WO1997009339A1 - Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives - Google Patents

Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives Download PDF

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WO1997009339A1
WO1997009339A1 PCT/JP1996/002404 JP9602404W WO9709339A1 WO 1997009339 A1 WO1997009339 A1 WO 1997009339A1 JP 9602404 W JP9602404 W JP 9602404W WO 9709339 A1 WO9709339 A1 WO 9709339A1
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WO
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protected
group
general formula
meaning
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/002404
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Katsuhisa Kojiri
Hisao Kondo
Hiroharu Arakawa
Mitsuru Ohkubo
Hiroyuki Suda
Original Assignee
Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins

Definitions

  • the present invention is useful in the field of medicine, and more particularly, relates to a novel indolopyrrolocarbazolyl derivative which inhibits the growth of tumor cells and exhibits an antitumor effect, an intermediate thereof, a production method and a use thereof.
  • BE-13793C was chemically modified to create and disclose an indolopyrrolocarbazole compound having excellent antitumor activity (International Publications WO 91Z18003 and EP 0545 195). A1).
  • the present inventors aimed at creating a compound having an antitumor activity which is even better than the above-disclosed anti-pyrrolocarbazole-based antitumor compounds, with the aim of creating indolopyrrolocarbazole derivatives.
  • the compound represented by the following general formula [I] is a novel compound having extremely excellent antitumor activity, stability and safety.
  • the present invention provides a compound of the general formula
  • R represents an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms having 1 to 3 hydroxyl groups
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or OH
  • G represents a pentose or hexose. Indicates a group.
  • R 1 and R 2 are not hydrogen atoms at the same time, and R is CH
  • R ′ is 1-position OH and R 2 is 11-position OH
  • R is CH (CH 2 OH) 2
  • R ′ is 2 OH and R 2 is
  • the compound of the present invention and the intermediate can be produced by the methods shown in the following steps A to E.
  • R represents an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms having 1 to 3 hydroxyl groups, for example, CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH ⁇ HCH 3 , CH 2 CHOHCHOH, CH (CH 2 OH) 2 , C (CH 3 ) (CH 2 OH) 2 , CH 2 CHOHCHOHCH 2 OH Can be.
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or 0 H.
  • R 3 represents a lower alkyl group, a benzyloxymethyl group or an aralkyl group; examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a sec-propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group;
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms means a linear or branched alkyl group, and an aralkyl group means an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms such as a benzyl group, a phenethyl group and a phenylpropyl group. .
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyloxymethyl group or an aralkyl group, and the meanings of the lower alkyl group and the aralkyl group are the same as those described for R 3 .
  • R 5 and R 6 represent a hydrogen atom or protected OH.
  • Examples of the protecting group that can be used include a benzyl group, a tolyl group, a paramethoxybenzyl group, and a benzyloxymethyl group.
  • G means pentose or hexose
  • pentose means ribose, arabinose, xylose, etc.
  • hexose means araose, glucose, mannose, galactose, etc. It means dalcosamine, galactosamine, rhamnose, 2-dexoxyglucose, 4-0-methylglucose, glucuronic acid and the like.
  • G 1 represents a protected pentose or hexose group, and examples of a pentose or hexose protecting group include, for example, benzyl, tolyl, paramethoxybenzyl, and benzylo.
  • a xymethyl group and the like can be mentioned. It can also be protected in the form of an acetal or ketal such as an isopropylidene group.
  • R 7 represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group of an indole skeleton; examples of the protecting group include lower alkoxycarbonyl groups such as tert-butoxycarbonyl group and methyloxycarbonyl group, benzyl group, and benzyloxymethyl group; Group, triisopropylsilinole group, 2-trimethylsilylethyloxymethyl group, mesyl group, tosyl group and the like.
  • R 8 represents a protecting group for the amino group of the indole skeleton, and examples of the protecting group are the same as those described above.
  • X is a leaving group, and examples thereof include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • X 1 is a leaving group, and examples thereof include halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom and iodine atom, and organic sulfonyloxy groups such as mesyl group and tosyl group.
  • Organic metal compounds include, for example, alkyllithiums such as butyllithium, and alkali metal hexaalkyldisilazides such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, and potassium hexamethyldisilazide.
  • Mean Grignard reagents such as ethylmagnesium bromide and methylmagnesium chloride.
  • the Mitsunobu reaction refers to organic phosphines such as trifundiyl phosphine and tributyl phosphine and azodicarboxylic acid tert-butyl ester, azodicarboxylic acid ditert-butyl ester, azodicarboxylic acid diisopropyl ester, azodicarboxylic acid di-N, N-dimethylamide, azodicarboxylic acid It refers to a reaction that forms a glycosidic bond using an azodicarboxylic acid derivative such as di-N-methylbiperazine amide [see Synthesis, I, 1981, pp. 1-28].
  • the compound having two indole skeletons represented by the general formula [XV II] can be reacted with an oxidizing agent to convert the compound into an indolopyro-carbazole compound represented by the general formula [XV III] the oxidizing agent, 2, 3-dichloro - 5, 6 Jishiano 1, 4 one base Nzokinon (hereinafter, abbreviated as DDQ), C u C l 2 , C u (OA c) 2, C u (N 0 2 ) 2 , P d C l 2 , P d
  • the reaction between the maleimide compound represented by the general formula [IX] and the indole compound represented by the general formula [X] is carried out by using an alkali metal hexaalkyldialkyl such as lithium hexamethyldisilazide. Shirazide, ethylmagnesium
  • the reaction can be carried out using a Grignard reagent such as bromide.
  • examples of the solvent that can be used include toluene, benzene, tetrahydrofuran (THF), dioxane, and getyl ether.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to 130 ° C., preferably from 120 ° C. to 11 ° C.
  • the general formula [XI] can be produced by introducing a protecting group into the amino group of the indole skeleton of the compound represented by the general formula [XI].
  • a protecting reagent that can be used at this time a halide or an acid anhydride corresponding to the above-mentioned protecting group can be used.
  • ⁇ 'preferably di-tert-butyl dicarbonate, tert-butyl dicarbonate —Butyloxycarbonyl chloride and the like can be used.
  • reaction temperature is usually -78 ° C to 100 ° C, preferably -25. C to 25 ° C.
  • the reaction between the compound represented by the general formula [XIV] and the compound represented by the general formula [XV] can be carried out by a so-called Mitsunobu reaction.
  • the above-mentioned organic phosphines and azodicarboxylic acid are used.
  • Derivatives can be used, and preferably, organic phosphines such as tributylphosphine and triphenylphosphine and azodicarboxylic acid derivatives such as acetyldicarboxylate dimethyl ester and azodicarboxylate diisopropylester can be used.
  • reaction solvent THF, dioxane, ether and the like can be suitably used, and the reaction temperature is usually from 78 ° C to 50 ° C, preferably from 40 ° C to 20 ° C. It is.
  • the deprotection of the amino group of the indole skeleton of the compound represented by the general formula [XVI] is preferably performed under conditions that allow selective deprotection. For example, under acidic or basic conditions, the protecting group of another moiety is retained. Tert-butoxy of the amino group Conditions that can selectively remove a carbonyl group, 2-trimethylsilylethoxymethyl group and the like are preferable.
  • acids such as trifluoroacetic acid and HF
  • bases such as methylamine, potassium t-tert-butoxide, and tetranormal butylammonium fluoride can be suitably used.
  • the compound represented by the general formula [XV III] can be produced by oxidatively cyclizing the compound represented by the general formula [XVI I].
  • the oxidizing agent used in this case is the above-mentioned DDQ. , C u C l 2, C u (OA c) 2, C u
  • toluene as a reaction solvent include methylene chloride, dimethyl formamidine de, Jiokisan, Ether and the like can be used, and the reaction temperature is usually 0 ° C to 100 ° C.
  • the removal of the protecting group for the phenolic hydroxyl group and the glycosyl group of the compound represented by the general formula [XVIII] can be performed under acidic conditions or a well-known ordinary hydrogenation reaction.
  • the compound represented by the general formula [XX] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [XIX] with a base. Salts groups used in this, NaOH, KOH, K 2 C0 3, Na 2 C0 3, NaHC0 3 , etc. can be used.
  • the solvent which can be used water, methanol, ethanol, dimethylformamide And the like.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the general formula [I] By reacting the compound represented by the general formula [XX] with H 2 NNHR, the compound represented by the general formula [I] can be produced.
  • a solvent that can be used at this time methanol is used. , Ethanol, THF, dimethylformamide and the like, and the reaction temperature is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent.
  • H 2 NNHR The amount of H 2 NNHR to be used is usually 1 to 3 molar equivalents relative to compound [XX], and if necessary, smaller or larger amounts can be used. Description of steps B to E
  • Reaction temperatures range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • Steps B to E can be carried out under the same conditions as the reaction conditions in the same kind of reaction used in Step A.
  • the compound represented by the general formula [II] described in claim 4 can be produced by a method for deprotecting the compound represented by the general formula [XX IV], and the like.
  • the compound represented by [XIX] can also be produced by culturing the compound represented by the general formula [II] or the like with a microorganism that glycosylates.
  • the target compound can be isolated and purified by a method widely known in the field of organic chemistry (eg, precipitation, solvent extraction, recrystallization, chromatography, etc.).
  • the compound of the general formula [I] provided by the present invention exhibits excellent antitumor activity as shown in the following pharmacological test examples.
  • the MKN-45 solid tumor that had been implanted under the skin of a nude mouse in advance and proliferated was minced, and a 3 mm square was implanted under the skin of a test mouse.
  • each dose of the test drug was injected into the tail vein of the mouse once a day for 5 consecutive days from the time the tumor grew to 0.3 cm 3 , and 2 days after the drug was discontinued for another 5 days (treatment schedule: 5ZwX 2) Or 4 times every 3 to 4 days (treatment schedule: 2Zwx 2).
  • the tumor growth inhibition rate was calculated from this volume, and the total dose (GID 75 , mg / kg) that inhibited tumor growth by 75% was determined.
  • the formula 1 1 Bruno 2 X LxW 2
  • the compounds provided by the present invention show more excellent antitumor activity as shown in the above pharmacological test results, as compared with the control compounds.
  • the compounds of the present invention exhibit excellent antitumor activity and are useful as antitumor agents for the prevention and treatment of diseases, particularly for the treatment of cancer.
  • the compound of the present invention is usually formulated into a formulation containing an effective amount of the compound of the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Can be.
  • various forms can be selected, for example, tablets, capsules, powders, granules or liquids.
  • oral preparations sterile liquid parenteral preparations such as solutions and suspensions, suppositories, ointments and the like.
  • Solid preparations can be produced as they are in the form of tablets, capsules, granules or powders, or they can be produced using appropriate additives.
  • additives include sugars such as lactose and glucose; starches such as corn, wheat and rice; fatty acids such as stearic acid; inorganics such as magnesium aluminate metasilicate and calcium phosphate anhydrous; Salts, for example, synthetic polymers such as polyvinyl pyridone or polyalkylene glycol; fatty acid salts, for example, calcium stearate or magnesium stearate; alcohols, for example, stearyl alcohol or benzyl alcohol; for example, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose; Synthetic cellulose derivatives such as ethylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose, and other commonly used additives such as gelatin, talc, vegetable oil, and gum arabic. .
  • Solid preparations such as tablets, capsules, granules and powders are generally
  • It may contain from 0.1 to 100% by weight, preferably from 5 to 100% by weight, of the active ingredient.
  • liquid preparations use appropriate additives usually used in liquid preparations such as water, alcohols or plant-derived oils such as soybean oil, peanut oil, sesame oil, etc .; suspensions, syrups, injections, infusions It is manufactured in the form of an agent or the like.
  • Particularly suitable solvents for parenteral administration by intramuscular injection, intravenous injection or subcutaneous injection include, for example, distilled water for injection, lidocaine hydrochloride aqueous solution (for intramuscular injection), and physiological saline.
  • aqueous glucose solution for example, aqueous solution of citric acid and sodium citrate
  • electrolyte solution for intravenous drip and intravenous injection
  • a mixed solution thereof can be
  • injections may be in the form of a powder which has been dissolved in advance or a powder to which an appropriate additive has been added, and which is dissolved at the time of use. These injections may contain usually 0.1 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight of the active ingredient. Liquid preparations such as suspensions and syrups for oral administration are usually 0.5 to 10 It can contain active ingredients by weight.
  • the preferred dose of the compound of the present invention depends on the type of compound used, the type of composition formulated, the frequency of application and the specific site to be treated, the severity of the disease, the age of the patient, the diagnosis of a physician, the type of tumor
  • the dosage per adult per oral administration can be in the range of 1 to 80 O mg in the case of oral administration.
  • the dosage per adult per oral administration can be in the range of 1 to 80 O mg in the case of oral administration.
  • For oral administration preferably for intravenous injection, it can be in the range of 0.1 to 50 mg per day.
  • the number of administrations varies depending on the administration method and symptoms, but is 1 to 5 times.
  • administration methods such as intermittent administration such as alternate-day administration and alternately administration can also be used.
  • G lc represents an S—D-glucovilanosyl group. The same applies to the following.
  • Bn represents a benzyl group.
  • Bn represents a benzyl group.
  • 6 Dissolve 284 g of monobenzyloxyindole in 3 L of THF, add 2.7 L of lithium hexamethyldisilazide (1M: THF solution), stir at 110 under nitrogen atmosphere for 45 minutes, A solution of 340 g of 2,3-dibromo-N-methylmaleimide in 3 L of THF was added dropwise over 1 hour.
  • Boc represents a Tert-butoxycarbonyl group. The same applies to the following.
  • Example 11-1 1.00 g of the compound obtained in Example 11-1), 637 mg of di-tert-butyltinole dicarbonate and 3 mg of 4-N, N-dimethylaminopyridine were dissolved in 200 ml of THF, and dissolved at room temperature in 1 ml. Stirred for hours. After concentrating the reaction solution, the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 1.18 g of the desired compound.
  • G 1 c (OBn) 2,3,4,6-di-tetrabenzyl- ⁇ -D-glucoviranosyl group is shown. The same applies to the following.
  • Compound (1) 4.0 g, 2,3,4,6-O-tetrabenzyl-yS-D-glucoviranose 11.8 g and triphenylphosphine 5.74 g The residue was dissolved in 160 ml of THF, and 4.3 ml of diazopropyl ester azodicarboxylate was added at room temperature, followed by stirring for 1 hour.
  • reaction solution was distributed between 300 ml of ethyl acetate and 2N hydrochloric acid, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and then with saturated saline, and then dried and concentrated.
  • the residue is purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: 50: 1) to give the desired compound (2) 6.
  • 2-deoxyGlc represents a 2-dexoxy- ⁇ - ⁇ -glucopyranosyl group. Hereinafter the same).
  • Example 14 The compounds of Examples 14 to 20 were produced in the same manner as in Example 13.
  • Example 14
  • Xy 1 pyrra represents an SD—xylobyranosyl group. The same applies to the following.
  • Xylpyra (OBn) 3 represents a 2,3,4-tri-O-benzyl-1- / 3-D-xylobilanosyl group.
  • OBn 2,3,4-tri-O-benzyl-1- / 3-D-xylobilanosyl group.
  • 2.43 g of potassium hydroxide and 9.24 g of anhydrous sodium sulfate were suspended in 190 ml of acetonitrile, and 2.21 g of the compound obtained in Example 21-3) was added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes.
  • a compound obtained by chlorinating 2.36 g of 2,3-, 4-tree O-benzyl D-xylobiranose with thionyl chloride in 32 ml of acetonitrile was added.
  • reaction solution was diluted with 220 ml of ethyl acetate, and washed with 150 ml of 1N hydrochloric acid.
  • the separated organic layer was left for a while to precipitate crystals, which were collected by filtration.
  • the crystals are washed with a small amount of water and then with ethyl acetate-hexane, dried and then dried.
  • Example 23 The compounds of Examples 23 to 34 were produced in the same manner as in Example 21.
  • Example 23
  • A11ofura represents a yS-D-arofuranosyl group.
  • G a1 pyr a — represents a D-galactopyranosyl group.
  • 6-deoxyGlc represents a 6-doxy / S—D-dalcoviranosyl group.
  • a 11 opy ra represents a S—D-aroviranosyl group. Hereinafter the same).
  • Ribofura represents a / 3-D-ribofuranosyl group. Hereinafter the same).
  • Glcfuura represents ⁇ -D-dalcofuranosyl group.
  • Example 36 The compound of Example 36 was produced in the same manner as in Example 35.c
  • Allopyra COBn represents a 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-3-D-arovilanosyl group.
  • the crude product of the compound (61) was dissolved in 10 mL of a 2N aqueous hydroxide aqueous solution and stirred at room temperature for 1 hour. After adding 20 mL of 2N hydrochloric acid to the reaction solution and stirring for 30 minutes, the mixture was extracted with 100 mL of ethyl acetate-methylethyl ketone (1: 1) and 5 OmL (twice). The organic layer was washed with saturated saline, dried and concentrated, and the residue was purified by Sephadex LH20 (methanol) to obtain 68 mg of the desired compound (62).
  • R f value 0.3 1 (Merck, Kieselgel 60 F 254 , developing solvent;
  • R f value 0.56 (manufactured by Merck, Kieselgel 60 F 23 , developing solvent;
  • R f value 0.33 (Merck, Kieselgel 60 F 254 , developing solvent;
  • R f value 0.33 (Merck, Kieselgel 60 F 254 , developing solvent;
  • N, N-dimethylformamide was obtained by adding 129 mg of (2R) — 3-hydrazino 1,2-propanediol obtained from 25 Omg of compound of Reference Example 1 and 2) to N, N-dimethylformamide.
  • Tetrahydrofuran methanol: n-hexane: diformate 10: 2:
  • the compounds of the present invention have excellent antitumor effects and are useful as antitumor agents in the field of medicine.

Abstract

Compounds represented by general formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R represents C2-4 alkyl having 1 to 3 hydroxyl groups; R?1 and R2¿ represent each hydrogen or OH; and G represents pentose or hexose, provided that R?1 and R2¿ do not represent hydrogen at the same time, and excluding the case where R1 is OH at the 1-position and R2 is OH at the 11-position when R is CH(CH¿2?OH)2, and another case where R?1¿ is OH at the 2-position and R2 is OH at the 10-position when R is CH(CH¿2?OH)2. Because of having an excellent antitumor effect, the compounds are useful as an antitumor agent in the field of medicines.

Description

明 細 書 抗腫瘍性ィンドロピロロカルバゾ一ル誘導体 技術分野  Description Antineoplastic indopyrrololocarbazole derivative Technical field
本発明は医薬の分野で有用であり、 さらに詳細には腫瘍細胞の増殖を阻害 し、 抗腫瘍効果を発揮する新規なインドロピロロカルバゾ一ル誘導体、 その 中間体、 製法及び用途に関する。  The present invention is useful in the field of medicine, and more particularly, relates to a novel indolopyrrolocarbazolyl derivative which inhibits the growth of tumor cells and exhibits an antitumor effect, an intermediate thereof, a production method and a use thereof.
背景技術 Background art
癌化学療法の分野においては、 すでに多数の化合物が抗腫瘍剤として実用 化されている。 しかしながら、 様々な種類の腫瘍に対してその効果は必ずし も充分ではなく、 またこれらの薬剤に対する腫瘍細胞の耐性の問題が抗腫瘍 剤の臨床上の使用を複雑にしている [第 47回日本癌学会総会記事、 12〜 15頁 （ 1988年） 参照] 。  Many compounds have already been put into practical use as antitumor agents in the field of cancer chemotherapy. However, its effect on various types of tumors is not always sufficient, and the problem of tumor cell resistance to these drugs complicates the clinical use of antitumor agents [47th Japan Article of the General Meeting of the Cancer Society, pp. 12-15 (1988)].
このような状況下、 癌治療の分野においては常に新規な制癌物質の開発が 求められている。 特に、 既存の制癌物質に対する耐性を克服し、 既存の制癌 物質が充分に効果を発揮できない種類の癌に対して有効性を示す物質が必要 とされている。  Under these circumstances, the development of new anticancer substances is always required in the field of cancer treatment. In particular, there is a need for a substance that overcomes resistance to existing anticancer substances and is effective against cancers of a type for which existing anticancer substances are not sufficiently effective.
このような現状に鑑み、 本発明者らは広く微生物代謝産物をスクリーニン グした結果、 抗腫瘍活性を有する新規な化合物 BE - 13793 C (12, 13—ジヒ ドロー 1， 1 1—ジヒ ドロキシ一 5 H—インドロ [2， 3— a] ピロ口 [3， 4— c] カルバゾ一ルー 5， 7 (6H) ージオン） を見出し、 開示した 「日本特開平 3 - 20277号公報及びザ · ジャーナル ·ォブ，了 ンチビォティ クス （J. An t i b i o t i c s) 第 44卷、 723〜 728頁 （ 1991年） 参照] 。  In view of this situation, the present inventors have screened a wide range of microbial metabolites and have found that a novel compound having antitumor activity, BE-13793C (12,13-dihydroxy 1,11-dihydroxy-1). 5 H-Indolo [2,3-a] Pyro-mouth [3,4-c] Carbazoyl 5,7 (6H) dione) was disclosed and disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-20277 and The Journal. J. Antibiotics, Vol. 44, pp. 723-728 (1991)].
その後、 BE - 13793 Cに化学修飾を加えて優れた抗腫瘍活性を有す るインドロピロロカルバゾ一ル化合物を創製し、 開示した （国際公開 WO9 1Z18003及びョ一口ツバ特許公開公報 EP 0545 195 A 1参照） 。  Thereafter, BE-13793C was chemically modified to create and disclose an indolopyrrolocarbazole compound having excellent antitumor activity (International Publications WO 91Z18003 and EP 0545 195). A1).
発明の開示 本発明者らは、 先に開示したィンドロピロロカルバゾ一ル系の抗腫瘍性化 合物よりもさらに優れた抗腫瘍活性を有する化合物を創製することを目的 に、 インドロピロロカルバゾール誘導体を多数合成し、 その抗腫瘍活性につ いて検討した結果、 今回、 下記一般式 [I] で示される化合物が極めて優れ た抗腫瘍活性、 安定性及び安全性を有する新規化合物であることを見い出し た。 Disclosure of the invention DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors aimed at creating a compound having an antitumor activity which is even better than the above-disclosed anti-pyrrolocarbazole-based antitumor compounds, with the aim of creating indolopyrrolocarbazole derivatives. As a result of synthesizing a large number of compounds and examining their antitumor activity, this time, they have found that the compound represented by the following general formula [I] is a novel compound having extremely excellent antitumor activity, stability and safety. Was.
かくして、 本発明は、 一般式  Thus, the present invention provides a compound of the general formula
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
[式中、 Rは 1〜 3個の水酸基を有する炭素数 2〜 4個のアルキル基を示 し、 R1及び R2は水素原子又は OHを示し、 Gは五炭糖基又は六炭糖基を示 す。 但し、 R1及び R2が同時に水素原子であることがなく、 また Rが CH[Wherein, R represents an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms having 1 to 3 hydroxyl groups, R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or OH, and G represents a pentose or hexose. Indicates a group. However, R 1 and R 2 are not hydrogen atoms at the same time, and R is CH
(CH2OH) 2の時、 R'が 1位の OHであって、 R2が 1 1位の OHである 場合及び Rが CH (CH2OH) 2の時、 R'が 2位の OHであって、 R2がWhen (CH 2 OH) 2 , R ′ is 1-position OH and R 2 is 11-position OH, and when R is CH (CH 2 OH) 2 , R ′ is 2 OH and R 2 is
10位の OHである場合を除く] で表される化合物又はその製薬学的に許容 しうる塩、 その中間体、 製法及び用途に関する。 Excluding the case of OH at the 10-position] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an intermediate thereof, a production method and a use thereof.
本発明化合物及び中間体の製造法について説明する。  The method for producing the compound of the present invention and the intermediate will be described.
本発明化合物及び中間体は、 以下の工程 A〜Eに示す方法で製造すること ができる。  The compound of the present invention and the intermediate can be produced by the methods shown in the following steps A to E.
工程 A
Figure imgf000005_0001
Process A
Figure imgf000005_0001
[ΧΠ] [XIV]  [ΧΠ] [XIV]
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
[XVII] [XVII]
[XVI] [XVI]
酸化剤Oxidant
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000005_0003
[XVI]
Figure imgf000006_0001
[XVI]
Figure imgf000006_0001
[XIX]  [XIX]
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
[XX] [I] 工程 B [XX] [I] Step B
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
酸化剤
Figure imgf000007_0002
Oxidant
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
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[XVI]  [XVI]
工程 C 酸化剤 G1- χ1 [xxm] 塩基
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Process C Oxidant G 1 -χ 1 [xxm] base
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[X\l]  [X \ l]
工程 D
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Process D
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[IX] [ΧΧΠ] 工程 E [IX] [ΧΧΠ] Process E
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[ΧΠ] [XIV]  [ΧΠ] [XIV]
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特許請求の範囲及び上記工程 A〜Eにおいて用いられている記号及び用語 の意味は次のとおりである。 The meanings of the symbols and terms used in the claims and the above steps A to E are as follows.
Rは 1〜 3個の水酸基を有する炭素数 2〜 4個のアルキル基を示し、 例え ば、 CH2CH2OH、 CH2CH2CH2OH、 C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 O H、 CH2CH〇HCH3、 CH2CHOHCHOH、 C H (CH2OH) 2、 C (CH3) (CH2OH) 2、 CH2CHOHCHOHCH2OH等を挙げるこ とが出来る。 R represents an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms having 1 to 3 hydroxyl groups, for example, CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH〇HCH 3 , CH 2 CHOHCHOH, CH (CH 2 OH) 2 , C (CH 3 ) (CH 2 OH) 2 , CH 2 CHOHCHOHCH 2 OH Can be.
R 1及び R 2は水素原子又は 0 Hを示す。 R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or 0 H.
R3は低級アルキル基、 ベンジルォキシメチル基又はァラルキル基を示 し、 低級アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 s e c— プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等の炭素数 1〜6個の直鎖 状又は分枝状のアルキル基を意味し、 ァラルキル基とは、 ベンジル基、 フエ ネチル基、 フヱニルプロピル基等の炭素数 7〜1 2個のァラルキル基を意味 する。 R 3 represents a lower alkyl group, a benzyloxymethyl group or an aralkyl group; examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a sec-propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group; An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms means a linear or branched alkyl group, and an aralkyl group means an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms such as a benzyl group, a phenethyl group and a phenylpropyl group. .
R4は、 水素原子、 低級アルキル基、 ベンジルォキシメチル基又はァラル キル基を示し、 低級アルキル基及びァラルキル基の意味は R 3において記載 した意味と同様である。 R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyloxymethyl group or an aralkyl group, and the meanings of the lower alkyl group and the aralkyl group are the same as those described for R 3 .
R 5及び R 6は水素原子又は保護された O Hを示す。 R 5 and R 6 represent a hydrogen atom or protected OH.
使用し得る保護基としては、 例えばべンジル基、 トリル基、 パラメ トキシ ベンジル基、 ベンジルォキシメチル基等を挙げることができる。  Examples of the protecting group that can be used include a benzyl group, a tolyl group, a paramethoxybenzyl group, and a benzyloxymethyl group.
Gは五炭糖基又は六炭糖基を意味し、 そして五炭糖基とはリボース、 ァラ ビノース、 キシロース等を意味し、 六炭糖基とはァロース、 グルコース、 マ ンノース、 ガラク トース、 ダルコサミン、 ガラク トサミン、 ラムノース、 2 —デォキシグルコース、 4 — 0—メチルグルコース、 グルクロン酸等を意味 する。  G means pentose or hexose, and pentose means ribose, arabinose, xylose, etc., and hexose means araose, glucose, mannose, galactose, etc. It means dalcosamine, galactosamine, rhamnose, 2-dexoxyglucose, 4-0-methylglucose, glucuronic acid and the like.
G 1は保護された五炭糖基又は六炭糖基を意味し、 そして五炭糖基又は六 炭糖基の保護基としては、 例えばべンジル基、 トリル基、 パラメ トキシベン ジル基、 ベンジルォキシメチル基等を挙げることができる。 またイソプロピ リデン基等のァセタール又はケタールの形で保護することも出来る。 G 1 represents a protected pentose or hexose group, and examples of a pentose or hexose protecting group include, for example, benzyl, tolyl, paramethoxybenzyl, and benzylo. A xymethyl group and the like can be mentioned. It can also be protected in the form of an acetal or ketal such as an isopropylidene group.
R 7は水素原子又はィンドール骨格のァミノ基の保護基を示し、 保護基と しては、 例えば t e r t 一ブトキシカルボニル基、 メチルォキシカルボニル 基等の低級アルコキシカルボニル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシメチル 基、 トリィソプロビルシリノレ基、 2— トリメチルシリルェチルォキシメチル 基、 メシル基、 トシル基等を挙げることができる。 R 7 represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group of an indole skeleton; examples of the protecting group include lower alkoxycarbonyl groups such as tert-butoxycarbonyl group and methyloxycarbonyl group, benzyl group, and benzyloxymethyl group; Group, triisopropylsilinole group, 2-trimethylsilylethyloxymethyl group, mesyl group, tosyl group and the like.
R8はインドール骨格のァミノ基の保護基を示し、 保護基の例は、 上記と 同様である。 Xは脱離基であり、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等を挙げることがで さる。 R 8 represents a protecting group for the amino group of the indole skeleton, and examples of the protecting group are the same as those described above. X is a leaving group, and examples thereof include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
X1は脱離基であり、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原 子、 メシル基、 トシル基等の有機スルホ二ルォキシ基等を挙げることができ る o X 1 is a leaving group, and examples thereof include halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom and iodine atom, and organic sulfonyloxy groups such as mesyl group and tosyl group.
一般式 [IX] 等で表されるマレイミ ド化合物類と一般式 [X] 等で表さ れるインドール化合物類を反応させ、 一般式 [X I] 等で表される化合物を 製造する際に使用する有機金属化合物とは、 例えばブチルリチウム等のアル キルリチウム類、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジ シラジド、 ナトリウムへキサメチルジシラジド、 力リウムへキサメチルジシ ラジド等のアルカリ金属へキサアルキルジシラジド類、 ェチルマグネシウム ブ口ミ ド、 メチルマグネシゥムクロリ ド等のグリニヤール試薬等を意味す る。  It is used to produce a compound represented by the general formula [XI] by reacting a maleimide compound represented by the general formula [IX] etc. with an indole compound represented by the general formula [X] etc. Organic metal compounds include, for example, alkyllithiums such as butyllithium, and alkali metal hexaalkyldisilazides such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, and potassium hexamethyldisilazide. Mean Grignard reagents such as ethylmagnesium bromide and methylmagnesium chloride.
ミツノブ反応とは、 トリフヱニルホスフイン、 トリブチルホスフィン等の 有機ホスフィン類とァゾジカルボン酸ジェチルエステル、 ァゾジカルボン酸 ジ t e r t—ブチルエステル、 ァゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル、 ァゾジカルボン酸 ジー N, N—ジメチルアミ ド、 ァゾジカルボン酸 ジ— N—メチルビペラジンアミ ド等のァゾジカルボン酸誘導体を用いて、 グリコ シド結合を形成する反応をいう [シンセシス （S y n t h e s i s) ， I， 1981年， p . 1 ~ 28参照] 。  The Mitsunobu reaction refers to organic phosphines such as trifundiyl phosphine and tributyl phosphine and azodicarboxylic acid tert-butyl ester, azodicarboxylic acid ditert-butyl ester, azodicarboxylic acid diisopropyl ester, azodicarboxylic acid di-N, N-dimethylamide, azodicarboxylic acid It refers to a reaction that forms a glycosidic bond using an azodicarboxylic acid derivative such as di-N-methylbiperazine amide [see Synthesis, I, 1981, pp. 1-28].
一般式 [XV I I] 等で表されるインドール骨格を二個有する化合物に酸 化剤を反応させて、 一般式 [XV I I I] 等で表されるインドロピロ口カル バゾール化合物に変換する際に用い得る酸化剤とは、 2, 3—ジクロロ— 5, 6—ジシァノー 1， 4一べンゾキノン （以下、 D D Qと略す） 、 C u C l 2、 C u (OA c ) 2、 C u (N 02) 2、 P d C l 2、 P dThe compound having two indole skeletons represented by the general formula [XV II] can be reacted with an oxidizing agent to convert the compound into an indolopyro-carbazole compound represented by the general formula [XV III] the oxidizing agent, 2, 3-dichloro - 5, 6 Jishiano 1, 4 one base Nzokinon (hereinafter, abbreviated as DDQ), C u C l 2 , C u (OA c) 2, C u (N 0 2 ) 2 , P d C l 2 , P d
(OA c) 2、 P d (C F3COO) 2等を意味する。 (OA c) 2 , P d (CF 3 COO) 2 and the like.
工程 Aの説明 Description of process A
一般式 [I X] で表されるマレイミ ド化合物と、 一般式 [X] で表される インドール化合物との反応は、 前記で述べた如く、 リチウムへキサメチルジ シラジド等のアル力リ金属へキサアルキルジシラジド、 ェチルマグネシゥム ブロミ ド等のグリニャール試薬等を用いて行うことができ、 この際に使用し 得る溶媒としては、 トルエン、 ベンゼン、 テトラヒドロフラン （THF) 、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等を挙げることができる。 As described above, the reaction between the maleimide compound represented by the general formula [IX] and the indole compound represented by the general formula [X] is carried out by using an alkali metal hexaalkyldialkyl such as lithium hexamethyldisilazide. Shirazide, ethylmagnesium The reaction can be carried out using a Grignard reagent such as bromide. In this case, examples of the solvent that can be used include toluene, benzene, tetrahydrofuran (THF), dioxane, and getyl ether.
反応温度は、 通常、 — 78°C〜1 30°Cであり、 好適には一 20°C〜 1 1 o°cである。  The reaction temperature is usually from −78 ° C. to 130 ° C., preferably from 120 ° C. to 11 ° C.
一般式 [X I] で表される化合物のインドール骨格のァミノ基に保護基を 導入して一般式 [X I I] を製造することができる。 この際に使用し得る保 護試剤としては、 上記の保護基に相当するハロゲン化物又は酸無水物等を使 用することができ、 例え^:'好適には、 二炭酸ジー t e r t—プチル、 t e r t—プチルォキシカルボニルクロライ ド等が使用できる。  The general formula [XI] can be produced by introducing a protecting group into the amino group of the indole skeleton of the compound represented by the general formula [XI]. As the protecting reagent that can be used at this time, a halide or an acid anhydride corresponding to the above-mentioned protecting group can be used. For example, ^: 'preferably di-tert-butyl dicarbonate, tert-butyl dicarbonate —Butyloxycarbonyl chloride and the like can be used.
この際、 4— N， N—ジメチルァミノピリジン等の塩基の存在下に行うこ とが好ましく、 また使用し得る溶媒としては、 トルエン、 ベンゼン、 THF、 ジォキサン、 エーテル等を挙げることができる。 反応温度は、 通 常、 — 78°C〜100°C、 好ましくは— 25。C〜25°Cである。  In this case, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a base such as 4-N, N-dimethylaminopyridine. Examples of usable solvents include toluene, benzene, THF, dioxane, ether and the like. The reaction temperature is usually -78 ° C to 100 ° C, preferably -25. C to 25 ° C.
—般式 [X I I] で表される化合物と一般式 [X I I I] で表される化合 物を反応させる、 一般式 [X I V] で表される化合物の製造は、 上記一般式 [I X] で表される化合物と一般式 [X] で表される化合物との反応と同様 に行うことができる。  —The reaction of the compound represented by the general formula [XII] with the compound represented by the general formula [XIII] to produce the compound represented by the general formula [XIV] is represented by the above general formula [IX]. Can be carried out in the same manner as in the reaction of the compound represented by the general formula [X].
