An organic amine in the presence of silver sulfonate such as silver sulfonate, silver powder, silver compound such as silver oxide (preferably silver benzoate or silver oxide)
(例えば、 ト リェチルァミン、 ピリジン等） の存在下又は不存在下、 不活性溶剤 を兼ねた大過剰の水又は Ci -C6 アルコールと、 0°C乃至 50°C (好適には、 室温付近） で、 30分間乃至 10時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させ ることにより行われ、 水との反応により、 R 5 が水素原子である化合物が製造さ れ、 C, 一 Cs アルコールとの反応により、 R5 が C, -C6 アルキル基である 化合物が製造される。 また、 得られたカルボン酸は、 前記 F法第 F 3工程と同様 にエステル化又はァシル化することもできる。 (E.g., preparative Ryechiruamin, pyridine, etc.) in the presence or absence of a large excess of water or Ci -C 6 alcohol serving also as an inert solvent, 0 ° C to 50 ° C (preferably, about room temperature) in 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours) is performed by Rukoto reacted by reaction with water, compounds wherein R 5 is hydrogen atom is produced, C, one C s Reaction with an alcohol produces a compound wherein R 5 is a C, -C 6 alkyl group. The obtained carboxylic acid can be esterified or acylated in the same manner as in the above-mentioned Method F, Step F3.
H法は、 化合物 (I Va) において、 R6 が、 水素原子である化合物 Method H is for compounds (I Va) in which R 6 is a hydrogen atom.
( I Vd) を製造する方法である。  (IVd).
第 H 1工程は、 一般式 （XV I I I) を有する化合物を製造する工程で、 一般 式 （XV I I) を有する化合物の水酸基を保護することにより達成され、 水酸基 を保護する反応は、 保護基の種類により異なるが、 有機合成化学の分野で良く知 1 I B られた反応により行われる。 Step H1 is a step of producing a compound having the general formula (XVIII), which is achieved by protecting the hydroxyl group of the compound having the general formula (XVII). Depends on type, but well known in the field of synthetic organic chemistry The reaction is performed according to 1 IB.
保護基が 5乃至 6員環状エーテル基である場合には、 不活性溶剤中 （好適には 、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類、 メチレンクロリ ド、 クロ 口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類） 、 酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸のよ うな鉱酸、 酢酸、 卜リフル才ロ酢酸、 メタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸 のような有機酸等、 好適には、 塩酸） の存在下、 相当する化合物をジヒドロフラ ン、 ジヒドロピラン、 4ーメトキシジヒドロピラン、 ジヒドロチォピランのよう な不飽和環状エーテルと、 0 °C乃至 5 0 °C (好適には、 室温付近） で、 3 0分乃 至 5時間 （好適には、 1時間乃至 2時間） 反応することにより、 水酸基を保護す ることができる。  When the protecting group is a 5- or 6-membered cyclic ether group, the solvent is preferably used in an inert solvent (preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform). In the presence of an acid (for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid, an organic acid such as acetic acid, trifluroacetic acid, methanesulfonic acid, or P-toluenesulfonic acid, preferably hydrochloric acid). The compound to be reacted with an unsaturated cyclic ether such as dihydrofuran, dihydropyran, 4-methoxydihydropyran or dihydrothiopyran at 0 ° C to 50 ° C (preferably around room temperature) for 30 minutes to By reacting for 5 hours (preferably 1 hour to 2 hours), the hydroxyl group can be protected.
保護基が卜リー C】 - C ^ アルキルシリル基、 置換されていてもよいべンジル 基又は置換されていてもよいべンジルォキシカルボニル基である場合には、 不活 性溶剤中 （好適には、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類、 メチ レンク口リ ド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 ジメチルホルムァ ミド、 ジメチルァセ卜アミドのようなアミ ド類、 ジメチルスルホキシドのような スルホキシド類） 、 塩基の存在下 （好適には、 水素化リチウム、 水素化ナトリウ ム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、 卜リエチルァミン、 ピリジ ン、 N—メチルモルホリンのようなアミン類） 、 相当する化合物を、 卜リメチル シリルクロリ ド、 卜リエチルシリルクロリ ド、 tーブチルジメチルシリルクロリ ド、 t一プチルジメチルシリルブロミド、 ベンジルクロリ ド、 ベンジルブロミド 、 メチルベンジルクロリ ド、 メトキシベンジルクロリ ド、 フルォロベンジルクロ リ ド、 クロ口べンジルクロリド、 ベンジルォキシカルボニルクロリ ド、 メチルベ ンジルォキシカルボニルクロリ ド、 メ卜キシベンジルォキシカルボニルクロリ ド 、 フル才ロベンジルォキシカルボニルクロリド、 クロ口べンジル才キシカルボ二 ルクロリ ドのようなハライドと、 0 °C乃至 5 0。C (好適には、 室温付近） で、 3 0分間乃至 2 4時間 （好適には、 1時間乃至 2 0時間） 反応させることにより 行われる。 When the protecting group is a tri-C] -C ^ alkylsilyl group, an optionally substituted benzyl group or an optionally substituted benzyloxycarbonyl group, the protecting group is preferably used in an inert solvent (preferably Are ethers, such as ether, tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride and chloroform, amides, such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and sulfoxides, such as dimethylsulfoxide. ), In the presence of a base (preferably, an alkali metal hydride such as lithium hydride, sodium hydride, or potassium hydride, or an amine such as triethylamine, pyridin, or N-methylmorpholine). Trimethylsilyl chloride, triethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride , T-butyldimethylsilyl bromide, benzyl chloride, benzyl bromide, methyl benzyl chloride, methoxy benzyl chloride, fluorobenzyl chloride, benzobenzyl chloride, benzyloxycarbonyl chloride, methylbenzyloxycarbonyl Halides such as chloride, methoxybenzyloxycarbonyl chloride, chlorobenzyloxycarbonyl chloride, and benzyloxycarbonyl chloride; and 0 ° C to 50 ° C. By reacting at C (preferably around room temperature) for 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 20 hours) Done.
第 Η2工程は、 一般式 （X I X) を有する化合物を製造する工程で、 ハロゲン 化又はスルホニル化することにより達成され、 本工程は、 前記 F法第 F 1工程と 同様に行われる。  The second step is a step of producing a compound having the general formula (XIX), which is achieved by halogenation or sulfonylation, and this step is performed in the same manner as in the above-mentioned Method F, Step F1.
第 Η 3工程は、 一般式 （XX) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤 中 （好適には、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルァセ卜アミドのようなアミ ド類、 ジメチルスルホキシドの ようなスルホキシド類） 、 化合物 （X I X) を、 シアン化リチウム、 シアン化ナ 卜リゥム、 シアン化力リゥムのようなアル力リ金属シアン化物又はアジ化リチウ ム、 アジ化ナトリウム、 アジ化カリウムのようなアルカリ金厲アジドと、 0°C乃 至 20CTC (好適には、 50°C乃至 15CTC) で、 15分間乃至 20時間 （好適 には、 30分間乃至 10時間） 反応させることにより行われる。  The third step is a step for producing a compound having the general formula (XX) in an inert solvent (preferably, an ether such as ether or tetrahydrofuran, or an amide such as dimethylformamide or dimethylacetamide). , Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide), compound (XIX), lithium metal cyanide, lithium cyanide, lithium cyanide, lithium metal cyanide or lithium azide, sodium azide, Reaction with alkali gold azide such as potassium azide at 0 ° C to 20CTC (preferably 50 ° C to 15CTC) for 15 minutes to 20 hours (preferably 30 minutes to 10 hours) It is performed by
第 H 4工程は、 一般式 （XX I) を有する化合物を製造する工程で、 化合物 (XX) を還元することにより達成され、 本工程は、 前記 E法第 E 1工程と同様 に行われ、 Rl°がアジドである化合物から、 Aが Adである化合物力製造され、 Rl°がシァノである化合物から、 Aが 式 —CH2 —Ad— を有する基であ る化合物が製造される。 The step H4 is a step of producing a compound having the general formula (XXI), which is achieved by reducing the compound (XX) .This step is carried out in the same manner as the above-mentioned Method E, step E1; a compound R l ° is azido, a is compound force is Ad, from compounds R l ° is Shiano, a is Ah Ru compound group having the formula -CH 2 -Ad- is produced .
第 H5工程は、 化合物 (I Vd) を製造する工程で、 化合物 （XX I) の水酸 基の保護基を除去し、 所望により、 アミノ基を保護することによって達成される 水酸基の保護基は、 有機合成化学の分野で通常使用される方法により除去され る。  Step H5 is a step of producing compound (IVd), wherein the hydroxyl-protecting group achieved by removing the hydroxyl-protecting group of compound (XXI) and, if desired, protecting the amino group is It is removed by a method usually used in the field of synthetic organic chemistry.
保護基が、 5乃至 6員環状エーテル基、 メトキシベンジル基又はメトキシベン ジルォキシカルボニル基である場合には、 相当する化合物を酸と反応させること により、 該置換基が除去され、 本反応は、 前記 A法第 A 1工程の反応 （a) のァ ミノ基等の保護基が、 t一ブチル基等である場合の除去反応と同様に行われる。 保護基が、 トリ置換シリル基である場合には、 不活性溶媒中 （好適には、 テ卜 ラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類） 、 相当する化合物を弗ィヒテト ラブチルアンモニゥムのような弗素ァニオンを生成する化合物と、 一 10°C乃至 50°C (好適には、 0°C乃至 3CTC) で、 2時間乃至 24時間 （好適には、 10 時間乃至 18時間） 反応させることにより、 該置換基が除去される。 When the protecting group is a 5- or 6-membered cyclic ether group, a methoxybenzyl group or a methoxybenzyloxycarbonyl group, the substituent is removed by reacting the corresponding compound with an acid. The removal reaction is carried out in the same manner as the removal reaction in the case where the protecting group such as an amino group in the reaction (a) in Step A1 of Method A is a t-butyl group or the like. When the protecting group is a tri-substituted silyl group, the corresponding compound is treated in an inert solvent (preferably ethers such as tetrahydrofuran and dioxane) with a compound such as fluorotetrabutylammonium. By reacting with a compound that produces a natural fluorine anion at a temperature of 10 ° C to 50 ° C (preferably 0 ° C to 3CTC) for 2 hours to 24 hours (preferably 10 hours to 18 hours) The substituent is removed.
保護基が、 置換されていてもよいベンジル基又は置換されていてもよいべンジ ルォキシカルポニル基である場合には、 相当する化合物を接触還元することによ り、 該置換基が除去され、 本反応は、 前記 A法第 A 1工程の反応 (a) のァミノ 基等の保護基が、 置換されていてもよいベンジル基等である場合の除去反応と同 様に行われる。  When the protecting group is an optionally substituted benzyl group or an optionally substituted benzyloxycarbonyl group, the corresponding compound is catalytically reduced to remove the substituent, This reaction is carried out in the same manner as the removal reaction in the case where the protecting group such as an amino group in the reaction (a) in Step A1 of Method A is an optionally substituted benzyl group or the like.
アミノ基を保護する反応は、 前記 A法第 A 1工程の反応 （c) と同様に行われ る。  The reaction for protecting the amino group is carried out in the same manner as in the reaction (c) in Step A1 of Method A.
I法は、 化合物 (IV) に含まれる一般式 （ IVe) を有する化合物を製造す る方法である。  Method I is a method for producing a compound having the general formula (IVe) included in compound (IV).
第 I 1工程は、 一般式 （XX I I I) を有する化合物を製造する工程で、 一般 式 （XX I I) を有する化合物を濃アンモニアと、 0°C乃至 50。C (好適には、 室温付近） で、 30分間乃至 20時間 （好適には、 1時間乃至 10時間） 反応さ せることにより行われる。  The first step is a step of producing a compound having the general formula (XXIII), wherein the compound having the general formula (XXIII) is concentrated ammonia at 0 ° C to 50 ° C. The reaction is carried out at C (preferably around room temperature) for 30 minutes to 20 hours (preferably 1 hour to 10 hours).
第 I 2工程は、 化合物 (I Ve) を製造する工程で、 化合物 （ X X I I I ) を 還元することによって達成され、 本工程は、 前記 E法第 E 1工程と同様に行われ る。  The step I2 is a step of producing the compound (IVe), which is achieved by reducing the compound (XXIII). This step is carried out in the same manner as in the above-mentioned Method E, step E1.
J法は、 化合物 (IV) に含まれる一般式 （I Vf) を有する化合物を製造す る方法である。  Method J is a method for producing a compound having the general formula (IVf) contained in compound (IV).
第 J 1工程は、 一般式 （XXV) を有する化合物を製造する工程で、 一般式 (XX I V) を有する化合物を濃アンモニアと前記 I法第 I 1工程と同様に反応 させることにより達成される。 第 J 2工程は、 化合物 （IVf) を製造する工程で、 化合物 （XXV) を還元 することにより行われ、 本工程は、 前記 E法第 E 1工程と同様に行われる。 Step J1 is a step of producing a compound having the general formula (XXV), which is achieved by reacting a compound having the general formula (XXIV) with concentrated ammonia in the same manner as in the above-mentioned Method I step I1. . Step J2 is a step of producing compound (IVf), which is performed by reducing compound (XXV). This step is performed in the same manner as in the above-mentioned Method E, step E1.
K法は、 化合物 （I V) に含まれる一般式 （ I Vg) を有する化合物を製造す る方法である。  Method K is a method for producing a compound having the general formula (IVg) contained in the compound (IV).
第 K 1工程は、 一般式 （XXV I I) を有する化合物を製造する工程で、 不活 性溶剤中 （好適には、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水 素類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドのようなアミドン類、 ジメ チルスルホキシドのようなスルホキシド類） 、 一般式 （XXV I) を有する化合 物を、 酸化剤 （例えば、 クロム酸一ピリジン、 ジメチルスルホキシドーシユウ酸 クロリド、 ジメチルスルホキシド—塩素ガス、 ジメチルスルホキシド—無水トリ フルォロ酢酸、 スクシニイミドジメチルスルホニゥム クロリ ド等、 好適には、 ジメチルスルホキシドーシユウ酸クロリド） と、 0°C乃至 50°C (好適には、 室 温付近） で、 15分間乃至 20時間 （好適には、 30分間乃至 10時間） 反応さ せることにより行われる。 ，  The K1 step is a step of producing a compound having the general formula (XXV II) in an inert solvent (preferably, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform, dimethylformamide, dimethylformamide). An amide such as acetoamide, a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide) or a compound having the general formula (XXVI); an oxidizing agent (for example, monopyridine chromate, dimethyl sulfoxide silicyl chloride, dimethyl sulfoxide); —Chlorine gas, dimethyl sulfoxide—trifluoroacetic anhydride, succiniimide dimethyl sulfonium chloride, etc., preferably dimethyl sulfoxide oxalic acid chloride) and 0 ° C. to 50 ° C. (preferably room temperature) Around 15 minutes to 20 hours (preferably 30 minutes to 10 hours),
第 K2工程は、 一般式 （XXV I I I) を有する化合物を製造する工程で、 不 活性溶剤中 （好適には、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類） 、 化合物 （XXV I I) を、 塩基の存在下 （好適には、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4. 3. 0] ノナー 5—ェン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデサ 一 7—ェンのような強塩基アミン類、 ブチルリチウムのようなアルキルリチウム ) 、 式 （R1') 3 P+ (CH2 ) qOH Y- (式中、 Υ及び qは、 前述したも のと同意義を示し、 R11は、 C6 — d。ァリール基を示す。 ） を有する化合物と 、 一 20。C乃至 150。C (好適には、 CTC乃至 100°C) で、 1時間乃至 10日 間 （好適には、 5時間乃至 7日間） 反応させることにより行われる。 The K2 step is a step of producing a compound having the general formula (XXV III), and the compound (XXV II) is prepared in an inert solvent (preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran) in the presence of a base. (Preferably, strong base amines such as 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonane 5-ene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendes-1-ene, butyl An alkyllithium such as lithium), a formula (R 1 ') 3 P + (CH 2 ) qOH Y- (wherein Υ and q have the same meanings as described above, and R 11 is a C 6 — d And a compound having the aryl group. C to 150. The reaction is carried out at C (preferably CTC to 100 ° C) for 1 hour to 10 days (preferably 5 hours to 7 days).
