WO1997025987A1 - Ischemic heart muscle protective agents - Google Patents

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WO1997025987A1
WO1997025987A1 PCT/JP1997/000071 JP9700071W WO9725987A1 WO 1997025987 A1 WO1997025987 A1 WO 1997025987A1 JP 9700071 W JP9700071 W JP 9700071W WO 9725987 A1 WO9725987 A1 WO 9725987A1
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WO
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carbon atoms
alkyl
substituted
compound
general formula
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Application number
PCT/JP1997/000071
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hisayoshi Fujiwara
Yoshiaki Yoshikuni
Seishi Ochi
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to an ischemic cardioplegic agent and a therapeutic agent for angina pectoris containing a molanolin derivative as an active ingredient.
  • Surgical treatment for patients with severe angina includes PTCA.
  • a special catheter with a balloon at the tip is inserted into the stenosis of the coronary artery, which is the artery that sends blood to the heart muscle, and the stenosis is inflated with a balloon to expand the blood vessel lumen and improve blood flow.
  • the balloon blocks the blood flow in the coronary arteries, causing myocardium to become bloody, causing cardiomyocyte necrosis and pain.
  • minimizing such damage to the myocardium is one of the very important conditions for reducing the invasion to the patient.
  • there are no known drugs to control such damage It is expected from a medical point of view that protection of myocardium in blood, for example, damage caused by blood in PTCA surgery, is expected from a medical point of view, and development of a new drug is desired.
  • the compound represented by the general formula [I] is known to have a brassin inhibitor inhibitory activity (Japanese Patent Publication No. 7-51505).
  • Brasmin inhibitors can be used as thrombolytic agents because they activate brassmin.
  • Jill thrombolytics restore blood flow by relieving thrombus and blood vessels such as acute myocardial infarction and pulmonary disease, and protect the myocardium itself during blood bleeding like the compound according to the present invention. It does not do.
  • the compound according to the present invention has a glucosidase inhibitory activity (Japanese Patent Publication No. 59-43459, Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-205455), but a substance having a glucosidase inhibitory activity has a protective effect on blood myocardium. No examples have been reported to have. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a IS (IS ⁇ cardiomyocyte protective agent) and a compound useful as a therapeutic agent for angina based on its action.
  • the present inventors diligently searched for a drug having an inhibitory action on myocardial necrosis. As a result, they found that the compound represented by the general formula [I] has a convenient protective action on blood myocardium as described below. Completed the invention. That is, the present invention relates to a protective agent for ischemic myocardium and a therapeutic agent for angina pectoris, which contains a compound represented by the following general formula [I] as an active ingredient.
  • the protective effect on blood myocardium refers to an effect of suppressing the necrosis of spontaneous cardiomyocytes in the blood site, which occurs after the blood flow of the myocardium that has fallen into blood is restored.
  • R 1, R 2, R 3 are the same or different, hydrogen, Ashiru number 1 1 2 carbons, hexane carbonyl to consequent opening, alkoxy ⁇ cetyl from 3 1 0 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms Is the alkyl or naphthylcarbonyl optionally substituted by halogen, the phenyl having 1 to 4 carbon atoms or the number of carbon atoms optionally substituted by halogen?
  • A represents CH or N.
  • R 4 represents hydroxy
  • R 5 represents alkylamino optionally substituted by one or two hydroxy
  • R s represents hydroxymethyl or acyloxymethyl.
  • R 6 represents hydrogen, and represents hydroxymethyl or C 2-7 acyloxymethyl.
  • R 5 is an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms which may be substituted by hydroxy, or a carbon number in which the aryl moiety may be substituted by hydroxy, carboxy or alkoxycarbonyl?
  • R 3 form a ring, and represent the following general formula [II].
  • R 2 , R 3 up to 12 is a straight chain or a branched straight chain Can be mentioned.
  • formyl, acetyl, propionyl, butyryl, norrelyl, isovaleryl, vivaloyl, lauroyl and the like can be mentioned.
  • alkoxyacetyl having 3 to 10 carbon atoms represented by R l , R 2 and R 3 examples include straight-chain or branched-chain alkoxyacetyls.
  • methoxyacetyl, ethoxyacetyl, bropoxyacetyl, isobutyloxyacetyl, neopentyloxyacetyl, isohexyloxyacetyl, and octyloxyacetyl can be exemplified.
  • naphthylcarbonyl which may be substituted with alkyl or halogen having 1 to 4 carbon atoms include 7-methyl-11-naphthylcarbonyl, 8-chloro-12-naphthylcarbonyl, 6-ethyl-2-naphthylcarbonyl , 5-bromo-11-naphthylcarbonyl, 5-butyl-1-naphthylcarbonyl and the like.
  • Examples of the pyridinecarbonyl which may be substituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms or halogen include 2-ethylpyridine-4-carbonyl, 3-butylpyridine_5-carbonyl, 2-cyclopyridine-14-carbonyl, 3-bromoviridine-15-carbonyl and the like.
  • dihydropyridine carbonyl which may be substituted with alkyl having 1 to 10 carbon atoms
  • dihydropyridine carbonyl which may be substituted with alkyl having 1 to 10 carbon atoms
  • 2-ethyl-1,4-dihydroviridine-14-carbonyl N-butyl-1,4-dihydropyridine-14-carbonyl
  • N-octyl-1,4-dihydropyridine-14-carbonyl and the like.
  • Examples of thiophenecarbonyl which may be substituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms include 2-methylthiophene-3-carbonyl, 2-isopropylthiophene-14-carbonyl, and 3-t-butylthiophene-141 And carbonyl.
  • furylcarbonyl which may be substituted with alkyl or halogen having 1 to 4 carbon atoms include 2-ethylfuryl-1-carbonyl, 2-propylfuryl-14-carbonyl, and 3-isobutylfuryl-4-carbonyl. And the like.
  • Benzene ring is alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, halogen, Rifle-methyl, C-4 alkylsulfonyl, C1-C4 alkylmer, butano, cyano or dimethylamino which may be substituted with 2-methylpentyl, 3-ethylbenzyl, 4-isobromide Pyrbenzyl, 4-isobutylbenzyl, 2-ethoxybenzyl, 3-propoxybenzyl, 4-butoxybenzyl, 4-chlorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 2-bromobenzyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 3-triflu Romethylpendyl, 2-trifluoromethylbenzyl, 4-ethylsulfonylbenzyl, 3-bromosulfonylbenzyl, 4-butylsulfonylpentyl, 2-methylmerbutobenzil, 3-ethylmerbutbutenyl, 4-
  • the alkyl hydroxyalkyl optionally substituted with Amino represented by R 5 the number of carbon atoms of straight or branched] ⁇ 1 0 alkyl include et al are of, Examples thereof include 2-hydroxyethylamino, 2,3-dihydroxybutyrylamino, isopropyramino, and 2-hydroxy-11- (hydroxymethyl) ethylamino.
  • acyloxymethyl represented by R 6 examples include linear or branched ones having 1 to 10 carbon atoms.
  • formyl, acetyl, propionyl, butyryl, norrelyl, isovaleryl, vivaloyl, lauroyl and the like can be mentioned.
  • examples of the acyloxymethyl represented by R 4 include straight or branched ones having 1 to 30 carbon atoms.
  • formyl, acetyl, bropionyl, butyryl, valeryl, isovaleryl, vivaloyl, lauroyl and the like can be mentioned.
  • A is a alkyl optionally substituted by hydroxy, represented by R 5, it may be mentioned straight-chain or branched alkyl having 1 to 30 carbon atoms.
  • Unsubstituted alkyl ⁇ hydroxymethyl such as methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, 'isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, decyl, eicosyl, triacontyl, 2-hydroxyshethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxycyclopropyl, 1-hydroxymethylethyl, 4-hydroxybutyl, 2-hydroxymethylpropyl, 5-hydroxypentyl, 3-hydroxymethylbutyl, hexyl, 4-hydroxymethyl
  • Examples include hydroxyalkyl such as pentyl, 9-hydroxynonyl and 10-hydroxydecyl.
  • R s represents aryloxyalkyl in which the aryl moiety may be substituted with hydroxy, carboxy or alkoxycarbonyl.
  • examples of the alkoxy moiety of the alkoxycarbonyl substituted at the aryl moiety include straight-chain or branched ones having 1 to 10 carbon atoms, such as methoxy, propoxy, pentoxy and hexoxy. And deshiki kishi.
  • the alkyl moiety of aryloxyalkyl includes straight or branched ones having 1 to 10 carbon atoms, such as 4- (4-hydroxyphenoxy) butyl, 5- (3,5-dihydroxy). Phenoxy) pentyl, 3- (4-carboxyphenoxy) propyl, 2- (4-ethoxycarbonylphenoxy) ethyl and the like.
  • R s represents aryl alkenyl having 8 to 14 carbon atoms in which the benzene ring may be substituted with cyano, carboxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, or alkyl.
  • alkoxy is a straight or branched C 1 to C 4 carbon atom, and includes methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like.
  • alkoxyalkoxy include those having 3 to 10 carbon atoms, such as methoxetoxy, ethoxyethoxy, ethoxybroboxy, and propoxybutoxy.
  • alkyl examples include straight or branched ones having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl.
  • the compound represented by the above general formula (h) can be produced, for example, by the method described in Japanese Patent Publication No. 59-43459, International Publication W095 3068, Japanese Patent Application Laid-Open No. Can be.
  • the compound of the present invention can be used for treatment as it is in the form of free amine, but can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method.
  • Salts include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, 3 ⁇ 43 ⁇ 4m, and phosphoric acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, P-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and methanesulfonic acid. And the like, and salts of organic acids.
  • the hydrochloride of the compound according to the present invention can be obtained by dissolving it in an alcohol solution of hydrochloric acid.
  • the present invention also includes solvates of the compound of the present invention or a salt thereof).
  • the solution may be obtained by recrystallizing the chain to be dissolved from a corresponding solvent or a suitable mixed solvent containing the corresponding solvent.
  • the ⁇ compound of the compound according to the present invention may be obtained by recrystallizing a hydrous alcohol.
  • the compounds according to the present invention may be in a polymorphic form.
  • the polymorph is also included in the present invention.
  • the medicament of the present invention When the medicament of the present invention is administered, it may be administered alone, or may be applied in combination with or mixed with a drug that can be administered simultaneously.
  • the conjugate of the present invention can be used as a pharmaceutical composition containing, for example, 0.016 to 99.5%, preferably 0.1% to 906 in a nontoxic and inert carrier which is pharmaceutically acceptable or not. It can be administered to animals containing it.
  • Carriers include solid, semi-solid, or liquid diluents, fillers, and other One or more auxiliaries are used.
  • the pharmaceutical composition is desirably administered in a unit dosage form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered by injection, intratissue administration, topical administration (such as transdermal administration), or rectally. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. For example, oral administration and intradermal administration (particularly intravenous administration) are preferred.
  • the dose as an ischemic cardioplegic agent or a therapeutic agent for angina pectoris should be adjusted taking into account the patient's condition such as age and weight, the administration route, the nature and extent of the disease, etc.
  • the amount of the active ingredient of the present invention per day is generally in the range of ( ⁇ to ⁇ days human, preferably lg to 5 gZ days / human. A dose less than this is sufficient, or conversely, a larger dose may be required, and it is preferable to administer the drug in 2 or 3 times a day. It is desirable.
  • solid or liquid dosage units such as powders, powders, fine granules, tablets, dragees, films, capsules, granules, suspensions, liquids, syrups, drops, sublingual tablets It can be done with other dosage forms.
  • Powders are prepared by comminuting the compound of the present invention to an appropriate degree. Powders are prepared by comminuting the compound of the present invention with a suitable finely divided material and then admixing it with a similarly finely divided pharmaceutical carrier, for example, edible carbohydrates such as batter, mannitol and the like. If necessary, flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added.
  • a suitable finely divided material for example, edible carbohydrates such as batter, mannitol and the like.
  • a similarly finely divided pharmaceutical carrier for example, edible carbohydrates such as batter, mannitol and the like.
  • flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added.
  • the force busel is prepared by filling the powdered powder, powder or tablet granulated as described above in a capsule shell such as gelatin capsule, as described in the section on powder.
  • Lubricants and superplasticizers such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol are mixed with the powdered state, and then the filling operation is performed. You can also do it.
  • Disintegrants and solubilizers such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, calcium carbonate, and sodium carbonate In addition, it can improve the efficacy of the medicament when ingested.
  • the fine powder of the compound according to the present invention can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, or a surfactant, and wrapped with a gelatin sheet to form a soft capsule.
  • Tablets are prepared by adding an excipient to form a powder mixture, granulating or slugging, and then adding a disintegrant or lubricant or by tableting the powder mixture directly.
  • the powder mixture is made by mixing the appropriately powdered material with the above-mentioned diluents and bases and, if necessary, a binder (e.g., sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, methylcellulose, hydroxybutyl propylmethylcellulose, gelatin, Polybutylpyrrolidone, polybutyl alcohol, etc.), dissolution retardant (eg, paraffin, wax, hydrogenated castor oil, etc.), resorbent (eg, quaternary salt) and adsorbent (eg, bentonite, kaolin, diphosphate) ) May also be used in combination.
  • a binder e.g., sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, methylcellulose, hydroxybutyl propylmethylcellulose, gelatin, Polybutylpyrrolidone, polybutyl alcohol, etc.