一般式 [X IV] で表される化合物と一般式 [XV] で表される化合物と の反応は、 いわゆるミツノブ反応によって行うことができ、 この際には、 上 記の有機ホスフィン類及びァゾジカルボン酸誘導体を用いることができ、 好 適には、 トリブチルホスフィン、 トリフヱニルホスフィン等の有機ホスフィ ン類及びァゾジカルボン酸ジェチルエステル、 ァゾジカルボン酸ジイソプロ ピルェステル等のァゾジ力ルポン酸誘導体を用いることができる。  The reaction between the compound represented by the general formula [XIV] and the compound represented by the general formula [XV] can be carried out by a so-called Mitsunobu reaction. In this case, the above-mentioned organic phosphines and azodicarboxylic acid are used. Derivatives can be used, and preferably, organic phosphines such as tributylphosphine and triphenylphosphine and azodicarboxylic acid derivatives such as acetyldicarboxylate dimethyl ester and azodicarboxylate diisopropylester can be used.
反応溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 エーテル等が好適に使用するこ とができ、 反応温度は、 通常、 一 78°C〜50°Cであり、 好適には、 一 40 °C〜20°Cである。  As the reaction solvent, THF, dioxane, ether and the like can be suitably used, and the reaction temperature is usually from 78 ° C to 50 ° C, preferably from 40 ° C to 20 ° C. It is.
—般式 [XVI] で表される化合物のインドール骨格のァミノ基の脱保護 は、 選択的に脱保護できる条件が好ましく、 例えば酸性又は塩基性の条件下 において、 他の部分の保護基を保持しつつ、 ァミノ基の t e r t—ブトキシ カルボニル基、 2—トリメチルシリルェトキシメチル基等を選択的に除去し 得るような条件が好ましい。 — The deprotection of the amino group of the indole skeleton of the compound represented by the general formula [XVI] is preferably performed under conditions that allow selective deprotection. For example, under acidic or basic conditions, the protecting group of another moiety is retained. Tert-butoxy of the amino group Conditions that can selectively remove a carbonyl group, 2-trimethylsilylethoxymethyl group and the like are preferable.
例えば、 トリフルォロ酢酸、 H F等の酸、 メチルァミン、 t e r t—ブト キシカリウム、 テトラノルマルプチルアンモニゥムフルオリ ド等の塩基等を 好適に使用することができる。  For example, acids such as trifluoroacetic acid and HF, bases such as methylamine, potassium t-tert-butoxide, and tetranormal butylammonium fluoride can be suitably used.
一般式 [XV I I I] で表される化合物は、 一般式 [XVI I] で表され る化合物を酸化的に環化して製造することができ、 この際に使用できる酸化 剤としては、 上記の D D Q、 C u C l 2、 C u (OA c ) 2、 C uThe compound represented by the general formula [XV III] can be produced by oxidatively cyclizing the compound represented by the general formula [XVI I]. The oxidizing agent used in this case is the above-mentioned DDQ. , C u C l 2, C u (OA c) 2, C u
(N02) 2、 PdC l 2、 Pd (OAc) 2、 P d (CF3C〇0) 2等を挙げ ることができ、 反応溶媒としてはトルエン、 塩化メチレン、 ジメチルホルム アミ ド、 ジォキサン、 エーテル等が使用でき、 また反応温度は、 通常、 0°C ~ 100°Cである。 (N0 2) 2, PdC l 2, Pd (OAc) 2, P d (CF 3 C_rei_0) 2 or the like can Rukoto cited, toluene as a reaction solvent include methylene chloride, dimethyl formamidine de, Jiokisan, Ether and the like can be used, and the reaction temperature is usually 0 ° C to 100 ° C.
一般式 [XV I I I] で表される化合物のフヱノール性水酸基及びグリコ シル基の保護基の除去は、 酸性の条件又はよく知られた通常の水素添加反応 等により行うことができる。  The removal of the protecting group for the phenolic hydroxyl group and the glycosyl group of the compound represented by the general formula [XVIII] can be performed under acidic conditions or a well-known ordinary hydrogenation reaction.
一般式 [X I X] で表される化合物に塩基を反応させることにより一般式 [XX] で表される化合物を製造することができる。 この際に使用される塩 基としては、 NaOH、 KOH、 K2C03、 Na2C03、 NaHC03等を 使用することができ、 また使用できる溶媒としては水、 メタノール、 エタ ノール、 ジメチルホルムァミ ド等を挙げることができる。 また反応温度は通 常 0 °C〜溶媒の沸点の範囲である。 The compound represented by the general formula [XX] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [XIX] with a base. Salts groups used in this, NaOH, KOH, K 2 C0 3, Na 2 C0 3, NaHC0 3 , etc. can be used. As the solvent which can be used water, methanol, ethanol, dimethylformamide And the like. The reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent.
一般式 [XX] で表される化合物に H2NNHRを反応させることによ り、 一般式 [I] で表される化合物を製造することができ、 この際に使用し 得る溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 THF、 ジメチルホルムアミ ド等であり、 反応温度は通常 0°C〜溶媒の沸点範囲である。 By reacting the compound represented by the general formula [XX] with H 2 NNHR, the compound represented by the general formula [I] can be produced. As a solvent that can be used at this time, methanol is used. , Ethanol, THF, dimethylformamide and the like, and the reaction temperature is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent.
使用する H2NNHRの量は、 化合物 [XX] に対して通常 1〜3モル当 量であり、 必要に応じてこれ以下、 これ以上の量を使用することもできる。 工程 B〜Eの説明 The amount of H 2 NNHR to be used is usually 1 to 3 molar equivalents relative to compound [XX], and if necessary, smaller or larger amounts can be used. Description of steps B to E
工程 Cにおける一般式 [XX I I I] の化合物と一般式 [XX I V] の化 合物との反応、 及び工程 Eにおける一般式 [XX I I I ] と一般式 [XXV] の化合物との反応は、 例えばジメチルホルムアミ ド、 THF、 ト ルェン、 塩化メチレン、 ァセトニトリル等の溶媒中、 例えば KOH、 t e r t— BuOK：、 N aH、 K2C03、 リチウムへキサメチルジシラジド 等の塩基の存在下に行うことができる。 Reaction of the compound of the general formula [XX III] with the compound of the general formula [XX IV] in the step C, and the general formula [XX III] and the general formula in the step E The reaction of the compound of [XXV], for example dimethylformamidine de, THF, preparative Ruen, methylene chloride, in a solvent such as Asetonitoriru, for example KOH, tert- BuOK :, N aH, K 2 C0 3, Kisamechiru to lithium It can be carried out in the presence of a base such as disilazide.
反応温度は 0 °C〜溶媒の沸点の範囲である。  Reaction temperatures range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
また、 工程 B〜Eにおける他の各工程は、 工程 Aで用いた同種の反応にお ける反応条件と同様の条件で行うことができる。  The other steps in Steps B to E can be carried out under the same conditions as the reaction conditions in the same kind of reaction used in Step A.
尚、 請求項 4に記載される一般式 [I I] で表される化合物は、 一般式 [XX I V] で表される化合物を脱保護する方法等により製造することがで き、 また、 一般式 [X I X] で表される化合物は、 一般式 [I I] で表され る化合物等をグリコシレーシヨンする微生物と培養することによつても製造 することができる。  The compound represented by the general formula [II] described in claim 4 can be produced by a method for deprotecting the compound represented by the general formula [XX IV], and the like. The compound represented by [XIX] can also be produced by culturing the compound represented by the general formula [II] or the like with a microorganism that glycosylates.
反応終了後は、 有機化学の分野で広く知られた方法 （例えば、 沈澱法、 溶 媒抽出法、 再結晶、 クロマトグラフィー等） により、 目的物を単離 ·精製す ることができる。 本発明により提供される一般式 [I] の化合物は、 以下の薬理試験例に示 される如く優れた抗腫瘍作用を示す。  After the completion of the reaction, the target compound can be isolated and purified by a method widely known in the field of organic chemistry (eg, precipitation, solvent extraction, recrystallization, chromatography, etc.). The compound of the general formula [I] provided by the present invention exhibits excellent antitumor activity as shown in the following pharmacological test examples.
ヒト胃癌 MKN— 45に対する効果 Effects on human gastric cancer MKN-45
予めヌードマウス皮下に移植し、 増殖させた MKN— 45固型腫瘍を細切 し、 その 3mm角を被験マウス皮下に移植した。 移植後、 腫瘍が 0. 3 cm3に増殖した時点より各量の試験薬物をマウス尾静脈に 1曰 1回 5日 間連続注射し、 2曰休薬後更に 5日間注射 （治療スケジュール： 5ZwX 2) 又は 3〜4日毎に 4回 （治療スケジュール： 2Zwx 2) 注射し治療し た。 治療開始 20曰後又は 32曰後に腫瘍の長径 （L) 及び短径 （W) を測 定し、 その体積 （V) を求めた （V= 1ノ2 X LxW2) 。 この体積より腫 瘍増殖阻害率を算出し、 腫瘍増殖を 75%抑制する投与総量 （G I D75， mg/kg) を求めた。 対照化合物としては、 式 The MKN-45 solid tumor that had been implanted under the skin of a nude mouse in advance and proliferated was minced, and a 3 mm square was implanted under the skin of a test mouse. After transplantation, each dose of the test drug was injected into the tail vein of the mouse once a day for 5 consecutive days from the time the tumor grew to 0.3 cm 3 , and 2 days after the drug was discontinued for another 5 days (treatment schedule: 5ZwX 2) Or 4 times every 3 to 4 days (treatment schedule: 2Zwx 2). Treatment after 20曰後or 32曰後to measure the major axis of the tumor (L) and the minor axis (W), it was determined its volume (V) (V = 1 Bruno 2 X LxW 2). The tumor growth inhibition rate was calculated from this volume, and the total dose (GID 75 , mg / kg) that inhibited tumor growth by 75% was determined. As a reference compound, the formula
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の化合物を用いた。 結果を第 1表に示した c
Figure imgf000015_0001
Was used. The results are shown in Table 1 c
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本発明により提供される化合物は、 対照化合物に比べ、 上記の薬理試験結 果に示される如く更に優れた抗腫瘍作用を示す。
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The compounds provided by the present invention show more excellent antitumor activity as shown in the above pharmacological test results, as compared with the control compounds.
上記の薬理試験の結果から明らかなように、 本発明の化合物は優れた抗腫 瘍作用を示し、 抗腫瘍剤として疾病の予防 ·治療のため、 殊に癌の処置のた めに有用である。 本発明の化合物をかかる用途に使用する場合、 本発明の化 合物は、 通常、 本発明の化合物の有効量を製薬学的に許容されうる担体又は 賦形剤と共に含んでなる製剤とすることができる。  As is clear from the results of the above pharmacological tests, the compounds of the present invention exhibit excellent antitumor activity and are useful as antitumor agents for the prevention and treatment of diseases, particularly for the treatment of cancer. . When the compound of the present invention is used for such purposes, the compound of the present invention is usually formulated into a formulation containing an effective amount of the compound of the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Can be.
本発明の化合物を抗腫瘍剤として使用する際の投与形態としては各種の形 態を選択でき、 例えば錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤若しくは液剤等の経 口製剤、 又は例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、 坐 剤、 軟膏剤等が挙げられる。 When the compound of the present invention is used as an antitumor agent, various forms can be selected, for example, tablets, capsules, powders, granules or liquids. Examples include oral preparations, sterile liquid parenteral preparations such as solutions and suspensions, suppositories, ointments and the like.
固体の製剤は、 そのまま錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤又は粉末の形態として 製造することもできるが、 適当な添加物を使用して製造することもできる。 そのような添加物としては、 例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類、 例えば トウモロコシ、 小麦若しくは米等の澱粉類、 例えばステアリン酸等の脂肪 酸、 例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシゥ ム等の無機塩、 例えばポリビニルピ口リ ドン若しくはポリアルキレングリ コール等の合成高分子、 例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン 酸マグネシウム等の脂肪酸塩、 例えばステアリルアルコール若しくはベンジ ルアルコール等のアルコール類、 例えばメチルセルロース、 カルボキシメチ ルセルロース、 ェチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセル ロース等の合成セルロース誘導体、 その他、 ゼラチン、 タルク、 植物油、 ァ ラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。  Solid preparations can be produced as they are in the form of tablets, capsules, granules or powders, or they can be produced using appropriate additives. Examples of such additives include sugars such as lactose and glucose; starches such as corn, wheat and rice; fatty acids such as stearic acid; inorganics such as magnesium aluminate metasilicate and calcium phosphate anhydrous; Salts, for example, synthetic polymers such as polyvinyl pyridone or polyalkylene glycol; fatty acid salts, for example, calcium stearate or magnesium stearate; alcohols, for example, stearyl alcohol or benzyl alcohol; for example, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose; Synthetic cellulose derivatives such as ethylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose, and other commonly used additives such as gelatin, talc, vegetable oil, and gum arabic. .
これらの錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には Solid preparations such as tablets, capsules, granules and powders are generally
0. 1〜1 0 0重量％、 好ましくは 5〜1 0 0重量％の有効成分を含むこと ができる。 It may contain from 0.1 to 100% by weight, preferably from 5 to 100% by weight, of the active ingredient.
液状製剤は、 水、 アルコール類又は例えば大豆油、 ピーナツ油、 ゴマ油等 の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用 し、 懸濁液、 シロップ剤、 注射剤、 点滴剤等の形態として製造される。 特に、 非経口的に筋肉内注射、 静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場 合の適当な溶剤としては、 例えば注射用蒸留水、 塩酸リ ドカイン水溶液 （筋 肉内注射用） 、 生理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 エタノール、 ポリエチレング リコール、 静脈内注射用液体 （例えばクェン酸及びクェン酸ナトリウム等の 水溶液） 若しくは電解質溶液 （点滴静注及び静脈内注射用） 等、 又はこれら の混合溶液が挙げられる。  For liquid preparations, use appropriate additives usually used in liquid preparations such as water, alcohols or plant-derived oils such as soybean oil, peanut oil, sesame oil, etc .; suspensions, syrups, injections, infusions It is manufactured in the form of an agent or the like. Particularly suitable solvents for parenteral administration by intramuscular injection, intravenous injection or subcutaneous injection include, for example, distilled water for injection, lidocaine hydrochloride aqueous solution (for intramuscular injection), and physiological saline. Water, aqueous glucose solution, ethanol, polyethylene glycol, liquid for intravenous injection (for example, aqueous solution of citric acid and sodium citrate) or electrolyte solution (for intravenous drip and intravenous injection), or a mixed solution thereof Can be
これらの注射剤は予め溶解したものの他、 粉末のまま或いは適当な添加物 を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。 これらの注射液は、 通常 0. 1〜1 0重量％、 好ましくは 1〜5重量％の有効成分を含むことができる。 また、 経口投与用の懸濁剤、 シロップ剤等の液剤は、 通常、 0 . 5〜1 0 重量％の有効成分を含むことができる。 These injections may be in the form of a powder which has been dissolved in advance or a powder to which an appropriate additive has been added, and which is dissolved at the time of use. These injections may contain usually 0.1 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight of the active ingredient. Liquid preparations such as suspensions and syrups for oral administration are usually 0.5 to 10 It can contain active ingredients by weight.
本発明の化合物の好ましい投与量は、 使用される化合物の種類、 配合され た組成物の種類、 適用頻度及び治療すべき特定部位、 病気の軽重、 患者の年 令、 医師の診断、 腫瘍の種類等によって変えることができるが、 一応の目安 として、 例えば、 1曰当りの成人 1人当りの投与量は、 経口投与の場合、 1 ないし 8 0 O m gの範囲内とすることができ、 また非経口投与、 好ましくは 静脈内注射の場合、 1日当り 0 . 1ないし 5 0 O m gの範囲内とすることが できる。 なお、 投与回数は投与方法及び症状により異なるが、 1曰 1回ない し 5回である。 また、 隔日投与、 隔々曰投与などの間歇投与等の投与方法も 用いることができる。  The preferred dose of the compound of the present invention depends on the type of compound used, the type of composition formulated, the frequency of application and the specific site to be treated, the severity of the disease, the age of the patient, the diagnosis of a physician, the type of tumor However, as a rough guide, for example, the dosage per adult per oral administration can be in the range of 1 to 80 O mg in the case of oral administration. For oral administration, preferably for intravenous injection, it can be in the range of 0.1 to 50 mg per day. The number of administrations varies depending on the administration method and symptoms, but is 1 to 5 times. In addition, administration methods such as intermittent administration such as alternate-day administration and alternately administration can also be used.
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する力 本発明はこれら 実施例のみに限定されるものではない。  Power for explaining the present invention more specifically with reference to examples below The present invention is not limited to only these examples.
実施例 1 Example 1
式：  Formula:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
[式中、 G l cは) S— D—グルコビラノシル基を示す。 以下同様] で表され る化合物 （7 ) の製造。 [Wherein, G lc] represents an S—D-glucovilanosyl group. The same applies to the following.]
1 ) 式：
Figure imgf000018_0001
1 set:
Figure imgf000018_0001
[式中、 Bnはベンジル基を示す。 以下同様] で表される化合物の製造。 6一ベンジルォキシィンドール 284 gを THF 3 Lに溶解し、 リチウム へキサメチルジシラジド （1M： THF溶液） 2. 7 Lを加え窒素雰囲気下 一 1 0でで 45分間攪拌した後、 2， 3—ジブロモ— N—メチルマレイミ ド 34 0 gの TH F溶液 3 Lを 1時間かけて滴下した。 [Wherein, Bn represents a benzyl group. The same applies to the following.] 6 Dissolve 284 g of monobenzyloxyindole in 3 L of THF, add 2.7 L of lithium hexamethyldisilazide (1M: THF solution), stir at 110 under nitrogen atmosphere for 45 minutes, A solution of 340 g of 2,3-dibromo-N-methylmaleimide in 3 L of THF was added dropwise over 1 hour.
滴下終了後、 0°Cにて 1 5分間攪拌した後、 反応液を 2 N塩酸 1 0 Lに注ぎ 込み、 酢酸ェチル 30 Lで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液ついで飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し残渣をメタノールを用いて再結 晶することにより目的化合物 482 gを得た。 （収率： 9 3%) After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, and then poured into 10 L of 2 N hydrochloric acid, followed by extraction with 30 L of ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then with a saturated saline solution, dried and concentrated, and the residue was recrystallized from methanol to obtain 482 g of the desired compound. (Yield: 93%)
高分解能 F A B - M S (m/ z ) ： f o u n d 4 1 0. 0 2 9 2， c a l c d 4 1 0. 0266 [C2。H15N203B rとして] High resolution FAB - MS (m / z) : found 4 1 0. 0 2 9 2, calcd 4 1 0. 0266 [C 2. As H 15 N 2 0 3 B r ]
I R (KB r, cm"1) ： 3330, 33 1 8, 1 762, 1 7 0 1， IR (KB r, cm " 1 ): 3330, 33 1 8, 1 762, 1701,
1 606， 1 5 1 1， 1 450, 1 1 65, 1 1 35, 1 04 1 , 794  1 606, 15 1 1, 1 450, 1 1 65, 1 1 35, 104 1, 794
'Η—画 R (30 OMH z, C D C 13， 5p pm) ： 8. 60 ( 1 H， b r s ) , 7. 9 6 ( 1 H， d, J = 8. 1 H z ) , 7. 9 4 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) , 7. 3 3 - 7. 4 7 ( 5 H， m) ， 7. 0 0 ( 1 H， d d， J = 2. 5， 8. 8 H z ) , 6. 97 ( 1 H， d， J = 2. 5 H z) ， 5. 1 3 (2 H, s) ， 3. 1 6 (3 H, s) '.Eta. image R (30 OMH z, CDC 1 3, 5p pm): 8. 60 (1 H, brs), 7. 9 6 (1 H, d, J = 8. 1 H z), 7. 9 4 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.33-7.47 (5H, m), 7.00 (1H, dd, J = 2.5, 8. 8 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 5.13 (2 H, s), 3.16 (3 H, s)
2) 式：
Figure imgf000019_0001
2) Formula:
Figure imgf000019_0001
[式中、 B o cは T e r t—ブトキシカルボ二ル基を示す。 以下同様] で表 される化合物の製造。  [In the formula, Boc represents a Tert-butoxycarbonyl group. The same applies to the following.]
実施例 1一 1 ) で得られた化合物 1. 00 g、 二炭酸ジー t e r t -プチ ノレ 6 3 7 m g及び 4 一 N， N—ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン 3 m gを THF200mlに溶解し室温にて 1時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残渣 を酢酸ェチルーへキサンを用いて再結晶し目的化合物 1. 1 8 gを得た。 1.00 g of the compound obtained in Example 11-1), 637 mg of di-tert-butyltinole dicarbonate and 3 mg of 4-N, N-dimethylaminopyridine were dissolved in 200 ml of THF, and dissolved at room temperature in 1 ml. Stirred for hours. After concentrating the reaction solution, the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 1.18 g of the desired compound.
(収率： 96%) (Yield: 96%)
I R (KB r, cm'1) ： 1 740, 1 7 1 4, 16 14, 1 527, 1 487, 1 443， 1 373， 1227， 1 1 53 IR (KB r, cm ' 1 ): 1 740, 1 7 1 4, 16 14, 1 527, 1 487, 1 443, 1 373, 1227, 1 1 53
高分解能 FAB— MS (m/z) ： f oun d 5 10. 077 1, c a l c d 5 1 0. 079 1 [C25H23N205B rとして] Ή-NMR (30 OMH z， CDC 13， (5 p pm) ： 8. 1 0 ( 1 H， s) ， 7. 9 1 (1 H， d， J = 2. 3H z) ， 7. 73 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z) , 7. 34 - 7. 50 (5 H， m) , 7. 03 ( 1 H, d d， J = 2. 3， 8. 5Hz) ， 5. 1 6 (2H， s) ， 3. 1 8 (3H, s) , 1. 68 (9H, s) High Resolution FAB- MS (m / z): f oun d 5 10. 077 1, calcd 5 1 0. 079 1 [C 25 H 23 as N 2 0 5 B r] Ή -NMR (30 OMH z, CDC 1 3 , (5 ppm): 8.10 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 8. 9 Hz), 7.34-7.50 (5 H, m), 7.03 (1 H, dd, J = 2.3, 8.5 Hz), 5.16 (2H, s), 3 . 1 8 (3H, s), 1.68 (9H, s)
3) 式：  3) Formula:
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0002
で表される化合物の製造。 Production of the compound represented by
インドール 4. 57 gを THF 80m 1に溶解し、 リチウムへキサメチル ジシラジド （ 1 M： T H F溶液） 93. 6mlを加え窒素雰囲気下 0 °Cで 30分間攪拌した後 実施例 1一 2 ) で得た化合物 20. 0 gの T H F溶液 200mlを 1 0分かけて滴下した。 滴下終了後、 室温にて 0. 5時間攪拌 した後、 反応液を 2 N塩酸 30 OmLに注ぎ込み、 酢酸ェチル 40 OmLで 抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄 後、 乾燥、 濃縮し残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ （へキサン一酢酸ェチ ル = 3 ： 1—2 ： 1) を用いて精製し目的化合物 （1 ) 1 4. 8 gを得た (70%) 。 Dissolve 4.57 g of indole in 80 ml of THF, add 93.6 ml of lithium hexamethyldisilazide (1 M: THF solution), and add nitrogen atmosphere at 0 ° C. After stirring for 30 minutes, a solution of 20.0 g of the compound obtained in Example 12-2) in 200 ml of THF was added dropwise over 10 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour, and then poured into 2 N hydrochloric acid (30 OmL) and extracted with ethyl acetate (40 OmL). The organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with a saturated saline solution, dried and concentrated, and the residue is purified by gel chromatography on a silica gel (hexane monoacetate = 3: 1-2: 1). 14.8 g of the compound (1) was obtained (70%).
I R (KB r, cm"') ： 336 1, 1 736, 170 1, 1 6 16, I R (KB r, cm "'): 336 1, 1 736, 170 1, 1 6 16,
1 54 1, 1 443, 1387, 1 363， 1 1 55 1 54 1, 1 443, 1387, 1 363, 1 1 55
Ή-NMR (300 MHz, CDC ", (5 p pm) ： 8. 54 (1 H， b r s ) , 7. 9 6 ( 1 H, s ) , 7. 8 4 ( 1 H, b r d) ， 7. 78 ( 1 H, d， J = 3. 1 H z ) , 7. 28 - 7. 42 (6 H, m) ， 7. 07— 7. 1 4 (2 H, m) , 6. 84 ( 1 H, d d d， J = 1. 4, 6. 7, 8. 1 H z) , 6. 72 (1 H， d， J = 8. 4Hz) , 6. 49 ( 1 H， d d， J = 2. 2， 8. 4Hz) , 5. 03 (2 H, s) ， 3. 20 (3H, s) ， 1. 66 (9H, s)  Ή-NMR (300 MHz, CDC ", (5 ppm): 8.54 (1 H, brs), 7.96 (1 H, s), 7.84 (1 H, brd), 7. 78 (1H, d, J = 3.1Hz), 7.28-7.42 (6H, m), 7.07—7.14 (2H, m), 6.84 (1 H, ddd, J = 1.4, 6. 7, 8.1 Hz), 6.72 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.49 (1 H, dd, J = 2. 2, 8.4Hz), 5.03 (2H, s), 3.20 (3H, s), 1.66 (9H, s)
高分解能 FAB—MS (m/z) ： f o un d 547. 2 1 1 6, c a 1 c d 547. 2 107 [C33H29N3O5として] High Resolution FAB-MS (m / z) : [ as C 33 H 29 N 3 O 5 ] fo un d 547. 2 1 1 6, ca 1 cd 547. 2 107
4) 式： 4) Formula:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
[式中、 G 1 c (OBn) 2, 3， 4, 6—〇ーテトラベンジルー^ー D—グルコビラノシル基を示す。 以下同様] で表される化合物の製造。 化合物 （1) 4. 0 g、 2, 3， 4, 6— O—テトラベンジル一 yS— D—グ ルコビラノース 1 1. 8 g及びトリフエニルホスフィ ン 5. 7 4 gを THF 160m 1に溶解し、 室温にてァゾジカルボン酸ジィソプロピルエス テル 4. 3 Omlを加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル 300ml - 2 N塩酸で分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 次いで飽 和食塩水で洗浄後、 乾燥濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフイイ (トルエン一酢酸ェチル =50 ： 1) を用いて精製し目的化合物 （2) 6.[In the formula, G 1 c (OBn) 2,3,4,6-di-tetrabenzyl-^-D-glucoviranosyl group is shown. The same applies to the following.] Compound (1) 4.0 g, 2,3,4,6-O-tetrabenzyl-yS-D-glucoviranose 11.8 g and triphenylphosphine 5.74 g The residue was dissolved in 160 ml of THF, and 4.3 ml of diazopropyl ester azodicarboxylate was added at room temperature, followed by stirring for 1 hour. The reaction solution was distributed between 300 ml of ethyl acetate and 2N hydrochloric acid, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and then with saturated saline, and then dried and concentrated. The residue is purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: 50: 1) to give the desired compound (2) 6.
2 gを得た。 （79%) 2 g were obtained. (79%)
I R (KB r, cm ') ： 1734, 1701, 1585, 1541, I R (KB r, cm '): 1734, 1701, 1585, 1541,
1456, 1363, 1217， 1 153， 1093 1456, 1363, 1217, 1 153, 1093
Ή-NMR (300 MHz, CDC 13, 5 p pm) ： 8. 13 (1 H， s) , 7. 95 (1 H, s) , 7. 78 ( 1 H, b r s) ， 7.Ή-NMR (300 MHz, CDC 1 3, 5 p pm): 8. 13 (1 H, s), 7. 95 (1 H, s), 7. 78 (1 H, brs), 7.
5 2 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 6. 9 6 - 7. 4 5 (24 H, m) , 6. 92 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 6. 65 - 6. 85 (4 H, m) ， 6. 23 ( 1 H, d d， J = 2. 6， 8. 7H z) , 5. 43 ( 1 H, d， J = 8. 9H z) , 4. 7 8 - 4. 9 2 ( 5 H, m) , 4. 4 8 - 4. 7 05 2 (1 H, d, J = 8.7 H z), 6.96-7.45 (24 H, m), 6.92 (1 H, d, J = 8.3 H z) , 6.65-6.85 (4H, m), 6.23 (1H, dd, J = 2.6, 8.7Hz), 5.43 (1H, d, J = 8.9H z), 4.78-4.92 (5 H, m), 4.48-4.70
(3H， m) ， 4. 14 ( 1 H, d, J = 9. 9H z) , 3. 60 — 4. 0 3 ( 7 H, m) ， 3. 2 0 ( 3 H, s ) , 1. 6 4 (9H, s) (3H, m), 4.14 (1H, d, J = 9.9Hz), 3.60 — 4.03 (7H, m), 3.20 (3H, s), 1 . 6 4 (9H, s)
高分解能 FAB— MS (m/z) ： f oun d 1069. 4513， c a l c d 1069. 4514 [C67H63N30 ,。として] High Resolution FAB- MS (m / z): f oun d 1069. 4513, calcd 1069. 4514 [C 67 H 63 N 3 0,. As]
5) 式：  5) Formula:
Figure imgf000021_0001
で表される化合物の製造。
Figure imgf000021_0001
Production of the compound represented by
化合物 （2) 6. 2 gをメチルァミン （40%メタノール溶液） 100ml に溶解し室温にて 30分間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一 （へキサン一酢酸ェチル =2 ： 1) を用いて精製し目的化 合物 （3) 4. 78 gを得た （85%) 。 6.2 g of the compound (2) was dissolved in 100 ml of methylamine (40% methanol solution) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated, and the residue is Purification was performed using oral chromatography (ethyl hexane monoacetate = 2: 1) to obtain 4.78 g of the desired compound (3) (85%).
I R (KB r, cm"1) ： 3241, 1697, 1539, 1456,IR (KB r, cm " 1 ): 3241, 1697, 1539, 1456,
1385, 1 159, 1093, 1028 1385, 1 159, 1093, 1028
Ή-NMR (30 OMH z, CDC 13, Sppm) ： 8. 24 (1 H， b r s ) , 8. 0 6 ( 1 H, s ) ， 7. 48 - 7. 5 8 (3H， m) , 6. 99 - 7. 39 (24 H, m) , 6. 67 - 6. 85 (5 H, m) ， 6. 30 ( 1 H, d d, J = 2. 3， 8. 3 H z) , 5. 45， d, J = 8. 9 H z ) , 4. 80-4. 92 (5H， m) , 4. 66 (1 H， d, J = 1 0. 9 H z) , 4. 6 1 (1 H， d， J = 12. 5Hz) ， 4. 53 ( 1 H， d, J = 1 2. 5H z) ， 4. 1 6 (1 H， d, J = 8. 1 H z) , 3. 60 - 4. 08 (7H, m) ， 3. 19 (3H, s) Ή-NMR (30 OMH z, CDC 1 3, Sppm): 8. 24 (1 H, brs), 8. 0 6 (1 H, s), 7. 48 - 7. 5 8 (3H, m), 6.99-7.39 (24 H, m), 6.67-6.85 (5 H, m), 6.30 (1 H, dd, J = 2.3, 8.3 Hz), 5.45, d, J = 8.9 Hz), 4.80-4.92 (5H, m), 4.66 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.6 1 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 4.53 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 4.16 (1 H, d, J = 8.1 Hz) , 3.60-4.08 (7H, m), 3.19 (3H, s)
高分解能 FAB - MS (mZz) ： f ound 969. 3956， c a l c d 969. 3989 [C 62H53N3 O8として] High resolution FAB - MS (mZz): f ound 969. 3956, calcd 969. 3989 [ as C 62 H 53 N 3 O 8 ]
6) 式： 6) Formula:
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
Glc (0Bn)4 で表される化合物の製造。 Production of the compound represented by Glc (0Bn) 4 .
化合物 （3) 4. 47 g及び塩化パラジウム （I I) 2. 45 gをジメチル ホルムアミ ド 200m 1に溶解し 100°Cにて 1. 5時間攪拌した。 さらに 塩化パラジウム （I I) 2. 45 gを追加し、 1. 5時間攪拌した。 反応液 をセライ ト濾過した後、 酢酸ェチル 400ml— 2 N塩酸で分配し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥濃縮した。 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ ィ （へキサン一アセトン = 4 ： 1) を用いて精製し目的化合物 （4) 3. 1 g (70%) を得た。 I R (KB r, cm-リ ： 3343, 1 749， 1 697, 1 456,4.47 g of the compound (3) and 2.45 g of palladium (II) chloride were dissolved in 200 ml of dimethylformamide and stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. Further, 2.45 g of palladium (II) chloride was added, and the mixture was stirred for 1.5 hours. After the reaction solution was filtered through celite, it was partitioned between 400 ml of ethyl acetate and 2N hydrochloric acid, and the organic layer was washed with saturated saline and concentrated by drying. The residue was purified using silica gel chromatography (hexane-acetone = 4: 1) to obtain 3.1 g (70%) of the target compound (4). IR (KB r, cm-re: 3343, 1 749, 1 697, 1 456,
1375, 1 1 24, 1 074 1375, 1 1 24, 1 074
Ή-NMR (3 0 0MH z , C D C 13, δ p p m) ： 1 0. 7 6Ή-NMR (3 0 0MH z , CDC 1 3, δ ppm): 1 0. 7 6
(1 H, s) ， 9. 38 (1 H, d， J = 8. 2H z) , 9. 1 5(1 H, s), 9.38 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 9.15
( 1 H, d, J = 9. 6H z) ， 7. 1 0— 7. 67 (25 H, m) ， 6. 98 (1 H， t, J = 7. 7H z) ， 6. 86 (2H, t， J = 7. 6H z) , 6. 07 (2H, d, J = 6. 9Hz) , 5. 99 (l H, d， J = 8. 9Hz) ， 5. 1 8 (1 H, d, J = 1 1. 7 H z ) , 5. 08 ( 1 H, d, J = 1 1. 7 H z) , 4. 97 ( 1 H, d， J = 1 0. 7 H z) ， 4. 80 - 4. 92(1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.10— 7.67 (25 H, m), 6.98 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 6.86 ( 2H, t, J = 7.6Hz), 6.07 (2H, d, J = 6.9Hz), 5.99 (lH, d, J = 8.9Hz), 5.18 (1H , d, J = 1 1.7 Hz), 5.08 (1 H, d, J = 1 1.7 Hz), 4.97 (1 H, d, J = 10.7 Hz) , 4.80-4.92
(2H， m) , 4. 75 ( 1 H, d, J = 1 3. 3 H z ) , 4. 67 ( 1 H, d， J = 1 0. 7 H z) , 4. 57 ( 1 H, d, J = 1 3. 3H z) , 4. 32 (1 H， t, J = 9. 1 H z) , 3. 8 9 - 4. 0 9 (4 H, m) ， 3. 8 3 ( 1 H, d, J = 9. 6 H z ) , 3. 80 ( 1 H, d, J = 9. 1 H z ) , 3. 3 4(2H, m), 4.75 (1H, d, J = 13.3Hz), 4.67 (1H, d, J = 10.7Hz), 4.57 (1H , d, J = 13.3 Hz, 4.32 (1 H, t, J = 9.1 Hz), 3.89-4.09 (4 H, m), 3.83 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 3.80 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 3.34
(3H， s) ， 2. 90 (1 H, d， J = 9. 6H z) (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 9.6Hz)
高分解能 FAB— MS (m/z) ： f o und 967. 383 1， c a l c d 967. 3833 [。62Η53Ν3〇Ηとして]High-resolution FAB—MS (m / z): fo und 967.3831, calcd 967.3833 [. 62 Η 53 Ν 3 ]]
7) 式： 7) Formula:
Figure imgf000023_0001
で表される化合物の製造。
Figure imgf000023_0001
Production of the compound represented by
化合物 （4 ) 3. 2 gをクロ口ホルム一メタノール （ 1. 5 : 1 ) 250mlに溶解し、 パラジゥムブラックを触媒量加え、 水素雰囲下 22時 間攪拌した。 触媒を濾過した後濾液を濃縮し目的化合物 （5) の粗結晶 2. 0 gを得た。 Rf値： 0. 38 (クロ口ホルムーテトラ七 ドロフラン一メタノール = 3 ： 1 ： 1) 3.2 g of compound (4) was dissolved in 250 ml of chloroform-methanol (1.5: 1), palladium black was added in a catalytic amount, and the mixture was stirred for 22 hours in a hydrogen atmosphere. After filtering the catalyst, the filtrate was concentrated to obtain 2.0 g of crude crystals of the target compound (5). Rf value: 0.38 (Formula tetramethylene 7 drofuran-methanol = 3: 1: 1)
8) 式 8) Expression
Figure imgf000024_0001
で表される化合物の製造。
Figure imgf000024_0001
Production of the compound represented by
化合物 （ 5 ) の粗結晶 1 · 8 gを 2 N—水酸化力リゥム水溶液 200 m 1に 溶解し、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸を加えて中和した 後、 酢酸ェチル一メチルェチルケトンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 乾燥濃縮した。 残渣をセフアデックス LH20 (メタノール） により 精製し目的化合物 （6) 1. 47 gを得た （88%) 。 1.8 g of the crude crystals of the compound (5) were dissolved in 200 ml of a 2N aqueous solution of hydroxylated water, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was neutralized by adding 2N hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate-methylethyl ketone. The organic layer was washed with a saturated saline solution and dried and concentrated. The residue was purified by Sephadex LH20 (methanol) to obtain 1.47 g of the desired compound (6) (88%).