第 K 3工程は、 化合物 (I Vg) を製造する工程で、 化合物 (XXV I I I) を前記 A法第 A 1工程のアミノ基又はイミノ基の保護基の除去の反応 （a) と同 様に接触還元することにより行われる。 L法は、 化合物 （ I V) に含まれる一般式 （I Vh) を有する化合物を製造す る方法である。 Step K3 is a step of producing compound (IVg). Compound (XXVIII) is reacted with compound (XXVIII) in the same manner as in the reaction (a) for removing the amino group or imino group protecting group in step A1 of method A described above. It is carried out by catalytic reduction. Method L is a method for producing a compound having the general formula (IVh) contained in compound (IV).
第し 1工程は、 一般式 （X XV I a) を有する化合物を製造する工程で、 一般 式 （X I I d) を有する化合物を還元することにより達成され、 本工程は、 前記 D法第 D 1工程と同様に行われる。  The first step is a step of producing a compound having the general formula (XXVIa), which is achieved by reducing a compound having the general formula (XIId). It is performed in the same manner as the process.
第 L 2工程は、 ィヒ合物 (X XV I I a) を製造する工程で、 化合物  Step L2 is a step of producing a compound (XXIVIA), and
(X XV I a) を酸化することにより達成され、 本工程は、 前記 K法第 K 1工程 と同様に行われる。  This step is achieved by oxidizing (XXVIa), and this step is performed in the same manner as the K method, the first K step.
第 L 3工程は、 化合物 ( I V h) を製造する工程で、 不活性溶剤中 （好適には 、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類） 、 化合物  Step L3 is a step of producing compound (IVh), which is carried out in an inert solvent (preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran).
(X XV I l a) を、 メチルマグネシウムクロリド、 メチルマグネシウムブロミ ドのようなグリニャール試薬と、 一 20°C乃至 5 CTC (好適には、 0°C乃至 30 °C) で、 1 0分間乃至 5時間 （好適には、 1 5分間乃至 2時間） 反応させること により行われる。  (XXV I la) with a Grignard reagent such as methylmagnesium chloride or methylmagnesium bromide at 20 ° C to 5 CTC (preferably 0 ° C to 30 ° C) for 10 minutes to The reaction is carried out for 5 hours (preferably 15 minutes to 2 hours).
反応終了後、 各反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 析出してくる結晶を 取すること又は不溶物がある場合には、 適宜濾別し 、 反応溶液力 s酸性若しくはアルカリ性である場合には、 適宜中和し、 水を加え、 酢酸ェチルのような水不混合性有機溶媒で抽出し、 乾燥した後、 抽出溶媒を留去 することにより得ることができ、 必要ならば常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロ マ卜グラフィ一等でさらに精製することができる。 After completion of the reaction, the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, when there may or insolubles to collected precipitated from crystals were filtered off as appropriate, in the case of the reaction solution strength s acidic or alkaline, suitably neutralized, water was added, acetic acid Echiru Extraction with a water-immiscible organic solvent such as described above, drying, and then distilling off the extraction solvent can be obtained.If necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography, etc. can do.
原料化合物 （X I I ) 、 （X I I I ) 、 （XV I I ) 、 （XX I I ) 及び  Starting compounds (XII), (XIII), (XVII), (XXII) and
(X X I V) は公知であるか、 公知の方法によって容易に製造される [例えば、 ケミカル ·ァブストラクッ、 第 64巻、 3379 f 1 96 fi年： Chem. Abst. , ， 3379f (1966), ケミシュ 'ベリヒテ、 第 67巻、 第 1 783頁、 1 934年 ： Chemische, Berichte, 67,1783(1934), ケミシュ -ベリヒテ、 第 7 1巻、 第 759頁、 1 938年： Chemische, Berichte, 71， 759 (1938) 、 ジャーナル . ォブ ' アメリカン 'ケミカル 'ソサエティ一、 第 62巻、 第 2891頁、 (XXIV) is known or is easily prepared by known methods [eg Chemical Abstrac, Vol. 64, 3379 f196 fi: Chem. Abst.,, 3379f (1966), Chemisch 'Berichte 67, 1783, 1934: Chemische, Berichte, 67,1783 (1934), Chemis-Berichte, 71, 759, 1938: Chemische, Berichte, 71, 759 ( 1938), Journal. Job 'American' Chemical 'Society, Vol. 62, p. 2891,
1940年：丄 Am. Chem. Soc.， 62, 2891 (1940) 、 ジャーナル 'ォブ .ァメリ カン 'ケミカル ' ソサエティ一、 第 82巻、 第 3257頁、 1 960年：上 Am. Chem. Soc, 82, 3257(1960), ジャーナル '才ブ 'アメリカン 'ケミカル . ソサ エティ一、 第 88巻、 第 3522頁、 1966年：丄 Am. Chem. Soc, 88, 3522 (1966), テトラへドロン、 第 2 1巻、 第 2725頁、 1965年： 1940: Am. Chem. Soc., 62, 2891 (1940), Journal 'Ob. American' Chemical 'Society, Vol. 82, p. 3257, 1960: Am. Chem. Soc, 82, 3257 (1960), Journal 'Saibu' American 'Chemical. Sosa et al., Vol. 88, p. 3522, 1966: 丄 Am. Chem. Soc, 88, 3522 (1966), Tetrahedron, No. 2 Volume 1, p. 2725, 1965:
Tetrahedron, 21, 2725 (1965) 、 テトラへドロン、 第 48巻、 第 9753頁、 1992年： Tertrahedron, 48, 9753 (1992)等] 。 Tetrahedron, 21, 2725 (1965), Tetrahedron, 48, 9753, 1992: Tertrahedron, 48, 9753 (1992) etc.].
(発明の効果）  (The invention's effect)
本発明の前記一般式 （ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、 優 れた側副血管拡張作用を有し、 頭痛、 めまい、 頻脈又は消化器、 肝臓、 骨等への 悪影響等の副作用もなく、 また、 初回通過効果を受けないことから、 狭心症治療 剤又は予防剤 （好適には、 治療剤） として有用である。  The compound of the present invention having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent collateral vasodilatory effect, and has an effect on headache, dizziness, tachycardia or digestive organs, liver, bone and the like. Since it has no side effects such as adverse effects and does not receive the first-pass effect, it is useful as a therapeutic or preventive agent (preferably, a therapeutic agent) for angina pectoris.
[産業上の利用可能性] [Industrial applicability]
本発明の化合物 （ I ) 及びその薬理上許容される塩を狭心症治療剤又は予防剤 として使用する場合には、 それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等によ る経口的又は注射剤等による非経口的 （好適には、 経口的） に投与することがで きる。  When the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are used as a therapeutic or prophylactic agent for angina pectoris, the compound (I) itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient or diluent may be used. And tablets or capsules, granules, powders or syrups, or parenterally by injection or the like (preferably orally).
これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニット、 ソル ビッ トのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 α—デンプ ン、 デキストリン、 カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セ ルロース、 低置換度ヒドロキシブ口ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシ ゥム、 内部架橘カルボキシメチルセルロースナ卜リゥムのようなセルロース誘導 体； アラビアゴム ； デキストラン ； ブルラン；軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミ二 ゥム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体； リン酸カルシゥ ムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシ ゥムのような硫酸塩誘導体等） 、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤；ゼラチン；ボ リビニルピロリ ドン；マグロゴール等） 、 崩壊剤 （例えば、 前記の賦形剤； クロ スカルメロースナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 架橋ポリビ ニルピロリ ドンのような化学修飾された、 デンプン、 セルロース誘導体等） 、 滑 沢剤 （例えば、 タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸 マグネシウムのようなステアリン酸金属塩； コロイ ドシリカ ； ビーガム、 ゲイ口 ゥのようなラックス類；硼酸；グリコール； フマル酸、 アジピン酸のようなカル ボン酸類；安息香酸ナ卜リゥムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナ卜リウ ムのような硫酸類塩；ロイシン ； ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネ シゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；前記の 賦形剤におけるデンプン誘導体等） 、 安定剤 （例えば、 メチルパラベン、 プロピ ルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、 ベンジ ルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化べンザル コニゥム ； フエノール、 クレゾールのようなフエノール類；チメ口サール；無水 酢酸； ソルビン酸等） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料 、 香料等） 、 希釈剤、 注射剤用溶剤 （例えば、 水、 エタノール、 グリセリン等） 等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 その使用量は症状、 年齢等により 異なるが、 経口投与の場合には、 1回当り下限 lmg (好適には、 5mg) 、 上 限 l OO Omg (好適には、 300mg) を、 静脈内投与の場合には、 1回当り 下限 0. lmg (好適には、 0. 5mg) 、 上限 l OOmg (好適には、 50 mg) を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回症状に応じて投与すること力 まし レ、。 [発明を実施するための最良の態様] These preparations may contain excipients (eg, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbite; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch, dextrin, carboxymethyl starch). Cellulose derivatives such as crystalline cellulose, low-substituted hydroxybutyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, and internal carboxymethylcellulose cellulose; Gum arabic; Dextran; Bullane; Light anhydrous silicic acid, Synthetic aluminum silicate, Silicate derivatives such as magnesium metasilicate aluminate; Phosphate derivatives such as calcium phosphate; Carbonic acid such as calcium carbonate Salt derivatives; sulfate derivatives such as calcium sulfate; binders (eg, the above-mentioned excipients; gelatin; polyvinylpyrrolidone; magrogol, etc.); disintegrants (eg, the above-mentioned excipients; Chemically modified such as scarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, starch, cellulose derivatives, etc., lubricants (eg, talc; stearic acid; calcium stearate, stearin such as magnesium stearate) Acid metal salt; Colloidal silica; Vegum Luxes such as gay mouth; boric acid; glycol; carboxylic acids such as fumaric acid and adipic acid; sodium carboxylate such as sodium benzoate; sulfates such as sodium sulfate. Leucine; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; starch derivatives in the above-mentioned excipients); stabilizers (eg, methyl paraben, propi Paraoxybenzoic acid esters such as leparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzol conidum; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; acetic anhydride; sorbic acid Etc.), flavoring agents (eg, commonly used, sweet Fee, acidulant, flavor, etc.), diluents, solvents for injection agents (for example, water, ethanol, is produced in a known manner by using additives such as glycerol), and the like. The dosage varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit lmg (preferably 5mg) and the upper limit lOOOmg (preferably 300mg) should be administered intravenously. In this case, a lower limit of 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and an upper limit of 100 mg (preferably 50 mg) are administered to an adult 1 to 6 times per day depending on the symptoms. That power. [Best mode for carrying out the invention]
以下に実施例、 参考例、 試験例及び製剤例を示し、 本発明を更に詳細に説明す るが、 本発明の範囲はこれらを限定するものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, Test Examples, and Formulation Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
(実施例 1 )  (Example 1)
1一 [ ( 2 S) 一 3—メルカブト一 2—メチルプロピオニル] 一 L—プロリン -N- (2—ニトロキシェチル） アミ ド （例示化合物番号 1一 55 )  1-[(2S) -1-3-mercapto-1-methylpropionyl] 1-L-proline-N- (2-nitroxicetyl) amide (Exemplary Compound No. 1-155)
1. O gの 1一 [ (2 S) — 3—メルカプト一 2—メチル—ブロピオニル] 一 L一プロリン及び 0. 79 gの 2 -ニトロキシェチルァミン塩酸塩を 2 Om 1の 無水テトラヒ ドロフランに懸濁させ、 氷冷撹拌下、 2. 3m lのトリェチルアミ ン及び 1. 2m 1のジフエニルリン酸アジドを加え、 室温で 1時間撹拌した。 減 圧下、 溶媒を留去し、 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶剤：酢酸ェチル） で分離精製し、 標記化合物を無色油状物として 0. 75 g 得た。  1. O g of 1-[(2S) —3-mercapto-12-methyl-propionyl] 1 L-proline and 0.79 g of 2-nitroxicetilamine hydrochloride in 2 Om 1 of anhydrous tetrahydrochloride Suspended in drofuran, 2.3 ml of triethylamine and 1.2 ml of diphenylphosphoric azide were added thereto under ice-cooling and stirring, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: ethyl acetate) to obtain 0.75 g of the title compound as a colorless oil.
NMRスペクトル (CDC13 ) ό ppm ： 1.21 (3H,d, J=6.6Hz) , 1.55(lH,t,J= 7.9Hz) , 1.80-2.25 (3Η,πι) , 2.30-2.60 (2H,m) , 2.75-3.05 (2H,m) , 3.40-3.75 (4H, m) , 4.40-4.70 (3H,m) , 6.82 (0.1H, bs) , 7.52 (0.9H,bs) 0 NMR spectrum (CDC1 3) ό ppm: 1.21 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.55 (lH, t, J = 7.9Hz), 1.80-2.25 (3Η, πι), 2.30-2.60 (2H, m) , 2.75-3.05 (2H, m), 3.40-3.75 (4H, m), 4.40-4.70 (3H, m), 6.82 (0.1H, bs), 7.52 (0.9H, bs) 0
(実施例 2 )  (Example 2)
1 - [ ( 2 S) 一 3—メルカブト一 2—メチルブロピオニル] 一 L—ブロリン -N- ( 1ーメチルー 2—二トロキシェチル） アミド （例示化合物番号 1— 57 1-[(2S) -1-3-mercapto-1-methylpropionyl] 1-L-broline-N- (1-methyl-2-ditroxityl) amide (Exemplified compound number 1-57
L L
0. 8 1 の1ー [ (2 S) — 3—メルカブ卜一 2—メチルプロピオニル] 一 L—プロリン及び 0. 70 gの 1ーメチルー 2—二トロキシェチルァミン塩酸塩 を用いて、 実施例 1と同様に反応させ、 精製して、 標記化合物を無色油状物とし て 0. 45 g得た。  0.8 1 1-[(2S) —3-Mercapto-1-methylpropionyl] 1 L-proline and 0.70 g of 1-methyl-2-ditroxicetilamine hydrochloride The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 and purified to obtain 0.45 g of the title compound as a colorless oil.
NMRスペクトル (CDCla ) δ ppm： 1.10-1.35 (6H,m) , 1.53 (1Η, t, J=7.9Hz )， 1.70-2.23 (3H,m) , 2.30-2.55 (2H,m) , 2.75- 2.98 (2H，m)， 3.45-3.70 (2H,m) , 4.18-4.70 (4H,m) ,7.42 (lll.d, J=5.9Hz) 0 NMR spectrum (CDCla) δ ppm: 1.10-1.35 (6H, m), 1.53 (1Η, t, J = 7.9Hz), 1.70-2.23 (3H, m), 2.30-2.55 (2H, m), 2.75- 2.98 (2H, m), 3.45-3.70 (2H, m), 4.18-4.70 (4H, m), 7.42 (lll.d, J = 5.9Hz) 0
(実施例 3)  (Example 3)
1一 [ ( 2 S) 一 3—メルカプト一 2—メチルブロビ才ニル] 一 L一プロリン -N- [ U S) - 1—メチルー 2—二卜口キシェチル] アミド （例示化合物番 号 1一 57)  1-[(2S) -13-Mercapto-12-Methylbrobiyl] -1-L-proline-N- [U S) -1-Methyl-2--2-kischityl] amide (Exemplary Compound No. 1-157)
1. 80 の1ー [ (2 S) — 3—メルカブト一 2—メチルブロピオニル] 一 L—プロリン及び 1. 56 gの （ 1 S) — 1—メチルー 2—二卜口キシェチルァ ミン塩酸塩を用いて、 実施例 1と同様に反応させ、 精製し、 標記化合物を無色油 状物として 649m g得た。  1.80 1-[(2S) -3-mercapto-l-methylpropionyl] lL-proline and 1.56 g of (lS) -l-methyl-2-nitocquitylamine hydrochloride The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 and purified to obtain 649 mg of the title compound as a colorless oil.