  • dissolution retardant eg, paraffin, wax, hydrogenated castor oil, etc.
  • the powder mixture can be first moistened with a mixing agent, for example, syrup, starch paste, gum arabic, a cellulose solution or a macromolecular substance solution, stirred and mixed with iR, dried and pulverized to obtain granules.
  • a mixing agent for example, syrup, starch paste, gum arabic, a cellulose solution or a macromolecular substance solution
  • iR i-molecular substance solution
  • the granules thus produced can be prevented from adhering to each other by adding stearic acid, stearic acid salts, talc, mineral oil and the like as a lubricant.
  • the mixture thus lubricated is then tableted.
  • the uncoated tablets thus produced can be coated with a film-coated sugar coating.
  • the compound according to the present invention may be directly tableted after mixing with a fluid inert carrier without going through the steps of granulating and slagging as in ⁇ ⁇ .
  • a transparent or translucent protective coating consisting of a shellac hermetic coating, or alternatively or overlying a coating of sugar or a polymeric material, and a polishing surface consisting of a wax may also be used.
  • oral dosage forms such as solutions, syrups, elixirs and the like can also be presented in dosage unit form so that a given quantity contains a fixed quantity of a compound according to the invention.
  • the sylob is produced by dissolving the compound of the present invention in an aqueous solution containing a suitable sweetener.
  • Xyl is produced by using a non-toxic alcoholic carrier.
  • a clouding agent is formulated by dispersing the compound of the present invention in a non-toxic carrier.
  • Solubilizers and emulsifiers eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters
  • preservatives eg, ⁇ pamint oil, saccharin
  • flavoring agents eg, ⁇ pamint oil, saccharin
  • dosage unit formulations for oral administration can be microencapsulated.
  • the formulation can also provide an extended period of action or sustained release by coating or embedding in polymers, waxes and the like.
  • Intrathecal administration can be carried out using liquid dosage unit forms for subcutaneous or intramuscular or intravenous injection, for example, in the form of solutions or suspensions.
  • a fixed amount of the compound of the present invention is suspended or dissolved in a non-toxic liquid carrier suitable for injection, such as an aqueous or oily medium, and the suspension or solution is sterilized. It is manufactured by Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic.
  • Rectal administration can be carried out by preparing the compound of the present invention as a solid soluble or insoluble in water having a low melting point and using a suppository.
  • the compound of the present invention is N-methylapane 100 mg, lactose 25 mg, corn starch 10 mg, low-substituted hydroxybutyral cellulose 7.5 mg, hydroxypropyl propyl cellulose 2.5 mg, magnesium stearate Tablets were prepared according to a conventional method so as to contain 5 mg.
  • An elution agent was prepared according to a conventional method using distilled water for injection to contain 100 mg of N-methylmoranoline and 45 mg of sodium chloride as the compound of the present invention per tube (5 ml). Ischemic myocardium protective action of the compound according to the present invention
  • the occluder was tightened to occlude the left coronary artery and render the downstream area ischemic. 3 (3 ⁇ 43 ⁇ 4) After that, the occluder was loosened to reopen the coronary arteries, and the perfusion area was reperfused. Two trials were performed, one minute before and five minutes before resumption (Table 1).
  • p-methylmoranoline was dissolved in physiological saline and used, and as a control, physiological saline was used.
  • physiological saline was used.
  • Two days after reperfusion the silk thread used for occlusion was loosely tied, and the chest was closed with negative pressure in the thoracic cavity.
  • the cannula inserted into the jugular vein was removed, and the ligation was performed after hemostasis. ⁇ ⁇ After confirming that the heron awakened from anesthesia and breathed spontaneously, the tracheal tube was removed.
  • the heron was intravenously administered with 1000 units of heparin, and three minutes later, pentobarbital was intravenously administered and euthanized.
  • the chest was opened and the heart was excised and immersed in physiological saline. After ligating the coronary artery, a tube was inserted into the artery and 4% monastral blue was injected. The left ventricle was cut into 5 pieces, and the section was immersed in a 1% triphenyltetrazolium chloride (TTC) solution, photographed, and weighed.
  • TTC triphenyltetrazolium chloride
  • IN Infarct area volume
  • AAR Danger area volume
  • Intravenous administration The drug was dissolved in physiological saline, 1N HC1, and DMSO and administered to the femoral vein 3 mm before the occlusion of the left coronary artery.
  • the rats were anesthetized with pentobarbital 60 mg kg ip, and 50 units of heparin was administered from the femoral vein.
  • the heart is removed and immediately suspended on the Langendorff device Then, the blood was washed with heparinized saline (100 IU / ml) to wash out the blood. Then, the coronary artery was ligated with the remaining silk thread, and the circuit was switched to 3% monastral blue solution, and 0.25 ml of the solution was flown.
  • Photomicrographs (volaroid camera, Olympus) of a section of the heart base of a formalin-fixed myocardial slice under a microscope and magnified approximately 5 times Left ventricle and danger zone (portion not stained with Monastral Bull) The infarct area (the area not stained by TC staining) was transferred to an OHP film, and the area of each area was measured using a digitizer and a computer. ) was calculated.
  • Table 3 shows the ratio of the infarcted area to the critical area between the group to which the compound of the present invention was administered once (Compounds 1 to 6, Cast, BUCAS T) and the group to which only saline was administered as a control (Saline).
  • the pharmacological effect of the compound according to the present invention was confirmed.
  • the ratio was 31.0% for Compound 1, 66.8% for Compound 2, 65.1% for Compound 3, and 65.1% for Compound 3. 45.6%, 49.3% for compound 5, 29.3% for the compound 6, 419% for castanospermine, 21.3% for BUCAST, and the compound according to the present invention significantly reduces the proportion of the infarct area. It turned out to be.
  • Table 4 shows the ratio of the infarcted area to the dangerous area in the group to which the compound according to the present invention was administered once (Compounds 1, 2, 4, 7, Cast, BUCAST) and the untreated group (Control) as a control. Comparison Then, the pharmacological effect of the compound according to the present invention was confirmed.
  • the compound according to the present invention significantly reduced the proportion of the infarct area by 31.3% in the administration 3 hours before 41.3%, 21.3% in the administration 2 hours before administration of the compound 7, and 15.7% in the administration 1 hour before BUCAST. It turned out to be.
  • the compound according to the present invention when administered to humans or animals in the form of a free form, a salt thereof or a solution thereof, has a remarkable protective effect on blood and myocardium and has a remarkably low toxicity. It is suitable as a cardiomuscular protective agent and a therapeutic agent for angina based on its action.
  • the compound according to the present invention has a protective effect on blood myocardium, it is possible to secure a longer balloon dilatation time during PTCA, and more sufficient blood vessel dilation to reduce the incidence of restenosis. can do.

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Abstract

Ischemic heart muscle protecting agents and remedies for angina pectoris containing as the active ingredient compounds represented by general formula (I), wherein R?1, R2 and R3¿ are the same or different and each represents hydrogen, acyl, cyclohexanecarbonyl, alkoxyacetyl, naphthylcarbonyl, phenylalkanoyl, cinnamoyl, pyridinecarbonyl, dihydropyridinecarbonyl, thiophenecarbonyl, furylcarbonyl or benzyl; and A represents CH or N; provided that when A represents CH, then R4 represents hydroxy, R5 represents alkylamino and R6 represents hydroxymethyl or acyloxymethyl; while when A represents N, then R6 represents hydrogen, R4 represents hydroxymethyl or acyloxy, R5 represents alkyl, aryloxyalkyl or arylalkenyl, or R?4 and R5¿ are combined together so that general formula (I) is represented by general formula (II).

Description

明細書 虚血心筋保護剤 技術分野  Description Ischemic cardioplegic agent Technical field
本発明は、 モラノリン誘導体を有効成分として含有する虚血心筋保護剤および狭心 症治療剤に閲する。 背景技術  The present invention relates to an ischemic cardioplegic agent and a therapeutic agent for angina pectoris containing a molanolin derivative as an active ingredient. Background art
重症の狭心症の患者に対する外科的処置として P T C Aがある。 この手術は、 心筋 に血液を送る動脈である冠動脈の狭窄部に、 先端にバルーンのついた特殊なカテーテル を挿入し、 狭窄部をバルーンでふくらませて血管内腔を押し広げ血流をよくする治療法 である。 しかしながら、 P T C Aを行えばバルーンが冠動脈の血流を遮るので、 心筋が 虛血状態となり、 心筋細胞壊死や疼痛を引き起こす原因となる。 該手術において、 この ような心筋に与えるダメージを最小限度に抑えることは、 患者への侵 ¾を減少させるた めに非常に重要な条件の一つである。 現在のところ、 そのようなダメージを抑える医薬 は知られていない。 虛血時の心筋保護、 例えば、 P T C A手術時の虛血によるダメージ を轻减することは、 医学的見地からも期待され、 その新規薬剤の開発が望まれている。  Surgical treatment for patients with severe angina includes PTCA. In this surgery, a special catheter with a balloon at the tip is inserted into the stenosis of the coronary artery, which is the artery that sends blood to the heart muscle, and the stenosis is inflated with a balloon to expand the blood vessel lumen and improve blood flow. Is the law. However, if PTC A is performed, the balloon blocks the blood flow in the coronary arteries, causing myocardium to become bloody, causing cardiomyocyte necrosis and pain. In the operation, minimizing such damage to the myocardium is one of the very important conditions for reducing the invasion to the patient. At present, there are no known drugs to control such damage. It is expected from a medical point of view that protection of myocardium in blood, for example, damage caused by blood in PTCA surgery, is expected from a medical point of view, and development of a new drug is desired.
循瑷器系に作用する薬剤であるカリウムチャネルオープナーやカルシウム拮抗薬等 が虛血心筋保護作用を有することが文献に報告されている （Auchampach J.A, Maruyama M., et alJ.Pharm.and Experimental Therapeutics 259;p961-967;1991, Reimer K.A., Lowe J.E. and Jennings R.B., Circulation 55: p581-587; 1977)。 し力、し、 これらの薬剤の虛血心筋保護 作用は臨床では明確ではなく、 実用化されるには至っていない。  It has been reported in the literature that potassium channel openers and calcium antagonists that act on the circulatory system have a protective effect on blood and myocardium (Auchampach JA, Maruyama M., et al J. Pharm. And Experimental Therapeutics) 259; p961-967; 1991, Reimer KA, Lowe JE and Jennings RB, Circulation 55: p581-587; 1977). However, the protective effects of these drugs on blood myocardium are not clear in clinical practice and have not been put to practical use.
一方、 一般式 〔 I〕 で表される化合物は、 ブラスミンインヒビタ一阻害活性を有す ることが知られている （特公平 7-51505号公報）。 ブラスミンインヒビタ一阻害剤は、 ブ ラスミンを活性化するので血栓溶解剤として用いることができる。 しかしながら一般に Jill栓溶解剤は、 急性心筋梗塞、 肺 ^症などの血栓や を洛 解することにより血流を回復させるものであり、 本発明に係る化合物のように虛血時に おける心筋そのものを保護するものではない。 On the other hand, the compound represented by the general formula [I] is known to have a brassin inhibitor inhibitory activity (Japanese Patent Publication No. 7-51505). Brasmin inhibitors can be used as thrombolytic agents because they activate brassmin. However, in general, Jill thrombolytics restore blood flow by relieving thrombus and blood vessels such as acute myocardial infarction and pulmonary disease, and protect the myocardium itself during blood bleeding like the compound according to the present invention. It does not do.
本発明に係る化合物はグルコシダーゼ阻害活性を有することも知られているが (特 公昭 59-43459号公報、 特開昭 62-205455号公報）、 グルコシダーゼ阻害活性を有する物質 が虛血心筋保護作用を有することが報告された例は見当たらない。 発明の開示  It is also known that the compound according to the present invention has a glucosidase inhibitory activity (Japanese Patent Publication No. 59-43459, Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-205455), but a substance having a glucosidase inhibitory activity has a protective effect on blood myocardium. No examples have been reported to have. Disclosure of the invention
本発明の目的は、 虛 (ίιι心筋保 IS剤及びその作用に基づく狭心症治療剤として有用な 化合物を提供することにある。  An object of the present invention is to provide a IS (ISιι cardiomyocyte protective agent) and a compound useful as a therapeutic agent for angina based on its action.
本発明者らは、 心筋壊死抑制作用を有する医薬を鋭意探究した桔果、 一般式 〔I〕 で表される化合物が、 後述するように便れた虛血心筋保護作用を有することを見い出し 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、 下記一般式 〔I〕 で表される化合物を有効成 分として含有する虚血心筋保護剤および狭心症治療剤に関する。 本発明において、 虛血 心筋保護作用とは、 虛血に陥つた心筋の血流が回復した後に生じる虛血部位の 発性の 心筋細胞の壊死を抑制する作用のことをいう。  The present inventors diligently searched for a drug having an inhibitory action on myocardial necrosis. As a result, they found that the compound represented by the general formula [I] has a convenient protective action on blood myocardium as described below. Completed the invention. That is, the present invention relates to a protective agent for ischemic myocardium and a therapeutic agent for angina pectoris, which contains a compound represented by the following general formula [I] as an active ingredient. In the present invention, the protective effect on blood myocardium refers to an effect of suppressing the necrosis of spontaneous cardiomyocytes in the blood site, which occurs after the blood flow of the myocardium that has fallen into blood is restored.