Rf値： 0. 23 (クロ口ホルム一テトラヒ ドロフラン一メタノール = 3 ： 1 ： 1) Rf value: 0.23 (cloform form-tetrahydrofuran-methanol = 3: 1: 1)
9) 化合物 （6) 1. 3 gをジメチルホルムアミ ド 80m 1に溶解し 2—ヒ ドラジノー 1， 3—プロパンジオール 65 Omgを加え 8.0°Cにて 1. 5時 間攪拌した。 反応液を濃縮後残渣をセフアデックス LH 20 (メタノール） により精製し表題化合物 （7) 1. 12 gを得た。  9) 1.3 g of compound (6) was dissolved in 80 ml of dimethylformamide, and 65 mg of 2-hydrazino-1,3-propanediol was added thereto, followed by stirring at 8.0 ° C for 1.5 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was purified by Sephadex LH 20 (methanol) to obtain 1.12 g of the title compound (7).
Rf値： 0. 09 (クロ口ホルムーテトラヒ ドロフラン一メタノール =3 ： 1 ： 1)  Rf value: 0.09 (black mouth formum tetrahydrofuran-methanol = 3: 1: 1)
低分解能 FAB— MS ： [M+H] ^ =593 Low resolution FAB—MS: [M + H] ^ = 593
Ή-NMR (300MH z, DMSO— d6， 5 p p m) : 1 1. 36 (1 H, s) ， 9. 80 (1 H， s) , 9. 12 (1 H， d， J = 9. 6Hz) ， 8. 83 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 93 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 55 (1 H, d t， J = 1. 3, 8. 3Hz) , 7. 34 ( 1 H， t , J = 7. 7Hz) , 7. 02 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z) , 6. 84 ( 1 H, d d， J = 2. 1, 8. 6Hz) , 6. 2 1 ( 1 H， d, J = 8. 0Hz) , 5. 91 ( 1 H, t， J = 3. 7Hz) , 5. 58 ( 1 H， d, J = 2. 3 H z ) , 5. 36 ( 1 H, d， J = 4. 7 H z ) , 5. 1 2 ( 1 H, d， J = 4. 7 H z ) , 4. 88 ( 1 H, d, J = 5. 3 H z) ， 4. 55 (2 H， t , J = 5. 5H z) , 3. 78-4. 10 (5 H, m) ， 3. 45-3. 60 (6H， m) 相当する原料を使用して実施例 1と同様の方法により実施例 2〜12の化合 物を製造した。 Ή-NMR (300MH z, DMSO- d 6, 5 ppm): 1 1. 36 (1 H, s), 9. 80 (1 H, s), 9. 12 (1 H, d, J = 9. 6Hz), 8.83 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.55 (1H, dt, J = 1.3, 8.3Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.7Hz), 7. 02 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 2.1, 8.6 Hz), 6.2 1 (1 H, d, J = 8. 0 Hz), 5.91 (1 H, t, J = 3.7 Hz), 5.58 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 5.36 (1 H, d, J = 4. 7 Hz), 5.12 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 4.88 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 4.55 (2 H, t , J = 5.5 Hz), 3.78-4.10 (5 H, m), 3.45-3.60 (6H, m) The compounds of Examples 2 to 12 were produced.
実施例 2 Example 2
式：  Formula:
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
Rf値： 0. 50 (トルエンーァセトニトリル一テトラヒ ドロフラン一水一 酢酸 = 2 : 4 : 2 : 0. 5 : 0. 1)  Rf value: 0.50 (toluene-acetonitrile-tetrahydrofuran-water-acetic acid = 2: 4: 2: 0.5: 0.1)
低分解能 FAB— MS ： [M+H] ÷= 563 Low resolution FAB—MS: [M + H] ÷ = 563
Ή-NMR (30 OMH z, DMSO— d6， 5 p p m) : 1 1. 34 (1 H， s) , 9. 79 (1 H, s) ， 9. 13 ( 1 H， d， J二NMR-NMR (30 OMH z, DMSO—d 6 , 5 ppm): 11.34 (1 H, s), 9.79 (1 H, s), 9.13 (1 H, d, J
6. 9 H z) , 8. 83 ( 1 H, d， J = 6. 9Hz) ， 7. 92 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 56 ( 1 H， d t, J = 1. 2， 7. 1 Hz) , 7. 34 ( 1 H， t， J = 7. 5Hz) , 7. 02 ( 1 H, d， J = 2. l Hz) ， 6. 84 ( 1 H， dd， J = 2. 2， 8. 7H z) , 6. 2 1 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 5. 91 (1 H, t， J = 3. 9Hz) ， 5. 75 ( 1 H， t, J = 4. 9 H z ) , 5. 37 ( 1 H, d, J = 4. 2H z) , 5. 1 3 ( 1 H, d， J = 5. l H z) ， 4. 88 ( 1 H， d， J = 5. 2 H z) , 4. 5 1 ( 1 H, t , J = 5. 4 H z ) , 3. 77-4. 08 (4H， m) , 3. 58-3. 60 (4H， m) ， 3. 1 1 (2 H, q， J = 5. 6 H z) 6.9 Hz, 8.83 (1 H, d, J = 6.9 Hz), 7.92 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1 H, dt, J = 1.2, 7.1 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.l Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.2, 8.7Hz), 6.21 (1H, d, J = 8.5Hz), 5.91 (1 H, t, J = 3.9 Hz), 5.75 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 5.37 (1 H, d, J = 4.2 Hz) , 5.13 (1H, d, J = 5.lHz), 4.88 (1H, d, J = 5.2Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.77-4.08 (4H, m), 3.58-3.60 (4H, m), 3.11 (2H, q, J = 5.6 Hz) )
実施例 3 Example 3
式：  Formula:
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
Rf値： 0. 49 (クロ口ホルム一メタノール一エタノール一水 = 5 ： 2 ： 2 : 1)  Rf value: 0.49 (cloth form-methanol-ethanol-water = 5: 2: 2: 1)
高分解能 FAB - MS (mZz) ： f ound 609. 1813， c a 1 c d 609. 1813
Figure imgf000026_0002
として] High resolution FAB-MS (mZz): sound 609. 1813, ca 1 cd 609. 1813
Figure imgf000026_0002
As]
Ή-NMR (30 OMH z, DMSO— d6， δ p p m) ： 10. 60 ( 1 H, s) , 9. 88 ( 1 H, s) , 9. 85 ( 1 H， s) ,Ή-NMR (30 OMH z, DMSO- d 6, δ ppm): 10. 60 (1 H, s), 9. 88 (1 H, s), 9. 85 (1 H, s),
8. 91 (1 H， d， J = 8. 7Hz) , 8. 50 ( 1 H， d, J = 8. 0Hz) ， 7. 27 (1 H, s) ， 7. 16 ( 1 H, t， J8.91 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.50 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (1 H, s), 7.16 (1 H, t , J
= 7. 8H z) , 6. 98 (1 H， d， J = 7. 7 H z ) , 6. 88 (1 H， d, J = 8. 6H z) ， 6. 02 ( 1 H， d, J == 7.8 Hz), 6.98 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 6.88 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 6.02 (1 H, d , J =
9. 2Hz) ， 5. 57 (1 H, d, J = 2. 6 H z) , 5. 56 (1 H， d， J = 3. 3H z) ， 5. 47 (1 H， d， J = 4. 7 H z ) , 5. 27 ( 1 H, d， J = 5. l H z) ， 5. 20 (1 H， t , J = 4. 4 H z) 5. 06 ( 1 H， d， J = 5 2H z) , 4. 54 ( 2 H, t J = 4. 6H z) , 3. 2 1 4. 02 (9H， m) 9.2 Hz), 5.57 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 5.56 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 5.47 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 5.27 (1H, d, J = 5. l Hz), 5.20 (1H, t, J = 4.4Hz) 5.06 (1H, d, J = 52Hz), 4.54 (2H, tJ = 4.6Hz), 3.21 4.02 (9H, m)
実施例 4 Example 4
式：  Formula:
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
Rf値： 0. 57 (クロ口ホルム一メタノール一エタノール一水 = 5 2 2 : 1) Rf value: 0.57 (black-mouthed form / methanol / ethanol / water = 5 2 2: 1)
高分解能 FAB— MS (mZz) ： f ound 579. 1752, High resolution FAB—MS (mZz): f ound 579. 1752,
c a l c d 579. 1727 [C 28Η27Ν 〇，。として]calcd 579. 1727 [C 28 Η 27 Ν 。. As]
H-NMR (30 OMH z , DMS 0— d6, δ p pm) : 1 0. 59 ( 1 H, b r s) ， 9. 85 (2 H, b r s) ， 8. 9 1 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 50 ( 1 H， d， J = 8. 0 H z) , 7. 27 ( 1 H, s) , 7. 16 ( 1 H, t , J = 8. 0 H z) ， 6. 98 ( 1 H, d， J = 7. OH z) , 6. 88 ( 1 H， d， J = 9. 1 H z) , 6. 02 ( 1 H, d， J = 8. 7H z) , 5. 75 ( 1 H, m) , 5. 48 (1 H, d, J = l. 9Hz) 5.H-NMR (30 OMH z, DMS 0—d 6 , δ p pm): 10.55 (1 H, brs), 9.85 (2 H, brs), 8.91 (1 H, d, J = 8.0Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.27 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 8.0H z), 6.98 (1H, d, J = 7.OHz), 6.88 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.02 (1H, d, J = 8 7H z), 5.75 (1 H, m), 5.48 (1 H, d, J = l. 9 Hz) 5.
29 (1 H， d， J = 1. 7Hz) , 5. 27 ( 1 H， m) 5.29 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 5.27 (1 H, m) 5.
06 (1 H， d， J = 5. 5Hz) : 4. 48 ( 1 H, m) 3.06 (1 H, d, J = 5.5 Hz): 4.48 (1 H, m) 3.
42 - 4. 0 0 (8 H, m) , 3 1 0 ( 2 H， q, J 4. 7 H z) 42-4.00 (8 H, m), 3 1 0 (2 H, q, J 4.7 Hz)
実施例 5 式： Example 5 formula:
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
R f値： 0. 1 8 (テトラヒ ドロフラン一へキサン一メタノール一ギ酸 = R f value: 0.18 (tetrahydrofuran-hexane-methanol-monoformic acid =
1 0 : 8 : 2 : 0. 1) 1 0: 8: 2: 0.1)
低分解能 FAB - MS (m/z) ： [M+H] = 609 Low resolution FAB-MS (m / z): [M + H] = 609
Ή-NMR (300MH z, DMS 0-d6, δ p pm) : 1 1. 30 (1 H， s) ， 9. 77 (1 H， s) ， 9. 26 ( 1 H, s) ，Ή-NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 , δ p pm): 11.30 (1 H, s), 9.77 (1 H, s), 9.26 (1 H, s),
8. 8 1 (1 H, d， J = 8. 8H z) 8. 55 ( 1 H， d， J = 2. 5H z) , 7. 70 ( 1 H, d， J = 9. 1 H z) , 7. 0 1 (2 H, m) , 6. 82 ( 1 H, d d， J = 2. 1， 8. 7 H z) , 6. 0 7 ( 1 H, d， J = 8. 2 H z ) , 5. 8 9 ( 1 H, t, J = 3. 9H z) , 5. 57 ( 1 H， d， J = 2.8.81 (1H, d, J = 8.8Hz) 8.55 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.70 (1H, d, J = 9.1Hz) ), 7.01 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 2.1, 8.7Hz), 6.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.89 (1H, t, J = 3.9Hz), 5.57 (1H, d, J = 2.
6 H z ) , 5. 3 4 ( 1 H, d, J = 4. 7 H z ) , 5. 1 1 ( 1 H， d, J = 5. 0 H z ) , 4. 84 ( 1 H， d, J = 5. 2H z) , 4. 55 (2H, t， J = 5. 6H z) , 3. 80— 4. 1 0 (4H， m) ， 3. 20-3. 50 (7 H, m) 実施例 6 6 H z), 5.34 (1 H, d, J = 4.7 H z), 5.1 1 (1 H, d, J = 5.0 H z), 4.84 (1 H, d, J = 5.2Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.80—4.10 (4H, m), 3.20-3.50 (7H , m) Example 6
式：
Figure imgf000029_0001
formula:
Figure imgf000029_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
Rf値： 0. 57 (クロ口ホルム一メタノール一エタノール一水 = 5 ： 2 ：Rf value: 0.57 (cloth form-methanol-ethanol-water = 5: 2:
2 : 1) twenty one)
Ή-NMR (300MHz, CD3OD， δ p pm) ： 8. 86 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z) , 8. 67 ( 1 H， d， J = 2. 5 H z) , 7. 61 (1 H， d, J = 8. 6Hz) , 7. 09 ( 1 H, d d， J = 2. 5, 8. 6 H z ) , 7. 03 ( 1 H, s) ， 6. 8 1Ή-NMR (300MHz, CD 3 OD, δ p pm): 8.86 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.5Hz) , 7.61 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.5, 8.6Hz), 7.03 (1H, s), 6 . 8 1
(1 H， d, J = 8. 6 H z) , 6. 05 ( 1 H， d， J = 9.(1 H, d, J = 8.6 Hz), 6.05 (1 H, d, J = 9.
5 H Z) , 3. 50 —' 4. 40 (7 H, m) ， 3. 45 (2 H, q, J = 5. 7H z) 3. 17 (2H， q, J = 5. 7Hz) 実施例 7 5 HZ), 3.50 — '4.40 (7 H, m), 3.45 (2 H, q, J = 5.7 Hz) 3.17 (2H, q, J = 5.7 Hz) Example 7
式：  Formula:
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0002
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
Rf値： 0. 34 (トルエンーァセトニトリル一テトラヒ ドロフラン一水一 酢酸 = 2 : 4 : 2 : 0. 5 : 0. 1) Rf value: 0.34 (toluene-acetonitrile-tetrahydrofuran-water-one-water Acetic acid = 2: 4: 2: 0.5: 0.1)
低分解能 FAB— MS : [M+H] ^ = 609 [C 291128？^ O , ,として] Ή-NMR (300MHz, DMS 0-dP, 5 p p m) : 1 1. 25 (1 H， s) ， 9. 78 (1 H， s) , 9. 1 6 ( 1 H, s) ， 8. 89 (1 H， d, J = 8. 7Hz) , 8. 47 ( 1 H， d， J = 2. 0 H z) , 7. 43 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z) , 7. 19 (1 H， d, J = 2. 0Hz) ， 7. 00 ( 1 H， d d, J = 2. 0， 8. 7Hz) , 6. 84 ( 1 H， d d, J = 2. 0， 8. 7 H z) ， 5. 99 ( 1 H, d， J - 8. 6 H z) , 5. 88 (1 H, t , J = 3. 4 H z) , 5. 55 (1 H， d, J = 2. 2 H z) ， 5. 32 (1 H， d， J = 4. 3 H z) , 5. 1 1 (1 H， d， J = 4. 5Hz) , 4. 9 1 ( 1 H, d, J = 5. 6H z) , 4. 53 (2 H, t, J = 5. 5H z) ， 3. 89— 4. 1 0 (3 H, m) ， 3. 79 ( 1 H, m) ， 3. 50 (6 H, m) ， 3. 28 ( 1 H， m) Low resolution FAB— MS: [M + H] ^ = 609 [C 29 11 28 ? ^ O,,] Ή-NMR (300 MHz, DMS 0-d P , 5 ppm): 11.25 (1 H, s), 9.78 (1 H, s), 9.16 (1 H , s), 8.89 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.47 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8 .7 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.00 (1 H, dd, J = 2.0, 8.7 Hz), 6.84 (1 H, dd , J = 2.0, 8.7 Hz), 5.99 (1 H, d, J-8.6 Hz), 5.88 (1 H, t, J = 3.4 Hz), 5.55 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 5.32 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 5.11 (1 H, d, J = 4. 5 Hz), 4.91 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 4.53 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 3.89—4.10 (3 H, m), 3.79 (1H, m), 3.50 (6H, m), 3.28 (1H, m)
実施例 8 Example 8
式：  Formula:
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
Rf値： 0. 50 (クロ口ホルム一メタノール一エタノール一水 = 5 : 2 : Rf value: 0.50 (cloth form-methanol-ethanol-water = 5: 2:
2 : 1)  twenty one)
Ή-NMR (30 OMH z, DMS 0- d6) <5 p p m) : 1 1. 26 ( 1 H， s) , 9. 80 ( 1 H， b r s) , 9. 20 ( 1 H, s) ， 8. 89 (1 H， d, J = 8. 7Hz) , 8. 48 ( 1 H， d， J = 2. 4 H z) , 7. 4 3 ( 1 H， d， J = 8. 7 H z) ， 7. 2 0 ( 1 H, s) ， 7. 0 1 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 8. 7 H z ) , 6. 8 4 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 5. 9 9NMR-NMR (30 OMH z, DMS 0- d 6) <5 ppm): 11.26 (1H, s), 9.80 (1H, brs), 9.20 (1H, s), 8.89 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.48 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1 H, s), 7.01 (1 H, dd) , J = 2.4, 8.7 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.99
( 1 H， d， J = 8. 5 H z ) , 5. 8 9 ( 1 H, b r t， J = 3. 6 H z) , 5. 7 4 ( 1 H, t， J = 5. l H z) ， 5. 3 3(1H, d, J = 8.5Hz), 5.89 (1H, brt, J = 3.6Hz), 5.74 (1H, t, J = 5.lH z), 5.33
( 1 H, d， J = 4. 3 H z ) , 5. 1 2 ( 1 H， d， J = 5. 0 H z ) , 4. 9 3 ( 1 H, d, J = 5. 0 H z ) ， 4. 5 0(1H, d, J = 4.3Hz), 5.12 (1H, d, J = 5.0Hz), 4.93 (1H, d, J = 5.0H z), 4.50
( 1 H, b r t , J = 5. 0 H z ) ， 4. 0 5 ( 1 H, d d， J = 2. 9 , 1 0. 9 H z ) , 3. 9 2 ( 2 H, m) , 3. 7 8(1 H, brt, J = 5.0 Hz), 4.05 (1 H, dd, J = 2.9, 10.9 Hz), 3.92 (2 H, m), 3. 7 8
( 1 H， d d, J = 2. 9， 1 0. 9 H z ) , 3. 4 1 - 3. 5 9(1 H, d d, J = 2.9, 10.9 H z), 3.4 1-3.5 9
(4 H， m) ， 3. 1 0 (2 H， q, J = 5. 7 H z ) (4 H, m), 3.10 (2 H, q, J = 5.7 H z)
実施例 9 Example 9
式：  Formula:
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
2— deoxy Glc  2— deoxy Glc
[式中、 2— d e o x y G l cは 2—デォキシ— β— Ό—グルコピラノシル 基を示す。 以下同様] で表される化合物。 [In the formula, 2-deoxyGlc represents a 2-dexoxy-β-Ό-glucopyranosyl group. Hereinafter the same).
R f値： 0. 3 1 (ジクロロメタン： メタノール：テトラヒ ドロフラン = 2 : 1 : 1)  R f value: 0.31 (dichloromethane: methanol: tetrahydrofuran = 2: 1: 1)
低分解能 FAB—MS (m/z) ： [M+H] - = 5 9 3 Low resolution FAB—MS (m / z): [M + H]-= 5 9 3
Ή-NMR (3 0 0MH z , DMS O— d6， (5 p p m) : 1 1. 4 2 ( 1 H， s) , 9. 7 5 (2 H, b r s) ， 8. 9 0 ( 1 H， d, J = 8. 6 H z) , 8. 8 0 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H， s) ， 7. 0 2 ( 1 H, s) ， 6. 8 8 ( 1 H， d， J = 8. 6Hz) ， 6. 81 (1H, d， J = 8. 6Hz) , 6. 36 (1 H， t , J = 6. 6Hz) , 5. 89 ( 1 H, s) ， 5. 53 ( 1 H， s) , 5. 30 ( 1 H, s) , 4. 99 ( 1 H, s) , 4. 53 (2H, t, J = 5. 7Hz) , 4. 07 (2 H, m) , 3. 78 - 3. 83 ( 4 H, m) , 3. 40— 3. 55 (4H, m) , 1. 77 (2H, s) Ή-NMR (300 MHz, DMS O-d 6 , (5 ppm): 11.42 (1 H, s), 9.75 (2 H, brs), 8.9 (1 H , D, J = 8.6 Hz), 8.80 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 6.88 (1 H, d, J = 8.6Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.36 (1H, t, J = 6.6Hz), 5.89 (1H, s), 5. 53 (1H, s), 5.30 (1H, s), 4.99 (1H, s), 4.53 (2H, t, J = 5.7Hz), 4.07 (2H, s) m), 3.78-3.83 (4 H, m), 3.40-- 3.55 (4H, m), 1.77 (2H, s)
実施例 10 Example 10
式：  Formula:
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
Rf値： 0. 33 (トルエンーァセトニトリル一テトラヒ ドロフラン一水一 酢酸 = 2 : 4 : 2 : 0. 5 : 0. 1) Rf value: 0.33 (toluene-acetonitrile-tetrahydrofuran-water-acetic acid = 2: 4: 2: 0.5: 0.1)
Ή-NMR (30 OMH z , DMS 0- d«, 5 p p m) : 1 0. 69 ( 1 H, s) , 9. 30 ( 1 H, b r s) , 8. 58 ( 1 H, d, Ή-NMR (30 OMH z, DMS 0- d «, 5 ppm): 10.69 (1 H, s), 9.30 (1 H, b rs), 8.58 (1 H, d,
J = 2. 74H z) , 8. 51 (1 H， d， J = 7. 77 H z) , 7. 79 ( 1 H, d, J = 8. 90 H z ) , 7. 1 7 ( 1 H， d d， J = 7. 9 1 H z ) , 7. 06 ( 1 H, d d, J = 2. 0 9 , 8. 9 0 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H， d， J - 7. 54 H z) , 6. 1 2 ( 1 H, d， J = 8. 93 H z) , 5. 59J = 2.74Hz), 8.51 (1H, d, J = 7.77Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.90Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 7.91 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.09, 8.90Hz), 6.98 (1H, d, J- 7.54 Hz), 6.12 (1 H, d, J = 8.93 Hz), 5.59
( 1 H, d, J = 2. 31 H z) , 5. 47 ( 1 H, d， J = 4. 73 H z) , 5. 10-5. 25 (2 H, m) , 4. 97 ( 1 H, d， J = 5. 60 H z) , 4. 55 (2 H, d d, J = 5. 27， 4. 87H z) ， 3. 75 (3H, m) ， 3. 70 (2H， m) ， 3. 52 (5 H, m) , 1. 24 (3 H, m) , 0. 86 (2 H, m) (1H, d, J = 2.31Hz), 5.47 (1H, d, J = 4.73Hz), 5.10-5.25 (2H, m), 4.97 (1H, d, J = 5.60Hz), 4.55 (2H, dd, J = 5.27, 4.87Hz), 3.75 (3H, m), 3.70 (2H , M), 3.52 (5 H, m), 1.24 (3 H, m), 0.86 (2 H, m m)
実施例 1 1 Example 1 1
式：  Formula:
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
Rf値： 0. 52 (トルエンーァセトニトリルーテトラヒ ドロフラン一水一 酢酸ェチル = 2 : 4 : 2 : 0. 5 : 0. 1) Rf value: 0.52 (toluene-acetonitrile tetrahydrofuran / water / ethyl acetate = 2: 4: 2: 0.5: 0.1)
低分解能 FAB— MS ： [M+H] - =593 Low resolution FAB—MS: [M + H]-= 593
Ή-NMR (300MH z, DMSO— d6 <5 p pm) : 1 1. 3Ή-NMR (300 MHz, DMSO— d 6 <5 p pm): 1 1.3
( 1 H, s) ， 9. 23 ( 1 H, s ) 9. 1 4 ( 1 H, s ) , 8. 52 ( 1 H, d， J = 2. 6 Hz) 7. 95 ( 1 H, d， J =8. 4Hz) , 7. 57 (1 H， m) 7. 48 ( 1 H, d， J =9. 0Hz) ， 7. 35 ( 1 H, m) 7. 04 ( 1 H, d d, J = 2. 6， 8. 7 H z ) , 6. 2 3 ( l H， d， J = 8.(1H, s), 9.23 (1H, s) 9.14 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.6 Hz) 7.95 (1H, s) d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1 H, m) 7.48 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1 H, m) 7.04 (1 H, m) dd, J = 2.6, 8.7 Hz), 6.23 (lH, d, J = 8.
7 H z) , 5. 93 (1 H， t， J = 3. 9 H z) , 5. 60 (1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 5. 35 ( 1 H, d， J = 4. 8 H z ) , 5. 1 1 ( 1 H, d， J = 5. 1 H z ) , 4. 87 (1 H, d, J = 4. 5 H z ) , 4. 55 (2H， t， J = 5. 4 H z) , 3. 72-4. 10 (4 H, m) , 3. 42— 3. 6 17 Hz), 5.93 (1 H, t, J = 3.9 Hz), 5.60 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 5.35 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 5.11 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 4.87 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 4.55 ( 2H, t, J = 5.4 Hz), 3.72-4.10 (4 H, m), 3.42—3.61
(6H, m) , 3. 25-3. 35 ( 1 H， m) (6H, m), 3.25-3.35 (1H, m)
実施例 12 Example 12
式：
Figure imgf000034_0001
formula:
Figure imgf000034_0001
Rf値： 0. 23 (トルエンーァセトニトリルーテトラヒ ドロフラン一水一 酢酸ェチル =2 : 4 : 2 : 0. 5 : 0. 1) Rf value: 0.23 (toluene-acetonitrile-tetrahydrofuran-water-ethyl acetate = 2: 4: 2: 0.5: 0.1)
低分解能 FAB - MS ： [M+H] - =563 Low resolution FAB-MS: [M + H]-= 563
Ή-NMR (300 MH z , DMS O— d6， 5 p p m) : 1 1. 4 (1 H， s) ， 9. 22 (1 H, s) ， 9. 14 ( 1 H， d， J = 7. 8Hz) ， 8. 51 ( 1 H, d, J = 2. 3 H z) , 7. 94 (1 H， d， J = 8. 7Hz) ， 7. 56 (l H， m) ， 7. 47Ή-NMR (300 MH z, DMS O- d 6, 5 ppm): 1 1. 4 (1 H, s), 9. 22 (1 H, s), 9. 14 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.51 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.56 (lH, m), 7 . 47
(1 H， d， J = 8. 6Hz) , 7. 35 ( 1 H, m) ， 7. 04 (1 H， dd， J = 2. 3， 8. 7 H z) , 6. 23 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z) , 5. 92 (1 H, t, J = 3. 9 H z) , 5. 76 ( 1 H, t , J = 5. 1 H z) , 5. 34 ( 1 H, d, J = 4. 5 Hz) , 5. 1 1 (1 H， d， J = 5. 1 H z) , 4. 87(1H, d, J = 8.6Hz), 7.35 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 2.3, 8.7Hz), 6.23 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 5.92 (1 H, t, J = 3.9 Hz), 5.76 (1 H, t, J = 5.1 Hz), 5 34 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.11 (1H, d, J = 5.1Hz), 4.87
( 1 H, d, J = 4. 8Hz) , 4. 50 ( 1 H, t， J = 5. 6Hz) ， 3. 73-4. 12 (4H， m) ， 3. 03-3. 62 (6 H, m) (1 H, d, J = 4.8 Hz), 4.50 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 3.73-4.12 (4H, m), 3.03-3.62 ( 6 H, m)
実施例 13 Example 13
式：
Figure imgf000035_0001
formula:
Figure imgf000035_0001
で表される化合物 （24) の製造 c Producing c of a compound represented by (24)
1) 式： 1 set:
Figure imgf000035_0002
で表される化合物 （20) の製造。
Figure imgf000035_0002
Production of the compound (20) represented by the formula:
実施例 1一 1) で得た化合物 （19) 17. 4 g、 2, 3， 4, 6—0—テ トラべンジルー D—グルコビラノース 34. 3 g及びトリフヱニルホスフィ ン 16. 6 gを THF 580m 1に溶解し、 室温にてァゾジカルボン酸ジィ ソプロピルエステル 12. 5mlを加え 1時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （トルエン一酢酸ェチル = 50 ： 2) を用いて精製し目的化合物 （20) 21. 8 g (55%) を得た。 17.4 g of the compound (19) obtained in Example 11), 3,4.3 g of 2,3,4,6-0-tetrabenziru D-glucovilanose and 34.3 g of triphenylphosphine 16. 6 g was dissolved in THF (580 ml), azodicarboxylic acid diisopropyl ester (12.5 ml) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography (toluene monoacetate = 50: 2) to obtain 21.8 g (55%) of the target compound (20).
Rf値： 0. 55 (へキサン一酢酸ェチル = 2 ： 1 ) Rf value: 0.55 (ethyl hexane monoacetate = 2: 1)
高分解能 FAB— MS (mZz) ： f ound 932. 2694, High resolution FAB—MS (mZz): sound 932. 2694,
c a 1 c d 932. 2627
Figure imgf000035_0003
rとして] I R (KB r, cm"1) ： 1767, 1707, 1603， 1454， 1379, 1090， 1026 ca 1 cd 932.2627
Figure imgf000035_0003
as r] IR (KB r, cm " 1 ): 1767, 1707, 1603, 1454, 1379, 1090, 1026
Ή-NMR (300MH z, CDC 13, δ p pm) ： 7. 96 ( 1 H， d, J = 8. 9Hz) ， 7. 93 ( 1 H, s) , 7. 1 7-7. 4 1 (2 OH, m) ， 6. 97-7. 1 7 (5H, m) ， 6. 7 1 (2 H, dd， J = 1. 3, 8. 9Hz) ， 5. 29 ( 1 H， d,Ή-NMR (300MH z, CDC 1 3, δ p pm): 7. 96 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.17-7.41 (2 OH, m), 6.97-7. 17 (5H, m), 6 . 7 1 (2 H, dd, J = 1.3, 8.9 Hz), 5.29 (1 H, d,
J = 8. 4H z) ， 5. 00 (1 H, d， J = 7. 8Hz) , 4. 97 ( 1 H， d, J = 7. 8H z) , 4. 93 (1 H, d， J =J = 8.4 Hz, 5.00 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 4.97 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 4.93 (1 H, d, J =
1 1. 9H z) ， 4 92 (1 H， d， J = 10. 8H z) ， 4.11.9 Hz), 492 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 4.
90 ( 1 H, d， J 1 1. 9H z) ， 4. 68 ( 1 H, d， J =90 (1 H, d, J 11.9 Hz), 4.68 (1 H, d, J =
1 0. 8H z) , 4 61 ( 1 H， d， J = 1 1. 9 H z) ， 4.10.8Hz), 461 (1H, d, J = 11.9Hz), 4.
52 (1 H， d, J 1 1. 9Hz) , 4. 17 (1 H, d， J =52 (1 H, d, J 1 1.9 Hz), 4.17 (1 H, d, J =
1 0. 0 H z ) 3. 75 - 3, 96 (5 H， m) ， 3. 7 1 ( 1 H， b r d J = 9. 6 H z ) 3. 56 ( 1 H， d, J = 1 0. 0Hz) , 3. 16 (3H, s) 10.0 Hz) 3.75-3, 96 (5H, m), 3.71 (1H, brd J = 9.6Hz) 3.56 (1H, d, J = 1 0.0Hz), 3.16 (3H, s)
2) 式  2) Expression
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
で表される化合物 （2 1) の製造。 Production of the compound (21) represented by
インドール 3. 28 gを THF20 Omlに溶解し、 リチウムへキサメチ ルジシラジド （1M ·· THF溶液） 3. 45mlを加え窒素雰囲気下 0°C で 15分間攪拌した後 化合物 （20) 21. 8 gの THF溶液 100ml を 20分かけて滴下した。 滴下終了後、 室温にて 3時間攪拌した後、 反応液 を 1 N塩酸 1 Lに注ぎ込み、 酢酸ェチル 1 Lで抽出した。 有機層を水、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル = 4 : 1-2 : 1) を用いて精製し目的化合物 （21) 1 1. 8 g (53%) を得た。 I R (KB r, cm"1) ： 341 1, 1697, 1540， 1456， 1093， 1027 Dissolve 3.28 g of indole in 20 ml of THF, add 3.45 ml of lithium hexamethyldisilazide (1M THF solution), and stir at 0 ° C for 15 minutes under a nitrogen atmosphere. Compound (20) 21.8 g of THF 100 ml of the solution was added dropwise over 20 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, poured into 1 N hydrochloric acid (1 L), and extracted with ethyl acetate (1 L). The organic layer is washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then with a saturated saline solution, dried and concentrated, and the residue is purified by silica gel chromatography (ethyl hexane monoacetate = 4: 1-2: 1) to purify the target compound ( 21) 11.8 g (53%) were obtained. IR (KB r, cm " 1 ): 341 1, 1697, 1540, 1456, 1093, 1027
'H— NMR (3 0 0 MH z， C D C 13( 5 p p m) : 8. 4 0 (1 H， s) ， 7. 95 (1 H, s) , 7. 6 1 ( 1 H， d， J = 1. 5 H z ) , 7. 03 - 7. 40 (26 H, m) , 6. 79 (2H， dd， J = 1. 5, 7. 8Hz) , 6. 65 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z ) , 6. 63 ( 1 H, d d， J = 1. 8， 9. 0 H z) , 6. 42 ( 1 H， d d, J = 2. 1， 9. 0H z) , 5. 32 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z ) , 4. 83 - 4. 93 (5 H， m) , 4. 66 ( 1 H, d， J = 1 0. 2H z) , 4. 57 (2 H, q, J = 1 1. 7Hz) ， 4. 1 2 ( 1 H， d， J = 9. 6H z) , 3. 93 (2H, t, J = 9. 3H z) , 3. 80 — 3. 83 (4 H， m) ， 3. 6 8 ( 2 H, d， J = 1 0. 2H z) , 3. 19 (3H， s) 'H-NMR (300 MHz, CDC 13 ( 5 ppm): 8.40 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.61 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.03-7.40 (26 H, m), 6.79 (2H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 6.65 (1 H, d , J = 8.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 1.8, 9.0 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 2.1, 9.0H z), 5.32 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.83-4.93 (5H, m), 4.66 (1H, d, J = 10.2H z), 4.57 (2 H, q, J = 11.7 Hz), 4.12 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 3.93 (2H, t, J = 9. 3H z), 3.80 — 3.83 (4 H, m), 3.68 (2H, d, J = 10.2 Hz), 3.19 (3H, s)
高分解能 FAB— MS (mZz) ： f ound 969. 3990， High resolution FAB—MS (mZz): sound 969. 3990,
c a l c d 969. 3989 [C62H55N3〇8として] calcd 969. 3989 [as C 62 H 55 N 3 〇 8 ]
3) 式： 3) Formula:
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0001
で表される化合物 （22) の製造。 Production of the compound (22) represented by the formula:
化合物 （2 1) 10 g、 塩化銅 （I I) 14 g及びモレキュラーシ一ブズ 4 A (p owd e r) 10 gをメチルェチルケトン 2 Lに溶解し 70 °Cにて 1時間攪拌した。 反応液をセライト濾過した後、 濾液を約 500mlまで濃 縮したところへ酢酸ェチル 1 Lを加え 1 N塩酸で分配し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 乾燥濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン一酢酸ェチル =4 ： 1) を用いて精製し目的化合物 （22) 6 g (60 %) を得た。 10 g of the compound (21), 14 g of copper (II) chloride and 10 g of molecular sieves 4A (powder) were dissolved in 2 L of methyl ethyl ketone and stirred at 70 ° C for 1 hour. After the reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated to about 500 ml. To the condensed place, 1 L of ethyl acetate was added, and the mixture was partitioned with 1 N hydrochloric acid. The organic layer was washed with saturated saline, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane monoethyl acetate = 4: 1) to obtain 6 g (60%) of the target compound (22).