NMRスペクトル (CDCla ) δ p pm： 1.10-1.30 (6H,m) , 1.53 (1Η， t， J=8. ΟΗζ ), 1.70-2.25 (3H,m) , 2.35-2.55 (2Η, m) , 2.75-2.98 (2H,m) , 3.50-3.70 (2Η, m) , 4.20-4.52 (3H,m), 4.55-4.65 (ΙΗ,πι) , 7.32 (lH,d,
Figure imgf000125_0001
0 NMR spectrum (CDCla) δ p pm: 1.10-1.30 (6H, m), 1.53 (1Η, t, J = 8.ΟΗζ), 1.70-2.25 (3H, m), 2.35-2.55 (2Η, m), 2.75 -2.98 (2H, m), 3.50-3.70 (2Η, m), 4.20-4.52 (3H, m), 4.55-4.65 (ΙΗ, πι), 7.32 (lH, d,
Figure imgf000125_0001
0
(実施例 4)  (Example 4)
1 - [ (2 S) —3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル] 一 L—ブロリ ンー N— [ ( 1 S) — 1一メチル—2—二卜口キシェチル] アミ ド （例示化合物 番号 1一 403)  1-[(2S) —3-Acetylthio-1-2-methylpropionyl] 1-L-broline-N — [(1S) —1-Methyl-2--2-kisquityl] amide (Exemplified Compound No. 1-1403 )
649mgの実施例 3の 1一 [ (2 S) — 3—メルカブ卜一 2—メチルブロピ ォニル] 一 L一プロリン一 N— [ ( 1 S) 一 1ーメチルー 2—二トロキシェチル ] アミ ドを 1 Om lの無水ジクロルメタンに溶解させ、 氷冷撹袢下、 0. 21 m 1の無水酢酸及び 0 · 18 m 1のピリジンを加え、 室温で 1時間 15分撹袢し た。 更に、 反応液に触媒量の 4-ジメチルァミノピリジンを加え、 室温で 2時間 撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出溶剤 '·シクロへキサン Z酢酸ェチル = 1ノ4) で分離精製し、 へ キサン—イソプロピルエーテルで結晶化させ、 結晶を據取し、 標記化合物を無色 結晶として 536m g得た。  649 mg of 1-[(2S) —3-mercapto-2-methylpropionyl] 1-L-proline-N — [(1S) -11-methyl-2-ditroxicetyl] amide of Example 3 was added to 1 Oml. Was dissolved in anhydrous dichloromethane, and 0.21 ml of acetic anhydride and 0.118 ml of pyridine were added under ice-cooling and stirring, followed by stirring at room temperature for 1 hour and 15 minutes. Further, a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified using silica gel column chromatography (elution solvent 'cyclohexane Z ethyl acetate = 1 to 4), and crystallized from hexane-isopropyl ether. The crystals were collected to give 536 mg of the title compound as colorless crystals.
融点： 77— 79°C。 NMRスペクトル (CDCly ) δ p pm : 1.10-1. 0 (6H,m) , 1.75-2.20 (311, m) , 2.33 (311, s), 2.30-2.43(lH,m) , 2.75-2.9ϋ (1H, m) , 2.92-3.18(2H,m) , 3.45-3.65 (2H,m) , 4.15-4.63 (4H,m) ,7.28 (lH,d, J-5.3Hz) 0 Melting point: 77-79 ° C. NMR spectrum (CDCl y ) δ p pm: 1.10-1.0 (6H, m), 1.75-2.20 (311, m), 2.33 (311, s), 2.30-2.43 (lH, m), 2.75-2.9ϋ (1H, m), 2.92-3.18 (2H, m), 3.45-3.65 (2H, m), 4.15-4.63 (4H, m), 7.28 (lH, d, J-5.3Hz) 0
(実施例 5 )  (Example 5)
1一 [ ( 2 S) 一 3—メルカブ卜一 2—メチルプ□ピオ二ル] —L一プロリン -N- [ ( 1 R) 一 1ーメチルー 2—二トロキシェチル] アミド （例示化合物番 号 1一 57)  11-[(2S) -13-Mercapt-1-2-methyl-pionyl] -L-proline-N-[(1R) -11-methyl-2-ditroxityl] amide (Exemplified Compound No. 1-157 )
2. 00 gの 1一 [ (2 S) — 3—メルカブト一 2—メチルプロピオニル] 一 Lーブロリン及び 1. 72 gの （ 1 R) — 1 ーメチル— 2—二トロキシェチルァ ミン塩酸塩を用いて、 実施例 1と同様に反応させ、 精製し、 標記化合物を無色油 状物として 7 1 1 mg得た。  Using 2.00 g of 1-[(2S)-3-mercapto-l- 2-methylpropionyl] -l-broline and 1.72 g of (lR) -l-methyl-2-ditroxicetilamine hydrochloride, The reaction was carried out and purified in the same manner as in Example 1 to obtain 71 mg of the title compound as a colorless oil.
NMRスペクトル (CDCla ) δ p pm ： 1.10-1.35 (6H,m) , 1.53 (1Η, t, J=8Hz) , 1.70-2.25 (3H,ra) , 2.40-2.55 (2H,m) , 2.75-3.00 (2H, m) , 3.50-3.70 (2H,m) , 4.15-4.45(2H,m), 4.55-4.70 (2H,m) , 7.42 (lH,d, J=7.1Hz) 0 NMR spectrum (CDCla) δppm: 1.10-1.35 (6H, m), 1.53 (1Η, t, J = 8Hz), 1.70-2.25 (3H, ra), 2.40-2.55 (2H, m), 2.75-3.00 (2H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 4.15-4.45 (2H, m), 4.55-4.70 (2H, m), 7.42 (lH, d, J = 7.1Hz) 0
(実施例 6)  (Example 6)
1 — [ (2 S) 一 3—ァセチルチオ— 2—メチルプロピオニル] 一 L—プロリ ンー N— [ ( 1 R) 一 1ーメチルー 2—ニトロキシェチル] アミ ド （例示化合物 番号 1一 403 )  1 — [(2S) -13-Acetylthio-2-methylpropionyl] -1-L-proline-N — [(1R) -1-methyl-2-nitroxicetyl] amide (Exemplary Compound No. 1-1403)
7 1 1 mgの実施例 5の 1一 [ (2 S) — 3—メルカブ卜一 2—メチルブロピ 才ニル] 一 L—ブロリン— N— [ ( 1 R) 一 1ーメチルー 2—ニトロキシェチル ] アミド、 0. 23m 1の無水酢酸及び 0. 2 Om 1のピリジンを用いて、 実施 例 4と同様に反応させ、 精製し、 標記化合物を無色結晶として 566m g得た。  7 1 1 mg of Example 5 of 1-[(2S) —3-mercapto-2-methylpropynyl] -l-broline-N — [(1R) 1-1-methyl-2-nitroxicetyl] amide, 0 The reaction was carried out in the same manner as in Example 4 using acetic anhydride (23 ml) and pyridine (0.2 Om1) to obtain 566 mg of the title compound as colorless crystals.
融点： 6 1 - 63。C。  Melting point: 61-63. C.
NMRスペクトル (CDCla ) δ ppm： 1.12-1.32 (6H,m) , 1.70-2.20 (3Η,ιπ) , 2.33(3H,s) , 2.40-2.53 (lH,m), 2.75-2.90 (lH,m) , 2.92-3.15(2H,m) , 3.45-3.65 (2H,m) , 4.18-4.40 (2H,m), 4.45-4.65 (2H,m) , 7.38 (lH,d, J=8Hz) 0 (実施例 7) NMR spectrum (CDCla) δ ppm: 1.12-1.32 (6H, m), 1.70-2.20 (3Η, ιπ), 2.33 (3H, s), 2.40-2.53 (lH, m), 2.75-2.90 (lH, m) , 2.92-3.15 (2H, m), 3.45-3.65 (2H, m), 4.18-4.40 (2H, m), 4.45-4.65 (2H, m), 7.38 (lH, d, J = 8Hz) 0 (Example 7)
1 - (3—ァセチルチオブロピオニル） 一し—プロリン一 N— [ ( 1 S) - I 一メチル— 2—二トロキシェチル〗 アミ ド （例示化合物番号 1一 375 )  1- (3-Acetylthiopropionyl) mono-proline N-[(1S) -I monomethyl-2-ditroxityl amide (Exemplary Compound No. 11-375)
(7 a) 1一 t一ブトキシカルボ二ルー L一プロリン一 N— [ ( 1 S) - 1 - メチルー 2—二トロキシェチル] アミ ド  (7a) 1-t-butoxycarbone-L-proline-N-[(1S) -1-Methyl-2-ditroxityl] amide
5. Ogの 1一 t—ブトキシカルボ二ルー L一プロリン及び 4. 4gの （ 1 S ) 一 1ーメチル— 2—ニトロキシェチルァミン塩酸塩を 100m lの無水テトラ ヒドロフランに懸濁させ、 氷冷撹拌下、 9. 7 m 1の卜リエチルアミン及び 6. 0m lのジフヱ二ルリン酸アジドを加え、 室温で 4時間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤 ： シクロへキサンノ酢酸ェチル = 1Z1) で分離精製し、 標記化合物を無色結晶 として 5. 3g得た。  5. Suspension of Og of 1 t-butoxycarbonyl L-proline and 4.4 g of (1 S) 1-1-methyl-2-nitroxicetilamine hydrochloride in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran, Under ice-cooling and stirring, 9.7 ml of triethylamine and 6.0 ml of difluorophosphoric acid azide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl cyclohexanoacetate = 1Z1) to give 5.3 g of the title compound as colorless crystals.
融点： 122°C (分解） 。  Melting point: 122 ° C (decomposition).
NMRスペクトル （CDC13 ) δ p pm： 1.23 (3H, d, J=6.6Hz) , 1.47(9H,s) , 1.75-2.45 (4H,m) , 3.20-3.55 (2H, m) , 4.13-4.53 (4H,m), 6.09 (0.3H, bs) , 7.25( 0.7H，bs)。NMR spectrum (CDC1 3) δ p pm: 1.23 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.47 (9H, s), 1.75-2.45 (4H, m), 3.20-3.55 (2H, m), 4.13-4.53 (4H, m), 6.09 (0.3H, bs), 7.25 (0.7H, bs).
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S) 一 1一メチル—2—二トロキシェチル] アミド （例示化合物番号 1一 375 L S) 1-Methyl-2-ditroxityl] amide (Exemplified Compound No. 11-375 L
実施例 7 (a) の 1一 t一ブトキシカルボ二ルー Lーブロリン— N— [ ( 1 S ) — 1ーメチルー 2—二卜口キシェチル] アミド 0. 50 gを 5 m lの 4規定塩 酸一ジ才キサン溶液に溶解し、 室温で 40分間撹神した。 減圧下、 溶媒を留去し 、 得られた残査にトルエンを加え、 共沸乾固した。 これに 0. 28 gの 3—ァセ チルチオプロピ才ン酸及び 20mlの無水テトラヒドロフランを加え、 更に氷冷 撹拌下、 0. 7m 1の卜リエチルァミン及び 0. 4 m 1のジフエニルリン酸アジ ドを加え、 室温で 16時間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残査をシ 6 ΟΜ∞τε/ 968500/ 6 : Example 7 (a) 1-t-butoxycarbonyl L-broline—N — [(1S) —1-methyl-2-nitroxequityl] amide 0.50 g of 5 ml of 4N hydrochloric acid The mixture was dissolved in a solution of oxane and stirred at room temperature for 40 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and toluene was added to the obtained residue, which was azeotropically dried. To this was added 0.28 g of 3-acetylthiopropionic acid and 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and under ice-cooling and stirring, 0.7 ml of triethylamine and 0.4 ml of diphenylphosphoric acid azide were added. Stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was filtered. 6 ΟΜ∞τε / 968500/6:
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さ (実施例 9) Sa (Example 9)
3 - [ ( 2 S) 一 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル] チアゾリジン 一 (4 R) —4ーィルー N— （卜ランス一 4一二トロキシメチルシクロへキシル メチル） カルボキサミド （例示化合物番号 3— 247)  3-[(2S) -1-3-acetylthio-12-methylpropionyl] thiazolidine 1 (4R) —4-yl N— (trans 1-412-troxymethylcyclohexylmethyl) carboxamide (exemplified compound number 3—247)
1. 00 gの 3— [ (2 S) 一 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル] 一チアゾリジン— （4R) —4—力ルボン酸及び 0.891 gの参考例 4のトランス 一 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩を 1 Q Qm 1の無水 テトラヒドロフランに懸濁させ、 氷冷撹拌下、 1. 51 m 1のトリェチルァミン 及び 0. 93m 1のジフヱニルリン酸アジドを加え、 室温で 5時間撹拌した。 減 圧下、 溶媒を留去し、 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶剤： シクロへキサン Z酢酸ェチル = 1ノ 1) で分離精製し、 標記化合物を無 色油状物として 65 Omg得た。  1. 00 g of 3-[(2S) -13-acetylthio-12-methylpropionyl] -thiazolidine- (4R)-4-carboxylic acid and 0.891 g of trans of Reference Example 4 Ximethylcyclohexylmethylamine hydrochloride is suspended in 1 Q Qm1 anhydrous tetrahydrofuran, and 1.51 ml of triethylamine and 0.93 ml of diphenylphosphoric acid azide are added under ice-cooling and stirring. Stirred for hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: cyclohexane Z ethyl acetate = 1: 1), and the title compound was converted to a colorless oil by 65 Omg Obtained.
N MRスペクトル (CDCla ) δ ppm： 0.85-1.15 (4Η,ιη) , 1.24 (3Η, d, J=6Hz) , 1.32-1.95 (6H,m) , 2.35(3H,s) , 2.55-3.68 (7H, in) , 4.26 (2H,d, J=6.5Hz) , 4.40- 4.83 (2H,m) , 4.95-5.05 (lH,m) , 6.38 (0.2H,bs) , 6.80(lH，bs)。  N MR spectrum (CDCla) δ ppm: 0.85-1.15 (4Η, ιη), 1.24 (3Η, d, J = 6Hz), 1.32-1.95 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.55-3.68 (7H , in), 4.26 (2H, d, J = 6.5Hz), 4.40-4.83 (2H, m), 4.95-5.05 (lH, m), 6.38 (0.2H, bs), 6.80 (lH, bs).
(実施例 10)  (Example 10)
1 - ( 2—ァセチルチオァセチル） 一 Lーブロリン一 N— （トランス— 4—二 卜口キシメチルシクロへキジルメチル） カルボキサミ ド （例示化合物番号 1一 364)  1- (2-Acetylthioacetyl) 1-L-broline-1 N— (trans-4-4-2-port xymethylcyclohexylmethyl) carboxamide (Exemplified Compound No. 1-1364)
( 1 0 a) 1— （t一ブトキシカルボニル） 一 Lーブロリン一 N— （トランス ー4—二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） カルボキサミ ド  (10a) 1— (t-butoxycarbonyl) 1 L-broline 1 N— (trans-4-nitroxmethylcyclohexylmethyl) carboxamide
3. 0 の1ー （t—ブトキシカルボニル） 一 L一プロリン及び 3.76gの参考 例 4のトランス一 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩を 6 Om 1の無水テ卜ラヒドロフランに懸濁し、 氷冷撹拌下、 5. 8m lの卜リエ チルァミン及び 3. Sm 1のジフエニルリン酸アジドを加え、 室温で 5. 5時間 撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶剤： シクロへキサン 酢酸ェチル = 1ノ】） で分離精製し、 標記化合物 を無色結晶として 4. 4】 g得た。 3.0 1- (t-butoxycarbonyl) 1 L-proline and 3.76 g of trans-14- 12-trothoxymethylcyclohexylmethylamine hydrochloride of Reference Example 4 in 6 Om 1 of anhydrous tetrahydrofuran After suspending and stirring with ice cooling, 5.8 ml of triethylamine and 3.Sm1 of diphenylphosphoric acid azide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. (Eluent: cyclohexane ethyl acetate = 1)] to give 4.4 g of the title compound as colorless crystals.
融点： 1 1 7- 1 1 9°C (分解） 。  Melting point: 117-119 ° C (decomposition).