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ί ΐ】
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ί ΐ】
式中 R1 , R2 , R3は、 同一又は異なって、 水素、 炭素数 1〜 1 2のァシル、 シク 口へキサンカルボニル、 炭素数 3〜 1 0のアルコキシァセチル、 炭素数 1〜 4のアルキ ル若しくはハロゲンで置換されていてもよいナフチルカルボニル、 フエニルが炭素数 1 〜4のアルキル关しくはハロゲンで置換されていてもよい炭素数？〜 1 4のフエニルァ ルカノィル、 シンナモイル、 炭素数 1〜4のアルキル若しくはハロゲンで置換されてい てもよいピリジンカルボニル、 炭素数 1〜 1 0のアルキルで置換されていてもよいジヒ ドロピリジンカルボニル、 炭素数 1〜 4のアルキル若しくはハロゲンで置換されていて もよぃチォフェンカルボニル、 炭素数 1〜 4のアルキル若しくはハロゲンで置換されて いてもよいフリルカルボニル、 又はベンゼン環が炭素数 1〜 4のアルキル、 炭素数 1〜 4のアルコキシ、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 炭素数 1〜4のアルキルスルホニル、 炭素数 1〜 4のアルキルメルカプト、 シァノ、 若しくはジメチルァミノで置換されてい てもよいベンジルを表す。 Wherein R 1, R 2, R 3 are the same or different, hydrogen, Ashiru number 1 1 2 carbons, hexane carbonyl to consequent opening, alkoxy § cetyl from 3 1 0 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms Is the alkyl or naphthylcarbonyl optionally substituted by halogen, the phenyl having 1 to 4 carbon atoms or the number of carbon atoms optionally substituted by halogen? ~ 14 phenyla Lucanoyl, cinnamoyl, pyridinecarbonyl optionally substituted with alkyl having 1 to 4 carbons or halogen, dihydropyridinecarbonyl optionally substituted with alkyl having 1 to 10 carbons, alkyl having 1 to 4 carbons Thiophene carbonyl which may be substituted with halogen, furyl carbonyl which may be substituted with alkyl having 1 to 4 carbons or halogen, or alkyl having 1 to 4 carbons in the benzene ring, 1 to 4 carbons Represents alkoxy, halogen, trifluoromethyl, alkylsulfonyl having 1 to 4 carbons, alkylmercapto having 1 to 4 carbons, cyano, or benzyl which may be substituted by dimethylamino.
Aは C H又は Nを表す。  A represents CH or N.
Aが C Hを表す場合、 R4はヒドロキシを表し、 R5は 1又は 2個のヒドロキシで置 換されていてもよいアルキルアミノを表し、 Rsはヒドロキシメチル又はァシルォキシ メチルを表す。 When A represents CH, R 4 represents hydroxy, R 5 represents alkylamino optionally substituted by one or two hydroxy, and R s represents hydroxymethyl or acyloxymethyl.
Aが Nを表す場合、 R6は水素を表し、 はヒドロキシメチル又は炭素数 2〜 7の ァシルォキシメチルを表す。 R5はヒドロキシで置換されていてもよい炭素数 1〜3 0 のアルキル、 ァリール部位がヒドロキシ、 カルボキシ若しくはアルコキシカルボニルで 置換されていてもよい炭素数？〜 3 0のァリールォキシアルキル、 又はベンゼン環がシ ァノ、 カルボキシ、 アルコキシ、 アルコキシアルコキシ、 若しくはアルキルで置換され ていてもよい炭素数 8〜 1 4のァリールアルケニルを表す。 或いは、 一般式 [I]は、 と R3が環を形成し、 下記一般式 [II]を表わす。 When A represents N, R 6 represents hydrogen, and represents hydroxymethyl or C 2-7 acyloxymethyl. R 5 is an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms which may be substituted by hydroxy, or a carbon number in which the aryl moiety may be substituted by hydroxy, carboxy or alkoxycarbonyl? Represents an aryloxyalkyl having up to 30 or an arylarylalkenyl having 8 to 14 carbon atoms, in which a benzene ring may be substituted with cyano, carboxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, or alkyl. Alternatively, in the general formula [I], and R 3 form a ring, and represent the following general formula [II].
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[Π]  [Π]
R 1 . R2 , R3で表される炭素数：〜 1 2のァシルとしては、 直鈸状又は分枝鎮状 のものを挙げることができる。 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ノ レリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 ラウロイル等を挙げることができる。 The number of carbon atoms represented by R 1. R 2 , R 3 : up to 12 is a straight chain or a branched straight chain Can be mentioned. For example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, norrelyl, isovaleryl, vivaloyl, lauroyl and the like can be mentioned.
R l , R2 , R3で表される炭素数 3〜 1 0のアルコキシァセチルとしては、 直錤状 又は分枝鎖状のものを挙げることができる。 例えば、 メ トキシァセチル、 エトキシァセ チル、 ブロポキシァセチル、 イソブチルォキシァセチル、 ネオペンチルォキシァセチル、 ィソへキシルォキシァセチル、 才クチルォキシァセチル等を挙げることができる。 Examples of the alkoxyacetyl having 3 to 10 carbon atoms represented by R l , R 2 and R 3 include straight-chain or branched-chain alkoxyacetyls. For example, methoxyacetyl, ethoxyacetyl, bropoxyacetyl, isobutyloxyacetyl, neopentyloxyacetyl, isohexyloxyacetyl, and octyloxyacetyl can be exemplified.
炭素数 1〜 4のアルキル又はハロゲンで置換されていてもよいナフチルカルボニル としては、 7—メチル一 1一ナフチルカルボニル、 8—クロ口一 2—ナフチルカルボ二 ル、 6—ェチル _ 2—ナフチルカルボニル、 5—ブロモー 1一ナフチルカルボニル、 5 ーブチルー 1 -ナフチルカルボ二ル等を挙げることができる。  Examples of naphthylcarbonyl which may be substituted with alkyl or halogen having 1 to 4 carbon atoms include 7-methyl-11-naphthylcarbonyl, 8-chloro-12-naphthylcarbonyl, 6-ethyl-2-naphthylcarbonyl , 5-bromo-11-naphthylcarbonyl, 5-butyl-1-naphthylcarbonyl and the like.
炭素数 1〜 4のアルキル又はハロゲンで置換されていてもよいピリジンカルボニル としては、 2—ェチルビリジン— 4一カルボニル、 3—ブチルピリジン _ 5—カルボ二 ル、 2—クロ口ピリジン一 4一カルボニル、 3—ブロモビリジン一 5—カルボ二ル等を 挙げることができる。  Examples of the pyridinecarbonyl which may be substituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms or halogen include 2-ethylpyridine-4-carbonyl, 3-butylpyridine_5-carbonyl, 2-cyclopyridine-14-carbonyl, 3-bromoviridine-15-carbonyl and the like.
炭素数 1 ~ 1 0のアルキルで置換されていてもよいジヒドロピリジンカルボニルと しては、 2—ェチルー 1， 4—ジヒ ドロビリジン一 4一カルボニル、 N—ブチルー 1 , 4ージヒドロピリジン一 4—カルボニル、 N—へキシル一 1 , 4ージヒドロピリジン 一 4—カルボニル、 N—才クチルー 1， 4ージヒドロピリジン一 4—カルボニル等を挙 げることができる。  Examples of the dihydropyridine carbonyl which may be substituted with alkyl having 1 to 10 carbon atoms include 2-ethyl-1,4-dihydroviridine-14-carbonyl, N-butyl-1,4-dihydropyridine-14-carbonyl, N-butyl —Hexyl-1,4-dihydropyridine-14-carbonyl, N-octyl-1,4-dihydropyridine-14-carbonyl and the like.
炭素数 1 ~ 4のアルキルで置換されていてもよいチォフェンカルボニルとしては、 2ーメチルチオフェン一 3—カルボニル、 2—イソプロビルチオフェン一 4—カルボ二 ル、 3 — t一プチルチオフェン一 4一カルボ二ル等を挙げることができる。  Examples of thiophenecarbonyl which may be substituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms include 2-methylthiophene-3-carbonyl, 2-isopropylthiophene-14-carbonyl, and 3-t-butylthiophene-141 And carbonyl.
炭素数 1〜 4のアルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフリルカルボニルと しては、 2—ェチルフリル一 3—カルボニル、 2—ブロピルフリル一 4一カルボニル、 3—イソプチルフリルー 4—カルボ二ル等を挙げることができる。  Examples of furylcarbonyl which may be substituted with alkyl or halogen having 1 to 4 carbon atoms include 2-ethylfuryl-1-carbonyl, 2-propylfuryl-14-carbonyl, and 3-isobutylfuryl-4-carbonyl. And the like.
ベンゼン環が炭素数 1〜4のアルキル、 炭素数 1〜 4のアルコキシ、 ハロゲン、 ト リフル才ロメチル、 炭素数】〜 4のアルキルスルホニル、 炭素数 1〜 4のアルキルメル 力ブト、 シァノ又はジメチルァミノで置換されていてもよいペンジルとしては、 2—メ チルペンジル、 3—ェチルベンジル、 4一イソブロピルベンジル、 4一イソブチルペン ジル、 2—エトキシベンジル、 3—ブロポキシペンジル、 4一ブトキシベンジル、 4 一クロ口ベンジル、 3—フルォロベンジル、 2—プロモベンジル、 4一トリフルォロメ チルベンジル、 3—トリフル才ロメチルペンジル、 2—トリフルォロメチルベンジル、 4ーェチルスルホニルベンジル、 3—ブロビルスルホニルベンジル、 4ーブチルスルホ 二ルペンジル、 2—メチルメル力ブトペンジル、 3—ェチルメル力ブトベンジル、 4 —イソブロピルメルカブトベンジル、 4—イソブチルメル力ブトベンジル、 2—シァノ ペンジル、 3—シァノベンジル、 4—シァノペンジル、 2—ジメチルァミノベンジル、 3—ジメチルアミノペンジル、 4ージメチルァミノベンジル等を挙げることができる。 Benzene ring is alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, halogen, Rifle-methyl, C-4 alkylsulfonyl, C1-C4 alkylmer, butano, cyano or dimethylamino which may be substituted with 2-methylpentyl, 3-ethylbenzyl, 4-isobromide Pyrbenzyl, 4-isobutylbenzyl, 2-ethoxybenzyl, 3-propoxybenzyl, 4-butoxybenzyl, 4-chlorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 2-bromobenzyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 3-triflu Romethylpendyl, 2-trifluoromethylbenzyl, 4-ethylsulfonylbenzyl, 3-bromosulfonylbenzyl, 4-butylsulfonylpentyl, 2-methylmerbutobenzil, 3-ethylmerbutbutenyl, 4-isopropylmercaptobenzyl, 4 —Isobutylmer force Tobenjiru, 2 Shiano Penjiru, 3- Shianobenjiru, 4- Shianopenjiru, 2-dimethyl § amino benzyl, 3-dimethylamino pen Jill, may be mentioned 4-dimethyl § amino benzyl and the like.
Aが C Hを表す場合、 R5で表されるヒドロキシで置換されていてもよいアルキル ァミノのアルキルとしては、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数】〜 1 0のアルキルが挙げら れ、 例えば、 2—ヒドロキシェチルァミノ、 2， 3—ジヒドロキシブ口ピルアミノ、 ィ ソブロピルァミノ、 2—ヒドロキシ一 1一 （ヒドロキシメチル） ェチルァミノを挙げる ことができる。 When A represents a CH, the alkyl hydroxyalkyl optionally substituted with Amino represented by R 5, the number of carbon atoms of straight or branched] ~ 1 0 alkyl include et al are of, Examples thereof include 2-hydroxyethylamino, 2,3-dihydroxybutyrylamino, isopropyramino, and 2-hydroxy-11- (hydroxymethyl) ethylamino.
R6で表されるァシルォキシメチルのァシルとしては、 直鎖状または分枝鎖状の炭 素数 1〜 1 0のものを挙げることができる。 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオ二 ル、 ブチリル、 ノ レリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 ラウロイル等を挙げることがで きる。 Examples of the acyloxymethyl represented by R 6 include linear or branched ones having 1 to 10 carbon atoms. For example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, norrelyl, isovaleryl, vivaloyl, lauroyl and the like can be mentioned.
Aが Nを表す場合、 R4で表されるァシルォキシメチルのァシルとしては、 直錤状 または分枝鎖状の炭素数 1〜3 0のものを挙げることができる。 例えば、 ホルミル、 ァ セチル、 ブロピオニル、 ブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 ラウロイル 等を挙げることができる。 When A represents N, examples of the acyloxymethyl represented by R 4 include straight or branched ones having 1 to 30 carbon atoms. For example, formyl, acetyl, bropionyl, butyryl, valeryl, isovaleryl, vivaloyl, lauroyl and the like can be mentioned.