I R (KB r, cm-') ： 3334, 2919， 1749, 1697, 1454, 1375, 1079, 742, 686  I R (KB r, cm- '): 3334, 2919, 1749, 1697, 1454, 1375, 1079, 742, 686
Ή-NMR (30 0 MH z , C DC 13, (5 p p m) ： 1 0. 6 8 (1 H， s) , 9. 25 (2H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 1 3 - 7. 5 0 ( 2 7 H, m) ， 7. 0 0 ( 1 H, t , J = 8. 7 H z) , 6. 87 ( 1 H, t , J = 8. 7 H z) , 6. 20 (2H， d, J = 8. 4 OH z) , 5. 87 (2H， d， J = 8. 9 H z ) , 5. 20 (2 H， d， 3 = 2. 5 H z) , 5. 00 (1 H， d, J = 10. 6Hz) , 4. 88 (2H, s) ， 4. 75 (2H， t， J = 12. 3Hz) ， 4. 63 ( 1 H, d， J = 1 0. 6Hz) ， 4. 38 (1 H， d， J = 9. 8Hz) , 3. 93 - 4. 06 (4 H, m) ， 3. 86 (2 H, d， J = 9. 8Hz) ， 3. 33 (3H, s) Ή-NMR (30 0 MH z , C DC 1 3, (5 ppm): 1 0. 6 8 (1 H, s), 9. 25 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 1 3 -7.50 (27H, m), 7.00 (1H, t, J = 8.7Hz), 6.87 (1H, t, J = 8.7Hz), 6.20 (2H, d, J = 8.4OHz), 5.87 (2H, d, J = 8.9Hz), 5.20 (2H, d, 3 = 2.5Hz) ), 5.00 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 4.88 (2H, s), 4.75 (2H, t, J = 12.3 Hz), 4.63 (1 H, d , J = 10.6 Hz), 4.38 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 3.93-4.06 (4 H, m), 3.86 (2 H, d, J = 9.8 Hz), 3.33 (3H, s)
高分解能 FAB—MS (mZz) ： f ound 967. 3808， High resolution FAB-MS (mZz): sound 967. 3808,
c a l c d 967. 3833 [C62H53N30Bとして] calcd 967. 3833 [as C 62 H 53 N 30 B ]
4) 式 4) Expression
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
Glc で表される化合物 （23) の製造。 Glc Production of the compound (23) represented by the formula:
化合物 （22) 3. 2 gをクロ口ホルム一メタノール （1 : 2) 1 Lに溶解 し、 パラジウムブラックを触媒量加え、 水素雰囲気下一夜攪拌した。 触媒を 濾過した後濾液を濃縮し粗結晶 4. 4 gを得た。 得られた粗結晶 4. 4 gを 2 N水酸化カリウム水溶液 170mlに溶解し、 室温にて 0. 5時間攪拌し た。 反応液に 2 N塩酸を加えて中和した後、 酢酸ェチルーメチルェチルケト ンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥濃縮した。 残渣をァセト ンーメタノール一へキサンで再結晶することにより目的化合物 （23) 3. 4 gを得た （86%) 。 3.2 g of compound (22) was dissolved in 1 L of chloroform-methanol (1 : 2), and a catalytic amount of palladium black was added thereto, followed by stirring overnight in a hydrogen atmosphere. After filtering the catalyst, the filtrate was concentrated to obtain 4.4 g of crude crystals. 4.4 g of the obtained crude crystal was dissolved in 170 ml of a 2N aqueous solution of potassium hydroxide and stirred at room temperature for 0.5 hour. The reaction solution was neutralized by adding 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate-methyl ethyl ketone. The organic layer was washed with saturated saline, and then dried and concentrated. The residue was recrystallized from acetone-methanol-hexane to give 3.4 g of the desired compound (23) (86%).
Rf値： 0. 61 (トルエン一ァセトニトリルーテトラヒドロフラン一 H20—酢酸 = 2 : 4 : 2 : 0. 5 : 0. 1) Rf value: 0.61 (toluene one § Seto nitrile over tetrahydrofuran one H 2 0- acetate = 2: 4: 2: 0.5: 0. 1)
5) 化合物 （23) 2 gをジメチルホルムアミ ド 67m 1に溶解し 2—ヒド ラジノ一 1， 3—プロパンジオール 1 gを加え 80°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を濃縮後残渣をセフアデックス LH 20 (メタノール） により精製し 表題化合物 （24) 1. 7 gを得た （72%) 。  5) 2 g of the compound (23) was dissolved in 67 ml of dimethylformamide, 1 g of 2-hydrazino-1,3-propanediol was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours. After concentration of the reaction solution, the residue was purified by Sephadex LH 20 (methanol) to obtain 1.7 g of the title compound (24) (72%).
Rf値： 0. 30 (クロ口ホルム一メタノール = 3 ： 1)  Rf value: 0.30 (black-mouthed form-methanol = 3: 1)
低分解能 FAB—MS ： [M+H] - =593 Low resolution FAB—MS: [M + H]-= 593
'H— NMR (300 MHz, DMS 0-ds, 5 p pm) : 1 1. 5 1 (1 H， s) ， 9. 82 (1 H， b r s) ， 9. 04 ( 1 H, d， J - 8. 3 H z) , 8. 90 (1 H， d， J = 9. l Hz) ， 7. 64 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) ， 7. 53 ( 1 H， d d, J = 7. 3， 8. 3Hz) , 7. 32 ( 1 H, d d， J = 7. 3， 8. 3 H z) ， 7. 22 (1 H， d， J = l . 6 H z) ， 6. 86 ( 1 H, d d, J = 1. 6， 9. 1 H z ) , 6. 02 (1 H， d, J = 8. 2Hz) ， 5. 97 ( 1 H, b r s) , 5. 58 ( 1 H, d, J = 2. 6Hz) ， 5. 36 ( 1 H, d, J = 4. 0Hz) ， 5. 1 1 ( 1 H, d， J = 4. 3 H z) , 4. 93 ( 1 H， d， J = 5. 0H z) ， 4. 54 (2H， t , J = 5. 5H z) , 3. 90-4. 10 (5H， m) ， 3. 50 (6H, m) 'H-NMR (300 MHz, DMS 0- ds , 5 ppm): 11.5 1 (1 H, s), 9.82 (1 H, brs), 9.04 (1 H, d, J-8.3 Hz, 8.90 (1 H, d, J = 9. l Hz), 7.64 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1 H, dd) , J = 7.3, 8.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.3, 8.3Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.6Hz) ), 6.86 (1H, dd, J = 1.6, 9.1Hz), 6.02 (1H, d, J = 8.2Hz), 5.97 (1H, brs), 5.58 (1H, d, J = 2.6Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.0Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.3Hz) , 4.93 (1H, d, J = 5.0Hz), 4.54 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.90-4.10 (5H, m), 3.50 (6H, m)
実施例 13と同様の方法により実施例 14〜20の化合物を製造した。 実施例 14 The compounds of Examples 14 to 20 were produced in the same manner as in Example 13. Example 14
式：  Formula:
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
Rf値： 0. 55 (トルエン—ァセトニトリルーテトラヒ ドロフラン一水一 酢酸 = 2 : 4 : 2 : 0. 5 : 0. 1)  Rf value: 0.55 (toluene-acetonitrile tetrahydrofuran monohydric acetic acid = 2: 4: 2: 0.5: 0.1)
低分解能 FAB - MS ： [M+H] - =563 Low resolution FAB-MS: [M + H]-= 563
Ή-NMR (300MH z, DMSO— d6, 5 p p m) : 1 1. 50 (1 H， s) ， 9. 82 (1 H， s) ， 9. 05 ( 1 H, d， J = 7. 9Hz) , 8. 91 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 64 (1 H， d， J = 7. 8 H z) , 7. 53 ( 1 H, d， J = 6. 9 H z) , 7. 33 ( 1 H, d, J = 7. 4 H z) , 7. 22Ή-NMR (300MH z, DMSO- d 6, 5 ppm): 1 1. 50 (1 H, s), 9. 82 (1 H, s), 9. 05 (1 H, d, J = 7. 9Hz), 8.91 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.53 (1H, d, J = 6.9 H z), 7.33 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.22
( 1 H, d， J = 2. 1 H z) , 6. 86 ( 1 H, dd， J = 2. 0， 8. 5 H z) , 6. 03 ( 1 H, d, J = 8. 2Hz) , 5. 96 ( 1 H, t , J = 3. 9H z) ， 5. 75 ( 1 H, t , J = 4. 5Hz) ， 5. 34 (1 H， d， J = 4. 5Hz) , 5. 1 1 (1 H， d, J = 4. 9Hz) ， 4. 93 ( 1 H, d， J = 4.(1H, d, J = 2.1Hz), 6.86 (1H, dd, J = 2.0, 8.5Hz), 6.03 (1H, d, J = 8. 2 Hz), 5.96 (1H, t, J = 3.9Hz), 5.75 (1H, t, J = 4.5Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.5Hz) ), 5.11 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 4.93 (1 H, d, J = 4.
9H z) , 4. 5 1 ( 1 H, t , J = 5. 4H z) ， 3. 95- 4. 06 (4 H, m) ， 3. 5 1 -3. 60 (4H, m) ， 3. 1 0 (2 H, q, J = 5. 6H z) 9Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.4Hz), 3.95-4.06 (4H, m), 3.51-3.60 (4H, m), 3.10 (2 H, q, J = 5.6 Hz)
実施例 15 Example 15
式： formula:
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
Rf値： 0. 49 (クロ口ホルム一メタノール一エタノール一水 = 5 ： 2 ： 2 : 1)  Rf value: 0.49 (cloth form-methanol-ethanol-water = 5: 2: 2: 1)
高分解能 FAB—MS (mZz) ： f oun d 609. 1826, High resolution FAB—MS (mZz): f oun d 609. 1826,
c a l c d 609. 1833 [C 29H 2f!N40 , ,として] calcd 609. 1833 [C 29 H 2f! N 4 0,,]
'H— NMR (30 OMH ζ， DMS O- d6( <5 ρ ρ m) : 1 1. 54 ( 1 Η, s) , 1 0. 20 (1 Η， b r s) , 9. 23 ( 1 Η， s) , 8. 70 (1 Η， d, J = 7. 9 Η ζ) , 8. 52 ( 1 Η, s) ， 7. 49 ( 1 Η, t , J = 8. 7 Η ζ) , 7. 16 ( 1 Η， t , J = 7. 8Η ζ) ， 6. 99— 7. 06 (3 Η， m) , 6. 00 ( 1 Η, b r t , J = 3. 5 Η ζ) , 5. 59 ( 1 Η, s) ， 5. 25 ( 1 Η, d， J = 5. 5Hz) , 5. 07 ( 1 Η， d， J = 4. 7H z) , 4. 75 ( 1 H, b r s) , 4. 56 (2 H, b r t， J = 4. 7 H z ) , 4. 06 ( 1 H， b r d， J = 9. 7Hz) ， 3. 89 (2H， m) ， 3. 7 1 (1 H， b r d, J = 9. 7 H z) ， 3. 25 - 3. 52 (7 H, m) 'H—NMR (30 OMH ζ, DMS O- d 6 ( <5 ρ ρ m): 1 1.54 (1 Η, s), 10.20 (1 Η, brs), 9.23 (1 Η , S), 8.70 (1 Η, d, J = 7.9 Η ζ), 8.52 (1 Η, s), 7.49 (1 Η, t, J = 8.7 Η ζ), 7.16 (1Η, t, J = 7.8Η), 6.99—7.06 (3Η, m), 6.00 (1Η, brt, J = 3.5Η 3.), 5 59 (1Η, s), 5.25 (1Η, d, J = 5.5Hz), 5.07 (1Η, d, J = 4.7Hz), 4.75 (1H, brs ), 4.56 (2 H, brt, J = 4.7 Hz), 4.06 (1 H, brd, J = 9.7 Hz), 3.89 (2H, m), 3.71 ( 1 H, brd, J = 9.7 Hz), 3.25-3.52 (7 H, m)
実施例 16 Example 16
式：
Figure imgf000042_0001
formula:
Figure imgf000042_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
R f値： 0. 57 (クロ口ホルム一メタノール一エタノール一水 = 5 ： 2 ： 2 : 1) R f value: 0.57 (black mouth form-methanol-ethanol-water = 5: 2: 2: 1)
高分解能 FAB - MS (mZz) ： f ound 579. 1731, High resolution FAB-MS (mZz): f 579. 1731,
c a l c d 579. 1731 [C ^H N O ,。として]  c a l c d 579. 1731 [C ^ H N O,. As]
'H-NMR (30 OMH z, DMSO - d6, 5 p p m) : 1 1. 53 (1 H， s) ， 1 0. 26 (1 H， b r s ) , 9. 22 ( 1 H, s) ， 8. 69 ( 1 H, d， J = 7. 9Hz) , 8. 52 ( 1 H， d， J = 2. 5 H z ) , 7. 48 ( 1 H， d, J = 7. 9H z) , 7. 1 6 ( 1 H, t , J = 7. 9 H z) , 6. 95 -7. 06 (4H， m) ， 5. 98 ( 1 H, t， J = 3. 6Hz) ， 5. 75 ( 1 H, t , J - 3. 7H z) , 5. 24 ( 1 H， d， J = 5.'H-NMR (30 OMH z , DMSO - d 6, 5 ppm): 1 1. 53 (1 H, s), 1 0. 26 (1 H, brs), 9. 22 (1 H, s), 8.69 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9Hz) , 7. 16 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 6.95 -7. 06 (4H, m), 5.98 (1 H, t, J = 3.6 Hz), 5 75 (1 H, t, J-3.7 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 5.
9 H z) ， 5. 06 ( 1 H, d, J = 5. 2H z) ， 4. 74 (1 H， d， J = 3. 6 H z ) , 4. 50 ( 1 H, t， J = 5. 3Hz) , 4. 06 (1 H， b r d， J = 7. 6Hz) , 3. 89 (2H， m) , 3. 57 (2 H, q， J = 5. 6 H z) ， 3. 25 - 3. 52 ( 1 H, m) ， 3. 1 1 (2 H, q, J = 5. 6 H z) 実施例 17 9 Hz), 5.06 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 4.74 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 4.50 (1 H, t, J = 5.3Hz), 4.06 (1H, brd, J = 7.6Hz), 3.89 (2H, m), 3.57 (2H, q, J = 5.6Hz), 3 25-3.52 (1H, m), 3.11 (2H, q, J = 5.6Hz) Example 17
式：
Figure imgf000043_0001
formula:
Figure imgf000043_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
Rf値： 0. 42 (トルエン一ァセトニトリル一テトラヒ ドロフラン一水一 酢酸ェチル = 2 : 4 : 2 : 0. 5 : 0. 1) Rf value: 0.42 (toluene-acetonitrile-tetrahydrofuran-water-ethyl acetate = 2: 4: 2: 0.5: 0.1)
低分解能 FAB - MS ： [M+H] ' =593 Low resolution FAB-MS: [M + H] '= 593
•H-NMR (300 MH z, DMS O— d6, 5 p p m) : 1 1. 6 (1 H， s) ， 9. 30 (1 H， s) ， 9. 43 ( 1 H， d, J = 8. 2 H z) , 8. 59 ( 1 H， d, J = 2. 0 H z) , 7. 75• H-NMR (300 MH z , DMS O- d 6, 5 ppm): 1 1. 6 (1 H, s), 9. 30 (1 H, s), 9. 43 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.59 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.75
( 1 H, d， J = 8. 7 H z ) , 7. 67 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z) , 7. 54 ( 1 H, m) ， 7. 35 ( 1 H， m) ， 7.(1H, d, J = 8.7Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.54 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.
05 ( 1 H, d d， J = 2. 0， 8. 7 H z) , 6. 13 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z ) , 5. 95 - 6. 02 ( 1 H, m) , 5. 57 - 5. 63 ( 1 H, m) , 5. 36 ( 1 H, d , J = 4.05 (1H, dd, J = 2.0, 8.7Hz), 6.13 (1H, d, J = 8.4Hz), 5.95-6.02 (1H, m ), 5.57-5.63 (1 H, m), 5.36 (1 H, d, J = 4.
6 H z ) , 5. 1 1 ( 1 H, d， J = 4. 9 H z) ， 4. 86 ( 1 H, d， J = 4. 2H z) ， 4. 55 (2 H, t， J = 5.6 Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.9Hz), 4.86 (1H, d, J = 4.2Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.
0Hz) ， 3. 12-4. 12 (1 1 H, m) 0Hz), 3.12-4.12 (1 1 H, m)
実施例 18 Example 18
式： OH formula: OH
(29) (29)
Glc Glc
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
R f値： 0. 34 (トルエン一ァセトニトリルーテトラヒドロフラン一水一 酢酸ェチル = 2 : 4 : 2 : 0. 5 : 0. 1) R f value: 0.34 (toluene-acetonitrile-tetrahydrofuran-water-ethyl acetate = 2: 4: 2: 0.5: 0.1)
低分解能 FAB— MS ： [M+H] ' =563 Low resolution FAB—MS: [M + H] '= 563
Ή-NMR (300MH z, DMS 0— d6， <5 p p m) : 1 1. 6 (1 H, s) , 9. 29 (1 H， s) , 9. 07 ( 1 H, d， J = 8. 2Hz) , 8. 59 ( 1 H, d, J = 2. 5Hz) , 7. 75NMR-NMR (300 MHz, DMS 0—d 6 , <5 ppm): 11.6 (1 H, s), 9.29 (1 H, s), 9.07 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.59 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.75
( 1 H, d， J = 9. 0 H z ) , 7. 67 ( 1 H, d， J = 8. 2H z) , 7. 54 (1 H, m) ， 7. 35 ( 1 H, m) ， 7.(1H, d, J = 9.0Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.54 (1H, m), 7.35 (1H, m ), 7.
05 (1 H， d d, J = 2. 5， 9. 0Hz) ， 6. 13 (1 H, d, J = 8. 7 H z ) , 5. 98 ( 1 H, t , J = 3. 8 Hz) , 5. 77 ( 1 H, t, J = 5. 0Hz) , 5. 36 (1 H, d， J05 (1 H, dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 6.13 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 5.98 (1 H, t, J = 3.8 Hz), 5.77 (1H, t, J = 5.0Hz), 5.36 (1H, d, J
= 5. 2 H z) , 5. 1 0 (1 H， d， J = 5. 3 H z) , 4. 86 ( 1 H, d， J = 5. l H z) ， 4. 5 1 ( 1 H, t， J = 5. 4Hz) , 3. 75-4. 10 (4 H, m) ， 3. 40-3.= 5.2 Hz), 5.10 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 4.86 (1 H, d, J = 5.l Hz), 4.51 ( 1 H, t, J = 5.4 Hz), 3.75-4.10 (4 H, m), 3.40-3.
63 (4H, m) ， 3. 05-3. 18 (2H, m) 63 (4H, m), 3.05-3.18 (2H, m)
実施例 19 Example 19
式：
Figure imgf000045_0001
formula:
Figure imgf000045_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
Rf値： 0. 49 (クロ口ホルム一メタノール一エタノール一水 = 5 ： 2 ：Rf value: 0.49 (cloth form-methanol-ethanol-water = 5: 2:
2 : 1) twenty one)
高分解能 FAB—MS (mZz) ： f ound 609. 1812， High resolution FAB-MS (mZz): sound 609. 1812,
c a l c d 609. 1833 [C 29H29N40 , 'として] calcd 609. 1833 [as C 29 H 29 N 4 0, ']
Ή-NMR (30 OMH z, DMSO - d6， 5 p p m) : 1 1. 47 ( 1 H, s) ， 1 0. 22 ( 1 H, b r s) , 9. 80 ( 1 H, b r s) ， 8. 83 ( 1 H， d, J = 8. 7 H z) , 8. 67 ( 1 H, d， J = 8. 0H z) ， 7. 1 4 ( 1 H, t， J = 7. 9 H z ) , 7. 03 ( 1 H， d, J = 1. 9 H z ) , 6. 99 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) , 6. 95 ( 1 H, d， J = 8. 9 H z ) , 6. 84 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 5. 97Ή-NMR (30 OMH z, DMSO - d 6, 5 ppm): 1 1. 47 (1 H, s), 1 0. 22 (1 H, brs), 9. 80 (1 H, brs), 8 83 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.67 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.9H z), 7.03 (1H, d, J = 1.9Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.95 (1H, d, J = 8 9 H z), 6.84 (1 H, d, J = 8.8 H z), 5.97
( 1 H， b r t , J = 3. 8 H z ) , 5. 57 ( 1 H, d， J = 2. 4Hz) , 5. 26 ( 1 H, b r d, J = 2. 1 H z ) , 5. 07 (1 H， d， J = 4. lHz) ， 4. 76 ( 1 H， b r s) , 4. 55 (2H， b r s) , 4. 05 ( 1 H， b r d， J = 9. 7 H z ) , 3. 84 - 3. 92 (2 H, m) , 3. 69 ( 1 H, b r d， J = 9. 7Hz) ， 3. 16-3. 57 (7 H, m) 実施例 20 (1H, brt, J = 3.8Hz), 5.57 (1H, d, J = 2.4Hz), 5.26 (1H, brd, J = 2.1Hz), 5 .07 (1H, d, J = 4.lHz), 4.76 (1H, brs), 4.55 (2H, brs), 4.05 (1H, brd, J = 9.7Hz) ), 3.84-3.92 (2 H, m), 3.69 (1 H, brd, J = 9.7 Hz), 3.16-3.57 (7 H, m) Example 20
式：
Figure imgf000046_0001
formula:
Figure imgf000046_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
Rf値： 0. 57 (クロ口ホルム一メタノール—エタノール一水 = 5 ： 2 ： 2 : 1)  Rf value: 0.57 (Black-mouth form-methanol-ethanol-water = 5: 2: 2: 1)
高分解能 FAB— MS (mZz) ： f ound 579. 1731, High resolution FAB—MS (mZz): f ound 579. 1731,
c a l c d 579. 1727 [C^H I^O,。として]  c a l c d 579. 1727 [C ^ H I ^ O ,. As]
'Η - NMR (300 MH z, DMS 0- d6, 5 p p m) : 1 1. 46 (1 H， s) ， 10. 25 (1 H， b r s) ， 9. 79 ( 1 H, b r s) ， 8. 83 ( 1 H, d， J = 8. 8H z) , 8. 68 (1 H， d， J = 7. 6Hz) , 7. 1 4 (1 H， t , J = 8. 0 H z ) , 7. 0 1 (1 H， d, J = 9. 5 H z ) , 6. 95 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) ， 6. 83 ( 1 H, d, J = 9. 0Hz) , 5. 97 ( 1 H， m) ， 5. 74 (1 H， t， J = 4. 6 H z) ， 5. 25 ( 1 H， m) , 5. 06 ( 1 H， d, J = 4. 6 H z) ， 4. 75 ( 1 H， m) 4. 50 ( 1 H， m) ， 4.'Η - NMR (300 MH z , DMS 0- d 6, 5 ppm): 1 1. 46 (1 H, s), 10. 25 (1 H, brs), 9. 79 (1 H, brs), 8.83 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.68 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.0Hz) ), 7.01 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 5.97 (1 H, m), 5.74 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 5.25 (1 H, m), 5.06 (1 H, m) d, J = 4.6 Hz, 4.75 (1 H, m) 4.50 (1 H, m), 4.
04 (1 H, b r d， J = 1 0. l H z) ， 3. 22 - 3. 97 (8H， m) ， 3. 09 (2H, q, J 5. 3 H z) 04 (1 H, b r d, J = 10. L H z), 3.22-3.97 (8H, m), 3.09 (2H, q, J 5.3 Hz)
実施例 21 Example 21
式： formula:
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001
[式中、 Xy 1 py r aはS— D—キシロビラノシル基を示す。 以下同様] で表される化合物の製造。 [In the formula, Xy 1 pyrra represents an SD—xylobyranosyl group. The same applies to the following.]
1) 式： 1 set:
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0002
で表される化合物の製造。 Production of the compound represented by
6—ベンジルォキシィンドール 218. 4mgを THF 20mlに溶解し、 リチウムへキサメチルジシラジド （1M : THF溶液） 2. 35mlを加え 窒素雰囲気下 0°Cで 15分間攪拌した後、 実施例 1 - 2) で得られた化合物 (19) 50 Omgの THF溶液 1 Omlを 10分かけて滴下した。 滴下終 了後、 室温にて 0. 5時間攪拌した後、 反応液を 2 N塩酸 100 m Lに注ぎ 込み、 酢酸ェチル 40 OmLで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し残渣をトルエン一へキ サンを用いて再結晶し目的化合物 58 Omgを得た （収率： 91 %) 。 高分解能 FAB—MS (mZz) ： f ound 653. 2556，  After dissolving 218.4 mg of 6-benzyloxyindole in 20 ml of THF, adding 2.35 ml of lithium hexamethyldisilazide (1M: THF solution) and stirring the mixture at 0 ° C for 15 minutes under a nitrogen atmosphere. A solution of 50 mg of the compound (19) obtained in 1-2) in THF (1 Oml) was added dropwise over 10 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour, poured into 100 mL of 2N hydrochloric acid, and extracted with 40 OmL of ethyl acetate. The organic layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then with saturated saline, dried and concentrated, and the residue was recrystallized from toluene and hexane to obtain 58 Omg of the desired compound (yield: 91%). ). High resolution FAB-MS (mZz): sound 653.2556,
c a l c d 653. 2526 [C4。H35N306として] calcd 653. 2526 [C 4. As H 35 N 3 0 6]
I R (KB r, cm"1) ： 1740, 1701， 1646, 1623，IR (KB r, cm " 1 ): 1740, 1701, 1646, 1623,
1543, 1445, 1 155 Ή-NMR (30 OMH z, CDC 13, (5ppm) ： 8. 41 (1 H, b r s) ， 7. 97 ( 1 H, s) , 7. 84 ( 1 H, b r s) ， 7. 68 ( 1 H, b r s) , 7. 16-7. 43 ( 10 H, m) , 6. 98 ( 1 H， d， J = 9. 2 H z ) , 6. 8 5 ( 1 H， b r s) , 6. 74 (1 H, d， J = 9. 2H z) ， 6. 58 (1 H， d, J = 9. 2H z) , 6. 52 ( 1 H， d, J = 9. 2H z) ， 5. 05 (2H， s) , 5. 02 (2 H, s) , 3. 19 (3H, s) , 1. 67 (9H， s) 1543, 1445, 1 155 Ή-NMR (30 OMH z, CDC 13, (5 ppm): 8.41 (1 H, brs), 7.97 (1 H, s), 7.84 (1 H, brs), 7.68 (1 H, brs), 7.16-7.43 (10H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.2Hz), 6.85 (1H, brs), 6. 74 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 6.58 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 6.52 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 5 .05 (2H, s), 5.02 (2H, s), 3.19 (3H, s), 1.67 (9H, s)
2) 式：  2) Formula:
Figure imgf000048_0001
で表される化合物の製造。
Figure imgf000048_0001
Production of the compound represented by
実施例 2 1 - 1) で得られた化合物 10 Omgをメチルァミン （40%メタ ノ一ル溶液） 10mlに溶解し、 室温にて 30分間攪拌した。 10 Omg of the compound obtained in Example 21-1) was dissolved in 10 ml of methylamine (40% methanol solution) and stirred at room temperature for 30 minutes.
反応溶液を濃縮後、 残渣をジクロロメタン一アセトン一へキサンを用いて再 結晶し目的の化合物 68. 6mを得た （収率： 84%) 。 After concentrating the reaction solution, the residue was recrystallized from dichloromethane-acetone-hexane to obtain 68.6 m of the desired compound (yield: 84%).
高分解能 FAB - MS (mZz) ： f ound 553. 1982, High resolution FAB-MS (mZz): sound 553. 1982,
c a l c d 553. 2002 [C 35H27 N3 O .，として] calcd 553. 2002 [as C 35 H 27 N 3 O.]
I R (KB r, cm -'） ： 3419， 3350, 1759, 1697, 1 620， 1533, 1454， 1383, 1292, 1 167 Ή-NMR (30 OMH z , DMS O- d6, 5 p p m) : 1 1. 48 ( 2 H, s ) ， 7. 6 2 ( 2 H, s ) ， 7. 2 8 - 7. 4 5 ( 1 0 H, m) ， 6. 95 (2 H, d, J = 1. 2H z) ， 6. 70 (2H, d， J = 8. 7Hz) , 6. 39 (2H， d d， J = 1. 2， 8. 7Hz) , 5. 04 (4H， s) ， 3. 03 (3H, s) 3) 式： IR (KB r, cm - ' ): 3419, 3350, 1759, 1697, 1 620, 1533, 1454, 1383, 1292, 1 167 Ή-NMR (30 OMH z, DMS O- d 6, 5 ppm): 1 1.48 (2H, s), 7.62 (2H, s), 7.28-7.45 (10H, m), 6.95 (2H, d, J = 1 2H z), 6.70 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.39 (2H, dd, J = 1.2, 8.7Hz), 5.04 (4H, s), 3. 03 (3H, s) 3) Formula:
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
で表される化合物の製造。 Production of the compound represented by
実施例 2 1— 2) で得られた化合物 1. O l g及び 2, 3—ジクロロ— 5， 6—ジシァノー 1， 4—ベンゾキノン 456. 1 mgをトルエン 5 Om 1に 溶解 1 10°Cにて 40分間攪拌した。 反応液を室温に戻した後不溶物を濾過 しメタノール 30mlで洗浄した。 残渣をジメチルスルフォキシドージクロ ロメタン一メタノールを用いて再結晶し目的化合物 9 81 mgを得た （収 率： 98%) 。 Compound obtained in Example 2 1-2) 1. Olg and 456.1 mg of 2,3-dichloro-5,6-dicyanone 1,4-benzoquinone in toluene 5 Om 1 Dissolved in toluene 5 Om 1 at 10 ° C. Stir for 40 minutes. After the temperature of the reaction solution was returned to room temperature, insolubles were filtered and washed with 30 ml of methanol. The residue was recrystallized from dimethylsulfoxide dough dichloride Rometan one methanol to give the desired compound 9 8 1 m g (yield: 98%).
高分解能 FAB—MS (mZz) ： f ound 551. 1829, High resolution FAB-MS (mZz): f 551. 1829,
c a l c d 55 1. 1845 [C^HwNaC^として]  c a l c d 55 1. 1845 [as C ^ HwNaC ^]
I R (KB r, cm-') ： 3257, 1740， 1675, 1620, 1571， 1402, 1246, 1 178  I R (KB r, cm- '): 3257, 1740, 1675, 1620, 1571, 1402, 1246, 1 178
Ή-NMR (300MH z, DMS O- d6( 5 p p m) : 1 1. 46 (2H， s) ， 8. 79 (2 H, d， J = 8. 5H z) ， 7. 53 (4H, d， 8. 5 H z ) ， 7. 35 -7. 44 (8 H, m) ，NMR-NMR (300 MHz, DMS O-d 6 ( 5 ppm): 11.46 (2H, s), 8.79 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (4H, d, 8.5 Hz), 7.35-7.44 (8 H, m),
7. 02 (2 H, dd， 8. 5, 0. 8Hz) ， 5. 25 (4H， s) , 3. 13 (3 H, s) 7.02 (2 H, dd, 8.5, 0.8 Hz), 5.25 (4H, s), 3.13 (3 H, s)
4) 式： (32) 4) Formula: (32)
BnO OBn  BnO OBn
Xylpyra (OBn)  Xylpyra (OBn)
[式中、 Xy l py r a (OBn) 3は 2, 3, 4一トリ一 O—ベンジル一 /3— D—キシロビラノシル基を示す。 以下同様] で表される化合物の製造。 水酸化カリウム 2. 43 g及び無水硫酸ナトリウム 9. 24 gをァセトニト リル 190mlに懸濁させ、 実施例 21 -3) で得た化合物 2. 21 gを加 え室温にて 30分攪拌した。 この反応液に、 2, 3， 4一トリー O—べンジ ルー D—キシロビラノース 3. 36 gより塩化チォニルでクロル化された化 合物をァセトニトリル 22m 1で溶解し加えた。 室温にて 1時間 40分攪拌 した後、 反応液を酢酸ェチル 220mlで希釈し、 1 N塩酸 150 m 1で洗 浄した。 分取した有機層をしばらく放置すると結晶が析出するので濾取し た。 結晶を少量の水次に酢酸ェチルーへキサンで洗浄し、 乾燥後目的物[In the formula, Xylpyra (OBn) 3 represents a 2,3,4-tri-O-benzyl-1- / 3-D-xylobilanosyl group. The same applies to the following.] 2.43 g of potassium hydroxide and 9.24 g of anhydrous sodium sulfate were suspended in 190 ml of acetonitrile, and 2.21 g of the compound obtained in Example 21-3) was added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. To this reaction solution, a compound obtained by chlorinating 2.36 g of 2,3-, 4-tree O-benzyl D-xylobiranose with thionyl chloride in 32 ml of acetonitrile was added. After stirring at room temperature for 1 hour and 40 minutes, the reaction solution was diluted with 220 ml of ethyl acetate, and washed with 150 ml of 1N hydrochloric acid. The separated organic layer was left for a while to precipitate crystals, which were collected by filtration. The crystals are washed with a small amount of water and then with ethyl acetate-hexane, dried and then dried.
(32) 3. 2 gを得た。 (32) 3.2 g were obtained.