NMRスペクトル (CDCla ) 6 p pm： 0.8Π-1.10(4H,m) , 1.32-2. ΠΟ (6H,m) , l.4fi(9H,s) , 2.nO-2.5n(2H,m) , .n9(2H,bs) , 3.41 (2H,bs) , 4.20-4.35 (lH,m) , 4.2fi(2H,d,.]=B.BHz), fi. lfi (Π.2H,hs) , 7. ΠΒ (Π.8H,bs) ,  NMR spectrum (CDCla) 6 p pm: 0.8Π-1.10 (4H, m), 1.32-2.ΠΟ (6H, m), l.4fi (9H, s), 2.nO-2.5n (2H, m) , .n9 (2H, bs), 3.41 (2H, bs), 4.20-4.35 (lH, m), 4.2fi (2H, d,.] = B.BHz), fi.lfi (Π.2H, hs) , 7.ΠΒ (Π.8H, bs),
( 10 h) - ( 2—ァセチルチオァセチル） 一 I,一プロリン一 N— (卜ラン ス— 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） カルボキサミ ド （例示化合物 番号 1—364)  (10h)-(2-Acetylthioacetyl) 1 I, 1 proline 1 N-(Transence-4-1 2 troxymethylcyclohexylmethyl) carboxamide (Exemplified Compound No. 1-364)
し 00 gの実施例 （ 10 a) の 1一 （t一ブトキシカルボニル） 一 L—プロ リン一 N— （卜ランス一 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） カルボキ サミドを 1 On の 4規定塩酸—ジ才キサン溶液に溶解し、 室温で 40分間撹拌 した。 減圧下、 溶媒を留去し、 更に: にトルエンを加え共沸乾固した。 に 0- 69 gの 2—ァセチルチオ酢酸と 4 Om 1の無水テ卜ラヒドロフランを加え 、 更に、 氷冷撹拌下、 し 3 Om 1の卜リエチルァミンと 0. 82m lのジフヱ ニルリン酸アジドを加え、 室温で 1 7時間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残 査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：酢酸ェチル） で分離精製 し、 淡黄色油状物を得た。 この油状物をイソプロピルエーテルから結晶化させて 、 標記化合物を無色結晶として 0. 29 g得た。  1 g (t-butoxycarbonyl) 1 L-proline 1 N— (trans 1-412-troxymethylcyclohexylmethyl) carboxamide of Example (10a) was added with 100 g of 1 N of 4 N hydrochloric acid. — Dissolved in a dioxane solution and stirred at room temperature for 40 minutes. Under reduced pressure, the solvent was distilled off, and toluene was further added to the residue, followed by azeotropic drying. Then, 0-69 g of 2-acetylthioacetic acid and 4 Om 1 of anhydrous tetrahydrofuran were added, and further, under ice-cooling and stirring, 3 Om 1 of triethylamine and 0.82 ml of diphenylphosphoric acid azide were added. For 17 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to obtain a pale yellow oil. The oil was crystallized from isopropyl ether to give the title compound (0.29 g) as colorless crystals.
融点： 99— 1 01 °C (分解） 。  Melting point: 99-101 ° C (decomposition).
NMRスベクトル (GDC ) δ ppm： 1.80-2.15 (4H,m) , 1.35-2.52 (10H,m) , 2.40(3H,s) , 2.95-3.15(2H,m) , 3.50-3.85 (4H,m) , 4· 26 (2H，d, .】=fi.5Hz)， 4.53 -4.B3(lH,m) , 6.53 (0.1H, bs) , 7.00 (0.9H,bs) 。  NMR spectrum (GDC) δ ppm: 1.80-2.15 (4H, m), 1.35-2.52 (10H, m), 2.40 (3H, s), 2.95-3.15 (2H, m), 3.50-3.85 (4H, m ), 4.26 (2H, d,.) = Fi.5Hz), 4.53-4.B3 (lH, m), 6.53 (0.1H, bs), 7.00 (0.9H, bs).
(実施例 1 1 )  (Example 11)
1 - [ ( 2 R) 一 2—ァセチルァミノ一 3—ァセチルチオブロピ才ニル 1 — L —ブロリンー (トランス一 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 力 ルポキサミド （例示化合物番号 1—498) 1-[(2R) -1-2-Acetylamino-3-3-Acetylthiopropynyl 1-L-Brolin- (trans-14-l-oxymethylcyclohexylmethyl) force Lupoxamide (Exemplary compound number 1-498)
( 1 1 a) 1 - [ (2 R) 一 2—ァセチルァミノ一： —メルカプ卜ブ口ピオ二 ル" I 一 L—ブロリン— 1:—ブチルエステル  (1 1a) 1-[(2 R) 1 -2-acetylamino: -mercapto-pioneol "I-L-broline- 1: -butyl ester
1. 00 gの N—ァセチルー L—システィンと 1. 00 gの L一プロリ ン一" t 一プチルエステルを 2 Om 1の無水テトラヒドロフランに懸濁し、 氷冷撹拌下、 1. 7 Om 1の卜リエチルァミンと 1. 6 Om 1のジフエニルリン酸アジドを加 え、 室温で 3時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下、 溶媒を留去し、 残査をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：酢酸ェチル） で分離精製し、 標言己ィヒ 合物を無色油状物として 0. 32 g得た。  1.00 g of N-acetyl-L-cysteine and 1.00 g of L-proline-l "t-butyl ester were suspended in 2 Om1 of anhydrous tetrahydrofuran, and stirred under ice-cooling for 1.7 Om1 of toluene. Liethylamine and 1.6 Om 1 of diphenylphosphoric acid azide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate). Then, 0.32 g of the title compound was obtained as a colorless oil.
NMRスペクトル (CDC13 ) δ ppm： 1.46(9H,s), 1.90-2.30 (5H, m) , 2.01 ( 3H,s) , 2.75-2.98(2H,m) , 3.65-3.90 (2H, m) , 4.35-4.45 (lH,m) , 4.95-5.05 (1H, m )， 6.90(lH,d,J=8.1Hz) 。 NMR spectrum (CDC1 3) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.90-2.30 (5H, m), 2.01 (3H, s), 2.75-2.98 (2H, m), 3.65-3.90 (2H, m), 4.35-4.45 (lH, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.90 (lH, d, J = 8.1Hz).
( l i b) 1 - [ (2 R) - 2—ァセチルァミノ一 3—ァセチルチオプロピオ ニル] — Lーブロリン一 t一ブチルエステル  (l i b) 1-[(2 R)-2-acetylamino-3- 3-acetylthiopropionyl] — L-broline-t-butyl ester
7. 5 gの実施例 （ 1 1 a) の 1一 [ (2 R) — 2 -ァセチルアミノー 3—メ ルカブトプロビ才ニル] 一 L—プロリン一 t一ブチルエステルを 75m 1のピリ ジンに溶解し、 氷冷撹拌下、 4. 5m lの無水酢酸を加え、 室温で一夜撹拌した 。 反応液を氷水に注加して、 ジクロルメタンで抽出した。 抽出液をクェン酸水及 び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下， 溶媒を留去 し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：酢酸ェチル） で分 離精製し、 更に、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶] Sflj： ジクロルメ タンノメタノール =97. 5ノ 2. 5) で分離精製し、 標記化合物を淡黄色油状 物として 2. 86 g得た。 7.5 g of the Example (11a) of Example 1 [(2R) —2-Acetylamino-3-mercaptoprobinyl] 1-L-proline-t-butyl ester was dissolved in 75 ml of pyridine, Under ice-cooling and stirring, 4.5 ml of acetic anhydride was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into ice water and extracted with dichloromethane. The extract was washed with aqueous citric acid and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate). Further, silica gel column chromatography (eluent) Sflj: dichloromethanomethanol = 97.5 ノ 2 Separation and purification in 5) gave 2.86 g of the title compound as a pale yellow oil.
NMRスペクトル (CDC13 ) δ p pm： 1.46(9H,s), 1.85-2.40 (4H, in) , 1.98( 3H,s), 2.36 (3H, s) , 2.94 (lH.dd, J=9.4Hz, J=14.1Hz) , 3.40-3.98 (3H,m) , 4.30- 4.40(lH,m) , 4.90— 5.00 (lH，m) , 6.40 (1H, d, J=8.4Hz) 。 ( l i e) 1 - [ (2 R) —2—ァセチルアミノー 3—ァセチルチオプロピオ ニル] — L一プロリン NMR spectrum (CDC1 3) δ p pm: 1.46 (9H, s), 1.85-2.40 (4H, in), 1.98 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.94 (lH.dd, J = 9.4Hz , J = 14.1Hz), 3.40-3.98 (3H, m), 4.30-4.40 (lH, m), 4.90-5.00 (lH, m), 6.40 (1H, d, J = 8.4Hz). (lie) 1-[(2 R) —2-Acetylamino-3-3-Acetylthiopropionyl] — L-proline
0. 86 gの実施例 （ 1 1 b) の 1一 [ (2 R) — 2—ァセチルアミノー 3— ァセチルチオプロピオニル] 一 L一プロリン一 t—ブチルエステルを 8. 6m 1 のトリフル才ロ酢酸に溶解し、 室温で 1. 5時間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去 し、 残査にジェチルエーテルを加えて、 淡黄色粉末を得た。 更に、 エタノールよ り再結晶し、 標記化合物を無色柱状晶として 0. 1 9g得た。  0.86 g of the example (11b) of 1-[(2R) —2-Acetylamino-3-acetylthiopropionyl] -l-L-proline-t-butyl ester was converted to 8.6 ml of trifluroacetic acid. And stirred at room temperature for 1.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and getyl ether was added to the residue to obtain a pale yellow powder. Further, the residue was recrystallized from ethanol to obtain 0.19 g of the title compound as colorless columnar crystals.
融点： 180 - 181 °C (分解） 。  Melting point: 180-181 ° C (decomposition).
NMRスペクトル （c -DMSO) δ P pm： 1.82(3H,s), 1.80-2.25 (4H,m) , 2.33(3H,s) , 2.80-3.75(4H,m) , 4.18-4.28 (lH,m) , 4.50-4.75 (1H, m) , 8.32(lH,d , J=8.4Hz) 。 NMR spectrum (c -DMSO) δ P pm: 1.82 (3H, s), 1.80-2.25 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.80-3.75 (4H, m), 4.18-4.28 (lH, m ), 4.50-4.75 (1H, m), 8.32 (lH, d, J = 8.4Hz).
( l i d) 1 - [ (2 R) 一 2—ァセチルァミノ _ 3—ァセチルチオプロピオ ニル] 一 Lーブロリン一 N— （トランス一 4一二トロキシメチルシクロへキシル メチル） カルボキサミド （例示化合物番号 1—498)  (lid) 1-[(2R) -1-2-Acetylamino-3- 3-acetylthiopropionyl] 1-L-broline-1N— (trans-1,4-troxymethylcyclohexylmethyl) carboxamide (Exemplified Compound No. 1 —498)
0. 70 gのの実施例 （ 1 1 c) の 1— [ (2 R) — 2—ァセチルアミノー 3 一ァセチルチオブロピオニル] —L一プロリン及び 0. 62 gの参考例 4のトラ ンスー 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩を 28m 1の無 水テトラヒドロフランに懸濁し、 更に、 氷冷撹拌下、 1. 0m lのトリエチルァ ミンと 0. 6m 1のジフ ニルリン酸アジドを加え、 室温で 4時間撹拌した。 減 圧下、 溶媒を留去し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤： 酢酸ェチルズメタノール =9 ： 1 ) で分離精製し、 標記化合物を無色針状晶とし て 10 Omg得た。  0.70 g of the 1-[(2R) -2-acetylamino-3-1-acetylthiopropionyl] -L-proline of Example (1 1c) and L-proline and 0.62 g of Reference Example 4 (4) Suspension of 12-methyloxymethylcyclohexylmethylamine hydrochloride in 28 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and further, under ice-cooling and stirring, 1.0 ml of triethylamine and 0.6 ml of diphenylphosphate azide Was added and stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate methanol = 9: 1) to obtain 10 Omg of the title compound as colorless needles.
融点： 1 37- 139°C (分解） 。  Melting point: 1 37-139 ° C (decomposition).
NMRスペクトル (de-D SO) δ p pm： 0.80-1.45 (5H,m) , 1.55-2.20 (9H,m) ， 1.82 (3H,s), 2.33(3H,s),2.75-3.80(6H,m), 4.18-4.28 (1H, m) , 4.35 (1.8H, d, J =6Hz)， 4.51(0.2H,d,J=6Hz) , 4.60-4.73 (lH，m)， 7.65-7.75 (0.9H,m) , 7.85- 7.95(ϋ. lH,m) , 8.07(0. lH,d, J=8ilz) , 8.30 (ϋ.9H, d, J=8.5llz) 0 NMR spectrum (de-D SO) δ p pm: 0.80-1.45 (5H, m), 1.55-2.20 (9H, m), 1.82 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.75-3.80 (6H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 4.35 (1.8H, d, J = 6Hz), 4.51 (0.2H, d, J = 6Hz), 4.60-4.73 (lH, m), 7.65-7.75 (0.9 H, m), 7.85- 7.95 (ϋ. LH, m), 8.07 (0. LH, d, J = 8ilz), 8.30 (ϋ.9H, d, J = 8.5llz) 0
(実施例 1 2)  (Example 1 2)
1 - (2—ァセチルチオァセチル） 一 Lーブロリン一 N— [ ( 1 S) — 1ーメ チルー 2—二トロキシェチル] アミド （例示化合物番号 1一 359 )  1- (2-Acetylthioacetyl) 1-L-broline-1 N — [(1S) —1-methyl-2-ditroxityl] amide (Exemplified compound number 11-359)
1. O gの実施例 （7 a) の 1—t—ブトキシカルボ二ルー L一プロリン— N 一 [ ( 1 S) — 1—メチルー 2—二トロキシェチル] アミドを 1 Om 1の 4規定 塩酸一ジォキサン溶液に溶解し、 室温で 40分間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去 し、 更に残査にトルエンを加え共沸乾固した。 残査に 1. 02 gの 2—ァセチル チォ酢酸と 4 Om lの無水テトラヒドロフランを加え、 更 ίこ、 氷冷撹拌下、 1. 3m 1の卜リエチルァミンと 0. 82 m 1のジフエニルリン酸アジドを加え、 室 温で 16時間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残査をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （溶出溶剤：酢酸ェチル） で分離精製し、 標記化合物を無色油状物 として 0. 24g得た。  1. Example of Og 1-t-butoxycarbone-L-proline-N-[(1S) -1-methyl-2-ditroxicetyl] amide of (7a) was converted to 1 Om 1 of 4N hydrochloric acid. It was dissolved in a dioxane solution and stirred at room temperature for 40 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and toluene was further added to the residue, followed by azeotropic drying. To the residue was added 1.02 g of 2-acetyl thioacetic acid and 4 Oml of anhydrous tetrahydrofuran, and the mixture was updated. Under ice-cooling and stirring, 1.3 ml of triethylamine and 0.82 ml of diphenylphosphoryl azide were added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to obtain 0.24 g of the title compound as a colorless oil.
NMRスベクトル (CDC13 ) δ ppm： 1.22 (3H, d, J=7Hz) , 1.85- 2.50 (4H,m)， 2.40(3H，s), 3.50-3.82(4H,m) , 4.18-4.60 (4H, m) , 6.99 (1H, d, J=7.2Hz) 。 NMR's vector (CDC1 3) δ ppm: 1.22 (3H, d, J = 7Hz), 1.85- 2.50 (4H, m), 2.40 (3H, s), 3.50-3.82 (4H, m), 4.18-4.60 ( 4H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.2Hz).
(実施例 1 3)  (Example 13)
1 - (3—ァセチルチオブロピオニル） 一 L—プロリン一 N— (卜ランス— 4 一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） カルボキサミ ド （例示化合物番号 1 - 389)  1- (3-Acetylthiopropionyl) 1 L-proline 1 N— (trans-4 12throxymethylcyclohexylmethyl) carboxamide (Exemplary compound number 1-389)
0. 27 gのジシクロへキシルアンモニゥム 1一 （3—ァセチルチオプロピ ォニル） 一 L一ブロリネートと 0. 156 gの参考例 4の卜ランス一 4一二卜口 キシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩を 5 m 1の無水ジメチルホルムァ ミ ドに懸濁し、 氷冷辦下、 0. 265m 1のトリエチルァミンと 0. 1 64m 1のジフヱニルリン酸アジドを加え、 室温で 4時間 25分撹拌した。 反応終了後 、 150m 1の酢酸ェチルで希釈し、 クェン酸水、 食塩水、 重曹水及び食塩水で 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残査を I 32 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：酢酸ェチル） で分離精製し、 標記化合物を無色結晶として 0. 1 9 g得た。 0.27 g of dicyclohexylammonium 1- (3-acetylthiopropionyl) 1 L-brolinate and 0.156 g of Reference Example 4 The amine hydrochloride was suspended in 5 ml of anhydrous dimethylformamide, and under ice-cooling, 0.265 ml of triethylamine and 0.164 ml of diphenylphosphoric azide were added. For a minute. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with 150 ml of ethyl acetate, washed with aqueous citric acid, brine, aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is Separation and purification by I 32 silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate) gave 0.19 g of the title compound as colorless crystals.
融点： 92— 94°C。  Melting point: 92-94 ° C.