Aが Nを表す場合、 R 5で表されるヒドロキシで置換されていてもよいアルキルと しては、 直鎖状又は分枝 状の炭素数 1〜30のアルキルを挙げることができる。 例えば、 メチル、 ェチル、 プロビル、 シクロプロピル、'イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシル、 イソへキシル、 デシル、 エイコシル、 トリアコンチル等の無置換のアルキルゃヒドロキシメチル、 2—ヒ ドロキ シェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 2—ヒドロキシシクロプロピル、 1ーヒドロキシ メチルェチル、 4ーヒドロキシブチル、 2—ヒドロキシメチルプロピル、 5—ヒドロキ シペンチル、 3—ヒドロキシメチルブチル、 へキシル、 4ーヒドロキシメチルペンチル、 9ーヒドロキシノニル、 1 0—ヒドロキシデシル等のヒドロキシアルキルを挙げること ができる。 これらのアルキルは、 さらにヒドロキシを有していてもよい。 When A represents an N, is a alkyl optionally substituted by hydroxy, represented by R 5, it may be mentioned straight-chain or branched alkyl having 1 to 30 carbon atoms. For example, Unsubstituted alkyl ゃ hydroxymethyl such as methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, 'isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, decyl, eicosyl, triacontyl, 2-hydroxyshethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxycyclopropyl, 1-hydroxymethylethyl, 4-hydroxybutyl, 2-hydroxymethylpropyl, 5-hydroxypentyl, 3-hydroxymethylbutyl, hexyl, 4-hydroxymethyl Examples include hydroxyalkyl such as pentyl, 9-hydroxynonyl and 10-hydroxydecyl. These alkyls may further have hydroxy.
また、 R sは、 ァリール部位がヒドロキシ、 カルボキシ又はアルコキシカルボニル で置換されていてもよいァリールォキシアルキルを表す。 このとき、 ァリール部位に置 換したアルコキシカルボニルのアルコキシ部分としては、 直鎮状又は分枝鎖状の炭素数 1〜 1 0のものが挙げられ、 例えば、 メ トキシ、 プロボキシ、 ペントキシ、 へキシロキ シ、 デシ口キシ等を挙げることができる。 ァリールォキシアルキルのアルキル部分は直 鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1〜 1 0のものが挙げられ、 例えば、 4— ( 4—ヒドロキシ フエノキシ） プチル、 5— ( 3 , 5—ジヒドロキシフエノキシ） ペンチル、 3— ( 4 一カルボキシフエノキシ） プロピル、 2— ( 4—エトキシカルボニルフエノキシ） ェチ ル等を挙げることができる。 R s represents aryloxyalkyl in which the aryl moiety may be substituted with hydroxy, carboxy or alkoxycarbonyl. At this time, examples of the alkoxy moiety of the alkoxycarbonyl substituted at the aryl moiety include straight-chain or branched ones having 1 to 10 carbon atoms, such as methoxy, propoxy, pentoxy and hexoxy. And deshiki kishi. The alkyl moiety of aryloxyalkyl includes straight or branched ones having 1 to 10 carbon atoms, such as 4- (4-hydroxyphenoxy) butyl, 5- (3,5-dihydroxy). Phenoxy) pentyl, 3- (4-carboxyphenoxy) propyl, 2- (4-ethoxycarbonylphenoxy) ethyl and the like.
さらに R sは、 ベンゼン環がシァノ、 カルボキシ、 アルコキシ、 アルコキシアルコ キシ、 又はアルキルで置換されていてもよい炭素数 8〜 1 4のァリールアルケニルを表 す。 この場合において、 アルコキシは直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1へ 4のものであり、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ等を挙げることができる。 アルコキシアル コキシとしては、 炭素数 3〜 1 0のものを挙げることができ、 例えば、 メ トキシェトキ シ、 エトキシエトキシ、 エトキシブロボキシ、 プロボキシブトキシ等を挙げることがで きる。 アルキルとしては、 直鎖状状又は分枝鎖状の炭素数 1〜 4のものが挙げられ、 例 えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロビル、 プチル、 イソブチル等を挙げること ができる。 ベンゼン環がシァノ、 カルボキシ、 アルコキシ、 アルコキシアルコキシ、 又はアル キルから選ばれる基で置換されていてもよい炭素数 7〜 1 4のァリールァルケニルとし ては、 2—シァノスチリル、 シンナミル、 3—シァノシンナミル、 4一 （4一シァノフエ ニル） 一3—ブテニル、 4 _ ( 4ーメ トキシフエ二ル〉 一 2—ブテニル、 5— （3—ェ トキシフエニル） 一 4一ペンテニル、 6— （2—ブロポキシフエニル） 一 3—へキセニ ル、 3—メ トキシプロボキシーア一ェチルシンナミル、 4一エトキシエトキシー y—メ チルシンナミル等が挙げられる。 Further, R s represents aryl alkenyl having 8 to 14 carbon atoms in which the benzene ring may be substituted with cyano, carboxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, or alkyl. In this case, alkoxy is a straight or branched C 1 to C 4 carbon atom, and includes methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like. Examples of the alkoxyalkoxy include those having 3 to 10 carbon atoms, such as methoxetoxy, ethoxyethoxy, ethoxybroboxy, and propoxybutoxy. Examples of the alkyl include straight or branched ones having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl. Arylalkenyl having 7 to 14 carbon atoms, in which the benzene ring may be substituted with a group selected from cyano, carboxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, or alkyl, includes 2-cyanostyryl, cinnamyl, Cyanocinnamyl, 4- (4-cyanophenyl) 1-3-butenyl, 4 _ (4-methoxyphenyl) 1-2-butenyl, 5- (3-ethoxyphenyl) 1-41-pentenyl, 6- (2-propoxy) (Phenyl) -13-hexenyl, 3-methoxypropoxyethyl cinnamyl, 4-ethoxyethoxy y-methylcinnamyl and the like.
以下に本発明に係る化合物を例示するが、 本発明に係る化合物はこれらに限定され るものではない。  The compounds according to the present invention will be exemplified below, but the compounds according to the present invention are not limited to these.
N-メチルモラノリン  N-methylmoranoline
N-フ'口ビルモラノリン  N-F 'mouth bilmoranoline
N-へ 'ンチ ラノリン  N-He'nchi Lanolin
Ν-へフ 'チ ½ラノリン  Ν-Hefu チ Perranolin
Ν-ノニルモラノリン  Ν-nonylmoranoline
Ν-にテ'シルモラノリン  Ν- ni Te'silmoranoline
Ν-Α*ンタテ 'シルモラノリン  Ν-Α * Nate 'Silmoranoline
N-Wコシルモラノリン  N-W Kosyl Moranoline
N-へ 'ンタコシ ½ラノリン  N-Hey
N-トリアコンチルモラノリン  N-triacontyl molanolin
N-(2-ヒドロキシェチル)モラノリン  N- (2-hydroxyethyl) moranoline
N-(4-ヒドロキシフ♦チル)モラノリン  N- (4-hydroxybutyl) moranoline
N-(6-ヒドロキシへキシル)モラノリン  N- (6-hydroxyhexyl) moranoline
N-(8-ヒドロキシ才クチル)モラ ン  N- (8-hydroxyoctyl) moran
Ν·(10-ヒドロキシテ♦シル)モラノリン  Ν · (10-Hydroxytesil) moranoline
Ν-(12-ヒ ロキシ \♦テ♦シル)モラノリン  Ν- (12-hydroxy \ ♦ te ♦ sil) moranoline
Ν-(15-ヒドロキシへ'ンタテ'シル)モラノリン N-(20-t ·ロキシエイコシル)モラノリン Ν- (15-Hydroxyhetane'sil) moranoline N- (20-t roxyeicosyl) moranoline
N-(25-ヒにロキシへ'ンタコシル)モラノリン  N- (25-hydroxy to 'tantacosyl) moranoline
N-(30-ヒ ロキシトリアコンチル)モラノリン  N- (30-hydroxytriacontyl) moranoline
N-(4-ヒ *口キシフ Ϊノキシメチル)モラノ '；ン  N- (4-H * Mouth xyph ΪNoxymethyl) morano
N-(3-ヒド Πキシフエノキシメチル)モラノリン N- (3-Hydroxyphenoxymethyl) moranolin
N-(2-ヒ · Πキシ 7エノキシメチル)モラノリン N- (2-Hydroxy 7 enoxymethyl) moranoline
N-(2，3-シ'ヒト · Πキシ 7エノキシメチル)モラノリン N- (2,3-S'Human · ethoxy 7 enoxymethyl) moranolin
Ν-(2,4-ΐ/*ヒド πキシフエノキシメチル)モラノリン Ν- (2,4-ΐ / * hydr π-xyphenoxymethyl) moranolin
N-(3,4-y*ヒド口キシフエノキシメチル)モラノリン N- (3,4-y * hydroxyxphenoxymethyl) moranoline
N-(4-カ^♦キシフエ シメチ JV)モラ ン N- (4-ka ^ ♦ Kishifu Shimechi JV) Moran
N-(3-力 A***キシフエノキシメチル)モラノリン N- (3-force A *** xyphenoxymethyl) moranoline
N-(2-力； Ws*キシフエノキシメチル)モラノリン N- (2-force; Ws * xyphenoxymethyl) moranoline
N-[2-(3-力 Wキシフエノキシ)ェチル]モラノリン N- [2- (3-force W xyphenoxy) ethyl] moranoline
N-[3-(4-力 キシフエノキシ)フ '口ビル】モラノリン N- [3- (4-force xylphenoxy) fu'guchi building] moranolin
Ν-[4-(4-*Λ *キシフエノキシ )7*チル]モラノリン Ν- [4- (4- * Λ * xyphenoxy) 7 * tyl] moranoline
Ν-[5-(2-力 Wキシフエノキン)へ ·ンチル]モラノリン Ν- [5- (2-force W xyphenoquine)
Ν-[8-(3-力 Wキシフエ シ)才クチル]モラノリン Ν- [8- (3-force W xy-fushi) octyl] moranoline
Ν-[10-(4-*Λ4*キシフエノキシ)テ *シル]モラノリン Ν- [10- (4- * Λ4 * xyphenoxy) te * sil] moranoline
Ν-[15-(2-力 Wキシフエ ン)へ ·ン夕テ ンル]モラノリン Ν- [15- (2-force W xifene) · Temperature] Moranolin
Ν-[20-(2,3 ·力; 1 ·キシフエノキシ)エイコシル】モラノリン Ν- [20- (2,3 · force; 1 · xyphenoxy) eicosyl] moranolin
Ν-[2-(8-力 Λ*·キン- 1-ナフチ Wキシ)ヱチル】モラノリン Ν- [2- (8-force Λ * · quin-1-naphthy Woxy) ヱ tyl] moranolin
Ν-[3-(7-力/ キシ _2_ナフチ Wキシ)フ' αビル】モラノリン Ν-[5-(6-力 Wキシ小ナフチ/^キシ)へ'ンチル]モラノリン Ν- [3- (7-force / xy _ 2 _naphthy W xy) fu 'α-bil] moranoline Ν- [5- (6-force xy 2 naphthy / ^ xy) hexyl] moranoline
Ν-[8-(6,8-シ ·カ^♦キシ -2-ナフチル才キシ)才クチル ]モラノリン Ν-[10-(7，8 ·力/ *·キシ小ナフチ Wキシ)テ♦'ンル]モラノリン Ν-ί 12-(7，8-シ *力 キシ小ナフチル才キシ)ドテ'シル 1モラ/リン N-[14-(8-力 キシ -2-ナフチ キシ)テトラテ *シル〗モラノリン N-[16-(6，8-シ *力 ΑΦ·キシ -1-ナフチル才キシ)へキ シル】モラノリン Ν-[18-(7-*Λ^*キシ -2-ナフチ Wキシ)ォクタテ'シル ]モラノリン Ν-(4-メ キシフエノキシメチル)モラノリン Ν- [8- (6,8-Shika ^ ♦ xy-2-Naphthyl) xytyl] Moranolin Ν- [10- (7,8 · Power / * Nol] moranoline Ν-ί 12- (7,8- * N- [14- (8-force xy-2-naphthoxy) tetrate * sil〗 moranolin N- [16- (6,8-force * force ΑΦ · xy-1-naphthylhexyl) hexyl] moranolin Ν -[18- (7- * Λ ^ * xy-2-naphthy W xy) octate'sil] moranolin Ν- (4-methoxyphenoxymethyl) moranolin
Ν-(3-エトキシフエノキシメチル)モラノリン  Ν- (3-ethoxyphenoxymethyl) moranolin
Ν-(2-7* Πφ*キシフエノキシメチル)モラノリン  Ν- (2-7 * Πφ * xyphenoxymethyl) moranolin
N-[2-(3-メトキシフエノキシ)工チル ]モラノリン  N- [2- (3-methoxyphenoxy) ethyl] moranoline
N-[3-(2メ キシフエノキシ) 7· πヒ'ル ]モラノリン  N- [3- (2Methoxyphenoxy) 7π