Rf値： 0. 66 (へキサン一酢酸ェチル = 2 ： 1)  Rf value: 0.66 (ethyl hexane monoacetate = 2: 1)
Ή-NMR (300 MHz, CDC 13， 5 p pm) ： 3. 12 (1 H, m) ， 3. 3 0 (3 H， s) ， 3. 7 7 - 4. 0 6 ( 3 H, m) ， 4. 4 8 ( 1 H, m) ， 4. 7 7 - 4. 9 4 ( 4 H, m) ， 5. 19 (4 H, d， J = 7. 5 H z) , 5. 76 ( 1 H， d， J = 7. 5Hz) ， 6. 23 (2H， d， J = 7. 2Hz) ， 6. 8 1 - 7. 57 (29 H, m) , 9. 05 (1 H， d, J = 8. 7H z) , 9. 17 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 9. 64 (1 H， s) Ή-NMR (300 MHz, CDC 1 3, 5 p pm): 3. 12 (1 H, m), 3. 3 0 (3 H, s), 3. 7 7 - 4. 0 6 (3 H, m), 4.48 (1H, m), 4.77-4.94 (4H, m), 5.19 (4H, d, J = 7.5Hz), 5. 76 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.23 (2H, d, J = 7.2Hz), 6.81-7.57 (29H, m), 9.05 (1H , D, J = 8.7Hz, 9.17 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.64 (1H, s)
5) 式：
Figure imgf000051_0001
5) Formula:
Figure imgf000051_0001
で表される化合物の製造。 Production of the compound represented by
化合物 （32) 3. 2 gを THF—クロ口ホルム一メタノール （1 : 1 : 1 ) 60ml に溶解し、 10%パラジウム炭素 88m gを水 1 Omlに懸 濁させて加え、 水素雰囲気下 3日間攪拌した。 触媒を濾去した後減圧濃縮し て 1. 8 gの赤色固体を得た。 これを 2 N水酸化カリウム水溶液 25m 1に 溶解し室温 3時間攪拌した。 反応液を水 3 Om 1で希釈し、 2 N塩酸 3 Omlを加え pH= 1とした。 析出する結晶を濾取し、 冷水で洗浄及び乾 燥後目的化合物 （33) 1. 67 gを得た。 Dissolve 3.2 g of compound (32) in 60 ml of THF-chloroform-methanol (1: 1: 1), add 88 mg of 10% palladium on carbon suspended in 1 Oml of water, and add under hydrogen atmosphere for 3 days Stirred. After filtering off the catalyst, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1.8 g of a red solid. This was dissolved in 25 ml of a 2 N aqueous potassium hydroxide solution and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was diluted with 3 Om1 of water and adjusted to pH = 1 by adding 3 Oml of 2 N hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with cold water and dried to give 1.67 g of the desired compound (33).
Rf値： 0. 70 (クロ口ホルム一メタノール一 THF= 2 : 1 : 1) 6) 化合物 （33) 9. 4 mgをDMFO. 6 m 1に溶解し 2—ヒ ドラジ ノ— 1， 3—プロパンジオール 71 Omgを加え 70°Cで 1時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残渣をセフアデックス LH— 20 (メタノール） により精 製し、 表題化合物 （34) の固体 7mgを得た。  Rf value: 0.70 (Form-form-methanol-THF = 2: 1: 1) 6) Dissolve 9.4 mg of compound (33) in 6 ml of DMFO and dissolve 2-hydrazino-1,3- Propanediol 71 Omg was added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 1 hour. After concentration of the reaction solution, the residue was purified with Sephadex LH-20 (methanol) to obtain 7 mg of the title compound (34) as a solid.
Rf値： 0. 49 (クロ口ホルム一メタノール一 THF= 2 : 1 : 1) 低分解能 FAB - MS (m/z) ： [M+H] - =579 Rf value: 0.49 (cloth form-methanol-THF = 2: 1: 1) Low resolution FAB-MS (m / z): [M + H]-= 579
実施例 22 Example 22
式：
Figure imgf000052_0001
formula:
Figure imgf000052_0001
で表される化合物の製造。 Production of the compound represented by
化合物 （33) 5 Omgを DMF2mlに溶解し 2—ヒ ドロキシェチルヒ ド ラジン 5 Omgを加え 80°Cにて 1時間攪拌した。 反応液を濃縮後残渣をセ フアデックス LH20 (メタノール） により精製し表題化合物 （35) 42. 6 mgを得た （73%) 。 5 Omg of the compound (33) was dissolved in 2 ml of DMF, and 5 Omg of 2-hydroxyxylhydrazine was added thereto, followed by stirring at 80 ° C for 1 hour. After concentrating the reaction solution, the residue was purified by Sephadex LH20 (methanol) to obtain 42.6 mg (73%) of the title compound (35).
Rf値： 0. 33 (トルエン一ァセトニトリル一テトラヒドロフラン一水一 酢酸 = 2 : 4 : 2 : 0. 5 : 0. 1)  Rf value: 0.33 (toluene-acetonitrile-tetrahydrofuran-water-acetic acid = 2: 4: 2: 0.5: 0.1)
低分解能 FAB - MS (mZz) : 549 (M+H) -Low resolution FAB-MS (mZz): 549 (M + H)-
Ή-NMR (300MH z, DMS 0-d6, T emp. = 70 °C, δ p pm) : 10. 65 (1 H， b r s) , 9. 49 (1 H, s) ， 8. 92 (1 H, d， J = 8. 5Hz) ， 8. 85 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z) , 7. 24 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z) , 7.Ή-NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 , T emp. = 70 ° C, δ p pm): 10.65 (1 H, brs), 9.49 (1 H, s), 8.92 ( 1H, d, J = 8.5Hz), 8.85 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.
12 (1 H, d, J = 2. OHz) , 6. 85 ( 1 H， d d， J = 8. 5， 2. OHz) , 6. 81 ( 1 H, dd, J = 8. 5， 2. OHz) , 5. 95 (1 H， b r s) , 5. 54 ( 1 H， t， J = 4. 9Hz) ， 4. 98 (1 H， d, J = 3. 3Hz) , 4. 85 (2H, m) , 4. 83 (1 H， d， J = 6. 5 H z) , 4. 2412 (1 H, d, J = 2. OHz), 6.85 (1 H, dd, J = 8.5, 2. OHz), 6.81 (1 H, dd, J = 8.5, 2 OHz), 5.95 (1H, brs), 5.54 (1H, t, J = 4.9Hz), 4.98 (1H, d, J = 3.3Hz), 4.85 ( 2H, m), 4.83 (1 H, d, J = 6.5 Hz), 4.24
(2 H, m) ， 3. 82 (3H， m) , 3. 60 (3 H, m) , 3. 13 (2H， m) (2 H, m), 3.82 (3H, m), 3.60 (3 H, m), 3.13 (2H, m)
実施例 21と同様の方法により実施例 23〜34の化合物を製造した。 実施例 23 The compounds of Examples 23 to 34 were produced in the same manner as in Example 21. Example 23
式： formula:
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
[式中、 A 1 1 o f u r aは yS— D—ァロフラノシル基を示す] で表される 化合物。 [Wherein, A11ofura represents a yS-D-arofuranosyl group].
R f値： 0. 29 (トルエンーァセトニトリルーテトラヒ ドロフラン一水一 酢酸 = 2 : 4 : 2 : 0. 5 : 0. 1)  R f value: 0.29 (toluene-acetonitrile tetrahydrofuran monohydric acetic acid = 2: 4: 2: 0.5: 0.1)
低分解能 FAB - MS (m/z) ： [M + H] ' = 609 Low resolution FAB-MS (m / z): [M + H] '= 609
Ή-NMR (30 OMH z , DMS 0-dfi (5 p pm) : 1 1. 2 1Ή-NMR (30 OMH z, DMS 0-d fi (5 p pm): 1 1.2 1
( 1 H， s) ， 9. 90 ( 1 H， s ) 9. 76 ( 1 H， s) ， 8. 94 ( 1 H， d, J = 8. 5 H z) 8. 82 ( 1 H, d， J = 9. 1 H z) , 7. 1 7 (1 H， d, J = 2. 0 H z ) , 7. 1 0 ( 1 H, d, 3 = 2. 4Hz) , 6. 87 ( 1 H， d d， J = 2. 0， 9. 1 H z) , 6. 8 1 (1 H， d d, J = 2. 4, 8.(1H, s), 9.90 (1H, s) 9.76 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 8.5Hz) 8.82 (1H, s) d, J = 9.1 Hz, 7.17 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.10 (1 H, d, 3 = 2.4 Hz), 6.87 (1 H, dd, J = 2.0, 9.1 Hz), 6.8 1 (1 H, dd, J = 2.4, 8.
5H z) , 6. 36 (1 H， b r s) , 6. 1 0 ( 1 H, d， J = 7. 5H z) , 5. 55 (1 H， d, J = 3. 2 H z) , 5. 20 ( 1 H, 1 H， b r s) , 5. 1 6 ( 1 H， b r s) , 4. 53 (2H, t , J = 5. 5Hz) , 4. 38 ( 1 H, m) , 4. 22 ( 1 H， m) ， 4. 1 0 (2 H， m) ， 3. 68 (2 H, m) ,5Hz), 6.36 (1H, brs), 6.10 (1H, d, J = 7.5Hz), 5.55 (1H, d, J = 3.2Hz), 5.20 (1H, 1H, brs), 5.16 (1H, brs), 4.53 (2H, t, J = 5.5Hz), 4.38 (1H, m), 4 22 (1 H, m), 4.10 (2 H, m), 3.68 (2 H, m),
3. 40 (4 H, m) ， 3. 30 ( 1 H， m) 3.40 (4 H, m), 3.30 (1 H, m)
実施例 24 Example 24
式：
Figure imgf000054_0001
formula:
Figure imgf000054_0001
Galpyra  Galpyra
[式中、 G a 1 p y r aは — D—ガラク トピラノシル基を示す] で表され る化合物。 [In the formula, G a1 pyr a — represents a D-galactopyranosyl group.]
Rf値： 0. 23 (トルエン一ァセトニトリルーテトラヒ ドロフラン一水一 酢酸 = 2 : 4 : 2 : 0. 5 : 0. 1)  Rf value: 0.23 (toluene-acetonitrile tetrahydrofuran-mono-acetic acid = 2: 4: 2: 0.5: 0.1)
低分解能 F A B - MS (m/z) ： [M+H] - = 609 Low resolution F A B-MS (m / z): [M + H]-= 609
Ή-NMR (300MH z, DMSO— d6l 5 p p m) : 1 1. 67 ( 1 H, s ) , 9. 79 ( 1 H, s ) , 9. 75 ( 1 H， s) ， 8. 91 (1 H, d, J = 8. 5Hz) 8. 80 ( 1 H， d， J = 8. 5 H z) , 8. 1 7 ( 1 H, d， J = 1. 6H z) , 7. 97 (1H， d， J = 1. 6Hz) , 6. 84 ( 1 H, d d， J =Ή-NMR (300 MHz, DMSO—d 6l 5 ppm): 11.67 (1H, s), 9.79 (1H, s), 9.75 (1H, s), 8.91 ( 1H, d, J = 8.5Hz) 8.80 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.84 (1H, dd, J =
1. 6， 8. 5 H z) , 6. 80 ( 1 H, d d, J = 1 6 8.1.6, 8.5 Hz, 6.80 (1 H, d d, J = 1 6 8.
5 H z ) , 6. 69 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ) , 5. 88 ( 1 H, d， J = 9. 6Hz) , 5. 55 ( 1 H, d, 3 = 2.5Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.6Hz), 5.88 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.55 (1H, d, 3 = 2.
6 H z) , 5. 28 ( 1 H, d, J = 4. 6 H z ) , 5. 1 9 ( 1 H， d， J = 5. 7 H z) ， 4. 83 (1 H， t , J = 5. 1 H z) , 4. 52 (2 H， m) ， 4. 1 0 (3 H， m) , 3.6Hz), 5.28 (1H, d, J = 4.6Hz), 5.19 (1H, d, J = 5.7Hz), 4.83 (1H, t , J = 5.1 Hz), 4.52 (2 H, m), 4.10 (3 H, m), 3.
60 -3. 80 (3H， m) , 3. 40-3. 58 (4 H, m) , 3. 30 (1 H， m) 60 -3.80 (3H, m), 3.40-3.58 (4H, m), 3.30 (1H, m)
実施例 25 Example 25
式：
Figure imgf000055_0001
formula:
Figure imgf000055_0001
6-deoxyGlc  6-deoxyGlc
[式中、 6— d e oxyG l cは 6—デォキシー /S— D—ダルコビラノシル 基を示す] で表される化合物。 [Wherein, 6-deoxyGlc represents a 6-doxy / S—D-dalcoviranosyl group].
Rf値： 0. 25 (テトラヒ ドロフラン—へキサン一メタノールーギ酸 = Rf value: 0.25 (tetrahydrofuran-hexane-methanol-formic acid =
10 : 8 : 2 : 0. 1 ) 10: 8: 2: 0.1)
低分解能 FAB - MS (m/z) ： [M+H] - =593 Low resolution FAB-MS (m / z): [M + H]-= 593
Ή-NMR (30 OMH z, DMSO— d6, 5 p p m) : 1 0. 1 5 ( 1 H, s) , 9. 70 (2 H, b r s) ， 8. 92 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 83 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 29 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z ) , 7. 07 ( 1 H， d， J -Ή-NMR (30 OMH z, DMSO— d 6 , 5 ppm): 10.15 (1 H, s), 9.70 (2 H, brs), 8.92 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.83 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.07 (1 H, d, J-
2. 0Hz) , 6. 82 (2H， m) ， 6. 1 8 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z) ， 5. 53 ( 1 H, d, J = 2. 5 H z) ， 5. 05 -5. 40 (3 H, b r s) ， 4. 53 (2H， b r s) ，2.0Hz), 6.82 (2H, m), 6.18 (1H, d, J = 8.0Hz), 5.53 (1H, d, J = 2.5Hz) , 5.05 -5.40 (3 H, brs), 4.53 (2H, brs),
3. 95 (2H， m) , 3. 63 ( 1 H， m) ， 3. 20-3. 55 (6H, m) , 1. 37 (3H, d, J = 6. 2H z) 実施例 26 3.95 (2H, m), 3.63 (1H, m), 3.20-3.55 (6H, m), 1.37 (3H, d, J = 6.2Hz) Example 26
式：
Figure imgf000056_0001
formula:
Figure imgf000056_0001
[式中、 A 1 1 opy r aは; S— D—ァロビラノシル基を示す。 以下同様] で表される化合物。 [Wherein A 11 opy ra represents a S—D-aroviranosyl group. Hereinafter the same).
Rf値： 0. 35 (クロ口ホルム一メタノール一エタノール一水 = 5 ： 2 ： 2 : 1)  Rf value: 0.35 (cloth form-methanol-ethanol-water = 5: 2: 2: 1)
低分解能 FAB - MS (m/z) ： [M+H] + = 609 Low resolution FAB-MS (m / z): [M + H] + = 609
Ή-NMR (300MHz, DMS 0-ds (5 p pm) : 1 1. 25 (1 H， s) , 9. 82 (1 H， s) 9. 75 ( 1 H, s ) ，Ή-NMR (300 MHz, DMS 0- ds (5 ppm): 11.25 (1 H, s), 9.82 (1 H, s) 9.75 (1 H, s),
8. 89 (1 H， d, J = 8. 6 H z) 8. 79 ( 1 H, d， J = 8. 6H z) ， 7. 02 ( 1 H, d, J = 2. 0H z) ， 7. 00 (1 H， d, J = 2. 0Hz) , 6. 82 ( 1 H, dd， J =8.89 (1 H, d, J = 8.6 Hz) 8.79 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 2.0 Hz) , 7.00 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 6.82 (1 H, dd, J =
2. 0， 8. 6 H z) , 6. 81 ( 1 H, dd， J = 2. 0， 8. 6 H z) , 6. 1 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z ) , 5. 9 12.0, 8.6 Hz), 6.81 (1 H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 6.1 (1 H, d, J = 9.2 Hz) , 5.91
(1 H， t , J = 3. 7Hz) , 5. 56 ( 1 H, d, J = 2. 6 H z) , 5. 27 (1 H， 1 H, d, J = 3. 7H z) ， 4. 98 ( 1 H, d, J = 6. 6 H z ) , 4. 75 (1 H， d， J = 6. 4 H z ) , 4. 54 (2 H， t， J = 5. 8H z) , 4. 16 - 3. 95 (4 H， m) ， 3. 85-3. 68 (2H, m) ,(1 H, t, J = 3.7 Hz), 5.56 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 5.27 (1 H, 1 H, d, J = 3.7 Hz) , 4.98 (1H, d, J = 6.6Hz), 4.75 (1H, d, J = 6.4Hz), 4.54 (2H, t, J = 5. 8H z), 4.16-3.95 (4 H, m), 3.85-3. 68 (2H, m),
3. 58-3. 42 (4H, m) , 3. 30 ( 1 H, m) 実施例 27 3.58-3.42 (4H, m), 3.30 (1H, m) Example 27
式：
Figure imgf000057_0001
formula:
Figure imgf000057_0001
Ribofura  Ribofura
[式中、 R i b o f u r aは /3— D—リボフラノシル基を示す。 以下同様] で表される化合物。 [In the formula, Ribofura represents a / 3-D-ribofuranosyl group. Hereinafter the same).
Rf値： 0. 64 (クロ口ホルム一メタノール—エタノール一水 =5 ： 2 ： 2 : 1)  Rf value: 0.64 (form: methanol-ethanol-water = 5: 2: 2: 1)
低分解能 F A B - MS (m/z) ： [M+H] =579 Low resolution F A B-MS (m / z): [M + H] = 579
Ή-NMR (300 MH z , DMS O— d6， 5 p p m) ： 3. 27 ( 1 H, m) , 3. 4 9 ( 4 H, m) , 3. 9 2 - 4. 1 2Ή-NMR (300 MH z, DMS O- d 6, 5 ppm): 3. 27 (1 H, m), 3. 4 9 (4 H, m), 3. 9 2 - 4. 1 2
(4 H, m) , 4. 34 (1 H， m) ， 4. 50 (2 H, m) ，(4 H, m), 4.34 (1 H, m), 4.50 (2 H, m),
5. 22 (2H, m) , 5. 53 ( 1 H, d， J = 2. 7Hz) , 6. 13 ( 1 H, d， J = 7. 5Hz) , 6. 38 ( 1 H, m) ,5.22 (2H, m), 5.53 (1H, d, J = 2.7Hz), 6.13 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.38 (1H, m) ,
6. 81 ( 1 H, d d， J = 1. 8H z, 8. 4H z) , 6. 87 ( 1 H, dd, J = l. 8Hz， 8. 4 H z ) , 7. 03 ( 1 H, d， J = 1. 8Hz) ， 7. 15 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 8. 81 (1 H, d， J = 8. 4Hz) ， 8. 93 ( 1 H, d, J = 8. 4H z) , 9. 75 (1 H, b r s) ， 9. 87 ( 1 H, b r s) , 1 1. 22 (1 H, b r s ) 6.81 (1 H, dd, J = 1.8 Hz, 8.4 Hz), 6.87 (1 H, dd, J = l. 8 Hz, 8.4 Hz), 7.03 (1 H , d, J = 1.8 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.81 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.93 (1 H, d , J = 8.4Hz), 9.75 (1H, brs), 9.87 (1H, brs), 11.22 (1H, brs)
実施例 28 Example 28
式：
Figure imgf000058_0001
formula:
Figure imgf000058_0001
otira  otira
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
Rf値： 0. 40 (クロ口ホルム一メタノール一エタノール一水 =5 ： 2 ：Rf value: 0.40 (cloth form-methanol-ethanol-water = 5: 2:
2 ： 1) twenty one)
低分解能 F A B—MS (m/z) ： [M+H] =549Low resolution F A B—MS (m / z): [M + H] = 549
H - NMR (30 OMH z、 DMS O— d6, 5 p p m) ： 3. 09 (2H, q, J = 5. 2Hz) , 3. 56 (2 H, q, J = 5. 2H z) ， 3. 94 - 4. 1 4 (4H, m) ， 4. 36 ( 1 H, q, J = 7. 2Hz) , 4. 49 (2 H, t , J = 5. 7 H z) , 5. 23 (1 H， d, J = 6. 3Hz) , 5. 25 ( 1 H, d, J = 6. 9H z) , 5. 72 ( 1 H, t , J = 4. 8 H z ) , 6. 1 5 ( 1 H, d， J = 7. 6H z) , 6. 38 ( 1 H, t , J = 5. 0 H z ) , 6. 8 1 ( 1 H， d d , J = 2. 0， 8.H - NMR (30 OMH z, DMS O- d 6, 5 ppm): 3. 09 (2H, q, J = 5. 2Hz), 3. 56 (2 H, q, J = 5. 2H z), 3.94-4.14 (4H, m), 4.36 (1H, q, J = 7.2Hz), 4.49 (2H, t, J = 5.7Hz), 5. 23 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 5.25 (1 H, d, J = 6.9 Hz), 5.72 (1 H, t, J = 4.8 Hz), 6 . 1 5 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.38 (1H, t, J = 5.0Hz), 6.81 (1H, dd, J = 2.0 , 8.
5 H z) , 6. 87 ( 1 H, d d， J = 2. 0, 8. 5H z) ， 7. 04 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 16 ( 1 H， d, J = 2. OH z) , 8. 82 (1 H, d， J = 8. 5Hz) , 8. 94 (1 H, d, J = 8. 5Hz) , 9. 75 ( 1 H， s) , 9. 88 (1 H， s) ， 1 1. 23 ( 1 H， s) 5 Hz), 6.87 (1 H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.16 (1 H, d , J = 2.OHz), 8.82 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.94 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 9.75 (1 H, s) , 9.88 (1 H, s), 11.23 (1 H, s)
実施例 29 Example 29
式：
Figure imgf000059_0001
formula:
Figure imgf000059_0001
[式中、 G l c f u r aは^一 D—ダルコフラノシル基を示す] で表される 化合物。 [Wherein, Glcfuura represents ^ -D-dalcofuranosyl group].
Rf値： 0. 33 (トルエンーァセトニトリルーテトラヒ ドロフラン—水— 酢酸 = 2 : 4 : 2 : 0. 5 : 0. 1)  Rf value: 0.33 (toluene-acetonitrile-tetrahydrofuran-water-acetic acid = 2: 4: 2: 0.5: 0.1)
低分解能 FAB - MS (m/z) ： [M+H] - = 609 Low resolution FAB-MS (m / z): [M + H]-= 609
'H - NMR (300MHz, DMSO— d6 (5 p p m) : 1 1. 55 ( 1 H， s) ， 9. 90 ( 1 H, s ) ， 9. 8 1 ( 1 H, s) ， 8. 94 (1 H， d， J = 8. 7 H z) 8. 82 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z ) , 7. 25 (1 H， d, J = 1. 9 H z ) ， 7. 01 (1 H, d， J = 2. 1 H z) , 6 87 ( 1 H， d d， J二 2. 1， 8. 7Hz) ， 6. 81 ( 1 H, dd， J = 2 1 8. 7 H z ) , 6. 28 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) 6. 1 6'H - NMR (300MHz, DMSO- d 6 (5 ppm): 1 1. 55 (1 H, s), 9. 90 (1 H, s), 9. 8 1 (1 H, s), 8. 94 (1 H, d, J = 8.7 Hz) 8.82 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 1.9 Hz) , 7.01 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 687 (1 H, dd, J2.1, 8.7 Hz), 6.81 (1 H, dd, J = 2 18.7 Hz), 6.28 (1H, d, J = 2.5 Hz) 6.16
(1 H， d, J = 5. 7 H z) , 5. 94 ( 1 H， d, J = 5.(1 H, d, J = 5.7 Hz), 5.94 (1 H, d, J = 5.
6 H z ) , 5. 55 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 5. 1 5 (1 H， d, J = 6. 4 H z) , 4. 73 ( 1 H， t， J = 5.6 Hz), 5.55 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 5.15 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 4.73 (1 H, t , J = 5.
7 H z ) , 4. 54 (2 H, t , J = 5. 7 H z ) , 4. 2 1— 4. 35 (3 H， m) ， 4. 14 ( 1 H， m) ， 3. 65 ( 1 H, m) ， 3, 40-3. 55 (6H, m) 7 Hz), 4.54 (2 H, t, J = 5.7 Hz), 4.2 1—4.35 (3 H, m), 4.14 (1 H, m), 3. 65 (1H, m), 3, 40-3.55 (6H, m)
実施例 30 Example 30
式：
Figure imgf000060_0001
formula:
Figure imgf000060_0001
2-deoxyRibofura  2-deoxyRibofura
[式中、 2— 0160 71¾ 11 0 £ 11 &は/5—2—デォキシ一リボフラノ シル基を示す] で表される化合物。 [Wherein, 2-0160 71¾11 0 £ 11 & represents a 5-2-deoxy-ribofuranosyl group].
Rf値： 0. 29 (テトラヒドロフラン一へキサン一メタノールーギ酸 = 5 : 2 : 1 : 0. 1)  Rf value: 0.29 (tetrahydrofuran-hexane-methanol-formic acid = 5: 2: 1: 0.1)
Ή-NMR (300MHz, DMSO— d6, 5 p p m) : 1 1. 20 (1 H， s) ， 9. 78 (1 H， s) ， 9. 75 (1 H， s) , 8. 87 (1 H， d, J = 8. 6Hz) , 8. 79 ( 1 H， d， J = 8. 6H z) ， 7. 1 8 (1 H， d, J = 2. 0 H z) , 6. 98 (1 H， d, J = 2. OH z) , 6. 82 ( 1 H， d d, J = 2. 0， 8. 6Hz) , 6. 80 ( 1 H， dd, J = 2. 0， 8. 6 H z ) , 5. 97 ( 1 H， d, J = 8. 3 H z) ， 5. 86 (1 H， d， J = 3. 8 H z ) , 5. 55 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ) , 5. 32 ( 1 H, d， J = 4. 6 H z) , 5. 1 1 (1 H， d, J = 5. 3H z) , 4. 9 1 ( 1 H, d, J = 5.Ή-NMR (300MHz, DMSO- d 6, 5 ppm): 1 1. 20 (1 H, s), 9. 78 (1 H, s), 9. 75 (1 H, s), 8. 87 ( 1H, d, J = 8.6Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.0Hz), 6. 98 (1 H, d, J = 2.OHz), 6.82 (1 H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 6.80 (1 H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 5.97 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 5.86 (1 H, d, J = 3.8 Hz), 5.55 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 5.32 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 5.11 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 4.9 1 (1 H, d, J = 5.
1 H z) , 4. 53 (2 H, t , J = 5. 4 H z ) 4. 02 ( 1 H， m) ， 3. 8 5— 3. 9 5 ( 2 H, m) 3. 7 8 (1H， m) , 3. 40-3. 60 (6H， m) , 3. 20-3. 30 (1 H, m) 1 H z), 4.53 (2 H, t, J = 5.4 H z) 4.02 (1 H, m), 3.85—3.95 (2 H, m) 3.7 8 (1H, m), 3.40-3.60 (6H, m), 3.20-3.30 (1H, m)
実施例 31 Example 31
式：
Figure imgf000061_0001
formula:
Figure imgf000061_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
Rf値： 0. 48 (トルエンーァセトニトリルーテトラヒドロフラン一水一 酢酸 = 2 : 4 : 2 : 0. 5 : 0. 1)  Rf value: 0.48 (toluene-acetonitrile-tetrahydrofuran-monohydric-acetic acid = 2: 4: 2: 0.5: 0.1)
低分解能 FAB - MS (mZz) ： [M+H] + =579 Low resolution FAB-MS (mZz): [M + H] + = 579
'Η - NMR (300MH z, DMSO— d6, 5 p p m) : 1 0. 54 ( 1 H, s ) ， 1 0. 36 ( 1 H, s ) ， 1 0. 23 ( 1 H， s) , 8. 68 (1 H, d， J = 7. 8Hz) , 8. 52 ( 1 H， d， J = 7. 9 H z) , 7. 19 (2H， t , J = 7. 9Hz) , 7. 02 (2 H, d， J = 7. 6 H z) , 6. 95 ( 1 H， d, J = 9. 2H z) , 5. 59 (1 H， d， J = 2. 7 H z) , 5. 40 ( 1 H, d, J = 4. 9 H z) , 5. 2 1 ( 1 H, d， J ='Η - NMR (300MH z, DMSO- d 6, 5 ppm): 1 0. 54 (1 H, s), 1 0. 36 (1 H, s), 1 0. 23 (1 H, s), 8.68 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.52 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.19 (2H, t, J = 7.9Hz), 7 .02 (2 H, d, J = 7.6 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 5.59 (1 H, d, J = 2.7 Hz) ), 5.40 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 5.2 1 (1 H, d, J =
5. 3Hz) , 4. 88 (1 H， d， J = 5. 7 H z) 4. 55 ( 1 H， d， J = 4. 8Hz) , 4. 53 ( 1 H, t J 5. 4 H z) , 4. 42 ( 1 H， q, J = 5. 3 H z ) 4. 40 ( 1 H, m) , 3. 45-3. 64 (8H, m) 5.3 Hz), 4.88 (1 H, d, J = 5.7 Hz) 4.55 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 4.53 (1 H, t J 5.4 H z), 4.42 (1 H, q, J = 5.3 H z) 4.40 (1 H, m), 3.45-3.64 (8H, m)
実施例 32 Example 32
式：
Figure imgf000062_0001
formula:
Figure imgf000062_0001
Xylpyra  Xylpyra
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
Rf値： 0. 60 (トルエン—ァセトニトリルーテトラヒ ドロフラン一水一 酢酸 = 2 : 4 : 2 : 0. 5 : 0. 1)  Rf value: 0.60 (toluene-acetonitrile tetrahydrofuran monohydric acetic acid = 2: 4: 2: 0.5: 0.1)
低分解能 FAB—MS (m/z) ： [M+H] ^ =549 Low resolution FAB—MS (m / z): [M + H] ^ = 549
Ή-NMR (30 OMH z, DMSO— d6, ά p p m) : 10. 53 ( 1 H, s) ， 1 0. 1 8— 10. 40 (2 H, b r s) , 8. 68 ( 1 H, d, J = 7. 9H z) , 8. 52 (1 H， d， J = 7. 9Hz) , 7. 19 (2 H, t， J = 6. 9Hz) , 7. 02 (2 H, d, J = 7. 6 H z ) , 6. 95 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z) , 5. 76 ( 1 H， d， J = 4. 9 H z) , 5. 4 1 (1 H， d, J = 4. 9H z) , 5. 22 ( 1 H, d, J = 5. 4 H z ) , 4. 88 ( 1 H, b r s) , 4. 53 ( 1 H, s) ， 4. 50 (1 H， t , J = 5. 6 H z ) , 4. 42 ( 1 H， q, JΉ-NMR (30 OMH z, DMSO- d 6 , ά ppm): 10.53 (1 H, s), 10.18-10.40 (2 H, brs), 8.68 (1 H, d, J = 7.9 Hz, 8.52 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (2 H, t, J = 6.9 Hz), 7.02 (2 H, d , J = 7.6 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 5.76 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 5.41 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.22 (1H, d, J = 5.4Hz), 4.88 (1H, brs), 4.53 (1H, s ), 4.50 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.42 (1 H, q, J
= 5. 9 H z ) , 3. 6 2 ( 2 H, d d, J = 4 8 8. 7 H z) ， 3. 57 (2 H， q, J = 5. 4 H z ) 3 89 (1 H, m) ， 3. 10 (2H， q， J = 5. 6H z) = 5.9 Hz), 3.62 (2H, dd, J = 48.8.7Hz), 3.57 (2H, q, J = 5.4Hz) 389 (1 H, m), 3.10 (2H, q, J = 5.6Hz)
実施例 33 Example 33
式：
Figure imgf000063_0001
formula:
Figure imgf000063_0001
Xylpyra  Xylpyra
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
Rf値： 0. 43 (クロ口ホルム一メタノールーテトラヒ ドロフラン =3 ： 1 ： 1) Rf value: 0.43 (cloform form-methanol-tetrahydrofuran = 3: 1: 1)
低分解能 FAB - MS ： [M+H] + =563 Low resolution FAB-MS: [M + H] + = 563
Ή-NMR (300 MHz, DMSO— d6， 5 p p m) : 1 1. 5 1 ( 1 H, s) ， 9. 94 ( 1 H, s) ， 9. 51 ( 1 H, d， J = 7. 7Hz) , 8. 98 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 70Ή-NMR (300 MHz, DMSO- d 6, 5 ppm): 1 1. 5 1 (1 H, s), 9. 94 (1 H, s), 9. 51 (1 H, d, J = 7 7Hz), 8.98 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.70
( 1 H, d， J =7. 7 H z) , 7. 53 ( 1 H， t, J = 7. 7 H z) ， 7. 33 ( 1 H， t, J = 7. 7 H z ) , 7. 2 1 (1 H， d， J = l. 5 H z) , 6. 9 1 ( 1 H， d d, J = 1. 5, 8. 8Hz) ， 6. 49 (1 H， t， J = 4. 6Hz) , 6. 1 9 (1 H， J = 7. 7H z) ， 5. 58 ( 1 H, d， J = 2.(1H, d, J = 7.7Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.7Hz) , 7.2 1 (1 H, d, J = l. 5 Hz), 6.91 (1 H, dd, J = 1.5, 8.8 Hz), 6.49 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 6.19 (1 H, J = 7.7 Hz), 5.58 (1 H, d, J = 2.
6 H z) ， 5. 28 ( 1 H, d， J = 5. 5 H z ) , 5. 24 (1 H, d， J = 6. 9H z) , 4. 54 (2 H, t， J = 5. 4Hz) ， 4. 30-4. 41 (1 H， m) , 3. 95— 4. 20 (4H， m) , 3. 25— 3. 60 (5H， m) 6 Hz), 5.28 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 6.9 Hz), 4.54 (2 H, t, J = 5.4Hz), 4.30-4.41 (1H, m), 3.95—4.20 (4H, m), 3.25—3.60 (5H, m)
実施例 34 Example 34
式：
Figure imgf000064_0001
formula:
Figure imgf000064_0001
Xylpyra  Xylpyra
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
Rf値： 0. 77 (トルエンーァセトニトリルーテトラヒ ドロフラン一水一 酢酸 = 2 : 4 : 2 : 0. 5 : 0. 1) Rf value: 0.77 (toluene-acetonitrile-tetrahydrofuran-mono-acetic acid = 2: 4: 2: 0.5: 0.1)
低分解能 FAB—MS ： [M+H] - =563 Low resolution FAB—MS: [M + H]-= 563
Ή-NMR (300MH z, DMS0— d6, <5 p p m) : 1 1. 38 (1 H， s) ， 9. 81 (1 H, s) , 9. 1 9 ( 1 H, d， J = 7. 7Hz) ， 8. 86 ( 1 H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 93Ή-NMR (300MH z, DMS0- d 6, <5 ppm): 1 1. 38 (1 H, s), 9. 81 (1 H, s), 9. 1 9 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.86 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.93
(1 H， d, J = 7. 7 H z ) , 7. 59 ( 1 H, t， J = 7. 7 H z) , 7. 40 ( 1 H， t， J = 7. 7 H z ) , 7. 08 (1 H， d, J = 1. 8Hz) ， 6. 85 ( 1 H， d d， J = 1. 8, 8. 7Hz) , 6. 42 (1 H， t， J = 4. 8Hz) ， 6. 37 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z) , 5. 58 ( 1 H, d， J =(1H, d, J = 7.7Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.7Hz) , 7.08 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 6.85 (1 H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 6.42 (1 H, t, J = 4. 8Hz), 6.37 (1H, d, J = 7.9Hz), 5.58 (1H, d, J =
2. 6 H z) , 5. 28 (1 H， d， J = 5. 2Hz) ， 5. 21 (1 H， d， J = 6. 9H z) , 4. 54 (2 H, t , J = 5. 6Hz) , 4. 32-4. 42 (1 H， m) , 3. 93-4. 16 (4H， m) , 3. 10-3. 60 (5H, m) 2.6 Hz), 5.28 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 5.21 (1 H, d, J = 6.9 Hz), 4.54 (2 H, t, J = 5.6 Hz), 4.32-4.42 (1 H, m), 3.93-4.16 (4H, m), 3.10-3.60 (5H, m)
実施例 35 Example 35
式：
Figure imgf000065_0001
formula:
Figure imgf000065_0001
Glc  Glc
で表される化合物の製造。 Production of the compound represented by
1 ) 式： 1 set:
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0002
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
臭化工チルマグネシウム （1. 01M THF溶液） 220mlをトルエン 220mlに溶解し 45 °Cにて 6—ベンジルォキシィンドール 50 gを加え 1時間攪拌した。 反応溶液に 3, 4—ジブ口モー N—メチルマレイミ ド 15. 1 gのトルエン溶液 220mlも加え、 1 10°Cで 3. 5時間攪拌し た。 反応液を 2 N塩酸 2 1に注ぎ込みメチルェチルケトン 5m 1で抽出し た。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 次いで飽和食塩水で 洗浄後、 乾燥濃縮した。 残渣をジクロロメタン一アセトン一へキサンを用い て再結晶し目的化合物 （48) 23. 4 gを得た （76%) 。 220 ml of chlormagnesium bromide (1.0 M THF solution) was dissolved in 220 ml of toluene, and 50 g of 6-benzyloxyindole was added at 45 ° C, followed by stirring for 1 hour. To the reaction solution was added a solution of 15.1 g of 3,4-dibutene-mo N-methylmaleimide in 220 ml of toluene, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 3.5 hours. The reaction solution was poured into 2N hydrochloric acid 21 and extracted with 5 ml of methyl ethyl ketone. The organic layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water, and then with saturated saline, and then dried and concentrated. The residue was recrystallized from dichloromethane-acetone-hexane to obtain 23.4 g of the desired compound (48) (76%).