NMRスペクトル （CDC13 ) δ p pm ： 0.85-1.15(4H,m) , 1.35-1.55 (lH,m) , 1.60-2.25 (8H,s) , 2.34(3H,s)， 2.40-2.50 (lH,m) , 2.64 (2H, t, J=7Hz) , 3.00- 3.20(2H,m) , 3.16 (2H, t, J=7Hz) , 3.30-3.55 (2H,ra) , NMR spectrum (CDC1 3) δ p pm: 0.85-1.15 (4H, m), 1.35-1.55 (lH, m), 1.60-2.25 (8H, s), 2.34 (3H, s), 2.40-2.50 (lH, m), 2.64 (2H, t, J = 7Hz), 3.00-3.20 (2H, m), 3.16 (2H, t, J = 7Hz), 3.30-3.55 (2H, ra),
4.26(2H,d,J=6.5Hz), 4.57 (lH.d, J=7Hz) , 7.19(lH,bs) 。 4.26 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.57 (lH.d, J = 7 Hz), 7.19 (lH, bs).
(実施例 14)  (Example 14)
1 - 「 （2 S) —3—メルカブト一 2—メチルプロピオニル] 一 Lーブロリン - N- (トランス一 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） カルボキサミ ド （例示化合物番号 1一 71 )  1-((2S) —3-Mercapto-1-methylpropionyl] 1-L-broline-N- (trans-14-12-troxymethylcyclohexylmethyl) carboxamide (Exemplified Compound No. 1-171)
( 14 a) 1一 「 （2 S) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチオ一 2—メチルブ 口ピオニル] 一し一ブロリン一 N— （卜ランス一 4—ニトロキシメチルシクロへ キシルメチル） カルボキサミド  (14a) 1 “(2S) — 3—t—butoxycarbonylthio 1-methylbutane pionyl] 1-broline-1 N— (trans 1-4-nitroxymethylcyclohexylmethyl) carboxamide
1. 0 の 1— [ (23) — 3—メルカプト一 2—メチルプロピオニル] 一 L ーブロリンと 1. 24 gの参考例 4のトランス— 4—二卜口キシメチルシクロへ キシルメチルアミン塩酸塩を 2 Om 1の無水テトラヒドロフランに懸濁し、 更に 、 氷冷撹拌下、 1. 92m 1の卜リエチルァミンと 1. 19m lのジフエ二ルリ ン酸アジドを加え、 室温で 3時間撹拌した。 不溶物を滤過し、 減圧下、 濾液から 溶媒を留去し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：酢酸ェ チル） で分離精製し、 無色油状物を 0. 34 g得た。 この油状物を 15m 1のジ クロルメタンに溶解し、 0. 30m 1のジ一 tーブチルジカーボネー卜と角虫媒量 の 4ージメチルアミノビリジンを加え、 室温で 1時間 15分撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤： シクロ へキサン Z酢酸ェチル = 1 ： 1) で分離精製し、 標記化合物を無色油状物として 0. 35 g得た。 NM Rスペク トル （CDCla ) δ p pm ： 0.85-1.12 (411, m) , 1.20 (3H, d, J-B.3H z) , 1.30-2.20 (10H,m) , 1.49(9H,s) , 2.40-2.52 (1H, m) , 2.80-3.20 (4H, m) , 3.45-3.63(2H,m) , 4.25 (2H, d, J=6.5Hz) , 4.62 (1H, d, J=6.5Hz) , 7.27(lH,bs) 。 1.0 of 1-[(23) -3-Mercapto-12-methylpropionyl] 1 L-broline and 1.24 g of trans-4--2-nitroxoxymethylcyclohexylmethylamine hydrochloride of Reference Example 4 After suspending in 2 Om 1 of anhydrous tetrahydrofuran, 1.92 ml of triethylamine and 1.19 ml of diphenylphosphoric acid azide were added under ice-cooling and stirring, followed by stirring at room temperature for 3 hours. The insolubles were filtered off, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to obtain 0.34 g of a colorless oil. This oily substance was dissolved in 15 ml of dichloromethane, and 0.31 ml of di-tert-butyl dicarbonate and a hornworm medium of 4-dimethylaminoviridine were added, followed by stirring at room temperature for 1 hour and 15 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: cyclohexane Z-ethyl acetate = 1: 1) to obtain 0.35 g of the title compound as a colorless oil. NMR spectrum (CDCla) δp pm: 0.85-1.12 (411, m), 1.20 (3H, d, JB.3Hz), 1.30-2.20 (10H, m), 1.49 (9H, s), 2.40- 2.52 (1H, m), 2.80-3.20 (4H, m), 3.45-3.63 (2H, m), 4.25 (2H, d, J = 6.5Hz), 4.62 (1H, d, J = 6.5Hz), 7.27 (lH, bs).
( 1 4 b) 1 - [ (2 S) 一 3—メルカブ卜一 2—メチルプロピオニル] 一 L —プロリン一 N— (卜ランス一 4—ニトロキシメチルシクロへキシルメチル） 力 ルポキサミ ド （例示化合物番号 1一 7 1 )  (14b) 1-[(2S) -13-mercapto-1-methylpropionyl] 1-L-proline-N- (trans-l-4-nitroxymethylcyclohexylmethyl) force Lupoxamide (Exemplary compound number 1 1 7 1)
32 2 m gの実施例 ( 1 4 a) の 1 — [ (2 S) — 3— "t—ブトキシカルボ二 ルチオ— 2—メチルプロピオニル] — L一プロリン一 N— (卜ランス一 4—二卜 口キシメチルシクロへキシルメチル） カルボキサミ ドを 1 Om 1の 4規定塩酸一 ジ才キサン溶液を加え溶解し、 室温で 3時間 1 0分撹袢した。 更に、 1 Om lの 4規定塩酸一ジ才キサン溶液を加え、 室温で 1時間 20分撹神した。 減圧下、 溶 媒を留去し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤：シクロへ キサン 酢酸ェチル - 2 ： 1 ) で分離精製し、 標記化合物を無色油状物として 1 47 m g得た。  32 2 mg of Example (14a) 1 — [(2 S) — 3— “t-butoxycarbonylthio-2-methylpropionyl] — L-proline-N- (trans-one-4-2 (Oxymethylcyclohexylmethyl) carboxamide was dissolved by adding 1 Om 1 of 4N hydrochloric acid in dioxane, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and 10 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: cyclohexane ethyl acetate -2: 1). This gave 147 mg of the title compound as a colorless oil.
NMRスペクトル (CDC13 ) δ p pm ： 0.80-1.10(4H,m) , 1.18 (3Η, d, J=6.6Hz ), 1.30-2.25 (lOH.m) , 2.30-2.60 (2H,m) , 2.75-3.20 (4H,m) , 3.50-3.70 (2H,m) , 4.25(lH,d,J=6.5Hz) , 4.65 (lH,d, J=7.8Hz) , 6.48 (0.1H, bs) , 7.27 (0.9H， bs)。 NMR spectrum (CDC1 3) δ p pm: 0.80-1.10 (4H, m), 1.18 (3Η, d, J = 6.6Hz), 1.30-2.25 (lOH.m), 2.30-2.60 (2H, m), 2.75 -3.20 (4H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 4.25 (lH, d, J = 6.5Hz), 4.65 (lH, d, J = 7.8Hz), 6.48 (0.1H, bs), 7.27 (0.9H, bs).
(実施例 1 5)  (Example 15)
(4 S) - [3 - [ (2 S) — 3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル] ] 才キサゾリジン一 4ーィルー N— [ ( 1 S) 一 1—メチルー 2—二卜口キシェ チル] カルボキサミド （例示化合物番号 2 - 24 1 )  (4 S)-[3-[(2 S) —3-Acetylthio-1-2-methylpropionyl]] xoxazolidine-1-yl N — [(1S) 1-1-methyl-2--2-kisutyl] carboxamide ( Exemplified compound number 2-24 1)
0. 2 1 gの水酸化ナトリウムを 2. 5m 1の水に溶解し、 氷冷撹拌下、 0. 525 gの Lーセリンと 0. 4 1 m 1の 37%ホルマリン水を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 更に、 氷冷撹拌下、 1. 26 gの重曹を加え、 次いで、 1 . 039 gの （2 S) — 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロビォニルクロライ ドを 1. Om 1のジォキサンに溶解した溶液を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反 応液を 50m lの水で希釈し、 酢酸ェチルで洗浄した。 25 m Iの 1規定塩酸水 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下、 溶媒を 留去し、 1. 22 1 gの油状物を得た。 この油状物を 1 0m lの無水テトラヒド 口フランに溶解し、 0. 313 gの （ 1 S) — 1ーメチルー 2—二トロキシェチ ルァミン塩酸塩、 0. 84m 1の卜リエチルァミン及び 0. 48m lのジフエ二 ルリン酸アジドを加え、 室温で一夜撹拌した。 1 50m lの酢酸ェチルで希釈しSodium hydroxide 0. 2 1 g 2. was dissolved in water of 5 m 1, with stirring under ice cooling, and L Serin of 0. 525 g of 37% formalin water 0. 4 1 m 1 was added, at room temperature for 1 Stirred for 6 hours. Further, under ice-cooling and stirring, 1.26 g of sodium bicarbonate was added, and then 1.039 g of (2S) —3-acetylthio-12-methylbromoionyl chloride was added to 1.Om 1 of dioxane. The dissolved solution was added and stirred at room temperature for 4 hours. Anti The reaction solution was diluted with 50 ml of water and washed with ethyl acetate. To the mixture was added 25 ml of 1 N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.221 g of an oily substance. The oil was dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 0.313 g of (1S) -l-methyl-2-ditroxiechilamine hydrochloride, 0.84 ml of triethylamine and 0.48 ml of diphenyl Diphosphoric acid azide was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. 1 Dilute with 50 ml of ethyl acetate
0. 2規定塩酸水、 水、 飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水 fiお 酸ナトリウムで乾燥した。 下、 溶媒を留去し、 残査をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶出溶剤： シクロへキサンノ酢酸ェチル = 1 ： 1〜1 ： 3) で 分離精製し、 標記化合物を無色結晶として 0. 265 g得た。 The organic layer was washed sequentially with 0.2N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl cyclohexanoacetate = 1: 1 to 1: 3) to obtain 0.265 g of the title compound as colorless crystals. Was.
融点： 83— 84°C。  Melting point: 83-84 ° C.
NMRスペクトル (CDCla ) 5 ppm： 1.10-1.35 (6H,m) , 2.34(3H,s) , 2.50- 2.70(lH,m) , 2.90-3.15(2H,m), 4.00-4.15 (lH,m) , 4.20-4.70 (4H,m) , 4.95(1H， bs)， 5.08(lH,d,J=3.9Hz) , 7.20(lH，bs) 。  NMR spectrum (CDCla) 5 ppm: 1.10-1.35 (6H, m), 2.34 (3H, s), 2.50-2.70 (lH, m), 2.90-3.15 (2H, m), 4.00-4.15 (lH, m) , 4.20-4.70 (4H, m), 4.95 (1H, bs), 5.08 (lH, d, J = 3.9Hz), 7.20 (lH, bs).
(実施例 16)  (Example 16)
(4 S) 一 3— （3—ァセチルチオプロピオニル） ォキサゾリジン— 4—ィル -N- [ ( 1 S) 一 1ーメチルー 2—二卜口キシェチル] カルボキサミド （例示 化合物番号 2— 227)  (4S) -1- (3-acetylthiopropionyl) oxazolidine-4-yl-N-[(1S) 1-1-methyl-2--2-kisquityl] carboxamide (Ex. Compound No. 2-227)
0. 525 gの Lーセリンと 0. 41 m 1の 37%ホルマリン水、 0. 882 gの 3—ァセチルチオブロビォニルクロライ ド及び 0. 1 56 gの （ 1 S) — 1 —メチルー 2—ニトロキシェチルァミン塩酸塩を用いて、 実施例 15と同様にし て、 標記化合物を無色結晶として 0. 178 g得た。  0.525 g of L-serine and 0.41 ml of 37% formalin water, 0.882 g of 3-acetylthiobrobionyl chloride and 0.156 g of (1S) —1— In a similar manner to Example 15 using methyl-2-nitroxicetilamine hydrochloride, 0.178 g of the title compound was obtained as colorless crystals.
融点： 89 - 90°C。  Melting point: 89-90 ° C.
NMRスペクトル (CDC13 ) δ p pm： 1.26 (3H, d, J=6.8Hz) , 2.34(3H,s) , 2.50-2.70(2H,m) , 3.17 (2H, t, J=G.7Hz) , 3.98-4.10 (lH,m) , 4.20-4.65 (5H,m) , 4.95(2H,q,J=3.8Hz,J=6.5Hz) , 7.18 (1H, d, J=5.8Hz) 。 I 35 NMR spectrum (CDC1 3) δ p pm: 1.26 (3H, d, J = 6.8Hz), 2.34 (3H, s), 2.50-2.70 (2H, m), 3.17 (2H, t, J = G.7Hz) , 3.98-4.10 (lH, m), 4.20-4.65 (5H, m), 4.95 (2H, q, J = 3.8Hz, J = 6.5Hz), 7.18 (1H, d, J = 5.8Hz). I 35
(実施例 17) (Example 17)
(4 S) - [3 - [ (2 S) 一 3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル] ュ 才キサゾリジン一 4ーィルー N— （卜ランス一 4一二トロキシメチルシクロへ キシルメチル） カルボキサミド （例示化合物番号 2— 247 )  (4S)-[3-[(2S) -13-acetylthio-12-methylpropionyl] -u-xazolidine-14-yl-N- (trans-4-12-trothoxymethylcyclohexylmethyl) carboxamide (Exemplary compound number 2—247)
0. 442 gの参考例 5のジシクロへキシルアンモニゥム [3— [ (2 S) — 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル] ] 才キサゾリジン— 4一カルボ キシレー卜及び 0. 224gの参考例 4のトランス一 4一二トロキシメチルシク 口へキシルメチルァミン塩酸塩を用いて、 実施例 1 5の最終段階と同様にして、 標記化合物を無色結晶として 0. 272 g得た。 0.244 g of Reference Example 5 dicyclohexylammonium [3 — [(2S) —3-acetylthio-1-methylpropionyl]] xoxazolidine—4-carboxylate and 0.224 g of reference In the same manner as in the final step of Example 15 using trans-1,4-nitroxymethylcyclohexylmethylamine hydrochloride of Example 4, 0.272 g of the title compound was obtained as colorless crystals.
融点： 79— 80°C。  Melting point: 79-80 ° C.
NMRスペクトル (CDC13 ) δ p pm： 0.85-1.15(4H,m) , 1.23 (3Η, d, J=6.9Hz ), 1.35-1.95 (6H,m) , 2.34(3H,s) , 2.50-2.70 (1H, m) , 2.90-3.20 (4H,m) , 4.00- 4.15(lH,m) , 4.26(2H,d,J=6.4Hz), 4.58-4.72 (2H,m) , 4.93 (1H, d， J=3.5Hz)， 5.09(lH,d,J=3.5Hz), 7.12(lH，bs) 。 NMR spectrum (CDC1 3) δ p pm: 0.85-1.15 (4H, m), 1.23 (3Η, d, J = 6.9Hz), 1.35-1.95 (6H, m), 2.34 (3H, s), 2.50-2.70 (1H, m), 2.90-3.20 (4H, m), 4.00-4.15 (lH, m), 4.26 (2H, d, J = 6.4Hz), 4.58-4.72 (2H, m), 4.93 (1H, d , J = 3.5Hz), 5.09 (lH, d, J = 3.5Hz), 7.12 (lH, bs).
(実施例 18 )  (Example 18)
(4 S) - (3—ァセチルチオプロピオニル） ォキサゾリジン一 4ーィルー N - (トランス一 4一二トロキシメチルシクロへキジルメチル） カルボキサミ ド （ 例示化合物番号 2 - 233)  (4S)-(3-Acetylthiopropionyl) oxazolidin-1-yl N- (trans-14-12-troxymethylcyclohexylmethyl) carboxamide (Exemplified Compound No. 2-233)
0. 428 gの参考伊 16のジシクロへキシルアンモニゥム （3—ァセチルチ ォプロピオニル） 才キサゾリジン一 4一カルボキシレ一卜 0. 428 g及び 0. 224 gの参考例 4の卜ランス一 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチ ルァミン塩酸塩を用いて、 実施例 1 5の最終段階と同様にして、 標記化合物を無 色結晶として 0. 288 g得た。  0.428 g of reference Italy 16 dicyclohexylammonium (3-acetylthiopropionyl) oxaxolidine 4-carboxylate 0.428 g and 0.224 g of reference example 4 In the same manner as in the final step of Example 15, 0.288 g of the title compound was obtained as colorless crystals using 2-methyloxymethylcyclohexylmethylamine hydrochloride.
融点： 92— 93°C。  Melting point: 92-93 ° C.