N-[3-(4-エトキシフエノキシ )7· Dビル〗モラノリン  N- [3- (4-ethoxyphenoxy) 7 · D-Bil〗 moranolin
Ν-[5-(2-7' οφ'キシフエノキシ)へ'ンチル ]モラノリン Ν- [5- (2-7'οφ'xyphenoxy) hexyl] moranoline
Ν-[8-(3-メトキシフエノキシ)才クチル】モラノリン Ν- [8- (3-Methoxyphenoxy) octyl] moranolin
Ν-[10-(4-7' Dホ'キシフエノキシ)テ *シル〗モラノリン Ν- [10- (4-7'D'oxyphenoxy) te * sil〗 moranoline
Ν-[12-(7,8 -シ *力 Wキン- 1-ナフチル才キシ)にテ♦シル ラノリン Ν-【14-(2-へ'ンチ Wキシフエノキシ)へ'ンタテ *シル]モラノリン Ν- [12- (7,8-sh * force W quin-1-naphthyl) に sil lanolin Ν- [14- (2-h Ww xyphenoxy) ン テ hate * sil] moranolin
N-[18-(2,3-y*メトキシフエノキシ)へキサテ ·シル ]モラノリン N- [18- (2,3-y * methoxyphenoxy) hexatesyl] moranolin
Ν-【2-(8-メトキシ -1-ナフチ財キジ)ェチル ]モラノリン Ν- [2- (8-Methoxy-1-naphthium pheasant) ethyl] moranoline
Ν-[3-(7-エトキシ -2-ナ 7チ Λ ^キシ )7·口ビル ]モラノリン Ν- [3- (7-Ethoxy-2-na 7 チ ^ xy) 7 · mouth building] moranoline
Ν-[5-(6-7* ΟΦ*キシ -1-ナフチ; Wキシ)へ ·ンチル】モラノリン Ν- [5- (6-7 * ΟΦ * xy-1-naphthy; Wxy) hexyl] moranoline
Ν-[8-(6,8 ·へ'ンチ Wキシ -2-ナフチ キシ)才クチル ]モラノリン ^【10-(7，8-シ'メトキシ-1-ナフチ/^キシ)テ*シル ]モラノリン Ν- [8- (6,8 · H-W--2-naphthoxy) -octyl] moranolin ^ [10- (7,8-C'methoxy-1-naphthyl / ^-xy) te * sil] moranolin
Ν-[15-(8-7'口 キシ -2-ナフチ キシ)へ'ンタテ *シル]モラ リン Ν-ί 20.(6,8-シ♦ヱトキシ小ナフチ Wキシ)エイコシル】モラノリン Ν-[7-(4-Λ'ンチ; Wキシ力； 1 ·ニル 7ιノキシ)へフ'チル]モラノリン N-[9-(4-へ 7·チ V キシ力； V*·ニルフエノキシ)ノニル】モラノリン Ν- [15- (8-7 'mouth xy-2-naphthoxy) hex * sil] moralin Ν-ί 20. (6,8-- toxic small naphthy W xy) eicosyl] moranoline Ν- [ 7- (4-Λ'inch; W oxy force; 1 · nil 7ι nonoxy) heptyl] moranolin N- [9- (4- へ 7 · V xy force; V * · nilphenoxy) nonyl] moranoline
N-[4-(4-エトキシカ ニルフエノキシ)フ *チル]モラノリン N- [4- (4-ethoxycanylphenoxy) fu * tyl] moranolin
Ν-[6-(4-7Φトキシカ； V*·ニルフエノキシ)へキシル]モラノリン Nィ 8イ 4-へキシ Mキシカ Λ ·ニルフエノキシ)ォクチル】モラノリン Ν-【10·(4-ノニ キシカ ニルフ ノキシ)テ *シル】モラノリン Ν-フエノキシメチルモラノリン Ν- [6- (4-7 Φ Toxica; V * · nilphenoxy) hexyl] moranoline N 8 i 4-Hex M xyca Λ · nilphenoxy) octyl] moranolin Ν- [10 · (4-nonixica nylf nonoxy) te * sil] moranolin Ν-phenoxymethylmoranoline
N-(trans-2-シァ ンンナミル)モラノリン N- (trans-2-Cannanamyl) moranoline
N-(trans-3-シァノシンナミル)モラノリン N- (trans-3-cyanocinnamyl) moranoline
N-(trans-4-シァノシンナミル)モラノリン N- (trans-4-cyanocinnamyl) moranoline
N-[3-(4-シァノフエニル) -1-フ' Dへ'ニル]モラノリン N- [3- (4-Cyanophenyl) -1-F'D'enyl] moranolin
Ν·【4-(3-シァノフエニル)-2-フ'テニル】モラ ン 【· [4- (3-Cyanophenyl) -2-phenyl] morphane
Ν-【6-(4-シァノフエニル) -2,4-へキサ ェニ Wモラノリン Ν-[8-(4-シァノフエニル) -3,6-才クタシ *ェニル]モラノリン N-(trans-2-力 キシシンナミル)モラノリン塩酸塩 N-(trans-3-カ^ ·キシシンナミル)モラノリン塩酸塩 N-(trans-4-力 Λ*·キシシンナミル)モラノリン塩酸塩 N-[3-(4-力 キシフエニル) -2-7· πへ'ニル】モラノリン N-[5-(3-力 Λ ·キシフエニル) -2-へ'ンテニル】モラノリン  Ν- [6- (4-Cyanophenyl) -2,4-hexenyl W Moranolin Ν- [8- (4-Cyanophenyl) -3,6-year-old ctashi * enyl] moranolin N- (trans-2-force Xycinnamyl) moranoline hydrochloride N- (trans-3-ca ^ xxycinnamyl) moranoline hydrochloride N- (trans-4-force Λ * xysinnamyl) moranoline hydrochloride N- [3- (4-force xylphenyl) -2- 7 · π-Henyl] Moranolin N- [5- (3-force Λ · Xyphenyl) -2-henylenyl] Moranolin
Ν-[7-(2-力 V**キシフエニル)-2,4-へフ '夕シ *ェニル】モラノリン N-(trans-3-ェトキシシンナミル)モラノリン Ν- [7- (2- force V ** Kishifueniru) -2, 4 - to full 'Yushi * Eniru] Moranorin N- (trans-3- E Toki shish runner mill) Moranorin
N-【trans-3-(2-メトキシエトキシ) - γ -メチ ンンナミル】モラノリン N-(trans-3-ェ fキシ- -メチ シンナミル)モラノリン N- (trans-3- (2-methoxyethoxy) -γ-methinnamyl) moranolin N- (trans-3- (ethoxy) -methincinnamyl) moranolin
N-(trans-3-(2-メトキシェ キシ)シンナミ モラノリン N- (trans-3- (2-methoxyethoxy) cinnami moranoline
N-(trans-2-メチ ンンナミル)モラノリン N- (trans-2-methinnamyl) moranoline
N-[3-(4-ェチルフエニル) -Ι-フ·口へ'ニル]モラノリン N- [3- (4-Ethylphenyl) -Ι- フ · 口 'nyl] moranoline
Ν-ί4-(3-イソフ'口ビルフエニル)-2-フ *テニル]モラノリン Ν-[6-(4-フ♦チルフエエル) -2,4-へキ tン♦ェニル]モラノリン Ν-[8·(4小フ♦チルフエエル) -3,6-ォクタシ ·ェニル]モラノリン Ν·(2·(7-ェチ时フチル)ビニル〉モラノリン N-[5'(S-W フチ - 2-へ'ンテニル]モラノリン Ν-ί4- (3-Isofu'birphenyl) -2-phenyl * thenyl] moranolin Ν- [6- (4-phenylthiophene) -2,4-hexanyl] moranolin Ν- [8 · (4 small futil) -3,6-octaphenyl] moranolin Ν (2 (7-ethyl-butyl) vinyl> moranolin N- [5 '(SW Border-2-Hentenyl] moranolin
N-[7-(6-7*チ时フチル )-4-へフ'テニル】モラノリン  N- [7- (6-7 * thylphthyl) -4-hethenyl) moranolin
N-ヒド Πキシェチル -2,3,4,6-テトラ- O- ルモラノリン  N-Hydpuccitil-2,3,4,6-tetra-O-lumoranolin
N-(3-ヒ ロキシ: 7· Dビル) -2,3,4,6-テトラ- 0-ァセチ ラノリン  N- (3-hydroxy: 7D building) -2,3,4,6-tetra-0-acetyl lanolin
N-(5-ヒ · αキシへ'ンチル )-2,3,4,6-テトラ- 0-ァセチルモラノリン  N- (5-H-α-x-hexyl) -2,3,4,6-tetra-0-acetylmoranoline
Ν-(7-ヒドロキシへフ'チル) -2,3,4,6-テトラ- 0-ァセチルモラノリン  Ν- (7-Hydroxyheptyl) -2,3,4,6-tetra-0-acetylmoranoline
Ν-(9-ヒド Βキシノュル )-2,3,4,6-テトラ- 0-ァ ルモラノリン  Ν- (9-Hydroxyxinul) -2,3,4,6-tetra-0-almoranoline
Ν-ェチル -2,3,4,6-テトラ- Ο-フ·チリルモラノリン  Ν-Ethyl-2,3,4,6-tetra-Ο-futyrilmoranoline
Ν-フ♦チル -2,3,4,6-テトラ- 0-フ♦チリルモラノリン  Ν-F ♦ Chill -2,3,4,6-tetra-0-F ♦ Tyrylmoranoline
Ν- シル -2,3,4,6-テトラ- Ο-フ·チリルモラノリン  Ν-sil-2,3,4,6-tetra-Ο-futyrilmoranoline
Ν-ォクチル -2,3,4,6-テトラ- 0- チリルモラノリン  ォ -Octyl -2,3,4,6-tetra-0-tyrylmoranoline
Ν-テ·シル -2,3,4,6-テトラ- 0- チリルモラノ、)ン  Ν-te-sil -2,3,4,6-tetra-0-tyrilmorano,)
Ν-ヒ ロキシェチル -2,3,4,6-テトラ- 0-ビハ ·ロイ ½ラノリン  Ν-Hiroxicetyl -2,3,4,6-tetra-0-biha-loyperanolin
Ν-(2-ヒドロキシメチル 7· πビル) -2,3,4,6-テトラ- 0-ビハ♦ロイルモラノリン  Ν- (2-Hydroxymethyl 7 • π-bill) -2,3,4,6-tetra-0-bihaRoylmoranoline
Ν-(4-ヒ Pキシメチ Λ ·ンチル )-2,3,4,6-テ ラ- 0-ヒ'ハ*ロイ ラノリン  Ν- (4-H P oximethio Λ-n-tyl) -2,3,4,6-tetra-0-H'H * Roy Lanolin
Ν-(6-ヒにロキシメチ チル) -2,3,4,6-テトラ- 0-ビハ*ロイ!^ラノリン  Ν- (6-methoxy-2-oxymethyl) -2,3,4,6-tetra-0-biha * roy! ^ Lanolin
Ν-(8-ヒ *口キシメチルノニル) -2,3,4,6-テトラ- 0-ヒ 'ハ♦ πィ/ Wラノリン  Ν- (8-H * Mouth xymethylnonyl) -2,3,4,6-Tetra-0-H 'H ♦ π / W Lanolin
N-(2，3-シ♦ヒド Dキシ 7·口ビル) -2,3,4,6-テトラ- 0 'ハ *ロイルモラノリン  N- (2,3-Shihido Doxy 7 · guchi building) -2,3,4,6-Tetra-0 'ha * loylmoranoline
N-(3,4-y*ヒに Dキシ ンチル )-2，3,4,6-テトラ-0-ヒ'ハ*ロイルモラノリン  N- (3,4-y * arsenic is D-xynthyl) -2,3,4,6-tetra-0-hi 'ha * loylmoranoline
N-(5,6- ヒドロキシへフ'チル) -2,3,4,6-テトラ- 0-ビハ♦ロィルモラノリン  N- (5,6-hydroxyheptyl) -2,3,4,6-tetra-0-biha
N-(7,8-y*ヒド Dキシノニル) -2,3,4,6-テトラ- 0-ビハ♦ロイルモラノリン  N- (7,8-y * hydr D xinonyl) -2,3,4,6-tetra-0-bihaloylmoranoline
N-[2-(4- トキシカ^'ニルフエノキシ)ェチル]モラノリン  N- [2- (4-Toxica ^ 'nylphenoxy) ethyl] moranolin
5- (ヒ 口キシェチルァミノ) - 1 - (ヒに αシキメチル) - 1 ,2,3,4-シク口へキサンテトラ才-ル  5- (Hex mouth) is 1- (2,3,4-)
5-(2-ヒト · Dキシ工チル)アミ 1- (ヒ } *口シキメチル) - 1,2,3,4-シクロへキサンテトラ才-ル  5- (2-Human-D-xytyl) amimi 1- (H) * Mouth Shikimethyl)-1,2,3,4-Cyclohexanetetrayl
5-イソ 7· Dビルアミん 1-ヒにロシキメチル - 1 ,2,3,4-シクロへキサンテ ラオール  5-Iso7D-Bilamine 1-Hyrosikimethyl-1,2,3,4-cyclohexaneteraol
5-【2-ヒドロキシ -1- (ヒドロキシメチル) チル Jアミ 1- (ヒド口シキメチル) -1 ,2,3,4-シク πへキサンテ ラ才-ル カスタノスへ 'ルミン  5- [2-Hydroxy-1- (hydroxymethyl) tyl J-ami 1- (hid-mouth shikimethyl) -1,2,3,4-sig πHexantera
6- 0-フ'チリルカスタノスへ 'ルミン 上記一般式 ひ〕 で表される化合物は、 例えば、 特公昭 59-43459号公報および国際公 開 W095 3068号公報、 特開昭 6 205455号公報等に記載の方法もしくはそれらに準じて 製造することができる。 本発明に係る化合物は、 遊離のァミンのまま治療に用いること ができるが、 公知の方法により薬学的に許容される塩の形にして用いることができる。 塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ¾¾m、 燐酸などの鉱酸の塩、 酢酸、 クェン酸、 酒石酸、 マレイン酸、 コハク酸、 フマル酸、 P-トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メタ ンスルホン酸などの有機酸の塩などを挙げることができる。 6- 0-H 'Tyryl Castanos to' Lumin The compound represented by the above general formula (h) can be produced, for example, by the method described in Japanese Patent Publication No. 59-43459, International Publication W095 3068, Japanese Patent Application Laid-Open No. Can be. The compound of the present invention can be used for treatment as it is in the form of free amine, but can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method. Salts include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, ¾¾m, and phosphoric acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, P-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and methanesulfonic acid. And the like, and salts of organic acids.