Rf値： 0. 23 (へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1) Rf value: 0.23 (ethyl hexane monoacetate = 1: 1)
Ή-NMR (300MH z, DMSO— ds， 5 p p m) : 1 1. 65 ( 1 H, s ) , 7. 8 0 (2 H， s) , 7. 1 3 - 7. 3 6Ή-NMR (300 MHz, DMSO— ds , 5 ppm): 1.65 (1H, s), 7.80 (2H, s), 7.13-7.36
( 1 2 H, m) , 6. 6 4 ( 2 H, d d, J = 2. 0, 8.(1 2 H, m), 6.64 (2 H, d d, J = 2.0, 8.
7 H z) , 6. 30 (2 H， d, J = 2. 0 H z) ， 4. 20 (4H， s) , 3. 04 (3H， s) 7 Hz), 6.30 (2 H, d, J = 2.0 Hz), 4.20 (4H, s), 3.04 (3H, s)
2) 式：  2) Formula:
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
化合物 （48) 50 Omg及び塩化パラジウム 80 Omgを DMF25ml に溶解 1 10°Cにて 20分間攪拌した。 反応液を室温に戻した後不溶物を濾 過し濾液を 1 N塩酸 50mlに注ぎ込み酢酸ェチル 200mlで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄 後、 乾燥濃縮した。 残渣をジクロロメタン一アセトン一へキサンを用いて再 結晶し目的化合物 （49) 441mgを得た （89%) 。 50 Omg of the compound (48) and 80 Omg of palladium chloride were dissolved in 25 ml of DMF, and the mixture was stirred at 110 ° C for 20 minutes. After the temperature of the reaction solution was returned to room temperature, insolubles were filtered off, and the filtrate was poured into 50 ml of 1N hydrochloric acid and extracted with 200 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water, and then with saturated saline, and then dried and concentrated. The residue was recrystallized from dichloromethane-acetone-hexane to obtain 441 mg of the desired compound (49) (89%).
Rf値： 0. 62 (へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1) Rf value: 0.62 (ethyl hexane monoacetate = 1: 1)
■H-NMR (300MH z, DMSO— d6， 3ppm) : 1 1. 55， (2 H, s) ， 8. 66 (2H， d, J = 2. 0Hz) ， 7. 72 (2H， d, J = 8. 7H z) , 7. 57 (4 H, d， J = 7. 0H z) ， 7. 20— 7. 45 (6 H， m) , 7. 27 (2H， d d, 3 = 2. 0， 8. 7H z) , 5. 22 (4 H, s) ， 3. 16 (3H, s) ■ H-NMR (300MH z, DMSO- d 6, 3ppm): 1 1. 55, (2 H, s), 8. 66 (2H, d, J = 2. 0Hz), 7. 72 (2H, d , J = 8.7Hz, 7.57 (4H, d, J = 7.0Hz), 7.20—7.45 (6H, m), 7.27 (2H, dd, 3 = 2.0, 8.7Hz, 5.22 (4H, s), 3.16 (3H, s)
3) 式：
Figure imgf000067_0001
3) Formula:
Figure imgf000067_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
t e r t—ブトキシカリウム 14. 5 g及び硫酸マグネシウム 70 gをァセ 卜二トリ 1. 3 Lに懸濁させ、 化合物 （49) 17. 83 gを加え室温にて 20分間攪拌した後 1一クロロー 2, 3， 4, 6—テトラー 0—べンジルー D—ダルコビラノシド 8. 5 gのァセトニトリル溶液 450m 1を滴下し た。 室温にて 4時間攪拌した後、 反応液を 1 N塩酸 51に注ぎ込み酢酸ェチ ル 10 Lで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 次 I、で飽和食塩水で洗浄後、 乾燥濃縮した。 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフ ィー （トノレェン、 クロ口ホルム） を用いて精製し目的化合物 （50) の粗バ ルク 58. 8 gを得た。 14.5 g of potassium tert-butoxide and 70 g of magnesium sulfate were suspended in 1.3 L of acetone, and 17.83 g of compound (49) was added. 450 ml of a solution of 8.5 g of, 3,4,6-tetra-0-benzyl D-darcoviranoside in acetonitrile was added dropwise. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid 51 and extracted with 10 L of ethyl acetate. The organic layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water, and then with a saturated saline solution, and then dried and concentrated. The residue was purified using silica gel chromatography (Tonoren, Russia) to obtain 58.8 g of a crude bulk of the target compound (50).
R f ： 0. 97 (クロ口ホルム一酢酸ェチル = 2 ： 1 )  R f: 0.97 (Ethyl acetate monoethyl acetate = 2: 1)
4 ) 式： 4) Formula:
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000067_0002
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
化合物 （50) の粗バルク 58. 8 gをテトラヒドロフラン一メタノール (2 : 1) 600mlに溶解し、 水酸化パラジウムを触媒量加え、 水素雰囲 気下 2日間攪拌した。 触媒を濾過した後濾液を濃縮し目的化合物 （51) の 粗バルク 45 gを得た。 58.8 g of crude bulk of compound (50) was added to tetrahydrofuran-methanol (2: 1) The mixture was dissolved in 600 ml, palladium hydroxide was added in a catalytic amount, and the mixture was stirred for 2 days under a hydrogen atmosphere. After filtering the catalyst, the filtrate was concentrated to obtain 45 g of a crude bulk of the target compound (51).
Rf値： 0. 46 (クロ口ホルム一メタノール一テトラヒ ドロフラン = 3 ： 1 ： 1)  Rf value: 0.46 (cloform form-methanol-tetrahydrofuran = 3: 1: 1)
低分解能 FAB— MS (m/z) ： [M] ^ =533 Low resolution FAB—MS (m / z): [M] ^ = 533
5) 式： 5) Formula:
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
化合物 （51) 45 gを 10 %水酸化力リゥム水溶液 300mlに溶解し、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸 300mlを加えて中和した 後、 メチルェチルケトン 1 1で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾 燥濃縮した。 残渣をメタノールを用いて再結晶し目的化合物 （52) 8. 84 gを得た。 45 g of the compound (51) was dissolved in 300 ml of a 10% aqueous solution of hydroxylated water, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was neutralized by adding 300 ml of 2N hydrochloric acid, and extracted with methylethylketone 11. The organic layer was washed with saturated saline, dried and concentrated. The residue was recrystallized from methanol to obtain 8.84 g of the desired compound (52).
Rf値： 0. 46 (クロ口ホルム一メタノール一テトラヒ ドロフラン = 3 ： 1 ： 1)  Rf value: 0.46 (cloform form-methanol-tetrahydrofuran = 3: 1: 1)
Ή-NMR (30 OMH z, DMSO— d6， (5 p p m) : 1 1. 62 ( 1 H， s) ， 9. 40 (1 H, s) ， 9. 36 ( 1 H， s) ， 8. 36 (1 H, d， J = 1. 7Hz) , 8. 31 ( 1 H， d， J = 1. 7H z) , 7. 8 1 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z) , 7. 52 (1 H， d， J = 8. 9Hz) ， 7. 09 (2 H, m) ， 6. 1 8 (1 H, d， J = 8. 6H z) ， 5. 97 ( 1 H， t , J = 3. 7Hz) , 5. 36 (1 H， d, J = 4. 3Hz) , 5. 1 1 ( 1 H, d， J = 5. 2 H z ) , 4. 89 ( 1 H, d, J = 5. 5 H z) , 4. 05 ( 1 H, m) , 3. 93 (2 H, m) , 3.Ή-NMR (30 OMH z, DMSO- d 6, (5 ppm): 1 1. 62 (1 H, s), 9. 40 (1 H, s), 9. 36 (1 H, s), 8 36 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.31 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.8 1 (1 H, d, J = 9.2 Hz) , 7.52 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.09 (2 H, m), 6.18 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 5.97 (1 H, t, J = 3.7 Hz), 5.36 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 5.1 1 (1H, d, J = 5.2Hz), 4.89 (1H, d, J = 5.5Hz), 4.05 (1H, m), 3.93 (2H, m), 3.
80 (1 H， m) , 3. 50 (2H, m) 80 (1 H, m), 3.50 (2H, m)
6) 化合物 （52) 2. 0 gを DMF40m lに溶解し 2—ヒ ドラジノ一 1， 3—プロパンジオール 1. 2 gを加え 80°Cにて 0. 5時間攪拌した。 反応液を濃縮後残渣をセフアデックス LH 20 (メタノール） により精製し 表題化合物 （53) 1. 98 gを得た （85%) 。  6) 2.0 g of compound (52) was dissolved in 40 ml of DMF, 1.2 g of 2-hydrazino-1,3-propanediol was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 0.5 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was purified by Sephadex LH 20 (methanol) to obtain 1.98 g (85%) of the title compound (53).
R f値： 0. 20 (クロ口ホルム一メタノールーテトラヒ ドロフラン = 3 ： 1 ： 1)  R f value: 0.20 (cloform form-methanol-tetrahydrofuran = 3: 1: 1)
Ή-NMR (300MH z, DMSO— d6， (5 p pm) : 1 1. 36Ή-NMR (300 MHz, DMSO—d 6 , (5 ppm): 1 1.36
( 1 H, s) , 9. 25 (1 H， s) ， 9. 20 (1 H， s) ， 8. 57 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 8. 50 ( 1 H， d, J = 2. 3 H z ) , 7. 72 ( 1 H, d, 8. 8 H z ) , 7. 46 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 02 (2H， m) ， 6. 0 1 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 5. 89 ( 1 H, t , J = 4.(1H, s), 9.25 (1H, s), 9.20 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.50 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.72 (1 H, d, 8.8 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, m), 6.01 (1H, d, J = 8.1Hz), 5.89 (1H, t, J = 4.
1 H z) , 5. 5 8 ( 1 H, d， J = 2. 7 H z ) , 5. 3 2 ( 1 H， d， J = 4. 5H z) , 5. 08 ( 1 H， d, J = 4.1 Hz), 5.58 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 5.32 (1 H, d, J = 4.5 Hz), 5.08 (1 H, d , J = 4.
9 H z ) , 4. 8 2 ( 1 H， d， J = 4. 9 H z ) , 4. 5 5 ( 2 H, t , J = 5. 5 H z) , 4. 0 1 -4. 0 6 ( 1 H, m) , 3. 86 -3. 9 9 (2 H, m) , 3. 75 -3. 8 29 Hz), 4.82 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 4.55 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 4.01 -4. 0 6 (1 H, m), 3.86 -3. 9 9 (2 H, m), 3.75 -3. 8 2
( 1 H, m) ， 3. 4 5 - 3. 5 8 ( 6 H, m) ， 3. 2 5 (1 H, m) (1 H, m), 3.45-3.58 (6 H, m), 3.25 (1 H, m)
実施例 35と同様にして実施例 36の化合物を製造した c The compound of Example 36 was produced in the same manner as in Example 35.c
実施例 36 Example 36
式：
Figure imgf000070_0001
formula:
Figure imgf000070_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
Rf値： 0. 20 (クロ口ホルム一メタノール一テトラヒ ドロフラン =3 ： 1 ： 1)  Rf value: 0.20 (cloth form / methanol / tetrahydrofuran = 3: 1: 1)
低分解能 FAB - MS (m/z) ： [M + H] ' = 579 Low resolution FAB-MS (m / z): [M + H] '= 579
Ή-NMR (300MHz, DMS 0-de <5 p pm) : 1 1. 35 ( 1 H, s) ， 9. 28 (1 H, s ) 9. 20 (1 H， s) ， 8. 66 (1 H, d, J = 3. 9H z) ， 8. 48 ( 1 H, d， J =3. 9Hz) , 7. 73 ( 1 H， d, J = 1 0. 3Hz) , 7. 45 (1 H， d, J = 10. 3Hz) , 7. 00 (2 H, d d， J = 3. 9， 1 0. 3 H z ) , 6. 1 0 ( 1 H, d, J = 9. 5 H z ) , 5. 88 ( 1 H, t， J = 4. 7 H z) ， 5. 75 (1 H， t , J = 5. 5 H z) , 5. 32 ( 1 H， d, J = 6.Ή-NMR (300MHz, DMS 0 -d e <5 p pm): 1 1. 35 (1 H, s), 9. 28 (1 H, s) 9. 20 (1 H, s), 8. 66 (1H, d, J = 3.9Hz), 8.48 (1H, d, J = 3.9Hz), 7.73 (1H, d, J = 10.3Hz), 7.45 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 7.00 (2 H, dd, J = 3.9, 10.3 Hz), 6.10 (1 H, d, J = 9. 5Hz), 5.88 (1H, t, J = 4.7Hz), 5.75 (1H, t, J = 5.5Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.
3 H z) ， 5. 08 ( 1 H, d, J = 6. 3 H z ) , 4. 85 ( 1 H， d, J = 7. 1 H z) ， 4. 50 ( 1 H， t， J = 7. 9 H z) , 3. 78-4. 08 (4 H, m) , 3. 45 3. 63 (4 H， m) , 3. 13 (2 H, m) 3 Hz), 5.08 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 4.85 (1 H, d, J = 7.1 Hz), 4.50 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 3.78-4.08 (4 H, m), 3.45 3.63 (4 H, m), 3.13 (2 H, m)
実施例 37 Example 37
式：
Figure imgf000071_0001
formula:
Figure imgf000071_0001
で表される化合物の製造。 Production of the compound represented by
1) 式：  1 set:
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000071_0002
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
7—ベンジルォキシィンドール 15 gを THF 15 OmLに溶解し、 リチウ ムへキサメチルジシラジド （1M : THF溶液） 161mLを加え窒素雰囲 気下 0°Cで 30分間攪拌した後 2， 3—ジブロモ— N—メチルマレイミ ド 18. 1 gの THF溶液 18 OmLを滴下した。  Dissolve 15 g of 7-benzyloxyindole in 150 mL of THF, add 161 mL of lithium hexamethyldisilazide (1M: THF solution) and stir at 0 ° C for 30 minutes in a nitrogen atmosphere. 18 OmL of a THF solution of 18.1 g of 3-dibromo-N-methylmaleimide was added dropwise.
滴下終了後、 0°Cにて 50分間攪拌した後、 反応液を 2 N塩酸 1 Lに注ぎ込 み、 酢酸ェチル 2 Lで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液つ いで飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し残渣を酢酸ェチル-へキサンを用い て再結晶することにより目的化合物 （55) 26. 9 gを得た （97%) 。 Rf値： 0. 40 (へキサン一酢酸ェチル = 2 ： 1) After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 0 ° C. for 50 minutes, and then poured into 1 L of 2 N hydrochloric acid and extracted with 2 L of ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried and concentrated, and the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 26.9 g of the desired compound (55) (97 %). Rf value: 0.40 (ethyl hexane monoacetate = 2: 1)
2) 式：
Figure imgf000072_0001
2) Formula:
Figure imgf000072_0001
[式中、 S EMは 2—トリメチルシリルエトキンメチル基を示す。 以下、 同 様。 ] で表される化合物。  [Wherein, SEM represents a 2-trimethylsilylethoxyquinmethyl group. The same shall apply hereinafter. ] The compound represented by these.
化合物 （55) 2. 00 g、 2—トリメチルンリルエトキシメチルクロライ ド 1 g及び水素化ナトリウム 30 Omgを THF 3 OmLに溶解し室温にて 30分間攪拌した。 反応液を 2 N塩酸 20 OmLに注ぎ込み酢酸ェチル2.00 g of compound (55), 1 g of 2-trimethylnylethoxymethyl chloride and 30 Omg of sodium hydride were dissolved in 3 OmL of THF, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Pour the reaction solution into 20 mL of 2 N hydrochloric acid and add ethyl acetate.
30 OmLで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 次 、で飽和食塩水で洗浄後、 乾燥濃縮した。 残渣をシリ力ゲルクロマトグラ フィー （へキサン一酢酸ェチル = 4 ： 1 ) を用いて精製し目的化合物 (56) 2. 06 gを得た （81%) 。 Extracted with 30 OmL. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and then dried and concentrated. The residue was purified using silica gel chromatography (ethyl hexane monoacetate = 4: 1) to obtain 2.06 g of the desired compound (56) (81%).
Rf値： 0. 50 (へキサン—酢酸ェチル = 2 ： 1) Rf value: 0.50 (hexane-ethyl acetate = 2: 1)
3) 式：  3) Formula:
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000072_0002
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
6—ベンジルォキシインドール 1. 27 gを THF 2 OmLに溶解し、 リチ ゥムへキサメチルジシラジド （1M： THF溶液） 2. 40mLを加え窒素 雰囲気下 0°Cで 30分間攪拌した後 化合物 （56) 2. 00 gのTHF溶 液 2 OmLを滴下した。 滴下後 2時間攪拌した。 反応液を 2 N塩酸 10 OmLに注ぎ込み、 酢酸ェチル 20 OmLで抽出した。 有機層を水、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル = 4 ： 1) を用い て精製しさらに酢酸ェチルーアセトン一へキサンを用 、て再結晶し目的化合 物 （57) 2. 10 gを得た （85。/0) 。 Dissolve 1.27 g of 6-benzyloxyindole in 2 mL of THF, add 2.40 mL of dimethylhexamethyldisilazide (1M: THF solution) and stir at 0 ° C for 30 minutes in a nitrogen atmosphere. Compound (56) (2.00 mL of a THF solution of 2.00 g) was added dropwise. After the addition, the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was poured into 2 N hydrochloric acid (10 OmL) and extracted with ethyl acetate (20 OmL). Organic layer with water After washing with an aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline, drying and concentration, the residue is purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 4: 1), and recrystallized using ethyl acetate-acetone-hexane. and to give the desired compound (57) 2. 10 g (85./ 0).
Rf値： 0. 35 (へキサン一酢酸ェチル = 2 ： 1)  Rf value: 0.35 (ethyl hexane monoacetate = 2: 1)
4) 式：  4) Formula:
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
化合物 （57) 1. 0 g及び炭酸カルシウム 2. 0 gを DMF50mLに溶 解し、 塩化パラジウム 1. 09 gを加え 80°Cにて 3時間攪拌した。 反応液 をセライ ト濾過した後濾液を酢酸ェチル 200mL—2N塩酸l 0 OmLで 分配し、 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 次いで飽和食塩 水で洗浄後、 乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキ サン一酢酸ェチル： 6 : 1—3 : 1) を用いて精製しさらにァセトン一へキ サンを用いて再結晶し目的化合物 （58) 644mgを得た （64%) 。 Rf値： 0. 68 (へキサン一酢酸ェチル = 2 ： 1) 1.0 g of compound (57) and 2.0 g of calcium carbonate were dissolved in 50 mL of DMF, and 1.09 g of palladium chloride was added, followed by stirring at 80 ° C for 3 hours. After the reaction solution was filtered through celite, the filtrate was partitioned between 200 mL of ethyl acetate and 10 OmL of 2N hydrochloric acid, and the organic layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water, and then with saturated saline, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane monoacetate: 6: 1-3: 1) and recrystallized from acetone-hexane to obtain 644 mg of the desired compound (58) (64 %). Rf value: 0.68 (ethyl hexane monoacetate = 2: 1)
5) 式：
Figure imgf000074_0001
5) Formula:
Figure imgf000074_0001
AUopyra(OBn)4 AUopyra (OBn) 4
[式中、 A l l opy r a COBn) は 2, 3， 4， 6—テトラー O—ベ ンジルー 3— D—ァロビラノシル基を示す] で表される化合物。 [In the formula, Allopyra COBn) represents a 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-3-D-arovilanosyl group.
t e r tーブトキシカリウム 20 Omg及び硫酸ナトリウム 2. 0 gをトル ェン 10mlに懸濁させ、 化合物 （58) 25 Omgを加え室温にて 1時間 攪拌した後、 1一クロ口— 2， 3， 4， 6—テトラ— 0—べンジルー) S— D ーァロビラノースの粗生成物のトルエン溶液 5 mlを滴下した。 50°Cにて 一晩攪拌した後、 反応液を 2 N塩酸 1 0 OmLに注ぎ込み酢酸ェチル 200mlで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し た。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル = 8 ： 1 - 4 : 1 ) を用いて精製し目的化合物 （59) 256 mgを得た （58 °/o) 。 20 Omg of potassium tert-butoxide and 2.0 g of sodium sulfate were suspended in 10 ml of toluene, 25 Omg of compound (58) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. , 6-tetra-0-benzyl) 5 ml of a toluene solution of a crude product of S-D-aroviranose was added dropwise. After stirring at 50 ° C overnight, the reaction solution was poured into 2 N hydrochloric acid (10 OmL) and extracted with 200 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl hexane monoacetate = 8: 1-4: 1) to obtain 256 mg of the desired compound (59) (58 ° / o).
Rf値： 0. 41 (Ar t. 15389、 RP - 18F254 S、 ァセトニ トリル） Rf value: 0.41 (Art. 15389, RP-18F254 S, acetonitrile)
6) 式： 6) Formula:
Figure imgf000074_0002
で表される化合物。
Figure imgf000074_0002
A compound represented by the formula:
化合物 （59) 250mg、 モレキュラーシ一ブ 300 m g及びテトラプチ ルアンモニゥムフロリ ド （ 1 M THF溶液） 4. 0mlを THF5mLに 溶解し 50°Cにて 4時間攪拌した。 反応液をセライト濾過した後瀘液を 1 N 塩酸 50 m 1に注ぎ込み酢酸ェチル 100 m 1で抽出した。 有機層を水、 次 0、で飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮した。 残渣をシリ力ゲルクロマトグラ フィー （へキサン—酢酸ェチル =6 : 1 -4 : 1) を用いて精製し目的化合 物 （60) 183mgを得た （82%) 。 Compound (59) (250 mg), molecular sieve (300 mg) and tetrabutylammonium fluoride (1 M THF solution) (4.0 ml) were dissolved in THF (5 mL) and stirred at 50 ° C. for 4 hours. After the reaction solution was filtered through celite, the filtrate was poured into 50 ml of 1N hydrochloric acid and extracted with 100 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution with water, and then dried and concentrated. The residue was purified using silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 6: 1-4: 1) to obtain 183 mg of the desired compound (60) (82%).
7) 式： 7) Formula:
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
化合物 （60) 17 Omgをクロ口ホルムーメ夕ノール一 THF 1 OmLに 溶解し、 パラジウム一ブラックを 1 O Omg加え、 水素雰囲気下 1晚攛拌し た。 パラジウム触媒を濾過した後、 濾液を濃縮し目的化合物 （61) の粗生 成物を得た。 17 Omg of compound (60) was dissolved in 1 OmL of formaldehyde in THF and 1 OmL of THF, and 1 OOmg of palladium-black was added, followed by stirring under a hydrogen atmosphere for 1 minute. After filtering off the palladium catalyst, the filtrate was concentrated to obtain a crude product of the target compound (61).
Rf値： 0. 45 (クロ口ホルム一メタノール一 THF= 3 : 1 : 1) 8) 式：
Figure imgf000076_0001
Rf value: 0.45 (form-form-methanol-THF = 3: 1: 1) 8) Formula:
Figure imgf000076_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
化合物 （61) の粗生成物を 2 N水酸化力リゥム水溶液 10 mLに溶解し、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸 20 m Lを加えて 30分間攪拌 した後、 酢酸ェチルーメチルェチルケトン （1 : 1) 100mL、 5 OmL (2回） で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し、 残渣を セフアデックス LH20 (メタノール） により精製し、 目的化合物 （62) 68mgを得た。 The crude product of the compound (61) was dissolved in 10 mL of a 2N aqueous hydroxide aqueous solution and stirred at room temperature for 1 hour. After adding 20 mL of 2N hydrochloric acid to the reaction solution and stirring for 30 minutes, the mixture was extracted with 100 mL of ethyl acetate-methylethyl ketone (1: 1) and 5 OmL (twice). The organic layer was washed with saturated saline, dried and concentrated, and the residue was purified by Sephadex LH20 (methanol) to obtain 68 mg of the desired compound (62).
Rf値： 0. 45 (クロ口ホルム一メタノール一 THF= 3 : 1 : 1) Rf value: 0.45 (black form-methanol-THF = 3: 1: 1)
9) 化合物 （62) 30mgをDMF 1 mLに溶解し 2—ヒドラジノー 1， 3 -プロパンジオール 3 Omgを加え室温にて 4時間攪拌した。 反応液を濃 縮後、 残渣をセフアデックス LH20 (メタノール） により精製し表題化合 物 （63) 26mgを得た （76%) 。 9) 30 mg of compound (62) was dissolved in 1 mL of DMF, 3 Omg of 2-hydrazino 1,3-propanediol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was purified by Sephadex LH20 (methanol) to obtain 26 mg (76%) of the title compound (63).
Rf値： 0. 49 (クロ口ホルム一メタノール—エタノール一水 = 5 ： 2 ： 2 : 1)  Rf value: 0.49 (form of form-methanol-ethanol-water = 5: 2: 2: 1)
高分解能 FAB - MS (m "z) ： f ound 609. 1834， High resolution FAB-MS (m "z): sound 609. 1834,
c a 1 c d 609. 1833 [C
Figure imgf000076_0002
O , ,として] ca 1 cd 609. 1833 [C
Figure imgf000076_0002
O,,
Ή-NMR (300MH z, DMS O- d6, 5 p p m) : 1 0. 62 (1 H， s) ， 9. 92 (1 H, s) ， 9. 83 ( 1 H, s) ， 8. 92 (1 H， d， J = 8. 7Hz) , 8. 51 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H, t , J = 7. 9 H z ) , 7. 0 7 (1 H, s) , 6. 98 (1 H, d, J = 7. 6H z) , 6. 86 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z) , 6. 1 4 ( 1 H， d, J = 8. 9 H z ) , 5. 58 (1 H, b r s) ， 5. 33 ( 1 H， d， J = 3. 7 H z) , 5. 24 ( 1 H, t , J = 3. 7H z) , 5. 1 4 ( 1 H, d， J = 7. 2 H z) , 4. 90 ( 1 H, d， J = 6. 6 H z ) , 4. 5 5 (2 H, t , J = 5. 5 H z ) , 4. 2 9 (2H， t， J = 5. 0Hz) , 3. 13-4. 24 (9H， m) 実施例 37と同様の方法により実施例 38の化合物を製造した。 Ή-NMR (300 MHz, DMS O-d 6 , 5 ppm): 10.62 (1 H, s), 9.92 (1 H, s), 9.83 (1 H, s), 8. 92 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.51 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1 H, t, J = 7.9 Hz) , 7.07 (1 H, s), 6.98 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.86 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 6.14 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 5.58 (1 H, brs), 5.33 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 5.24 (1 H, t, J = 3.7 Hz), 5.14 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 4.90 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 4.55 (2 H , t, J = 5.5 Hz), 4.29 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.13-4.24 (9H, m) 38 compounds were prepared.
実施例 38 Example 38
式： Formula:
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
Rf値： 0. 49 (クロ口ホルム一メタノール一エタノール一水 = 5 2 ： 2 ： 1)  Rf value: 0.49 (cloth form-methanol-ethanol-water = 52: 2: 1)
高分解能 FAB - MS (mZz) ： f o un d 579. 1724, High resolution FAB-MS (mZz): f o un d 579. 1724,
c a l c d 579. 1727 [C 28H27N40 , 0として] calcd 579. 1727 [as C 28 H 27 N 4 0, 0 ]
Ή-NMR (30 OMH z, DMSO— d6， δ p p m) ： 1 0 86 (1 H， s) ， 10. 03 (1 H, s) , 9, 89 ( 1 H, s) ， 8. 97 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 8 58 ( 1 H, d, J = 8. 2Hz) ， 7. 94 (1 H, s) , 7 30 ( 1 H, s) ， 7. 17 (1 H, t, J = 7. 8H z) ， 6 99 ( 1 H， d, JΉ-NMR (30 OMH z, DMSO- d 6, δ ppm): 1 0 86 (1 H, s), 10. 03 (1 H, s), 9, 89 (1 H, s), 8. 97 (1H, d, J = 8.7Hz), 858 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.94 (1H, s), 730 (1H, s), 7.17 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 699 (1 H, d, J
8. 0H z) , 6. 90 (1 H， d， J 8. 6H z) , 6. 39 (1 H, d， J = 5. 6H z) , 5. 64 ( 1 H， t , J =8.0 Hz), 6.90 (1 H, d, J 8.6 Hz), 6.90 39 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 5.64 (1 H, t, J =
3. 2Hz) ， 5. 57 (1 H, s) ， 5. 39 ( 1 H， d, J =3.2 Hz), 5.57 (1 H, s), 5.39 (1 H, d, J =
5. 6Hz) ， 5. 29 (1 H, d, J = 3. 8Hz) ， 4. 545.6 Hz), 5.29 (1 H, d, J = 3.8 Hz), 4.54
(2H, t， J = 5. 5H z) , 3. 15-4. 22 (9H， m) 実施例 1と同様にして実施例 39〜42の化合物を製造した。 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.15-4.22 (9H, m) The compounds of Examples 39 to 42 were produced in the same manner as in Example 1.
実施例 39 Example 39
式： Formula:
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
低分解能 F A B— MS (m/z) [M+H] + =609 Low resolution FAB—MS (m / z) [M + H] + = 609
として]  As]
Ή-NMR (40 OMH z , DMS O— d6， (5 p p m) : 1 0. 9Ή-NMR (40 OMH z, DMS O— d 6 , (5 ppm): 10.9
(1 H， b r s) , 10. 4 ( 1 H， b r s) ， 1 0. 0 ( 1 H, b r s ) , 8. 7 1 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) , 8. 54(1H, brs), 10.4 (1H, brs), 10.0 (1H, brs), 8.71 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.54
(1 H， d, J = 7. 8H z) , 7. 1 9 (2 H, t， J = 7. 8 H z) ， 7. 04 ( 1 H， d， J = 9. 3H z) , 7. 03(1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 7. 03
( 1 H, d， J = 7. 8Hz) , 7. 00 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z ) , 5. 75 (1 H， d d， J = 5. 9， 4. 4H z) , 5. 42 ( 1 H, d， J = 5. 9Hz) , 5. 35 ( 1 H， t, J = 5. 4H z) ， 5. 2 1 (1 H， d, J = 5. 4 H z) , 4. 90 (1 H， d， J = 4. 9H z) , 4. 62 (1 H， d， J = 4. 4Hz) ， 4. 53 ( 1 H, t, J = 5. 4 H z) , 4. 02(1H, d, J = 7.8Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.75 (1H, dd, J = 5.9, 4.4Hz) ), 5.42 (1H, d, J = 5.9Hz), 5.35 (1H, t, J = 5.4Hz), 5.21 (1H, d, J = 5.4) Hz), 4.90 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 4.62 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 4.53 (1 H, t, J = 5. 4 Hz), 4.02
(2 H， m) ， 3. 7 4 ( 1 H, m) ， 3. 5 5— 3. 6 8 ( 3 H， m) ， 3. 3 2 - 3. 4 5 ( 3 H, m) ， 3. 1 1 ( 1 H, d d d, J = 1 1. 2， 5. 9， 4. 9 H z) 3. 01 (1 H， d d d, J = 1 1. 2, 7. 3， 4. 4H z) (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.55—3.68 (3H, m), 3.32-3.45 (3H, m), 3.11 (1H, ddd, J = 11.2, 5.9, 4.9Hz) 3.01 (1 H, ddd, J = 1 1.2, 7.3, 4.4 Hz)
実施例 40 Example 40
式： Formula:
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
低分解能 FAB - MS (m/z) ： [M+H] - =609Low resolution FAB-MS (m / z): [M + H]-= 609
Figure imgf000079_0002
として]
Figure imgf000079_0002
As]
Ή-NMR (400MH z, DMS 0 - d6, 5 p p m) : 1 0. 9 ( 1 H， b r s) , 1 0. 4 ( 1 H, b r s) , 1 0. 0 ( 1 H, b r s) , 8. 7 1 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) , 8. 54Ή-NMR (400 MHz, DMS 0-d 6 , 5 ppm): 10.9 (1 H, brs), 10.4 (1 H, brs), 10.0 (1 H, brs), 8.71 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.54
(1 H， d， J = 7. 8H z) , 7. 1 9 (2 H, t , J = 7. 8 H z ) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 9. 3H z) ， 7. 03 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) ， 7. 00 ( 1 H， d, J = 7. 8H z) , 5. 75 ( 1 H, d d， J = 5. 9， 4. 4H z) ， 5. 42 ( 1 H， d， J = 5. 9 H z) ， 5. 35 ( 1 H, t, J(1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.8Hz), 7000 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.75 (1H, dd, J = 5.9, 4. 4Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.9Hz), 5.35 (1H, t, J
= 5. 4 H z) , 5. 2 1 (1 H， d, J = 5. 4H z) , 4. 90 ( 1 H, d， J = 4. 9H z) , 4. 62 ( 1 H, d， J = 4. 4Hz) ， 4. 53 (1 H， t , J = 5. 4 H z) , 4. 02 ( 2 H, m) ， 3. 7 4 ( 1 H, m) , 3. 5 5 - 3. 6 8 (3 H， m) ， 3. 3 2 - 3. 4 5 ( 3 H, m) , 3. 1 1 (1 H， ddd， J = 1 1. 2， 5. 9， 4. 9Hz) , 3. 01 ( 1 H, ddd， J= 1 1. 2, 7. 3， 4. 4H z) = 5.4 Hz), 5.2 1 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 4.90 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 4.62 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 4.53 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.02 (2 H, m), 3.74 (1 H, m), 3. 5 5-3.68 (3 H, m), 3.3 2-3.45 (3 H, m), 3.1 1 (1 H, ddd, J = 1 1.2, 5.9, 4.9 Hz), 3.01 (1 H, ddd, J = 1 1.2, 7.3, 4.4 Hz)
実施例 41 Example 41
式： Formula:
Figure imgf000080_0001
で表される化合物。
Figure imgf000080_0001
A compound represented by the formula:
低分解能 FAB— MS (m/z) ： [M+H] =639 Low resolution FAB—MS (m / z): [M + H] = 639
[C3。H3。N4O12として] [C 3. H 3. N 4 O 12 ]
Ή-NMR (400 MH z , DMS O- d6, 5 p p m) : 1 0. 9 ( 1 H, b r s) , 1 0. 4 ( 1 H， b r s) , 10. 0 ( 1 H, b r s) ， 8. 70 ( 1 H， d， 3 = 7. 8 H z ) , 8. 53 ( 1 H， d， J = 7. 8 H z) , 7. 1 8 (2H， t， J = 7. 8 H z) ， 7. 05 ( 1 H， d, J = 9. 8H z) , 7. 03Ή-NMR (400 MH z, DMS O- d 6, 5 ppm): 1 0. 9 (1 H, brs), 1 0. 4 (1 H, brs), 10. 0 (1 H, brs), 8.70 (1H, d, 3 = 7.8Hz), 8.53 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.18 (2H, t, J = 7.8) Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.8Hz), 7.03
( 1 H， d, J = 7. 8 H z) , 7. 00 ( 1 H， d, J = 7. 8H z) ， 5. 77 ( 1 H, d d, J = 5. 9， 4. 4H z) , 5. 42 ( 1 H, d, J = 5. 9 H z ) , 5. 3 5 ( 1 H, b r s) , 5. 2 1 ( 1 H, d, J = 4. 9 H z ) , 4. 90 (1 H， b r s) , 4. 61 ( 1 H, d, J = 4. 9Hz) , 4.(1H, d, J = 7.8Hz), 7000 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.77 (1H, dd, J = 5.9, 4.4H z), 5.42 (1 H, d, J = 5.9 H z), 5.35 (1 H, brs), 5.2 1 (1 H, d, J = 4.9 H z) , 4.90 (1 H, brs), 4.61 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 4.