NMRスペクトル (CDC13 ) δ ppm： 0.90-1.15 (4H,m) , 1.40-1.95 (6H,m) , 2.35(3H,s), 2.50-2.75(2H,m) , 3.05-3.25 (4H,m) , 3.98-4.10 (lH,m) , 4.27 (2H,d I 36 NMR spectrum (CDC1 3) δ ppm: 0.90-1.15 (4H, m), 1.40-1.95 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.50-2.75 (2H, m), 3.05-3.25 (4H, m ), 3.98-4.10 (lH, m), 4.27 (2H, d I 36
,J=6.411z) , 4.55-4.68(2H,m) , 4.90-5.00 (211, m) , 7.08(lH，bs)。 , J = 6.411z), 4.55-4.68 (2H, m), 4.90-5.00 (211, m), 7.08 (lH, bs).
(実施例 19)  (Example 19)
(4 S) - [3- [ (2 S) —3—ァセチルチオ— 2—メチルプロピオニル 1 ] 才キサゾリジン一 4ーィルー N— [ ( 1 S) 一 1一ブロピル- 2 -ニトロキシ ェチル] カルボキサミド （例示化合物番号 2 -431 )  (4S)-[3-[(2S) —3-Acetylthio-2-methylpropionyl 1] xoxazolidine-1-4-yl N — [(1S) 1-1 1-propyl-2-nitroxyethyl] carboxamide (exemplified compound (Number 2 -431)
0. 442 gの参考例 5のジシクロへキジルアンモニゥム （4 S) - [3- [ (2 S) 一 3—ァセチルチオ— 2—メチルプロピオニル] ] ォキサゾリジン一 4 -カルボキシレ一卜及び 0. 184 gの （ 1 S) — 2—二卜 πキシ一 1—プロ ピルェチルァミン塩酸塩を甩いて、 実施例 1 5の最終段階と同様にして、 標記化 合物を無色結晶として 0. 208 g得た。  0.444 g of dicyclohexylammonium (4S)-[3-[(2S) -13-acetylthio-2-methylpropionyl]] oxazolidin-14-carboxylate of Reference Example 5 and 0. 0.208 g of the title compound was obtained as colorless crystals in the same manner as in the last step of Example 15 by using 184 g of (1S)-2-di-pi-xyl-1-propyrethylamine hydrochloride. Was.
融点： 97— 98°C。  Melting point: 97-98 ° C.
NMRスペクトル (CDCla ) δ ppm： 0.91 (3H,t, J=7Hz) , 1.20-1.60 (4H,m) , 1.23(3H,d,J=6.9Hz) , 2.34(3H,s) , 2.50-2.70 (lH,m) , 2.95-3.20 (2H,m) , 4.00- 4.75(6H,m), 4.93(lH,bs) , 5.08 (lH,d， J=4Hz) , 7.21(lH，bs)。  NMR spectrum (CDCla) δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7Hz), 1.20-1.60 (4H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.34 (3H, s), 2.50-2.70 (lH, m), 2.95-3.20 (2H, m), 4.00-4.75 (6H, m), 4.93 (lH, bs), 5.08 (lH, d, J = 4Hz), 7.21 (lH, bs).
(実施例 20)  (Example 20)
(4 R) 一 [3- [ (2 S) —3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル] ] チアゾリジン一 4ーィルー N— [ ( 1 S) — 1—メチルー 2—二卜ロキシェチ ル] カルボキサミド （例示化合物番号 3— 241 )  (4R) 1- [3-[(2S) —3-Acetylthio-12-methylpropionyl]] thiazolidine-1-yl N — [(1S) —1-Methyl-2-dioxchetyl] carboxamide ( Illustrative compound number 3-241)
50 Om gのジシクロへキシルアンモニゥム （4R) — [3 - [ (2 S) - 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル] 〗 チアゾリジン一 4一カルボキシ レ一卜及び 205mgの （ 1 S) — 1—メチルー 2—二トロキシェチルァミン塩 酸塩を用いて、 実施例 1と同様にして、 標記化合物を無色油状物として 12 1 m g得た。  50 Omg of dicyclohexylammonium (4R) — [3-[(2S) -3-acetylthio-12-methylpropionyl] チ thiazolidine-14-carboxylate and 205 mg of (1S) Using 1-methyl-2-ditroxicetilamine hydrochloride, 121 mg of the title compound was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 1.
NMRスペクトル (CDC ) 5 p pm： 1.10-1.35 (6H,m) , 2.34(3H,s) , 2.85- 3.20(4H,m), 3.45-3.60 (lH,m) , 4.20-4.55 (4H,m) , 4.77 (lH,d, J=8.8Hz) , 4.90- 5.00(lH，ra)， 6.81(lH,bs) 。 (実施例 21) NMR spectrum (CDC) 5 ppm: 1.10-1.35 (6H, m), 2.34 (3H, s), 2.85-3.20 (4H, m), 3.45-3.60 (lH, m), 4.20-4.55 (4H, m ), 4.77 (lH, d, J = 8.8Hz), 4.90-5.00 (lH, ra), 6.81 (lH, bs). (Example 21)
f 4_R) - 3 - (3—ァセチルチオプロピオニル） チアゾリジン一 4ーィルー N- [ ( 15) 一 1—メチルー 2—二トロキシェチル] カルボキサミ ド （例示化 合物番号 3-227)  f 4_R)-3-(3-Acetylthiopropionyl) thiazolidine-1-yl N-[(15) 1-1-methyl-2-nitroxoxetyl] carboxamide (Exemplified compound number 3-227)
( 21 a) ジシクロへキシルアンモニゥム （4R) - 3 - (3—ァセチルチ ォブロピオニル） チアゾリジン— 4一カルボキシレート  (21 a) Dicyclohexylammonium (4R) -3- (3-acetylthiopropionyl) thiazolidine-4-carboxylate
1. 0 gの 3—ァセチルチオプロピオン酸を 2 Om 1の無水テ卜ラヒドロフラ ンに溶解し、 氷冷撹袢下、 1. 13m 1の卜リエチルァミンと 0. 975m lの クロルギ酸イソブチルを加え、 室温で 2時間撹拌した。 更に、 氷冷撹拌下、 1. 01 gの （4R) —チアゾリジン一 4一力ルボン酸及び 1. 13mlのトリ ェチルァミンを 15m lの 1 ： 2のジメチルホルムアミド及び水の混合溶液に溶 解した液を加え、 室温で一夜撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで洗浄し、 希塩酸水 で PH 1. 0とし、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下、 溶媒を留去した。 残査を 2 Om 1のメタノールに溶解し、 2. 5gのジフ ェニルジァゾメタンを加え、 室温で 2時間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残 査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤： シクロへキサンノ酢酸ェ チル =9 ： 1〜2 ： 1) で分離精製し、 ジフエニルメチルエステル体 0. 7 Q g を得た。 このジフエニルメチルエステル体を 5m 1の 4規定塩酸—ジォキサン溶 液に溶解し、 2m 1のトリフロロ酢酸を加え、 室温で 4時間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 更に、 トルエンを加えて共沸乾固した。 残査を 5 Om 1のジェチ ルェ一テルに溶解し、 ジシクロへキシルァミンを加えて PH 8— 9に調整して、 標記化合物を無色結晶として 745mg得た。  Dissolve 1.0 g of 3-acetylthiopropionic acid in 2 Om 1 of tetrahydrofuran anhydride and add 1.13 ml of triethylamine and 0.975 ml of isobutyl chloroformate under ice-cooling and stirring. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Further, under ice-cooling and stirring, a solution prepared by dissolving 1.01 g of (4R) -thiazolidine-141-rubic acid and 1.13 ml of triethylamine in a mixed solution of 15 ml of 1: 2 dimethylformamide and water. Was added and stirred at room temperature overnight. The reaction solution was washed with ethyl acetate, adjusted to pH 1.0 with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 2 Om 1 of methanol, and 2.5 g of diphenyldiazomethane was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: ethyl cyclohexanoacetate = 9: 1 to 2: 1) to obtain 0.7 g of diphenylmethyl ester. I got This diphenylmethyl ester was dissolved in 5 ml of a 4 N hydrochloric acid-dioxane solution, 2 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and toluene was further added thereto, followed by azeotropic drying. The residue was dissolved in 5 Om 1 of ethyl ether and adjusted to pH 8-9 with dicyclohexylamine to give 745 mg of the title compound as colorless crystals.
融点： 172— 175°C (分解） 。  Melting point: 172-175 ° C (decomposition).
(21 b) (4 R) 一 3— (3—ァセチルチオプロピオニル） チアゾリジン- 4ーィルー N— [ ( 1 S) 一 1—メチル— 2—二トロキシェチル] カルボキサミ 卜' I 38 (21 b) (4R) -1- (3-Acetylthiopropionyl) thiazolidine-4-yl N-[(1S) -1-methyl-2--2-troxitytyl] carboxamito ' I 38
35 Om gの実施例 （2 1 a) のジシクロへキシルアンモニゥム （4 R) — 3— （3—ァセチルチオプロビ才ニル） チアゾリジン— 4一カルボキシレート及 び 148mgの （ 1 S) — 1—メチル— 2—二トロキシェチルァミン塩酸塩を用 いて、 実施例 1と同様にして、 標記化合物を無色結晶として 81 mg得た。 Example of 35 Omg of (21a) dicyclohexylammonium (4R) —3- (3-acetylthioprobinyl) thiazolidine—41-carboxylate and 148 mg of (1S) — Using 1-methyl-2-dioxchetylamine hydrochloride and in the same manner as in Example 1, 81 mg of the title compound was obtained as colorless crystals.
融点： 70— 72°C (分解） 。  Melting point: 70-72 ° C (decomposition).
NMRスペクトル (de-D SO) δ ppm： 1.26(3H,d, J=6.9Hz) , 2.34(3H,s), 2.74(2H,t,J-6.6Hz), 3.05-3.40 (4H,m) , 3.56 (1H, dd, J=3.5Hz, J=ll.8Hz) , 4.20- 4.80(5H,ra) , 4.90-5.00 (1H, m) , 6.85(lH,bs)。  NMR spectrum (de-DSO) δ ppm: 1.26 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.34 (3H, s), 2.74 (2H, t, J-6.6Hz), 3.05-3.40 (4H, m) , 3.56 (1H, dd, J = 3.5Hz, J = ll.8Hz), 4.20-4.80 (5H, ra), 4.90-5.00 (1H, m), 6.85 (lH, bs).
(実施例 22)  (Example 22)
(4 R) - 3 - ( 3—ァセチルチオプロピオニル） チアゾリジン一 4一ィル— N— （トランス一 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） カルボキサミ ド (例示化合物番号 3 - 233)  (4R) -3-(3-Acetylthiopropionyl) thiazolidine-4-yl-N- (trans-14- 12-troxymethylcyclohexylmethyl) carboxamide (Exemplified Compound No. 3-233)
390m gの実施例 (2 1 a) のジシクロへキシルアンモニゥム （4R) — 3— (3—ァセチルチオプロピオニル） チアゾリジン一 4一カルボキシレー卜及 び 2 1 7mgの参考例 4の卜ランス一 4—ニトロキシメチルシクロへキシルメチ ルァミン塩酸塩を用いて、 実施例 1と同様にして、 標記化合物を無色結晶として 16 1 m g得た。  390 mg of the dicyclohexylammonium (4R) —3- (3-acetylthiopropionyl) thiazolidine-carboxylate of Example (21a) and the trans-formation of Reference Example 4 of 217 mg 161 mg of the title compound was obtained as colorless crystals in the same manner as in Example 1 using 1-4-nitroxymethylcyclohexylmethylamine hydrochloride.
融点： 91 - 93°C。  Melting point: 91-93 ° C.
NMRスペクトル (CDC13 ) δ ppm： 0.85-1.15 (4H,m) , 1.35-1.95 (6H,m) , 2.35(3H,s) , 2.65-2.80 (2H,m) , 2.95-3.40 (5H,m) , 3.61 (1Η, dd, J=3.3Hz, J=ll.6 Hz) , 4.27(2H,d,J-6.4Hz) , 4.38-4.78 (2H,m) , 4.95-5.05 (1H, m) , 6.76(1H, bs) 。 NMR spectrum (CDC1 3) δ ppm: 0.85-1.15 (4H, m), 1.35-1.95 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.65-2.80 (2H, m), 2.95-3.40 (5H, m ), 3.61 (1Η, dd, J = 3.3Hz, J = ll.6 Hz), 4.27 (2H, d, J-6.4Hz), 4.38-4.78 (2H, m), 4.95-5.05 (1H, m) , 6.76 (1H, bs).
(参考例 1 )  (Reference example 1)
卜ランスー 4 - t—ブトキシカルボニルアミノメチルシクロへキシルカルボン 壁  Trans-4-t-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbone wall
5. 0 gのトランス一 4 -アミノメチルシクロへキシルカルボン酸を 5 Om 1 I 39 の水に溶解させ、 S. 6m Iの卜リエチルァミンを加え、 ついで、 i i . 2m l のジー t一プチルジカーボネートのジ才キサン （20m l ) 溶液を加え、 室温で 3時間攪拌した。 減圧下、 ジ才キサンを留去し、 水溶液にクェン酸水を加えて、 PH 4. 0に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 溶媒を留去して、 無色結晶を得た。 この結 晶にイソプロピルエーテルを加え、 結晶を濾取し、 乾燥して、 標記化合物を無色 結晶として、 7. Og得た。 5.0 g of trans-4-aminomethylcyclohexylcarboxylic acid in 5 Om 1 After dissolving in water of I39, 6 ml of triethylamine was added, and ii. 2 ml of a solution of di-t-butyldicarbonate in dioxane (20 ml) was added, followed by stirring at room temperature for 3 hours. The dioxane was distilled off under reduced pressure, aqueous solution of citrate was added to the aqueous solution to adjust the pH to 4.0, and the solution was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain colorless crystals. Isopropyl ether was added to the crystals, and the crystals were collected by filtration and dried to obtain 7. Og of the title compound as colorless crystals.
融点： 126— 128°C。  Melting point: 126-128 ° C.
NMRスペクトル (CDCla ) δ ppm： 0.85-1.05 (2H, m) , 1.30-1.60 (9H,m) , 1.75- 1.92 (2H，m)， 1.95-2.12 (2H,m) , 2.18-2.35 (ΙΗ,πι) , 2.85-3.05 (2H,m) , 4.60(lH,bs) 。  NMR spectrum (CDCla) δ ppm: 0.85-1.05 (2H, m), 1.30-1.60 (9H, m), 1.75-1.92 (2H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.18-2.35 (ΙΗ, πι), 2.85-3.05 (2H, m), 4.60 (lH, bs).
(参考例 2)  (Reference Example 2)
トランス一 4一 t一ブトキシカルボニルァミノメチルシクロへキシルメタノー ik  Trans-41-t-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylmethanol ik
参考例 1の卜ランス- 4— t一ブトキシカルポニルァミノメチルシクロへキシ ルカルボン酸 5. 0 gを無水テトラヒドロフラン （60m l) に溶解させ、 氷冷 撹拌下、 22. Om 1のリチウムアルミニウムヒドリ ドの 1モル一テ卜ラヒドロ フラン溶液を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に過剰の硫酸ナトリウム 10水塩を加え、 不溶物を臚過し、 瀘液を減圧留去した。 得られた残査をジクロ ルメタンに溶解させ、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得 られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤： シクロへキサン Z舴酸ェチル -2Z1) で分離精製して、 標記化合物を無色結晶として、 1. 4 g得た。  Dissolve 5.0 g of trans-4-t-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarboxylic acid of Reference Example 1 in anhydrous tetrahydrofuran (60 ml), and stir with ice-cooling. 22. Om 1 lithium aluminum hydride Was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Excess sodium sulfate decahydrate was added to the reaction solution, the insolubles were removed, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: cyclohexane Z-ethyl 2-Z1) to give 1.4 g of the title compound as colorless crystals.
融点： 88— 89°C。  Melting point: 88-89 ° C.