例えば、 本発明に係る化合物の塩酸塩は、 塩酸のアルコール溶液に溶解することに より得ることができる。  For example, the hydrochloride of the compound according to the present invention can be obtained by dissolving it in an alcohol solution of hydrochloric acid.
本発明に係る化合物又はその塩の溶媒和物 物を含む） も本発明に含まれる。 溶 物は、 対応する溶媒又は対応する溶媒を含む適当な混合溶媒から被溶鎖!]物を再 桔晶することにより得られる場合がある。  The present invention also includes solvates of the compound of the present invention or a salt thereof). The solution may be obtained by recrystallizing the chain to be dissolved from a corresponding solvent or a suitable mixed solvent containing the corresponding solvent.
例えば、 本発明に係る化合物の τ ¾物は、 含水アルコールから再桔晶することによ り得られる場合がある。  For example, the τ compound of the compound according to the present invention may be obtained by recrystallizing a hydrous alcohol.
本発明に係る化合物は、 桔晶多形をとる場合がある。 その桔晶多形も本発明に含ま れる。  The compounds according to the present invention may be in a polymorphic form. The polymorph is also included in the present invention.
また、 本発明に係る化合物は極めて毒性が低いことが判つている。  It has also been found that the compounds according to the invention have a very low toxicity.
本発明医薬を投与する場合、 単独投与でもよいし、 又は同時に投与できる薬剤と併用 するか若しくは混合することにより適用することができる。 When the medicament of the present invention is administered, it may be administered alone, or may be applied in combination with or mixed with a drug that can be administered simultaneously.
本発明ィ匕合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例 えば 0.01 6〜99.5%、 好ましくは 0.1 %〜90 6含有する医薬耝成物として、 人を含む動 物に投与することができる。  The conjugate of the present invention can be used as a pharmaceutical composition containing, for example, 0.016 to 99.5%, preferably 0.1% to 906 in a nontoxic and inert carrier which is pharmaceutically acceptable or not. It can be administered to animals containing it.
担体としては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充填剤、 及びその他の処方用の 助剤一種以上が用いられる。 医薬袓成物は、 投与単位形態で投与することが望ましい。 本発明医薬組成物は、 絰ロ投与、 組織内投与、 局所投与 （経皮投与等） 又は経直腸的に 投与することができる。 これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんであ る。 例えば、 経口投与及び,袓織内投与 （特に静脈内投与） が好ましい。 Carriers include solid, semi-solid, or liquid diluents, fillers, and other One or more auxiliaries are used. The pharmaceutical composition is desirably administered in a unit dosage form. The pharmaceutical composition of the present invention can be administered by injection, intratissue administration, topical administration (such as transdermal administration), or rectally. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. For example, oral administration and intradermal administration (particularly intravenous administration) are preferred.
虚血心筋保護剤または狭心症治療剤としての用量は、 年齢、 体重等の患者の状態、 投与経路、 病気の性質と程度等を考慮した上で調整することが望ましいが、 通常は、 成 人に対して本発明の有効成分量として、 1日あたり、 （^^〜^^ノ日 ヒトの範囲が、 好ましくは、 lg〜5gZ日/ヒトの範囲が一般的である。 場合によっては、 これ以下でも 足りるし、 また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。 また 1日 2〜3回に分割 して投与することが望ましい。 PTCA手術に際しては、 2〜3日前から投与することが 望ましい。  The dose as an ischemic cardioplegic agent or a therapeutic agent for angina pectoris should be adjusted taking into account the patient's condition such as age and weight, the administration route, the nature and extent of the disease, etc. For humans, the amount of the active ingredient of the present invention per day is generally in the range of (^^ to ^^ days human, preferably lg to 5 gZ days / human. A dose less than this is sufficient, or conversely, a larger dose may be required, and it is preferable to administer the drug in 2 or 3 times a day. It is desirable.
経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 細粒剤、 錠剤、 糖衣剤、 フィルム剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 懸' 剤、 液剤、 シロップ剤、 ドロップ剤、 舌下錠そ の他の剤型によって行うことができる。  For oral administration, solid or liquid dosage units, such as powders, powders, fine granules, tablets, dragees, films, capsules, granules, suspensions, liquids, syrups, drops, sublingual tablets It can be done with other dosage forms.
末剤は本発明に係る化合物を適当な細かさにすることにより製造される。 散剤は本 発明に係る化合物を適当な細かさと成し、 ついで同様に細かく した医薬用担体、 例えば 激粉、 マンニトールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。 必要に応じ風味剤、 保存剤、 分散剤、 着色剤、 香料その他のものを混じてもよい。  Powders are prepared by comminuting the compound of the present invention to an appropriate degree. Powders are prepared by comminuting the compound of the present invention with a suitable finely divided material and then admixing it with a similarly finely divided pharmaceutical carrier, for example, edible carbohydrates such as batter, mannitol and the like. If necessary, flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added.
力ブセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となつた末剤や散剤あるいは錠剤の項 で述べるように顆粒ィ匕したものを、 例えばゼラチンカブセルのようなカプセル外皮の中 へ充填することにより製造される。 滑沢剤や流動化剤、 例えばコロイ ド状のシリカ、 タ ルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 固形のポリエチレングリ コールのようなものを粉末状態のものに混合し、 然るのちに充填操作を行うこともでき る。 崩壊剤や可溶化剤、 例えばカルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセル口 ースカルシウム、 低置換度ヒドロキシプロビルセルロース、 クロスカルメロースナトリ ゥム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸ナトリウム、 を添 加すれば、 力ブセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。 また、 本発明に係る化合物の微粉末を植物油、 ポリエチレングリコール、 グリセリ ン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とするこ とができる。 錠剤は賦形剤を加えて粉末混合物を作り、 顆粒化もしくはスラグ化し、 つ いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち又は粉末混合物を直接打錠することにより製造され る。 粉末混合物は、 適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、 必要に 応じ結合剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ヒドロキシブロビルセ ルロース、 メチルセルロース、 ヒドロキシブ口ピルメチルセルロース、 ゼラチン、 ポリ ビュルピロリ ドン、 ポリビュルアルコールなど） 、 溶解遅延イ^ (例えば、 パラフィン、 ワックス、 硬化ヒマシ油など） 、 再吸収剤 （例えば、 四級塩） や吸着剤 （例えばベント ナイト、 カオリン、 リン酸ジカルシウムなど） をも併用してもよい。 粉末混合物は、 ま ず桔合剤、 例えばシロップ、 澱粉糊、 アラビアゴム、 セルロース溶液又は髙分子物質溶 液で湿らせ、 iR拌混合し、 これを乾燥、 粉砕して顆粒とすることができる。 このように 粉末を顆粒化するかわりに、 まず打錠機にかけたのち、 得られる不完全な形態のスラグ を破砕して顆粒にすることも可能である。 The force busel is prepared by filling the powdered powder, powder or tablet granulated as described above in a capsule shell such as gelatin capsule, as described in the section on powder. Manufactured. Lubricants and superplasticizers such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol are mixed with the powdered state, and then the filling operation is performed. You can also do it. Disintegrants and solubilizers such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, calcium carbonate, and sodium carbonate In addition, it can improve the efficacy of the medicament when ingested. Further, the fine powder of the compound according to the present invention can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, or a surfactant, and wrapped with a gelatin sheet to form a soft capsule. Tablets are prepared by adding an excipient to form a powder mixture, granulating or slugging, and then adding a disintegrant or lubricant or by tableting the powder mixture directly. The powder mixture is made by mixing the appropriately powdered material with the above-mentioned diluents and bases and, if necessary, a binder (e.g., sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, methylcellulose, hydroxybutyl propylmethylcellulose, gelatin, Polybutylpyrrolidone, polybutyl alcohol, etc.), dissolution retardant (eg, paraffin, wax, hydrogenated castor oil, etc.), resorbent (eg, quaternary salt) and adsorbent (eg, bentonite, kaolin, diphosphate) ) May also be used in combination. The powder mixture can be first moistened with a mixing agent, for example, syrup, starch paste, gum arabic, a cellulose solution or a macromolecular substance solution, stirred and mixed with iR, dried and pulverized to obtain granules. Instead of granulating the powder in this way, it is also possible to first apply the powder to a tableting machine and then to crush the imperfect slag obtained into granules.
このようにして作られる顆粒は、 滑沢剤としてステアリン酸、 ステアリン酸塩、 タ ルク、 ミネラルオイルその他を添加することにより、 互いに付着することを防ぐことが できる。 このように滑沢ィ匕された混合物をついで打錠する。  The granules thus produced can be prevented from adhering to each other by adding stearic acid, stearic acid salts, talc, mineral oil and the like as a lubricant. The mixture thus lubricated is then tableted.
こうして製造した素錠にフィルムコーティングゃ糖衣を施すことができる。  The uncoated tablets thus produced can be coated with a film-coated sugar coating.
また本発明に係る化合物は、 ±^のように顆粒化ゃスラグ化の工程を経ることなく、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。 シェラックの密閉被膜から なる透明又は半透明の保諫被覆、 又はその代わりに若しくはその上に、 糖や高分子材料 の被覆、 及び、 ワックスよりなる磨上被現の如きも用いうる。  Further, the compound according to the present invention may be directly tableted after mixing with a fluid inert carrier without going through the steps of granulating and slagging as in ± ^. A transparent or translucent protective coating consisting of a shellac hermetic coating, or alternatively or overlying a coating of sugar or a polymeric material, and a polishing surface consisting of a wax may also be used.
他の経口投与剤型、 例えば溶液、 シロップ、 エリキシルなどもまたその一定量が本 発明に係る化合物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。 シロッ ブは、 本発明に係る化合物を適当な甘味剤を含む水溶液に溶解して製造され、 またエリ キシルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造される。 懇濁剤は、 本発明 に係る化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。 可溶化剤や乳化剤 (例えば、 エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、 ポリオキシエチレンソルビ トールエステル類） 、 保存剤、 風味賦与剤 （例えば、 ぺパミント油、 サッカリン） その 他もまた必要に応じ添加することができる。 Other oral dosage forms such as solutions, syrups, elixirs and the like can also be presented in dosage unit form so that a given quantity contains a fixed quantity of a compound according to the invention. The sylob is produced by dissolving the compound of the present invention in an aqueous solution containing a suitable sweetener. Xyl is produced by using a non-toxic alcoholic carrier. A clouding agent is formulated by dispersing the compound of the present invention in a non-toxic carrier. Solubilizers and emulsifiers (eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters), preservatives, flavoring agents (eg, ぺ pamint oil, saccharin), and others are also added as needed. be able to.
必要とあらば、 経口投与のための用量単位処方はマイクロカプセル化してもよい。 該処方はまた被覆をしたり、 高分子 · ワックス等中にうめこんだりすることにより作用 時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。  Where necessary, dosage unit formulations for oral administration can be microencapsulated. The formulation can also provide an extended period of action or sustained release by coating or embedding in polymers, waxes and the like.
組嫌内投与は、 皮下 '筋肉又は静脈内注射用としたところの液状用量単位形態、 例 えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。 これらのものは、 本 発明に係る化合物の一定量を、 注射の目的に適合する非毒性の液状担体、 例えば水性や 油性の媒体に懸濁し又は溶解し、 ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造さ れる。 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。 直腸投与は、 本発明に係る化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体により製造し、 坐剤を用いるこ とによって行うことができる。 発明を実施するための最良の形態  Intrathecal administration can be carried out using liquid dosage unit forms for subcutaneous or intramuscular or intravenous injection, for example, in the form of solutions or suspensions. In these, a fixed amount of the compound of the present invention is suspended or dissolved in a non-toxic liquid carrier suitable for injection, such as an aqueous or oily medium, and the suspension or solution is sterilized. It is manufactured by Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic. Rectal administration can be carried out by preparing the compound of the present invention as a solid soluble or insoluble in water having a low melting point and using a suppository. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に本発明医薬の処方例等の実施例を挙げてさらに具体的に説明する。  Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples such as formulation examples.
処方例 1  Prescription example 1
—錠 (150mg)あたり、 本発明に係る化合物として N-メチ ラパン 100mg、 乳糖 25mg、 ト ゥモロコシデンプン 10mg、 低置換度ヒドロキシブ口ビルセルロース 7.5mg、 ヒ ドロシキ プロビルセルロース 2.5mg、 ステアリン酸マグネシウム 5mgを含有するよう、 常法に従つ て錠剤を調製した。  —Per tablet (150 mg), the compound of the present invention is N-methylapane 100 mg, lactose 25 mg, corn starch 10 mg, low-substituted hydroxybutyral cellulose 7.5 mg, hydroxypropyl propyl cellulose 2.5 mg, magnesium stearate Tablets were prepared according to a conventional method so as to contain 5 mg.