60 ( 1 H, d, J = 4. 9Hz) ， 4. 38 ( 1 H， b r s) , 4. 02 (2H， m) , 3. 74 (1 H， m) , 3. 52 - 3. 70 (4H， m) , 3. 35 - 3. 45 (3H, m) , 3. 25 ( 1 H) , 3. 02 ( 1 H, d d d, J = 12. 2， 8. 3, 4. 4 H z ) 実施例 4 2 60 (1H, d, J = 4.9Hz), 4.38 (1H, brs), 4.02 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.52-3.70 (4H, m), 3.35-3.45 (3H, m), 3.25 (1 H), 3.02 (1 H, ddd, J = 12.2, 8.3, 4.4 H z) Example 4 2
式： Formula:
Figure imgf000081_0001
で表される化合物。
Figure imgf000081_0001
A compound represented by the formula:
低分解能 FAB - MS (m/z) ： [M+H] J = 6 3 9 Low resolution FAB-MS (m / z): [M + H] J = 6 3 9
[C3。H3。N40I 2として] [C 3. H 3. N 4 0 I 2 ]
Ή-NMR (4 0 O MH z , DM S 0 - d6> <5 p p m) : 1 0. 9 ( 1 H, b r s) ， 1 0. 4 ( 1 H， b r s) ， 1 0. 0 ( 1 H, b r s) ， 8. 7 1 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z ) , 8. 5 4 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z ) , 7. 1 9 (2 H, t , J = 7. 8 H z ) , 7. 0 4 ( 1 H, d, J = 9. 3 H z ) , 7. 0 3 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) ， 5. 7 5 ( 1 H， d d, J = 5. 9， 4. 4 H z ) , 5. 4 2 ( 1 H, d， J = 5. 9 H z ) , 5. 3 5 ( 1 H, t， J = 5. 4 H z ) , 5. 2 1 ( 1 H， d， J = 5. 4 H z ) , 4. 9 0 ( 1 H， d, J = 4. 9 H z) ， 4. 6 2 ( 1 H， d， J = 4. 4 H z) , 4. 5 3 ( 1 H, t， J = 5. 4 H z) , 4. 0 2Ή-NMR (40 O MHz, DM S 0-d 6> <5 ppm): 10.9 (1 H, brs), 10.4 (1 H, brs), 10.0 (1 H, brs), 8.71 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.54 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.19 (2H , t, J = 7.8 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.75 (1H, dd, J = 5.9, 4.4Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.35 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.21 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 4 . 90 (1H, d, J = 4.9Hz), 4.62 (1H, d, J = 4.4Hz), 4.53 (1H, t, J = 5 .4 Hz), 4.02
( 2 H, m) 3. 7 4 ( 1 H, m) ， 3. 5 5 - 3. 6 8 ( 3 H, m) 3. 3 2 - 3. 4 5 ( 3 H, m) ， 3. 2 5 ( 1 H) ， 3. 1 1 ( 1 H, d d d, J = 1 1. 2， 5. 9, 4. 9 H z) , 3. 0 1 ( 1 H， d d d, J = 1 1. 2, 7. 3， 4.(2 H, m) 3.74 (1 H, m), 3.55-3.68 (3 H, m) 3.32-3.45 (3 H, m), 3. 25 (1H), 3.11 (1H, ddd, J = 11.2, 5.9, 4.9Hz), 3.01 (1H, ddd, J = 1 1. 2, 7. 3, 4.
4 H z ) 実施例 4 3 4 Hz) Example 4 3
式：
Figure imgf000082_0001
formula:
Figure imgf000082_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
参考例 1 の化合物 4 2 1. 91118を^^， N -ジメチルホルムアミ ド 6. 7m lに溶解し、 2—ヒ ドロキシェチルヒ ドラジン 3 6 Omgを加えて 8 0 ° Cで 1. 5時間攪拌した。 これを濃縮乾固して、 残渣を少量のメタノール に溶解して、 セフアデックス LH— 2 0 (6. 5 X 5 0 c m) のクロマト塔 にかけ、 メタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固することによ り、 表題の式 （6 9) で表される化合物 1 8 9. 3mgを得た。 Compound 4 2 1.91118 of Reference Example 1 was dissolved in 6.7 ml of ^^, N-dimethylformamide, 36 mg of 2-hydroxylhydrazine hydrazine was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 1.5 hours. . The residue was dissolved in a small amount of methanol, applied to a Sephadex LH-20 (6.5 × 50 cm) chromatography column, and eluted with methanol. The fraction containing the desired product was concentrated to dryness to obtain 189.3 mg of the compound represented by the title formula (69).
R f値： 0. 5 0 (メルク社製、 キーゼルゲル 6 0 F254， 展開溶媒： ク ロロホルム一メタノールーテトラヒドロフラン = 3 : 1 : 1 ) R f value: 0.50 (manufactured by Merck, Kieselgel 60 F 254 , developing solvent: chloroform-methanol-tetrahydrofuran = 3: 1: 1)
低分解能 FAB - MS (m/z ) : 5 7 9 (M + H) Low resolution FAB-MS (m / z): 5 7 9 (M + H)
Ή-NMR (3 0 0 MH z , DMS O— dK， (5 p p m) : 1 1. 2 0 ( 1 H， s) ， 9. 8 8 ( 1 H, s ) , 9. 8 5 ( 1 H， s) ， 8. 8 5 ( 1 H， d, J = 9. O H z ) , 8. 7 9 ( 1 H, d， J = 9. 0 H z) ， 7. 1 9 ( 1 H, d, J = 1. 4 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H， d， J = 1. 4 H z) , 6. 8 2 ( 1 H, d d, J = 1. 4， 9. 0 H z) ， 6. 7 9 ( 1 H, d d， J = 1. 4， 9. 0 H z ) , 5. 9 8 ( 1 H, d, J = 9. O H z ) , 5. 8 5 ( 1 H， t , J = 4. 0 H z) ， 5. 7 3 ( 1 H， t , J = 3. 4 H z ) , 5. 3 1 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ) , 5. 1 0 ( 1 H, d， J = 6. 3 H z ) , 4. 9 0 ( 1 H, t , J = 4. 5 H z) ， 3. 8 7 - 4. 1 0 (3 H， m) , 3. 7 7— 3. 8 0Ή-NMR (300 MHz, DMS O—d K , (5 ppm): 11.20 (1 H, s), 9.88 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 8.85 (1H, d, J = 9.OHz), 8.79 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.98 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 6.82 (1 H, dd, J = 1.4, 9.0 H z), 6.79 (1H, dd, J = 1.4, 9.0Hz), 5.98 (1H, d, J = 9.OHz), 5.85 (1 H, t, J = 4.0 Hz), 5.73 (1H, t, J = 3.4 Hz), 5.31 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 5.10 (1H, d, J = 6.3Hz), 4.90 (1H, t, J = 4.5Hz), 3.87-4.10 (3 H, m), 3.77-3.80
( 1 H, m) ， 3 4 9— 3. 6 0 (4 H, m) , 3. 0 5— 3 1 5 (2 H， m) (1 H, m), 349-3.60 (4 H, m), 3.05-3 1 5 (2 H, m)
実施例 4 4 式 Example 4 4 formula
C''wC''w
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
1) DL—グリセルアルデヒドニ量体 6. 73 g、 カルバジン酸 t e r t —ブチルエステル 9. 87 gを 95%エタノール 50mlに溶解し、 室温で 1) Dissolve 6.73 g of DL-glyceraldehyde dimer and 9.87 g of carbazic acid tert-butyl ester in 50 ml of 95% ethanol, and at room temperature.
1 5時間攪拌した後、 60°Cで 30分攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣 を酢酸ェチルより再結晶させ、 （2 SR) - 3— (t e r t -ブチルォキシ カルボニル） ヒドラゾノー 1, 2—プロパンジオールを 1 3. 7 g無色固体 として得た。 After stirring for 15 hours, the mixture was stirred at 60 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate to give (2 SR) -3- (tert-butyloxycarbonyl) hydrazono 1,2-propanediol (13.7 g) as a colorless solid.
R f値： 0. 49 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F25„ 展開溶媒： ジクロロメタン一メタノール = 1 0 : 2) R f value: 0.49 (Merck, Kieselgel 60 F 25展開 Developing solvent: dichloromethane-methanol = 10: 2)
Ή-NMR ( 3 0 0 MH z , DMS O— d6， (5 p p m) : 1. 4 1 (9 H， s) ， 3. 3 9 (2H， m) ， 3. 93 ( 1 H, m) ， 4. 65 ( 1 H, t， J = 5. 8H z) ， 5. 1 1 ( 1 H, d， J = 5. 0H z) ， 7. 1 6 ( 1 H, d, J = 6. 0Hz) ， 1 0.Ή-NMR (3 0 0 MH z, DMS O- d 6, (5 ppm): 1. 4 1 (9 H, s), 3. 3 9 (2H, m), 3. 93 (1 H, m ), 4.65 (1H, t, J = 5.8Hz), 5.11 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.16 (1H, d, J = 6 0 Hz), 1 0.
52 ( 1 H， b r s) 52 (1H, brs)
2) (2 SR) — 3— (t e r t—ブチルォキシカルボニル） ヒドラゾノ― 1， 2—プロパンジオール 1 2. 6 gに室温下、 ボラン—テトラヒドロフラ ン錯体 52m lを加えた後、 室温で 1 0分攪拌した。 反応液に 6規定塩酸 26mlを室温で加え、 1 00 °Cで 1 5分攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残留物をダウエックス 50WX 4の H+タイプに吸着させ、 水洗し た後、 0. 5規定アンモニア水で溶出した。 目的物を含む画分を集めて減圧 濃縮し、 得られる油状物を、 I RC— 50の ΝΗ τタイプに吸着させ、 水 で溶出した。 目的物を含む画分を集めて減圧濃縮し、 （ 2 S R) — 3 -ヒド ラジノー 1， 2—プロパンジオール 2. 2 gを無色固体として得た。 9 2) (2 SR) — 3- (tert-butyloxycarbonyl) hydrazono-1,2-propanediol 12.5 g of borane-tetrahydrofuran complex was added to 1.6 g at room temperature, and then added at room temperature. Minutes. 26N 6N hydrochloric acid was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ° C for 15 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was adsorbed on H + type of Dowex 50WX4, washed with water, and eluted with 0.5N aqueous ammonia. The fractions containing the target compound were collected and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was adsorbed to IRC-50 type タ イ プ τ and eluted with water. The fractions containing the desired product were collected and concentrated under reduced pressure to obtain 2.2 g of (2SR) -3 -hydrazinone 1,2-propanediol as a colorless solid. 9
一 82—  One 82—
R f値： 0. 33 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F 254, 展開溶媒； n ーブタノ一ルー酢酸一水 = 5 : 2 : 1) R f value: 0.33 (Merck Kieselgel 60 F 254 , developing solvent; n-butano-l-acetic acid / water = 5: 2: 1)
低分解能 FAB— MS (m/z) : 1 07 (M + H) -Low resolution FAB—MS (m / z): 1 07 (M + H)-
'Η - NMR (3 00 MH z, DMS O— d6， ά p p m) : 2. 5 1 (1 H, d d, J = 7. 3, 1 2. 1 H z) , 2. 66 ( 1 H, d d, J = 4. 3， 1 2. 1 Hz) , 3. 28 (2H, m) , 3.'Η-NMR (300 MHz, DMS O—d 6 , ά ppm): 2.5 1 (1 H, dd, J = 7.3, 12.1 Hz), 2.66 (1 H , dd, J = 4.3, 12.1 Hz), 3.28 (2H, m), 3.
56 ( 1 H， m) 56 (1H, m)
3) 参考例 1の化合物 50 Omgと 2) で得られた （2 SR) — 3—ヒドラ ジノー 1, 2—プロパンジオール 31 3mgを N， N—ジメチルホルムアミ ド 1 0mlに溶解し、 80°Cで 2. 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して 得られる残渣をセフアデックス LH 20 (クロ口ホルム一メタノール一エタ ノール—水 = 5 : 2 : 2 : 1) により精製し、 表題化合物 462mgを得 た。  3) Dissolve 50 mg of the compound of Reference Example 1 and 3 mg of (2 SR) — 3-hydrazino 1,2-propanediol 3 obtained in 2) in 10 ml of N, N-dimethylformamide, and add 80 ° The mixture was stirred with C for 2.5 hours. The residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure was purified by Sephadex LH20 (form: methanol-ethanol-water = 5: 2: 2: 1) to obtain 462 mg of the title compound.
R f値： 0. 3 1 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F 254, 展開溶媒； R f value: 0.3 1 (Merck, Kieselgel 60 F 254 , developing solvent;
テトラヒドロフラン一メタノール一 n—へキサンーギ酸 = 1 0 : 2 : Tetrahydrofuran-methanol-n-hexane-formic acid = 10: 2:
4 : 0. 1) 4: 0.1)
低分解能 FAB—MS (m/z) : 609 (M+H) Low resolution FAB-MS (m / z): 609 (M + H)
[ ] D + 1 72° (c = 1. 02， DMS O)  [] D + 1 72 ° (c = 1.02, DMS O)
'H-NMR (3 0 OMH z , DMS O- de, δ p p m) : 2. 99 (1 H， m) , 3. 07 (1 H， m) , 3. 42 (2H， t , J ='H-NMR (3 0 OMH z, DMS O- d e, δ ppm): 2. 99 (1 H, m), 3. 07 (1 H, m), 3. 42 (2H, t, J =
5. 6 H z ) , 3. 50 (2 H, m) ， 3. 62 ( 1 H, m) , 3. 7 8 ( 1 H, m) , 3. 9 1 (2 H) , 4. 0 1 ( 1 H, m) ， 4. 52 (1 H， t， J = 5. 6H z) ， 4. 60 ( 1 H， d， J = 4. 4Hz) ， 4. 92 ( 1 H, d， J = 5. 2H z) , 5. 1 2 ( 1 H， d， J = 5. 2H z) , 5. 33 (1 H, d, J5.6 Hz), 3.50 (2 H, m), 3.62 (1 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.91 (2 H), 4.0 1 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.6Hz), 4.60 (1H, d, J = 4.4Hz), 4.92 (1H, d, J = 5.2Hz), 5.12 (1H, d, J = 5.2Hz), 5.33 (1H, d, J
= 4. 4 H z ) ， 5. 7 1 ( 1 H, d d, J = 4. 4， 5.= 4.4 Hz), 5.71 (1 H, d d, J = 4.4, 5.
6 H z) , 5. 87 (1 H, m) ， 5. 97 ( 1 H, d, J = 8. 5H z) , 6. 80 (1 H， d d, J = 2. 0， 8. 6 H z) ,6 Hz), 5.87 (1 H, m), 5.97 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1 H, dd, J = 2.0, 8.6 H z),
6. 8 3 ( 1 H, d d, J = 1. 9， 8. 6 H z) , 6. 98 (1 H, d， J = 2. 0 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H, d, J = 1. 9 H z ) , 8. 7 9 ( 1 H， d, J = 8. 6 H z ) ， 8. 8 7 ( 1 H, d， J = 8. 6H z) , 9. 7 6 ( 1 H， s) ， 9. 78 ( 1 H, s) ， 1 1. 20 ( 1 H， s) 6.83 (1H, dd, J = 1.9, 8.6Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.18 (1H, d , J = 1. 9 Hz), 8.79 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.87 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 9.76 (1 H, s), 9.78 (1H, s), 11.20 (1H, s)
実施例 45 Example 45
式：  Formula:
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0001
Glc  Glc
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
1) D- (R) —ダリセルアルデヒド ァセトニド 3. 45 g、 カルバジン 酸 t e r t—ブチルエステル 3. 50 gをエタノール 2 0m 1に溶解し、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をジェチルエーテルよ り再結晶させ、 （4 S) — 2, 2—ジメチルー 4一 （t e r t—プチルォキ シカルボニルヒドラゾノ） メチルー 1， 3—ジォキソランを 5. 6 5 g無色 固体として得た。  1) D- (R) -daricelaldehyde acetonide (3.45 g) and carbazic acid tert-butyl ester (3.50 g) were dissolved in ethanol (20 ml) and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from getyl ether, and (4S) -2,2-dimethyl-41- (tert-butyloxycarbonylhydrazono) methyl-1,3-dioxolane was converted to 5.65. g Obtained as a colorless solid.
R f値： 0. 56 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F23,, 展開溶媒； R f value: 0.56 (manufactured by Merck, Kieselgel 60 F 23 , developing solvent;
n—へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1 )  n—ethyl hexane monoacetate = 1: 1)
[a] D + 46. 4° (c = 1. 00， CHC 13) [a] D + 46. 4 ° (c = 1. 00, CHC 1 3)
Ή-NMR (30 ΟΜΗ ζ, CDC 13( δρ πι) ： 1. 38 (3Η, s) ， 1. 4 3 (3 Η, s) ， 1. 5 0 (9 Η, s) ， 3. 8 7 ( 1 H， d d， J = 6. 3， 8. 6 H z ) , 4. 1 8 ( 1 H， d d, J = 6. 6, 8. 6 H z) , 4. 65 ( 1 H， d d d， J = 6. 4， 6. 4， 6. 4 H z) ， 7. 1 2 ( 1 H， b r d, J = 5. 9H z) , 7. 7 8 (1 H， b r s) Ή-NMR (30 ΟΜΗ ζ, CDC 13 ( δρ πι): 1.38 (3 Η, s), 1.43 (3 Η, s), 1.50 (9 Η, s), 3.8 7 (1H, dd, J = 6.3, 8.6Hz), 4.18 (1H, dd, J = 6.6, 8.6Hz), 4.65 (1H, ddd, J = 6.4, 6.4, 6.4 Hz, 7.12 (1 H, brd, J = 5.9 Hz), 7.78 (1 H, brs)
2) (4 S) — 2, 2—ジメチル— 4— (t e r t—ブチルォキシカルボ二 ルヒドラゾノ） メチル一 1， 3—ジォキソラン 3. 00 gに室温下、 ボラン ーテトラヒドロフラン錯体 1 8. 4m lを加えた後、 室温で 1 0分攒拌し た。 反応液に 6規定塩酸 6. 2m lを室温で加え、 1 00 °Cで 1 5分攪拌し た。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残留物をダウエックス 50WX 4の IT タイプに吸着させ、 水洗した後、 0. 5規定アンモニア水で溶出した。 目的 物を含む画分を集めて減圧濃縮し、 得られる油状物を、 I RC - 5 0の NH4 +タイプに吸着させ、 水で溶出した。 目的物を含む画分を集めて減圧 濃縮し、 （2 S) — 3—ヒ ドラジノー 1， 2—プロパンジオール 772mg を無色固体として得た。 2) (3.0 S) —2,2-Dimethyl-4- (tert-butyloxycarbonylhydrazono) methyl-1,3-dioxolane To 3.00 g of borane-tetrahydrofuran complex (18.4 ml) at room temperature After addition, stir at room temperature for 10 minutes. Was. 6.2 mL of 6N hydrochloric acid was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ° C for 15 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was adsorbed on a Dowex 50WX4 IT type, washed with water, and eluted with 0.5N aqueous ammonia. The fractions containing the desired compound were collected and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was adsorbed on NH 4 + type IRC-50 and eluted with water. The fractions containing the desired product were collected and concentrated under reduced pressure to obtain 772 mg of (2S) -3-hydrazino 1,2-propanediol as a colorless solid.
R f値： 0. 33 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F 254， 展開溶媒； R f value: 0.33 (Merck, Kieselgel 60 F 254 , developing solvent;
n—ブタノール一酢酸一水 = 5 : 2 : 1)  n-butanol-mono-acetic acid-water = 5: 2: 1)
[ ] D 一 23. 0° (c = l. 00, Me OH) [] D- 1 23.0 ° (c = l. 00, Me OH)
'Η - NMR (3 00MH z, CD3OD， 5p pm) ： 2. 72 ( 1 H， d d， J = 8. 2, 1 2. 3 H z) , 2. 87 ( 1 H， d d, J = 3. 7 , 1 2. 3 H z ) , 3. 4 9 ( 2 H， d， J = 5. 4H z) ， 3. 77 (1 H, m) 'Η-NMR (300 MHz, CD 3 OD, 5 pm): 2.72 (1 H, dd, J = 8.2, 12.3 Hz), 2.87 (1 H, dd, J = 3.7, 12.3 Hz), 3.49 (2H, d, J = 5.4Hz), 3.77 (1H, m)
3) 参考例 1の化合物 50 Omgと 2) で得られた （2 S) — 3—ヒドラジ ノー 1, 2—プロパンジオール 306mgを N, N—ジメチルホルムアミ ド 205m lに溶解し、 80°Cで 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得ら れる残渣をセフアデックス LH20 (クロ口ホルム一メタノールーェタノ一 ルー水 = 5 : 2 : 2 : 1) により精製し、 表題化合物 34 Omgを得た。 3) Dissolve 50 mg of the compound of Reference Example 1 and 306 mg of (2S) -3-hydrazino 1,2-propanediol obtained in 2) in 205 ml of N, N-dimethylformamide, and add 80 ° C For 3 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by Sephadex LH20 (form: methanol-ethanol-ethanol: 5: 2: 2: 1) to give 34 Omg of the title compound.
R f値： 0. 59 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F254, 展開溶媒； テトラヒ ドロフランーメタノ一ルー n—へキサン一ギ酸 = 1 0 : 2 : 2 : 0. 1) R f value: 0.59 (manufactured by Merck, Kieselgel 60 F 254 , developing solvent; tetrahydrofuran-methano-l-n-hexane-formic acid = 10: 2: 2: 0.1)
[ ] D + 1 47° (c = l . 00， DMS O) [] D + 1 47 ° (c = l. 00, DMS O)
高分解能 FAB - MS ； (M+H) ; F o un d 609. 1 843, C a 1 c d ： 609. 1 833 High resolution FAB-MS; (M + H); Foun d 609.1843, C a1 cd: 609.1833
Ή-NMR (3 0 0MH z , DMS O - d6， 5 p p m) ： 2. 9 8 ( 1 H, m) , 3. 0 7 ( 1 H, m) , 3 4 1 (2 H, b r t, J = 5. 7 H z ) , 3. 5 0 (2 H, m) ， 3. 6 3 ( 1 H, m) , 3. 7 8 ( 1 H, m) , 3. 85 - 3. 96 (2H) , 4.Ή-NMR (3 0 0MH z , DMS O - d 6, 5 ppm): 2. 9 8 (1 H, m), 3. 0 7 (1 H, m), 3 4 1 (2 H, brt, J = 5.7 Hz), 3.50 (2 H, m), 3.63 (1 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.85-3.96 ( 2H), 4.
0 2 ( 1 H, m) ， 4. 52 ( 1 H， J = 5. 7H z) , 4 6 1 ( 1 H， d， J = 4. 4 H z) , 4. 9 3 ( 1 H， d， J = 5. 1 H z) , 5. 1 2 (1 H， d, J = 5. 0 H z) , 5. 3 40 2 (1 H, m), 4.52 (1 H, J = 5.7 Hz), 4 6 1 (1H, d, J = 4.4Hz), 4.93 (1H, d, J = 5.1Hz), 5.12 (1H, d, J = 5. 0 Hz), 5.3.4
( 1 H， d, J = 4. 8H z) ， 5. 7 1 ( l H， m) ， 5. 87(1H, d, J = 4.8Hz), 5.71 (lH, m), 5.87
( 1 H, t， J = 4. 5 H z) , 5. 9 8 ( 1 H， d, J = 8. 5 H z) , 6. 80 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 7 H z) , 6. 8 3 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 8. 5 H z) ， 6. 9 8(1H, t, J = 4.5Hz), 5.98 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.80 (1H, dd, J = 2.2, 8 7 Hz), 6.83 (1 H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 6.98
( 1 H， d, J = 2. O H z) ， 7. 1 8 ( 1 H, d, J = 1. 9 H z ) , 8. 7 8 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z ) , 8. 8 7(1H, d, J = 2.OHz), 7.18 (1H, d, J = 1.9Hz), 8.78 (1H, d, J = 8.7Hz) ), 8. 8 7
( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 9. 7 6 ( 1 H, s) ， 9. 79(1H, d, J = 8.6Hz), 9.76 (1H, s), 9.79
( 1 H， s) , 1 1. 20 (1 H, s) (1 H, s), 1 1.20 (1 H, s)
実施例 46 Example 46
式：  Formula:
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
1 ) (S) - (一） ーグリシドール 8. 5 gをエタノール 8 Om 1に溶解 し、 カルバジン酸 t e r t—ブチルエステル 45. 5 gを加え、 室温で 3 日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （ジクロロメタン一メタノール = 1 0 ： 1) により精製し、 （2 R) ー 3— （N— t e r t—ブチルォキシカルボニル） ヒドラジノー 1 , 2—プ 口パンジオールを 5. 53 g淡黄色油状物として得た。  1) 8.5 g of (S)-(1-)-glycidol was dissolved in 8 Om1 of ethanol, 45.5 g of tert-butyl carbazate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane-methanol = 10: 1) to give (2R) -3- (N-tert-butyloxycarbonyl) hydrazino 1,2- 5.553 g of palepandiol was obtained as a pale yellow oil.
R f値： 0. 24 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F 254， 展開溶媒； ジクロロメタン：メタノ一ル= 1 0 : 1) R f value: 0.24 (Merck, Kieselgel 60 F 254 , developing solvent; dichloromethane: methanol = 10: 1)
[ ] D + 1 0. 8° (c = l. 00， Me OH)  [] D + 1 0.8 ° (c = l. 00, Me OH)
Ή-NMR (30 OMH z, CD3OD, 5p pm) ： 1. 44 (9H， s) , 2. 7 5 ( 1 H, d d, J = 7. 9, 1 2. 3H z) ， 2. 8 7 ( 1 H, d d, J = 4. 2, 1 2. 3 H z) , 3. 5 1 (2H, m) ， 3. 69 ( 1 H, m) Ή-NMR (30 OMH z, CD 3 OD, 5 ppm): 1.44 (9H, s), 2.75 (1H, dd, J = 7.9, 12.3Hz), 2. 8 7 (1H, dd, J = 4.2, 12.3Hz), 3.51 (2H, m), 3.69 (1H, m)
2) (2R) — 3— (N— t e r t—ブチルォキシカルボニル） ヒドラジノ - 1 , 2—プロパンジオール 2. 99 gをテトラヒドロフラン 15m 1に溶 解し、 6規定塩酸 7. 5mlを加え、 100°Cで 20分攪拌した。 反応液を 減圧濃縮し、 得られた残留物をダウエックス 5 OWx 4の H +タイプに吸着 させ、 水洗した後、 0. 5規定アンモニア水で溶出した。 目的物を含む画分 を集めて減圧濃縮し、 得られる油状物を、 I RC— 50の ΝΗ4 τタイプに 吸着させ、 水で溶出した。 目的物を含む画分を集めて減圧濃縮し、 （2R) 一 3—ヒドラジノー 1， 2—プロパンジオール 993mgを無色固体として 得た。 2) Dissolve 2.99 g of (2R) — 3— (N-tert-butyloxycarbonyl) hydrazino-1,2-propanediol in 15 ml of tetrahydrofuran, add 7.5 ml of 6N hydrochloric acid and add 100 ° C. The mixture was stirred at C for 20 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was adsorbed on H + type of Dowex 5OWx4, washed with water, and eluted with 0.5N aqueous ammonia. The fractions containing the desired product were concentrated under reduced pressure, the oil obtained was adsorbed to ΝΗ 4 τ type I RC- 50, and eluted with water. The fractions containing the desired product were collected and concentrated under reduced pressure to obtain 993 mg of (2R) -13-hydrazino 1,2-propanediol as a colorless solid.
R f値： 0. 33 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F254， 展開溶媒； R f value: 0.33 (Merck, Kieselgel 60 F 254 , developing solvent;
n—ブタノール一酢酸一水 = 5 : 2 : 1)  n-butanol-mono-acetic acid-water = 5: 2: 1)
[a] D +20. 6° (c = 0. 992， Me OH)  [a] D + 20.6 ° (c = 0.992, Me OH)
!H-NMR (300MHz, CD3OD, 5 p pm) ： 2. 72 ( 1 H， d d， J = 8. 2， 12. 4Hz) , 2. 87 ( 1 H, d d, J = 3. 7 , 1 2. 4 H z ) , 3. 4 9 ( 2 H, d , J = 5. 5 H z) , 3. 77 ( 1 H， m) ! H-NMR (300 MHz, CD 3 OD, 5 ppm): 2.72 (1 H, dd, J = 8.2, 12.4 Hz), 2.87 (1 H, dd, J = 3.7 , 12.4 Hz), 3.49 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 3.77 (1 H, m)
3) 参考例 1の化合物 25 Omgと 2) で得られた （2R) — 3—ヒドラジ ノー 1， 2—プロパンジオール 129mgを N， N—ジメチルホルムアミ ド 3) N, N-dimethylformamide was obtained by adding 129 mg of (2R) — 3-hydrazino 1,2-propanediol obtained from 25 Omg of compound of Reference Example 1 and 2) to N, N-dimethylformamide.
7. 5mlに溶解し、 80でで 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得ら れる残渣をセフアデックス LH 20 (クロ口ホルム一メタノール一エタノー ルー水 =5 : 2 : 2 : 1) により精製し、 表題化合物 172mgを得た。 Rf値： 0. 57 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F254, 展開溶媒； 7. Dissolved in 5 ml and stirred at 80 for 3 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by Sephadex LH20 (form: methanol / ethanol / ethanol / water = 5: 2: 2: 1) to obtain 172 mg of the title compound. Rf value: 0.57 (Merck Kieselgel 60 F 254 , developing solvent;
テトラヒドロフラン：メタノール： n—へキサン：ギ酸二 10 : 2 : Tetrahydrofuran: methanol: n-hexane: diformate 10: 2:
2 : 0. 1) 2: 0.1)
[ひ] D + 170° (c = 0. 50, DMS O)  [H] D + 170 ° (c = 0.50, DMS O)
高分解能 FAB - MS ； (M+H) ^ ; Found : 609. 1836， C a 1 c d： 609. 1833 High resolution FAB-MS; (M + H) ^; Found: 609. 1836, C a1 cd: 609. 1833
Ή-NMR (300MH z, DMS 0 - d6, 5 p p m) : 2. 98 ( 1 H, m) , 3. 0 7 ( 1 H, m) ， 3. 4 2 ( 2 H， b r s ) , 3. 5 1 ( 2 H, b r s ) ， 3. 6 2 ( 1 H， b r s) , 3. 78 ( 1 H, b r d, J = 1 0Hz) ， 3. 85- 3. 96 (2 H) , 4. 02 ( 1 H, m) , 4. 52 ( 1 H， b r s ) , 4. 6 0 ( 1 H， b r s ) , 4. 9 3 ( 1 H, b r s ) , 5. 1 3 ( 1 H， b r s ) , 5. 3 8 ( 1 H， b r s) , 5. 72 ( 1 H, t , J = 4. 8 H z ) , 5. 90Ή-NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 , 5 ppm): 2.98 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.42 (2H, brs), 3.51 (2H, brs), 3.62 (1H, brs) , 3.78 (1 H, brd, J = 10 Hz), 3.85- 3.96 (2 H), 4.02 (1 H, m), 4.52 (1 H, brs), 4. 60 (1H, brs), 4.93 (1H, brs), 5.13 (1H, brs), 5.38 (1H, brs), 5.72 (1H, t) , J = 4.8 Hz), 5.90
( 1 H, b r s) , 5. 97 ( 1 H, d, J = 8. 2Hz) , 6. 80 (1 H, dd， J = 2. 1， 8. 6Hz) , 6. 83 ( 1 H， d d， J = 1. 9， 8. 6Hz) , 6. 99 ( 1 H， d, J = 2. 0 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H, d， J = l . 8 H z ) , 8. 79(1H, brs), 5.97 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.80 (1H, dd, J = 2.1, 8.6Hz), 6.83 (1H, dd, J = 1.9, 8.6 Hz), 6.99 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.18 (1 H, d, J = l. 8 Hz), 8. 79
( 1 H, d， J = 8. 6 H z ) , 8. 87 ( 1 H, d， J = 8. 6Hz) , 9. 8 (2 H, b r s) , 1 1. 20 ( 1 H, s) 実施例 47 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.87 (1H, d, J = 8.6Hz), 9.8 (2H, brs), 11.20 (1H, s ) Example 47
式  Expression
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0001
で表される化合物： Compound represented by:
1) DL—グリセルアルデヒド二量体 6. 73 g、 カルバジン酸 t e r t —ブチルエステル 9. 87 gを 95%エタノール 50mlに溶解し、 室温で 15時間攪拌した後、 60°Cで 30分攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣 を酢酸ェチルより再結晶させ、 （2 SR) — 3— (t e r t—ブチルォキシ カルボニル） ヒドラゾノー 1， 2—プロパンジオールを 13. 7 g無色固体 として得た。  1) 6.73 g of DL-glyceraldehyde dimer and 9.87 g of tert-butyl carbazate were dissolved in 50 ml of 95% ethanol, stirred at room temperature for 15 hours, and then stirred at 60 ° C for 30 minutes. . The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain (2 SR) -3- (tert-butyloxycarbonyl) hydrazono 1,2-propanediol (13.7 g) as a colorless solid.