NMRスペクトル (CDCla ) δ p pm： 0.85-1.05 (4H,m) , 1.25-1.52 (HH,m) , 1.75- 1.90 (4H，m)， 2.98 (2H, t, J=6.4Hz) , 3.45 (2H,d, J=6.2Hz) , 4.61 (lH,bs)Q (参考例 3) NMR spectrum (CDCla) δ p pm: 0.85-1.05 (4H, m), 1.25-1.52 (HH, m), 1.75-1.90 (4H, m), 2.98 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.45 ( 2H, d, J = 6.2Hz), 4.61 (lH, bs) Q (Reference example 3)
トランス一 N— tーブトキシカルボ二ルー 4一二卜口 _  Transformer N—t Butoxycarbone 412
ルメチルァミン Rumethylamine
氷冷撹拌下、 24. Om 1の無水ァセ卜二卜リルに 1. 3 gのニトロニゥム テ卜ラフロロボラン及び 1. 1 9 gの 2， 4, 6—コリジンを加え、 同温度で 30分間撹拌し、 1. 2 gの参考例 2の卜ランス一 4一 t—ブトキシカルボニル アミノメチルシクロへキシルメタノールを加え、 室温で 1時間 10分搰神した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残査を酢酸ェチルに溶解し、 不溶物を濾過し、 漣液 を減圧下、 留去した。 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶剤： シクロへキサンノ酢酸ェチル =9ノ1 ) で分離精製して、 標記化合物を 淡黄色結晶として、 1. 1 g得た。  Under ice-cooling and stirring, add 1.3 g of nitronitetratetrafluoroborane and 1.19 g of 2,4,6-collidine to 24 ml of anhydrous acetate, and stir at the same temperature for 30 minutes. Then, 1.2 g of the trans-41-t-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylmethanol of Reference Example 2 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 10 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in ethyl acetate, the insolubles were filtered off, and the syrup was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl cyclohexanoacetate = 9-1) to obtain 1.1 g of the title compound as pale yellow crystals.
融点： 65— 67°C。  Melting point: 65-67 ° C.
NMRスベクトル (CDCla ) δ ppm： 0.85-1.13 (4H,m) , 1.44(10H,m) , 1.60-1.95 (5Η,πι) , 2.98 (2Η， t，
Figure imgf000142_0001
, 4.59(lH，bs)。 NMR spectrum (CDCla) δ ppm: 0.85-1.13 (4H, m), 1.44 (10H, m), 1.60-1.95 (5Η, πι), 2.98 (2Η, t,
Figure imgf000142_0001
, 4.59 (lH, bs).
(参考例 4)  (Reference Example 4)
トランス一 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩  Trans 412 Toximethylcyclohexylmethylamine hydrochloride
1. 1 gの参考例 3のトランス— N— t一ブトキシカルボニル— 4一二卜ロキ シメチルシクロへキシルメチルァミンに、 15 m 1の 4規定塩酸一ジォキサン溶 液を加え、 溶解させ、 室温で 1時間攪拌した。 析出した結晶を濾過し、 ジォキサ ン及びエーテルで洗浄し、 更に、 エタノール及びエーテルで洗浄し、 乾燥させて 、 標記化合物を無色結晶として、 0. 25 g得た。  1.1 g of the trans-N-t-butoxycarbonyl-4,2-nitromethylcyclohexylmethylamine of Reference Example 3 was added with 15 ml of a 4N hydrochloric acid-dioxane solution, and the mixture was dissolved at room temperature. Stir for 1 hour. The precipitated crystals were filtered, washed with dioxane and ether, further washed with ethanol and ether, and dried to obtain 0.25 g of the title compound as colorless crystals.
融点： 166 - 168°C (分解） 。  Melting point: 166-168 ° C (decomposition).
NMRスペクトル （CDC13 ) 6 p pm： 0.85-1.10(4H,m) , 1.45 - 1.90 (6H,m)， 2.62(2H,d,J=6.8Hz) , 4.37 (2H,d, J=6.5Hz) , 8.06(3H,bs) 。 NMR spectrum (CDC1 3) 6 p pm: 0.85-1.10 (4H, m), 1.45 - 1.90 (6H, m), 2.62 (2H, d, J = 6.8Hz), 4.37 (2H, d, J = 6.5Hz ), 8.06 (3H, bs).
(参考例 5)  (Reference Example 5)
ジシクロへキシルアンモニゥム し 4S) — 「3— 「 (2 S) ー3—ァセチル 14 I チ才ー 2—メチルブロピオニル] ] 才キサゾリジン _ 4一カルボキシレー卜 Dicyclohexylammonium 4S) — “3—” (2S) -3-acetyl 14 I 才 ²-Methylpropionyl]] lyxazolidine _ 4-carboxylate
2 1 0 m gの水酸化ナトリウムを 2. 5m〖の水に溶解し、 氷冷撹拌下、 525m gの Lーセリン及び 0. 41 m iの 37 %ホルマリンを加え、 氷冷下、 1 6時間撹拌した。 更に、 氷冷下、 1. 26gの重曹及び 1. 04gの （2 S) 一 3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニルクロライドの 1. 0m lジォキサ ン溶液を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を 50m lの水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで洗浄した。 水溶液に 25m 1の 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した。 674m gの残査を 5 m 1の酢酸ェチルに溶解し、 0. 56m 1のジシクロへキシルァミンを加え、 析 出した結晶を濾過し、 酢酸ェチルで洗浄して、 標記化合物を無色結晶として 979mg得た。 Dissolve 210 mg of sodium hydroxide in 2.5 ml of water, add 525 mg of L-serine and 0.41 mi of 37% formalin under ice cooling and stirring, and stir under ice cooling for 16 hours . Further, under ice-cooling, a solution of 1.26 g of baking soda and 1.04 g of (2S) -13-acetylthio-12-methylpropionyl chloride in 1.0 ml of dioxane was added, followed by stirring at room temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into 50 ml of water and washed with ethyl acetate. 25 ml of 1N hydrochloric acid was added to the aqueous solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. 674 mg of the residue was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, 0.56 ml of dicyclohexylamine was added, and the precipitated crystals were filtered and washed with ethyl acetate to obtain 979 mg of the title compound as colorless crystals. Was.
融点： 1 90 - 193°C。  Melting point: 190-193 ° C.
N MRスペクトル (CDC ) δ ppm： 1.10-2.05 (23H,m) , 2.30(3H,s), 2.45-3.30(6H,m) , 4.10-4.50 (3Η,ηι) , 5.00-5.20 (2H,m) 。  N MR spectrum (CDC) δ ppm: 1.10-2.05 (23H, m), 2.30 (3H, s), 2.45-3.30 (6H, m), 4.10-4.50 (3Η, ηι), 5.00-5.20 (2H, m ).
(参考例 6)  (Reference Example 6)
ジシクロへキシルアンモニゥム （4S) - 3 - (3—ァセチルチオプロピオ ニル） ォキサゾリジン— 4一カルボキシレート  Dicyclohexylammonium (4S) -3- (3-acetylthiopropionyl) oxazolidin-4-1-carboxylate
2 1 Omgの水酸化ナトリウムを 2. 5m lの水に溶解し、 氷冷撹拌下、 525m gの Lーセリン及び 0. 41 m 1の 37 %ホルマリンを加え、 氷冷下、 1 5時間撹拌した。 更に、 氷冷下、 1. 26 gの重曹及び 882m gの 3—ァセ チルチオプロピオニルクロライ ドの 1. Om 1ジォキサン溶液を加え、 室温で 4 時間撹拌した。 反応液を 15 Om lの酢酸ェチルで希釈し、 0. 5規定塩酸及び 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した 。 得られた油状物を 5 m 1の酢酸ェチルに溶解し、 0. 85m lのジシクロへキ シルァミンを加え、 析出した結晶を滹過し、 酢酸ェチルで洗浄して、 標記化合物 を無色結晶として 1. 24 g得た。 融点： 169 - 17 Dissolve 21 Omg of sodium hydroxide in 2.5 ml of water, add 525 mg of L-serine and 0.41 ml of 37% formalin under ice cooling and stirring, and stir for 15 hours under ice cooling . Further, under ice-cooling, 1.26 g of sodium bicarbonate and 882 mg of 3-acetylthiopropionyl chloride in 1.Om1 dioxane were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was diluted with 15 Oml of ethyl acetate, and washed with 0.5 N hydrochloric acid and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained oil was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and 0.85 ml of dicyclohexylamine was added.The precipitated crystals were filtered and washed with ethyl acetate to give the title compound as colorless crystals. 24 g were obtained. Melting point: 169-17
NMRスペク トル (CDC13 ) δ ppm： 1.10-2.10 (20H,m) , 2.30(3H,s), 2.45 -2.75(2H,m), 2.85-3.00 (2H,m) , 3.15 (2H, t, J=7Hz) , 4.10-4.55 (3H,m) , 5.02(1H ，d，J=5Hz)， 5.10(lH,d,J=5Hz) 。 NMR spectrum (CDC1 3) δ ppm: 1.10-2.10 (20H, m), 2.30 (3H, s), 2.45 -2.75 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.15 (2H, t, J = 7Hz), 4.10-4.55 (3H, m), 5.02 (1H, d, J = 5Hz), 5.10 (lH, d, J = 5Hz).
(試験例 1 )  (Test Example 1)
側副血管拡張作用  Collateral vasodilator effect
体重 9一 13Kgのビーグル犬 （雄） をペントバルビタール 3 OmgZKgの静注に より麻酔し、 人工呼吸下に実験を行なった。 左頸動脈圧を測定するために、 左甲 状腺動脈の一枝にボリエチレン力二ュ―レ （アトム静脈カテーテル 2F ) を逆行 性に挿入した。 この圧測定部位より上流の左頸動脈を動脈クレメンで一分間閉塞 し、 閉塞直前の圧 （P) と末梢圧の低下 (ΔΡ) を測定した。 次に試験薬を股静 脈内に挿入したポリエチレン力ニューレより投与し、 5、 15、 30、 45およ び 60分後に再度左頸動脈を一分間閉塞し、 この時の閉塞直前の圧 （P, ) と末 梢圧の低下 （ΔΡ, ) を測定した。 試験薬の側副血管拡張作用 （Collateral Index =C I ) は、 次式により求めた。  A beagle dog (male) weighing 9-13 kg was anesthetized by intravenous injection of pentobarbital 3 OmgZKg, and the experiment was performed under artificial respiration. To measure the left carotid artery pressure, a polyethylene tube (Atom vein catheter 2F) was inserted retrograde into one branch of the left thyroid artery. The left carotid artery upstream of this pressure measurement site was occluded for one minute with arterial clement, and the pressure immediately before occlusion (P) and the decrease in peripheral pressure (ΔΡ) were measured. Next, the test drug was administered from the polyethylene forceps inserted into the hip vein, and the left carotid artery was again occluded for one minute at 5, 15, 30, 45 and 60 minutes, and the pressure immediately before the occlusion (at this time) P,) and the decrease in peripheral pressure (ΔΡ,) were measured. The collateral vasodilator effect (Collateral Index = C I) of the test drug was determined by the following formula.
C I = 100- (ΔΡ, ノ P， ) X 100ノ （ΔΡノ P)  C I = 100- (ΔΡ, no P,) X 100 no (ΔΡno P)
本試験により、 実施例 2、 4、 6、 9、 15、 18、 19、 20及び 22の化 合物は、 優れた作用を示した。  According to this test, the compounds of Examples 2, 4, 6, 9, 15, 18, 19, 20 and 22 showed excellent effects.
(製剤例 1 )  (Formulation Example 1)
カプセル剤  Capsule
実施例 4の化合物 50. Omg  Compound of Example 4 50.Omg
乳糖 128. 7  Lactose 128. 7
トウモロコシデンブン 70. 0  Corn 70.0
ステアリン酸マグネシウム 1. 3  Magnesium stearate 1.3
250 m g 上記処方の粉末を混合し、 60メッシュのふるいを通した後、 この粉末を 25 Om gの 3号ゼラチンカブセルに入れ、 カブセル剤とする。 250 mg After mixing the powder of the above formulation and passing through a 60 mesh sieve, this powder is put into a 25 Omg No. 3 gelatin capsule to prepare a capsule preparation.
(製剤例 2)  (Formulation Example 2)
錠剤  Tablets
実施例 4の化合物 50. Omg  Compound of Example 4 50.Omg
L糖 1 24. 0  L sugar 1 24.0
トウモロコシデンプン 25. 0  Corn starch 25.0
ステアリン酸マグネシウム 1. 0  Magnesium stearate 1.0
200 m g 上記処方の粉末を混合し、 打錠機により打錠して、 1錠 20 Omgの錠剤とす る。  200 mg Mix the powder of the above formulation and tablet with a tableting machine to make 20 Omg tablets.
この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。  The tablets can be sugar-coated as needed.

Claims

請求の範囲 一般式 Claims General formula
N- 、 N-,
CONH-A-O 02 CONH-AO 0 2
(I) (I)
[式中、 Xは、 メチレン基、 酸素原子又は硫黄原子を示し、 [Wherein, X represents a methylene group, an oxygen atom or a sulfur atom,
R1 は、 置 ¾Sを有する C2 -Ca アルカンィル基 [該置 ¾Sは、 必須のもの としては、 式一 S— R2 (式中、 R2 は、 水素原子； Ct-Ce脂肪族ァシル基； Ca-C7 アルコキシカルボニル基； CI-CB アルキル、 CrCs アルコキシ若し くはハロゲンで置換されてもよい C7 — C LLァリールカルボニル基；又は CR 1 is a C 2 -Ca alkaneyl group having the position ¾S [wherein the 置 S is an essential group represented by the formula: S—R 2 (wherein R 2 is a hydrogen atom; a Ct-Ce aliphatic acyl group; ; C a -C 7 alkoxycarbonyl group; CI-CB-alkyl, CRCS alkoxy Wakashi Ku is optionally substituted by halogen C 7 - C LL § reel carbonyl group; or C
Ce アルキル、 Cs アルコキシ若しくはハロゲンで置換されてもよく、 窒素 原子、 酸素原子及び硫黄原子から成るヘテロ原子群から選択される 1乃至 3個の ヘテロ原子を含有する 5乃至 6覓芳香複素璟カルボ二ル基を示す。 ） を有する基 を示し、 所望のものとしては、 アミノ基、 モノ若しくはジ一 C「 C6 アルキルァ ミノ基、 保護されたァミノ基又は保護されたモノ— C,-C 6 アルキルアミノ基を 示す。 ] を示し、 5-6 aromatic heterocarbons which may be substituted with Ce alkyl, Cs alkoxy or halogen and contain 1 to 3 heteroatoms selected from the heteroatoms consisting of nitrogen, oxygen and sulfur Represents a hydroxyl group. ) Represents a group having, as a desired one, amino group, mono- or di-one C "C 6 Arukirua amino group, protected Amino group or a protected mono - shows the C, -C 6 alkylamino group. ]
Aは、 C,-CB アルキレン基又は式一 B— D-E— (式中、 B及び Eは、 同一 又は異なって、 単結合又は Cに Ca アルキレン基を示し、 Dは、 d-Ce アルキ ルで置換されてもよい C3-Cs シクロアルキレン基を示す。 ） を有する基を示す o ] A is a C, -C B alkylene group or a formula B-DE- (wherein B and E are the same or different and each represents a single bond or a C a alkylene group at C, and D is d-Ce alkyl O represents a C 3 -Cs cycloalkylene group which may be substituted with
を有するチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。  Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
2. 請求の範囲第 1項において、 R 1 が、 置換基を有する C2 - Ce アルカノィル基 [該置換基は、 必^のもの としては， 式一 S— R2 (式中、 R2 力;、 水素原子； C , - C6 アルカノィル基 ； C z 一 C 5 アルコキシカルボニル基； C - C2 アルキル、 C , 一 C2 アルコ キシ、 弗素若しくは塩素で置換されてもよいベンゾィル基；又はメチル、 メ卜キ シ、 弗素若しくは塩素で置換されてもよい、 チェニルカルボニル、 フリルカルボ ニル若しくはピリジルカルボニル基である。 ） を有する基であり、 所望のものと しては、 アミノ基、 モノ一 C , - C4 アルキルアミノ基、 ジ一 C【 アルキ ルァミノ基又は保護されたァミノ若しくはモノー C , アルキルアミノ基 （ 該保護基は、 C , 一 C4 アルカンィル基、 C , — C4 アルコキシカルボニル基、 トリ— 一 C2 アルキルシリル基、 tーブチルジメチルシリル基、 フヱニルジ メチルシリル基、 C , 一 C2 アルキル、 Ο , — Οζ アルコキシ、 弗素若しくは塩 素で置換されてもよいベンジル基又は C, 一 C2 アルキル、 C , — c2 アルコキ シ、 弗素若しくは塩素で置換されてもよいべンジルォキシカルボニル基である。 ) である。 ] であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。 2. In Claim 1, R 1 is a substituted C 2 -Ce alkanol group [the substituent is required to be a compound represented by the formula: S—R 2 (wherein, R 2 force; a hydrogen atom; C, -C 6 Arukanoiru group; C z one C 5 alkoxycarbonyl group; C - C 2 alkyl, C, one C 2 alkoxy, optionally substituted by fluorine or chlorine Benzoiru group; or methyl, main Bokuki sheet, fluorine or chlorine . which may be substituted, Choi alkenyl carbonyl, Furirukarubo nil or pyridylcarbonyl group) is a group having, in a desired one, amino group, mono one C, - C 4 alkylamino group, di one C [alkyl Ruamino group or a protected amino or mono- C, alkylamino group (said protecting group is, C, one C 4 Arukaniru group, C, - C 4 alkoxycarbonyl group, tri - a C 2 alkyl silyl group, t -Butyldimethyl Silyl group, Fuweniruji methylsilyl group, C, one C 2 alkyl, Ο, - Οζ alkoxy, a benzyl group which may be substituted by fluorine or chlorine, or C, one C 2 alkyl, C, - c 2 an alkoxy, fluorine or A benzyloxycarbonyl group which may be substituted by chlorine; ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
3. 請求の範囲第 1項において、  3. In Claim 1,
R 1 、 置換基を有する C 2 — C6 アルカノィル基 [該置換基は、 必須のもの としては、 式— S— R2 (式中、 R2 が、 水素原子； C - C4 アルカノィル基R 1 , a substituted C 2 -C 6 alkanoyl group [the substituent is indispensable as a compound of the formula —S—R 2 (wherein R 2 is a hydrogen atom; C -C 4 alkanoyl group
； Ca 一 C3 アルコキシカルボニル基； t一ブトキシカルボニル基；ベンゾィル 基；又はメチル若しくは塩素で置換されてもよい、 チェニルカルボニル、 フリル カルボニル若しくはピリジルカルボニル基である。 ） を有する基であり、 所望の ものとしては、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基; Ca one C 3 alkoxycarbonyl group; t one-butoxycarbonyl group; Benzoiru group; or may be substituted by methyl or chlorine, Choi sulfonyl carbonyl, furyl carbonyl or pyridylcarbonyl group. ) Is a group having an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group.