処方例 2  Prescription example 2
注射用蒸留水を用いて、 一管 （5ml)あたり、 本発明に係る化合物として N-メチルモラノリン lOOmg , 塩化ナトリウム 45mgを含有するよう、 常法に従って注肘剤を調製した。 本発明に係る化合物の虚血心筋保護作用 An elution agent was prepared according to a conventional method using distilled water for injection to contain 100 mg of N-methylmoranoline and 45 mg of sodium chloride as the compound of the present invention per tube (5 ml). Ischemic myocardium protective action of the compound according to the present invention
試験例 1  Test example 1
約 2 kgの雄性白色ゥサギを 6群に分けて実験を行った （表 1 ) 。 ゥサギをペントバ ルビタールの静脈内投与にて麻酔し、 背位に固定した。気管に揷管後、 人工呼吸を施し た （酸素負荷、 換気回数： 25回/分、 1回換気量： 30ml前後）。 頸静脈に薬物投与用の 力ニューレを揷入した。 ゥサギを右側 位にして左第 3肋間から第 4肋間まで開胸し、 心囊膜を切開して心臓を露出した。 4-0針付き綃糸にて左冠状動脈下をく ぐらせ糸を通 し、 その糸の両端をチューブに通し、 オタルーダーとした。 ォクルーダ一を締めて左冠 状動脈を閉塞してその下流域を虚血状態にした。 3(¾¾·後にォクルーダーを緩めて冠状動 脈を再開通させその灌流域を再灌流させた。 なお、 薬剤の投与は、 左冠状動脈閉塞 1盼 前 1回のみのものと、 左冠状動脈閉塞 1盼前と再開通 5分前の計 2回のものを行った (表 1)。  About 2 kg of male white heron was divided into six groups to conduct experiments (Table 1).ゥ The heron was anesthetized with intravenous pentobarbital and fixed in a dorsal position. After tracheal intubation, artificial respiration was performed (oxygen load, ventilation rate: 25 times / min, tidal volume: around 30 ml). A jugular vein was inserted into the jugular vein for drug administration. The chest was opened from the third intercostal to the fourth intercostal with the heron on the right side, and the pericardium was incised to expose the heart. A thread with a 4-0 needle was passed under the left coronary artery, and the thread was passed. The occluder was tightened to occlude the left coronary artery and render the downstream area ischemic. 3 (¾¾) After that, the occluder was loosened to reopen the coronary arteries, and the perfusion area was reperfused. Two trials were performed, one minute before and five minutes before resumption (Table 1).
本発明に係る化合物として Ν—メチルモラノリンを生理食塩液に溶解して用い、 対 照として生理食塩液を用いた。 再灌流から 2盼後にォクル一ダ一に用いた絹糸をゆとり を持たして結んだ後、 胸腔内が陰圧になるようにして閉胸した。 頸静脈に挿入したカニュ ーレを抜去して結紮止血後鏠合した。 ゥサギが麻酔から覚醒して自発呼吸をすることを 確認してから気管チューブを抜いた。  As a compound according to the present invention, p-methylmoranoline was dissolved in physiological saline and used, and as a control, physiological saline was used. Two days after reperfusion, the silk thread used for occlusion was loosely tied, and the chest was closed with negative pressure in the thoracic cavity. The cannula inserted into the jugular vein was removed, and the ligation was performed after hemostasis.し て After confirming that the heron awakened from anesthesia and breathed spontaneously, the tracheal tube was removed.
48時間後、 このゥサギにへパリン 1000単位を静脈内投与し、 さらに 3分後にペントバ ルビタールを静脈内投与して安楽死させた。 開胸して心臓を摘出し、 生理食塩液に浸し た。冠状動脈を結紮してから、 大動脒にチューブを挿入し、 4%モナストラルブルーを 注入した。左心室を 5枚に切り、 その切片を 1%トリフエニルテトラゾリゥムクロライド (TTC)溶液に浸してから写真撮影し、 重量を測定した。 モナストラルブルーに染まらな かった部位を危険領域とし、 T Cで発色しない部位を梗塞領域とした。 写真上で各切片 の断面稜と、 それぞれの危険領域 '梗塞領域の面積を測定した。 これらの面積と切片重 量から危険領域量および ®¾領域量を算出した。 桔果を平均値土標準^で表 2に表す。 表 1 本発明に係る化合物 （N-メチルモラノリン） の投与形態 Forty-eight hours later, the heron was intravenously administered with 1000 units of heparin, and three minutes later, pentobarbital was intravenously administered and euthanized. The chest was opened and the heart was excised and immersed in physiological saline. After ligating the coronary artery, a tube was inserted into the artery and 4% monastral blue was injected. The left ventricle was cut into 5 pieces, and the section was immersed in a 1% triphenyltetrazolium chloride (TTC) solution, photographed, and weighed. The area not stained with monastral blue was defined as the danger area, and the area not colored by TC was defined as the infarct area. On the photograph, the cross-sectional ridge of each section and the area of each dangerous area and infarct area were measured. From these areas and section weights, the amount of the dangerous region and the amount of the ¾ region were calculated. The results are shown in Table 2 with the average soil standard ^. Table 1 Dosage forms of the compound (N-methylmoranoline) according to the present invention
虚血 1 0分前 再 »流 5分前  Ischemia 10 minutes ago Re »flow 5 minutes ago
mg/kg mg/kg  mg / kg mg / kg
Group 1 saline 一  Group 1 saline one
Group 2 100 50  Group 2 100 50
Group 3 25 —  Group 3 25 —
Group 4 50 —  Group 4 50 —
Group 5 100 —  Group 5 100 —
Group 6 200 ―  Group 6 200 ―
表 2 危険領域に対する梗塞領域の割合 （％) Table 2 Ratio of infarcted area to dangerous area (%)
例数 IN/AAR(%)  Number of cases IN / AAR (%)
Group 1 9 42.3士 3.8  Group 1 9 42.3 3.8
Group 2 9.6±2.4  Group 2 9.6 ± 2.4
Group 3 9 25.7±4.4  Group 3 9 25.7 ± 4.4
Group 4 9 18.7±2.6  Group 4 9 18.7 ± 2.6
Group 5 6 18.2±3.7  Group 5 6 18.2 ± 3.7
Group 6 7 20.6士 2.3  Group 6 7 20.6 2.3
IN:梗塞領域量、 AAR:危険領域量 IN: Infarct area volume, AAR: Danger area volume
表 2において、 本発明に係る化合物を単回投与したグループ (3〜6)と、 対照として生 理食塩液のみを投与したグループ 1の危険領域に対する梗塞領域の割合を比較すると、 本発明に係る化合物の用量依存的な薬効が認められた。 すなわち、 対照群での値は 42.3%であったのに対し、 グループ 3での値は 25.7%、 グループ 4での値は 18.7%であつ た。 また左 動脈閉塞前と再開通の前、 計 2回投与したグループ 2の値は 9.6%であり、 顕著に梗塞領域の割合を低下させることが判明した。 試狭例 2 In Table 2, the ratio of the infarcted area to the risked area in the group to which the compound of the present invention was administered once (3 to 6) and the group 1 to which only saline was administered as a control was compared. A dose-dependent effect of the compound was observed. That is, the value in the control group was 42.3%, the value in Group 3 was 25.7%, and the value in Group 4 was 18.7%. In addition, the value of group 2 administered twice before left artery occlusion and before recanalization was 9.6%, indicating that the proportion of the infarcted area was significantly reduced. Trial example 2
1 . 実験方法  1. Experimental method
実験モデルの作製：  Creating an experimental model:
7週齡の雄性 SD系ラットをペントバルビタール 60 mg/kg i.p.にて麻酔し背位に固 定した。 経口投与の場合には前日の午後 3時ごろから絶食しておいた動物を用いた。 気 管力ニューレを気管切開後揷管し、 人工呼吸器に接続した。 動脈血の P02、 PC02並び に pHが生理的範囲になるように、 酸素ガス付加と換気量調節を行なった。 心電図を標 举肢 II誘導によりレコーダー上に記録した。 Seven-week-old male SD rats were anesthetized with pentobarbital 60 mg / kg ip and fixed in a dorsal position. In the case of oral administration, animals that had fasted from about 3 pm on the previous day were used. After tracheostomy, the tracheal force neura was intubated and connected to a ventilator. As pH in P0 2, PC0 2 sequence of arterial blood is the physiological range, was performed ventilation adjusting the oxygen gas addition. The electrocardiogram was recorded on the recorder by lead limb II.
左第四肋間にて開胸し心橐膜を切開して心臓を露出し、 左心耳直下にて左冠状動脈 に 7-0の絹糸をかけ、 その両端をシリコンチューブに通して冠状動脈閉塞のためのォク ルーダーを作製した。 絹糸を引っ張りながらシリコンチューブを心臓に圧迫して冠状動 脈を閉塞し、 圧迫解除により再灌流を行なった。 冠状動脈閉塞および再港流は心菴図上 の ST変ィ匕と冠状動脈閉塞部位より末梢の心臓表面の色調変化により確認した。 実験経 過中に心室細動を生じた場合には、 心マッサージを施行した。  Thoracotomy is performed between the left fourth ribs, the pericardium is incised to expose the heart, a 7-0 silk thread is threaded on the left coronary artery just below the left atrial appendage, and both ends of the coronary artery are passed through a silicone tube to occlude the coronary artery. Occluder was created. The silicone tube was pressed against the heart while pulling the silk thread to occlude the coronary artery, and reperfusion was performed by releasing the compression. The coronary artery occlusion and the recurrence of the coronary artery were confirmed by the ST change on the Shin-an diagram and the color change of the heart surface peripheral to the coronary artery occlusion site. If ventricular fibrillation occurred during the course of the experiment, a cardiac massage was performed.
再灌流後は心筋にかけた絹糸を残して閉胸した。気管力ニューレから人工呼吸器を はずしてラットの自発呼吸を確認した後に抜管し気管を絲合した。 薬物投与  After reperfusion, the chest was closed leaving the silk thread applied to the myocardium. The ventilator was removed from the tracheal force neurator, and the spontaneous respiration of the rat was confirmed. Drug administration
1)静脈内投与：薬物は生理食塩液あるいは 1N HC1、 DMSO に溶解し、 左冠状動脈閉 塞 3盼前に大腿静脈内に投与した。  1) Intravenous administration: The drug was dissolved in physiological saline, 1N HC1, and DMSO and administered to the femoral vein 3 mm before the occlusion of the left coronary artery.
2)経口投与：薬物は、 50あるいは 100mg/kg を 0.5%メチルセルロース溶液で懸 Sある いは生理食塩液で溶解し、 虚血導入の 1、 2または 3時間前に経口投与した。 危険領域と梗塞領域の計測：  2) Oral administration: The drug was dissolved at 50 or 100 mg / kg in 0.5% methylcellulose solution in suspension or physiological saline, and orally administered 1, 2, or 3 hours before induction of ischemia. Danger and infarct area measurements:
虛血 30分再灌流 6時間後にペントバルビタール 60 mg kg i.p. にてラットを麻酔し大 腿静脈よりへパリン 50単位を投与した。 心臓を摘出し、 直ちに Langendorff装置に懸垂 してへパリン加生理食塩液（100 IU/ml) で港流し、 血液を洗い出した。 その後、 残して おいた絹糸を桔んで冠状動脈を桔紮した後に 3%モナストラルブルー液に回路を切換え て、 0.25 ml 流した。 Langendorff装置から心臓を外して心房や右心室を除去して左心 室のみにした後に、 心尖部から心基部へ約 l mm幅の輪切り切片に分けた。 5枚目まで の切片を室温の 1 % 2,3,5-トリフエニルテトラゾリゥムクロライド（0.2M Tris-HCl (pH 8.0))溶液に 4分間浸して染色 （TTC染色） した後に生理的食塩液で洗い 10%ホルマリン 液で固定した。 6 minutes after blood reperfusion 30 minutes after reperfusion, the rats were anesthetized with pentobarbital 60 mg kg ip, and 50 units of heparin was administered from the femoral vein. The heart is removed and immediately suspended on the Langendorff device Then, the blood was washed with heparinized saline (100 IU / ml) to wash out the blood. Then, the coronary artery was ligated with the remaining silk thread, and the circuit was switched to 3% monastral blue solution, and 0.25 ml of the solution was flown. After removing the heart from the Langendorff apparatus and removing the atrium and right ventricle to leave only the left ventricle, it was divided into approximately lmm-wide slices from the apex to the base. The 5th section was immersed in a 1% 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride (0.2M Tris-HCl (pH 8.0)) solution at room temperature for 4 minutes and stained (TTC staining). After washing with saline solution, the cells were fixed with 10% formalin solution.
ホルマリン固定した心筋切片の心基部側断面を顕微鏡下で写真撮影（ボラロイドカメ ラ、 ォリンパス〉し、 約 5倍に拡大した。 各切片の左心室と危険領域（モナストラルブル 一で染まらなかった部分）と梗塞領域（T C染色で染まらなかった部分）を OHPフィルム に敷写した後、 デジタイザ一およびコンピュータを用いて各々の面積を計測した。 危険 領域面積の Ml(AAR)の梗塞領域面積の (IS)に対する割合を算出した。  Photomicrographs (volaroid camera, Olympus) of a section of the heart base of a formalin-fixed myocardial slice under a microscope and magnified approximately 5 times Left ventricle and danger zone (portion not stained with Monastral Bull) The infarct area (the area not stained by TC staining) was transferred to an OHP film, and the area of each area was measured using a digitizer and a computer. ) Was calculated.