R ί値： 0. 49 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F25 展開溶媒； ジ クロ口メタン一メタノール = 10 : 2) - NMR (3 0 OMH z , DMS O— d6， (5 p p m) : 1. 4 1 (9 H, s) , 3. 3 9 (2 H, m) , 3. 9 3 ( 1 H, m) , 4. 65 (1 H, t, J = 5. 8H z) , 5. 1 1 ( 1 H， d, J = 5. 0H z) ， 7. 1 6 ( 1 H, d, J = 6. 0 H z) , 1 0. 5 2 (1 H, b r s) R I value: 0.49 (Merck, Kieselgel 60 F 25 developing solvent; dichloride port methane one methanol = 10: 2) -NMR (30 OMH z, DMS O— d 6 , (5 ppm): 1.41 (9 H, s), 3.39 (2 H, m), 3.93 (1 H, m ), 4.65 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 5.11 (1 H, d, J = 5.0 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 6 .0 H z), 1 0.5.2 (1 H, brs)
2) (2 S R) - 3 - (t e r t一ブチルォキシカルボニル） ヒドラゾノ一 1, 2—プロパンジオール 1 2. 6 gに室温下、 ボランーテトラヒドロフラ ン錯体 5 2m lを加えた後、 室温で 1 0分攪拌した。 反応液に 6規定塩酸 2) (2 SR) -3- (tert-Butoxycarbonyl) hydrazono-1,2-propanediol 12.2 g of borane-tetrahydrofuran complex was added to 1.6 g at room temperature. Stirred for 0 minutes. 6N hydrochloric acid in the reaction solution
26m lを室温で加え、 1 00°Cで 1 5分攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残留物をダウエックス 5 OWx 4の H+タイプに吸着させ、 水洗し た後、 0. 5規定アンモニア水で溶出した。 目的物を含む画分を集めて減圧 濃縮し、 得られる油状物を、 I RC— 5 0の NH4 +タイプに吸着させ、 水 で溶出した。 目的物を含む画分を集めて減圧濃縮し、 （2 S R) — 3—ヒド ラジノ— 1， 2—プロパンジオール 2. 2 gを無色固体として得た。 26 ml was added at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ° C for 15 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was adsorbed on an H + type Dowex 5OWx4, washed with water, and eluted with 0.5N aqueous ammonia. The fractions containing the desired product were concentrated under reduced pressure, the oil obtained was adsorbed to NH 4 + type I RC- 5 0, and eluted with water. The fractions containing the desired compound were collected and concentrated under reduced pressure to obtain 2.2 g of (2 SR) -3-hydrazino-1,2-propanediol as a colorless solid.
R f値： 0. 33 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F2S 展開溶媒； R f value: 0.33 (Merck Kieselgel 60 F 2S developing solvent;
n—ブタノ一ルー酢酸一水 = 5 : 2 : 1)  n—butanoyl acetate monohydrate = 5: 2: 1)
低分解能 FAB - MS (m/z) : 1 07 (M+H) + Low resolution FAB-MS (m / z): 107 (M + H) +
Ή-NMR (3 0 0 MH z , DMS O - d6, 5 p p m) ： 2. 5 1 ( 1 H, d d, J = 7. 3， 1 2. 1 H z) , 2. 6 6 ( 1 H， d d, J = 4. 3， 1 2. 1 H z) , 3. 28 (2 H, m) , 3.Ή-NMR (300 MHz, DMS O-d 6 , 5 ppm): 2.5 1 (1 H, dd, J = 7.3, 12.1 Hz), 2.66 (1 H, dd, J = 4.3, 12.1 Hz), 3.28 (2 H, m), 3.
56 (1 H， m) 56 (1 H, m)
3) 参考例 2で製造された化合物 1. 00 gと （2 SR) — 3—ヒドラジノ 一 1 , 2—プロパンジオール 5 8 Omgを N, N—ジメチルホルムアミ ド 3) 1.00 g of the compound produced in Reference Example 2 and 58 Omg of (2 SR)-3-hydrazino-l, 2-propanediol were added to N, N-dimethylformamide.
30m lに溶解し、 80 °Cで 2. 5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得 られる残渣をセフアデックス LH 2 0 (クロ口ホルム： メタノール：エタ ノール：水 = 5 : 2 ： 2 ： 1 ) により精製し、 表題化合物 9 3 4mgを得 た。 It was dissolved in 30 ml and stirred at 80 ° C for 2.5 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by Sephadex LH 20 (form: methanol: ethanol: water = 5 : 2: 2: 1) to obtain 934 mg of the title compound.
R f値： 0. 36 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F25 ， 展開溶媒； R f value: 0.36 (Merck, Kieselgel 60 F 25 , developing solvent;
テトラヒドロフラン一メタノール一 n—へキサンーギ酸 = 1 0 : 2 : 4 : 0. 1) 低分解能 FAB - MS (m/z) : 609 (M+H) + Tetrahydrofuran-methanol-n-hexane-formic acid = 10: 2: 4: 0.1) Low resolution FAB-MS (m / z): 609 (M + H) +
'Η— NMR (300MH z， DMS 0- d6, 5 p p m) ： 3. 0 1 ( l H， m) ， 3. 1 0 ( 1 H, m) ， 3. 34 - 3. 45 (3 H， m) ， 3. 5 6 - 3. 6 9 ( 3 H, m) , 3. 7 4 (1 H， m) ， 4. 01 (2H, m) ， 4. 52 ( 1 H, t, J = 5. 6Hz) , 4. 61 (1 H, d， J = 4. 4 H z) , 4. 89 ( 1 H( d, J = 5. 4H z) , 5. 2 1 ( 1 H, d， J = 5. 3H z) , 5. 34 (1 H, b r s) , 5. 41 ( 1 H, d， J = 5. 7 H z ) , 5. 7 5 ( 1 H , d d, J = 4. 2 , 5. 7Hz) , 6. 98 - 7. 06 (3 H) , 7. 19 (2H, t, J = 7. 6 H z ) , 8. 53 ( 1 H, d， J = 7. 7H z) ， 8. 7 1 ( 1 H, d d， J = 0. 9 6， 8. 0 H z) , 9. 9 7 ( 1 H, s) ， 10. 36 (1 H, s) ， 10. 90 ( 1 H, s) 参考例 1 'Η— NMR (300 MHz, DMS 0-d 6 , 5 ppm): 3.01 (lH, m), 3.10 (1H, m), 3.34-3.45 (3H , M), 3.56-3.69 (3H, m), 3.74 (1H, m), 4.01 (2H, m), 4.52 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.61 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 4.89 (1 H ( d, J = 5.4 Hz), 5.2 1 (1 H, d , J = 5.3Hz), 5.34 (1H, brs), 5.41 (1H, d, J = 5.7Hz), 5.75 (1H, dd, J = 4 2, 5.7 Hz), 6.98-7.06 (3 H), 7.19 (2H, t, J = 7.6 Hz), 8.53 (1 H, d, J = 7. 7Hz), 8.71 (1H, dd, J = 0.96, 8.0Hz), 9.97 (1H, s), 10.36 (1H, s), 10 . 90 (1 H, s) Reference example 1
式：  Formula:
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0001
で表される化合物。 A compound represented by the formula:
12， 13—ジヒドロ一 2, 10—ジヒドロキシ一 13— (/3— D—グルコ ピラノシル） 一 6—メチル一 5 H—インドロ （2， 3 - a) ピロ口 （3， 4 — c) 力ルバゾール—5, 7 (6H) —ジオン 1. 2 gを 10%水酸化力 リゥム水溶液 40mlに溶解し、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に 2 N塩 酸 40mlを加えて中和した後、 メチルェチルケトン 1 Lで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥濃縮した。 残渣をアセトン一ヘプタンにて再 結晶し表題の化合物 1. 2 gを得た。  12,13-dihydro-1,2,10-dihydroxy-1 13-(/ 3-D-glucopyranosyl) -1,6-methyl-1,5H-indolo (2,3-a) Pyro mouth (3,4—c) —5, 7 (6H) —Dione (1.2 g) was dissolved in a 10% aqueous hydroxide aqueous solution (40 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was neutralized by adding 40 ml of 2N hydrochloric acid, and extracted with 1 L of methyl ethyl ketone. The organic layer was washed with a saturated saline solution, and dried and concentrated. The residue was recrystallized from acetone-heptane to obtain 1.2 g of the title compound.
Rf値： 0. 40 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F251， 展開溶媒： トルエンーァセトニトリルーテトラヒ ドロフラン一水一酢酸 =2 4 : 2 : 0. 5 : 0. 1) Rf value: 0.40 (Merck Kieselgel 60 F 251 , developing solvent: Toluene-acetonitrile tetrahydrofuran monohydrate monoacetic acid = 24: 2: 0.5: 0.1)
低分解能 FAB— MS (m/z) : 520 (M) τ Low resolution FAB—MS (m / z): 520 (M) τ
Ή-NMR (3 0 ΟΜΗ ζ , DMS O— d (5 p p m) : 1 1. 4 ( 1 Η, s) ， 9. 9 5 ( 1 Η， s ) ， 9. 9 2 ( 1 H, s) , 8. 69 ( 1 Η, d， J = 7. 7 Η ζ) 8. 63 ( 1 H, d, J = 7. 7 Η ζ) , 7. 2 5 ( 1 Η. d， J = 1. 5 Η ζ) , 7. 0 3 (1 Η, d， J = 1. 5H z) , 6. 9 0 (1 Η, d d, J = 7. 7, 1. 5H z) , 6. 87 ( 1 Η， d d， J = 7. 7, 1. 5 H z) , 6， 0 6 ( 1 H, d, 8. 0 H z) ， 5. 9 5 ( 1 H， t， J = 4. 6H z) ， 5. 3 8 ( 1 H, d， J = 5. 1 H z) , 5. 1 6 ( 1 H, d, J = 5. 2H z) , 4. 9 9 ( 1 H, d， J = 5. 2H z) ， 3. 30 - 4. 1 0 (6H, m)  Ή-NMR (30 ΟΜΗ ,, DMS O-d (5 ppm): 11.4 (1 Η, s), 9.95 (1 Η, s), 9.92 (1H, s) , 8.69 (1 Η, d, J = 7.7 Η ζ) 8.63 (1 H, d, J = 7.7 Η ζ), 7.25 (1 Η. D, J = 1. 5 Η ζ), 7.03 (1 Η, d, J = 1.5 Hz), 6.90 (1 Η, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 6.87 (1 Η, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 6, 06 (1H, d, 8.0Hz), 5.95 (1H, t, J = 4.6Hz) ), 5.38 (1H, d, J = 5.1Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.2Hz), 4.99 (1H, d, J = 5.2Hz), 3.30-4.10 (6H, m)
参考例 2 Reference example 2
式  Expression
Figure imgf000092_0001
で表される化合物：
Figure imgf000092_0001
Compound represented by:
1 2， 1 3—ジヒ ドロ一 1, 1 1ージヒ ドロキシ一 1 3— (/3— D—ダルコ ピラノシル） 一 5H—インドロ [2, 3 - a] ピロ口 [3， 4 - c] 力ルバ ゾールー 5， 7 (6 H) ージオン 3. 4 gを 1 0 %水酸化カリウム水溶液 1 2 0 m l に溶解し、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に 2 N塩酸 1 20m lを加えて中和した後、 析出した赤色結晶を濾過し、 水洗、 乾燥す ることにより、 表題の化合物 3. 0 gを得た。  1 2, 1 3-dihydro 1, 1 1 dihydroxy 1 13-(/ 3-D-darco pyranosyl) 1 5H-indolo [2,3-a] Pyro-mouth [3,4-c] 3.4 g of sol-5,7 (6H) dione was dissolved in 120 ml of a 10% aqueous potassium hydroxide solution and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was neutralized by adding 120 ml of 2N hydrochloric acid, and the precipitated red crystals were filtered, washed with water and dried to obtain 3.0 g of the title compound.
低分解能 FAB— MS (m/z) : 520 (M) ', 52 1 (Μ+Η) Ή-NMR (4 0 ΟΜΗ ζ , DMS O— d6, δ ρ ρ m) : 3. 4 2 ( 1 H, m) ， 3. 5 6 - 3. 7 0 ( 2 H, m) ， 3. 7 6 ( 1 H， m) ， 3. 9 5 - 4. 1 0 ( 2 H, m) ， 4. 9 5 ( 1 H, d, J = 4 6Hz) , 5. 24 ( 1 H, d, J = 5.Low resolution FAB- MS (m / z): 520 (M) ', 52 1 (Μ + Η) Ή-NMR (4 0 ΟΜΗ ζ, DMS O- d 6, δ ρ ρ m): 3. 4 2 (1H, m), 3.56-3.70 (2H, m), 3.76 (1H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 4.95 (1 H, d, J = 46 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 5.
4H z) , 5. 32 ( 1 H, d d， J = 4. 9， 5. l H z) ， 7. 06 ( 2 H, d d, J = 7. 6, 7. 8 H z ) , 7. 094Hz), 5.32 (1H, dd, J = 4.9, 5.lHz), 7.06 (2H, dd, J = 7.6, 7.8Hz), 7. 09
( 1 H, d, J = 8. 0Hz) ， 7. 20 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z ) , 7. 40 ( 1 H， d， J = 7. 8 H z ) , 8. 36 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z) , 8， 5 1 ( 1 H， d， 3 = 7. 6H z) , 1 0. 1 3 (1 H， s) , 1 0. 52 (1 H， s) , 1 1. 1 1 (1 H, s) (1H, d, J = 8.0Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8Hz), 8 36 (1H, d, J = 7.6Hz), 8, 51 (1H, d, 3 = 7.6Hz), 10.3 (1H, s), 10. 52 (1 H, s), 1 1.1 1 (1 H, s)
参考例 3 Reference example 3
式： H2NNHCH (CH2OH) 2 Formula: H 2 NNHCH (CH 2 OH) 2
で表される化合物の製造。 Production of the compound represented by
1 ) ジヒドロキシアセトン二量体 10. 0 g、 カルバジン酸 t e r t—ブ チルエステル 14. 7 gをエタノール 500m 1に溶解し、 室温で 15時間 攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルより再結晶させ、 2 - (t e r t—ブチルォキシカルボニル） ヒドラゾノー 1， 3—プロパンジ オールを 18. 67 g無色固体として得た。  1) 10.0 g of dihydroxyacetone dimer and 14.7 g of carbazic acid tert-butyl ester were dissolved in 500 ml of ethanol and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain 18.67 g of 2-((tert-butyloxycarbonyl) hydrazono-1,3-propanediol as a colorless solid.
Ή-NMR (30 OMH z , DMS 0- d6l <5 p p m) ： 1. 49 (9H， s) , 3. 92 (2H， d， J = 5. 2 H z) , 4. 24NMR-NMR (30 OMH z, DMS 0- d 6l <5 ppm): 1.49 (9H, s), 3.92 (2H, d, J = 5.2 Hz ), 4.24
(2H， d， J = 5. 0 H z) , 4. 88 ( 1 H, t , J = 5. 8 H z ) , 5. 6 1 ( 1 H, t， J = 5. 1 H z) , 9. 98 ( 1 H， b r s) (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.88 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.61 (1H, t, J = 5.1 Hz) , 9.98 (1 H, brs)
2) 2— (t e r t一ブチルォキシカルボニル） ヒドラゾノ— 1 , 3—プロ パンジオール 5. 00 gを 0°C下、 ボランーテトラヒ ドロフラン錯体 2) 2- (tert-butyloxycarbonyl) hydrazono-1,3-propanediol 5.00 g of borane-tetrahydrofuran complex at 0 ° C
5 Om lを加えた後、 室温で 0. 5時間攪拌した。 反応液に 6規定塩酸 25mlを室温で加え、 1. 5時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 得 られた残留物をダウエックス 5 OWX 4の H-タイプに吸着させ、 水洗した 後、 0. 5規定アンモニア水で溶出した。 目的物を含む画分を集めて減圧濃 縮し、 得られる油状物を、 I RC—50の NH:,タイプに吸着させ水で溶出 した。 目的物を含む画分を集めて減圧濃縮し、 2—ヒドラジノー 1, 3—プ 口パンジオール 2. 26 gを無色固体として得た。 After adding 5 Oml, the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. 25 ml of 6N hydrochloric acid was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was adsorbed on H-type Dowex 5 OWX 4, washed with water, and eluted with 0.5N aqueous ammonia. The fraction containing the target compound is collected, concentrated under reduced pressure, and the resulting oil is adsorbed on NH :, type IRC-50 and eluted with water did. The fractions containing the desired product were collected and concentrated under reduced pressure to obtain 2.26 g of 2-hydrazino 1,3-propanepandiol as a colorless solid.
低分解能 FAB - MS (m/z) : 107 (M + H) -Low resolution FAB-MS (m / z): 107 (M + H)-
'H-NMR (200MHz, CD3OD， 5p pm) ： 2. 78 ( 1 H, m) ， 3. 50 - 3. 75 (4H， m) 'H-NMR (200MHz, CD 3 OD, 5p pm): 2.78 (1H, m), 3.50-3.75 (4H, m)
産業上の利用可能性 Industrial applicability
本発明の化合物は、 優れた抗腫瘍効果を有することから医薬の分野におい て抗腫瘍剤として有用である。  The compounds of the present invention have excellent antitumor effects and are useful as antitumor agents in the field of medicine.

Claims

( 1 ) —般式 [ I ] (1) — General formula [I]
[I]
Figure imgf000095_0001
[I]
Figure imgf000095_0001
の  of
[式中、 Rは 1〜3個の水酸基を有する炭素数 2〜4個のアルキル基を示 し、 1^及び1^2は水素原子又は0 を示し、 Gは囲五炭糖基又は六炭糖基を示 す。 但し、 Ri及び R2が同時に水素原子であることがなく、 また Rが CH (CH2OH) 2の時、 R1が 1位の OHであって、 R2が 1 1位の OHである 場合及び Rが CH (CH2OH) 2の時、 R1が 2位の OHであって、 R2が 1 0位の OHである場合を除く] で表される化合物又はその製薬学的に許容 しうる塩。 [Wherein, R represents an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms having 1 to 3 hydroxyl groups, 1 ^ and 1 ^ 2 represent a hydrogen atom or 0, and G represents a pentose sugar group or a hexavalent carbon group. Indicates a carbohydrate group. However, Ri and R 2 are not hydrogen atoms at the same time, and when R is CH (CH 2 OH) 2 , R 1 is 1-position OH and R 2 is 11-position OH And when R is CH (CH 2 OH) 2 , R 1 is 2-position OH and R 2 is 10-position OH, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salt.
(2) R'が 1位の OHの時 R2が 9位の OH、 R1が 1位の OHの時 R2が 1 0位の OH、 R1が 2位の OHの時 R2が 9位の OH、 R'が 2位の OHの 時 R2が 1 1位の OH、 R'が 3位の OHの時 R2が 1 0位の OH、 R1が 3位 の OHの時 R2が 1 1位の OH、 又は R'及び R2のうちいずれか一方が水素 原子であり、 他方が OHである請求項 1記載の化合物又はその製薬学的に許 容しつる塩。 (2) R 'is when R 2 is the 9-position of the 1-position of the OH OH, OH R 2 is 1 0 position when the OH of R 1 ranked first, is when R 2 of R 1 is 2-position of the OH 9-position of OH, 'OH when R 2 1 1 position of the OH in the second place, R' R when R 2 1 0-position of the OH of third place OH, when R 1 is at the 3-position of OH 2. The compound according to claim 1, wherein R 2 is OH at the 11-position, or one of R ′ and R 2 is a hydrogen atom, and the other is OH, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(3) Gが D—グリコシル基である請求項 1又は 2記載の化合物又はその製 薬学的に許容しうる塩。  (3) The compound according to claim 1 or 2, wherein G is a D-glycosyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(4) 一般式
Figure imgf000096_0001
(4) General formula
Figure imgf000096_0001
[式中、 R3は低級アルキル基、 ベンジルォキシメチル基又はァラルキル基 を示し、 R'及び R2は請求項 1に記載の意味を有する。 但し、 R'が 1位の ΟΗである時、 R2が 1 1位の ΟΗである場合及び R1が 2位の ΟΗである 時、 R2が 10位の ΟΗである場合を除く] で表される化合物。 [Wherein, R 3 represents a lower alkyl group, a benzyloxymethyl group or an aralkyl group, and R ′ and R 2 have the meanings described in claim 1. However, when R 'is 1-position of Omikuron'ita, when R 2 is Omikuron'ita of 1 1-position and R 1 is a 2-position of Omikuron'ita, except when R 2 is position 10 Omikuron'ita] The compound represented.
(5) 一般式  (5) General formula
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000096_0002
[式中、 G1は保護された五炭糖基又は六炭糖基を示し、 R4は水素原子、 低 級アルキル基、 ベンジルォキンメチル基又はァラルキル基を示し、 R5及び RKは水素原子又は保護された ΟΗを示し、 R7は水素原子又はィンドール骨 格のアミノ基の保護基を示す。 但し、 G1が保護された D—グリコシル基の 時、 R5が 1位の保護された OHであって、 R6が 1 1位の保護された OHで ある場合及び G1が保護された D-グリコシル基の時、 R5が 2位の保護され た〇Hであって、 R6が 1 0位の保護された OHである場合を除く] で表さ れる化合物。 [In the formula, G 1 represents a protected pentose or hexose, R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyloquinmethyl group or an aralkyl group, and R 5 and R K represent R 7 represents a hydrogen atom or a protected ΟΗ; and R 7 represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group of indole skeleton. Provided that when G 1 is a protected D-glycosyl group, R 5 is a protected OH at the 1-position and R 6 is a protected OH at the 11-position, and G 1 is protected R 5 is a protected 〇H at the 2-position and R 6 is a protected OH at the 10-position when the compound is a D-glycosyl group].
(6) 一般式 (6) General formula
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0001
[式中、 R4〜R6、 R7及び G1は請求項 5記載の意味を有する。 但し、 G1 が保護された D—グリコシル基の時、 R 5が 1位の保護された 0 Hであつ て、 R6が 1 1位の保護された OHである場合及び G1が保護された D—グリ コシル基の時、 R5が 2位の保護された OHであって、 が 10位の保護さ れた OHである場合を除く] で表される化合物。 [Wherein, R 4 to R 6 , R 7 and G 1 have the meanings described in claim 5. However, when G 1 is a protected D-glycosyl group, when R 5 is 1-protected 0 H and R 6 is 11-protected OH, and G 1 is protected Except that when D is a glycosyl group, R 5 is a protected OH at the 2-position and is a protected OH at the 10-position.
(7) 一般式  (7) General formula
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0002
[式中、 Xは脱離基を示し、 R'、 R 5及び G1は請求項 5に記載の意味を有 する。 但し、 G1が保護された D—グリコシル基の時、 R 5が 1位又は 2位の 保護された OHである場合を除く] で表される化合物。 [Wherein, X represents a leaving group, and R ′, R 5 and G 1 have the meanings described in claim 5. Provided that, when G 1 is a protected D-glycosyl group, R 5 is not a protected OH at the 1- or 2-position].
(8) 一般式
Figure imgf000098_0001
(8) General formula
Figure imgf000098_0001
[式中、 R4~R6及び R7は請求項 5に記載の意味を有する。 但し、 R5が 1 位の保護された OHである時、 R6が 1 1位の保護された OHである場合、 R5が 2位の保護された OHである時、 R6が 10位の保護された OHである 場合を除く] で表される化合物。 [Wherein, R 4 to R 6 and R 7 have the meanings described in claim 5. However, when R 5 is a protected OH at the 1-position, when R 6 is a protected OH at the 11-position, when R 5 is a protected OH at the 2-position, R 6 is at the 10-position Except when it is protected OH of the above).
(9) 一般式  (9) General formula
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000098_0002
[式中、 ！^〜 R6及び R7は請求項 5に記載の意味を有する。 但し、 R5が 1 位の保護された OHである時、 R6が 1 1位の保護された OHである場合、 R5が 2位の保護された OHである時、 RKが 10位の保護された OHである 場合を除く] で表される化合物。 [In the formula,! ^ ~ R 6 and R 7 have the meanings given in claim 5. However, when R 5 is 1-position protected OH, R 6 is 11-position protected OH, and when R 5 is 2-position protected OH, R K is 10 position Except when it is protected OH of the above).
(10) 一般式  (10) General formula
Figure imgf000098_0003
Figure imgf000098_0003
[式中、 R R6及び R7は請求項 5に記載の意味を有し、 Xは請求項 7に 記載の意味を有する。 但し、 R6が 10位の OH又は 1 1位の OHである場 合を除く] で表される化合物 [Wherein, RR 6 and R 7 have the meaning described in claim 5, and X has the meaning described in claim 7. However, if R 6 is OH at position 10 or OH at position 11 Compounds except
(1 1) 一般式  (1 1) General formula
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0001
[式中、 ITは請求項 5に記載の意味を有し、 Xは請求項 7に記載の意味を 有する] で表される化合物に、 一般式
Figure imgf000099_0002
[Wherein IT has the meaning described in claim 5 and X has the meaning described in claim 7].
Figure imgf000099_0002
[式中、 R6は請求項 5に記載の意味を有する] で表される化合物を有機金 属化合物の存在下反応させ、 一般式 [Wherein R 6 has the meaning of claim 5], and reacted in the presence of an organic metal compound.
Figure imgf000099_0003
Figure imgf000099_0003
[式中、 R1、 R6及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物を製造 し、 次いでインドール骨格のァミノ基の水素原子を保護し、 一般式 Wherein R 1 , R 6 and X have the same meanings as defined above, and then protecting the hydrogen atom of the amino group of the indole skeleton by the general formula
Figure imgf000099_0004
Figure imgf000099_0004
[式中、 R'1、 R6及び Xは前記の意味を有し、 R8はインド一ル骨格のアミ ノ基の保護基を示す] で表される化合物を製造し、 次いで、 この化合物に有 機金属化合物の存在下、 一般式 [ ]Wherein R ′ 1 , R 6 and X have the above-mentioned meanings, and R 8 represents a protecting group for an amino group of the indole skeleton. In the presence of an organic metal compound, the general formula []
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0001
[式中、 R5は請求項 5に記載の意味を有する] で表される化合物を反応さ せ、 一般式 [Wherein R 5 has the meaning of claim 5], and a compound represented by the general formula:
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000100_0002
[式中、 IT~Rs及び R 8は前記の意味を有する] で表される化合物を製造 し、 次 t、でミツノブ反応により、 一般式 Wherein IT to R s and R 8 have the above-mentioned meanings; and
G1- OH [X V] G 1 -OH [XV]
[式中、 G 'は請求項 5に記載の意味を有する] で表される化合物を反応さ せ、 一般式 [Wherein, G ′ has the meaning of claim 5].
Figure imgf000100_0003
Figure imgf000100_0003
[式中、 G '、 R4〜R6及び R8は前記の意味を有する] で表される化合物を 製造し、 次いでインドール骨格のァミノ基の保護基を除去し、 一般式
Figure imgf000101_0001
Wherein G ′, R 4 to R 6 and R 8 have the same meanings as defined above, and then removing the protecting group of the amino group of the indole skeleton,
Figure imgf000101_0001
[式中、 R1〜R6及び G1は前記の意味を有する] で表される化合物を製造 し、 次いでこの化合物を酸化剤を用いて環化させることにより、 一般式 Wherein R 1 to R 6 and G 1 have the same meaning as described above, and then cyclizing the compound with an oxidizing agent to obtain a compound represented by the general formula
[X環][X ring]
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000101_0002
[式中、 i 〜R6及び G1は前記の意味を有する] で表される化合物を製造 し、 OHの保護基を除去することにより、 一般式 [Wherein, i to R 6 and G 1 have the same meaning as above], and the protecting group of OH is removed to obtain a compound represented by the general formula:
Figure imgf000101_0003
Figure imgf000101_0003
[式中、 R'、 R2及び Gは請求項 1に記載の意味を有し、 R4は前記の意味 を有する] で表される化合物を製造し、 この化合物に塩基を反応させること により、 一般式 Wherein R ′, R 2 and G have the meaning as defined in claim 1 and R 4 has the same meaning as described above, and reacting the compound with a base. By the general formula
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0001
[式中、 R'、 R2及び Gは前記の意味を有する] で表される化合物を製造 し、 次いで H2NNHRを反応させることを特徴とする請求項 1に記載の化 合物の製造法。 Wherein R ′, R 2 and G have the above-mentioned meanings, and then a reaction with H 2 NNHR is carried out. Law.
(12) 一般式  (12) General formula
Figure imgf000102_0002
Figure imgf000102_0002
[式中、 R 4及び R 5は請求項 5に記載の意味を有し、 Xは請求項 7に記載の 意味を有する] で表される化合物に、 ミツノブ反応により、 一般式 [Wherein, R 4 and R 5 have the meaning described in claim 5 and X has the meaning described in claim 7] to the compound represented by the general formula
G1一 OH [XV] G 1 OH [XV]
[式中、 G'は請求項 5に記載の意味を有する] で表される化合物を反応さ せ、 一般式
Figure imgf000103_0001
[Wherein G ′ has the meaning of claim 5].
Figure imgf000103_0001
[式中、 IT、 R5、 G'及び Xは前記の意味を有する] で表される化合物を 製造し、 次いで有機金属化合物の存在下に一般式
Figure imgf000103_0002
Wherein IT, R 5 , G ′ and X have the same meaning as described above, and then, in the presence of an organometallic compound, a compound of the general formula
Figure imgf000103_0002
[式中、 R6は請求項 5に記載の意味を有する] で表される化合物を反応さ せることを特徴とする一般式 Wherein R 6 has the meaning of claim 5.
Figure imgf000103_0003
Figure imgf000103_0003
[式中、 R'、 R6及び G1は前記の意味を有する。 但し、 G1が保護された D—グリコキシル基の時、 R5が 1位の保護された OHであって、 R6が 1 1 位の保護された 0 Hである場合及び G 'が保護された D -グリコキシル基の 時、 R5が 2位の保護された OHであって、 R6が 10位の保護された OHで ある場合を除く] で表される化合物の製造法。 Wherein R ′, R 6 and G 1 have the above-mentioned meaning. However, when G 1 is a protected D-glycoxyl group, when R 5 is 1-protected OH and R 6 is 11-protected 0 H, and G ′ is protected R 5 is a protected OH at the 2-position and R 6 is a protected OH at the 10-position in the case of a D-glycoxyl group].
(13) 一般式
Figure imgf000104_0001
(13) General formula
Figure imgf000104_0001
[式中、 IT〜R6は請求項 5に記載の意味を有し、 R8は請求項 1 1に記載 の意味を有する] で表される化合物のィンドール骨格のァミノ基の保護基を 除去し、 一般式 Wherein IT to R 6 have the meaning described in claim 5 and R 8 has the meaning described in claim 11. The protective group for the amino group of the indole skeleton of the compound represented by the formula: And the general formula
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000104_0002
[式中、 IT〜R6は前記の意味を有する] で表される化合物を製造し、 の 化合物に酸化剤を反応させることにより環化し、 一般式 Wherein IT to R 6 have the same meaning as described above, and cyclized by reacting a compound of formula with an oxidizing agent;
Figure imgf000104_0003
Figure imgf000104_0003
[式中、 IT〜R6は前記の意味を有する] で表される化合物を製造し、 この 化合物に塩基の存在下、 一般式 Wherein, in the formula, IT to R 6 have the above-mentioned meanings, and a compound represented by the general formula
G X [x x m] G X [x x m]
[式中、 X 'は脱離基を示し、 G 'は請求項 5に記載の意味を有する] で表さ れる化合物を反応させることを特徴とする、 一般式 [XVffl]
Figure imgf000105_0001
Wherein X ′ represents a leaving group, and G ′ has the meaning according to claim 5. [XVffl]
Figure imgf000105_0001
[式中、 R4〜R6及び G'は前記の意味を有する。 但し、 G1が保護された D ーグリコキシル基の時、 R 5が 1位の保護された OHであって、 1^6が1 1位 の保護された 0 Hである場合及び G 'が保護された D -グリコキシル基の 時、 R5が 2位の保護された OHであって、 R6が 10位の保護された OHで ある場合を除く] で表される化合物の製造法。 [Wherein, R 4 to R 6 and G ′ have the same meaning as described above. However, when G 1 is a protected D-glycoxyl group, when R 5 is 1-protected OH and 1 ^ 6 is 11-protected 0 H, and G ′ is protected R 5 is a protected OH at the 2-position and R 6 is a protected OH at the 10-position in the case of a D-glycoxyl group].
(14) 一般式  (14) General formula
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000105_0002
[式中、 ITは請求項 5に記載の意味を有し、 Xは請求項 7に記載の意味を 有する] で表される化合物に、 有機金属化合物の存在下、 一般式
Figure imgf000105_0003
[Wherein IT has the meaning of claim 5 and X has the meaning of claim 7] in the presence of an organometallic compound.
Figure imgf000105_0003
[式中、 R5は請求項 5に記載の意味を有する] で表される化合物を 2分子 付加させることを特徴とする一般式
Figure imgf000106_0001
Wherein, in the formula, R 5 has the meaning described in claim 5, two molecules of the compound represented by the formula:
Figure imgf000106_0001
[式中、 R4及び R5は前記の意味を有し、 R 6は請求項 5に記載の意味を有 する。 但し、 R5が 1位の保護された OHである時、 R6が 1 1位の保護され た OHである場合及び R5が 2位の保護された OHである時、 R6が 10位の 保護された OHである場合を除く] で表される化合物の製造法。 [Wherein, R 4 and R 5 have the meaning described above, and R 6 has the meaning described in claim 5. However, when R 5 is a protected OH at the 1-position, when R 6 is a protected OH at the 11-position, and when R 5 is a protected OH at the 2-position, R 6 is at the 10-position Except when it is protected OH].
(15) —般式  (15) —General formula
Figure imgf000106_0002
Figure imgf000106_0002
[式中、 IT〜R6は請求項 5に記載の意味を有し、 R8は請求項 1 1に記載 の意味を有する] で表される化合物を製造し、 次いで酸化剤を反応させるこ とにより、 一般式 Wherein IT to R 6 have the meaning described in claim 5 and R 8 has the meaning described in claim 11, and then reacted with an oxidizing agent. And the general formula
Figure imgf000106_0003
Figure imgf000106_0003
[式中、 R'1〜R6及び R8は前記の意味を有する] で表される化合物を製造 し、 この化合物に塩基の存在下、 一般式 G1― x1 [xx ] [Wherein, R ′ 1 to R 6 and R 8 have the same meaning as described above], and a compound represented by the general formula G 1 ― x 1 [xx]
[式中、 G'は請求項 5に記載の意味を有し、 X1は請求項 13に記載の意味 を有する] で表される化合物を反応させ、 一般式 Wherein G ′ has the meaning described in claim 5, and X 1 has the meaning described in claim 13.
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0001
[式中、 R4〜R6、 R8及び G1は前記の意味を有する] で表される化合物を 製造し、 次いでィンドール骨格のァミノ基の保護基を除去することを特徴と する一般式 Wherein R 4 to R 6 , R 8 and G 1 have the same meanings as described above, and then removing the protecting group for the amino group of the indole skeleton.
[XVIII]
Figure imgf000107_0002
[XVIII]
Figure imgf000107_0002
[式中、 R1〜R6及び G1は前記の意味を有する。 但し、 G1が保護された D ーグリコキシル基の時、 R5が 1位の保護された OHであって、 R6が 1 1位 の保護された◦ Hである場合及び G 1が保護された D -グリコキシル基の 時、 R5が 2位の保護された OHであって、 R6が 10位の保護された OHで ある場合を除く] で表される化合物の製造法。 [Wherein, R 1 to R 6 and G 1 have the meaning described above. Provided that when G 1 is a protected D-glycoxyl group, R 5 is 1-protected OH and R 6 is 11-protected ◦ H, and G 1 is protected R 5 is a protected OH at the 2-position and R 6 is a protected OH at the 10-position in the case of a D-glycoxyl group].
(16) 請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物を含有することを特徴と する抗腫瘼剤。 (17) 請求項 1〜 3のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴と する癌の治療法。 (16) An antitumor agent comprising the compound according to any one of claims 1 to 3. (17) A method for treating cancer, which comprises administering the compound according to any one of claims 1 to 3.
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