、 メチルェチルァミノ基又は tーブチル、 C C4 アルカノィル若しくは, Methylethylamino or t-butyl, CC 4 alkanol or
C , - C4 アルコキシカルボニルで保護されたァミノ若しくはメチルァミノ基で ある。 ] であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。 C, - a C 4 alkoxycarbonyl protected Amino or Mechiruamino group with a carbonyl. ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
4. 請求の範囲第 1項において、  4. In Claim 1,
R 1 が、 置換基を有する C 2 - C6 アルカノィル基 [該置換基は、 必須のもの I 46 としては、 式一 S— R2 (式中、 R2 が、 水素原子； 一 C4 アルカノィル基 ； C z 一 C3 アルコキシカルボニル基； tーブ卜キシカルボニル基；ベンゾィル 基；又はメチル若しくは塩素で置換されてもよい、 チェニルカルボニル、 フリル カルボニル若しくはピリジルカルボニル基である。 ） を有する基であり， 所望の ものとしては、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ァセチルァミノ、 N- ァセチルー N—メチルァミノ、 t一ブトキシカルボニルァミノ又は N— t—ブト キシカルボニル— N—メチルァミノ基である。 ] であるチアゾリジン類又はその 薬理上許容される塩。 R 1 is a substituted C 2 -C 6 alkanoyl group [the substituent is an essential one; As I 46, a compound represented by the formula: S—R 2 (wherein R 2 is a hydrogen atom; a C 4 alkanol group; a C z C 3 alkoxycarbonyl group; a butoxycarbonyl group; a benzoyl group; or methyl) Or a phenyl, phenyl, or pyridylcarbonyl group which may be substituted with chlorine), and is preferably a group selected from the group consisting of amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, N-acetyl-N-methylamino, t-butoxycarbonylamino or N-t-butoxycarbonyl-N-methylamino group. ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
5. 請求の範囲第 1項において、  5. In Claim 1,
R1 が、 置換基を有する C2 — C4 アルカノィル基 [該置換基は、 必須のもの としては、 式— S— R2 (式中、 R2 力 s、 水素原子又は C, アル力メイル 基である。 ） を有する基であり、 所望のものとしては、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ァセチルァミノ又は N—ァセチルー N—メチルァミノ基である 。 ] であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。 R 1 is a substituted C 2 —C 4 alkanoyl group [the substituent is essentially a group represented by the formula: —S—R 2 (wherein, R 2 s , a hydrogen atom or C, alkyl A desirable group is an amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino or N-acetyl-N-methylamino group. ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
6. 請求の範囲第 1項において、  6. In claim 1,
R1 が、 置換基を有する C 3 -C4 アルカノィル基 [該置換基は、 必須のもの としては、 式— S— R2 (式中、 R2 が、 水素原子又はァセチル基である。 ） を 有する基であり、 所望のものとしては、 アミノ基又はァセチルァミノ基である。 ] であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。 R 1 is a C 3 -C 4 alkanoyl group having a substituent. [The substituent is an essential one having the formula: S—R 2 , wherein R 2 is a hydrogen atom or an acetyl group.] And a desirable group is an amino group or an acetylamino group. ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
7. 請求の範囲第 1項において、  7. In claim 1,
R ' が、 3—メルカブトブロピオニル、 3—メルカプト _2—メチルプロピオ ニル、 3—メルカブト一 3—メチルブロピオニル、 4一メルカブ卜ブチリル、 3 一メルカブ卜一 2—ェチルブロピオニル、 2—アミノー 3—メルカブ卜ブロピオ ニル、 2—ァセチルアミノー 3—メルカブトプロピオニル、 3—ァセチルチオブ 口ピオニル、 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル、 3—ァセチルチオ— 3—メチルブロピオニル、 4一ァセチルチオブチリル又は 2—ァセチルァミノ一 3—ァセチルチオプロピオニル基であるチアゾリジン類又はその薬理上許容され る塩。 R 'is 3-mercaptopropionyl, 3-mercapto_2-methylpropionyl, 3-mercapto-3-methylpropionyl, 4-mercaptobutyryl, 3-mercaptobut-2-ethylpropionyl, 2-Amino-3-mercaptopropionyl, 2-acetylamino-3-mercaptopropionyl, 3-acetylthiobion pionyl, 3-acetylthio-1-methylpropionyl, 3-acetylthio-3-methylpropionyl, 4-a Cetylthiobutyryl or 2-acetylamino Thiazolidines which are 3-acetylthiopropionyl groups or pharmacologically acceptable salts thereof.
8. 請求の範囲第 1項において、  8. In Claim 1,
R' 力 3—メルカプト一 2—メチルブロピオニル、 2—アミノー 3—メルカ ブトプロピオニル、 2—ァセチルァミノ— 3—メルカブ卜プロピオニル、 3—ァ セチルチオ一 2—メチルブロピオニル又は 2—ァセチルアミノー 3—ァセチルチ ォブロピオニル基であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。  R 'force 3-mercapto-1-methylpropionyl, 2-amino-3-mercaptopropionyl, 2-acetylamino-3-mercaptopropionyl, 3-acetylthio-2-methylpropionyl or 2-acetylamino-3- Thiazolidine which is an acetylthiopropionyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
9. 請求の範囲第 1項乃至第 8項において、  9. In Claims 1 to 8,
A力 C2 -C6 アルキレン基又は式一 B— D— E- (式中、 B及び E力 同 —又は異なって、 単結合又は C, -C4 アルキレン基であり、 D力 C -C2 アルキルで置換されてもよい C5 — C6 シクロアルキレン基である。 ） を有する 基であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。 A force C 2 -C 6 alkylene group or formula B-D-E- (wherein B and E force same or different, a single bond or C, -C 4 alkylene group, D force C -C A thiazolidine which is a C 5 -C 6 cycloalkylene group optionally substituted with alkyl) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
1 0. 請求の範囲第 1項乃至第 8項において、  1 0. In Claims 1 to 8,
A力 Cz - Ce アルキレン基又は式一 B— D— E— （式中、 B力 単結合又 はじ， - C4 アルキレン基であり、 D力 メチルで置換されてもよい C5 -C6 シクロアルキレン基であり、 E力 単結合、 メチレン、 エチレン、 卜リメチレン 又はテトラメチレン基である。 ） を有する基であるチアゾリジン類又はその薬理 上許容される塩。 A force Cz-Ce alkylene group or formula B—D—E— (wherein, B force is a single bond or —C 4 alkylene group, and D force may be substituted with methyl C 5 -C 6 cyclo A thiazolidine or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an alkylene group having an E-force single bond, a methylene, ethylene, trimethylene or tetramethylene group.
1 1. 請求の範囲第 1項乃至第 8項において、  1 1. In Claims 1 to 8,
A力 エチレン、 メチルエチレン、 卜リメチレン、 ェチルエチレン、 テトラメ チレン、 プロピルエチレン、 ブチルエチレン若しくはイソブチルエチレン基又は 式一 B— D— E— (式中、 B力 単結合、 メチレン又はエチレン基であり、 Dが 、 Cs -Ce シクロアルキレン基であり、 E力 単結合、 メチレン又はエチレン 基である。 ） を有する基であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。A force ethylene, methylethylene, trimethylene, ethylethylene, tetramethylene, propylethylene, butylethylene or isobutylethylene group or Formula 1 B—D—E— (wherein, B force is a single bond, methylene or ethylene group, and D There is a C s -Ce cycloalkylene group, E force single bond, methylene or ethylene group.) group in which thiazolidine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof with.
1 2. 請求の範囲第 1項乃至第 8項において、 1 2. In Claims 1 to 8,
A力 エチレン、 メチルエチレン、 プロピルエチレン、 ブチルエチレン若しく はイソブチルエチレン基又は式一 B— D— E— (式中、 B力;、 メチレン基であり 、 D力 シクロへキシレン基であり、 E力 メチレン基である。 ） を有する基で あるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。 A power Ethylene, methyl ethylene, propyl ethylene, butyl ethylene Is an isobutylethylene group or a thiazolidine group having a formula B—D—E— (wherein B is a methylene group, D is a cyclohexylene group, and E is a methylene group). Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
1 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 8項において、 13 3. In Claims 1 to 8,
A力 メチルエチレン基であるチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩。  A force Thiazolidine which is a methylethylene group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
1 4 . 1 - ( 3—メルカプト— 2—メチルプロピオニル） 一 Lーブロリン一 N - ( 1 —メチル— 2—二トロキシェチル） アミド、 14.1- (3-Mercapto-2-methylpropionyl) -l-Brolin-N- (1-methyl-2-ditroxityl) amide,
1一ァセチルチオァセチル— L一プロリン—N— （4—二卜ロキシメチルシク 口へキシルメチル） カルボキサミド、  1-Acetylthioacetyl-L-proline-N- (4-nitromethylcyclohexylmethyl) carboxamide,
1一 （ 3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル） 一 L一プロリン一 N— ( 1 —メチルー 2—二トロキシェチル） アミド、  1- (3-acetylthio-2-methylpropionyl) 1 L-proline 1 N- (1-methyl-2-ditroxityl) amide,
3— ( 3—ァセチルチオプロピオニル） —才キサゾリジン一 4ーィルー N— (  3— (3-Acetylthiopropionyl) —Xiazolidine-1 4-Yru N— (
3 - ( 3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル） —ォキサゾリジン一 4一 ィルー N— （ 1ーメチルー 2—二卜口キシェチル） アミド、 3- (3-Acetylthio-1-methylpropionyl) -oxazolidine-14-yl-N— (1-methyl-2-nitroquinone) amide,
3— （ 3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル） 一才キサゾリジン一 4一 ィルー N— （ 1一プロピル— 2—ニトロキシェチル） アミド、  3— (3-Acetylthio-1-methylpropionyl) 1-year-old xazolidine-14-yl N— (1-Propyl-2-nitroxicetyl) amide,
3— （3—ァセチルチオプロピ才ニル） 一チアゾリジン— 4ーィルー N— （4  3— (3-acetylthiopropiyl) 1-thiazolidine— 4-yru N— (4
3— （ 3—ァセチルチオ一 2—メチルプロピオニル） 一チアゾリジン一 4ーィ ル— N— （ 1ーメチルー 2—二トロキシェチル） アミ ド、 3- (3-acetylthio-1-methylpropionyl) monothiazolidine-14-yl—N— (1-methyl-2-ditroxityl) amide,
3— （3—ァセチルチオ一 2—メチルブロピオニル） —チアゾリジン一 4ーィ ルー N— ( 4—二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） アミド又は  3- (3-Acetylthio-1-methylpropionyl) -thiazolidine-1-yl N- (4-nitroxmethylcyclohexylmethyl) amide or
3— ( 2—ァセチルアミノー 3—ァセチルチオプロピオニル） 一チアゾリジン 一 4ーィルー N— ( 1—メチル - 2—二トロキシェチル） アミド或はその薬理上 許容される塩。 3- (2-acetylamino-3-acetylthiopropionyl) 1-thiazolidine 1-4-yl N- (1-methyl-2-ditroxicetyl) amide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
15 · 請求の範囲第 1項乃至第 14項のチアゾリジン類又はその薬理上許容さ れる塩を有効成分として含有する狭心症予防若しくは治療のための, 物。 15 · A substance for preventing or treating angina pectoris, comprising the thiazolidine or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 14 as an active ingredient.
16. 狭心症予防若しくは治療のための医薬を製造するための請求の範囲第 1 項乃至第 14項のチアゾリジン類又はその薬理上許容される塩の使用。  16. Use of a thiazolidine or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 14 for producing a medicament for preventing or treating angina.
17. 請求の範囲第 1項乃至第 14項のチアゾリジン類若しくはその薬理上許容 される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する狭心症予防方法若しくは治療方 法  17. A method for preventing or treating angina pectoris, which comprises administering a pharmacologically effective amount of the thiazolidine or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claims 1 to 14 to a warm-blooded animal.
18. —般式  18. —general formula
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0001
(ID  (ID
[式中、 Xは、 メチレン基、 酸素原子又は硫黄原子を示し、 [Wherein, X represents a methylene group, an oxygen atom or a sulfur atom,
R1 aは、 置換基を有する C 2 -Ca アルカノィル基 [該置換基は、 必須のも のとしては、 式一 S— R2 a (式中、 R2 aは、 メルカブト基の保護基を示す。 ) を有する基を示し、 PJ†望のものとしては、 ジー C Cs アルキルアミノ基、 保 護されたァミノ基又は保護されたモノー Cに Cs アルキルアミノ基を示す。 ] を 示す。 ] R 1 a is C 2 -Ca Arukanoiru group [the substituent group having a substituent, essential for the even of wherein one S- R 2 a (wherein, R 2 a is a protecting group of Merukabuto group shown.) represents a group having, as the ones PJ † Nozomu shows C s alkylamino group G CC s alkylamino group, protected by an amino group or a protected mono- C. ]. ]
を有するカルボン酸化合物又はその反応性誘導体を、 一般式 A carboxylic acid compound having the formula:
H2 N-A-0N02 (I I I) H 2 NA-0N0 2 (III)
[式中、 Aは、 Ci-Ce アルキレン基又は式一 B— D— E— （式中、 B及び Eは 、 同一又は異なって、 単結合又は C,-C6 アルキレン基を示し、 Dは、 C C6 アルキルで置換されてもよい Ca-Ce シクロアルキレン基を示す。 ） を有する基 を示す。 ] を有するァミン化合物又はその酸付加塩と反応させ、 次いで、 所望により、[Wherein, A is a Ci-Ce alkylene group or a formula B-D-E- (wherein B and E are the same or different and represent a single bond or a C, -C 6 alkylene group, and D is And a Ca-Ce cycloalkylene group which may be substituted with CC 6 alkyl. ] And an acid addition salt thereof, and then, if desired,
(a) アミノ基若しくはィミノ基の保護基を除去する反応、 (a) a reaction for removing a protecting group of an amino group or an imino group,
(b) メルカブト基の保護基を除去する反応、  (b) a reaction for removing the protecting group of the mercapto group,
(c) アミノ基若しくはイミノ基を保護する反応、  (c) a reaction for protecting an amino group or an imino group,
(d) メルカプト基をァシル化する反応及び  (d) a reaction for acylating a mercapto group; and
(e) 酸付加塩にする反応  (e) Reaction to form an acid addition salt
を適宜行うことによる請求の範囲第 1項乃至第 14項のチアゾリジン類又はその 薬理上許容される塩の製法。 15. A process for producing a thiazolidine or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claims 1 to 14 by appropriately performing the following.
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