2 . 実験結果 2. Experimental results
表 3 静動  Table 3 Static
ィ匕合物 投与量 例数 IS/AAR(%) 阻害 ）  I / DAR compound dosage amount number of cases IS / AAR (%) inhibition
(mg/kg)  (mg / kg)
Saline 10 63.9土 4.7 0 化合物 1 100 10 44.1 士 4.4 31.0  Saline 10 63.9 Sat 4.7 0 Compound 1 100 10 44.1 J 4.4 31.0
化合物 2 100 5 21.2土 7.9 66.8  Compound 2 100 5 21.2 Sat 7.9 66.8
化合物 3 100 4 22.3土 10.0 65.1  Compound 3 100 4 22.3 Sat 10.0 65.1
化合物 4 100 6 22.0 ± 4.9 65.6  Compound 4 100 6 22.0 ± 4.9 65.6
化合物 5 100 5 32.4土 4.0 49.3  Compound 5 100 5 32.4 Sat 4.0 49.3
化合物 6 100 10 46.0 ± 5.0 28.0  Compound 6 100 10 46.0 ± 5.0 28.0
Cast. ° 50 5 36.5土 5.8 42.9 Cast. ° 50 5 36.5 Sat 5.8 42.9
BUCAST 50 4 50.3 ± 12.5 21.3  BUCAST 50 4 50.3 ± 12.5 21.3
1 ) カスタノスペルミン 表 4 栲ロ投与 1) Castanospermine Table 4.
化合物 投与量 例数 IS/AAR 阻害  Compound dose Number of subjects IS / AAR inhibition
(mg kg) (%) (%)  (mg kg) (%) (%)
Control 10 80.8土 2.6 0  Control 10 80.8 Sat 2.6 0
化合物 1 100  Compound 1 100
2 hr+* 10 63.2土 1.9 21.8  2 hr + * 10 63.2 Sat 1.9 21.8
化合物 2 100  Compound 2 100
l hr ** 57·9±6.4 28.3  l hr ** 57.9 ± 6.4 28.3
化合物 4 100  Compound 4 100
3 hr ** 5 55.5士 8.7 31.3  3 hr ** 5 55.5 8.7 31.3
化合物 7 100  Compound 7 100
2 hr ** 1 63.6 21.  2 hr ** 1 63.6 21.
BUCAST 50  BUCAST 50
1 hr *+ 4 68.1士 6.3 15.7  1 hr * + 4 68.1 6.3 15.7
♦*：投与時間 （虛血導入前）  ♦ *: Administration time (虛 before blood introduction)
化合物 1 ： Ν-メチルモラノリン  Compound 1: Ν-methylmoranoline
化合物 2 ： N-(trans-3-ェトキシシンナミル） モラノリン  Compound 2: N- (trans-3-ethoxycinnamyl) moranoline
化合物 3 ： N-[trans-3-(2-メ トキシエトキシ） -γ.メチルシンナミル】モラノリン  Compound 3: N- [trans-3- (2-methoxyethoxy) -γ.methylcinnamyl] moranoline
化合物 4 ： N-(tran&"3-エトキシ -γ-メチルシンナミル） モラノリン  Compound 4: N- (tran & "3-ethoxy-γ-methylcinnamyl) moranoline
化合物 5 ： N-[trans-3-(2-メ トキシエトキシ） シンナミル]モラノリン  Compound 5: N- [trans-3- (2-methoxyethoxy) cinnamyl] moranolin
化仓物 6： N-ブチルモラノリン  Compound 6: N-butylmoranoline
化合物 7 ： N-[ -(ヒダントイン -5-ィル） プチル】モラノリン  Compound 7: N-[-(hydantoin-5-yl) butyl] moranoline
表 3について、 本発明に係る化合物を単回投与した群 （化合物 1〜6、 Cast, BUCAS T)と、 対照として生理食塩液のみを投与した群 （Saline)の危^域に対する梗塞領域の 割合を比較すると、 本発明に係る化合物の薬効が認められた。 すなわち対照群に比べて どれだけ梗塞領域を低下させたか （阻害 （％) ) を見ると、 ィ匕合物 1では、 31.0 %であ り、 化合物 2では 66.8 %、 化合物 3では 65.1 %、 化合物 4では 65.6%、 化合物 5では 49. 3%、 ィ匕合物 6では 28.0%、 カスタノスペルミンでは 419 %、 BUCASTでは 21.3%であり、 本発明に係る化合物が梗塞領域の割合を顕著に低下させることが判明した。 Table 3 shows the ratio of the infarcted area to the critical area between the group to which the compound of the present invention was administered once (Compounds 1 to 6, Cast, BUCAS T) and the group to which only saline was administered as a control (Saline). When compared, the pharmacological effect of the compound according to the present invention was confirmed. In other words, looking at how much the infarct area was reduced compared to the control group (inhibition (%)), the ratio was 31.0% for Compound 1, 66.8% for Compound 2, 65.1% for Compound 3, and 65.1% for Compound 3. 45.6%, 49.3% for compound 5, 29.3% for the compound 6, 419% for castanospermine, 21.3% for BUCAST, and the compound according to the present invention significantly reduces the proportion of the infarct area. It turned out to be.
表 4について、 本発明に係る化^を単回投与した群 （化合物 1、 2、 4、 7、 Cast, BUCAST)と、 対照としての無処置群 (Control)の危険領域に対する梗塞領域の割合を比較 すると、 本発明に係る化合物の薬効が認められた。 すなわち無処置群に比べてどれだけ 梗塞領域を低下させたか （阻害 （96) ) を見ると、 化合物 1の 2時間前投与では 21.8% であり、 化合物 2の 1時間前投与では 28.3 %、 化合物 4の 3時間前投与では 31.3 %、 ィ匕 合物 7の 2時間前投与では 21.3%、 BUCASTの 1時間前投与では 15.7%であり、 本発明 に係る化合物が梗塞領域の割合を顕著に低下させることが判明した。 Table 4 shows the ratio of the infarcted area to the dangerous area in the group to which the compound according to the present invention was administered once (Compounds 1, 2, 4, 7, Cast, BUCAST) and the untreated group (Control) as a control. Comparison Then, the pharmacological effect of the compound according to the present invention was confirmed. In other words, looking at how much the infarct area was reduced compared to the untreated group (inhibition (96)), 21.8% of the compound 1 administered 2 hours before administration, 28.3% of the compound 2 administered 1 hour before administration, The compound according to the present invention significantly reduced the proportion of the infarct area by 31.3% in the administration 3 hours before 41.3%, 21.3% in the administration 2 hours before administration of the compound 7, and 15.7% in the administration 1 hour before BUCAST. It turned out to be.
これらのことから、 本発明に係る化合物が優れた虛血心筋保護作用を有していること が明らかである。 産業上の利用可能性  From these facts, it is clear that the compound according to the present invention has an excellent blood / myocardial protective effect. Industrial applicability
本発明に係る化合物は、 遊雜状、 その塩又はその溶 Ml物の形で人や動物に投与し た場合、 顕著な虛血心筋保護作用を示し、 しかも著しく低い毒性を有するので、 虛血心 筋保護剤およびその作用に基づく狭心症治療剤として好適である。  The compound according to the present invention, when administered to humans or animals in the form of a free form, a salt thereof or a solution thereof, has a remarkable protective effect on blood and myocardium and has a remarkably low toxicity. It is suitable as a cardiomuscular protective agent and a therapeutic agent for angina based on its action.
さらに、 本発明に係る化合物は、 虛血心筋保護作用を有するので P T C A施行時に おいて、 バルーンの拡張時間をより長く確保でき、 ^血管の拡張がより十分になされ、 再狭窄の発症率を低下することができる。  Furthermore, since the compound according to the present invention has a protective effect on blood myocardium, it is possible to secure a longer balloon dilatation time during PTCA, and more sufficient blood vessel dilation to reduce the incidence of restenosis. can do.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
l · —般式 I〕  l · —General formula I]
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Figure imgf000024_0001
[ I] [I]
(式中 R1 , R2 , R3は、 同一又は異なって、 水素、 炭素数 1〜 1 2のァシル、 シク 口へキサンカルボニル、 炭素数 3〜 1 0のアルコキシァセチル、 炭素数 1〜4のアルキ ル若しくはハロゲンで置換されていてもよいナフチルカルボニル、 フエニルが炭素数 1 〜 4のアルキル若しくはハロゲンで置換されていてもよい炭素数 7〜 1 4のフヱニルァ ルカノィル、 シンナモイル、 炭素数 1〜4のアルキル若しくはハロゲンで置換されてい てもよぃビリジンカルボニル、 炭素数 1〜 1 0のアルキルで置換されていてもよいジヒ ドロピリジンカルボニル、 炭素数 1〜 4のアルキル若しくはハロゲンで置換されていて もよぃチォフェンカルボニル、 炭素数】〜 4のアルキル若しくはハロゲンで置換されて いてもよいフリルカルボニル、 又はベンゼン環が炭素数 1〜 4のアルキル、 炭素数 1〜 4のアルコキシ、 ノゝロゲン、 トリフルォロメチル、 ^数 1〜4のアルキルスルホニル、 炭素数 1〜4のアルキルメルカブト、 シァノ、 若しくはジメチルァミノで置換されてい てもよいベンジルを表す。 (Wherein R 1 , R 2 , and R 3 are the same or different and each represents hydrogen, C 1 to C 12 acyl, cyclohexanecarbonyl, C 3 to C 10 alkoxyacetyl, C 1 to C 1 Naphthylcarbonyl optionally substituted with 4 alkyl or halogen, phenylalkanoyl having 7 to 14 carbon atoms which phenyl can be substituted with alkyl or halogen having 1 to 4 carbon atoms, cinnamoyl, 1 to carbon atoms Bipyridine carbonyl which may be substituted by alkyl or halogen of 4, dihydropyridine carbonyl which may be substituted by alkyl having 1 to 10 carbons, or alkyl or halogen which has 1 to 4 carbons Thiophenecarbonyl, carbon number] to furylcarbonyl optionally substituted with alkyl or halogen of 4 or benzene ring having carbon number Substituted with alkyl of 1-4, alkoxy of 1-4 carbon, nodogen, trifluoromethyl, alkylsulfonyl of ^ 1-4, alkyl mercapto of 1-4 carbon, cyano, or dimethylamino Represents benzyl which may be substituted.
Aは C H又は Nを表す。  A represents CH or N.
Aが C Hを表す場合、 R4はヒドロキシを表し、 R3はヒドロキシで置換されていて もよい炭素数 1〜 1 0のアルキルアミノを表し、 R6は、 ヒドロキシメチル又は炭素数 2〜 1 1のァシルォキシメチルを表す。 When A represents CH, R 4 represents hydroxy, R 3 represents alkylamino having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted by hydroxy, and R 6 represents hydroxymethyl or 2 to 11 carbon atoms. Represents an acyloxymethyl.
Aが Nを表す場合、 R6は水素を表し、 R4はヒドロキシメチル又は炭素数 2〜7の ァシルォキシメチルを表す。 R5は、 ヒドロキシで置換されていてもよい炭素数 1〜3 0 ^アルキル、 ァリール部位がヒドロキシ、 カルボキシ若しくは炭素数 2〜 1 1のアルコ キシカルボエルで置換されていてもよい炭素数？〜 3 0のァリール才キシアルキル、 又 はベンゼン環が、 シァノ、 カルボキシ、 直鎖状状若しくは分枝鎖状の炭素数 1〜4のァ ルコキシ、 直鎖状状若しくは分枝鎖状の炭素数 3〜 1 0のアルコキシアルコキシ、 若し くは直錤状又は分枝鎖状の炭素数 1〜 4のアルキルで置換されていてもよい炭素数 8〜 1 4のァリールアルケニルを表す。 或いは、 一般式 [I]は、 R4と R5が一緒になつて下記 一般式 〔II〕 When A represents N, R 6 represents hydrogen, and R 4 represents hydroxymethyl or C 2-7 acyloxymethyl. R 5 has 1 to 30 carbon atoms which may be substituted by hydroxy. ^ Alkyl or aryl moiety may be substituted with hydroxy, carboxy or C2-C11 alkoxycarbon? Arylalkyloxy or benzene ring having a carbon number of 1 to 4; alkenyl having 1 to 4 carbon atoms; linear or branched carbon atoms; Represents an alkoxyalkoxy having 1 to 10 carbon atoms, or a straight- or branched-chain arylalkenyl having 8 to 14 carbon atoms which may be substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Alternatively, the general formula [I] is obtained by combining R 4 and R 5 together to form the following general formula [II]
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
〔π〕  (Π)
を表す。 ）  Represents )
で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶 ^物を有効成 分として含有する虚血心筋保護剤。  Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solution thereof as an active ingredient.
2 . 請求項 1の一般式 〔 I〕 で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩又 はそれらの溶 ,物を有効成分として含有する狭心症治療剤。  2. A therapeutic agent for angina pectoris, comprising a compound represented by the general formula [I] of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solution thereof as an active ingredient.
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